RS56054B1 - Smeša i metod za lečenje dijabetesa - Google Patents

Description

Opis

[0001] Ova patentna prijava zahteva pravo prvenstva po osnovu privremene prijave US 61/143,951 podnete 12. januara 2009 i privremene prijave US 61/293,773 podnete 11. januara 2010.

NAPOMENA O ZAŠTITI AUTORSKIH PRAVA

[0002] Deo objave ovog patenta sadrži materijal koji je predmet zaštite autorskih prava. Vlasnik autorskih prava nema prigovor na reprodukovanje, od strane bilo koga, nijednog patentnog dokumenta ili objave patenta kako su prikazani u patentnim dokumentima ili podacima Zavoda za patente i žigove (Patent and Trademark Office), ali inače zadržava sva druga autorska prava.

OSNOV PRONALASKA

Oblast pronalaska

[0003] Predmetni pronalazak odnosi se na smešu pogodnu za korišćenje u metodu lečenja ili prevencije stanja ili poremećaja udruženih sa smanjenjem ili izostankom oslobađanja crevnog hormona sekretovanog iz L-ćelija, stanja ili poremećaji se biraju između dijabetesa, metaboličkog sindroma, hipertrigliceridemije, gojaznosti i sindroma policističnih ovarijuma.

Opis stanja tehnike u vezi sa pronalaskom

[0004] Dijabetes melitus predstavlja rastuću zdravstvenu pretnju u svetu i razmatra se kao vodeći zdravstveni rizik u razvijenim zemljama i zemljama u razvoju. Velika većina slučajeva dijabetesa odnosi se na dijabetes tipa II, a podaci ukazuju na to da je on sedmi vodeći uzrok smrtnosti u Sjedinjenim Američkim Državama. Izgleda da je preterana telesna težina glavni faktor koji doprinosi pojavi dijabetesa tipa II. Procenjuje se da samo u Sjedinjenim Američkim Državama preko 17.6 miliona ljudi pati od dijabetesa, a procenjuje se i to da još 5.7 miliona ljudi ima dijabetes, a da za to ne zna. Pored toga, ima oko 57 miliona Amerikanaca za koje se smatra da su u predijabetičnom stanju.

[0005] Dijabetes tipa II poznat je i kao insulin-nezavisni dijabetes. On se obično ispoljava kao nemogućnost regulisanja nivoa glukoze u krvi na odgovarajući način. Ovo je suprotno od dijabetesa tipa I koji se karakteriše poremećajem proizvodnje insulina u pankreasu. Drugim rečima, izgleda da oboleli od dijabetesa tipa II boluju od premalo insulina ili od insulinske rezistencije. Faktori za koje je utvrđeno da doprinose ovim faktorima dijabetesa tipa II uključuju jedno ili više od sledećeg: gojaznost, genetička osnova, starost, način ishrane i hemijske osobine krvi. Dijabetes tipa II se često naziva dijabetes koji nastaje u adultnom dobu, ali pošto je jedan od faktora nastanka način ishrane, može se javiti praktično u bilo kom uzrastu.

[0006] Kao rezultat dijabetesa tipa II dolazi do porasta nivoa glukoze u krvi i mokraći, što zatim izaziva osećaj gladi, mokrenje, žeđ i poremećaje metabolizma. Ukoliko se stanje ne leči, ozbiljne posledice najčešće uključuju oboljenje srca, oboljenje bubrega i slepilo. Trenutno se koristi nekoliko načina lečenja. Zbog toga što je gojaznost česti uzročnik dijabetesa, prvu liniju odbrane obično čine dijeta i vežbanje. Kao druga linija odbrane, koriste se terapijska sredstva, uključujući upotrebu insulina ili farmaceutskih sredstava koja snižavaju nivoe glukoze u krvi i mokraći.

[0007] Za dijabetes tipa II trenutno u upotrebi postoji nekoliko lekova, uključujući sekretagoge insulina, sredstva za snižavanje glukoze, analoge GLP-1, DPPIV, aktivatore receptora-gama koji se aktiviraju proliferatorima peroksizoma i inhibitore alfa-glukozidaze. Pošto načini lečenja koji se trenutno primenjuju nose sa sobom neke probleme, i dalje postoji potreba za alternativnim načinima lečenja dijabetesa tipa II.

[0008] Crevni hormoni predstavljaju tip gastrointestinalnih hormona koji, između ostalog, dovode do porasta količine insulina oslobođenog iz beta-ćelija Langerhansovih ostrvaca posle obroka, čak i pre nego što dođe do povišenja nivoa glukoze u krvi. Oni se u najvećoj meri sekretuju iz L-ćelija kolona. Oni takođe usporavaju stopu apsorpcije nutrijenata u krvni tok time što usporavaju pražnjenje želuca, a mogu i direktno da smanje unos hrane. Oni takođe inhibiraju oslobađanje glukagona iz alfa-ćelija Langerhansovih ostrvaca. Glukagonu sličan peptid-1 (glucagon like peptide-1, GLP-1), koji se često naziva inkretin, crevni je hormon koji se sekretuje iz L-ćelija. Glukagonu sličan peptid-1 (GLP-1) (inkretin) identifikovan je kao jedna smeša koja bi se, ako bi se njena sekrecija stimulisala, mogla koristiti za lečenje diijabetesa.

[0009] GLP-1 je peptid sekretovan iz enteroendokrinih L-ćelija, koji ima veliki broj raznovrsnih fizioloških efekata opisanih u brojnim publikacijama tokom poslednje dve decenije. U novije vreme, mnoga istraživanja bila su usmerena na korišćenje GLP-1 u lečenju stanja i poremećaja kao što su dijabetes melitus, stres, gojaznost, kontrola apetita i sitosti, Alzheimer-ova bolest, zapaljenje i bolesti centralnog nervnog sistema. Međutim, korišćenje peptida u kliničkom lečenju izrazito je ograničena zbog teškoća u primeni i in vivo stabilnosti. Prema tome, veruje se da bi mali molekul koji ili direktno imitira efekte GLP-1, ili povećava sekreciju GLP-1, mogao biti lek izbora za povećanje proizvodnje inkretina pri lečenju različitih gore opisanih stanja ili poremećaja, tj. dijabetesa melitusa i gojaznosti.

