RS56081B1

RS56081B1 - Upotreba sigma liganada kod bola usled raka kostiju

Info

Publication number: RS56081B1
Application number: RS20170575A
Authority: RS
Inventors: Daniel Zamanillo-Castanedo; José Miguel Vela-Hernández; Carlos Plata-Salaman
Original assignee: Esteve Labor Dr
Priority date: 2010-12-03
Filing date: 2011-12-02
Publication date: 2017-10-31
Also published as: KR20130135881A; PH12013501127A1; ES2626672T3; AU2011334880A1; RU2013130222A; BR112013013369A8; AU2011334880B2; MX343773B; JP6027014B2; DK2646025T3; HRP20170818T1; TR201708567T4; EP2460519A1; CN103313709A; MX2013006140A; TWI629060B; MA34878B1; EP2646025A1; IL226706A; TW201249805A

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na sigma receptorne ligande, naročito na neke derivate indazola i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže, za upotrebu u terapiji i/ili profilaksi bola povezanog sa rakom kostiju.

POZADINA

[0002] Opiodi su opšte korišćeni u lečenju bola usled raka (N.I. Cherny Eur J Cancer Supplement 2005, 3, 61-75; J. Menten Eur J Cancer Supplement 2005, 3, 77-86).

[0003] Rak kostiju je razarajuća manifestacija metastatskog raka. Nažalost, sadašnje terapije mogu biti neefikasne, a kada su efikasne, trajanje preživljavanja pacijenta obično prevazilazi trajanje ublažavanja bola. Nove, terapije mehanički bazirane su očajnički potrebne.

[0004] Pacijenti sa malignim tumorima koji su metastazirali na kostima su često suočeni sa lošim kvalitetom života. Skeletne komplikacije kao posledice metastaza se manifestuju u ~ 70% pacijenata sa uznapredovalim karcinomom dojke ili karcinomom prostate. Skeletne metastaze su otkrivene u > 90% pacijenata koji umiru od karcinoma dojke ili karcinoma prostate. Bol usled raka kostiju je jedan od najčešćih simptoma koji je prisutan kod pacijenata sa rakom. Metastatski karcinomi dojke i prostate su glavni saradnici u zastupljenosti rakom indukovanog koštanog bola. Stoga bol usled kancera kostiju takođe predstavlja najčešći bol kod humanih pacijenata sa uznapredovalim kancerom, jer najčešći tumori, uključujući kancere dojke, prostate i pluća imaju osobitu sklonost da metastaziraju na kostima.

[0005] Humani pacijenti sa kancerom koji su u poodmaklim fazama bolesti, naročito oni sa koštanim metastazama, prijavljuju da doživljavaju značajnu bol i izgleda da je intenzitet bola u vezi sa stepenom razaranja kostiju.

[0006] Pacijenti sa rakom sa skeletnim učešćem često pate od preloma, hiperkalcemije, kompresije kičmene moždine i jakih bolova, od kojih svi, kao što je pomenuto, doprinose povećanju morbiditeta i smanjenju kvaliteta života.

[0007] Bol koji potiče od skeletnih metastaza obično raste u veličini tokom evolucije bolesti i obično je podeljen u dve kategorije: bol koji traje i bol sa prekidima ili slučajni bol.

[0008] Bol koji napreduje je obično prvi simptom raka kostiju, počinje kao tup, konstantni, pulsirajući bol sa povećanim intenzitetom tokom vremena i pogoršava se korišćenjem umešanih delova skeleta.

[0009] Sa povećanjem stepena razaranja kostiju i vremena, bol se intenzivira, a zatim povremene epizode ekstremnog bola mogu nastati spontano, ili češće, nakon nošenja težine ili pomeranja obolelog ekstremiteta. Ovaj bol se naziva "probijajući ili incidentalni bol".

[0010] Od ove dve vrste bola, probijajući bol je teže kontrolisati, kao, na primer, doza opioida koja je potrebna da kontroliše ovaj bol je često veća od one koja je potrebna da kontroliše bol koji je u toku i na taj način su praćeni sa značajnim neželjenim efektima kao što je naknadno komentarisano.

[0011] Mehanička alodinija je bolna percepcija mehaničkih nadražaja koji se obično ne percipiraju kao štetni. Sa ovim bolom usled raka kostiju, ovaj akutni oblik bola izazvan pokretom može biti generisan umerenim korišćenjem ekstremiteta, kašljem ili okretanjem u krevetu i ima smanjenu osetljivost na konvencionalne terapeutike.

[0012] Intenzitet bola varira između pacijenata sa kancerom i zavisi od osetljivosti na bol od strane pacijenta, vrste raka i mesta tumora. Vodiči za lečenje raka koje daje Svetska zdravstvena organizacija (SZO) se koriste u onkologiji i kliničkom lečenju bola. Lečenje humanih pacijenata sa rakom uključuje upotrebu opioida, nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAID), kortikosteroida, lokalnih anestetika, antidepresiva i antikonvulziva ili samostalno ili u kombinaciji.

[0013] Hronični bol koji ne reaguje na antiinflamatorna sredstva, hemioterapiju, radioterapiju, operacije i/ili bisfosfonate se obično suprimira sa jakim lekovima protiv bola. Upravljanje opioida kod uznapredovalog bola usled raka kostiju je zajedničko i efikasno za ublažavanje bola. Nažalost, doze opioida koje su potrebne da ublaže bol u kostima (120 mg/kg dnevno) mogu proizvesti neželjene sporedne efekte, kao što konfuzija, respiratorna depresija, pospanost i opstipacija. Ovi neželjeni efekti mogu znatno da smanje ukupni kvalitet života. U roku od 4 nedelje nakon posete svom lekaru, 73% terminalno obolelih pacijenata koji primaju opioidnu terapiju je prijavilo bol koja je umerenog do jakog intenziteta i 40% tih pacijenata sa teškim bolom zahteva porast u lečenju opioidima.

[0014] Rastuće doze opioida potrebne u kontroli bola odražavaju ili razvijenu toleranciju na opioide ili povećanje jačine bola. Iako su oba mehanizma verovatno uključena u rastućim dozama morfina potrebnim za ovakvu bol, sposobnost da se posebno smanje zahtevi za opioide putem korišćenja palijativnih terapija sugerišu da su visoke doze opioida bar delimično odraz intenziteta povezanog sa bolnim stanjem kancera kostiju.

[0015] Pošto opioid ne pogađa direktno izvor bola, ali deluje sistemski preko centralnog nervnog sistema, negativne posledice na organskim sistemima mogu značajno doprineti lošem kvalitetu života (Clin. Cancer Res., 2006, 12 (20 Supplm., 6231s- 6235s; Compar. Med., 2008, 58 (3), 220-233; J. Pain and Symp. Manag., 2005, 29 (55), S32-S46).

