RS56196B1 - Lek za uklanjanje azota za upotrebu u postupku lečenja poremećaja nakupljanja azota - Google Patents

Lek za uklanjanje azota za upotrebu u postupku lečenja poremećaja nakupljanja azota

Info

Publication number
RS56196B1
RS56196B1 RS20170682A RSP20170682A RS56196B1 RS 56196 B1 RS56196 B1 RS 56196B1 RS 20170682 A RS20170682 A RS 20170682A RS P20170682 A RSP20170682 A RS P20170682A RS 56196 B1 RS56196 B1 RS 56196B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
ammonia
nitrogen
uln
dose
blood
Prior art date
Application number
RS20170682A
Other languages
English (en)
Inventor
Bruce Scharschmidt
Masoud Mokhtarani
Original Assignee
Horizon Therapeutics Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47892277&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS56196(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Horizon Therapeutics Llc filed Critical Horizon Therapeutics Llc
Publication of RS56196B1 publication Critical patent/RS56196B1/sr

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/84—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving inorganic compounds or pH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N31/00—Investigating or analysing non-biological materials by the use of the chemical methods specified in the subgroup; Apparatus specially adapted for such methods
    • G01N31/22—Investigating or analysing non-biological materials by the use of the chemical methods specified in the subgroup; Apparatus specially adapted for such methods using chemical indicators
    • G01N31/221—Investigating or analysing non-biological materials by the use of the chemical methods specified in the subgroup; Apparatus specially adapted for such methods using chemical indicators for investigating pH value
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/483—Physical analysis of biological material
    • G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
    • G01N33/49—Blood
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/483—Physical analysis of biological material
    • G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
    • G01N33/49—Blood
    • G01N33/4925—Blood measuring blood gas content, e.g. O2, CO2, HCO3
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/04—Endocrine or metabolic disorders
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/08—Hepato-biliairy disorders other than hepatitis
    • G01N2800/085—Liver diseases, e.g. portal hypertension, fibrosis, cirrhosis, bilirubin
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/17—Nitrogen containing
    • Y10T436/173845—Amine and quaternary ammonium
    • Y10T436/175383—Ammonia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Ecology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)

