RS56111B1 - Ligandi opioidnih receptora i postupci njihove upotrebe i pripreme - Google Patents

Ligandi opioidnih receptora i postupci njihove upotrebe i pripreme

Info

Publication number
RS56111B1
RS56111B1 RS20170630A RSP20170630A RS56111B1 RS 56111 B1 RS56111 B1 RS 56111B1 RS 20170630 A RS20170630 A RS 20170630A RS P20170630 A RSP20170630 A RS P20170630A RS 56111 B1 RS56111 B1 RS 56111B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
compound
compound according
Prior art date
Application number
RS20170630A
Other languages
English (en)
Inventor
Dennis Yamashita
Dimitar Gotchev
Philip Pitis
Xiao-Tao Chen
Guodong Liu
Catherine C K Yuan
Original Assignee
Trevena Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46877853&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS56111(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Trevena Inc filed Critical Trevena Inc
Publication of RS56111B1 publication Critical patent/RS56111B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
OBLAST
[0001] Ovaj opis odnosi se na porodicu jedinjenja koja deluju kao ligandi opioidnih receptora. Takva jedinjenja mogu da obezbede terapeutsku korist u tretiranju bola.
POZADINA
[0002] Opioidni receptori (OR) posreduju delovanja morfina i opijata sličnih morfinu, uključujući većinu kliničkih analgetika. Opisane su tri molekularne i farmakološke posebne vrste opioidnih receptora: δ, κ i µ. Dalje, veruje se da svaka vrsta ima podvrste. Sve tri ove vrste opioidnih receptora izgleda da dele iste funkcionalne mehanizme na celularnom nivou. Na primer, aktivacija opioidnih receptora izaziva inhibiciju adenilatne ciklaze, i regrutuje β-arestin.
[0003] Kada se daju terapeutske doze morfina pacijentu sa bolom, pacijenti su naveli da je bol manjeg intenziteta, manje neugodan, ili da je u potpunosti nestao. Dodatno doživljaju olakšanja patnje, neki pacijenti doživeli su euforiju. Međutim, kada se morfin daje u izabranoj dozi koja olakšava bol pojedincu koji ne oseća bol, doživljaj nije uvek prijatan; uobičajena je mučnina, a takođe može da se javi i povraćanje. Mogu nastati mamurluk, nesposobnost da se koncentriše, otežana mentalna aktivnost, apatija, smanjena fizička aktivnost, smanjena oštrina vida, i letargija.
[0004] Postoji stalna potreba za novim OR modulatorima koji će se koristiti kao analgetici. Postoji dalja potreba za OR agonistima kao analgeticima koji imaju smanjene sporedne efekte. Postoji dalja potreba za OR agonistima kao analgeticima koji imaju smanjene sporedne efekte za tretiranje bola, disfunkciju imunog sistema, zapaljenja, ezofagealnog refluksa, neuroloških i psihijatrijskih stanja, urološka i reproduktivna stanja, lekovima za zloupotrebu droga i alkohola, agensima za tretiranje gastritisa i dijareje, kardiovaskularnim agensima i/ili agensima za tretiranje respiratornih bolesti i kašlja. US 2009/247561 opisuje jedinjenja koja imaju afinitet prema µ-opioidnom receptoru i ORL1-receptoru, postupke za njihovu proizvodnju, lekove koji sadrže ova jedinjenja i upotrebu ovih jedinjenja za tretiranje bola i drugih stanja.
SAŽETAK
[0005] Ovaj pronalazak opisuje ligande opioidnih receptora (OR). Takođe opisuje postupke modulacije aktivnosti opioidnih receptora korišćenjem kompozicija opisanih ovde. Određene kompozicije opisane ovde deluju kao agonisti opioidnih receptora. Druge kompozicije opisane ovde deluju kao antagonisti opioidnih receptora.
[0006] Takođe, ovde su opisana jedinjenja koja imaju strukturu formule I:
[0007] U strukturi gore, varijable A1, A2, A3, A4, A5, B1, B2, B3, B4, B5, i D1 mogu da budu odabrane iz respektivnih grupa hemijskih ostataka opisanih kasnije. Takođe su obezbeđeni derivati i mimetici OR liganda. Takođe, obezbeđeni su postupci za pripremu ovih jedinjenja.
[0008] Ovde su takođe opisane farmaceutske kompozicije koje obuhvataju jedno ili više jedinjenja kako su opisane ovde i neki farmaceutski prihvatljiv nosač. Naravno, jedinjenja opisana ovde mogu da se koriste u bilo kom obliku, kao što su čvrsti oblici ili rastvori (npr., vodeni rastvor) kako je opisano dalje dole. Jedinjenja opisana ovde, na primer, mogu se dobiti i koristiti u liofilizovanom obliku sam ili sa pogodnim aditivima.
[0009] Ovde su takođe opisani postupci za tretiranje bola i poremećaja vezanih za bol. Takav postupak može da obuhvata davanje terapeutski efektivne količine jednog ili više jedinjenja opisanih ovde nekom subjektu kom je to potrebno.
Detaljan opis
[0010] Ovaj pronalazak opisuje porodicu jedinjenja, OR liganda, sa jedinstvenim profilom. Jedinjenja opisana ovde deluju kao agonisti ili antagonisti signalne transdukcije posredovane opioidnim receptorima (OR). Ligandi ovih receptora mogu da se koriste za tretiranje patologija povezanih sa OR uključujući bol i poremećaje povezane sa bolom. Aspekti ovog pronalaska za koji se traži zaštita su kako su opisani u patentnim zahtevima.
[0011] Jedinjenja takođe obuhvataju formulu I:
u kojoj: A1je nula, CH2, CHR1, CR1R2, CH, CR1, O, S, SO, SO2, NH ili NR1; A2je nula, CH2, CHR5, CR5R6, CH, CR5, O, S, SO, SO2, NH ili NR5; A3 je nula, CH2, CHR7, CR7R8, O, S, SO, SO2, NH, NR7, CH ili CR7; A4 je nula, CH2, cikl formule C(CH2)n, gde je n = 2-5, CHR9, CR9R10, O, S, SO, SO2, NH, NR9, CH ili CR9; i A5 je nula, CH2, CHR11, CR11R12, CH2CH2, CHR11CH2, CH2CHR11, CHR11CHR12, O, S, SO, SO2, NH, NR11, CH ili CR11.
[0012] Ne više od 2 od 5 Aa(posebno A1, A2, A3, A4, A5) mogu da budu nula u isto vreme. Broj heteroatoma od A1do A5ne može da pređe 2 u isto vreme, a O-O, S-O; S-S; S-N fragmenti u prstenastoj strukturi structure su isključeni iz ove kompozicije.
[0013] Prsten koji sadrži A1, A2, A3, A4, A5 i ugljenik vezan za D1 može da bude fuziran sa drugim prstenom, kao što je benzen, piridin, pirimidin, furan, tiofen ili piridazin, ali bez ograničenja na ove primere, gde je dobijeni bicikl hemijski stabilan i sintetički dostupan. Takođe se podrazumeva da gore spomenuti fuzirani prstenovi mogu biti višestruko supstituisani sa cijano, halogenom, alkilom, razgranatim alkilom, halogenovanim alkilom, hidroksilom, alkiloksi, formilom, acetilom, amino, alkilamino, dialkilamino, merkaptanilom, alkilmerkaptanilom, i drugim malim supstitucionim grupama. Veze između A1 i A2, A2 i A3, A3 i A4, A4 i A5 mogu nezavisno da budu jednostruka veza ili dvostruka veza. Veze između A1 i A2, A2 i A3, A3 i A4, A4 i A5 ne mogu da budu dvostruka veza u isto vreme.
[0014] A2 i A4 mogu da budu povezani ugljeničnim mostom. Primeri takvog nekog mosta uključuju -CH2-, i -CH2CH2-.
[0015] B1je CH2, CHR13, CR13R14, O, S, SO, SO2, NH, NR13, CR13ili CO. B2je CH2, CHR15, CR15R16, CR15ili CO.
B3je H, alkil, razgranat alkil, halogenovan alkil, aril, arilalkil, alkilkarbonil, razgranat alkilkarbonil, arilkarbonil, alkoksikarbonil, ili alkilsulfonil. B4je nula, C1-C6alkil, CH2, CH2CH2, CHR19, CR19R20ili CO. Kada je B4 neki alkil, jedan ili više atoma vodonika mogu se zameniti deuterijumom. B5 je alkil, razgranat alkil, halogenovan alkil, karbocikl-supstituisan alkil, aril, karbocikl ili arilalkil.
[0016] Aril, heteroaril i karbocikl (nearomatičan)/heterocikl (nearomatičan sa 1-3 heteroatoma, uključujući O, N, S) su ili nesupstituisani, ili supstituisani sa malim supstitucionim grupama. Male supstitucione grupe mogu da budu cijano, halogen, alkil, razgranat alkil, halogenovan alkil, hidroksil, alkiloksi, amino, alkilamino, dialkilamino, merkaptanil, alkilmerkaptanil, alkilsulfonil, aminosulfonil, alkilaminosulfonil, alkilkarbonil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aril, arilalkil, karbocikl ili karbocikl-alkil. Male supstitucione grupe mogu da budu odabrane od F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu, i-Pr, t-Bu, CN, OH, OMe, OEt, O-iPr, OCF3, NH2, NHMe, NMe2, metoksikarbonila, metansuflonila, Ph, benzila, MeSO2, formila, i acetila.
[0017] Karbocikl može sa sadrži dvostruke veze, ali ne smeju biti aromatične.
[0018] D1je neka aril ili heteroaril grupa ili neki karbocikl.
[0019] Neka aril grupa je ili neki monociklična aromatična grupa ili neka biciklična aromatična grupa. Heteroaril grupa može da sadrži heteroatome u aromatičnoj grupi. Sledeće strukture su neki primeri reprezentativnih aril i heteroaril grupa, s tim da aril i heteroaril grupe nisu ograničene na ove primere:
[0020] Karbocikl je ili neki monociklični ili biciklični nearomatičan prstenasti sistem. Sledeće strukture su samo primeri reprezentativnog karbocikla, s tim da karbocikl nije ograničen na ove primere:
gde su X1, i X2 u primerima karbocikla nezavisno O, S, N, NH ili NR18.
[0021] Aril i heteroaril grupe mogu da budu nezavisno mono ili višestruko supstituisane sa cijano, halogenom, alkilom, razgranatim alkilom, halogenovanim alkilom, hidroksilom, alkiloksi, amino, alkilamino, dialkilamino, merkaptanilom, alkilmerkaptanilom, alkilsulfonilom, aminosulfonilom, alkilaminosulfonilom, alkilkarbonilom, alkoksikarbonilom, aminokarbonilom, alkilaminokarbonilom, dialkilaminokarbonilom, arilom, arilalkilom, karbociklom, karbocikl-alkilom, i/ili drugim malim supstitucionim grupama. U nekim slučajevima, male supstitucione grupe su odabrane od F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu, i-Pr, t-Bu, CN, OH, OMe, OEt, O-iPr, OCF3, NH2, NHMe, NMe2, metoksikarbonila, metansulfonila, Ph, benzila, formila, i acetila.
[0022] D1je neki aril, heteroaril ili neki karbocikl.
[0023] R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R18, R19, i R20 su nezavisno: cijano, halogen, hidroksil, alkiloksi, alkil, razgranat alkil, halogenovan alkil, razgranat halogenovan alkil, aril, arilalkil, karbocikl, karbocikl-alkil, alkilkarbonil, razgranat alkilkarbonil, halogenovan alkilkarbonil, razgranat halogenovan alkilkarbonil, arilkarbonil ili alkoksikarbonil. R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R18, R19, i R20mogu da budu nezavisno F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu, i-Pr, t-Bu, CN, OH, OMe, OEt, O-i-Pr, metoksikarbonil, fenil, benzil, formil ili acetil, kad god je dobijena struktura stabilna.
[0024] R1 i R2, R5 i R6, R7 i R8, R9 i R10, R11 i R12, R13 i R14, R15 i R16, R19 i R20, ili R15 i R19 mogu da obrazuju neki monocikl.
[0025] Me je metil; Et je etil; i-Pr je i-propil; t-Bu je t-butil; Ph je fenil.
[0026] Sledeća jedinjenja mogu biti isključena iz roda jedinjenja:
1) 2-[({2-[2-Etil-2-metil-4-(4-metilfenil)oksan-4-il]etil}amino)metil]fenol
) 2-[({2-[2-Etil-4-(4-fluorofenil)-2-metiloksan-4-il]etil}amino)metil]fenol
) {2-[2-Etil-4-(4-fluorofenil)-2-metiloksan-4-il]etil}[(4-metoksifenil)metil]amin
4) [(3,4-dimetoksifenil)metil]({2-[2-etil-4-(2-metoksifenil)-2-metiloksan-4-il]etil})amin
15) 4-[({2-[4-(2-Metoksifenil)-2,2-dimetiloksan-4-il]etil}amino)metil]-N,N-dimetilanilin
[0027] Ovaj pronalazak takođe opisuje jedinjenja koja imaju strukturu formule II-1 i II-2:
u kojima A2je CH2, CHR5, CR5R6; A4je CH2, CHR9, CR9R10ili neki cikl formule C(CH2)n, gde n = 2-5.
[0028] Dalje, R5 R6, R9, i R10 su nezavisno CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu, i-Pr, t-Bu, ili fenil. Dalje, R5 i R6, ili R9 i R10 mogu da obrazuju neki monociklični karbocikl.
[0029] A2i A4mogu da budu vezani ugljeničnim mostom. Ovaj most može da bude -CH2- ili -CH2CH2-.
[0030] Dalje, B3je odabran od sledećeg: H, alkil, razgranat alkil, aril, arilalkil, alkilkarbonil, razgranat alkilkarbonil, arilkarbonil, alkoksikarbonil, i alkilsulfonil. U nekim slučajevima B3 je C1-C5 alkil. U nekim slučajevima B3 je H.
[0031] Dalje, B4 je nula, C1-C6 alkil, CH2, CH2CH2, CHR19, CR19R20 ili CO. Dalje, R19 i R20 mogu da obrazuju monocikl formule (CH2)n, gde n = 2-4. B5je alkil, razgranat alkil, karbocikl, karbocikl-supstituisan alkil, aril ili arilalkil.
[0032] Dalje, D1 je neki aril ili heteroaril. Primeri aril i heteroaril grupa prikazani su gore.
[0033] Svaka aril i heteroaril grupa može da bude nezavisno mono ili višestruko supstituisana sa F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu, i-Pr, t-Bu, CN, OH, OMe, OEt, O-iPr, OCF3, NH2, NHMe, NMe2, metoksikarbonilom, Ph, benzilom, formilom, ili acetilom. To jest, svaka aril i heteroaril grupa može da bude višestruko supstituisana istim supstituentom (tj., 2 hloro grupe) ili samo da bude višestruko supstituisana, mada sa različitim grupama (npr. nekom aril ili heteroaril grupom pri čemu će se 1 hloro i 1 metil grupa smatrati višestruko supstituisanim).
[0034] Ovaj pronalazak takođe opisuje jedinjenja koja imaju strukturu formule III:
u kojoj A2 je CH2, CHR5 ili CR5R6; A4 je CH2, CHR9, CR9R10 ili neki cikl formule C(CH2)n, gde n = 2-5.
[0035] Dalje, R5, R6, R9, i R10 su nezavisno CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu, i-Pr, t-Bu, ili fenil. R5 i R6, ili R9 i R10 mogu da obrazuju neki monociklični karbocikl.
[0036] A2i A4mogu da budu vezani ugljeničnim mostom. Most može da bude -CH2- ili -CH2CH2-.
[0037] Dalje, B3 je odabran od H, alkila, razgranatog alkila, arila, arilalkila, alkilkarbonila, razgranatog alkilkarbonila, arilkarbonila, alkoksikarbonila ili alkilsulfonila.
[0038] Dalje, B4 je nula, C1-C6 alkil, CH2, CH2CH2, CHR19, CR19R20 ili CO. Dalje, R19 i R20 mogu da obrazuju monocikl formule (CH2)n, gde n = 2-4. B5je alkil, razgranat alkil, karbocikl, karbocikl-supstituisan alkil, aril ili arilalkil.
[0039] Dalje, D1 je neki aril ili heteroaril. Primeri aril i heteroaril grupa prikazani su gore.
[0040] Aril i heteroaril grupe mogu da budu mono ili višestruko supstituisane sa F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu, i-Pr, t-Bu, CN, OH, OMe, OEt, O-iPr, OCF3, NH2, NHMe, NMe2, metoksikarbonilom, Ph, benzilom, formilom, ili acetilom.
[0041] Ovaj pronalazak takođe opisuje jedinjenja koja imaju strukturu formule IV-1, IV-2, ili IV-3, V, ili VI:
u kojima R21i R22su, nezavisno, H ili CH3; A4je CH2, CR9R10ili neki cikl formule C(CH2)n, gde n = 2-5.
[0042] Dalje, R9 i R10 su nezavisno CH3 ili CH2CH3.
[0043] Dalje, B3je H, C1-C6alkil ili razgranat alkil.
[0044] Dalje, B4je nula, C1-C6alkil, CH2, CH2CH2, ili -CHCH3.
[0045] B5 je -(CH2)nCH3, gde n = 2-3, -C(CH3)3, cikloheksil, ciklopentil, aril, heteroaril ili arilalkil.
[0046] Aril ili heteroaril grupa može da bude odabrana od dole navedenih:
[0047] Svaka aril ili heteroaril grupa može da bude mono ili višestruko supstituisana sa F, I, Cl, Br, CH3, CN, OH, OMe, OEt, OCF3, CF3, ili metansulfonilom.
[0048] Dalje, u nekim slučajevima D1je fenil, 2-piridil, 3-piridil, ili 4-piridil koji može da bude nezavisno mono ili višestruko supstituisan sa F, Cl, Br, OCF3, CF3, ili CH3.
[0049] Ovaj pronalazak takođe opisuje jedinjenja koja imaju strukturu formule V-1, V-2, V-3, VI-1, VI-2, ili VI-3:
u kojima D1 je neki aril ili heteroaril; B5 je neki aril, heteroaril ili karbocikl.
[0050] Svaka aril ili heteroaril grupa je nezavisno odabrana od dole navedenog:
[0051] U nekim slučajevima svaka aril ili heteroaril grupa je nezavisno mono ili višestruko supstituisana. Svaka aril ili heteroaril grupa može da bude nezavisno mono ili višestruko supstituisana sa I, F, Cl, Br, CH3, CN, OH, OMe, OEt, OCF3, CF3, ili metan sulfonilom. Dalje, karbocikl je cikloheksil, cikloheksenil ili ciklopentil.
[0052] D1 je neki opciono mono ili višestruko supstituisan aril ili heteroaril. B5 je neki opciono mono ili višestruko supstituisan aril, heteroaril ili karbocikl. U nekim slučajevima, D1 ili B5 je nezavisno odabran iz grupe koju čine:
a pri čemu karbocikl predstavlja cikloheksil, cikloheksenil ili ciklopentil.
[0053] U nekim slučajevima, D1je opciono mono ili višestruko supstituisan fenil, 2-piridil, 3-piridil, ili 4-piridil. U nekim slučajevima, D1je opciono supstituisan jednim ili više od F, Cl, Br, I, OCF3, CH3, i CF3. U nekim slučajevima, D1 nije supstituisan.
[0054] B5 je opciono mono ili višestruko supstituisan
[0055] U nekim slučajevima, B5je supstituisan jednim ili više od Cl, Br, F, I, OMe, CN, CH3, metansulfonila, i CF3. U nekim slučajevima, B5je supstituisan sa dva ili više od Cl, Br, F, I, OMe, CN, CH3, CF3, i metansulfonila, ili neke njihove kombinacije. To jest, B5može da ima dva ili više supstituenata ali ne moraju svi od mnoštva supstituenata da budu isti.
