RS56135B1 - Kompozicije i metode za lečenje plućne hipertenzije - Google Patents

Description

OBLAST PRONALASKA

Predmetna objava se odnosi na metode za lečenje i/ili prevenciju plućne hipertenzije administriranjem terapijski efikasnih količina selektivnog antagonista za tip-A endotelinskog receptora i inhibitora fosfodiesteraze tipa 5. Ova objava takodje se odnosi na farmaceutske formulacije koje su pogodne za takvu administraciju.

STANJE TEHNIKE

Plućna hipertenzija (PH) je prethodno klasifikovana kao primarna (idiopatska) ili sekundarna. Od skoro, Svetska zdravstvena organizacija (SZO) je klasifikovala plućnu hipertenziju u pet grupa:

Grupa 1: plućna arterijska hipertenzija (PAH);

Grupa 2: PH sa oboljenjem levog srca;

Grupa 3: PH sa oboljenjem pluća i/ili hipoksemijom;

Grupa 4: PH zbog hronične trombotičke i/ili embolijske bolesti; i

Grupa 5: ostala stanja (npr., sarkoidoza, histiocitoza X, limfangiomatoza i kompresija krvnih sudova pluća).

Videti, na primer, Rubin (2004) Chest 126:7-10.

Plućna arterijska hipertenzija (PAH) je poseban tip PH i jeste ozbiljna, progresivna i po život opasna bolest plućne vaskulature, koja se karakteriše jakom vazokonstrikcijom i abnormalnom proliferacijom glatkih mišićnih ćelija u zidovima plućnih arterija. Jaka konstrikcija krvnih sudova u plućima dovodi do vrlo visokih pritisaka plućnih arterija. Ovi visoki pritisci otežavaju srcu pumpanje krvi kroz pluća koja treba snabdeti kiseonikom. Pacijenti sa PAH pate od jako kratkog daha kako se srce bori da pumpa nasuprot ovim visokim pritiscima. Pacijenti sa PAH tipično razvijaju značajna povećanja u plućnoj vaskularnoj rezistenciji (PVR) i neprekidna povećanja u plućnom arterijskom pritisku (PAP), koje na kraju dovodi do oboljenja desne komore i smrti. Pacijenti sa dijagnozom PAH imaju lošu prognozu i jednako kompromitovan kvalitet života, sa očekivanom srednjom dužinom života 2 do 5 godina od momenta postavljanja dijagnoze ukoliko se ne leči.

Endotelin-1 (ET-1) je prvi član porodice potentnih vazokonstriktornih peptida, za koje je poznato da imaju ključnu ulogu u kardiovaskularnoj fiziologiji sisara. ET-1 je sintetisan de novo i oslobođen iz endotelnih ćelija kao odgovor na različite faktore, uključujući angiotenzin II, kateholamine, citokine, hipoksiju i jak stres. Dva podtipa receptora, endotelinski receptor tipa A (ETA) i endotelinski receptor tipa B (ETB), posreduju u efektima ET-1. Kod ljudi, ETAreceptor je prvenstveno eksprimiran u vaskularnim glatkim mišićnim ćelijama i pre svega odgovoran za vazokonstriktorne efekte ET-1. Nasuprot tome, ETBreceptori se pre svega nalaze u vaskularnom endotelijumu, i njihova aktivacija rezultira vazodilatacijom putem produkcije azot oksida i prostaciklina. ETB receptor je takođe uključen u regulaciju cirkulišućih koncentracija ET-1, kroz efekte na ekspresiju endotelinskog konvertujućeg enzima (ECE-1), i sintezu i ponovno preuzimanje ET-1 od strane endotelnih ćelija.

Ambrisentan je ne-sulfonamid, antagonist endotelinskog receptora (ERA) klase propionske kiseline sa visokim afinitetom (~12 pM) za ETAreceptor. Ambrisentan je odobren za prodaju od strane Američke agencije za hranu i lekove za lečenje PAH primenom jednom dnevno i prodaje se pod zaštićenim imenom Letairis®. Drugi selektivni antagonisti tip-A receptora uključuju sitaksentan, atrasentan, i BQ-123.

Dodatni lekovi kao što su inhibitori fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5 inhibitor) su takođe odobreni za primenu u lečenju PAH. PDE5 inhibitori su lekovi koji se koriste za blokadu degradativnog dejstva fosfodiesteraze tipa 5 na ciklični GMP u glatkom mišiću arterijskog zida u plućima i u glatkim mišićnim ćelijama koje oblažu krvne sudove koji snabdevaju corpus cavernosum penisa.

Tadalafil je PDE5 inhibitor, trenutno se prodaje pod imenom Adcirca® za lečenje plućne arterijske hipertenzije. Odobrena doza za plućnu arterijsku hipertenziju je 40 mg (dve 20-mg tablete) jednom dnevno. Neželjeni efekti tadalafila uključuju hipotenziju, gubitak vida, gubitak sluha i prijapizam. Stoga, metode za povećanje anti-PH efikasnosti selektivnih inhibitora tipa-A ERA i PDE5, kao i smanjenje potencijalnih neželjenih efekata, su izrazito potrebne. Drugi PDE5 inhibitori na tržištu ili u fazi razvoja uključuju avanafil, lodenafil, mirodenafil, sildenafil citrat, vardenafil i udenafil.

Američka patentna prijava sa brojem 2008/0139593 opisuje metodu za lečenje plućne hipertenzije, koja obuhvata administriranje terapijski efikasne količine ambrisentana pacijentu, pri čemu, na početku, vreme od prve dijagnoze stanja kod subjekta nije veće od oko dve godine. Takođe je opisan ambrisentan u kombinaciji sa jednim ili više pogodnih lekova izabranih od prostanoida, PDE5 inhibitora kao što su sildenafil, tadalafil, i vardenafil, ERA, blokatora kalcijumskih kanala, arilalkilamina, derivata dihidropiridina, derivata piperazina i drugih pogodnih jedinjenja za primenu u kombinovanoj terapiji.

Sigurnost i tolerancija kombinacije lekova ambrisentan tadalafil je već procenjena na zdravim dobrovoljcima u Spence, R. et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, vol.98, no.

12, December 2009.

Sad je otkriveno da kombinacija selektivnog tipa-A ERA i PDE5 inhibitora ima blagotvorno zajedničko dejstvo koje za rezultat ima potentnu relaksaciju plućnih kontrakcija. Na primer, zajedničko dejstvo ambrisentana i tadalafila obezbeđuje poboljšanu efikasnost smanjenja kontrakcija izazvanih endotelinom plućnih arterija i aorti pacova.

REZIME PREDMETNE OBJAVE

Ova objava opisuje administriranje selektivnog antagonista tipa-A endotelinskog receptora (selektivan tip-A ERA) u kombinaciji sa inhibitorom fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5 inhibitor) koji istovremeno deluje na relaksaciju plućnih kontrakcija i/ili inhibiranje plućnog arterijskog pritiska uzrokovanog hipoksijom (PAP). Sposobnost da se relaksira plućna kontrakcija ili inhibira PAP je korisna za lečenje i prevenciju plućne hipertenzije kod pacijenata, kao i raznih drugih stanja, koja su ovde opisana. Ova kombinovana terapija dovodi do poboljšanih terapijskih efekata kada je selektivni tip-A ERA administriran u terapijski efikasnoj dozi i kada je PDE5 inhibitor administriran u terapijski efikasnoj dozi. Bilo jedan ili oba selektivan tip-A ERA i PDE5 inhibitor mogu biti administrirani u količini manjoj od njima odgovarajuće standardne terapijske doze usled njihovog zajedničkog dejstva.

Odredjeni odnosi dva agensa čak i povećavaju efektivnost zajedničkog dejstva tako da je suštinski veća od zbira efektivnosti pojedinačnih administriranja svakog agensa (t.j., administriranja agensa pojedinačno). U jednom aspektu, odnos količine selektivnog tipa-A ERA i količine PDE5 inhibitor, sa ciljem da se postigne ovakva poboljšana efektivnost, može biti od oko 2:1 do oko 1:3. Alternativno, odnos količine selektivnog tipa-A ERA i količine PDE5 inhibitora može biti u opsegu od 1:1, 1:1.5, 1:2, 1:2.5, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 ili1:10 do oko 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:15 ili 1:20. U drugom aspektu, ovakve kombinacije mogu dostići efektivnost koja je najmanje oko 5%, ili alternativno 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 80%, 90% ili 100% veća od zbira efektivnosti pojedinačnih administracija svakog agensa.

Neograničavajući primeri selektivanog tipa-A ERA uključuju ambrisentan i sitaksentan i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Prema predmetnom pronalasku, selektivni tip-A ERA je ambrisentan. Primeri PDE5 inhibitora uključuju, bez ograničenja, tadalafil, avanafil, lodenafil, mirodenafil, sildenafil citrat, vardenafil i udenafil i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Prema predmetnom pronalasku, PDE5 inhibitor je tadalafil.

Prema tome, u jednom aspektu, ova objava je usmerena ka metodi za lečenje i/ili prevenciju plućne hipertenzije pacijenta kod koga postoji takva potreba. Metod obuhvata administriranje terapijske količine ambrisentana ili njegovih soli u kombinaciji sa tadalafilom ili njegovim solima, gde je odnos količina ambrisentana ili njegovih soli i količina tadalafila ili njegovih soli u opsegu od oko 1:1 do oko 1:10, ili alternativno od oko 1:2 do oko 1:5, ili alternativno oko 1:3.

Drugi aspekt ove objave obezbeđuje metod za lečenje ili prevenciju plućne hipertenzije kod pacijenta kod koga postoji takva potreba obuhvata administriranje pacijentu terapijske količine ambrisentana ili njegovih soli ili u kombinaciji sa tadalafilom ili njegovim solima, gde je efektivnost administracije ambrisentana i tadalafila najmanje oko 25%, ili alternativno 40% ili 50%, veća od zbira efektivnosti pojedinačnih administracija ambrisentana i tadalafila.

Nadalje obezbedjena, u jednom aspektu, je metoda za lečenje ili prevenciju plućne hipertenzije pacijentu kod koga postoji takva potreba koja obuhvata administraciju pacijentu, jednom dnevno, terapijske količine ambrisentana ili njegovih soli u kombinaciji sa tadalafilom ili njegovim solima, gde je odnos količina ambrisentana ili njegovih soli i količina tadalafila ili njegovih soli oko 1:3.

U bilo kom od tehničkih rešenja opisanih ovde, plućna hipertenzija sadrži plućnu arterijsku hipertenziju (PAH), uključujući ali bez ograničenja na idiopatsku PAH, familijalnu PAH ili PAH povezanu sa drugom bolešću ili stanjem. U jednom aspektu, PAH na početku je iz klase I, II, III ili IV SZO.

KRATAK OPIS NACRTA

Kako se koristi kroz Slike, termin "AMB" se odnosi na ambrisentan, "TAD" se odnosi na tadalafil, "BOS" se odnosi na bosentan, i"MAC" se odnosi na macitentan.

Slika 1 prikazuje da su ambrisentan (10 nM) i tadalafil (30 nM), u kombinaciji, relaksirali endotelinom-izazvanu kontrakciju plućnih arterija i aorti pacova značajno efikasnije od pojedinačnih administracija bilo kog leka. Podaci su prikazani kao srednja vrednost±SEM, n=3. *p<0.01 u odnosu na terapiju pojedinačnim lekom sa 10 nM Ambrisentana ili 30 nM tadalafila.

Slika 2 prikazuje da je kombinacija ambrisentana i tadalafila pokazala više od aditivnih efekata u odnosu na terapiju pojedinačnim lekom bilo kojeg od dva leka, i stoga, blagotvorno zajedničko dejstvo postoji izmedju ambrisentana i tadalafila. Ovakvo zajedničko dejstvo, medjutim, nije primećeno izmedju neselektivnih ERA, kao što su bosentan i macitentan, kada su administrirani sa tadalafilom. *p<0.01 u odnosu na Ambrisentan (AMB) ili Tadalafil (TAD). #p<0.05 u odnosu na pojedinačne administracije Bosentana (BOS), Macitentana (MAC) i TAD ili kombinaciju ABM sa TAD. ---: predstavlja predvidjeni dodatni efekat AMB sa TAD.

