RS55997B1

RS55997B1 - Nova jedinjenja selektivni antagonisti nk-3 receptora, farmaceutska kompozicija i postupci za upotrebu kod poremećaja posredovanih sa nk-3 receptorima

Info

Publication number: RS55997B1
Application number: RS20170465A
Authority: RS
Inventors: Hamid Hoveyda; Marie-Odile Roy; Graeme Lovat Fraser; Guillaume Dutheuil
Original assignee: Ogeda Sa
Priority date: 2010-04-02
Filing date: 2011-04-04
Publication date: 2017-09-29
Also published as: KR101878888B1; US10544150B2; JP5822911B2; SI2552920T1; US9926325B2; US20130023530A1; HUE032770T2; US20200125564A1; EA023161B1; AU2011234398C1; EP2552920B1; AU2011234398A8; LT2552920T; CN102906093B; CA2793313A1; KR20130021384A; BR112012025101B1; JP2013523697A; EA201290940A1; AU2011234398B2

Description

Opis

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate, koji su selektivni anatagonisti neurokinin 3 receptora (NK-3) i korisni su kao terapeutska jedinjenja, naročito u tretmanu i/ili prevenciji širokog opsega bolesti ili poremećaja CNS-a i perifernih bolesti ili poremećaja.

[OSNOVA PRONALASKA]

[0002] Tahikinin receptori su ciljna mesta familije strukturno srodnih peptida koji uključuju supstancu P (SP), neurokinin A (NKA) i neurokinin B (NKB), zajedno nazvanih "tahikinini". Tahikinini se sintetišu u centralnom nervnom sistemu (CNS) i perifernim tkivima, gde vrše raznovrsne biološke aktivnosti. Poznata su tri tahikinin receptora koji su nazvani neurokinin-1 (NK-1), neurokinin-2 (NK-2) i neurokinin-3 (NK-3) receptori. Tahikinin receptori pripadaju rodopsinu-sličnim sedam membranskim receptorima spojenim sa G-proteinom. SP ima najveću aktivnost i smatra se da je endogeni ligand NK-1, NKA za NK-2 receptor i NKB za NK-3 receptor, iako verovatno postoji unakrsna reaktivnost do određenog stepena. NK-1, NK-2 i NK-3 receptori su identifikovani kod različitih vrsta. NK-1 i NK-2 receptori su eksprimirani u veoma raznovrsnim perifernim tkivima i NK-1 receptori su takođe eksprimirani u CNS-u; dok su NK-3 receptori primarno eksprimirani u CNS-u.

[0003] Neurokinin receptori posreduju u raznovrsnim tahikininom-stimulisanim biloškim efektima koji uključuju prenošenje ekscitatornih neuronalnih signala u CNS i periferiji (npr. bol), modulaciju kontraktilne aktivnosti glatkog mišića, modulaciju imunih i inflamatornih odgovora, indukciju hipotenzivnih efekata preko dilatacije periferne vaskulature i stimulacije sekrecije endokrinih i egzokrinih žlezda.

[0004] U CNS-u, NK-3 receptor je eksprimiran u regionima uključujući medijalni prefrontalni korteks, hipokampus, talamus i amigdalu. Dodatno, NK-3 receptori su eksprimirani na dopaminergičkim neuronima. Pokazano je da aktivacija NK-3 receptora modulira oslobađanje dopamina, acetilholina i serotonina što sugeriše terapeutsku upotrebu modulatora NK-3 receptora za lečenje raznovrsnih poremećaja uključujući psihotične poremećaje, anksioznost, depresiju, šizofreniju kao i gojaznost, bol ili inflamaciju (Exp. Opinion Ther. Patents (2000), 10(6); 939-960 Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 i Current Pharmaceutical Design, 2010, 16, 344-357).

[0005] Šizofrenija se klasifikuje u podgrupe. Paranoidni tip se karakteriše deluzijama i halucinacijama i odsustvom poremećaja mišljenja, dezorganizovanim ponašanjem, i afektivnom nivelacijom. Kod dezorganizovanog tipa, koji se takođe naziva ’hebefrena šizofrenija’ u Međunarodnoj klasifikaciji bolesti (ICD), poremećaj mišljenja i afektivna nivelacija su zajedno prisutni. Kod katatoničnog tipa, evidentni su prominentni psihomotorni poremećaji, i simptomi mogu uključiti katatonički stupor i voštana fleksibilnost. Kod nedefirenciranog tipa, psihotički simptomi su prisutni, ali nisu ispunjeni kriterijumi za paranoidni, dezorganizovani, ili katatonični tip. Simptomi šizofrenije se normalno manifestuju u tri široke kategorije, tj. pozitivne, negativne i kognitivne simptome. Pozitivni simptomi su oni, koji predstavljaju "višak" normalnih iskustava, kao što su halucinacije i deluzije. Negativni simptomi su oni gde pacijent boluje od nedostatka normalnih iskustava, kao što je anhedonija i nedostatk socijalne interakcije. Kognitivni simptomi se odnose na kognitivno pogoršanje kod šizofreničara, kao što je nedostatak produžene pažnje i nedostaci u donošenju odluka. Trenutni antipsihotični lekkovi (APDs) su potpuno uspešni u lečenju pozitivnih simptoma, ali su mnogo manje dobri za negativne i kognitivne simptome. Nasuprot tome, klinički je pokazano da antagonisti NK3 poboljšavaju i pozitivne i negativne simptome kod šizofreničara (Meltzer et al, Am. J. Psychiatry, 161, 975-984, 2004) i poboljšavaju kognitivno ponašanje šizofeničara (Curr. Opion. Invest. Drug, 6, 717-721, 2005).

[0006] Kod pacova, morfološke studije su obezbedile dokaze za pretpostavljene interakcije između NKB neurona i hipotalamusne reproduktivne ose (Krajewski et al, J. Comp. Neurol., 489(3), 372-386, 2005). Kod neurona arkuatnog jedra, NKB ekspresija je ko-lokalizovana sa receptorom α za estrogen i dinorfin, što je implicirano u odgovoru na progesteron na sekreciju gonadotropim-oslobađajućeg hormona (GnRH) (Burke et al., J. Comp. Neurol., 498(5), 712-726, 2006; Goodman et al., Endocrinology, 145, 2959-2967, 2004). Dodatno, NK-3 receptor je visoko eksprimiran u arkuatnom jedru hipotalamusa u neuronima koji su uključeni u regulaciju oslobađanja GnRH.

[0007] WO 00/43008 opisuje postupak za supresiju proizvodnje gonadotropina i/ili androgena sa antagonistima specifičnim za NK-3 receptor. Specifičnije, WO 00/43008 prijava se odnosi na snižavanje nivoa luteinizirajućeg hormona (LH) u krvi primenom antagonista NK-3 receptora. Istovremeno ili alternativno sa supresijom gonadotropina, WO 00/43008 se takođe odnosi na supresiju proizvodnje androgena sa antagonistima NK-3 receptora. Nedavno je utvrđeno da NKB deluje autosinaptički na kispeptinske neurone u akruatnom jedru tako da sinhronizuje i oblikuje pulsatilnu sekreciju kispeptina i vodi oslobađanje GnRH iz vlakana u eminenciji medijani (Navarro et al., J. of Neuroscience, 23, 2009 - pp11859-11866). Sva ova zapažanja sugerišu terapeutsku upotrebu modulatora NK-3 receptora za bolesti zavisne od polnih hormona.

[0008] Razvijeni su ne-peptidni ligandi za svaki od receptora za tahikinin. Neki od njih su opisani kao dvostruki modulatori sposobni da moduliraju i NK-2 i NK-3 receptore (WO 06/120478). Međutim poznati nepeptidni antagonisti NK-3 receptora imaju više ograničenja kao što su slaba biodostupnost leka, slabo prodiranje u CNS i slaba potencija naročito na ortolognim receptorima miša/pacova, svi aspekti koji ograničavaju potencijal za procenu ovih jedinjenja u prekliničkim modelima i/ili kliničkom razvoju. Na osnovu ovoga, novi potentni i selektivni antagonisti NK-3 receptora mogu biti od terapeutske vrednosti za pripremu lekova korisnih za lečenje i/ili prevenciju CNS i perifernih bolesti u kojima su uključeni NKB i NK-3 receptori.

[REZIME PRONALASKA]

[0009] Pronalazak obuhvata jedinjenja opšte Formule I, njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate kao i postupke za upotrebu takvih jedinjenja ili kompozicija koje sadrže takva jedinjenja kao antagoniste aktivnosti NK-3 receptora.

[0010] U opštem aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenja opšte formule I:

ove farmaceutski prihvatljive soli i solvate, gde

Ar<1>je 5- do 6-člana aril ili heteroaril grupa, 3- do 6-člana cikloalkil grupa, 3- do 6-člana heterociklil grupa ili C3-C6alkil grupa, gde je svaka od aril, heteroaril, cikloalkil ili heterociklil grupa izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, cijano, alkil, haloalkil, cikloalkil, heteroalkil, heterociklil, aril, aralkil, heteroaril, hidroksil, alkoksi, haloalkoksi, alkoksialkoksi, alkilamino, karboksi, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, alkilkarbonilamino, haloalkilkarbonilamino, karbamoil, alkilkarbamoil, karbamoilamino, alkilkarbamoilamino, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, sulfamoil, alkilsulfamoil, alkilsulfonilamino, haloalkilsulfonilamino, ili dva supstituenta formiraju alkilendioksi grupu ili haloalkilendioksi grupu, ili dva supstituenta formiraju cikloalkil ili heterocikloalkil deo zajedno sa cikloalkil ili heterocikloalkil grupom za koju su vezani, ili fuzionisani sa aril, heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil grupom mogu biti jedan ili više aril delova, gde je svaki od pomenutih supstituenata izborno supstituisan sa jednim ili više dodatnih supstituenata izabranih od halo, cijano, alkil, haloalkil, ciklopropil, alkoksi, haloalkoksi, heterociklil, aril, heteroaril, ariloksi ili heteroariloksi;

L<1>je karbonil;

R<1>je H, C1-C4alkil, aril ili aralkil grupa, svaka od pomenutih alkil, aril ili aralkil grupa je izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo ili hidroksil;

R<1’>je H ili C1-C4alkil grupa;

R<2>je H ili C1-C4alkil grupa;

R<2’>je H ili C1-C4alkil grupa;

R<3>je H ili C1-C4alkil grupa izborno supstituisana sa jednim hidroksi;

R<3’>je H ili C1-C4alkil grupa;

X<1>i X<2>su N;

L<2>je prosta veza ili karbonil;

Ar<2>je 5- do 6-člana aril ili heteroaril grupa, svaka od aril, ili heteroaril grupa je izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, cijano, alkil, hidroksialkil, haloalkil, cikloalkil, heteroalkil, heterociklil, aril, heteroaril, aralkil, heteroarilalkil, hidroksil, alkoksi, haloalkoksi, alkilamino, karboksi, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, alkilkarbonilamino, haloalkilkarbonilamino, acilamino, karbamoil, alkilkarbamoil, karbamoilalkil, karbamoilamino, alkilkarbamoilamino, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, arilsulfonilalkil, sulfamoil, alkilsulfamoil, alkilsulfonilamino, haloalkilsulfonilamino, ili dva supstituenta formiraju alkilendioksi grupu ili haloalkilendioksi grupu, ili fuzionisana sa aril ili heteroaril grupom može biti jedan ili više cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril delova, svaki od pomenutih supstituenata je izborno supstituisan sa jednim ili više dodatnih substituenata izabranih od halo, cijano, alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, cikloalkil, heterociklil izborno supstituisanih sa alkil, aril, heteroaril, hidroksil, alkoksialkil, hidroksialkoksi, alkilamino, alkilsulfonilamino, alkoksikarbonilamino, aminoalkoksi, ili alkoksikarbonilaminoalkoksi;

i gde, kada:

R<1>, R<1’>, R<2>, R<2’>, R<3>, R<3’>su H, i

L<2>je prosta veza, i

Ar<1>je 6-člani aril izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, cijano, C1-C3alkil, C1 haloalkil, i

Ar<2>je 5- do 6-člana aril ili heteroaril grupa izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, C1-C3alkil, hidroksil, metoksi, ili fuzionisana sa aril ili heteroaril grupom izborno supstituisanom sa jednim ili više dodatnih halo, C1-C3alkil, hidroksil, metoksi,

onda,

Ar<1>je fenil, 3-halofenil, 4-halofenil, 2,3-dihlorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,5-dihalofenil, 2,6-difluorofenil, 2,6-dihlorofenil, 3,4-dihalofenil, 3,5-dihalofenil, 3,4,5-trihalofenil, 2-cijanofenil, 3-cijanofenil, 4-cijanofenil, 2,3-dicijanofenil, 2,4-dicijanofenil, 3,5-dicijanofenil, 3-cijano-4-halofenil, 4-(C1-C3alkil)fenil, 3,4-di(C1-C3alkil)fenil, 3,5-di(C1-C3alkil)fenil, 4-(C1 haloalkil)fenil, i

Ar<2>je 2-(C1-C3alkil)tiazol-4-il, 5-(C1-C3alkil)tiazol-4-il, piridin-2-il, 4-halopiridin-2-il, 4-(C1-C3alkil)piridin-2-il, 5-(C1-C3alkil)piridin-2-il, 6-(C1-C3alkil)piridin-2-il, hinolin-2-il, izohinolin-3-il, 8-halohinolin-2-il, benzotiazol-2-il, 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il;

uz sledeće uslove:

- Ar<1>nije ni supstituisani ili nesupstituisani pirazolo[1,5-a]piridin-2-il ni supstituisani ili nesupstituisani pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il deo; i

jedinjenje formule I nije nijedno od:

(2,4-difluorofenil)(3-(piridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-hlorofenil)(3-(piridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; 2-(3-(piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-karbonil)benzonitrila;

(2,6-dihlorofenil)(3-(piridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona, (2,3-dihlorofenil)(3-(piridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona, (2,3-dihlorofenil)(3-(5-metilpiridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona,

(2,3-dihlorofenil)(3-(6-metilpiridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona.

[0011] U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedno jedinjenje prema pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat.

[0012] Pronalazak se takođe odnosi na upotrebu prethodno pomenutih jedinjenja ili njihovih prihvatljivih soli ili solvata kao modulatora NK-3 receptora, poželjno kao antagonista NK-3 receptora.

[0013] Pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat za upotrebu u postupcima lečenja i/ili prevencije depresije, anksioznosti, psihoze, šizofrenije, psihotičnih poremećaja, bipolarnih poremećaja, kognitivnih poremećaja, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću (ADHD), bola, konvulzija, gojaznosti, inflamatornih bolesti uključujući sindrom iritabilnog creva i inflamatorne bolesti creva, povraćanja, pre-eklampsije, bolesti povezanih sa disajnim putevima uključujući hroničnu opstruktivnu bolest pluća, astmu, hiper-responsivnost disajnih puteva, bronhokonstrikciju i kašalj, reproduktivnih poremećaja i bolesti zavisnih od polnih hormona uključujući, ali ne ograničavajući se na benignu hiperplaziju prostate (BPH), metastazirajući karcinom prostate, kancer testisa, kancer dojke, akne zavisne od androgena, ćelavost muškog tipa, endometriozu, abnormalni pubertet, fibrozu materice, kancere zavisne od hormona, hiperandrogenizam, hirzutizam, virilizaciju, sindrom policističnih jajnika (PCOS), HAIR-AN sindrom (hiperandrogenizam, rezistencija na insulin i akantoza), hipertekozu jajnika (HAIR-AN sa hiperplazijom luteiniziranih tekalnih ćelija u stromi jajnika), druge manifestacije visokih koncentracija androgena unutar jajnika (npr. zaustavljanje sazrevanja folikula, atrezija, anovulacija, dismenoreja, disfunkcionalno krvarenje materice, neplodnost) i tumore koji proizvode androgene (virilizujući ovarijalni ili adrenalni tumor) koji sadrži primenu terapeutski efikasne količine navedenog jedinjenja na pacijenta kome je to potrebno. Poželjno je pacijent toplokrvna životinja, poželjnije čovek.

[0014] Pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat za upotrebu u postupcima lečenja za ginekološke poremećaje i neplodnost. Naročito, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat za upotrebu u postupcima za supresiju naglog povećanja LH kod potpomognutog začeća koji sadrže primenu pomenutog jedinjenja na pacijenta kome je to potrebno. Poželjno je pacijent toplokrvna životinja, poželjnije žena.

[0015] Pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat za upotrebu u postupcima za uticanje na proizvodnju androgena da bi se izazvala muška kastracija i da bi se inhibirao seksualni nagon kod muških seksualnih prestupnika koji sadrži primenu terapeutski efikasne količine pomenutog jedinjenja na pacijenta kome je to potrebno. Poželjno je pacijent toplokrvna životinja, poželjnije muškarac.

[0016] Pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata kao medikamenta. Poželjno, medikament je korišćen za tretman i/ili prevenciju depresije, anksioznosti, psihoze, šizofrenije, psihotičnih poremećaja, bipolarnih poremećaja, kognitivnih poremećaja, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću (ADHD), bola, konvulzija, gojaznosti, inflamatornih bolesti uključujući sindrom iritabilnog creva i inflamatorne bolesti creva, povraćanja, preeklampsije, bolesti povezanih sa disajnim putevima uključujući hroničnu opstruktivnu bolest pluća, astmu, hiperresponsivnost disajnih puteva, bronhokonstrikciju i kašalj, reproduktivnih poremećaja i bolesti zavisnih od polnih hormona uključujući, ali ne ograničavajući se na benignu hiperplaziju prostate (BPH), metastazirajući karcinom prostate, kancer testisa, kancer dojke, akne zavisne od androgena, ćelavost muškog tipa, endometriozu, abnormalni pubertet, fibrozu materice, kancere zavisne od hormona, hiperandrogenizam, hirzutizam, virilizaciju, sindrom policističnih jajnika (PCOS), HAIR-AN sindrom (hiperandrogenizam, rezistencija na insulin i akantoza), hipertekozu jajnika (HAIR-AN sa hiperplazijom luteiniziranih tekalnih ćelija u stromi jajnika), druge manifestacije visokih koncentracija androgena unutar jajnika (npr. zaustavljanje sazrevanja folikula, atrezija, anovulacija, dismenoreja, disfunkcionalno krvarenje materice, neplodnost) i tumore koji proizvode androgene (virilizujući ovarijalni ili adrenalni tumor). Medikament se takođe može koristiti za tretman ginegološkog poremećaja, neplodnosti i da utiče na proizvodnju androgena da bi se izazvala muška kastracija.

[DETALJAN OPIS PRONALASKA]

[0017] Kao što je prethodno napomenuto, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I, kao i na njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate.

[0018] Poželjna jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati su oni gde Ar<1>je 5- do 6-člana aril ili heteroaril grupa, 5- do 6-člana cikloalkil grupa, C3-C6alkil grupa, svaka aril ili heteroaril grupa je izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, cijano, alkil, haloalkil, C3-C6cikloalkil, heteroalkil, heterociklil, aril, heteroaril, hidroksil, alkoksi, haloalkoksi, alkilamino, karboksi, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, alkilkarbonilamino, haloalkilkarbonilamino, karbamoil, alkilkarbamoil, karbamoilamino, alkilkarbamoilamino, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, sulfamoil, alkilsulfamoil, alkilsulfonilamino, haloalkilsulfonilamino, ili dva supstituenta formiraju alkilendioksi grupu ili haloalkilendioksi grupu, ili fuzionisani sa aril, heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil grupom mogu biti jedan aril deo, svaki od pomenutih supstituenata je izborno supstituisan sa jednim ili više dodatnih supstituenata izabranih od halo, cijano, alkil, haloalkil, ciklopropil, alkoksi, haloalkoksi, heterociklil, aril, heteroaril, ariloksi ili heteroariloksi, poželjno Ar<1>je 5- do 6-člana aril, poželjno fenil, heteroaril grupa, poželjno piridinil, izopropil, izobutil, svaka od aril ili heteroaril grupa je izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, cijano, alkil, haloalkil, C3-C6cikloalkil, aril, heteroaril, ili fuzionisana sa aril ili heteroaril grupom može biti jedan aril, poželjno fenil, deo, svaki od pomenutih supstituenata je izborno supstituisan sa jednim ili više dodatnih supstuituenata izabranih od halo, alkil, haloalkil, ciklopropil, haloalkoksi, ili ariloksi, poželjnije Ar<1>je fenil, biaril, poželjno 4-bifenil, heterobiaril poželjno 4-(tiofen-2-il)fenil, 3-fenil-1H-pirazol-5-il, 5-fenilpiridin-2-il, 2-fenilpiridin-5-il, poželjnije 4-(tiofen-2-il)fenil, svaki od pomenutih biaril ili heterobiaril je izborno supstituisan sa jednim ili više dodatnih supstituenata izabranih od halo, alkil, ciklopropil, haloalkil, haloalkoksi ili ariloksi; i/ili

L<1>je karbonil; i/ili

R<1>je H, C1-C4alkil, aril ili aralkil grupa, pri čemu je svaka od navedenih alkil, aril ili aralkil grupa izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo ili hidroksil, poželjno R<1>je H, C1-C3alkil, poželjno metil ili izopropil, hidroksietil, fenil ili benzil grupa, pri čemu je svaka od navedenih fenil ili benzil grupa izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, poželjno fluoro ili hloro, poželjnije R<1>je H, metil ili 2-hidroksietil; i/ili

R<1’>je H ili metil poželjno R<1’>je H; i/ili

R<2>, R<2’>, R<3>i R<3’>su H; i/ili

X<1>i X<2>su oba N; i/ili

L<2>je prosta veza; i/ili

Ar<2>je 5- do 6-člana heteroaril grupa izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, cijano, alkil, haloalkil, C3-C6cikloalkil heterociklil, aril, heteroaril, aralkil, heteroarilalkil, arilsulfonilalkil, alkoksi, ili fuzionisana sa heteroaril grupom može biti jedan cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril deo, svaki od pomenutih supstituenata je izborno supstituisan sa jednim ili više dodatnih supstituenata izabranih od halo, cijano, alkil, haloalkil, ciklopropil, alkoksi, heterociklil izborno supstituisanih sa alkil aril, hidroksil, alkoksialkil, hidroksialkoksi, alkilamino, alkilsulfonilamino, alkoksikarbonilamino, aminoalkoksi, ili alkoksikarbonilaminoalkoksi, poželjno Ar<2>je fuzionisani heteroaril, poželjno hinolin-2-il, benzo[d]tiazol-2-il, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-il, heterociklilheteroaril, poželjno 2-(pirolidin-1-il)tiazol-4-il, 2-(piperidin-1-il)tiazol-4-il, 2-(morfolin-4-il)tiazol-4-il, 2-(piperazin-1-il)tiazol-4-il, heterobiaril poželjno 2-feniltiazol-4-il, 2-feniloksazol-4-il, 2-feniltiazol-5-il, 2-feniloksazol-5-il, 2-fenilimidazol-4-il, 3-fenilpirazol-5-il, 5-fenilpirazol-3-il, 3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il, 3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-il, 5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il, 5-fenil-1,2,4-triazol-3-il, 2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il, 2-(piridin-2-il)tiazol-4-il, 2-(piridin-4-il)tiazol-4-il, 2-(hinolin-2-il)tiazol-4-il, 2-(pirazin-2-il)tiazol-4-il, svaki od pomenutih fuzionisanih heteroaril, heterociklilheteroaril i heterobiaril je izborno supstituisan sa jednim ili više dodatnih supstituenata izabranih od halo, cijano, alkil, haloalkil, ciklopropil, alkoksi, heterociklil izborno supstituisan sa alkil, aril, hidroksil, alkoksialkil, hidroksialkoksi, alkilamino, alkilsulfonilamino, aminoalkoksi, ili alkoksikarbonilaminoalkoksi; i/ili

gde, kada:

R<1>, R<1’>, R<2>, R<2’>, R<3>, R<3’>su H, i

L<2>je prosta veza, i

Ar<1>je 6-člani aril izborno supstituisan sa jednom ili više grupa grupa izabranih od halo, cijano, C1-C3alkil, C1 haloalkil, i

Ar<2>je 5- do 6-člana aril ili heteroaril grupa izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, C1-C3alkil, hidroksil, metoksi, ili fuzionisana sa aril ili heteroaril grupom izborno susptituisanom sa jednim ili više dodatnih halo, C1-C3alkil, hidroksil, metoksi,

onda,

Ar<1>je fenil, 3-halofenil, 4-halofenil, 2,3-dihlorofenil 3,4-dihalofenil, 3,4,5-trihalofenil, 4-cijanofenil, 4-(C1-C3alkil)fenil, 4-(C1 haloalkil)fenil, poželjno Ar<1>je fenil, 3-fluorofenil, 3-hlorofenil, 4-fluorofenil, 4-hlorofenil, 3,4-difluorofenil, 3,4-dihlorofenil, 4-hloro-3-fluorofenil, 3-hloro-4-fluorofenil, 3,4,5-trifluorofenil, 4-cijanofenil, 4-tolil, 4-trifluorometilfenil, i

Ar<2>je 2-(C1-C3alkil)tiazol-4-il, 5-(C1-C3alkil)tiazol-4-il, piridin-2-il, 4-halopiridin-2-il, 4-(C1-C3alkil)piridin-2-il, 5-(C1-C3alkil)piridin-2-il, 6-(C1-C3alkil)piridin-2-il, hinolin-2-il, izohinolin-3-il, 8-halohinolin-2-il, benzotiazol-2-il, 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il, poželjno, Ar<2>je 2-izopropiltiazol-4-il, 5-metiltiazol-4-il, piridin-2-il, 4-hloropiridin-2-il, 4-metilpiridin-2-il, 5-metilpiridin-2-il, 6-metilpiridin-2-il, hinolin-2-il, izohinolin-3-il, 8-fluorohinolin-2-il, 8-hlorohinolin-2-il, benzotiazol-2-il, 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il.

[0019] U jednom primeru izvođenja, poželjna jedinjenja Formule I su ona formule Ia:

i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati, gde

Ar<1>, Ar<2>, L<1>, R<1>, R<1’>, R<2>, R<2’>, R<3>, R<3’>, X<1>i X<2>su kao što su prethodno definisani u vezi sa formulom I.