[0010] PYY je crevni hormon (peptid YY), kratak protein (36 amino-kiselina) koji se oslobađa iz ćelija ileuma i kolona u odgovoru na unos hrane. Kod ljudi, izgleda da on smanjuje apetit. PYY je nađen u L-ćelijama u mukozi gastrointestinalnog trakta, posebno u ileumu i kolonu. Postoji i mala količina PYY, oko 1-10 procenata, u jednjaku, želucu, duodenumu i jejunumu. Koncentracija PYY u cirkulaciji povećava se postprandijalno (posle unosa hrane), a smanjuje u gladovanju.

[0011] GLP-2 (crevni hormon) je peptid od 33 amino-kiseline, koji se kosekretuje sa GLP-1 iz crevnih endokrinih ćelija u tankom i debelom crevu. GLP-2, između ostalog, stimuliše rast mukoze u tankom i debelom crevu, inhibira pražnjenje želuca i sekreciju želudačne kiseline, smanjuje permeabilnost creva i stimuliše protok krvi u crevima.

[0012] Oksintomodulin (crevni hormon) je peptid od 37 amino-kiselina, koji se kosekretuje sa GLP-1 iz L- ćelija, imitira efekte GLP-1 i GLP-2 na sekreciju želudačne kiseline i motilitet creva, suprimira apetit i smanjuje unos hrane kod normalnih ljudi, i smanjuje unos energije za ∼17%, kod osoba sa preteranom telesnom težinom i kod gojaznih ljudi, ne utičući na unos vode.

[0013] Buterna kiselina je prirodna masna kiselina koja se sreće u životinjskim mastima i biljnim uljima, u formi estara. Na primer, triglicerid buterne kiseline čini 3% do 4% butera. Nalazi se u užegloj hrani, kao što su buter i sir, i ima veoma neprijatan miris i ukus. Važan je član podgrupe masnih kiselina koje se nazivaju masne kiseline kratkog lanca.

[0014] Žučne kiseline (poznate i kao žučne soli) su steroidne kiseline koje se uglavnom nalaze u žuči sisara. Kod ljudi, tauroholna kiselina i glikoholna kiselina (derivati holne kiseline) čine približno osamdeset procenata svih žučnih kiselina. Dve glavne žučne kiseline su holna kiselina i henodeoksiholna kiselina. One, njihovi konjugati i njihovi 7-alfa-dehidroksilisani derivati se svi nalaze u žuči u crevima čoveka. Povećanje protoka žuči ispoljava se porastom sekrecije žučnih kiselina. Glavna funkcija žučnih kiselina je da se olakša formiranja micela, što pomaže obradi masti iz hrane. Žučne soli čine veliku porodicu molekula sastavljenih od steroidne četvoroprstenaste strukture, sa bočnim lancem od pet ili osam ugljenikovih atoma, koji se završava karboksilnom kiselinom, i uz prisustvo i orijentaciju različitog broja hidroksilnih grupa. Četiri prstena se označavaju s leva na desno (kako se uobičajeno prikazuje) kao A, B, C i D, s tim da je D prsten za jedan ugljenikov atom manji od ostala tri. Hidroksilne grupe mogu da budu na 2 pozicije, gore (ili izvan), što se označava kao beta (često se prema konvenciji prikazuje punom linijom), ili dole, što se označava kao alfa (na strukturnim formulama se prikazuje isprekidanom linijom). Sve žučne kiseline imaju hidroksilnu grupu na poziciji 3, koja je izvedena iz roditeljskog molekula, holesterola. U holesterolu, 4 steroidna prstena su u istoj ravni, a 3-hidroksil je u beta poziciji.

[0015] Masne kiseline dugog lanca (long chain fatty acids, LCFA) su masne kiseline sa alifatičnim repovima od 16 ili više ugljenikovih atoma. Masne kiseline su alifatične monokarboksilne kiseline, izvedene ili sadržane u esterifikovanoj formi u životinjskoj ili biljnoj masti, ulju ili vosku. Prirodne masne kiseline obično imaju lanac od 4 do 28 ugljenikovih atoma (obično negranat i sa parnim brojem ugljenikovih atoma), koji može biti zasićen ili nezasićen.

[0016] Glutamin je amino-kiselina koja se koristi kao dodatak u ishrani, u lečenju različitih oboljenja uključujući i kancer. Glutamin je najzastupljenija slobodna aminokiselina u čovečjem telu i, pored uloge koju ima kao komponenta proteina, obavlja i različite druge funkcije u telu. To je neesencijalna amino-kiselina jer je sintetišu ćelije u telu. Pored toga, većina proteina iz hrane sadrži velike količine glutamina i sav potreban dodatni glutamin zdravi ljudi obično dobijaju hranom.

[0017] Za stimulisanje receptora koji izgleda da stimulišu crevne hormone, na primer GPR 120, TGR 5, GPR 41 i GPR 43 receptora, isproban je veliki broj novih pristupa. U patentnim prijavama: WO/2008/067219 publikovanoj 5. juna 2008; US2007/060759 publikovanoj 8. novembra 2007; JP2006-630 4A publikovanoj 9. marta 2006; i JP 2006-56881 A publikovanoj 2. marta 2006; objavljeno je nekoliko klasa malih agonističkih molekula koji su bili dizajnirani tako da stimulišu TGR 5 receptor, receptor za žučne kiseline spregnut sa G-proteinom.

[0018] Greenfield Jerry R. et al. (Am J Clin Nutr 2009, 89, 106-13) saopštili su da glutamin dat oralnim putem povećava koncentracije GLP-1, glukagona i insulina u cirkulaciji kod mršavih, gojaznih i subjekata sa dijabetesom tipa 2. Mogućnost stimulisanja sekrecije glukagonu-sličnog peptida-1 iz GLUTag ćelija glutaminom, objavljena je u Reimann F. et al. (Diabetologia, 2004, 47, 1592-1601).

[0019] Gornje prirodne proizvode teško je primeniti oralnim putem, s tim da im je kolon cilj za ostvarivanje farmakološkog dejstva, posebno zbog ukusa ovih proizvoda, koji je izuzetno neprijatan, i oni se lako razgrađuju i/ili apsorbuju u digestivnom traktu.