Description

Opis
Prethodno stanje pronalaska
[0001] Poremećaji nakupljanja azota koji su povezani sa povišenim nivoima amonijaka uključuju poremećaje ciklusa uree (UCDs) i hepatičnu encepalopatiju (HE).
[0002] UCDs uključuju nekoliko naslednih deficijencija enzima ili transportera koji su neophodni za sintezu uree iz amonijaka, uključujući enzime koji su deo ciklusa uree. Ciklus uree je prikazan na slici 1, koja takođe ilustruje kako određeni lekovi koji uklanjaju azot deluju u cilju pomoći eliminacije viška amonijaka. Prema slici 1, N-acetil glutamin sintetaza (NAGS)-izvedeni N-acetilglutamat se vezuje za karbamil fosfat sintetazu (CPS), koja aktivira CPS i dovodi do konverzije amonijaka i bikarbonata u karbamil fosfat. Zauzvrat, karbamil fosfat reaguje sa ornitinom da se dobije citrulin u reakciji koja je posredovana ornitin transkarbamilazom (OTC). Drugi molekul nepotrebnog azota ugrađuje se u ciklus uree u sledećoj reakciji, posredovanoj arginosukcinat sintetazom (ASS), u kojoj se citrulin kondenzuje sa asparaginskom kiselinom da se dobije argininćilibarna kiselina. Argininćilibarna kiselina se iseca pomoću argininćilibarnom lijazom (ASL) da se dobije arginin i fumarat. U završnoj reakciji urea ciklusa, arginaza (ARG) iseca arginin da se dobije ornitin i urea. Od dva atoma azota koja su ugrađena u ureu, jedan je poreklom iz slobodnog amonijaka (NH4<+>) i drugi iz aspartata. UCD individue koje su rođene bez značajnog sintetskog kapaciteta za zaostalu ureu obično se prikažu u prvih nekoliko dana života (neonatalna prezentacija). Individue sa rezidualnom funkcijom tipično se ispolje kasnije u detnjstvu ili čak u odraslom dobu, i simptomi mogu da budu podstaknuti povećanom proteinskom ishranom ili fiziološkim stresom (npr., međusobna bolest).
[0003] Hepatična encefalopatija (HE) se odnosi na spektar neuroloških znakova i simptoma za koje se veruje da nastaju od hiperamonemije, koji se često događaju kod subjekata sa cirozom ili drugim određenim tipovima bolesti jetre. Subjekti sa HE obično pokazuju izmenjen mentalni status koji ima opseg od neznatnih promena do kome, karakteristike koje su slične kod subjekata sa UCDs.
[0004] Subjekti sa poremećajem nakupljanja azota kod kojih nivoi amonijaka i/ili simptomi nisu adekvatno kontrolisani ograničenjem u ishrani proteina i/ili suplementima u ishrani se generalno tretiraju agensima za uklanjanje azota kao što je natrijum fenilbutirat (NaPBA, odobren u Sjedinjenim Državama kao BUPHENYL® i u Evropi kao AMMONAPS®) ili natrijum benzoat. Oni se često nazivaju lekovima alternativnog puta zbog toga što obezbeđuju telu alternativni put uree za izlučivanje nepotrebnog azota (Brusilow 1980; Brusilow 1991). NaPBA je prolek fenilsirćetne kiseline (PAA).
Drugi lek za uklanjanje azota koji se trenutno razvija za lečenje u poremećaju nakupljanja azota je gliceril tri-[4-fenilbutirat](HPN-100), koji se opisuje u U.S. Patent br. 5,968,979. HPN-100, poznatiji kao GT4P ili glicerol PBA, je prolek PBA i pre-prolek PAA.
[0005] HPN-100 i NaPBA dele isti opšti mehanizam delovanja: PBA se konvertuje u PAA pomoću beta oksidacije, i PAA se enzimski konjuguje sa glutaminom da se dobije fenilacetilglutamin (PAGN), koji se izlučuje u urin. Strukture PBA, PAA, i PAGN su navedene u nastavku.
[0006] Klinička korist od NaPBA i HPN-100 u odnosu na poremećaje nakupljanja azota potiče iz sposobnosti PAGN da efikasno zameni ureu kao nosač za izbacivanje nepotrebnog azota i/ili da smanji potrebu za sintezom uree (Brusilow 1991; Brusilow 1993). Zbog toga što svaki glutamin sadrži dva molekula azota, telo se oslobađa dva otpadna atoma azota za svaki PAGN molekul koji se izlučuje u urin. Stoga, dva ekvivalenta azota se uklanjaju za svaki mol PAA koji se konvertuje u PAGN. PAGN predstavlja preovlađujući terminalni metabolit, i jedan koji se stehiometrijski odnosi na uklanjanje nepotrebnog azota, mera za efikasnost u slučaju stanja kod kojih se azot zadržava. Razlika između HPN-100 i NaPBA u odnosu na metabolizam je da je HPN-100 triglicerid i zahteva digestiju, verovatno pankreasnim lipazama, da bi se oslobodio PBA (McGuire 2010).
[0007] Suprotno, u odnosu na NaPBA ili HPN-100, natrijum benzoat deluje kada se benzoeva kiselina enzimski kombinuje sa glicinom da se dobije hipurna kiselina. Za svaki molekul hipurne kiseline koji se izluči u urin, telo se oslobađa jednog nepotrebnog atoma azota.
[0008] Postupci za određivanje efikasne doze PAA prolekova kao što su NaPBA ili HPN-100 subjektu kome je lečenje potrebno za poremećaj nakupljanja azota su opisani u WO09/134460 i WO10/025303. Dnevni nivoi amonijaka, međutim, mogu značajno da variraju kod subjekta. Ovo može da dovede do precenjivanja od strane lekara za prosečne dnevne nivoe amonijaka, koje može da dovede do nesvrsishodnog lečenja. Stoga, postoji potreba u oblasti tehnike za poboljšanim postupcima za određivanje doze PAA proleka i prilagođavanja koje je zasnovano na nivoima amonijaka kod subjekata koji imaju poremećaje nakupljanja azota kao što su UCDs ili HE.
KRATAK PRIKAZ
[0009] Pronalazak je usmeren samo na HPN-100 za upotrebu u postupku lečenja poremećaja nakupljanja azota kod subjekta prema zahtevu 1. Takođe su prikazana izvođenja koja ne čine deo ovog pronalaska. Određena izvođenja koja su ovde obezbeđena su postupci za određivanje da li da se poveća doza leka za izbacivanje azota kod subjekta sa poremećajem nakupljanja azota merenjem nivoa amonijaka u krvi nakon perioda bez unošenja hrane i upoređivanjem takvog nivoa amonijaka u krvi sa gornjom normalnom granicom za amonijak u krvi (ULN), pri čemu, nivo amonijaka u krvi nakon perioda bez unošenja hrane, koji je veći od polovine ULN za amonijak u krvi ukazuje da doza treba da se poveća. U određenim izvođenjima, poremećaj nakupljanja azota je UCD ili HE. U izvođenjima prema pronalasku, lek za uklanjanje azota je HPN-100, dok u drugim izvođenjima, lek za zadržavanje azota može da bude PBA, NaPBA, natrijum benzoat, ili bilo koja njihova kombinacija (tj., bilo koja kombinacija dva ili više HPN-100, PBA, NaPBA). Međutim, kroz opis, izvođenja ili primeri koji su bez HPN-100 kao leka za izbacivanje azota ne predstavljaju deo pronalaska. U određenim izvođenjima, ULN je približno 35 µmol/L ili 59 µg/mL. U određenim izvođenjima, postupci uključuju dodatni korak davanja povećane doze leka za izbacivanje azota ukoliko postoji potreba, i u određenim od ovih izvođenja, davanje leka za izbacivanje azota proizvodi normalni prosečni dnevni nivo amonijaka kod subjekta. U određenim izvođenjima gde je određeno da se daje povećana doza leka za izbacivanje azota i gde je lek za izbacivanje azota PAA prolek, postupci uključuju dodatni korak merenja urinarne PAGN ekskrecije i određivanja efektivne doze PAA proleka na osnovu srednje konverzije PAA proleka u urinarni PAGN od 60-75%.
[0010] U određenim izvođenjima obezbeđeni su postupci za određivanje da li se daje lek za uklanjanje azota subjektu sa poremećajem nakupljanja azota merenjem nivoa amonijaka u krvi nakon perioda bez unošenja hrane i upoređivanjem takvog nivoa amonijaka u krvi sa ULN za amonijak u krvi, pri čemu, nivo amonijaka u krvi nakon perioda bez unošenja hrane, koji je veći od polovine ULN za amonijak u krvi ukazuje da doza leka za uklanjanje azota treba da se poveća. U određenim izvođenjima, poremećaj nakupljanja azota je UCD ili HE. U određenim izvođenjima, lek za uklanjanje azota je HPN-100, PBA, NaPBA, natrijum benzoat, ili bilo koja njihova kombinacija (tj., bilo koja kombinacija dva ili više HPN-100, PBA, NaPBA). U određenim izvođenjima, ULN je približno 35 µmol/L ili 59 µg/mL. U određenim izvođenjima, postupci uključuju dodatni korak davanja povećane doze leka za izbacivanje azota ukolko postoji potreba, i u određenim od ovih izvođenja, davanje leka za izbacivanje azota proizvodi normalni prosečni dnevni nivo amonijaka kod subjekta. U određenim izvođenjima gde je određeno da se daje povećana doza leka za izbacivanje azota i gde je lek za izbacivanje azota PAA prolek, postupci uključuju dodatni korak određivanja efikasne inicijalne doze PAA proleka određivanjem ciljnog urinarnog PAGN izlaza na osnovu ciljnog izlaza azota i izračunavanje efikasne inicijalne doze koja dovodi do ciljnog urinarnog PAGN izlaza na osnovu prosečne konverzije PAA proleka u urinarni PAGN u vrednosti od 60-75%. U određenim izvođenjima, postupci uključuju korak davanja izračunate efektivne inicijalne doze.
[0011] U određenim izvođenjima obezbeđeni su postupci za lečenje poremećaja nakupljanja azota kod subjekta koji je prethodno dobio lek za uklanjanje azota merenjem nivoa amonijaka u krvi, upoređivanjem nivoa amonijaka u krvi nakon perioda bez unošenja hrane sa ULN za amonijak u krvi, i davanjem povećane doze leka za uklanjanje azota ukoliko je nivo azota nakon perioda bez unošenja hrane veći od polovine ULN za amonijak u krvi. U određenim izvođenjima, davanje povećane doze leka za uklanjanje azota proizvodi normalni prosečni dnevni nivo amonijaka kod subjekta. U određenim izvođenjima, poremećaj nakupljanja azota je UCD ili HE. U određenim izvođenjima, lek za uklanjanje azota je HPN-100, PBA, NaPBA, natrijum benzoat, ili bilo koja njihova kombinacija (tj., bilo koja kombinacija dva ili više HPN-100, PBA, NaPBA). U određenim izvođenjima, ULN je približno 35 µmol/L ili 59 µg/mL. U određenim izvođenjima gde je lek za uklanjanje azota PAA prolek, postupci uključuju dodatni korak merenja PAGN eksrecije i određivanja efektivne doze PAA proleka na osnovu prosečne konverzije PAA proleka u urinarni PAGN u vrednosti od 60-75%. U određenim izvođenjima, postupci uključuju korak davanja izračunate efektivne inicijalne doze.
KRATAK OPIS SLIKA
[0012]
Slika 1: Ciklus uree i način na koji određeni lekovi za uklanjanje azota mogu da pomognu u eliminaciji prekomernog amonijaka.
Slika 2: Odnos između amonijaka kad se ne unosi hrana i prosečnog amonijaka kod UCD pacijenata.
Slika 3: Vrednosti amonikaka iz venske krvi u toku 24 časa kod (A) odrasle osobe i (B) pedijatrijskih UCD pacijenata.
DETALJNI OPIS
[0013] Sledeći opis je namenjen samo za ilustraciju različitih izvođenja pronalaska kao i izvođenja koja ne predstavljaju deo pronalaska. Kao takve, specifične modifikacije koje se razmatraju ne treba tumačiti kao ograničenja opsega pronalaska koji je jasno definisan u priloženim zahtevima.
[0014] Kod subjekta sa poremećajem nakupljanja azota, željeni efekat tretmana sa lekom za uklanjanje azota je kontrola nivoa amonijaka u krvi. Kontrola nivoa amonijaka u krvi se generalno odnosi na vrednosti amonijaka u okviru normalnog opsega i izbegavanju hiperamonemičnih kriza, koje se često u struci definišu kao prelazne vrednosti amonijaka koje se nalaze iznad 100 µmol/L ili 178 µg/mL i povezane su sa kliničkim znakovima i simptomima hiperamonemije. Doziranje lekova za uklanjanje azota obično se zasniva na kliničkoj proceni i merenju amonijaka. Međutim, procena efekta tretmana i tumačenje nivoa amonijaka je zbunjujuće usled činjenice da individualne vrednosti amonijaka variraju nekoliko puta u toku dana i uzimanja krvi u vremenskom razmaku prema poslednjem obroku i dozi leka (vidi, npr., Lee 2010; Lichter-Konecki 2011; Diaz 2011).
[0015] Nasumične vrednosti amonijaka koje se dobijaju tokom ambulantne posete možda neće pružiti pouzdanu meru statusa subjekta i efekta leka. Na primer, osnovni tretman na uzorku krvi koji se uzima nakon obroka može da preceni prosečni dnevni nivo amonijaka i dovede do prekomernog tretmana. Nasuprot tome, osnovni tretman na uzorku krvi koji se uzima posle davanja leka može da potceni prosečan dnevni nivo amonijaka i dovede do smanjenog tretmana. Nivo amonijaka u periodu kada se ne uzima hrana ili blizu ULN može da se uzme kao indikacija zadovoljavajuće kontrole bez uzimanja u obzir činjenice da opterećenje amonijakom u toku dana (prosečna i/ili najveća moguća vrednost) može da bude značajno veća. Stoga nivo bez unošenja hrane (engl. ’fasting level’) na ili blizu ULN može ustvari da odražava smanjeni tretman kod subjekta koji već dobija lek za uklanjanje azota ili potrebu za tretmanom kod subjekta kome trenutno nije prepisan lek za uklanjanje azota. Precizniji pogled nivoa dnevnog amonijaka može da se dobije pomoću višestrukog uzorkovanja krvi u kontrolisanim uslovima tokom dužeg vremenskog perioda. Iako se to trenutno radi u kliničkim studijama, klinički nije praktično.
[0016] Kao što je navedeno u nastavku, odnos između nivoa amonijaka bez hrane i dnevne izloženosti amonijaku procenjuje se kod subjekata koji imaju poremećaje nakupljanja azota. Pronađeno je da se amonijak bez uzimanja hrane nalazi u jakoj korelaciji sa sa dnevnom izloženošću amonijaku, ocenjeno kao 24 časovna oblast ispod krive za amonijak, dnevni prosek, ili maksimalna dnevna koncentracija, i ciljna vrednost bez unošenja hrane koja ne prelazi polovinu ULN je klinički koristan i praktičan predskazivač vrednosti amonijaka u toku 24 časa. Kao takav, ovde su obezbeđeni klinički praktični postupci za procenjivanje izloženosti amonijaku kod subjekata sa poremećajima nakupljanja azota na osnovu nivoa amonijaka bez unošenja hrane, kao i postupaka korišćenja dobijene informacije da se prilagodi doza leka za uklanjanje azota, odredi da li da se primeni lek za uklanjanje azota, tretira poremećaj nakupljanja azota, i predvidi dnevno opterećenje amonijakom. Upotrebom nivoa amonijaka bez uzimanja hrane može da se predvidi izlaganje amonijaku i obezbeđuje značajnu prednost u odnosu na prethodno razvijene postupke smanjenjem broja neophodnog uzorkovanja krvi i eliminacijom konfuzije koja je povezana sa suprotstavljenim nivoima amonijaka u toku dana.
[0017] Kao što je dalje ovde prikazano, odnos između kontrole amonijaka i neurokognitivnog ishoda se procenjuje kod UCD pacijenata. Prethodna istraživanja su pokazala da UCD pacijenti često ispoljavaju niži sveukupni IQ i deficijentne izvršne funkcije koje se manifestuju poteškoćama u postavljanju ciljeva, planiranju, praćenja procesa i svrsishodnosti u praćenju problema. Kao što je ovde navedeno, pronađeno je da kontrola amonijaka sa GPB dovodi do značajnog povećanja u izvršnim funkcijama kod pedijatrijskih pacijenata. Na osnovu ovih rezultata, postupci koji su ovde obezbeđeni za poboljšanje izvršnih funkcija kod pedijatrijskog subjekta sa UCD davanjem jednog ili više lekova za uklanjanje azota.