[0020] Poželjna jedinjenja formule Ia su ona formule Ib:

farmaceutski prihvatljive soli i solvati, gde

Ar<1>je kao što je prethodno definisan u vezi sa formulom I, poželjno Ar<1>je 5- do 6-člana aril ili heteroaril grupa, 5- do 6-člana cikloalkil grupa, ili C3-C6alkil grupa svaka od aril, heteroaril ili cikloalkil grupa je izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, cijano, alkil, haloalkil, 3- do 6-člana cikloalkil, heteroalkil, heterociklil, aril, heteroaril, alkoksi, haloalkoksi, alkilamino, karboksi, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, alkilkarbonilamino, karbamoil, alkilkarbamoil, alkilsulfonil, sulfamoil, alkilsulfamoil, alkilsulfonilamino, ili dva supstituenta formiraju alkilendioksi grupu, ili fuzionisani sa aril ili heteroaril grupom mogu biti jedan ili više aril delova, svaki od pomenutih supstituenata je izborno supstituisan sa jednim ili više dodatnih supstituenata izabranih od halo, cijano, alkil, haloalkil, ciklopropil, alkoksi, haloalkoksi, heterociklil, ariloksi ili heteroariloksi, poželjnije Ar<1>je 5- do 6-člana aril grupa poželjno fenil, ili 5- do 6-člana heteroaril grupa poželjno pirazolil, piridinil, poželjnije pirazolil, C3-C6alkil grupa, svaka od aril ili heteroaril grupa je izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, cijano, alkil, haloalkil, C3-C6cikloalkil, heteroalkil, heterociklil, aril, heteroaril, alkoksi, haloalkoksi, alkilamino, karboksi, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, alkilkarbonilamino, karbamoil, alkilkarbamoil, alkilsulfonil, sulfamoil, alkilsulfamoil, alkilsulfonilamino, ili dva supstituenta formiraju alkilendioksi grupu, ili fuzionisani sa aril ili heteroaril grupom mogu biti jedan aril deo, svaki od pomenutih supstituenata je izborno supstituisan sa jednim ili više dodatnih supstituenata izabranih od halo, cijano, alkil, haloalkil, ciklopropil, alkoksi, haloalkoksi, heterociklil, ariloksi, ili heteroariloksi, još poželjnije Ar<1>je 5- do 6-člana aril poželjno fenil, ili heteroaril poželjno pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, poželjnije pirazolil grupa, izobutil, svaka od aril ili heteroaril grupa je izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo poželjno hloro ili fluoro, cijano, alkil poželjno metil, haloalkil poželjno -CF3ili -CHF2, cikloalkil poželjno ciklopropil, cikloheksil, aril poželjno fenil, heteroaril poželjno furanil, tiofenil, tiazolil, izotiazolil, poželjnije tiofen-2-il, tiofen-3-il, tiazol-2-il, tiazol-5-il, izotiazol-5-il, još poželjnije tiofen-2-il, tiofen-2-il, furan-2-il, ili fuzionisana sa aril ili heteroaril grupom može biti jedan fenil deo, svaki od pomenutih supstituenata je izborno supstituisan sa jednim ili više dodatnih supstituenata izabranih od halo poželjno hloro ili fluoro, alkil poželjno metil, haloalkil poželjno -CF3ili -CHF2, ciklopropil, haloalkoksi poželjno -OCF3ili -OCHF2, ili ariloksi poželjno fenoksi; i R<1>je kao što je prethodno definisano u odnosu na formulu I, poželjno R<1>je H, C1-C4alkil poželjno izopropil, metil, aril poželjno fenil, ili aralkil poželjno benzil, gde je svaki izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, poželjno hloro, fluoro, ili hidroksil, poželjnije R<1>je H, metil, izopropil, 2-hidroksietil, 4-fluorofenil ili benzil, još poželjnije R<1>je H, metil ili 2-hidroksietil, još poželjnije R<1>je metil;

i

R<1’>je kao što je prethodno definisano u odnosu na formulu I, poželjno R<1’>je H ili metil, poželjnije R<1’>je H;

R<2>, R<2’>, R<3>i R<3’>su kao što je prethodno definisano u odnosu na formulu I, poželjno R<2>, R<2’>, R<3>i R<3’>su H; i

X<1>i X<2>su N; i

Ar<2>je kao što je definisano prethodno u odnosu na formulu I, poželjno , Ar<2>je 5- do 6-člana heteroaril grupa izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, cijano, alkil, hidroksialkil, haloalkil, C3-C6cikloalkil, heteroalkil, heterociklil, aril, aralkil, heteroaril, heteroarilalkil, hidroksil, alkoksi, alkilamino, karboksi, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, alkilkarbonilamino, acilamino, karbamoil, alkilkarbamoil, alkilsulfonil, arilsulfonilalkil, sulfamoil, alkilsulfamoil, alkilsulfonilamino, ili dva supstituenta formiraju alkilendioksi grupu, ili fuzionisana sa heteroaril grupom može biti jedan ili više cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril delova, svaki od pomenutih supstituenata je izborno supstituisan sa jednim ili više dodatnih supstituenata izabranih od halo, cijano, alkil, haloalkil, ciklopropil, alkoksi, haloalkoksi, alkoksialkil, cikloalkil, aril, heterociklil izborno supstituisani sa alkil, heteroaril, hidroksil, alkoksi, alkoksialkil, hidroksialkoksi, alkilamino, alkilsulfonilamino, alkoksikarbonilamino, aminoalkoksi ili alkoksikarbonilaminoalkoksi, poželjnije Ar<2>je 5- do 6-člana heteroaril poželjno imidazolil, pirazolil, oksazolil, tiazolil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil ili piridil grupa, svaka od heteroaril grupa je izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo poželjno hloro ili fluoro, cijano, alkil poželjno metil, izopropil, izobutil, haloalkil poželjno -CF3ili -CHF2, C3-C6cikloalkil poželjno ciklopropil, heterociklil poželjno pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, aril poželjno fenil, aralkil poželjno benzil, heteroarilalkil poželjno (imidazol-3-il)metil, arilsulfonilalkil poželjno fenilsulfonilmetil, heteroaril poželjno tiofen-2-il, piridin-2-il, piridin-4-il, pirimidin-2-il, pirazin-2-il, hinolin-2-il, alkoksi poželjno metoksi, ili fuzionisani sa heteroaril grupom mogu biti jedan ili više cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril delova, svaki od pomenutih supstituenata je izborno supstituisan sa jednim ili više dodatnih supstituenata izabranih od halo poželjno bromo, hloro ili fluoro, cijano, alkil poželjno metil, haloalkil poželjno -CF3ili -CHF2, ciklopropil, alkoksi poželjno metoksi heterociklil izborno supstituisan sa alkil, poželjno pirolidin-1il, piperidin-1-il, morfolin-4-il, 4-metilpiperazin-1-il, aril poželjno fenil, hidroksil, alkoksi poželjno metoksi, alkoksialkil poželjno metoksimetil, metoksietil, hidroksialkoksi poželjno hidroksietoksi, alkilamino poželjno dimetilamino, alkilsulfonilamino poželjno metilsulfonilamino, alkoksikarbonilamino poželjno tercbutoksikarbonilamino, aminoalkoksi poželjno aminoetiloksi, ili alkoksikarbonilaminoalkoksi poželjno terc-butoksikarbonilaminoetoksi, poželjnije Ar<2>je pirazolil, oksazolil, tiazolil, oksadiazolil triazolil, tiadiazolil ili piridil grupa, gde je svaka izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od hloro, fluoro, cijano, metil, izobutil, C3-C6cikloalkil poželjno ciklopropil, heterociklil poželjno pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, aril poželjno fenil, heteroaril poželjno tiofen-2-il, piridin-2-il, piridin-4-il, ili fuzionisana sa oksazolil, tiazolil ili piridil grupom može biti jedan cikloheksil ili fenil deo, svaki od pomenutih supstituenata je izborno supstituisan sa jednim ili više dodatnih supstituenata izabranih od bromo, hloro, fluoro, cijano, haloalkil poželjno -CF3, metoksi, ciklopropil, heterociklil izborno susptituisan sa metil, poželjno pirolidin-1-il, piperidin-1-il, morfolin-4-il, 4-metilpiperazin-1-il, fenil, hidroksil, alkoksi poželjno metoksi, alkoksialkil poželjno metoksietil, hidroksialkoksi poželjno hidroksietoksi, alkilamino poželjno dimetilamino, alkilsulfonilamino poželjno metilsulfonilamino, aminoalkoksi poželjno aminoetiloksi, još poželjnije Ar<2>je pirazolil, oksazolil, tiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil ili piridil grupa, gde je svaka izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od hloro, fluoro, cijano, metil, izobutil, heterociklil poželjno pirolidin-1-il, piperidin-1-il, morfolin-4-il, 4-fenilpiperazin-1-il, aril poželjno fenil, heteroaril poželjno tiofen-2-il, piridin-2-il, ili fuzionisana sa oksazolil, tiazolil ili piridil grupom može biti jedan cikloheksil ili fenil deo, svaki od pomenutih supstituenata je izborno supstituisan sa jednim ili više dodatnih supstituenata izbaranih od hloro, fluoro, cijano, metil, ciklopropil, fenil, hidroksil, alkoksi poželjno metoksi, ili metoksietil.

[0021] Poželjna jedinjenja formule Ib su ona formule Ic:

i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati, gde a prikazuje vezu koja vezuje R<1>sa piperazin delom, i Ar<1>, Ar<2>, R<1>, R<1’>, X<1>, i X<2>su kao što su prethodno definisani u vezi sa formulom Ib.

[0022] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja formule Ic su ona gde R<1’>je H.

[0023] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja formule Ic su ona gde veza a je nacrtana kao isprekidani trougao, R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-C4alkil, aril ili aralkil grupa, svaka od pomenutih alkil, aril ili aralkil grupa je izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izbarnih od halo ili hidroksil, i/ili R<1’>je H.

[0024] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja formule Ic su ona gde veza a je nacrtana kao pun trougao, R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-C4alkil, aril ili aralkil grupe, svaka od pomenutih alkil, aril ili aralkil grupa je izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo ili hidroksil, i/ili R<1’>je H.

[0025] Poželjna jedinjenja formule Ic su ona formule Id-1, Id-2, Id-3 i Id-4:

ove farmaceutski prihvatljive soli i solvati, gde

a prikazuje vezu koja povezuje R<1>sa piperazin delom; i

Ar<2>, R<1>, X<1>i X<2>su kao što su prethodno definisanu u vezi sa formulom Ib; i

R<4>, R<4’>, R<5>, R<5’>i R<6>su nezavisno izabrani od H, halo, cijano, alkil, haloalkil, C3-C6cikloalkil, heteroalkil, heterociklil, aril, heteroaril, hidroksil, alkoksi, haloalkoksi, alkoksialkoksi, alkilamino, karboksi, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, alkilkarbonilamino, haloalkilkarbonilamino, karbamoil, alkilkarbamoil, karbamoilamino, alkilkarbamoilamino, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, sulfamoil, alkilsulfamoil, alkilsulfonilamino, haloalkilsulfonilamino, ili R<5>zajedno sa R<4>ili R<6>, ili R<5’>zajedno sa R<4’>ili R<6>formira alkilendioksi grupu ili haloalkilendioksi grupu, ili R<5>zajedno sa R<4>ili R<6>, ili R<5’>zajedno sa R<4’>ili R<6>formira aril deo fuzionisan sa fenil grupom za koju su vezani, svaki od pomenutih supstituenata je izborno supstituisan sa jednim ili više dodatnih supstituenata izabranih od halo, cijano, alkil, haloalkil, ciklopropil, poželjno R<4>i R<4’>su H i najmanje jedan od R<5>, R<5’>, R<6>je nezavisno izabran od halo poželjno hloro ili fluoro, cijano, alkil poželjno metil, haloalkil poželjno -CF3ili -CHF2, poželjnije -CF3, ciklopropil, aril poželjno fenil, heteroaril poželjno tiofen-2-il, tiofen-3-il, ili furan-2-il, drugi, ukoliko je primenjivo, su H, svaki od pomenutih aril i heteroaril grupa je izborno supstituisan sa jednim ili više dodatnih supstituenata izabranih od halo poželjno hloro ili fluoro, alkil poželjno metil, ciklopropil, ili R<5>zajedno sa R<4>ili R<6>, ili R<5’>zajedno sa R<4’>ili R<6>formiraju fenil deo fuzionisan sa fenil grupom za koju su vezani, poželjnije R<4>, R<4’>, R<5>, i R<5’>su H i R<6>je izabran od cijano, fenil, tiofen-2-il, tiofen-3-il, ili furan-2-il, svaka od pomenutih grupa je izborno supstituisana sa jednim ili više dodatnih supstituenata izabranih od hloro, fluoro ili metil, ili R<4>, R<4’>, R<5>su H i R<5’>, R<6>su nezavisno izabrani od fluoro ili hloro, ili R<4>i R<4’>su H i R<5>, R<5’>, R<6>su fluoro; i

R<7>je H ili metil, poželjno R<7>je H; i

R<7’>je H ili metil, poželjno R<7’>je H; i

Ar<4>je cikloalkil poželjno cikloheksil ili aril poželjno fenil grupa, svaka od pomenutih cikloalkil ili aril grupa je izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo poželjno hloro ili fluoro, alkil poželjno metil, haloalkil poželjno -CF3ili -CHF2, poželjnije -CF3, ciklopropil, haloalkoksi poželjno -OCF3ili -OCHF2, poželjnije -OCF3, ariloksi poželjno fenoksi; i

M<1>je N ili C-R<4>" gde R<4>" je izabran od H, halo, cijano, alkil, haloalkil, C3-C6cikloalkil, heteroalkil, heterociklil, aril, heteroaril, hidroksil, alkoksi, haloalkoksi, alkoksialkoksi, alkilamino, karboksi, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, alkilkarbonilamino, haloalkilkarbonilamino, karbamoil, alkilkarbamoil, karbamoilamino, alkilkarbamoilamino, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, sulfamoil, alkilsulfamoil, alkilsulfonilamino, haloalkilsulfonilamino, svaki od pomenutih supstituenata je izborno supstituisan sa jednim ili više dodatnih supstituenata izabranih od halo, cijano, alkil, haloalkil, ciklopropil, poželjno R<4>" je H; i M<2>je N ili M<2>je C-R<5>" pod uslovom da M<1>je N, gde R<5>" je izabran od H, halo, cijano, alkil, haloalkil, C3-C6cikloalkil, heteroalkil, heterociklil, aril, heteroaril, hidroksil, alkoksi, haloalkoksi, alkoksialkoksi, alkilamino, karboksi, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, alkilkarbonilamino, haloalkilkarbonilamino, karbamoil, alkilkarbamoil, karbamoilamino, alkilkarbamoilamino, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, sulfamoil, alkilsulfamoil, alkilsulfonilamino, haloalkilsulfonilamino, ili R<5>" zajedno sa R<6>formira alkilendioksi grupu ili haloalkilendioksi grupu, ili aril deo fuzionisan sa piridinil grupom za koju su vazni, svaki od pomenutih supstituenata je izborno supstituisan sa jednim ili više dodatnih supstituenata izabranih od halo, cijano, alkil, haloalkil, ciklopropil, poželjno R<5>" je izabran od H, halo poželjno hloro ili fluoro, alkil poželjno metil, haloalkil poželjno -CF3ili -CHF2, poželjnije -CF3, poželjnije R<5>" je H; i

gde, u formuli Id-1 kada:

R<1>je H, i

R<4>, R<4’>, R<5>, R<5’>i R<6>su nezavisno izabrani od H, halo, cijano, C1-C3alkil, C1 haloalkil, i

Ar<2>je 5- do 6-člana aril ili heteroaril grupa izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, C1-C3alkil, hidroksil, alkoksi, ili fuzionisana sa aril grupom izborno susptituisanom sa jednim ili više dodatnih halo, C1-C3alkil, hidroksil, metoksi, onda,

R<4>, R<4’>, R<5>, R<5’>i R<6>su H, ili R<4>, R<4’>, R<5’>, R<6>su H i R<5>je halo, ili R<4>, R<4’>, R<5>, R<5’>su H i R<6>je halo, cijano, C1-C3alkil, C1 haloalkil, ili R<4’>, R<5’>, R<6>su H i R<4>, R<5>su halo, ili R<4>, R<4’>, R<5’>su H i R<5>, R<6>su nezavisno halo, ili R<4>, R<4’>su H i R<5>, R<5’>, R<6>su halo, poželjno, R<4>, R<4’>, R<5>, R<5’>i R<6>su H, ili R<4>, R<4’>, R<5’>, R<6>su H i R<5>je fluoro, hloro, ili R<4>, R<4’>, R<5>, R<5’>su H i R<6>je fluoro, hloro, cijano, metil, trifluorometil, ili R<4>, R<4’>, R<5’>i H i R<5>, R<6>su nezavisno fluoro, hloro, ili R<4>, R<4’>i H i R<5>, R<5’>, R<6>su fluoro, i

Ar<2>je 2-(C1-C3alkil)tiazol-4-il, 5-(C1-C3alkil)tiazol-4-il, piridin-2-il, 4-halopiridin-2-il, 4-(C1-C3alkil)piridin-2-il, 5-(C1-C3alkil)piridin-2-il, 6-(C1-C3alkil)piridin-2-il, hinolin-2-il, izohinolin-3-il, 8-halohinolin-2-il, benzotiazol-2-il, 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il, poželjno Ar<2>je 2-isopropiltiazol-4-il, 5-metiltiazol-4-il piridin-2-il, 6-metilpiridin-2-il, 5-metilpiridin-2-il, 4-metilpiridin-2-il, 4-hloropiridin-2-il, hinolin-2-il, izohinolin-3-il, 8-fluorohinolin-2-il, 8-hlorohinolin-2-il, benzotiazol-2-il, 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il.

[0026] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja formule Id-1, Id-2, Id-3 i Id-4 su ona gde je veza a nacrtana kao isprekidani trougao, i/ili R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-C4alkil, aril ili aralkil grupe, svaka od pomenutih alkil, aril ili aralkil grupa je izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo ili hidroksil.

[0027] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja formule Id-1, Id-2, Id-3 i Id-4 su ona gde je veza a nacrtana kao pun trougao, i/ili R<1>je izabrana iz grupe koja se sastoji od C1-C4alkil, aril ili aralkil grupe, svaka od pomenutih alkil, aril ili aralkil grupa je izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo ili hidroksil.

[0028] Poželjna jedinjenja formule Id-1, Id-2, Id-3 i Id-4 su ona formule Ie-1, Ie-2 i Ie-3:

i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati, gde

a prikazuje vezu koja povezuje R<1>sa piperazin delom; i

Ar<2>, R<1>, X<1>i X<2>su kao što su prethodno definisani u odnosu na formulu Ib; i

R<5>i R<6>su nezavisno izabrani od H, halo poželjno hloro ili fluoro, cijano, alkil poželjno metil, ciklopropil, aril poželjno fenil, heteroaril, poželjno tiofen-2-il, tiofen-2-il, furan-2-il, svaka od pomenutih aril i heteroaril grupa je izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, poželjno hloro ili fluoro, alkil poželjno metil, ciklopropil, ili R<5>i R<6>zajedno formiraju fenil deo fuzionisan sa fenil prstenom za koji su vezani, poželjno R<5>je H i R<6>je izabran od H, hloro, fluoro, cijano, metil, ciklopropil, fenil, 4-fluorofenil, 4-hlorofenil, 4-cijanofenil, 4-tolil, 3-tolil, 2-tolil, 2-fluorofenil, 3,4-difluorofenil, 3,4-dihlorofenil, 3-fluoro-4-hlorofenil, 3,5-difluorofenil, tiofen-2-il, 5-metiltiofen-2-il, 2-metiltiofen-3-il, furan-2-il, ili R<6>je H i R<5>je izabran od hloro, fluoro, metil, ciklopropil ili fenil, ili R<5>i R<6>su oba hloro, poželjnije R<5>je H i R<6>je izabran od H, hloro, fluoro, fenil, 4-fluorofenil, 4-hlorofenil, 4-cijanofenil, 4-tolil, 2-fluorofenil, 3,4-difluorofenil, tiofen-2-il, 5-metiltiofen-2-il, 2-metiltiofen-3-il, ili R<6>je H i R<5>je izabran od hloro, fluoro, metil ili fenil, ili R<5>i R<6>su oba hloro, još poželjnije R<5>je H i R<6>je izabran od fenil, 4-fluorofenil, tiofen-2-il, 5-metiltiofen-2-il, 2-metiltiofen-3-il, ili R<5>i R<6>su oba hloro; i

R<8>, R<8’>, R<9>, R<9’>i R<10>su nezavisno izabrani od H, halo poželjno fluoro ili hloro, haloalkil poželjno -CF3ili -CHF2, poželjnije -CF3, ciklopropil ili haloalkoksi poželjno -OCF3ili -OCHF2poželjnije -OCF3, ili R<8>, R<8’>, R<9>, R<9’>su H i R<10>je fenoksi, poželjno R<8’>, R<9>, R<9’>, R<10>su H i R<8>je -CF3, ili R<8>, R<8’>, R<9’>, R<10>su H i R<9>je izabran od hloro ili fluoro, ili R<8>, R<8’>, R<9>, R<9’>i H i R<10>je izabran od hloro, fluoro, -CF3, -OCF3ili -OCHF2, fenoksi, ili R<8>, R<9>, R<9’>su H, R<8’>je izabran od hloro, fluoro -CF3, i R<10>je izabran od fluoro ili hloro, ili R<8>, R<8’>, R<9’>su H i R<9>, R<10>su nezavisno izabrani od fluoro ili hloro, poželjnije R<8>, R<8’>, R<9>, R<9’>su H i R<10>je izabran od hloro, fluoro ili fenoksi, ili R<8>, R<9>, R<9’>su H i R<8’>, R<10>su oba hloro, ili R<8>R<8’>, R<9’>su H i R<9>, R<10>su oba hloro; i M<1>i M<2>su kao što je prethodno definisano u odnosu na formulu Id-4; i

gde, u formuli Ie-1 kada:

R<1>je H, i

R<5>i R<6>su nezavisno izabrani od H, halo, cijano, C1-C3alkil, i

Ar<2>je 5- do 6-člana aril ili heteroaril grupa izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, C1-C3alkil, hidroksil, alkoksi, ili fuzionisana sa aril grupom izborno supstituisanom sa jednim ili više dodatnih halo, C1-C3alkil, hidroksil, metoksi,

onda,

R<6>je H i R<5>je H, halo, ili R<5>je H i R<6>je halo, cijano, C1-C3alkil, C1 haloalkil, ili R<5>i R<6>su nezavisno halo, poželjno R<6>je H i R<5>je fluoro, hloro, ili R<5>je H i R<6>je fluoro, hloro, cijano, metil, trifluorometil ili R<5>i R<6>su nezavisno fluoro, hloro, i

Ar<2>je 2-(C1-C3alkil)tiazol-4-il, 5-(C1-C3alkil)tiazol-4-il, piridin-2-il, 4-halopiridin-2-il, 4-(C1-C3alkil)piridin-2-il, 5-(C1-C3alkil)piridin-2-il, 6-(C1-C3alkil)piridin-2-il, hinolin-2-il, izohinolin-3-il, 8-halohinolin-2-il, benzotiazol-2-il, 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il, poželjno Ar<2>je 2-izopropiltiazol-4-il, 5-metiltiazol-4-il, piridin-2-il, 6-metilpiridin-2-il, 5-metilpiridin-2-il, 4-metilpiridin-2-il, 4-hloropiridin-2-il, hinolin-2-il, izohinolin-3-il, 8-fluorohinolin-2-il, 8-hlorohinolin-2-il, benzotiazol-2-il, 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il.

[0029] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja formule Ie-1, Ie-2 i Ie-3 su ona gde je veza a nacrtana kao isprekidani trougao, i/ili R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-C4alkil, aril ili aralkil grupe, svaka od pomenutih alkil, aril ili aralkil grupa je izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo ili hidroksil.

[0030] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja formule Ie-1, Ie-2 i Ie-3 su ona gde je veza a nacrtana kao pun trougao, i/ili R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-C4alkil, aril ili aralkil grupe, svaka od pomenutih alkil, aril ili aralkil grupa je izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo ili hidroksil.

[0031] Druga poželjna jedinjenja formule Ic su ona formule If-1, If-2, If-3, If-4, If-5, If-6, If-7 i If-8:

ove farmaceutski prihvatljive soli i solvati, gde

a označava vezu koja povezuje R<1>sa piperazin delom; i

Ar<1>R<1>, X<1>i X<2>su kao što su prethodno definisani u vezi sa formulom Ib; i

R<11>, R<12>, R<12’>i R<13>su nezavisno izabrani od H, halo, cijano, alkil, hidroksialkil, haloalkil, C3-C6cikloalkil, heteroalkil, heterociklil, aril, heteroaril, hidroksil, alkoksi, haloalkoksi, alkilamino, karboksi, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, alkilkarbonilamino, haloalkilkarbonilamino, acilamino, karbamoil, alkilkarbamoil, karbamoilalkil, karbamoilamino, alkilkarbamoilamino, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, sulfamoil, alkilsulfamoil, alkilsulfonilamino, haloalkilsulfonilamino, ili R<12>zajedno sa R<11>ili R<13>, ili R<13>zajedno sa R<12’>formiraju alkilendioksi grupu ili haloalkilendioksi grupu, ili R<12>zajedno sa R<11>ili R<13>formira cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril deo fuzionisan sa piridil grupom za koju su vezani, svaka od pomenutih grupa je izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, cijano, alkil, haloalkil, ciklopropil, alkoksi, haloalkoksi ili hidroksil, poželjno R<11>, R<12>, R<12’>i R<13>su nezavisno izabrani od H, halo poželjno hloro ili fluoro, alkil poželjno metil, haloalkil poželjno -CF3ili -CHF2, poželjnije -CF3, C3-C6cikloalkil, poželjno ciklopropil, heterociklil poželjno pirolidin-1-il, morfolin-4-il, aril poželjno fenil, ili R<12>zajedno sa R<11>ili R<13>formira aril poželjno fenil deo fuzionisan sa piridil grupom za koju su vezani, svaka od pomenutih grupa je izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, cijano, alkil, haloalkil, alkoksi ili haloalkoksi poželjnije R<12>, R<12’>i R<13>su H i R<11>je izabran od metil, -CF3, ciklopropil, pirolidin-1-il, morfolin-4-il ili fenil, ili R<11>, R<12’>, R<13>su H i R<12>je metil, ciklopropil, ili R<11>, R<12>, R<12’>su H i R<13>je izabran od hloro ili metil, ciklopropil, ili R<12>zajedno sa R<11>ili R<13>formira aril poželjno fenil deo fuzionisan sa piridil grupom za koju su vezani, tako formirajući fuzionisani sistem prstena, svaki od pomenutih fenil i fuzionisanog sistema prstena je izborno supstituisan sa jednim ili više halo poželjno hloro ili fluoro, još poželjnije R<12>, R<12’>i R<13>su H i R<11>je izabran od metil, pirolidin-1-il ili morfolin-4-il, ili R<12>zajedno sa R<11>formira fenil deo fuzionisan sa piridil grupom za koju su vezani, tako formirajući hinolin deo, svaka od pomenutih fenil i hinolin grupa je izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo poželjno hloro ili fluoro, još poželjnije R<12>, R<12’>i R<13>su H i R<11>je metil, ili R<12>zajedno sa R<11>formira fenil deo fuzionisan sa piridil grupom za koju su vezani, tako formirajući hinolin deo; i

Ar<5>je heterociklil, aril, heteroaril, aralkil, heteroarilalkil, ili arilsulfonilalkil grupa, gde je svaka izborno susptituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, cijano, alkil, haloalkil, ciklopropil, alkoksi, haloalkoksi, heterociklil izborno supstituisana sa alkil, aril, hidroksil, alkoksi, alkoksialkil, hidroksialkoksi, alkilamino, alkilsulfonilamino, aminoalkoksi, ili alkoksikarbonilaminoalkoksi poželjno tercbutiloksikarbonilaminoetoksi, poželjno Ar<5>je pirolidin-1-il, morfolin-4-il, piperidin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il, svaki je izborno supstituisan sa jednim ili više halo poželjno fluoro, alkil poželjno metil, alkoksialkil poželjno metoksimetil, metoksietil, ili Ar<5>je 4-fenil-piperazin-1-il ili fenil grupa izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo poželjno bromo, hloro ili fluoro, cijano, haloalkil poželjno -CF3ili -CHF2, poželjnije -CF3, ciklopropil, hidroksil, alkoksi poželjno metoksi, heterociklil izborno supstituisana sa alkil, poželjno pirolidin-1-il, piperidin-1-il, morfolin-4-il, 4-metilpiperazin-1-il, hidroksialkoksi poželjno hidroksietoksi, alkilamino poželjno dimetilamino, alkilsulfonilamino poželjno metilsulfonilamino, aminoalkoksi poželjno aminoetoksi, ili Ar<5>je tiofen-2-il, piridin-2-il, piridin-4-il, pirimidin-2-il, pirazin-2-il, hinolin-2-il, 4-hlorobenzil, 4,5-dihloro(imidazol-3-il)metil, 4-hlorofenilsulfonilmetil poželjnije Ar<5>je fenil izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od hloro ili fluoro, cijano, -CF3, hidroksil, metoksi, 4-metilpiperazin-1-il hidroksietoksi ili Ar<5>je tiofen-2-il, piridin-2-il još poželjnije Ar<5>je fenil, 2-fluorofenil, 4-fluorofenil, 4-hlorofenil, 3-fluorofenil, 3-hlorofenil, 2-hlorofenil, 2,4-difluorofenil ili 2,4-dihlorofenil, 4-cijanofenil; i X<3>je O ili S, poželjno X<3>je S; i

R<14>je H ili metil, poželjno R<14>je H; i

Ar<6>je heterociklil, aril ili heteroaril grupa, svaka je izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, cijano, alkil, haloalkil, ciklopropil, alkoksi, haloalkoksi, aril ili hidroksil, poželjno Ar<6>je fenil grupa izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo poželjno hloro ili fluoro, haloalkil poželjno -CF3ili -CHF2, ciklopropil, poželjnije -CF3, ili alkoksi poželjno metoksi, poželjnije Ar<6>je fenil, 4-fluorofenil, 2,4-difluorofenil; i

R<15>je H ili metil, poželjno R<15>je metil; i

R<16>je heterociklil, aril ili heteroaril grupa, svaka od pomenutih grupa je izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, cijano, alkil, haloalkil, ciklopropil, alkoksi, haloalkoksi ili hidroksil, poželjno R<16>je fenil grupa izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo poželjno hloro ili fluoro, haloalkil poželjno-CF3ili -CHF2, poželjnije -CF3, alkoksi poželjno metoksi, poželjnije R<16>je fenil; i R<17>je H, metil ili R<17>zajedno sa R<16>formira cikloalkil ili aril deo fuzionisan sa tiazolil grupom za koju su vezani, tako formirajući fuzionisani sistem prstena, pomenuti fuzionisani sistem prstena je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, cijano, alkil, haloalkil, ciklopropil, alkoksi, haloalkoksi ili hidroksil, poželjno R<17>je H ili R<17>zajedno sa R<16>formira cikloheksil ili fenil deo fuzionisan sa tiazolil grupom za koju su vezani, poželjnije R<17>zajedno sa R<16>formira cikloheksil ili fenil deo fuzionisan sa tiazolil grupom za koju su vezani; i

X<5>je O ili S, ili N-R<36>gde R<36>je H ili C1-C3alkil, poželjno X<5>je O ili S, poželjnije X<5>je O; i

Ar<7>je heterociklil, aril ili heteroaril grupa, gde je svaka izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, cijano, alkil, haloalkil, ciklopropil, alkoksi, haloalkoksi, aril ili hidroksil, poželjno Ar<7>je fenil grupa izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo poželjno hloro ili fluoro, haloalkil poželjno -CF3ili -CHF2, poželjnije -CF3, ili alkoksi poželjno metoksi, poželjnije Ar<7>je fenil, 4-fluorofenil, 2,4-difluorofenil; i

X<6>je O, S ili N-R<36’>gde R<36’>je H ili C1-C3alkil, poželjno X<6>je O ili NH, poželjnije X<6>je O; i

R<14’>je H ili metil, poželjno R<14’>je H; i

R<34>je H, alkil, alkoksialkil, hidroksialkil, alkoksikarbonilaminoalkil, poželjno R<34>je H, metil, etil, hidroksietil, metoksietil, terc-butoksikarbonilaminoetil, poželjnije R<34>je H, metil, hidroksietil, metoksietil; i R<35>je H, alkil, alkoksialkil, hidroksialkil, alkoksikarbonilaminoalkil, poželjno R<35>je H, metil, etil, hidroksietil, metoksietil, terc-butoksikarbonilaminoetil, poželjnije R<35>je H, metil, hidroksietil; i

gde,

- u formuli If-1 kada:

R<1>je H, i

Ar<1>je 6-člani aril izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, cijano, C1-C3 alkil, C1-haloalkil, i

R<11>, R<12>, R<12’>i R<13>su nezavisno izabrani od H, halo, C1-C3alkil, hidroksil, metoksi, ili R<12>zajedno sa R<11>ili R<13>formira aril ili heterociklil ili heteroaril deo fuzionisan sa piridil grupom za koju su vezani i izborno je supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, C1-C3 alkil, metoksi ili hidroksil, onda,

Ar<1>je fenil, 3-halofenil, 4-halofenil, 2,3-dihlorofenil, 3,4-dihalofenil, 3,4,5-trihalofenil, 4-cijanofenil, 4-(C1-C3alkil)fenil, 4-(C1 haloalkil)fenil, poželjno Ar<1>je fenil, 4-fluorofenil, 4-hlorofenil, 3-hlorofenil, 3-fluorofenil, 3,4-dihlorofenil, 3,4-difluorofenil, 3,4,5-trifluorofenil, 4-hloro-3-fluorofenil, 3-hloro-4-fluorofenil, 4-cijanofenil, 4-tolil, 4-trifluorometilfenil, i

R<11>, R<12>, R<12’>i R<13>su H, ili R<11>, R<12>, R<12’>su H i R<13>je halo, C1-C3alkil, ili R<11>, R<12’>, R<13>su H i R<12>je C1-C3alkil, ili R<12>, R<12’>, R<13>su H i R<11>je C1-C3alkil, ili R<11>, R<12>, R<12’>i R<13>zajedno sa piridil grupom za koju su vezani formiraju hinolin-2-il, izohinolin-3-il ili 8-halohinolin-2-il deo, poželjno R<11>, R<12>, R<12’>i R<13>su H, ili R<11>, R<12>, R<12’>su H i R<13>je hloro, metil, ili R<11>, R<12’>, R<13>su H i R<12>je metil, ili R<12>, R<12’>, R<13>su H i R<11>je metil, ili R<11>, R<12>, R<12’>i R<13>zajedno sa piridil grupom za koju su vezani formiraju hinolin-2-il, izohinolin-3-il, 8-fluorohinolin-2-il ili 8-hlorohinolin-2-il deo; i

- u formuli If-4 kada:

R<1>je H, i

Ar<1>je 6-člani aril izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, cijano, C1-C3 alkil, C1-haloalkil, i

R<17>zajedno sa R<16>formira cikloalkil ili aril deo fuzionisani sa tiazolil grupom za koju su vezani, tako formirajući fuzionisani sistem prstena, pomenuti fuzionisani sistem prstena je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, C1-3 alkil, metoksi ili hidroksil,

onda

R<17>i R<16>formiraju zajedno sa tiazolil grupom za koju su vezani benzotiazol-2-il ili 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il deo.

