RS56177B1 - Kompozicija koja sadrži aflibercept, folinsku kiselinu, 5-fluorouracil (5-fu) i irinotekan (folfiri) - Google Patents

Kompozicija koja sadrži aflibercept, folinsku kiselinu, 5-fluorouracil (5-fu) i irinotekan (folfiri)

Info

Publication number
RS56177B1
RS56177B1 RS20170801A RSP20170801A RS56177B1 RS 56177 B1 RS56177 B1 RS 56177B1 RS 20170801 A RS20170801 A RS 20170801A RS P20170801 A RSP20170801 A RS P20170801A RS 56177 B1 RS56177 B1 RS 56177B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
aflibercept
combination
use according
irinotecan
fluorouracil
Prior art date
Application number
RS20170801A
Other languages
English (en)
Inventor
Rémi Castan
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46001286&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS56177(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of RS56177B1 publication Critical patent/RS56177B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/179—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/178—Lectin superfamily, e.g. selectins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Opis
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na kombinacije aflibercepta, folinske kiseline, 5-fluorouracila (5-FU) i irinotekana, koje su terapeutski korisne u lečenju kolorektalnog karcinoma (KRK), a posebno metastatskog kolorektalnog karcinomoma (KRK).
[0002] Kolorektalni karcinomi su najčešće vrste tumora u zapadnim zemljama, drugi su karcinomi grudi kod žena i treći su karcinomi pluća i prostate kod muškaraca. Krajnja prognoza zavisi od stepena bolesti. Petogodišnja stopa preživljavanja u ranoj lokalizovanoj fazi od oko 90% je smanjena na oko 60-65%, nakon proširenja na susedne organe ili limfne čvorove i na manje od 10% nakon širenja na udaljena mesta.
[0003] Kada se dijagnostikuje pre stvaranja nodula, tretman se obično ograničava na hiruršku resekciju (i radioterapiju kod pacijenata sa karcinomom rektuma) i na potencijalno učešće u kliničkim ispitivanjima za pomoćnu terapiju. Pacijenti sa stvorenim nodulima su kandidati za pomoćnu hemoterapiju nakon inicijalne operacije u cilju sprečavanja metastatskog ponovnog pojavljivanja bolesti. Jednom kada se proširi na daleke lokacije, tretman se u suštini sastoji od palijativne hemoterapije.
[0004] Oko 75 do 80% svih pacijenata sa kolorektalnim karcinomom će biti u fazi kada se svi brzi karcinomi mogu hirurški ukloniti. Međutim, gotovo polovina ovih pacijenata će na kraju umreti od metastatskih bolesti. Pored toga, 20 do 25% pacijenata su sa dijagnotikovanim metastatskim oboljenjima. Kada su metastaze prisutne, srednji opseg preživljavanja sa dostupnom kombinacijom terapije je oko 20 meseci.
[0005] Tokom proteklih decenija 5-fluorouracil (5-FU) je ostao glavna opcija u hemoterapiji kod kolorektalnog karcinoma. Tokom godina glavna determinanta u lečenju pacijenata sa kolorektalnim karcinomom je poboljšanje u rasporedu 5-FU administracije.
[0006] Među njima, dvomesečni režim (LV5FU2) od 5-FU koji se daje kao bolus infuzija tokom 2 dana pokazao se superiornim u odnosu na mesečni petodnevni bolusni režim (režim Majo) u odnosu na brzinu odgovora (BO) (32,6% naspram 14,4%), u odnosu na preživljavanje bez progresije (PBP) (27,6 naspram 22,0 nedelje) i bezbednost (de Gramont et al, Journal of Clinical Oncology 1997;15(2):808-815).
[0007] Međutim, statistički značajno poboljšanje ukupnog preživljavanja (UP) nije bilo uočeno sve do razvoja, početkom devedesetih godina, dva nova citotoksična agensa, oksaliplatine, DACH platine i inhibitora topoizomeraze I, irinotekana. Sa svakim od ova dva nova agensa srednje ukupno preživljavanje, u prvom redu metastatske sredine, dostiglo je 15 do 19 meseci u multiplim studijama Faze III.
[0008] U istraživanju publikovanom 2004 od strane Tournigand et al. (Journal of Clinical Oncology 2004;22(2):229-237), gde su se ova dva leka primenjivala u sekvenci u istom protokolu, kao prva, a zatim kao druga linija tretmana kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom, prekoračen je prag od 20 meseci ukupnog preživljavanja bez obzira na redosled tretmana.
[0009] Aflibercept se sintetiše kao fuzioni protein koji obuhvata signalnu sekvencu VEGFR1 fuzionisanog na domen D2 Ig VEGFR1 receptora, koji je sam fuzionisan na D3 Ig domen VEGFR2 receptora, koji je zauzvrat fuzionisan na domen Fe IgG1Aflibercept koji se takođe naziva VEGFR1 R2-Fc.DELTA.C1 ili Flt1D2.Fik1D3.Fc.DELTA.C1.
[0010] Aminokiselinska sekvenca (SEK ID V1) aflibercepta je ilustrovana na slici 1 i takođe je prikazana, inter alia, na sl. 24) patentne prijave WO 00/75319.
[0011] 5-fluorouracil (5-FU ili f5U) je lek koji je pirimidinski analog koji se koristi u lečenju karcinoma. To je suicidni inhibitor i deluje kroz ireverzibilnu inhibiciju timidilat sintaze. Spada u porodicu lekova zvanih antimetaboliti.
[0012] Folinska kiselina ili leukovorin je pomoćno sredstvo za hemoterapiju karcinoma koje se koristi u kombinaciji sa 5-fluorouracilom.
[0013] Irinotekan je lek koji se koristi za lečenje karcinoma. Irinotekan je inhibitor topoizomeraze 1, koji sprečava odmotavanje DNK.
[0014] FOLFIRI je kombinacija folinske kiseline, 5-fluorouracila (5-FU) i irinotekana i koristiće se u celom dokumentu.
[0015] U fazi I ispitivanja (TCD6118) aflibercept je primenjen IV u kombinaciji sa irinotekanom (180 mg/m<2>, 1. dana), leukovorinom (200 mg/m<2>, 1. i 2. dana) i 5-FU (bolus/infuziono 400/600 mg/m<2>, 1. i 2. dana), svake 2 nedelje kod pacijenata sa naprednim čvrstim malignitetima. Smatra se da je doza aflibercepta 4 mg/kg svake 2 nedelje optimalna doza.
[0016] U fazi II ispitivanja (NCI7498) aflibercept je primenjen kod prethodno lečenih pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. Ovo ispitivanje je pokazalo da se aflibercept dobro toleriše kod bolesnika sa MKRK koji su prethodno tretirani. Zaključci koji su zasnovani na rezultatima ispitivanja, su da bi trebalo istražiti studije aflibercepta kao jedinstvenog sredstva ili u kombinaciji (Tang et al., J Clin Oncel 26: 2008 (maj 20 suppl; abstr 4027).
[0017] Međutim, rezultati dobijeni u ove dve studije nisu pružili nikakav uvid u efikasnost.
[0018] Pored toga, u 2009. godini je prekinuto istraživanje faze III primene aflibercepta kod metastatskog karcinoma pankreasa, a u 2011. godini podaci iz istraživanja faze III za procenu aflibercepta za drugu liniju lečenje ne-malih ćelija pluća (NSCLC) pokazali su da dodavanjem aflibercepta na hemoterapiju lek docetaksel nije ispunio prethodno utvrđene kriterijume za primarna krajnja poboljšanja u ukupnom preživljavanju u poređenju sa režimom docetaksela plus placebo.
[0019] Pregled kliničkog ispitivanja EFC10262 ("Multinacionalna, randomizovana, dvostruko slepa studija, upoređivanje efikasnosti aflibercepta jednom na 2 nedelje sa placebom kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom (MKRK) tretiranim kombinacijom irinotekana/5-FU (FOLFIRI) nakon neuspeha režima baziranog na oksaliplatinu") je objavljen 17. februara 2011. godine na veb stranici "clinicaltrials.gov". Ona ukazuje na to da se predviđa upisivanje pacijenata, ali u ovom rezimeu nije dat nikakav rezultat ispitivanja.
