RS56016B1

RS56016B1 - Humani antigen-vezujući proteini koji se vezuju za beta-klotho, fgf receptore i njihove komplekse

Info

Publication number: RS56016B1
Application number: RS20170486A
Authority: RS
Inventors: Shaw-Fen Sylvia Hu; Ian Foltz; Chadwick T King; Yang Li; Taruna Arora
Original assignee: Amgen Inc
Priority date: 2009-12-07
Filing date: 2010-12-03
Publication date: 2017-09-29
Also published as: TW201805308A; TW201130973A; JP6931590B2; EA026129B1; EA201270634A1; KR102121678B1; US20170015750A1; TWI600761B; AR079274A1; EP3202787A1; US20200216546A1; EA201691176A1; MY191950A; EP3760642A1; JP2013512689A; CR20180020A; EP3202787B1; CA2981687A1; EA033405B1; CR20120366A

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni opis se odnosi na molekule nukleinske kiseline koji kodiraju antigenvezujuće proteine koji se vezuju za (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4. Predmetni opis takođe obezbeđuje antigen-vezujuće proteine koji se vezuju za (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4, uključujući antigen-vezujuće proteine koji indukuju FGF21-sličan prenos signala, kao i farmaceutske kompozicije koje sadrže antigen-vezujuće proteine koji se vezuju za (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4, uključujući antigen-vezujuće proteine koji indukuju FGF21-sličan prenos signala, i postupke za lečenje metaboličkih poremećaja upotrebom takvih nukleinskih kiselina, polipeptida ili farmaceutskih kompozicija. Dijagnostički postupci koji koriste antigen-vezujuće proteine su takođe obezbeđeni.

OSNOVA PRONALASKA

[0002] Faktor rasta fibroblasta 21 (FGF21) je izlučeni polipeptid koji pripada podfamiliji faktora rasta fibriblasta (FGFs) koja obuhvata FGF19, FGF21 i FGF23 (Itoh et al., (2004) Trend Genet. 20:563-69). FGF21 je atipičan FGF po tome što je to nezavisni heparin i funkcioniše kao hormon u regulaciji metabolizma glukoze, lipida i energije.

[0003] Visoko je eksprimiran u jetri i pankreasu i to je jedini član FGF familije koji je primarno ekspirimiran u jetri. Transgeni miševi koji prekomerno eksprimiraju FGF21 ispoljavaju metaboličke fenotipove spore stope rasta, niskih nivoa glukoze i triglicerida u plazmi, i odsustva dijabetesa tipa 2 povezanog sa starenjem, hiperplazije ostrvaca pankreasa i gojaznosti. Farmakološka primena rekombinantnog FGF21 proteina u modelima glodara i primata rezultira u normalizovanim nivoima glukoze u plazmi, smanjenim nivoima triglicerida i holesterola i poboljšanoj toleranciji glukoze i senzitivnosti insulina. Pored toga, FGF21 smanjuje telesnu težinu i telesnu mast povećanjem potrošnje energije, fizičke aktivnosti i stope metabolizma. Eksperimentalno istraživanje obezbeđuje podršku za farmakološku primenu FGF21 za lečenje dijabetesa tipa 2, gojaznosti, dislipidemije i drugih metaboličkih stanja ili poremećaja kod ljudi.

[0004] FGF21 je endokrini hormon poreklom iz jetre koji stimuliše unos glukoze u adipocitama i homeostazu lipida preko aktivacije njegovog receptora. Zanimljivo, pored kanonskog FGF receptora, FGF21 receptor takođe sadrži β-Klotho vezan za membranu kao esencijalni kofaktor. Aktivacija FGF21 receptora dovodi do višestrukih efekata na različite metaboličke parametre.

[0005] Kod sisara, FGFs posreduju njihovo delovanje preko grupe od četiri FGF receptora, FGFR1 - 4, koji su zauzvrat eksprimirani u višestrukim splajsovanim varijantama, npr., FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4. Svaki FGF receptor sadrži intracelularni domen tirozin kinaze koji je aktiviran usled vezivanja liganda, što dovodi do nishodnih puteva prenosa signala koji uključuju MAPKs (Erk1/2), RAF1, AKT1 i STATs. (Kharitonenkov et al., (2008) BioDrugs 22:37-44). Nekoliko radova je sugerisalo da "c"-reporter splajs varijante FGFR1-3 ispoljavaju specifičan afinitet za β-Klotho i mogle bi da deluju kao endogeni receptor za FGF21 (Kurosu et al., (2007) J. Biol. Chem. 282:26687-26695); Ogawa et al., (2007) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104:7432-7437); Kharitonenkov et al., (2008) J. Cell Physiol. 215:1-7). U jetri, koja obilno eksprimira oba β-Klotho i FGFR4, FGF21 ne indukuje fosforilaciju MAPK i pored snažnog vezivanja FGF21 za β-Klotho-FGFR4 kompleks. U 3T3-L1 ćelijama i belom adipoznom tkivu, FGFR1 je daleko najčešći receptor, i prema tome je najverovatnije da su glavni funkcionalni receptori FGF21 u ovom tkivu β-Klotho/FGFR1c kompleksi.

[0006] Predmetni opis obezbeđuje humani (ili humanizovani) antigen-vezujući protein, kao što je monoklonsko antitelo, koje indukuje FGF21-sličan prenos signala, npr., agonističko antitelo koje imitira funkciju FGF21. Takvo antitelo je molekul sa FGF21-sličnom aktivnošću i selektivnošću, ali sa dodatim terapeutski željenim karakteristikama tipičnim za antitelo kao što su stabilnost proteina, nedostatak imunogenosti, lakoća proizvodnje i dugačak polu-život in vivo.

[0007] WO2008/123625 opisuje supstancu koja je sposobna da pojačava ili inhibira β-klotho ili aktivnost β-klotho kao sredstvo za regulaciju aktivnosti FGF21 preko FGF receptora i koja sadrži supstancu kao aktivni sastojak.

REZIME

[0008] Predmetni pronalazak obezbeđuje sledeće primere izvođenja:

1. Izolovano antitelo ili njegov fragment koje je sposobno da se vezuje za kompleks koji sadrži β-Klotho i FGFR1c i indukuje FGF21-posredovani prenos signala i sadrži sledeće CDR regione:

a) CDRH1: SEQ ID NO: 122;

b) CDRH2: SEQ ID NO: 133;

c) CDRH3: SEQ ID NO: 148;

d) CDRL1: SEQ ID NO: 166;

e) CDRL2: SEQ ID NO: 176; i

f) CDRL3: SEQ ID NO: 188.

2. Izolovano antitelo ili njegov fragment koje je sposobno da se vezuje za kompleks koji sadrži β-Klotho i FGFR1c i indukuje FGF21-posredovani prenos signala, pri čemu navedeno izolovano antitelo ili njegov fragment sadrži aminokiselinsku sekvencu 90% identičnu sa SEQ ID NO: 50 i sadrži aminokiselinsku sekvencu 90% identičnu sa SEQ ID NO: 68.

3. Izolovano antitelo ili njegov fragment prema primeru izvođenja 2, naznačeno time što navedeno izolovano antitelo ili njegov fragment sadrži aminokiselinsku sekvencu 95% identičnu sa SEQ ID NO: 50 i sadrži aminokiselinsku sekvencu 95% identičnu sa SEQ ID NO: 68.

4. Izolovano antitelo ili njegov fragment prema primeru izvođenja 3, naznačeno time što navedeno izolovano antitelo ili njegov fragment sadrži SEQ ID NO: 50 i SEQ ID NO: 68.

5. Izolovano antitelo ili njegov fragment koje je sposobno da se vezuje za kompleks koji sadrži β-Klotho i FGFR1c i indukuje FGF21-posredovani prenos signala, pri čemu navedeno izolovano antitelo ili njegov fragment sadrži aminokiselinsku sekvencu 90% identičnu sa SEQ ID NO: 14 i sadrži aminokiselinsku sekvencu 90% identičnu sa SEQ ID NO: 32.

6. Izolovano antitelo ili njegov fragment prema primeru izvođenja 5, naznačeno time što navedeno izolovano antitelo ili njegov fragment sadrži aminokiselinsku sekvencu 95% identičnu sa SEQ ID NO: 14 i sadrži aminokiselinsku sekvencu 95% identičnu sa SEQ ID NO: 32.

7. Izolovano antitelo ili njegov fragment prema primeru izvođenja 6, naznačeno time što navedeno izolovano antitelo ili njegov fragment sadrži aminokiselinsku sekvencu 98% identičnu sa SEQ ID NO: 14 i sadrži aminokiselinsku sekvencu 98% identičnu sa SEQ ID NO: 32.

8. Izolovano antitelo ili njegov fragment prema primeru izvođenja 1, naznačeno time što navedeno antitelo ili njegov fragment sadrži SEQ ID NO: 14 i SEQ ID NO: 32.

9. Farmaceutska kompozicija koja sadrži izolovano antitelo ili njegov fragment prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva pomešano sa njegovim farmaceutski prihvatljivim nosačem.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0009]

Slika 1A-1B je poravnanje koje prikazuje homologiju sekvenci između humanog FGFR1c (GenBank pristupni broj P11362; SEQ ID NO: 356) i mišjeg FGFR1c (GenBank pristupni broj NP_034336; SEQ ID NO: 357); različite karakteristike su istaknute, uključujući signalni peptid, transmembransku sekvencu, region vezivanja heparina i data je konsenzus sekvenca (SEQ ID NO: 358).

Slika 2a-2c je poravnanje koje prikazuje homologiju sekvenci između humanog β-Klotho (GenBank pristupni broj NP_783864; SEQ ID NO: 359) i mišjeg β-Klotho (GenBank pristupni broj NP_112457; SEQ ID NO: 360); različite karakteristike su istaknute, uključujući transmembransku sekvencu i dva domena glikozil hidrolaze i data je konsenzus sekvenca (SEQ ID NO: 361).

Slika 3 je profil protočne citometrije ćelija obojenih sa FGF21-Alexa 647 koje su korišćene kao imunogen za stvaranje antigen-vezujućih proteina; ova slika prikazuje ekspresioni nivo FGF21R (kompleks koji sadrži FGFR1c i β-Klotho) i vezivanje za FGF21.

Slika 4 je sekvenca (SEQ ID NO: 362) koja prikazuje Fc fuzioni protein koji je korišćen kao imunogen za stvaranje antigen-vezujućih proteina; pri čemu imunogen sadrži ekstracelularni domen (ECD) humanog FGFR1c fuzionisan za Fc IgG1 preko Gly5 linkera (SEQ ID NO: 379); FGFR1c komponenta je prikazana velikim slovima, linker je italik i podvučen i Fc je prikazan malim slovima.

Slika 5 je sekvenca (SEQ ID NO: 363) koja prikazuje Fc fuzioni protein koji je korišćen kao imunogen za stvaranje antigen-vezujućih proteina; pri čemu imunogen sadrži ekstracelularni domen (ECD) humanog β-Klotho fuzionisan za Fc IgG1 preko Gly5 linkera (SEQ ID NO: 379); β-Klotho komponenta je prikazana velikim slovima, linker je italik i podvučen i Fc je prikazan malim slovima.

Slika 6 je SDS PAGE gel koji prikazuje nivo čistoće postignut iz preparata rastvorljivog FGF21 receptornog kompleksa koji sadrži FGFR1c ECD-Fc i β-Klotho ECD-Fc, koji je korišćen kao imunogen za stvaranje antigen-vezujućih proteina.

Slika 7 je serija grafikona generisanih iz ELK-luciferazne reporter analize kao što je ovde opisana koja je izvedena na rekombinantnom CHO klonu 2E10, koji pokazuje sposobnost nekih od antigen-vezujućih proteina da indukuju FGF21-sličan prenos signala u rekombinantnim CHO ćelijama koje ekspirmiraju FGF21 receptorni kompleks koji sadrži FGFR1c i β-Klotho.

Slika 8 je serija grafikona generisanih iz analize fosforilacije ERK1/2 kao što je ovde opisana, koja pokazuje sposobnost nekih od antigen-vezujućih proteina da indukuju FGF21-sličan prenos signala u L6 ćelijama pacova. X-osa je koncentracija antigenvezujućih proteina i Y-osa je procenat fosforilisanog ERK1/2 od ukupnih ERK1/2. Slika 9 je serija grafikona generisanih iz analize fosforilacije ERK1/2 kao što je ovde opisana, koja prikazuje da je FGF21-sličan prenos signala posredovan preko antigenvezujućeg proteina u L6 ćelijama specifičan za FGFR1c/β-Klotho.

Slika 10 je serija grafikona generisanih iz analize fosforilacije ERK kao što je ovde opisana, koja pokazuje da su neki antigen-vezujući proteini sposobni da indukuju FGF21-sličan prenos signala u humanim adipocitama.

Slika 11a je serija senzograma vezivanja (jedinice odgovora naspram vremena) koja pokazuje da su se neki od antigen-vezujućih proteina koji indukuju FGF21-posredovani prenos signala vezali za humani β-Klotho na dva različita, ali delimično preklapajuća vezujuća mesta predstavljena sa 24H11 (grupa A) i 17D8 (grupa B), dok se antigen-vezujući proteini koji ne indukuju FGF21-posredovani prenos signala (2G10, 1A2) ne vezuju za ova mesta.

Slika 11b je serija senzograma vezivanja (jedinice odgovora naspram vremena) koja pokazuje treće vezujuće mesto na humanom β-Klotho koje je identifikovano za antigen-vezujuće proteine grupe C predstavljene sa 39F7.

Slika 12 je serija senzograma vezivanja (jedinice odgovora naspram vremena) koja pokazuje da neki od antigen-vezujućih proteina (12E4, 24H11, 17C3, 18B11) koji indukuju FGF21-posredovani prenos signala ometa vezivanje β-Klotho za FGF21, dok drugi antigen-vezujući proteini (21H2, 17D8, 18G1) to ne čine.

Slika 13 je poravnanje varijabilnih regiona nekih od antigen-vezujućih proteina koji su generisani; identifikovani su okvirni i CDR regioni. Slika 13 prikazuje SEQ ID NOS: 364, 59, 365, 60, 366, 61, 367, 62, 368, 57, 369, 55, 51-52, 56, 56, 53-54, 63-65, 370, 58, 371, 50, 50, 49, 48, 372, 78, 373, 66-69, 79, 374, 76, 81, 375, 70, 73, 73, 71-72, 376, 83, 82, 84, 377, 80, 378, 75 i 74, respektivno, po redosledu pojavljivanja.

Slika 14 je dijagram koji grafički prikazuje dizajn studije tokom 68 dana studije izvedene na gojaznim makaki majmunima.

Slika 15 je grafikon koji prikazuje efekte vehikuluma i 16H7 na unos hrane prepodnevnog obroka studiranih gojaznih makaki majmuna.

Slika 16 prikazuje dva grafikona koji prikazuju efekte vehikuluma i 16H7 na unos voća i popodnevni unos hrane studiranih gojaznih makaki majmuna.

Slika 17 je grafikon koji prikazuje efekte vehikuluma i 16H7 na telesnu težinu studiranih gojaznih makaki majmuna.

Slika 18 je grafikon koji prikazuje efekte vekhikuluma i 16H7 na indeks telesne mase (BMI) studiranih gojaznih makaki majmuna.

Slika 19 je grafikon koji prikazuje efekte vehikuluma na obim abdomena (AC) studiranih gojaznih makaki majmuna.

Slika 20 je grafikon koji prikazuje efekte vehikuluma i 16H7 na debljinu kožnog nabora (SFT) studiranih gojaznih makaki majmuna.

Slika 21 je grafikon koji prikazuje efekte vehikuluma i 16H7 na nivoe glukoze u toku testova tolerancije glukoze studiranih gojaznih makaki majmuna.

Slika 22 je grafikon koji prikazuje efekte vehikuluma i 16H7 na nivoe insulina u plazmi u toku testova tolerancije glukoze studiranih gojaznih makaki majmuna.

Slika 23 je grafikon koji prikazuje efekte vehikuluma i 16H7 na nivoe glukoze u plazmi tokom gladovanja studiranih gojaznih makaki majmuna.

Slika 24 je grafikon koji prikazuje efekte vehikuluma i 16H7 na nivoe insulina u plazmi u toku gladovanja studiranih gojaznih makaki majmuna.

Slika 25 je grafikon koji prikazuje efekte vehikuluma i 16H7 na nivoe glukoze u plazmi u stanju ishranjenosti studiranih gojaznih makaki majmuna.

Slika 26 je grafikon koji prikazuje efekte vehikuluma i 16H7 na nivoe insulina u plazmi u stanju ishranjenosti studiranih gojaznih makaki majmuna.

Slika 27 je grafikon koji prikazuje efekte vehikuluma i 16H7 na nivoe triglicerida u plazmi studiranih gojaznih majmuna.

Slika 28 je grafikon koji prikazuje efekte vehikuluma i 16H7 na nivoe triglicerida u plazmi u stanju ishranjenosti studiranih gojaznih makaki majmuna.

Slika 29 je šematski prikaz humano-mišjih β-Klotho himera koje su konstruisane i korišćene za ispitivanje vezivanja antigen-vezujućih proteina.

Slika 30 je šematski prikaz humano-mišjih β-Klotho himera koje su konstruisane i takođe obuhvata kvalitativne podatke o vezivanju za FGF21, 16H7, 37D3 i 39F7. Slika 31A-C je serija grafikona koji prikazuju podatke o vezivanju za osam od 16H7 i 22H5 varijanti koje su konstruisane, kao i za 22H5 i 16H7.

Slike 32A-C predstavljaju seriju grafikona koji prikazuju rezultate ELISA analiza koje su korišćene za prikazivanje da nekoliko od varijanti 22H5 i 16H7 imaju sposobnost vezivanja.

Slika 33 je histogram koji upoređuje konstante disocijacije za nekoliko varijanti 22H5 i 17H7 koje su generisane.

Slika 34 predstavlja dva grafikona koji prikazuju krive vezivanja za 39F11 kada je titriran sa FGF21 i za FGF21 kada je titriran sa 39F11; grafikoni pokazuju aditivan efekat.

Slika 35 predstavlja dva grafikona koji prikazuju krive vezivanja za 16H7 kada je titriran sa 39F11 i 39F11 kada je titriran sa 16H7; grafikoni prikazuju aditivan efekat.

DETALJAN OPIS

[0010] Naslovi delova su ovde korišćeni samo za organizacione svrhe i ne bi ih trebalo tumačiti kao ograničavajuće za opisani predmet.

[0011] Osim ukoliko nisu drugačije ovde definisani, naučni i tehnički termini korišćeni u vezi sa predmetnom prijavom imaće značenja koja uobičajeno razumeju stručnjaci iz date oblasti tehnike. Pored toga, osim ukoliko kontekst ne zahteva drugačije, termini u jednini će obuhvatati množinu i termini u množini će obuhvatati jedninu.

[0012] Generalno, nomenklature korišćene u vezi sa, i tehnike, kulture ćelije i tkiva, molekularne biologije, imunologije, mikrobiologije, genetike i hemije i hibridizacije proteina i nukleinskih kiselina koje su ovde opisane su one koje su dobro poznate i uobičajeno korišćene u tehnici. Postupci i tehnike prema predmetnoj prijavi su generalno izvedeni prema ubičajenim postupcima koji su dobro poznati u stanju tehnike i kao što je opisano u različitim opštim i specifičnijim referencama koje su citirane i razmatrane u predmetnoj specifikaciji, osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Videti, npr., Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (2001), Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates (1992), i Harlow and Lane Antibodies: A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1990). Enzimatske reakcije i tehnike prečišćavanja su izvedene prema uputstvima proizvođača, kao što je uobičajeno postignuto u tehnici ili kao što je ovde opisano. Terminologija korišćena u vezi sa, i laboratorijske procedure i tehnike, analitičke hemije, sintetičke organske hemije i medicinske i farmaceutske hemije opisane ovde su one dobro poznate i uobičajeno korišćene u tehnici. Standardne tehnike mogu biti korišćene za hemijske sinteze, hemijske analize, farmaceutsku pripremu, formulaciju i primenu, i tretman pacijenata.

[0013] Potrebno je razumeti da ovaj opis nije ograničen na određenu metodologiju, protokole i reagense, itd., koji su ovde opisani i kao takvi mogu da variraju. Terminologija koja je ovde korišćena je za svrhu opisivanja samo određenih primera izvođenja, i nije bila namera da ograniči obim predmetnog opisa.

[0014] Osim u operativnim primerima, ili gde je drugačije naznačeno, sve brojeve koji izražavaju količine sastojaka ili reakcione uslove koji su ovde korišćeni trebalo bi razumeti kao modifikovane u svim slučajevima terminom "oko." Termin "oko" kada je korišćen u vezi sa procentima može da označava ±5%, npr., 1%, 2%, 3% ili 4%.

I. DEFINICIJE

[0015] Kao što su ovde korišćeni, termini "a" i "an" označavaju "jedan ili više" osim ukoliko nije specifično naznačeno drugačije.

[0016] "Antigen-vezujući protein" je protein koji sadrži deo koji se vezuje za antigen ili ciljno mesto i, izborno, osnovni ili okvirni deo koji omogućava antigen-vezujućem delu da usvoji konformaciju koja stimuliše vezivanje antigen-vezujućeg proteina za antigen. Primeri antigenvezujućih proteina obuhvataju humano antitelo, humanizovano antitelo; himerno antitelo; rekombinantno antitelo; jednolančano antitelo; dia-telo; tria-telo; tetra-telo; Fab fragment; F(ab’)2fragment; IgD antitelo; IgE antitelo; IgM antitelo; IgG1 antitelo; IgG2 antitelo; IgG3 antitelo; ili IgG4 antitelo, i njihove fragmente. Antigen-vezujući protein može da sadrži, na primer, alternativnu proteinsku osnovu ili veštačku osnovu sa graftovanim CDR regionima ili derivatima CDR. Takve osnove obuhvataju, ali bez ograničenja na, osnove poreklom od antitela koje sarže mutacije uvedene za, na primer, stabilizaciju trodimenzionalne strukture antigen-vezujućeg proteina kao i poptuno sintetičke osnove koje sadrže, na primer, biokompatibilni polimer. Videti, npr., Korndorfer et al., 2003, Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, 53(1):121-129 (2003); Roque et al., Biotechnol. Prog.20:639-654 (2004). Pored toga, mogu biti korišćeni peptidni mimetici antitela ("PAMs"), kao i osnove na bazi mimetika antitela koji koriste komponente fibronektina kao osnovu.

[0017] Antigen-vezujući protein može imati, na primer, strukturu prirodnog imunoglobulina. "Imunoglobulin" je tetramerni molekul. U prirodnom imunoglobulinu, svaki tetramer je sastavljen od dva identična para polipeptidnih lanaca, pri čemu svaki par ima jedan "laki" (oko 25 kDa) i jedan "težak" lanac (oko 50-70 kDa). Amino-terminalni deo svakog lanca obuhvata varijabilni region od oko 100 do 110 ili više aminokiselina primarno odgovornih za prepoznavanje antigena. Karboksi-terminalni deo svakog lanca definiše konstantni region primarno odgovoran za efektornu funkciju. Humani laki lanci su klasifikovani kao kapa i lambda laki lanci. Teški lanci su klasifikovani kao mu, delta, gama, alfa ili epsilon, i definišu izotop antitela kao IgM, IgD, IgG, IgA i IgE, respektivno. Unutar lakih i teških lanaca, varijabilni i konstantni regioni su spojeni pomoću "J" regiona od oko 12 ili više aminokiselina, pri čemu težak lanac takođe obuhvata "D" region od oko 10 ili više aminokiselina. Videti generalno, Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989)) (obuhvaćen ovde referencom u celini za sve svrhe). Varijabilni regioni svakog para lakog/teškog lanca formiraju vezujuće mesto antitela tako da intaktni imunoglobulin ima dva vezujuća mesta.

[0018] Prirodni imunoglobulinski lanci ispoljavaju istu opštu strukturu relativno konzervativnih okvirnih regiona (FR) spojenih pomoću tri hipervarijabilna regiona, takođe označenih kao regioni koji određuju komplementarnost ili CDR. Od N-terminusa do C-terminusa, oba laka i teška lanca sadrže domene FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 i FR4. Dodeljivanje aminokiselina svakom domenu može biti izvedeno u skladu sa definicijama od Kabat et al. u Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., US Dept. of Health and Human Services, PHS, NIH, NIH Publication no. 91-3242, 1991. Prema potrebi, CDR regioni takođe mogu biti redefinisani prema alternativnoj šemi nomenklature, kao što je ona od Chothia (videti Chothia & Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196:901-917; Chothia et al., 1989, Nature 342:878-883 ili Honegger & Pluckthun, 2001, J. Mol. Biol.309:657-670).

[0019] U kontekstu ovog opisa navedeno je da antigen-vezujući protein "specifično vezuje" ili "selektivno vezuje" svoj ciljni antigen kada je konstanta disocijacije (KD) ≤10-8 M. Antitelo specifično vezuje antigen sa "visokim afinitetom" kada je KD≤5x 10-9 M, i sa "veoma visokim afinitetom" kada je K -10

D≤5x 10 M. U jednom primeru izvođenja, antitela će se vezivati za FGFR1c, β-Klotho, oba FGFR1c i β-Klotho ili kompleks koji sadrži FGFR1c i β-Klotho, uključujući humani FGFR1c, humani β-Klotho ili oba humani FGFR1c i humani β-Klotho, sa KDod između oko 10-7 M i 10-12 M, i u sledećem primeru izvođenja antitela će se vezivati sa K -9

D≤5x 10 .

[0020] "Antitelo" označava intaktni imunoglobulin ili njegov antigen-vezujući deo koji je u kompeticiji sa intaktnim antitelom za specifično vezivanje, osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Antigen-vezujući delovi mogu biti proizvedeni pomoću tehnika rekombinantne DNK ili pomoću enzimatskog ili hemijskog cepanja intaktnih antitela. Antigen-vezujući delovi obuhvataju, pored ostalog, Fab, Fab’, F(ab’)2, Fv, domen antitela (dAbs), fragmente uključujući regione koji određuju komplementarnost (CDRs), jednolančana antitela (scFv), himerna antitela, dia-tela, tria-tela, tetra-tela i polipeptide koji sadrže najmanje deo imunoglobulina koji je dovoljan da pruži specifično vezivanje antigena za polipeptid.

[0021] Fab fragment je monovalentni fragment koji ima VL, VH, CLi CH1 domene; F(ab’)2fragment je bivalentni fragment koji ima dva Fab fragmenta vezana preko disulfidnog mosta na zglobnom regionu; Fd fragment ima VHi CH1 domene; Fv fragment ima VLi VHdomene jedne grane antitela; i dAb fragment ima VHdomen, VLdomen ili antigen-vezujući fragment VHili VLdomena (SAD Pat. br. 6,846,634, 6,696,245, SAD prijave brojevi objave 05/0202512, 04/0202995, 04/0038291, 04/0009507, 03/0039958, Ward et al., Nature 341:544-546 (1989)).

[0022] Jednolančano antitelo (scFv) je antitelo u kome VLi VHregion su spojeni preko linkera (npr., sintetička sekvenca aminokiselinskih ostataka) da bi se formirao kontinuirani proteinski lanac u kome je linker dovoljno dugačak tako da omogući da se proteinski lanac savija nazad na sebe i formira monovalentno antigen-vezujuće mesto (videti, npr., Bird et al., Science 242:423-26 (1988) i Huston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-83 (1988)). Dia-tela su bivalentna antitela koja sadrže dva polipeptidna lanca, pri čemu svaki polipeptidni lanac sadrži VHi VLdomene spojene pomoću linkera koji je prekratak da omogući sparivanje između dva domena na istom lancu, na taj način omogućavajući svakom domenu da se sparuje sa komplementarnim domenom na drugom polipeptidnom lancu (videti, npr., Holliger et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-48 (1993), i Poljak et al., Structure 2:1121-23 (1994)). Ako su dva polipeptidna lanca dia-tela identična, tada će dia-telo koje je rezultat njihovog sparivanja imati dva identična antigen-vezujuća mesta. Polipeptidni lanci koji imaju različite sekvence mogu biti korišćeni za stvaranje dia-tela sa dva različita antigen-vezujuća mesta. Slično, tri-tela i tetra-tela su antitela koja sadrže tri i četiri polipeptidna lanca, respektivno, i formiraju tri i četiri antigen-vezujuća mesta, respektivno, koja mogu biti ista ili različita.

[0023] Regioni koji određuju komplementarnost (CDRs) i okvirni regioni (FR) datog antitela mogu biti identifikovani upotrebom sistema opisanog od strane Kabat et al. u Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., US Dept. of Health and Human Services, PHS, NIH, NIH Publication no. 91-3242, 1991. Prema potrebi, CDR regioni takođe mogu biti redefinisani prema alternativnoj šemi nomenklature, kao što je ona od Chothia (videti Chothia & Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196:901-917; Chothia et al., 1989, Nature 342:878-883 ili Honegger & Pluckthun, 2001, J. Mol. Biol. 309:657-670. Jedan ili više CDR regiona mogu biti ugrađeni u molekul kovalentno ili nekovalentno da bi se napravio antigen-vezujući protein. Antigen-vezujući protein može da ugradi CDR (region ili regione) kao deo većeg polipeptidnog lanca, može kovalentno da veže CDR (region ili regione) za drugi polipeptidni lanac ili može da ugradi CDR (region ili regione) nekovalentno. CDR regioni dozvoljavaju antigen-vezujućem proteinu da se specifično veže za određeni antigen od interesa.

[0024] Antigen-vezujući protein može imati jedno ili više vezujućih mesta. Ukoliko postoji više od jednog vezujućeg mesta, vezujuća mesta mogu biti identična međusobno ili mogu biti različita. Na primer, prirodni humani imunoglobulin tipično ima dva identična vezujuća mesta, dok "bispecifično" ili "bifunkcionalno" antitelo ima dva različita vezujuća mesta.

[0025] Termin "humano antitelo" obuhvata sva antitela koja imaju jedan ili više varijabilnih i konstantnih regiona poreklom od humanih imunoglobulinskih sekvenci. U jednom primeru izvođenja, svi od varijabilnih i konstantnih domena su poreklom od humanih imunoglobulinskih sekvenci (potpuno humano antitelo). Ova antitela mogu biti pripremljena na različite načine, čiji primeri su opisani u daljem tekstu, uključujući preko imunizacije sa antigenom interesa miša koji je genetički modifikovan da eksprimira antitela poreklom od gena koji kodiraju humani težak i/ili laki lanac, kao što je miš poreklom od Xenomouse®, UltiMab™, ili Velocimmune® sistema. Pristupi na bazi faga takođe mogu biti korišćeni.

[0026] Humanizovano antitelo ima sekvencu koja se razlikuje od sekvence antitela poreklom od nehumane vrste u jednoj ili više aminokiselinskih supstitucija, delecija i/ili adicija, tako da humanizovano antitelo manje verovatno indukuje imuni odgovor i/ili indukuje manje težak imuni odgovor, u poređenju sa antitelom nehumane vrste, kada je primenjeno na humanog subjekta. U jednom primeru izvođenja, određene aminokiseline u okviru i konstantnim domenima teških i/ili lakih lanaca antitela nehumane vrste su mutirane tako da proizvode humanizovano antitelo. U sledećem primeru izvođenja, konstantni domen(i) iz humanog antitela su fuzionisani sa varijabilnim domenom(domenima) nehumane vrste. U sledećem primeru izvođenja, jedan ili više aminokiselinskih ostataka u jednoj ili više CDR sekvenci nehumanog antitela su promenjeni tako da smanje verovatnu imunogenost nehumanog antitela kada je primenjeno na humanog subjekta, pri čemu promenjeni aminokiselinski ostaci nisu kritični za imunospecifično vezivanje antitela za njegov antigen, ili promene u aminokiselinskoj sekvenci koje su napravljene su konzervativne promene, tako da vezivanje humanizovanog antitela za antigen nije značajno gore od vezivanja nehumanog antitela za antigen. Primeri kako napraviti humanizovana antitela mogu se naći u SAD patentima br.

6,054,297, 5,886,152 i 5,877,293.

[0027] Termin "himerno antitelo" označava antitelo koje sadrži jedan ili više regiona iz jednog antitela i jedan ili više regiona iz jednog ili više drugih antitela.

[0028] Termin "laki lanac" obuhvata laki lanac pune dužine i njegove fragmente koji imaju dovoljnu sekvencu varijabilnog regiona da obezbedi specifičnost vezivanja. Laki lanac pune dužine obuhvata domen varijabilnog regiona, VL, i domen konstantnog regiona, CL. Domen varijabilnog regiona lakog lanca je na amino-terminusu polipeptida. Laki lanci obuhvataju kapa ("κ") lance i lambda ("λ") lance.

[0029] Termin "težak lanac" obuhvata težak lanac pune dužine i njegove fragmente koji imaju sekvencu varijabilnog regiona dovoljnu da obezbedi specifičnost vezivanja. Težak lanac pune dužine obuhvata domen varijailnog regiona, VH, i tri domena konstantnog regiona, CH1, CH2, i CH3. VHdomen je na amino-terminusu polipeptida, i CHdomeni su na karboksil-terminusu, pri čemu je CH3 najbliži karboksi-terminusu polipeptida. Teški lanci mogu biti bilo kog izotipa, uključujući IgG (uključujući IgG1, IgG2, IgG3 i IgG4 podtipove), IgA (uključujući IgA1 i IgA2 podtipove), IgM i IgE.

[0030] Termin "imunološki funkcionalni fragment" (ili jednostavno "fragment") antigenvezujućeg proteina, npr., antitelo ili lanac imunoglobulina (težak ili laki lanac), kao što su ovde korišćeni, je antigen-vezujući protein koji sadrži deo (bez obzira na to kako je deo dobijen ili sintetisan) antitela kome nedostaju najmanje neke od aminokiselina prisutne u lancu pune dužine, ali koji je sposoban da se specifično vezuje za antigen. Takvi fragmenti su biološki aktivni po tome što se specifično vezuju za ciljni antigen i mogu biti u kompeticiji sa drugim antigen-vezujućim proteinima, uključujući intaktna antitela, za specifično vezivanje za dati epitop. U jednom aspektu, takav fragment će zadržati najmanje jedan CDR prisutan u lakom ili teškom lancu pune dužine, i u nekim primerima izvođenja će sadržati jedan težak lanac i/ili laki lanac ili njegov deo. Ovi biološki aktivni fragmenti mogu biti proizvedeni pomoću tehnika rekombinantne DNK, ili mogu biti proizvedeni pomoću enzimatskog ili hemijskog cepanja antigen-vezujućih proteina, uključujući intaktna antitela. Imunološki funkcionalni fragmenti obuhvataju, ali bez ograničenja na, Fab, Fab’, F(ab’)2, Fv, domen antitela i jednolančana antitela, i mogu biti izvedeni od bilo kog sisarskog izvora, uključujući, ali bez ograničenja na čoveka, miša, pacova, kamelidu ili zeca. Dalje je razmatrano da bi funkcionalni deo antigen-vezujućih proteina koji su ovde opisani, na primer, jedan ili više CDR regiona, mogao biti kovalentno vezan za drugi protein ili za mali molekul tako da se stvori terapeutsko sredstvo usmereno na određeno ciljno mesto u telu, koje poseduje bifunkcionalne terapeutske osobine ili koje ima produženi polu-život u serumu.

[0031] "Fc" region sadrži dva fragmenta teškog lanca koji sadrže CH2 i CH3 domene antitela. Dva fragmenta teškog lanca se drže zajedno preko dve ili više disulfidnih veza i preko hidrofobnih interakcija CH3 domena.

[0032] "Fab’ fragment" sadrži jedan laki lanac i deo jednog teškog lanca koji sadrži VHdomen i CH1 domen i takođe region između CH1 i CH2 domena, tako da može biti formirana interlančana disulfidna veza između dva teška lanca dva Fab’ fragmenta tako da se formira F(ab’)2molekul.

[0033] "F(ab’)2fragment" sadrži dva laka lanca i dva teška lanca koji sadrže deo konstantnog regiona između CH1 i CH2 domena, tako da je interlančana disulfidna veza formirana između dva teška lanca. F(ab’)2fragment je na taj način sastavljen od dva Fab’ fragmenta koji se drže zajedno preko disulfidne veze između dva teška lanca.

[0034] "Fv region" sadrži varijabilne regione iz teških i lakih lanaca, ali mu nedostaju konstantni regioni.

[0035] "Domen antitelo" je imunološki funkcionalni fragment imunoglobulina koji sadrži samo varijabilni region teškog lanca ili varijabilni region lakog lanca. U nekim slučajevima, dva ili više VHregiona su kovalentno spojeni sa peptidnim linkerom tako da se stvori bivalentno domen antitelo. Dva VHregiona bivalentnog domen antitela mogu ciljno da deluju na iste ili različite antigene.

[0036] "Hemi-telo" je imunološki funkcionalan konstrukt imunoglobulina koji sadrži kompletan težak lanac, kompletan laki lanac i drugog Fc regiona teškog lanca sparen sa Fc regionom kompletnog teškog lanca. Linker može, ali ne mora, biti korišćen za spajanje Fc regiona teškog lanca i drugog Fc regiona teškog lanca. U određenim primerima izvođenja hemi-telo je monovalentni oblik antigen-vezujućeg proteina koji je ovde opisan. U drugim primerima izvođenja, parovi naelektrisanih ostataka mogu biti korišćeni za vezivanje jednog Fc regiona sa drugim Fc regionom. Drugi Fc region teškog lanca može da sadrži, na primer, SEQ ID NO:441 i može biti spojen za laki lanac preko linkera (npr., SEQ ID NO:440). Primer teškog lanca hemi-tela sadrži sekvencu SEQ ID NO:453.

[0037] "Bivalentni antigen-vezujući protein" ili "bivalentno antitelo" sadrži dva antigenvezujuća mesta. U nekim slučajevima, dva vezujuća mesta imaju iste antigene specifičnosti. Bivalentni antigen-vezujući proteini i bivalentna antitela mogu biti bispecifični, kao što su ovde opisani.

[0038] Multispecifični antigen-vezujući protein" ili "multispecifično antitelo" je ono koje ciljno deluje na više od jednog antigena ili epitopa.

[0039] "Bispecifičan," "dvostruko-specifičan" ili "bifunkcionalan" antigen-vezujući protein ili antitelo je hibridni antigen koji vezuje protein ili antitelo, respektivno, koji ima dva različita antigen-vezujuća mesta. Bispecifični antigen-vezujući proteini i antitela su vrste multispecifičnog antigen-vezujućeg proteina ili multispecifičnog antitela i mogu biti proizvedeni pomoću različitih postupaka uključujući, ali bez ograničenja na, fuziju hibridoma ili vezivanje Fab’ fragmenata. Videti, npr., Songsivilai and Lachmann, 1990, Clin. Exp. Immunol. 79:315-321; Kostelny et al., 1992, J. Immunol. 148:1547-1553. Dva vezujuća mesta bispecifičnog antigen-vezujućeg proteina ili antitela će se vezivati za dva različita epitopa, koji se nalaze na istim ili različitim proteinskim ciljnim mestima.

[0040] Termini "FGF21-sličan prenos signala" i "indukuje FGF21-sličan prenos signala," kada se primenjuju za antigen-vezujući protein prema predmetnom opisu, označavaju da antigen-vezujući protein imitira, ili modulira, in vivo biološki efekat indukovan vezivanjem (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleksa koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c, i FGFR4 i indukuje biološki odgovor koji bi inače bio rezultat vezivanja FGF21 za (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c, i FGFR4 in vivo. U proceni vezivanja i specifičnosti antigen-vezujućeg proteina, npr., antitela ili njegovog imunološki funkcionalnog fragmenta, smatra se da antitelo ili fragment indukuju biološki odgovor kada je odgovor jednak ili veći od 5%, i poželjno jednak ili veći od 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ili 95%, od aktivnosti divljeg tipa FGF21 standarda koji sadrži zreli oblik SEQ ID NO:2 (tj., zreli oblik humane FGF21 sekvence) i ima sledeće osobine: ispoljava nivo efikasnosti jednak ili veći od 5% od FGF21 standarda, sa EC50 jednakom ili manjom od 100nM, npr., 90 nM, 80 nM, 70nM, 60nM, 50nM, 40nM, 30nM, 20nM ili 10 nM u (1) luciferznoj reporter analizi ćelija posredovanoj preko rekombinantnog receptora za FGF21 iz Primera 5; (2) analizi fosforilacije ERK u analizi ćelija posredovanoj preko rekombinantnog receptora za FGF21 iz Primera 5; i (3) analizi fosforilacije ERK u humanim adipocitama kao što je opisana u Primeru 7. "Potencija" antigen-vezujućeg proteina je definisana kao ispoljavanje EC50 jednake ili manje od 100nM, npr., 90nM, 80nM, 70nM, 60nM, 50nM, 40nM, 30nM, 20nM, 10 nM i poželjno manje od 10nM antigen-vezujućeg proteina u sledećim analizama: (1) luciferznoj reporter analizi ćelija posredovanoj preko rekombinantnog receptora za FGF21 iz Primera 5; (2) analizi fosforilacije ERK u analizi ćelija posredovanoj preko rekombinantnog receptora za FGF21 iz Primera 5; i (3) analizi fosforilacije ERK u humanim adipocitama kao što je opisana u Primeru 7.

[0041] Navedeno je da ne indukuju svi antigen-vezujući proteini prema predmetnom pronalasku FGF21-posredovani prenos signala, niti je to osobina poželjna u svim slučajevima. Ipak, antigen-vezujući proteini koji ne indukuju FGF21-posredovani prenos signala formiraju aspekte prema predmetnom opisu i mogu biti korisni kao dijagnostički reagensi ili u drugim primenama.

[0042] Kao što je ovde korišćen, termin "FGF21R" označava multimerni receptorni kompleks za koji je poznato ili se pretpostavlja da formira FGF21 in vivo. U različitim primerima izvođenja, FGF21R sadrži (i) FGFR, npr., FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4, i (ii) β-Klotho.

[0043] Termin "polinukleotid" ili "nukleinska kiselina" obuhvata jednolančane i dvolančane nukleotidne polimere. Nukleotidi koji sadrže polinukleotid mogu biti ribonukleotidi ili deoksiribonukleotidi ili modifikovani oblik bilo kog tipa nukleotida. Navedene modifikacije obuhvataju bazne modifikacije kao što su derivati bromouridina i inozina, modifikacije riboze kao što je 2’,3’-dideoksiriboza, i modifikacije internukleotidnih veza kao što su fosforotioat, fosforoditioat, fosforoselenoat, fosforodiselenoat, foforoanilotioat, fosforaniladat i fosforoamidat.

[0044] Termin "oligonukleotid" označava polinukleotid koji sadrži 200 ili manje nukleotida. U nekim primerima izvođenja, oligonukleotidi su 10 do 60 baza u dužinu. U drugim primerima izvođenja, oligonukleotidi su 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ili 20 do 40 nukleotida u dužinu. Oligonukleotidi mogu biti jednolančani i dvolančani, npr., za upotrebu u konstrukciji mutantnog gena. Oligonukleotidi mogu biti sens ili antisens oligonukleotidi. Oligonukleotid može da obuhvata obeleživač, uključujući radioaktivni obeleživač, fluorescentni obeleživač, hapten ili antigeni obeleživač, za analize detekcije. Oligonukleotidi mogu biti korišćeni, na primer, kao PCR prajmeri, klonirajući prajmeri ili hibridizacione probe.

[0045] "Izolovani molekul nukleinske kiseline" označava DNK ili RNK genomskog, iRNK, cDNK, ili sintetičkog porekla ili neku njihovu kombinaciju koja nije povezana sa celim ili delom polinukleotida u kome se izolovani polinukleotid nalazi u prirodi, ili je vezan za polinukleotid za koji nije vezan u prirodi. Za svrhe ovog opisa, razume se da "molekul nukleinske kiseline koji sadrži" određenu nukleotidnu sekvencu ne obuhvata intaktne hromozome. Izolovani molekuli nukleinske kiseline "koji sadrže" naznačene nukleinsko kiselinske sekvence mogu da obuhvataju, pored naznačenih sekvenci, kodirajuće sekvence za do deset ili čak do dvadeset drugih proteina ili njihovih delova, ili mogu da obuhvataju operativno vezane regulatorne sekvence koje kontrolišu ekspresiju kodirajućeg regiona navedenih nukleinsko kiselinskih sekvenci i/ili mogu da obuhvataju vektorske sekvence.

[0046] Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, levi kraj bilo koje jednolančane polinukleotidne sekvence razmatrane ovde je 5’ kraj; levi smer dvolančanih polinukleotidnih sekvenci je označen kao 5’ smer. Smer 5’ do 3’ adicije nascentnih RNK transkripata je označen kao smer transkripcije; regioni sekvenci na lancu DNK koji imaju istu sekvencu kao RNK transkript koji su 5’ prema 5’ kraju RNK tranksripta su označeni kao "ushodne sekvence;" regioni sekvenci na lancu DNK koji imaju istu sekvencu kao transkript RNK koji su 3’ prema 3’ kraju transkripta RNK su označeni kao "nishodne sekvence."

[0047] Termin "kontrolna sekvenca" označava polinukleotidnu sekvencu koja može da postigne ekspresiju i obradu kodirajućih sekvenci za koju je ligatirana. Priroda takvih kontrolnih sekvenci može da zavisi od organizma domaćina. U naročitim primerima izvođenja, kontrolne sekvence za prokariote mogu da obuhvataju promotor, mesto vezivanja ribozoma i transkripcionu terminacionu sekvencu. Na primer, kontrolne sekvence za eukariote mogu da obuhvataju promotore koji sadrže jedno ili više mesta prepoznavanja za transkripcione faktore, transkripcione pojačivačke sekvence i transkripcione terminacione sekvence. "Kontrolne sekvence" mogu da obuhvataju lider sekvence i/ili fuzione partner sekvence.

[0048] Termin "vektor" ozmačava bilo koji molekul ili entitet (npr., nukleinsku kiselinu, plazmid, bakteriofaga ili virus) korišćen za transfer kodirajuće informacije proteina u ćeliju domaćina.

[0049] Termin "ekspresioni vektor" ili "ekspresioni konstrukt" označava vektor koji je pogodan za transformaciju ćelije domaćina i sadrži nukleinsko kiselinske sekvence koje usmeravaju i/ili kontrolišu (zajedno sa ćelijom domaćinom) ekspresiju jednog ili više heterolognih kodirajućih regiona operativno vezanih za njih. Ekspresioni konstrukt može da obuhvata, ali nije ograničen na, sekvence koje utiču na ili kontrolišu transkripciju, translaciju, i, ako su prisutni introni, utiču na splajsing RNK kodirajućeg regiona operativno vezanog za njih.

[0050] Kao što je ovde korišćen, "operativno vezan" označava da su komponente na koje se ovaj termin primenjuje u vezi koja im omogućava da izvedu njima svojstvene funkcije pod pogodnim uslovima. Na primer, kontrolna sekvenca u vektoru koja je "operativno vezana" za kodirajuću sekvencu proteina je ligatirana za nju tako da se ekspresija kodirajuće sekvence proteina postiže pod uslovima kompatibilnim sa transkripcionom aktivnošću kontrolnih sekvenci.

[0051] Termin "ćelija domaćin" označava ćeliju koja je transformisana, ili je sposobna da bude transformisana, sa nukleinsko kiselinskom sekvencom i na taj način eksprimira gen od interesa. Ovaj termin obuhvata potomstvo roditeljske ćelije, bez obzira na to da li je ili nije potomstvo identično u morfologiji ili u genetičkom sastavu originalnoj roditeljskoj ćeliji, sve dok je prisutan gen od interesa.

[0052] Termin "transdukcija" označava transfer gena od jedne bakterije do druge, obično pomoću bakteriofaga. "Transdukcija" takođe označava sticanje i transfer eukariotskih ćelijskih sekvenci pomoću retrovirusa sa defektnom replikacijom.

[0053] Termin "transfekcija" označava unos strane ili egzogene DNK od strane ćelije, i ćelija je "transficirana" kada je egzogena DNK uvedena unutar ćelijske membrane. Određeni broj transfekcionih tehnika su dobro poznate u stanju tehnike i ovde su opisane. Videti, npr., Graham et al., (1973) Virology 52:456; Sambrook et al., (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, supra; Davis et al., (1986) Basic Methods in Molecular Biology, Elsevier; Chu et al., (1981) Gene 13:197. Takve tehnike mogu biti korišćene za uvođenje jednog ili više egzogenih DNK delova u pogodne ćelije domaćine.

[0054] Termin "transformacija" označava promenu u genetičkim karakteristikama ćelije, i ćelija je tranformisana kada je modifikovana tako da sadrži novu DNK ili RNK. Na primer, ćelija je transformisana gde je genetički modifikovana od njenog nativnog stanja uvođenjem novog genetičkog materijala preko transfekcije, transdukcije ili drugih tehnika. Posle transfekcije ili transdukcije, transformišuća DNK može da se rekombinuje sa onom iz ćelije njenom fizičkom integracijom u hromozom ćelije, ili može biti održavana prolazno kao epizomalni element bez replikacije ili može da se replicira nezavisno kao plazmid. Ćelija se smatra "stabilno transformisanom" kada je transformišuća DNK replicirana sa deobom ćelije.

[0055] Termini "polipeptid" ili "protein" su ovde korišćeni naizmenično za označavanje polimera aminokiselinskih ostataka. Ovi termini takođe se primenjuju za aminokiselinske polimere u kojima je jedan ili više aminokiselinskih ostataka analog ili mimetik odgovarajuće prirodne aminokiseline, kao i za prirodne aminokiselinske polimere. Ovi termini mogu takođe da obuhvataju aminokiselinske polimere koji su modifikovani, npr., adicijom ugljeniohidratnih ostataka tako da se formiraju glikoproteini, ili fosforilisani. Polipeptidi i proteini mogu biti proizvedeni od strane prirodne i nerekombinantne ćelije, ili polipeptidi i proteini mogu biti proizvedeni od strane ćelije stvorene genetičkim inženjeringom ili rekombinantne ćelije. Polipeptidi i proteini mogu da sadrže molekule koji imaju aminokiselinsku sekvencu nativnog proteina, ili molekule koji imaju delecije iz, adicije u, i/ili supstitucije jedne ili više aminokiselina nativne sekvence. Termini "polipeptid" i "protein" obuhvataju antigen-vezujuće proteine koji specifično ili selektivno vezuju (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži P-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c, i FGFR4, ili sekvence koje imaju delecije iz, adicije u, i/ili supstitucije jedne ili više aminokiselina antigen-vezujućeg proteina koji specifično ili selektivno vezuje (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c, i FGFR4. Termin "fragment polipeptida" označava polipeptid koji ima amino-terminalnu deleciju, karboksil-terminalnu deleciju i/ili unutrašnju deleciju u poređenju sa proteinom pune dužine. Takvi fragmenti takođe mogu da sadrže modifikovane aminokiseline u poređenju sa proteinom pune dužine. U određenim primerima izvođenja, fragmenti su oko pet do 500 aminokiselina dužine. Na primer, fragmenti mogu biti dužine najmanje 5, 6, 8, 10, 14, 20, 50, 70, 100, 110, 150, 200, 250, 300, 350, 400 ili 450 aminokiselina. Korisni polipeptidni fragmenti obuhvataju imunološki funkcionalne fragmente antitela, uključujući vezujuće domene. U slučaju antigenvezujućeg proteina koji se vezuje za (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c, i FGFR4, korisni fragmenti obuhvataju, ali bez ograničenja na CDR region, varijabilni domen teškog ili lakog lanca, deo lanca antitela ili samo njegov varijabilni region uključujući dva CDR regiona, i slično.

[0056] Termin "izolovani protein" označava da je predmetni protein (1) bez najmanje nekih drugih proteina sa kojima bi se normalno našao, (2) uglavnom bez drugih proteina iz istog izvora, npr., iz iste vrste, (3) eksprimiran od strane ćelije iz različite vrste, (4) odvojen od najmanje oko 50 procenata polinukleotida, lipida, ugljenih hidrata ili drugih materijala sa kojim je povezan u prirodi, (5) operativno vezan (kovalentnom ili nekovalentnom interakcijom) sa polipeptidom sa kojim nije povezan u prirodi, ili (6) ne javlja se u prirodi. Tipično, "izolovani protein" čini najmanje oko 5%, najmanje oko 10%, najmanje oko 25%, ili najmanje oko 50% datog uzorka. Genomska DNK, cDNK, iRNK ili druga RNK, sintetičkog porekla, ili bilo koja njihova kombinacija može da kodira takav izolovani protein. Poželjno, izolovani protein je značajno bez proteina ili polipeptida ili drugih kontaminanata koji se nalaze u njegovoj prirodnoj sredini koji bi uticali na njegovu terapeutsku, dijagnostičku, profilaktičku, istraživačku ili drugu upotrebu.

[0057] "Varijanta" polipeptida (npr., antigen-vezujući protein, ili antitelo) sadrži aminokiselinsku sekvencu u kojoj su jedan ili više aminokiselinskih ostataka inserirani u, deletirani iz i/ili supstituisani u aminokiselinskoj sekvenci u odnosu na drugu polipeptidnu sekvencu. Varijante obuhvataju fuzione proteine.

[0058] "Derivat" polipeptida je polipeptid (npr., antigen-vezujući protein, ili antitelo) koji je hemijski modifikovan na izvestan način različit od varijanti insercije, delecije ili supstitucije, npr., konjugacijom u drugi hemijski deo.

[0059] Termin "prirodan" kao što je korišćen u ovoj specifikaciji u vezi sa biološkim materijalima kao što su polipeptidi, nukleinske kiseline, ćelije domaćini i slično, označava materijale koji se nalaze u prirodi.

[0060] "Antigen-vezujući region" označava protein, ili deo proteina, koji specifično vezuje naznačeni antigen, npr., FGFR1c, β-Klotho ili oba FGFR1c i β-Klotho. Na primer, onaj deo antigen-vezujućeg proteina koji sadrži aminokiselinske ostatke koji interaguju sa antigenom i pružaju antigen-vezujućem proteinu njegovu specifičnost i afinitet za antigen je označen kao "antigen-vezujući region." Antigen –vezujući region tipično obuhvata jedan ili više "regiona koji određuju komplementarnost" ("CDRs"). Određeni antigen-vezujući regioni takođe obuhvataju jedan ili više "okvirnih" regiona. "CDR" je aminokiselinska sekvenca koja doprinosi antigen-vezujućoj specifičnosti i afinitetu. "Okvirni" regioni mogu da pomognu u održavanju odgovarajuće konformacije CDR regiona tako da stimulišu vezivanje između antigen-vezujućeg regiona i antigena.

[0061] U određenim aspektima, dati su rekombinantni antigen-vezujući proteini koji vezuju (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4. U ovom kontekstu, "rekombinantni protein" je protein napravljen upotrebom rekombinantnih tehnika, tj., preko ekspresije rekombinantne nukleinske kiseline kao što je ovde opisana. Postupci i tehnike za proizvodnju rekombinantnih proteina su dobro poznati u stanju tehnike.

[0062] Termin "kompeticija" kada je korišćen u kontekstu antigen-vezujućih proteina (npr., neutralizujućih antigen-vezujućih proteina, neutralizujućih antitela, agonističkih antigenvezujućih proteina, agonističkih antitela i vezujućih proteina koji se vezuju za (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4) koji su u kompeticiji za isti epitop ili vezujuće mesto na ciljnom mestu označava kompeticiju između antigen-vezujućih proteina kao što je određeno pomoću analize u kojoj antigen-vezujući protein (npr., antitelo ili njegov imunološki funkcionalni fragment) koji se ispituje sprečava ili inhibira specifično vezivanje referentnog molekula (npr., referentni ligand, ili referentni antigen-vezujući protein, kao što je referentno antitelo) za zajednički antigen (npr., FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c, FGFR4, β-Klotho ili njegov fragment). Brojni tipovi kompetitivnih vezujućih analiza mogu biti korišćeni za određivanje ako je test molekul u kompeticiji sa referentnim molekulom za vezivanje. Primeri analiza koje mogu biti korišćene obuhvataju direktnu ili indirektnu radioimunološku analizu čvrste faze (RIA), direktnu ili indirektnu enzimsku imunološku analizu čvsrte faze (EIA), sendvič kompetitivnu analizu (videti, npr., Stahli et al., (1983) Methods in Enzymology 9:242-253); direktnu biotinavidin EIA čvrste faze (videti, npr., Kirkland et al., (1986) J. Immunol. 137:3614-3619) direktnu obeleženu analizu čvrste faze, direktnu obeleženu sendvič analizu čvrste faze (videti, npr., Harlow and Lane, (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press); direktnu obedleženu RIA čvrste faze upotrebom I-125 obeleživača (videti, npr., Morel et al., (1988) Molec. Immunol. 25:7-15); direktnu biotin-avidin EIA čvrste faze (videti, npr., Cheung, et al., (1990) Virology 176:546-552); i direktnu obeleženu RIA (Moldenhauer et al., (1990) Scand. J. Immunol. 32:77-82). Tipično, takva analiza obuhvata upotrebu prečišćenog antigena vezanog za čvrstu površinu ili ćelije koje nose ili neobeleženi test antigen-vezujući protein ili obeleženi referentni antigenvezujući protein. Kompetitivna inhibicija je merena određivanjem količine obeleživača vezanog za čvrstu površinu ili ćelije u prisustvu test antigen-vezujućeg proteina. Obično test antigen-vezujući protein je prisutan u višku. Antigen-vezujući proteini identifikovani kompetitivnom analizom (kompeticioni antigen-vezujući proteini) obuhvataju antigenvezujuće proteine koji se vezuju za isti epitop kao referentni antigen-vezujući proteini i antigen-vezujući proteini koji se vezuju za susedni epitop dovoljno proksimalan epitopu vezanom referentnim antigen-vezujućim proteinom da se javi prostorna prepreka. Dodatni detalji u vezi sa postupcima za određivanje kompetitivnog vezivanja su obezbeđeni u primerima ovde. Obično, kada je kompeticioni antigen-vezujući protein prisutan u višku, on će inhibirati specifično vezivanje referentnog antigen-vezujućeg proteina za zajednički antigen za najmanje 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70% ili 75%. U nekim slučajevima, vezivanje je inhibirano za najmanje 80%, 85%, 90%, 95% ili 97% ili više.

[0063] Termin "antigen" označava molekul ili deo molekula sposoban da bude vezan pomoću sredstva za selektivno vezivanje, kao što je antigen-vezujući protein (uključujući, npr., antitelo ili njegov imunološki funkcionalni fragment), i takođe može biti sposoban da bude korišćen kod životinje da bi se proizvela antitela sposobna da se vezuju za taj antigen. Antigen koji poseduje jedan ili više epitopa koji su sposobni da interaguju sa različitim antigen-vezujućim proteinima, npr., antitela.

[0064] Termin "epitop" označava aminokiseline ciljnog molekula koje su dovedene u kontakt pomoću antigen-vezujućeg proteina (na primer, antitelo) kada je antigen-vezujući protein vezan za ciljni molekul. Ovaj termin obuhvata bilo koju podgrupu celog spiska aminokiselina ciljnog molekula koje su dovedene u kontakt kada je antigen-vezujući protein, kao što je antitelo, vezan za ciljni molekul. Epitop može biti kontinuiran ili nekontinuiran (npr., (i) u jednolančanom polipeptidu, aminokiselinski ostaci koji nisu kontinuirani međusobno u polipeptidnoj sekvenci, ali koji su unutar konteksta ciljnog molekula vezani pomoću antigenvezujućeg proteina ili (ii) u multimernom receptoru koji sadrži dve ili više pojedinačne komponente, npr., (i) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4, i (ii) β-Klotho, aminokiselinski ostaci koj isu prisutni na jednoj ili više pojedinačnih komponenti, ali koji su još uvek vezani pomoću antigen-vezujućeg proteina). U određenim primerima izvođenja, epitopi mogu biti mimetički po tome što sadrže trodimenzionalnu strukturu koja je slična antigenom epitopu korišćenom za generisanje antigen-vezujućeg proteina, a ipak sadrže nijedan ili samo neke od aminokiselinskih ostataka koji se nalaze u tom epitopu korišćenom za generisanje antigenvezujućeg proteina. Najčešće, epitopi se nalaze na proteinima, ali u nekim slučajevima mogu da se nalaze na drugim vrstama molekula, kao što su nukleinske kiseline. Determinante epitopa mogu da obuhvataju hemijski aktivne površinske grupacije molekula kao što su aminokiseline, bočni lanci šećera, fosforil ili sulfonil grupe, i mogu imati specifične trodimenzionalne strukturne karakteristike, i/ili specifične karakteristike naelektrisanja. Generalno, antigen-vezujući proteini specifični za određen i ciljni molekul će poželjno prepoznati epitop na ciljnom molekulu u složenoj smeši proteina i/ili makromolekula.

[0065] Termin "identitet" označava vezu između sekvenci dva ili više molekula polipeptida ili dva ili više molekula nukleinskih kiselina, kao što je određeno pravnanjem i poređenjem sekvenci. "Procenat identičnosti" označava procenat identičnih ostataka između aminokiselina ili nukleotida u upoređivanim molekulima i izračunavan je na osnovu veličine najmanjih od molekula koji su upoređivani. Za ova izračunavanja, procepa u poravnanjima (ukoliko postoje) moraju biti određene pomoću određenog matematičkog modela ili kompjuterskog programa (tj., "algoritam"). Postupci koji mogu biti korišćeni za izračunavanje identiteta poravnatih nukleinskih kiselina ili polipeptida obuhvataju one opisane u Computational Molecular Biology, (Lesk, A. M., ed.), (1988) New York: Oxford University Press; Biocomputing Informatics and Genome Projects, (Smith, D. W., ed.), 1993, New York: Academic Press; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, (Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds.), 1994, New Jersey: Humana Press; von Heinje, G., (1987) Sequence Analysis in Molecular Biology, New York: Academic Press; Sequence Analysis Primer, (Gribskov, M. and Devereux, J., eds.), 1991, New York: M. Stockton Press; i Carillo et al., (1988) SIAM J. Applied Math.48:1073.

[0066] U izračunavanju procenta identičnosti, sekvence koje se upoređuju su poravnate na način koji daje najveće poklapanje između sekvenci. Kompjuterski program korišćen za određivanje procenta identičnosti je GCG programski paket, koji obuhvata GAP (Devereux et al., (1984) Nucl. Acid Res. 12:387; Genetics Computer Group, University of Wisconsin, Madison, WI). Kompjuterski algoritam GAP je korišćen za poravnanje dva polipeptida ili polinukleotida za koje se određuje procenat identičnosti. Sekvence su poravnate za optimalno poklapanje njihove odgovarajuće aminokiseline ili nukleotida ("poklapajući raspon", kao što je određeno pomoću algoritma). Ocena za otvaranje procepa (koja se izračunava kao 3x prosečna dijagonala, gde je "prosečna dijagonala" prosek dijagonale komparativne matrice koja je korišćena; "dijagonala" je skor ili broj dodeljen svakom perfektnom poklapanju aminokiseline pomoću određene komparativne matrice) i ocena za produženje procepa (koja je obično 1/10 puta ocene za otvaranje procepa), kao i komparativne matrice kao što je PAM 250 ili BLOSUM 62 su korišćeni zajedno sa algoritmom. U određenim primerima izvođenja, standardna komparativna matrica (videti, Dayhoff et al., (1978) Atlas of Protein Sequence and Structure 5:345-352 za PAM 250 komparativnu matricu; Henikoff et al., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:10915-10919 za BLOSUM 62 komparativnu matricu) je takođe korišćena kod algoritma.

[0067] Preporučeni parametri za određivanje procenta identičnosti za polipeptidne ili nukleotidne sekvence upotrebom GAP programa su sledeći:

Algoritam: Needleman et al., 1970, J. Mol. Biol.48:443-453;

Komparaciona matrica: BLOSUM 62 iz Henikoff et al., 1992, gore;

Ocena procepa: 12 (ali bez ocene za krajnje procepe)

Ocena dužine procepa: 4

Prag sličnosti: 0

[0068] Određene šeme poravnanja za poravnanje dve aminokiselinske sekvence mogu rezultirati u poklapanju samo kratkog regiona dve sekvence, i ovaj mali poravnati region može imati veoma visoku identičnost sekvenci čak iako ne postoji značajna veza između dve sekvence pune dužine. Prema tome, izabrani postupak poravnanja (npr., GAP program) može biti podešen ako se tako želi tako da ima za rezultat poravnanje koje obuhvata najmanje 50 kontinuiranih aminokiselina ciljnog polipeptida.

[0069] Kao što je ovde korišćen, "značajno čist" označava da je opisana vrsta molekula predominantna prisutna vrsta, to jest, na molarnoj bazi ona je obilnija od bilo koje druge pojedinačne vrste u istoj smeši. U određenim primerima izvođenja, značajno čist molekul je kompozicija u kojoj predmetna vrsta sadrži najmanje 50% (na molarnoj bazi) od svih prisutnih makromolekularnih vrsta. U drugim primerima izvođenja, značajno čista kompozicija će sadržati najmanje 80%, 85%, 90%, 95% ili 99% od svih prisutnih makromolekularnih vrsta u kompoziciji. U drugim primerima izvođenja, predmetna vrsta je prečišćena do esencijalne homogenosti pri čemu kontaminirajuća vrsta ne može biti detektovana u kompoziciji pomoću konvencionalnih postupaka detekcije i na taj način kompozicija se sastoji od jedne detektabilne makromolekularne vrste.

[0070] Termini "lečiti" i "tretman" označavaju svaku indiciju uspeha u lečenju ili poboljšanju povrede, patologije ili stanja, uključujući bilo koji objektivni ili subjektivni parametar kao što su smanjenje; remisija; umanjivanje simptoma ili stvaranja povrede, patologije ili stanja koje je tolerabilnije za pacijenta; usporavanje stope degeneracije ili opadanja; stvaranje krajnje tačke degeneracije manje teškom; poboljšanje fizičkog ili mentalnog blagostanja pacijenta. Lečenje ili poboljšanje simptoma može biti bazirano na objektivnim ili subjektivnim parametrima; uključujući rezultate fizičkog pregleda, neuropsihijatrijskih pregleda, i/ili psihijatrijske procene. Na primer, određeni postupci koji su ovde predstavljeni mogu biti korišćeni za lečenje dijabetesa tipa 2, gojaznosti i/ili dislipidemije, bilo profilaktički ili kao akutni tretman, za smanjenje nivoa glukoze u plazmi, za smanjenje nivoa triglicerida u cirkulaciji, za smanjenje nivoa holesterola u cirkulaciji i/ili poboljšanje simptoma povezanog sa dijabetesom tipa 2, gojaznošću i dislipidemijom.

[0071] "Efikasna količina" je generalno količina dovoljna da se redukuje težina i/ili učestalost simptoma, eliminišu simptomi i/ili uzrok koji je u osnovi, spreči pojava simptoma i/ili uzrok koji je u njihovoj osnovi, i/ili poboljša ili sanira oštećenje koje je rezultat ili je povezano sa dijabetesom, gojaznošću i dislipidemijom. U nekim primerima izvođenja, efikasna količina je terapeutski efikasna količina ili profilaktički efikasna količina. "Terapeutski efikasna količina" je količina dovoljna da izleči stanje bolesti (npr., dijabetes, gojaznost ili dislipidemija) ili simptome, naročito stanje ili simptome povezane sa stanjem bolesti, ili inače sprečiti, ometati, usporiti ili obrnuti napredovanje stanja bolesti ili bilo kog drugog neželjenog simptoma povezanog sa bolesti na bilo koji način. "Profilaktički efikasna količina" je količina farmaceutske kompozicije koja, kada je primenjena na subjekta, će imati nameravani profilaktički efekat, npr., prevenciju ili odlaganje početka (ili ponovne pojave) dijabetesa, gojaznosti ili dislipidemije, ili smanjenje verovatnoće od početka (ili ponovne pojave) dijabetesa, gojaznosti ili dislipidemije ili povezanih simptoma. Potpuni terapeutski ili profilaktički efekat se ne javlja neophodno primenom jedne doze, i može da se javi samo posle primene serije doza. Na taj način, terapeutski ili profilaktička količina može biti primenjena u jednoj ili više primena.

[0072] "Aminokiselina" ima svoje normalno značenje u tehnici. Dvadeset prirodnih aminokiselina i njihove skraćenice prate konvencionalnu upotrebu. Videti, Immunology-A Synthesis, 2nd Edition, (E. S. Golub and D. R. Green, eds.), Sinauer Associates: Sunderland, Mass. (1991), koji su obuhvaćeni ovde referencom za bilo koju svrhu. Stereoizomeri (npr., D-aminokiseline) dvadeset konvencionalnih aminokiselina, neprirodnih ili aminokiselina koje se ne javljaju u prirodi kao što su α-,α-disupstituisane aminokiseline, N-alkil aminokiseline i druge nekonvencionalne aminokiseline takođe mogu biti pogodne komponente za polipeptide i obuhvaćene su u izraz "aminokiselina." Primeri neprirodnih aminokiselina (koje mogu biti supstituisane za bilo koju aminokiselinu koja se nalazi u prirodi koja se nalazi u bilo kojoj sekvenci koja je ovde opisana, prema želji) obuhvataju: 4-hidroksiprolin, γ-karboksiglutamat, ε-N,N,N-trimetil lizin, ε-N-acetil lizin, O-fosfoserin, N-acetilserin, N-formilmetionin, εmetilhistidin, 5-hidroksilizin, σ-N-metilarginin, i druige slične aminokiseline ili imino kiseline (npr., 4-hidroksiprolin). U beleženju polipeptida koje je ovde korišćeno, levi smer je amino terminalni smer i desni smer je karboksil-terminalni smer, u skladu sa standardnom upotrebom i konvencijom. Neograničavajući spiskovi primera aminokiselina koje se ne javljaju u prirodi koje mogu biti inserirane u sekvencu antigen-vezujućeg proteina ili supstituisane za ostatak divljeg tipa u antigen-vezujućoj sekvenci obuhvataju β-aminokiseline, homoaminokiseline, ciklične aminokiseline i aminokiseline sa derivatizovanim bočnim lancima. Primeri obuhvataju (u L-obliku ili D-obliku; skraćenice kao u zagradama): citrulin (Cit), homocitrulin (hCit), Nα-metilcitrulin (NMeCit), Nα-metilhomocitrulin (Nα-MeHoCit), ornitin (Orn), Nα-Metilornitin (Nα-MeOrn ili NMeOrn), sarkozin (Sar), homolizin (hLys ili hK), homoarginin (hArg ili hR), homoglutamin (hQ), Nα-metilarginin (NMeR), Nα-metil leucin (Nα-MeL ili NMeL), N-metilhomolizin (NMeHoK), Nα-metilglutamin (NMeQ), norleucin (Nle), norvalin (Nva), 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin (Tic), oktahidroindol-2-karboksilnu kiselinu (Oic), 3-(1-naftil)alanin (1-Nal), 3-(2-naftil)alanin (2-Nal), 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin (Tic), 2-indanilglicin (IgI), para-jodofenilalanin (pI-Phe), paraaminofenilalanin (4AmP ili 4-Amino-Phe), 4-guanidino fenilalanin (Guf), glicil lizin (skraćeno "K(Nε-glicil)" ili "K(glicil)" ili "K(gly)"), nitrofenilalanin (nitrophe), aminofenilalanin (aminophe ili Amino-Phe), benzilfenilalanin (benzylphe), γkarboksiglutaminsku kiselinu (γ-carboxyglu), hidroksiprolin (hydroxypro), p-karboksilfenilalanin (Cpa), α-aminoadipinsku ksielinu (Aad), Nα-metil valin (NMeVal), N-α-metil leucin (NMeLeu), Nα-metilnorleucin (NMeNle), ciklopentilglicin (Cpg), cikloheksilglicin (Chg), acetilarginin (acetylarg), α, β-diaminopropionsku kiselinu (Dpr), α, γ-diaminobuternu kiselinu (Dab), diaminopropionsku kiselinu (Dap), cikloheksilalanin (Cha), 4-metilfenilalanin (MePhe), β, β-difenilalanin (BiPhA), aminobuternu kiselinu (Abu), 4-fenilfenilalanin (ili bifenilalanin; 4Bip), α-amino-izobuternu kiselinu (Aib), beta-alanin, betaaminopropionsku kiselinu, piperidinsku kiselinu, aminokapronsku kiselinu, aminoheptansku kiselinu, aminopimelinsku kiselinu, dezmozin, diaminopimelinsku kiselinu, N-etilglicin, N-etilaspargin, hidroksilizin, alo-hidroksilizin, izodezmozin, alo-izoleucin, N-metilglicin, N-metilizoleucin, N-metilvalin, 4-hidroksiprolin (Hyp), γ-karboksiglutamat, ε-N,N,N-trimetil lizin, ε-N-acetil lizin, O-fosfoserin, N-acetilserin, N-formilmetionin, 3-metilhistidin, 5-hidroksilizin, ω-metilarginin, 4-Amino-O-ftalnu kiselinu (4APA), i druge slične aminokiseline, i derivatizovane oblike bilo kog od onih koji su specifično navedeni.

II. OPŠTI PRIKAZ

[0073] Jedinstvena osobina antigen-vezujućih proteina koji su ovde opisani je agonistička priroda ovih proteina, specifično sposobnost da imitiraju in vivo efekat FGF21 i da indukuju FGF21-sličan prenos signala. Izuzetno i specifično, neki od antigen-vezujućih proteina koji su ovde opisani indukuju FGF21-sličan prenos signala u nekoliko in vitro analiza na bazi ćelija, uključujući ELK-luciferaznu reporter analizu iz Primera 5 pod sledećim uslovima: (1) vezivanje za i aktivnost FGF21 receptora je zavisna od β-Klotho; (2) aktivnost je selektivna za FGFR1c/βKlotho kompleks; (3) vezivanje za FGFR1c/βKlotho pokreće FGF21-slične puteve prenosa signala; i (4) potencija (EC50) je slična sa divljim tipom FGF21 standarda koji sadrži zreo oblik SEQ ID NO:2, kao što je mereno u sledećim analizama na bazi ćelije: (1) luciferzna reporter analiza ćelije posredovana preko rekombinantnog receptora za FGF21 iz Primera 5; (2) analiza ERK-fosforilacije u ćelijskoj analizi posredovanoj preko rekombinantnog FGF21 receptora iz Primera 5; i (3) analiza ERK-fosforilacije u humanim adipocitama kao što je detaljnije opisana u Primeru 7. Opisani antigen-vezujući proteini, prema tome, očekuje se da inhibiraju aktivnosti in vivo koje su u skladu sa prirodnom biološkom funkcijom FGF21. Ova osobina čini opisane antigen-vezujuće proteine vijabilnim terapeuticima za lečenje metaboličkih bolesti kao što je dijabetes tipa 2, gojaznost, dislipidemija, NASH, kardiovaskularna bolest, metabolički sindrom i široko bilo koju bolest ili stanje kod koga je poželjno da se imitiraju ili povećavaju in vivo efekti FGF21.

[0074] U nekim primerima izvođenja prema predmetnom opisu obezbeđeni antigen-vezujući proteini mogu da sadrže polipeptide u koje jedan ili više regiona koji određuju komplementarnost (CDRs) mogu biti ukalupljeni i/ili spojeni. U takvim antigen-vezujućim proteinima, CDRs regioni mogu biti ukalupljeni u "okvirni" region, koji orijentiše CDR regione tako da se postižu podesne antigen-vezujuće osobine CDR regiona. Uopšteno, takvi antigen-vezujući proteini koji su obezbeđeni mogu da olakšaju ili pojačaju interakciju između FGFR1c i β-Klotho, i mogu značajno da indukuju FGF21-sličan prenos signala.

[0075] Određeni antigen-vezujući proteini koji su ovde opisani su antitela ili su poreklom od antitela. U određenim primerima izvođenja, polipeptidna struktura antigen-vezujućih proteina je bazirana na antitelima, uključujući, ali bez ograničenja na, monoklonska antitela, bispecifična antitela, mini-tela, domen antitela, sintetička antitela (nekada označena ovde kao "mimetici antitela"), himerna antitela, humanizovana antitela, humana antitela, fuzije antitela (nekada označene ovde kao "konjugati antitela"), hemi-tela i njihovi fragmenti. Različite strukture su dalje opisane ovde ui daljem tekstu.

[0076] Antigen-vezujući proteini koji su ovde obezbeđeni pokazano je da se vezuju za (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c, i FGFR4, i naročito za (i) humani β-Klotho; (ii) humani FGFR1c, humani FGFR2c, humani FGFR3c ili humani FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži humani β-Klotho i jedan od humanog FGFR1c, humanog FGFR2c, humanog FGFR3c, i humanog FGFR4. Kao što je opisano i prikazano u Primerima predstavljenim ovde, na bazi rezultata Western blota, komercijalno dostupna anti-β-Klotho ili anti-FGFR1c antitela se vezuju za denaturisani β-Klotho ili FGFR1c, dok se antigen-vezujući protein (agonistička antitela) ne vezuje. Obrnuto, obezbeđeni antigen-vezujući proteini prepoznaju nativnu strukturu FGFR1c i β-Klotho na ćelijskoj površini, dok komercijalna antitela ne prepoznaju, na bazi obezbeđenih FACS rezultata. Videti Primer 9. Antigen-vezujući proteini koji su obezbeđeni prema tome imitiraju prirodnu in vivo biološku aktivnost FGF21. Kao posledica, antigen-vezujući proteini koji su ovde obezbeđeni su sposobni da aktiviraju FGF21-sličnu aktivnost prenosa signala. Naročito, navedeni antigen-vezujući proteini mogu imati jednu ili više od sledećih aktivnosti in vivo: indukciju FGF21-sličnih puteva prenosa signala, snižavanje nivoa glukoze u krvi, snižavanje nivoa lipida u krvi, poboljšanje metaboličkih parametara i druge fiziološke efekte indukovane in vivo formiranjem trostrukog kompleksa od FGFR1c, β-Klotho i FGF21, na primer kod stanja kao što su dijabetes tipa 2, gojaznost, dislipidemija, NASH, kardiovaskularna bolest i metabolički sindrom.

[0077] Antigen-vezujući proteini koji se specifično vezuju za (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c, i FGFR4 koji su ovde navedeni imaju različite upotrebe. Neki od antigenvezujućih proteina, na primer, su korisni u specifičnim analizama vezivanja, u afinitetnom prečišćavanju (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleksa koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4, uključujući humane oblike ovih navedenih proteina i u skrining analizama za identifikaciju drugih agonista FGF21-slične aktivnosti prenosa signala.

[0078] Antigen-vezujući proteini koji specifično vezuju (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c, i FGFR4 koji su ovde navedeni mogu biti korišćeni u različitim primenama lečenja, kao što je ovde objašnjeno. Na primer, određeni antigen-vezujući proteini su korisni za lečenje stanja povezanih sa procesima FGF21-sličnog prenosa signala kod pacijenta, kao što su redukcija, ublažavanje, ili lečenje dijabetesa tipa 2, gojaznosti, dislipidemije, NASH, kardiovaskularne bolesti i metaboličkog sindroma. Druge upotrebe za antigen-vezujuće proteine obuhvataju, na primer, dijagnozu bolesti ili stanja povezanih sa β-Klotho, FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c, FGFR4 ili FGF21, i skrining analize za određivanje prisustva ili odsustva ovih molekula. Neki od antigen-vezujućih proteina koji su ovde opisani mogu biti korisni u lečenju stanja, simptoma i/ili patologije povezane sa smanjenom aktivnošću FGF21-sličnog prenosa signala. Primeri stanja obuhvataju, ali bez ograničenja na, dijabetes, gojaznost, NASH i dislipidemiju.

