RS56202B1 - Kombinacija dva antivirotika za lečenje hepatitisa c - Google Patents

Description

ASIMETRIČNA SINTEZA* PREGABALINA

OBLAST PRONALASKA

Ovaj pronalazak se odnosi na postupak dobijanja (S)-(+)-3-(aminometil)-5-metilkapronske kiseline (pregabalin) asimetričnom sintezom. Pregabalin je koristan u lečenju i prevenciji konvulzivnih oboljenja, bola i psihotičnih stanja.

PRETHODNO STANJE TEHNIKE

(S)-(+)-3-(aminometil)-5-metilkapronska kiselina je poznata pod generičnim imenom pregabalin. Jedinjenje se zove još i (S)-(+)-P-izobutiirl-y-aminobutiric acid, (S)-izobutiril-GABA i CI-1008. Pregabalin je povezan sa endogenim inhibitorom neurotransmitera y-ammobuternom kiselinom ili GABA, koja je uključena u regularnu neuronsku aktivnost mozga. Pregabalin imaanti-konvulzivnu aktivnost, kao stoje opisao Silverman et al., U.S Patent No. 5,563,175. Ostale indikacije za pregabalin su takođe navedene (npr., Guglietta et al., U.S. Patent No. 6,127,418; i Singh et al., U.S. Patent No. 6,001,876).

Konvulzija je definisana kao prekomema nesinhronizovana neuronska aktiivnost koja ometa normalnu funkciju moga. Smatrano je da se konvulzije mogu kontroli sati regulisanjem koncentracije GABA neurotransmitera. Kada koncentracija GABA opadne ispod praga osetljivosti, dolazi do konvulzije (Karlsson et al., Biochem.Pharmacol., 1974;23:3053); kada nivo GABA u mozgu, u toku konvulzije, poraste, dolazi do prestanka konulzije (Havashi, Physiol. (London), 1959; 145: 570).

Zbog važnosti GABA kao neurotransmitera i njegovog efekta na konvulzivna stanja , kao i drugih motornih difunkcija, razrađeni su različiti pristupi povećanju koncentracije GABA u mozgu. U jednom od pristupa, jedinjenje koje aktivira dekarboksilazu L-glutaminske kiseline (GAD), je bilo korišćeno za povećanje koncentracije GABA, budući da koncentracije GAD i GABA se paralelno menjaju, tako da povećanje koncentracije GAD rezultuje u povećanju koncentracije GABA (Janssens de Varebeke et al, Biochem Pharmacol., 1983; 32: 2751; Losher, Biochem.Phainiacol., 1982; 3 1:837; Phillips et al., Biochem. Pharmacol., 1982; 31:2257). Na primer racemsko jedinjenje (±)-3-(aminometil)-5-metilkapronskakiselina (racemska izobutil-GABA), koja je GAD aktivator, ima sposobnost da uguši konvulzije bez neželjenih sporednih efekata ataksije.

Anti-kovulsivni el'ekal racemskog izobutil-GABA se pn'enstveno pnpisuje S-enantiomeru (pregabalin). S-enanliomer izobutil-GABA pokazuje bolju anti-konvulzivnu aktivnost nego R-enatiomer (pogledati npr., Yuen et al., Bioorganic & Medicinal Chemistrv Letters, 1994;:823). Stoga, pergabalani za komercijalne svrhe zahteva postupak za dobijanje S-enantiomera koji je suštinski bez R-enantiomera.

Nekoliko metodaje korišćeno za dobijanje pregabalina. Tipično, racemska smeša se sintetiše, a zatim nizom reakcija razdvoji na svoje R- i S-eantiomere (pogledati U.S. patent No., 5,563,175 za sintezu via azidnog intermedijera). Drugi postupak koristi nestabilna nitrojedien jenja, uključujući i nitrometan i intermadeijer koji se redukuje do amina u potencijalno egzotermnoj i opasnoj rakciji. Ova sinteza koristi i litijum-bis(lrimetilsililamid) u reakciji koja se mora odigrati na-78°C (Andruskiewicz et al., Svnthesis, 1989:953).Nedabno je racemat dobijen "malonatnom" sintezom i Hofrnann-ovom sintezom (U.S. Patent Nos. 5,840,956; 5,637,767; 5,629,447, i 5,616,793). Koriste se klasični potupci razdvajanja racemata kako bi se dobio pregabalin, prema ovim postupcima. Klasično razdajanje uključuje dobijanje soli sa hiralnim reagensom za razdvajanje i prečišćavanje traženog S-enantiomera. Ovo uključuje brojne prerade i znatne dodatne troškove vezane sa reagensom za razdvajanje. Delimična reciklizacija reagensa je moguća, ali zahteva dodatnu preradu, ako i troškove vezane za stvaranje otpada. Dalje, ne željeni R-enatiomer ne može biti efikasno reciklizovan i baca se kaot otpad. Maksimalni torijski prinos pregabalinaje dakle 50%, budući daje samojedna polovina racemata traženi proizvod. Ovo smanjuje efikasnost postupka proizvodnje (količina koja se može dobiti u datoj zapremini reaktora) koja ulazi u sastav proizvodnih triškova i kapaciteta.

Pregabalin je sintetisan direktno via nekoliko različitih sitetičkih šema. Jedan od metoda koristin-bulillitijum na niskim temperaturama (<<>35°C), u strogo kontrolisanim uslovima. Sintetički pu zahteva upotrebu (4R,5S)-4-metil-5-fenil-2-oksazolidinon kao pomoćni hiralni reagens za obezbeđivanje stereohemijske koniguracije tražene u krajnjem proizvodu (U.S. Patent 5,563,175). Međutim, uprkos tome što ovi opšti postupci omogućavaju dobijanje traženog jedinjenja visoke enantiomerne čistoće, oni nisu pogodni za sinteze na veliko, jer podrazumevaju skupe reagense čija je upotreba komplikovana, kao i knogensku opremu za postizanje tražene radne temperature.

Pošto je pregabaiin istražen kao komercijalni farmaceutski proizvod, postoji potreba za bezbednim postupkom, optimalnih troškova za sintezu na veliko. Kako bi bio pogodan za komercijalnu proizvodnju, ovaj postupak bitrebalo dabude visoko enantio-selektivan, na primer, gde je proizvod dobijen sa velikim viškom traženog enantiomera. Predmet ove prijave je da obezbedi takav proces, tačnije proces asimetrične hidrogenacije.

Asimetrična hidrogenacija je proces već poznat za nekajedinjenja. Burk et al., u WO 99/3 1041 i WO 99/52852 opisuje asimetričnu hidrogenaciju P-supstituisanih i P,P-disupstiluisanih derivata itakonske kiseline, kako bi se dobili enantiomerno obohaćeni 2-supstituisani derivati ćilibarne kiseline. Itakonski supstrat poseduje dve karboksilne grupe, koje obezbeđuju pogodnu sternu i elektronsku konfiguraciju za usmeravanje procesa hidrogenacije u smislu stvaranja obogaćenog enantiomera. Prilog pokazuje daje neophodan tip soli sa formulom RR'C=C, (C02Me)CH2C02"Y', kako bi se dobio proizvod hidrogenacije sa najmanje 95% enantiomera u višku.

Prema US Patentu No. 4,939,288 asmietrična hidrogenacija ne deluje na supstrate sa izobulilnom grupom. Otkrili smo da so ili estar izobutil-cijano-karboksi kiseline formule iPrCH=C(CN)CH2C02Pv, mogu selektivnom hidrogenacijom dati enantiomerno obogaćen derivat nitrila, koji uzastopnim hidrogenacijama dati pregabalin visoke čistoće. Ova selektivnost je posebno iznenađujuća zbog velikih razlika u sternoj koniguraciji i induktivnom efektu nitrilnog dela u poređenju sa karboksilnom grupom. Nije poznao prethodno stanje tehnikekoje opisuje uspešnu asimetričnu hidrogenaciju nekog cijanosupstituisanog karboksi olefma ovog tipa.