Slika 3 prikazuje efekte TAD sa AMB sa BOS u svrhu umanjivanja ET-1-izazvanih kontrakcija aortnih prstenova kod pacova. Podaci su prikazani kao srednja vrednost ± SEM. *p<0.01 u odnosu na 10 nM AMB ili 30 nM TAD. #p<0.05 u odnosu na 100 nM BOS ili 30n M TAD. ---: predstavlja aditivni efekat AMB sa TAD. Podaci pokazuju da je efekat kombinacije AMB i TAD veći od aditivnih efekata svakog leka ponaosob (označeno isprekidanom linijom), dok kombinovani efekat BOS i TAD nije.

Slika 4. Su grafikoni kontrakcija koji prikazuju efekte TAD u kombinaciji sa AMB ili BOS na ET-1-izazvane kontrakcije aortnih prstenova pacova (gornji: bez lečenja; srednji: AMB+TAD; donji: BOS+TAD). Prikazano je da kombinacija AMB i TAD (srednji) relaksira kontrakcije u značajnijoj meri od kombinacije BOS i TAD (donji).

Slika 5 prikazuje da je endotel uključen u zajedničko dejstvo ili aditivni efekat antagonistea ET Receptora sa TAD.

Slika 6 prikazuje da u prisustvu BQ-788, a selektivan tip-B antagoniste endotelinskog receptora, kombinovani efekat AMB sa TAD je značajano umanjen. Ovo ukazuje da je ET tip-B receptor uključen u efekat zajedničkog dejstva AMB sa TAD.

Slika 7 ilustruje ET-1 i PDE5 signalizaciju endotelnim ćelijama i glatkim mišićnim ćelijama.

Slika 8 ilustruje mehanizam u osnovi zajedničkog dejstva izmedju selektivnog tipa-A ERA iPDE5 inhibitora koji za cilj ima vazorelaksaciju na dva različita načina.

Slika 9 ilustruje nedostatak blagotvornog zajedničkog dejstva izmedju ne-selektivnog ERA ili selektivnog tipa-B ERA I PDE5 inhibitora koji za cilj imaju isti put.

Slika 10 pokazuje zajedničko dejstvo izmedju TAD sa AMB u in vivo životinjskom modelu plućne arterijske hipertenzije (PAH).

DETALJAN OPIS OBJAVE

1. Definicije i opšti parametri

Kako su korištene u predmetnoj specifikaciji, sledeće reči i fraze su uopšteno namenjene da imaju značenje kako je navedeno ispod, osim u slučajevima kada kontekst u kojem su korištene nalaže drugačije.

Treba obratiti pažnju da kao što je korišćeno ovde i u patentnim zahtevima, neodredjeni i odredjeni oblici jednine uključuju i množinu osim ako kontekst jasno ne nalaža drugačije. Stoga, na primer, reference "farmaceutski prihvatljivi nosač" u kompoziciji uključuje dva ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, i tako dalje.

"Koji sadrži" treba da označi da kompozicije i metode uključuju nabrojane elemente, ali da ne isključuju druge."Suštinski se sastoji od" kada se koristi da se definišu kompozicije i metode će imati značenje koje isključuje druge elemente od suštinskog značaja za kombinaciju za namenjenu primenu. Stoga, kompozicija koja se suštinski sastoji od elemenata definisanih ovde ne bi isključivao zagađivače u tragovima nastale pri metodi izolacije i prečišćavanja i od farmaceutski prihvatljivih nosača, kao što su slani rastvor puferisan fosfatom, konzervansi, i slično. "Sastoji se od" treba da označava isključivanje više od elemenata u tragovima drugih sastojaka i suštinske korake metode za administriranje kompozicija ove objave. Tehnička rešenja definisana svakim od ovih tranzicionih termina su u okviru obima ove objave.

"Antagonista endotelinskih receptora (ERA)" je agens koji blokira endotelinske receptore. Postoje najmanje dva velika poznata endotelinska receptora, ETA i ETB, od kojih su oba Receptori vezani za G protein čija aktivacija rezultira povećanjem nivoa intraćelijskog – slobodnog kalcijuma. Postoje tri glavne vrste ERAs: selektivan tip-A antagonista receptora, t.j, sitaksentan, ambrisentan, atrasentan, BQ-123, koji utiču na endotelinske A receptore; dualne antagoniste, t.j., bosentan, macitentan, tezosentan, koji utiču na oba endotelinska A i B receptora; i selektivni tip-B antagonisti receptora, t.j., BQ-788, koji utiču na endotelinske B receptore.

"Selektivan antagonista tipa-A endotelinskih receptora " ili "selektivan tip-A ERA" selektivano ciljaju tip-A endotelinski receptor.

"Ambrisentan" ili "AMB" je opisan u Američkim patentima sa brojevima: 5,703,017; 5,932,730 i 7,109,205. Odnosi se na hemijsko jedinjenje, (2S)-2-[(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksi]-3-metoksi-3,3-difenilpropanska kiselina i ima sledeću hemijsku formulu:

Ambrisentan je odobren zaa prodaju od strane Američke administracije za hranu i lekove - U.S. Food and Drug Administracija (FDA) za tretman jednom dnevno PAH-a i pojavljuje se na tržištu pod robnim imenom Letairis®.U Evropi, Ambrisentan je odobren pod robnim imenom Volibris®.

"Ambrisentan" može da uključuje metabolite ambrisentana opisane u Američkoj patentnoj prijavi sa brojem 2010/0204163. Metaboliti ambrisentana uključuju jedinjenja koja imaju sledeću hemijsku formulu:

gde je R<1>je -OH ili -OCH3; R<2>je -H, niži alkil ili glikozidil; i R<3>i R<4>su nezavisno -CH3, -C(O)H ili -CH2OR<6>, gde je R<6>je -H ili grupa hidrokarbil koja ima 1 do 20 atoma ugljenika.

"Sitaksentan" se odnosi na hemijsko jedinjenje N-(4-hloro-3-metil-1,2-oksazol-5-il)-2-[2-(6-metil-2H-1,3-benzodioksol-5-il)acetil]tiofen-3-sulfonamid, i njegove farmaceutski prihvatljive soli. Sitaksentan je opisan u Barst RJ et al., (2004) American Journal of Respiratory Critical Care Medicine 169 (4): 441-7. Sitaksentan ima sledeću hemijsku formulu:

Sitaksentan se pojavljuje na tržištu kao Thelin® za lečenje PAH 2008-e godine ali je kasnije uklonjen sa tržišta 2010-e godine.

"Inhibitor fosfodiesteraze tip 5" ili "PDE5 inhibitor" se odnosi na agens koji blokira degradativnu akciju fosfodiesteraze tipa 5 na cikličnom GMP u glatkom mišiću arterijskog zida u plućima i u glatkim mišićnim ćelijama kojima su obloženi krvni sudovi koji snabdevaju corpus cavernosum penisa. PDE5 inhibitori se koriste za lečenje plućne hipertenzije i u lečenju erektilne disfunkcije. Primeri PDE5 inhibitora uključuju, bez ograničenja, tadalafil, avanafil, lodenafil, mirodenafil, sildenafil citrat, vardenafil i udenafil i njihove farmaceutski prihvatljive soli. U predmetnom pronalasku, PDE5 inhibitor je tadalafil.

"Tadalafil" ili "TAD" je opisano u Američkim patentima sa brojevima 5,859,006 i 6,821,975. Odnosi se na hemijsko jedinjenje, (6R-trans)-6-(1,3-benzodioksol-5-il)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-pirazino [1', 2':1,6] pirido[3,4-b]indol-1,4-dion i ima sledeću hemijsku formulu:

Tadalafil je trenutno na tržištu u obliku pilule za lečenje erektilne disfunkcije (ED) pod robnim imenom Cialis® i pod robnim imenom Adcirca® za lečenje PAH.

"Avanafil" se odnosi na hemijsko jedinjenje 4-[(3-Hloro-4-metoksibenzil)amino]-2-[2-(hidroksimetil)-1-pirolidinil-N- (2-pirimidinilmetil)-5-pirimidinkarboksamid, i njegove farmaceutski prihvatljive soli. Avanafil je opisan u Limin M. et al., (2010) Expert Opin Investig Lekovi, 19(11):1427-37. Avanafil ima sledeću hemijsku formulu:

Avanafil je u procesu razvijanja za erektilnu disfunkciju. Avanafil trenutno nije povezan ni sa jednim žigom ali ga razvija Vivus Inc.

"Lodenafil" se odnosi na hemijsko jedinjenje, bis-(2-{4-[4-etoksi-3-(1-metil-7-okso-3-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-benzensulfonil]piperazin-1-il}-etil)karbonat i ima sledeću hemijsku formulu:

Više informacija u vezi lodenafila je dostupno na Toque HA et al., (2008) European Journal of PharmacoLogy, 591(1-3):189-95. Lodenafil proizvodi Cristália Produtos Químicos e Farmacêuticos u Brazilu i prodaje se u Brazilu pod robnim imenom Helleva®. Podvrgnut je Fazi III kliničkih ispitivanja, ali još uvek nije odobren za primenu u Sjedinjenim Američkim Državama od strane U.S. FDA.

"Mirodenafil" se odnosi na hemijsko jedinjenje, 5-Etil-3,5-dihidro-2-[5-([4-(2-hidroksietil)-1-piperazinil]sulfonil)-2-propoksifenil]-7-propil-4H-pirolo[3,2-d]pirimidin-4-on i ima sledeću hemijsku formulu:

Više informacija oko mirodenafil se može naći na Paick JS et al., (2008) The Journal of Sexual Medicine, 5 (11): 2672-80. Mirodenafil nije trenutno odobren za primenu u Sjedinjenim Američkim Državama ali se sprovode klinička ispitivanja.

"Sildenafil citrat," se pojavljuje na tržištu pod imenom Viagra®, je opisan u Američkom Patentu sa brojem 5,250,534. Odnosi se na 1-[4-etoksi-3-(6,7-dihidro-1-metil-7-okso-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fenilsulfonil]-4-metilpiperazin i ima sledeću hemijsku formulu:

Sildenafil citrat, koji se prodaje kao Viagra®, Revatio® i pod drugim različitim robnim imenima, je naznačen da leči erektilnu disfunkciju i PAH.

"Vardenafil" se odnosi na hemijsko jedinjenje, 4-[2-Etoksi-5-(4-etilpiperazin-1-il)sulfonil-fenil]-9-metil-7-propil-3,5,6,8-tetrazabiciklo[4.3.0]nona-3,7,9-trien-2-on i ima sledeću hemijsku formulu:

Vardenafil je opisan u američkim Patentima sa brojevima 6,362,178 i 7,696,206. Vardenafil se pojavljuje na tržištu pod robnim imenom Levitra® za lečenje erektilne disfunkcije.

"Udenafil" se odnosi na hemijsko jedinjenje, 3-(1-metil-7-okso-3-propil-4,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-(1-metilpirolidin-2-il)etil]-4-propoksibenzensulfonamid i ima sledeću hemijsku formulu:

Više informacija u vezi udenafila se može naći na Kouvelas D. et al., (2009) Curr Pharm Des, 15(30):3464-75. Udenafil se pojavljuje na tržištu pod robnim imenom Zydena® ali nije odobren za primenuu Sjedinjenim Američkim Državama.

Svako od jedinjenja opisanih iznad, kako je korišćeno kroz specifikaciju, može da uključuje slobodnu kiselinu, slobodnu bazu, ili farmaceutski prihvatljivu so istih.

Kao što je ovde korišćeno, termin "so" se odnosi na farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja koja je dobijena iz raznovrsnih fiziološki prihvatljivih organskih i neorganskih suprotno naelektrisanih jona. Ovakvi kontra joni su dobro poznati u stanju tehnike i uključuju, samo u smislu primera, natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, aluminijum, litijum i amonijum, na primer tetraalkilamonijum, i slično kada molekul sadrži kiselu funkcionalnu grupu; i kada molekul sadrži baznu funkcionalnu grupu, soli organskih i neorganskih kiselina, kao što su hidrohlorid, sulfat, fosfat, difosfat, nitrat hidrobromid, tartarat, mesilat, acetat, malat, maleat, besilat, fumarat, tartarat, sukcinat, citrat, laktat, pamoat, salicilat, stearat, metansulfonat p-toluensulfonat i oksalat, i slično. Pogodne farmaceutski prihvatljive soli takođe uključuju one navedene u Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, pg. 1418 (1985) and P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Soli Properties, Selection, and Use; 2002. Primeri kiselih adicionih soli uključuju one formirane iz kiselina kao što su jodovodonična, fosforna, metafosforna, nitratna i sumporna kiselina, i sa organskim kiselinama, kao što su alginska, askorbinska, antranilna, benzoeva, kamforsumporna, limunska, embonska (pamoična), etansulfonska, mravlja, fumarna, furoatna, galakturonska, gentizinska, glukonska, glukuronska, glutaminska, glikolna, izonikotinska, izotionska, mlečna, jabučna, bademova, metansulfonska, galaktarinska, pantotenska, fenilacetatna, propionska, šećerna, salicilna, stearinska, sukcinatna, sulfanilinska, trifluorosirćetna i arilsulfonska na primer benzensulfonske i p-toluensulfonske kiseline. Primeri baznih adicionih soli koje se formiraju sa alkalnim metalima i zemnoalkalnim metalima i organskim bazama uključuju hloroprokain, holin, N,N-dibenziletilendiamin, dietanolamin, etilendiamin, lizin, meglumain (N-metilglukamin), i prokain, kao i interno formirane soli. Soli koje imaju ne-fiziološki prihvatljiv anjon ili katjon se nalaze u okviru predmetne objave kao korisni intermedijeri za pripremu fiziološki prihvatljivih soli i/ili za primenu u ne-terapijskim, na primer, in vitro, situacijama.

