RS56314B1 - Amino-supstituisani imidazo[1,2-a]piridinkarboksamidi i njihova primena - Google Patents

Amino-supstituisani imidazo[1,2-a]piridinkarboksamidi i njihova primena

Info

Publication number
RS56314B1
RS56314B1 RS20170755A RSP20170755A RS56314B1 RS 56314 B1 RS56314 B1 RS 56314B1 RS 20170755 A RS20170755 A RS 20170755A RS P20170755 A RSP20170755 A RS P20170755A RS 56314 B1 RS56314 B1 RS 56314B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
substituted
alkyl
trifluoromethyl
independently selected
Prior art date
Application number
RS20170755A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexandros Vakalopoulos
Markus Follmann
Ingo Hartung
Philipp Buchgraber
Rolf Jautelat
Jorma Hassfeld
Niels Lindner
Alexey Gromov
Frank Wunder
Johannes Peter Stasch
Gorden Redlich
Volkhart Min Jian Li
Pelster Eva Maria Becker
Andreas Knorr
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US13/789,655 external-priority patent/US9126998B2/en
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of RS56314B1 publication Critical patent/RS56314B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
[0001] Predmetna prijava se odnosi na nove supstituisane imidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamide, na postupke za njihovo dobijanje, na njihovu upotrebu pojedinačno ili u kombinacijama za lečenje i/ili profilaksu bolesti i na njihovo korišćenje za proizvodnju lekova za lečenje i/ili profilaksu bolesti, a naročito za lečenje i/ili profilaksu kardiovaskularnih bolesti.
[0002] Jedan od najvažnijih ćelijskih prenosnih sistema u ćelijama sisara je ciklični guanozin monofosfat (cGMP). Zajedno sa azot monoksidom (NO) koji se oslobađa iz endotelijuma i prenosi hormonske i mehaničke signale, on sačinjava NO/cGMP sistema. Gvanilat ciklaze katalizuju biosintezu cGMP iz guanozin trifosfata (GTP). Prethodno poznati članovi ove porodice mogu se podeliti u dve grupe, prema strukturnim karakteristikama i prema prirodi liganada: na čestične gvanilat ciklaze koje mogu biti stimulisane natriuretskim peptidima i na rastvorne gvanilat ciklaze koje mogu biti stimulisane pomoću NO. Rastvorljive gvanilat ciklaze se sastoje od dve podjedinice i vrlo verovatno sadrže jedan hem po heterodimeru, koja je deo regulatornog mesta. To je od centralnog značaja za mehanizam aktivacije. NO se može vezati za atom gvožđa u hemu i time se značajno povećava aktivnost enzima. Preparati bez hema, suprotno tome, ne mogu bit stimulisani pomoću NO. I ugljen monoksid (CO) je sposoban da se veže za centralni atom gvožđa u hemu, ali stimulacija pomoću CO je značajno manja nego pomoću NO.
[0003] Putem formiranja cGMP i regulacije fosfodiestaraze, jonskih kanala i protein kinaze, koja je time postignuta, gvanilat ciklaza igra ključnu ulogu u različitim fiziološkim procesima, naročito u relaksaciji i proliferaciji glatkih mišićnih ćelija, u agregaciji trombocita i adheziji kao i u prenosu neuronskih signala i u bolestima koje su prouzrokovane oštećenjem navedenih procesa. Pod patofiziološkim uslovima, NO/cGMP sistem može biti potisnut, što može dovesti, na primer, do visokog krvnog pritiska, aktivacije trombocita, povećanja ćelijske proliferacije, disfunkcije endotelijuma, arteroskleroze, angine pektoris, srčane insuficijencije, infarkta miokarda, tromboze, moždanog udara i seksualne disfunkcije.
[0004] Jedan od mogućih načina tretmana takvih oboljenja koji je nezavisan od NO i ima za cilj da utiče na cGMP signalne puteve u organizmu je obećavajući pristup zbog očekivane visoke efikasnosti i malo sporednih efekata.
[0005] Jedinjenja kao što su organski nitrati čiji je efekat zasnovan na NO su do sada isključivo korišćena za terapijsko stimulisanje rastvorne gvanilat ciklaze. NO se proizvodio biokonverzijom i aktivirao je rastvorne gvanilat ciklaze vezivanjem na centralni atom gvožđa u hemu. Pored neželjenih efekata, razvoj tolerancije je jedan od ključnih nedostataka ovog načina lečenja.
[0006] U poslednjih nekoliko godina, opisano je nekoliko supstanci koje direktno stimulišu rastvorljive gvanilat ciklaze, odnosno, stimulišu ih bez prethodnog oslobađanja NO, na primer 3-(5'-hidroksi-metil-2'-furil)-1-benzilindazol [YC-1; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], masne kiseline [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], difeniljodonijum heksafluorofosfat [Pettibone et al., Eur. J.
Pharmacol. 116 (1985), 307], izolikviritigenin [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] kao i različiti derivati supstituisanog pirazola (WO 98/16223).
[0007] Između ostalog, u EP 0266 890-A1, WO 89/03833-A1, JP 01258674-A [videti Chem. Abstr. 112:178986], WO 96/34866-A1, EP 1277 754-A1, WO 2006/015737-A1, WO 2008/008539 A2, WO 2008/082490-A2, WO 2008/134553-A1, WO 2010/030538-A2, WO 2011/113606-A1 i WO 2012/165399 Al su opisani različiti imidazo[1,2-a]piridin derivati koji se mogu koristiti za lečenje bolesti..
[0008] Predmet ovog pronalaska je da obezbedi nove supstance koje deluju kao stimulatori rastvorljive gvanilat ciklaze, i kao takve, one su pogodne za lečenje i/ili profilaksu bolesti.
[0009] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule (I)
u kojoj
[0010] A predstavlja CH2, CD2ili CH(CH3) grupu,
[0011] R<1>predstavlja (C4-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil ili fenil grupu,
[0012] gde (C4-C6)-alkil može biti supstituisan do šest puta sa fluorom,
[0013] gde (C3-C7)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 do 4 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od fluor, trifluorometil i (C1-C4)-alkil grupe,
[0014] i
[0015]gde fenil može biti supstituisan sa 1 do 4 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halogen, cijano, monofluorometil, difluorometil, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, difluorometoksi i trifluorometoksi grupe,
[0016] R<2>predstavlja vodonik, (C1-C4)-alkil, ciklopropil, monofluorometil, difluorometil ili trifluorometil grupu,
[0017] R<3>predstavlja grupu formula
[0018] gde
* predstavlja tačku vezivanja za karbonilnu grupu,
L<1A>predstavlja vezu ili (C1-C4)-alkandiil grupu,
gde (C1-C4)-alkandiil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, hidroksi i (C1-C4)-alkoksi grupe,
L<1B>predstavlja vezu ili (C1-C4)-alkandiil grupu,
L<1C>predstavlja vezu ili (C1-C4)-alkandiil grupu,
gde (C1-C4)-alkandiil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, hidroksi i (C1-C4)-alkoksi grupe,
R<7>predstavlja vodonik, (C1-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil, 5- ili 6-člani heteroaril ili fenil grupa,
gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od fluor, difluorometil, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkoksikarbonil, (C1-C4)-alkilsulfonil, fenil, fenoksi i benziloksi grupe,
gde fenil, fenoksi i benziloksi zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 do 3 halogen supstituenata,
gde (C3-C7)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil i (C1-C4)-alkoksi grupu, i
gde fenil i 5- ili 6-člani heteroaril može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, cijano, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkilsulfonil i (C1-C4)-alkoksi grupu,
R<8>predstavlja vodonik ili (C1-C4)-alkil grupu,
ili
R<7>i R<8>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 7-člani karbocikl ili formiraju 4- do 7-člani heterocikl,
gde 3- do 7-člani karbocikl i 4- do 7-člani heterocikl zauzvrat mogu biti supstitusani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor i (C1-C4)-alkil grupe,
R<9>
predstavlja vodonik, (C1-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil, 5- ili 6-člani heteroaril ili fenil grupa,
gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkoksikarbonil, (C1-C4)-alkilsulfonil, fenil, fenoksi i benziloksi grupe,
gde fenil, fenoksi i benziloksi zauzvrat mogu biti supstitusani sa 1 do 3 halogenea,
gde (C3-C7)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil i (C1-C4)-alkoksi grupe,
i
gde fenil i 5- ili 6-člani heteroaril može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, cijano, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi i (C1-C4)-alkilsulfonil grupe,
R<10>
predstavlja vodonik ili (C1-C4)-alkil grupu,
ili
R<9>i R<10>
zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju 3- do 7-člani karbocikl ili formiraju 4- do 7-člani heterocikl,
gde 3- do 7-člani karbocikl i 4- do 7-člani heterocikl zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor i (C1-C4)-alkil grupu,
uz uslov da radikali R<7>i R<9>istovremeno ne predstavljaju fenil grupu,
ili
R<7>i R<9>
zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, i sa grupom L<1B>formiraju 5- do 7-člani karbocikl ili formiraju 4- do 7-člani heterocikl,
uz uslov da ne više od jednog radikalskog para R<7>i R<8>, R<9>i R<10>i R<7>i R<9>, respektivno, istovremeno formiraju karbo- ili heterocikl,
R<11>
predstavlja vodonik ili (C1-C4)-alkil grupu,
gde (C1-C4)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi i (C1-C4)-alkoksi grupe,
R<12>
predstavlja vodonik, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, fenil ili benzil grupa, gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i fenoksi grupe, i
gde fenil i benzil mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halogen i trifluorometil grupe,
ili
R<11>i R<12>
zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 4- do 7-člani aza-heterocikl, gde 4- do 7-člani aza-heterocikl može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, tifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i 4- do 7-člane heterociklil grupe,
i L<2>
predstavlja vezu ili (C1-C4)-alkandiil grupu,
R<13>
predstavlja 5- do 9-člani aza-heterociklil, koji je vezan preko prstena za atom ugljenika,
gde 5- do 9-člani aza-heterociklil može biti supstituisan sa 1 do 5 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil i benzil grupe,
i
gde 5- do 9-člani aza-heterociklil može biti spojen na fenilni prsten čiji deo može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, (C1-C4)-a i trifluorometil grupe,
R<4>
predstavlja vodonik,
R<5>
predstavlja vodonik, halogen, cijano, difluorometil, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, (C2-C4)-alkinil, difluorometoksi, trifluorometoksi, (C1-C4)-alkoksi, amino, 4- do 7-člana heterociklil ili 5- ili 6-člana heteroaril grupa,
R<6>
predstavlja vodonik, cijano ili halogen grupe
kao i na njihove N-okside, soli, solvate, soli N-oksida i solvate N-oksida i soli.
[0010] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule (I)
u kojoj
A
predstavlja CH2, CD2ili CH(CH3) grupu,
R<1>
predstavlja (C4-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil ili fenil grupu,
gde (C4-C6)-alkil može biti supstituisan do šest puta sa fluorom,
gde (C3-C7)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil i (C1-C4)-alkil grupe,
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, cijano, monofluorometil, difluorometil, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, difluorometoksi i trifluorometoksi grupe,
R<2>
predstavlja vodonik, (C1-C4)-alkil, ciklopropil, monofluorometil, difluorometil ili trifluorometil grupa,
R<3>
predstavlja grupu formula
gde
* predstavlja tačku vezivanja za karbonilnu grupu,
L<1A>predstavlja vezu ili (C1-C4)-alkandiil grupu,
gde (C1-C4)-alkandiil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, hidroksi i (C1-C4)-alkoksi grupe,
L<1B>predstavlja vezu ili (C1-C4)-alkandiil grupu,
L<1C>predstavlja vezu ili (C1-C4)-alkandiil grupu,
gde (C1-C4)-alkandiil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, hidroksi i (C1-C4)-alkoksi grupe,
R<7>predstavlja vodonik, (C1-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil, cijano, 5- do 10-člani heteroaril, naftil ili fenil grupu,
gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, difluorometil, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkoksikarbonil, (C1-C4)-alkilsulfonil, fenil, fenoksi i benziloksi grupe,
gde fenil, fenoksi i benziloksi zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 do 3 halogen ili (C1-C4)-alkoksi supstituente,
gde (C3-C7)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil i (C1-C4)-alkoksi grupe, gde fenil i 5- do 10-člani heteroaril mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, cijano, nitro, difluorometil, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, NH(CO)CH3, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-cikloalkil, (C1-C4)-alkenil, (C1-C4)-alkilsulfonil, (C1-C4)-alkoksikarbonil, i (C1-C4)-alkoksi grupe,
gde (C1-C4)-može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
i
u kome 2 susedna ugljenikova atoma iz fenil grupe mogu biti supstituisana sa difluorometilendioksi mostom,
R<8>predstavlja vodonik ili (C1-C4)-alkil grupu,
ili
R<7>i R<8>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 7-člani karbocikl ili formiraju 4- do 7-člani heterocikl,
gde 3- do 7-člani karbocikl i 4- do 7-člani heterocikl zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor i (C1-C4)-alkil grupe,
R<9>predstavlja vodonik, (C1-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil, 5- do 10-člani heteroaril ili fenil grupe,
gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkoksikarbonil, (C1-C4)-alkilsulfonil, 5- ili 6-člani heteroaril, fenil, fenoksi i benziloksi grupe,
gde fenil, fenoksi i benziloksi zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 do 3 halogen ili (C1-C4)-alkoksi supstituente,
gde 5- ili 6-člani heteroaril može biti spojen sa benzo ili supstituisan sa 5-ili 6-člani heteroaril grupom,
gde 5- ili 6-člani heteroaril može biti supstituisan sa (C1-C4)-alkil ili trifluorometil grupom,
gde (C3-C7)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil i (C1-C4)-alkoksi grupe, i
gde fenil i 5- do 10-člani heteroaril mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, cijano, difluorometil,
trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-cikloalkil, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkoksikarbonil i (C1-C4)-alkilsulfonil grupe,
gde (C1-C4)-može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
i
gde 2 susedna ugljenikova atoma iz fenil grupe mogu biti supstituisana sa difluorometilendioksi mostom,
R<10>predstavlja vodonik ili (C1-C4)-alkil grupu,
ili
R<9>i R<10>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 7-člani karbocikl ili formiraju 4- do 7-člani heterocikl,
gde 3- do 7-člani karbocikl i 4- do 7-člani heterocikl zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, benzil i (C1-C4)-alkil grupe,
uz uslov da radikali R<7>i R<9>oba istovremeno ne predstavljaju fenil,
ili
R<7>i R<9>
zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani i sa grupom L<1B>formiraju 3- do 7-člani karbocikl ili formiraju 4- do 7-člani heterocikl,
gde 3- do 7-člani karbocikl može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata (C1-C4)-alkil, fluor, hidroksi i (C1-C4)-alkoksi grupe, uz uslov da istovremeno ne više od jednog od radikalskih parova R<7>i R<8>, R<9>i R<10>i R<7>i R<9>formiraju karbo- ili heterocikl,
R<11>
predstavlja vodonik ili (C1-C4)-alkil grupu,
gde (C1-C4)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi i (C1-C4)-alkoksi grupe,
R<12>
predstavlja vodonik, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, fenil ili benzil grupu, gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i fenoksi grupe, i
gde fenil i benzil mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halogen i trifluorometil grupe,
ili
R<11>i R<12>
zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 4- do 7-člani aza-heterocikl, gde mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i 4- do 7-člani heterociklil,
i
L<2>
predstavlja vezu ili (C1-C4)-alkandiil grupu,
R<13>
predstavlja 5- do 9-člani, aza-heterociklil koji je povezan preko atoma na prstenu ugljenika,
gde 5- do 9-člani aza-heterociklil može biti supstituisan sa 1 do 5 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil i benzil grupe,
i
gde 5- do 9-člani aza-heterociklil može biti spojen na fenilni prsten čiji deo može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi i trifluorometil grupe, ili
predstavlja adamantil,
R<4>
predstavlja vodonik,
R<5>
predstavlja vodonik, halogen, cijano, monofluorometil, difluorometil, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, (C2-C4)-alkinil, difluorometoksi, trifluorometoksi, (C1-C4)-alkoksi, amino, 4- do 7-člani heterociklil ili 5- ili 6-člani heteroaril grupe, R<6>
predstavlja vodonik, cijano ili halogen grupe,
kao i na njihove N-okside, soli, solvate, soli N-oksida i solvate N-oksida i soli.
[0011] Jedinjenja iz ovog pronalaska su jedinjenja formule (I) i njihove soli, solvati i solvati soli, jedinjenja obuhvaćenih formulom (I) iz formula dole navedenih i njihovih soli, solvata i solvata njihovih soli i jedinjanja uključenih u formulu (I) i pomenutih u daljem tekstu kao primeri rešenja i njihove soli, solvati i solvati soli, gde jedinjenja obuhvaćena formulom (I) i pomenuta u daljem tekstu sama nisu već soli, solvati i solvati soli.
[0012] Poželjne soli u kontekstu predmetnog pronalaska su fiziološki prihvatljive soli jedinjenja iz ovog pronalaska. Takođe su uključene soli koje same nisu prikladne za farmaceutske aplikacije, ali se mogu koristiti, na primer, za izolaciju ili prečišćavanje jedinjenja iz pronalaska.
[0013] Fiziološki prihvatljive soli jedinjenja prema pronalasku obuhvataju kisele adicione soli mineralnih kiselina, karboksilnih kiselina i sulfonske kiseline, na primer soli hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, etansulfonske kiseline, toluensulfonske kiseline, benzensulfonske kiseline, naftalen disulfonske kiseline, mravlje kiseline, sirćetne kiseline, trifluorosirćetne kiseline, propionske kiseline, mlečne kiseline, vinske kiseline, jabučne kiseline, limunske kiseline, fumarne kiseline, maleinske kiseline, i benzoeve kiseline.
[0014] Fiziološki prihvatljive soli jedinjenja prema pronalasku takođe obuhvataju soli uobičajenih baza, kao što su na primer i poželjno, soli alkalnih metala (na primer natrijum i kalijumove soli), soli zemnoalkalnih metala (na primer kalcijum i magnezijumove soli) i amonijumove soli izvedene od amonijaka ili organskih amina koji imaju 1 do 16 atoma ugljenika, kako je prikazano i poželjno, etilamin, dietilamin, trietilamin, diizopropilamin, monoetanolamin, dietanolamin, trietanolamin, dicikloheksilamin, dimetilaminoetanol, prokain, dibenzilamin, N-metilmorfolin, arginin, lizin, etilendiamin i N-metilpiperidin.
[0015] Solvati za potrebe ovog pronalaska su oni oblici jedinjenja prema pronalasku koja u čvrstom ili tečnom stanju formiraju kompleks koordinacijom sa molekulima rastvarača. Hidrati su poseban oblik solvata u kome se koordinacija odvija sa vodom. Hidrati su poželjni kao solvati u kontekstu predmetnog pronalaska.
[0016] Jedinjenja prema pronalasku mogu postojati, u zavisnosti od njihove strukture, u različitim stereoizomernim oblicima, odnosno, u obliku konfiguracionih izomera ili opciono i kao konformacionih izomera (enantiomera i/ili diastereomera, uključujući i one u slučaju atropizomera). Predmetni pronalazak stoga obuhvata enantiomere i diastereomere, posebno i njihove smeše. Od takvih smeša enantiomera i/ili diastereomera se mogu izolovati stereoizomerini homogeni sastojci na poznat način; poželjno primenom hromatografskih metoda, posebno HPLC hromatografijom na ahiralnoj ili hiralnoj fazi.
[0017] Ukoliko jedinjenja ovog pronalaska mogu postojati u tautomernim oblicima, ovaj pronalazak obuhvata sve tautomerne oblike.
[0018] Ovaj pronalazak takođe uključuje sve prikladne izotopske varijacije jedinjenja iz pronalaska. Pod izotopskim varijacijama jedinjenja, prema pronalasku, podrazumeva se jedinjenje, u kome se najmanje jedan atom unutar jedinjenja prema pronalasku zamenjuje sa drugim atomom istog atomskog broja, ali sa različitom atomskom masom u odnosu na pretežno prirodne atomske mase. Primeri izotopa koji mogu biti ugrađeni u jedinjenja pronalaska su ona od vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora, hlora, broma, joda kao što su<2>H (deuterijum),<3>H (tritijum),<13>C,<14>C,<15>N,<17>O,<18>O,<32>P,<33>P,<33>S,<34>S,<35>S,<36>S,<18>F,<36>Cl,<82>Br,<123>I,<124>I,<129>I i<131>I. Određene izotopske varijacije jedinjenja iz pronalaska, posebno one u kojima su inkorporirani jedan ili više radioaktivnih izotopa, mogu biti korisne, na primer, za istraživanje mehanizma delovanja ili distribucije aktinog jedinjenja u telu; zbog uporedno lake proizvodnje i detekcije, posebno jedinjenja obeležena sa<3>H ili<14>C-izotopima su naročito pogodna za tu namenu. Pored toga, inkorporacija izotopa kao što je deuterijum, može dovesti do posebnih terapeutskih beneficija kao rezultat veće metaboličke stabilnosti jedinjenja, na primer, produžetak poluživota u organizmu ili smanjenje potrebne efektivne doze; takve modifikacije jedinjenja pronalaska mogu prema tome opciono takođe predstavljaju poželjna rešenja ovog pronalaska. Izotopske varijacije jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti pripremljene postupcima poznatim stručnjaku iz oblasti, na primer, metodama opisanim dalje i meatodama opisanim u radnim primerima, korišćenjem izotopskih modifikacija odgovarajućih reagenasa i/ili polaznih jedinjenja.
[0019] Pored toga, pronalazak takođe obuhvata prolekove jedinjenja pronalaska. Termin "prolekovi" se ovde odnosi na jedinjenja koja mogu biti ili biološki neaktivna ili aktivna, ali se konvertuju (na primer metabolički ili hidrolitički) u jedinjenja pronalaska tokom vremena njihovog boravka u telu.
[0020] U predmetnom pronalasku, supstituenti, osim ako je drugačije naznačeno, imaju sledeća značenja:
Alkil u kontekstu ovog pronalaska predstavlja linearne ili razgranate alkil radikale koji poseduju određeni broj atoma ugljenika kako je naznačeno u svakom slučaju. Sledeći mogu biti pomenuti kao primer i kao poželjni: metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izo-butil, 1-metilpropil, terc-butil, n-pentil, izo-pentil, 1-etilpropil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, n-heksil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 3,3-dimetilbutil, 1-etilbutil, 2-etilbutil.
cikloalkil ili karbocikl u kontekstu ovog pronalaska predstavlja monociklični zasićen alkil radikal koji ima određen broj atoma ugljenika kako je naznačeno u svakom slučaju. Sledeći mogu biti pomenuti kao primer i kao poželjni: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.
alkenil u kontekstu ovog pronalaska predstavlja grupu linearnih ili razgranatih alkenil radikala sa 2 do 6 atoma ugljenika i sa jednom ili sa dve dvostruke veze. Poželjni su linearni ili razgranati alkenil radikali sa 2 do 4 atoma ugljenika i sa jednom dvostrukom vezom. Sledeći mogu biti pomenuti kao primer i kao poželjni: vinil, alil, izopropenil i n-But-2-en-1-il.
[0021] alkinil u kontekstu ovog pronalaska predstavlja linearne ili razgranate alkinil radikale sa 2 do 6 atoma ugljenika i sa jednom trostrukom vezom. Sledeći mogu biti pomenuti kao primer i kao poželjni: etinil, n-Prop-1-in-1-il, n-Prop-2-in-1-il, n-But-2-in-1-il i n-But-3-in-1-il.
[0022] alkandiil u kontekstu ovog pronalaska predstavlja linearne ili razgranate dvovalentne radikale sa 1 do 4 atoma ugljenika. Sledeći mogu biti pomenuti kao primer i kao poželjni: metilen, 1,2-etilen, etan-1,1-diil, 1,3-propilen, propan-1,1-diil, propan-1,2-diil, propan-2,2-diil, 1,4-butilen, butan-1,2-diil, butan-1,3-diil i butan-2,3-diil.
[0023] alkoksi u kontekstu ovog pronalaska predstavlja linearne ili razgranate alkoksi radikale sa 1 do 4 atoma ugljenika. Sledeći mogu biti pomenuti kao primer i kao poželjni: metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, 1-metilpropoksi, n-butoksi, izo-butoksi i tercbutoksi.
[0024] alkoksikarbonil u kontekstu ovog pronalaska predstavlja linearne ili razgranate alkoksi radikale sa 1do 4 atoma ugljenika i karbonilnom grupom vezanom na atom kiseonika. Sledeći mogu biti pomenuti kao primer i kao poželjni: metoksikarbonil, etoksikarbonil, npropoksikarbonil, izopropoksikarbonil i terc-butoksikarbonil.
[0025] alkilsulfonil grupa u kontekstu ovog pronalaska predstavlja linearne ili razgranate radikale sa 1 do 4 atoma ugljenika koji su vezani preko sulfonilne grupe. Sledeći mogu biti pomenuti kao primer i kao poželjni: metilsulfonil, etilsulfonil, n-propilsulfonil, izopropilsulfonil, n-butilsulfonil i terc-butilsulfonil.
[0026] 4- do 7-člani heterocikl u kontekstu ovog pronalaska predstavlja monocikličan zasićen heterocikl sa 4 do 7 atoma u prstenu, koji sadrži jedan ili dva heteroatoma u prstenu iz grupe koja se sastoji od N, O, S, SO i/ili SO2i koji je vezan preko atoma ugljenika iz prstena ili opciono, atoma azota iz prstena. Sledeći mogu biti pomenuti kao primer: azetidinil, oksetanil, pirolidinil, pirazolidinil, tetrahidrofuranil, tiolanil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, morfolinil, tiomorfolinil, heksahidroazepinil i heksahidro-1,4-diazepinil. Poželjni su azetidinil, oksetanil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiranil i morfolinil.
[0027] 4- do 7-člani aza-heterocikl u kontekstu ovog pronalaska predstavlja monociklični zasićen heterocikl koji ima ukupno 4 do 7 atoma u prstenu koji sadrži jedan atom azota i koji može sadržati druge dodatne heteroatome u prstenu iz grupe koja se sastoji od N, O, S, SO ili SO2i vezani su preko atoma azota u prstenu. Sledeći mogu biti pomenuti kao primer: azetidinil, pirolidinil, pirazolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, 1,1-dioksotiomorfolinil, heksahidroazepinil i heksahidro-1,4-diazepinil.
[0028] 5- do 9-člani aza-heterociklil u kontekstu ovog pronalaska predstavlja monociklični ili biciklični, zasićeni ili delimično nezasićen heterocikl sa 5 do 9 atoma u prstenu, koji sadrži jedan atom azota i koji može sadržati jedan ili dva dodatna heteroatoma u prstenu iz grupe koja obuhvata N, O, S, SO i/ili SO2i koji je vezan preko atoma ugljenika iz prstena. Sledeći mogu biti pomenuti kao primer: pirolidinil, pirazolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, 1,1-dioksotiomorfolinil, heksahidroazepinil, heksahidro-1,4-diazepinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokinolinil, indolinil, 8-azabiciklo[3,2,2]oktanil, 9-azabiciklo[3,3,1]nonanil, 3-arabiciklo[4,1,0]heptanil i kvinklidinil.
[0029] heteroaril u kontekstu ovog pronalaska predstavlja mono- ili opciono bicikličan aromatični heterocikl (heteroaromat) koji ima ukupno 5 do 10 atoma u prstenu, koji ima do tri identična ili različita heteroatoma u prstenu iz grupe koja se sastoji od N, O i/ili S i koji je vezan preko ugljenika u prstenu ili opciono preko atoma azota u prstenu. Sledeći mogu biti pomenuti kao primer: furil, pirolil, tienil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, izotiazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, triazinil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzotriazolil, indolil, indazolil, kinolinil, izokinolinil, nafthiridinil, hinazolinil, hinoksalinil, ftalazinil, pirazolo[3,4-b]piridinil. Poželjno u kontekstu pronalaska, heteroaril predstavlja monociklični aromatični heterocikl (heteroaromat) koji ima ukupno 5 ili 6 atoma u prstenu, koji sadrži do tri identična ili različita heteroatoma u prstenu iz grupe koja sadrži N, O i/ili Si vezan je preko atoma ugljenika u prstenu ili, gde je prikladno, preko atoma azota u prstenu. Sledeći mogu biti pomenuti kao primer i kao poželjni: furil, pirolil, tienil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, izotiazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil i triazinil.
[0030] halogen u kontekstu ovog pronalaska obuhvata fluor, hlor, brom i jod. Poželjni su hlor ili fluor.
[0031] U formuli grupa koja može da predstavlja R<3>ili R<1>krajnja tačka linije označena sa * i #, ne predstavlja atom ugljenika ili CH2-grupu, ali je deo veze na određenom atomu koji je označen za svaki slučaj i za koji su R<3>i R<1>, respektivno, povezani.
[0032] Ako su radikali u jedinjenjima pronalaska supstituisani, radikali mogu, ukoliko nije drugačije navedeno, biti mono- ili polsupstituisani. U kontekstu predmetnog pronalaska svi radikali koji nastaju više puta imaju međusobno nezavisna značenje. Supstitucija sa jednim, dva ili tri jednaka ili različita supstituenta je poželjna.
[0033] U kontekstu ovog pronalaska, termin "tretman" ili "tretirati" uključuje inhibiciju, usporavanje, zaustavljanje, ublažavanje, olakšavanje, ograničavanje, smanjenje, suzbijanje, potiskivanje ili lečenje bolesti, poremećaja, povrede ili zdravstvenog stanja, napredovanja ili progresije takvih uslova i/ili simptoma takvih stanja. Termin "terapija" se shvata kao sinonim sa pojmom "tretman".
[0034] U kontekstu ovog pronalaska, termini "prevencija", "profilaksa" ili "sprečavanje" se koriste kao sinonimi i podrazumijevaju izbegavanje ili smanjenje rizika od dobijanja, trpljenja ili od nastanka bolesti, stanja, smetnji, povrede ili zdravstvenog poremećaja, razvoja ili napredovanja takvih stanja i/ili simptoma tih stanja.
[0035] Tretman ili prevencija bolesti, stanja, poremećaja, povreda ili zdravstvenog stanja može da bude delimičan ili kompletno urađen.
[0036] U kontekstu ovog pronalaska poželjna su jedinjenja sa formulom (I), u kojoj
A
predstavlja CH2, CD2ili CH(CH3) grupa,
R<1>
predstavlja (C4-C6)-alkil, (C4-C6)-cikloalkil ili fenil grupu,
gde (C4-C6)-alkil može biti supstituisan do šest puta sa fluorom,
gde (C4-C6)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil i metil grupe,
i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor, cijano, metoksi, difluorometil, trifluorometil i metil grupe, R<2>
predstavlja vodonik, trifluorometil, (C1-C4)-alkil ili ciklopropil grupe,
R<3>
predstavlja grupu formula
gde
* predstavlja tačku vezivanja za karbonilnu grupu,
L<1A>predstavlja vezu,
L<1B>predstavlja vezu, metilen ili 1,2-etandiil grupu,
L<1C>predstavlja vezu ili metilen grupu,
gde metilen može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata trifluorometil, (C1-C4)-alkil, ciklopropil i ciklobutil grupe,
R<7>predstavlja vodonik, trifluorometil, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, 5- ili 6-člani heteroaril ili fenil grupu,
gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, fenil, fenoksi i benziloksi grupe,
gde fenil, fenoksi i benziloksi zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od fluora i hlora,
gde (C3-C6)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil i etil grupe,
i
gde fenil i 5- ili 6-člani heteroaril mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor, cijano, metil i trifluorometil grupe,
R<8>predstavlja vodonik, metil ili etil grupe, ili
R<7>i R<8>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 6-člani karbocikl ili formiraju oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- ili piperidinilprsten,
gde 3- do 6-člani karbocikl i oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- i piperidinilprsten mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od fluor i metil grupe,
R<9>predstavlja vodonik, 1,1,2,2-tetrafluoretil, trifluorometil, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, 5- ili 6-člani heteroaril ili fenil grupu,
gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, fenil, fenoksi i benziloksi grupe,
gde fenil, fenoksi i benziloksi zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od fluora i hlora, gde (C3-C6)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil i etil grupe,
i
gde fenil i 5- ili 6-člani heteroaril mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor, cijano, metil i trifluorometil grupe,
R<10>predstavlja vodonik, metil ili etil grupe,
ili
R<9>i R<10>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 6-člani karbocikl ili formiraju oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- ili piperidinilprsten,
gde 3- do 6-člani karbocikl i oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- i piperidinilprsten mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od fluor i metil grupe, uz uslov da radikali R<7>i R<9>oba istovremeno ne predstavljaju fenil,
ili
R<7>i R<9>zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani i sa grupom L<1B>formiraju ciklopentil-, cikloheksil-, azetidinil-, oksetanil-, pirolidinil-, tetrahidrofuranil-, piperidinil- ili tetrahidropiranilprsten, uz uslov da istovremeno ne više od jednog od radikalskih parova R<7>i R<8>, R<9>i R<10>ili R<7>i R<9>formiraju jedan od gore pomenutih karbo- ili heterocikla,
R<11>predstavlja vodonik ili (C1-C3)-alkil grupu,
gde (C1-C3)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi, metoksi i etoksi grupe,
R<12>predstavlja vodonik, (C1-C4)-alkil, ciklopropil, ciklobutil, fenil ili benzil grupu, gde (C1-C4)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i fenoksi grupe, i
gde fenil i benzil mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor i trifluorometil grupe,
ili
R<11>i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju azetidinil-, pirolidinil-, piperidinil-, morfolinil-, piperazinil-, tiomorfolinil- ili 1,1-dioksotiomorfolinilprsten, gde azetidinil-, pirolidinil-, piperidinil-, morfolinil-, piperazinil-, tiomorfolinil- i 1,1-dioksotiomorfolinilprsten mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil, etil, ciklopropil, ciklobutil, azetidinil, pirolidinil i piperidinil grupe,
i
L<2>predstavlja vezu, metilen ili 1,1-etandiil grupu,
R<13>vezan preko atoma ugljenika predstavlja pirolidinil, piperidinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokinolinil, indolinil, 8-azabiciklo[3,2,2]oktanil, 9-arabiciklo[3,3,1]nonanil, 3-azabiciklo-[4,1,0]heptanil i kinuklidinil grupu, gde pirolidinil, piperidinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokinolinil, indolinil, 8-azabiciklo[3,2,2]oktanil, 9-azabiciklo[3,3,1]nonanil, 3-azabiciklo[4,1,0]heptanil i kinuklidinil mogu biti supstituisani sa 1 do 5 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil, etil, ciklopropil, ciklobutil i benzil grupe,
R<4>predstavlja vodonik,
R<5>predstavlja vodonik, fluor, hlor, brom, cijano, metil, etil ili ciklopropil grupe, R<6>predstavlja vodonik ili fluor grupu,
kao i na njihove N-okside, soli, solvate, soli N-oksida i solvate N-oksida i soli.