OPIS PRONALASKA

Ovaj pronalazak paiža efikasan metod za dobijanje (S)-3-(aminometil)-5-metilkapronske kiseline (pregabalin). Metod obuhvata asimetričnu hidrogenaciju cijano supstituisanih olefina pri čemu nastaju cijano prekursori (S)-3-(aminometil)-5-metilkapronske kisleine. Metod dalje obuhvata reakciju konverzije cijano intermedijera u (S)-3-(aminometil)-5-metilkapronsku kiselinu. Rezultat ovde opisane asimterične sinteze (S)-3-(aminometil)-5-metilkapronske kiseline , pokazuje suštinsko obogaćenje pregabalina u odnosu na (R)-3-(aminometil)-5-metilkapronsku kiselinu. R-enatiomer je dobijen u malom procentu u okviru krajnjeg proizvoda.

Ovaj pronalazak nudi nekoliko prednosti u odnosu na prethodne metode dobijanja pregabalina. Na primer, procesi uklanjanja neželjenog R-enantiomera i uklanjanje nastalog otpada je sveden na minimum. Asimetrični pristup je efikasniji, jer je S-enantiomer veoma obogaćen u okviru krajnjeg proizvoda. Dalje, ovaj metod ne zahteva upotrebu hazardnih ni tro jedinjenja, skupih hiralnih reagenasa ili niske temperature, za razliku od prethodnih metoda. Za razliku od klasičnih pristupa razdvajanja ili postupaka hiralnog razdvajanja, koji zahteva slehiometrijske količine hiralnog agensa, ova sinteza koristi sub-stehiometnjske količine hiralnog agensa kao katalizatora. To daje postupku ovog pronalaska ekonomsku i ekološku prednost.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Ovde korišćen izraz "niži alkil" ili"alkil" označava prav ili razgranat ugljovodonik sa 1 do 6 ugljenikovih atoma i to npr. metil, etil, n-propil, izobutil, n-butil, sec-butil, tert-butil, n-pentil, n-heksil i slično.

Izraz "aril" označava aromatičnu karboksilnu grupu sajednim prstenom (npr. fenil), višestrukim prstenovima (npr., bifenil) ili multiplim kondenzovanim prstenovima u gdeje bar jedan aromatičan (npr., 1,2,3,4-tetrahidronafl.il, naftil, antril ili fenantril). Aril grupa može biti supstituisana sa 1 do 3 supstituentata izabranih iz grupe: alkil, O-alkil i S-alkil, OH, SH, -CN, halogen, 1,3-dioksolanil, CF3, N02.NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCO-alkil, -(CH2)mC02H,

(CH2)mC02-alkil, -(CH2)mS03H, -NH alkil, -N(alkil)2, -(CH2)mP03H2, -

(CH2)mP03(alkil)2, -(CI I2)mS02NH2 i -(CH2)mS02NH-alkil gde je alkil prethodno definisan, m je 0, 1, 2 ili 3. Popularna aril grupaje fenil. Obično supstituisane aril grupe obuhvataju metilfenil, 4-metoksibifenil, 3-hloronaft-l-il i dimetilaminofenil.

Izraz "arilalkil" označava alkilni deo (prethodno definisan) supstituisan sa aril delom (takođe prethodno definisan) Primeri uključuju benzil i 2-naftiletil.

Ovde su pomenuti svi radovi, reference i patenti, svojim referencama.

Ovaj pronalazak pruža efikasnu sintezu . Sinteza je opisana u Semi 1:

pri čemu: R.' je niži alkil, aril, alkilaril ili alil; a Y je kation i to H<4>, so primarnog ili sekundarnog amina, metal alkalnih zemalja kao što je tert-butil amonijum ili alkalni metal npr. natrij um.

Kao što je prikazano Semom 1, metalna so 2 (na primer Y je kalijum) cijano alkanoic kiseline se može dobiti od estra cijano heksanoata la ili lb, uzastopnim asimetričnim hidrogenacijama i gidrolizom estara do slobodne kiseline ili so. Posle reakcije hidrogenacije nitrila 2 uz prisustvo katalizatora kao što je nikl, sledi acidikacija karboksilatne soli pri čemu nastaje pregavbalin. Alternativno, ovi stupnjevi su reverzibilni, tako daje supstrat za asimetričnu hidrogenaciju je kiselina ili so 4 gde X je CO2H ili C02"Y, a Yje kation. Jedinjenje 4 može biti u obliku pojedinječnih E ili Z geometrijskom izomeru ili njihove smeše. Soli se mogu obrazovati reakcijom slobodne kiseline (X je CO2H) sa slobodnom bazom kao stoje hidroksid metala, npr., KOH. Alternativno, soli mogu bili formirane sa, npr. protivionom WH+ kao stoje derivat amina (W) ili fosilna (W). Primami Ci-malkilamini i cikloamini su popularni, a naročito terc-butilamin Takođe se mogu koristiti i tercijarni amini poput trietilamina. 1 opet reakcija redukcije nilrila 2 standardnim metodama, za kojom sledi acidifikacija karboksilatne soli, daje pregabalin.

Uopšteno sinteza pregabalina prema Semi 1, cijano olefinsko jedinjenje la ili lb, podleže hidrolizi estara i asimetričnoj hidrogenaciji kako bi se dobio željeni enantiomer (S)-3-(aminomelil)-5-metilkapronske kiseline (pregabalin) ili odgovarajuća karboksilatna so 2. Olefmski supstrat može biti individualni E ili Z geometrijski izomer ili njihova smeša. Redukcijom nitrila 2, za kojom sledi acidifikacija karboksilatne soli, nastaje pregabalin

Korak asimetrične hidrogenacije se odvija u prisustvu hiralnog katalizatora, poželjno rodijumskog kompleksa sa (R,R)-DuPHOS ili (S,S)-DuPHOS ligandom, koji se komercijalno mogu nabaviti od Strem Chemicals, Inc. (7 Mulliken Way, Ne\vburyport, MA 0195-4098) i Chirotech Technology Limited (Cambridge Science Park, Cambridge, Great Bntain) (pogledati U.S. Patent Nos. 5,532,395 i 5,171,892). Poželjno je daje ligand formule:

Pri čemu je R niži alkil. Popularne alkil grupe za R su n-alkil grupe, poput: metil, etil, propil, butil, pentil ili hcksil. Poželjno je da su R alkil grupe metil ili etil. Ostali katalizatori koji se mogu koristiti podrzumevaju kompleks rodijuma sa hiralnim-BPE i Hiralnim-DIPAMP čije su formule:

Ovi katalizatorii su generalno kompleksirani sa 1,5-ciklooktadienom (COD). Ove agense je detaljno opisao Burk et al.,u J. Am. Chem. Soc,1995; 117-9375.

Asimetrična hidrogenacija se odvija u struji vodonika i protonsklom rastvaraču poput metanola, etanola, izopropanola ili smeše ovih alkohola sa vodom.

