RS56312B1 - Ariltriazoloni spojeni sa bis-arilom i njihova upotreba - Google Patents

Ariltriazoloni spojeni sa bis-arilom i njihova upotreba

Info

Publication number
RS56312B1
RS56312B1 RS20170751A RSP20170751A RS56312B1 RS 56312 B1 RS56312 B1 RS 56312B1 RS 20170751 A RS20170751 A RS 20170751A RS P20170751 A RSP20170751 A RS P20170751A RS 56312 B1 RS56312 B1 RS 56312B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
compound
denotes
methyl
group
Prior art date
Application number
RS20170751A
Other languages
English (en)
Inventor
Chantal Fürstner
Joerg Keldenich
Martina Delbeck
Peter Kolkhof
Axel Kretschmer
Ingo Pluschkell
Elisabeth Pook
Carsten Schmeck
Hubert Trübel
Original Assignee
Bayer Ip Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ip Gmbh filed Critical Bayer Ip Gmbh
Publication of RS56312B1 publication Critical patent/RS56312B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
[0001] Ova se prijava odnosi na nov kombinovan bis-aril 5-aril-1,2,4-triazolon derivat, postupke za njihovu pripremu, njihovu upotrebu samu ili u kombinaciji za lečenje i /ili sprečavanje bolesti i njihovu upotrebu za pripremu lekova za lečenje i/ili sprečavanje bolesti, psebno za lečenje i/ili sprečavanje kardiovaskularnih bolesti.
[0002] Tečni sadržaj ljudskog tela podleže različitim mehanizmima fiziološke kontrole projektovanim da se sačuva konstantnim (zapreminska homeostaza). Pri tom se zapremina punjenja vaskularnog sistema kao i osmolarnost krvne plazme neprestano registruje od strane odgovarajućih senzora (baroreceptori i osmoreceptori). Informacije koje daju ovi senzori nadležnim centrima u mozgu, regulišu navike pijenja i preko humoralnih i neuronskih signala upravljaju izbacivanjem tečnosti preko bubrega. Centralni značaj pri tom ima peptidni hormon vazopresin [Schrier R.W., Abraham, W.T., New Engl. J. Med.341, 577-585 (1999)].
[0003] Vazopresin se proizvodi u specijalizovanim endokrinim neuronima u Nucleus supraopticus i N. paraventricularis u zidu treće ventrikule (hipotalamus) i transportuje odatle duž njihovih aksona u zadnji deo hipofize (neurohipofiza). Zatim se hormon zavisno od stimulusa ispušta u krvotok. Gubitak dela krvi, na primer zbog akutnog krvarenja, jakog znojenja, duge žeđi ili dijaree, je stimulus za pojačano izlučivanje ovog hormona. Suprotno tome se izlučivanje vazopresina blokira povećanjem intravazalnog volumena, npr. zbog povećane hidracije.
[0004] Vazopresin ispoljava svoje dejstvo uglavnom pregko vezivanja na tri receptora, koji se klasifikuju kao receptori V1a, V1b i V2 i pripadaju familiji receptora spojenih na G proteine. V1a receptori se nalaze uglavnom na ćelijama vaskularne glatke muskulature.
Njihova aktivacija prouzrokuje vazokonstrikciju, čime se povećavaju periferna otpornost i krvni pritisak. Pored toga, V1a receptori se takođe mogu pronaći u jetri.
V1b receptori (takođe se nazivaju V3 receptori) se mogu pronaći u centralnom nervnom sistemu. Zajedno sa hormonom koji otpušta kortikotropin (CRH) vazopresin reguliše bazalno i stresom izazvano lučenje adrenokortikotropen hormona (ACTH) preko V1b receptora. V2 receptori se nalaze u distalnom epitelu tubulusa i epitelu sabirnih vodova bubrega. Njihova aktivacija čini ove epitele propusnim za vodu. Ovaj fenomen je zasnovan na ugradnji akvaporina (specijalnih kanala za vodu) u luminalnu membranu ćelija epitela.
[0005] Koliko je važan vazopresin za ponovnu apsorpciju vode iz urina u bubregu, pokazuje klinička slika dijabetesa insipidusa usled nedostatka hormona - npr. prouzrokovan oštećenjem hipofize. Pacijenti koji boluju od ove bolesti, izlučuju i do 20 litara urina na 24 sata, ako im se hormon ne supstituiše. Ova količina odgovara prbiližno 10% primarnog urina. Zbog svog velikog značaja za ponovnu apsorpciju vode iz urina vazopresin je takođe poznat i kao antidiuretski hormon (ADH). Kao posledica, farmakološka inhibicija vazopresina/ADH dejstvo na V2 receptoru vodi povećanju urinarnog izlučivanja. Međutim, nasuprot dejstvu drugih diuretika (tiazidi i diuretici Henleove petlje) antagonisti V2 receptora prouzrokuju povećano izlučivanje vode bez značajnog povećanja izlučivanja elektrolita. Ovo znači da pomoću V2 antagonističnih lekova, volumenska homeostaza može biti obnovljena bez intervencije na homeostazi elektrolita. Samim tim, lekovi koji su V2 antagonistički aktivni, se čine pogodnim posebno za lečenje svih patoloških stanja povezanih sa preopterećenjem organizma vodom, a da paralelno ne dođe do adekvatnog povećanja elektrolita. Značajna abnormalnost elektrolita je kliničko hemijski merljiva kao hiponatremija (koncentracija natrijuma < 135 mmol/L); to je najvažnija abnormalnost elektrolita kod bolničkih pacijenata i ima učestalost od oko 5% odn.250.000 godišnje slučajeva samo u SAD. Sa padom koncentracije natrijuma u plazmi ispod 115 mmol/ L, preti opasnost od komtazonih stanja i smrti.
[0006] Prema osnovnom uzroku, razlikuje se hipovolemijska, euvolemijska i hipervolemijska hiponatremija. Klinički značajni su oblici hipervolemije sa edemima. Tipični primeri su sindrom neodgovarajućeg izlučivanja ADH/vazopresina (SIAD) (npr. posle traumatske povrede lobanje i mozga ili paraneoplazije kod karcinoma) i hipervolemijske hiponatremije kod ciroze jetre, različitih bolesti bubrega i insuficijencija srca [De Luca L. et al., Am. J. Cardiol. 96 (suppl.), 19L-23L (2005)]. Upravo kod pacijenata sa insuficijencijom srca uprkos relativnoj hiponatremiji i hipervolemiji često postoji povišen nivo vazopresina što se generalno smatra posledicom poremećene neurohumoralne regulacije insuficijencije srca [Francis GS et al., Circulation 82, 1724-1729 (1990)].
[0007] Poremećena neurohumoralna regulacija se u suštini manifestuje u povećanju simpatikotonusa i neodgovarajućoj aktivaciji sistema renin-angiotenzin-aldosteron. Dok je inhibicija ovih komponenata blokatorima beta receptora sa jedne strane i ACE inhibitorima odn. blokatorima receptora angiotenzina sa druge strane danas integralni deo farmakološkog tretmana insuficijencije srca, neodgovarajuće povećanje izlučivanja vazopresina se još uvek ne može adekvanto lečiti u poodmakloj insuficijenciji srca. Pored zadržavanja vode usled V2 receptora i sa tim povezanih neželjenih hemodinamičkih posledica u smislu povećanja naknadnog opterećenja i usled vazokonstrikcije pražnjenje leve ventrikule, pritisak u krvnim sudovima pluća i srčani puls trpe negativan uticaj. Pored toga, vazopresinu ima i direktan efekat na pospešivanje hipertrofije na srčanom mišiću zahvaljujući podacima dobijenim iz ogleda sa životinjama. Za razliku od dejstva na bubrege volumenske ekspanzije koja je posredovana aktivacijom V2 receptora, direktan efekat na srčani mišić se dobija aktiviranjem V1a receptora.
[0008] Iz ovih razloga, pogodnim za lečenje insuficijencije srca se čine supstance koje inhibiraju aktivnost vazopresina na V2 i/ili na V1a receptor. Pre svega jedinjenja sa kombinovanom aktivnošću na oba receptora vazopresina (V1a i V2) treba da obezbede i poželjna dejstva na bubreg i hemodinamička dejstva i da tako nude posebno idealan profil za lečenje pacijenata sa insuficijencijom srca. Dobijanje tako kombinovanih antagonista vazopresina takođe je opravdano, jer isključivo blokadom V2 receptora posredovano povlačenje volumena može dovesti do pobuđivanja osmoreceptora i do dodatnog kompenzatornog povećanja lučenja vazopresina. Ovim bi - u slučaju odsustva komponente blokade V1a receptora - štetna dejstva vazopresina, kao što je npr. vazokonstrikcija i hipertrofija srčanog mišića, još da se pojačaju [Saghi P. et al., Europ. Heart J.26, 538-543 (2005)].
[0009] Cilj ovog pronalaska je da se dobiju nova jedinjenja koja deluju kao jaki selektivni ili dualni antagonisti V1a/V2 receptora i koji su kao takvi pogodni za lečenje i/ili sprečavanje kardiovaskularnih bolesti.
[0010] U patentnim prijavama 0412 594-A2, WO 92/20662-A1 i US 2001/0020100-A1 su opisani 4-(bifenilalkil)-1,2,4-triazoloni sa angiotenzin II antagonizujućim dejstvom za lečenje kardiovaskularnih bolesti. U WO 99/31099-A1 se za različito supstituisane 1,2,4-triazolone traži zaštita za terapijski korisne antagoniste receptora integrina. Upotreba 5-aril-1,2,4-triazolona kao farmaceutskih supstanci sa neurozaštitnim dejstvom je opisana u WO 99/54315-A2, a u WO 2006/117657-A1 su opisani derivati 4,5-diariltriazolona kao antiinflamatorni agensi. U WO 2006/078698-A1 se traži zaštita za različita heterociklična jedinjenja kao što su inhibitori tirozin fosfataze za lečenje dijabetesa. U WO 2005/105779-A1 A1 su opisani 3-heterociklil-4-feniltriazoli kao inhibitori V1A receptora vazopresina, i u WO 2007/134862-A1 su amidno vezani 5-aril-1,2,4-triazoloni opisani kao antagonisti vazopresina. Iz WO 00/58306-A1 i WO 00/68227-A1 heterociklično supstituisani benzoilpirazoli i izoksazoli kao herbicidi.
Opisana su jedinjenja opšte formule (I)
u kojoj
R<1>
označava (C1-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil ili (C2-C6)-alkinil, koji mogu biti supstituisani jednostruko do trostruko, isto ili različito, sa ostacima izabranim iz niza fluor, hlor, cijano, trifluormetil, okso, hidroksi, difluormetoksi, trifluormetoksi, (C1-C4)-alkoksi, (C3-C7)-cikloalkil i alkil,
pri čemu (C3-C7)-cikloalkil može biti supstituisan maksimalno dvostruko, isto ili različito, sa ostacima izabranim iz niza fluor, trifluormetil, (C1-C4)-alkil, osko, hidroksi, trifluormetoksi i (C1-C4)-alkoksi
i
pri čemu fenil može biti supstituisan maksimalno trostruko, isto ili različito, sa ostacima izabranim iz niza halogen, cijano, nitro, difluormetil, trifluormetil, (C1-C4)-alkil, hidroksi, hidroksimetil, difluormetoksi, trifluormetoksi i (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkoksimetil, hidroksikarbonil, (C1-C4)-alkoksikarbonil, aminokarbonil, mono-(C1-C4)-alkilaminokarbonil i di-(C1-C4)-alkilaminokarbonil
ili
pri čemu (C3-C7)-cikloalkil može biti supstituisan jednostruko ili dvostruko, isto ili različito, sa ostacima izabranim iz niza fluor, trifluormetil, (C1-C4)-alkil, okso, hidroksi, trifluormetoksi i (C1-C4)-alkoksi,
Ar<1>
označava fenil, trienil ili furil, od kojih je svaki mono do trisupstituisan identičnim ili različitim radikalima izabranim iz niza halogen, cijano, nitro, difluormetil, trifluormetil, (C1-C4)-alkil, hidroksi, trifluormetoksi i (C1-C4)-alkoksi,
L<1>
označava grupu -CH2-, -C(=O)- ili -SO2-,
Q
označava prsten fenila, 5-člani heteroarilni prsten sa do tri prstenasta heteroatoma iz niza N, O i/ili S ili jednim 6-članim prstenom heteroarila sa do dva atoma prstena azota ili
R<2>
označava supstituent izabran iz niza fluor, hlor, brom, cijano, (C1-C4)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, fenil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, amino, aminokarbonilamino, (C1-C4)-alkilkarbonilamino, hidroksikarbonil, (C1-C4)-alkoksikarbonil, aminokarbonil i mono-(C1-C4)-alkilaminokarbonil,
pri čemu supstituent (C1-C4)-alkila može biti supstituisan sa hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, karbamoiloksi, hiodroksikarbonilom, (C1-C4)-alkokskarbonilom, aminokarbonilom, mono-(C1-C4)-alkilaminokarbonil ili di-(C1-C4)-alkilaminokarbonil ili do tri puta fluorom
i
pri čemu supstituent fenila može biti supstituisan fluorom, hlorom, cijanom, metilom, trifluormetilom ili metoksijem,
n
označava broj 0, 1 ili 2,
pri čemu u slučaju das se supstituent R<2>pojavljuje dva puta, njegovo značenje može biti isto ili različito,
L<2>
označava vezu, -O- ili grupu formule -(CR<3A>R<3B>)p-, gde
R<3A>označava vodonik, fluor ili metil,
R<3B>označava vodonik, fluor, (C1-C4)-alkil, hidroskikarbonil, (C1-C4)-alkoksikarbonil ili aminokarbonil,
pri čemu (C1-C4)-alkil može biti supstituisan sa hidroksi ili karbamoiloksi ili do tri puta fluorom,
ili
su R<3A>i R<3B>međusobno spojeni i zajedno čine -(CH2)r-most, gde
r označava broj 2, 3, 4 ili 5
i CH2grupa tog mosta može biti zamenjena za -O-,
i
p
označava broj 1 ili 2,
pri čemu u slučaju da se grupa -CR3AR3B- pojavljuje dva puta, pojedinačna značenja R3A i R3B mogu biti ista ili različita,
i
Ar<2>
označava fenil, naftil ili 5-člani do 10-člani heteroaril sa do tri prstenasta heteroatoma iz niza N, O i/ili S, od kojih je svaki mono do trisupstituisan identičnim ili različitim radikalima izabranim iz niza halogen, cijano, nitro, difluormetil, trifluormetil, (C1-C4)-alkil, hidroksi, difluormetoksi, trifluormetoksi i (C1-C4)-alkoksi,
kao i njegove soli, solvate i solvate soli.
[0011] Svi kasniji predmeti i varijantna rešenja koja nisu obuhvaćena patentnim zahtevima, se samo opisuju, ali ne kao deo pronalaska, čak i ako se pominju kao usklađeni sa ovim pronalaskom.
[0012] Jedinjenja prema ovom pronalasku su jedinjenja formule (I) i njihove soli, solvati i solvati soli, formulom (I) obuhvaćena jedinjenja u nastavku navedenih formula i njihove soli, solvati i solvati soli, kao i formulom (I) obuhvaćena, u nstavku kao primeri izvođenja navedena jedinjenja i njihove soli, solvati i solvati soli, ukoliko se kod formulom (I) obuhvaćenih, u nastavku navedenih jedinjenja već ne radi o solima, solvatima i solvatima soli.
[0013] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu u zavisnosti od svoje strukture da postoje u različitim stereoizomerskim oblicima, tj. u obliku konfiguracionih izomera ili eventualno i kao konformacioni izomeri (enantiomeri i/ili diastereomeri, uključujući one kod atropizomera). Ovaj pronalazak stoga obuhvata enantiomere i diastereomere i njihove odgovarajuće smeše. Iz takvih smeša enantiomera i/ili diastereomera se stereoizomerno ujednačeni sastojci mogu izolovati na poznat način; preferirano se za to koriste hromatografski postupci, posebno HPLC-hromatografija na ahiralnoj odn. hiralnoj fazi.
[0014] Ukoliko jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da postoje u tautomernim oblicima, ovaj pronalazak obuhvata sve tautomerne oblike.
[0015] Ovaj pronalazak obuhvata i sve pogodne izotopske varijante jedinjenja prema ovom pronalasku. Pod izotopskom varijantom jedinjenja prema ovom pronalasku se pri tom podrazumeva jedinjenje, u kojem je najmanje jedan atom unutar jedinjenja prema ovom pronalasku zamenjen drugim atomom istog rednog broja, ali sa atomskom masom različitom od uobičajene ili pretežno u prirodi postojeće atomske mase. Primeri izotopa, koji mogu da se inkorporiraju u jedinjenje prema ovom pronalasku, su izotopi vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora, hlora, broma i joda, poput<2>H (deuterijum),<3>H (tricijum),<13>C,<14>C,<15>N,<17>O,<18>O,<32>P,<33>P,<33>S,<34>S,<35>S,<36>S,<18>F,<36>Cl,<82>Br,<123>I,<124>I,<129>I i<131>I. Određene izotopske varijante jedinjenja prema ovom pronalasku, a posebno takve kod kojih su inkorporirani jedan ili više radioaktivnih izotopa, mogu da budu korisne na primer za pregled mehanizma delovanja ili raspodele aktivne supstance u telu; usled srazmerno lake proizvodnje i detekcije su za to posebno pogodna jedinjenja označena<3>H- ili<14>C-izotopima. Osim toga ugradnja izotopa, kao na primer deuterijuma, mogu dovesti do određenih terapijskih prednosti kao posledica veće metaboličke stabilnosti jedinjenja, kao što je na primer produženje vremena poluraspada u telu ili do smanjenja potrebne doze delovanja; takve modifikacije jedinjenja prema ovom pronalasku stoga po potrebi mogu da predstavljaju preferirani oblik izvođenja ovog pronalaska. Izotopske varijante jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se proizvedu prema opšteprihvaćenim, stručnjacima poznatim postupcima, na primer prema dole opisanim metodima i prema propisima datim u primerima izvođenja, tako što se pri tom koriste odgovarajuće izotopske modifikacije odgovarajućih reagenasa i/ili polaznih jedinjenja.
[0016] Kao soli su u sklopu ovog pronalaska preferirane fiziološki neškodljive soli jedinjenja prema ovom pronalasku. Obuhvaćene su i soli koje nisu pogone za same farmaceutske primene, koje se međutim mogu koristiti za izolaciju, čišćenje ili skladištenje jedinjenja prema ovom pronalasku.
[0017] Fiziološki neškodljive soli jedinjenja prema ovom pronalasku obuhvataju soli za dodavanje mineralnih kiselina, karbonskih kiselina i sulfonskih kiseline, npr. soli hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne, fosforne, metansulfonske kiseline, etansulfonske kiseline, toluolsulfonske kiseline, benzolsulfonske kiseline, nafthalindisulfonske kiseline, sirćetnen kiseline, trifluorsirćetne kiseline, Fiziološki neškodljive soli jedinjenja prema ovom pronalasku obuhvataju i soli standardnih baza, kao na primer i preferirano soli alkalnih metala (npr. soli natrijuma i kalijuma), zemno-alkalne soli (npr. soli kalcijuma i magnezijuma) i amonijumove soli, izvedene iz amonijaka ili organskih amina sa 1 do 16 atoma C, kao na primer i posebno etilamin, dietilamin, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, monoetanolamin, dietanolamin, trisetanolamin, dimetilaminoetanol, dietilaminoetanol, prokain, dicikloheksilamin, dibenzilamin, N-metilpiperidin, N-metilmorfolin, arginin, lizin, holin i 1,2-etilendiamin.
[0018] Solvatima se u sklopu pronalaska označavaju oblici jedinjenja prema ovom pronalasku koji u čvrstom ili tečnom stanju koordinacijom sa molekulima rastvarača stvaraju kompleks. Hidrati su specijalan oblik solvata, kod kojih se koordinacija vrši sa vodom. Kao solvati su u sklopu ovog pronalaska preferirani hidrati.
[0019] U sklopu ovog pronalaska supstituenti, ako nije drugačije navedeno, imaju sledeće značenje:
(C1-C6)-alkil i (C1-C4)-alkil u sklopu ovog pronalaska predstavljaju pravolančani ili razgranati alkilni ostatak sa 1 do 6 odn.1 do 4 atoma ugljenika. Preferiran je pravolančani ili razgranati alkilni ostatak sa 1 do 4 atoma ugljenika. Kao primer i preferirano treba pomenuti: metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izo-butil, sek.-butil, tert.-butil, n-pentil, 2-pentil, 3-pentil, neopentil, n-heksil, 2-heksil i 3-heksil.
[0020] (C1-C4)-alkilkarbonil u sklopu pronalaska predstavlja pravolančani ili razgranati alkilni ostatak sa 1 do 4 atoma ugljenika, koji je preko karbonilne grupe [-C(=O)-] spojen sa ostatkom molekula. Kao primer i preferirano treba pomenuti: acetil, propionil, n-butiril, izobutiril, n-pentanoil i pivaloil.
[0021] (C2-C6)-alkenil u sklopu pronalaska predstavlja pravolančani ili razgranati alkenil ostatak sa 2 do 6 atoma ugljenika i jednom dvostrukom vezom. Preferiran je pravolančani ili razgranati alkenilni ostatak sa 3 do 6 atoma ugljenika. Kao primer i preferirano treba pomenuti: vinil, n-prop-1-en-1-il, alil, izopropenil, 2-metil-2-propen-1-il, n-but-1-en-1-il, nbut-2-en-1-il, n-but-3-en-1-il, n-pent-2-en-1-il, n-pent-3-en-1-il, n-pent-4-en-1-il, 3-metilbut-2-en-1-il i 4-metilpent-3-en-1-il.
[0022] (C2-C6)-alkinil u sklopu pronalaska predstavlja pravolančani ili razgranati alkinil ostatak sa 2 do 6 atoma ugljenika i jednom trostrukom vezom. Preferiran je pravolančani ili razgranati alkinilni ostatak sa 3 do 6 atoma ugljenika. Kao primer i preferirano treba pomenuti: etinil, n-prop-1-in-1-il, n-prop-2-in-1-il, n-but-2-in-1-il, n-but-3-in-1-il, n-pent-2-in-1-il, n-pent-3-in-1-il, i n-pent-4-in-1-il.
[0023] (C1-C4)-alkoksi u sklopu pronalaska predstavlja pravolančani ili razgranati alkoksi ostatak sa 1 do 4 atoma ugljenika. Kao primer i preferirano treba pomenuti: metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izo-butoksi, sek.-butoksi i tert.-butoksi.
[0024] (C1-C4)-alkoksimetil u sklopu pronalaska predstavlja pravolančani ili razgranati alkoksi ostatak sa 1 do 4 atoma ugljenika, koji je preko na atomO vezane metilenske grupe [-CH2-] spojen sa ostatkom molekula. Kao primer i preferirano treba pomenuti: metoksimetil, etoksimetil, n-propoksimetil, izopropoksimetil, n-butoksimetil i tert.-butoksimetil.
[0025] (C1-C4)-alkoksikarbonil u sklopu pronalaska predstavlja pravolančani ili razgranati alkilni ostatak sa 1 do 4 atoma ugljenika, koji je preko na atom O vezane karbonilne grupe [-C(=O)-] spojen sa ostatkom molekula. Kao primer i preferirano treba pomenuti: metoksikarbonil, etoksikarbonil, n-propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, n-butoksikarbonil i tert.-butoksikarbonil.
[0026] Mono-(C1-C4)-alkilamino u sklopu pronalaska predstavlja amino grupu sa pravolančanim ili razgranatim alkilnim supstituentom sa 1 do 4 atoma ugljenika. Kao primer i preferirano treba pomenuti: metilamino, etilamino, n-propilamino, izopropilamino, nbutilamino i tert.-butilamino.
[0027] Di-(C1-C4)-alkilamino u sklopu pronalaska predstavlja amino grupu sa dva ista ili različita pravolančana ili razgranata alkilna supstituenta sa 1 do 4 atoma ugljenika. Kao primer i preferirano treba pomenuti: N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-izopropil-N-metilamino, N-izopropil-N-npropilamino, N,N-diizopropilamino, N-n-butil-N-N-metilamino, N,N-di-n-butil-amino i N-tert.-butil-N-metilamino.
[0028] Mono- odn. di-(C1-C4)-alkilaminokarbonil u sklopu pronalaska predstavlja amino grupu, koja je preko karbonilne grupe [-C(=O)-] povezana sa ostatkom molekula i koja ima pravolančani ili razgranat odn. dva ista ili različita pravolančana ili razgranata alkilna supstituenta ili razgranate N-alkilne supstituente sa po 1 do 4 atoma ugljenika. Kao primer i preferirano treba pomenuti: metilaminokarbonil, etilaminokarbonil, n-propilaminokarbonil, izopropilaminokarbonil, n-butilaminokarbonil, tert.-butilaminokarbonil, N,N-dimetilaminokarbonil, N,N-dietilaminokarbonil, N-etil-N-metilaminokarbonil, N-metil-N-npropilaminokarbonil, N,N-diizopropilaminokarbonil, N-n-butil-N-metilaminokarbonil i N-tert.-butil-N-metilaminokarbonil.
[0029] (C1-C4)-alkilkarbonilamino je u kontekstu ovog pronalaska amino gupa sa pravolančanim ili razgranatim alkilkarbonilnim supstituentom koji ima 1 do 4 atoma ugljenika u ostatku alkila i spojen je preko karbonilne grupe sa N atomom. Kao primer i preferirano treba pomenuti: acetilamino, propionilamino, n-butirilamino, izo-butirilamino, npentanoilamino i pivaloilamino.
[0030] (C3-C7)-cikloalkil i (C3-C6)-cikloalkil u sklopu ovog pronalaska predstavljaju monocikličnu zasićenu cikloalkilnu grupu sa 3 do 7 odn.3 do 6 atoma ugljenika. Preferiran je cikloalkilni ostatak sa 3 do 6 atoma ugljenika. Kao primer i preferirano treba pomenuti: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.
[0031] 5-člani heteroaril u definiciji prstena Q predstavlja aromatični heterociklus (heteroaromate) sa ukupno 5 atoma prstena, koji sadrži do tri ista ili različita heteroatoma prstena iz niza N, O i/ili S i povezan preko atoma ugljenika u prstenu ili eventualno ili preko atoma azota u prstenu. Kao primer treba pomenuti: furil, pirolil, tienil, pirazolil, imidazolil, 1,2-oksazolil (izoksazolil), 1,3-oksazolil, 1,2-tiazolil (izotiazolil), 1,3-tiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil i 1,3,4-tiadiazolil.
[0032] 6-člani heteroaril u definiciji prstena Q predstavlja aromatični heterociklus (heteroaromate) sa ukupno 6 atoma prstena, koji sadrži jedan, dva ili tri do tri atoma azota u prstenu i povezan je preko atoma ugljenika u prstenu. Kao primer treba pomenuti: piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, 1,2,4-triazinil i 1,3,5-triazinil. Preporučuje se 6-člani heteroaril sa jednim ili dva atoma azota u prstenu kao što je piridil, pirimidinil, piradazinil i pirazinil.
[0033] 5- do 10-člani heteroaril u sklopu pronalaska predstavlja mono- ili biciklični aromatični heterociklus (heteroaromate) sa ukupno 5 do 10 atoma prstena, koji sadrži do tri heteroatoma u prstenu iz niza N, O i/ili S i povezan je preko atoma ugljenika u prstenu ili eventualno preko atoma azota u prstenu. Kao primer treba pomenuti: furil, pirolil, tienil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, izotiazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, triazinil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzotriazolil, indolil, indazolil, hinolinil, izohinolinil, naftiridinil, hinazolinil, hinoksalinil, fthalazinil, pirazolo[3,4-b]piridinil.
Preferirani su mono- ili eventualno biciklični 5- do 10-člani ostaci heteroarila sa do dva heteroatoma iz niza N, O i/ili S. Posebno preferirani su monociklični 5- ili 6-člani hete3roarilni ostaci sa do dva heteroatoma iz niza N, O i/ili S, kao na primer furil, tienil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, izoksazolil, pirazolil, imidazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil.
[0034] Halogen u okviru ovog pronalaska obuhvata fluor, hlor, brom i jod. Preferirani su hlor, fluor ili brom, posebno preferirani fluor ili hlor.
[0035] Okso supstituent u okviru ovog pronalaska označava atom kiseonika, koji je preko dvostruke veze vezan sa atom ugljenika.
[0036] U sklopu ovog pronalaska važi da su za sve ostatke, koji se više puta pojavljuju, njihova značenja nezavisna među sobom. Ako su ostaci u jedinjenjima prema ovom pronalasku supstituisani, onda ostaci mogu biti, ukoliko nije drugačije određeno, jednostruko ili višestruko supstituisani. Preferirana je supstitucija sa jednim ili sa dva ili tri ista ili različita supstituenta. Posebno preferirana je supstitucija sa jednim ili sa dva ista ili različita supstituenta. Preferirana je supstitucija sa jednim ili dva ista ili različita supstituenta.
[0037] Preferirana u sklopu ovog pronalaska su jedinjenja formule (I), u kojima R<1>
označava (C1-C6)-alkil, koji može biti supstituisan jednostruko do trostruko, isto ili različito, sa ostacima izabranim iz niza fluor, trifluormetil, okso, hidroksi, metoksi, etoksi, (C3-C6)-cikloalkil i fenil,
pri čemu (C3-C6)-cikloalkil može biti supstituisan maksimalno dvostruko, isto ili različito, sa ostacima izabranim iz niza fluor, metil, trifluormetil, etil i hidroksi
i
pri čemu fenil može biti supstituisan do dva puta, isto ili različito, sa ostacima izabranim iz niza fluor, hlor, cijano, metil, difluormetil, trifluormetil, etil, hidroski, metoksi, trifluormetoksi, etoksi, hidroksikarbonil, metoksikarbonil, etoksikarbonil i aminokarbonil,
ili
predstavlja (C2-C6)-alkenil
ili
označava (C3-C6)-cikloalkil, koji može biti supstituisan jednostruko ili dvostruko, isto ili različito, sa ostacima izabranim iz niza fluor, metil, trifluormetil, etil i hidroksi, Ar<1>
označava fenil ili tienil, koji mogu biti supstituisani jednostruko ili dvostruko, isto ili različito, sa ostacima izabranim iz niza fluor, hlor, cijano, metil, trifluormetil, etil, hidroksi, metoksi, trifluormetoksi i etoksi,
L<1>
označava grupu -CH2- ili -SO2-,
Q
označava 5-člani prsten heteroarila sa do tri prstenasta heteroatoma iz niza N, O i/ili S ili jednim 6-članim prstenom heteroarila sa do dva atoma prstena azota ili eventualno supstituisani fenilni prsten sa formulom
, gde
* označava mesto spoja sa grupom L<1>
i
** označava mesto spoja sa grupom L<2>,
i
R<2A>znači vodonik, fluor, hlor, brom, metil, trifluormetil, hodroksimetil, karbamoiloksimetil, hidroksicarbonil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, aminokarbonil, metilaminokarbonil ili tert.-butilaminokarbonil,
R<2>
označava supstituent izabran iz niza fluor, hlor, brom, (C1-C4)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, fenil, (C1-C4)-alkoksi, hidroksikarbonil, (C1-C4)-alkoksikarbonil, aminokarbonil i mono-(C1-C4)-alkilaminokarbonil,
pri čemu supstituent (C1-C4)-alkila može biti supstituisan sa hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, karbamoiloksi, hiodroksikarbonilom, (C1-C4)-alkokskarbonilom ili aminokarbonilom ili do tri puta fluorom
i
pri čemu supstituent fenila može biti supstituisan fluorom, hlorom, metilom ili trifluormetilom,
n
označava broj 0 ili 1,
L<2>
označava vezu ili grupu sa formulom -(CR<3A>R<3B>)p-, gde
R<3A>označava vodonik ili metil,
R<3B>označava vodonik, (C1-C4)-alkil, hidroskikarbonil, (C1-C4)-alkoksikarbonil ili aminokarbonil,
pri čemu (C1-C4)-alkil može biti supstituisan sa hidroksi ili karbamoiloksi, i
p označava broj 1 ili 2,
pri čemu u slučaju da se grupa -CR<3A>R<3B>- pojavljuje dva puta, pojedinačna značenja R<3A>i R<3B>mogu biti ista ili različita, i
Ar<2>
označava fenil, koji može biti supstituisan jednostruko ili dvostruko, isto ili različito, sa ostacima izabranim iz niza fluor, hlor, cijano, difluormetil, trifluormetil, (C1-C4)-alkil, metoksi, difluormetoksi, trifluormetoksi i etoksi,
kao i njegove soli, solvate i solvate soli.
[0038] Poseban oblik izvođenja ovog pronalaska obuhvata jedinjenja formule (I), u kojoj R<1>
označava (C1-C4)-alkil, koji može biti supstituisan jednostruko ili dvostruko, isto ili različito, sa ostacima izabranim iz niza fluor, trifluormetil, okso i hidroksi ili označava alil ili ciklopropil,
kao i njegove soli, solvate i solvate soli.
[0039] Još jedan poseban oblik izvođenja ovog pronalaska obuhvata jedinjenja formule (I), u kojoj
Ar<1>
označava fenil ili tienil, koji mogu biti supstituisani sa ostatkom izabranim iz niza fluor, hlor, cijano, metil, trifluormetil, etil, hidroksi, metoksi, trifluormetoksi i etoksi, kao i njegove soli, solvate i solvate soli.
[0040] Još jedan poseban oblik izvođenja ovog pronalaska obuhvata jedinjenja formule (I), u kojoj
Ar<2>
označava fenil, koji je supstituisan jednostruko ili dvostruko, isto ili različito, sa ostacima izabranim iz niza fluor, hlor, cijano, difluormetil, trifluormetil, (C1-C4)-alkil, metoksi, difluormetoksi, trifluormetoksi i etoksi,
kao i njegove soli, solvate i solvate soli.
[0041] Još jedan poseban oblik izvođenja ovog pronalaska obuhvata jedinjenja formule (I), u kojoj
Q
eventualno supstituisani fenilni prsten sa formulom
, gde
* označava mesto spoja sa grupom L<1>
i
** označava mesto spoja sa grupom L<2>, i
R<2A>znači vodonik, fluor, hlor, brom, metil, trifluormetil, hodroksimetil, karbamoiloksimetil, hidroksicarbonil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, aminokarbonil, metilaminokarbonil ili tert.-butilaminokarbonil,
kao i njegove soli, solvate i solvate soli.
[0042] Još jedan poseban oblik izvođenja ovog pronalaska obuhvata jedinjenja formule (I), u kojoj
Q
označava piridilni ili pirimidilni prsten sa formulom
, gde
* označava mesto spoja sa grupom L<1>i
** označava mesto spoja sa grupom L<2>,
kao i njegove soli, solvate i solvate soli.
[0043] Još jedan poseban oblik izvođenja ovog pronalaska obuhvata jedinjenja formule (I), u kojoj
Q
označava eventualno supstituisani 5-člani heteroarilni prsten sa formulom
, gde
* označava mesto spoja sa grupom L<1>i
** označava mesto spoja sa grupom L<2>,
R<2B>označava vodonik, metil ili trifluormetil i
R<2C>označava vodonik ili metil, koji može biti supstituisan hidroksikarbonilom, metoksikarbonilom ili aminokarbonilom,
kao i njegove soli, solvate i solvate soli.
[0044] Posebno preferirana u sklopu ovog pronalaska su jedinjenja formule (I), u kojima R<1>
označava (C1-C4)-alkil, koji može biti supstituisan jednostruko ili dvostruko, isto ili različito, sa ostacima izabranim iz niza fluor, trifluormetil, okso, hidroksi i fenil, pri čemu fenil može biti supstituisan ostatkom izabranim iz niza fluor, hlor, metil, trifluormetil, metoksi, hidroksikarbonil i metoksikarbonil, ili
označava alil ili ciklopropil,
Ar<1>
označava fenil ili tijenil, koji su supstituisani sa po jednim ostatkom iz niza fluor i hlor,
L<1>
označava grupu -CH2-,
Q
označava piridilni, pirimidinilni ili eventualno supstituisani fenilni prsten sa formulom
ili
označava eventualno supstituisani 5-člani heteroarilni prsten sa formulom
, gde
označava mesto spoja sa grupom L<1>
i
**
označava mesto spoja sa grupom L<2>,
R<2A>
znači vodonik, fluor, hlor, brom, metil, trifluormetil, hodroksimetil, karbamoiloksimetil, hidroksicarbonil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, aminokarbonil, metilaminokarbonil ili tert.-butilaminokarbonil,
R<2B>
označava vodonik, metil ili trifluormetil
i
R<2C>
označava vodonik ili metil, koji može biti supstituisan hidroksikarbonilom, metoksikarbonilom ili aminokarbonilom,
L<2>
označava vezu ili grupu -CH2-,
i
Ar<2>
označava fenil, koji može biti supstituisan jednostruko ili dvostruko, isto ili različito, sa ostacima izabranim iz niza fluor, hlor, metil, trifluormetil, metoksi i trifluormetoksi,
kao i njegove soli, solvate i solvate soli.
[0045] Sasvim posebno preferirana u sklopu ovog pronalaska su jedinjenja formule (I), u kojoj
R<1>
označava (C1-C4)-alkil, koji može biti supstituisan jednostruko ili dvostruko, isto ili različito, sa ostacima izabranim iz niza fluor, trifluormetil i hidroksi ili označava ciklopropil,
Ar<1>
označava p-hlorfenil,
L<1>
označava grupu -CH2-,
označava pirimidinilni prsten sa formulom
ili
ili
označava eventualno supstituisani 5-člani heteroarilni prsten sa formulom
, gde
* označava mesto spoja sa grupom L<1>i
** označava mesto spoja sa grupom L<2>,
R<2B>označava vodonik, metil ili trifluormetil
i
R<2C>označava vodonik ili metil, koji može biti supstituisan hidroksikarbonilom, metoksikarbonilom ili aminokarbonilom,
L<2>
označava vezu ili grupu -CH2- i
označava fenil, koji može biti supstituisan jednostruko ili dvostruko, isto ili različito, sa ostacima izabranim iz niza fluor, hlor, metil, trifluormetil, metoksi i trifluormetoksi,
kao i njegove soli, solvate i solvate soli.
[0046] Definicije ostataka koje su detaljno navedene u odgovarajućim kombinacijama odn. preferiranim kombinacijama ostataka se nezavisno od odgovarajućih navedenih kombinacija ostataka poželji mogu zameniti i definicijama ostataka drugih kombinacija. Posebno preferirane su kombinacije dva ili više gore pomenutih preferiranih područja.
[0047] Još jedan predmet ovog pronalaska je postupak za proizvodnju jedinjenja prema ovom pronalasku sa formulom (I), naznačen time što se derivat 5-aril-1,2,4-triazolona formule (II)
u kojoj Ar<1>i R<1>imaju gore navedena značenja,
u prisustvu baze ili
[A] sa jedinjenjem formule (III)
u kojoj Ar<2>, L<1>, L<2>, Q, R<2>i n imaju gore navedena značenja i
X<1>
označava odlazeću grupu kao što je hlor, brom, jod, mezilat ili tozilat, pretvara u jedinjenje formule (I)
ili
[B] alternativno u slučaju da L<2>u formuli (I) označava vezu i da je grupa Ar<2>vezana za atom ugljenika prstena Q,
sa jedinjenjem formule (IV)
u kojoj L<1>, Q, R<2>i n imaju gore navedena značenja,
X<1>
predstavlja odlazeću grupu poput hlora, broma, joda, mezilata ili tozilata
i
X<2>
predstavlja za atom ugljenika prstena Q vezanu odlazeću grupu poput na primer hlora, broma, joda, mezilata ili triflata,
pretvara u intermedijar formule (XV)
u kojoj Ar<1>, L<1>, Q, R<1>, R<2>, X<2>i n imaju gore navedena značenja,
i njega zatim se u prisustvu pogodnog katalizatora prelaznog metala spaja sa jedinjenjem formule (VI)
Ar<2>-M (VI),
u kojoj R<2>ima gore navedeno značenje i
M
označava grupu formule -B(OR<4>)2, -MgHal, -ZnHal ili -Sn(R<5>)3, gde
Hal označava halogen, posebno hlor, brom ili jod,
R<4>označava vodonik ili (C1-C4)-alkil ili gde su oba ostatka R<4>povezana međusobno i zajedno čine -(CH2)2-, -(CH3)2-C(CH3)2-, -(CH2)3- ili -CH2-C(CH3)2-CH2-most i
R<5>označava (C1-C4)-alkil,
spaja u jedinjenje formule (I-A)
u kojoj Ar<1>, Ar<2>, L<1>, Q, R<1>, R<2>i n imaju gore navedena
značenja,
ili
[C] alternativno za slučaj da L<2>u formuli (I) označava grupu -(CR<3A>R<3B>)p-, kao što je gore definisano i vezano je za atom azota prstena Q,
sa jedinjenjem formule (VII)
u kojoj L<1>, R<2>i n imaju gore navedena značenja,
Q'
označava 5-člani heteroarilni prsten, kao što je gore definisano pod Q, koji sadrži trivalentni atom prstena azota koji je povezan sa prikazanim atomom vodonika, i
X<1>
predstavlja odlazeću grupu poput hlora, broma, joda, mezilata ili tozilata, N-alkilira u intermedijar formule (VIII)
u kojoj Ar<1>, L<1>, Q', R<1>, R<2>i n imaju gore navedena značenja
i njega zatim se u prisustvu baze sa jedinjenjem formule (IX)
u kojoj Ar<2>ima gore navedeno značenje,
L<2A>
označava grupu -(CR<3A>R<3B>)p-, kao što je gore definisani,
i
predstavlja odlazeću grupu poput hlora, broma, joda, mezilata ili tozilata, alkilira u jedinjenje formule (I-B)
u kojoj Ar<1>, Ar<2>, L<1>, L<2A>, Q', R<1>, R<2>i n imaju gore navedena,
i tako dobijena jedinjenja formule (I), (I-A) odn. (I-B) se eventualno razdvajaju na njihove enantiomere i/ili diastereomere i/ili po potrebi zu pomoć odgovarajućih (i) rastvarača i/ili (ii) baza ili kiselina pretvaraju u njihove solvate, soli i/ili solvate soli.