FGF21

[0079] Antigen-vezujući proteini koji su ovde opisani indukuju FGF21-posredovani prenos signala, kao što je ovde definisan. In vivo, zreli oblik FGF21 je aktivni oblik molekula. Data je nukleotidna sekvenca koja kodira celu dužinu FGF21; nukleotidi koji kodiraju signalnu sekvencu su podvučeni.

[0080] Data je aminokiselinska sekvenca cele dužine FGF21; aminokiseline koje čine signalnu sekvencu su podvučene:

FGFR1c

[0081] Antigen-vezujući proteini koji su ovde opisani vezuju se za FGFR1c, naročito humani FGFR1c, kada su vezani sa β-Klotho. Data je nukleotidna sekvenca koja kodira humani FGFR1c (GenBank pristupni broj NM_023110):

[0082] Data je aminokiselinska sekvenca humanog FGFR1c (GenBank pristupni broj NP_075598):

[0083] Antigen-vezujući proteini koji su ovde opisani vezuju ekstracelularni deo FGFR1c. Primer ekstracelularnog regiona FGFR1c je:

[0084] Kao što su ovde opisani, FGFR1c proteini takođe mogu da obuhvataju fragmente. Kao što su ovde korišćeni, ovi termini su korišćeni naizmenično za označavanje receptora, naročito i osim ukoliko nije drugačije naznačeno, humanog receptora, koji posle vezivanja sa β-Klotho i FGF21 indukuje aktivnost prenosa signala sličnu FGF21.

[0085] Termin FGFR1c takođe obuhvata post-translacione modifikacije FGFR1c aminokiselinske sekvence, na primer, moguća N-vezana glikozilaciona mesta. Na taj način, antigen-vezujući proteini mogu da se vezuju za ili da budu generisani od proteina glikozilovanih na jednom ili više položaja.

β-Klotho

[0086] Antigen-vezujući proteini koji su ovde opisani vezuju se za β-Klotho, naročito humani β-Klotho. Data je nukleotidna sekvenca koja kodira humani β-Klotho (GenBank pristupni broj NM_175737):

[0087] Data je aminokiselinska sekvenca cele dužine humanog β-Klotho (GenBank pristupni broj NP_783864):

[0088] Antigen-vezujući proteini koji su ovde opisani vezuju ekstracelularni deo β-Klotho. Primer ekstracelularnog regiona β-Klotho je:

[0089] Mišji oblik β-Klotho, i njegovi fragmenti i subsekvence, mogu biti od koristi u studiranju i/ili konstrukciji molekula koji su ovde dati. Data je nukleotidna sekvenca koja kodira mišji β-Klotho (GenBank pristupni broj NM_031180):

[0090] Data je aminokiselinska sekvenca cele dužine mišjeg β-Klotho (GenBank pristupni broj NP_112457):

[0091] Kao što su ovde opisani, β-Klotho proteini mogu takođe da obuhvataju fragmente. Kao što su ovde korišćeni, termini su korišćeni naizmenično za označavanje ko-receptora, naročito i osim ukoliko nije drugačije naznačeno, humanog ko-receptora, koji posle vezivanja sa FGFR1c i FGF21 indukuje aktivnost prenosa signala sličnu FGF21.

[0092] Termin β-Klotho takođe obuhvata post-translacione modifikacije β-Klotho aminokiselinske sekvence, na primer, moguća N-vezana glikozilaciona mesta. Na taj način, antigen-vezujući proteini mogu da se vezuju za ili da budu generisani od proteina glikozilovanih na jednom ili više položaja.

Antigen-vezujući proteini koji specifično vezuju jedan ili više od β-Klotho, FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c, FGFR4c

[0093] Data su različita selektivna vezujuća sredstva korisna za modulaciju prenosa signala sličnog FGF21. Ilustrovani su na primer, antigen-vezujući proteini koji sadrže antigenvezujući domen (npr., jednolančana antitela, domen antitela, hemi-antitela, imunoadhezije, i polipeptidi sa antigen-vezujućim regionom) i specifično se vezuju za FGFR1c, β-Klotho; ili oba FGFR1c i β-Klotho, naročito humani FGFR1c i humani β-Klotho. Neka od sredstava, na primer, su korisna u imitiranju efekta prenosa signala generisanog in vivo preko vezivanja FGFR1c sa β-Klotho i sa FGF21, i mogu se na taj način koristiti za pojačanje ili modulaciju jedne ili više aktivnosti povezanih sa prenosom signala sličnog FGF21.

[0094] Uopšteno, antigen-vezujući proteini koji su ilustrovani tipično sadrže jedan ili više CDR regiona kao što su ovde opisani (npr., 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 CDR regiona). Antigen-vezujući proteini mogu biti prirodno eksprimirani od strane klonova, dok u drugim primerima izvođenja, antigen-vezujući protein može da sadrži (a) polipeptidnu okvirnu strukturu i (b) jedan ili više CDR regiona koji su inserirani u i/ili spojeni sa polipeptidnom okvirnom strukturom. U nekim od ovih primera izvođenja CDR formira komponentu teških ili lakih lanaca eksprimiranu od strane klonova koji su ovde opisani; u drugim primerima izvođenja CDR može biti inseriran u okvir u kome CDR nije prirodno eksprimiran. Polipeptidna okvirna struktura može imati različite oblike. Na primer, polipeptidna okvirna struktura može biti, ili da sadrži, okvir prirodnog antitela, ili fragmenta ili njegove varijante, ili može biti potpuno sintetički po prirodi. Primeri različitih antigen-vezujućih proteinskih struktura su dalje opisani u daljem tekstu.

[0095] U nekim primerima izvođenja u kojima antigen-vezujući protein sadrži (a) polipeptidnu okvirnu strukturu i (b) jedan ili više CDR regiona koji su inserirani u i/ili spojeni sa polipeptidnom okvirnom strukturom, polipeptidna okvirna struktura antigen-vezujućeg proteina je antitelo ili je izvedena od antitela, uključujući, ali bez ograničenja na, monoklonska antitela, bispecifična antitela, mini-antitela, domen antitela, sintetička antitela (nekada označena ovde kao "mimetici antitela"), himerna antitela, humanizovana antitela, fuzije antitela (nekada označene kao "konjugati antitela"), i delovi ili fragmenti svakog od njih, respektivno. U nekim slučajevima, antigen-vezujući protein je imunološki fragment antitela (npr., Fab, Fab’, F(ab’)2ili scFv).

[0096] Određeni od antigenvezujućih proteina kao što su ovde dati specifično se vezuju za (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho; i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4, uključujući humane oblike ovih proteina. U jednom primeru izvođenja, antigen-vezujući protein se specifično vezuje za oba, humani FGFR1c koji sadrži aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO:5, i humani β-Klotho koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO:8, i u sledećem primeru izvođenja antigenvezujući protein se specifično vezuje za oba, humani FGFR1c koji sadrži aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO:5 i humani β-Klotho koji ima aminokiselinsku sekvencu od SEQ ID NO:8 i indukuje prenos signala sličan FGF21. Antigen-vezujući protein indukuje prenos signala sličan FGF21.

Antigen-vezujuća proteinska struktura

[0097] Neki od antigen-vezujućih proteina koji specifično vezuju (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4, uključujući humane oblike ovih proteina koji su ovde obezbeđeni imaju strukturu tipično povezanu sa prirodnim antitelima. Strukturne jedinice ovih antitela tipično sadrže jedan ili više tetramera, svaki sastavljen od dva identična para polipeptidnih lanaca, iako neke vrste sisara takođe proizvode antitela koja imaju samo jedan težak lanac. U tipičnom antitelu, svaki par obuhvata jedan "laki" lanac cele dužine (u određenim primerima izvođenja, oko 25 kDa) i jedan "težak" lanac cele dužine (u određenim primerima izvođenja, oko 50-70 kDa). Svaki pojedinačni imunoglobulinski lanac je sastavljen od nekoliko "imunoglobulinskih domena," od kojih se svaki sastoji od približno 90 do 110 aminokiselina i eksprimira karakterističan obrazac savijanja. Ovi domeni su osnovne jedinice od kojih su polipeptidi antitela sastavljeni. Aminoterminalni deo svakog lanca tipično obuhvata varijabilni domen koji je odgovoran za prepoznavanje antigena. Karboksiterminalni deo je konzervativniji evoluciono od drugog kraja lanca i označen je kao "konstantni region" ili "C region". Humani laki lanci generalno su klasifikovani kao kapa ("κ") i lambda ("λ") laki lanci, i svaki od njih sadrži jedan varijabilni domen i jedan konstantni domen. Teški lanci su tipično klasifikovani kao mu, delta, gama, alfa ili epsilon lanci, i oni definišu izotip antitela kao što su IgM, IgD, IgG, IgA i IgE, respektivno. IgG ima nekoliko podtipova, uključujući, ali bez ograničenja na, IgG1, IgG2, IgG3 i IgG4. IgM podtipovi obuhvataju IgM i IgM2. IgA podtipovi obuhvataju IgA1 i IgA2. Kod ljudi, IgA i IgD izotipovi sadrže četiri teška lanca i četiri laka lanca; IgG i IgE izotipovi sadrže dva teška lanca i dva laka lanca; i IgM izotip sadrži pet teških lanaca i pet lakih lanaca. C region teškog lanca tipično sadrži jedan ili više domena koji mogu biti odgovorni za efektorsku funkciju. Broj domena konstatnog regiona teškog lanca zavisiće od izotipa. Teški lanci IgG, na prime, od kojih svaki sadrži tri domena C regiona poznate kao CH1, CH2 i CH3. antitela koja su obezbeđena mogu imati bilo koji od ovih izotipova i podtipova. U određenim primerima izvođenja, antigen-vezujući protein koji specifično vezuje jedan ili više od (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho; i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 je antitelo IgG1, IgG2 ili IgG4 podtipa.

[0098] U celim dužinama laki i teški lanci, varijabilni i konstantni regioni su spojeni sa "J" regionom od oko dvanaest aminokiselina, sa teškim lancem koji takođe uključuje "D" region od oko deset više aminokiselina. Videti, npr., Fundamental Immunology, 2nd ed., Ch.7 (Paul, W., ed.) 1989, New York: Raven Press. Promenljivi regioni svakog para lakog/teškog lanca tipično formiraju antigen-vezujuće mesto.

[0099] Jedan primer IgG2 teškog konstantnog domena primera monoklonskog antitela koji specifično vezuje (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 ima aminokiselinsku sekvencu:

[0100] Jedan primer kapa lakog konstantnog domena primera monoklonskog antitela koje vezuje (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) ili kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c, i FGFR4 ima aminokiselinsku sekvencu:

[0101] Jedan primer lambda lakog konstantnog domena primera monoklonskog antitela koje vezuje (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c, i FGFR4 ima aminokiselinsku sekvencu:

[0102] Varijabilni regioni imunoglobulinskih lanaca generalno ispoljavaju istu ukupnu strukturu, koja sadrži relativno konzervativne okvirne regione (FR) spojene sa tri hipervarijabilna regiona, češće označeni kao "regioni koji određuju komplementarnost" ili CDR regioni. CDR regioni iz dva lanca svakog para teškog lanca/lakog lanca navedenih u prethodnom tekstu tipično su poravnati sa okvirnim regionima da bi se formirala struktura koja se specifično vezuje sa specifičnim epitopom na ciljnom proteinu (npr., (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4). Od N-terminalnog do C-terminalnog kraja, prirodni varijabilni regioni lakog i teškog lanca oba tipično su u skladu sa sledećim redosledom ovih elemenata: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 i FR4. Sistem numeracije je osmišljen za dodeljivanje brojeva aminokiselinama koje zauzimaju položaje u svakom od ovih domena. Ovaj sistem numeracije je definisan u Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest (1987 and 1991, NIH, Bethesda, MD). Prema želji, CDR regioni takođe mogu biti redefinisani prema alternativnoj šemi nomenklature, kao što je ona od Chothia (videti Chothia & Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196:901-917; Chothia et al., 1989, Nature 342:878-883 ili Honegger & Pluckthun, 2001, J. Mol. Biol.309:657-670.

[0103] Različiti varijabilni regioni teškog lanca i lakog lanca antigen-vezujućih proteina koji su ovde dati su prikazani u Tabeli 2. Svaki od ovih varijabilnih regiona može biti vezan za gore navedene konstantne regione teškog i lakog lanca da bi se formirao kompletan težak i lak lanac antitela, respektivno. Pored toga, svaka od tako generisanih sekvenci teškog i lakog lanca može biti kombinovana tako da formira kompletnu strukturu antitela. Trebalo bi razumeti da varijabilni regioni teškog lanca i lakog lanca koji su ovde dati takođe mogu biti vezani za druge konstantne domene koji imaju različite sekvence od primera sekvenci navedenih u prethodnom tekstu.

[0104] Specifični primeri nekih od lakih i teških lanaca cele dužine antitela koji su obezbeđeni i njihove odgovarajuće aminokiselinske sekvence su rezimirani u Tabelama 1A i 1B. Tabela 1A prikazuje primere sekvenci lakog lanca i Tabela 1B prikazuje primere sekvenci teškog lanca.

Tabela 1A – Primeri sekvenci lakog lanca antitela

Tabela 1B – Primeri sekvenci teškog lanca antitela

[0105] Ponovo, svaki od primera teških lanaca (H1, H2, H3 itd.) navedenih u Tabeli 1B i 6A, u daljem tekstu, može biti kombinovan sa bilo kojim od primera lakih lanaca prikazanih u Tabeli 1A i 6A, u daljem tekstu, da bi se formiralo antitelo. Primeri takvih kombinacija obuhvataju H1 spojen sa bilo kojim od L1 do L18; H2 kombinovan sa bilo kojim od L1 do L18; H3 kombinovan sa bilo kojim od L1 do L18, i tako dalje. U nekim slučajevima, antitela obuhvataju najmanje jedan težak lanac i jedan lak lanac od onih navedenih u Tabelama 1A i 1B i 6A, u daljem tekstu; posebni primeri sparivanja lakih lanaca i teških lanaca obuhvataju L1 sa H1, L2 sa H2, L3 sa H3, L4 sa H4, L5 sa H5, L6 sa H6, L7 sa H7, L8 sa H8, L9 sa H9, L10 sa H10, L11 sa H11, L12 sa H12, L13 sa H13, L14 sa H14, L15 sa H15, L16 sa H16, L17 sa H17, i L18 sa H18. Pored antigen-vezujućih proteina koji sadrže težak i lak lanac iz istog klona, težak lanac iz prvog klona može biti sparen sa lakim lancem iz drugog klona (npr., težak lanac iz 46D11 sparen sa lakim lancem iz 16H7 ili težak lanac iz 16H7 sparen sa lakim lancem iz 46D11). Generalno, takva sparivanja mogu da obuhvataju VL sa 90% ili više homologije može biti sparen sa teškim lancem prirodnog klona. U nekim slučajevima, antitela sadrže dva različita teška lanca i dva različita laka lanca navedena u Tabelama 1A i 1B i 6A, u daljem tekstu. U drugim slučajevima, antutela sadrže dva identična laka lanca i dva identična teška lanca. Na primer, antitelo ili imunološki funkcionalni fragment mogu da obuhvataju dva H1 teška lanca i dva L1 laka lanca, ili dva H2 teška lanca i dva L2 laka lanca, ili dva H3 teška lanca i dva L3 laka lanca i druge slične kombinacije parova lakih lanaca i parova teških lanaca kao što su navedeni u Tabelama 1A i 1B i 6A, u daljem tekstu.

[0106] U sledećem aspektu ovog opisa, data su "hemi-antitela". Hemi-antitelo je monovalentni antigen-vezujući protein koji sadrži (i) intaktni laki lanac i (ii) težak lanac fuzionisan sa Fc regionom (npr., IgG2 Fc region od SEQ ID NO:441), izborno preko linkera, Linker može biti (G4S)xlinker gde "x" je ceo broj osim nule (npr., (G4S)8; SEQ ID NO:440). Hemi-antitela mogu biti konstruisana upotrebom obezbeđenih komponenti teškog i lakog lanca. Posebni primeri hemi-antitela su opisani u Primeru 14.

[0107] Drugi antigen-vezujući proteini koji su obezbeđeni su varijante antitela formirane kombinovanjem teških i lakih lanaca prikazanih u Tabelama 1A i 1B i 6A, u daljem tekstu i sadrže lake i/ili teške lance od kojih svaki ima najmanje 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ili 99% identičnosti sa aminokiselinskim sekvencama ovih lanaca. U nekim slučajevima, takva antitela obuhvataju najmanje jedan težak lanac i jedan lak lanac, dok u drugim slučajevima varijantni oblici sadrže dva identična laka lanca i dva identična teška lanca.

Varijabilni domeni antigen-vezujućih proteina

[0108] Takođe su obezbeđeni antigen-vezujući proteini koji sadrže varijabilni region teškog lanca antitela izabran iz grupe koja se sastoji od VH1, VH2, VH3, VH4, VH5, VH6, VH7, VH8, VH9, VH10, VH11, VH12, VH13, VH14, VH15, VH16, VH17 i VH18 kao što su prikazani u Tabeli 2B i/ili varijabilni region lakog lanca antitela izabran iz grupe koja se sastoji od VL1, VL2, VL3, VL4, VL5, VL6, VL7, VL8, VL9, VL10, VL11, VL12, VL13, VL14, VL15, VL16, VL17 and VL18 kao što su prikazani u Tabeli 2A, i imunološki funkcionalne fragmente, derivate, muteine i varijante ovih varijabilnih regiona lakog lanca i teškog lanca.

Tabela 2A – Primeri varijabilnih lakih lanaca (VL)

Tabela 2B – Primeri varijabilnih teških lanaca (VH) antitela

Tabela 2C – Kodirajuća sekvenca za varijabilne lake lance (VL) antitela

Tabela 2D – Kodirajuća sekvenca za varijabilne teške lance (VH) antitela

Primeri izvođenja prema pronalasku su definisani u patentnim zahtevima.

[0109] Svaki od varijabilnih regiona teškog lanca navedenih u Tabeli 2B može biti kombinovan sa bilo kojim od varijabilnih regiona lakog lanca prikazanih u Tabeli 2A da bi se formirao antigen-vezujući protein. Primeri takvih kombinacija obuhvataju VH1 kombinovan sa bilo kojim od VL1, VL2, VL3, VL4, VL5, VL6, VL7, VL8, VL9, VL10, VL11, VL12, VL13, VL14, VL15, VL16, VL17 ili VL18; VH2 kombinovan sa bilo kojim od VL1, VL2, VL3, VL4, VL5, VL6, VL7, VL8, VL9, VL10, VL11, VL12, VL13, VL14, VL15, VL16, VL17 ili VL18; VH3 kombinovan sa bilo kojim od VL1, VL2, VL3, VL4, VL5, VL6, VL7, VL8, VL9, VL10, VL11, VL12, VL13, VL14, VL15, VL16, VL17 ili VL18; i tako dalje.

[0110] U nekim slučajevima, antigen-vezujući protein obuhvata najmanje jedan varijabilni region teškog lanca i/ili jedan varijabilni region lakog lanca od onih koji su navedeni u Tabelama 2A i 2B. U nekim slučajevima, antigen-vezujući protein obuhvata najmanje dva različita varijabilna regiona teškog lanca i/ili varijabilna regiona lakog lanca od onih navedenih u Tabeli 2B. Primer takvih antigen-vezujućih proteina sadrži (a) jedan VH1, i (b) jedan od VH2, VH3, VH4, VH5, VH6, VH7, VH8, VH9, VH10, VH11, VH12, VH13, VH14, VH15, VH16, VH17 ili VH18. Sledeći primer sadrži (a) jedan VH2, i (b) jedan od VH1, VH3, VH4, VH5, VH6, VH7, VH8, VH9, VH10, VH11, VH12, VH13, VH14, VH15, VH16, VH17 ili VH18. Još jedan sledeći primer sadrži (a) jedan VH3, i (b) jedan od VH1, VH2, VH4, VH5, VH6, VH7, VH8, VH9, VH10, VH11, VH12, VH13, VH14, VH15 VH16, VH17 ili VH18, itd.

[0111] Još jedan sledeći primer takvog antigen-vezujućeg proteina sadrži (a) jedan VL1, i (b) jedan od VL2, VL3, VL4, VL5, VL6, VL7, VL8, VL9, VL10, VL11, VL12, VL13, VL14, VL15, VL16, VL17 ili VL18. Još jedan sledeći primer takvog antigen-vezujućeg proteina sadrži (a) jedan VL2, i (b) jedan od VL1, VL3, VL4, VL5, VL6, VL7, VL8, VL9, VL10, VL11 ili VL12. Još jedan sledeći primer takvog antigen-vezujućeg proteina sadrži (a) jedan VL3, i (b) jedan od VL1, VL2, VL4, VL5, VL6, VL7, VL8, VL9, VL10, VL11, VL12, VL13, VL14, VL15, VL16, VL17 ili VL18, itd.

[0112] Različite kombinacije varijabilnih regiona teškog lanca mogu biti kombinovane sa bilo kojom od različitih kombinacija varijabilnih regiona lakog lanca.

[0113] U drugim primerima izvođenja, antigen-vezujući protein sadrži dva identična varijabilna regiona lakog lanca i/ili dva identična varijabilna regiona teškog lanca. Kao primer, antigen-vezujući protein može biti antitelo ili njegov imunološki funkcionalni fragment koje obuhvata dva varijabilna regiona lakog lanca i dva varijabilna regiona teškog lanca u kombinacijama parova varijabilnih regiona lakog lanca i parova varijabilnih regiona teškog lanca kao što su navedeni u Tabelama 2A i 2B.

[0114] Neki antigen-vezujući proteini koji su dati sadrže varijabilni domen teškog lanca koji sadrži sekvencu aminokiselina koja se razlikuje od sekvence varijabilnog domena teškog lanca izabrane od VH1, VH2, VH3, VH4, VH5, VH6, VH7, VH8, VH9, VH10, VH11, VH12, VH13, VH14, VH15, VH16, VH17 i VH18 na samo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ili 15 aminokiselinskih ostataka, pri čemu je svaka takva razlika sekvence nezavisno jedna od delecije, insercije ili supstitucije jedne aminokiseline, pri čemu delecije, insercije i/ili supstitucije rezultiraju u ne više od promena 15 aminokiselina u odnosu na gore navedene sekvence varijabilnog domena. Varijabilni region teškog lanca u nekim antigen-vezujućim proteinima sadrži sekvencu aminokiselina kao što je definisana u patentnim zahtevima.

[0115] Određeni antigen-vezujući proteini sadrže varijabilni domen lakog lanca koji sadrži sekvencu aminokiselina koja se razlikuje od sekvence varijabilnog domena lakog lanca koji je izabran od VL1, VL2, VL3, VL4, VL5, VL6, VL7, VL8, VL9, VL10, VL11, VL12, VL13, VL14, VL15, VL16, VL17 i VL18 na samo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ili 15 aminokiselinskih ostataka, pri čemu je svaka takva razlika sekvence nezavisno jedna od delecije, insercije ili supstitucije jedne aminokiseline, pri čemu delecije, insercije i/ili supstitucije rezultiraju u ne više od 15 aminokiselinskih promena u odnosu na gore navedene sekvence varijabilnog domena. Varijabilni region lakog lanca u nekim antigen-vezujućim proteinima sadrži sekvencu aminokiselina kao što je definisana u patentnim zahtevima.

[0116] U dodatnim slučajevima, antigen-vezujući proteini sadrže sledeće parove varijabilnih domena lakog i teškog lanca: VL1 sa VH1, VL2 sa VH2, VL2 sa VH3, VL3 sa VH4, VL4 sa VH5, VL5 sa VH6, VL6 sa VH7, VL7 sa VH8, VL8 sa VH8, VL9 sa VH9, VL9 sa VH10, VL10 sa VH11, VL11 sa VH11, VL12 sa VH12, VL13 sa VH13, VL14 sa VH14, VL15 sa VH15, VL16 sa VH16, VL17 sa VH17 i VL18 sa VH18. U nekim slučajevima, antigen-vezujući proteini u gore navedenim parovima mogu da sadrže aminokiselinske sekvence koje imaju 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ili 99% identičnosti sekvence sa naznačenim varijabilnim domenima. Primeri izvođenja prema pronalasku su definisani u patentnim zahtevima.

[0117] Drugi antigen-vezujući proteini, npr., antitela ili imunološki funkcionalni fragmenti, obuhvataju varijantne oblike varijante teškog lanca i varijante lakog lanca kao što su upravo opisani.

CDR regioni antigen-vezujućeg proteina

[0118] U različitim primerima izvođenja, antigen-vezujući proteini koji su ovde navedeni mogu da sadrže polipeptide u koje su graftovani, inserirani i/ili spojeni jedan ili više CDR regiona. Antigen-vezujući protein može imati 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 CDR regiona. Antigenvezujući protein na taj način može imati, na primer, jedan CDR1 teškog lanca ("CDRH1"), i/ili jedan CDR2 teškog lanca ("CDRH2"), i/ili jedan CDR3 teškog lanca ("CDRH3"), i/ili jedan CDR1 lakog lanca ("CDRL1"), i/ili jedan CDR2 lakog lanca ("CDRL2"), i/ili jedan CDR3 lakog lanca ("CDRL3"). Neki antigen-vezujući proteini obuhvataju oba CDRH3 i CDRL3. Specifični CDR regioni teškog i lakog lanca su identifikovani u Tabelama 3A i 3B, respektivno i u Tabeli 6C, u daljem tekstu.

[0119] Regioni koji određuju komplementarnost (CDRs) i okvirni regioni (FR) datog antitela mogu biti identifikovani upotrebom sistema opisanog od strane Kabat et al., in Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., US Dept. of Health and Human Services, PHS, NIH, NIH Publication no. 91-3242, 1991. Prema potrebi, CDR regioni takođe mogu biti redefinisani prema alternativnoj šemi nomenklature, kao što je ona od Chothia (videti Chothia & Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196:901-917; Chothia et al., 1989, Nature 342:878-883 ili Honegger & Pluckthun, 2001, J. Mol. Biol.309:657-670). Određena antitela koja su navedena ovde sadrže jednu ili više aminokiselinskih sekvenci koje su identične ili imaju značajnu identičnost sekvence sa aminokiselinskim sekvencama jednog ili više od CDR regiona predstavljenih u Tabeli 3A (CDRHs) i Tabeli 3B (CDRLs) i Tabeli 6C, u daljem tekstu.

Tabela 3A – Primeri CDRH sekvenci

Tabela 3B - Primeri CDRL sekvenci

Tabela 3C – Kodirajuće sekvence za CDRHs

Tabela 3D – Kodirajuća sekvenza za CDRLs

[0120] Struktura i osobine CDR regiona unutar prirodnog antitela opisani su u, u prethodnom tekstu. Ukratko, u tradicionalnom antitelu, CDR regioni su ukalupljeni unutar okvira u varijabilnom regionu teškog i lakog lanca gde oni čine regione odgovorne za vezivanje za i prepoznavanje antigena. Varijabilni region sadrži najmanje tri CDR regiona teškog ili lakog lanca, videti, u prethodnom tekstu (Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Public Health Service N.I.H., Bethesda, MD; videti takođe Chothia and Lesk, 1987, J. Mol. Biol.196:901-917; Chothia et al., 1989, Nature 342: 877-883), unutar okvirnog regiona (označeni okvirni regioni 1-4, FR1, FR2, FR3 i FR4, od strane Kabat et al., 1991; videti takođe Chothia and Lesk, 1987, supra). CDR regioni koji su ovde dati, međutim, ne mogu se samo koristiti za definisanje antigen-vezujućeg domena tradicionalne strukture antitela, već se mogu ukalupiti u različite druge polipeptidne strukture, kao što su ovde opisane.

[0121] Ilustrovani CDR regioni su (a) CDRH izabran iz grupe koja se sastoji od (i) CDRH1 izabranog iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO:121-131; (ii) CDRH2 izabranog iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO:132-144; (iii) CDRH3 koji je izabran iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO:145-157; i (iv) CDRH od (i), (ii) i (iii) koji sadrži jednu ili više aminokiselinskih supstitucija, delecija ili insercija od ne više od pet, četiri, tri, dve ili jedne aminokiseline; (B) CDRL izabran iz grupe koja se sastoji od (i) CDRL1 izabranog iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO:158-170; (ii) CDRL2 izabranog iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO:171-179; (iii) CDRL3 izabranog iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO:180-194; i (iv) CDRL od (i), (ii) i (iii) koji sadrži jednu ili više aminokiselinskih supstitucija, delecija ili insercija od ne više od 1, 2, 3, 4 ili 5 aminokiselina.

[0122] Antigen-vezujući protein sadrži 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 varijantnih oblika CDR regiona navedenih u Tabelama 3A i 3B i Tabeli 6C, u daljem tekstu, pri čemu svaki ima najmanje 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ili 99% identičnosti sekvence sa CDR sekvencom navedenom u Tabelama 3A i 3B i Tabeli 6C, u daljem tekstu. Neki antigen-vezujući proteini sadrže 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 CDR regiona navedenih u Tabelama 3A i 3B i Tabeli 6C, u daljem tekstu, svaki se razlikuje za ne više od 1, 2, 3, 4 ili 5 aminokiselina iz CDR regiona navedenih u ovim tabelama.

[0123] Antigen-vezujući protein obuhvata sledeće asocijacije CDRL1, CDRL2 i CDRL3: SEQ ID NOs:167, 176 i 190; SEQ ID NOs:167, 176 i 189, SEQ ID NOs:166, 176 i 188; SEQ ID NOs:166, 176 i 188; SEQ ID NOs:161, 174 i 183; SEQ ID NOs:162, 173 i 184; SEQ ID NOs:162, 173 i 186; SEQ ID NOs:164, 173 i 186; SEQ ID NOs:160, 173 i 182; SEQ ID NOs:163, 173 i 185; SEQ ID NOs:163, 173 i 185; SEQ ID NOs:159, 172 i 181; SEQ ID NOs:165, 175 i 187; SEQ ID NOs:158, 171 i 180; SEQ ID NOs:168, 171 i 191; SEQ ID NOs:169, 177 i 192; SEQ ID NOs:170, 178 i 193; SEQ ID NOs:163, 173 i 194; SEQ ID NOs:163, 173 i 194; i SEQ ID NOs:163, 179 i 194.

[0124] Antigen-vezujući protein obuhvata sledeće asocijacije CDRH1, CDRH2 i CDRH3: SEQ ID NOs:122, 133 i 146; SEQ ID NOs:122, 133 i 147; SEQ ID NOs:122, 133 i 148; SEQ ID NOs:122, 134 i 148; SEQ ID NOs:124, 136 i 150; SEQ ID NOs:124, 138 i 152; SEQ ID NOs:124, 139 i 152; SEQ ID NOs:124, 137 i 151; SEQ ID NOs:124, 137 i 151; SEQ ID NOs:131, 140 i 153; SEQ ID NOs:125, 140 i 153; SEQ ID NOs:123, 135 i 149; SEQ ID NOs:123, 135 i 149; SEQ ID NOs:121, 132 i 145; SEQ ID NOs:126, 133 i 154; SEQ ID NOs:130, 144 i 157; SEQ ID NOs:127, 135 i 155; SEQ ID NOs:129, 142 i 156; SEQ ID NOs:128, 141 i 156; i SEQ ID NOs:128, 143 i 156.

[0125] Antigen-vezujući protein obuhvata sledeće asocijacije CDRL1, CDRL2 i CDRL3 sa CDRH1, CDRH2 i CDRH3: SEQ ID NOs:167, 176 i 190; SEQ ID NOs:167, 176 i 189, SEQ ID NOs:166, 176 i 188; SEQ ID NOs:166, 176 i 188; SEQ ID NOs:161, 174 i 183; SEQ ID NOs:162, 173 i 184; SEQ ID NOs:162, 173 i 186; SEQ ID NOs:164, 173 i 186; SEQ ID NOs:160, 173 i 182; SEQ ID NOs:163, 173 i 185; SEQ ID NOs:163, 173 i 185; SEQ ID NOs:159, 172 i 181; SEQ ID NOs:165, 175 i 187; SEQ ID NOs:158, 171 i 180; SEQ ID NOs:168, 171 i 191; SEQ ID NOs:169, 177 i 192; SEQ ID NOs:170, 178 i 193; SEQ ID NOs:163, 173 i 194; SEQ ID NOs:163, 173 i 194; SEQ ID NOs:163, 179 i 194 sa SEQ ID NOs:122, 133 i 146; SEQ ID NOs:122, 133 i 147; SEQ ID NOs:122, 133 i 148; SEQ ID NOs:122, 134 i 148; SEQ ID NOs:124, 136 i 150; SEQ ID NOs:124, 138 i 152; SEQ ID NOs:124, 139 i 152; SEQ ID NOs:124, 137 i 151; SEQ ID NOs:124, 137 i 151; SEQ ID NOs:131, 140 i 153; SEQ ID NOs:125, 140 i 153; SEQ ID NOs:123, 135 i 149; SEQ ID NOs:123, 135 i 149; SEQ ID NOs:121, 132 i 145; SEQ ID NOs:126, 133 i 154; SEQ ID NOs:130, 144 i 157; SEQ ID NOs:127, 135 i 155; SEQ ID NOs:129, 142 i 156; SEQ ID NOs:128, 141 i 156; i SEQ ID NOs:128, 143 i 156.

Konsenzus sekvence

[0126] U sledećem aspektu, CDR regioni koji su ovde navedeni obuhvataju konsenzus sekvence poreklom od grupa vezanih za monoklonska antitela. Kao što je ovde opisana, "konsenzus sekvenca" označava aminokiselinske sekvence koje imaju konzervativne aminokiseline zajedničke među određenim brojem sekvenci i varijabilne aminokiseline koje variraju unutar datih aminokiselinskih sekvenci. Date CDR konsenzus sekvence obuhvataju CDR regione koji odgovaraju svakom od CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 i CDRL3.

[0127] Konsenzus sekvence su određene upotrebom standardnih analiza CDR regiona koji odgovaraju VHi VLnavedenih antitela, od kojih se neki specifično vezuju za (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4. Konsenzus sekvence su određene održavanjem CDR regiona kontinuiranim unutar iste sekvence koja odgovara VHili VL.

CDR3 lakog lanca

Grupa 1

[0128] LQHNSYPLT (SEQ ID NO: 267)

Grupa 2

[0129] MQSLQTPFT (SEQ ID NO: 268)

Grupa 3

[0130] QQYNNWPPT (SEQ ID NO: 269)

Grupa 4

[0131] MQSIQLPRT (SEQ ID NO: 270)

Grupa 5

[0132] QQANDFPIT (SEQ ID NO: 271)

Grupa 6

MQALQTPCS (SEQ ID NO: 272)

Grupa 7

[0133]

QVWD G N SDHVV (SEQ ID NO: 273)

QVWD N T SDHVV (SEQ ID NO: 274)

QVWD S S SDHVV (SEQ ID NO: 275)

QVWD X1X2SDHVV (SEQ ID NO: 276)

gde X1je G, S ili N i X2je S, T ili N.

Grupa 8

[0134]

QQ C G S S P L T (SEQ ID NO: 277)

QQ Y G G S P L T (SEQ ID NO: 278)

QQ Y G S A P L T (SEQ ID NO: 279)

QQ Y G S S F T (SEQ ID NO: 280)

QQ Y G S S P L T (SEQ ID NO: 281)

QQ S G S S P L T (SEQ ID NO: 282)

QQ X3G X4X5X6X7T (SEQ ID NO: 283)

gde X3je C, Y ili S, X4je S ili G, X5je S ili A, X6je P ili F i X7je L ili je odsutan.

CDR2 lakog lanca

Grupa 1

[0135] AASSLQS (SEQ ID NO: 284)

Grupa 2

[0136] GVSTRAT (SEQ ID NO: 285)

Grupa 3

[0137] DDSDRPS (SEQ ID NO: 286)

Grupa 4

[0138] EVSNRFS (SEQ ID NO: 287)

Grupa 5

[0139]

L G S N R A S (SEQ ID NO: 288)

L G S D R A S (SEQ ID NO: 289)

L G S X27R A S (SEQ ID NO: 290)

gde X27je N ili D.

Grupa 6

[0140]

G A S S RAT (SEQ ID NO: 291)

G T S S RAT (SEQ ID NO: 292)

G A S F RAT (SEQ ID NO: 293)

G X8S X28RAT (SEQ ID NO: 294)

gde X8je A ili T i X28je S ili F.

CDR1 lakog lanca

Grupa 1

[0141] RASQSVNSNLA (SEQ ID NO: 295)

Grupa 2

[0142] RASQDIRYDLG (SEQ ID NO: 296)

Grupa 3

[0143] RASQGISIWLA (SEQ ID NO: 297)

Grupa 4

[0144] KSSQSLLQSDGKTYLY (SEQ ID NO: 298)

Grupa 5

[0145]

RASQ N F D S S S LA (SEQ ID NO: 299)

RASQ N F D S S Y LA (SEQ ID NO: 300)

RASQ S V S G N Y LA (SEQ ID NO: 301)

RASQ S V S G T Y LA (SEQ ID NO: 302)

RASQ N F D S N Y LA (SEQ ID NO: 303)

RASQ X9X10X11X12X13X14LA (SEQ ID NO: 304)

gde X9je A ili S, X10je V ili F, X11je D ili S, X12je G ili S, X13je S, N ili T, i X14je S ili Y.

Grupa 6

[0146]

GGNNIGS E SVH (SEQ ID NO: 305)

GGNNIGS Q SVH (SEQ ID NO: 306)

GGNNIGS X15SVH (SEQ ID NO: 307)

gde X15je E ili Q.

Grupa 7

[0147]

RSSQSLL Y Y NG F T Y LD (SEQ ID NO: 308)

RSSQSLL H S NG Y N F LD (SEQ ID NO: 309)

RSSQSLL X29X30NG X31X32X33LD (SEQ ID NO: 310)

gde X29je Y ili H, X30je Y ili S, X31je F ili Y, X32je T ili N i X33je Y ili F.

CDR3 teškog lanca

Grupa 1

[0148] IVVVPAAIQSYYYYYGMGV (SEQ ID NO: 311)

Grupa 2

[0149] DPDGDYYYYGMDV (SEQ ID NO: 312)

Grupa 3

[0150] TYSSGWYVWDYYGMDV (SEQ ID NO: 313)

Grupa 4

[0151] DRVLSYYAMAV (SEQ ID NO: 314)

Grupa 5

[0152] VRIAGDYYYYYGMDV (SEQ ID NO: 315)

Grupa 6

[0153] ENIVVIPAAIFAGWFDP (SEQ ID NO: 316)

Grupa 7

[0154] DRAAAGLHYYYGMDV (SEQ ID NO: 317)

Grupa 8

[0155]

gde X34je I, V ili S, X16je L ili V, X17je L, T ili V, X18je L, V, G ili T, X19je A, G ili je odsutan i X20je Y, C ili D.

Grupa 9

[0156]

SLIVV I VY A LD H (SEQ ID NO: 323)

SLIVV I VY A LD Y (SEQ ID NO: 324)

SLIVV M VY V LD Y (SEQ ID NO: 325)

SLIVV X21VY X22LD X23(SEQ ID NO: 326)

gde X21je I ili M, X22je A ili V i X23je H ili Y.

CDR2 teškog lanca

Grupa 1

[0157] GFDPEDGETIYAQKFQG (SEQ ID NO: 327)

Grupa 2

[0158]

RIKSK T DGGTTDYAAPVKG (SEQ ID NO: 328)

RIKSK DGGTTDYAAPVKG (SEQ ID NO: 330)

RIKSK X42DGGTTDYAAPVKG (SEQ ID NO:483)

gde X42je T ili je odsutan.

Grupa 3

[0159]

HIFSNDEKSYSTSLK S (SEQ ID NO: 331)

HIFSNDEKSYSTSLK N (SEQ ID NO: 332)

HIFSNDEKSYSTSLK X24(SEQ ID NO: 333)

gde X24je S ili N.

Grupa 4

[0160]

G ISGSGVST H YADSVKG (SEQ ID NO: 334)

G ISGSGVST Y YADSVKG (SEQ ID NO: 335)

A ISGSGVST Y YADSVKG (SEQ ID NO: 336)

A ISGSGVST N YADSVKG (SEQ ID NO: 337)

X25ISGSGVST X26YADSVKG (SEQ ID NO: 338)

gde X25je G ili A i X26je H, Y ili N.

Grupa 5

[0161]

VIWYDGS D KYY A DSVKG (SEQ ID NO: 339)

VIWYDGS I KYY G DSVKG (SEQ ID NO: 340)

VIWYDGS X35KYY X36DSVKG (SEQ ID NO: 341)

gde X35je D ili I i X36je A ili G.

Grupa 6

[0162]

N IY Y SGST Y YNPSLKS (SEQ ID NO: 342)

R IY T SGST Y YNPSLKS (SEQ ID NO: 343)

R IY T SGST N YNPSLKS (SEQ ID NO: 329)

X37IY X38SGST X41YNPSLKS (SEQ ID NO: 344)

gde X37je N ili R, X38je Y ili T i X41je Y ili N.

CDR1 teškog lanca

Grupa 1

[0163] DLSMH (SEQ ID NO: 345)

Grupa 2

[0164] DAWMS (SEQ ID NO: 346)

Grupa 3

[0165] TYAMS (SEQ ID NO: 347)

Grupa 4

[0166] SYFWS (SEQ ID NO: 348)

Grupa 5

[0167] SGGYNWS (SEQ ID NO: 349)

Grupa 6

[0168]

NARMGV S (SEQ ID NO: 350)

NARMGV N (SEQ ID NO: 351)

NARMGV X39(SEQ ID NO: 352)

gde X39je S ili N.

Grupa 7

[0169]

S YGIH (SEQ ID NO: 353)

N YGIH (SEQ ID NO: 354)

X40YGIH (SEQ ID NO: 355)

gde X40je S ili N.

[0170] U nekim slučajevima antigen-vezujući protein sadrži najmanje jedan CDR1, CDR2 ili CDR3 teškog lanca koji ima jednu od gornjih konsenzus sekvenci. U nekim slučajevima, antigen-vezujući protein sadrži najmanje jedan CDR1, CDR2 ili CDR3 lakog lanca koji ima jednu od gornjih konsenzus sekvenci. U drugim slučajevima, antigen-vezujući protein sadrži najmanje dva CDR regiona teškog lanca prema gornjim konsenzus sekvencama, i/ili najmanje dva CDR regiona lakog lanca prema gornjim konsenzus sekvencama. U drugim slučajevima, antigen-vezujući protein sadrži najmanje tri CDR regiona teškog lanca prema gornjim konsenzus sekvencama, i/ili najmanje tri CDR regiona lakog lanca prema gornjim konsenzus sekvencama.

Ilustracija primera antigen-vezujućih proteina

[0171] Izolovani antigen-vezujući protein koji sadrži (a) jedan ili više regiona koji određuju komplementarnost teškog lanca (CDRHs) izabranih iz grupe koja se sastoji od: (i) CDRH1 izabran iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO:121-131; (ii) CDRH2 izabran iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO:132-,1.44; (iii) CDRH3 izabran iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO:145-157; i (iv) CDRH od (i), (ii) i (iii) koji sadrži jednu ili više aminokiselinskih supstitucija, delecija ili insercija od ne više od 1, 2, 3, 4 ili 5 aminokiselina; (b) jedan ili više regiona koji određuju komplementarnost lakog lanca (CDRLs) izabranih iz grupe koja se sastoji od: (i) CDRL1 izabran iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO:158-170; (ii) CDRL2 izabran iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO:171-179; (iii) CDRL3 izabran iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO:180-194; i (iv) CDRL od (i), (ii) i (iii) koji sadrži jednu ili više aminokiselinskih supstitucija, delecija ili insercija od ne više od pet, četiri, tri, četiri, dve ili jedne aminokiseline; ili (c) jedan ili više CDRHs teškog lanca od (a) i jednog ili više CDRLs lakog lanca od (b).

[0172] CDRHs imaju najmanje 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ili 99% identičnosti sekvence sa aminokiselinskom sekvencom izabranom iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO:121-157, i/ili CDRLs imaju najmanje 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ili 99% identičnosti sekvence sa aminokiselinskom sekvencom izabranom iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO:158-194. VH je izabran iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO:121-157, i/ili VL je izabran iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO: 158-194.

[0173] Izolovani antigen-vezujući protein koji sadrži (a) jedan ili više varijabilnih teških lanaca (VHs) izabranih iz gupr koja se sastoji od: (i) SEQ ID NO:121-157; i (ii) VH od (i) koji sadrži jednu ili više aminokiselinskih supstitucija, delecija ili insercija od ne više od pet, četiri, tri, četiri, dve ili jedne aminokiseline; (b) jedan ili više varijabilnih lakih lanaca (VLs) izabranih iz grupe koja se sastoji od: (i) SEQ ID NO:158-194, i (ii) VL od (i) koji sadrži jednu ili više aminokiselinskih supstitucija, delecija ili insercija od ne više od pet, četiri, tri, četiri, dve ili jedne aminokiseline; ili (c) jedan ili više varijabilnih teških lanaca od (a) i jedan ili više varijabilnih lakih lanaca od (b).

[0174] Varijabilni teški lanac (VH) ima najmanje 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ili 99% identičnosti sekvence sa aminokiselinskom sekvencom izabranom iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO:121-157, i/ili varijabilni laki lanac (VL) ima najmanje 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ili 99% identičnosti sekvence sa aminokiselinskom sekvencom izabranom iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO: 158-194.

[0175] Takođe je ilustrovan antigen-vezujući protein koji se specifično vezuje za epitop koji sadrži jedan ili više aminokiselinskih ostataka iz FGFR1c, FGRF2c, FGFR3c i FGFR4.

[0176] Takođe je ilustrovan antigen-vezujući protein koji se specifično vezuje za epitop koji sadrži jedan ili više aminokiselinskih ostataka iz β-Klotho.

[0177] Takođe je ilustrovan izolovani antigen-vezujući protein koji se specifično vezuje za epitop koji sadrži jedan ili više aminokiselinskih ostataka iz β-Klotho i jedan ili više aminokiselinskih ostataka iz FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4.

[0178] Izolovani antigen-vezujući protein koji je opisan ovde u prethodnom tekstu sadrži prvu aminkiselinsku sekvencu koja sadrži najmanje jednu od CDRH konsenzus sekvenci navedenih ovde, i drugu aminokiselinsku sekvencu koja sadrži najmanje jednu od CDRL konsenzus sekvenci koje su ovde navedene.

[0179] Prva aminokiselinska sekvenca sadrži najmanje dve od CDRH konsenzus sekvenci, i/ili druga aminokiselinska sekvenca sadrži najmanje dve od CDRL konsenzus sekvenci. U određenim primerima izvođenja, prva i druga aminokiselinska sekvenca su kovalentno međusobno vezane.

[0180] Prva aminokiselinska sekvenca izolovanog antigen-vezujućeg proteina sadrži CDRH3 od SEQ ID NO: 146, CDRH2 od SEQ ID NO:133, i CDRH1 od SEQ ID NO:122, i/ili druga aminokiselinska sekvenca izolovanog antigen-vezujućeg proteina sadrži CDRL3 od SEQ ID NO:19, CDRL2 od SEQ ID NO:176, i CDRL1 od SEQ ID NO:167.

[0181] Prva aminokiselinska sekvenca izolovanog antigen-vezujućeg proteina sadrži CDRH3 od SEQ ID NO:147, CDRH2 od SEQ ID NO:133, i CDRH1 od SEQ ID NO:122, i/ili druga aminokiselinska sekvenca izolovanog antigen-vezujućeg proteina sadrži CDRL3 od SEQ ID NO: 189, CDRL2 od SEQ ID NO: 176, i CDRL1 od SEQ ID NO:167.

[0182] Prva aminokiselinska sekvenca izolovanog antigen-vezujućeg proteina sadrži CDRH3 od SEQ ID NO:148, CDRH2 od SEQ ID NO:133, i CDRH1 od SEQ ID NO:122, i/ili druga aminokiselinska sekvenca izolovanog antigen-vezujućeg proteina sadrži CDRL3 od SEQ ID NO:188, CDRL2 od SEQ ID NO:176, i CDRL1 od SEQ ID NO:166.

[0183] Prva aminokiselinska sekvenca izolovanog antigen-vezujućeg proteina sadrži CDRH3 od SEQ ID NO:148, CDRH2 od SEQ ID NO:134, i CDRH1 od SEQ ID NO:122, i/ili druga aminokiselinska sekvenca izolovanog antigen-vezujućeg proteina sadrži CDRL3 od SEQ ID NO: 188, CDRL2 od SEQ ID NO: 176, i CDRL1 od SEQ ID NO:166.

[0184] Prva aminokiselinska sekvenca izolovanog antigen-vezujućeg proteina sadrži CDRH3 od SEQ ID NO:150, CDRH2 od SEQ ID NO:136 i CDRH1 od SEQ ID NO:124, i/ili druga aminokiselinska sekvenca izolovanog antigen-vezujućeg proteina sadrži CDRL3 od SEQ ID NO:183, CDRL2 od SEQ ID NO:174, i CDRL1 od SEQ ID NO:161.

[0185] Prva aminokiselinska sekvenca izolovanog antigen-vezujućeg proteina sadrži CDRH3 od SEQ ID NO:152, CDRH2 od SEQ ID NO:138, i CDRH1 od SEQ ID NO:124, i/ili druga aminokiselinska sekvenca izolovanog antigen-vezujućeg proteina sadrži CDRL3 od SEQ ID NO: 184, CDRL2 od SEQ ID NO: 173, i CDRL1 od SEQ ID NO:162.

[0186] Prva aminokiselinska sekvenca izolovanog antigen-vezujućeg proteina sadrži CDRH3 od SEQ ID NO:152, CDRH2 od SEQ ID NO:139, i CDRH1 od SEQ ID NO:124, i/ili druga aminokiselinska sekvenca izolovanog antigen-vezujućeg proteina sadrži CDRL3 od SEQ ID NO:186, CDRL2 od SEQ ID NO:173, i CDRL1 od SEQ ID NO:162.

[0187] Prva aminokiselinska sekvenca izolovanog antigen-vezujućeg proteina sadrži CDRH3 od SEQ ID NO:151, CDRH2 od SEQ ID NO:137, i CDRH1 od SEQ ID NO:124, i/ili druga aminokiselinska sekvenca izolovanog antigen-vezujućeg proteina sadrži CDRL3 od SEQ ID NO: 186, CDRL2 od SEQ ID NO: 173, i CDRL1 od SEQ ID NO:164.

[0188] Prva aminokiselinska sekvenca izolovanog antigen-vezujućeg proteina sadrži CDRH3 od SEQ ID NO:151, CDRH2 od SEQ ID NO:137, i CDRH1 od SEQ ID NO:124, i/ili druga aminokiselinska sekvenca izolovanog antigen-vezujućeg proteina sadrži CDRL3 od SEQ ID NO:182, CDRL2 od SEQ ID NO:173, i CDRL1 od SEQ ID NO:160.

[0189] Prva aminokiselinska sekvenca izolovanog antigen-vezujućeg proteina sadrži CDRH3 od SEQ ID NO:153, CDRH2 od SEQ ID NO:140, i CDRH1 od SEQ ID NO:131, i/ili druga aminokiselinska sekvenca izolovanog antigen-vezujućeg proteina sadrži CDRL3 od SEQ ID NO:185, CDRL2 od SEQ ID NO:173, i CDRL1 od SEQ ID NO:163.

[0190] Prva aminokiselinska sekvenca izolovanog antigen-vezujućeg proteina sadrži CDRH3 od SEQ ID NO:153, CDRH2 od SEQ ID NO:140, i CDRH1 od SEQ ID NO:125, i/ili druga aminokiselinska sekvenca izolovanog antigen-vezujućeg proteina sadrži CDRL3 od SEQ ID NO:185, CDRL2 od SEQ ID NO: 173, i CDRL1 od SEQ ID NO: 163.

[0191] Prva aminokiselinska sekvenca izolovanog antigen-vezujućeg proteina sadrži CDRH3 od SEQ ID NO:149, CDRH2 od SEQ ID NO:135, i CDRH1 od SEQ ID NO:123, i/ili druga aminokiselinska sekvenca izolovanog antigen-vezujućeg proteina sadrži CDRL3 od SEQ ID NO:181, CDRL2 od SEQ ID NO:172, i CDRL1 od SEQ ID NO:159.

[0192] Prva aminokiselinska sekvenca izolovanog antigen-vezujućeg proteina sadrži CDRH3 od SEQ ID NO: 149, CDRH2 od SEQ ID NO: 135, i CDRH1 od SEQ ID NO:123, i/ili druga aminokiselinska sekvenca izolovanog antigen-vezujućeg proteina sadrži CDRL3 od SEQ ID NO:187, CDRL2 od SEQ ID NO:175, i CDRL1 od SEQ ID NO:165.

[0193] Prva aminokiselinska sekvenca izolovanog antigen-vezujućeg proteina sadrži CDRH3 od SEQ ID NO:145, the CDRH2 od SEQ ID NO:132, i CDRH1 od SEQ ID NO:121, i/ili druga aminokiselinska sekvenca izolovanog antigen-vezujućeg proteina sadrži CDRL3 od SEQ ID NO: 180, CDRL2 od SEQ ID NO: 171, i CDRL1 od SEQ ID NO:158.

[0194] Prva aminokiselinska sekvenca izolovanog antigen-vezujućeg proteina sadrži CDRH3 od SEQ ID NO:154, CDRH2 od SEQ ID NO:133, i CDRH1 od SEQ ID NO:126, i/ili druga aminokiselinska sekvenca izolovanog antigen-vezujućeg proteina sadrži CDRL3 od SEQ ID NO:191, CDRL2 od SEQ ID NO:171, i CDRL1 od SEQ ID NO:168.

[0195] Prva aminokiselinska sekvenca izolovanog antigen-vezujućeg proteina sadrži CDRH3 od SEQ ID NO:157, CDRH2 od SEQ ID NO:144, i CDRH1 od SEQ ID NO:130, i/ili druga aminokiselinska sekvenca izolovanog antigen-vezujućeg proteina sadrži CDRL3 od SEQ ID NO:192, CDRL2 od SEQ ID NO: 177, i CDRL1 od SEQ ID NO:169.

[0196] Prva aminokiselinska sekvenca izolovanog antigen-vezujućeg proteina sadrži CDRH3 od SEQ ID NO:155, CDRH2 od SEQ ID NO:135, i CDRH1 od SEQ ID NO:127, i/ili druga aminokiselinska sekvenca izolovanog antigen-vezujućeg proteina sadrži CDRL3 od SEQ ID NO:193, CDRL2 od SEQ ID NO:1178, i CDRL1 od SEQ ID NO:170.

[0197] Prva aminokiselinska sekvenca izolovanog antigen-vezujućeg proteina sadrži CDRH3 od SEQ ID NO: 156, CDRH2 od SEQ ID NO:142, i CDRH1 od SEQ ID NO:129, i/ili druga aminokiselinska sekvenca izolovanog antigen-vezujućeg proteina sadrži CDRL3 od SEQ ID NO:194, CDRL2 od SEQ ID NO:173, i CDRL1 od SEQ ID NO:163.

[0198] Prva aminokiselinska sekvenca izolovanog antigen-vezujućeg proteina sadrži CDRH3 od SEQ ID NO:156, CDRH2 od SEQ ID NO:141, i CDRH1 od SEQ ID NO:128, i/ili druga aminokiselinska sekvenca izolovanog antigen-vezujućeg proteina sadrži CDRL3 od SEQ ID NO: 194, CDRL2 od SEQ ID NO:173, i CDRL1 od SEQ ID NO: 163.

[0199] Prva aminokiselinska sekvenca izolovanog antigen-vezujućeg proteina sadrži CDRH3 od SEQ ID NO:156, CDRH2 od SEQ ID NO:143, i CDRH1 od SEQ ID NO:128, i/ili druga aminokiselinska sekvenca izolovanog antigen-vezujućeg proteina sadrži CDRL3 od SEQ ID NO:194, CDRL2 od SEQ ID NO:179, i CDRL1 od SEQ ID NO:163.

[0200] Antigen-vezujući protein sadrži najmanje dve CDRH sekvence od sekvenci teškog lanca H1, H2, H3, H4, H5, H6, H7, H8, H9, H10, H11, H12, H13, H14, H15, H16, H17 ili H18, kao što su prikazane u Tabeli 4A. U sledećem primeru izvođenja, antigen-vezujući protein sadrži najmanje dve CDRL sekvence od sekvenci lakog lanca L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, L9, L10, L11, L12, L13, L14, L15, L16, L17 ili L18, kao što su prikazane u Tabeli 4B. U sledećem primeru izvođenja, antigen-vezujući protein sadrži najmanje dve CDRH sekvence od sekvenci teškog lanca H1, H2, H3, H4, H5, H6, H7, H8, H9, H10, H11, H12, H13, H14, H15, H16, H17 ili H18 kao što su prikazane u Tabeli 4A, i najmanje dva CDRLs od sekvenci lakog lanca L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, L9, L10, L11, L12, L13, L14, L15, L16, L17 ili L18 kao što su prikazane u Tabeli 4B.

[0201] Antigen-vezujući protein sadrži CDRH1, CDRH2 i CDRH3 sekvence od sekvenci teškog lanca H1, H2, H3, H4, H5, H6, H7, H8, H9, H10, H11, H12, H13, H14, H15, H16, H17 ili H18 kao što su prikazane u Tabeli 4A. U sledećem primeru izvođenja, antigenvezujući protein sadrži CDRL1, CDRL2, i CDRL3 sekvence od sekvenci lakog lanca L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, L9, .L10, L11, L12, L13, L14, L15, L16, L17 ili L18 kao što su prikazane u Tabeli 4B.

[0202] Antigen-vezujući protein sadrži svih šest CDR regiona od L1 i H1, ili L2 i H2, ili L3 i H3, ili L3 i H4, ili L4 i H5, ili L5 i H6, ili L6 i H7, ili L7 i H8, ili L8 i H7, ili L9 i H9, ili L9 i H10, ili L10 i H11, ili L11 i H11, ili L12 i H12, ili L13 i H13, ili L14 i H14, ili L15 i H15, ili L16 i H16, ili L17 i H17, ili L18 i H18, kao što su prikazani u Tabelama 4A i 4B. 16H7 je poželjno antitelo prema pronalasku.

Tabela 4A – Sekvence teškog lanca

Tabela 4B – Sekvence lakog lanca

[0203] Izolovani antigen-vezujući proteini koji specifično vezuju (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 koji je ovde obezbeđen može biti monoklonsko antitelo, poliklonsko antitelo, rekombinantno antitelo, humano antitelo, humanizovano antitelo, himerno antitelo, multispecifično antitelo, ili fragment antitela.

[0204] Fragment antitela izolovanih antigen-vezujućih proteina koji je ovde obezbeđen može biti Fab fragment, Fab’ fragment, F(ab’)2fragment, Fv fragment, diatelo, ili jednolančani molekul antitela.

[0205] Izolovani antigen-vezujući protein koji specifično vezuje (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 koji je ovde obezbeđen je humano antitelo i može biti IgG1-, IgG2- IgG3- ili IgG4-tipa.

[0206] Izolovani antigen-vezujući protein koji specifično vezuje (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 sadrži polipeptid lakog ili teškog lanca kao što je naveden u Tabelama 1A-1B. U nekim primerima izvođenja, antigen-vezujući protein koji specifično vezuje (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 sadrži varijabilni laki ili varijabilni teški domen kao što su oni navedeni u Tabelama 2A-2B. U drugim primerima izvođenja, antigen-vezujući protein koji specifično vezuje (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedna od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 sadrži jedan, dva ili tri CDRHs ili jedan, dva ili tri CDRLs kao što su navedeni u Tabelama 3A-3B, 4A-4B i Tabeli 6C, u daljem tekstu. Takvi antigen-vezujući proteini, i zaista bilo koji od antigen-vezujućih proteina navedenih ovde, mogu biti PEGilovani sa jednim ili više PEG molekula, na primer PEG molekula koji imaju molekulsku masu izabranu iz grupe koja se sastoji od 5K, 10K, 20K, 40K, 50K, 60K, 80K, 100K ili više od 100K.

[0207] Bilo koji antigen-vezujući protein koji specifično vezuje (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 koji je ovde dat može biti spojen sa grupom za obeležavanje i mogu da budu u kompeticiji za vezivanje za ekstracelularni deo od (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 sa antigen-vezujućim proteinom od jednog od izolovanih antigenvezujućih proteina koji su ovde dati. Izolovani antigen-vezujući protein koji je ovde ilustrovan može da redukuje nivoe glukoze u krvi, smanji trigliceride i nivoe holesterola ili poboljšanje drugih glikemijskih parametara i kardiovaskularnih faktora rizika kada se primenjuje na pacijenta.

[0208] Kao što će biti jasno, za bilo koji antigen-vezujući protein koji sadrži više od jednog CDR datog u Tabelama 3A-3B, i 4A-4B, može biti korisna bilo koja kombinacija CDR regiona nezavisno izabranih od prikazanih sekvenci. Na taj način, mogu biti generisani antigen-vezujući proteini sa jednim, dva, tri, četiri, pet ili šest od nezavisno izabranih CDR regiona. Međutim, kao što će stručnjacima iz date oblasti tehnike biti jasno, specifični primeri izvođenja generalno koriste kombinacije CDR regiona koje su neponavljajuće, npr., antigenvezujući proteini generalno nisu pripremljeni sa dva CDRH2 regiona, itd.

[0209] Neki od antigen-vezujućih proteina koji specifično vezuju (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 koji su ovde obezbeđeni razmatrani su detaljnije u daljem tekstu.

Antigen-vezujući proteini i vezujući epitopi i vezujući domeni

[0210] Kada je navedeno da antigen-vezujući protein vezuje epitop na (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleksu koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4, ili ekstracelularni domen β-Klotho. FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4, na primer, to znači da se antigen-vezujući protein specifično vezuje za naznačeni deo od (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleksa koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4. U nekim primerima izvođenja, npr., u određenim slučajevima gde antigen-vezujući protein vezuje samo FGFR1c ili β-Klotho, antigen-vezujući protein može specifično da se veže za polipeptid koji se sastoji od naznačenih ostataka (npr., naznačeni segment od β-Klotho, FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4, kao što su oni ostaci navedeni u Primeru 14). Npr., u određenim slučajevima gde antigen-vezujući protein interaguje sa oba β-Klotho i jednim ili više od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4, antigen-vezujući protein može da veže ostatke, sekvence ostataka ili regione u oba β-Klotho i FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4, u zavisnosti od toga koji receptor antigen-vezujući protein prepoznaje. Antigen-vezujući protein će vezati ostatke, sekvencu ili ostatke ili regione kompleksa koji sadrži β-Klotho, i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4, na primer FGFR1c.

[0211] U bilo kom od gore navedenih primera izvođenja, takav antigen-vezujući protein ne mora da dovede u kontakt svaki ostatak od (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleksa koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4, ili ekstracelularni domen navedenih proteina ili kompleksa. Takođe ne mora svaka pojedinačna aminokiselinska supstitucija ili delecija unutar (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleksa koji sadrži β-Klotho; i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4, ili ekstracelularni domen navedenih proteina ili kompleksa, neophodno značajno da utiče na afinitet vezivanja.

[0212] Specifičnost epitopa i vezujući domen(i) antigen-vezujućeg proteina mogu biti određeni pomoću različitih postupaka. Neki postupci, na primer, mogu da koriste isečene delove antigena. Drugi postupci koriste antigen mutiran na jednom ili više specifičnih ostataka, kao što je putem korišćenja pristupa tipa skeniranja alanina ili skeniranja arginina ili pomoću generisanja i studije himernih proteina u kojima su različiti domeni, regioni ili aminokiseline zamenjeni između dva proteina (npr., mišji i humani oblici jednog ili više od antigena ili ciljnih proteina), ili pomoću analiza zaštite proteaze.

Kompetitivni antigen-vezujući proteini

[0213] U sledećem aspektu su ilustrovani antigen-vezujući proteini koji su u kompeticiji sa jednim od primera antitela ili funkcionalnih fragmenata za vezivanje za (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho; i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4. Takvi antigen-vezujući proteini mogu takođe da se vežu za isti epitop kao jedan od ovde navedenih primera antigen-vezujućih proteina, ili preklapajući epitop. Antigen-vezujući proteini i fragmenti koji su u kompeticiji sa ili se vezuju za isti epitop kao primeri antigen-vezujućih proteina očekuje se da pokažu slične funkcionalne osobine. Primeri antigen-vezujućih proteina i fragmenata obuhvataju one sa teškim i lakim lancima H1-H18 i L1-L18, domenima varijabilnog regiona VL1- VL18 i VH1-VH18 i CDR regionima koji su ovde dati, uključujući one u Tabelama 1, 2, 3 i 4. Na taj način, kao specifičan primer, antigen-vezujući proteini koji su obezbeđeni obuhvataju one koji su u kompeticiji sa antitelom koje sadrži:

(a) 1, 2, 3, 4, 5 ili svih 6 od CDR regiona navedenih za antitelo navedeno u Tabelama 3A i 3B, i 4A i 4B i Tabeli 6C, u daljem tekstu;

(b) VHi VLizabran od VL1- V18 i VH1- VH18 i naveden za antitelo navedeno u Tabelama 2A i 2B; ili

(c) dva laka lanca i dva teška lanca kao što je naznačeno za antitelo navedeno u Tabelama 1A i 12B i Tabeli 6A, u daljem tekstu.

[0214] Na taj način, predmetni opis ilustruje antigen-vezujuće proteine koji su u kompeticiji za vezivanje za (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho; i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 sa referentnim antitelom, pri čemu referentno antitelo sadrži kombinaciju sekvence varijabilnog domena lakog lanca i teškog lanca izabrane iz grupe koja se sastoji od L1H1, L2H2, L3H3, L3H4, L4H5, L5H6, L6H7, L7H8, L8H8, L9H9, L9H10, L10H11, L11H11, L12H12, L13H13, L14H14, L15H15, L16H16, L17H17 ili L18H18. U sledećem primeru izvođenja, predmetni opis obezbeđuje humana antitela koja su u kompeticiji za vezivanje za (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1C, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 sa referentnim antitelom, pri čemu je referentno antitelo 17C3, 22H5, 16H7, 24H11, 18G1, 17D8, 26H11, 12E4, 12C11, 21H2, 21B4, 18B11.1, 18B11.2, 20D4, 46D11, 40D2, 37D3, 39F7, 39F1 ili 39G5.

[0215] Ilustrovano je izolovano humano antitelo koje se vezuje za (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 sa uglavnom istim Kd kao referentno antitelo; započinje FGF21-sličan prenos signala u in vitro analizi ELK-Luciferaze do istog stepena kao referentno antitelo; snižava nivo glukoze u krvi; snižava nivoe lipida u serumu; i/ili je u kompeticiji za vezivanje sa navedenim referentnim antitelom za (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho; i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4, pri čemu je referentno antitelo izabrano iz grupe koja se sastoji od 17C3, 22H5, 16H7, 24H11, 18G1., 17D8, 26H11, 12E4, 12C11, 21H2, 21B4, 18B11.1, 18B11.2, 20D4, 46D11, 40D2, 37D3, 39F7, 39F1 ili 39G5.

[0216] Sposobnost za kompeticiju sa antitelom može biti određena upotrebom bilo koje pogodne analize, kao što je ona opisana u Primeru 8, u kojima antigen-vezujući proteini 17C3, 22H5, 16H7, 24H11, 18G1, 17D8, 26H11, 12E4, 12C11, 21H2, 21B4, 18B11.1, 18B11.2, 20D4, 46D11, 40D2, 37D3, 39F7, 39F1 ili 39G5 mogu biti korišćeni kao referentno antitelo.

Monoklonska antitela

[0217] Antigen-vezujući proteini koji su obezbeđeni obuhvataju monoklonska antitela koja se vezuju za (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c, i FGFR4, i indukuju FGF21-sličan prenos signala do različitog stepena. Monoklonska antitela mogu biti proizvedena upotrebom bilo koje tehnike poznate u stanju tehnike, npr., pomoću imortalizovanih ćelija slezine sakupljenih iz transgene životinje posle završetka režima imunizacije. Ćelije slezine mogu biti imortalizovane upotrebom bilo koje tehnike poznate u tehnici, npr., njihovim fuzionisanjem sa mijeloma ćelijama da bi se proizveli hibridomi. Mijeloma ćelije za upotrebu u postupcima fuzije koji proizvode fuzije poželjno ne proizvode antitela, imaju visoku efikasnost fuzije i deficijencije enzima koje ih čine nesposobnim za rast u određenim selektivnim medijumima koji podržavaju rast samo željenih fuzionisanih ćelija (hibridomi). Primeri pogodnih ćelijskih linija za upotrebu u mišjim fuzijama obuhvataju Sp-20, P3-X63/Ag8, P3-X63-Ag8.653, NSl/1.Ag 41, Sp210-Ag14, FO, NSO/U, MPC-11, MPC11-X45-GTG 1.7 i S194/5XXO Bul; primeri ćelijskih linija korišćenih u fuzijama pacova obuhvataju R210.RCY3, Y3-Ag 1.2.3, IR983F i 4B210. Druge ćelijske linije korisne za ćelijske fuzije su U-266, GM1500-GRG2, LICRLON-HMy2 i UC729-6.

[0218] U nekim slučajevima, hibridoma ćelijska linija je proizvedena imunizacijom životinje (npr., transgena životinja koja ima humane imunoglobulinske sekvence) sa FGFR1c, β-Klotho ili FGFR1c i/ili β-Klotho imunogenom (npr., rastvorljivi kompleks koji sadrži ekstracelularne domene od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4 i/ili β-Klotho kao što je prikazano u Primerima 2, i 3; membrane na kojima su eksprimirani ekstracelularni domeni FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4 i/ili β-Klotho, kao što je prikazano u Primerima 1 i 3; ili cele ćelije koje eksprimiraju FGFR1c i/ili β-Klotho, kao što je prikazano u Primerima 1 i 3); sakupljanjem ćelija slezine iz imunizovane životinje; fuzionisanjem sakupljenih ćelija slezine sa mijeloma ćelijskom linijom, na taj način stvarajući hibridoma ćelije; ustanovljavanjem hibridoma ćelijskih linija iz hibridoma ćelija i, identifikacijom hibridoma ćelijske linije koja proizvodi antitelo koje se vezuje za (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 (npr., kao što je opisano u Primeru 4) i može da indukuje FGF21-sličan prenos signala (npr., kao što je opisano u Primeru 5-7). Takve hibridoma ćelijske linije, i monoklonska antitela proizvedena od strane tih hibridoma ćelijskih linija, formiraju aspekte predmetnog opisa.

[0219] Monoklonska antitela izlučena od strane hibridoma ćelijske linije mogu biti prečišćena upotrebom bilo koje tehnike poznate u stanju tehnike. Hibridomi ili mAb antitela mogu biti dalje podvrgnuta skriningu za identifikaciju mAb antitela sa određenim osobinama, kao što je sposobnost da indukuju FGF21-sličan prenos signala. Primeri takvih skrininga su dati ovde.

Himerna i humanizovana antitela

[0220] Himerna i humanizovana antitela na bazi gore navedenih sekvenci mogu lako biti generisana. Jedan primer je himerno antitelo, koje je antitelo sastavljeno od proteinskih segmenata iz različitih antitela koji su kovalentno spojeni tako da proizvode funkcionalne imunoglobulinske lake ili teške lance ili njihove imunološki funkcionalne delove. Generalno, deo teškog lanca i/ili lakog lanca je identičan sa ili homolog sa odgovarajućom sekvencom u antitelima poreklom od određenih vrsta ili koji pripadaju određenoj klasi ili podklasi antitela, dok je ostatak lanca (lanaca) identičan sa ili homolog sa odgovarajućom sekvencom u antitelima poreklom iz drugih vrsta ili koji pripadaju drugoj klasi ili podklasi antitela. Za postupke vezane za himerna antitela, videti, na primer, SAD patent br.4,816,567; i Morrison et al., 1985, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855, CDR grafting je opisan, na primer, u SAD patentu br.6,180,370, br.5,693,762, br.5,693,761, br.5,585,089, i br.5,530,101.

[0221] Generalno, cilj pripreme himernog antitela je stvoriti himeru u kojoj je broj aminokiselina iz određenog pacijenta/primaoca maksimiziran. Jedan primer je "CDR-graftovano" antitelo, pri čemu antitelo sadrži jedan ili više regiona koji određuju komplementarnost (CDRs) iz određene vrste ili koji pripadaju određenoj klasi ili podklasi antitela, dok je ostatak lanca (lanaca) antitela identičan sa ili homolog sa odgovarajućom sekvencom u antitelima poreklom od druge vrste ili koji pripadaju drugoj klasi ili podklasi antitela. Za upotrebu kod ljudi, varijabilni region ili izabrani CDR regioni iz antitela glodara često su graftovani u humano antitelo, menjajući prirodne varijabilne regione ili CDR regione humanog antitela.

[0222] Jedan koristan tip himernog antitela je "humanizovano" antitelo. Generalno, humanizovano antitelo se proizvodi od monoklonskog antitela koje se početno uzgaja u nehumanoj životinji. Određeni aminokiselinski ostaci u ovom monoklonskom antitelu, tipično od delova antitela koji ne prepoznaju antigen, su modifikovani tako da budu homologi sa odgovarajućim ostacima u ljudskom antitelu odgovarajuće izotipa. Humanizacija može biti izvedena, na primer, upotrebom različitih postupaka supstitucijom najmanje dela varijabilnog regiona glodara za odgovarajuće regione ljudskog antitela (videti, npr., SAD patent br.

5,585,089, i br. 5,693,762; Jones et al., 1986, Nature 321:522-525; Riechmann et al., 1988, Nature 332:323-27; Verhoeyen et al., 1988, Science 239:1534-1536).

[0223] U jednom aspektu, CDR regioni varijabilnih regiona lakog i teškog lanca antitela koji su ovde dati (npr., u Tabelama 3 i 4) su graftovani za okvirne regione (FRs) iz antitela iz iste, ili različite, filogenetičke vrste. Na primer, CDR regioni varijabilnih regiona teškog i lakog lanca VH1, VH2, VH3, VH4, VH5, VH6, VH7, VH8, VH9, VH10, VH11, VH12, VH13, VH14, VH15, VH16, VH17 ili VH18 i/ili VL1, VL2, VL3, VL4, VL5, VL6, VL7, VL8, VL9, VL10, VL11, VH12, VL13, VL14, VL15, VL16, VL17 ili VL18 mogu biti graftovani za konsenzus humane okvirne regione. Da bi se stvorili konsenzus humani okvirni regioni, okvirni regioni iz nekoliko humanih aminokiselinskih sekvenci teškog lanca ili lakog lanca mogu biti poravnati da bi se identifikovala konsenzus aminokiselinska sekvenca. U drugim primerima izvođenja, okvirni regioni teškog lanca ili lakog lanca koji su ovde navedeni su zamenjeni sa okvirnim regionima iz različitog teškog lanca ili lakog lanca. U jednom aspektu, retke aminokiseline u okvirnim regionima teških i lakih lanaca antigen-vezujućeg proteina (npr., antitela) koji specifično vezuje (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 nisu zamenjene, dok je ostatak aminokiselina okvirnog regiona zamenjen. "Retka aminokiselina" je specifična aminokiselina koja je u pložaju u kome se ova određena aminokiselina ne nalazi u okvirnom regionu. Alternativno, graftovani varijabilni regioni iz jednog teškog ili lakog lanca mogu biti korišćeni sa konstantnim regionom koji se razlikuje od konstantnog regiona tog određenog teškog ili lakog lanca kao što je ovde naveden. U drugim primerima izvođenja, graftovani varijabilni regioni su deo jednolančanog Fv antitela.

[0224] U određenim primerima izvođenja, konstantni regioni iz vrsta osim čoveka mogu biti korišćeni zajedno sa humanim varijabilnim regionom (regionima) da bi se proizvela hibridna antitela.

Potpuno humana antitela

[0225] Potpuno humana antitela su takođe obezbeđan ovim pronalaskom. Postupci su dostupni za pripremu potpuno humanih antitela specifičnih za dati antigen bez izlaganja ljudi antigenu ("potpuno humana antitela"). Jedno specifično sredstvo za implementaciju proizvodnje potpuno humanih antitela je "humanizacija" mišjeg humoralnog imunog sistema. Uvođenje humanih lokusa imunoglobulina (Ig) u miševe u kojima su endogeni geni za Ig inaktivirani je jedno sredstvo za proizvodnju potpuno humanih monoklonskih antitela (mAbs) kod miša, životinje koja može biti imunizovana sa bilo kojim željenim antigenom. Upotreba potpuno humanih antitela može da minimizuje imunogene i alergijske odgovore koji nekada mogu biti uzrokovani primenom mišjih mAb antitela ili mAb antitela poreklom od miševa na ljude kao terapeutskih sredstava.

[0226] Potpuno humana antitela mogu biti proizvedena imunizacijom transgenih životinja (tipično miševa) koje su sposobne da proizvode repertoar humanih antitela u odsustvu proizvodnje endogenog imunoglobulina. Antigeni za ovu svrhu tipično imaju šest ili više kontinuiranih aminokiselina, i izborno su konjugovani za nosač, kao što je hapten. Videti, npr., Jakobovits et al., (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:2551-2555; Jakobovits et al., (1993) Nature 362:255-258; i Bruggermann et al., (1993) Year in Immunol. 7:33. U jednom primeru takvog postupka, transgene životinje su proizvedene onesposobljavanjem endogenih mišjih lokusa imunoglobulina koji kodiraju mišje teške i lake lance imunoglobulina, i insercijom u mišji genom velikih fragmenata humane genomske DNK koja sadrži lokuse koji kodiraju humane proteine teškog i lakog lanca. Delimično modifikovane životinje, koje imaju manje od potpunog komplementa humanih lokusa imunoglobulina, su zatim ukrštane da bi se dobila životinja koja ima sve od željenih modifikacija imunog sistema. Kada je primenjivan imunogen, ove transgene životinje proizvode antitela koja su imunospecifična za imunogen, ali imaju humane pre nego mišje aminokiselinske sekvence, uključujući varijabilne regione. Za dodatne detalje takvih postupaka, videti, npr., WO96/33735 i WO94/02602. Dodatni postupci koji se odnose na transgene miševe za pripremu humanih antitela su opisani u SAD patentu br. 5,545,807; br. 6,713,610; br. 6,673,986; br. 6,162,963; br. 5,545,807; br.

6,300,129; br. 6,255,458; br. 5,877,397; br. 5,874,299 i br. 5,545,806; u PCT objavama WO91/1074 WO90/04036, i u EP 546073B1 i EP 546073A1.

[0227] Transgeni miševi opisani u prethodnom tekstu, označeni ovde kao "HuMab" miševi, sadrže minilokus humanog gena za imunoglobulin koji kodira nerearanžirani humani težak ([μ, mu] i γ, gama]) i κ, kapa] laki lanac imunoglobulinskih sekvenci, zajedno sa ciljanim mutacijama koje inaktiviraju endogene lokuse μ [mu] i κ [kapa] lanca (Lonberg et al., 1994, Nature 368:856-859). Prema tome, miševi ispoljavaju smanjenu ekspresiju mišjeg IgM ili [κ, kapa] i kao odgovor na imunizaciju, i uvedeni humani transgeni teškog i lakog lanca prolaze kroz promenu klase i somatsku mutaciju da bi se stvorila visoko afinitetna humana IgG [κ, kapa] monoklonska antitela (Lonberg et al., u prethodnom tekstu.; Lonberg and Huszar, (1995) Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93; Harding and Lonberg, (1995) Ann. N.Y Acad. Sci.