[0020] Gojaznost je medicinsko stanje koje među stanovništvom velikog broja zemalja širom sveta dostiže razmere epidemije. To je stanje koje je takođe udruženo ili indukuje druge bolesti ili stanja koja ometaju životne aktivnosti i stilove života. Gojaznost se prepoznaje kao ozbiljan faktor rizika za nastanak drugih bolesti ili stanja kao što su dijabetes, hipertenzija i arterioskleroza, i može doprineti porastu nivoa holesterola u krvi. Isto tako, prepoznaje se da usled gojaznosti povećana telesna težina može predstavljati opterećenje za zglobove, na primer zglob kolena, dovodeći do artritisa, bola i ukočenosti. Gojaznost može da doprinese određenim stanjima kože kao što su atopijski dermatitis i dekubitus. Pošto su preveliki unos hrane i gojaznost postali takav problem u opštoj populaciji, mnoge osobe su sada zainteresovane za gubljenje težine, smanjenje težine i/ili održavanje zdrave telesne težine i načina života.

[0021] Hipertrigiliceridemija (hypertriglyceridemia, hTG) je čest poremećaj u Sjedinjenim Američkim Državama. Stanje se pogoršava nekontrolisanim dijabetesom melitusom, gojaznošću i sedentarnim navikama, koji su u većoj meri zastupljeni u industrijalizovanim društvima, posebno u Sjedinjenim Američkim Državama, nego u nacijama u razvoju. I u epidemiološkim i u kliničkim studijama, hipertrigiliceridemija je faktor rizika za nastanak oboljenja koronarnih arterija (coronary artery disease, CAD).

Lečenje hipertrigiliceridemije obavlja se ograničavanjem ugljenih hidrata i masti u ishrani, kao i nijacinom, fibratima i statinima (tri klase lekova). Povećani unos ribljeg ulja može bitno da snizi nivo triglicerida kod ljudi.

[0022] Očigledano je da postoje brojne smeše dizajnirane za dostavu medikamenta u donji deo creva. Posebne među njima su trokomponentne matriksne strukture opisane u patentu US 7,431,943, Villa et al., objavljenom 7. oktobra 2008. što je uključeno u ovaj tekst u celini kao referenca.

[0023] Za dostavljanje željenih smeša u kolon, na raspolaganju je veliki broj različitih formulacija, uključujući tablete obložene amilozom, enterično obložene hitozanske tablete, sisteme "matriks u matriksu" ili multimatriksne sisteme, ili tablete obložene polisaharidima. Primer multimatriksnih sistema sa kontrolisanim slobađanjem opisan je u patentu US 7,431,943, Villa et al., objavljenom 7. oktobra 2008. što je uključeno u ovaj tekst kao referenca. Objavljen je dizajn "matriks u matriksu", gde su lipofilna faza i amfifilna faza inkorporisane u unutrašnji matriks, a bar deo aktivnog sastojka inkorporisan je u amfifilnu fazu.

[0024] EP 0509335 A1 opisuje farmaceutske formulacije za oralnu primenu obložene enterosolubilnim gastrorezistentnim filmom. EP 0302481 A2 objavljuje smešu za lečenje dijabetesa melitusa, koja sadrži eikozapentaenoinsku kiselinu i dokozaheksaenoinsku kiselinu i njihove mešavine. WO 02/083147 A1 opisuje konjugate žučne kiseline ili žučne soli i masne kiseline za snižavanje holesterola u krvi i za lečenje masne jetre, hiperglikemije i dijabetesa. WO 00/76478 A1 opisuje smeše sa kontrolisanim oslobađanjem i maskiranim ukusom, koje sadrže jedan ili više aktivnih principa inkorporisanih u trokomponentnu matriksnu strukturu. Wischmeyer P. et al. (Mayo Clinic Proceedings, Dowden Health Media, Inc. US 1993, 68, 978-981) izučavaju terapijski efekat butiratnih i glutaminskih supozitorija na upalu ileumskog rezervoara (paučitis, "pouchitis"). EP 1790333 A1 opisuje gastrorezistentne tablete koje sadrže buternu kiselinu, koje bez značajnih promena mogu da prođu kroz gastrointestinalni trakt, do kolona. US 2003/203004 A1 objavljuje smeše koje sadrže masne kiseline kratkog lanca, pogodne za oralnu primenu, pri čemu su smeše korisne za regulisanje telesne težine.

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0025] Predmetni pronalazak odnosi se na otkriće da se neke prirodne smeše mogu dostaviti u kolon ili rektalnim putem zaobilazeći želudac i gornje delove digestivnog sistema i pojačati proizvodnju određenih crevnih hormona u L-ćelijama.

[0026] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje smešu koja sadrži jedinjenje odabrano iz grupe koja sadrži glutamin, njegove farmaceutski prihvatljive soli i njihove kombinacije, smeše su pogodne za upotrebu u metodu lečenja ili prevencije stanja ili poremećaja udruženih sa smanjenjem ili izostankom oslobađanja crevnog hormona sekretovanog iz L-ćelija, stanje ili poremećaj bira se između dijabetesa, metaboličkog sindroma, hipertrigliceridemije, gojaznosti i sindroma policističnih ovarijuma, metod sadrži davanje osobi odgovarajuće smeše, da bi se indukovalo oslobađanje crevnog hormona sekretovanog iz L-ćelija kolona, gde je smeša formulisana tako da se jedinjenje ne oslobađa u želucu ili gornjim delovima gastrointestinalnog trakta, pri čemu:

(a) pomenuta smeša je formulisana u sistemu za dostavu leka koji cilja kolon, ili je formulisana za rektalnu primenu, pri čemu se sistem za dostavu jedinjenja bira između: smeša sa kovalentnom vezom, smeša obloženih polimerom, smeša uklopljenih u matrikse, smeša koje se oslobađaju tokom vremena, redokssenzitivnih polimernih smeša, bioadhezivnih smeša, smeša obloženih mikročesticama, smeša sa osmotskom dostavom, smeša koje sadrže polisaharide, smeša u kojima je jedinjenje spregnuto sa rastvorljivim ili biodegradabilnim polimerom i retencionih enema; ili

(b) pomenuta smeša je formulisana u sistemu za dostavu leka koji cilja kolon, sistem za dostavu leka koji cilja kolon je sistem "matriks u matriksu", što je formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem sačinjena od hidrofilnog prvog matriksa koji sadrži lipofilnu fazu i amfifilnu fazu, pri čemu su lipofilna faza i amfifilna faza zajedno u drugom matriksu i pomenuti drugi matriks je dispergovan kroz hidrofilni prvi matriks, i gde je jedinjenje bar delom inkorporisano u amfifilnu fazu.