[0016] Životinjski modeli bola u kanceru mogu se podeliti u sledećih pet kategorija: modeli bola kod kancera kostiju, modeli bola kod kancera koji nije koštani, modeli bola invazivnog kancera, modeli periferne neuropatije kod kancera indukovanog hemoterapeutski i spontano nastale modele kancerogenog bola. Konkretno, bol kancera kostiju je proučavan, između ostalog, korišćenjem modela pacova sa karcinomom grudi (MRMT-1), mišjeg fibrosarkoma (2472), mišjeg grudnog karcinoma (4T1), hepatocelularnih karcinoma (HCa-1) i mišjeg melanoma (B16).

[0017] Korišćenje ovih modela je otkrilo brojne karakteristike povezane sa ponašanjem u vezi sa bolom i pružilo uvid u neurohemijske i neurofiziološke mehanizme koji su u osnovi kanceroznog bola. Mnoge osobine posmatrane na ovim životinjskim modelima dele humani pacijenti sa rakom koji doživljavaju tumorsku bol uključujući uništavanje kostiju, primarnu aferentnu osetljivost neurona i reorganizaciju i razvoj centralne osetljivosti u kičmenoj moždini.

[0018] Kao što je ranije pomenuto, veliki problem u radu sa progresivnim bolom kod raka kostiju je taj da dok opioidi mogu biti sposobni da kontrolišu bol koja je u toku, ove iste doze su često nedovoljne da blokiraju probijajuću bol izazvanu kretanjem.

[0019] Izraženo je da su antagonisti sigma-1 receptora korisni u lečenju bola (J.L. Diaz et al. Cent Nerv Syst Agents Med Chem 2009, 9, 172-183; T. Maurice et al. Pharmacol Ther 2009, 124, 195-206), u lečenju postoperativnog bola (S.A. Bura et al. Eur J Pain Supplements 2010, 4, 49) i u lečenju neuropatskog bola indukovanog pomoću hemoterapeutskog agensa paklitaksela (F.R. Nieto et al. Eur J Pain Supplements 2010, 4, 56).

[0020] WO 2006/021462 A1, US 2010/190781 A1, WO 2009/130331 A1 i WO 2007/098953 A1 otkrivaju derivate pirazola kao inhibitore sigma receptora i njihovu upotrebu u lečenju bola.

[0021] WO 2009/130310 A1 otkriva upotrebu 1-aril-3-aminoalkoksi pirazola kao sigma liganada koji poboljšavaju analgetički efekat opioida i opijata i smanjuju zavisnost indukovanu sa njima. Takođe su otkrivene kombinacije pomenutih sigma liganada i opioida ili opijata za lečenje post-operativnog bola u EP 2353591 A1 (Član 54(3) EPC dokument).

[0022] Kao što podaci prisutni u stanju tehnike sugerišu da bol kod kancera kostiju može imati i zapaljensku i neuropatsku komponentu i iako je značajan napredak nedavno postignut u eksperimentalnim modelima koji ispituju potencijalne nove terapije, svakako su neophodni efikasniji tretmani sa većom efikasnošću protiv inflamatorne i neuropatske komponente za bol kod raka kostiju, zbog toga je cilj upravljanja bolom ne samo da se bol ublaži, ali i da se takođe održi fiziološka i psihološka dobrobit pacijenta.

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0023] Predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu jednog sigma liganda kao adjuvansa u terapiji bola kod raka kostiju pri čemu je sigma ligand 4-{2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloksi]etil}morfolin, ili njegova frmaceutski prihvatljiva so ili solvat. Ova korist pronalaska je izraženija kada je sigma ligand specifično antagonist sigma-1 receptora, poželjno u obliku (neutralnog) antagoniste, inverznog agoniste ili delimičnog antagoniste.

[0024] Ovde je opisan sigma ligand za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju bola povezanog sa rakom kostiju, pri čemu pomenuti sigma ligand ima opštu formulu (I):

gde

R1je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog arilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog alifatičnog heterociklila, supstituisanog ili nesupstituisanog aromatičnog heterociklila, supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklilalkila, -COR8, -C(O)OR8, - C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, i halogena;

R2je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog arilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog, aromatičnog ili nearomatičnog heterociklila, supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklilalkila, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N= CR8R9, i halogena;

R3i R4su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog arilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog, aromatičnog ili nearomatičnog heterociklila, supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklilalkila, -COR8, -C(O)OR8, - C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O) R9, -NO2, -N=CR8R9, i halogena ili zajedno oni formiraju opciono supstituisani kondenzovani prstenasti sistem;

R5i R6su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog arilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog, aromatičnog ili nearomatičnog heterociklila, supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklilalkila,

-COR8, -C(O)OR8, - C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8,

-NR8R9, -NR8C(O) R9, -NO2, -N=CR8R9, i halogena ili zajedno formiraju, sa atomom azota za koji su vezani, supstituisanu ili nesupstituisanu, aromatičnu ili ne-aromatičnu heterociklil grupu;

n je izabran od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 i 8;

t je 1, 2 ili 3;

R8i R9su svaki nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog, aromatičnog ili nearomatičnog heterociklila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog ariloksi, i halogena;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, izomer, prolek ili solvat.

[0025] Takođe je otkrivena upotreba sigma liganda kao što je gore definisano za proizvodnju leka za prevenciju i/ili lečenje bola povezanog sa rakom kostiju.

[0026] Takođe je otkriven jedan sigma ligand za upotrebu u postupku lečenja bola od koga pacijent pati koji je povezan sa kancerom kostiju, ili verovatno pati od bola usled raka kostiju, koji uključuje primenu na pacijentu kome je potreban takav tretman ili profilaksu terapeutski efikasne količine sigma liganda kao što je gore definisano.

[0027] Jedan aspekt sadašnjeg pronalaska se odnosi na jedan sigma ligand za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju bola povezanog sa rakom kostiju, gde je sigma ligand 4-{2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloksi]etil}morfolin, ili njegova frmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

[0028] Drugi aspekt pronalaska se odnosi na kombinaciju najmanje jednog sigma liganda kao što je prethodno definisano i najmanje jednog opioida ili jedinjenja opijata za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu, za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju bola povezanog sa rakom kostiju, gde je sigma ligand 4-{2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloksi]etil}morfolin, ili njegova frmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

[0029] Ovi aspekti i poželjne realizacije stoga su dodatno takođe definisani u zahtevima.

KRATAK OPIS SLIKA

[0030]

Slika 1: Von Frey test. Određivanje optimalnog nivoa doze morfina za drugu fazu (Faza 2).

Slika 2: Von Frey test. Sinergističko dejstvo morfina (1,25 mg/kg) i primera 1 (40 mg/kg) u Fazi 2.

Slika 3: Von Frey test. Sinergističko dejstvo morfina (1,25 mg/kg) i primera 1 (80 mg/kg) u Fazi 2.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0031] U kontekstu sadašnjeg pronalaska, sledeći izrazi imaju značenje detaljnije u nastavku.