764:536-546). Priprema HuMab miševa je opisana detaljno u Taylor et al., (1992) Nucleic Acids Research 20:6287-6295; Chen et al., (1993) International Immunology 5:647-656; Tuaillon et al., (1994) J. Immunol. 152:2912-2920; Lonberg et al., (1994) Nature 368:856-859; Lonberg, (1994) Handbook of Exp. Pharmacology 113:49-101; Taylor et al., (1994) International Immunology 6:579-591; Lonberg and Huszar, (1995) Intern. Rev. Immunol.

13:65-93; Harding and Lonberg, (1995) Ann. N.Y Acad. Sci. 764:536-546; Fishwild et al., (1996) Nature Biotechnology 14:845-851. Videti, pored toga SAD patente br. 5,545,806; br.

5,569,825; br. 5,625,126; br. 5,633,425; br. 5,789,650; br. 5,877,397; br. 5,661,016; br.

5,814,318; br. 5,874,299; i br. 5,770,429; kao i SAD patent br. 5,545,807; međunarodna objave br. WO 93/1227; WO 92/22646; i WO 92/03918. Tehnologije korišćene za proizvodnju humanih antitela u ovim transgenim miševima navedene su takođe u WO 98/24893, i Mendez et al., (1997) Nature Genetics 15:146-156. Na primer, HCo7 i HCo12 sojevi transgenih miševa mogu biti korišćeni za stvaranje antigen-vezujućih proteina (npr., antitela) koji se vezuju za (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 i može da indukuje FGF21-sličan prenos signala. Dalji detalji u vezi sa proizvodnjom humanih antitela upotrebom transgenih miševa dati su u primerima u daljem tekstu.

[0228] Upotrebom tehnologije hibridoma, antigen-specifična humana mAb antitela sa željenom specifičnošću mogu biti proizvedena i izabrana od transgenih miševa kao što su oni opisani u prethodnom tekstu. Takva antitela mogu biti klonirana i eksprimirana upotrebom pogodnog vektora i ćelije domaćina, ili antitela mogu biti sakupljena iz kultivisanih hibridoma ćelija.

[0229] Potpuno humana antitela takođe mogu biti izvedena iz biblioteka fagnog prikaza (kao što je navedeno u Hoogenboom et al., (1991) J. Mol. Biol. 227:381; i Marks et al., (1991) J. Mol. Biol. 222:581). Tehnike fagnog prikaza imitiraju imunu selekciju preko prikaza repertoara antitela na površini filamentoznih bakteriofaga, i kasniju selekciju faga preko njihovog vezivanja za izabrani antigen. Jedna takva tehnika je opisana u PCT objavi br. WO 99/10494, koja opisuje izolaciju visoko afinitetnih i funkcionalnih agonističkih antitela za MPL- i msk-receptore upotrebom takvog pristupa.

Bispecifični ili bifunkcionalni antigen-vezujući proteini

[0230] Takođe su obezbeđena bispecifična i bifunkcionalna antitela koja obuhvataju jedan ili više CDR regiona ili jedan ili više varijabilnih regiona kao što su opisani u prethodnom tekstu. Bispecifično ili bifunkcionalno antitelo u nekim slučajevima može biti veštačko hibridno antitelo koje ima dva različita para teškog/lakog lanca i dva različita vezujuća mesta. Bispecifična antitela mogu biti proizvedena pomoću različitih postupaka uključujući, ali bez ograničenja na, fuziju hibridoma ili vezivanje Fab’ fragmenata. Videti, npr., Songsivilai and Lachmann, 1990, Clin. Exp. Immunol. 79:315-321; Kostelny et al., 1992, J. Immunol.

148:1547-1553. Kada antigen-vezujući protein ovog opisa vezuje (i) oba β-Klotho i jedna ili više od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (ii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4, vezivanje može da vodi ka aktivaciji FGF21-slične aktivnosti kao što je mereno pomoću FGF21-sličnih funkcionalnih i signalnih analiza opisanih u Primerima 5-7; kada je takav antigen-vezujući protein antitelo ono je označeno kao agonističko antitelo.

Različiti drugi oblici

[0231] Neki od antigen-vezujućih proteina koji specifično vezuju (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 koji su obezbeđeni u predmetnom opisu obuhvataju varijantne oblike antigen-vezujućih proteina koji su ovde navedeni (npr., one koji imaju sekvence navedene u Tabelama 1-4).

[0232] U različitim primerima izvođenja, antigen-vezujući proteini koji su ovde navedeni mogu da sadrže jednu ili više aminokiselina koje se ne nalaze u prirodi. Na primer, neki od antigen-vezujućih proteina imaju jednu ili više supstitucija aminokiselina koje se ne nalaze u prirodi u jednom ili više teških ili lakih lanaca, varijabilnih regiona ili CDR regiona navedenih u Tabelama 1-4. Primeri aminokiselina koje se ne nalaze u prirodi (koje mogu biti supstituisane za bilo koju prirodnu aminokiselinu koja se nalazi u bilo kojoj sekvenci koja je ovde navedena, prema želji) obuhvataju: 4-hidroksiprolin, γ-karboksiglutamat, ε-N,N,N-trimetil lizin, ε-N-acetil lizin, O-fosfoserin, N-acetilserin, N-formilmetionin, 3-metilhistidin, 5-hidroksilizin, σ-N-metilarginin, i druge slične aminokiseline i imino kiseline (npr., 4-hidroksiprolin). U obeležavanju polipeptida koje je ovde korišćeno, levi smer je aminoterminalni smer i desni smer je karboksil-terminalni smer, u skladu sa standardnom upotrebom i konvencijom. Neograničavajući spisak primera aminokiselina koje se ne nalaze u prirodi koje se mogu umetnuti u antigen-vezujuću proteinsku sekvencu ili supstituisati za ostatak divljeg tipa u antigen-vezujućoj sekvenci obuhvataju β-aminokiseline, homoamino kiseline, ciklične aminokiseline i aminokiseline sa derivatizovanim bočnim lancima. Primeri obuhvataju (u L-obliku ili D-obliku; skraćeno kao u zagradama): citrulin (Cit), homocitrulin (hCit), Nα-metilcitrulin (NMeCit), Nα-metilhomocitrulin (Nα-MeHoCit), ornitin (Orn), Nαmetilornitin (Nα-MeOrn ili NMeOrn), sarkozin (Sar), homolizin (hLys ili hK), homoarginin (hArg ili hR), homoglutamin (hQ), Nα-metilarginin (NMeR), Nα-metil leucin (Nα-MeL ili NMeL), N-metilhomolizin (NMeHoK), Nα-metilglutamin (NMeQ), norleucin (Nle), norvalin (Nva), 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin (Tic), oktahidroindol-2-karboksilnu kiselinu (Oic), 3-(1naftil)alanin (1-Nal), 3-(2-naftil)alanin (2-Nal), 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin (Tic), 2-indanilglicin (IgI), para-jodofenilalanin (pI-Phe), para-aminofenilalanin (4AmP ili 4-Amino-Phe), 4-guanidino fenilalanin (Guf), glicil lizin (skraćeno "K(Nε-glicil)" ili "K(glicil)" ili "K(gly)"), nitrofenilalanin (nitrophe), aminofenilalanin (aminophe ili Amino-Phe), benzilfenilalanin (benzylphe), γ-karboksiglutaminsku kiselinu (γ-carboxyglu), hidroksiprolin (hydroxypro), p-karboksil-fenilalanin (Cpa), α-aminoadipinsku kiselinu (Aad), Nα-metil valin (NMeVal), N-α-metil leucin (NMe-Leu), Nα-metilnorleucin (NMeNle), ciklopentilglicin (Cpg), cikloheksilglicin (Chg), acetilarginin (acetylarg), α,β-diaminopropiononsku kiselinu (Dpr), α,γ-diaminobuternu kiselinu (Dab), diaminopropionsku kiselinu (Dap), cikloheksilalanin (Cha), 4-metil-fenilalanin (MePhe), β,β-difenil-alanin (BiPhA), aminobuternu kiselinu (Abu), 4-fenil-fenilalanin (ili bifenilalanin; 4Bip), α-amino-izobuternu kiselinu (Aib), beta-alanin, beta-aminopropionsku kiselinu, piperidinsku kiselinu, aminokapronsku kiselinu, aminoheptansku kiselinu, aminopimelinsku kiselinu, dezmozin, diaminopimelinsku kiselinu, N-etilglicin, N-etilaspargin, hidrokilizin, alo-hidroksilizin, izodezmozin, alo-izoleucin, N-metilglicin, N-metilizoleucin, N-metilvalin, 4-hidroksiprolin (Hyp), γ-karboksiglutamat, ε-N,N,N-trimetil lizin, ε-N-acetil lizin, O-fosfoserin, N-acetilserin, N-formilmetionin, 3-metilhistidin, 5-hidroksilizin, ω-metilarginin, 4-Amino-O-ftalnu kiselinu (4APA) i druge slične aminokiseline, i derivatizovane oblike bilo kog od onih koji su specifično navedeni.

[0233] Pored toga, antigen-vezujući proteini mogu imati jednu ili više konzervativnih aminokiselinskih supstitucija u jednom ili više teških ili lakih lanaca, varijabilnih regiona ili CDR regiona navedenih u Tabelama 1-4. Prirodne aminokiseline mogu biti podeljene u klase na osnovu zajedničkih osobina bočnog lanca:

1) hidrofobne: norleucin, Met, Ala, Val, Leu, Ile;

2) neutralne hidrofilne: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;

3) kisele: Asp, Glu;

4) bazne: His, Lys, Arg;

5) ostaci koji utiču na orijentaciju lanca: Gly, Pro; i

6) aromatične: Trp, Tyr, Phe.

[0234] Konzervativne aminokiselinske supstitucije mogu da obuhvataju razmenu člana jedne od ovih klasa sa drugim članom iste klase. Konzervativne aminokiselinske supstitucije mogu da obuhvataju aminokiselinske ostatke koji se ne nalaze u prirodi, koji su tipično ugrađeni pomoću hemijske peptidne sinteze pre nego sintezom u biološkim sistemima. Videti Tabelu 5, u daljem tekstu. One obuhvataju peptidomimetike i druge preokrenute ili obrnute oblike aminokiselinskih delova.

[0235] Nekonzervativne supstitucije mogu da obuhvataju razmenu člana jedne od gore navedenih klasa za člana iz druge klase. Takvi supstituisani ostaci mogu biti uvedeni u regione antitela koji su homologi sa humanim antitelima, ili u nehomologe regione molekula.

[0236] U stvaranju takvih promena, prema određenim primerima izvođenja, može biti razmatran hidropatski indeks aminokiselina. Hidropatski profil proteina je izračunat dodeljivanjem svakoj aminokiselini numeričke vrednosti ("hidropatski indeks") i zatim ponavljajući izračunavati srednju vrednost ovih vrednosti duž peptidnog lanca. Svakoj aminokiselini je dodeljen hidropatski indeks na osnovu njene hidrofobnosti i karakteristika naelektrisanja. To su: izoleucin (+4.5); valin (+4.2); leucin (+3.8); fenilalanin (+2.8); cistein/cistin (+2.5); metionin (+1.9); alanin (+1.8); glicin (-0.4); treonin (-0.7); serin (-0.8); triptofan (-0.9); tirozin (-1.3); prolin (-1.6); histidin (-3.2); glutamat (-3.5); glutamin (-3.5); aspartat (-3.5); asparagin (-3.5); lizin (-3.9); i arginin (-4.5).

[0237] Značaj hidropatskog profila u obezbeđivanju interaktivne biološke funkcije na proteinu je shvaćen u tehnici (videti, npr., Kyte et al., 1982, J. Mol. Biol. 157:105-131). Poznato je da određene aminokiseline mogu biti supstituisane za druge aminokiseline koje imaju sličan hidropatski indeks ili skor i još uvek zadržavaju sličnu biološku ativnost. U pravljenju promena na bazi hidropatskog indeksa, u određenim primerima izvođenja, obuhvaćena je supstitucija aminokiselina čiji su hidropatski indeksi unutar ±2. U nekim aspektima, one koje su unutar ±1 su uključene, i u drugim aspektima, one unutar ±0.5 su uključene.

[0238] Takođe se u tehnici shvata da se supstitucija sličnih aminokiselina može izvesti efikasno na osnovu hidrofilnosti, naročito gde je biološki funkcionalni protein ili peptid koji je time stvoren namenjen za upotrebu u imunološkim primerima izvođenja, kao u predstavljenom slučaju. U određenim primerima izvođenja, najveća lokalna prosečna hidrofilnost proteina, kao što je regulisano od strane hidrofilnosti njegovih susednih aminokiselina, je u korelaciji sa njegovom imunogenošću i vezivanju antigena ili imunogenošću, to jest, sa biološkom osobinom proteina.

[0239] Sledeće vrednosti hidrofilnosti su dodeljene ovim aminokiselinskim ostacima: arginin (+3.0); lizin (+3.0); aspartat (+3.061); glutamat (+3.061); serin (+0.3); asparagin (+0.2); glutamin (+0.2); glicin (0); treonin (-0.4); prolin (-0.561); alanin (-0.5); histidin (-0.5); cistein (-1.0); metionin (-1.3); valin (-1.5); leucin (-1.8); izoleucin (-1.8); tirozin (-2.3); fenilalanin (2.5) i triptofan (-3.4). U pravljenju promena na bazi sličnih vrednosti hidrofilnosti, u određenim primerima izvođenja, supstitucija aminokiselina čije vrednosti hidrofilnosti su unutar ±2 je uključena, u drugim primerima izvođenja, one čije su unutar ±1 su uključene, i u drugim primerima izvođenja, one unutar ±0.5 su uključene. U nekim slučajevima, takođe je moguće identifikovati epitope iz primarnih aminokiselinskih sekvenci na osnovu hidrofilnosti. Ovi regioni su takođe označeni kao "osnovni regioni epitopa."

[0240] Primeri konzervativnih aminokiselinskih supstitucija su navedeni u Tabeli 5.

Tabela 5

[0241] Iskusan stručnjak iz date oblasti tehnike će biti sposoban da odredi pogodne varijante polipeptida kao što su ovde navedene upotrebom dobro poznatih tehnika zajedno sa informacijama koje su ovde date. Stručnjak iza date oblasti tehnike može da identifikuje pogodne površine molekula koje mogu biti promenjene bez uništavanja aktivnosti ciljnim delovanjem na regione za koje se ne veruje da su značajni za aktivnost. Iskusan stručnjak iz date oblasti tehnike takođe će biti sposoban da identifikuje ostatke i delove molekula koji su konzervativni među sličnim polipeptidima. U dodatnim primerima izvođenja, čak površine koje mogu biti značajne za biološku aktivnost ili za strukturu mogu biti podvrgnute konzervatvinim aminoksielinskim supstitucijama bez uništavanja biološke aktivnosti ili bez štetnog uticaja na polipetidnu strukturu.

[0242] Pored toga, stručnjak iz date oblasti tehnike može da pregleda studije strukturefunkcije identifikujući ostatke u sličnim polipeptidima koji su značajni za aktivnost ili strukturu. U pogledu takvog poređenja, moguće je predvideti značaj aminokiselinskih ostataka u proteinu koji odgovaraju aminokiselinskim ostacima značajnim za aktivnost ili strukturu u sličnim proteinima. Stručnjak iz date oblasti tehnike može da izabere hemijski slične aminokiselinske supstitucije za takve predviđene značajne aminokiselinske ostatke.

[0243] Stručnjak iz date oblasti tehnike takođe može da analizira 3-dimenzionalnu strukturu i aminokiselinsku sekvencu u vezi sa tom strukturom u sličnim polipeptidima. U pogledu takvih informacija, stručnjak iz date oblasti tehnike može da predvidi poravnanje aminokiselinskih ostataka antitela u odnosu na njegovu trodimenzionalnu strukturu. Stručnjak iz date oblasti tehnike može da izabere da ne pravi radikalne promene aminokiselinskih ostataka za koje je predviđeno da će biti na površini proteina, s obzirom na to da takvi ostaci mogu biti uključeni u važne interakcije sa drugim molekulima. Pored toga, stručnjak iz date oblasti tehnike može da stvara test varijante koje sadrže jednu aminokiselinsku susptituciju na svakom željenom aminokiselinskom ostatku. Zatim može biti izvršen skrining ovih varijanti upotrebom analiza za FGF21-slični prenos signala, (videti Primere koji su ovde dati) na taj način proizvodeći informacije u vezi sa kojima aminokiseline mogu biti promenjene i koje ne smeju biti promenjene. Drugim rečima, na osnovu informacija sakupljenih iz takvih rutinskih eksperimenata, stručnjak iz date oblasti tehnike može lako da odredi aminokiselinske položaje gde bi dodatne supstitucije trebalo biti izbegnute bilo pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim mutacijama.

[0244] Broj naučnih publikacija je posvećen predviđanju sekundarne strukture. Videti, Moult, (1996) Curr. Op. in Biotech. 7:422-427; Chou et al., (1974) Biochem. 13:222-245; Chou et al., (1974) Biochemistry 113:211-222; Chou et al., (1978) Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol. 47:45-148; Chou et al., (1979) Ann. Rev. Biochem. 47:251-276; i Chou et al., (1979) Biophys. J. 26:367-384. Pored toga, kompjuterski programi su trenutno dostupni za pomoć u predviđanju sekundarne strukture. Jedan postupak za predviđanje sekundarne strukture je zasnovan na homologom modeliranju. Na primer, dva polipeptida ili proteina koji imaju identičnost sekvenci veću od 30%, ili sličnost veću od 40% mogu imati slične strukturne topologije. Rast baze podataka proteinske strukture (PDB) obezbedio je povećanu prediktabilnost sekundarne strukture, uključujući potencijalni broj savijanja unutar strukture polipeptida ili proteina. Videti, Holm et ad., (1999) Nucl. Acid. Res. 27:244-247. Sugerisano je (Brenner et al., (1997) Curr. Op. Struct. Biol. 7:369-376) da postoji ograničeni broj savijanja u datom polipeptidu ili proteinu i da kada je kritičan broj struktura otkriven, predviđanje strukture će postati dramatično tačnije.

[0245] Dodatni postupci predviđanja sekundarne strukture obuhvataju "threading" (Jones, (1997) Curr. Opin. Struct. Biol. 7:377-387; Sippl et ad., (1996) Structure 4:15-19), "analizu profila" (Bowie et al., (1991) Science 253:164-170; Gribskov et al., (1990) Meth. Enzym.

183:146-159; Gribskov et al., (1987) Proc. Nat. Acad. Sci. 84:4355-4358), i "evolucionu vezu" (Videti, Holm, (1999) u prethodnom tekstu; i Brenner, (1997) u prethodnom tekstu).

[0246] U nekim primerima izvođenja, pripremljene su aminokiselinske supstitucije koje: (1) smanjuju podložnost proteolizi, (2) smanjuju podložnost oksidaciji, (3) menjaju afinitet vezivanja za formiranje proteinskih kompleksa, (4) menjaju afinitete vezivanja liganda ili antigena, i/ili (4) daju ili modifikuju druge fizičkohemijske ili funkcionalne osobine na takvim polieptidima. Na primer, pojedinačne ili višestruke aminokiselinske supstitucije (u određenim primerima izvođenja, konzervativne aminokiselinske supstitucije) mogu biti pripremljene u prirodnoj sekvenci. Supstitucije mogu biti pripremljene u tom delu antitela koji leži izvan domena (jednog ili više) formirajući intermolekularne kontakte). U takvim primerima izvođenja, mogu biti korišćene konzervativne aminokiselinske supstitucije koje ne menjaju značajno strukturne karakteristike ishodne sekvence (npr., jedna ili više zamenskih aminokiselina koje ne prekidaju sekundarnu strukturu koja karakteriše ishodni ili nativni antigen-vezujući protein). Primeri sekundarnih i tercijarnih struktura polipeptida poznatih u stanju tehnike opisani su u Proteins, Structures and Molecular Principles (Creighton, Ed.), 1984, W. H. New York: Freeman and Company; Introduction to Protein Structure (Branden and Tooze, eds.), 1991, New York: Garland Publishing; i Thornton et al., (1991) Nature 354:105.

[0247] Dodatne poželjne varijante antitela obuhvataju cisteinske varijante u kojima su jedan ili više cisteinskih ostataka u ishodnoj ili nativnoj aminokiselinskoj sekvenci deletirani iz ili supstituisani sa drugom aminokiselinom (npr., serin). Varijante cisteina su korisne, pored ostalog kada antitela moraju biti ponovno savijena u biološki aktivnu konformaciju. Varijante cisteina mogu imati manje cisteinskih ostataka od nativnog antitela, i tipično imaju paran broj da bi se minimizovale interakcije koje su rezultat nesparenih cisteina.

[0248] Teški i laki lanci, domeni varijabilnih regiona i CDR regioni koji su navedeni mogu biti korišćeni za pripremu polipeptida koji sadrže antigen-vezujući region koji može specifično da vezuje (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c, i FGFR4 i može da indukuje FGF21-sličan prenos signala. Na primer, jedan ili više od CDR regiona navedenih u Tabelama 3 i 4 mogu biti ugrađeni u molekul (npr., polipeptid) kovalentno ili nekovalentno da bi se napravila imunoadhezija. Imunoadhezija može da ugradi CDR region (regione) kao deo većeg polipeptidnog lanca, može kovalentno da veže CDR (region ili regione) za drugi polipeptidni lanac, ili može da ugradi CDR ( region ili regione) nekovalentno. CDR (region ili regioni) omogućavaju imunoadheziju za specifično vezivanje za određeni antigen od interesa (npr., (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho; i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 ili epitop na njemu).

[0249] Teški i laki lanci, domeni varijabilnih regiona i CDR regioni koji su navedeni mogu biti korišćeni za pripremu polipeptida koji sadrže antigen-vezujući region koji može specifično da vezuje (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 i može da indukuje FGF21-sličan prenos signala. Na primer, jedan ili više CDR regiona navedenih u Tabelama 3 i 4 mogu biti ugrađeni u molekul (npr., polipeptid) koji je strukturno sličan "halt" antitelu koje sadrži težak lanac, laki lanac antigen-vezujućeg proteina sparen sa Fc fragmentom tako da je antigen-vezujući region monovalentan (kao Fab fragment), ali sa dimernim Fc delom.

[0250] Takođe su dati mimetici (npr., "peptidni mimetici" ili "peptidomimetici") na bazi domena varijabilnih regiona i CDR regioni koji su opisani ovde. Ovi analozi mogu biti peptidi, ne-peptidi ili kombinacije peptidnih i nepeptidnih regiona. Fauchere, 1986, Adv. Drug Res. 15:29; Veber and Freidinger, 1985, TINS p. 392; i Evans et al., 1987, J. Med. Chem. 30:1229, Peptidni mimetici koji su strukturno slični terapeutski korisnim peptidima mogu biti korišćeni za proizvodnju sličnog terapeutskog ili profilaktičkog efekta. Takva jedinjenja su često razvijena uz pomoć kompjuterizovanog molekularnog modeliranja. Generalno, peptidomimetici su proteini koji su strukturno slični antitelu koje pokazuje željenu biološku aktivnost, kao što je ovde sposobnost da specifično vežu (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4, ali ima jednu ili više peptidnih veza izborno zamenjenih vezom izabranom od: -CH2NH-, -CH2S-, -CH2-CH2-, -CHCH-(cis i trans), -COCH2-, -CH(OH)CH2-, i -CH2SO-, pomoću postupaka dobro poznatih u stanju tehnike. Sistematska supstitucija jedne ili više aminokiselina konsenzus sekvence sa D-aminokiselinom istog tipa (npr., D-lizina umesto L-lizina) može biti korišćena u određenim primerima izvođenja za stvaranje stabilnijih proteina. Pored toga, ograničeni peptidi koji sadrže konsenzus sekvencu ili značajno identičnu varijaciju konsenzus sekvence mogu biti generisani pomoću postupaka poznatih u tehnici (Rizo and Gierasch, 1992, Ann. Rev. Biochem. 61:387), na primer, dodavanjem internih cisteinskih ostataka sposobnih da formiraju intramolekularne disulfidne mostove koji ciklizuju peptid.

[0251] Takođe su obezbeđeni derivati antigen-vezujućih proteina koji specifično vezuju (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 koji su opisani ovde. Derivatizovani antigenvezujući proteini mogu da sadrže bilo koji molekul ili supstancu koja pruža željenu osobinu antitelu ili fragmentu, kao što je povećani polu-život u naročitoj upotrebi. Derivatizovani antigen-vezujući protein može da sadrži, na primer, detektabilan (ili obeležavajući) deo (npr., radioaktivni, kolorimetrijski, antigeni ili enzimatski molekul, detektabilnu kuglicu (kao što je magnetna ili elektron-gusta (npr., zlatna) kuglica), ili molekul koji se vezuje za drugi molekul (npr., biotin ili streptavidin)), terapeutski ili dijagnostički deo molekula (npr., radioaktivni, citotoksični ili farmaceutski aktivni deo molekula), ili molekul koji povećava prikladnost antigen-vezujućeg proteina za određenu upotrebu (npr., primena na subjekta, kao što je humani subjekat, ili druge in vivo ili in vitro upotrebe). Primeri molekula koji se mogu koristiti za derivatizaciju antigen-vezujućeg proteina obuhvataju albumin (npr., humani serum albumin) i polietilen glikol (PEG). Albumin-vezani i PEGilovani derivati antigen-vezujućih proteina mogu biti pripremljeni upotrebom tehnika dobro poznatih u stanju tehnike. Određeni antigen-vezujući proteini obuhvataju PEGilovani jednolančani polipeptid kao što je ovde opisan. U jednom primeru izvođenja, antigen-vezujući protein je konjugovan ili na drugi način vezan za transtiretin (TTR) ili TTR varijantu. TTR ili TTR varijanta može biti hemijski modifikovana sa, na primer, hemikalijom izabranom iz grupe koja se sastoji od dekstrana, poli(n-vinil pirolidona), polietilen glikola, propilen glikol homopolimera, kopolimera polipropilen oksida/etilen oksida, polioksietilovanih poliola i polivinil alkohola.

[0252] Drugi derivati obuhvataju kovalentne ili agregatne konjugate antigen-vezujućih proteina koji specifično vezuju (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho; i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 koji su ovde navedeni sa drugim proteinima ili polipeptidima, kao što je putem ekspresije rekombinantnih fuzionih proteina koji sadrže heterologne polipeptide fuzionisane sa N-terminusom ili C-terminusom antigen-vezujućeg proteina koji indukuje FGF21-sličan prenos signala. Na primer, konjugovani peptid može biti heterologni signalni (ili lider) polipeptid, npr., alfa-faktor lider kvasca, ili peptid kao što je epitop tag. Fuzioni protein koji sadrži antigen-vezujući protein prema predmetnom opisu može da sadrži peptide dodate za olakšanje prečišćavanja ili identifikacije antigen-vezujućeg proteina koji specifično vezuje (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c, i FGFR4 (npr., poli-His tag) i koji može da indukuje FGF21-sličan prenos signala. Antigen-vezujući protein koji specifično vezuje (i) β -Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 takođe moće biti vezan za FLAG peptid kao što je opisan u Hopp et al., 1988, Bio/Technology 6:1204; i SAD patentu br. 5,011,912. FLAG peptid je visoko antigeni i obezbeđuje epitop reverzibilno vezan od strane specifičnog monoklonskog antitela (mAb), omogućavajući brzu analizu i lako prečišćavanje eksprimiranog rekombinantnog proteina. Reagensi korisni za pripremu fuzionih proteina u kojima je FLAG peptid fuzionisan za dati polipeptid su komercijalno dostupni (Sigma, St. Louis, MO).

[0253] Multimeri koji sadrže jedan ili više antigen-vezujućih proteina koji specifično vezuju (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 iz sledećeg aspekta predmetnog opisa. Multimeri mogu imati oblik kovalentno-vezanih ili nekovalentno-vezanih dimera, trimera ili viših multimera. Multimeri koji sadrže dva ili više antigen-vezujućih proteina koji vezuju (i) P-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c, i FGFR4 i koji mogu da indukuju FGF21-sličan prenos signala su razmatrani za upotrebu kao terapeutici, dijagnostici i takođe za druge upotrebe, pri čemu je jedan primer takvog multimera - homodimer. Drugi primeri multimera obuhvataju heterodimere, homotrimere, heterotrimere, homotetramere, heterotetramere, itd.

[0254] Jedan primer izvođenja je usmeren na multimere koji sadrže višestruke antigenvezujuće proteine koji specifično vezuju (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β -Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 spojene preko kovalentnih ili nekovalentnih interakcija između peptidnih delova fuzionisanih za antigen-vezujući protein koji specifično vezuje (i) β -Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β -Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4. Takvi peptidi mogu biti peptidni linkeri (spejseri), ili peptidi koji imaju osobinu stimulizacije multimerizacije. Leucinski patentni zatvarači i određeni polipeptidi poreklom od antitela su među peptidima koji mogu da stimulišu multimerizaciju antigen-vezujućih proteina vezanih za njih, kao što je ovde detaljnije opisano.

[0255] U određenim primerima izvođenja, multimeri sadrže od dva do četiri antigenvezujućih proteina koji vezuju (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c, i FGFR4. Antigen –vezujući proteinski delovi multimera mogu biti bilo koji od oblika opisanih u prethodnom tekstu, npr., varijante ili fragmenti. Poželjno, multimeri sadrže antigen-vezujuće proteine koji imaju sposobnost da specifično vežu (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β -Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c, i FGFR4.

[0256] U jednom primeru izvođenja, oligomer je pripremljen upotrebom polipeptida poreklom od imunoglobulina. Opisana je priprema fuzionih proteina koji sadrže određene heterologne polipeptide fuzionisane sa različitim delovima polipeptida poreklom od antitela (uključujući Fc domen), npr., od strane Ashkenazi et al., (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:10535; Byrn et al., (1990) Nature 344:677; i Hollenbaugh et al., 1992 "Construction of Immunoglobulin Fusion Proteins", u Current Protocols in Immunology, Suppl. 4, pages 10.19.1-10.19.11.

[0257] Jedan primer izvođenja sadrži dimer koji sadrži dva fuziona proteina stvorena fuzijom antigen-vezujućeg proteina koji specifično vezuje (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 sa Fc regionom antitela. Dimer može biti napravljen pomoću, na primer, insercije genske fuzije koja kodira fuzioni protein u odgovarajući ekspresioni vektor, koji eksprimira gensku fuziju u ćelijama domaćinima transformisanim sa rekombinantnim eskpresionim vektorom, i omogućava eksprimiranom fuzionom proteinu da se sklopi slično kao molekuli antitela, posle čega se formiraju interlančane disulfidne veze između Fc delova da bi se proizveo dimer.

[0258] Termin "Fc polipeptid" kao što je ovde korišćen obuhvata nativne i mutein oblike polipeptida poreklom od Fc regiona antitela. Takođe su uključeni skraćeni oblici takvih polipeptida koji sadrže zglobni region koji stimuliše dimerizaciju. Fuzioni proteini koji sadrže Fc delove (i oligomere formirane od njih) nude prednost lakog prečićavanja pomoću afinitetne hromatografije preko Protein A ili Protein G kolona.

[0259] Jedan pogodan Fc polipeptid, opisan u PCT prijavi WO 93/10151 i SAD patentu br.

5,426,048 i br.5,262,522, je jednolančani polipeptid koji se pruža od N-terminalnog zglobnog regiona do nativnog C-terminusa Fc regiona humanog IgG1 antitela. Sledeći koristan Fc polipeptid je Fc mutein opisan u SAD patentu br.5,457,035, i u Baum et al., (1994) EMBO J.

13:3992-4001. Aminokiselinska sekvenca ovog muteina je identična onoj od nativne Fc sekvence predstavljene u WO 93/10151, osim što je aminokiselina 19 promenjena iz Leu u Ala, aminokiselina 20 je promenjena iz Leu u Glu, i aminokiselina 22 je promenjena iz Gly u Ala. Mutein ispoljava smanjen afinitet za Fc receptore.

[0260] U drugim primerima izvođenja, varijabilni deo teških i/ili lakih lanaca antigenvezujućeg proteina kao što je ovde opisan može biti supstituisan za varijabilni deo teškog i/ili lakog lanca antitela.

[0261] Alternativno, oligomer je fuzioni protein koji sadrži višestruke antigen-vezujuće proteine koji specifično vezuju (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4, sa ili bez peptidnih linkera (spejser peptida). Među pogodnim peptidnim linkerima su oni opisani u SAD patentu br.4,751,180 i br.4,935,233.

[0262] Sledeći postupak za pripremu oligomernih derivata koji sadrži te antigen-vezujuće proteine koji specifično vezuju (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 obuhvata upotrebu leucinskog patent zatvarača. Domeni leucinskog patent zatvarača su peptidi koji stimulišu oligomerizaciju proteina u kojima se nalaze. Leucinski patent zatvarači su originalno identifikovani u nekoliko DNK-vezujućih proteina (Landschulz et al., (1988) Science 240:1759), i od tada su nađeni u različitim proteinima. Među poznatim leucinskim patent zatvaračima su prirodni peptidi i njihovi derivati koji dimerizuju ili trimerizuju. Primeri domena patentnih zatvarača pogodnih za proizvodnju rastvorljivih oligomernih proteina su opisani u PCT prijavi WO 94/10308, i leucinski patent zatvarač poreklom od proteina D surfaktanta pluća (SPD) opisan u Hoppe et al., (1994) FEBS Letters 344:191. Upotreba modifikovanog leucinskog patent zatvarača koji omogućava stabilnu trimerizaciju heterolognog proteina koji je fuzionisan sa njim je opisana u Fanslow et ad., (1994) Semin. Immunol. 6:267-278. U jednom pristupu, rekombinantni fuzioni proteini koji sadrže antigenvezujući proteinski fragment ili derivat koji specifično vezuju (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 je fuzionisan sa peptidom leucinskog patent zatvarača su eksprimirani u pogodnim ćelijama domaćinima, i rastvorljivi oligomerni antigen-vezujući proteinski fragmenti ili derivati koji se formiraju su izolovani iz supernatanta kulture.

[0263] U određenim primerima izvođenja, antigen-vezujući protein ima KD(ravnotežni vezujući afinitet) od manje od 1 pM, 10 pM, 100 pM, 1 nM, 2 nM, 5 nM, 10 nM, 25 nM ili 50 nM.

[0264] U sledećem aspektu ovaj opis daje antigen-vezujući protein koji ima polu-život od najmanje jednog dana in vitro ili in vivo (npr., kada je primenjen na humanog subjekta). U jednom primeru izvođenja, antigen-vezujući protein ima polu-život od najmanje tri dana. U sledećem primeru izvođenja, antitelo ili njegov deo ima polu-život od četiri dana ili duže. U sledećem primeru izvođenja, antitel ili njegov deo ima polu-život od osam dana ili duže. U sledećem primeru izvođenja, antitelo ili njegov deo ima polu-život od deset dana ili duže. U sledećem primeru izvođenja, antitelo ili njegov deo ima polu-život od jedanaest dana ili duže. U sledećem primeru izvođenja, antitelo ili njegov deo ima polu-život od petnaest dana ili duže. U sledećem primeru izvođenja, antitelo ili njegov antigen-vezujući deo je derivatizovan ili modifikovan tako da ima duži polu-život u poređenju sa nederivatizovanim ili nemodifikovanim antitelom. U sledećem primeru izvođenja, antigen-vezujući protein koji specifično vezuje (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 sadrži tačkaste mutacije za povećanje polu-života u serumu, kao što je opisano u WO 00/09560, objavljenom 24.02.2000.

Glikozilacija

[0265] Antigen-vezujući protein koji specifično vezuje (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 može imati glikozilacioni obrazac koji je različit ili promenjen od onoga koji se nalazi kod nativnih vrsta. Kao što je poznato u tehnici, glikozilacioni obrasci mogu da zavise od od oba sekvence proteina (npr., prisustvo ili odsustvo određenih glikozilacionih aminokiselinskih ostataka, razmatranih u daljem tekstu), ili ćelije ili organizma domaćina u kome je protein proizveden. Određeni ekspresioni sistemi su razmatrani u daljem tekstu.

[0266] Glikozilacija polipeptida je tipično N-vezana ili O-vezana. N-vezana se odnosi na vezivanje ugljenohidratnog dela za sporedni lanac asparaginskog ostatka. Tri-peptidne sekvence asparagin-X-serin i asparagin-X-treonin, gde je X aminokiselina osim prolina, su sekvence za prepoznavanje za enzimatsko vezivanje ugljenohidratnog dela za asparaginski bočni lanac. Na taj način, prisustvo bilo koje od ovih tri-peptidnih sekvenci u polipeptidu stvara potencijalno glikozilaciono mesto. O-vezana glikozilacija označava vezivanje jednog od šećera N-acetilgalaktozamina, galaktoze ili ksiloze, za hidroksaminsku kiselinu, najčešće serina ili treonina, iako se takođe može koristiti 5-hidroksiprolin ili 5-hidroksilizin.

[0267] Dodavanje glikozilacionih mesta na antigen-vezujući protein je pogodno postignuto promenom aminokiselinske sekvence tako da ona sadrži jednu ili više od gore opisanih tripeptidnih sekvenci (za N-vezana glikozilaciona mesta). Promena takođe može biti pripremljena dodavanjem, ili supstitucijom sa, jednog/jednim ili više serinskih ili treoninskih ostataka na početnu sekvencu (za O-vezana glikozilaciona mesta). Radi lakoće, antigenvezujuća proteinska aminokiselinska sekvenca može biti promenjena preko promena na DNK nivou, naročito mutacijom DNK koja kodira ciljni polipeptid na unapred izabranim bazama tako da su stvoreni kodoni koji će biti translatirani u željene aminokiseline.

[0268] Sledeće sredstvo za povećanje broja ugljenohidratnih delova na antigen-vezujućem proteinu je pomoću hemijskog ili enzimatskog spajanja glikozida za protein. Ovi postupci su korisni po tome što ne zahtevaju proizvodnju proteina u ćeliji domaćinu koja ima sposobnost glikozilacije za N- i O-vezane glikozilacije. U zavisnosti od korišćenog načina spajanja, šećer(i) mogu biti vezani za (a) arginin i histidin, (b) slobodne karboksil grupe, (c) slobodne sulfhidril grupe kao što su one od cisteina, (d) slobodne hidroksil grupe kao što su one od serina, treonina ili hidroksiprolina, (e) aromatične ostatke kao što su oni od fenilalanina, tirozina ili triptofana, ili (f) amidnu grupu glutamina. Ovi postupci su opisani u WO 87/05330 i u Aplin and Wriston, (1981) CRC Crit. Rev. Biochem., pp.259-306.

[0269] Uklanjanje ugljenohidratnih delova prisutnih na početnom antigen-vezujućem proteinu može biti postignuto hemijski ili enzimatski. Hemijska deglikozilacija zahteva izlaganje proteina jedinjenju trifluorometansulfonskoj kiselini ili ekvivalentnom jedinjenju. Ovaj tretman rezultira u cepanju većine ili svih šećera osim vezujućeg šećera (N-acetilglukozamin ili N-acetilgalaktozamin), ostavljajući istovremeno polipeptid intaktnim. Hemijska deglikozilacija je opisana od strane Hakimuddin et al., (1987) Arch. Biochem. Biophys.

259:52 i od strane Edge et al., (1981) Anal. Biochem. 118:131. Enzimatsko cepanje ugljenohidratnih delova na polipeptidima može biti postignuto upotrebom različitih endo- i egzo-glikozidaza kao što je opisano od strane Thotakura et al., (1987) Meth. Enzymol.

138:350. Glikozilacija na potencijalnim glikozilacionim mestima može biti sprečena upotrebom jedinjenja tunikamicina kao što je opisano od strane Duskin et al., (1982) J. Biol. Chem. 257:3105. Tunikamicin blokira formiranje protein-N-glikozidnih veza.

[0270] Stoga, aspekti prema predmetnom opisu obuhvataju glikozilacione varijante antigenvezujućih proteina koji specifično vezuju (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 gde je broj i/ili tip glikozilacionih mesta promenjen u poređenju sa aminokiselinskim sekvencama ishodnog polipeptida. U određenim primerima izvođenja, proteinske varijante antitela sadrže veći ili manji broj N-vezanih glikozilacionih mesta od nativnog antitela. N-vezano glikozilaciono mesto je okarakterisano sekvencom: Asn-X-Ser ili Asn-X-Thr, gde aminokiselinski ostatak označen kao X može biti bilo koji aminokiselinski ostatak osim prolina. Supstitucija aminokiselinskih ostataka za stvaranje ove sekvence obezbeđuje potencijalno novo mesto za dodavanje N-vezanog ugljenohidratnog lanca. Alternativno, supstitucije koje eliminišu ili menjaju ovu sekvencu će sprečiti dodavanje N-vezanog ugljenohidratnog lanca prisutnog u nativnom polipeptidu. Na primer, glikozilacija može biti redukovana delecijom Asn ili supstitucijom Asn sa različitom aminokiselinom. U drugim primerima izvođenja, stvoreno je jedno ili više novih N-vezanih mesta. Antitela tipično imaju N-vezano glikozilaciono mesto u Fc regionu.

Obeleživači i efektorne grupe

[0271] U nekim primerima izvođenja, antigen-vezujući protein koji specifično vezuje (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 sadrži jedan ili više obeleživača. Termin "grupa obeleživač" ili "obeleživač" označava bilo koji detektabilni obeleživač. Primeri pogodnih grupa obeleživača obuhvataju, ali bez ograničenja na, sledeće: radioizotope ili radionuklide (npr., 3H, 14C, 15N , 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I), fluorescentne grupe (npr., FITC, rodamin, lantanid fosfori), enzimatske grupe (npr., renova peroksidaza, βgalaktozidaza, luciferaza, alkalna fosfataza), hemiluminescentne grupe, biotinil grupe ili unapred određene polipeptidne epitope koje prepoznaje sekundarni reporter (npr., sekvence para leucinskog patentnog zatvarača, vezujuća mesta za sekundarna antitela, metal-vezujući domeni, epitop tagovi). U nekim primerima izvođenja, grupa obeleživač je spojena sa antigenvezujućim proteinom preko spejserskih grana različitih dužina za smanjenje potencijalne prostorne prepreke. Različiti postupci za obeležavanje proteina su poznati u tehnici i mogu biti korišćeni kao što odgovara.

[0272] Termin "efektorna grupa" označava bilo koju grupu spojenu sa antigen-vezujućim proteinom koji specifično vezuje jedan (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 koji deluje kao citotoksično sredstvo. Primeri za pogodne efektorne grupe su radioizotopi ili radionuklidi (npr., 3H, 14C, 15N, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I). Druge pogodne grupe obuhvataju toksine, terapeutske grupe ili hemoterapeutske grupe. Primeri pogodnih grupa obuhvataju kalihemicin, auristatine, geldanamicin i kantanzin. U nekim primerima izvođenja, efektorna grupa je spojena sa antigen-vezujućim proteinom preko spejserskih grana različitih dužina za smanjenje potencijalne prostorne prepreke.

[0273] Uopšteno, obeleživači spadaju u različite klase, u zavisnosti od analize u kojoj će biti detektovani: a) izotopske obeleživače, koji mogu biti radioaktivni ili teški izotopi; b) magnetni obeleživači (npr., magnetne čestice); c) redoks aktivni delovi molekula; d) optičke boje; enzimatske grupe (npr. renova peroksidaza, β-galaktozidaza, luciferaza, alkalna fosfataza); e) biotinilovane grupe; i f) unapred određeni polipeptidni epitopi koje prepoznaje sekundarni reporter (npr., sekvence para leucinskog patent zatvarača, vezujuća mesta za sekundarna antitela, metal-vezujući domeni, epitop tagovi, itd.). U nekim primerima izvođenja, grupa obeleživač je spojena sa antigen-vezujućim proteinom preko spejserskih grana različitih dužina da bi se smanjila potencijalna prostorna prepreka. Različiti postupci za obeležavanje proteina su poznati u tehnici.

[0274] Specifični obeleživači obuhvataju optičke boje, uključujući, ali bez ograničenja na, hromofore, fosfore i fluorofore, pri čemu je poslednji navedeni specifičan u mnogim slučajevima. Fluorofore mogu biti "mali molekul" fluore, ili proteinske fluore.

[0275] "Fluorescentni obeleživač" označava svaki molekul koji može biti detektovan preko njegovih inherentnih fluorescentnih osobina. Pogodne fluorescentni obeleživači obuhvataju, ali nisu ograničeni na, fluorescein, rodamin, tetrametilrodamin, eozin, eritrozin, kumarin, metil-kumarine, piren, Malacite zelenu, stilben, Lucifer žutu, Cascade plavu, Texas crvenu, IAEDANS, EDANS, BODIPY FL, LC Red 640, Cy 5, Cy 5.5, LC Red 705, Oregon zelenu, Alexa-Fluor boje (Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 430, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 633, Alexa Fluor 647, Alexa Fluor 660, Alexa Fluor 680), Cascade plavu, Cascade žutu i R-fikoeritrin (PE) (Molecular Probes, Eugene, OR), FITC, rodamin i Texas crvenu (Pierce, Rockford, IL), Cy5, Cy5.5, Cy7 (Amersham Life Science, Pittsburgh, PA). Pogodne optičke boje, uključujući fluorofore, su opisane u MOLECULAR PROBES HANDBOOK od strane Richard P. Haugland.

[0276] Pogodni proteinski fluorescentni obeleživači takođe obuhvataju, ali bez ograničenja na, zeleni fluorescentni protein, uključujući Renilla, Ptilosarcus ili Aequorea vrste GFP (Chalfie et al., (1994) Science 263:802-805), EGFP (Clontech Labs., Inc., Genbank pristupni broj U55762), plavi fluorescentni protein (BFP, Quantum Biotechnologies, Inc., Quebec, Canada; Stauber, (1998) Biotechniques 24:462-471; Heim et al., (1996) Curr. Biol. 6:178-182), pojačani žuti fluorescentni protein (EYFP, Clontech Labs., Inc.), luciferazu (Ichiki et al., (1993) J. Immunol. 150:5408-5417), β-galaktozidazu (Nolan et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85:2603-2607) i Renilla (WO92/15673, WO95/07463, WO98/14605, WO98/26277, WO99/49019, SAD patenti br. 5292658, br. 5418155, br. 5683888, br.

5741668, br.5777079, br.5804387, br.5874304, br.5876995, br.5925558).

Priprema antigen-vezujućih proteina

[0277] Nehumana antitela koja su obezbeđena mogu biti, na primer, poreklom od bilo koje životinje koja proizvodi antitelo, kao što su miš, pacov, zec, koza, magarac ili nehumani primat (kao što je majmun (npr., makaki ili rezus majmun) ili bezrepi majmun (npr., šimpanza)). Nehumana antitela mogu biti korišćena, na primer, u in vitro ćelijskoj kulturi i primenama na bazi ćelijske kulture, ili bilo kojoj drugoj primeni gde se imuni odgovor na antitelo ne javlja ili je beznačajan, može biti sprečen, nije od interesa ili je željen. U određenim primerima izvođenja, antitela mogu biti proizvedena imunizacijom sa celom dužinom β-Klotho, FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4 (Primer 1), sa ekstracelularnim domenom β-Klotho, FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4 (Primer 2), ili dva od β-Klotho, FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 (Primer 1), sa celim ćelijama koje eksprimiraju FGFR1c, β-Klotho ili oba FGFR1c i β-Klotho (Primer 1 i 3), sa membranama pripremljenim od ćelija koje eksprimiraju FGFR1c, β-Klotho ili oba FGFR1c i (3-Klotho (Primer 1 i 3), sa fuzionim proteinima, npr., Fc fuzije koje sadrže FGFR1c, β-Klotho ili FGFR1c i β-Klotho (ili njegovi ekstracelularni domeni) fuzionisan sa Fc (Primer 2 i 3), i drugi postupci poznati u tehnici, npr., kao što je opisano u Primerima koji su ovde predstavljeni. Alternativno, određena ne-humana antitela mogu biti uzgajana imunizacijom sa aminokiselinama koje su segmenti jednog ili više od β-Klotho, FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4 koje formiraju deo epitopa za koja se vezuju određena antitela koja su ovde obezbeđena. Antitela mogu biti poliklonska, monoklonska ili mogu biti sintetisana u ćelijama domaćinima putem ekspresije rekombinantne DNK.

[0278] Potpuno humana antitela mogu biti pripremljena kao što je opisano u prethodnom tekstu imunizacijom transgenih životinja koje sadrže lokuse humanog imunoglobulina ili selekcijom biblioteke fagnog prikaza koja eksprimira repertoar humanih antitela.

[0279] Monoklonska antitela (mAb) mogu biti proizvedena pomoću različitih tehnika, uključujući konvencionalnu metodologiju monoklonskih antitela, npr., standardna tehnika hibridizacije somatske ćelije od Kohler and Milstein, (1975) Nature 256:495. Alternativno, tehnike za proizvodnju monoklonskih antitela mogu biti korišćene, na primer, virusna ili onkogena transformacija B-limfocita. Jedan pogodan životinjski sistem za pripremu hibridoma je mišji sistem, koji je veoma dobro ustanovljen postupak. Protokoli i tehnike imunizacije za izolaciju imunizovanih splenocita za fuziju su poznati u tehnici. Za takve postupke, B ćelije iz imunizovanih miševa su fuzionisane sa pogodnim imortalizovanim fuzionim partnerom, kao što je mišja mijeloma ćelijska linija. Ako je poželjno, pacovi ili drugi sisari mogu biti imunizovani umesto miševa i B ćelije iz trakvih životinja mogu biti fuzionisane sa mišjom mijeloma ćelijskom linijom da bi se formirali hibridomi. Alternativno, može biti korišćena mijeloma ćelijska linija iz izvora osim miša. Postupci fuzije za stvaranje hibridoma su takođe dobro poznati. SLAM tehnologija takođe može biti korišćena u proizvodnji antitela.

[0280] Jednolančana antitela koja su obezbeđena mogu biti formirana vezivanjem fragmenata varijabilnog domena teškog i lakog lanca (Fv region) preko aminokiselinskog mosta (kratki peptidni linker), rezultirajući u jednom polipeptidnom lancu. Takvi jednolančani Fvs (scFvs) mogu biti pripremljeni fuzijom DNK koja kodira peptidni linker između DNK kiselina koje kodiraju dva varijabilna domena polipeptida (VLi VH). Rezultirajući polipeptidi mogu da se saviju nazad sami na sebe da bi formirali antigen-vezujuće monomere, ili mogu da formiraju multimere (npr., dimere, trimere ili tetramere), u zavinosti od dužine fleksibilnog linkera između dva varijabilna domena (Kortt et al., (1997) Prot. Eng. 10:423; Kortt et al., (2001) Biomol. Eng.18:95-108). Kombinacijom različitih polipeptida koji sadrže VLi VH, moguće je formirati multimerne scFvs koji se vezuju za različite epitope (Kriangkum et al., (2001) Biomol. Eng. 18:31-40). Tehnike razvijene za proizvodnju jednolančanih antitela obuhvataju one opisane u SAD Pat. br. 4,946,778; Bird, (1988) Science 242:423; Huston et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85:5879; Ward et ad., (1989) Nature 334:544, de Graaf et al., (2002) Methods Mol Biol. 178:379-387. Jednolančana antitela poreklom od antitela obezbeđenih ovde obuhvataju, ali bez ograničenja na scFvs koji sadrže kombinacije varijabilnog domena varijabilnih regiona teškog i lakog lanca prikazanih u Tabeli 2, ili kombinacije varijabilnih domena lakog i teškog lanca koje sadrže CDR regione prikazane u Tabelama 3 i 4.

[0281] Antitela obezbeđena ovde koja su iz jedne podklase mogu biti promenjena u antitela iz različite podklase upotrebom postupaka promene podklase. Nataj način, IgG antitela mogu biti poreklom od IgM antitela, na primer, i vice versa. Takve tehnike omogućavaju pripremu novih antitela koja poseduju antigen-vezujuće osobine datog antitela (ishodno antitelo), ali takođe ispoljavaju biološke osobine povezane sa izotipom ili podklasom antitela različitim/različitom od onog/one od ishodnog antitela. Mogu biti korišćene tehnike rekombinantne DNK. Klonirana DNK koja kodira naročite polipeptide antitela može biti korišćena u takvim postupcima, npr., DNK koja kodira konstantni domen antitela željenog izotipa. Videti, npr., Lantto et al., (2002) Methods Mol. Biol.178:303-316.

[0282] Prema tome, antitela koja su obezbeđena obuhvataju ona koja sadrže, na primer, kombinacije varijabilnog domena opisane u prethodnom tekstu, koja imaju željeni izotip (na primer, IgA, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgE i IgD) kao i njihovi Fab ili F(ab’)2fragmenti. Pored toga, ako je poželjan IgG4, takođe može biti poželjno uvesti tačkastu mutaciju (CPSCP->CPPCP (SEQ ID NOS 380-381, respektivno, po redosledu pojavljivanja)) u zglobnom regionu kao što je opisano u Bloom et al., (1997) Protein Science 6:407) da bi se ublažila tendencija za formiranje intra-H lančanih disulfidnih veza koje može dovesti do heterogenosti u IgG4 antitelima.

[0283] Pored toga, takođe su poznate tehnike za izvođenje antitela koja imaju različite osobine (tj., različite afinitete za antigen za koji se vezuju). Jedna takva tehnika, označena kao mešanje lanaca, obuhvata prikazivanje repertoara gena varijabilnog domena imunoglobulina na površini filamentoznog bakteriofaga, često označeno kao fagni prikaz. Mešanje lanaca je korišćeno za pripremu visoko afinitetnih antitela za hapten 2-feniloksazol-5-on, kao što je opisano od strane Marks et al., (1992) Biotechnology 10:779.

[0284] Konzervativne modifikacije mogu biti napravljene u varijabilnim regionima teškog i lakog lanca opisanim u Tabeli 2, ili CDR regionima opisanim u Tabelama 3A i 3B, 4A i 4B, i Tabeli 6C, u daljem tekstu (i odgovarajuće modifikacije kodirajućih nukleinskih kiselina) za proizvodnju antigen-vezujućeg proteina koji ima funkcionalne i biohemijske karakteristike. U prethodnom tekstu su opisani postupci za postizanje takvih modifikacija.

[0285] Antigen-vezujući proteini koji specifično vezuju jedan ili više od (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 mogu biti dalje modifikovani na različite načine. Na primer, ako će se koristiti za terapeutske svrhe, oni mogu biti konjugovani sa polietilen glikolom (PEGilovani) da bi se produžio polu-život u serumu ili da bi se povećalo oslobađanje proteina. Alternativno, V region predmetnih antitela ili njegovih fragmenata može biti fuzionisan sa Fc regionom različitog molekula antitela. Fc region korišćen za ovu svrhu može biti modifikovan tako da ne vezuje komplement, na taj način smanjenjem verovatnoće indukovanja ćelijske lize kod pacijenta kada je fuzioni protein korišćen kao terapeutsko sredstvo. Pored toga, predmetna antitela ili njihovi funkcionalni fragmenti mogu biti konjugovani sa humanim serum albuminom da bi se povećao polu-život u serumu antitela ili njegovog fragmenta. Sledeći koristan fuzioni partner za antigen-vezujuće proteine ili njihove fragmente je transtiretin (TTR). TTR ima kapacitet da formira tetramer, na taj način antitelo-TTR fuzioni protein može da formira multivalentno antitelo koje može da poveća svoju vezujuću aktivnost.

[0286] Alternativno, značajne modifikacije u funkcionalnim i/ili biohemijskim karakteristikama antigen-vezujućih proteina koji su ovde opisani mogu biti postignute stvaranjem supstitucija u aminokiselinskoj sekvenci teških i lakih lanaca koji se značajno razlikuju po njihovom efektu na održavanje (a) strukture molekularne osnove u oblasti supstitucije, na primer, kao konformacija ploče ili spirale, (b) promene ili hidrofobnosti molekula na ciljnom mestu, ili (c) masivnosti bočnog lanca. "Konzervativna aminokiselinska supstitucija" može da obuhvata supstituciju nativnog aminokiselinskog ostatka sa nenativnim ostatkom koja ima mali ili nema efekat na polarnost ili naelektrisanje aminokiselinskog ostatka na tom položaju. Videti, Tabelu 5, u prethodnom tekstu. Pored toga, bilo koji nativni ostatak u polipeptidu takođe može biti supstituisan sa alaninom, kao što je prethodno opisano za alanin skenirajuću mutagenezu.

[0287] Aminokiselinske supstitucije (konzervativne ili nekonzervativne) predmetnih antitela mogu biti implementirane od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike primenom rutinskih tehnika. Aminokiselinske supstitucije mogu biti korišćene za identifikaciju značajnih ostataka antitela koja su ovde obezbeđena, ili za povećanje ili smanjenje afiniteta ovih antitela za jedan ili više od (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 ili za modifikaciju vezujućeg afiniteta drugih antigen-vezujućih proteina koji su ovde opisani.

Postupci ekspresije antigen-vezujućih proteina

[0288] Ekspresioni sistemi i konstrukti u obliku plazmida, ekspresionih vektora, transkripcionih ili ekspresionih kaseta koji sadrže najmanje jedan polinukleotid kao što je opisan u prethodnom tekstu su takođe ovde obezbeđeni, kao i ćelije domaćini koje sadrže takve ekspresione sisteme ili konstrukte.

[0289] Antigen-vezujući proteini koji su ovde obezbeđeni mogu biti pripremljeni pomoću bilo kog od određenog broja konvencionalnih tehnika. Na primer, antigen-vezujući proteini koji specifično vezuju (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 mogu biti proizvedeni pomoću rekombinantnih ekspresionih sistema, upotrebom bilo koje tehnike poznate u stanju tehnike. Videti, npr., Monoclonal Antibodies, Hybridomas: A New Dimension in Biological Analyses, Kennet et al. (eds.) Plenum Press, New York (1980); i Antibodies: A Laboratory Manual, Harlow and Lane (eds.), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1988).

[0290] Antigen-vezujući proteini mogu biti eksprimirani u hibridoma ćelijskim linijama (npr., nmaročito antitela mogu biti eksprimirana u hibridomima) ili u ćelijskim linijama osim hibridoma. Ekspresioni konstrukti koj kodiraju antitela mogu biti korišćeni za transformaciju sisarske, insekatske ili mikrobijalne ćelije domaćina. Transformacija može biti izvedena upotrebom bilo kog poznatog postupka za uvođenje polinukleotida u ćeliju domaćina, uključujući, na primer pakovanje polinukleotida u virusu ili bakteriofagu i prenošenje (transdukcija) ćelije domaćina sa konstruktom pomoću postupaka transfekcije poznatih u tehnici, kao što je ilustrovano u SAD patentu br. 4,399,216; br. 4,912,040; br. 4,740,461; br.

4,959,455. Optimalni korišćeni postupak transformacije zavisiće od toga koji tip ćelije domačina je transformisan. Postupci za uvođenje heterolognih polinukleotida u sisarske ćelije su dobro poznati u tehnici i obuhvataju, ali bez ograničenja na, transfekciju posredovanu preko dekstrana, taloženje sa kalcijum fosfatom, transfekciju posredovanu polibrenom, fuziju sa protoplastom, elektroporaciju, inkapsulaciju polinukleotida (jednog ili više) u lipozomima, mešanje nukleinske kiseline sa pozitivno-naelektrisanim lipidima, i direktnu mikroinjekciju DNK u jedra.

[0291] Rekombinantni ekspresioni konstrukti tipično sadrže molekul nukleinske kiseline koji kodira polipeptid koji sadrži jedan ili više od sledećih: jedan ili više CDR regiona koji su ovde obezbeđeni; konstantni region lakog lanca; varijabilni region lakog lanca; konstantni region teškog lanca (npr., CH1, CH2 i/ili CH3); i/ili drugi osnovni deo antigen-vezujućeg proteina. Ove nukleinsko kiselinske sekvence su inserirane u odgovarajući ekspresioni vektor upotrebom standardnih tehnika ligacije. U jednom primeru izvođenja, konstantni region teškog ili lakog lanca je spojen za C-terminus anti-β-Klotho, -FGFR1c, -FGFR2c, -FGFR3c, -FGFR4, ili β-Klotho i FGFR1c-specifičan varijabilni region teškog ili lakog lanca i ligatiran je u ekspresioni vektor. Vektor je tipično izabran tako da bude funkcionalan u određenoj korišćenoj ćeliji domaćinu (tj., vektor je kompatibilan sa mašinerijom ćelije domaćina, dozvoljavajući amplifikaciju i/ili ekspresiju gena). U nekim primerima izvođenja, korišćeni su vektori koji koriste analize komplementacije proteina-fragmenta upotrebom proteinskih reportera, kao što je dihidrofolat reduktaza (videti, na primer, SAD Pat. br. 6,270, 964). Pogodni ekspresioni vektori mogu biti kupljeni, na primer, iz Invitrogen Life Technologies ili BD Biosciences (ranije "Clontech"). Drugi korisni vektori za kloniranje i ekspresiju antitela i fragmenata obuhvataju one opisane u Bianchi and McGrew, (2003) Biotech. Biotechnol.

Bioeng. 84:439-44. Dodatni pogodni ekspresioni vektori su razmatrani, na primer, u Methods Enzymol., vol. 185 (D. V. Goeddel, ed.), 1990, New York: Academic Press.

[0292] Tipično, ekspresioni vektori korišćeni u bilo kojim od ćelija domaćina će sadržati sekvence za održavanje plazmida i za kloniranje i ekspresiju egzogenih nukleotidnih sekvenci. Takve sekvence, zajednički označene kao "flankirajuće sekvence" u određenim primerima izvođenja tipično će obuhvatati jednu ili više od sledećih nukleotidnih sekvenci: promotor, jednu ili više pojačivačkih sekvenci, oridžin replikacije, transkripcionu terminacionu sekvencu, kompletnu intronsku sekvencu koja sadrži donor i akceptor splajs mesto, sekvencu koja kodira lider sekvencu za izlučivanje polipeptida, vezujuće mesto za ribozom, poliadenilacione sekvence, poli-linker regiona za inserciju nukleinske kiseline koja kodira polipeptid koji će biti eksprimiran, i selektabilni marker element. Svaka od ovih sekvenci je razmatrana u daljem tekstu.

[0293] Izborno, vektor može da sadrži "tag"-kodirajuću sekvencu, tj., oligonukleotidni molekul lociran na 5’ ili 3’ kraju kodirajuće sekvence antigen-vezujućeg proteina; oligonukleotidna sekvenca kodira poliHis (kao što je heksaHis (SEQ ID NO: 382)), ili drugi "tag" kao što je FLAG, HA (hemaglutinin virusa influence), ili myc, za koji postoje komercijalno dostupna antitela. Ovaj tag je tipično fuzionisan sa polipeptidom posle ekspresije polipeptida i može da služi kao sredstvo za afinitetno prečišćavanje ili detekciju antigen-vezujućeg proteina iz ćelije domaćina. Afinitetno prečišćavanje može biti postignuto, na primer, pomoću hromatografije na koloni upotrebom antitela protiv tag kao afinitetni matriks. Izborno, tag može zatim biti uklonjen iz prečišćenog antigen-vezujućeg proteina pomoću različitih sredstava kao što je upotrebom određenih peptidaza za cepanje.

[0294] Flankirajuće sekvence mogu biti homologe (tj., iz iste vrste i/ili soja kao ćelija domaćin), heterologne (tj., iz vrsta osim vrste ili soja ćelije domaćina), hibridne (tj., kombinacija flankirajućih sekvenci iz više od jednog izvora), sintetičke ili nativne. Kao takav, izvor flankirajuća sekvenca može biti bilo koji prokariotski ili eukariotski organizam, bilo koji kičmenjački ili beskičmenjački organizam, ili bilo koja biljka, uz uslov da je flankirajuća sekvenca funkcionalna u, i može biti aktivirana pomoću, mašinerije ćelije domaćina.

[0295] Flankirajuće sekvence korisne u vektorima mogu biti dobijene pomoću bilo kog od nekoliko postupaka koji su dobro poznati u tehnici. Tipično, flankirajuće sekvence korisne ovde prethodno su identifikovane mapiranjem i/ili digestijom pomoću restrikcione endonukleaze i mogu na taj način biti izolovane iz pogodnog izvora tkiva upotrebom odgovarajućih restrikcionih endonukleaza. U nekim slučajevima, može biti poznata cela nukleotidna sekvenca flankirajuće sekvence. Ovde, flankirajuća sekvenca može biti sintetisana upotrebom postupaka opisanih ovde za sintezu ili kloniranje nukleinske kiseline.

[0296] Bez obzira da li je cela ili samo deo flankirajuće sekvence poznat, on može biti dobijen upotrebom lančane reakcije polimeraze (PCR) i/ili pomoću skrininga genomske bioblioteke sa pogodnom probom kao što je oligonukleotid i/ili fragmenta flankirajuće sekvence iz iste ili drugih vrsta. Tamo gde flankirajuća sekvenca nije poznata, fragment DNK koji sadrži flankirajuću sekvencu može biti izolovan iz većeg dela DNK koji sadrži, na primer, kodirajuću sekvcencu ili čak drugi gen ili gene. Izolacija može biti postignuta digestijom restrikcionom endonukleazom za proizvodnju pogodnog DNK fragmenta, nakon čega sledi izolacija upotrebom prečićavanja na agaroznom gelu, hromatografije na Qiagen® koloni (Chatsworth, CA), ili drugih postupaka poznatih iskusnom stručnjaku iz date oblasti tehnike. Izbor pogodnih enzima za postizanje ove svrhe biće jasni stručnjaku iz date oblasti tehnike.

[0297] Oridžin replikacije je tipično deo onih prokariotskih ekspresionih vektora nabavljenih komercijalno, i oridžin pomaže u amplifikaciji vektora u ćeliji domaćinu. Ako izabrani vektor ne sadrži mesto oridžina replikacije, moguće ga je hemijski sintetisati na osnovu poznate sekvence, i ligatirati u vektor. Na primer, oridžin replikacije iz plazmida pBR322 (New England Biolabs, Beverly, MA) je pogodan za većinu gram-negativnih bakterija, i različiti virusni oridžini (npr., SV40, poliom, adenovirus, virus vezikularnog stomatitisa (VSV), ili papiloma kao što je HPV ili BPV) su korisni za klonirajuće vektore u sisarskim ćelijama. Generalno, komponenta oridžina replikacije nije potrebna za sisarske ekspresione vektore (na primer, SV40 oridžin je često korišćen samo zbog toga što sadrži rani promotor virusa).

[0298] Transkripciona terminaciona sekvenca je tipično locirana 3’ na kraj regiona koji kodira polipeptid i služi za terminaciju transkripcije. Uobičajeno, transkripciona terminaciona sekvenca u prokariotskim ćelijama je fragment bogatom u G-C nakon koga sledi poli-T sekvenca. Dok je sekvenca lako klonirana iz biblioteke ili čak nabavljena komercijalno kao deo vektora, ona takođe može biti lako sintetisana upotrebom postupaka za sintezu nukleinske kiseline kao što su ovde opisani.

[0299] Gen selektabilnog markera kodira protein neophodan za preživljavanje i rast ćelije domaćina uzgajene u selektivnom medijumu za kulturu. Tipični geni selekcionog markera kodiraju proteine koji (a) pružaju rezistenciju na antibiotike ili druge toksine, npr., ampicilin, tetraciklin ili kanamicin za prokariotske ćelije domaćine; (b) upotpunjavaju auksotrofne deficijencije ćelije; ili (c) snabdevaju kritične nutrijente koji nisu dostupni iz kompleksa ili definisanog medijuma. Specifični selektabilni markeri su gen za rezistenciju na kanamicin, gen za rezistenciju na ampicilin i gen za rezistenciju na tetraciklin. Korisno, gen za rezistenciju na neomicin takođe može biti korišćen za selekciju u prokariotskim i eukariotskim ćelijama domaćinima.

[0300] Drugi selektabilni geni mogu biti korišćeni za amplifikaciju gena koji će biti eksprimiran. Amplifikacija je postupak u kome su geni koji su potrebni za proizvodnju proteina kritičnog za rast ili ćelijsko preživljavanje ponovljeni u tandemu unutar hromozoma uzastopnih generacija rekombinantih ćelija. Primeri pogodnih selektabilnih markera za sisarske ćelije obuhvataju dihidrofolat reduktazu (DHFR) i gene za timidin kinazu bez promotora. Sisarski ćelijski transformanti su postavljeni pod selekcioni pritisak gde su samo transformanti jedinstveno prilagođeni za preživljavanje zahvaljujući selektabilnom genu prisutnom u vektoru. Selekcioni pritisak je nametnut kultivisanjem transformisanih ćelija pod uslovima u kojima je koncentracija selekcionog sredstva u medijumu uzastopno povećavana, na taj način dovodeći do amplifikacije selektabilnog gena i DNK koja kodira drugi gen, kao što je antigen-vezujući protein koji vezuje (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4. Kao rezultat, povećane količine polipeptida kao što je antigen-vezujući protein su sintetisani od amplifikovanih DNK.

[0301] Ribozom-vezujuće mesto je uobičajeno neophodno za početak translacije iRNK i okarakterisan je pomoću Shine-Dalgarno sekvence (prokarioti) ili Kozak sekvence (eukarioti). Taj element je tipično lociran 3’ prema promotoru i 5’ prema kodirajućoj sekvenci polipeptida koji će biti eksprimiran.

[0302] U nekim slučajevima, kako je glikozilacija poželjna u ekspresionom sistemu eukariotske ćelije domaćina, moguće je manipulisati različite pre- ili pro-sekvence da bi se poboljšala glikozilacija ili prinos. Na primer, moguće je menjati mesto cepanja peptidazom određenog signalnog peptida, ili dodati prosekvence, koje takođe mogu da utiču na glikozilaciju. Krajnji proteinski proizvod može imati, na -1 položaju (u odnosu na prvu aminokiselinu zrelog proteina), jednu ili više dodatnih aminokiselina za ekspresiju, koje možda nisu potpuno uklonjene. Na primer, krajnji proteinski proizvod može imati jedan ili dva aminokiselinska ostatka nađenih u mestu cepanja peptidazom, vezane za amino-terminus. Alternativno, upotreba nekih mesta cepanja enzimom može da rezultira u blago skraćenom obliku željenog polipeptida, ako enzim seče na takvoj oblasti unutar zrelog polipeptida.

[0303] Ekspresija i kloniranje će tipično sadržati promotor koji prepoznaje organizam domaćin i operativno je vezan za molekul koji kodira antigen-vezujući protein koji specifično vezuje (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4. Promoteri su netranskribovane sekvence locirane ushodno (tj., 5’) prema start kodonu strukturnog gena (generalno unutar oko 100 do 1000 bp) koje kontrolišu transkripciju strukturnog gena. Promotori su konvencionalno grupisani u jednu od dve klase: inducibilni promotori i konstitutivni promotori. Inducibilni promotori započinju povećane nivoe transkripcije iz DNK pod njihovom kontrolom kao odgovor na neku promenu u uslovima kulture, kao što je prisustvo ili odsustvo nutrijenta ili promena u temperaturi. Konstitutivni promotori, sa druge strane, ujednačeno transkribuju gen za koji su operativnio vezani, to jest, sa malo ili bez kontrole na ekspresiju gena. Poznat je veliki broj promotora, koji prepoznaju različite potencijalne ćelije domaćini. Pogodan promotor je operativno vezan za DNK koja kodira težak lanac ili lak lanac koji sadrži antigen-vezujući protein uklanjanjem promotora iz izvorne DNK digestijom pomoću restrikcionog enzima i insercijom željene promotorske sekvence u vektor.

[0304] Pogodni promotori za upotrebu sa domaćinima kvasca su takođe dobro poznati u tehnici. Pojačivači kvasca su povoljno korišćeni promotori kvasca. Pogodni promotori za upotrebu sa sisarskim ćelijama domaćinima su dobro poznati i obuhvataju, ali bez ograničenja na, one dobijene iz genoma virusa kao što su virus polioma, virus boginja pernate živine, adenovirusa (kao što je Adenovirus 2), goveđeg papiloma virusa, ptičjeg sarkoma virusa, citomegalovirusa, retrovirusa, virusa hepatitisa-B i Simian Virusa 40 (SV40). Drugi pogodni sisarski promotori obuhvataju heterologne sisarske promotore, na primer, promotore toplotnog šoka i promotor aktina.

[0305] Dodatni promotori koji mogu biti od interesa obuhvataju, ali bez ograničenja na: rani promotor SV40 (Benoist and Chambon, (1981) Nature 290:304-310); promotor CMV (Thornsen et al., (1984) Proc. Natl. Acad. U.S.A.81:659-663); promotor sadržan u 3’ dugom terminalnom ponovku Rous sarcoma virusa (Yamamoto et al., (1980) Cell 22:787-797); promotor herpes timidin kinaze (Wagner et al., (1981) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 78:1444-1445); promotor i regulatorne sekvence iz gena za metalotionin (Prinster et al., (1982) Nature 296:39-42); i prokariotske promotore kao što je promotor beta-laktamaze (Villa-Kamaroff et al., (1978) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 75:3727-3731); ili tac promotor (DeBoer et al., (1983) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80:21-25). Takođe su od interesa sledeći transkripcioni kontrolni regioni životinja, koji ispoljavaju tkivnu specifičnost i korišćeni su u transgenim životinjama: kontrolni region gena za elastazu I koji je aktivan u acinusnim ćelijama pankreasa (Swift et al., (1984) Cell 38:639-646; Ornitz et al., (1986) Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol.50:399-409; MacDonald, (1987) Hepatology 7:425-515); kontrolni region gena za insulin koji je aktivan u beta ćelijama pankreasa (Hanahan, (1985) Nature 315:115-122); kontrolni region gena za imunoglobulin koji je aktivan u limfoidnim ćelijama (Grosschedl et al., (1984) Cell 38:647-658; Adames et al., (1985) Nature 318:533-538; Alexander et al., (1987) Mol. Cell. Biol.7:1436-1444); kontrolni region virusa tumora mlečne žlezde miša koji je aktivan u testikularnim ćelijama, ćelijama dojke, limfoidnim ćelijama i mastocitama (Leder et al., (1986) Cell 45:485-495); kontrolni region gena za albumin koji je aktivan u jetri (Pinkert et al., (1987) Genes and Devel. 1 :268-276); kontrolni region gena za alfa-feto-protein koji je aktivan u jetri (Krumlauf et al., (1985) Mol. Cell. Biol. 5:1639-1648; Hammer et al., (1987) Science 253:53-58); kontrolni region gena za alfa 1-antitripsin koji je aktivan u jetri (Kelsey et al., (1987) Genes and Devel. 1:161-171); kontrolni region gena za beta-globin koji je aktivan u mijeloidnim ćelijama (Mogram et ad., (1985) Nature 315:338-340; Kollias et al., (1986) Cell 46:89-94); kontrolni region gena za mijelin bazni protein koji je aktivan u oligodendrocitima u mozgu (Readhead et al., (1987) Cell 48:703-712); kontrolni region gena za laki lanac-2 miozina koji je aktivan u skeletnom mišiću (Sani, (1985) Nature 314:283-286); i kontrolni region gena za gonadotropin oslobađajući hormon koji je aktivan u hipotalamusu (Mason et al., (1986) Science 234:1372-1378).

[0306] Pojačivačka sekvenca može biti inserirana u vektor da bi se povećala transkripcija DNK koja kodira laki lanac ili teški lanac koji sadrži antigen-vezujući protein koji specifično vezuje (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 od strane viših eukariota, npr., humani antigen-vezujući protein koji specifično vezuje (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4. Pojačivači su cis-delujući elementi DNK, obično oko 10-300 bp dužine, koji deluju na promotor da povećaju transkripciju. Pojačivači su relativno orijentisani i zavisni od položaja, nađeni na oba položaja, 5’ i 3’ prema transkripcionoj jedinici. Poznato je nekoliko pojačivačkih sekvenci dostupnih iz sisarskih gena (npr., globin, elastaza, albumin, alfa-fetoprotein i insulin). Tipično, međutim, korišćen je pojačivač iz virusa. SV40 pojačivač, pojačivač ranog promotora citomegalovirusa, pojačivač polioma i pojačivači adenovirusa poznati u tehnici su primeri pojačivačkih elemenata za aktivaciju eukariotskih promotora. Dok pojačivač može biti postavljen u vektoru 5’ ili 3’ prema kodirajućoj sekvenci, on je tipično lociran na mestu 5’ od promotora. Sekvenca koja kodira odgovarajuću nativnu ili heterolognu signalnu sekvencu (lider sekvenca ili signalni peptid) može biti ugrađena u ekspresioni vektor, da bi se stimulisalo ekstracelulano izlučivanje antitela. Izbor signalnog peptida ili lidera zavisi od tipa ćelija domaćina u kojima će se antitelo proizvoditi, i heterologna signalna sekvenca može da zameni nativnu signalnu sekvencu. Primeri signalnih peptida koji su funkcionalni u sisarskim ćelijama domaćinima obuhvataju sledeće: signalnu sekvencu za interleukin-7 (IL-7) opisanu u SAD Patentu br. 4,965,195; signalnu sekvencu za receptor za interleukin-2 opisan u Cosman et al., (1984) Nature 312:768; signalni peptid za receptor za interleukin-4 opisan u EP Patentu br. 0367 566; signalni peptid receptora za interleukin-1 tipa I opisan u SAD Patentu br. 4,968,607; signalni peptid receptora za interleukin-1 tipa II opisan u EP Patentu br.0 460 846.

[0307] Ekspresioni vektori koji su obezbeđeni mogu biti konstruisani od početnog vektora kao što je komercijalno dostupan vektor. Takvi vektori mogu, ali ne moraju da sadrže sve željene flankirajuće sekvence. Tamo gde ovde opisane jedna ili više flankirajućih sekvenci nisu već prisutne u vektoru, one mogu biti pojedinačno dobijene i ligatirane u vektor. Postupci korišćeni za dobijanje svake od flankirajućih sekvenci su dobro poznati stručnjaku iz date oblasti tehnike.

[0308] Pošto je vektor konstruisan i molekul nukleinske kiseline koji kodira laki lanac, težak lanac ili laki lanac i težak lanac koji sadrži antigen-vezujući protein koji specifično vezuje (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 je inseriran u odgovarajuće mesto vektora, kompletan vektor može biti inseriran u pogodnu ćeliju domaćina za amplifikaciju i/ili ekspresiju polipeptida. Transformacija ekspresionog vektora za antigen–vezujući protein u izabranoj ćeliji domaćinu može biti postignuta pomoću dobro poznatih postupaka uključujući transfekciju, infekciju, ko-taloženje kalcijum fosfata, elektroporaciju, mikroinjekciju, lipofekciju, transfekciju posredavnu preko DEAE-dekstrana ili drugih poznatih tehnika. Izabrani postupak će delimično biti funkcija tipa ćelije domaćina koja se koristi. Ovi postupci i drugi pogodni postupci su dobro poznati stručnjaku iz date oblasti tehnike i navedeni su, na primer, u Sambrook et al., (2001), u prethodnom tekstu.

[0309] Ćelija domaćin, kada je kultivisana pod odgovarajućim uslovima, sintetiše antigenvezujući protein koji zatim može biti sakupljen iz medijuma kulture (ako ga ćelija domaćin izlučuje u medijum) ili direktno iz ćelije domaćina koja ga proizvodi (ako nije izlučen). Izbor odgovarajuće ćelije domaćina će zavisiti od različitih faktora, kao što su željeni nivoi ekspresije, polipeptidne modifikacije koje su poželjne ili neophodne za aktivnost (kao što je glikozilacija ili fosforilacija) i lakoća savijanja u biološki aktivan molekul.