[0020] Sada je pronađeno, i ovo je predmet ovog pronalaska, da je efikasnost aflibercepta na ukupno preživljavanje (UP) kod pacijenata sa kolorektalnim karcinomom (KRK) značajno poboljšano kada se primenjuje u kombinaciji sa FOLFIRI-om.
[0021] Takođe je pronađeno, i ovo je još jedan predmet ovog pronalaska, da efektivnost aflibercepta na preživljavanje bez progresije (PBP) kod pacijenata sa kolorektalnim karcinom (KRK) može biti značajno poboljšano kada se primjenjuje u kombinaciji sa FOLFIRI-om.
[0022] Takođe je pronađeno, i ovo je još jedan predmet ovog pronalaska, da je efikasnost aflibercepta na ukupnu stopu odgovora (USO) kod pacijenata sa kolorektalnim karcinomom (KRK) značajno poboljšana kada se primenjuje u kombinaciji sa FOLFIRI-om.
[0023] Pronalazak se odnosi na metode, kompozicije i artikle kao što je ovde opisano.
[0024] U jednom aspektu pronalazak obezbeđuje primenu za lečenje simptoma kolorektalnog karcinoma (KRK) ili simptoma kolorektalnog karcinoma (KRK) kod pacijenta kojem je to potrebno, pomenuta upotreba obuhvata davanje terapijski efektivnih količina aflibercepta i FOLFIRI-ja navedenom pacijentu. Ovaj metod je siguran i efikasan.
[0025] Takođe je opisana metoda povećanja ukupnog preživljavanja (UP) kod pacijenta pogođenog sa KRK-om, pomenuti postupak obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasnih količina aflibercepta i FOLFIRI-ja.
[0026] Takođe je opisan metod povećanja ukupne stope odgovora (USO) kod pacijenta pogođenog KRK-om, navedeni postupak obuhvata davanje navedenom pacijentu terapijski efektivnih količina aflibercepta i FOLFIRI-ja.
[0027] Takođe je opisan postupak povećanja preživljavanja bez progresije (PBP) kod pacijenta pogođenog KRK-om, navedeni postupak obuhvata davanje navedenom pacijentu terapeutski efikasnih količina aflibercepta i FOLFIRI-ja.
[0028] U daljim rešenjima, pronalazak obezbeđuje upotrebu u skladu sa bilo kojim od prethodnih rešenja u kojima je pomenuti pacijent već tretiran za KRK ili za simptome KRK (tretman druge linije).
[0029] U specifičnom rešenju KRK je metastatski kolorektalni karcinom.
[0030] U daljim rešenjima pronalazak obezbeđuje upotrebu u skladu sa bilo kojim od prethodnih rešenja u kojima je pacijent ranije bio tretiran hemoterapijom, radioterapijom ili operativno. U jednom rešenju pomenuti pacijent nije reagovao na hemoterapiju, radioterapiju ili operaciju.
[0031] U daljim rešenjima pronalazak obezbeđuje upotrebu u skladu sa bilo kojim od prethodnih rešenja u kojima je pacijent prethodno bio tretiran sa terapijom zasnovanom na oksaliplatinu ili bevacizumabu.
[0032] U jednom rešenju pomenuti pacijent nije reagovao na terapiju koja je zasnovana na oksaliplatinu ili bevacizumabu.
[0033] U daljim rešenjima pronalazak obezbeđuje upotrebu gde se folinska kiselina primenjuje u dozama koje obuhvataju između 200 mg/m<2>i oko 600 mg/m<2>, 5-fluorouracil (5-FU) u dozama između oko 2000 mg/m<2>i oko 4000 mg/m<2>, irinotekan u dozama između 100 mg/m<2>i oko 300 mg/m<2>i aflibercept u dozi koja se sastoji od oko 1 mg/kg i oko 10 mg/kg.
[0034] U ovoj primeni, indikovanu dozu folinske kiseline treba shvatiti kao doziranje racemata folinske kiseline, odnosno, smešu koja sadrži D i L oblike. Ako se koristi samo L oblik, doza treba da bude polovina doze naznačene za racemat.
[0035] Drugim rečima, doziranje folinske kiseline od oko 200 mg/m<2>, kako je naznačeno u ovoj prijavi, odgovara od oko 200 mg/m<2>racemata i oko 100 mg/m<2>L oblika.
[0036] U daljim rešenjima ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu gde se pacijentu daje folinska kiselina u dozi od oko 400 mg/m<2>, 5-fluorouracil (5-FU) u dozama od oko 2800 mg/m<2>, irinotekan u dozama od oko 180 mg/m<2>i aflibercept u dozama od oko 4 mg/kg.
[0037] U šestom svojstvu pronalazak obezbeđuje postupak u kome navedeni pacijent dobija intravenozno folinsku kiselinu u dozi koja se sastoji od oko 400 mg/m<2>, intravenozno 5-fluorouracila (5-FU) u dozama od oko 2800 mg/m<2>, intravenozno irinotekan u dozi od oko 180 mg/m<2>i intravenozno aflibercept u dozi od oko 4 mg/kg svake dve nedelje.
[0038] U daljim rešenjima ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu gde pacijent prima intravenozno folinsku kiselinu, intravenozno 5-fluorouracil (5-FU), intravenozno irinotekan i intravenozno aflibercept svake dve nedelje u periodu koji obuhvata između oko 9 i oko 18 nedelja.
[0039] U daljim rešenjima ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu gde pacijent prima intravenozno folinsku kiselinu odmah nakon primene aflibercepta.
[0040] U daljim rešenjima ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu gde pacijent prima intravenozno irinotekan odmah nakon primene aflibercepta.
[0041] U daljim rešenjima ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu gde pacijent prima intravenozno irinotekan odmah nakon primene aflibercepta tokom skoro 90 minuta.
[0042] U još jednom rešenju ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu gde pacijent prima intravenoznoi 5-fluorouracil (5-FU) odmah nakon primene aflibercepta.
[0043] U još jednom rešenju pronalazak obezbeđuje upotrebu gde pacijent prima intravenozno prvu količinu 5-fluorouracila (5-FU) odmah nakon primene aflibercepta i drugu količinu u kontinualnoj infuziji.
[0044] U još jednom rešenju pronalazak obezbeđuje upotrebu gde pacijent intravenozno prima oko 400 mg/m<2>5-fluorouracila (5-FU) tokom oko 2 do 4 minuta nakon primene aflibercepta i 2400 mg/m<2>tokom oko 46 časova nakon primene aflibercepta u kontinualnoj infuziji.
[0045] Takođe je opisan i preparat koji sadrži terapeutski efikasne količine aflibercepta u kombinaciji sa folinskom kiselinom, 5-fluorouracilom (5-FU) i irinotekanom za lečenje pacijenata sa KRK-om za simultanu primenu.
[0046] Takođe je opisan i preparat koji sadrži terapeutski efektivne količine aflibercepta u kombinaciji sa folinskom kiselinom, 5-fluorouracilom (5-FU) i irinotekanom za lečenje pacijenata sa KRK-om za sekvencijalnu primenu.
[0047] Takođe je opisan i preparat koji sadrži terapeutski efektivne količine aflibercepta u kombinaciji sa folinskom kiselinom, 5-fluorouracilom (5-FU) i irinotekanom za lečenje pacijenata sa KRK-om za administraciju koja je raspoređena tokom perioda vremena, kako bi se postigla maksimalna efikasnost kombinacije.
[0048] Takođe je opisan i preparat koji sadrži terapeutski efektivne količine aflibercepta u kombinaciji sa folinskom kiselinom, 5-fluorouracilom (5-FU) i irinotekanom i sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač za lečenje bolesnika sa KRK-om.
[0049] U jednom rešenju pronalaska pacijent ima metastaze u jetri.