[0032] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja formule If-1, If-2, If-3, If-4, If-5, If-6, If-7 i If-8 su ona gde je veza a nacrtana kao isprekidani trougao, i/ili R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-C4alkil, aril ili aralkil grupa, svaka od pomenutih alkil, aril ili aralkil grupa je izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo ili hidroksil.

[0033] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja formule If-1, If-2, If-3, If-4, If-5, If-6, If-7 i If-8 su ona gde je veza a nacrtana kao a pun trougao, i/ili R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji C1-C4alkil, aril ili aralkil grupa, svaka od pomenutih alkil, aril ili aralkil grupa je izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo ili hidroksil.

[0034] Poželjna jedinjenja formule If-1, If-2, If-3, If-4, If-5, If-6, If-7 i If-8 su ona formule Ig-1, Ig-2, Ig-3, Ig-4, Ig-5, Ig-6, Ig-7 i Ig-8 respektivno:

i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati, gde

a prikazuje vezu koja vezuje R<1>sa piperazin delom; i

Ar<1>, R<1>, X<1>i X<2>su kao što su prethodno definisani u vezi sa formulom Ib; i

R<12’>i R<13>su nezavisno izabrani od H, halo, cijano, alkil, hidroksialkil, haloalkil, cikloalkil, heteroalkil, hidroksil, alkoksi, haloalkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, alkilkarbonilamino, haloalkilkarbonilamino, acilamino, karbamoil, alkilkarbamoil, karbamoilalkil, karbamoilamino, alkilkarbamoilamino, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, sulfamoil, alkilsulfamoil, alkilsulfonilamino, haloalkilsulfonilamino, ili R<13>zajedno sa R<12’>formira alkilendioksi grupu ili haloalkilendioksi grupu, svaka od pomenutih grupa je izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, cijano, alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, hidroksil ili okso, poželjno, R<12’>i R<13>su nezavisno izabrani od H, halo poželjno hloro ili fluoro, alkil poželjno metil, haloalkil poželjno -CF3ili -CHF2, poželjnije -CF3, poželjnije R<12’>i R<13>su H; i

X<3>je kao što je prethodno definisano u odnosu na formulu If-2, poželjno X<3>je S; i

R<18>, R<19>, R<19’>i R<20>su nezavisno izabrani od H, halo, cijano, alkil, haloalkil, ciklopropil, alkoksi, haloalkoksi, poželjno R<19>, R<19’>i R<20>su H i R<18>je izabran od H, fluoro ili hloro, poželjnije R<18>, R<19>, R<19’>i R<20>su H; i R<14>je kao što je prethodno definisan u vezi sa formulom If-2; i

R<21>, R<21’>, R<22>, R<22’>i R<23>su nezavisno izabrani od H, halo poželjno bromo, hloro ili fluoro, cijano, alkil, haloalkil poželjno -CF3ili -CHF2, poželjnije -CF3, ciklopropil, heterociklil izborno supstituisana sa alkil, poželjno pirolidin-1-il, piperidin-1-il, morfolin-4-il, 4-metilpiperazin-1-il, hidroksil, alkoksi poželjno metoksi, haloalkoksi, hidroksialkoksi poželjno hidroksietoksi, alkilamino poželjno dimetilamino, alkilsulfonilamino poželjno metilsulfonilamino, aminoalkoksi poželjno aminoetoksi, alkoksikarbonilaminoalkoksi poželjno tercbutiloksikarbonilaminoetoksi, poželjno R<21>, R<21’>, R<22>i R<22’>su H i R<23>je izabran od bromo, fluoro, hloro, cijano, metil -CF3, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, morfolin-4-il, 4-metilpiperazin-1-il metoksi, dimetilamino ili metilsulfonilamino, ili R<21>, R<21’>, R<22’>i R<23>su H i R<22>je izabran od fluoro, hloro, bromo, cijano, -CF3, dimetilamino ili metilsulfonilamino ili R<21’>, R<22>, R<22’>i R<23>su H i R<21>je fluoro, hloro, bromo, cijano, hidroksil, metoksi, hidroksietoksi, dimetilamino, metilsulfonilamino, aminoetoksi ili tercbutoksikarbonilaminoetoksi ili R<21’>, R<22>, R<22’>su H i R<21>i R<23>su nezavisno izabrani od H, hloro ili fluoro, ili R<21’>, R<22’>, i R<23>su H i R<21>i R<22>su hloro, ili R<21>, R<21’>i R<23>su H i R<22>i R<22’>su hloro, poželjnije R<21>, R<21’>, R<22>i R<22’>su H i R<23>je izabran od fluoro ili hloro, cijano, ili R<21>, R<21’>, R<22’>i R<23>su H i R<22>je hloro, ili R<21’>, R<22>, R<22’>i R<23>su H i R<21>je hloro, ili R<21’>, R<22>, R<22’>su H i R<21>i R<23>su nezavisno izabrani od H, hloro ili fluoro, još poželjnije R<21>, R<21’>, R<22>i R<22’>su H i R<23>je izabran od H, fluoro, hloro, cijano, ili R<21’>, R<22>, R<22’>su H i R<21>i R<23>su nezavisno izabrani od H, hloro ili fluoro; i

R<15>je kao što je prethodno definisano u odnosu na formulu If-3, poželjno R<15>je metil; i

R<2a>, R<2a’>, R<25>, R<25’>i R<26>su nezavisno izabrani od H, halo poželjno hloro ili fluoro, haloalkil poželjno -CF3ili -CHF2, poželjnije -CF3, ciklopropil, poželjno R<24>, R<24’>, R<25>, R<25’>su H i R<26>je izabran od H, hloro ili fluoro, poželjnije R<24>, R<2>a’, R<25>, R<25’>i R<26>su H; i

R<27>, R<28>, R<29>i R<30>su nezavisno izabrani od H, halo, cijano, alkil, haloalkil, ciklopropil, alkoksi, haloalkoksi, poželjno R<28>, R<29>i R<30>su H i R<27>je izabran od H, fluoro ili hloro, poželjnije R<27>, R<28>, R<29>i R<30>su H; i R<27’>, R<28’>, R<29’>i R<30’>su odsutni, ili R<27’>, R<28’>, R<29’>i R<30’>su H pod uslovom da R<28>, R<29>i R<30>su H i da R<27>je izabran od H, hloro ili fluoro poželjno R<27’>, R<28’>, R<29’>i R<30’>su odsutni ili H pod uslovom da R<27>, R<28>, R<29>i R<30>su H; i

dve veze predstavljene tačkastim linijama u formuli Ig-4 su obe odsutne, ili su obe prisutne pod uslovom da R<27’>, R<28’>, R<29’>i R<30’>su odsutni; i

X<5>je kao što je prethodno definisano u odnosu na formulu If-5, poželjno X<5>je O; i

R<31>, R<31’>, R<32>, R<32’>i R<33>su nezavisno izabrani od H, halo poželjno hloro ili fluoro, cijano, alkil, haloalkil poželjno -CF3ili -CHF2, poželjnije -CF3, ciklopropil, alkoksi poželjno metoksi, haloalkoksi, poželjno R<31>, R<31’>, R<32>i R<32’>su H i R<33>je izabran od fluoro, hloro, cijano, -CF3ili metoksi, ili R<31>, R<31’>, R<32’>i R<33>su H i R<32>je izabran od hloro ili -CF3, ili R<31’>, R<32>, R<32’>i R<33>su H i R<31>je hloro, ili R<31’>, R<32>, R<32’>su H i R<31>i R<33>su nezavisno izabrani od H, hloro ili fluoro, ili R<31’>, R<32’>, i R<33>su H i R<31>i R<32>su hloro, ili R<31>, R<31’>i R<33>su H i R<32>i R<32’>su hloro, poželjnije R<31>, R<31’>, R<32>i R<32’>su H i R<33>je izabran od fluoro, hloro ili cijano ili R<31>, R<31’>, R<32’>i R<33>su H i R<32>je hloro, ili R<31’>, R<32>, R<32’>i R<33>su H i R<31>je hloro, ili R<31’>, R<32>, R<32’>su H i R<31>i R<33>su nezavisno izabrani od H, hloro ili fluoro, još poželjnije R<31>, R<31’>, R<32>i R<32’>su H i R<33>je izabran od H, fluoro ili hloro, ili R<31’>, R<32>, R<32’>su H i R<31>i R<33>su fluoro; i

X<6>je kao što je prethodno definisano u odnosu na formulu If-6; i

R<14’>je kao što je prethodno definisano u odnosu na formulu If-7 i If-8, poželjno R<14’>je H; i

R<34>i R<35>su kao što su prethodno definisani u vezi sa formulom If-7; i

gde,

- u formuli Ig-1 kada:

R<1>je H, i

R<12’>, R<13>, R<18>, R<19>, R<19’>i R<20>su nezavisno izabrani od H, halo, C1-3 alkil, hidroksil, metoksi,

onda,

Ar<1>je fenil, 3-halofenil, 4-halofenil, 2,3-dihlorofenil, 3,4-dihalofenil, 3,4,5-trihalofenil, 4-cijanofenil, 4-(C1-C3alkil)fenil, 4-(C1 haloalkil)fenil, poželjno Ar<1>je fenil, 4-fluorofenil, 4-hlorofenil, 4-trifluorometilfenil, 3-hlorofenil, 3-fluorofenil, 3,4-dihlorofenil, 3,4-difluorofenil, 3,4,5-trifluorofenil, 4-hloro-3-fluorofenil, 3-hloro-4-fluorofenil, 4-cijanofenil, 4-tolil, 4-trifluorometilfenil, i

R<12’>, R<13>, R<18>, R<19>, R<19’>i R<20>su H, ili R<12’>, R<13>, R<19>, R<19’>, R<20>su H i R<18>je fluoro, hloro, i

- u formuli Ig-4 kada

R<1>je H, i

R<27>, R<28>, R<29>i R<30>su nezavisno izabrani od H, halo, C1-3 alkil, metoksi, i

R<27’>, R<28’>, R<29’>i R<30’>su odsutni ili H pod uslovom da R<28>, R<29>i R<30>su H i R<27>je izabran od H, hloro ili fluoro,

onda

R<27>, R<28>, R<29>i R<30>su H, i

R<27’>, R<28’>, R<29’>i R<30’>su odsutni ili H pod uslovom da R<27>, R<28>, R<29>i R<30>su H.

[0035] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja formule Ig-1, Ig-2, Ig-3, Ig-4, Ig-5, Ig-6, Ig-7 i Ig-8 su ona gde veza a je nacrtana kao isprekidani trougao, i/ili R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-C4alkil, aril ili aralkil grupe, svaka od pomenutih alkil, aril ili aralkil grupa je izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo ili hidroksil.

[0036] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja formule Ig-1, Ig-2, Ig-3, Ig-4, Ig-5, Ig-6, Ig-7 i Ig-8 su ona gde veza a je nacrtana kao pun trougao, i/ili R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-C4alkil, aril ili aralkil grupe, svaka od pomenutih alkil, aril ili aralkil grupa je izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo ili hidroksil.

[0037] Druga poželjna jedinjenja formule If-1 i If-2, su ona formule Ih-1 i Ih-2 respektivno:

i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati, gde

a označava vezu koja vezuje R<1>sa piperazin delom; i

R<12>, R<12’>i R<13>su kao što su prethodno definisani u vezi sa formulom If-1, poželjno R<12>, R<12’>i R<13>su H; i R<14>" je H ili metil; i

X<4>je O, CH2, CF2, C(CH3)2, N-(C1-C3alkil) N-fenil, poželjno X<4>je O, CH2, CF2, N-metil ili N-fenil; i R<36a>, R<36b>, R<36’a>, R<37a>i R<37’a>su nezavisno izabrani od H, C1-C3alkil, alkoksiC1-C3alkil, poželjno R<36a>, R<36b>, R<37a>i R<37’a>su H i R<36’a>je H, metil, metoksietil, ili R<36a>, R<36b>, R<37’a>su H i R<37a>i R<36’a>su metil, ili R<36b>, R<37a>, R<37’a>su H i R<36a>i R<36’a>su metil, ili R<36’a>, R<37a>, R<37’a>su H i R<36a>i R<36b>su metil, ili R<36a>, R<36b>, R<36’a>, R<37a>su H i R<37’a>je metoksimetil.

[0038] U sledećem primeru izvođenja pronalaska, jedinjenja formule Ih-1 su ona gde veza a je nacrtana kao isprekidani trougao.

[0039] U sledećem primeru izvođenja pronalaska, jedinjenja formule Ih-1 su ona gde veza a je nacrtana kao pun trougao.

[0040] U sledećem primeru izvođenja pronalaska, jedinjenja formule Ih-2 su ona gde veza a je nacrtana kao isprekidani trougao. U jednoj varijanti ovog primera izvođenja, jedinjenja formule Ih-2 su ona gde veza a je nacrtana kao isprekidani trougao i R<36a>, R<36b>, R<36’a>, R<37a>i R<37’a>su H.

[0041] U sledećem primeru izvođenja pronalaska, jedinjenja formule Ih-2 su ona gde veza a je nacrtana kao pun trougao. U jednoj varijanti ovog primera izvođenja, jedinjenja formule Ih-2 su ona gde veza a je nacrtana kao pun trougao i R<36a>, R<36b>, R<36’a>, R<37a>i R<37’a>su H.

[0042] Druga poželjna jedinjenja formule Ic su ona formule Ii-1, Ii-2, Ii-3, Ii-4, Ii-5, Ii-6, Ii-7, Ii-8, Ij-1, Ij-2, Ij-3, Ij-4, Ij-5, Ij-6, Ij-7, Ij-8, Ik-1, Ik-2, Ik-3, Ik-4 Ik-5, Ik-6, Ik-7, Ik-8, Ii’-1, Ii’-2, Ii’-3, Ii’-4, Ii’-5, Ii’-6, Ii’-7 i Ii’-8,

i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati, gde

a prikazuje vezu koja vezuje R<1>sa piperazin delom; i

R<1>, X<1>i X<2>su kao što je prethodno definisani u vezi sa formulom Ib; i

R<4>, R<4’>, R<5>, R<5’>i R<6>su kao što su prethodno definisani u vezi sa formulom Id-1; i

Ar<4>, R<7>i R<7’>su kao što su prethodno definisani u vezi sa formulom Id-2 i Id-3; i

M<1>i M<2>su kao što su prethodno definisani u vezi sa formulom Id-4; i

R<11>, R<12>, R<12’>i R<13>su kao što su prethodno definisani u vezi sa formulom If-1; i

Ar<5>, R<14>i X<3>su kao što su prethodno definisani u vezi sa formulom If-2; i

Ar<6>i R<15>su kao što su prethodno definisani u vezi sa formulom If-3; i

R<16>i R<17>su kao što su prethodno definisani u vezi sa formulom If-4; i

Ar<7>i X<5>su kao što su prethodno definisani u vezi sa formulom If-5; i

X<6>je kao što je prethodno definisan u vezi sa formulom If-6; i

R<14’>, R<34>i R<35>su kao što su prethodno definisani u vezi sa formulom If-7 i If-8.

[0043] Među jedinjenjima formule Ii-1, Ii-2, Ii-3, Ii-4, Ii-5, Ii-6, Ii-7, Ii-8, Ij-1, Ij-2, Ij-3, Ij-4, Ij-5, Ij-6, Ij-7, Ij-8, Ik-1, Ik-2, Ik-3, Ik-4 Ik-5, Ik-6, Ik-7, Ik-8, Ii’-1, Ii’-2, Ii’-3, Ii’-4, Ii’-5, Ii-6, Ii’-7 i Ii’-8, poželjna su jedinjenja formule Ii-1, Ii-2, Ii-3, Ii-4, Ii-5, Ii-6, Ii-7, Ii-8, Ii’-1, Ii’-2, Ii’-3, Ii’-4, Ii’-5, Ii-6, Ii’-7 i Ii’-8.

[0044] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja formule Ii-1, Ii-2, Ii-3, Ii-4, Ii-5, Ii-6, Ii-7, Ii-8, Ij-1, Ij-2, Ij-3, Ij-4, Ij-5, Ij-6, Ij-7, Ij-8, Ik-1, Ik-2, Ik-3, Ik-4 Ik-5, Ik-6, Ik-7, Ik-8, Ii’-1, Ii’-2, Ii’-3, Ii’-4, Ii’-5, Ii-6, Ii-7 i Ii-8 su ona gde veza a je nacrtana kao isprekidani trougao, i/ili R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-C4alkil, aril ili aralkil grupe, svaka od pomenutih alkil, aril ili aralkil grupa je izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo ili hidroksil.

[0045] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja formule Ii-1, Ii-2, Ii-3, Ii-4, Ii-5, Ii-6, Ii-7, Ii-8, Ij-1, Ij-2, Ij-3, Ij-4, Ij-5, Ij-6, Ij-7, Ij-8, Ik-1, Ik-2, Ik-3, Ik-4 Ik-5, Ik-6, Ik-7, Ik-8, Ii’-1, Ii’-2, Ii’-3, Ii’-4, Ii’-5, Ii-6, Ii-7 i Ii-8 su ona gde veza a je nacrtana kao pun trougao, i/ili R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-C4alkil, aril ili aralkil grupe, svaka od pomenutih alkil, aril ili aralkil grupa je izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo ili hidroksil.

[0046] Poželjna jedinjenja formule Ii-1, Ii-2, Ii-3, Ii-4, Ii-5, Ii-6, Ii-7, Ii-8, Ii’-1, Ii’-2, Ii’-3, Ii’-4, Ii’-5, Ii’-6, Ii’-7 i Ii’-8 su ona formule Il-1, Il-2, Il-3, Il-4, Il-5, Il-6, Il-7, Il-8, Il’-1, Il’-2, Il’-3, Il’-4, Il’-5, Il’-6, Il’-7 i Il’-8 respektivno:

i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati, gde:

a prikazuje vezu koja vezuje R<1>sa piperazin delom; i

R<1>, X<1>i X<2>su kao što su prethodno definisani u vezi sa formulom Ib; i

M<1>i M<2>su kao što su prethodno definisani u vezi sa formulom Id-4; i

R<12’>, R<13>, R<14>, R<14’>, R<15>, R<18>, R<19>, R<19’>, R<20>, R<21>, R<21’>, R<22>, R<22’>, R<23>, R<24>, R<24’>, R<25>, R<25’>, R<26>, R<27>, R<27’>, R<28>,

R<28’>, R<29>, R<29’>, R<30>, R<30’>, R<31>, R<31’>, R<32>, R<32’>, R<33>, R<34>, R<35>, X<3>, X<5>; X<6>; i dve veze predstavljene isprekidanim linijama su kao što su prethodno definisani u vezi sa formulom Ig-1, Ig-2, Ig-3, Ig-4, Ig-5, Ig-6, Ig-7 i Ig-8.

[0047] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja formule Il-1, Il-2, Il-3, Il-4, Il-5, Il-6, Il-7, Il-8, Il’-1, Il’-2, Il’-3, Il’-4, Il’-5, Il’-6, Il’-7 i Il’-8 su ona gde veza a je nacrtana kao isprekidani trougao, i/ili R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-C4alkil, aril ili aralkil grupe, svaka od pomenutih alkil, aril ili aralkil grupa je izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo ili hidroksil.

[0048] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja formule Il-1, Il-2, Il-3, Il-4, Il-5, Il-6, Il-7, Il-8, Il’-1, Il’-2, Il’-3, Il’-4, Il’-5, Il’-6, Il’-7 i Il’-8 su ona gde veza a je nacrtana kao pun trougao, i/ili R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-C4alkil, aril ili aralkil grupe, svaka od pomenutih alkil, aril ili aralkil grupa je izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo ili hidroksil.

[0049] Poželjna jedinjenja formule Il-1, Il-2, Il-3, Il-4, Il-5, Il-6, Il-7, Il-8, Il’-1, Il’-2, Il’-3, Il’-4, Il’-5, Il’-6, Il’-7 i Il’-8 su ona formule Im-1, Im-2, Im-3, Im-4, Im-5, Im-6, Im-7, Im-8, Im’-1, Im’-2, Im’-3, Im’-4, Im’-5, Im’-6, Im’-7 i Im’-8 respektivno:

i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati, gde:

a označava vezu koja vezuje R<1>sa piperazin delom; i

R<1>, X<1>i X<2>su kao što su prethodno definisani u vezi sa formulom Ib; i

R<5>i R<6>su kao što su prethodno definisani u vezi sa formulom Ie-1; i

M<1>i M<2>su kao što su prethodno definisani u vezi sa formulom Ie-3; i

R<28’>, R<29>, R<29’>, R<30>, R<30’>, R<31>, R<31’>, R<32>, R<32’>, R<33>, R<34>, R<35>, X<3>, X<5>, X<6>; i dve veze predstavljene isprekidanim linijama su kao što su prethodno definisane u vezi sa formulom Ig-1, Ig-2, Ig-3, Ig-4, Ig-5, Ig-6, Ig-7 i Ig-8.

[0050] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja formule Im-1, Im-2, Im-3, Im-4, Im-5, Im-6, Im-7, Im-8, Im’-1, Im’-2, Im’-3, Im’-4, Im’-5, Im’-6, Im’-7 i Im’-8 su ona gde veza a je nacrtana kao isprekidani trougao, i/ili R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-C4alkil, aril ili aralkil grupa, svaka od pomenutih alkil, aril ili aralkil grupa je izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo ili hidroksil.

[0051] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja iz Im-1, Im-2, Im-3, Im-4, Im-5, Im-6, Im-7, Im-8, Im’-1, Im’-2, Im’-3, Im’-4, Im’-5, Im’-6, Im’-7 i Im’-8 su ona gde veza a je nacrtana kao pun trougao, i/ili R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-C4alkil, aril ili aralkil grupe, svaka od pomenutih alkil, aril ili aralkil grupa je izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo ili hidroksil.

[0052] Druga poželjna jedinjenja formule I su ona formule In, Io, Ip i In’

i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati, gde:

Ar<2>, L<1>, L<2>, R<1>, R<1’>, R<2>, R<2’>, R<3>, R<3’>, X<1>i X<2>, su kao što su prethodno definisani u vezi sa formulom I.

R<4>, R<4’>, R<5>, R<5’>i R<6>su kao što su prethodno definisani u vezi sa formulom Id-1;

Ar<4>, R<7>i R<7’>su kao što su prethodno definisani u vezi sa formulom Id-2 i Id-3;

M<1>i M<2>su kao što su prethodno definisani u vezi sa formulom Id-4;

[0053] Poželjna jedinjenja formule In, Io i Ip su ona gde R<2>, R<2’>, R<3>i R<3’>su H.

[0054] Sledeća poželjna jedinjenja formule I su ona formule Iq, Ir, je i It

i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati, gde:

Ar<1>, L<1>, L<2>, R<1>, R<1’>, R<2>, R<2’>, R<3>, R<3’>, X<1>i X<2>, su kao što su prethodno definisani u vezi sa formulom I;

R<11>, R<12>, R<12’>i R<13>su kao što su prethodno definisani u vezi sa formulom If-1;

Ar<5>, R<14>i X<3>su kao što su prethodno definisani u vezi sa formulom If-2;

Ar<6>i R<15>su kao što su prethodno definisani u vezi sa formulom If-3;

R<16>i R<17>su kao što su prethodno definisani u vezi sa formulom If-4.

[0055] Poželjna jedinjenja formule Iq, Ir, je i It su ona gde R<2>, R<2’>, R<3>i R<3’>su H.

[0056] Druga poželjna jedinjenja formule I su ona formule Iu i Iv

i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati, gde Ar<1>, Ar<2>, L<1>, L<2>, R<1>, R<1’>, R<2>, R<2’>, R<3>, R<3’>, X<1>i X<2>, su kao što su prethodno definisani u vezi sa formulom I, i R<1>i R<1’>su različiti.

[0057] Sledeća poželjna jedinjenja formule I su ona formule Iw:

i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati, gde

Ar<7>i X<5>su kao što su prethodno definisani u vezi sa formulom If-5;

[0058] Poželjna jedinjenja formule Iw su ona gde R<2>, R<2’>, R<3>i R<3’>su H.

[0059] Sledeća poželjna jedinjenja formule I su ona formule Ix, Iy i Iz:

i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati, gde

Ar<5>, Ar<7>, R<14’>, R<34>, R<35>, i X<6>su kao što su prethodno definisani u vezi sa formulom If-6, If-7 i If-8.

[0060] Poželjna jedinjenja formule Ix, Iy i Iz su ona gde R<2>, R<2’>, R<3>i R<3’>su H i/ili R<14’>je H.

[0061] Naročito poželjna jedinjenja pronalaska su ona navedena u Tabeli 1 u nastavku:

TABELA 1:

[0062] Jedinjenja iz tabele 1 su imenovana korišćenjem ChemDraw Ultra 12 kupljenim iz CambridgeSoft (Cambridge, MA, USA).

[0063] Jedinjenja formule I mogu se pripremiti na različite načine sa reakcijama poznatim stručnjacima. Reakcione šeme kao što su opisane u odeljku primera ilustruju putem primera različite moguće pristupe.

[0064] Pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu jedinjenja pronalaska ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata, kao antagonista NK-3 receptora.

[0065] Shodno tome, u naročito poželjnom primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja formule I i subformule naročito onih iz prethodne tabele 1, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata, kao antagonista NK-3 receptora.

[PRIMENE]

[0066] Jedinjenja pronalaska su stoga korisna kao medikamenti, naročito u prevenciji i/ili lečenju depresije, anksioznosti, psihoze, šizofrenije, psihotičnih poremećaja, bipolarnih poremećaja, kognitivnih poremećaja, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću (ADHD), bola, konvulzija, gojaznosti, inflamatornih bolesti uključujući sindrom iritabilnog creva i inflamatorne bolesti creva, povraćanja, pre-eklampsije, bolesti povezanih sa disajnim putevima uključujući hroničnu opstruktivnu bolest pluća, astmu, hiper-responsivnost disajnih puteva, bronhokonstrikciju i kašalj, reproduktivnih poremećaja i bolesti zavisnih od polnih hormona uključujući, ali ne ograničavajući se na benignu hiperplaziju prostate (BPH), metastazirajući karcinom prostate, kancer testisa, kancer dojke, akne zavisne od androgena, ćelavost muškog tipa, endometriozu, abnormalni pubertet, fibrozu materice, kancere zavisne od hormona, hiperandrogenizam, hirzutizam, virilizaciju, sindrom policističnih jajnika (PCOS), HAIR-AN sindrom (hiperandrogenizam, insulinska rezistencija i akantoza), hipertekozu jajnika (HAIR-AN sa hiperplazijom luteiniziranih tekalnih ćelija u stromi jajnika), druge manifestacije visokih koncentracija androgena unutar jajnika (npr. zaustavljanje sazrevanja folikula, atrezija, anovulacija, dismenoreja, disfunkcionalno krvarenje materice, neplodnost) i tumore koji proizvode androgene (virilizujući ovarijalni ili adrenalni tumor).

[0067] Pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u postupku za odlaganje kod pacijenta pojave depresije, anksioznosti, psihoze, šizofrenije, psihotičnih poremećaja, bipolarnih poremećaja, kognitivnih poremećaja, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću (ADHD), bola, konvulzija, gojaznosti, inflamatornih bolesti uključujući sindrom iritabilnog creva i inflamatorne bolesti creva, povraćanja, pre-eklampsije, bolesti povezanih sa disajnim putevima uključujući hroničnu opstruktivnu bolest pluća, astmu, hiper-responsivnost disajnih puteva, bronhokonstrikciju i kašalj, reproduktivnih poremećaja i bolesti zavisnih od polnih hormona uključujući, ali ne ograničavajući se na benignu hiperplaziju prostate (BPH), metastazirajući karcinom prostate, kancer testisa, kancer dojke, akne zavisne od androgena, ćelavost muškog tipa, endometriozu, abnormalni pubertet, fibrozu materice, kancere zavisne od hormona, hiperandrogenizam, hirzutizam, virilizaciju, sindrom policističnih jajnika (PCOS), HAIR-AN sindrom (hiperandrogenizam, rezistencija na insulin i akantoza), hipertekozu jajnika (HAIR-AN sa hiperplazijom luteiniziranih tekalnih ćelija u stromi jajnika), druge manifestacije visokih koncentracija androgena unutar jajnika (npr. zaustavljanje sazrevanja folikula, atrezija, anovulacija, dismenoreja, disfunkcionalno krvarenje materice, neplodnost) i tumore koji proizvode androgene (virilizujući ovarijalni ili adrenalni tumor), koji sadrži primenu farmaceutski efikasne količine navedenog jedinjenja na pacijenta kome je to potrebno.

[0068] Poželjno, pacijent je toplokrvna životinja, poželjnije čovek.

[0069] Jedinjenja pronalaska su takođe korisna u tretmanu ginekoloških poremećaja i neplodnosti. Naročito, pronalazak obezbeđuje postupke za suprimiranje naglog poveaćanja LH kod potpomognutog začeća.