[0032] "Alkil" se odnosi na ravan ili razgranati ugljovodonični lanac radikala koji se sastoji od 1 do 12 atoma ugljenika, koji ne sadrži nezasićenje i koji je vezan za ostatak molekula jednostrukom vezom, npr., metil, etil, npropil, i-propil, n-butil, t-butil, n-pentil itd. Alkil radikali mogu biti opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata kao što su aril, halo, hidroksi, alkoksi, karboksi, cijano, karbonil, acil, alkoksikarbonil, amino, nitro, merkapto, alkiltio, itd. Poželjni alkil radikali imaju od 1 do 6 atoma ugljenika. Ako je supstituisan arilom, on odgovara jednom "Arilalkil" radikalu, kao što je benzil ili fenetil. Ako je supstituisan sa heterociklilom, on odgovara jednom "Heterociklilalkil" radikalu. "Alkenil" se odnosi na ravan ili razgranati ugljovodonični lanac radikala koji se sastoji od 2 do 12 atoma ugljenika, koji sadrži najmanje jedno nezasićenje i, koji je vezan za ostatak molekule putem jednostruke veze. Alkenil radikali mogu biti opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata kao što su aril, halo, hidroksi, alkoksi, karboksi, cijano, karbonil, acil, alkoksikarbonil, amino, nitro, merkapto, alkiltio, itd. Poželjni alkenil radikali imaju od 2 do 6 atoma ugljenika.

[0033] "Cikloalkil" se odnosi na stabilni 3-do 10-člani monociklični ili biciklični radikal koji je zasićen ili delimično zasićen, i koji se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika, kao što su cikloheksil ili adamantil. Osim ukoliko nije specifično drugačije navedeno u opisu, izraz "cikloalkil" treba da obuhvati cikloalkil radikale koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata kao što su alkil, halo, hidroksi, amino, cijano, nitro, alkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, itd.

[0034] "Aril" se odnosi na pojedinačne i višestruke radikale aromatičnog prstena, uključujući radikale višestrukih prstenova koji sadrže odvojene i/ili fuzionisane aril grupe. Tipične aril grupe sadrže od 1 do 3 odvojena ili fuzionisana prstena i od 6 do oko 18 atoma ugljenika u prstenu, kao što su fenil, naftil, indenil, fenantril ili antracil radikal. Aril radikal može biti opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata kao što su hidroksi, merkapto, halo, alkil, fenil, alkoksi, haloalkil, nitro, cijano, dialkilamino, aminoalkil, acil, alkoksikarbonil, itd.

[0035] "Heterociklil" se odnosi na jedan stabilni 3-do 15 člani prstenasti radikal koji se sastoji od atoma ugljenika i od jednog do pet heteroatoma odabranih iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, poželjno 4-do 8-člani prsten sa jednim ili više heteroatoma, još poželjnije 5 ili 6-člani prsten sa jednim ili više heteroatoma. On može biti aromatični ili ne aromatični. Za potrebe ovog pronalaska, heterocikl može biti monociklični, biciklični ili triciklični prstenasti sistem, koji može da obuhvati fuzionisane prstenaste sisteme; i atomi azota, ugljenika ili sumpora u heterociklil radikalu mogu biti opciono oksidisani; atom azota može opciono biti kvaternizovan; a heterociklil radikal može biti delimično ili potpuno zasićen ili aromatičan. Primeri ovakvih heterocikla uključuju, ali nisu ograničeni na, azepin, benzimidazol, benzotiazol, furan, izotiazol, imidazol, indol, piperidin, piperazin, purin, hinolin, tiadiazol, tetrahidrofuran, kumarin, morfolin; pirol, pirazol, oksazol, izoksazol, triazol, imidazol, itd.

[0036] "Alkoksi" se odnosi na jedan radikal formule -ORagde je Rajedan alkil radikal kao što je gore definisano, npr., metoksi, etoksi, propoksi, itd.

[0037] "Amino" se odnosi na jedan radikal formule -NH2, -NHRaili -NRaRb, opciono kvaternizovan, npr., metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, propilamino, itd.

[0038] "Halogen", "halo" ili "hal" se odnosi na brom, hlor, jod ili fluor.

[0039] Pozivanja na supstituisane grupe u jedinjenjima otkrivenim u predmetnom pronalasku odnose se na određenu grupu koja može biti supstituisana na jednom ili više dostupnih položaja sa jednom ili više pogodnih grupa, npr., halogen kao što je fluor, hlor, brom i jod; cijano; hidroksil; nitro; azido; alkanoil kao što je C1-6alkanoil grupa poput acil i slično; karboksamido; alkil grupe uključujući one grupe koje imaju 1 do oko 12 atoma ugljenika ili od 1 do oko 6 atoma ugljenika i poželjnije 1 -3 atoma ugljenika; alkenil i alkinil grupe uključujući grupe koje imaju jednu ili više nezasićenih veza i od 2 do oko 12 ugljenika ili od 2 do oko 6 atoma ugljenika; alkoksi grupe koje imaju jednu ili više veza kiseonika i od 1 do oko 12 atoma ugljenika ili 1 do oko 6 atoma ugljenika; ariloksi kao što je fenoksi; alkiltio grupe uključujući i one ostatke koji imaju jednu ili više tioeter veza i od 1 do oko 12 atoma ugljenika ili od 1 do oko 6 atoma ugljenika; alkilsulfinil grupe uključujući one ostatke koji imaju jednu ili više sulfinil veza i od 1 do oko 12 atoma ugljenika ili od 1 do oko 6 atoma ugljenika; alkilsulfonil grupe uključujući i one ostatke koji imaju jednu ili više sulfonil veza i od 1 do oko 12 atoma ugljenika ili od 1 do oko 6 atoma ugljenika; aminoalkil grupe kao što su grupe koje imaju jedan ili više N atoma i od 1 do oko 12 atoma ugljenika ili od 1 do oko 6 atoma ugljenika; karboksilni aril koji ima 6 ili više ugljenika, naročito fenil ili naftil i aralkil kao što je benzil. Ukoliko nije drugačije naznačeno, opciono supstituisana grupa može imati supstituent na svakom supstitutivnom položaju grupe, a svaka supstitucija je nezavisna od druge.

[0040] Izraz "so" mora biti shvaćen kao svaki oblik aktivnog jedinjenja korišćenog u skladu sa ovim pronalaskom u kojoj je pomenuto jedinjenje u jonskom obliku ili je naelektrisano i povezano sa suprotnim jonom (jedan katjon ili anjon) ili je u rastvoru. Ova definicija takođe uključuje kvaternarne amonijumove soli i komplekse aktivnog molekula sa drugim molekulima i jonima, posebno, kompleksi formirani putem jonskih interakcija. Definicija uključuje posebno fiziološki prihvatljive soli; ovaj izraz mora biti shvaćen kao ekvivalent prema izrazima "farmakološki prihvatljive soli" ili "farmaceutski prihvatljive soli".

