ME00921B - Asimetrična sinteza pregabalina - Google Patents
Asimetrična sinteza pregabalinaInfo
- Publication number
- ME00921B ME00921B MEP-2008-447A MEP2008447A ME00921B ME 00921 B ME00921 B ME 00921B ME P2008447 A MEP2008447 A ME P2008447A ME 00921 B ME00921 B ME 00921B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- pregabalin
- cyano
- formula
- acid
- cation
- Prior art date
Links
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 title claims abstract description 60
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 title claims abstract description 47
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 65
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 23
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 18
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims abstract description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract 2
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 25
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 21
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 20
- -1 carboxyl ester Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 14
- MGWZYUMZVZMKTN-ZETCQYMHSA-N (3s)-3-cyano-5-methylhexanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](C#N)CC(O)=O MGWZYUMZVZMKTN-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 5
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 4
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical group [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims 2
- 230000005588 protonation Effects 0.000 claims 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005599 alkyl carboxylate group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 40
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- IFOIXEQWPBMPJK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-cyano-5-methylhex-3-enoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C#N)=CC(C)C IFOIXEQWPBMPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- AJNZWRKTWQLAJK-KLHDSHLOSA-N (2r,5r)-1-[2-[(2r,5r)-2,5-dimethylphospholan-1-yl]phenyl]-2,5-dimethylphospholane Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@H](C)P1C1=CC=CC=C1P1[C@H](C)CC[C@H]1C AJNZWRKTWQLAJK-KLHDSHLOSA-N 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- HZHBIPCFTRPWKY-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-5-methylhex-3-enoic acid Chemical compound CC(C)C=C(C#N)CC(O)=O HZHBIPCFTRPWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- SCNWCHWHTLUICV-UHFFFAOYSA-N tert-butylazanium;3-cyano-5-methylhex-3-enoate Chemical compound CC(C)(C)[NH3+].CC(C)C=C(C#N)CC([O-])=O SCNWCHWHTLUICV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 5
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091022930 Glutamate decarboxylase Proteins 0.000 description 4
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UWCWUCKPEYNDNV-LBPRGKRZSA-N 2,6-dimethyl-n-[[(2s)-pyrrolidin-2-yl]methyl]aniline Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC[C@H]1NCCC1 UWCWUCKPEYNDNV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- CYYDDSNDKQYALZ-UHFFFAOYSA-N 2-cyanohexanoic acid Chemical class CCCCC(C#N)C(O)=O CYYDDSNDKQYALZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-O tert-butylammonium Chemical compound CC(C)(C)[NH3+] YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJNZWRKTWQLAJK-VGWMRTNUSA-N (2s,5s)-1-[2-[(2s,5s)-2,5-dimethylphospholan-1-yl]phenyl]-2,5-dimethylphospholane Chemical compound C[C@H]1CC[C@H](C)P1C1=CC=CC=C1P1[C@@H](C)CC[C@@H]1C AJNZWRKTWQLAJK-VGWMRTNUSA-N 0.000 description 1
- PPIBJOQGAJBQDF-VXNVDRBHSA-N (4r,5s)-4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C[C@H]1NC(=O)O[C@H]1C1=CC=CC=C1 PPIBJOQGAJBQDF-VXNVDRBHSA-N 0.000 description 1
- 239000001211 (E)-4-phenylbut-3-en-2-one Substances 0.000 description 1
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 1,5-cyclooctadiene Chemical compound C1CC=CCCC=C1 VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004912 1,5-cyclooctadiene Substances 0.000 description 1
- RHDYQUZYHZWTCI-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 RHDYQUZYHZWTCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLNWDMPWGSTFE-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl cyanoformate Chemical compound CC(C)COC(=O)C#N POLNWDMPWGSTFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 232Th Chemical compound [232Th] ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-UHFFFAOYSA-N 3-(azaniumylmethyl)-5-methylhexanoate Chemical compound CC(C)CC(CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGWZYUMZVZMKTN-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-5-methylhexanoic acid Chemical compound CC(C)CC(C#N)CC(O)=O MGWZYUMZVZMKTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKNTXEJOWDTDLN-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-methylidenepentanenitrile Chemical compound CC(C)CC(=C)C#N PKNTXEJOWDTDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 238000005712 Baylis-Hillman reaction Methods 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 108090000489 Carboxy-Lyases Proteins 0.000 description 1
- 235000014066 European mistletoe Nutrition 0.000 description 1
- 229920006063 Lamide® Polymers 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012300 Rhipsalis cassutha Nutrition 0.000 description 1
- 229910052776 Thorium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241000221012 Viscum Species 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930008407 benzylideneacetone Natural products 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000003763 carbonization Methods 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- MXKFGGITRPIDNP-UHFFFAOYSA-N cyano hexanoate Chemical class CCCCCC(=O)OC#N MXKFGGITRPIDNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- WBQBMWWPFBMMOD-SECBINFHSA-N ethyl (3r)-3-cyano-5-methylhexanoate Chemical group CCOC(=O)C[C@H](C#N)CC(C)C WBQBMWWPFBMMOD-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N hydroxymethylethylene Natural products OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N itaconic acid Chemical class OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- MMSQMDXHUFANGO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyano-5-methylhex-3-enoate Chemical compound COC(=O)CC(C#N)=CC(C)C MMSQMDXHUFANGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCGQKLXPMPVDP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyano-5-methylhexanoate Chemical compound COC(=O)CC(C#N)CC(C)C BQCGQKLXPMPVDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052755 nonmetal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- VIEBAHSWFNJHEW-FJXQXJEOSA-M potassium;(3s)-3-cyano-5-methylhexanoate Chemical compound [K+].CC(C)C[C@H](C#N)CC([O-])=O VIEBAHSWFNJHEW-FJXQXJEOSA-M 0.000 description 1
- XYLSFBDMLBNBMI-UHFFFAOYSA-M potassium;3-cyano-5-methylhex-3-enoate Chemical compound [K+].CC(C)C=C(C#N)CC([O-])=O XYLSFBDMLBNBMI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-SSDOTTSWSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BWHOZHOGCMHOBV-BQYQJAHWSA-N trans-benzylideneacetone Chemical compound CC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 BWHOZHOGCMHOBV-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- XXHDAWYDNSXJQM-ONEGZZNKSA-N trans-hex-3-enoic acid Chemical class CC\C=C\CC(O)=O XXHDAWYDNSXJQM-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/23—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
Ovaj pronalazak se odnosi na postupak dobijanja (S)-(+)-3-(aminometil)-5- metilkapronske kiseline (pregabalin) ili njenih soli putem sinteze asimetrične hidrogenacije. Pregabalin se koristi u lečenju i za prevenciju konvulzionih oboljenja, bola i psihotičnih oboljenja. Ovaj pronalazak takođe se odnosi na intermedijere koji su korisni u sintezi pregabalina
Description
OBLAST PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na postupak dobijanja (S)-(+)-3-(aminometil)-5-metilkapronske kiseline (pregabalin) asimetričnom sintezom. Pregabalin je koristan u lečenju i prevenciji konvulzivnih oboljenja, bola i psihotičnih stanja.
PRETHODNO STANJE TEHNIKE
(S)-(+)-3-(aminometil)-5-metilkapronska kiselina je poznata pod generičnim imenom pregabalin. Jedinjenje se zove još i (S)-(+)-P-izobutiril-y-aminobutiric acid, (S)-izobutiril-GABA i CI-1008. Pregabalin je povezan sa endogenim inhibitorom neurotransmitera y-aminobuternom kiselinom ili GABA, koja je uključena u regularnu neuronsku aktivnost mozga. Pregabalin ima anti-konvulzivnu aktivnost, kao stoje opisao Silverman et al., U. S Patent No. 5, 563, 175. Ostale indikacije za pregabalin su takođe navedene (npr., Guglietta et al., U. S. Patent No. 6, 127, 418; i Singh ct al., U. S. Patent No. 6, 001, 876).
Konvulzija je definisana kao prekomerna nesinhronizovana neuronska aktiivnost koja ometa normalnu funkciju moga. Smatrano je da se konvulzije mogu kontrolisati regulisanjem koncentracije GABA neurotransmitera. Kada koncentracija GABA opadne ispod praga osetljivosti, dolazi do konvulzije (Karlsson et al., Biochem. Pharmacol., 1974; 23: 3053); kada nivo GABA u mozgu, u toku konvulzije, poraste, dolazi do prestanka konulzije (Hayashi, Physiol. (London), 1959; 145: 570).
Zbog važnosti GABA kao neurotransmitera i njegovog efekta na konvulzivna stanja, kao i drugih motornih difunkcija, razrađeni su različiti pristupi povećanju koncentracije GABA u mozgu. U jednom od pristupa, jedinjenje koje aktivira dekarboksilazu L-glutaminske kiseline (GAD), je bilo korišćeno za povećanje koncentracije GABA, budući da koncentracije GAD i GABA se paralelno menjaju, tako da povećanje koncentracije GAD rezultuje u povećanju koncentracije GABA (Janssens
de Varebeke et alBiochem Pharmacol., 1983; 32: 2751; Losher, Biochem. Pharmaco!., 1982; 3 1: 837; Phillips et al., Biochem. Pharmacol., 1982; 31: 2257). Na primer racemsko jedinjenje (±)-3-(aminometil)-5-metilkapronska kiselina (racemska izobutil-GABA), koja je GAD aktivator, ima sposobnost da uguši konvulzije bez neželjenih sporednih efekata ataksije.
Anti-kovulsivni efekat racemskog izobutil-GABA se prvenstveno pripisuje S-enantiomeru (pregabalin). S-enantiomer izobutil-GABA pokazuje bolju anti-konvulzivnu aktivnost nego R-enatiomer (pogledati npr., Yucn ct ak, Bioorganic & Medicina! Chemistry Letters, 1994;: 823). Stoga, pergabalani za komercijalne svrhe zahteva postupak za dobijanje S-enantiomera koji je suštinski bez R-enantiomera.