Predmetna objava specifično razmatra ubotrebu soli i ambrisentana i tadalafil i nadalje razmatra smeše soli tadalafila i/ili ambrisentana.

U određenim tehničkim rešenjima, ambrisentan i/ili tadalafil kao što je ovde korišćeno nisu bili dovoljno jonizovani i mogu biti u formi ko-kristala. U jednom tehničkom rešenju, predmetna objava obezbeđuje kompoziciju ko-kristala koja sadrži ko-kristal ambrisentana i/ili tadalafila, gde navedeni ko-kristal sadrži ambrisentan i/ili tadalafil i prvobitni ko-kristal. Termin "ko-kristal" se odnosi na kristalni materijal koji sadrži ambrisentan i/ili tadalafil ili jedan ili više agensa koji formiraju kristal, kao što je farmaceutski prihvatljiva so. U nekim tehničkim rešenjima, ko-kristal može imati poboljšanu osobinu u poredjenju sa slobodnim oblikom (tj., slobodan molekul, cviter jon, hidrat, solvat, itd.) ili solju (koji uključuje hidrate soli i solvate). U daljim tehničkim rešenjima, poboljšana osobina je izabrana iz grupe koja se sastoji od: povećane rastvorljivosti, povećanog rastvaranja, povećane bioraspoloživosti, povećanog odgovor na dozu, smanjene higroskopnosti, kristalnog oblika normalnog amorfnog jedinjenja, kristalnog oblika jedinjenja od kog se teško dobijaju soli ili je nemoguće dobiti soli, smanjene raznovrsnosti oblika, poželjnije morfologije, i slično. Metode za pravljenje i karakterizaciju ko-kristala su dobro poznateprosečnim poznavaocima oblasti.

Fraza "kombinovana terapija", u definisanju primene selektivnog antagonista ambrisentana tipa-A endotelinskog receptora iz zahteva i tadalafila PDE5 inhibitora iz zahteva, bi trebalo da obuhvati administraciju svakog agensa po sekvencijalnom režimu koji će obezbediti blagotvorne efekte kombinacije lekova, i takodje bi trebalo da obuhvati koadministraciju ovih agensa suštinski simultano, kao što su putem oralnog unošenja jedne kapsule sa fiksnim odnosom ovih aktivnih agensa ili unošenjem više, odvojenih kapsula za svaki agens. "Kombinovana terapija" će takođe uključiti istovremenu ili sekvencijalnu administraciju putem intravenskih, intramišićnih ili drugih parenteralnih puteva u telo, uključujući direktnu absorpciju kroz tkiva mukoznih membrana, koje se nalaze u sinusnim prolazima. Sekvencijalna administracija će takođe uključiti kombinaciju lekova gde individualni elementi mogu biti administrirani u različito vreme i/ili različitim putevima ali koji deluju u kombinaciji da obezbede blagotvorni efekat, kao što je poboljšana efektivnost.

U specifičnom rešenju, kombinovana terapija se suštinski sastoji od dva aktivna agensa, naime, zahtevanog selektivnog tipa-A antagoniste endotelinskog receptora i zahtevanog PDE5 inhibitora.

U drugom tehničkom rešenju, kombinovana terapija je trostruka kombinacija koja sadrži zahtevani selektivni antagonist tipa-A endotelinskog receptora, zahtevani PDE5 inhibitor i treći aktivni agens efektivan u lečenju stanja plućne hipertenzije ili stanja povezanih sa istom. Ilustrativno i bez ograničenja, kombinacija može da uključuje treći aktivni agens izabran iz grupe koja se sastoji od prostanoida, ostalih fosfodiesteraznih inhibitora koji nisu tadalafil, drugih antagonista endotelinskih receptora osim ambrisentana, blokatora kalcijumskih kanala, diuretika, antikoagulanasa, kiseonika i kombinacija istih.

Fraza "terapijski-efikasan" je namenjena da kvalifikuje količinu svakog agensa za primenu u kombinovanoj terapiji koja će postići cilj poboljšanja plućnih funkcija, dok izbegava ili smanjuje neželjeni sporedni efekat tipično povezan sa svakim agensom. Terapijski efikasna količina će varirati u zavisnosti od specifične aktivnosti terapijskih agensa koji se koriste, težine stanja bolesti pacijenta, i godina, fizičkog stanja, prisustva drugih bolesti, i nutricionog statusa pacijenta. Dodatno, drugi lek koji pacijent može da prima će delovati na terapijski efikasna količinu terapijskog agensa koji treba da se administrira.

"Zajedničko dejstvo" označava da je terapijski efekat PDE5 inhibitora tadalafila kada je administriran u kombinaciji sa selektivnim antagonistom tipa-A endotelinskog receptora ambrisentanom (ili obrnuto) veći od zbira terapijskih efekata agensa kada su administrirani pojedinačno. Termin "terapijski količina" korišćen ovde uključuje terapijsku količinu jednog ili oba leka koje su manje od standardnih, što znači da je količina potrebna za postizanje željenog efekta niža nego kada se lek koristi pojedinačno. Terapijska količina takođe uključuje kada jedan lek dat u standardnoj terapijskoj dozi i drugi lek je administriran u dozi manjoj od terapijske. Na primer, ambrisentan može biti dat u terapijskoj dozi i tadalafil može biti dat u terapijskoj dozi manjoj od standardne da bi obezbedio poboljšan rezultat. U nekim tehničkim rešenjima, oba leka mogu biti administrirani u standardnim terapijskim dozama radi mnogo veće efikasnosti.

Termin "lečenje" ili "tretiranje" označava svako lečenje bolesti ili stanja kod subjekta, kao što je sisar, uključujući: 1) prevenciju ili zaštitu protiv bolesti ili stanja, to jest, uzrokovanje da se klinički simptomi ne razviju; 2) inhibiranje bolesti ili stanja, to jest, zaustavljanje ili supresija razvoja kliničkih simptoma; i/ili 3) olakšavanje bolesti ili stanja to jest, uzrokovanje regresije kliničkih simptoma.

Kao što je ovde korišćeno, termin "prevencija" se odnosi na profilaktički tretman pacijenta kod koga postoji takva potreba. Profilaktički tretman može biti postignut obezbedjivanjem prikladne doze terapijskih agensa subjektu koji se nalazi pod rizikom od oboljenja, samim tim suštinski sprečavajući pojavu oboljenja.

Prosečnim poznavaocima bolesti će biti jasno da u ljudskoj medicini, nije uvek moguće napraviti razliku izmedju "prevencije" i "supresije" pošto krajnji induktivni dogadjaj ili dogadjaji mogu biti nepoznati, latentni, ili pacijent nije konstatovan do dugo nakon što su se dogadjaj ili dogadjaji odigrali. Stoga, kao što je ovde korišćeno termin "profilaksa" je predvidjen kao element "lečenja" da bi obuhvatio oba "prevenciju" i "supresiju" kako je ovde definisano. Termin "zaštita," kao što je ovde korišćeno, je predvidjen da uključi "profilaksu." Termin "podložan" se odnosi na pacijenta koji je imao najmanje jednu pojavu naznačenog stanja.

Termin "pacijent" se tipično odnosi na "sisara" što uključuje, bez ograničenja, čoveka, majmune, zečeve, miševe, kućne ljubimce, kao što su psi i mačke, domaće životinje, kao što su krave, konji, ili svinje, i laboratorijske životinje.

Kao što je ovde korišćeno, "farmaceutski prihvatljiv nosač" uključuje bilo koji i sve rastvarače, disperzione medijume, omotače, antibakteriajske i antifungalne agense, izotonične i agense koji odlažu apsorpciju i slično. Upotreba ovakvih medijuma i agensa za farmaceutski aktivne supstance je dobro poznat u stanju tehnike. Osim ukoliko je bilo koji konvencionalni medijum ili agens nekompatibilan sa aktivnim sastojkom, njegova upotreba u terapijskim kompozicijama je razmatrana. Dodatni aktivni sastojci takođe mogu biti uključeni u kompozicije.

"Intravenska administracija" je administracija supstanci direktno u venu, ili "intravenski". U poredjenju sa drugim putevima administracije, intravenski (IV) put je najbrži način za dostavljanje fluida (tečnosti) i lekova kroz telo. Pumpa za infuziju može da omogući preciznu kontrolu protoka i ukupne isporučene količine, ali u slučajevima gde promena u protoku ne bi imala ozbiljne posledice, ili ako pumpe nisu dostupne, kapaljka je često ostavljena da teče jednostavnim postavljanjem kese iznad nivoa pacijenta i upotrebom kleme (štipaljke) da bi se regulisao protok. Alternativno, brzi infuzer može biti korišćen ukoliko pacijent zahteva visok protok i ako IV pristupni uredjaj ima dovoljno veliki obim da to omogući. Ovo je ili manžetna na naduvavanje koja se psotavlja oko kese sa tečnošću sa ciljem da nagna tečnost u pacijenta ili sličan električni uredjaj koji takodje može da zagreva tečnost koja se administrira infuzijom. Kada pacijent zahteva lekove samo u odredjeno vreme, koristi se naizmenična infuzija, koja ne zahteva dodatnu tečnost. Može da koristi iste tehnike kao intravenska kapalica (pumpa ili gravitaciono kapanje), ali nakon što je kompletna doza leka data, cevčice se isključuju iz IV pristupnog uredjaja. Neki lekovi se takodje daju putem IV injekcija ili bolusa, što znači da je špric povezan na IV pristupni uredjaj i lek je ubrizgan direktno (polako, u slučaju da može da iritira venu ili uzrokuje previše brz efekat). Jednom kada je lek ubrizgan u protok tečnosti IV cevčica mora postojati sredstvo koje osigurava da lek stigne od cevčice do pacijenta. Ovo se uobičajeno postiže dozvoljavanjem da tečnost teče normalno i samim tim prenosi lek u krvotok; medjutim druga injekcija tečnosti se ponekad koristi, “ispirač”, nakon injekcije da bi pogurao lek u krvotok brže.

"Oralna administracija" je put administracije gde se supstanca uzima preko usta, i uključuje bukalnu, sublabijalnu i sublingvalnu administraciju, kao i enteralnu administraciju i one kroz respiratorni trakt, osim ako je nije učinjena kroz na primer intubaciju da lek ne bi došao u kontakt sa nekom od oralnih sluznica. Tipična forma za oralnu administraciju oterapijskih agensa uključuje upotrebu tableta ili kapsula.

2. Metode

Uopšteno, predmetna objava se odnosi na metode za lečenje ili prevenciju plućne hipertenzije. Metod obuhvata administraciju terapijske količine selektivnog antagonista tipa-A endotelinskog receptora (selektivan tip-A ERA) i inhibitora fosfodiesteraza tipa 5r (PDE5 inhibitor). U posebnom aspektu, metod obuhvata administriranje terapijske količine tadalafila ili njegovih soli i terapijska količina ambrisentana i njegovih soli. U jednom tehničkom rešenju, jedan ili oba ambrisentan ili tadalafil su administrirani u efikasnoj količini. Dva agensa mogu biti administrirani pojedinačno ili zajedno u odvojenim ili kombinovanim doznim jedinicama. Ukoliko je administriran pojedinačno, ambrisentan može biti administriran pre ili nakon administracije tadalafila.