[0037] U kontekstu pronalaska, poželjna su jedinjenja formule (I), u kojoj
A
predstavlja CH2grupu,
R<1>
predstavlja (C4-C6)-alkil, (C4-C6)-cikloalkil ili fenil grupu,
gde (C4-C6)-alkil može biti supstituisan do šest puta sa fluorom,
gde (C4-C6)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil i metil grupe,
i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor, difluorometil, trifluorometil i metil grupe,
R<2>
predstavlja (C1-C3)-alkil, trifluorometil ili ciklopropil grupe,
R<3>
predstavlja grupu formula
gde
* predstavlja tačku vezivanja za karbonilnu grupu,
L<1A>predstavlja vezu,
L<1B>predstavlja vezu ili metilen grupu,
L<1C>predstavlja vezu ili metilen grupu,
gde metilen može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata trifluorometil, (C1-C4)-alkil, ciklopropil i ciklobutil grupe,
R<7>predstavlja vodonik, trifluorometil, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil ili fenil grupu, gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, fenil, fenoksi i benziloksi grupe,
gde fenil, fenoksi i benziloksi zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od fluora i hlora,
gde (C3-C6)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil i etil grupe,
i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor, cijano i trifluorometil grupe,
R<8>predstavlja vodonik, metil ili etil grupe,
ili
R<7>i R<8>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 6-člani karbocikl ili formiraju oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- ili piperidinilprsten,
gde 3- do 6-člani karbocikl i oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- i piperidinilprsten mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od fluor i metil grupe,
R<9>predstavlja vodonik, trifluorometil, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil ili fenil grupu, gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, fenil, fenoksi i benziloksi grupe,
gde fenil, fenoksi i benziloksi zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od fluora i hlora, gde (C3-C6)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil i etil grupe,
i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor, cijano i trifluorometil grupe,
R<10>predstavlja vodonik, metil ili etil grupe,
ili
R<9>i R<10>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 6-člani karbocikl ili formiraju oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- ili piperidinilprsten,
gde 3- do 6-člani karbocikl i oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- i piperidinilprsten mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od fluor i metil grupe, uz uslov da radikali R7 i R9 oba istovremeno ne predstavljaju fenil,
ili
R<7>i R<9>zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani i sa grupom L<1B>formiraju ciklopentil-, cikloheksil-, azetidinil-, oksetanil-, pirolidinil-, tetrahidrofuranil-, piperidinil- ili tetrahidropiranilprsten, uz uslov da istovremeno ne više od jednog od radikalskih parova R<7>i R<8>, R<9>i R<10>ili R<7>i R<9>formiraju jedan od gore pomenutih karbo- ili heterocikla,
R<11>predstavlja vodonik ili (C1-C3)-alkil grupu,
gde (C1-C3)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor i trifluorometil grupe,
R<12>predstavlja vodonik, (C1-C4)-alkil, ciklopropil ili ciklobutil grupu,
gde (C1-C4)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor i trifluorometil grupe,
ili
R<11>i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju azetidinil-, pirolidinil-, piperidinil- ili morfolinilprsten, gde azetidinil-, pirolidinil-, piperidinil- i morfolinilprsten mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil, etil, ciklopropil i ciklobutil grupe, i L<2>predstavlja vezu ili metilen grupu,
R<13>vezan preko atoma ugljenika predstavlja pirolidinil, piperidinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokinolinil, indolinil, 8-azabiciklo[3,2,2]oktanil, 9-azabiciklo[3,3,1]nonanil, 3-azabiciklo[4,1,0]heptanil i kinuklidinil grupu, ili
gde pirolidinil, piperidinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokinolinil, 8-azabiciklo[3,2,2]oktanil, 9-azabiciklo-[3,3,1]nonanil, 3-aza-biciklo[4,1,0]heptanil i kinuklidinil mogu biti supstituisani sa 1 do 5 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil, etil, ciklopropil, ciklobutil i benzil grupe, R<4>predstavlja vodonik,
R<5>predstavlja vodonik, fluor, hlor, metil, etil ili ciklopropil grupe,
R<6>predstavlja vodonik,
kao i na njihove N-okside, soli, solvate, soli N-oksida i solvate N-oksida i soli.
[0038] U kontekstu pronalaska, posebno su poželjna jedinjenja formule (I), u kojoj
A
predstavlja CH2grupu,
R<1>
predstavlja fenil grupu sa formulom
gde
# predstavlja tačku vezivanja za A,
i
R<14>, R<15>i R<16>nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik, fluor ili hlor radikale, uz uslov da najmanje dva radikala R<14>, R<1>5, R<16>su različiti od vodonika,
R<2>
predstavlja metil grupu,
R<3>
predstavlja grupu formula
gde
* predstavlja tačku vezivanja za karbonilnu grupu,
L<1A>predstavlja vezu,
L<1B>predstavlja vezu,
L<1C>predstavlja vezu,
R<7>predstavlja vodonik, trifluorometil, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil ili fenil grupu, gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i fenil grupe, i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od fluora i hlora,
R<8>predstavlja vodonik, metil ili etil grupe,
R<9>predstavlja vodonik, trifluorometil, (C1-C6)-alkil, ciklopropil ili fenil grupu, gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i fenil grupe, i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od fluora i hlora,
R<10>predstavlja vodonik, metil ili etil grupe,
ili
R<9>i R<10>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 6-člani karbocikl ili formiraju oksetanilprsten, uz uslov da radikali R<7>i R<9>oba istovremeno ne predstavljaju fenil,
ili
R<7>i R<9>zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani i sa grupom L<1B>formiraju ciklopentil- ili cikloheksilprsten, uz uslov da istovremeno ne više od jednog od radikalskih parova R<9>i R<10>ili R<7>i R<9>formiraju jedan od gore pomenutih karbo- ili heterocikla,
R<11>predstavlja vodonik,
R<12>predstavlja vodonik,
i
L<2>
predstavlja vezu,
R<13>
predstavlja piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il ili 1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-il grupu,
gde piperidin-2-il, piperidin-3-il i piperidin-4-il mogu biti supstituisani sa 1 do 5 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata trifluorometil i metil grupe, i
gde 1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-il može biti supstituisan sa fluorom i trifluormetil grupom,
R<4>
predstavlja vodonik,
R<5>
predstavlja vodonik, fluor, hlor ili metil grupu,
R<6>
predstavlja vodonik,
[0039] kao i na njihove N-okside, soli, solvate, soli N-oksida i solvate N-oksida i soli.
[0040] U kontekstu pronalaska, poželjna su jedinjenja formule (I), u kojoj
A
predstavlja CH2, CD2ili CH(CH3) grupu,
R<1>
predstavlja fenil grupu,
gde fenil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, cijano, monofluorometil, difluorometil, trifluorometil, (C1-C4)-alkil grupe,
i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 do 2 supstituenta izabrana iz grupe (C3-C6)-cikloalkil, (C1-C4)-alkoksi, difluorometoksi ili trifluorometoksi grupa,
R<2>
predstavlja vodonik, (C1-C4)-alkil, ciklopropil, monofluorometil, difluorometil ili trifluorometil grupu,
R<3>
predstavlja grupu formula
gde
* predstavlja tačku vezivanja za karbonilnu grupu,
L<1A>predstavlja vezu ili (C1-C4)-alkandiil grupu,
gde (C1-C4)-alkandiil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, hidroksi i (C1-C4)-alkoksi grupe,
L<1B>predstavlja vezu ili (C1-C4)-alkandiil grupu,
L<1C>predstavlja vezu ili (C1-C4)-alkandiil grupu,
gde (C1-C4-alkandiil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, hidroksi i (C1-C4)-alkoksi grupe,
R<7>predstavlja vodonik, (C1-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil, cijano, 5- ili 10-člani heteroaril, naftil ili fenil grupu,
gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, difluorometil, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-sulfanil, (C1-C4)-alkoksikarbonil, (C1-C4)-alkilsulfonil, fenil, fenoksi i benziloksi grupe,
gde fenil, fenoksi i benziloksi zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata halogen ili (C1-C4)-alkoksi grupe, gde (C3-C7)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil i (C1-C4)-alkoksi grupe, i
gde fenil i 5- do 10-člani heteroaril mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, cijano, nitro, difluorometil, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, -NH(CO)CH3, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-cikloalkil, (C1-C4)-alkenil, (C1-C4)-alkilsulfonil, (C1-C4)-alkoksikarbonil, i (C1-C4)-alkoksi grupe,
gde (C1-C4)-može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
i
gde 2 susedna ugljenikova atoma iz fenil grupe mogu biti supstituisana sa difluorometilendioksi mostom,
R<8>predstavlja vodonik ili (C1-C4)-alkil grupu,
ili
R<7>i R<8>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 7-člani karbocikl ili formiraju 4- do 7-člani heterocikl,
gde 3- do 7-člani karbocikl i 4- do 7-člani heterocikl zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor i (C1-C4)-alkil grupe,
R<9>predstavlja vodonik, (C1-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil, 5- do 10-člani heteroaril ili fenil grupu,
gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkoksikarbonil, (C1-C4)-alkilsulfonil, 5- ili 6-člani heteroaril, fenil, fenoksi i benziloksi grupe,
gde fenil, fenoksi i benziloksi zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata halogen ili (C1-C4)-alkoksi grupe, gde 5- ili 6-člani heteroaril može biti spojen sa benzo ili supstituisan sa 5-ili 6-člani heteroaril grupe,
gde 5- ili 6-člani heteroaril može biti supstituisan sa (C1-C4)-alkil ili trifluorometil grupom,
gde (C3-C7)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil i (C1-C4)-alkoksi grupe, i gde fenil i 5- ili 6-člani heteroaril može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, cijano, difluorometil, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-cikloalkil, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkoksikarbonil i (C1-C4)-alkilsulfonil grupe,
gde (C1-C4)-može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
i
gde 2 susedna ugljenikova atoma iz fenil grupe mogu biti supstituisana sa difluorometilendioksi mostom,
R<10>predstavlja vodonik ili (C1-C4)-alkil grupu,
ili
R<9>i R<10>
zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 7-člani karbocikl ili formiraju 4- do 7-člani heterocikl,
gde 3- do 7-člani karbocikl i 4- do 7-člani heterocikl zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, benzil i (C1-C4)-alkil grupe,
uz uslov da radikali R<7>i R<9>oba istovremeno ne predstavljaju fenil,
ili
R<7>i R<9>
zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani i sa grupom L<1B>formiraju 3- do 7-člani karbocikl ili formiraju 4- do 7-člani heterocikl,
gde 3- do 7-člani karbocikl može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata (C1-C4)-alkil, fluor, hidroksi i (C1-C4)-alkoksi grupe, uz uslov da istovremeno ne više od jednog od radikalskih parova R<7>i R<8>, R<9>i R<10>ili R<7>i R<9>formiraju karbo- ili heterocikl,
R<11>
predstavlja vodonik ili (C1-C4)-alkil grupu,
gde (C1-C4)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi i (C1-C4)-alkoksi grupe,
R<12>
predstavlja vodonik, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, fenil ili benzil grupu, gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i fenoksi grupe, i
gde fenil i benzil mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halogen i trifluorometil grupe,
ili
R<11>i R<12>
zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 4- do 7-člani aza-heterocikl, gde mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i 4- do 7-člani heterociklil,
i
L<2>
predstavlja vezu ili (C1-C4)-alkandiil grupu,
R<13>
predstavlja 5- do 9-člani, aza-heterociklil koji je povezan preko atoma na prstenu ugljenika,
gde 5- do 9-člani aza-heterociklil može biti supstituisan sa 1 do 5 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil i benzil grupe,
gde 5- do 9-člani aza-heterociklil može biti spojen na fenilni prsten koji zauzvrat može biti supstituisan sa 1 do 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halogen, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi i trifluorometil grupe,
ili
predstavlja adamantil,
R<4>
predstavlja vodonik,
R<5>
predstavlja vodonik, halogen, cijano, monofluorometil, difluorometil, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, (C2-C4)-alkinil, difluorometoksi, trifluorometoksi, (C1-C4)-alkoksi, amino, 4- do 7-člani heterociklil ili 5- ili 6-članu heteroaril grupu, R<6>
predstavlja vodonik, cijano ili halogen grupu,
kao i na njihove N-okside, soli, solvate, soli N-oksida i solvate N-oksida i soli.
[0041] U kontekstu pronalaska, poželjna su jedinjenja formule (I), u kojoj
A
predstavlja CH2ili CH(CH3) grupu,
R<1>
fenil grupu,
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor, cijano, monofluorometil, difluorometil, trifluorometil, (C1-C4)-alkil grupe,
i
gde je fenil supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od (C3-C6)-cikloalkil, (C1-C2)-alkoksi ili trifluorometoksi grupe,
R<2>
predstavlja vodonik, trifluorometil, (C1-C3)-alkil i ciklopropil grupu,
R<3>
predstavlja grupu formula
gde
* predstavlja tačku vezivanja za karbonilnu grupu,
L<1A>predstavlja vezu,
L<1B>predstavlja vezu, metilen ili 1,2-etandiil grupu,
L<1C>predstavlja vezu ili metilen grupu,
gde metilen može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, ciklopropil i ciklobutil grupe, R<7>predstavlja vodonik, trifluorometil, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, 5- ili 6-člani heteroaril ili fenil grupu,
gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, fenil, fenoksi i benziloksi grupe,
gde fenil, fenoksi i benziloksi zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od fluora i hlora, gde (C3-C6)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil i etil grupe,
i
gde fenil i 5- ili 6-člani heteroaril mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor, cijano, nitro, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, -NH(CO)CH3, metil, etenil, (C1-C4)-alkoksi, i trifluorometil grupe,
gde (C1-C4)-može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
R<8>predstavlja vodonik, metil ili etil grupe,
ili
R<7>i R<8>
zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 6-člani karbocikl ili formiraju oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- ili piperidinilprsten,
gde 3- do 6-člani karbocikl i oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- i piperidinilprsten mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od fluor i metil grupe,
R<9>
predstavlja vodonik, cijano, 1,1,2,2-tetrafluoretil, trifluorometil, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, 5- ili 6-člani heteroaril ili fenil grupu,
gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata cijano, fluor, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, 5-člani heteroaril, fenil, fenoksi i benziloksi grupe, gde fenil, fenoksi i benziloksi zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od fluora i hlora, gde 5-člani heteroaril može biti spojen sa benzo ili supstituisan sa 5-članom heteroaril grupom,
gde 5- ili 6-člani heteroaril može biti supstituisan sa (C1-C4)-alkil ili trifluorometil grupom,
gde (C3-C6)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil i etil grupe, i
gde fenil i 5- ili 6-člani heteroaril mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor, cijano, metil, trifluorometoksi, difluorometoksi, (C1-C4)-alkoksi i trifluorometil grupe, gde (C1-C4)-alkoksi je supstituisan sa hidroksi grupom,
R<10>
predstavlja vodonik, metil ili etil grupe,
ili
R<9>i R<10>
zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 6-člani karbocikl ili formiraju oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- ili piperidinilprsten,
gde 3- do 6-člani karbocikl i oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- i piperidinilprsten mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od fluor, benzil i metil grupe,
uz uslov da radikali R<7>i R<9>oba istovremeno ne predstavljaju fenil,
ili
R<7>i R<9>
zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani i sa grupom L<1B>formiraju ciklopentil-, cikloheksil-, azetidinil-, oksetanil-, pirolidinil-, tetrahidrofuranil-, piperidinil- ili tetrahidropiranilprsten,
uz uslov da istovremeno ne više od jednog od radikalskih parova R<7>i R<8>, R<9>i R<10>ili R<7>i R<9>formiraju jedan od gore pomenutih karbo- ili heterocikla,
predstavlja vodonik ili (C1-C3)-alkil grupu,
gde (C1-C3)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi, metoksi i etoksi grupe,
R<12>
predstavlja vodonik, (C1-C4)-alkil, ciklopropil, ciklobutil, fenil ili benzil grupu, gde (C1-C4)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i fenoksi grupe, i
gde fenil i benzil mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor i trifluorometil grupe,
ili
R<11>i R<12>
zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju azetidinil-, pirolidinil-, piperidinil-, morfolinil-, piperazinil-, tiomorfolinil- ili 1,1-dioksotiomorfolinilprsten, gde azetidinil-, pirolidinil-, piperidinil-, morfolinil-, piperazinil-, tiomorfolinil- i 1,1-dioksotiomorfolinilprsten mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil, etil, ciklopropil, ciklobutil, azetidinil, pirolidinil i piperidinil grupe,
i
L<2>
predstavlja vezu, metilen ili 1,1-etandiil grupu,
R<13>
vezan preko atoma ugljenika predstavlja pirolidinil, piperidinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokinolinil, indolinil, 8-arabiciklo[3,2,2]oktanil, 9-arabiciklo[3,3,1]nonanil, 3-azabiciklo-[4,1,0]heptanil i kinuklidinil grupu, gde pirolidinil, piperidinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokinolinil, indolinil, 8-azabiciklo[3,2,2]oktanil, 9-azabiciklo[3,3,1]nonanil, 3-azabiciklo[4,1,0]heptanil i kinuklidinil mogu biti supstituisani sa 1 do 5 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil, etil, ciklopropil, ciklobutil i benzil grupe,
R<4>
predstavlja vodonik,
R<5>
predstavlja vodonik, fluor, hlor, brom, cijano, metil, etil, monofluorometil, etinil ili ciklopropil grupe,
R<6>
predstavlja vodonik ili fluor grupu,
kao i na njihove N-okside, soli, solvate, soli N-oksida i solvate N-oksida i soli.
[0042] U kontekstu pronalaska, poželjna su jedinjenja formule (I), u kojoj
A
predstavlja CH2grupu,
R<1>
fenil grupu,
gde je fenil supstituisan sa 1 do 2 fluora,
i
gde je fenil supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od ciklopropil, ili metoksi supstituenta,
R<2>
predstavlja trifluorometil, metil, etil i ciklopropil grupu,
R<3>
predstavlja grupu formula
gde
* predstavlja tačku vezivanja za karbonilnu grupu,
L<1A>predstavlja vezu,
L<1B>predstavlja vezu ili metilen grupu,
L<1C>predstavlja vezu ili metilen grupu,
gde metilen može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata trifluorometil, (C1-C4)-alkil, ciklopropil i ciklobutil grupe,
R<7>predstavlja vodonik, trifluorometil, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil ili fenil grupu, gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, fenil, fenoksi i benziloksi grupe,
gde fenil, fenoksi i benziloksi zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od fluora i hlora, gde (C3-C6)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil i etil grupe, i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor, cijano, nitro, difluormetoksi, trifluorometoksi, NH(CO)CH3, etenil, etoksi i trifluorometil grupe,
gde etoksi može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
R<8>predstavlja vodonik, metil ili etil grupe,
ili
R<7>i R<8>
zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 6-člani karbocikl ili formiraju oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- ili piperidinilprsten,
gde 3- do 6-člani karbocikl i oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- i piperidinilprsten mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od fluor i metil grupe,
R<9>
predstavlja vodonik, cijano, trifluorometil, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil ili fenil grupu,
gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata cijano, fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, fenil, fenoksi i benziloksi grupe,
gde fenil, fenoksi i benziloksi zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od fluora i hlora, gde (C3-C6)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil i etil grupe,
i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor, cijano, trifluorometoksi, difluorometoksi, etoksi i trifluorometil grupe,
gde etoksi može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
predstavlja vodonik, metil ili etil grupe,
ili
R<9>i R<10>
zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 6-člani karbocikl ili formiraju oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- ili piperidinilprsten,
gde 3- do 6-člani karbocikl i oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- i piperidinilprsten mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od fluor, benzil i metil grupe,
uz uslov da radikali R<7>i R<9>oba istovremeno ne predstavljaju fenil,
ili
R<7>i R<9>
zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani i sa grupom L<1B>formiraju ciklopentil-, cikloheksil-. azetidinil-, oksetanil-, pirolidinil-, tetrahidrofuranil-, piperidinil- ili tetrahidropiranilprsten,
uz uslov da istovremeno ne više od jednog od radikalskih parova R<7>i R<8>, R<9>i R<10>ili R<7>i R<9>formiraju jedan od gore pomenutih karbo- ili heterocikla,
R<11>
predstavlja vodonik ili (C1-C3)-alkil grupu,
gde (C1-C3)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor i trifluorometil grupe,
R<12>
predstavlja vodonik, (C1-C4)-alkil, ciklopropil ili ciklobutil grupu,
gde (C1-C4)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor i trifluorometil grupe,
ili
R<11>i R<12>
zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju azetidinil-, pirolidinil-, piperidinil- ili morfolinilprsten,
gde azetidinil-, pirolidinil-, piperidinil- i morfolinilprsten mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil, etil, ciklopropil i ciklobutil grupe,
i
predstavlja vezu ili metilen grupu,
R<13>
vezan preko atoma ugljenika predstavlja pirolidinil, piperidinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokinolinil, indolinil, 8-azabiciklo[3,2,2]oktanil, 9-azabiciklo[3,3,1]nonanil, 3-azabiciklo[4,1,0]heptanil i kinuklidinil grupu, gde pirolidinil, piperidinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokinolinil, 8-azabiciklo[3,2,2]oktanil, 9-azabiciklo-[3,3,1]nonanil, 3-aza-biciklo[4,1,0]heptanil i kinuklidinil mogu biti supstituisani sa 1 do 5 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil, etil, ciklopropil, ciklobutil i benzil grupe, R<4>
predstavlja vodonik,
R<5>
predstavlja vodonik, fluor, hlor, metil, etil, monofluorometil, etinil ili ciklopropil, grupu,
R<6>
predstavlja vodonik,
kao i na njihove N-okside, soli, solvate, soli N-oksida i solvate N-oksida i soli.
[0043] U kontekstu pronalaska, poželjna su jedinjenja formule (I), u kojoj
A
predstavlja CH2grupu,
R<1>
fenil grupu,
gde je fenil supstituisan sa 1 do 2 fluora,
i
gde je fenil supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od ciklopropil, ili metoksi supstituenta,
R<2>
predstavlja metil grupu,
R<3>
predstavlja grupu formula
gde
* predstavlja tačku vezivanja za karbonilnu grupu,
L<1A>predstavlja vezu,
L<1B>predstavlja vezu,
L<1C>predstavlja vezu,
R<7>predstavlja vodonik, trifluorometil, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil ili fenil grupu, gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i fenil grupe, i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od fluor, difluormetoksi, trifluorometoksi, etenil, etoksi i hlor grupe, gde etoksi može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
R<8>predstavlja vodonik, metil ili etil grupe,
R<9>predstavlja vodonik, cijano, trifluorometil, (C1-C6)-alkil, ciklopropil ili fenil grupu, gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata cijano, fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i fenil grupe,
i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od fluor, trifluorometoksi, difluorometoksi, etoksi i hlor grupe,
gde etoksi može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
R<10>predstavlja vodonik, metil ili etil grupe,
ili
R<9>i R<10>
zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 6-člani karbocikl ili formiraju oksetanilprsten,
uz uslov da radikali R<7>i R<9>nisu oba istovremeno fenil,
ili
R<7>i R<9>
zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani i sa grupom L<1B>formiraju ciklopentil- ili cikloheksilprsten,
uz uslov da istovremeno ne više od jednog od radikalskih parova R<9>i R<10>ili R<7>i R<9>formiraju jedan od gore pomenutih karbo- ili heterocikla,
R<11>
predstavlja vodonik,
R<12>
predstavlja vodonik,
i
L<2>
predstavlja vezu,
R<13>
predstavlja piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il ili 1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-il grupu,
gde piperidin-2-il, piperidin-3-il i piperidin-4-il mogu biti supstituisani sa 1 do 5 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata trifluorometil i metil grupe, i
gde 1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-il može biti supstituisan sa fluorom i trifluormetil grupom,
R<4>
predstavlja vodonik,
R<5>
predstavlja vodonik, fluor, hlor, monofluorometil, etinil ili metil grupu,
R<6>
predstavlja vodonik,
kao i na njihove N-okside, soli, solvate, soli N-oksida i solvate N-oksida i soli.
[0044] U kontekstu pronalaska, poželjna su jedinjenja formule (I), u kojoj
A
predstavlja CH2, CD2ili CH(CH3) grupu,
R<1>
predstavlja (C4-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil ili fenil grupu,
gde (C4-C6)-alkil može biti supstituisan do šest puta sa fluorom,
gde (C3-C7)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil i (C1-C4)-alkil grupe,
i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, cijano, monofluorometil, difluorometil, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, (C3-C6)-cikloalkil, difluorometoksi i trifluorometoksi grupe, R<2>
predstavlja vodonik, (C1-C4)-alkil, ciklopropil, monofluorometil, difluorometil ili trifluorometil grupu,
R<3>
predstavlja grupu formula
gde
* predstavlja tačku vezivanja za karbonilnu grupu,
L<1A>predstavlja vezu ili (C1-C4)-alkandiil grupu,
gde (C1-C4)-alkandiil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, hidroksi i (C1-C4)-alkoksi grupe,
L<1B>predstavlja vezu ili (C1-C4)-alkandiil grupu,
L<1C>predstavlja vezu ili (C1-C4)-alkandiil grupu,
gde (C1-C4)-alkandiil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, hidroksi i (C1-C4)-alkoksi grupe,
R<7>predstavlja vodonik, (C1-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil, cijano, 5- do 10-člani heteroaril, naftil ili fenil grupu,
gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkoksikarbonil, (C1-C4)-alkilsulfonil, fenil, fenoksi i benziloksi grupe,
gde fenil, fenoksi i benziloksi zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata halogen ili (C1-C4)-alkoksi, grupe,
gde (C3-C7)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil i (C1-C4)-alkoksi grupe, i
gde fenil i 5- do 10-člani heteroaril mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, cijano, nitro, difluorometil, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, NH(CO)CH3, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-cikloalkil, (C1-C4)-alkenil, (C1-C4)-alkilsulfonil, (C1-C4)-alkoksikarbonil, i (C1-C4)-alkoksi grupe,
gde (C1-C4)-može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
i
gde 2 susedna ugljenikova atoma iz fenil grupe mogu biti supstituisana sa difluorometilendioksi mostom,
R<8>predstavlja vodonik ili (C1-C4)-alkil grupu,
ili
R<7>i R<8>
zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 7-člani karbocikl ili formiraju 4- do 7-člani heterocikl,
gde 3- do 7-člani karbocikl i 4- do 7-člani heterocikl zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor i (C1-C4)-alkil grupe,
R<9>
predstavlja vodonik, cijano, (C1-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil, 5- do 10-člani heteroaril ili fenil grupu,
gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, difluorometil, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, hidroksi, cijano, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkoksikarbonil, (C1-C4)-alkilsulfonil, 5- ili 6-člani heteroaril, fenil, fenoksi i benziloksi grupe,
gde fenil, fenoksi i benziloksi zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata halogen ili (C1-C4)-alkoksi grupe, gde 5- ili 6-člani heteroaril može biti spojen sa benzo ili supstituisan sa 5-ili 6-člani heteroaril grupe,
gde 5- ili 6-člani heteroaril može biti supstituisan sa (C1-C4)-alkil ili trifluorometil grupom,
gde (C3-C7)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil i (C1-C4)-alkoksi grupe, i
gde fenil i 5- do 10-člani heteroaril mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, cijano, difluorometil, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-cikloalkil, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkoksikarbonil i (C1-C4)-alkilsulfonil grupe,
gde (C1-C4)-može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
i
gde 2 susedna ugljenikova atoma iz fenil grupe mogu biti supstituisana sa difluorometilendioksi mostom,
R<10>
predstavlja vodonik ili (C1-C4)-alkil grupu,
ili
R<9>i R<10>
zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 7-člani karbocikl ili formiraju 4- do 7-člani heterocikl,
gde 3- do 7-člani karbocikl i 4- do 7-člani heterocikl zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, benzil i (C1-C4)-alkil grupe,
uz uslov da radikali R<7>i R<9>oba istovremeno ne predstavljaju fenil,
ili
R<7>i R<9>
zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani i sa grupom L<1B>formiraju 3- do 7-člani karbocikl ili formiraju 4- do 7-člani heterocikl,
gde 3- do 7-člani karbocikl može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata (C1-C4)-alkil, fluor, hidroksi i (C1-C4)-alkoksi grupe, uz uslov da istovremeno ne više od jednog od radikalskih parova R<7>i R<8>, R<9>i R<10>ili R<7>i R<9>formiraju karbo- ili heterocikl,
R<11>
predstavlja vodonik ili (C1-C4)-alkil grupu,
gde (C1-C4)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi i (C1-C4)-alkoksi grupe,
R<12>
predstavlja vodonik, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, fenil ili benzil grupu, gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i fenoksi grupe, i
gde fenil i benzil mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halogen i trifluorometil grupe,
ili
R<11>i R<12>
zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 4- do 7-člani aza-heterocikl, gde mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i 4- do 7-člani heterociklil,
i
L<2>
predstavlja vezu ili (C1-C4)-alkandiil grupu,
R<13>
predstavlja 5- do 9-člani, aza-heterociklil koji je povezan preko atoma na prstenu ugljenika,
gde 5- do 9-člani aza-heterociklil može biti supstituisan sa 1 do 5 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil i benzil grupe,
i
gde 5- do 9-člani aza-heterociklil može biti spojen na fenilni prsten čiji deo može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi i trifluorometil grupe,
ili
predstavlja adamantil,
R<4>
predstavlja vodonik,
R<5>
predstavlja monofluorometil, difluorometil, trifluorometil, (C2-C4)-alkenil, (C2-C4)-alkinil, (C3-C6)-cikloalkil, difluorometoksi, trifluorometoksi, (C1-C4)-alkoksi, amino, 4- do 7-člani heterociklil ili 5- ili 6-članu heteroaril grupu,
R<6>
predstavlja vodonik, cijano ili halogen grupu,
kao i na njihove N-okside, soli, solvate, soli N-oksida i solvate N-oksida i soli.
[0045] U kontekstu pronalaska, poželjna su jedinjenja formule (I), u kojoj
A
predstavlja CH2, CD2ili CH(CH3) grupu,
R<1>
predstavlja (C4-C6)-alkil, (C4-C6)-cikloalkil ili fenil grupu,
gde (C4-C6)-alkil može biti supstituisan do šest puta sa fluorom,
gde (C4-C6)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil i metil grupe,
i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor, cijano, metoksi, etoksi, difluorometil, trifluorometil, (C3-C6)-cikloalkil i metil grupe,
R<2>
predstavlja vodonik, trifluorometil, (C1-C3)-alkil i ciklopropil grupu,
R<3>
predstavlja grupu formula
gde
* predstavlja tačku spajanja sa karbonilnom grupom,
L<1A>predstavlja vezu,
L<1B>predstavlja vezu, metilen ili 1,2-etandiil grupu,
L<1C>predstavlja vezu ili metilen grupu,
gde metilen može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, ciklopropil i ciklobutil grupe, R<7>predstavlja vodonik, trifluorometil, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, 5- ili 6-člani heteroaril ili fenil grupu,
gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, fenil, fenoksi i benziloksi grupe,
gde fenil, fenoksi i benziloksi zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od fluora i hlora,
gde (C3-C6)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil i etil grupe,
i
gde fenil i 5- ili 6-člani heteroaril mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor, cijano, nitro, metil, etenil, difluormetoksi, trifluorometoksi, -NH(CO)CH3, (C1-C4)-alkoksi i trifluorometil grupe, gde (C1-C4)-može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
R<8>predstavlja vodonik, metil ili etil grupe,
ili
R<7>i R<8>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 6-člani karbocikl ili formiraju oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- ili piperidinilprsten,
gde 3- do 6-člani karbocikl i oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- i piperidinilprsten mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od fluor i metil grupe,
R<9>predstavlja vodonik, cijano, 1,1,2,2-tetrafluoretil, trifluorometil, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, 5- ili 6-člani heteroaril ili fenil grupu,
gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata cijano, fluor, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, 5-člani heteroaril, fenil, fenoksi i benziloksi grupe, gde fenil, fenoksi i benziloksi zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od fluora i hlora,
gde 5-člani heteroaril može biti spojen sa benzo ili supstituisan sa 5-članom heteroaril grupom,
gde (C3-C6)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil i etil grupe,
i
gde fenil i 5- ili 6-člani heteroaril mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor, cijano, metil, difluorometoksi, trifluorometoksi, (C1-C4)-alkoksi i trifluorometil grupe,
gde (C1-C4)-može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
R<10>predstavlja vodonik, metil ili etil grupe,
ili
R<9>i R<10>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 6-člani karbocikl ili formiraju oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- ili piperidinilprsten,
gde 3- do 6-člani karbocikl i oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- i piperidinilprsten mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od fluor, benzil i metil grupe, uz uslov da radikali R<7>i R<9>oba istovremeno ne predstavljaju fenil,
ili
R<7>i R<9>zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani i sa grupom L<1B>formiraju ciklopentil-, cikloheksil-, azetidinil-, oksetanil-, pirolidinil-, tetrahidrofuranil-, piperidinil- ili tetrahidropiranilprsten, uz uslov da istovremeno ne više od jednog od radikalskih parova R<7>i R<8>, R<9>i R<10>ili R<7>i R<9>formiraju jedan od gore pomenutih karbo- ili heterocikla,
R<11>predstavlja vodonik ili (C1-C3)-alkil grupu, gde (C1-C3)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi, metoksi i etoksi grupe,
R<12>predstavlja vodonik, (C1-C4)-alkil, ciklopropil, ciklobutil, fenil ili benzil grupu, gde (C1-C4)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i fenoksi grupe, i
gde fenil i benzil mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor i trifluorometil grupe, ili
R<11>i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju azetidinil-, pirolidinil-, piperidinil-, morfolinil-, piperazinil-, tiomorfolinil- ili 1,1-dioksotiomorfolinilprsten, gde azetidinil-, pirolidinil-, piperidinil-, morfolinil-, piperazinil-, tiomorfolinil- i 1,1-dioksotiomorfolinilprsten mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil, etil, ciklopropil, ciklobutil, azetidinil, pirolidinil i piperidinil grupe,
i
L<2>predstavlja vezu, metilen ili 1,1-etandiil grupu,
R<13>vezan preko atoma ugljenika predstavlja pirolidinil, piperidinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokinolinil, indolinil, 8-azabiciklo[3,2,2]oktanil, 9-azabiciklo[3,3,1]nonanil, 3-azabiciklo-[4,1,0]heptanil i kinuklidinil grupu, gde pirolidinil, piperidinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokinolinil, indolinil, 8-azabiciklo[3,2,2]oktanil, 9-azabiciklo[3,3,1]nonanil, 3-azabiciklo[4,1,0]heptanil i kinuklidinil mogu biti supstituisani sa 1 do 5 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil, etil, ciklopropil, ciklobutil i benzil grupe,
R<4>
predstavlja vodonik,
R<5>
predstavlja monofluorometil, difluorometil, trifluorometil, (C2-C4)-alkenil, (C2-C4)-alkinil, (C3-C6)-cikloalkil, difluorometoksi, trifluorometoksi, (C1-C4)-alkoksi, 5- do 6-člani heterociklil ili 5- ili 6-članu heteroaril grupu,
R<6>
predstavlja vodonik ili fluor grupu,
kao i na njihove N-okside, soli, solvate, soli N-oksida i solvate N-oksida i soli.
