ES2626672T3 - Uso de ligandos sigma en dolor por cáncer de huesos - Google Patents

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Daniel Zamanillo-Castanedo
José Miguel Vela-Hernández
Carlos Plata-Salaman
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Abstract

Ligando sigma para su uso en la prevención y/o el tratamiento de dolor por cáncer de huesos, en el que el ligando sigma es 4-{2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.

Description

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 500 nM en el receptor sigma. Más preferiblemente, el valor de CI50 es  250 nM. Más preferiblemente, el valor de CI50 es  100 nM. Lo más preferiblemente, el valor de CI50 es  50 nM. La concentración inhibidora que es la mitad de la máxima (CI50) es una medida de la eficacia de un compuesto en la inhibición de la función biológica o bioquímica. La CI50 es la concentración de ligando competidor que desplaza el 50% de la unión específica del
5 radioligando. Adicionalmente, la expresión “compuesto(s) que se une(n) al receptor sigma”, tal como se usa en la presente solicitud se define que tiene un desplazamiento de al menos  50% usando radioligandos 10 nM específicos para el receptor sigma (por ejemplo, preferiblemente [3H]-(+)pentazocina) mediante lo cual el receptor sigma puede ser cualquier subtipo de receptores sigma. Preferiblemente, dichos compuestos se unen al subtipo de receptores sigma–1.
10 Se conocen bien en la técnica los compuestos que se unen al receptor sigma, generalmente también denominados ligandos sigma. Muchos de ellos están englobados en la definición de “compuesto(s) que se une(n) al receptor sigma” anterior. Aunque existen muchos usos conocidos para los ligandos sigma, tales como fármacos antipsicóticos, ansiolíticos, antidepresivos, tratamiento de accidente cerebrovascular, fármacos antiepilépticos y muchas otras indicaciones, incluyendo contra la migraña y el dolor general, en la técnica no se menciona que estos
15 compuestos sean útiles para el tratamiento de dolor asociado a un cáncer de huesos.
La tabla 1 enumera algunos ligandos sigma conocidos en la técnica (es decir, que tienen una CI50  5000 nM). Algunos de estos compuestos pueden unirse a receptores sigma-1 y/o a receptores sigma-2. Estos ligandos sigma también incluyen sus sales, bases y ácidos respectivos.
Tabla 1
Hemifumarato de (-)-cianopindolol
Clorhidrato de cutamesina
(-)-(1R,2S)-cis-N-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-2pirrolidinociclohexilamina
Ciclobenzaprina HCl
(-)-1-[1-(3-Clorofenil)pirrolidin-2-ilmetil]-4-(2feniletil)piperazina
Cicloheximida
Sulfato de (-)-esparteína pentahidratado
Ciproheptadina HCl
(+)-Himbacina
Rojo de Darrow HCl
(±)-1-Ciclohexil-4-[3-(5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen1-il)propil]piperazina
Bromuro de demecario
Clorhidrato de (1S,5R)-3-[2-(2-adamantil)etil]-1,8,8trimetil-3-azabiciclo[3.2.1]octano
Benzoato de denatonio
Éster 2-(4-benzofuran-2-ilmetil-piperazin-1-il)-etílico del ácido (2-dibutilamino-etil)-carbámico
Citrato de deptropina
Éster 1-(3-metoxi-2-nitro-bencil)-piperidin-3-ilmetílico del ácido (4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-bencil)-carbámico