Kako se nadalje razmatra u Primerima, ovde je predstavljen dokaz zajedničkog dejstva kombinacije ambrisentana (AMB) i tadalafila (TAD) u svrhu relaksacije endotelinskiindukovane kontrakcije i inhibiranja plućnog arterijskog pritiska indukovanog hipoksijom (PAP) u životinjskom modelu plućne arterijske hipertenzije (PAH). Takva poboljšana efikasnost zajedničkog dejstva je očigledna pošto je kombinovani efekat veći od zbirnih efekata pojedinačnih administracija svakog leka. U jednom aspektu, takva poboljšana efikasnost iznosi najmanje oko 5% poboljšane efektivnosti u odnosu na zbirnu efikasnost pojedinačne administracije svakog leka. Alternativno, takvo poboljšanje je oko 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 80%, 90% ili 100%. Drugim rečima, kombinacije mogu da postignu efektivnost koja je najmanje oko 5%, ili alternativno 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 80%, 90% ili 100% veća od zbira efektivnosti pojedinačnih administracija bilo kog od agensa.

Kako je demonstrirano u Primerima, takav poboljšan efekat ne postoji izmedju TAD i a ne-selektivnih ERA kao što su bosentan (BOS) ili macitentan (MAC). Samim tim ovi rezultati, sugerišu da tip-B endotelinskog receptor u endotelijumu doprinosi poboljšanom efektu ambrisentana i tadalafila na vazorelaksaciju. Kako je ilustrovano na slikama 8 i 9, poboljšan efekat se dobija usled zajedničkog delovanja ambrisentana i tadalafila u putevima redom endotelinskog receptora tipa-A i PDE5. Prema tome, slični poboljšani efekti su pronađeni izmedju bilo kog selektivnog tipa-A ERA I bilo kog PDE5 inhibitora. Dodatno, kombinacija selektivnog tipa-A ERA i PDE5 inhibitora takođe rezultira poboljšanim efektima pri tretiranju drugih bolesti i stanja povezanih sa aktivnostima endotelinskog receptora tipa-A.

Kako sugeriše gore pomenuti mehanizam, poboljšan efekat zajedničkog dejstva selektivnog tipa-A ERA i PDE5 inhibitora zavisi količina svakog pojedinačnog agensa i/ili odnosa takvih količina. U jednom aspektu, odnos količina selektivnog tipa-A ERA i količina PDE5 inhibitora, sa ciljem da postigne takve poboljšane efekte, može biti od oko 2:1, ili alternativno 1:1, 1:1.5, 1:2, 1:2.5, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 ili 1:10 do oko 1:3, ili alternativno oko 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:15 ili 1:20.

U jednom aspektu, odnos količina je odnos molarnih količina svakog agensa. U drugom aspektu, odnos količina je odnos masa svakog agensa.

U nekim tehničkim rešenjima, odnos količine selektivnog tipa-A ERA i količine PDE5 inhibitora, sa ciljem da se postignu poboljšani efekti, je oko 1:3, što, primera radi, može biti od oko 1:1.5 do oko 1:5, ili alternativno od oko 1:2 do oko 1:4. U drugom aspektu, odnos je odnos masa svakog agens. U jednom aspektu, količina ambrisentana ili njegovih soli je od oko 5 mg do oko 10 mg na dan za humanog subjekta. U drugom aspektu, količina tadalafila ili njegovih soli je od oko 15 mg do oko 30 mg na dan za humanog subjekta.

U nekim tehničkim rešenjima, odnos količina selektivnog tipa-A ERA i količina PDE5 inhibitora, sa ciljem da se postignu poboljšani efekti, je oko 1:1, što, primera radi, može biti od oko 2:1 do oko 1:2, ili alternativno od oko 1:1 do oko 1:2. U drugom aspektu, odnos je odnos masa svakog agens. U jednom aspektu, količina ambrisentana ili njegovih soli je od oko 5 mg do oko 10 mg na dan za humanog subjekta. U drugom aspektu, količina tadalafil ili njegovih soli je od oko 5 mg do oko 10 mg na dan za humanog subjekta.

U nekim tehničkim rešenjima, odnos količine selektivnog tipa-A ERA i količine PDE5 inhibitora, sa ciljem da se postignu poboljšani efekti, je oko 1:10, što, na primer, može biti od oko 1:5 do oko 1:15, ili alternativno od oko 1:8 do oko 1:12. U drugom aspektu, odnos je odnos masa svakog agensa. U jednom aspektu, količina ambrisentana ili njegovih soli je od oko 2 mg do oko 5 mg na dan za humanog subjekta. U drugom aspektu, količina tadalafila ili njegovih soli je od oko 20 mg do oko 40 na dan za humanog subjekta.

U nekim tehničkim rešenjima, odnos količina selektivnog tipa-A ERA i količina PDE5 inhibitora, sa ciljem da se postignu poboljšani efekti, je oko 1:4, što na primer, može biti od oko 1:2 do oko 1:7, ili alternativno od oko 1:3 do oko 1:5. U drugom aspektu, odnos je odnos masa svakog agensa. U jednom aspektu, količina ambrisentana ili njegovih soli je od oko 5 mg do oko 10 mg na dan za humanog subjekta. U drugom aspektu, količina tadalafila njegovih soli je od oko 30 mg do oko 40 mg na dan za humanog subjekta.

U nekim tehničkim rešenjima, odnos količina selektivnog tipa-A ERA i količina PDE5 inhibitora, sa ciljem da se postignu poboljšani efekti, je oko 1:8, što, primera radi, može biti od oko 1:5 do oko 1:10, ili alternativno od oko 1:7 do oko 1:9. U drugom aspektu, odnos je odnos težina svakog od agensa. U jednom aspektu, količina ambrisentana ili njegovih soli je od oko 2 mg do oko 5 mg na dan za humanog subjekta. U drugom aspektu, količina tadalafila ili njegovih soli je od oko 30 mg do oko 40 mg na dan za humanog subjekta.

Neograničavajući primeri bolesti ili stanja povezanih sa aktivnošću endotelnih receptora tipa-A uključuje hipertenziju, plućnu hipertenziju, infarkt miokarda, anginu pektoris, akutno oštećenje bubrega, insuficijenciju bubrega, cerebralne vazospazme, cerebralnu ishemiju, subarahnoidalna krvarenja, astmu, aterosklerozu, intravasckularnu koagulaciju, restenozu nakon angioplastike, hipertenziju izazvanu ishemijom ili intoksikacijom, otkazivanje bubrega uzrokovano ishemijom ili intoksikacijom, Raynaud-ov sindrom i asmatično stanje vazdušnih puteva.

Plućna hipertenzija (PH)

Stanje plućne hipertenzije tretirano metodom iz predmetne objave, može obuhvatati bilo koje ili više stanja prepoznatih od strane Svetske zdravstvene organizacije (SZO) ili Venecijanskom (2003) klasifikacijom (videti, na primer, Rubin (2004) Chest 126:7-10) ili najskoriju Dana Point klasifikaciju (Simonneau (2009) JACC 54;54:S43-S54):

Grupa 1: Plućna arterijska hipertenzija (PAH)

1.1 idiopatsku PAH

1.2 familijalnu PAH

1.3 PAH povezanu sa:

1.3.1 kolagenskom vaskularnom bolešću

1.3.2 urođenim šantovima od sitemskih do plućnih (uključujući Eisenmenger-ov sindrom)

1.3.3 portalnom hipertenzijom

1.3.4 HIV infekcijom

1.3.5 lekovima i toksinima

1.3.6 drugim (tiroidnim poremećajima, bolešću skladištenja glikogena, Gaucher-ovom bolešću, naslednom hemoragičnom telangiektazijom, hemoglobinopatijama, mijeloproliferativnim poremećajima, splenektomijom)

1.4 PAH povezana sa značajanim venskim i kapilarnim učešćem

1.4.1 plućna veno-okluzivna bolest (PVOD)

1.4.2 plućna kapilarna hemangiomatoza (PCH)

1.5 uporna plućna hipertenzija kod novorodjenčeta

Grupa 2: Plućna hipertenzija sa oboljenjem levog srca

2.1 bolest leve predkomore ili leve komore srca

2.2 bolest levog srčanog zaliska

Grupa 3: Plućna hipertenzija povezana sa oboljenjem pluća i/ili hipoksemijom 3.1 bolest hronične opstrukcije pluća (COPD)

3.2 intersticijalno oboljenje pluća

3.3 poremećaj disanja tokom sna

3.4 poremećaji alveolarne hipoventilacije

3.5 hronično izlaganje velikim nadmorskim visinama

3.6 abnormalnosti pri razvoju

Grupa 4: Plućna hipertenzija usled hroničnih trombotičkih i/ili embolijskih bolesti

4.1 tromboembolijska opstrukcija proksimalnih plućnih arterija

4.2 tromboembolijska opstrukcija distalnih plućnih arterija

4.3 ne-trombotička plućna embolija (tumor, paraziti, strani materijal)

Grupa 5: Ostalo (sarkoidoza, histiocitoza X, limfangiomatoza, kompresija krvnih sudova pluća (adenopatija, tumor, fibrozni medijastinitis))

U jednom aspektu, stanje plućne hipertenzije sadrži PAH (SZO Grupa 1), na primer idiopatsku PAH, familijalrnu PAH ili PAH povezan sa drugom bolešću ili stanjem.

Plućna hipertenzija na početku može biti blaga, umerena ili ozbiljna kako se na primer meri prema funkcionalnoj klasi SZO, koja je mera ozbiljnosti bolesti kod pacijenata sa plućnom hipertenzijom. Funkcionalna klasifikacija SZO je adaptacija sistema Njujorške asocijacije za srce - New York Heart Association (NYHA) i rutinski se koristi da bi se kvalitativno procenila tolerancija aktivnosti, na primer pri posmatranju bolesti, napredovanja bolesti i odgovora na lečenje (Rubin (2004) Chest 126:7-10). Četiri funkcionalne klase su prepoznate u SZO sistemu:

Klasa I: plućna hipertenzija bez rezultujućeg ograničenja u fizičkoj aktivnosti; obična fizička aktivnost ne prouzrokuje neprikladnu dispneju ili zamor, bol u grudima ili stanje pre sinkope;

Klasa 2: plućna hipertenzija koja rezultira blagim ograničenjem fizičke aktivnosti; pacijentu je ugodno tokom odmora; obična fizička aktivnost prouzrokuje neprikladnu dispneju ili zamor, bol u grudima ili stanje pre sinkope;

Klasa III: plućna hipertenzija koja rezultira označenim ograničenjem fizičke aktivnosti; pacijentu je ugodno tokom odmora; obična fizička aktivnost manja od obične prouzrokuje neprikladnu dispneju ili zamor, bol u grudima ili stanje pre sinkope;

Klasa IV: plućna hipertenzija koja rezultira nemogućnošću da se izvede bilo koja fizička aktivnost bez simptoma; pacijent ispoljava znake otkazivanja desne strane srca; dispneja i/ili zamor mogu biti prisutni čak i tokom odmora; nelagodnost se povećava pri bilo kojoj fizičkoj aktivnosti.

U jednom aspektu, subjekat na početku ispoljava plućnu hipertenziju (npr., PAH) iz najmanje Klase 1 SZO, na primer SZO Klase I, II ili Klase III.

U drugom aspektu, subjekat na početku ispoljava PAP srednje vrednosti pri odmoru od najmanje oko 30 mmHg, na primer najmanje oko 35, najmanje oko 40, najmanje oko 45 ili najmanje oko 50 mmHg.

Metode iz predmetne objave, kad su primenjene na subjekta, mogu postići jedan ili više od sledećih ciljeva:

(a) prilagodjavanje jednog ili više hemodinamičkih parametara prema normalnijem nivou, na primer snižavanje srednje vrednosti PAP ili PVR, povećavajući srčani izlaz ili indeks, ili smanjuje PCWP ili LVEDP, u odnosu na početni nivo;

(b) poboljšanje plućne funkcije u odnosu na početni nivo, na primer povećanje kapaciteta za vežbanje ili aktivnost, ilustrativno kao što je izmereno u testu 6-minutne razdaljina hodanja (6MWD) ili mera aktivnosti, ili smanjivanjem Borgovog indeksa dispneje (BDI);

(c) poboljšanje jednog ili više parametra kvaliteta života u odnosu na početni stadijum, na primer povećanje rezultata na bar jednoj SF-36® funkcionalnih skala istraživanja zdravstvenog stanja;

(d) opšte poboljšanje u odnosu na početni stadijum kada je u pitanju ozbiljnost stanja, na primer pomeranjem u nižu funkcionalnu klasu SZO;

(e) poboljšanje kliničkog ishoda nakon perioda lečenja, u odnosu na očekivanja u odsustvu lečenja (na primer, u okruženju kliničkog ispitivanja kao što je izmereno u poredjenju sa placebom), uključujući poboljšane prognoze, produžavanje vremena do ili smanjivanje verovatnoće kliničkog pogoršanja, proširivanje kvaliteta života (na primer, odlaganje napredovanja do više funkcionalne klase SZO ili usporavanje opadanja jednog ili više parametara kvaliteta života kao što su SF-36® parametri istraživanja zdravlja), i/ili povećanje dugovečnosti; i/ili

(f) Prilagodjavanje ka normalnijem nivou jednog ili više molekularnih markera koji mogu biti prediktivni u odnosu na klinički ishod (na primer, koncentracije plazme endotelina-1 (ET-1), srčanog troponina T (cTnT) il B-tipa natriuretskog peptida (BNP)).