[0048] Inertni rastvarači za korake postupka (II) (III) → (I), (II) (IV) → (V), (II) (VII) → (VIII) u (VIII) (IX) → (I-B) su na primer halogeni ugljovodonici poput dihlormetana, trihlormetana, tetrahlormetan, trihloretilen ili hlorbenzol, etri poput dietil etra, diizopropil etra, metil-tert.-butil etra, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan ili bis-(2-metoksietil)-etar, ugljovodonici poput benzola, toluola, ksilola, pentana, heksana, cikloheksan ili frakcije nafte ili dipolarno-aprotični rastvarači poput acetona, metiletilketona, etilacetata, acetonitrila, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfoksida (DMSO), N,N'-dimetilpropilen uree (DMPU), N-metilpirolidinona (NMP) ili piridina.
Takođe je moguće koristiti smeše pomenutih rastvarača. Preferirano se koriste tetrahidrofuran, acetonitril, aceton ili dimetilformamid.
[0049] Kao baze za korake postupka (II) (III) → (I), (II) (IV) → (V), (II) (VII) → (VIII) und (VIII) (IX) → (I-B) pogodne su uobičajene neorganske ili organske baze. Tu preferirano spadaju alkalni hidroksidi poput na primer litijum, natrijum ili kalijum hidroksida, alkalni ili zemnoalkalni karbonati poput litijum-, natrijum-, kalijum-, kalcijum- ili cezijumkarbonata, alkalni alkoholati poput natrijum- ili kalijummetanolata, natrijum- ili kalijumetanolata ili natrijum- ili kalijum-tert.-butilata, alkalni hidridi poput natrijum- ili kalijum hidrida, amidi poput natrijumamida, litijum- ili kalijum-do(trimetilsilil)amida ili litijumdiizopropilamida, ili organskih amina poput trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, N,N-diizopropiletilamina, piridina 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-ena (DBN), 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-ena (DBU) ili 1,4-diazabiciklo[2.2.2]-oktana (DABCO<®>). Preferirano se koristi kalijum- ili cezijumkarbonat ili natrijumhidrid.
[0050] Baza se pri tom primenjuje u količini od 1 do 5 molova, preporučeno u količini od 1 do 2.5 mola, u odnosu na 1 mol jedinjenja sa formulom (II) odn. (VIII). Po potrebi se ovi koraci postupka mogu izvršiti dodavanjem katalizatora za alkilaciju, kao što je na primer litijumbromid, natrijumjodid, tetra-n-butilamonijumbromid ili benziltrietilamonijumhlorid. Do reakcija u opštem slučaju dolazi u opsegu temperatura od -20°C do 150°C, preferirano pri 0°C do 80°C. Pretvaranja mogu da se izvrše pri normalno, povećanom ili smanjenom pritisku (npr. od 0.5 do 5 bar); po pravilu se radi pri normalnom pritisku.
[0051] Kao inertni rastvarač za korak postupka (V) (VI) → (I-A) su na primer pogodni aromatični ugljovodinici poput benzola, toluola ili ksilola, etri poput dietil etra, diizopropil etra, metil-tert.-butil etra, 1,2-dimetoksietana, bis-(2-metoksietil)-etra, tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan, ili dipolarno-aprotični rastvarači poput acetonitrila, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfoksida (DMSO), N,N'-dimetilpropilen uree (DMPU), N-metilpirolidinona (NMP) ili piridina. Takođe je moguće koristiti smeše takvih rastvarača. Preferirano se koriste toluol, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan ili dimetilformamid.
[0052] Reakcija spajanja (V) (VI) → (I-A) se u opštem slučaju izvodi pomoću katalizatora prelaznog metala. Za to su pogodni bakarni katalizatori, kao na primer bakar(I)-jodid, i posebno paladijumski katalizatori, kao na primer paladijum na aktivnom uglju, paladijum(II)acetat, bis(trifenilfosfino)paladijum(II)hlorid, bis(acetonitril)paladijum(II)-hlorid, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II)hlorid, bis(dibenzilidenaceton)paladijum(0), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) ili tetrakis(trifenilfosfino)paladijum(0), eventualno u kombinaciji sa dodatnim fosfanskim ligandima poput tri-tert.-butilfosfina, 2-dicikloheksilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila, dicikloheksil[2',4',6'-tris(1-metiletil)-bifenil-2-il]fosfana (XPHOS) ili 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (ksantfos) [upor. npr. J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002); V. Farina, V. Krishnamurthy i W.J. Scott, u: The Stille Reaction, Wiley, New York, 1998].
[0053] Spajanje sa jednim arilboronatom [M = B(OR<4>)2; "Suzuki-spajanje"] se po pravilu sprovodi uz dodavanje neorganske baze. Za ovo su posebno pogodni alkalni karbonati, alkalni hidrogenkarbonati, alakalni fosfati, alakalni hidrogenfosfati, alkalni acetati ili fluoridi poput natrijumkarbonata, kalijumkarbonata, natrijumhidrogenkarbonata, kalijumhidrogenkarbonata, trikalijumfosfata, dinatrijumhidrogenfosfata, dikalijumhidrogenfosfata, natrijumacetata, kaliumacetata, kaliumfluorida i cezijumfluorida. Takve baze moguće je koristiti u obliku njihovih vodenih rastvora. Natrijum- ili kalijumkarbonat ili trikalijumfosfat se preporučljivo koristi.
[0054] Korak postupka (V) (VI) → (I-A) se generalno izvodi u opsegu temperature od 20°C do 200°C, preporučljivo na 60°C do 150°C, pri normalnom pritisku. Međutim, takođe je moguće izvesti reakciju na smanjenom ili povišenom pritisku (npr. od 0,5 do 5 bar). Eventualno može biti prednost da se izvodi reakcija pod mikrotalasnim zračenjem.
[0055] U specifičnom varijantnom rešenju iz postupka [A] opisanom gore, jedinjenja iz ovog pronalaska iz formule (I) moguće je pripremiti i tako da umesto jedinjenja (II) prvo privremeno zaštićeni 1,2,4-triazolon derivat iz formule (X)
u kojoj Ar<1>ima gore navedeno značenje
i
PG
označava pogodnu zaštitnu grupu, kao na primer alil ili p-metoksibenzil,
reaguje sa jedinjenjem formule (III); ovde dobijeni proizvod formule (XI)
u kojoj Ar<1>, Ar<2>, L<1>, L<2>, PG, Q, R<2>i n imaju gore navedena značenja,
može posle odvajanja zaštitne grupe od jedinjenja formule (XII)
u kojoj Ar<1>, Ar<2>, L<1>, L<2>, Q, R<2>i n imaju gore navedena značenja,
zatim kroz bazno indukovanu reakciju sa jedinjenjem formule (XIII)
R<1>-X<4>(XIII),
u kojoj R<1>ima gore navedeno značenje i
X<4>
predstavlja odlazeću grupu poput hlora, broma, joda, mezilata ili tozilata, pretvaraju u odgovarajuća jedinjenja formule (I).
[0056] Analogna transformacija PG → R<1>može eventualno takođe da se, kao što je gore opisano, izvrši u toku varijantnih rešenja [B] i [C] postupka, uvek polazeći od zaštićenog ariltriazolona (X).
[0057] Neka od takvih PG zaštićenih jedinjenja formule (XI) takođe imaju značajnu vazopresisku antagonističku aktivnost i i u tom smislu su takođe obuhvaćena obimom značaja ovog pronalaska, tj. jedinjenjima formule (I).
[0058] Uvođenje i uklanjanje zaštitne grupe PG se vrši prema uobičajenim metodima iz literature [vidi npr. T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999]. Tako se alil grupa preporučljivo uklanja uz pomoć mravlje kiseline u prisustvu katalizatora tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) i baze amina kao što je trietilamin. Uklanjanje p-metoksibenzil zaštitne grupe se preporučljivo izvodi uz pomoć jakih kiselina kao što je trifluorosirćetna kiselina, ili oksidativnim putem, npr. tretiranjem sa 2,3-dihlor-5,6-dicijano-1,4-benzohinonom (DDQ) ili amonijumcer(IV)nitratom.
[0059] Sledeća reakcija (XII) (XIII) → (I) se izvodi analogno postupku opisanom gore, korak (II) (III) → (I). Kao pogodni inertni rastvarač ovde preporučljivo dolaze u obzir aceton, acetonitril, dimetilformamid, dimetil sulfoksid, toluen, tetrahidrofuran, glikoldimetiletar i njihove smeše. Preferirano se kao baza koriste natrijumhidrid te kalijumili cezijumkarbonat. Pretvaranje se u opštem slučaju izvodi pri normalnom pritisku u temperaturnom opsegu od 0°C do 150°C, preporučeno na 20°C do 80°C.
[0060] 1,2,4-triazolon derivate formule (II) moguće je proizvesti polazeći od hidrazida karboksilne kiseline iz formule (XIV) reakcijom sa izocijanatima formule (XV) ili nitrofenilkarbamatima formule (XVI) i naknadnom bazom indukovana ciklizacijom intermedijarnih hidrazinkarboksamida (XVII) (videti šemu 1):
Šema 1
[0061] Na analogan način takođe je moguće dobiti privremeno zaštićene derivate 1,2,4-triazola formule (X), posebno one u kojima PG označava alil ili p-metoksibenzil.
[0062] Jedinjenja formule (III), u kojoj L<1>za -CH2- i L<2>predstavlja vezu, mogu na primer, u analogiji sa gore opisanim postupkom [B], mogu da se proizvedu pomoću spajanja katalizovanog prelaznog metala jedinjenja formule (VI) sa jedinjenjem formule (XVIII) i potonje radikalske halogenacija intermedijara (XIX) (šema 2):
Šema 2
[0063] U varijantnom rešenju ovog postupka, spajanje se izvodi sa derivatom estra formule (XX); naknadna redukcija na primarni alkohol formule (XXII) i uobičajena u literaturi konverzija hidroksi funkcije u odlazeću grupu daje kao rezultat odgovarajuće jedinjenje formule (III-B) (šema 3):
Šema 3
[0064] Na sličan način jedinjenja iz formule (III), gde L<1>označava -CH2- i L<2>grupu vezanu na atom azota iz grupe Q prstena -(CR<3A>R<3B>)p-, mogu da se proizvedu iz odgovarajućih estara karboksilne kiseline iz formule (XXIV), koji su opet dostupni analogno gore opisanom postupku [C] (videti šemu 4):
Šema 4
[0065] Jedinjenja iz ovog pronalaska sa formulom (I), u kojoj je Q prsten 5-člani heteroarilni prsten, moguće je takođe pripremiti u skladu sa postupcima poznatim iz literature preko de novo-sinteze odgovarajućeg sistema heteroarila ako je neophodno. Takve načine postupka moguće je ilustrovati kao primer pomoću sledećih šema reakcije 5-10:
Šema 6 Q = 1,2,3- Triazolil
Šema 7 Q = 1,2,3- Triazolil (regioizomer)
Šema 9 Q = 1,2,4- Oksadiazolil
Šema 10 Q = 1,2,4- Oksadiazolil (regioizomer)
[0066] Dodatna jedinjenja formule (I), prema ovom pronalasku mogu, ako je prikladno, takođe da budu pripremljena transformacijama funkcionalnih grupa pojedinačnih ostataka i supstituenata, posebno onih navedenih pod R<1>, R<2>, Ar<1>i Ar<2>pri čemu se polazi od drugih, prema gore opisanim postupcima dobijenih jedinjenja iz formule (I) . Ove konverzije se izvode uobičajeno, poznatim postupcima stručnjaku u ovoj oblasti i, na primer, reakcijama kao što su reakcije nukleofilne i elektrofilne supstitucije, reakcije spajanja posredovane prelaznim metalom (na primer Suzuki- ili Heck reakcija), oksidacija, redukcija, hidrogenacija, alkilacija, acilacija, aminacija, hidroksilacija, eterifikacija, esterifikacija, cepanje estra i hidroliza estra, formiranje nitrila, karboksamida, sulfonamida, karbamata i urea, i uvođenje i uklanjanje privremenih zaštitnih grupa [vgl. takođe proizvodnja izvođenja detaljno opisanih u sledećem odeljku sa eksperimentima].
[0067] Intermedijare formule (XXXVI) moguće je pripremiti na jednostavan način pomoću bazom indukovane alkilacije 5-aril-1,2,4-triazol-3-ona formule (II) sa estrima halogena etil sirćetne kiseline formule (XLVII); preko sledeće hidrolize su dostupne odgovarajuće karbonske kiseline sa formulom (XXV) (vidi šemu 11):
Šema 11
[0068] Jedinjenja formule (XXXVI) moguće je alternativno takođe pripremiti iz u literaturi poznatih N-(alkoksikarbonil)ariltioamida formule (XLIX) [videti npr. M. Arnswald, W.P. Neumann, J. Org. Chem.58 (25), 7022-7028 (1993); E.P. Papadopoulos, J. Org. Chem. 41 (6), 962-965 (1976)] kroz reakciju sa estrima vodonik sirćetne kiseline iz formule (XLVIII) i naknadnu alkilaciju na N-4 triazolona (L) (šema 12):
Šema 12
[0069] Razdvajanje jedinjenja prema ovom pronalasku u odgovarajuće enantiomere i/ili diastereomere može, zavisno od namene, da se izvrši već u stadijumu pojedinačnih intermedijara kao šo je navedeno gore, pri čemu se ti intermedijari zatim u odvojenom obliku u skladu sa prethodno opisanim koracima postupka dalje pretvaraju. Takvo odvajanje stereoizomera moguće je izvesti uobičajenim postupcima poznatim stručnjaku, preporučljivo se koriste hromatografski postupci, posebno HPLC hromatografija za ahiralnu ili hiralnu fazu.
[0070] Jedinjenja sa formulama (IV), (VI), (VII), (IX), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVIII), (XX), (XXIII), (XXVI), (XXXI), (XXXIV), (XXXVIII), (XXXIX), (XLIII), (XLV), (XLVII), (XLVIII) i (XLIX) su ili komercijalno dostupna ili kao takva opisana u literaturi, ili ih je moguće napraviti na način poznat stručnjacima, u analogiji sa postupcima objavljenim u literaturi. Brojni detaljni propisi, kao i podaci iz literature u vezi sa proizvodnjom početnih materijala nalaze se i u ekspwerimentalnom delu u odeljku za proizvodnju početnih jedinjenja i međuproizvoda.
[0071] Jedinjenja prema ovom pronalasku imaju dragocena farmakološka svojstva i mogu da se koriste za prevenciju i/ili lečenje raznih oboljenja i bolešću izazvanih patoloških stanja kod ljudi i životinja.
[0072] Jedinjenja iz ovog pronalaska su jaki selektivni antagonisti V1a-, V2- receptora ili dualni antagonisti V1a/V2 receptora, koji inhibiraju aktivnost vazopresina in vitro i in vivo. Pored toga, jedinjenja prema ovom pronalasku deluju kao antagonisti na sa oksitocinom povezan receptor.
[0073] Jedinjenja prema ovom pronalasku su posebno pogodna za sprečavanje i/ili lečenje kardiovaskularnih bolesti . U vezi sa ovim treba pomenuti u obliku primera i preporučljivo kao ciljne indikacije: akutna i hronična insuficijencija srca, arterijski visok pritisak, koronarnu bolest srca, stabilnu i nestabilnu anginu pektoris, miokardijalnu ishemiju, miokardijalni infarkt, šok, arterosklerozu, atrijalne i ventrikularne aritmije, tranziitorne i ishemijske napade, moždani udar, inflamatorne kardiovaskularne bolesti, periferne i kardijalne vaskularne bolesti, poremećaje perifernog krvotoka, arterijsku pulmonarnu hipertenziju, spazme koronarnih arterija i perifernih arterija, tromboze, tromboemboličke bolesti, formiranje edema kao što je na primer pulmonarni edem, edem bubrega ili edem povezan sa kardijalnom insuficijencijom, i restenoza kao što je posle terapija trombolize, perkutana transluminalna angioplastika (PTA), transluminalne koronarne angioplastike (PTCA), srčani transplanti i operacije ugradnje bajpasa.
[0074] U smislu ovog pronalaska, pojam insuficijencija srca takođe obuhvata specifičnije ili srodnije oblike bolesti kao što je desna kardijalna insuficijencija, leva kardijalna insuficijencija, globalna insuficijencija, ishemijska kardiomiopatija, dilatirana kardiomiopatija, urođeni nedosaci srca, nedostaci srčanog zaliska, kardijalna insuficijenca sa nedostacijama rčanog zaliksa, bolest mitralnog srčanog zaliska, insuficijencija mitralnog srčanog zaliska, stenoza zaliska aorte, aortna regurgitacija, stenoza trokvržičnog zaliska, insuficijencija trokvržičnog zaliska, stenoza pulmonarnog zaliska, insuficijencija pulmonarnog zaliska, kombinovani nedostaci srčanog zaliska, inflamacija srčanog mišića (miokarditis), hronični miokarditis, akutni miokarditis, viralni miokarditis, dijabetesna kardijalna insuficijencija, alkoholna toksična kardiomiopatija, srčane bolesti skladištenja, dijastolična insuficijencija srca i sistolična insuficijencija srca.
[0075] Pored toga su jedinjenja preman ovom pronalasku pogodna za upotrebu kao diuretici za lečenje poremećaja edema i elektrolita, posebno kod hipervolemijske i euvolemijske hiponatremije.
[0076] Jedinjenja prema ovom pronalasku su osim toga pogodna za prevenciju i/ili lečenje bolesti policističnog bubrega (PCKD) i sindroma neadekvatne sekrecije ADH (SIADH).
[0077] Pored toga, nova jedinjenja za sprečavanje i/ili lečenje ciroze jetre, ascita, dijabetesa melitusa i dijabetesnih komplikacija, kao što je, npr. neuropatija i nefropatija, moguće je koristiti putem akutnog i hroničnog otkazivanja bubrega kao i hronične insuficijencije bubrega.
[0078] Osim toga su jedinjenja prema ovom pronalasku pogodna za sprečavanje i/ili lečenje poremećaja centralnog nervnog sistema kao što je uznemirenost i depresija, glaukoma i kancera, posebno tumora pluća.
[0079] Osim toga jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se koriste za sprečavanje i/ili lečenje inflamatornih bolesti, bolesti astme, hronične opstruktvne bolesti pluća (COPD), bola, hipertrofije prostate, inkontinenije, cistitisa, prekomerno aktivne bešike, poremećaja nadbubrežne žlezde, kao što je feohromocitom i adrenalna apopleksija, bolesti mogu biti bolesti creva koriste se za endometriozu, kao što je Kronova bolest i dijarea, poremećaji menstrualnog ciklusa kao što je dismenoreja, ili endometrioze.
[0080] Zbog njihovog profila aktivnosti, jedinjenja iz ovog pronalaska su posebno pogodna za lečenje i/ili sprečavanje akutnog i hronične insufucijencije srca, i hipervolemijske i euvolemijske hipnatremije, ciroze jetre, ascita, edema i slinroma neodgovarajućeg izlučvanja antidiuretskog hormona (SIADH).
[0081] Još jedan predmet ovog pronalaska je upotreba jedinjenja prema ovom pronalasku za lečenje i/ili prevenciju oboljenja, posebno prethodno navedenih oboljenja.
[0082] Još jedan predmet ovog pronalaska je upotreba jedinjenja prema ovom pronalasku za proizvodnju leka za lečenje i/ili prevenciju bolesti, a posebno prethodno pomenutih oboljenja.
[0083] Još jedan predmet ovog pronalaska je upotreba jedinjenja prema ovom pronalasku u postupku za lečenje i/ili prevenciju bolesti, a posebno prethodno pomenutih oboljenja.
[0084] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se primenjuju sama ili po potrebi u kombinaciji sa drugim aktivnim supstancama. Još jedan predmet ovog pronalaska su lekovi koji sadrže najmanje jedno od jedinjenja prema ovom pronalasku kao i jednu ili više dodatnih aktivnih supstanci, i to posebno za lečenje i/ili prevenciju prethodno navedenih oboljenja. Kao za to pogodne kombinovane aktivne supstance na primer i preferirano su:
organski nitrati i NO-donatori, kao što su na primer natrijumnitroprusid, nitroglicerin, izosorbidmononitrat, izosorbiddinitrat, molsidomin ili SIN-1, kao i inhalativni NO; Diuretike, posebno diuretike petlje i tiazide i tiazidu slične diuretike;
jedinjenja sa pozitivnim inotropnim efektom, kao što su na primer kardijalni glukozidi (digoksin), beta adrenergijski i dopaminergijski agonisti kao što je izoproterenol, adrenalin, noradrenalin, dopamin i dobutamin;
jedinjenja koja vrše inhibiciju razgradnje cikličnog guanozinmonofosfata (cGMP) i/ili cikličnog adenozinmonofosfata (cAMP), poput na primer inhibitora fosfodiesteraza (PDE) 1, 2, 3, 4 i/ili 5, a posebno PDE 5-inhibitora poput sildenafila, vardenafila i tadalafila, kao i PDE 3-inhibitora kao što su amrinoni i milrinoni;
natriuretski peptidi kao što je, npr. "atrijalni natriuretski peptid" (ANP, anaritid), "B tip natriuretskog peptida" ili "moždani natriuretski peptid" (BNP, nesiritide), "C-tip atrijalnog natriuretskog peptida" (CNP) i urodilatin;
sensitizeri kalcijuma, kao na primer i preporučljivo levosimendan;
NO- i hem zavisni aktivatori guanilat ciklaze, posebno cinaciguat i jedinjenja opisana u WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 i WO 02/070510;
NO-nezavisni, ali hem-zavisni stimulatori guanilatciklaze, poput pre svega riociguata kao i jedinjenja opisanih u WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 i WO 03/095451;
Inhibitori elastaze neutrofila kod ljudi (HNE), kao što je na primer Sivelestat ili DX-890 (Reltran);
inhibitorna jedinjenja za transdukciju signala, kao što su, na primer, inhibitori tirozinkinaze, posebno Sorafenib, Imatinib, Gefitinib i Erlotinib;
jedinjenja koja utiču na energetski metabolizam srca, kao što je na primer i preporučeno etomoksir, dihloracetat, ranolazin ili trimetazidin;
antitrombozno delujuća sredstva, na primer i preferirano iz grupe blokatora agregacije trombocita, antikoagulanasa ili profibrinolitskih supstanci;
agensi za smanjenje krvnog pritiska, na primer i preporučljivo iz grupe antagonista kalcijuma, angiotenzina AII antagonista, ACE inhibitora, inhibitora vazopeptidaze, inhibitora neutralne endopeptidaze, antagoniste endotelina, inhibitore renina, blokatore alfa receptora, blokatore beta receptora, antagoniste receptora mineralokortikoida i inhibitore ro kinaze; i/ili
aktivne supstance koje menjaju metabolizam masti, na primer i preferirano iz grupe agonista tiroidnih receptora, inhibitora sinteze holesterola kao što su na primer i preferirano inhibitori HMG-CoA-reduktaze ili skvalensinteze, ACAT inhibitora, CETP inhibitora, MTP inhibitora, PPAR-alfa, PPAR-gama i/ili PPAR-delta agonista, blokatora apsorpcije holesterola, inhibitora lipaze, polimerskih apsorbera zučne kiseline, blokatora reapsorpcije žučne kiseline i antagonista lipoprotein(a).
[0085] Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa diuretikom, kao što je na primer i preferirano furosemid, bumetanid, torsemid, bendroflumetiazid, hlortiazid, hidrohlortiazid, hidroflumetiazid, metiklotiazid, politiazid, trihlormetiazid, hlortalidon, indapamid, metolazon, kvinetazon, acetazolamid, dihlorfenamid, metazolamid, glicerin, izosorbid, manitol, amilorid ili triamteren.
[0086] Pod antitrombozno delujućih sredstava se preferirano podrazumevaju jedinjenja iz grupe blokatora agregacije trombocita, antikoagulanasa ili profibrinolitičkih supstanci.
[0087] Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa blokatorima agregacije trombocita, kao što su na primer i preferirano Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin ili Dipyridamol.
[0088] Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa inhibitorom trombina, kao što su na primer i preferirano Ximelagatran, Melagatran, Dabigatran, Bivalirudin ili Clexane.
[0089] Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa antagonistima GPIIb/IIIa, kao što je na primer i preferirano Tirofiban ili Abciximab.
[0090] Kod jednog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa faktor Xa-inhibitorom, kao što su na primer i preporučeno Rivaroxaban, DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 ili SSR-128428.
[0091] Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa heparinom ili derivatom heparina niske molekularne težine (LMW).
[0092] Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa antagonistima vitamina K, kao što je na primer i preferirano Coumarin.
[0093] U okviru agenasa sa antitrombotskim agensom su preporučljivo jedinjenja iz grupe antagonista kalcijuma, angiotenzina AII antagonista, ACE inhibitora, inhibitora vazopeptidaze, inhibitora neutralne endopeptidaze, antagoniste endotelina, inhibitore renina, blokatore alfa receptora, blokatore beta receptora, antagoniste receptora mineralokortikoida i inhibitore ro kinaze i diuretika.
[0094] Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa antagonistima kalcijuma, kao što je na primer i preferirano Nifedipin, Amlodipin, Verapamil ili Diltiazem.
[0095] Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa AII-antagonistima angiotenzina, kao što je na primer i preferirano Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan ili Embursatan.
[0096] Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa ACE-Hemmer, kao što je na primer i preferirano Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
[0097] U preporučenom izvođenju ovog pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska se daju u kombinaciji sa inhibitorom vazopeptidaze ili inhibitorom neutralne endopeptidaze (NEP), kao što je na primer i preporučljivo omapatrilat ili AVE-7688.
[0098] Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa antagonistima endotelina, kao što je na primer i preferirano Bosentan, Darusentan, Ambrisentan ili Sitaxsentan.
[0099] Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa inhibitorom renina, kao što je na primer i preferirano Aliskiren, SPP-600 ili SPP-800.
[0100] Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa blokatorima alfa-1-receptora, kao što je na primer i preferirano Prazosin.
[0101] Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa blokatorima beta-receptora, kao što je na primer i preferirano Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol ili Bucindolol.
[0102] Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa antagonistima receptora mineralokortikoida, kao što je na primer i preferirano Spironolacton, Eplerenon, Canrenon ili Kalium-Canrenoat.
[0103] Kod jednog oblika izvođenja pronalaska se sjedinjenja prema ovom pronalasku daju u kombinaciji sa inhibitorom ro-kinaze kao što su na primer i preporučeno fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 ili BA-1049.
[0104] Pod sredstvima kojam menjaju metabolizam masti se preferirano podrazumevaju jedinjenja iz grupe CETP-inhibitora, agonista tiroidnih receptora, inhibitora sinteze holesterola poput inhibitora HMG-CoA-reduktaze ili inhibitora sinteze skvalena, ACAT-inhibitora, MTP-inhibitora, PPAR-alfa, PPAR-gama i/ili PPAR-delta-agonista, blokatora apsorpcije holesterola, polimerskog apsorbera žučne kiseline, blokatora reapsorpcije žučne kiseline, inhibitora lipaze, kao i antagonisti lipoproteina(a).
[0105] Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa CETP-inhibitorom, kao što je na primer i preferirano Torcetrapib, Dalcetrapib, Anacetrapib, BAY 60-5521 ili CETP-vaccine (CETi-1).
[0106] Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa agonistima tiroidnih receptora, kao što je na primer i preferirano D-tiroksin, 3,5,3'-trijodotironin (T3), CGS 23425 ili aksitiromi (CGS 26214).
[0107] Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa inhibitorom HMG-CoA-reduktaze iz klase statina, kao što je na primer i preferirano Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin ili Pitavastatin.
[0108] Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa Squalensynthese-Inhibitor, kao što je na primer i preferirano BMS-188494 ili TAK-475.
[0109] Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa ACAT-inhibitorom, kao što je na primer i preferirano Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe ili SMP-797.
[0110] Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa MTP-inhibitorom, kao što je na primer i preferirano Implitapide, BMS-201038, R-103757 ili JTT-130.
[0111] Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa PPAR-gama-agonista, kao što je na primer i preferirano pioglitazon ili rosiglitazon.
[0112] Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa PPAR-delta-agonistima, kao što je na primer i preferirano GW-501516 ili BAY 68-5042.
[0113] Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa blokatorom apsorpcije holesterola, kao što je na primer i preferirano Ezetimibe, Tiqueside ili Pamaqueside.
[0114] Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa inhibitorom lipaze, kao što je na primer i preferirano Orlistat.
[0115] Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa polimerskim apsorberima žučne kiseline, kao što je na primer i preferirano holestiramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel ili Colestimid.
[0116] Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa blokatorom reapsorpcije žučne kiseline, kao što su na primer i preferirano ASBT (= IBAT)-inhibitori poput npr. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 ili SC-635.
[0117] Kod jednog preferiranog oblika izvođenja pronalaska se jedinjenja prema pronalasku daju u kombinaciji sa antagonistima lipoproteina, kao što je na primer i preferirano Gemcabene calcium (CI-1027) ili nikotinska kiselina.
[0118] Još jedan predmet ovog pronalaska su lekovi, koji sadrže najmanje jedno jedinjenje prema ovom pronalasku, obično zajedno sa jednim ili više inertnih, netoksičnih, farmaceutski pogodnih pomoćnih supstanci, kao i njihovo korišćenje za prethodno navedene namene.
[0119] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da deluju sistematično i/ili lokalno. U tu svrhu oni mogu da se primenjuju na pogodan način, kao npr. oralno, parenteralno, pulmonalno, nazalno, sublingvalno, lingvalno, bukalno, rektalno, dermalno, transdermalno, konjunktivalno, otično ili kao implantat odn.
[0120] Za ove načine primene, jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se daju pogodnim načinima primene.
[0121] Za oralnu aplikaciju su prema stanju tehnike pogodna funkcionišući načini primene koji brzo i/ili modifikovano daju jedinjenja prema ovom pronalasku koji sadrže jedinjenja prema ovom pronalasku u kristalnom i/ili amorfnom i/ili rastvorenom obliku, poput npr. tableta (neobložene ili obložene tablete, na primer sa oblogama koje su otporne na želudačni sok ili se sa zakašnjenjem rastvaraju ili su nerastvorljive, koje kontrolišu oslobađanje jedinjenja prema ovom pronalasku), tableta koje se brzo raszlažu u usnoj šupljini ili filmova/oblandi, filmova/liofilizata, kapsula (na primer kapsule sa tvrdim ili mekim želatinom), dražeja, granulata, peleta, praška, emulzija, suspenzija, aerosola ili rastvora.
[0122] Parenteralna primena može da se vrši zu zaobilaženje koraka resorpcije (npr. intravenozno, intraarterijski, intrakardijalno, intraspinalno ili intralumbalno) ili zu uključivanje resorpcije (npr. intramuskularno, subkutano, intrakutano, perkutano ili intraperitonalno). Za parenteralnu primenu su kao oblici primene između ostalog pogodni preparati za injekciju i infuziju u obliku rastvora, suspenzija, emulzija, liofilizata ili sterilnih praškova.
[0123] Kao ostali načini primene su npr. pogodni inhalacioni oblici lekova (između ostalog inhalatori praška, nebulizeri, dozirni aerosoli), kapi sa nos, rastvori ili sprejevi za nos, tablete koje se primenjuju lingualno, sublingualno ili bukalno, filmovi/oblande ili kapsule, supozitorije, preparati za uši i oči, vaginalne kapsule, vodene suspenzije (losioni, smeše za mućkanje), lipofilne suspenzije, melemi, kreme, transdermalni terapijski sistemi (npr. flaster), mleko, paste, pene, puder za posipanje, implantati ili stentovi.
[0124] Preporučena je oralna ili parenteralna primena, posebno oralna i intravenska primena.
[0125] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se prevedu u navedene oblike primene. Do toga može da dođe na u principu poznat način, mešanjem sa inertnim, netoksičnim, farmaceutski pogodnim pomoćnim supstancama. U te pomoćne supstance između ostalog spadaju noseće supstance (na primer mikrokristalna celuloza, laktoza, manitol), rastvarači (npr. tečni polietilenglikoli), emulgatori i disperzna ili mreškajuća sredstva (na primer matrijumdodecilsulfat, polioksisorbitanoleat), vezivna sredstva (na primer polivinilpirolidon), sintetički i prirodni polimeri (na primer albumin), stabilizatori (npr. antioksidanti kao što je na primer askorbinska kiselina), boje (npr. neorganski pigmenti kao što su oksidi gvožđa) te korektori ukusa i/ili mirisa.
[0126] U opštem slučaju se pokazalo korisnim da se pri parenteralnoj primeni daju količine od oko 0,001 do 10 mg/kg, preferirano oko 0,01 do 1 mg/kg telesne težine za postizanje efikasnih rezultata. Pri oralnoj primeni doza iznosi oko 0,01 do 100 mg/kg, preferirano oko 0,01 do 20 mg/kg i sasvim posebno preferirano 0,1 bis 10 mg/kg telesne težine.
[0127] Uprkos tome eventualno može biti potrebno odstupanje od navedenih količina, i to u zavisnosti od telesne težine, načina primene, individualnog ponašanja u odbnosu na aktivnu supstancu, načina pripreme i trenutka odn. intervala, u kojem se vrši primena. Tako u nekim slučajevima može biti dovoljno da se izađe na kraj sa količinom manjom od prethodno navedene minimalne količine, dok se u drugim slučajevima mora prekoračiti gore navedena gornja granica. U slučaju aplikacije većih količina može biti preporučljivo da se one raspodele na više pojedinačnih davanja po danu.
[0128] Sledeći primeri izvođenja objašnjavaju pronalazak. Pronalazak nije ograničen na primere.
[0129] Procentni podaci u sledećim ispitivanjima i primerima su, ukoliko nije drugačije navedeno, procenti težine; udeli su težinski udeli. Uslovi rastvarača, uslovi razređenja i podaci o koncentraciji rastvora tečno/tečno odnose se na zapreminu.
A. Primeri
Skraćenice i akronimi:
[0130]
Ac acetil
AIBN 2,2'-azobis-2-metilpropannitril
Alk alkil
Boc tert.-butoksikarbonil
Bsp. primer
CI hemijska jonizacija (kod MS)
DCI direktna hemijska jonizacija (kod MS)
DME 1,2-dimetoksietan
DMF N,N-dimetilformamid
DMSO dimetilsulfoksid
d. Th. teorijske vrednosti (kod prinosa)
EDC N-(3-dimetilaminopropli)-N-etilkarbodiimid-hidrohlorid
Ee višak enantiomera
EE etil estar sirćetne kiseline
eq. ekvivalent(i)
ESI elektrosprej-jonizacija (kod MS)
GC/MS masena spektrometrija vezana za gasnu hromatografiju
ges. zasićeno
h sat(i)
Hal Halogen
HOBt 1-hidroksi-1H-benzotriazol-hidrat
HPLC tečna hromatografija visokih performansi pod visokim pritiskom konz. koncentrovano
LC/MS tečna hromatografija sa masenom spektrometrijom
LDA litijumdiizopropilamid
LiHMDS litijumheksametildisilazan
min minut(i)
MS masena spektrometrija
MTBE metil-tert.-butil etar
NMR nuklearna magnetno-rezonantna spektrometrija
OAc acetat
p para
Ph fenil
PyBOP Benzotriazol-1-iloksi-tris(pirolidino)fosfonijum-heksafluorofosfat quant. kvantitativno (u slučaju prinosa)
rac racemično/racemat
RT temperatura prostorije
Rtvreme zadržavanja (kod HPLC)
THF tetrahidrofuran
TMOF trimetilortoformijat
UV ultraljubičasta spektrometrija
v/v odnos zapremina/zapremina (rastvora)
LC/MS, GC/MS i HPLC metod:
Metod 1 (LC/MS):
[0131] Tip uređaja MS: Micromass ZQ; tip uređaja HPLC: Waters Alliance 2795; stub: Phenomenex Synergi 2.5µ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; eluent A: 11 vode 0,5 ml 50%-ne mravlje kiseline, eluent B: 11 acetonitrila 0,5 ml 50%-ne mravlje kiseline; gradijent: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.01 min 90% A; protok 2 ml/min; peć: 50°C; UV detekcija: 210 nm.
Metod 2 (LC/MS):
[0132] Instrument: Micromass Quattro Micro MS sa HPLC Agilent serije 1100; stub: Thermo Hypersil GOLD 3µ, 20 mm x 4 mm; eluent A: 1 l vode 0,5 ml 50%-ne mravlje kiseline, eluent B: 1 l acetonitrila 0,5 ml 50%-ne mravlje kiseline; gradijent: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.01 min 100% A (protok 2.5 ml/min) → 5.00 min 100% A; peć: 50°C; Protok: 2 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
Metod 3 (LC/MS):
[0133] Instrument: Micromass QuattroPremier sa Waters UPLC Acquity; stub: Thermo Hypersil GOLD 1.9µ, 50 mm x 1 mm; eluent A: 1 l vode 0,5 ml 50%-ne mravlje kiseline, eluent B: 1 l acetonitrila 0,5 ml 50%-ne mravlje kiseline; gradijent: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A; protok: 0.33 ml/min; peć: 50°C; UV detekcija: 210 nm.
Metod 4 (LC/MS):
[0134] Instrument: Waters Acquity SQD UPLC sistem; stub: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8µ 50 mm x 1 mm; eluent A: 1 l vode 0.25 ml 99%-ne mravlje kiseline, eluent B: 1 l acetonitrila 0.25 ml 99%-ne mravlje kiseline; gradijent: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; protok: 0.40 ml/min; peć: 50°C; UV detekcija: 210-400 nm.
Metod 5 (LC/MS):
[0135] Tip uređaja MS: Micromass ZQ; tip uređaja HPLC: HP 1100 serija; UV DAD; stub: Phenomenex Gemini 3µ 30 mm x 3.00 mm; eluent A: 1 l vode 0.5 ml 50%-ne mravlje kiseline, eluent B: 1 l acetonitrila 0,5 ml 50%-ne mravlje kiseline; gradijent: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; protok: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; peć: 50°C; UV detekcija: 210 nm.
Metod 6 (LC/MS):
[0136] Tip uređaja MS: Waters ZQ; tip uređaja HPLC: Agilent 1100 serija; UV DAD; stub: Thermo Hypersil GOLD 3µ, 20 mm x 4 mm; eluent A: 11 vode 0,5 ml 50%-ne mravlje kiseline, eluent B: 1 l acetonitrila 0,5 ml 50%-ne mravlje kiseline; gradijent: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.1 min 100% A (protok 2.5 ml/min); peć: 55°C; Protok: 2 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
Metod 7 (LC/MS):
[0137] Tip uređaja MS: Micromass ZQ; tip uređaja HPLC: Waters Alliance 2795; stub: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluent A: 1 l vode 0.5 ml 50%-ne mravlje kiseline, eluent B: 1 l acetonitrila 0,5 ml 50%-ne mravlje kiseline; gradijent: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; protok: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; peć: 50°C; UV detekcija: 210 nm.
Metod 8 (LC/MS):
[0138] Instrument: Micromass Platform LCZ sa HPLC Agilent serija 1100; stub: Thermo Hypersil GOLD 3µ, 20 mm x 4 mm; eluent A: 1 l vode 0,5 ml 50%-ne mravlje kiseline, eluent B: 1 l acetonitrila 0,5 ml 50%-ne mravlje kiseline; gradijent: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; protok 0.8 ml/min; peć: 50°C; UV detekcija: 210 nm.
Metod 9 (LC/MS):
[0139] Instrument: Micromass Quattro LCZ sa HPLC Agilent serija 1100; stub: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; eluent A: 1 l vode 0.5 ml 50%-ne mravlje kiseline, eluent B: 1 l acetonitrila 0,5 ml 50%-ne mravlje kiseline; gradijent: 0.0 min 90% A → 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; protok: 2 ml/min; peć: 40°C; UV detekcija: 208-400 nm.
Metod 10 (LC/MS):
[0140] Tip uređaja MS: Waters ZQ; tip uređaja HPLC: Waters Alliance 2795; stub:
Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; eluent A: 1 l vode 0.5 ml 50%-ne mravlje kiseline, eluent B: 1 l acetonitrila 0,5 ml 50%-ne mravlje kiseline; gradijent: 0.0 min 90% A → 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; protok: 2 ml/min; peć: 40°C; UV detekcija: 210 nm.
Metod 11 (hiralna analitička HPLC):
[0141] Stacionarna faza: Daicel Chiralcel OD-H; stub: 250 mm x 4 mm; protok: 1 ml/min; temperatura: RT; UV detekcija: 230 nm; sredstvo za eluciju:
Metod 11a: izoheksan/izopropanol 50:50 (v/v);
Metod 11b: izoheksan/metanol/etanol 70:15:15 (v/v/v);
Metod 11c: izoheksan/izopropanol 75:25 (v/v);
Metod 12 (hiralna preparativna HPLC):
[0142] Stacionarna faza: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm; stub: 250 mm x 20 mm; temperatura: 40°C; UV detekcija: 220 nm; sredstvo za eluciju: izoheksan/izopropanol 80:20 (v/v); protok: 15 ml/min.
Metod 13 (hiralna analitička HPLC):
[0143] Stacionarna faza: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm; stub: 250 mm x 4.6 mm; temperatura: 40°C; UV detekcija: 220 nm; sredstvo za eluciju: izoheksan/izopropanol 80:20 (v/v); protok: 1.0 ml/min.
Metod 14 (hiralna analitička HPLC):
[0144] Stacionarna faza: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm; stub: 250 mm x 4.6 mm; temperatura: 30°C; UV detekcija: 220 nm; sredstvo za eluciju: izoheksan/izopropanol/20%-na trifluor sirćetna kiselina 75:24:1 (v/v/v); protok: 1.0 ml/min.
Metod 15 (preparavtivna HPLC):
[0145] Instrument: Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806; stub: Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 µm, 250 mm x 30 mm; eluent A: Voda, eluent B: acetonitril; gradijent: 0.0 min 30% B → 3 min 30% B → 30 min 95% B → 42 min 95% B → 42.01 min 10% B → 45 min 10% B; protok: 50 ml/min; temperatura stuba: RT; UV detekcija: 210 nm.
Metod 16 (preparavtivna HPLC):
[0146] Stub: Kromasil 100 C18, 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluent A: 0.2%-na trifluorsirćetna kiselina, eluent B: acetonitril; izokratski 55% A, 45% B; protok: 25 ml/min; temperatura stuba: 30°C; UV detekcija: 210 nm.
Metod 17 (hiralna preparativna HPLC):
[0147] Stacionarna faza: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm; stub: 250 mm x 20 mm; temperatura: 40°C; UV detekcija: 220 nm; sredstvo za eluciju: izoheksan/etanol 80:20 (v/v); protok: 15 ml/min.