Desloratadina
(4aalfa,8aalfa)-6-(4-Fluorofenil)-2-(4-piridilmetil)-6hidroxidecahidroisoquinolina; (4a,8a-cis)-6-(4Fluorofenil)-2-(piridin-4-ilmetil)perhidroisoquinolin-6-ol
Maleato de dexbromfeniramina
(4aalfa,8abeta)-2-Bencil-6-(4-fluorofenil)-6hidroxidecahidroisoquinolina
Maleato de dexclorfeniramina
(6aR,9R)-5-Bromo-7-metil-N-(2-propinil)-4,6,6a,7,8,9hexahidroindolo[4,3-fg]quinolin-9-carboxamida
Dexfenfluramina HCl
Clorhidrato de (S)-(-)-N-(2-amino-3-fenilpropil)-2-(3,4diclorofenil)-N-metilacetamida
Diciclomina HCl
(S)-Metanfetamina HCl
Dietilpropión HCl
Éster-1-(3-benciloxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-3-ilmetílico del ácido [1-(9-etil-9H-carbazol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-il]carbámico
Dimetisoquina HCl
Éster 2-(terc-butoxicarbonil-naftalen-1-ilmetil-amino)etílico del ácido [1-(9-etil-9H-carbazol-3-ilmetil)-pirrolidin3-il]-carbámico
Maleato de dimetindeno
[4-(4-Etil-3,5-dimetil-pirazol-1-il)-fenil]-[4-(3-fenil-alil)piperazin-1-il]-metanona
Metilsulfato de difemanilo
(+/-)-Maleato de (1,2-difeniletil)piperidina
Difenidol HCl
Hidrato de 1-(1,4-etano-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftilmetil)-4metilpiperazina; hidrato de 1-(benzobiciclo[2.2.2]octen-2-ilmetil)-4metilpiperazina
Difenoxilato HCl
Clorhidrato de S,S-dióxido de 1-(1-adamantil)-2-[4-(2Hnafto[1,8-cd]isotiazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]etanona
Difenilpiralina HCl
1-(1-Naftil)piperazina HCl
Dipropildopamina HBr
Diclorhidrato de 1-(2-benciloxietil)-4-(3-
Doxepina HCl
fenilpropil)piperazina
Oxalato de 1-(2-feniletil)piperidina
Diclonina HCl
1-(3-Clorofenil)piperazina HCl
Ebastina
1-(3-Clorotien-2-il)-2-[4-(4-fluorobencil)piperidin-1il]etanol
Nitrato de econazol
1-(4-Bromo-bencenosulfonil)-4-(2-terc-butilsulfanilbencil)-piperazina
Epinastina HCl
1-(4-Cloro-3-hidroxifenil)-2-[4-(4-fluorobencil)piperidin-1il]etanol
Etaverina HCl
1-(4-Clorofenil)-3-(hexahidroazepin-1-ilmetil)pirrolidin-2ona
Etopropazina HCl
(-)-D-Tartrato de 1-(4-clorofenil)-3(R)-[4-(2-metoxietil)-1piperazinilmetil]pirrolidin-2-ona
S(-)-Eticloprida HCl
Diclorhidrato de 1-(4-clorofenil)-3(R)-[4-(2metoxietil)piperazin-1-ilmetil]pirrolidin-2-ona
Etofenamato
1’-(4-Fluorobencil)-1,3-dihidroespiro[2-benzofuran-1,4’piperidina]
Isotiocianato de etonitazenilo
Clorhidrato de 1-(4-fluorofenil)-4-[4-(5-fluoro-2pirimidinil)-1-piperazinil]butan-1-ol
Femoxetina HCl
1-(4-Fluorofenil)-4-[4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1il]butan-1-ol; 1-[4-(4-Fluorofenil)-4-hidroxibutil]-4-(5fluoropirimidin-2-il)piperazina
Fenfluramina HCl
1’-(4-Fenilbutil)espiro[1,3-dihidroisobenzofuran-1,4’piperidina]
Nitrato de fenticonazol
Clorhidrato de 1-(ciclobutilmetil)-2-[3-fenil-2(E)propenil]pirrolidina
Fipexida HCl
1-(ciclohexilmetil)-3’-metoxi-5’-fenil-4’,5’-dihidro-3’Hespiro[piperidin-4,1’-pirano[4,3-c]pirazol]
Flavoxato HCl
Bromhidrato de 1-(ciclopropilmetil)-4-[2-(4-fluorofenil)-2oxoetil]piperidina
Flunarizina diHCl
1,4-Bis[espiro[isobenzofuran-1(3H),4’-piperidin]-1’il]butano
Compuesto B relacionado con fluoxetina
1-[(1R,3R)-2,2-Dimetil-3-(2fenoxietil)ciclobutilmetil]piperidina