Ono što predstavlja terapijski efikasnu količinu za lečenje PH, ili posebno, PAH, može da varira u zavisnosti od stanja specifične plućne hipertenzije koje treba da se tretira, ozbiljnosti stanja, telesne mase i drugih parametara individualnog subjekta, i može se lako uspostaviti bez nepotrebnog eksperimentisanja od strane lekara ili kliničara zasnovano na ovoj predmetnoj objavi.

Različiti klinički parametri i standardi za merenje efektivnosti PH terapije su opisani ispod i takodje su dobro poznati u stanju tehnike. Prema tome, efektivnost PH terapije, koja se odnosi na bilo koju kombinaciju formulacije iz predmetne objave, može biti izmerena ovim parametrima ili standardima. Dodatno, relativna efektivnost terapije, kao što su kombinacije dva agensa, kada se uporedi sa efektivnošću pojedinačnih administracija svakog agensa, može biti odredjena ovim kliničkim parametrima ili standardima, kao i u nekliničkom okruženju. Primeri of ovakvog ne-kliničkog okruženja uključuju, bez ograničenja, in vitro esej ili studijeu sprovedenu na životinjama. Neograničavajući primeri in vitro eseja su dati u primerima.

A. Poboljšanje kliničkih parametara

U jednom aspektu, subjekat koji je podvrgnut tretmanu će iskusiti, tokom ili nakon perioda lečenja, najmanje jedno od

(a) Prilagodjavanje jednog ili više hemodinamičnih parametara indikativnih za stanje plućne hipertenzije prema normalnijem nivou u odnosu na početno stanje;

(b) povećanja kapaciteta za vežbanje u odnosu na početni nivo;

(c) smanjenje BDI u odnosu na početni nivo;

(d) poboljšane jednog ili više parametara kvaliteta života u odnosu na početni nivo; i/ili

(e) kretanje ka nižoj funkcionalnoj klasi SZO.

Svaka pogodna mera kapaciteta vežbanja može biti korišćena; posebno pogodno merenje se dobija testom od 6 minuta hodanja (6MWT), koji meri koliko daleko subjekat može da hoda za 6 minuta, drugim rečima, koju distancu predje za 6 minuta hoda (6MWD).

Borgov indeks dispneje (BDI) je numerička skala za ocenjivanje opažene dispneje (nelagodnost pri disanju). Ona meri stepen gubitka daha nakon završenog testa hodanja od 6 minuta (6MWT), gde vrednost BDI od 0 označava odsustvo gubitka daha i 10 označava maksimalni gubitak daha.

U različitim aspektima, efikasna količina PH terapije prilagodjava jedan ili više hemodinamičkih parametara koji su indikativni za stanje plućne hipertenzije prema normalnijim nivoima. U jednom takvom aspektu, srednja vrednost PAP je snižena, na primer za najmanje oko 3 mmHg, ili najmanje oko 5 mmHg, u odnosu na početni stadijum. U drugom takvom aspektu, PVR je snižen. U još jednom takvom aspektu, PCWP ili LVEDP je povišen.

U različitim aspektima, efikasna količina PH terapije poboljšava funkciju pluća u odnosu na početno stanje. Može biti korišćena svaka mera plućne funkcije; ilustrativno 6MWD je povišen ili je BDI snižen.

U jednom takvom aspektu, 6MWD je povišen u odnosu na početni stadijum za najmanje oko 10 m, na primer najmanje oko 20 m ili najmanje oko 30 m. U mnogim slučajevima, metoda predmetnog rešenja će biti efektivna u svrhu povišenja 6MWD za čak 50 m ili više.

U drugom takvom aspektu, BDI, ilustrativno kao što je izmeren prateći 6MWT, je snižen u odnosu na prvobitno stanje za najmanje oko 0.5 indeksnih poena. U mnogim slučajevima, metoda predmetnog rešenja će biti efektivna u svrhu snižavanja BDI za jedan ceo indeksni poen ili više.

SF-36® obezbeđuje samo-izveštavajuću, skalu sa više stavki koja meri osam zdravstvenih parametara: fizičko funkcionisanje, ograničenja funkcije usled fizičkih zdravstvenih problema, telesna bol, opšte zdravlje, vitalnost (energija i zamor), socijalno funkcionisanje, ograničenja uloge usled emocionalnih problema, i mentalno zdravlje (psihološko uznemirenje i psihološko blagostanje). Istraživanje takođe obezbeđuje rezime fizičke komponente i rezime mentalne komponente.

U različitim aspektima, efektivna količina PH terapije može poboljšati kvalitet života subjekta, ilustrativno kao što je izmereno putem jednog ili više zdravstvenih parametara zabeleženih u SF-36® istraživanju. Na primer, poboljšanje u odnosu na početni nivo je ostvareno u najmanje jednom od SF-36 fizičkih parametara povezanih sa zdravljem (fizičko zdravlje, uloga-fizička, telesna bol i/ili opšte zdravlje) i/ili u najmanje jednom od SF-36 parametara povezanih sa mentalnim zdravljem (vitalnost, socijalno funkcionisanje, emocionalna uloga i/ili mentalno zdravlje). Takvo poboljšanje može uzeti oblik poboljšanja od najmanje 1, na primer najmanje 2 ili najmanje 3 poena, na skali za bilo koji ili više parametara.

B. Poboljšanje prognoze

U drugom tehničkom rešenju, metod lečenja iz predmetne objave može poboljšati prognozu za subjekta koji ima stanje plućne hipertenzije. Lečenje iz ovog rešenja obezbediti (a) smanjenje verovatnoće kliničkog pogoršanja tokom perioda lečenja, i/ili (b) smanjenje u odnosu na početni nivo u serumu moždanog natriuretičkog peptida(BNP) ili NT pro-BNP ili njegovog N-terminalnog prohormona, koncentracije NT-pro-BNP, gde, na početnom nivou, vreme od prve dijagnoze stanja kod subjekta nije duže od oko 2 godine.

Vreme od prve dijagnoze, u različitim aspektima, može biti, na primer, ne duže od oko 1.5 godine, ne duže od oko 1 godine, ne duže od oko 0.75 godine ili ne duže od oko 0.5 godine. U jednom aspektu, administriranje ambrisentana može početi suštinski odmah, na primer, u okviru oko jednog meseca ili u okviru oko jedne nedelje, nakon dijagnoze.

U ovom rešenju, period lečenja je dovoljno dug da bi se proizveo navedeni efekat. Tipično, što se duže lečenje nastavlja koristi su veće i dugotrajnije. Ilustrativno, period lečenja može biti najmanje oko jednog meseca, na primer najmanje oko 3 meseca, najmanje oko 6 meseci ili najmanje oko 1 godine. U nekim slučajevima, administracija se suštinski može nastaviti tokom ostatka života subjekta.

Dogadjaj kliničkog pogoršanja (CWEs) uključuje smrt, transplantaciju pluća, hospitalizaciju usled stanja plućne hipertenzije, septostomiju pretkomore, započinjanje dodatne terapije plućne hipertenzije ili skup istih. Zbog toga, lečenja iz predmetne objave mogu biti efektivna u obezbedjivanju smanjenja od najmanje oko 25%, na primer najmanje oko 50%, najmanje oko 75% ili najmanje oko 80%, kad je u pitanju verovatnoća smrti, transplatacija pluća, hospitalizacija usled plućne arterijske hipertenzije, septostomije pretkomore i/ili započinjanja dodatne terapije plućne hipertenzije tokom perioda lečenja.

Vreme do kliničkog pogoršanja stanja plućne hipertenzije je definisano kao vreme od započinjanja režima lečenja ambrisentanom do prvog pojavljivanja CWE.

U drugom specifičnom aspektu, metod je efektivan u obezbedjivanju smanjenja u odnosu na početni stadijum od najmanje oko 15%, na primer najmanje oko 25%, najmanje oko 50% ili najmanje oko 75%, u BNP ili NT-pro-BNP koncentraciji.

Stanje plućne hipertenzije prema ovom rešenju može da obuhvata bilo koje od ili više stanja iz SZO, Venecijanske (2003) ili Dana Point (2009) klasifikacije opisanih iznad. U jednom aspektu, stanje sadrži PAH (SZO Grupa 1), na primer idiopatsku PAH, familijalnu PAH ili PAH povezanu sa drugom bolešću.

U različitim aspektima ovog rešenja, subjekat na početku iskazuje PH (na primer., PAH) iz SZO Klasa I - IV, na primer Klasa I, Klasa II, Klasa III ili Klasa IV kako su opisane iznad.

U specifičnijem rešenju, subjekat na početku ima a PAP u mirovanju od najmanje oko 25 mmHg, na primer najmanje oko 30 mmHg, najmanje oko 35 mmHg ili najmanje oko 40 mmHg.

U različitim aspektima rešenja, subjekat može iskusiti, tokom ili nakon perioda lečenja, najmanje jedno od:

(a) prilagodjavanje jednog ili više hemodinamičkih parametara koji su ondikativna za poboljšanja stanja kardioplućne hipertenzije prema normalnijem nivou u odnosu na početno stanje;

(b) poboljšanje kardioplućne funcije; ilustrativno rast kapaciteta vežbanja ili surogata istog (na primer, CPET mere kao što su VO2 pik, VE/VCO2, PETCO2 i slično) ili smanjenje BDI u odnosu na početno stanje;

(c) poboljšanje jednog ili više parametara kvaliteta života u odnosu na početno stanje; i/ili

(d) održavanje kretanja ka nižim SZO funkcionalnim klasama.

Na primer, u jednom aspektu subjekat može iskusiti poboljšanje kardioplućne funkcije u odnosu na početno stanje. Svaka mera kardioplućne funkcije može biti korišćena; ilustrativno 6MWD je povišen ili BDI je snižen.

U jednom takvom aspektu, 6MWD je poboljšan u odnosu na početno stanje za najmanje 10 m, na primer, najmanje oko 20 m ili najmanje oko 30 m. U mnogim slučajevima, metoda iz predmetnog rešenja se nalazi efektivnom pri povećavanju 6MWD za čak 50 m ili više.

U drugom takvom aspektu, BDI, ilustrativno kao što je izmeren nakon 6MWT, je snižen od početnog stanja za najmanje oko oko 0.5 poena. U mnogim slučajevima, metoda predmetnog rešenja se nalazi efektivnom pri snižavanju BDI za čak 1 ceo indeksni poen ili više.

U drugom aspektu, subjekat može iskusiti poboljšanje u kvalitetu života, ilustrativno kao što je izmereno putem jednog ili više parametara zdravlja zabeleženih u SF-36® istraživanju. Na primer, poboljšanje u odnosu na početni stadijum može biti dostignuto u najmanje jednom od SF-36 parametara povezanih sa fizičkim zdravljem (fizičko zdravlje, uloga - fizička, telesna bol i/ili opšte zdravlje) i/ili u najmanje jednom od SF-35 parametara povezanih sa mentalnim zdravljem (vitalnost, socijalno funkcionisanje, uloga-emocionalna i/ili mentalno zdravlje). Ovakvo poboljšanje može uzeti formu porasta od najmanje 1, na primer najmanje 2 ili najmanje 3 poena, na skali za bilo koji od parametara ili više njih.

U drugom aspektu, subjekat može iskusiti održavanje ili napredak u fukcionalnim klasama SZO.

C. Produžavanje života

U još jednom rešenju, metode lečenja iz predmetna objave mogu produžiti život subjekta sa stanjem plućne hipertenzije, od vremena započinjanja lečenja, za najmanje oko 30 dana. Varijante i ilustrativni modalitieti ove metode su izloženi iznad.