Metod 18 (hiralna analitička HPLC):
[0148] Stacionarna faza: Daicel Chiralpak AS-H, 5 µm; stub: 250 mm x 4.6 mm; temperatura: 40°C; UV detekcija: 220 nm; sredstvo za eluciju: izoheksan/etanol 80:20 (v/v); protok: 1 ml/min.
Metod 19 (preparavtivna HPLC):
[0149] Stub: Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 µm, 250 mm x 30 mm; eluent A: Voda, eluent B: acetonitril; gradijent: 0.0 min 10% B → 3 min 10% B → 30 min 95% B → 42 min 95% B → 42.01 min 10% B → 45 min 10% B; protok: 50 ml/min; temperatura stuba: RT; UV detekcija: 210 nm.
Metod 20 (GC/MS):
[0150] Instrument: Micromass GCT, GC 6890; stub: Restek RTX-35, 15 m x 200 µm x 0.33 µm; konstantan protok sa helijumom: 0.88 ml/min; peć: 70°C; ulazni otvor: 250°C; gradijent: 70°C, 30°C/min → 310°C (držati 3 min).
Početna jedinjenja i međuproizvodi:
Primer 1A
Etil-N-({2-[(4-hlorfenil)karbonil]hidrazinil}karbonil)glicinat
[0152] Suspenzija od 12.95 g (75.9 mmol) 4-hlorbenzohidrazida u 50 ml suvog THF smešana pri 50°C i kap po kap pomešana sa rastvorom od 10.0 g (77.5 mmol) etil-2-izocijanatoacetata u 100 ml suvog THF. Prvo je došlo do stvaranja rastvora, a zatim do stvaranja naslage. Posle završetka dodavanja je smeša mešana još 2 h pri 50°C i zatim je ostavljena da preko noći stoji na sobnoj temperaturi. Kristali su izolovani filtriranjem, isprani sa malo dietil etra i sušeni u visokom vakuumu. Dobijeno je 21.43 g (89% teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
LC/MS [Metoda 1]: Rt= 1.13 min; m/z = 300 (M+H)<+>
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1.19 (t, 3H), 3.77 (d, 2H), 4.09 (q, 2H), 6.88 (br. s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 8.21 (s, 1H), 10.29 (s, 1H).
Primer 2A
[3-(4-hlorfenil)-5-okso-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il] sirćetna kiselina
[0153]
[0154] 21.43 g (67.9 mmol) jedinjenja iz primera 1A je pomešano sa 91 ml 3 N natronskog rastvora i zagrevano preko noći uz povratni tok. Posle hlađenja na sobnu temperaturu je smeša laganim dodavanjem od oko 20%-ne sone kiseline podešena na pH vrednost 1.
Dobijena čvrsta supstanca je izolovana filtracijom, isprana vodom i pri 60°C sušena u vakuumu. Dobijeno je 17.55 g jedinjenja iz naslova sa oko 88%-nom čistoćom (90% teor. vred.).
LC/MS [Metoda 1]: Rt= 0.94 min; m/z = 254 (M+H)<+>
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 4.45 (s, 2H), 7.65-7.56 (m, 4H), 12.09 (s, 1H), 13.25 (br. s, 1 H).
Primer 3A
5-(4-hlorfenil)-4-(3,3,3-trifluor-2-oksopropil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on (ketonski oblik) odn. 5-(4-hlorfenil)-4-(3,3,3-trifluor-2,2-dihidroksipropil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on (hidratni oblik)
[0155]
[0156] 5.0 g (16.36 mmol) jedinjenja iz primera 2A je u atmosferi argona rastvoreno u 200 ml piridina i dodato je 17.18 g (81.8 mmol) anhidrida trifluor sirćetne kiseline. Pri tom je temperatura porasla na 35°C. Posle 30 min je piridin izdvojen na rotacionom isparivaču i ostatak je pomešan sa 1.5 litara 0.5 N sone kiseline. Ova smeša je zagrejana na 70°C i zatim filtrirano na toploti. Čvrsta supstanca je isprana sa nešto vode. Sav filtrat je tri puta izdvojen sa etil acetatom. Sjedinjene organske faze su jedna za drugom isprane vodom, zasić. rastvorom natrijumhidrogenkarbonata i zasić. rastvorom natrijum hlorida, sušena preko natrijum sulfata i na rotacionom isparivaču oslobođena rastvarača. Ostatak je sušen u visokom vakuumu. Dobijeno je 3.56 g (68% teor. vred.) jedinjenja iz naslova u obliku hidrata.
LC/MS [Metoda 1]: Rt= 1.51 min; m/z = 306 (M+H)<+>i 324 (M+H)<+>(ketonski odn. hidratni oblik)
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 3.98 (s, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.68 (br. s, 2H), 7.72 (d, 2H), 12.44 (s, 1H).
Primer 4A
5-(4-hlorfenil)-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0158] 3.56 g (11.0 mmol) jedinjenja iz primera 3A je rastvoreno u 100 ml metanola i uz hlađenje ledom dodato je 3.75 g (99.5 mmol) natrijumborhidrida. Posle 1.5 h je polako dodavano 200 ml 1 M sone kiseline. Metanol je uklonjen na rotacionom isparivaču, ostatak je razređen sa 500 ml i tri puta izdvojen etil acetatom. Sjedinjene organske faze su isprane vodom, zasić. rastvorom natrijumhidrogenkarbonata i zatim zasić. rastvorom natrijum hlorida, sušena preko natrijum sulfata i na rotacionom isparivaču oslobođena rastvarača. Ostatak je sušen u visokom vakuumu. Dobijeno je 3.04 g (90% teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
LC/MS [Metoda 2]: Rt= 1.80 min; m/z = 308 (M+H)<+>
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 3.77 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H), 4.34-4.23 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 12.11 (s, 1H).
Primer 5A
5-(4-hlorfenil)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0160] 1.08 g (3.3 mmol) jedinjenja iz primera 3A je rastvoreno u 11 ml N,N-dimetilacetamida. Rastvor je pomoću vakuuma oslobođen kiseonika iz vazduha i zasićen argonom. U taj rastvor je pod argonom dodato 21 mg (0.033 mmol) (N-[(1S,2S)-(+)-2-amino-1,2-difeniletil]-(4-toluolsulfonil)amido)(p-cimol)rutenijum(II)hlorida [CAS reg. br.192139-90-5]. Zatim je dodata smeša od 0.63 ml (16.6 mmol) mravlje kiseline i 0.27 ml (1.91 mmol) trietilamina i mešano je 48 h bez vazduha na sobnoj temperaturi. Radi pripreme je smeša sipana u 10 ml 0.1 N sone kiseline i dva puta izdvojena sa po 20 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze su isprane vodom, zasić. rastvorom natrijumhidrogenkarbonata, sušene preko natrijumsulfata, filtrirana i sužena u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (eluent: cikloheksan / etilacetat 3:1, zatim 1:1). Dobijeno je 830 mg (81% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
[0161] Višak enantiomera (ee-vrednost) je hromatografski određen prema metodi 14 u meri od 96%: S-enantiomer Rt= 5.73 min, R-enantiomer Rt= 6.82 min.
Primer 6A
{3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}-metil estar sirćetme kiseline (racemat)
[0162]
[0163] 3.04 g (9.9 mmol) jedinjenja iz primera 4A je rastvoreno u 100 ml acetonitrila i dodato je 1.07 g (9.9 mmol) etil estra hlorsirćetne kiseline, 2.73 g (19.8 mmol) kalijumkarbonata kao imala količina kalijum jodida na vrhu spatule. Reakciona smeša je zgrevana 1 h uz povratni tok, zatim ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana. Filtrat je na rotacionom isparivaču oslobođena isparljivih komponenata i ostatak je sušen u visokom vakuumu. Dobijeno je 3.70 g jedinjenja iz naslova sa oko 90%-nom čistoćom (89% teor. vred.).
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.10 min; m/z = 380 (M+H)<+ 1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 3.70 (s, 3H), 3.84 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.16-4.35 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.78 (d, 2H).
[0164] Racemično jedinjenje iz primera 6A je preparativnom HPLC na hiralnoj fazi razdvojena na enantiomere [priprema uzoraka: 3.6 g racemata rastvoreno u 54 ml etilacetata/izoheksana (1:1 v/v), razdvojeno na tri porcije preko stuba; Stub: hiralna faza silika gela na bazi selektora poli(N-metakriloil-L-izoleucin-3-pentilamid), 430 mm x 40 mm; eluent: Fazni gradijent izoheksan/etilacetat 1:11 → etilacetat → izoheksan/etilacetat 1:1; Protok: 50 ml/min; temperatura: 24°C; UV detekcija: 260 nm]. Na ovaj način je dobijeno 1.6 g enantiomera 1 (primer 7A) koji prvo eluira kao i 1.6 g enantiomera 2 (primer 8A) koji kasnije eluira:
Primer 7A
{3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il} metil estar sirćetne kiseline (enantiomer 1)
[0165]
[0166] Enantiomer koji prvi eluira iz razdvajanja racemata iz primera 6A.
[0167] Rt= 3.21 min [Stub: hiralna faza silika gela na bazi selektora poli(N-metakriloil-L-izoleucin-3-pentilamid), 250 mm x 4.6 mm; eluent: izoheksan/etilacetat 1:1; protok: 1 ml/min; UV detekcija: 260 nm].
Primer 8A
{3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-[(2R)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il} metil estar sirćetne kiseline (enantiomer 2)
[0168]
[0169] Enantiomer koji poslednji eluira iz razdvajanja racemata iz primera 6A.
[0170] Rt= 4.48 min [Stub: hiralna faza silika gela na bazi selektora poli(N-metakriloil-L-izoleucin-3-pentilamid), 250 mm x 4.6 mm; eluent: izoheksan/etilacetat 1:1; protok: 1 ml/min; UV detekcija: 260 nm].
Primer 9A
Metil-{3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-[(1E)-3,3,3-trifluorprop-1-en-1-il]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il} acetat
[0172] 5.0 g (13.12 mmol) jedinjenja iz primera 8A je pri sobnoj temperaturi zajedno sa 1.93 g (15.8 mmol) 4-N,N-dimetilaminopiridina umešano u 70 ml piridina, u porcijama pomešano sa 5.54 ml (32.92 mmol) trifluormetan hidrida sulfonske kiseline i mešano 18 h. U svrhu pripreme je dodato 5 ml 1 N sone kiseline i piridin je uklonjen na toracionom isparivaču. Ostatak je stavljen u 50 ml etil acetata i ispran sa 25 ml vode. Vodena faza je dva puta povratno izdvojena sa po 25 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (eluent: cikloheksan / etilacetat 10:1, zatim 4:1). Dobijeno je 3.50 g (73% teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.14 min; m/z = 362 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.68 (s, 4H), 7.18 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
Primer 10A
Metil-[3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-(3,3,3-trifluorpropil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acetat
[0174] 1.3 g (3.59 mmol) jedinjenja iz primera 9A i 150 mg platine na uglju (5%) je rastvoreno u 150 ml metanola i hidrirano 18 h pri normalnom pritisku. Katalizator je u svrhu pripreme odvojen filtracijom preko kiselgura i filtrat je sužen na rotacionom isparivaču. Posle sušenja ostatka u visokom vakuumu dobijeno je 1.26 g (89% teorijske vrednosti) naslovnog jedinjenja sa čistoćom od 92%.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.00 min; m/z = 364 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.55-2.68 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.01 (t, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.61-7.72 (m, 4H).
Primer 11A
2-[(4-hlorfenil)karbonil]-N-(prop-2-en-1-il)hidrazinkarboksamid
[0175]
[0176] 5.00 g (29.3 mmol) 4-hlorbenzohidrazida je suspendovano u 150 ml suvog THF pri 50°C. Zatim je kapanjem dodato 2.63 ml (29.9 mmol) alilizocijanata, rastvorenog u 110 ml suvog THF. Početni materijal je privremeno potpuno rastvoren, a potom je stvoren fini talog. Smeša je 2 h mešana pri 50°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu je dodat dietil etar.
Bezbojna čvrsta supstanca je usisana, isprana dietil etrom i sušena u visokom vakuumu. Dobijeno je 7.42 g (100% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 5]: Rt= 1.51 min; MS [ESIpos]: m/z = 254 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.60-3.70 (m, 2H), 5.01 (dd, 1H), 5.14 (dd, 1H), 5.72-5.86 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.85-7.95 (m, 3H), 10.21 (s, 1H).
Primer 12A
5-(4-hlorfenil)-4-(prop-2-en-1-il)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-trijzol-3-on
[0178] 26.8 g (106 mmol) 2-[(4-hlorfenil)karbonil]-N-(prop-2-en-1-il)hidrazinkarboksamid iz primera 11A je suspendovano u 210 ml 3 M natronskog rastvora i 20 h zagrevano uz povratni tok. Posle hlađenja je pH-vrednost pomoću polukoncentrovane sone kiseline podešena na 10. Rezultujuća bezbojna čvrsta supstanca je usisana, neutralno isprana vodom i zatim mešana u metanolu. Smeša je filtriranjem oslobođena nerastvorljivih sastojaka, filtrat je na rotacionom isparivaču sužen pod smanjenim pritiskom i ostatak je sušen u visokom vakuumu. Dobijeno je 21.5 g (86.4% teorijske vrednosti) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste materije. LC/MS [Metoda 5]: Rt= 1.79 min; MS [ESIpos]: m/z = 236 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.30-4.35 (m, 2H), 4.91 (dd, 1H), 5.11 (dd, 1H), 5.76-5.90 (m, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 12.05 (s, 1H).
Primer 13A
5-(4-hlorfenil)-2-(prop-2-in-1-il)-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0180] 300 mg (0.98 mmol) jedinjenja iz primera 4A je rastvoreno u 10 ml acetonitrila i dodato je 122 mg (1.02 mmol) 3-brom-1-propina kao i 270 mg (1.95 mmol) kalijumkarbonata. Smeša je 1 h zagrevana do temperature povratnog toka. U svrhu pripreme je smeša ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i dodato je oko 10 ml vode. Dva puta je izdvajano sa po 15 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 166 mg (49% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 0.97 min; m/z = 346 (M+H)<+>
<1>H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 2.38 (t, 1H), 3.94-4.09 (m, 1H), 4.43-4.54 (m, 1H), 4.68 (d, 2H), 4.73-4.78 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.57 (d, 2H).
Primer 14A
5-(4-hlorfenil)-2-(prop-2-in-1-il)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0181]
[0182] 1110 mg (3.61 mmol) jedinjenja iz primera 5A je rastvoreno u 30 ml acetonitrila i dodato je 451 mg (3.79 mmol) 3-brom-1-propina kao i 2.35 g (7.22 mmol) cezijumkarbonata. Smeša je 1 h zagrevana u uslovima povratnog toka. U svrhu pripreme je smeša ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i dodato je oko 30 ml vode. Dva puta je izdvajano sa po 30 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (eluent: cikloheksan / etilacetat 10:1, zatim 3:1). Dobijeno je 203 mg (16% teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.11 min; m/z = 346 (M+H)<+>
<1>H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 2.38 (t, 1H), 3.94-4.09 (m, 1H), 4.43-4.54 (m, 1H), 4.68 (d, 2H), 4.73-4.78 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.57 (d, 2H).
Primer 15A
Metil-3-{[3-(4-hlorfenil)-1-(2-metoksi-2-oksoetil)-5-okso-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-metil}benzolkarboksilat
[0184] 200 mg (0.75 mmol) metil-[3-(4-hlorfenil)-5-okso-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acetata [postupak dobijanja prema WO 2007/134862 primer 222A] je suspendovano u 7.5 ml acetona, dodato je 365 mg (1.12 mmol) cezijumkarbonata kao i 223 mg (0.97 mmol) metil-3-brommetilbenzoata i zagrevano je 1 h do ključanja. Posle hlađenja je filtrirano preko ekstreluta i dodatno ispirano acetonom. Filtrat je sužen u vakuumu i ostatak je hromatografijom prečišćen na silicijumskom gelu (eluent: cikloheksan/etil acetat 4:1 → 1:1). Ciljno jedinjenje je dobijeno u obliku bezbojne pene (165 mg, 53% teor. vred.).
MS [DCI]: m/z = 433 (M+NH4)<+>, 416 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.71 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.55 (s, 4H), 7.66 (s, 1H), 7.82 (d, 1H).
Primer 16A
Metil-3-{[3-(4-hlorfenil)-1-(2-hidrazino-2-oksoetil)-5-okso-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]-metil}benzolkarboksilat
[0186] 172 mg (0.41 mmol) jedinjenja iz primera 15A je suspendovano u 1 ml etanola i dodato je 40 µl (0.83 mmol) hidrazinhidrata. Smeša je 4 h zagrevana uz povratni tok i zatim ostavljena da stoji 18 h na sobnoj temperatur. Smeša je na rotacionom isparivaču sužena na rotacionom isparivaču pod smanjenim pritiskom i ostatak je sušen u visokom vakuumu. Dobijeno je 161 mg (94% teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste materije.
MS [DCI]: m/z = 433 (M+NH4)<+>, 416 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.82 (s, 3H), 4.31 (d, 2H), 4.43 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.42-7.57 (m, 5H), 7.71 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 9.30 (t, 1H).
[0187] Na analogni način su dobijena sledeća jedinjenja:
Primer 21A
2-[3-(4-hlorfenil)-4-ciklopropil-5-okso-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-acetohidrazid
[0189] 50 mg (0.17 mmol) [3-(4-hlorfenil)-4-ciklopropil-5-okso-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-sirćetne kiseline [postupak dobijanja prema WO 2007/134862 primer 88A] je rastvorenon u 0.4 ml metanola, razređeno sa 0.6 ml toluola i zatim je kapanjem dodato 128 µl (0.26 mmol) rastvora trimetilsilildiazometana (2 M u smeši heksana), dok nije dobijena blaga žuta boja. Smeša je mešana 1 h i zatim sužena do suvog ostatka. Ostatak je sipan u 1 ml etanola, dodato je 43 mg (0.85 mmol) hidrazinhidrata i sve je mešano 2.5 h uz povratni tok. Posle hlađenja je rastvor sužen u vakuumu i ostatak je sušen u visokom vakuumu. Dobijeno je tako 54 mg (96% teor. vred.) naslovnog jedinjenja čistoće od 93% u obliku bezbojne čvrste materije.
LC/MS [Metoda 5]: Rt= 1.65 min; MS [ESIpos]: m/z = 308 (M+H)<+>.
[0190] Na analogni način su dobijena oba sledeća jedinjenja:
Primer 24A
[3-(5-hlortiofen-2-il)-4-(2-fluorbenzil)-5-okso-4,5-dihidro-1H--1,2,4-triazol-1-il]acetonitril
[0192] Smeša 250 mg (0.81 mmol) 5-(5-hlor-2-tienil)-4-(2-fluorbenzil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on [postupak dobijanja prema WO 2007/134862 primer 154A], 67 µl (0.97 mmol) bromacetonitrila kao i 223 mg (1.61 mmol) kalijumkarbonata je 1h mešana u 8 ml suvog DMF pri temperaturi uljne kupke od 100°C. Posle hlađenja je filtrirano preko silika gela, filtrat je sužen pod smanjenim pritiskom i ostatak je raspodeljen između MTBE i vode.
Organska faza je uzastopno isprana sa 10 ml vode i 10 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida, sušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i sužena u vakuumu. Ostatak je hromatografski prečišćen na silika gelu (eluent: cikloheksan/etil acetat 4:1). Dobijeno je 258 mg (92% teor. vred.) ciljnog jedinjenja u obliku zućkaste čvrste materije.
MS [DCI]: m/z = 366 (M+NH4)<+>, 349 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.81 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.05-7.16 (m, 3H), 7.28-7.36 (m, 1H).
Primer 25A
(1Z)-2-[3-(5-hlortiofen-2-il)-4-(2-fluorbenzil)-5-okso-4,5-dihidro-1H--1,2,4-triazol-1-il]-N'-hidroksietanimidamid
[0193]
[0194] 250 mg (0.66 mmol) jedinjenja iz primera 24A i 92 mg (1.32 mmol) hidroksilamin hidrohlorida je suspendovano u 3.3 ml etanola i zagrejano do ključanja. Vrućem rastvoru je dodato 193 µl (1.39 mmol) trietilamina i zagrevano je još 1 h uz povratni tok. Prilikom hlađenja smeše se kristalizovala bezbojna čvrsta supstanca, koja je usisana i isprana sa malo metanola. Dobijeno je 174 mg (69% teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste materije. Matični rastvor je na rotacionom isparivaču pretvoren u paru pod smanjenim pritiskom i ostatak je raspodeljen između vode i etilacetata. Organska faza je uzastopno isprana sa 10 ml vode i 10 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida, sušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i sužena u vakuumu. Dobijeno je tako 69 mg (24% teor. vred.) ciljnog jedinjenja čistoće od 87% u obliku žućkaste čvrste materije.
MS [ESIpos]: m/z = 382 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.36 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 7.04-7.12 (m, 1H), 7.12-7.28 (m, 4H), 7.30-7.41 (m, 1H), 9.27 (s, 1H).
Primer 26A
1-amino-3-[3-(trifluormetil)fenil]aceton-hidrohlorid
[0195]
[0196] Rastvoru od 2.67 g (11.2 mmol) 1-hlor-3-[3-(trifluormetil)fenil]propan-2-ona u 11 ml DMF je pod argonom i uz hlađenje ledom u porcijama dodato 1.13 g (11.8 mmol) diformilamid natrijumove soli. Smeša je mešana 1 h u ledenoj kupki i onda preko noći mešana na sobnoj temperaturi. Posle toga je sve razređeno sa 25 ml etilacetata i zatim je uzastpno ispirano sa po 15 ml 0.5 N sone kiseline, vode, zasićenog rastvora natrijum hidrogen i ponovo vode. Sjedinjena organska faza je sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i sužena u vakuumu. Tamni, uljni ostatak je prethodno očišćen preko kratkog stuba sa silika gelom (eluent: dihlormetan/metanol 95:5). Tako je dobijeno 2.0 g tamnosmeđe čvrste materije. Ona je sipana u 25 ml 7 N rastvora hlorovodonika u izopropanolu i sve je mešano preko noći. Solvens je uklonjen na rotacionomisparivaču pod smanjenim pritiskom i ostatak je rastvoren u oko 15 ml metanola. U taj rastvor je mešanjem dodato 100 ml dietil etra i izdvojena čvrsta materija je izolovana filtriranjem. Filtrirana masa je isprana sa oko 10 ml diizopropil etra i suše3na u visokom vakuumu. Dobijeno je 0.79 g (28% teor. vred.) ciljnog jedinjenja u obliku smeđe čvrste materije.
LC/MS [Metoda 8]: Rt= 2.30 min; MS [ESIpos]: m/z = 218 (M-HCl)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.00-4.11 (m, 4H), 7.49-7.70 (m, 4H), 8.17 (br. d, 1H).
Primer 27A
2-[3-(4-hlorfenil)-4-ciklopropil-5-okso-4,5-dihidro-1H--1,2,4-triazol-1-il]-N-{2-oxo-3-[3-(trifluormetil)fenil]propil}acetamid
[0198] Rastvoru od 654 mg (2.23 mmol) [3-(4-hlorfenil)-4-ciklopropil-5-okso-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]sirćetne kiseline [postupak dobijanja prema WO 2007/134862 primer 88A] i 650 mg (2.56 mmol) jedinjenja iz primera 26A u 4.4 ml suvog DMF je dodato 391 mg (2.90 mmol) HOBt kao i 513 mg (2.67 mmol) EDC. Zatimje dodato 465 µl (2.67 mmol) N,N-diizopropiletilamina i smeša je mešana preko noći. U svrhu pripreme je razređeno sa 20 ml etil acetata i smeša je dva puta izdvojena sa po 15 ml vode. Sjedinjena organska faza je sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i sužena u vakuumu. Preostalo ostatak je prekristalizovan iz acetonitrila. Dobijeno je 610 mg (56% teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja u obliku finih, bezbojnih kristala. Još 84 mg (8% teor. vred.) ciljnog jedinjenja je dobijeno iz druge kristalizacije suženog matičnog rastvora u obliku žućkastih kristala.
MS [ESIpos]: m/z = 493 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.73-0.83 (m, 2H), 0.97-1.09 (m, 2H), 2.94-3.04 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 4.25 (d, 2H), 4.53 (s, 2H), 6.91-7.02 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.43-7.51 (m, 4H), 7.57 (d, 1H), 7.71 (d, 2H).
Primer 28A
2-[(5-brompiridin-3-il)metil]-5-(4-hlorfenil)-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0199]
[0200] 300 mg (0.98 mmol) jedinjenja iz primera 4A i 953 mg (2.93 mmol) cezijumkarbonata je rastvoreno u 4 ml DMF i dodato je 261 mg (1.10 mmol) 3-brom-5-(hlormetil)-piridinhidrohlorida. Prvo je mešano 20 h pri 40°C i zatim 24 h pri 70°C. Radi kompletiranja reakcije je posle toga dodato još 130 mg (0.55 mmol) 3-brom-5-(hlormetil)piridin-hidrohlorida kao i 450 mg (1.38 mmol) cezijumkarbonata i smeša je ponovo mešana 20 h pri 70°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu smeši je dodato 10 ml vode i smeša je tri puta izdvojena pomoću 10 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC [metod 19]. Dobijeno je 263 mg (56% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.07 min; MS [ESIpos]: m/z = 477 i 479 (M+H)<+>.
Primer 29A
2-[(5-brompiridin-3-il)metil]-5-(4-hlorfenil)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0201]
[0202] 171 mg (0.56 mmol) jedinjenja iz primera 5A i 543 mg (1.67 mmol) cezijumkarbonata je rastvoreno u 11 ml acetonitrila i dodato je 135 mg (0.56 mmol) 3-brom-5-(hlormetil)piridin-hidrohlorida. Zatim je mešano 5 h pri 65°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu smeši je dodato 10 ml vode i smeša je tri puta izdvojena pomoću 10 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC [metod 19]. Dobijeno je 102 mg (38% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.05 min; MS [ESIpos]: m/z = 477 i 479 (M+H)<+>.
Primer 30A
5-(4-hlorfenil)-2-[(5-hlor-2-tijenil)metil]-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0204] 119 mg (0.39 mmol) jedinjenja iz primera 5A i 107 mg (0.77 mmol) kalijumkarbonata je rastvoreno u 5 ml acetonitrila i dodato je 65 mg (0.39 mmol) 2-hlor-5-(hlormetil)tiofena. Smeša je 2 h mešana uz povratni tok. Posle hlađenja na sobnu temperaturu smeši je dodato 10 ml vode i smeša je tri puta izdvojena pomoću 10 ml etil acetata.
Sjedinjene organske faze su isprane sa 10 ml zasićenog rastvorom natrijum hlorida, sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (eluent: Cikloheksan/etilacetat 10:1 → 8:1 → 1:1). Dobijeno je 114 mg (65% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.20 min; MS [ESIpos]: m/z = 438 i 440 (M+H)<+>.
Primer 31A
5-(4-hlorfenil)-2-[(2-hlor-1,3-tiazol-5-il)metil]-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0206] 500 mg (1.63 mmol) jedinjenja iz primera 5A i 449 g (3.25 mmol) kalijumkarbonata je rastvoreno u 4 ml acetonitrila i dodato je 287 mg (1.71 mmol) 2-hlor-5-(hlormetil)-1,3-tiazola. Zatim je mešano 1.5 h pri 80°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu smeši je dodato 10 ml vode i smeša je tri puta izdvojena pomoću 10 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze su isprane sa 10 ml zasićenog rastvorom natrijum hlorida, sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (eluent: cikloheksan / etilacetat 7:1, zatim 1:1). Dobijeno je 619 mg (87% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.24 min; MS [ESIpos]: m/z = 439 i 441 (M+H)<+>.
Primer 32A
Etil-1-(2,6-dihlorbenzil)-1H-imidazol-5-karboksilat
[0207]
[0208] 258 mg (1.84 mmol) etil-1H-imidazol-4-karboksilata je zajedno sa 486 mg (2.03 mmol) 2,6-dihlorbenzilbromida rastvoreno u 7 ml DMF i dodato je 720 mg (2.21 mmol) cezijum karbonata. Zatim je mešano 16 h pri 80°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu je dodato 10 ml vode i smeša je tri puta izdvojena sa po 10 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko natrijum sulfata i na rotacionom isparivaču oslobođene rastvarača. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 220 mg (40% teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.03 min; MS [ESIpos]: m/z = 299 i 301 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.37 (t, 3H), 4.34 (q, 2H), 5.44 (s, 2H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.68 (d, 2H).
[0209] U još jednoj frakciji je dobijeno 110 mg (20% teor. vred.) regioizomera etil-1-(2,6-dihlorbenzil)-1H-imidazol-4-karboksilat:
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.12 min; MS [ESIpos]: m/z = 299 i 301 (M+H)<+>.
Primer 33A
Etil-1-(2,6-dihlorbenzil)-4-nitro-1H-imidazol-2-karboksilat
[0211] 1000 mg (5.4 mmol) etil-nitro-1H-imidazol-2-karboksilata je zajedno sa 1426 mg (5.94 mmol) 2,6-dihlorbenzilbromida rastvoreno u 37 ml DMF i dodato je 2112 mg (6.48 mmol) cezijum karbonata. Zatim je mešano 4 h pri 75°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu smeša je dodata na 100 ml ledene vode. Dobijeni proizvod je isfiltriran i ispran vodom. Čvrsta supstanca bež boje je sušena u visokom vakuumu. Dobijeno je 1500 mg (81% teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 1]: Rt= 2.05 min; MS [ESIpos]: m/z = 344 i 346 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3H), 4.41 (q, 2H), 5.96 (s, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.96 (s, 1H).
Primer 34A
Metil-1-(2-hlorfenil)-1H-imidazol-4-karboksilat
[0213] 200 mg (1.59 mmol) metil-1H-imidazol-4-karboksilata, 496 mg (3.17 mmol) 2-hlorfenilboronske kiseline, 100 mg 3Å-molekularnog sita kao i 432 mg (2.28 mmol) bakar(II)acetata je pomešano u 2 ml dihlormetana i dodato je 256 µl (3.17 mmol) piridina. Smeša je 20 h mešana pri sobnoj temperaturi. U svrhu pripreme je filtrirano preko malo silika gela, ostatak filtriranja je dodatno ispran sa oko 15 ml etilacetata i sjedinjeni filtrtai su isprani sa 5 ml vode. Sjedinjena organska faza je sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i sužena u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (eluent:
Cikloheksan/etil acetat 3:1 → 1:1 → 1:3). Dobijeno je 55 mg (13% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 0.90 min; MS [ESIpos]: m/z = 237 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.79 (s, 3H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.70-7.77 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.20 (d, 1H).
Primer 35A
Etil-1-(2-hlorfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
[0215] 400 mg (2.85 mmol) etil-1H-pirazol-4-karboksilata, 893 mg (5.71 mmol) 2-hlorfenilboronske kiseline, 100 mg 3Å-molekularnog sita kao i 778 mg (4.28 mmol) bakar(II)acetata je pomešano u 2 ml dihlormetana i dodato je 461 µl (5.71 mmol) piridina. Smeša je 20 h mešana pri sobnoj temperaturi. U svrhu pripreme je filtrirano preko malo silika gela, ostatak filtriranja je dodatno ispran sa oko 10 ml dihlormetana i sjedinjeni filtrati su suženi u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (eluent: cikloheksan / etilacetat 10:1, zatim 5:1). Dobijeno je 71 mg (10% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.15 min; MS [ESIpos]: m/z = 251 (M+H)<+>.
Primer 36A
[1-(2,6-dihlorbenzil)-1H-imidazol-5-il]metanol
[0217] 220 mg (0.74 mmol) jedinjenja iz primera 58A je rastvoreno u 10 ml THF i na -10°C je kapanjem dodato 1.08 ml (1.08 mmol) 1 M rastvora litijum aluminijumhidrida u THF. Mešano je 1 h pri 80°C. U svrhu pripreme je uz hlađenje ledom dodato 5 ml zasić. rastvora kalijumnatrijumtartrata, sve je razređeno sa 10 ml etilacetata i dobijena čvrsta materija je isfiltrirana. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 188 mg (99% teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 0.51 min; MS [ESIpos]: m/z = 257 i 259 (M+H)<+>.
Primer 37A
[1-(2,6-dihlorbenzil)-4-nitro-1H-imidazol-2-il]metanol
[0218]
[0219] 1200 mg (3.5 mmol) jedinjenja iz primera 33A je zajedno sa 15 mg (0.35 mmol) litijum hlorida rastvoreno u 53 ml 1,2-dimetoksietana i na 0°C je dodato 198 mg (5.23 mmol) natrijumborhidrida. Mešano je 1 h pri 80°C. U svrhu pripreme je uz hlađenje ledom dodato 25 ml zasić. rastvora kalijumnatrijumtartrata i izdvojeno je sa 50 ml etilacetata. Sjedinjena organska faza je sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i sužena u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (eluent: etilacetat/cikloheksan 1:1). Dobijeno je 800 mg (76% teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 5]: Rt= 1.82 min; MS [ESIpos]: m/z = 302 i 304 (M+H)<+>.
Primer 38A
[1-(2-hlorfenil)-1H-imidazol-4-il]metanol
[0221] 50 mg (0.21 mmol) jedinjenja iz primera 34A je rastvoreno u 1 ml THF i na -10°C je dodato 222 µl (0.22 mmol) 1 N rastvora litijum aluminijumhidrida u THF. Zatim je smeša u roku od jednog sata zagrejana na sobnu temperaturu. U cilju pripreme je dodato 2 ml vode kao i 5 ml zasićenog rastvora kalijumnatrijumtartrata i dva puta je izdvojeno sa po 10 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Dobijeno je 34 mg (56% teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja sa 73%-nom čistoćom.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 0.34 min; MS [ESIpos]: m/z = 209 (M+H)<+>.
Primer 39A
[1-(2-hlorfenil)-1H-pirazol-4-il]metanol
[0222]
[0223] 80 mg (0.32 mmol) jedinjenja iz primera 35A je rastvoreno u 2 ml THF i na -10°C je dodato 335 µl (0.34 mmol) 1 N rastvora litijum aluminijumhidrida u THF. Zatim je smeša u roku od jednog sata zagrejana na sobnu temperaturu. U cilju pripreme je dodato 2 ml vode kao i 5 ml zasićenog rastvora kalijumnatrijumtartrata i dva puta je izdvojeno sa po 10 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Dobijeno je 61 mg (83% teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja sa 91%-nom čistoćom.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 0.76 min; MS [ESIpos]: m/z = 209 (M+H)<+>.
Primer 40A
5-(hlormetil)-1-(2,6-dihlorbenzil)-1H-imidazol
[0225] 45 mg (0.18 mmol) jedinjenja iz primera 36A je zajedno sa 27 mg (0.26 mmol) trietilamina rastvoreno u 1 ml toluola i na sobnoj temperaturi je kapanjem dodato 25 mg (0.21 mmol) tionilhlorida. Mešano je 1 h pri 80°C. Reakciona smeša je u vakuumu oslobođena svih isparljivih delova. Dobijeno je 48 mg (99% teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja, koje je dalje pretvoreno bez dodatnog prečišćavanja.
Primer 41A
2-(hlormetil)-1-(2,6-dihlorbenzil)-4-nitro-1H-imidazol
[0226]
[0227] 210 mg (0.70 mmol) jedinjenja iz primera 37A je rastvoreno u 10 ml dihlormetana i na 0°C je dodato 145 µl (0.83 mmol) tionilhlorida. Mešano je 24 h pri 80°C. Zatim je dodato još 200 µl (2.72 mmol) tionilhlorida i smeša je mešana 15 min uz povratni tok. Posle toga je reakciona smeša u vakuumu oslobođena svih isparljivih delova. Dobijeno je 200 mg (80% teorijske vrednosti) 80%-ne čistoće ciljnog jedinjenja, koje je dalje pretvoreno bez dodatnog prečišćavanja.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.16 min; MS [ESIpos]: m/z = 320 i 322 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.03 (s, 2H), 5.61 (s, 2H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.62-7.65 (m, 2H), 7.86-7.88 (m, 1H).
Primer 42A
4-(brommetil)-1-(2-hlorfenil)-1H-imidazol
[0229] 48 mg (0.16 mmol) jedinjenja iz primera 38A i 63 mg (0.24 mmol) trifenilfosfina je rastvoreno u 1.6 ml THF i na sobnoj temperaturi je dodato 80 mg (0.24 mmol) tetrabromugljenika. Zatim je smeša mešana 16 h pri sobnoj temperaturi. U svrhu pripreme je filtrirano preko 20 g kiselgura, filtrirani ostatak dodatno ispran etil acetatom i filtrat je sužen u vakuumu. Ostatak je hromatografski prečišćen na silika gelu (eluent: cikloheksan / etilacetat 5:1, zatim 1:1). Dobijeno je 17 mg (6.31 mmol, 39% teor. vred.) ciljnog jedinjenja, koje je odmah dalje pretvoreno.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 0.34 min; MS [ESIpos]: m/z = 209 (M-Br+OH+H)<+>.
Primer 43A
4-(brommetil)-1-(2-hlorfenil)-1H-pirazol
[0231] 61 mg (0.27 mmol) jedinjenja iz primera 39A i 105 mg (0.40 mmol) trifenilfosfina je rastvoreno u 1.6 ml THF i na sobnoj temperaturi je dodato 132 mg (0.40 mmol) tetrabromugljenika. Zatim je smeša mešana 16 h pri sobnoj temperaturi. U svrhu pripreme je filtrirano preko 20 g kiselgura, filtrirani ostatak dodatno ispran etil acetatom i filtrat je sužen u vakuumu. Ostatak je hromatografski prečišćen na silika gelu (eluent: cikloheksan / etilacetat 10:1, zatim 5:1). Dobijeno je 30 mg (6.31 mmol, 42% teor. vred.) ciljnog jedinjenja, koje je odmah dalje pretvoreno.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 0.67 min; MS [ESIpos]: m/z = 209 (M-Br+OH+H)<+>.
Primer 44A
Etil-2-(2-hlorfenil)-1,3-oksazol-5-karboksilat
[0233] U atmosferi argona je 300 mg (1.71 mmol) etil-2-brom-1,3-oksazol-5-karboksilata zajedno sa 422 mg (2.56 mmol) 2-hlorfenilboronske kiseline rastvoreno u 7 ml toluola gelöst i uzastopno je dodato 67 mg (0.17 mmol) 2-dicikloheksilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila, 78 mg (0.085 mmol) tris-(dibenzilidenaceton)dipaladijuma kao i 725 mg (3.42 mmol) kalijumfosfata. Smeša je zagrejana na 110°C i 20 h mešana na toj temperaturi. U svrhu pripreme je smeša ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i reakciona smeša je razređena sa 20 ml etil acetata i 20 ml vode. Posle razdvajanja faza je vodena faza još dva puta izdvojena sa po 20 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC [Metoda 19]. Dobijeno je 217 mg (50% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.21 min; MS [ESIpos]: m/z = 252 (M+H)<+>.
Primer 45A
Etil-2-(2,3-dihlorfenil)-1,3-oksazol-5-karboksilat
[0235] Analogno postupku u primeru 44A je pretvoreno 300 mg (1.71 mmol) etil-2-brom-1,3-oksazol-5-karboksilata. Dobijeno je 174 mg (31% teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja sa 87%-nom čistoćom.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.19 min; MS [ESIpos]: m/z = 286 i 288 (M+H)<+>.
Primer 46A
Metil-5-(2-hlorfenil)tiofen-2-karboksilat
[0237] U atmosferi argona je 310 mg (1.40 mmol) metil-5-bromtiofen-2-karboksilata zajedno sa 328 mg (2.10 mmol) 2-hlorfenil boronske kiseline rastvoreno u 10 ml dioksana i dodato je 81 mg (0.07 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0). Smeša je zagrejana na 110°C, dodato je 1.4 ml (2.80 mmol) 2 M vodenog rastvora natrijumkarbonata i mešano je 20 h na toj temperaturi. U svrhu pripreme je smeša ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i reakciona smeša je razređena sa 20 ml etil acetata i 20 ml vode. Posle razdvajanja faza je vodena faza još dva puta izdvojena sa po 20 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Ostatak je hromatografski prečišćen na silika gelu (eluent: cikloheksan / etilacetat 15:1, zatim 10:1). Dobijeno je 289 mg (61% teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja sa 75%-nom čistoćom.
LC/MS [Metoda 2]: Rt= 2.58 min; MS [ESIpos]: m/z = 253 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.85 (s, 3H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H).
Primer 47A
Metil-5-(2,3-dihlorfenil)tiofen-2-karboksilat
[0239] Analogno postupku u primeru 46A je pretvoreno 300 mg (1.36 mmol) metil-5-bromtiofen-2-karboksilata. Dobijeno je 273 mg (58% teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja sa 83%-nom čistoćom.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.30 min; MS [ESIpos]: m/z = 287 (M+H)<+>.
Primer 48A
5-(2-hlorfenil)tiofen-2-karbonska kiselina
[0241] 289 mg (1.14 mmol) jedinjenja iz primera 46A je rastvoreno u 2 ml THF/metanola (1:1) i dodato je 1.14 ml (2.29 mmol) 2 M natronskog rastvora. Zatim je mešano 2 h pri 80°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu je solvens uklonjen na rotacionomisparivaču, ostatak je sipan sa 5 ml vode i ispran sa 5 ml etilacetata. Vodena faza je acidifikovana sa 1 N sonomkiselinom i dva puta je izdvojena sa po 5 ml etilacetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Dobijeno je 218 mg (73% teor. vred.) ciljnog jedinjenja 91%-ne čistoće.
LC/MS [Metoda 2]: Rt= 2.16 min; MS [ESIpos]: m/z = 239 (M+H)<+>.
Primer 49A
5-(2,3-dihlorfenil)tiofen-2-karbonska kiselina
[0243] Analogno postupku u primeru 48A je pretvoreno 273 mg (0.79 mmol) jedinjenja iz primera 47A. Dobijeno je 228 mg (97% teor. vred.) ciljnog jedinjenja 92%-ne čistoće. LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.07 min; MS [ESIpos]: m/z = 271 i 273 (M-H)-.