[0056] Jedinjenja koja imaju strukture formule VII-1, VII-2., ili VII-3
takođe su opisana ovde, pri čemu je D1neki opciono supstituisan heteroaril ili aril, B3je H ili alkil, B5je neki opciono supstituisan aril ili heteroaril, a R26 i R27 su svaki vodonik ili neki njegov izotop. U nekim slučajevima, R26 i R27 su deuterijum. U nekim slučajevima, R26 ili R27 su nezavisno alkil. U nekim slučajevima, B3 je C1-C5 alkil.
[0057] U nekim slučajevima, jedinjenje ima strukturu formule VIII ili nekog njegovog enantiomera
u kojoj je D1 neki opciono supstituisan heteroaril ili aril, B3 je H ili alkil, B5 je neki opciono supstituisan aril ili heteroaril, a R26 i R27 su svaki vodonik ili neki njegov izotop. U nekim slučajevima, R26 i R27 su deuterijum. U nekim slučajevima, R26 ili R27 su nezavisno alkil. A4 je kako je ovde opisano. B3 je C1-C5 alkil. Enantiomer je R ili S enantiomer na ugljeniku koji je vezan za D1.
[0058] U nekim ostvarenjima, jedinjenje ima strukturu formule IX ili nekog njegovog enantiomera
[0059] Enantiomer je R ili S enantiomer na atomu ugljenika koji je vezan za D1.
[0060] U nekim ostvarenjima, jedinjenje ima strukturu formule X ili nekog njegovog enantiomera
[0061] U nekim slučajevima, enantiomer je R ili S enantiomer na atomu ugljenika koji je vezan za D1.
[0062] U nekim od struktura opisanih ovde, D1 je neka opciono supstituisana piridil grupa ili fenil grupa. U nekim slučajevima, D1 je neka opciono supstituisana 2-piridil, 3-piridil, ili 4-piridil grupa ili fenil grupa. U nekim slučajevima, D1 je opciono supstituisan jednim ili više od H, OH, alkil alkohola, halo, alkila, amida, cijano, alkoksi, haloalkila, ili aklilsulfonila. U nekim slučajevima, D1 je opciono supstituisan jednim ili više od H, OH, Cl, Br, F, I, OMe, CN, CH3, CF3.
[0063] U nekim od struktura opisanih ovde, B5 je neka opciono supstituisana tiofen grupa. U nekim slučajevima, B5 je supstituisan nekom alkoksi grupom. U nekim slučajevima, B5 je supstituisan nekom C1-C5 alkoksi grupom. U nekim slučajevima, B5 je supstituisan nekom metoksi grupom. U nekim slučajevima, B5je
ili
u kojima R23, R24, i R30su svaki nezavisno nula, H, OH, cikl, aril, razgranat ili nerazgranat alkil alkohol, halo, razgranat ili nerazgranat alkil, amid, cijano, alkoksi, haloalkil, aklilsulfonil, nitrit, alkilsulfanil, a R25je H ili alkil. U nekim slučajevima, R23 i R24 zajedno obrazuju neki aril ili cikl koji je vezan za jedan ili više atoma B5. R23 R24, i R30 mogu takođe da budu dalje supstituisani. U nekim slučajevima, R23, R24, i R30 su svaki nezavisno H, NH2, OH, Cl, Br, F, I, OMe, CN, CH3, fenil, C3-C6 karbocikl, metansulfonil, CF3,
u kojima R29 je H ili neki alkil. U nekim slučajevima, R29 je neki C1-C6 alkil. U nekim slučajevima, jedan od R23, R24, i R30 je H. U nekim slučajevima, najmanje jedan od R23, R24, i R30 je H. U nekim slučajevima, dva od R23, R24, i R30su H.
[0064] Sledeća jedinjenja i druga opisana ovde imaju agonističku aktivnost za OR posredovanu signalnu transdukciju:
[(4-hlorofenil)metil]({2-[4-(4-metoksifenil)-2,2-dimetiloksan-4-il]etil})amin[(3,4-dimetoksifenil)metil][2-(2,2-dimetil-4-feniloksan-4-il)etil]amin2-[({2-[2-etil-2-metil-4-(4-metilfenil)oksan-4-il]etil}amino)metil]fenol[2-(2,2-dimetil-4-feniloksan-4-il)etil][(2-fluorofenil)metil]amin4-[({2-[4-(2-metoksifenil)-2,2-dimetiloksan-4-il]etil}amino)metil]-N,N-dimetilanilin 2-[({2-[2-etil-4-(4-fluorofenil)-2-metiloksan-4-il]etil}amino)metil]fenol[(3-metoksitiofen-2-l)metil]({2-[(9R)-9-(piridin-2-il)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]etil})amin.
[0065] Jedinjenja, kao što su ona opisana ovde ili odabrana od jedinjenja opisanih u Primerima mogu da se koriste u bilo kom od postupaka opisanih ovde, uključujući, bez ograničenja, tretiranje bola.
[0066] Tako, ovde su takođe opisani postupci stvaranja agonističke aktivnosti u OR posredovanoj signalnoj transdukciji davanjem jednog ili više od gore navedenih jedinjenja subjektu ili subjektu kom je to potrebno.
[0067] Različiti atomi u kompozicijama opisanim ovde mogu da budu izotopi koji se javljaju na nižoj frekvenciji. Vodonik može da bude zamenjen deuterijumom u bilo kom položaju u kompozicijama opisanim ovde. Opciono, vodonik takođe može da bude zamenjen tricijumom. Ugljenik (<12>C) može da bude zamenjen na bilo kom položaju u kompozicijama opisanim ovde sa<13>C ili<14>C. Azot (<14>N) može da bude zamenjen sa<15>N. Kiseonik (<16>O) može da bude zamenjen na bilo kom položaju u kompozicijama opisanim ovde sa<17>O ili<18>O. Sumpor (<32>S) može da bude zamenjen na bilo kom položaju u kompozicijama opisanim ovde sa<33>S,<34>S ili<36>S. Hlor (<35>Cl) može da bude zamenjen na bilo kom položaju u kompozicijama opisanim ovde sa<37>Cl. Brom (<79>Br) može da bude zamenjen na bilo kom položaju u kompozicijama opisanim ovde sa<81>Br.
[0068] Odabrana jedinjenja opisana ovde su agonisti i antagonisti opioidnih receptora(OR). Sposobnost jedinjenja da stimulišu OR posredovanu signalizacija može da se izmeri korišćenjem bilo kog ogleda poznatog u ovoj oblasti za detektovanje OR posredovane signalizacije ili OR aktivnosti, ili odsustva takve signalizacije/aktivnosti. "OR aktivnost" odnosi se na sposobnost nekog OR da transdukuje signal. Takva aktivnost može da se izmeri, npr., u heterolognoj ćeliji, kuplovanjem nekog OR (ili nekog himernog OR) sa nekim daljim efektorom kao što je adenilatna ciklaza.
[0069] "Prirodnim ligandom-indukovana aktivnost" kako se ovde koristi, odnosi se na aktivaciju OR prirodnim ligandom OR. Aktivnost može da se oceni korišćenjem bilo kog broja krajnjih tačaka za merenje OR aktivnosti.
[0070] Uopšteno, ogledi za ispitivanje jedinjenja koja moduliraju OR-posredivanu signalnu transdukciju uključuju određivanje bilo kog parametra koji je indirektno ili direktno pod uticajem nekog OR, npr., funkcionalni, fizički, ili hemijski efekat.
[0071] Uzorci ili ogledi koji obuhvataju OR koji se tretiraju potencijalnim aktivatorom, inhibitorom, ili modulatorom porede se sa kontrolnim uzorcima bez inhibitora, aktivatora, ili modulatora radi ispitivanja stepena inhibicije. Kontrolnim uzorcima (netretirani inhibitorima) dodeljena je vrednost relativne OR aktivnosti od 100%. Inhibicija nekog OR postiže se kada je vrednost OR aktivnosti u odnosu na kontrolu oko 80%, 50%, ili 25%. Aktivacija nekog OR postiže se kada je vrednost OR aktivnosti u odnosu na kontrolu (netretirana aktivatorima) 110%, 150%, 200-500% (tj., dva do pet puta veća u odnosu na kontrolu) ili, 1000-3000% ili više.
[0072] Efekti jedinjenja na funkciju nekog OR mogu da se izmere ispitivanjem bilo kog od parametara opisanih gore. Bilo koja odgovarajuća fiziološka promena koja deluje na OR aktivnost može da se koristi za ocenjivanje uticaja nekog jedinjenja na OR i prirodnim ligandom-posredovanu OR aktivnost. Kada se odrede funkcionalne posledice korišćenjem čitavih ćelija ili životinja, mogu takođe da se izmere razni efekti kao što su promene u intracelularnim sekundarnim glasnicima kao što je cAMP.
[0073] Modulatori OR aktivnosti ispitivani su korišćenjem OR polipeptida kako je gore opisano, ili rekombinantnih ili prirodnih. Protein može da se izoluje, eksprimira u ćeliji, eksprimira u membrani izvedenoj iz ćelije, eksprimira u tkivu ili u nekoj životinji. Na primer, nervne ćelije, ćelije imunog sistema, transformisane ćelije, ili membrane mogu da se koriste za ispitivanje GPCR polipeptida opisanih ovde. Modulacija se ispituje korišćenjem jednog od in vitro ili in vivo ogleda opisanih ovde. Signalna transdukcija takođe može da se ispita in vitro u reakcijama u rastvoru ili čvrstom stanju, korišćenjem himernog molekula kao što je ekstracelularni domen receptora kovalentno vezan za heterologni domen signalne transdukcije, ili heterologni ekstracelularni domen kovalentno vezan za transmembranski i ili citoplazmatični domen receptora. Dalje, ligand-vezujući domeni proteina od interesa mogu da se koriste in vitro u reakcijama u rastvoru ili čvrstom stanju za ispitivanje vezivanja liganda.
[0074] Vezivanje liganda za neki OR, domen, ili himerni protein može da se ispita u brojnim formatima. Vezivanje može da se izvede u rastvoru, u dvoslojnoj membrani, pričvršćeno za čvrstu fazu, u lipidnom monosloju, ili u vezikulama. Obično, u ogledu opisanom ovde, vezivanje prirodnog liganda za njegov receptor se meri u prisustvu nekog kandidatnog modulatora. Alternativno, vezivanje kandidatnog modulatora može da se izmeri u prisustvu pirodnog liganda. Često, koriste se kompetitivni ogledi koji mere sposobnost nekog jedinjenja da se takmiči sa vezivanjem prirodnog liganda za receptor. Vezivanje može da se ispita merenjem, npr., promena u spektroskopskim karakteristikama (npr., fluorescencija, apsorbanca, indeks prelamanja), hidrodinamičkih (npr., oblik) promena, ili promena u hromatografskim ili rastvornim svojstvima.
[0075] Modulatori mogu takođe da se identifikuju korišćenjem ogleda koji uključuju β-arestin regrutovanje. β-arestin služi kao regulatorni protein koji se distribuira kroz citoplazmu u neaktiviranim ćelijama. Vezivanje liganda za neki odgovarajući OR povezano je sa preraspodelom β-arestina iz citoplazme na ćelijsku površinu, gde se vezuje za OR. Prema tome, aktivacija receptora i efekat kandidatnih modulatora na ligand-indukovanu aktivaciju receptora, može da se oceni praćenjem βarestin regrutovanja na ćelijsku površinu. Ovo se često izvodi transfekcijom obeleženih β-arestin fuzionih proteina (npr., β-arestin-zeleni fluorescentni protein (GFP)) u ćelijama i praćenjem njegove distribucije korišćenjem konfokalnog mikroskopa (videti, npr., Groarke et al., J. Biol. Chem.274(33):2326369 (1999)).
[0076] Druga tehnologija koja može da se koristi za ocenjivanje OR-protein interakcija u živim ćelijama uključuje bioluminescentni prenos rezonantne energije (BRET). Detaljan opis koji se odnosi na BRET može se naći u Kroeger et al., J. Biol. Chem., 276(16):1273643 (2001).
[0077] Drugi ogledi mogu da uključuju određivanje aktivnosti receptora koji, kada se aktiviraju vezivanjem liganada, dovode do promene u nivou intracelularnih cikličnih nukleotida, npr., cAMP, aktiviranjem ili inhibiranjem kasnijih efektora kao što je adenilatna ciklaza. Promene u intracelularnom cAMP kogu da se izmere korišćenjem imuno testova. Postupak opisan u Offermanns & Simon, J. Biol. Chem.270:1517515180 (1995) može da se koristi za određivanje nivoa cAMP. Takođe, postupak opisan u Felley-Bosco et al., Am. J. Resp. Cell and Mol. Biol.11:159164 (1994) može da se koristi za određivanje nivoa cGMP. Dalje, testni komplet za merenje cAMP je opisan u U.S. Pat. Br.4,115,538.
[0078] Nivoi transkripcije mogu da se mere radi ocenjivanja efekata nekog ispitivanog jedinjenja na ligand-indukovanu signalnu transdukciju. Ćelija domaćina koja sadrži protein od interesa dovodi se u kontakt sa ispitivanim jedinjenjem u prisustvu prirodnog liganda dovoljno dugo vremena da utiče na bilo koje interakcije, a potom se meri nivo ekspresije gena. Količina vremena potrebnog da se utiče na takve interakcije može da bude empirijski određena, kao što je proticanjem nekog vremenskog toka i merenjem nivoa transkripcije kao funkcije vremena. Količina transkripcije može se izmeriti korišćenjem bilo kog postupka koji je stručnjacima u ovoj oblasti poznat kao odgovarajući. Na primer, mRNK ekspresija proteina od interesa može da se detektuje korišćenjem Northern blotova ili njihovi polipeptidni proizvodi mogu da se identifikuju imuno testovima. Alternativno, ogledi bazirani na transkripciji koji koriste reporter gene mogu da se koriste kao što je opisano u U.S. Pat. Br.5,436,128. Reporter geni mogu da budu, npr., hloramfenikol acetiltransferaza, luciferaza svica, bakterijska luciferaza, β-galaktozidaza i alkalna fosfataza. Dalje, protein od interesa može da se koristi kao neki indirektni reporter preko vezivanja za drugi reporter kao što je zeleni fluorescentni protein (videti, npr., Mistili & Spector, Nature Biotechnology 15:961964 (1997)).
[0079] Količina transkripcije se zatim poredi sa količinom transkripcije ili u istoj ćeliji u odsustvu ispitivanog jedinjenja, ili može da se uporedi sa količinom transkripcije u suštinski identičnoj ćeliji koja nema protein od interesa. Suštinski identična ćelija može da se izvede iz istih ćelija od kojih je pripremljena rekombinantna ćelija ali koje se ne modifikuju uvođenjem heterologne DNK. Bilo koja razlika u količini transkripcije ukazuje da ispitivano jedinjenje ima na neki način izmenjenu aktivnost proteina od interesa.
Farmaceutske kompozicije/ Formulacije
[0080] Farmaceutske kompozicije mogu da budu formulisane standardnim tehnikama korišćenjem jednog ili više fiziološki prihvatljivih nosača ili ekscipijenasa. Formulacije mogu da sadrže pufer i/ili neki konzervans. Jedinjenja i njihove fiziološki prihvatljive soli i solvati mogu da budu formulisani za davanje bilo kojim pogodnim putem, uključujući putem inhalacije, topikalni, nazalni, oralni, parenteralni (npr., intravenozni, intraperitonealni, intravezikalni ili intratekalni) ili rektalni u nekom nosaču koji obuhvata jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, čiji je odnos određen na osnovu rastvorljivosti i hemijske prirode jedinjenja, odabranog puta davanja i standardne biološke prakse.
[0081] Farmaceutske kompozicije mogu da uključuju efektivne količine jednog ili više jedinjenja(a) opisanih ovde zajedno sa, na primer, farmaceutski prihvatljivim razblaživačima, konzervansima, sredstvima za rastvaranje, emulgatorima, adjuvansima i/ili drugim nosačima. Takve kompozicije mogu da uključuju razblaživače različitog sadržaja pufera (npr., TRIS ili druge amine, karbonate, fosfate, aminokiseline, na primer, glicinamid hidrohlorid (naročito u fiziološkom pH opsegu), N-glicilglicin, natrijum ili kalijum fosfat (dibazni, tribazni), itd. ili TRIS-HC1 ili acetat), pH i jonske jačine; aditive kao što su detergenti i agensi za rastvaranje (npr., surfaktanti kao što su Pluronics, Tween 20, Tween 80 (Polisorbat 80), Cremophor, polioli kao što su polietilen glikol, propilen glikol, itd.), anti-oksidanti (npr., askorbinska kiselina, natrijum metabisulfit), konzervansi (npr.,Timerzol, benzil alkohol, parabeni, itd.) i supstance za dodavanje (npr., šećeri kao što su saharoza, laktoza, manitol, polimeri kao što su polivinilpirolidoni ili dekstran, itd.); i/ili inkorporiranje materijala u partikularne preparate polimernih jedinjenja kao što su polimlečna kiselina, poliglikolna kiselina, itd. ili u lipozome. Takođe može da se koristi hijaluronska kiselina. Takve kompozicije mogu da se koriste da utiču na fizičko stanje, stabilnost, brzinu in vivo oslobađanja, i brzinu in vivo klirensa nekog jedinjenja opisanog ovde. Videti, npr., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (1990, Mack Publishing Co., Easton, Pa.18042) strane 1435-1712. Kompozicije mogu, na primer, da se pripreme u tečnom obliku, ili mogu da budu u suvom prašku, kao što je liofilizovan oblik. Posebni postupci davanja takvih kompozicija opisani su dole.
[0082] Kada je uključen neki pufer u formulacije opisane ovde, pufer može da bude odabran od natrijum acetata, natrijum karbonata, citrata, glicilglicina, histidina, glicina, lizina, arginina, natrijum dihidrogen fosfata, dinatrijum hidrogen fosfata, natrijum fosfata, i tris(hidroksimetil)-aminometana, ili njihovih mešavina. Pufer takođe može da bude glicilglicin, natrijum dihidrogen fosfat, dinatrijum hidrogen fosfat, i natrijum fosfat ili njihove mešavine.
[0083] Kada je farmaceutski prihvatljiv konzervans uključen u formulaciju jednog od jedinjenja opisanih ovde, konzervans može da bude odabran od fenola, m-krezola, metil p-hidroksibenzoata, propil phidroksibenzoata, 2-fenoksietanola, butil p-hidroksibenzoata, 2-feniletanola, benzil alkohola, hlorobutanola, i tiomerozala, ili njihovih mešavina. Konzervans takođe može da bude fenol ili m-krezol.
[0084] Konzervans je prisutan u koncentraciji od oko 0,1 mg/ml do oko 50 mg/ml, u koncentraciji od oko 0,1 mg/ml do oko 25 mg/ml, ili u koncentraciji od oko 0,1 mg/ml do oko 10 mg/ml.
[0085] Upotreba nekog konzervansa u farmaceutskim kompozicijama je dobro poznata stručnjaku u ovoj oblasti. Radi lakšeg razumevanja upućuje se na Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995.
[0086] Formulacija može dalje da obuhvata helatni agens, pri čemu helatni agens može da bude odabran od soli etilendiamintetrasirćetne kiseline (EDTA), limunske kiseline, i asparaginske kiseline, i njihovih mešavina.
[0087] Helatni agens može da bude prisutan u koncentraciji od 0,1 mg/ml do 5 mg/ml, od 0,1 mg/ml do 2 mg/ml ili od 2 mg/ml do 5 mg/ml.
[0088] Upotreba helatnog agensa u farmaceutskim kompozicijama dobro je poznata stručnjaku u ovoj oblasti. Radi lakšeg razumevanja upućuje se na Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995.
[0089] Formulacija jedinjenja opisanih ovde može dalje da obuhvata stabilizator odabran od polimera velike molekularne mase i nisko molekularnih jedinjenja pri čemu takvi stabilizatori uključuju, bez ograničenja, polietilen glikol (npr. PEG 3350), polivinilalkohol (PVA), polivinilpirolidon, karboksimetilcelulozu, različite soli (npr. natrijum hlorid), L-glicin, L-histidin, imidazol, arginin, lizin, izoleucin, asparaginsku kiselinu, triptofan, i treonin ili bilo koju njihovu mešavinu. Stabilizator može takođe da bude L-histidin, imidazol ili arginin.