D. Produžavanje vremena do kliničkog pogoršanja

Ipak u drugom tehničkom rešenju, predmetne metode mogu produžiti vreme do kliničkog pogoršanja subjekta sa stanjem plućne hipertenzije, i smanje verovatnoću događaja kliničkog pogoršanja za najmanje oko 25%. Varijante i ilustrativni modaliteti ove metode su izloženi iznad.

E. Drugi ciljevi lečenja

U svakoj od metoda opisanoj ovde iznad, subjekat može biti muški i ženski. Na primer, kombinovani lekovi mogu biti administrirani ženskom subjektu prema bilo kojoj od gorenavedenih metoda, uključujući naznačene varijante i ilustrativne modalitiete istih. Alternativno, ambrisentan može biti administriran muškom subjektu, na primer reproduktivno aktivnom muškom subjektu, prema bilo kojoj od gore navedenih metoda, uključujući naznačene varijante i ilustrativne modalitete istih.

U drugom tehničkom rešenju, metode obezbedjene ovde su korisne za lečenje stanja plućne hipertenzije kod reproduktivno aktivnog muškog subjekta, gde plodnost subjekta nije suštinski ugrožena. "Nije suštinski ugrožena" u ovom predmetnom kontekstu znači da spermatogeneza nije suštinski smanjena lečenjem i da nisu izazvane nikakve hormonalne promene naznačene ili povezane sa smanjenom spermatogenezom. Muška plodnost može biti procenjena direktno, na primer, brojem spermatozoida u uzork semena, ili indirektno promenama u hormonima kao što je stimulirajući hormon folikula (FSH), luteinizirajući hormon (LH), inhibin B i testosteron.

U jednom tehničkom rešenju, obezbedjena je metoda za lečenje PAH kod subjekta, gde je PAH povezan sa jednim ili više (a) urođenih srčanih mana, (b) portalnom hipertenzijom, (c) upotrebom droge ili toksina osim anoreksigena, (d) poremećajem rada tiroidne žlezde, (e) bolešću skladištenja glikogena, (f) Gaucher-ovom bolešću, (g) naslednom hemoragičnom telangiektazijom, (h) hemoglobinopatijom, (i) mijeloproliferativnim poremećajem, (j) splenektomijom, (k) plućnom venookluzivnom bolešću i/ili (1) plućnom kapilarnom hemangiomatozom. Varijante i ilustrativni modaliteti ovog metoda su ovde izneti iznad.

Nadalje, u drugom tehničkom rešenju, obezbedjena je metoda za lečenje stanja plućne hipertenzije kod subjekta klasifikovane u Grupama 2-5 SZO. Varijante i ilustrativni modaliteti ove metode su kao što je izloženo iznad. U jednom aspektu, stanje sadrži oboljenja leve srčane pretkomore ili komore i/ili oboljenja levog srčanog zalistka. U drugom aspektu, stanje je povezano sa jednom ili više hroničnih opstruktivnih plućnih bolesti (COPD), intersticijalnom plućnom bolešću (ILD), poremećajima disanja pri spavanju, poremećajima alveolarne hipoventilacije, hroničnom izlaganju velikoj nadmorskoj visini, razvojanim abnormalnostima, thromboemboličnim opstrukcijama proksimalnih i/ili distalnih plućnih arteruja, a netrombotičnim plućnim embolizmom, sarkoidozom, histiocitozom X, limfangiomatozom, i/ili kompresijom krvnih sudova pluća.

2.3 Doziranje

Za sve upravo opisane metode najmanje jedan od ili ambrisentana ili njegovih soli ili tadalafila ili njegovih soli je administriran u terapijskoj dozi manjoj od standardne koja postaje terapijski efikasna kao posledica administracije leka sa drugim lekom. Medjutim, takođe je razmatrano da tadalafil i ambrisentan mogu takođe oba biti administrirani u terapijski efikasnoj količini. U nekim tehničkim rešenjima, tadalafil je administriran u efikasnoj dozi i ambrisentan je administriran u standardnoj terapijski efikasnoj dozi. U drugom rešenju, ambrisentan je administriran u terapijskoj dozi manjoj od standardne i tadalafil je administriran u standardnoj terapijski efikasnoj dozi. U nekim drugim tehničkim rešenjima, oba ambrisentan i tadalafil su administrirani u terapijskim dozama manjim od standardnih. Izraz "terapijske količine tadalafila i ambrisentana ili njegovih soli " je namenjen da obuhvati sve moguće kombinacije standardnih i manje standardnih terapijskih doza ambrisentana i njegovih terapijski prihvatljivih soli i tadalafila ili njegovih terapijski prihvatljivih soli.

U nekim tehničkim rešenjima, tadalafil ili njegova so i ambrisentan ili njegova so su administrirani pojedinačno ili sekvencijalno u okviru vremenskog perioda efikasnog da obezbedi poboljšanu efikasnost.

Ambrisentan i tadalafil mogu biti dati pacijentu u ili jednostrukoj ili višestrukim dozama po bilo kom od prihvaćenih načina administriranja agensa koji imaju sličnu korisnost, na primer kako je opisano u tim patentima i patentnim prijavama, uključujući bukalno, putem intra-arterijske injekcije, intravenski, intraperitonealno, parenteralno, intramuskularno, subkutano, oralno, ili putem impregnisanog ili presvučenog uredjaja kao što su stent, na primer, ili cilindrični polimer umetnut u arteriju. U jednom tehničkom rešenju, ambrisentan ili njegova so i tadalafil ili njegova so su administrirani intravenski.

U jednom tehničkom rešenju, ambrisentan ili njegova so i tadalafil ili njegova so su administrirani oralno. Tadalafil ili njegova so i ambrisentan ili njegova so mogu takodje biti administrirani kao jedinica kombinovanih doza, kao što je, na primer, u tableti.

Kao što je pomenuto iznad, tadalafil njegova so i ambrisentan ili njegova so mogu biti administrirani u terapijskoj količini ili efikasnoj količini. Stoga, u nekim tehničkim rešenjima, količina ambrisentana ili njegovih soli koje su administrirane je od oko 0.5 mg do oko 100 mg na dan ili od oko 1 mg do oko 100 mg na dan, ili od oko 2 mg do oko 50 mg na dan, ili od oko 2 mg do oko 20 mg na dan. Nadalje, količina administriranog tadalafila ili njegove soli je od oko 1 mg do oko 500 mg na dan ili od oko 5 mg do oko 500 mg na dan, ili od oko 5 mg do oko 200 mg na dan, ili od oko 10 mg do oko 200 mg na dan, ili od oko 10 mg do oko 100 mg na dan. Ove spojene dnevne doze mogu biti administrirane pacijentu ili jedanput ili dvaput na dan.

U jednom tehničkom rešenju, bilo ambrisentan ili tadalafil su administrirani zajedno ili pojedinačno, odnos količina ambrisentana ili njegove soli i količine tadalafila ili njegove soli može biti u opsegu od oko 1:1 do oko 1:10, ili alternativno od oko 1:1 do oko 1:8, ili alternativno od oko 1:2 do oko 1:5, ili alternativno od oko 1:2.5 do oko 1:3.5 ili u specifičnom aspektu, je oko 1:3.

Dodatno, ambrisentan ili njegova so je administriran kao formulacija produženog oslobadjanja i/ili tadalafil ili njegova so je administriran kao formulacija momentalnog oslobadjanja ili formulacija produženog oslobadjanja. O ovome se temeljnije rapravlja u sledećem odeljku.

U jednom tehničkom rešenju zatim, pacijent pod tretmanom već uzima dozu održavanja tadalafila u rasponu od 20 do 40 mg sa tipičnom dozom jednom dnevno. Na ovaj režim doziranja je zatim dodat ambrisentan na od oko 5 mg do oko 10 mg. Administriranjem takvih terapijskih doza ambrisentana količina tadalafila može zatim biti na od oko 20-40 do oko 15-30 mg ili oko 10-20 mg na dan čime se značajno smanjuje pojava neželjenih slučajeva. Isto tako, administracijom ovakve terapijske doze tadalafila količina ambrisentana može zatim biti smanjena od oko 5-10 do oko 3-8 mg ili oko 2-5 mg čime se značajno smanjuje pojava neželjenih slučajeva.

3. Aktivni sastojci i kompozicije

3.1 Farmaceutske formulacije

Kao što je pomenuto iznad, kombinacija tadalafila i ambrisentana može biti formulisana pojedinačno. Odvojeni oblici doza koji sadrže svaki aktivni sastojak mogu biti administrirani sekvencijalno ili u slična vremena (tj., ili zajedno ili jedan posle drugog). U drugom tehničkom rešenju, tadalafil i ambrisentan su koformulisani u kombinovanu jedinicu doze. Prema tome, u jednom tehničkom rešenju, predmetna objava je usmerena ka farmaceutskim formulacijama koje sadrže terapijsku količinu tadalafila ili njegove soli, terapijsku količinu ambrisentana ili njegove soli, i farmaceutski prihvatljiv nosač.

U drugom tehničkom rešenju, formulacija sadrži efektivnu količinu ambrisentana ili njegove soli i/ili tadalafila ili njegove soli. U nekim tehničkim rešenjima, formulacije su formulisane za ili intravensku ili oralnu administraciju. U još jednom rešenju, dva aktivna sastojka su ko-formulisani u kombinovanu doznu jedinicu. U još jednom drugom tehničkom rešenju, dva aktivna sastojka su formulisana pojedinačno radi administracije ko-terapije.

3.2 Ko-formulacije

U nekim tehničkim rešenjima iz predmetne objave, ambrisentan i tadalafil su koformulisani u kombinovanu doznu jedinicu ili unitarnu formu doze koja je pogodna za oralnu administraciju. U nekim tehničkim rešenjima, ambrisentan je formulisan kao formulacija sa produženim oslobađanjem. U nekim tehničkim rešenjima, tadalafil je formulisan za momentalno oslobadjanje ili produženo oslobađanje.

U jednom tehničkom rešenju, formulacija je u formi tablete ili formi kapsule. U tehničkom rešenju, tableta ili kapsula sadrži od oko 1 mg do oko 500 mg tadalafila njegove farmaceutski prihvatljive soli. U drugom tehničkom rešenju, tableta ili kapsula sadrži od oko 5 mg do oko 500 mg tadalafila njegove farmaceutski prihvatljive soli. U još jednom tehničkom rešenju, tableta ili kapsula sadrži od oko 5 mg do oko 200 mg tadalafila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U još jednom drugom tehničkom rešenju, tableta ili kapsula sadrži od oko 10 mg do oko 200 mg tadalafilaili njegove farmaceutski prihvatljive soli th. U još jednom drugom tehničkom rešenju, tableta ili kapsula sadrži od oko 10 mg do oko 100 mg tadalafila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

U jednom tehničkom rešenju, tableta ili kapsula sadrži od oko 0.5 mg do oko 100 mg ambrisentana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U drugom tehničkom rešenju, tableta ili kapsula sadrži od oko 1 mg do oko 100 mg ambrisentana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U još jednom tehničkom rešenju, tableta ili kapsula sadrži od oko 2 mg do oko 50 mg ambrisenta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U još jednom tehničkom rešenju tableta ili kapsula sadrži od oko 2 mg do oko 20 mg ambrisentana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

U jednom tehničkom rešenju, odnos količina ambrisentana ili njegove soli i količine tadalafila ili njegove soli, u formulaciji, može biti od oko 1:1 do oko 1:10, ili alternativno od oko 1:1 do oko 1:8, ili alternativno od oko 1:2 do oko 1:5, ili alternativno od oko 1:2.5 do oko 1:3.5 ili u posebnom aspektu, je oko 1:3.

U jednom takvom tehničkom rešenju, kompozicija ambrisentana je smešten u deo tablete koji je odvojen od, ali povezan sa, delom tablete koja sadrži kompoziciju tadalafila. Razume se da forma jedinstvene doze može da se sastoji jednostavno od kompresovanja kompozicije ambrisentana i kompozicije tadalafila u višeslojnu tabletu ili konvencionalno obradjena u druge konvencionalne jedinstvene dozne oblike kao što su kapsule. Višeslojne tablete i kapsule pogodne za primenu u predmetnoj objavi mogu biti proizvedene korišćenjem metode poznate u stanju tehnike koja koristi standardnre mašine.