[0041] Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" u kontekstu ovog pronalaska označava bilo koju so koja se fiziološki toleriše (obično znači da nije toksična, naročito kao rezultat kontra jona) kada se koristi na odgovarajući način za lečenje, primenu ili korišćenje, naročito kod ljudi i / ili sisara. Ove fiziološki prihvatljive soli mogu biti formirane sa katjonima ili bazama i, u kontekstu ovog pronalaska, se podrazumeva da to budu soli formirane pomoću najmanje jednog jedinjenja korišćenog u skladu sa pronalaskom - normalno kiseline (deprotonovane) - kao što je anjon, posebno kada se koriste na ljudima i/ili sisarima. Ovi fiziološki prihvatljive soli mogu takođe biti formirane sa anjonima ili kiselinama i, u kontekstu ovog pronalaska, se podrazumevaju kao soli formirane pomoću najmanje jednog jedinjenja korišćenog u skladu sa pronalaskom - normalno protonovanog, na primer u atmosferi azota - kao što je jedan katjon i najmanje jednog fiziološki tolerisanog anjona, naročito kada se koriste na ljudima i/ili sisarima. Ova definicija specifično obuhvata u kontekstu ovog pronalaska jednu so formiranu pomoću jedne fiziološki prihvatljive kiseline, tj soli jednog specifičnog aktivnog jedinjenja sa fiziološki prihvatljivim organskim ili neorganskim kiselinama - naročito kada se koristi na ljudima i/ili sisarima. Primeri ove vrste soli su one formirane sa: hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, sumpornom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, mravljom kiselinom, sirćetnom kiselinom, oksalnom kiselinom, ćilibarnom kiselinom, jabučnom kiselina, vinskom kiselinom, bademovom kiselinom, fumarnom kiselinom, mlečnom kiselinom ili limunskom kiselinom.

[0042] Izraz "solvat" u skladu sa ovim pronalaskom treba razumeti da označava svaki oblik aktivnog jedinjenja u skladu sa pronalaskom u kome je pomenuto jedinjenje vezano sa nekovalentnom vezom za drugi molekul (obično polarni rastvarač), uključujući naročito hidrate i alkoholate, kao na primer, metanolat. Poželjni solvat je hidrat.

[0043] Izraz "prolek" se koristi u najširem smislu i obuhvata one derivate koji su konvertovani in vivo u jedinjenja pronalaska. Primeri prolekova uključuju, ali nisu ograničeni na, derivate i metabolite jedinjenja formule I koji obuhvataju biohidrolizabilne ostatke kao što su biohidrolizabilni amidi, biohidrolizabilni estri, biohidrolizabilni karbamati, biohidrolizabilni karbonati, biohidrolizabilni ureidi i biohidrolizabilni analozi fosfata. Poželjno, prolekovi jedinjenja sa karboksilnim funkcionalnim grupama su niži alkil estri karboksilne kiseline. Karboksilatni estri se pogodno obrazuju esterifikacijom bilo kog ostatka karboksilne kiseline prisutnog na molekuli. Prolekovi se obično mogu pripremiti korišćenjem dobro poznatih metoda, kao što su one opisane od strane Burger "Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley), "Design and Applications of Prodrugs" (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers) and Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (April 2002).

[0044] Jedinjenja predmetnog pronalaska predstavljena prethodno opisanom formulom (I) mogu da obuhvataju enantiomere u zavisnosti od prisustva hiralnih centara ili izomere zavisno od prisustva višestrukih veza (npr. Z, E). Pojedinačni izomeri, enantiomeri ili dijastereoizomeri i njihove smeše spadaju u okviru obima predmetnog pronalaska.

[0045] Pored toga, bilo koje jedinjenje na koje se ovde odnosi može postojati kao tautomer. Specifično, izraz tautomer se odnosi na jedan od dva ili više strukturnih izomera jedinjenja koja postoje u ravnoteži i koja se lako konvertuju iz jednog izomernog oblika u drugi. Uobičajeni tautomerni parovi su amin-imin, amid-imidinska kiselina, keto-enol, laktam-laktim, itd.

[0046] Ukoliko nije drugačije navedeno, jedinjenja iz ovog pronalaska takođe treba da uključe izotopski obeležene oblike tj jedinjenja koja se razlikuju samo u prisustvu jednog ili više izotopski obogaćenih atoma. Na primer, jedinjenja koja imaju sadašnje strukture, izuzimajući zamenu najmanje jednog atoma vodonika sa jednim deuterijumom ili tricijumom ili zamenu najmanje jednog ugljenika sa<13>C- ili<14>C-obogaćenim ugljenikom, ili zamenu najmanje jednog azota sa<15>N-obogaćenim azotom su unutar obima ovog pronalaska.

[0047] Sigma ligandi, posebno jedinjenja formule (I) ili njihove soli ili solvati su poželjno u farmaceutski prihvatljivom ili pretežno čistom obliku. Pod farmaceutski prihvatljivim oblikom podrazumeva se, između ostalog, da on ima farmaceutski prihvatljiv nivo čistoće bez normalnih farmaceutskih aditiva kao što su: razblaživači i nosači i ne uključuju materijale koji se smatraju toksičnim pri normalnim nivoima doziranja. Nivoi čistoće za lekovite supstance su poželjno iznad 50%, poželjnije iznad 70%, najpoželjnije iznad 90%. U poželjnoj realizaciji on je iznad 95% jedinjenja formule (I), ili njegove soli, solvata ili prolekova.

[0048] Kao što je ranije naznačeno, izraz "farmaceutski prihvatljive soli, solvati, prolekovi" se odnosi na bilo koju so, solvat ili bilo koje drugo jedinjenje koje, nakon je primene na primaocu sposobno da obezbedi (direktno ili indirektno) jedno jedinjenje kao što je ovde opisano. Međutim, biće jasno da soli koje nisu farmaceutski prihvatljive, solvati i prolekovi takođe spadaju u okviru pronalaska pošto oni mogu biti korisni u pripremi farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i prolekova. Priprema soli, solvata i prolekova može biti izvedena pomoću postupaka poznatih u tehnici.

[0049] Kako je ovde korišćeno, izrazi "lečiti", "tretiranje" i "lečenje" obuhvataju suzbijanje, uklanjanje, vraćanje, olakšanje, modifikaciju, ili kontrolu bola povezanog sa rakom kostiju. [0050] Kako je ovde korišćeno, izrazi "sigma ligand" ili "sigma receptorni ligand" se odnose na bilo koje jedinjenje koje se vezuje za sigma receptor. Kao što je ranije rečeno, sigma ligand je poželjno jedan antagonist sigma receptora u obliku jednog (neutralnog) antagoniste, inverznog agoniste ili delimičnog antagoniste.

[0051] Izvesni "agonist" je definisan kao jedinjenje koje se vezuje za jedan receptor i ima svojstven efekat i tako povećava bazalnu aktivnost jednog receptora kada je on u kontaktu sa receptorom. Jedan "antagonist" je definisan kao jedno jedinjenje koji se takmiči sa jednim agonistom ili inverznim agonistom za vezivanje za receptor, čime se blokira delovanje jednog agoniste ili inverznog agoniste na receptor. Međutim, jedan antagonist (takođe poznat kao "neutralni" antagonist) nema efekat na aktivnost konstitutivnog receptora. Antagonisti posreduju svoje efekte vezivanjem za aktivno mesto ili alosterična mesta na receptoru, ili mogu delovati na jedinstvenim mestima vezivanja koja normalno ne učestvuju u biološkoj regulaciji receptorske aktivnosti. Antagonistička aktivnost može biti reverzibilna ili ireverzibilna u zavisnosti od dugovečnosti kompleksa antagonist-receptor, što, zauzvrat, zavisi od prirode vezivanja receptorskog antagoniste.