[0027] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu smeše kako je definisana gore u izradi medikamenta za upotrebu u metodu lečenja ili prevencije stanja ili poremećaja udruženih sa smanjenjem ili izostankom oslobađanja crevnog hormona sekretovanog iz L-ćelija, stanje ili poremećaj bira se između dijabetesa tipa I, dijabetesa tipa II, hipertrigliceridemije, gojaznosti, metaboličkog sindroma i sindroma policističnih ovarijuma.

[0028] U još jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje smešu kako je definisana gore, za upotrebu u metodu lečenja ili prevencije stanja ili poremećaja udruženih sa smanjenjem ili izostankom oslobađanja crevnog hormona sekretovanog iz L-ćelija, stanje ili poremećaj bira se između dijabetesa tipa I, dijabetesa tipa II, hipertrigliceridemije, gojaznosti, metaboličkog sindroma i sindroma policističnih ovarijuma.

DETALJNI OPIS PRONALASKA

[0029] Iako ovaj pronalazak dopušta mnoge različite vidove primera izvođenja, na crtežima je pokazan, i biće u ovom tekstu opisan, detaljnim specifičnim primerima izvođenja, s tim što se podrazumeva da se data objava tih primera izvođenja smatra za primer principa i nije joj svrha da ograniči pronalazak na specifične pokazane i opisane primere izvođenja. U donjem opisu, referentno numerisanje služi za opis istih, sličnih ili odgovarajućih delove na nekoliko crteža. U detaljnom opisu definiše se značenje izraza upotrebljenih u ovom tekstu i specifično opisuju primeri izvođenja, kako bi stručnjaci u oblasti mogli da praktično primene pronalazak.

[0030] U ovom tekstu, izrazi navedeni u jednini definisani su kao jedan ili više od jedan. Izraz "mnoštvo", u ovom tekstu, definiše se kao dva ili više od dva. Izraz "drugi", u ovom tekstu, definiše se kao bar drugi ili više od toga. Izrazi "uključuje" i/ili "ima", u ovom tekstu, definišu se kao sadrži (tj. open language, otvoreni jezik). Izraz "spregnut", u ovom tekstu, definiše se kao povezan, iako ne obavezno direktno i ne obavezno mehanički.

[0031] U ovom dokumentu, pozivanje na "jedan primer izvođenja", "određene primere izvođenja" i "primer izvođenja" ili slične izraze, znači da je određena osobina, struktura ili karakteristika opisana u vezi sa primerom izvođenja uključena u najmanje jedan primer izvođenja predmetnog pronalaska. Prema tome, pojavljivanje takvih izraza na različitim mestima u ovoj specifikaciji ne znači obavezno da se svi odnose na isti primer izvođenja. Pored toga, određene osobine, strukture ili karakteristike mogu da se bez ograničenja kombinuju na bilo koji pogodan način u jednom ili više primera izvođenja.

[0032] Izraz "ili", u ovom tekstu, treba tumačiti kao da je uključujući ili da označava bilo koju ili svaku kombinaciju. Dakle, "A, B ili C" znači bilo koje od sledećeg: "A; B; C; A i B; A i C; B i C; A, B i C". Izuzetak od ove definicije sreće se samo kada su elementi, funkcije, koraci ili postupci u kombinaciji na neki način inherentno uzajamno isključivi.

[0033] Crteži prikazani na slikama, ako ih ima, dati su u svrhu ilustrovanja nekih pogodnih primera izvođenja predmetnog pronalaska, i ne treba ih smatrati njegovim ograničenjima. Izraz "način" ispred participa prezenta radnje označava željenu funkciju za koju postoji jedan ili više primera izvođenja, tj., jedan ili više metoda, uređaja ili aparata za postizanje željene funkcije i stručnjak u oblasti može izvršiti odabir između njih ili njihovog ekvivalenta u smislu ove objave i upotreba izraza "način" ne treba da bude ograničavajuća.

[0034] U ovom tekstu, izraz "lečiti/tretirati" odnosi se na ublažavanje specifikovanog stanja, eliminisanje ili smanjenje simptoma stanja, usporavanje ili eliminisanje napredovanja stanja i preveniranje ili odlaganje inicijalnog pojavljivanja stanja kod subjekta, ili ponovnog pojavljivanja stanja kod pethodno obolelog subjekta.

[0035] Kako je gore napomenuto, predmetni pronalazak obezbeđuje smeše pogodne za upotrebu u metodu lečenja ili prevencije stanja ili poremećaja udruženih sa smanjenjem ili izostankom oslobađanja crevnog hormona sekretovanog iz L-ćelija, stanje ili poremećaj bira se između dijabetesa, metaboličkog sindroma, hipertrigliceridemije, gojaznosti i sindroma policističnih ovarijuma. Sistem crevnih hormona poznat je kod siisara i kao takav predmetni pronalazak može da se koristi za lečenje sisara. U jednom primeru izvođenja, sisar je čovek. Stanja koja se leče povećanjem proizvodnje crevnog hormona iz L-ćelija uključuju, ali se ne ograničavaju na dijabetes tipa I, dijabetes tipa II, gojaznost, metabolički sindrom i sindrom policističnih ovarijuma.

[0036] U predmetnom pronalasku, sekrecija crevnog hormona u L-ćelijama prisutnim u kolonu, normalno se stimuliše u odgovoru na prisustvo nutrijenata u crevu. Iako ove ćelije postoje i u drugim delovima digestivnog trakta i drugim delovima organizma, u najvećoj koncentraciji su prisutne u kolonu. Stimulacija L-ćelija u kolonu za rezultat ima najefikasniju moguću proizvodnju crevnih hormona, a time i najefikasnije lečenje. Crevni hormoni iz L-ćelija predmetnog pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju na GLP-1, GP-2, PYY i oksintomodulin. Inkretini kao GLP-1, posebno, u jednom primeru izvođenja predstavljaju crevni hormon od interesa.

[0037] Jedinjenja u pronalasku upotrebljena za stimulisanje oslobađanja crevnog hormona prirodni su proizvodi. U tom pogledu, pronalazak koristi glutamin.

[0038] Kao što je gore navedeno, u zahtevanom pronalasku jedinjenje se bira iz grupe koja sadrži glutamin, njegove farmaceutski prihvatljive soli i njihove kombinacije.