[0046] U kontekstu pronalaska, poželjna su jedinjenja formule (I), u kojoj
A
predstavlja CH2grupu,
R<1>
predstavlja (C4-C6)-alkil, (C4-C6)-cikloalkil ili fenil grupu,
gde (C4-C6)-alkil može biti supstituisan do šest puta sa fluorom,
gde (C4-C6)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil i metil grupe,
i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor, ciklopropil, metoksi i metil grupe,
R<2>predstavlja trifluorometil, metil, etil i ciklopropil grupu,
R<3>predstavlja grupu formula
gde
* predstavlja tačku vezivanja za karbonilnu grupu,
L<1A>predstavlja vezu,
L<1B>predstavlja vezu ili metilen grupu,
L<1C>predstavlja vezu ili metilen grupu,
gde metilen može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata trifluorometil, (C1-C4)-alkil, ciklopropil i ciklobutil grupe,
R<7>predstavlja vodonik, trifluorometil, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil ili fenil grupu, gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, fenil, fenoksi i benziloksi grupe,
gde fenil, fenoksi i benziloksi zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od fluora i hlora,
gde (C3-C6)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil i etil grupe,
i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor, cijano, nitro, etenil, difluormetoksi, trifluorometoksi, -NH(CO)CH3, etoksi i trifluorometil grupe,
gde etoksi može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
R<8>predstavlja vodonik, metil ili etil grupe,
ili
R<7>i R<8>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 6-člani karbocikl ili formiraju oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- ili piperidinilprsten,
gde 3- do 6-člani karbocikl i oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- i piperidinilprsten mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od fluor i metil grupe,
R<9>predstavlja vodonik, cijano, trifluorometil, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil ili fenil grupu,
gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata cijano, fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, fenil, fenoksi i benziloksi grupe,
gde fenil, fenoksi i benziloksi zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od fluora i hlora, gde (C3-C6)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil i etil grupe,
i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor, cijano, difluorometoksi, trifluorometoksi, etoksi i trifluorometil grupe,
gde etoksi može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
R<10>predstavlja vodonik, metil ili etil grupe,
ili
R<9>i R<10>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 6-člani karbocikl ili formiraju oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- ili piperidinilprsten,
gde 3- do 6-člani karbocikl i oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- i piperidinilprsten mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od fluor, benzil i metil grupe, uz uslov da radikali R<7>i R<9>oba istovremeno ne predstavljaju fenil,
ili
R<7>i R<9>zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani i sa grupom L<1B>formiraju ciklopentil-, cikloheksil-. azetidinil-, oksetanil-, pirolidinil-, tetrahidrofuranil-, piperidinil- ili tetrahidropiranilprsten,
uz uslov da istovremeno ne više od jednog od radikalskih parova R<7>i R<8>, R<9>i R<10>ili R<7>i R<9>formiraju jedan od gore pomenutih karbo- ili heterocikla,
R<11>
predstavlja vodonik ili (C1-C3)-alkil grupu,
gde (C1-C3)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor i trifluorometil grupe,
R<12>
predstavlja vodonik, (C1-C4)-alkil, ciklopropil ili ciklobutil grupu,
gde (C1-C4)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor i trifluorometil grupe,
ili
R<11>i R<12>
zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju azetidinil-, pirolidinil,-, piperidinil- ili morfolinilprsten, gde azetidinil-, pirolidinil-, piperidinil- i morfolinilprsten mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil, etil, ciklopropil i ciklobutil grupe, i
L<2>
predstavlja vezu ili metilen grupu,
R<13>vezan preko atoma ugljenika predstavlja pirolidinil, piperidinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokinolinil, indolinil, 8-azabiciklo[3,2,2]oktanil, 9-arabiciklo[3,3,1]nonanil, 3-azabiciklo[4,1,0]heptanil i kinuklidinil grupu, gde pirolidinil, piperidinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokinolinil, 8-Azsbiciklo[3,2,2]oktanil, 9-azabiciklo-[3,3,1]nonanil, 3-aza-biciklo[4,1,0]heptanil i kinuklidinil mogu biti supstituisani sa 1 do 5 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil, etil, ciklopropil, ciklobutil i benzil grupe, R<4>predstavlja vodonik,
R<5>predstavlja monofluorometil, difluorometil, trifluorometil, ciklopropil, etinil, metoksi, morfolino grupu,
R<6>predstavlja vodonik,
kao i na njihove N-okside, soli, solvate, soli N-oksida i solvate N-oksida i soli.
[0047] U kontekstu pronalaska, poželjna su jedinjenja formule (I), u kojoj
A
predstavlja CH2grupu,
R<1>
predstavlja fenil grupu sa formulom
gde
# predstavlja tačku vezivanja za A,
i
R<14>, R<15>i R<16>
nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik, fluor, metoksi, ciklopropil ili hlor, uz uslov da se najmanje dva od radikala R<14>, R<15>, R<16>razlikuju od vodonika, R<2>
predstavlja metil grupu,
R<3>
predstavlja grupu formula
gde
* predstavlja tačku vezivanja za karbonilnu grupu,
L<1A>predstavlja vezu,
L<1B>predstavlja vezu,
L<1C>predstavlja vezu,
R<7>predstavlja vodonik, trifluorometil, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil ili fenil grupu, gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i fenil grupe, i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od fluor, etenil, difluormetoksi, trifluorometoksi, etoksi i hlor supstituenta, gde etoksi može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
R<8>predstavlja vodonik, metil ili etil grupe,
R<9>predstavlja vodonik, cijano, trifluorometil, (C1-C6)-alkil, ciklopropil ili fenil grupu, gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata cijano, fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i fenil grupe,
i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od fluor, difluorometoksi, trifluorometoksi, etoksi i hlor,
gde etoksi može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
R<10>predstavlja vodonik, metil ili etil grupe,
ili
R<9>i R<10>
zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 6-člani karbocikl ili formiraju oksetanilprsten,
uz uslov da radikali R<7>i R<9>nisu oba istovremeno fenil,
ili
R<7>i R<9>
zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani i sa grupom L<1B>formiraju
ciklopentil- ili cikloheksilprsten,
uz uslov da istovremeno ne više od jednog od radikalskih parova R<9>i R<10>ili R<7>i R<9>formiraju jedan od gore pomenutih karbo- ili heterocikla,
R<11>
predstavlja vodonik,
R<12>
predstavlja vodonik,
i
L<2>
predstavlja vezu,
R<13>
predstavlja piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il ili 1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-il grupu,
gde piperidin-2-il, piperidin-3-il i piperidin-4-il mogu biti supstituisani sa 1 do 5 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata trifluorometil i metil grupe,
i
gde 1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-il može biti supstituisan sa fluorom i
trifluormetil grupom,
R<4>
predstavlja vodonik,
R<5>
predstavlja monofluorometil, difluorometil, trifluorometil, ciklopropil, etinil, metoksi, morfolino grupu,
R<6>
predstavlja vodonik,
kao i na njihove N-okside, soli, solvate, soli N-oksida i solvate N-oksida i soli.
[0048] U kontekstu pronalaska, poželjna su jedinjenja formule (I), u kojoj
A
predstavlja CH2, CD2ili CH(CH3) grupu,
R<1>
predstavlja (C4-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil ili fenil grupu,
gde (C4-C6)-alkil može biti supstituisan do šest puta sa fluorom,
gde (C3-C7)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil i (C1-C4)-alkil grupe,
i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, cijano, monofluorometil, difluorometil, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, (C3-C6)-cikloalkil, difluorometoksi i trifluorometoksi grupe, R<2>
predstavlja vodonik, (C1-C4)-alkil, ciklopropil, monofluorometil, difluorometil ili trifluorometil grupu,
R<3>
predstavlja grupu formula
gde
* predstavlja tačku vezivanja za karbonilnu grupu,
L<1A>predstavlja vezu ili (C1-C4)-alkandiil grupu,
gde (C1-C4)-alkandiil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, hidroksi i (C1-C4)-alkoksi grupe,
L<1B>predstavlja vezu ili (C1-C4)-alkandiil grupu,
L<1C>predstavlja vezu ili (C1-C4)-alkandiil grupu,
gde (C1-C4)-alkandiil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, hidroksi i (C1-C4)-alkoksi grupe,
R<7>predstavlja (C1-C6)-alkil, (C2-C6)-alkinil, cijano ili fenil grupu,
gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi i fenoksi supstituente,
gde fenoksi može biti supstituisan sa 1 do 3 halogen supstituenta,
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata cijano, nitro, difluorometoksi, trifluorometoksi, (C1-C4)-alkoksi, -NH(CO)CH3i (C1-C4)-alkenil supstituente,
gde (C1-C4)-alkoksi je supstituisan sa hidroksi supstituentom,
R<8>predstavlja vodonik ili (C1-C4)-alkil grupu,
R<9>predstavlja vodonik, cijano, (C1-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil, 5- do 10-člani heteroaril ili fenil grupu,
gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, difluorometil, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, hidroksi, cijano, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkoksikarbonil, (C1-C4)-alkilsulfonil, 5- ili 6-člani heteroaril, fenil, fenoksi i benziloksi grupe,
gde fenil, fenoksi i benziloksi zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata halogen ili (C1-C4)-alkoksi grupe, gde 5- ili 6-člani heteroaril može biti spojen sa benzo ili supstituisan sa 5- ili 6-članim heteroaril supstituentom,
gde 5- ili 6-člani heteroaril može biti supstituisan sa (C1-C4)-alkil ili trifluorometil grupom,
gde (C3-C7)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil i (C1-C4)-alkoksi grupe, i
gde fenil i 5- do 10-člani heteroaril mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, cijano, difluorometil, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-cikloalkil, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkoksikarbonil i (C1-C4)-alkilsulfonil grupe,
gde (C1-C4)-može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
i
gde 2 susedna ugljenikova atoma iz fenil grupe mogu biti supstituisana sa difluorometilendioksi mostom,
R<10>predstavlja vodonik ili (C1-C4)-alkil grupu,
ili
R<9>i R<10>
zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 7-člani karbocikl ili formiraju 4- do 7-člani heterocikl,
gde 3- do 7-člani karbocikl i 4- do 7-člani heterocikl zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, benzil i (C1-C4)-alkil grupe,
uz uslov da radikali R<7>i R<9>oba istovremeno ne predstavljaju fenil,
R<11>
predstavlja vodonik ili (C1-C4)-alkil grupu,
gde (C1-C4)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi i (C1-C4)-alkoksi grupe,
R<12>
predstavlja vodonik, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, fenil ili benzil grupu, gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i fenoksi grupe, i
gde fenil i benzil mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halogen i trifluorometil grupe,
ili
R<11>i R<12>
zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 4- do 7-člani aza-heterocikl, gde mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i 4- do 7-člani heterociklil,
i
L<2>
predstavlja vezu ili (C1-C4)-alkandiil grupu,
R<13>
predstavlja 5- do 9-člani, aza-heterociklil koji je povezan preko atoma na prstenu ugljenika,
gde 5- do 9-člani aza-heterociklil može biti supstituisan sa 1 do 5 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil i benzil grupe,
i
gde 5- do 9-člani aza-heterociklil može biti spojen na fenilni prsten čiji deo može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi i trifluorometil grupe,
ili
predstavlja adamantil,
R<4>
predstavlja vodonik,
R<5>
predstavlja vodonik, halogen, cijano, monofluorometil, difluorometil, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C2-C4)-alkenil, (C2-C4)-alkinil, (C3-C6)-cikloalkil, difluorometoksi, trifluorometoksi, (C1-C4)-alkoksi, amino, 4- do 7-člani heterociklil ili 5- ili 6-članu heteroaril grupu,
R<6>
predstavlja vodonik, cijano ili halogen grupu,
kao i na njihove N-okside, soli, solvate, soli N-oksida i solvate N-oksida i soli.
[0049] U kontekstu pronalaska, poželjna su jedinjenja formule (I), u kojoj
A
predstavlja CH2, CD2ili CH(CH3) grupu,
R<1>
predstavlja (C4-C6)-alkil, (C4-C6)-cikloalkil ili fenil grupu,
gde (C4-C6)-alkil može biti supstituisan do šest puta sa fluorom,
gde (C4-C6)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil i metil grupe,
i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor, cijano, metoksi, etoksi, difluorometil, trifluorometil, (C3-C6)-cikloalkil i metil grupe,
R<2>
predstavlja vodonik, trifluorometil, (C1-C3)-alkil i ciklopropil grupu,
R<3>
predstavlja grupu formula
gde
* predstavlja tačku vezivanja za karbonilnu grupu,
L<1A>predstavlja vezu,
L<1B>predstavlja vezu, metilen ili 1,2-etandiil grupu,
L<1C>predstavlja vezu ili metilen grupu,
gde metilen može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, ciklopropil i ciklobutil grupe, R<7>predstavlja (C1-C6)-alkil, (C2-C6)-alkinil, cijano ili fenil grupu,
gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi i fenoksi supstituente,
gde fenoksi može biti supstituisan sa 1 do 3 fluor supstituenta,
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata cijano, nitro, difluorometoksi, trifluorometoksi, (C1-C4)-alkoksi, -NH(CO)CH3i (C1-C4)-alkenil supstituente,
gde (C1-C4)-alkoksi je supstituisan sa hidroksi supstituentom,
R<8>predstavlja vodonik ili (C1-C4)-alkil grupu,
R<9>predstavlja vodonik, cijano, 1,1,2,2-tetrafluoretil, trifluorometil, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, 5- ili 6-člani heteroaril ili fenil grupu,
gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata cijano, fluor, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, 5-člani heteroaril, fenil, fenoksi i benziloksi grupe, gde fenil, fenoksi i benziloksi zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od fluora i hlora,
gde 5-člani heteroaril može biti spojen sa benzo ili supstituisan sa 5-članom heteroaril grupom,
gde (C3-C6)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil i etil grupe,
i
gde fenil i 5- ili 6-člani heteroaril mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor, cijano, metil, difluorometoksi, trifluorometoksi, (C1-C4)-alkoksi i trifluorometil grupe,
gde (C1-C4)-može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
R<10>predstavlja vodonik, metil ili etil grupe,
ili
R<9>i R<10>
zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 6-člani karbocikl ili formiraju oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- ili piperidinilprsten,
gde 3- do 6-člani karbocikl i oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- i piperidinilprsten mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od fluor, benzil i metil grupe,
uz uslov da radikali R<7>i R<9>oba istovremeno ne predstavljaju fenil,
ili
R<11>
predstavlja vodonik ili (C1-C3)-alkil grupu,
gde (C1-C3)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi, metoksi i etoksi grupe,
R<12>
predstavlja vodonik, (C1-C4)-alkil, ciklopropil, ciklobutil, fenil ili benzil grupu, gde (C1-C4)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i fenoksi grupe, i
gde fenil i benzil mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor i trifluorometil grupe,
ili
R<11>i R<12>
zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju azetidinil-, pirolidinil-, piperidinil-, morfolinil-, piperazinil-, tiomorfolinil- ili 1,1-dioksotiomorfolinilprsten, gde azetidinil-, pirolidinil-, piperidinil-, morfolinil-, piperazinil-, tiomorfolinil- i 1,1-dioksotiomorfolinilprsten mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil, etil, ciklopropil, ciklobutil, azetidinil, pirolidinil i piperidinil grupe,
i
L<2>
predstavlja vezu, metilen ili 1,1-etandiil grupu,
R<13>
vezan preko atoma ugljenika predstavlja pirolidinil, piperidinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokinolinil, indolinil, 8-azabiciklo[3,2,2]oktanil, 9-azabiciklo[3,3,1]nonanil, 3-azabiciklo-[4,1,0]heptanil i kinuklidinil grupu, gde pirolidinil, piperidinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokinolinil, indolinil, 8-azabiciklo[3,2,2]oktanil, 9-azabiciklo[3,3,1]nonanil, 3-azabiciklo[4,1,0]heptanil i kinuklidinil mogu biti supstituisani sa 1 do 5 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil, etil, ciklopropil, ciklobutil i benzil grupe,
R<4>
predstavlja vodonik,
R<5>
predstavlja vodonik, fluor, hlor, brom, cijano, metil, etil, monofluorometil, metoksi, etinil ili ciklopropil grupe,
R<6>
predstavlja vodonik ili fluor grupu,
kao i na njihove N-okside, soli, solvate, soli N-oksida i solvate N-oksida i soli.
[0050] U kontekstu pronalaska, poželjna su jedinjenja formule (I), u kojoj
A
predstavlja CH2grupu,
R<1>
predstavlja (C4-C6)-alkil, (C4-C6)-cikloalkil ili fenil grupu,
gde (C4-C6)-alkil može biti supstituisan do šest puta sa fluorom,
gde (C4-C6)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil i metil grupe,
i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor, ciklopropil, metoksi i metil grupe,
R<2>
predstavlja trifluorometil, metil, etil i ciklopropil grupu,
R<3>
predstavlja grupu formula
gde
* predstavlja tačku vezivanja za karbonilnu grupu,
L<1A>predstavlja vezu,
L<1B>predstavlja vezu ili metilen grupu,
L<1C>predstavlja vezu ili metilen grupu,
gde metilen može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata trifluorometil, (C1-C4-alkil, ciklopropil i ciklobutil grupe,
R<7>predstavlja (C1-C4)-alkil, cijano ili fenil grupu,
gde (C1-C4)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil i fenoksi supstituenta,
gde fenoksi mo\e biti supstituisan sa 1 do 3 fluor supstituenta,
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata cijano, difluorometoksi, trifluorometoksi, etoksi, -NH(CO)CH3i etenil supstituente,
gde je etoksi supstituisan sa hidroksi supstituentom,
R<8>predstavlja vodonik,
R<9>predstavlja vodonik, cijano, trifluorometil, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil ili fenil grupu,
gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata cijano, fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, fenil, fenoksi i benziloksi grupe,
gde fenil, fenoksi i benziloksi zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od fluora i hlora,
gde (C3-C6)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil i etil grupe,
i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor, difluorometoksi, trifluorometoksi, etoksi, cijano i trifluorometil grupe,
gde etoksi može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
R<10>predstavlja vodonik, metil ili etil grupe,
ili
R<9>i R<10>
zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 6-člani karbocikl ili formiraju oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- ili piperidinilprsten,
gde 3- do 6-člani karbocikl i oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- i piperidinilprsten mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od fluor, benzil i metil grupe,
uz uslov da radikali R<7>i R<9>oba istovremeno ne predstavljaju fenil,
ili
R<11>
predstavlja vodonik ili (C1-C3)-alkil grupu,
gde (C1-C3)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor i trifluorometil grupe,
R<12>
predstavlja vodonik, (C1-C4)-alkil, ciklopropil ili ciklobutil grupu,
gde (C1-C4)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor i trifluorometil grupe,
ili
R<11>i R<12>
zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju azetidinil-, pirolidinil-, piperidinil- ili morfolinilprsten,
gde azetidinil-, pirolidinil-, piperidinil- i morfolinilprsten mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil, etil, ciklopropil i ciklobutil grupe,
i
L<2>
predstavlja vezu ili metilen grupu,
R<13>vezan preko atoma ugljenika predstavlja pirolidinil, piperidinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokinolinil, indolinil, 8-azabiciklo[3,2,2]oktanil, 9-azabiciklo[3,3,1]nonanil, 3-azabiciklo[4,1,0]heptanil i kinuklidinil grupu, gde pirolidinil, piperidinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokinolinil, 8-azabiciklo[3,2,2]oktanil, 9-azabiciklo-[3,3,1]nonanil, 3-aza-biciklo[4,1,0]heptanil i kinuklidinil mogu biti supstituisani sa 1 do 5 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil, etil, ciklopropil, ciklobutil i benzil grupe, R<4>
predstavlja vodonik,
R<5>
predstavlja vodonik, fluor, hlor, metil, etil, monofluorometil, metoksi, etinil ili ciklopropil grupe,
R<6>
predstavlja vodonik,
kao i na njihove N-okside, soli, solvate, soli N-oksida i solvate N-oksida i soli.
[0051] U kontekstu pronalaska, poželjna su jedinjenja formule (I), u kojoj
A
predstavlja CH2grupu,
R<1>
predstavlja fenil grupu sa formulom
gde
# predstavlja tačku vezivanja za A,
i
R<14>, R<15>i R<16>nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik, fluor, metoksi, ciklopropil ili hlor radikale, uz uslov da najmanje dva radikala R<14>, R<15>, R<16>su različiti od vodonika,
R<2>
predstavlja metil grupu,
R<3>
predstavlja grupu formula
gde
* predstavlja tačku vezivanja za karbonilnu grupu,
L<1A>predstavlja vezu,
L<1B>predstavlja vezu,
L<1C>predstavlja vezu,
R<7>predstavlja (C1-C4)-alkil, cijano ili fenil grupu,
gde (C1-C4)-alkil je supstituisan do pet puta sa fluor supstituentom,
i
gde je fenil supstituisan sa cijano, difluorometoksi, trifluorometoksi, etoksi, -NH(CO)CH3ili etenil supstituentom,
gde je etoksi supstituisan sa hidroksi supstituentom,
R<8>predstavlja vodonik,
R<9>predstavlja vodonik, cijano, trifluorometil, (C1-C6)-alkil, ciklopropil ili fenil grupu, gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata cijano, fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i fenil grupe,
i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od fluor, difluorometoksi, trifluorometoksi, etoksi, i hlor grupe,
gde etoksi može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
R<10>predstavlja vodonik, metil ili etil grupe,
ili
R<9>i R<10>
zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 6-člani karbocikl ili formiraju oksetanilprsten,
uz uslov da radikali R<7>i R<9>nisu oba istovremeno fenil,
R<11>
predstavlja vodonik,
R<12>
predstavlja vodonik,
i
L<2>
predstavlja vezu,
predstavlja piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il ili 1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-il grupu,
gde piperidin-2-il, piperidin-3-il i piperidin-4-il mogu biti supstituisani sa 1 do 5 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata trifluorometil i metil grupe,
i
gde 1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-il može biti supstituisan sa fluorom i trifluormetil grupom,
R<4>
predstavlja vodonik,
R<5>
predstavlja vodonik, fluor, hlor, monofluorometil, etinil ili metil grupu,
R<6>
predstavlja vodonik,
kao i na njihove N-okside, soli, solvate, soli N-oksida i solvate N-oksida i soli.
[0052] U kontekstu pronalaska, poželjna su jedinjenja formule (I), u kojoj
A
predstavlja CH2, CD2ili CH(CH3) grupu,
R<1>
predstavlja (C4-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil ili fenil grupu,
gde (C4-C6)-alkil može biti supstituisan do šest puta sa fluorom,
gde (C3-C7)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil i (C1-C4)-alkil grupe,
i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, cijano, monofluorometil, difluorometil, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, (C3-C6)-cikloalkil, difluorometoksi i trifluorometoksi grupe, R<2>
predstavlja vodonik, (C1-C4)-alkil, ciklopropil, monofluorometil, difluorometil ili trifluorometil grupu,
R<3>
predstavlja grupu formula
gde
* predstavlja tačku vezivanja za karbonilnu grupu,
L<1A>predstavlja vezu ili (C1-C4)-alkandiil grupu,
gde (C1-C4)-alkandiil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, hidroksi i (C1-C4)-alkoksi grupe,
L<1B>predstavlja vezu ili (C1-C4)-alkandiil grupu,
L<1C>predstavlja vezu ili (C1-C4)-alkandiil grupu, gde (C1-C4)-alkandiil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, hidroksi i (C1-C4)-alkoksi grupe, R<7>predstavlja vodonik, (C1-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil, cijano, 5- do 10-člani heteroaril, naftil ili fenil grupu,
gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkoksikarbonil, (C1-C4)-alkilsulfonil, fenil, fenoksi i benziloksi grupe,
gde fenil, fenoksi i benziloksi zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata halogen ili (C1-C4)-alkoksi, grupe,
gde (C3-C7)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil i (C1-C4)-alkoksi grupe, i
gde fenil i 5- do 10-člani heteroaril mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, cijano, nitro, difluorometil, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, -NH(CO)CH3, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-cikloalkil, (C1-C4)-alkenil, (C1-C4)-alkilsulfonil, (C1-C4)-alkoksikarbonil, i (C1-C4)-alkoksi grupe,
gde (C1-C4)-može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
i
gde 2 susedna ugljenikova atoma iz fenil grupe mogu biti supstituisana sa difluorometilendioksi mostom,
R<8>predstavlja vodonik ili (C1-C4)-alkil grupu,
ili
R<7>i R<8>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 7-člani karbocikl ili formiraju 4- do 7-člani heterocikl,
gde 3- do 7-člani karbocikl i 4- do 7-člani heterocikl zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor i (C1-C4)-alkil grupe,
R<9>predstavlja (C1-C6)-alkil, cijano ili fenil grupu,
gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, difluorometil, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, 5- ili 6-člani heteroaril, fenoksi i benziloksi supstituente,
gde je fenoksi supstituisan sa 1 do 3 halogen supstituenta,
gde benziloksi može biti supstituisan sa 1 do 3 halogen supstituenta, gde 5- ili 6-člani heteroaril je supstituisan sa 5- ili 6-članim heteroaril supstituentoma,
gde 5- ili 6-člani heteroaril zauzvrat može biti supstituisan sa (C1-C4)-alkil grupe,
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata cijano, difluorometoksi, trifluorometoksi i (C1-C4)-alkoksi supstituente, gde (C1-C4)-alkoksi je supstituisan sa hidroksi supstituentom,
R<10>predstavlja vodonik ili (C1-C4)-alkil grupu,
R<11>predstavlja vodonik ili (C1-C4)-alkil grupu,
gde (C1-C4)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi i (C1-C4)-alkoksi grupe,
R<12>predstavlja vodonik, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, fenil ili benzil grupu, gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i fenoksi grupe, i
gde fenil i benzil mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halogen i trifluorometil grupe,
ili
R<11>i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 4- do 7-člani azaheterocikl,
gde mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i 4- do 7-člani heterociklil, i
L<2>predstavlja vezu ili (C1-C4)-alkandiil grupu,
R<13>predstavlja 5- do 9-člani, aza-heterociklil koji je povezan preko atoma na prstenu ugljenika,
gde 5- do 9-člani aza-heterociklil može biti supstituisan sa 1 do 5 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil i benzil grupe,
i
gde 5- do 9-člani aza-heterociklil može biti spojen na fenilni prsten čiji deo može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi i trifluorometil grupe, ili predstavlja adamantil,
R<4>predstavlja vodonik,
R<5>predstavlja vodonik, halogen, cijano, monofluorometil, difluorometil, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C2-C4)-alkenil, (C2-C4)-alkinil, (C3-C6)-cikloalkil, difluorometoksi, trifluorometoksi, (C1-C4)-alkoksi, amino, 4- do 7-člani heterociklil ili 5- ili 6-članu heteroaril grupu,
R<6>predstavlja vodonik, cijano ili halogen grupu,
kao i na njihove N-okside, soli, solvate, soli N-oksida i solvate N-oksida i soli.
[0053] U kontekstu pronalaska, poželjna su jedinjenja formule (I), u kojoj
A
predstavlja CH2, CD2ili CH(CH3) grupu,
R<1>
predstavlja (C4-C6)-alkil, (C4-C6)-cikloalkil ili fenil grupu,
gde (C4-C6)-alkil može biti supstituisan do šest puta sa fluorom,
gde (C4-C6)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil i metil grupe,
i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor, cijano, metoksi, etoksi, difluorometil, trifluorometil, (C3-C6)-cikloalkil i metil grupe,
R<2>
predstavlja vodonik, trifluorometil, (C1-C3)-alkil i ciklopropil grupu,
R<3>
predstavlja grupu formula
gde
* predstavlja tačku vezivanja za karbonilnu grupu,
L<1A>predstavlja vezu,
L<1B>predstavlja vezu, metilen ili 1,2-etandiil grupu,
L<1C>predstavlja vezu ili metilen grupu,
gde metilen može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, ciklopropil i ciklobutil grupe, R<7>predstavlja vodonik, trifluorometil, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, 5- ili 6-člani heteroaril ili fenil grupu,
gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, fenil, fenoksi i benziloksi grupe,
gde fenil, fenoksi i benziloksi zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od fluora i hlora, gde (C3-C6)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil i etil grupe,
i
gde fenil i 5- ili 6-člani heteroaril mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor, cijano, metil, etenil, nitro, difluormetoksi, trifluorometoksi, -NH(CO)CH3, (C1-C4)-alkoksi, i trifluorometil grupe,
gde (C1-C4)-može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
R<8>predstavlja vodonik, metil ili etil grupe, ili
R<7>i R<8>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 6-člani karbocikl ili formiraju oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- ili piperidinilprsten,
gde 3- do 6-člani karbocikl i oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- i piperidinilprsten mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od fluor i metil grupe,
R<9>predstavlja (C1-C4)-alkil, cijano ili fenil grupu,
gde (C1-C4)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, difluorometil, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, 5-člani heteroaril i benziloksi supstituente,
gde benziloksi može biti supstituisan sa 1 do 3 halogen supstituenta, gde 5-člani heteroaril može biti supstituisan sa 5-članim heteroaril supstituentom,
gde 5-člani heteroaril zauzvrat može biti supstituisan sa (C1-C4)-alkil grupom, gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata cijano, difluorometoksi, trifluorometoksi i (C1-C4)-alkoksi supstituente, gde (C1-C4)-alkoksi je supstituisan sa hidroksi supstituentom,
R<10>predstavlja vodonik ili metil grupu,
R<11>predstavlja vodonik ili (C1-C3)-alkil grupu,
gde (C1-C3)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi, metoksi i etoksi grupe,
R<12>predstavlja vodonik, (C1-C4)-alkil, ciklopropil, ciklobutil, fenil ili benzil grupu, gde (C1-C4)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i fenoksi grupe, i
gde fenil i benzil mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor i trifluorometil grupe,
ili
R<11>i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju azetidinil-, pirolidinil-, piperidinil-, morfolinil-, piperazinil-, tiomorfolinil- ili 1,1-dioksotiomorfolinilprsten, gde azetidinil-, pirolidinil-, piperidinil-, morfolinil-, piperazinil-, tiomorfolinil- i 1,1-dioksotiomorfolinilprsten mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil, etil, ciklopropil, ciklobutil, azetidinil, pirolidinil i piperidinil grupe,
i
L<2>predstavlja vezu, metilen ili 1,1-etandiil grupu,
R<13>vezan preko atoma ugljenika predstavlja pirolidinil, piperidinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokinolinil, indolinil, 8-azabiciklo[3,2,2]oktanil, 9-azabiciklo[3,3,1]nonanil, 3-azabiciklo-[4,1,0]heptanil i kinuklidinil grupu, gde pirolidinil, piperidinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokinolinil, indolinil, 8-azabiciklo[3,2,2]oktanil, 9-azabiciklo[3,3,1]nonanil, 3-azabiciklo[4,1,0]heptanil i kinuklidinil mogu biti supstituisani sa 1 do 5 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil, etil, ciklopropil, ciklobutil i benzil grupe,
R<4>predstavlja vodonik,
R<5>predstavlja vodonik, fluor, hlor, brom, cijano, metil, etil, monofluorometil, metoksi, etinil ili ciklopropil grupe,
R<6>predstavlja vodonik ili fluor grupu,
kao i na njihove N-okside, soli, solvate, soli N-oksida i solvate N-oksida i soli.