[0090] Polimer velike molekularne mase može da bude prisutan u koncentraciji od 0,1 mg/ml do 50 mg/m, od 0,1 mg/ml do 5 mg/ml, od 5 mg/ml do 10 mg/ml, od 10 mg/ml do 20 mg/ml, od 20 mg/ml do 30 mg/ml ili od 30 mg/ml do 50 mg/ml.
[0091] Jedinjenje niske molekularne mase može da bude prisutno u koncentraciji od 0,1 mg/ml do 50 mg/ml, od 0,1 mg/ml do 5 mg/ml, od 5 mg/ml do 10 mg/ml, od 10 mg/ml do 20 mg/ml, od 20 mg/ml do 30 mg/ml ili od 30 mg/ml do 50 mg/ml.
[0092] Upotreba stabilizatora u farmaceutskim kompozicijama dobro je poznata stručnjaku u ovoj oblasti. Radi lakšeg razumevanja upućuje se na Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995.
[0093] Formulacija jedinjenja opisanih ovde može dalje da uključuje neki surfaktant. Surfaktant može da bude odabran od detergenta, etoksilovanog ricinusovog ulja, poliglikoliziranih glicerida, acetilovanog monoglicerida, sorbitan estara masnih kiselina, poloksamera, kao što su 188 i 407, polioksietilen sorbitan estara masnih kiselina, polioksietilen derivativa kao što su alkilovani i alkoksilovani derivati (tween-ovi, npr. Tween-20, ili Tween-80), monoglicerida ili njihovih etoksilovanih derivata, diglicerida ili njihovih polioksietilen derivata, glicerola, holne kiseline ili njenih derivata, lecitina, alkohola i fosfolipida, glicerofosfolipida (lecitini, kefalini, fosfatidil serin), gliceroglikolipida (galaktopiranzoid), sfingofosfolipida (sfingomijelin), i sfingoglikolipida (keramidi, gangliozidi), DSS (natrijum dokusat, kalcijum dokusat, kalijum dokusat, SDS (natrijum dodecil sulfat ili natrijum lauril sulfat), dipalmitoil fosfatidinske kiseline, natrijum kaprilata, žučnih kiselina i njihovih soli i glicina ili taurin konjugata, ursodeoksiholne kiseline, natrijum holata, natrijum deoksiholata, natrijum tauroholata, natrijum glikoholata, N-Heksadecil-N,N-dimetil-3-amonio-1-propansulfonata, anjonskih (alkil-aril-sulfonati) monovalentnih surfaktanata, palmitoil lizofosfatidil-L-serina, lizofosfolipida (npr.1-acil-sn-glicero-3-fosfat estri etanolamina, holina, serina ili treonina), alkila, alkoksila (alkil estar), alkoksi (alkil etar)-derivata lizofosfatidila i fosfatidilholina, npr. lauroil i miristoil derivati lizofosfatidilholina, dipalmitoilfosfatidilholina, i modifikacija polarne prednje grupe, to jest holina, etanolamina, fosfatidinske kiseline, serina, treonina, glicerola, inozitola, i pozitivno naelektrisanog DODAC, DOTMA, DCP, BISHOP, lizofosfatidilserina i lizofosfatidiltreonina, cviterjonskih surfaktanata (npr. N-alkil-N,N-dimetilamonio-1-propansulfonati, 3-holamido-1-propildimetilamonio-1-propansulfonat, dodecilfosfoholin, miristoil lizofosfatidilholin, lizolecitin iz kokošijeg jajeta), katjonskih surfaktanata (kvaternarne amonijum baze) (npr. cetil-trimetilamonijum bromid, cetilpiridinijum hlorid), nejonskih surfaktanata, polietilenoksid/polipropilenoksid blok kopolimera (Pluronics/Tetronics, Triton X-100, Dodecil β-D-glukopiranozid) ili polimernih surfaktanata (Tween-40, Tween-80, Brij-35), derivata fuzidinske kiseline--(npr. natrijum tauro-dihidrofuzidat itd.), dugolančanih masnih kiselina i njihovih soli C6-C12 (npr. oleinska kiselina i kaprilna kiselina), acilkarnitina i derivata, Nα-acilovanih derivata lizina, arginina ili histidina, ili bočnolančano acilovanih derivata lizina ili<arginina, N>α<-acilovanih derivata dipeptida koji obuhvataju bilo koju kombinaciju lizina, arginina ili>histidina i neutralne ili kisele aminokiseline, Nα-acilovanog derivata tripeptida koji obuhvata bilo koju kombinaciju neutralne aminokiseline i dvojako naelektrisanih aminokiselina, ili surfaktant može da bude odabran iz grupe derivata imidazolina, ili njihovih mešavina.
[0094] Upotreba surfaktanta u farmaceutskim kompozicijama dobro je poznata stručnjaku u ovoj oblasti. Radi lakšeg razumevanja upućuje se na Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995.
[0095] Farmaceutski prihvatljivi zaslađivači mogu da budu deo formulacije jedinjenja opisanih ovde. Farmaceutski prihvatljivi zaslađivači uključuju najmanje jedan intenzivan zaslađivač kao što je saharin, natrijum ili kalcijum saharin, aspartam, kalijum acesulfam, natrijum ciklamat, alitam, dihidrohalkon zaslađivač, monelin, steviozid ili sukraloza (4,1',6'-trihloro-4,1',6'-trideoksigalaktosaharoza), saharin, natrijum ili kalcijum saharin, i opciono gusti zaslađivač kao što je sorbitol, manitol, fruktoza, saharoza, maltoza, izomalt, glukoza, hidrogenizovani glukozni sirup, ksilitol, karamel, i med.
[0096] Intenzivni zaslađivači konvencijalno se koriste u malim koncentracijama. Na primer, u slučaju natrijum saharina, koncentracija može da bude u opsegu od 0,04% do 0,1% (w/v) računato na ukupnu zapreminu krajnje formulacije, ili je oko 0,06% u nisko doznim formulacijama i oko 0,08% u visoko doznim. Gusti zaslađivač može efikasno da se koristi u većim količinama koje su u opsegu od oko 10% do oko 35%, ili od oko 10% do 15% (w/v).
[0097] Formulacije jedinjenja opisanih ovde mogu se pripremiti konvencionalnim postupcima, npr. kako je opisano u Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985 ili u Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995, pri čemu takvi konvencionalni postupci farmaceutske industrije uključuju rastvaranje i umešavanje sastojaka na odgovarajući način da bi se dobio željeni krajnji proizvod.
[0098] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" ili "terapeutski prihvatljiv" odnosi se na molekularne entitete i kompozicije koje su fiziološki podnošljive i poželjno obično ne proizvode neku alergijsku ili sličnu nepovoljnu reakciju, kao što je gastrična uznemirenost, vrtoglavica i slično, kada se daje čoveku. Kako se ovde koristi, izraz "farmaceutski prihvatljiv" znači odobren od strane ovlašćene agencije savezne ili državne vlade ili dat u U.S. Farmakopeji ili nekoj drugoj opšte priznatoj farmakopeji (npr., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit.1985)) za upotrebu kod životinja, a određenije kod ljudi.
[0099] Davanje jedinjenja opisanih ovde može se izvesti korišćenjem bilo kog postupka poznatog u ovoj oblasti. Na primer, davanje može da bude transdermalno, parenteralno, intravenozno, intra-arterijalno, subkutano, intramuskularno, intrakranijalno, intraorbitalno, očno, intraventrikularno, intrakapsularno, intraspinalno, intracisternalno, intraperitonealno, intracerebroventrikularno, intratekalno, intranazalno, aerosol, supozitorijama, ili oralno davanje. Farmaceutska kompozicija jedinjenja opisanih ovde može da bude za davanje za injekciju, ili za oralno, pulmonarno, nazalno, transdermalno, okularno davanje.
[0100] Za oralno davanje, farmaceutska kompozicija jedinjenja opisanih ovde može da bude formulisana u jediničnim doznim oblicima kao što su kapsule ili tablete. Tablete ili kapsule mogu se pripremiti na konvencionalni način sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima, uključujući agense za vezivanje, na primer, preželatinizirani kukuruzni skrob, polivinilpirolidon, ili hidroksipropil metilceluloza; punioce, na primer, laktoza, mikrokristalna celuloza, ili kalcijum hidrogen fosfat; lubrikante, na primer, magnezijum stearat, talk, ili silicijum dioksid; dezintegrante, na primer, krompirov skrob ili natrijum skrob glikolat; ili agense za kvašenje, na primer, natrijum lauril sulfat. Tablete mogu da budu obložene postupcima koji su dobro poznati u ovoj oblasti. Tečni preparati za oralno davanje mogu da imaju oblik, na primer, rastvora, sirupa, ili suspenzija, ili mogu da budu prisutni kao suv proizvod za konstituisanje sa vodom ili nekim drugim pogodnim nosačem pre upotrebe. Takvi tečni preparati mogu se pripremiti na konvencionalni način sa farmaceutski prihvatljivim aditivima, na primer, suspendujućim agensima, na primer, sorbitol sirup, derivati celuloze, ili hidrogenizovane jestive masti; emulgujućim agensima, na primer, lecitin ili akacija; ne-vodenim nosačima, na primer, bademovo ulje, masni estri, etil alkohol, ili frakcionisana biljna ulja; i konzervansima, na primer, metil ili propil-p-hidroksibenzoati ili sorbinska kiselina. Preparati takođe mogu da sadrže puferne soli, ukuse, boje, i/ili agense za zaslađivanje kako odgovara. Ako je poželjno, preparati za oralno davanje mogu pogodno da budu formulisani da bi se dobilo kontrolisano oslobađanje aktivno jedinjenje.
[0101] Za topikalno davanje, farmaceutska kompozicija jedinjenja opisanih ovde može da bude formulisana u nekom farmaceutski prihvatljivom nosaču koji sadrži 0,1 do 10 procenta, ili 0,5 do 5 procenta, aktivnog jedinjenja(a). Takve formulacije mogu da budu u obliku pomade, losiona, sublingvalne tablete, aerosola i/ili emulzija i mogu da budu uključene u neki transdermalni ili bukalni flaster matrice ili rezervoar tipa koji je uobičajen u ovoj oblasti za ovu svrhu.
[0102] Za parenteralno davanje, jedinjenja opisana ovde daju se ili intravenoznom, subkutanom, ili intramuskularnom injekcijom, u kompozicijama sa farmaceutski prihvatljiv vozilima ili nosačima.
Jedinjenja mogu da budu formulisana za parenteralno davanje injekcijom, na primer, bolusnom injekcijom ili kontinuiranom infuzijom. Formulacije za injekciju mogu da budu u jediničnom doznom obliku, na primer, u ampulama ili u višedoznim kontejnerima, sa dodatim konzervansom. Kompozicije mogu da imaju takav oblik kao suspenzije, rastvori, ili emulzije u uljanim ili vodenim nosačima, i mogu da sadrže agense za formulisanje, na primer, suspendujuće, stabilišuće, i/ili dispergujuće agense.
Alternativno, aktivni sastojak može da bude u obliku praha za konstituisanje sa odgovarajućim nosačem, na primer, sterilnom vodom bez pirogena, pre upotrebe.
[0103] Za davanje injekcijom, jedinjenje(a) može da se koristi u rastvoru u nekom sterilnom vodenom nosaču koji takođe može da sadrži druga rastvorljiva sredstva kao što su puferi ili konzervansi kao i dovoljne količine farmaceutski prihvatljivih soli ili glukoze da bi rastvor bio izotoničan. Farmaceutske kompozicije jedinjenja opisanih ovde mogu da budu formulisane sa nekim farmaceutski prihvatljivim nosačem da bi se obezbedili sterilni rastvori ili suspenzije za injektibilno davanje. Injektibilni preparati mogu se pripremiti u konvencionalnim oblicima, ili kao tečni rastvori ili suspenzije, čvrsti oblici pogodni za rastvor ili suspenzije u tečnosti pre injekcije ili kao emulzije. Pogodni ekscipijensi su, na primer, voda, slani rastvor, dekstroza, manitol, laktoza, lecitin, albumin, natrijum glutamat, cistein hidrohlorid, ili slično. Dodatno, ako je poželjno, injektibilne farmaceutske kompozicije mogu da sadrže manje količine netoksičnih pomoćnih sipstanci, kao što su agensi za kvašenje, pH puferujući agensi, i slično. Ako je poželjno, mogu da se koriste preparati za poboljšanje apsorpcije (npr., lipozomi). Pogodni farmaceutski nosači opisani su u "Remington's pharmaceutical Sciences" od strane E. W. Martin.
[0104] Za davanje inhalacijom, jedinjenja mogu konvencionalno da se dostave u obliku raspršivanja aerosoli iz pakovanja pod pritiskom ili raspršivača, uz upotrebu pogodnog potisnog gasa, na primer, dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan, dihlorotetrafluoroetan, ugljen dioksid, ili neki drugi pogodni gas. U slučaju aerosola pod pritiskom, dozna jedinica može da bude određena obezbeđivanjem ventila koji oslobađa odmerenu količinu. Kapsule i patrone, na primer, želatin za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru mogu da budu formulisane tako da sadrže praškastu mešavinu jedinjenja i neke pogodne praškaste podloge, na primer, laktozu ili srob. Za intranazalno davanje jedinjenja opisana ovde mogu da se koriste, na primer, kao tečni sprej, kao prašak ili u obliku kapi.
[0105] Jedinjenja mogu takođe da budu formulisana u rektalnim kompozicijama, na primer, supozitorije ili retencijski klistiri, na primer, koji sadrže konvencionalne podloge za supozitorije, na primer, kakao puter ili druge gliceride.
[0106] Dalje, jedinjenja mogu da budu formulisana kao depo preparat. Takve dugodelujuće formulacije mogu da se daju implantacijom (na primer, subkutano ili intramuskularno) ili intramuskularnom injekcijom. Tako, na primer, jedinjenja mogu da budu formulisana sa pogodnim polimernim ili hidrofobnim materijalima (na primer kao neka emulzija u nekom prihvatljivom ulju) ili jonoizmenjivačkim smolama, ili kao slabo rastvorljivi derivati, na primer, kao slabo rastvorljiva so.
[0107] Kompozicije mogu, ako je poželjno, da budu u pakovanju ili sredstvo za doziranje koji može da sadrži jedan ili više jediničnih doznih oblika koji sadrže aktivni sastojak. Pakovanje može, na primer, da obuhvata metalnu ili plastičnu foliju, na primer, blister pakovanje. Pakovanje ili sredstvo za doziranje može da sadrži instrukcije za davanje.
[0108] Jedinjenja opisana ovde takođe uključuju derivate koji se odnose kao prolekovi, koji mogu da budu pripremljeni modifikovanjem funkcionalnih grupa prisutnih u jedinjenjima na takav način da se te modifikacije cepaju, ili u rutinskoj manipulaciji ili in vivo, do matičnog jedinjenja. Primeri prolekova uključuju jedinjenja ovog pronalaska kako su opisana ovde koja sadrže jednu ili više molekularnih grupa vezanih za hidroksil, amino, sulfhidril, ili karboksil grupu jedinjenja, i koja se kada se daju pacijentu, cepaju in vivo radi obrazovanja slobodnih hidroksil, amino, sulfhidril, ili karboksil grupa, respektivno. Primeri prolekova uključuju, bez ograničenja, acetat, format i benzoat derivate alkoholnih i aminskih funkcionalnih grupa u jedinjenjima ovog pronalaska. Priprema i upotreba prolekova opisana je u T. Higuchi et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series, i u Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Doziranja
[0109] Jedinjenja opisana ovde mogu da se daju pacijentu u terapeutski efektivnim dozama za sprečavanje, tretiranje, ili kontrolu jedne ili više bolesti i poremećaja posredovanih, u potpunosti ili delimično, nekom OR-ligand interakcijom. Farmaceutske kompozicije koje obuhvataju jedno ili više jedinjenja opisanih ovde mogu da se daju pacijentu u nekoj količini dovoljnoj da izazove efikasan zaštitni ili terapeutski odgovor kod pacijenta. Količina odgovarajuća da se postigne ovo definisana je kao "terapeutski efektivna doza." Doza će biti određena preko efikasnosti određenog jedinjenja koje se koristi i stanja subjekta, kao i telesne mase ili površine oblasti koja se tretira. Veličina doze takođe će se odrediti na osnovu postojanja, prirode, i obima bilo kojih štetnih efekata koji prate davanje određenog jedinjenja ili vektora kod posebnog subjekta.
[0110] Toksičnost i terapeutska efikasnost takvih jedinjenja može se odrediti standardnim farmaceutskim procedurama u ćelijskim kulturama ili eksperimentalnim životinjama, na primer, određivanjem LD50 (doza letalna za 50% populacije) i ED50 (doza terapeutski efektivna kod 50% populacije). Dozni odnos između toksičnih i terapeutskih efekata je terapeutski indeks i može da bude izražen kao odnos LD50/ED50. Koriste se jedinjenja koja pokazuju velike terapeutske indekse. Dok mogu da se koriste jedinjenja koja pokazuju toksične sporedne efekte, treba voditi računa da se dizajnira sistem dostave koji cilja takva jedinjenja na mesto pogođenog tkiva da bi se minimiziralo potencijalno oštećenje normalnih ćelija a, time se smanjuju neželjeni efekti.
[0111] Podaci dobijeni iz ogleda sa ćelijskim kulturama i ispitivanja na životinjama mogu da se koriste za formulisanje doznog opsega za upotrebu kod ljudi. Doziranje takvih jedinjenja je unutar opsega cirkulacionih koncentracija koje uključuju ED50 sa malo ili bez toksičnosti. Doziranje može da varira unutar ovog opsega u zavisnosti od doznog oblika koji se koristi i puta davanja. Za bilo koje jedinjenje opisano ovde, terapeutski efektivna doza može da se proceni inicijalno iz ogleda sa ćelijskim kulturama. Doza može da bude formulisana u životinjskim modelima da bi se postigla cirkulaciona koncentracija u plazmi unutar opsega koji uključuje IC50 (koncentracija ispitivanog jedinjenje kojom se postiže polovina maksimalne inhibicije simptoma) kako je određeno u ćelijskoj kulturi. Takva informacija može da se koristi da bi se tačnije odredile korisne doze kod ljudi. Nivoi u plazmi mogu da se mere, na primer, tečnom hromatografijom visokih performansi (HPLC). Uopšteno, dozni ekvivalent nekog modulatora je od oko 1 ng/kg do 10 mg/kg za uobičajenog subjekta.
[0112] Količina i učestalost davanja jedinjenja opisanih ovde i/ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli biće regulisana prema mišljenju kliničkog doktora uzimajući u obzir takve faktore kao što su starost, stanje i veličina pacijenta kao i težina simptoma koji se tretiraju. Prosečno stručan lekar ili veterinar može lako da odredi i propiše efektivnu količinu leka potrebnog za tretiranje, suprotstavljanje ili zaustavljanje napredovanja stanja. Uopšteno podrazumeva se da će neka efektivna količina biti od 0,001 mg/kg do 10 mg/kg telesne mase, a određenije od 0,01 mg/kg do 1 mg/kg telesne mase. Može da bude pogodno da se potrebna doza daje kao dve, tri, četiri ili više subdoza u odgovarajućim intervalima tokom dana. Pomenute subdoze mogu da se formulišu kao jedinični dozni oblici, na primer, koji sadrže 0,01 do 500 mg, a određenije 0,1 mg do 200 mg aktivnog sastojka po jediničnom doznom obliku.
[0113] U nekim slučajevima, farmaceutski preparat je u jediničnom doznom obliku. U takvom obliku, preparat je podeljen u jedinične doze odgovarajuće veličine koje sadrže odgovarajuće količine aktivne komponente, npr., neku efektivnu količinu za postizanje željene svrhe. Količina aktivnog jedinjenja u jediničnoj dozi preparata može da varira ili da se podesi na od oko 0,01 mg do oko 1000 mg, od oko 0,01 mg do oko 750 mg, od oko 0,01 mg do oko 500 mg, ili od oko 0,01 mg do oko 250 mg, prema posebnoj primeni. Stvarna upotrebljena doza može da varira u zavisnosti od potreba pacijenta i ozbiljnosti stanja koje se tretira. Stručnjak iz ove oblasti treba da odredi ispravni dozni režim za posebnu situaciju. Ukoliko je lakše, ukupna doza može da se podeli i daje u delovima tokom dana kako je potrebno.