Nekoliko metoda je korišćeno za dobijanje pregabalina. Tipično, racemska smeša se sintetiše, a zatim nizom reakcija razdvoji na svoje R- i S-eantiomere (pogledati U. S. patent No., 5, 563, 175 za sintezu viaazidnog intermedijera). Drugi postupak koristi nestabilna nitro jedienjenja, uključujući i nitrometan i intermadeijer koji se redukuje do amina u potencijalno egzotermnoj i opasnoj rakciji. Ova sinteza koristi i litijum-bis(trimeti lsi I i lamid) u reakciji koja se mora odigrati na -78°C (Andruskievvicz et al., Synthesis, 1989: 953). Nedabno je racemat dobijen “malonatnom” sintezom i Hofmann-ovorn sintezom (U. S. Patent Nos. 5, 840, 956; 5, 637, 767; 5, 629, 447; i 5, 616, 793). Koriste se klasični potupci razdvajanja racemata kako bi se dobio pregabalin, prema ovim postupcima. Klasično razdajanje uključuje dobijanje soli sa hiralnim reagensom za razdvajanje i prečišćavanje traženog S-enantiomera. Ovo uključuje brojne prerade i znatne dodatne troškove vezane sa reagensom za razdvajanje. Delimična reciklizacija reagensa je moguća, ali zahteva dodatnu preradu, ako i troškove vezane za stvaranje otpada. Dalje, ne željeni R-enatiomer ne može biti efikasno reciklizovan i baca se kaot otpad. Maksimalni torijski prinos pregabalina je dakle 50%, budući daje samo jedna polovina racemata traženi proizvod. Ovo smanjuje efikasnost postupka proizvodnje (količina koja se može dobiti u datoj zapremini reaktora) koja ulazi u sastav proizvodnih triškova i kapaciteta.
Pregabalin je sintetisan direktno via nekoliko različitih sitetičkih šema. Jedan od metoda koristin-butillitijum na niskim temperaturama (< 35°C), u strogo kontrolisanim uslovima. Sintetički pu zahteva upotrebu (4R, 5S)-4-metil-5-fenil-2-oksazolidinon kao
pomoćni hiralni reagens za obezbeđivanje stereohemijske koniguracije tražene u krajnjem proizvodu (U. S. Patent 5, 563, 175). Međutim, uprkos tome što ovi opšti postupci omogućavaju dobijanje traženog jedinjenja visoke enantiomerne čistoće, oni nisu pogodni za sinteze na veliko, jer podrazumevaju skupe reagense čija je upotreba komplikovana, kao i kriogensku opremu za postizanje tražene radne temperature.
Postoje pregabalin istražen kao komercijalni farmaceutski proizvod, postoji potreba za bezbednim postupkom, optimalnih troškova za sintezu na veliko. Kako bi bio pogodan za komercijalnu proizvodnju, ovaj postupak bitrebalo dabude visoko enantio-selektivan, na primer, gde je proizvod dobijen sa velikim viškom traženog enantiomera. Predmet ove prijave je da obezbedi takav proces, tačnije proces asimetrične hidrogenacije.
Asimetrična hidrogenacija je proces već poznat za neka jedinjenja. Burk et alu WO 99/31041 i WO 99/52852 opisuje asimetričnu hidrogenaciju P-supstituisanih i p, p-disupstituisanih derivata itakonske kiseline, kako bi se dobili enantiomerno obohaćeni 2-supstituisani derivati ćilibarne kiseline. Itakonski supstrat poseduje dve karboksilne grupe, koje obezbeđuju pogodnu sternu i elektronsku konfiguraciju za usmeravanje procesa hidrogenacije u smislu stvaranja obogaćenog enantiomera. Prilog pokazuje daje neophodan tip soli sa formulom RK’C=C, (CO2Me)CH2CO2Y+, kako bi se dobio proizvod hidrogenacije sa najmanje 95% enantiomera u višku.
Prema U. S Patentu No. 4, 939, 288 asmietrična hidrogenacija ne deluje na supstrate sa izobutilnom grupom. Otkrili smo da so ili estar izobutil-cijano-karboksi kiseline formule iPrCH=C(CN)CH2CO2R, mogu selektivnom hidrogenacijom dati enantiomerno obogaćen derivat nitrila, koji uzastopnim hidrogenacijama dati pregabalin visoke čistoće. Ova selektivnost je posebno iznenađujuća zbog velikih razlika u sternoj koniguraciji i induktivnom efektu nitrilnog dela u poređenju sa karboksilnom grupom. Nije poznao prethodno stanje tehnikekoje opisuje uspešnu asimetričnu hidrogenaciju nekog cijanosupstituisanog karboksi olefina ovog tipa.
OPIS PRONALASKA
Ovaj pronalazak pruža efikasan metod za dobijanje (S)-3-(aminometil)-5-metilkapronske kiseline (pregabalin). Metod obuhvata asimetričnu hidrogenaciju cijano supstituisanih olefina pri čemu nastaju cijano prekursori (S)-3-(aminometil)-5-metilkapronske kisleine. Metod dalje obuhvata reakciju konverzije cijano intermedijera u (S)-3-(aminometil)-5-metilkapronsku kiselinu. Rezultat ovde opisane asimterične sinteze (S)-3-(aminometil)-5-metilkapronske kiseline, pokazuje suštinsko obogaćenje pregabalina u odnosu na (R)-3-(aminometil)-5-metilkapronsku kiselinu. R-enatiomer je dobijen u malom procentu u okviru krajnjeg proizvoda.
Ovaj pronalazak nudi nekoliko prednosti u odnosu na prethodne metode dobijanja pregabalina. Na primer, procesi uklanjanja neželjenog R-enantiomera i uklanjanje nastalog otpada je sveden na minimum. Asmietrični pristup je efikasniji, jer je S-enantiomer veoma obogaćen u okviru krajnjeg proizvoda. Dalje, ovaj metod ne zahteva upotrebu hazardnih nitro jedinjenja, skupih hiralnih reagenasa ili niske temperature, za razliku od prethodnih metoda. Za razliku od klasičnih pristupa razdvajanja ili postupaka hiralnog razdvajanja, koji zahteva stehiometrijske količine hiralnog agensa, ova sinteza koristi sub-stehiometrijske količine hiralnog agensa kao katalizatora. To daje poslupku ovog pronalaska ekonomsku i ekološku prednost.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Ovde korišćen izraz “niži alkil” ili”alkil” označava prav ili razgranat ugljovodonik sa 1 do 6 ugljenikovih atoma i to npr. metil, etil, n-propil, izobutil, n-butil, sec-butil, tert-butil, n-pentil, n-heksil i slično.
Izraz “aril” označava aromatičnu karboksilnu grupu sa jednim prstenom (npr. fenil), višestrukim prstenovima (npr., bifenil) ili multiplim kondenzovanim prstenovima u gdeje bar jedan aromatičan (npr., 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftil, naftil, antril ili fenantril). Aril grupa može biti supstituisana sa 1 do 3 supstituentata izabranih iz grupe: alkil, O-alkil i S-alkil, OH, SH, -CN, halogen, 1, 3-dioksolanil, CF3, NO2. NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCO-alkil, -(CH2)mCO2H,
(CH2)mCO2 alki1, -(CH2)mSO3H, -NH alkil, -N(alkil)2, -(CH7)mPO3H2, -(CH2)mPO3(alkil)2, -(CH2)mSO2NH2 i -(CH2)mSO2NH-alkil gde je alkil prethodno defmisan, m je 0, 1, 2 ili 3. Popularna aril grupa je fenil. Obično supstituisane aril grupe obuhvataju metilfenil, 4-metoksibifenil, 3-hloronaft-l-il i dimetilaminofcnil.
Izraz “arilalkil” označava alkilni deo (prethodno defmisan) supstituisan sa aril delom (takođe prethodno defmisan). Primeri uključuju benzil i 2-naftileti 1.
Ovde su pomenuti svi radovi, reference i patenti, svojim referencama.
Ovaj pronalazak pruža efikasnu sintezu. Sinteza je opisana u Šemi 1:
pri čemu: R1 je niži alkil, aril, alkilaril ili alil; a Y je kation i to H+, so primarnog ili sekundarnog amina, metal alkalnih zemalja kao stoje tert-butil amonijum ili alkalni metal npr. natrijum.
Kao stoje prikazano Semom 1, metalna so 2 (na primer Y je kalijum) cijano alkanoic kiseline se može dobiti od estra cijano heksanoata la ili lb, uzastopnim asimetričnim hidrogenacijama i gidrolizom estara do slobodne kiseline ili so. Posle reakcije hidrogenacije nitrila 2 uz prisustvo katalizatora kao stoje nikl, sledi acidikacija karboksilatne soli pri čemu nastaje pregavbalin. Alternativno, ovi stupnjevi su reverzibilni, tako daje supstrat za asimetričnu hidrogenaciju je kiselina ili so 4
gde X je CO2H ili CO2Y, a Y je kation. Jedinjenje 4 može biti u obliku pojedinječnih E ili Z geometrijskom izomeru ili njihove smeše. Soli se mogu obrazovati reakcijom slobodne kiseline (X je CO2H) sa slobodnom bazom kao stoje hidroksid metala, npr., KOH. Alternativno, soli mogu biti formirane sa, npr. protivionom WH+ kao stoje derivat amina (W) ili fosfina (W). Primarni Cuioalkilamini i cikloamini su popularni, a naročito terc-butilamin. Takođe se mogu koristiti i tercijarni amini poput trietilamina. 1 opet reakcija redukcije nitrila 2 standardnim metodama, za kojom sledi acidifikacija karboksilatne soli, daje pregabalin.