[0018] Kao što je dalje ovde prikazano, analiziran je odnos između povišenih PAA nivoa i neželjenih neuroloških događaja (AEs). Mnogi od preko 30 izveštaja davanja ljudima NaPBA i/ili natrijum PAA opisuju AEs, posebno pri intravenoznom davanju. IV davanje PAA pacijentima koji imaju kancer prethodno je pokazao da dovodi do AEs koji uključuju umor, vrtoglavicu, disgeziju, glavobolju, pospanost, nesvesticu, pedalni edem, mučninu, povraćanje, i osip (Thibault 1994; Thibault 1995). Ovi AEs u korelaciji su sa PAA nivoima od 499 do 1285 µg/mL. Iako se NaPBA koristi kao tretman za UCD preko dve decenije i AEs koji su navodno povezani sa PAA su slični onima koji su povezani sa hiperamonemijom, prethodno je malo poznato o odnosu između PAA nivoa i neuroloških AE-a kod UCD pacijenata. Kao što je ovde pokazano, povećani PAA nivoi nisu u korelaciji sa neurološkim AE-a kod subjekata sa UCD. Međutim, PAA nivoi su povezani sa povećanjem u neurološkim AE-a kod zdravih subjekata. Na osnovu ovih rezultata, postupci koji su ovde obezbeđeni za predviđanje ili dijagnostiku AEs kod subjekata merenjem PAA nivoa. Dalje su ovde obezbeđeni postupci za lečenje i/ili prevenciju AE-a kod subjekata sa povećanim PAA nivoima davanjem jednog ili više lekova za uklanjanje azota.
[0019] Ovde su obezbeđene specifične ciljne vrednosti za amonijak u krvi na osnovu kojih se zasniva efektivna doza leka za uklanjanje azota. U određenim izvođenjima, efikasna doza leka za uklanjanje azota može da bude inicijalna doza, naknadna/doza za održavanje, poboljšana doza, ili doza koja je određena za kombinovanje sa drugim faktorima. U određenim izvođenjima, efektivna doza može da bude ista ili različita u odnosu na inicijalnu dozu. U drugim izvođenjima, efikasna doza može da bude viša ili niža u odnosu na inicijalnu dozu. U određenim izvođenjima, obezbeđeni su postupci za prilagođavanje doze ili režima leka za uklanjanje azota da se postigne ciljani nivo amonijaka što je predviđanje prosečnog dnevnog nivoa amonijaka i/ili najviše vrednosti amonijaka koju subjekat verovatno može da ima u toku dana.
[0020] Upotrebom postupaka koji su ovde obezbeđeni, nivo amonijaka iz krvi bez unošenja hrane kod subjekta može da se upotrebi kao prediktor dnevnog opterećenja amonijakom, prosečnog dnevnog nivoa amonijaka, i/ili najviše dnevne vrednosti amonijaka. Da li subjekt sa poremećajem nakupljanja azota dobija optimalnu dozu leka za uklanjanje azota može da se odredi na osnovu predviđene dnevne izloženosti amonijaku. Optimiziranjem terapijske efikasnosti leka za uklanjanje azota, terapeutska doza leka za uklanjanje azota prilagođava se tako da subjekt ima željeni efekat uklanjanja azota. Posebno, doza je prilagođena tako da subjekt može da ima normalni prosečni dnevni nivo amonijaka. U određenim izvođenjima, efikasna doza leka za uklanjanje azota određuje se prilagođavanjem (npr., povećavanjem) doze da se dostigne nivo amonijaka u krvi na postu za subjekt koji je manji od ili jednak polovini ULN za amonijak u krvi.
[0021] U određenim izvođenjima ovde su obezbeđeni postupci za određivanje da li doza leka za uklanjanje azota treba da se poveća kod subjekta sa poremećajem nakupljanja azota i obuhvata poređenje nivoa amonijaka iz krvi na postu za subjekt prema ULN za amonijak iz krvi. Ukoliko nivo amonijaka iz krvi bez unošenja hrane ima vrednost koja je veća od ULN, doza leka za uklanjanje azota treba da se poveća. U određenim izvođenjima, postupci dalje obuhvataju povećanje doze leka za uklanjanje azota ukoliko potreba postoji, i sigurno u ovim izvođenjima postupci dalje obuhvataju davanje povećane doze. U određenim od ovih izvođenja, davanje povećane doze dovodi do normalnog prosečnog dnevnog nivoa vrednosti amonijaka kod subjekta.
[0022] U određenim izvođenjima ovde su obezbeđeni postupci za određivanje da li doza leka za uklanjanje azota treba da se poveća kod subjekta sa poremećajem nakupljanja azota koja se sastoji iz merenja nivoa amonijaka u krvi bez unošenja hrane za subjekt i upoređivanja nivoa amonijaka u krvi bez unošenja hrane sa ULN za amonijak u krvi. Ukoliko nivo amonijaka u krvi bez unošenja hrane ima vrednost koja je veća od polovine ULN, doza leka za uklanjanje azota treba da se poveća. U određenim izvođenjima, postupci dalje obuhvataju povećanje doze leka za uklanjanje azota ukoliko potreba postoji, i u određenim od ovih izvođenja postupci dalje obuhvataju davanje povećane doze. U određenim od ovih izvođenja, davanje povećane doze dovodi do normalnog prosečnog dnevnog nivoa vrednosti amonijaka kod subjekta.
[0023] U određenim izvođenjima ovde su obezbeđeni postupci za prilagođavanje doze leka za uklanjanje azota kod subjekta sa poremećajem nakupljanja azota koji obuhvata poređenje nivoa amonijaka iz krvi bez unošenja hrane subjekta prema ULN za amonijak iz krvi. Ukoliko nivo amonijaka iz krvi bez unošenja hrane ima vrednost koja je veća od polovine ULN, doza leka za uklanjanje azota se povećava, i ukoliko je doza manja ili jednaka sa polovinom ULN doza leka za uklanjanje azota se ne povećava. U određenim izvođenjima, postupci dalje obuhvataju davanje povećane doze. U određenim od ovih izvođenja, davanje povećane doze dovodi do normalnog prosečnog dnevnog nivoa vrednosti amonijaka kod subjekta.
[0024] U određenim izvođenjima ovde su obezbeđeni postupci za prilagođavanje doze leka za uklanjanje azota kod subjekta sa poremećajem nakupljanja azota koji obuhvata merenje nivoa amonijaka u krvi bez unošenja hrane za subjekt i poređenja nivoa amonijaka u krvi bez unošenja hrane sa ULN za amonijak u krvi. Ukoliko nivo amonijaka iz krvi bez unošenja hrane ima vrednost koja je veća od polovine ULN, doza leka za uklanjanje azota se povećava, i ukoliko je doza manja od ili jednaka polovini ULN doza leka za uklanjanje azota se ne povećava. U određenim izvođenjima, postupci dalje obuhvataju davanje povećane doze. U određenim izvođenjima, davanje povećane doze dovodi do normalnog prosečnog dnevnog nivoa vrednosti amonijaka kod subjekta.
[0025] U određenim izvođenjima ovde su obezbeđeni postupci za prilagođavanje doze leka za uklanjanje azota kod subjekta sa poremećajem nakupljanja azota koji obuhvata merenje nivoa amonijaka u krvi bez unošenja hrane za subjekt i poređenja nivoa amonijaka u krvi bez unošenja hrane sa ULN za amonijak u krvi. Ukoliko nivo amonijaka iz krvi bez unošenja hrane ima vrednost koja je veća od polovine ULN, doza leka za uklnjanje azota se povećava, i ukoliko je doza značajno manja od ULN, doza leka za uklanjanje azota može da se smanji. U određenim izvođenjima, postupci dalje obuhvataju davanje prilagođene doze. U određenim izvođenjima, davanje prilagođene doze dovodi do normalnog prosečnog dnevnog nivoa vrednosti amonijaka kod subjekta.
[0026] U određenim izvođenjima ovde su obezbeđeni postupci za prilagođavanje doze leka za uklanjanje azota kod subjekta sa poremećajem nakupljanja azota koji obuhvataju davanje inicijalne doze leka za uklanjanje azota, merenje nivoa amonijaka u krvi bez unošenja hrane, i upoređivanje nivoa amonijaka u krvi bez unošenja hrane sa ULN za amonijak u krvi. Ukoliko nivo amonijaka u krvi bez unošenja hrane ima vrednost koja je veća od polovine ULN, naknadne doze za održavanje leka za uklanjanje azota se podešavaju da budu veće u odnosu na inicijalnu dozu. U određenim izvođenjima, postupci dalje obuhvataju davanje povećane doze za održavanje, i u određenim od ovih izvođenja, davanje povećane doze za održavanje dovodi do normalnog prosečnog dnevnog nivoa vrednosti amonijaka kod subjekta.
[0027] U određenim izvođenjima ovde su obezbeđeni postupci za prilagođavanje doze leka za uklanjanje azota kod subjekta sa poremećajem nakupljanja azota da se dostigne nivo amonijaka u krvi bez unošenja hrane koji je manji od ili jednak polovini ULN za amonijak krvi koji obuhvata merenje nivoa amonijaka u krvi iz posta za subjekat i poređenje nivoa amonijaka u krvi bez unošenja hrane sa ULN za amonijak u krvi. Ukoliko nivo amonijaka u krvi bez unošenja hrane ima vrednost koja je veća od polovine ULN, subjektu se daje povećana doza leka za uklanjanje azota. Nakon dovoljnog vremenskog perioda za lek da dostigne stabilno stanje (npr., 48 sati, 48 do 72 sati, 72 sati do 1 nedelja, 1 nedelja do 2 nedelje, više od 2 nedelje), nivo amonijaka u krvi bez unošenja hrane se ponovo meri i poredi sa ULN za amonijak u krvi. Ukoliko nivo amonijaka u krvi bez unošenja hrane ima vrednost koja je veća od polovine ULN, doza leka za uklanjanje azota se povećava. Ovaj proces se ponavlja sve dok se ne dobije nivo amonijaka u krvi iz posta koji je manji od ili jednak sa polovinom ULN.
[0028] U određenim izvođenjima ovde su obezbeđeni postupci za procenu da li subjekat sa poremećajem nakupljanja azota ima manju ili veću potrebu za podešavanjem doze leka za uklanjanje azota koji obuhvataju merenje nivoa amonijaka u krvi bez unošenja hrane subjekta i poređenje nivoa amonijaka u krvi bez unošenja hrane sa ULN za amonijak u krvi, pri čemu nivo amonijaka u krvi bez unošenja hrane koji je veći od polovine vrednosti ULN indukuje da subjekat ima veću potrebu za prilagođavanjem doze i nivo amonijaka u krvi bez unošenja hrane koji je manji od ili jednak polovini vrednosti ULN indukuje da je subjektu manje verovatno potrebno podešavanje doze.
[0029] U određenim izvođenjima ovde su obezbeđeni postupci za utvrđivanje da li davanje leka za uklanjanje azota subjektu sa poremećajem nakupljanja azota obuhvata poređenje nivoa azota iz krvi subjekata sa ULN za amonijak u krvi. Ukoliko nivo amonijaka u krvi bez unošenja hrane ima vrednost koja je veća od polovine ULN, lek za uklanjanje azota treba da se daje subjektu. U određenim izvođenjima, ovi postupci dalje obuhvataju davanje leka za uklanjanje azota. U određenim izvođenjima, subjekt možda nije dobio bilo koje lekove za uklanjanje azota pre utvrđivanja. U drugim izvođenjima, subjekat je možda prethodno dobio lek za uklanjanje azota drugi u odnosu na onaj koji se procenjuje. U ovim izvođenjima, postupci koji su ovde obezbeđeni mogu da se upotrebe da se odredi da li se subjektu daje novi lek za uklanjanje azota.
[0030] U određenim izvođenjima obezbeđeni su postupci za određivanje da li se subjektu sa poremećajem nakupljanja azota daje lek za uklanjanje azota koji obuhvataju merenje nivoa amonijaka u krvi bez unošenja hrane za subjekat i poređenje nivoa amonijaka u krvi sa ULN za amonijak u krvi. Ukoliko nivo amonijaka u krvi bez unošenja hrane ima vrednost koja je veća od polovine ULN, lek za uklanjanje azota treba da se daje subjektu. U određenim izvođenjima, ovi postupci dalje obuhvataju davanje leka za uklanjanje azota. U određenim izvođenjima, subjektu nije dat bilo koji lek za uklanjanje azota pre određivanja. U drugim izvođenjima, subjekat je prethodno dobio drugi lek za uklanjanje azota u odnosu na onaj koji se procenjuje. U ovim izvođenjima, obezbeđeni postupci mogu da se upotrebe da se odredi da li se subjektu daje novi lek za uklanjanje azota.
[0031] U određenim izvođenjima obezbeđeni su postupci odabiranje doze leka za uklanjanje azota za lečenje poremećaja nakupljanja azota kod subjekta na osnovu nivoa amonijaka u krvi koje obuhvata odabiranje doze što dovodi do nivoa amonijaka u krvi bez unošenja hrane koji je manji od ili jednak sa polovinom ULN za amonijak u krvi. U određenim izvođenjima, odabiranje efektivne doze se dalje zasniva na ishrani, endogenog kapaciteta za izlučivanje nepotrebnog azota, ili bilo kojih njihovih kombinacija. U određenim izvođenjima, postupci dalje obuhvataju davanje odabrane doze.
[0032] U određenim izvođenjima obezbeđeni su postupci za lečenje subjekta sa poremećajem nakupljanja azota kome je prethodno dat lek za uklanjanje azota koji obuhvata merenje nivoa amonijaka u krvi bez unošenja hrane za subjekt i poređenje nivoa amonijaka u krvi bez unošenja hrane sa ULN za amonijak u krvi. Ukoliko nivo amonijaka u krvi bez unošenja hrane ima vrednost koja je veća od polovine ULN, subjektu se daje povećana doza leka za uklanjanje azota. Ukoliko nivo amonijaka u krvi bez unošenja hrane ima vrednost koja je manja od ili jednaka sa polovinom ULN, subjektu se daje ista doza ili smanjena doza leka za uklanjanje azota. U određenim izvođenjima, davanje povećane doze dovodi do normalnog prosečnog dnevnog nivoa amonijaka kod subjekta.
[0033] U određenim izvođenjima obezbeđeni su postupci za lečenje subjekta sa poremećajem nakupljanja azota kome je prethodno data početna doza leka za uklanjanje azota koji obuhvataju merenje nivoa azota u krvi bez unošenja hrane za subjekat i poređenje nivoa amonijaka u krvi sa ULN za amonijak u krvi. Ukoliko nivo amonijaka u krvi bez unošenja hrane ima vrednost koja je veća od polovine ULN, subjektu se daje doza za održavanje koja je veća od inicijalne doze leka za uklanjanje azota. Ukoliko nivo amonijaka u krvi bez unošenja hrane ima vrednost koja je manja od jednaka sa polovinom ULN, subjektu se daje početna doza ili smanjena doza. U određenim izvođenjima, davanje povećane doze za održavanje dovodi do normalnog prosečnog dnevnog nivoa amonijaka kod subjekta.
[0034] U određenim izvođenjima obezbeđeni su postupci za lečenje subjekta sa poremećajem nakupljanja azota koji obuhvataju davanje leka za uklanjanje azota, zatim merenje nivoa azota u krvi bez unošenja hrane za subjekat u nekom trenutku nakon davanja leka i poređenja nivoa amonijaka sa ULN za amonijak u krvi. Ukoliko nivo amonijaka u krvi bez unošenja hrane ima vrednost koja je veća od polovine ULN, subjektu se daje povećana doza leka za uklanjanje azota. Ukoliko nivo amonijaka u krvi bez unošenja hrane ima vrednost koja je manja od ili jednaka sa polovinom ULN, subjektu se daje originalna ili smanjena doza leka.
[0035] U određenim izvođenjima obezbeđeni su postupci za lečenje subjekta sa poremećajem nakupljanja azota koji obuhvataju davanje prve doze leka za uklanjanje azota, merenje nivoa amonijaka u krvi bez unošenja hrane za subjekat, i poređenje nivoa amonijaka u krvi bez unošenja hrane sa ULN za amonijak u krvi. Ukoliko nivo amonijaka u krvi bez unošenja hrane ima vrednost koja je veća od polovine ULN, druga doza leka za uklanjanje azota koja je veća u odnosu na prvu dozu se daje subjektu. Nivo amonijaka u krvi bez unošenja hrane se ponovo meri kod subjekta i poredi sa ULN za amonijak u krvi. Ukoliko nivo amonijaka u krvi ima vrednost koja je veća od polovine ULN, treća doza leka za uklanjanje azota koja je veća u odnosu na drugu dozu se daje subjektu. Ovaj proces se ponavlja sve dok subjekat ne pokaže nivo amonijaka u krvi sa vrednosti koja je manja od ili jednaka polovini ULN.
[0036] U određenim izvođenjima obezbeđeni su postupci za praćenje efikasnosti davanja leka za uklanjanje azota kod subjekta sa poremećajem nakupljanja azota kome je prethodno dat lek za uklanjanje azota koji obuhvataju merenja nivoa amonijaka u krvi bez unošenja hrane za subjekat i poređenje nivoa amonijaka u krvi bez unošenja hrane sa ULN za amonijak u krvi. Ukoliko nivo amonijaka u krvi bez unošenja hrane ima vrednost koja je veća od polovine ULN, prethodno data doza leka za uklanjanje azota se smatra neadekvatnom za lečenje poremećaja nakupljanja azota. Ukoliko nivo amonijaka u krvi bez unošenja hrane ima vrednost koja je manja ili jednaka polovini ULN, prethodno data doza se smatra neadekvatnom za lečenje poremećaja nakupljanja azota. U određenim izvođenjima gde se prethodno data doza smatra neadekvatnom za lečenje poremećaja nakupljanja azota, postupci koji su ovde obezbeđeni dalje obuhvataju davanje povećane doze leka za uklanjanje azota.