[0114] U nekim slučajevima, jedno ili više jedinjenja opisanih ovde daju se zajedno sa nekim drugim jedinjenjem. Davanje može da bude sekvencijalno ili istovremeno. Kombinacija može da bude u istom doznom obliku ili mogu da se daju kao zasebne doze. U nekim slučajevima, drugo jedinjenje je neki drugi analgetik ili ublaživač bola. U nekim slučajevima, drugo jedinjenje je neki ne-opioidni analgetik. Primeri korisnih ne-opioidnih analgetika uključuju, bez ograničenja, ne-steroidalne anti-inflamatorne agense, kao što su aspirin, ibuprofen, diklofenak, naproksen, benoksaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, karprofen, oksaprozin, pramoprofen, muroprofen, trioksaprofen, suprofen, aminoprofen, tiaprofenska kiselina, fluprofen, bukloksična kiselina, indometacin, sulindak, tolmetin, zomepirak, tiopinak, zidometacin, acemetacin, fentiazak, klidanak, okspinak, mefenaminska kiselina, meklofenaminska kiselina, flufenaminska kiselina, nifluminska kiselina, tolfenaminska kiselina, diflurisal, flufenisal, piroksikam, sudoksikam, izoksikam, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, i njihove mešavine. Drugi pogodni ne-opioidni analgetici uključuju sledeće, bez ograničenja, hemijske klase analgetika, antipiretika, nesteroidalnih anti-inflamatornih lekova: derivati salicilne kiseline, uključujući aspirin, natrijum salicilat, holin magnezijum trisalicilat, salsalat, diflunisal, salicilsalicilna kiselina, sulfasalazin, i olsalazin; para-aminofenol derivati uključujući acetaminofen i fenacetin; indol i inden sirćetne kiseline, uključujući indometacin, sulindak, i etodolak; heteroaril sirćetne kiseline, uključujući tolmetin, diklofenak, i ketorolak; antranilne kiseline (fenamati), uključujući mefenamisku kiselinu i meklofenamnsku kiselinu; enolne kiseline, uključujući oksikame (piroksikam, tenoksikam), i pirazolidindioni (fenilbutazon, oksifentartazon); i alkanoni, uključujući nabumeton. Za detaljniji opis NSAID, videti Paul A. Insel, Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the
Treatment of Gout, u Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9.sup.th ed 1996); i Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs u Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A. R. Gennaro ed.19.sup.th ed.1995).
[0115] Jedinjenja opisana ovde takođe mogu da se daju Cox-II inhibitorima. Primeri upotrebe Cox-II inhibitora i inhibitora 5-lipoksigenaze, kao i njihovih kombinacija, opisani su u U.S. Pat. Br.6,136,839 Primeri Cox-II inhibitora uključuju, bez ograničenja, rofekoksib i celekoksib.
[0116] Jedinjenja opisana ovde takođe mogu da se daju sa antimigrenskim agensima. Primeri korisnih antimigrenskih agenasa uključuju, bez ograničenja, alpiroprid, bromokriptin, dihidroergotamin, dolasetron, ergokornin, ergokorninin, ergokriptin, ergonovin, ergot, ergotamin, flumedrokson acetat, fonazin, ketanserin, lisurid, lomerizin, metilergonovin, metisergid, metoprolol, naratriptan, oksetoron, pizotilin, propranolol, risperidon, rizatriptan, sumatriptan, timolol, trazodon, zolmitriptan, i njihove mešavine.
[0117] Jedinjenja opisana ovde mogu takođe da se daju sa agensima protiv konstipacije. Primeri agenasa protiv konstipacije uključuju, bez ograničenja, laksative ili omekšivače stolice. Primeri agenasa protiv konstipacije uključuju, bez ograničenja, be dokusat, poloksamer 188, psilijum, metilcelulozu, karboksimetil celulozu, polikarbofil, bizakodil, ricinusovo ulje, magnezijum citrat, magnezijum hidroksid, magnezijum sulfat, dibazni natrijum fosfat, monobazni natrijum fosfat, natrijum bifosfat ili bilo koju njihovu kombinaciju.
Medicinska upotreba
[0118] Kompozicije opisane ovde mogu da budu korisne za tretiranje bola ili poremećaja povezanih sa bolom. Kompozicije opisane ovde mogu da budu korisne za tretiranje disfunkcije imunog sistema, zapaljenja, ezofagealnog refluksa, neuroloških i psihijatrijskih stanja, uroloških i reproduktivnih stanja, kao lekovi protiv zloupotrebe droga i alkohola, agensi za tretitranje gastritisa i dijareje, kardiovaskularni agensi i agensi za tretiranje respiratornih bolesti i kašlja.
[0119] Postupci tretiranja bola su opisani ovde. Jedno ili više jedinjenja opisanih ovde daju se subjektu radi tretiranja bola. U nekim slučajevima, bol može da bude postoperativni bol. U nekim slučajevima, bol je uzrokovan kancerom. U nekim slučajevima, bol je neuropatični bol. U nekim slučajevima, bol je uzrokovan traumom, kao što je, bez ograničenja, tupa trauma sila. U nekim slučajevima, bol je uzrokovan zapaljenjem.
[0120] Jedno ili više jedinjenja opisanih ovde mogu da se daju bilo kojim pogodnim putem, uključujući, bez ograničenja, inhalacijom, topikalni, nazalni, oralni, parenteralni (npr., intravenozni, intraperitonealni, intravezikalni ili intratekalni) ili rektalni u nosaču koji obuhvata jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, čiji je odnos određen na osnovu rastvorljivosti i hemijske prirode jedinjenja, odabranog puta davanja i standardne prakse.
Definicije
[0121] Osim ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni izrazi korišćeni ovde imaju isto značenje kao opšte prihvaćeni od strane prosečnih stručnjaka u ovoj oblasti. Iako postupci i materijali slični ili ekvivalentni onima opisanim ovde mogu da se koriste u praksi ili ispitivanju kompozicija i jedinjenja opisanih ovde, pogodni postupci i materijali su opisani dole. U slučaju konflikta, ova specifikacija, uključujući definicije, imaće prednost. Dodatno, materijali, postupci, i primeri prikazani su samo primera radi, a ne kao ograničavajući. Druge karakteristike i prednosti kompozicija i jedinjenja opisanih ovde biće jasnije iz detaljnijeg opisa i patentnih zahteva koji slede.
[0122] Opšti hemijski izrazi korišćeni ovde imaju svoja uobičajena značenja. Na primer, pojam alkil odnosi se na razgranatu ili nerazgranatu zasićenu ugljovodoničnu grupu. Pojam "n-alkil" odnosi se na neku nerazgranatu alkil grupu. Izraz "Cx-Cyalkil" odnosi se na neku alkil grupu koja ima x do y atoma ugljenika, zaključno, u razgranatoj ili nerazgranatoj ugljovodoničnoj grupi. Radi ilustracije, ali bez ograničenja, izraz "C1-C4alkil" odnosi se na neku ravnolančanu ili razgranatu ugljovodoničnu grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, uključujući metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, i tertbutil. Izraz "C1-C4 n-alkil" odnosi se na ravnolančane ugljovodonične grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika uključujući metil, etil, n-propil, i n-butil. Cx-Cy x može da bude od 1 do 10, a y je od 2 do 20. Izraz "C3-C6cikloalkil" odnosi se na ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, i cikloheksil. Izraz "C3-C7cikloalkil" takođe uključuje cikloheptil. Cikloalkilalkil odnosi se na cikloalkil grupe povezane putem nekog alkil povezujućeg lanca, kao na primer, ali bez ograničenja, ciklopropilmetil, ciklopropiletil, ciklopropilpropil, ciklopropilbutil, ciklobutilmetil, ciklobutiletil, ciklobutilpropil, ciklopentilmetil, ciklopentiletil, ciklopentilpropil, cikloheksilmetil, cikloheksiletil, i cikloheksilpropil. Svaka alkil, cikloalkil, i cikloalkilalkil grupa može da bude opciono supstituisana, kao što je, bez ograničenja, naznačeno ovde. U nekim slučajevima, alkil je neki C1-C3, C1-C4, C1-C6, C4-C6, ili C1-C10 alkil.
[0123] Izrazi "alkoksi", "feniloksi", "benzoksi" i "pirimidiniloksi" odnose se na neku alkil grupu, fenil grupu, benzil grupu, ili pirimidinil grupu, respektivno, koja je vezana preko nekog atoma kiseonika. Svaka od ovih grupa može da bude opciono supstituisana.
[0124] Izrazi "alkiltio", "feniltio", i "benziltio" odnose se na neku alkil grupu, fenil grupu, ili benzil grupu, respektivno, koja je vezana preko nekog atoma sumpora. Svaka od ovih grupa može da bude opciono supstituisana.
[0125] Izraz "C1-C4acil" odnosi se na neku formil grupu ili neku C1-C3alkil grupu vezanu preko karbonil<grupe. Izraz "C>1<-C>4<alkoksikarbonil" odnosi se na neku C>1<-C>4<alkoksi grupu vezanu preko karbonil grupe.>
[0126] Izraz "halo" odnosi se na fluoro, hloro, bromo, ili jodo. U nekim slučajevima, halo grupe su fluoro, hloro, i bromo. U nekim slučajevima, halo grupe su fluoro i hloro.
[0127] Kako se ovde koristi, "karbocikl" ili "karbociklični prsten" znači, osim ukoliko nije drugačije naznačeno, bilo koji stabilan 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ili 12-člani monociklični, biciklični ili triciklični prsten, a bilo koji od njih može da bude zasićen, nezasićen (uključujući delimično i potpuno nezasićen), ili aromatičan. Primeri takvih karbocikla uključuju, bez ograničenja, ciklopropil, ciklobutil, ciklobutenil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheptenil, cikloheptil, cikloheptenil, adamantil, ciklooktil, ciklooktenil, ciklooktadienil, [3.3.0]biciklooktan, [4.3.0]biciklononan, [4.4.0]biciklodekan,
[2.2.2]biciklooktan, fluorenil, fenil, naftil, indanil, adamantil, i tetrahidronaftil. Kako je gore prikazano, premošćeni prstenovi takođe su uključeni u definiciju karbocikla (npr., [2.2.2]biciklooktan). Premošćen prsten javlja se kada jedan ili više atoma ugljenika povezuje dva nesusedna atoma ugljenika. U nekim slučajevima, mostovi su jedan ili dva atoma ugljenika. Navodi se da most uvek konvertuje monociklični prsten u triciklični prsten. Kada je prsten premošćen, supstituenti dati za prsten mogu takođe da budu prisutni na mostu. Takođe su uključeni fuzionisani (npr., naftil i tetrahidronaftil) i spiro prstenovi.
[0128] Izraz "heterocikl" znači zasićen ili nezasićen 5- ili 6-člani prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma odabrana od azota, kiseonika i sumpora, pri čemu je pomenuti prsten opciono benzo spojen. Primerni heterocikli uključuju furanil, tiofenil (tienil), pirolil, pirolidinil, piridinil, N-metilpirolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tiazolil, tiazolidinil, N-acetiltiazolidinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, i slično. Benzo spojeni heterociklični prstenovi uključuju izokvinolinil, benzoksazolil, benzodioksolil, benzotiazolil, kvinolinil, benzofuranil, benzotiofenil, indolil, i slično, od kojih svi mogu da budu opciono supstituisani, što naravno takođe uključuje opciono supstituisan na benzo prstenu kada je heterocikl benzo spojen.
[0129] Pojam "ciklična" grupa znači neki karbociklični prsten, neki karbocikl ili neki heterokarbocil.
[0130] Kako se ovde koristi, izraz "cikl formule" odnosi se na neki prsten koji može da se obrazuje sa varijablom na koju se odnosi. Na primer, u strukturi
u kojoj A može da bude neki cikl formule C(CH2)n, gde n = 2-5, što znači da je A ugljenik i obrazuje prsten sa sobom sa 2-5 CH2grupe, koje takođe mogu da se predstave strukturno kao
Varijabla "A" nije ograničena na ugljenik i može biti neki drugi atom, kao što je, bez ograničenja, neki heteroatom, ali kontekst u kom se varijabla koristi označavaće koja vrsta atoma "A" može da bude. Ovo je samo neograničavajući primer. Dodatno, prsten koji je obrazovan sa "A" takođe može da bude supstituisan. Primerni supstituenti su opisani ovde.
[0131] Heterocikli uključuju, bez ograničenja, piridinil, indolil, furanil, benzofuranil, tiofenil, benzodioksolil, i tiazolidinil, od kojih svi mogu da budu opciono supstituisani.
[0132] Kako se ovde koristi, izraz "aromatičan heterocikl" ili "heteroaril" znači neki stabilan 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ili 12-člani monociklični ili biciklični aromatični prsten kojeg čine atomi ugljenika i jedan ili više heteroatoma, npr., 1 ili 1-2 ili 1-3 ili 1-4 ili 1-5 ili 1-6 heteroatoma, nezavisno odabranih od azota, kiseonika, i sumpora. U slučaju bicikličnih heterocikličnih aromatičnih prstenova, samo jedan od dva prstena treba da je aromatičan (npr., 2,3-dihidroindol), iako oba mogu biti (npr., kvinolin). Drugi prsten takođe može da bude fuzionisan ili premošćen kako je opisano gore za heterocikle. Atom azota može da bude supstituisan ili nesupstituisan (tj., N ili NR gde R predstavlja H ili neki drugi supstituent, kako je definisano). Heteroatomi azota i sumpora mogu opciono da budu oksidovani (tj., N→O i S(O)p, pri čemu je p = 1 ili 2). U određenim jedinjenjima, ukupan broj atoma S i O u aromatičnom heterociklu nije veći od 1.
[0133] Primeri heterocikla uključuju, bez ograničenja, akridinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benzoksazolinil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazolinil, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinil, hromanil, hromenil, cinolinil, dekahidrokvinolinil, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofuran, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, 1H-indazolil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, izatinoil, izobenzofuranil, izohromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izokvinolinil, izotiazolil, izoksazolil, metilendioksifenil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizokvinolinil, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, oksindolil, pirimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, piperidonil, 4-piperidonil, piperonil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, 2H-pirolil, pirolil, kvinazolinil, kvinolinil, 4H-kvinolizinil, kvinoksalinil, kvinuklidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizokvinolinil, tetrahidrokvinolinil, tetrazolil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiofenil, triazinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil, i ksantenil.
[0134] Supstituisan alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, alkoksi, ili alkiltio, znači neku alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, alkoksi, ili alkitio grupu, respektivno, supstituisanu jednom ili više puta nezavisno nekim supstituentom odabranim iz grupe koju čine halo, hidroksi i C1-C3 alkoksi. Radi ilustracije, ali bez ograničenja, primeri uključuju trifluorometil, pentafluoroetil, 5-fluoro-2-bromopentil, 3-hidroksipropiloksi, 4-hidroksicikloheksiloksi, 2-bromoetiltio, 3-etoksipropiloksi, 3-etoksi-4-hlorocikloheksil, i slično. Supstitucije uključuju supstituciju 1-5 puta sa halo, svaki nezavisno odabran, ili supstituisan 1-3 puta sa halo i 1-2 puta nezavisno grupom odabranom od hidroksi i C1-C3alkoksi, ili supstituisan 1-3 puta nezavisno grupom odabranom od hidroksi i C1-C3alkoksi, obezbeđujući da ne više od jednog hidroksi i/ili alkoksi supstituenta može da bude vezan preko istog atoma ugljenika.
[0135] Izrazi "supstituisan fenil" i "supstituisan heterocikl" znače da je ciklična grupa u svakom slučaju supstituisana. Mogu da budu supstituisane nezavisno jednim ili više supstituenata. Mogu da budu supstituisane nezavisno sa 1, 2, 3, 4, 5, 1-3, 1-4, ili 1-5 supstituenata. Supstitucija može da bude, nezavisno, halo, alkil kao što je, bez ograničenja, C1-C4alkil, alkoksi kao što je, bez ograničenja, C1-C4alkoksi, i alkliltio kao što je, bez ograničenja, C1-C4alkiltio, pri čemu svaki alkil, alkoksi i alkiltio supstituent može dalje da bude supstituisan nezavisno sa C1-C2alkoksi ili jednom do pet halo grupa; ili supstituisan jednim supstituentom odabranim iz grupe koju čine feniloksi, benziloksi, feniltio, benziltio, i pirimidiniloksi, pri čemu feniloksi, benziloksi, feniltio, benziltio, i pirimidiniloksi grupa može dalje da bude supstituisana jednim do dva supstituenta odabrana iz grupe koju čine halo, C1-C2 alkil, i C1-C2 alkoksi; ili supstituisana jednim supstituentom odabranim iz grupe koju čine C1-C4acil i C1-C4alkoksikarbonil, i dalje supstituisana sa nula do jednim supstituentom odabranim iz grupe koju čine halo, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, i C1-C4alkiltio. Kada supstituent predstavlja halo, u nekim slučajevima, halo grupe su fluoro, hloro, i bromo. Halo takođe može da bude jodo.
[0136] DMF znači N,N-dimetilformamid.
[0137] Kako se ovde koristi, izraz "farmaceutski prihvatljiv" odnosi se na ona jedinjenja, materijale, kompozicije, i/ili dozne oblike koji su, unutar obima ispravne medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, ili nekog drugog problema ili komplikacije, srazmerno sa razumnim odnosom korist/rizik.
[0138] Pod "farmaceutskom formulacijom" dalje se podrazumeva da nosač, rastvarač, ekscipijensi i so moraju da budu kompatabilni sa aktivnim sastojkom formulacije (npr. nekim jedinjenjem opisanim ovde). Podrazumeva se da prosečni stručnjak u ovoj oblasti zna da su izrazi "farmaceutska formulacija" i "farmaceutska kompozicija" uopšteno međusobno zamenjljivi, a oni se kao takvi koriste za svrhe ovog opisa.
[0139] Kako se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljive soli" odnose se na derivate opisanih jedinjenja pri čemu je matično jedinjenje modifikovano pripremom njegovih soli kiseline ili baze. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, bez ograničenja, soli mineralnih ili organskih kiselina osnovnih ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slično.
Farmaceutski prihvatljive soli uključuju konvencionalne netoksične soli ili kvaternarne amonijum soli matičnog jedinjenja obrazovane, na primer, od netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Na primer, takve konvencionalne netoksične soli uključuju, bez ograničenja, one dobijene od neorganskih i organskih kiselina odabranih od 2-acetoksibenzojeve, 2-hidroksietan sulfonske, sirćetne, askorbinske, benzen sulfonske, benzojeve, biugljene, ugljene, limunske, edetične, etan disulfonske, etan sulfonske, fumarne, glukoheptonske, glukonske, glutaminske, glikolne, glikoliarsanilinske, heksilrezorcinolne, hidrabamne, bromovodonične, hlorovodonične, jodovodonične, hidroksimaleinske, hidroksinaftonske, isetionske, mlečne, laktobionske, lauril sulfonske, maleinske, jabučne, mandelinske, metan sulfonske, napsilne, azotne, oksalne, pamoinske, pantotene, fenilsirćetne, fosforne, poligalakturonske, propionske, saliciline, stearinske, subsirćetne, sukcinske, sulfaminske, sulfanilinske, sumporne, taninske, vinske, i toluen sulfonske kiseline. Ovaj opis uključuje farmaceutski prihvatljive soli bilo kog jedinjenja(a) opisanog ovde.