[0070] Jedinjenja pronalaska su takođe korisna u izazivanju muške kastracije i za inhibiciju seksualnog nagona kod muškaraca. Ovo je od naročitog interesa u lečenju muških seksualnih prestupnika.

[0071] Pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata za proizvodnju medikamenata za lečenje i/ili prevenciju depresije, anksioznosti, psihoze, šizofrenije, psihotičnih poremećaja, bipolarnih poremećaja, kognitivnih poremećaja, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću (ADHD), bola, konvulzija, gojaznosti, inflamatornih bolesti uključujući sindrom iritabilnog creva i inflamatorne bolesti creva, povraćanja, pre-eklampsije, bolesti povezanih sa disajnim putevima uključujući hroničnu opstruktivnu bolest pluća, astmu, hiper-responsivnost disajnih puteva, bronhokonstrikciju i kašalj, reproduktivnih poremećaja i bolesti zavisnih od polnih hormona uključujući, ali ne ograničavajući se na benignu hiperplaziju prostate (BPH), metastazirajući karcinom prostate, kancer testisa, kancer dojke, akne zavisne od androgena, ćelavost muškog tipa, endometriozu, abnormalni pubertet, fibrozu materice, kancere zavisne od hormona, hiperandrogenizam, hirzutizam, virilizaciju, sindrom policističnih jajnika (PCOS), HAIR-AN sindrom (hiperandrogenizam, rezistencija na insulin i akantoza), hipertekozu jajnika (HAIR-AN sa hiperplazijom luteiniziranih tekalnih ćelija u stromi jajnika), druge manifestacije visokih koncentracija androgena unutar jajnika (npr. zaustavljanje sazrevanja folikula, atrezija, anovulacija, dismenoreja, disfunkcionalno krvarenje materice, neplodnost) i tumore koji proizvode androgene (virilizujući ovarijalni ili adrenalni tumor) kod pacijenta.

[0072] Poželjno, pacijent je toplokrvna životinja, poželjnije čovek.

[0073] Pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata za proizvodnju medikamenta za supresiju naglog povećanja LH kod potpomognutog začeća kod pacijenta. Poželjno pacijent je toplokrvna životinja, poželjnije žena.

[0074] Pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata za proizvodnju medikamenta za izazivanje kastracije i inhibiciju seksualnog nagona kod muškaraca. Ovo je od posebnog interesa u lečenju muških seksualnih prestupnika.

[0075] Prema sledećoj karakteristici predmetnog pronalaska obezbeđena je upotreba jedinjenja predmetnog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata u postupku za moduliranje aktivnosti NK-3 receptora, kod pacijenta, poželjno toplokrvne životinje, i još poželjnije čoveka, kome je potreban takav tretman, koji sadrži primenu efikasne količine pomenutog jedinjenja na pacijenta.

[0076] Prema jednom primeru izvođenja, jedinjenja pronalaska, njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati mogu se primeniti kao deo kombinovane terapije. Stoga su uključeni unutar obima primera izvođenja predmetnog pronalaska koji sadrže koprimenu, i kompozicija i medikamenata koji sadrže, pored jedinjenja predmetnog pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata kao aktivnog sastojka, dodatna terapeutska sredstva i/ili aktivne sastojke. Takvi režimi višestrukih lekova, često označeni kao kombinovana terapija, mogu se koristiti u lečenju i/ili prevenciji bilo kojih bolesti ili stanja posredovanih sa ili povezanih sa modulacijom NK-3 receptora.

Upotreba takvih kombinacija terapeutskih sredstava je naročito važna u odnosu na lečenje prethodno pomenutih poremećaja unutar pacijenta kome je potrebno lečenje ili onoga koji je u riziku da postane takav pacijent.

[0077] Dodatno zahtevu za terapeutskom efikasnošću, koja može zahtevati upotrebu aktivnih sredstava pored jedinjenja modulatora NK-3 receptora Formule I ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata, mogu postojati drugi razlozi koji uslovljavaju ili izrazito preporučuju upotrebu kombinacija lekova uključujući aktivne sastojke koji predstavljaju dodatnu terapiju, tj., koji dopunjuju i dodaju funkciju koju izvršavaju jedinjenja modulatori NK-3 receptora predmetnog pronalaska. Pogodna dodatna terapeutska sredstva korišćena u svrhu pomoćnog lečenja uključuju lekove koji, umesto da direktno leče ili sprečavaju bolest ili stanje posredovano sa ili povezano sa modulacijom NK-3 receptora, leče bolesti ili stanja koja su direktni rezultat ili indirektno prate osnovnu ili uzročnu bolest ili stanje modulirano NK-3 receptorom.

[0078] Prema sledećoj karakteristici predmetnog pronalaska jedinjenje Formula I, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat mogu se koristiti u kombinovanoj terapiji sa antipsihotičkim lekovima (APD), da bi se poboljšala efikasnost i da bi se minimizovali sekundarni efekti povezani sa APD uključujući, ali ne ograničavajući se na antagoniste dopamin 2/3 i 5-HT2 receptora. Specifičnije, jedinjenje Formula I, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat može se koristiti kao dodatna terapija u kombinaciji sa atipičnim antipsihotičnim lekom, uključujući, ali se ne ograničavajući na risperidon, klozapin, olanzapin, gde modulator NK-3 receptora može imati ulogu kao dozno limitirajući za atipični antipsihotik i tako poštedeti pacijenta nekih od sporednih efekata ovih atipičnih antipsihotičkih lekova.

[0079] Stoga, postupci lečenja i farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu koristiti jedinjenja Formule I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvate u obliku monoterapije, ali pomenuti postupci i kompozicije se takođe mogu koristiti u obliku višestruke terapije u kojoj su jedno ili više jedinjenja Formula I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati koprimenjeni u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapeutskih sredstava.

[0080] U prethodno opisanim kombinacijama primera izvođenja predmetnog pronalaska, jedinjenje Formule I, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat i druga terapeutski aktivna sredstva mogu se primeniti u obliku doznih oblika bilo zasebno ili međusobno zajedno, i u odnosu na vreme njihove primene, bilo serijski ili istovremeno. Stoga, primena jedne komponente sredstva može biti pre, zajedno sa, ili nakon primene druge komponente sredstva (sredstava).

[0081] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač, ekscipijens i/ili ađuvans. Kao što je prethodno naznačeno, pronalazak takođe pokriva farmaceutske kompozicije koje sadrže, pored jedinjenja predmetnog pronalaska, njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat kao aktivni sastojak, dodatno terapeutsko sredstvo i/ili aktivne sastojke.

[0082] Sledeći predmet ovog pronalaska je medikament koji sadrži najmanje jedno jedinjenje pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, kao aktivni sastojak.

[0083] Prema sledećoj karakteristici predmetnog pronalaska obezbeđena je upotreba jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata za proizvodnju medikamenta za moduliranje aktivnosti NK-3 receptora kod pacijenta, kome je potreban takav tretman, koji sadrži primenu na pomenutog pacijenta efikasne količine jedinjenja predmetnog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.

[0084] Poželjno, pacijent je toplokrvna životinja, poželjnije čovek.

[0085] Kao što je prethodno dato, jedinjenja pronalaska, njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati mogu se koristiti u monoterapiji ili u kombinovanoj terapiji. Stoga, prema jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja pronalaska za proizvodnju medikamenta za najmanje jednu od prethodno opisanih svrha, gde je pomenuti medikament primenjen na pacijenata kome je to potrebno, poželjno toplokrvnu životinju i još poželjnije čoveka, u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim terapeutskim sredstvom i/ili aktivnim sastojkom. Koristi i prednosti takvog režima sa više lekova, mogući režimi primene kao i pogodni dodatna terapeutska sredstva i/ili aktivni sastojci su oni prethodno opisani.

[0086] Generalno, za farmaceutsku upotrebu, jedinjenja pronalaska mogu se formulisati kao farmaceutski preparati koji sadrže najmanje jedno jedinjenje pronalaska i najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi nosač, razblaživač, ekscipijens i/ili ađuvans, i izborno jedno ili više farmaceutski aktivnih jedinjenja.

[0087] Putem neograničavajućih primera, takva formulacija može biti u obliku pogodnom za oralnu primenu, za parenteralnu primenu (kao što je sa intravenskom, intramuskularnom ili potkožnom injekcijom ili intravenskom infuzijom), za topikalnu primenu (uključujući okularnu), za primenu inhalacijom, sa kožnim flasterom, sa implantom, sa supozitorijom, itd. Takvi pogodni oblici za primenu – koji mogu biti čvrsti, polu-čvrsti ili tečni, u zavisnosti od načina primene – kao i postupci i nosači, razblaživači i ekscipijensi za upotrebu u njihovoj pripremi, biće jasni stručnjaku; referenca je poslednje izdanje Remington’s Pharmaceutical Sciences.

[0088] Neki poželjni, ali neograničavajući primeri takvih preparata uključuju tablete, pilule, praškove, lozenge, kesice, skrobne kapsule, eliksire, suspenzije, emulzije, rastvore, sirupe, aerosole, masti, kreme, losione, kapsule od tvrdog i mekog želatina, supozitorije, kapi, sterilne injektabilne rastvore i sterilne pakovane praškove (koje se obično rekonstituišu pre upotrebe) za primenu kao bolus i/ili za kontinuiranu primenu, koji se mogu formulisati sa nosačima, ekscipijensima, i razblaživačima koji su per se pogodni za takve formulacije, kao što su laktoza, dekstroza, saharoza, sorbitol, manitol, skrobovi, guma akacija, kalcijum fosfat, alginati, tragant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalna celuloza, polivinilpirolidon, polietilen glikol, celuloza, (sterilna) voda, metilceluloza, metili propilhidroksibenzoati, talk, magnezijum stearat, jestiva ulja, biljna ulja i mineralna ulja ili njihove pogodne smeše. Formulacije mogu optimalno sadržati druge supstance koje se uobičajeno koriste u farmaceutskim formulacijama, kao što su lubrikansi, sredstva za vlaženje, sredstva za stvaranje emulzija i suspenzija, sredstva za stvaranje disperzije, sredstva za raspadanje, sredstva za povećanje zapremine, punioci, konzervansi, zaslađivači, aromatizeri, regulatori protoka, sredstva za oslobađanje, itd.. Kompozicije mogu takođe biti formulisane tako da obezbeđuju brzo, produženo ili odloženo oslobađanje aktivnog jedinjenja (ili više njih) sadržanih u njima.

[0089] Farmaceutski preparati pronalaska su poželjno u obliku jedinične doze, i mogu biti pogodno pakovani, na primer u kutiji, blister pakovanju, vijalici, boci, kesici, ampuli ili u bilo kom drugom pogodnom pakovanju ili spremniku za pojedinačnu dozu ili više doza (koji može biti propisno obeležen); izborno sa jednom ili više letaka koji sadrže informaciju o proizvodu i/ili uputstvo za upotrebu. Generalno, takve jedinične doze sadržaće između 0,05 i 1000 mg, i obično između 1 i 500 mg, najmanje jednog jedinjenja pronalaska, npr. oko 10, 25, 50, 100, 200, 300 ili 400 mg po jediničnoj dozi.

[0090] Obično, zavisno od stanja koje treba sprečiti ili lečiti i puta primene, aktivno jedinjenje pronalaska će obično biti primenjeno između 0.01 do 100 mg po kilogramu, češće između 0.1 i 50 mg, kao što je između 1 i 25 mg, na primer oko 0.5, 1, 5, 10, 15, 20 ili 25 mg, po kilogramu telesne težine pacijenta na dan, koja se može primeniti kao pojedinačna dnevna doza, podeljena u jednu ili više dnevnih doza, ili suštinski kontinuirano, npr. korišćenjem infuzije sa ukapavanjem.

[DEFINICIJE]

[0091] Prethodne definicije i objašnjenja su za termine kao što su korišćeni u celoj prijavi, uključujući specifikaciju i patentne zahteve.

[0092] Pri opisivanju jedinjenja pronalaska, korišćene termine treba shvatiti u skladu sa sledećim definicijama, ukoliko nije naznačeno drugačije.

[0093] Gde se grupe mogu supstituisati, takve grupe mogu se supstituisati sa jednim ili više supstituenata, i poželjno sa jednim, dva ili tri supstituenta. Supstituenti mogu biti izabrani od, ali ne ograničavajući se na, na primer, grupu koja sadrži halogen, hidroksil, okso, nitro, amido, karboksi, amino, cijano haloalkoksi, i haloalkil.

[0094] Kao što je ovde korišćeno termini kao što su "alkil, aril, ili cikloalkil, svaki izborno supstituisan sa..." ili "alkil, aril, ili cikloalkil, izborno supstituisan sa..." obuhvataju "alkil izborno supstituisan sa...", "aril izborno supstituisan sa..." i "cikloalkil izborno supstituisan sa...".

[0095] Termin "halo" ili "halogen" označava fluoro, hloro, bromo, ili jodo. Poželjne halo grupe su fluoro i hloro.

[0096] Termin "alkil" zasebno ili kao deo drugog supstituenta odnosi se na ugljovodonični (hidrokarbil) radikal Formule CnH2n+1gde n je broj veći od ili jednak 1. Generalno, alkil grupe ovog pronalaska sadrže od 1 do 6 ugljenikovih atoma, poželjno od 1 do 4 ugljenikova atoma, poželjnije od 1 do 3 ugljenikova atoma, još poželjnije 1 do 2 ugljenikova atoma. Alkil grupe mogu biti linearne ili granate i mogu biti supstituisane kao što je ovde naznačeno.

[0097] Pogodne alkil grupe uključuju metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, s-butil i t-butil, pentil i njegove izomere (npr. n-pentil, izo-pentil), i heksil i njegove izomere (npr. n-heksil, iso-heksil). Poželjne alkil grupe uključuju metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, s-butil i t-butil. Cx-y-alkil i Cx-Cy-alkil odnose se na alkil grupe koje sadrže od x do y ugljenikovih atoma.

[0098] Kada se koristi sufiks "en" ("alkilen") zajedno sa alkil grupom, on označava alkil grupu kao što je ovde definisana koja ima dve proste veze kao tačke vezivanja za druge grupe. Termin "alkilen" uključuje metilen, etilen, metilmetilen, propilen, etiletilen, i 1,2-dimetiletilen.

[0099] Termin "haloalkil" zasebno ili u kombinaciji, odnosi se na alkil radikal koji ima prethodno definisano značenje gde je jedan ili više vodonika zamenjeno sa halogenom kao što je prethodno definisano. Neograničavajući primeri takvih haloalkil radikala uključuju hlorometil, 1-bromoetil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 1,1,1-trifluoroetil i slično. Cx-y-haloalkil i Cx-Cy-alkil odnose se na alkil grupe koje sadrže od x do y ugljenikovih atoma. Poželjne haloalkil grupe su difluorometil, trifluorometil.

[0100] Termin "cikloalkil" kao što je ovde korišćeno je ciklična alkil grupa, odnosno, monovalentna, zasićena, ili nezasićena hidrokarbil grupa koja ima 1 ili 2 ciklične strukture. Cikloalkil uključuje monociklične ili biciklične hidrokarbil grupe. Cikloalkil grupe mogu sadržati 3 ili više ugljenikovih atoma u prstenu i generalno, prema ovom pronalasku sadrže od 3 do 10, poželjnije od 3 do 8 ugljenikovih atoma, još poželjnije od 3 do 6 ugljenikovih atoma. Primeri cikloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, gde je ciklopropil naročito poželjan.

[0101] Kada se koristi sufiks "en" zajedno sa cikličnom grupom, namera je da označava cikličnu grupu kao što je ovde definisana koja ima dve proste veze kao tačke vezivanja sa drugim grupama.

[0102] Stoga, "cikloalkilen" se ovde odnosi na zasićeni homociklični hidrokarbil biradikal Formule CnH2n-2. Pogodne cikloalkilen grupe su C3-6cikloalkilen grupa, poželjno C3-5cikloalkilen (tj. 1,2-ciklopropilen, 1,1-ciklopropilen, 1,1-ciklobutilen, 1,2-ciklobutilen, 1,3-ciklobutilen, 1,3-ciklopentilen, ili 1,1-ciklopentilen), poželjnije C3-4cikloalkilen (tj.1,2-ciklopropilen, 1,1-ciklopropilen, 1,1-ciklobutilen, 1,2-ciklobutilen).

[0103] Gde je najmanje jedan ugljenikov atom u cikloalkil grupi zamenjen sa heteroatomom, rezultujući prsten se ovde označava kao "heterocikloalkil" ili "heterociklil".

[0104] Termini "heterociklil", "heterocikloalkil" ili "heterociklo" kao što su ovde korišćeni zasebno ili kao deo druge grupe odnose se na nearomatične, potpuno zasićene ili delimično nezasićene ciklične grupe (na primer, 3 do 7-člane monociklične, 7 do 11-člane biciklične, ili koje sadrže ukupno 3 do 10 atoma prstena) koji imaju najmanje jedan heteroatom u najmanje jednom prstenu koji sadrži ugljenikov atom. Svaki prsten heterociklične grupe koja sadrži heteroatom može imati 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabranih od atoma azota, kiseonika i/ili sumpora, gde heteroatomi azota i sumpora mogu biti izborno oksidovani i heteroatomi azota mogu biti izborno kvaternizovani. Bilo koji ugljenikovi atomi heterociklične grupe mogu se supstituisati sa okso (na primer piperidon, pirolidinon). Heterociklična grupa može biti vezana za bilo koji heteroatom ili ugljenikov atom prstena ili sistema prstena, gde dozvoljava valenca. Prstenovi heterociklusa od više prstenova mogu biti fuzionisani, premošćeni i/ili spojeni preko jednog ili više spiro atoma. Neograničavajući primeri heterocikličnih grupa uključuju oksetanil, piperidinil, azetidinil, 2-imidazolinil, pirazolidinil imidazolidinil, izoksazolinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, piperidinil, 3H-indolil, indolinil, izoindolinil, 2-oksopiperazinil, piperazinil, homopiperazinil, 2-pirazolinil, 3-pirazolinil, tetrahidro-2H-piranil, 2H-piranil, 4H-piranil, 3,4-dihidro-2H-piranil, 3-dioksolanil, 1,4-dioksanil, 2,5-dioksimidazolidinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirrolodinil, indolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolin-1-il, tetrahidroizohinolin-2-il, tetrahidroizohinolin-3-il, tetrahidroizohinolin-4-il, tiomorfolin-4-il, tiomorfolin-4-ilsulfoksid, tiomorfolin-4-ilsulfon, 1,3-dioksolanil, 1,4-oksatianil, 1Hpirolizinil, tetrahidro-1,1-dioksotiofenil, N- formilpiperazinil, i morfolin-4-il.

[0105] Atomi prstena izabranih heterociklil i heterociklilen delova su numerisani na osnovu šeme u nastavku

[0106] Atomi prstena fuzionisanog piperazina pronalaska su numerisani na osnovu šeme u nastavku

[0107] Termin "aril" kao što je ovde korišćen odnosi se na polinezasićenu, aromatičnu hidrokarbil grupu koja ima jedan prsten (tj. fenil) ili više aromatičnih prstenova fuzionisanih zajedno (npr. naftil) ili vezanih kovalentno, koji tipično sadrže 5 do 12 atoma; poželjno 6 do 10, gde je najmanje jedan prsten aromatičan. Aromatični prsten može izborno uključivati jedan ili dva dodatna prstena (ili cikloalkil, heterociklil ili heteroaril) fuzionisane sa njim. Takođe je nameravano da aril uključuje delimično hidrogenizovane derivate karbocikličnih sistema nabrojanih ovde. Neograničavajući primeri arila obuhvataju fenil, bifenilil, bifenilenil, 5- ili 6-tetralinil, naftalen-1- ili -2-il, 4-, 5-, 6 ili 7-indenil, 1- 2-, 3-, 4- ili 5-acenaftilenil, 3-, 4- ili 5-acenaftenil, 1- ili 2-pentalenil, 4- ili 5-indanil, 5-, 6-, 7- ili 8-tetrahidronaftil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, 1,4-dihidronaftil, 1-, 2-, 3-, 4- ili 5-pirenil.

[0108] Namera je da termin "arilen" kao što je ovde korišćeno uključuje sisteme dvovalentnih karbocikličnih aromatičnih prstenova kao što su fenilen, bifenililen, naftilen, indenilen, pentalenilen, azulenilen i slično. Takođe je namera da arilen uključuje delimično hidrogenizovane derivate karbocikličnih sistema nabrojanih prethodno. Neograničavajući primeri takvih delimično hidrogenizovanih derivata su 1,2,3,4-tetrahidronaftilen, 1,4-dihidronaftilen i slično.

[0109] Gde je najmanje jedan ugljenikov atom u aril grupi zamenjen sa heteroatomom, rezultujući prsten se označava kao heteroaril prsten.

[0110] Termin "heteroaril" kao što je ovde korišćen zasebno ili kao deo druge grupe označava, ali nije ograničen na aromatične prstenove sa 5 do 12 ugljenikovih atoma ili sisteme prstena koji sadrže 1 do 2 prstena koji su fuzionisani zajedno ili kovalentno vezani, koji tipično sadrže 5 do 6 atoma; od kojih je najmanje jedan aromatičan, u kojem je jedan ili više ugljenikovih atoma u jednom ili više ovih prstenova je zamenjen atomom kiseonika, azota i/ili sumpora gde heteroatomi azota i sumpora mogu biti izborno oksidovani i heteroatomi azota mogu biti izborno kvaternizovani. Takvi prstenovi mogu biti fuzionisani sa aril, cikloalkil, heteroaril ili heterociklil prsten. Neograničavajući primeri takvih heteroarila, uključuju: furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, oksatriazolil, tiatriazolil, piridinil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, oksazinil, dioksinil, tiazinil, triazinil, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolil, tieno[3,2-b]furanil, tieno[3,2-b]tiofenil, tieno[2,3-d][1,3]tiazolil, tieno[2,3-d]imidazolil, tetrazolo[1,5-a]piridinil, indolil, indolizinil, izoindolil, benzofuranil, izobenzofuranil, benzotiofenil, izobenzotiofenil, indazolil, benzimidazolil, 1,3-benzoksazolil, 1,2-benzisoksazolil, 2,1-benzisoksazolil, 1,3-benzotiazolil, 1,2-benzoizotiazolil, 2,1-benzoizotiazolil,benzotriazolil, 1,2,3-benzoksadiazolil, 2,1,3-benzoksadiazolil, 1,2,3-benzotiadiazolil, 2,1,3-benzotiadiazolil, tienopiridinil, purinil, imidazo[1,2-a]piridinil, 6-okso-piridazin-1(6H)-il, 2-oksopiridin-1(2H)-il, 6-okso-piridazin-1(6H)-il, 2-oksopiridin-1(2H)-il, 1,3-benzodioksolil, hinolinil, izohinolinil, cinolinil, hinazolinil, hinoksalinil.

[0111] Termin "heteroarilen" kao što je ovde korišćen označava dvovalentne karbociklične aromatične sisteme prstena uključujući piridinilen i slično.

[0112] Atomi prstena izabranih heteroaril ili heteroarilen delova su numerisani u šemi dole:

[0113] Termin "biaril" kao što je ovde korišćen označava dva aril dela kao što su ovde definisani vezana preko proste veze. Neograničavajući primeri takvih biaril delova obuhvataju sve bifenil regioizomere 2-bifenil, 3-bifenil i 4-bifenil.

[0114] Termin "heterobiaril" kao što je ovde korišćen označava dva heteroaril dela kao što su ovde definisani ili heteroaril deo i aril deo kao što su ovde definisani vezane preko proste veze. Neograničavajući primeri takvih heterobiaril delova su dati dole.

[0115] Termin "karbamoil" kao što je ovde korišćen označava grupu formule

gde strelica definiše tačku vezivanja.

[0116] Termin "karbamimidoil" kao što je ovde korišćen označava grupu formule

gde strelica definiše tačku vezivanja.

[0117] Jedinjenja formule I i njegove podformule sadrže najmanje jedan asimetrični centar i na taj način mogu da postoje kao različiti stereoizomerni oblici. Prema tome, predmetni pronalazak obuhvata sve moguće stereoizomere i obuhvata ne samo racemska jedinjenja, već takođe pojedinačne enantiomere i njihove neracemske smeše. Kada je jedinjenje željeno kao pojedinačni enantiomer, ono može biti dobijeno pomoću stereospecifične sinteze, razdvajanjem krajnjeg proizvoda ili bilo kog pogodnog intermedijera, ili pomoću hiralnih hromatografskih postupaka kao što su svaki poznati u tehnici. Razdvajanje krajnjeg proizvoda, intermedijera ili početnog materijala može se postići pomoću bilo kog poznatog postupka poznatog u tehnici. Videti, na primer, Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994), koji je obuhvaćen referencom u vezi sa stereohemijom.

[0118] Veze od asimetričnog ugljenika u jedinjenjima prema predmetnom pronalasku mogu biti ovde prikazane upotrebom pune linije (-), cikcak linije ( ), punog trougla ( ), ili isprekidanog trougla ( ). Upotreba pune linije za prikazivanje veza od asimetričnog atoma ugljenika je određena tako da naznači da su svi mogući stereoizomeri u bilo kom relativnom odnosu označeni tako da budu uključeni, osim ukoliko nije jasno iz konteksta da je nameravan specifičan stereoziomer. Kao neograničavajući primer, puna linija koja prikazuje veze od asimetričnog ugljenikovog atoma u jedinjenju koji sadrži jedan asimetrični ugljenik obuhvata racemsku smešu oba enantiomera. Termin racemski koji je ovde korišćen ukazao je na 1/1 odnos između dva enantiomera. Upotreba punog ili isprekidanog trougla za prikazivanje veza od asimetričnog atoma ugljenika je određena tako da označava da je nameravano da samo prikazani stereoizomer bude uključen.

[0119] Kao neograničavajući primer, jedinjenja formule Ic gde R<1’>je H, R<1>nije H i veza a, koja označava vezu koja vezuje R<1>za piperazin deo, je nacrtana kao isprekidani trougao su stereoizomeri formule A. Jedinjenja formule Ic gde R<1’>je H, R<1>nije H i veza a je nacrtana kao puni trougao su stereoizomeri formule B.

[0120] Jedinjenja prema pronalasku mogu takođe da sadrže više od jednog asimetričnog atoma ugljenika. U tim jedinjenjima, upotreba pune linije za prikazivanje veza od asmetričnih atoma ugljenika je određena tako da označava da je bila namera da svi mogući stereoizomeri u bilo kom međusobnom odnosu određeni da budu uključeni, osim ukoliko nije jasno iz konteksta da je nameravan specifični stereoziomer.

[0121] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule I obuhvataju njihove kisele adicione i bazne soli. Pogodne kisele adicione soli su formirane od kiselina koje formiraju netoksične soli. Primeri obuhvataju acetat, adipat, aspartat, benzoat, besilat, bikarbonat/karbonat, bisulfat/sulfat, borat, kamsilat, citrat, ciklamat, edisilat, esilat, format, fumarat, gluceptat, glukonat, glukuronat, heksafluorofosfat, hibenzat, hidrohlorid/hlorid, hidrobromid/bromid, hidrojodid/jodid, izetionat, laktat, malat, maleat, malonat, mezilat, metilsulfat, naftilat, 2-napsilat, nikotinat, nitrat, orotat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat/hidrogen fosfat/dihidrogen fosfat, piroglutamat, saharat, stearat, sukcinat, tanat, tartrat, tozilat, trifluoroacetat i ksinofoat soli. Pogodne bazne soli su formirane od baza koje formiraju netoksične soli. Primeri obuhvataju soli aluminijuma, arginina, benzatina, kalcijuma, holina, dietilamina, diolamina, glicina, lizina, magnezijuma, meglumina, olamina, kalijuma, natrijuma, trometamina, 2-(dietilamino)etanola, etanolamina, morfolina, 4-(2-hidroksietil)morfolina i cinka. Hemisoli kiselina i baza mogu takođe biti formirane, na primer, hemisulfat i hemikalcijum soli. Poželjne, farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju hidrohlorid/hlorid, hidrobromid/bromid, bisulfat/sulfat, nitrat, citrat i acetat.

[0122] Kada jedinjenja prema pronalasku sadrže kiselu grupu kao i baznu grupu jedinjenja prema pronalasku mogu takođe da formiraju unutrašnje soli, i takva jedinjenja su unutar obima pronalaska. Kada jedinjenja prema pronalasku sadrže heteroatom davalac vodonika (npr. NH), pronalazak takođe pokriva soli i/ili izomere formirane transferom navedenog atoma vodonika do bazne grupe ili atoma unutar molekula.

[0123] Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule I mogu biti pripremljene pomoću jednog ili više od ovih postupaka:

(i) reakcijom jedinjenja formule I sa željenom kiselinom;

(ii) reakcijom jedinjenja formule I sa željenom bazom;

(iii) uklanjanjem zaštitne grupe osetljive na kiselinu ili bazu iz pogodnog prekursora jedinjenja formule I ili otvaranjem prstena pogodnog cikličnog prekursora, na primer, laktona ili laktama, upotrebom željene kiseline; ili

(iv) prevođenjem jedne soli jedinjenja formule I u drugo reakcijom sa odgovarajućom kiselinom ili pomoću pogodne jono-izmenjivačke kolone.

[0124] Sve ove reakcije su tipično izvedene u rastvoru. So može da se istaloži iz rastvora i da bude sakupljena filtracijom ili može biti izolovana isparavanjem rastvarača. Stepen jonizacije u soli može da varira od poptuno jonizovane do skoro ne-jonizovane.

[0125] Termin "solvat" je ovde korišćen za opisivanje molekularnog kompleksa koji sadrži jedinjenje prema pronalasku i jedan ili više molekula farmaceutski prihvatljivih rastvarača, na primer, etanol. Termin ’hidrat’ je korišćen kada je navedeni rastvarač voda.

[0126] Sve reference jedinejnja formule I obuhvataju reference na soli, solvate, multi- komponentne komplekse i njihove tečne kristale.

[0127] Jedinjenja prema pronalasku obuhvataju jedinjenja formule I kao što su ovde u prethodnom tekstu definisana, uključujući sve polimorfe i njihove kristalne habituse, prolekove i njihove izomere (uključujući optičke, geometrijske i tautomerne izomere) i izotopski-obeležena jedinjenja formule I.