Tablete mogu da sadrže dva sloja, na primer prvi sloj koji sadrži tadalafil i koji je formulisan za momentalno oslobadjanje ili produženo oslobadjanje, i drugog sloja koji sadrži ambrisentan i formulisan je za produženo oslobadjanje. Alternativno, višeslojna tableta može sadržati unutrašnji sloj i spoljašnji sloj, gde unutrašnji sloj sadrži formulaciju ambrisentana sa produženim oslobadjanjem i gde spoljašnji sloj sadrži sloj tadalafila sa momentalnim oslobadjanjem ili produženim oslobadjanjem. U drugom tehničkom rešenju, ambrisentan i tadalafil su ko-formulisani u kapsulu, gde kapsula dozvoljava momentalno oslobadjanje ili produženo oslobadjanje tadalafila i produženo oslobadjanje ambrisentana. Na primer, kapsula može sadržati granule i tadalafila i ambrisentana, gde su granule formulisane tako da je tadalafil slobodan za momentalno oslobadjanje ili produženo oslobadjanje i ambrisentan je formulisan za produženo oslobadjanje. Alternativno, kapsula može sadržati tečnu formulaciju za momentalno oslobadjanje ili produženo oslobadjanje tadalafila i čvrstu formulaciju za produženo oslobadjanje ambrisentana. Medjutim, ovakva tehnička rešenja su izuzeci i nisu namenjena ograničavanju formulacija iz predmetne objave.

Višeslojna tableta može biti napravljena kompresovanjem ili kalupljenjem, opciono sa jednim ili više dodatnih sastojaka. Kompresovana tableta može biti pripremljena kompresovanjem aktivnog sastojka u pogodnoj mašini u obliku koji slobodno protiče kao što su prah ili granule, opciono pomešane vezivom, lubrikantom, inertnim razblaživačem, konzervansom, površinski aktivnim agensima ili disperzionim agensima. Kakupljene tablete mogu biti napravljene kalupljenjem mešavine aktivnog sastojka u prahu navlaženim sa inertnim tečnim razblaživačem u pogodnoj mašini. Tablete može opciono biti premazana ili zesečena.

Tableta može sadržati jedan ili više agensa uključujući agens za zasladjivanje, agens za dodavanje arome, agense za bojenje i agens za konzerviranje, da bi se obezbedio ukusan preparat. Tablete koje sadrže aktivne sastojke u smeši sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima pogodnim za proizvodnju tablete su prihvatljivi. Ovi ekscipijensi mogu biti, na primer, inertni razblaživači, kao što su kalcijum ili natrijum karbonat, laktoza, monohidrat laktoze, kroskarmeloza natrijum, povidon, kalcijum ili natrijum fosfat; granulirajući i dezintegrišući agensi, kao što su kukuruzni skrob, ili alginska kiselina; vezivni agensi, kao što su celuloza, mikrokristalna celuloza, skrob, želatin ili akacija; i agensi za podmazivanje, kao što su magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu biti nepremazane ili mogu biti premazane po poznatim tehnikama uključujući mikroenkapsulaciju da bi se odložila dezintegracija i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i time obezbedi produženo delovanje tokom dužeg vremenskog perioda. Na primer, materijali koji odlažu vreme kao što su gliceril monostearat ili gliceril distearat sam ili sa voskom mogu biti upotrebljeni.

3.3 Dodatne Formulacije

Formulacije takođe predvidjene predmetnom objavom mogu takođe biti za administraciju injekcijom uključujući vodene ili uljane suspenzije, ili emulzije, sa susamovim uljem, kukuruznim uljem, uljem od pamučnog semena, ili uljem od kikirikija, kao i eliksirima, manitolom, dekstrozom, ili sterilnim vodenim rastvorom, i sličnim farmaceutskim nosačima. Vodeni rastvori u soli se takođe uobičajeno koriste za injekcije, ali su manje poželjni u kontekstu predmetne objave. Etanol, glicerol, propilen glikol, tečni polietilen glikol, i slično (i pogodne mešavine istih), derivati ciklodekstrina, i ulja dobijena od povrća mogu takodje biti upotrebljena. Podesna fluidnost može biti održavana, na primer, upotrebom premaza, kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzije i upotrebom surfaktanata. Prevencija delovanja mikrorganizama se može postići različitim antibakterijskim i antigljivičnim agensima, na primer, parabene, hlorobutanol, fenol, sorbinska kiselina, timerosal, i slično. Iste formulacije su predvidjene za odvojeno administriranje ambrisentana i tadalafila.

Sterilni rastvori pogodni za ubrizgavanje su pripremljeni pripajanjem komponente u potrebnoj količini odgovarajućem rastvaraču sa različitim drugim sastojcima kako je popisano iznad, po potrebi, nakon čega sledi filtrirana sterilizacija. Obično, disperzije se pripremaju pripajanjem različitih sterilisanih aktivnih sastojka sterilnom nosaču koji sadrži osnovni disperzioni medijum i druge potrebne sastojke od onih koji su popisani iznad. U slučaju sterilnih praškova za pripremu sterilnih rastvora pogodnih za ubrizgavanje, poželjna metode pripreme su tehnike sušenja vakuumom i sušenja zamrzavanjem koje za proizvod imaju aktivni sastojak u prahu plus svaki dodatni željeni sastojak iz ranije sterilno filtriranog rastvora istog.

Idealne forme aparata za administraciju novih kombinacija za plućnu hipertenziju i druge metode iz predmetna objave stoga se sastoje od (1) ili šprica koji obuhvata 2 odeljka koji sadrže 2 aktivne supstance spremne za primenu ili (2) kompleta koji sadrži dva šprica spremna za primenu.

U pripremi farmaceutske kompozicije koja uključuje ambrisentan i tadalafil, aktivni sastojci su obično razredjeni ekscipijensom ili nosačem i/ili zatvoreni u takav nosač da mogu biti u formi kapsule, kesice, papirne ili druge posude. Kada ekscipijens služi kao razblaživač, može biti, od čvrstog, polu-čvrstog, ili tečnog materijala (kao gore), koji deluje kao nosač, prenosnik ili medijum aktivnog sastojka. Stoga, kompozicije mogu biti u obliku tablete, pilula, praškova, pastila, kesica, kapsula, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosolova (kao čvrsta materija ili u tečnom medijumu), masti koje sadrže na primer, do 10% mase aktivnih jedinjenja, mekane i tvrde želatinaste kapsule, sterilne rastvore pogodne za ubrizgavanje, i sterilno pakovane praškove.

Neki primeri pogodnih ekscipienata uključuju laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, skrob, gumastu akaciju, kalcijum fosfat, alginate, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinlpirolidon, celulozu, sterilnu vodu, sirup, i metil celulozu. Formulacije mogu dodatno da uključuju: agense za podmazivanje kao što su talk, magnezijum stearat, i mineralna ulja; agense za kvašenje; emulzifikujuće i suspendujuće agense, agensi za konzerviranje kao što su metil- i propilhidroksi-benzoati; agensi za zasladjivanje; i agensi za dodavanje arome.

Kompozicije iz predmetne objave mogu biti formulisani da bi obezbedili brzo, produženo ili odloženo oslobadjanje aktivnog sastojka nakon administracije pacijentu upošljavanjem procedura poznatih u stanju tehnike. Kao što je gore navedeno, uzimajući u obzir smanjenu biodostupnost ambrisentana, formulacije sa produženim oslobadjanjem su generalno poželjnije. Sistemi za kontrolisano oslobadjanje leka za oralnu administraciju uključuju sisteme osmotičke pumpe i sistema rastvaranja koji sadrže rezervoare premazane polimerom i lek-polimer matriksne formulacije. Primeri sistema kontrolisanog oslobadjanja su dati u američkim patentima sa brojevima 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; i 5,616,345.

Kompozicije su poželjno formulisane u jediničnom doznom obliku. Termin "jedinični dozni oblici" ili "kombinovana dozna jedinica" se odnosi na fizički diskretne jedinice pogodne kao jedinične doze za ljudske subjekte i druge sisare, svaka jedinica sadrži unapred odredjenu količinu aktivnih materijala izračunatu da proizvede željeni terapijski efekat, u vezi sa pogodnim farmaceutskim ekscipijensom (na primer, tableta, kapsula, ampula). Aktivni agensi iz predmetne objave su efektivni u širokom rasponu doza i obično se administriraju u farmaceutski efektivnoj količini. Medjutim, razume se, da će količina svakog aktivnog agensa koja je zapravo administrirana biti odredjena od strane lekara, u svetlu relevantnih okolnosti, uključujući stanje koje se tretira, izabrani put administracije, jedinjenja koja se zapravo administriraju i njihovu relativnu aktivnost, godine, masu, i reakciju individualnog pacijenta, ozbiljnost simptoma pacijenta, i slično.

Za pripremu čvrstih kompozicija kao što su tablete, osnovni aktivni sastojci su mešani sa farmaceutskim ekscipiensima da bi se formirala čvrsta preformulacija kompozicije koja sadrži homogenu mešavinu jedinjenja iz predmetne objave. Kada se navedena preformulacija kompozicije naziva homogenom, misli se da su aktivni sastojci ravnomerno raspršeni kroz kompoziciju tako da kompozicija može biti lako podeljena u jednako efektivne jedinične dozne oblike kao što su tablete, pilule i kapsule.

Tablete ili pilule iz predmetne objave mogu biti premazane ili drugačije sjedinjenje radi obezbedjivanja doznog oblika koji daje prednost produženog delovanja, ili radi zaštite od kiselih uslova stomaka. Na primer, tableta ili pilula mogu sadržati unutrašnji dozni element i spoljni dozni element, pri čemu je ovaj drugi u formi omotača oko prvog. Ambrisentan i koadministrirani agens(i) mogu biti razdvojeni enteričnim slojem koji služi da se odupre dezintegraciji u stomaku i omogući unutrašnjem elementu da netaknuto prodje u duodenum ili da mu se odloži oslobadjanje. Raznovrsni materijali mogu biti korišćeni za takve enterične slojeve ili omotače, takvi materijali uključuju veliki broj polimernih kiselina i smeše polimernih kiselina sa takvim materijalima kao što su šelak, cetil alkohol, i celuloza acetat.

Dodatna tehnička rešenja iz predmetne objave uključuju komplete koji sadrže terapijsku količinu ambrisentana ili njegove soli i terapijsku količinu tadalafila ili njegove soli.

Sledeći primeri su uključeni da bi demonstrirali poželjna tehnička rešenja iz predmente objave. Prosečni poznavaoci oblasti bi trebali da prepoznaju da tehnike stavljene na uvid javnosti u primerima koji slede predstavljaju tehnike otkrivene od strane pronalazača i da funkcionišu dobro u praktičnom izvođenju predmetne objave, i stoga se može smatrati da predstavljaju poželjne načine za njenu upotrebu.

PRIMERI

Tadalafil kao što se koristi u ovoj objavi je komercijalno dostupan i može biti pripremljen konvencionalnim metodama na način koji je objavljen u američkom patentu sa brojem 5,859,006. Ambrisentan je takođe komercijalno dostupan ili može biti pripremljen konvencionalnim metodama na način koji je objavljen u Američkom patentu sa brojem 5,703,017. Dodatno, skraćenice korišćene kroz specifikaciju imaju sledeća značenja:

µM = mikromolarni

µm = mikrometar

cm = centimetar

kg = kilogram

mA = miliamper

min = minut

mm = milimetar

mM = milimolarni

mpk = miligrama po kilogramu (telesna masa)

ms = milisekunda

nM = nanomolarni

AMB = ambrisentan

TAD = tadalafil

BOS = bosentan

MAC = macitentan

ET-1 = endotelni-1

PRIMER 1

Ambrisentan i tadalafil relaksiraju enodetlinom-izazvane kontrakcije plućnih arterija i aorti pacova

Ovaj primer ispituje farmakološke efekte kombinacije ambrisentana i tadalafil u poredjenju sa svakim od njih pojedinačno, uzimajući u obzir njihovu sposobnost da relaksiraju izolovane preparate plućne arterije i torakalne aorte pacova.

Selektivan antagonist tipa-A endotelinskog receptora, ambrisentan (Letairis®), i inhibitor fosfodiesteraze tipa 5, tadalafil (Adcirca®), se trenutno koriste u tretmanu plućne arterijske hipertenzije. Izolovani intaktni unutarplućni arterijski prstenovi pacova kontrahovani sa 8 nM endotelina-1 (ET-1) su relaksirani sa 10 nM ambrisentana (od Gilead Sciences, Inc.) i 30 nM tadalafila (odSequoia Research Products Ltd , Pangbourne, UK) za 30 ± 13 % (mean±SEM, n=3) i 12 ± 5 % (n=3), redom, dok su oba leka u kombinaciji relaksirali intaktne intraplućne arterijske prstenove za 77 ± 5 % (FIG. 1, n=3, P<0.01 u odnosu na samostalno administriranje ambrisentana ili tadalafila).