[0140] Farmaceutski prihvatljive soli mogu da se sintetizuju od matičnog jedinjenja koje sadrži baznu ili kiselu grupu konvencionalnim hemijskim postupcima. Uopšteno, takve soli mogu da se pripreme reagovanjem oblika bez kiseline ili baze ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u nekom organskom rastvaraču, ili u nekoj mešavini dve; generalno, nevodene podloge kao što su etar, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril, i slično. Spisak pogodnih soli nalazi se u Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, USA, p. 1445 (1990).
[0141] Budući da su prolekovi poznati da poboljšavaju brojne željene kvalitete farmaceutika (npr., rastvorljivost, bioraspoloživost, proizvodnju, itd.) jedinjenja opisana ovde mogu da se dostave u obliku proleka i mogu da se daju u ovom obliku za tretiranje bolesti. "Prolekovi" imaju za cilj da uključe bilo koje kovalentno vezane nosače koji oslobađaju aktivni matični lek opisan ovde in vivo kada se takav prolek daje subjektu koji pripada sisarima. Prolekovi se pripremaju modifikovanjem funkcionalnih grupa prisutnih u jedinjenju na takav način da se modifikacije cepaju, ili u rutinskoj manipulaciji ili in vivo, do matičnog jedinjenja. Prolekovi uključuju jedinjenja opisana ovde pri čemu je hidroksi, amino, ili sulfhidril grupa vezana za bilo koju grupu koja se, kada se prolek daje subjektu koji pripada sisarima, cepa radi obrazovanja slobodne hidroksil, slobodne amino, ili slobodne sulfhidril grupe, respektivno. Primeri prolekova uključuju, bez ograničenja, acetat, format, i benzoat derivate alkoholnih i aminskih funkcionalnih grupa u jedinjenjima opisanim ovde.
[0142] "Stabilno jedinjenje" i "stabilna struktura" treba da ukaže na jedinjenje koje je dovoljno otporno da izdrži izolovanje do potrebnog stepena čistoće iz reakcione mešavine, i formulisanje u efikasan terapeutski agens.
[0143] Kako se ovde koristi, "tretiranje" ili "tretman" uključuje bilo koji efekat npr., smanjivanje, redukovanje, modulaciju, ili eliminisanje, koje rezultuje poboljšanjem stanja, bolesti, poremećaja, itd. "Tretiranje" ili "tretman" stanja bolesti predstavlja tretiranje stanja bolesti kod sisara, posebno kod čoveka, i uključuje: (a) inhibiranje postojećeg stanja bolesti, tj., zaustavljanje njegovog razvoja ili njegovih kliničkih simptoma; i/ili (c) olakšavanje stanja bolesti, tj., izazivanje regresije stanja bolesti.
[0144] Kako se ovde koristi, "sprečavanje" predstavlja izazivanje da se ne razvijaju klinički simptomi stanja bolesti tj., inhibiranje početka bolesti, kod subjekta koji može da bude izložen ili predisponiran stanju bolesti, ali koji još nije doživeo ili pokazao simptome stanja bolesti.
[0145] Kako se ovde koristi, "sisar" odnosi se na čoveka i pacijente koji nisu ljudi.
[0146] Kako se ovde koristi, izraz "terapeutski efektivna količina" odnosi se na neko jedinjenje, ili neku kombinaciju jedinjenja, opisano ovde prisutno u ili na primaocu u količini dovoljnoj da izazove biološku aktivnost, npr. olakšanje bola. U nekim slučajevima, kombinacija jedinjenja je sinergistička kombinacija. Sinergija, kako je opisano, na primer, od strane Chou i Talalay, Adv. Enzyme Regul. vol.22, pp.27-55 (1984), javlja se kada je efekat jedinjenja kada se ona daju u kombinaciji veći od aditivnog efekta jedinjenja kada se daju sama kao jedan agens. Uopšteno, sinergistički efekat se najjasnije prikazuje pri sub-optimalnim koncentracijama jedinjenja. Sinergija može da bude u smislu niže citotoksičnosti, povećanja smanjenja bola, ili nekog drugog korisnog efekta kombinacije u odnosu na pojedinačne komponente.
[0147] Svi procenti i odnosi korišćeni ovde, osim ukoliko nije drugačije navedeno, su po masi.
[0148] U ovom opisu, kada su kompozicije opisane kao one koje imaju, uključuju, ili obuhvataju specifične komponente, ili kada su postupci opisani kao oni koji imaju, uključuju, ili obuhvataju specifične faze postupka, podrazumeva se da se kompozicije opisane ovde takođe sastoje suštinski od, ili sastoje od, navedenih komponenata, i da se postupci opisani ovde takođe sastoje suštinski od, ili sastoje od, navedenih faza postupka. Dalje, podrazumeva se da redosled faza ili redosled izvođenja određenih akcija nisu bitni sve dok je postupak operativan. Štaviše, dve ili više faza ili akcija mogu da se obavljaju istovremeno.
[0149] Svi enantiomeri, dijastereomeri, i njihove mešavine, uključene su unutar obima jedinjenja opisanih ovde. U nekim slučajevima, neka kompozicija koja obuhvata R enantiomer je bez ili suštinski bez S enantiomera. U nekim slučajevima, neka kompozicija koja obuhvata S enantiomer je bez ili suštinski bez R enantiomer. U nekim slučajevima, neka kompozicija obuhvata enantiomerni višak najmanje, ili oko, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99% ili R ili S enantiomera.
[0150] Kako se koristi u ovom opisu, oblici jednine "neka," "neki," i "taj" uključuju množinu osim ukoliko kontekst jasno ne diktira drugačije. Tako, na primer, referenca "neka kompozicija" uključuje mnoštvo takvih kompozicija, kao i jednu kompoziciju, a referenca "neki terapeutski agens" je referenca za jedan ili više terapeutskih i/ili farmaceutskih agenasa i njihovih ekvivalenata koji su poznati stručnjacima u ovoj oblasti, i tako dalje. Tako, na primer, referenca "neka ćelija domaćina" uključuje mnoštvo takvih ćelija domaćina, a referenca "neko antitelo" je referenca za jedno ili više antitela i njihovih ekvivalenata koji su poznati stručnjacima u ovoj oblasti, i tako dalje.
[0151] Zahtevana jedinjenja u ovom pronalasku mogu da se pripreme postupcima opisanim u šemama u nastavku.
Šeme
[0152] Sledeće reprezentativne šeme ilustruju kako mogu da se pripreme jedinjenja opisana ovde. Navedeni specifični rastvarači i reakcioni uslovi takođe su samo ilustrativni, a ne ograničavajući.
Jedinjenja koja nisu opisana su ili komercijalno dostupna ili se lako pripremaju od strane stručnjaka u ovoj oblasti korišćenjem dostupnih polaznih materijala.
[0153] Ista šema se primenjuje na 1-7 i 1-8A.
[0154] Ista šema se primenjuje na 1-7 i 1-8A.
4-1 je odabran iz grupe koju čine
[0155] Prema sekvenci naznačenoj u Šemi 2 ili 3, intermedijar 4-4 može da se konvertuje u ligande opioidnih receptora.
[0156] Takođe mogu da se koriste druge šeme. Na primer, sledeće šeme mogu da se koriste same ili u kombinaciji sa drugim šemama radi pripreme jedinjenja opisanih ovde.
[0157] U jednom ostvarenju, obezbeđen je postupak za pripremu nekog jedinjenja koje ima strukturu IV-
ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu taj postupak obuhvata dovođenje u kontakt
pod pogodnim uslovima za obrazovanje jedinjenja koje ima strukturu
U nekim slučajevima, postupak se izvodi na sobnoj temperaturi. U nekim slučajevima, postupak se izvodi u prisustvu borohidratne soli. U nekim slučajevima, postupak se izvodi u prisustvu natrijum borohidrata. Rastvarači takođe mogu da se koriste da olakšaju pripremu. Postupak može da se modifikuje da bi se dobile različite alkil grupe, kao što je, bez ograničenja, šema prikazana u Šemi 10.
Primeri
[0158] Sledeći primeri postupaka i kompozicija opisanih ovde su ilustrativni, bez ograničenja.
Primer 1:
Intermedijar 1: metil 2-cijano-2-(oksan-4-iliden)acetat
[0159] Boca sa okruglim dnom od 50 ml opremljena sa aparaturom za destilaciju po Dean-Starku i kondenzatorom napunjena je tetrahidro-4H-piran-4-onom (4,61 ml, 50 mmol), metil cijanoacetatom (5,3 ml, 60 mmol), amonijum acetatom (1 g, 13 mmol), sirćetnom kiselinom (0,57 ml, 10 mmol) i benzenom (30 ml). Mešavina je refluksovana sve dok se više nije nakupljala voda u Dean-Starku (2 sata), ohlađena, dodat je benzen (30 ml) i organski sloj je ispran vodom (50 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2(3x50 ml). Kombinovana organska faza je isprana sa zas. NaHCO3(100 ml), slanim rastvorom (100 ml), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana. Prečišćena je normalnom faznom SiO2hromatografijom (10 do 60% EtOAc/heksani) da bi se dobio metil 2-cijano-2-(oksan-4-iliden)acetat kao bezbojno ulje (6,30g, 70%, m/z: 181,1 [M H]<+>je zapaženo).
Intermedijar 2: metil 2-cijano-2-[4-(4-fluorofenil)oksan-4-il]acetat
[0160] Boca sa okruglim dnom opremljena sa kondenzatorom, levkom za dodavanje i gumenim čepom sa dovodom azota napunjena je sa rastvorom p-fluorofenilmagnezijum bromida (2,0 M u dietil etru, 1,99 ml, 3,97mmol) i CuI (63 mg, 0,331 mmol) u 10 ml suvom dietil etru (10 ml). Metil 2-cijano-2-(oksan-4-iliden)acetat (600 mg, 3,31 mmol) u dietil etru (10 ml) dodavan je u kapima tokom 30 min dok je reakciona boca hlađena u kadi sa ledom. Mešavina je potom mešana tokom 3h. Reakciona mešavina je sipana u 50 g led/1 N HCl (25 ml) mešavinu. Proizvod je ekstrahovan sa Et2O (3x50 ml), ispran slanim rastvorom (50 ml), osušen (NA2SO4) i koncentrovan. Prečišćen je normalnom faznom SiO2hromatografijom (7% do 60% EtOAc/heksani) da bi se dobio metil 2-cijano-2-[4-(4-fluorofenil)oksan-4-il]acetat kao bela čvrsta supstanca (730 mg, 80%, m/z: 277,1 [M Na]<+>je zapaženo).
Intermedijar 3: 2-[4-(4-fluorofenil)oksan-4-il]acetonitril
[0161] Prethodno rastvorenom rastvoru KOH (441 mg, 7,87 mmol) u etilen glikolu (20 ml) dodat je metil 2-cijano-2-[4-(4-fluorofenil)oksan-4-il]acetat (1,09 g, 3,93 mmol). Mešavina je zagrejana do 120°C za 3 h, a potom ohlađena. H2O je dodata (50 ml), proizvod je ekstrahovan sa Et2O (3x50 ml), ispran sa H2O (50 ml), osušen iznad NA2SO4, filtriran i koncentrovan. Prečišćen je normalnom faznom SiO2 hromatografijom (5 do 40% EtOAc/heksani) da bi se dobio 2-[4-(4-fluorofenil)oksan-4-il]acetonitril kao bezbojno ulje (450 mg, 78%, m/z: 219,1 [M H]<+>je zapaženo).
Intermedijar 4: 2-[4-(4-fluorofenil)oksan-4-il]etan-1-amin
[0162] Rastvoru 2-[4-(4-fluorofenil)oksan-4-il]acetonitrila (450 mg, 2,05 mmol) u bezvodnom etru (15 ml) na 0 °C dodat je u kapima LAH (1,0 M u Et2O, 4,1 ml, 4,11 mmol). Nakon 2 h reakcija je ugašena sa 1 ml H2O, 0,1 ml 15% NaOH i zatim 1 ml H2O. Reakciona mešavina je ekstrahovana sa Et2O (3x20 ml), osušena iznad NA2SO4 i koncentrovana da bi se dobio 2-[4-(4-fluorofenil)oksan-4-il]etan-1-amin kao žuto ulje, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (450 mg, 94%, m/z: 223,1 [M H]<+>je zapaženo).
Primeri 2: benzil({2-[4-(4-fluorofenil)oksan-4-il]etil})amin (Jedinjenje 8)
[0163] Rastvoru 2-[4-(4-fluorofenil)oksan-4-il]etan-1-amina (250 mg, 1,12 mmol) u bezvodnom CH2Cl2(5 ml) i NA2SO4 (159 mg, 1,12 mmol) na s.t. dodat je benzaldehid (0,17 ml, 1,68 mmol). Reakcija je mešana tokom noći. Reakciona mešavina je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u 5 ml MeOH na 0 °C i NaBH4 je dodat odjedanput (51 mg, 1,34 mmol). Reakcija je mešana na 0 °C tokom 1 h. Rastvor je potom ugašen sa H2O (10 ml), ekstrahovan sa CH2Cl2(3x20 ml), ispran slanim rastvorom (10 ml) i osušen iznad NA2SO4. Prečišćen je normalnom faznom SiO2hromatografijom (0 do 10% MeOH/CH2Cl2) da bi se dobio benzil({2-[4-(4-fluorofenil)oksan-4-il]etil})amin kao bezbojno ulje (200 mg, 60%, m/z: 314,2 [M H]<+>je zapaženo).
Intermedijar 5: 2,2-dimetil-4-(4-metilfenil)oksan-4-ol
[0164] n-BuLi (26,3 ml, 1,6 M u heksanu, 42 mmol) je dodat u kapima rastvoru 4-bromo-toluena (7,70 g, 45 mmol) u THF (100 ml) na -78 °C pod N2. Dobijena mešavina je mešana na -78 °C tokom 30 min i dodat je rastvor tetrahidro-2,2-dimetil-4H-piran-4-ona (3,84 g, 30 mmol) u THF (20 ml). Dobijena mešavina je mešana na -78°C tokom narednih 20 min i ugašena dodavanjem MeOH (10 ml). Reakcija je koncentrovana pod vakuumom i dobijeni ostatak je razblažen sa EtOAc (500 ml) i ispran sa zas. NH4Cl (250 ml), slanim rastvorom (250 ml), osušen i koncentrovan da bi se dobio 2,2-dimetil-4-(4-metilfenil)oksan-4-ol kao bela čvrsta supstanca, koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja (5,41 g, 82%).
[0165]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 – 7,26 (m, 2H), 7,11 (d, J= 8,0, 2H), 4,10 (td, J= 12,0, 2,2, 1H), 3,71 (ddd, J= 11,8, 5,0, 2,1, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,11 (ddd, J= 13,7, 12,2, 5,0, 1H), 1,72 (dt, J = 14,2, 8,3, 2H), 1,58 (dq, J = 13,8, 2,2, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,38 (s, 1 H), 1,14 (s, 3H).
Intermedijar 6: 2,2-dimetil-4-(4-metilfenil)-4-(prop-2-en-1-il)oksan
[0166] Aliltrimetilsilan (4,34 ml, 27,2 mmol) dodat je rastvoru 2,2-dimetil-4-(4-metilfenil)oksan-4-ola (3,0 g, 13,6 mmol) u suvom CH2Cl2(100 ml) na 0 °C, praćeno BF3-OEt2(3,42 ml, 27,2 mmol). Dobijena mešavina je mešana na 0 °C tokom 1h. Reakcija je ugašena sa H2O (10 ml) i razblažena sa CH2Cl2(10 ml), i isprana sa zas. NaHCO3 (20 ml), slanim rastvorom (20 ml), osušena i koncentrovana. Prečišćena je normalnom faznom SiO2 hromatografijom (5 do 40% EtOAc/heksani) da bi se dobio 2,2-dimetil-4-(4-metilfenil)-4-(prop-2-en-1-il)oksan kao bezbojno ulje, koje je korišćeno sirovo (2,49 g, 75%).
Intermedijar 7: 2-[2,2-dimetil-4-(4-metilfenil)oksan-4-il]acetaldehid
[0167] O3gas propuštan je kroz rastvor 2,2-dimetil-4-(4-metilfenil)-4-(prop-2-en-1-il)oksana (1,21 g, 5 mmol) u CH2Cl2 (50 ml) na -78 °C dok rastvor nije postao svetlo plav (oko 5 min). Nakon dodatnih 5 minuta, reakciona mešavina produvavana je gasom kiseonika tokom 15 min pre dodavanja trifenilfosfina (2,62 g, 10 mmol). Reakcija je mešana na s.t. tokom 4h i koncentrovana. Prečišćena je normalnom faznom SiO2hromatografijom (10 do 60% EtOAc/heksani) da bi se dobio 2-[2,2-dimetil-4-(4-metilfenil)oksan-4-il]acetaldehid kao bezbojno ulje (641 mg, 52%).
[0168]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,42-9,27 (m, 1H), 7,26 (dd, J = 9,9, 8,0, 2H), 7,20 (t, J = 8,7, 2H), 3,94 – 3,75 (m, 2H), 2,69 (dd, J = 14,6, 2,5, 1H), 2,51 – 2,38 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,26 (dd, J = 13,9, 2,3, 1H), 1,84 (ddd, J = 14,3, 11,0, 4,6, 1H), 1,76 (d, J = 13,9, 1H), 1,23 (s, 3H), 0,73 (s, 3H).
Primer 3: {2-[2,2-dimetil-4-(4-metilfenil)oksan-4-il]etill}](3-metilfenil)metil]amin (Jedinjenje 32)
[0169] Mešavina 2-[2,2-dimetil-4-(4-metilfenil)oksan-4-il]acetaldehida (61,6 mg, 0,25 mmol), 3-metilbenzilamina (63 µl, 0,5 mmol) i sirćetne kiseline (50 µl, 8,6 mmol) u CH2Cl2 (3 ml) je mešana na s.t. tokom 1h pre dodavanja natrijum triacetoksiborohidrida (106 mg, 0,50 mmol). Dobijena mešavina je mešana na s.t. tokom 18 h. Mešavina je koncentrovana i rastvorena u MeOH i prečišćena pomoću HPLC da bi se dobio {2-[2,2-dimetil-4-(4-metilfenil)oksan-4-il]etil}[(3-metilfenil)metil]amin kao bela čvrsta supstanca (35 mg, 40%, m/z: 352,3 [M H]<+>je zapaženo).
Intermedijar 8: metil 2-cijano-2-[(9Z)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-iliden]acetat
[0170] Boca sa okruglim dnom od 100 ml opremljena sa aparaturom za destilaciju po Dean-Starku i kondenzatorom napunjena je sa 6-oksaspiro[4.5]dekan-9-onom (6 g, 39 mmol, koji je pripremljen prema Hanschke, E. Chem. Ber.1955, 88, 1053), metil cijanoacetatom (4,1 ml, 46,7 mmol), amonijum acetatom (780 mg, 10,1 mmol), sirćetnom kiselinom (0,44 ml, 7,8 mmol) i benzenom (40 ml). Mešavina je refluksovana sve dok se više nije prikupljava voda u Dean-Starku (2 sata), ohlađena, dodat je benzen (30 ml) i organski sloj je ispran vodom (50 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2(3x50 ml). Kombinovana organska faza je isprana sa zas. NaHCO3(100 ml), slanim rastvorom (100 ml) osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana. Prečišćena je normalnom faznom SiO2 hromatografijom (7% do 60% EtOAc/heksani) da bi se dobio metil 2-cijano-2-[(9Z)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-iliden]acetat kao bezbojno ulje (8,93g, 97,5%, m/z 235,1 [M H]<+>je zapaženo).
[0171] Prema postupku za pripremu intermedijara 8 zamenom 2,2-dietiloksan-4-ona za 6-oksaspiro[4.5]dekan-9-on, pripremljen je metil 2-cijano-2-[(4Z)-2,2-dietiloksan-4-iliden]acetat (m/z 237,1 [M H]<+>je zapaženo).
[0172] Prema postupku za pripremu intermedijara 8 zamenom 1-oksaspiro[5.5]undekan-4-ona za 6-oksaspiro[4.5]dekan-9-on, pripremljen je metil 2-cijano-2-[(4Z)-1-oksaspiro[5.5]undekan-4-iliden]acetat (m/z 249,1 [M H]<+>je zapaženo).