[0128] Pored toga, iako uopšteno, u vezi sa solima jedinjenja prema pronalaksu, farmaceutski prihvatljive soli su poželjne, trebalo bi navesti da je pronalazak u svom najširem smislu takođe obuhvatao ne-farmaceutski prihvatljive soli, koje mogu na primer biti korišćene u izolaciji i/ili prečišavanju jedinjenja prema pronalasku. Na primer, soli formirane sa optički aktivnim kiselinama ili bazama mogu biti korišćene za formiranje diastereoizomernih soli koje mogu da olakšaju razdvajanje optički aktivnih izomera jedinjenja formule I gore.

[0129] Pronalazak takođe uopšteno pokriva sve farmaceutski prihvatljive prelekove i prolekove jedinjenja formule I.

[0130] Termin "prolek" kao što je ovde korišćen označava farmakološki prihvatljive derivate jedinjenja formule I kao što su estri čiji proizvod in vivo biotransformacije je aktivni lek. Prolekovi su okarakterisani povećanom biodostupnošću i stvarno su metabolizovani u aktivna jedinjenja in vivo.

[0131] Termin "prelek", kao što je ovde korišćen, označava bilo koje jedinjenje koje će biti modifikovano tako da formira vrstu leka, gde se modifikacija može odigrati bilo unutar ili izvan tela, i bilo pre ili pošto prelek dospe do oblasti tela gde je indikovana primena leka.

[0132] Termin "pacijent" označava toplokrvnu životinju, poželjnije čoveka, ko/koja čeka ili prima medicinsku negu ili je ili će biti objekat medicinske procedure.

[0133] Termin "čovek" označava subjekta oba pola i na bilo kom stadijumu razvoja (tj. neonatus, odojče, maloletnik, adolescent, odrastao).

[0134] Termini "lečiti", "lečenje" i "tretman, kao što su ovde korišćeni, određeni su tako da obuhvataju ublažavanje ili ukidanje stanja ili bolesti i/ili njegovih pratećih simptoma.

[0135] Termini "sprečavanje", "sprečiti" i "prevencija", kao što su ovde korišćeni, označavaju postupak za odlaganje ili sprečavanje početka stanja ili bolesti i/ili njegovih pratećih simptoma, poštedu pacijenta od sticanja stanja ili bolesti, ili smanjenje rizika da pacijent stekne stanje ili bolest.

[0136] Termin "terapeutski efikasna količina" (ili jednostavnije "efikasna količina") kao što je ovde korišćen označava količinu aktivnog sredstva ili aktivnog sastojka (npr. antagonist NK-3) koja je dovoljna da se postigne željeni terapeutski ili profilaktički efekat kod individue na koju je primenjena.

[0137] Termin "primena", ili njegova varijanta (npr., "primenjivati"), označava obezbeđivanje aktivnog sredstva ili aktivnog sastojka (npr. antagonista NK-3), pojedinačno ili kao deo farmaceutski prihvatljive kompozicije, pacijentu kod koga se leči ili sprečava stanje, simptom ili bolest.

[0138] "Farmaceutski prihvatljiv" označava da su sastojci farmaceutski prihvatljive kompozicije kompatibilni međusobno i da nisu štetni za pacijenta.

[0139] Termin "antagonist" kao što je ovde korišćen označava jedinjenje koje se kompetitivno ili nekompetitivno vezuje za receptor na istom mestu kao agonist (na primer, endogeni ligand), ali ne aktivira intracelularni odgovor započet aktivnim oblikom receptora. Antagonist time inhibira intracelularni odgovor indukovan agonistom.

[0140] Termin "bolest zavisna od polnog hormona" kao što je ovde korišćen označava bolest koja je pogoršana sa, ili uzrokovana sa, prekomernom, neodgovarajućom ili neregulisanom proizvodnjom polnog hormona. Primeri takvih bolesti kod muškaraca obuhvataju, ali bez ograničenja na benignu hiperplaziju prostate (BPH), metastazirajući karcinom prostate, kancer testisa, kancer dojke, akne zavisne od androgena, ćelavost muškog tipa. Primeri takvih bolesti kod žena obuhvataju, ali bez ograničenja na endometriozu, abnormalan pubertet, fibrozu materice, kancere zavisne od hormona (kancer jajnika, kancer dojke), hiperandrogenizam, hirzutizam, virilizaciju, sindrom policističnih jajnika (PCOS), HAIR-AN sindrom (hiperandrogenizam, insulinska rezistencija i acanthosis nigricans), hipertekozu jajnika (HAIR-AN sa hiperplazijom luteiniziranih ćelija teke u stomi jajnika), druge manifestacije visokih koncentracija androgena unutar jajnika (npr. zaustavljanje sazrevanja folikula, atrezija, anovulacija, dismenoreja, disfunkcionalno krvarenje materice, neplodnost) i tumor koji proizvodi androgen (virilizujući ovarijalni ili adrenalni tumor).

[0141] Termin "psihotični poremećaji" kao što je ovde korišćen označava grupu bolesti koje utiču na svest. Ove bolesti menjaju sposobnost pacijenta da jasno razmišljaju, prave dobre procene, odgovaraju emocionalno, efikasno komuniciraju, razumeju realnost i ponašaju se odgovarajuće. Kada su simptomi teški, pacijenti sa psihotičnim poremećajima imaju teškoće da ostanu u dodiru sa stvarnošću i često su nesposobni da ispune uobičajene zahteve svakodnevnog života. Psihotični poremećaji obuhvataju, i nisu ograničeni na, šizofreniju, šizofreniformni poremećaj, šizoafektivni poremećaj, deluzioni poremećaj, kratak psihotični poremećaj, deljeni psihotični poremećaj, psihotični poremećaj kao posledica opšteg medicinskog stanja, psihotični poremećaj indukovan supstancom ili psihotični poremećaj koji inače nije specificiran (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Ed.4th, American Psychiatric Association, Washington, D.C.1994).

[0142] Termin "farmaceutski vehikulum" kao što je ovde korišćen označava nosač ili inertni medijum korišćen kao rastvarač ili razblaživač u kome je farnmaceutski aktivno sredstvo formulisano i/ili primenjeno. Neograničavajući primeri farmaceutskih vehikuluma obuhvataju kreme, gelove, losione, rastvore i lipozome.

[0143] Predmetni pronalazak će biti bolje shvaćen u vezi sa sledećim primerima. Ovi primeri su određeni da budu reprezentativni za specifične primere izvođenja prema pronalasku i nisu određeni kao ograničavajući za obim pronalaska.

HEMIJSKI PRIMERI

[0144] Sve temperature su izražene u °C i sve reakcije su izvedene na sobnoj temperaturi (RT) osim ukoliko nije drugačije naznačeno.

[0145] Analitička tankoslojna hromatografija (TLC) je korišćena za praćenje reakcija, uspostavljanje uslova “flash” hromatografije i verifikovanje čistoće intermedijera ili krajnjih proizvoda. Korišćene TLC ploče su bile aluminijumske ploče za Merck TLC sa silka gelom 60 F254. TLC ploče su razvijene upotrebom ultraljubičastog zračenja (talasna dužina =254 nm) na sobnoj temperaturi ili bromokrezol zelenog sprej reagensa u 0.1% u propan-2-olu kupljenom iz VWR International posle zagrevanja na 160°C ili KMnO4ili posle zagrevanja na 160°C. Sredstvo zarazvijanje KMnO4za TLC je pripremljeno rastvaranjem 3 g kalijum permanganata, 20 g natrijum karbonata, 0.5 g natrijum hidroksida u 100 mL destilovane vode.

[0146] HPLC-MS spektri su dobijeni na Agilent LCMS upotrebom elektrosprej jonizacije (ESI). Agilent instrument obuhvata Autosampler 1200, binarnu pumpu 1100, detektor na 5 talasnih dužina 1100 i 6100 Single Quad. Korišćena kolona je bila XBridge C18, 4.6 x 50 mm, 3.5 µm. Eluent je bio smeša rastvora A (0.1% TFA u H2O) i rastvora B (0.1% TFA u ACN). Gradijent je primenjen na stopi protoka od 2 mL min<-1>kao što sledi: gradijent A: održavanje početnih uslova od 5% rastvora B u trajanju od 1 min, povećano skoro do 95% rastvora B za 4 min, održavano na 95% u toku 1 min, vraćeno na početne uslove za 0.5 min i održavano 1 min; gradijent B: održavani početni uslovi od 5% rastvora B u trajanju od 1 min, povećano skoro do 60% za 10 min, povećano linearno do 95% za 0.5 min, održavano na 95% u toku 3 min, vraćeno na početne uslove za 0.5 min i održavano u trajanju od 1 min.

[0147] Određivanje ee je izvedeno na Agilent 1100 (binarna pumpa i detektor na 5 talasnih dužina) sa manualnom ili automatskom (Autosampler 1100) injekcijom. Korišćene kolone su bile CHIRALPAK IA CHIRALPAK IB ili CHIRALPAK IC u izokratskom režimu. Smeše eluenata su izabrane u zavisnosti od razdvajanjem dobijenih enantiomera ili diastereoizomera. Uobičajene smeše su bile:

- heksan i etanol (0.1% DEA)

- heksan i izopropanol (0.1% DEA)

- heksan i etil acetat (0.1% DEA)

- heksan i dihlorometan (0.1% DEA)

- heptan i THF (0.1% DEA)

[0148] Preparativna HPLC prečišćavanja su izvedena na Fractionlynx instrumentu, iz Waters. Ovaj instrument se sastoji od kolektora frakcija, ulaznog uređaja 2767, sistema kontrole pumpe modul II, 515 HPLC Pumpe, 2525 binarnog gradijentnog modula, naizmeničnog ventila, detektora na osnovu dione matrice 2996 i Micromass ZQ. Korišćena kolona je bila Waters Sunfire C18. Eluent je bio smeša rastvora A (0.1% TFA u H2O) i rastvora B (0.1% TFA u ACN). Gradijent je adaptiran u zavisnosti od nečistoća prisutnih u uzorcima, da bi se omogućilo dovoljno razdvajanje između nečistoća i ciljnog jedinjenja.

[0149] Hiralno preparativno HPLC prečišćavanje je izvedeno na Agilent 1100 instrumentu (binarna pumpa i detektor na 5 talasnih dužina) sa manualnom injekcijom upotrebom CHIRALPAK IA ili CHIRALPAK IB kolone u izokratskom režimu. Smeše eluenata su izabrane u zavisnosti od razdvajanja enantiomera ili diastereoizomera dobijenih sa analitičkim postupkom. Uobičajene smeše su bile iste kao one korišćene za određivanje ee.

[0150]<1>H i<13>C NMR spektri su beleženi na Bruker Avance DRX 300MHz. Hemijska pomeranja su izražena u delovima na milion, (ppm, δ jedinice). Kuplujuće konstante su izražene u jedinicama herca (Hz). Obrasci razdvajanja opisuju vidljive multiplicitete i opisani su kao s (singlet), d (dublet), t (triplet), q (kvadriplet), m (multiplet), ili br (široki).

[0151] Rastvarači, reagensi i početni materijali su kupljeni od dobro poznatih hemijskih nabavljača kao što su na primer Sigma Aldrich, Acros Organics, Fluorochem, Eurisotop, VWR International, Sopachem i Polymer labs i korišćene su sledeće skraćenice:

ACN: Acetonitril,

DCM: Dihlorometan,

DMF: N,N-dimetilformamid,

EtOAc: Etil acetat,

EtOH: Etanol,

MeOH: Metanol,

IPA: izopropanol,

RT: sobna temperatura,

Y: prinos,

g: Gram(i),

mg: Miligram(i),

L: Litar (litri),

mL: Mililitar (mililitar),

µL: Mikrolitar (mikrolitri),

mol: Mol(i),

mmol: Milimol(i),

h: čas(ovi),

mn ili min: Minut(i),

TLC: Tankoslojna hromatografija,

MW: Molekulska masa,

eq: ekvivalent,

µW ili µwave: mikrotalasi,

THF: Tetrahidrofuran,

Ac: Acetil,

ee: Enantiomerni višak,

tBu: terc-Butil

P: UV čistoća na 254nm ili 215nm određena pomoću HPLC-MS,

SPE: čvrsto-fazna ekstrakcija,

rt: Vreme zadržavanja.

DEA: dietilamin,

HATU: O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tretrametiluronijum heksafluorofosfat,

TFA: trifluorosirćetna kiselina,

DBU: 1,8-Diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en

TMS: trimetilsilil,

CDI: karbonildiimidazol,

rm ili RM: reakciona smeša,

dba: dibenzilidenaceton,

X-Phos: 2-Dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenil,

THP: tetrahidropiran,

Boc: terc-butoksikarbonil,

DPPF: Difenilfosfinoferocen.

[0152] Intermedijeri i jedinjenja navedeni u daljem tekstu su imenovani upotrebom ChemDraw Ultra 12 kupljenim iz CambridgeSoft (Cambridge, MA, USA).

Opšta sintetička šema

[0153] Većina jedinjenja prema pronalasku su sintetisana upotrebom metodologije opisane u šemi 1. Hiralna jedinjenja su dobijena bilo prečišćavanjem upotrebom hiralne HPLC, ili upotrebom odgovarajućeg hiralnog ketopiperazin gradivnog bloka.

Šema 1: Opšta sintetička šema za pripremu većine jedinjenja u predmetnom pronalasku

[0154] Ketopiperazin 1.1 je zaštićen sa Boc grupom i preveden u iminoetar 1 upotrebom Meerwein reagensa (tj., Et3OBF4). Estar 1.2 je zatim preveden u acil hidrazid 2 preko njegove reakcije sa hidrazinom, bilo u N-Boczaštićenom obliku (tj. 1.2 → 2, uslovi a), ili bez zaštite (tj. 1.2 → 2, uslovi b). Reakcija kondenzacije između na taj način stvorenog acil hidrazida i gore navedenog iminoetra je izvedena bilo pod uslovima termalnog refluksa, ili primenom mikrotalasnog zračenja. U slučaju reakcija izvedenih upotrebom mikrotalasmog zračenja, N-Boc deprotekcija se javila u toku reakcije kondenzacije, na taj način korak deprotekcije nije neophodno izvesti (tj. 1 2 → 3 u Šemi 1). Međutim, kada je reakcija kondenzacije izvedena pod termalnim uslovima, bilo je neophodno uvesti korak deprotekcije (tj. 1 2 → 1.3 → 3). Acilacija amina u triazolopiperazinskom intermedijeru 1.5, bilo preko reakcije sa odgovarajućim kiselim hloridom ili preko reakcije sa odgovarajućim aktiviranim estrom, tj. uslovi A i B respektivno, dala je konačnu ciljnu strukturu. Ovaj sintetički pristup je korišćen za većinu jedinjenja opisanih u u predmetnom pronalasku.

Opšti postupak A:

[0155] Opšti postupak A je opšti postupak korišćen za sintezu iminoetarskih intermedijera 1 (videti Šemu 1) i detaljno je prikazan u daljem tekstu upotrebom primera terc-butil 3-etoksi-5,6-dihidropirazin-1(2H)-karboksilata 1a.

Šema 2: Sinteza terc-butil 3-etoksi-5,6-dihidropirazin-1(2H)-karboksilata

Korak 1: Sinteza terc-butil 3-oksopiperazin-1-karboksilata 2.2

[0156] Boc2O (10.9 g, 0.05 mol) je dodavan u porcijama uz mešanje i hlađenje na ledenom kupatilu u suspenziju piperazin-2-ona 2.1 (5 g, 0.05 mol) u anhidrovanom dihlorometanu (100 mL). Reakciona smeša je mešana na 20°C preko noći (zabeleženo oslobađanje gasa na početku reakcije), u toku kog vremena je formiran homogeni rastvor. Rastvarač je isparavan, i čvrsti ostatak je sušen pod vakuumom (10 - 15 mm Hg) na 40-50°C do konstantne težine da bi se dobilo 2.2. Prinos: 100 g (100%).

Korak 2: Sinteza terc-butil 5-etoksi-3,6-dihidropirazin-1(2H)-karboksilata 1a

[0157] Čvrsti trietiloksonijum tetrafluoroborat (2.3 g, 0.012 mol) je dodavan u porcijama uz mešanje i hlađenje na ledenom kupatilu u rastvor 2.2 (2 g, 0.01 mol) u anhidrovanom dihlorometanu (20 mL). Pošto je dodavanje završeno, hlađenje je uklonjeno i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je 20% vodeni rastvor K2CO3dodavan u porcijama uz hlađenje na ledenom kupatilu u dobijen blago mutan rastvor da bi se dobila pH 8-9. Formirani talog kalijum tetrafluoroborata je uklonjen filtracijom i ispran na filteru sa dihlorometanom. Filtrat je postavljen u levak za odvajanje, i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 10 mL), i spojeni organski ekstrakti su isprani vodom (20 mL), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani na rotacionom isparivaču. Heksan je dodat u ostatak, i dobijena smeša je ostavljena da odstoji u frižideru u trajanju od ~4 časa. Formirani talog je uklonjen filtracijom upotrebom tankog uloška od Celita, i filtrat je ispravan. Dobijeno viskozno žućkasto ulje je sušeno pod vakuumom (10-15 mm Hg) na 40-50°C u trajanju od ~6 časova da bi se dobio intermedijer iz naslova 1a. Prinos: 2.03g (88 %).<1>HNMR (CDCl3): δ: 4.1ppm (q, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.5ppm (m, 1H), 3.35ppm (t, 2H), 1.45ppm (s, 9H), 1.3ppm (t, 3H).

[0158] Alternativno, opšti postupak A je izveden na sledeći način:

Korak 1: Sinteza terc-butil 3-oksopiperazin-1-karboksilata 2.2

[0159] U rastvor piperazin-2-ona 2.1 (5.0 g, 33.2 mmol) u komercijalonom anhidrovanom CH2Cl2(100 mL) pod N2na sobnoj temperaturi dodat je NEt3(5.1 mL, 35.5 mmol). Posle 10 min mešanja, reakciona smeša je hlađena do 0°C sa ledenim kupatilom i Boc2O (8.33 g, 38.2 mmol) je dodat u jednoj porciji. Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Smeša je razblažena sa 50 mL CH2Cl2i isprana sa HCl 0.5M (30 mL), fiziološkim rastvorom (30 mL), sušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana do konstantne težine dajući 2.2 kao žuto ulje. Prinos: 7.1g (100%). Rezultati LCMS i<1>HNMR su u skladu sa onima opisanim u prethodnom tekstu.

Korak 2: Sinteza terc-butil 5-etoksi-3,6-dihidropirazin-1(2H)-karboksilata 1a

[0160] U prethodno pripremljeni rastvor trietiloksonijum tetrafluoroborata (2.3 g, 0.012 mol) u anhidrovanom dihlorometanu (20 mL) dodat je 2.2 (2 g, 0.01 mol) na 0°C. Pošto je dodavanje završeno, ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana dodatni čas (napredovanje reakcije je praćeno pomoću LC-MS). Po završetku reakcije, zasićeni rastvor NaHCO3(500 mL) je lagano dodavan u reakcionu smešu i mešan je u trajanju od 5 min. Organski sloj je razdvojen i vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa dihlorometanom. Spojeni organski slojevi su zatim isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko MgSO4, filtrirani i dalje sušeni in vacuo da bi se dobio intermedijer iz naslova 1a kao viskozno žuto ulje. Prinos: 2.03 g (88%).

<1>HNMR (CDCl3): δ: 4.1 ppm (q, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.5 ppm (m, 1H), 3.35 ppm (t, 2H), 1.45 ppm (s, 9H), 1.3 ppm (t, 3H).

[0161] Sledeći intermedijeri su takođe pripremljeni od ad hoc reagenasa upotrebom Opšteg postupka A:

intermedijer 1b: (R)-terc-butil 3-etoksi-2-metil-5,6-dihidropirazin-1(2H)-karboksilat,

intermedijer 1c: (S)-terc-butil 3-etoksi-2-metil-5,6-dihidropirazin-1(2H)-karboksilat,

intermedijer 1d: terc-butil 3-etoksi-2-metil-5,6-dihidropirazin-1(2H)-karboksilat,

intermedijer 1e: terc-butil 3-etoksi-2-(4-fluorofenil)-5,6-dihidropirazin-1(2H)-karboksilat, intermedijer 1f: terc-butil 3-etoksi-2-izopropil-5,6-dihidropirazin-1(2H)-karboksilat,

intermedijer 1g: terc-butil 3-etoksi-2-(2-hidroksietil)-5,6-dihidropirazin-1(2H)-karboksilat, intermedijer 1h: terc-butil 3-etoksi-2,2-dimetil-5,6-dihidropirazin-1(2H)-karboksilat,

intermedijer 1i: terc-butil 3-etoksi-6-metil-5,6-dihidropirazin-1(2H)-karboksilat,

intermedijer 1j: terc-butil 3-etoksi-5-metil-5,6-dihidropirazin-1(2H)-karboksilat.

Opšti postupak B:

[0162] Opšti postupak B je opšti postupak korišćen za sintezu hidrazidnih intermedijera 2 i detaljno je prikazan u daljem tekstu upotrebom primera hinolin-2-karbohidrazida 2a.

Šema 3: sinteza hinolin-2-karbohidrazida 2a

Korak 1: Sinteza metil hinolin-2-karboksilata 3.2

[0163] U ledeno hladan rastvor hinolin-2-karboksilne kiseline 3.1 (10 g, 0.0578 mol) u 100 mL apsolutnog metanola ukapavanjem je dodat tionil hlorid (20 g, 0.173 mol). Pošto je dodavanje završeno, smeša je zagrevana do refluksa u trajanju od 2 časa. Rastvarač je zatim ispravan do sušenja pod sniženim pritiskom i tretiran sa 100 mL od 10% vodenog rastvora K2CO3. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom; spojeni organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata i isparavani do sušenja da bi se dobio metil hinolin-2-karboksilat. Prinos: 10.1 g (93%).

Korak 2: Sinteza hinolin-2-karbohidrazida 2a

[0164] Metil hinolin-2-karboksilat 3.2 (10.1 g, 0.054 mol) je rastvoren u 50 mL etanola i dodat je hidrazin hidrat (8.1 g, 0.16 mol). Smeša je zagrevana do refluksa u trajanju od 1 časa i hlađena do sobne temperature na kojoj tački je formiran talog. Smeša je koncentrovana do približno 1/3 zapremine i talog je otfiltriran, ispran sa malim zapreminama etanola da bi se dobio intermedijer 2a solvatiran sa 1/2 ekvivalenta etanola. Prinos 10 g (99%).

<1>HNMR (DMSO-d<6>): δ: 9.95ppm (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.1ppm (d, 2H), 8.05ppm (d, 1H), 8.85ppm (t, 1H), 7.65ppm (t, 1H), 4.6ppm (s, 2H), 4.3ppm (t, 0.5H), 4.4ppm (q, 1H), 1.05ppm (q, 1.5H).

[0165] U jednom primeru izvođenja 5 do 20 ekvivalenata hidrazin hidrata je korišćeno za izvođenje ove reakcije.

[0166] Sledeći intermedijeri su takođe pripremljeni od ad hoc reagenasa upotrebom opšteg postupka B:

intermedijer 2b: 6-hloropikolinilhidrazid,

intermedijer 2c: 6-metilpikolinilhidrazid,

intermedijer 2d: izohinolin-3-karbohidrazid,

intermedijer 2e: 8-fluorohinolin-2-karbohidrazid,

intermedijer 2f: 8-hlorohinolin-2-karbohidrazid,

intermedijer 2g: 2-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-4-karbohidrazid,

intermedijer 2h: 6-fenilpikolinohidrazid,

intermedijer 2i: 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-karbohidrazid,

intermedijer 2j: benzo[d]tiazol-2-karbohidrazid,

intermedijer 2k: 2-(2,4-difluorofenil)tiazol-4-karbohidrazid,

intermedijer 2l: 2-(4-hlorofenil)tiazol-4-karbohidrazid,

intermedijer 2m: 2-(4-fluorofenil)tiazol-4-karbohidrazid,

intermedijer 2n: 2-(piperidin-1-il)tiazol-4-karbohidrazid,

intermedijer 2o: 2-(4-fenilpiperazin-1-il)tiazol-4-karbohidrazid,

intermedijer 2p: 2-(2,4-dihlorofenil)tiazol-4-karbohidrazid,

intermedijer 2q: 2-(3,5-dihlorofenil)tiazol-4-karbohidrazid,

intermedijer 2r: 6-(pirolidin-1-il)pikolinohidrazid,

intermedijer 2s: 6-morfolinopikolinohidrazid,

intermedijer 2t: 6-(trifluorometil)pikolinohidrazid,

intermedijer 2u: 2-(3,4-dimetoksifenil)tiazol-4-karbohidrazid,

intermedijer 2v: 2-(3-hlorofenil)tiazol-4-karbohidrazid,

intermedijer 2w: 2-feniloksazol-4-karbohidrazid,

intermedijer 2x: 2-(2-hlorofenil)tiazol-4-karbohidrazid,

intermedijer 2y: 5-metil-2-feniltiazol-4-karbohidrazid,

intermedijer 2z: 3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-karbohidrazid,

intermedijer 2a1: 5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-karbohidrazid,

intermedijer 2b1: 3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-karbohidrazid,

intermedijer 2c13-(2,4-difluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-karbohidrazid, je sintetisan od intermedijera 5a dobijenog upotrebom Opšteg postupka E,

intermedijer 2d1: 5-fenil-1H-1,2,4-triazole-3-karbohidrazid, je sintetisan od metil 5-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-karboksilata čija priprema je opisana u J. Med. Chem.1995, 38, 2196,

intermedijer 2e1: 2-((4,5-dihloro-1H-imidazol-1-il)metil)tiazol-4-karbohidrazid,

intermedijer 2f1: 2-(4-hlorobenzil)tiazol-4-karbohidrazid

intermedijer 2g1: 2-(p-tolil)tiazol-4-karbohidrazid,

intermedijer 2h1: 2-(2-metoksifenil)tiazol-4-karbohidrazid,

intermedijer 2i1: 2-(3-fluorofenil)tiazol-4-karbohidrazid,

intermedijer 2j1: 3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-karbohidrazid,

intermedijer 2k1: 3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-karbohidrazid,

intermedijer 2l1: 2-(4-bromofenil)tiazol-4-karbohidrazid,

intermedijer 2m1: 2-(piridin-4-il)tiazol-4-karbohidrazid, je sintetisan od intermedijera 6b dobijenog upotrebom Opšteg postupka F,

intermedijer 2n1: 2-(hinolin-2-il)tiazol-4-karbohidrazid,

intermedijer 2o1: 1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-karbohidrazid,

intermedijer 2p1: 2-(4-(dimetilamino)fenil)tiazol-4-karbohidrazid,

intermedijer 2q1: 1-metil-5-fenil-1H-pirazol-3-karbohidrazid,

intermedijer 2r1: 2-(piridin-2-il)tiazol-4-karbohidrazid,

intermedijer 2s1: 2-(pirimidin-2-il)tiazol-4-karbohidrazid, je sintetisan od intermedijera 6d dobijenog upotrebom Opšteg postupka F

intermedijer 2t1: 2-(pirazin-2-il)tiazol-4-karbohidrazid, je sintetisan od intermedijera 6e dobijenog od Opšteg postupka F,

intermedijer 2u1: 2-(4-morfolinofenil)tiazol-4-karbohidrazid, je sintetisan od intermedijera 7b dobijenog upotrebom Opšteg postupka G,

intermedijer 2v1: 2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)tiazol-4-karbohidrazid,

intermedijer 2w1: 2-(4-(piperidin-1-il)fenil)tiazol-4-karbohidrazid, je sintetisan od intermedijera 7c dobijenog upotrebom Opšteg postupka G,

intermedijer 2x1: 2-(4-(pirolidin-1-il)fenil)tiazol-4-karbohidrazid, je sintetisan od intermedijera 7d dobijenog upotrebom Opšteg postupka G,

intermedijer 2y1: 2-(piperidin-1-il)tiazol-4-karbohidrazid, je sintetisan od intermedijera 7e dobijenog upotrebom Opšteg postupka G,

intermedijer 2z1: 2-(pirolidin-1-il)tiazol-4-karbohidrazid, je sintetisan od intermedijera 7f dobijenog upotrebom Opšteg postupka G,

intermedijer 2a2: 2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-4-karbohidrazid, je sintetisan od intermedijera 7g dobijenog upotrebom Opšteg postupka G,

intermedijer 2b2: 1-metil-2-fenil-1H-imidazol-4-karbohidrazid,

intermedijer 2c2: 1-(2-metoksietil)-3-fenil-1H-pirazol-5-karbohidrazid, je sintetisan od intermedijera 8a dobijenog upotrebom Opšteg postupka H,

intermedijer 2d2: 2-izobutiltiazol-4-karbohidrazid, je sintetisan od etil 2-izobutiltiazol-4-karboksilata, koji je dobijen od 3-metilbutantioamida upotrebom metodologije objavljene od strane Ciufolini, et al. in Journal of Organic Chemistry, 1997 , vol.62, issue 12, p.3804 - 3805,

intermedijer 2e2: 2-(2-(2-metoksietil)morfolino)tiazol-4-karbohidrazid, je sintetisan od intermedijera 7h dobijenog upotrebom Opšteg postupka G,

intermedijer 2f2: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)tiazol-4-karbohidrazid, je sintetisan od intermedijera 7i dobijenog upotrebom Opšteg postupka G,

intermedijer 2g2: 2-(2,5-dimetilmorfolino)tiazol-4-karbohidrazid, je sintetisan od intermedijera 7i dobijenog upotrebom Opšteg postupka G,

intermedijer 2h2: 2-(2-hidroksifenil)tiazol-4-karbohidrazid, je sintetisan od etil 2-(2-hidroksifenil)tiazol-4-karboksilata, koji je dobijen od 2-hidroksibenzotioamida upotrebom metodologije objavljene od strane Ciufolini, et al. in Journal of Organic Chemistry, 1997, vol.62, issue 12, p.3804 - 3805,

intermedijer 2i2: 2-(2,6-dimetilmorfolino)tiazol-4-karbohidrazid, je sintetisan od intermedijera 7k dobijenog upotrebom Opšteg postupka G,

intermedijer 2j2: 2-(2,2-dimetilmorfolino)tiazol-4-karbohidrazid, je sintetisan od intermedijera 7l dobijenog upotrebom Opšteg postupka G,

intermedijer 2k2: 3-fenil-1H-pirazol-5-karbohidrazid,

intermedijer 212: 2-(2-metilmorfolino)tiazol-4-karbohidrazid, je sintetisan od intermedijera 7m dobijenog upotrebom Opšteg postupka G,

intermedijer 2m2: 2-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)tiazol-4-karbohidrazid, je sintetisan od intermedijera 7n dobijenog upotrebom Opšteg postupka G,

intermedijer 2n2: 5-metiltiazol-4-karbohidrazid,

intermedijer 2o2: 2-(2-(metoksimetil)piperidin-1-il)tiazol-4-karbohidrazid, je sintetisan od intermedijera 7o dobijenog upotrebom Opšteg postupka G,

intermedijer 2p2: 2-(2-bromofenil)tiazol-4-karbohidrazid, je sintetisan od etil 2-(2-bromofenil)tiazol-4-karboksilata, koji je dobijen od 2-bromobenzotioamida upotrebom metodologije objavljene od strane Ciufolini, et al. in Journal of Organic Chemistry, 1997 , vol.62, issue 12, p.3804 - 3805,

intermedijer 2q2: 2-(3-bromofenil)tiazol-4-karbohidrazid, je sintetisan od etil 2-(3-bromofenil)tiazol-4-karboksilata, koji je dobijen od 3-bromobenzotioamida upotrebom metodologije objavljene od strane Ciufolini, et al. in Journal of Organic Chemistry, 1997 , vol.62, issue 12, p.3804 - 3805,

Opšti postupak C:

[0167] Opšti postupak C je opšti postupak koriščen za sintezu triazolopiperazinskih intermedijera 3 i detaljno je prikazan dole sa sintezom (R)-4-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-2-feniltiazol hidrohlorida 3a.