[0310] Sisarske ćelijske linije dostupne kao domaćini za ekspresiju su dobro poznate u tehnici i obuhvataju, ali bez ograničenja na, imortalizovane ćelijske linije dostupne iz American Type Culture Collection (ATCC), uključujući, ali bez ograničenja na, ćelije jajnika kineskog hrčka (CHO), HeLa ćelije, ćelije bubrega mladunca hrčka (BHK), ćelije bubrega majmuna (COS), humane ćelije hepatoćelijskog karcinoma (npr., Hep G2), i određeni broj drugih ćelijskih linija. U određenim primerima izvođenja, ćelijske linije mogu biti izabrane preko određivanja koje ćelijske linije imaju visoke nivoe ekspresije i konstitutivno proizvode antigen-vezujuće proteine sa poželjnim vezujućim osobinama (npr., sposobnost da vezuju (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4). U sledećem primeru izvođenja, može biti selektovana ćelijska linija iz B ćelijske linije koja ne formira svoje sopstveno antitelo, ali ima kapacitet da formira i izlučuje heterologno antitelo. Sposobnost za indukciju FGF21-sličnog prenosa signala takođe može da formira selekcioni kriterijum.

Upotrebe antigen-vezujućih proteina za dijagnostičke i terapeutske svrhe

[0311] Antigen-vezujući proteini koji su ovde navedeni su korisni za detekciju (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleksa koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 u biološkim uzorcima i identifikaciju ćelija ili tkiva koji proizvode jedan ili više od (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4. Na primer, antigen-vezujući proteini koji su ovde navedeni mogu biti korišćeni u dijagnostičkim analizama, npr., vezujućim analizama za detekciju i/ili kvantitativno određivanje (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleksa koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 eksprimiranom u tkivu ili ćeliji. Antigen-vezujući proteini koji se specifično vezuju za (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c, i FGFR4 mogu biti korišćeni u lečenju bolesti povezanih sa FGF21-sličnim prenosom signala kod pacijenta kod koga postoji potreba za tim, kao što je dijabetes tipa 2, gojaznost, dislipidemija, NASH, kardiovaskularna bolest i metabolički sindrom. Formiranjem kompleksa za prenos signala koji sadrži antigen-vezujući protein, i (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4, prirodna in vivo aktivnost FGF21, koji se povezuje sa FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c, FGFR4 i P-Klotho in vivo da bi se započeo prenos signala, može biti imitirana i/ili pojačana, dovodeći do terapeutskih efekata.

Indikacije

[0312] Bolest ili stanje povezano sa humanim FGF21 obuhvata bilo koju bolest ili stanje čiji početak kod pacijenta je uzrokovan, najmanje delimično, indukcijom FGF21-sličnog prenosa signala, koje je započeto in vivo formiranjem kompleksa koji sadrži FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4 i β-Klotho i FGF21. Težina bolesti ili stanja takođe može biti smanjena indukcijom FGF21-sličnog prenosa signala. Primeri bolesti i stanja koji mogu biti tretirani sa antigen-vezujućim proteinima obuhvataju dijabetes tipa 2, gojaznost, dislipidemiju, NASH, kardiovaskularnu bolest i metabolički sindrom.

[0313] Antigen-vezujući proteini koji su ovde opisani mogu biti korišćeni za lečenje dijabetesa tipa 2, gojaznosti, dislipidemije, NASH, kardiovaskularne bolesti i metaboličkog sindroma, ili mogu biti korišćeni kao profilaktički tretman primenjivan, npr., jednom dnevno, jednom nedeljno, dva puta nedeljno, jednom mesečno, dva puta mesečno, dva puta godišnje, itd. da bi se sprečila ili smanjila učestalost i/ili težina simptoma, npr., povišenih nivoa glukoze u plazmi, povišenih nivoa triglicerida i holesterola, na taj način obezbeđujući poboljšani profil glikemijskog i kardiovaskularnog faktora rizika.

Dijagnostički postupci

[0314] Antigen-vezujući proteini koji su ovde opisani mogu biti korišćeni za dijagnostičke svrhe za detekciju, dijagnostifikovanje ili praćenje bolesti i/ili stanja povezanih sa FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c, FGFR4, β -Klotho, FGF21 ili njihovim kombinacijama. Takođe su obezbeđeni postupci za detekciju prisustva (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleksa koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 u uzorku upotrebom klasičnih imunohistoloških postupaka poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike (npr., Tijssen, 1993, Practice and Theory of Enzyme Immunoassays, Vol 15 (Eds R.H. Burdon and P.H. van Knippenberg, Elsevier, Amsterdam); Zola, (1987) Monoclonal Antibodies: A Manual of Techniques, pp.147-158 (CRC Press, Inc.); Jalkanen et al., (1985) J. Cell. Biol. 101:976-985; Jalkanen et al., (1987) J. Cell Biol. 105:3087-3096). Detekcija (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleksa koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 može biti izvedena in vivo ili in vitro.

[0315] Dijagnostičke primene koje su ovde obezbeđene obuhvataju upotrebu antigenvezujućih proteina za detekciju ekspresije (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleksa koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 i/ili vezivanja za (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4. Primeri postupaka korisnih u detekciji prisustva (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleksa koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 obuhvataju imunološke analize, kao što je enzimski vezana imunosorbent analiza (ELISA) i radioimunološka analiza (RIA).

[0316] Za dijagnostičke primene, antigen-vezujući protein će tipično biti obeležen sa detektabilnom grupom obeleživača. Pogodne grupe obeleživači obuhvataju, ali bez ograničenja na, sledeće: radioizotope ili radionuklide (npr.,<3>H,<14>C,<15>N,<35>S,<90>Y,<99>Tc,<111>In, 125I, 131I), fluorescentne grupe (npr., FITC, rodamin, lantanid fosfori), enzimatske grupe (npr., renova peroksidaza, β-galaktozidaza, luciferaza, alkalna fosfataza), hemiluminescentnu grupu, biotinil grupe ili unapred određene polipeptidne epitope koje prepoznaje sekundarni reporter (npr., sekvence para leucinskog patent zatvarača, vezujuća mesta za sekundarna antitela, metal-vezujući domeni, epitop tagovi). U nekim primerima izvođenja, grupa obeleživač je spojena sa antigen-vezujućim proteinom preko spejserskih grana različitih dužina da bi se smanjila potencijalna prostorna prepreka. Različiti postupci za obeležavanje proteina su poznati u tehnici i mogu biti korišćeni.

[0317] U sledećem aspektu, antigen-vezujući protein može biti korišćen za identifikaciju ćelije ili ćelija koje eksprimiraju (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c, i FGFR4. U specifičnom primeru izvođenja, antigen-vezujući protein je obeležen sa grupom za obeležavanje i detektovano je vezivanje obeleženog antigen-vezujućeg proteina za (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, vezivanje antigen-vezujućeg proteina za (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 detektovano je in vivo. U sledećem specifičnom primeru izvođenja, antigen-vezujući protein je izolovan i meren upotrebom tehnika poznatih u tehnici. Videti, na primer, Harlow and Lane, (1988) Antibodies: A Laboratory Manual, New York: Cold Spring Harbor (ed.

1991 i periodični dodaci); John E. Coligan, ed., (1993) Current Protocols In Immunology New York: John Wiley & Sons.

[0318] Sledeći aspekt obezbeđuje detekciju prisustva test molekula koji je u kompeticiji za vezivanje za (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleksa koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c, i FGFR4 sa obezbeđenim antigenvezujućim proteinima, kao što je ovde navedeno. Primer jedne takve analize bi mogao da obuhvata detekciju količine slobodnog antigen-vezujućeg proteina u rastvoru koji sadrži količinu jednog ili više od (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleksa koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c, i FGFR4 u prisustvu ili odsustvu test molekula. Povećanje u količini slobodnog antigen-vezujućeg proteina (tj., antigen-vezujućeg proteina koji nije vezan za (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4) bi ukazalo na to da je test molekul sposoban da bude u kompeticiji za (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho; i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 sa antigen-vezujućim proteinom. U jednom primeru izvođenja, antigen-vezujući protein je obeležn sa grupom za obeležavanje. Alternativno, test molekul je obeležen i količina slobodnog test molekula je praćena u prisustvu i odsustvu antigen-vezujućeg proteina.

Farmaceutske formulacije i putevi primene

[0319] Postupci upotrebe antigen-vezujućih proteina su takođe ilustrovani. U nekim postupcima, antigen-vezujući protein je dat pacijentu. Antigen-vezujući protein indukuje FGF21-sličan prenos signala.

[0320] Takođe su obezbeđene farmaceutske kompozicije koje sadrže terapeutski efikasnu količinu jednog ili više antigen-vezujućih proteina i farmaceutski prihvatljiv razblaživač, nosač, solubilizator, emulgator, konzervans i/ili adjuvans. Pored toga, ilustrovani su postupci za lečenje pacijenta primenom takve farmaceutske kompozicije. Termin "pacijent" obuhvata humane pacijente.

[0321] Prihvatljivi materijali za formulaciju su netoksični za primaoce u korišćenim dozama i koncentracijama. U specifičnim primerima izvođenja, obezbeđene su farmaceutske kompozicije koje sadrže terapeutski efikasnu količinu humanih antigen-vezujućih proteina koji specifično vezuju (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4.

[0322] U određenim primerima izvođenja, prihvatljivi materijali za formulaciju poželjno su netoksični za primaoce u korišćenim dozama i koncentracijama. U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija može da sadrži materijale za formulaciju za modifikaciju, održavanje ili očuvanje, na primer, pH, osmolarnost, viskozitet, bistrina, boja, izotoničnost, miris, sterilnost, stabinost, stopa rastvaranja ili oslobađanja, adsorpcija ili prodiranje kompozicije. U takvim primerima izvođenja, pogodni materijali za formulaciju obuhvataju, ali bez ograničenja na, aminokiseline (kao što su glicin, glutamin, asparagin, arginin ili lizin); antimikrobna sredstva; antioksidante (kao što su askorbinska kiselina, natrijum sulfit ili natrijum hidrogen-sulfit); pufere (kao što su borat, bikarbonat, Tris-HCl, citrati, fosfati ili druge organske kiseline); punioce (kao što je manitol ili glicin); helatirajuća sredstva (kao što je etilendiamin tetrasirćetna kiselina (EDTA)); kompleksirajuća sredstva (kao što su kafein, polivinilpirolidon, beta-ciklodekstrin ili hidroksipropil-beta-ciklodekstrin); punioce; monosaharide; disaharide; i druge ugljene hidrate (kao što su glukoza, manoza ili dekstrini); proteine (kao što je serum albumin, želatin ili imunoglobulini); sredstva za bojenje, arome i sredstva za razblaženje; emulgujuća sredstva; hidrofilne polimere (kao što je polivinilpirolidon); polipeptide niske molekulske mase; protiv-jone koji formiraju soli (kao što je natrijum); konzervanse (kao što su benzalkonijum hlorid, benzoeva kiselina, salicilna kiselina, timerosal, fenetil alkohol, metilparaben, propilparaben, hlorheksidin, sorbinska kiselina ili hidrogen peroksid); rastvarače (kao što je glicerin, propilen glikol ili polietilen glikol); šećerne alkohole (kao što je manitol ili sorbitol); suspendujuća sredstva; surfaktante ili sredstva za vlaženje (kao što su Pluronics, PEG, sorbitan estri, polisorbati kao što je polisrobat 20, polisorbat, triton, trometamin, lecitin, holesterol, tiloksapal); sredstva za povećanje stabilnosti (kao što je saharoza ili sorbitol); sredstva za povećanje toničnosti (kao što su halogenidi alkalnog metala, poželjno natrijum ili kalijum hlorid, manitol sorbitol); vehikulume za oslobađanje; razblaživače; ekscipijense i/ili farmaceutske adjuvanse. Videti, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (A.R. Gennaro, ed.), 1990, Mack Publishing Company.

[0323] U određenim primerima izvođenja, optimalna farmaceutska kompozicija će biti određena od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike u zavisnosti od, na primer, određenog puta primene, formata primene i željene doze. Videti, na primer, Remington’s Pharmaceutical Sciences, u prethodnom tekstu. U određenim primerima izvođenja, takve kompozicije mogu da utiču na fizičko stanje, stabilnost, stopu in vivo oslobađanja i stopu in vivo klirensa navedenih antigen-vezujućih proteina. U određenim primerima izvođenja, primarni vehikulum ili nosač u farmaceutskoj kompoziciji može biti vodeni ili nevodeni po prirodi. Na primer, pogodan vehikulum ili nosač može biti voda za injekciju, fiziološki rastvor ili veštačka cerebrospinalna tečnost, moguće dopunjeni sa drugim materijalima uobičajenim u kompozicijama za parenteralnu primenu. Neutralno puferisani fiziološki rastvor ili fiziološki rastvor mešan sa serum albuminom su dodatni primeri vehikuluma. U specifičnim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije sadrže Tris pufer od oko pH 7.0-8.5, ili acetatni pufer od oko pH 4.0-5.5, i mogu dalje da obuhvataju sorbitol ili pogodnu zamenu. U određenim primerima izvođenja, kompozicije koje sadrže antigen-vezujuće proteine koji specifično vezuju (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 mogu biti pripremljene za čuvanje pomoću mešanja izabrane kompozicije koja ima željeni stepen čistoće sa izbornim sredstvima za formulaciju (Remington’s Pharmaceutical Sciences, u prethodnom tekstu) u obliku liofilizovanog kolača ili vodenog rastvora. Pored toga, u određenim primerima izvođenja, antigen-vezujući protein koji vezuje (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 može biti formulisan kao liofilizat upotrebom odgovarajućih ekscipijenasa kao što je saharoza.

[0324] Farmaceutske kompozicije mogu biti izabrane za parenteralnu primenu. Alternativno, kompozicije mogu biti izabrane za inhalaciju ili za primenu preko digestivnog trakta, kao što je oralno. Priprema takvih farmaceutski prihvatljivih kompozicija je unutar obima znanja stručnjaka iz date oblasti tehnike.

[0325] Komponente formulacije su prisutne poželjno u koncentracijama koje su prihvatljive za mesto primene. U određenim primerima izvođenja, puferi se koriste za održavanje kompozicije na fiziološkoj pH ili na malo nižoj pH, tipično unutar pH opsega od oko 5 do oko 8.

[0326] Kada je razmatrana parenteralna primena, terapeutske kompozicije mogu biti obezbeđene u obliku parenteralno prihvatljivog vodenog rastvora bez pirogena koji sadrži željeni antigen-vezujući protein u farmaceutski prihvatljivom vehikulumu. Naročito pogodan vehikulum za parenteralnu injekciju je sterilna destilovana voda u kojoj je antigen-vezujući protein formulisan kao sterilan, izotoničan rastvor, pravilno očuvan. U određenim primerima izvođenja, priprema može da obuhvata formulaciju željenog molekula sa sredstvom, kao što su injektabilne mikrosfere, bioerodiblne čestice, polimerna jedinjenja (kao što je polimlečna kiselina ili poliglikolna kiselina), kuglice ili lipozomi, koji mogu da obezbede kontrolisano ili produženo oslobađanje proizvoda koji može biti primenjen preko depo injekcije. U određenim primerima izvođenja, hijaluronska kiselina takođe može biti korišćena, koja može imati efekat stimulacije produženog trajanja u cirkulaciju. U određenim primerima izvođenja, implantabilni uređaji za primenu leka mogu biti korišćeni za uvođenje željenog antigenvezujućeg proteina.

[0327] Određene farmaceutske kompozicije su formulisane za inhalaciju. U nekim primerima izvođenja, antigen-vezujući proteini koji se vezuju za (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c, i FGFR4 su formulisani kao suvi, inhalacioni prah. U specifičnim primerima izvođenja, inhalacioni rastvori antigen-vezujućeg proteina takođe mogu biti formulisani sa propelantom za primenu aerosola. U određenim primerima izvođenja, rastvori mogu biti nebulizirani. Plućna primena i postupci formulacije prema tome su dalje opisani u međunarodnoj patentnoj prijavi WO 94/020069, koja opisuje plućnu primenu hemijski modifikovanih proteina. Neke formulacije mogu biti oralno primenjene. Antigen-vezujući proteini koji specifično vezuju (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c, i FGFR4 koji su primenjeni na ovaj način mogu biti formulisani sa ili bez nosača koji se uobičajeno koriste u kompaundiranju čvrstih oblika doze kao što su tablete i kapsule. U određenim primerima izvođenja, kapsula može biti dizajnirana za oslobađanje aktivnog dela formulacije na tački u gastrointestinalnom traktu kada je biološka dostupnost maksimizirana i pre-sistemska razgradnja minimizirana. Dodatna sredstva mogu biti uključena da bi se olakšala apsorpcija antigen-vezujućeg proteina. Takođe mogu biti korišćeni razblaživači, arome, voskovi sa niskom tačkom topljenja, biljna ulja, lubrikanti, suspendujuća sredstva, sredstva za raspadanje tableta i vezujuća sredstva.

[0328] Neke farmaceutske kompozicije sadrže efikasnu količinu jednog ili više humanih antigen-vezujućih proteina koji specifično vezuju (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c, i FGFR4 u smeši sa netoksičnim ekscipijensima koji su pogodni za proizvodnju tableta. Rastvaranjem tableta u sterilnoj vodi, ili drugom odgovarajućem vehikulumu, rastvori mogu biti pripremljeni u jedniničnom obliku doze. Pogodni ekscipijensi obuhvataju, ali bez ograničenja na, inertne razblaživače, kao što su kalcijum karbonat, natrijum karbonat ili bikarbonat, laktroza, ili kalcijum fosfat; ili vezujuća sredstva, kao što su skrob, želatin ili akacija; ili lubrikaciona sredstva kao što je magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk.

[0329] Dodatne farmaceutske kompozicije će biti očigledne stručnjacima iz date oblasti tehnike, uključujući formulacije koje uključuju antigen-vezujuće proteine koji specifično vezuju (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 u formulacijama za produženo ili kontrolisano oslobađanje. Tehnike za formulaciju različitih drugih sredstava za produženu ili kontrolisanu primenu, kao što su lipozomski nosači, bioerodiblne mikročestice ili porozne kuglice i depo injekcije, takođe su poznate stručnjacima iz date oblasti tehnike. Videti, na primer, međunarodni patent WO 93/015722, koji opisuje kontrolisano oslobađanje poroznih polimernih mikročestica za primenu farmaceutskih kompozicija. Preparati sa produženim oslobađanjem mogu da obuhvataju semipermeabilne polimerne matrice u obliku oblikovanih artikala, npr., filmova ili mikrokapsula. Matrice za produženo oslobađanje mogu da obuhvataju poliestre, hidrogelove, polilaktide (kao što su navedeni u SAD Patentu br.

3,773,919 i objavi evropske patentne prijave br. EP 058481), kopolimere L-glutaminske kiseline i gama etil-L-glutamata (Sidman et al., 1983, Biopolymers 2:547-556), poli (2-hidroksietil-metakrilat) (Langer et al., 1981, J. Biomed. Mater. Res. 15:167-277 i Langer, 1982, Chem. Tech. 12:98-lows), etilen vinil acetat (Langer et al., 1981, u prethodnom tekstu) ili poli-D(-)-3-hidroksibuternu kiselinu (objava evropske patente prijave br. EP 133,988). Kompozicije sa produženim oslobađanjem takođe mogu da obuhvataju lipozome koji mogu biti pripremljeni pomoću bilo kog od nekoliko postupaka poznatih u tehnici. Videti, npr., Eppstein et al., 1985, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.82:3688-3692; objave evropskih patentnih prijava br. EP 036,676; EP 088,046 i EP 143,949,

[0330] Farmaceutske kompozicije korišćene za in vivo primenu su tipično obezbeđene kao sterilni preparati. Sterilizacija se može postići filtracijom kroz sterilne filtracione membrane. Kada je kompozicija liofilizovana, sterilizacija upotrebom ovog postupka može biti izvedena pre ili posle liofilizacije i rekonstitucije. Kompozicije za parenteralnu primenu mogu biti čuvane u liofilizovanom obliku ili u rastvoru. Parenteralne kompozicije su generalno postavljene u kontejner koji ima sterilan pristupni port, na primer, kesa za intravenski rastvor ili bočica koja ima zapušač koji se može probosti hipodermnom iglom za injekciju.

[0331] U određenim primerima izvođenja, ćelije koje eksprimiraju rekombinantni antigenvezujući protein kao što je ovde naveden su inkapsulirane za primenu (videti, Invest. Ophthalmol Vis Sci (2002) 43:3292-3298 i Proc. Natl. Acad. Sciences USA (2006) 103:3896-3901).

[0332] U određenim formulacijama, antigen-vezujući protein ima koncentraciju od najmanje 10 mg/ml, 20 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml, 50 mg/ml, 60 mg/ml, 70 mg/ml, 80 mg/ml, 90 mg/ml, 100 mg/ ml ili 150 mg/ml. Neke formulacije mogu da sadrže pufer, saharozu i polisorbat. Primer formulacije je ona koji sadrži 50-100 mg/ml antigen-vezujućeg proteina, 5-20 mM natrijum acetat, 5-10% tež./zapr. saharoze i 0.002 - 0.008% tež./zapr. polisorbata. Određene formulacije, na primer, sadrže 65-75 mg/ml antigen-vezujućeg proteina u 9-11 mM natrijum acetatnom puferu, 8-10% tež./zapr. saharoze i 0.005-0.006% tež./zapr. polisorbata. pH određenih takvih formulacija je u opsegu od 4.5-6. Druge formulacije imaju pH od 5.0-5.5 (npr., pH od 5.0, 5.2 ili 5.4).

[0333] Pošto je farmaceutska kompozicija formulisana, ona može biti čuvana u sterilnim bočicama kao rastvor, suspenzija, gel, emulzija, čvrsta supstanca, kristal, ili dehidratisani ili liofilizovani prah. Takve formulacije mogu biti čuvane u obliku koji je spreman za upotrebu ili u obliku (npr., liofilizovan) koji se rekonstituiše pre primene. Kompleti za proizvodnju jedinice za primenu sa jednom dozom su takođe obezbeđeni. Određeni kompleti sadrže prvi kontejner koji ima osušeni protein i drugi kontejner koji ima vodenu formulaciju. U određenim primerima izvođenja, obezbeđeni su kompleti koji sadrže jedno– i multi-komorne prethodno napunjene špriceve (npr., tečni špricevi i lio-špricevi). Terapeutski efikasna količina farmaceutske kompozicije koja sadrži antigen-vezujući protein koja će se koristiti zavisiće, na primer, od terapeutskog konteksta i ciljeva. Stručnjaku iz date oblasti tehnike biće jasno da će odgovarajući nivoi doze za tretman varirati u zavisnosti, delimično, od primenjenog molekula, indikacije za koju se koristi antigen-vezujući protein, puta primene, i veličine (telesne težine, telesne površine ili veličine organa) i/ili stanja (starost i opšte zdravstveno stanje) pacijenta. U određenim primerima izvođenja, lekar može da titrira dozu i modifikuje put primene da bi se dobio optimalni terapeutski efekat.

[0334] Tipična doza može biti u opsegu od oko 1 μg/kg do oko 30 mg/kg ili više, u zavisnosti od faktora navedenih u prethodnom tekstu. U specifičnim primerima izvođenja, doza može biti u opsegu od 10 μg/kg do oko 30 mg/kg, izborno od 0.1 mg/kg do oko 30 mg/kg, alternativno od 0.3 mg/kg do oko 20 mg/kg. U nekim primenama, doza je od 0.5 mg/kg do 20 mg/kg. U nekim slučajevima, antigen-vezujući protein je doziran u 0.3 mg/kg, 0.5mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg ili 20 mg/kg. Raspored doziranja u nekim režimima lečenja je u dozi od 0.3 mg/kg jednom nedeljno, 0.5mg/kg jednom nedeljno, 1 mg/kg jednom nedeljno, 3 mg/kg jednom nedeljno, 10 mg/kg jednom nedeljno, ili 20 mg/kg jednom nedeljno.

[0335] Učestalost doziranja će zavisiti od farmakokinetičkih parametara određenog antigenvezujućeg proteina u korišćenoj formulaciji. Tipično, lekar primenjuje kompoziciju sve dok se ne dostigne doza koja postiže željeni efekat. Kompozicija može prema tome biti primenjivana kao jedna doza, ili kao dve ili više doza (koje mogu, ali ne moraju da sadrže istu količinu željenog molekula) tokom vremena, ili kao kontinuirana infuzija preko impantacije uređaja ili katetera. Odgovarajuće doze mogu biti utvrđene preko upotrebe odgovarajućih podataka doze-odgovora. U određenim primerima izvođenja, antigen-vezujući proteini mogu biti primenjivani na pacijente tokom produženog vremenskog perioda. Hronična primena antigenvezujućeg proteina minimizuje neželjeni imuni ili alergijski odgovor koji je uobičajeno povezan sa antigen-vezujućim proteinima koji nisu potpuno humani, na primer antitelom koje je gajeno protiv humanog antigena u nehumanoj životinji, na primer, antitela koje nije poitpuno humano ili nehumanog antitela proizvedenog u nehumanoj vrsti.

[0336] Put primene farmaceutske kompozicije je u skladu sa poznatim postupcima, npr., oralno, preko injekcije preko intravenskog, intraperitonealnog, intracerebralnog (intraparenhimalnog), intracerebroventrikularnog, intramuskularnog, intra-okularnog, intraarterijskog, intraportalnog ili intralezionog puta; pomoću sistema za produženo oslobađanje ili pomoću implantacionih uređaja. U određenim primerima izvođenja, kompozicije mogu biti primenjivane pomoću bolus injekcije ili kontinuirano putem infuzije, ili pomoću implantacionog uređaja.

[0337] Kompozicija takođe može biti primenjivana lokalno preko implantacije membrane, sunđera ili drugog odgovarajućeg materijala na koji je željeni molekul apsorbovan ili inkapsuliran. U određenim primerima izvođenja, gde je korišćen implantacioni uređaj, uređaj može biti implantiran u bilo koje pogodno tkivo ili organ, i primena željenog molekula može biti preko difuzije, bolusa sa vremenskim oslobađanjem ili kontinuirane primene.

[0338] Takođe može biti poželjno koristiti farmaceutske kompozicije koje sadrže antigenvezujući protein ex vivo. U takvim slučajevima, ćelije, tkiva ili organi koji su uklonjeni iz pacijenta su izloženi farmaceutskim kompozicijama koje sadrže antigen-vezujući protein nakon čega su ćelije, tkiva i/ili organi kasnije implantirani nazad u pacijenta.

[0339] Naročito, antigen-vezujući proteini koji specifično vezuju (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4; ili (iii) kompleks koji sadrži β-Klotho i jedan od FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c i FGFR4 mogu biti primenjeni implantacijom određenih ćelija koje su konstruisane genetičkim inženjeringom, upotrebom postupaka kao što su oni ovde opisani, da bi se polipeptid eksprimirao i izlučio. U određenim primerima izvođenja, takve ćelije mogu biti životinjske ili humane ćelije, i mogu biti autologne, heterologne ili ksenogene. U određenim primerima izvođenja, ćelije mogu biti imortalizovane. U drugim primerima izvođenja, u cilju smanjenja verovatnoće za imunološki odgovor, ćelije mogu biti inkapsulirane da bi se izbegla infiltracija okolnih tkiva. U dodatnim primerima izvođenja, materijali za inkapsulaciju su tipično biokompatibilni, semipermeabilne polimerne zatvorene strukture ili membrane koji omogućavaju oslobađanje proteinskog proizvoda (jednog ili više), ali sprečavaju uništavanje ćelija od strane imunog sistema pacijenta ili od strane drugih štetnih fakora iz okolnih tkiva.

Kombinovane terapije

[0340] U sledećem aspektu, predmetni opis ilustruje postupak za lečenje subjekta za dijabetes sa terapeutskim antigen-vezujućim proteinom prema predmetnom opisu, kao što su potpuno humana terapeutska antitela koja su ovde opisana, zajedno sa jednim ili više drugih tretmana. U jednom primeru izvođenja, takva kombinovana terapija postiže aditivan ili sinergističan efekat. Antigen-vezujući proteini mogu biti primenjeni u kombinaciji sa jednim ili više tretmana za dijabetes tipa 2 ili gojaznost koji su trenutno dostupni. Ovi tretmani za dijabets obuhvataju biguanid (metaformin), i sulfoniluree (kao što je gliburid, glipizid). Dodatni tretmani usmereni ka održavanju homeostaze glukoze obuhvataju agoniste PPAR gama (pioglitazon, rosiglitazon); glinide (meglitinid, repaglinid i nateglinid); inhibitore DPP-4 (Januvia® i Onglyza®) i inhibitore alfa glukozidaze (akarboza, vogliboza).

[0341] Dodatni kombinovani tretmani za dijabetes obuhvataju injektabilne tretmane kao što su insulin i mimetici insulina (Byetta®, Exenatide®), drugi GLP-1 (peptid sličan glukagonu) analozi kao što je liraglutid, drugi agonisti GLP-1R i Symlin® (pramlintid).

[0342] Dodatni kombinovani tretmani usmereni na gubitak telesne težine obuhvataju Meridia® i Xenical®.

PRIMERI

[0343] Sledeći primeri, uključujući izvedene eksperimente i postignute rezultate, obezbeđeni su samo za ilustrativne svrhe i ne bi ih trebalo tumačiti kao ograničavajuće.

PRIMER 1

PRIPREMA ĆELIJA KOJE PREKOMERNO EKSPRIMIRAJU FGFR1c ZA UPOTREBU KAO ANTIGEN

[0344] Sekvence nukleinskih kiselina koje kodiraju punu dužinu humanog FGFR1c polipeptida (SEQ ID NO:4; Slike 1A-1B) i posebna sekvenca koja kodira punu dužinu humanog β-Klotho polipeptida (SEQ ID NO:7; Slike 2A-2C) su subklonirane u pogodne sisarske ćelijske ekspresione vektore (npr., pcDNA3.1 Zeo, pcDNA3.1 Hyg (Invitrogen, Carlsbad, CA) ili pDSRα20. pDSRα20 vektor sadrži SV40 rani promotor/pojačivač za ekspresiju gena od interesa i mišju DHFR ekspresionu u kasetu za selekciju u CHO DHFR (-) ćelijama domaćinima kao što su AM1 CHO (derivat DG44, CHO DHFR (-)).

[0345] AM-1 CHO ćelije su zasejane u 1.5 x10<6>ćelija na 100mm posudi. Posle 24 časa, ćelije su ko-transficirane sa linearizovanim DNK kiselinama od pDSRα20/huFGFR1c i pDSRα20/huβ-Klotho sa FuGene6 (Roche Applied Science). Transficirane ćelije su tripsinizirane 2 dana posle transfekcije i zasejane na CHO DHFR selektivni medijum za rast koji sadrži 10% dijaliziranog FBS i bez dopune hipoksantina/timidina. Posle 2 nedelje, dobijene transficirane kolonije su tripsinizirane i sakupljene.

[0346] HEK293T ćelije su transficirane sa huFGFR1c i huβ-Klotho pune dužine u pcDNA3.1 seriji ili vektoru na bazi pTT14 (ekspresioni vektor razvijen od strane Durocher, NRCC, sa CMV promotorom i EBV ori, sličnim sa pTT5 i selekcionim markerom za puromicin) i selekcionisane sa odgovarajućim lekovima posle sličnog postupka kao za CHO transfekciju i selekciju.

[0347] Sakupljene AM1 CHO ili 293T ćelije tranficirane sa FGF21R (tj., FGFR1c i βKlotho) su sortirane više puta upotrebom Alexa 647-obeleženog FGF21. Kao reagens za bojenje ćelijske površine, FGF21 je obeležen sa Alexa 647-NHS praćenjem postupka preporučenog od strane proizvođača (Molecular Probes, Inc. Cat A 2006). Alexa 647-obeleženi FGF21 pokazao je specifično bojenje ćelija koje eksprimiraju FGF21R receptor, ali ne i netransficiranih roditeljskih ćelija (Slika 3). Visoko eksprimirajuće ćelije su sakupljene na kraju finalnog sortiranja, proširene i zamrznute u bočice. AM-1/huFGF21R ćelije su pripremljene za imunizaciju i 293T/huFGF21R ćelije su korišćene za titraciju mišjih seruma pomoću FACS posle imunizacije i u vezujućim sitima supernatanta hibridoma pomoću FMAT (videti Primer 4).

PRIMER 2

PRIPREMA RASTVORLJIVOG FGFR1c/β-KLOTHO KOMPLEKSA ZA UPOTREBU KAO ANTIGEN

[0348] Rastvorljivi konstrukti FGF21 receptora su generisani u pTT14 ili pcDNA3.1 ekspresionim vektorima. FGFR1c ECD-Fc konstrukt (SEQ ID NO:362, Slika 4) sadrži N-terminalni ekstracelularni domen FGFR1c (aminokiselinski ostaci #1 - 374; SEQ ID NO:5) fuzionisan sa Fc (SEQ ID NO:384). β-Klotho ECD-Fc konstrukt (SEQ ID NO:363, Slika 5) sadrži N-terminalni ekstracelularni domen od β-Klotho (aminokiselinski ostaci #1-996; SEQ ID NO:8) fuzionisan sa Fc (SEQ ID NO:384).

[0349] HEK293 ćelije (293F, Invitrogen) su transficirane sa huFGFR1c ECD-Fc/pTT5, huβ-Klotho ECD-Fc/pTT14-puro i dGFP/pcDNA3.1-Neo i selekcionisane u prisustvu odgovarajućih lekova, nakon čega je usledilo ponavljano FACS sortiranje na bazi ekspresije dGFP. Ćelije su gajene u Dulbecco-ovom modifikovamom Eagle medijumu bez seruma (DMEM) dopunjenom sa neesencijanim aminokiselinama u HyperFlasks (Corning) u trajanju od 4 dana i kondicionirani medijumi (CM) su sakupljeni za prečišćavanje.

[0350] 293 CM je koncentrovan 6 puta i nanet na Protein A FF ekvilibrisan u PBS. Protein je eluiran sa Pierce Gentle Ag/Ab eluirajućim puferom. Sakupljeni protein A je dijaliziran protiv 20mM Tris-HCl, pH 7, 10mM NaCl i nanet na SP HP na pH 7.0. FGFR1c ECD-Fc je prisutan u protočnoj frakciji (FT) i heterodimer je eluiran sa linearnim gradijentom od 0- 0.4 M NaCl, 20 mM Tris-HCl pH 7.0. Sekvenciranje N-terminusa aminokiseline potvrdilo je da je prečišćeni rastvorljivi FGF21R heterodimer sastavljen od FGFR1c ECD-Fc i β-Klotho ECD-Fc u odnosu 1:1. Prečišćeni rastvorljivi FGF21R-Fc (Slika 6) je korišćen kao antigen za imunizaciju.

PRIMER 3

PRIPREMA MONOKLONSKIH ANTITELA

[0351] Imunizacije su izvedene upotrebom jednog ili više pogodnih oblika antigena FGF21 receptora, uključujući (1) ćelijski-vezani receptor CHO transfektanata koji eksprimiraju punu dužinu humanog FGFR1c i β-Klotho na ćelijskoj površini, dobijen transfekcijom CHO ćelija sa cDNK koja kodira punu dužinu humanog FGFR1c polipeptida od SEQ ID NO:4 (videti takođe Slike 1a-b) i cDNK koja kodira humani β-Klotho polipeptid od SEQ ID NO:7 (videti takođe Slike 2a-c); (2) membranski ekstrakt iz gore navedenih ćelija koje eksprimiraju FGF21R receptorni kompleks; ili (3) rastvorljivi FGF21R receptor koji se može dobiti pomoću ko-ekspresije N-terminalnog ekstracelularnog domena (ECD) od FGFR1c (SEQ ID NO:5; videti takođe Sliku 4) i N-terminalnog ekstracelularnog domena (ECD) od β-Klotho (SEQ ID NO:8; videti takođe Sliku 5) ili (4) njihove kombinacije.

[0352] Pogodna količina imunogena (tj., 10 μg/mišu rastvorljivog FGF21R ili 3 - 4 x 10<6>ćelija/mišu stabilno transficiranih CHO ćelija ili 150 μg/mišu prečišćenih FGF21R membrana pripremljenih od CHO ćelija stabilno eksprimiraju FGF21R) je korišćena za početnu imunizaciju u XenoMouse™ prema postupcima navedenim u međunarodnim patentnim prijavama br. WO 98/24893 i WO 00/76310. Posle početne imunizacije, kasnije buster imunizacije imunogena (5 μg/mišu rastvorljivog FGF21R ili 1.7 x 10<6>ćelija transficiranih sa FGF21R /mišu ili 75 μg prečišćenih FGF21R membrana) primenjeno je po rasporedu i tokom trajanja neophodnog da indukuju pogodan anti-FGF21R titar u miševima. Titri su određeni pomoću pogodnog postupka, na primer, pomoću enzimske imunološke analize, ćelijskog sortiranja aktiviranog fluorescencijom (FACS), ili pomoću drugih postupaka (uključujući kombinacije enzimskih imunoloških analiza i FACS).

[0353] Identifikovane su životinje koje ispoljavaju pogodne titre, i limfociti su dobijeni iz drenirajućih limfnih čvorova i, ako je neophodno, sakupljene za svaku kohortu. Limfociti su disocirani iz limfnog tkiva drobljenjem u pogodnom medijumu (na primer, Dulbecco-ov modifikovani Eagle medijum; DMEM; koji se može dobiti iz Invitrogen, Carlsbad, CA) da bi se ćelije oslobodile iz tkiva, i suspendovani su u DMEM. B ćelije su selekcionisane i/ili proširene upotrebom standardnih postupaka, i fuzionisane sa pogodnim fuzionim partnerom, na primer, nesekretornim mijeloma P3X63Ag8.653 ćelijama (American Type Culture Collection CRL 1580; Kearney et al, J. Immunol. 123, 1979, 1548-1550), upotrebom tehnika koje su bile poznate u stanju tehnike.

[0354] U jednom pogodnom postupku fuzije, limfociti su mešani sa ćelijama fuzionim partnernom u odnosu od 1:4. Ćelijska smeša je pažljivo istaložena centrigiranjem na 400 x g u trajanju od 4 minuta, supernatant je odliven, i ćelijska smeša je pažljivo mešana (na primer, upotrebom 1 ml pipete). Fuzija je indukovana sa PEG/DMSO (polietilen glikol/dimetil sulfoksid; dobijenim iz Sigma-Aldrich, St. Louis MO; 1 ml na milion limfocita). PEG/DMSO je lagano dodavan sa pažljivim mešanjem tokom jedne minute nakon čega je usledilo mešanje od jednog minuta. IDMEM (DMEM bez glutamina; 2 ml na milion B ćelija), je zatim dodavan tokom 2 minuta uz pažljivo mešanje, nakon čega je dodato još IDMEM (8 ml na milion B-ćelija) koji je dodavan tokom 3 minuta.

[0355] Fuzionisane ćelije su istaložene (400 x g 6 minuta) i resuspndovane u 20 ml selekcionog medijuma (na primer, DMEM koji sadrži azaserin i hipoksantin [HA] i druge dopunske materijale kako je neophodno) na milion B-ćelija. Ćelije su inkubirane u trajanju od 20-30 minuta na 37°C i zatim resuspendovane u 200 ml selekcionog medijuma i kultivisane tri do četiri dana u T175 bočicama pre postavljanja u 96-komornu ploču.

[0356] Ćelije su raspodeljene u 96-komorne ploče upotrebom standardnih tehnika za maksimizaciju klonalnosti rezultujućih kolonija. Posle nekoliko dana kulture, supernatanti su sakupljeni i podvrgnuti skrining analizama kao što je detaljno opisano u primerima u daljem tekstu, uključujući potvrdu vezivanja za humani FGF21 receptor, specifičnost i/ili reaktivnost između vrsta. Pozitivne ćelije su dalje selekcionisane i podvrgnute standardnim tehnikama kloniranja i subkloniranja. Klonalne linije su proširene in vitro, i izlučena humana antitela su dobijena za analizu.

[0357] Na ovaj način, miševi su imunizovani sa ćelijama ili membranama koji eksprimiraju punu dužinu FGF21R ćelija ili rastvorljivi FGF21R ekstracelularni domen, sa opsegom od 11-17 imunizacija tokom perioda od približno jedan do tri i pola meseca. Dobijeno je nekoliko ćelijskih linija koje izlučuju FGF21R-specifična antitela, i antitela su dalje okarakterisana. Njihove sekvence su ovde predstavljene i u listingu sekvenci, i obezbeđeni su rezultati različitih testova upotrebom ovih atitela.

PRIMER 4

SELEKCIJA VEZUJUĆIH ANTITELA POMOĆU FMAT

[0358] Posle 14 dana kulture, izvršen je skrining supernatanta hibridoma za FGF21R-specifična monoklonska antitela pomoću Fluorometric Microvolume Assay Technology (FMAT) putem skrininga protiv CHO AM1/huFGF21R ćelijske linije ili rekombinantnih HEK293 ćelija koje su tranficirane sa humanim FGF21R i protiv-skrininga protiv roditeljskih CHO ili HEK293 ćelija. Ukratko ćelije u Freestyle medijumu (Invitrogen) su zasejane u 384-komorne FMAT ploče u zapremini od 50 μL/komorici u gustini od 4,000 ćelija/komorici za stabilne transfektante, i u gustini od 16,000 ćelija/komorici za roditeljske ćelije, i ćelije su inkubirane preko noći na 37°C. Zatim je dodato 10 μL/komorici supernatanta, i ploče su inkubirane približno jedan čas na 4°C, nakon čega je dodato 10 μL/komorici anti-humanog IgG-Cy5 sekundarnog antitela u koncentraciji od 2.8 μg/ml (400 ng/ml krajnje koncentracije). Ploče su zatim inkubirane jedan čas na 4°C, i fluorescencija je očitavana upotrebom FMAT Cellular Detection System (Applied Biosystems).

[0359] Ukupno, preko 3,000 hibridoma supernatanta je identifikovano kao da su vezujući za ćelije koje eksprimiraju FGF21 receptor, ali ne za roditeljske ćelije pomoću FMAT metode. Ovi supernatanti su zatim testirani u FGF21 funkcionalnim analizama kao što su opisane u daljem tekstu.

PRIMER 5

SELEKCIJA ANTITELA KOJA INDUKUJU FGF21-SLIČAN PRENOS SIGNALA

[0360] Eksperimenti su izvedeni za identifikaciju funkcionalnih antitela koja imitiraju aktivnost divljeg tipa FGF21 (npr., sposobnost da indukuju FGF21-sličan prenos signala) upotrebom pogodne FGF21 reporter analize. Opisana FGF21 reporter analiza meri aktivaciju FGFR prenos signala preko očitavanja MAPK puta. β-Klotho je ko-receptor za FGF21 prenos signala, i iako se veruje da nema nikakvu svojstvenu sposobnost prenosa signala zbog svog veoma kratkog citoplazmatičnog domena, on je potreban za FGF21 da indukuje prenos signala preko FGFRs.

Primer 5.1

ELK-luciferazna reporter analiza

[0361] ELK-luciferazne analize su izvedene upotrebom sistema rekombinantnih humanih 293T bubrežnih ćelija ili CHO ćelija. Specifično, ćelije domaćini su konstruisane tako da prekomerno eksprimiraju β-Klotho i reporter konstrukte luciferaze. Reporter konstrukti sadrže sekvence koje kodiraju GAL4-ELK1 i 5xUAS-Luc, reporter luciferaze koji pokreće promotor koji sadrži pet tandem kopija Gal4 vezujućeg mesta. Aktivacija FGF21 receptornog kompleksa u ovim rekombinantnim reporter ćelijskim linijama indukuje intracelularni prenos signala, koji zatim dovodi do ERK i ELK fosforilacije. Aktivnost luciferaze je regulisana nivoom fosforilisanog ELK, i korišćena je za indirektno praćenje i kvantitativno određivanje aktivnosti FGF21.

[0362] U jednom primeru, CHO ćelije su transficirane uzastopno upotrebom Lipofectamine 2000 transfekcionog reagensa (Invitrogen) prema protokolu proizvođača sa receptornim konstruktima koji eksprimiraju β-Klotho, FGFR1c i reporter plazmide: 5x Gal4-Luciferaza (minimalni TK promotor sa 5xGal4 vezujućim mestima ushodno od luciferaze) i Gal4-ELK1. Gal4-ELK1 se vezuje za Gal4 vezujuća mesta i aktivira transkripciju kada je fosforilisan od strane ERK. Transkripcija luciferaze, i time odgovarajuća enzimatska aktivnost u ovom kontekstu je regulisana preko nivoa fosforilisanog ELK1, i korišćena je za indiretkno praćenje i kvantitativno određivanje aktivnosti FGF21.

[0363] Klon 2E10 je selekcionisan kao FGF21 luciferazna reporter ćelijska linija na bazi optimalnog prozora analize od 10-20 –puta sa nativnim FGF21 koji ispoljava EC50 u opsegu jednog nM.

[0364] Za analizu, ELK-luciferazne reporter ćelije su postavljene u 96 –klomorne ploče za analizu, i preko noći su kultivisane bez seruma. FGF21 ili test uzorci su dodavani 6 časova na 37 stepeni. Zatim su ploče ostavljene da se hlade do sobne temperature i aktivnost luciferaze u ćelijskim lizatima je merena sa Bright-Glo (Promega).

Primer 5.2

Analiza ERK-fosforilacije

[0365] Alternativne ćelijske linije domaćina specifično L6 (mioblastične ćelijske linije pacova) su razvijene i primenjene za identifikaciju antitela sa FGF21-sličnom aktivnošću prenosa signala. L6 ćelijska linija pacova je poželjna ćelijska linija za analizu aktivnosti zbog toga što je poznato da eksprimira minimalne nivoe endogenih FGF receptora. L6 ćelije ne daju odgovor na FGF21 čak kada su transficirane sa β-Klotho ekspresionim vektorom i prema tome obezbeđuju čistiju osnovu. (Kurosu et al., (2007) J. Biol. Chem.282, 26687-26695).

[0366] L6 ćelije su održavane u Dulbecco-ovom modifikovanom Eagle-ovom medijumu dopunjenom sa 10% fetusnim telećim serumom i penicilinom/streptomicinom. Ćelije su transficirane sa plazmidima koji eksprimiraju β-Klotho i pojedinačni FGFR upotrebom Lipofectamine 2000 transfekcionog reagensa (Invitrogen) prema protokolu proizvođača.

[0367] Analiza FGF prenosa signala u L6 ćelijama je izvedena kao što je opisano u literaturi (Kurosu et al., (2007) J. Biol. Chem. 282, 26687-26695). Ćelijske kulture su sakupljene 10 min posle tretmana sa FGF21 ili test molekulima i trenutno zamrznute u tečnom azotu, homogenizovane u puferu za lizu i podvrgnute western blot analizi upotrebom anti-fosfop44/42 MAP kinaznog (ERK1/2) antitela i anti-ERK antitela (Cell Signaling). Procenat fosforilisanog ERK naspram ukupnog ERK proteina je određivan na ovaj način.

[0368] Pored toga, faktor-zavisna analiza proliferacije na bazi mišjih BaF3 ćelija korišćena često za receptore citokina takođe može biti razvijena i primenjena.

[0369] Među supernatantima hibridoma testiranim preko aktivnosti humanog FGF21 u ELK-luciferaznoj reporter analizi sa na bazi CHO ćelija (klon 2E10), preko 30 su identifikovani kao pozitivni (> 5% od aktivnosti FGF21) u poređenju sa 20nM FGF21 kao pozitivnom kontrolom. Antitela su zatim prečišćena iz kondicionirajućeg medijuma kultura hibridoma ovih pozitivnih i testirana ponovo u ELK-luciferaznoj reporter analizi na bazi CHO ćelija. (Slika 7) prikazuje reprezentativna antitela u analizi doze-potencije odgovora sa procenjenom EC50 manjom od 1 μg/ml (ili 6.7nM). Aktivnosti su potvrđene u analizi ERK1/2-fosforilacija na bazi L6 ćelija (Slika 8) sa EC50 manjom od 10 nM što je u skladu sa analizom ELK-luciferaze u CHO stabilnoj ćelijskoj liniji 2E10.

PRIMER 6

INDUKCIJA FGF21-SLIČNOG PRENOSA SIGNALA JE SPECIFIČNA ZA FGFR1c/βKLOTHO KOMPLEKS

[0370] Objavljeno je da FGF21 prenosi signal preko višestrukih receptornih kompleksa uključujući FGFR1c, 2c, 3c i 4 kada je sparen sa β-Klotho. Selektivnost FGF21 agonističkih antitela je testirana u mioblastičnim L6 ćelijama pacova transficiranim sa vektorima koji eksprimiraju odgovarajuće FGFR i βKlotho. Rezultati prikazani na Slici 9 pokazuju da je aktivnost posredovana selektivno i isključivo preko FGFR1c i ne preko FGFR2c, 3c ili 4 kada su spareni sa β-Klotho zbog toga što aktivnost nije detektovana na poslednjim receptorima do 100 nM agonističkih antitela. Ova jedinstvena selektivnost snažno sugeriše da je delovanje ovih antitela β-Klotho-zavisno, a mora takođe da uključuje specifično FGFR1c komponentu kompleksa prenosa signala.

PRIMER 7

AKTIVNOST U PRIMARNIM HUMANIM ADIPOCITIMA

[0371] FGF21 stimuliše unos glukoze u lipolizu u kultivisanim adipocitama, i smatra se da su adipocite fiziološki relevantnije od rekombinantnog reporter ćelijskog sistema.

[0372] Pokazano je da panel antitela ispoljava Erk-fosforilacionu aktivnost sličnu FGF21 u analizi humanih adipocita (Slika 10) sa procenjenom EC50 manjom od 10 nM.

PRIMER 8

KOMPETITIVNO VEZIVANJE I SORTIRANJE ANTITELA PREMA VEZANOM EPITOPU

[0373] Da bi se poredila sličnost vezujućih mesta antitela na FGF21 receptoru, serija kompeticionih vezujućih eksperimenata je izvedena i merena pomoću Biacore. U jednom primeru (i kao što je prikazano na Slici 11), dva reprezentativna agonistička antitela FGF21 receptora (24H11 i 17D8) i vezujuća antitela jednog nefunkcionalnog FGF21 receptora (1A2.1) su imobilizovana na površini senzornog čipa. Rastvoljivi humani FGFR1c/β-Klotho ECD-Fc kompleks ili β-Klotho je zatim uhvaćen na površinama imobilizovanih antitela. Konačno, nekoliko od test antitela FGF21 receptora je injektirano pojedinačno preko uhvaćenog rastvorljivog humanog FGF21 receptora ili β-Klotho. Ako injektirano antitelo prepoznaje posebno vezujuće mesto u odnosu na ono koje je prepoznato od strane imoblizovanog antitela, biće zabeležen drugi vezujući događaj. Ako antitela prepoznaju veoma slično vezujuće mesto, neće više biti zabeleženog vezivivanja.

[0374] Kao što je prikazano (Slika 11A), postoje dva posebna, ali delimično preklapajuća vezujuća mesta za testirana agonistička antitela. Jedno mesto je pokriveno sa 24H11, 21H2, 18B11.1 i 17C3 (Grupa A) i drugo mesto pokriveno sa 17D8, 12E4 i 18G1 (Grupa B). Dva ne-funkcionalna antitela 2G10 i 1A2, se vezuju za međusobno različita mesta i različita su od dva mesta pokrivena agonističkim antitelima u Grupi A i B. Druga funkcionalna antitela koja se vezuju za epitop Grupe A obuhvatala su 20D4, 22H5, 16H7, 40D2 i 46D11. Za dva druga funkcionalna antitela 26H11 i 37D3 je pokazano pomoću ovog postupka da se vezuju za isto mesto pokriveno antitelima Grupe B. Pored toga, treće vezujuće mesto za funckionalna antitela je identifikovano za 39F11, 39F7 i 39G5 (grupa C) koje izgleda da je različito od vezujućih mesta Grupe A i B (Slika 11B).

[0375] Sledeća Biacore analiza je izvedena sa biotinilovanom-FGF21 imobilizovanom na senzornom čipu. 10 nM rastvorljivi β-Klotho je zatim propuštan preko samog čipa ili mešanog sa pojedinačnim test antitelima u 100nM. (Slika 12) pokazala je da su nekoliko agonističkih antitela u grupi A (24H11, 18B11, 17C3) i antitelo 12E4 (iz grupe B) bili u značajnoj kompeticiji sa FGF21 u vezivanju za rastvorljivi β-Klotho, dok ne-funkcionalna antitela 2G10 i 1A2 i nekoliko drugih funkcionalnih antitela nisu pokazali kompetitivno vezivanje sa FGF21.

[0376] Slika 11C rezimira dobijene rezultate prema vezivanju.

PRIMER 9

PREPOZNAVANJE NATIVNIH I DENATURISANIH STRUKTURA

[0377] Ispitivana je sposobnost opisanih antigen-vezujućih proteina da prepoznaju denaturisane i nativne strukture. Postupak i rezultati su bili kao što sledi.

Primer 9.1

Agonistička antitela FGF21 receptora ne porepoznaju denaturisane strukture, kao što je prikazano pomoću FACS

[0378] Ćelijski lizati iz CHO ćelija koje stabilno eksprimiraju FGF21 receptor (FGFR1c i β-Klotho) ili CHO roditeljskih ćelija razblaženi su sa uzoračkim puferom bez betamerkaptoetanola (neredukcioni uslovi). 20 μl ćelijskog lizata je sipano na na 4-20% SDS-PAGE gelove na susedne putanje odvojene putanjom markerom molekulske mase. Posle elektroforeze, gelovi su blotovani na 0.2μ nitroceluloznim filterima. Blotovi su tretirani sa Tris-puferisanim fiziološkim rastvorom/Triton-X (TBST) plus 5% ne-masno mleko (blokirajući pufer) u trajanju od 30 minuta. Blotovi su zatim isečeni duž putanja markera molekulske mase. Putanje su zatim tretirane sa agonističkim antitelima FGF21 receptora (12C3, 26H11, 12E4, 21H2, 18B11, ili 20D4), i komercijalnim kozjim anti-mišjim βklotho ili mišjim anti-huFGFR1 (R&D Diagnostics) u TBST/5% mleku. Blotovi su inkubirani sa antitelima tokom jednog časa na sobnoj temperaturi, nakon čega slede tri ispiranja sa TBST 1% mlekom. Blotovi su zatim tretirani sa anti-humanim ili anti-kozjim IgG-HRP sekundarnim antitelima u trajanju od 20 min. Blotovi su primili tri 15 min. ispiranja sa TBST, nakon čega je usledio tretman sa Pierce Supersignal West Dura razvijajućim reagensom (1 min.) i izlaganje Kodak Biomax rendgenskom filmu.

[0379] Komercijalna anti-β-Klotho i anti-FGFR1 antitela detektovala su odgovarajuće receptorne proteine u SDS-PAGE što ukazuje na to da se vezuju za denaturisane receptorne proteine. Nasuprot tome, nijedno od testiranih agonističkih antitela FGF21 receptora nije detektovalo odgovarajuće proteinske vrste što sugeriše da se vezuju za nativni konformacioni epitop što se razlikuje od komercijalnih antitela koja se vezuju za denaturisane sekvence.

Primer 9.2

Agonistička antitela FGF21 receptora vezana za nativne receptorne strukture, kao što je pokazano pomoću FACS

[0380] Analiza vezivanja FACS je izvedena sa nekoliko komercijalno dostupnih FGFR1c i β-Klotho antitela, i nekoliko od navedenih agonističkih antitela FGF21 receptora. Eksperimenti su izvedeni kao što sledi.

[0381] CHO ćelije koje stabilno eksprimiraju FGF21 receptor tretirane su sa R&D Systems mišjim anti-huFGFR1, kozjim anti-mu β-Klotho ili FGF21 receptornim antitelima 24H11, 17C3, 17D8, 18G1 ili 2G10 (1 μg na 1x10<6>ćelija u 100 μl PBS/0.5% BSA). Ćelije su inkubirane sa antitelima na 4°C nakon čega su usledila dva ispiranja sa PBS/BSA. Ćelije su zatim tretirane sa FITC-obeleženim sekundarnim antitelima na 4°C, nakon čega su usledila dva ispiranja. Ćelije su resuspendovane u 1 ml PBS/BSA i vezivanje antitela je analizirano upotrebom FACS Calibur instrumenta.

[0382] U skladu sa western blot rezultatima, sva testirana agonistička antitela FGF21 receptora dobro su se vezivala za FGF21 receptor na ćelijskoj površini u FACS, dok komercijalna anti-β-Klotho ili anti-FGFR1 antitela nisu. Ovo zapažanje je dalje potvrdilo da agonistička antitela FGF21 receptora prepoznaju nativnu strukturu, dok komercijalna antitela za receptorne komponente ne prepoznaju.

PRIMER 10

SKENIRANJE ARGININA

[0383] Kao što su opisani u prethodnom tekstu, antigen-vezujući proteini koji se vezuju za humani FGF21R, npr., FGFR1c, β-Klotho ili oba FGFR1c i β-Klotho, su stvoreni i okarakterisani. Da bi se odredile neutralizujuće determinante na humanom FGFR1c i/ili βKlotho koje ovi različiti antigen-vezujući proteini vezuju, može biti konstruisan određeni broj mutantnih FGFR1c i/ili β-Klotho proteina koji imaju argininske supstitucije na izabranim aminokiselinskim ostacima humanog FGFR1c i/ili β-Klotho. Skeniranje arginina je postupak priznat u tehnici za procenjivanje gde se antitela, ili drugi proteini, vezuju za drugi protein, videti, npr., Nanevicz et al., (1995) J. Biol. Chem., 270:37, 21619-21625 i Zupnick et al., (2006) J. Biod. Chem., 281:29, 20464-20473. Uopšteno, argininski bočni lanac je pozitivno naelektrisan i relativno veliki u poređenju sa drugim aminokiselinama, koji može da prekine vezivanje antitela za region antigena gde je uvedena mutacija. Skeniranje arginina je postupak koji određuje da li je ostatak deo neutralizujuće determinantne i/ili epitopa.

[0384] Različite aminokiseline distribuirane u humanom FGFR1c i/ili β-Klotho ekstracelularnim domenima mogu biti selekcionisane za mutaciju u arginin. Selekcija može biti usmerena prema naelektrisanim ili polarnim aminokiselinama da bi se maksimizirala mogućnost da ostatak bude na površini i redukuje verovatnoću mutacije rezultirajući u pogrešno savijenom proteinu. Upotrebom standardnih tehnika poznatih u stanju tehnike, sens i anti-sens oligonukleotidi koji sadrže mutirane ostatke mogu biti dizajnirani na osnovu kriterijuma obezbeđenih od strane kompleta protokola Stratagene Quickchange® II (Stratagene/Agilent, Santa Clara, CA). Mutageneza sekvenci divljeg tipa (WT) FGFR1c i/ili β-Klotho može biti izvedena upotrebom Quickchange® II kompleta (Stratagene). Himerni konstrukti mogu biti konstruisani za kodiranje FLAG-histidinskog taga (šest histidina (SEQ ID NO: 382)) na karboksi terminusu ekstracelularnog domena za olakšavanje prečišćavanja preko poli-His taga.

[0385] Multipleks analiza upotrebom Bio-Plex Workstation i softvera (BioRad, Hercules, CA) može biti izvedena da bi se odredile neutralizujuće determinante na humanom FGFR1c i/ili β-Klotho analizom diferencijalnog vezivanja primera humanih FGFR1c i/ili β-Klotho mAb antitela za argininske mutante naspram divljeg tipa FGFR1c i/ili β-Klotho proteina. Bilo koji broj šifri kuglica pentaHis-obloženih kuglica ("penta-His" naveden kao SEQ ID NO: 383) (Qiagen, Valencia, CA; videti www1.qiagen.com) može biti korišćen za hvatanje histidin-tagovanog proteina. Šifre kuglica mogu da omoguće multipleksiranje FGFR1c i/ili β-Klotho argininskih mutanata i divljeg tipa humanog FGFR1c i/ili β-Klotho.

[0386] Da bi se pripremile kuglice, 100 μl supernatanta divljeg tipa FGFR1c i/ili β-Klotho i FGFR1c i/ili β-Klotho argininskog mutanta iz prelazne ekspresione kulture su vezani za penta-His-obložene kuglice ("penta-His" naveden kao SEQ ID NO: 383) preko noći na 4°C ili 2 časa na sobnoj temperaturi uz snažno mešanje. Kuglice su zatim isprane prema protokolu proizvođača i set kuglica je sakupljen i podeljen u alikvote u 2 ili 3 kolone 96-komorne filter ploče (Millipore, Bellerica, MA, proizvod #MSBVN1250) za duple ili troduple tačke analize, respektivno. 100 μl anti-FGFR1c i/ili anti-β-Klotho antitela u 4-strukim razblaženjima je dodato u komorice, inkubirano 1 čas na sobnoj temperaturi, i isprano. 100 μl od 1:100 razblaženja PE-konjugovanog anti-humanog IgG Fc (Jackson Labs., Bar Harbor, ME, proizvod #109-116-170) je dodato u svaku komoricu, inkubirano u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi i isprano. Kuglice su resuspendovane u 1% BSA, mućkane 3 minuta i očitavane na Bio-Plex radnoj stanici. Antitelo koje se vezuje za FGFR1c i/ili β-Klotho argininski mutantni protein je upoređivano sa antitelom koje se vezuje za humani FGFR1c i/ili β-Klotho divljeg tipa iz istog pula. Može biti izvedena titracija antitela preko približno 5 log skale. Medijana inteziteta fluorescencije (MFI) od FGFR1c i/ili β-Klotho argininskih mutantnih proteina može biti prikazana na grafikonu kao procenat maksimalnog signala humanog FGFR1c i/ili β-Klotho divljeg tipa. Oni mutanti za koje je signal od svih antitela ispod granične vrednosti, npr., 30% FGFR1c i/ili β-Klotho divljeg tipa mogu se smatrati preniskim koncentracijama proteina na kuglici kao posledica slabe ekspresije u prelaznoj kulturi ili moguće pogrešno savijenim i može biti isključen iz analize. Mutacije (tj., supstitucije arginina) koje povećavaju EC50 za FGFR1c i/ili β-Klotho mAb za graničnu vrednost, npr., 3-struko ili više (kao što je izračunato pomoću, npr., GraphPad Prism®) može se smatrati da su negativno uticale na vezivanje FGFR1c i/ili β-Klotho mAb. Preko ovih postupaka, određeni su neutralizujuće determinatne i epitopi za različita FGFR1c i/ili β-Klotho antitela.

PRIMER 11

KONSTRUKCIJA HIMERNIH RECEPTORA

[0387] U sledećem postupku određivanja aktivacionih determinanti na humanim FGFR1c i/ili β-Klotho za koje se vezuju ovi različiti antigen-vezujući proteini, mogu biti konstruisani specifični himerni FGFR1c i/ili P-Klotho proteini između humanih i mišjih vrsta, eksprimirani u prelaznim ili stabilnim 293 ili CHO ćelijama kao što je opisano pre i testirano. Na primer, himerni FGF21 receptor može biti konstruisan tako da sadrži nativni humani FGFR1c, FGFR2C, FGFR3c ili FGFR4, u jednom primeru FGFR1c, sparen sa himernim humanim/mišjim β-Klotho u kome su izabrani regioni ili sekvence na humanom β-Klotho sistematski zamenjivani odgovarajućim mišjim-specifičnim ostacima (videti, npr., Sliku 2A-2C). Slično, nativni humani β-Klotho sparen sa himernim humanim/mišjim FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c ili FGFR4, u jednom primeru FGFR1c u kome su izabrani regioni ili sekvence na humanom FGFR1c sistematski zamenjivani sa odgovarajućim mišjimspecifičnim ostacima (videti, npr., poravnanja sa Slika 1A-1B). Kritične sekvence uključene u vezivanje i/ili aktivnost antigen-vezujućih proteina mogu biti izvedene preko analiza vezivanja ili merenja aktivnosti opisanih u prethodnim Primerima 4, 5, 6 i 7 na bazi himernih FGF21 receptora.

Primer 11.1 Konstrukcija specifičnih himera

[0388] Humano-mišje β-Klotho himere su konstruiane upotrebom metodologije opisane u Primeru 14. Šema konstruisanih himera je prikazana na Slici 29; ukratko, generisane himere su sadržale (od N do C terminusa) fuziju humane β-Klotho sekvence fuzionsane sa mišjom β-Klotho sekvencom fuzionisanom sa humanom β-Klotho sekvencom. Humani β-Klotho (SEQ ID NO:8) je korišćen kao okvir u koji su inserirani regioni mišjeg β-Klotho (sekvenca pune dužine prikazana u SEQ ID NO:468). Regioni mišjeg β-Klotho koji su inserirani bili su sledeći:

Mišji ostaci 82P-520P

Mišji ostaci 1M-193L

Mišji ostaci 194Y-416G

Mišji ostaci 416G-519P

Mišji ostaci 520P-735A

Mišji ostaci 632G-849Q

Mišji ostaci 1M-81F

[0389] Himere stvorene upotrebom mišjih β-Klotho sekvenci su sadržale sledeće komponente:

[0390] Stvorene himere su sadržale sledeće aminokiselinske sekvence: (i) huBeta_Klotho(1-81, 523-1044)(muBetaKLOTHO 82-520)

(iv) huBeta_Klotho(1-81, 303-1044)(muBetaKLOTHO 82P-302S)

(v) huBeta_Klotho(1-193, 419-1044)(muBetaKLOTHO Y194-416G)

(vi) huBeta_Klotho(1-301, 509-1044)(muBet O S302-F506)

(viii) huBeta_Klotho(1-507, 635-1044)(muBeta KLOTHO F06-G632)

(x) huBeta_Klotho(1-633, 852-1044)(muBeta KLOTHO 632G-849Q)

(xii) huBeta_Klotho(82-1044)(muBeta KLOTHO 1-81F)

[0391] Različiti antigen-vezujući proteini koji su ovde dati, kao i humani FGF21, testirani su za sposobnost da aktiviraju himere u L6 ćelijama. Slika 30 povezuje zabeležene rezultate sa svakim testiranim molekulom.

[0392] Ovi podaci ukazuju na to dok je humani FGF21 bio sposoban da aktivira FGFR1c kombinovan sa svim od humanih/mišjih β-Klotho himera ("+" znak označava aktivnost na receptoru), supstitucije mišjih sekvenci u humani β-Klotho uticale su na aktivnosti 16H7, 37D3 i 39F7. Videti Sliku 30. Ovi rezultati su sugerisali da sz β-Klotho sekvence 1-81, 302-522 i 849-1044 značajne za aktivnosti agonističkih antigen-vezujućih proteina i mogu da predstavljaju značajan epitop za njihovu funkciju.

PRIMER 12

ANALIZA ZAŠTITE PROTEAZE

[0393] Regioni humanog FGF21 receptora vezanog od strane antigen-vezujućih proteina koji vezuju humani FGF21 receptor, npr., FGFR1c, β-Klotho ili FGFR1c i β-Klotho kompleks mogu biti identifikovani fragmentacijom humanog FGF21 receptora u peptide sa specifičnim proteazama, npr., AspN, Lys-C, himotripsin ili tripsin. Zatim može biti određena sekvenca rezultirajućih humanih FGF21 receptornih peptida (tj., fragmenti koji sadrže disulfid i koji ne sadrže disulfid iz FGFR1c i β-Klotho delova). U jednom primeru, rastvorljivi oblici humanog FGF21 receptora, npr., kompleks koji sadrži FGFR1c ECD-Fc i β-Klotho ECD-Fc heterodimer koji je ovde opisan mogu biti digestirani sa AspN (koji cepa posle asparaginske kiseline i nekih ostataka glutaminske kiseline na amino kraju) inkubacijom oko 100 μg rastvorljivog FGF21 receptora u 1.0 mg/ml u 0.1M natrijum fosfatu (pH 6.5) u trajanju od 20 časova na 37°C sa 2 μg AspN.

[0394] Peptidni profil proizvoda digestije AspN zatim može biti generisan na HPLC hromatografiji dok se očekuje da kontrolna digestija sa sličnom količinom antitela bude esencijalno rezistentna na AspN endoproteazu. Analiza zaštite proteaze zatim može biti izvedena da bi se odredila proteolitička digestija humanog FGF21 receptora u prisustvu antigen-vezujućih proteina. Opšti princip ove analize je taj da vezivanje antigen-vezujućeg proteina za FGF21 receptor može da rezultira u zaštiti određenih specifičnih mesta koja cepa proteaza i ova informacija se može koristiti za određivanje regiona ili dela FGF21 receptora gde se vezuje antigen-vezujući protein.

[0395] Ukratko, proizvodi digestije peptida mogu biti podvrgnuti HPLC peptidnom mapiranju; pojedinačni pikovi su sakupljeni i peptidi su identifikovani i mapirani pomoću elektrosperej jonizacije LC-MS (ESI-LC-MS) analiza u realnom vremenju i/ili pomoću N-terminalnog sekvenciranja. HPLC analize za ove studije mogu biti izvedene upotrebom reverzno-fazne C18 kolone sa uskim otvorom (Agilent Technologies) za analizu u autonomnom režimu i upotrebom kapilarne reverzno-fazne C18 kolone (The Separation Group) za LC-MS. HPLC peptidno mapiranje može biti izvedeno sa linearnim gradijentom od 0.05% trifluorosirćetne kiseline (pokretna faza A) do 90% acetonitrila u 0.05% trifluorosirćetne kiseline. Kolone mogu biti razvijene na željenoj stopi protoka za uzak otvor HPLC LC-MS analize u autonomnom režimu ili u realnom vremenu, i za kapilarnu HPLC za LC-MS analize u relanom vremenu.

[0396] Analize sekvenci mogu biti izvedene pomoću LC-MS/MS u realnom vremenu i pomoću Edman sekvenciranja na peptidnim pikovima izolovanim iz HPLC. ESI LC-MS analize u realnom vremenu proizvoda digestije peptida mogu biti izvedene da bi se odredila tačna masa i sekvenca peptida koji su razdvojeni pomoću HPLC. Na taj način mogu biti određeni identiteti izaranih peptida prisutnih u peptidnim pikovima iz digestije proteazom.

PRIMER 13

STUDIJA MAKAKI MAJMUNA

[0397] Konstrukt koji kodira antigen-vezujući protein označen ovde kao 16H7 generisan je upotrebom metodologije navedene u Primerima 1-3. 16H7 je eksprimiran, prečišćen i okarakterisan kao što je opisano u Primerima 1-5 i ispitivan in vivo kod gojaznih makaki majmuna. 16H7 je potpuno humano IgG1 antitelo i opisan je preko sekvenci obezbeđenih u Tabelama 1-4, u prethodnom tekstu.

Primer 13.1

Dizajn studije

[0398] Studija je izvedena kod gojaznih makaki majmuna. Majmuni su bili 8-19 godina starosti. Njihove telesne težine su bile u opsegu od 7-14 kg i BMI je bio u opsegu od 36-74 kg/m2. Majmuni su aklimatizovani 6 nedelja pre početka primene jedinjenja. U toku perioda aklimatizacije, majmuni su upoznati sa postupcima povezanim sa studijom, uključujući imobilizaciju u stolici, subkutanu injekciju (PBS, 0.1 ml/kg), gavažu (voda, 10 ml/kg) i krv vađena iz ne-OGTT i OGTT uzoraka. Posle 4 nedelje treniranja, mereni su polazna OGTT i metabolički parametri plazme. 20 majmuna je izabrano i randomizovano u dve grupe za tretman da bi se postigli slični polazni nivoi telesne težine, profila glukoze OGTT, i glukoze u plazmi i nivoa triglicerida.

[0399] Studija je izvedena na slepi način. Vehikulum (n=10), 16H7 (n=10). Jedinjenje je davano svake druge nedelje (5 mg/kg). Tokom nedelje kada životinjama nije injektiran 16H7, one su primile umesto toga injekciju vehikuluma. Posle 2 injekcije 16H7, životinje su praćene u toku dodatnih 6 nedelja za ispiranje jedinjenja i oporavak od tretmana. Unos hrane, telesna težina, klinička hemija i OGTT su praćeni tokom studije. Unos hrane je meren tokom svakog obroka. Telesna težina je merena jednom nedeljno. Uzorci krvi su sakupljani na različite dane u stanju gladovanja ili sitosti da bi se izmerili nivoi glukoze, insulina i triglicerida. OGTTs su izvođeni svake dve nedelje posle početka studije. Dan početka tretmana je označen kao 0 i detalajn plan studije je prikazan na Slici 14.

[0400] Rezultati prikazani u ovom Primeru predstavljaju podatke sakupljene tokom 68 dana studije.

Primer 13.2

Efekat 16H7 na unos hrane

[0401] Životinje su hranjene dva puta dnevno, pri čemu je svaka životinja primala 120 g formulisane hrane ustanovljene tokom perioda aklimatizacije. Preostala hrana je uklonjena i merena posle svakog obroka da bi se izračunao unos hrane. Vremena hranjenja su bila od 8:00 pre podne do 8:30 pre podne (630 minuta) i zatim od 4:30 popodne do 5:00 popodne (630 minuta). Voće (150 g) je dopremljeno svakoj životinji u 11:30 do 12:30 uveče (630 minuta) svakog dana.

[0402] U poređenju sa vehikulumom, 16H7 je smanjio unos hrane kod majmuna. Efekat je smanjen i unos hrane se vratio blizu polaznog ili kontrolnog nivoa posle oko 21 dana tretmana. 16H7 nije imao značajan efekat na prepodnevni unos hrane (Slika 15) i samo je skromno smanjio unos hrane tokom popodnevnog obroka u toku tretmana (Slika 16). Povećanje u prepodnevnom unosu hrane je zabeleženo posle dana 49 (Slika 15). Tokom studije (i čak tokom perioda aklimatizacije), unos voća je izgledao niži u 16H7 grupi u poređenju sa grupom vehikuluma. Ukupno, 16H7 je pokazao značajan efekat na inhibiciju unosa hrane.

Primer 13.3

Efekat 16H7 na telesnu težinu

[0403] Telesna težina je praćena jednom nedeljno tokom studije. Tokom 4 nedelje tretmana, telesna težina životinja tretiranih vehikulumom ostala je konstantna, dok se telesna težina životinja tretiranih sa 16H7 progresivno smanjila. Telesna težina se nije vratila na polaznu vrednost do kraja perioda ispiranja od 6 nedelja (Slika 17).

Primer 13.4

Efekat 16H7 na indeks telesne mase (BMI), obim abdomena (AC) i debljinu kožnog nabora (SFT)

[0404] BMI, AC i SFT su praćeni jednom nedeljno tokom studije, kako pre- tako i posleprimene test jedinjenja kada je izmerena telesna težina. BMI je identifikovan kao telesna težine individue podeljena sa kvadratom njegove ili njene visine. SFT je debljina dvostrukog sloja kože i masti ispod nje kao što je merena pomoću kalipera. BMI, SFT i AC su relativno tačne, jednostavne i jeftine mere telesne kompozicije, naročito indikativne za potkožnu mast. Životinje tretirane vehikulumom pokazale su relativno stabilan BMI, SFT i AC tokom studije. Životinje tretirane sa 16H7 pokazale su smanjene nivoe BMI, AC i SFT tokom trajanja 4-nedeljne studije, što sugeriše na to da je 16H7 jedinjenje rezultiralo u smanjenju telesne mase. Rezultati su prikazani na Slikama 18-20, respektivno. Ovi izmereni parametri nisu se vratili na polazne vrednosti na kraju perioda ispiranja od 6 nedelja.

Primer 13.5

Efekat 16H7 na test tolerancije oralne glukoze (OGTT)

[0405] OGTTs su izvedeni pre i posle početka tretmana. Pre 16H7 injekcija polazne vrednosti za nivoe glukoze i insulina su merene tokom OGTT (Slike 21 i 22, respektivno) i nisu bile statistički značajno različite između vehikuluma i 16H7 grupa. OGTTs posle doze su izvođeni svake dve nedelje u toku perioda tretmana i posle 3 nedelje perioda ispiranja. 16H7 je malo poboljšao toleranciju na glukozu posle 4 nedelje tretmana i 3 nedelje perioda ispiranja. Korišćeni životinjski model nije intolerantan na glukozu što objašnjava najskromnije zabeležene efekte (Slika 21). Nivoi insulina su statički značajno smanjeni kod životinja tretiranih sa 16H7 (značajnost zabeležena u vreme 0 u toku OGTT izvedenog posle 2 nedelje tretmana, u vreme 0 i 15 minuta u toku OGTT izvedenog posle 4 nedelje od tretmana i u vreme 0 i 60 minuta u toku OGTT izvedenog posle 2 nedelje tretmana) (Slika 22).

Primer 13.6

Efekat 16H7 na glukozu u krvi i nivoe insulina za vreme gladovanja i hranjenja

[0406] Krv je sakupljana iz životinja koje su gladovale preko noći ili životinja u uslovima hranjenja posle prepodnevnog hranjenja. U uslovima gladovanja, krv je vađena jednom nedeljno 5 dana posle svake injekcije. U uslovima hranjenja, vađenje krvi je izvođeno na dane 2, 11, 16, 25 i 46 posle prve injekcije. 16H7 nije smanjio nivoe glukoze u krvi u toku gladovanja ili hranjenja (Slike 23 i 25). Hipoglikemija nije zabeležena ni u jednom od majmuna tretiranih sa 16H7. 16H7 je, međutim, imao za rezultat statistički značajno smanjenje u nivoima insulina u plazmi tokom gladovanja i hranjenja (Slike 24 i 26).

Primer 13.7

Efekat 16H7 na nivoe triglicerida

[0407] Merenja su izvedena iz istih uzoraka sakupljenih za merenja glukoze i insulina. Nivoi triglicerida su bili značajno smanjeni kod životinja tretiranih sa 16H7 kada su mereni u uslovima gladovanja ili hranjenja (Slike 27 i 28).

Primer 13.8

Zaključci

[0408] U studiji izvedenoj kod mužjaka gojaznih makaki majmuna, životinje tretirane sa 16H7 pokazale su poboljšane metaboličke parametre. Telesna težina je smanjena i telesna kompozicija je poboljšana. Zabeleženo je kratkotrajno smanjenje unosa hrane i efekat je smanjen i unos hrane je obnovljen do polazne vrednosti ili kontrolnih nivoa na 21 dan od početka studije. Nivoi insulina i triglicerida tokom gladovanja su takođe smanjeni sa 16H7. Nivoi insulina mereni tokom OGTT su takođe poboljšani.