Uopšteno sinteza pregabalina prema Šemi 1, cijano olefmsko jedinjenje la ili lb. podleže hidrolizi estara i asimetričnoj hidrogenaciji kako bi se dobio željeni enantiomer (S)-3-(aminometil)-5-metilkapronske kiseline (pregabalin) ili odgovarajuća karboksilatna so 2. Olefmski supstrat može biti individualni E ili Z geometrijski izomer ili njihova smeša. Redukcijom nitrila 2, za kojom sledi acidifikacija karboksilatne soli, nastaje pregabalin
Korak asimetrične hidrogenacije se odvija u prisustvu hiralnog katalizatora, poželjno rodijumskog kompleksa sa (R, R)-DuPl 10S ili (S, S)-DuPHOS ligandom, koji se komercijalno mogu nabaviti od Strem Chemicals, Ine. (7 Mulliken Way, Newburyport, MA 0195-4098) i Chirotech Technology Limited (Cambridge Science Park, Cambridge, Great Britain) (pogledati U. S. Patent Nos. 5, 532, 395 i 5, 171, 892). Poželjno je da je ligand formule:
Pri čemu je R niži alkil. Popularne alkil grupe za R su n-alkil grupe, poput: metil, etil, propil, butil, pentil ili heksil. Poželjno je da su R alkil grupe metil ili etil. Ostali katalizatori koji se mogu koristiti podrzumevaju kompleks rodijuma sa hiralnim-RPR i Hiralnim-DIPAMP čije su formule:
Ovi katalizatorii su generalno kompleksirani sa 1, 5-ciklooktadienom (COD). Ove agense je detaljno opisao Burk et al., u J. Am. Chem. Soc., 1995; 117-9375.
Asimetrična hidrogenacija se odvija u struji vodonika i protonsklom rastvaraču poput metanola, etanola, izopropanola ili smeše ovih alkohola sa vodom.
Polazni materijali cijano heksanoata (npr., la) su lako dostupni (Yamamoto et al.. Buli. Chem. Soc. Jap., 1985; 58-3397). Oni se mogu dobili prema Šemi 2:
Gde: R1 je prethodno definisano u Šemi I, a R2 je COCH3 ili CO2-alkil
U sintezi jedinjenja la, prema Šemi 2, amin katalizuje adiciju akrilonitrila (npr., Baylis-Hillman-ova reakcija) do 2-metilpropanala, pri čemu nastaje cijano alilni alkohol. Koriste se tipični amini za katalizovanje kondenzacije, poput 1, 4-diazabiciklo[2, 2, 2]oktar (Dabco). Cijano alilni alkohol je uzastopnim reakcijama pretvoren u ili alkil karbonat (npr., reakcijom sa alkil halo foramtom kao stoje etil hloro format) ili odgovarajući acetat (reakcijom sa anhidridom sirćetne kiseline ili acetil hloridom). Dobijeni 2-(2-metilpropil)prop-2-en-nitril zatim reakcijom karbonizacije, koja je katalizovana paladijumom, daje etil-3-cijano-5-metilheks-3-enoat la (npr., gde R1 je metil ili etil).
U jednom postpku ovog pronalaska prikazanom na Šemi 3, asimetrična hidrogenacija se prvo odigra na la (na primer R1 je etil) pri čemu se dobije estar (S)-3-cijano-5-etilkapronske kiseline 3. Delovanjem hiralnog (S, S) katalizatora hidrogenacije iz serije bisfosfolana, npr: [(S, S)-Me-DuPHOS]Rh(COD)+BF4- na estarske substrate (npr., R1 je alkil), dobija se proizvod obogaćen traženim S-enatiomer. Estar 3 je nizom reakcija hidrolizovan do kiseline ili soli 2. Šema 3, opisuje ovaj sintetički put, gde Y je definisano u Šemi 1. Promenom na katalizator [(R, R)-Me-DuPHOS]Rh(COD)+BF4‘, produkt hidrogenacije je etil estar (R)-3-cijano-5-metilkapronske kiseline. Ovi procesi hidrogenacije omogućavaju konverziju supstrata od najmanje 90% i enantiomerno obogaćenje (e. e) od 2G%-23%. Dalje obogaćenje proizvoda može biti ostvareno . selektivnom rekristalizacijom sa hiralnim agensom, kao stoje opisano u daljem tekstu.
Preferirani postupak ovog pronalaskaje prikazan Šemom 4, gde je estar la, prvo hidrolizovan do soli 3-heksenske kiseline 4, (npr., 4a kao stoje prikazano u Šemi 4, gde je Y natrijum ili kalijum). So cijano kapronska kiseline 4a je zatim liidrogenizovan do soli 2. So cijano kapronske kieline 4a se može izolovati ili dobiti in citu pre hidrogenacije, Šema 4 opisuje ovaj postupak, gde je Y defmisano u Šemi 1. posebna dlika hidrogenacije soli 4a je ta daje traženi S-enantiomer 2 dobijen upotrebom hiralnog (R, R) katalizatora iz serije bisfosfolana, na primer [(R, R)-Me-DuPHOS]Rh(COD)+BF4-. Ovo predstavljle neočekivani preokret u apsolutnoj sterohemiji u poređenju sa hidrogenacijom estarskog supstrata la (Šema3). Dalje, ostvarena enantioselektivnost u hidrogenaciji soli 4a je daleko veća i obično iznosi najmanje 95%. Izbor kationa Y, nije kritičan, budući da se mogu porediti enantioselektivnosti kod metalnih katiiona (npr., K+) i ne-metalnih kationa (npr., terc-butil amonijum). Bez ograničavanja na teoriju, kontrastne osobine supstrata la i 4a mogu poticati od interakcija prilikom vezivanja između fukcinalnih grupa svakog supstrata i rodijumskog centra u katalizatoru, koji za uzvat može uticati napravac i stepene površinske selektivnosti tokom hidrogenacije olefina. U hidrogenaciji estra la, cijano supstituent može učetvovati u vezivanju za katalizator. Ovaj efekat je potpuno zaobiđen u hidrogenaciji soli 4a, gde je izgleda
vezianje karboksilatne grupe dominantno.
Kao sledeći postupak ovog pronalaska pruža mogućnost dobijanja novih jedinjenja formule 4:
gde X je CO2H ili CO2Y-, a Y je kation kao stoje opisano u Šemi 1. Ova jedinjenja su korisne supstance u sintezi pregabalina.
U sledećem postupku, finalni pregabalinski proizvod se može selektivno rekristalisati sa (S)-bademovom kiselinom, kako bi se dalje obogatio željeni S-ozomer. Dakle, visoki nivo (R)-enatiomera (do najmanje 50%) može se ukloniti klasičnim razdavanjem via soli S-bademove kiseline (U. S. Patent 5, 480, 956; U. S. Patent 5, 637, 767). Kao pogodan rastvarač za tako selektivnu rekristalizaciju može se koristiti voda ili alkohol (npr. metanol, etanol, izopropanol i sl) ili smeša vode i alkohola. Generalno bademova kiselina se dodaje u višku. Primećeno je da može koristiti bademova kiselina u kombinaciji sa drugom kiselinom.
Alternativno, pregabalin koji sadrži malu količinu (< 1%) (R)-enatiomera, može se obogatiti do >99. 9% (S)-enantimera jednostavnom rekristalizacijom iz npr., srneše voda/izopropil alkohol. Pregabalin koji sadrži veću količinu (do 3. 5%) (R)-enantiomera, se može takođe obogatiti jednostavnom rekristalizacijom iz smeše voda/izopropil alkohol, mada se uzastopnim rekristalizacijama postiže >99. 9% (S)-enantiomera. Izraz “suštinski čist” pregabalin koji se ovde koristi označava najmanje 95% (težinskih %) S-enantiomer i ne više od 5%R-enantiomer.
Sledeći detaljni opisi primera dalje ilustruju specifičnost ovog izuma. Ovi primeri ne bi trebalo da limitiraju opseg izuma i ne treba ih tako protumačiti. Polazni materijali i različiti intermedijeri se mogu nabaviti komercijalno, dobiti od jedinjenja koja su lako
dostupna ili dobiti korišćenjem dobro poznatih sintetičkih metoda poznatim prosečnom stručnjaku organske hernije.
Pobijanje Polaznih Materijala
U balon sa tri grla, zapremine 250ml, uz mešanje je dodato 0. 36g (1. 6mmol) 2, 6-di-terc-butil-4-metilfenol, 37g(0. 33mol) 1, 4-diazabiciklo[2, 2, 2]oktana, 60ml (0. 66mol) izobutiraldehida, 52 ml (0. 79mol) akrilonitrila i 7. 2ml (0. 4mol) vode. Reakciona smeša je mešana 24 sata na 50°C, ohlađen do 25°C i prebačen u rastvor od 33ml(0. 38mol) hlorovodonične kiseline i lOOml vode. Proizvod je ekstrahovan sa 120ml metilen hlorida. Kiselinsko-vodeni sloj je ekstrahovan opet sa 25 ml metilen hlorida. Kombinovani metilen hloridni slojevi su koncentrovani na vakuum uparivaču kako bi se dobilo 79. 9g (96. 7%) 3-hidroksi-4-metil-2-metilpentanitrila u obliku ulja žute boje (koje stajanjem može očvrsnuti u belu čvrstu supstancu), 96. 7% (površina ispod pika (krive)) analizom HPLC-om, i koje se može koristiti u sledećem stupnju bez dodatnog prečišćavanja.
Balon sa tri grla, zapremine 5L je ispran azotom, pa je uz mešanje dodato 150g (1. 2mol) 3-hidroksi-4-metil-2-metilenpentanitrila, 1.0L metilen hlorida i 170ml (2. 1 mol) piridina. Rastvor je ohlađen na 10°C do 15°C u ledenom kupatilu. Korišćenjem graduisane menzure od 1L, polako je dodata smeša 0. 5L metilen hlorida i 200ml (2. 1 mol) etilhloroformata uz održavanje temperature na 20°C±5°C. Smeša je mešana još 2 sata na
22°C±3°C. Zatim je reakciona smeša presuta u levak za odvajanje od 6 L, u koji je dodato 200 ml (2. 3mol) hlorovodonične kiseline i 1. 25L vode. Donji, organski, sloj je ispran rastvorom od 60ml (0. 7mol) HCI i 0.5L vode. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Magnezijum sulfata (30g), profiltriran i koncentrovan na vakuum uparivaču, pri čemu se dobija 226getil esat 2-cijano-1 -izopropi 1-aliI esra karbonske kiseline, u obliku ulja žute boje koje se može koristiti za dalje sinteze, bez daljeg prečišćavanja.