Primer 50A
[2-(2-hlorfenil)-1,3-oksazol-5-il]metanol
[0245] Analogno postupku u primeru 39A je pretvoreno 217 mg (0.86 mmol) jedinjenja iz primera 44A. Dobijeno je 181 mg (89% teor. vred.) ciljnog jedinjenja 89%-ne čistoće. LC/MS [Metoda 4]: Rt= 0.75 min; MS [ESIpos]: m/z = 210 (M+H)<+>.
Primer 51A
[2-(2,3-dihlorfenil)-1,3-oksazol-5-il]metanol
[0247] Analogno postupku u primeru 39A je pretvoreno 186 mg (0.65 mmol) jedinjenja iz primera 45A. Dobijeno je 89 mg (48% teor. vred.) ciljnog jedinjenja 86%-ne čistoće. LC/MS [Metoda 4]: Rt= 0.87 min; MS [ESIpos]: m/z = 244 i 246 (M+H)<+>.
Primer 52A
[5-(2-hlorfenil)-2-tijenil]metanol
[0249] 350 mg (1.47 mmol) jedinjenja iz primera 48A je rastvoreno u 5 ml THF, ohlađeno na 0°C i dodato je 0.20 ml (3.25 mmol) trietilamina kao i 0.21 ml (1.61 mmol) butil estra hlor mravlje kiseline. Zatim je mešano 1 h pri 0°C. Zatim je suspenzija preko jednog Zajcovog filtera isfiltrirana u klip ohlađen na 0°C i ostatak je dodatno ispran sa oko 2 ml THF. Dobijeni filtrat je zatim uz jako mešanje dodat rastvoru rastvoru 166 mg (4.40 mmol) natrijumborhidrida u 2 ml vode ohlađenog na 0°C. Posle 1 h je dodato 5 ml zasićenog rastvora natrijumhidrogenkarbonata i smeša je zagrejana na sobnu temperaturu. Izdvajano je sa 15 ml etil acetata. Organska faza je uzastopno isprana sa po 5 ml zasić. rastvora natrijumhidrogenkarbonata i zasić. rastvora natrijumhlorida. Posle sušenja preko natrijumsulfata, ona je filtrirana i sužena u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (eluent: cikloheksan / etilacetat 10:1, zatim 5:1). Dobijeno je 252 mg (63% teorijske vrednosti) naslovnog jedinjenja sa 83%-nom čistoćom.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.12 min; MS [ESIpos]: m/z = 206 (M-H2O+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.66 (d, 2H), 5.54 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.33-7.43 (m, 2H), 7.55-7.62 (m, 2H).
Primer 53A
[5-(2,3-dihlorfenil)-2-tijenil]metanol
[0251] Analogno postupku u primeru 52A je pretvoreno 268 mg (0.98 mmol) jedinjenja iz primera 49A. Dobijeno je 184 mg (63% teor. vred.) ciljnog jedinjenja 87%-ne čistoće.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.10 min; MS [ESIpos]: m/z = 241 i 243 (M-H2O+H)<+ 1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.67 (d, 2H), 5.58 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.62-7.66 (m, 1H).
Primer 54A
5-(brommetil)-2-(2-hlorfenil)-1,3-oksazol
[0253] 181 mg (0.77 mmol) jedinjenja iz primera 50A i 242 mg (0.92 mmol) trifenilfosfina je rastvoreno u 4 ml THF i na sobnoj temperaturi je dodato 306 mg (0.92 mmol) tetrabromugljenika. Zatim je smeša mešana 16 h pri sobnoj temperaturi. U svrhu pripreme je filtrirano preko 20 g kiselgura, filtrirani ostatak dodatno ispran etil acetatom i filtrat je sužen u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC [Metoda 19]. Dobijeno je 112 mg (42% teor. vred.) ciljnog jedinjenja 80%-ne čistoće, koje je odmah dalje pretvoreno.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.09 min; MS [ESIpos]: m/z = 272 i 274 (M+H)<+>.
Primer 55A
5-(brommetil)-2-(2,3-dihlorfenil)-1,3-oksazol
[0255] Analogno postupku u primeru 54A je pretvoreno 89 mg (0.31 mmol) jedinjenja iz primera 51A. Dobijeno je 50 mg (52% teor. vred.) ciljnog jedinjenja 87%-ne čistoće.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.15 min; MS [ESIpos]: m/z = 308 (M+H)<+>.
Primer 56A
2-(brommetil)-5-(2-hlorfenil)tiofen
[0256]
[0257] 200 mg (0.74 mmol) jedinjenja iz primera 52A i 291 mg (1.11 mmol) trifenilfosfina je rastvoreno u 8 ml THF i na sobnoj temperaturi je dodato 367 mg (1.11 mmol) tetrabromugljenika. Zatim je smeša mešana 16 h pri sobnoj temperaturi. U svrhu pripreme je filtrirano preko 20 g kiselgura, filtrirani ostatak dodatno ispran etil acetatom i filtrat je sužen u vakuumu. Ostatak je hromatografski prečišćen na silika gelu (eluent: cikloheksan / etilacetat 10:1, zatim 5:1). Izolovano je 113 mg onečišćenog ciljnog proizvoda (čistoće od 32%, 17% teor. vred.), što je odmah dalje pretvoreno.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.37 min; MS [ESIpos]: m/z = 207 (M-HBr)<+>.
Primer 57A
2-(brommetil)-5-(2,3-dihlorfenil)tiofen
[0259] Analogno postupku u primeru 56A je pretvoreno 89 mg (0.31 mmol) jedinjenja iz primera 53A. Dobijeno je 70 mg (30% teor. vred.) ciljnog jedinjenja 86%-ne čistoće.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.08 min; MS [ESIpos]: m/z = 241 i 243 (M-HBr)<+>.
Primer 58A
Metil-2-[2-(trifluormetil)fenil]izonikotinat
[0261] 500 mg (2.31 mmol) metil-2-bromizonikotinata kao i 694 mg (3.47 mmol) 2-(trifluormetil)-fenil boronske kiseline je u atmosferi argona rastvoreno u 10 ml toluola. Zatim je dodato 106 mg (0.12 mmol) tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma, 91 mg (0.23 mmol) tritert.-butilfosfina kao i 982 mg (4.63 mmol) kalijumfosfata i smeša je pod argonom 20 h zagrevana na 110°C. U svrhu pripreme je na sobnoj temperaturi razređeno sa 15 ml etilacetata i 15 ml vode, organska faza je izdvojena i vodena faza je još dva puta izdvojena sa po 15 ml etilacetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (eluent: cikloheksan / etilacetat 20:1, zatim 10:1). Dobijeno je 498 mg (59% teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja sa 77%-nom čistoćom. Druga frakcija proizvoda manje čistoće je dodatno prečišćena putem metode 19. Dobijeno je tako dodatnih 54 mg (8% teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 2]: Rt= 2.21 min; MS [ESIpos]: m/z = 282 (M+H)<+>.
Primer 59A
Metil-2-[2-(hlorfenil)izonikotinat
[0263] Analogno postupku u primeru 58A je zajedno pretvoreno 500 mg (2.31 mmol) metil-2-bromizonikotinata i 597 mg (3.47 mmol) 2-hlorfenilboronske kiseline. Dobijeno je 323 mg (56% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.15 min; MS [ESIpos]: m/z = 248 (M+H)<+>.
Primer 60A
Metil-2-[2,3-dihlorfenil)izonikotinat
[0265] 250 mg (1.16 mmol) metil-2-bromizonikotinata kao i 331 mg (1.74 mmol) 2,3-dihlorfenil boronske kiseline je u atmosferi argona rastvoreno u 5 ml toluola. Zatim je dodato 53 mg (0.06 mmol) tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma, 46 mg (0.12 mmol) 2-dicikloheksilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila kao i 491 mg (2.31 mmol) kalijumfosfata i smeša je pod argonom 20 h zagrevana na 110°C. U svrhu pripreme je na sobnoj temperaturi razređeno sa 15 ml etilacetata i 15 ml vode, organska faza je izdvojena i vodena faza je još dva puta izdvojena sa po 15 ml etilacetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 138 mg (42% teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja sa 87%-nom čistoćom. LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.13 min; MS [ESIpos]: m/z = 282 i 284 (M+H)<+>.
Primer 61A
{2-(2-trifluormetil)fenil]piridin-4-il]metanol
[0267] 432 mg (1.54 mmol) jedinjenja iz primera 58A je rastvoreno u 10 ml THF i na -10°C je dodato 1.08 ml (1.08 mmol) 1 M rastvora litijum aluminijumhidrida u THF. Posle potpunog dodavanja je 2 h mešano pri sobnoj temperaturi. U svrhu pripreme je na sobnoj temperaturi dodato 4 ml zasić. rastvora natrijumkalijumtartrata i izdvojeno je sa 15 ml etilacetata. Organska faza je jednom isprana sa 10 ml zasić. rastvora natrijumkalijumtartrata, sušena preko natrijumsulfata, filtrirana i sužena u vakuumu. Dobijeno je 497 mg (>100% teor. vred.) ciljnog jedinjenja, koji su dalje pretvoreni bez dodatnog prečišćavanja.
LC/MS [Metoda 2]: Rt= 1.40 min; MS [ESIpos]: m/z = 254 (M+H)<+>.
Primer 62A
[2-(2-hlorfenil)piridin-4-il]metanol
[0268]
[0269] Analogno postupku u primeru 61A je pretvoreno 323 mg (1.24 mmol) jedinjenja iz
primera 59A. Dobijeno je 303 mg (>100% teor. vred.) ciljnog jedinjenja, koji su dalje
pretvoreni bez dodatnog prečišćavanja.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.61 (d, 2H), 5.47 (t, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.53-7.60 (m, 3H), 8.61 (d, 1H).
Primer 63A
[2-(2,3-dihlorfenil)piridin-4-il]metanol
[0271] Analogno postupku u primeru 61A je pretvoreno 138 mg (0.49 mmol) jedinjenja iz
primera 60A. Dobijeno je 132 mg (90% teor. vred.) ciljnog jedinjenja 84%-ne čistoće, koje je dalje pretvoreno bez dodatnog prečišćavanja.
LC/MS [Metoda 2]: Rt= 0.78 min; MS [ESIpos]: m/z = 254 i 256 (M+H)<+>.
Primer 64A
4-(brommetil)-2-[2-(trifluormetil)fenil]piridin
[0273] 495 mg (1.96 mmol) jedinjenja iz primera 61A i 615 mg (2.35 mmol) trifenilfosfina je rastvoreno u 15 ml THF i na sobnoj temperaturi je dodato 778 mg (2.35 mmol) tetrabromugljenika. Posle potpunog dodavanja je 16 h mešano pri sobnoj temperaturi. U svrhu pripreme je filtrirano preko 20 g kiselgura i filtrat je sužen u vakuumu. Ostatak je hromatografski prečišćen na silika gelu (eluent: prvo cikloheksan/etil acetat 70:30, zatim etil acetat). Dobijeno je 149 mg (22% teor. vred.) ciljnog jedinjenja 90%-ne čistoće, koje je odmah dalje pretvoreno.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.23 min; MS [ESIpos]: m/z = 318 (M+H)<+>.
Primer 65A
4-(brommetil)-2-(2-hlorfenil)piridin
[0275] Analogno postupku u primeru 64A je pretvoreno 294 mg (1.34 mmol) jedinjenja iz primera 62A. Dobijeno je 242 mg (57% teor. vred.) ciljnog jedinjenja 89%-ne čistoće, koje je odmah dalje pretvoreno.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.08 min; MS [ESIpos]: m/z = 282 i 284 (M+H)<+>.
Primer 66A
4-(brommetil)-2-(2,3-dihlorfenil)piridin
[0277] Analogno postupku u primeru 54A je pretvoreno 131 mg (0.52 mmol) jedinjenja iz primera 63A. Dobijeno je 81 mg (50% teor. vred.) ciljnog jedinjenja, koje je odmah dalje pretvoreno.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.08 min; MS [ESIpos]: m/z = 316, 318 i 320 (M+H)<+>.
Primer 67A
4-metil-2-[2-(trifluormetil)fenil]pirimidin
[0279] 250 mg (1.95 mmol) 2-hlor-4-metilpirimidina kao i 583 mg (2.92 mmol) 2-(trifluormetil)-fenil boronske kiseline je u atmosferi argona rastvoreno u 8 ml toluola. Zatim je dodato 89 mg (0.10 mmol) tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma, 77 mg (0.19 mmol) 2-dicikloheksil-fosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila kao i 826 mg (3.89 mmol) kalijumfosfata i smeša je pod argonom 20 h zagrevana na 110°C. U svrhu pripreme je na sobnoj temperaturi razređeno sa 15 ml etilacetata i 15 ml vode, organska faza je izdvojena i vodena faza je još dva puta izdvojena sa po 15 ml etilacetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen na silika gelu (eluent: cikloheksan / etilacetat 9:1, zatim 4:1). Dobijeno je 249 mg (54% teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja sa 87%-nom čistoćom.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.02 min; MS [ESIpos]: m/z = 239 (M+H)<+>.
Primer 68A
2-(2-hlorfenil)-4-metilpirimidin
[0281] Analogno postupku u primeru 67A je pretvoreno 250 mg (1.95 mmol) 2-hlor-4-metilpirimidina. Dobijeno je 202 mg (34% teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja sa 66%-nom čistoćom.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 0.90 min; MS [ESIpos]: m/z = 205 (M+H)<+>.
Primer 69A
4-metil-6-[2-(trifluormetil)fenil]pirimidin
[0282]
[0283] Analogno postupku u primeru 67A je pretvoreno 250 mg (1.95 mmol) 4-hlor-6-metilpirimidina. Dobijeno je 332 mg (70% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.04 min; MS [ESIpos]: m/z = 239 (M+H)<+>.
Primer 70A
4-metil-6-[2-hlorfenil]pirimidin
[0285] Analogno postupku u primeru 67A je pretvoreno 250 mg (1.95 mmol) 4-hlor-6-metilpirimidina. Dobijeno je 191 mg (43% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 0.99 min; MS [ESIpos]: m/z = 205 (M+H)<+>.
Primer 71A
4-(2,3-dihlorfenil)-6-metilpirimidin
[0287] Analogno postupku u primeru 67A je pretvoreno 250 mg (1.95 mmol) 4-hlor-6-metilpirimidina. Dobijeno je 185 mg (40% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 6]: Rt= 1.93 min; MS [ESIpos]: m/z = 239 i 241 (M+H)<+>.
Primer 72A
2-metil-5-[2-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-tiadiazol
[0288]
[0289] Analogno postupku u primeru 67A je pretvoreno 500 mg (1.95 mmol) 2-brom-5-metil-1,3-tiadiazola. Dobijeno je 331 mg (36% teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja sa 75%-nom čistoćom.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 0.93 min; MS [ESIpos]: m/z = 245 (M+H)<+>.
Primer 73A
2-(2-hlorfenil)-5-metil-1,3,4-tiadiazol
[0291] Analogno postupku u primeru 44A je pretvoreno 315 mg (1.76 mmol) 2-brom-5-metil-1,3-tiadiazola. Dobijeno je 155 mg (36% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 0.92 min; MS [ESIpos]: m/z = 211 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.82 (s, 3H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.70 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H).
Primer 74A
2-(2,3-dihlorfenil)-5-metil-1,3,4-tiadiazol
[0293] Analogno postupku u primeru 44A je pretvoreno 310 mg (1.73 mmol) 2-brom-5-metil-1,3-tiadiazola. Dobijeno je 91 mg (21% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 6]: Rt= 2.13 min; MS [ESIpos]: m/z = 245 i 247 (M+H)<+>.
Primer 75A
5-(2-hlorfenil)-2-metil-1,3-tiazol
[0295] Analogno postupku u primeru 67A je pretvoreno 756 mg (2.92 mmol) 5-brom-2-metil-1,3-tiazol-hidrobromida. Pri tom je kao baza korišćeno 2.49 g (11.68 mmol) kalijumfosfata. Dobijeno je 181 mg (30% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 2]: Rt= 2.21 min; MS [ESIpos]: m/z = 210 (M+H)<+>.
Primer 76A
2-metil-5-[2-(trifluormetil)fenil]-1,3-tiazol
[0297] Analogno postupku u primeru 44A je pretvoreno 430 mg (1.66 mmol) 5-brom-2-metil-1,3-tiazol-hidrobromida. Pri tom je kao baza korišćeno 1.41 g (6.64 mmol) kalijumfosfata. Dobijeno je 52 mg (13% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.08 min; MS [ESIpos]: m/z = 244 (M+H)<+>.
Primer 77A
5-(3-hlor-2-fluorfenil)-2-metil-1,3-tiazol
[0299] Analogno postupku u primeru 44A je pretvoreno 586 mg (2.26 mmol) 5-brom-2-metil-1,3-tiazol-hidrobromida. Pri tom je kao baza korišćeno 1.92 g (9.05 mmol) kalijumfosfata. Dobijeno je 147 mg (29% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.27 min; MS [ESIpos]: m/z = 228 (M+H)<+>.
Primer 78A
5-[2-fluor-3-(trifluormetil)fenil]-2-metil-1,3-tiazol
[0301] Analogno postupku u primeru 44A je pretvoreno 350 mg (1.35 mmol) 5-brom-2-metil-1,3-tiazol-hidrobromida. Pri tom je kao baza korišćeno 1.15 g (5.41 mmol) kalijumfosfata. Reakcija je trajala 2h. Dobijeno je 89 mg (25% teor. vred.) ciljnog jedinjenja. LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.12 min; MS [ESIpos]: m/z = 262 (M+H)<+>.
Primer 79A
5-(2-hlorfenil)-2-metil-4-(trifluormetil)-1,3-tiazol
[0303] Analogno postupku u primeru 44A je pretvoreno 635 mg (1.94 mmol) 5-brom-2-metil-4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-hidrobromida. Pri tom je kao baza korišćeno 1.15 g (5.41 mmol) kalijumfosfata. Dobijeno je 142 mg (26% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.34 min; MS [ESIpos]: m/z = 278 (M+H)<+>.
Primer 80A
4-(brommetil)-2-[2-(trifluormetil)fenil]pirimidin
[0305] 247 mg (1.04 mmol) jedinjenja iz primera 67A je zajedno sa 185 mg (1.04 mmol) N-bromsukcinimida i 17 mg (0.10 mmol) 2,2'-azobis-2-metilpropannitrila 18 h uz povratni tok zagrevano u 3 ml tetrahlorugljenika. Smeša je u svrhu obrade ohlađena na sobnu temperaturu, a zatim razređena sa 10 ml dihlormetana. Isprano je sa 5 ml vode i vodena faza je dva puta povratno izdvojena sa 5 ml dihlormetana. Sjedinjene organske faze su sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Sirovi proizvod je kratko sušen u visokom vakuumu i dalje pretvoren bez dodatnog prečišćavanja. Dobijeno je 303 mg proizvoda, koji je sadržao ciljno jedinjenje sa 20%-nom čistićom (odgovara 20% teor. vred.). Glavna komponenta sirovog proizvoda je bila nepretvoreni početni materijal (primer 67A).
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.02 min; MS [ESIpos]: m/z = 317 i 319 (M+H)<+>.
Primer 81A
4-(brommetil)-2-(2-hlorfenil)pirimidin
[0307] Analogno postupku u primeru 80A je pretvoreno 200 mg (0.98 mmol) jedinjenja iz primera 68A. Dobijeno je 259 mg (19% teor. vred.) ciljnog jedinjenja sa oko 20%-nom čistoćom. Glavna komponenta sirovog proizvoda je bila nepretvoreni početni materijal (primer 68A).
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.00 min; MS [ESIpos]: m/z = 283 i 285 (M+H)<+>.
Primer 82A
4-(brommetil)-6-[2-(trifluormetil)fenil]pirimidin
[0308]
[0309] Analogno postupku u primeru 80A je pretvoreno 332 mg (1.39 mmol) jedinjenja iz primera 69A. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 37 mg (8% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.19 min; MS [ESIpos]: m/z = 317 i 319 (M+H)<+>.
Primer 83A
4-(brommetil)-6-[2-hlorfenil]pirimidin
[0311] Analogno postupku u primeru 80A je pretvoreno 191 mg (0.93 mmol) jedinjenja iz primera 70A. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 27 mg (10% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.15 min; MS [ESIpos]: m/z = 283 i 285 (M+H)<+>.
Primer 84A
4-(brommetil)-6-(2,3-dihlorfenil)pirimidin
[0313] Analogno postupku u primeru 80A je pretvoreno 185 mg (0.93 mmol) jedinjenja iz primera 71A. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 23 mg (9% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 6]: Rt= 2.32 min; MS [ESIpos]: m/z = 317, 319 i 321 (M+H)<+>.
Primer 85A
2-(brommetil)-5-[2-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-tiadiazol
[0315] 172 mg (0.70 mmol) jedinjenja iz primera 72A je zajedno sa 251 mg (1.41 mmol) N-bromsukcinimida i 12 mg (0.07 mmol) 2,2'-azobis-2-metilpropannitrila 8 h uz povratni tok zagrevano u 5 ml tetrahlorugljenika. Smeša je u svrhu obrade ohlađena na sobnu temperaturu, a zatim razređena sa 10 ml dihlormetana. Isprano je sa 5 ml vode i vodena faza je dva puta povratno izdvojena sa 5 ml dihlormetana. Sjedinjene organske faze su sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 33 mg (15% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.05 min; MS [ESIpos]: m/z = 323 i 325 (M+H)<+>.
Primer 86A
2-(brommetil)-5-(2-hlorfenil)-1,3,4-tiadiazol
[0317] Analogno postupku u primeru 85A je pretvoreno 185 mg (0.88 mmol) jedinjenja iz primera 73A. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 31 mg (12% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 6]: Rt= 2.21 min; MS [ESIpos]: m/z = 289 i 291 (M+H)<+>.
Primer 87A
2-(brommetil)-5-(2,3-dihlorfenil)-1,3,4-tiadiazol
[0319] Analogno postupku u primeru 85A je pretvoreno 91 mg (0.37 mmol) jedinjenja iz primera 74A. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 38 mg (32% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.30 min; MS [ESIpos]: m/z = 323, 325 i 327 (M+H)<+>.
Primer 88A
2-(brommetil)-5-(2-hlorfenil)-1,3-tiazol
[0321] 180 mg (0.86 mmol) jedinjenja iz primera 75A je zajedno sa 229 mg (1.29 mmol) N-bromsukcinimida i 14 mg (0.09 mmol) 2,2'-azobis-2-metilpropannitrila 8 h uz povratni tok zagrevano u 5 ml tetrahlorugljenika. Smeša je u svrhu obrade ohlađena na sobnu temperaturu, a zatim razređena sa 10 ml dihlormetana. Isprano je sa 5 ml vode i vodena faza je dva puta povratno izdvojena sa 5 ml dihlormetana. Sjedinjene organske faze su sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 66 mg (27% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 2]: Rt= 2.42 min; MS [ESIpos]: m/z = 288 i 290 (M+H)<+>.
Primer 89A
2-(brommetil)-5-[2-(trifluormetil)fenil]-1,3-tiazol
[0323] Analogno postupku u primeru 88A je pretvoreno 110 mg (0.45 mmol) jedinjenja iz primera 76A. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 40 mg (27% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.17 min; MS [ESIpos]: m/z = 322 i 324 (M+H)<+>.
Primer 90A
2-(brommetil)-5-(3-hlor-2-fluorfenil)-1,3-tiazol
[0325] Analogno postupku u primeru 88A je pretvoreno 142 mg (0.62 mmol) jedinjenja iz primera 77A. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 70 mg (37% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.21 min; MS [ESIpos]: m/z = 306 i 308 (M+H)<+>.
Primer 91A
2-(brommetil)-5-[2-fluor-3-(trifluormetil)fenil]-1,3-tiazol
[0327] Analogno postupku u primeru 88A je pretvoreno 120 mg (0.46 mmol) jedinjenja iz primera 78A. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 60 mg (38% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.20 min; MS [ESIpos]: m/z = 340 i 342 (M+H)<+>.
Primer 92A
2-(brommetil)-5-(2-hlorfenil)-4-(trifluormetil)-1,3-tiazol
[0329] Analogno postupku u primeru 88A je pretvoreno 140 mg (0.50 mmol) jedinjenja iz primera 79A. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 49 mg (27% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.27 min; MS [ESIpos]: m/z = 356 i 358 (M+H)<+>.
Primer 93A
5-(4-hlorfenil)-4-ciklopropil-2-(1H-1,2,4-triazol-5-ilsulfonil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0331] 300 mg (1.27 mmol) 5-(4-hlorfenil)-4-ciklopropil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona [postupak dobijanja prema WO 2007/134862 primer 36A] je rastvoreno u 10 ml THF i pri -78°C je dodato 143 mg (1.27 mmol) kalijum-tert.-butilata. Reakciona smeša je u roku od 30 min zagrejana na sobnu temperaturu i na toj temperaturi mešana još 20 min. Zatim je smeša ponovo ohlađena na -78°C i dodato je 213 mg (1.27 mmol) 1H-1,2,4-triazol-5-sulfonilhlorida, rastvorenog u 5 ml THF. Reakciona smeša je u roku od 30 min zagrejana na sobnu temperaturu i na toj temperaturi mešana još 20 h. U svrhu pripreme smeši je dodato 10 ml vode. Dva puta je izdvajano sa po 15 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 136 mg (29% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 5]: Rt= 1.91 min; m/z = 367 (M+H)<+>.
Primer 94A
5-(4-hlorfenil)-4-(4-metoksibenzil)-2-(1H-1,2,4-triazol-5-ilsulfonil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0333] 529 mg (1.68 mmol) 5-(4-hlorfenil)-4-(4-metoksibenzil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona [postupak dobijanja prema WO 2007/134862 primer 55A] je rastvoreno u 10 ml acetonitrila i uzastopno je dodato 1.09 g (3.35 mmol) cezijumkarbonata kao i 281 mg (1.68 mmol) 1H-1,2,4-triazol-5-sulfonilhlorida, rastvorenog u 5 ml acetonitrila. Reakciona smeša je 90 min mešana pri sobnoj temperaturi. U svrhu pripreme je dodato 10 g silika gela i solvens je uklonjen u vakuumu. Sirovi proizvod adsorbovan na silika gelu je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: prvo etilacetat, a zatim dihlormetan/metanol 90:10 → 80:20). Dobijeno je 268 mg (32% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 5]: Rt= 2.21 min; m/z = 447 (M+H)<+>.
Primer 95A
5-(4-hlorfenil)-2-({1-[2-(trifluormetil)benzil]-1H-1,2,4-triazol-5-il}sulfonil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0334]
[0335] 230 mg (0.38 mmol) jedinjenja iz primera 116 je rastvoreno u 5 ml acetonitrila i dodato je 417 mg (0.76 mmol) amonijumcer(IV)nitrata, rastvorenog u 5 ml vode. Zatim je smeša mešana 20 h pri 70°C. U svrhu pripreme je suženo u vakuumu i ostatak je sipan u 15 ml vode i dva puta je izdvojeno sa po 15 ml etilacetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (eluent: Dihlormetan/metanol 99:1 → 90:10). Dobijeno je 130 mg (70% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.22 min; m/z = 485 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.59 (s, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 8.12 (s, 1H).
Primer 96A
4-alil-5-(4-hlorfenil)-2-[(5-metil-1H-imidazol-4-il)metil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0337] 100 mg (0.89 mmol) 4-hidroksimetil-5-metil-1H-imidazola, 252 mg (1.07 mmol) jedinjenja iz primera 12A kao i 370 mg (2.68 mmol) kalijumkarbonata je rastvoreno u 4.5 ml DMF i 4.5 ml vode i 75 min mešano u mikrotalasnoj peći na 200°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu je u svrhu pripreme dodato 10 ml vode i smeša je dva puta izdvojena sa po 15 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Sirovi ostatak je hromatografijom prečišćen na silika gelu (eluent: prvo cikloheksan/etil acetat 1:1, zatim dihlormetan/metanol 10:1). Dobijeno je 153 mg (52% teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja sa 73%-nom čistoćom.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 0.82 min; MS [ESIpos]: m/z = 330 (M+H)<+>.
Primer 97A
5-(4-hlorfenil)-4-ciklopropil-2-[(5-metil-1H-imidazol-4-il)metil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0339] Analog jedinjenju u primeru 96A je zajedno pretvoreno 181 mg (1.62 mmol) 4-hidroksimetil-5-metil-1H-imidazola, 381 mg (1.62 mmol) 5-(4-hlorfenil)-4-ciklopropil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona [postupak dobijanja prema WO 2007/134862 primer 36A] kao i 670 mg (4.85 mmol) kalijumkarbonata. Dobijeno je 180 mg (47% teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja sa 76%-nom čistoćom.
LC/MS [Metoda 1]: Rt= 0.82 min; MS [ESIpos]: m/z = 330 (M+H)<+>.
Primer 98A
Etil-brom[2-(trifluormetil)fenil]acetat
[0341] 585 mg (3.89 mmol) natrijumbromata je dodato u 2 ml vode i na sobnoj temperaturi pomešano sa 300 mg (1.29 mmol) etil-2-(trifluormetil)fenilacetata, rastvorenog u 2.5 ml etilacetata. Zatimje polako dodat rastvor od 403 mg (3.89 mmol) natrijumhidrogensulfita u 3.8 ml vode. Mešano je 18 h pri 80°C. Reakcionoj smeši je zatim dodato 5 ml 10%-nog vodenog rastvora natrijumditionita. Izdvojeno je sa 15 ml etilacetata i organska faza je jednom isprana sa 5 ml 10%-nog rastvora natrijumditionita i 5 ml zasićenog rastvora natrijumhlorida. Sjedinjena organska faza je sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i sužena u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (eluent: cikloheksan / etilacetat 20:1, zatim 10:1). Dobijeno je 186 mg smeše koja se sastoji od naslovnog jedinjenja i početnog materijala etil-2-(trifluormetil)fenilacetata (odnos 16:84 prema GC/MS [metod 20]). Smeša je ponovo pretvorena sa 362 mg (2.40 mmol) natrijumbromata i 250 mg (2.40 mmol) natrijumhidrogensulfita u skladu sa gore opisanim.propisom. Posle pripreme je dobijena smeša od 31% naslovnog jedinjenja i 69% etil-2-(trifluormetil)fenilacetata, koja je bez dodatnog prečišćavanja dalje pretvorena.
GC/MS [Metoda 20]: Rt= 4.28 min; MS [ESIpos]: m/z = 237 (M-CO2C2H5)<+>.
Primer 99A
2-(2-brombenzil)-5-(4-hlorfenil)-4-ciklopropil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on [0342]
[0343] 1.04 g (4.41 mmol) 5-(4-hlorfenil)-4-ciklopropil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona [postupak dobijanja prema WO 2007/134862 primer 36A] i 2.16 g (6.62 mmol) cezijumkarbonata je suspendovano u 35 ml acetonitrila i dodato je 1.32 g (5.30 mmol) 2-brombenzilbromida. Smeša je 18 h mešana u uslovima povratnog toka. Dobijena čvrsta supstanca je isfiltrirana posle toga i filtrat je sužen u vakuumu. Preostala čvrsta materija je pomešana u 50 ml dietil etra, zatim isfiltrirana i isprana sa malo dietil etra. Posle sušenja u vakuumu je dobijeno 1.05 g (59% teor. vred.) ciljnog jedinjenja u obliku bele čvrste materije. LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.19 min; MS [ESIpos]: m/z = 404 i 406 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.58-0.65 (m, 2H), 0.85-0.93 (m, 2H), 3.20 (tt, 1H), 4.99 (s, 2H), 7.18-7.30 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.80 (d, 2H).
Primer 100A
2-(5-brom-2-fluorbenzil)-5-(4-hlorfenil)-4-ciklopropil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0345] 300 mg (1.27 mmol) 5-(4-hlorfenil)-4-ciklopropil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona [postupak dobijanja prema WO 2007/134862 primer 36A] i 622 mg (1.91 mmol) cezijumkarbonata je suspendovano u 5 ml acetonitrila i dodato je 536 mg (1.40 mmol) 4-brom-2-(brommetil)-1-fluorbenzola. Smeša je 18 h mešana u uslovima povratnog toka.
Dobijena čvrsta supstanca je isfiltrirana posle toga i filtrat je sužen u vakuumu na volumen od oko 1.5 ml. Posle dodavanja 0.5 ml 1 N sone kiseline je smeša direktno hromatografski prečišćena [metod 19]. Dobijeno je 427 mg (56% teor. vred.) ciljnog jedinjenja sa oko 71%-nom čistoćom.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.23 min; MS [ESIpos]: m/z = 422 i 424 (M+H)<+>.
Primer 101A
2-(3-brombenzil)-5-(4-hlorfenil)-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0346]
[0347] 400 mg (1.30 mmol) jedinjenja iz primera 4A i 635 mg (1.95 mmol) cezijum karbonata je suspendovano u 3 ml acetonitrila i dodato je 357 mg (1.43 mmol) 3-brombenzilbromida. Smeša je 20 h mešana u uslovima povratnog toka. Dobijena čvrsta supstanca je isfiltrirana posle toga i filtrat je sužen u vakuumu na volumen od oko 1.5 ml i direktno hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 507 mg (82% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.21 min; MS [ESIpos]: m/z = 476 i 478 (M+H)<+>.
Primer 102A
2-(3-brombenzil)-5-(4-hlorfenil)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0348]
[0349] Analogno proizvodnji u primeru 101A je pretvoreno 80 mg (0.26 mmol) jedinjenja iz primera 5A. Dobijeno je 95 mg (76% teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.21 min; MS [ESIpos]: m/z = 476 i 478 (M+H)<+>.
Primer 103A
2-(3-brom-5-fluorbenzil)-5-(4-hlorfenil)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0351] Analogno proizvodnji u primeru 101A je pretvoreno 219 mg (0.71 mmol) jedinjenja iz primera 5A sa 191 mg (0.71 mmol) 1-brom-3-(brommetil)-5-fluorbenzola. Dobijeno je 181 mg (51% teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.24 min; MS [ESIpos]: m/z = 494 i 496 (M+H)<+>.
Primer 104A
Metil-4-brom-2-{[3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]metil}benzoat
[0353] 450 mg (1.30 mmol) jedinjenja iz primera 4A i 715 mg (2.19 mmol) cezijum karbonata je suspendovano u 6 ml acetonitrila i dodato je 708 mg (1.61 mmol) metil-4-brom-2-(brommetil)benzoata. Smeša je 20 h mešana u uslovima povratnog toka. Dobijena čvrsta supstanca je isfiltrirana i filtrat je sužen u vakuumu na volumen od oko 1.5 ml. Posle dodavanja 1 ml 1 N sone kiseline je smeša direktno hromatografski prečišćena [metod 19]. Dobijeno je 545 mg (64% teor. vred.) ciljnog jedinjenja sa oko 92%-nom čistoćom.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.24 min; MS [ESIpos]: m/z = 534 i 536 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.81-3.90 (m, 4H), 4.01 (dd, 1H), 4.24-4.34 (m, 1H), 5.29-5.40 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.84 (d, 1H).
Primer 105A
Metil-4-brom-2-({3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}metil)benzoat
[0354]
[0355] 515 mg (1.67 mmol) jedinjenja iz primera 5A i 818 mg (2.51 mmol) cezijum karbonata je suspendovano u 10 ml acetonitrila i dodato je 810 mg (1.84 mmol) metil-4-brom-2-(brommetil)benzoata. Smeša je 3 h mešana u uslovima povratnog toka. Posle hlađenja na sobnu temperaturu je dodato 15 ml vode i smeša je tri puta izdvojena sa po 10 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Ostatak je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 455 mg (51% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.21 min; MS [ESIpos]: m/z = 534 i 536 (M+H)<+>.
Primer 106A
Metil-5-metil-2'-(trifluormetil)bifenil-2-karboksilat
[0357] U atmosferi argona je 500 mg (2.18 mmol) metil-2-brom-4-metilbenzoata zajedno sa 655 mg (3.27 mmol) 2-(trifluormetil)fenilboronske kiseline rastvoreno u 10 ml toluola gelöst i uzastopno je dodato 86 mg (0.22 mmol) 2-dicikloheksilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila, 100 mg (0.11 mmol) tris-(dibenzilidenaceton)dipaladijuma kao i 927 mg (4.37 mmol) kalijumfosfata. Smeša je zagrejana na 110°C i 20 h mešana na toj temperaturi. U svrhu pripreme je smeša ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i reakciona smeša je razređena sa 20 ml etil acetata i 20 ml vode. Posle razdvajanja faza je vodena faza još dva puta izdvojena sa po 20 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Ostatak je hromatografijom prečišćen na silika gelu (eluent: prvo cikloheksan/etil acetat 30:1, zatim 20:1). Dobijeno je 597 mg (86% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
GC/MS [Metoda 20]: Rt= 5.55 min; MS [EIpos]: m/z = 294 (M)<+>.
Primer 107A
Metil-2'-hlor-5-metilbifenil-2-karboksilat
[0359] Analogno proizvodnji u primeru 107A je 500 mg (2.18 mmol) metil-2-brom-4-metilbenzoata pretvoreno sa 512 mg (3.27 mmol) 2-hlorfenilboronske kiseline. Dobijeno je 275 mg (48% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.22 min; MS [ESIpos]: m/z = 261 (M+H)<+>.
Primer 108A
Metil-5-(brommetil)-2'-(trifluormetil)bifenil-2-karboksilat
[0361] 590 mg (2.01 mmol) jedinjenja iz primera 107A je sa 357 mg (2.01 mmol) N-bromsukcinimida i 33 mg (0.20 mmol) 2,2'-azobis-2-metilpropannitrila 16 h uz povratni tok zagrevano u 8 ml tetrahlorugljenika. Posle hlađenja na sobnu temperaturu je razređivano sa 10 ml dihlormetana i isprano sa 10 ml vode. Organska faza je sušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i sužena u vakuumu. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 346 mg (30% teor. vred.) ciljnog jedinjenja 64%-ne čistoće, koje je odmah dalje pretvoreno.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.27 min; MS [DCI]: m/z = 390 i 392 (M+NH4)<+>.
Primer 109A
Metil-5-(brommetil)-2'-hlorbifenil-2-karboksilat
[0363] Analogno proizvodnji u primeru 109A je 270 mg (1.04 mmol) jedinjenja iz primera 108A pretvoreno sa N-bromsukcinimida. Dobijeno je 232 mg (66% teor. vred.) ciljnog jedinjenja, koje je odmah dalje pretvoreno.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.22 min; MS [DCI]: m/z = 356 i 358 (M+NH4)<+>.
Primer 110A
Dimetil-2'-hlorbifenil-3,5-dikarboksilat
[0365] U atmosferi argona je 500 mg (1.83 mmol) dimetil-5-bromizoftalata zajedno sa 429 mg (2.75 mmol) 2-hlorfenilboronske kiseline rastvoreno u 8 ml toluola i uzastopno je dodato 72 mg (0.18 mmol) 2-dicikloheksilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila, 84 mg (0.09 mmol) tris(dibenziliden-aceton)dipaladijuma kao i 777 mg (3.66 mmol) kalijumfosfata. Smeša je zagrejana na 110°C i 20 h mešana na toj temperaturi. U svrhu pripreme je smeša ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i reakciona smeša je razređena sa 20 ml etil acetata.
Usisana je čvrsta metrija i ostatak je ispran tri puta sa po 10 ml etilacetata. Sjedinjeni filtrati su dva puta isprani sa po 10 ml vode. Organska faza je sušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i sužena u vakuumu. Ostatak je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 305 mg (55% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.24 min; MS [EIpos]: m/z = 305 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.92 (s, 6H), 7.46-7.55 (m, 3H), 7.60-7.68 (m, 1H), 8.23 (d, 2H), 8.52 (t, 1H).
Primer 111A
Metil-2'-hlor-5-(hidroksimetil)bifenil-3-karboksilat
[0367] 305 mg (1.00 mmol) jedinjenja iz primera 110A je rastvoreno u 6 ml THF i na -10°C je dodato 0.5 ml (0.50 mmol) 1 M rastvora litijum aluminijumhidrida u THF. Zatim je mešano 1 h pri sobnoj temperaturi. U cilju pripreme je na sobnoj temperaturi dodato 3 ml zasićenog vodenog rastvora natrijumkalijumtartrata i izdvojeno je sa 15 ml etilacetata.
Organska faza je isprana jednom sa 10 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida, sušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i sužena u vakuumu. Ostatak je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 189 mg (68% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.03 min; MS [ESIpos]: m/z = 277 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.88 (s, 3H), 4.63 (d, 2H), 5.43 (t, 1H), 7.43-7.47 (m, 3H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.97-8.00 (m, 1H).
Primer 112A
Metil-5-(brommetil)-2'-hlorbifenil-3-karboksilat
[0369] 187 mg (0.68 mmol) jedinjenja iz primera 111A i 266 mg (1.01 mmol) trifenilfosfina je rastvoreno u 6 ml THF i na sobnoj temperaturi je dodato 336 mg (1.01 mmol) tetrabromugljenika. Zatim je mešano 16 h pri sobnoj temperaturi. U svrhu pripreme je filtrirano preko 20 g kiselgura dodatno isprano etil acetatom i filtrat je sužen u vakuumu. Ostatak je hromatografski prečišćen na silika gelu (eluent: cikloheksan/etil acetat 7:3). Dobijeno je 275 mg (>100% teor. vred.) ciljnog jedinjenja, koje je odmah dalje pretvoreno.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.89 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 7.44-7.50 (m, 3H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.80-7.82 (m, 1H), 7.90-7.92 (m, 1H), 8.08-8.11 (m, 1H).
Primer 113A i primer 114A
Metil-5-brom-2'-hlorbifenil-3-karboksilat i metil-2,2"-dihlor-1,1':3',1"-terfenil-5'-karboksilat
[0370]
[0371] 300 mg (1.02 mmol) metil-3,5-dibrombenzoata je pod argonom dodato u 6 ml dioksana sa 60 mg (0.05 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0). Smeša je zagrejana na 110°C i uzastpno je dodato 1.0 ml (2.00 mmol) 2 M vodenog rastvora natrijumkarbonata i 239 mg (1.53 mmol) 2-hlorfenil boronske kiseline, rastvoreno u 1 ml dioksana. Zatim je mešano 1 h pri 110°C. U svrhu pripreme je smeša ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i reakciona smeša je razređena sa 20 ml etil acetata i 20 ml vode. Posle razdvajanja faza je vodena faza još dva puta izdvojena sa po 20 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Ostatak je preparativnom HPLC [metod 19] rastavljen na komponente. Dobijeno je 142 mg (43% teor. vred.) metil-5-brom-2'-hlorbifenil-3-karboksilata (primer 113A) kao i 166 mg (46% d. Th.) metil-2,2"-dihlor-1,1':3',1"-terfenil-5'-karboksilata (primer 114A) u vidu proizvoda reakcije.