PRIMER 14

VARIJANTNI OBLICI ANTIGEN-VEZUJUĆIH PROTEINA 16H7* I 22H5 ;;[0409] Antigen-vezujući proteini 16H7 i 22H5, koji su opisani ovde u Tabelama 1-4, su mutirani tako da daju različite osobine molekulu, kao što su promene u rastvorljivosti, pI, ukupnom naelektrisanju, imunogenosti kod ljudi i u životinjskim modelima, stabilnosti, itd. ;Mutacije su sadržale adicije, delecije ili supstitucije bilo u lakom lancu (označen kao "LC", SEQ ID NO:14) ili teškom lancu (označen kao "HC", SEQ ID NO:32) molekula. Navedene pojedinačne tačkaste mutacije su napravljene pojedinačno ili su dve ili više mutacija kombinovane. ;* Poželjno antitelo prema pronalasku

[0410] Primeri mutacija i kombinacija mutacija koje su uvedene u sekvence teškog i lakog lanca 16H7 obuhvataju sledeće:

I83K (u teškom lancu 16H7) (SEQ ID NO:396)

E16Q (u teškom lancu 16H7) V24F (u teškom lancu 16H7) I83T (u teškom lancu 16H7)+ S100I (u teškom lancu 16H7)+ T119L (u teškom lancu 16H7) (SEQ ID NO:395)

D109S (u teškom lancu 16H7) (SEQ ID NO:401)

Delecija Y107 (u teškom lancu 16H7) (SEQ ID NO:400)

Insercija Y ostatka na N-terminalnoj strani Y107 (u teškom lancu 16H7) (SEQ ID NO:405)

D88R+ P89A+ V90E (u teškom lancu 16H7) (SEQ ID NO:398)

D49Y (u lakom lancu 16H7) (SEQ ID NO:386)

D49A (u lakom lancu 16H7) (SEQ ID NO:387)

D91A (u lakom lancu 16H7) (SEQ ID NO:388)

D49A (u lakom lancu 16H7)+ D91A (u lakom lancu 16H7) (SEQ ID NO:389)

Q16K (u lakom lancu 16H7) (SEQ ID NO:385)

[0411] Primeri mutacija i kombinacija mutacija koje su uvedene u sekvence teškog i lakog lanca 22H5 obuhvataju sledeće:

N92Q (u lakom lancu 22H5) (SEQ ID NO:402)

S94A (u lakom lancu 22H5) (SEQ ID NO:403)

C109S (u teškom lancu 22H5) (SEQ ID NO:404)

[0412] Ukupno, generisani antigen-vezujući proteini sadržali su sledeće parove teških i lakih lanaca 16H7:

(i) laki lanac 16H7 (SEQ ID NO:14) sparen sa teškim lancem 16H7 koji sadrži I83K (SEQ ID NO:396);

(ii) laki lanac 16H7 (SEQ ID NO:14) sparen sa teškim lancem 16H7 koji sadrži E16Q, V24F, I83T, S100I, T119L (SEQ ID NO:395);

(iii) laki lanac 16H7 laki lanac (SEQ ID NO: 14) sparen sa teškim lancem 16H7 koji sadrži D109S (SEQ ID NO:401);

(iv) laki lanac 16H7 (SEQ ID NO:14) sparen sa teškim lancem 16H7 koji sadrži deleciju Y107 (SEQ ID NO:400);

(v) laki lanac 16H7 (SEQ ID NO:14) sparen sa teškim lancem 16H7 koji sadrži inserciju Y ostatka na N-terminalnoj strani Y107 (SEQ ID NO:405);

(vi) laki lanac 16H7 (SEQ ID NO:14) sparen sa teškim lancem 16H7 koji sadrži D88R, P89A, V90E, (SEQ ID NO:398);

(vii) težak lanac 16H7 (SEQ ID NO:32) sparen sa lakim lancem 16H7 koji sadrži D49Y (SEQ ID NO:386);

(viii) težak lanac 16H7 (SEQ ID NO:32) sparen sa lakim lancem 16H7 koji sadrži D49A (LC) (SEQ ID NO:387);

(xi) težak lanac 16H7 (SEQ ID NO:32) sparen sa lakim lancem 16H7 koji sadrži D91A (SEQ ID NO:388);

(ix) težak lanac 16H7 (SEQ ID NO:32) sparen sa lakim lancem 16H7 koji sadrži D49A, D91A (SEQ ID NO:389);

(x) težak lanac 16H7 (SEQ ID NO:32) sparen sa lakim lancem 16H7 koji sadrži Q16K (LC) (SEQ ID NO:385);

e parove sekvenci teških i lakih lanaca 22H5:

(xi) težak lanac 22H5 (SEQ ID NO:31) sparen sa lakim lancem 22H5 koji sadrži N92Q (LC) (SEQ ID NO:402);

(xii) težak lanac 22H5 (SEQ ID NO:31) sparen sa lakim lancem 22H5 koji sadrži S94A (LC) (SEQ ID NO:403);

(xiii) laki lanac 22H5 (SEQ ID NO:13) sparen sa teškim lancem 22H5 koji sadrži C109S (HC) (SEQ ID NO:404);

(xiv) laki lanac 22H5 (SEQ ID NO: 13) sparen sa teškim lancem 22H5 koji sadrži inserciju tirozinskog ostatka na položaju 107 (SEQ ID NO:405).

[0413] Aminokiselinske sekvence za generisane varijante lakog lanca su prikazane u Tabeli 6:

Tabela 6A

Tabela 6B

<6>D<l>a abeT

[0414] Dodatno, "hemi-telo" je generisano i studirano. Ova struktura je sadržala laki lanac 16H7 (L3; SEQ ID NO:50), koji je sparen sa oblikom teškog lanca 16H7 dobijenim inženjeringom; težak lanac dobijen inženjeringom sadržao je težak lanac 16H7 (SEQ ID NO:32) spojen preko (G4S)8linkera (SEQ ID NO:440) za IgG2 Fc sekvencu (SEQ ID NO:441), koja je sparena sa Fc sekvencom teškog lanca 16H7. Sastavni delovi hemi-tela imaju sledeće sekvence:

Težak lanac 16H7

[0415] Ceo težak lanac hemi-tela imao je aminokiselinsku sekvencu prikazanu u daljem tekstu:

koja je kodirana sledećom sekvencom:

Primer 14.1

β-Klotho-vezujuća ELISA za inženjeringom konstruisana antitela

[0416] Inženjeringom konstruisani oblici 16H7 i 22H5 su testirani za vezivanje β-Klotho upotrebom ELISA analize. Uslovi za ELISA su bili kao što sledi.

[0417] Streptavidinom obložene Maxisorp ploče su inkubirane sa 2 μg/ml β-Klotho preko noći na 4 stepena. Antitela su dodata u 3-struka serijska razblaženja počeviši na 1 μM u trajanju od 1 časa na sobnoj temp. HRP konjugovani anti-humani Fc je korišćen kao detektor antitelo. Signal je razvijen sa Lumiglo i očitavan na Envision.

[0418] Rezultati ELISA analize su prikazani na Slici 32A-32C i pokazuju da je većina varijanti 16H7 vezana za humani β-Klotho osim mutanta koji nosi inserciju tirozina na položaju 107.

Primer 14.2

Inženjeringom konstruisane varijante 16H7 i 22H5 vezane za strukturu nativnog receptora, kao što je pokazano pomoću FACS

[0419] FACS analiza vezivanja je izvedena sa nekoliko od inženjeringom konstruisanih oblika 16H7 i 22H5. Eksperimenti su izvedeni na sledeći način.

[0420] CHO ćelije koje stabilno eksprimiraju FGF21 receptor su tretirane ishodnim antitelom 16H7 i 22H5 i takođe sa njihovim varijantama konstruisanim inženjeringom (1 μg na 1x10<6>ćelija u 100 μl PBS/0.5% BSA). Ćelije su inkubirane sa antitelima na 4°C, nakon čega su usledila dva ispiranja sa PBS/BSA. Ćelije su zatim tretirane sa FITC-obeleženim sekundarnim antitelima na 4°C, nakon čega su usledila dva ispiranja. Ćelije su resuspendovane u 1 ml PBS/BSA i vezivanje antitela je analizirano upotrebom FACS Calibur instrumenta.

[0421] U skladu sa ELISA rezultatima, većina inženjeringom konstruisanih testiranih varijanti agonističkih antitela FGF21 receptora se dobro vezuju za FGF21 receptor na ćelijskoj površini u FACS. Ovo zapažanje je dalje potvrdilo da vođeni inženjering agonističkih antitela FGF21 receptora održava vezivanje za nativnu strukturu. U jednom mutantu, u kome je CDR3 konstruisan inženjeringom tako da obuhvata tirozin na položaju Y107, zabeležen je potpuni gubitak vezivanja za receptor na ćelijskoj površini, što je slično sa rezultatima ELISA. Ovo zapažanje ukazuje na ulogu CDR3 petlje u vezivanju za nativnu konformaciju.

Primer 14.3

Aktivnost varijanti 16H7 i 22H5 u primarnim humanim adipocitama

[0422] FGF21 stimuliše unos glukoze i lipolizu u kultivisanim adipocitama i, prema tome, adipocite se često smatraju fiziološki relevantnom analizom. Pokazano je da panel varijanti 16H7 i 22H5 konstruisanih inženjeringom ispoljava Erk-fosforilacionu aktivnost sličnu FGF21 u analizi humanih adipocta sa procenjenom EC50 manjom od 10 nM, kao što je prikazano u Tabeli 7.

Tabela 7

Primer 14.4

Biacore eksperimenti vezivanja i merenje konstante disocijacije

[0423] Vezivanje varijanti 16H7 i 22H5 za humani β-Klotho je testirano upotrebom Biacore analiza. Ukratko, mišje anti-His antitelo (Qiagen, Valencia, CA) je imobilizovano na CM5 čipu upotrebom reagenasa za kuplovanje amina (General Electronics, Piscataway, NJ). Histagovani humani rekombinantni β-Klotho je uhvaćen na drugoj protočnoj ćeliji do ~100RU. Prva protočna ćelija je korišćena kao kontrola pozadine. 100nM mAb antitela su razblažena u PBS plus 0.1 mg/ml BSA, 0.005% P20 i injektirana preko β-Klotho uhvaćenog na površini anti-His antitela. Za kinetičko merenje, 0.78~100nM mAb antitela je razblaženo u PBS plus 0.1 mg/ml BSA, 0.005% P20 je injektirano preko površine β-Klotho.

[0424] Testirane varijante su rezimirane u Tabeli 8:

Tabela 8

[0425] Među testiranim mAb antitelima konstruisanim inženjeringom, većina od njih je pokazala tesno vezivanje za humani β-Klotho, osim #15 koji nije pokazao vezivanje. Tabela 9 u daljem tekstu prikazuje vezivanje 100nM mAb antitela za β-Klotho uhvaćen na anti-His. Slika 33 prikazuje poređenje sa konstantom disocijacije.

Tabela 9

PRIMER 15

Kombinacije antigen-vezujućih proteina pokazuju aditivan efekat

[0426] Antigen-vezujući proteini koji predstavljaju različite grupe (sl. 11a i b) su izabrani i testirani u reporter analizama u parovima da bi se odredilo da li bi se par molekula ponašao na aditivan način. Analize su izvođene na sledeći način.

[0427] Na dan jedan, AM-1/D FGFR1c+β-Klotho Luc klon je zasejan u 96-komornu ploču u 20000 ćelija/komorici u DMEM 10% FBS medijumu. Ploča je inkubirana preko noći. Sledećeg dana, medijum je zamenjen sa medijumom za analizu (DMEM 0.2% FBS) i inkubiran preko noći. Iz radnog stoka antitela (1 mg/mL u PBS), svako antitelo u studiji je pripremljeno u razblaženju od 2 μg/ml u medijumu za analizu.100 μL svakog antitela koje se testira je kombinovano u ploči sa U-dnom. Medijum za analizu je uklonjen iz ćelija, i 50 μL smeša antitela je prebačeno u ćelije. Smeše antitela su inkubirane na ćelijama u trajanju od 5 časova. Konačno, svaki uzorak je očitavan sa reagensom SteadyGlo Luciferaze (50 μl/komorici), prema uputstvima proizvođača.

[0428] Tabela 10 u daljem tekstu je rezime aktivnosti (% aktivnosti FGF21 iz reporter analize) zabeležene iz studije; Tabela 11 izražava zabeležene aktivnosti u odnosu na grupe antitela.

Tabela 10

Tabela 11

Kombinacija antitela izražena prema grupama

[0429] Iznenađujuće, nekoliko parova molekula pokazalo je aditivan efekat. Kao što je prikazano na Slikama 34 i 35, respektivno, 39F11 i FGF21 su pokazali aditivan efekat kada je meren u reporter analizi iz Primera 5, kao 16H7 i 39H11.

[0430] Rezimiranjem podataka iz ove grupe eksperimenata, zabeleženo je antigen-vezujući proteini iz iste grupe vezivanja, npr., 16H7 kada su spareni sa 20D4 (oba iz Grupe A), sabrana aktivnost nije bila aditivna. Ovo je takođe zabeleženo kada je 12E4 sparen sa 26H11 (oba iz grupe B). Dodatno, spareni antigen-vezujući proteini iz ne-preklapajućih grupa pokazali su aditivne aktivnosti, npr., 16H7 (grupa A) sparen sa 26H11 ili 12E4 (grupa B), ili sparen sa 39F7 (grupa C). Pored toga, antigen-vezujući proteini 26H11 i 12E4 (grupa B) pokazali su aditivan efekat kada su kombinovani sa antitelima iz grupe A, ali ne i grupe C, što sugeriše da može postojati preklapanje između vezujućih mesta grupe B i grupe C i/ili da aktivacione konformacije indukovane antigen-vezujućim proteinima iz grupe B i grupe C nisu međusobno kompatibilne. Konačno, kao što je očekivano, kada je funkcionalni antigen-vezujući protein sparen sa nefunkcionalnim antigen-vezujućim proteinom (npr., 2G10) koji se vezuje za posebno i ne-preklapajuće vezujuće mesto iz grupe A, B ili C, nema efekta na aktivnost od funkcionalnog antigen-vezujućeg proteina iz grupe A, B ili C.

[0431] Ukupno, ovi podaci sugerišu da opisani antigen-vezujući proteini mogu biti koprimenjivani da bi se pojačao efekat koji dati antigen-vezujući protein može sam da obezbedi.

[0432] Predmetni opis nije ograničen u obimu specifičnim primerima izvođenja koji su ovde opisani, koji su namenjeni kao ilustracije pojedinačnih aspekata opisa, i funkcionalno ekvivalentni postupci i komponente formiraju aspekte opisa. Zaista, različite modifikacije opisa, pored onih prikazanih i opisanih ovde postaće očigledne stručnjacima iz date oblasti tehnike iz gore navedenog opisa i pratećih crteža.

Spisak sekvenci

<110> AMGEN INC.

<120> PROTEINI KOJI SE VEZUJU ZA HUMANI ANTIGEN KOJI VEZUJU BETA-KLOTHO, FGF RECEPTORE I NJIHOVE KOMPLEKSE

<130> EP82365IHV210lpa

<140> još uvek nije dodeljen

<141> 2010-12-03

<150> EP 10 788 204.5

<151> 2010-12-03

<150> PCT/US2010/058984

<151> 2010-12-03

<150> US 61/267,321

<151> 2009-12-07

<150> US 61/381,846

<151> 2010-09-10

<160> 483

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 630

<212> DNK

<213> Homo sapiens

<400> 1

atggactcgg acgagaccgg gttcgagcac tcaggactgt gggtttctgt gctggctggt 60 cttctgctgg gagcctgcca ggcacacccc atccctgact ccagtcctct cctgcaattc 120 gggggccaag tccggcagcg gtacctctac acagatgatg cccagcagac agaagcccac 180 ctggagatca gggaggatgg gacggtgggg ggcgctgctg accagagccc cgaaagtctc 240 ctgcagctga aagccttgaa gccgggagtt attcaaatct tgggagtcaa gacatccagg 300 ttcctgtgcc agcggccaga tggggccctg tatggatcgc tccactttga ccctgaggcc 360 tgcagcttcc gggagctgct tcttgaggac ggatacaatg tttaccagtc cgaagcccac 420 ggcctcccgc tgcacctgcc agggaacaag tccccacacc gggaccctgc accccgagga 480 ccagctcgct tcctgccact accaggcctg ccccccgcac ccccggagcc acccggaatc 540 ctggcccccc agccccccga tgtgggctcc tcggaccctc tgagcatggt gggaccttcc 600 cagggccgaa gccccagcta cgcttcctga 630

<210> 2

<211> 209

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 2

Met Asp Ser Asp Glu Thr Gly Phe Glu His Ser Gly Leu Trp Val Ser

1 5 10 15

Val Leu Ala Gly Leu Leu Leu Gly Ala Cys Gln Ala His Pro Ile Pro

20 25 30

Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Gly Gln Val Arg Gln Arg Tyr 35 40 45

Leu Tyr Thr Asp Asp Ala Gln Gln Thr Glu Ala His Leu Glu Ile Arg

50 55 60

Glu Asp Gly Thr Val Gly Gly Ala Ala Asp Gln Ser Pro Glu Ser Leu

65 70 75 80

Leu Gln Leu Lys Ala Leu Lys Pro Gly Val Ile Gln Ile Leu Gly Val

85 90 95

Lys Thr Ser Arg Phe Leu Cys Gln Arg Pro Asp Gly Ala Leu Tyr Gly

100 105 110

Ser Leu His Phe Asp Pro Glu Ala Cys Ser Phe Arg Glu Leu Leu Leu

115 120 125

Glu Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Gln Ser Glu Ala His Gly Leu Pro Leu

130 135 140

His Leu Pro Gly Asn Lys Ser Pro His Arg Asp Pro Ala Pro Arg Gly

145 150 155 160

Pro Ala Arg Phe Leu Pro Leu Pro Gly Leu Pro Pro Ala Pro Pro Glu

165 170 175

Pro Pro Gly Ile Leu Ala Pro Gln Pro Pro Asp Val Gly Ser Ser Asp

180 185 190

Pro Leu Ser Met Val Gly Pro Ser Gln Gly Arg Ser Pro Ser Tyr Ala

195 200 205

Ser

<210> 3

<211> 2469

<212> DNK

<213> Homo sapiens

<400> 3

atgtggagct ggaagtgcct cctcttctgg gctgtgctgg tcacagccac actctgcacc 60 gctaggccgt ccccgacctt gcctgaacaa gcccagccct ggggagcccc tgtggaagtg 120 gagtccttcc tggtccaccc cggtgacctg ctgcagcttc gctgtcggct gcgggacgat 180 gtgcagagca tcaactggct gcgggacggg gtgcagctgg cggaaagcaa ccgcacccgc 240 atcacagggg aggaggtgga ggtgcaggac tccgtgcccg cagactccgg cctctatgct 300 tgcgtaacca gcagcccctc gggcagtgac accacctact tctccgtcaa tgtttcagat 360 gctctcccct cctcggagga tgatgatgat gatgatgact cctcttcaga ggagaaagaa 420 acagataaca ccaaaccaaa ccgtatgccc gtagctccat attggacatc accagaaaag 480 atggaaaaga aattgcatgc agtgccggct gccaagacag tgaagttcaa atgcccttcc 540 agtgggacac caaacccaac actgcgctgg ttgaaaaatg gcaaagaatt caaacctgac 600 cacagaattg gaggctacaa ggtccgttat gccacctgga gcatcataat ggactctgtg 660 gtgccctctg acaagggcaa ctacacctgc attgtggaga atgagtacgg cagcatcaac 720 cacacatacc agctggatgt cgtggagcgg tcccctcacc ggcccatcct gcaagcaggg 780 ttgcccgcca acaaaacagt ggccctgggt agcaacgtgg agttcatgtg taaggtgtac 840 agtgacccgc agccgcacat ccagtggcta aagcacatcg aggtgaatgg gagcaagatt 900 ggcccagaca acctgcctta tgtccagatc ttgaagactg ctggagttaa taccaccgac 960 aaagagatgg aggtgcttca cttaagaaat gtctcctttg aggacgcagg ggagtatacg 1020 tgcttggcgg gtaactctat cggactctcc catcactctg catggttgac cgttctggaa 1080 gccctggaag agaggccggc agtgatgacc tcgcccctgt acctggagat catcatctat 1140 tgcacagggg ccttcctcat ctcctgcatg gtggggtcgg tcatcgtcta caagatgaag 1200 agtggtacca agaagagtga cttccacagc cagatggctg tgcacaagct ggccaagagc 1260 atccctctgc gcagacaggt aacagtgtct gctgactcca gtgcatccat gaactctggg 1320 gttcttctgg ttcggccatc acggctctcc tccagtggga ctcccatgct agcaggggtc 1380 tctgagtatg agcttcccga agaccctcgc tgggagctgc ctcgggacag actggtctta 1440 ggcaaacccc tgggagaggg ctgctttggg caggtggtgt tggcagaggc tatcgggctg 1500 gacaaggaca aacccaaccg tgtgaccaaa gtggctgtga agatgttgaa gtcggacgca 1560 acagagaaag acttgtcaga cctgatctca gaaatggaga tgatgaagat gatcgggaag 1620 cataagaata tcatcaacct gctgggggcc tgcacgcagg atggtccctt gtatgtcatc 1680 gtggagtatg cctccaaggg caacctgcgg gagtacctgc aggcccggag gcccccaggg 1740 ctggaatact gctacaaccc cagccacaac ccagaggagc agctctcctc caaggacctg 1800 gtgtcctgcg cctaccaggt ggcccgaggc atggagtatc tggcctccaa gaagtgcata 1860 caccgagacc tggcagccag gaatgtcctg gtgacagagg acaatgtgat gaagatagca 1920 gactttggcc tcgcacggga cattcaccac atcgactact ataaaaagac aaccaacggc 1980 cgactgcctg tgaagtggat ggcacccgag gcattatttg accggatcta cacccaccag 2040 agtgatgtgt ggtctttcgg ggtgctcctg tgggagatct tcactctggg cggctcccca 2100 taccccggtg tgcctgtgga ggaacttttc aagctgctga aggagggtca ccgcatggac 2160 aagcccagta actgcaccaa cgagctgtac atgatgatgc gggactgctg gcatgcagtg 2220 ccctcacaga gacccacctt caagcagctg gtggaagacc tggaccgcat cgtggccttg 2280 acctccaacc aggagtacct ggacctgtcc atgcccctgg accagtactc ccccagcttt 2340 cccgacaccc ggagctctac gtgctcctca ggggaggatt ccgtcttctc tcatgagccg 2400 ctgcccgagg agccctgcct gccccgacac ccagcccagc ttgccaatgg cggactcaaa 2460 cgccgctga 2469 <211> 822

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 4

Met Trp Ser Trp Lys Cys Leu Leu Phe Trp Ala Val Leu Val Thr Ala 1 5 10 15

Thr Leu Cys Thr Ala Arg Pro Ser Pro Thr Leu Pro Glu Gln Ala Gln 20 25 30

Pro Trp Gly Ala Pro Val Glu Val Glu Ser Phe Leu Val His Pro Gly 35 40 45

Asp Leu Leu Gln Leu Arg Cys Arg Leu Arg Asp Asp Val Gln Ser Ile 50 55 60

Asn Trp Leu Arg Asp Gly Val Gln Leu Ala Glu Ser Asn Arg Thr Arg 65 70 75 80 Ile Thr Gly Glu Glu Val Glu Val Gln Asp Ser Val Pro Ala Asp Ser

85 90 95

Gly Leu Tyr Ala Cys Val Thr Ser Ser Pro Ser Gly Ser Asp Thr Thr 100 105 110

Tyr Phe Ser Val Asn Val Ser Asp Ala Leu Pro Ser Ser Glu Asp Asp 115 120 125

Asp Asp Asp Asp Asp Ser Ser Ser Glu Glu Lys Glu Thr Asp Asn Thr 130 135 140

Lys Pro Asn Arg Met Pro Val Ala Pro Tyr Trp Thr Ser Pro Glu Lys 145 150 155 160 Met Glu Lys Lys Leu His Ala Val Pro Ala Ala Lys Thr Val Lys Phe

165 170 175

Lys Cys Pro Ser Ser Gly Thr Pro Asn Pro Thr Leu Arg Trp Leu Lys 180 185 190

Asn Gly Lys Glu Phe Lys Pro Asp His Arg Ile Gly Gly Tyr Lys Val 195 200 205

Arg Tyr Ala Thr Trp Ser Ile Ile Met Asp Ser Val Val Pro Ser Asp 210 215 220

Lys Gly Asn Tyr Thr Cys Ile Val Glu Asn Glu Tyr Gly Ser Ile Asn 225 230 235 240 His Thr Tyr Gln Leu Asp Val Val Glu Arg Ser Pro His Arg Pro Ile

245 250 255 Leu Gln Ala Gly Leu Pro Ala Asn Lys Thr Val Ala Leu Gly Ser Asn 260 265 270

Val Glu Phe Met Cys Lys Val Tyr Ser Asp Pro Gln Pro His Ile Gln 275 280 285

Trp Leu Lys His Ile Glu Val Asn Gly Ser Lys Ile Gly Pro Asp Asn 290 295 300

Leu Pro Tyr Val Gln Ile Leu Lys Thr Ala Gly Val Asn Thr Thr Asp 305 310 315 320 Lys Glu Met Glu Val Leu His Leu Arg Asn Val Ser Phe Glu Asp Ala

325 330 335

Gly Glu Tyr Thr Cys Leu Ala Gly Asn Ser Ile Gly Leu Ser His His 340 345 350

Ser Ala Trp Leu Thr Val Leu Glu Ala Leu Glu Glu Arg Pro Ala Val 355 360 365

Met Thr Ser Pro Leu Tyr Leu Glu Ile Ile Ile Tyr Cys Thr Gly Ala 370 375 380

Phe Leu Ile Ser Cys Met Val Gly Ser Val Ile Val Tyr Lys Met Lys 385 390 395 400 Ser Gly Thr Lys Lys Ser Asp Phe His Ser Gln Met Ala Val His Lys

405 410 415

Leu Ala Lys Ser Ile Pro Leu Arg Arg Gln Val Thr Val Ser Ala Asp 420 425 430

Ser Ser Ala Ser Met Asn Ser Gly Val Leu Leu Val Arg Pro Ser Arg 435 440 445

Leu Ser Ser Ser Gly Thr Pro Met Leu Ala Gly Val Ser Glu Tyr Glu 450 455 460

Leu Pro Glu Asp Pro Arg Trp Glu Leu Pro Arg Asp Arg Leu Val Leu 465 470 475 480 Gly Lys Pro Leu Gly Glu Gly Cys Phe Gly Gln Val Val Leu Ala Glu

485 490 495

Ala Ile Gly Leu Asp Lys Asp Lys Pro Asn Arg Val Thr Lys Val Ala 500 505 510

Val Lys Met Leu Lys Ser Asp Ala Thr Glu Lys Asp Leu Ser Asp Leu 515 520 525

Ile Ser Glu Met Glu Met Met Lys Met Ile Gly Lys His Lys Asn Ile 530 535 540

Ile Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr Gln Asp Gly Pro Leu Tyr Val Ile 545 550 555 560 Val Glu Tyr Ala Ser Lys Gly Asn Leu Arg Glu Tyr Leu Gln Ala Arg

565 570 575

Arg Pro Pro Gly Leu Glu Tyr Cys Tyr Asn Pro Ser His Asn Pro Glu 580 585 590

Glu Gln Leu Ser Ser Lys Asp Leu Val Ser Cys Ala Tyr Gln Val Ala 595 600 605

Arg Gly Met Glu Tyr Leu Ala Ser Lys Lys Cys Ile His Arg Asp Leu 610 615 620

Ala Ala Arg Asn Val Leu Val Thr Glu Asp Asn Val Met Lys Ile Ala 625 630 635 640 Asp Phe Gly Leu Ala Arg Asp Ile His His Ile Asp Tyr Tyr Lys Lys

645 650 655

Thr Thr Asn Gly Arg Leu Pro Val Lys Trp Met Ala Pro Glu Ala Leu 660 665 670

Phe Asp Arg Ile Tyr Thr His Gln Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val 675 680 685

Leu Leu Trp Glu Ile Phe Thr Leu Gly Gly Ser Pro Tyr Pro Gly Val 690 695 700

Pro Val Glu Glu Leu Phe Lys Leu Leu Lys Glu Gly His Arg Met Asp 705 710 715 720 Lys Pro Ser Asn Cys Thr Asn Glu Leu Tyr Met Met Met Arg Asp Cys

725 730 735

Trp His Ala Val Pro Ser Gln Arg Pro Thr Phe Lys Gln Leu Val Glu 740 745 750

Asp Leu Asp Arg Ile Val Ala Leu Thr Ser Asn Gln Glu Tyr Leu Asp 755 760 765

Leu Ser Met Pro Leu Asp Gln Tyr Ser Pro Ser Phe Pro Asp Thr Arg 770 775 780

Ser Ser Thr Cys Ser Ser Gly Glu Asp Ser Val Phe Ser His Glu Pro 785 790 795 800 Leu Pro Glu Glu Pro Cys Leu Pro Arg His Pro Ala Gln Leu Ala Asn

805 810 815 Gly Gly Leu Lys Arg Arg

820

<210> 5

<211> 374

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 5

Met Trp Ser Trp Lys Cys Leu Leu Phe Trp Ala Val Leu Val Thr Ala 1 5 10 15

Thr Leu Cys Thr Ala Arg Pro Ser Pro Thr Leu Pro Glu Gln Ala Gln 20 25 30

Pro Trp Gly Ala Pro Val Glu Val Glu Ser Phe Leu Val His Pro Gly 35 40 45

Asp Leu Leu Gln Leu Arg Cys Arg Leu Arg Asp Asp Val Gln Ser Ile 50 55 60

85 90 95

Gly Leu Tyr Ala Cys Val Thr Ser Ser Pro Ser Gly Ser Asp Thr Thr 100 105 110

Tyr Phe Ser Val Asn Val Ser Asp Ala Leu Pro Ser Ser Glu Asp Asp 115 120 125

Asp Asp Asp Asp Asp Ser Ser Ser Glu Glu Lys Glu Thr Asp Asn Thr 130 135 140

Lys Pro Asn Arg Met Pro Val Ala Pro Tyr Trp Thr Ser Pro Glu Lys 145 150 155 160

Met Glu Lys Lys Leu His Ala Val Pro Ala Ala Lys Thr Val Lys Phe

165 170 175

Lys Cys Pro Ser Ser Gly Thr Pro Asn Pro Thr Leu Arg Trp Leu Lys 180 185 190

Asn Gly Lys Glu Phe Lys Pro Asp His Arg Ile Gly Gly Tyr Lys Val 195 200 205

Arg Tyr Ala Thr Trp Ser Ile Ile Met Asp Ser Val Val Pro Ser Asp 210 215 220

245 250 255

Leu Gln Ala Gly Leu Pro Ala Asn Lys Thr Val Ala Leu Gly Ser Asn

260 265 270

Val Glu Phe Met Cys Lys Val Tyr Ser Asp Pro Gln Pro His Ile Gln

275 280 285

Trp Leu Lys His Ile Glu Val Asn Gly Ser Lys Ile Gly Pro Asp Asn

290 295 300

Leu Pro Tyr Val Gln Ile Leu Lys Thr Ala Gly Val Asn Thr Thr Asp

305 310 315 320

Lys Glu Met Glu Val Leu His Leu Arg Asn Val Ser Phe Glu Asp Ala

325 330 335

Gly Glu Tyr Thr Cys Leu Ala Gly Asn Ser Ile Gly Leu Ser His His

340 345 350

Ser Ala Trp Leu Thr Val Leu Glu Ala Leu Glu Glu Arg Pro Ala Val

355 360 365

Met Thr Ser Pro Leu Tyr

370

<210> 6

<211> 3135

<212> DNK

<213> Homo sapiens

<400> 6

atgaagccag gctgtgcggc aggatctcca gggaatgaat ggattttctt cagcactgat 60 gaaataacca cacgctatag gaatacaatg tccaacgggg gattgcaaag atctgtcatc 120 ctgtcagcac ttattctgct acgagctgtt actggattct ctggagatgg aagagctata 180 tggtctaaaa atcctaattt tactccggta aatgaaagtc agctgtttct ctatgacact 240 ttccctaaaa actttttctg gggtattggg actggagcat tgcaagtgga agggagttgg 300 aagaaggatg gaaaaggacc ttctatatgg gatcatttca tccacacaca ccttaaaaat 360 gtcagcagca cgaatggttc cagtgacagt tatatttttc tggaaaaaga cttatcagcc 420 ctggatttta taggagtttc tttttatcaa ttttcaattt cctggccaag gcttttcccc 480 gatggaatag taacagttgc caacgcaaaa ggtctgcagt actacagtac tcttctggac 540 gctctagtgc ttagaaacat tgaacctata gttactttat accactggga tttgcctttg 600 gcactacaag aaaaatatgg ggggtggaaa aatgatacca taatagatat cttcaatgac 660 tatgccacat actgtttcca gatgtttggg gaccgtgtca aatattggat tacaattcac 720 aacccatatc tagtggcttg gcatgggtat gggacaggta tgcatgcccc tggagagaag 780 ggaaatttag cagctgtcta cactgtggga cacaacttga tcaaggctca ctcgaaagtt 840 tggcataact acaacacaca tttccgccca catcagaagg gttggttatc gatcacgttg 900 ggatctcatt ggatcgagcc aaaccggtcg gaaaacacga tggatatatt caaatgtcaa 960 caatccatgg tttctgtgct tggatggttt gccaacccta tccatgggga tggcgactat 1020 ccagagggga tgagaaagaa gttgttctcc gttctaccca ttttctctga agcagagaag 1080 catgagatga gaggcacagc tgatttcttt gccttttctt ttggacccaa caacttcaag 1140 cccctaaaca ccatggctaa aatgggacaa aatgtttcac ttaatttaag agaagcgctg 1200 aactggatta aactggaata caacaaccct cgaatcttga ttgctgagaa tggctggttc 1260 acagacagtc gtgtgaaaac agaagacacc acggccatct acatgatgaa gaatttcctc 1320 agccaggtgc ttcaagcaat aaggttagat gaaatacgag tgtttggtta tactgcctgg 1380 tctctcctgg atggctttga atggcaggat gcttacacca tccgccgagg attattttat 1440 gtggatttta acagtaaaca gaaagagcgg aaacctaagt cttcagcaca ctactacaaa 1500 cagatcatac gagaaaatgg tttttcttta aaagagtcca cgccagatgt gcagggccag 1560 tttccctgtg acttctcctg gggtgtcact gaatctgttc ttaagcccga gtctgtggct 1620 tcgtccccac agttcagcga tcctcatctg tacgtgtgga acgccactgg caacagactg 1680 ttgcaccgag tggaaggggt gaggctgaaa acacgacccg ctcaatgcac agattttgta 1740 aacatcaaaa aacaacttga gatgttggca agaatgaaag tcacccacta ccggtttgct 1800 ctggattggg cctcggtcct tcccactggc aacctgtccg cggtgaaccg acaggccctg 1860 aggtactaca ggtgcgtggt cagtgagggg ctgaagcttg gcatctccgc gatggtcacc 1920 ctgtattatc cgacccacgc ccacctaggc ctccccgagc ctctgttgca tgccgacggg 1980 tggctgaacc catcgacggc cgaggccttc caggcctacg ctgggctgtg cttccaggag 2040 ctgggggacc tggtgaagct ctggatcacc atcaacgagc ctaaccggct aagtgacatc 2100 tacaaccgct ctggcaacga cacctacggg gcggcgcaca acctgctggt ggcccacgcc 2160 ctggcctggc gcctctacga ccggcagttc aggccctcac agcgcggggc cgtgtcgctg 2220 tcgctgcacg cggactgggc ggaacccgcc aacccctatg ctgactcgca ctggagggcg 2280 gccgagcgct tcctgcagtt cgagatcgcc tggttcgccg agccgctctt caagaccggg 2340 gactaccccg cggccatgag ggaatacatt gcctccaagc accgacgggg gctttccagc 2400 tcggccctgc cgcgcctcac cgaggccgaa aggaggctgc tcaagggcac ggtcgacttc 2460 tgcgcgctca accacttcac cactaggttc gtgatgcacg agcagctggc cggcagccgc 2520 tacgactcgg acagggacat ccagtttctg caggacatca cccgcctgag ctcccccacg 2580 cgcctggctg tgattccctg gggggtgcgc aagctgctgc ggtgggtccg gaggaactac 2640 ggcgacatgg acatttacat caccgccagt ggcatcgacg accaggctct ggaggatgac 2700 cggctccgga agtactacct agggaagtac cttcaggagg tgctgaaagc atacctgatt 2760 gataaagtca gaatcaaagg ctattatgca ttcaaactgg ctgaagagaa atctaaaccc 2820 agatttggat tcttcacatc tgattttaaa gctaaatcct caatacaatt ttacaacaaa 2880 gtgatcagca gcaggggctt cccttttgag aacagtagtt ctagatgcag tcagacccaa 2940 gaaaatacag agtgcactgt ctgcttattc cttgtgcaga agaaaccact gatattcctg 3000 ggttgttgct tcttctccac cctggttcta ctcttatcaa ttgccatttt tcaaaggcag 3060 aagagaagaa agttttggaa agcaaaaaac ttacaacaca taccattaaa gaaaggcaag 3120 agagttgtta gctaa 3135 <210> 7

<211> 1044

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 7

Met Lys Pro Gly Cys Ala Ala Gly Ser Pro Gly Asn Glu Trp Ile Phe

1 5 10 15

Phe Ser Thr Asp Glu Ile Thr Thr Arg Tyr Arg Asn Thr Met Ser Asn

20 25 30

Gly Gly Leu Gln Arg Ser Val Ile Leu Ser Ala Leu Ile Leu Leu Arg

35 40 45

Ala Val Thr Gly Phe Ser Gly Asp Gly Arg Ala Ile Trp Ser Lys Asn

50 55 60

Pro Asn Phe Thr Pro Val Asn Glu Ser Gln Leu Phe Leu Tyr Asp Thr

65 70 75 80

Phe Pro Lys Asn Phe Phe Trp Gly Ile Gly Thr Gly Ala Leu Gln Val

85 90 95

Glu Gly Ser Trp Lys Lys Asp Gly Lys Gly Pro Ser Ile Trp Asp His

100 105 110

Phe Ile His Thr His Leu Lys Asn Val Ser Ser Thr Asn Gly Ser Ser

115 120 125

Asp Ser Tyr Ile Phe Leu Glu Lys Asp Leu Ser Ala Leu Asp Phe Ile

130 135 140

Gly Val Ser Phe Tyr Gln Phe Ser Ile Ser Trp Pro Arg Leu Phe Pro

145 150 155 160

Asp Gly Ile Val Thr Val Ala Asn Ala Lys Gly Leu Gln Tyr Tyr Ser

165 170 175

Thr Leu Leu Asp Ala Leu Val Leu Arg Asn Ile Glu Pro Ile Val Thr

180 185 190

Leu Tyr His Trp Asp Leu Pro Leu Ala Leu Gln Glu Lys Tyr Gly Gly

195 200 205

Trp Lys Asn Asp Thr Ile Ile Asp Ile Phe Asn Asp Tyr Ala Thr Tyr

210 215 220

Cys Phe Gln Met Phe Gly Asp Arg Val Lys Tyr Trp Ile Thr Ile His 225 230 235 240 Asn Pro Tyr Leu Val Ala Trp His Gly Tyr Gly Thr Gly Met His Ala

245 250 255

Pro Gly Glu Lys Gly Asn Leu Ala Ala Val Tyr Thr Val Gly His Asn 260 265 270

Leu Ile Lys Ala His Ser Lys Val Trp His Asn Tyr Asn Thr His Phe 275 280 285

Arg Pro His Gln Lys Gly Trp Leu Ser Ile Thr Leu Gly Ser His Trp 290 295 300

Ile Glu Pro Asn Arg Ser Glu Asn Thr Met Asp Ile Phe Lys Cys Gln 305 310 315 320 Gln Ser Met Val Ser Val Leu Gly Trp Phe Ala Asn Pro Ile His Gly

325 330 335

Asp Gly Asp Tyr Pro Glu Gly Met Arg Lys Lys Leu Phe Ser Val Leu 340 345 350

Pro Ile Phe Ser Glu Ala Glu Lys His Glu Met Arg Gly Thr Ala Asp 355 360 365

Phe Phe Ala Phe Ser Phe Gly Pro Asn Asn Phe Lys Pro Leu Asn Thr 370 375 380

Met Ala Lys Met Gly Gln Asn Val Ser Leu Asn Leu Arg Glu Ala Leu 385 390 395 400 Asn Trp Ile Lys Leu Glu Tyr Asn Asn Pro Arg Ile Leu Ile Ala Glu

405 410 415

Asn Gly Trp Phe Thr Asp Ser Arg Val Lys Thr Glu Asp Thr Thr Ala 420 425 430

Ile Tyr Met Met Lys Asn Phe Leu Ser Gln Val Leu Gln Ala Ile Arg 435 440 445

Leu Asp Glu Ile Arg Val Phe Gly Tyr Thr Ala Trp Ser Leu Leu Asp 450 455 460

Gly Phe Glu Trp Gln Asp Ala Tyr Thr Ile Arg Arg Gly Leu Phe Tyr 465 470 475 480 Val Asp Phe Asn Ser Lys Gln Lys Glu Arg Lys Pro Lys Ser Ser Ala

485 490 495

His Tyr Tyr Lys Gln Ile Ile Arg Glu Asn Gly Phe Ser Leu Lys Glu Ser Thr Pro Asp Val Gln Gly Gln Phe Pro Cys Asp Phe Ser Trp Gly 515 520 525

Val Thr Glu Ser Val Leu Lys Pro Glu Ser Val Ala Ser Ser Pro Gln 530 535 540

Phe Ser Asp Pro His Leu Tyr Val Trp Asn Ala Thr Gly Asn Arg Leu 545 550 555 560 Leu His Arg Val Glu Gly Val Arg Leu Lys Thr Arg Pro Ala Gln Cys

565 570 575

Thr Asp Phe Val Asn Ile Lys Lys Gln Leu Glu Met Leu Ala Arg Met 580 585 590

Lys Val Thr His Tyr Arg Phe Ala Leu Asp Trp Ala Ser Val Leu Pro 595 600 605

Thr Gly Asn Leu Ser Ala Val Asn Arg Gln Ala Leu Arg Tyr Tyr Arg 610 615 620

Cys Val Val Ser Glu Gly Leu Lys Leu Gly Ile Ser Ala Met Val Thr 625 630 635 640 Leu Tyr Tyr Pro Thr His Ala His Leu Gly Leu Pro Glu Pro Leu Leu

645 650 655

His Ala Asp Gly Trp Leu Asn Pro Ser Thr Ala Glu Ala Phe Gln Ala 660 665 670

Tyr Ala Gly Leu Cys Phe Gln Glu Leu Gly Asp Leu Val Lys Leu Trp 675 680 685

Ile Thr Ile Asn Glu Pro Asn Arg Leu Ser Asp Ile Tyr Asn Arg Ser 690 695 700

Gly Asn Asp Thr Tyr Gly Ala Ala His Asn Leu Leu Val Ala His Ala 705 710 715 720 Leu Ala Trp Arg Leu Tyr Asp Arg Gln Phe Arg Pro Ser Gln Arg Gly

725 730 735

Ala Val Ser Leu Ser Leu His Ala Asp Trp Ala Glu Pro Ala Asn Pro 740 745 750

Tyr Ala Asp Ser His Trp Arg Ala Ala Glu Arg Phe Leu Gln Phe Glu 755 760 765

Ile Ala Trp Phe Ala Glu Pro Leu Phe Lys Thr Gly Asp Tyr Pro Ala 770 775 780

Ala Met Arg Glu Tyr Ile Ala Ser Lys His Arg Arg Gly Leu Ser Ser 785 790 795 800 Ser Ala Leu Pro Arg Leu Thr Glu Ala Glu Arg Arg Leu Leu Lys Gly

805 810 815

Thr Val Asp Phe Cys Ala Leu Asn His Phe Thr Thr Arg Phe Val Met 820 825 830 His Glu Gln Leu Ala Gly Ser Arg Tyr Asp Ser Asp Arg Asp Ile Gln 835 840 845

Phe Leu Gln Asp Ile Thr Arg Leu Ser Ser Pro Thr Arg Leu Ala Val 850 855 860

Ile Pro Trp Gly Val Arg Lys Leu Leu Arg Trp Val Arg Arg Asn Tyr 865 870 875 880 Gly Asp Met Asp Ile Tyr Ile Thr Ala Ser Gly Ile Asp Asp Gln Ala

885 890 895

Leu Glu Asp Asp Arg Leu Arg Lys Tyr Tyr Leu Gly Lys Tyr Leu Gln 900 905 910

Glu Val Leu Lys Ala Tyr Leu Ile Asp Lys Val Arg Ile Lys Gly Tyr 915 920 925

Tyr Ala Phe Lys Leu Ala Glu Glu Lys Ser Lys Pro Arg Phe Gly Phe 930 935 940

Phe Thr Ser Asp Phe Lys Ala Lys Ser Ser Ile Gln Phe Tyr Asn Lys 945 950 955 960 Val Ile Ser Ser Arg Gly Phe Pro Phe Glu Asn Ser Ser Ser Arg Cys

965 970 975

Ser Gln Thr Gln Glu Asn Thr Glu Cys Thr Val Cys Leu Phe Leu Val 980 985 990 Gln Lys Lys Pro Leu Ile Phe Leu Gly Cys Cys Phe Phe Ser Thr Leu 995 1000 1005

Val Leu Leu Leu Ser Ile Ala Ile Phe Gln Arg Gln Lys Arg Arg 1010 1015 1020

Lys Phe Trp Lys Ala Lys Asn Leu Gln His Ile Pro Leu Lys Lys 1025 1030 1035

Gly Lys Arg Val Val Ser

1040

<210> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 8

Met Lys Pro Gly Cys Ala Ala Gly Ser Pro Gly Asn Glu Trp Ile Phe 1 5 10 15

Phe Ser Thr Asp Glu Ile Thr Thr Arg Tyr Arg Asn Thr Met Ser Asn 20 25 30

Gly Gly Leu Gln Arg Ser Val Ile Leu Ser Ala Leu Ile Leu Leu Arg 35 40 45

Ala Val Thr Gly Phe Ser Gly Asp Gly Arg Ala Ile Trp Ser Lys Asn 50 55 60

Pro Asn Phe Thr Pro Val Asn Glu Ser Gln Leu Phe Leu Tyr Asp Thr 65 70 75 80 Phe Pro Lys Asn Phe Phe Trp Gly Ile Gly Thr Gly Ala Leu Gln Val

85 90 95

Glu Gly Ser Trp Lys Lys Asp Gly Lys Gly Pro Ser Ile Trp Asp His 100 105 110

Phe Ile His Thr His Leu Lys Asn Val Ser Ser Thr Asn Gly Ser Ser 115 120 125

Asp Ser Tyr Ile Phe Leu Glu Lys Asp Leu Ser Ala Leu Asp Phe Ile 130 135 140

Gly Val Ser Phe Tyr Gln Phe Ser Ile Ser Trp Pro Arg Leu Phe Pro 145 150 155 160 Asp Gly Ile Val Thr Val Ala Asn Ala Lys Gly Leu Gln Tyr Tyr Ser

165 170 175

Thr Leu Leu Asp Ala Leu Val Leu Arg Asn Ile Glu Pro Ile Val Thr 180 185 190

Leu Tyr His Trp Asp Leu Pro Leu Ala Leu Gln Glu Lys Tyr Gly Gly 195 200 205

Trp Lys Asn Asp Thr Ile Ile Asp Ile Phe Asn Asp Tyr Ala Thr Tyr 210 215 220

245 250 255

Pro Gly Glu Lys Gly Asn Leu Ala Ala Val Tyr Thr Val Gly His Asn Leu Ile Lys Ala His Ser Lys Val Trp His Asn Tyr Asn Thr His Phe 275 280 285

Arg Pro His Gln Lys Gly Trp Leu Ser Ile Thr Leu Gly Ser His Trp 290 295 300

325 330 335

Asp Gly Asp Tyr Pro Glu Gly Met Arg Lys Lys Leu Phe Ser Val Leu 340 345 350

Pro Ile Phe Ser Glu Ala Glu Lys His Glu Met Arg Gly Thr Ala Asp 355 360 365

Phe Phe Ala Phe Ser Phe Gly Pro Asn Asn Phe Lys Pro Leu Asn Thr 370 375 380

405 410 415

Asn Gly Trp Phe Thr Asp Ser Arg Val Lys Thr Glu Asp Thr Thr Ala 420 425 430

Ile Tyr Met Met Lys Asn Phe Leu Ser Gln Val Leu Gln Ala Ile Arg 435 440 445

Leu Asp Glu Ile Arg Val Phe Gly Tyr Thr Ala Trp Ser Leu Leu Asp 450 455 460

485 490 495

His Tyr Tyr Lys Gln Ile Ile Arg Glu Asn Gly Phe Ser Leu Lys Glu 500 505 510

Ser Thr Pro Asp Val Gln Gly Gln Phe Pro Cys Asp Phe Ser Trp Gly 515 520 525

Val Thr Glu Ser Val Leu Lys Pro Glu Ser Val Ala Ser Ser Pro Gln 530 535 540

565 570 575

Thr Asp Phe Val Asn Ile Lys Lys Gln Leu Glu Met Leu Ala Arg Met 580 585 590

Lys Val Thr His Tyr Arg Phe Ala Leu Asp Trp Ala Ser Val Leu Pro 595 600 605

Thr Gly Asn Leu Ser Ala Val Asn Arg Gln Ala Leu Arg Tyr Tyr Arg 610 615 620

645 650 655

His Ala Asp Gly Trp Leu Asn Pro Ser Thr Ala Glu Ala Phe Gln Ala 660 665 670

Tyr Ala Gly Leu Cys Phe Gln Glu Leu Gly Asp Leu Val Lys Leu Trp 675 680 685

Ile Thr Ile Asn Glu Pro Asn Arg Leu Ser Asp Ile Tyr Asn Arg Ser 690 695 700

725 730 735

Ala Val Ser Leu Ser Leu His Ala Asp Trp Ala Glu Pro Ala Asn Pro 740 745 750

Tyr Ala Asp Ser His Trp Arg Ala Ala Glu Arg Phe Leu Gln Phe Glu 755 760 765

Ile Ala Trp Phe Ala Glu Pro Leu Phe Lys Thr Gly Asp Tyr Pro Ala 770 775 780

805 810 815

Thr Val Asp Phe Cys Ala Leu Asn His Phe Thr Thr Arg Phe Val Met His Glu Gln Leu Ala Gly Ser Arg Tyr Asp Ser Asp Arg Asp Ile Gln 835 840 845

Phe Leu Gln Asp Ile Thr Arg Leu Ser Ser Pro Thr Arg Leu Ala Val 850 855 860

885 890 895

Leu Glu Asp Asp Arg Leu Arg Lys Tyr Tyr Leu Gly Lys Tyr Leu Gln 900 905 910

Glu Val Leu Lys Ala Tyr Leu Ile Asp Lys Val Arg Ile Lys Gly Tyr 915 920 925

Tyr Ala Phe Lys Leu Ala Glu Glu Lys Ser Lys Pro Arg Phe Gly Phe 930 935 940

965 970 975

Ser Gln Thr Gln Glu Asn Thr Glu Cys Thr Val Cys Leu Phe Leu Val 980 985 990

Gln Lys Lys Pro

995

<210> 9

<211> 326

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 9

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 5 10 15

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 100 105 110

Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 115 120 125

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 130 135 140

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 145 150 155 160 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn

165 170 175

Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp 180 185 190

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro 195 200 205

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu 210 215 220

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 225 230 235 240 Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

245 250 255

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 260 265 270

Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 275 280 285

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 290 295 300

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 305 310 315 320 Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325

<210> 10

<211> 107

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 10

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 65 70 75 80 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 11

<211> 106

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 11

Gly Gln Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser 1 5 10 15

Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp 20 25 30

Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro 35 40 45

Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn 50 55 60

Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys 65 70 75 80 Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val

85 90 95

Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

100 105

<210> 12

<211> 214

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<223> Opis veštačke sekvence: sintetički

polipeptid

<400> 12

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Gln Ser Val 20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45

Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His

85 90 95

Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys 100 105 110

Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln 115 120 125

Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly 130 135 140

Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro Val Lys Ala Gly 145 150 155 160 Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala

165 170 175

Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser 180 185 190

Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val 195 200 205

Ala Pro Thr Glu Cys Ser

210

<210> 13

<211> 214

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Gln Ser Val 20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45

Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Asn Thr Ser Asp His

85 90 95

Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys 100 105 110

Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln 115 120 125

Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly 130 135 140

165 170 175

Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser 180 185 190

Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val 195 200 205

Ala Pro Thr Glu Cys Ser

210

<210> 14

<211> 214

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 14

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Glu Ser Val 20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45

Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Gly Asn Ser Asp His

85 90 95

Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys 100 105 110

Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln 115 120 125

Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly 130 135 140

165 170 175

Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser 180 185 190

Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val 195 200 205

Ala Pro Thr Glu Cys Ser

210

<210> 15

<211> 215

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 15

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asn Phe Asp Ser Ser 20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45

Ile Tyr Gly Thr Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60

Gly Ile Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Met Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Gly Ser Pro

85 90 95

Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110

Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125

Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140

Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu

165 170 175

Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190

Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205

Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 16

<211> 215

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 16

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Gly Asn 20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ala Pro

85 90 95

Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110

Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125

Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140

165 170 175

Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190

Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205

Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 17

<211> 215

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 17

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Gly Asn 20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Met Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro

85 90 95

Leu Thr Phe Gly Gly Gly Ser Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110

Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125

Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140

165 170 175

Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190

Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205

Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 18

<211> 215

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 18

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asn Phe Asp Ser Asn 20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Asn Phe Ser 50 55 60

85 90 95

Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110

Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125

Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140

165 170 175

Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190

Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205

Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 19

<211> 215

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 19

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asn Phe Asp Ser Ser 20 25 30

Ser Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Met Tyr Tyr Cys Gln Gln Cys Gly Ser Ser Pro

85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110

Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125

Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140

165 170 175

Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190

Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205

Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 20

<211> 214

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 20

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Thr 20 25 30

Tyr Leu Ala Trp His Gln Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Arg Leu Leu 35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Phe

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 21

<211> 219

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 21

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Tyr 20 25 30

Asn Gly Phe Thr Tyr Leu Asp Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45

Pro His Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Val Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ser

85 90 95

Leu Gln Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 22

<211> 214

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 22

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asn Ser Asn 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45

Tyr Gly Val Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Arg Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 23

<211> 214

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 23

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Ile Gly 1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Tyr Asp 20 25 30

Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Val Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Glu Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 24

<211> 214

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 24

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ile Trp 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Asp Phe Pro Ile

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140

165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 25

<211> 219

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 25

Asp Phe Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 1 5 10 15

Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Gln Ser 20 25 30

Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro 35 40 45

Pro His Leu Leu Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ser

85 90 95

Ile Gln Leu Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 26

<211> 219

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 26

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30

Asn Gly Tyr Asn Phe Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asp Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Leu Tyr Tyr Cys Met Gln Ala

85 90 95

Leu Gln Thr Pro Cys Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 27

<211> 215

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 27

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Thr 20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gly Ser Ser Pro

85 90 95

Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110

Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125

Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140

165 170 175

Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190

Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205

Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<211> 215

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 28

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Thr 20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ser Leu Leu 35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60

85 90 95

Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110

Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125

Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140

165 170 175

Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190

Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205

Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 29

<211> 215

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 29

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Thr 20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Phe Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60

85 90 95

Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110

Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125

Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140

165 170 175

Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190

Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205

Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 30

<211> 450

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 30

Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu 1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Ala 20 25 30

Arg Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala His Ile Phe Ser Asn Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Thr Ser 50 55 60

Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Arg Ile Leu Leu Leu Gly Ala Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp 100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu 130 135 140

Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 145 150 155 160 Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr

165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn 195 200 205

Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg 210 215 220

Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg 290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445

Gly Lys

450

<210> 31

<211> 450

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 31

Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu 1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Ala 20 25 30

Arg Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala His Ile Phe Ser Asn Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Thr Ser 50 55 60

85 90 95

Cys Ala Arg Ile Leu Leu Val Gly Ala Tyr Tyr Tyr Cys Gly Met Asp 100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu 130 135 140

165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn 195 200 205

Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg 210 215 220

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg 290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445

Gly Lys

450

<210> 32

<211> 450

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 32

Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu 1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Asn Asn Ala 20 25 30

Arg Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala His Ile Phe Ser Asn Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Thr Ser 50 55 60

Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Ile Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Arg Ser Val Val Thr Gly Gly Tyr Tyr Tyr Asp Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu 130 135 140

165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn 195 200 205

Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg 210 215 220

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg 290 295 300

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445

Gly Lys

450

<210> 33

<211> 450

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 33

Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu 1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Ala 20 25 30

Arg Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala His Ile Phe Ser Asn Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Thr Ser 50 55 60

Leu Lys Asn Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Ile Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Arg Ser Val Val Thr Gly Gly Tyr Tyr Tyr Asp Gly Met Asp 100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu 130 135 140

165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn 195 200 205

Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg 210 215 220

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg 290 295 300

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

450

<210> 34

<211> 447

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 34

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Val Ser Thr His Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Ser Leu Ile Val Val Ile Val Tyr Ala Leu Asp His Trp Gly 100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala 130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190

Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His 195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 260 265 270

Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser 290 295 300

Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350

Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445

<210> 35

<211> 447

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 35

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Tyr Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Val Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

85 90 95

Ala Lys Ser Leu Ile Val Val Met Val Tyr Val Leu Asp Tyr Trp Gly 100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala 130 135 140

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190

Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His 195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys 210 215 220

Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 260 265 270

Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser 290 295 300

325 330 335

Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350

Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380

405 410 415

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445

<210> 36

<211> 447

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 36

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Tyr Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Val Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

85 90 95

Ala Lys Ser Leu Ile Val Val Met Val Tyr Val Leu Asp Tyr Trp Gly 100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala 130 135 140

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190

Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His 195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys 210 215 220

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 260 265 270

Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser 290 295 300

325 330 335

Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350

Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380

405 410 415

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445

<210> 37

<211> 447

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 37

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Val Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

85 90 95

Ala Lys Ser Leu Ile Val Val Ile Val Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp Gly 100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala 130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190

Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His 195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys 210 215 220

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 260 265 270

Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser 290 295 300

325 330 335

Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350

Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380

405 410 415

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445

<210> 38

<211> 447

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 38

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30

Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45

Gly Arg Ile Tyr Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60

Ser Arg Val Thr Met Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Asp Pro Asp Gly Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly 100 105 110

Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala 130 135 140

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190

Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His 195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys 210 215 220

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 260 265 270

Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser 290 295 300

325 330 335

Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350

Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380

405 410 415

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445

<210> 39

<211> 447

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 39

Phe Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45

Gly Arg Ile Tyr Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60

Ser Arg Val Thr Met Ser Ile Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Asp Pro Asp Gly Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly 100 105 110

Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala 130 135 140

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190

Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His 195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys 210 215 220

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 260 265 270

Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350

Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380

405 410 415

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445

<210> 40

<211> 453

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 40

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ala 20 25 30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala 50 55 60

Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Thr Ser Thr Tyr Ser Ser Gly Trp Tyr Val Trp Asp Tyr Tyr 100 105 110

Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala 115 120 125

Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser 130 135 140

Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe 145 150 155 160 Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly

165 170 175

Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu 180 185 190

Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr 195 200 205

Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr 210 215 220

Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 225 230 235 240 Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr

245 250 255

Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 260 265 270

Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 275 280 285

Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser 290 295 300

Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu 305 310 315 320 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala

325 330 335

Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 340 345 350

Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln 355 360 365

Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 370 375 380

Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 385 390 395 400 Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu

405 410 415

Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 420 425 430

Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 435 440 445

Leu Ser Pro Gly Lys

450

<210> 41

<211> 454

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 41

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Asp Leu 20 25 30

Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60

Gln Gly Arg Ile Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ser Ile Val Val Val Pro Ala Ala Ile Gln Ser Tyr Tyr Tyr Tyr 100 105 110

Tyr Gly Met Gly Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 130 135 140

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 145 150 155 160 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

165 170 175

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 180 185 190

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr 195 200 205

Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 210 215 220

Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240 Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

245 250 255

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 260 265 270

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 275 280 285

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn 290 295 300

Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp 305 310 315 320 Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro

325 330 335

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu 340 345 350

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 355 360 365

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 370 375 380

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 385 390 395 400 Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

405 410 415

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 435 440 445

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

450

<210> 42

<211> 451

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 42

Gln Val Thr Leu Lys Glu Ala Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu 1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Ala 20 25 30

Arg Met Gly Val Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala His Ile Phe Ser Asn Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Thr Ser 50 55 60

85 90 95

Cys Ala Arg Val Arg Ile Ala Gly Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met 100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser 130 135 140

Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu 210 215 220

Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala 225 230 235 240 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe 290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400 Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445

Pro Gly Lys

450

<210> 43

<211> 450

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 43

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

85 90 95

Ala Arg Asp Arg Ala Ala Ala Gly Leu His Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp 100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu 130 135 140

165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn 195 200 205

Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg 210 215 220

245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg 290 295 300

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445

Gly Lys

450

<210> 44

<211> 450

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 44

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30

Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Ile Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

85 90 95

Ala Arg Asp Arg Ala Ala Ala Gly Leu His Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp 100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu 130 135 140

165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn 195 200 205

Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg 210 215 220

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg 290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445

Gly Lys

450

<210> 45

<211> 450

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 45

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Gly Asp Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Ala Ala Ala Gly Leu His Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp 100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu 130 135 140

165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn 195 200 205

Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg 210 215 220

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg 290 295 300

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445

Gly Lys

450

<210> 46

<211> 453

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 46

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30

Gly Tyr Asn Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45

Trp Ile Gly Asn Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60

Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Arg Glu Asn Ile Val Val Ile Pro Ala Ala Ile Phe Ala Gly 100 105 110

Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 115 120 125

Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser 130 135 140

165 170 175

Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu 180 185 190

Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr 195 200 205

Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr 210 215 220

245 250 255

Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 260 265 270

Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 275 280 285

Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser 290 295 300

325 330 335

Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 340 345 350

Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln 355 360 365

Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 370 375 380

405 410 415

Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 435 440 445

Leu Ser Pro Gly Lys

450

<210> 47

<211> 448

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 47

Glu Val His Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ala Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Ala 20 25 30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala 50 55 60

Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Glu Tyr

85 90 95

Tyr Cys Ile Thr Asp Arg Val Leu Ser Tyr Tyr Ala Met Ala Val Trp 100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125

Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr 130 135 140

Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 145 150 155 160 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro

165 170 175

Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 180 185 190

Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys 210 215 220

Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val 290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 340 345 350

Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445

<210> 48

<211> 108

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 48

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Gln Ser Val 20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45

Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

85 90 95

Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105

<210> 49

<211> 108

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 49

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Gln Ser Val 20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45

Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

85 90 95

Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105

<210> 50

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 50

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Glu Ser Val 20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45

Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

85 90 95

Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105

<210> 51

<211> 108

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 51

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asn Phe Asp Ser Ser 20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45

Ile Tyr Gly Thr Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60

85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 52

<211> 108

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 52

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Gly Asn 20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60

85 90 95

Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 53

<211> 108

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 53

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Gly Asn 20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Met Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro

85 90 95

Leu Thr Phe Gly Gly Gly Ser Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 54

<211> 108

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 54

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asn Phe Asp Ser Asn 20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Asn Phe Ser 50 55 60

85 90 95

Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 55

<211> 108

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 55

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asn Phe Asp Ser Ser 20 25 30

Ser Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60

85 90 95

Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 56

<211> 107

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 56

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Thr 20 25 30

Tyr Leu Ala Trp His Gln Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Arg Leu Leu 35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 57

<211> 112

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 57

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Tyr Asn Gly Phe Thr Tyr Leu Asp Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45

Pro His Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60

85 90 95

Leu Gln Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 110

<210> 58

<211> 107

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 58

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asn Ser Asn 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45

Tyr Gly Val Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 59

<211> 107

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Ile Gly 1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Tyr Asp 20 25 30

Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Glu

100 105

<210> 60

<211> 107

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 60

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ile Trp 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 61

<211> 112

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 61

Asp Phe Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 1 5 10 15

Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Gln Ser 20 25 30

Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro 35 40 45

Pro His Leu Leu Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60

85 90 95

Ile Gln Leu Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110

<210> 62

<211> 112

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 62

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30

Asn Gly Tyr Asn Phe Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asp Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60

85 90 95

Leu Gln Thr Pro Cys Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys <210> 63

<211> 108

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 63

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Thr 20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60

85 90 95

Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 64

<211> 108

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 64

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Thr 20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ser Leu Leu 35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60

85 90 95

Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 65

<211> 108

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 65

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Thr 20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Phe Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60

85 90 95

Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 66

<211> 124

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 66

Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu 1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Ala 20 25 30

Arg Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala His Ile Phe Ser Asn Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Thr Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Arg Ile Leu Leu Leu Gly Ala Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp 100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 67

<211> 124

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 67

Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu 1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Ala 20 25 30

Arg Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala His Ile Phe Ser Asn Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Thr Ser 50 55 60

85 90 95

Cys Ala Arg Ile Leu Leu Val Gly Ala Tyr Tyr Tyr Cys Gly Met Asp 100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 68

<211> 124

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu 1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Asn Asn Ala 20 25 30

Arg Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala His Ile Phe Ser Asn Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Thr Ser 50 55 60

85 90 95

Cys Ala Arg Ser Val Val Thr Gly Gly Tyr Tyr Tyr Asp Gly Met Asp 100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 69

<211> 124

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 69

Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu 1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Ala 20 25 30

Arg Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala His Ile Phe Ser Asn Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Thr Ser 50 55 60

85 90 95

Cys Ala Arg Ser Val Val Thr Gly Gly Tyr Tyr Tyr Asp Gly Met Asp 100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 70

<211> 121

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 70

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Val Ser Thr His Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

85 90 95

Ala Lys Ser Leu Ile Val Val Ile Val Tyr Ala Leu Asp His Trp Gly 100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 71

<211> 121

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 71

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15

Tyr Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Val Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Ser Leu Ile Val Val Met Val Tyr Val Leu Asp Tyr Trp Gly 100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 72

<211> 121

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 72

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15

Tyr Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Val Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

85 90 95

Ala Lys Ser Leu Ile Val Val Met Val Tyr Val Leu Asp Tyr Trp Gly 100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 73

<211> 121

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Val Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

85 90 95

Ala Lys Ser Leu Ile Val Val Ile Val Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp Gly 100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 74

<211> 121

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 74

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30

Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45

Gly Arg Ile Tyr Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60

85 90 95

Arg Asp Pro Asp Gly Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly 100 105 110

Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 75

<211> 121

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 75

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30

Phe Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45

Gly Arg Ile Tyr Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60

85 90 95

Arg Asp Pro Asp Gly Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly 100 105 110

Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 76

<211> 127

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 76

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ala 20 25 30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Phe Cys Thr Ser Thr Tyr Ser Ser Gly Trp Tyr Val Trp Asp Tyr Tyr 100 105 110

Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125

<210> 77

<211> 127

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 77

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala 50 55 60

Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Phe Cys Thr Ser Thr Tyr Ser Ser Gly Trp Tyr Val Trp Asp Tyr Tyr 100 105 110

Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125

<210> 78

<211> 128

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Asp Leu 20 25 30

Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60

85 90 95

Ala Ser Ile Val Val Val Pro Ala Ala Ile Gln Ser Tyr Tyr Tyr Tyr 100 105 110

Tyr Gly Met Gly Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125

<210> 79

<211> 125

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 79

Gln Val Thr Leu Lys Glu Ala Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu 1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Ala 20 25 30

Arg Met Gly Val Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala His Ile Phe Ser Asn Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Thr Ser 50 55 60

85 90 95

Cys Ala Arg Val Arg Ile Ala Gly Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met 100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125

<210> 80

<211> 127

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 80

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30

Gly Tyr Asn Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45

Trp Ile Gly Asn Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60

85 90 95

Cys Ala Arg Glu Asn Ile Val Val Ile Pro Ala Ala Ile Phe Ala Gly 100 105 110

Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125

<210> 81

<211> 122

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 81

Glu Val His Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ala Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Ala 20 25 30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Glu Tyr

85 90 95

Tyr Cys Ile Thr Asp Arg Val Leu Ser Tyr Tyr Ala Met Ala Val Trp 100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 82

<211> 124

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 82

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30

Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Ile Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

85 90 95

Ala Arg Asp Arg Ala Ala Ala Gly Leu His Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp 100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 83

<211> 124

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

85 90 95

Ala Arg Asp Arg Ala Ala Ala Gly Leu His Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp 100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 84

<211> 124

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 84

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Gly Asp Ser Val 50 55 60

85 90 95

Ala Arg Asp Arg Ala Ala Ala Gly Leu His Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp 100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 85

<211> 324

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 85

tcctatgtgc tgactcagcc accctcggtg tcagtggccc caggtcagac ggccaggatt 60 acctgtgggg gaaacaacat tggaagtcag agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 caggcccctg tcctggtcgt ctatgatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gtgatcatgt ggtattcggc 300 ggagggacca agctgaccgt ccta 324

<210> 86

<211> 324

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 86

tcctatgtgc tgactcagcc accctcggtg tcagtggccc caggacagac ggccaggatt 60 acctgtgggg gaaacaacat tggaagtcaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 caggcccctg tcctggtcgt ctatgatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gataatacta gtgatcatgt ggtattcggc 300 ggggggacca aactgaccgt ccta 324

<210> 87

<211> 324

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 87

tcctatgtgc tgactcagcc accctcggtg tcagtggccc caggacagac ggccaggatt 60 acctgtgggg gaaacaacat tggaagtgaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 caggcccctg tgctggtcgt ctatgatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatggtaata gtgatcatgt ggtattcggc 300 ggagggacca agctgaccgt ccta 324

<210> 88

<211> 324

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 88

gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gaattttgac agcagttact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctccccggct cctcatctat ggtacatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcattgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcaa cagactggag 240 cctgaagatt ttgcaatgta ttactgtcag cagtatggtg gctcaccgct cactttcggc 300 ggagggaccg aggtggaaat caaa 324

<210> 89

<211> 324

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 89

gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc ggcaactact tggcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttattgtcag cagtatggta gcgcaccgct cactttcggc 300 ggagggacca aggtggaaat caaa 324

<210> 90

<211> 324

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 90

gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc ggcaactact tggcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacagattca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcaatgta ttattgtcag cagtatggta gctcaccgct cactttcggc 300 ggagggtcca aggtggagat caaa 324

<210> 91

<211> 324

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 91

gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gaatttcgac agcaactact tagcctggta ccagcagaag 120 cctggccagg ctccccggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaacttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcaatgta ttactgtcag cagtatggta gttcaccgct cactttcggc 300 ggagggacca aggtggaaat caaa 324

<210> 92

<211> 324

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 92

gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagggccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gaattttgac agcagctcct tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctccccggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcaatgta ttactgtcag cagtgtggta gctcaccgct cactttcggc 300 ggagggacca aggtggaaat caaa 324

<210> 93

<211> 321

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 93

gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agtacctact tagcctggca ccagcagaaa 120 cctggccagg gtcttaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc ttaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggaa gctcattcac tttcggcgga 300 gggaccaggg tggagatcaa a 321 <211> 336

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 94

gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg tattataatg gattcaccta tttggattgg 120 ttcctgcaga agccagggca gtctccacat ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt gtttcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattattgca tgcagtctct gcaaactcca 300 ttcactttcg gccctgggac caaagtggat atcaaa 336

<210> 95

<211> 321

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 95

gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttaac agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catttatggt gtatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatccgcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggcctccgac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321

<210> 96

<211> 321

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 96

gacatacagc tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggacattaga tatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccttca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca cagtcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtctacag cataatagtt accctctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcga a 321 <211> 321

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 97

gacatccaga tgacccagtc tccctcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc atctggttag cctggtatca gcagaaacct 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacgatt tcccgatcac cttcggccaa 300 gggacacgac tggagattaa a 321

<210> 98

<211> 336

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 98

gattttgtga tgacccagac tccactctct ctgtccgtca cccctggaca gccggcctcc 60 atctcctgca agtctagtca gagcctccta cagagtgatg gaaagaccta tttgtattgg 120 tacctgcaga agccaggcca gcctccacat ctcctgatct atgaagtttc caaccgattc 180 tctggagtgc cagataggtt cagtggcagc gggtcaggga cagatttcac actgaaaatc 240 agccgggtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaaagtat acagcttcct 300 cggacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaa 336

<210> 99

<211> 336

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 99

gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gatacaactt tttggattgg 120 tacctacaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc tgatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagagtttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttgggctt tattactgca tgcaagctct acaaactccg 300 tgcagttttg gccaggggac caagctggag atcaaa 336 <211> 324

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 100

gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagt agcacctatt tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagttta ttactgtcag cagtctggta gctcaccgct cactttcggc 300 ggagggaccg aggtggagat caaa 324

<210> 101

<211> 324

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 101

gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcacctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccagtct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaggatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtctggta gctcacctct cactttcggc 300 ggagggacca aggtggagat caaa 324

<210> 102

<211> 324

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 102

gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcacctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcct tcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaggatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtctggta gctcacctct cactttcggc 300 ggagggacca aggtggagat caaa 324

<210> 103

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 103

caggtcacct tgaaggagtc tggtcctgtg ctggtgaaac ccacagagac cctcacgctg 60 acctgcaccg tctctgggtt ctcactcagc aatgctagaa tgggtgtgag ctggatccgt 120 cagcccccag ggaaggccct ggagtggctt gcacacattt tttcgaatga cgaaaaatcc 180 tacagcacat ctctgaagag caggctcacc atctccaagg acacctccaa aagccaggtg 240 gtccttacca tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacggata 300 ttattactgg gagcttacta ctactacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcct ca 372

<210> 104

<211> 372

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 104

caggtcacct tgaaggagtc tggtcctgtg ctggtgaaac ccacagagac cctcacgctg 60 acctgcaccg tctctgggtt ctcactcagc aatgctagaa tgggtgtgag ctggatccgt 120 cagcccccag ggaaggccct ggagtggctt gcacacattt tttcgaatga cgaaaaatcc 180 tacagcacat ctctgaagag caggctcacc atctccaagg acacctccaa aagccaggtg 240 gtccttacca tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacggata 300 ttattagtgg gagcttacta ctactgcggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcct ca 372

<210> 105

<211> 372

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 105

caggtcacct tgaaggagtc tggtcctgtg ctggtgaaac ccacagagac cctcacgctg 60 acctgcaccg tctctgggtt ctcactcaac aatgctagaa tgggtgtgag ctggatccgt 120 cagcccccag ggaaggccct ggagtggctt gcacacattt tttcgaatga cgaaaaatcc 180 tacagcacat ctctgaagag caggctcacc atctccaagg acacctccaa aagccaggtg 240 gtcctaatta tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacggtca 300 gtagtaactg gcggctacta ctacgacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcct ca 372

<210> 106

<211> 372

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 106

caggtcacct tgaaggagtc tggtcctgtg ctggtgaaac ccacagagac cctcacgctg 60 acctgcaccg tctctgggtt ctcactcagc aatgctagaa tgggtgtgag ctggatccgt 120 cagcccccag ggaaggccct ggagtggctt gcacacattt tttcgaatga cgaaaaatcc 180 tacagcacat ctctgaagaa caggctcacc atctccaagg acacctccaa aagccaggtg 240 gtccttatta tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacggtca 300 gtagtgactg gcggctacta ctacgacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcct ca 372

<210> 107

<211> 363

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 107

gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggg ttggtacagc cgggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctagatt cacctttagc acctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaggt attagtggta gtggtgtcag cacacactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaatccctc 300 attgtagtaa tagtatatgc ccttgaccac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tca 363

<210> 108

<211> 363

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 108

gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc cgggggggta cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacgtttagt acctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gactggagtg ggtctcagct atcagtggta gtggtgttag cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaatccctt 300 attgtagtaa tggtgtatgt ccttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tca 363

<210> 109

<211> 363

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 109

gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc cgggggggta cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacgtttagc acctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gactggagtg ggtctcagct attagtggca gtggtgtgag cacaaactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaatccctt 300 attgtagtaa tggtgtatgt ccttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tca 363

<210> 110

<211> 363

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 110

gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggg ttggtacagc cgggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctagatt cacctttagc acctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaggt attagtggta gtggtgttag cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaatccctt 300 attgtagtaa tagtatatgc ccttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tca 363

<210> 111

<211> 363

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 111

caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt agttactact ggagctggat ccggcagccc 120 gccgggaagg gactggagtg gattgggcgt atctatacca gtgggagcac caactacaac 180 ccctccctca agagtcgggt caccatgtca aaagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgaggt ctgtgaccgc cgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agatccggac 300 ggtgactact actactacgg tatggacgtc tggggccaag ggacctcggt caccgtctcc 360 tca 363

<210> 112

<211> 363

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 112

caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt agttacttct ggagctggat ccggcagccc 120 gccgggaagg gactggagtg gattgggcgt atctatacca gtgggagcac caactacaac 180 ccctccctca agagtcgagt caccatgtca atagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgagtt ctgtgaccgc cgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agatccggac 300 ggtgactact actactacgg tatggacgtc tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc 360 tca 363

<210> 113

<211> 381

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 113

gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt gacgcctgga tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggttggccgt attaaaagca aaactgatgg tgggacaaca 180 gactacgctg cacccgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc aaaaaacact 240 ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgtgtattt ttgtacctct 300 acgtatagca gtggctggta cgtatgggac tactacggta tggacgtctg gggccaaggg 360 accacggtca ccgtctcctc a 381

<210> 114

<211> 384

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 114

caggtccagc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg tttcgggata caccctcact gatttatcca tgcactgggt gcgacaggct 120 cctggaaaag ggcttgagtg gatgggaggt tttgatcctg aagatggtga aacaatctac 180 gcacagaagt tccagggcag aatcaccatg accgaggaca catctacaga cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc aagtattgta 300 gtagtcccag ctgctataca gagttactac tactactacg gtatgggcgt ctggggccaa 360 gggaccacgg tcaccgtctc ctcc 384

<210> 115

<211> 375

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 115

caggtcacct tgaaggaggc tggtcctgtg ttggtgaaac ccacagagac cctcacgttg 60 acctgcaccg tctctgggtt ctcactcagc aatgctagaa tgggtgtgaa ctggatccgt 120 cagcccccag ggaaggccct ggagtggctt gcacacattt tttcgaatga cgaaaaatcc 180 tacagcacat ctctgaagag caggctcacc atctccaagg acacctccaa aagccaggtg 240 gtccttacca tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacgggtt 300 cgtatagcag gtgattacta ctactactac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct cctca 375

<210> 116

<211> 381

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 116

caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcacagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtggtggtt acaactggag ctggatccgc 120 cagcacccag ggaagggcct ggagtggatt gggaacatct attacagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagttacc atatcagtag acacgtctaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagatctgt gactgccgcg gacacggccg tgtattactg tgcgagagag 300 aatattgtag taataccagc tgctatattc gcgggttggt tcgacccctg gggccaggga 360 accctggtca ccgtctcctc a 381

<210> 117

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 117

gaggtgcacc tggtggagtc tgggggaggc ttggcaaagc ctggggggtc ccttagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cactttcaga aacgcctgga tgagctgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg ggctggaatg ggttggccgt attaaaagca aaactgatgg tgggacaaca 180 gactacgctg cacccgtgaa aggcagattc accatctcga gagatgattc aaaaaacacg 240 ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgagtatta ctgtatcaca 300 gatcgggtgc taagctacta cgctatggcc gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 360 tcctca 366

<210> 118

<211> 372

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 118

caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt aactatggca ttcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtat taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatagg 300 gcagcagctg gtctccacta ctactacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcct ca 372

<210> 119

<211> 372

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 119

caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tccactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggaatg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtga taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctacaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatagg 300 gcagcagctg gtctccacta ttattacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcct ca 372