Takođe je opisan proizveden proizvod koji sadrži:
A) materijal za pakovanje
B) aflibercept, i
C) etiketu ili umetak za pakovanje sadržan u pomenutom ambalažnom materijalu koji ukazuje da aflibercept u kombinaciji sa folinskom kiselinom, 5-fluorouracilom (5-FU) i irinotekanom je efikasan za lečenje KRK-a.
Etiketa ili umetak za pakovanje sadržan u navedenom ambalažnom materijalu označava da aflibercept u kombinaciji sa FOLFIRI-om poboljšava ukupno preživljavanje (UP). Etiketa ili umetak za pakovanje sadržan unutar pomenutog ambalažnog materijala pokazuje da aflibercept u kombinaciji sa FOLFIRI poboljšava preživljavanje bez progresije (PBP).
Nalepnica ili umetak za pakovanje sadržan u pomenutom ambalažnom materijalu pokazuje da aflibercept u kombinaciji sa FOLFIRI-om poboljšava ukupnu stopu odgovora (USO).
[0050] Takođe je opisan komplet za lečenje bolesnika sa KRK-om koji sadrži: a) najmanje jedno jedinjenje izabrano iz liste koja se sastoji od aflibercepta, folinske kiseline, 5-fluorouracila (5-FU) i irinotekana; i
b) etiketu ili uložak za pakovanje sadržan u navedenom kompletu koji ukazuje na to da se aflibercept koristi u kombinaciji sa folinskom kiselinom, 5-fluorouracilom (5-FU) i irinotekanom (FOLFIRI) ili folinskom kiselinom, 5-fluorouracilom (5-FU) i irinotekanom (FOLFIRI) koristi u kombinaciji sa afliberceptom
[0051] Takođe je opisan kit koji sadrži u odvojenim kontejnerima farmaceutske kompozicije za kombinovanu upotrebu u lečenju KRK-a kod pacijenta koji sadrži (1) farmaceutsku kompoziciju koja sadrži aflibercept, (2) farmaceutsku kompoziciju koja sadrži folinsku kiselinu, (3) farmaceutsku kompoziciju koja sadrži 5- fluorouracil (5-FU) i (4) farmaceutski preparat koji sadrži irinotekan.
[0052] Aflibercept se može formulisati kao što je opisano u WO2006/104852. Osoba koja je stručna u oblasti može posebno da se poziva na WO2006/104852 ili na WO 00/75319 za izvođenje ovog pronalaska.
Slike
[0053]
Slika 1: Amino kiselinska sekvenca aflibercepta (SEQ ID NO:1)
Slika 2: Ukupno preživljavanje (meseci) - Kaplan-Mejerove krive prema terapijskoj grupi - ITT populaciji
Slika 3: Ukupno preživljavanje (meseci) - Analiza podgrupe (forest plot grafikon) - po faktorima stratifikacije u skladu sa IVRS - ITT populacija
Slika 4: Ukupno preživljavanje (meseci) - Analiza podgrupe (forest plot grafikon) – prema demografiji pacijenta - ITT populacija
Slika 5: Ukupno preživljavanje (meseci) - Analiza podgrupe (forest plot grafikon) - po osnovnim karakteristikama - ITT populacija
Slika 6: PBP na osnovu procene tumora od strane IRC-a (meseci) - Analiza podgrupe (forest plot grafikon) - po faktorima stratifikacije prema IVRS - ITT populacija
[0054] Sledeći primer ilustruje kombinaciju prema pronalasku.
EFC10262 (VELOR)/ Multinacionalna, randomizovana, dvostruko slepa studija, poređenja efikasnost aflibercepta jednom na 2 nedelje nasuprot placebu kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom (MKRK) tretiranim kombinacijom irinotekana / 5-FU (FOLFIRI) nakon nedelovanja režima zasnovanog na oksaliplatinu [0055] EFC10262 je dizajnirana kao randomizovana, dvostruko slepa, multicentrična studija koja poredi aflibercept pri 4 mg/kg i placebo, u kombinaciji sa irinotekanom i 5 fluorouracilom (FOLFIRI) koja se daje intravenozno svake 2 nedelje kao tretman u drugoj liniji za pacijente sa metastatskim kolorektalnim karcinomom (MKRK) posle nedelovanja režima baziranog na oksaliplatinu. Svaki randomizovani pacijent se trebao lečiti do progresije bolesti, smrti ili neprihvatljive toksičnosti.
[0056] Primarni cilj EFC10262 je bio da demonstrira poboljšanje u ukupnom preživljavanju (UP) za aflibercept FOLFIRI u poređenju sa placebom FOLFIRI. Predefinisani nivo statističkog značaja za ovu konačnu analizu iznosio je 0,0466 nakon podešavanja greške tipa I za dve privremene analize koristeći O'Brajan-Fleming spending funkciju.
[0057] Studija je uključivala jednu formalno privremenu analizu, planiranu u svrhu efikasnosti, kada je došlo do 561 smrtnih događaja (65% informaciono vreme). Na zahtev nezavisnog Odbora za praćenje podataka (DMC) izvršena je dodatna privremena analiza UP za pružanje rane procene odnosa koristi i rizika, kada je došlo do 315 smrtnih događaja (36,5% informaciona frakcija).
[0058] Ukupno je bilo potrebno oko 863 smrtnih slučajeva da bi se otkrilo 20% smanjenje opasnosti u UP sa jačinom 90% pomoću dvostranog log rang testa na nivou ukupnog 0,0499 alfa nivoa. Očekivalo se da će srednja vrednost preživljavanja biti 11 meseci za kontrolnu grupu. Ukupni alfa nivo bio je podeljen između ukupnog preživljavanja (0,0499) i preživljavanja bez progresije kao krajnje tačke sekundarne efikasnosti (0,0001). Planirano je da se randomizuje oko 1200 pacijenata (tj.600 pacijenata po grupi za lečenje). Raspored lečenja je stratifikovan prema prethodnoj terapiji bevacizumabom (da ili ne), a status performanse ECOG (PS) (0 naspram 1 naspram 2). Upis je počeo u novembru 2007. godine i završen je u martu 2010. godine. Ukupno 1226 pacijenata su randomizirani. Analiza efikasnosti bazirana je na svim randomiziranim pacijentima (populacija Intent-to-Treat (ITT): 614 u grupi placeba i 612 pacijenata u grupi aflibercepta). Bezbednosna analiza bazirana je na svim tretiranim pacijentima (sigurna populacija: 605 i 611 pacijenata u placebo i aflibercept grupi, redom). Tretirane grupe su ravnomerno izbalansirane u pogledu demografije, karakteristika bolesti i prethodnih tretmana protiv karcinoma, uključujući i prethodnu ekspoziciju bevacizumabom.
Doziranje i raspored administracije
[0059] Pacijentima su davani ili aflibercept ili placebo, u zavisnosti od naznačene grupe. Odmah potom, pacijenti su primali irinotekan, 5-FU i leukovorin (FOLFIRI režim).
Ovaj tretman se ponavljao svake 2 nedelje.
Aflibercept/placebo
[0060]
Gupa A, aflibercept: 4 mg/kg je davano IV tokom 1 sata 1. dana, svake 2 nedelje, ILI
Grupa B, placebo: 4 mg/kg je davano IV tokom 1 sata 1. dana, svake 2 nedelje.
FOLFIRI režim
[0061] Odmah nakon primene aflibercepta/placeba, svi pacijenti su primili:
● Irinotekan 180 mg/m<2>IV infuziju u 500 mL u 5% dekstroznog rastvora u vodi (D5W) tokom 90 minuta i dekstro-levogire (dl) leukovorina 400 mg/m<2>IV infuzije tokom 2 sata, istovremeno, u vrećama koje koriste Y-liniju, nakon čega sledi:
● 5-FU 400 mg/m<2>IV bolusa datog tokom 2-4 minuta, nakon čega sledi:
● 5-FU 2400 mg/m<2>kontinuirane IV infuzije u 500 mL D5W (preporučeno) tokom 46-sati.