Intermedijar 9: metil 2-cijano-2-[9-(4-fluorofenil)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]acetat
[0173] Boca sa okruglim dnom opremljena sa kondenzatorom, levkom za dodavanje i gumenim čepom sa dovodom azota napunjena je sa rastvorom 4-fluoromagnezijum bromida (2,0 M u dietil etru, 7,5 ml, 12,5 mmol) i CuI (200 mg, 1,0 mmol) u 35 ml suvom dietil etru. Metil 2-cijano-2-[(9Z)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-iliden]acetat (2,5g, 10,5 mmol) u dietil etru (35 ml) je dodavan u kapima tokom 30 min dok je reakciona boca hlađena u kadi sa ledom. Mešavina je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 1h. Reakciona mešavina je sipana u 25 g led/1 N HCl (20 ml) mešavinu. Proizvod je ekstrahovan sa Et2O (3x50 ml), ispran slanim rastvorom (50 ml), osušen (NA2SO4) i koncentrovan. Prečišćen je normalnom faznom SiO2 hromatografijom (8% do 60% EtOAc/heksani) da bi se dobio metil 2-cijano-2-[9-(4-fluorofenil)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]acetat kao bezbojno ulje (3,24 g, 93%, m/z 331,2 [M H]<+>je zapaženo).
[0174] Prema postupku opisanom u pripremi intermedijara 9 zamenom metil 2-cijano-2-[(4Z)-2,2-dietiloksan-4-iliden]acetata za metil 2-cijano-2-[(9Z)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-iliden]acetat, pripremljen je metil 2-cijano-2-[2,2-dietil-4-(4-fluorofenil)oksan-4-il]acetat (m/z 333,2 [M H]<+>je zapaženo).
[0175] Prema postupku opisanom u pripremi intermedijara 9 zamenom metil 2-cijano-2-[(4Z)-1-oksaspiro[5.5]undekan-4-iliden]acetata za metil 2-cijano-2-[(9Z)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-iliden]acetat, pripremljen je metil 2-cijano-2-[4-(4-fluorofenil)-1-oksaspiro[5.5]undekan-4-il]acetat (m/z 345,2 [M H]<+>je zapaženo).
Intermedijar 10: 2-[(9R)-9-(4-fluorofenil)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]acetonitril
[0176] Prethodno rastvorenom rastvoru KOH (1,1g, 19,5 mmol) u etilen glikolu (50 ml) dodat je metil 2-cijano-2-[9-(4-fluorofenil)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]acetat (3,24 g, 9,8 mmol). Mešavina je zagrejana do 120 °C tokom 3 h, a potom ohlađena. H2O je dodata (50 ml), proizvod je ekstrahovan sa Et2O (3x50 ml), ispran sa H2O (50 ml), osušen iznad NA2SO4, filtriran i koncentrovan. (7% do 60% EtOAc/heksani) da bi se dobio metil 2-cijano-2-[9-(4-fluorofenil)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]acetat (1,96 g, 73%, m/z 273,2 [M H]<+>je zapaženo).
[0177] 1,96 g enantionmera je razdvojeno pomoću SFC na AD-3 koloni korišćenjem 15% MeOH (0,05% DEA) kao modifikatora da bi se dobio 2-[(9S)-9-(4-fluorofenil)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]acetonitril kao bezbojno ulje (brže eluirajući enantiomer, 635 mg, 24%, m/z 274,2 [M H]<+>je zapaženo) i 2-[(9R)-9-(4-fluorofenil)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]acetonitril kao bezbojno ulje (sporije eluirajući enantiomer, 703 mg, 26%, m/z 273,2 [M H]<+>je zapaženo).
[0178] Prema postupku opisanom u pripremi intermedijara 10 zamenom metil 2-cijano-2-[2,2-dietil-4-(4-fluorofenil)oksan-4-il]acetata za metil 2-cijano-2-[9-(4-fluorofenil)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]acetat, pripremljen je 2-[2,2-dietil-4-(4-fluorofenil)oksan-4-il]acetonitril (m/z 275,2 [M H]<+>je zapaženo).
[0179] Prema postupku opisanom u pripremi intermedijara 10 zamenom metil 2-cijano-2-[4-(4-fluorofenil)-1-oksaspiro[5.5]undekan-4-il]acetata za metil 2-cijano-2-[9-(4-fluorofenil)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]acetat, pripremljen je 2-[4-(4-fluorofenil)-1-oksaspiro[5.5]undekan-4-il]acetonitril (m/z 287,2 [M H]<+>je zapaženo).
Intermedijar 11: 2-[(9R)-9-(4-fluorofenil)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]etan-1-amin
[0180] Rastvoru 2-[(9R)-9-(4-fluorofenil)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]acetonitrila (500 mg, 1,8 mmol) u bezvodnom etru (30 ml) na 0 °C dodat je u kapima LAH (1,0 M u Et2O, 3,7 ml, 3,7 mmol). Reakcija je potom zagrejana do sobne temperature. Nakon 2h, reakcija je ugašena sa 1 ml H2O, 0,2 ml 15% NaOH i potom 1 ml H2O. Reakciona mešavina je ekstrahovana sa Et2O (3x30 ml), osušena iznad NA2SO4 i koncentrovana da bi se dobio 2-[(9R)-9-(4-fluorofenil)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]etan-1-amin kao žuto ulje, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (500 mg, 100%, m/z 277,2 [M H]<+>je zapaženo).
[0181] Prema postupku opisanom u pripremi intermedijara 11 zamenom 2-[2,2-dietil-4-(4-fluorofenil)oksan-4-il]acetonitrila za 2-[(9R)-9-(4-fluorofenil)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]acetonitril, pripremljen je 2-[2,2-dietil-4-(4-fluorofenil)oksan-4-il]etan-1-amin (m/z.279,2 [M H]<+>je zapaženo).
[0182] Prema postupku opisanom u pripremi intermedijara 11 zamenom 2-[4-(4-fluorofenil)-1-oksaspiro[5.5]undekan-4-il]acetonitrila za 2-[(9R)-9-(4-fluorofenil)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]acetonitril, pripremljen je 2-[4-(4-fluorofenil)-1-oksaspiro[5.5]undekan-4-il]etan-1-amin (m/z 291,2 [M H]<+>je zapaženo).
Primer 4: benzil({2-[(9R)-9-(4-fluorofenil)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]etil})amin (Jedinjenje 81)
[0183] Rastvoru amina 2-[(9R)-9-(4-fluorofenil)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]etan-1-amin (100 mg, 0,361 mmol) u bezvodnom CH2Cl2(6 ml) i NA2SO4(256 mg, 1,80 mmol) na s.t. dodat je benzaldehid (0,055 ml; 0,541 mmol). Reakcija je mešana tokom noći. Reakciona mešavina je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u 6 ml MeOH na 0 °C i NaBH4je dodat odjedanput (16 mg, 0,433 mmol). Reakcija je mešana na 0 °C tokom 1 h. Rastvor je potom ugašen sa H2O (20 ml), ekstrahovan sa CH2Cl2(3x30 ml), ispran slanim rastvorom (10 ml) i osušen iznad NA2SO4. Mešavina je prečišćena pomoću HPLC da bi se dobio benzil({2-[(9R)-9-(4-fluorofenil)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]etil})amin kao bela čvrsta supstanca (121 mg, 92%, m/z 368,3 [M H]<+>je zapaženo).
Intermedijar 12: 2,2-dietiloksan-4-ol.
[0184] Mešavini 3-buten-1-ola (19,8 ml; 233mmol) i 3-pentenona (12,3 ml; 116 mmol) dodata je 75% sumporna kiselina (19,8; 334 mmol; pripremljena razblaživanjem 79 ml konc. sumporne kiseline do 100 ml destilovanom vodom) u kapima na 0 °C. Reakcija je ostavljena da se ugreje do sobne temperature i meša tokom noći. Voda (70 ml) je dodata mešavini koja je potom neutralizovana sa NaOH (granule) do pH 8 i ekstrahovana dietil etrom (3x150 ml). Etarski ekstrakt je ispran vodenim rastvorom natrijum bisulfita (40 ml), osušen iznad K2CO3i etar je isparen in vacuo. Ostatak je destilovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2,2-dietiloksan-4-ol (4,89 g, 27%, B. Pt.65-70 °C na 1mm Hg).
[0185]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,04 – 3,86 (m, 1H), 3,84 – 3,66 (m, 1H), 3,65 – 3,38 (m, 1H), 2,06 – 1,95 (m, 1H), 1,92 – 1,76 (m, 2H), 1,78 – 1,63 (m, 1H), 1,63 – 1,50 (m, 1H), 1,51 – 1,31 (m, 3H), 1,28 – 1,10 (m, 1H), 0,92 – 0,68 (m, 6H).
Intermedijar 13: 2,2-dietiloksan-4-on
[0186] Rastvoru sirovog 2,2-dietiloksan-4-ola (500mg, 3,2 mmol) u CH2Cl2(10 ml) dodati su NMO (750 mg, 6,41 mmol) i 4A molekularna sita (2g). Rastvor je mešan tokom 30 min i potom je dodat TPAP (34 mg, 0,096 mmol) odjedanput. Reakcija je ostavljena da se meša tokom 10 h. Nakon provere TLC, alkohola nije bilo. Filtrirana je kroz tanak sloj SiO2. Filtrat je koncentrovan i prečišćen normalnom faznom SiO2hromatografijom (0% do 50% EtOAc/heksani) da bi se dobio 2,2-dietiloksan-4-on (365 mg, 73%).
[0187]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,75 – 3,66 (m, 2H), 3,44 – 3,29 (m, 2H), 2,51 – 2,31 (m, 4H), 1,25 -1,4 (m, 4H), 0,75 (m, 6H).
Intermedijar 14: 2-(bromomagnezijum)piridin
[0188] U bocu je stavljen izopropilmagnezijum hlorid 2,0M u THF (6 mL, 12 mmol), dodat je 2-bromopiridin (1,2 mL, 12 mmol) u bezvodnom Et2O (4 ml) u kapima. Reakciona mešavina je mešana na s.t. tokom 3h. Dobijena mešavina je korišćena kao što je 1M Grinjarov rastvor.
Primer 5: dibenzil({2-[(9R)-9-(4-fluorofenil)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]etil})amin (Jedinjenje 225)
[0189] Rastvoru 2-[(9R)-9-(4-fluorofenil)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]acetonitrila (30 mg, 0,13 mmol) u bezvodnom CH2Cl2(3 ml) i NA2SO4(92,3 mg, 0,65 mmol) na s.t. dodato je 2,3 eq benzaldehida (0,032 ml, 0,32 mmol); Reakcija je mešana tokom noći. NaBH(OAc)3(6,6 mg, 0,31 mmol) je dodat odjedanput. Rastvor je potom ugašen sa H2O (10 ml), ekstrahovan sa CH2Cl2(3x20 ml), ispran slanim rastvorom (10 ml) i osušen iznad NA2SO4. Rastvarač je isparen in vacuo i ostatak je prečišćen pomoću HPLC da bi se dobio dibenzil({2-[(9R)-9-(4-fluorofenil)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]etil})amin (37,4 mg, 50%, m/z 458,3 [M H]<+>je zapaženo).
Primer 6: {2-[(9R)-9-(4-fluorofenil)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]etil}[(3-metilfenil)metil]amin (Jedinjenje 122)
[0190] Prema analognom postupku opisanom za jedinjenje 81, jedinjenje 122 je dobijeno od odgovarajućeg intermedijara nakon hiralne HPLC separacije (Frakcija koja se sporije kreće na AD-3 koloni. Apsolutna konfiguracija primera 122 je određena kristalografijom u kojoj se koristi X-zračenje.
Primer 7: {2-[(9R)-9-(piridin-2-il)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]etil}[2-(piridin-3-il)etil]amin (Jedinjenje 75)
[0191] 1,0 M DIBAL rastvor u toluenu (3,0 ml, 3 mmol) je dodat u kapima rastvoru 2-[(9R)-9-(piridin-2-il)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]acetonitrila (350 mg, 1,4 mmol) u 7 ml toluenu na -78 °C. Dobijena mešavina je mešana na -78 °C do završetka (1,5 h). Reakcija je potom ugašena sa 5 eq MeOH (0,28 mL) i 0,1 mL vode, mešana dok je zagrevana, dodato je 175 mg NA2SO4, mešano na sobnoj temp.2h da bi se dobilo 310 mg (80%) 2-[(9R)-9-(piridin-2-il)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]acetaldehida. LCMS m/z 250,6 (M 1) je zapaženo.
[0192] Rastvoru 2-[(9R)-9-(piridin-2-il)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]acetaldehida (50 mg, 0,19 mmol), 5 mL DCM i NA2SO4 (134 mg, 0,95 mmol) dodat je 2-(piridin-3-il)etan-1-amin (31 mg, 0,25 mmol) i reakcija je mešana tokom noći. Dodat je NaBH4 (9,5 mg, 0,25 mmol), mešana je 10 minuta, dodate su 2 kapi MeOH, mešana je 1h, ugašena vodom, organski slojevi su odvojeni i ispareni. Ostatak je propušten kroz Gilsonovu reverzno faznu HPLC da bi se dobio {2-[(9R)-9-(piridin-2-il)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]etil}[2-(piridin-3-il)etil]amin, 65,3 mg (71%). LCMS m/z 367,1 (M 1) je zapaženo.
Primer 8: 2-[(9R)-9-(2-{4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirol-5-il}etil)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]piridin (Jedinjenje 82)
[0193] Izmešanom rastvoru 2-[(9R)-9-(piridin-2-il)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]etan-1-amina (0,030 g, 0,115 mmol; pripremljenom prema sekvenci opisanoj za jedinjenje 81 u osušenom ACN (5,8 mL) dodat je 2,3-bis(bromometil)tiofen (31,1 mg, 0,115 mmol) nakon toga je dodat K2CO3(79,62 mg, 0,576 mmol). Nakon 30 min, LCMS je pokazala da je reakcija završena i glavni pik imao je odgovarajuću masu prema željenom proizvodu. Zatim je podvrgnut HPLC prečišćavanju. Postupak HPLC prečišćavanja: Luna kolona sa kiselom sredinom, 10-50% acetonitrila u H2O tokom 15 min, praćeno trenutnim isparavanjem sa 100% acetonitrilom, 0,1% TFA modifikator je korišćen. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su sakupljene, pojačana im je baznost sa 2N NaOH i ekstrahovane sa DCM (3x20 mL). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani i prečišćeni „flash“ hromatografijom (kolona sa 10 g silikagela, eluirani sa 0-10% MeOH u DCM, zasnovano na TLC merenju: DCM/MeOH (10/1) Rf= 0,60) da bi se dobilo 5 mg 2-[(9R)-9-(2-{4H,5H,6H-tieno[2,3-c]pirol-5-il}etil)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]piridina kao bezbojno ulje u prinosu od 12%. LCMS m/z 369 (M 1) je zapaženo.
Primer 9: {2-[9-(1H-pirazol-1-il)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]etil}(tiofen-2-ilmetil)amin (Jedinjenje 26)
[0194] Boca osušena u pećnici opremljena sa uređajem po Dean-Storku i kondenzatorom ohlađena je do s.t. u struji N2i napunjena je sa 6-oksaspiro[4.5]dekan-9-onom (0,50 g, 3,24 mmol), (tertbutoksi)karbohidrazidom (0,42 g, 3,24 mmol) i heksanom (10 mL). Dobijeni rastvor je zagrejan do refluksa tokom noći.
[0195] Ohlađen je do s.t. i čvrsta supstanca je prikupljena pomoću vakuum filtracije. Čvrsta supstanca je isprana heksanom i osušena na vazduhu da bi se dobio (tert-butoksi)-N'-[(9Z)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-iliden]karbohidrazid (0,84 g, 96% prinos). LCMS m/z 213 (M 1-t-butil) je zapaženo.
[0196] Boca osušena u pećnici napunjena je sa (tert-butoksi)-N'-[(9Z)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-iliden]karbohidrazidom (0,42 g, 1,56 mmol) i THF. Rastvor je ohlađen do 0 °C i alilmagnezijumhlorid (2,0 M, 1,60 mL) je dodat u kapima. Reakcija je mešana na 0 °C tokom 1h i ugrejana do do s.t. tokom noći. LC-MS je ukazala da se reakcija nije završila. Druga 2 ekvivalenta alilmagnezijumhlorida je dodato na s.t. Rastvor je mešan tokom 1h pre nego što je ugašen sa MeOH. Rastvor je razblažen sa DCM (60 mL) i H2O (20 mL). Mnogo taloga je obrazovano i čvrsta supstanca je filtrirana kroz sloj celita. Organski sloj je potom odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa 10 mL EtOAc. Kombinovani organski slojevi su koncentrovani i ostatak je prečišćen na 25 g Snap koloni (0-20% tOAc u Hex, 12 CV) da bi se dobio (tertbutoksi)-N'-[9-(prop-2-en-1-il)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]karbohidrazid (0,33 g, 68% prinos). LCMS m/z 333 (M Na) je zapaženo.
[0197] Rastvoru (tert-butoksi)-N'-[9-(prop-2-en-1-il)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]karbohidrazida (0,33 g, 1,06 mmol) u 4 mL EtOAc dodata je 4M HCl u dioksanu na s.t. Rastvor je mešan na s.t. dok se reakcija nije završila, praćeno pomoću LC-MS (30 h). Rastvarač je potom uklonjen da bi se dobio [9-(prop-2-en-1-il)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]hidrazin (250 mg). LCMS m/z 211,1 (M 1) je zapaženo.
[0198] Rastvoru [9-(prop-2-en-1-il)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]hidrazina (250 mg, 1,0 mmol) u 4 mL i-PrOH dodati su Et3N i 3-dimetilaminoakrolein. Rastvor je refluksovan tokom 3h i potom na 50 °C tokom 2d. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen na 25 g Biotage snap koloni, eluiran sa 0-18% EtOAc u Hex (12CV) da bi se dobio 1-[9-(prop-2-en-1-il)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]-1H-pirazol (80 mg, 31% prinos). LCMS m/z 247,1 (M 1) je zapaženo.
[0199] Rastvoru 1-[9-(prop-2-en-1-il)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]-1H-pirazola (80 mg, 0,32 mmol) u DCM (5 mL) na -78 °C uduvavani su mehurovi O3 dok rastvor nije postao plav. Dobijeni rastvor produvavan je sa N2 tokom 5 min. Njemu je dodat PPh3 (168 mg, 0,64 mmol). I rastvor je mešan tokom 4h na s.t. Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak je prečišćen „flash“ kolonskom hromatografijom da bi se dobio 2-[9-(1H-pirazol-1-il)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]acetaldehid (15 mg, 23 % prinos). LCMS m/z 249 (M 1) je zapaženo.
[0200] Mešavina 2-[9-(1H-pirazol-1-il)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]acetaldehida (15 mg, 0,06 mmol) i tiofen-2-ilmetanamina (19 uL, 0,18 mmol) je mešana na s.t. tokom 1h pre dodavanja NaBH(OAc)3 (25,4 mg, 0,12 mmol). Rastvor je mešan tokom noći. Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak je prečišćen pomoću HPLC da bi se obezbedio {2-[9-(1H-pirazol-1-il)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]etil}(tiofen-2-ilmetil)amin (17 mg, 61% prinos) kao TFA so. LCMS m/z 346 (M 1) je zapaženo.
Primer 10: Osnovni postupak za proizvodnju jedinjenja formule:
[0201]
[0202] Prema Šemi 8, 2-[(9R)-9-(piridin-2-il)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]etan-1-amin, koji se može pripremiti prema sekvenci kako je opisano za jedinjenje 81 (jedinjenje 4) i sekvenci sličnoj za intermedijar 11, reaguje sa odgovarajuće supstituisanim heteroaromatičnim aldehidom ili odgovarajuće supstituisanim aromatičnim aldehidom (1 ekvivalent) u prisustvu nekog organskog rastvarača (tj. DCM, MeOH, EtOH) radi obrazovanja odgovarajućeg imina, koji se redukuje odgovarajućim redukcionim agensom do željenog jedinjenja. (R)n i Rm odnosi se na opcione supstituente. Dodatno, fenil grupe mogu da se zamene nekim drugim ciklima ili aril grupama kako je opisano ovde.