<210> 120

<211> 372

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 120

caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag tgtctggatt caccttcagt agctatggca tccactgggt ccgccaggct 120

ccaggcaagg ggctggaatg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtga taaatactat 180

ggagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240

ctacaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatagg 300

gcagcagctg gtctccacta ttattacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360

accgtctcct ca 372

<210> 121

<211> 5

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 121

Asp Leu Ser Met His

1 5

<210> 122

<211> 7

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 122

Asn Ala Arg Met Gly Val Ser

1 5

<210> 123

<211> 5

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 123

Asp Ala Trp Met Ser

1 5

<211> 5

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 124

Thr Tyr Ala Met Ser

1 5

<210> 125

<211> 5

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 125

Ser Tyr Phe Trp Ser

1 5

<210> 126

<211> 7

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 126

Asn Ala Arg Met Gly Val Asn

1 5

<210> 127

<211> 5

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 127

Asn Ala Trp Met Ser

1 5

<210> 128

<211> 5

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 128

Ser Tyr Gly Ile His

1 5

<211> 5

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 129

Asn Tyr Gly Ile His

1 5

<210> 130

<211> 7

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 130

Ser Gly Gly Tyr Asn Trp Ser

1 5

<210> 131

<211> 5

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 131

Ser Tyr Tyr Trp Ser

1 5

<210> 132

<211> 17

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 132

Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15

Gly

<210> 133

<211> 16

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

His Ile Phe Ser Asn Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Thr Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15

<210> 134

<211> 16

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 134

His Ile Phe Ser Asn Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Thr Ser Leu Lys Asn 1 5 10 15

<210> 135

<211> 19

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 135

Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro 1 5 10 15

Val Lys Gly

<210> 136

<211> 17

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 136

Gly Ile Ser Gly Ser Gly Val Ser Thr His Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15

Gly

<210> 137

<211> 17

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 137

Gly Ile Ser Gly Ser Gly Val Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15

Gly

<211> 17

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 138

Ala Ile Ser Gly Ser Gly Val Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15

Gly

<210> 139

<211> 17

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 139

Ala Ile Ser Gly Ser Gly Val Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15

Gly

<210> 140

<211> 16

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 140

Arg Ile Tyr Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15

<210> 141

<211> 17

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 141

Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15

Gly

<211> 17

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 142

Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Ile Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15

Gly

<210> 143

<211> 17

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 143

Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys 1 5 10 15

Gly

<210> 144

<211> 16

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 144

Asn Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15

<210> 145

<211> 19

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 145

Ile Val Val Val Pro Ala Ala Ile Gln Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly 1 5 10 15

Met Gly Val

<210> 146

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 146

Ile Leu Leu Leu Gly Ala Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val

1 5 10

<210> 147

<211> 14

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 147

Ile Leu Leu Val Gly Ala Tyr Tyr Tyr Cys Gly Met Asp Val

1 5 10

<210> 148

<211> 14

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 148

Ser Val Val Thr Gly Gly Tyr Tyr Tyr Asp Gly Met Asp Val

1 5 10

<210> 149

<211> 16

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 149

Thr Tyr Ser Ser Gly Trp Tyr Val Trp Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15

<210> 150

<211> 12

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 150

Ser Leu Ile Val Val Ile Val Tyr Ala Leu Asp His

1 5 10

<210> 151

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 151

Ser Leu Ile Val Val Ile Val Tyr Ala Leu Asp Tyr

1 5 10

<210> 152

<211> 12

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 152

Ser Leu Ile Val Val Met Val Tyr Val Leu Asp Tyr

1 5 10

<210> 153

<211> 13

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 153

Asp Pro Asp Gly Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val

1 5 10

<210> 154

<211> 15

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 154

Val Arg Ile Ala Gly Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15

<210> 155

<211> 11

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 155

Asp Arg Val Leu Ser Tyr Tyr Ala Met Ala Val

1 5 10

<210> 156

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 156

Asp Arg Ala Ala Ala Gly Leu His Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15

<210> 157

<211> 17

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 157

Glu Asn Ile Val Val Ile Pro Ala Ala Ile Phe Ala Gly Trp Phe Asp 1 5 10 15

Pro

<210> 158

<211> 11

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 158

Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Tyr Asp Leu Gly

1 5 10

<210> 159

<211> 16

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 159

Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Tyr Asn Gly Phe Thr Tyr Leu Asp 1 5 10 15

<210> 160

<211> 12

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 160

Arg Ala Ser Gln Asn Phe Asp Ser Ser Ser Leu Ala

<210> 161

<211> 12

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 161

Arg Ala Ser Gln Asn Phe Asp Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10

<210> 162

<211> 12

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 162

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Gly Asn Tyr Leu Ala 1 5 10

<210> 163

<211> 12

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 163

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Thr Tyr Leu Ala 1 5 10

<210> 164

<211> 12

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 164

Arg Ala Ser Gln Asn Phe Asp Ser Asn Tyr Leu Ala 1 5 10

<210> 165

<211> 11

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 165

Arg Ala Ser Gln Ser Val Asn Ser Asn Leu Ala <210> 166

<211> 11

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 166

Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Glu Ser Val His

1 5 10

<210> 167

<211> 11

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 167

Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Gln Ser Val His

1 5 10

<210> 168

<211> 11

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 168

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ile Trp Leu Ala

1 5 10

<210> 169

<211> 16

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 169

Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Gln Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Tyr 1 5 10 15

<210> 170

<211> 16

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 170

Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Phe Leu Asp <210> 171

<211> 7

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 171

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser

1 5

<210> 172

<211> 7

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 172

Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser

1 5

<210> 173

<211> 7

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 173

Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr

1 5

<210> 174

<211> 7

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 174

Gly Thr Ser Ser Arg Ala Thr

1 5

<210> 175

<211> 7

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 175

Gly Val Ser Thr Arg Ala Thr

<210> 176

<211> 7

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 176

Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser

1 5

<210> 177

<211> 7

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 177

Glu Val Ser Asn Arg Phe Ser

1 5

<210> 178

<211> 7

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 178

Leu Gly Ser Asp Arg Ala Ser

1 5

<210> 179

<211> 7

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 179

Gly Ala Ser Phe Arg Ala Thr

1 5

<210> 180

<211> 9

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 180

Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Leu Thr <210> 181

<211> 9

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 181

Met Gln Ser Leu Gln Thr Pro Phe Thr

1 5

<210> 182

<211> 9

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 182

Gln Gln Cys Gly Ser Ser Pro Leu Thr

1 5

<210> 183

<211> 9

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 183

Gln Gln Tyr Gly Gly Ser Pro Leu Thr

1 5

<210> 184

<211> 9

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 184

Gln Gln Tyr Gly Ser Ala Pro Leu Thr

1 5

<210> 185

<211> 8

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 185

Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Phe Thr <210> 186

<211> 9

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 186

Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Leu Thr

1 5

<210> 187

<211> 9

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 187

Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Pro Thr

1 5

<210> 188

<211> 11

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 188

Gln Val Trp Asp Gly Asn Ser Asp His Val Val 1 5 10

<210> 189

<211> 11

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 189

Gln Val Trp Asp Asn Thr Ser Asp His Val Val 1 5 10

<210> 190

<211> 11

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 190

Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Val Val <210> 191

<211> 9

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 191

Gln Gln Ala Asn Asp Phe Pro Ile Thr

1 5

<210> 192

<211> 9

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 192

Met Gln Ser Ile Gln Leu Pro Arg Thr

1 5

<210> 193

<211> 9

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 193

Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Cys Ser

1 5

<210> 194

<211> 9

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 194

Gln Gln Ser Gly Ser Ser Pro Leu Thr

1 5

<210> 195

<211> 15

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički oligonukleotid

<400> 195

gatttatcca tgcac 15 <211> 21

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 196

aatgctagaa tgggtgtgag c 21

<210> 197

<211> 15

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 197

gacgcctgga tgagc 15

<210> 198

<211> 15

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 198

acctatgcca tgagc 15

<210> 199

<211> 15

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 199

agttacttct ggagc 15

<210> 200

<211> 21

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 200

aatgctagaa tgggtgtgaa c 21

<210> 201

<211> 15

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 201

aacgcctgga tgagc 15

<210> 202

<211> 15

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 202

agctatggca tccac 15

<210> 203

<211> 15

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 203

aactatggca ttcac 15

<210> 204

<211> 21

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 204

agtggtggtt acaactggag c 21

<210> 205

<211> 51

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 205

ggttttgatc ctgaagatgg tgaaacaatc tacgcacaga agttccaggg c 51

<210> 206

<211> 48

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

cacatttttt cgaatgacga aaaatcctac agcacatctc tgaagagc 48

<210> 207

<211> 48

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 207

cacatttttt cgaatgacga aaaatcctac agcacatctc tgaagaac 48

<210> 208

<211> 57

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 208

cgtattaaaa gcaaaactga tggtgggaca acagactacg ctgcacccgt gaaaggc 57

<210> 209

<211> 51

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 209

ggtattagtg gtagtggtgt cagcacacac tacgcagact ccgtgaaggg c 51

<210> 210

<211> 51

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 210

ggtattagtg gtagtggtgt tagcacatac tacgcagact ccgtgaaggg c 51

<210> 211

<211> 51

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 211

gctatcagtg gtagtggtgt tagcacatac tacgcagact ccgtgaaggg c 51 <211> 51

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 212

gctattagtg gcagtggtgt gagcacaaac tacgcagact ccgtgaaggg c 51

<210> 213

<211> 48

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 213

cgtatctata ccagtgggag caccaactac aacccctccc tcaagagt 48

<210> 214

<211> 51

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 214

gttatatggt atgatggaag tgataaatac tatgcagact ccgtgaaggg c 51

<210> 215

<211> 51

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 215

gttatatggt atgatggaag tattaaatac tatgcagact ccgtgaaggg c 51

<210> 216

<211> 51

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 216

gttatatggt atgatggaag tgataaatac tatggagact ccgtgaaggg c 51

<210> 217

<211> 48

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 217

aacatctatt acagtgggag cacctactac aacccgtccc tcaagagt 48

<210> 218

<211> 57

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 218

attgtagtag tcccagctgc tatacagagt tactactact actacggtat gggcgtc 57

<210> 219

<211> 42

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 219

atattattac tgggagctta ctactactac ggtatggacg tc 42

<210> 220

<211> 42

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 220

atattattag tgggagctta ctactactgc ggtatggacg tc 42

<210> 221

<211> 42

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 221

tcagtagtaa ctggcggcta ctactacgac ggtatggacg tc 42

<210> 222

<211> 48

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 222

acgtatagca gtggctggta cgtatgggac tactacggta tggacgtc 48

<210> 223

<211> 36

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 223

tccctcattg tagtaatagt atatgccctt gaccac 36

<210> 224

<211> 36

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 224

tcccttattg tagtaatagt atatgccctt gactac 36

<210> 225

<211> 36

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 225

tcccttattg tagtaatggt gtatgtcctt gactac 36

<210> 226

<211> 39

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 226

gatccggacg gtgactacta ctactacggt atggacgtc 39

<210> 227

<211> 45

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 227

gttcgtatag caggtgatta ctactactac tacggtatgg acgtc 45

<210> 228

<211> 33

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 228

gatcgggtgc taagctacta cgctatggcc gtc 33

<210> 229

<211> 45

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 229

gatagggcag cagctggtct ccactattat tacggtatgg acgtc 45

<210> 230

<211> 51

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 230

gagaatattg tagtaatacc agctgctata ttcgcgggtt ggttcgaccc c 51

<210> 231

<211> 33

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 231

cgggcaagtc aggacattag atatgattta ggc 33

<210> 232

<211> 48

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 232

aggtctagtc agagcctcct gtattataat ggattcacct atttggat 48

<210> 233

<211> 36

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 233

agggccagtc agaattttga cagcagctcc ttagcc 36

<210> 234

<211> 36

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 234

agggccagtc agaattttga cagcagttac ttagcc 36

<210> 235

<211> 36

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 235

agggccagtc agagtgttag cggcaactac ttggcc 36

<210> 236

<211> 36

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 236

agggccagtc agagtgtgag cagtacctac ttagcc 36

<210> 237

<211> 36

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 237

agggccagtc agaatttcga cagcaactac ttagcc 36

<210> 238

<211> 33

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 238

agggccagtc agagtgttaa cagcaactta gcc 33 <211> 33

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 239

gggggaaaca acattggaag tgaaagtgtg cac 33

<210> 240

<211> 33

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 240

gggggaaaca acattggaag tcaaagtgtg cac 33

<210> 241

<211> 33

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 241

cgggcgagtc agggtattag catctggtta gcc 33

<210> 242

<211> 48

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 242

aagtctagtc agagcctcct acagagtgat ggaaagacct atttgtat 48

<210> 243

<211> 48

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 243

aggtctagtc agagcctcct gcatagtaat ggatacaact ttttggat 48

<210> 244

<211> 21

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 244

gctgcatcca gtttgcaaag t 21

<210> 245

<211> 21

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 245

ttgggttcta atcgggcctc c 21

<210> 246

<211> 21

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 246

ggtgcatcca gcagggccac t 21

<210> 247

<211> 21

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 247

ggtacatcca gcagggccac t 21

<210> 248

<211> 21

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 248

ggtgtatcca ccagggccac t 21

<210> 249

<211> 21

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

gatgatagcg accggccctc a 21

<210> 250

<211> 21

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 250

gaagtttcca accgattctc t 21

<210> 251

<211> 21

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 251

ttgggttctg atcgggcctc c 21

<210> 252

<211> 27

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 252

ctacagcata atagttaccc tctcact 27

<210> 253

<211> 27

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 253

atgcagtctc tgcaaactcc attcact 27

<210> 254

<211> 27

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 254

cagcagtgtg gtagctcacc gctcact 27

<210> 255

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 255

cagcagtatg gtggctcacc gctcact 27

<210> 256

<211> 27

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 256

cagcagtatg gtagcgcacc gctcact 27

<210> 257

<211> 24

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 257

cagcagtatg gaagttcatt cact 24

<210> 258

<211> 27

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 258

cagcagtatg gtagctcacc gctcact 27

<210> 259

<211> 27

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 259

cagcagtata ataactggcc tccgacg 27

<210> 260

<211> 33

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 260

caggtgtggg atggtaatag tgatcatgtg gta 33

<210> 261

<211> 33

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 261

caggtgtggg ataatactag tgatcatgtg gta 33

<210> 262

<211> 33

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 262

caggtgtggg atagtagtag tgatcatgtg gta 33

<210> 263

<211> 27

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 263

caacaggcta acgatttccc gatcacc 27

<210> 264

<211> 27

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 264

atgcaaagta tacagcttcc tcggacg 27

<210> 265

<211> 27

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 265

atgcaagctc tacaaactcc gtgcagt 27 <211> 27

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 266

cagcagtctg gtagctcacc tctcact 27

<210> 267

<211> 9

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 267

Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Leu Thr

1 5

<210> 268

<211> 9

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 268

Met Gln Ser Leu Gln Thr Pro Phe Thr

1 5

<210> 269

<211> 9

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 269

Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Pro Thr

1 5

<210> 270

<211> 9

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 270

Met Gln Ser Ile Gln Leu Pro Arg Thr

1 5

<211> 9

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 271

Gln Gln Ala Asn Asp Phe Pro Ile Thr

1 5

<210> 272

<211> 9

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 272

Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Cys Ser

1 5

<210> 273

<211> 11

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 273

Gln Val Trp Asp Gly Asn Ser Asp His Val Val 1 5 10

<210> 274

<211> 11

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 274

Gln Val Trp Asp Asn Thr Ser Asp His Val Val 1 5 10

<210> 275

<211> 11

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 275

Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Val Val 1 5 10 <211> 11

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Gly, Ser ili Asn

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Ser, Thr ili Asn

<400> 276

Gln Val Trp Asp Xaa Xaa Ser Asp His Val Val 1 5 10

<210> 277

<211> 9

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 277

Gln Gln Cys Gly Ser Ser Pro Leu Thr

1 5

<210> 278

<211> 9

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 278

Gln Gln Tyr Gly Gly Ser Pro Leu Thr

1 5

<210> 279

<211> 9

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 279

Gln Gln Tyr Gly Ser Ala Pro Leu Thr

1 5

<210> 280

<211> 8

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 280

Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Phe Thr

1 5

<210> 281

<211> 9

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 281

Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Leu Thr

1 5

<210> 282

<211> 9

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 282

Gln Gln Ser Gly Ser Ser Pro Leu Thr

1 5

<210> 283

<211> 9

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<220>

<221> MOD_RES

<222> (3)..(3)

<223> Cys, Tyr ili Ser

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Ser ili Gly

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Ser ili Ala

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Pro ili Phe

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> Leu ili odsutan

<400> 283

Gln Gln Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Thr

1 5

<210> 284

<211> 7

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 284

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser

1 5

<210> 285

<211> 7

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 285

Gly Val Ser Thr Arg Ala Thr

1 5

<210> 286

<211> 7

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 286

Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser

1 5

<210> 287

<211> 7

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 287

Glu Val Ser Asn Arg Phe Ser

1 5

<210> 288

<211> 7

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 288

Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser

1 5

<210> 289

<211> 7

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 289

Leu Gly Ser Asp Arg Ala Ser

1 5

<210> 290

<211> 7

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(4)

<223> Asn ili Asp

<400> 290

Leu Gly Ser Xaa Arg Ala Ser

1 5

<210> 291

<211> 7

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 291

Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr

1 5

<210> 292

<211> 7

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 292

Gly Thr Ser Ser Arg Ala Thr

1 5

<211> 7

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 293

Gly Ala Ser Phe Arg Ala Thr

1 5

<210> 294

<211> 7

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Ala ili Thr

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(4)

<223> Ser ili Phe

<400> 294

Gly Xaa Ser Xaa Arg Ala Thr

1 5

<210> 295

<211> 11

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 295

Arg Ala Ser Gln Ser Val Asn Ser Asn Leu Ala 1 5 10

<210> 296

<211> 11

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 296

Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Tyr Asp Leu Gly 1 5 10

<210> 297

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 297

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ile Trp Leu Ala

1 5 10

<210> 298

<211> 16

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 298

Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Gln Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Tyr 1 5 10 15

<210> 299

<211> 12

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 299

Arg Ala Ser Gln Asn Phe Asp Ser Ser Ser Leu Ala

1 5 10

<210> 300

<211> 12

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 300

Arg Ala Ser Gln Asn Phe Asp Ser Ser Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 301

<211> 12

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 301

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Gly Asn Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 302

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 302

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Gly Thr Tyr Leu Ala 1 5 10

<210> 303

<211> 12

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 303

Arg Ala Ser Gln Asn Phe Asp Ser Asn Tyr Leu Ala 1 5 10

<210> 304

<211> 12

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Asn ili Ser

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Val ili Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Asp ili Ser

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> Gly ili Ser

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Ser, Asn ili Thr

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Ser ili Tyr

<400> 304

Arg Ala Ser Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Ala 1 5 10 <211> 11

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 305

Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Glu Ser Val His

1 5 10

<210> 306

<211> 11

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 306

Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Gln Ser Val His

1 5 10

<210> 307

<211> 11

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> Glu ili Gln

<400> 307

Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Xaa Ser Val His

1 5 10

<210> 308

<211> 16

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 308

Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Tyr Asn Gly Phe Thr Tyr Leu Asp 1 5 10 15

<210> 309

<211> 16

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 309

Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Phe Leu Asp 1 5 10 15

<210> 310

<211> 16

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> Tyr ili His

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Tyr ili Ser

<220>

<221> MOD_RES

<222> (12)..(12)

<223> Phe ili Tyr

<220>

<221> MOD_RES

<222> (13)..(13)

<223> Thr ili Asn

<220>

<221> MOD_RES

<222> (14)..(14)

<223> Tyr ili Phe

<400> 310

Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Xaa Xaa Asn Gly Xaa Xaa Xaa Leu Asp 1 5 10 15

<210> 311

<211> 19

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 311

Ile Val Val Val Pro Ala Ala Ile Gln Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly 1 5 10 15

Met Gly Val

<210> 312

<211> 13

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 312

Asp Pro Asp Gly Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val

1 5 10

<210> 313

<211> 16

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 313

Thr Tyr Ser Ser Gly Trp Tyr Val Trp Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15

<210> 314

<211> 11

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 314

Asp Arg Val Leu Ser Tyr Tyr Ala Met Ala Val

1 5 10

<210> 315

<211> 15

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 315

Val Arg Ile Ala Gly Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15

<210> 316

<211> 17

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 316

Glu Asn Ile Val Val Ile Pro Ala Ala Ile Phe Ala Gly Trp Phe Asp 1 5 10 15

Pro

<211> 15

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 317

Asp Arg Ala Ala Ala Gly Leu His Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15

<210> 318

<211> 14

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 318

Ile Leu Leu Leu Gly Ala Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10

<210> 319

<211> 14

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 319

Ile Leu Leu Val Gly Ala Tyr Tyr Tyr Cys Gly Met Asp Val 1 5 10

<210> 320

<211> 13

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 320

Val Val Thr Gly Gly Tyr Tyr Tyr Asp Gly Met Asp Val

1 5 10

<210> 321

<211> 14

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 321

Ser Val Val Thr Gly Gly Tyr Tyr Tyr Asp Gly Met Asp Val 1 5 10

<211> 14

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> Ile, Val ili Ser

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Leu ili Val

<220>

<221> MOD_RES

<222> (3)..(3)

<223> Leu, Thr ili Val

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(4)

<223> Leu, Val, Gly ili Thr

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Ala, Gly ili odsutan

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Tyr, Cys ili Asp

<400> 322

Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Tyr Tyr Tyr Xaa Gly Met Asp Val 1 5 10

<210> 323

<211> 12

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 323

Ser Leu Ile Val Val Ile Val Tyr Ala Leu Asp His

1 5 10

<210> 324

<211> 12

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 324

Ser Leu Ile Val Val Ile Val Tyr Ala Leu Asp Tyr <210> 325

<211> 12

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 325

Ser Leu Ile Val Val Met Val Tyr Val Leu Asp Tyr

1 5 10

<210> 326

<211> 12

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Ile ili Met

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Ala ili Val

<220>

<221> MOD_RES

<222> (12)..(12)

<223> His ili Tyr

<400> 326

Ser Leu Ile Val Val Xaa Val Tyr Xaa Leu Asp Xaa

1 5 10

<210> 327

<211> 17

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 327

Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15

Gly

<210> 328

<211> 19

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 328

Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro 1 5 10 15

Val Lys Gly

<210> 329

<211> 16

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 329

Arg Ile Tyr Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15

<210> 330

<211> 18

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 330

Arg Ile Lys Ser Lys Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro Val 1 5 10 15

Lys Gly

<210> 331

<211> 16

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 331

His Ile Phe Ser Asn Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Thr Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15

<210> 332

<211> 16

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 332

His Ile Phe Ser Asn Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Thr Ser Leu Lys Asn <210> 333

<211> 16

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Ser ili Asn

<400> 333

His Ile Phe Ser Asn Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Thr Ser Leu Lys Xaa 1 5 10 15

<210> 334

<211> 17

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 334

Gly Ile Ser Gly Ser Gly Val Ser Thr His Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15

Gly

<210> 335

<211> 17

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 335

Gly Ile Ser Gly Ser Gly Val Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15

Gly

<210> 336

<211> 17

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 336

Ala Ile Ser Gly Ser Gly Val Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly

<210> 337

<211> 17

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 337

Ala Ile Ser Gly Ser Gly Val Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15

Gly

<210> 338

<211> 17

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> Gly ili Ala

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> His, Tyr ili Asn

<400> 338

Xaa Ile Ser Gly Ser Gly Val Ser Thr Xaa Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15

Gly

<210> 339

<211> 17

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 339

Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15

Gly

<211> 17

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 340

Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Ile Lys Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys 1 5 10 15

Gly

<210> 341

<211> 17

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> Asp ili Ile

<220>

<221> MOD_RES

<222> (12)..(12)

<223> Ala ili Gly

<400> 341

Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Xaa Lys Tyr Tyr Xaa Asp Ser Val Lys 1 5 10 15

Gly

<210> 342

<211> 16

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 342

Asn Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15

<210> 343

<211> 16

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 343

Arg Ile Tyr Thr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15

<210> 344

<211> 16

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> Asn ili Arg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(4)

<223> Tyr ili Thr

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Tyr ili Asn

<400> 344

Xaa Ile Tyr Xaa Ser Gly Ser Thr Xaa Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15

<210> 345

<211> 5

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 345

Asp Leu Ser Met His

1 5

<210> 346

<211> 5

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 346

Asp Ala Trp Met Ser

1 5

<210> 347

<211> 5

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 347

Thr Tyr Ala Met Ser

1 5

<210> 348

<211> 5

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 348

Ser Tyr Phe Trp Ser

1 5

<210> 349

<211> 7

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 349

Ser Gly Gly Tyr Asn Trp Ser

1 5

<210> 350

<211> 7

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 350

Asn Ala Arg Met Gly Val Ser

1 5

<210> 351

<211> 7

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 351

Asn Ala Arg Met Gly Val Asn

1 5

<210> 352

<211> 7

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Ser ili Asn

<400> 352

Asn Ala Arg Met Gly Val Xaa

1 5

<210> 353

<211> 5

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 353

Ser Tyr Gly Ile His

1 5

<210> 354

<211> 5

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<400> 354

Asn Tyr Gly Ile His

1 5

<210> 355

<211> 5

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički peptid

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> Ser ili Asn

<400> 355

Xaa Tyr Gly Ile His

1 5

<210> 356

<211> 822

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 356

Met Trp Ser Trp Lys Cys Leu Leu Phe Trp Ala Val Leu Val Thr Ala Thr Leu Cys Thr Ala Arg Pro Ser Pro Thr Leu Pro Glu Gln Ala Gln 20 25 30

Pro Trp Gly Ala Pro Val Glu Val Glu Ser Phe Leu Val His Pro Gly 35 40 45

Asp Leu Leu Gln Leu Arg Cys Arg Leu Arg Asp Asp Val Gln Ser Ile 50 55 60

85 90 95

Gly Leu Tyr Ala Cys Val Thr Ser Ser Pro Ser Gly Ser Asp Thr Thr 100 105 110

Tyr Phe Ser Val Asn Val Ser Asp Ala Leu Pro Ser Ser Glu Asp Asp 115 120 125

Asp Asp Asp Asp Asp Ser Ser Ser Glu Glu Lys Glu Thr Asp Asn Thr 130 135 140

165 170 175

Lys Cys Pro Ser Ser Gly Thr Pro Asn Pro Thr Leu Arg Trp Leu Lys 180 185 190

Asn Gly Lys Glu Phe Lys Pro Asp His Arg Ile Gly Gly Tyr Lys Val 195 200 205

Arg Tyr Ala Thr Trp Ser Ile Ile Met Asp Ser Val Val Pro Ser Asp 210 215 220

245 250 255

Leu Gln Ala Gly Leu Pro Ala Asn Lys Thr Val Ala Leu Gly Ser Asn 260 265 270

Val Glu Phe Met Cys Lys Val Tyr Ser Asp Pro Gln Pro His Ile Gln 275 280 285

Trp Leu Lys His Ile Glu Val Asn Gly Ser Lys Ile Gly Pro Asp Asn 290 295 300

325 330 335

Gly Glu Tyr Thr Cys Leu Ala Gly Asn Ser Ile Gly Leu Ser His His 340 345 350

Ser Ala Trp Leu Thr Val Leu Glu Ala Leu Glu Glu Arg Pro Ala Val 355 360 365

Met Thr Ser Pro Leu Tyr Leu Glu Ile Ile Ile Tyr Cys Thr Gly Ala 370 375 380

405 410 415

Leu Ala Lys Ser Ile Pro Leu Arg Arg Gln Val Thr Val Ser Ala Asp 420 425 430

Ser Ser Ala Ser Met Asn Ser Gly Val Leu Leu Val Arg Pro Ser Arg 435 440 445

Leu Ser Ser Ser Gly Thr Pro Met Leu Ala Gly Val Ser Glu Tyr Glu 450 455 460

485 490 495

Ala Ile Gly Leu Asp Lys Asp Lys Pro Asn Arg Val Thr Lys Val Ala 500 505 510

Val Lys Met Leu Lys Ser Asp Ala Thr Glu Lys Asp Leu Ser Asp Leu 515 520 525

Ile Ser Glu Met Glu Met Met Lys Met Ile Gly Lys His Lys Asn Ile 530 535 540

Ile Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr Gln Asp Gly Pro Leu Tyr Val Ile 545 550 555 560 Val Glu Tyr Ala Ser Lys Gly Asn Leu Arg Glu Tyr Leu Gln Ala Arg Arg Pro Pro Gly Leu Glu Tyr Cys Tyr Asn Pro Ser His Asn Pro Glu 580 585 590

Glu Gln Leu Ser Ser Lys Asp Leu Val Ser Cys Ala Tyr Gln Val Ala 595 600 605

Arg Gly Met Glu Tyr Leu Ala Ser Lys Lys Cys Ile His Arg Asp Leu 610 615 620

645 650 655

Thr Thr Asn Gly Arg Leu Pro Val Lys Trp Met Ala Pro Glu Ala Leu 660 665 670

Phe Asp Arg Ile Tyr Thr His Gln Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val 675 680 685

Leu Leu Trp Glu Ile Phe Thr Leu Gly Gly Ser Pro Tyr Pro Gly Val 690 695 700

725 730 735

Trp His Ala Val Pro Ser Gln Arg Pro Thr Phe Lys Gln Leu Val Glu 740 745 750

Asp Leu Asp Arg Ile Val Ala Leu Thr Ser Asn Gln Glu Tyr Leu Asp 755 760 765

Leu Ser Met Pro Leu Asp Gln Tyr Ser Pro Ser Phe Pro Asp Thr Arg 770 775 780

805 810 815

Gly Gly Leu Lys Arg Arg

820

<210> 357

<211> 822

<212> PRT

<213> Mus musculus

<400> 357

Met Trp Gly Trp Lys Cys Leu Leu Phe Trp Ala Val Leu Val Thr Ala 1 5 10 15

Thr Leu Cys Thr Ala Arg Pro Ala Pro Thr Leu Pro Glu Gln Ala Gln 20 25 30

Pro Trp Gly Val Pro Val Glu Val Glu Ser Leu Leu Val His Pro Gly 35 40 45

Asp Leu Leu Gln Leu Arg Cys Arg Leu Arg Asp Asp Val Gln Ser Ile 50 55 60

Asn Trp Leu Arg Asp Gly Val Gln Leu Val Glu Ser Asn Arg Thr Arg 65 70 75 80 Ile Thr Gly Glu Glu Val Glu Val Arg Asp Ser Ile Pro Ala Asp Ser

85 90 95

Gly Leu Tyr Ala Cys Val Thr Ser Ser Pro Ser Gly Ser Asp Thr Thr 100 105 110

Tyr Phe Ser Val Asn Val Ser Asp Ala Leu Pro Ser Ser Glu Asp Asp 115 120 125

Asp Asp Asp Asp Asp Ser Ser Ser Glu Glu Lys Glu Thr Asp Asn Thr 130 135 140

Lys Pro Asn Arg Arg Pro Val Ala Pro Tyr Trp Thr Ser Pro Glu Lys 145 150 155 160 Met Glu Lys Lys Leu His Ala Val Pro Ala Ala Lys Thr Val Lys Phe

165 170 175

Lys Cys Pro Ser Ser Gly Thr Pro Asn Pro Thr Leu Arg Trp Leu Lys 180 185 190

Asn Gly Lys Glu Phe Lys Pro Asp His Arg Ile Gly Gly Tyr Lys Val 195 200 205

Arg Tyr Ala Thr Trp Ser Ile Ile Met Asp Ser Val Val Pro Ser Asp 210 215 220

245 250 255

Leu Gln Ala Gly Leu Pro Ala Asn Lys Thr Val Ala Leu Gly Ser Asn 260 265 270

Val Glu Phe Met Cys Lys Val Tyr Ser Asp Pro Gln Pro His Ile Gln 275 280 285

Trp Leu Lys His Ile Glu Val Asn Gly Ser Lys Ile Gly Pro Asp Asn 290 295 300

325 330 335

Gly Glu Tyr Thr Cys Leu Ala Gly Asn Ser Ile Gly Leu Ser His His 340 345 350

Ser Ala Trp Leu Thr Val Leu Glu Ala Leu Glu Glu Arg Pro Ala Val 355 360 365

Met Thr Ser Pro Leu Tyr Leu Glu Ile Ile Ile Tyr Cys Thr Gly Ala 370 375 380

Phe Leu Ile Ser Cys Met Leu Gly Ser Val Ile Ile Tyr Lys Met Lys 385 390 395 400 Ser Gly Thr Lys Lys Ser Asp Phe His Ser Gln Met Ala Val His Lys

405 410 415

Leu Ala Lys Ser Ile Pro Leu Arg Arg Gln Val Thr Val Ser Ala Asp 420 425 430

Ser Ser Ala Ser Met Asn Ser Gly Val Leu Leu Val Arg Pro Ser Arg 435 440 445

Leu Ser Ser Ser Gly Thr Pro Met Leu Ala Gly Val Ser Glu Tyr Glu 450 455 460

485 490 495

Ala Ile Gly Leu Asp Lys Asp Lys Pro Asn Arg Val Thr Lys Val Ala 500 505 510

Val Lys Met Leu Lys Ser Asp Ala Thr Glu Lys Asp Leu Ser Asp Leu 515 520 525

Ile Ser Glu Met Glu Met Met Lys Met Ile Gly Lys His Lys Asn Ile 530 535 540

Ile Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr Gln Asp Gly Pro Leu Tyr Val Ile Val Glu Tyr Ala Ser Lys Gly Asn Leu Arg Glu Tyr Leu Gln Ala Arg

565 570 575

Arg Pro Pro Gly Leu Glu Tyr Cys Tyr Asn Pro Ser His Asn Pro Glu 580 585 590

Glu Gln Leu Ser Ser Lys Asp Leu Val Ser Cys Ala Tyr Gln Val Ala 595 600 605

Arg Gly Met Glu Tyr Leu Ala Ser Lys Lys Cys Ile His Arg Asp Leu 610 615 620

645 650 655

Thr Thr Asn Gly Arg Leu Pro Val Lys Trp Met Ala Pro Glu Ala Leu 660 665 670

Phe Asp Arg Ile Tyr Thr His Gln Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val 675 680 685

Leu Leu Trp Glu Ile Phe Thr Leu Gly Gly Ser Pro Tyr Pro Gly Val 690 695 700

725 730 735

Trp His Ala Val Pro Ser Gln Arg Pro Thr Phe Lys Gln Leu Val Glu 740 745 750

Asp Leu Asp Arg Ile Val Ala Leu Thr Ser Asn Gln Glu Tyr Leu Asp 755 760 765

Leu Ser Ile Pro Leu Asp Gln Tyr Ser Pro Ser Phe Pro Asp Thr Arg 770 775 780

Ser Ser Thr Cys Ser Ser Gly Glu Asp Ser Val Phe Ser His Glu Pro 785 790 795 800 Leu Pro Glu Glu Pro Cys Leu Pro Arg His Pro Thr Gln Leu Ala Asn

805 810 815

Ser Gly Leu Lys Arg Arg

820

<211> 822

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetička

konsenzus sekvenca

<220>

<221> MOD_RES

<222> (3)..(3)

<223> Ser ili Gly

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(36)

<223> Ala ili Val

<220>

<221> MOD_RES

<222> (43)..(43)

<223> Phe ili Leu

<220>

<221> MOD_RES

<222> (74)..(74)

<223> Ala ili Val

<220>

<221> MOD_RES

<222> (89)..(89)

<223> Gln ili Arg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (149)..(149)

<223> Met ili Arg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (812)..(812)

<223> Ala ili Thr

<220>

<221> MOD_RES

<222> (817)..(817)

<223> Gly ili Ser

<400> 358

Met Trp Xaa Trp Lys Cys Leu Leu Phe Trp Ala Val Leu Val Thr Ala 1 5 10 15

Thr Leu Cys Thr Ala Arg Pro Ala Pro Thr Leu Pro Glu Gln Ala Gln 20 25 30

Pro Trp Gly Xaa Pro Val Glu Val Glu Ser Xaa Leu Val His Pro Gly 35 40 45

Asp Leu Leu Gln Leu Arg Cys Arg Leu Arg Asp Asp Val Gln Ser Ile 50 55 60

Asn Trp Leu Arg Asp Gly Val Gln Leu Xaa Glu Ser Asn Arg Thr Arg 65 70 75 80 Ile Thr Gly Glu Glu Val Glu Val Xaa Asp Ser Ile Pro Ala Asp Ser

85 90 95

Gly Leu Tyr Ala Cys Val Thr Ser Ser Pro Ser Gly Ser Asp Thr Thr 100 105 110

Tyr Phe Ser Val Asn Val Ser Asp Ala Leu Pro Ser Ser Glu Asp Asp 115 120 125

Asp Asp Asp Asp Asp Ser Ser Ser Glu Glu Lys Glu Thr Asp Asn Thr 130 135 140

Lys Pro Asn Arg Xaa Pro Val Ala Pro Tyr Trp Thr Ser Pro Glu Lys 145 150 155 160 Met Glu Lys Lys Leu His Ala Val Pro Ala Ala Lys Thr Val Lys Phe

165 170 175

Lys Cys Pro Ser Ser Gly Thr Pro Asn Pro Thr Leu Arg Trp Leu Lys 180 185 190

Asn Gly Lys Glu Phe Lys Pro Asp His Arg Ile Gly Gly Tyr Lys Val 195 200 205

Arg Tyr Ala Thr Trp Ser Ile Ile Met Asp Ser Val Val Pro Ser Asp 210 215 220

245 250 255

Leu Gln Ala Gly Leu Pro Ala Asn Lys Thr Val Ala Leu Gly Ser Asn 260 265 270

Val Glu Phe Met Cys Lys Val Tyr Ser Asp Pro Gln Pro His Ile Gln 275 280 285

Trp Leu Lys His Ile Glu Val Asn Gly Ser Lys Ile Gly Pro Asp Asn 290 295 300

325 330 335

Gly Glu Tyr Thr Cys Leu Ala Gly Asn Ser Ile Gly Leu Ser His His 340 345 350

Ser Ala Trp Leu Thr Val Leu Glu Ala Leu Glu Glu Arg Pro Ala Val 355 360 365

Met Thr Ser Pro Leu Tyr Leu Glu Ile Ile Ile Tyr Cys Thr Gly Ala 370 375 380

405 410 415

Leu Ala Lys Ser Ile Pro Leu Arg Arg Gln Val Thr Val Ser Ala Asp 420 425 430

Ser Ser Ala Ser Met Asn Ser Gly Val Leu Leu Val Arg Pro Ser Arg 435 440 445

Leu Ser Ser Ser Gly Thr Pro Met Leu Ala Gly Val Ser Glu Tyr Glu 450 455 460

485 490 495

Ala Ile Gly Leu Asp Lys Asp Lys Pro Asn Arg Val Thr Lys Val Ala 500 505 510

Val Lys Met Leu Lys Ser Asp Ala Thr Glu Lys Asp Leu Ser Asp Leu 515 520 525

Ile Ser Glu Met Glu Met Met Lys Met Ile Gly Lys His Lys Asn Ile 530 535 540

565 570 575

Arg Pro Pro Gly Leu Glu Tyr Cys Tyr Asn Pro Ser His Asn Pro Glu 580 585 590

Glu Gln Leu Ser Ser Lys Asp Leu Val Ser Cys Ala Tyr Gln Val Ala 595 600 605

Arg Gly Met Glu Tyr Leu Ala Ser Lys Lys Cys Ile His Arg Asp Leu 610 615 620

645 650 655

Thr Thr Asn Gly Arg Leu Pro Val Lys Trp Met Ala Pro Glu Ala Leu 660 665 670

Phe Asp Arg Ile Tyr Thr His Gln Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val 675 680 685

Leu Leu Trp Glu Ile Phe Thr Leu Gly Gly Ser Pro Tyr Pro Gly Val 690 695 700

725 730 735

Trp His Ala Val Pro Ser Gln Arg Pro Thr Phe Lys Gln Leu Val Glu 740 745 750

Asp Leu Asp Arg Ile Val Ala Leu Thr Ser Asn Gln Glu Tyr Leu Asp 755 760 765

Leu Ser Ile Pro Leu Asp Gln Tyr Ser Pro Ser Phe Pro Asp Thr Arg 770 775 780

Ser Ser Thr Cys Ser Ser Gly Glu Asp Ser Val Phe Ser His Glu Pro 785 790 795 800 Leu Pro Glu Glu Pro Cys Leu Pro Arg His Pro Xaa Gln Leu Ala Asn

805 810 815

Xaa Gly Leu Lys Arg Arg

820

<210> 359

<211> 1044

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 359

Met Lys Pro Gly Cys Ala Ala Gly Ser Pro Gly Asn Glu Trp Ile Phe 1 5 10 15

Phe Ser Thr Asp Glu Ile Thr Thr Arg Tyr Arg Asn Thr Met Ser Asn 20 25 30

Gly Gly Leu Gln Arg Ser Val Ile Leu Ser Ala Leu Ile Leu Leu Arg 35 40 45

Ala Val Thr Gly Phe Ser Gly Asp Gly Arg Ala Ile Trp Ser Lys Asn 50 55 60

85 90 95

Glu Gly Ser Trp Lys Lys Asp Gly Lys Gly Pro Ser Ile Trp Asp His 100 105 110

Phe Ile His Thr His Leu Lys Asn Val Ser Ser Thr Asn Gly Ser Ser 115 120 125

Asp Ser Tyr Ile Phe Leu Glu Lys Asp Leu Ser Ala Leu Asp Phe Ile 130 135 140

165 170 175

Thr Leu Leu Asp Ala Leu Val Leu Arg Asn Ile Glu Pro Ile Val Thr 180 185 190

Leu Tyr His Trp Asp Leu Pro Leu Ala Leu Gln Glu Lys Tyr Gly Gly 195 200 205

Trp Lys Asn Asp Thr Ile Ile Asp Ile Phe Asn Asp Tyr Ala Thr Tyr 210 215 220

245 250 255

Pro Gly Glu Lys Gly Asn Leu Ala Ala Val Tyr Thr Val Gly His Asn 260 265 270

Leu Ile Lys Ala His Ser Lys Val Trp His Asn Tyr Asn Thr His Phe 275 280 285

Arg Pro His Gln Lys Gly Trp Leu Ser Ile Thr Leu Gly Ser His Trp 290 295 300

325 330 335 Asp Gly Asp Tyr Pro Glu Gly Met Arg Lys Lys Leu Phe Ser Val Leu 340 345 350

Pro Ile Phe Ser Glu Ala Glu Lys His Glu Met Arg Gly Thr Ala Asp 355 360 365

Phe Phe Ala Phe Ser Phe Gly Pro Asn Asn Phe Lys Pro Leu Asn Thr 370 375 380

405 410 415

Asn Gly Trp Phe Thr Asp Ser Arg Val Lys Thr Glu Asp Thr Thr Ala 420 425 430

Ile Tyr Met Met Lys Asn Phe Leu Ser Gln Val Leu Gln Ala Ile Arg 435 440 445

Leu Asp Glu Ile Arg Val Phe Gly Tyr Thr Ala Trp Ser Leu Leu Asp 450 455 460

485 490 495

His Tyr Tyr Lys Gln Ile Ile Arg Glu Asn Gly Phe Ser Leu Lys Glu 500 505 510

Ser Thr Pro Asp Val Gln Gly Gln Phe Pro Cys Asp Phe Ser Trp Gly 515 520 525

Val Thr Glu Ser Val Leu Lys Pro Glu Ser Val Ala Ser Ser Pro Gln 530 535 540

565 570 575

Thr Asp Phe Val Asn Ile Lys Lys Gln Leu Glu Met Leu Ala Arg Met 580 585 590

Lys Val Thr His Tyr Arg Phe Ala Leu Asp Trp Ala Ser Val Leu Pro 595 600 605

Thr Gly Asn Leu Ser Ala Val Asn Arg Gln Ala Leu Arg Tyr Tyr Arg 610 615 620

645 650 655

His Ala Asp Gly Trp Leu Asn Pro Ser Thr Ala Glu Ala Phe Gln Ala 660 665 670

Tyr Ala Gly Leu Cys Phe Gln Glu Leu Gly Asp Leu Val Lys Leu Trp 675 680 685

Ile Thr Ile Asn Glu Pro Asn Arg Leu Ser Asp Ile Tyr Asn Arg Ser 690 695 700

725 730 735

Ala Val Ser Leu Ser Leu His Ala Asp Trp Ala Glu Pro Ala Asn Pro 740 745 750

Tyr Ala Asp Ser His Trp Arg Ala Ala Glu Arg Phe Leu Gln Phe Glu 755 760 765

Ile Ala Trp Phe Ala Glu Pro Leu Phe Lys Thr Gly Asp Tyr Pro Ala 770 775 780

805 810 815

Thr Val Asp Phe Cys Ala Leu Asn His Phe Thr Thr Arg Phe Val Met 820 825 830

His Glu Gln Leu Ala Gly Ser Arg Tyr Asp Ser Asp Arg Asp Ile Gln 835 840 845

Phe Leu Gln Asp Ile Thr Arg Leu Ser Ser Pro Thr Arg Leu Ala Val 850 855 860

885 890 895 Leu Glu Asp Asp Arg Leu Arg Lys Tyr Tyr Leu Gly Lys Tyr Leu Gln 900 905 910 Glu Val Leu Lys Ala Tyr Leu Ile Asp Lys Val Arg Ile Lys Gly Tyr 915 920 925

Tyr Ala Phe Lys Leu Ala Glu Glu Lys Ser Lys Pro Arg Phe Gly Phe 930 935 940

965 970 975

Val Leu Leu Leu Ser Ile Ala Ile Phe Gln Arg Gln Lys Arg Arg 1010 1015 1020

Lys Phe Trp Lys Ala Lys Asn Leu Gln His Ile Pro Leu Lys Lys 1025 1030 1035

Gly Lys Arg Val Val Ser

1040

<210> 360

<211> 1043

<212> PRT

<213> Mus musculus

<400> 360

Met Lys Thr Gly Cys Ala Ala Gly Ser Pro Gly Asn Glu Trp Ile Phe 1 5 10 15

Phe Ser Ser Asp Glu Arg Asn Thr Arg Ser Arg Lys Thr Met Ser Asn 20 25 30 Arg Ala Leu Gln Arg Ser Ala Val Leu Ser Ala Phe Val Leu Leu Arg 35 40 45

Ala Val Thr Gly Phe Ser Gly Asp Gly Lys Ala Ile Trp Asp Lys Lys 50 55 60

Gln Tyr Val Ser Pro Val Asn Pro Ser Gln Leu Phe Leu Tyr Asp Thr 65 70 75 80 Phe Pro Lys Asn Phe Ser Trp Gly Val Gly Thr Gly Ala Phe Gln Val

85 90 95 Glu Gly Ser Trp Lys Thr Asp Gly Arg Gly Pro Ser Ile Trp Asp Arg 100 105 110

Tyr Val Tyr Ser His Leu Arg Gly Val Asn Gly Thr Asp Arg Ser Thr 115 120 125

Asp Ser Tyr Ile Phe Leu Glu Lys Asp Leu Leu Ala Leu Asp Phe Leu 130 135 140

Gly Val Ser Phe Tyr Gln Phe Ser Ile Ser Trp Pro Arg Leu Phe Pro 145 150 155 160 Asn Gly Thr Val Ala Ala Val Asn Ala Gln Gly Leu Arg Tyr Tyr Arg

165 170 175

Ala Leu Leu Asp Ser Leu Val Leu Arg Asn Ile Glu Pro Ile Val Thr 180 185 190

Leu Tyr His Trp Asp Leu Pro Leu Thr Leu Gln Glu Glu Tyr Gly Gly 195 200 205

Trp Lys Asn Ala Thr Met Ile Asp Leu Phe Asn Asp Tyr Ala Thr Tyr 210 215 220

Cys Phe Gln Thr Phe Gly Asp Arg Val Lys Tyr Trp Ile Thr Ile His 225 230 235 240 Asn Pro Tyr Leu Val Ala Trp His Gly Phe Gly Thr Gly Met His Ala

245 250 255

Pro Gly Glu Lys Gly Asn Leu Thr Ala Val Tyr Thr Val Gly His Asn 260 265 270

Leu Ile Lys Ala His Ser Lys Val Trp His Asn Tyr Asp Lys Asn Phe 275 280 285

Arg Pro His Gln Lys Gly Trp Leu Ser Ile Thr Leu Gly Ser His Trp 290 295 300

Ile Glu Pro Asn Arg Thr Asp Asn Met Glu Asp Val Ile Asn Cys Gln 305 310 315 320 His Ser Met Ser Ser Val Leu Gly Trp Phe Ala Asn Pro Ile His Gly

325 330 335

Asp Gly Asp Tyr Pro Glu Phe Met Lys Thr Gly Ala Met Ile Pro Glu 340 345 350

Phe Ser Glu Ala Glu Lys Glu Glu Val Arg Gly Thr Ala Asp Phe Phe 355 360 365

Ala Phe Ser Phe Gly Pro Asn Asn Phe Arg Pro Ser Asn Thr Val Val 370 375 380

Lys Met Gly Gln Asn Val Ser Leu Asn Leu Arg Gln Val Leu Asn Trp 385 390 395 400 Ile Lys Leu Glu Tyr Asp Asp Pro Gln Ile Leu Ile Ser Glu Asn Gly

405 410 415

Trp Phe Thr Asp Ser Tyr Ile Lys Thr Glu Asp Thr Thr Ala Ile Tyr 420 425 430

Met Met Lys Asn Phe Leu Asn Gln Val Leu Gln Ala Ile Lys Phe Asp 435 440 445

Glu Ile Arg Val Phe Gly Tyr Thr Ala Trp Thr Leu Leu Asp Gly Phe 450 455 460

Glu Trp Gln Asp Ala Tyr Thr Thr Arg Arg Gly Leu Phe Tyr Val Asp 465 470 475 480 Phe Asn Ser Glu Gln Lys Glu Arg Lys Pro Lys Ser Ser Ala His Tyr

485 490 495

Tyr Lys Gln Ile Ile Gln Asp Asn Gly Phe Pro Leu Lys Glu Ser Thr 500 505 510

Pro Asp Met Lys Gly Arg Phe Pro Cys Asp Phe Ser Trp Gly Val Thr 515 520 525

Glu Ser Val Leu Lys Pro Glu Phe Thr Val Ser Ser Pro Gln Phe Thr 530 535 540

Asp Pro His Leu Tyr Val Trp Asn Val Thr Gly Asn Arg Leu Leu Tyr 545 550 555 560 Arg Val Glu Gly Val Arg Leu Lys Thr Arg Pro Ser Gln Cys Thr Asp

565 570 575

Tyr Val Ser Ile Lys Lys Arg Val Glu Met Leu Ala Lys Met Lys Val 580 585 590

Thr His Tyr Gln Phe Ala Leu Asp Trp Thr Ser Ile Leu Pro Thr Gly 595 600 605

Asn Leu Ser Lys Val Asn Arg Gln Val Leu Arg Tyr Tyr Arg Cys Val 610 615 620

Val Ser Glu Gly Leu Lys Leu Gly Val Phe Pro Met Val Thr Leu Tyr 625 630 635 640 His Pro Thr His Ser His Leu Gly Leu Pro Leu Pro Leu Leu Ser Ser

645 650 655 Gly Gly Trp Leu Asn Met Asn Thr Ala Lys Ala Phe Gln Asp Tyr Ala 660 665 670

Glu Leu Cys Phe Arg Glu Leu Gly Asp Leu Val Lys Leu Trp Ile Thr 675 680 685

Ile Asn Glu Pro Asn Arg Leu Ser Asp Met Tyr Asn Arg Thr Ser Asn 690 695 700

Asp Thr Tyr Arg Ala Ala His Asn Leu Met Ile Ala His Ala Gln Val 705 710 715 720 Trp His Leu Tyr Asp Arg Gln Tyr Arg Pro Val Gln His Gly Ala Val

725 730 735

Ser Leu Ser Leu His Cys Asp Trp Ala Glu Pro Ala Asn Pro Phe Val 740 745 750

Asp Ser His Trp Lys Ala Ala Glu Arg Phe Leu Gln Phe Glu Ile Ala 755 760 765

Trp Phe Ala Asp Pro Leu Phe Lys Thr Gly Asp Tyr Pro Ser Val Met 770 775 780

Lys Glu Tyr Ile Ala Ser Lys Asn Gln Arg Gly Leu Ser Ser Ser Val 785 790 795 800 Leu Pro Arg Phe Thr Ala Lys Glu Ser Arg Leu Val Lys Gly Thr Val

805 810 815

Asp Phe Tyr Ala Leu Asn His Phe Thr Thr Arg Phe Val Ile His Lys 820 825 830

Gln Leu Asn Thr Asn Arg Ser Val Ala Asp Arg Asp Val Gln Phe Leu 835 840 845

Gln Asp Ile Thr Arg Leu Ser Ser Pro Ser Arg Leu Ala Val Thr Pro 850 855 860

Trp Gly Val Arg Lys Leu Leu Ala Trp Ile Arg Arg Asn Tyr Arg Asp 865 870 875 880 Arg Asp Ile Tyr Ile Thr Ala Asn Gly Ile Asp Asp Leu Ala Leu Glu

885 890 895

Asp Asp Gln Ile Arg Lys Tyr Tyr Leu Glu Lys Tyr Val Gln Glu Ala 900 905 910

Leu Lys Ala Tyr Leu Ile Asp Lys Val Lys Ile Lys Gly Tyr Tyr Ala 915 920 925

Phe Lys Leu Thr Glu Glu Lys Ser Lys Pro Arg Phe Gly Phe Phe Thr 930 935 940

Ser Asp Phe Arg Ala Lys Ser Ser Val Gln Phe Tyr Ser Lys Leu Ile 945 950 955 960

Ser Ser Ser Gly Leu Pro Ala Glu Asn Arg Ser Pro Ala Cys Gly Gln

965 970 975

Pro Ala Glu Asp Thr Asp Cys Thr Ile Cys Ser Phe Leu Val Glu Lys 980 985 990

Lys Pro Leu Ile Phe Phe Gly Cys Cys Phe Ile Ser Thr Leu Ala Val 995 1000 1005

Leu Leu Ser Ile Thr Val Phe His His Gln Lys Arg Arg Lys Phe 1010 1015 1020

Gln Lys Ala Arg Asn Leu Gln Asn Ile Pro Leu Lys Lys Gly His 1025 1030 1035

Ser Arg Val Phe Ser

1040

<210> 361

<211> 1045

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetička

konsenzus sekvenca

<220>

<221> MOD_RES

<222> (3)..(3)

<223> Pro ili Thr

<220>

<221> MOD_RES

<222> (22)..(22)

<223> Ile ili Arg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (23)..(23)

<223> Thr ili Asn

<220>

<221> MOD_RES

<222> (26)..(26)

<223> Tyr ili Ser

<220>

<221> MOD_RES

<222> (28)..(28)

<223> Asn ili Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (33)..(33)

<223> Gly ili Arg

<221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Val ili Ala

<220>

<221> MOD_RES <222> (44)..(44) <223> Leu ili Phe

<220>

<221> MOD_RES <222> (62)..(62) <223> Ser ili Asp

<220>

<221> MOD_RES <222> (64)..(64) <223> Asn ili Lys

<220>

<221> MOD_RES <222> (65)..(65) <223> Pro ili Gln

<220>

<221> MOD_RES <222> (66)..(66) <223> Asn ili Tyr

<220>

<221> MOD_RES <222> (67)..(67) <223> Phe ili Val

<220>

<221> MOD_RES <222> (72)..(72) <223> Glu ili Pro

<220>

<221> MOD_RES <222> (86)..(86) <223> Phe ili Ser

<220>

<221> MOD_RES <222> (94)..(94) <223> Leu ili Phe

<220>

<221> MOD_RES <222> (102)..(102) <223> Lys ili Thr

<220>

<221> MOD_RES <222> (112)..(112) <223> His ili Arg

<220>

<221> MOD_RES <222> (120)..(120) <223> Asn ili Gly

<220>

<221> MOD_RES <222> (122)..(122) <223> Ser ili Asn <221> MOD_RES <222> (123)..(123) <223> Ser ili Gly

<220>

<221> MOD_RES <222> (125)..(125) <223> Asn ili Asp

<220>

<221> MOD_RES <222> (126)..(126) <223> Gly ili Arg

<220>

<221> MOD_RES <222> (139)..(139) <223> Ser ili Leu

<220>

<221> MOD_RES <222> (161)..(161) <223> Asp ili Asn

<220>

<221> MOD_RES <222> (163)..(163) <223> Ile ili Thr

<220>

<221> MOD_RES <222> (165)..(165) <223> Thr ili Ala

<220>

<221> MOD_RES <222> (166)..(167) <223> Val ili Ala

<220>

<221> MOD_RES <222> (170)..(170) <223> Lys ili Gln

<220>

<221> MOD_RES <222> (173)..(173) <223> Gln ili Arg

<220>

<221> MOD_RES <222> (176)..(176) <223> Ser ili Arg

<220>

<221> MOD_RES <222> (177)..(177) <223> Thr ili Ala

<220>

<221> MOD_RES <222> (201)..(201) <223> Ala ili Thr

<220>

<221> MOD_RES <222> (205)..(205) <223> Lys ili Glu <221> MOD_RES <222> (212)..(212) <223> Asp ili Ala

<220>

<221> MOD_RES <222> (228)..(228) <223> Met ili Thr

<220>

<221> MOD_RES <222> (264)..(264) <223> Ala ili Thr

<220>

<221> MOD_RES <222> (285)..(285) <223> Asn ili Asp

<220>

<221> MOD_RES <222> (286)..(286) <223> Thr ili Lys

<220>

<221> MOD_RES <222> (287)..(287) <223> His ili Asn

<220>

<221> MOD_RES <222> (313)..(313) <223> Thr ili Met

<220>

<221> MOD_RES <222> (314)..(314) <223> Met ili Glu

<220>

<221> MOD_RES <222> (317)..(317) <223> Phe ili Ile

<220>

<221> MOD_RES <222> (318)..(318) <223> Lys ili Asn

<220>

<221> MOD_RES <222> (321)..(321) <223> Gln ili His

<220>

<221> MOD_RES <222> (324)..(324) <223> Val ili Ser

<220>

<221> MOD_RES <222> (343)..(343) <223> Gly ili Phe

<220>

<221> MOD_RES <222> (346)..(346) <223> Lys ili Thr <221> MOD_RES

<222> (347)..(347) <223> Lys ili Gly

<220>

<221> MOD_RES

<222> (348)..(348) <223> Leu ili odsutan

<220>

<221> MOD_RES

<222> (349)..(349) <223> Phe ili odsutan

<220>

<221> MOD_RES

<222> (354)..(354) <223> Ile ili glu

<220>

<221> MOD_RES

<222> (361)..(361) <223> His ili Glu

<220>

<221> MOD_RES

<222> (382)..(382) <223> Leu ili Ser

<220>

<221> MOD_RES

<222> (386)..(386) <223> Ala ili Val

<220>

<221> MOD_RES

<222> (398)..(398) <223> Glu ili Gln

<220>

<221> MOD_RES

<222> (399)..(399) <223> Ala ili Val

<220>

<221> MOD_RES

<222> (408)..(409) <223> Asn ili Asp

<220>

<221> MOD_RES

<222> (411)..(411) <223> Arg ili Gln

<220>

<221> MOD_RES

<222> (424)..(424) <223> Arg ili Tyr

<220>

<221> MOD_RES

<222> (441)..(441) <223> Ser ili Asn

<220>

<221> MOD_RES

<222> (449)..(449) <223> Leu ili Phe <221> MOD_RES <222> (474)..(474) <223> Ile ili Thr

<220>

<221> MOD_RES <222> (486)..(486) <223> Lys ili Glu

<220>

<221> MOD_RES <222> (504)..(504) <223> Arg ili Gln

<220>

<221> MOD_RES <222> (509)..(509) <223> Ser ili Pro

<220>

<221> MOD_RES <222> (518)..(518) <223> Gln ili Lys

<220>

<221> MOD_RES <222> (520)..(520) <223> Gln ili Arg

<220>

<221> MOD_RES <222> (538)..(538) <223> Ser ili Phe

<220>

<221> MOD_RES <222> (539)..(539) <223> Val ili Thr

<220>

<221> MOD_RES <222> (540)..(540) <223> Ala ili Val

<220>

<221> MOD_RES <222> (555)..(555) <223> Ala ili Val

<220>

<221> MOD_RES <222> (581)..(581) <223> Asn ili Ser

<220>

<221> MOD_RES <222> (585)..(585) <223> Gln ili Arg

<220>

<221> MOD_RES <222> (598)..(598) <223> Arg ili Gln

<220>

<221> MOD_RES <222> (604)..(604) <223> Ala ili Thr <221> MOD_RES <222> (614)..(614) <223> Ala ili Lys

<220>

<221> MOD_RES <222> (619)..(619) <223> Ala ili Val

<220>

<221> MOD_RES <222> (636)..(636) <223> Ser ili Phe

<220>

<221> MOD_RES <222> (637)..(637) <223> Ala ili Pro

<220>

<221> MOD_RES <222> (653)..(653) <223> Glu ili Leu

<220>

<221> MOD_RES <222> (657)..(657) <223> His ili Ser

<220>

<221> MOD_RES <222> (659)..(659) <223> Asp ili Gly

<220>

<221> MOD_RES <222> (664)..(664) <223> Pro ili Met

<220>

<221> MOD_RES <222> (665)..(665) <223> Ser ili Asn

<220>

<221> MOD_RES <222> (668)..(668) <223> Glu ili Lys

<220>

<221> MOD_RES <222> (672)..(672) <223> Ala ili Asp

<220>

<221> MOD_RES <222> (675)..(675) <223> Gly ili Glu

<220>

<221> MOD_RES <222> (679)..(679) <223> Gln ili Arg

<220>

<221> MOD_RES <222> (705)..(705) <223> Gly ili Ser <221> MOD_RES <222> (710)..(710) <223> Gly ili Arg

<220>

<221> MOD_RES <222> (721)..(721) <223> Leu ili Gln

<220>

<221> MOD_RES <222> (722)..(722) <223> Ala ili Val

<220>

<221> MOD_RES <222> (724)..(724) <223> Arg ili His

<220>

<221> MOD_RES <222> (733)..(733) <223> Ser ili Val

<220>

<221> MOD_RES <222> (735)..(735) <223> Arg ili His

<220>

<221> MOD_RES <222> (744)..(744) <223> Ala ili Cys

<220>

<221> MOD_RES <222> (754)..(754) <223> Ala ili Val

<220>

<221> MOD_RES <222> (785)..(785) <223> Ala ili Val

<220>

<221> MOD_RES <222> (794)..(794) <223> His ili Asn

<220>

<221> MOD_RES <222> (795)..(795) <223> Arg ili Gln

<220>

<221> MOD_RES <222> (802)..(802) <223> Ala ili Val

<220>

<221> MOD_RES <222> (806)..(806) <223> Leu ili Phe

<220>

<221> MOD_RES <222> (808)..(808) <223> Glu ili Ala <221> MOD_RES <222> (809)..(809) <223> Ala ili Lys

<220>

<221> MOD_RES <222> (811)..(811) <223> Arg ili Ser

<220>

<221> MOD_RES <222> (821)..(821) <223> Cys ili Tyr

<220>

<221> MOD_RES <222> (834)..(834) <223> Glu ili Lys

<220>

<221> MOD_RES <222> (837)..(837) <223> Ala ili Asn

<220>

<221> MOD_RES <222> (838)..(838) <223> Gly ili Thr

<220>

<221> MOD_RES <222> (839)..(839) <223> Ser ili Asn

<220>

<221> MOD_RES <222> (841)..(841) <223> Tyr ili Ser

<220>

<221> MOD_RES <222> (842)..(842) <223> Asp ili Val

<220>

<221> MOD_RES <222> (865)..(865) <223> Ile ili Thr

<220>

<221> MOD_RES <222> (874)..(874) <223> Arg ili Ala

<220>

<221> MOD_RES <222> (881)..(881) <223> Gly ili Arg

<220>

<221> MOD_RES <222> (883)..(883) <223> Met ili Arg

<220>

<221> MOD_RES <222> (890)..(890) <223> Ser ili Asn <221> MOD_RES <222> (895)..(895) <223> Gln ili Leu

<220>

<221> MOD_RES <222> (901)..(901) <223> Arg ili Gln

<220>

<221> MOD_RES <222> (908)..(908) <223> Gly ili Glu

<220>

<221> MOD_RES <222> (914)..(914) <223> Val ili Ala

<220>

<221> MOD_RES <222> (934)..(934) <223> Ala ili Thr

<220>

<221> MOD_RES <222> (959)..(959) <223> Asn ili Ser

<220>

<221> MOD_RES <222> (965)..(965) <223> Arg ili Ser

<220>

<221> MOD_RES <222> (967)..(967) <223> Phe ili Leu

<220>

<221> MOD_RES <222> (969)..(969) <223> Phe ili Ala

<220>

<221> MOD_RES <222> (972)..(972) <223> Ser ili Arg

<220>

<221> MOD_RES <222> (974)..(974) <223> Ser ili Pro

<220>

<221> MOD_RES <222> (975)..(975) <223> Arg ili Ala

<220>

<221> MOD_RES <222> (977)..(977) <223> Ser ili Gly

<220>

<221> MOD_RES <222> (979)..(979) <223> Thr ili Pro <221> MOD_RES <222> (980)..(980) <223> Gln ili Ala

<220>

<221> MOD_RES <222> (982)..(982) <223> Asn ili Asp

<220>

<221> MOD_RES <222> (989)..(989) <223> Leu ili Ser

<220>

<221> MOD_RES <222> (993)..(993) <223> Gln ili Glu

<220>

<221> MOD_RES <222> (1000)..(1000) <223> Leu ili Phe

<220>

<221> MOD_RES <222> (1005)..(1005) <223> Phe ili Ile

<220>

<221> MOD_RES <222> (1009)..(1009) <223> Val ili Ala

<220>

<221> MOD_RES <222> (1015)..(1015) <223> Ala ili Thr

<220>

<221> MOD_RES <222> (1018)..(1018) <223> Gln ili His

<220>

<221> MOD_RES <222> (1019)..(1019) <223> Arg ili His

<220>

<221> MOD_RES <222> (1026)..(1026) <223> Trp ili Gln

<220>

<221> MOD_RES <222> (1033)..(1033) <223> His ili Asn

<220>

<221> MOD_RES <222> (1040)..(1040) <223> Lys ili His

<220>

<221> MOD_RES <222> (1041)..(1041) <223> Arg ili Ser <221> MOD_RES

<222> (1042)..(1042)

<223> Val ili Arg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1044)..(1044)

<223> Ser ili Phe

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1045)..(1045)

<223> Ser ili odsutan

<400> 361

Met Lys Xaa Gly Cys Ala Ala Gly Ser Pro Gly Asn Glu Trp Ile Phe 1 5 10 15

Phe Ser Ser Asp Glu Xaa Xaa Thr Arg Xaa Arg Xaa Thr Met Ser Asn 20 25 30

Xaa Ala Leu Gln Arg Ser Xaa Ile Leu Ser Ala Xaa Ile Leu Leu Arg 35 40 45

Ala Val Thr Gly Phe Ser Gly Asp Gly Lys Ala Ile Trp Xaa Lys Xaa 50 55 60

Xaa Xaa Xaa Ser Pro Val Asn Xaa Ser Gln Leu Phe Leu Tyr Asp Thr 65 70 75 80 Phe Pro Lys Asn Phe Xaa Trp Gly Ile Gly Thr Gly Ala Xaa Gln Val

85 90 95

Glu Gly Ser Trp Lys Xaa Asp Gly Lys Gly Pro Ser Ile Trp Asp Xaa 100 105 110

Phe Ile His Ser His Leu Lys Xaa Val Xaa Xaa Thr Xaa Xaa Ser Ser 115 120 125

Asp Ser Tyr Ile Phe Leu Glu Lys Asp Leu Xaa Ala Leu Asp Phe Ile 130 135 140

Gly Val Ser Phe Tyr Gln Phe Ser Ile Ser Trp Pro Arg Leu Phe Pro 145 150 155 160 Xaa Gly Xaa Val Xaa Xaa Xaa Asn Ala Xaa Gly Leu Xaa Tyr Tyr Xaa

165 170 175

Xaa Leu Leu Asp Ala Leu Val Leu Arg Asn Ile Glu Pro Ile Val Thr 180 185 190

Leu Tyr His Trp Asp Leu Pro Leu Xaa Leu Gln Glu Xaa Tyr Gly Gly 195 200 205

Trp Lys Asn Xaa Thr Ile Ile Asp Ile Phe Asn Asp Tyr Ala Thr Tyr 210 215 220

Cys Phe Gln Xaa Phe Gly Asp Arg Val Lys Tyr Trp Ile Thr Ile His 225 230 235 240 Asn Pro Tyr Leu Val Ala Trp His Gly Phe Gly Thr Gly Met His Ala

245 250 255

Pro Gly Glu Lys Gly Asn Leu Xaa Ala Val Tyr Thr Val Gly His Asn 260 265 270

Leu Ile Lys Ala His Ser Lys Val Trp His Asn Tyr Xaa Xaa Xaa Phe 275 280 285

Arg Pro His Gln Lys Gly Trp Leu Ser Ile Thr Leu Gly Ser His Trp 290 295 300

Ile Glu Pro Asn Arg Ser Asp Asn Xaa Xaa Asp Ile Xaa Xaa Cys Gln 305 310 315 320 Xaa Ser Met Xaa Ser Val Leu Gly Trp Phe Ala Asn Pro Ile His Gly

325 330 335

Asp Gly Asp Tyr Pro Glu Xaa Met Lys Xaa Xaa Xaa Xaa Ala Met Ile 340 345 350

Pro Xaa Phe Ser Glu Ala Glu Lys Xaa Glu Met Arg Gly Thr Ala Asp 355 360 365

Phe Phe Ala Phe Ser Phe Gly Pro Asn Asn Phe Lys Pro Xaa Asn Thr 370 375 380

Met Xaa Lys Met Gly Gln Asn Val Ser Leu Asn Leu Arg Xaa Xaa Leu 385 390 395 400 Asn Trp Ile Lys Leu Glu Tyr Xaa Xaa Pro Xaa Ile Leu Ile Ala Glu

405 410 415

Asn Gly Trp Phe Thr Asp Ser Xaa Ile Lys Thr Glu Asp Thr Thr Ala 420 425 430

Ile Tyr Met Met Lys Asn Phe Leu Xaa Gln Val Leu Gln Ala Ile Lys 435 440 445

Xaa Asp Glu Ile Arg Val Phe Gly Tyr Thr Ala Trp Ser Leu Leu Asp 450 455 460

Gly Phe Glu Trp Gln Asp Ala Tyr Thr Xaa Arg Arg Gly Leu Phe Tyr 465 470 475 480 Val Asp Phe Asn Ser Xaa Gln Lys Glu Arg Lys Pro Lys Ser Ser Ala

485 490 495 His Tyr Tyr Lys Gln Ile Ile Xaa Asp Asn Gly Phe Xaa Leu Lys Glu 500 505 510

Ser Thr Pro Asp Met Xaa Gly Xaa Phe Pro Cys Asp Phe Ser Trp Gly 515 520 525

Val Thr Glu Ser Val Leu Lys Pro Glu Xaa Xaa Xaa Ser Ser Pro Gln 530 535 540

Phe Ser Asp Pro His Leu Tyr Val Trp Asn Xaa Thr Gly Asn Arg Leu 545 550 555 560 Leu His Arg Val Glu Gly Val Arg Leu Lys Thr Arg Pro Ala Gln Cys

565 570 575

Thr Asp Phe Val Xaa Ile Lys Lys Xaa Leu Glu Met Leu Ala Lys Met 580 585 590

Lys Val Thr His Tyr Xaa Phe Ala Leu Asp Trp Xaa Ser Ile Leu Pro 595 600 605

Thr Gly Asn Leu Ser Xaa Val Asn Arg Gln Xaa Leu Arg Tyr Tyr Arg 610 615 620

Cys Val Val Ser Glu Gly Leu Lys Leu Gly Ile Xaa Xaa Met Val Thr 625 630 635 640 Leu Tyr His Pro Thr His Ala His Leu Gly Leu Pro Xaa Pro Leu Leu

645 650 655

Xaa Ala Xaa Gly Trp Leu Asn Xaa Xaa Thr Ala Xaa Ala Phe Gln Xaa 660 665 670

Tyr Ala Xaa Leu Cys Phe Xaa Glu Leu Gly Asp Leu Val Lys Leu Trp 675 680 685

Ile Thr Ile Asn Glu Pro Asn Arg Leu Ser Asp Ile Tyr Asn Arg Ser 690 695 700

Xaa Asn Asp Thr Tyr Xaa Ala Ala His Asn Leu Leu Ile Ala His Ala 705 710 715 720 Xaa Xaa Trp Xaa Leu Tyr Asp Arg Gln Phe Arg Pro Xaa Gln Xaa Gly

725 730 735

Ala Val Ser Leu Ser Leu His Xaa Asp Trp Ala Glu Pro Ala Asn Pro 740 745 750

Phe Xaa Asp Ser His Trp Lys Ala Ala Glu Arg Phe Leu Gln Phe Glu 755 760 765

Ile Ala Trp Phe Ala Asp Pro Leu Phe Lys Thr Gly Asp Tyr Pro Ala 770 775 780

Xaa Met Lys Glu Tyr Ile Ala Ser Lys Xaa Xaa Arg Gly Leu Ser Ser 785 790 795 800 Ser Xaa Leu Pro Arg Xaa Thr Xaa Xaa Glu Xaa Arg Leu Leu Lys Gly

805 810 815

Thr Val Asp Phe Xaa Ala Leu Asn His Phe Thr Thr Arg Phe Val Ile 820 825 830 His Xaa Gln Leu Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Xaa Ala Asp Arg Asp Ile Gln 835 840 845

Phe Leu Gln Asp Ile Thr Arg Leu Ser Ser Pro Ser Arg Leu Ala Val 850 855 860

Xaa Pro Trp Gly Val Arg Lys Leu Leu Xaa Trp Ile Arg Arg Asn Tyr 865 870 875 880 Xaa Asp Xaa Asp Ile Tyr Ile Thr Ala Xaa Gly Ile Asp Asp Xaa Ala

885 890 895

Leu Glu Asp Asp Xaa Ile Arg Lys Tyr Tyr Leu Xaa Lys Tyr Leu Gln 900 905 910 Glu Xaa Leu Lys Ala Tyr Leu Ile Asp Lys Val Lys Ile Lys Gly Tyr 915 920 925

Tyr Ala Phe Lys Leu Xaa Glu Glu Lys Ser Lys Pro Arg Phe Gly Phe 930 935 940

Phe Thr Ser Asp Phe Lys Ala Lys Ser Ser Ile Gln Phe Tyr Xaa Lys 945 950 955 960 Leu Ile Ser Ser Xaa Gly Xaa Pro Xaa Glu Asn Xaa Ser Xaa Xaa Cys

965 970 975

Xaa Gln Xaa Xaa Glu Xaa Thr Asp Cys Thr Ile Cys Xaa Phe Leu Val 980 985 990 Xaa Lys Lys Pro Leu Ile Phe Xaa Gly Cys Cys Phe Xaa Ser Thr Leu 995 1000 1005

Xaa Leu Leu Leu Ser Ile Xaa Ile Phe Xaa Xaa Gln Lys Arg Arg 1010 1015 1020

Lys Phe Xaa Lys Ala Lys Asn Leu Gln Xaa Ile Pro Leu Lys Lys 1025 1030 1035

Gly Xaa Xaa Xaa Val Xaa Xaa

1040 1045

<211> 585

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 362

Asp Pro Ser Pro Thr Leu Pro Glu Gln Ala Gln Pro Trp Gly Ala Pro 1 5 10 15

Val Glu Val Glu Ser Phe Leu Val His Pro Gly Asp Leu Leu Gln Leu 20 25 30

Arg Cys Arg Leu Arg Asp Asp Val Gln Ser Ile Asn Trp Leu Arg Asp 35 40 45

Gly Val Gln Leu Ala Glu Ser Asn Arg Thr Arg Ile Thr Gly Glu Glu 50 55 60

Val Glu Val Gln Asp Ser Val Pro Ala Asp Ser Gly Leu Tyr Ala Cys 65 70 75 80 Val Thr Ser Ser Pro Ser Gly Ser Asp Thr Thr Tyr Phe Ser Val Asn

85 90 95

Val Ser Asp Ala Leu Pro Ser Ser Glu Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp 100 105 110

Ser Ser Ser Glu Glu Lys Glu Thr Asp Asn Thr Lys Pro Asn Arg Met 115 120 125

Pro Val Ala Pro Tyr Trp Thr Ser Pro Glu Lys Met Glu Lys Lys Leu 130 135 140

His Ala Val Pro Ala Ala Lys Thr Val Lys Phe Lys Cys Pro Ser Ser 145 150 155 160

Gly Thr Pro Asn Pro Thr Leu Arg Trp Leu Lys Asn Gly Lys Glu Phe

165 170 175

Lys Pro Asp His Arg Ile Gly Gly Tyr Lys Val Arg Tyr Ala Thr Trp 180 185 190

Ser Ile Ile Met Asp Ser Val Val Pro Ser Asp Lys Gly Asn Tyr Thr 195 200 205

Cys Ile Val Glu Asn Glu Tyr Gly Ser Ile Asn His Thr Tyr Gln Leu 210 215 220

Asp Val Val Glu Arg Ser Pro His Arg Pro Ile Leu Gln Ala Gly Leu 225 230 235 240 Pro Ala Asn Lys Thr Val Ala Leu Gly Ser Asn Val Glu Phe Met Cys

245 250 255

Lys Val Tyr Ser Asp Pro Gln Pro His Ile Gln Trp Leu Lys His Ile 260 265 270

Glu Val Asn Gly Ser Lys Ile Gly Pro Asp Asn Leu Pro Tyr Val Gln 275 280 285

Ile Leu Lys Thr Ala Gly Val Asn Thr Thr Asp Lys Glu Met Glu Val 290 295 300

Leu His Leu Arg Asn Val Ser Phe Glu Asp Ala Gly Glu Tyr Thr Cys 305 310 315 320 Leu Ala Gly Asn Ser Ile Gly Leu Ser His His Ser Ala Trp Leu Thr

325 330 335

Val Leu Glu Ala Leu Glu Glu Arg Pro Ala Val Met Thr Ser Pro Leu 340 345 350

Tyr Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 355 360 365

Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 370 375 380

Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 385 390 395 400 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr

405 410 415

Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 420 425 430

Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 435 440 445

Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 450 455 460

Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 465 470 475 480 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu

485 490 495

Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 500 505 510

Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 515 520 525

Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 530 535 540

Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 545 550 555 560 Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln

565 570 575

Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

580 585

<210> 363

<211> 1176

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 363

Phe Ser Gly Asp Gly Arg Ala Ile Trp Ser Lys Asn Pro Asn Phe Thr 1 5 10 15

Pro Val Asn Glu Ser Gln Leu Phe Leu Tyr Asp Thr Phe Pro Lys Asn 20 25 30

Phe Phe Trp Gly Ile Gly Thr Gly Ala Leu Gln Val Glu Gly Ser Trp 35 40 45

Lys Lys Asp Gly Lys Gly Pro Ser Ile Trp Asp His Phe Ile His Thr 50 55 60

His Leu Lys Asn Val Ser Ser Thr Asn Gly Ser Ser Asp Ser Tyr Ile 65 70 75 80

Phe Leu Glu Lys Asp Leu Ser Ala Leu Asp Phe Ile Gly Val Ser Phe

85 90 95

Tyr Gln Phe Ser Ile Ser Trp Pro Arg Leu Phe Pro Asp Gly Ile Val 100 105 110

Thr Val Ala Asn Ala Lys Gly Leu Gln Tyr Tyr Ser Thr Leu Leu Asp 115 120 125

Ala Leu Val Leu Arg Asn Ile Glu Pro Ile Val Thr Leu Tyr His Trp 130 135 140

Asp Leu Pro Leu Ala Leu Gln Glu Lys Tyr Gly Gly Trp Lys Asn Asp 145 150 155 160 Thr Ile Ile Asp Ile Phe Asn Asp Tyr Ala Thr Tyr Cys Phe Gln Met