Fluperlapina
1-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-3-(pirrolidin-1-il)piperidina
Decanoato de flufenazina diHCl
1-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-4-(3-fenilpropil)piperazina
Enantato de flufenazina diHCl
1-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-4-metilpiperazina
Flufenazina HCl
Clorhidrato de 1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4,4dimetilhexahidroazepina
N-mostaza de flufenazina diHCl
Oxalato de 1-[2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-1,2,4triazol-3-ilsulfanil]etil]piperidina
Compuesto C relacionado con flurazepam
Diclorhidrato de 1-[2-benciloxi-1(R)-feniletil]-4ciclohexilpiperazina
Fluspirileno
Clorhidrato de 1-[3-(2-oxo-3-fenilimidazolin-1il)propil]espiro[piperidin-4,1’(3H)-isobenzofurano]; Clorhidrato de 1-fenil-3-[3-[espiro[piperidin-4,1’(3H)isobenzofuran]-1-il]propil]imidazolin-2-ona
GBR 12783 diHCl
Diclorhidrato de 1-[3-(3,4-dimetoxifenil)propil]-4-(4fenilbutil)perhidro-1,4-diazepina
GBR 12909 diHCl
Clorhidrato de 1-[3-(4-clorofenoxi)propil]-4metilpiperidina
GBR 13069 diHCl
1-[3-(4-Fenil-2H-1,2,3-triazol-2-il)propil]piperidina
GBR-12935 diHCl
Clorhidrato de 1-[4-(6-metoxinaftalen-1-il)butil]-3,3dimetilpiperidina
Fumarato de GR 89696
Oxalato de 1-[4-[2-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3iloxi]etil]piperazin-1-il]etanona
Acetato de guanabenz
11-[5-(4-Fluorofenil)-5-oxopentil]-5,6,7,8,9,10-hexahidro7,10-iminociclohept[b]indol
Sulfato de guanadrel
1-Bencil-3beta-[3-(ciclopropilmetoxi)propil]2alfa,3alfa,4beta-trimetilpiperidina
Halofantrina HCl
1-Bencil-3-metoxi-3’,4’-dihidroespiro(piperidin-4,1’tieno[3,2-c]pirano)
HEAT HCl
1’-Bencil-3-metoxi-4-fenil-3,4-dihidroespiro[furo[3,4c]pirazol-1,4’-piperidina]
Hexilcaína HCl
1-Bencil-4-(4-fluorofenoximetil)piperidina
Hicantona
Maleato de 1-bencil-4-[2-(4-fluorofenil)-2oxoetil]piperidina
Sulfato de hidroxicloroquina
Clorhidrato de 1-bencil-4-[3-fenil-2(E)propeniloximetil]piperidina
S(-)-IBZM
Hemihidrato del diclorhidrato de 1-bencil-4-[4-(4fluorofenil)-3-ciclohexen-1-il]piperazina
ICI-199.441 HCl
1’-Bencilespiro[1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1,4’-piperidina]
Tartrato de ifenprodilo
1’-Bencilespiro[indan-1,4’-piperidina]
Indatralina HCl
1’-Butil-3-metoxi-4-fenil-3,4-dihidroespiro[furo[3,4c]pirazol-1,4’-piperidina]
Iofetamina HCl
Diclorhidrato de 1-ciclohexil-4-(3-fenoxipropil)piperazina
Hemifumarato de isamoltano
Clorhidrato de 1-hidroxi-1’-(2-feniletil)espiro[1,2,3,4tetrahidronaftaleno-2,4’-piperidina]
Isoxsuprina HCl
Oxalato de 1-metil-4-[2-(4-fenilpiperidin-1-il)etil]-4,5,6,7tetrahidro-1H-indazol
Sal de fumarato de ketotifeno
Oxalato de oxima de 1-fenil-3-(1-propil-1,2,5,6tetrahidropiridin-3-il)-1-propanona
Maleato de L-693.403
1-Fenil-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-1,4,6,7-tetrahidropirano[4,3c]pirazol
L-741.626
Ácido 2-(2-{[1-(3-cloro-bencil)-pirrolidin-3-il]-metilcarbamoil}-2-metil-propil)-4,6-dimetil-benzoico
L-741.742 HCl
2-(3,4-Diclorofenil)-N-metil-N-[2-(1,2alfa,3alfa,4betatetrametilpiperidin-3beta-il)etil]acetamida
L-745.870 TriHCl