[0054] U kontekstu pronalaska, poželjna su jedinjenja formule (I), u kojoj
A
predstavlja CH2grupu,
R<1>
predstavlja (C4-C6)-alkil, (C4-C6)-cikloalkil ili fenil grupu,
gde (C4-C6)-alkil može biti supstituisan do šest puta sa fluorom,
gde (C4-C6)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil i metil grupe,
i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor, ciklopropil, metoksi i metil grupe,
R<2>
predstavlja trifluorometil, metil, etil i ciklopropil grupu,
R<3>
predstavlja grupu formula
gde
* predstavlja tačku vezivanja za karbonilnu grupu,
L<1A>predstavlja vezu,
L<1B>predstavlja vezu ili metilen grupu,
L<1C>predstavlja vezu ili metilen grupu,
gde metilen može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata trifluorometil, (C1-C4)-alkil, ciklopropil i ciklobutil grupe,
R<7>predstavlja vodonik, trifluorometil, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil ili fenil grupu, gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, fenil, fenoksi i benziloksi grupe,
gde fenil, fenoksi i benziloksi zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od fluora i hlora,
gde (C3-C6)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil i etil grupe,
i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor, cijano, nitro, difluormetoksi, trifluorometoksi, -NH(CO)CH3, etenil, etoksi i trifluorometil grupe,
gde etoksi može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
R<8>predstavlja vodonik, metil ili etil grupe,
ili
R<7>i R<8>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 6-člani karbocikl ili formiraju oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- ili piperidinilprsten,
gde 3- do 6-člani karbocikl i oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- i piperidinilprsten mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta neazvisno izabrana iz grupe koja sadrži fluor i metil grupe
R<9>predstavlja etil, propil, cijano ili fenil grupu,
gde etil i propil mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil i benziloksi supstituente,
gde benziloksi može biti supstituisan sa 1 do 3 halogen supstituenta, gde je fenil supstituisan sa cijano, difluorometoksi, trifluorometoksi ili etoksi supstituentom,
gde je etoksi supstituisan sa hidroksi supstituentom,
R<10>predstavlja vodonik ili metil grupu,
R<11>predstavlja vodonik ili (C1-C3)-alkil grupu,
gde (C1-C3)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor i trifluorometil grupe,
R<12>predstavlja vodonik, (C1-C4)-alkil, ciklopropil ili ciklobutil grupu,
gde (C1-C4)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor i trifluorometil grupe,
ili
R<11>i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju azetidinil-, pirolidinil-, piperidinil- ili morfolinilprsten,
gde azetidinil-, pirolidinil-, piperidinil- i morfolinilprsten mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil, etil, ciklopropil i ciklobutil grupe,
i
L<2>
predstavlja vezu ili metilen grupu,
R<13>
vezan preko atoma ugljenika predstavlja pirolidinil, piperidinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokinolinil, indolinil, 8-azabiciklo[3,2,2]oktanil, 9-azabiciklo[3,3,1]nonanil, 3-azabiciklo[4,1,0]heptanil i kinuklidinil grupu, gde pirolidinil, piperidinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokinolinil, 8-azabiciklo[3,2,2]oktanil, 9-azabiciklo-[3,3,1]nonanil, 3-aza-biciklo[4,1,0]heptanil i kinuklidinil mogu biti supstituisani sa 1 do 5 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil, etil, ciklopropil, ciklobutil i benzil grupe, R<4>
predstavlja vodonik,
R<5>
predstavlja vodonik, fluor, hlor, metil, etil, monofluorometil, metoksi, etinil ili ciklopropil grupe,
predstavlja vodonik,
kao i na njihove N-okside, soli, solvate, soli N-oksida i solvate N-oksida i soli.
[0055] U kontekstu pronalaska, poželjna su jedinjenja formule (I), u kojoj
A
predstavlja CH2grupu,
R<1>
predstavlja fenil grupu sa formulom
gde
# predstavlja tačku vezivanja za A,
i
R<14>, R<15>i R<16>nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik, fluor, metoksi, ciklopropil ili hlor,
uz uslov da se najmanje dva od radikala R<14>, R<15>, R<16>razlikuju od vodonika,
R<2>predstavlja metil grupu,
R<3>predstavlja grupu formula
gde
* predstavlja tačku vezivanja za karbonilnu grupu,
L<1A>predstavlja vezu,
L<1B>predstavlja vezu,
L<1C>predstavlja vezu,
R<7>predstavlja vodonik, trifluorometil, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil ili fenil grupu, gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i fenil grupe, i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od fluor, difluorometoksi, trifluorometoksi, etenil, etoksi i hlor grupe, gde etoksi može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
R<8>predstavlja vodonik, metil ili etil grupe,
R<9>predstavlja etil, cijano ili fenil grupu,
gde je etil supstituisan do pet puta sa fluor supstituentom,
gde je fenil supstituisan sa cijano, difluorometoksi, trifluorometoksi ili etoksi supstituentom,
gde je etoksi supstituisan sa hidroksi supstituentom,
R<10>predstavlja vodonik ili metil grupu,
R<11>predstavlja vodonik,
R<12>predstavlja vodonik,
i
L<2>predstavlja vezu,
R<13>predstavlja piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il ili 1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-il grupu,
gde piperidin-2-il, piperidin-3-il i piperidin-4-il mogu biti supstituisani sa 1 do 5 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata trifluorometil i metil grupe, i
gde 1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-il može biti supstituisan sa fluorom i trifluormetil grupom,
R<4>predstavlja vodonik,
R<5>predstavlja vodonik, fluor, hlor, monofluorometil, metoksi, etinil ili metil grupu, R<6>predstavlja vodonik,
kao i na njihove N-okside, soli, solvate, soli N-oksida i solvate N-oksida i soli.
[0056] U kontekstu pronalaska, poželjna su jedinjenja formule (I), u kojoj
A
predstavlja CH2, CD2ili CH(CH3) grupu,
R<1>
predstavlja (C4-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil ili fenil grupu,
gde (C4-C6)-alkil može biti supstituisan do šest puta sa fluorom,
gde (C3-C7)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil i (C1-C4)-alkil grupe,
i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, cijano, monofluorometil, difluorometil, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, (C3-C6)-cikloalkil, difluorometoksi i trifluorometoksi grupe, R<2>
predstavlja vodonik, (C1-C4)-alkil, ciklopropil, monofluorometil, difluorometil ili trifluorometil grupu,
R<3>
predstavlja grupu formula
gde
* predstavlja tačku vezivanja za karbonilnu grupu,
L<1A>predstavlja vezu ili (C1-C4)-alkandiil grupu,
gde (C1-C4)-alkandiil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, hidroksi i (C1-C4)-alkoksi grupe,
L<1B>predstavlja vezu ili (C1-C4)-alkandiil grupu,
L<1C>predstavlja vezu ili (C1-C4)-alkandiil grupu,
gde (C1-C4)-alkandiil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, hidroksi i (C1-C4)-alkoksi grupe,
R<7>predstavlja vodonik, (C1-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil, cijano, 5- do 10-člani heteroaril, naftil ili fenil grupu,
gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkoksicaibonyl, (C1-C4)-alkilsulfonil, fenil, fenoksi i benziloksi grupe,
gde fenil, fenoksi i benziloksi zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata halogen ili (C1-C4)-alkoksi, grupe,
gde (C3-C7)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil i (C1-C4)-alkoksi grupe, i
gde fenil i 5- do 10-člani heteroaril mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, cijano, nitro, difluorometil, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, NH(CO)CH3, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-cikloalkil, (C1-C4)-alkenil, (C1-C4)-alkilsulfonil, (C1-C4)-alkoksikarbonil, i (C1-C4)-alkoksi grupe,
gde (C1-C4)-može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
i
gde 2 susedna ugljenikova atoma iz fenil grupe mogu biti supstituisana sa difluorometilendioksi mostom,
R<8>predstavlja vodonik ili (C1-C4)-alkil grupu,
ili
R<7>i R<8>
zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 7-člani karbocikl ili formiraju 4- do 7-člani heterocikl,
gde 3- do 7-člani karbocikl i 4- do 7-člani heterocikl zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor i (C1-C4)-alkil grupe,
R<9>
predstavlja vodonik, cijano, (C1-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil, 5- do 10-člani heteroaril ili fenil grupu,
gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, difluorometil, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, hidroksi, cijano, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkoksikarbonil, (C1-C4)-alkilsulfonil, 5- ili 6-člani heteroaril, fenil, fenoksi i benziloksi grupe,
gde fenil, fenoksi i benziloksi zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata halogen ili (C1-C4)-alkoksi grupe, gde 5- ili 6-člani heteroaril može biti spojen sa benzo ili supstituisan sa 5- ili 6-članim heteroaril supstituentom,
gde 5- ili 6-člani heteroaril može biti supstituisan sa (C1-C4)-alkil ili trifluorometil grupom,
gde (C3-C7)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil i (C1-C4)-alkoksi grupe, i
gde fenil i 5- do 10-člani heteroaril mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, cijano, difluorometil, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-cikloalkil, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkoksikarbonil i (C1-C4)-alkilsulfonil grupe,
gde (C1-C4)-može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
i
gde 2 susedna ugljenikova atoma iz fenil grupe mogu biti supstituisana sa difluorometilendioksi mostom,
R<10>
predstavlja vodonik ili (C1-C4)-alkil grupu,
ili
R<9>i R<10>
zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 7-člani karbocikl ili formiraju 4- do 7-člani heterocikl, gde 3- do 7-člani karbocikl i 4- do 7-člani heterocikl zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, benzil i (C1-C4)-alkil grupe,
uz uslov da radikali R<7>i R<9>oba istovremeno ne predstavljaju fenil,
ili
R<7>i R<9>
zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani i sa grupom L<1B>formiraju 3- do 7-člani karbocikl ili formiraju 4- do 7-člani heterocikl,
gde 3- do 7-člani karbocikl može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata (C1-C4)-alkil, fluor, hidroksi i (C1-C4)-alkoksi grupe, uz uslov da istovremeno ne više od jednog od radikalskih parova R<7>i R<1>, R<9>i R<10>ili R<7>i R<9>formiraju karbo- ili heterocikl,
R<11>
predstavlja (C1-C4)-alkil grupu,
gde (C1-C4)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi i (C1-C4)-alkoksi supstituente, R<12>
predstavlja vodonik, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, fenil ili benzil grupu,
gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i fenoksi grupe, i
gde fenil i benzil mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halogen i trifluorometil grupe,
ili
R<11>i R<12>
zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 4- do 7-člani aza-heterocikl, gde mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata (C3-C7)-cikloalkil i 4- do 7-člani heterociklil,
i
L<2>
predstavlja vezu ili (C1-C4)-alkandiil grupu,
R<13>
predstavlja 5- do 9-člani, aza-heterociklil koji je povezan preko atoma na prstenu ugljenika,
gde 5- do 9-člani aza-heterociklil može biti supstituisan sa 1 do 5 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil i benzil grupe,
i
gde 5- do 9-člani aza-heterociklil može biti spojen na fenilni prsten koji zauzvrat može biti supstituisan sa 1 ili 2 substituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halogen, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi i trifluorometil grupe, ili
predstavlja adamantil,
R<4>
predstavlja vodonik,
R<5>
predstavlja vodonik, halogen, cijano, monofluorometil, difluorometil, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C2-C4)-alkenil, (C2-C4)-alkinil, (C3-C6)-cikloalkil, difluorometoksi, trifluorometoksi, (C1-C4)-alkoksi, amino, 4- do 7-člani heterociklil ili 5- ili 6-članu heteroaril grupu,
R<6>
predstavlja vodonik, cijano ili halogen grupu,
kao i na njihove N-okside, soli, solvate, soli N-oksida i solvate N-oksida i soli.
[0057] U kontekstu pronalaska, poželjna su jedinjenja formule (I), u kojoj
A
predstavlja CH2, CD2ili CH(CH3) grupu,
R<1>
predstavlja (C4-C6)-alkil, (C4-C6)-cikloalkil ili fenil grupu,
gde (C4-C6)-alkil može biti supstituisan do šest puta sa fluorom,
gde (C4-C6)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil i metil grupe,
i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor, cijano, metoksi, etoksi, difluorometil, trifluorometil, (C3-C6)-cikloalkil i metil grupe,
R<2>
predstavlja vodonik, trifluorometil, (C1-C3)-alkil i ciklopropil grupu,
R<3>
predstavlja grupu formula
gde
*
predstavlja tačku vezivanja za karbonilnu grupu,
L<1A>
predstavlja vezu,
L<1B>
predstavlja vezu, metilen ili 1,2-etandiil grupu,
L<1C>
predstavlja vezu ili metilen grupu,
gde metilen može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, ciklopropil i ciklobutil grupe, R<7>
predstavlja vodonik, trifluorometil, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, 5- ili 6-člani heteroaril ili fenil grupu,
gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, difluorometoksi,
trifluorometoksi, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, fenil, fenoksi i benziloksi grupe,
gde fenil, fenoksi i benziloksi zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od fluora i hlora, gde (C3-C6)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil i etil grupe,
i
gde fenil i 5- ili 6-člani heteroaril mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor, cijano, nitro, metil, etenil, difluormetoksi, trifluorometoksi, -NH(CO)CH3, (C1-C4)-alkoksi i trifluorometil grupe, gde (C1-C4)-može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
R<8>
predstavlja vodonik, metil ili etil grupe, ili
R<7>i R<8>
zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 6-člani karbocikl ili formiraju oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- ili piperidinilprsten,
gde 3- do 6-člani karbocikl i oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- i piperidinilprsten mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od fluor i metil grupe,
R<9>
predstavlja vodonik, cijano, 1,1,2,2-tetrafluoretil, trifluorometil, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, 5- ili 6-člani heteroaril ili fenil grupu, gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata cijano, fluor, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, 5-člani heteroaril, fenil, fenoksi i benziloksi grupe,
gde fenil, fenoksi i benziloksi zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od fluora i hlora, gde 5-člani heteroaril može biti spojen sa benzo ili supstituisan sa 5-članom heteroaril grupom,
gde (C3-C6)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil i etil grupe,
i
gde fenil i 5- ili 6-člani heteroaril mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor, cijano, metil, difluorometoksi, trifluorometoksi, (C1-C4)-alkoksi i trifluorometil grupe,
gde (C1-C4)-može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
R<10>
predstavlja vodonik, metil ili etil grupe, ili
R<9>i R<10>
zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 6-člani karbocikl ili formiraju oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- ili piperidinilprsten,
gde 3- do 6-člani karbocikl i oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- i piperidinilprsten mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od fluor, benzil i metil grupe,
uz uslov da radikali R<7>i R<9>oba istovremeno ne predstavljaju fenil,
ili
R<7>i R<9>
zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani i sa grupom L<1B>formiraju ciklopentil-, cikloheksil-, azetidinil-, oksetanil-, pirolidinil-, tetrahidrofuranil-, piperidinil- ili tetrahidropiranilprsten,
uz uslov da istovremeno ne više od jednog od radikalskih parova R<7>i R<8>, R<9>i R<10>ili R<7>i R<9>formiraju jedan od gore pomenutih karbo- ili heterocikla,
L<2>
predstavlja vezu, metilen ili 1,1-etandiil grupu,
R<11>
predstavlja metil i etil grupu,
gde metil i etil mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi i metoksi supstituente,
R<12>
predstavlja vodonik, (C1-C4)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, fenil ili benzil grupu, gde (C1-C4)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i fenoksi grupe, gde fenil i benzil mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halogen i trifluorometil grupe,
ili
R<11>i R<12>
zajedno sa atomom azota za koji su vezani,formiraju 4- do 6-člani aza-heterocikl, gde 4- do 6-člani aza-heterocikl može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata (C3-C6)-cikloalkil i 4- do 6-člani heterociklil,
R<13>
vezan preko atoma ugljenika predstavlja pirolidinil, piperidinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokinolinil, indolinil, 8-azabiciklo[3,2,2]oktanil, 9-azabiciklo[3,3,1]nonanil, 3-azabiciklo-[4,1,0]heptanil i kinuklidinil grupu, gde pirolidinil, piperidinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokinolinil, indolinil, 8-azabiciklo[3,2,2]oktanil, 9-azabiciklo[3,3,1]nonanil, 3-azabiciklo[4,1,0]heptanil i kinuklidinil mogu biti supstituisani sa 1 do 5 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil, etil, ciklopropil, ciklobutil i benzil grupe,
R<4>
predstavlja vodonik,
R<5>
predstavlja vodonik, fluor, hlor, brom, cijano, metil, etil, monofluorometil, metoksi, etinil ili ciklopropil grupe,
R<6>
predstavlja vodonik ili fluor grupu,
kao i na njihove N-okside, soli, solvate, soli N-oksida i solvate N-oksida i soli.
[0058] U kontekstu pronalaska, poželjna su jedinjenja formule (I), u kojoj
A
predstavlja CH2grupu,
R<1>
predstavlja (C4-C6)-alkil, (C4-C6)-cikloalkil ili fenil grupu,
gde (C4-C6)-alkil može biti supstituisan do šest puta sa fluorom,
gde (C4-C6)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil i metil grupe,
i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor, ciklopropil, metoksi i metil grupe,
R<2>
predstavlja trifluorometil, metil, etil i ciklopropil grupu,
R<3>
predstavlja grupu formula
gde
* predstavlja tačku vezivanja za karbonilnu grupu,
L<1A>predstavlja vezu,
L<1B>predstavlja vezu ili metilen grupu,
L<1C>predstavlja vezu ili metilen grupu,
gde metilen može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata trifluorometil, (C1-C4)-alkil, ciklopropil i ciklobutil, grupe,
R<7>predstavlja vodonik, trifluorometil, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil ili fenil grupu, gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, fenil, fenoksi i benziloksi grupe,
gde fenil, fenoksi i benziloksi zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od fluora i hlora, gde (C3-C6)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil i etil grupe,
i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor, cijano, nitro, etenil, difluormetoksi, trifluorometoksi, NH(CO)CH3, etoksi i trifluorometil grupe, gde etoksi može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
R<8>predstavlja vodonik, metil ili etil grupe, ili
R<7>i R<8>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 6-člani karbocikl ili formiraju oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- ili piperidinilprsten,
gde 3- do 6-člani karbocikl i oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- i piperidinilprsten mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od fluor i metil grupe,
R<9>predstavlja vodonik, cijano, trifluorometil, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil ili fenil grupu,
gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata cijano, fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, fenil, fenoksi i benziloksi grupe,
gde fenil, fenoksi i benziloksi zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od fluora i hlora, gde (C3-C6)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil i etil grupe,
i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor, cijano, difluorometoksi, trifluorometoksi, etoksi i trifluorometil grupe,
gde etoksi može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
R<10>predstavlja vodonik, metil ili etil grupe,
ili
R<9>i R<10>
zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 6-člani karbocikl ili formiraju oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- ili piperidinilprsten,
gde 3- do 6-člani karbocikl i oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- i piperidinilprsten mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od fluor, benzil i metil grupe,
uz uslov da radikali R<7>i R<9>oba istovremeno ne predstavljaju fenil,
ili
R<7>i R<9>
zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani i sa grupom L<1B>formiraju ciklopentil-, cikloheksil-. azetidinil-, oksetanil-, pirolidinil-, tetrahidrofuranil-, piperidinil- ili tetrahidropiranilprsten,
uz uslov da istovremeno ne više od jednog od radikalskih parova R<7>i R<8>, R<9>i R<10>ili R<7>i R<9>formiraju jedan od gore pomenutih karbo- ili heterocikla,
R<11>
predstavlja metil i etil grupu,
gde metil i etil mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi i metoksi supstituente,
R<12>
predstavlja vodonik, (C1-C4)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, fenil ili benzil grupu, gde (C1-C4)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i fenoksi grupe, i
gde fenil i benzil mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halogen i trifluorometil grupe, ili
R<11>i R<12>
zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 4- do 6-člani aza-heterocikl, gde 4- do 6-člani aza-heterocikl može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata (C3-C6)-cikloalkil i 4- do 6-člani heterociklil,
i
L<2>
predstavlja vezu ili metilen grupu,
R<13>vezan preko atoma ugljenika predstavlja pirolidinil, piperidinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokinolinil, indolinil, 8-azabiciklo[3,2,2]oktanil, 9-azabiciklo[3,3,1]nonanil, 3-azabiciklo[4,1,0]heptanil i kinuklidinil grupu, gde pirolidinil, piperidinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidrokinolinil, 8-azabiciklo[3,2,2]oktanil, 9-azabiciklo-[3,3,1]nonanil, 3-aza-biciklo[4,1,0]heptanil i kinuklidinil mogu biti supstituisani sa 1 do 5 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil, etil, ciklopropil, ciklobutil i benzil grupe, R<4>predstavlja vodonik,
R<5>predstavlja vodonik, fluor, hlor, metil, etil, monofluorometil, metoksi, etinil ili ciklopropil grupe,
R<6>predstavlja vodonik,
kao i na njihove N-okside, soli, solvate, soli N-oksida i solvate N-oksida i soli.
[0059] U kontekstu pronalaska, poželjna su jedinjenja formule (I), u kojoj
A
predstavlja CH2grupu,
R<1>
predstavlja fenil grupu sa formulom
gde
# predstavlja tačku vezivanja za A, i
R<14>, R<15>i R<16>nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik, fluor, metoksi, ciklopropil ili hlor radikale, uz uslov da najmanje dva radikala R<14>, R<15>, R<16>su različiti od vodonika,
R<2>predstavlja metil grupu,
R<3>predstavlja grupu formula
gde
* predstavlja tačku vezivanja za karbonilnu grupu,
L<1A>predstavlja vezu,
L<1B>predstavlja vezu,
L<1C>predstavlja vezu,
R<7>predstavlja vodonik, trifluorometil, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil ili fenil grupu, gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i fenil grupe, i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od fluor, etenil, difluormetoksi, trifluorometoksi, etoksi i hlor supstituenta supstituenta,
gde etoksi može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
R<8>predstavlja vodonik, metil ili etil grupe,
R<9>predstavlja vodonik, cijano, trifluorometil, (C1-C6)-alkil, ciklopropil ili fenil grupu, gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata cijano, fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i fenil grupe,
i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od fluor, difluorometoksi, trifluorometoksi, etoksi i hlor supstituenta, gde etoksi može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
R<10>predstavlja vodonik, metil ili etil grupe,
ili
R<9>i R<10>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 6-člani karbocikl ili formiraju oksetanilprsten, uz uslov da radikali R<7>i R<9>nisu oba istovremeno fenil,
R<11>predstavlja metil i etil grupu,
gde metil i etil mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi i metoksi supstituente,
R<12>predstavlja vodonik, (C1-C4)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, fenil ili benzil grupu, gde (C1-C4)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i fenoksi grupe, i
gde fenil i benzil mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halogen i trifluorometil grupe,
ili
R<11>i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su vezani,formiraju 4- do 6-člani azaheterocikl,
gde 4- do 6-člani aza-heterocikl može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata (C3-C6)-cikloalkil i 4- do 6-člani heterociklil,
i
L<2>predstavlja vezu,
R<13>predstavlja piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il ili 1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-il grupu,
gde piperidin-2-il, piperidin-3-il i piperidin-4-il mogu biti supstituisani sa 1 do 5 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata trifluorometil i metil grupe,
i
gde 1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-il može biti supstituisan sa fluorom i trifluormetil grupom,
R<4>predstavlja vodonik,
R<5>predstavlja vodonik, fluor, hlor, monofluorometil, metoksi, etinil ili metil grupu, R<6>predstavlja vodonik,
kao i na njihove N-okside, soli, solvate, soli N-oksida i solvate N-oksida i soli.
[0060] U kontekstu pronalaska, poželjna su jedinjenja formule (I), u kojoj
A
predstavlja CH2, CD2ili CH(CH3) grupu,
R<1>
predstavlja (C4-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil ili fenil grupu,
gde (C4-C6)-alkil može biti supstituisan do šest puta sa fluorom,
gde (C3-C7)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil i (C1-C4)-alkil grupe,
i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, cijano, monofluorometil, difluorometil, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, (C3-C6)-cikloalkil, difluorometoksi i trifluorometoksi grupe, R<2>
predstavlja vodonik, (C1-C4)-alkil, ciklopropil, monofluorometil, difluorometil ili trifluorometil grupu,
R<3>
predstavlja grupu formula
gde
*
predstavlja tačku vezivanja za karbonilnu grupu,
L<1A>
predstavlja vezu ili (C1-C4)-alkandiil grupu,
gde (C1-C4)-alkandiil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, hidroksi i (C1-C4)-alkoksi grupe,
L<1B>
predstavlja vezu ili (C1-C4)-alkandiil grupu,
L<1C>
predstavlja vezu ili (C1-C4)-alkandiil grupu,
gde (C1-C4)-alkandiil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, hidroksi i (C1-C4)-alkoksi grupe,
R<7>
predstavlja vodonik, (C1-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil, cijano, 5- do 10-člani heteroaril, naftil ili fenil grupu,
gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkoksikarbonil, (C1-C4)-alkilsulfonil, fenil, fenoksi i benziloksi grupe,
gde fenil, fenoksi i benziloksi zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata halogen ili (C1-C4)-alkoksi, grupe,
gde (C3-C7)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil i (C1-C4)-alkoksi grupe, i
gde fenil i 5- do 10-člani heteroaril mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, cijano, nitro, difluorometil, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, -NH(CO)CH3, (C1-C4)-alkil, (C1C4)-cikloalkil, (C1-C4)-alkenil, (C1-C4)-alkilsulfonil, (C1-C4)-alkoksikarbonil, i (C1-C4)-alkoksi grupe,
gde (C1-C4)-može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
i
gde 2 susedna ugljenikova atoma iz fenil grupe mogu biti supstituisana sa difluorometilendioksi mostom,
R<8>
predstavlja vodonik ili (C1-C4)-alkil grupu, ili
R<7>i R<8>
zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 7-člani karbocikl ili formiraju 4- do 7-člani heterocikl,
gde 3- do 7-člani karbocikl i 4- do 7-člani heterocikl zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor i (C1-C4)-alkil grupe,
R<9>
predstavlja vodonik, cijano, (C1-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil, 5- do 10-člani heteroaril, ili fenil grupu,
gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, difluorometil, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, hidroksi, cijano, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkoksikarbonil, (C1-C4)-alkilsulfonil, 5- ili 6-člani heteroaril, fenil, fenoksi i benziloksi grupe,
gde fenil, fenoksi i benziloksi zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata halogen ili (C1-C4)-alkoksi grupe, gde 5- ili 6-člani heteroaril može biti spojen sa benzo ili supstituisan sa 5- ili 6-članim heteroaril supstituentom,
gde 5- ili 6-člani heteroaril može biti supstituisan sa (C1-C4)-alkil ili trifluorometil grupom,
gde (C3-C7)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil i (C1-C4)-alkoksi grupe, i
gde fenil i 5- do 10-člani heteroaril mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, cijano, difluorometil, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-cikloalkil, (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkoksikarbonil i (C1-C4)-alkilsulfonil grupe,
gde (C1-C4)-može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
i
gde 2 susedna ugljenikova atoma iz fenil grupe mogu biti supstituisana sa difluorometilendioksi mostom,
R<10>
predstavlja vodonik ili (C1-C4)-alkil grupu, ili
R<9>i R<10>
zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 7-člani karbocikl ili formiraju 4- do 7-člani heterocikl,
gde 3- do 7-člani karbocikl i 4- do 7-člani heterocikl zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, benzil i (C1-C4)-alkil grupe,
uz uslov da radikali R<7>i R<9>oba istovremeno ne predstavljaju fenil,
ili
R<7>i R<9>
zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani i sa grupom L<1B>formiraju 3- do 7-člani karbocikl ili formiraju 4- do 7-člani heterocikl,
gde 3- do 7-člani karbocikl može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata (C1-C4)-alkil, fluor, hidroksi i (C1-C4)-alkoksi grupe, uz uslov da istovremeno ne više od jednog od radikalskih parova R<7>i R<8>, R<9>i R<10>ili R<7>i R<9>formiraju karbo- ili heterocikl,
R<11>
predstavlja vodonik ili (C1-C4)-alkil grupu,
gde (C1-C4)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi i (C1-C4)-alkoksi grupe,
R<12>
predstavlja vodonik, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, fenil ili benzil grupu, gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i fenoksi grupe, i
gde fenil i benzil mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halogen i trifluorometil grupe,
ili
R<11>i R<12>
zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 4- do 7-člani aza-heterocikl, gde mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i 4- do 7-člani heterociklil,
i
L<2>
predstavlja vezu ili (C1-C4)-alkandiil grupu,
R<13>
predstavlja 5- do 9-člani, aza-heterociklil koji je povezan preko atoma na prstenu ugljenika,
gde 5- do 9-člani aza-heterociklil može biti supstituisan sa 1 do 5 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata (C3-C7)-cikloalkil i benzil supstituente, R<4>
predstavlja vodonik,
R<5>
predstavlja vodonik, halogen, cijano, monofluorometil, difluorometil, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, (C2-C4)-alkenil, (C2-C4)-alkinil, (C3-C6)-cikloalkil, difluorometoksi, trifluorometoksi, (C1-C4)-alkoksi, amino, 4- do 7-člani heterociklil ili 5- ili 6-članu heteroaril grupu,
R<6>
predstavlja vodonik, cijano ili halogen grupu,
kao i na njihove N-okside, soli, solvate, soli N-oksida i solvate N-oksida i soli.
[0061] U kontekstu pronalaska, poželjna su jedinjenja formule (I), u kojoj
A
predstavlja CH2, CD2ili CH(CH3) grupu,
R<1>
predstavlja (C4-C6)-alkil, (C4-C6)-cikloalkil ili fenil grupu,
gde (C4-C6)-alkil može biti supstituisan do šest puta sa fluorom,
gde (C4-C6)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil i metil grupe,
i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 4 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor, cijano, metoksi, etoksi, difluorometil, trifluorometil, (C3-C6)-cikloalkil i metil grupe,
R<2>
predstavlja vodonik, trifluorometil, (C1-C3)-alkil i ciklopropil grupu,
R<3>
predstavlja grupu formula
gde
*
predstavlja tačku vezivanja za karbonilnu grupu,
L<1A>
predstavlja vezu,
L<1B>
predstavlja vezu, metilen ili 1,2-etandiil grupu,
L<1C>
predstavlja vezu ili metilen grupu,
gde metilen može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, ciklopropil i ciklobutil grupe, R<7>
predstavlja vodonik, trifluorometil, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, 5- ili 6-člani heteroaril ili fenil grupu,
gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, fenil, fenoksi i benziloksi grupe, gde fenil, fenoksi i benziloksi zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od fluora i hlora, gde (C3-C6)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil i etil grupe, i
gde fenil i 5- ili 6-člani heteroaril mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor, cijano, nitro, metil, etenil, difluormetoksi, trifluorometoksi, -NH(CO)CH3, (C1-C4)-alkoksi i trifluorometil grupe, gde (C1-C4)-može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
R<8>
predstavlja vodonik, metil ili etil grupe,
ili
R<7>i R<8>
zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 6-člani karbocikl ili formiraju oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- ili piperidinilprsten,
gde 3- do 6-člani karbocikl i oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- i piperidinilprsten mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od fluor i metil grupe,
R<9>
predstavlja vodonik, cijano, 1,1,2,2-tetrafluoretil, trifluorometil, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, 5- ili 6-člani heteroaril ili fenil grupu,
gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata cijano, fluor, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, 5-člani heteroaril, fenil, fenoksi i benziloksi grupe, gde fenil, fenoksi i benziloksi zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od fluora i hlora, gde 5-člani heteroaril može biti spojen sa benzo ili supstituisan sa 5-članom heteroaril grupom,
gde (C3-C6)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil i etil grupe,
i
gde fenil i 5- ili 6-člani heteroaril mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor, cijano, metil, difluorometoksi, trifluorometoksi, (C1-C4)-alkoksi i trifluorometil grupe,
gde (C1-C4)-može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
R<10>
predstavlja vodonik, metil ili etil grupe,
ili
R<9>i R<10>
zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 6-člani karbocikl ili formiraju oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- ili piperidinilprsten,
gde 3- do 6-člani karbocikl i oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- i piperidinilprsten mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od fluor, benzil i metil grupe,
uz uslov da radikali R<7>i R<9>oba istovremeno ne predstavljaju fenil,
ili
R<7>i R<9>
zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani i sa grupom L<1B>formiraju ciklopentil-, cikloheksil-, azetidinil-, oksetanil-, pirolidinil-, tetrahidrofuranil-, piperidinil- ili tetrahidropiranilprsten,
uz uslov da istovremeno ne više od jednog od radikalskih parova R<7>i R<8>, R<9>i R<10>ili R<7>i R<9>formiraju jedan od gore pomenutih karbo- ili heterocikla,
R<11>
predstavlja vodonik ili (C1-C3)-alkil grupu,
gde (C1-C3)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi, metoksi i etoksi grupe,
R<12>
predstavlja vodonik, (C1-C4)-alkil, ciklopropil, ciklobutil, fenil ili benzil grupu, gde (C1-C4)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i fenoksi grupe, i
gde fenil i benzil mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor i trifluorometil grupe,
ili
R<11>i R<12>
zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju azetidinil-, pirolidinil-, piperidinil-, morfolinil-, piperazinil-, tiomorfolinil- ili 1,1-dioksotiomorfolinilprsten, gde azetidinil-, pirolidinil-, piperidinil-, morfolinil-, piperazinil-, tiomorfolinil- i 1,1-dioksotiomorfolinilprsten mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil, etil, ciklopropil, ciklobutil, azetidinil, pirolidinil i piperidinil grupe,
i
predstavlja vezu, metilen ili 1,1-etandiil grupu,
R<13>predstavlja 5- do 6-člani, aza-heterociklil koji je povezan preko atoma na prstenu ugljenika,
gde 5- do 6-člani aza-heterociklil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata (C3-C7)-cikloalkil i benzil supstituente,
R<4>
predstavlja vodonik,
R<5>
predstavlja vodonik, fluor, hlor, brom, cijano, metil, etil, monofluorometil, metoksi, etinil ili ciklopropil grupe,
R<6>
predstavlja vodonik ili fluor grupu,
kao i na njihove N-okside, soli, solvate, soli N-oksida i solvate N-oksida i soli.