Polazni materijali cijano heksanoata (npr.,la)su lako dostupni (Yamamoto et al.,Buli. Chem. Soc. Jap.,1985; 58-3397). Oni se mogu dobiti prema Semi 2:

Gde: R<1>je prethodno definisano u Šemi 1, a R2 je COCH3ili C02-alkil

U sintezi jedinjenja la, prema Šemi 2, amin katalizuje adiciju akrilonitrila (npr., Baylis-HiIlman-ova reakcija) do 2-metilpropanala, pri čemu nastaje cijano alilni alkohol. Koriste se tipični amini za katalizovanje kondenzacije, poput 1,4-diazabiciklo[2,2,2]oktan (Dabco). Cijano alilni alkohol je uzastopnim reakcijama pretvoren u ili alkil karbonat (npr., reakcijom sa alkil halo foramtom kao što je etil hloro format) ili odgovarajući acetat (reakcijom sa anhidridom sirćetne kiseline ili acetil hloridom). Dobijeni 2-(2-metilpropil)prop-2-en-nitril zatim reakcijom karbonizacije , koja je katalizovana paladijumom, daje etil-3-cijano-5-metilheks-3-enoat la (npr., gde R1 je metil ili etil).

U jednom postpku ovog pronalaska prikazanom na Šemi 3, asimetrična hidrogenacija se prvo odigra na la (na primer R<1>je etil) pri čemu se dobije estar (S)-3-cijano-5-etilkapronske kiseline 3. Delovanjem hiralnog (S,S) katalizatora hidrogenacije iz serije bisfosfolana, npr: [(S,S)-Me-DuPHOS]Rh(COD)<+>BF4" na estarske substrate (npr., R<1>je alkil), dobija se proivvod obogaćen traženim S-enatiomer. Estar 3 je nizom reakcija hidrolizovan do kiseline ili soli 2. Sema 3, opisuje ovaj sintetički put, gde Y je definisano u Šemi 1. Promenom na katalizator [(R,R)-Me-DuPHOS]Rh(CODV<:>BF4~, produkt hidrogenacije je etil estar (R)-3-cijano-5-metilkapronske kiseline. Ovi procesi hidrogenacije omogućavaju konverziju supstrata od najmanje 90% i enantiomemo obogaćenje (e.e) od 20%-25%. Dalje obogaćenje proizvoda može biti ostvareno selektivnom rekristalizacijom sa hiralnim agensom, kao što je opisano u daljem tekstu.

Preferirani postupak ovog pronalaska je prikazan Šemom 4, gde je estar la. prvo hidrolizovan do soli 3-heksenske kiseline 4, (npr., 4a kao što je prikazano u Šemi 4, gde je Y natrij um ili kalijum). So cijano kapronska kiseline 4a je zatim hidrogenizovan do soli 2. So cijano kapronske kieline 4a se može izolovati ili dobiti in citu pre hidrogenacije. Šema4 opisuje ovaj postupak, gde je Y definisano u Šemi 1. posebna dlika hidrogenacije soli 4a je ta daje traženi S-enantiomer 2 dobijen upotrebom hiralnog (R,R) katalizatora iz serije bisfosfolana, na primer [(R,R)-Me-DuPHOS]Rh(COD)<+>BF4". Ovo predstavljle neočekivani preokret u apsolutnoj sterohemiji u poređenju sa hidrogenacijom estarskog supstrata 1 a (Šema3). Dalje, ostvarena enantioselektivnost u hidrogenaciji soli 4a je daleko veća i obično iznosi najmanje 95%. Izbor kationa Y, nije kritičan, budući da se mogu porediti enantioselektivnosti kod metalnih katiiona (npr., K4) i ne-metalnih kationa (npr., terc-butil amomjum). Bez ograničavanja na teoriju, kontrastne osobine supstrata la i 4a mogu poticati od interakcija prilikom vezivanja između fukcinalnih grupa svakog supstrata i rodijumskog centra u katalizatoru, koji za uzvat može uticati napravac i stepene površinske selektivnosti tokom hidrogenacije olefina. U hidrogenaciji estra la, cijano supstituent može učetvovati u vezivanju za katalizator. Ovaj efekat je potpuno zaobiđen u hidrogenaciji soli 4a, gde je izgleda

vezianje karboksilatne grupe dominantno.

Kao sledeći postupak ovog pronalaska pruža mogućnost dobijanja novih jedinjenja formule 4:

gde X jeC02H ili CO2V, a Y je kation kao stoje opisano u Šemi 1. Ova jedinjenja su korisne supstance u sintezi pregabalina.

U sledećem postupku, finalni pregabalinski proizvod se može selektivno rekristalisati sa (S)-bademovom kiselinom, kako bi se dalje obogatio željeni S-ozomer. Dakle, visoki nivo' (R)-enatiomera (do najmanje 50%) može se ukloniti klasičnim razdavanjem via soli S-bademove kiseline (U.S. Patent 5,480,956; U.S. Patent 5,637,767). Kao pogodan rastvarač za tako selektivnu rekristalizaciju može se koristili voda ili alkohol (npr. metanol, etanol, izopropanol i si) ili smeša vode i alkohola. Generalno bademova kiselina se dodaje u višku. Pnmećenoje da može koristiti bademova kiselina u kombinaciji sa drugom kiselinom.

Alternativno, pregabalin koji sadrži malu količinu (< 1%) (R)-enatiomera, može se obogatiti do >99.9% (S)-enantimera jednostavnom rekristalizacijom iz npr., smeše voda/izopropil alkohol. Pregabalin koji sadrži veću količinu (do 3.5%) (R)-enantiomera, se može takođe obogatiti jednostavnom rekristalizacijom iz smeše voda/izopropil alkohol, mada se uzastopnim rekristalizacijama postiže >99.9% (S)-enantiomera. Izraz "suštinski čist" pregabalin koji se ovde koristi označava najmanje 95% (težinskih %) S-enanliomer i ne više od 5%R-enantiomer.

Sledeći detaljni opisi primera dalje ilustruju specifičnost ovog izuma. Ovi primen ne bi trebalo da limitiraju opseg izuma i ne treba ih tako protumačiti. Polazni materijali i različiti intermedijeri se mogu nabaviti komercijalno, dobiti od jedinjenja koja su lako dostupna ili dobiti korišćenjem dobro poznatih sintetičkih metoda poznatim proečnom stručnjaku organske hernije.

Pobijanje Polaznih Materijala

3-hidroksi-4-metil-2-metilen-pentanitiril

U balon sa tri grla, zapremine 250ml, uz mešanje je dodato 0.36g (1.6mmol) 2,6-di-terc-bulil-4-metilfenol, 37g (0.33mol) l,4-diazabiciklo[2,2,2]oklana, 60ml (0.66mol) izobutiraldehida, 52 ml (0.79mol) akrilonitrila i 7.2ml (0.4mol) vode. Reakciona smešaje mešana 24 sata na 50°C, ohlađen do 25°C i prebačen u rastvor od 33ml(0.38mol) hlorovodonične kiseline i lOOml vode. Proizvod je ekstrahovan sa 120ml metilen hlorida. Kiselinsko-vodeni sloj je ekstrahovan opet sa 25 ml metilen hlorida. Kombinovani metilen hloridni slojevi su koncentrovani na vakuum uparivaču kako bi se dobilo 79.9g (96.7%) 3-hidroksi-4-metil-2-metilpentanitrila u obliku ulja žute boje (koje stajanjem može očvrsnuti u belu čvrstu supstancu), 96.7% (površina ispod pika (krive)) analizom HPLC-om, i koje se može koristiti u sledećem stupnju bez dodatnog prečišćavanja.