Primer 113A:
[0372] GC/MS [Metoda 20]: Rt= 7.50 min; MS [ESIpos]: m/z = 324 i 326 (M)<+>.
Primer 114A:
[0373] GC/MS [Metoda 20]: Rt= 10.26 min; MS [ESIpos]: m/z = 356 i 358 (M)<+>.
Primer 115A
(5-brom-2'-hlorbifenil-3-il)metanol
[0375] 170 mg (0.52 mmol) jedinjenja iz primera 113A je rastvoreno u 6 ml THF i na -10°C je dodato 0.37 ml (0.37 mmol) 1 M rastvora litijum aluminijumhidrida u THF. Zatim je smeša mešana 1 h pri sobnoj temperaturi. U cilju pripreme je na sobnoj temperaturi dodato 4 ml zasićenog vodenog rastvora natrijumkalijumtartrata i izdvojeno je sa 15 ml etilacetata. Organska faza je isprana jednom sa 10 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida, sušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i sužena u vakuumu. Dobijeno je 177 mg (>100% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 2]: Rt= 2.39 min.
GC/MS [Metoda 20]: Rt= 7.67 min; MS [ESIpos]: m/z = 296 i 298 (M)<+>.
Primer 116A
(2,2"-dihlor-1,1':3', 1 "-terfenil-5'-il)metanol
[0377] Analogno proizvodnji u primeru 115A je pretvoreno 311 mg (0.87 mmol) jedinjenja iz primera 114A. Dobijeno je 283 mg (91% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 2]: Rt= 2.63 min.
MS [DCI]: m/z = 346 (M+NH4)<+>.
Primer 117A
3'-brom-5'-(brommetil)-2-hlorbifenil
[0379] 177 mg (0.60 mmol) jedinjenja iz primera 115A i 187 mg (0.71 mmol) trifenilfosfina je rastvoreno u 4 ml THF i na sobnoj temperaturi je dodato 237 mg (0.71 mmol) tetrabromugljenika. Zatim je smeša mešana 16 h pri sobnoj temperaturi. U svrhu pripreme je filtrirano preko 20 g kiselgura i filtrat je sužen u vakuumu. Ostatak je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 129 mg (60% teor. vred.) ciljnog jedinjenja 79%-ne čistoće, koje je odmah dalje pretvoreno.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.41 min.
Primer 118A
5'-(brommetil)-2,2"-dihlor-1,1':3',1 "-terfenil
[0381] Analogno proizvodnji u primeru 117A je pretvoreno 280 mg (0.85 mmol) jedinjenja iz primera 116A. Čišćenje sirovog proizvoda je vršeno hromatografijom na silika gelom (eluent: cikloheksan/etil acetat 10:1). Dobijeno je 300 mg (76% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
GC/MS [Metoda 20]: Rt= 10.64 min; MS [ESIpos]: m/z = 390, 392 i 394 (M)<+>
MS [DCI]: m/z = 408, 410 i 412 (M+NH4)<+>.
Primer 119A
2-[(3-bromfenil)sulfonil]-5-(4-hlorfenil)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0383] 360 mg (1.17 mmol) jedinjenja iz primera 5A je rastvoreno u 10 ml THF i na 0°C je dodato 94 mg (2.34 mmol) natrijumhidrida (60%-ige disperzija u mineralnom ulju). Posle 20 min je dodato 299 mg (1.17 mmol) 3-brombenzolsulfonilhlorida i mešano je 1 h na 0°C. U svrhu pripreme je dodato 10 ml vode i smeša je dva puta izdvojena sa po 15 ml etilacetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (eluent: cikloheksan / etilacetat 8:1, zatim 1:1). Dobijeno je 181 mg (27% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.33 min; MS [ESIpos]: m/z = 526 i 528 (M+H)<+>.
Primer 120A
2-[(3-bromfenil)sulfonil]-5-(4-hlorfenil)-4-[(1E)-3,3,3-trifluorprop-1-en-1-il]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0384]
[0385] 500 mg (1.63 mmol) jedinjenja iz primera 5A je rastvoreno u 10 ml acetonitrila i dodato je 449 mg (3.25 mmol) kalijumkarbonata kao i 415 mg (1.63 mmol) 3-brombenzolsulfonilhlorida. Smeša je mešana 2h uz povratni tok. U svrhu pripreme je dodato 10 ml vode i smeša je dva puta izdvojena sa po 15 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (eluent: Cikloheksan/etil acetat 8:1 → 5:1 → 1:1).
Dobijeno je 285 mg (34% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.31 min; MS [ESIpos]: m/z = 508 i 510 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.72 (dq, 1H), 6.89-6.95 (m, 1H), 7.62-7.66 (m, 2H), 7.67-7.73 (m, 3H), 8.05-8.11 (m, 2H), 8.14 (t, 1H).
Primer 121A
5-(4-hlorfenil)-4-ciklopropil-2-(hidroksimetil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0387] 1000 mg (4.24 mmol) 5-(4-hlorfenil)-4-ciklopropil-2,4-dihidro-3H1,2,4-triazol-3-ona [postupak dobijanja prema WO 2007/134862 primer 36A] je pomešano sa 7 ml 37%-nog rastvora formaldehida u vodi i 20 h mešano na sobnoj temperaturi. Dobijena čvrsta supstanca je usisana i isprana vodom. Posle sušenja u visokom vakuumu dobijeno je 878 mg (62% teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.71-0.78 (m, 2H), 0.98-1.06 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.69 (d, 2H).
Primer 122A
2-(hlormetil)-5-(4-hlorfenil)-4-ciklopropil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0389] 875 mg (3.29 mmol) jedinjenja iz primera 121A je suspendovano u 3 ml dihlormetana i dodata je jedna kap DMF kao i 288 µl (3.95 mmol) tionilhlorida. Mešano je 3 h pri 80°C. U svrhu pripreme smeši je dodato 5 ml zasićenog vodenog rastvora natrijumhidrogenkarbonata. Izdvojeno je jednom sa 10 ml tert.-butilmetil etra. Organska faza je isprana jednom sa 5 ml vode, sušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i sužena u vakuumu. Posle sušenja ostatka u visokom vakuumu dobijeno je 803 mg (86% teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.74-0.80 (m, 2H), 1.00-1.06 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.72 (d, 2H).
Primeri izvođenja:
Primer 1
5-(5-hlortiofen-2-il)-4-(2-fluorbenzil)-2-({3-[2-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}-metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0391] Rastvoru od 56 mg (0.15 mmol) [3-(5-hlor-2-tienil)-4-(2-fluorbenzil)-5-okso-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]sirćetne kiseline [postupaj dobijanja prema WO 2007/134862 primer 154A] i 32 µl (0.18 mmol) N,N-diizopropiletilamina u 1.5 ml suvog DMF je pod argonom dodato 95 mg (0.18 mmol) benzotriazol-1-iloksi-tris(pirolidino)fosfonijumheksafluorfosfata. Posle 20 min mešanja je dodato 34 mg (0.17 mmol) N'-hidroksi-2-(trifluormetil)benzolkarboksimidamida. Zatim je smeša mešana 16 h pri sobnoj temperaturi. U svrhu pripreme je dodato 10 ml vode i smeša je tri puta izdvojena sa po 10 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze su isprane sa po 10 ml vode i zasićenog rastvora kuhinjske soli, filtrirane preko ekstreluta i sužene u vakuumu. Ostatak je rastvoren u 2 ml DMF i mešan 15 min u mikrotalasnoj peći na 250°C. Posle hlađenja je solvens pod smanjenim pritiskom uklonjen na rotacionom isprarivaču i sirovi proizvod je hromatografisan na silika gelu (eluent: cikloheksan/etil acetat 4:1). Dobijeno je 60 mg (72% teor. vred.) ciljnog jedinjenja u obliku žute smole.
LC/MS [Metoda 9]: Rt= 4.25 min; MS [ESIpos]: m/z = 536 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.15 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.35 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 7.01-7.29 (m, 3H), 7.23-7.34 (m, 1H), 7.60-7.70 (m, 2H), 7.76-7.89 (m, 2H).
Primer 2
2-{[3-(2-hlorbenzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]metil}-5-(4-hlorfenil)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0393] 50 mg (0.13 mmol) jedinjenja iz primera 7A je rastvoreno u 2 ml toluola i dodato je 51 mg (0.28 mmol) (1Z)-2-(2-hlorfenila)-N'-hidroksietanimidamida kao i 38 mg (0.28 mmol) kalijumkarbonata i 6h zagrevano uz povratni tok. U svrhu pripreme je dodato 10 ml vode i smeša je dva puta izdvojena sa po 10 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze su jednom isprane sa 10 ml vode kao i sa 10 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida, sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 40 mg (59% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.19 min; MS [ESIpos]: m/z = 514 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.97 (dd, 1H), 4.04 (dd, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.47-4.59 (m, 1H), 4.64 (br. s, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.32 (d, 1H), 7.19-7.29 (m, 3H), 7.35-7.42 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.54-7.60 (m, 2H).
Primer 3
5-(4-hlorfenil)-2-{[3-(2-metilbenzil)-1,2,4-oksdiazol-5-il]metil}-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0394]
[0395] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 2 je polazećio od 50 mg (0.13 mmol) jedinjenja iz primera 7A dobijeno 45 mg (69% teor.vred.) naslovnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.38 min; MS [ESIpos]: m/z = 494 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.33 (s, 3H), 3.97 (dd, 1H), 4.01-4.08 (m, 3H), 4.44 (d, 1H), 4.47-4.54 (m, 1H), 5.23 (d, 1H), 5.30 (d, 1H), 7.13-7.22 (m, 4H), 7.49 (d, 2H), 7.55 (d, 2H).
Primer 4
5-(4-hlorfenil)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2-({3-[3-(trifluormetil)benzil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0397] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 2 je polazećio od 50 mg (0.13 mmol) jedinjenja iz primera 7A dobijeno 24 mg (34% teor.vred.) naslovnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.43 min; MS [ESIpos]: m/z = 548 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.99 (dd, 1H), 4.06 (dd, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.45-4.57 (m, 2H), 5.23-5.34 (m, 2H), 7.41-7.60 (m, 8H).
Primer 5
5-(4-hlorfenil)-2-{[3-(2-metilfenil)-1,2,4-oksdiazol-5-il]metil}-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0398]
[0399] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 2 je polazećio od 50 mg (0.13 mmol) jedinjenja iz primera 7A posle trajanja reakcije od 20 h dobijeno 47 mg (74% teor.vred.) naslovnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.22 min; MS [ESIpos]: m/z = 480 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.60 (s, 3H), 3.98-4.06 (m, 1H), 4.06-4.12 (m, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 5.34-5.44 (m, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.55-7.61 (m, 2H), 7.94 (d, 1H).
Primer 6
5-(4-hlorfenil)-2-{[3-(2-hlorfenil)-1,2,4-oksdiazol-5-il]metil}-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0400]
[0401] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 2 je polazećio od 50 mg (0.13 mmol) jedinjenja iz primera 7A posle trajanja reakcije od 20 h dobijeno 52 mg (79% teor.vred.) naslovnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.17 min; MS [ESIpos]: m/z = 500 i 502 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.95-4.15 (m, 2H), 4.51-4.62 (m, 1H), 5.33-5.48 (m, 2H), 7.34-7.56 (m, 5H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.89 (d, 1H).
Primer 7
5-(4-hlorfenil)-2-{[3-(2,6-difluorfenil)-1,2,4-oksdiazol-5-il]metil}-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0403] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 2 je polazećio od 50 mg (0.13 mmol) jedinjenja iz primera 7A posle trajanja reakcije od 2 h dobijeno 46 mg (70% teor.vred.) naslovnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.13 min; MS [ESIpos]: m/z = 502 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.99 (dd, 1H), 4.08 (dd, 1H), 4.53-4.62 (m, 1H), 4.66 (d, 1H), 5.36-5.49 (m, 2H), 7.01-7.10 (m, 2H), 7.44-7.54 (m, 3H), 7.58-7.64 (m, 2H).
Primer 8
5-(4-hlorfenil)-2-{[3-(2,3-difluorfenil)-1,2,4-oksdiazol-5-il]metil}-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H1,2,4-triazol-3-on
[0405] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 2 je polazećio od 50 mg (0.13 mmol) jedinjenja iz primera 7A posle trajanja reakcije od 2 h dobijeno 47 mg (71% teor.vred.) naslovnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.18 min; MS [ESIpos]: m/z = 502 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.03 (dd, 1H), 4.07-4.13 (m, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.52-4.59 (m, 1H), 5.35-5.47 (m, 2H), 7.17-7.25 (m, 1H), 7.34 (q, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.79 (t, 1H).
Primer 9
5-(4-hlorfenil)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2-({3-[2-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0407] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 2 je polazećio od 50 mg (0.13 mmol) jedinjenja iz primera 7A dobijeno 50 mg (71% teor.vred.) naslovnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.39 min; MS [ESIpos]: m/z = 534 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.01 (dd, 1H), 4.08 (dd, 1H), 4.47-4.51 (m, 1H), 4.52-4.61 (m, 1H), 5.36-5.47 (m, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.63-7.69 (m, 2H), 7.76-7.87 (m, 2H).
Primer 10
5-(4-hlorfenil)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2-({3-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0408]
[0409] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 2 je polazećio od 50 mg (0.13 mmol) jedinjenja iz primera 7A posle trajanja reakcije od 2 h dobijeno 44 mg (62% teor.vred.) naslovnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.25 min; MS [ESIpos]: m/z = 534 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.05 (dd, 1H), 4.08-4.14 (m, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.52-4.58 (m, 1H), 5.35-5.45 (m, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.34 (s, 1H).
Primer 11
5-(4-hlorfenil)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2-({3-[3-(trifluormetoksi)fenil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}metil)-2,4-dihidro-3H1,2,4-triazol-3-on
[0411] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 2 je polazećio od 50 mg (0.13 mmol) jedinjenja iz primera 7A posle trajanja reakcije od 2 h dobijeno 53 mg (73% teor.vred.) naslovnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.27 min; MS [ESIpos]: m/z = 550 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.04 (dd, 1H), 4.08-4.12 (m, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.52-4.59 (m, 1H), 5.34-5.44 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.46-7.55 (m, 3H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.01 (d, 1 H).
Primer 12
5-(4-hlorfenil)-2-{[3-(2,3-dihlorfenil)-1,2,4-oksdiazol-5-il]metil}-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0412]
[0413] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 2 je polazećio od 50 mg (0.13 mmol) jedinjenja iz primera 7A posle trajanja reakcije od 20 h dobijeno 51 mg (72% teor.vred.) naslovnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.26 min; MS [ESIpos]: m/z = 534 i 536 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.86 (dd, 1H), 3.99-4.06 (m, 1H), 4.26-4.32 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.91 (d, 1H).
Primer 13
5-(4-hlorfenil)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2-({3-[2-(trifluormetoksi)fenil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}metil)-2,4-dihidro-3H1,2,4-triazol-3-on
[0415] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 2 je polazećio od 50 mg (0.13 mmol) jedinjenja iz primera 7A posle trajanja reakcije od 20 h dobijeno 37 mg (52% teor.vred.) naslovnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.25 min; MS [ESIpos]: m/z = 550 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.87 (dd, 1H), 4.02 (dd, 1H), 4.25-4.34 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.60-7.67 (m, 4H), 7.73-7.80 (m, 3H), 8.09 (dd, 1H).
Primer 14
5-(5-hlortiofen-2-il)-4-(2-fluorbenzil)-2-({5-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0417] Rastvoru 29 mg (0.14 mmol) 3-(trifluormetil)fenil sirćetne kiseline i 27 µl (0.16 mmol) N,N-diizopropiletilamina u 1.3 ml suvog DMF je pod argonom dodato 81 mg (0.16 mmol) benzotriazola-1-iloksi-tris(pirolidino)fosfonijum-heksafluorfosfata. Posle 30 min mešanja je dodato 50 mg (0.13 mmol) jedinjenja iz primera 25A i smeša je 18 h mešana na sobnoj temperaturi. Zatim je dodato 2 ml vode i smeša je tri puta izdvojena sa po 5 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze su isprane sa po 5 ml vode i rastvora kuhinjske soli, filtrirane preko ekstreluta i sužene pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 2 ml DMF i mešan 15 min u mikrotalasnoj peći na 250°C. Posle hlađenja je solvens pod redukovanim pritiskom uklonjen na rotacionom isprarivaču i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom [metod 15]. Dobijeno je 25 mg (34% teor. vred.) ciljnog jedinjenja u obliku tamnožute smole.
LC/MS [Metoda 9]: Rt= 4.28 min; MS [ESIpos]: m/z = 550 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.12 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.32 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 7.04-7.19 (m, 3H), 7.22-7.34 (m, 1H), 7.43-7.55 (m, 2H), 7.55-7.62 (m, 2H).
Primer 15
5-(5-hlortiofen-2-il)-4-(2-fluorbenzil)-2-({5-[2-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0418]
[0419] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 14 je polazećio od 50 mg (0.13 mmol) jedinjenja iz primera 25A dobijeno 35 mg (49% teor.vred.) naslovnog jedinjenja.
MS [ESIpos]: m/z = 536 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.16 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.33 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.04-7.13 (m, 2H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.23-7.33 (m, 1H), 7.68-7.78 (m, 2H), 7.83-7.92 (m, 1H), 7.96-8.05 (m, 1H).
Primer 16
5-(5-hlortiofen-2-il)-4-(2-fluorbenzil)-2-({5-[2-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0421] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 14 je polazećio od 50 mg (0.13 mmol) jedinjenja iz primera 25A dobijeno 15 mg (20% teor.vred.) naslovnog jedinjenja.
MS [CIpos]: m/z = 550 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.93 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 7.04-7.18 (m, 3H), 7.25-7.35 (m, 1H), 7.35-7.50 (m, 2H), 7.50-7.59 (m, 1H), 7.66-7.75 (m, 1 H).
Primer 17
5-(4-hlorfenil)-2-{[5-(2-hlorfenil)-1,3,4-oksdiazol-2-il]metil}-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0422]
[0423] 85 mg (0.28 mmol) jedinjenja iz primera 5A je rastvoreno u 5 ml acetonitrila i dodato je 180 mg (0.55 mmol) cezijumkarbonata kao i 66 mg (0.29 mmol) 2-(hlormetil)-5-(2-hlorfenil)-1,3,4-oksadiazola. Smeša je 1 h mešana pri 80°C. Smeša je u svrhu obrade ohlađena na sobnu temperaturu, a zatim razređena sa 10 ml vode. Dva puta je izdvajano sa po 15 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 66 mg (48% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.12 min; MS [ESIpos]: m/z = 500 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.25-4.31 (m, 1H), 5.41-5.51 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.61-7.69 (m, 3H), 7.70-7.78 (m, 3H), 7.94 (dd, 1H).
Primer 18
5-(4-hlorfenil)-2-{[5-(2-hlorfenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil}-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H1,2,4-triazol-3-on
[0424]
[0425] 30 mg (0.10 mmol) jedinjenja iz primera 5A je rastvoreno u 3 ml acetonitrila i dodato je 48 mg (0.15 mmol) cezijumkarbonata kao i 28 mg (0.10 mmol) jedinjenja iz primera 86A. Smeša je 8 h mešana pri 70°C. U svrhu pripreme smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razređena sa 5 ml metanola i filtrirana. Filtrat je sužen u vakuumu i sirovi proizvod je zatim hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 11 mg (22% teor. vred.) ciljnog jedinjenja. LC/MS [Metoda 6]: Rt= 2.48 min; MS [ESIpos]: m/z = 516 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 5.56-5.65 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.59-7.67 (m, 3H), 7.72 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 8.14 (dd, 1 H).
Primer 19
5-(4-hlorfenil)-2-{[5-(2,3-dihlorfenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil}-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0427] Analogno proizvodnji u primeru 18 je 36 mg (0.12 mmol) jedinjenja iz primera 5A pretvoreno sa 38 mg (0.12 mmol) jedinjenja iz primera 87A. Dobijeno je 33 mg (48% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.25 min; MS [ESIpos]: m/z = 550 i 552 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 5.56-5.66 (m, 2H), 6.94 (br. s, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.90 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H).
Primer 20
5-(4-hlorfenil)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2-({5-[2-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0428]
[0429] Analogno proizvodnji u primeru 18 je 33 mg (0.11 mmol) jedinjenja iz primera 5A pretvoreno sa 35 mg (0.11 mmol) jedinjenja iz primera 85A. Dobijeno je 16 mg (27% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.33 min; MS [ESIpos]: m/z = 550 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.86 (dd, 1H), 4.02 (dd, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 5.56-5.65 (m, 2H), 6.92 (br. s, 1H), 7.62-7.67 (m, 2H), 7.75-7.88 (m, 5H), 7.97-8.01 (m, 1H).
Primer 21
5-(4-hlorfenil)-4-ciklopropil-2-({5-[3-(trifluormetil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0431] 100 mg (0.33 mmol) jedinjenja iz primera 21A je rastvoreno u 1.6 ml DMF, pomešano sa 109 mg (0.49 mmol) 3-trifluormetilbenzamidin-hidrohlorida i 45 min mešano pri 200°C u mikrotalasnoj peći. Smeša je posle hlađenja sužena na rotacionom isparivaču pod smanjenim pritiskom i preostali ostatak je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 70 mg (47% teor. vred.) ciljnog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste materije.
LC/MS [Metoda 7]: Rt= 2.33 min; MS [ESIpos]: m/z = 461 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.74-0.84 (m, 2H), 0.99-1.10 (m, 2H), 2.96-3.06 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.36 (s, 1H).
Primer 22
5-(4-hlorfenil)-4-ciklopropil-2-({5-[2-(trifluormetil)benzil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0433] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 21 je polazećio od 100 mg (0.33 mmol) jedinjenja iz primera 21A dobijeno 54 mg (35% teor.vred.) naslovnog jedinjenja.
MS [ESIpos]: m/z = 475 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.70-0.80 (m, 2H), 0.96-1.06 (m, 2H), 2.92-3.03 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.40-7.51 (m, 3H), 7.61-7.71 (m, 3H), 10.80 (br. s, 1H).
Primer 23
5-(4-hlorfenil)-4-ciklopropil-2-({5-[3-(trifluormetil)benzil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0434]
[0435] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 21 je polazećio od 75 mg (0.24 mmol) jedinjenja iz primera 21A dobijeno 55 mg (48% teor.vred.) naslovnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 5]: Rt= 2.42 min; MS [ESIpos]: m/z = 475 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.70-0.79 (m, 2H), 0.96-1.06 (m, 2H), 2.93-3.03 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.38-7.51 (m, 5H), 7.56 (s, 1H), 7.62-7.70 (m, 2H).
Primer 24
5-(4-hlorfenil)-4-ciklopropil-2-{[5-(2,6-dihlorbenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]metil}-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0437] 58 mg (0.24 mmol) 2-(2,6-dihlorfenil)etanimidamid-hidrohlorida je pomešano sa 1 ml suvog metanola, dodato je 66 µl (0.24 mmol) 25%-nog metanolskog rastvora natrijummetilata i 1 h mešano na sobnoj temperaturi. Zatim je dodato 50 mg (0.16 mmol) jedinjenja iz primera 21A, rastvoreno u 0.6 ml metanola. Smeša je preko noći mešana na sobnoj temperaturi. Dobijena bezbojna čvrsta supstanca je usisana, isprana sa malo metanola i sušena u visokom vakuumu. Čvrsta materija je zatim suspendovana u ksilolu i 4 h mešana uz povratni tok. Posle hlađenja je smeša u vakuumu podvrgnuta isparavanju i ostatak je prečišćen hromatografijom [metod 19]. Dobijeno je 30 mg (39% teor. vred.) ciljnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja.
LC/MS [Metoda 5]: Rt= 2.38 min; MS [ESIpos]: m/z = 476 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.70-0.80 (m, 2H), 0.96-1.06 (m, 2H), 2.93-3.04 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 11.00 (br. s, 1H).
Primer 25
5-(5-hlortiofen-2-il)-4-(2-fluorbenzil)-2-({5-[3-(trifluormetil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}-metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0438]
[0439] 100 mg (0.26 mmol) jedinjenja iz primera 22A je rastvoreno u 1.0 ml DMF, pomešano sa 88 mg (0.39 mmol) 3-(trifluormetil)benzolkarboksimidamid-hidrohlorida i 30 min mešano pri 220°C u mikrotalasnoj peći. Smeša je posle hlađenja sužena na rotacionom isparivaču pod smanjenim pritiskom i ostatak je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 71 mg (51% teor. vred.) ciljnog jedinjenja u obliku bezbojne smole.
MS [ESIpos]: m/z = 535 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.14 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.04-7.16 (m, 3H), 7.28-7.37 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.61-7.70 (m, 1H), 8.20-8.30 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 12.00 (br. s, 1H).
Primer 26
5-(5-hlortiofen-2-il)-4-(2-fluorbenzil)-2-({5-[2-(trifluormetil)benzil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}-metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0441] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 25 je polazećio od 75 mg (0.20 mmol) jedinjenja iz primera 22A dobijeno 19 mg (18% teor.vred.) naslovnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 5]: Rt= 2.62 min; MS [ESIpos]: m/z = 549 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.32 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.03-7.16 (m, 3H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.32-7.44 (m, 2H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 10.70 (br. s, 1H).
Primer 27
5-(5-hlortiofen-2-il)-4-(2-fluorbenzil)-2-({5-[3-(trifluormetil)benzil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}-metil)-2,4-dihidro-3H--1,2,4-triazol-3-on
[0443] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 25 je polazećio od 75 mg (0.20 mmol) jedinjenja iz primera 22A dobijeno 29 mg (27% teor.vred.) naslovnog jedinjenja.
MS [ESIpos]: m/z = 549 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.15 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.03-7.15 (m, 3H), 7.25-7.34 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 11.10 (br. s, 1H).
Primer 28
Metil-3-{[3-(4-hlorfenil)-5-okso-1-({5-[2-(trifluormetil)benzil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}metil)-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]metil}benzolkarboksilat
[0444]
[0445] 77 mg (0.27 mmol) 2-[2-(trifluormetil)fenil]etanimidamid-hidrobromida je pomešano sa 1 ml suvog metanola, dodato je 74 µl (0.27 mmol) 25%-nog metanolskog rastvora natrijummetilata i mešano 30 min. Zatimje dodato 75 mg (0.18 mmol) jedinjenja iz primera 16A i prvo je mešano 16 h pri sobnoj temperaturi i zatim 5 h uz povratni tok. Smeša je posle toga direktno hromatografski prečišćena [metod 19]. Dobijeno je 67 mg (64% teor. vred.) ciljnog jedinjenja u obliku bezbojne pene.
LC/MS [Metoda 5]: Rt= 2.59 min; MS [ESIpos]: m/z = 583 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.88 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.29-7.44 (m, 8H), 7.49 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.95 (d, 1H).
Primer 29
Metil-3-{[3-(4-hlorfenil)-1-{[5-(2,6-dihlorbenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]metil}-5-okso-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]metil}benzolkarboksilat
[0447] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 28 je polazećio od 80 mg (0.19 mmol) jedinjenja iz primera 16A dobijeno 67 mg (60% teor.vred.) naslovnog jedinjenja.
MS [ESIpos]: m/z = 583 i 585 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.90 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.28-7.44 (m, 8H), 7.88-8.00 (m, 2H), 11.20 (br. s, 1H).
Primer 30
5-(4-hlorfenil)-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil)-2-({5-[2-(trifluormetil)benzil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0448]
[0449] 370 mg (0.97 mmol) jedinjenja iz primera 18A je rastvoreno u 5 ml DMF, pomešano sa 349 mg (1.46 mmol) 2-[2-(trifluormetil)fenil]etanimidamid-hidrohlorida i 90 min mešano pri 200°C u mikrotalasnoj peći. Posle hlađenja je smeša razređena sa 5 ml metanola i direktno hromatografski prečišćena [metod 19]. Dobijeno je 170 mg (32% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.24 min; MS [ESIpos]: m/z = 547 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.87-4.00 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.56-4.62 (m, 1H), 5.03-5.21 (m, 2H), 5.70 (br. s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.67 (d, 1H), 11.48 (br. s, 1H).
Primer 31
3-{[3-(4-hlorfenil)-5-okso-1-({5-[2-(trifluormetil)benzil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}metil)-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]metil}benzol karbonska kiselina
[0450]
[0451] 62 mg (0.11 mmol) jedinjenja iz primera 28 je suspendovano u 1 ml etanola i dodato je 213 µl (0.21 mmol) 1 M natronskog rastvora. Zatim je mešano 4 h pri 50°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu je neutralisano sa 215 µl 1 M sone kiseline, suženo u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom [metod 19]. Dobijeno je 37 mg (61% teor. vred.) ciljnog jedinjenja u obliku bezbojne pene.
MS [ESIpos]: m/z = 569 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.04-4.35 (m, 2H), 4.90-5.25 (m, 4H), 7.25-7.38 (m, 1H), 7.38-7.54 (m, 7H), 7.54-7.65 (m, 1H), 7.65-7.78 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 13.02 (br. s, 1H), 13.65-13.93 (br. s, 1H).
Primer 32
3-{[3-(4-hlorfenil)-1-{[5-(2,6-dihlorbenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]metil}-5-okso-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]metil}benzol karbonska kiselina
[0453] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 31 je polazećio od 60 mg (0.10 mmol) jedinjenja iz primera 29 dobijeno 40 mg (68% teor.vred.) naslovnog jedinjenja.
MS [ESIpos]: m/z = 569 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.16-4.44 (m, 2H), 4.85-5.25 (m, 4H), 7.24-7.40 (m, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.45-7.58 (m, 6H), 7.70 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 13.03 (br. s, 1H), 13.70 (br. s, 1H).
Primer 33
5-(4-hlorfenil)-4-ciklopropil-2-[(5-{2-[3-(trifluormetil)fenil]propan-2-il}-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0454]
[0455] 42 mg (0.14 mmol) jedinjenja iz primera 21A je rastvoreno u 1.2 ml DMF, pomešano sa 40 mg (0.15 mmol) 2-metil-2-[3-(trifluormetil)fenil]propanimidamid-hidrohlorida i 2 h mešano pri 180°C u mikrotalasnom rektoru. Posle hlađenja na sobnu temperaturu je smeša direktno prečišćena preparqativnom HPLC [metod 19]. Dobijeno je 2 mg (3% teor. vred.) ciljnog jedinjenja u obliku bezbojne pene.
LC/MS [Metoda 1]: Rt= 2.06 min; MS [ESIpos]: m/z = 503 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.75-0.79 (m, 2H), 1.00-1.05 (m, 2H), 1.79 (s, 6H), 2.96-3.02 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.38-7.43 (q, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.67 (d, 2H).
Primer 34
5-(4-hlorfenil)-4-ciklopropil-2-({5-[1-(2-fluorfenil)-1-metiletil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}-metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0456]
[0457] Suspenzija je 8 h mešana pri 150°C. Zatim je pretvaranje kompletirano uz 45 min mešanja u mikrotalasnom rekatoru pri 200°C. Suspenzija je razređena sa oko 1 ml metanola, filtrirana i filtrat je prečišćen preparativnom HPLC [metod 19]. Dobijeno je 13 mg (15% teor. vred.) jedinjenja iz naslova
LC/MS [Metoda 5]: Rt= 2.30 min; MS [ESIpos]: m/z = 453 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.75 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.88 (s, 6H), 2.99 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 6.93-7.00 (m, 1H), 7.14-7.21 (m, 1H), 7.38-7.49 (m, 4H), 7.62-7.72 (m, 2H).
Primer 35
5-(4-hlorfenil)-4-ciklopropil-2-[(5-{2-[3-(trifluormetil)fenil]etil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)-metil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0459] 50 mg (0.16 mmol) jedinjenja iz primera 21A je sipano u 1 ml DMF, pomešano sa 62 mg (0.24 mmol) 3-[3-(trifluormetil)fenil]propanimidamid-hidrohlorida i 1 h mešano pri 200°C u mikrotalasnoj peći. Posle hlađenja je reakciona smeša razređena metanolom i rastvor je direktno razdvojen preparativnom HPLC [metod 19]. Dobijeno je 11 mg (14% teor. vred.) jedinjenja iz naslova
LC/MS [Metoda 1]: Rt= 1.96 min; MS [ESIpos]: m/z = 489 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.71-0.81 (m, 2H), 0.98-1.06 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 3.03-3.09 (m, 2H), 3.10-3.16 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.41-7.48 (m, 4H), 7.68 (d, 2H).
Primer 36
5-(4-hlorfenil)-4-ciklopropil-2-{[5-(2-etoksibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]metil}-2,4-dihidro-3H--1,2,4-triazol-3-on
[0461] 50 mg (0.16 mmol) jedinjenja iz primera 21A je sipano u 1 ml DMF, pomešano sa 52 mg (0.24 mmol) 2-(2-etoksifenil)etanimidamid-hidrohlorida i 1 h mešano pri 200°C u mikrotalasnoj peći. Posle hlađenja je smeša razređena sa oko 1 ml metanola i rastvor je direktno razdvojen preparativnom HPLC [metod 19]. Dobijeno je 21 mg (28% teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.14 min; MS [ESIpos]: m/z = 451 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.75-0.79 (m, 2H), 0.97-1.02 (m, 2H), 1.44 (t, 3H), 2.97 (m, 1H), 4.09-4.14 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 6.91 (t, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.41 (2d, 2H), 7.67 (d, 2H).
Primer 37
5-(4-hlorfenil)-4-ciklopropil-2-{[5-(3-fluorbenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]metil}-2,4-dihidro-3H--1,2,4-triazol-3-on
[0463] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 36 je polazećio od 50 mg (0.16 mmol) jedinjenja iz primera 21A dobijeno 11 mg (16% teor.vred.) naslovnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 5]: Rt= 2.16 min; MS [ESIpos]: m/z = 425 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.75-0.79 (m, 2H), 0.99-1.05 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.67 (d, 2H).
Primer 38
5-(4-hlorfenil)-4-ciklopropil-2-{[5-(2-metoksibenzil)-4H--1,2,4-triazol-3-il]metil}-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0465] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 36 je polazećio od 50 mg (0.16 mmol) jedinjenja iz primera 21A dobijeno 11 mg (16% teor.vred.) naslovnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.09 min; MS [ESIpos]: m/z = 437 (M+H)<+>.
Primer 39
5-(4-hlorfenil)-4-ciklopropil-2-{[5-(3-metilbenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]metil}-2,4-dihidro-3H--1,2,4-triazol-3-on
[0467] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 36 je polazećio od 50 mg (0.16 mmol) jedinjenja iz primera 21A dobijeno 11 mg (16% teor.vred.) naslovnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.13 min; MS [ESIpos]: m/z = 421 (M+H)<+ 1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.73-0.79 (m, 2H), 0.97-1.04 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.93-3.01 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.04-7.11 (m, 3H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.67 (d, 2H).
Primer 40
2-{[5-(2-hlorbenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]metil}-5-(4-hlorfenil)-4-ciklopropil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0469] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 36 je polazećio od 50 mg (0.16 mmol) jedinjenja iz primera 21A dobijeno 22 mg (31% teor.vred.) naslovnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.13 min; MS [ESIpos]: m/z = 441 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.74-0.79 (m, 2H), 0.99-1.04 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.21-7.23 (m, 2H), 7.30-7.32 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.67 (d, 2H).
Primer 41
5-(4-hlorfenil)-4-ciklopropil-2-{[5-(2-fluorbenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]metil}-2,4-dihidro-3H--1,2,4-triazol-3-on
[0471] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 36 je polazećio od 50 mg (0.16 mmol) jedinjenja iz primera 21A dobijeno 11 mg (16% teor.vred.) naslovnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 5]: Rt= 2.07 min; MS [ESIpos]: m/z = 425 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.74-0.79 (m, 2H), 0.98-1.05 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.03-7.12 (m, 2H), 7.21-7.31 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.67 (d, 2H).
Primer 42
5-(4-hlorfenil)-2-{[5-(2,6-dihlorbenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]metil}-4-(4-metoksibenzil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0473] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 36 je polazećio od 70 mg (0.18 mmol) jedinjenja iz primera 17A dobijeno 36 mg (36% teor.vred.) naslovnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.30 min; MS [ESIpos]: m/z = 557 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.78 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.33-7.39 (m, 6H).
Primer 43
5-(4-hlorfenil)-2-{[5-(2,6-dihlorbenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]metil}-4-[(2R)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0474]
m/z = 548 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.86-3.99 (m, 2H), 4.36-4.45 (m, 2H), 4.56-4.66 (m, 1H), 5.07 (d, 1H), 5.18 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.58 (d, 2H).
Primer 44
5-(4-hlorfenil)-4-[(2R)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2-({5-[3-(trifluormetil)benzil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0477] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 36 je polazećio od 70 mg (0.18 mmol) jedinjenja iz primera 20A dobijeno 21 mg (21% teor.vred.) naslovnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 5]: Rt= 2.43 min; MS [ESIpos]: m/z = 547 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.86-4.00 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.56-4.66 (m, 1H), 5.08 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 7.38-7.47 (m, 4H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.61 (d, 2H).
Primer 45
5-(4-hlorfenil)-4-[(2R)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2-[(5-{2-[3-(trifluormetil)fenil]-etil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0478]
[0479] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 36 je polazećio od 70 mg (0.18 mmol) jedinjenja iz primera 20A dobijeno 18 mg (17% teor.vred.) naslovnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 5]: Rt= 2.49 min; MS [ESIpos]: m/z = 561 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.91-2.99 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 2H), 3.87-4.01 (m, 2H), 4.59-4.69 (m, 1H), 5.09 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.63 (d, 2H).
Primer 46
2-{[5-(2-hlorbenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]metil}-5-(4-hlorfenil)-4-[(2R)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0480]
[0481] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 36 je polazećio od 70 mg (0.18 mmol) jedinjenja iz primera 20A dobijeno 17 mg (18% teor.vred.) naslovnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 5]: Rt= 2.30 min; MS [ESIpos]: m/z = 513 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.83-3.97 (m, 2H), 4.04-4.16 (m, 2H), 4.59-4.70 (m, 1H), 5.03 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 7.19-7.25 (m, 3H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.59 (d, 2H).
Primer 47
5-(4-hlorfenil)-2-{[5-(2-metoksibenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]metil}-4-[(2R)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0483] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 36 je polazećio od 70 mg (0.18 mmol) jedinjenja iz primera 20A dobijeno 16 mg (17% teor.vred.) naslovnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 5]: Rt= 2.25 min; MS [ESIpos]: m/z = 509 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.86 (s, 3H), 3.83-3.99 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 4.63-4.71 (m, 1H), 5.01 (d, 1H), 5.19 (d, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.88-6.95 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 11.03-11.15 (br. s, 1H).
Primer 48
5-(4-hlorfenil)-2-{[5-(2-fluorbenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]metil}-4-[(2R)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0485] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 36 je polazećio od 100 mg (0.26 mmol) jedinjenja iz primera 20A dobijeno 34 mg (26% teor.vred.) naslovnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 5]: Rt= 2.24 min; MS [ESIpos]: m/z = 497 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.83-3.98 (m, 2H), 3.97-4.03 (m, 2H), 4.59-4.71 (m, 1H), 5.02 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 6.00 (br. s, 1H), 7.02-7.12 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.22-7.30 (m, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 11.87 (br. s, 1H).
Primer 49
2-{[5-(2-hlorbenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]metil}-5-(4-hlorfenil)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0486]
[0487] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 36 je polazećio od 138 mg (0.36 mmol) jedinjenja iz primera 19A dobijeno 35 mg (19% teor.vred.) naslovnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.20 min; MS [ESIpos]: m/z = 513 i 515 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.89 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.07-4.18 (m, 2H), 4.58-4.69 (m, 1H), 5.05 5.16 (2d, 2H), 5.90 (br. s, 1H), 7.20-7.25 (m, 3H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.57-7.61 (m, 2H), 11.65 (br. s, 1H).
Primer 50
5-(4-hlorfenil)-2-{[5-(2-fluorbenzil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]metil}-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0489] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 36 je polazećio od 124 mg (0.33 mmol) jedinjenja iz primera 19A dobijeno 37 mg (23% teor.vred.) naslovnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.16 min; MS [ESIpos]: m/z = 497 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.89 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.98-4.08 (m, 2H), 4.61-4.70 (m, 1H), 5.04 5.16 (2d, 2H), 5.86 (br. s, 1H), 7.03-7.31 (m, 4H), 7.43 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 11.65 (br. s, 1H).
Primer 51
5-(4-hlorfenil)-2-{[5-(2,6-dihlorbenzil)-4H--1,2,4-triazol-3-il]metil}-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0491] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 36 je polazećio od 106 mg (0.28 mmol) jedinjenja iz primera 19A dobijeno 49 mg (32% teor.vred.) naslovnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.08 min; MS [ESIpos]: m/z = 547 i 549 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.88 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.34-4.46 (m, 2H), 4.57-4.67 (m, 1H), 5.03-5.22 (m, 2H), 7.16-7.23 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.60 (d, 2H).
Primer 52
5-(4-hlorfenil)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2-({5-[3-(trifluormetoksi)benzil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0493] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 36 je polazećio od 120 mg (0.32 mmol) jedinjenja iz primera 19A dobijeno 83 mg (47% teor.vred.) naslovnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 2]: Rt= 2.39 min; MS [ESIpos]: m/z = 563 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.86-3.96 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 4.57-4.67 (m, 1H), 5.04-5.24 (m, 2H), 7.09-7.17 (m, 3H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.60 (d, 2H).
Primer 53
5-(4-hlorfenil)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2-({5-[2-(trifluormetil)benzil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0495] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 36 je pretvoreno 1190 mg (3.13 mmol) jedinjenja iz primera 19A. U svrhu pripreme je reakciona smeša razređena sa 25 ml vode i smeša je dva puta izdvojena sa po 25 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 932 mg (54% teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.08 min; MS [ESIpos]: m/z = 547 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.83-3.96 (m, 2H), 4.11-4.22 (m, 2H), 4.56-4.68 (m, 1H), 5.00-5.18 (m, 2H), 5.88 (br. s, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.33-7.52 (m, 4H), 7.58 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 11.89 (br. s, 1H).