[0062] U kontekstu pronalaska, poželjna su jedinjenja formule (I), u kojoj
A
predstavlja CH2grupu,
R<1>
predstavlja (C4-C6)-alkil, (C4-C6)-cikloalkil ili fenil grupu,
gde (C4-C6)-alkil može biti supstituisan do šest puta sa fluorom,
gde (C4-C6)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil i metil grupe,
i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor, ciklopropil, metoksi i metil grupe,
R<2>
predstavlja trifluorometil, metil, etil i ciklopropil grupu,
R<3>
predstavlja grupu formula
* predstavlja tačku vezivanja za karbonilnu grupu,
L<1A>predstavlja vezu,
L<1B>predstavlja vezu ili metilen grupu,
L<1C>predstavlja vezu ili metilen grupu,
gde metilen može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata trifluorometil, (C1-C4)-alkil, ciklopropil i ciklobutil grupe,
R<7>predstavlja vodonik, trifluorometil, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil ili fenil grupu, gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, fenil, fenoksi i benziloksi grupe,
gde fenil, fenoksi i benziloksi zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od fluora i hlora,
gde (C3-C6)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil i etil grupe,
i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor, cijano nitro, etenil, difluormetoksi, trifluorometoksi, --NH(CO)CH3, etoksi i trifluorometil grupe,
gde etoksi može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
R<8>predstavlja vodonik, metil ili etil grupe, ili
R<7>i R<8>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 6-člani karbocikl ili formiraju oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- ili piperidinilprsten,
gde 3- do 6-člani karbocikl i oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- i piperidinilprsten mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od fluor i metil grupe,
R<9>predstavlja vodonik, cijano, trifluorometil, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil ili fenil grupu,
gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata cijano, fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, fenil, fenoksi i benziloksi grupe,
gde fenil, fenoksi i benziloksi zauzvrat mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od fluora i hlora,
gde (C3-C6)-cikloalkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil i etil grupe,
i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor, cijano, difluorometoksi, trifluorometoksi, etoksi i trifluorometil grupe,
gde etoksi može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
R<10>predstavlja vodonik, metil ili etil grupe, ili
R<9>i R<10>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 6-člani karbocikl ili formiraju oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- ili piperidinilprsten,
gde 3- do 6-člani karbocikl i oksetanil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, azetidinil-, pirolidinil- i piperidinilprsten mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od fluor, benzil i metil grupe, uz uslov da radikali R<7>i R<9>oba istovremeno ne predstavljaju fenil,
ili
R<7>i R<9>zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani i sa grupom L<1B>formiraju ciklopentil-, cikloheksil-. azetidinil-, oksetanil-, pirolidinil-, tetrahidrofuranil-, piperidinil- ili tetrahidropiranilprsten, uz uslov da istovremeno ne više od jednog od radikalskih parova R<7>i R<8>, R<9>i R<10>ili R<7>i R<9>formiraju jedan od gore pomenutih karbo- ili heterocikla,
R<11>predstavlja vodonik ili (C1-C3)-alkil grupu,
gde (C1-C3)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor i trifluorometil grupe,
R<12>predstavlja vodonik, (C1-C4)-alkil, ciklopropil ili ciklobutil grupu,
gde (C1-C4)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor i trifluorometil grupe, ili
R<11>i R<12>zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju azetidinil-, pirolidinil-, piperidinil- ili morfolinilprsten,
gde azetidinil-, pirolidinil-, piperidinil- i morfolinilprsten mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, metil, etil, ciklopropil i ciklobutil grupe, i
L<2>predstavlja vezu ili metilen grupu,
R<13>predstavlja 5- do 6-člani, aza-heterociklil koji je povezan preko atoma na prstenu ugljenika,
gde 5- do 6-člani aza-heterociklil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata (C3-C7)-cikloalkil i benzil supstituente,
R<4>
predstavlja vodonik,
R<5>
predstavlja vodonik, fluor, hlor, metil, etil, monofluorometil, metoksi, etinil ili ciklopropil grupe,
R<6>
predstavlja vodonik,
kao i na njihove N-okside, soli, solvate, soli N-oksida i solvate N-oksida i soli.
[0063] U kontekstu pronalaska, poželjna su jedinjenja formule (I), u kojoj
A
predstavlja CH2grupu,
R<1>
predstavlja fenil grupu sa formulom
gde
# predstavlja tačku vezivanja za A, i
R<14>, R<15>i R<16>nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik, fluor, metoksi, ciklopropil ili hlor radikale, uz uslov da najmanje dva radikala R<14>, R<15>, R<16>su različiti od vodonika,
R<2>predstavlja metil grupu,
R<3>predstavlja grupu formula
gde
* predstavlja tačku vezivanja za karbonilnu grupu,
L<1A>predstavlja vezu,
L<1B>predstavlja vezu,
L<1C>predstavlja vezu,
R<7>predstavlja vodonik, trifluorometil, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil ili fenil grupu, gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i fenil grupe, i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od fluor, etenil, difluormetoksi, trifluorometoksi, etoksi i hlor supstituenta, gde etoksi može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
R<8>predstavlja vodonik, metil ili etil grupe,
R<9>predstavlja vodonik, cijano, trifluorometil, (C1-C6)-alkil, ciklopropil ili fenil grupu, gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata cijano, fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i fenil grupe,
i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od fluor, difluorometoksi, trifluorometoksi, etoksi i hlor supstituenta, gde etoksi može biti supstituisan sa hidroksi grupom,
R<10>predstavlja vodonik, metil ili etil grupe, ili
R<9>i R<10>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3- do 6-člani karbocikl ili formiraju oksetanilprsten, uz uslov da radikali R<7>i R<9>nisu oba istovremeno fenil,
R<11>predstavlja vodonik,
R<12>predstavlja vodonik, i
L<2>predstavlja vezu,
R<13>predstavlja 5- do 6-člani, aza-heterociklil koji je povezan preko atoma na prstenu ugljenika,
gde 5- do 6-člani aza-heterociklil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata (C3-C7)-cikloalkil i benzil supstituente,
R<4>
predstavlja vodonik,
R<5>
predstavlja vodonik, fluor, hlor, monofluorometil, metoksi, etinil ili metil grupu, R<6>
predstavlja vodonik,
kao i na njihove N-okside, soli, solvate, soli N-oksida i solvate N-oksida i soli.
[0064] U kontekstu pronalaska, posebno su poželjna jedinjenja formule (I), u kojoj
A
predstavlja CH2grupu,
R<1>
predstavlja fenil grupu,
gde je fenil supstituisan sa 2 do 3 fluor supstituenta,
R<2>
predstavlja metil grupu,
R<3>
predstavlja grupu formula
gde
* predstavlja tačku vezivanja za karbonilnu grupu,
L<1A>predstavlja vezu,
L<1B>predstavlja vezu,
L<1C>predstavlja vezu,
R<7>predstavlja vodonik,
R<8>predstavlja vodonik,
R<9>predstavlja vodonik ili (C1-C4)-alkil grupu,
R<10>predstavlja metil ili etil grupu,
R<11>predstavlja vodonik,
R<12>predstavlja vodonik,
R<4>predstavlja vodonik,
R<5>predstavlja vodonik ili metil grupu,
R<6>predstavlja vodonik,
kao i na njihove N-okside, soli, solvate, soli N-oksida i solvate N-oksida i soli.
[0065] U kontekstu pronalaska, posebno su poželjna jedinjenja formule (I), u kojoj A
predstavlja CH2grupu,
R<1>
predstavlja fenil grupu sa formulom
gde
# predstavlja tačku vezivanja za A, i
R<14>, R<15>i R<16>nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik ili fluor radikale, uz uslov da najmanje dva radikala R<14>, R<15>, R<16>su različiti od vodonika,
R<2>
predstavlja metil grupu,
R<3>
predstavlja grupu formula
gde
* predstavlja tačku vezivanja za karbonilnu grupu,
L<1A>predstavlja vezu,
L<1B>predstavlja vezu,
L<1C>predstavlja vezu,
R<7>predstavlja vodonik,
R<8>predstavlja vodonik,
R<9>predstavlja vodonik ili (C1-C4)-alkil grupu,
R<10>predstavlja metil ili etil grupu,
R<11>predstavlja vodonik,
R<12>predstavlja vodonik,
R<4>predstavlja vodonik,
R<5>predstavlja vodonik ili metil grupu,
R<6>predstavlja vodonik,
kao i na njihove N-okside, soli, solvate, soli N-oksida i solvate N-oksida i soli.
[0066] U kontekstu pronalaska, posebno su poželjna jedinjenja formule (I), u kojoj A
predstavlja CH2grupu,
R<1>
predstavlja fenil grupu,
gde je fenil supstituisan sa 2 do 3 fluor supstituenta,
R<2>
predstavlja metil grupu,
R<3>
predstavlja grupu formula
gde
* predstavlja tačku vezivanja za karbonilnu grupu,
L<1A>predstavlja vezu,
L<1B>predstavlja vezu,
L<1C>predstavlja vezu,
R<7>predstavlja vodonik,
R<8>predstavlja vodonik,
R<9>predstavlja (C1-C4)-alkil grupu,
gde (C1-C4)-alkil je supstituisan do pet puta sa fluor supstituentom, R<10>predstavlja metil ili etil grupu,
R<11>predstavlja vodonik,
R<12>predstavlja vodonik,
R<4>
predstavlja vodonik,
predstavlja vodonik ili metil grupu,
R<6>
predstavlja vodonik,
kao i na njihove N-okside, soli, solvate, soli N-oksida i solvate N-oksida i soli.
[0067] U kontekstu pronalaska, posebno su poželjna jedinjenja formule (I), u kojoj A
predstavlja CH2grupu,
R<1>
predstavlja fenil grupu sa formulom
gde
# predstavlja tačku vezivanja za A, i
R<14>, R<15>i R<16>nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik ili fluor, uz uslov da se najmanje dva od radikala R<14>, R<15>, R<16>razlikuju od vodonika, R<2>
predstavlja metil grupu,
R<3>
predstavlja grupu formula
gde
* predstavlja tačku vezivanja za karbonilnu grupu,
L<1A>predstavlja vezu,
L<1B>predstavlja vezu,
L<1C>predstavlja vezu,
R<7>predstavlja vodonik,
R<8>predstavlja vodonik,
R<9>predstavlja (C1-C4)-alkil grupu,
gde (C1-C4)-alkil je supstituisan do pet puta sa fluor supstituentom, R<10>predstavlja metil ili etil grupu,
R<11>predstavlja vodonik,
R<12>predstavlja vodonik,
R<4>
predstavlja vodonik,
R<5>
predstavlja vodonik ili metil grupu,
R<6>
predstavlja vodonik,
kao i na njihove N-okside, soli, solvate, soli N-oksida i solvate N-oksida i soli. Takođe, posebno poželjna su sledeća jedinjenja
kao i njihovi N-oksidi, soli, solvati, soli N-oksida i solvati N-oksida i soli.
[0068] Takođe, posebno poželjna su sledeća jedinjenja,
kao i njihovi N-oksidi, soli, solvati, soli N-oksida i solvati N-oksida i soli.
[0069] tri poslednja navedena jedinjenja mogu biti sintetisana postupcima sinteze koji su poznati osobama iz oblasti (videti šeme 6-17).
[0070] Takođe, posebno poželjna su sledeća jedinjenja
kao i njihovi N-oksidi, soli, solvati, soli N-oksida i solvati N-oksida i soli.
[0071] U kontekstu ovog pronalaska takođe su poželjna jedinjenja formule (I), u kojoj R<1>
predstavlja fenil grupu sa formulom
gde
# predstavlja tačku vezivanja za A, i
R<14>, R<15>i R<16>nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik, fluor ili hlor radikale, uz uslov da najmanje dva radikala R<14>, R<15>, R<16>su različiti od vodonika,
kao i njihovi N-oksidi, soli, solvati, soli N-oksida i solvati N-oksida i soli.
[0072] U kontekstu ovog pronalaska takođe su poželjna jedinjenja formule (I), u kojoj R<2>
predstavlja metil grupu,
kao i njihovi N-oksidi, soli, solvati, soli N-oksida i solvati N-oksida i soli.
[0073] U kontekstu ovog pronalaska takođe su poželjna jedinjenja formule (I), u kojoj R<3>
predstavlja grupu formula
gde
* predstavlja tačku spajanja sa karbonilnom grupom,
L<1A>predstavlja vezu,
L<1B>predstavlja vezu ili metilen grupu,
L<1C>predstavlja vezu ili metilen grupu, gde metilen može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata trifluorometil, (C1-C4)-alkil, ciklopropil i ciklobutil grupe,
kao i njihovi N-oksidi, soli, solvati, soli N-oksida i solvati N-oksida i soli.
[0074] U kontekstu ovog pronalaska takođe su poželjna jedinjenja formule (I), u kojoj R<3>
predstavlja grupu formula
gde
* predstavlja tačku vezivanja za karbonilnu grupu,
R<8>predstavlja vodonik,
kao i njihovi N-oksidi, soli, solvati, soli N-oksida i solvati N-oksida i soli.
[0075] U kontekstu ovog pronalaska takođe su poželjna jedinjenja formule (I), u kojoj R<3>
predstavlja grupu formula
gde
* predstavlja tačku vezivanja za karbonilnu grupu, i
R<10>predstavlja vodonik ili metil grupu,
kao i njihovi N-oksidi, soli, solvati, soli N-oksida i solvati N-oksida i soli.
[0076] U kontekstu ovog pronalaska takođe su poželjna jedinjenja formule (I), u kojoj R<5>
predstavlja vodonik, fluor, hlor ili metil grupu,
kao i njihovi N-oksidi, soli, solvati, soli N-oksida i solvati N-oksida i soli.
[0077] U kontekstu ovog pronalaska takođe su poželjna jedinjenja formule (I), u kojoj R<6>
predstavlja vodonik,
kao i njihovi N-oksidi, soli, solvati, soli N-oksida i solvati N-oksida i soli.
[0078] U kontekstu ovog pronalaska takođe su poželjna jedinjenja formule (I), u kojoj R<1>
predstavlja fenil grupu,
gde fenil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, cijano, monofluorometil, difluorometil, trifluorometil, (C1-C4)-alkil grupe,
i
gde fenil može biti supstituisan sa 1 do 2 supstituenta izabrana iz grupe (C3-C7)-cikloalkil, (C1-C4)-alkoksi, monofluormetoksi, difluorometoksi ili trifluorometoksi grupe,
kao i njihovi N-oksidi, soli, solvati, soli N-oksida i solvati N-oksida i soli.
[0079] U kontekstu ovog pronalaska takođe su poželjna jedinjenja formule (I), u kojoj R<1>
predstavlja fenil grupu,
gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor, cijano, monofluorometil, difluorometil, trifluorometil, (C1-C4)-alkil supstituente,
i
gde je fenil supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od (C3-C6)-cikloalkil, (C1-C2)-alkoksi ili trifluorometoksi grupe,
kao i njihovi N-oksidi, soli, solvati, soli N-oksida i solvati N-oksida i soli.
[0080] U kontekstu ovog pronalaska takođe su poželjna jedinjenja formule (I), u kojoj R<1>
predstavlja fenil grupu,
gde je fenil supstituisan sa 1 do 2 fluora,
i
gde je fenil supstituisan sa supstituentom odabranim iz grupe koja se sastoji od ciklopropil, ili metoksi supstituenta,
kao i njihovi N-oksidi, soli, solvati, soli N-oksida i solvati N-oksida i soli.
[0081] U kontekstu ovog pronalaska takođe su poželjna jedinjenja formule (I), u kojoj R<5>
predstavlja monofluorometil, difluorometil, trifluorometil, (C3-C6)-cikloalkil, (C2-C4)-alkenil, (C2-C4)-alkinil, difluorometoksi, trifluorometoksi, (C1-C4)-alkoksi, amino, 4-do 7-člani heterociklil ili 5- ili 6-članu heteroaril grupu,
kao i njihovi N-oksidi, soli, solvati, soli N-oksida i solvati N-oksida i soli.
[0082] U kontekstu ovog pronalaska takođe su poželjna jedinjenja formule (I), u kojoj R<5>
predstavlja monofluorometil, difluorometil, trifluorometil, (C3-C6)-cikloalkil, (C2-C4)-alkinil, difluorometoksi, trifluorometoksi, (C1-C4)-alkoksi, 5- do 6-člani heterociklil ili 5- ili 6-članu heteroaril grupu,
kao i njihovi N-oksidi, soli, solvati, soli N-oksida i solvati N-oksida i soli.
[0083] U kontekstu ovog pronalaska takođe su poželjna jedinjenja formule (I), u kojoj R<5>
predstavlja monofluorometil, difluorometil, trifluorometil, ciklopropil, (C2-C4)-alkinil, metoksi, morfolino grupu,
kao i njihovi N-oksidi, soli, solvati, soli N-oksida i solvati N-oksida i soli.
[0084] U kontekstu ovog pronalaska takođe su poželjna jedinjenja formule (I), u kojoj R<7>
predstavlja (C1-C6)-alkil, (C2-C6)-alkinil, cijano ili fenil grupu,
gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi i fenoksi supstituente,
gde fenoksi može biti supstituisan sa 1 do 3 fluor supstituenta, gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata cijano, nitro, difluorometoksi, trifluorometoksi, (C1-C4)-alkoksi, -NH(CO)CH3i (C1-C4)-alkenil supstituente,
gde (C1-C4)-alkoksi je supstituisan sa hidroksi supstituentom, R<8>
predstavlja vodonik ili (C1-C4)-alkil grupu,
kao i njihovi N-oksidi, soli, solvati, soli N-oksida i solvati N-oksida i soli.
[0085] U kontekstu ovog pronalaska takođe su poželjna jedinjenja formule (I), u kojoj R<7>
predstavlja (C1-C4)-alkil, cijano ili fenil grupu,
gde (C1-C4)-alkil je supstituisan do pet puta sa fluor supstituentom, i
gde je fenil supstituisan sa cijano, difluorometoksi, trifluorometoksi, etoksi, -NH(CO)CH3ili etenil supstituentom,
gde je etoksi supstituisan sa hidroksi supstituentom,
R<8>
predstavlja vodonik,
kao i njihovi N-oksidi, soli, solvati, soli N-oksida i solvati N-oksida i soli.
[0086] U kontekstu ovog pronalaska takođe su poželjna jedinjenja formule (I), u kojoj R<7>
predstavlja (C1-C4)-alkil, cijano ili fenil grupu,
gde (C1-C4)-alkil je supstituisan do pet puta sa fluor supstituentom, i
gde je fenil supstituisan sa cijano, difluorometoksi, trifluorometoksi, etoksi, -NH(CO)CH3ili etenil supstituentom,
gde je etoksi supstituisan sa hidroksi supstituentom,
R<8>
predstavlja vodonik,
kao i njihovi N-oksidi, soli, solvati, soli N-oksida i solvati N-oksida i soli.
[0087] U kontekstu ovog pronalaska takođe su poželjna jedinjenja formule (I), u kojoj R<9>
predstavlja (C1-C4)-alkil, cijano ili fenil grupu,
gde (C1-C4)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, difluorometil, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, 5-člani heteroaril i benziloksi supstituente,
gde benziloksi može biti supstituisan sa 1 do 3 halogen supstituenta, gde 5-člani heteroaril može biti supstituisan sa 5-članim heteroaril supstituentom,
gde 5-člani heteroaril zauzvrat može biti supstituisan sa (C1-C4)-alkil grupom, gde fenil može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata cijano, difluorometoksi, trifluorometoksi i (C1-C4)-alkoksi supstituente, gde (C1-C4)-alkoksi je supstituisan sa hidroksi supstituentom, R<10>
predstavlja vodonik ili metil grupu,
kao i njihovi N-oksidi, soli, solvati, soli N-oksida i solvati N-oksida i soli.
[0088] U kontekstu ovog pronalaska takođe su poželjna jedinjenja formule (I), u kojoj R<9>
predstavlja etil, propil, cijano ili fenil grupu,
gde etil i propil mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil i benziloksi supstituente,
gde benziloksi može biti supstituisan sa 1 do 3 halogen supstituenta, gde je fenil supstituisan sa cijano, difluorometoksi, trifluorometoksi ili etoksi supstituentom,
gde je etoksi supstituisan sa hidroksi supstituentom,
R<10>
predstavlja vodonik ili metil grupu,
kao i njihovi N-oksidi, soli, solvati, soli N-oksida i solvati N-oksida i soli.
[0089] U kontekstu ovog pronalaska takođe su poželjna jedinjenja formule (I), u kojoj R<9>
predstavlja etil, cijano ili fenil grupu,
gde je etil supstituisan do pet puta sa fluor supstituentom,
gde je fenil supstituisan sa cijano, difluorometoksi, trifluorometoksi ili etoksi supstituentom,
gde je etoksi supstituisan sa hidroksi supstituentom,
predstavlja vodonik ili metil grupu,
kao i njihovi N-oksidi, soli, solvati, soli N-oksida i solvati N-oksida i soli.
[0090] U kontekstu ovog pronalaska takođe su poželjna jedinjenja formule (I), u kojoj R<11>
predstavlja (C1-C4)-alkil grupu,
gde (C1-C4)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi i (C1-C4)-alkoksi supstituente, R<12>
predstavlja vodonik, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, fenil ili benzil grupu, gde (C1-C6)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i fenoksi grupe, i
gde fenil i benzil mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halogen i trifluorometil grupe,
ili
R<11>i R<12>
zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 4- do 7-člani aza-heterocikl, gde mogu biti supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata (C3-C7)-cikloalkil i 4- do 7-člani heterociklil,
kao i njihovi N-oksidi, soli, solvati, soli N-oksida i solvati N-oksida i soli.
[0091] U kontekstu ovog pronalaska takođe su poželjna jedinjenja formule (I), u kojoj R<11>
predstavlja metil i etil grupu,
gde metil i etil mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi i metoksi supstituente,
R<12>
predstavlja vodonik, (C1-C4)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, fenil ili benzil grupu, gde (C1-C4)-alkil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, trifluorometil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi i fenoksi grupe, i
gde fenil i benzil mogu biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata halogen i trifluorometil grupe,
ili
R<11>i R<12>
zajedno sa atomom azota za koji su vezani,formiraju 4- do 6-člani aza-heterocikl, gde 4- do 6-člani aza-heterocikl može biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata (C3-C6)-cikloalkil i 4- do 6-člani heterociklil,
kao i njihovi N-oksidi, soli, solvati, soli N-oksida i solvati N-oksida i soli.
[0092] U kontekstu ovog pronalaska takođe su poželjna jedinjenja formule (I), u kojoj R<13>
predstavlja 5- do 9-člani, aza-heterociklil koji je povezan preko atoma na prstenu ugljenika,
gde 5- do 9-člani aza-heterociklil može biti supstituisan sa 1 do 5 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata (C3-C7)-cikloalkil i benzil supstituente,
kao i njihovi N-oksidi, soli, solvati, soli N-oksida i solvati N-oksida i soli.
[0093] U kontekstu ovog pronalaska takođe su poželjna jedinjenja formule (I), u kojoj R<13>
predstavlja 5- do 6-člani, aza-heterociklil koji je povezan preko atoma na prstenu ugljenika,
gde 5- do 6-člani aza-heterociklil može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata (C3-C7)-cikloalkil i benzil supstituente, kao i njihovi N-oksidi, soli, solvati, soli N-oksida i solvati N-oksida i soli.
[0094] Definicije radikala naznačenih specifično u odgovarajućim kombinacijama ili poželjnim kombinacijama radikala su zamenjeni ako se to želi, nezavisno od odgovarajuće kombinacije naznačeno za radikale takođe definicijom radikala u drugim kombinacijama.
[0095] Posebno su poželjne kombinacije dva ili više od napred navedenih poželjnih opsega.
[0096] Pronalazak se dalje odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) prema pronalasku, naznačen time, što
1. [A] jedinjenje formule (II)
u kojoj A, R<1>, R<2>, R<4>, R<5>i R<6>svaki ima značenja navedena gore i
T<1>
predstavlja (C1-C4)-alkil ili benzil grupu,
reaguju u inertnom rastvaraču u prisustvu pogodne baze ili kiseline do dobijanja karboksilne kiseline formule
u kojoj A, R<1>, R<2>, R<4>, R<5>i R<6>svaki ima značenja navedena gore,
i oni dalje reaguju u inertnom rastvaraču pod uslovima kuplovanja amida sa aminom formule (IV-A) ili (IV-B)
u kojoj L<1A>, L<1B>, L<1C>, L<2>, R<7>, R<8>, R<9>, i R<10>svaki ima značenja navedena gore i
R<11A>, R<12A>i R<13A>imaju zanačenja data prethodno za R<11>, R<12>ili R<13>redom ili predstavljaju amino protektivne grupe, na primer, terc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil ili benzil,,
ili
2. [B] jedinjenje formule (III-B)
u kojoj R<2>, R<4>, R<5>i R<6>svaki ima značenja navedena gore,
reaguju u inertnom rastvaraču pod uslovima kuplovanja amida sa aminom formule (IV) radi dobijanja jedinjenja formule (I-A) i (I-B),
u kojoj R<2>, R<4>, R<5>, R<6>, L<1A>, L<1B>, L<1C>, L<2>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11A>, R<12A>i R<13A>svaki ima značenja navedena gore,
od tog jedinjenja, benzil grupa se zatim uklanja primenom metoda poznatih stručnom licu u oblasti i dobijeno jedinjenje formule (V-A) ili (V-B)
u kojoj R<2>, R<4>, R<5>, R<6>, L<1A>, L<1B>, L<1C>, L<2>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11A>, R<12A>i R<13A>svaki ima značenja navedena gore,
reaguju u inertnom rastvaraču u prisustvu pogodne baze sa jedinjenjem formule (VI)
u kojoj A i R<1>imaju značenja navedena gore i
X<1>
predstavlja pogodnu odlazeću grupu, posebno hlor, brom, jod, mezilat, triflat ili tozilat,
bilo koja prisutna protektivna grupa se zatim uklanja, i nastala jedinjenja formule (I) se opciono konvertuju sa odgovarajućim (i) rastvaračima i/ili (ii) kiselinama ili bazama u njihove solvate, soli i/ili solvate soli.
[0097] Jedinjenja formula (I-A) i (I-B) formiraju podskup jedinjenja formule (I) prema pronalasku.
[0098] Postupci za pripremu gore opisanih procesa mogu biti ilustrovani kao primeri, sledećim šemama sinteze (Shema 1 i 2):
Shema 1
[a): litijum-hidroksid, THF/metanol/ H2O, ST; b): HATU, N,N-diizopropiletilamin, DMF, ST].
Shema 2
[a): TBTU, N-metilmorfolin, DMF; b): H2, Pd/C, etilacetat; c): Cs2CO3, DMF].
[0099] Jedinjenja formule (IV-A), (IV-B) i (VI) su komercijalno dostupna, poznata iz literature ili mogu da se pripreme analogno postupcima iz literature.
[0100] Slobodna baza (IV-A) može se osloboditi od jedinjenja (IV-A) opciono snabdevena sa amino protektivnom grupom, na primer, korišćenjem kiselina kao što su hlorovodonična i trifluorsirćetna kiselina u odgovarajućim rastvaračima kao što su dietiletar, dihlorometan, 1,4-dioksan, voda, metanol, etanol i njihove smeše.
[0101] Inertni rastvarači za korake procesa (III)+(IV) → (I) i (III-B) (IV) → (I-B) su na primer etri kao što je dietil etar, dioksan, tetrahidrofuran, glikoldimetiletar ili dietilenglikoldimetiletar, ugljovodonici kao što su benzen, toluol, ksilol, heksan, cikloheksan ili frakcije nafte, halogenovani ugljovodonici kao što su dihlormetan, trihlormetan, tetrahlormetan, 1,2-dihloretan, trihloretilen ili hlorbenzol, ili drugi rastvarači kao što je aceton, etilacetat, acetonitril, piridin, dimetilsulfoksid, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU) ili N-metilpirolidon (NMP). Takođe je moguće koristiti smeše navedenih rastvarača. Poželjni su dihlormetan, tetrahidrofuran, dimetilformamid ili smeše ovih rastvarača.
[0102] Pogodne amidne veze kao agensi za kondenzovanje u procesnim koracima (III)+ (IV)→(I) i (III-B)+(IV)→(I-B) su, na primer, karbodiimidi poput N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-, N,N'-diizopropil-, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid (DCC) ili N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid-hidrohlorid (EDC), fozgen derivati kao što je N,N'-karbonildiimidazol (CDI), 1,2-oksazolijum jedinjenja kao što je 2-etil-5-fenil-1,2-oksazolijum-3-sulfat ili 2-terc-butil-5-metil-isoksazolijum-perhlorat, acilaminojedinjenja kao što je 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidro-kinolin, ili izobutilhlorformijat, propanfosfonski anhidrid (T3P), 1-hlor-N,N,2-trimetilpropl-en-1-amin, dietilestar cijanofosfat, bis-(2-okso-3-oksazolidinil)-fosforilhlorid, benzotriazol-1-iloksi-tris(dimetilamino)fosfonijum-heksafluorofosfat, benzotriazol-1-iloksitris(pirolidin)fosfonijum-heksafluorofosfat (PyBOP), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluranijum-tetrafluoroborat (TBTU), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N,N'-tetrametiluranijum-heksafluorofosfat (HBTU), 2-(2-okso-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluranijum-tetrafluoroborat (TPTU), O-(7-arabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluranijumheksafluorofosfat (HATU) ili O-(1H-6-hlorbenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluranijumtetrafluoroborat (TCTU), opciono u kombinaciji sa drugim dodacima kao što je 1-hidroksibenzotriazol (HOBt) ili N-hidroksisukcinimid (HOSu) i kao što su baze i karbonati metala, na primer, natrijum- ili kalijumkarbonat ili -bikarbonat, ili organske baze kao što je trialkilamini, na primer, trietilamin, N-metilmorfolin, N-metilpiperidin ili N,N-diizopropiletilamin. Poželjno je koristi TBTU u kombinaciji sa N-metilmorfolin, HATU u kombinaciji sa N,N-diizopropiletilamin ili 1-hlor-N,N,2-trimetilprop-1-en-1amin.
[0103] Kondenzacija (III)+(IV)→(I) i (III-B)+(IV)→(IB) se generalno izvodi u temperaturnom opsegu od -20°C do 100°C, poželjno od 0°C do 60°C. Reakcija može biti izvedena na atmosferskom, povišenom ili pod sniženim pritiskom (na primer od 0,5 do 5 bar). Generalno reakcija se izvodi na atmosferskom pritisku.
[0104] Alternativno, karboksilna kiselina formule (III) može takođe prvo da se prevede u odgovarajući karbonilhlorid i kao takav može da reaguje direktno ili u posebnoj reakciji sa aminom formule (IV) da bi se dobilo jedinjenje predmetnog pronalaska. Formiranje karbonilhlorida iz karboksilnih kiselina vrši se prema metodama poznatim u oblasti, na primer, tretiranjem sa tionilhlorid, sulfurilhlorid ili oksalilhlorid u prisustvu pogodne baze, na primer u prisustvu piridina i takođe opciono, sa dodatkom dimetilformamida, opciono u pogodnom rastvaraču.
[0105] Hidroliza estarske grupe T<1>jedinjenja formule (II) se izvodi uobičajenim metodama tretiranjem estra u inertnim rastvaračima sa kiselinama ili bazama, gde u drugom slučaju, soli koje se inicijalno formiraju se konvertuju u slobodne karboksilne kiseline tokom tretiranja sa kiselinama. U slučaju terc-butilestra, raskidanje estra se poželjno izvodi sa kiselinama. U slučaju benzilestra, raskidanje estra se poželjno izvodi sa paladijumom na aktivnom uglju ili reni niklu. Pogodni inertni rastvarači za ove reakcije su voda ili organski rastvarači uobičajeni za raskidanje estra. Oni poželjno uključuju alkohole kao što je metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol ili terc-butanol, ili etre kao što je dietiletar, tetrahidrofuran, 2-metiltetrahidrofuran, dioksan ili glikoldimetiletar, ili druge rastvarače kao što je aceton, dihlormetan, dimetilformamid ili dimetilsulfoksid. Takođe je moguće koristiti smeše navedenih rastvarača. U slučaju bazne hidrolize estra poželjno se koriste smeše vode sa dioksanom, tetrahidrofuranom, metanolom i/ili etanolom.
[0106] Pogodne baze za hidrolizu estra predstavljaju uobičajene neorganske baze. One poželjno obuhvataju soli alkalnih ili zemnoalkalnih metalnih hidroksida, kao što su na primer natrijum-, litijum-, kalijum- ili barijum-hidroksid, ili alkalno ili zemnoalkalne metalne karbonate kao što su natrijum-, kalijum- ili kalcijum-karbonat. Posebno su poželjni natrijumhidroksid ili litijum-hidroksid.
[0107] Pogodne kiseline za hidrolizu estra predstavljaju generalno sumporna kiselina, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska ili trifluorometansulfonska kiselina ili njihove mešavine, opciono uz dodatak vode. Poželjne su hlorovodonična ili trifluorsirćetna kiselina u slučaju terc-butilestra i hlorovodonična kiselina u slučaju metilestra.
[0108] Raskidanje estra se generalno izvodi u temperaturnom opsegu od 0°C do 100°C, poželjno na 0°C do 50°C.
[0109] Navedena reakcija se može vršiti pri atmosferskom, povišenom ili sniženom pritisku (na primer, od 0,5 do 5 bara). Generalno, reakcije se u svakom slučaju izvode pri atmosferskom pritisku.
[0110] Inertni rastvarači za procesne korake (V)+(VI)→(I) su, na primer, halogenovani ugljovodonici kao što je dihlormetan, trihlormetan, tetrahlormetan, trihloretilen ili hlorbenzol, etri kao što je dietiletar, dioksan, tetrahidrofuran, glikoldimetiletar ili dietilenglikoldimetiletar, ugljovodonici kao što su benzen, toluol, ksilol, heksan, cikloheksan ili frakcije nafte, ili drugi rastvarači kao što je aceton, metiletilketon, etilacetat, acetonitril, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, dimetilsulfoksid, N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirolidon (NMP) ili piridin. Takođe je moguće koristiti smeše navedenih rastvarača. Poželjni su za koriđćenje dimetilformamid ili dimetilsulfoksid.