Balon sa tri grla, zapremine 5L je ispran azotom, pa je uz mešanje dodato 50g (0. 4mol) 3-hidroksi-4-metil-2-metilenpentanitrila, 0. 4L metilen hlorida i 80ml (lmol) piridina. Rastvor je ohlađen na 10°C do 15°C u ledenom kupatilu.. Korišćenjem graduisane menzure od 500ml, polako je dodata smeša 100 ml metilen hlorida i 43 ml (0. 6mol) eti lh loroformata uz održavanje temperature na 20°C±5°C. Smeša je mešana još 1 sat na 22°C±3°C. Zatim je reakciona smeša presuta u levak za odvajanje od 4 L, u koji jc dodato 85 ml (l. Omol) hlorovodonične kiseline i 750ml vode. Donji, organski, sloj je ispran rastvorom od 20ml (0. 2mol) HCI i 250ml vode. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Magnezijum sulfata (20g), profiltriran i koncentrovan na vakuum uparivaču, pri čemu se dobija 66 g2-cijano-1 -izopropi 1-ali 1 estra sirćetne kiseline u obliku žutog ulja kojise može koristiti u daljim sintezama bez dodatnog prečišćavanja.
2-cijano-l-izopropil-alil estar sirćetne kiseline (upotrebom anhidrida sirćetne kiseline)
U balon od 500ml, sa četiri grla, opremljenog mešalicom, termometrom, refluksnim kondenzatorom i uvodom za azot, dodat je anhidrid sirćetne kiseline (40ml, 0. 45mol). Rastvor je zagrejan do 50°C, pa je dodat rastvor 3-hidroksi-4-metil-2-metilpentanitrila (50g, 0. 40mol) i 4-(dimetilamino)piridina (1. 5g) u tetrahidrofuranu
(25ml), u toku 35 minuta. Temperatura je održavana na 50°C do 63°C bez dodatnog zagrevanja. Po završenom dodavanju, reakciona smeša je mešana na 60°C, 75 minuta. Rastvor je ohlađen do 30u i ohlađena smeša raszblažena sa 30ml tcrc-buti Imeli I elra (MTBE) i 25 ml vode. Ova smeša je onda ohlađena do 10 °C i dodat rastvor 50% natrijum hidroksida (37g, 0. 46mol), pa je dodato 45ml vode uz hlađenje, tako da temperatura ne prelazi 15°C. Za konačno podešavanje pH dodat je u kapima 50% vodeni rastvor natrijum hidroksida 9. 8g (0. 12mol) do pH=9. 4. Nakon doatih lOml vode i 10 do 15ml MTBE, reakciona smeša je raspoređena u slojeve i slojevi su razdvojeni. Gornji organski sloj je odvojen i ispran sa 25 ml rastvora soli, osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobilo 63. 7g (95%) 2-cijano-1 -izopropi 1-ali 1 estra sirćetne kiseline u obliku ulja, bledo žute boje.
U reaktor za rad pod visokim pritiskom, koji je opremljen mešalicom, dodato je
3. 0g (13. 4mmol) paladijum acetata, 7. 0g (26. 8mmol) tri fen i I fosilna i226g (0. 92mol) sirovog ulja sa etil estrom 2-cijano-1 -izopropi 1-al i 1 estrom karbonske kiseline i 500ml elanola. Ugljen monoksid je uveden pod pritiskom od 280 do 300psi, a smeša zagrevana preko noći na 50°C uz mešanje. Rastvor crveno-braon boje je profiltriran kroz celit kako bi se odvojio čvrsti ostatak. Filtrat je koncentrovan na vakuum uparivaču kako bi se dobilo 165g sirovog proizvoda žute boje, etil-3-cijano-5-metil heks-3-enoat, za koji je gasnom hromatografijom (GC)određena površina od 84%, kao smeša E i Z geometrijskih izomera. Sirov proizvod se može dalje koristiti bez dodatnog prečišćavanja, ili alternativno, prečišavanjem vakuum destilacijom (0. 6-1. 0mmHg na 60°-70°C), pri čemu se dobija bezbojno ulje sa >95% (površine) GC.
Etil-3-cijano-5-metil heks-3-enoat (upotrebom KBr)
U reaktor za rad pod visokim pritiskom, koji je opremljen mešalicom, dodat je paladijum acetat (0. 52g, 2. 3mmol), trifeniIfosfin (0. 65g 2. 3mmol), kalijum bromid(5. 5g,
4. 8mmol), kao i sirovog ulja sa etil estrom 2-cijano-1 -izopropil-ali 1 estrom karbonske kiseline (240g 1, 2mol), trietilamin(2. 2g, 22mmol), etanol 2B (45ml) i acetonitril (200ml). Ugljen monoksid je uveden pod pritiskom od 50psi, a smeša zagrevana preko noći na 50UC uz mešanje. Pritisak je smanjen na 10 do 15psi nakon 1, 3 i 6 sati, pa onda dopunjen ugljen monoksidom do 50psi. Rakciona smeša je profiltrirana kroz celit kako bi se odvojio čvrsti ostatak. Filtrat je koncentrovan na vakuumu, pa je dodato 800m! heksana. Dobijena smeša je dva puta isprana sa 500m! vode, a heksan uklonjen u vakuumu, pri čemu se dobija 147g sirovog etil-3-cijano-5-metil heks-3-enoata u obliku ulja. Sirov proizvod je prečišćen frakcionom destilacijom (0. 7mmHg na 60°C-70°C).
Etil-3-cijano-5-metil heks-3-enoat (upotrebom NaBr)
U reaktor za rad pod visokim pritiskom, koji je opremljen mešalicom, dodato je 0. 5g ( 0. 5mmol) tris(benzilidenaceton)dipaladijuma (0), 0. 5g (2mmol) trifenilfosfma,
0. 5g natrijum bromida(5. 0mmol), 4. 5ml (25mmo! ) siizopropiletilamina, 8. 35g (50. 0 mmol) 2-cijano-1 -izopropi l-al i 1 estra karbonske kiseline, (lOOml) etanola. Ugljen monoksid je uveden pod pritiskom od 40 do 50psi, a smeša zagrevana preko noći na 50°C uz mešanje. Rastvor crveno-braon boje je profi ltriran kroz celit kako bi se odvojio čvrsti ostatak. Filtrat je koncentrovan na vakuum uparivnču. Konccntrovana reakciona smeša je razblažena sa 150ml metil tec-butil etra i isprana vodom. Rastvarač je uklonjen na vakuum uparivaču kako bi se dolbilo 7. 7g sirovog uljastog proizvoda žute boje, etil-3-cijano-5-metil heks-3-enoat (85% površina ispod krive dobijena GC analizom). Sirov proizvod se može koristiti bez dodatnog prečišćavanja, ili se alternativno prečisti vakuum destilacijom (0. 6-1. 0 mmHg na 60°C-70°C).
Etil-3-cijano-5-metilheks-3-enoat (smeša E i Z izomera) i hidrat litijum hidroksida su suspendovani u smeši tetrahidrofurana i vode. Smeša je snažno mešana 4 sala na sobnoj temperaturi. Smeša je zakišeljena do pH 2 (3N HCI) i ekstrahovana etil acetatom (3xl50mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgS04) i rastvarač uklonjen u vakuumu pri čemu se dobija sirov 3-cijano-5-metilheks-3-enska kiselina. Sirova kiselina je rastvorena u etil acetatu (400ml) i dodat je rastvor terc-butilamina u etil acetatu (20ml). Temperatura rastvora raste otprilike 10°C prilikom kristalizacije belog kristalnog taloga. Prouzvod je prikupljen filtracijom i osušen u vakuumu. Prinos je 22. 15g, 97. 9mmol, 89%.
Al. terc-butilamonijum 3-cijano-5-metilheks-3-enoat (alternativni postupak)
U balon sa tri grla, dgovarajuće zapremine, je dodato 50g ulja koje sadrži eti 1-3-cijano-5-metilheks-3-enoat (29. 9g, 165mmol). U rastvor KOH (91%, 10. 2g, l65. 1mmol)
u 50 ml vode je dodat u rastvor estra u periodu od preko 20 minuta i rastvor je mešan još 1 sat. Doodata je voda(50ml) i rastvor koncentrovan do 80 ml u vakuumu. Vodeni rastvor je ispran sa MTBE (l00ml) i vodeni sloj koji sadrži proizvod je zakišeljen d pH 1, koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom (20ml). Dobijena kiselina je ekstrahovana u MTBE(l00ml). Rastvor MTBE-a koji sadrži proizvod je koncentrovan u vakuumu. Dobijeno ulje je rastvoreno u izopropil alkoholu (58ml) i heptanu (85ml), pa je ovaj rastvor protiltriran kroz celit. Kolač je ispran smešom isopropil alkohola(58ml) i heptana(85ml). Dodat je terc-butilamin pri čemu se formira želatinasto-gust ostatak. Ostatak je zagrevan uz refluksovanje kako bi se dobio rastvor. Rastvor je ostavljen da se polako ohladi do sobne temperature. Dobijena gusta smesa je ohlađena do 0°C-5°C u toku 1. 5 sati, zatim profiltrirana i isprana smešom izopropil alkohola (50ml) i heptana(150ml). Čvrsti ostatak je osušen pod vakuumom na 45°-50°C, pri čemu se dobija 23. lg (62%) terc-butilamonijum-3-cijano-5-metilheks-3-enoata u obliku bele čvrste supstance koja predstavlja smešu E i Z iomera. Z izomer se može dobiti izomerne čistoće više od 99%, rekristalizacijom iz izopropil alkohola i heptana.
Kalijum hidroksid je rastvoren u metanolu (70ml) i dodat u etil-3-cijano-5-metilheks-3-enoat (smeša E i Z izomera) uz energično mešanje, takvom brzinom da
WarLam7163. 10
temperatura ne prelazi 45°C. Preostali metanoliski kalijum hidroksid je ispran u sa dve porcije metanola (2x10 ml). Smešaje zagrevana na 45°C, 1 sat i zatim ohlađena do sobne temperature, pri čemu dolazi do formiranja kristala. Terc-butilmetil etar (600mL) je lagano dodat u smešu uz energično mešanje. Čvrsti ostatak je prikupljen na poroznom filteru, ispran terc-butilmetil etrom (3 x 100mL) i osušen kako bi se dobilo traženo jedinjenje. Prinos je 83. 9g, 439mmol, 88%.