Clorhidrato de 2-(ciclohexilmetilaminometil)-8-metoxi-3,4dihidro-2H-1-benzopirano
R(-)-Levetimida HCl
Éster etílico del ácido 2(S)-[(3aS,6aR)-5-butil-4-oxo1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2-il]propiónico
Levobunolol HCl
Clorhidrato de 2-[2-[5-metil-1-(2-naftil)-1H-pirazol-3iloxi]etilamino]etanol
Lidoflazina
2-[2-[N-(Ciclobutilmetil)-N-metilamino]etil]-1,2,3,4tetrahidronaftalen-2-ona
Lobelina HCl
2-[3-[4-(2-Metoxifenil)piperazin-1-il]propoxi]-9H-carbazol
Iomerizina diHCl
2-[4-(4-Metoxibencil)piperazin-1-ilmetil]-4H-1benzopiran-4-ona
Succinato de loxapina
2-[N-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-N-metilaminometil]-1etilpirrolidina
Maleato de LY-53.857
Éster etílico del ácido 2-bencil-3,4,8-trimetil-2azabiciclo[2.2.2]octano-6-carboxílico
Maprotilina HCl
2-Butil-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-indeno[2,1-c]piridina
Mazindol
Maleato de 2-cloro-11-(4metilpiperazino)dibenzo[B,F]oxepina
MDL 12.330A HCl
Clorhidrato del éster etílico del ácido 3-(1-bencil-2r,3c,4ttrimetilpiperidin-3t-il)propiónico
Sal de 1,5-naftalenodisulfonato de mebhidrolina
Clorhidrato de 3-(3-cloro-4-ciclohexilfenil)-1(hexahidroazepin-1-il)-1(Z)-propeno; Clorhidrato de 1-[3(3-cloro-4-ciclohexilfenil)-2(Z)-propenil]hexahidroazepina
Meclizina HCl
Oxalato de 3-(4-metilfenil)-5-(1-propil-1,2,5,6tetrahidropiridin-3-il)isoxazol
Mefloquina HCl
3-(N-Bencil-N-metilamino)-1-(4-nitrofenil)piperidina
Meprilcaína HCl
Yoduro de 3,3’-dietiltiacarbocianina
Besilato de mesoridazina
3-[1-(Benzociclobutan-1-ilmetil)piperidin-4-il]-6-fluoro-1,2bencisoxazol
Metanosulfonato de metaphit
3-[2-(2-adamantil)etil]-3-azabiciclo[3.2.2]nonano
Metaphit
3-[3-(4-metilfenil)isoxazol-5-il]-1-propil-1,2,5,6tetrahidropiridina
Bromuro de metantelina
3a,6-Epoxi-2-[2-(4-fluorofenil)etil]-2,3,3a,6,7,7ahexahidro-1H-isoindol
Metdilazina
3a,6-Epoxi-2-[2-(4-fluorofenil)etil]perhidroisoindol
Mesilato de metiotepina
Sal de 1,2-difeniletilamina del ácido 3-mercapto-2metilpropanoico
Metixeno HCl
Monoclorhidrato de oxima de 3-fenil-1-(1-propil-1,2,5,6tetrahidro-3-piridil)-1-propanona
Violeta de metileno 3Rax HCl
Bencilato de 3-quinuclidinilo
Metipranolol
3,5-Diclorobenzoato de 3-tropanilo
Mianserina HCl
3-Carboxilato de 3-tropanil-indol HCl
Miconazol
Éster 2-(5-bromo-2-etoxi-fenilamino)-ciclohexilmetílico del ácido 4-(1H-indol-4-il)-piperazin-1-carboxílico
ML-9 HCl
Éster 2-tiofen-2-il-etílico del ácido 4-(2-terc-butilsulfanilbencil)-piperazin-1-carboxílico
Hidrógeno-L-tartrato de morantel
Éster 1-(2-fluoro-bencil)-piperidin-2-ilmetílico del ácido 4(3,5-dimetoxi-fenil)-piperazin-1-carboxílico
MR 16728 HCl
Éster 1-(2-fluoro-5-metoxi-bencil)-piperidin-3-ilmetílico del ácido 4-(3-nitro-5-sulfamoil-tiofen-2-il)-piperazin-1carboxílico
MT-210
4-(4-Bencilpiperazin-1-ilmetil)-7-metoxi-2H-1-benzopiran2-ona
Clorhidrato de N-(2-adamantil)-N-[2-(2adamantil)etil]-N-metilamina
Diclorhidrato de 4-(4-bromofenil)-5-[2(dihexilamino)etil]tiazol-2-amina
Fumarato de éster isobutílico del ácido N-[1-(2-indanil)piperidin-4-il]-Nmetilcarbámico
Oxalato de 4-(4-fluorobenzoil)-1-(4-fenilbutil)piperidina
N-[1-[4-metoxi-3-(2-feniletoxi)bencil]-4metilpentil]-N-propilamina