Slično, pojedinačna administracija 10 nM ambrisentana i 30 nM tadalafila je relaksirala izolovane intaktne prstenove torakalne aorte u prisustvu 8 nM ET-1 za 32 ± 3 % (n=3) i 16 ± 4 % (n=3), redom. Kombinacija oba 10 nM ambrisentana i 30 nM tadalafila je relaksirala ET-1-indukovane kontrakcije intaktnih prstenova prsne aorte za 81 ± 7 % (Slika 1, n=3; P<0.01 u odnosu na samostalno administriranje ambrisentana ili tadalafila). IC50 vrednost za tadalafil da bi relaksirao prstenove aorte konstrikovane od strane ET-1 je smanjena od 79 nM do 16 nM u prisustvu 10 nM ambrisentana.

U aortnim prstenovima sa ogoljenim endotelijumom, tadalafil nije uspeo da inhibira kontrakcije indukovane od strane ET-1 dok je 10 nM ambrisentana smanjilo kontrakcije za 26 ± 7 % (n=4); kombinacija lekova nije bila efektivnija od samostalne administracije ambrisentana.

Ovi podaci pokazuju da kombinacija ambrisentana i tadalafil inhibira endotelinomindukovanu vazokonstrikciju i da je endotelijum potreban da bi se postigao njihov poboljšan efekat na vazorelaksacija.

PRIMER 2

Selektivan tip-A ERA i PDE5 inhibitora pokazuje zajedničko dejstvo na relaksaciju endotelinom-indukovanih kontrakcija plućnih arterija dok neselektivnom ERA i PDE5 inhibitoru manjka takvo zajedničko dejstvo

Ovaj primer potvrdjuje blagotvorno zajedničko dejstvo ambrisentana i tadalafila kako je primećeno u Primeru 1 i nadalje istražuje mehanize u osnovi takvog zajedničkog dejstva.

Ambrisentan (Letairis®) je selektivni antagonisst tipa-A endotelinskog receptora odobren za lečenje PAH. Bosentan (Tracleer®) je neselektivan (tipa A i B) antagonist endotelinskih receptora za PAH. Macitentan (druga generacija Bosentana) je neselektivan antagonista endotelinskih receptora u fazi III za PAH. Tadalafil (Adcirca® i Cialis®) je PDE5 inhibitor za PAH i erektilnu disfunkciju (ED).

Metoda: Ex-vivo Test Vaskularne Funkcije

Intraplućne arterije (200-500 µm) i aorte su izolovane iz Sprague Dawley pacova (300-320 g) i isečene u prstenove obima 1-2 mm. Prstenovi su postavljeni na miograf i kontrikovani sa submaksimalnim koncentracijom(8 nM) ET-1. Ambrisentan, Bosentan, Macitentan i Tadalafil sami i u kombinaciji su procenjeni u prstenovima kontrikovanim pomoću ET.

Rezultati:

Slika 2 prikazuje efekte Tadalafila sa Ambrisentanom, Bosentanom ili Macitentanom da smanje ET-1 -indukovanu kontrakciju plućnih arterijskih prstenova pacova.

Izolovani intaktni unutarplućni arterijski prstenovi kontrahovani sa 8 nM endotelina-1 (ET-1) su relaksirani sa 10 nM ambrisentana i 30 nM tadalafila za 29 ± 1 % (srednja vrednost±SEM, n=4) i 22 ± 2 % (n=4), redom, dok su oba leka u kombinaciji relaksirali intaktno unutarplućno arterijsko prstenje za 85 ± 3 % (Slika 2, n=4, P<0.01 u odnosu na samostalno administriranje ambrisentana ili tadalafila).

Suprotno tome, kombinacija 30 nM tadalafila sa 100 nM bosentana ili 30 nM macitentana, dva neselektivna antagonista tipa-A & B endotelinskog receptora, su relaksrali ET-1-zavisne kontrakcije netaknutih intraplućnih arterijskih prstenova za 50 ± 4 % (Slika 2, n=4, P<0.05 u odnosu na pojedinačne administracije bosentana i tadalafila ili kombinaciju ambrisentana sa tadalafilom) ili 48 ± 8 % (Slika 2, n=7, P<0.05 u odnosu na pojedinačne administracije macitentana i tadalafila ili kombinaciju ambrisentana sa tadalafilom). Pojedinačne administracije 100 nM bosentana i 30 nM macitentana su proizvele efekat vazorelaksacije sličan onom 10 nM ambrisentana i relaksirale izolovane intaktne intraplućne arterijske prstenove kontrahovane sa 8 nM ET-1 za 25 ± 1 % (n=4) i 31 ± 2 % (n=4), redom. intraplućne arterijske prstenove kontrahovane sa 8 nM ET-1 za 25 ± 1 % (n=4) i 31 ± 2 % (n=4), redom.

Slika 3 prikazuje efekte TAD sa AMB ili BOS na ublažavanje ET-1-indukovanih kontrakcija prstenova aorte pacova. Opet, efekat kombinacije AMB i TAD je skoro duplo veći od zbira pojedinačnih administracija svakog leka. Suprotno tome, ovakva poboljšana efektivnost nije primećena za kombinaciju TAD i BOS.

Na Slici 4, grafikoni kontrakcije prikazuju efekte TAD u kombinaciji sa AMB ili BOS na ET-1-indukovanu kontrakciju prstenova aorte pacova (gore: bez lečenja; sredina: AMB+TAD; dole: BOS+TAD). Očigledno, kombinacija AMB i TAD je mnogo efektivnija od kombinacije BOS i TAD.

U plućnim arterijskim prstenovima ogoljenim od endotelijuma, 30 nM tadalafila nije uspelo da inhibira kontrakciju indukovanu od strane ET-1 dok je 10 nM ambrisentana smanjilo kontrakciju za 23 ± 4 % (n=4); kombinacija lekova nije ništa efektivnija od samostalno administriranog ambrisentana (Slika 5). Slika 5 stoga pokazuje da je endotelijum uključen u dodatni efekat antagonista ET Receptora sa TAD.

U prisustvu 1 µM BQ-788, selektivnog antagonista tipa-B endotelinog receptora, kombinovani efekat 10 nM ambrisentana sa 30 nM tadalafila je značajano smanjen od 85 ± 3 % (n=4) do 56 ± 7 % (Slika 6, n=4, P<0.05 u odnosu na kombinaciju ambrisentana sa tadalafilom) što je blizu aditivnom efektu 30 nM tadalafila sa 100 nM bosentana ili 30 nM macitentana. BQ-788 nije imao efekat na relaksaciju kombinacijom tadalafila sa bosentanom (Slika 6).

Ovi podaci ukazuju da zajedničko dejstvo ambrisentana i tadalafila koji inhibiraju endotelinom-indukovane vazokonstrikcije i tip-B endotelinski receptor u endotelijumu doprinosi njihovom poboljšanom efektu na vazorelaksaciju. Mehanizam je objašnjen i ilustrovan na Slikama 7-9. Slika 7 ilustruje signaliziranje ET-1 i PDE5 endotelnim ćelijama i glatkim mišićnim ćelijama. Selektivni tip-A ERA kao što je AMB i PDE5 inhibitor kao što je TAD ciljaju vazorelaksaciju iz dva različita puta što dovodi do poboljšane eikasnosti (Slika 8), dok neselektivan ERA ili selektivan tipa-B ERA i PDE5 inhibitor neće imati takve prednosti zato što ciljaju isti put (Slika 9).

Na osnovu ovog mehanizma, stoga, zajedničko dejstvo primećeno u predmetnom primeru bazirano na kombinaciji ambrisentana i tadalafila može biti ekstrapolirano na druge selektivne tipove-A ERA i PDE5 inhibitora.

PRIMER 3

Plućna arterijska hipertenzija (PAH) indukovana hipoksijom smanjena je selektivnim tipa-A ERA i PDE5 inhibitorom

Ovaj primer pokazuje zajedničko dejstvo ambrisentana i tadalafila u animalnom modelu plućne arterijske hipertenzije (PAH).

Metoda: animalnom model plućne arterijske hipertenzije (PAH)

Muški SD Pacovi (225-250 g) su smešteni u komore pod normoksičnim (nivo mora) ili hipoksičnim (10% kiseonik) uslovima tokom 3 nedelje.

Pacovi su dozirani korišćenjem nosača (0.5% hidroksipropil metilceluloza (HPMC), 0.2% Tween 80, i 0.9% benzil alkohola u vodi), AMB ili TAD (jednom na dan) počevši sa danom kada su smešteni u komore. Plazma je prikupljena kada je život životinja okončan. Tabela 1 navodi životinje korišćene u ovoj studiji, zajedno sa tretmanima koje su primale.

Tabela 1

Za AMB, 1 mg po kg telesne mase (mpk) je rezultirao sa oko 17 nM slobodne ili nevezane koncentracije plazme kad je administriran pojedinačno, ili oko 13 nM slobodne ili nevezane koncentracije plazme kad je administriran uz TAD. Slobodna ili nevezana koncentracija plazme za 10 mpk AMB doziranje je bila oko 104 nM u oba slučaja. Slobodne ili nevezane koncentracije plazme TAD-a su bile oko 24 nM kada je administriran pojedinačno, ili oko 26 nM kada je administriran sa AMB, ili 1 mpk ili 10 mpk.

Rezultati:

U poredjenju sa životinjama tretiranim nosačem, tretman pojedinačnom administracijom TAD ili AMB inhibiralo je srednji plućni arterijski pritisak indukovan hipoksijom (mPAP) (Slika 10). TAD, 1 mpk AMB i 10 mpk AMB su pokazali 23.2±1.3%, 28.4±1.1% i 42.1±2.4% inhibicije PAP (mPAP±SEM), redom.

Kada su administrirani zajedno, TAD i 1 mpk AMB su doveli do 60.8±3.7% inhibicije PAP što je statistički značajno više od aditivnog efekta pojedinačne administracije svakog agensa (51.6±1.8%, p < 0.05). Isto tako, zajednička administracija TAD i 10 mpk AMB je postigla 71,7±2.3% inhibicije PAP, što je takođe statistički značajno više od aditivnog efekta pojedinačne administracije svakog agensa (65.3±1.9%, p < 0.05).

Stoga, ovaj primer pokazuje, in vivo zajedničko dejstvo ambrisentana i tadalafil u inhibiranju PAH.

Claims (11)

Patentni zahtevi

1. Kompozicija za primenu u lečenju plućne arterijske hipertenzije (PAH) kod ljudi, podešavanjem jednog ili više hemodinamskih parametara ka normalnijem nivou u odnosu na osnovni, pri čemu kompozicija sadrži: terapijski efikasnu količinu ambrisentana ili njegove soli u kombinaciji sa terapijski efikasnom količinom tadalafila ili njegove soli,

Pri čemu je maseni odnos ambrisentana ili njegove soli u odnosu na tadalafil ili njegovu so u opsegu od 1:1 do 1:10, i pri čemu je efikasnost administracije terapijski efikasne količine ambrisentana ili njegove soli u kombinaciji sa terapijski efikasnom količinom tadalafila ili njegove soli veća od zbira efikasnosti pojedinačne administracije svakog agensa.

2. Kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 1, pri čemi maseni odnos ambrisentana ili njegove soli u odnosu na tadalafil ili njegovu so u opsegu od 1:2 do 1:5.

3. Kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu je kompozicija administrirana oralno ili parenteralno.

4. Kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu je kompozicija tableta ili kapsula.

5. Kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu je terapijski efikasna količina ambrisentana ili njegove soli od 1 mg do 100 mg dnevno.

6. Kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 5, pri čemu je terapijski efikasna količina ambrisentana ili njegove soli od 2 mg do 20 mg dnevno.

7. Kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu je terapijski efikasna količina tadalafila ili njegove soli od 5 mg do 500 mg dnevno.

8. Kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 7, pri čemu je terapijski efikasna količina tadalafila ili njegove soli od 10 mg do 100 mg dnevno.

9. Kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu je kompozicija administrirana jednom dnevno.

10. Kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu je PAH idiopatska PAH, familijalna PAH ili PAH povezana sa drugom bolešću ili stanjem.

11. Kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu je PAH u početku Klase II, III ili IV prema svetskoj zdravstvenoj organizaciji.