Primer 54
5-(4-hlorfenil)-2-{[5-(2-hlorfenil)-4H--1,2,4-triazol-3-il]metil}-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H--1,2,4-triazol-3-on
[0497] 1200 mg (3.16 mmol) jedinjenja iz 19A je sipano u 15 ml DMF, pomešano sa 906 mg (4.74 mmol) 2-hlorbenzolkarboksimidamid-hidrohlorida i 1 h mešano pri 220°C u mikrotalasnoj peći. Posle hlađenja je u smešu dodato 20 ml 1 N sone kiseline i smeša je dva puta izdvojena sa po 25 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Dodatno čišćenje je vršeno hromatografijom na silika gelu (eluent: cikloheksan / etilacetat 2:1, zatim 1:1). Dobijeno je 395 mg (80% teor. vred.) naslovnog jedinjenja sa 80%-nom čistoćom.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.02 min; MS [ESIpos]: m/z = 499 i 501 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.25-4.37 (m, 1H), 5.00-5.30 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.40-7.67 (m, 5H), 7.71-7.81 (m, 3H), 14.27 (br. s, 1H).
Primer 55
Metil-(3-{[3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]metil}-5-[2-(trifluormetil)benzil]-1H-1,2,4-triazol-1-il)acetat i metil-(5-{[3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]metil}-3-[2-(trifluormetil)benzil]-1H-1,2,4-triazol-1-il)acetat (mešavina regioizomera)
[0499] 350 mg (0.57 mmol) jedinjenja iz primera 30 je rastvoreno u 9 ml DMF i dodato je 27 mg (0,68 mmol) natrijumhidrida (60%-ni u parafinu). Mešano je 10 min na sobnoj temperaturi. Zatim je dodato 68 mg (0.63 mmol) metil estra hlorsirćetne kiseline i sve je mešano 30 min na 40°C. U svrhu pripreme je smeši dodato 10 ml vode i dva puta je izdvojeno sa po 15 ml etilacetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]; pri tom nije uspelo razdvajanje regioizomera. Dobijeno je 310 mg (88% teor. vred.) smeše regioizomerskog naslovnog jedinjenja, koje je kao takvo dalje pretvoreno (vidi primere 58 i 59).
LC/MS [Metoda 5]: Rt= 2.52 min; MS [ESIpos]: m/z = 619 (M+H)<+>i Rt= 2.60 min; MS [ESIpos]: m/z = 619 (M+H)<+>.
Primer 56 i primer 57
Metil-[5-(2-hlorfenil)-3-({3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}metil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]acetat (regio izomer 1) i metil-[3-(2-hlorfenil)-5-({3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}metil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]acetat (regio izomer 2)
[0501] 395 mg (0.79 mmol) jedinjenja iz primera 54 je rastvoreno u 10 ml DMF i dodato je 38 mg (0.95 mmol) natrijumhidrida (60%-ni u parafinu). Mešano je 10 min na sobnoj temperaturi. Zatim je dodato 94 mg (0.87 mmol) metil estra hlorsirćetne kiseline i mešano je 30 min na 40°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu je reakciona smeša direktno, bez dodatne pripreme, uz potpuno razdvajanje regioizomera hromatografski prečišćena [metod 19]. Dobijeno je 71 mg (16% teor. vred.) regioizomera 1 (primer 56) kao i 210 mg (46% teor. vredn.) regioizomera 2 (primer 57).
Primer 56:
[0502]
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.09 min; MS [ESIpos]: m/z = 571 i 573 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.69 (s, 3H), 3.94 (dd, 1H), 4.05 (dd, 1H), 4.55-4.64 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 5.14-5.33 (m, 2H), 5.36 (d, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.42-7.52 (m, 5H), 7.54-7.60 (m, 2H).
Primer 57:
[0503]
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.15 min; MS [ESIpos]: m/z = 571 i 573 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.74 (s, 3H), 3.92 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.55-4.65 (m, 1H), 4.89 (d, 1H), 5.16-5.39 (m, 4H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.42-7.50 (m, 3H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.85-7.91 (m, 1H).
Primer 58 i primer 59
(3-{[3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]metil}-5-[2-(trifluormetil)benzil]-1H-1,2,4-triazol-1-il)sirćetna kiselina (regio izomer 1) i (5-{[3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]metil}-3-[2-(trifluormetil)benzil]-1H-1,2,4-triazol-1-il)sirčetna kiselina (regio izomer 2)
[0504]
[0505] 310 mg (0.50 mmol) jedinjenja iz primera 55 (kao smeša regioizomera) je rastvoreno u 5 ml metanola i dodato je 0.85 ml (0.85 mmol) 1 N vodenog rastvora litijumhidroksida. Mešano je 45 min na sobnoj temperaturi. Zatim je smeša pod smanjenim pritiskom oslobođena solvensa, sipano je 10 ml vode i neutralizovano je sa 0.85 ml (0.85 mmol) 1 N sone kiseline. Smeša je dva puta izdvojena sa po 15 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen uz razdvajanje regioizomera [metod 16]. Dobijeno je 81 mg (27% teor. vred.) regioizomera 1 (primer 58) kao i 83 mg (27% teor. vredn.) regioizomera 2 (primer 59).
Primer 58:
[0506]
LC/MS [Metoda 2]: Rt= 2.27 min; MS [ESIpos]: m/z = 605 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.81 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.26 (s, 3H), 4.86-4.97 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.56-7.65 (m, 3H), 7.69-7.76 (m, 3H), 13.35 (br. s, 1H).
Primer 59:
LC/MS [Metoda 2]: Rt= 2.37 min; MS [ESIpos]: m/z = 605 (M+H)<+ 1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.79 (dd, 1H), 3.93 (dd, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.24-4.30 (m, 1H), 5.07-5.22 (m, 4H), 6.89 (d, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.55-7.66 (m, 3H), 7.67-7.75 (m, 3H), 13.26 (br. s, 1H).
Primer 60
[5-(2-hlorfenil)-3-({3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}metil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]sirćetna kiselina
[0508]
[0509] 65 mg (0.11 mmol) jedinjenja iz primera 56 je rastvoreno u 5 ml metanola i dodato je 0.26 ml (0.26 mmol) 1 N vodenog rastvora litijumhidroksida. Mešano je 30 min na sobnoj temperaturi. Zatim je smeša pod smanjenim pritiskom oslobođena solvensa, sipano je 10 ml vode i neutralizovano je sa 0.85 ml (0.85 mmol) 1 N sone kiseline. Smeša je dva puta izdvojena sa po 15 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Dobijeno je 57 mg (76% teor. vred.) naslovnog jedinjenja sa 84%-nom čistoćom.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 0.95 min; MS [ESIpos]: m/z = 557 i 559 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.85 (dd, 1H), 3.96-4.03 (m, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 5.03-5.14 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.55-7.68 (m, 4H), 7.76 (d, 2H), 13.30 (br. s, 1H).
Primer 61
[3-(2-hlorfenil)-5-({3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-4,5-dihidro-1H1,2,4-triazol-1-il}metil)-1H1,2,4-triazol-1-il]sirćetna kiselina
[0511] 205 mg (0.36 mmol) jedinjenja iz primera 57 je pretvoreno analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 60. Dobijeno je 198 mg (94% teor. vred.) naslovnog jedinjenja sa 93%-nom čistoćom.
LC/MS [Metoda 2]: Rt= 2.20 min; MS [ESIpos]: m/z = 557 i 559 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.81 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.24-4.38 (m, 1H), 5.20-5.37 (m, 4H), 6.90 (br. s, 1H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.82-7.87 (m, 1H), 13.38 (br. s, 1H).
Primer 62
2-(3-{[3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]metil}-5-[2-(trifluormetil)benzil]-1H-1,2,4-triazol-1-il)acetamid (racemat) [0512]
[0513] 85 mg (0.14 mmol) jedinjenja iz primera 58 je dodato u 2.5 ml DMF i dodato je 23 mg (0.17 mmol) HOBt i 35 mg (0.18 mmol) EDC. Posle 20 min mešanja na sobnoj temperaturi je dodato 0.3 ml (5.65 mmol) amonijačnog rastvora (32%-ni u vodi) i smeša je 16 h mešana nobnoj temperaturi. Zatim je reakcioni rastvor u vakuumu oslobođen viška amonijaka, dodato je oko 3 ml vode i tri puta je izdvojeno sa po 5 ml etilacetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 58 mg (69% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 5]: Rt= 2.22 min; MS [ESIpos]: m/z = 604 (M+H)<+>.
[0514] Preparativnom HPLC na hiralnoj fazi [metod 17] je racemat iz primera 62 (58 mg) razdvojen na enantiomere. Na ovaj način je dobijeno 27 mg enantiomera 1 koji prvo eluira (primer 63) kao i 29 mg enantiomera 2 (primer 64) koji kasnije eluira:
Primer 63
2-(3-{[3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil)-4,5-dihidro-1H--1,2,4-triazol-1-il]metil}-5-[2-(trifluormetil)benzil]-1H--1,2,4-triazol-1-il)acetamid (enantiomer 1)
[0515]
[0516] Enantiomer koji prvi eluira iz razdvajanja racemata u primeru 62.
Hiralna HPLC [metod 18]: Rt= 6.57 min.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.81 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.22-4.33 (m, 3H), 4.83 (s, 2H), 4.85-4.95 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.55-7.64 (m, 3H), 7.65-7.76 (m, 4H).
Primer 64
2-(3-{[3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil)-4,5-dihidro-1H--1,2,4-triazol-1-il]metil}-5-[2-(trifluormetil)benzil]-1H--1,2,4-triazol-1-il)acetamid (enantiomer 2)
[0517]
[0518] Enantiomer koji poslednji eluira iz razdvajanja racemata u primeru 62.
Hiralna HPLC [metod 18]: Rt= 7.70 min.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.81 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.22-4.33 (m, 3H), 4.83 (s, 2H), 4.85-4.95 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.55-7.64 (m, 3H), 7.65-7.76 (m, 4H).
Primer 65
2-(5-{[3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]metil}-3-[2-(trifluormetil)benzil]-1H-1,2,4-triazol-1-il)acetamid (racemat)
[0520] 95 mg (0.16 mmol) jedinjenja iz primera 59 je dodato u 2.5 ml DMF i dodato je 25 mg (0.19 mmol) HOBt i 39 mg (0.20 mmol) EDC. Posle 20 min mešanja na sobnoj temperaturi je dodato 0.3 ml (5.65 mmol) amonijačnog rastvora (32%-ni u vodi) i smeša je 16 h mešana nobnoj temperaturi. Zatim je reakcioni rastvor u vakuumu oslobođen viška amonijaka, dodato je oko 3 ml vode i tri puta je izdvojeno sa po 5 ml etilacetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 58 mg (61% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 5]: Rt= 2.32 min; MS [ESIpos]: m/z = 604 (M+H)<+>.
[0521] Preparativnom HPLC na hiralnoj fazi [metod 12] je racemat iz primera 65 (58 mg) razdvojen na enantiomere. Na ovaj način je dobijeno 28 mg enantiomera 1 koji prvo eluira (primer 66) kao i 28 mg enantiomera 2 (primer 67) koji kasnije eluira:
Primer 66
2-(5-{[3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil)-4,5-dihidro-1H--1,2,4-triazol-1-il]metil}-3-[2-(trifluormetil)benzil]-1H--1,2,4-triazol-1-il)acetamid (enantiomer 1)
[0523] Enantiomer koji prvi eluira iz razdvajanja racemata u primeru 65.
Hiralna HPLC [metod 13]: Rt= 4.78 min.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.79 (dd, 1H), 3.94 (dd, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.24-4.35 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 5.09-5.19 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.55-7.75 (m, 7H).
Primer 67
2-(5-{[3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil)-4,5-dihidro-1H--1,2,4-triazol-1-il]metil}-3-[2-(trifluormetil)benzil]-1H--1,2,4-triazol-1-il)acetamid (enantiomer 2)
[0524]
[0525] Enantiomer koji poslednji eluira iz razdvajanja racemata u primeru 65.
Hiralna HPLC [metod 13]: Rt= 6.35 min.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.79 (dd, 1H), 3.94 (dd, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.24-4.35 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 5.09-5.19 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.55-7.75 (m, 7H).
Primer 68
[5-(2-hlorfenil)-3-({3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}metil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]acetamid
[0526]
[0527] 54 mg (0.10 mmol) jedinjenja iz primera 60 je dodato u 4 ml DMF i dodato je 19 mg (0.13 mmol) HOBt i 24 mg (0.03 mmol) EDC. Posle 10 min mešanja na sobnoj temperaturi je dodato 0.1 ml (1.93 mmol) amonijačnog rastvora (32%-ni u vodi) i smeša je 16 h mešana nobnoj temperaturi. Zatim je reakcioni rastvor u vakuumu oslobođen viška amonijaka, dodato je oko 3 ml vode i tri puta je izdvojeno sa po 5 ml etilacetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 27 mg (46% teor. vred.) ciljnog jedinjenja. LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.08 min; MS [ESIpos]: m/z = 556 i 558 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.85 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.25-4.37 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.24 (br. s, 1H), 7.46-7.67 (m, 7H), 7.76 (d, 2H).
Primer 69
[3-(2-hlorfenil)-5-({3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}metil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]acetamid
[0529] 100 mg (0.18 mmol) jedinjenja iz primera 61 je pretvoreno analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 68. Dobijeno je 67 mg (67% teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.14 min; MS [ESIpos]: m/z = 556 i 558 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.81 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.28-4.34 (m, 1H), 5.04-5.14 (m, 2H), 5.22-5.32 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.72-7.78 (m, 3H), 7.83-7.88 (m, 1H), 7.95 (s, 1H).
Primer 70
5-(4-hlorfenil)-2-{[5-(2-dihlorfenil)-4H--1,2,4-triazol-3-il]metil}-4-(3,3-trifluorpropil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0531] 50 mg (0.14 mmol) jedinjenja iz primera 23A je pretvoreno analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 54. Dobijeno je 8 mg (11% teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.06 min; MS [ESIpos]: m/z = 483 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.59-2.69 (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.56-7.71 (m, 5H), 7.75-7.81 (m, 1H), 14.25 (br. s, 1H).
Primer 71
5-(4-hlorfenil)-2-{[5-(2,6-dihlorbenzil)-4H--1,2,4-triazol-3-il]metil}-4-(3,3-trifluorpropil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0532]
[0533] 50 mg (0.14 mmol) jedinjenja iz primera 23A je pretvoreno analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 54. Dobijeno je 18 mg (25% teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.10 min; MS [ESIpos]: m/z = 531 i 533 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.55-2.69 (m, 2H), 3.97 (t, 2H), 4.23-4.34 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.60-7.68 (m, 4H), 13.70 (br. s, 1H).
Primer 72
2-{[5-(2-hlorbenzil)-4H--1,2,4-triazol-3-il]metil}-5-(4-hlorfenil)-4-(3,3,3-trifluorpropil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0534]
[0535] 48 mg (0.13 mmol) jedinjenja iz primera 23A je pretvoreno analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 54. Dobijeno je 22 mg (33% teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.07 min; MS [ESIpos]: m/z = 497 i 499 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.56-2.69 (m, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 7.25-7.34 (m, 3H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.59-7.68 (m, 5H).
Primer 73
5-(4-hlorfenil)-2-{[(5-hlor-2-tijenil]metil}-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0536]
[0537] 85 mg (0.28 mmol) jedinjenja iz primera 5A i 134 mg (0.41 mmol) cezijum karbonata je suspendovano u 5 ml acetonitrila i dodato je 113 mg (0.28 mmol) jedinjenja iz primera 56A. Smeša je 20 h mešana u uslovima povratnog toka. U svrhu pripreme je ohlađeno na sobnu temperaturu, acetonitril je uklonjen u vakuumu i ostatku je dodato 10 ml vode. Dva puta je izdvajano sa po 10 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 4 mg (3% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.32 min; MS [ESIpos]: m/z = 514 i 516 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.83 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.22-4.35 (m, 1H), 5.16-5.26 (m, 2H), 6.91 (br. s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.34-7.44 (m, 2H), 7.53-7.65 (m, 4H), 7.76 (d, 2H).
Primer 74
5-(4-hlorfenil)-2-{[5-(2,3-dihlorfenil)-2-tijenil]metil}-4-[(2,3S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0538]
[0539] 67 mg (0.22 mmol) jedinjenja iz primera 5A i 142 mg (0.44 mmol) cezijum karbonata je suspendovano u 4 ml acetonitrila i dodato je 70 mg (0.28 mmol) jedinjenja iz primera 57A. Smeša je 2 h mešana u uslovima povratnog toka. U svrhu pripreme je ohlađeno na sobnu temperaturu, acetonitril je uklonjen u vakuumu i ostatku je dodato 10 ml vode. Dva puta je izdvajano sa po 10 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19].
Dobijeno je 29 mg (24% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.37 min; MS [ESIpos]: m/z = 548 i 550 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.83 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.24-4.34 (m, 1H), 5.18-5.27 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.61-7.67 (m, 3H), 7.74-7.79 (m, 2H).
Primer 75
5-(4-hlorfenil)-2-{[5-(2,3-difluorfenil)-2-tijenil]metil}-4-[(2,3S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0541] 84 mg (0.19 mmol) jedinjenja iz primera 30A kao i 45 mg (0.29 mmol) 2,3-difluorfenil boronske kiseline je u atmosferi argona rastvoreno u 2 ml toluola. Zatim je dodato 9 mg (0.01 mmol) tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma, 8 mg (0.02 mmol) 2-dicikloheksilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila kao i 81 mg (0.38 mmol) kalijumfosfata i smeša je pod argonom 14 h zagrevana na 110°C. U svrhu pripreme je na sobnoj temperaturi razređeno sa 10 ml etilacetata i 10 ml vode, organska faza je izdvojena i vodena faza je još dva puta izdvojena sa po 10 ml etilacetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 25 mg (24% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 2]: Rt= 2.72 min; MS [ESIpos]: m/z = 516 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.78-4.07 (m, 2H), 4.23-4.39 (m, 1H), 5.10-5.26 (m, 2H), 6.86-6.95 (m, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.17-7.59 (m, 4H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.73-7.80 (m, 2H), 7.83-7.90 (m, 1H).
Primer 76
5-(4-hlorfenil)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2-({2-[2-(trifluormetil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)-2,4-dihidro-3H--1,2,4-triazol-3-on
[0543] 62 mg (0.14 mmol) jedinjenja iz primera 31A kao i 40 mg (0.21 mmol) 2,3-(trifluormetil)-fenil boronske kiseline je u atmosferi argona rastvoreno u 2 ml toluola. Zatim je dodato 6.5 mg (0.007 mmol) tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma, 5.6 mg (0.014 mmol) 2-dicikloheksilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila kao i 60 mg (0.28 mmol) kalijumfosfata i smeša je pod argonom 48 h zagrevana na 110°C. U svrhu pripreme je na sobnoj temperaturi razređeno sa 10 ml etilacetata i 10 ml vode, organska faza je izdvojena i vodena faza je još dva puta izdvojena sa po 10 ml etilacetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 10 mg (13% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 2]: Rt= 2.54 min; MS [ESIpos]: m/z = 549 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.83 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.22-4.34 (m, 1H), 5.29-5.38 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.71-7.83 (m, 5H), 7.93 (d, 1H), 7.96 (s, 1H).
Primer 77
5-(4-hlorfenil)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2-({5-[2-(trifluormetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}metil)-2,4-dihidro-3H--1,2,4-triazol-3-on
[0545] 40 mg (0.13 mmol) jedinjenja iz primera 5A je rastvoreno u 7 ml acetonitrila i dodato je 66 mg (0.20 mmol) cezijumkarbonata kao i 42 mg (0.13 mmol) jedinjenja iz primera 89A. Smeša je 1 h mešana pri 80 °C. U svrhu pripreme smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razređena sa 5 ml metanola i filtrirana. Filtrat je sužen u vakuumu i sirovi proizvod je zatim hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 47 mg (66% teor. vred.) ciljnog jedinjenja. LC/MS [Metoda 3]: Rt= 2.48 min; MS [ESIpos]: m/z = 549 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.86 (dd, 1H), 4.02 (dd, 1H), 4.24-4.34 (m, 1H), 5.35-5.45 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.58-7.66 (m, 3H), 7.66-7.80 (m, 5H), 7.90 (d, 1H).
Primer 78
5-(4-hlorfenil)-2-{[5-(2-hlorfenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0547] 70 mg (0.23 mmol) jedinjenja iz primera 5A je sa 66 mg (0.23 mmol) jedinjenja iz primera 88A pretvoreno analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 77. Dobijeno je 65 mg (55% teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.23 min; MS [ESIpos]: m/z = 515 i 517 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.86 (dd, 1H), 4.02 (dd, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 6.92 (br. s, 1H), 7.44 (dd, 2H), 7.58-7.72 (m, 4H), 7.78 (d, 2H), 8.06 (s, 1H).
Primer 79
2-{[5-(3-hlor-2-fluorfenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}-5-(4-hlorfenil)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0549] 70 mg (0.23 mmol) jedinjenja iz primera 5A je sa 70 mg (0.23 mmol) jedinjenja iz primera 90A pretvoreno analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 77. Dobijeno je 90 mg (72% teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.44 min; MS [ESIpos]: m/z = 533 i 535 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.86 (dd, 1H), 4.02 (dd, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 5.37-5.43 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 3H), 7.75-7.82 (m, 3H), 8.27 (s, 1H).
Primer 80
5-(4-hlorfenil)-2-{[5-[2-fluor-3-(trifluormetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}metil)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0550]
[0551] 55 mg (0.18 mmol) jedinjenja iz primera 5A je sa 61 mg (0.18 mmol) jedinjenja iz primera 91A pretvoreno analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 77. Dobijeno je 55 mg (52% teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.26 min; MS [ESIpos]: m/z = 567 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.86 (dd, 1H), 4.02 (dd, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.75-7.84 (m, 3H), 8.17 (t, 1H), 8.33 (s, 1H).
Primer 81
5-(4-hlorfenil)-2-{[5-(2-hlorfenil)-4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il]metil}-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0553] 40 mg (0.13 mmol) jedinjenja iz primera 5A je sa 46 mg (0.13 mmol) jedinjenja iz primera 92A pretvoreno analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 77. Dobijeno je 58 mg (76% teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.32 min; MS [ESIpos]: m/z = 583 i 585 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.86 (dd, 1H), 4.02 (dd, 1H), 4.24-4.34 (m, 1H), 5.44-5.49 (m, 2H), 6.90 (br. s, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.61-7.68 (m, 3H), 7.75-7.80 (m, 2H).
Primer 82
5-(4-hlorfenil)-2-{[2-(2-hlorfenil)-1,3-oksazol-5-il]metil}-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0554]
[0555] 113 mg (0.37 mmol) jedinjenja iz primera 5A je sa 100 mg (0.37 mmol) jedinjenja iz primera 54A pretvoreno analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 77. Dobijeno je 23 mg (12% teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
LC/MS [Metoda 6]: Rt= 2.44 min; MS [ESIpos]: m/z = 499 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.82 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.25-4.33 (m, 1H), 5.15-5.25 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.48-7.57 (m, 2H), 7.60-7.66 (m, 3H), 7.72-7.76 (m, 2H), 7.92 (dd, 1H).
Primer 83
5-(4-hlorfenil)-2-{[2-(2,3-dihlorfenil)-1,3-oksazol-5-il]metil}-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0556]
[0557] 49 mg (0.16 mmol) jedinjenja iz primera 5A je sa 49 mg (0.16 mmol) jedinjenja iz primera 55A pretvoreno analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 77. Dobijeno je 35 mg (40% teor. vred.) jedinjenja iz naslova.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.23 min; MS [ESIpos]: m/z = 533 i 535 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.82 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.22-4.34 (m, 1H), 5.17-5.26 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.72-7.76 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H).
Primer 84
5-(4-hlorfenil)-4-ciklopropil-2-({5-[3-(trifluormetil)benzil]-1,3-tiazol-2-il}metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0559] 52 mg (0.11 mmol) jedinjenja iz primera 27A i 47 (0.12 mmol) 4-metoksifenilditio anhidrid fosfonske kiseline (Lawesson-reagens) je rastvoreno u 1 ml THF i mešano 16 h na 70°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu je smeša raspodeljena između 10 ml tert.-butilmetil etra i 10 ml vode. Organska faza je odvojena, isprana sa po 10 ml vode i zasićenog rastvora natrijum hlorida, sušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i sužena u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC [Metoda 19]. Dobijeno je 50 mg (97% teor. vred.) jedinjenja iz naslova u obliku bezbojne čvrste supstance.
MS [ESIpos]: m/z = 491 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.71-0.81 (m, 2H), 0.97-1.06 (m, 2H), 2.94-3.03 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.35-7.55 (m, 6H), 7.69 (d, 2H).
Primer 85
5-(4-hlorfenil)-4-ciklopropil-2-({5-[3-(trifluormetil)benzil]-1-tiazol-2-il}metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-imidazol-3-on
[0560]
[0561] 50 mg (0.10 mmol) jedinjenja iz primera 27A je rastvoreno u 1 ml DMF, pomešano sa 23 mg (0.30 mmol) amonijum acetata i 15 min mešano pri 200°C u mikrotalasnoj peći. Posle hlađenja je dodato još 30 mg (0.39 mmol) amonijumacetata i ponovo je mešano 30 min u mikrotalasnoj peći na 200°C. posle hlađenja na sobnu temperaturu je smeša podeljena između 10 ml etilacetata i 10 ml vode. Organska faza je odvojena, isprana sa po 10 ml vode i zasićenog rastvora natrijum hlorida, sušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i sužena u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC [Metoda 19]. Dobijeno je 17 mg (35% teor. vred.) ciljnog jedinjenja u obliku žućkaste smole.
MS [ESIpos]: m/z = 474 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.65-0.82 (br. m, 2H), 0.97-1.09 (m, 2H), 2.92-3.03 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.33-7.58 (m, 6H), 7.68 (d, 2H), 10.19 (s, 1H).
Primer 86
5-(4-hlorfenil)-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil)-2-({5-[2-(trifluormetil)fenil]piridin-3-il}-metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0563] 72 mg (0.15 mmol) jedinjenja iz primera 28A i 43 mg (0.23 mmol) 2-(trifluormetil)-fenil boronske kiseline je rastvoreno u 2 ml dioksana. Kroz ovaj rastvor je 10 min puštena struja argona i zatim je dodato 8.7 mg (0.008 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) pod argonom. Smeša je zagrejana do ključanja i pod argonom je dodato 0.15 ml (0.30 mmol) 2 N vodenog rastvora natrijumkarbonata. Smeša je 20 h mešana uz povratni tok. Posle hlađenja na sobnu temperaturu je smeša razređena sa 10 ml vode i dva puta izdvojena sa po 15 ml etilacetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 36 mg (44% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.18 min; MS [ESIpos]: m/z = 543 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.83 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.23-4.35 (m, 1H), 5.09-5.20 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.65-7.81 (m, 5H), 7.89 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.62 (d, 1H).
Primer 87
5-(4-hlorfenil)-2-{[5-(2-hlorfenil)piridin-3-il]metil}-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0565] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 86 je zajedno pretvoreno 72 mg (0.15 mmol) jedinjenja iz primera 28A i 59 mg (0.23 mmol) 2-hlorfenilboronske kiseline. Dobijeno je 49 mg (64% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.16 min; MS [ESIpos]: m/z = 509 i 511 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.83 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H), 5.10-5.20 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.44-7.50 (m, 3H), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.75 (d, 2H), 7.86 (t, 1H), 8.57-8.62 (m, 2H).
Primer 88
5-(4-hlorfenil)-2-{[5-(2,3-dihlorfenil)piridin-3-il]metil}-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0567] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 86 je zajedno pretvoreno 34 mg (0.07 mmol) jedinjenja iz primera 29A i 20 mg (0.10 mmol) 2,3-dihlorfenilboronske kiseline. Dobijeno je 26 mg (69% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.21 min; MS [ESIpos]: m/z = 543 i 545 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.83 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.26-4.34 (m, 1H), 5.10-5.20 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.71-7.78 (m, 3H), 7.86 (t, 1H), 8.61 (dd, 2H).
Primer 89
5-(4-hlorfenil)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2-({2-[2-(trifluormetil)fenil]piridin-4-il}metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0569] 145 mg (0.46 mmol) jedinjenja iz primera 64A je rastvoreno u 3 ml acetonitrila i dodato je 141 mg (0.46 mmol) jedinjenja iz primera 5A kao i 224 mg (0.69 mmol) cezijumkarbonata. Smeša je 16 h mešana pri 60°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu je filtrirano sa čvrste materije i dodatno ispirano sa malo acetonitrila. Filtrat je u vakuumu redukovan na zapreminu od oko 2 ml, pomešan sa 0.1 ml 1 N sone kiseline i direktno hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 49 mg (20% teor. vred.) ciljnog jedinjenja. LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.15 min; MS [ESIpos]: m/z = 543 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 2H), 4.28-4.35 (m, 1H), 5.09-5.20 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.61-7.66 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.73-7.79 (m, 3H), 7.85 (d, 1H), 8.63 (d, 1H).
Primer 90
5-(4-hlorfenil)-2-{[2-(2-hlorfenil)piridin-4-il]metil}-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0571] Analogno proizvodnji u primeru 89 je 261 mg (0.85 mmol) jedinjenja iz primera 5A pretvoreno zajedno sa 240 mg (0.85 mmol) jedinjenja iz primera 65A. Dobijeno je 249 mg (54% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.28 min; MS [ESIpos]: m/z = 509 i 511 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.87 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.26-4.39 (m, 1H), 5.10-5.20 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.55-7.60 (m, 3H), 7.64 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 8.68 (d, 1H).
Primer 91
5-(4-hlorfenil)-2-{[2-(2,3-dihlorfenil)piridin-4-il]metil}-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0572]
[0573] 81 mg (0.26 mmol) jedinjenja iz primera 66A je rastvoreno u 3 ml acetonitrila i dodato je 79 mg (0.26 mmol) jedinjenja iz primera 5A kao i 125 mg (0.38 mmol) cezijumkarbonata. Smeša je mešana 2 h pri 65°C i još 16 h na sobnoj temperaturi. Zatim je filtrirano sa čvrste materije i ona je isprana sa malo acetonitrila. Filtrat je sužen u vakuumu i direktno hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 79 mg (56% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.21 min; MS [ESIpos]: m/z = 543 i 545 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.85 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.28-4.35 (m, 1H), 5.10-5.21 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.61-7.66 (m, 2H), 7.71-7.79 (m, 3H), 8.67 (d, 1H).
Primer 92
5-(4-hlorfenil)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2-({2-[2-(trifluormetil)fenil]-pirimidin-4-il}metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0575] 303 mg (0.19 mmol) jedinjenja iz primera 80A (čistoće od oko 20%) je rastvoreno u 2 ml acetonitrila i dodato je 65 mg (0.21 mmol) jedinjenja iz primera 5A kao i 93 mg (0.29 mmol) cezijumkarbonata. Smeša je mešana 2.5 h pri 60°C i još 96 h na sobnoj temperaturi. Zatim je filtrirano sa čvrste materije i ona je isprana sa malo acetonitrila. Filtrat je sužen u vakuumu i direktno hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 19 mg ciljnog jedinjenja, koji su podvrgnuti dodatnom hromatografskom prečišćavanju na silika gelu (eluent: cikloheksan / etilacetat 7:3, zatim 1:1). Dobijeno je 8 mg (7% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.32 min; MS [ESIpos]: m/z = 544 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.86 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.31-4.35 (m, 1H), 5.13-5.26 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.69-7.83 (m, 5H), 7.88 (d, 1H), 8.93 (d, 1 H).
Primer 93
5-(4-hlorfenil)-2-{[2-(2-hlorfenil)pirimidin-4-il]metil}-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0577] 259 mg (0.18 mmol) jedinjenja iz primera 81A (čistoće od oko 20%) je rastvoreno u 2 ml acetonitrila i dodato je 62 mg (0.21 mmol) jedinjenja iz primera 5A kao i 89 mg (0.27 mmol) cezijumkarbonata. Smeša je mešana 2.5 h pri 60°C i još 96 h na sobnoj temperaturi. Zatim je filtrirano sa čvrste materije i ona je isprana sa malo acetonitrila. Filtrat je sužen u vakuumu i direktno hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 31 mg ciljnog jedinjenja, koji su podvrgnuti dodatnom hromatografskom prečišćavanju na silika gelu (eluent: cikloheksan / etilacetat 7:3, zatim 1:1). Dobijeno je 23 mg (22% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.13 min; MS [ESIpos]: m/z = 510 i 512 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.87 (dd, 1H), 4.02 (dd, 1H), 4.28-4.38 (m, 1H), 5.16-5.26 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.44-7.54 (m, 2H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.61-7.66 (m, 2H), 7.71-7.79 (m, 3H), 8.94 (d, 1H).
Primer 94
5-(4-hlorfenil)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2-({6-[2-(trifluormetil)fenil]-pirimidin-4-il}metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0578]
[0579] 37 mg (0.12 mmol) jedinjenja iz primera 82A je rastvoreno u 2 ml acetonitrila i dodato je 39 mg (0.13 mmol) jedinjenja iz primera 5A kao i 57 mg (0.18 mmol) cezijumkarbonata. Smeša je 2.5 h mešana pri 60°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu je filtrirano sa čvrste materije i ona je dodatno ispirana sa malo acetonitrila. Filtrat je sužen u vakuumu i direktno hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeni proizvod je podvrgnut još jednom hromatografskom čišćenju na silika gelu (eluent: cikloheksan / etilacetat 4:1, zatim 3:2). Dobijeno je 28 mg (41% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 6]: Rt= 2.34 min; MS [ESIpos]: m/z = 544 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.86 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.27-4.34 (m, 1H), 5.17-5.29 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.72-7.78 (m, 3H), 7.80-7.85 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 9.24 (d, 1H).
Primer 95
5-(4-hlorfenil)-2-{[6-(2-hlorfenil)pirimidin-4-il]metil}-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0581] Analogno proizvodnji u primeru 94 je 27 mg (0.10 mmol) jedinjenja iz primera 83A pretvoreno zajedno sa 32 mg (0.11 mmol) jedinjenja iz primera 5A. Dobijeno je 29 mg (54% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.15 min; MS [ESIpos]: m/z = 510 i 512 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.86 (dd, 1H), 4.02 (dd, 1H), 4.27-4.35 (m, 1H), 5.19-5.29 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.48-7.59 (m, 2H), 7.60-7.69 (m, 4H), 7.72 (d, 1H), 7.74-7.80 (m, 2H), 9.27 (d, 1H).
Primer 96
5-(4-hlorfenil)-2-{[6-(2,3-dihlorfenil)pirimin-4-il]metil}-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0583] Analogno proizvodnji u primeru 94 je 23 mg (0.07 mmol) jedinjenja iz primera 84A pretvoreno zajedno sa 24 mg (0.08 mmol) jedinjenja iz primera 5A. Dobijeno je 29 mg (66% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 6]: Rt= 2.54 min; MS [ESIpos]: m/z = 544 i 546 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.86 (dd, 1H), 4.02 (dd, 1H), 4.26-4.38 (m, 1H), 5.18-5.30 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.57-7.60 (m, 1H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.74-7.79 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H), 9.29 (d, 1H).
Primer 97
5-(4-hlorfenil)-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil)-2-({1-[3-(trifluormetil)benzil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}metil)-2,4-dihidro-3H--1,2,4-triazol-3-on
[0584]
[0585] 29 mg (0.12 mmol) 3-(trifluormetil)benzilbromida je stavlejno u 1 ml acetonitrila i pomešano sa 8 mg (0.12 mmol) natrijumazida. Smeša je 1 h mešana pri sobnoj temperaturi. Zatim je dodato 0.24 mg (0.012 mmol) bakar(II)acetat-monohidrata kao i 50 mg (0.14 mmol) jedinjenja iz primera 13A. Rezultujuća smeša je 11 h mešana na sobnoj temperaturi.
Reakciona smeša je zatim filtrirana pomoću malo silika gela, proizvod je eluiran sa oko 10 ml etilacetata i filtrat je sužen u vakuumu. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 52 mg (65% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.13 min; MS [ESIpos]: m/z = 547 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.91-3.99 (m, 1H), 3.98-4.05 (m, 1H), 4.46-4.56 (m, 1H), 5.15 (q, 2H), 5.34 (d, 1H), 5.51-5.61 (m, 2H), 7.41-7.59 (m, 8H), 7.63 (d, 1H).
Primer 98
5-(4-hlorfenil)-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil)-2-({1-[2-(trifluormetil)benzil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}metil)-2,4-dihidro-3H--1,2,4-triazol-3-on
[0586]
[0587] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 97 je polazećio od 50 mg (0.14 mmol) jedinjenja iz primera 13A dobijeno 54 mg (68% teor.vred.) naslovnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.13 min; MS [ESIpos]: m/z = 547 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.91-3.99 (m, 1H), 3.99-4.06 (m, 1H), 4.46-4.57 (m, 1H), 5.16 (q, 2H), 5.31 (d, 1H), 5.72 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.42-7.58 (m, 7H), 7.72 (d, 1H).
Primer 99
5-(4-hlorfenil)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2-({1-[2-(trifluormetil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}metil)-2,4-dihidro-3H--1,2,4-triazol-3-on
[0588]
[0589] 20 mg (0.31 mmol) natrijumazida je stavljeno u 1 ml metanola i pomešano sa 58 mg (0.31 mmol) 2-(trifluormetil)fenil boronske kiseline kao i 6 mg (0.03 mmol) bakar(II)acetatmonohidrata. Mešano je 18 h pri 80°C. Smeša je zatim pomešana sa 0.9 ml vode, 30 mg (0.15 mmol) natrijumove soli L-askorbinske kiseline kao i sa 117 mg (0.34 mmol) jedinjenja iz primera 14A. Mešano je još 18 h na sobnoj temperaturi. U svrhu pripreme je razređivano sa 10 ml vode kao i sa 10 ml etilacetata i smeši je uz mešanje dodato 5 ml 0.1 N natronskog rastvora. Posle razdvajanja faza je vodena faza još tri puta izdvojena sa po 10 ml etilacetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (eluent: cikloheksan / etilacetat 5:1, zatim 1:2). Dobijeno je 117 mg (71% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.26 min; MS [ESIpos]: m/z = 533 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.83 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.28-4.34 (m, 1H), 5.12-5.23 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.68-7.79 (m, 3H), 7.81-7.96 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 8.51 (s, 1 H).
Primer 100
5-(4-hlorfenil)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2-({1-[3-(trifluormetil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}metil)-2,4-dihidro-3H--1,2,4-triazol-3-on
[0590]
[0591] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 99 je polazećio od 117 mg (0.34 mmol) jedinjenja iz primera 14A dobijeno 138 mg (84% teor.vred.) naslovnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.33 min; MS [ESIpos]: m/z = 533 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.83 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.27-4.38 (m, 1H), 5.13-5.22 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.73-7.79 (m, 2H), 7.81-7.90 (m, 2H), 8.24-8.32 (m, 2H), 9.02 (s, 1H).
Primer 101
5-(4-hlorfenil)-2-{[1-(2-hlorfenil)-1H--1,2,3-triazol-4-il]metil}-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H--1,2,4-triazol-3-on
[0593] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 99 je polazećio od 75 mg (0.22 mmol) jedinjenja iz primera 14A dobijeno 56 mg (55% teor.vred.) naslovnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.09 min; MS [ESIpos]: m/z = 499 i 501 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.83 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.28-4.35 (m, 1H), 5.13-5.22 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.55-7.70 (m, 5H), 7.74-7.80 (m, 3H), 8.54 (s, 1H).
Primer 102
5-(4-hlorfenil)-2-{[1-(2,3-dihlorfenil)-1H--1,2,3-triazol-4-il]metil}-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H--1,2,4-triazol-3-on
[0594]
[0595] 124 mg (0.36 mmol) jedinjenja iz primera 14A je rastvoreno u 2 ml acetonitrila i dodato je 0.6 mg (0.003 mmol) bakar(II)acetat-monohidrat kao i 56 mg (0.30 mmol) 1-azido-2,3-dihlorbenzola. Zatim je mešano 2 h pri 50°C. U svrhu pripreme je smeša ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i sirova smeša je filtrirana kroz malo silika gela. Eluirano je sa etilacetatom i dobijeni rastvor je sužen u vakuumu. Sirovi proizvod je zatim prečišćen preko hromatografije na silika gelu (eluent: cikloheksan/etil acetat 1:1). Dobijeno je 61 mg (31% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.13 min; MS [ESIpos]: m/z = 533 i 535 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.83 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.29-4.34 (m, 1H), 5.13-5.23 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.58-7.66 (m, 3H), 7.69 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.92 (dd, 1H), 8.59 (s, 1H).
Primer 103
Metil-hlorfenil)4-({3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetat
[0596]
[0597] 361 mg (1.37 mmol) metil-brom(2-hlorfenil)acetata je stavlejno u 10 ml acetonitrila i pomešano sa 89 mg (1.37 mmol) natrijumazida. Smeša je 1 h mešana pri sobnoj temperaturi. Zatim je dodato 2.7 mg (0.14 mmol) bakar(II)acetat-monohidrata kao i 569 mg (1.64 mmol) jedinjenja iz primera 14A. Rezultantna smeša je 48 h mešana pri 50°C. Reakciona smeša je zatim filtrirana pomoću malo silika gela, proizvod je eluiran sa oko 10 ml etilacetata i filtrat je sužen u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (eluent: Cikloheksan/etilacetat 8:1 → 6:1 → 4:1 → 2:1 → 1:1). Dobijeno je 496 mg (53% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.13 min; MS [ESIpos]: m/z = 571 i 573 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.76 (s, 3H), 3.81 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.25-4.32 (m, 1H), 5.02-5.12 (m, 2H), 6.88 (dd, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.39-7.51 (m, 3H), 7.57 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 8.25 (d, 1H).
Primer 104
(2-hlorfenil)[4-({3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]sirćetna kiselina
[0598]
[0599] 49 mg (0.09 mmol) 49 mg (0.09 mmol) jedinjenja iz primera 103 je rastvoreno u 2 ml metanola i dodato je 193 µl (0.19 mmol) vodenog 1 N rastvora litijumhidroksida. Mešano je 30 min na sobnoj temperaturi. Zatim je solvens uklonjen u vakuumu, ostatak je rastvoren u 5 ml vode i izdvojeno je jednom sa 5 ml etilacetata. Organska faza je odbačena. Vodena faza je acidifikovana sa 0.2 ml 1 N sone kiseline i dva puta je izdvojena sa po 5 ml etilacetata.