Etil estar 2-cijano-l-izopropil-alil estra karbonske kiseline

Balon šatri grla, zapremine 5L je ispran azotom, pa je uz mešanje dodato 150g (1.2mol) 3-hidroksi-4-melil-2-metilenpentanitrila, 1.0L metilen hlondai 170ml (2.1mol) piridina. Rastvor je ohlađen na 10°C do 15°C u ledenom kupatilu. Korišćenjem graduisane menzure od 1 L, polako je dodata smeša 0.5L metilen hlorida i 200ml (2.1 mol) etilhloroformata uz održavanje temperature na 20°C±5°C. Smešaje mešana još 2 sata na 22°C±3°C. Zatim je reakciona smeša presuta u levak za odvajanje od 6 L, u koji je dodato 200 ml (2.3mol) hlorovodonične kiseline i 1.25L vode. Donji, organski, sloj je ispran rastvorom od 60ml (0.7mol) HC1 i 0.5L vode. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Magnezijum sulfata (30g), profiltriran i koncentrovan na vakuum uparivaču, pri čemu se dobija 226getil esat 2-cijano-l -izopropil-alil esra karbonske kiseline, u obliku ulja žute boje koje se može koristiti za dalje sinteze , bez daljeg prečišćavanja.

2-cijano-l-izopropil-alil estar sirćetne kiseline (upotrebom acetil hlorida)

Balon šatri grla, zapremine 5Lje ispran azotom, paje uz mešanje dodato 50g (0.4mol) 3-hidroksi-4-metil-2-metilenpentanitrila, 0.4L metilen hlorida i 80ml (lmol) piridina. Rastvor je ohlađen na 10°C do 15°C u ledenom kupatilu.. Korišćenjem graduisane menzure od 500ml, polako je dodata smeša 100 ml metilen hlorida i 43 ml

(0.6mol) etilhloroformata uz održavanje temperature na 20°C±5°C. Smešaje mešanajoš 1 sat na 22°C±3°C. Zatim je reakciona smeša presuta u levak za odvajanje od 4 L, u koji je dodato 85 ml (l .Omol) hlorovodonične kiseline i 750ml vode. Donji, organski, sloj je ispran rastvorom od 20ml (0.2mol) HC1 i 250ml vode. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Magnezijum sulfata (20g), profiltriran i koncentrovan na vakuum uparivaču, pri čemu se dobija 66 g2-cijano-l -izopropil-alil estra sirćetne kiseline u obliku žutog ulja kojise može koristiti u daljim sintezama bez dodatnog prečišćavanja.

2-cijano-l-izopropil-alil estar sirćetne kiseline (upotrebom anhidrida sirćetne

kiseline)

U balon od 500ml, sa četiri grla, opremljenog mešalicom, termometrom, refluksnim kondenzatorom i uvodom za azot, dodat je anhidrid sirćetne kiseline (40ml, 0.45mol). Rastvor je zagrejan do 50°C, paje dodat rastvor 3-hidroksi-4-metil-2-metilpentanitrila (50g, 0.40mol) i 4-(dimetilamino)piridina (1,5g) u tetrahidrofuranu

(25ml), u toku 35 minuta. Temperatura je održavana na 50°C do 63°C bez dodatnog zagrevanja. Po završenom dodavanju, reakciona smešaje mešana na 60°C, 75 minuta. Rastvor je ohlađen do 30° i ohlađena smeša raszblažena sa 30ml terc-butilmetil etra (MTBE) i 25 ml vode. Ova smešaje onda ohlađena do 10 °C i dodat rastvor 50% natrij um hidroksida (37g, 0.46mol), paje dodalo 45ml vode uz hlađenje, tako da temperatura ne prelazi 15°C. Za konačno podešavanje pH dodat je u kapima 50% vodeni rastvor natrij um hidroksida 9.8g (0.12mol) do pH=9.4. Nakon doatih lOml vode i 10 do 15ml MTBE, reakciona smešaje raspoređena u slojeve i slojevi su razdvojeni. Gornji organski sloj je odvojen i ispran sa 25 ml rastvora soli, osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobilo 63.7g (95%) 2-cijano-l-izopropil-alil estra sirćetne kiseline u obliku ulja, bledo žute boje.

Etil-3-cijano-5-inetil heks-3-enoat

U reaktor za rad pod visokim pritiskom, koji je opremljen mešalicom, dodato je 3.0g (13.4mmol) paladijum acetata, 7.0g (26.8mmol) trifenilfosfinai226g (0.92mol) sirovog ulja sa etil estrom 2-cijano-l-izopropil-alil estrom karbonske kiseline i 500ml etanola. Ugljen monoksid je uveden pod pritiskom od 280 do 300psi, a smeša zagrevana preko noći na 50°C uz mešanje. Rastvor crveno-braon boje je profiltriran kroz celit kako bi se odvojio čvrsti ostatak. Filtrat je koncentrovan na vakuum uparivaču kako bi se dobilo 1 65g sirovog proizvoda žute boje, etil-3-cijano-5-metil heks-3-enoat, za koji je gasnom hromatografijom (GC)određena površina od 84%, kao smeša E i Z geometrijskih izomera. Sirov proizvod se može dalje koristiti bez dodatnog prečišćavanja, ili alternativno, prečišavanjem vakuum destilacijom (0.6-1 OmmHg na 60°-70°C), pri čemu se dobija bezbojno ulje sa<>>95% (površine) GC.

Etil-3-cijano-5-metil heks-3-enoat (upotrebom KBr)

U reaktor za rad pod visokim pritiskom, koji je opremljen mešalicom, dodat je paladijum acetat (0.52g, 2.3mmol), tn'fenilfosfin (0.65g 2.3mmol), kalijum bromid(5.5g, 4.8mmol), kao i sirovog ulja sa etil estrom 2-cijano-l-izopropil-alil estrom karbonske kiseline (240g 1 2mol), trietilamin(2.2g, 22mmol), elanol 2B (45ml) i acetonitril (200ml). Ugljen monoksid je uveden pod pritiskom od 50psi, a smeša zagrevana preko noći na 50°C uz mešanje. Pritisak je smanjen na 10 do 15psi nakon 1, 3 i 6 sati, pa onda dopunjen ugljen monoksidom do 50psi. Rakciona smešaje profiltrirana kroz celil kako bi se odvojio čvrsti ostatak. Filtratje koncentrovan na vakuumu, paje dodato 800ml heksana. Dobijena smešaje dva puta isprana sa 500ml vode, a heksan uklonjen u vakuumu, pri čemu se dobija 147g sirovog etil-3-cijano-5-metil heks-3-enoata u obliku ulja. Sirov proizvod je prečišćen frakcionom destilacijom (0.7mmHg na 60°C-70°C).

Etil-3-cijano-5-metil heks-3-enoat (upotrebom NaBr)

U reaktor za rad pod visokim pritiskom, koji je opremljen mešalicom, dodato je 0.5g ( 0.5mmol) tris(benzilidenaceton)dipaladijuma (0), 0.5g (2mmol) trifenilfosfina, 0.5g natrijum bromida(5.0mmol), 4.5ml (25mmol) siizopropiletilamina, 8.35g (50.0 mmol) 2-cijano-l-izopropil-alil estra karbonske kiseline, (lOOml) etanola . Ugljen monoksid je uveden pod pritiskom od 40 do 50psi, a smeša zagrevana preko noći na 50°C uz mešanje. Rastvor crveno-braon boje je profiltriran kroz celit kako bi se odvojio čvrsti ostatak. Filtrat je koncentrovan na vakuum uparivaču. Koncentrovana reakciona smešaje razblaženasa 150ml metil tec-butil etra i isprana vodom. Rastvaračje uklonjen na vakuum uparivaču kako bi se dolbilo 7.7g sirovog uljastog proizvoda žute boje, etil-3-cijano-5-metil heks-3-enoat (85% površina ispod krive dobijena GC analizom). Sirov proizvod se može koristiti bez dodatnog prečišćavanja, ili se alternativno prečisti vakuum destilacijom (0.6-1.0 mmHg na 60°C-70°C).