U balon sa okruglim dnom dodata je terc-butilamonijumova so 3-cijano-5-metilheks-3-enske kiseline (iz Primera 1A) i [(R, R)-MeDuPHOS]Rh(COD)BF4- u struji azota. Dodat je dezoksigenovan metanol je dodat pomoću šprica i rastvor je dezoksigenovan naizmeničnim parcijalnim pražnjenjem i ponovnim punjenjem azotom. 600mL PARR sud pod pritiskom je ispran vodonikom otpuštanjem i ponovnim
stavljanjem pod pritisak 3 puta. Sud je zatim zagrevan do 55°C. Rastvor supstrata i katalizatora je prebačen u reaktor pomoću cevčice i sud ponovo ispran vodonikom pre nego stoje podvrgnut pritisku do 3 bara (44psi). Otpočeto je sa mešanjem i apsorpcijom vodonika. Sud je nekoliko puta uzastopce podvrgnut pritisku do 3 bara, do smanjenja apsorpije vodonika (~ 45minuta). Posle mešanja još 1 sat pod pritiskom na 55°C, prekinuto je sa zagrevanjem. kad je reaktor ohlađen do sobne temperature, prekinuto je sa dovodom vodonika pod pritiskom, sud je ispran azotom i reakciona smeša je prebačena u u balon sa okruglim dnom. Rastvarač je uklonjen u vakuumu, pri čemu se dobija sirov proizvod. Mala količina uzorka je uzeta i konvertovana u (S)-3-cijano-5-metilkapronsku kiselinu, dodatkom vodenom rastvora hlorovodonične kiseline i ekstrakcijom u dihlormetan- GC analiza pokazuje 100% konverziju u redukovan cijano alkan sa 95. 0% e. e. (S).
Staklena obloga je presvučena kalijumovom soli 3-cijano-5-metilheks-3-enske kiseline (iz Primera 1B) i metanolom i stavljena u sud od 600mL za PARR hidrogenaciju. Sud je ispran azotom, pa zatim vodonikom i to podvrgavanjem pritisku od 60psi i mešanjem 10 minuta, kako bi se obezbedila temeljna ekvilibracija gasova i otpuštanje
pritiska i tako 5 ciklusa. Sud je zagrevan do 45°C i rastvor [(R, R)-MeDuPHOS]Rh(COD)BF4- u dezoksigenovanom metanolu (11 mg u l0mL) je dodat uz pomoć šprica. Sud je ponovo ispran vodonikom i podvrgnut pritisku do 60 psi uz mešanje. Periodično, vodonik je dodat kako bi se pritisak održao između 50 i 60psi. Uzimanje vodonika je prekinuto nakon 120 minuta. Posle 2 sata, smeša je ohlađena do sobne tempreature, pritisak sveden na atmosferski i rastvarao ukonjen kako bi se dobio sirov proizvod. Mala količina uzorka je odvojena i zakišeljena dodatkom 1N HCI, kako bi se dobio (S)-3-cijano-5-metilkapronska kiselina. GC analiza pokazuje >99% konverzije sa 96. 7% e. e. S izomera.
Staklena obloga je presvučena kalijum 3-cijano-5-metilheks-3-enoatom (iz Primera 1B) i metanolom (l000ml). Obloga je zatim stavljena u sud od 2L PARR za hidrogenaciju. Sud je ispran azotom, pa zatim vodonikom i to naizmeničnim podvrgavanjem pritisku od 60psi, a zatim otpuštanjem pritiska, i tako pet ciklusa. Sud je zagrejan do 45°C. Uz pompoć šprica je dodat rastvor [(R, R)-
MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4- u dezokisigenovanom metanolu (15m 1). Sud je ponovo ispran vodonikom i podvrgnut pritisku između 50 do 65 psi uz mešanje. Periodično, vodonik je dodat kako bi se pritisak održao između 50 i 60psi. Uzimanje vodonika je
prekinuto nakon 2 pola sata, sud je ohlađen do sobne tempreture i ostavljeno da se mesa preko noći. Pritisak je otpušten, smeša prebasčena u balon i rastvarao uklonjen u vakuumu ako bi se dobio proizvod. Mala količina uzorka je odvojena i konvertovana u metil (S)-3-cijano-5-metilheks-3-enoat. Analiza gasnom hromatografijom pokazuje >99% konverzije 97. 5% e. e.
Staklena obloga je presvučena terc-butilamonijum 3-cijano-5-metilheks-3-enoatom i metanolom (l000ml). Obloga je zatim stavljena u sud od 2L PARR za hidrogenaciju. Sud je ispran azotom, pa zatim vodonikom i to naizmeničnim podvrgavanjem pritisku od 60psi, a zatim otpuštanjem pritiska, i tako pet ciklusa. Sud je zagrejan do 45°C. Uz pompoć šprica je dodat rastvor [(R, R)-
MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4-u dezokisigenovanom metanolu (15ml). Sud je ponovo ispran vodonikom tri puta, a onda podvrgnut pritisku između do 65 psi uz mešanje. Periodično, vodonik je dodat kako bi se pritisak održao između 50 i 60psi. Uzimanje vodonika je prekinuto nakon 4 sata, pa je nakon 1 sata sud ohlađen do sobne tempreture. Pritisak je oslobođen, smeša prebačena u balon i rastvarač uklonjen u vakuumu ako bi se dobio proizvod. Mala količina uzorka je odvojena i konvertovana u metil (S)-3-cijano-5-
U staklenu oblogu je dodat etil 3-cijano-5-metilheks-3-enoat (polazna supstanca prethodno dobijena), metanol (l000ml) i voda (48mL). Kalijum hidroksid je dodat uz mešanje. Obloga je zatim stavljena u sud od 600mL PARR za hidrogenaciju. Sud je ispran azotom, pa zatim vodonikom i to naizmeničnim podvrgavanjem pritisku od 60psi, a zatim otpuštanjem pritiska, i tako pet ciklusa. Sud je zagrejan do 55°C. Uz pompoć šprica je dodat rastvor [(R, R)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4- u dezokisigenovanom metanolu (18 mg u 20ml). Sud je ponovo ispran vodonikom i podvrgnut pritisku do 65 psi uz mešanje. Periodično, vodonik je dodat kako bi se pritisak održao između 50 i 60psi. Uzimanje vodonika je prekinuto nakon 5 sati. Posle dodatnog sata, smeša je ohlađena do sobne temprature, pa je pritisak je oslobođen. Smeša prebačena u balon i rastvarač uklonjen u vakuumu ako bi se dobio proizvod. Mala količina uzorka je odvojena i konvertovana u (S)-3-cijano-5-metilkapronsku kislelinu,
reakcijom sa 1N hlorovodoničnom kiselinom. GC analiza pokazuje 98. 7% konverzije u traženu cijano alkalnu so sa 96. 6% e. e S izomera.
A Reakcija se odvija u 50mL mikro reaktoru sa injekcionim septumom i ventilom. Mikroreaktor je korišćen u kombinaciji sa staklenom oblogom. Metanol je dezoksigenovan u 4 ciklusa naizmeničnog pražnjenja i punjenja azotom, uz mešanje. Obloga je napunjena etil 3-cijano-5-metilheks-3-enoatom, a magnetna mešalica je stavljena u mikro reaktor pa je mikroreaktor onda sklopljen. Struja vodonika je uspostavljena u 3 ciklusa punjenja i suda vodonikom i oslobađanjem pritiska. Metanol (4ml) je dodat, pa je sud postavljen u uljano kupatilo na mešalici uz zagrevanje na 60°C i omogućeno je da dođe do termalne ekvilibracije (unutrašnja temperatura ~ 45°C). Mala Schlenk-ova cev je napunjena sa [(R, R)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4-, a atmosfera azota je uspostavljena pomiču 4 ciklusa naizmeničnog pražnjenja i punjenja azotom.
Katalizator je rastvoren u metanolu i to tako da daje rastvor koji sadrži 1. 2mg katalizatora u 1 ml rastvarača. Jedan mililitar rastvora katalizatora je dodat putem šprica u mikro reaktor. Sud je opet ispran podvrgavanjem pritisku vodonika do 60psi i oslobađanjem pritiska još 4 ciklusa. Sud je podvrgnut pritisku od 60psi i mešan do momenta kad je procenjeno daje uzimanje vodonika prestalo (~3 sata). Reaktor je uklonjen iz uljanog
kupatila i ostavljen da se ohladi. Pritisak je oslobođen i rastvarač uklonjen u vakuumu.
GC analiza pokazuje 99% konverzije, 22. 7% e. e. (R).
B. Sledeći opšti postupak Primera 3, 1, 200mg (1. 190mmol) mtil 3-cijano-5-metilheks-3-enoata je rastvoreno u 3 ml metanola i reagovalo sa gasnim vodonikom (60psi) u prisustvu 43 mg (O. Oćmmol) [(R, R)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4-kako bi se dobilo 10% konverzije u metil 3-cijano-5-metilheksanoat sa 33% e. e. (R).
PRIMER 4 Sinteza Pregabalina
A. Konverzija kalijumove soli (S)-3-cijano-5-metilkapronske kiseline u pregabalin
Kalijumova so S-cijano kiseline (dobijeno po postupku opisanom u Primeru 2B, 94. 9% S-izomer, 8. 0g, 41. 4mmol), zajedno sa kalijum hidroksidom (91% ljuspast,
44. 0mg ukupno, 40. 0mg neto, 0. 7mmol), vodom i 2B EtOH (npr. denaturisan toluenom)(10ml) stavljena je uvParr sud koji sadrži sunđerasti nikl katalizator (A-7000, Activated Metals and Chemicals, Ine., P. O. Box 4130, Serverville, TN 37864, 5g, nakvašen vodom). Smeša je mućkana preko noći, na PARR mućkalici, pod pritiskom vodonika od 50psi, na sobnoj temperturi.