[0039] Jedinjenja upotrebljena u predmetnom pronalasku mogu da se kristalizuju u više od jedne forme, što je karakteristika poznata kao polimorfizam, i takve polimorfne forme ("polimorfi") obuhvaćene su predmetnim pronalaskom. Do polimorfizma obično može doći u odgovoru na promene temperature, pritiska ili oba. Polimorfizam može takođe da bude rezultat varijacija u procesu kristalizacije. Polimorfi mogu da se razlikuju prema različitim fizičkim karakteristikama poznatim u struci, kao što su obrasci difrakcije x-zraka, rastvorljivost i tačka topljenja.

[0040] Neka od jedinjenja opisanih u ovom tekstu sadrže jedan ili više hiralnih centara, ili mogu na drugi način postojati kao višestruki stereoizomeri. Okvirom predmetnog pronalaska obuhvaćene su mešavine stereoizomera kao i prečišćeni enantiomeri ili enantiomerima/dijastereomerima obogaćene mešavine. Isto tako, okvirom predmetnog pronalaska obuhvaćeni su pojedinačni izomeri jedinjenja predmetnog pronalaska kao i sve njihove potpuno ili delimično uravnotežene mešavine. Predmetni pronalazak uključuje i pojedinačne izomere jedinjenja predstavljenih gornjim formulama kao mešavine sa izomerima istih, gde su jedan ili više hiralnih centara invertovani.

[0041] Soli obuhvaćene izrazom "farmaceutski prihvatljive soli" su netoksične soli jedinjenja upotrebljenih u ovom pronalasku. Soli jedinjenja mogu uključiti kisele adicione soli. Reprezentativne soli uključuju acetatne, benzensulfonatne, benzoatne, bikarbonatne, bisulfatne, bitartratne, boratne, kalcijum edetatne, kamsilatne, karbonatne, klavulanatne, citratne, dihidrohloridne, edisilatne, estolatne, esilatne, fumaratne, gluceptatne, glukonatne, glutamatne, glikolilarsanilatne, heksilresorcinatne, hidrabaminske, hidrobromidne, hidrohloridne, hidroksinaftoatne, jodidne, izetionatne, laktatne, laktobionatne, lauratne, malatne, maleatne, mandelatne, mezilatne, metilsulfatne, monokalijum maleatne, mukatne, napsilatne, nitratne, N-metilglukaminske, oksalatne, pamoatne (embonatne), palmitatne, pantotenatne, fosfatne/difosfatne, poligalakturonatne, kalijumove, salicilatne, natrijumove, stearatne, subacetatne, sukcinatne, sulfatne, tanatne, tartratne, teoklatne, tozilatne, tetjodidne, metilamonijumove i valeratne soli. Druge soli, koje nisu farmaceutski prihvatljive, mogu biti korisne za pripremanje jedinjenja upotrebljenih u ovom pronalasku.

[0042] "Primena" smeše predmetnog pronalaska može da se odnosi na oralnu ili rektalnu primenu. Kao što je navedeno na drugom mestu u ovom tekstu, jedinjenja su formulisana da se uzimaju tako da zaobiđu gornje delove digestivnog trakta i želudac ili rektalnim putem, da bi se smeša dostavila u kolon.

[0043] U ovom tekstu, izraz "efikasna količina" označava onu količinu leka ili farmaceutskog sredstva koja će pobuditi biološki ili medicinski odgovor tkiva, sistema, životinje ili čoveka, tražen, na primer, od strane istraživača ili kliničara

[0044] Izraz "terapijski efikasna količina" označava svaku količinu koja, u poređenju sa odgovarajućim subjektom koji nije primio tu količinu, za rezultat ima poboljšano lečenje, zaceljivanje, prevenciju ili ublažavanje bolesti, poremećaja, ili sporednog efekta, ili koja smanjuje stopu napredovanja bolesti ili poremećaja. Izraz takođe u svoj okvir uključuje količinu koja je efikasna u pojačavanju normalne fiziološke funkcije. Terapijski efikasna količina proizvešće "terapijski efekat".

[0045] Za upotrebu u lečenju, terapijski efikasne količine jedinjenja izabranog iz grupe koja sadrži glutamin, njegove farmaceutski prihvatljive soli i njihove kombinacije date su u vidu farmaceutske smeše formulisane za oslobađanje u dostavnom sistemu koji cilja kolon.

[0046] Farmaceutske smeše pronalaska uključuju efikasne količine jedinjenja koje se. kako je gore napomenuto, bira iz grupe koja sadrži glutamin, njegove farmaceutski prihvatljive soli i njihove kombinacije, i mogu još uključivati jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača, ili ekscipijenata. Nosač(i), razblaživač(i) ili ekscipijent(i) moraju biti prihvatljivi u smislu da su kompatibilni sa drugim sastojcima formulacije i da nisu štetni za primaoca farmaceutske smeše i da su konzistentni sa načinom primene, tj., oralnim ili rektalnim načinom primene.

[0047] Farmaceutska formulacija može da se pripremi postupkom koji uključuje mešanje jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegovih soli, sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili ekscipijenata.

[0048] Terapijski efikasna količina jedinjenja koja će se koristiti u predmetnom pronalasku zavisiće od brojnih faktora. Na primer, vrsta, starost, i težina primaoca, određeno stanje koje zahteva lečenje i njegova jačina, priroda formulacije i tip sistema za dostavu koji cilja kolon su sve faktori koje treba razmotriti. Konačnu odluku o terapijski efikasnoj količini treba da donese nadležni lekar ili veterinar. Bez obzira na to, efikasna količina jedinjenja crevnih hormona predmetnog pronalaska za lečenje ljudi koji pate od dijabetesa ili stanja preterane telesne težine i udruženih stanja, obično treba da bude u opsegu od 0.01 do 100 mg/kg telesne težine primaoca (sisara) na dan. Češće, efikasna količina treba da bude u opsegu od 0.3 do 30 mg/kg telesne težine na dan. Prema tome, za odraslog sisara težine 70 kg ukupna dnevna količina obično bi iznosila od 21 do 2100 mg. Ova količina može da se daje u vidu jedne doze na dan ili u više (na primer dve, tri, četiri, pet ili više) podeljenih doza na dan, tako da ukupna dnevna doza bude ista. Efikasna količina soli ili njenog solvata može da se odredi srazmerno efikasnoj količini samog jedinjenja predmetnog pronalaska. Slične doze trebalo bi da budu odgovarajuće i za lečenje drugih u ovom tekstu navedenih stanja.