165 170 175 Phe Gly Asp Arg Val Lys Tyr Trp Ile Thr Ile His Asn Pro Tyr Leu 180 185 190

Val Ala Trp His Gly Tyr Gly Thr Gly Met His Ala Pro Gly Glu Lys 195 200 205

Gly Asn Leu Ala Ala Val Tyr Thr Val Gly His Asn Leu Ile Lys Ala 210 215 220

His Ser Lys Val Trp His Asn Tyr Asn Thr His Phe Arg Pro His Gln 225 230 235 240 Lys Gly Trp Leu Ser Ile Thr Leu Gly Ser His Trp Ile Glu Pro Asn

245 250 255

Arg Ser Glu Asn Thr Met Asp Ile Phe Lys Cys Gln Gln Ser Met Val 260 265 270

Ser Val Leu Gly Trp Phe Ala Asn Pro Ile His Gly Asp Gly Asp Tyr 275 280 285

Pro Glu Gly Met Arg Lys Lys Leu Phe Ser Val Leu Pro Ile Phe Ser 290 295 300

Glu Ala Glu Lys His Glu Met Arg Gly Thr Ala Asp Phe Phe Ala Phe 305 310 315 320 Ser Phe Gly Pro Asn Asn Phe Lys Pro Leu Asn Thr Met Ala Lys Met

325 330 335

Gly Gln Asn Val Ser Leu Asn Leu Arg Glu Ala Leu Asn Trp Ile Lys 340 345 350

Leu Glu Tyr Asn Asn Pro Arg Ile Leu Ile Ala Glu Asn Gly Trp Phe 355 360 365

Thr Asp Ser Arg Val Lys Thr Glu Asp Thr Thr Ala Ile Tyr Met Met 370 375 380

Lys Asn Phe Leu Ser Gln Val Leu Gln Ala Ile Arg Leu Asp Glu Ile 385 390 395 400 Arg Val Phe Gly Tyr Thr Ala Trp Ser Leu Leu Asp Gly Phe Glu Trp

405 410 415

Gln Asp Ala Tyr Thr Ile Arg Arg Gly Leu Phe Tyr Val Asp Phe Asn 420 425 430

Ser Lys Gln Lys Glu Arg Lys Pro Lys Ser Ser Ala His Tyr Tyr Lys 435 440 445

Gln Ile Ile Arg Glu Asn Gly Phe Ser Leu Lys Glu Ser Thr Pro Asp 450 455 460

Val Gln Gly Gln Phe Pro Cys Asp Phe Ser Trp Gly Val Thr Glu Ser 465 470 475 480 Val Leu Lys Pro Glu Ser Val Ala Ser Ser Pro Gln Phe Ser Asp Pro

485 490 495

His Leu Tyr Val Trp Asn Ala Thr Gly Asn Arg Leu Leu His Arg Val 500 505 510

Glu Gly Val Arg Leu Lys Thr Arg Pro Ala Gln Cys Thr Asp Phe Val 515 520 525

Asn Ile Lys Lys Gln Leu Glu Met Leu Ala Arg Met Lys Val Thr His 530 535 540

Tyr Arg Phe Ala Leu Asp Trp Ala Ser Val Leu Pro Thr Gly Asn Leu 545 550 555 560 Ser Ala Val Asn Arg Gln Ala Leu Arg Tyr Tyr Arg Cys Val Val Ser

565 570 575

Glu Gly Leu Lys Leu Gly Ile Ser Ala Met Val Thr Leu Tyr Tyr Pro 580 585 590

Thr His Ala His Leu Gly Leu Pro Glu Pro Leu Leu His Ala Asp Gly 595 600 605

Trp Leu Asn Pro Ser Thr Ala Glu Ala Phe Gln Ala Tyr Ala Gly Leu 610 615 620

Cys Phe Gln Glu Leu Gly Asp Leu Val Lys Leu Trp Ile Thr Ile Asn 625 630 635 640

Glu Pro Asn Arg Leu Ser Asp Ile Tyr Asn Arg Ser Gly Asn Asp Thr

645 650 655

Tyr Gly Ala Ala His Asn Leu Leu Val Ala His Ala Leu Ala Trp Arg 660 665 670

Leu Tyr Asp Arg Gln Phe Arg Pro Ser Gln Arg Gly Ala Val Ser Leu 675 680 685

Ser Leu His Ala Asp Trp Ala Glu Pro Ala Asn Pro Tyr Ala Asp Ser 690 695 700

His Trp Arg Ala Ala Glu Arg Phe Leu Gln Phe Glu Ile Ala Trp Phe 705 710 715 720 Ala Glu Pro Leu Phe Lys Thr Gly Asp Tyr Pro Ala Ala Met Arg Glu

725 730 735 Tyr Ile Ala Ser Lys His Arg Arg Gly Leu Ser Ser Ser Ala Leu Pro 740 745 750

Arg Leu Thr Glu Ala Glu Arg Arg Leu Leu Lys Gly Thr Val Asp Phe

755 760 765

Cys Ala Leu Asn His Phe Thr Thr Arg Phe Val Met His Glu Gln Leu

770 775 780

Ala Gly Ser Arg Tyr Asp Ser Asp Arg Asp Ile Gln Phe Leu Gln Asp 785 790 795 800 Ile Thr Arg Leu Ser Ser Pro Thr Arg Leu Ala Val Ile Pro Trp Gly

805 810 815

Val Arg Lys Leu Leu Arg Trp Val Arg Arg Asn Tyr Gly Asp Met Asp

820 825 830

Ile Tyr Ile Thr Ala Ser Gly Ile Asp Asp Gln Ala Leu Glu Asp Asp

835 840 845

Arg Leu Arg Lys Tyr Tyr Leu Gly Lys Tyr Leu Gln Glu Val Leu Lys

850 855 860

Ala Tyr Leu Ile Asp Lys Val Arg Ile Lys Gly Tyr Tyr Ala Phe Lys 865 870 875 880 Leu Ala Glu Glu Lys Ser Lys Pro Arg Phe Gly Phe Phe Thr Ser Asp

885 890 895

Phe Lys Ala Lys Ser Ser Ile Gln Phe Tyr Asn Lys Val Ile Ser Ser

900 905 910

Arg Gly Phe Pro Phe Glu Asn Ser Ser Ser Arg Cys Ser Gln Thr Gln

915 920 925

Glu Asn Thr Glu Cys Thr Val Cys Leu Phe Leu Val Gln Lys Lys Pro

930 935 940

Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 945 950 955 960 Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro

965 970 975

Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val

980 985 990

Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 995 1000 1005

Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 1010 1015 1020

Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 1025 1030 1035

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 1040 1045 1050

Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 1055 1060 1065

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 1070 1075 1080

Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 1085 1090 1095

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 1100 1105 1110

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 1115 1120 1125

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 1130 1135 1140

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 1145 1150 1155

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 1160 1165 1170

Pro Gly Lys

1175

<210> 364

<211> 88

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 364

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp 20 25 30

Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys

85

<210> 365

<211> 88

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 365

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys

85

<210> 366

<211> 93

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 366

Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 1 5 10 15

Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30

Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Glu Val Ser Ser Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys

85 90

<210> 367

<211> 93

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 367

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30

Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60

85 90

<210> 368

<211> 93

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 368

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30

Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60

85 90

<210> 369

<211> 89

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 369

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys

85

<210> 370

<211> 88

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 370

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys

85

<210> 371

<211> 87

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 371

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45

Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys

85

<210> 372

<211> 98

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 372

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Glu Leu 20 25 30

Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Thr

<210> 373

<211> 99

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 373

Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu 1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Ala 20 25 30

Arg Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala His Ile Phe Ser Asn Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Thr Ser 50 55 60

85 90 95

Cys Ala Arg

<210> 374

<211> 100

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 374

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala 20 25 30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala 50 55 60

85 90 95

Tyr Cys Thr Thr

100

<210> 375

<211> 98

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 375

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

85 90 95

Ala Lys

<210> 376

<211> 98

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 376

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

85 90 95

Ala Arg

<210> 377

<211> 99

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 377

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30

Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45

Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60

Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80

Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Arg

<210> 378

<211> 97

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 378

Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45

Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg

<210> 379

<211> 5

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 379

Gly Gly Gly Gly Gly

1 5

<210> 380

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 380

Cys Pro Ser Cys Pro

1 5

<210> 381

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 381

Cys Pro Pro Cys Pro

1 5

<210> 382

<211> 6

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

6xHis tag

<400> 382

His His His His His His

1 5

<210> 383

<211> 5

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 383

His His His His His

1 5

<210> 384

<211> 227

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 384

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 1 5 10 15

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 20 25 30

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 35 40 45

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 50 55 60

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 65 70 75 80

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

85 90 95

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 100 105 110

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 115 120 125

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 130 135 140

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 145 150 155 160 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

165 170 175 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 180 185 190

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 195 200 205

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 210 215 220

Pro Gly Lys

225

<210> 385

<211> 214

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 385

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Glu Ser Val 20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45

Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Gly Asn Ser Asp His

85 90 95

Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys 100 105 110

Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln 115 120 125

Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly 130 135 140

165 170 175 Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser 180 185 190

Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val 195 200 205

Ala Pro Thr Glu Cys Ser

210

<210> 386

<211> 214

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 386

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Glu Ser Val 20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45

Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

85 90 95

Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys 100 105 110

Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln 115 120 125

Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly 130 135 140

165 170 175

Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser 180 185 190

Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val 195 200 205

Ala Pro Thr Glu Cys Ser

210

<210> 387

<211> 214

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 387

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Glu Ser Val 20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45

Ala Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

85 90 95

Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys 100 105 110

Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln 115 120 125

Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly 130 135 140

165 170 175

Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser 180 185 190

Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val 195 200 205

Ala Pro Thr Glu Cys Ser

210

<210> 388

<211> 214

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 388

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Glu Ser Val 20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45

Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Ala Gly Asn Ser Asp His

85 90 95

Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys 100 105 110

Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln 115 120 125

Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly 130 135 140

165 170 175

Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser 180 185 190

Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val 195 200 205

Ala Pro Thr Glu Cys Ser

210

<211> 214

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 389

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Glu Ser Val 20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45

Ala Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

85 90 95

Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys 100 105 110

Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln 115 120 125

Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly 130 135 140

165 170 175

Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser 180 185 190

Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val 195 200 205

Ala Pro Thr Glu Cys Ser

210

<210> 390

<211> 450

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 390

Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu 1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Asn Asn Ala 20 25 30

Arg Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala His Ile Phe Ser Asn Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Thr Ser 50 55 60

85 90 95

Cys Ala Arg Ser Val Val Thr Gly Gly Tyr Tyr Tyr Asp Gly Met Asp 100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu 130 135 140

Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 145 150 155 160

Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr

165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn 195 200 205

Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg 210 215 220

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg 290 295 300

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445

Gly Lys

450

<210> 391

<211> 450

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 391

Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu 1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Asn Asn Ala 20 25 30

Arg Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala His Ile Phe Ser Asn Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Thr Ser 50 55 60

85 90 95

Cys Ala Arg Ser Val Val Thr Gly Gly Tyr Tyr Tyr Asp Gly Met Asp 100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu 130 135 140

165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn 195 200 205

Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg 210 215 220

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg 290 295 300

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445

Gly Lys

450

<210> 392

<211> 450

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 392

Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu 1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Asn Asn Ala 20 25 30

Arg Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala His Ile Phe Ser Asn Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Thr Ser 50 55 60

85 90 95

Cys Ala Arg Ser Val Val Thr Gly Gly Tyr Tyr Tyr Asp Gly Met Asp 100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu 130 135 140

165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn 195 200 205

Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg 210 215 220

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg 290 295 300

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445

Gly Lys

450

<210> 393

<211> 450

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 393

Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Asn Asn Ala 20 25 30

Arg Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala His Ile Phe Ser Asn Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Thr Ser 50 55 60

85 90 95

Cys Ala Arg Ser Val Val Thr Gly Gly Tyr Tyr Tyr Asp Gly Met Asp 100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu 130 135 140

165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn 195 200 205

Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg 210 215 220

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg 290 295 300

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380

405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445

Gly Lys

450

<210> 394

<211> 450

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 394

Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Asn Asn Ala 20 25 30

Arg Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala His Ile Phe Ser Asn Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Thr Ser 50 55 60

85 90 95

Cys Ala Arg Ser Val Val Thr Gly Gly Tyr Tyr Tyr Asp Gly Met Asp 100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu 130 135 140

165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn 195 200 205

Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg 210 215 220

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg 290 295 300

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445

Gly Lys

450

<210> 395

<211> 450

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 395

Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Asn Asn Ala 20 25 30

Arg Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala His Ile Phe Ser Asn Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Thr Ser 50 55 60

85 90 95

Cys Ala Arg Ile Val Val Thr Gly Gly Tyr Tyr Tyr Asp Gly Met Asp 100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu 130 135 140

Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 145 150 155 160

Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr

165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn 195 200 205

Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg 210 215 220

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg 290 295 300

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445

Gly Lys

450

<210> 396

<211> 450

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 396

Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu 1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Asn Asn Ala 20 25 30

Arg Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala His Ile Phe Ser Asn Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Thr Ser 50 55 60

Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Lys Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Arg Ser Val Val Thr Gly Gly Tyr Tyr Tyr Asp Gly Met Asp 100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu 130 135 140

165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn 195 200 205

Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg 210 215 220

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg 290 295 300

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445

Gly Lys

450

<210> 397

<211> 450

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 397

Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu 1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Asn Asn Ala 20 25 30

Arg Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala His Ile Phe Ser Asn Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Thr Ser 50 55 60

85 90 95

Cys Ala Arg Ile Val Val Thr Gly Gly Tyr Tyr Tyr Asp Gly Met Asp 100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu 130 135 140

165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn 195 200 205

Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg 210 215 220

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg 290 295 300

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445

Gly Lys

450

<210> 398

<211> 450

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 398

Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu 1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Asn Asn Ala 20 25 30

Arg Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala His Ile Phe Ser Asn Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Thr Ser 50 55 60

Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Ile Met Thr Asn Met Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Arg Ser Val Val Thr Gly Gly Tyr Tyr Tyr Asp Gly Met Asp 100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu 130 135 140

165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn 195 200 205

Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg 210 215 220

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg 290 295 300

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445

Gly Lys

450

<210> 399

<211> 450

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 399

Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu 1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Asn Asn Ala 20 25 30

Arg Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala His Ile Phe Ser Asn Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Thr Ser 50 55 60

85 90 95

Cys Ala Arg Ile Val Val Thr Gly Gly Tyr Tyr Tyr Asp Gly Met Asp 100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu 130 135 140

165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn 195 200 205

Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg 210 215 220

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg 290 295 300

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445

Gly Lys

450

<210> 400

<211> 449

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 400

Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu 1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Asn Asn Ala 20 25 30

Arg Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala His Ile Phe Ser Asn Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Thr Ser 50 55 60

85 90 95

Cys Ala Arg Ser Val Val Thr Gly Gly Tyr Tyr Asp Gly Met Asp Val 100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser 130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 145 150 155 160

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe

165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val 195 200 205

Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys 210 215 220

Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270

Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val 290 295 300

Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

325 330 335

Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350

Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

405 410 415

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445

Lys

<210> 401

<211> 450

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 401

Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu 1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Asn Asn Ala 20 25 30

Arg Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala His Ile Phe Ser Asn Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Thr Ser 50 55 60

85 90 95

Cys Ala Arg Ser Val Val Thr Gly Gly Tyr Tyr Tyr Ser Gly Met Asp 100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu 130 135 140

165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn 195 200 205

Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg 210 215 220

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg 290 295 300

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445

Gly Lys

450

<210> 402

<211> 214

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 402

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Gln Ser Val 20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45

Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Gln Thr Ser Asp His

85 90 95

Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys 100 105 110

Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln 115 120 125

Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly 130 135 140

165 170 175

Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser 180 185 190

Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val 195 200 205

Ala Pro Thr Glu Cys Ser

210

<210> 403

<211> 214

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 403

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Gln Ser Val 20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45

Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Asn Thr Ala Asp His

85 90 95 Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys 100 105 110

Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln 115 120 125

Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly 130 135 140

165 170 175

Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser 180 185 190

Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val 195 200 205

Ala Pro Thr Glu Cys Ser

210

<210> 404

<211> 450

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 404

Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu 1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Ala 20 25 30

Arg Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala His Ile Phe Ser Asn Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Thr Ser 50 55 60

85 90 95

Cys Ala Arg Ile Leu Leu Val Gly Ala Tyr Tyr Tyr Ser Gly Met Asp 100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu 130 135 140

165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn 195 200 205

Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg 210 215 220

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg 290 295 300

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445

Gly Lys

450

<210> 405

<211> 451

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 405

Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu 1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Asn Asn Ala 20 25 30

Arg Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala His Ile Phe Ser Asn Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Thr Ser 50 55 60

Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val 65 70 75 80

Val Leu Ile Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Arg Ser Val Val Thr Gly Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Asp Gly Met 100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser 130 135 140

165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys 195 200 205

Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu 210 215 220

245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe 290 295 300

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 370 375 380

405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445

Pro Gly Lys

450

<210> 406

<211> 642

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 406

tcctatgtgc tgactcagcc accctcggtg tcagtggccc caggaaagac ggccaggatt 60 acctgtgggg gaaacaacat tggaagtgaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 caggcccctg tgctggtcgt ctatgatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatggtaata gtgaccatgt ggtattcggc 300 ggagggacca agctgaccgt cctaggtcag cccaaggcca accccactgt cactctgttc 360 ccgccctcct ctgaggagct ccaagccaac aaggccacac tagtgtgtct gatcagtgac 420 ttctacccgg gagctgtgac agtggcctgg aaggcagatg gcagccccgt caaggcggga 480 gtggagacca ccaaaccctc caaacagagc aacaacaagt acgcggccag cagctacctg 540 agcctgacgc ccgagcagtg gaagtcccac agaagctaca gctgccaggt cacgcatgaa 600 gggagcaccg tggagaagac agtggcccct acagaatgtt ca 642

<210> 407

<211> 642

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 407

tcctatgtgc tgactcagcc accctcggtg tcagtggccc caggacagac ggccaggatt 60 acctgtgggg gaaacaacat tggaagtgaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 caggcccctg tgctggtcgt ctattatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatggtaata gtgaccatgt ggtattcggc 300 ggagggacca agctgaccgt cctaggtcag cccaaggcca accccactgt cactctgttc 360 ccgccctcct ctgaggagct ccaagccaac aaggccacac tagtgtgtct gatcagtgac 420 ttctacccgg gagctgtgac agtggcctgg aaggcagatg gcagccccgt caaggcggga 480 gtggagacca ccaaaccctc caaacagagc aacaacaagt acgcggccag cagctacctg 540 agcctgacgc ccgagcagtg gaagtcccac agaagctaca gctgccaggt cacgcatgaa 600 gggagcaccg tggagaagac agtggcccct acagaatgtt ca 642 <211> 642

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 408

tcctatgtgc tgactcagcc accctcggtg tcagtggccc caggacagac ggccaggatt 60 acctgtgggg gaaacaacat tggaagtgaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 caggcccctg tgctggtcgt ctatgctgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatggtaata gtgaccatgt ggtattcggc 300 ggagggacca agctgaccgt cctaggtcag cccaaggcca accccactgt cactctgttc 360 ccgccctcct ctgaggagct ccaagccaac aaggccacac tagtgtgtct gatcagtgac 420 ttctacccgg gagctgtgac agtggcctgg aaggcagatg gcagccccgt caaggcggga 480 gtggagacca ccaaaccctc caaacagagc aacaacaagt acgcggccag cagctacctg 540 agcctgacgc ccgagcagtg gaagtcccac agaagctaca gctgccaggt cacgcatgaa 600 gggagcaccg tggagaagac agtggcccct acagaatgtt ca 642

<210> 409

<211> 642

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 409

tcctatgtgc tgactcagcc accctcggtg tcagtggccc caggacagac ggccaggatt 60 acctgtgggg gaaacaacat tggaagtgaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 caggcccctg tgctggtcgt ctatgatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gctggtaata gtgaccatgt ggtattcggc 300 ggagggacca agctgaccgt cctaggtcag cccaaggcca accccactgt cactctgttc 360 ccgccctcct ctgaggagct ccaagccaac aaggccacac tagtgtgtct gatcagtgac 420 ttctacccgg gagctgtgac agtggcctgg aaggcagatg gcagccccgt caaggcggga 480 gtggagacca ccaaaccctc caaacagagc aacaacaagt acgcggccag cagctacctg 540 agcctgacgc ccgagcagtg gaagtcccac agaagctaca gctgccaggt cacgcatgaa 600 gggagcaccg tggagaagac agtggcccct acagaatgtt ca 642

<210> 410

<211> 642

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 410

tcctatgtgc tgactcagcc accctcggtg tcagtggccc caggacagac ggccaggatt 60 acctgtgggg gaaacaacat tggaagtgaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 caggcccctg tgctggtcgt ctatgctgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gctggtaata gtgaccatgt ggtattcggc 300 ggagggacca agctgaccgt cctaggtcag cccaaggcca accccactgt cactctgttc 360 ccgccctcct ctgaggagct ccaagccaac aaggccacac tagtgtgtct gatcagtgac 420 ttctacccgg gagctgtgac agtggcctgg aaggcagatg gcagccccgt caaggcggga 480 gtggagacca ccaaaccctc caaacagagc aacaacaagt acgcggccag cagctacctg 540 agcctgacgc ccgagcagtg gaagtcccac agaagctaca gctgccaggt cacgcatgaa 600 gggagcaccg tggagaagac agtggcccct acagaatgtt ca 642

<210> 411

<211> 1350

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 411

caggtcacct tgaaggagtc tggtcctgtg ctggtgaaac ccacagagac cctcacgctg 60 acctgcacct tctctgggtt ctcactcaac aatgctagaa tgggtgtgag ctggatccgt 120 cagcccccag ggaaggccct ggagtggctt gcacacattt tttcgaatga cgaaaaatcc 180 tacagcacat ctctgaagag caggctcacc atctccaagg acacctccaa aagccaggtg 240 gtcctaatta tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacggtca 300 gtagtaactg gcggctacta ctacgacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcta gtgcctccac caagggccca tcggtcttcc ccctggcgcc ctgctccagg 420 agcacctccg agagcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 480 gtgacggtgt cgtggaactc aggcgctctg accagcggcg tgcacacctt cccagctgtc 540 ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcaacttc 600 ggcacccaga cctacacctg caacgtagat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 660 acagttgagc gcaaatgttg tgtcgagtgc ccaccgtgcc cagcaccacc tgtggcagga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cacgggagga gcagttcaac 900 agcacgttcc gtgtggtcag cgtcctcacc gttgtgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaaaccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac acctcccatg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1350

<210> 412

<211> 1350

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 412

caggtcacct tgaaggagtc tggtcctgtg ctggtgaaac ccacagagac cctcacgctg 60 acctgcaccg tgtctgggtt ctcactcaac aatgctagaa tgggtgtgag ctggatccgt 120 cagcccccag ggaaggccct ggagtggctt gcacacattt tttcgaatga cgaaaaatcc 180 tacagcacat ctctgaagag caggctcacc atctccaagg acacctccaa aagccaggtg 240 gtcctaacca tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacggtca 300 gtagtaactg gcggctacta ctacgacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcta gtgcctccac caagggccca tcggtcttcc ccctggcgcc ctgctccagg 420 agcacctccg agagcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 480 gtgacggtgt cgtggaactc aggcgctctg accagcggcg tgcacacctt cccagctgtc 540 ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcaacttc 600 ggcacccaga cctacacctg caacgtagat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 660 acagttgagc gcaaatgttg tgtcgagtgc ccaccgtgcc cagcaccacc tgtggcagga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cacgggagga gcagttcaac 900 agcacgttcc gtgtggtcag cgtcctcacc gttgtgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaaaccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac acctcccatg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1350

<210> 413

<211> 1350

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 413

caggtcacct tgaaggagtc tggtcctgtg ctggtgaaac ccacagagac cctcacgctg 60 acctgcacct tctctgggtt ctcactcaac aatgctagaa tgggtgtgag ctggatccgt 120 cagcccccag ggaaggccct ggagtggctt gcacacattt tttcgaatga cgaaaaatcc 180 tacagcacat ctctgaagag caggctcacc atctccaagg acacctccaa aagccaggtg 240 gtcctaacca tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacggtca 300 gtagtaactg gcggctacta ctacgacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcta gtgcctccac caagggccca tcggtcttcc ccctggcgcc ctgctccagg 420 agcacctccg agagcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 480 gtgacggtgt cgtggaactc aggcgctctg accagcggcg tgcacacctt cccagctgtc 540 ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcaacttc 600 ggcacccaga cctacacctg caacgtagat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 660 acagttgagc gcaaatgttg tgtcgagtgc ccaccgtgcc cagcaccacc tgtggcagga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cacgggagga gcagttcaac 900 agcacgttcc gtgtggtcag cgtcctcacc gttgtgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaaaccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac acctcccatg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1350

<210> 414

<211> 1350

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 414

caggtcacct tgaaggagtc tggtcctgtg ctggtgaaac ccacacagac cctcacgctg 60 acctgcacct tctctgggtt ctcactcaac aatgctagaa tgggtgtgag ctggatccgt 120 cagcccccag ggaaggccct ggagtggctt gcacacattt tttcgaatga cgaaaaatcc 180 tacagcacat ctctgaagag caggctcacc atctccaagg acacctccaa aagccaggtg 240 gtcctaacca tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacggtca 300 gtagtaactg gcggctacta ctacgacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcta gtgcctccac caagggccca tcggtcttcc ccctggcgcc ctgctccagg 420 agcacctccg agagcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 480 gtgacggtgt cgtggaactc aggcgctctg accagcggcg tgcacacctt cccagctgtc 540 ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcaacttc 600 ggcacccaga cctacacctg caacgtagat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 660 acagttgagc gcaaatgttg tgtcgagtgc ccaccgtgcc cagcaccacc tgtggcagga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cacgggagga gcagttcaac 900 agcacgttcc gtgtggtcag cgtcctcacc gttgtgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaaaccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac acctcccatg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1350

<210> 415

<211> 1350

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 415

caggtcacct tgaaggagtc tggtcctgtg ctggtgaaac ccacacagac cctcacgctg 60 acctgcacct tctctgggtt ctcactcaac aatgctagaa tgggtgtgag ctggatccgt 120 cagcccccag ggaaggccct ggagtggctt gcacacattt tttcgaatga cgaaaaatcc 180 tacagcacat ctctgaagag caggctcacc atctccaagg acacctccaa aagccaggtg 240 gtcctaacca tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacggtca 300 gtagtaactg gcggctacta ctacgacggt atggacgtct ggggccaagg gaccctggtc 360 accgtctcta gtgcctccac caagggccca tcggtcttcc ccctggcgcc ctgctccagg 420 agcacctccg agagcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 480 gtgacggtgt cgtggaactc aggcgctctg accagcggcg tgcacacctt cccagctgtc 540 ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcaacttc 600 ggcacccaga cctacacctg caacgtagat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 660 acagttgagc gcaaatgttg tgtcgagtgc ccaccgtgcc cagcaccacc tgtggcagga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cacgggagga gcagttcaac 900 agcacgttcc gtgtggtcag cgtcctcacc gttgtgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaaaccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac acctcccatg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1350

<210> 416

<211> 1350

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 416

caggtcacct tgaaggagtc tggtcctgtg ctggtgaaac ccacacagac cctcacgctg 60 acctgcacct tctctgggtt ctcactcaac aatgctagaa tgggtgtgag ctggatccgt 120 cagcccccag ggaaggccct ggagtggctt gcacacattt tttcgaatga cgaaaaatcc 180 tacagcacat ctctgaagag caggctcacc atctccaagg acacctccaa aagccaggtg 240 gtcctaacca tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacggatc 300 gtagtaactg gcggctacta ctacgacggt atggacgtct ggggccaagg gaccctggtc 360 accgtctcta gtgcctccac caagggccca tcggtcttcc ccctggcgcc ctgctccagg 420 agcacctccg agagcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 480 gtgacggtgt cgtggaactc aggcgctctg accagcggcg tgcacacctt cccagctgtc 540 ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcaacttc 600 ggcacccaga cctacacctg caacgtagat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 660 acagttgagc gcaaatgttg tgtcgagtgc ccaccgtgcc cagcaccacc tgtggcagga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cacgggagga gcagttcaac 900 agcacgttcc gtgtggtcag cgtcctcacc gttgtgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaaaccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac acctcccatg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1350

<210> 417

<211> 1350

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 417

caggtcacct tgaaggagtc tggtcctgtg ctggtgaaac ccacagagac cctcacgctg 60 acctgcaccg tgtctgggtt ctcactcaac aatgctagaa tgggtgtgag ctggatccgt 120 cagcccccag ggaaggccct ggagtggctt gcacacattt tttcgaatga cgaaaaatcc 180 tacagcacat ctctgaagag caggctcacc atctccaagg acacctccaa aagccaggtg 240 gtcctaaaga tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacggtca 300 gtagtaactg gcggctacta ctacgacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcta gtgcctccac caagggccca tcggtcttcc ccctggcgcc ctgctccagg 420 agcacctccg agagcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 480 gtgacggtgt cgtggaactc aggcgctctg accagcggcg tgcacacctt cccagctgtc 540 ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcaacttc 600 ggcacccaga cctacacctg caacgtagat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 660 acagttgagc gcaaatgttg tgtcgagtgc ccaccgtgcc cagcaccacc tgtggcagga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cacgggagga gcagttcaac 900 agcacgttcc gtgtggtcag cgtcctcacc gttgtgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaaaccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac acctcccatg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1350

<210> 418

<211> 1350

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 418

caggtcacct tgaaggagtc tggtcctgtg ctggtgaaac ccacagagac cctcacgctg 60 acctgcaccg tgtctgggtt ctcactcaac aatgctagaa tgggtgtgag ctggatccgt 120 cagcccccag ggaaggccct ggagtggctt gcacacattt tttcgaatga cgaaaaatcc 180 tacagcacat ctctgaagag caggctcacc atctccaagg acacctccaa aagccaggtg 240 gtcctaatta tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacggatc 300 gtagtaactg gcggctacta ctacgacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcta gtgcctccac caagggccca tcggtcttcc ccctggcgcc ctgctccagg 420 agcacctccg agagcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 480 gtgacggtgt cgtggaactc aggcgctctg accagcggcg tgcacacctt cccagctgtc 540 ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcaacttc 600 ggcacccaga cctacacctg caacgtagat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 660 acagttgagc gcaaatgttg tgtcgagtgc ccaccgtgcc cagcaccacc tgtggcagga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cacgggagga gcagttcaac 900 agcacgttcc gtgtggtcag cgtcctcacc gttgtgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaaaccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac acctcccatg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1350

<210> 419

<211> 1350

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 419

caggtcacct tgaaggagtc tggtcctgtg ctggtgaaac ccacagagac cctcacgctg 60 acctgcaccg tgtctgggtt ctcactcaac aatgctagaa tgggtgtgag ctggatccgt 120 cagcccccag ggaaggccct ggagtggctt gcacacattt tttcgaatga cgaaaaatcc 180 tacagcacat ctctgaagag caggctcacc atctccaagg acacctccaa aagccaggtg 240 gtcctaatta tgaccaacat gagagctgag gacacagcca catattactg tgcacggtca 300 gtagtaactg gcggctacta ctacgacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcta gtgcctccac caagggccca tcggtcttcc ccctggcgcc ctgctccagg 420 agcacctccg agagcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 480 gtgacggtgt cgtggaactc aggcgctctg accagcggcg tgcacacctt cccagctgtc 540 ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcaacttc 600 ggcacccaga cctacacctg caacgtagat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 660 acagttgagc gcaaatgttg tgtcgagtgc ccaccgtgcc cagcaccacc tgtggcagga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cacgggagga gcagttcaac 900 agcacgttcc gtgtggtcag cgtcctcacc gttgtgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaaaccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac acctcccatg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1350

<210> 420

<211> 1350

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 420

caggtcacct tgaaggagtc tggtcctgtg ctggtgaaac ccacagagac cctcacgctg 60 acctgcaccg tgtctgggtt ctcactcaac aatgctagaa tgggtgtgag ctggatccgt 120 cagcccccag ggaaggccct ggagtggctt gcacacattt tttcgaatga cgaaaaatcc 180 tacagcacat ctctgaagag caggctcacc atctccaagg acacctccaa aagccaggtg 240 gtcctaatta tgaccaacat gagagctgag gacacagcca catattactg tgcacggatc 300 gtagtaactg gcggctacta ctacgacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcta gtgcctccac caagggccca tcggtcttcc ccctggcgcc ctgctccagg 420 agcacctccg agagcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 480 gtgacggtgt cgtggaactc aggcgctctg accagcggcg tgcacacctt cccagctgtc 540 ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcaacttc 600 ggcacccaga cctacacctg caacgtagat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 660 acagttgagc gcaaatgttg tgtcgagtgc ccaccgtgcc cagcaccacc tgtggcagga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cacgggagga gcagttcaac 900 agcacgttcc gtgtggtcag cgtcctcacc gttgtgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaaaccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac acctcccatg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1350

<210> 421

<211> 1347

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 421

caggtcacct tgaaggagtc tggtcctgtg ctggtgaaac ccacagagac cctcacgctg 60 acctgcaccg tgtctgggtt ctcactcaac aatgctagaa tgggtgtgag ctggatccgt 120 cagcccccag ggaaggccct ggagtggctt gcacacattt tttcgaatga cgaaaaatcc 180 tacagcacat ctctgaagag caggctcacc atctccaagg acacctccaa aagccaggtg 240 gtcctaatta tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacggtca 300 gtagtaactg gcggctacta cgacggtatg gacgtctggg gccaagggac cacggtcacc 360 gtctctagtg cctccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcgccctg ctccaggagc 420 acctccgaga gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgctctgacc agcggcgtgc acaccttccc agctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag caacttcggc 600 acccagacct acacctgcaa cgtagatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaca 660 gttgagcgca aatgttgtgt cgagtgccca ccgtgcccag caccacctgt ggcaggaccg 720 tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 780 gtcacgtgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccccg aggtccagtt caactggtac 840 gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccac gggaggagca gttcaacagc 900 acgttccgtg tggtcagcgt cctcaccgtt gtgcaccagg actggctgaa cggcaaggag 960 tacaagtgca aggtctccaa caaaggcctc ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa 1020 accaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ccccatcccg ggaggagatg 1080 accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctaccccag cgacatcgcc 1140 gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacacc tcccatgctg 1200 gactccgacg gctccttctt cctctacagc aagctcaccg tggacaagag caggtggcag 1260 caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag 1320 aagagcctct ccctgtctcc gggtaaa 1347

<210> 422

<211> 1350

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 422

caggtcacct tgaaggagtc tggtcctgtg ctggtgaaac ccacagagac cctcacgctg 60 acctgcaccg tgtctgggtt ctcactcaac aatgctagaa tgggtgtgag ctggatccgt 120 cagcccccag ggaaggccct ggagtggctt gcacacattt tttcgaatga cgaaaaatcc 180 tacagcacat ctctgaagag caggctcacc atctccaagg acacctccaa aagccaggtg 240 gtcctaatta tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacggtca 300 gtagtaactg gcggctacta ctacagcggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcta gtgcctccac caagggccca tcggtcttcc ccctggcgcc ctgctccagg 420 agcacctccg agagcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 480 gtgacggtgt cgtggaactc aggcgctctg accagcggcg tgcacacctt cccagctgtc 540 ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcaacttc 600 ggcacccaga cctacacctg caacgtagat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 660 acagttgagc gcaaatgttg tgtcgagtgc ccaccgtgcc cagcaccacc tgtggcagga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cacgggagga gcagttcaac 900 agcacgttcc gtgtggtcag cgtcctcacc gttgtgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaaaccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac acctcccatg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1350

<210> 423

<211> 642

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 423

tcctatgtgc tgactcagcc accctcggtg tcagtggccc caggacagac ggccaggatt 60 acctgtgggg gaaacaacat tggaagtcaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 caggcccctg tcctggtcgt ctatgatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggtt ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatcagacta gtgatcatgt ggtattcggc 300 ggggggacca agctgaccgt cctaggtcag cccaaggcca accccactgt cactctgttc 360 ccgccctcct ctgaggagct ccaagccaac aaggccacac tagtgtgtct gatcagtgac 420 ttctacccgg gagctgtgac agtggcctgg aaggcagatg gcagccccgt caaggcggga 480 gtggagacca ccaaaccctc caaacagagc aacaacaagt acgcggccag cagctacctg 540 agcctgacgc ccgagcagtg gaagtcccac agaagctaca gctgccaggt cacgcatgaa 600 gggagcaccg tggagaagac agtggcccct acagaatgtt ca 642

<210> 424

<211> 642

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 424

tcctatgtgc tgactcagcc accctcggtg tcagtggccc caggacagac ggccaggatt 60 acctgtgggg gaaacaacat tggaagtcaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 caggcccctg tcctggtcgt ctatgatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggtt ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gataatactg ctgatcatgt ggtattcggc 300 ggggggacca agctgaccgt cctaggtcag cccaaggcca accccactgt cactctgttc 360 ccgccctcct ctgaggagct ccaagccaac aaggccacac tagtgtgtct gatcagtgac 420 ttctacccgg gagctgtgac agtggcctgg aaggcagatg gcagccccgt caaggcggga 480 gtggagacca ccaaaccctc caaacagagc aacaacaagt acgcggccag cagctacctg 540 agcctgacgc ccgagcagtg gaagtcccac agaagctaca gctgccaggt cacgcatgaa 600 gggagcaccg tggagaagac agtggcccct acagaatgtt ca 642

<210> 425

<211> 1350

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 425

caggtcacct tgaaggagtc tggtcctgtg ctggtgaaac ccacagagac cctcacgctg 60 acctgcaccg tgtctgggtt ctcactcagc aatgctagaa tgggtgtgag ctggatccgt 120 cagcccccag ggaaggccct ggagtggctt gcacacattt tttcgaatga cgaaaaatcc 180 tacagcacat ctctgaagag caggctcacc atctccaagg acacctccaa aagccaggtg 240 gtccttacca tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacggata 300 ttattagtgg gagcttacta ctacagcggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcta gtgcctccac caagggccca tcggtcttcc ccctggcgcc ctgctccagg 420 agcacctccg agagcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 480 gtgacggtgt cgtggaactc aggcgctctg accagcggcg tgcacacctt cccagctgtc 540 ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcaacttc 600 ggcacccaga cctacacctg caacgtagat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 660 acagttgagc gcaaatgttg tgtcgagtgc ccaccgtgcc cagcaccacc tgtggcagga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cacgggagga gcagttcaac 900 agcacgttcc gtgtggtcag cgtcctcacc gttgtgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaaaccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac acctcccatg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1350

<210> 426

<211> 1353

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 426

caggtcacct tgaaggagtc tggtcctgtg ctggtgaaac ccacagagac cctcacgctg 60 acctgcaccg tgtctgggtt ctcactcaac aatgctagaa tgggtgtgag ctggatccgt 120 cagcccccag ggaaggccct ggagtggctt gcacacattt tttcgaatga cgaaaaatcc 180 tacagcacat ctctgaagag caggctcacc atctccaagg acacctccaa aagccaggtg 240 gtcctaatta tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacggtca 300 gtagtaactg gcggctacta ttactacgac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct ctagtgcctc caccaagggc ccatcggtct tccccctggc gccctgctcc 420 aggagcacct ccgagagcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 480 ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgct ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccagct 540 gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcaac 600 ttcggcaccc agacctacac ctgcaacgta gatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 660 aagacagttg agcgcaaatg ttgtgtcgag tgcccaccgt gcccagcacc acctgtggca 720 ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca cgtgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accccgaggt ccagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccacggga ggagcagttc 900 aacagcacgt tccgtgtggt cagcgtcctc accgttgtgc accaggactg gctgaacggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa ggcctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020 tccaaaacca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta ccccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacacctccc 1200 atgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1260 tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320 acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaa 1353

<210> 427

<211> 7

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 427

Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser

1 5

<210> 428

<211> 7

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 428

Ala Asp Ser Asp Arg Pro Ser

1 5

<210> 429

<211> 11

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 429

Gln Val Trp Ala Gly Asn Ser Asp His Val Val

1 5 10

<210> 430

<211> 11

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 430

Gln Val Trp Ala Gly Asn Ser Asp His Val Val

1 5 10

<210> 431

<211> 14

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 431

Ile Val Val Thr Gly Gly Tyr Tyr Tyr Asp Gly Met Asp Val 1 5 10

<210> 432

<211> 14

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 432

Ile Val Val Thr Gly Gly Tyr Tyr Tyr Asp Gly Met Asp Val 1 5 10

<210> 433

<211> 14

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 433

Ile Val Val Thr Gly Gly Tyr Tyr Tyr Asp Gly Met Asp Val 1 5 10

<210> 434

<211> 13

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 434

Ser Val Val Thr Gly Gly Tyr Tyr Asp Gly Met Asp Val 1 5 10

<210> 435

<211> 14

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 435

Ser Val Val Thr Gly Gly Tyr Tyr Tyr Ser Gly Met Asp Val 1 5 10

<210> 436

<211> 11

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 436

Gln Val Trp Asp Gln Thr Ser Asp His Val Val

1 5 10

<210> 437

<211> 11

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 437

Gln Val Trp Asp Asn Thr Ala Asp His Val Val

1 5 10

<210> 438

<211> 14

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 438

Ile Leu Leu Val Gly Ala Tyr Tyr Tyr Ser Gly Met Asp Val

1 5 10

<210> 439

<211> 15

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<400> 439

Ser Val Val Thr Gly Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Asp Gly Met Asp Val 1 5 10 15

<210> 440

<211> 40

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 440

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 20 25 30

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

35 40

<210> 441

<211> 228

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 441

Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 1 5 10 15

Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 20 25 30

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 35 40 45

His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr

65 70 75 80

Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn

85 90 95

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro

100 105 110

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

115 120 125

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val

130 135 140

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val

145 150 155 160

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

165 170 175

Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr

180 185 190

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

195 200 205

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

210 215 220

Ser Pro Gly Lys

225

<210> 442

<211> 21

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 442

tatgatagcg accggccctc a 21 <210> 443

<211> 21

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 443

gctgatagcg accggccctc a 21

<210> 444

<211> 21

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 444

gctgatagcg accggccctc a 21

<210> 445

<211> 33

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 445

caggtgtggg ctggtaatag tgaccatgtg gta 33

<210> 446

<211> 42

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 446

atcgtagtaa ctggcggcta ctactacgac ggtatggacg tc 42

<210> 447

<211> 39

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 447

tcagtagtaa ctggcggcta ctacgacggt atggacgtc 39

<210> 448

<211> 42

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 448

tcagtagtaa ctggcggcta ctactacagc ggtatggacg tc 42

<210> 449

<211> 33

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 449

caggtgtggg atcagactag tgatcatgtg gta 33

<210> 450

<211> 33

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 450

caggtgtggg ataatactgc tgatcatgtg gta 33

<210> 451

<211> 42

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 451

atattattag tgggagctta ctactacagc ggtatggacg tc 42

<210> 452

<211> 45

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

oligonukleotid

<400> 452

tcagtagtaa ctggcggcta ctattactac gacggtatgg acgtc 45

<210> 453

<211> 739

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 453

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1 5 10 15

Leu Arg Gly Ala Arg Cys Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val

20 25 30

Leu Val Lys Pro Thr Glu Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly

35 40 45

Phe Ser Leu Asn Asn Ala Arg Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro 50 55 60

Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Phe Ser Asn Asp Glu 65 70 75 80 Lys Ser Tyr Ser Thr Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp

85 90 95

Thr Ser Lys Ser Gln Val Val Leu Ile Met Thr Asn Met Asp Pro Val 100 105 110

Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Val Val Thr Gly Gly Tyr 115 120 125

Tyr Tyr Asp Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val 130 135 140

Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys 145 150 155 160 Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys

165 170 175

Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 180 185 190

Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 195 200 205

Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr 210 215 220

Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 225 230 235 240

Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro

245 250 255

Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 260 265 270

Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 275 280 285

Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val 290 295 300

Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 305 310 315 320 Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln

325 330 335

Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly 340 345 350

Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro 355 360 365

Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr 370 375 380

Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 385 390 395 400 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr

405 410 415

Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 420 425 430

Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 435 440 445

Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 450 455 460

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 465 470 475 480 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

485 490 495

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu 500 505 510

Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala 515 520 525

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 530 535 540

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 545 550 555 560 Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

565 570 575

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe 580 585 590

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 595 600 605

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile 610 615 620

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

625 630 635 640

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

645 650 655

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

660 665 670

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

675 680 685

Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

690 695 700

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

705 710 715 720

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

725 730 735

Pro Gly Lys

<210> 454

<211> 2217

<212> DNK

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polinukleotid

<400> 454

atggacatga gggtgcccgc tcagctcctg gggctcctgc tgctgtggct gagaggtgcg 60 cgctgtcagg tcaccttgaa ggagtctggt cctgtgctgg tgaaacccac agagaccctc 120 acgctgacct gcaccgtgtc tgggttctca ctcaacaatg ctagaatggg tgtgagctgg 180 atccgtcagc ccccagggaa ggccctggag tggcttgcac acattttttc gaatgacgaa 240 aaatcctaca gcacatctct gaagagcagg ctcaccatct ccaaggacac ctccaaaagc 300 caggtggtcc taattatgac caacatggac cctgtggaca cagccacata ttactgtgca 360 cggtcagtag taactggcgg ctactactac gacggtatgg acgtctgggg ccaagggacc 420 acggtcaccg tctctagtgc cagcaccaag ggcccctccg tgttccctct ggccccctgc 480 agcagaagca ccagcgagag cacagccgcc ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc 540 gagcccgtga ccgtgtcttg gaacagcgga gccctgacca gcggcgtgca cacctttcca 600 gccgtgctgc agagcagcgg cctgtacagc ctgagcagcg tggtcaccgt gcccagcagc 660 aacttcggca cccagaccta cacctgtaac gtggaccaca agcccagcaa caccaaggtg 720 gacaagacag tggagcggaa gtccagcgtg gagtgccctc cttgtcctgc ccctcctgtg 780 gccggaccta gcgtgttcct gttcccccca aagcccaagg acaccctgat gatcagccgg 840 acccccgaag tgacctgcgt ggtggtggac gtgtcccacg aggaccccga ggtgcagttc 900 aattggtacg tggacggggt ggaggtgcac aacgccaaga ccaagccccg ggaggaacag 960 ttcaacagca ccttccgggt ggtgtccgtc ctcaccgtgg tgcaccagga ctggctgaac 1020 ggcaaagagt acaagtgcaa ggtctccaac aagggcctgc ctgcccccat cgagaaaacc 1080 atcagcaaga ccaagggcca gcctcgggag cctcaggtgt acaccctgcc ccccagccgg 1140 gaggaaatga ccaagaacca ggtgtccctg acctgcctcg tgaagggctt ctaccccagc 1200 gatatcgccg tggagtggga gagcaacggc cagcccgaga acaactacaa gaccaccccc 1260 cccatgctgg acagcgacgg cagcttcttc ctgtactcca aactgaccgt ggacaagagc 1320 cggtggcagc agggcaacgt gttcagctgt agcgtgatgc acgaggccct gcacaaccac 1380 tacacccaga agtccctgag cctgtctcct ggcggaggcg gaggatctgg cggcggagga 1440 agtggagggg gcggatctgg tggtggaggc agcggcggag gtggaagtgg cggtggagga 1500 tccggtggag gcggctcagg tggcggcgga agcgagagaa agtcctccgt ggagtgtcca 1560 ccatgccctg ctccaccagt ggctggccct tccgtctttc tctttccacc taaacctaag 1620 gatacactca tgatctccag aactccagag gtcacatgtg tggtcgtcga tgtcagtcat 1680 gaggatcctg aagtccagtt taactggtat gtggatggcg tcgaagtcca taatgctaag 1740 acaaaacctc gcgaagaaca gtttaactcc acctttagag tcgtgagcgt gctgacagtc 1800 gtccatcagg attggctcaa tgggaaagaa tacaaatgta aagtctctaa caaaggactg 1860 cccgctccta tcgaaaagac catctccaaa acaaaggggc agcccagaga gccccaggtc 1920 tacacactcc caccctccag agaagagatg acaaaaaatc aggtgtcact cacctgtctg 1980 gtcaaggggt tttacccctc cgacattgcc gtggaatggg aatccaatgg gcagcctgaa 2040 aacaattata agactacacc tcctatgctc gactctgatg ggagtttctt tctctactct 2100 aaactcacag tggataagtc tagatggcag caggggaatg tcttttcctg ctccgtcatg 2160 catgaagctc tccacaatca ttatacacag aagtctttgt ccctgtcccc cggcaag 2217

<210> 455

<211> 1042

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 455

Met Lys Pro Gly Cys Ala Ala Gly Ser Pro Gly Asn Glu Trp Ile Phe

1 5 10 15

Phe Ser Thr Asp Glu Ile Thr Thr Arg Tyr Arg Asn Thr Met Ser Asn

20 25 30

Gly Gly Leu Gln Arg Ser Val Ile Leu Ser Ala Leu Ile Leu Leu Arg 35 40 45

Ala Val Thr Gly Phe Ser Gly Asp Gly Arg Ala Ile Trp Ser Lys Asn 50 55 60

Pro Asn Phe Thr Pro Val Asn Glu Ser Gln Leu Phe Leu Tyr Asp Thr 65 70 75 80 Phe Pro Lys Asn Phe Ser Trp Gly Val Gly Thr Gly Ala Phe Gln Val

85 90 95

Glu Gly Ser Trp Lys Thr Asp Gly Arg Gly Pro Ser Ile Trp Asp Arg 100 105 110

Tyr Val Tyr Ser His Leu Arg Gly Val Asn Gly Thr Asp Arg Ser Thr 115 120 125

Asp Ser Tyr Ile Phe Leu Glu Lys Asp Leu Leu Ala Leu Asp Phe Leu 130 135 140

165 170 175

Ala Leu Leu Asp Ser Leu Val Leu Arg Asn Ile Glu Pro Ile Val Thr 180 185 190

Leu Tyr His Trp Asp Leu Pro Leu Thr Leu Gln Glu Glu Tyr Gly Gly 195 200 205

Trp Lys Asn Ala Thr Met Ile Asp Leu Phe Asn Asp Tyr Ala Thr Tyr 210 215 220

245 250 255

Pro Gly Glu Lys Gly Asn Leu Thr Ala Val Tyr Thr Val Gly His Asn 260 265 270

Leu Ile Lys Ala His Ser Lys Val Trp His Asn Tyr Asp Lys Asn Phe 275 280 285

Arg Pro His Gln Lys Gly Trp Leu Ser Ile Thr Leu Gly Ser His Trp 290 295 300

Ile Glu Pro Asn Arg Thr Asp Asn Met Glu Asp Val Ile Asn Cys Gln His Ser Met Ser Ser Val Leu Gly Trp Phe Ala Asn Pro Ile His Gly

325 330 335

Asp Gly Asp Tyr Pro Glu Phe Met Lys Thr Gly Ala Met Ile Pro Glu 340 345 350

Phe Ser Glu Ala Glu Lys Glu Glu Val Arg Gly Thr Ala Asp Phe Phe 355 360 365

Ala Phe Ser Phe Gly Pro Asn Asn Phe Arg Pro Ser Asn Thr Val Val 370 375 380

405 410 415

Trp Phe Thr Asp Ser Tyr Ile Lys Thr Glu Asp Thr Thr Ala Ile Tyr 420 425 430

Met Met Lys Asn Phe Leu Asn Gln Val Leu Gln Ala Ile Lys Phe Asp 435 440 445

Glu Ile Arg Val Phe Gly Tyr Thr Ala Trp Thr Leu Leu Asp Gly Phe 450 455 460

485 490 495

Tyr Lys Gln Ile Ile Gln Asp Asn Gly Phe Pro Leu Lys Glu Ser Thr 500 505 510

Pro Asp Met Lys Gly Arg Phe Pro Cys Asp Phe Ser Trp Gly Val Thr 515 520 525

Glu Ser Val Leu Lys Pro Glu Ser Val Ala Ser Ser Pro Gln Phe Ser 530 535 540

Asp Pro His Leu Tyr Val Trp Asn Ala Thr Gly Asn Arg Leu Leu His 545 550 555 560 Arg Val Glu Gly Val Arg Leu Lys Thr Arg Pro Ala Gln Cys Thr Asp

565 570 575

Phe Val Asn Ile Lys Lys Gln Leu Glu Met Leu Ala Arg Met Lys Val 580 585 590

Thr His Tyr Arg Phe Ala Leu Asp Trp Ala Ser Val Leu Pro Thr Gly 595 600 605

Asn Leu Ser Ala Val Asn Arg Gln Ala Leu Arg Tyr Tyr Arg Cys Val 610 615 620

Val Ser Glu Gly Leu Lys Leu Gly Ile Ser Ala Met Val Thr Leu Tyr 625 630 635 640 Tyr Pro Thr His Ala His Leu Gly Leu Pro Glu Pro Leu Leu His Ala

645 650 655

Asp Gly Trp Leu Asn Pro Ser Thr Ala Glu Ala Phe Gln Ala Tyr Ala 660 665 670

Gly Leu Cys Phe Gln Glu Leu Gly Asp Leu Val Lys Leu Trp Ile Thr 675 680 685

Ile Asn Glu Pro Asn Arg Leu Ser Asp Ile Tyr Asn Arg Ser Gly Asn 690 695 700

Asp Thr Tyr Gly Ala Ala His Asn Leu Leu Val Ala His Ala Leu Ala 705 710 715 720 Trp Arg Leu Tyr Asp Gln Gln Phe Arg Pro Ser Gln Arg Gly Ala Val

725 730 735

Ser Leu Ser Leu His Ala Asp Trp Ala Glu Pro Ala Asn Pro Tyr Ala 740 745 750

Asp Ser His Trp Arg Ala Ala Glu Arg Phe Leu Gln Phe Glu Ile Ala 755 760 765

Trp Phe Ala Glu Pro Leu Phe Lys Thr Gly Asp Tyr Pro Ala Ala Met 770 775 780

Arg Glu Tyr Ile Ala Ser Lys His Arg Arg Gly Leu Ser Ser Ser Ala 785 790 795 800 Leu Pro Arg Leu Thr Glu Ala Glu Arg Arg Leu Leu Lys Gly Thr Val

805 810 815

Asp Phe Cys Ala Leu Asn His Phe Thr Thr Arg Phe Val Met His Glu 820 825 830

Gln Leu Ala Gly Ser Arg Tyr Asp Ser Asp Arg Asp Ile Gln Phe Leu 835 840 845

Gln Asp Ile Thr Arg Leu Ser Ser Pro Thr Arg Leu Ala Val Ile Pro 850 855 860

Trp Gly Val Arg Lys Leu Leu Arg Trp Val Arg Arg Asn Tyr Gly Asp Met Asp Ile Tyr Ile Thr Ala Ser Gly Ile Asp Asp Gln Ala Leu Glu

885 890 895

Asp Asp Arg Leu Arg Lys Tyr Tyr Leu Gly Lys Tyr Leu Gln Glu Val 900 905 910 Leu Lys Ala Tyr Leu Ile Asp Lys Val Arg Ile Lys Gly Tyr Tyr Ala 915 920 925

Phe Lys Leu Ala Glu Glu Lys Ser Lys Pro Arg Phe Gly Phe Phe Thr 930 935 940

Ser Asp Phe Lys Ala Lys Ser Ser Ile Gln Phe Tyr Asn Lys Val Ile 945 950 955 960 Ser Ser Arg Gly Phe Pro Phe Glu Asn Ser Ser Ser Arg Cys Ser Gln

965 970 975

Thr Gln Glu Asn Thr Glu Cys Thr Val Cys Leu Phe Leu Val Gln Lys 980 985 990 Lys Pro Leu Ile Phe Leu Gly Cys Cys Phe Phe Ser Thr Leu Val Leu 995 1000 1005

Leu Leu Ser Ile Ala Ile Phe Gln Arg Gln Lys Arg Arg Lys Phe 1010 1015 1020

Trp Lys Ala Lys Asn Leu Gln His Ile Pro Leu Lys Lys Gly Lys 1025 1030 1035

Arg Val Val Ser

1040

<210> 456

<211> 1045

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 456

Met Lys Pro Gly Cys Ala Ala Gly Ser Pro Gly Asn Glu Trp Ile Phe 1 5 10 15 Phe Ser Thr Asp Glu Ile Thr Thr Arg Tyr Arg Asn Thr Met Ser Asn 20 25 30 Gly Gly Leu Gln Arg Ser Val Ile Leu Ser Ala Leu Ile Leu Leu Arg 35 40 45

Ala Val Thr Gly Phe Ser Gly Asp Gly Arg Ala Ile Trp Ser Lys Asn Pro Asn Phe Thr Pro Val Asn Glu Ser Gln Leu Phe Leu Tyr Asp Thr 65 70 75 80 Phe Pro Lys Asn Phe Phe Trp Gly Ile Gly Thr Gly Ala Leu Gln Val

85 90 95

Glu Gly Ser Trp Lys Lys Asp Gly Lys Gly Pro Ser Ile Trp Asp His 100 105 110

Phe Ile His Thr His Leu Lys Asn Val Ser Ser Thr Asn Gly Ser Ser 115 120 125

Asp Ser Tyr Ile Phe Leu Glu Lys Asp Leu Ser Ala Leu Asp Phe Ile 130 135 140

165 170 175

Thr Leu Leu Asp Ala Leu Val Leu Arg Asn Ile Glu Pro Ile Val Thr 180 185 190

Leu Tyr His Trp Asp Leu Pro Leu Ala Leu Gln Glu Lys Tyr Gly Gly 195 200 205

Trp Lys Asn Asp Thr Ile Ile Asp Ile Phe Asn Asp Tyr Ala Thr Tyr 210 215 220

245 250 255

Pro Gly Glu Lys Gly Asn Leu Ala Ala Val Tyr Thr Val Gly His Asn 260 265 270

Leu Ile Lys Ala His Ser Lys Val Trp His Asn Tyr Asn Thr His Phe 275 280 285

Arg Pro His Gln Lys Gly Trp Leu Ser Ile Thr Leu Gly Ser His Trp 290 295 300

Pro Ile Phe Ser Glu Ala Glu Lys His Glu Met Arg Gly Thr Ala Asp 355 360 365

Phe Phe Ala Phe Ser Phe Gly Pro Asn Asn Phe Lys Pro Leu Asn Thr 370 375 380

405 410 415

Asn Gly Trp Phe Thr Asp Ser Arg Val Lys Thr Glu Asp Thr Thr Ala 420 425 430

Ile Tyr Met Met Lys Asn Phe Leu Ser Gln Val Leu Gln Ala Ile Arg 435 440 445

Leu Asp Glu Ile Arg Val Phe Gly Tyr Thr Ala Trp Ser Leu Leu Asp 450 455 460

485 490 495

His Tyr Tyr Lys Gln Ile Ile Arg Glu Asn Gly Phe Pro Leu Lys Glu 500 505 510

Ser Thr Pro Asp Met Lys Gly Arg Phe Pro Cys Asp Phe Ser Trp Gly 515 520 525

Val Thr Glu Ser Val Leu Lys Pro Glu Phe Thr Val Ser Ser Pro Gln 530 535 540

Phe Thr Asp Pro His Leu Tyr Val Trp Asn Val Thr Gly Asn Arg Leu 545 550 555 560 Leu Tyr Arg Val Glu Gly Val Arg Leu Lys Thr Arg Pro Ser Gln Cys

565 570 575

Thr Asp Tyr Val Ser Ile Lys Lys Arg Val Glu Met Leu Ala Lys Met 580 585 590

Lys Val Thr His Tyr Gln Phe Ala Leu Asp Trp Thr Ser Ile Leu Pro 595 600 605

Thr Gly Asn Leu Ser Lys Val Asn Arg Gln Val Leu Arg Tyr Tyr Arg Cys Val Val Ser Glu Gly Leu Lys Leu Gly Val Phe Pro Met Val Thr 625 630 635 640 Leu Tyr His Pro Thr His Ser His Leu Gly Leu Pro Leu Pro Leu Leu

645 650 655

Ser Ser Gly Gly Trp Leu Asn Met Asn Thr Ala Lys Ala Phe Gln Asp 660 665 670

Tyr Ala Glu Leu Cys Phe Arg Glu Leu Gly Asp Leu Val Lys Leu Trp 675 680 685

Ile Thr Ile Asn Glu Pro Asn Arg Leu Ser Asp Met Tyr Asn Arg Thr 690 695 700

Ser Asn Asp Thr Tyr Arg Ala Ala His Asn Leu Met Ile Ala His Ala 705 710 715 720 Gln Val Trp His Leu Tyr Asp Arg Gln Tyr Arg Pro Val Gln His Gly

725 730 735

Ala Val Ser Leu Ser Leu His Cys Asp Trp Ala Glu Pro Ala Asn Pro 740 745 750

Phe Val Asp Ser His Trp Lys Ala Ala Glu Arg Phe Leu Gln Phe Glu 755 760 765

Ile Ala Trp Phe Ala Asp Pro Leu Phe Lys Thr Gly Asp Tyr Pro Ser 770 775 780

Val Met Lys Glu Tyr Ile Ala Ser Lys Asn Gln Arg Gly Leu Ser Ser 785 790 795 800 Ser Val Leu Pro Arg Phe Thr Ala Lys Glu Ser Arg Leu Val Lys Gly

805 810 815

Thr Val Asp Phe Tyr Ala Leu Asn His Phe Thr Thr Arg Phe Val Ile 820 825 830

His Lys Gln Leu Asn Thr Asn Arg Ser Val Ala Asp Arg Asp Val Gln 835 840 845

Phe Leu Gln Asp Ile Thr Arg Leu Ser Ser Pro Ser Arg Leu Ala Val 850 855 860

Thr Pro Trp Gly Val Arg Lys Leu Leu Ala Trp Ile Arg Arg Asn Tyr 865 870 875 880 Arg Asp Arg Asp Ile Tyr Ile Thr Ala Asn Gly Ile Asp Asp Leu Ala

885 890 895 Leu Glu Asp Asp Gln Ile Arg Lys Tyr Tyr Leu Glu Lys Tyr Val Gln 900 905 910

Glu Ala Leu Lys Ala Tyr Leu Ile Asp Lys Val Lys Ile Lys Gly Tyr 915 920 925

Tyr Ala Phe Lys Leu Thr Glu Glu Lys Ser Lys Pro Arg Phe Gly Phe 930 935 940

Phe Thr Ser Asp Phe Arg Ala Lys Ser Ser Val Gln Phe Tyr Ser Lys 945 950 955 960 Leu Ile Ser Ser Ser Gly Leu Pro Ala Glu Asn Arg Ser Pro Ala Cys

965 970 975

Gly Gln Pro Ala Glu Asp Thr Asp Cys Thr Ile Cys Ser Phe Leu Val 980 985 990 Glu Lys Lys Pro Leu Ile Phe Phe Gly Cys Cys Phe Ile Ser Thr Leu 995 1000 1005

Ala Val Leu Leu Ser Ile Thr Val Phe His His Gln Lys Arg Arg 1010 1015 1020

Lys Phe Gln Lys Ala Arg Asn Leu Gln Asn Ile Pro Leu Lys Lys 1025 1030 1035

Gly His Ser Arg Val Phe Ser

1040 1045

<210> 457

<211> 1044

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 457

Met Lys Thr Gly Cys Ala Ala Gly Ser Pro Gly Asn Glu Trp Ile Phe 1 5 10 15 Phe Ser Ser Asp Glu Arg Asn Thr Arg Ser Arg Lys Thr Met Ser Asn 20 25 30 Arg Ala Leu Gln Arg Ser Ala Val Leu Ser Ala Phe Val Leu Leu Arg 35 40 45

Ala Val Thr Gly Phe Ser Gly Asp Gly Lys Ala Ile Trp Asp Lys Lys 50 55 60

85 90 95

Glu Gly Ser Trp Lys Thr Asp Gly Arg Gly Pro Ser Ile Trp Asp Arg 100 105 110

Tyr Val Tyr Ser His Leu Arg Gly Val Asn Gly Thr Asp Arg Ser Thr 115 120 125

Asp Ser Tyr Ile Phe Leu Glu Lys Asp Leu Leu Ala Leu Asp Phe Leu 130 135 140

165 170 175

Ala Leu Leu Asp Ser Leu Val Leu Arg Asn Ile Glu Pro Ile Val Thr 180 185 190

Leu Tyr His Trp Asp Leu Pro Leu Ala Leu Gln Glu Lys Tyr Gly Gly 195 200 205

Trp Lys Asn Asp Thr Ile Ile Asp Ile Phe Asn Asp Tyr Ala Thr Tyr 210 215 220

245 250 255

Pro Gly Glu Lys Gly Asn Leu Ala Ala Val Tyr Thr Val Gly His Asn 260 265 270

Leu Ile Lys Ala His Ser Lys Val Trp His Asn Tyr Asn Thr His Phe 275 280 285

Arg Pro His Gln Lys Gly Trp Leu Ser Ile Thr Leu Gly Ser His Trp 290 295 300

325 330 335

Asp Gly Asp Tyr Pro Glu Gly Met Arg Lys Lys Leu Phe Ser Val Leu 340 345 350

Pro Ile Phe Ser Glu Ala Glu Lys His Glu Met Arg Gly Thr Ala Asp Phe Phe Ala Phe Ser Phe Gly Pro Asn Asn Phe Lys Pro Leu Asn Thr 370 375 380

405 410 415

Asn Gly Trp Phe Thr Asp Ser Arg Val Lys Thr Glu Asp Thr Thr Ala 420 425 430

Ile Tyr Met Met Lys Asn Phe Leu Ser Gln Val Leu Gln Ala Ile Arg 435 440 445

Leu Asp Glu Ile Arg Val Phe Gly Tyr Thr Ala Trp Ser Leu Leu Asp 450 455 460

485 490 495

His Tyr Tyr Lys Gln Ile Ile Arg Glu Asn Gly Phe Ser Leu Lys Glu 500 505 510

Ser Thr Pro Asp Val Gln Gly Gln Phe Pro Cys Asp Phe Ser Trp Gly 515 520 525

Val Thr Glu Ser Val Leu Lys Pro Glu Ser Val Ala Ser Ser Pro Gln 530 535 540

565 570 575

Thr Asp Phe Val Asn Ile Lys Lys Gln Leu Glu Met Leu Ala Arg Met 580 585 590

Lys Val Thr His Tyr Arg Phe Ala Leu Asp Trp Ala Ser Val Leu Pro 595 600 605

Thr Gly Asn Leu Ser Ala Val Asn Arg Gln Ala Leu Arg Tyr Tyr Arg 610 615 620

645 650 655

His Ala Asp Gly Trp Leu Asn Pro Ser Thr Ala Glu Ala Phe Gln Ala 660 665 670

Tyr Ala Gly Leu Cys Phe Gln Glu Leu Gly Asp Leu Val Lys Leu Trp 675 680 685

Ile Thr Ile Asn Glu Pro Asn Arg Leu Ser Asp Ile Tyr Asn Arg Ser 690 695 700

Gly Asn Asp Thr Tyr Gly Ala Ala His Asn Leu Leu Val Ala His Ala 705 710 715 720 Leu Ala Trp Arg Leu Tyr Asp Gln Gln Phe Arg Pro Ser Gln Arg Gly

725 730 735

Ala Val Ser Leu Ser Leu His Ala Asp Trp Ala Glu Pro Ala Asn Pro 740 745 750

Tyr Ala Asp Ser His Trp Arg Ala Ala Glu Arg Phe Leu Gln Phe Glu 755 760 765

Ile Ala Trp Phe Ala Glu Pro Leu Phe Lys Thr Gly Asp Tyr Pro Ala 770 775 780

805 810 815

Thr Val Asp Phe Cys Ala Leu Asn His Phe Thr Thr Arg Phe Val Met 820 825 830

His Glu Gln Leu Ala Gly Ser Arg Tyr Asp Ser Asp Arg Asp Ile Gln 835 840 845

Phe Leu Gln Asp Ile Thr Arg Leu Ser Ser Pro Thr Arg Leu Ala Val 850 855 860

885 890 895

Leu Glu Asp Asp Arg Leu Arg Lys Tyr Tyr Leu Gly Lys Tyr Leu Gln 900 905 910

Glu Val Leu Lys Ala Tyr Leu Ile Asp Lys Val Arg Ile Lys Gly Tyr Tyr Ala Phe Lys Leu Ala Glu Glu Lys Ser Lys Pro Arg Phe Gly Phe 930 935 940

965 970 975

Val Leu Leu Leu Ser Ile Ala Ile Phe Gln Arg Gln Lys Arg Arg 1010 1015 1020

Lys Phe Trp Lys Ala Lys Asn Leu Gln His Ile Pro Leu Lys Lys 1025 1030 1035

Gly Lys Arg Val Val Ser

1040

<210> 458

<211> 1044

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 458

Ala Val Thr Gly Phe Ser Gly Asp Gly Arg Ala Ile Trp Ser Lys Asn 50 55 60

85 90 95

Glu Gly Ser Trp Lys Thr Asp Gly Arg Gly Pro Ser Ile Trp Asp Arg Tyr Val Tyr Ser His Leu Arg Gly Val Asn Gly Thr Asp Arg Ser Thr 115 120 125

Asp Ser Tyr Ile Phe Leu Glu Lys Asp Leu Leu Ala Leu Asp Phe Leu 130 135 140

165 170 175

Ala Leu Leu Asp Ser Leu Val Leu Arg Asn Ile Glu Pro Ile Val Thr 180 185 190

Leu Tyr His Trp Asp Leu Pro Leu Thr Leu Gln Glu Glu Tyr Gly Gly 195 200 205

Trp Lys Asn Ala Thr Met Ile Asp Leu Phe Asn Asp Tyr Ala Thr Tyr 210 215 220

245 250 255

Pro Gly Glu Lys Gly Asn Leu Thr Ala Val Tyr Thr Val Gly His Asn 260 265 270

Leu Ile Lys Ala His Ser Lys Val Trp His Asn Tyr Asp Lys Asn Phe 275 280 285

Arg Pro His Gln Lys Gly Trp Leu Ser Ile Thr Leu Gly Ser His Trp 290 295 300

325 330 335

Asp Gly Asp Tyr Pro Glu Gly Met Arg Lys Lys Leu Phe Ser Val Leu 340 345 350

Pro Ile Phe Ser Glu Ala Glu Lys His Glu Met Arg Gly Thr Ala Asp 355 360 365

Phe Phe Ala Phe Ser Phe Gly Pro Asn Asn Phe Lys Pro Leu Asn Thr 370 375 380

405 410 415

Asn Gly Trp Phe Thr Asp Ser Arg Val Lys Thr Glu Asp Thr Thr Ala 420 425 430

Ile Tyr Met Met Lys Asn Phe Leu Ser Gln Val Leu Gln Ala Ile Arg 435 440 445

Leu Asp Glu Ile Arg Val Phe Gly Tyr Thr Ala Trp Ser Leu Leu Asp 450 455 460

485 490 495

His Tyr Tyr Lys Gln Ile Ile Arg Glu Asn Gly Phe Ser Leu Lys Glu 500 505 510

Ser Thr Pro Asp Val Gln Gly Gln Phe Pro Cys Asp Phe Ser Trp Gly 515 520 525

Val Thr Glu Ser Val Leu Lys Pro Glu Ser Val Ala Ser Ser Pro Gln 530 535 540

565 570 575

Thr Asp Phe Val Asn Ile Lys Lys Gln Leu Glu Met Leu Ala Arg Met 580 585 590

Lys Val Thr His Tyr Arg Phe Ala Leu Asp Trp Ala Ser Val Leu Pro 595 600 605

Thr Gly Asn Leu Ser Ala Val Asn Arg Gln Ala Leu Arg Tyr Tyr Arg 610 615 620

645 650 655

His Ala Asp Gly Trp Leu Asn Pro Ser Thr Ala Glu Ala Phe Gln Ala Tyr Ala Gly Leu Cys Phe Gln Glu Leu Gly Asp Leu Val Lys Leu Trp 675 680 685

Ile Thr Ile Asn Glu Pro Asn Arg Leu Ser Asp Ile Tyr Asn Arg Ser 690 695 700

725 730 735

Ala Val Ser Leu Ser Leu His Ala Asp Trp Ala Glu Pro Ala Asn Pro 740 745 750

Tyr Ala Asp Ser His Trp Arg Ala Ala Glu Arg Phe Leu Gln Phe Glu 755 760 765

Ile Ala Trp Phe Ala Glu Pro Leu Phe Lys Thr Gly Asp Tyr Pro Ala 770 775 780

805 810 815

Thr Val Asp Phe Cys Ala Leu Asn His Phe Thr Thr Arg Phe Val Met 820 825 830

His Glu Gln Leu Ala Gly Ser Arg Tyr Asp Ser Asp Arg Asp Ile Gln 835 840 845

Phe Leu Gln Asp Ile Thr Arg Leu Ser Ser Pro Thr Arg Leu Ala Val 850 855 860

885 890 895

Leu Glu Asp Asp Arg Leu Arg Lys Tyr Tyr Leu Gly Lys Tyr Leu Gln 900 905 910

Glu Val Leu Lys Ala Tyr Leu Ile Asp Lys Val Arg Ile Lys Gly Tyr 915 920 925

Tyr Ala Phe Lys Leu Ala Glu Glu Lys Ser Lys Pro Arg Phe Gly Phe 930 935 940

965 970 975

Val Leu Leu Leu Ser Ile Ala Ile Phe Gln Arg Gln Lys Arg Arg 1010 1015 1020

Lys Phe Trp Lys Ala Lys Asn Leu Gln His Ile Pro Leu Lys Lys 1025 1030 1035

Gly Lys Arg Val Val Ser

1040

<210> 459

<211> 1042

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 459

Ala Val Thr Gly Phe Ser Gly Asp Gly Arg Ala Ile Trp Ser Lys Asn 50 55 60

85 90 95

Glu Gly Ser Trp Lys Lys Asp Gly Lys Gly Pro Ser Ile Trp Asp His 100 105 110

Phe Ile His Thr His Leu Lys Asn Val Ser Ser Thr Asn Gly Ser Ser 115 120 125

Asp Ser Tyr Ile Phe Leu Glu Lys Asp Leu Ser Ala Leu Asp Phe Ile 130 135 140

165 170 175

Thr Leu Leu Asp Ala Leu Val Leu Arg Asn Ile Glu Pro Ile Val Thr 180 185 190

Leu Tyr His Trp Asp Leu Pro Leu Thr Leu Gln Glu Glu Tyr Gly Gly 195 200 205

Trp Lys Asn Ala Thr Met Ile Asp Leu Phe Asn Asp Tyr Ala Thr Tyr 210 215 220

245 250 255

Pro Gly Glu Lys Gly Asn Leu Thr Ala Val Tyr Thr Val Gly His Asn 260 265 270

Leu Ile Lys Ala His Ser Lys Val Trp His Asn Tyr Asp Lys Asn Phe 275 280 285

Arg Pro His Gln Lys Gly Trp Leu Ser Ile Thr Leu Gly Ser His Trp 290 295 300

325 330 335

Asp Gly Asp Tyr Pro Glu Phe Met Lys Thr Gly Ala Met Ile Pro Glu 340 345 350

Phe Ser Glu Ala Glu Lys Glu Glu Val Arg Gly Thr Ala Asp Phe Phe 355 360 365

Ala Phe Ser Phe Gly Pro Asn Asn Phe Arg Pro Ser Asn Thr Val Val 370 375 380

Lys Met Gly Gln Asn Val Ser Leu Asn Leu Arg Gln Val Leu Asn Trp 385 390 395 400 Ile Lys Leu Glu Tyr Asp Asp Pro Gln Ile Leu Ile Ser Glu Asn Gly Trp Phe Thr Asp Ser Arg Val Lys Thr Glu Asp Thr Thr Ala Ile Tyr 420 425 430

Met Met Lys Asn Phe Leu Ser Gln Val Leu Gln Ala Ile Arg Leu Asp 435 440 445

Glu Ile Arg Val Phe Gly Tyr Thr Ala Trp Ser Leu Leu Asp Gly Phe 450 455 460

Glu Trp Gln Asp Ala Tyr Thr Ile Arg Arg Gly Leu Phe Tyr Val Asp 465 470 475 480 Phe Asn Ser Lys Gln Lys Glu Arg Lys Pro Lys Ser Ser Ala His Tyr

485 490 495

Tyr Lys Gln Ile Ile Arg Glu Asn Gly Phe Ser Leu Lys Glu Ser Thr 500 505 510

Pro Asp Val Gln Gly Gln Phe Pro Cys Asp Phe Ser Trp Gly Val Thr 515 520 525

Glu Ser Val Leu Lys Pro Glu Ser Val Ala Ser Ser Pro Gln Phe Ser 530 535 540

565 570 575

Phe Val Asn Ile Lys Lys Gln Leu Glu Met Leu Ala Arg Met Lys Val 580 585 590

Thr His Tyr Arg Phe Ala Leu Asp Trp Ala Ser Val Leu Pro Thr Gly 595 600 605

Asn Leu Ser Ala Val Asn Arg Gln Ala Leu Arg Tyr Tyr Arg Cys Val 610 615 620

645 650 655

Asp Gly Trp Leu Asn Pro Ser Thr Ala Glu Ala Phe Gln Ala Tyr Ala 660 665 670

Gly Leu Cys Phe Gln Glu Leu Gly Asp Leu Val Lys Leu Trp Ile Thr 675 680 685

Ile Asn Glu Pro Asn Arg Leu Ser Asp Ile Tyr Asn Arg Ser Gly Asn 690 695 700

725 730 735

Ser Leu Ser Leu His Ala Asp Trp Ala Glu Pro Ala Asn Pro Tyr Ala 740 745 750

Asp Ser His Trp Arg Ala Ala Glu Arg Phe Leu Gln Phe Glu Ile Ala 755 760 765

Trp Phe Ala Glu Pro Leu Phe Lys Thr Gly Asp Tyr Pro Ala Ala Met 770 775 780

805 810 815

Asp Phe Cys Ala Leu Asn His Phe Thr Thr Arg Phe Val Met His Glu 820 825 830

Gln Leu Ala Gly Ser Arg Tyr Asp Ser Asp Arg Asp Ile Gln Phe Leu 835 840 845

Gln Asp Ile Thr Arg Leu Ser Ser Pro Thr Arg Leu Ala Val Ile Pro 850 855 860

Trp Gly Val Arg Lys Leu Leu Arg Trp Val Arg Arg Asn Tyr Gly Asp 865 870 875 880 Met Asp Ile Tyr Ile Thr Ala Ser Gly Ile Asp Asp Gln Ala Leu Glu

885 890 895

Asp Asp Arg Leu Arg Lys Tyr Tyr Leu Gly Lys Tyr Leu Gln Glu Val 900 905 910

Leu Lys Ala Tyr Leu Ile Asp Lys Val Arg Ile Lys Gly Tyr Tyr Ala 915 920 925

Phe Lys Leu Ala Glu Glu Lys Ser Lys Pro Arg Phe Gly Phe Phe Thr 930 935 940

Ser Asp Phe Lys Ala Lys Ser Ser Ile Gln Phe Tyr Asn Lys Val Ile 945 950 955 960 Ser Ser Arg Gly Phe Pro Phe Glu Asn Ser Ser Ser Arg Cys Ser Gln Thr Gln Glu Asn Thr Glu Cys Thr Val Cys Leu Phe Leu Val Gln Lys 980 985 990 Lys Pro Leu Ile Phe Leu Gly Cys Cys Phe Phe Ser Thr Leu Val Leu 995 1000 1005