[0111] Pogodne baze za procesne korake (V)+(VI)→(I) su uobičajene neorganske ili organske baze. Poželjno je da to uključuje hidrokside alkalnih metala kao što je litijumhidroksid-, natrijum- ili kalijumhidroksid, karbonate alkalnih ili zemnoalkalnih metala kao što su litijum, natrijum, kalijum-, kalcijum ili cezijum karbonat, opciono sa dodatkom jodida alkalnih metala, na primer, natrijumjodid ili kalijumjodid, alkalnih alkoksida kao što je natrijum- ili kalijummetanolat, natrijum- ili kalijumetanolat ili natrijum- ili kalijum-tercbutilat, hidride alkalnih metala kao što je natrijum- ili kalijumhidrid, amide kao što je natrijumamid, litijum- ili kalijum-bis(trimetilsilil)-amid ili litijumdiizopropilamid, ili organske amine kao što je trietilamin, N-metilmorfolin, N-metilpiperidin, N,N-diizopropiletilamin, piridin, 4-(N,N-dimetilamino)-piridin (DMAP), 1,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-en (DBN), 1,8-diazabiciklo[5,4,0]iec-7-en (DBU) ili 1,4-diazabiciklo[2,2.2]oktan (DABCO<®>). Poželjno je da se koristi kalijumkarbonat, cezijumkarbonat ili natrijummetanolat.
[0112] Reakcija se generalno izvodi u temperaturnom opsegu od 0°C do 120°C, poželjno na 20°C do 80°C, opciono u mikrotalasnoj pećnici. Reakcija može biti izvedena na atmosferskom, povišenom ili pod sniženim pritiskom (na primer od 0,5 do 5 bar).
[0113] Kao amino-zaštitna grupa poželjno je da se koristi terc-butoksikarbonil (Boc) ili benziloksikarbonil (Z). Kao zaštitna grupa za hidroksi- ili karboksi- funkcije se poželjno koristi terc-butil ili benzil. Uklanjanje ovih zaštitnih grupa se izvodi uobičajenim metodama, poželjno reakcijom sa jakom kiselinom kao što je hlorovodonična, bromovodonična ili trifluorosirćetna kiselina u inertnom rastvaraču kao što je dioksan, dietiletar, dihlormetan ili sirćetna kiselina; gde je odgovarajuće, uklanjanje se može odvijati bez dodatnog inertnog rastvarača. U slučaju benzil i benziloksikarbonil kao zaštitnih grupa uklanjanje se može izvršiti hidrogenolizom u prisustvu paladijum katalizatora. Odvajanje pomenutih zaštitnih grupa može opciono biti izvedeno istovremeno u jednom reakcionom sudu ili u odvojenim reakcionim koracima.
[0114] Ovde, uklanjanje benzil grupe u reakcionom koraku (I-B)→(V) se izvodi prema uobičajenim postupcima poznatim iz hemije zaštitnih grupa, poželjno hidrogenolizom u prisustvu paladijumskog katalizatora, kao sto je paladijum na aktivnom uglju, u inertnom rastvaraču, na primer, etanolu ili etilacetatu [videti takođe, na primer T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups u Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999].
[0115] Jedinjenja formule (II) su poznata iz literature ili se mogu dobiti reakcijom jedinjenja formule (VII)
u kojoj R<4>, R<5>i R<6>imaju značenja navedena gore,
u inertnom rastvaraču u prisustvu pogodne baze sa jedinjenjem formule (VI) pri čemu se dobija jedinjenje formule (VIII)
u kojoj R<1>, R<4>, R<5>i R<6>svaki ima značenja navedena gore,
i zatim reakcijom u inertnom rastvaraču sa jedinjenjem formule (IX)
u kojoj R<2>i T<1>svaki ima značenja navedena gore.
[0116] Opisani postupak je ilustrovan kao primer u sledećoj šemi (Shema 3):
Shema 3
[a): i) NaOMe, MeOH, ST; ii) DMSO, ST; b): EtOH, molekulsko sito, refluks].
[0117] Sekvence sinteze pokazuju kako može biti modifikovan tako da se odgovarajući reakcioni koraci izvode različitim redosledom. Primer takve modifikovane sintetičke sekvence prikazan je u Shemi 4
Shema 4
[a): EtOH, molekulsko sito, refluks; b): b) Cs2CO3, DMF, 50°C].
[0118] Inertni rastvarači za zatvaranje prstena u imidazo [1,2-a] piridin-skeleta (VIII)+(IX)→(II) ili (VII) (IX)→(X) su uobičajeni organski rastvarači. Poželjno je da to uključuje alkohole kao što je metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, n-pentanol ili terc-butanol, ili etre kao što je dietiletar, tetrahidrofuran, 2-metiltetrahidrofuran, dioksan ili glikoldimetiletar, ili druge rastvarače kao što je aceton, dihlormetan, 1,2-dihloretan, acetonitril, dimetilformamid ili dimetilsulfoksid. Takođe je moguće koristiti smeše navedenih rastvarača. Poželjno je da se koristi etanol.
[0119] Zatvaranje prstena se obično odvija u temperaturnom opsegu od 50°C do 150°C, poželjno na 50°C do 100°C, opciono u mikrotalasnoj pećnici.
[0120] Zatvaranje prstena (VII)+(IX)→(II) ili (VII) (IX) → (X) se opciono izvodi u prisustvu reakcionih aditiva, na primer u prisustvu molekulskog sita (sa veličinom pora 4Å) ili pomoću vodenog separatora. Reakcija (VIII) (IX) → (II) ili (VII) (IX) → (X) izvodi se korišćenjem viška reagensa formule (IX), na primer, sa 1 do 20 ekvivalenata reagensa (IX) može opciono uz dodatak baza (na primer, kao što je natrijumbikarbonat) gde, dodavanje ovog reagensa može da se odvija odjedanom ili u nekoliko porcija.
[0121] Alternativno uvođenju R1 koje je prikazano u Shemama 1 do 4, reakcijom jedinjenja (V), (VII) ili (X) sa jedinjenjima formule (VI), takođe je moguće - kao što je prikazano u Shemi 5 – reagovanjem intermedijernih jedinjenja sa alkoholima formule (XI) pod uslovima Mitsunobu reakcije.
Shema 5:
[0122] Tipični uslovi reakcije za takve Mitsunobu kondenzacije fenola sa alkoholima mogu se naći u literaturi, na primer, Hughes, D.L. Org. React.1992, 42, 335; Dembinski, R. Eur. J. Org. Chem. 2004, 2763. Tipično, jedinjenje reaguje sa aktivirajućim reagensom koji je, na primer, dietilazodikarboksilat (DEAD) ili diizopropilazodikarboksilat (DIAD), i odgovarajućim fosfinskim reagensom, na primer, trifenilfosfin ili tributilfosfin, u inertnom rastvaraču, kao što je na primer, THF, dihlormetan, toluen ili DMF pri temperaturama između 0°C i tačke ključanja korišćenog rastvarača.
[0123] Drugi radni primeri mogu biti pripremljeni metodama sinteze koje su poznate stručnjacima iz oblasti kao što je prikazano u sledećim šemama 6-17:
[0124] Priprema amina:
Shema 6:
Shema 7:
Shema 8:
Shema 9:
Shema 11:
Shema 12:
Shema 13:
Shema 14:
[0125] Sinteza radnih primera:
Shema 15:
Shema 16:
Shema 17:
[0126] Druga jedinjenja pronalaska mogu opciono takođe da se sintetišu transformacijama funkcionalnih grupa pojedinačnih supstituenata, posebno onih navedenih pod R<3>, polazeći od jedinjenja formule (I) dobijenih prema prethodno opisanim metodama. Ove transformacije se izvode uobičajenim postupcima koji su poznati stručnjacima sa iskustvom u oblasti i uključuju, na primer, reakcije kao što su nukleofilne i elektrofilne supstitucije, oksidacije, redukcije, hidrogenacije, katalizovane reakcije kuplovanja prelaznih metala, eliminacije, alkilacije, aminacije, estarifikacije, cepanje estara, eterifikacije, cepanje etara, formiranje karboksamida, i takođe uvođenje i uklanjanje privremenih zaštitnih grupa.
[0127] Nova jedinjenja pronalska imaju vredna farmakološka svojstva i mogu da se koriste za prevenciju i lečenje bolesti kod ljudi i životinja. Jedinjenja pronalaska otvaraju mogućnost daljih alternativnih tretmana i stoga predstavljaju obogaćenje farmacije.
[0128] Nova jedinjenja pronalska izazivaju vazodilataciju i inhibiciju agregacije trombocita i dovode do smanjenja krvnog pritiska i do povećanja koronarnog protoka krvi. Ovi efekti su posredstvom direktne stimulacije rastvorljive gvanilat ciklaze i porasta intracelularnog cGMP. Pored toga, jedinjenja prema pronalasku pojačavaju dejstvo supstanci koje povećavaju nivo cGMP, na primer, EDRF (endotelijumski derivat faktora opuštanja), NO donori, protoporfirin IX, derivati arahidonske kiseline ili fenilhidrazina.
[0129] Jedinjenja pronalaska su pogodna za tretiranje i/ili profilaksu kardiovaskularnih, pulmoloških, tromboembolijskih i fibroznih bolesti.
[0130] Jedinjenja prema pronalasku mogu stoga da se koriste u lekovima za lečenje i/ili profilaksu kardiovaskularnih bolesti, na primer, visokog krvnog pritiska (hipertenzija), otporne hipertenzije, akutne i hronične srčane insuficijencije, koronarne srčane bolesti, stabilne i nestabilne angine pektoris, perifernih i srčanih vaskularnih poremećaja, aritmije, poremećaja pretkomornog i komornog ritma i kondukcionih poremećaja, na primer, atrioventrikularnih blokada stepena I-III (AVB I-III), supravenrtikularne tahiaritmije, atrijalne fibrilacije, ventrikularne fibrilacija, ventrikularnog flatera, ventrikularne tahiaritmije, torsade de pointes tahikardije, pretkomorne i komorne ekstrasistole, AV spojne ekstrasistole, sick sinus sindroma, sinkope, ulazne tahikardije AV nodusa, Volf-Parkinsonovog belog sindroma, akutnog koronarnog sindroma (ACS), autoimune bolesti srca (perikarditis, endokarditis, valvolitis, aortitis, kardiomiopatija), šoka kao što je kardiogeni šok, septički šok i anafilaktički šok, aneurizme, Bokser kardiomiopatije (prevremena ventrikularna kontrakcija (PVC)), za lečenje i/ili profilaksu tromboembolijskih poremećaja i ishemija kao što je ishemija miokarda, infarkt miokarda, moždani udar, srčana hipertrofija, prolazni ishemični napadi, preeklampsija, inflamatorni kardiovaskularni poremećaji, grčevi koronarnih arterija i perifernih arterija, edema ko što je, na primer, plućni edem, cerebralni edem, renalni edem ili edemi vezani za srčanu insuficijenciju, poremećaji periferne cirkulacije, reperfuziona oštećenja, arterijska i venska tromboza, mikroalbuminurija, srčana insuficijencija, disfunkcija endotelijuma, za prevenciju restenoze kao sto je, terapija trombolize, perkutana transluminalna angioplastika (PTA), translumenska koronarna angioplastika (PTCA), transplantacija srca i operacije bajpasa, i mikro- i makrovaskularna oštećenja (vaskulitis), povišeni nivoi fibrinogena i LDL male gustine i povećanje nivoa inhibitora aktivatora plazminogena 1 (PAI -1), i za tretman i/ili profilaksu erektilne disfunkcije i ženske seksualne disfunkcije.
[0131] Za svrhe predstavljenog pronalaska, termin srčane insuficijencije obuhvata akutne i hronične oblike kongestivne srčane insuficijencije, kao i specifičnijih ili povezanih oblika bolesti kao što su akutna kongestivna srčana insuficijencija, insuficijencija desne komore, insuficijencija leve komore, totalna srčana insuficijencija, ishemijska kardiomiopatija, dilataciona kardiomiopatija, hipertrofična kardiomiopatija, idiopatska kardiomiopatija, kongenitalne bolesti srca, srčana insuficijencija sa valvularnim defektima, mitralne stenoze, mitralne insuficijencije, aortne stenoze, aortne insuficijencije, trikuspidna stenoza, trikuspidna insuficijencija, pulmonarna stenoza, pulmonarna insuficijencija, kombinovani valvularni defekti, zapaljenje srčanog mišića (miokarditis), hronični miokarditis, akutni miokarditis, virusni miokarditis, dijabetska srčana insuficijencija, alkoholna kardiomiopatija, srčane bolesti skladištenja, dijastolna srčana insuficijencija i takođe sistolna srčana insuficijencija i akutne faze postojećih hroničnih srčanih insuficijencija (pogoršanje srčane insuficijencije).
[0132] Pored toga, jedinjenja iz ovog pronalaska se takođe mogu koristiti za lečenje i/ili profilaksu arteroskleroze, poremećaja metabolizma lipida, hipolipoproteinemija, dislipidemije, hiperlipidemije, hiperholestarolemija, abetalipoproteinemija, sitosterolemija, ksantomatoza, tangierske bolesti, adipoznosti (gojaznosti) i kombinovanih hiperlipidemija i metaboličkog sindroma.
[0133] Pored toga, jedinjenja prema pronalasku mogu se koristiti za lečenje i/ili profilaksu primarnog i sekundarnog Rajnaud-ovog fenomena, poremećaja mikrocirkulacije, hramanja, periferne i autonomne neuropatije, dijabetske mikroangiopatije, dijabetičke retinopatije, dijabetičkih ulcera na ekstremitetima, gangrene, CREST sindroma, lupusa, onihomikoza, reumatskih i za potpomaganje zaceljivanja rana.
[0134] Dalje, jedinjenja ovog pronalaska su korisna za tretiranje uroloških poremećaja kao što su, na primer, benigni sindrom prostate (BPS), benigna hiperplazija prostate (BPH), benigna proširenja (BPE), opstrukcija pražnjenja bešike (BOO), sindrom donjeg urinarnog trakta (LUTS, uključujući urološki sindrom kod mačaka (FUS)), bolesti genitourinarnog sistema, uključujući neuropatsku preteranu aktivnost bešike (OAB) i (IC), urinarna inkontinencija (UI) kao što je, na primer, mešana, nagonska ili stresna inkontinencija usled prepunjavanja (MUI, UUI, SUI, OUI), bol u karlici, benigna i maligna oboljenja organa muškog i ženskog urogenitalnog sistema.
[0135] Dalje, nova jedinjenja pronalaska su pogodna za lečenje i/ili profilaksu bolesti bubrega, naročito akutne i hronične bubrežne insuficijencije i akutnog i hroničnog oštećenja bubrega. Prema predmetnom pronalasku, termin bubrežna insuficijencija obuhvata akutne i hronične manifestacije bubrežne insuficijencije, kao i osnovnih i sličnih bolesti bubrega kao što je renalna hipoperfuzija, intradijalitična hipotenzija, opstruktivna uropatija, glomerulopatija, glomerulonefritis, akutni glomerulonefritis, glomeruloskleroza, tubulointersticijalna bolest, nefropatične bolesti kao što je primerna i urođena infektivna bolest bubrega, nefritis, imunološka bubrežna oboljenja kao što je odbacivanje transplantata bubrega, imuno-kompleksna indukovana bubrežna oboljenja, nefropatija indukovana toksičnim supstancama, kontrastno-medijumska indukovana nefropatija, dijabetična i nedijabetična nefropatija, pijelonefritis, renalne ciste, nefroskleroza, hipertenzivna nefroskleroza i nefrotski sindrom, koji se može karakterisati dijagnostički, na primer, abnormalnim smanjenjem kreatinina i/ili izlučivanjem vode, nenormalno povećanje koncentracije u krvi uree, azota, kalijuma i/ili kreatinina, promenjena aktivnost enzima bubrega kao što su na primer glutamilsintetaze, izmenjena urinarna osmolarnost ili diureza, povećana mikroalbuminurija, makroalbuminurija, lezije na glomerulima i arteriolama, tubularne dilatacije, hiperfosfatemije i/ili potreba za dijalizom. Predmetni pronalazak takođe obuhvata upotrebu jedinjenja pronalaska za lečenje i/ili profilaksu posledica bubrežne insuficijencije, kao sto je, na primer, plućni edem, kongestivna srčana insuficijencija, uremija, anemija, neravnoteže elektrolita (npr hiperkalemija, hiponatremija) i poremećaji kostiju i metabolizma ugljenih hidrata.
[0136] Dalje, jedinjenja pronalaska su takođe pogodna za lečenje i/ili profilaksu astmatičnih bolesti, plućne arterijske hipertenzije (PAH) i drugih oblika plućne hipertenzije (PH), koji obuhvata oboljenje leve ventikule, HIV, anemije srpastih ćelija, tromboembolije (CTEPH), sarkoidozu, COPD ili sa pulmonarnom fibrozom povezanu plućnu hipertenziju, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), akutni respiratorni sindrom (ARDS), akutnu povredu pluća (ALI), deficijenciju alfa-1-antitripsina (AATD), plućnu fibrozu, plućni emfizem (na primer emfizem indukovan dimom cigareta) i cističnu fibrozu (CF).
[0137] Jedinjenja opisana u predmetnom pronalasku su takođe aktivne supstance za suzbijanje bolesti centralnog nervnog sistema koje karakterišu poremećaji u NO/cGMP sistemu. Posebno su pogodni za poboljšanje percepcije, kapaciteta koncentracije, kapaciteta učenja ili pamćenja nakon kognitivnih poremećaja, koja se mogu javiti naročito u situacijama/oboljenjima/sindromi kao što su blago kognitivno oštećenje, poremećaji učenja i slabljenje memorije povezani sa starenjem, gubitak pamćenja povezan sa starenjem, vaskularna demencija, traumatska povreda mozga, moždani udar, demencija koja se javlja nakon moždanog udara, post-traumatska povreda glave, generalni poremećaji koncentracije, poremećaji koncentracije kod dece (sa teškoćama u učenju i memoriji), Alchajmerova bolest, demencija Levijevih tela, demencija sa degeneracijom frontalnog lobusa uključujući Pikov sindrom, Parkinsonova bolest, progresivna nuklearna paraliza, demencije sa kortikobazalnom degeneracijom, amiolateralna skleroza (ALS), Hantington-ova bolest, demijelinizacija, multipla skleroza, talamička degeneracija, Krutzfild-Jakobova demencija, HIV demencija, šizofrenija sa demencijom ili Korsakofa psihoza. Takođe su pogodna za lečenje i/ili profilaksu poremećaja centralnog nervnog sistema kao što su anksioznosti, napetosti i depresivna stanja, CNS-vezane seksualne disfunkcije i poremećaji spavanja i kontrola patoloških poremećaja ishrane kao i korišćenje luksuzne hrane i supstanci koje izazivaju zavisnost.
[0138] Dalje, jedinjenja prema pronalasku su takođe pogodna za kontrolu cerebralne perfuzije i predstavljaju efektivne agensa za kontrolu migrene. Takođe su pogodna za profilaksu i kontrolu posledica cerebralnih infarkta (cerebralna apopleksija) kao što je udar, cerebralna ishemija i kraniocerebralna trauma. Pored toga, jedinjenja pronalaska se mogu koristiti za kontrolu bola i zujanja u ušima.
[0139] Pored toga, jedinjenja pronalaska poseduju anti-inflamatornu aktivnost i mogu se prema tome koristiti kao anti-inflamatorna sredstva za lečenje i/ili profilaksu sepse (SIRS), insuficijencije multiplih organa (MODS, MOF), inflamatorne bolesti bubrega, hroničnih inflamatornih oboljenja creva (IBD, Kronova bolest, UC), pankreatitisa, peritonitisa, reumatskih oboljenja, inflamatornih oboljenja kože kao i inflamatornih bolesti oka.
[0140] Pored toga, jedinjenja pronalaska mogu takođe biti korišćena u lečenju i/ili profilaksi autoimunih bolesti.
[0141] Dalje, jedinjenja prema pronalaskusu pogodna za lečenje i/ili profilaksu fibroznih oboljenja unutrašnjih organa, kao sto su, na primer, pluća, srce, bubrezi, koštana srž i naročito jetra i dermatoloških fibroza i fibroznih oboljenja oka. Prema predmetnom pronalasku, termin fibrozne bolesti, obuhvataju posebno sledeće termine: fibroza jetre, ciroza, plućna fibroza, endomiokardijačna fibroza, nefropatija, glomerulonefritis, intersticijalna bubrežna fibroza, fibrotična oštećenja usled dijabetesa, fibroza koštane srži i slična fibrozna obolenja, skleroderma, morfea, keloidi, hipertrofični ožiljci (uključujući postoperativne), nevi, dijabetična retinopatija, proliferativna vitreoretinopatija i bolesti vezivnog tkiva (kao što je sarkoidoza).
[0142] Pored toga, jedinjenja pronalaska su pogodna za kontrolu postoperativnih ožiljaka, na primer, kao rezultat operacije glaukoma.
[0143] Jedinjenja pronalaska se mogu takođe koristiti kozmetički za starenje i keratinizaciju kože.
[0144] Jedinjenja prema pronalasku su pogodna za lečenje i/ili profilaksu hepatitisa, neoplazme, osteoporoze, glaukoma i gastropareze.
Predmetni pronalazak se dalje odnosi na upotrebu jedinjenja pronalaska za lečenje i/ili profilaksu bolesti, a naročito gore pomenutih bolesti.
Predmetni pronalazak se dalje odnosi na upotrebu jedinjenja pronalaska za lečenje i/ili profilaksu srčane insuficijencije, angine pektoris, hipertenzije, plućne hipertenzije, ishemije, vaskularnih oboljenja, bubrežne insuficijencije, tromboembolijskih bolesti, fibroznih oboljenja i arterioskleroze.
[0145] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na upotrebu jedinjenja pronalaska za upotrebu u postupcima lečenja i/ili profilakse srčane insuficijencije, angine pektoris, hipertenzije, plućne hipertenzije, ishemije, vaskularnih oboljenja, bubrežne insuficijencije, tromboembolijskih oboljenja, fibroznih oboljenja i arteroskleroze.
[0146] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na upotrebu jedinjenja iz ovog pronalaska za proizvodnju nekog leka za lečenje i/ili profilaksu bolesti, a naročito napred navedenih bolesti.
[0147] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na upotrebu jedinjenja iz ovog pronalaska za proizvodnju medicinskog proizvoda za lečenje i/ili profilaksu srčane insuficijencije, angine pektoris, hipertenzije, plućne hipertenzije, ishemije, vaskularnih oboljenja, bubrežne insuficijencije, tromboembolijskih bolesti, fibroznih oboljenja i arteroskleroze.
Predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupak za lečenje i/ili profilaksu bolesti, a naročito napred navedenih bolesti, koristeći efikasne količine najmanje jednog od jedinjenja prema pronalasku.
[0148] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupak lečenja i/ili profilaksu srčane insuficijencije, angine pektoris, hipertenzije, plućne hipertenzije, ishemije, vaskularnih oboljenja, bubrežne insuficijencije, tromboembolijskih bolesti, fibroznih oboljenja i arterioskleroze, koristeći efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja pronalaska.
[0149] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se koristiti sama ili po potrebi u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima. Ovaj pronalazak dalje se odnosi na medicinske proizvode koji sadrže najmanje jedno od jedinjenja prema pronalasku ili formiraju više drugih aktivnih sastojaka, naročito za lečenje i/ili profilaksu navedenih bolesti. Kao pogodne kombinacije aktivnih sastojaka mogu se navesti kao primer i kao poželjne:
organski nitrati i NO-donori, kao što je na primer, natrijum nitroprusid, nitroglicerin, izosorbidmononitrat, izosorbitdinitrat, molsidomin ili SIN-1, i inhalacioni NO; jedinjenja koja inhibiraju razgradnju cikličnog guanozinmonofosfata (cGMP), kao na primer, inhibitori fosfodiestaraze (PDE) 1, 2 i/ili 5, a naročito PDE 5 inhibitori kao što su sildenafil, vardenafil i tadalafil;
antitrombična sredstva, kao na primer i poželjno iz grupe inhibitora agregacije trombocita, antikoagulanasa ili profibrinolitičnih supstanci;
aktivne supstance za snižavanje krvnog pritiska, na primer i poželjno iz grupe kalcijum antagonista, antagonista angiotenzina AII, ACE inhibitora, antagonista endorelina, renin inhibitori, blokatori alfa receptora, blokatori beta-receptora, antagonisti mineralokortikoidnih receptora i diuretika; i/ili
aktivne supstance koje menjaju metabolizam lipida, kao na primer i poželjno iz grupe agonista tiroidnog receptora, inhibitora sinteze holestarola kao što je na primer i poželjno inhibitor HMG-CoA reduktaze ili inhibitor sinteze skvalena, ACAT inhibitori, CETP inhibitori, MTP inhibitori, PPAR -alfa-, PPAR-gama i/ili PPAR-delta agonisti, inhibitori apsorpcije holestarola, inhibitori lipaze, polimerni adsorberi žučnih kiselina, inhibitori resorpcije žučnih kiselina i lipoprotein(a) antagonisti.
[0150] Pod antitrombička sredstva se poželjno podrazumevaju jedinjenja iz grupe inhibitora agregacije trombocita, antikoagulanasa ili profibrinolitičke supstance.
[0151] U poželjnoj realizaciji ovog pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa inhibitorom agregacije krvnih pločica, kao što je na primer i poželjno aspirin, klopidogrel, tiklopidin ili dipiridamol.
[0152] U poželjnom izvođenju pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa inhibitorom trombina, kao što je na primer i poželjno ksimelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin ili Kleksan.
[0153] U poželjnom izvođenju pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa GPIIb/IIIa antagonistom, kao što je na primer i poželjno tirofiban ili abciksimab.
[0154] U poželjnom izvođenju pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa inhibitorom faktora Xa, kao što je na primer i poželjno rivaroksaban (BAY 59-7939), DU-176b, apiksaban, otamiksaban, fideksaban, razaksaban, fondaparinuks, idraparinuks,PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 ili SSR-128428.
[0155] U poželjnom izvođenju pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa heparinom ili heparin derivatom male molekulske težine (LMV).
[0156] U poželjnom izvođenju pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa antagonistom vitamina K, kao što je na primer i poželjno kumarin.
[0157] Među sredstvima za snižavanje krvnog pritiska se poželjno podrazumevaju jedinjenja izabrana iz grupe kalcijum antagonista, antagonisti angiotenzina AII, ACE inhibitori, antagonisti endorelina, renin inhibitori, blokatori alfa receptora, blokatori beta receptora, antagonisti mineralokortikoidnih receptora i diuretici.
[0158] U poželjnom izvođenju pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa Antagonistima kalcijuma, kao što je na primer i poželjno nifedipin, amlodipin, verapamil ili diltiazem.
[0159] U poželjnom izvođenju pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa blokatorima alfa-1-receptora, kao što je na primer i poželjno prazosin.
[0160] U poželjnom izvođenju pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa blokatorima beta-receptora, kao što je na primer i pozeljno propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oksprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, karazolol, sotalol, metoprolol, betaksolol, celiprolol, bisoprolol, karteolol, esmolol, labetalol, karvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol ili bucindolol.
[0161] U poželjnom izvođenju pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa antagonistom angiotenzina AII, kao što je na primer i pozeljno losartan, kandesartan, valsartan, telmisartan ili embursatan.
[0162] U poželjnom izvođenju pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa ACE inhibitorima, kao što je, na primer i poželjno, enalapril, kaptopril, lizinopril, ramipril, delapril, fosinopril, kvinopril, peridopril ili trandopril.
[0163] U poželjnom izvođenju pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa antagonistima endotelina, kao što je, na primer i poželjno, bozentan, darusentan, ambrisentan ili sitaksentan.
[0164] U poželjnom izvođenju pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa renin inhibitorima, kao što je na primer i poželjno aliskiren, SPP-600 ili SPP-800.
[0165] U poželjnom izvođenju pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa antagonistima mineralokortikoidnih receptora, kao što je na primer i poželjno spironolakton ili eplerenon.
[0166] U poželjnom izvođenju pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa Schleifendiuretikum, kao što je na primer, furosemid, torasemid, bumetanid i piretanid sa kalijum rezervnim diureticima kao što je na primer, amilorid i triamteren, sa antagonistima aldosterona, kao što je na primer, spironolakton, kalijum kanrenoat i eplerenon i tiaziddiureticima, kao što je na primer, hidrohlorotiazid, hlortalidon, ksipamid i indapamid.
[0167] Pod sredstvima za izmenu metabolizma masti se prvenstveno podrazumevaju jedinjenja iz grupe CETP inhibitori, agonisti tiroidnog receptora, inhibitori sinteze holestarola kao što je HMG-CoA reduktaza ili inhibitor sinteze skvalena, ACAT inhibitori, MTP inhibitori, PPAR-alfa, PPAR-gama i/ili PPAR-delta agonisti, inhibitori apsorpcije holestarola, polimerni adsorberi žučnih kiselina, inhibitori reapsorpcije žučne kiseline, inhibitori lipaze i lipoprotein(a) antagonisti.
[0168] U poželjnom izvođenju pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa CETP-inhibitorima, kao što je na primer i poželjno dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib ili CETP-vakcina (CETi-1).
[0169] U poželjnom izvođenju pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa agonistima tiroidnog receptora, kao što je na primer i poželjno D-tiroksin, 3,5,3'-trijodotironin (T3), CGS 23425 ili aksitirom (CGS 26214).
[0170] U poželjnom izvođenju pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa HMG-CoA reduktazom iz klase statina, kao što je na primer i poželjno lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin ili pitavastatin.
[0171] U poželjnom izvođenju pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa inhibitorom sinteze skvalena, kao što je na primer i poželjno BMS-188494 ili TAK-475.
[0172] U poželjnom izvođenju pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa ACAT-inhibitorima, kao što je na primer i poželjno avasimib, melinamid, paktimib, eflucimib ili SMP-797.
[0173] U poželjnom izvođenju pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa MTP-inhibitorima, kao što je na primer i poželjno implitapid, BMS-201038, R-103757 ili JTT-130.
[0174] U poželjnom izvođenju pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa PPAR-gama agonistom, kao što je na primer i poželjno pioglitazon ili rosiglitazon.
[0175] U poželjnom izvođenju pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa PPAR-delta agonistom, kao što je na primer i poželjno GW 501516 ili BAY 68-5042.
[0176] U poželjnom izvođenju pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa inhibitorom apsorpcije holestarola, kao što je na primer i poželjno ezetimib, tikuesid ili pamakuesid.
[0177] U poželjnom izvođenju pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa inhibitorom lipaze, kao što je na primer i poželjno orlistat.
[0178] U poželjnom izvođenju pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa polimernim adsorberima žučne kiseline, kao što je na primer i poželjno holestiramin, kolestipol, kolesolvam, holesta gel ili kolestimid.
[0179] U poželjnom izvođenju pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa inhibitorim apsorpcije žučnih kiselina, kao što je na primer i poželjno ASBT (= IBAT) inhibitori kao što je na primer, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 ili SC-635.
[0180] U poželjnom izvođenju pronalaska, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju u kombinaciji sa lipoprotein(a) antagonistima, kao što je na primer i poželjno gemkaben kalcijum (CI-1027) ili nikotinska kiselina.
[0181] Ovaj pronalazak se dalje odnosi na medicinske proizvode koji sadrže najmanje jedno jedinjenje iz ovog pronalaska, obično zajedno sa jednim ili više inertnih, netoksičnih, farmaceutski pogodnih ekscipijenata, i njihovo korišćenje za napred navedene svrhe.
[0182] Jedinjenja iz ovog pronalska mogu imati sistemsko i/ili lokalno dejstvo. Za ovu svrhu, mogu se ordinirati na odgovarajući način, kao što je na primer, oralno, parenteralno, pulmonalno, nazalno, sublingvalno, lingvalno, bukalno, rektalno, dermalno, transdermalno, konjuktivalno, ili ordiniranje putem ušne školjke ili kao implant ili kao stent.
[0183] Za ove načine administracije jedinjenja prema pronalasku se mogu ordinirati u pogodnom doznom obliku
[0184] Dozni oblici prema prethodnim saznanjima, koji mogu biti pogodni za oralnu administraciju sa brzim i/ili modifikovanim otpuštanjem jedinjenja prema pronalasku koji sadrže jedinjenja prema pronalasku u kristalnom i/ili amornom i/ili rastvornom obliku, su na primer, tablete (neobložene ili obložene tablete, na primer, sa enteričnim oblogama ili oblogama sa odloženim rastvaranjem ili nerastvorne obloge, koje kontrolišu oslobađanje jedinjenja iz ovog pronalaska) tablete ili filmovi/obloge koje se brzo dezintegrišu, filmovi/liofilizati, kapsule (na primer tvrde ili meke želatinske kapsule), šećerom obložene tablete, granule, peleti, praškovi, emulzije, suspenzije, aerosoli ili rastvori.
[0185] Parenteralno ordiniranje se može odvijati uz izbegavanje jednog koraka apsorpcije (na primer, intravenozno, intraarterijski, intrakardijalno, intraspinalno ili intralumbalno) ili sa uključenjem apsorpcije (na primer, intramuskularno, subkutano, intrakutano, perkutano ili intraperitonealno). Kao dozni oblici za parenteralno ordiniranje se mogu koristiti injekcioni i infuzioni preparati u obliku rastvora, suspenzije, emulzije, liofilizata ili sterilnih praškova.
[0186] Kao pogodni oblici za druge puteve administracije su na primer, farmaceutski oblici za inhalaciju (uključujući praškaste inhalatore, nebulizere), kapi za nos, rastvori ili sprejevi, tablete, filmovi/omotači za lingvalno, sublingvalno ili bukalno ordiniranje, supozitorije, ušni ili očni preparati, vaginalne kapsule, vodene suspenzije (losioni, šejkirajuće smeše), lipofilne suspenzije, masti, kreme, transdermalni terapeutski sistemi (na primer, flasteri), mleko, paste, pene, prahovi, implantati ili stentovi.
[0187] Poželjne su oralna ili parenteralna primena, posebno oralna primena.