PRIME R 1

Sinteza soli 3-cijano-5-metilheks-3-enske kiselina

A. terc-butilamonijum so 3-cijano-5-metilheks-3-enske kiseline

Etil-3-cijano-5-metilheks-3-enoat (smeša E i Z izomera) i hidrat litijum hidroksida su suspendovani u smeši tetrahidrofurana i vode. Smešaje snažno mešana 4 sata na sobnoj temperaturi. Smešaje zakišeljena do pH 2 (3N HC1) i ekstrahovana etil acelatom (3xl50mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO"4) i rastvarač uklonjen u vakuumu pri čemu se dobija sirov 3-cijano-5-metilheks-3-enska kiselina. Sirova kiselina je rastvorena u etil acetatu (400ml) i dodat je rastvor terc-butilamina u etil acetatu (20ml). Temperatura rastvora raste otprilike 10°C prilikom kristalizacije belog kristalnog taloga. Prouzvod je prikupljen filtracijom i osušen u vakuumu. Prinos je 22.15g,97.9mmol,89%.

Al. terc-butilamonijum 3-cijano-5-metilheks-3-enoat (alternativni

postupak)

U balon sa tri grla, dgovarajuće zapremine, je dodato 50g ulja koje sadrži etil-3-cijano-5-metilheks-3-enoat (29.9g, 165mmol). U rastvor KOH (91%, 10.2g, 165.1mmol) u 50 ml vode je dodal u rastvor estra u periodu od preko 20 minuta i rastvor je mešan još 1 sat. Doodataje voda(50ml) i rastvor koncentrovan do 80 ml u vakuumu. Vodeni rastvor je ispran sa MTBE (lOOml) i vodeni sloj koji sadrži proizvod je zakišeljen d pH 1, koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom (20ml). Dobijena kiselinaje ekstrahovana u MTBE(lOOml). Rastvor MTBE-a koji sadrži proizvod je koncentrovan u vakuumu. Dobijeno ulje je rastvoreno u izopropil alkoholu (58ml) i heptanu (85ml), paje ovaj rastvor profiltriran krozcelit. Kolacje ispran smešom isopropil alkohola(58ml) i heptana(85ml). Dodat je lerc-butilamin pri čemu se formira želatinasto-gust ostatak. Ostatak je zagrevan uz refiuksovanje kako bi se dobio rastvor. Rastvor je ostavljen da se polako ohladi do sobne temperature. Dobijena gusta smešaje ohlađena do 0°C-5°C u toku 1.5 sati, zatim profiltrirana i isprana smešom izopropil alkohola (50ml) i heptana(l 50ml) Čvrsti ostatakje osušen pod vakuumom na 45°-50°C, pri čemu se dobija 23. lg (62%) terc-butilamonijum-3-cijano-5-metilheks-3-enoata u obliku bele čvrste supstance koja predstavlja smešu E i Z iomera. Z izomer se može dobiti izomerne čistoće više od 99%, rekristalizacijom iz izopropil alkohola i heptana.

B. Kalijumova so 3-cijano-5-metilheks-3-enske kiseline

Kalij um hidroksid je rastvoren u metanolu (70ml) i dodat u etil-3-cijano-5-melilheks-3-enoat (smeša E i Z izomera) uz energično mešanje, takvom brzinom da temperatura ne prelazi 45°C Preostali metanoliski kalijum hidroksid je ispran u sa dve porcije metanola (2x10 ml). Smešaje zagrevana na 45°C, 1 sat i zatim ohlađena do sobne temperature, pri čemu dolazi do formiranja kristala. Terc-butilmetil etar (600mL) je lagano dodat u smešu uz energično mešanje. Čvrsti ostatak je prikupljen na poroznom filteru, ispran terc-butilmetil etrom (3 x lOOmL) i osušen kako bi se dobilo traženo jedinjenje. Prinos je 83.9g, 439mmol, 88%.

PRIMER 2

Asimetrična hidrogenacija soli 3- cijano- 5- metillteks- 3- enske kiseline

A.terc-butilamonijumova so (S)-3-cijano-5-metilkapronske kiseline

U balon sa okruglim dnom dodata je terc-butilamonijumova so 3-cijano-5-metilheks-3-enske kiseline (iz Pnmera 1A) i [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)BF4- u struji azota. Dodat je dezoksigenovan metanol je dodat pomoću šprica i rastvor je dezoksigenovan naizmeničnim parcijalnim pražnjenjem i ponovnim punjenjem azotom. 600mL PARR sud pod pritiskom je ispran vodonikom otpuštanjem i ponovnim stavljanjem pod pritisak 3 puta. Sud je zatim zagrevan do 55°C. Rastvor supstrata i katalizatora je prebačen u reaktor pomoću cevčice i sud ponovo ispran vodonikom pre nego što je podvrgnut pritisku do 3 bara (44psi). Otpočeto je sa mešanjem i apsorpcijom vodonika. Sud je nekoliko puta uzastopce podvrgnut pritisku do 3 bara. do smanjenja apsorpije vodonika (~ 45minuta). Posle mešanja još 1 sat pod pritiskom na 55°C, prekinuto je sa zagrevanjem.kadje reaktor ohlađen do sobne temperature, prekinutoje sa dovodom vodonika pod pritiskom, sud je ispran azotom i reakciona smešaje prebačena u u balon sa okruglim dnom. Rastvaračje uklonjen u vakuumu, pri čemu se dobija sirov proizvod. Mala količina uzorka je uzeta i konvertovana u (S)-3-cijano-5-metilkapronsku kiselinu, dodatkom vodenom rastvora hlorovodonične kiseline i ekstrakcijom u dihlormetan- GC analiza pokazuje 100% konverziju u redukovan cijano alkan sa 95.0% e.e. (S).

B. kalijumova so (S)-3-cijano-5-metilkapronske kiseline (supstrat

katalizator(S/C) uodnosu 1000/1)

Staklena obloga je presvučena kalijumovom soli 3-cijano-5-metilheks-3-enske kiseline (iz Primera 1B) i metanolom i stavljena u sud od 600mL zaPARR hidrogenaciju. Sud je ispran azotom , pa zatim vodonikom i to podvrgavanjem pritisku od 60psi i mešanjem 10 minuta, kako bi se obezbedila temeljna ekvilibracija gasova i otpuštanje pritiska i tako 5 ciklusa. Sud je zagrevan do 45°C i rastvor [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)BF4- u dezoksigenovanom metanolu (1 lmg u lOmL) je dodat uz pomoć šprica. Sud je ponovo ispran vodonikom i podvrgnut pritisku do 60 psi uz mešanje. Periodično, vodonikje dodat kako bi se pritisak održao između 50 i 60psi. Uzimanje vodonika je prekinuto nakon 120 minuta. Posle 2 sata, smešaje ohlađena do sobne tempreature, pritisak sveden na atmosferski i rastvarač ukonjen kako bi se dobio sirov proizvod. Mala količina uzorkaje odvojena i zakišeljena dodatkom 1N HC1, kako bi se dobio (S)-3-cijano-5-metilkapronska kiselina. GC analiza pokazuje >99% konverzije sa 96.7% e.e. S izomera.