[0049] Farmaceutske formulacije mogu biti date u vidu jediničnih doznih formi koje sadrže prethodno određenu količinu aktivnog sastojka po jediničnoj dozi. Takva jedinica može sadržati, kao neograničavajući primer, 0.5 mg do 1 g jedinjenja odabranog iz grupe koja sadrži glutamin, njegove farmaceutski prihvatljive soli i njihove kombinacije, zavisno od stanja koje se leči, puta primene i starosti, težine i stanja pacijenta. Poželjne jedinične dozne formulacije su one koje sadrže dnevnu dozu ili podeljenu dozu, kako je ranije navedeno u ovom tekstu, ili njihov odgovarajući deo, aktivnog sastojka. Takve farmaceutske formulacije mogu da se pripreme bilo kojim metodom dobro poznatim u farmaceutskoj struci.

[0050] Jedinjenja koja se koriste u pronalasku, koja su, kako je gore pomenuto, odabrana iz grupe koja sadrži glutamin, njegove farmaceutski prihvatljive soli i njihove kombinacije, primenjuju se sistemom za ciljanu dostavu leka. Sistemi za dostavu koriste se za ciljanu dostavu leka u kolon i zaobilaze gornji deo digestivnog sistema i želudac. Takvi sistemi za dostavu leka uključuju smeše sa kovalentnim vezama, smeše obložene polimerom, smeše uklopljene u matrikse, smeše koje se oslobađaju tokom vremena, redoks-senzitivne polimerne smeše, bioadhezivne smeše, smeše obložene mikročesticama i smeše sa osmotskom dostavom. Takvi sistemi za dostavu leka mogu uključivati i one koji sadrže polisaharide kao što su hitozan, pektin, hondroitin sulfat, ciklodekstrin dekstrani, guarova guma, inulin, amiloza i rogačeva guma. Jedinjenja mogu i da budu spregnuta sa rastvorljivim polimerima. Takvi polimeri mogu uključivati polivinilpirolidon (polyvinylpyrrolidone, PVP), piranski kopolimer, polihidroksipropilmetakrilamid-fenol, polihidroksietil-aspartamidfenol, ili polietilenoksidpolilizin supstituisan palmitoilskim reziduama. Pored toga, jedinjenja mogu biti spregnuta sa klasom biodegradabilnih polimera; na primer, polilaktična kiselina, poliepsilon kaprolakton, polihidroksi buterna kiselina, poliortoestri, poliacetali, polidihidropirani, policijanoakrilati i unakrsno povezani ili amfipatični blok-kopolimeri hidrogelova. Među posebno efikasne u predmetnom pronalasku ubrajaju se primeri izvođenja multimatriksnih ciljajućih sistema. Posebno efikasni u predmetnom pronalasku su ciljajući sistemi "matriks u matriksu", koji sadrže formulaciju hidrofilnog prvog matriksa, koja sadrži lipofilnu fazu i amfifilnu fazu, pri čemu su lipofilna faza i amfifilna faza zajedno u drugom matriksu i drugi matriks je dispergovan u hidrofilnom prvom matriksu i gde je farmaceutska smeša koja sadrži jedinjenje bar delimično inkorporisana u amfifilnu fazu. Primeri nekih formulacija "matriks u matriksu" objavljeni su u patentu US 7,431,943, navedenom gore. Stručnjaci u datoj oblasti tehnike razumeće upotrebu takvih smeša u svrhu ciljane dostave jedinjenja predmetnog pronalaska, ili njegove soli, u kolon subjekta koji se leči. Metodi formulisanja takvih smeša za ciljanu dostavu u okviru su obučenosti u datoj oblasti tehnike, imajući u vidu ovu objavu.

[0051] Jedinjenja upotrebljena u ovom pronalasku, koja su, kao što je gore pomenuto, odabrana iz grupe koja sadrži glutamin, njegove farmaceutski prihvatljive soli i njihove kombinacije, mogu da se koriste sama ili u kombinaciji sa drugim terapijskim sredstvima. Jedinjenje/jedinjenja i drugo farmaceutski aktivno sredstvo/sredstva mogu se primeniti zajedno ili zasebno i, kada se primenjuju zasebno, primena može biti istovremena ili sekvencijalna, bilo kojim redom. Količine jednog ili više jedinjenja i drugog farmaceutski aktivnog sredstva/sredstava i relativni vremenski rasporedi primene odabraće se tako da se postigne željeni kombinovani terapijski efekat. Primena jedinjenja predmetnog pronalaska ili soli ili solvata istog, u kombinaciji sa drugim sredstvima za lečenje može se obaviti istovremenim davanjem u: (1) jednoj farmaceutskoj smeši koja uključuje oba jedinjenja; ili (2) zasebnim farmaceutskim smešama, od kojih svaka uključuje jedno od jedinjenja. Alternativno, kombinacija može da se primeni zasebno na sekvencijalan način pri čemu se jedno sredstvo tretmana primenjuje prvo, a drugo za njim, ili obrnuto. Takva sekvencijalna primena može biti vremenski bliska ili sa vremenskim razmakom.

[0052] Jedinjenja mogu da se formulišu i u vidu smeša za rektalnu primenu, kao što su supozitorije ili retencione eneme, npr., koje sadrže uobičajene osnove za supozitorije, na primer kakao buter ili druge gliceride. Tako formulisane smeše biće dizajnirane da daju efikasnu dozu u kolonu, pored drugih oblasti na koje može da se utiče rektalnim putem primene.

[0053] Predmetni pronalazak može da se koristi za lečenje različitih poremećaja i stanja, i to dijabetesa, metaboličkog sindroma, hipertrigliceridemije, gojaznosti i sindroma policističnih jajnika. Kao takav, predmetni pronalazak može da se koristi u kombinaciji sa raznim drugim terapijskim sredstvima korisnim u lečenju ovih poremećaja ili stanja. Kao što je ukratko gore rečeno, načini lečenja dijabetesa, koji se danas koriste uključuju dijetu, vežbanje, insulin, insulinske sekretagoge, efektore koji snižavaju nivo glukoze, PPAR-γ agoniste i inhibitore a-glukozidaze. Smeše predmetnog pronalaska mogu da se kombinuju sa ovim ili drugim medicinskim terapijama za lečenje i/ili prevenciju dijabetesa i pridruženih poremećaja i stanja, uključujući, ali ne ograničavajući se na dijabetes tipa I i II, gojaznost, metabolički sindrom. Na primer, u lečenju dijabetesa tipa II, predmetni pronalazak može da se kombinuje sa jednim ili više farmaceutski aktivnih sredstava, među kojima su metformin, sulfoniluree kao što su gliburid i glipizid, repaglinid, nateglinid, tiazolidindioni kao rosiglitazon i pioglitazon, akarboza, miglitol, eksanatid, pramlintid i insulin.