[0037] U određenim izvođenjima obezbeđeni su postupci za praćenje terapije sa lekom za uklanjanje azota kod subjekta sa poremećajem nakupljanja azota kod subjekta koji obuhvataju merenje nivoa amonijaka u krvi bez unošenja hrane kod subjekta i poređenje nivoa amonijaka u krvi bez unošenja hrane sa ULN za amonijak u krvi, pri čemu nivo amonijka u krvi bez unošenja hrane koji je veći od polovine ULN ukazuje na to da je subjektu verovatnije potrebno podešavanje doze leka za uklanjanje azota, i pri čemu nivo amonijaka u krvi bez unošenja hrane koji je manji od ili jednak sa polovinom ULN ukazuje na to da je subjektu manje verovatno potrebno podešavanje doze.
[0038] Poremećaj zadržavanja azota kao što se ovde koristi, se odnosi na bilo koje stanje koje je povezano sa povišenim nivoima azota/amonijaka u krvi. U određenim izvođenjima, poremećaj nakupljanja azota može da bude UCD. U drugim izvođenjima, poremećaj nakupljanja azota može da bude HE.
[0039] Lek za uklanjanje azota kao što se ovde koristi, se odnosi na bilo koji lek koji smanjuje nivoe azota/amonijaka u krvi. U određenim izvođenjima, lek za uklanjanje azota može da ukloni azot u obliku PAGN, i u nekim od ovih izvođenja lek za uklanjanje azota, može da bude lek za oralno davanje koji sadrži ili se metaboliše do PAA. Na primer, lek za uklanjanje azota može da bude PAA prolek kao što je PBA ili HPN-100, farmaceutski prihvatljiva so PBA kao što je NaPBA, ili farmaceutski prihvatljivi estar, kiselina, ili derivat PAA proleka. U drugim izvođenjima, lek za uklanjanje azota može da ukloni azot pomoću hipurne kiseline. U nekim od ovih izvođenja, lek za uklanjanje azota može da bude benzoeva kiselina, farmaceutski prihvatljiva so benzoeve kiseline kao što je natrijum benzoat, ili farmaceutski prihvatljivi estar, kiselina, ili derivat benzoeve kiseline.
[0040] Povećanje doze leka za uklanjanje azota može da se odnosi na povećanje količine leka pri davanju (npr., povećanje doze od 3 mL do doze od 6 mL), povećanja u broju davanja leka (npr., povećanje od doze jednom dnevno do dva- ili tri-puta u toku dana), ili bilo koja njihova kombinacija.
[0041] Subjekat koji je prethodno dobio lek za uklanjanje azota mogao je da dobije lek u bilo kom vremenskom trajanju dovoljnom da se dostigne stabilno stanje. Na primer, subjekat je mogao da dobije lek u periodu od 2 do 7 dana, 1 nedelje do 2 nedelje, 2 nedelje do 4 nedelje, 4 nedelje do 8 nedelja, 8 nedelja do 16 nedelja, ili duže od 16 nedelja.
[0042] U određenim izvođenjima postupaka koji su prikazani ovde, period bez hranje za dobijanje nivoa amonijaka u krvi bez hrane je preko noći. U određenim izvođenjima, period bez unošenja hrane je 4 sati ili više, 5 sati ili više, 6 sati ili više, 7 sati ili više, 8 sati ili više, 9 sati ili više, 10 sati ili više, 11 sati ili više, ili 12 sati ili više, i u određenim izvođenjima period bez unošenja hrane je 4-8 sati, 6-8 sati, ili 8-12 sati. U toku perioda bez unošenja hrane, subjekat poželjno ne unosi bilo koju vrstu hrane. U određenim izvođenjima, subjekat može takođe da se suzdržava od unošenja određenih nehranljivih supstanci u toku perioda bez unošenja hrane. Na primer, nehranljivih supstanci tokom hranljivog perioda. Na primer, u određenim izvođenjima subjekat ne unosi bilo koje suplemente i/ili lekove za uklanjanje azota tokom perioda bez unošenja hrane. U nekim od ovih izvođenja, subjekt može da uzima jedan ili više lekova koji nisu lekovi za uklanjanje azota u toku perioda bez unošenja hrane. U određenim izvođenjima subjekat ne unosi tečnosti sa visokim kalorijama. U određenim izvođenjima, subjekat ne unosi bilo koju tečnost osim vode u toku perioda bez unošenja hrane. U drugim izvođenjima, subjekat može da unosi male količine niskokaloričnih napitaka, kao što su čaj, kafa, ili razblaženi sokovi.
[0043] U nekim od postupaka koji su ovde prikazani, uzorci krvi koji se koriste za merenje nivoa amonijaka u krvi bez hrane i/ili ULN amonijaka u krvi su uzorci krvi iz vene. U određenim izvođenjima, krvni uzorak je uzorak krvne plazme. Bilo koji postupci koji su poznati u oblasti tehnike mogu da se upotrebe da se dobije uzorak krvne plazme. Na primer, krv iz subjekta može da se sipa u test epruvetu koja sadrži heparin ili etilendiamintetrasirćetnu kiselinu (EDTA). U određenim izvođenjima, uzorak može da se postavi na led i centrifugira da se dobije plazma u roku od 15 minuta nakon uzorkovanja, skladišti na 2-8°C (36-46°F) i analizira u roku od 3 sata nakon uzorkovanja. U drugim izvođenjima, uzorak krvne plazme se naglo zamrzava, skladišti na ≤-18°C (≤0°F) i kasnije analizira. Na primer, uzorak se može analizirati na 0-12 sati, 12-24 sati, 24-48, 48-96 sati nakon zamrzavanja, ili u bilo kom vremenskom okviru u kome uzorak pokazuje stabilnost. U određenim izvođenjima, uzorci krvi se uzimaju u laboratoriji ili u bolničkom okruženju. U određenim izvođenjima, jedan uzorak krvi bez unošenja hrane je dovoljan da se izmeri nivo amonijaka u krvi bez unošenja hrane. Međutim, u drugim izvođenjima, brojni uzorci krvi bez unošenja hrane mogu da se dobiju. U određenim izvođenjima, nivo amonijaka u krvi subjekta može da se prati u toku dana. Dalje, u određenim izvođenjima, postupci koji su prikazani ovde, sadrže dodatni korak dobijanja jednog ili više uzoraka krvi od subjekta pre ili nakon merenja nivoa amonijaka u krvi bez unošenja hrane.
[0044] U određenim izvođenjima, krvni uzorak se analizira odmah nakon uzorkovanja. U drugim izvođenjima, krvni uzorak se skladišti na određeni period između uzorkovanja i analize. U ovim izvođenjima, uzorak može da se skladišti na manje od 1 sata, 1 sata do 6 sati, 1 sata do 12 sati, 1 sata do 24 sati, ili 1 sata do 48 sati. U određenim od ovih izvođenja, uzorak krvi se skladišti na temperaturi koja je između 0-15°C, kao što je 2-8°C. U drugim izvođenjima, uzorak krvi se skladišti na temperaturi koja je ispod 0°C ili ispod -18°C.
[0045] Merenja nivoa amonijaka u uzorku krvi bez unošenja hrane se izvodi upotrebom tehnika koje su poznate u oblasti tehnike. Na primer, nivoi amonijaka mogu da se izmere upotrebom kolorimetrijske reakcije ili pomoću enzimske reakcije. U određenim izvođenjima, kolorimetrijska reakcija može da uključi upotrebu bromofenol plavog kao indikatora za amonijak. U ovim izvođenjima, amonijak može da reaguje da bromofenol plavim da se dobije plava boja. U određenim izvođenjima, enzimska reakcija može da uključi glutamat dehidrogenazu katalizujući reduktivnu aminaciju 2-oksoglutarata sa NH4<+>i NADPH da se obrazuje glutamat i NADP<+>. Dobijanje NADP<+>koji se obrazuje je direktno proporcionalno sa količinom amonijaka koja se nalazi u krvnom uzorku. Prema tome, koncentracija amonijaka se meri na osnovu smanjenja apsorbance.
[0046] U određenim izvođenjima postupaka koji su prikazani ovde, subjekat koji ispoljava nivo amonijaka u krvi bez unošenja hrane manji od ili jednak polovini ULN za amonijak u krvi ima prosečnu verovatnoću u intervalu poverenja da će njihov prosečan dnevni nivo amonijaka ostati u okviru normalnog prosečnog dnevnog nivoa amonijaka. U određenim izvođenjima, prosečna verovatnoća da se ima normalna dnevna vrednost amonijaka je 80% do 90%. U određenim izvođenjima, može se predvideti sa 95% poverenjem da će nivo amonijaka u krvi da bude u okviru određenog opsega. U određenim izvođenjima, može se predvideti sa 95% poverenjem da je tačna verovatnoća predviđanja normalnih vrednosti na osnovu amonijaka iz krvi bez unošenja hrane između 65% i 93%. U drugim izvođenjima, može se predvideti sa 80% poverenjem da je tačna verovatnoća predviđanja normalnih vrednosti na osnovu amonijaka iz krvi bez unošenja hrane najmanje 70%. U određenim izvođenjima, prosečna verovatnoća da se predvidi normalna vrednost amonijaka na osnovu amonijaka iz krvi bez unošenja hrane je približno 84% sa 95% poverenjem da je tačna verovatnoća između 65% i 93%.
[0047] U određenim izvođenjima postupaka koji su ovde prikazani, subjekat koji ispoljava nivo amonijaka u krvi bez unošenja hrane manji od ili jednak polovini ULN za amonijak u krvi ima prosečnu verovatnoću u intervalu poverenja da njihov maksimalni dnevni nivo amonijaka neće preći 1,5 puta ULN za amonijak u krvi. U određenim od ovih izvođenja, prosečna verovatnoća je približno 70% do 80%. U određenim izvođenjima, interval poverenja je 95% interval poverenja. U određenim izvođenjima, prosečna verovatnoća je približno 75% sa 95% poverenjem da je tačna verovatnoća između 58% i 86%.
[0048] U određenim izvođenjima postupaka koji su ovde prikazani, subjekat koji ispoljava nivo amonijaka u krvi bez unošenja hrane manje od ili jednako polovini ULN za amonijak u krvi ima prosečnu verovatnoću u intervalu poverenja da će njihov maksimalni dnevni nivo amonijaka biti manji od 100 µmol/L. U određenim od ovih izvođenja, prosečna verovatnoća je 90% do 98%. U određenim izvođenjima, interval poverenja je 95%. U određenim izvođenjima, prosečna verovatnoća je približno 93% sa 95% poverenjem da je prava verovatnoća između 77% i 100%.
[0049] Maksimalna vrednost amonijaka se odnosi na maksimalnu količinu amonijaka koja može da se detektuje kod subjekta nakon konzumiranja obroka, ako može da se ponovo uradi merenje amonijaka u krvi da se detektuje takva maksimalna vrednost tokom dužeg vremenskog perioda. Na osnovu dobro kontrolisanih kliničkih ispitivanja sa ponovljenim uzorkovanjem krvi tokom 24 sata, primećeno je da se maksimum količine amonijaka u krvi pojavljuje nakon trećeg glavnog obroka u danu tokom ranijih do srednji večernjih sati (4-8PM, pod pretpostavkom da je doručak u približno 8AM; vidi, npr., Lee 2010; Lichter-Konecki 2011).
[0050] ULN za amonijak u krvi tipično predstavlja najviši nivo u opsegu normalnih vrednosti, koji može da bude pod uticajem različitih faktora kao što je postupak testa, tipova reagenasa, upotrebljenih standardnih referentnih uzoraka, i specifikacija i opreme za kalibraciju koja se koristi za izvođenje merenja. U određenim izvođenjima postupaka koji su prikazani ovde, ULN za amonijak u krvi se određuje individulano za subjekat. U drugim izvođenjima, ULN za amonijak u krvi može da ima osnovu u merenjima koja se dobijaju kroz opseg subjekata (tj., subjekti sa UCD ili sa posebnim subtipom UCD, subjekti sa HE, zdravi subjekti, itd.). U određenim izvođenjima, ULN za amonijak u krvi može da predstavlja standardnu referentnu vrednost koja se prikazuje u oblasti tehnike, kao što je srednja ULN razvijena preko određenih podgrupa subjekata. U drugim izvođenjima, ULN za amonijak u krvi može da predstavlja standardno merenje koje je razvijeno od strane određenog entiteta da izvodi uzimanja krvi i/ili procene krvi, kao što je posebno klinička laboratorija. U određenim izvođenjima, ULN je standardna referentna vrednost koju koristi isti entitet da meri nivo amonijaka u krvi bez unošenja hrane. U ovim izvođenjima, stručnjak iz oblasti tehnike će razumeti da tumačenje prosečnog dnevnog amonijaka kod subjekta sa poremećajem nakupljanja azota mora da bude u odnosu na referentni opseg normalnih vrednosti laboratorije gde se nivo amonijaka u krvi meri. Dalje, jedinice za merenje amonijaka mogu da variraju od laboratorije do laboratorije (npr., µg/mL ili µmoI/L), naglašavajući važnost tumačenja nivoa amonijaka kod subjekta u odnosu na ULN u laboratoriji gde se merenje izvodi. U određenim izvođenjima, ULN za amonijak u krvi može da bude može da bude u opsegu od 26-64 µmol/L. U određenim od ovih izvođenja, ULN za amonijak u krvi može da bude u opsegu od 32-38 µmol/L ili 34-36 µmol/L, i u određenim od ovih izvođenja ULN za amonijak u krvi je 35 µmol/L. U određenim izvođenjima, ULN za amonijak u krvi može da bude u opsegu od 50-65 µg/mL. U određenim od ovih izvođenja, ULN za amonijak u krvi može da bude u opsegu od 55-63 µg/mL ili 57-61 µg/mL, i u određeni od ovih izvođenja ULN za amonijak u krvi je 59 µg/mL.
[0051] U određenim izvođenjima, prosečan dnevni amonijak predstavlja prosečnu količinu amonijaka koju pojedinac može da dostigne u toku dana, ukoliko se izvode serijska uzorkovanja krvi za merenja amonijaka u dobro kontrolisanim kliničkim istraživanjima, utvrđeno je da amonijak varira nekoliko puta tokom dana, u zavisnosti od vremena uzimanja krvi u odnosu na unos hrane i leka. Zbog ovih variranja, vremenski period pojedinačnog ili serijskog uzimanja krvi treba kontrolisati u odnosu na vremenski period unosa hrane i leka. Čak i serijsko uzorkovanje možda nije dovoljno da se uhvate usponi i padovi tih promenljivih vrednosti za amonijak, osim ako se uzorci uzimaju dovoljno često. Prema tome, dobijanje jednostavne srednje vrednosti nekoliko merenja može da obezbedi neadekvane ili pogrešne informacije u pogledu ukupnog opterećenja amonijakom koje subjekt može da dostigne u toku dana.
[0052] Obezbeđeni su postupci za bolje procenjivanje prosečnog dnevnog nivoa amonijaka kod subjekta koji se procenjuje kao površina ispod krive za 24-časovni amonijak (amonijak AUC0-24hr) koji se dobija od adekvatnih i dobro raspoređenih uzoraka u toku 24 časova. Ovaj amonijak AUC0-24hrmože dalje da se normalizuje za čitav stvarni period uzorkovanja, tj., amonijak AUC0-24hrje podeljen sa periodom uzorkovanja (npr., 24 časova). Na primer, ako se AUC od 1440 µmol*hr/L računa upotrebom trapezoidnog pravila na osnovu 8-11 vrednosti amonijaka koje se dobijaju u toku 24 časova, onda je prosečna dnevna vrednost amonijaka ili vremenski normalizovana AUC0-24hrjednaka sa 1440 µmol*hr/ml podeljeno sa vremenom uzorkovanja od 24 hr, ili 60 µmol/L. Ukoliko je normalni referentni opseg u laboratoriji gde se izvode analize amonijaka bio 10-35 µmol/L, onda je prosečna dnevna vrednost amonijaka za ovaj subjekat približno 1,71 puta ULN od 35 µmol/L. Slično, ukoliko je amonijak AUC0-24hrodređen da bude jednak sa 840 µmol*hr/L na osnovu višestrukih, dobro raspoređenih uzoraka u toku 24 časova i analizirani u istoj laboratoriji, i period uzorkovanja je 24 sata, onda je vremenski normalizovan AUC0-24hrje 35 µmol/L. Ovo se podudara sa prosečnim amonijakom ili dnevnim amonijačnim opterećenjem u ULN. Konačno, subjekti sa poremećajima u zadržavaju azota kao što su UCDs mogu da imaju hiperamonemičnu krizu, koja se klinički često definiše kao nivo u krvi koji prelazi 100 µmol/L i kliničke manifestacije hiperamonemije, koje zahtevaju intervenciju da se spreči teško nepovratan i omogući oporavak.