Šema 4: Sinteza (R)-4-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-2-feniltiazol hidrohloridne soli

Korak 1: Sinteza (R)-terc-butil 8-metil-3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-karboksilata 4.2

[0168] U rastvor hidrazid 2-feniltiazol-4-karbohidrazida 4.1 (100 mg, 0.4 mmol) u etanolu (7 mL) dodat je (2R)-terc-butil 3-etoksi-2-metil-5,6-dihidropirazin-1(2H)-karboksilat 1b (75 mg, 0.34 mmol). U ovu reakcionu smešu primenjeno je mikrotalasno zračenje (110°C, 220 psi) u trajanju od 25 časova. Rastvarač je zatim isparavan do sušenja i ostatak je prečišćen na silika gelu upotrebom CH2Cl2-Etil acetata (5:1→5:2 MeOH iz 1% do 5%). Prinos: 50 mg 4.2 40 mg de-Boc proizvoda 3a. kombinovani prinos: 76%. %. LCMS: P=96%, rt =1.86mn, m/z=398, 298.

Korak 2: Sinteza (R)-4-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-2-feniltiazol hidrohlorida 3a

[0169] Jedinjenje 4.2 (50 mg, 0.125 mmol) dobijeno u prethodnom koraku je rastvoreno u izopropil alkoholu (10 mL) u koji je dodato 0.3 mL 4M HCl u dioksanu. Smeša je mešana na 50°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, dodato je 10 mL dietil etra. Talog je filtriran da bi se dobio intermedijer iz naslova. Prinos: 42 mg, 99%. LCMS: P=100%, rt=1.08mn, m/z=298.<1>H NMR (DMSO-d<6>): δ: 8.3 ppm (s, 1H), 8.05 ppm (m, 2H), 7.55 ppm (m, 3H), 4.5 ppm (m, 1H), 4.25-4.05 ppm (m, 2H), 3.3ppm (m, 1H), 2.95-3.1 ppm (m, 1H), 2.8 ppm (br s, 1H), 1.95ppm (d, 3H).

[0170] Varijanta Opšteg postupka C je detaljno prikazana dole upotrebom primera 2-(4-fluorofenil)-4-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazola 3q1.

NB: Kada je primenjena HCl/dioksan deprotekcija, 3q1 je dobijen kao HCl so. Kada su korišćeni µtalasi, Boc deprotekcija se javila u toku ciklizacije i nije bio potreban korak HCl deprotekcije; na taj način, 3q1 je dobijen u obliku slobodne baze pod poslednje navednim uslovima.

Šema 4’: Sinteza 2-(4-fluorofenil)-4-(8-metil-5,6.7.8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-tiazola

Korak 1: Sinteza terc-butil 3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-karboksilata 4

[0171] U rastvor hidrazida 2m (1.65 g, 6.95 mmol) u anhidrovanom etanolu (15 mL, ~ 0.5M) dodat je iminoetar 1d (1.69 g, 6.95 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša je zatim mešana pod refluksom. Posle 45 časova (skoro kompletna konverzija pomoću LC-MS), rastvarač je isparavan do sušenja i ostatak je prečišćen na silika gelu upotrebom CH2Cl2/MeOH smeše (0% do 4% MeOH) kao eluenta, čime se dobija 4’ kao žuta čvrsta supstanca. Prinos: 2.1g (73%). LCMS: P= 92%, rt=4.4 mn, m/z=416.<1>HNMR (CDCl3): δ: 8.11 ppm (s, 1H), 7.97 ppm (t, 2H), 7.20 ppm (t, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.23 (dt, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.48 (dt, 1H), 1.64 ppm (d, 3H), 1.51 ppm (s, 9H).

Korak 2 Sinteza 2-(4-fluorofenil)-4-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazola 3q1

[0172] U rastvor Boc-triazolo-piperazina 4’ (2.17 g, 5.22 mmol) u izo-propanolu (150 mL) dodat je 4M rastvor HCl u 1,4-dioksanu (26.1 mL, 104 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša je mešana na 60°C i napredovanje reakcije je praćeno pomoću LC-MS. Posle 1 časa (potpuna konverzija pomoću LC-MS), reakciona smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature i zatim dalje hlađena do 0°C sa ledenim kupatilom. Zatim, dodato je 150 mL Et2O. Posle 15 min mešanja, talog je otfiltriran i sušen in vacuo da bi se dobio 3q1 kao prljavo bela čvrsta supstanca. Prinos: 1.313g (72%). LCMS: P= 98%, rt=3.3 mn, m/z=316.<1>HNMR (CD3OD): δ: 8.57 ppm (s, 1H), 8.15 ppm (t, 2H), 7.30 ppm (t, 2H), 5.22 (m, 1H), 5.08 (q, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 1.94 ppm (d, 3H).

[0173] Kao što je zabeleženo u Šemi 4’ gore, alternativni postupak za termalni refluks da bi se postigao korak kondenzacije da bi se formirao triazolopiperazinski intermedijer obuhvatao je upotrebu mikrotalasnog zračenja. Takve reakcije su izvođene u anhidrovanom etanolu i tipično su primenjeni sledeći uslovi (CEM Discover): 300 W µtalasi (143°C) sa hlađenjem vazduhom.

[0174] Sledeći intermedijeri su takođe pripremljeni od ad hoc reagenasa i intermedijera upotrebom Opšteg postupka C:

intermedijer 3b: 3-(piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin dihidrohloridna so, intermedijer 3c: 4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol-2-il)morfolin dihidrohloridna so,

intermedijer 3d: 3-(5-hloropiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin dihidrohloridna so, intermedijer 3e: 3-(6-metilpiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin dihidrohloridna so, intermedijer 3f: 8-metil-3-(piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin dihidrohloridna so,

intermedijer 3g: 3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)izohinolin hidrohloridna so, intermedijer 3h: 2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)hinolin hidrohloridna so, intermedijer 3i: 8-fluoro-2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)hinolin hidrohloridna so, intermedijer 3j: 8-hloro-2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)hinolin hidrohloridna so, intermedijer 3k: 4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3l: 3-(6-fenilpiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin dihidrohloridna so, intermedijer 3m: 2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3n: 2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)benzo[d]tiazol hidrohloridna so, intermedijer 3o: 2-fenil-4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol hidrohloridna so, intermedijer 3p: 4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-2-(3-(trifluorometil)fenil)tiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3q: 2-(2,4-difluorofenil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3r: 2-(2,3-dihlorofenil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3s: 2-(4-hlorofenil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3t: 2-(4-fluorofenil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3u: 2-(piperidin-1-il)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol dihidrohloridna so,

intermedijer 3v: 2-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol dihidrohloridna so,

intermedijer 3w: 2-(2,4-dihlorofenil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3x: 2-(3,5-dihlorofenil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3y: 3-(6-(pirolidin-1-il)piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin dihidrohloridna so,

intermedijer 3z: 4-(6-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)piridin-2-il)morfolin dihidrohloridna so,

intermedijer 3a1: 3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin dihidrohloridna so,

intermedijer 3b1: 2-(3,4-dimetoksifenil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3c1: 4-(8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-2-feniltiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3d1: 2-(3-hlorofenil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3e1: 4-(8-izopropil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-2-feniltiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3f1: (R)-8-metil-3-(piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin dihidrohloridna so,

intermedijer 3g1: 4-(4-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol-2-il)morfolin dihidrohloridna so,

intermedijer 3h1: 2-fenil-4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)oxazole hidrohloridna so, intermedijer 3i1: 4-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-2-feniloksazol, intermedijer 3j1: 2-(3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-il)ethanol hidrohloridna so,

intermedijer 3k1: 4-fenil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol hidrohloridna so, intermedijer 3l1: 2-(2-hlorofenil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3m1: 4-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-2-feniltiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3n1: 2-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)hinolin hidrohloridna so, intermedijer 3o1: 4-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-2-feniltiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3p1: (R)-2-(4-hlorofenil)-4-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3q1: 2-(4-fluorofenil)-4-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3r1: (R)-2-(4-fluorofenil)-4-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3s1: 5-metil-4-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-2-feniltiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3t1: 2-(2-hlorofenil)-4-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3u1: 2-(2,4-difluorofenil)-4-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3v1: 5-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-3-fenil-1,2,4-oksadiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3w1: 2-(4-fluorofenil)-4-(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3x1: 2-(4-fluorofenil)-4-(5-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3y1: (S)-8-metil-3-(piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin, intermedijer 3z1: (S)-2-(4-fluorofenil)-4-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol,

intermedijer 3a2: (S)-4-(4-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol-2-il)morfolin,

intermedijer 3b2: 5-fenil-3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-1,2,4-oksadiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3c2: 3-fenil-5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-1,2,4-oksadiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3d23-(4-fluorofenil)-5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-1,2,4-oksadiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3e2: 3-(2,4-difluorofenil)-5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-1,2,4-oksadiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3f2: 3-(5-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin hidrohloridna so,

intermedijer 3g2: 2-(2-fluorofenil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3h2: 2-((4,5-dihloro-1H-imidazol-1-il)metil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol dihidrohloridna so,

intermedijer 3i2: 2-(4-hlorobenzil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3j2: 4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-2-(p-tolil)tiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3k2: 4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-2-(tiofen-2-il)tiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3l2: 2-(((4-hlorofenil)sulfonil)metil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3m2: 2-(2-metoksifenil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3n2: 2-(3-fluorofenil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3o2: 2-izopropil-4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3p2: 3-(4-fluorofenil)-5-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-1,2,4-oksadiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3q2: 3-fenil-5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-1,2,4-tiadiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3r2: 2-(4-bromofenil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3s2: 2-(piridin-4-il)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol dihidrohloridna so,

intermedijer 3t2: 2-(hinolin-2-il)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol dihidrohloridna so,

intermedijer 3u2: 3-(1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin hidrohloridna so,

intermedijer 3v2: N,N-dimetil-4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol-2-il)anilin dihidrohloridna so,

intermedijer 3w2: 3-(1-metil-5-fenil-1H-pirazol-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin hidrohloridna so,

intermedijer 3y2: 2-(piridin-2-il)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol dihidrohloridna so,

intermedijer 3z2: 2-(pirimidin-2-il)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol dihidrohloridna so,

intermedijer 3a3: 2-(pirazin-2-il)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol dihidrohloridna so,

intermedijer 3b3: 4-(4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol-2-il)fenil)morfolin hidrohloridna so,

intermedijer 3c3: 2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol dihidrohloridna so,

intermedijer 3d3: 2-(4-(piperidin-1-il)fenil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3e3: 2-(4-(pirolidin-1-il)fenil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3f3: 2-(piperidin-1-il)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3g3: 2-(pirolidin-1-il)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3h3: 2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol dihidrohloridna so,

intermedijer 3i3: 3-(1-metil-2-fenil-1H-imidazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin dihidrohloridna so,

intermedijer 3j3: 3-(1-(2-metoksietil)-3-fenil-1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin hidrohloridna so,

intermedijer 3k3: 2-izobutil-4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3l3: 2-(2-metoksietil)-4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol-2-il)morfolin hidrohloridna so,

intermedijer 3m3: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3n3: 2,5-dimetil-4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol-2-il)morfolin hidrohloridna so,

intermedijer 3o3: 2-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol-2-il)fenol hidrohloridna so,

intermedijer 3p3: 2,6-dimetil-4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol-2-il)morfolin hidrohloridna so,

intermedijer 3q3: 2,2-dimetil-4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol-2-il)morfolin hidrohloridna so,

intermedijer 3r3: 3-(3-fenil-1H-pirazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin dihidrohloridna so,

intermedijer 3s3: 2-metil-4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol-2-il)morfolin hidrohloridna so,

intermedijer 3t3: 2-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3u35-metil-4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol hidrohloridna so, intermedijer 3v32-(2-(metoksimetil)piperidin-1-il)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol hidrohloridna so,

intermedijer 3w3: 8-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin dihidrohloridna so,

intermedijer 3x3: 2-(2-bromofenil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol, intermedijer 3y3: 2-(3-bromofenil)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol,

Opšti postupak D:

[0175] Opšti postupak D je opšti postupak korišćen za sintezu intermedijera 3-fenilpirazol-5-karboksilne kiseline 4 i ilustrovan je dole upotrebom sinteze 3-(3,4-dihlorofenil)-1-metil-1H-pirazol-5-karboksilne kiseline 4a i 5-(3,4-dihlorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline 4b.

Šema 5: Sinteza intermedijera 4a i 4b

Korak 1: Sinteza etil 4-(3,4-dihlorofenil)-2,4-dioksobutanoata 5.2

[0176] U rastvor t-BuOK (0.05 mol, 5.6 g) u benzenu (200 mL) ukapavanjem je dodavan benzenski (50 mL) rastvor 3,4-dihloroacetofenona 5.1 (0.05 mol, 9.45 g) i dietiloksalata (0.055 mol, 8.1 g). Rezultirajuća smeša je mešana u trajanju od 8 časova na sobnoj temperaturi, zatim je u smešu dodat 10% vodeni rastvor HCl (100 mL). Organski sloj je odvojen i ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfatom i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijim na koloni upotrebom dihlorometana kao eluenta da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova. Prinos: 7.5 g (52%).

Korak 2: Sinteza etil 3-(3,4-dihlorofenil)-1-metil-1H-pirazol-5-karboksilata 5.3 i etil 5-(3,4-dihlorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilata 5.4

[0177] U rastvor jedinjenja 5.2 (0.035 mol, 10.2 g) u etanolu (100 mL) dodat je monometil hidrazin (0.0353 mol, 1.63 g) i rezultirajuća smeša je refluksovana u trajanju od 2 časa, i zatim je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim isparavana do sušenja i na taj način dobijeni sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na koloni (eluent: etil acetat/heksan 2:3). Ovo je dalo 3.68 g jedinjenja 5.3 (Rf=0.8) i 3.28 g jedinjenja 5.4 (Rf=0.6). Dodeljivanje strukture tako dobijenih regioizomera je postignuto na osnovu NOE u 2D-NOESY spektrima i<1>H-<13>C unakrsno-kuplujućih konstanti u 2D-<1>H-<13>C-HMBC spektrima između N-metil protona i kvaternarnih ugljenika u pirazol prstenovima.

Korak 3: Sinteza 3-(3,4-dihlorofenil)-1-metil-1H-pirazol-5-karboksilne kiseline 4a i hidrohloridne soli 5-(3,4-dihlorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline 4b

Sinteza 3-(3,4-dihlorofenil)-1-metil-1H-pirazol-5-karboksilata 4a

[0178] Jedinjenje 5.3 (0.0123 mol, 3.68 g) i natrijum hidroksid (2 g) su rastvoreni u rastvoru vode-etanola (1:1 zapr./zapr., 300 mL). Smeša je refluksovana 3 časa i zatim je većina etanola isparavana. pH tako dobijene smeše je podešena do pH 3 dodavanjem 10% HCl usled čega se formirao talog, koji je filtriran, ispran vodom i sušen na vazduhu da bi se dobilo jedinjenje 5.5. Prinos: 3.05 g (91.6%). LCMS: P= 97.5%, rt=1.86 mn, m/z=271.<1>HNMR (DMSO-d<6>): δ: 13.5 ppm (br s, 1H), 8.05 ppm (s, 1H), 7.8 ppm (d, 1H), 7.6 ppm (d, 1H), 7.4 ppm (s, 1H), 4.15 ppm (s, 3H).

Sinteza 5-(3,4-dihlorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilata 4b

[0179] Jedinjenje 5.4 (10.08 mmol, 3.24 g) je refluksovano u smeši konc. HCl 50 mL/ vode 75 mL/dioksana 125 mL u trajanju od 3 časa. Isparljive materije su isparavane do formiranja taloga, koji je filtriran, ispran vodom i sušen na vazduhu da bi se dobio proizvod 5.6 kao HCl so. Prinos: 2.79 g (90%). LCMS: P=95%, rt=1.67mn, m/z=271.<1>H NMR (DMSO-d<6>): δ: 7.9 ppm (s, 1H), 7.75 ppm (d, 1H), 7.6 ppm (d, 1H), 6.95ppm (s, 1H), 3.9 ppm (s, 3H).

[0180] Sledeći intermedijeri su takođe pripremljeni od ad hoc reagenasa i intermedijera upotrebom Opšteg postupka D:

Intermedijer 4c: 3-(4-hlorofenil)-1H-pirazol-5-karboksilna kiselina,

Intermedijer 4d: 3-(3,4-dihlorofenil)-1H-pirazol-5-karboksilna kiselina,

Intermedijer 4e: 3-(2,4-dihlorofenil)-1H-pirazol-5-karboksilna kiselina,

Intermedijer 4f: 3-(4-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-5-karboksilna kiselina,

Intermedijer 4g: 3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-5-karboksilna kiselina,

Intermedijer 4h: 3-(4-hlorofenil)-1-metil-1H-pirazol-5-karboksilna kiselina,

Intermedijer 4i: 5-(4-hlorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina.

Opšti postupak E:

[0181] Generalni postupak E je opšti postupak korišćen za sintezu etil 3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-karboksilatnih intermedijera 1.2 i ilustrovan je dole sa sintezom etil 3-(2,4-difluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-karboksilata 5a.

Šema 6: Sinteza intermedijera 5a

Korak 1: Sinteza 2,4-difluoro-N’-hidroksibenzimidamida 5.2

[0182] U rastvor 2,4-difluorobenzonitrila 5.1 (1 g, 7.2 mmol) i hidroksilamin hidrohlorida (1 g, 14.4 mmol) u komercijalnom suvom EtOH (5 mL) pod N2ukapavanjem je dodavan NEt3(2 mL, 14.4 mmol) tokom 2 min na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana pod refluksom preko noći. Smeša je zatim ostavljena da se hladi do sobne temperature i koncentrovana. Bela čvrsta supstanca je korišćena sirova us ledećem koraku. Prinos: 3.52 g (kvantitativan). LCMS: P= 33 %, rt = 0.84mn, m/z = 173.

Korak 2: Sinteza etil 3-(2,4-difluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-karboksilata 5a

[0183] U rastvor 2,4-difluoro-N’-hidroksibenzimidamida 5.2 (3.52 g, 33% čistoća, maks. 7.2 mmol) i piridina (2.32 mL, 28.7 mmol) u anhidrovanom CH2Cl2pod N2ukapavanjem je dodavan etil hlorooksoacetat (1.27 g, 9.32 mmol) tokom 5 min na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana pod refluksu. Posle 1 časa i 30 min, reakciona smeša je koncetrovana i prečišćena na silika gelu upotrebom CH2Cl2, čime se dobija 1.414 g proizvoda iz naslova 5a kao bezbojno ulje. Prinos: 1.414 g (78 %). LCMS: P= 94 %, rt = 4.21mn, m/z = 255, 277 (M+Na).

Opšti postupak F:

[0184] Opšti postupak E je opšti postupak korišćen za sintezu metil 2-piridil-tiazol-4-karboksilatnih intermedijera 1.2 i ilustrovan je dole sa sintezom metil 2-(piridin-2-il)tiazol-4-karboksilata 6a.

*(2-bifenil)dicikloheksil fosfin

Šema 7: Sinteza intermedijera 6a

Korak 1: Sinteza terc-butil tiazol-4-karboksilata 7.2

[0185] U rastvor tiazol-4-karboksilne kiseline 7.1 (1 g, 7.2 mmol) i karbonildiimidazola (6.3 g, 38.7 mmol) u komercijalnom suvom DMF (50 mL) pod N2je mešan na 50°C u trajanju od 20 min. Terc-butanol (8.6 g, 116.0 mmol) i DBU (5.8 mL, 38.7 mmol) su zatim redom dodati odjednom i reakcija je zagrevana na 60°C u trajanju od 48 časova. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se hladi do sobne temperature i pH je podešena do 4 sa rastvorom HCl (2M, ~ 80 mL). Smeša je razblažena sa vodom (250 mL) i ekstrahovana sa Et2O (3x 100 mL).

Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (250 mL), sušeni preko MgSO4, koncentrovani i prečišćeni na silika gelu upotrebom DCM da bi se dobio proizvod iz naslova kao žućkasto ulje (47%). Prinos: 3.37 g (47 %). LCMS: P= 98 %, rt = 3.65 mn, m/z = 186.

Korak 2: Sinteza terc-butil 2-(piridin-2-il)tiazol-4-karboksilata 7.3

[0186] U rastvor terc-butil tiazol-4-karboksilata 7.2 (256 mg, 1.62 mmol), anhidrovani cezijum karbonat (1 g, 3.24 mmol) i 2-bromo-piridin (300 mg, 1.62 mmol) redom su dodavani u komercijalni anhidrovani DMF (6 mL) na sobnoj temperaturi pod N2dodat je Pd(OAc)2(18 mg, 0.08 mmol) i (2-bifenil)dicikloheksil fosfin (57 mg, 0.16 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C preko noći. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se hladi do sobne temperature, filtrirana na ulošku od celita ikoncentrovana. Ostatak je prečišćen na silika gelu upotrebom cikloheksana/EtOAc (5% o 20% od EtOAc), čime se dobija 7.3 kao žuto ulje. Prinos: 340 mg (80 %). LCMS: P= 96 %, rt = 4.28 mn, m/z = 263.

Korak 3: Sinteza 2-(piridin-2-il)tiazol-4-karboksilne kiseline 7.4

[0187] U rastvor terc-butil 2-(piridin-2-il)tiazol-4-karboksilata 7.3 (340 mg, 1.3 mmol) u komercijalnom anhidrovanom CH2Cl2(5 mL) na sobnoj temperaturi dodata je TFA (0.93 mL, 13 mmol) pod N2. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je razblažena sa CH2Cl2(25 mL), isprana vodenim rastvorom NaHSO310% (5x 25 mL), fiziološkim rastvorom (25 mL) i zatim vodom (25 mL). Organski sloj je sušen preko MgSO4i isparavan da bi se dobio proizvod iz naslova kao žuto ulje. Prinos: 250 mg (94 %). LCMS: P= 93 %, rt = 3.03 mn, m/z = 207.

Korak 4: Sinteza metil 2-(piridin-2-il)tiazol-4-karboksilata 6a

[0188] U rastvor 2-(piridin-2-il)tiazol-4-karboksilne kiseline 7.4 (500 mg, 2.425 mmol) u komercijalnom anhidrovanom metanolu (10 mL) dodat je TMS-Cl (0.77 mL, 6.06 mmol) odjednom. Reakciona smeša je zagrevana do 50°C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je korišćen sirov u sledećem koraku. Prinos: 649 mg (kvantitativan). LCMS: P= 94 %, rt = 4.07 mn, m/z = 221.

[0189] Sledeći intermedijeri su takođe pripremljeni od ad hoc reagenasa i intermedijera upotrebom Opšteg postupka F:

intermedijer 6b: metil 2-(piridin-4-il)tiazol-4-karboksilat,

intermedijer 6c: metil 2-(hinolin-2-il)tiazol-4-karboksilat,

intermedijer 6d: metil 2-(pirimidin-2-il)tiazol-4-karboksilat,

intermedijer 6e: metil 2-(pirazin-2-il)tiazol-4-karboksilat.

Opšti postupak G:

[0190] Opšti postupak G je opšti postupak korišćen za sintezu metil 2-(4-heterociklilfenil)tiazol-4-karboksilatnih intermedijera 1.2 i ilustrovan je dole sa sintezom metil 2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)tiazol-4-karboksilata 7a.

Šema 8: Sinteza intermedijera 7a

[0191] U epruvetu prethodno osušenu u peći zagrejanoj do 113°C preko noći redom su uvođeni 2-(4-bromofenil)tiazol-4-karboksilat 8.1 (500 mg, 1.6 mmol), 1-metilpiperazin (0.21 mL, 1.9 mmol) i anhidrovani cezijum karbonat (1.04 g, 3.0 mmol) pod N2. Komercijalni anhidrovani toluen (10 mL) je zatim dodat i reakciona smeša je degazirana (barbotiranje argona u trajanju od ~ 5 min). Pd2(dba)3(73 mg, 0.08 mmol) i X-Phos (76 mg, 0.16 mmol) su brzo dodati uzastopno i smeša je zagrevana pod refluksom preko noći. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se hladi do sobne temperature i dodat je EtOAc (50 mL). Ova smeša je isprana fiziološkim rastvorom (30 mL) i vodeni sloj je dalje ekstrahovan dva puta sa EtOAc (30 mL). Spojeni organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na silika gelu upotrebom CH2Cl2/MeOH (2% MeOH) da bi se dobio proizvod iz naslova kao žuta čvrsta supstanca. Prinos: 374 mg (71 %). LCMS: P= 92 %, rt = 3.31 mn, m/z = 332.

[0192] Ovaj Opšti postupak je takođe primenjen na sintezu metil 2-heterocikliltiazol-4-karboksilatne intermedijere, počevši od metil 2-bromotiazol-4-karboksilata.

[0193] Sledeći intermedijeri su takođe pripremljeni od ad hoc reagenasa i intermedijera upotrebom Opšteg postupka G

intermedijer 7b: metil 2-(4-morfolinofenil)tiazol-4-karboksilat,

intermedijer 7c: metil 2-(4-(piperidin-1-il)fenil)tiazol-4-karboksilat,

intermedijer 7d: metil 2-(4-(pirolidin-1-il)fenil)tiazol-4-karboksilat,

intermedijer 7e: metil 2-(piperidin-1-il)tiazol-4-karboksilat,

intermedijer 7f: metil 2-(pirolidin-1-il)tiazol-4-karboksilat,

intermedijer 7g: metil 2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-4-karboksilat,

intermedijer 7h: metil 2-(2-(2-metoksietil)morfolino)tiazol-4-karboksilat,

intermedijer 7i: metil 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)tiazol-4-karboksilat,

intermedijer 7j: metil 2-(2,5-dimetilmorfolino)tiazol-4-karboksilat,

intermedijer 7k: metil 2-(2,6-dimetilmorfolino)tiazol-4-karboksilat,

intermedijer 7l: metil 2-(2,2-dimetilmorfolino)tiazol-4-karboksilat,

intermedijer 7m: metil 2-(2-metilmorfolino)tiazol-4-karboksilat,

intermedijer 7n: metil 2-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)tiazol-4-karboksilat,

intermedijer 7o: metil 2-(2-(metoksimetil)piperidin-1-il)tiazol-4-karboksilat,

Opšti postupak H:

[0194] Opšti postupak H je opšti postupak korišćen za sintezu metil 3-fenilpirazol-5-karboksilatnih i metil 5-fenilpirazol-3-karboksilatnih intermedijera 1.2 i ilustrovan je dole sa sintezom metil 1-(2-metoksietil)-3-fenil-1H-pirazol-5-karboksilata 8a i metil 1-(2-metoksietil)-5-fenil-1H-pirazol-3-karboksilata 8b.

Šema 9: Sinteza intermedijera 8a i 8b

[0195] U rastvor metil 3-fenil-1H-pirazol-5-karboksilata 9.1 (250 mg, 1.24 mmol) u komercijalnom anhidrovanom acetonu (30 mL) na sobnoj temperaturi pod N2dodat je cezijum karbonat odjednom (806 mg, 2.47 mmol). Posle 10 min mešanja, 2-bromoetil-metiletar (258 mg, 1.85 mmol) je dodat odjednom. Reakcina smeša je refluksovana 2 časa i zatim ostavljena da se hladi i koncentrovana, razblažena sa CH2Cl2(50 mL) i isprana vodom (50 mL). Organski sloj je zatim sušen preko MgSO4, filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak je prečišćen na silika gelu upotrebom CH2Cl2/MeOH (1% MeOH) da bi se dobila smeša od 8a zajedno sa 8b (~ 10%) kao svetlo žuto ulje. Prinos: 359 mg (71 %). LCMS: P= 100 %, odnos 8a/8b = 9/1, 8a: rt = 4.41 mn, m/z = 261; 8b . rt = 3.95 mn, m/z = 261.

Dodatne sintetičke šeme

[0196] Sinteza jedinjenja br.283, 289, 290, 291, 292 je izvedena prema šemi 10

Šema 10: Sinteza jedinjenja br.283.289, 290, 291, 292

[0197] Tioamid 10.1 je kondenzovan sa etil 3-bromo-2-oksopropanoatom da bi se proizveo tiazol estar intermedijer 10.2 koji je dalje preveden u tiazolilhidrazid 10.3. Kondenzacija 10.3 sa iminoetrom 1 dala je anilin 10.4 koji bi mogao biti dalje preveden u N-metilsulfonilanilin 10.5a ili dimetilanilin 10.5b. Acilacija nakon koje je sledila Boc deprotekcija proizvela je jedinjenja 10.7a i 10.7b. Di-acilovani proizvod 10.7a bi mogao biti deacilovan na anilinskom delu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 10.8.