PRIMERI

PRIMER 1

[0054] 10 gojaznih dijabetičnih pacijenata sa ometenim efektom crevnog hormona<3>i/ili ometenom sekrecijom crevnog hormona<4,5>, koji su gladovali preko noći, dozirani su rektalnim putem sa 1 g glutamina dostavljenim u vidu eneme. Krv je sakupljana u sledećim vremenskim tačkama: -30, -5, 5, 10, 15, 30, i 60 minuta. U krvi su analizirani nivoi: glukoze, insulina, GLP-1, PYY i drugih hormona.

PRIMER 2

[0055] 10 gojaznih dijabetičnih pacijenata sa ometenim efektom crevnog hormona<3>i/ili ometenom sekrecijom crevnog hormona<4,5>, koji su gladovali preko noći, dozirani su rektalnim putem supozitorijama (napravljenim kako je opisano u1) ili enemom (koja sadrži 1 g glutamina). 30 minuta posle primene leka pacijenti su izloženi oralnom testu tolerancije glukoze (oral glucose tolerance test, OGTT). Krv je sakupljana u sledećim vremenskim tačkama: -30, 0, 5, 10, 15, 30, 60, 90, i 120 minuta. U krvi su analizirani nivoi: glukoze, insulina, GLP-1, PYY i drugih hormona. Izmereno je da nivoi glukoze opadaju posle režima tretmana.

REFERENTNI PRIMER 3

[0056] 10 gojaznih dijabetičnih pacijenata sa ometenim efektom crevnog hormona<3>i/ili ometenom sekrecijom crevnog hormona<4,5>, koji su gladovali preko noći, dozirani su rektalnim putem supozitorijama (napravljenim kako je opisano u1) ili enemom (koja sadrži 2 g buterne kiseline).30 minuta posle primene leka pacijenti su izloženi oralnom testu tolerancije glukoze (OGTT). Krv je sakupljana u sledećim vremenskim tačkama: -30, 0, 5, 10, 15, 30, 60, 90 i 120 minuta. U krvi su analizirani nivoi: glukoze, insulina, GLP-1, PYY i drugih hormona. Izmereno je da nivoi glukoze opadaju posle režima tretmana.

PRIMER 4

[0057] Tablete formulisane pomoću MMX tehnologije (koje sadrže 1 g glutamina) napravljene su kako je opisano u2. 10 gojaznih dijabetičnih pacijenata sa ometenim efektima inkretina<3>, koji su gladovali preko noći, dozirani su jednom MMX tabletom ujutru. 4 sata posle primene leka pacijenti su izloženi oralnom testu tolerancije glukoze (OGTT). Krv je sakupljana u sledećim vremenskim tačkama: -30, 0, 5, 10, 15, 30, 60, 90 i 120 min. U krvi su analizirani nivoi: glukoze, insulina, GLP-1, PYY i drugih hormona. Izmereno je da nivoi glukoze opadaju posle režima tretmana.

REFERENTNI PRIMER 5

[0058] Tablete formulisane pomoću MMX tehnologije (koje sadrže 2 g buterne kiseline)

napravljene su kako je opisano u2. 10 gojaznih dijabetičnih pacijenata sa ometenim efektima inkretina<3>, koji su gladovali preko noći, dozirani su jednom MMX tabletom ujutru. 4 sata posle primene leka pacijenti su izloženi oralnom testu tolerancije glukoze (OGTT). Krv je sakupljana u sledećim vremenskim tačkama: -30, 0, 5, 10, 15, 30, 60, 90 i 120 min. U krvi su analizirani nivoi: glukoze, insulina, GLP-1, PYY i drugih hormona. Izmereno je da nivoi glukoze opadaju posle režima tretmana.

PRIMER 6

[0059] Tablete formulisane pomoću MMX tehnologije (koje sadrže 1 g glutamina) napravljene su kako je opisano u<2>. 10 gojaznih dijabetičnih pacijenata sa ometenim efektima inkretina<3>, koji su gladovali preko noći, dozirani su jednom MMX tabletom ujutru pre prvog obroka, tokom šest (6) nedelja. HbA1c, nivo glukoze u gladovanju i insulin mere se pre tretmana i 1, 2 i 6 nedelja posle otpočinjanja tretmana. Pored toga, pacijenti se u to vreme podvrgavaju oralnom testu tolerancije glukoze (OGTT). Krv je sakupljana u sledećim vremenskim tačkama: -30, 0, 5, 10, 15, 30, 60, 90 i 120 min. U krvi su analizirani nivoi: glukoze, insulina, GLP-1, PYY i drugih hormona. Izmereno je da nivoi glukoze opadaju posle režima tretmana.

REFERENTNI PRIMER 7

[0060] Tablete formulisane pomoću MMX tehnologije (koje sadrže 2 g buterne kiseline)

napravljene su kako je opisano u2. 10 gojaznih dijabetičnih pacijenata sa ometenim efektima inkretina3, dozirani su jednom MMX tabletom ujutru pre prvog obroka, tokom šest (6) nedelja. HbA1c, nivo glukoze u gladovanju i insulin mere se pre tretmana i 1, 2 i 6 nedelja posle otpočinjanja tretmana. Pored toga, pacijenti se u to vreme podvrgavaju oralnom testu tolerancije glukoze (OGTT). Krv je sakupljana u sledećim vremenskim tačkama: -30, 0, 5, 10, 15, 30, 60, 90 i 120 min. U krvi su analizirani nivoi: glukoze, insulina, GLP-1, PYY, i drugih hormona. Izmereno je da nivoi glukoze opadaju posle režima tretmana.

[0061]

1. Mayo Clin. Proc.1993, Vol 68, 978 inkorporisano ovde kao referenca.

2. US Patent 7,431 ,943 B1 inkorporisano ovde kao referenca.

3. Diabetes, Obesity and Metabolism, 9 (Suppl.1), 2007, 23-31 inkorporisano ovde kao referenca.

4. Toft-Nielsen MB, Damholt MB, Madsbad S et al. Determinants of the impaired secretion of glucagonlike peptide-1 in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717-3723.