[0053] Obezbeđeni su postupci za podešavanje doze leka za uklanjanje azota pomoću merenja amonijaka u krivi bez hrane da se umanji verovatnoća da subjekt ima vrednost amonijaka (Cmax) u toku 24 časa koja prelazi 100 µmol/L. Ustanovljeno je da 100 µmol/L odgovara približno 2-3 puta ULN u većini laboratorija. Prethodno, ukoliko subjekat sa poremećajem nakupljanja azota kao što je UCD ima nivo amonijaka u krvi u okviru ili malo iznad normalnog referentnog opsega za laboratoriju gde se izvodi analiza, smatra se da je subjekat u dobroj kliničkoj kontroli bez obzira na vreme uzorkovanja krvi u odnosu na obroke i poslednjem davanju doze leka. Međutim, pokazano je da subjekat sa UCD koji ima nivo amonijaka u krvi između ULN i 1,5 puta ULN (npr., 35 do 52 µmol/L) ima prosečnu verovatnoću od samo 45% (sa 95% intervalnom poverenja od 21% do 70%) da je njena ili njegova prosečna dnevna vrednost amonijaka u okviru normalnog opsega; prosečna verovatnoća od samo 35% (sa 95% intervalnom poverenja od 13% do 60%) da je njen ili njegov maksimalni nivo amonijaka u toku dana manji od 1,5 puta ULN (npr., 52 µmol/L); i prosečna verovatnoća od 25% da njen ili njegov maksimalni dnevni nivo amonijaka prelazi 100 µmol/L tokom dana. Preme tome, nakon merenja UCD subjekta za amonijak u krvi iz posta, doza leka za uklanjanje azota, može progresivno da se poveća i/ili njen ili njegov unos proteina progresivno smanji sve dok vrednost amonijaka u krvi iz posta ne bude manja od ili jednaka sa polovinom ULN za lokalnu laboratoriju u kojoj se izvode analize za amonijak.
[0054] U određenim izvođenjima postupaka koji su ovde prikazani, jedan ili više faktora koji nisu nivo amonijaka mogu da mogu da se uzmu u obzir kada se procenjuje doza leka za uklanjanje azota. Na primer, merenja amonijaka u krvi mogu da se kombinuju sa urinarnim PAGN merenjima kod određivanja da li se daje lek za uklanjanje azota, podešavanje doze leka za uklanjanje azota, ili lečenja poremećaja nakupljanja azota. US Patent Publication br. 2010/0008859 prikazuje da su urinarni PAGN nivoi u bližem odnosu sa PBA dozom proleka nego nivoima plazma PAA, PBA, ili PAGN, i dalje prikazuje da se PBA prolekovi konvertuju u urinarni PAGN sa srednjom efikasnošću od 60-75%. Stoga, određena izvođenja postupaka koji su ovde prikazani obuhvataju dodatni korak gde se mere nivoi urinarnog PAGN. U određenim od ovih izvođenja, izračunavanje efektivne doze leka za uklanjanje azota je delimično zasnovano na srednjoj 60-75% konverziji PAA proleka u urinarni PAGN. Na primer, u određenim izvođenjima, postupci koji su ovde prikazani za određivanje da li se subjektu daje lek za uklanjanje azota obuhvataju dodatni korak merenja urinarnog PAGN i izračunavanja efektivne početne doze na osnovu srednje konverzije PAA proleka u urinarni PAGN od 60-75%. Slično, u određenim izvođenjima postupaka koji su prikazani ovde za podešavanje doze leka za uklanjanje azota obuhvataju dodatni korak merenja urinarnog PAGN i izračunavanja efektivne doze na osnovu srednje konverzije PAA proleka u urinarni PAGN od 60-75%. U određenim od ovih izvođenja, efektivna doza se računa na osnovu ciljnog izlaza azota. U određenim izvođenjima, urinarni PAGN može da se odredi kao odnos koncentracije urinarnog PAGN do urinarnog kreatinina. U određenim izvođenjima, urinatrni PAGN je faktor koji se uzima u obzir kada se određuje da li se daje ili poveća doza leka za uklanjanje azota, tj., urinarni PAGN se procenuje u kombinaciji sa nivoom amonijaka da se odredi da li se daje ili poveća doza leka. U dugim izvođenjima, sam nivo amonijaka se koristi da se odredi da li se daje ili poveća doza leka za uklanjnaje azota, i urinarni PAGN se jednostavno koristi da se izračuna početna ili prilagođenja doza.
[0055] Stučnjaku u oblasti tehnike je poznato da različiti drugi faktori mogu da se uzmu u obzir kada se određuje efektivna doza leka za uklanjanje azota. Na primer, faktori kao što je ishrana (npr., unos proteina) i endogeni kapacitet za azotne proizvode otpada (npr., kapacitet sinteze uree) može da se uzme u obzir.
[0056] U određenim izvođenjima koja nisu deo pronalaska su obezbeđeni kitovi za izvođenje postupaka koji su ovde prikazani. U određenim izvođenjima, kitovi su obezbeđeni za određivanje da li se daje ili podešava doza leka za uklanjanje azota za subjekat sa poremećajem nakupljanja azota. Kitovi koji su ovde prikazani mogu da uključe jedan ili više lekova za uklanjanje azota i/ili jedan ili više reagenasa (npr., bromofenol plavo) ili enzima (npr., glutamat dehidrogenaza) da se izmere nivoi amonijaka u krvi u uzorku. Kit dodatno može da uključi druge pigmente, sredstva za vezivanje, surfaktante, pufere, stabilizatore, i/ili hemikalije koje su potrebne da se dobije uzorak krvi i izmere nivoi amonijaka u krvi. U određenim izvođenjima, kitovi koji su ovde obezbeđeni sadrže uputstva u materijalnom medijumu.
[0057] Stučnjak sa uobičajenim iskustvom u stanju tehnike će prepoznati da različita izvođenja koja su prikazana ovde, mogu da se kombinuju.
Primeri
Primer 1: Analiza predvidivosti farmakodinamičnih vrednosti amonijaka od amonijaka pri gladovanju kod UCD pacijenata:
[0058] Ovaj primer pokazuje odnos između amonijaka u gladovanju i farmakodinamičkog profila (PD) dnevnog amonijaka kod pacijenata koji primaju PAA prolekove za UCDs. Vrednosti amonijaka mogu mnogostruko da variraju u toku 24 časova kod UCD pacijenata. Kao što je prikazano u slikama 3a i 3b, amonijak iz vene se meri 24 časa nakon jedne nedelje doze sa ili NaPBA ili glicerol fenilbutiratom (GPB). Grafici prikazuju vrednosti amonijaka kao srednje ±SD u toku 24 časa, vreme od nula odgovara neposredno pre doziranja i doručka (tj., stanje gladovanja). S obzirom na ovu varijabilnost u dnevnim nivoima amonijaka, jedno merenje nije dovoljno informativno u određivanju da li je UCD pacijent na optimalnoj dozi. Mogućnost da se predvidi najviši mogući amonijak koji UCD pacijent može da ima u toku dana i prosečni 24-časovni amonijak od jednog merenja kao što su nivoi u gladovanju ima važne praktične implikacije za smernice doziranja leka za uklanjanje azota i tretiranje pacijenta.
[0059] Podaci iz dve faze 2 istraživanja i jedne faze 3 istraživanja porede kontrolu amonijaka procenjenu pomoću 24-časovnog uzorkovanja tokom terapije stabilnog stanja sa HPN-100 prema NaPBA kod 65 UCD pacijenata su korišćeni za analizu. Dve faze 2 istraživanja uključuju protokole UP 1204-003 i HPN-100-005 (Lee 2010; Lichter-Konecki 2011). Faza 3 istraživanja uključuje protokole od HPN-100-006 (Diaz 2011).
[0060] Vrednosti amonijaka koje su dobijene od različitih bolničkih laboratorija sa različitim normalnim opsezima se normalizuju prema standardnom laboratorijskom opsegu 9-35 µmol/L. Populacija pacijenata uključuje širok spektar starosti, UCD subtipova, i doze leka, i rezimira se u tabeli 1 u daljem tekstu.
Tabela 1: UCD demografija u istraživanjima UP 1204-003, HPN-100-005, i HPN-100-006:
Istraživačka analiza
[0061] Nekoliko PD parametera za amonijak u stabilnom stanju su istraženi: AUC0-24hr, vremenski normalizovani AUC, log AUC, maksimalna vrednost amonijaka u toku 24 časa (Cmax), i prosečni amonijak. Podaci od 65 subjekata iz sva tri istraživanja sa amonijakom u stabilnom stanju i amonijakom nakon gladovanja su korišćeni. Nedostajući podaci su upisani prema procedurama navedenim u protokolu i planu statističke analize, osim što nije bilo nikakavih imputacija za subjekte gde nije bilo PK uzorkovanja dok su bili na datom studijskom leku.
[0062] Vremena sakupljanja uzorka od 0-hr (pre prve dnevne doze) i 24-časa nakon doze (pre prve dnevne doze narednog dana) su zajedno procenjena kao predstavnik amonijaka u gladovanju. Nije bilo primetne razlike u obliku ili kvalitetu odnosa zbog izbora vremenske tačke.
[0063] Odnos između amonijaka u gladovanju i farmakokinetičkog profila je procenjen nezavisno za HPN-100 i NaPBA, bez očigledne razlike u jačini ili veličini odnosa. Stoga, svi podaci od zajedno HPN-100 i NaPBA tretmana su upotrebljeni i zaključci u pogledu amonijaka gladovanja se odnose zajedno na HPN-100 i NaPBA.
[0064] Odnosi između (1) amonijaka u gladovanju i AUC0-24hri (2) amonijaka u gladovanju i maksimalno uočenog amonijaka (Cmax) vizuelno su istraženi za celu populaciju. Uočeni su efekti i sledećih kovarijanti: doba, težine, pola, i unosa proteina u ishrani. Pozitivna i jaka veza je uočena između amonijaka u gladovanju i AUC0-24hr, sa povećanim amonijakom u gladovanju koji je povezan sa većim AUC0-24hri maksimalnim uočenim amonijakom (slika 2).
<Predviđanje AUC0>-24hr<kroz GEE modelovanje>
[0065] Cilj ovog modelovanja jeste da se predvidi dnevna ili najviša postignuta vrednost amonijaka na osnovu vrednosti amonijaka kod subjekta koji se nalazi u gladovanju. Da bi se uzele u obzir razlike u normalnim opsezima u različitim laboratorijama, sve vrednosti amonijaka se normalizuju prema referentnom opsegu od 9-35 µmol/L, i predviđanja se odnose na ULN umesto na fiksnu vrednost.
[0066] Generalizovane jednačine procene (GEE) se koriste za modelovanje prediktivne sposobnosti amonijaka u gladovanju u odnosu na različite PD osobine amonijaka. GEE metodologija može da se koristi za analizu ponovljenih merenja kategoričkih podataka, gde se pretpostavlja da se ponovljena merenja nalaze u korelaciji (Liang 1986). Model dozvoljava specifikaciju pretpostavljene korelacione strukture bez znanja veličine korelacije.
[0067] 24-časovni profil amonijaka se deli u naručene kategorije pomoću različitih krajnjih tačaka i tačaka kao što sledi:
1) AUC [0-1,0*ULN, >1,0*ULN];
2) AUC [0-1,5*ULN, >1,5*ULN];
3) Cmax [0-1,0*ULN, >1,0*ULN];
4) Cmax [0-1,5*ULN, >1,5*ULN]; i
5) Cmax [0-100] µmol/L.
[0068] Tri nivoa amonijaka u gladovanju se razmatraju u odvojenim modelima kao ulaz
1) [0-0,5*ULN];
2) [>0,5*ULN-<1,0 ULN]; i
3) [>1,0*ULN-1,5*ULN].
[0069] Upotrebom softvera za statističku analizu (SAS) Proc Genmod, generalizovani linearni modeli se uklapaju sa ’logit link’ funkcijom. Amonijak u gladovanju pre doze je jedina prediktorna varijabla u modelu. Ponovljena priroda podataka (dva istaživačka perioda po subjektu) se modeluje pomoću GEE sa promenljivom korelacionom matricom. ULN za amonijak u gladovanju se postavlja na 35 µmol/L. ULN za AUC u toku 24 časa se uzima kao 840 (35 µmol/L * 24 časa); tj., AUC koji odgovara prosečnom dnevnom amonijaku manji od ili jednak sa 35 µmol/L, koji je normalizovani ULN između studijskih mesta koja učestvuju i dobija se deljenjem 24-časovne površine ispod krive vremenom uzorkovanja od 24 časa. GEE model je „bootstrap“ ponovo uzorkovan 1,000 puta prema postupku navedenom u in Davison, A.C. & Hinkley, D.V., Bootstrap Methods and their Application, Cambridge University Press, London (1997), pp.358-362. Rezultati ovih modela su prikazani u tabeli 2 ispod.
Tabela 2: Pregled rezultata GEE modela za predviđanje sposobnosti amonijaka u gladovanju prema različitim svojstvima PD amonijaka
[0070] Iz tabele 2 iznad, možemo da zaključimo da u populaciji UCD pacijenata koja je opisana u tabeli 1, možemo da budemo 95% sigurni da, s obzirom da je amonijak u gladovanju manji od ili jednak sa polovinom ULN, prava verovatnoća da postoji AUC u opsegu [0-840] je u proseku 84%, najmanje 67%, i visoka kao 93%.
[0071] Red 1 tabele 2 iznad ukazuje da UCD pacijent sa vrednosti amonijaka u gladovanju od 17 µmol/L kako je određeno u laboratoriji sa normalnim referentnim opsegom od 9-35 µmol/L (tj., amonijak u gladovanju u opsegu [0-0,5 ULN]) ima 84% šansu (sa 95% intervalom poverenja od 67% do 93%) da ima vremenski normalizovan AUC0-24hru normalnom opsegu [AUC0-24hrod 0-840 ili prosečni dnevni amonijak od 35 µmol/L], 76% šansu (sa 95% intervalom poverenja od 61% do 86%) da ima Cmax manji od 1,5 ULN, i 93% šansu (sa 95% intervalom poverenja od 78% do 100%) da nikad nema vrednost amonijaka veću od 100 µmol/L. Prema tome, ovaj pacijent može da bude pod optimalnom kontrolom i verovatno neće imati visoku vrednost amonijaka u toku dana.
[0072] Ovaj primer pokazuje da vrednost amonijaka u gladovanju ima jaku korelaciju sa dnevnim izlaganjem amonijaku, procenjeno kao dnevni prosek ili kao maksimalna dnevna koncentracija, i da ciljna vrednost u gladovanju koja ne prelazi polovinu gornjeg normalnog nivoa za laboratoriju jeste klinički koristan kao i praktičan prediktor vrednosti amonijaka, takođe u toku 24 časova. Dalje, ovaj primer pokazuje da subjekt koji ima vrednosti amonijaka u gladovanju u opsegu 0-0,5 ULN ima 84% šanse da ima AUC0-24hru normalnom opsegu (0-840 ili prosečan dnevni amonijak od 35 µmol/L).
Primer 2: Odabiranje i podešavanje HPN-100 doze na osnovu nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju kod pacijenta sa UCD:
[0073] Pacijent A je odrasla osoba sa UCD koji se kontroliše pomoću suplemenata amino kiselina i ograničenjem u ishrani proteinima. Pacijent A ne koristi ni njegove suplemente ni hranu približno 8 časova pre jutrarnjeg uzorkovanja krvi pri gladovanju. Izvodi se uzimanje krvi iz vene, i vrednost amonijaka u krvi pri gladovanju je 52 µmol/L. Ovaj nivo amonijaka u krvi pri gladovanju se poredi sa ULN za amonijak u krvi u laboratoriji gde se izvodi uzimanje krvi, koje je 35 µmol/L. Na osnovu korelacije nivoa amonijaka u gladovanju sa prosečnim nivoom amonijaka, određeno je da je nivo amonijaka u krvi pri gladovanju kod pacijenta A približno 1,5 puta ULN predstavlja samo 45% šansu u proseku da se ima prosečna vrednost amonijaka u toku dana u okviru normalnog opsega. Stoga, odnos nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju prema ULN za amonijak u krvi ukazuje da će pacijent A imati koristi od tretmana sa lekom za uklanjanje azota.
[0074] Lekar bira da leči pacijenta A sa HPN-100. Početna doza se određuje na osnovu površine tela ili drugačije ako je naznačeno prema HPN-100 oznaci leka. Površina tela pacijenta A je 1,4 m<2>, i stoga je početa doza određena da bude 9 mL po danu ili 3 mL TID, što je približno 60% od maksimalne dozvoljene doze po HPN-100 naznaci. Pacijent A se tretira sa 9mL/danu HPN-100 najmanje 7 dana, i vraća se za dodatno uzorkovanje krvi. Nivo amonijaka u krvi pri gladovanju u ovom vremenu je 33 µmol/L, što je malo ispod ULN i nalazi se u opsegu od 0,5 do 1,0 puta normalnog. Nivo amonijaka u krvi pacijenta A se prati u toku dana nakon davanja 3 mL doze HPN-100 sa svakim obrokom. Uočeno je da maksimalna vrednost amonijaka dostiže 95 µmol/L nakon večere sa prosečnom dnevnom vrednosti amonijaka od 66 µmol/L, što je skoro dva puta veće od normalnog opsega. Prema tome, doza pacijenta A HPN-100 se povećava približno za jednu trećinu od 12 mL ukupno ili 4 mL TID. Pacijent A se vreća nakon najmanje 7 dana tretmana sa HPN-100. Nivo amonijaka u gladovanju kod pacijenta A je 15 µmol/L, što je manje od polovine ULN opsega. Utvrđeno je da je pacijent A dostigao zadovoljavajuću kontrolu amonijaka.