Rezultati studije EFC10262
Demografske i osnovne karakteristike
[0062] Demografija i karakteristike pacijenta na početku su bile slične za obe grupe tretmana (Tabela 1).
Tabela 1 - Pregled demografije i karakteristika pacijenta na početku - ITT populacije
[0063] Karakteristike bolesti prilikom inicijalne dijagnoze i vreme od dijagnoze do randomizacije su slične u 2 grupe tretmana (Tabela 2).
Tabela 2 - Karakteristike bolesti kod inicijalne dijagnoze - ITT populacija
Odgovornost pacijenta
[0064] Ukupno, 30,4% randomizovanih pacijenata je dodijeljeno u grupu sa prethodnim bevacizumab stratumom (Tabela 3).
Tabela 3 - Pregled randomizovanih pacijenata prema faktorima stratifikacije (prema IVRS) - ITT populaciji
Doziranje i trajanje
[0065] Medijana izloženosti ukupne studije (tj. oba leka iz studije aflibercept/placebo i FOLFIRI, ili jedan od njih pojedinačno) bila je 8,0 i 9,0 ciklusa u grupi za tretman placeba i aflibercepta, redom (tabela 4).
Tabela 4 - Rezime ukupne izloženosti tretmanu u studiji- Bezbednosna populacija
[0066] Srednji broj (medijana) za aflibercept/placebo infuzije bio je 8,0 i 7,0 u grupi za tretman placeba i aflibercepta, redom (tabela 5). Srednji intenzitet relativne doze iznosio je 83% sa afliberceptom u poređenju sa 92% sa placebom.
Tabela 5 - Izloženost afliberceptu/placebu - Bezbednosna populacija
[0067] Srednji broj infuzija irinotekana bio je 8,0 i 9,0 u grupi za tretman placeba i aflibercepta, redom (tabela 6). Srednji intenzitet relativne doze iznosio je 84% u grupi aflibercepta u odnosu na 91% u placebo grupi. Napominjemo da dva pacijenta nisu primala irinotekan; doza se smatra jednakom 0 za izračunavanje kumulativne doze, stvarnog i relativnog intenziteta doziranja.
Tabela 6 - Izloženost irinotekanu - Bezbednosna populacija
[0068] Srednji broj infuzija 5-FU bio je 8,0 i 9,0 u grupi za tretman placeba i aflibercepta, redom (tabela 7). Srednji intenzitet relativne doze iznosio je 83% u grupi aflibercepta u odnosu na 91% u placebo grupi. Napominjemo da dva pacijenta nisu dobili 5-FU; doza se smatra jednakom 0 za izračunavanje kumulativne doze, stvarnog i relativnog intenziteta doziranja.
Tabela 7 - Izloženost 5-FU - Bezbednosna populacija
Rezultati studije EFC10262
1. Ukupno preživljavanje
[0069] Srednje vreme praćenja na dan prekida (07. februar 2011. godine) za ITT populaciju iznosilo je 22,28 meseca (Slika 2 i Tabela 8). Studija se sastojala od primarne krajnje tačke pokazivanja značajne razlike u ukupnom preživljavanju u korist aflibercepta u odnosu na placebo (stratifikovan HR: 0,817, 95,34% Cl: 0,713 do 0,937, p = 0,0032). Odnos rizika preveden u smanjenje rizika od smrti od 18,3% (95,34 Cl: 6,3% do 28,7%) sa afliberceptom u poređenju sa placebom. Nakon 12 i 18 meseci od randomizacije, procenjene verovatnoće da će pacijenti biti u životu bile su 50,3% u grupi placeba i 56,1% u grupi aflibercepta, i 30,9% u grupi placeba i 38,5% u grupi aflibercepta, redom. Medijana ukupnog preživljavanja bila je 13,50 meseci u odnosu na 12,06 meseca u grupi aflibercepta i u placebo tretmanu, redom. Analize osetljivosti i analize podgrupe pokazale su vrlo konzistentan efekat tretmana koji potvrđuje robusnost rezultata na primarnoj krajnjoj tački.
Tabela 8 - Ukupno preživljavanje (meseci) - Procena preživljavanja po Kaplan-Mejer-u po grupama tretmana - primarna analiza - stratifikovana prema faktorima stratifikacije u randomizaciji (IVRS) - ITT populaciji
Analize podgrupe ukupnog preživljavanja (UP)
[0070] Analize podgrupe nisu pokazale nikakvu značajnu interakciju (na dvostranom nivou od 10%) između grupa tretmana i faktora stratifikacije, što ukazuje na to da je efekat tretmana bio konzistentan u svim podgrupama. To je ilustrovano u Tabeli 9 i na slikama 3, 4 i 5.
Tabela 9 – Ukupno preživljavanje (meseci) - pregled analize podgrupe - po faktorima stratifikacije po IVRS - ITT populaciji
[0071] Efekat tretmana za operativni sistem bio je konzistentan u svim podgrupama s obzirom na osnovne karakteristike prilikom ulaska u studiju. Napominjemo da je interakcija između terapija tretmana i prisustva faktora metastaza u jetri bila značajna na nivou od 10%, što ukazuje na veći efekat lečenja u grupi sa “samo metastazom jetre” (HR (95,34% CI): 0,649 (0,492 do 0,855)) od “bez metastaza bez jetre” ili od grupa “drugih metastaza" (HR (95.34% CI): 0,868 (0,742 do 1,015)) (kvantitativna interakcija, p = 0,0899) Ovo je ilustrovano u Tabeli 10.
Tabela 10 – Ukupno preživljavanje (meseci) - Pregled analiza podgrupa - po osnovnim karakteristikama - ITT populacija
2. Preživljavanje bez progresije na osnovu procene tumora od strane IRC-a
[0072] Konačna analiza za PBP izvršena je u trenutku druge privremene analize UP (tj. datum prekida = 06. MAJ 2010). Poboljšanje preživljavanja bez progresije (PBP) pokazano je kod pacijenata iz grupe tretiranih sa afliberceptom u poređenju sa pacijentima u grupi za lečenje placebom (stratifikovan HR: 0,758, 99,99% CI: 0,578 do 0,995, p = 0,00007).
Medijana PBP bila je 6,90 meseci u grupi aflibercepta i 4,67 meseci u placebo grupi (tabela 11).
Tabela 11 - PBP zasnovano na proceni tumora prema procenama preživljavanja IRC (meseci) - Kaplan-Mejer preživljavanja obračunato prema grupama za tretman -stratifikovano prema faktorima stratifikacije u randomizaciji (IVRS) - ITT populacija
Analize podgrupa preživljavanja bez progresije bolesti
[0073] Preživljavanje bez progresije (PBP) je analizirano u podgrupama kako je prikazano u Tabeli 12 i Slici 6. Nije uočena nikakva interakcija između grupa tretmana i stratifikacionih faktora (tabela 12).
Tabela 12 – PBP bazirano na osnovu procene tumora prema IRC (meseci) - rezime analiza podgrupa - prema faktoru stratifikacije po IVRS - ITT populacija
[0074] Za PBP, nije pokazana značajna interakcija između grupa tretmana i demografske varijable ili regiona.
[0075] Efekat tretmana za PBP je bio konzistentan kroz podgrupe u odnosu na osnovne karakteristike na početku studije. Napomena, interakcija izmedju grupa tretmana i faktora prisustva metastaza jetre, koji je pokazan na UP, je takođe značajno na nivou 10%, što ukazuje na veći efekat tretmana u grupi sa “samo metastazama u jetri” (HR 99,99% CI): 0,547 (0,313 do 0,956)) nego u grupi “bez metastaza u jetri ili sa drugim metastazama” (HR (99,99% CI) 0,839 (0,617 do 1,143)) (kvantitativna interakcija, p = 0,0076).