Sjedinjene organske faze su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Dobijeno je 40 mg (83% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 0.95 min; MS [ESIpos]: m/z = 557 i 559 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.80 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.26-4.31 (m, 1H), 5.03-5.10 (m, 2H), 6.90 (dd, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.42-7.51 (m, 3H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.73 (d, 2H), 8.22 (d, 1H).
Primer 105
2-(2-hlorfenil)-2-[4-({3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-[(-2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamid
[0600]
[0601] 25 mg (0.045 mmol) jedinjenja iz primera 104 je dodato u 1 ml DMF i dodato je 9 mg (0.058 mmol) HOBt i 11 mg (0.058 mmol) EDC. Reakciona smeša je zatim direktno, bez dodatnen pripreme, hromatografski prečišćena [metod 19]. Dobijeno je 10 mg (40% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 0.99 min; MS [ESIpos]: m/z = 556 i 558 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.75-3.85 (m, 1H), 3.91-4.00 (m, 1H), 4.23-4.31 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.47 (br. s, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.71 (d, 3H), 7.85 (m, 1H), 8.08 (br. s, 1H).
Primer 106
5-(4-hlorfenil)-2-({1-[1-(2-hlorfenil)-2-hidroksietil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}metil)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H--1,2,4-triazol-3-on
[0603] 48 mg (0.084 mmol) jedinjenja iz primera 103 je rastvoreno u 2 ml THF i na -10°C je dodato 88 µl (0.088 mmol) 1 M rastvora litijum aluminijumhidrida u THF. Posle potpunog dodavanja je 1 h mešano pri sobnoj temperaturi. U cilju pripreme je na sobnoj temperaturi dodato 2 ml zasićenog vodenog rastvora natrijumkalijumtartrata i izdvojeno je sa 5 ml etilacetata. Organska faza je isprana jednom sa 5 ml zasićenog rastvora kuhinjske soli, sušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i sužena u vakuumu. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 8 mg (18% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 2]: Rt= 2.20 min; MS [ESIpos]: m/z = 543 i 545 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.81 (dd, 1H), 3.93-4.04 (m, 2H), 4.21-4.32 (m, 1H), 5.02-5.12 (m, 2H), 5.45 (dd, 1H), 6.14 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.71-7.76 (m, 2H), 8.34 (s, 1H).
Primer 107
Etil-[4-({3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il][2-(trifluormetil)fenil]acetat
[0605] 158 mg (0.15 mmol) jedinjenja iz primera 98A (čistoće od oko 30%) je dodato u 2 ml acetonitrila i pomešano sa 9.9 mg (0.15 mmol) natrijumazida. Smeša je 1 h mešana pri sobnoj temperaturi. Zatim je dodato 0.3 mg (0.002 mmol) bakar(II)acetat-monohidrata kao i 63 mg (0.18 mmol) jedinjenja iz primera 14A. Rezultantna smeša je 20 h mešana pri 50°C.
Reakciona smeša je zatim filtrirana pomoću malo silika gela, proizvod je eluiran sa oko 10 ml etilacetata i filtrat je sužen u vakuumu. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 9 mg (8% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.36 min; MS [ESIpos]: m/z = 619 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 (t, 3H), 3.81 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.17-4.31 (m, 3H), 5.01-5.11 (m, 2H), 6.89 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.59-7.75 (m, 6H), 7.77-7.88 (m, 2H), 8.29 (d, 1H).
Primer 108
5-(4-hlorfenil)-4-ciklopropil-2-({4-[2-(trifluormetil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0606]
[0607] 60 mg (0.21 mmol) jedinjenja iz primera 122A je rastvoreno u 2 ml acetonitrila, pomešano sa 14 mg (0.21 mmol) natrijumazida i 1 h mešano na sobnoj temperaturi. Zatim je dodato 0.4 mg (0.002 mmol) bakar(II)acetat-monohidrata kao i 43 mg (0.25 mmol) 1-etinil-2-(trifluormetil)benzola. Rezultantna smeša je 20 h mešana na sobnoj temperaturi. U svrhu pripreme je dodato 10 ml etilacetata i smeša je dva ispirana sa po 5 ml vode. Sjedinjena organska faza je sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i sužena u vakuumu. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 48 mg (45% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.15 min; MS [ESIpos]: m/z = 461 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.57-0.63 (m, 2H), 0.85-0.92 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 6.44 (s, 2H), 7.58-7.68 (m, 3H), 7.74-7.84 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 8.42 (s, 1H).
Primer 109
5-(4-hlorfenil)-4-ciklopropil-2-({4-[3-(trifluormetil)fenil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0609] Analogno proizvodnji jedinjenja u primeru 108 je polazećio od 60 mg (0.21 mmol) jedinjenja iz primera 122A dobijeno 21 mg (21% teor.vred.) naslovnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.19 min; MS [ESIpos]: m/z = 461 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.59-0.64 (m, 2H), 0.85-0.92 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 6.39 (s, 2H), 7.57-7.62 (m, 2H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.78-7.83 (m, 2H), 8.19-8.26 (m, 2H), 8.91 (s, 1H).
Primer 110
5-(4-hlorfenil)-2-{[1-(2-hlorfenil)-1H-imidazol-4-il]metil}-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0610]
[0611] 19 mg (0.06 mmol) jedinjenja iz primera 5A je rastvoreno u 5 ml acetonitrila i dodato je 17 mg (0.13 mmol) kalijumkarbonata kao i 17 mg (0.06 mmol) jedinjenja iz primera 42A. Mešano je 2 h pri 65°C i zatim 20 h na sobnoj temperaturi. U svrhu pripreme je dodato 5 ml vode i smeša je dva puta izdvojena sa po 10 ml etilacetata. Organska faza je isprana jednom sa 5 ml zasićenog rastvora kuhinjske soli, sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i sužena u vakuumu. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 4 mg (12% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.04 min; MS [ESIpos]: m/z = 498 i 500 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.83 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.27-4.37 (m, 1H), 4.89-4.96 (m, 2H), 6.92 (br. s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.47-7.57 (m, 3H), 7.62 (d, 2H), 7.67-7.72 (m, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.87 (s, 1H).
Primer 111
5-(4-hlorfenil)-2-{[1-(2-hlorfenil)-1H-pirazol-4-il]metil}-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0612]
[0613] 27 mg (0.09 mmol) jedinjenja iz primera 5A je rastvoreno u 2 ml acetonitrila i dodato je 58 mg (0.18 mmol) cezijumkarbonata kao i 24 mg (0.09 mmol) jedinjenja iz primera 43A. Mešano je 2 h pri 65°C i zatim 20 h na sobnoj temperaturi. U svrhu pripreme je dodato 5 ml vode i smeša je dva puta izdvojena sa po 10 ml etilacetata. Organska faza je isprana jednom sa 5 ml zasićenog rastvora kuhinjske soli, sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i sužena u vakuumu. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 25 mg (56% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.11 min; MS [ESIpos]: m/z = 498 i 500 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.82 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.92-5.01 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.55-7.70 (m, 4H), 7.73-7.79 (m, 3H), 8.16 (s, 1H).
Primer 112
4-alil-5-(4-hlorfenil)-2-{[(2,6-metil-1H-imidazol-5-il)metil}-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0615] 41 mg (0.17 mmol) jedinjenja iz primera 12A je rastvoreno u 2 ml DMF i dodato je 48 mg (0.17 mmol) jedinjenja iz primera 40A kao i 85 mg (0.26 mmol) cezijumkarbonata.
Smeša je 16 h mešana pri 80 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu reakciona je smeša razređena sa 1 ml metanola i direktno hromatografski prečišćena [metod 19]. Dobijeno je 4 mg (5% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 5]: Rt= 2.01 min; MS [ESIpos]: m/z = 474 i 476 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.35 (d, 2H), 4.98 (s, 2H), 5.09 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 5.29-5.42 (m, 2H), 5.83-5.96 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.34-7.43 (m, 4H), 7.50-7.61 (m, 3H).
Primer 113
4-alil-5-(4-hlorfenil)-2-{[(2,6-dihlorbenzil)-4-nitro-1H-imidazol-2-il]metil}-2,4-dihidro-3H--1,2,4-triazol-3-on
[0617] 110 mg (0.47 mmol) jedinjenja iz primera 12A je rastvoreno u 10 ml DMF i dodato je 150 mg (0.47 mmol) jedinjenja iz primera 41A kao i 229 mg (0.70 mmol) cezijumkarbonata. Smeša je 16 h mešana pri 80°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu reakciona smeša je dodata na oko 25 ml ledene vode i mešana 10 min. Pri tom je stvoren talog koji je usisan i ispran sa vodom. Čvrsta supstanca je sušena u visokom vakuumu. Dobijeno je 120 mg (44% teor. vred.) ciljnog jedinjenja sa 90%-nom čistoćom.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.35 min; MS [ESIpos]: m/z = 519 i 521 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.31-4.45 (m, 2H), 5.03 (d, 1H), 5.16 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.63 (s, 2H), 5.80-5.92 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.57-7.67 (m, 6H), 7.77 (s, 1H).
Primer 114
5-(4-hlorfenil)-4-ciklopropil-2-({1-[2-(trifluormetil)benzil]-1H-1,2,4-triazol-5-il}sulfonil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0618]
[0619] 37 mg (0.10 mmol) jedinjenja iz primera 93A je suspendovano u 3 ml dihlormetana i dodato je 21 µl (0.13 mmol) N,N-diizopropiletilamina. Zatim je dodato 30 mg (0.13 mmol) 2-(trifluormetil)benzilbromida, rastvoreno u 1 ml dihlormetana, dodato i smeša je 48 h mešana pri sobnoj temperaturi. U svrhu pripreme je sužavano u vakuumu i sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 33 mg (63% teor. vred.) ciljnog jedinjenja. LC/MS [Metoda 5]: Rt= 2.57 min; MS [ESIpos]: m/z = 525 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.72-0.78 (m, 2H), 0.97-1.04 (m, 2H), 2.94 (tt, 1H), 5.60 (s, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.48-7.60 (m, 2H), 7.69-7.75 (m, 3H), 8.11 (s, 1H).
Primer 115
5-(4-hlorfenil)-4-ciklopropil-2-{[1-(2,6-dihlorbenzil)-1H--1,2,4-triazol-5-il]sulfonil}-2,4-dihidro-3H--1,2,4-triazol-3-on
[0621] 37 mg (0.10 mmol) jedinjenja iz primera 93A je suspendovano u 3 ml dihlormetana i dodato je 21 µl (0.13 mmol) N,N-diizopropiletilamina. Zatim je 30 mg (0.13 mmol) 2,6-dihlorbenzilbromida, rastvoreno u 1 ml dihlormetana, dodato i smeša je 20 h mešana pri sobnoj temperaturi. U svrhu pripreme je sužavano u vakuumu i sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 39 mg (74% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 2]: Rt= 2.41 min; MS [ESIpos]: m/z = 525 i 527 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.73-0.79 (m, 2H), 0.98-1.05 (m, 2H), 2.95 (tt, 1H), 5.72 (s, 2H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 8.10 (s, 1H).
Primer 116
5-(4-hlorfenil)-4-(4-metoksibenzil)-2-({1-[2-(trifluormetil)benzil]-1H-1,2,4-triazol-5-il}sulfonil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0622]
[0623] 334 mg (0.75 mmol) jedinjenja iz primera 94A je suspendovano u 5 ml dihlormetana i dodato je 154 µl (0.93 mmol) N,N-diizopropiletilamina. Zatim je dodato 223 mg (0.93 mmol) 2-(trifluormetil)benzilbromida, rastvoreno u 0.5 ml dihlormetana, dodato i smeša je 20 h mešana pri sobnoj temperaturi. U svrhu pripreme je sužavano u vakuumu i sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 245 mg (54% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.44 min; MS [ESIpos]: m/z = 605 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.77 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 5.61 (s, 2H), 6.78 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.35-7.43 (m, 5H), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 8.12 (s, 1H).
Primer 117
5-(4-hlorfenil)-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil)-2-({1-[2-(trifluormetil)benzil]-1H-1,2,4-triazol-5-il}sulfonil)-2,4-dihidro-3H--1,2,4-triazol-3-on
[0624]
[0625] 50 mg (0.10 mmol) jedinjenja iz primera 95A je zajedno sa 50 mg (0.16 mmol) cezijumkarbonata rastvoreno u 0.5 ml DMF i dodato je 30 mg (0.16 mmol) 3-brom-1,1,1-trifluorpropan-2-ol. Zatim je smeša mešana 8 h pri 75°C. U svrhu pripreme reakciona je smeša razređena sa 0.5 ml acetonitrila i direktno hromatografski prečišćena [metod 19]. Dobijeno je 15 mg (22% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 5]: Rt= 2.61 min; MS [ESIpos]: m/z = 597 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.86 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.28-4.34 (m, 1H), 4.68-4.76 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.50-7.61 (m, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 8.15 (s, 1 H).
Primer 118
4-alil-5-(4-hlorfenil)-2-{[1-(2,6-dihlorbenzil)-4-metil-1H-imidazol-5-il]metil}-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on i 4-alil-5-(4-hlorfenil)-2-{[1-(2,6-dihlorbenzil)-5-metil-1H-imidazol-4-il]metil}-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on (smeša regio izomera)
i
[0627] 110 mg (0.33 mmol) jedinjenja iz primera 96A je zajedno sa 88 mg (0.37 mmol) 2,6-dihlorbenzilbromida rastvoreno u 5 ml DMF i dodato je 130 mg (0.40 mmol) cezijumkarbonata. Smeša je 6 h mešana pri 60°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu reakciona je smeša razređena sa 1 ml metanola i direktno hromatografski prečišćena [metod 19]. Dobijeno je 9 mg (6% d. Th.) smeše regioizomerskih naslovnih jedinjenja u odnosu od 1:1.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.08 min; MS [ESIpos]: m/z = 488 / 490 (M+H)<+>i Rt= 1.10 min; MS [ESIpos]: m/z = 488 / 490 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.38 i 2.42 (2s, 3H), 4.30-4.41 (m, 2H), 4.97 i 5.49 (2s, 2H), 5.05-5.32 (m, 4H), 5.84-5.95 (m, 1H), 6.97 i 7.13 (2s, 1H), 7.24-7.47 (m, 5H), 7.49-7.58 (m, 2H).
Primer 119
5-(4-hlorfenil)-4-ciklopropil-2-({4-metil-1-[3-(trifluormetil)benzil]-1H-imidazol-5-il}-metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on i 5-(4-hlorfenil)-4-ciklopropil-2-({5-metil-1-[3-(trifluormetil)benzil]-1H-imidazol-4-il}-metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on (smeša regio izomera)
i
[0629] 40 mg (0.12 mmol) jedinjenja iz primera 97A je zajedno sa 88 mg (0.37 mmol) 3-(trifluormetil)benzilbromida rastvoreno u 3 ml DMF i dodato je 47 mg (0.15 mmol) cezijumkarbonata. Smeša je 3 h mešana pri 60°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu je u svrhu pripreme dodato 5 ml vode i smeša je tri puta izdvojena sa po 10 ml etilacetata.
Sjedinjene organske faze su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Ostatak je sipan u 4 ml metanola i hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 20 mg (32% d. Th.) smeše regioizomerskih naslovnih jedinjenja u odnosu od 1:1.8.
LC/MS [Metoda 5]: Rt= 1.75 min; MS [ESIpos]: m/z = 488 (M+H)<+>i Rt= 1.89 min; MS [ESIpos]: m/z = 488 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.53-0.59 i 0.70-0.76 (2m, 2H), 0.91-1.03 (m, 2H), 2.21 i 2.40 (2s, 3H), 2.80 i 2.94 (2tt, 1H), 4.82 i 4.93 (2s, 2H), 5.30 i 5.43 (2s, 2H), 7.11 i 7.19 (2d, 1H), 7.31-7.52 (m, 6H), 7.54-7.59 i 7.66-7.70 (2m, 2H).
Primer 120
5-(4-hlorfenil)-4-ciklopropil-2-[2-(2-metilfenoksi)benzil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0631] 100 mg (0.25 mmol) jedinjenja iz primera 99A, 53 mg (0.49 mmol) o-kresola kao i 91 mg (0.74 mmol) 4-N,N-dimetilaminopiridina je rastvoreno u 5 ml acetonitrila i dodato je 39 mg (0.62 mmol) bakarnog praha i 49 mg (0.62 mmol) bakar(II)oksida. Smeša je 16 h mešana pri 85°C. U svrhu pripreme je smeša ohlađena na sobnu temperaturu filtrirana preko silika gela i ostatak je dodatno ispran sa malo etilacetata. Posle suženja filtrata pod smanjenim pritiskom je sirovi proizvod hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 25 mg (23% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.33 min; MS [ESIpos]: m/z = 432 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.34-0.44 (m, 2H), 0.76-0.85 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.05 (tt, 1H), 5.00 (s, 2H), 6.59-6.71 (m, 2H), 7.01 (t, 1H), 7.05-7.15 (m, 2H), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.71 (d, 2H).
Primer 121
2-[(2'-hlor-4-fluorbifenil-3-il)metil]-5-(4-hlorfenil)-4-cikopropil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-trijzol-3-on
[0633] Analogno proizvodnji jedinjenja iz primera 122 je pretvoreno 89 mg (0.15 mmol) jedinjenja iz primera 100A sa 59 mg (0.23 mmol) 2-hlorfenilboronske kiseline. Dobijeno je 51 mg (73% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.35 min; MS [ESIpos]: m/z = 454 i 456 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.54-0.61 (m, 2H), 0.84-0.91 (m, 2H), 3.14-3.20 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.37-7.47 (m, 5H), 7.53-7.59 (m, 3H), 7.77 (d, 2H).
Primer 122
2-[(2'-hlorbifenil-3-il)metil]-5-(4-hlorfenil)-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0634]
[0635] 72 mg (0.15 mmol) jedinjenja iz primera 101A i 59 mg (0.23 mmol) 2-hlorfenil boronske kiseline je rastvoreno u 2 ml dioksana. Kroz ovaj rastvor je 10 min puštena struja argona i zatim je dodato 8.7 mg (0.008 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) pod argonom. Smeša je zagrejana do ključanja i pod argonom je dodato 0.15 ml (0.30 mmol) 2 N vodenog rastvora natrijumkarbonata. Smeša je zatim mešana 20 h uz povratni tok. Posle hlađenja na sobnu temperaturu je dodato 10 ml vode i smeša je dva puta izdvojeno sa po 15 ml etilacetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 51 mg (61% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.30 min; MS [ESIpos]: m/z = 508 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.83 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.26-4.34 (m, 1H), 5.01-5.13 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.32-7.50 (m, 7H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.74 (d, 2H).
Primer 123
5-(4-hlorfenil)-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil)-2-{[2'-(trifluormetil)bifenil-3-il]metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0637] Analogno proizvodnji jedinjenja iz primera 122 je 72 mg (0.15 mmol) jedinjenja iz primera 101A pretvoreno sa 43 mg (0.23 mmol) 2-(trifluormetil)fenilboronske kiseline. Dobijeno je 49 mg (58% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.31 min; MS [ESIpos]: m/z = 542 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.84 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.26-4.32 (m, 1H), 4.99-5.12 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.34-7.47 (m, 3H), 7.57-7.64 (m, 3H), 7.67-7.76 (m, 3H), 7.83 (d, 1H).
Primer 124
5-(4-hlorfenil)-2-[(2',3'-dihlorbifenil-3-il)metil]-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0638]
[0639] Analogno proizvodnji jedinjenja iz primera 122 je pretvoreno 94 mg (0.20 mmol) jedinjenja iz primera 102A sa 56 mg (0.23 mmol) 2,3-dihlorfenilboronske kiseline. Dobijeno je 48 mg (45% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.54 min; MS [ESIpos]: m/z = 542 i 544 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.84 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.27-4.35 (m, 1H), 5.02-5.12 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.34-7.42 (m, 4H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.60-7.64 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.72-7.77 (m, 2H).
Primer 125
5-(4-hlorfenil)-2-{[5-fluor-2'-(trifluormetil)bifenil-3-il]metil}-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0640]
[0641] Analogno proizvodnji jedinjenja iz primera 122 je 59 mg (0.12 mmol) jedinjenja iz primera 103A pretvoreno sa 36 mg (0.18 mmol) 2-(trifluormetil)fenilboronske kiseline. Dobijeno je 43 mg (64% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.34 min; MS [ESIpos]: m/z = 560 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.84 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.26-4.33 (m, 1H), 5.03-5.14 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.10-7.23 (m, 3H), 7.43 (d, 1H), 7.59-7.68 (m, 3H), 7.70-7.77 (m, 3H), 7.85 (d, 1H).
Primer 126
2-[(2'-hlor-5-fluorbifenil-3-il)metil]-5-(4-hlorfenil)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0643] Analogno proizvodnji jedinjenja iz primera 122 je pretvoreno 59 mg (0.12 mmol) jedinjenja iz primera 103A sa 28 mg (0.18 mmol) 2-hlorfenilboronske kiseline. Dobijeno je 34 mg (54% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.34 min; MS [ESIpos]: m/z = 526 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.84 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.26-4.34 (m, 1H), 5.04-5.15 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.55-7.65 (m, 3H), 7.75 (d, 2H).
Primer 127
2-[(5'-brom-2-hlorbifenil-3-il)metil]-5-(4-hlorfenil)-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0645] Analogno proizvodnji u primeru 91 je 109 mg (0.36 mmol) jedinjenja iz primera 5A pretvoreno sa 128 mg (0.36 mmol) jedinjenja iz primera 117A. Dobijeno je 148 mg (68% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.40 min; MS [ESIpos]: m/z = 586, 588 i 590 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.83 (dd, 1H), 3.97-4.03 (m, 1H), 4.26-4.34 (m, 1H), 5.03-5.13 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.40-7.47 (m, 4H), 7.55-7.60 (m, 3H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.71-7.77 (m, 2H).
Primer 128
5-(4-hlorfenil)-2-[(2,2"-dihlor-1,1':3',1"-terfenil-5'-il)metil]-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0647] Analogno proizvodnji u primeru 91 je 105 mg (0.34 mmol) jedinjenja iz primera 5A pretvoreno sa 135 mg (0.35 mmol) jedinjenja iz primera 118A. Dobijeno je 115 mg (53% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.47 min; MS [ESIpos]: m/z = 618 i 620 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.83 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.26-4.32 (m, 1H), 5.08-5.20 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.39-7.52 (m, 9H), 7.55-7.65 (m, 4H), 7.74 (d, 2H).
Primer 129
Metil-2'-hlor-3-{[3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]metil}bifenil-4-karboksilat
[0648]
[0649] Analogno proizvodnji jedinjenja iz primera 122 je pretvoreno 265 mg (0.50 mmol) jedinjenja iz primera 104A sa 194 mg (0.74 mmol) 2-hlorfenilboronske kiseline. Dobijeno je 54 mg (19% teor. vred.) ciljnog jedinjenja čistoće od 98% kao i 167 mg (49% teor. vred.) sa čistoćom od 83%.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.49 min; MS [ESIpos]: m/z = 566 i 568 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.84 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.99 (dd, 1H), 4.24-4.32 (m, 1H), 5.36-5.47 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.38-7.47 (m, 3H), 7.51-7.59 (m, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 8.00 (d, 1H).
Primer 130
Metil-3-{[3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil)-4,5-dihidro-1H--1,2,4-triazol-1-il]metil}-2'-(trifluormetil)bifenil-4-karboksilat
[0650]
[0651] Analogno proizvodnji jedinjenja iz primera 122 je 265 mg (0.50 mmol) jedinjenja iz primera 104A pretvoreno sa 149 mg (0.74 mmol) 2-(trifluormetil)fenilboronske kiseline. Dobijeno je 113 mg (38% teor. vred.) ciljnog jedinjenja čistoće od 100% kao i 101 mg (28% teor. vred.) sa čistoćom od 81 %.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.50 min; MS [ESIpos]: m/z = 600 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.83 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.97 (dd, 1H), 4.19-4.30 (m, 1H), 5.34-5.47 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.37-7.45 (m, 2H), 7.59-7.77 (m, 6H), 7.83 (d, 1H), 7.98 (d, 1H).
Primer 131
Metil-2',3'-dihlor-3-({3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil)-4,5-dihidro-1H--1,2,4-triazol-1-il}metil)bifenil-4-karboksilat
[0653] Analogno proizvodnji jedinjenja iz primera 75 je pretvoreno 455 mg (0.85 mmol) jedinjenja iz primera 105A sa 244 mg (1.28 mmol) 2,3-dihlorfenilboronske kiseline.
Dobijeno je 347 mg (57% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.38 min; MS [ESIpos]: m/z = 600 i 602 (M+H)<+>.
Primer 132
2'-hlor-3-{[3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]metil}bifenil-4-karbonska kiselina
[0654]
[0655] 204 mg (0.36 mmol) jedinjenja iz primera 129 je rastvoreno u 3 ml THF i dodato je 0.4 ml 1 N vodenog rastvora litijumhidroksida. Smeša je 20 h mešana pri sobnoj temperaturi. U svrhu pripreme je pod smanjenim pritiskom uklonjen solvens, ostatak je sipan u oko 5 ml vode i dodato je 0.07 ml 6 N sone kiseline. Nataložena čvrsta supstanca je isfiltrirana i sušena. Dalje čišćenje sirovog proizvoda je izvršeno hromatografijom na silika gelu (eluent: prvo cikloheksan/etilacetat 1:3, zatim čist etilacetat, i na kraju dihlormetan/metanol 1:1). Dobijeno je 97 mg (47% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.20 min; MS [ESIpos]: m/z = 552 i 554 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.80 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.33-4.43 (m, 1H), 5.33-5.44 (m, 1H), 5.49-5.58 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.28-7.43 (m, 4H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.74-7.83 (m, 1H).
Primer 133
3-{[3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil)-4,5-dihidro-1H--1,2,4-triazol-1-il]-metil}-2'-(trifluormetil)bifenil-4-karbonska kiselina
[0656]
[0657] 195 mg (0.36 mmol) jedinjenja iz primera 130 je rastvoreno u 3 ml THF i dodato je 0.4 ml 1 N vodenog rastvora litijumhidroksida. Smeša je 20 h mešana pri sobnoj temperaturi. U svrhu pripreme je pod smanjenim pritiskom uklonjen solvens, ostatak je sipan u oko 5 ml vode i dodato je 0.07 ml 6 N sone kiseline. Mešano je 15 min, zatim je usisana nataložena čvrsta materija koja je sušena u visokom vakuumu. Dobijeno je 146 mg (73% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.38 min; MS [ESIpos]: m/z = 586 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.78 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.31-4.39 (m, 1H), 5.25-5.34 (m, 1H), 5.40-5.47 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.56-7.63 (m, 2H), 7.66-7.83 (m, 6H).
Primer 134
2',3'-dihlor-3-({3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}metil)bifenil-4-karbonski kiselina
[0659] Analogno proizvodnji u primeru 132 je pretvoreno 347 mg (0.49 mmol) jedinjenja iz primera 131 (čistoća 84%). Dobijeno je 243 mg (85% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.24 min; MS [ESIpos]: m/z = 586 i 588 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.84 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.23-4.31 (m, 1H), 5.40-5.51 (m, 2H), 6.88 (br. s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 8.01 (d, 1H).
Primer 135
2'-hlor-3-{[3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]metil}bifenil-4-karboksamid
[0661] 43 mg (0.08 mmol) jedinjenja iz primera 132 je dodato u 1 ml DMF i dodato je 14 mg (0.10 mmol) HOBt i 19 mg (0.10 mmol) EDC. Posle 10 min mešanja na sobnoj temperaturi je dodato 0.41 ml (0.20 mmol) amonijačnog rastvora (35%-ni u vodi) i smeša je 16 h mešana na sobnoj temperaturi. Zatim je reakcioni rastvor u vakuumu oslobođen viška amonijaka, dodato je oko 3 ml vode i tri puta je izdvojeno sa po 5 ml etilacetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen na silika gelu (eluent: cikloheksan/etil acetat 1:3 → 1:5). Dobijeno je 19 mg (42% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.14 min; MS [ESIpos]: m/z = 551 i 553 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.83 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.24-4.33 (m, 1H), 5.22-5.34 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.34-7.47 (m, 4H), 7.52-7.66 (m, 3H), 7.73 (d, 2H), 8.04 (s, 1H).
Primer 136
2',3'-dihlor-3-({3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}metil)bifenil-4-karboksamid
[0662]
[0663] 45 mg (0.07 mmol) jedinjenja iz primera 134 je dodato u 1 ml DMF i dodato je 13 mg (0.09 mmol) HOBt i 18 mg (0.09 mmol) EDC. Posle 10 min mešanja na sobnoj temperaturi je dodato 80 µl (1.44 mmol) amonijačnog rastvora (35%-ni u vodi) i smeša je 16 h mešana na sobnoj temperaturi. Zatim je reakcioni rastvor u vakuumu oslobođen viška amonijaka, dodato je oko 3 ml vode i tri puta je izdvojeno sa po 5 ml etilacetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 20 mg (46% teor. vred.) ciljnog jedinjenja. LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.36 min; MS [ESIpos]: m/z = 585 i 587 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.83 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.23-4.32 (m, 1H), 5.22-5.33 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.56-7.65 (m, 4H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.73 (d, 2H), 8.06 (s, 1H).
Primer 137
5-(4-hlorfenil)-2-{[2',3'-dihlor-4-(hidroksimetil)bifenil-3'-il]metil}-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on
[0665] 230 mg (0.39 mmol) jedinjenja iz primera 134 je rastvoreno u 5 ml THF, ohlađeno na 0°C i dodato je 55 µl (0.39 mmol) trietilamina kao i 56 µl (0.43 mmol) izobutil estra hlor mravlje kiseline. Zatim je mešano 1 h pri 0°C. Zatim je suspenzija preko jednog Zajcovog filtera isfiltrirana u klip ohlađen na 0°C i ostatak je dodatno ispran sa oko 2 ml THF. Ovaj rastvor je uz jako mešanje dodat rastvoru rastvoru 44 mg (1.18 mmol) natrijumborhidrida u 0.6 ml vode koji je ohlađen na 0°C. Posle 1 h je dodato 5 ml zasićenog vodenog rastvora natrijumhidrogenkarbonata i smeša je zagrejana na sobnu temperaturu. Izdvajano je sa 15 ml etil acetata. Organska faza je uzastopno isprana sa po 5 ml zasićenog rastvora natrijumhidrogenkarbonata i zasićenog rastvora natrijumhlorida. Posle sušenja preko natrijumsulfata, ona je filtrirana i sužena u vakuumu. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 13 mg (6% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.44 min; MS [ESIneg]: m/z = 572 (M-H)<-1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.82 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.23-4.30 (m, 1H), 4.74 (d, 2H), 5.05-5.15 (m, 2H), 5.30 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.66 (dd, 1H), 7.70-7.74 (m, 2H).
Primer 138
2',3'-dihlor-3-({3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}metil)bifenil-4-il]metilkarbarbamat
[0667] 65 mg (0.11 mmol) jedinjenja iz primera 137 je rastvoreno u 3 ml dihlormetana i ohlađeno na 0°C. Dodato je 14 µl (0.16 mmol) hlorsulfonilizocijanata i mešavina je mešana 18 h na sobnoj temperaturi. Posle toga je dodato 1.5 ml vode i mešano je još 18 h na 60°C. U svrhu pripreme je dodato 5 ml zasićenog vodenog rastvora natrijumhidrogenkarbonata i smeša je dva puta izdvojena sa po 10 ml etilacetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 30 mg (43% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.23 min; MS [ESIneg]: m/z = 615 i 617 (M-H)-
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.82 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.26-4.33 (m, 1H), 5.08-5.18 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.66 (br. s, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.39-7.51 (m, 3H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H).
Primer 139
Metil-5-({3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-[(2,3-trifluor-2-hidroksipropil]-4,5-dihidro-1H--1,2,4-triazol-1-il}metil)-2'-(trifluormetil)bifenil-2-karboksilat
[0669] 179 mg (0.58 mmol) jedinjenja iz primera 5A i 285 mg (0.88 mmol) cezijum karbonata je suspendovano u 5 ml acetonitrila i dodato je 340 mg (0.58 mmol) jedinjenja iz primera 108A. Smeša je mešana 4 h mešana uz povratni tok. Dobijena čvrsta supstanca je isfiltrirana posle toga i filtrat je sužen u vakuumu na volumen od oko 1.5 ml. Posle dodavanja 0.5 ml 1 N sone kiseline je smeša direktno hromatografski očišćena [metod 19]. Dobijeno je 231 mg (65% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.26 min; MS [ESIpos]: m/z = 600 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.52 (s, 3H), 3.84 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.25-4.32 (m, 1H), 5.03-5.18 (m, 2H), 6.88 (dd, 1H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.55-7.69 (m, 4H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.97 (d, 1H).
Primer 140
Metil-2'-hlor-5-({3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil)-4,5-dihidro-1H--1,2,4-triazol-1-il}metil)bifenil-2-karboksilat
[0670]
[0671] Analogno proizvodnji u primeru 139 je 208 mg (0.68 mmol) jedinjenja iz primera 5A pretvoreno sa 230 mg (0.68 mmol) jedinjenja iz primera 109A. Dobijeno je 231 mg (59% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.26 min; MS [ESIpos]: m/z = 566 i 568 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.58 (s, 3H), 3.84 (dd, 1H), 4.02 (dd, 1H), 4.26-4.33 (m, 1H), 5.07-5.18 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.36-7.52 (m, 4H), 7.62 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.93 (d, 1H).
Primer 141
5-({3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-[(2,3-trifluor-2-hidroksipropil]-4,5-dihidro-1H--1,2,4-triazol-1-il}metil)-2'-(trifluormetil)bifenil-2-karbonska kiselina
[0673] 215 mg (0.36 mmol) jedinjenja iz primera 139 je rastvoreno u 3 ml THF i 3 ml metanola i dodato je 0.36 ml 2 N natronskog rastvora. Smeša je 16 h mešana pri 80°C. U svrhu pripreme je razređeno sa 10 ml vode i smeša je dva puta izdvojena sa po 10 ml etilacetata. Vodena faza je acidifikovana sa 1 N sonom kiselinom i ponovo izdvojena sa 10 ml etilacetata. Organske faze su sjedinjene, sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Ostatak je sušen u visokom vakuumu. Dobijeno je 222 mg (kvant.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.29 min; MS [ESIpos]: m/z = 586 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.84 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.24-4.31 (m, 1H), 5.02-5.16 (m, 2H), 6.88 (dd, 1H), 7.19 (br. s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.59-7.67 (m, 3H), 7.69-7.77 (m, 3H), 7.96 (d, 1H), 12.59 (br. s, 1H).
Primer 142
2'-hlor-5-({3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil)-4,5-dihidro-1H--1,2,4-triazol-1-il}metil)bifenil-2-karbonski kiselina
[0675] Analogno proizvodnji u primeru 141 je 218 mg (0.39 mmol) jedinjenja iz primera 140 pretvoreno sa 2 N natronskim rastvorom. Dobijeno je 220 mg (kvant.) ciljnog jedinjenja. LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.26 min; MS [ESIpos]: m/z = 552 i 554 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.84 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 5.05-5.16 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.72-7.77 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 12.64 (br. s, 1H).
Primer 143
5-({3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-[(2,3-trifluor-2-hidroksipropil]-4,5-dihidro-1H--1,2,4-triazol-1-il}metil)-2'-(trifluormetil)bifenil-2-karboksamid
[0677] 208 mg (0.36 mmol) jedinjenja iz primera 141 je dodato u 5 ml DMF i dodato je 62 mg (0.46 mmol) HOBt i 88 mg (0.46 mmol) EDC. Posle 10 min mešanja na sobnoj temperaturi je dodato 1.0 ml (16 mmol) amonijačnog rastvora (33%-ni u vodi) i smeša je 16 h mešana na sobnoj temperaturi. Zatim je reakcioni rastvor u vakuumu oslobođen viška amonijaka, dodato je oko 3 ml vode i tri puta je izdvojeno sa po 5 ml etilacetata. Sjedinjene organske faze su sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i sužene u vakuumu. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen [metod 19]. Dobijeno je 85 mg (39% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 2]: Rt= 2.29 min; MS [ESIpos]: m/z = 585 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.83 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.24-4.31 (m, 1H), 4.98-5.12 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.50-7.65 (m, 6H), 7.67-7.76 (m, 3H).
Primer 144
2'-hlor-5-({3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil)-4,5-dihidro-1H--1,2,4-triazol-1-il}metil)bifenil-2-karboksamid
[0679] Analogno proizvodnji u primeru 143 je 210 mg (0.38 mmol) jedinjenja iz primera 142 pretvoreno sa amonijačnim rastvorom. Dobijeno je 122 mg (54% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.06 min; MS [ESIpos]: m/z = 551 i 553 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.84 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 5.01-5.12 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 3H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.74 (d, 2H).
Primer 145
N-tert.-butil-5-({3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-[(2,3-trifluor-2-hidroksipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}metil)-2'-(trifluormetil)bifenil-2-karboksamid
[0680]
[0681] 30 mg (0.05 mmol) jedinjenja iz primera 141 je dodato u 0.75 ml DMF i dodato je 9 mg (0.074 mmol) HOBt i 13 mg (0.07 mmol) EDC. Posle 10 min mešanja na sobnoj temperaturi je dodato 6 µl (0.06 mmol) 2-metilpropan-2-amina i smeša je 16 h mešana na sobnoj temperaturi. Zatim je dodato 50 µl 1 N sone kiseline i smeša je direktno hromatografski prečišćena [metod 19]. Dobijeno je 8.2 mg (24% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 2]: Rt= 2.70 min; MS [ESIpos]: m/z = 641 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (s, 9H), 3.84 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 4.99-5.11 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.38 (t, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.54-7.67 (m, 4H), 7.71 (d, 2H), 7.78 (d, 1H).
Primer 146
Metil-2'-hlor-5-({3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil)-4,5-dihidro-1H--1,2,4-triazol-1-il}metil)bifenil-3-karboksilat
[0683] Analogno proizvodnji u primeru 139 je 248 mg (0.81 mmol) jedinjenja iz primera 5A pretvoreno sa 274 mg (0.81 mmol) jedinjenja iz primera 112A. Dobijeno je 271 mg (59% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.48 min; MS [ESIpos]: m/z = 566 i 568 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.84 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.01 (dd, 1H), 4.23-4.33 (m, 1H), 5.10-5.21 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.42-7.48 (m, 3H), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.68-7.76 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 7.99 (s, 1H).
Primer 147
2'-hlor-5-({3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil)-4,5-dihidro-1H--1,2,4-triazol-1-il}metil)bifenil-3-karbonski kiselina
[0685] Analogno proizvodnji u primeru 141 je 244 mg (0.43 mmol) jedinjenja iz primera 146 pretvoreno sa 2 N natronskim rastvorom. Dobijeno je 242 mg (100% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 3]: Rt= 1.33 min; MS [ESIpos]: m/z = 552 i 554 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.83 (dd, 1H), 3.98-4.04 (m, 1H), 4.29-4.35 (m, 1H), 5.04-5.14 (m, 2H), 7.36-7.48 (m, 5H), 7.57 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.87 (br. s, 1H).
Primer 148
2'-hlor-5-({3-(4-hlorfenil)-5-okso-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroksipropil)-4,5-dihidro-1H--1,2,4-triazol-1-il}metil)bifenil-3-karboksamid
[0687] Analogno proizvodnji u primeru 143 je 55 mg (0.10 mmol) jedinjenja iz primera 147 pretvoreno sa amonijačnim rastvorom. Dobijeno je 25 mg (43% teor. vred.) ciljnog jedinjenja.
LC/MS [Metoda 4]: Rt= 1.12 min; MS [ESIpos]: m/z = 551 i 553 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.83 (dd, 1H), 3.96-4.03 (m, 1H), 4.26-4.33 (m, 1H), 5.05-5.16 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.41-7.49 (m, 4H), 7.55-7.65 (m, 3H), 7.74 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.06 (s, 1H).
B. Ocena farmakaloškog dejstva
[0688] Farmakološko dejstvo jedinjenja prema ovom pronalasku može da se prikaže u sledećim ogledima:
Skraćenice:
[0689]
EDTA Etilendiamintetrasirćetna kiselina
DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium
FCS Fetalni teleći serum
HEPES 4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetansulfonska kiselina
SmGM Smooth Muscle Cell Growth Media
Tris-HCl 2-amino-2-(hidroksimetil)-1,3-propandiol-hidrohlorid
B-1. Celularni in vitro-test za određivanje aktivnosti vazopresinskog receptora [0690] Identifikacija agonista i antagonista V1a i V2 vazopresinskih receptora kod ljudi i pacova kao i kvantifikacija dejstva jedinjenja prema ovom pronalasku se vrši pomoću rekombinantnih ćelijskih linija. Ove ćelije originalno potiču od ovarepitelne ćelije hrčka (Chinese Hamster Ovary, CHO K1, ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, SAD). Ispitne ćelijske linije konstitutivno eksprimuju modifikovani oblik fotoproteina ekvorina ose3tljivog na kalcijum, koji posle rekonstitucije sa kofaktorom koelenterazinom pri povećanju koncentracija slobodnog kalcijuma emituje svetlo [Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T, Nature 358, 325-327 (1992)]. Ćelije su dodatno stabilno tranficirane sa V1a ili V2 receptorima čoveka ili pacova. U slučaju V2 receptora koji vezuju Gs, ćelije su nezavisno ili kao fuzioni gen stabilno tranficiranesa još jednim genom koji kodira za promiskuitivni Gα16protein [Amatruda TT, Steele DA, Slepak VZ, Simon MI, Proceedings in the National Academy of Science USA 88, 5587-5591 (1991)]. Rezultujuće test-ćelije vazopresinskog receptora reaguju na stimulaciju rekombinantno eksprimovanih vazopresinskih receptora sa unutarćelijskim oslobađanjem jona kalcijuma, koja može da se kvantifikuje rezultujućom liminescencijom ekvorina pomoću pogodnog luminometra [Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 17, 235-237 (1996)].