[0188] Jedinjenja prema pronalasku se mogu transformisati u pomenute oblike administracije. Ovo se može uraditi na uobičajeni način mešanjem sa inertnim, netoksičnim, farmaceutski pogodnim ekscipijenatima. Ovi ekscipijenti obuhvataju, između ostalog, inertne punioce (pna primer, mikrokristalna celuloza, laktoza, manitol), rastvarače (na primer, tečni polietilenglikoli), emulgatore i disperzante ili sredstva za vlaženje (na primer, natrijumdodecilsulfat, polioksisorbitanoleat), veziva (na primer, polivinilpirolidon), sintetičke i prirodne polimere (na primer, albumin), stabilizatore (na primer, antioksidante kao što je na primer, askorbinska kiselina), boje (na primer, neorganski pigmenti kao što je na primer, eizenoksid) i arome i/ili mirise.
[0189] Generalno, dokazana je prednost u slučaju parenteralne administracije, na ordiniranim količinama od oko 0,001 do 1 mg/kg, poželjno oko 0,01 do 0,5 mg/kg telesne težine za postizanje efikasnih rezultata. Za oralnu primenu, doza je oko 0,001 do 2 mg/kg, poželjno oko 0,001 do 1 mg/kg telesne težine.
[0190] Ipak, opciono može biti neophodno odstupiti od navedenih količina, zavisno od telesne težine, načina davanja, individualnog odgovora prema aktivnom sastojku, vrste ppreparata i/ili vremenskog intervala u kome se ordiniranje odvija. Tako da može biti dovoljno u nekim slučajevima da se primeni manja količina od navedene minimalne količine, dok u drugim slučajevima, gornja granica pomenutih količina mora biti premašena. U slučaju ordiniranja većih količina može biti uputno podeliti ih u više pojedinačnih doza tokom dana.
[0191] Sledeći praktični primeri objašnjavaju pronalazak. Pronalazak nije ograničen na date primere.
[0192] Procenti u sledećim testovima i primerima su, ukoliko nije drugačije naznačeno, težinski procenti; udeo je udeo po težini. Odnosi rastvarača, odnosi razblaženja i koncentracije za tečno/tečne rastvore su, svaki na bazi zapremine.
A. Primeri
[0193]
Skraćenice i akronimi:
LC/MS- i HPLC-Metode:
Metod 1 (LC-MS):
[0194] Instrument: Micromass Quattro Premier sa Waters UPLC Acquity; kolona: Thermo Hypersil GOLD 1,9 µ 50 x 1 mm; mobilna faza A: 11 vode 0,5 ml 50%tne mravlje kiseline, mobilna faza B: 11 acetonitril 0,5 ml 50%tne mravlje kiseline; gradijent: 0,0 min 90% A → 0,1 min 90% A → 1,5 min 10% A → 2,2 min 10% A grejanje: 50°C; protok: 0,33 ml/min; UV-detekcija: 210 nm.
Metod 2 (LC-MS):
[0195] Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; kolona: Waters Acquity UPLC HSS T31,8 µ 50 x 1 mm; mobilna faza A: 11 vode 0,25 ml 99%tne mravlje kiseline, mobilna faza B: 11 acetonitril 0,25 ml 99%tne mravlje kiseline; gradijent: 0,0 min 90% A → 1,2 min 5% A → 2,0 min 5% A; grejanje: 50°C; protok: 0,40 ml/min; UV-detekcija: 210 -400 nm.
Metod 3 (LC-MS):
[0196] Tip uređaja MS: Waters Micromass Quattro Micro; Tip uređaja HPLC: Agilent 1100 Serie; kolona: Thermo Hypersil GOLD 3 µ 20 mm x 4 mm; mobilna faza A: 11 vode 0,5 ml 50%tne mravlje kiseline, mobilna faza B: 11 acetonitril 0,5 ml 50%tne mravlje kiseline; gradijent: 0,0 min 100% A → 3,0 min 10% A → 4,0 min 10% A → 4,01 min 100% A (protok 2,5 ml/min) → 5,00 min 100% A; grejanje: 50°C; protok: 2 ml/min; UV-detekcija: 210 nm.
Metod 4 (DCI-MS):
[0197] Instrument: Thermo Fisher-Scientific DSQ; hemijska jonizacija; reagujući gas NH3; ulazna temeratura: 200°C; energija jonizacije 70eV.
Metod 5 (LC-MS):
[0198] Tip uređaja MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Tip uređaja HPLC: Agilent 1100 Serie; kolona: Thermo Hypersil GOLD 3 µ 20 x 4 mm; mobilna faza A: 11 vode 0,5 ml 50%tne mravlje kiseline, mobilna faza B: 11 acetonitril 0,5 ml 50%tne mravlje kiseline; gradijent: 0,0 min 100% A → 3,0 min 10% A → 4,0 min 10% A; grejanje: 50°C; protok: 2 ml/min; UV-detekcija: 210 nm
Metod 6 (GC-MS):
[0199] Instrument: Micromass GCT, GC6890; kolona: Restek STX-35, 15 m x 200 µm x 0,33 µm; konstantni protok helijuma: 0,88 ml/min; grejanje: 70°C; ulazna: 250°C; gradijent: 70°C, 30°C/min → 310°C (3 min održavati).
Metod 7 (LC-MS):
[0200] Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; kolona: Waters Acquity UPLC HSS T31,8 µ 30 x 2 mm; mobilna faza A: 11 vode 0,25 ml 99%tne mravlje kiseline, mobilna faza B: 11 acetonitril 0,25 ml 99%tne mravlje kiseline; gradijent: 0,0 min 90% A → 1,2 min 5% A → 2,0 min 5% A grejanje: 50°C; protok: 0,60 ml/min; UV-detekcija: 208 -400 nm.
Metod 8 (LC-MS):
[0201] Instrument MS: Waters SQD; Instrument HPLC: Waters UPLC; kolona: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2,2 mm, 1,8 µm; mobilna faza A: voda 0,025%tne mravlje kiseline, mobilna faza B: acetonitril (ULC) 0,025%tne mravlje kiseline; gradijent: 0,0 min 98%A -0,9 min 25%A - 1,0 min 5%A - 1,4 min 5%A - 1,41 min 98%A - 1,5 min 98%A; grejanje: 40°C; protok: 0,600 ml/min; UV-detekcija: DAD; 210 nm.
Metod 9 (preparativna HPLC):
[0202] kolona: Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus. brzina protoka: 25 ml/min. gradijent: A = vode 0,1 % konc. vodeni rastvor amonijaka, B = metanol, 0 min = 30 % B, 2 min = 30% B, 6 min = 100% B, 7 min = 100% B, 7,1 min = 30% B, 8 min = 30% B, brzina protoka 25 ml/min, UV-detekcija 220 nm.
Metod 10 (FIA/MS, ES):
[0203] Instrument: Waters ZQ 2000; elektrosprejna jonizacija; mobilna faza A: 11 vode 0,25 ml 99%tne mravlje kiseline, mobilna faza B: 11 acetonitril 0,25 ml 99%tne mravlje kiseline; 25% A, 75% B; protok: 0,25 ml/min
Metod 11:
[0204] Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; kolona: YMC-triart C183 µ 50 x 3 mm; mobilna faza A: 11 vode 0,01 mol amonijum-karbonata, mobilna faza B: 11 acetonitril; gradijent: 0,0 min 100% A → 2,75 min 5% A → 4,5 min 5% A; grejanje: 40°C; protok: 1,25 ml/min; UV-detekcija: 210 nm Metod 12 (preparativna LC-MS):
[0205] Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters (kolona Waters X-Bridge C18, 18 mm x 50 mm, 5 µm, mobilna faza A: voda 0,05% trietilamin, mobilna faza B: acetonitril (ULC) 0,05% trietilamin, gradijent: 0,0 min 95%A - 0,15 min 95%A - 8,0 min 5%A - 9,0 min 5%A; protok: 40 ml/min; UV-detekcija: DAD; 210 - 400 nm).
ili
[0206] Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters (kolona Phenomenex Luna 5µ C18(2) 100A, AXIA Tech. 50 x 21,2 mm, mobilna faza A: voda 0,05% mravlje kiselinen, mobilna faza B: acetonitril (ULC) 0,05% mravlje kiseline, gradijent: 0,0 min 95%A - 0,15 min 95%A - 8,0 min 5%A - 9,0 min 5%A; protok: 40 ml/min; UV-detekcija: DAD; 210 - 400 nm).
Metod 13
[0207] Instrument: Micromass Quattro Premier sa Waters UPLC Acquity; kolona: Thermo Hypersil GOLD 1,9 µ 50 x 1 mm; mobilna faza A: 11 vode 0,5 ml 50%tne mravlje kiseline, mobilna faza B: 11 acetonitril 0,5 ml 50%tne mravlje kiseline; gradijent: 0,0 min 97% A → 0,5 min 97% A → 3,2 min 5% A → 4,0 min 5% A grejanje: 50°C; protok: 0,3 ml/min; UV-detekcija: 210 nm.
Metod 14:
[0208] Instrument: Thermo Scientific DSQII, Thermo Scientific Trace GC Ultra; kolona: Restek STX-35MS, 15 m x 200 µm x 0,33 µm; konstantni protok helijuma: 1,20 ml/min; grejanje: 60°C; ulazna: 220°C; gradijent: 60°C, 30°C/min → 300°C (3,33 min održavati). Metod 15:
[0209] Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; kolona: Agilent ZORBAX Extend-C183,0x50mm 3,5-Micron; mobilna faza A: 11 vode 0,01 mol amonijum-karbonata, mobilna faza B: 11 acetonitril; gradijent: 0,0 min 98% A → 0,2 min 98% A → 3,0 min 5% A → 4,5 min 5% A; grejanje: 40°C; protok: 1,75 ml/min; UV-detekcija: 210 nm.
Metod 16 (LC-MS):
[0210] Instrument: Agilent MS Quad 6150; HPLC: Agilent 1290; kolona: Waters Acquity UPLC HSS T31,8 µ 50 x 2,2 mm; mobilna faza A: 11 vode 0,25 ml 99%tne mravlje kiseline, mobilna faza B: 11 acetonitril 0,25 ml 99%tne mravlje kiseline; gradijent: 0,0 min 90% A → 0,3 min 90% A → 1,7 min 5% A → 3,0 min 5% A grejanje: 50°C; protok: 1,20 ml/min; UV-detekcija: 205 - 305 nm.
[0211] Ukoliko se jedinjenja pronalaska prečišćavaju preparativnom HPLC prema ranije opisanim metodama u kojima mobilne faze sadrže aditive kao što je na primer, trifluorsirćetna, mravlja kiselina ili amonijak jedinjenja prema pronalasku se mogu dobiti u obliku soli, na primer, kao trifluoroacetat, formijat ili amonijum soli, ukoliko jedinjenja prema pronalasku sadrže dovoljno baznu ili kiselu funkcionalnu grupu. Takve soli mogu biti konvertovane različitim metodama poznatim prosečnom poznavaocu oblasti u odgovarajuće slobodne baze ili kiseline.
[0212] Soli mogu biti prisutne u substehiometrijskim ili hiperstehiometrijskim količinama, posebno u prisustvu amina ili karboksilne kiseline. Pored toga, u slučaju prisustva imidazopiridina pod kiselim uslovima uvek mogu biti prisutne soli, čak i u substehiometrijskim količinama, iako nisu prepoznatljive u<1>H NMR spektru, bez posebne naznake i obeležavanja njihovih odgovarajućih IUPAC imena i strukturnih formula.
[0213] Sve informacije u<1>H-NMR spektrima pokazuju hemijska pomeranja δ u ppm.
[0214] Višestruki signali protona u<1>H NMR spektrima navedenim u sledećim paragrafima ukazuju na signalni oblik primećen u svakom slučaju i ne uzima u obzir bilo koju pojavu signala većeg reda.
[0215] Metil-grupa hemijskog sistema "2-metilimidazo[1,2-a]piridin" koji se pojavljuje u<1>H NMR spektrima kao singlet (obično u DMSO-d6i u rasponu od 2,40-2,60 ppm) i jasno je prepoznatljiva kao takva, je nadvišena ili leži potpuno ispod signala rastvarača. Specifikacija ovog signala u<1>H NMR spektru može se očekivati.
Rendgenska analiza strukture:
Opšta radna procedura
Reprezentativna radna procedura 1
Redukcija aminokiselina korišćenjem litijum-borohidrida i hlorotrimetilsilana.
[0216] 1,7-2,5 ekvivalenta litijumborhidrida je dodato u THF (oko 0,1-0,5 M preračunato na bazi aminokiselina) i sa 3,4-5,0 ekvivalenta hlortrimetilsilana (na 0°C ili ST) smeša je mešana na ST u toku pet do 30 min. Zatim je dodat 1 ekvivalent aminokiseline pažljivo u porcijama na 0°C ili na ST, i reakciona smeša je mešana preko noći na ST.
[0217] Primeri radne reakcione smeše: metanol je dodat u mešavina je skoncentrisana. U ostatak je dodat rastvor 20% kalijumhidroksida i smeša je ekstrahovana tri puta sa dihlormetanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijumsulfata, filtrirane i koncentrovane.
Reprezentativna radna procedura 2
Formiranje amida koristeći TBTU as sredstvo kuplovanja.
[0218] 1 ekvivalent karboksilne kiseline koja se kupluje (na primer, Primer 3A), 1,1 - 1,5 ekvivalenta (benzotriazol-1-iloksi)bisdimetilaminometilijumfluoroborata (TBTU) i 3-6 ekvivalenta 4-metilmorfolina su inicijalno dodati u DMF ili u dihlormetan (oko 0,1-0,2 M na bazi karboksilne kiseline koja se kupluje). Zatim se doda 1,1 do 1,5 ekvivalenta amina koji se kupluje i smeša se meša preko noći na ST.
[0219] Primeri radne reakcione smeše: voda je dodata u reakcioni rastvor, a dobijeni talog je još mešan 0,5-1,0 sat, izfiltriran, opran dobro vodom i osušen preko noći pod visokim vakuumom. Alternativno, reakciona smeša je direktno koncentrovana, dodatno prečišćena pomoću preparativne HPLC i osušena preko noći pod visokim vakuumom.
[0220] Opciono, reakciona mešavina je izfiltrirana iz taloga, a precipitat ispran sa i dietiletrom i osušen pod visokim vakuumom.
[0221] Opciono, reakciona smeša je razblažena sa dietiletrom, talog je izfiltriran i filtrat je parcionisan između etilacetata ili dihlormetana i zasićenog vodenog rastvora natrijumbikarbona. Organska faza je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijumhlorida, osušena iznad natrijumsulfata i filtrirana, a filtrat je koncentrovan sušenjem pod visokim vakuumom.
Reprezentativna radna procedura 3
Formiranje amida koristeći HATU kao sredstva za kuplovanje.
[0222] 1 ekvivalent karboksilne kiseline koja se kupluje (na primer, Primer 3A, 6A, 11A, 16A, 19A, 21A, 25A, 28A ili 30A), 1,1 do 2,5 ekvivalenta O-(7-azabenzoltriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluranijumheksafluorofosfata (HATU) i 3 do 4 ekvivalenta N,N-diizopropiletilamina je dodato u DMF (oko 0,2 M zasnovano na karboksilnoj kiselini koja se kupluje) i sa 1,2 do 2,0 ekvivalenata amina koji se kupluje, smeša se meša na ST preko noći.
[0223] Primeri radne reakcione smeše: Reakcioni rastvor je mešan sa vodom, i dobijeni talog je mešn 30 minuta, filtriran, opran dobro vodom i osušen preko noći pod visokim vakuumom. Alternativno, bilo direktno koncentrisanjem pod sniženim pritiskom ili nakon ekstrakcije, reakciona smeša je prečišćena pomoću preparativne HPLC.
Početni materijali i intermedijeri:
Primer 1A
3-[(2,6-difluorbenzil)oksi]piridin-2-amin
[0224]
[0225] 51 g natrijummetanolata (953 mmol, 1,05 ekvivalenta) je dodato u 1000 ml metanola na ST, 100 g 2-amino-3-hidroksipiridina (908 mmol, 1 ekvivalent) je dodato i smeša je mešana 15 min na ST. Reakciona smeša je koncentrovana na vakuumu, a ostatak je razmućen u 2500 ml DMSO i 197 g 2,6-difluorbenzilbromidom (953 mmol, 1,05 ekvivalenta) je dodato. Nakon 4 sata na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je rastvorena u 20 L vode i mešana 15 min i čvrsta masa je izfiltrirana. Čvrsta masa je isprana sa 1 L vode, 100 ml izopropanola i 500 ml petroletra i osušena pod visokim vakuumom. Ovo je dalo 171 g naslovljenog jedinjenja (78% teorijskog).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5,10 (s, 2 H); 5,52 (br. s, 2 H), 6,52 (dd, 1 H); 7,16 -7,21 (m, 3 H); 7,49 - 7,56 (m, 2 H).
Primer 2A
Etil-8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat
[0226]
[0227] 170 g 3-[(2,6-difluorbenzil)oksi]piridin-2-amina (Primer 1A; 719 mmol, 1 ekvivalent) je dodato u 3800 ml etanola, sa 151 g praškastog molekulskog sita 3Å i 623 g etil-2-hloracetoacetata (3,6 mol, 5 ekvivalenta) je dodato. Reakciona smeša je zagrevana na refluksu 24 h, a zatim filtrirana kroz silikagel i koncentrisana pod sniženim pritiskom.
Smešana je držana 48 h na ST, a formirana čvrsta masa je odfiltrirana. Čvrsta masa je zatim mešana tri puta sa malo izopropanola, zatim filtrirana i isprana sa dietiletrom. Ovo je dalo 60,8 g (23% teorijskog) naslovljenog jedinjenja. Kombinovani filtrati ovih koraka filtracije su koncentrovani i ostaci su hromatografisani na silikagelu korišćenjem cikloheksan/dietiletar kao mobilnu fazu. Ovo je dalo dodatnih 46,5 g (18% teorijskog; ukupan prinos: 41% teorijskog) naslovljenog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,01 min
MS (ESpos): m/z = 347 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,36 (t, 3 H); 2,54 (s, 3 H; zaklonjen DMSO signalom); 4,36 (q, 2 H); 5,33 (s, 2 H); 7,11 (t, 1 H); 7,18 - 7,27 (m, 3 H); 7,59 (kvint, 1 H); 8,88 (d, 1 H).
Primer 3A
8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat
[0228]
[0229] 107 g etil-8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (Primer 2A; 300 mmol, 1 ekvivalent) je rastvoreno u 2,8 L THF/metanol (1:1), 1,5 L 1 N vodenog rastvora litijum-hidroksida (1,5 mol, 5 ekvivalenta) je dodato i smeša je mešana 16 h na ST. Organski rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i dobijeni vodeni rastvor je podešen sa 1 N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline do pH 3-4. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa vodom i izopropanolom, osušena pod sniženim pritiskom. Ovo je dalo 92 g (95% teorijskog) naslovljenog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,62 min
MS (ESpos): m/z = 319,1 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,55 (s, 3 H; u senci DMSO signala); 5,32 (s, 2 H); 7,01 (t, 1 H); 7,09 (d, 1 H); 7,23 (t, 2 H); 7,59 (kvint, 1 H); 9,01 (d, 1 H).
Primer 4A
3-(cikloheksilmetoksi)piridin-2-amin
[0230]
[0231] 96 g 45%tnog vodenog rastvora natrijumhidroksida (1081 mmol, 1 ekvivalent) je dodato u 1170 ml metanola na ST, sa 119 g 2-amino-3-hidroksipiridina (1080 mmol, 1 ekvivalent) i smeša je mešana 10 min na ST. Reakciona smeša je koncentrovana na vakuumu, ostatak je prebačen u 2900 ml DMSO i 101 g cikloheksilmetilbromida (1135 mmol, 1,05 ekvivalenta) je dodato. Nakon 16 h na ST reakciona smeša je polako dodata u 6 L vode i vodeni rastvor je ekstrahovan dva puta sa, u oba slučaja 2L etilacetata. Kombinovane organske faze su isprane u oba slučaja sa 1 L zasićenog vodenog rastvora natrijumbikarbonata i vode, osušene, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je usitnjen sa 500 ml n-pentana, filtriran i osušen pod sniženim pritiskom. Ovo je dalo 130 g (58% teorijskog) naslovljenog jedinjenja.
LC-MS (Metod 3): Rt= 1,41 min
MS (ESpos): m/z = 207,1 (M+H)<+>
Primer 5A
Etil-8-(cikloheksilmetoksi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat
[0232]
[0233] 130 g 3-(cikloheksilmetoksi)piridin-2-amina (Primer 4A; 630 mmol, 1 ekvivalent) je dodato u 3950 ml etanola i 436 ml etil-2-hloracetoacetata (3,2 mol, 5 ekvivalenta) je dodato. Smeša je refluksovana 24 h, a zatim zagrevana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Na taj način dobijeni sirovi proizvod se hromatografiše na silikagelu koristeći cikloheksan/dietiletar kao mobilnu fazu i dajući 66,2 g (33% teorijskog) naslovljenog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,17 min
MS (ESpos): m/z = 317,1 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,02-1,31 (m, 5 H); 1,36 (t, 3 H); 1,64 - 1,77 (m, 3 H); 1,79 - 1,90 (m, 3 H); 2,60 (s, 3 H); 3,97 (d, 2 H); 4,35 (q, 2 H); 6,95 (d, 1 H); 7,03 (t, 1 H); 8,81 (d, 1 H).
Primer 6A
8-(cikloheksilmetoksi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat
[0234]
[0235] 50 g etil-8-(cikloheksilmetoksi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (Primer 5A; 158 mmol, 1 ekvivalent) je rastvoreno u 600 ml 1,4-dioksana, 790 ml 2 N vodenog rastvora natrijumhidroksida (1,58 mol, 10 ekvivalenta) je dodato i smeša je mešana 16 h na ST. 316 ml 6 N hlorovodonične kiseline je dodato i smeša je koncentrovana do oko 1/5 ukupne zapremine. Dobijena čvrsta supstanca se filtrira, ispira sa vodom i tercbutilmetiletrom i suši pod sniženim pritiskom. Ovo je dalo 35 g (74% teorijskog) naslovljenog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,81 min
MS (ESpos): m/z = 289,0 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,03-1,44 (m, 5 H); 1,64 - 1,78 (m, 3 H); 1,81 - 1,92 (m, 3 H); 2,69 (s, 3 H); 4,07 (d, 2 H); 7,30 - 7,36 (m, 2 H); 9,01 (d, 1 H).
Primer 7A
5-fluor-2-nitropiridin-3-ol
[0236]
[0237] 5 g 5-fluorpiridin-3-ol-a (44 mmol, 1 ekvivalent) uz hlađenje ledom je rastvoreno u 43 ml koncentrovane sumporne kiseline i na 0°C u trajanju od 5 min, 2,8 ml koncentrovane azotne kiseline je dodato. Reakcija je zagrevana do ST i meašnje je nastavljeno preko noći. Smeša je dodata u 100 g leda i mešana 30 min. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod niskim pritiskom. Ovo je dalo 5,6 g (81% teorijskog) naslovljenog jedinjenja koje se korsiti za sledeću reakciju bez daljeg prečišćavanja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,45 min
MS (ESneg): m/z = 156,9 (M-H)-<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,5 (dd, 1 H); 8,08 (d, 1 H); 12,2 (br. s, 1 H).
Primer 8A
2-amino-5-fluorpiridin-3-ol
[0238]
[0239] 5,6 g 5-fluor-2-nitropiridin-3-ol-a (Primer 7A; 36 mmol) je dodato u 2 L etanola, katalitička količina paladijuma na aktivnom uglju (10%) je dodata i smeša se hidrogenuje 16 h pod normalnim uslovima pritiska vodonika. Smeša se filtrira kroz silikagel i filtrat se koncentriše (prozvodna šarža 1). Filtarska pogača se ispira metanolom dok se boja filtrata ne obezboji iz žućkaste. Filtrat se koncentriše dajući drugu proizvodnu šaržu. Ovo je dalo 4,26 g (85% teorijskog) naslovljenog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,17 min
MS (ESpos): m/z = 128,9 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5,4 (br. s, 2 H); 6,8 (dd, 1 H); 7,4 (d, 1 H).
Primer 9A
Etil-6-fluor-8-hidroksi-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat
[0240]
[0241] 3,2 g 2-amino-5-fluorpiridin-3-ol-a (Primer 8A; 25 mmol, 1 ekvivalent) je dodato u 155 ml etanola, 1,5 g praškastog molekulskog sita 3Å i 20,6 g etil-2-hloracetoacetata (125 mmol, 5 ekvivalenta) je dodato i smeša je kuvana na refluksu preko noći. Reakcioni rastvor je koncentrovan i podvrgnut hromatografiji (Biotage izolera Four, SNAP Cartridge KP-Sil 50 g; cikloheksan/etilacetat gradijent; zatim dihlormetan-metanol-gradijent). Sirovi proizvod je rastvoren u malo metanola i terc-butilmetiletar je dodat. Čvrsta masa je filtrirana i isprana sa terc-butilmetiletrom. Ovo je dalo 570 mg (10% teorijskog) naslovljenog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,77 min
MS (ESpos): m/z = 239,2 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,39 (t, 3 H); 2,64 (s, 3 H); 4,40 (q, 2 H); 7,20 (br. d, 1 H); 8,9 (dd, 1 H); 12,5 (br. s, 1 H).
Primer 10A
Etil-8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-6-fluor-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat [0242]
[0243] 560 mg etil-6-fluor-8-hidroksi-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (Primer 9A; 2,4 mmol, 1,0 ekvivalent), 1,7 g cezijumkarbonata (5,17 mmol, 2,2 ekvivalenta) i 535 mg 2,6-difluorbenzilbromida (2,6 mmol, 1,1 ekvivalenta) je dodato u 34 ml suvog DMF i smeša je mešana 15 min na 50°C. Dodata je voda, smeša je mešana 30 min, čvrsti ostatak je filtrirant i ispran sa vodom. Ovo je dalo 560 mg naslovljenog jedinjenja (65% teorijskog). LC-MS (Metod 2): Rt= 1,18 min
MS (ESpos): m/z = 365,1 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,37 (t, 3 H); 2,55 (s, 3 H; u senci DMSO signala); 4,38 (q, 2 H); 5,89 (s, 2 H); 7,23 (t, 2 H); 7,44 (dd, 1 H); 7,60 (q, 1 H); 8,90 (dd, 1 H).
Primer 11A
8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-6-fluor-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat [0244]
[0245] 550 mg etil-8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-6-fluor-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (Primer 10A; 1,5 mmol, 1 ekvivalent) je dodato u 64 ml THF i 12 ml metanola, sa 7,5 ml 1 N vodenog rastvora litijum-hidroksida i smeša se meša na ST preko noći. Zatim je dodato 8 ml 1 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i smeša je koncetrovana u vakuumu. Dobijena čvrsta supstanca se filtrira i sa vodom ispira. Ovo je dalo 429 mg naslovljenog jedinjenja (80% teorijskog).
LC-MS (Metod 1): Rt= 0,90 min
MS (ESpos): m/z = 337,1 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,54 (s, 3 H; u senci DMSO signala); 5,84 (s, 2 H); 7,23 (t, 2 H); 7,40 (dd, 1 H); 7,51 (q, 1 H); 8,92 (dd, 1 H); 13,28 (br. s, 1 H).
Primer 12A
5-hlor-2-nitropiridin-3-ol
[0246]
[0247] 30 g 5-hlorpiridin-3-ol-a (232 mmol, 1 ekvivalent) je, uz hlađenje ledom dodato u 228 ml koncentrovane sumporne kiseline i na 0°C i polako je dodato 24 ml koncentrovane azotne kiseline. Reakcija je zagrevana do ST, mešana preko noći i zatim mešana na smeši led/voda i mešana još 30 min. Čvrsta masa je filtrirana i isprana, sa hladnom vodom i osušena na vazduhu. Ovo je dalo 33 g (82% teorijskog) naslovljenog jedinjenja koje se korsiti za sledeću reakciju bez daljeg prečišćavanja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,60 min
MS (ESneg): m/z = 172,9/174,9 (M-H)<-1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,71 (d, 1 H); 8,10 (d, 1 H); 12,24 (br.1 H).
Primer 13A
5-hlor-3-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-nitropiridin
[0248]
[0249] 33 g 5-hlor-2-nitropiridin-3-ol-a (Primer 12A; 189 mmol, 1 ekvivalent) i 61,6 g cezijumkarbonata (189 mmol, 1 ekvivalent) je dodato u 528 ml DMF i 40,4 g 2,6-difluorbenzilbromida (189 mmol, 1 ekvivalent) je dodato i na ST mešano preko noći.
Reakciona smeša je mešana u voda/1N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline. Čvrsta masa je filtrirana i isprana sa vodom i osušena na vazduhu. Ovo je dalo 54,9 g (97% teorijskog) naslovljenog jedinjenja.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5,46 (s, 2 H); 7,22 (t, 2 H); 7,58 (q, 1 H); 8,28 (d, 1 H); 8,47 (d, 1 H).
Primer 14A
5-hlor-3-[(2,6-difluorbenzil)oksi]piridin-2-amin
[0250]
[0251] 59,7 g 5-hlor-3-[(2,6-difluoibenzil)oksi]-2-nitropiridina (Primer 13A; 199 mmol, 1 ekvivalent) je dodato u 600 ml etanola, 34,4 g praha gvožđa (616 mmol, 3,1 ekvivalenta) je dodato i zagrevano do refluksa. Polako je dodato 152 ml koncentrisane hlorovodonične kiseline u kapima i smeša je kuvana na refluksu daljih 30 min. Reakciona smeša je ohlađena i mešana na smeši led/voda. Dobijena smeša je podešena na pH 5 natrijum acetatom. Čvrsta masa je filtrirana i isprana sa vodom i osušena na vazduhu, a zatim osušena pod vakuumom na 50<o>C. Ovo je dalo 52,7 g (98% teorijskog) naslovljenog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,93 min
MS (ESpos): m/z = 271,1/273,1 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5,14 (s, 2 H); 5,82 (br. s, 2 H); 7,20 (t, 2 H); 7,35 (d, 1 H); 7,55 (q, 1 H); 7,56 (d, 1 H).
Primer 15A
Etil-6-hlor-8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat
[0252]
[0253] 40 g 5-hlor-3-[(2,6-difluorbenzil)oksi]piridin-2-amina (Primer 14A; 147,8 mmol; 1 ekvivalent) je dodato u 800 ml etanola, 30 g praškastog molekulskog sita 3Å i 128 g etil-2-hloracetoacetata (739 mmol, 5 ekvivalenta) je dodato i smeša je zagrevana do refluksa.
Reakciona smeša je koncentrovana, ostatak je prebačen u etilacetat i filtriran. Etilacetatna faza je oprana sa vodom, osušena, filtrirana i koncentrisana. Ovo je dalo 44 g (78% teorijskog) naslovljenog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,27 min
MS (ESpos): m/z = 381,2/383,2 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,36 (t, 3 H); 2,54 (s, 3 H; zaklonjen DMSO signalom); 4,37 (q, 2 H); 5,36 (s, 2 H); 7,26 (t, 2 H); 7,38 (d, 1 H); 7,62 (q, 1 H); 8,92 (d, 1 H).
Primer 16A
6-hlor-8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat [0254]
[0255] 44 g etil-6-hlor-8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2,a]piridin-3-karboksilata (Primer 15A; 115 mmol, 1 ekvivalent) je dodato u 550 ml THF i 700 ml metanola, sa 13,8 g litijum-hidroksida (u 150 ml vode; 577 mmol, 5 ekvivalenta) i smeša se meša na ST preko noći.1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline je dodat i smeša je koncetrovana u vakuumu. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa vodom. Ovo je dalo 34 g naslovljenog jedinjenja (84% teorijskog).
LC-MS (Metod 1): Rt= 1,03 min
MS (ESpos): m/z = 353,0/355,0 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,54 (s, 3 H; zaklonjen DMSO signalom); 5,36 (s, 2 H); 7,26 (t, 2 H); 7,34 (d, 1 H); 7,61 (q, 1 H); 8,99 (d, 1 H); 13,36 (br. s, 1 H).
Primer 17A
5-brom-3-[(2,6-difluorbenzil)oksi]piridin-2-amin
[0256]
[0257] 32,6 g 3-[(2,6-difluorbenzil)oksi]piridin-2-amina (Primer 1A; 138 mmol, 1 ekvivalent) je dodato u 552 ml 10% sumporne kiseline i smeša je ohlađena na 0°C.8,5 ml broma (165 mmol, 1,2 ekvivalenta) je rastvoreno u 85 ml sirćetne kiseline i zatim u trajanju od 90 min u kapima, smeša je dodata u ledom ohlađenu reakcionu smešu. Nakon završetka dodavanja u kapima, smeša je mešana 90 min na 0°C, a zatim razblažena sa 600 ml etilacetata i vodena faza je izdvojena. Vodena faza je ekstrahovana sa etilacetatom. Organska faza je kombinovana, isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijumbikarbonata, osušena i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u dihlormetanu i hromatografisan na silikagelu (petroletar/etilacetat gradijent kao mobilna faza). Ovo je dalo 24 g (55% teorijskog) naslovljenog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,96 min
MS (ESpos): m/z = 315,1/317,1 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5,14 (s, 2 H); 5,83 (br. s, 2 H); 7,20 (t, 2 H); 7,42 (d, 1 H); 7,54 (q, 1 H); 7,62 (d, 1 H).
Primer 18A
Etil-6-brom-8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat [0258]
[0259] 24 g 5-brom-3-[(2,6-difluorbenzil)oksi]piridin-2-amina (Primer 17A; 76,2 mmol; 1 ekvivalent) u 400 ml etanola je pomešano sa 16 g praškastog molekulskog sita 3Å i 52,7 ml etil-2-hloracetoacetata (380,8 mmol; 5 ekvivalenta) i smeša je zagrevana do refluksa.
Dodatnih 8 g molekulskog sita je dodato i smeša je zagrevana do refluksa daljih 24 h.