4-(4-metilfenil)-1-(3-morfolinopropil)-1,2,3,6tetrahidropiridina
N-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-N-etil-N-[2-(1pirrolidinil)etil]amina
Éster pent-2-inílico del ácido 4-(5-trifluorometil-piridin-2il)-piperazin-1-carboxílico
Dibromhidrato de N-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-N-metil-N-(2pirrolidinoetil)amina
4-(Dimetilamino)-1-fenilciclohexanol
N-[4-[4-(Dietilamino)piperidin-1il]fenil]metanosulfonamida
4,7-Epoxi-2-[2-(4-fluorofenil)etil]-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro1H-isoindol
N1-(1-Adamantil)-N2-(2metilfenil)acetamidina
4-[1-(3-[18F]Fluoropropil)piperidin-4-ilmetoxi]benzonitrilo
N1-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-N1,N2,N2trimetil-1,2-etanodiamina
Ácido 4-[1-(4-clorobencil)-4-(bencilpiperidin-4-il]-2hidroxi-4-oxobut-2-enoico
Sal de oxalato de nafronilo
4-[1-(4-fluorofenil)-1-hidroximetil]-1-[3-(4fluorofenoxi)propil]piperidina
Naftifina
Clorhidrato de 4-[2-(dipropilamino)etil]-2-(2feniletoxi)anisol
Naftopidil diHCl
Clorhidrato de 4-[2-(dipropilamino)etil]-5,8dimetilcarbazol
Mesilato de naltribén
4-[2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3iloxi]etil]morfolina
NE-100
Fumarato de 4-[2-[1-(ciclopropilmetil)piperidin-4il]acetil]benzonitrilo
Nefazodona
4-[4-(N-bencil-N-metilamino)piperidin-1-il]benzonitrilo
N-etil-N-[2-(1-piperidinil)etil]-N-[2-[4(trifluorometoxi)fenil]etil]amina
Diclorhidrato de 4-[N-[2-[N’-(4-fluorobencil)-N’metilamino]etil]-N-metilamino]-1-(4-fluorofenil)-1butanona
Nicergolina
Clorhidrato de 4-bencil-1-[4-(4-fluorofenil)-4hidroxibutil]piperidina
(+/-)-Niguldipina HCl
4-Bromo-N-[1-(9-etil-9H-carbazol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-il]2-trifluorometoxi-bencenosulfonamida
Nisoxetina HCl
4’-Cloro-3-alfa-(difenilmetoxi)tropano HCl
NP-07
Éster 2-{4-[3-(2-trifluorometil-fenotiazin-10-il)-propil]piperazin-1-il}-etílico del ácido 4-furan-2-ilmetil-piperazin1-carboxílico
Nilidrina HCl
Clorhidrato de 4-metoxi-1-[2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil]6H-dibenzo[b,d]pirano
(±)-Maleato de octoclotepina
4-Metoxi-N-[1-(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)pirrolidin-3-Il]-bencenosulfonamida
Oxamniquina
4-Fenil-1-(3-fenilpropil)-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piperidina
Compuesto A relacionado con oxamniquina
Diclorhidrato de 5-(2-pirrolidinoetil)-4-(2,4,6trimetoxifenil)tiazol-2-amina
Compuesto B relacionado con oxamniquina
5-(N-Etil-N-isopropil)-amilorida
Oxatomida
6-[1-Hidroxi-2-[4-(2-feniletil)piperidin-1-il]etil]-1,2,3,4-
Nitrato de oxiconazol
tetrahidroquinolin-2-ona
6-[2-(4-Bencilpiperidin-1-il)etil]-3-metilbenzotiazol-2(3H)ona
Clorhidrato de panamesina
6-[2-[4-(2-Feniletil)piperidin-1-il]etil]-1,2,3,4tetrahidroquinolin-2-ona
Panaxatriol
6-[3-(Morfolin-4-il)propil]benzotiazol-2(3H)-ona
PAPP
6-[6-(4-Hidroxipiperidin-1-il)hexiloxi]-3-metil-2-fenil-4H-1benzopiran-4-ona
Paroxetina
7-(4-Metoxifenil)-4-[4-(4-piridil)butil]hexahidro-1,4tiazepina
Paxilina
Clorhidrato de 7-[3-[4-(4-fluorobenzoil)piperidin-1il]propoxi]-4H-1-benzopiran-4-ona
p-Clorobenzhidrilpiperazina