Smeša je pro filtrirana kroz sloj Supercel-a. Kolač je ispran vodom (70ml) i 7R EtOH(7ml). Kombinovani filtratje pomešan sa glacijalnom sirćetnom kiselinom (2. 4ml, 2. 5g, 41. 6mmol) i zagrevan na 70°C, 30 minuta. Smeša je ohlađena do 0°C i čvrsti ostatak prikupkljen filtracijom, ispran izopropanolom (50ml) i osušen pri čemu se dobija 3. 2g proizvoda (20mmol, 49% prinosa). HPLC analiza ovog materijala pokazuje 99. 7% (oblast ispod krive) 3-izobutil GABA. Analiza enantiomera (EIPLC) pokazuje 3-izobutil GABA kao smešu izomera: 97. 82% traženog S-izomera (pregabalin) i 2. 18% ne željenog R-izomera.
B. Konverzija /m’-butilamonijumove soli (S)-3-cijano-5-metilkapronske kiseline u pregabalin
U PARR sud sa sunđerastim nikl katalizatorom (A-7000, 5g, nakvašen vodom) dodat je terc-butil amonijumova so S-cijano kiseline (dobijene po postupku opisanom u Primeru “A, 97% S-izomera, 8. 0g, 35. 0mmol), kalijum hidroksid (91% Ijuspast, 2. 2g ukupno, 2. 0g neto, 35. 6 mmol), voda (15ml) i 2B EtOH (11 ml). Smeša je mućkana na PARR mućkalici pod pritiskom vodonika od 50psi, na sobnoj temperaturi, preko noći.
Smeša je profiltrirana kroz sloj Supercel-a. Kolač je ispran vodom (20ml) i 2B EtOH (etanol denaturisan to! uenom)(7ml). Kombinovani filtrat je pomešan sa glacijalnom sirćetnom kiselinom (4. 1 ml, 4. 3g, 71. 6mmol). Dobijeni rastvor je zagrejan do 70°C, a zatimostavljen da se polako hladi do sobne temperature. Reakciona smeša je onda mešana na 0°C do 5°C, 6 sati pa zatim profiltrirana. Čvrsti ostatak je ispran 1PA (50ml) i sušen 2 dana u vakuum sušnici kako bi se dobilo 3. 4g čvrste supstance (61. 0% ukupan prinos). HPLC analizom je identifikovan proizvod kao 97. 20% (površina ispod krive) 3-izobutil GABA, od kojih je 99. 92% traženi S-izomer (pregabalin).
Reakcioni sud pod pritiskom od 600ml je ispran argonom, pa je dodat terc-butil amonijum 3- cijano-5-metilheks-3-enoat (dobijen kao što je opisano u Primeru 1A 36g, 159. 1 mmol) i [(R, R)-MeDuPHOS]Rh(COD)BF4 (0. 054g, 0. 0894mmol). Reakcioni sud je ispran argonom pod pritiskom (30x50psi). U reaktor od l000ml je dodato 360ml metanola. Metanol je ispran argonom pod pritiskom (3x50 psi). Metanol je zatim prebačen u reakcioni sud koji sadrži substrat i katalizator. Rastvor je ispran argonom pod pritiskom (3x50 psi), pa je reaktor podvrgnut pritisku vodonika od 50psi i mešan preko noći na 27°C do 33°C. Prekinut je dovod vodonika i rastvor je ispran argonom. Rastvor je prebačen u sud koji sadrži rastvor kalijum hidroksida (91%, 10. 3g, l67mmol) u 90 ml vode. Rastvor je u vakuumu koncentrovan do oko 180ml. Koncentrovani rastvor je prebačen u reakcioni sud od 600ml pod pritiskom, koji sadrži sunđerasti nikl A-7000 (12g, 50% nakvašen vodom). Rastvor je ispran argonom (3x50psi), pa je reakcioni su podvrgnut pritisku vodonika od 50psi i mešan preko noći. Dovod vodonika je prekinut. Rastvor je isprean argonom i profiltriran. Kolač je ispran sa 90ml metanola. Filtrat je koncentrovan u vakuumu kako bi se uklonio metanol idodato je 72ml izopropil alkohola. Rastvor je zagrejan do 65°C. Dodata je glacijalna sirćetna kiselina (9. 4ml, 171 mol) i rastvor zagrejan do 73°C. Zatim je rastvor brzo ohlađen do 50°C, pa onda polako ohlađen do sobne temperature. Ostatak je ostavljen 3. 5 sata na 0°C - 5°C. Onda je profiltriran i
kolač ispranizopropil alkoholom. Čvrsti ostatak je osušen pod vakuumom na 45°C, pri čemu se dobilio I 8. 4g (73%) pregabalina u obliku bele čvrste supstance (99. 89% S).
Destilator od 170L, ispran je argonom i u njega je dodat terc-butil amonijum 3-cijano-5-metilheks-3-enoat (10kg, 44. 2mol dobijenog postupkom opisanom u Primeru 1A) i [(R, R)-MeDuPHOS]Rh(COD)BF4 (0. 015kg, 0. 0025mol). Reaktor je ispran argonom pod pritiskom (3x50psi). Reaktor je ispraženjen vakuumom, pa je u vakuumirani sud uveden argon. Sud je podvrgnut pritisku argona od 50psi, koji je zatim oslobođen. Ovo ispiranje je ponovljeno još dva puta. Dodat je metanol je u reakcioni sud koji sadrži substrat i katalizator. Rastvor je ispran argonom pod pritiskom (3x50 psi), pa je reaktor podvrgnut pritisku vodonika od 50 psi i mešan preko noći na 27°C do 33°C. Prekinut je dovod vodonika i rastvor je ispran argonom. Rastvor je filtriran u sud od 170L koji sadrži rastvor kalijum hidroksida (91%, 2. 9kg, 46. 4mmol) u 25L vode. Sa 51 metanola oprani su dovodne cevi. Rastvor je koncentrovan do zapremine od oko 50-360L, vakuum destilacijom. Koncentrovani rastvor je prebačen u reakcioni sud od 170L, koji sadrži sunđerasti nikl A-7000 (5kg, 50% nakvašen vodom). Rastvor je ispran azotom(3x50psi). Onda je reakcioni su podvrgnut pritisku vodonika od 50psi i mešan preko noći. Dovod vodonika je prekinut, pa je rastvor isprean azotom. Rastvor je profitriran u destilator od 170L, pa su filer i cevi isprane sa 30L metanola. Filtrat je koncentrovan destilacijom u vakuumu do zapremine od oko 25 do 35L, pa dodato 30L izopropil alkohola. Rastvor je koncentrovan vakuum destilacijom do zapremine od oko I8L. Dodat je izopropil alkohol (20L) i voda(5L), pa rastvor zagrejan do 60°C-65°C. Onda je dodata glacijalna sirćetna kiselina (2. 9kg, 47. 7mol) i rastvor zagrevan do refluksovanja. Dodata je voda (8L) kako bi se dobio rastvor. Rastvor je brzo ohlađen do 50°C, pa onda u periodu od 5. 5 sati ohlađen do -5°C±5°C. Smeša je čuvana oko 1 Osati na -5°C±5°C, zatim profiltrirana i isprana izopropil alkoholom (10L). Kolač mokar od rastvarača je prebačen u destilator od 170L, gde je dodata voda (20L) i izopropil alkohol (40L). Smeša je zagrevana do refluksovanja, pri čemu se dobija providan rastvor, koji profiltriran u reaktor od 170L. Rastvor je brzo ohlađen do 50°C, pa zatim ohlađen do -5°C±5°C u periodu od oko 3. 5sata. Smeša je oko 16 sati čuvana na -5°C±5°C. Čvrsti ostatak je profitriran i ispran izopropil alkoholom (10L). Zatim je sušen 3 dana u
vakuumu na 45°C, pri čemu se dobija 4. 0kg (57%) pregabalina u obliku bele čvrste suspstance (99. 84%S).
A. Slobodna kapronska kiselina je rastovrena u metanolu i u rastvor je dodat hiralni katalizator. Smeša je mućkana 19 sati na 24°C pod pritiskom vodonika od 50psi. Uzorak je analiziran protonskom NMR i određeno je daje 24% rekacije gotovo, sa cijano kapronskom kiselinom koja sadrži 95% e. e (S).
Dodat je 1 ekvivalent (0. 18ml)trietilamina, pa je rakciona smeša mućkana još 5 sati (24°C, 50psi). Reakciona smeša je profiltrirana i rastvarač uklonjen uparavanjem. Proizvod je analiziran protonskom NMR i određeno je da sadrži oko 43% traženog (S)-3-cijano-5-metilkapronske kiseline sa 95% e. e. s-enantiomera.
B. Nakon pretodno opisane procedure sledi reakcija 250mg (1, 634mmol) 3-cijano-5-metilheks-3-enske kiseline sa vodonikom (50psi) u prisustvu 8 mg (0. 01634mmol) i [(R, R)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4- i 0. 023ml(0. 1634mmol; 0. 1 ekv) trietilamina u 5 ml metanola na 24°C u trajanju od 40sati. Reakciona smeša je filtrirana, rastvarač uklonjen uparavanjem i pokazano je za proizvod analizom protonske NMR da je 71% (S)-3-cijano-5-metilkapronske kiseline sa 84% e. e. za S enantiomer.
C. Prethodno opisana procedura je ponovljena, osim što nije dodata baza u reakcionu smeš. Proizvod je analiziran proton NMR-om koji je pokazao daje 26%, (S)-3-cijano-5-metilkapronske kiselina sa 91% e. e. za S-enantiomer.
D. Po prethodnoj proceduri je reagovalo 200mg (1. 307mmol) 3-cijano-5-metilheks-3-enske kiseline sa vodonikom (50psi, 100 sati) u prisustvu 10 mg
(0. 01307mmol) i [(S, S)-MeDuPHOS]Rh(COD)+BF4-, Proizvod je analiziran proton NMr-om i odrđeno je daje proizvod 82% (S)-3-cijano-5-metilkapronske kiseline sa 56% e. e. za S-enantiomer.