[0075] Očekuje se da ukoliko se pacijent A pridržava propisane dijete, da njegov maksimalni dnevni amonijak ne pređe približno 52 µmol/L, tj., približno 1,5 puta ULN, sa prosečnom verovatnoćom od 75% sa 95% poverenjem. Očekuje se da prosečni nivo amonijaka u toku dana ostane u normalnom opsegu sa verovatnoćom većom od 84% i 95% poverenjem. Osim toga, vrlo malo je verovatno da maksimalni dnevni nivo amonijaka kod pacijenta A dostigne 100 µmol/L u toku dana.
Primer 3: Podešavanje HPN-100 doze na osnovu nivoa amonijaka u krvi nakon gladovanja kod pacijenta sa UCD:
[0076] Pacijent B je 11-godišnji UCD pacijent koji dobija 24 pilule BUPHENYL® po danu, suplemente aminokiselina, i ograničeni unos proteina u ishrani. Pacijent B ne konzumira BUPHENYL®, suplemente, ili hranu približno 6 sati pre jutarnjeg uzorkovanja krvi u gladovanju. Krv iz vene se uzima, i određen je nivo amonijaka u krvi nakon gladovanja da ima vrednost 40 µmol/L. Ovaj nivo amonijaka u krvi nakon gladovanja se upoređuje sa ULN za amonijak u krvi za laboratoriju koja izvodi uzimanje krvi, koji ima vrednost 35 µmol/L. Na osnovu korelacije nivoa amonijaka u gladovanju prema srednjem nivou amonijaka, određeno je da nivo amonijaka u krvi nakon gladovanja kod pacijenta B pada između 1 i 1,5 puta ULN predstavlja 55% šansu da se ima prosečnu vrednost amonijaka u toku dana koja je veća u odnosu na normalni opseg, i velika kao 65% šansa da će njen amonijak ići iznad 52 µmol/L ili 1,5 puta ULN u toku dana.
[0077] Na osnovu razgovora sa pacijentkinjom i njenom majkom, lekar sumnja da pacijent B nije kompatibilna sa njenim lekom, i odlučuje da promeni u HPN-100. Početna doza se određuje na osnovu količine BUPHENYL® kojeg dobija pacijent B, i određuje se da pacijent B treba da dobije 10,5 mL HPN-100 po danu. Pacijent B se tretira sa 3,5mL HPN-1003 puta u toku dana za najmanje 7 dana, i vreće se na dodatno uzimanje krvi. U tom trenutku, nivo amonijaka u krvi nakon gladovanja je 17 µmol/L, što je ispod ULN i pada u opseg od 0 do 0,5 puta nolmalnog. Utvrđeno je da je pacijent B dostigao zadovoljavajuću kontrolu amonijaka.
[0078] Očekuje se da ukoliko se pacijent B pridržava propisane ishrane, njena maksimalna dnevna vrednost amonijaka neće ići iznad približno 50 µmol/L, što je manje od 1,5 puta ULN. Očekuje se da je njen prosečan nivo amonijaka u toku dana veći od 84% prosečne verovatnoće da ostane u normalnom opsegu. Osim toga, postoji mala šansa (7%) da će maksimalna dnevna vrednost amonijaka kod pacijenta B da pređe 100 µmol/L u toku dana.
Primer 4: Odabiranje i podešavanje doze natrijum benzoata na osnovu nivoa amonijaka u krvi nakon gladovanja kod pacijenta sa UCD (ne prema pronalasku):
[0079] Pacijent C je odrasli UCD pacijent koji je alergičan prema PBA i stoga se kontroliše pomoću suplemenata amino kiselina i ograničavanjem unosa proteina u ishrani. Pacijent C se žali na hroničnu glavobolju i čestu mučninu. Pacijent C ne konzumira niti njene suplemente niti hranu približno 8 sati pre jutarnjeg uzorkovanja krvi u gladovanju. Krv iz vene se uzima, i određen je nivo amonijaka u krvi nakon gladovanja da ima vrednost 77 µmol/L. Ovaj nivo amonijaka u krvi nakon gladovanja se upoređuje sa ULN za amonijak u krvi za laboratoriju koja izvodi uzimanje krvi, koji ima vrednost 35 µmol/L. Na osnovu korelacije nivoa amonijaka u gladovanju prema srednjem nivou amonijaka, određeno je da nivo amonijaka u krvi nakon gladovanja kod pacijenta C približno 2 puta ULN predstavlja visoku verovatnoću da nivoi amonijaka budu preko 100 µmol/L u toku dana. Prema tome, odnos nivoa amonijaka u krvi nakon gladovanja prema ULN za amonijak u krvi uklazuje da će pacijent C imati koristi od tretmana sa lekom za uklanjanje azota.
[0080] Lekar donosi odluku da leči pacijenta C sa 15 g natrijum benzoata po danu s obzirom na to da je pacijent alergičan na PBA. Pacijent C se tretira sa 15 g/danu natrijum benzoata za najmanje 7 dana, i vraća se za dodatna uzimanja krvi. U ovom trenutku, nivo amonijaka u krvi nakon gladovanja je 35 µmol/L, što je jednako sa ULN. Doza natrijum benzoata za pacijenta C je približno 30% prema 18 grama po danu. Posle najmanje 7 dana tretmana, nivo amonijaka nakon gladovanja kod pacijenta C je 15 µmol/L, što je manje od polovine ULN. Utvrđeno je da je pacijent C dostigao zadovoljavajuću kontrolu amonijaka.
[0081] Očekuje se da ukoliko se pacijent C pridržava njegvoj propisanoj ishrani i lekovima, njegova maksimalna dnevna vrednost amonijaka neće preći približno 52 µmol/L, što je približno 1,5 puta ULN. Očekuje se da njegov prosečan dnevni nivo amonijaka u toku dana bude veći od 80% verovatnoće da ostane u okviru normalnog opsega. Osim toga, malo je verovatno da maksimalna dnevna vrednost amonijaka kod pacijenta C dostigne 100 µmol/L u toku dana.
Primer 5: Procena efekta kontrole amonijaka na neurokognitivni ishod:
[0082] Pokazano je da UCD pacijenti imaju sklonosti da razviju smanjenu inteligenciju i poremećene neurokognitivne funkcije (Kirvitsky 2009). Ova neuropsihološka oštećenja se povezuju sa ponovljenim epizodama akutne hiperamonemije prširenih na hronično povišeni amonijak. Abnormaliteti u neuopsihološkim funkcijma i/ili snimanju mozga uočeni su čak i kod UCD pacijenata sa blagim poremećajima koji ispoljavaju normalni IQ i deluju klinički normalno (Gropman 2008a; Gropman 2008b). Prema tome, pretpostavlja se da održavanjem prosečne dnevne vrednosti amonijaka u okviru normalnih granica i pri tome smanjenjem dugotrajnog opterećenja amonijakom može da dovede do poboljšane kognicije.
[0083] Odnos između smanjenog opterećenja amonijakom pomoću održavanja amonijaka nakon gladovanja na ili blizu polovine ULN i neuropsiholoških ishoda kod pedijatrijskih UCD pacijenata se proučavalo u kliničkim ispitivanjima. Jedanaest pedijatrijskih pacijenata starosti 6-17 su uključeni u kratkotrajno prebacivanje poređenja NaPBA i HPN-100 u kontrolisanju amonijaka. Ovi pacijenti su prošli 24-hr serijsko uzimanje uzoraka u ograničenom okruženju gde se poslednji uzorak od 24 hr smatra gladovanjem i pod nadzorom studijskog osoblja. Na kraju tretmana sa HPN-100 prosečna vrednost amonijaka u gladovanju u 24-hr vremenskoj tački je 15,5 µmol/L ili manje od polovine ULN, što ukazuje na dobru kliničku kontrolu. Ovih 11 pacijenata zajedno sa drugih 15 pedijatrijskih pacijenta su uključeni u dve dugotrajne studije i primali su HPN-100 12 u toku meseci, gde se mesečno uzimao amonijaka nakon gladovanja. U vreme učestvovanja i na kraju studije, svi pacijenti su bili podvrgnuti proceni neuropsiholoških ishoda uključujući sledeće: BRIEF (Ocena ponašanja upravljanje izvršnim funkcijama) da se proceni svakodnevno izvršno funkcionisanje, CBCL (Kontrolna lista za ponašanje deteta) da se proceni internalizacija (npr., raspoloženje/anksioznost) i spoljašnja ponašanja, i WASI (Wechsler skraćena skala inteligencije) da se proceni intelektualna sposobnost.
[0084] Tokom 12 meseci tretmana sa HPN-100, pedijatrijski UCD pacijenti su imali manje epizoda akutne hiperamonemije nego u 12 meseci prethodnog učestvovanja (5 epizoda u toku studije u odnosu na 9 pre uključivanja), sa vrhom amonijaka koji pada od sredine od 233 µmol/L pre uključivanja do 166 µmol/L u toku studije. Amonijak nakon gladovanja je ostao pod kontrolom i mesečni proseci su bili na ili blizu polovine ULN, sa opsegom od 17 do 22 µmol/L. Iako su pacijenti dobili instrukcije da ostanu u gladovanju pre mesečnih studijskih poseta, neki uzorci amonijaka su uzeti iz stanja koje nije gladovanje, što je dovelo do prosečnog mesečnog amonijka koji je malo iznad polovine ULN.
[0085] Kod pedijatrijskih pacijenata, WASI i CBCL su bili stabilni u poređenju sa početnim. Većina BRIEF subskala na početku su bili na ili blizu 65, u skladu sa graničnom i/ili klinički značajnom disfunkcijom. Između 22 pedijatrijska subjekta koji su završili neuropsihološko testiranje na 12 meseci, svi BRIEF domeni su poboljšani (niži T rezultati) sa srednjim (SD) na kraju studije u poređenju sa početnim za bihejvioralni regulatorni indeks 53,7 (9,79) vs. 60,4 (14,03) (p<0,05); Indeks metakognicije 57,5 (9,84) vs. 67,5 (13,72) (p<0,001), i Globalna izvršna skala 56,5 (9,71) vs. 66,2 (14,02) (p<0,001).
[0086] Značajno poboljšanje u izvršnim funkcijama u ovoj grupi pedijatrijskih UCD pacijenata ukazuje na važnost dugotrajne kontrole amonijaka i postizanja ciljanih nivoa amonijaka u gladovanju.
Primer 6: Korelacija povišenih PAA nivoa prema neurološkim AEs kod UCD i zdravih subjekata:
[0087] Povišeni nivoi PAA u plazmi mogu da prouzrokuju simptome koji mogu imitiraju one koji su povezani sa hiperamonemijom, uključujući glavobolju, mučninu, pospanost, itd. S obzirom da su takvi simptomi uobičajeni i nisu specifični, nivo amonijaka ispod polovine gornje granice normalne kod subjekta sa poremećajem nakupljanja azota koji ispoljava takve simptome i dobija PAA prolek treba da navede lekara da proveri PAA nivoe.
[0088] Odnos između povišenih PAA nivoa i neuroloških AEs se procenjuje u tri populacije: (1) 130 zdrave odrasle osobe dozirane sa 4 do 12 mL TID GPB u temeljnoj QTc studiji, (2) 54 odrasle osobe i 11 pedijatrijskih UCD pacijenata (starosti 6-17) uključeni u jedan od 3 protokola sa kratkotrajnim (2-4 nedelje) prebacivanjem poređenja NaPBA vs. GPB, i (3) 77 pacijenata koji su uključeni u dva skoro identična 12-mesečna GPB tretman protokola. U populacijama 1 i 2, maksimalni PAA (tj., Cmax) nivoi se analiziraju u odnosu na neurološke AEs kako je definisano od strane MEDDRA upotrebom Tačnog neparametarskog Mann-Whitney testa i generalizovanih jednačina za procenjivanje (GEE) sa ’logit link’ funkcijom i efektima za dozu i nivo PAA. Odnos između PAA nivoa i pojavu AEs prijavljenu od strane Thiebault se takođe ispituje u populaciji 3.
[0089] Nije uočena statistički značajna veza između neuroloških AEs i PAA nivoa za bilo GPB ili NaPBA. Odnos kvota neurološkog AE koji se pojavljuje za svako 20 µg/mL povećanje u PAA nivoima za dva kombinovana leka je 0,95, vrlo blizu 1. Prema tome, kod UCD pacijenata koji su dozirani sa HPN-100 ili NaPBA preko opsega koji se koriste u ovim studijama povećanje nivoa PAA (u rasponu do 244 µg/mL) nije povezano sa povećanjem u neurološkim AEs. Slično, u populaciji 3, PAA nivoi nisu porasli u toku vremena i pokazali očiglednu vezu sa neurološkim AEs, što se takođe nije povećalo u frekvenciji u toku vremena. Pedijatrijski pacijent sa najvišim PAA nivoom (410 µg/mL) nije prijavio neurološke AEs blizu vremena uzimanja krvi.
[0090] Za razliku od UCD subjekata, zdravi odrasli volonteri koji su prijavili AE nervnog sistema imali su statistički značajno veće PAA Cmax nivoe nego oni koji nisu. Iako je ova analiza kod zdravih odraslih osoba narušena činjenicom da PAA nivoi nisu uvek dostupni u vremenu pojavljivanja AEs, kao i malom veličinom uzorka u većim doznim grupama, odnos kvota od 1,75 (p=0,006) ukazuje da je povećanje nivoa PAA povezano sa povećanom verovatnoćom dobijanja AE nervnog sistema kod zdravih odraslih osoba. AEs koji je prijavljen od strane zdravih odraslih osoba generalno počinje u okviru 36 sati doziranja i, između onih odraslih osoba koje su ostale u studiji, najviše rešeni su nastavili sa kontinuiranim doziranjem.
[0091] Značajni odnos između PAA nivoa i pojave neuroloških AEs, koji su generalno rešavani sa kontinuiranim doziranjem, uočen je kod zdravih volontera. Za razliku od zdravih odraslih osoba, PAA Cmax nije bio u korelaciji sa AEs nervnog sistema kod UCD pacijenata preko sličnog opsega doza i PAA nivoa. Ovi nalazi mogu da odražavaju metaboličke razlike u populaciji (npr., UCD pacijenti ispoljavaju visoke nivoe glutamina u poređenju sa zdravim ljudima) i/ili metaboličku adaptaciju sa kontinuiranim doziranjem.
[0092] Populacija PK pravljenja modela je izvedena na 65 UCD pacijenata koji su učestvovali u kratkoročnom prelazu Hyperion studija upotrebom NONMEM (verzija 7,2) na osnovu 2981 ([PBA], [PAA], [PAGN], i PAGN iz urina [UPAGN])) tačke podataka od 53 odrasle osobe i 11 pedijatrijskih UCD pacijenata (starosti 6-17) koji su učestvovali u 3 prelazne studije sa NaPBA i GPB. Srednja GPB doza, izražena kao grami PBA po m<2>, je 8,85 i 7,01 za pedijatrijske i odrasle subjekte, redom. Dijagnostički dijagrami i statistička poređenja su korišćeni za izbor među kandidatskim modelima, i ko-promenljive su procenjene grafičkim analizama i kovaarijantnim modeliranjem. Upotrebom finalnog popPK modela i procene parametara, Monte Carlo simulacije se izvode na ∼1000 virtualnih pacijenata za opseg doza NaPBA i GPB da se predvidi sistemsko izlaganje metabolitu i UPAGN izlaz.
[0093] Finalni model sa najboljim uklapanjem podataka odlikuje se(a) parcijalnom konverzijom PBA do PAGN pre dostizanja u sistemsku cirkulaciju, (b) zasićenom konverzijom PAA do PAGN (Km ∼161µg/ml), i (c) ∼60% sporijom apsorpcijom PBA kada se dostavlja kao GPB vs. NaPBA. Površina tela (BSA) je značajna ko-promenljiva tako da je uklanjanje metabolita u proporcionalnom odnosu sa BSA. Delimični presistemski metabolizam PBA je veći za odrasle osobe nego za pedijatrijske pacijente koji dobijaju GPB (43% vs. 14%), pri čemu je obrnuto tačno za NaPBA (23% vs. 43%). Predviđeno srednje PAA izlaganje na osnovu simulacije GPB doziranja kod PBA ekvivalenta od 13g/m<2>NaPBA<je~13%-22% niže kod odraslih osoba u odnosu na NaPBA (Cmax = 82 vs. 106 µg/mL; AUC>0-24<= 649 vs.>
829 µg.h/m) i ∼13% veće kod pedijatrijskih subjekata starosti 6-17 nego u odnosu na NaPBA (Cmax = 154 vs.138 µg/mL; AUC0-24= 1286 vs.1154 µg.h/ml); predviđeni gornji 95-i percentil PAA izlaganja je ispod 500 µg/mL i 25%-40% niži za odrasle subjekte na GPB prema NaPBA i slično za pedijatrijske subjekte. Simulacije doziranja na PBA ekvivalentu od ~5g/m<2>NaPBA je dao sličnu i manje varijabilno PAA izlaganje za oba leka i za pedijatrijske i odrasle pacijente. Oporavak od PBA kao UPAGN je veoma sličan bez obzira da li se daje oralno kao GPB ili NaPBA.
[0094] Ovi nalazi su zasnovani na tome da simulacije PopPK modelovanja i doziranja ukazuju da će većina pacijenata koji su tretirani sa PAA prolekovima uključujući NaPBA ili HPN-100 imati PAA nivoe ispod onih koji su navodno povezani sa toksičnošću iako nema veze na nivou populacije između PAA nivoa i neuroloških AEs, individualni pacijenti koji ispoljavaju simptome kao što je glavobolja ili mogu da imaju ili hiperamonemiju ili visoke nivoe PAA i da nivo amonijaka u gladovanju koji je jednak sa ili ispod polovine gornje normalne granice treba da navede lekara da izvrši proveru nivoa PAA u plazmi.
REFERENCE
[0095]
1. Brusilow Science 207:659 (1980)
2. Brusilow Pediatr Res 29:147 (1991)
3. Diaz Mol Genet Metab 102:276 (2011)
4. Gropman Mol Genet Metab 94:52 (2008a)
5. Gropman Mol Genet Metab 95:21 (2008b)
6. Lee Mol Genet Metab 100:221 (2010)
7. Liang Biometrika 73:13 (1986)
8. Lichter-Konecki Mol Genet Metab 103:323 (2011)
9. McGuire Hepatology 51:2077 (2010)
10. Thibault Cancer Res 54:1690 (1994)
11. Thibault Cancer 75:2932 (1995)