5. Rask E, Olsson T, Soderberg S et al. Impaired incretin response after a mixed meal is associated with insulin resistance in nondiabetic men. Diabetes Care 2001;24:1640-1645.

Claims (11)

PATENTNI ZAHTEVI

1. Smeša, naznačena time, što sadrži jedinjenje odabrano iz grupe koja sadrži glutamin, njegove farmaceutski prihvatljive soli i njihove kombinacije, smeše su pogodne za upotrebu u metodu lečenja ili prevencije stanja ili poremećaja udruženih sa smanjenjem ili izostankom oslobađanja crevnog hormona sekretovanog iz L-ćelija, stanje ili poremećaj biraju se između dijabetesa, metaboličkog sindroma, hipertrigliceridemije, gojaznosti i sindroma policističnih ovarijuma, metod uključuje davanje osobi odgovarajuće smeše da bi se indukovalo oslobađanje crevnog hormona iz L-ćelija kolona, gde je smeša formulisana tako da se jedinjenje ne oslobađa u želucu ili gornjim delovima gastrointestinalnog trakta, pri čemu:

(a) pomenuta smeša je formulisana u sistemu za dostavu lekova koji cilja kolon, ili je formulisana za rektalnu primenu, pri čemu se sistem za dostavu jedinjenja bira između: smeša sa kovalentnom vezom, smeša obloženih polimerom, smeša uklopljenih u matrikse, smeša koje se oslobađaju tokom vremena, redokssenzitivnih polimernih smeša, bioadhezivnih smeša, smeša obloženih mikročesticama, smeša sa osmotskom dostavom, smeša koje sadrže polisaharide, smeša u kojima je jedinjenje spregnuto sa rastvorljivim ili biodegradabilnim polimerom i retencionih enema; ili

(b) pomenuta smeša je formulisana u sistemu za dostavu leka koji cilja kolon, sistem za dostavu leka koji cilja kolon je sistem "matriks u matriksu", što je formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem sačinjena od hidrofilnog prvog matriksa koji sadrži lipofilnu fazu i amfifilnu fazu, pri čemu su lipofilna faza i amfifilna faza zajedno u drugom matriksu i pomenuti drugi matriks je dispergovan kroz hidrofilni prvi matriks, i gde je jedinjenje bar delom inkorporisano u amfifilnu fazu.

2. Smeša prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što je smeša formulisana u sistemu za dostavu leka koji cilja kolon.

3. Smeša prema patentnom zahtevu 2, naznačena time, što sistem za dostavu jedinjenja predstavlja:

(i) smeše koje sadrže polisaharid odabran između hitozana, pektina, hondroitin sulfata, ciklodekstrin dekstrana, guarove gume, inulina, amiloze i rogačeve gume; ili

(ii) smeše u kojima je jedinjenje spregnuto sa rastvorljivim polimerima koji se biraju između polivinilpirolidona, piranskog kopolimera, polihidroksipropilmetakrilamid-fenola, polihidroksietil-aspartamidfenola, i polietilenoksidpolilizina supstituisanog palmitoilskim reziduama; ili

(iii) smeše u kojima je jedinjenje spregnuto sa biodegradabilnim polimerima koji se biraju između polilaktične kiseline, poliepsilon kaprolaktona, polihidroksibuterne kiseline, poliortoestara, poliacetala, polidihidropirana, policijanoakrilata i unakrsno povezanih ili amfipatičnih blok-kopolimera ili hidrogelova; ili

(iv) smeše u kojima je jedinjenje uklopljeno u sistem "matrkis u matriksu".

4. Smeša prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time, što je sistem za dostavu koji cilja kolon, sistem "matrkis u matriksu", što je formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem sačinjena od hidrofilnog prvog matriksa koji sadrži lipofilnu fazu i amfifilnu fazu, pri čemu su lipofilna faza i amfifilna faza zajedno u drugom matriksu i pomenuti drugi matriks je dispergovan kroz hidrofilni prvi matriks, i gde je jedinjenje bar delom inkorporisano u amfifilnu fazu.

5. Smeša prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što je smeša formulisana za rektalnu primenu.

6. Smeša prema patentnom zahtevu 5, naznačena time, što se sistem za dostavu jedinjenja bira između retencionih enema koje sadrže baze za supozitorije, kao što su kakao buter ili drugi gliceridi, gde se efikasno doziranje jedinjenja obezbeđuje u kolonu, pored drugih oblasti na koje može da se utiče rektalnim putem primene.

7. Upotreba smeše definisane u bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 6, naznačena time, što se koristi u izradi medikamenta za upotrebu u metodu lečenja ili prevencije stanja ili poremećaja udruženih sa smanjenjem ili izostankom oslobađanja crevnog hormona sekretovanog iz L-ćelija, stanje ili poremećaj biraju se između dijabetesa tipa I, dijabetesa tipa II, hipertrigliceridemije, gojaznosti, metaboličkog sindroma i sindroma policističnih ovarijuma.

8. Smeša definisana u bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 6, naznačena time, što se koristi u metodu lečenja ili prevencije stanja ili poremećaja udruženih sa smanjenjem ili izostankom oslobađanja crevnog hormona sekretovanog iz L-ćelija, stanje ili poremećaj biraju se između dijabetesa tipa I, dijabetesa tipa II, hipertrigliceridemije, gojaznosti, metaboličkog sindroma i sindroma policističnih ovarijuma.

9. Upotreba smeše prema patentnom zahtevu 7 ili smeša za upotrebu u metodu prema patentnom zahtevu 8, naznačene time, što je pojedinac čovek oboleo od dijabetesa ili stanja prekomerne telesne težine i pri čemu se jedinjenje primenjuje u količini od 0.01 do 100 mg/kg telesne težine pojedinca.

10. Upotreba smeše prema patentnom zahtevu 7 ili patentnom zahtevu 9, ili smeša za upotrebu u metodu prema patentnom zahtevu 8 ili patentnom zahtevu 9, naznačene time, što se jedinjenje primenjuje kod sisara.

11. Upotreba smeše prema patentnom zahtevu 7 ili patentnom zahtevu 9 ili patentnom zahtevu 10, ili smeša za upotrebu u metodu prema bilo kojem od patentnih zahteva 8 do 10, naznačene time, što se smeša obezbeđuje u jediničnoj doznoj formi i sadrži 0.5 mg do 1 g jedinjenja.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5