Tok ispitivanja:
[0691] Ćelije se dan pre ispitivanja u medijumu sa kulturom (DMEM, 10% FCS, 2 mM glutamina, 10 mM HEPES) postavljaju na mikrotiter pločice sa 384 rupa i drže se u jednom inkubatoru za ćelije (vlažnost vazduha 96%, 5% v/v CO2, 37°C). Na dan ispitivanja se medijum sa kulturom zamenjuje sa tirodnim rastvorom (140 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, 20 mM glukoze, 20 mM HEPES), koji dodatno sadrži kofaktor koelenterazin (50 µM) i mikrotiter pločica se zatim inkubira još 3-4 sata. Ispitne supstance sese u različitim koncentracijama u trajanju od 10 do 20 minuta stavljaju u udubljenja mikrotiter pločice, pre nego što se doda agonist [Arg<8>]-vazopresin i rezultujući svetslosni signal odmah izmeri u luminometru. Izračunavanje vrednosti IC50se vrši pomoću računarskog programa GraphPad PRISM (verzija 3.02).
[0692] U sledećoj tabeli su navedene reprezentativne vrednosti IC50za jedinjenja prema ovom pronalasku na ćelijskoj liniji transficiranom čovekovim V1a odn. V2 receptorom:
Tabela
B-2. Celularni in vitro-test u svrhu dokazivanja dejstva antagonista vazopresinskog V1a receptora na regulaciju pro-fibrotičnih gena
[0693] Ćelijska linija H9C2 (American Type Culture Collection ATCC-Nr. CRL-1446) opisana kao tip kardiomiocita, koja je izolovana iz srčanog tkiva pacova, endogeno eksprimuje vazopresinski V1a receptor AVPR1A u velikom broju kopija, dok ekspresija AVPR2 ne može da se dokaže. Kod ćelijskih testova za blokadu regulacije ekspresije gena zavisne od AVPR1A pomoću antagonista receptora se postupa na sledeći način:
Ćelije H9C2 se u 1.0 ml medijuma Opti-MEM (Invitrogen Corp., Carlsbad CA, SAD, kat. br.11058-021) sa rastvorom od 2% FCS i 1% penicilina/streptomicina (Invitrogen, kat.br.10378-016) sa ćelijskom gustinom od 100000 ćelija/wellu poseju u 12-wellskim mikrotiter pločicama za ćelijsku kulturu i drže se u inkubatoru za ćelije (vlažnost vazduha 96%, 5% v/v CO2, 37°C). Posle 24 časa se u po tri wella (triplikati) stavlja vehikularni rastvor (kao negativna kontrola), vazopresinski rastvor ([Arg<8>]-vazopresin-acetat, Fa. Sigma, kat.br. V9879) ili ispitna supstanca (rastvorena u vehikularnoj vodi sa 20 zapr.-% etanola) i vazopresinski rastvor. Konačna koncentacija vazopresina u ćelijskoj kulturi iznosi 0.05 µM. Rastvor ispitne supstance se u malim količinama dodaje ćelijskoj kulturi tako da se ne prekorači konačna koncentracija od 0.1% etanola u ćelijskom testu. Posle trajanja inkubacije od 6 sati se višak kulture usisa, adherentne ćelije se liziraju u 250 µl RLT-pufera (Fa. Qiagen, Ratingen, kat.br.79216) i RNK se izoluje iz tog lizata pomoću komleta RNeasy (Qiagen, kat.br.74104). Zatim dolazi do varenja DNKse (Invitrogen, kat.br.18068-015), do sinteze cDNK (ImProm-II Reverse Transcription System, Fa. Promaga, kat.br. A3800) i do RTPCR (pPCR MasterMix RT-QP2X-03-075, Fa. Eurogentec, Seraing, Belgija). Svi postupci se vrše u skladu sa radnim protokolima proizvođača ispitnih reagenasa. Prajmer kompleti za RTPCR se biraju na temelju sekvenci gena mRNK (NCBI Genbank Entrez Nucleotide Data Base) pomoću programa Primer3Plus sa sondama obeleženim sa 6-FAM TAMRA. RTPCR za određivanje relativne ekspresije mRNK u ćelijama raznih ispitnih smeša se vrši sa Applied Biosystems ABI Prism 7700 Sequence Detector detektorom sekvenci u 96-wellskom ili sa 384-wellska formata mikrotiter pločica u skladu sa uputstvom.za upotrebu uređaja Relativna ekspresija gena je predstavljena preko vrednosti delta-delta Ct [Fa. Applied Biosystems, User Bulletin No.2 ABI Prism 7700 SDS 11. decembar, 1997. (ažurirano 10/2001)] sa referencom na jačinu ekspresije gena ribozomalnog proteina L-32 (Genbank Acc. No. NM_013226) i granične vrednosti Ct od 35.
B-3. In vivo-test za dokazivanje kardiovaskularnog dejstva: Merenje krvnog pritiska kod narkotiziranih pacova ("Vasopressin-Challenge model")
[0694] Kod muških pacova tipa Sprague-Dawley (telesna težina 250-350 g) se polietilenska creva (PE-50; Intramedic®) za injekcijsku narkozu ketamina/ksilazina/pentobarbitala, koja su prethodno napunjena izotoničnim rastvorom natrijumhlorida koji sadrži heparin (500 I.E./ml), ubacuju u Venu jugularis i Venu femoralis i zatim se pričvrćuju. Peko venskog prilaza se pomoću šprica ubrizgava Arg-vazopresin, ako preko drugog venskog prilaza se aplicira ispitna supstanca. U svrhu određivanja sistolnog krvnog pritiska se kateter za pritisak (Millar SPR-320 2F) priključuje na A. carotis. Arterijski kateter se priključuje na pretvarač pritiska, koji svoje signale šalje mernom računaru opremljenom odgovarajućim softverom za registraciju. U tipičnom eksperimentu se oglednoj životinji daju 3-4 uzastopne bolusne injekcije u razmaku od 10-15 min sa definisanom količinom Arg-vazopresina (30 ng/kg) u izotoničnom rastvoru natrijum hlorida i pošto se krvni pritisak vrati na početne vrednosti, supstanca koja se ispituje se kao bolus za potonjom trajnom infuzijom aplicira u pogodnom rastvaraču. Posle toga se u definisanim razmacima (10-15 min) ponovo daje ista količina Arg-vazopresina kao na početku. Na temelju vrednosti krvnog pritiska se određuje, u kojoj meri ispitna supstanca deluje suprotno dejstvu Arg-vazopresina koje povećava krvni pritisak. Kontrolne životinje dobijaju samo rastvarač umesto ispitne supstance.
[0695] Jedinjenja prema ovom pronalasku posle intravenozne aplikacije u poređenju sa kontrolama rastvarača dovode do blokade porasta krvnog pritiska prouzrokovanog Argvazopresinom.
B-4. In vivo-test za dokazivanje kardiovaskularnog dejstva: Pregledi diureze na budnim pacovima u metaboličkim kavezima
[0696] Wistar pacovi (telesna težina 300-450 g) se drže sa slobodnim pristupom hrani (Altromin) i vodi za piće. U toku ogleda se životinje 4-8 sati pojedinačno u metaboličkim kavezima (Fa. Tecniplast Deutschland GmbH, D-82383 Hohenpeißenberg) pogodnim za pacove te težinske kategorije drže sa slobodnim pristupom hrani i vodi za piće. Na početku ogleda se životinjama supstanca koja se ispituje daje u količini od 1-3 ml/kg telesne težine pogodnom rastvarača pomoću sonde za gutanje daje u želudac. Životinje koje služe kao kontrola dobijaju samo rastvarač. Kontrole i ispitivanja supstanci se sprovode paralelno istog dana. Kontrolne grupe i grupe za dozu supstance se sastoje od po 4-8 životinja. U toku ogleda se urin koji izbacuju životinje kontinuirano skuplja u odgovarajućoj posidi na dnu kaveza. Za svaku životinju se pomoću plamenofotometrijskih standardnih metoda posebno određuje količina urina po jedinici vremena i koncentracija jona natrijuma odn. kalijuma izbačenih sa urinom. Da bi se dobila dovoljna količina urina, životinjama se na početku ogleda prekosonde za gutanje dovodi definisana količina vode (obično je to 10 ml po kg telesne težine). Pre početka ogleda i posle kraja ogleda se utvrđuje telesna težina pojedinih životinja.
[0697] Jedinjenja prema ovom pronalasku posle oralne primene u poređenju sa kontrolnim aplikacijama rastvarača dovode do povećanog izbacivanja urina, koje se u suštini zasniva na povećanom izbacivanju vode (akvareza).
B-5. In vivo-test za dokazivanje kardiovaskularnog dejstva: Hemodinamički pregledi na narkotizovanim psima
[0698] Muški ili ženski mešanci (Mongrels, Marshall BioResources, SAD) sa težinom od između 20 i 30 kg werden für die operativen Eingriffe und die hämodynamischen und funktionellen Untersuchungstermine jeweils mit Pentobarbital (30 mg/kg i.v., Narcoren<®>, Fa. Merial, Deutschland) an-narkotisiert. Alkuronijumhlorid (3 mg/životinji i.v., Alloferin<®>, Fa. ICN Pharmaceuticals, Nemačka) pri tom dodatno služi kao sredstvo za opuštanje mišića. Psi se intubiraju i za disanje im se dovodi mešavina kiseonika i vazduha prostorije (40/60%, oko 5-6 L/min). Funkcija disanja se vrši pomoću aparata za disanje (Fa. Draeger, Sulla 808) i kontroliše se pomoću analizatora ugljen dioksida (Fa. Engström). Narkoza se održava aktivnom stalnom infuzijom pentobarbitala (50 µg/kg/min); kao analgetik služi fentanil (10 µg/kg/h). Alternativa pentobarbitalu predstavlja korišćenje izoflurana (1-2 zapr.-%).
[0699] Psi su u pripremnim zahvatima opremljeni pejsmejkerom. 21 dan pre prvog testiranja supstance (= početak ogleda) se pejsmejker (Fa. Biotronik, Logos<®>) implantira u potkožni džep i preko elektrode za pejsmejker, koja se kroz Venu jugularis externa uz osvetljavanje gura do u desnu ventrikulu, dovodi u dodir sa srcem.
[0700] U istom trenutku kada i implantacija pejsmejkera retrogradnim guranjem napred 7F klešta za biopsiju (Fa. Cordis) preko jedne ustave (Avanti+<®>, Fa. Cordis) u Arteria femoralis i posle netraumatskog prolaska zaliska aorte dolazi do definisane lezije mitralnog zaliska uz ehokardiografsku kontrolu i kontrolu osvetljavanjem. Zatim se svi priključci uklanjaju i pas se spontano budi iz narkoze. Posle još 7 dana (= 14 dana pre prvog testiranja supstance) se aktivira gore opisani pejsmejker i srce se stimuliše frekvencijom od 220 otkucaja u minuti.
[0701] Sami eksperimenti za testiranje supstance se sprovode 14 i 28 posle početka stimulacije pejsmejkerom prema sledećoj instrumentaciji:
Ubacivanje katetera za bešiku radi pražnjenja bešike odn. za merenje toka urina;
Postavljanje EKG odvoda na ekstremitetima radi EKG merenja;
Ubacivanje Fluidmedic<®>PE 300 creva napunjenog rastvorom natrijumhlorida u A. femoralis, koje je povezano sa senzorom pritiska (Fa. Braun Melsungen, Nemačka) za merenje sistemskog krvnog pritiska;
Ubacivanje Millar Tip katetera (tip 350 PC, Fa. Millar Instruments, Houston, SAD) preko leve pretkomore ili preko ustave priključene u A. carotis za merenje hemodinamike srca;
Ubacivanje katetera Swan-Ganz (CCOmbo 7.5F, Fa. Edwards, Irvine, SAD) preko V.
jugularis u A. pulmonalis radi merenja srčanog volumena u vremenu, zasićenosti kiseonikom, pritisaka pulmonalnih arterija i centralnovenskog pritiska;
Postavljanje braunile u Venae cephalicae za infuziju pentobarbitala, zamenu tečnosti i za vađenje krvi (za utvrđivanje nivoa plazme supstance ili drugih kliničkih vrednosti vezanih za krv);
Postavljanje braunile u Venae saphenae radi infuzije fentanila i za aplikaciju supstance;
Infuzija vazopresina (Fa. Sigma) u rastućoj dozi do doze od 4 mU/kg/min; pod ovim doziranjem se zatim može vršiti testiranje farmakoloških supstanci.
[0702] Primarni signali se eventualno pojačavaju (Gould-ov pojačavač, Fa. Gould Instrument Systems, Valley View, SAD odn. Edwards-Vigilance monitor, Fa. Edwards, Irvine, SAD) i zatim se radi analize učitavaju u Ponemah sistem (DataSciences Inc., Minneapolis, SAD). Signali se kontinuirano snimaju tokom celog perioda trajanja ogleda, ovaj softver ih digitalno obrađuje i usrednjava preko 30 sekundi.
C. Primeri izvođenja za farmaceutska jedinjenja
[0703] Jedinjenja prema ovom pronalasku na sledeći način mogu da se prevedu u farmaceutske preparate:
Tableta:
Sastojci:
[0704] 100 mg jedinjenja prema ovom pronalasku, 50 mg laktoze (monohidrat), 50 mg kukuruznog skroba (nativni), 10 mg polivinilpirolidona (PVP 25) (firma BASF, Ludwigshafen, Nemačka) i 2 mg magnezijumstearata.
Težinab tablete 212 mg, prečnik 8 mm, radijus luka 12 mm.
Proizvodnja:
[0705] Mešavina jedinjenja prema ovom pronalasku, laktoze i skroba se granulira 5%-nim rastvorom (m/m) PVP u vodi. Granulat se posle sušenja magnezijum stearatom meša 5 minuta. Ova mešavina se presuje zu pomoć standardne prese za tablete (format tablete vidi gore). Kao orijentaciona vrednost za presovanje se koristi sila presovanja od 15 kN.
Suspenzija za oralnu primenu:
Sastojci:
[0706] 1000 mg jedinjenja prema ovom pronalasku, 1000 mg etanola (96%), 400 mg Rhodigel<®>(Xanthan gum firme FMC, Pennsylvania, SAD) i 99 g vode.
[0707] Pojedinačnoj dozi od 100 mg jedinjenja prema ovom pronalasku odgovara 10 ml oralne suspenzije.
Proizvodnja:
[0708] Rhodigel se suspenduje u etanolu, jedinjenje premam ovom pronalasku se dodaje suspenziji. Uz mešanje se vrši dodavanje vode. Do završetka bubrenja Rhodigel-a se meša oko 6 h.
Rastvor za oralnu primenu:
Sastojci:
[0709] 500 mg jedinjenja prema ovom pronalasku, 2.5 g polisorbata i 97 g polietilenglikola 400. Pojedinačnoj dozi od 100 mg jedinjenja prema ovom pronalasku odgovara 20 g oralnog rastvora.
Proizvodnja:
[0710] Jedinjenje prema ovom pronalasku se uz mešanje suspenduje u smeši polietilenglikola i polisorbata. Mešanje se nastavlja do potpunog rastvaranja jedinjenja prema ovom pronalasku.
Intravenozni rastvor:
[0711] Jedinjenje prema ovom pronalasku se u koncentraciji manjoj od rsstvorljivosti zasićenja rastvori u fiziološki kompatibilnom rastvaraču (npr. izotoničan rastvor kuhinjske soli, rastvor glukoze 5% i/ili PEG 400-rastvor 30%). Rastvor se filtrira sterilno i puni u sterilne i nepirogene injekcione posude.

Claims (9)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I)
    naznačeno time što R<1>označava (C1-C6)-alkil, koji može biti supstituisan jednostruko do trostruko, isto ili različito, sa ostacima izabranim iz niza fluor, trifluormetil, okso, hidroksi, metoksi, etoksi, (C3-C6)-cikloalkil i fenil, pri čemu (C3-C6)-cikloalkil može biti supstituisan maksimalno dvostruko, isto ili različito, sa ostacima izabranim iz niza fluor, metil, trifluormetil, etil i hidroksi i pri čemu fenil može biti supstituisan do dva puta, isto ili različito, sa ostacima izabranim iz niza fluor, hlor, cijano, metil, difluormetil, trifluormetil, etil, hidroski, metoksi, trifluormetoksi, etoksi, hidroksikarbonil, metoksikarbonil, etoksikarbonil i aminokarbonil, ili označava (C2-C6)-alkenil, ili označava (C3-C6)-cikloalkil, koji može biti supstituisan jednostruko ili dvostruko, isto ili različito, sa ostacima izabranim iz niza fluor, metil, trifluormetil, etil i hidroksi, Ar<1>označava fenil ili tienil, koji mogu biti supstituisani jednostruko ili dvostruko, isto ili različito, sa ostacima izabranim iz niza fluor, hlor, cijano, metil, trifluormetil, etil, hidroksi, metoksi, trifluormetoksi i etoksi, L<1>označava grupu -CH2- ili -SO2-, Q označava 5-člani prsten heteroarila sa do tri prstenasta heteroatoma iz niza N, O i/ili S ili jednim 6-članim prstenom heteroarila sa do dva atoma prstena azota ili eventualno supstituisani fenilni prsten sa formulom
    , gde * označava mesto spoja sa grupom L<1> a ** označava mesto spoja sa grupom L<2>, a R<2A>znači vodonik, fluor, hlor, brom, metil, trifluormetil, hodroksimetil, karbamoiloksimetil, hidroksicarbonil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, aminokarbonil, metilaminokarbonil ili tert.-butilaminokarbonil, R<2>označava supstituent izabran iz niza fluor, hlor, brom, (C1-C4)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, fenil, (C1-C4)-alkoksi, hidroksikarbonil, (C1-C4)-alkoksikarbonil, aminokarbonil i mono-(C1-C4)-alkilaminokarbonil, pri čemu supstituent (C1-C4)-alkila može biti supstituisan sa hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, karbamoiloksi, hiodroksikarbonilom, (C1-C4)-alkokskarbonilom ili aminokarbonilom ili do tri puta fluorom i pri čemu supstituent fenila može biti supstituisan fluorom, hlorom, metilom ili trifluormetilom, n označava broj 0 ili 1, L2 označava vezu ili grupu sa formulom -(CR3AR3B)p-, gde R<3A>označava vodonik ili metil, R<3B>vodonik, (C1-C4)-alkil, hidroskikarbonil, (C1-C4)-alkoksikarbonil ili aminokarbonil, pri čemu (C1-C4)-alkil može biti supstituisan sa hidroksi ili karbamoiloksi, i p označava broj 1 ili 2, pri čemu u slučaju da se grupa -CR3AR3B- pojavljuje dva puta, pojedinačna značenja R3A i R3B mogu biti ista ili različita, i Ar<2>označava fenil, koji može biti supstituisan jednostruko ili dvostruko, isto ili različito, sa ostacima izabranim iz niza fluor, hlor, cijano, difluormetil, trifluormetil, (C1-C4)-alkil, metoksi, difluormetoksi, trifluormetoksi i etoksi, kao i njegove soli, solvate i solvate soli.
  2. 2. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, naznačeno time što R<1>označava (C1-C4)-alkil, koji može biti supstituisan jednostruko ili dvostruko, isto ili različito, sa ostacima izabranim iz niza fluor, trifluormetil, okso, hidroksi i fenil, pri čemu fenil može biti supstituisan ostatkom izabranim iz niza fluor, hlor, metil, trifluormetil, metoksi, hidroksikarbonil i metoksikarbonil, ili označava alil ili ciklopropil, Ar<1>označava fenil ili tijenil, koji su supstituisani sa po jednim ostatkom iz niza fluor i hlor, L<1>označava grupu -CH2-, Q označava piridil, pirimidinil ili eventualno supstituisani fenilni prsten sa formulom
    ili označava eventualno supstituisani 5-člani heteroarilni prsten sa formulom
    , gde * označava mesto spoja sa grupom L<1> i ** označava mesto spoja sa grupom L<2>, R<2A>znači vodonik, fluor, hlor, brom, metil, trifluormetil, hodroksimetil, karbamoiloksimetil, hidroksicarbonil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, aminokarbonil, metilaminokarbonil ili tert.-butilaminokarbonil, R<2B>označava vodonik, metil ili trifluormetil i R<2C>označava vodonik ili metil, koji može biti supstituisan hidroksikarbonilom, metoksikarbonilom ili aminokarbonilom, L<2>označava vezu ili grupu -CH2-, i Ar<2>označava fenil, koji može biti supstituisan jednostruko ili dvostruko, isto ili različito, sa ostacima izabranim iz niza fluor, hlor, metil, trifluormetil, metoksi i trifluormetoksi, kao i njegove soli, solvate i solvate soli.
  3. 3. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1 ili 2, naznačeno time što R<1>označava (C1-C4)-alkil, koji može biti supstituisan jednostruko ili dvostruko, isto ili različito, sa ostacima izabranim iz niza fluor, trifluormetil i hidroksi ili označava ciklopropil, Ar<1>označava p-hlorfenil, L<1>označava grupu -CH2-, Q označava pirimidinilni prsten sa formulom
    ili označava eventualno supstituisani 5-člani heteroarilni prsten sa formulom
    , gde * označava mesto spoja sa grupom L<1>i ** označava mesto spoja sa grupom L<2>, R<2B>označava vodonik, metil ili trifluormetil i R<2C>označava vodonik ili metil, koji može biti supstituisan hidroksikarbonilom, metoksikarbonilom ili aminokarbonilom, L<2>označava vezu ili grupu -CH2-, i Ar<2>označava fenil, koji može biti supstituisan jednostruko ili dvostruko, isto ili različito, sa ostacima izabranim iz niza fluor, hlor, metil, trifluormetil, metoksi i trifluormetoksi, kao i njegove soli, solvate i solvate soli.
  4. 4. Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (I), kao što je definisano u zahtevima 1 do 3, naznačen time što se derivat 5-aril-1,2,4-triazolona formule (II)
    u kojoj Ar<1>i R<1>imaju značenja navedena u zahtevima 1 do 3, u prisustvu baze ili [A] sa jedinjenjem formule (III)
    u kojoj Ar<2>, L<1>, L<2>, Q, R<2>i n imaju značenja navedena u zahtevima 1 do 3, i X<1>označava odlazeću grupu poput na primer hlora, broma, joda, mezilata, ili tozilata, pretvara u jedinjenje formule (I) ili [B] alternativno u slučaju da L<2>u formuli (I) označava vezu i da je grupa Ar<2>vezana za atom ugljenika prstena Q, sa jedinjenjem formule (IV)
    u kojoj L<1>, Q, R<2>i n imaju značenja navedena u zahtevima 1 do 3, X<1>predstavlja odlazeću grupu poput na primer hlora, broma, joda, mezilata ili tozilata, i X<2>predstavlja za atom ugljenika prstena Q vezanu odlazeću grupu poput na primer hlora, broma, joda, mezilata ili triflata, pretvara u intermedijar formule (XV)
    u kojoj Ar<1>, L<1>, Q, R<1>, R<2>, X<2>i n imaju gore navedena unačenja i gde se intermedijar zatim u prisustvu pogodnog katalizatora prelaznog metala povezuje sa jedinjenjem formule (VI) Ar<2>-M (VI), u kojoj Ar<2>ima značenje navedeno u zahtevima 1 do 3 M označava grupu formule -B(OR<4>)2, -MgHal, -ZnHal ili -Sn(R<5>)3, gde Hal označava halogen, posebno hlor, brom ili jod, R<4>označava vodonik ili (C1-C4)-alkil ili gde su oba ostatka R<4>povezana međusobno i zajedno čine -(CH2)2-, -(CH2)3-, -C(CH3)2-C(CH3)2- ili -CH2-C(CH3)2-CH2-most i R<5>označava (C1-C4)-alkil, spaja u jedinjenje formule (I-A)
    u kojem Ar<1>, Ar<2>, L<1>, Q, R<1>, R<2>i n imaju gore navedena značenja ili [C] alternativno za slučaj da L<2>u formuli (I) označava grupu -(CR<3A>R<3B>)p-, kao što je definisano u zahtevima 1 do 3, i vezano je za atom azota prstena Q, sa jedinjenjem formule (VII)
    u kojoj L<1>, R<2>i n imaju značenja navedena u zahtevima 1 do 3, Q' označava 5-člani heteroarilni prsten, kao što je definisan u zahtevima 1 do 3 pod Q, koji sadrži trivalentni atom prstena azota koji je povezan sa prikazanim atomom vodonika, i X<1>označava odlazeću grupu poput na primer hlora, broma, joda, mezilata, ili tozilata, pretvara u intermedijar formule (VIII)
    u kojoj Ar<1>, L<1>, Q', R<1>, R<2>i n imaju gore navedena značenja i njega zatim se u prisustvu baze sa jedinjenjem formule (IX)
    u kojoj Ar<2>ima značenje navedeno u zahtevima 1 do 3, L<2A>označava grupu -(CR<3A>R<3B>)p-, kao što je definisano u zahtevima 1 do 3 i X<3>označava odlazeću grupu poput na primer hlora, broma, joda, mezilata, ili tozilata, N-alkilira u jedinjenje formule (I-B)
    u kojoj Ar<1>, Ar<2>, L<1>, L<2A>, Q', R<1>, R<2>i n imaju gore navedena značenja, i tako dobijena jedinjenja formule (I), (I-A) odn. (I-B) se eventualno razdvaja na njihove enantiomere i/ili diastereomere i/ili uz pomoć odgovarajućih (i) rastvarača i/ili (ii) baza ili kiselina pretvara u njihove solvate, soli i/ili solvate soli.
  5. 5. Jedinjenje formule (I), kao što je definisano u jednom od zahteva 1 do 3, naznačeno time što je za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji bolesti.
  6. 6. Jedinjenje formule (I), kao što je definisano u jednom od zahteva 1 do 3, naznačeno time što je za primenu u postupku za lečenje i/ili prevenciju akutne i hronične insufucijencije srca, hipervolemijske i euvolemijske hipomatremije, ciroze jetre, ascitesa, edema i sindroma neadekvatne ADH-sekrecije (SIADH).
  7. 7. Lek naznačen time što sadrži jedinjenje formule (I), kao što je definisano u jednom od zahteva 1 do 3, u kombinaciji sa jednim ili više inertnih, netoksičnih, farmaceutski prikladnih pomoćnih sredstava.
  8. 8. Lek naznačen time što sadrži jedinjenje formule (I), kao što je definisano u jednom od zahteva 1 do 3, u kombinaciji sa jednom ili više dodatnih aktivnih supstanci izabranih iz grupe koja se sastoji od diuretika, angiotensinsinskih AII-antagonista, ACE-blokatora, betareceptorskih blokatora, antagonista mineralokortikoidnih receptora, organskih nitrata, NO-donatora i pozitivno-inotropno aktivnih supstanci.
  9. 9. Lek prema jednom od zahteva 7 do 8, naznačeno time što je za primenu u postupku za lečenje i/ili prevenciju akutne i hronične insufucijencije srca, hipervolemijske i euvolemijske hipomatremije, ciroze jetre, ascitesa, edema i sindroma neadekvatne ADH-sekrecije (SIADH).
RS20170751A 2010-02-27 2011-02-25 Ariltriazoloni spojeni sa bis-arilom i njihova upotreba RS56312B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102010009631 2010-02-27
PCT/EP2011/052781 WO2011104322A1 (de) 2010-02-27 2011-02-25 Bis-arylverknüpfte aryltriazolone und ihre verwendung
EP11704637.5A EP2539326B1 (de) 2010-02-27 2011-02-25 Bis-arylverknüpfte aryltriazolone und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56312B1 true RS56312B1 (sr) 2017-12-29

Family

ID=43767914

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170751A RS56312B1 (sr) 2010-02-27 2011-02-25 Ariltriazoloni spojeni sa bis-arilom i njihova upotreba

Country Status (36)

Country Link
US (2) US9187466B2 (sr)
EP (1) EP2539326B1 (sr)
JP (1) JP5826773B2 (sr)
KR (1) KR101784029B1 (sr)
CN (1) CN103189363B (sr)
AU (1) AU2011219746B2 (sr)
BR (1) BR112012021498B8 (sr)
CA (1) CA2791100C (sr)
CL (1) CL2012002356A1 (sr)
CU (1) CU24162B1 (sr)
CY (1) CY1119123T1 (sr)
DK (1) DK2539326T3 (sr)
EA (1) EA023221B1 (sr)
EC (1) ECSP12012125A (sr)
ES (1) ES2635340T3 (sr)
GT (1) GT201200250A (sr)
HR (1) HRP20171189T1 (sr)
HU (1) HUE035761T2 (sr)
IL (1) IL221511A (sr)
LT (1) LT2539326T (sr)
MA (1) MA34019B1 (sr)
ME (1) ME02809B (sr)
MX (1) MX2012009862A (sr)
MY (1) MY169980A (sr)
NZ (1) NZ602018A (sr)
PE (1) PE20130683A1 (sr)
PH (1) PH12012501699A1 (sr)
PL (1) PL2539326T3 (sr)
PT (1) PT2539326T (sr)
RS (1) RS56312B1 (sr)
SG (1) SG183439A1 (sr)
SI (1) SI2539326T1 (sr)
SM (1) SMT201700357T1 (sr)
TN (1) TN2012000428A1 (sr)
UA (1) UA109650C2 (sr)
WO (1) WO2011104322A1 (sr)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5693452B2 (ja) 2008-08-04 2015-04-01 シーエイチディーアイ ファウンデーション，インコーポレーテッド 特定のキヌレニン−３−モノオキシゲナーゼインヒビター、医薬組成物およびそれらの使用方法
DE102010001064A1 (de) * 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
MX2012008346A (es) 2010-01-25 2012-11-12 Chdi Foundation Inc Determinados inhibidores de cinurenina-3-monooxigenasa, composiciones farmceuticas y metodos de uso de los mismos.
DE102010040187A1 (de) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte N-Phenethyl-triazolonacetamide und ihre Verwendung
DE102010040924A1 (de) 2010-09-16 2012-03-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylacet- und Phenylpropanamide und ihre Verwendung
MX2013003633A (es) 2010-10-01 2013-04-24 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivado de 1, 2, 4-triazolona.
MX2014002459A (es) 2011-08-30 2014-04-10 Chdi Foundation Inc Inhibidores de quinurenina-3-monooxigenasa, composiciones farmaceuticas y metodos de uso de los mismos.
SI2750677T1 (sl) 2011-08-30 2017-10-30 Chdi Foundation, Inc. Inhibitorji kinurenin-3-monooksigenaze, farmacevtski sestavki in postopki njihove uporabe
PL2772482T3 (pl) * 2011-10-27 2016-08-31 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Pochodna azolu
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
JP6387669B2 (ja) * 2013-04-26 2018-09-12 大正製薬株式会社 アゾール誘導体を含有する医薬
CN106715421A (zh) 2014-07-17 2017-05-24 Chdi基金会股份有限公司 用于治疗hiv相关病症的方法和组合物
US10138236B2 (en) 2014-09-24 2018-11-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Factor xia-inhibiting pyridobenzazepine and pyridobenzazocine derivatives
UA121558C2 (uk) * 2014-11-03 2020-06-25 Баєр Фарма Актіенгезеллшафт Гідроксіалкілзаміщені фенілтриазольні похідні та їх застосування
US9988367B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
JOP20170104A1 (ar) 2016-05-03 2017-11-03 Bayer Pharma AG مشتقات فنيل تريازول مستبدلة بأميد واستخدامها
WO2017191112A1 (en) * 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluoroalkyl-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191117A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft V1a receptor antagonists for use in the treatment of renal diseases
WO2017191105A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191114A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted heteroaryltriazole derivatives and uses thereof
JP6911052B2 (ja) * 2016-05-03 2021-07-28 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト オキソアルキル置換フェニルトリアゾール誘導体およびその使用
JOP20170103A1 (ar) 2016-05-03 2017-11-03 Bayer Pharma AG عملية لتحضير مشتقات 1-فنيل-1، 2، 4-تريازول مستبدلة بـ 5-هيدروكسي ألكيل
CN109689654A (zh) 2016-07-11 2019-04-26 拜耳医药股份有限公司 7-取代的1-吡啶基-萘啶-3-甲酰胺类及其用途
JOP20190045A1 (ar) 2016-09-14 2019-03-14 Bayer Ag مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها.
EP3296298A1 (de) 2016-09-14 2018-03-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
JOP20190080A1 (ar) 2016-10-14 2019-04-11 Bayer Pharma AG مركبات مشتقة من 6-(1h-بيرازول-1-يل) بيريميدين-4- أمين مستبدل واستخداماتها
EP3529244A1 (en) 2016-10-20 2019-08-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted triazole derivatives and uses thereof
US20210253557A1 (en) 2017-10-24 2021-08-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
EP3700900A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Bayer Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019081291A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
US11149023B2 (en) 2017-10-24 2021-10-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
CR20200176A (es) 2017-10-24 2020-07-24 Bayer Pharma AG Profármacos de derivados de triazol sustituido y sus usos
WO2019081306A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
CU20200041A7 (es) 2017-10-24 2021-03-11 Bayer Ag Amidas de imidazopiridina sustituidas
CA3079770A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amine substituted triazole derivatives and uses thereof
EP3553082A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Brain natriuretic peptide engrafted antibodies
EP3553079A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft C-type natriuretic peptide engrafted antibodies
EP3553081A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Atrial natriuretic peptide engrafted antibodies
CA3100096A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization
CR20200554A (es) 2018-05-17 2021-01-12 Bayer Ag Derivados sustituidos de la carboxamida dihidropirazolo pirazina
US12366579B2 (en) 2019-03-21 2025-07-22 University Of Virginia Patent Foundation Sulfur-heterocycle exchange chemistry and uses thereof
WO2020216669A1 (de) 2019-04-23 2020-10-29 Bayer Aktiengesellschaft Phenylsubstituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung
WO2021094209A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021094210A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021094208A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted imidazo pyrimidine ep3 antagonists
EP3822265A1 (en) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer AG Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
EP3822268A1 (en) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
US12569481B2 (en) 2020-06-12 2026-03-10 Vanderbilt University Methods of treatment for gastrointestinal motility disorders
WO2021259852A1 (en) 2020-06-25 2021-12-30 Bayer Aktiengesellschaft Process for preparing 5-(alkoxycarbonyl)-and 5-(carboxamide)-1-aryl-1,2,4-triazole derivatives
EP4011873A1 (en) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
EP4259617B1 (en) 2020-12-10 2024-10-23 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
EP4011874A1 (en) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
CN116829545A (zh) 2020-12-10 2023-09-29 拜耳公司 取代的吡唑基哌啶羧酸
JP7458683B2 (ja) 2020-12-10 2024-04-01 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 眼科疾患の治療のためのｓＧＣ活性化剤の使用
EP4536205A1 (en) 2022-06-09 2025-04-16 Bayer Aktiengesellschaft Soluble guanylate cyclase activators for use in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction in women
WO2026035773A1 (en) * 2024-08-06 2026-02-12 Retex Pharmaceuticals, Inc. Vasopressin receptor 2 modulators and methods of use thereof

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3042466A1 (de) 1980-11-11 1982-06-16 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln N-substituierte (omega) -(2-oxo-4-imidazolin-l-yl)-alkansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0412594B1 (en) 1989-07-28 1996-01-03 Merck & Co. Inc. Substituted triazolinones, triazolinethiones, and triazolinimines as angiotensin II antagonists
US5468448A (en) 1989-12-28 1995-11-21 Ciba-Geigy Corporation Peroxide disinfection method and devices therefor
DE4107857A1 (de) 1991-03-12 1992-09-17 Thomae Gmbh Dr K Cyclische harnstoffderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JP3290657B2 (ja) 1991-05-01 2002-06-10 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アンギオテンシンｉｉ拮抗剤として活性な酸性アラルキルトリアゾール誘導体
IT1251488B (it) 1991-09-17 1995-05-15 Mini Ricerca Scient Tecnolog Ossa(tia)diazol- e triazol-oni(tioni) ad attivita' acaricida ed insetticida
WO1993017681A1 (en) * 1992-03-02 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
SK94393A3 (en) 1992-09-11 1994-08-10 Thomae Gmbh Dr K Cyclic derivatives of urea, process for their production and their pharmaceutical agents with the content of those
GB9311920D0 (en) 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US6844005B2 (en) 2002-02-25 2005-01-18 Trutek Corp Electrostatically charged nasal application product with increased strength
FR2708608B1 (fr) 1993-07-30 1995-10-27 Sanofi Sa Dérivés de N-sulfonylbenzimidazolone, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5897858A (en) 1994-02-03 1999-04-27 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Nasal spray compositions exhibiting increased retention in the nasal cavity
US20010020100A1 (en) 1994-06-14 2001-09-06 G.D. Searle & Co. N-substituted-1, 2, 4-triazolone compounds for treatment of cardiovascular disorders
TR200001752T2 (tr) 1997-12-17 2000-12-21 Merck & Co., Inc. Entegrin reseptör antagonistleri
DE19816882A1 (de) 1998-04-17 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Triazolone mit neuroprotektiver Wirkung
CN1177835C (zh) 1998-07-24 2004-12-01 拜尔公司 取代的苯甲酰基环己二酮类化合物
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19914140A1 (de) 1999-03-27 2000-09-28 Bayer Ag Substituierte Benzoylpyrazole
DE19920791A1 (de) 1999-05-06 2000-11-09 Bayer Ag Substituierte Benzoylisoxazole
DE19921424A1 (de) 1999-05-08 2000-11-09 Bayer Ag Substituierte Benzoylketone
DE19929348A1 (de) 1999-06-26 2000-12-28 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Heterocyclylmethyl-benzoesäurederivaten
US6531142B1 (en) 1999-08-18 2003-03-11 The Procter & Gamble Company Stable, electrostatically sprayable topical compositions
DE19943636A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943634A1 (de) 1999-09-13 2001-04-12 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943639A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen Eigenschaften
AR027575A1 (es) 2000-03-06 2003-04-02 Bayer Ag Benzoilciclohexenonas substituidas
US7080644B2 (en) 2000-06-28 2006-07-25 Microdose Technologies, Inc. Packaging and delivery of pharmaceuticals and drugs
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
WO2002066447A1 (en) 2001-02-21 2002-08-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 4h-1,2,4-triazole-3(2h)-thione deratives as sphingomyelinase inhibitors
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE10110749A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
US20040071757A1 (en) 2001-11-20 2004-04-15 David Rolf Inhalation antiviral patch
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
AU2004221891B2 (en) 2003-03-14 2009-11-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Monocyclic anilide spirohydantoin CGRP receptor antagonists
CN1257158C (zh) 2003-11-26 2006-05-24 中国药科大学 具有心血管活性的n－芳基取代－1h－吡咯衍生物
BRPI0508522A (pt) 2004-03-08 2007-08-14 Wyeth Corp moduladores de canal de ìon
EP1723117A4 (en) 2004-03-08 2009-12-02 Wyeth Corp ION CHANNEL MODULATORS
CA2563963A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Pfizer Inc. 3-heterocyclyl-4-phenyl-triazole derivatives as inhibitors of the vasopressin v1a receptor
JP2008524246A (ja) 2004-12-16 2008-07-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
WO2006078698A1 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Cengent Therapeutics, Inc. 2-imidazolone and 2-imidazolidinone heterocyclic inhibitors of tyrosine phosphatases
WO2006117657A1 (en) 2005-05-03 2006-11-09 Ranbaxy Laboratories Limited Triazolone derivatives as anti-inflammatory agents
DE102006024024A1 (de) 2006-05-23 2007-11-29 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte Arylimidazolone und -triazolone sowie ihre Verwendung
DE102008060967A1 (de) 2008-12-06 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylsulfonyltriazolone und ihre Verwendung
DE102010001064A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
UA121558C2 (uk) 2014-11-03 2020-06-25 Баєр Фарма Актіенгезеллшафт Гідроксіалкілзаміщені фенілтриазольні похідні та їх застосування

Also Published As

Publication number Publication date
PT2539326T (pt) 2017-08-03
LT2539326T (lt) 2017-08-10
KR101784029B1 (ko) 2017-10-10
HK1187049A1 (en) 2014-03-28
CY1119123T1 (el) 2018-02-14
JP2013520470A (ja) 2013-06-06
US20160051518A1 (en) 2016-02-25
TN2012000428A1 (en) 2014-01-30
SMT201700357T1 (it) 2017-09-07
SG183439A1 (en) 2012-09-27
SI2539326T1 (sl) 2017-08-31
CU20120122A7 (es) 2013-01-30
MA34019B1 (fr) 2013-02-01
US9687476B2 (en) 2017-06-27
BR112012021498B1 (pt) 2020-03-10
CA2791100A1 (en) 2011-09-01
BR112012021498A2 (pt) 2016-06-28
AU2011219746A1 (en) 2012-09-27
MX2012009862A (es) 2012-09-12
KR20130004316A (ko) 2013-01-09
US9187466B2 (en) 2015-11-17
ME02809B (me) 2018-01-20
BR112012021498B8 (pt) 2020-04-14
EP2539326A1 (de) 2013-01-02
ECSP12012125A (es) 2012-09-28
MY169980A (en) 2019-06-19
HUE035761T2 (en) 2018-05-28
PH12012501699A1 (en) 2022-10-05
EA201290836A1 (ru) 2013-03-29
UA109650C2 (xx) 2015-09-25
PE20130683A1 (es) 2013-06-20
CU24162B1 (es) 2016-03-31
JP5826773B2 (ja) 2015-12-02
US20130190330A1 (en) 2013-07-25
EA023221B1 (ru) 2016-05-31
HRP20171189T1 (hr) 2017-10-20
CL2012002356A1 (es) 2013-05-17
CA2791100C (en) 2018-01-30
ES2635340T3 (es) 2017-10-03
PL2539326T3 (pl) 2017-10-31
CN103189363B (zh) 2015-07-29
CN103189363A (zh) 2013-07-03
AU2011219746B2 (en) 2015-04-23
DK2539326T3 (en) 2017-08-28
GT201200250A (es) 2014-11-13
WO2011104322A1 (de) 2011-09-01
NZ602018A (en) 2014-10-31
EP2539326B1 (de) 2017-05-03
IL221511A (en) 2015-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9687476B2 (en) Bisaryl-bonded aryltriazolones and use thereof
JP5662941B2 (ja) 置換ベンジルおよびフェニルスルホニルトリアゾロン類およびそれらの使用
PT2027096E (pt) Imidazolonas e triazolonas aril-substituídas enquanto inibidores dos receptores de vasopressina
JP2013503133A (ja) 複素環で置換された２−アセトアミド−５−アリール−１，２，４−トリアゾロン類およびその使用
US9180120B2 (en) Substituted N-phenethyltriazoloneacetamides and use thereof
US9034855B2 (en) Substituted phenylacetate and phenylpropane amides and use thereof
HK1187049B (en) Bisaryl-bonded aryltriazolones and use thereof