Claims (4)

PATENTNI ZAHTEVI
1. Gliceril tri-[4-fenilbutirat] (HPN-100) za upotrebu u postupku lečenja poremećaja nakupljanja azota kod subjekta, pri čemu postupak obuhvata podešavanje doze gliceril tri-[4-fenilbutirata] (HPN-100) da se postigne nivo amonijaka u krvi pri gladovanju koji je manji od ili jednak polovini gornje granice normale (ULN) za amonijak u krvi, pri čemu podešavanje doze obuhvata:
a) merenje nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju kod subjekta;
b) poređenje nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju sa ULN za amonijak u krvi; i
c) davanje subjektu povećane doze gliceril tri-[4-fenilbutirata] (HPN-100) ukoliko nivo amonijaka u krvi pri gladovanju ima vrednost koja je veća od polovine ULN.
2. Gliceril tri-[4-fenilbutirat] (HPN-100) za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu podešavanje doze dalje obuhvata korak određivanja gornje granice normale za nivo amonijaka u krvi za subjekat pre koraka (b).
3. Gliceril tri-[4-fenilbutirat] (HPN-1 00) za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu je gornja granica normale za nivo amonijaka u krvi 35 µmol/L.
4. Gliceril tri-[4-fenilbutirat] (HPN-100) za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu podešavanje doze dalje obuhvata:
d) merenje urinarne ekskrecije fenilacetilglutamina (PAGN); i e) određivanje efikasne doze gliceril tri-[4-fenilbutirata] (HPN-100) na osnovu srednje konverzije gliceril tri-[4-fenilbutirata] (HPN-100) u urinarni PAGN od 60-75%.
RS20170682A 2011-09-30 2012-03-09 Lek za uklanjanje azota za upotrebu u postupku lečenja poremećaja nakupljanja azota RS56196B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161542100P 2011-09-30 2011-09-30
US201161564668P 2011-11-29 2011-11-29
PCT/US2012/028620 WO2013048558A2 (en) 2011-09-30 2012-03-09 Methods of therapeutic monitoring of nitrogen scavenging drugs
EP12835407.3A EP2760479B1 (en) 2011-09-30 2012-03-09 Nitrogen scavenging drug for use in a method of treating a nitrogen retention disorder