Leu Leu Ser Ile Ala Ile Phe Gln Arg Gln Lys Arg Arg Lys Phe 1010 1015 1020

Trp Lys Ala Lys Asn Leu Gln His Ile Pro Leu Lys Lys Gly Lys 1025 1030 1035

Arg Val Val Ser

1040

<210> 460

<211> 1042

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 460

Ala Val Thr Gly Phe Ser Gly Asp Gly Arg Ala Ile Trp Ser Lys Asn 50 55 60

85 90 95

Glu Gly Ser Trp Lys Lys Asp Gly Lys Gly Pro Ser Ile Trp Asp His 100 105 110 Phe Ile His Thr His Leu Lys Asn Val Ser Ser Thr Asn Gly Ser Ser 115 120 125

Asp Ser Tyr Ile Phe Leu Glu Lys Asp Leu Ser Ala Leu Asp Phe Ile 130 135 140

Gly Val Ser Phe Tyr Gln Phe Ser Ile Ser Trp Pro Arg Leu Phe Pro Asp Gly Ile Val Thr Val Ala Asn Ala Lys Gly Leu Gln Tyr Tyr Ser

165 170 175

Thr Leu Leu Asp Ala Leu Val Leu Arg Asn Ile Glu Pro Ile Val Thr 180 185 190

Leu Tyr His Trp Asp Leu Pro Leu Ala Leu Gln Glu Lys Tyr Gly Gly 195 200 205

Trp Lys Asn Asp Thr Ile Ile Asp Ile Phe Asn Asp Tyr Ala Thr Tyr 210 215 220

245 250 255

Pro Gly Glu Lys Gly Asn Leu Ala Ala Val Tyr Thr Val Gly His Asn 260 265 270

Leu Ile Lys Ala His Ser Lys Val Trp His Asn Tyr Asn Thr His Phe 275 280 285

Arg Pro His Gln Lys Gly Trp Leu Ser Ile Thr Leu Gly Ser His Trp 290 295 300

325 330 335

Asp Gly Asp Tyr Pro Glu Phe Met Lys Thr Gly Ala Met Ile Pro Glu 340 345 350

Phe Ser Glu Ala Glu Lys Glu Glu Val Arg Gly Thr Ala Asp Phe Phe 355 360 365

Ala Phe Ser Phe Gly Pro Asn Asn Phe Arg Pro Ser Asn Thr Val Val 370 375 380

405 410 415

Trp Phe Thr Asp Ser Tyr Ile Lys Thr Glu Asp Thr Thr Ala Ile Tyr 420 425 430

Met Met Lys Asn Phe Leu Asn Gln Val Leu Gln Ala Ile Lys Phe Asp 435 440 445

Glu Ile Arg Val Phe Gly Tyr Thr Ala Trp Thr Leu Leu Asp Gly Phe 450 455 460

485 490 495

Tyr Lys Gln Ile Ile Gln Asp Asn Gly Phe Ser Leu Lys Glu Ser Thr 500 505 510

Pro Asp Val Gln Gly Gln Phe Pro Cys Asp Phe Ser Trp Gly Val Thr 515 520 525

Glu Ser Val Leu Lys Pro Glu Ser Val Ala Ser Ser Pro Gln Phe Ser 530 535 540

565 570 575

Phe Val Asn Ile Lys Lys Gln Leu Glu Met Leu Ala Arg Met Lys Val 580 585 590

Thr His Tyr Arg Phe Ala Leu Asp Trp Ala Ser Val Leu Pro Thr Gly 595 600 605

Asn Leu Ser Ala Val Asn Arg Gln Ala Leu Arg Tyr Tyr Arg Cys Val 610 615 620

645 650 655

Asp Gly Trp Leu Asn Pro Ser Thr Ala Glu Ala Phe Gln Ala Tyr Ala 660 665 670

Gly Leu Cys Phe Gln Glu Leu Gly Asp Leu Val Lys Leu Trp Ile Thr 675 680 685

Ile Asn Glu Pro Asn Arg Leu Ser Asp Ile Tyr Asn Arg Ser Gly Asn 690 695 700

Asp Thr Tyr Gly Ala Ala His Asn Leu Leu Val Ala His Ala Leu Ala Trp Arg Leu Tyr Asp Gln Gln Phe Arg Pro Ser Gln Arg Gly Ala Val

725 730 735

Ser Leu Ser Leu His Ala Asp Trp Ala Glu Pro Ala Asn Pro Tyr Ala 740 745 750

Asp Ser His Trp Arg Ala Ala Glu Arg Phe Leu Gln Phe Glu Ile Ala 755 760 765

Trp Phe Ala Glu Pro Leu Phe Lys Thr Gly Asp Tyr Pro Ala Ala Met 770 775 780

805 810 815

Asp Phe Cys Ala Leu Asn His Phe Thr Thr Arg Phe Val Met His Glu 820 825 830

Gln Leu Ala Gly Ser Arg Tyr Asp Ser Asp Arg Asp Ile Gln Phe Leu 835 840 845

Gln Asp Ile Thr Arg Leu Ser Ser Pro Thr Arg Leu Ala Val Ile Pro 850 855 860

885 890 895

Asp Asp Arg Leu Arg Lys Tyr Tyr Leu Gly Lys Tyr Leu Gln Glu Val 900 905 910

Leu Lys Ala Tyr Leu Ile Asp Lys Val Arg Ile Lys Gly Tyr Tyr Ala 915 920 925

Phe Lys Leu Ala Glu Glu Lys Ser Lys Pro Arg Phe Gly Phe Phe Thr 930 935 940

965 970 975

Thr Gln Glu Asn Thr Glu Cys Thr Val Cys Leu Phe Leu Val Gln Lys 980 985 990

Lys Pro Leu Ile Phe Leu Gly Cys Cys Phe Phe Ser Thr Leu Val Leu 995 1000 1005

Leu Leu Ser Ile Ala Ile Phe Gln Arg Gln Lys Arg Arg Lys Phe 1010 1015 1020

Trp Lys Ala Lys Asn Leu Gln His Ile Pro Leu Lys Lys Gly Lys 1025 1030 1035

Arg Val Val Ser

1040

<210> 461

<211> 1044

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 461

Ala Val Thr Gly Phe Ser Gly Asp Gly Arg Ala Ile Trp Ser Lys Asn 50 55 60

85 90 95

Asp Ser Tyr Ile Phe Leu Glu Lys Asp Leu Ser Ala Leu Asp Phe Ile 130 135 140

165 170 175 Thr Leu Leu Asp Ala Leu Val Leu Arg Asn Ile Glu Pro Ile Val Thr 180 185 190

Leu Tyr His Trp Asp Leu Pro Leu Ala Leu Gln Glu Lys Tyr Gly Gly 195 200 205

Trp Lys Asn Asp Thr Ile Ile Asp Ile Phe Asn Asp Tyr Ala Thr Tyr 210 215 220

245 250 255

Pro Gly Glu Lys Gly Asn Leu Ala Ala Val Tyr Thr Val Gly His Asn 260 265 270

Leu Ile Lys Ala His Ser Lys Val Trp His Asn Tyr Asn Thr His Phe 275 280 285

Arg Pro His Gln Lys Gly Trp Leu Ser Ile Thr Leu Gly Ser His Trp 290 295 300

325 330 335

Asp Gly Asp Tyr Pro Glu Gly Met Arg Lys Lys Leu Phe Ser Val Leu 340 345 350

Pro Ile Phe Ser Glu Ala Glu Lys His Glu Met Arg Gly Thr Ala Asp 355 360 365

Phe Phe Ala Phe Ser Phe Gly Pro Asn Asn Phe Lys Pro Leu Asn Thr 370 375 380

405 410 415

Asn Gly Trp Phe Thr Asp Ser Tyr Ile Lys Thr Glu Asp Thr Thr Ala 420 425 430

Ile Tyr Met Met Lys Asn Phe Leu Asn Gln Val Leu Gln Ala Ile Lys 435 440 445

Phe Asp Glu Ile Arg Val Phe Gly Tyr Thr Ala Trp Thr Leu Leu Asp Gly Phe Glu Trp Gln Asp Ala Tyr Thr Thr Arg Arg Gly Leu Phe Tyr 465 470 475 480 Val Asp Phe Asn Ser Glu Gln Lys Glu Arg Lys Pro Lys Ser Ser Ala

485 490 495

His Tyr Tyr Lys Gln Ile Ile Gln Asp Asn Gly Phe Pro Leu Lys Glu 500 505 510

Ser Thr Pro Asp Met Lys Gly Arg Phe Pro Cys Asp Phe Ser Trp Gly 515 520 525

Val Thr Glu Ser Val Leu Lys Pro Glu Ser Val Ala Ser Ser Pro Gln 530 535 540

565 570 575

Thr Asp Phe Val Asn Ile Lys Lys Gln Leu Glu Met Leu Ala Arg Met 580 585 590

Lys Val Thr His Tyr Arg Phe Ala Leu Asp Trp Ala Ser Val Leu Pro 595 600 605

Thr Gly Asn Leu Ser Ala Val Asn Arg Gln Ala Leu Arg Tyr Tyr Arg 610 615 620

645 650 655

His Ala Asp Gly Trp Leu Asn Pro Ser Thr Ala Glu Ala Phe Gln Ala 660 665 670

Tyr Ala Gly Leu Cys Phe Gln Glu Leu Gly Asp Leu Val Lys Leu Trp 675 680 685

Ile Thr Ile Asn Glu Pro Asn Arg Leu Ser Asp Ile Tyr Asn Arg Ser 690 695 700

725 730 735 Ala Val Ser Leu Ser Leu His Ala Asp Trp Ala Glu Pro Ala Asn Pro 740 745 750 Tyr Ala Asp Ser His Trp Arg Ala Ala Glu Arg Phe Leu Gln Phe Glu 755 760 765

Ile Ala Trp Phe Ala Glu Pro Leu Phe Lys Thr Gly Asp Tyr Pro Ala 770 775 780

805 810 815

Phe Leu Gln Asp Ile Thr Arg Leu Ser Ser Pro Thr Arg Leu Ala Val 850 855 860

885 890 895

Leu Glu Asp Asp Arg Leu Arg Lys Tyr Tyr Leu Gly Lys Tyr Leu Gln 900 905 910 Glu Val Leu Lys Ala Tyr Leu Ile Asp Lys Val Arg Ile Lys Gly Tyr 915 920 925

Tyr Ala Phe Lys Leu Ala Glu Glu Lys Ser Lys Pro Arg Phe Gly Phe 930 935 940

965 970 975

Val Leu Leu Leu Ser Ile Ala Ile Phe Gln Arg Gln Lys Arg Arg Lys Phe Trp Lys Ala Lys Asn Leu Gln His Ile Pro Leu Lys Lys 1025 1030 1035

Gly Lys Arg Val Val Ser

1040

<210> 462

<211> 1044

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 462

Met Lys Pro Gly Cys Ala Ala Gly Ser Pro Gly Asn Glu Trp Ile Phe 1 5 10 15 Phe Ser Thr Asp Glu Ile Thr Thr Arg Tyr Arg Asn Thr Met Ser Asn 20 25 30

Gly Gly Leu Gln Arg Ser Val Ile Leu Ser Ala Leu Ile Leu Leu Arg 35 40 45

Ala Val Thr Gly Phe Ser Gly Asp Gly Arg Ala Ile Trp Ser Lys Asn 50 55 60

85 90 95

Glu Gly Ser Trp Lys Lys Asp Gly Lys Gly Pro Ser Ile Trp Asp His 100 105 110

Phe Ile His Thr His Leu Lys Asn Val Ser Ser Thr Asn Gly Ser Ser 115 120 125

Asp Ser Tyr Ile Phe Leu Glu Lys Asp Leu Ser Ala Leu Asp Phe Ile 130 135 140

165 170 175

Thr Leu Leu Asp Ala Leu Val Leu Arg Asn Ile Glu Pro Ile Val Thr 180 185 190

Leu Tyr His Trp Asp Leu Pro Leu Ala Leu Gln Glu Lys Tyr Gly Gly Trp Lys Asn Asp Thr Ile Ile Asp Ile Phe Asn Asp Tyr Ala Thr Tyr 210 215 220

245 250 255

Pro Gly Glu Lys Gly Asn Leu Ala Ala Val Tyr Thr Val Gly His Asn 260 265 270

Leu Ile Lys Ala His Ser Lys Val Trp His Asn Tyr Asn Thr His Phe 275 280 285

Arg Pro His Gln Lys Gly Trp Leu Ser Ile Thr Leu Gly Ser His Trp 290 295 300

325 330 335

Asp Gly Asp Tyr Pro Glu Gly Met Arg Lys Lys Leu Phe Ser Val Leu 340 345 350

Pro Ile Phe Ser Glu Ala Glu Lys His Glu Met Arg Gly Thr Ala Asp 355 360 365

Phe Phe Ala Phe Ser Phe Gly Pro Asn Asn Phe Lys Pro Leu Asn Thr 370 375 380

405 410 415

Asn Gly Trp Phe Thr Asp Ser Arg Val Lys Thr Glu Asp Thr Thr Ala 420 425 430

Ile Tyr Met Met Lys Asn Phe Leu Ser Gln Val Leu Gln Ala Ile Arg 435 440 445

Leu Asp Glu Ile Arg Val Phe Gly Tyr Thr Ala Trp Ser Leu Leu Asp 450 455 460

485 490 495

His Tyr Tyr Lys Gln Ile Ile Arg Glu Asn Gly Phe Pro Leu Lys Glu 500 505 510

Ser Thr Pro Asp Met Lys Gly Arg Phe Pro Cys Asp Phe Ser Trp Gly 515 520 525

Val Thr Glu Ser Val Leu Lys Pro Glu Phe Thr Val Ser Ser Pro Gln 530 535 540

565 570 575

Thr Asp Tyr Val Ser Ile Lys Lys Arg Val Glu Met Leu Ala Lys Met 580 585 590

Lys Val Thr His Tyr Gln Phe Ala Leu Asp Trp Thr Ser Ile Leu Pro 595 600 605

Thr Gly Asn Leu Ser Lys Val Asn Arg Gln Val Leu Arg Tyr Tyr Arg 610 615 620

645 650 655

His Ala Asp Gly Trp Leu Asn Pro Ser Thr Ala Glu Ala Phe Gln Ala 660 665 670

Tyr Ala Gly Leu Cys Phe Gln Glu Leu Gly Asp Leu Val Lys Leu Trp 675 680 685

Ile Thr Ile Asn Glu Pro Asn Arg Leu Ser Asp Ile Tyr Asn Arg Ser 690 695 700

725 730 735

Ala Val Ser Leu Ser Leu His Ala Asp Trp Ala Glu Pro Ala Asn Pro 740 745 750

Tyr Ala Asp Ser His Trp Arg Ala Ala Glu Arg Phe Leu Gln Phe Glu Ile Ala Trp Phe Ala Glu Pro Leu Phe Lys Thr Gly Asp Tyr Pro Ala 770 775 780

805 810 815

Phe Leu Gln Asp Ile Thr Arg Leu Ser Ser Pro Thr Arg Leu Ala Val 850 855 860

885 890 895

Tyr Ala Phe Lys Leu Ala Glu Glu Lys Ser Lys Pro Arg Phe Gly Phe 930 935 940

965 970 975

Ser Gln Thr Gln Glu Asn Thr Glu Cys Thr Val Cys Leu Phe Leu Val 980 985 990

Gln Lys Lys Pro Leu Ile Phe Leu Gly Cys Cys Phe Phe Ser Thr Leu 995 1000 1005

Val Leu Leu Leu Ser Ile Ala Ile Phe Gln Arg Gln Lys Arg Arg 1010 1015 1020

Lys Phe Trp Lys Ala Lys Asn Leu Gln His Ile Pro Leu Lys Lys 1025 1030 1035

Gly Lys Arg Val Val Ser

1040

<210> 463

<211> 1044

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 463

Met Lys Pro Gly Cys Ala Ala Gly Ser Pro Gly Asn Glu Trp Ile Phe 1 5 10 15

Phe Ser Thr Asp Glu Ile Thr Thr Arg Tyr Arg Asn Thr Met Ser Asn 20 25 30

Gly Gly Leu Gln Arg Ser Val Ile Leu Ser Ala Leu Ile Leu Leu Arg 35 40 45

Ala Val Thr Gly Phe Ser Gly Asp Gly Arg Ala Ile Trp Ser Lys Asn 50 55 60

85 90 95

Glu Gly Ser Trp Lys Lys Asp Gly Lys Gly Pro Ser Ile Trp Asp His 100 105 110

Phe Ile His Thr His Leu Lys Asn Val Ser Ser Thr Asn Gly Ser Ser 115 120 125

Asp Ser Tyr Ile Phe Leu Glu Lys Asp Leu Ser Ala Leu Asp Phe Ile 130 135 140

165 170 175

Thr Leu Leu Asp Ala Leu Val Leu Arg Asn Ile Glu Pro Ile Val Thr 180 185 190

Leu Tyr His Trp Asp Leu Pro Leu Ala Leu Gln Glu Lys Tyr Gly Gly 195 200 205

Trp Lys Asn Asp Thr Ile Ile Asp Ile Phe Asn Asp Tyr Ala Thr Tyr 210 215 220

245 250 255

Pro Gly Glu Lys Gly Asn Leu Ala Ala Val Tyr Thr Val Gly His Asn 260 265 270

Leu Ile Lys Ala His Ser Lys Val Trp His Asn Tyr Asn Thr His Phe 275 280 285

Arg Pro His Gln Lys Gly Trp Leu Ser Ile Thr Leu Gly Ser His Trp 290 295 300

325 330 335

Asp Gly Asp Tyr Pro Glu Gly Met Arg Lys Lys Leu Phe Ser Val Leu 340 345 350

Pro Ile Phe Ser Glu Ala Glu Lys His Glu Met Arg Gly Thr Ala Asp 355 360 365

Phe Phe Ala Phe Ser Phe Gly Pro Asn Asn Phe Lys Pro Leu Asn Thr 370 375 380

405 410 415

Asn Gly Trp Phe Thr Asp Ser Arg Val Lys Thr Glu Asp Thr Thr Ala 420 425 430

Ile Tyr Met Met Lys Asn Phe Leu Ser Gln Val Leu Gln Ala Ile Arg 435 440 445

Leu Asp Glu Ile Arg Val Phe Gly Tyr Thr Ala Trp Ser Leu Leu Asp 450 455 460

485 490 495

Val Thr Glu Ser Val Leu Lys Pro Glu Phe Thr Val Ser Ser Pro Gln 530 535 540

565 570 575

Thr Asp Tyr Val Ser Ile Lys Lys Arg Val Glu Met Leu Ala Lys Met 580 585 590

Lys Val Thr His Tyr Gln Phe Ala Leu Asp Trp Thr Ser Ile Leu Pro 595 600 605

Thr Gly Asn Leu Ser Lys Val Asn Arg Gln Val Leu Arg Tyr Tyr Arg 610 615 620

Cys Val Val Ser Glu Gly Leu Lys Leu Gly Val Phe Pro Met Val Thr 625 630 635 640 Leu Tyr His Pro Thr His Ser His Leu Gly Leu Pro Leu Pro Leu Leu

645 650 655

Ser Ser Gly Gly Trp Leu Asn Met Asn Thr Ala Lys Ala Phe Gln Asp 660 665 670

Tyr Ala Glu Leu Cys Phe Arg Glu Leu Gly Asp Leu Val Lys Leu Trp 675 680 685

Ile Thr Ile Asn Glu Pro Asn Arg Leu Ser Asp Met Tyr Asn Arg Thr 690 695 700

725 730 735

Ala Val Ser Leu Ser Leu His Ala Asp Trp Ala Glu Pro Ala Asn Pro 740 745 750

Tyr Ala Asp Ser His Trp Arg Ala Ala Glu Arg Phe Leu Gln Phe Glu 755 760 765

Ile Ala Trp Phe Ala Glu Pro Leu Phe Lys Thr Gly Asp Tyr Pro Ala 770 775 780

805 810 815

Thr Val Asp Phe Cys Ala Leu Asn His Phe Thr Thr Arg Phe Val Met 820 825 830

His Glu Gln Leu Ala Gly Ser Arg Tyr Asp Ser Asp Arg Asp Ile Gln 835 840 845

Phe Leu Gln Asp Ile Thr Arg Leu Ser Ser Pro Thr Arg Leu Ala Val 850 855 860

885 890 895

Tyr Ala Phe Lys Leu Ala Glu Glu Lys Ser Lys Pro Arg Phe Gly Phe 930 935 940

965 970 975

Val Leu Leu Leu Ser Ile Ala Ile Phe Gln Arg Gln Lys Arg Arg 1010 1015 1020

Lys Phe Trp Lys Ala Lys Asn Leu Gln His Ile Pro Leu Lys Lys 1025 1030 1035

Gly Lys Arg Val Val Ser

1040

<210> 464

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 464

Met Lys Pro Gly Cys Ala Ala Gly Ser Pro Gly Asn Glu Trp Ile Phe 1 5 10 15

Phe Ser Thr Asp Glu Ile Thr Thr Arg Tyr Arg Asn Thr Met Ser Asn 20 25 30

Gly Gly Leu Gln Arg Ser Val Ile Leu Ser Ala Leu Ile Leu Leu Arg 35 40 45

Ala Val Thr Gly Phe Ser Gly Asp Gly Arg Ala Ile Trp Ser Lys Asn 50 55 60

85 90 95

Glu Gly Ser Trp Lys Lys Asp Gly Lys Gly Pro Ser Ile Trp Asp His 100 105 110

Phe Ile His Thr His Leu Lys Asn Val Ser Ser Thr Asn Gly Ser Ser 115 120 125

Asp Ser Tyr Ile Phe Leu Glu Lys Asp Leu Ser Ala Leu Asp Phe Ile 130 135 140

165 170 175

Thr Leu Leu Asp Ala Leu Val Leu Arg Asn Ile Glu Pro Ile Val Thr 180 185 190

Leu Tyr His Trp Asp Leu Pro Leu Ala Leu Gln Glu Lys Tyr Gly Gly 195 200 205

Trp Lys Asn Asp Thr Ile Ile Asp Ile Phe Asn Asp Tyr Ala Thr Tyr 210 215 220

Cys Phe Gln Met Phe Gly Asp Arg Val Lys Tyr Trp Ile Thr Ile His 225 230 235 240 Asn Pro Tyr Leu Val Ala Trp His Gly Tyr Gly Thr Gly Met His Ala Pro Gly Glu Lys Gly Asn Leu Ala Ala Val Tyr Thr Val Gly His Asn 260 265 270

Leu Ile Lys Ala His Ser Lys Val Trp His Asn Tyr Asn Thr His Phe 275 280 285

Arg Pro His Gln Lys Gly Trp Leu Ser Ile Thr Leu Gly Ser His Trp 290 295 300

325 330 335

Asp Gly Asp Tyr Pro Glu Gly Met Arg Lys Lys Leu Phe Ser Val Leu 340 345 350

Pro Ile Phe Ser Glu Ala Glu Lys His Glu Met Arg Gly Thr Ala Asp 355 360 365

Phe Phe Ala Phe Ser Phe Gly Pro Asn Asn Phe Lys Pro Leu Asn Thr 370 375 380

405 410 415

Asn Gly Trp Phe Thr Asp Ser Arg Val Lys Thr Glu Asp Thr Thr Ala 420 425 430

Ile Tyr Met Met Lys Asn Phe Leu Ser Gln Val Leu Gln Ala Ile Arg 435 440 445

Leu Asp Glu Ile Arg Val Phe Gly Tyr Thr Ala Trp Ser Leu Leu Asp 450 455 460

485 490 495

His Tyr Tyr Lys Gln Ile Ile Arg Glu Asn Gly Phe Ser Leu Lys Glu 500 505 510

Ser Thr Pro Asp Val Gln Gly Gln Phe Pro Cys Asp Phe Ser Trp Gly 515 520 525

Val Thr Glu Ser Val Leu Lys Pro Glu Ser Val Ala Ser Ser Pro Gln 530 535 540

565 570 575

Thr Asp Phe Val Asn Ile Lys Lys Gln Leu Glu Met Leu Ala Arg Met 580 585 590

Lys Val Thr His Tyr Arg Phe Ala Leu Asp Trp Ala Ser Val Leu Pro 595 600 605

Thr Gly Asn Leu Ser Ala Val Asn Arg Gln Ala Leu Arg Tyr Tyr Arg 610 615 620

645 650 655

Ser Ser Gly Gly Trp Leu Asn Met Asn Thr Ala Lys Ala Phe Gln Asp 660 665 670

Tyr Ala Glu Leu Cys Phe Arg Glu Leu Gly Asp Leu Val Lys Leu Trp 675 680 685

Ile Thr Ile Asn Glu Pro Asn Arg Leu Ser Asp Met Tyr Asn Arg Thr 690 695 700

725 730 735

Ala Val Ser Leu Ser Leu His Cys Asp Trp Ala Glu Pro Ala Asn Pro 740 745 750

Phe Val Asp Ser His Trp Lys Ala Ala Glu Arg Phe Leu Gln Phe Glu 755 760 765

Ile Ala Trp Phe Ala Asp Pro Leu Phe Lys Thr Gly Asp Tyr Pro Ser 770 775 780

Val Met Lys Glu Tyr Ile Ala Ser Lys Asn Gln Arg Gly Leu Ser Ser 785 790 795 800 Ser Val Leu Pro Arg Phe Thr Ala Lys Glu Ser Arg Leu Val Lys Gly Thr Val Asp Phe Tyr Ala Leu Asn His Phe Thr Thr Arg Phe Val Ile 820 825 830 His Lys Gln Leu Asn Thr Asn Arg Ser Val Ala Asp Arg Asp Val Gln 835 840 845

Phe Leu Gln Asp Ile Thr Arg Leu Ser Ser Pro Thr Arg Leu Ala Val 850 855 860

885 890 895

Tyr Ala Phe Lys Leu Ala Glu Glu Lys Ser Lys Pro Arg Phe Gly Phe 930 935 940

965 970 975

Val Leu Leu Leu Ser Ile Ala Ile Phe Gln Arg Gln Lys Arg Arg 1010 1015 1020

Lys Phe Trp Lys Ala Lys Asn Leu Gln His Ile Pro Leu Lys Lys 1025 1030 1035

Gly Lys Arg Val Val Ser

1040

<210> 465

<211> 1044

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 465

Met Lys Pro Gly Cys Ala Ala Gly Ser Pro Gly Asn Glu Trp Ile Phe 1 5 10 15

Phe Ser Thr Asp Glu Ile Thr Thr Arg Tyr Arg Asn Thr Met Ser Asn 20 25 30

Gly Gly Leu Gln Arg Ser Val Ile Leu Ser Ala Leu Ile Leu Leu Arg 35 40 45

Ala Val Thr Gly Phe Ser Gly Asp Gly Arg Ala Ile Trp Ser Lys Asn 50 55 60

85 90 95

Glu Gly Ser Trp Lys Lys Asp Gly Lys Gly Pro Ser Ile Trp Asp His 100 105 110

Phe Ile His Thr His Leu Lys Asn Val Ser Ser Thr Asn Gly Ser Ser 115 120 125

Asp Ser Tyr Ile Phe Leu Glu Lys Asp Leu Ser Ala Leu Asp Phe Ile 130 135 140

165 170 175

Thr Leu Leu Asp Ala Leu Val Leu Arg Asn Ile Glu Pro Ile Val Thr 180 185 190

Leu Tyr His Trp Asp Leu Pro Leu Ala Leu Gln Glu Lys Tyr Gly Gly 195 200 205

Trp Lys Asn Asp Thr Ile Ile Asp Ile Phe Asn Asp Tyr Ala Thr Tyr 210 215 220

245 250 255

Pro Gly Glu Lys Gly Asn Leu Ala Ala Val Tyr Thr Val Gly His Asn 260 265 270

Leu Ile Lys Ala His Ser Lys Val Trp His Asn Tyr Asn Thr His Phe 275 280 285

Arg Pro His Gln Lys Gly Trp Leu Ser Ile Thr Leu Gly Ser His Trp 290 295 300

325 330 335

Asp Gly Asp Tyr Pro Glu Gly Met Arg Lys Lys Leu Phe Ser Val Leu 340 345 350

Pro Ile Phe Ser Glu Ala Glu Lys His Glu Met Arg Gly Thr Ala Asp 355 360 365

Phe Phe Ala Phe Ser Phe Gly Pro Asn Asn Phe Lys Pro Leu Asn Thr 370 375 380

405 410 415

Asn Gly Trp Phe Thr Asp Ser Arg Val Lys Thr Glu Asp Thr Thr Ala 420 425 430

Ile Tyr Met Met Lys Asn Phe Leu Ser Gln Val Leu Gln Ala Ile Arg 435 440 445

Leu Asp Glu Ile Arg Val Phe Gly Tyr Thr Ala Trp Ser Leu Leu Asp 450 455 460

485 490 495

His Tyr Tyr Lys Gln Ile Ile Arg Glu Asn Gly Phe Ser Leu Lys Glu 500 505 510

Ser Thr Pro Asp Val Gln Gly Gln Phe Pro Cys Asp Phe Ser Trp Gly 515 520 525

Val Thr Glu Ser Val Leu Lys Pro Glu Ser Val Ala Ser Ser Pro Gln 530 535 540

Phe Ser Asp Pro His Leu Tyr Val Trp Asn Ala Thr Gly Asn Arg Leu Leu His Arg Val Glu Gly Val Arg Leu Lys Thr Arg Pro Ala Gln Cys

565 570 575

Thr Asp Phe Val Asn Ile Lys Lys Gln Leu Glu Met Leu Ala Arg Met 580 585 590

Lys Val Thr His Tyr Arg Phe Ala Leu Asp Trp Ala Ser Val Leu Pro 595 600 605

Thr Gly Asn Leu Ser Ala Val Asn Arg Gln Ala Leu Arg Tyr Tyr Arg 610 615 620

645 650 655

His Ala Asp Gly Trp Leu Asn Pro Ser Thr Ala Glu Ala Phe Gln Ala 660 665 670

Tyr Ala Gly Leu Cys Phe Gln Glu Leu Gly Asp Leu Val Lys Leu Trp 675 680 685

Ile Thr Ile Asn Glu Pro Asn Arg Leu Ser Asp Ile Tyr Asn Arg Ser 690 695 700

725 730 735

Ala Val Ser Leu Ser Leu His Cys Asp Trp Ala Glu Pro Ala Asn Pro 740 745 750

Phe Val Asp Ser His Trp Lys Ala Ala Glu Arg Phe Leu Gln Phe Glu 755 760 765

Ile Ala Trp Phe Ala Asp Pro Leu Phe Lys Thr Gly Asp Tyr Pro Ser 770 775 780

805 810 815

Thr Val Asp Phe Tyr Ala Leu Asn His Phe Thr Thr Arg Phe Val Ile 820 825 830

His Lys Gln Leu Asn Thr Asn Arg Ser Val Ala Asp Arg Asp Val Gln 835 840 845

Phe Leu Gln Asp Ile Thr Arg Leu Ser Ser Pro Ser Arg Leu Ala Val 850 855 860

885 890 895

Leu Glu Asp Asp Gln Ile Arg Lys Tyr Tyr Leu Glu Lys Tyr Val Gln 900 905 910 Glu Ala Leu Lys Ala Tyr Leu Ile Asp Lys Val Lys Ile Lys Gly Tyr 915 920 925

Tyr Ala Phe Lys Leu Thr Glu Glu Lys Ser Lys Pro Arg Phe Gly Phe 930 935 940

Phe Thr Ser Asp Phe Arg Ala Lys Ser Ser Val Gln Phe Tyr Ser Lys 945 950 955 960 Leu Ile Ser Ser Ser Gly Phe Pro Phe Glu Asn Ser Ser Ser Arg Cys

965 970 975

Val Leu Leu Leu Ser Ile Ala Ile Phe Gln Arg Gln Lys Arg Arg 1010 1015 1020

Lys Phe Trp Lys Ala Lys Asn Leu Gln His Ile Pro Leu Lys Lys 1025 1030 1035

Gly Lys Arg Val Val Ser

1040

<210> 466

<211> 1044

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 466

Met Lys Thr Gly Cys Ala Ala Gly Ser Pro Gly Asn Glu Trp Ile Phe 1 5 10 15 Phe Ser Ser Asp Glu Arg Asn Thr Arg Ser Arg Lys Thr Met Ser Asn 20 25 30

Arg Ala Leu Gln Arg Ser Ala Val Leu Ser Ala Phe Val Leu Leu Arg 35 40 45

Ala Val Thr Gly Phe Ser Gly Asp Gly Lys Ala Ile Trp Asp Lys Lys 50 55 60

Gln Tyr Val Ser Pro Val Asn Pro Ser Gln Leu Phe Leu Tyr Asp Thr 65 70 75 80 Phe Pro Lys Asn Phe Phe Trp Gly Ile Gly Thr Gly Ala Leu Gln Val

85 90 95

Glu Gly Ser Trp Lys Lys Asp Gly Lys Gly Pro Ser Ile Trp Asp His 100 105 110

Phe Ile His Thr His Leu Lys Asn Val Ser Ser Thr Asn Gly Ser Ser 115 120 125

Asp Ser Tyr Ile Phe Leu Glu Lys Asp Leu Ser Ala Leu Asp Phe Ile 130 135 140

165 170 175

Thr Leu Leu Asp Ala Leu Val Leu Arg Asn Ile Glu Pro Ile Val Thr 180 185 190

Leu Tyr His Trp Asp Leu Pro Leu Ala Leu Gln Glu Lys Tyr Gly Gly 195 200 205

Trp Lys Asn Asp Thr Ile Ile Asp Ile Phe Asn Asp Tyr Ala Thr Tyr 210 215 220

245 250 255

Pro Gly Glu Lys Gly Asn Leu Ala Ala Val Tyr Thr Val Gly His Asn 260 265 270

Leu Ile Lys Ala His Ser Lys Val Trp His Asn Tyr Asn Thr His Phe 275 280 285

Arg Pro His Gln Lys Gly Trp Leu Ser Ile Thr Leu Gly Ser His Trp Ile Glu Pro Asn Arg Ser Glu Asn Thr Met Asp Ile Phe Lys Cys Gln 305 310 315 320 Gln Ser Met Val Ser Val Leu Gly Trp Phe Ala Asn Pro Ile His Gly

325 330 335

Asp Gly Asp Tyr Pro Glu Gly Met Arg Lys Lys Leu Phe Ser Val Leu 340 345 350

Pro Ile Phe Ser Glu Ala Glu Lys His Glu Met Arg Gly Thr Ala Asp 355 360 365

Phe Phe Ala Phe Ser Phe Gly Pro Asn Asn Phe Lys Pro Leu Asn Thr 370 375 380

405 410 415

Asn Gly Trp Phe Thr Asp Ser Arg Val Lys Thr Glu Asp Thr Thr Ala 420 425 430

Ile Tyr Met Met Lys Asn Phe Leu Ser Gln Val Leu Gln Ala Ile Arg 435 440 445

Leu Asp Glu Ile Arg Val Phe Gly Tyr Thr Ala Trp Ser Leu Leu Asp 450 455 460

485 490 495

His Tyr Tyr Lys Gln Ile Ile Arg Glu Asn Gly Phe Ser Leu Lys Glu 500 505 510

Ser Thr Pro Asp Val Gln Gly Gln Phe Pro Cys Asp Phe Ser Trp Gly 515 520 525

Val Thr Glu Ser Val Leu Lys Pro Glu Ser Val Ala Ser Ser Pro Gln 530 535 540

565 570 575 Thr Asp Phe Val Asn Ile Lys Lys Gln Leu Glu Met Leu Ala Arg Met 580 585 590

Lys Val Thr His Tyr Arg Phe Ala Leu Asp Trp Ala Ser Val Leu Pro 595 600 605

Thr Gly Asn Leu Ser Ala Val Asn Arg Gln Ala Leu Arg Tyr Tyr Arg 610 615 620

645 650 655

His Ala Asp Gly Trp Leu Asn Pro Ser Thr Ala Glu Ala Phe Gln Ala 660 665 670

Tyr Ala Gly Leu Cys Phe Gln Glu Leu Gly Asp Leu Val Lys Leu Trp 675 680 685

Ile Thr Ile Asn Glu Pro Asn Arg Leu Ser Asp Ile Tyr Asn Arg Ser 690 695 700

725 730 735

Ala Val Ser Leu Ser Leu His Ala Asp Trp Ala Glu Pro Ala Asn Pro 740 745 750

Tyr Ala Asp Ser His Trp Arg Ala Ala Glu Arg Phe Leu Gln Phe Glu 755 760 765

Ile Ala Trp Phe Ala Glu Pro Leu Phe Lys Thr Gly Asp Tyr Pro Ala 770 775 780

805 810 815

Thr Val Asp Phe Cys Ala Leu Asn His Phe Thr Thr Arg Phe Val Met 820 825 830

His Glu Gln Leu Ala Gly Ser Arg Tyr Asp Ser Asp Arg Asp Ile Gln 835 840 845

Phe Leu Gln Asp Ile Thr Arg Leu Ser Ser Pro Thr Arg Leu Ala Val Ile Pro Trp Gly Val Arg Lys Leu Leu Arg Trp Val Arg Arg Asn Tyr 865 870 875 880 Gly Asp Met Asp Ile Tyr Ile Thr Ala Ser Gly Ile Asp Asp Gln Ala

885 890 895

Tyr Ala Phe Lys Leu Ala Glu Glu Lys Ser Lys Pro Arg Phe Gly Phe 930 935 940

965 970 975

Val Leu Leu Leu Ser Ile Ala Ile Phe Gln Arg Gln Lys Arg Arg 1010 1015 1020

Lys Phe Trp Lys Ala Lys Asn Leu Gln His Ile Pro Leu Lys Lys 1025 1030 1035

Gly Lys Arg Val Val Ser

1040

<210> 467

<211> 1044

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<220>

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

polipeptid

<400> 467

Met Lys Pro Gly Cys Ala Ala Gly Ser Pro Gly Asn Glu Trp Ile Phe 1 5 10 15 Phe Ser Thr Asp Glu Ile Thr Thr Arg Tyr Arg Asn Thr Met Ser Asn 20 25 30 Gly Gly Leu Gln Arg Ser Val Ile Leu Ser Ala Leu Ile Leu Leu Arg Ala Val Thr Gly Phe Ser Gly Asp Gly Arg Ala Ile Trp Ser Lys Asn 50 55 60

85 90 95

Glu Gly Ser Trp Lys Thr Asp Gly Arg Gly Pro Ser Ile Trp Asp Arg 100 105 110

Tyr Val Tyr Ser His Leu Arg Gly Val Asn Gly Thr Asp Arg Ser Thr 115 120 125

Asp Ser Tyr Ile Phe Leu Glu Lys Asp Leu Leu Ala Leu Asp Phe Leu 130 135 140

165 170 175

Ala Leu Leu Asp Ser Leu Val Leu Arg Asn Ile Glu Pro Ile Val Thr 180 185 190

Leu Tyr His Trp Asp Leu Pro Leu Ala Leu Gln Glu Lys Tyr Gly Gly 195 200 205

Trp Lys Asn Asp Thr Ile Ile Asp Ile Phe Asn Asp Tyr Ala Thr Tyr 210 215 220

245 250 255

Pro Gly Glu Lys Gly Asn Leu Ala Ala Val Tyr Thr Val Gly His Asn 260 265 270

Leu Ile Lys Ala His Ser Lys Val Trp His Asn Tyr Asn Thr His Phe 275 280 285

Arg Pro His Gln Lys Gly Trp Leu Ser Ile Thr Leu Gly Ser His Trp 290 295 300

325 330 335

Asp Gly Asp Tyr Pro Glu Gly Met Arg Lys Lys Leu Phe Ser Val Leu 340 345 350

Pro Ile Phe Ser Glu Ala Glu Lys His Glu Met Arg Gly Thr Ala Asp 355 360 365

Phe Phe Ala Phe Ser Phe Gly Pro Asn Asn Phe Lys Pro Leu Asn Thr 370 375 380

405 410 415

Asn Gly Trp Phe Thr Asp Ser Arg Val Lys Thr Glu Asp Thr Thr Ala 420 425 430

Ile Tyr Met Met Lys Asn Phe Leu Ser Gln Val Leu Gln Ala Ile Arg 435 440 445

Leu Asp Glu Ile Arg Val Phe Gly Tyr Thr Ala Trp Ser Leu Leu Asp 450 455 460

485 490 495

His Tyr Tyr Lys Gln Ile Ile Arg Glu Asn Gly Phe Ser Leu Lys Glu 500 505 510

Ser Thr Pro Asp Val Gln Gly Gln Phe Pro Cys Asp Phe Ser Trp Gly 515 520 525

Val Thr Glu Ser Val Leu Lys Pro Glu Ser Val Ala Ser Ser Pro Gln 530 535 540

565 570 575

Thr Asp Phe Val Asn Ile Lys Lys Gln Leu Glu Met Leu Ala Arg Met 580 585 590

Lys Val Thr His Tyr Arg Phe Ala Leu Asp Trp Ala Ser Val Leu Pro Thr Gly Asn Leu Ser Ala Val Asn Arg Gln Ala Leu Arg Tyr Tyr Arg 610 615 620

645 650 655

His Ala Asp Gly Trp Leu Asn Pro Ser Thr Ala Glu Ala Phe Gln Ala 660 665 670

Tyr Ala Gly Leu Cys Phe Gln Glu Leu Gly Asp Leu Val Lys Leu Trp 675 680 685

Ile Thr Ile Asn Glu Pro Asn Arg Leu Ser Asp Ile Tyr Asn Arg Ser 690 695 700

725 730 735

Ala Val Ser Leu Ser Leu His Ala Asp Trp Ala Glu Pro Ala Asn Pro 740 745 750

Tyr Ala Asp Ser His Trp Arg Ala Ala Glu Arg Phe Leu Gln Phe Glu 755 760 765

Ile Ala Trp Phe Ala Glu Pro Leu Phe Lys Thr Gly Asp Tyr Pro Ala 770 775 780

805 810 815

Thr Val Asp Phe Cys Ala Leu Asn His Phe Thr Thr Arg Phe Val Met 820 825 830

His Glu Gln Leu Ala Gly Ser Arg Tyr Asp Ser Asp Arg Asp Ile Gln 835 840 845

Phe Leu Gln Asp Ile Thr Arg Leu Ser Ser Pro Thr Arg Leu Ala Val 850 855 860

885 890 895

Tyr Ala Phe Lys Leu Ala Glu Glu Lys Ser Lys Pro Arg Phe Gly Phe 930 935 940

965 970 975

Val Leu Leu Leu Ser Ile Ala Ile Phe Gln Arg Gln Lys Arg Arg 1010 1015 1020

Lys Phe Trp Lys Ala Lys Asn Leu Gln His Ile Pro Leu Lys Lys 1025 1030 1035

Gly Lys Arg Val Val Ser

1040

<210> 468

<211> 1043

<212> PRT

<213> Mus musculus

<400> 468

Ala Val Thr Gly Phe Ser Gly Asp Gly Lys Ala Ile Trp Asp Lys Lys 50 55 60

85 90 95

Glu Gly Ser Trp Lys Thr Asp Gly Arg Gly Pro Ser Ile Trp Asp Arg 100 105 110

Tyr Val Tyr Ser His Leu Arg Gly Val Asn Gly Thr Asp Arg Ser Thr 115 120 125

Asp Ser Tyr Ile Phe Leu Glu Lys Asp Leu Leu Ala Leu Asp Phe Leu 130 135 140

165 170 175

Ala Leu Leu Asp Ser Leu Val Leu Arg Asn Ile Glu Pro Ile Val Thr 180 185 190

Leu Tyr His Trp Asp Leu Pro Leu Thr Leu Gln Glu Glu Tyr Gly Gly 195 200 205

Trp Lys Asn Ala Thr Met Ile Asp Leu Phe Asn Asp Tyr Ala Thr Tyr 210 215 220

245 250 255

Pro Gly Glu Lys Gly Asn Leu Thr Ala Val Tyr Thr Val Gly His Asn 260 265 270

Leu Ile Lys Ala His Ser Lys Val Trp His Asn Tyr Asp Lys Asn Phe 275 280 285

Arg Pro His Gln Lys Gly Trp Leu Ser Ile Thr Leu Gly Ser His Trp 290 295 300

325 330 335

Asp Gly Asp Tyr Pro Glu Phe Met Lys Thr Gly Ala Met Ile Pro Glu 340 345 350

Phe Ser Glu Ala Glu Lys Glu Glu Val Arg Gly Thr Ala Asp Phe Phe Ala Phe Ser Phe Gly Pro Asn Asn Phe Arg Pro Ser Asn Thr Val Val 370 375 380

405 410 415

Trp Phe Thr Asp Ser Tyr Ile Lys Thr Glu Asp Thr Thr Ala Ile Tyr 420 425 430

Met Met Lys Asn Phe Leu Asn Gln Val Leu Gln Ala Ile Lys Phe Asp 435 440 445

Glu Ile Arg Val Phe Gly Tyr Thr Ala Trp Thr Leu Leu Asp Gly Phe 450 455 460

485 490 495

Tyr Lys Gln Ile Ile Gln Asp Asn Gly Phe Pro Leu Lys Glu Ser Thr 500 505 510

Pro Asp Met Lys Gly Arg Phe Pro Cys Asp Phe Ser Trp Gly Val Thr 515 520 525

Glu Ser Val Leu Lys Pro Glu Phe Thr Val Ser Ser Pro Gln Phe Thr 530 535 540

565 570 575

Tyr Val Ser Ile Lys Lys Arg Val Glu Met Leu Ala Lys Met Lys Val 580 585 590

Thr His Tyr Gln Phe Ala Leu Asp Trp Thr Ser Ile Leu Pro Thr Gly 595 600 605

Asn Leu Ser Lys Val Asn Arg Gln Val Leu Arg Tyr Tyr Arg Cys Val 610 615 620

645 650 655

Gly Gly Trp Leu Asn Met Asn Thr Ala Lys Ala Phe Gln Asp Tyr Ala 660 665 670

Glu Leu Cys Phe Arg Glu Leu Gly Asp Leu Val Lys Leu Trp Ile Thr 675 680 685

Ile Asn Glu Pro Asn Arg Leu Ser Asp Met Tyr Asn Arg Thr Ser Asn 690 695 700

725 730 735

Ser Leu Ser Leu His Cys Asp Trp Ala Glu Pro Ala Asn Pro Phe Val 740 745 750

Asp Ser His Trp Lys Ala Ala Glu Arg Phe Leu Gln Phe Glu Ile Ala 755 760 765

Trp Phe Ala Asp Pro Leu Phe Lys Thr Gly Asp Tyr Pro Ser Val Met 770 775 780

805 810 815

Asp Phe Tyr Ala Leu Asn His Phe Thr Thr Arg Phe Val Ile His Lys 820 825 830

Gln Leu Asn Thr Asn Arg Ser Val Ala Asp Arg Asp Val Gln Phe Leu 835 840 845

Gln Asp Ile Thr Arg Leu Ser Ser Pro Ser Arg Leu Ala Val Thr Pro 850 855 860

885 890 895

Asp Asp Gln Ile Arg Lys Tyr Tyr Leu Glu Lys Tyr Val Gln Glu Ala 900 905 910

Leu Lys Ala Tyr Leu Ile Asp Lys Val Lys Ile Lys Gly Tyr Tyr Ala Phe Lys Leu Thr Glu Glu Lys Ser Lys Pro Arg Phe Gly Phe Phe Thr 930 935 940

Ser Asp Phe Arg Ala Lys Ser Ser Val Gln Phe Tyr Ser Lys Leu Ile

945 950 955 960

Ser Ser Ser Gly Leu Pro Ala Glu Asn Arg Ser Pro Ala Cys Gly Gln

965 970 975

Pro Ala Glu Asp Thr Asp Cys Thr Ile Cys Ser Phe Leu Val Glu Lys

980 985 990

Lys Pro Leu Ile Phe Phe Gly Cys Cys Phe Ile Ser Thr Leu Ala Val

995 1000 1005

Leu Leu Ser Ile Thr Val Phe His His Gln Lys Arg Arg Lys Phe

1010 1015 1020

Gln Lys Ala Arg Asn Leu Gln Asn Ile Pro Leu Lys Lys Gly His

1025 1030 1035

Ser Arg Val Phe Ser

1040

<210> 469

<211> 3132

<212> DNK

<213> Mus musculus

<400> 469

atgaagacag gctgtgcagc agggtctccg gggaatgaat ggattttctt cagctctgat 60 gaaagaaaca cacgctctag gaaaacaatg tccaacaggg cactgcaaag atctgccgtg 120 ctgtctgcgt ttgttctgct gcgagctgtt accggcttct ccggagacgg gaaagcaata 180 tgggataaaa aacagtacgt gagtccggta aacccaagtc agctgttcct ctatgacact 240 ttccctaaaa acttttcctg gggcgttggg accggagcat ttcaagtgga agggagttgg 300 aagacagatg gaagaggacc ctcgatctgg gatcggtacg tctactcaca cctgagaggt 360 gtcaacggca cagacagatc cactgacagt tacatctttc tggaaaaaga cttgttggct 420 ctggattttt taggagtttc tttttatcag ttctcaatct cctggccacg gttgtttccc 480 aatggaacag tagcagcagt gaatgcgcaa ggtctccggt actaccgtgc acttctggac 540 tcgctggtac ttaggaatat cgagcccatt gttaccttgt accattggga tttgcctctg 600 acgctccagg aagaatatgg gggctggaaa aatgcaacta tgatagatct cttcaacgac 660 tatgccacat actgcttcca gacctttgga gaccgtgtca aatattggat tacaattcac 720 aacccttacc ttgttgcttg gcatgggttt ggcacaggta tgcatgcacc aggagagaag 780 ggaaatttaa cagctgtcta cactgtggga cacaacctga tcaaggcaca ttcgaaagtg 840 tggcataact acgacaaaaa cttccgccct catcagaagg gttggctctc catcaccttg 900 gggtcccatt ggatagagcc aaacagaaca gacaacatgg aggacgtgat caactgccag 960 cactccatgt cctctgtgct tggatggttc gccaacccca tccacgggga cggcgactac 1020 cctgagttca tgaagacggg cgccatgatc cccgagttct ctgaggcaga gaaggaggag 1080 gtgaggggca cggctgattt ctttgccttt tccttcgggc ccaacaactt caggccctca 1140 aacaccgtgg tgaaaatggg acaaaatgta tcactcaact taaggcaggt gctgaactgg 1200 attaaactgg aatacgatga ccctcaaatc ttgatttcgg agaacggctg gttcacagat 1260 agctatataa agacagagga caccacggcc atctacatga tgaagaattt cctaaaccag 1320 gttcttcaag caataaaatt tgatgaaatc cgcgtgtttg gttatacggc ctggactctc 1380 ctggatggct ttgagtggca ggatgcctat acgacccgac gagggctgtt ttatgtggac 1440 tttaacagtg agcagaaaga gaggaaaccc aagtcctcgg ctcattacta caagcagatc 1500 atacaagaca acggcttccc tttgaaagag tccacgccag acatgaaggg tcggttcccc 1560 tgtgatttct cttggggagt cactgagtct gttcttaagc ccgagtttac ggtctcctcc 1620 ccgcagttta ccgatcctca cctgtatgtg tggaatgtca ctggcaacag attgctctac 1680 cgagtggaag gggtaaggct gaaaacaaga ccatcccagt gcacagatta tgtgagcatc 1740 aaaaaacgag ttgaaatgtt ggcaaaaatg aaagtcaccc actaccagtt tgctctggac 1800 tggacctcta tccttcccac tggcaatctg tccaaagtta acagacaagt gttaaggtac 1860 tataggtgtg tggtgagcga aggactgaag ctgggcgtct tccccatggt gacgttgtac 1920 cacccaaccc actcccatct cggcctcccc ctgccacttc tgagcagtgg ggggtggcta 1980 aacatgaaca cagccaaggc cttccaggac tacgctgagc tgtgcttccg ggagttgggg 2040 gacttggtga agctctggat caccatcaat gagcctaaca ggctgagtga catgtacaac 2100 cgcacgagta atgacaccta ccgtgcagcc cacaacctga tgatcgccca tgcccaggtc 2160 tggcacctct atgataggca gtataggccg gtccagcatg gggctgtgtc gctgtcctta 2220 cattgcgact gggcagaacc tgccaacccc tttgtggatt cacactggaa ggcagccgag 2280 cgcttcctcc agtttgagat cgcctggttt gcagatccgc tcttcaagac tggcgactat 2340 ccatcggtta tgaaggaata catcgcctcc aagaaccagc gagggctgtc tagctcagtc 2400 ctgccgcgct tcaccgcgaa ggagagcagg ctggtgaagg gtaccgtcga cttctacgca 2460 ctgaaccact tcactacgag gttcgtgata cacaagcagc tgaacaccaa ccgctcagtt 2520 gcagacaggg acgtccagtt cctgcaggac atcacccgcc taagctcgcc cagccgcctg 2580 gctgtaacac cctggggagt gcgcaagctc cttgcgtgga tccggaggaa ctacagagac 2640 agggatatct acatcacagc caatggcatc gatgacctgg ctctagagga tgatcagatc 2700 cgaaagtact acttggagaa gtatgtccag gaggctctga aagcatatct cattgacaag 2760 gtcaaaatca aaggctacta tgcattcaaa ctgactgaag agaaatctaa gcctagattt 2820 ggatttttca cctctgactt cagagctaag tcctctgtcc agttttacag caagctgatc 2880 agcagcagtg gcctccccgc tgagaacaga agtcctgcgt gtggtcagcc tgcggaagac 2940 acagactgca ccatttgctc atttctcgtg gagaagaaac cactcatctt cttcggttgc 3000 tgcttcatct ccactctggc tgtactgcta tccatcaccg tttttcatca tcaaaagaga 3060 agaaaattcc agaaagcaag gaacttacaa aatataccat tgaagaaagg ccacagcaga 3120 gttttcagct aa 3132 <210> 470

<211> 439

<212> PRT

<213> Mus musculus

<400> 470

Pro Lys Asn Phe Ser Trp Gly Val Gly Thr Gly Ala Phe Gln Val Glu

1 5 10 15

Gly Ser Trp Lys Thr Asp Gly Arg Gly Pro Ser Ile Trp Asp Arg Tyr

20 25 30

Val Tyr Ser His Leu Arg Gly Val Asn Gly Thr Asp Arg Ser Thr Asp

35 40 45

Ser Tyr Ile Phe Leu Glu Lys Asp Leu Leu Ala Leu Asp Phe Leu Gly

50 55 60

Val Ser Phe Tyr Gln Phe Ser Ile Ser Trp Pro Arg Leu Phe Pro Asn

65 70 75 80

Gly Thr Val Ala Ala Val Asn Ala Gln Gly Leu Arg Tyr Tyr Arg Ala

85 90 95

Leu Leu Asp Ser Leu Val Leu Arg Asn Ile Glu Pro Ile Val Thr Leu

100 105 110

Tyr His Trp Asp Leu Pro Leu Thr Leu Gln Glu Glu Tyr Gly Gly Trp

115 120 125

Lys Asn Ala Thr Met Ile Asp Leu Phe Asn Asp Tyr Ala Thr Tyr Cys

130 135 140

Phe Gln Thr Phe Gly Asp Arg Val Lys Tyr Trp Ile Thr Ile His Asn

145 150 155 160

Pro Tyr Leu Val Ala Trp His Gly Phe Gly Thr Gly Met His Ala Pro

165 170 175

Gly Glu Lys Gly Asn Leu Thr Ala Val Tyr Thr Val Gly His Asn Leu

180 185 190

Ile Lys Ala His Ser Lys Val Trp His Asn Tyr Asp Lys Asn Phe Arg

195 200 205

Pro His Gln Lys Gly Trp Leu Ser Ile Thr Leu Gly Ser His Trp Ile

210 215 220

Glu Pro Asn Arg Thr Asp Asn Met Glu Asp Val Ile Asn Cys Gln His 225 230 235 240 Ser Met Ser Ser Val Leu Gly Trp Phe Ala Asn Pro Ile His Gly Asp

245 250 255

Gly Asp Tyr Pro Glu Phe Met Lys Thr Gly Ala Met Ile Pro Glu Phe 260 265 270

Ser Glu Ala Glu Lys Glu Glu Val Arg Gly Thr Ala Asp Phe Phe Ala 275 280 285

Phe Ser Phe Gly Pro Asn Asn Phe Arg Pro Ser Asn Thr Val Val Lys 290 295 300

Met Gly Gln Asn Val Ser Leu Asn Leu Arg Gln Val Leu Asn Trp Ile 305 310 315 320 Lys Leu Glu Tyr Asp Asp Pro Gln Ile Leu Ile Ser Glu Asn Gly Trp

325 330 335

Phe Thr Asp Ser Tyr Ile Lys Thr Glu Asp Thr Thr Ala Ile Tyr Met 340 345 350

Met Lys Asn Phe Leu Asn Gln Val Leu Gln Ala Ile Lys Phe Asp Glu 355 360 365

Ile Arg Val Phe Gly Tyr Thr Ala Trp Thr Leu Leu Asp Gly Phe Glu 370 375 380

Trp Gln Asp Ala Tyr Thr Thr Arg Arg Gly Leu Phe Tyr Val Asp Phe 385 390 395 400 Asn Ser Glu Gln Lys Glu Arg Lys Pro Lys Ser Ser Ala His Tyr Tyr

405 410 415

Lys Gln Ile Ile Gln Asp Asn Gly Phe Pro Leu Lys Glu Ser Thr Pro 420 425 430

Asp Met Lys Gly Arg Phe Pro

435

<210> 471

<211> 538

<212> PRT

<213> Mus musculus

<400> 471

Phe Pro Leu Lys Glu Ser Thr Pro Asp Met Lys Gly Arg Phe Pro Cys 1 5 10 15

Asp Phe Ser Trp Gly Val Thr Glu Ser Val Leu Lys Pro Glu Phe Thr 20 25 30

Val Ser Ser Pro Gln Phe Thr Asp Pro His Leu Tyr Val Trp Asn Val 35 40 45

Thr Gly Asn Arg Leu Leu Tyr Arg Val Glu Gly Val Arg Leu Lys Thr 50 55 60

Arg Pro Ser Gln Cys Thr Asp Tyr Val Ser Ile Lys Lys Arg Val Glu 65 70 75 80 Met Leu Ala Lys Met Lys Val Thr His Tyr Gln Phe Ala Leu Asp Trp

85 90 95

Thr Ser Ile Leu Pro Thr Gly Asn Leu Ser Lys Val Asn Arg Gln Val 100 105 110

Leu Arg Tyr Tyr Arg Cys Val Val Ser Glu Gly Leu Lys Leu Gly Val 115 120 125

Phe Pro Met Val Thr Leu Tyr His Pro Thr His Ser His Leu Gly Leu 130 135 140

Pro Leu Pro Leu Leu Ser Ser Gly Gly Trp Leu Asn Met Asn Thr Ala 145 150 155 160 Lys Ala Phe Gln Asp Tyr Ala Glu Leu Cys Phe Arg Glu Leu Gly Asp

165 170 175

Leu Val Lys Leu Trp Ile Thr Ile Asn Glu Pro Asn Arg Leu Ser Asp 180 185 190

Met Tyr Asn Arg Thr Ser Asn Asp Thr Tyr Arg Ala Ala His Asn Leu 195 200 205

Met Ile Ala His Ala Gln Val Trp His Leu Tyr Asp Arg Gln Tyr Arg 210 215 220

Pro Val Gln His Gly Ala Val Ser Leu Ser Leu His Cys Asp Trp Ala 225 230 235 240 Glu Pro Ala Asn Pro Phe Val Asp Ser His Trp Lys Ala Ala Glu Arg

245 250 255

Phe Leu Gln Phe Glu Ile Ala Trp Phe Ala Asp Pro Leu Phe Lys Thr 260 265 270

Gly Asp Tyr Pro Ser Val Met Lys Glu Tyr Ile Ala Ser Lys Asn Gln 275 280 285

Arg Gly Leu Ser Ser Ser Val Leu Pro Arg Phe Thr Ala Lys Glu Ser 290 295 300

Arg Leu Val Lys Gly Thr Val Asp Phe Tyr Ala Leu Asn His Phe Thr 305 310 315 320 Thr Arg Phe Val Ile His Lys Gln Leu Asn Thr Asn Arg Ser Val Ala

325 330 335

Asp Arg Asp Val Gln Phe Leu Gln Asp Ile Thr Arg Leu Ser Ser Pro 340 345 350

Ser Arg Leu Ala Val Thr Pro Trp Gly Val Arg Lys Leu Leu Ala Trp 355 360 365

Ile Arg Arg Asn Tyr Arg Asp Arg Asp Ile Tyr Ile Thr Ala Asn Gly 370 375 380

Ile Asp Asp Leu Ala Leu Glu Asp Asp Gln Ile Arg Lys Tyr Tyr Leu 385 390 395 400 Glu Lys Tyr Val Gln Glu Ala Leu Lys Ala Tyr Leu Ile Asp Lys Val

405 410 415

Lys Ile Lys Gly Tyr Tyr Ala Phe Lys Leu Thr Glu Glu Lys Ser Lys 420 425 430

Pro Arg Phe Gly Phe Phe Thr Ser Asp Phe Arg Ala Lys Ser Ser Val 435 440 445

Gln Phe Tyr Ser Lys Leu Ile Ser Ser Ser Gly Leu Pro Ala Glu Asn 450 455 460

Arg Ser Pro Ala Cys Gly Gln Pro Ala Glu Asp Thr Asp Cys Thr Ile 465 470 475 480 Cys Ser Phe Leu Val Glu Lys Lys Pro Leu Ile Phe Phe Gly Cys Cys

485 490 495

Phe Ile Ser Thr Leu Ala Val Leu Leu Ser Ile Thr Val Phe His His 500 505 510

Gln Lys Arg Arg Lys Phe Gln Lys Ala Arg Asn Leu Gln Asn Ile Pro 515 520 525

Leu Lys Lys Gly His Ser Arg Val Phe Ser

530 535

<210> 472

<211> 193

<212> PRT

<213> Mus musculus

<400> 472

Met Lys Thr Gly Cys Ala Ala Gly Ser Pro Gly Asn Glu Trp Ile Phe 1 5 10 15

Phe Ser Ser Asp Glu Arg Asn Thr Arg Ser Arg Lys Thr Met Ser Asn 20 25 30

Arg Ala Leu Gln Arg Ser Ala Val Leu Ser Ala Phe Val Leu Leu Arg 35 40 45

Ala Val Thr Gly Phe Ser Gly Asp Gly Lys Ala Ile Trp Asp Lys Lys 50 55 60

85 90 95

Glu Gly Ser Trp Lys Thr Asp Gly Arg Gly Pro Ser Ile Trp Asp Arg 100 105 110

Tyr Val Tyr Ser His Leu Arg Gly Val Asn Gly Thr Asp Arg Ser Thr 115 120 125

Asp Ser Tyr Ile Phe Leu Glu Lys Asp Leu Leu Ala Leu Asp Phe Leu 130 135 140

165 170 175

Ala Leu Leu Asp Ser Leu Val Leu Arg Asn Ile Glu Pro Ile Val Thr 180 185 190

Leu

<210> 473

<211> 221

<212> PRT

<213> Mus musculus

<400> 473

Pro Lys Asn Phe Ser Trp Gly Val Gly Thr Gly Ala Phe Gln Val Glu 1 5 10 15

Gly Ser Trp Lys Thr Asp Gly Arg Gly Pro Ser Ile Trp Asp Arg Tyr 20 25 30

Val Tyr Ser His Leu Arg Gly Val Asn Gly Thr Asp Arg Ser Thr Asp 35 40 45

Ser Tyr Ile Phe Leu Glu Lys Asp Leu Leu Ala Leu Asp Phe Leu Gly 50 55 60

Val Ser Phe Tyr Gln Phe Ser Ile Ser Trp Pro Arg Leu Phe Pro Asn 65 70 75 80 Gly Thr Val Ala Ala Val Asn Ala Gln Gly Leu Arg Tyr Tyr Arg Ala

85 90 95

Leu Leu Asp Ser Leu Val Leu Arg Asn Ile Glu Pro Ile Val Thr Leu 100 105 110

Tyr His Trp Asp Leu Pro Leu Thr Leu Gln Glu Glu Tyr Gly Gly Trp 115 120 125

Lys Asn Ala Thr Met Ile Asp Leu Phe Asn Asp Tyr Ala Thr Tyr Cys 130 135 140

Phe Gln Thr Phe Gly Asp Arg Val Lys Tyr Trp Ile Thr Ile His Asn 145 150 155 160 Pro Tyr Leu Val Ala Trp His Gly Phe Gly Thr Gly Met His Ala Pro

165 170 175

Gly Glu Lys Gly Asn Leu Thr Ala Val Tyr Thr Val Gly His Asn Leu 180 185 190

Ile Lys Ala His Ser Lys Val Trp His Asn Tyr Asp Lys Asn Phe Arg 195 200 205

Pro His Gln Lys Gly Trp Leu Ser Ile Thr Leu Gly Ser

210 215 220

<210> 474

<211> 223

<212> PRT

<213> Mus musculus

<400> 474

Tyr His Trp Asp Leu Pro Leu Thr Leu Gln Glu Glu Tyr Gly Gly Trp 1 5 10 15

Lys Asn Ala Thr Met Ile Asp Leu Phe Asn Asp Tyr Ala Thr Tyr Cys 20 25 30

Phe Gln Thr Phe Gly Asp Arg Val Lys Tyr Trp Ile Thr Ile His Asn 35 40 45

Pro Tyr Leu Val Ala Trp His Gly Phe Gly Thr Gly Met His Ala Pro 50 55 60

Gly Glu Lys Gly Asn Leu Thr Ala Val Tyr Thr Val Gly His Asn Leu 65 70 75 80 Ile Lys Ala His Ser Lys Val Trp His Asn Tyr Asp Lys Asn Phe Arg

85 90 95

Pro His Gln Lys Gly Trp Leu Ser Ile Thr Leu Gly Ser His Trp Ile 100 105 110

Glu Pro Asn Arg Thr Asp Asn Met Glu Asp Val Ile Asn Cys Gln His 115 120 125

Ser Met Ser Ser Val Leu Gly Trp Phe Ala Asn Pro Ile His Gly Asp 130 135 140

Gly Asp Tyr Pro Glu Phe Met Lys Thr Gly Ala Met Ile Pro Glu Phe 145 150 155 160 Ser Glu Ala Glu Lys Glu Glu Val Arg Gly Thr Ala Asp Phe Phe Ala

165 170 175

Phe Ser Phe Gly Pro Asn Asn Phe Arg Pro Ser Asn Thr Val Val Lys 180 185 190

Met Gly Gln Asn Val Ser Leu Asn Leu Arg Gln Val Leu Asn Trp Ile 195 200 205

Lys Leu Glu Tyr Asp Asp Pro Gln Ile Leu Ile Ser Glu Asn Gly 210 215 220

<210> 475

<211> 205

<212> PRT

<213> Mus musculus

<400> 475

Ser His Trp Ile Glu Pro Asn Arg Thr Asp Asn Met Glu Asp Val Ile 1 5 10 15 Asn Cys Gln His Ser Met Ser Ser Val Leu Gly Trp Phe Ala Asn Pro 20 25 30

Ile His Gly Asp Gly Asp Tyr Pro Glu Phe Met Lys Thr Gly Ala Met 35 40 45

Ile Pro Glu Phe Ser Glu Ala Glu Lys Glu Glu Val Arg Gly Thr Ala 50 55 60

Asp Phe Phe Ala Phe Ser Phe Gly Pro Asn Asn Phe Arg Pro Ser Asn 65 70 75 80 Thr Val Val Lys Met Gly Gln Asn Val Ser Leu Asn Leu Arg Gln Val

85 90 95

Leu Asn Trp Ile Lys Leu Glu Tyr Asp Asp Pro Gln Ile Leu Ile Ser 100 105 110

Glu Asn Gly Trp Phe Thr Asp Ser Tyr Ile Lys Thr Glu Asp Thr Thr 115 120 125

Ala Ile Tyr Met Met Lys Asn Phe Leu Asn Gln Val Leu Gln Ala Ile 130 135 140

Lys Phe Asp Glu Ile Arg Val Phe Gly Tyr Thr Ala Trp Thr Leu Leu 145 150 155 160 Asp Gly Phe Glu Trp Gln Asp Ala Tyr Thr Thr Arg Arg Gly Leu Phe

165 170 175

Tyr Val Asp Phe Asn Ser Glu Gln Lys Glu Arg Lys Pro Lys Ser Ser 180 185 190

Ala His Tyr Tyr Lys Gln Ile Ile Gln Asp Asn Gly Phe

195 200 205

<210> 476

<211> 104

<212> PRT

<213> Mus musculus

<400> 476

Gly Trp Phe Thr Asp Ser Tyr Ile Lys Thr Glu Asp Thr Thr Ala Ile 1 5 10 15

Tyr Met Met Lys Asn Phe Leu Asn Gln Val Leu Gln Ala Ile Lys Phe 20 25 30

Asp Glu Ile Arg Val Phe Gly Tyr Thr Ala Trp Thr Leu Leu Asp Gly 35 40 45

Phe Glu Trp Gln Asp Ala Tyr Thr Thr Arg Arg Gly Leu Phe Tyr Val 50 55 60

Asp Phe Asn Ser Glu Gln Lys Glu Arg Lys Pro Lys Ser Ser Ala His 65 70 75 80 Tyr Tyr Lys Gln Ile Ile Gln Asp Asn Gly Phe Pro Leu Lys Glu Ser

85 90 95

Thr Pro Asp Met Lys Gly Arg Phe

100

<210> 477

<211> 126

<212> PRT

<213> Mus musculus

<400> 477

Pro Leu Lys Glu Ser Thr Pro Asp Met Lys Gly Arg Phe Pro Cys Asp 1 5 10 15

Phe Ser Trp Gly Val Thr Glu Ser Val Leu Lys Pro Glu Phe Thr Val 20 25 30

Ser Ser Pro Gln Phe Thr Asp Pro His Leu Tyr Val Trp Asn Val Thr 35 40 45

Gly Asn Arg Leu Leu Tyr Arg Val Glu Gly Val Arg Leu Lys Thr Arg 50 55 60

Pro Ser Gln Cys Thr Asp Tyr Val Ser Ile Lys Lys Arg Val Glu Met 65 70 75 80 Leu Ala Lys Met Lys Val Thr His Tyr Gln Phe Ala Leu Asp Trp Thr

85 90 95

Ser Ile Leu Pro Thr Gly Asn Leu Ser Lys Val Asn Arg Gln Val Leu 100 105 110

Arg Tyr Tyr Arg Cys Val Val Ser Glu Gly Leu Lys Leu Gly

115 120 125

<210> 478

<211> 216

<212> PRT

<213> Mus musculus

<400> 478

Pro Cys Asp Phe Ser Trp Gly Val Thr Glu Ser Val Leu Lys Pro Glu 1 5 10 15

Phe Thr Val Ser Ser Pro Gln Phe Thr Asp Pro His Leu Tyr Val Trp 20 25 30

Asn Val Thr Gly Asn Arg Leu Leu Tyr Arg Val Glu Gly Val Arg Leu 35 40 45

Lys Thr Arg Pro Ser Gln Cys Thr Asp Tyr Val Ser Ile Lys Lys Arg 50 55 60

Val Glu Met Leu Ala Lys Met Lys Val Thr His Tyr Gln Phe Ala Leu 65 70 75 80 Asp Trp Thr Ser Ile Leu Pro Thr Gly Asn Leu Ser Lys Val Asn Arg

85 90 95

Gln Val Leu Arg Tyr Tyr Arg Cys Val Val Ser Glu Gly Leu Lys Leu 100 105 110

Gly Val Phe Pro Met Val Thr Leu Tyr His Pro Thr His Ser His Leu 115 120 125

Gly Leu Pro Leu Pro Leu Leu Ser Ser Gly Gly Trp Leu Asn Met Asn 130 135 140

Thr Ala Lys Ala Phe Gln Asp Tyr Ala Glu Leu Cys Phe Arg Glu Leu 145 150 155 160 Gly Asp Leu Val Lys Leu Trp Ile Thr Ile Asn Glu Pro Asn Arg Leu

165 170 175 Ser Asp Met Tyr Asn Arg Thr Ser Asn Asp Thr Tyr Arg Ala Ala His 180 185 190

Asn Leu Met Ile Ala His Ala Gln Val Trp His Leu Tyr Asp Arg Gln 195 200 205

Tyr Arg Pro Val Gln His Gly Ala

210 215

<210> 479

<211> 218

<212> PRT

<213> Mus musculus

<400> 479

Gly Val Phe Pro Met Val Thr Leu Tyr His Pro Thr His Ser His Leu 1 5 10 15

Gly Leu Pro Leu Pro Leu Leu Ser Ser Gly Gly Trp Leu Asn Met Asn 20 25 30

Thr Ala Lys Ala Phe Gln Asp Tyr Ala Glu Leu Cys Phe Arg Glu Leu 35 40 45

Gly Asp Leu Val Lys Leu Trp Ile Thr Ile Asn Glu Pro Asn Arg Leu 50 55 60

Ser Asp Met Tyr Asn Arg Thr Ser Asn Asp Thr Tyr Arg Ala Ala His 65 70 75 80 Asn Leu Met Ile Ala His Ala Gln Val Trp His Leu Tyr Asp Arg Gln

85 90 95

Tyr Arg Pro Val Gln His Gly Ala Val Ser Leu Ser Leu His Cys Asp 100 105 110

Trp Ala Glu Pro Ala Asn Pro Phe Val Asp Ser His Trp Lys Ala Ala 115 120 125

Glu Arg Phe Leu Gln Phe Glu Ile Ala Trp Phe Ala Asp Pro Leu Phe 130 135 140

Lys Thr Gly Asp Tyr Pro Ser Val Met Lys Glu Tyr Ile Ala Ser Lys 145 150 155 160 Asn Gln Arg Gly Leu Ser Ser Ser Val Leu Pro Arg Phe Thr Ala Lys

165 170 175

Glu Ser Arg Leu Val Lys Gly Thr Val Asp Phe Tyr Ala Leu Asn His 180 185 190

Phe Thr Thr Arg Phe Val Ile His Lys Gln Leu Asn Thr Asn Arg Ser 195 200 205

Val Ala Asp Arg Asp Val Gln Phe Leu Gln

210 215

<210> 480

<211> 229

<212> PRT

<213> Mus musculus

<400> 480

Ala Val Ser Leu Ser Leu His Cys Asp Trp Ala Glu Pro Ala Asn Pro 1 5 10 15

Phe Val Asp Ser His Trp Lys Ala Ala Glu Arg Phe Leu Gln Phe Glu 20 25 30

Ile Ala Trp Phe Ala Asp Pro Leu Phe Lys Thr Gly Asp Tyr Pro Ser 35 40 45

Val Met Lys Glu Tyr Ile Ala Ser Lys Asn Gln Arg Gly Leu Ser Ser 50 55 60

Ser Val Leu Pro Arg Phe Thr Ala Lys Glu Ser Arg Leu Val Lys Gly 65 70 75 80 Thr Val Asp Phe Tyr Ala Leu Asn His Phe Thr Thr Arg Phe Val Ile

85 90 95

His Lys Gln Leu Asn Thr Asn Arg Ser Val Ala Asp Arg Asp Val Gln 100 105 110

Phe Leu Gln Asp Ile Thr Arg Leu Ser Ser Pro Ser Arg Leu Ala Val 115 120 125

Thr Pro Trp Gly Val Arg Lys Leu Leu Ala Trp Ile Arg Arg Asn Tyr 130 135 140

Arg Asp Arg Asp Ile Tyr Ile Thr Ala Asn Gly Ile Asp Asp Leu Ala 145 150 155 160

Leu Glu Asp Asp Gln Ile Arg Lys Tyr Tyr Leu Glu Lys Tyr Val Gln

165 170 175

Glu Ala Leu Lys Ala Tyr Leu Ile Asp Lys Val Lys Ile Lys Gly Tyr 180 185 190

Tyr Ala Phe Lys Leu Thr Glu Glu Lys Ser Lys Pro Arg Phe Gly Phe 195 200 205

Phe Thr Ser Asp Phe Arg Ala Lys Ser Ser Val Gln Phe Tyr Ser Lys 210 215 220

Leu Ile Ser Ser Ser

225

<211> 81

<212> PRT

<213> Mus musculus

<400> 481

Met Lys Thr Gly Cys Ala Ala Gly Ser Pro Gly Asn Glu Trp Ile Phe 1 5 10 15

Phe Ser Ser Asp Glu Arg Asn Thr Arg Ser Arg Lys Thr Met Ser Asn 20 25 30

Arg Ala Leu Gln Arg Ser Ala Val Leu Ser Ala Phe Val Leu Leu Arg 35 40 45

Ala Val Thr Gly Phe Ser Gly Asp Gly Lys Ala Ile Trp Asp Lys Lys 50 55 60

Gln Tyr Val Ser Pro Val Asn Pro Ser Gln Leu Phe Leu Tyr Asp Thr 65 70 75 80 Phe

<210> 482

<211> 112

<212> PRT

<213> Mus musculus

<400> 482

Pro Lys Asn Phe Ser Trp Gly Val Gly Thr Gly Ala Phe Gln Val Glu 1 5 10 15

Gly Ser Trp Lys Thr Asp Gly Arg Gly Pro Ser Ile Trp Asp Arg Tyr 20 25 30

Val Tyr Ser His Leu Arg Gly Val Asn Gly Thr Asp Arg Ser Thr Asp 35 40 45

Ser Tyr Ile Phe Leu Glu Lys Asp Leu Leu Ala Leu Asp Phe Leu Gly 50 55 60

85 90 95

Leu Leu Asp Ser Leu Val Leu Arg Asn Ile Glu Pro Ile Val Thr Leu 100 105 110

<210> 483

<211> 19

<212> PRT

<213> Veštačka sekvenca

<223> Opis veštačke sekvence: Sintetički

peptid

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Thr ili odsutan

<400> 483

Arg Ile Lys Ser Lys Xaa Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro Val 1 5 10 15

Lys Gly

Claims

Patentni zahtevi

a) CDRH1: SEQ ID NO: 122;

b) CDRH2: SEQ ID NO: 133;

c) CDRH3: SEQ ID NO: 148;

d) CDRL1: SEQ ID NO: 166;

e) CDRL2: SEQ ID NO: 176; i

f) CDRL3: SEQ ID NO: 188.

3. Izolovano antitelo ili njegov fragment prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što navedeno izolovano antitelo ili njegov fragment sadrži aminokiselinsku sekvencu 95% identičnu sa SEQ ID NO: 50 i sadrži aminokiselinsku sekvencu 95% identičnu sa SEQ ID NO: 68.

4. Izolovano antitelo ili njegov fragment prema patentnom zahtevu 3, naznačeno time što navedeno izolovano antitelo ili njegov fragment sadrži SEQ ID NO: 50 i SEQ ID NO: 68.

6. Izolovano antitelo ili njegov fragment prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time što navedeno izolovano antitelo ili njegov fragment sadrži aminokiselinsku sekvencu 95% identičnu sa SEQ ID NO: 14 i sadrži aminokiselinsku sekvencu 95% identičnu sa SEQ ID NO: 32.

7. Izolovano antitelo ili njegov fragment prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time što navedeno izolovano antitelo ili njegov fragment sadrži aminokiselinsku sekvencu 98% identičnu sa SEQ ID NO: 14 i sadrži aminokiselinsku sekvencu 98% identičnu sa SEQ ID NO: 32.

8. Izolovano antitelo ili njegov fragment prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što navedeno antitelo ili njegov fragment sadrži SEQ ID NO: 14 i SEQ ID NO: 32.