Primer 1: Sinteza jedinjenja br.45

[0198] Opšti postupak korišćen za sintezu jedinjenja triazolopiperazina prema pronalasku je detaljno prikazan dole upotrebom sinteze jedinjenja br. 45: (R)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona

Šema 12: sinteza (R)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona (jedinjenje br.45)

[0199] U rastvor intermedijera 3a (80 mg, 0.27 mmol) u 7 mL DCM dodat je Et3N (68 mg, 0.67 mmol) i zatim rastvor 4-fluorobenzoil hlorida 6.1 u DCM (43 mg, 0.27 mmol). Rastvor je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je isprana vodom, fiziološkim rastvorom, sušena preko natrijum sulfata i približno 3/4 isparljivih materija je ispareno. Dietil etar je dodat i talog je filtriran i sušen da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova. Prinos: 68 mg, 60%. LCMS: P=100%, rt=1.96mn, (M+H)<+>: 420.1; hiralni: 7.22 mn, ee=91%.<1>HNMR (DMSO-d<6>): δ: 8.4 ppm (s, 1H), 8.05 ppm (m, 2H), 7.6 ppm (m, 2H), 7.5 ppm (m, 3H), 7.35 ppm (t, 2H), 5.7 ppm (br m, 1H), 4.8 ppm (dd, 1H), 4.3 ppm (m, 1H), 4.1 ppm (br m, 1H), 3.7 ppm (m, 1H), 1.6 ppm (d, 3H).

Primeri 2 do 84:

[0200] Opšti postupak koji je detaljno prikazan u primeru 1 je korišćen za pripremu jedinjenja u primerima 2 do 84 počevši od odgovarajućih intermedijera ili komercijalno dostupnih reagenasa. Primer br., jedinjenje br., nazivi jedinjenja, intermedijeri triazolopiperazina 3 i intermedijeri acil hlorida 4 su navedeni u Tabeli 2A dole.

TABELA 2A

Primeri 87 do 111:

[0201] Opšti postupak detaljno prikazan u primeru 1 je korišćen za pripremu jedinjenja u primerima 87 do 111 počevši od odgovarajućih intermedijera ili komercijalno dostupnih reagenasa. Primer br., jedinjenje br., nazivi jedinjenja, intermedijeri triazolopiperazina 3 i intermedijeri acil hlorida karboksilne kiseline 4 su navedeni u tabeli 2B dole.

TABELA 2B

[0202] Zabeleženo je da bi sinteza od hiralnog intermedijera 3 mogla da dovede do jedinjenja sa niskim enantiomernim viškom. Prema tome moglo bi biti korisno pripremiti sintezu jedinjenja prema pronalasku od racemskog gradivnog bloka 3 i izvršiti dalje prečišćavanje pomoću hiralne preparativne HPLC.

Primer 112: Sinteza jedinjenja br.166

[0203] Varijanta opšteg postupka korišćena za sintezu jedinjenja triazolopiperazina prema pronalasku je detaljno prikazana dole upotrebom sinteze jedinjenja br. 166: (4-fluorofenil)(8-metil-3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona:

Šema 13: sinteza (4-fluorofenil)(8-metil-3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona (jedinjenje br.166)

[0204] U rastvor intermedijera 3o1 (500 mg, 1.50 mmol) u 20 mL anhidrovanog DCM dodat je 4-fluorobenzoil hlorid 6.1 (261 mg, 1.65 mmol) i Et3N (0.625 mL, 455 mg, 4.49 mmol). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 2 časa. Zatim je reakciona smeša isprana vodom, i ekstrahovani organski sloj je dalje ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata. Zatim su isparljive materije koncentrovane i dodat je dietil etar da bi se istaložio proizvod. Filtrirani talog je zatim sušen in vacuo. Prinos: 630 mg, 100%. LCMS: P=100%, rt= 8.2 min, (M+H)<+>: 420.1.<1>HNMR (CDCl3): δ: 8.3 ppm (s, 1H), 8.0 ppm (m, 2H), 7.5 ppm (m, 5H), 7.2 ppm (t, 2H), 5.7 ppm (br m, 1H), 5.0 ppm (dd, 1H), 4.4 ppm (m, 1H), 3.5 ppm (m, 1H), 1.6 ppm (d, 3H).

[0205] Varijanta opšteg postupka detaljno prikazana u primeru 112 je korišćena za pripremu jedinjenja u primerima 113 do 257 počevši od odgovarajućih intermedijera ili komercijalno dostupnih reagenasa.

[0206] Primer br., jedinjenje br., nazivi jedinjenja, intermedijeri triazolopiperazina 3 i intermedijeri acil hlorida 4 su navedeni u tabeli 2C dole.

TABELA 2C

BIOLOŠKI PRIMERI

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0207]

Slika 1 prikazuje efekte jedne intravenske 10 mg/kg doze jedinjenja br. 156 na nivoe LH u serumu kod kastriranih mužjaka pacova, mereno 60 min i 120 min posle doziranja. Nivoi hormona LH su izraženi kao srednje vrednosti ± S.E.M.

(** p < 0.001 naspram osnovne vrednosti, određena pomoću jednofaktorske ANOVA i Dunnett-ovog post hoc).

Slika 2 prikazuje efekte jedne intravenske doze jedinjenja br. 144 (10 mg/kg), jedinjenja 71 (15 mg/kg) i jedinjenja 114 (20 mg/kg) na nivoe LH u serumu kod kastriranih mužjaka pacova, mereno 60 min posle doziranja. Nivoi hormona LH su izraženi kao srednje vrednosti ± S.E.M. (** p < 0.001 naspram osnovne vrednosti, određena pomoću jednofaktorske ANOVA i Dunnett-ovog post hoc).

Slika 3 prikazuje efekte jedne intravenske 20 mg/kg doze jedinjenja br.156 na nivoe testosterona u plazmi kod mužjaka pacova sa intaktnim gonadama (N=5 pacova/grupi). Nivoi testosterona u plazmi su predstavljeni kao integrisani odgovor na testosteron (AUC) tokom perioda od 420 min posle doziranja.

Kompetitivne analize vezivanja

[0208] Afinitet jedinjenja prema pronalasku za tahinikin receptore je određen merenjem sposobnosti jedinjenja prema pronalasku da premeste radioaktivno obeleženi ligand sa njegovog specifičnog vezujućeg mesta.

Kompetitivna analiza vezivanja<3>H-SB222200 sa humanim NK-3 receptorom

[0209] Sposobnost jedinjenja prema pronalasku da inhibiraju vezivanje selektivnog antagonista NK-3 receptora, SB222200, procenjena je pomoću in vitro analize vezivanja radioaktivnog liganda. Membrane su pripremljene od rekombinantnih ćelija jajnika kineskog hrčka koje eksprimiraju humani NK3 receptor. Membrane su inkubirane sa 5 nM 3HSB222200_(ARC) u HEPES 25mM/ NaCl 0.1M/CaCl21 mM/MgCl25Mm/ BSA 0.5%/ Saponin 10 µg/ml pufer na pH 7.4 i različite koncentracije jedinjenja prema pronalasku. Količina tricijumovanog SB222200 vezanog za receptor je određena posle filtracije pomoću kvantitativnog određivanja radioaktivnosti povezane sa membranom upotrebom TopCount-NXT uređaja za očitavanje (Packard). Kompetitivne krive su dobijene za jedinjenja prema pronalasku i koncentracije jedinjenja koje pomeraju 50% vezanog radioaktivnog liganda (IC50) su određene i zatim su vidljive vrednosti konstante inhibicije Ki su izračunavane pomoću sledeće jednačine: Ki = IC50/(1+[L]/KD) gde [L] je koncentracija slobodnog radioaktivnog liganda i KDje njegova konstanta disocijacije na receptoru, izvedena iz eksperimenata zasićenja vezivanja (Cheng and Prusoff, 1973) (videti rezultate u tabeli 3 dole).

[0210] U Tabeli 3 biološki rezultati dobijeni upotrebom kompetitivne analize vezivanja<3>H-SB222200 sa jedinjenjima prema pronalasku su navedeni u tabeliranom obliku. U ovoj tabeli dat je izračunati Ki. Dobijena vrednost Ki (u skladu sa protokolom navedenom gore) je predstavljena kao što sledi: "+++" označava Ki<500nM; "++" označava 500nM < Ki ≤1µM; "+"označava 1µM < Ki ≤5µM; "#" označava Ki >5µM.

TABELA 3

Kompetitivna analiza vezivanja [<125>I]-His-MePhe7-Neurokinina B sa NK-3 receptorom pacova

[0211] Afinitet jedinjenja prema pronalasku za NK3 receptor pacova je procenjivan u CHO rekombinantnim ćelijama koje eksprimiraju NK3 receptor pacova. Suspenzije membrane su pripremljene od ovih ćelija. Sledeći radioaktivni ligand: [<125>I]-His-MePhe7-Neurokinin B (PerkinElmer Cat#NEX285) je korišćen u ovoj analizi. Analize vezivanja su izvedene u 25nM HEPES / 1mM CaCl2/ 5mM MgCl2/ 0.5% BSA / 10µg/ml Saponin, na pH 7.4. Analize vezivanja su se sastojale od 25µl suspenzije membrane (približno 5 µg proteina/komorici u 96-komornoj ploči), 50 µl jedinjenja ili referentnog liganda (MePhe7-Neurokinin B) u rastućim koncentracijama (razblaženo u puferu za analizu) i 0.09 nM [<125>I]-His-MePhe7-Neurokinin B. Ploča je inkubirana 60 min na 25°C u vodenom kupatilu i zatim filtrirana preko GF/C filtera (Perkin Elmer, 6005174, prethodno natopljen u puferu za analizu bez saponina u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi) sa filtracionom jedinicom (Perkin Elmer).

Radioaktivnost zadržana na filterima je merena upotrebom TopCount-NXT uređaja za očitavanje (Packard). Kompetitivne krive su dobijene za jedinjenja prema pronalasku i određene su koncentracije jedinjenja koje su premestile 50% vezanog radioaktivnog liganda (IC50) i zatim su vidljive vrednosti konstante inhibicije Ki izračunate pomoću sledeće jednačine: Ki =IC50/(1+[L]/KD) gde [L] je koncentracija slobodnog radioaktivnog liganda i KDje njegova konstanta disocijacije na receptoru, izvedena iz eksperimenata zasićenja vezivanja (Cheng and Prusoff, 1973).

[0212] Kada su testirana u gore opisanoj analizi, poželjna jedinjenja prema pronalasku su pokazala konstantu inhibicije (Ki) za NK-3 receptor pacova < 50 nM.

Analiza selektivnosti

[0213] Selektivnost jedinjenja prema pronalasku je određena u odnosu na druge humane NK receptore, naime NK-1 i NK2 receptore.

Humani NK1

[0214] Afinitet jedinjenja prema pronalasku za NK1 receptor je procenjivan u CHO rekombinantnim ćelijama koje eksprimiraju humani NK1 receptor. Suspenzije membrane su pripremljene od ovih ćelija. Sledeći radioaktivni ligand: [<3>H] supstanca P (PerkinElmer Cat#NET111520) je korišćena u ovoj analizi. Analize vezivanja su izvođene u 50 mMTris / 5 mM MnCl2/ 150 mM NaCl / 0.1% BSA na pH 7.4. Analize vezivanja su se sastojale od 25 µl suspenzije membrane (približno 5 µg proteina/komorici u 96-komornoj ploči), 50 µl jedinjenja ili referentnog liganda (susptanca P) na rastućim koncentracijama (razblažene u puferu za analizu) i 2nM [<3>H] supstanca P. Ploča je inkubirana 60 min na 25°C u vodenom kupatilu i zatim filtrirana preko GF/C filtera (Perkin Elmer, 6005174, prethodno natopljen u 0.5% PEI u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi) sa filtracionom jedinicom (Perkin Elmer). Radioaktivnost zadržana na filtrima je merena upotrebom TopCount-NXT uređaja za očitavanje (Packard). Kompetitivne krive dobijene za jedinjenja prema pronalasku i određivane su koncentracije jedinjenja koje su pomerile 50% vezanog radioaktivnog liganda (IC50) i zatim su izračunavane vrednosti konstane inhibicije Ki pomoću sledeće jednačine: Ki = IC50/(1+[L]/KD) gde [L] je koncentracija slobodnog radioaktivnog liganda i KDje njegova konstanta disocijacije na receptoru, izvedena iz eksperimenata zasićenja vezivanja (Cheng and Prusoff, 1973).

Humani NK2

[0215] Afinitet jedinjenja prema pronalasku za NK2 receptor je procenjivan u CHO rekombinantnim ćelijama koje eksprimiraju humani NK2 receptor. Suspenzije membrane su pripremljene od ovih ćelija. Sledeći radioaktivni ligand [<125>I]-Neurokinin A (PerkinElmer Cat#NEX252) je korišćen u ovoj analizi. Analize vezivanja su izvedene u 25 mM HEPES / 1 mM CaCl2/ 5 mM MgCl2/ 0.5% BSA / 10µg/ml saponina, na pH 7.4. Analize vezivanja su se sastojale od 25 µl suspenzije membrane (približno 3.75 µg proteina/komorici u 96-komornoj ploči), 50 µl jedinjenja ili referentnog liganda (Neurokinin A) u rastućim koncentracijama (razblažen u puferu za analizu) i 0.1 nM [<125>I]-Neurokinin A. Ploča je inkubirana 60 min na 25°C u vodenom kupatilu i zatim filtrirana kroz GF/C filtere (Perkin Elmer, 6005174, prethodno natopljene u puferu za analizu bez saponina u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi) sa filtracionom jedinicom (Perkin Elmer). Radioaktivnost zadržana na filterima je merena upotrebom TopCount-NXT uređaja za očitavanje (Packard). Kompetitivne krive su dobijene za jedinjenja prema pronalasku i određivane su koncentracije jedinjenja koje su premestile 50% vezanog radioaktivnog liganda (IC50) i zatim su izračunavane vrednosti vidljive konstante inhibicije Ki pomoću sledeće jednačine: Ki = IC50/(1+[L]/KD) gde [L] je koncentracija slobodnog radioaktivnog liganda i KDje njegova konstanta disocijacije na receptoru, izvedena iz eksperimenata zasićenja vezivanja (Cheng and Prusoff, 1973).

[0216] Jedinjenja prema pronalasku, koja su testirana u gore opisanim analizama NK-1 i NK-2, pokazala su nizak afinitet na humanim NK-1 i humanim NK-2 receptorima: 100-200 –struko pomeranje Ki u poređenju sa humanim NK-3 receptorom. Na taj način, pokazano je da su jedinjenja prema pronalasku selektivna u odnosu na NK1 i NK2 receptore.

In vivo analiza za procenu aktivnosti jedinjenja kod pacova

[0217] Inhibitorni efekat jedinjenja prema pronalasku u izlučivanju luteinizirajućeg hormona (LH) i na nivoe steroida u cirkulaciji su određivani pomoću sledećih bioloških ispitivanja.

Model kastriranog mužjaka pacova za procenu efekta jedinjenja prema pronalasku na nivoe luteinizirajućeg hormona u cirkulaciji (LH).

[0218] Kod ljudi i glodara, za kastraciju je dobro pretpostavljeno da dozvoljava pojačani, stalni GnRH prenos signala i posledično povećanje LH u cirkulaciji. Na ta način, u ovom životinjskom modelu, LH je meren kod kastriranih pacova kao marker inhibicije GnRH puta prenosa signala test jedinjenjem.

[0219] Kastritrani adultni mužjaci Sprague-Dawley (SD) pacova (150-175 g,) su kupljeni iz Janvier (St Berthevin, France). Sve životinje su smeštene po 3 u kavez u sobu sa kontrolisanom temperaturom (22 ± 2°C) i 50 ± 5% relativne vlažnosti sa fotoperiodom od 12 časova svetlosti/12 časova mraka (svetla su ugašena u 6:00 časova posle podne). Životinjama je omogućeno 2 nedelje postoperativnog oporavka pre ispitivanja. Životinjama je rukovano na dnevnoj bazi. Standardna ishrana i voda sa česme su obezbeđeni ad libitum. Prostirke iz kaveza sa životinjama su menjane jednom nedeljno. Na dan ispitivanja, životinje su aklimatizovane na sobu za proceduru tokom perioda od jednog časa pre početka eksperimenta.

[0220] Jedinjenja prema pronalasku su formulisana kao 10%DMSO, 10% Cremophore EL, i 80% fiziološki rastvori.

[0221] Posle osnovnog uzorkovanja (TO) jedna doza jedinjenja prema pronalasku ili vehikuluma je primenjena intravenski na pacove. Krv je zatim sakupljana 60 min i 120 min posle doziranja. Uzorci krvi su dobijeni preko repne vene, sipani u epruvete koje sadrže EDTA i neposredno centrifugirani. Uzorci plazme su sakupljeni i čuvani u zamrzivaču na -80°C do analize. Nivo LH u serumu su određivani upotrebom kompleta za radioaktivnu imunološku analizu iz IDS (Liege, Belgium). Osnovna vrednostje definisana kao početni osnovni uzorak krvi.

[0222] Kada su testirana u modelu kastriranog mužjaka pacova opisanom u prethodnom tekstu, jedinjenja br.144, 71, 156 i 114 značajno su suprimirala GnRH-posredovano povećanje LH (Slike 1 i 2).

[0223] Ovaj rezultat takođe pokazuje da jedinjenja prema pronalasku prolaze kroz krvno-moždanu barijeru i da su sposobna da blokiraju aktivnost NK-3 receptora u CNS-u. Vrednosti odnosa mozga prema plazmi (B/P) dobijene sa jedinjenjima prema pronalasku su generalno veće od 0.1 što ukazuje na značajno prodiranje u mozak.

Adultni mužjak sa intaktnim gonadama za procenu efekta jedinjenja prema pronalasku na nivoe testosterona u cirkulaciji.

[0224] Adultni mužjaci Sprague-Dawley (SD) pacova sa intaktnim gonadama (300-385 g N=5/grupi su smešteni pojedinačno u sobu sa kontrolisanom temperaturom (22 ± 2°C) i 50 ± 5% relativne vlažnosti sa fotoperiodom od 12 časova svetlosti/12 časova mraka (svetla se gase u 6:00 časova posle podne). Hrana za pacove Purina (Ralston Purina Co., St. Louis, MO) i voda sa česme su bili dostupni pacovima, ad libitum. Hronične intrakardijačne venske kanile su implantirane pod anestezijom sa natrijum pentobarbitalom (50 mg/kg, i.p.). Posle operacije, pacovi su postavljeni direktno u izolacione test komore i obezbeđeni hranom i vodom ad libitum sve dok se telesna težina nije vratila do preoperativnih nivoa (period od najmanje pet dana). Na dan testa, hrana je uklonjena 1.5 čas pre početka uzorkovanja i vraćena je na kraju eksperimenta. Posle osnovnog uzorkovanja krvi, pacovi koji se sobodno kreću su intravenski injektirani u vreme = 0 min sa jednom dozom (20 mg/kg) jedinjenja br. 156 ili vehikuluma. Krv je zatim sakupljena preko heparinizirane linije u pravilnim intervalima do 420 min i odmah centrifugirana. Uzorci plazme su sakupljeni i čuvani u zamrzivaču na -80°C do analize. Nivoi testosterona u plazmi su određivani upotrebom kompleta za radioimunološku analizu (Immunotech).

[0225] Jedinjenje br.156 je formulisano kao 40%DMA, 50% PEG400 i 10% rastvor u sterilnoj vodi.

[0226] Kada je testirano kod mužjaka pacova sa intaktnim gonadama, jedinjenje br.156 značajno suprimira nivoe testosterona u plazmi tokom perioda testa od 420 minuta (Slika 3).

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule I:

i njegove farmaceutski prihvatljive soli i solvati, gde Ar<1>je 5- do 6-člana aril ili heteroaril grupa, 3- do 6-člana cikloalkil grupa, 3- do 6-člana heterociklil grupa ili C3-C6alkil grupa, gde je svaka od aril, heteroaril, cikloalkil ili heterociklil grupa izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, cijano, alkil, haloalkil, cikloalkil, heteroalkil, heterociklil, aril, aralkil, heteroaril, hidroksil, alkoksi, haloalkoksi, alkoksialkoksi, alkilamino, karboksi, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, alkilkarbonilamino, haloalkilkarbonilamino, karbamoil, alkilkarbamoil, karbamoilamino, alkilkarbamoilamino, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, sulfamoil, alkilsulfamoil, alkilsulfonilamino, haloalkilsulfonilamino, ili dva supstituenta formiraju alkilendioksi grupu ili haloalkilendioksi grupu, ili dva supstituenta formiraju cikloalkil ili heterocikloalkil deo zajedno sa cikloalkil ili heterocikloalkil grupom za koju su vezani, ili fuzionisani sa aril, heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil grupom mogu biti jedan ili više aril delova, gde je svaki od pomenutih supstituenata izborno supstituisan sa jednim ili više dodatnih supstituenata izabranih od halo, cijano, alkil, haloalkil, ciklopropil, alkoksi, haloalkoksi, heterociklil, aril, heteroaril, ariloksi ili heteroariloksi; L<1>je karbonil; R<1>je H, C1-C4alkil, aril ili aralkil grupa, svaka od pomenutih alkil, aril ili aralkil grupa je izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo ili hidroksil; R<1’>je H ili C1-C4alkil grupa; R<2>je H ili C1-C4alkil grupa; R<2’>je H ili C1-C4alkil grupa; R<3>je H ili C1-C4alkil grupa izborno supstituisana sa jednim hidroksi; R<3’>je H ili C1-C4alkil grupa; X<1>i X<2>su N; L<2>je prosta veza ili karbonil; Ar<2>je 5- do 6-člana aril ili heteroaril grupa, svaka od aril, ili heteroaril grupa je izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, cijano, alkil, hidroksialkil, haloalkil, cikloalkil, heteroalkil, heterociklil, aril, heteroaril, aralkil, heteroarilalkil, hidroksil, alkoksi, haloalkoksi, alkilamino, karboksi, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, alkilkarbonilamino, haloalkilkarbonilamino, acilamino, karbamoil, alkilkarbamoil, karbamoilalkil, karbamoilamino, alkilkarbamoilamino, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, arilsulfonilalkil, sulfamoil, alkilsulfamoil, alkilsulfonilamino, haloalkilsulfonilamino, ili dva supstituenta formiraju alkilendioksi grupu ili haloalkilendioksi grupu, ili fuzionisana sa aril ili heteroaril grupom može biti jedan ili više cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril delova, svaki od pomenutih supstituenata je izborno supstituisan sa jednim ili više dodatnih substituenata izabranih od halo, cijano, alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, cikloalkil, heterociklil izborno supstituisanih sa alkil, aril, heteroaril, hidroksil, alkoksialkil, hidroksialkoksi, alkilamino, alkilsulfonilamino, alkoksikarbonilamino, aminoalkoksi, ili alkoksikarbonilaminoalkoksi; i gde, kada: R<1>, R<1’>, R<2>, R<2’>, R<3>, R<3’>su H, i L<2>je prosta veza, i Ar<1>je 6-člani aril izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, cijano, C1-C3alkil, C1 haloalkil, i Ar<2>je 5- do 6-člana aril ili heteroaril grupa izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, C1-C3alkil, hidroksil, metoksi, ili fuzionisana sa aril ili heteroaril grupom izborno supstituisanom sa jednim ili više dodatnih halo, C1-C3alkil, hidroksil, metoksi, onda, Ar<1>je fenil, 3-halofenil, 4-halofenil, 2,3-dihlorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,5-dihalofenil, 2,6-difluorofenil, 2,6-dihlorofenil, 3,4-dihalofenil, 3,5-dihalofenil, 3,4,5-trihalofenil, 2-cijanofenil, 3-cijanofenil, 4-cijanofenil, 2,3-dicijanofenil, 2,4-dicijanofenil, 3,5-dicijanofenil, 3-cijano-4-halofenil, 4-(C1-C3alkil)fenil, 3,4-di(C1-C3alkil)fenil, 3,5-di(C1-C3alkil)fenil, 4-(C1 haloalkil)fenil, i Ar<2>je 2-(C1-C3alkil)tiazol-4-il, 5-(C1-C3alkil)tiazol-4-il, piridin-2-il, 4-halopiridin-2-il, 4-(C1-C3alkil)piridin-2-il, 5-(C1-C3alkil)piridin-2-il, 6-(C1-C3alkil)piridin-2-il, hinolin-2-il, izohinolin-3-il, 8-halohinolin-2-il, benzotiazol-2-il, 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il; uz sledeće uslove: - Ar<1>nije ni supstituisani ili nesupstituisani pirazolo[1,5-a]piridin-2-il ni supstituisani ili nesupstituisani pirazolo[1,5-a]pirimidin-2il deo; i jedinjenje formule I nije nijedno od: (2,4-difluorofenil)(3-(piridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-hlorofenil)(3-(piridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; 2-(3-(piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-karbonil)benzonitrila; (2,6-dihlorofenil)(3-(piridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona, (2,3-dihlorofenil)(3-(piridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona, (2,3-dihlorofenil)(3-(5-metilpiridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona, (2,3-dihlorofenil)(3-(6-metilpiridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje ima formulu Ib

i njegove farmaceutski prihvatljive soli i solvati, u kojima Ar<1>, Ar<2>, R<1>, R<1’>, R<2>, R<2’>, R<3>, R<3’>, X<1>, X<2>, su kao što su definisani u patentnom zahtevu 1.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2 koje ima formulu Ic

i njegove farmaceutski prihvatljive soli i solvati, pri čemu a prikazuje vezu koja vezuje R<1>za piperazin deo, i Ar<1>, Ar<2>, R<1>, R<1’>, X<1>i X<2>su kao što su definisani u patentnom zahtevu 2.
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3 izabrano od formula Id-1, Id-2, Id-3 i Id-4

i njegove farmaceutski prihvatljive soli i solvati, gde a prikazuje vezu koja povezuje R<1>sa piperazin delom; i Ar<2>, R<1>, X<1>i X<2>su kao što su definisani u patentnom zahtevu 2; i R<4>, R<4’>, R<5>, R<5’>i R<6>su nezavisno izabrani od H, halo, cijano, alkil, haloalkil, C3-C6cikloalkil, heteroalkil, heterociklil, aril, heteroaril, hidroksil, alkoksi, haloalkoksi, alkoksialkoksi, alkilamino, karboksi, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, alkilkarbonilamino, haloalkilkarbonilamino, karbamoil, alkilkarbamoil, karbamoilamino, alkilkarbamoilamino, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, sulfamoil, alkilsulfamoil, alkilsulfonilamino, haloalkilsulfonilamino, ili R<5>zajedno sa R<4>ili R<6>, ili R<5’>zajedno sa R<4’>ili R<6>formira alkilendioksi grupu ili haloalkilendioksi grupu, ili R<5>zajedno sa R<4>ili R<6>, ili R<5’>zajedno sa R<4’>ili R<6>formira aril deo fuzionisan sa fenil grupom za koju su vezani, svaki od pomenutih supstituenata je izborno supstituisan sa jednim ili više dodatnih supstituenata izabranih od halo, cijano, alkil, haloalkil, ciklopropil; i R<7>je H ili metil; i R<7’>je H ili metil; i Ar<4>je cikloalkil ili aril grupa, svaka od pomenutih cikloalkil ili aril grupa je izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, alkil, haloalkil, ciklopropil, haloalkoksi, ariloksi; i M<1>je N ili C-R<4>" gde R<4>" je izabran od H, halo, cijano, alkil, haloalkil, C3-C6cikloalkil, heteroalkil, heterociklil, aril, heteroaril, hidroksil, alkoksi, haloalkoksi, alkoksialkoksi, alkilamino, karboksi, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, alkilkarbonilamino, haloalkilkarbonilamino, karbamoil, alkilkarbamoil, karbamoilamino, alkilkarbamoilamino, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, sulfamoil, alkilsulfamoil, alkilsulfonilamino, haloalkilsulfonilamino, svaki od pomenutih supstituenata je izborno supstituisan sa jednim ili više dodatnih supstituenata izabranih od halo, cijano, alkil, haloalkil, ciklopropil; i M<2>je N ili M<2>je C-R<5>" pod uslovom da M<1>je N, gde R<5>" je izabran od H, halo, cijano, alkil, haloalkil, C3-C6cikloalkil, heteroalkil, heterociklil, aril, heteroaril, hidroksil, alkoksi, haloalkoksi, alkoksialkoksi, alkilamino, karboksi, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, alkilkarbonilamino, haloalkilkarbonilamino, karbamoil, alkilkarbamoil, karbamoilamino, alkilkarbamoilamino, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, sulfamoil, alkilsulfamoil, alkilsulfonilamino, haloalkilsulfonilamino, ili R<5>" zajedno sa R<6>formira alkilendioksi grupu ili haloalkilendioksi grupu, ili aril deo fuzionisan sa piridinil grupom za koju su vazni, svaki od pomenutih supstituenata je izborno supstituisan sa jednim ili više dodatnih supstituenata izabranih od halo, cijano, alkil, haloalkil, ciklopropil; i gde, u formuli Id-1 kada: R<1>je H, i R<4>, R<4’>, R<5>, R<5’>i R<6>su nezavisno izabrani od H, halo, cijano, C1-C3alkil, C1 haloalkil, i Ar<2>je 5- do 6-člana aril ili heteroaril grupa izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, C1-C3alkil, hidroksil, alkoksi, ili fuzionisana sa aril grupom izborno susptituisanom sa jednim ili više dodatnih halo, C1-C3alkil, hidroksil, metoksi, onda, R<4>, R<4’>, R<5>, R<5’>i R<6>su H, ili R<4>, R<4’>, R<5’>, R<6>su H i R<5>je halo, ili R<4>, R<4’>, R<5>, R<5’>su H i R<6>je halo, cijano, C1-C3alkil, C1 haloalkil, ili R<4’>, R<5’>, R<6>su H i R<4>, R<5>su halo, ili R<4>, R<4’>, R<5’>su H i R<5>, R<6>su nezavisno halo, ili R<4>, R<4’>su H i R<5>, R<5’>, R<6>su halo, i Ar<2>je 2-(C1-C3alkil)tiazol-4-il, 5-(C1-C3alkil)tiazol-4-il, piridin-2-il, 4-halopiridin-2-il, 4-(C1-C3alkil)piridin-2-il, 5-(C1-C3alkil)piridin-2-il, 6-(C1-C3alkil)piridin-2-il, hinolin-2-il, izohinolin-3-il, 8-halohinolin-2-il, benzotiazol-2-il, 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il.
5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4 izabrano od formula Ie-1, Ie-2 i Ie-3