[0052] Jedan "delimični antagonist" je definisan kao jedinjenje koje se vezuje za receptor i generiše antagonistički odgovor; međutim, parcijalni antagonist ne generiše pun antagonistički odgovor. Parcijalni antagonisti su slabi antagonisti, na taj način blokirajući delimično dejstvo agoniste ili inverznog agoniste na receptor.

[0053] Jedan "inverzni agonist" je definisan kao jedinjenje koje proizvodi efekat suprotan od agoniste zauzimajući isti receptor i stoga smanjuje bazalnu aktivnost receptora (tj prenosa signala posredovanog receptorom). Takva jedinjenja su poznata kao negativni antagonisti. Inverzni agonist je jedan ligand za jedan receptor koji uzrokuje da receptor usvoji neaktivno stanje u odnosu na bazalno stanje koje se javlja u odsustvu bilo kog liganda. Stoga, dok izvesni antagonist može da inhibira aktivnost nekog agoniste, jedan inverzni agonist je ligand koji može da promeni konformaciju receptora u odsustvu agoniste.

[0054] "Sigma receptor/i" kao što se koristi u ovoj prijavi je/su dobro poznati i definisani korišćenjem sledećeg citata: "ova mesta vezivanja predstavljaju jedan tipičan protein koji se razlikuje od opioida, NMDA, dopaminergičkih i drugih poznatih neurotransmitera ili hormon receptorske familije" (G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)). Farmakološki podaci na osnovu studija vezivanja liganda, anatomske distribucije i biohemijskih karakteristika razlikuju najmanje dve podvrste σ receptora (R. Quiron et al., Trends Pharmacol. Sci. 13, 85-86 (1992); M.L.Leitner, Eur. J. Pharmacol. 259, 65-69 (1994); S.B. Hellewell and W. D. Bowen; Brain Res. 527, 244-253 (1990)) (G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)). Proteinske sekvence sigma receptora (Sigma 1 (σ1) i Sigma 2 (σ2)) su poznate u struci (npr Prasad, P.D. et al., J. Neurochem.70 (2), 443-451 (1998)). One pokazuju veoma visok afinitet za razne analgetike (npr pentazocin).

[0055] "Vezujuće jedinjenje/a za sigma receptor" ili "sigma ligand" kao što je korišćeno u ovoj prijavi je/su definisano/a kao jedno jedinjenje koje ima IC50vrednost od ≤ 5000 nM, poželjnije ≤ 1000 nM, poželjnije ≤ 500 nM na sigma receptor. Poželjnije, IC50vrednost je ≤ 250 nM. Poželjnije, IC50vrednost je ≤ 100 nM. Najpoželjnije, IC50vrednost je ≤ 50 nM. Polovina maksimalne inhibitorne koncentracije (IC50) je mera efikasnosti jednog jedinjenja u inhibiranju biološke ili biohemijske funkcije. IC50 je koncentracija kompetitivnog liganda koja istiskuje 50% specifičnog vezivanja radioliganda. Pored toga, izraz "Vezujuće jedinjenje/a za sigma receptor", kao što je korišćeno u predmetnoj prijavi je definisano kao ono koje ima najmanje ≥ 50% pomeranja korišćenjem 10 nM specifičnog radioliganda za sigma receptor (npr poželjno [<3>H] - (+) pentazocin) pri čemu sigma receptor može biti bilo koji podtip sigma receptora. Poželjno, pomenuta jedinjenja se vezuju za podtip sigma-1 receptora.

[0056] Jedinjenja koja se vezuju za sigma receptor, generalno takođe nazvana kao sigma ligandi, su dobro poznata u tehnici. Mnoga od njih su obuhvaćena pomoću gornje definicije "Vezujućeg/ih jedinjenja za sigma receptor". Iako postoje mnoge poznate upotrebe sigma liganada, kao što su antipsihotični lekovi, anksiolitici, antidepresivi, lekovi za lečenje moždanog udara, antiepileptici i mnoge druge indikacije, uključujući bol protiv migrene i opštu bol, nema pominjanja u tehnici ovih jedinjenja kao korisnih u lečenju bola povezanog sa rakom kostiju.

[0057] Tabela 1 nabraja neke sigma ligande koji su poznati u tehnici (tj koji imaju IC50≤ 5000 nM). Neka od ovih jedinjenja mogu da se vežu za sigma-1 i/ili za sigma-2 receptore. Ovi sigma ligandi takođe obuhvataju njihove respektivne soli, baze i kiseline.

Tabela 1

[0058] Poželjno, gornja tabela uključuje takođe redukovani haloperidol. Redukovani haloperidol je aktivni metabolit haloperidola koji se proizvodi kod ljudi, pokazuje visok afinitet (u niskom nanomolarnom opsegu) za sigma-1 receptore, a proizvodi nepovratnu blokadu sigma-1 receptora i kod eksperimentalnih životinja i ljudskih ćelija.

[0059] Primeri dobro poznatih postupaka za proizvodnju proleka datog aktivnog jedinjenja su poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici (na primer u Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of Drug design and Discovery, Taylor & Francis (april 2002)).

[0060] U jednoj realizaciji koja nije u zahtevima, sigma ligand u kontekstu predmetnog pronalaska ima opštu formulu (I) kao što je opisano gore.

[0061] U jednom aspektu koji nije u zahtevima, R1u jedinjenjima formule (I) je odabran od H, -COR8i supstituisanog ili nesupstituisanog alkila. Poželjnije, R1je odabran od H, metila i acetila. Poželjnija realizacija je kada je R1H.

[0062] U drugom aspektu koji nije u zahtevima, R2u jedinjenjima formule (I) predstavlja H ili alkil, još poželjnije metil.

[0063] U još jednoj realizaciji pronalaska koja nije u zahtevima, R3i R4u jedinjenjima formule (I) se nalaze u meta i para položajima fenil grupe, a poželjno, oni su nezavisno odabrani od halogena i supstituisanog ili nesupstituisanog alkila.

[0064] U realizaciji pronalaska koja nije u zahtevima, u jedinjenjima formule (I) i R3i R4zajedno sa fenil grupom formiraju opciono supstituisani kondenzovani prstenasti sistem (na primer, supstituisana ili nesupstituisana aril grupa ili supstituisana ili nesupstiituisana, aromatična ili nearomatična heterociklil grupa može biti fuzionisana), poželjnije jedan naftil prstenasti sistem.

[0065] Takođe, u jedinjenjima formule (I), su realizacije koje nisu u zahtevima gde je n izabran od 2, 3, 4, poželjnije n je 2.

[0066] Konačno, u sledećoj realizaciji koja nije u zahtevu, poželjno je da su u jedinjenjima formule (I) R5i R6, svaki nezavisno, C1-6alkil, ili da zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju supstituisanu ili nesupstituisanu heterocikličnu grupu a, naročito jednu grupu odabranu između morfolinil, piperidinil, i pirolidinil grupe. Poželjnije, R5i R6zajedno obrazuju jednu morfolin-4-il grupu.