C. Kalijumova so (S)-3-cijano-5-metilkapronske kiseline supstrat

katalizator (S/C) u odnosu 1000/1)

Staklena obloga je presvučena kalijum 3-cijano-5-metilheks-3-enoalom (iz Primera 1 B) i metanolom (1 OOOml). Obloga je zatim stavljena u sud od 2L PARR za hidrogenaciju. Sud je ispran azotom , pa zatim vodonikom i to naizmeničnim podvrgavanjem pritisku od 60psi, a zatim otpuštanjem pritiska, i tako pet ciklusa. Sud je zagrejan do 45°C. Uz pompoć šprica je dodat rastvor [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4- u dezokisigenovanom metanolu (15ml). Sud je ponovo ispran vodonikom i podvrgnut pritisku između 50 do 65 psi uz mešanje. Periodično, vodonikje dodat kako bi se pritisak održao između 50 i 60psi. Uzimanje vodonikaje prekinuto nakon 2<X>Asata, sud je ohlađen do sobne tempreture i ostavljeno da se meša preko noći. Pritisak jc otpušten, smeša prebasčena u balon i rastvarač uklonjen u vakuumu ako bi se dobio proizvod. Mala količina uzorka je odvojena i konvertovana u metil (S)-3-cijano-5-metilheks-3-enoat. Analiza gasnom hromatografijom pokazuje

>99% konverzije 97.5% e.e.

D.fč/r-butilamonijumova so (S)-3-cijano-5-metilkapronske kiseline(S/Codnos

2700/1,557 mmol)

Staklena obloga je presvučena terc-butilamonijum 3-cijano-5-metilheks-3-enoatom i metanolom (lOOOml). Obloga je zatim stavljena u sud od 2L PARR za hidrogenaciju. Sud je ispran azotom , pa zatim vodonikom i to naizmeničnim podvrgavanjem pritisku od 60psi, a zatim otpuštanjem pritiska, i tako pet ciklusa. Sud je zagrejan do 45°C. Uz pompoć špricaje dodat rastvor [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4- u dezokisigenovanom metanolu (15ml). Sud je ponovo ispran vodonikom tri puta, a onda podvrgnut pritisku između do 65 psi uz mešanje. Periodično, vodonikje dodat kako bi se pritisak održao između 50 i 60psi. Uzimanje vodonika je prekinuto nakon 4 sata, paje nakon 1 sata sud ohlađen do sobne tempreture. Pritisak je oslobođen, smeša prebačena u balon i rastvarač uklonjen u vakuumu ako bi se dobio proizvod. Mala količina uzorkaje odvojena i konvertovana u metil (S)-3-cijano-5-metilheks-3-enoat, reakcijom sametanolom i 1N HC1. GC analiza pokazuje >99% konverzije 97.7% e.e.

Kalijumova so 3-cijano-5-metilkapronske kiseline dobijanojin situiz etil-3-cijano-5-

metilheks-3-enoata

U staklenu oblogu jc dodat etil 3-cijano-5-metilheks-3-enoal (polazna supstanca prethodno dobijena), metanol (lOOOml) i voda (48mL).Kalijum hidroksid je dodat uz mešanje. Obloga je zatim stavljena u sud od 600mL PARR za hidrogenaciju. Sud je ispran azotom , pa zatim vodonikom i to naizmeničnim podvrgavanjem pritisku od 60psi, a zatim otpuštanjem pritiska, i tako pet ciklusa. Sud je zagrejan do 55°C. Uz pompoć šprica je dodat rastvor [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4- u dezokisigenovanom metanolu (18 mg u 20ml). Sud je ponovo ispran vodonikom i podvrgnut pritisku do 65 psi uz mešanje. Periodično, vodonikje dodat kako bi se pritisak održao između 50 i 60psi. Uzimanje vodonikaje prekinuto nakon 5 sati. Posle dodatnog sata, smešaje ohlađena do sobne temprature,paje pritisak je oslobođen. Smeša prebačena u balon i rastvarač uklonjen u vakuumu ako bi se dobio proizvod. Mala količina uzorka je odvojena i konvertovana u (S)-3-cijano-5-metilkapronsku kislelinu, reakcijom sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom. GC analiza pokazuje 98.7% konverzije u traženu cijano alkalnu so sa 96.6% e.e S izomera.

P RIM ETO

Hidrogenacija etil 3- cijano- 5- metilheks- 3- enoata

A Reakcija se odvija u 50mL mikro reaktoru sa injekcionim septumom i ventilom. Mikroreaktor je korišćen u kombinaciji sa staklenom oblogom. Metanol je dezoksigenovan u 4 ciklusa naizmeničnog pražnjenja i punjenja azotom, uz mešanje. Obloga je napunjena etil 3-cijano-5-metilhcks-3-enoatom, a magnetna mešalica je slavljena u mikro reaktor paje mikroreaktor onda sklopljen. Struja vodonika je uspostavljena u 3 ciklusa punjenja i suda vodonikom i oslobađanjem pritiska. Metanol (4ml) je dodat, paje sud postavljen u uljano kupatilo na mešalici uz zagrevanje na 60°C i omogućeno je da dođe do termalne ekvilibracije (unutrašnja temperatura~45°C).Mala Schlenk-ova cev je napunjena sa [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4-, a atmosfera azota je uspostavljena pomiću 4 ciklusa naizmeničnog pražnjenja i punjenja azotom. Katalizator je rastvoren u metanolu i to tako da daje rastvor koji sadrži 1.2mg katalizatora u 1 ml rastvarača. Jedan mililitar rastvora katalizatora je dodat putem šprica u mikro reaktor. Sud je opet ispran podvrgavanjem pritisku vodonika do 60psi i oslobađanjem pritiska još 4 ciklusa. Sud je podvrgnut pritisku od 60psi i mešan do momenta kad je procenjeno daje uzimanje vodonika prestalo (~3 sata). Reaktor je uklonjen iz uljanog kupatila i ostavljen da se ohladi. Pntisakje oslobođen i rastvarač uklonjen u vakuumu. GC analiza pokazuje 99% konverzije, 22.7% e.e. (R).

B. Sledeći opšti postupak Primera 3,1, 200mg (1.190mmol) mtil 3-cijano-5-metilheks-3-enoala je rastvoreno u 3 ml metanola i reagovalo sa gasnim vodonikom (60psi) u prisustvu 43 mg (0.06mmol) [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)<+>BF4- kako bi se dobilo 10%) konverzije u metil 3-cijano-5-metilheksanoat sa 33% e.e. (R).

PRJJV1ER4

Sinteza Pregabalina

A. Konverzija kalijumove soli (S)-3-cijano-5-metilkapronske kiseline u pregabalin

Kalij umova so S-cijano kiseline (dobijeno po postupku opisanom u Primeru 2B, 94.9% S-izomer, 8.0g, 41.4mmol), zajedno sa kalijum hidroksidom (91% ljuspast, 44.0mg ukupno, 40.0mg neto, 0.7mmol), vodom i 2B EtOH (npr. denaturisan toluenom)(l Omi) stavljena je uvParr sud koji sadrži sunđerasti nikl katalizator (A-7000, Activated Metals and Chemicals, Inc., P.O. Box4130, Serverville, TN 37864, 5g, nakvašen vodom). Smeša je mućkana preko noći, na PARR mućkalici , pod pritiskom vodonika od 50psi, na sobnoj temperturi.

Smešaje profil tri ran a kroz sloj Supercel-a. Kolač je ispran vodom (20ml) i 2B EtOH(7ml). Kombinovani filtrat je pomešan sa glacijalnom sirćetnom kiselinom (2.4ml, 2.5g, 41.6mmol) i zagrevan na 70°C, 30 minuta. Smešaje ohlađena do 0°C i čvrsti ostatak prikupkljen filtracijom, ispran izopropanolom (50ml) i osušen pri čemu se dobija 3.2g proizvoda (20mmol, 49% prinosa). HPLC analiza ovog materijala pokazuje 99.7%

(oblast ispod krive) 3-izobutil GABA. Analiza enantiomera (HPLC) pokazuje 3-izobutil GABA kao smešu izomera: 97.82% traženog S-izomera (pregabalin) i 2.18% ne željenog R-izomera.