i njegove farmaceutski prihvatljive soli i solvati, gde a prikazuje vezu koja povezuje R<1>sa piperazin delom; i Ar<2>, R<1>, X<1>i X<2>su kao što su definisani u patentnom zahtevu 2; i R<5>i R<6>su nezavisno izabrani od H, halo, cijano, alkil, ciklopropil, aril, heteroaril, svaka od pomenutih aril i heteroaril grupa je izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, alkil, ciklopropil, ili R<5>i R<6>zajedno formiraju fenil deo fuzionisan sa fenil prstenom za koji su vezani, i R<8>, R<8’>, R<9>, R<9’>i R<10>su nezavisno izabrani od H, halo, haloalkil, ciklopropil ili haloalkoksi, ili R<8>, R<8’>, R<9>, R<9’>su H i R<10>je fenoksi; M<1>i M<2>su kao što su definisani u patentnom zahtevu 4; i gde, u formuli Ie-1 kada: R<1>je H, i R<5>i R<6>su nezavisno izabrani od H, halo, cijano, C1-C3alkil, i Ar<2>je 5- do 6-člana aril ili heteroaril grupa izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, C1-C3alkil, hidroksil, alkoksi, ili fuzionisana sa aril grupom izborno supstituisanom sa jednim ili više dodatnih halo, C1-C3alkil, hidroksil, metoksi, onda, R<6>je H i R<5>je H, halo, ili R<5>je H i R<6>je halo, cijano, C1-C3alkil, C1 haloalkil, ili R<5>i R<6>su nezavisno halo, i Ar<2>je 2-(C1-C3alkil)tiazol-4-il, 5-(C1-C3alkil)tiazol-4-il, piridin-2-il, 4-halopiridin-2-il, 4-(C1-C3alkil)piridin-2-il, 5-(C1-C3alkil)piridin-2-il, 6-(C1-C3alkil)piridin-2-il, hinolin-2-il, izohinolin-3-il, 8-halohinolin-2-il, benzotiazol-2-il, 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il.
6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3 izabrano od formula If-1, If-2, If-3, If-4, If-5, If-6, If-7 i If-8

gove farmaceutski prihvatljive soli i solvati, gde a označava vezu koja povezuje R<1>sa piperazin delom; i Ar<1>, R<1>, X<1>i X<2>su kao što su nezavisno definisani u patentnom zahtevu 2; i R<11>, R<12>, R<12’>i R<13>su nezavisno izabrani od H, halo, cijano, alkil, hidroksialkil, haloalkil, C3-C6cikloalkil, heteroalkil, heterociklil, aril, heteroaril, hidroksil, alkoksi, haloalkoksi, alkilamino, karboksi, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, alkilkarbonilamino, haloalkilkarbonilamino, acilamino, karbamoil, alkilkarbamoil, karbamoilalkil, karbamoilamino, alkilkarbamoilamino, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, sulfamoil, alkilsulfamoil, alkilsulfonilamino, haloalkilsulfonilamino, ili R<12>zajedno sa R<11>ili R<13>, ili R<13>zajedno sa R<12’>formiraju alkilendioksi grupu ili haloalkilendioksi grupu, ili R<12>zajedno sa R<11>ili R<13>formira cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril deo fuzionisan sa piridil grupom za koju su vezani, svaka od pomenutih grupa je izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, cijano, alkil, haloalkil, ciklopropil, alkoksi, haloalkoksi ili hidroksil; i Ar<5>je heterociklil, aril, heteroaril, aralkil, heteroarilalkil, ili arilsulfonilalkil grupa, gde je svaka izborno susptituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, cijano, alkil, haloalkil, ciklopropil, alkoksi, haloalkoksi, heterociklil izborno supstituisana sa alkil, aril, hidroksil, alkoksi, alkoksialkil, hidroksialkoksi, alkilamino, alkilsulfonilamino, aminoalkoksi, ili alkoksikarbonilaminoalkoksi; i X<3>je O ili S; i R<14>je H ili metil; i Ar<6>je heterociklil, aril ili heteroaril grupa, svaka je izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, cijano, alkil, haloalkil, ciklopropil, alkoksi, haloalkoksi, aril ili hidroksil; i R<15>je H ili metil; i R<16>je heterociklil, aril ili heteroaril grupa, svaka od pomenutih grupa je izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, cijano, alkil, haloalkil, ciklopropil, alkoksi, haloalkoksi ili hidroksil; R<17>je H, metil ili R<17>zajedno sa R<16>formira cikloalkil ili aril deo fuzionisan sa tiazolil grupom za koju su vezani, tako formirajući fuzionisani sistem prstena, pomenuti fuzionisani sistem prstena je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, cijano, alkil, haloalkil, ciklopropil, alkoksi, haloalkoksi ili hidroksil; i X<5>je O ili S, ili N-R<36>gde R<36>je H ili C1-C3alkil; i Ar<7>je heterociklil, aril ili heteroaril grupa, gde je svaka izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, cijano, alkil, haloalkil, ciklopropil, alkoksi, haloalkoksi, aril ili hidroksil; i X<6>je O, S ili N-R<36’>gde R<36’>je H ili C1-C3alkil; i R<14’>je H ili metil; i R<34>je H, alkil, alkoksialkil, hidroksialkil, alkoksikarbonilaminoalkil; i R<35>je H, alkil, alkoksialkil, hidroksialkil, alkoksikarbonilaminoalkil; i gde, - u formuli If-1 kada: R<1>je H, i Ar<1>je 6-člani aril izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, cijano, C1-C3 alkil, C1-haloalkil, i R<11>, R<12>, R<12’>i R<13>su nezavisno izabrani od H, halo, C1-C3alkil, hidroksil, metoksi, ili R<12>zajedno sa R<11>ili R<13>formira aril ili heterociklil ili heteroaril deo fuzionisan sa piridil grupom za koju su vezani i izborno je supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, C1-C3 alkil, metoksi ili hidroksil, onda, Ar<1>je fenil, 3-halofenil, 4-halofenil, 2,3-dihlorofenil, 3,4-dihalofenil, 3,4,5-trihalofenil, 4-cijanofenil, 4-(C1-C3alkil)fenil, 4-(C1 haloalkil)fenil, i R<11>, R<12>, R<12’>i R<13>su H, ili R<11>, R<12>, R<12’>su H i R<13>je halo, C1-C3alkil, ili R<11>, R<12’>, R<13>su H i R<12>je C1-C3alkil, ili R<12>, R<12’>, R<13>su H i R<11>je C1-C3alkil, ili R<11>, R<12>, R<12’>i R<13>zajedno sa piridil grupom za koju su vezani formiraju hinolin-2-il, izohinolin-3-il ili 8-halohinolin-2-il deo; i - u formuli If-4 kada: R<1>je H, i Ar<1>je 6-člani aril izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, cijano, C1-C3 alkil, C1-haloalkil, i R<17>zajedno sa R<16>formira cikloalkil ili aril deo fuzionisani sa tiazolil grupom za koju su vezani, tako formirajući fuzionisani sistem prstena, pomenuti fuzionisani sistem prstena je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, C1-3 alkil, metoksi ili hidroksil, onda Ar<1>je fenil, 3-halofenil, 4-halofenil, 2,3-dihlorofenil, 3,4-dihalofenil, 3,4,5-trihalofenil, 4-cijanofenil, 4-(C1-C3alkil)fenil, 4-(C1 haloalkil)fenil, i R<17>i R<16>formiraju zajedno sa tiazolil grupom za koju su vezani benzotiazol-2-il ili 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il deo.
7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6 izabrano od formula Ig-1, Ig-2, Ig-3, Ig-4, Ig-5, Ig-6, Ig-7 i Ig-8

i njegove farmaceutski prihvatljive soli i solvati, gde a prikazuje vezu koja vezuje R<1>sa piperazin delom; i Ar<1>, R<1>, X<1>i X<2>su kao što su definisani u patentnom zahtevu 2; i R<14>, R<14’>, R<15>, R<34>, R<35>, X<3>, X<5>i X<6>su kao što su definisani u patentnom zahtevu 6; i R<12’>i R<13>su nezavisno izabrani od H, halo, cijano, alkil, hidroksialkil, haloalkil, cikloalkil, heteroalkil, hidroksil, alkoksi, haloalkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, alkilkarbonilamino, haloalkilkarbonilamino, acilamino, karbamoil, alkilkarbamoil, karbamoilalkil, karbamoilamino, alkilkarbamoilamino, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, sulfamoil, alkilsulfamoil, alkilsulfonilamino, haloalkilsulfonilamino, ili R<13>zajedno sa R<12’>formira alkilendioksi grupu ili haloalkilendioksi grupu, svaka od pomenutih grupa je izborno supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, cijano, alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, hidroksil ili okso; i R<18>, R<19>, R<19’>i R<20>su nezavisno izabrani od H, halo, cijano, alkil, haloalkil, ciklopropil, alkoksi, haloalkoksi; i R<21>, R<21’>, R<22>, R<22’>i R<23>su nezavisno izabrani od H, halo, cijano, alkil, haloalkil, ciklopropil, heterociklil izborno supstituisana sa alkil, hidroksil, alkoksi, haloalkoksi, hidroksialkoksi, alkilamino, alkilsulfonilamino, aminoalkoksi, alkoksikarbonilaminoalkoksi; i R<24>, R<24’>, R<25>, R<25’>i R<26>su nezavisno izabrani od H, halo, haloalkil, ciklopropil; i R<27>, R<28>, R<29>i R<30>su nezavisno izabrani od H, halo, cijano, alkil, haloalkil, ciklopropil, alkoksi, haloalkoksi; i R<27’>, R<28’>, R<29’>i R<30’>su odsutni, ili R<27’>, R<28’>, R<29’>i R<30’>su H pod uslovom da R<28>, R<29>i R<30>su H i da R<27>je izabran od H, hloro ili fluoro; i dve veze predstavljene isprekidanim linijama u formuli Ig-4 su obe odsutne, ili su obe prisutne pod uslovom da R<27’>, R<28’>, R<29’>i R<30’>su odsutni; i R<31>, R<31’>, R<32>, R<32’>i R<33>su nezavisno izabrani od H, halo, cijano, alkil, haloalkil, ciklopropil, alkoksi, haloalkoksi; i gde, - u formuli Ig-1 kada: R<1>je H, i Ar<1>je 6-člani aril izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, cijano, C1-C3 alkil, C1-haloalkil, i R<12’>, R<13>, R<18>, R<19>, R<19’>i R<20>su nezavisno izabrani od H, halo, C1-3 alkil, hidroksil, metoksi, onda, Ar<1>je fenil, 3-halofenil, 4-halofenil, 2,3-dihlorofenil, 3,4-dihalofenil, 3,4,5-trihalofenil, 4-cijanofenil, 4-(C1-C3alkil)fenil, 4-(C1 haloalkil)fenil, i R<12’>, R<13>, R<18>, R<19>, R<19’>i R<20>su H, ili R<12’>, R<13>, R<19>, R<19’>, R<20>su H i R<18>je fluoro, hloro, i - u formuli Ig-4 kada R<1>je H, i Ar<1>je 6-člani aril izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, cijano, C1-C3 alkil, C1-haloalkil, i R<27>, R<28>, R<29>i R<30>su nezavisno izabrani od H, halo, C1-3 alkil, metoksi, i R<27’>, R<28’>, R<29’>i R<30’>su odsutni ili H pod uslovom da R<28>, R<29>i R<30>su H i R<27>je izabran od H, hloro ili fluoro, onda Ar<1>je fenil, 3-halofenil, 4-halofenil, 2,3-dihlorofenil, 3,4-dihalofenil, 3,4,5-trihalofenil, 4-cijanofenil, 4-(C1-C3alkil)fenil, 4-(C1 haloalkil)fenil, i R<27>, R<28>, R<29>i R<30>su H, i R<27’>, R<28’>, R<29’>i R<30’>su odsutni ili H pod uslovom da R<27>, R<28>, R<29>i R<30>su H.
8. Jedinjenje formule If-2 prema patentnom zahtevu 6 koje ima formulu Ih-2

i njegove farmaceutski prihvatljive soli i solvati, gde a označava vezu koja vezuje R<1>za piperazin deo; i Ar<1>, R<1>, X<1 i>X<2>su kao što su definisani u patentnom zahtevu 2; i X<3>je kao što je definisan u patentnom zahtevu 6; i R<14">je H ili metil; i X<4>je O, CH2, CF2, C(CH3)2, N-(C1-C3alkil) N-fenil; i R<36a>, R<36b>, R<36’a>, R<37a>i R<37’a>su nezavisno izabrani od H, C1-C3alkil, alkoksiC1-C3alkil.
9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3 izabrano od formula Ii-1, Ii-2, Ii-3, Ii-4, Ii-5, Ii-6, Ii-7, Ii-8, Ij-1, Ij-2, Ij-3, Ij-4, Ij-5, Ij-6, Ij-7, Ij-8, Ik-1, Ik-2, Ik-3, Ik-4, Ik-5, Ik-6, Ik-7, Ik-8, Ii’-1, Ii’-2, Ii’-3, Ii’-4, Ii’-5, Ii’-6, Ii’-7 i Ii’-8

i njegove farmaceutski prihvatljive soli i solvati, gde a prikazuje vezu koja vezuje R<1>sa piperazin delom; i R<1>, X<1 i>X<2>su kao što su definisani u patentnom zahtevu 2; i Ar<4>, R<4>, R<4’>, R<5>, R<5’>, R<6>, R<7>, R<7’>, M<1>, M<2>su kao što su definisani u patentnom zahtevu 4; i Ar<5>, Ar<6>, Ar<7>, R<11>, R<12>, R<12’>, R<13>, R<14>, R<14’>, R<15>, R<16>, R<17>, R<34>, R<35>, X<3>, X<5>, X<6>, su kao što su definisani u patentnom zahtevu 6.
10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9 izabrano od formula Il-1, Il-2, Il-3, Il-4, Il-5, Il-6, Il-7, Il-8, Il’-1, Il’-2, Il’-3, Il’-4, Il’-5, Il’-6,Il’-7, Il’-8

i njegove farmaceutski prihvatljive soli i solvati, gde: a prikazuje vezu koja vezuje R<1>za piperazin deo; i R<1>, X<1>i X<2>su kao što su definisani u patentnom zahtevu 2; i R<4>, R<4’>, R<5>, R<5’>, R<6>, M<1>i M<2>su kao što su definisani u patentnom zahtevu 4; i R<12’>, R<13>, R<14>, R<14’>, R<15>, R<18>, R<19>, R<19’>, R<20>, R<21>, R<21’>, R<22>, R<22’>, R<23>, R<24>, R<24’>, R<25>, R<25’>R<26>, R<27>, R<27’>, R<28>, R<28’>, R<29>, R<29’>, R<30>, R<30’>, R<31>, R<31’>, R<32>, R<32’>, R<33>, R<34>, R<35>, X<3>, X<5>; X<6>; i dve veze predstavljene isprekidanim linijama su kao što su definisane u patentnom zahtevu 7.
11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10 izabrano od formula Im-1, Im-2, Im-3, Im-4, Im-5, Im-6, Im-7, Im-8, Im’-1, Im’-2, Im’-3, Im’-4, Im’-5, Im’-6, Im’-7 i Im’-8

i njegove farmaceutski prihvatljive soli i solvati, gde: a označava vezu koja vezuje R<1>za piperazin deo; i R<1>, X<1>i X<2>su kao što su definisani u patentnom zahtevu 2; i R<5>, R<6>, M<1>i M<2>su kao što su definisani u patentnom zahtevu 5; i R<12’>, R<13>, R<14>, R<14’>, R<15>, R<18>, R<19>, R<19’>, R<20>, R<21>, R<21’>, R<22>, R<22’>, R<23>, R<24>, R<24’>, R<25>, R<25’>, R<26>, R<27>, R<27’>, R<28>, R<28’>, R<29>, R<29’>, R<30>, R<30’>, R<31>, R<31’>, R<32>, R<32’>, R<33>, R<34>, R<35>, X<3>, X<5>, X<6>; i dve veze predstavljene isprekidanim linijama su kao što su definisane u patentnom zahtevu 7.
12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 izabrano iz grupe koja se sastoji od: (4-fluorofenil)(3-(piridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-hlorofenil)(3-(piridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(4-hlorofenil)-1H-pirazol-5-il)(3-(piridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(3,4-dihlorofenil)-1H-pirazol-5-il)(3-(piridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3,4-dihlorofenil)(3-(piridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; [1,1’-bifenil]-4-il(3-(piridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(3-(hinolin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-morfolinotiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(5-hloropiridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(6-metilpiridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(8-metil-3-(piridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2,4-dihlorofenil)-1H-pirazol-5-il)(3-(piridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(3,4-dihlorofenil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)(3-(piridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(3-(izohinolin-3-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; fluoro-[1,1’-bifenil]-4-il)(3-(piridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(piridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(3-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-5-il)metanona; (3-(4-phenoxyfenil)-1H-pirazol-5-il)(3-(piridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; [1,1’-bifenil]-4-il(3-(hinolin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; [1,1’-bifenil]-4-il(3-(2-morfolinotiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(piridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(8-fluorohinolin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(8-hlorohinolin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(3-(6-fenilpiridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; [1,1’-bifenil]-4-il(3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(3-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(3-(trifluorometil)fenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(2,4-difluorofenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (3-(2-(2,3-dihlorofenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (3-(2-(4-hlorofenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(piperidin-1-il)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(4-fenilpiperazin-1-il)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(2,4-dihlorofenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (3-(2-(3,5-dihlorofenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(6-(pirolidin-1-il)piridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(3-(6-morfolinopiridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(3,4-dimetoksifenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (4-fluorofenil)(8-(4-fluorofenil)-3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(3-hlorofenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (4-fluorofenil)(8-izopropil-3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(piridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; [1,1’-bifenil]-4-il(8-metil-3-(2-morfolinotiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-feniloksazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(8-metil-3-(2-feniloksazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; [1,1’-bifenil]-4-il(8-metil-3-(2-feniloxazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; [1,1’-bifenil]-4-il(3-(2-feniloxazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(8-(2-hidroksietil)-3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(8-metil-3-(2-morfolinotiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; fluoro-[1,1’-bifenil]-4-il)(8-metil-3-(2-morfolinotiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-morfolinotiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (8-metil-3-(2-morfolinotiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(4-feniltiazol-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(2-hlorofenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (3-(benzo[d]tiazol-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (8,8-dimetil-3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (4-fluorofenil)(8-metil-3-(hinolin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (8-metil-3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-3-il)fenil)metanona; (8-metil-3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-3-il)fenil)metanona; (8-metil-3-(hinolin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(2-hlorofenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; [1,1’-bifenil]-4-il(3-(2-(2-hlorofenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-(3-(2-(4-hlorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (3-(hinolin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-(4-fluorofenil)(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; [1,1’-bifenil]-4-il(8-metil-3-(4-metil-2-feniltiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(2-hlorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (4-fluorofenil)(8-metil-3-(4-metil-2-feniltiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; [1,1’-bifenil]-4-il(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(2,4-difluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; [1,1’-bifenil]-4-il(3-(2-(2,4-difluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(2,4-difluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; naphthalen-1-il(3-(piridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanon; (3-(4-hlorofenil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)(3-(piridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (5-(4-hlorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)(3-(piridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (8-metil-3-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (8-metil-3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (R)-(3-(2-(4-fluorofenil)oksazol-4-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (5-fenilpiridin-2-il)(3-(hinolin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (6-fenilpiridin-3-il)(3-(hinolin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (2-fenilpirimidin-5-il)(3-(hinolin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fenilcikloheksil)(3-(hinolin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; cikloheksil(3-(hinolin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; 3-metil-1-(3-(hinolin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)butan-1-ona; [1,1’-bifenil]-2-il(3-(hinolin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-(furan-3-il)fenil)(3-(hinolin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-(pirimidin-5-il)fenil)(3-(hinolin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (9-metil-9H-karbazol-2-il)(3-(hinolin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-(pirimidin-2-il)fenil)(3-(hinolin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-(pirazin-2-il)fenil)(3-(hinolin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-(piridazin-3-il)fenil)(3-(hinolin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; 4’-(3-(hinolin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-karbonil)-[1,1’-bifenil]-4-karbonitrila; 1-(4-(3-(hinolin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-karbonil)fenil)piperidin-2-ona; (4-morfolinofenil)(3-(hinolin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)fenil)(3-(hinolin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-6-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-5-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3,4-dihlorofenil)(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3,4-difluorofenil)(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-hloro-4-fluorofenil)(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-hloro-3-fluorofenil)(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(3,4,5-trifluorofenil)metanona; (8-metil-3-(2-feniloksazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (R)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(hinolin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-[1,1’-bifenil]-4-il(8-metil-3-(hinolin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-[1,1’-bifenil]-4-il(8-metil-3-(2-morfolinotiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(6-fenilpiridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-[1,1’-bifenil]-4-il(8-metil-3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-(3-(2-(2,4-difluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (R)-(3-(2-(2,3-dihlorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; R)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(2-(4-fenilpiperazin-1-il)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-(3-(2-(2,4-dihlorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (R)-(3-(2-(3-hlorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (R)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(2-feniloksazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-[1,1’-bifenil]-4-il(8-metil-3-(2-feniloxazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-(4-fluorofenil)(8-(2-hidroksietil)-3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)- fluoro-[1,1-bifenil]-4-il)(8-metil-3-(2-morfolinotiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-(8-metil-3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (R)-(8-metil-3-(2-morfolinotiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (R)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(4-feniltiazol-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-(3-(2-(2-hlorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (R)-(8-metil-3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-3-il)fenil)metanona; (R)-(8-metil-3-(hinolin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (R)-(3-(2-(2-hlorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (R)-[1,1’-bifenil]-4-il(3-(2-(2-hlorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-[1,1’-bifenil]-4-il(8-metil-3-(4-metil-2-feniltiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (R)-[1,1’-bifenil]-4-il(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-[1,1’-bifenil]-4-il(3-(2-(2,4-difluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-(3-(2-(2,4-difluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (S)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(piridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (S)-(4-fluorofenil)(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (S)- fluoro-[1,1’-bifenil]-4-il)(8-metil-3-(2-morfolinotiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (S)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(hinolin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (S)-(8-metil-3-(hinolin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (S)-(4-fluorofenil)(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (S)-(3-(2-(2,4-difluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(8-metil-3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (S)-(4-fluorofenil)(8-metil-3-(2-feniltiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (S)-(3-(3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (R)-(3-(3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(2,4-difluorofenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(3-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(3-(2,4-difluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(5-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(5-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(2-fluorofenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(2-fluorofenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; [1,1’-bifenil]-4-il(3-(2-(2-fluorofenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; fluoro-[1,1’-bifenil]-4-il)(3-(2-(2-fluorofenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(3-(2,4-difluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; [1,1’-bifenil]-4-il(3-(2-((4,5-dihloro-1H-imidazol-1-il)metil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-((4,5-dihloro-1H-imidazol-1-il)metil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)

fluoro-[1,1’-bifenil]-4-il)metanona; (3-(2-(4-hlorobenzil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (3-(2-(4-hlorobenzil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(p-tolil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-(tiofen-2-il)fenil)(3-(2-(p-tolil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; [1,1’-bifenil]-4-il(3-(2-(p-tolil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-(tiofen-2-il)fenil)(3-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; [1,1’-bifenil]-4-il(3-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; fluoro-[1,1’-bifenil]-4-il)(3-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(((4-hlorofenil)sulfonil)metil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; [1,1’-bifenil]-4-il(3-(2-(((4-hlorofenil)sulfonil)metil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(((4-hlorofenil)sulfonil)metil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4’-fluoro-[1,1’-bifenil]-4-il)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(2-metoksifenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(2-metoksifenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; [1,1’-bifenil]-4-il(3-(2-(2-metoksifenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; [1,1’-bifenil]-4-il(3-(3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; fluoro-[1,1’-bifenil]-4-il)(3-(3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(3-fluorofenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(3-fluorofenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-izopropiltiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(3-fenil-1,2,4-thiadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(3-fenil-1,2,4-thiadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(4-bromofenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(4-bromofenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(5-metiltiofen-2-il)fenil)metanona; 4-(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-karbonil)benzonitrila; [1,1’-bifenil]-4-il(3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(piridin-4-il)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(hinolin-2-il)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(4-(dimetilamino)fenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (3-(1-metil-5-fenil-1H-pirazol-3-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; fluoro-[1,1’-bifenil]-4-il)(3-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(piridin-2-il)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(pirimidin-2-il)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (S)-(8-metil-3-(2-morfolinotiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(piridin-4-il)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(4-(dimetilamino)fenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(piridin-2-il)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; fenil(3-(piridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(piridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(p-tolil)metanona; (S)-(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(2-metiltiofen-3-il)fenil)metanona; (R)-(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(2-metiltiofen-3-il)fenil)metanona; (3-(2-(pirazin-2-il)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; 4-(4-(7-(4-(tiofen-2-il)benzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol-2-il)benzonitrila; (4-fluorofenil)(3-(2-(pirazin-2-il)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(3-(1-metil-5-fenil-1H-pirazol-3-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(4-morfolinofenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(4-morfolinofenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(4-(piperidin-1-il)fenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(4-(piperidin-1-il)fenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(4-(pirolidin-1-il)fenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(4-(pirolidin-1-il)fenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(piperidin-1-il)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(pirolidin-1-il)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(pirolidin-1-il)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(1-metil-2-fenil-1H-imidazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-(dimetilamino)fenil)(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(1-(2-metoksietil)-3-fenil-1H-pirazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(1-(2-metoksietil)-3-fenil-1H-pirazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-izobutiltiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(2-(2-metoksietil)morfolino)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-izobutiltiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(2,5-dimetilmorfolino)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(2-hidroksifenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(2,6-dimetilmorfolino)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(2,2-dimetilmorfolino)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(3-fenil-1H-pirazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(3-metiltiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(3-fenil-1H-pirazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (R)-(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(3-metiltiofen-2-il)fenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(2-hidroksifenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (S)-(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(3-metiltiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(2-metilmorfolino)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(5-metiltiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; (4-fluorofenil)(3-(2-(2-(metoksimetil)piperidin-1-il)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (4-fluorofenil)(8-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(2-(2-(metoksimetil)piperidin-1-il)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; terc-butil (2-(2-(4-(7-(4-(tiofen-2-il)benzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol-2-il)fenoksi)etil)karbamata; (3-(2-(2-(2-hidroksietoksi)fenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(2-(2-aminoetoksi)fenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; N-(4-(4-(7-(4-(tiofen-2-il)benzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol-2-il)fenil)metansulfonamida; (3-(1-(2-hidroksietil)-3-fenil-1H-pirazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(1-(2-hidroksietil)-5-fenil-1H-pirazol-3-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; [1,1’-bifenil]-4-il(8-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (8-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(2,4-difluorofenil)-5-metiltiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(3-(dimetilamino)fenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(3-(dimetilamino)fenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-fluorofenil)metanona; N-(3-(4-(7-(4-(tiofen-2-il)benzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol-2-il)fenil)metansulfonamida; N-(2-(4-(7-(4-(tiofen-2-il)benzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol-2-il)fenil)metansulfonamida; (3-(4-hlorofenil)-1H-pirazol-5-il)(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(4-hlorofenil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (3-(3,4-dihlorofenil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; (5-(4-hlorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)(3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona; terc-butil (2-(3-fenil-5-(7-(4-(tiofen-2-il)benzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-1H-pirazol-1-il)etil)karbamata; terc-butil (2-(5-fenil-3-(7-(4-(tiofen-2-il)benzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-1H-pirazol-1-il)etil)karbamata; (3-(2-(2-bromofenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; (3-(2-(3-bromofenil)tiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona; 2-(4-(7-(4-(tiofen-2-il)benzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol-2-il)benzonitrila; 3-(4-(7-(4-(tiofen-2-il)benzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol-2-il)benzonitrila; (3-(2-(4-fluorofenil)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(2-metiltiofen-3-il)fenil)metanona; i njegove farmaceutski prihvatljive soli i solvati.
13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat i najmanje jedan farmaceustki prihvatljiv nosač, razblaživač, ekscipijens i/ili adjuvans.
14. Lek koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat.
15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji depresije, anksioznosti, psihoze, šizofrenije, psihotičnih poremećaja, bipolarnih poremećaja, kognititivnih poremećaja, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću (ADHD), bola, konvulzije, gojaznosti, inflamatornih bolesti uključujući sindrom iritabilnog creva i inflamatorne poremećaje creva, povraćanja, pre-eklampsije, bolesti povezanih sa disajnim putevima uključujući hroničnu opstruktivnu bolest pluća, astmu, hiper-responsivne disajne puteve, bronhokonstiikciju i kašalj, poremećaja reprodukcije i bolesti povezanih sa polnim hormonima uljučujući, ali bez ograničenja na benignu hiperplaziju prostate (BPH), metastazirajući karcinom prostate, kancer testisa, kancer dojke, akne zavisne od androgena, ćelavost muškog tipa, endometriozu, abnormalni pubertet, fibrozu materice, kancere zavisne od hormona, hiperandrogenizam, hirzutizam, virilizaciju, sindrom policističnih jajnika (PCOS), sindrom HAIRAN (hiperandrogenizam, insulinska rezistencija i acanthosis nigricans), hipertekozu jajnika (HAIR-AN sa hiperplazijom luteinizitanih ćeija teke u stromi jajnika), druge manifestacije visokih koncentracija androgena unutar jajnika (npr. zaustavljanje sazrevanja folikula, atrezija, anovulacija, dismenoreja, disfuncionalno krvarenje materice, neplodnost), ginekološki poremećaji, neplodnost i tumor koji proizvodi androgen (virilizujući ovarijalni ili adrenalni tumor).
16. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u supresiji naglog povećanja LH kod potpomognutog začeća kod pacijenta.
17. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u izazivanju muške kastracije i inhibiciji seksualnog nagona kod muškaraca.