9-[4-({[4’-(Trifluorometil)-1,1’-bifenil-2-il]carbonil}amino)piperidin-1-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-fluoren-9carboxamida
Sulfato de penbutolol
9-Hidroxi-2,3,6,7,7a,8,12b,12c-octahidro-1H,5Hnafto[1,2,3-ij]quinolizina
Isetionato de pentamidina
Maleato de acetofenazina
Metanosulfonato de pergolida
Acrinol
Perospirona
Ajmalina
Metanosulfonato de fenamilo
Alaproclato HCl
Fenosafranina HCl
Áloe-Emodina
Piboserod
Hidrato de sal de D-tartrato de alprenolol
Pimozida
Alprenolol HCl
Cloruro de pinacianol
AMI-193
(+/-)-Pindobind
Aminobenztropina
Piperacetazina
Amiodarona HCl
Piperidolato HCl
Amodiaquina HCl
Pirenperona
Amorolfina HCl
(±)-PPHT HCl
Amoxapina
Sal de lactato de prenilamina
AN2/AVex-73; AE-37; ANAVEX 2-73; N-(2,2Difeniltetrahidrofuran-3-ilmetil)-N,N-dimetilamina
Sal de metanosulfonato de pridinol
Anavex 1-41; AE-14; Clorhidrato de N-(5,5difeniltetrahidrofuran-3-ilmetil)-N,N-dimetilamina
Prociclidina HCl
Anavex 19-144; AE-37met; AN19/AVex-144
Sal de hemisulfato de proflavina
Anavex 7-1037
Propafenona HCl
Metilbromuro de anisotropina
Proparacaína HCl
Anpirtolina
Propiomazina
ARC 239 DiHCl
Protoquilol
Auramina O HCl
Protriptilina HCl
Azaperona
Maleato de pirilamina
Maleato de azatadina
Pirimetamina
Azelastina HCl
Éster 2-bencílico y éster 1-[1-(4-aliloxibencil)-piperidin-2-ilmetílico] del ácido pirrolidin-1,2-dicarboxílico
Sulfato de bametán
Pamoato de pirvinio
BD 1008 DiHBr
Fumarato de quetiapina
BD-1063
Quinacrina HCl
Benoxtramina tetraHCl
Rojo de quinaldina
Benfluorex HCl
Dimaleato de quipazina
Benidipina HCl
Maleato de 6-nitro-quipazina
Benoxatian HCl
Raloxifeno
Fosfato de benproperina
Rimantadina HCl
Bromuro de benzododecinio
Clorhidrato de rimcazol
Benzofetamina HCl
Risperidona
Mesilato de benzotropina
Ritanserina
Hidroxinaftoato de befenio
Ritodrina HCl
Bepridil HCl
RS 23597-190 HCl
Cloruro de berberina
RS 67333 HCl
Betaxolol HCl
RS 67506 HCl
Bifemelano
Safranina O HCl
BMY 7378 DiHCl
Salmeterol
Malonato de bopindolol
SB203186
Maleato de BP 554
R(+)-SCH-23390 HCl
Bromhexina HCl
Nitrato de sertaconazol
Bromodifenhidramina HCl
Sertindol
Bromperidol
Sertralina
Maleato de bromfeniramina
Sibutramina HCl
BTCP HCl
Clorhidrato de siramesina
Buclizina HCl
SKF-525A HCl
Buflomedilo HCl
SKF-96365 HCl
Bupropión HCl
SNC 121
Buspirona HCl
Espiperona HCl
Sulfato de butacaína
T-226296
(±)-Butaclamol HCl
Maleato de tegaserod
Butenafina HCl
Terbinafina HCl
Nitrato de butoconazol
Terconazol
BW 723C86 HCl
Terfenadina
Citrato de carbetapentano
Compuesto A relacionado con terfenadina
Maleato de carbinoxamina
Mesilato de tetrindol
Carpipramina DiHCl DiH2O
Malato de tietilperazina
Carvedilol
Maleato de tioperamida
Cefapirina benzatina
Tioproperazina
Maleato de CGS-12066A
Tioridazina
Cloroprocaína HCl
Tiotixeno
Maleato de clorfeniramina
(E)-Tiotixeno
Clorfenoxamina HCl
Bromuro de tonzonio
Clorprotixeno
Compuesto A relacionado con tioconazol
Cinanserina HCl
TMB-8 HCl
Cinarizina
L-Tartrato de tolterodina
Cirazolina HCl
Citrato de toremifeno
Cis-(+/-)-N-metil-N-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-2-(1pirrolidinil)ciclohexamina diHBr
Tramazolina HCl
Cis(Z)-flupentixol diHCl
(±)-Metanosulfonato de trans-U-50488