[0067] U poželjnim varijantama pronalaska koje nisu u zahtevima, sigma ligand formule (I) je odabran od:

[1] 4-{2-(1-(3,4-dihlorfenil)-5-metil-1H -pirazol-3-iloksi)etil}morfolina

[2] 2-[1-(3,4-Dihlorfenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloksi]-N,N-dietiletanamina

[3] 1-(3,4-Dihlorfenil)-5-metil-3-[2-(pirolidin-1-il)etoksi]-1H-pirazola

[4] 1-(3,4-Dihlorfenil)-5-metil-3-[3-(pirolidin-1-il)propoksi]-1H-pirazola

[5] 1-{2-[1-(3,4-Dihlorfenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloksi]-etil}piperidina

[6] 1-{2-[1-(3,4-dihlorfenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloksi]etil}-1H-imidazola

[7] 3-{1-[2-(1-(3,4-Dihlorfenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloksi)etil]piperidin-4-il}-3H-imidazo [4,5-b] piridina

[8] 1-{2-[1-(3,4-Dihlorfenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloksi]-etil}-4-metilpiperazina

[9] Etil 4-{2-[1-(3,4-dihlorfenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloksi]etil}piperazin

karboksilata

[10] 1-(4-(2-(1-(3,4-dihlorfenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloksi)etil)piperazin-1-il)etanona

[11] 4-{2-[1-(4-Metoksifenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloksi]-etil}morfolina

[12] 1-(4-Metoksifenil)-5-metil-3-[2-(pirolidin-1-il)etoksi]-1H-pirazola

[13] 1-(4-Metoksifenil)-5-metil-3-[3-(pirolidin-1-il)propoksi]-1H-pirazola

[14] 1-[2-(1-(4-Metoksifenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloksi)etil] piperidina

[15] 1-{2-[1-(4-Metoksifenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloksi]etil}-1H-imidazola

[16] 4-{2-[1-(3,4-Dihlorfenil)-5-fenil-1H-pirazol-3-iloksi]-etil}morfolina

[17] 1-(3,4-Dihlorfenil)-5-fenil-3-[2-(pirolidin-1-il)etoksi]-1H-pirazola

[18] 1-(3,4-Dihlorfenil)-5-fenil-3-[3-(pirolidin-1-il)propoksi]-1H-pirazola

[19] 1-{2-[1-(3,4-Dihlorfenil)-5-fenil-1H-pirazol-3-iloksi]-etil}piperidina

[20] 1-{2-[1-(3,4-Dihlorfenil)-5-fenil-1H-pirazol-3-iloksi]etil}-1H-imidazola

[21] 2-{2-[1-(3,4-dihlorfenil)-5-fenil-1H-pirazol-3-iloksi]etil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolina

[22] 4-{4-[1-(3,4-Dihlorfenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloksi]butil}morfolina

[23] 1-(3,4-Dihlorfenil)-5-metil-3-[4-(pirolidin-1-il)butoksi]-1H-pirazola

[24] 1-{4-[1-(3,4-Dihlorfenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloksi]butil}piperidina

[25] 1-{4-[1-(3,4-Dihlorfenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloksi]butil}-4-metilpiperazina

[26] 1-{4-[1-(3,4-Dihlorfenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloksi]butil}-1H-imidazola

[27] 4-[1-(3,4-Dihlorfenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloksi]-N, N-dietilbutan-1-amina

[28] 1-{4-[1-(3,4-dihlorfenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloksi]butil}-4-fenilpiperidina

[29] 1-{4-[1-(3,4-dihlorfenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloksi]butil}-6,7-dihidro-1H-indol -4(5H)-on

[30] 2-{4-[1-(3,4-dihlorfenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloksi]-butil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolina

[31] 4-{2-[1-(3,4-dihlorfenil)-5-izopropil-1H-pirazol-3-iloksi]etil}morfolina

[32] 2-[1-(3,4-Dihlorfenil)-5-izopropil-1H-pirazol-3-iloksi]-N,N-dietiletanamina

[33] 1-(3,4-Dihlorfenil)-5-izopropil-3-[2-(pirolidin-1-il)etoksi]-1H-pirazola

[34] 1-(3,4-Dihlorfenil)-5-izopropil-3-[3-(pirolidin-1-il)propoksi]-1H-pirazola [35] 1-{2-[1-(3,4-Dihlorfenil)-5-izopropil-1H-pirazol-3-iloksi]-etil} piperidina [36] 2-{2-[1-(3,4-dihlorfenil)-5-izopropil-1H-pirazol-3-iloksi]etil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolina

[37] 4-{2-[1-(3,4-dihlorfenil)-1H-pirazol-3-iloksi]-etil}morfolina

[38] 2-[1-(3,4-dihlorfenil)-1H-pirazol-3-iloksi] N,N-dietiletanamina

[39] 1-(3,4-dihlorofenil)-3-[2-(pirolidin-1-il)etoksi]-1H-pirazola

[40] 1-{2-[1-(3,4-dihlorfenil)-1H-pirazol-3-iloksi]-etil}piperidina

[41] 1-(3,4-dihlorfenil)-3-[3-(pirolidin-1-il)-propoksi]-1H-pirazola

[42] 1-{2-[1-(3,4-Dihlorfenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloksi]etil}piperazina

[43] 1-{2-[1-(3,4-Dihlorfenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloksi]etil}pirolidin-3-amina [44] 4-{2-[1-(3,4-Dihlorfenil)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-iloksi]-etil}morfolina [46] 2-[1-(3,4-Dihlorfenil)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-iloksi]-N,N-dietiletanamina [47] 1-(3,4-Dihlorfenil)-4,5-dimetil-3-[2-(pirolidin-1-il) etoksi]-1H-pirazola [48] 1-(3,4-Dihlorfenil)-4,5-dimetil-3-[3-(pirolidin-1-il) propoksi]-1H-pirazola [49] 1-{2-[1-(3,4-Dihlorfenil)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-iloksi]-etil}piperidina [50] 4-{4-[1-(3,4-dihlorfenil)-1H-pirazol-3-iloksi]butil}morfolina

[51] (2S, 6R)-4-{4-[1-(3,4-dihlorfenil)-1H-pirazol-3-iloksi]butil}-2,6-dimetilmorfolina [52] 1-{4-[1-(3,4-Dihlorfenil)-1H-pirazol-3-iloksi]-butil}piperidina

[53] 1-(3,4-Dihlorfenil)-3-[4-(pirolidin-1-il)butoksi]-1H-pirazola

[55] 4-[1-(3,4-dihlorfenil)-1H-pirazol-3-iloksi]-N,N-dietilbutan-1-amina

[56] N-benzil-4-[1-(3,4-dihlorfenil)-1H-pirazol-3-iloksi]-N-metilbutan-1-amina [57] 4-[1-(3,4-dihlorfenil)-1H-pirazol-3-iloksi]-N-(2-metoksietil)-N-metilbutan-1-amina