Primer 11: Osnovni postupci za proizvodnju jedinjenja formule:
[0204] Prema Šemi 9, 9-1, koji se može pripremiti prema sekvenci kako je opisano za jedinjenje 81 (jedinjenje 4) i sekvenci sličnoj za intermedijar 11, reaguje sa odgovarajuće supstituisanim heteroaromatičnim aldehidom ili odgovarajuće supstituisanim aromatičnim aldehidom (1 ekvivalent) u prisustvu nekog organskog rastvarača (tj. DCM, MeOH, EtOH i itd.) radi obrazovanja odgovarajućeg imina, koji se redukuje odgovarajućim redukcionim agensom (tj. NaBH4) da bi se dobilo željeno jedinjenje. (R)n i Rm odnose se na opcione supstituente. Dodatno, fenil grupe mogu da se zamene nekim drugim ciklima ili aril grupama kako je opisano ovde.
Primer 12: Ligandi opioidnih receptora
[0205] Ligandi opioidnih receptora i jedinjenja navedena u tabelama koje slede mogu ili su pripremljena prema postupcima opisanim gore od odgovarajućih polaznih materijala i odgovarajućih reagenasa. Jedinjenja koja čine liste NMR podataka i profetski primeri ne navode NMR. podatake.
Primer 13: Ligandi opioidnih receptora
[0206] Sledeća jedinjenja u Tabeli 2 takođe se mogu pripremiti prema postupcima opisanim gore od odgovarajućih polaznih materijala i odgovarajućih reagenasa i očekuje se da će takođe imati slična svojstva i terapeutske efekte kao i druga jedinjenja opisana ovde. Dodatno specifičnoj strukturi koja je prikazana, drugi izomeri ili enantiomeri uključeni su u opis ovde. Jedinjenja koja čine liste NMR podataka i profetski primeri ne navode NMR podatake.
Tabela 2: Primeri sa hemijskim nazivom i/ili karakterizacionim podacima
Primer 14: Ligandi opioidnih receptora
[0207] Sledeća jedinjenja u Tabeli 3 takođe mogu da budu pripremljena prema postupcima opisanim gore od odgovarajućih polaznih materijala i odgovarajućih reagenasa i očekuje se da bi trebalo da imaju slična svojstva i terapeutske efekte kao druga jedinjenja opisana ovde. Dodatno specifičnoj strukturi koja je prikazana drugi izomeri ili enantiomeri su uključeni u opis ovde. Jedinjenja koja čine liste NMR podataka i profetski primeri ne navode NMR podatake.
Tabela 3: Ligandi opioidnih receptora
Primer 15: Sinteza [(3-metoksitiofen-2-il)metil]({2-[(9R)-9-(piridin-2-il)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]etil})amin (Jedinjenje 140).
Metil 2-cijano-2-[6-oksaspiro[4.5]dekan-9-iliden]acetat (mešavina E i Z izomera)
[0209] Mešavina 6-oksaspiro[4.5]dekan-9-ona (13,74 g, 89,1 mmol), metilcijanoacetata (9,4 ml, 106,9 mmol), amonijum acetata (1,79 g, 26,17.mmol) i sirćetne kiseline (1,02 ml, 17,8 mmol) u benzenu (75 ml) zagrevana je u refluksu u boci sa okruglim dnom od 250 ml opremljenu sa Dean-Stark i refluks kondenzatorom. Nakon 3h, TLC (25%EtOAc u heksanu, PMA boja) je pokazala da je reakcija završena. Nakon hlađenja, dodat je benzen (50 ml) i sloj je odvojen, pri čemu je organski sloj ispran vodom (120 ml), a vodeni sloj je ekstrahovan pomoću CH2Cl2(3 x 120 ml). Kombinovani organski ekstrakt je ispran zasićenim NaHCO3, slanim rastvorom, osušen i koncentrovan i ostatak je prečišćen „flash“ hromatografijom (kolona sa 340 g silikagelom, eluiran pomoću EtOAc u heksanu: 5% EtOAc, 2CV; 5-25%, 14CV; 25-40%,8 CV da bi se dobila mešavina E i Z izomera: metil 2-cijano-2-[6-oksaspiro[4.5]dekan-9-iliden]acetat (18,37 g, 87,8 % prinos, m/z 236,0 [M H]<+>je zapaženo) kao bistro ulje.
Metil 2-cijano-2-[9-(piridin-2-il)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]acetat
[0210]
Rastvor 2-bromopiridina (14,4 ml, 150 mmo) u THF (75 ml) dodat je u kapima rastvoru izopropilmagnezijum hlorida (75 ml, 2M u THF) na 0°C pod N2, mešavina je zatim mešana na s.t. tokom 3h, dodat je bakar jodid (2,59 g, 13,6 mmol) i mešano je na s.t. tokom narednih 30 min pre nego što je dodat rastvor mešavine E i Z izomera metil 2-cijano-2-[6-oksaspiro[4.5]dekan-9-iliden]acetata (16 g, 150 mmol) u THF (60 ml) u 30 min. Mešavina je zatim mešana na s.t. tokom 18h. Reakciona mešavina je sipana u 200 g led/2 N HCl (100 ml) mešavinu. Proizvod je ekstrahovan sa Et2O (3x300 ml), ispran slanim rastvorom (200 ml), osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen „flash“ hromatografijom (kolona sa 100 g silikagelom, eluiran pomoću EtOAc u heksanu: 3% 2CV; 3-25%, 12 CV; 25-40% 6CV da bi se dobio metil 2-cijano-2-[9-(piridin-2-il)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]acetat (15,44 g, 72% prinos, m/z 315,0 [M H]+ je zapaženo) kao ulje boje cílibara.
2-[9-(Piridin-2-il)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]acetonitril
[0212] Etilen glikol (300 ml) dodat je metil 2-cijano-2-[9-(piridin-2-il)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]acetatu (15,43 g, 49 mmol), nakon toga kalijum hidroksid (5,5 g , 98 mmol), dobijena mešavina je zagrejana do 120 °C, nakon 3 h, reakciona mešavina je ohlađena i dodata je voda (300 ml), proizvod je ekstrahovan pomoću Et2O(3 x 400 ml), ispran vodom(200 ml), osušen (Na2SO4) i koncentrovan, ostatak je prečišćen „flash“ hromatografijom (kolona sa 340 g silikagelom, eluiran pomoću EtOAc u heksanu: 3% 2CV; 3-25%, 12 CV; 25-40% 6CV da bi se dobio 2-[9-(Piridin-2-il)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]acetonitril (10,37 g, 82% prinos, m/z 257,0 [M H]+ je zapaženo).
2-[(9R)-9-(Piridin-2-il)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]acetonitril
[0213]
Racemski 2-[9-(piridin-2-il)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]acetonitril jerazdvojen hiralnom HPLC kolonom pod sledećim uslovima preparativne SFC: Instrument: SFC-80 (Thar, Waters); Kolona: Chiralpak AD-H (Daicel); temperatura kolone: 40 °C; Pokretna faza: Metanol /CO2=40/60; Protok: 70 g/min; Povratni pritisak: 120 bar; Vreme ciklusa gomile injekcije: 6,0min; Punjenje po injekciji: 225 mg; Pod ovim uslovima, 2-[9-(piridin-2-il)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]acetonitril (4,0 g) je odvojen da bi se dobio željeni izomer, 2-[(9R)-9-(Piridin-2-il)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]acetonitril (2,0 g, >99,5% enantiomerni višak) kao frakcija koja se sporo kreće. Apsolutna (R) konfiguracija željenog izomera kasnije je određena analizom kristalne strukture jedinjenja 140 pomoću X-zraka.
2-[(9R)-9-(Piridin-2-il)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]etan-1-amin
[0215] LAH (1M u Et2O, 20ml, 20 mmol) dodat je rastvoru 2-[(9R)-9-(piridin-2-il)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]acetonitrila (2,56 g, 10 mmol) u Et2O (100 ml, 0,1M) na 0°C pod N2. Dobijena mešavina je mešana i ostavljena da se ugreje do sobne temperature. Nakon 2 h, LCMS je pokazala da je reakcija gotova.
Reakcija je ohlađena na 0°C i ugašena vodom (1,12 ml), NaOH (10%, 2,24 ml) i još 3,36 ml vode. Čvrsta supstanca je filtrirana i filter podloga je isprana etrom (3 x 20 ml). Kombinovani organski sloj je osušen i koncentrovan da bi se dobio 2-[(9R)-9-(Piridin-2-il)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]etan-1-amin (2,44 g, 94% prinos, m/z 260,6 [M H]+ je zapaženo) kao ulje svetlije boje ćilibara.
[0216] Alternativno, 2-[(9R)-9-(Piridin-2-il)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]etan-1-amin pripremljen je Raney-Nikl katalizovanim hidrogenovanjem.
[0217] Autoklav sud napunjen je sa 2-[(9R)-9-(piridin-2-il)-6-oksaspiro[4,5]dekan-9-il] acetonitrilom i amonijakom (7N rastvor u metanolu). Dobijeni rastvor je mešan pod uslovima okoline tokom 15 minuta i tretiran sa Raney 2800 niklom, suspendovan u vodi. Sud je stavljen pod pritiskom od 30 psi azotom i mešan kratko. Autoklav je ispušten i produvavanje azotom ponovljeno je dodatna dva puta. Sud je stavljen pod pritisak od 30 psi vodonikom i mešan kratko. Sud je ispušten i produvavan je vodonikom dodatno dvaput. Sud je stavljen pod pritiskom od 85-90 psi vodonikom i mešavina je zagrejana do 25-35 °C. Unutrašnja temperatura porasla je do 45-50 °C tokom 30-60 minuta. Reakciona mešavina je mešana na 45-50 °C tokom 3 dana. Reakcija je praćena pomoću HPLC. Kada je reakcija završena, ohlađena je do temperature okoline i filtrirana kroz celit. Filter kolač je ispran metanolom (2 x). Kombinovani filtrati su koncentrovani pod sniženim pritiskom na 40-45 °C. Dobijeni ostatak je ko-isparen sa EtOH (3 x) i osušen do gustog sirupa 2-[(9R)-9-(piridin-2-il)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]etan-1-amina.
[(3-Metoksitiofen-2-il)metil]({2-[(9R)-9-(piridin-2-il)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]etil})amin
[0218]
[0219] U fiolicu dodati su 2-[(9R)-9-(Piridin-2-il)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]etan-1-amin (500 mg, 1,92 mmol), 18 mL CH2Cl2 i natrijum sulfat (1,3 g, 9,6 mmol). Potom je dodat 3-metoksitiofen-2-karboksaldehid (354 mg, 2,4 mmol), i mešavina je mešana tokom noći. NaBH4 (94 mg, 2,4 mmol) dodat je reakcionoj mešavini, mešana je tokom 10 minuta, i potom je dodat MeOH (6,0 mL), mešana je 1h, i konačno ugašena vodom. Organski slojevi su razdvojeni i ispareni. Sirovi ostatak je prečišćen Gilson preparativnom HPLC. Željene frakcije su prikupljene i koncentrovane i liofilizovane. Nakon liofilizacije, ostatak je podeljen između CH2Cl2 i 2N NaOH, i organski slojevi su prikupljeni. Nakon što je rastvarač koncentrovan do polovine zapremine, dodat je 1,0 eq 1N HCl u Et2O, i glavni deo rastvarača je isparen pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana nekoliko puta sa Et2O i osušena da bi se dobio [(3-metoksitiofen-2-il)metil]({2-[(9R)-9-(piridin-2-il)-6-oksaspiro[4.5]dekan-9-il]etil})amin monohidrohlorid (336 mg, 41% prinos, m/z 387,0 [M H]+ je zapaženo) kao bela čvrsta supstanca. NMR za jedinjenje 140 je opisana ovde.
Primer 16: Biološki primer
Postupak za ispitivanje antinocicepcije
[0220] Test vruće ploče je prilagođen iz postupka prvobitno opisanog od strane O'Callaghan i Holtzman (JPET, 192, 497, 1975) i obično se koristi da bi se odredila potencijalna analgetska efikasnost opioidnih agonista. Antinociceptivni efekat kompozicije(a) opisane ovde u vrućoj ploči je izražen u %MPE (Maksimalno mogući efekat).
[0221] Pacovi (175-250g) ili miševi (20-30g) aklimatizovani su na vivarijum za najmanje 48 h pre bihejvioralnog testiranja. Ispitivani lekovi dati su subkutanim (SC) putem. Životinje su postavljene na vruću ploču, čija je temperatura podešena na 50-56°C, u zavisnosti od in vitro potentnosti jedinjenja. Vreme prekida od 30-60 sekundi korišćeno je u zavisnosti od temperature vruće ploče tako da šape životinje koja je pokazala analgeziju, nisu bile oštećene toplotnim stimulansom. Vreme prekida je smatrano 100% odgovorom na termički nadražaj. Pre tretmana lekom, svaka životinja je testirana da bi se odredio odgovor bazne linije. Trideset minuta nakon davanja leka, životinje su ponovo testirane. Eksperimenti doznog odgovora izvedeni su da bi se ocenila potentnost ispitivanog jedinjenja kada su date različite doze u trenutku kada je maksimalna analgezija opažena.
[0222] %MPE izračunat je prema sledećoj formuli:
%MPE = [(latencija nakon leka - latencija osnovne linije)/(60 ili 30 - latencija osnovne linije)] x 100
[0223] ED50vrednosti izračunate su iz srednjih %MPE vrednosti za svaku grupu korišćenjem log krivih doza-odgovor regresijskom analizom najmanjih kvadrata.
Tabela 4
[0224] Rezultati su prikazani u Tabeli 4. Naivni ili kontrolni miševi obično pokazuju reakciona vremena u vrućoj ploči od 10-15 sekundi. ED50 za morfin u testu vruće ploče sa miševima bio je 3,8 mg/kg pri čemu je potpuna efikasnost opažena pri dozi od 10 mg/kg SC. Radi poređenja, jedinjenje 122 i jedinjenje 28 proizveli su moćnu efikasnost sa ED50 od 1,1 i 1,2 mg/kg SC, respektivno. Ovi rezultati pokazuju da su jedinjenje 122 i jedinjenje 28 proizveli jači analgetski efekat u testu vruće ploče sa miševima u odnosu na morfin.
Primer 17: In vivo davanje ljudima (Profetski primer)
[0225] Jedno ili više jedinjenja biće dato u doznom opsegu od 0,15 mg do 4 mg humanom subjektu. Jedinjenje(a) biće data kao kontinuirana infuzija tokom jednog sata. Doza može da bude povećana ukoliko se to smatra prikladnim da bi se ublažio bol. Povećanje doze obično ne prelazi 5-puta u odnosu na prethodnu dozu. Dozne količine, međutim, mogu da se ponove ili smanje ako se smatra odgovarajućim. Subjekti će biti testirani na njihovu sposobnost da izdrže ili ne povećaju bol u odnosu na kontrolnu (placebo) grupu.
[0226] Testiranje bola na hladno pokazalo se da je reproducibilna i osetljiva mera efekta opijata i drugih centralno aktivnih lekova (Van F i Rolan PE. The utility of the cold pain test to measure analgesia from intravenous morphine. Br. J. Clin. Pharmacol.1996; 42: 663-664; ; Posner J. Pain Models in Healthy Volunteers. In: Nimmo WS, Tucker G, eds. Clinical Measurement in Drug Evaluation.1991, Wolfe Publishing Limited, UK.; Wotherspoon HA, Kenny GNC, McArdle CS. Analgesic Efficacy of ControlledRelease DihydroCodeine. Anaesthesia 1991; 46: 915-917.; Lamb RJ, Mercer AJ, Posner J. The effect of lamotrigine (300 mg) and dipipanone (4 mg and 8 mg), alone and in combination, on the cold-pain test in healthy volunteers. Br. J. Clin. Pharmacol.1994; 39: 539-588P.). U testu ruka subjekta se uranja u hladnu vodu ohlađenu do opsega od 1 do 3 °C. Inicijalni osećaj hladnoće zamenjuje se dubokom gorućom nelagodnošću u ruci koja je posredovana nociceptorima u venama. Nelagodnost postepeno raste do platoa iznad približno 90 sekundi, a onda ili dalje traje ili se blago smanjuje. Stimulans se lako kontroliše i odgovor je reproducibilan. Postupak se pokazalo da je osetljiv na različite doze analgetskih lekova.
[0227] Tokom testiranja bola na hladno, subjekt će sesti i staviti njegovu/njenu ne-dominantnu ruku u mešano, termostatski kontrolisano vodeno kupatilo na oko 2 °C. Drugom rukom subjekt može da podesi vizuelnu analognu skalu na ekranu kompjutera korišćenjem tastera sa strelicama na tastaturi. Skala je obeležena "nema bola" na jednom kraju i "maksimalan bol" na drugom kraju. Pokazivač će inicijalno da bude na "nema bola" kraju, a subjekt će pomerati pokazivač duž linije da bi rangirao svoje osećaje kontinuirano tokom perioda testiranja. Na kraju 2 minute kompjuter će automatski da naloži subjektu da skloni njegovu/njenu ruku koja može potom da se osuši. Testiranje bola na hladno veoma često se koristi u ispitivanjima sa zdravim volonterima i neinvazivno je.
[0228] Očekuje se da će davanje jedinjenja(a) da omogući da humani subjekt ne oseća bol ili da oseća manje bola u odnosu na kontrolnu grupu.

Claims (20)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule IV-1, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so,:
  2. u kojoj: R21 i R22 su nezavisno H ili CH3; A4 je neki opciono supstituisan cikl formule C(CH2)n, u kojoj n = 2-5, pri čemu je opciona supstitucija halo, cijano, C1-C6 alkil, C1-C6 razgranat alkil, halogenovan C1-C6 alkil, hidroksil, C1-C6 alkiloksi, amino, ili C1-C6alkilamino; B3je H ili neki opciono supstituisan C1-C6alkil, pri čemu je opciona supstitucija halo, hidroksi ili C1-C3alkoksi; B4 je C1-C6 alkilen; D1 je neki opciono supstituisan monociklični ili biciklični aril ili heteroaril, u kom je svaki prsten neki 5, 6 ili 7-člani prsten, a opciona supstitucija je halo, cijano, C1-C6 alkil, C1-C6 razgranat alkil, halogenovan C1-C6 alkil, hidroksil, C1-C6 alkiloksi, amino, ili C1-C6 alkilamino; i B5je neki opciono supstituisan monociklični ili biciklični aril ili heteroaril, u kom je svaki prsten neki 5, 6, ili 7-člani prsten, a opciona supstitucija je halo, cijano, C1-C6alkil, C1-C6razgranat alkil, halogenovan C1-C6alkil, hidroksil, C1-C6alkiloksi, amino, ili C1-C6alkilamino. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje ima strukturu formule VIII:
  3. u kojoj su R26 i R27 nezavisno H ili neki njegov izotop. 3. Jedinjenje prema zahtevu 2, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu jedinjenje ima formulu IX
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevima 2 ili 3, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu jedinjenje ima formulu VII-1
  5. 5. Jedinjenje prema nekom od zahteva 2-4, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu jedinjenje ima formulu X
  6. 6. Jedinjenje prema nekom od zahteva 1-5, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, kod kog je D1neki opciono supstituisan fenil, pri čemu je opciona supstitucija halo, cijano, C1-C6alkil, C1-C6razgranat alkil, halogenovan C1-C6 alkil, hidroksil, C1-C6 alkiloksi, amino, ili C1-C6 alkilamino ili neki opciono supstituisan piridil, pri čemu je opciona supstitucija halo, cijano, C1-C6alkil, C1-C6razgranat alkil, halogenovan C1-C6alkil, hidroksil, C1-C6alkiloksi, amino, ili C1-C6alkilamino.