Cis-2-(ciclopropilmetil)-7-(4fluorobenzoil)perhidropirido[1,2-a]pirazina
Cloruro de tridihexetilo
Cis-2-[4-(trifluorometil)bencil]-3a,4,7,7atetrahidroisoindolina
Trifluoperazina HCl
Cisaprida hidratada
Trifluperidol HCl
Citalopram HBr
Trihexifenidilo HCl
Fumarato de clemastina
Hemi-L-tartrato de trimeprazina
Clemizol HCl
Maleato de trimipramina
Clenbuterol HCl
Tripelenamina HCl
Bromuro de clidinio
Triprolidina HCl
Clobenpropit 2HBr
Isómero Z de triprolidina HCl
Clofazimina
3,5-Dimetilbenzoato de tropanilo
Tosilato de clofilio
Maleato de 2-(4-clorofenoxi)butanoato de tropina
Citrato de clomifeno
(-)-U-50488 HCl
Compuesto A relacionado con clomifeno
U-62066
Clomipramina
(+)-Maleato de UH 232
Cloperastina HCl
Vesamicol HCl
Clorgilina HCl
Vinpocetina
Clozapina
W-7 HCl
Conasina
WB-4101 HCl
Preferiblemente, la tabla anterior también incluye haloperidol reducido. El haloperidol reducido es un metabolito activo de haloperidol que se produce en los seres humanos, muestra una alta afinidad (en el intervalo nanomolar bajo) por los receptores sigma-1 y produce un bloqueo irreversible de los receptores sigma-1 tanto en animales experimentales como en células humanas.
Los expertos en la técnica conocen ejemplos de métodos de producción de un profármaco de un compuesto activo dado bien conocidos (por ejemplo, en Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of Drug design and Discovery, Taylor & Francis (abril de 2002)).
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En una realización no reivindicada, el ligando sigma en el contexto de la presente invención tiene la fórmula general
(I)
tal como se representó anteriormente. En un aspecto no reivindicado, R1 en los compuestos de fórmula (I) se seleccionan de H, –COR8 y alquilo sustituido
o no sustituido. Más preferiblemente, R1 se selecciona de H, metilo y acetilo. Una realización más preferida es cuando R1 es H.
En otro aspecto no reivindicado, R2 en los compuestos de fórmula (I) representa H o alquilo, más preferiblemente metilo.
Aún en otra realización no reivindicada de la divulgación, R3 y R4 en los compuestos de fórmula (I) están situados en las posiciones meta y para del grupo fenilo, y preferiblemente, se seleccionan independientemente de halógeno y alquilo sustituido o no sustituido.
En una realización no reivindicada de la divulgación, en los compuestos de fórmula (I) tanto R3 como R4 junto con el grupo fenilo forman un sistema de anillos condensados opcionalmente sustituido (por ejemplo, puede condensarse un grupo arilo sustituido o no sustituido o un grupo heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido), más preferiblemente, un sistema de anillos de naftilo.
También en los compuestos de fórmula (I), hay realizaciones no reivindicadas en las que n se selecciona de 2, 3, 4, más preferiblemente n es 2.
Finalmente, en otra realización no reivindicada se prefiere en los compuestos de fórmula (I) que R5 y R6 sean cada uno independientemente alquilo C1-6, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido, en particular un grupo elegido entre grupo morfolino, piperidinilo y pirrolidinilo. Más preferiblemente, R5 y R6 forman juntos un grupo morfolin-4-ilo.