[58] 4-{4-[1-(3,4-dihlorfenil)-1H-pirazol-3-iloksi]butil}tiomorfolina

[59] 1-[1- (3,4-Dihlorfenil)-5-metil-3-(2-morfolinoetoksi)-1H-pirazol-4-il]etanona

[60] 1-{1-(3,4-dihlorfenil)-5-metil-3-[2-(pirolidin-1-il)etoksi]-1H-pirazol-4-il}etanona

[61] 1-{1-(3,4-dihlorfenil)-5-metil-3-[2-(piperidin-1-il)etoksi]-1H-pirazol-4-il}etanona

[62] 1-{1-(3,4-dihlorofenil)-3-[2-(dietilamino)etoksi]-5-metil-1H-pirazol-4-il}etanona

[63] 4-{2-[5-Metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloksi]etil}morfolina

[64] N,N-Dietil-2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloksi]etanamina

[65] 1-{2-[5-Metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloksi]etil}piperidina

[66] 5-Metil-1-(naftalen-2-il)-3-[2-(pirolidin-1-il)etoksi]-1H-pirazola

ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, izomera, prolekova ili solvata.

[0068] U pronalasku, sigma ligand formule (I) je 4-{2-[5-Metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloksi]etil} morfolin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat. Ovo posebno jedinjenje je označeno u primerima sadašnjeg pronalaska kao jedinjenje nº 63.

[0069] U još poželjnijoj realizaciji, sigma ligand formule (I) je 4-{2-[5-Metil-1-(naftalen-2-il) -1H-pirazol-3-iloksi]etil} morfolin hidrohlorid. Ovo posebno jedinjenje je označeno u primerima sadašnjeg pronalaska kao primer nº 1.

[0070] Jedinjenja formule (I) i njihove soli ili solvati mogu biti pripremljena kao što je opisano u ranijoj prijavi WO2006/021462.

[0071] Kao što je ranije navedeno, ovaj pronalazak se takođe odnosi na upotrebu sigma liganda kao što je prethodno definisano za proizvodnju jednog leka za prevenciju i/ili lečenje bola povezanog sa rakom kostiju (tj bola kod kancera kostiju). Poželjno, bol je izabran od akutnog i/ili hroničnog bola razvijenog kao posledice raka kostiju, poželjno neuropatskog bola, neuralgija, alodinija, kauzalgija, hiperalgezija, hiperestezija, hiperpatija, neuritisa ili neuropatije sekundarno usled hirurške intervencije.

[0072] Nađeno je da postoji značajan sinergistički efekat kada se sigma ligand definisan u patentnim zahtevima i opioidno ili opijatno jedinjenje kombinuju: Doza morfina ispod-praga je data sa primerom 1 u lečenju i dovela je do povećanja analgezije 30 minuta nakon primene, a efekat je trajao najmanje 24 časa (pozitivna kontrola, 5mg/kg morfina, nije pokazala efekat 24 sata nakon primene). Stoga se pronalazak takođe odnosi na jednu kombinaciju najmanje jednog sigma liganda kao što je definisano u zahtevima i najmanje jednog opioida ili opijatnog jedinjenja za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu, za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju bola povezanog sa rakom kostiju. Jedinjenja koja se vezuju za opioidni receptor u okviru predmetnog pronalaska uključuju prirodne opijate, kao što su morfin, kodein i tebain; polusintetske opijate, izvedene iz prirodnih opijata, kao što su hidromorfon, hidrokodon, oksikodon, oksimorfon, dezomorfin, diacetilmorfin, nikomorfin, dipropanoilmorfin, benzilmorfin i etilmorfin; potpuno sintetske opijate, kao što su fentanil, petidin, metadon, tramadol i proposkifen; i endogene opioidne peptide, proizvedene prirodno u telu, kao što su endorfini, enkefalini, dinorfini i endomorfini i njihovi analozi. Poželjno, kombinacija prema ovom pronalasku obuhvata morfin ili njegove analoge.

[0073] Kombinacija pronalaska može biti formulisana za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu, sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem, aditivom, adjuvansom ili vehikulumom. Ovo ima implikaciju da kombinacija dva aktivna jedinjenja, može biti primenjena:

a) Kao kombinacija koja je deo iste formulacije leka, dva aktivna jedinjenja se zatim primenjuju uvek istovremeno.

b) Kao kombinacija dve jedinice, svaka sa jednom od aktivnih supstanci koja pruža mogućnost istovremene, uzastopne ili odvojene primene. U posebnoj realizaciji, sigma ligand se nezavisno primenjuje od opioida ili opijata (tj u dve jedinice), ali istovremeno. U sledećoj posebnoj realizaciji, sigma ligand se prvo primenjuje, a zatim se odvojeno ili sekvencijalno primenjuje opioid ili opijat. U još jednoj posebnoj realizaciji, opioid ili opijat se prvo primenjuje, a zatim se primenjuje sigma ligand, odvojeno ili sekvencijalno, kako je definisano.

[0074] Pomoćni materijali ili aditivi farmaceutske kompozicije prema sadašnjem pronalasku (tj jedna kompozicija koja sadrži najmanje sigma ligand ili jedna kompozicija koja sadrži najmanje sigma ligand i najmanje jedan opioid ili opijatno jedinjenje, gde je sigma ligand 4-{2-[5-Metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloksi]etil}morfolin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat) mogu biti izabrani između nosača, ekscipijenasa, potpornih materijala, lubrikanasa, punioca, rastvarača, razblaživača, sredstva za bojenje, sredstva za korigovanje ukusa kao što su šećeri, antioksidansi, sredstva za vezivanje, adhezivi, sredstva za raspadanje, antiadherentna sredstva, glidanti i/ili aglutinanti. U slučaju supozitorija, ovo može da podrazumeva voskove ili estre masnih kiselina ili konzervanse, emulgatore i/ili nosače za parenteralnu primenu. Izbor ovih pomoćnih materijala i/ili aditiva i količine koje će biti korišćene zavisiće od oblika primene farmaceutske kompozicije.

[0075] Farmaceutska kompozicija u skladu sa pronalaskom se može prilagoditi bilo kom obliku primene, bilo oralno ili parenteralno, na primer pulmonarno, nazalno, rektalno i/ili intravenski. Stoga formulacija u skladu sa pronalaskom može biti prilagodjena za lokalnu ili sistemsku primenu, posebno za dermalnu, transdermalnu, subkutanu, intramuskularnu, intraartikularnu, intraperitonealnu, intravensku, intraarterijsku, intravezikalnu, intrakoštanu, intrakavernoznu, plućnu, bukalnu, sublingvalnu, okularnu, intravitrealnu, intranazalnu, perkutanu, rektalnu, vaginalnu, oralnu, epiduralnu, intratekalnu, intraventrikularnu, intracerebralnu, intracerebroventrikularnu, intracisternalnu, intraspinalnu, perispinalnu, intrakranijalnu primenu, isporuku putem igala ili katetera sa ili bez uređaja pumpe ili drugim putevima primene.

[0076] Pogodni preparati za oralnu primenu su tablete, pilule, kaplete, gel kapsule, žvakaće gume, kapsule, granule, kapi ili sirupi.