  7. 7. Jedinjenje prema nekom od zahteva 1-5, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, kod kog je B5 neki opciono supstituisan monociklični ili biciklični heteroaril, u kom je svaki prsten neki 5, 6, ili 7-člani prsten, a opciona supstitucija je halo, cijano, C1-C6 alkil, C1-C6 razgranat alkil, halogenovan C1-C6 alkil, hidroksil, C1-C6alkiloksi, amino, ili C1-C6alkilamino.
  8. 8. Jedinjenje prema nekom od zahteva 1-5, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, kod kog je B5neki opciono supstituisan aril ili heteroaril odabran iz grupe koju čine
    i
    pri čemu je opciona supstitucija halo, cijano, C1-C6alkil, C1-C6razgranat alkil, halogenovan C1-C6alkil, hidroksil, C1-C6 alkiloksi, amino, ili C1-C6 alkilamino.
  9. 9. Jedinjenje prema zahtevima 1-5, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, kod kog je B5 odabran iz grupe koju čine
    u kojima R23, R24, i R30su svaki nezavisno nula, H, OH, halo, razgranat ili nerazgranat C1-C6alkil, cijano, C1-C6alkoksi, amino, C1-C6haloalkil, ili, R23i R24zajedno obrazuju neki aril, heteroaril ili cikl koji je vezan za jedan ili više atoma B5; a R25 je H ili neki opciono supstituisan razgranat ili nerazgranat alkil, pri čemu je opciona supstitucija halo, hidroksi ili C1-C3 alkoksi.
  10. 10. Jedinjenje prema zahtevu 9, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, kod kog su R23, R24, i R30 svaki nezavisno H, NH2, OH, Cl, Br, F, I, OMe, CN, ili CH3.
  11. 11. Jedinjenje prema zahtevu 9, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, kod kog B5 predstavlja
  12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 9 ili 11, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, kod kog R23predstavlja C1-C6 alkoksi.
  13. 13. Jedinjenje prema nekom od zahteva 1-12, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, kod kog B3 predstavlja H ili C1-C6 alkil.
  14. 14. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje ima formulu:
  15. 15. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje ima formulu:
  16. 16. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje ima formulu:
  17. 17. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje ima formulu:
  18. 18. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, prema bilo kom od zahteva 1-17 i neki farmaceutski prihvatljiv nosač.
  19. 19. Jedinjenje ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-18 za upotrebu u tretiranju bola.
  20. 20. Postupak pripreme jedinjenja, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema zahtevu 2, gde R26i R27predstavljaju H, pri čemu taj postupak obuhvata: dovođenje u kontakt
    sa pod pogodnim uslovima za obrazovanje jedinjenja koje ima strukturu
    Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20170630A 2011-03-23 2012-03-23 Ligandi opioidnih receptora i postupci njihove upotrebe i pripreme RS56111B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161466809P 2011-03-23 2011-03-23
US201261596808P 2012-02-09 2012-02-09
EP12760456.9A EP2688403B1 (en) 2011-03-23 2012-03-23 Opioid receptor ligands and methods of using and making same
PCT/US2012/030327 WO2012129495A1 (en) 2011-03-23 2012-03-23 Opioid receptor ligands and methods of using and making same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56111B1 true RS56111B1 (sr) 2017-10-31

Family

ID=46877853

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170630A RS56111B1 (sr) 2011-03-23 2012-03-23 Ligandi opioidnih receptora i postupci njihove upotrebe i pripreme

Country Status (22)

Country Link
US (8) US8835488B2 (sr)
EP (3) EP3872076A1 (sr)
JP (6) JP5912169B2 (sr)
KR (3) KR101991327B1 (sr)
CN (1) CN103702561B (sr)
AU (2) AU2012230761B2 (sr)
CA (1) CA2830742C (sr)
CY (1) CY1119057T1 (sr)
DK (2) DK2688403T3 (sr)
EA (1) EA025456B1 (sr)
ES (2) ES2857549T3 (sr)
HR (1) HRP20171021T1 (sr)
HU (2) HUE054055T2 (sr)
IL (4) IL228506A (sr)
LT (1) LT2688403T (sr)
ME (1) ME02754B (sr)
PL (2) PL3290415T3 (sr)
PT (2) PT3290415T (sr)
RS (1) RS56111B1 (sr)
SI (1) SI2688403T1 (sr)
SM (1) SMT201700325T1 (sr)
WO (1) WO2012129495A1 (sr)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ME02754B (me) 2011-03-23 2018-01-20 Trevena Inc Ligandi opioidnih receptora i postupci njihove upotrebe i pripreme
ES2553449T3 (es) 2011-07-06 2015-12-09 Gilead Sciences, Inc. Compuestos para el tratamiento de VIH
TWI706945B (zh) 2013-03-01 2020-10-11 美商基利科學股份有限公司 供治療反轉錄病毒科病毒感染之治療性化合物
WO2015130964A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
EP3350166A4 (en) 2015-09-16 2019-05-01 Metacrine, Inc. FARNESOID-X RECEPTOR AGONISTS AND USES THEREOF
CA2998493A1 (en) 2015-09-16 2017-03-23 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
WO2017049172A1 (en) 2015-09-16 2017-03-23 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
HUE048032T2 (hu) * 2015-10-15 2020-05-28 Jiangsu Hengrui Medicine Co Oxaspiro-származék, elõállítási eljárása és alkalmazásai gyógyszerekben
CN106588899B (zh) * 2015-10-15 2019-11-15 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡啶基取代的6-氧杂螺[4.5]癸烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US10588889B2 (en) * 2015-12-14 2020-03-17 Trevena, Inc. Methods of treating hyperalgesia
WO2017105881A1 (en) * 2015-12-15 2017-06-22 NeuForm Pharmaceuticals, Inc. Deuterated compounds for treating pain
HK1254673A1 (zh) * 2015-12-17 2019-07-26 Trevena, Inc. 阿片受体配体和细胞色素p450抑制剂
CN107098876B (zh) * 2016-02-23 2021-04-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯基丙酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CA3029768C (en) 2016-07-01 2022-05-17 NeuForm Pharmaceuticals, Inc. Deuterated oliceridine compounds and pharmaceutical compositions thereof useful for treating pain
SI3347352T1 (sl) 2016-08-19 2019-08-30 Gilead Sciences, Inc. Terapevtske spojine uporabne za profilaktično ali terapevtsko zdravljenje okužbe z virusom HIV
EP3555072A1 (en) * 2016-12-16 2019-10-23 Esteve Pharmaceuticals, S.A. Tetrahydropyran and tetrahydrothiopyran amide derivatives having multimodal activity against pain
KR102662065B1 (ko) * 2017-02-17 2024-05-07 트레베나, 인코포레이티드. 7-원 아자-헤테로고리 함유 델타-오피오이드 수용체 조절 화합물, 및 그의 사용 및 제조 방법
WO2018152293A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 Trevena, Inc. 5-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same
EP4596041A3 (en) 2017-03-15 2025-12-10 Eli Lilly and Company Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
JP7174709B2 (ja) 2017-03-15 2022-11-17 メタクリン，インク． ファルネソイドｘ受容体アゴニストおよびその使用
BR112019021447A2 (pt) * 2017-04-14 2020-05-05 Jiangsu Hengrui Medicine Co sal fumarato, forma cristalina i do referido sal, métodos para preparação dos mesmos, composição farmacêutica compreendendo o sal e a forma cristalina i e uso do sal fumarato, da forma cristalina i e da composição farmacêutica
CN108727347B (zh) * 2017-04-14 2020-06-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种阿片样物质受体(mor)激动剂的晶型及其制备方法
BR112019020691A2 (pt) * 2017-04-14 2020-05-12 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Composição farmacêutica contendo agonista do mor e agonista do kor, e usos da mesma
CN109206417B (zh) * 2017-07-04 2023-01-03 四川海思科制药有限公司 阿片受体激动剂及其应用
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
TWI687415B (zh) 2017-08-17 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白質膜抑制劑之固體形式
CN109516982B (zh) * 2017-09-18 2022-08-23 上海华汇拓医药科技有限公司 μ-阿片受体激动剂及其制备方法和在医药领域的应用
MX395589B (es) 2017-09-28 2025-03-25 Jiangsu Hengrui Medicine Co Método para preparar derivado de oxaespirociclo e intermediario del mismo.
CN111148515B (zh) * 2017-10-13 2022-07-19 山东绿叶制药有限公司 2,6-二氧杂螺[4,5]癸烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP2021505547A (ja) 2017-12-06 2021-02-18 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 疼痛を治療するための薬物の製造におけるｍｏｒアゴニストと組み合わせたｋｏｒアゴニストの使用
JP2021512952A (ja) 2018-02-05 2021-05-20 アルカームス・インコーポレイテッド 疼痛の処置のための化合物
JP7083398B2 (ja) 2018-02-15 2022-06-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ピリジン誘導体およびｈｉｖ感染を処置するためのその使用
KR102847339B1 (ko) 2018-02-16 2025-08-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 레트로비리다에 바이러스 감염의 치료에 유용한 치료 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체
CN111836807A (zh) * 2018-04-28 2020-10-27 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氧杂螺环类化合物及其制备方法和用途
TW202015678A (zh) * 2018-05-14 2020-05-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 一種ｍｏｒ受體激動劑醫藥組成物
CA3103522C (en) 2018-07-16 2023-11-21 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the treatment of hiv
KR20250073553A (ko) 2018-09-18 2025-05-27 일라이 릴리 앤드 캄파니 파르네소이드 x 수용체 효능제 및 그의 용도
CN112638907B (zh) * 2018-10-12 2022-04-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种阿片样物质受体(mor)激动剂的结晶形式及制备方法
CN112638906B (zh) * 2018-10-12 2022-05-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种阿片样物质受体(mor)激动剂的结晶形式及制备方法
WO2020147848A1 (zh) * 2019-01-17 2020-07-23 上海海雁医药科技有限公司 三环取代的氧杂螺环衍生物、其制法与医药上的用途
CN111662284B (zh) * 2019-03-06 2021-08-10 上海海雁医药科技有限公司 双杂环取代的氧杂螺环衍生物、其制法与医药上的用途
TW202519228A (zh) 2019-11-26 2025-05-16 美商基利科學股份有限公司 預防hiv之蛋白殼抑制劑
EP4092032A4 (en) 2020-01-17 2024-02-28 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Optically pure oxaspiro-substituted pyrrolopyrazole derivative, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof
CN113412263B (zh) 2020-01-17 2024-07-26 上海海雁医药科技有限公司 氮杂双环取代的氧杂螺环衍生物、其制法与医药上的用途
CN113214264B (zh) * 2020-01-21 2022-08-09 上海海雁医药科技有限公司 二氢吡咯并五元杂芳基取代的氧杂螺环衍生物、其制法与医药上的用途
CA3171987A1 (en) 2020-03-18 2021-09-23 Nicholas D. Smith Crystalline forms of a farnesoid x receptor agonist
US12491160B2 (en) 2020-03-18 2025-12-09 Eli Lilly And Company Formulations of a farnesoid X receptor agonist
EP4172157B1 (en) 2020-06-25 2025-11-19 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the treatment of hiv
CN114269738B (zh) * 2020-08-10 2023-09-29 成都苑东生物制药股份有限公司 一种mor受体激动剂化合物、制备方法及其用途
CN112694485B (zh) * 2020-09-10 2023-04-07 四川海品信医药科技有限公司 一种阿片受体激动剂噻吩类化合物及其制备方法
JP7751645B2 (ja) 2020-12-29 2025-10-08 上海海雁医薬科技有限公司 オキシスピロ環置換ピロロピラゾール誘導体及びその中間体並びにその調製方法
WO2023284788A1 (zh) 2021-07-13 2023-01-19 上海海雁医药科技有限公司 Mor受体激动剂的药学上可接受的盐、其多晶型物及其用途
CN115677675B (zh) * 2021-07-21 2025-09-12 成都苑东生物制药股份有限公司 一种6-氧杂螺[4,5]癸烷类化合物的盐、制备方法及用途
IL310506A (en) * 2021-08-02 2024-03-01 Shujing Biopharma Co Ltd An oxaspiro derivative, a method for its preparation and use
WO2023030319A1 (zh) * 2021-08-31 2023-03-09 天地恒一制药股份有限公司 阿片受体激动剂及其制备方法和用途
PL4445900T3 (pl) 2021-12-03 2025-09-22 Gilead Sciences, Inc. Związki terapeutyczne przeciwko zakażeniu wirusem hiv
WO2023102529A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
KR20240113832A (ko) 2021-12-03 2024-07-23 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 바이러스 감염 치료용 화합물
CN116041336B (zh) * 2022-01-21 2024-07-09 成都硕德药业有限公司 一种6-氧杂螺[4,5]癸烷类化合物的新晶型、用途及其制备方法
CN116589451B (zh) * 2022-02-11 2024-07-09 成都硕德药业有限公司 一种6-氧杂螺[4,5]癸烷类化合物的新晶型、用途及其制备方法
CN118638109B (zh) * 2024-04-30 2025-10-28 中山大学 一种阿片类药物-奥赛利定的制备方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5825980B2 (ja) 1976-02-12 1983-05-31 ヤマサ醤油株式会社 サイクリックヌクレオチドの定量法
US4602035A (en) * 1983-12-07 1986-07-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Antidepressant (3-aryl-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)alkylamines
US5223530A (en) 1990-07-31 1993-06-29 Sri, International Arylcycloalkanepolyalkylamine ligands
US5401629A (en) 1990-08-07 1995-03-28 The Salk Institute Biotechnology/Industrial Associates, Inc. Assay methods and compositions useful for measuring the transduction of an intracellular signal
AU3192295A (en) * 1994-08-11 1996-03-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted amine derivative and medicinal composition containing the same
ATE301457T1 (de) 1995-06-12 2005-08-15 Searle & Co Mittel, enthaltend einen cyclooxygenase-2 inhibitor und einen 5-lipoxygenase inhibitor
US6071918A (en) 1999-07-21 2000-06-06 Dupont Pharmaceuticals Company Combination of an opioid antagonist and a selective serotonin reuptake inhibitor for treatment of alcoholism and alcohol dependence
GB0130261D0 (en) * 2001-12-18 2002-02-06 Pfizer Ltd Lactams as tachykinin antagonists
TW200307539A (en) * 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
SI2208727T1 (sl) 2002-09-19 2012-11-30 Lilly Co Eli Diaril etri kot antagonisti opioidnega receptorja
KR101255074B1 (ko) * 2003-10-01 2013-04-16 아돌로 코포레이션 스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체 및 이의 사용 방법
WO2007041341A2 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Identification of anti-cancer compounds and compounds for treating huntington's disease and methods of treatment thereof
US20070203224A1 (en) * 2006-01-09 2007-08-30 University Of Southern California Small-molecules for treating cancer and abnormal cell proliferation disorders
US7645767B2 (en) 2006-08-31 2010-01-12 Trinity Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions for treating chronic pain and pain associated with neuropathy
JP2010508358A (ja) * 2006-11-01 2010-03-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の調節剤、並びにその使用
WO2008057856A2 (en) * 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1 and/or nf-kappab activity and use thereof
US20090028873A1 (en) 2007-07-27 2009-01-29 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted cyclohexanols
PL2260042T3 (pl) * 2008-03-27 2012-02-29 Gruenenthal Gmbh Podstawione spirocykliczne pochodne cykloheksanu
FR2939136B1 (fr) * 2008-12-02 2010-12-03 Galderma Res & Dev Nouveaux composes 4-(heterocycloalkyl)-benzene-1,3-diol comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
FR2967672B1 (fr) * 2010-11-22 2012-12-28 Sanofi Aventis Derives de nitrobenzothiazoles, leur preparation et leurs applications therapeutiques
ME02754B (me) * 2011-03-23 2018-01-20 Trevena Inc Ligandi opioidnih receptora i postupci njihove upotrebe i pripreme
US10588889B2 (en) 2015-12-14 2020-03-17 Trevena, Inc. Methods of treating hyperalgesia

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016155843A (ja) 2016-09-01
PT3290415T (pt) 2021-03-29
KR20180100453A (ko) 2018-09-10
EP2688403A1 (en) 2014-01-29
IL243318B (en) 2020-02-27
AU2017200745A1 (en) 2017-02-23
CN103702561A (zh) 2014-04-02
US20160250199A1 (en) 2016-09-01
SI2688403T1 (sl) 2017-08-31
ES2632009T3 (es) 2017-09-07
US9642842B2 (en) 2017-05-09
PL2688403T3 (pl) 2017-09-29
EP3872076A1 (en) 2021-09-01
HUE054055T2 (hu) 2021-08-30
IL228506A (en) 2016-11-30
NZ615993A (en) 2015-11-27
KR101991327B1 (ko) 2019-06-20
HK1250984A1 (en) 2019-01-18
EP2688403B1 (en) 2017-05-31
EA201391332A1 (ru) 2014-04-30
IL243318A0 (en) 2016-02-29
PL3290415T3 (pl) 2021-07-19
US20150246904A1 (en) 2015-09-03
DK3290415T3 (da) 2021-03-22
SMT201700325T1 (it) 2017-09-07
JP2020073570A (ja) 2020-05-14
HUE032948T2 (en) 2017-11-28
US9309234B2 (en) 2016-04-12
US20180311222A1 (en) 2018-11-01
WO2012129495A1 (en) 2012-09-27
JP6923683B2 (ja) 2021-08-25
US8835488B2 (en) 2014-09-16
KR20140047599A (ko) 2014-04-22
BR112013024136A2 (pt) 2020-01-14
IL284407A (en) 2021-08-31
AU2012230761B2 (en) 2016-11-03
US20170326124A1 (en) 2017-11-16
US20120245181A1 (en) 2012-09-27
HRP20171021T1 (hr) 2017-09-22
EA025456B1 (ru) 2016-12-30
EP3290415A1 (en) 2018-03-07
CA2830742A1 (en) 2012-09-27
US20220175747A1 (en) 2022-06-09
US10588898B2 (en) 2020-03-17
US11931350B2 (en) 2024-03-19
JP7248750B2 (ja) 2023-03-29
IL272165A (en) 2020-03-31
EP2688403A4 (en) 2014-10-15
DK2688403T3 (en) 2017-07-24
US20190343819A1 (en) 2019-11-14
ES2857549T3 (es) 2021-09-29
CY1119057T1 (el) 2018-01-10
CN103702561B (zh) 2017-02-22
US9044469B2 (en) 2015-06-02
JP6649341B2 (ja) 2020-02-19
NZ713143A (en) 2017-05-26
JP6243949B2 (ja) 2017-12-06
JP2023075282A (ja) 2023-05-30
CA2830742C (en) 2023-03-14
KR102129247B1 (ko) 2020-07-06
AU2012230761A1 (en) 2013-05-02
AU2017200745B2 (en) 2018-02-22
JP2014508811A (ja) 2014-04-10
US20130331408A1 (en) 2013-12-12
JP2018048193A (ja) 2018-03-29
IL272165B (en) 2021-07-29
IL284407B2 (en) 2023-04-01
JP2021176885A (ja) 2021-11-11
US11077098B2 (en) 2021-08-03
EP3290415B1 (en) 2020-12-30
ME02754B (me) 2018-01-20
LT2688403T (lt) 2017-07-25
KR101991326B1 (ko) 2019-06-20
KR20190072665A (ko) 2019-06-25
US9849119B2 (en) 2017-12-26
PT2688403T (pt) 2017-07-13
JP5912169B2 (ja) 2016-04-27
IL228506A0 (en) 2013-12-31
IL284407B (en) 2022-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11931350B2 (en) Opioid receptor ligands and methods of using and making same
EP3389656A1 (en) Combinations of opioid receptor ligands and cytochrome p450 inhibitors
HK1250984B (en) Opioid receptor ligands and methods of using and making same
NZ713143B2 (en) Opioid receptor ligands and methods of using and making same
NZ615993B2 (en) Opioid receptor ligands and methods of using and making same
HK1191179B (en) Opioid receptor ligands and methods of using and making same
HK1191179A (en) Opioid receptor ligands and methods of using and making same
HK1196035B (en) Opioid receptor ligands and methods of using and making same