E. Postupak Primera 5Dje ponovljen, sa razlikom stoje dodat O. lekv. (0. 02ml, 0. 1307mmol) trietilamina u reakcionu smešu. Reakcija je zaustavljena posle 16 sati i pokazano za proizvod daje 86%(S)-3-cijano-5-metilkapronska kiselina sa 68% e. e. za S-enantiomer.
F. Postupak primera 5E je ponovljen, sa razlikom što je dodat 1 ekv. (0. 18ml,
1. 307mmol) trietilamina u reakcionu smešu i reakcija je prekinuta posle 16 sati. Proton NMR je pokazao daje proizvod 92% konvertovan u (S)-3-cijano-5-metilkapornsku kiselinu sa 56% e. e. za S-enantiomer.
G. Sledeći opšte postupke prethodno opisane, 250mg (1. 634mmol) 3-cijano-5-metilheks-3-enske kiseline je reagovalo sa vodonikom (50psi, 16 sati, 24°C) u prisustvu 12 mg (0. 01634mmol) i [(R, R)-IPAMP]Rh(COD)+BF4- u metanolu (1 Omi) pri čemu se dobija 51% 3-cijano-5-metilkapronske kiseline sa 72% e. e. za R-enantiomer.
PR1MER6
Rekristalizacija Pregabalina
Čvrsti pregabalin (117kg, 735mol) koji sadrži 0. 6% (R)-enatiomera kombinovan je sa vodom (550L, 4. 7L/kg pregabalina) i izopropil alkoholom (1100L, 9. 4L/kg pregabalina). Smeša je zagrevana kako bi se čvrsta supstanca rastvorila (oko 75°C±5°C), profiltrirana vruća i ohlađena do 0°C±5°C radi kristalizacije proizvoda. Čvrsti ostatak je
prikupljen centrifugiranjem i ispran izopropil alkoholom. Vlažna čvrsta supstance je osušena u vakuumu na35°C-45°C i zatim samlevenapri čemu je dobijeno 91. 8kg (78. 5%) pregabalina u obliku bele kristalne supstance. Odnos enantiomera je 99. 94% (S)-enantiomer (pregabalin) i 0. 06% (R) enantiomer.
Pronalazak i način i postupak dobijanja i korišćenja je opisan na potpun, jasan, sažet i egzaktan način, kako bi zainteresovani svaki prosečan stručnjak mogao napraviti i koristiti isti. Treba napomenuti da su prethodno opisana preferirana dobijanja ovog pronalaska i da su modifikacije moguće bez udaljavanja od predmeta ovog izuma kao što je predstavljeno u zahtevima. Posebno treba naglasiti i izdvojiti predmet zaštite ovog pronalaska, tako da sledeći zahtevi zaokružavaju ovu specifikaciju.
Claims (26)
1.Postupak za dobijanje derivata (S) -3-cijano-5-metikapronske kiseline, formule pri čemu: X je CO2H ili C02~Y, gde je Y kation; i koji je, naznačen time, što obuhvata asimetričnu katalitičku hidrogenaciju alkanaformule u prisustvu hiralnih katalizatora.
2. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što X je CO2-Y.
3. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što je hiralni katalizator kompleksrodijuma sa (R, R)-DuPHOS ligandom formule gde R je alkil.
4. Postupak prema Zahtevu 3, naznačen time što je katlizator[Rh(ligand)(COD)]BF4.
5. Postupak prema Zahtevu 3, naznačen time što R je metil ili etil.
6. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, stoje alken E izomer ili Z izomer ilismeša ovih geometrijskih izomera.
7. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, stoje kation alkalni metal ili metalalkalnih zemalja.
8. Postupak prema zahtevu 7, naznačen time, stoje alkalni metakkalijum.
9. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, stoje kation so primarnog amina ili sosekundarnog amina.
10. Postupak prema zahtevu 9, naznačen time, stoje amin: terc-butilamin.
11. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što obuhvata konverziju karboksilnogestra formule gde R1 je alkilu karboksilatnu so formule gde Y je kation.
12. Postupak prema Zahtevu 11, naznačenn time, što R1 je etil.
13. Postupak prema Zahtevu 11, naznačen time, što je karboksilatna so izolovana prehidrogenacije.
14. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je karboksilatna so dobijena in situpre hidrogenacije.
15. Postupak prema Zahtevu 8, naznačen time, što zakiseljavanjem karboksilatne soli(S)-3-cijano-5-metilkapronske kiseline nastaje (S)-3-cijano-5-metilkapronska kiselina.
16. Jedinjenje formule, naznačeno time, što X je CO2H ili CO2Y, pri čemu Y je kation.
17. Jedinjenje formule naznačeno time, što R1 je alkil.
18. Postupak za dobijanje jedinjenja formule gde R1 je alkil i koji je, naznačen time, što obuhvata asimetričnu katalitičku hidrogenaciju alkenaformule u prisustvu hiralnog katalizatora.
19. Postupak prema zahtevu 18, naznačen time stoje katalizator kompleks rodijumasa (S, S)-DuPHOS Ugandom, formule gde je R, alkil.
20. Postupak prema Zahtevu 19, naznačen time, stoje hiralni katalizator[Rh(ligand)(COD)]BF4.
21. Postupak prema zahtevu 19, naznačen time, što je R: metil ili etil.
22. Postupak prema Zahtevu 21, naznačen time, stoje R1: etil.
23. Postupak prema Zahtevu I, naznačen time, stoje kation Y odabran iz grupe kojase sastoji od H+, soli dobijenih reakcijom sa protonovanim primarnim ili sekundarnimaminom, metalom alkalnih zemalja i alkalnim metalom.
24. Jedinjenje formule, naznačeno time, što e Y: kation.
25. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što oduhvata redukciju cijano grupedo amino grupe, i kad Y je sve osim H+, protonizacija u reakciji sa kiselinom dajepregabalin.
26. Postupak dobijanja pregabalina, naznačen time, što obuhvata asimetričnuhidrogenaciju gde Y je kation, uprisustvu hiralnog katalizatora, a zatim redukciju cijano grupe iprotonizaciju do slobodne kiseline. APSTRAKT Ovaj pronalazak se odnosi na postupak dobijanja (S)-(+)-3-(aminometil)-5-metilkapronske kiseline (pregabalin) ili njenih soli putem sinteze asimetričnehidrogenacije. Pregabalin se koristi u lečenju i za prevenciju konvulzionih oboljenja, bolai psihotičnih oboljenja. Ovaj pronalazak takođe se odnosi na intermedijere koji su korisniu sintezi pregabalina
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17835900P | 2000-01-27 | 2000-01-27 | |
| US19042700P | 2000-03-17 | 2000-03-17 | |
| PCT/IB2001/000024 WO2001055090A1 (en) | 2000-01-27 | 2001-01-11 | Asymmetric synthesis of pregabalin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ME00921B true ME00921B (me) | 2012-06-20 |
Family
ID=26874236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2008-447A ME00921B (me) | 2000-01-27 | 2001-01-11 | Asimetrična sinteza pregabalina |
Country Status (50)
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL189872B1 (pl) | 1996-07-24 | 2005-10-31 | Warner Lambert Co | Zastosowanie izobutylogaby i jej pochodnych do wytwarzania leku do leczenia bólu |
| BRPI0107863B8 (pt) * | 2000-01-27 | 2017-04-25 | Warner-Lambert Company | método para preparar um derivado do ácido (s)-3- ciano-5-metilhexanoico, composto intermediário, seu método de preparação e método para preparar a pregabalina |
| US6687187B2 (en) * | 2000-08-11 | 2004-02-03 | Phonak Ag | Method for directional location and locating system |
| EP1543831A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-06-22 | Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke | Pregabalin composition |
| ES2292107T3 (es) * | 2004-03-12 | 2008-03-01 | Warner-Lambert Company Llc | Ligandos de bifosfina simetricos en c1 y su uso en la sintesis asimetrica de pregabalina. |
| UA82292C2 (uk) * | 2004-04-14 | 2008-03-25 | Пфайзер Продактс Инк. | Спосіб стереоселективного біоперетворення аліфатичних динітрилів в ціанокарбонові кислоти (варіанти) |
| HRP20100054T1 (hr) * | 2004-06-21 | 2010-05-31 | Warner-Lambert Company Llc | Dobivanje pregabalina i njemu sličnih spojeva |
| CN101160281A (zh) | 2005-04-06 | 2008-04-09 | 特瓦制药工业有限公司 | 结晶形态的普瑞巴林 |
| EP1768950A2 (en) * | 2005-04-11 | 2007-04-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for making (s)-pregabalin |
| US7488846B2 (en) | 2005-04-11 | 2009-02-10 | Teva Pharmaceuical Industries Ltd. | Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof |
| DE602006017995D1 (de) * | 2005-05-10 | 2010-12-16 | Teva Pharma | Verfahren zur herstellung von pregabalin und salzen daraus |
| WO2006122255A1 (en) | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pregabalin free of isobutylglutaric acid and a process for preparation thereof |
| US20070043241A1 (en) | 2005-05-10 | 2007-02-22 | Lilach Hedvati | Optical resolution of 3-carbamoylmethyl-5-methylhexanoic acid |
| US20060270871A1 (en) * | 2005-05-30 | 2006-11-30 | Khanduri Chandra H | Polymorphic form i of pregabalin and processes for its preparation |
| CN100410242C (zh) * | 2005-06-23 | 2008-08-13 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 普瑞巴林中间体及其制备方法 |
| ES2398579T3 (es) | 2005-09-19 | 2013-03-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Una síntesis asimétrica de ácido (S)-(+)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico |
| NL2000281C2 (nl) * | 2005-11-02 | 2007-08-07 | Pfizer Prod Inc | Vaste farmaceutische samenstellingen die pregabaline bevatten. |
| EP1904486A2 (en) * | 2006-04-24 | 2008-04-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Processes for the synthesis of 3-isobutylglutaric acid |
| WO2007139933A2 (en) | 2006-05-24 | 2007-12-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the preparation of r-(+)-3-(carbamoyl methyl)-5-methylhexanoic acid and salts thereof |
| EP1912931A2 (en) * | 2006-05-31 | 2008-04-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of (s)-pregabalin-nitrile |
| US20080026433A1 (en) * | 2006-05-31 | 2008-01-31 | Lilach Hedvati | Use of enzymatic resolution for the preparation of intermediates of pregabalin |