En variantes no reivindicadas preferidas de la divulgación, el ligando sigma de fórmula (I) se selecciona de:
[1] 4-{2-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil}morfolina
[2] 2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]-N,N-dietiletanamina
[3] 1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-pirazol
[4] 1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H-pirazol
[5] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperidina
[6] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}-1H-imidazol
[7] 3-{1-[2-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil]piperidin-4-il}-3H-imidazo[4,5-b]piridina [8]1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}-4-metilpiperazina
[9] 4-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperazin-carboxilato de etilo
[10] 1-(4-(2-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil)piperazin-1-il)etanona
[11] 4-{2-[1-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina
[12] 1-(4-metoxifenil)-5-metil-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-pirazol
[13] 1-(4-metoxifenil)-5-metil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H-pirazol
[14] 1-[2-(1-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi)etil]piperidina
[15] 1-{2-[1-(4-metoxifenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}-1H-imidazol
[16] 4-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-fenil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina
[17] 1-(3,4-diclorofenil)-5-fenil-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1H-pirazol
[18] 1-(3,4-diclorofenil)-5-fenil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1H-pirazol
[19] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-fenil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperidina
[20] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-fenil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}-1H-imidazol
[21] 2-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-fenil-1H-pirazol-3-iloxi]etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
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grasos o conservantes, emulsionantes y/o portadores para aplicación parenteral. La selección de estos materiales auxiliares y/o aditivos y de las cantidades que van a usarse dependerá de la forma de aplicación de la composición farmacéutica.
La composición farmacéutica según la invención puede adaptarse a cualquier forma de administración, puede ser por vía oral o por vía parenteral, por ejemplo pulmonar, por vía nasal, por vía rectal y/o por vía intravenosa. Por tanto, la formulación según la invención puede adaptarse para la aplicación tópica o sistémica, particularmente para la vía dérmica, transdérmica, subcutánea, intramuscular, intraarticular, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, intravesical, intraósea, intracavernosa, pulmonar, bucal, sublingual, ocular, intravítrea, intranasal, percutánea, rectal, vaginal, oral, epidural, intratecal, intraventricular, intracerebral, intracerebroventricular, intracisternal, intraespinal, periespinal, intracraneal, administración mediante agujas o catéteres con o sin dispositivos de bombeo, u otras vías de aplicación.
Preparaciones adecuadas para las aplicaciones orales son comprimidos, píldoras, comprimidos oblongos, cápsulas de gel, chicles, cápsulas, gránulos, gotas o jarabes.
Preparaciones adecuadas para aplicaciones parenterales son disoluciones, suspensiones, preparaciones secas que pueden reconstituirse, aerosoles o pulverizaciones.
La composición de la invención puede formularse como depósitos en forma disuelta o en parches, para la aplicación percutánea.
Las aplicaciones en la piel incluyen pomadas, geles, cremas, lociones, suspensiones o emulsiones.
La forma adecuada de aplicación rectal es por medio de supositorios.
Además, la composición puede presentarse en una forma adecuada para la administración una vez al día, a la semana o al mes.
La invención también da a conocer el uso de 4-{2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma en un método de tratamiento de un paciente, particularmente un ser humano, que padece dolor asociado a cáncer de huesos, o que es probable que padezca dolor como resultado de cáncer de huesos, que comprende administrar al paciente que necesita un tratamiento o profilaxis de este tipo una cantidad terapéuticamente eficaz de un ligando sigma tal como se definió anteriormente.
En una realización de la invención, se prefiere que se use el ligando sigma en cantidades terapéuticamente eficaces. El médico determinará la dosificación de los presentes agentes terapéuticos que será más adecuada y variará con la forma de administración y el compuesto particular elegido, y además, variará con el paciente en tratamiento, la edad del paciente, el tipo de estado que va a tratarse. Generalmente, se deseará iniciar el tratamiento con dosificaciones pequeñas sustancialmente inferiores a la dosis óptima del compuesto y se aumentará la dosificación en pequeños incrementos hasta que se logre el efecto óptimo en esas circunstancias. Cuando la composición se administra por vía oral, se requerirán mayores cantidades del principio activo para producir el mismo efecto que una cantidad menor administrada por vía parenteral. Los compuestos son útiles de la misma manera que agentes terapéuticos comparables y el nivel de dosificación es del mismo orden de magnitud que se emplea generalmente con estos otros agentes terapéuticos.
Por ejemplo, el régimen de dosificación que debe administrarse al paciente dependerá del peso del paciente, el tipo de aplicación, el estado y la gravedad de la enfermedad. Un régimen de dosificación preferido comprende una administración de un compuesto según la presente invención dentro de un intervalo de 0,01 a 300 mg/kg, más preferiblemente de 0,01 a 100 mg/kg, y lo más preferible de 0,01 a 50 mg/kg.
Los siguientes ejemplos son simplemente ilustrativos de ciertas realizaciones de la invención y no pueden considerarse que la restrinjan de ninguna manera.
Ejemplos
Ejemplo 1. Síntesis de 4-{2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina (compuesto 63) y su sal de clorhidrato
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Claims (1)

  1. imagen1
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