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56196B1 true RS56196B1 (sr) 2017-11-30

Family

ID=47892277

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170682A RS56196B1 (sr) 2011-09-30 2012-03-09 Lek za uklanjanje azota za upotrebu u postupku lečenja poremećaja nakupljanja azota

Country Status (25)

Country Link
US (21) US8404215B1 (sr)
EP (2) EP3263102A1 (sr)
JP (2) JP6073898B2 (sr)
KR (2) KR102019000B1 (sr)
CN (2) CN104039358A (sr)
AU (2) AU2012316750B2 (sr)
BR (1) BR112014007357B1 (sr)
CA (1) CA2850391A1 (sr)
CL (1) CL2014000783A1 (sr)
CY (1) CY1119028T1 (sr)
DK (1) DK2760479T3 (sr)
ES (1) ES2629859T3 (sr)
HR (1) HRP20171063T1 (sr)
HU (1) HUE035220T2 (sr)
IL (2) IL231732A (sr)
LT (1) LT2760479T (sr)
MX (2) MX366197B (sr)
PL (1) PL2760479T3 (sr)
PT (1) PT2760479T (sr)
RS (1) RS56196B1 (sr)
SG (1) SG11201400781TA (sr)
SI (1) SI2760479T1 (sr)
SM (1) SMT201700321T1 (sr)
WO (1) WO2013048558A2 (sr)
ZA (1) ZA201401851B (sr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3263102A1 (en) 2011-09-30 2018-01-03 Horizon Therapeutics, LLC Methods of therapeutic monitoring of nitrogen scavenging drugs
PT2846791T (pt) * 2012-04-20 2017-05-25 Horizon Therapeutics Llc Métodos de monitorização terapêutica de profármacos de ácido fenilacético
PT2922576T (pt) * 2012-11-21 2018-01-24 Horizon Therapeutics Llc Métodos de administração e avaliação de fármacos sequestradores de azoto para o tratamento de encefalopatia hepática
WO2015048818A1 (en) * 2013-09-30 2015-04-02 Hyperion Therapeutics, Inc. Diagnosing, grading, monitoring, and treating hepatic encephalopathy
HUE045106T2 (hu) * 2013-10-14 2019-12-30 Immedica Pharma Ab Eljárások a karbamidciklus rendellenességeinek kezelésére
CN105764497A (zh) 2013-11-14 2016-07-13 奥特吉尼克斯制药公司 三酸甘油酯的固体组合物及其用途
CA2946422C (en) 2014-04-30 2019-03-05 The Johns Hopkins University Dendrimer compositions and their use in treatment of diseases of the eye
US20170087113A1 (en) * 2014-06-04 2017-03-30 Horizon Therapeutics, Llc Methods for treating urea cycle disorders to prevent hyperammonemic crises by controlling blood ammonia levels
JP6342575B2 (ja) 2014-08-13 2018-06-13 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 脳腫瘍への選択的デンドリマー送達
CA3003589C (en) 2015-10-29 2021-12-07 The Johns Hopkins University Dendrimer compositions and methods for treatment of peroxisomal disorders and leukodystrophies
WO2017147193A1 (en) * 2016-02-22 2017-08-31 Horizon Therapeutics, Llc Treatment of urea cycle disorders in neonates and infants
US9914692B2 (en) * 2016-05-25 2018-03-13 Horizon Therapeutics, Llc Procedure for the preparation of 4-phenyl butyrate and uses thereof
JP6752748B2 (ja) 2017-03-30 2020-09-09 住友重機械工業株式会社 減速装置
US11169159B2 (en) * 2017-07-03 2021-11-09 Abbott Laboratories Methods for measuring ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1 levels in blood
CA3071387A1 (en) 2017-08-22 2019-02-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating urea cycle disorders by interfering with glucagon receptor signaling
US10668040B2 (en) 2017-09-11 2020-06-02 Horizon Therapeutics, Llc Treatment of urea cycle disorders in neonates and infants
JP7759322B2 (ja) 2019-12-04 2025-10-23 アシュバッタ セラピューティクス， インコーポレイテッド 眼に薬物送達するためのデンドリマー組成物および方法
US20230248657A1 (en) * 2020-07-07 2023-08-10 Acer Therapeutics Inc. Methods of administering taste masked phenylbutyrate and compositions therefor

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1004595A (en) 1911-05-25 1911-10-03 Sargents Sons Corp C G Carrier for washing-bowls.
US1018300A (en) 1911-06-12 1912-02-20 John Davidson Condensing steam-engine.
US3686238A (en) 1970-01-19 1972-08-22 Syntex Corp Glycerol esterified with 2-naphthyl-acetic acids and fatty acids
US4284647A (en) 1980-03-31 1981-08-18 The Johns Hopkins University Process for waste nitrogen removal
US4457942A (en) 1982-08-20 1984-07-03 Brusilow Saul W Process for waste nitrogen removal
US5635532A (en) 1991-10-21 1997-06-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Compositions and methods for therapy and prevention of pathologies including cancer, AIDS and anemia
US5879657A (en) 1993-03-30 1999-03-09 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Radiolabeled platelet GPIIb/IIIa receptor antagonists as imaging agents for the diagnosis of thromboembolic disorders
DE69612755T2 (de) 1995-02-07 2001-08-23 Brusilow Enterprises, Llc Triglyceride und ethylester von phenylalkansäuren und phenylalkensäuren zur behandlung verschiedener erkrankungen
DE19805854C1 (de) 1998-02-13 1999-05-12 Claas Usines France Schalteinrichtung für Schneidmesser
US6219567B1 (en) * 1999-06-21 2001-04-17 Cardiox Corporation Monitoring of total ammoniacal concentration in blood
IT1317073B1 (it) 2000-12-12 2003-05-26 Mini Ricerca Scient Tecnolog Esteri dell'acido fenilbutirrico, procedimenti per la loro produzionee loro impiego terapeutico.
US20030195255A1 (en) 2002-04-12 2003-10-16 Summar Marshall L. Method for treating hepatic encephalopathies
US20040229948A1 (en) 2002-04-12 2004-11-18 Summar Marshall L. Method for preventing hepatic encephalopathic episodes
US6825384B1 (en) 2004-01-29 2004-11-30 The Nutrasweet Company Bromine free TEMPO based catalyst system for oxidation of primary and secondary alcohols using NaOCl as an oxidant
US20050273359A1 (en) 2004-06-03 2005-12-08 Young David E System and method of evaluating preoperative medical care and determining recommended tests based on patient health history and medical condition and nature of surgical procedure
CN1778963A (zh) * 2004-11-23 2006-05-31 苏州艾杰生物科技有限公司 血氨含量测定方法及血氨诊断试剂盒
SI2153870T1 (sl) * 2004-11-26 2014-05-30 Ucl Business Plc Sestavki, ki obsegajo ornitin in fenilacetat ali fenilbutirat, za zdravljenje hepatitične encefalopatije
US20060135612A1 (en) 2004-12-17 2006-06-22 U.S. Department Of Veterans Affairs Method of ameliorating or abrogating the effects of a neurodegenerative disorder, such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS), by using a HDAC inhibiting agent
US20070004805A1 (en) 2005-07-01 2007-01-04 Navinta Llc Process for preparation of liquid dosage form containing sodium 4-phenylbutyrate
US20100016207A1 (en) 2005-11-10 2010-01-21 Wurtman Richard J Methods and Compositions for Raising Levels and Release of Gamma Aminobutyric Acid
US8094521B2 (en) 2007-02-28 2012-01-10 Nightingale Products LLC Caregiver personal alert device
WO2009087474A2 (en) 2008-01-08 2009-07-16 Akthelia Pharmaceuticals Agonists for antimicrobial peptide systems
WO2009134460A1 (en) 2008-04-29 2009-11-05 Hyperion Therapeutics Methods of treatment using ammonia-scavenging drugs
WO2009145323A1 (ja) 2008-05-30 2009-12-03 日産化学工業株式会社 多環式化合物を用いるアルコールの酸化方法
ES2695534T3 (es) 2008-08-29 2019-01-08 Horizon Therapeutics Llc Métodos de tratamiento usando fármacos de captación de amoniaco
WO2010025303A1 (en) 2008-08-29 2010-03-04 Hyperion Therapeutics Dosing and monitoring patients on nitrogen-scavenging drugs
WO2011011781A1 (en) 2009-07-24 2011-01-27 Baylor College Of Medicine Methods of modulation of branched chain acids and uses thereof
EP2594550B1 (en) 2010-07-16 2016-10-12 Tohoku University Method for oxidizing alcohols
WO2012028620A1 (en) 2010-08-31 2012-03-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Porous polysaccharide scaffold comprising nano-hydroxyapatite and use for bone formation
EP3263102A1 (en) 2011-09-30 2018-01-03 Horizon Therapeutics, LLC Methods of therapeutic monitoring of nitrogen scavenging drugs
EP2607366A1 (en) 2011-12-21 2013-06-26 Lunamed AG Glycerol phenyl butyrate esters
PT2846791T (pt) 2012-04-20 2017-05-25 Horizon Therapeutics Llc Métodos de monitorização terapêutica de profármacos de ácido fenilacético
PT2922576T (pt) 2012-11-21 2018-01-24 Horizon Therapeutics Llc Métodos de administração e avaliação de fármacos sequestradores de azoto para o tratamento de encefalopatia hepática
CN103304402B (zh) 2013-05-24 2015-04-22 苏州诚和医药化学有限公司 一种制备4-苯-1-丁酸的方法
WO2015048818A1 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Hyperion Therapeutics, Inc. Diagnosing, grading, monitoring, and treating hepatic encephalopathy
HUE045106T2 (hu) 2013-10-14 2019-12-30 Immedica Pharma Ab Eljárások a karbamidciklus rendellenességeinek kezelésére
WO2015063659A1 (en) 2013-10-30 2015-05-07 Lupin Limited Process for the preparation of glycerol phenylbutyrate
US20170087113A1 (en) 2014-06-04 2017-03-30 Horizon Therapeutics, Llc Methods for treating urea cycle disorders to prevent hyperammonemic crises by controlling blood ammonia levels
WO2017147193A1 (en) 2016-02-22 2017-08-31 Horizon Therapeutics, Llc Treatment of urea cycle disorders in neonates and infants
US9914692B2 (en) 2016-05-25 2018-03-13 Horizon Therapeutics, Llc Procedure for the preparation of 4-phenyl butyrate and uses thereof
US20190076383A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Horizon Therapeutics, Llc Methods for treating urea cycle disorders
US10668040B2 (en) 2017-09-11 2020-06-02 Horizon Therapeutics, Llc Treatment of urea cycle disorders in neonates and infants

Also Published As

Publication number Publication date
HUE035220T2 (hu) 2018-05-02
BR112014007357B1 (pt) 2022-12-06
US20130210914A1 (en) 2013-08-15
US9326966B2 (en) 2016-05-03
JP2014532179A (ja) 2014-12-04
MX2014003854A (es) 2014-10-17
US20180221326A1 (en) 2018-08-09
US10183003B2 (en) 2019-01-22
WO2013048558A3 (en) 2014-04-03
CA2850391A1 (en) 2013-04-04
IL231732A0 (en) 2014-05-28
CN104039358A (zh) 2014-09-10
US20180015064A1 (en) 2018-01-18
HRP20171063T1 (hr) 2017-10-06
US8404215B1 (en) 2013-03-26
SG11201400781TA (en) 2014-04-28
US9962358B2 (en) 2018-05-08
US20150335605A1 (en) 2015-11-26
AU2017251691A1 (en) 2017-11-09
US20180221324A1 (en) 2018-08-09
US20180263949A1 (en) 2018-09-20
ZA201401851B (en) 2018-05-30
MX2019006900A (es) 2019-09-04
US20180235920A1 (en) 2018-08-23
BR112014007357A2 (pt) 2017-04-04
US10183005B2 (en) 2019-01-22
DK2760479T3 (en) 2017-07-17
MX366197B (es) 2019-06-25
US20180221327A1 (en) 2018-08-09
US10183006B2 (en) 2019-01-22
LT2760479T (lt) 2017-07-10
JP6425746B2 (ja) 2018-11-21
KR20180085823A (ko) 2018-07-27
IL231732A (en) 2017-09-28
US9254278B2 (en) 2016-02-09
US10183004B2 (en) 2019-01-22
US20180021293A1 (en) 2018-01-25
US20130085179A1 (en) 2013-04-04
SI2760479T1 (sl) 2017-07-31
AU2012316750B2 (en) 2017-08-31
WO2013048558A2 (en) 2013-04-04
ES2629859T3 (es) 2017-08-16
US9999608B2 (en) 2018-06-19
US20180055807A1 (en) 2018-03-01
EP2760479A2 (en) 2014-08-06
US10183002B2 (en) 2019-01-22
US10617665B2 (en) 2020-04-14
US20160202240A1 (en) 2016-07-14
US20190125713A1 (en) 2019-05-02
JP6073898B2 (ja) 2017-02-01
US20180263948A1 (en) 2018-09-20
SMT201700321T1 (it) 2017-09-07
KR20140094517A (ko) 2014-07-30
CN107271696A (zh) 2017-10-20
US20160199333A1 (en) 2016-07-14
US20180221325A1 (en) 2018-08-09
US20210000784A1 (en) 2021-01-07
US9962359B2 (en) 2018-05-08
CL2014000783A1 (es) 2015-01-16
PT2760479T (pt) 2017-07-21
US20160199332A1 (en) 2016-07-14
US20160081969A1 (en) 2016-03-24
US9095559B2 (en) 2015-08-04
JP2017067791A (ja) 2017-04-06
US10045959B1 (en) 2018-08-14
AU2012316750A1 (en) 2014-03-27
US10045958B1 (en) 2018-08-14
KR102019000B1 (ko) 2019-09-05
IL254134A0 (en) 2017-10-31
EP2760479B1 (en) 2017-05-03
EP3263102A1 (en) 2018-01-03
PL2760479T3 (pl) 2017-09-29
CY1119028T1 (el) 2018-01-10
US20180021291A1 (en) 2018-01-25
EP2760479A4 (en) 2015-08-26
US20160199334A1 (en) 2016-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10617665B2 (en) Methods of therapeutic monitoring of nitrogen scavenging drugs