| EP1903027A1 (en) | 2006-09-13 | 2008-03-26 | Novartis AG | Process for preparing biaryl substituted 4-amino-butyric acid or derivatives thereof and their use in the production of NEP inhibitors |
| KR101036536B1 (ko) * | 2007-03-22 | 2011-05-24 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | (ｓ)-(+)-3-(아미노메틸)-5-메틸 헥산산의 합성 |
| WO2009001372A2 (en) | 2007-06-25 | 2008-12-31 | Manne Satyanarayana Reddy | A novel process for the preparation of pregabalin |
| KR100846419B1 (ko) * | 2007-08-10 | 2008-07-15 | 한국과학기술원 | 프레가발린의 신규한 제조 방법 |
| KR20090101462A (ko) * | 2007-10-03 | 2009-09-28 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 프레가발린-4-엘리미네이트, 프레가발린 5-엘리미네이트, 기준 마커 및 표준물로서의 이들의 용도, 및 이들을 낮은 수준으로 함유하는 프레가발린의 제조 방법 |
| EP2053040A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-29 | Chemo Ibérica, S.A. | Pregabalin intermediates and process for preparing them and Pregabalin |
| EP2225199A2 (en) * | 2007-12-18 | 2010-09-08 | Watson Pharma Private Limited | Improved process for the preparation of (s)-pregabalin |
| CN101965328A (zh) * | 2007-12-26 | 2011-02-02 | 基因里克斯(英国)有限公司 | 普瑞巴林的制备方法 |
| KR20100110863A (ko) * | 2008-01-10 | 2010-10-13 | 스미또모 가가꾸 가부시키가이샤 | 시클로프로판카르복실산 화합물의 제조 방법 및 그의 중간체 |
| EP2110372A1 (en) | 2008-04-16 | 2009-10-21 | Chemo Ibérica, S.A. | Intermediates for the preparation of Pregabalin and process for their preparation |
| SG157299A1 (en) | 2008-05-09 | 2009-12-29 | Agency Science Tech & Res | Diagnosis and treatment of kawasaki disease |
| EP2294207B1 (en) | 2008-05-21 | 2012-09-26 | Sandoz AG | Process for the stereoselective enzymatic hydrolysis of 5-methyl-3-nitromethyl-hexanoic acid ester |
| EP2297090A1 (en) * | 2008-06-23 | 2011-03-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stereoselective enzymatic synthesis of (s) or (r)-iso-butyl-glutaric ester |
| WO2010070593A2 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | Malonate esters |
| CN101987826A (zh) * | 2009-08-04 | 2011-03-23 | 铜陵凯顺生物科技有限公司 | 一种(3s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的合成方法 |
| WO2011141923A2 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Lupin Limited | Improved synthesis of optically pure (s) - 3-cyano-5-methyl-hexanoic acid alkyl ester, an intermediate of (s)- pregabalin |
| US8212072B2 (en) | 2010-08-13 | 2012-07-03 | Divi's Laboratories, Ltd. | Process for the preparation of pregabalin |
| WO2012025861A1 (en) | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Pfizer Manufacturing Ireland | Process for the preparation of ( s ) - 3 - cyano - 5 - methylhexanoic acid derivatives adn of pregabalin |
| CN102464594B (zh) * | 2010-11-17 | 2014-06-25 | 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 | 普瑞巴林的中间体化合物的制备方法 |
| US9422230B2 (en) | 2013-05-09 | 2016-08-23 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the preparation of an anticonvulsant agent pregabalin hydrochloride |
| WO2016075082A1 (en) | 2014-11-10 | 2016-05-19 | Sandoz Ag | Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam |
| WO2017019791A1 (en) | 2015-07-27 | 2017-02-02 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Synthesis of (s)-pregabalin |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS588390B2 (ja) * | 1978-05-23 | 1983-02-15 | 住友化学工業株式会社 | 光学活性ω↓−シアノ↓−α↓−アシルアミノ酸誘導体の製造法 |
| US4939288A (en) * | 1989-01-23 | 1990-07-03 | Monsanto Company | Method of preparing (R)-succinic acid derivatives |
| US6197819B1 (en) | 1990-11-27 | 2001-03-06 | Northwestern University | Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers |
| US5171892A (en) | 1991-07-02 | 1992-12-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Chiral phospholanes via chiral 1,4-diol cyclic sulfates |
| US5616793A (en) | 1995-06-02 | 1997-04-01 | Warner-Lambert Company | Methods of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
| US5637767A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-10 | Warner-Lambert Company | Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
| US5840965A (en) * | 1996-06-24 | 1998-11-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for the production of purified telephthalic acid |
| PL189872B1 (pl) | 1996-07-24 | 2005-10-31 | Warner Lambert Co | Zastosowanie izobutylogaby i jej pochodnych do wytwarzania leku do leczenia bólu |
| US6127418A (en) | 1997-08-20 | 2000-10-03 | Warner-Lambert Company | GABA analogs to prevent and treat gastrointestinal damage |
| JP2002508345A (ja) | 1997-12-17 | 2002-03-19 | カイロテック・テクノロジー・リミテッド | 不斉水素化 |
| WO1999052852A1 (en) | 1998-04-09 | 1999-10-21 | Chirotech Technology Limited | Asymmetric hydrogenation |
| BRPI0107863B8 (pt) * | 2000-01-27 | 2017-04-25 | Warner-Lambert Company | método para preparar um derivado do ácido (s)-3- ciano-5-metilhexanoico, composto intermediário, seu método de preparação e método para preparar a pregabalina |
-
2001
- 2001-01-11 BR BRPI0107863A patent/BRPI0107863B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 ES ES01900035T patent/ES2219493T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-11 JP JP2001555033A patent/JP4235384B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 KR KR1020027009629A patent/KR100549748B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 WO PCT/IB2001/000024 patent/WO2001055090A1/en not_active Ceased
- 2001-01-11 CA CA002396090A patent/CA2396090C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 EE EEP200200403A patent/EE05216B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 PL PL357077A patent/PL203985B1/pl unknown
- 2001-01-11 EA EA200200642A patent/EA004934B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 GE GEAP20016551A patent/GEP20043236B/en unknown
- 2001-01-11 AU AU22138/01A patent/AU777046B2/en not_active Ceased
- 2001-01-11 TR TR2004/00953T patent/TR200400953T4/xx unknown
- 2001-01-11 PT PT01900035T patent/PT1250311E/pt unknown
- 2001-01-11 SI SI200130109T patent/SI1250311T1/xx unknown
- 2001-01-11 HU HU0204307A patent/HU228815B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 NZ NZ519551A patent/NZ519551A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 DE DE60102356T patent/DE60102356T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-11 RS YU56202A patent/RS50257B/sr unknown
- 2001-01-11 DK DK01900035T patent/DK1250311T3/da active
- 2001-01-11 ME MEP-2008-447A patent/ME00921B/me unknown
- 2001-01-11 MX MXPA02007307A patent/MXPA02007307A/es active IP Right Grant
- 2001-01-11 CZ CZ20022520A patent/CZ302838B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 IL IL15063301A patent/IL150633A0/xx unknown
- 2001-01-11 DZ DZ013268A patent/DZ3268A1/fr active
- 2001-01-11 SK SK1078-2002A patent/SK287303B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 AT AT01900035T patent/ATE261930T1/de active
- 2001-01-11 CN CNB018041701A patent/CN1210253C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 HR HR20020627A patent/HRP20020627B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 EP EP01900035A patent/EP1250311B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-11 AP APAP/P/2002/002588A patent/AP1438A/en active
- 2001-01-11 US US10/182,656 patent/US6891059B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-11 OA OA1200200227A patent/OA12167A/en unknown
- 2001-01-19 TW TW090101221A patent/TWI288128B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-01-23 MY MYPI20010329A patent/MY127152A/en unknown
- 2001-01-23 PA PA20018510501A patent/PA8510501A1/es unknown
- 2001-01-24 CO CO01005266A patent/CO5251411A1/es active IP Right Grant
- 2001-01-24 EG EG20010073A patent/EG24138A/xx active
- 2001-01-24 HN HN2001000010A patent/HN2001000010A/es unknown
- 2001-01-24 PE PE2001000078A patent/PE20011063A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-25 AR ARP010100316A patent/AR028499A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-26 SV SV2001000295A patent/SV2002000295A/es active IP Right Grant
- 2001-01-26 TN TNTNSN01016A patent/TNSN01016A1/fr unknown
- 2001-11-01 UA UA2002065143A patent/UA75584C2/uk unknown
-
2002
- 2002-06-19 IS IS6430A patent/IS2038B/is unknown
- 2002-06-19 CU CU20020122A patent/CU23221A3/es unknown
- 2002-06-20 BG BG106849A patent/BG65560B1/bg unknown
- 2002-07-08 IL IL150633A patent/IL150633A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-16 CR CR6703A patent/CR6703A/es unknown
- 2002-07-23 MA MA26738A patent/MA26869A1/fr unknown
- 2002-07-26 NO NO20023582A patent/NO327958B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-12-20 CY CY2004011C patent/CY2004011I1/el unknown
-
2008
- 2008-09-30 JP JP2008254068A patent/JP4886753B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ME00921B (me) | Asimetrična sinteza pregabalina | |
| RS56202B1 (sr) | Kombinacija dva antivirotika za lečenje hepatitisa c | |
| CA2681313C (en) | Synthesis of (s)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methyl hexanoic acid | |
| EP2046728A1 (en) | Process for preparing pregabalin and its opposite enantiomer | |
| US20100286442A1 (en) | Novel method for preparing pregabalin | |
| CN101952242A (zh) | 肾素抑制剂的汇集合成和其中有用的中间产物 | |
| JP4211484B2 (ja) | 光学活性ナフチルアルコール類、その製造方法およびその中間体 | |
| JPH11246501A (ja) | 光学活性カルボン酸アミド類の製造方法 |