B. Konverzija rerc-butilanionijumove soli (S)-3-cijano-5-metilkapronske kiseline u pregabalin

U PARR sud sa sunđerastim nikl katalizatorom (A-7000, 5g, nakvašen vodom) dodat je re/r-butil amonijumova so S-cijano kiseline (dobijene po postupku opisanom u Pn'meru "A, 97% S-izomera, 8.0g, 35.0mmol), kalijum hidroksid (91 % ljuspast, 2.2g ukupno, 2.0g neto, 35.6 mmol), voda (15ml) i 2B EtOH (11 ml).Smeša je mućkana na PARR mućkalici pod pritiskom vodonika od 50psi, na sobnoj temperaturi, preko noći.

Smešaje pro filtirrana kroz sloj Supercel-a. Kolač je ispran vodom (20ml) i 2B EtOH (etanol denalurisan toluenom)(7ml). Kombinovani filtrat je pomešan sa glaci]alnom sirćetnom kiselinom (4.1 ml, 4.3g, 71.6mmol). Dobijeni rastvor je zagrejan do 70°C, a zatimostavljen da se polako hladi do sobne temperature. Reakciona smešaje onda mešana na 0°C do 5°C, 6 sati pa zatim profiltrirana. Čvrsti ostatak je ispran 1PA (50ml) i sušen 2 dana u vakuum sušnici kako bi se dobilo 3.4g čvrste supstance (61.0% ukupan prinos). HPLC analizom je identifikovan proizvod kao 97.20%> (površina ispod krive) 3-izobutil GABA , od kojih je 99.92%o traženi S-izomer (pregabalin).

Reakcioni sud pod pritiskom od 600ml je ispran argonom, paje dodat terc-butil amonijum 3- cijano-5-metilheks-3-enoat (dobijen kao što je opisano u Primeru 1A 36g, 159.1 mmol) i [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)BF4(0.054g, 0.0894mmol). Reakcioni sud je ispran argonom pod pritiskom (30x50psi). U reaktor od 1 OOOml je dodato 360ml metanola. Metanol je ispran argonom pod pritiskom (3x50 psi). Metanol je zatim prebačen u reakcioni sud koji sadrži substrat i katalizator. Rastvor je ispran argonom pod pritiskom (3x50 psi), paje reaktor podvrgnut pritisku vodonika od 50psi i mešan preko noći na 27°C do 33°C. Prekinut je dovod vodonika i rastvorje ispran argonom. Rastvorje prebačen u sud koji sadrži rastvor kalijum hidroksida (91%, 10.3g, 167mmol) u 90 ml vode. Rastvorje u vakuumu koncentrovan do oko 180ml. Koncentrovani rastvorje prebačen u reakcioni sud od 600ml pod pritiskom, koji sadrži sunđerasti nikl A-7000 (12g, 50% nakvašen vodom). Rastvorje ispran argonom (3x50psi), paje reakcioni su podvrgnut pritisku vodonika od 50psi i mešan preko noći. Dovod vodonika je prekinut. Rastvorje isprean argonom i profiltriran. Kolač je ispran sa 90ml metanola.Filtrat je koncentrovan u vakuumu kako bi se uklonio metanol idodato je 72ml izopropil alkohola. Rastvorje zagrejan do 65°C. Dodataje glacijalna sirćetna kiselina (9.4ml, 171 mol) i rastvor zagrejan do 73 °C. Zatim je rastvor brzo ohlađen do 50°C, pa onda polako ohlađen do sobne temperature. Ostatak je ostavljen 3.5 sata na 0°C - 5°C. Onda je profiltriran i kolač ispranizopropil alkoholom. Čvrsti ostatak je osušen pod vakuumom na 45°C, pri čemu se dobilio 1 8.4g (73%) pregabalina u obliku bele čvrste supstance (99.89% S).

Destilator od 170L, ispran je argonom i u njega je dodat terc-butil amonijum 3-cijano-5-metilheks-3-enoat (lOkg, 44.2mol dobijenog postupkom opisanom u Primem 1 A) i [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)BF4(0.015kg, 0.0025mol). Reaktor je ispran argonom pod pritiskom (3x50psi). Reaktor je ispraženjen vakuumom, paje u vakuumirani sud uveden argon. Sud je podvrgnut pritisku argona od 50psi, koji je zatim oslobođen. Ovo ispiranjeje ponovljeno još dva puta. Dodatje metanol je u reakcioni sud koji sadrži substrat i katalizator. Rastvorje ispran argonom pod pritiskom (3x50 psi), pa je reaktor podvrgnut pritisku vodonika od 50 psi i mešan preko noći na 27°C do 33°C. Prekinut je dovod vodonika i rastvorje ispran argonom. Rastvorje filtriran u sud od 170L koji sadrži rastvor kalijum hidroksida (91%, 2.9kg, 46.4mmol) u 25L vode. Sa 51 metanola oprani su dovodne cevi. Rastvorje koncentrovan do zapremine od oko 50-360L, vakuum destilacijom. Konccntrovani rastvorje prebačen u reakcioni sud od 1 70L, koji sadrži sunđerasti nikl A-7000 (5kg, 50% nakvašen vodom). Rastvorje ispran azotom(3x50psi). Onda je reakcioni su podvrgnut pritisku vodonika od 50psi i mešan preko noći. Dovod vodonikaje prekinut, paje rastvor isprean azotom. Rastvorje profiltriran u destilator od 170L, pa su filer i cevi isprane sa 30L metanola. Filtrat je koncentrovan destilacijom u vakuumu do zapremine od oko 25 do 35L, pa dodato 30L izopropil alkohola. Rastvorje koncentrovan vakuum destilacijom do zapremine od oko 18L. Dodatje izopropil alkohol (20L) i voda(5L), pa rastvor zagrejan do 60°C-65°C.Onda je dodata glacijalna sirćetna kiselina (2.9kg, 47.7mol) i rastvor zagrevan do refluksovanja. Dodata je voda (8L) kako bi se dobio rastvor. Rastvor je brzo ohlađen do 50°C, pa onda u periodu od 5.5 sati ohlađen do -5°C±5°C. Smešaje čuvana oko 1 Osati na

-5°C±5°C, zatim pio filtrirana i isprana izopropil alkoholom (10L). Kolač mokar od rastvarača je prebačen u destilator od 1 70L, gde je dodata voda (20L) i izopropil alkohol (40L). Smešaje zagrevana do refluksovanja, pri čemu se dobija providan rastvor, koji profiltriran u reaktor od 170L. Rastvorje brzo ohlađen do 50°C, pa zatim ohlađen do - 5°C±5°C u periodu od oko 3.5sata. Smešaje oko 16 sati čuvana na -5°C±5°C. Čvrsti ostatak je profitriran i ispran izopropil alkoholom (10L). Zatim je sušen 3 dana u

vakuumu na 45°C, pri čemu se dobija 4.0kg (57%) pregabalina u obliku bele čvrste suspstance (99.84%S).

PROVI ER 5

Hidrogenacija 3-cijano-5-metilheks-3-enske kiseline (slobodna kiselina)

A. Slobodna kapronska kiselina je rastovrena u metanolu i u rastvorje dodat hiralni katalizator. Smešaje mućkana 19 sati na 24°C pod pritiskom vodonika od 50psi. Uzorak je analiziran protonskom NMR i određeno je daje 24% rekacije gotovo, sa cijano kapronskom kiselinom koja sadrži 95% e.e (S).