[0076] Rezultati dve analize osetljivosti za PBP, bile su konzistentne sa rezultatima primarne PBP analize. Čak šta više, pridržavanje rasporedu protokola koji je definisan za procenu tumora je procenjeno i nisu se pokazale neravnoteže između grupa tretmana.
3. Stopa ukupnog odgovora
[0077] Stopa ukupnog odgovora -IRC pregledan- je bila značajno veća u grupi sa aflibercept tretmanom u odnosu na grupu sa placebo tretmanom: 19,8% (95% CI: 16,4% do 23,2%) prema 11,1% (95% CI 8,5% do 13,8%), redom (p = 0,0001) (Tabela 13).
Tabela 13 - Pregled objektivne stope ukupnog odgovora IRC - procenjujuća populacija pacijenata za stopu odgovora
4. Dalja terapija protiv karcinoma
[0078] Ukupno 60% pacijenata u obe terapijske grupe dobilo je dalje antitumorne terapije (Tabela 14).
Tabela 14 - Pregled prvih daljih terapija protiv karcinoma - ITT populacija
[0079] Oko 32% pacijenata u svakoj grupi dobija dalji tretman protiv karcinoma koji uključuje "biološki" (Tabela 15).
Tabela 15 - Pregled svih daljih terapija protiv karcinoma - ITT populacija
5. Bezbednost
Neželjena dejstva
[0080] Pojavni neželjeni efekti lečenja, svi nivoi, prijavljeni su kod gotovo 100% pacijenata u obe grupe tretmana, dok je pojava nivoa od 3. do 4. stepena bila veća u grupi tretmana sa afliberceptom (83,5% prema 62,5%).
[0081] Stopa trajnog prekida studijskog lečenja zbog neželjenih efekata bila je veća u grupi za lečenje afliberceptom (26,8% naspram 12,1%). Sličan obrazac je primećen kod preuranjenog prekida terapije zbog neželjenih efekata (19,5% naspram 2,8%). Preuranjeno prekidanje terapije odgovara ranijem prekidu bilo za FOLFIRI, aflibercept/placebo koji se nastavljaju, ili aflibercept/placebo, FOLFIRI koji se nastavljaju.
[0082] U periodu od 30 dana od poslednjeg doziranja, 37 (6,1%) i 29 (4,8%) pacijenata u afliberceptu i placebo grupi redom, su doživeli neželjene efekte koji su eventualno doveli do smrti u roku od 30 dana (28 naspram 17 u afliberceptu i placebo grupi, redom) ili nakon 30 dana (9 naspram 12 u placebo i aflibercept grupi, redom) od poslednjeg doziranja. Ovo uključuje smrt zbog progresije bolesti.
[0083] Pregled podataka o bezbednosti prikazan je u Tabeli 16 i Tabeli 17.
Tabela 16 - Pregled najčešćih TEAE: incidencija ≥ 20% u grupi aflibercepta ili (incidencija <20% u grupi aflibercept i ∆ svi stepeni ≥5%) - bezbednosna populacija
Tabela 17 - Pregled sigurnosti, broj (%) pacijenata - bezbednosna populacija
5. Zaključci
[0084] Studija je ispunila svoju primarnu krajnju tačku, sa značajnim poboljšanjem ukupnog preživljavanja u grupi sa afliberceptom u odnosu na placebo.
[0085] Pored toga, značajan napredak je pokazan na krajnjim tačkama sekundarne efikasnosti (PBP i BO).
[0086] Bezbednosni profil je bio kvalitativno konzistentan sa anti-VEGF tretmanom uz povećanje poznatih toksičnosti hemijske terapije u pozadini (kao što je dijareja, stomatitis, infekcije, neutropenija/neutropeničke komplikacije).
LISTA SEKVENCI
[0087]
<110> SANOFI
<120> Kompozicija koja sadrži aflibercept, folinsku kiselinu, 5-fluorouracil (5-FU) i irinotekan (FOLFIRI)
<130> FR2011-027 EXT
<160> 1
<170> PatentIn verzija 3.3
<210> 1
< 211> 431
< 212> PRT
< 213> Veštački
<220>
< 223> Aflibercept
<400> 1

Claims (21)

Patentni zahtevi
1. Kombinacija koja obuhvata aflibercept, folinsku kiselinu, 5-fluorouracil (5-FU) i irinotekan u terapeutsko efektivnim količinama za primenu kod lečenja simptoma kolorektalnog karcinoma (KRK) ili simptoma kolorektalnog karcinoma (KRK) kod pacijenta kojem je to potrebno.
2. Kombinacija za upotrebu prema zahtevu 1, gde je pomenuti pacijent već tretiran za KRK ili za simptome KRK.
3. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 i 2, gde je pomenuti pacijent ranije bio tretiran hemoterapijom, radioterapijom ili operativno.
4. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 3, gde je pomenuti pacijent prethodno tretiran sa terapijom baziranom na oksaliplatinu ili na bevacizumabu.
5. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 i 2, gde je kod pacijenta primena hemoterapije, radioterapije ili operativnog tretmana bila neuspešna.
6. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 5, gde je kolorektalni karcinom, metastatski kolorektalni karcinom (MKRK).
7. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva od 1 do 6, gde se aflibercept, folinska kiselina, 5-fluorouracil (5-FU) i irinotekan primenjuju sekvencijalno.
8. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 6, gde se aflibercept, folinska kiselina, 5-fluorouracil (5-FU) i irinotekan primenjuju razdvojeno tokom perioda vremena kako bi se postigla maksimalna efikasnost kombinacije.
9. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 8, gde se folinska kiselina primenjuje u dozama koje se sastoje od 200 mg/m<2>i 600 mg/m<2>, 5-fluorouracil (5-FU) u dozama između 2000 mg/m<2>i 4000 mg/m<2>, irinotekan u dozama između 100 mg/m<2>i 300 mg/m<2>i aflibercept u dozama između 1 mg/kg i 10 mg/kg za administraciju pacijentu.
10. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 9, gde se folinska kiselina primenjuje u dozama od oko 400 mg/m<2>, 5-fluorouracil (5-FU) u dozama od oko 2800 mg/m<2>, irinotekan u dozama od oko 180 mg/m<2>i aflibercept u dozama od oko 4 mg/kg za administraciju pacijentu.
11. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 10, gde se folinska kiselina administrira intravenozno u dozi od oko 400 mg/m<2>, 5-fluorouracil (5-FU) se administrira intravenozno u dozi od oko 2800 mg/m<2>, irinotekan se administrira intravenozno u dozi od oko 180 mg/m<2>i aflibercept se administrira intravenozno u dozi od oko 4 mg/kg i gde se kombinacija primenjuje svake dve nedelje.
12. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 11, gde se folinska kiselina, 5-fluorouracil (5-FU), irinotekan i aflibercept administriraju intravenozno svake dve nedelje u periodu između 9 i 18 nedelja.
13. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 12, gde se folinska kiselina daje intravenozno odmah nakon primene aflibercepta.
14. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 13, gde se folinska kiselina daje intravenozno odmah nakon primene aflibercepta tokom perioda od oko 2 sata.
15. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 14, gde se irinotekan daje intravenozno odmah nakon primene aflibercepta.
16. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 15, gde se irinotekan daje intravenozno odmah nakon primene aflibercepta tokom perioda od oko 90 minuta.
17. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 16, gde se 5-fluorouracil (5-FU) primenjuje odmah nakon primene aflibercepta.
18. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 17, gde se prva količina 5-fluorouracila (5-FU) daje intravenozno odmah nakon primene aflibercepta, a druga količina 5-FU se daje intravenozno nakon prve količine u kontinuiranoj infuziji.
19. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 18, gde se oko 400 mg/m<2>5-fluorouracila (5-FU) administrira intravenozno tokom perioda od 2 do 4 minuta nakon primene aflibercepta i naznačena time što se 2400 mg/m<2>5-FU administrira intravenozno tokom skoro 46 sati nakon primene 400 mg/m<2>u kontinuiranoj infuziji.
20. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 19, gde pacijent ima metastaze u jetri.
21. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 6, gde se aflibercept, folinska kiselina, 5-fluorouracil (5-FU) i irinotekan primenjuju simultano.
RS20170801A 2011-04-26 2012-04-25 Kompozicija koja sadrži aflibercept, folinsku kiselinu, 5-fluorouracil (5-fu) i irinotekan (folfiri) RS56177B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11305490 2011-04-26
EP11306154 2011-09-15
PCT/EP2012/057542 WO2012146610A1 (en) 2011-04-26 2012-04-25 Composition comprising aflibercept, folinic acid, 5-fluorouracil (5-fu) and irinocetan (folfiri)
EP12717129.6A EP2701724B1 (en) 2011-04-26 2012-04-25 Composition comprising aflibercept, folinic acid, 5-fluorouracil (5-fu) and irinocetan (folfiri)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56177B1 true RS56177B1 (sr) 2017-11-30

Family

ID=46001286

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170801A RS56177B1 (sr) 2011-04-26 2012-04-25 Kompozicija koja sadrži aflibercept, folinsku kiselinu, 5-fluorouracil (5-fu) i irinotekan (folfiri)

Country Status (39)

Country Link
US (1) US11033606B2 (sr)
EP (2) EP3210617A1 (sr)
JP (1) JP6114257B2 (sr)
KR (2) KR20190088568A (sr)
CN (1) CN103608029A (sr)
AR (1) AR086051A1 (sr)
AU (1) AU2012247530B2 (sr)
BR (1) BR112013027356A2 (sr)
CA (1) CA2833592A1 (sr)
CL (1) CL2013003082A1 (sr)
CO (1) CO6811861A2 (sr)
CR (1) CR20130547A (sr)
CY (1) CY1120382T1 (sr)
DK (1) DK2701724T3 (sr)
DO (1) DOP2013000248A (sr)
EA (1) EA025182B1 (sr)
EC (1) ECSP13013044A (sr)
ES (1) ES2637074T3 (sr)
GT (1) GT201300260A (sr)
HR (1) HRP20171216T1 (sr)
HU (1) HUE034288T2 (sr)
IL (2) IL228947B (sr)
JO (1) JO3283B1 (sr)
LT (1) LT2701724T (sr)
MA (1) MA35130B1 (sr)
MX (1) MX341348B (sr)
NI (1) NI201300112A (sr)
PE (2) PE20171516A1 (sr)
PH (1) PH12013502195A1 (sr)
PL (1) PL2701724T3 (sr)
PT (1) PT2701724T (sr)
RS (1) RS56177B1 (sr)
SG (2) SG194613A1 (sr)
SI (1) SI2701724T1 (sr)
TW (1) TWI599369B (sr)
UA (1) UA114708C2 (sr)
UY (1) UY34036A (sr)
WO (1) WO2012146610A1 (sr)
ZA (1) ZA201308821B (sr)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3283B1 (ar) 2011-04-26 2018-09-16 Sanofi Sa تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI)
AU2013202947B2 (en) * 2012-06-13 2016-06-02 Ipsen Biopharm Ltd. Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies comprising liposomal irinotecan
US9717724B2 (en) 2012-06-13 2017-08-01 Ipsen Biopharm Ltd. Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies
AU2013298521A1 (en) * 2012-08-02 2015-02-26 Sanofi Article of manufacture comprising aflibercept or ziv-aflibercept
US9840553B2 (en) 2014-06-28 2017-12-12 Kodiak Sciences Inc. Dual PDGF/VEGF antagonists
EA035674B1 (ru) 2014-07-18 2020-07-24 Санофи Способ определения того, является ли пациент, предположительно страдающий от рака, кандидатом для терапии афлиберцептом
MX382673B (es) * 2014-09-16 2025-03-13 Regeneron Pharma Biomarcadores predictivos y para prognosis relacionados con terapia anti-angiogénica de cáncer colorrectal metastasico.
US11318131B2 (en) 2015-05-18 2022-05-03 Ipsen Biopharm Ltd. Nanoliposomal irinotecan for use in treating small cell lung cancer
JP7042739B2 (ja) 2015-08-20 2022-03-28 イプセン バイオファーム リミティド 癌処置のためのリポソーム型イリノテカン及びｐａｒｐ阻害薬を使用する併用療法
TW202400181A (zh) 2015-08-21 2024-01-01 英商益普生生物製藥有限公司 使用包含微脂伊立替康(irinotecan)及奧沙利鉑(oxaliplatin)之組合療法治療轉移性胰臟癌的方法
KR101936049B1 (ko) * 2015-10-15 2019-01-08 (주)알테오젠 IgG Fc 도메인을 가지는 융합 단백질의 생산방법
KR20250057128A (ko) 2015-12-30 2025-04-28 코디악 사이언시스 인코포레이티드 항체 및 이의 접합체
KR102652347B1 (ko) * 2016-01-25 2024-03-27 사노피 혈장 바이오마커 수준의 측정에 의해 암을 앓고 있는 것으로 의심되는 환자의 아플리베르셉트로의 치료 결과를 예측하는 방법
CN110402163A (zh) 2016-11-02 2019-11-01 易普森生物制药有限公司 使用包括脂质体伊立替康、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶(和甲酰四氢叶酸)的组合疗法治疗胃癌
EP3758737A4 (en) 2018-03-02 2022-10-12 Kodiak Sciences Inc. IL-6 ANTIBODIES AND FUSION CONSTRUCTS AND CONJUGATES THEREOF
DK4364724T3 (da) 2018-05-10 2025-12-22 Regeneron Pharma Formuleringer med høj koncentration af VEGF-receptorfusionsprotein
CA3101694A1 (en) * 2018-05-30 2019-12-05 David MACHOVER Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
WO2021050094A1 (en) * 2019-09-11 2021-03-18 Adverum Biotechnologies, Inc. Methods of treating ocular neovascular diseases using aav2 variants encoding aflibercept
CA3157509A1 (en) 2019-10-10 2021-04-15 Kodiak Sciences Inc. Methods of treating an eye disorder

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6019790B2 (ja) 1977-11-18 1985-05-17 株式会社日立製作所 光硬化型接着性組成物とそれを用いて被着体を接着する方法
US4353887A (en) 1979-08-16 1982-10-12 Ciba-Geigy Corporation Divisible tablet having controlled and delayed release of the active substance
JPS6019790A (ja) 1983-07-14 1985-01-31 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
AU2309692A (en) 1991-07-03 1993-02-11 Cryolife, Inc. Method for stabilization of biomaterials
US5474796A (en) 1991-09-04 1995-12-12 Protogene Laboratories, Inc. Method and apparatus for conducting an array of chemical reactions on a support surface
US6749853B1 (en) 1992-03-05 2004-06-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Combined methods and compositions for coagulation and tumor treatment
WO1993022336A1 (en) 1992-04-30 1993-11-11 Alpha Therapeutic Corporation Improved solubilization and stabilization of factor viii complex
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
CA2158745C (en) 1993-03-25 2007-06-19 Richard L. Kendall Inhibitor of vascular endothelial cell growth factor
US6811779B2 (en) 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
US6040157A (en) 1994-03-08 2000-03-21 Human Genome Sciences, Inc. Vascular endothelial growth factor 2
GB9410533D0 (en) 1994-05-26 1994-07-13 Lynxvale Ltd In situ hybridisation and immuno-Chemical localisation of a growth factor
GB9410534D0 (en) 1994-05-26 1994-07-13 Lynxvale Ltd Improvements in or relating to growth factor inhibitors
TW438775B (en) 1995-04-07 2001-06-07 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novel intermediates and process for the manufacture of camptothecin derivatives (CPT-11) and related compounds
US6685940B2 (en) 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
JPH09154588A (ja) 1995-10-07 1997-06-17 Toagosei Co Ltd Ｖｅｇｆ結合性ポリペプチド
US6100071A (en) 1996-05-07 2000-08-08 Genentech, Inc. Receptors as novel inhibitors of vascular endothelial growth factor activity and processes for their production
US5763401A (en) 1996-07-12 1998-06-09 Bayer Corporation Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content
ATE343400T1 (de) 1996-09-24 2006-11-15 Merck & Co Inc Verbindungen zur hemmung der angiogenese durch gentherapie
US7312196B2 (en) 1997-01-08 2007-12-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulations for amylin agonist peptides
DE19724793A1 (de) 1997-06-06 1998-12-10 Schering Ag D-mutierte Peptide mit VEGF-Rezeptor blockierenden Eigenschaften
US6075007A (en) 1997-07-17 2000-06-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Modified noggin polypeptide and compositions
JPH1180024A (ja) 1997-09-12 1999-03-23 Toagosei Co Ltd 角膜血管新生阻害剤
US6436897B2 (en) 1998-06-01 2002-08-20 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for IGF/IGFBP
DE19841985A1 (de) 1998-09-03 2000-03-09 Schering Ag Dialkylsulfonsäure- und Dialkylcarbonsäure-Derivate
US6472179B2 (en) 1998-09-25 2002-10-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Receptor based antagonists and methods of making and using
WO2000034337A1 (en) 1998-12-10 2000-06-15 Tsukuba Research Laboratory, Toagosei Co., Ltd. Humanized monoclonal antibodies against vascular endothelial cell growth factor
AP1243A (en) 1999-02-01 2004-02-02 Servier Lab Core tablet for controlled release of gliclazide after oral administration.