[0077] Pogodni preparati za parenteralnu primenu su rastvori, suspenzije, rekonstituisani suvi preparati, aerosoli ili sprejevi.

[0078] Kompozicija prema pronalasku može biti formulisana u obliku depozita u rastvorenom obliku ili u obliku flastera, za perkutanu primenu.

[0079] Primene na koži uključuju masti, gelove, kremove, losione, suspenzije ili emulzije. [0080] Pogodan oblik za rektalnu primenu je pomoću supozitorija.

[0081] Štaviše, kompozicija može biti predstavljena u obliku pogodnom za primenu jedanput dnevno, nedeljnu ili mesečnu primenu.

[0082] Pronalazak takođe otkriva upotrebu 4-{2-[5-Metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloksi]etil}morfolina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata u postupku lečenja pacijenta, naročito čoveka, koji pati od bola povezanog sa kancerom kostiju, ili verovatno pati od bola kao posledice raka kostiju, koji uključuje primenu na pacijentu kome je potreban takav tretman ili profilaksa terapeutski efikasne količine jednog sigma liganda kao što je gore definisano.

[0083] U jednoj realizaciji ovog pronalaska poželjno je da se sigma ligand koristi u terapeutski efikasnim količinama. Lekar će odrediti doze prisutnih terapeutskih agenasa koje će biti najpogodnije i variraće sa oblikom primene i određenim izabranim jedinjenjem, a osim toga, ona će varirati sa pacijentom koji se leči, starošću pacijenta, tipom stanja koje se tretira. On će generalno želeti da započne lečenje malim dozama znatno manjim od optimalne doze jedinjenja i povećanje doze sa malim povećanjima dok se ne postigne optimalni efekat pod datim okolnostima. Kada se kompozicija primenjuje oralno, veće količine aktivnog agensa će biti potrebne da se proizvede isti efekat kao manja količina koja se daje parenteralno. Jedinjenja su korisna na isti način kao poredbeni terapeutski agensi i dozni nivo je istog reda veličine kao što se generalno koristi sa ovim drugim terapijskim agensima.

[0084] Na primer, dozni režim koji se mora primenjivati na pacijentu zavisiće od težine pacijenta, tipa primene, stanja i ozbiljnosti bolesti. Poželjni dozni režim obuhvata primenu jedinjenja prema sadašnjem pronalasku u opsegu od 0,01 do 300 mg/kg, poželjnije od 0,01 do 100 mg/kg, a najpoželjnije od 0,01 do 50 mg/kg.

[0085] Sledeći primeri su samo ilustrativni od izvesnih realizacija iz pronalaska i ne mogu se smatrati kao ograničavajući na bilo koji način.

Primeri

Primer 1. Sinteza 4-{2-[5-Metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloksietil} morfolina (jedinjenje 63) i njegove hidrohloridne soli

[0086]

Jedinjenje 63 Jedinjenje 63·HCI

[0087] Jedinjenje 63 može biti može biti pripremljeno kao što je opisano u ranijoj prijavi WO2006/021462. Njegov hidrohlorid se može dobiti prema sledećoj proceduri:

Jedinjenje 63 (6,39 g) je rastvoreno u etanolu zasićenom sa HCl-om, smeša je mešana zatim nekoliko minuta i uparena do suva. Ostatak je kristalizovan iz izopropanola. Matični rastvori iz prve kristalizacije daju drugu kristalizaciju koncentrisanjem. Obe kristalizacije uzete zajedno daju prinos od 5,24 g (63%) odgovarajuće hidrohloridne soli (t.t. = 197-199 ºC).

<1>H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 10,85 (bs, 1H), 7,95 (m, 4H), 7,7 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1 H), 7,55 (m, 2H), 5,9 (s, 1H), 4,55 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,55-3,4 (m, 4H), 3,2 (m, 2H), 2,35 (s, 3H).

HPLC čistoća: 99,8%.

Farmakološki podaci

[0088] U ovom eseju, upotreba primera 1 za lečenje tumorski indukovanog bola u kostima je ocenjena korišćenjem singenih modela pacova sa indukovanim bolom u kostima usled kancera. Ćelijska linija karcinoma MRMT-1 mlečne žlezde pacova je injektirana u prostor srži proksimalne tibie i životinje su tretirane 18-og dana sa nosačem, jednim referentnim jedinjenjem (morfinom) ili primerom 1.

[0089] Efikasnost primera 1 je određena korišćenjem von Frey testa za merenje taktilne alodinije na početku, pre i posle 18-og dana doziranja za Fazu 1 i početno, pre, posle 18-og dana i nakon 19-og dana (24 sata) doziranja za Fazu 2.

[0090] Ova studija je sprovedena u dva dela; prva faza je odredila optimalni dozni nivo za drugu fazu. Druga faza je bila sprovedena da istraži potencijalni sinergistički efekat lečenja sa morfinom i primerom 1.

[0091] U prvoj fazi studije, različite doze morfina (slika 1) su date 18-og dana i samo doze od 2,5 i 5 mg/kg su sposobne da ublaže alodiniju sa statističkim značajem. Na osnovu ovih rezultata, doza ispod praga od 1,25 mg/kg je izabrana za fazu 2 ispitivanja da se sagleda potencijalna sinergija sa lečenjem u primeru 1. Morfin pri 5mg/kg je izabran kao pozitivna kontrola u fazi 2 ispitivanja.

[0092] U drugoj fazi studije, sam primer 1 je mogao da pokaže statistički značajno ublažavanje alodinije 30 minuta nakon primene pri 80 mg/kg (slično sa 5mg/kg morfina), ali ne pri 40mg/kg. Doza morfina ispod praga doziranja (1,25 mg/kg) je data sa primerom 1 u lečenju (80 i 40 mg/kg) i rezultirala je u povećanju analgezije 30 minuta nakon primene i efekat je trajao najmanje 24 sata. Nasuprot tome, 5 mg/kg morfina ne pokazuje značajan efekat 24 sata nakon primene.

[0093] Pregledno, primer 1 u kombinaciji sa morfinom proizvodi sinergistički analgetički efekat koji traje najmanje 24 sata kod modela bola raka kostiju.

Claims

PATENTNI ZAHTEVI

1. Sigma ligand za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju bola raka kostiju, pri čemu je sigma ligand 4-{2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloksi]etil} morfolin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

2. Sigma ligand za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde je bol odabran od akutnog i/ili

hroničnog bola koji se razvija kao posledica raka kostiju, poželjno neuropatski bol, neuralgija, alodinija, kauzalgija, hiperalgezija, hiperestezija, hiperpatija, neuritis ili neuropatija sekundarno nakon hirurške procedure.

3. Sigma ligand za upotrebu prema patentnim zahtevima 1 ili 2, pri čemu je sigma ligand

4- {2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloksi]etil} morfolin hidrohlorid.

4. Kombinacija najmanje jednog sigma liganda kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 i najmanje jednog opioida ili jedinjenja opijata za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu, za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju bola povezanog sa rakom kostiju.

5. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, gde je opioid morfin.