Dodatje 1 ekvivalent (0 1 8ml)trietilamina , paje rakciona smeša mućkana još 5 sati (24°C, 50psi). Reakciona smešaje profiltrirana i rastvarač uklonjen uparavanjem. Proizvod je analiziran protonskom NMR i određeno je da sadrži oko 43% traženog (S)-3-cijano-5-metilkapronske kiseline sa 95% e.e. s-enantiomera.

B. Nakon pretodno opisane procedure sledi reakcija 250mg (1,634mmol) 3-cijano-5-metilheks-3-enske kiseline sa vodonikom (50psi) u prisustvu 8 mg (0.01634mmol) i [(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4- i 0.023ml(0.1634mmol; 0.1 ekv) trietilamina u 5 ml metanola na 24°C u tijanju od 40sati. Reakciona smešaje filtrirana, rastvarač uklonjen uparavanjem i pokazano je za proizvod analizom protonske NMR da je 71 % (S)-3-cijano-5-metilkapronske kiseline sa 84% e.e. za S enantiomer. C. Prethodno opisana procedura je ponovljena, osim što nije dodata baza u reakcionu smeš. Proizvod je analiziran proton NMR-om koji je pokazao daje 26%, (S)-3-cijano-5-metilkapronske kiselina sa 91 % e.e.za S-enantiomer. D. Po prethodnoj proceduri je reagovalo 200mg (1.307mmol) 3-cijano-5-metilheks-3-enske kiseline sa vodonikom (50psi, 100 sati) u prisustvu 10 mg (0.01307mmol) i [(S,S)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4-. Proizvod je analiziran proton N'Mr-om i odrđeno je daje proizvod 82% (S)-3-cijano-5-metilkapronske kiseline sa 56% e.e. za S-enantiomer.

E. Postupak Pnmera5Dje ponovljen, sa razlikom što je dodat 0.1 ekv.

(0.02ml, 0.1307mmol) trielilamina u reakcionu smešu. Reakcija je zaustavljena posle 16 sati i pokazano za proizvod daje 86%(S)-3-cijano-5-metilkapronska kiselina sa 68% e.e. za S-enantiomer.

F. Postupak primera 5E je ponovljen,sa razlikom što je dodat 1 ekv. (0.18ml, 1.307mmol) trielilamina u reakcionu smešu i reakcija je prekinuta posle 16 sati. Proton NMRje pokazao daje proizvod 92% konvertovan u (S)-3-cijano-5-metilkapomsku kiselinu sa 56%> e.e. za S-enantiomer.

G. Sledeći opšte postupke prethodno opisane, 250mg (1.634mmol) 3-cijano-5-metilheks-3-enske kiseline je reagovalo sa vodonikom (50psi, 16 sati, 24°C) u prisustvu 12 mg (0.01634mmol) i [(R,R)-IPAMP]Rh(COD)+BF4- u metanolu (lOml) pri čemu se dobija 5 1% 3-cijano-5-metilkapronske kiseline sa 72% e.e. za R-enantiomer.

PRIMER 6

Rekristalizacija Pregabalina

Čvrsti pregabalin (117kg, 735mol) koji sadrži 0.6% (R)-enatiomera kombinovan je sa vodom (550L, 4.7L/kg pregabalina) i izopropil alkoholom (1100L, 9.4L/kg pregabalina). Smeša je zagrevana kako bi se čvrsta supstanca rastvorila (oko 75°C±5°C), profiltrirana vruća i ohlađena do 0°C±5°C radi kristalizacije proizvoda. Čvrsti ostatak je

prikupljen centrifugiranjem i ispran izopropil alkoholom. Vlažna čvrsta supstance je osušena u vakuumu na 350045°C i zatim samlevena pri čemu je dobijcno 91.8kg (78.5%) pregabalina u obliku bele kristalne supstance. Odnos enantiomeraje 99.94% (S)-enantiomer (pregabalin) i 0.06% (R) enantiomer.

Pronalazak i način i postupak dobijanja i korišćenjaje opisan na potpun, jasan, sažet i egzaktan način, kako bi zainteresovani svaki prosečan stručnjak mogao napraviti i koristiti isti. Treba napomenuti da su prethodno opisana preferirana dobijanja ovog pronalaska i da su modifikacije moguće bez udaljavanja od predmeta ovog izuma kao što je predstavljeno u zahtevima. Posebno treba naglasiti i izdvojiti predmet zaštite ovog pronalaska, tako da sledeći zahtevi zaokružavaju ovu specifikaciju.

Claims (26)

1. Postupak za dobijanje derivata (S) -3-cijano-5-metikapronske kiseline, formule pri čemu: X je C02H ili CO2T, gde je Y kation; i koji je, naznačen time, što obuhvata asimetričnu katalitičku hidrogenaciju alkana formule u prisustvu hiralnih katalizatora.

2. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što X je CO"2~Y.

3. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što je hiralni katalizator kompleks rodijuma sa (R,R)-DuPHOS ligandom formule gde R je alkil.

4. Postupak prema Zahtevu 3, naznačen time što je katlizator [Rh(ligand)(COD)]BF4

5. Postupak prema Zahtevu 3, naznačen time što Rje metil ili etil.

6. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što je alken E izomer ili Z izomer ili smeša ovih geometrijskih izomera.

7. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što je kation alkalni metal ili metal alkalnih zemalja.

8. Postupak prema zahtevu 7, naznačen time, što je alkalni metakkalijum.

9. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što je kation so primarnog amina ili so sekundarnog amina.

10 Postupak prema zahtevu 9, naznačen time, što je amin : /erc-butilamin.

1 1. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što obuhvata konverziju karboksilnog estra formule gde R1 je alkil u karboksilatnu so formule gde Y je kation.

12. Postupak prema Zahtevu 1 1, naznačenn time, što R<1>je etil.

13. Postupak prema Zahtevu 11, naznačen time, što je karboksilatna so izolovana pre hidrogenacije.

14. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je karboksilatna so dobijena m situ pre hidrogenacije.

15. Postupak prema Zahtevu 8, naznačen time, što zakiseljavanjem karboksilatne soli (S)-3-cijano-5-metilkapronske kiseline nastaje (S)-3-cijano-5-metilkapronska kiselina.

16. Jedinjenje formule, naznačeno time, što Xje C02H ili C02Y, pri čemu Y je kation.

17. Jedinjenje formule naznačeno time, što Rl je alkil.

18. Postupak za dobijanje jedinjenja formule gde Rl je alkil i koji je, naznačen time, što obuhvata asimetričnu katalitičku hidrogenaciju alkena formule u prisustvu hiralnog katalizatora.

19. Postupak prema zahtevu 1 8, naznačen time što je katalizator kompleks rodijuma sa (S,S)-DuPHOS ligandom, formule gde je R, alkil.

20. Postupak prema Zahtevu 19, naznačen time, što je hiralni katalizator [Rh(ligand)(COD)]BF4.

21. Postupak prema zahtevu 19, naznačen time, što je R: metil ili etil.

22. Postupak prema Zahtevu 21, naznačen time, što je R<1>: etil.

23. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što je kation Y odabran iz grupe koja se sastoji od FT, soli dobijenih reakcijom sa protonovanim primamim ili sekundarnim aminom, metalom alkalnih zemalja i alkalnim metalom.

24. Jedinjenje formule, naznačeno time, što e Y: kation.

25. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što oduhvata redukciju cijano grupe do amino grupe, i kad Y je sve osim H<T>, protonizacija u reakciji sa kiselinom daje pregabalin.

26. Postupak dobijanja pregabalina, naznačen time, što obuhvata asimetričnu hidrogenaciju gde Y je kation. uprisustvu hiralnog katalizatora, a zatim redukciju cijano grupe i protonizaciju do slobodne kiseline.