US6342219B1 (en) 1999-04-28 2002-01-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibody compositions for selectively inhibiting VEGF
AU4564200A (en) 1999-04-29 2000-11-17 Aventis Pharma S.A. Method for treating cancer using camptothecin derivatives and 5-fluorouracil
US7303746B2 (en) 1999-06-08 2007-12-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating eye disorders with modified chimeric polypeptides
US7070959B1 (en) 1999-06-08 2006-07-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Modified chimeric polypeptides with improved pharmacokinetic properties
US6833349B2 (en) 1999-06-08 2004-12-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating inflammatory skin diseases
US7087411B2 (en) 1999-06-08 2006-08-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Fusion protein capable of binding VEGF
US7396664B2 (en) 1999-06-08 2008-07-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. VEGF-binding fusion proteins and nucleic acids encoding the same
US7306799B2 (en) 1999-06-08 2007-12-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Use of VEGF inhibitors for treatment of eye disorders
CN101433715B (zh) 1999-06-08 2013-04-17 里珍纳龙药品有限公司 具有改善的药物动力学特性的修饰嵌合多肽
US7001892B1 (en) 1999-06-11 2006-02-21 Purdue Research Foundation Pharmaceutical materials and methods for their preparation and use
DE19938724A1 (de) 1999-08-16 2001-02-22 Tetra Laval Holdings & Finance Vorrichtung zur Herstellung von Kunststoffbehältern mittels Streckblasformen
GB0008269D0 (en) 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
US6500633B1 (en) 2000-04-26 2002-12-31 Atairgin Technologies, Inc. Method of detecting carcinomas
AR028424A1 (es) 2000-05-10 2003-05-07 Bayer Corp Metodo para regular la angiogenesis utilizando proteina ryk
AU2002213441B2 (en) 2000-10-12 2006-10-26 Genentech, Inc. Reduced-viscosity concentrated protein formulations
US20030092019A1 (en) 2001-01-09 2003-05-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for diagnosing and treating neuropsychiatric disorders such as schizophrenia
US20040023864A1 (en) 2001-05-09 2004-02-05 Steve Roczniak Method of regulating angiogenesis using ryk protein
MXPA04000747A (es) 2001-07-25 2004-07-08 Protein Desing Labs Inc Formulacion farmaceutica liofilizada estable de anticuerpos igg.
JP2005525367A (ja) 2002-03-01 2005-08-25 フアルマシア・イタリア・エツセ・ピー・アー 塩酸イリノテカンの結晶多形
JP2004006671A (ja) 2002-03-22 2004-01-08 Sanyo Electric Co Ltd 電荷結合素子およびその製造方法
WO2004087206A2 (en) 2003-03-28 2004-10-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating diabetes by blocking vegf-mediated activity
MXPA05010555A (es) 2003-04-04 2006-03-09 Genentech Inc Formulaciones de proteina y anticuerpo de alta concentracion.
US7300654B2 (en) 2003-05-28 2007-11-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of treating corneal transplant rejection in high risk keratoplasty patients
CA2519835A1 (en) 2003-05-28 2004-12-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of treating corneal transplant rejection
US7186699B2 (en) 2003-06-03 2007-03-06 Cell Genesys, Inc. Method for treating cancer by vector-mediated delivery of one or more anti-angiogenic or pro-apoptotic genes
WO2004110490A2 (en) 2003-06-06 2004-12-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Use of vegf inhibitors for tumor regression
US7399612B2 (en) 2003-06-30 2008-07-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. VEGF-binding fusion proteins and nucleic acids encoding the same
AR046510A1 (es) 2003-07-25 2005-12-14 Regeneron Pharma Composicion de un antagonista de vegf y un agente anti-proliferativo
WO2005016369A1 (en) 2003-08-06 2005-02-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Use of a vegf antagonist in combination with radiation therapy
US20050196340A1 (en) 2003-08-06 2005-09-08 Jocelyn Holash Use of a VEGF antagonist in combination with radiation therapy
WO2005017734A1 (ja) 2003-08-14 2005-02-24 Fujitsu Limited コンピュータ装置および集合サーバ装置
NZ592039A (en) 2003-08-27 2013-03-28 Ophthotech Corp Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders
ATE423670T1 (de) 2003-11-06 2009-03-15 Nestle Waters Man & Technology Herstellungsverfahren von behältern aus polyesterharz
US7582726B2 (en) 2003-11-10 2009-09-01 Ghc Research Development Corporation VEGF receptor antagonists
WO2005072772A1 (en) 2004-01-30 2005-08-11 Suomen Punainen Risti Veripalvelu Pharmaceutical compositions
CA2567686A1 (en) 2004-06-10 2005-12-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Use of vegf inhibitors for the treatment of human cancer
MXPA06014689A (es) 2004-06-18 2008-03-11 Regeneron Pharma Inhibidores del vegf para el tratamiento de efusion pleural maligna.
AU2005267741A1 (en) 2004-07-30 2006-02-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating type I diabetes by blocking VEGF-mediated activity
PT1802334E (pt) 2004-10-21 2012-11-28 Genentech Inc Método para tratamento de doenças neovasculares intraoculares
FR2878749B1 (fr) * 2004-12-03 2007-12-21 Aventis Pharma Sa Combinaisons antitumorales contenant en agent inhibiteur de vegt et du 5fu ou un de ses derives
US7303748B2 (en) 2005-02-02 2007-12-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of treating eye injury with local administration of a VEGF inhibitor
EP1853298A2 (en) 2005-02-11 2007-11-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic combination of a vegf antagonist (vegf trap) and an anti-hypertensive agent
JP5737826B2 (ja) 2005-03-11 2015-06-17 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｖｅｇｆの阻害による貧血の処置
ES2633574T3 (es) 2005-03-25 2017-09-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Formulaciones de antagonistas de VEGF
CA2615636A1 (en) 2005-08-12 2007-02-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Treatment of diseases by subcutaneous administration of a vegf antagonist
US7354582B2 (en) 2006-03-10 2008-04-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Use of VEGF antagonists for the treatment of malignant gliomas
CA2654510C (en) 2006-06-16 2015-03-17 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Vegf antagonist formulations suitable for intravitreal administration
RU2448979C2 (ru) 2006-12-14 2012-04-27 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. Антитела человека к дельта-подобному лиганду-4 человека
CA2680528A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Precision Therapeutics, Inc. Methods for evaluating angiogenic potential in culture
FR2918279B1 (fr) 2007-07-05 2010-10-22 Aventis Pharma Sa Combinaisons antitumorales contenant un agent inhibiteur de vegf et de l'irinotecan
CN100546578C (zh) * 2007-08-10 2009-10-07 河北医科大学 一种抗癌药物组合物及其在制备抗癌药物中的应用
KR20170125413A (ko) 2007-10-04 2017-11-14 오닉스 세라퓨틱스, 인크. 결정형 펩티드 에폭시 케톤 프로테아제 저해제 및 아미노산 케토-에폭시드의 합성
CA2705792A1 (en) 2007-11-30 2009-06-11 Milan Radovich Vegf polymorphisms and anti-angiogenesis therapy
EP2143542A1 (fr) 2008-07-07 2010-01-13 Nestec S.A. Procédé et dispositif de conditionnement d'un liquide alimentaire
FR2933702A1 (fr) 2008-07-08 2010-01-15 Sanofi Aventis Antagonistes specifiques du recepteur fgf-r4
US20100047314A1 (en) 2008-08-22 2010-02-25 Osteogenex Inc. Folinic acid derivatives for promoting bone growth
US20100093552A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 Asit Panja Use and identification of biomarkers for gastrointestinal diseases
DK2540843T3 (da) 2008-11-05 2014-09-01 Genentech Inc Genetiske polymorfismer ved aldersbetinget makulær degeneration
CA2754646A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Roche Glycart Ag Treatment of cancer with a humanized anti-egfr igg1 antibody and irinotecan
US20120100134A1 (en) 2009-04-24 2012-04-26 University Of Southern California Genetic variants in angiogenesis pathway associated with clinical outcome
PE20121189A1 (es) 2009-07-31 2012-09-06 Amcor Ltd Recipiente de llenado en caliente
US8221753B2 (en) * 2009-09-30 2012-07-17 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Endoglin antibodies
US20130330341A1 (en) 2011-02-23 2013-12-12 Sanofi Single nucleotide polymorphisms in the promoter of vegfa gene and their use as predictive markers for anti-vegf treatments
JO3283B1 (ar) 2011-04-26 2018-09-16 Sanofi Sa تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI)
JP6019790B2 (ja) 2012-06-19 2016-11-02 富士電機株式会社 接合方法及び接合部材
AU2013298521A1 (en) 2012-08-02 2015-02-26 Sanofi Article of manufacture comprising aflibercept or ziv-aflibercept
EA035674B1 (ru) * 2014-07-18 2020-07-24 Санофи Способ определения того, является ли пациент, предположительно страдающий от рака, кандидатом для терапии афлиберцептом
KR102652347B1 (ko) 2016-01-25 2024-03-27 사노피 혈장 바이오마커 수준의 측정에 의해 암을 앓고 있는 것으로 의심되는 환자의 아플리베르셉트로의 치료 결과를 예측하는 방법

Also Published As

Publication number Publication date
UA114708C2 (uk) 2017-07-25
BR112013027356A2 (pt) 2016-11-29
ECSP13013044A (es) 2014-01-31
DK2701724T3 (en) 2017-09-11
JP6114257B2 (ja) 2017-04-12
CL2013003082A1 (es) 2014-05-16
EP2701724A1 (en) 2014-03-05
EA025182B1 (ru) 2016-11-30
PH12013502195A1 (en) 2022-04-08
TW201247220A (en) 2012-12-01
TWI599369B (zh) 2017-09-21
IL228947B (en) 2018-01-31
US20140051642A1 (en) 2014-02-20
PT2701724T (pt) 2017-08-18
LT2701724T (lt) 2017-09-11
NI201300112A (es) 2014-02-28
CY1120382T1 (el) 2019-07-10
IL257179A (en) 2018-03-29
HRP20171216T1 (hr) 2017-10-20
JO3283B1 (ar) 2018-09-16
CR20130547A (es) 2014-02-18
EP3210617A1 (en) 2017-08-30
ES2637074T3 (es) 2017-10-10
MX2013012387A (es) 2014-12-05
ZA201308821B (en) 2015-01-28
GT201300260A (es) 2015-02-09
IL228947A0 (en) 2013-12-31
AU2012247530B2 (en) 2017-05-11
AR086051A1 (es) 2013-11-13
PL2701724T3 (pl) 2017-11-30
KR102002653B1 (ko) 2019-07-24
NZ617573A (en) 2015-11-27
CA2833592A1 (en) 2012-11-01
MX341348B (es) 2016-08-17
WO2012146610A1 (en) 2012-11-01
AU2012247530A1 (en) 2013-05-02
SI2701724T1 (sl) 2017-10-30
CN103608029A (zh) 2014-02-26
HUE034288T2 (en) 2018-02-28
KR20140036193A (ko) 2014-03-25
SG10201610829UA (en) 2017-02-27
SG194613A1 (en) 2013-12-30
MA35130B1 (fr) 2014-05-02
PE20171516A1 (es) 2017-10-20
JP2014513089A (ja) 2014-05-29
EA201391577A1 (ru) 2014-03-31
CO6811861A2 (es) 2013-12-16
US11033606B2 (en) 2021-06-15
DOP2013000248A (es) 2014-02-28
KR20190088568A (ko) 2019-07-26
UY34036A (es) 2012-11-30
EP2701724B1 (en) 2017-05-24
PE20140616A1 (es) 2014-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS56177B1 (sr) Kompozicija koja sadrži aflibercept, folinsku kiselinu, 5-fluorouracil (5-fu) i irinotekan (folfiri)
JP7801083B2 (ja) ソマトスタチン受容体を過剰発現する神経内分泌腫瘍を処置する方法
EP3337478B2 (en) Drug combination comprising liposomal irinotecan, oxaliplatin, 5-fluorouracil and leucovorin for treating metastatic pancreatic cancer
CN111565742B (zh) 使用axl诱骗受体治疗转移性癌症的方法
Chen et al. Salvage gemcitabine–vinorelbine chemotherapy in patients with metastatic nasopharyngeal carcinoma pretreated with platinum-based chemotherapy
WO2017172678A1 (en) Methods for treating cancer using combination therapies comprising an oligoclonal anti-egfr antibody preparation and lipsomal irinotecan
WO2014006113A1 (en) Method of treating cancer by effective amounts of aflibercept
Pfeiffer et al. Current role of antibody therapy in patients with metastatic colorectal cancer
Parrasia et al. Targeting pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC)
Pal et al. The role of targeting mammalian target of rapamycin in lung cancer
Kojima et al. Phase I dose‐escalation trial of Sym004, an anti‐EGFR antibody mixture, in Japanese patients with advanced solid tumors
Rossi et al. The emerging role of histology in the choice of first-line treatment of advanced non-small cell lung cancer: implication in the clinical decision-making
CA3047936A1 (en) A combination therapy including sapc-dops for the treatment of pancreatic cancer
TW202133887A (zh) 使用liv1-adc及pd-1拮抗劑之組合療法
Gebbia et al. Cetuximab in squamous cell head and neck carcinomas
HK1239531A1 (en) Composition comprising aflibercept, folinic acid, 5-fluorouracil (5-fu) and irinocetan (folfiri)
HK1189506A (en) Composition comprising aflibercept, folinic acid, 5-fluorouracil (5-fu) and irinocetan (folfiri)
HK1189506B (en) Composition comprising aflibercept, folinic acid, 5-fluorouracil (5-fu) and irinocetan (folfiri)
OA16640A (en) Composition comprising aflibercept, folinic acid, 5-fluorouracil (5-FU) and irinocetan (FOLFIRI).
WO2018167256A1 (en) Combination between trifluridine/tipiracil hydrochloride, an anti-tumor platinum complex, and an immune checkpoint modulator
NZ617573B2 (en) Composition comprising aflibercept, folinic acid, 5-fluorouracil (5-fu) and irinocetan (folfiri)
SEDEF et al. Conventıonal and targeted therapy in metastatıc colorectal cancer
Besse et al. Other Molecular Targeted Agents in Non-small Cell Lung Cancer
Otte et al. Systemic Treatment in Recurrent and Metastatic Unresectable Rectal Cancer