Reakciona smeša je koncetrovana u vakuumu, ostatak je prebačen u dihlormetan i hromatografisan na silikagelu (dihlormetan/metanol 20:1 kao mobilna faza). Frakcija koja sadrži proizvod je koncentrovana, ostatak je mešan sa 100 ml dietiletra 30 min. Proizvod je zatim filtriran, ispran sa malo dimetiletra i osušen. Ovo je dalo 15 g (45% teorijskog) naslovljenog jedinjenja.
LC-MS (Metod 1): Rt= 1,43 min
MS (ESpos): m/z = 414,9/416,8 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,36 (t, 3 H); 2,54 (s, 3 H; zaklonjen DMSO signalom); 4,37 (q, 2 H); 5,36 (s, 2 H); 7,25 (t, 2 H); 7,42 (d, 1 H); 7,61 (q, 1 H); 9,00 (d, 1 H).
Primer 19A
6-brom-8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat
[0260]
[0261] 1,5 g etil-6-brom-8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (Primer 18A; 3,5 mmol, 1 ekvivalent) je dodato u 72 ml THF/metanol 5:1, sa 17,6 ml 1N vodenog rastvora litijum-hidroksida (17,6 mmol, 5 ekvivalenta), smeša je zagrejana na 40°C i mešana 6 h na toj temperaturi. Zatim je dodato sa 6 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline, smeša je podešena na pH 4 i koncetrovana u vakuumu. Dobijena čvrsta supstanca je oprana sa vodom koja je dodata, mešana, filtrirana, isprana vodom i osušena pod sniženim pritiskom. Ovo je dalo 1,24 g naslovljenog jedinjenja (88% teorijskog). LC-MS (Metod 2): Rt= 0,93 min
MS (ESpos): m/z = 397,0/399,1 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,54 (s, 3 H; zaklonjen DMSO signalom); 5,36 (s, 2 H); 7,25 (t, 2 H); 7,40 (d, 1 H); 7,61 (q, 1 H); 9,06 (d, 1 H); 13,35 (br. s, 1 H).
Primer 20A
Etil-8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat [0262]
[0263] 20,00 g (85,38 mmol) etil-8-hidroksi-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata iz primera 239A, 19,44 g (93,91 mmol) 2,6-difluorbenzilbromida i 61,20 g (187,83 mmol) cezijumkarbonata u 1,18 L DMF su mešani 5 h na 60°C. Zatim je reakciona smeša dodata u 6,4 L 10% vodenog rastvora natrijumhlorida i zatim dva puta ekstrahovana sa etilacetatom. Kombinovane organske faze su pomeašne sa 854 ml 10% vodenog rastvora natrijumhlorida i isprane, osušene, koncentrovane i osušene na visokom vakuumu pri ST. Ovo je dalo 28,2 g (92% d. Th.; čistoća oko 90%) naslovljenog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,05 min
MS (ESpos): m/z = 361,1 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,38 (t, 3 H); 2,36 (s, 3 H); 4,35 (q, 2 H); 5,30 (s, 2 H); 7,10 (s, 1 H); 7,23 (t, 2 H); 7,59 (q, 1 H); 8,70 (s, 1 H).
Primer 21A
8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat
[0264]
[0265] 220 mg etil-8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (Primer 20A; 0,524 mmol, 1 ekvivalent) je dodato u 7 ml THF/metanol 1:1, sa 2,6 ml 1 N vodenog rastvora litijum-hidroksida (2,6 mmol, 5 ekvivalenta) i smeša je mešana 16 h na ST. Smeša je koncetrovana u vakuumu i ostatak je zakišeljen sa 1N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i mešan 15 min. Čvrsta masa je filtrirana i isprana sa vodom i osušena pod sniženim pritiskom. Ovo je dalo 120 mg naslovljenog jedinjenja (60% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,68 min
MS (ESpos): m/z = 333,1 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,34 (s, 3 H); 5,28 (s, 2 H); 7,09 (s, 1 H); 7,23 (t, 2 H); 7,58 (q, 1 H); 8,76 (s, 1 H); 13,1 (br. s, 1 H), [dalji signal skriven pod DMSO signalom].
Primer 22A
8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karbonilhlorid-hidrohlorid [0266]
[0267] U 2,0 g 8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (6,28 mmol, 1 ekvivalent) u 25 ml suvog THF dodato je 4 kapi DMF i zatim u kapima 3,19 g oksalil-hlorida (25,14 mmol, 4 ekvivalenta). Reakciona smeša je 3 h na ST mešana. Dodatnih 0,80 g oksalil-hlorida (6,28 mmol, 1 ekvivalent) je dodato i reakcija je mešana daljih 4 h na ST. Reakciona smeša je koncentrovana, tri puta uparena sa toluolom i ostatak je osušen pod visokim vakuumom. Ovo je dalo 2,43 g naslovljenog jedinjenja (103% teorijskog).
DCI-MS (Metod 4): MS (ESpos): m/z = 437 (M-HCl+H)<+>
Primer 23A
Etil-2-hlor-3-ciklopropil-3-oksopropanoat
[0268]
[0269] 3,1 ml sumpor-hlorida (38,2 mmol, 1,05 ekvivalenta) je dodato u 21 ml dihlormetana i 5,68 g etil-3-ciklopropil-3-oksopropanoata (36,4 mmol) je dodato u kapima u vodenom kupatilu. Reakciona smeša je 2 h na ST mešana. Smeša je zatim oprana sa vodom, 5% vodenim rastvorom natrijumbikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijumhlorida, preko magnezijum-sulfata osušena i koncentrovana. Sirovi proizvod (6,8 g) je korišćen bez daljeg prečišćavanja za sledeću reakciju.
Primer 24A
Etil-2-ciklopropil-8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat [0270]
[0271] 1,69 g 3-[(2,6-difluorbenzil)oksi]piridin-2-amina (Primer 1A; 7,13 mmol, 1 ekvivalent) je dodato u 44,4 ml etanola, sa 425 mg praškastog molekulskog sita 3Å i 6,8 g etil-2-hlor-3-ciklopropil-3-oksopropanoata (sirov proizvod iz primera 23A) je dodato.
Reakciona smeša je 48 h zagrevano do refluksa, zatim smeša je koncetrovana u vakuumu i ostatak hromatografisan (cikloheksan/etilacetat kao mobilna faza). Frakcija koja sadrži proizvod je kombinovana i smeša je koncetrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je rastvoren u metanolu, DMSO i vodi. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i pod visokim vakuumom osušena. Ovo je dalo 410 mg (15,4% teorijskog) naslovljenog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,22 min
MS (ESpos): m/z = 373,2 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,95 -1,05 (m, 4 H); 1,39 (t, 3 H); 2,36 (s, 3 H); 2,70 -2,80 (m, 1 H); 4,39 (q, 2 H); 5,30 (s, 2 H); 7,08 (t, 1 H); 7,15 (d, 1 H); 7,20 (t, 2 H); 7,59 (q, 1 H); 8,88 (d, 1 H).
Primer 25A
2-ciklopropil-8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat
[0272]
[0273] 410 mg etil-2-ciklopropil-8-[(2,6difluorbenzil)oksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (Primer 24A, 1,1 mmol, 1 ekvivalent) je dodato u 15 ml metanol/THF (1:1) i 5,5 ml 1 N vodenog rastvora litijum-hidroksida (5,5 mmol, 5 ekvivalenta) je dodato. Reakciona smeša je mešana preko noći na ST. Dodatnih 5,5 ml 1 N vodenog rastvora litijum-hidroksida je dodato i smeša je mešana na ST još jednom preko noći. Zatim je smeša koncetrovana u vakuumu, ostatak je prebačen u vodu i sa 1 N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline zakišeljen. Istaloženi proizvod je filtriran i osušen pod visokim vakuumom. Ovo je dalo 293 mg (77% teorijskog) naslovljenog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,83 min
MS (ESpos): m/z = 345,2 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,95 - 1,02 (m, 4 H); 2,80 (q, 1 H); 5,30 (s, 2 H); 7,02 (t, 1 H); 7,15 (d, 1 H); 7,22(t, 2 H); 7,59 (q, 1 H); 8,92 (s, 1 H); 13,3 (br. s, 1 H).
Primer 26A
Etil-2-hlor-3-oksopropanoat
[0274]
[0275] 139 ml einer 21% rastvora natrijumetilata u etanolu (371 mmol, 0,91 ekvivalenta) je dodato u 200 ml dietiletra i rastvor 43,7 ml etilhloracetata (408 mmol, 1 ekvivalent) i 32,9 ml etilformijata (408 mmol, 1 ekvivalent) u 150 ml dietiletra je dodato u kapima na ST.
Reakciona smeša je mešana preko noći, dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa dietiletrom. Čvrsta masa je rastvorena u vodi i vodena faza je, zu hlađenje u ledenom kupatilu, podešena na pH 4 sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom. Smeša je ekstrahovana više puta dietiletrom, i kombinovane organske faze su pomeašne sa zasićenim vodenim rastvorom natrijumhlorida radi ispiranja, sa magnezijumsulfatom osušene, filtrirane i koncentrovane. Sirovi proizvod (8,2 g) je oslobođen od rezidualnog rastvarača pod visokim vakuumom i korišećn za sledeću reakciju bez daljeg prečišćavanja.
Primer 27A
Etil-8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat
[0276]
[0277] 1,93 g 3-[(2,6-difluorbenzil)oksi]piridin-2-amina (Primer 1A; 8,2 mmol, 1 ekvivalent) je dodato u 50 ml etanola i 8,2 g etil-2-hlor-3-oksopropanoata (75% čistoće, sirov proizvod iz primera 26A, 40,8 mmol, 5 ekvivalenta) je dodato. Reakciona smeša je je zagrevana na refluksu preko noći. Zatim je smeša koncetrovana u vakuumu i dobijeni sirov proizvod je hromatografisan na 340 g silikagela (Biotage Isolera) (mobilna faza: cikloheksan:etilacetat gradijent; Rf-vrednost proizvoda u cikloheksan:etilacetat 2:1 = 0,36). Frakcije proizvoda su kombinovane, koncentrovane i dobijeni ostatak je usitnjen uz diizopropiletar. Čvrsta masa je filtrirana i isprana i u visokom vakuumu osušena. Ovo je dalo 2,02 g naslovljenog jedinjenja (71 % teorijskog)
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,08 min
MS (ESpos): m/z = 333,1 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,35 (t, 3 H); 4,39 (q, 2 H); 5,35 (s, 2 H); 7,15 - 7,28 (m, 4 H); 7,58 (q, 1 H); 8,18 (s, 1 H); 8,90 (d, 1 H).
Primer 28A
8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat
[0278]
[0279] 1 g etil-8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (Primer 27A, 3 mmol, 1 ekvivalent) je dodato u 60 ml metanol/THF (5:1), 15 ml 1 N vodenog rastvora litijum-hidroksida (15 mmol, 5 ekvivalenta) je dodato, na 40°C zagrevana i smeša je mešana 4 h na toj temperaturi. Zatim je smeša ohlađena i zu hlađenje ledom podešena na pH 4 sa 6 N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Organski rastvarač je uklonjen na rotacionom uparivaču, voda je dodata u istaloženi proizvod i proizvod je filtriran, sa vodom ispiran i pod visokim vakuumom osušen. Ovo je dalo 797 mg (87% teorijskog) naslovljenog jedinjenja. LC-MS (Metod 2): Rt= 0,66 min
MS (ESpos): m/z = 305,1 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5,38 (s, 2 H); 7,10 - 7,28 (m, 4 H); 7,59 (q, 1 H); 8,12 (s, 1 H); 8,92 (s, 1 H); 13,1 (br. s, 1 H).
Primer 29A
Etil-8-(benziloksi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat
[0280]
[0281] 25 g 2-amino-3-benziloksipiridina (124,8 mmol, 1 ekvivalent) je rastvoreno u 781 ml etanola, sa 102,7 g etil-2-hloracetoacetat (624,2 mmol, 5 ekvivalenta) i 15 g 4Å molekulsko sito je dodato. Smeša je 2 d zagrevana do refluksa (temperatura kupatila 100°C). Zatim je smeša koncentrovana i višak etil-2-hloracetoacetata je destilirano na rotacionom uparivaču sa hlađenjem suvim ledom. Ostatak je usitnjen i prečišćen silikagel hromatografijom (mobilna faza cikloheksan:etilacetat 9:1, 4:1). Ovo je dalo 20,81 g naslovljenog jedinjenja (54% teorijskog).
LC-MS (Metod 1): Rt= 1,12 min
MS (ESpos): m/z = 311 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =1,35 (t, 3H), 2,59 (s, 3H), 4,34 (q, 2H), 5,32 (s, 2H), 7,01-7,09 (m, 2H), 7,33-7,48 (m, 3H), 7,52 (d, 2H), 8,81-8,86 (m, 1H).
Primer 30A
8-(benziloksi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat
[0282]
[0283] 15,7 g rastvora etil-8-(benziloksi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (50,59 mmol) u 253 ml 1,4-dioksana je pomešano i 253 ml 2 N vodenog rastvora natrijumhidroksida je dodato i smeša je 14 h na ST mešana. Zatim je dodato 101 ml 6 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, sa vodom i metilterc-butiletrom ispirana i zatim osušena pod smanjenim pritiskom na 40°C. To je dalo 15,49 g (108% teorijskog) 8-(benziloksi)-2-metilimidazo[1,2,a]piridin-3-karboksilata.
LC-MS (Metod 1): Rt= 0,66 min
MS (ESpos): m/z = 283,0 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,67 (s, 3H), 3,2 - 3,8 (veoma širok pik vode), 5,41 (s, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,35 - 7,48 (m, 4H), 7,57 (d, 2H), 9,02 (d, 1H).
Primer 31A
rac-2-amino-4,4,4-trifluorbutan-1-ol
[0284]
[0285] 0,32 ml litijumborhidrida (2 M u THF, 0,65 mmol, 2,5 ekvivalenta) je dodato u 0,5 ml abs. THF, 0,16 ml hlortrimetilsilana (1,28 mmol, 5 ekvivalenta) na ST je dodato i 5 min na ST mešan. Zatim 50 mg 2-amino-4,4,4-trifluorbutanathidrohlorid (0,26 mmol, 1 ekvivalent) u porcijama je dodato i reakciona smeša je mešana na ST preko noći.0,5 ml metanola je dodato i i smeša je zatim koncentrovana. Ostatak je usitnjen sa 0,6 ml 20% rastvora kalijumhidroksida i tri puta sa dihlormetanom ekstrahovan. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijumsulfata, filtrirane i koncentrovane. Ovo je dalo 33 mg naslovljenog jedinjenja (88% teorijskog).
DCI-MS (Metod 4): MS (ESpos): m/z = 144 (M+H)+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,08-2,20 (m, 1H), 2,22-2,38 (m, 1H), 3,25-3,32 (m, 1H), 3,39-3,44 (m, 1H), 3,59-3,65 (m, 1H).
[0286] Dati primeri u Tabeli 1A su dobijeni analogno primeru 31A, reagovanjem litijumborhidrida (1.7-2.5 ekvivalenta) i hlortrimetilsilana (3,4-5 ekvivalenta) sa odgovarajućim komercijalno dostupnim aminokiselinama prema opštoj radnoj proceduri 1 :
Tabela 1A:
Primer 34A
rac-8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-metil-N-(4,4,4-trifluor-1-hidroksibutan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[0287]
[0288] 330 mg 8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2,a]piridin-3-karboksilata (1,04 mmol), 399 mg (benzotriazol-1-iloksi)bisdimetilaminometilijumfluoroborata (TBTU, 1,24 mmol) i 524 mg 4-metilmorfolina (5,18 mmol) je dodato u 6,6 ml DMF. Nakon 10 min na ST, 371 mg (1,56 mmol, čistoća oko 60%) 2-amino-4,4,4-trifluorbutan-1-ol-a (Primer 31A) je dodato i smeša je na ST mešana. U reakcioni rastvor je dodato 200 ml vode, još 30 min je mešan, dobijeni talog je profiltriran, sa vodom ispran i osušen pod visokim vakuumom. Ovo je dalo 439 mg naslovljenog jedinjenja (96% teorijskog).
LC-MS (Metod 5): Rt= 1,62 min
MS (ESpos): m/z = 444 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,50 (s, 3H), 2,55-2,72 (m, 2H), 3,38-3,47 (m, 1H), 3,51-3,62 (m, 1H), 4,29-4,40 (m, 1H), 5,12 (t, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,92 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,59 (kvint, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,56 (d, 1H).
[0289] Primeri prikazani u Tabeli 2A su dobijeni analogno primeru 34A rekcijom 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata sa odgovarajućim komercijalno dostupnim aminima pod reakcionim uslovima opisanim u opštoj radnoj proceduri 2:
Tabela 2A:
[0290] a) Alternativno: sirova reakciona smeša je prečišćenja direktno pomoću preparativne HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0,1 % TFA). Primer 37A
rac-N-(1-hlor-4,4,4-trifluorbutan-2-il)-8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid-hidrohlorid
[0291]
[0292] 2,48 g rac-8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-metil-N-(4,4,4-trifluor-1-hidroksibutan-2-il)imidazo-[1,2-a]piridin-3-karboksamida (Primer 34A, 5,59 mmol) je dodato u dihlormetan. Na 0°C, 1,22 ml tionil-hlorida (16,77 mmol) je dodato u kapima i smeša je na ST mešana. Reakciona smeša je koncentrovana i na visokom vakuumu osušena. Ovo je dalo 2,78 g naslovljenog jedinjenja (99,8% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,94 min
MS (ESpos): m/z = 462 (M-HCl+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,60 (s, 3H), 2,70-2,84 (m, 2H), 3,82-3,92 (m, 2H), 4,55-4,67 (m, 1H), 5,43 (s, 2H), 7,23 (t, 2H), 7,31-7,43 (m, 1H), 7,51-7,66 (m, 2H), 8,63 (d, 1H), 8,82 (br s, 1H).
[0293] Primeri prikazani u tabeli 3A su dobijeni analogno primeru 37A.
Tabela 3A:
Primer 41A
rac-N-(1-azido-4,4,4-trifluorbutan-2-il)-8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[0294]
[0295] 195 mg rac-N-(1-hlor-4,4,4-trifluorbutan-2-il)-8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamidhidrohlorida (Primer 37A, 0,39 mmol) je dodato u 3,4 ml DMF, 254 mg natrijumazida (3,91 mmol) je dodato i smeša je 4 h na 40°C mešana. Zatim je smeša 5 h na 60°C mešana. Reakciona smeša je oprana sa vodom i tri puta sa etilacetatom ekstrahovana. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijumsulfata, filtrirane, i filtrat se koncentriše a dobijeni ostatak se prečišćava silikagel hromatografijom (mobilna faza: cikloheksan:etilacetat 7:3, izokratska). Ovo je dalo 50 mg naslovljenog jedinjenja (27% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,97 min
MS (ESpos): m/z = 469 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,50 (s, 3H), 2,58-2,78 (m, 2H), 3,52-3,63 (m, 2H), 4,47-4,58 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,93 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,59 (kvint, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,55 (d, 1H).
[0296] Primeri prikazani u Tabeli 4A su dobijeni analogno primeru 41A reakcijom natrijumazida (5-20 ekvivalenta) sa odgovarajućim hloridima. Sirovi proizvodi su prečišćeni hromatografijom na silika gelu (mobilna faza: cikloheksan:etilacetat-gradijent ili izokratska).
Tabela 4A:
a) 20 ekvivalenta natrijumazida je korišćeno.
Primer 45A
rac-terc-butil-[2-(4-hlorfenil)-2-hidroksietil]karbamat
[0297]
[0298] 2,43 g trietilamina (24,03 mmol) i zatim sa 2,35 g di-terc-butildikarbonata (10,76 mmol) je dodato u 2,0 g rac-2-amino-1-(4-hlorfenil)etanol-hidrohlorida (9,61 mmol) u 14 ml dihlormetana. Reakciona smeša je mešana 2 h na ST. Smeša je razblažena sa dihlormetanom isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijumbikarbonata i sa zasićenim vodenim rastvorom natrijumhlorida, osušena preko natrijumsulfata, filtrirana, koncetrovana u vakuumu i na visokom vakuumu osušena. Ovo je dalo 2,72 g naslovljenog jedinjenja (104% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,97 min
MS (ESneg): m/z = 272 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,33 (s, 9H), 2,97-3,13 (m, 2H), 4,54-4,62 (m, 1H), 5,44 (d, 1H), 6,73 (t, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,38 (d, 2H).
[0299] Primeri u Tabeli 5A su dobijeni analogno primeru 45A reakcijom di-tercbutildikarbonata u dihlormetanu sa odgovarajućim, komercijalno dostupnim aminom.
Tabela 5A:
Primer 47A
rac-3-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-3-(4-fluorfenil)propanat
[0300]
[0301] 2,0 g rac-3-amino-3-(4-fluorfenil)propanata (10,92 mmol) i 1,62 g anhidrovane ftalne kiseline (10,92 mmol) je dodato u 9 ml DMF i na refluksu do 135°C zagrevana preko noći. Reakciona smeša je dodata u oko 200 ml vode. Dobijena čvrsta supstanca je mešana oko 30 min na ST, zatim filtrirana, sa vodom isprana i na visokom vakuumu osušena. Ovo je dalo 3,43 g naslovljenog jedinjenja (86% teorijskog, čistoća oko 86%).
LC-MS (Metod 1): Rt= 1,09 min
MS (ESpos): m/z = 314 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,24-3,3,34 (m, 1H), 3,44-3,53 (m, 1H), 5,63-5,70 (m, 1H), 7,18 (t, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,82-7,90 (m, 4H), 12,48 (br s, 1H).
Primer 48A
rac-3-(3,4-difluorfenil)-3-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)propanat
[0302]
1. Korak:
[0303] 697 g 3,4-difluorbenzaldehida (4,76 mol, 1 ekvivalent) je pomešano sa 495 g malonske kiseline (4,76 mol, 1 ekvivalent) i 733 g amonijumacetata (9,52 mol, 2 ekvivalenta) i mešano na refluksu u 2788 ml etanola pod atmosferom argona, 20 h. Zatim je smeša ohlađena do ST i mešana na ST preko noći. Istaloženi kristali su filtrirani pod pritiskom, sa etanolom i dietiletrom isprani i osušeni pod niskim pritiskom. Ovo je dalo 590 g (62% teorijskog) rac-3-amino-3-(3,4-difluorfenil)propanata.
rac-3-amino-3-(3,4-difluorfenil)propanat:
LC-MS (Metod 1): Rt= 0,27 min
MS (ESpos): m/z = 202,0 (M+H)<+>
2. Korak:
[0304] 0,20 g (0,99 mmol) rac-3-amino-3-(3,4-difluorfenil)propanata i 0,15 g (0,99 mmol) anhidrovane ftalne kiseline je dodato u 0,8 ml DMF i smeša je zagrevana na refluksu na 135°C preko noći. Reakciona smeša je dodata u oko 9 ml vode. Dobijena suspenzija je ekstrahovana dva puta sa etilacetatom. Kombinovane organske faze su isprane sa vodeom, osušene preko natrijumsulfata, filtrirane i koncentrovane. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0,1 % TFA). Ovo je dalo 0,2 g naslovljenog jedinjenja (61% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,97 min
MS (ESpos): m/z = 332 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,24-3,3,33 (m, 1H), 3,44-3,52 (m, 1H), 5,63-5,70 (m, 1H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,36-7,47 (m, 1H), 7,49-7,57 (m, 1H), 7,82-7,90 (m, 4H), 12,51 (br s, 1H).
Primer 49A
rac-3-(2,4-difluorfenil)-3-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)propanat
[0305]
[0306] 5,0 g rac-3-amino-3-(2,4-difluorfenil)propanata (24,85 mmol) i 3,68 g anhidrovane ftalne kiseline (24,85 mmol) je rastvoreno u 20 ml DMF i smeša je zagrevana na refluksu pri 135°C preko noći. Reakciona smeša je dodata u oko 160 ml vode i dva puta ekstrahovana sa etilacetatom. Kombinovane organske faze su isprane sa vodom, preko natrijumsulfata osušene, filtrirane i koncentrovane. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (mobilna faza: dihlormetan/metanol 80:1, izokratska) i zatim putem preparativne HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0,1% TFA). Ovo je dalo 3,43 g naslovljenog jedinjenja (27% teorijskog).
LC-MS (Metod 1): Rt= 1,11 min
MS (ESpos): m/z = 332 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,24-3,3,34 (m, 1H), 3,40-3,49 (m, 1H), 5,89 (t, 1H), 7,09-7,15 (m, 1H), 7,19-7,28 (m, 1H), 7,70 (q, 1H), 7,82-7,89 (m, 4H), 12,55 (br s, 1H).
Primer 50A
rac-terc-butil-[2-(4-hlorfenil)-2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]karbamat [0307]
[0308] 2,61 g rac-terc-butil-[2-(4-hlorfenil)-2-hidroksietil]karbamata (Primer 45A, 9,62 mmol), 1,42 g ftalimida (9,62 mmol) i 3,78 g trifenilfosfina (14,43 mmol) su potopljeni na ST u abs. THF. Zatim je 4,03 g (14,43 mmol) azodikarboksidiizopropilestra je dodato u kapima i smeša je mešana 30 min na ST. Reakciona smeša je koncentrovana i putem hromatografije na silika gelu prečišćena (mobilna faza: cikloheksan:etilacetat 10:1). Ovo je dalo 2,92 g naslovljenog jedinjenja (55% teorijskog, čistoća oko 73%).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,22 min
MS (ESpos): m/z = 401 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,26 (s, 9H), 3,70-3,79 (m, 1H), 3,82-3,93 (m, 1H), 5,32-5,38 (m, 1 H), 7,22 (t, 1H), 7,38-7,44 (m, 4H), 7,80-7,85 (m, 4H).
[0309] Primeri prikazani u Tabeli 6A su dobijeni analogno primeru 50A reakcijom ftalimida, trifenilfosfina i azodikarboksidiizopropilestra u THF sa odgovarajućim alkoholom.
Tabela 6A:
Primer 52A
rac-terc-butil-[2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-2-(4-fluorfenil)etil]karbamat [0310]
[0311] Pod argonom, 3,2 g rastvora rac-3-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-3-(4-fluorfenil)propanata (Primer 47A, 8,78 mmol) u 32 ml toluola je rastvoreno i 1,33 g trietilamina (13,18 mmol), 98 mg 1,4-diazabiciklo[2,2.2]oktana (0,88 mmol), 3,14 g difenilfosfoazidata (11,42 mmol) i 6,51 g terc-butanola (87,84 mmol) je dodato. Reakciona smeša je zagrevana na refluksu preko noći i zatim razblažena sa etilacetatom i isprana sa vodom. Organske faze su preko natrijumsulfata osušene, filtrirane i koncentrovane. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (mobilna faza: cikloheksan/etilacetat 8:1; 6:1). Ovo je dalo 959 mg naslovljenog jedinjenja (28% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,11 min
MS (ESpos): m/z = 385 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,26 (s, 9H), 3,69-3,78 (m, 1H), 3,84-3,95 (m, 1H), 5,32-5,39 (m, 1H), 7,15-7,26 (m, 3H), 7,41-7,48 (m, 2H), 7,80-7,89 (m, 4H).
Primer 53A
rac-terc-butil-[2-(3,4-difluorfenil)-2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]karbamat
[0312]
[0313] Pod argonom, 5,0 g rastvora rac-3-(3,4-difluorfenil)-3-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)propanata (Primer 48A, 15,09 mmol) i 3,06 g trietilamina (30,19 mmol) u 65 ml toluola su inicijalno rastvoreni, 4,36 g difenilfosfoazidata (15,85 mmol) je dodato i smeša je mešana 3,5 h na ST. Zatim je dodato 65 ml terc-butanola i smeša je pod refluksom mešana preko noći. Nakon hlađenja, reakciona smeša je koncentrovana i putem fleš hromatografije prečišćena (mobilna faza: petroletar/etilacetat 2:1, izokratska). Ovo je dalo 3,1 g naslovljenog jedinjenja (45% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,19 min
MS (ESpos): m/z = 403 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,26 (s, 9H), 3,73-3,90 (m, 2H), 5,32-5,39 (m, 1H), 7,20-7,27 (m, 2H), 7,36-7,46 (m, 1H), 7,48-7,56 (m, 1H), 7,81-7,91 (m, 4H).
Primer 54A
rac-terc-butil-[2-(2,4-difluorfenil)-2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]karbamat
[0314]
[0315] 2,27 g rac-3-(2,4-difluorfenil)-3-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)propanata (Primer 49A, 6,54 mmol) i 1,32 g trietilamina (13,07 mmol) su pod atmosferom argona inicijalno rastvoreni u 23,8 ml abs. toluola.1,89 g difenilfosfoazidata (6,86 mmol) je dodato na ST i smeša je mešana 3,5 h na ST zu hlađenje vodom, a zatim je dodato 23,8 ml tercbutanola i smeša je mešana pod refluksom tokom noći. Nakon hlađenja, reakciona smeša je koncentrovana i putem fleš hromatografije prečišćena (mobilna faza: cikloheksan/etilacetat 2:1). Ovo je dalo 650 mg naslovljenog jedinjenja (24% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,11 min
MS (ESpos): m/z = 403 (M+H)<+>
Primer 55A
rac-terc-butil-[2-amino-2-(3,4-difluorfenil)etil]karbamat
[0316]
[0317] 6,13 g rac-terc-butil-[2-(3,4-difluorfenil)-2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-karbamata (Primer 53A, čistoća oko 60%, oko 9,14 mmol) je rastvoreno u 13,1 ml 40%, vodenog rastvora metilamina i smeša je mešana na 60°C u zatvorenoj posudi.
Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak putem hromatografije na silika gelu prečišćen (mobilna faza: dihlormetan:metanol:dietilamin 30:1:0,1; 20:1:0,1). Ovo je dalo 1,83 g naslovljenog jedinjenja (74% teorijskog).
LC-MS (Metod 1): Rt= 0,65 min
MS (ESpos): m/z = 273 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,33 (s, 9H), 1,96 (br s, 2H), 2,92-3,10 (m, 2H), 3,81-3,88 (m, 1H), 6,76-6,82 (m, 1H), 7,11-7,17 (m, 1H), 7,27-7,40 (m, 2H).
[0318] Primeri prikazani u Tabeli 7A su dobijeni analogno primeru 55A sreakcijom rastvora metilamin sa odgovarajućim ftalimidom.
Tabela 7A:
Primer 60A
ent-terc-butil-[2-amino-2-(3,4-difluorfenil)etil]karbamat (Enantiomer A)
[0319]
[0320] 100 mg rac-terc-butil-[2-amino-2-(3,4-difluorfenil)etil]karbamata (Primer 55A) je razdvojeno na enantiomer na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AY-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 80% izo-heksan, 20% etanol 0,2% dietilamin, protok 15 ml/min; 30°C, detekcija: 220 nm].
Prinos: 43 mg enantiomera A (99% čistoće, >99% ee)
Rt= 4,58 min [Daicel Chiralpak AY-H, 5µm, 250 x 4,6 mm; mobilna faza: 80% izo-heksan, 20% etanol 0,2% dietilamin; protok 1,0 ml/min; 30°C; detekcija: 220 nm].
Primer 61A
ent-terc-butil-[2-amino-2-(3,4-difluorfenil)etil]karbamat (enantiomer B):
[0321]
[0322] 100 mg rac-terc-butil-[2-amino-2-(3,4-difluorfenil)etil]karbamata (Primer 55A) je razdvojeno na enantiomer na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AY-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 80% izo-heksan, 20% etanol 0,2% dietilamin, protok 15 ml/min; 30°C, detekcija: 220 nm].
[0323] Prinos: 44 mg enantiomera B (99% čistoće, >99% ee) Rt= 5,61 min [Daicel Chiralpak AY-H, 5µm, 250 x 4,6 mm; mobilna faza: 80% izo-heksan, 20% etanol 0,2% dietilamin; protok 1,0 ml/min; 30°C; detekcija: 220 nm].
Primer 62A
ent-terc-butil-[2-amino-2-(2,4-difluorfenil)etil]karbamat (enantiomer A)
[0324]
[0325] 435 mg primera 59A je razdvojeno na enantiomer na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AY-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 80% izo-heksan, 20% etanol 0,2% dietilamin, protok 15 ml/min; 30°C, detekcija: 220 nm]. Za uklanjanje rezidualnog rastvarača, proizvod je rastvoren u smeši acetonitril/voda i liofilizovan.
Prinos: 182 mg (97% čistoće, >99% ee)
Enantiomer B: Rt= 5,25 min [Daicel Chiralpak AY-H, 5µm, 250 x 4,6 mm; mobilna faza: 80% izo-heksan, 20% etanol 0,2% dietilamin; protok 1,0 ml/min; 30°C; detekcija: 220 nm].
Primer 63A
ent-benzil-terc-butyl-[1-(3,4-difluorfenil)etan-1,2diil]biskarbamat
[0326]
[0327] 300 mg ent-terc-butil-[2-amino-2-(3,4-difluorfenil)etil]karbamata (enantiomera A) (Primer 60A; 1,10 mmol) je dodato u 5 ml suvog THF i 1,15 ml diizopropiletilamina (6,6 mmol, 6 ekvivalenta), 26 mg N,N-dimetilaminopiridina (0,22 mmol, 0,2 ekvivalenta) i zatim, u kapima 0,31 ml benzilhlorformata (2,2 mmol, 2 ekvivalenta) je dodato. Reakciona smeša je mešana 48 h na ST, zatim koncentrovana, prebačena u etilacetat i isprana sa vodom.
Kombinovane organske faze su isprane sa zasićenim vodenim rastvorom natrijumhlorida, preko magnezijum-sulfata osušene, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je hromatografisan na silikagelu (mobilna faza: cikloheksan/etilacetat 1:1). Ovo je dalo 336 mg (75% teorijskog) naslovljenog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,14 min
MS (ESpos): m/z = 407,3 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,3 (s, 9 H); 3,13 (t, 2 H); 4,65 (q, 1 H); 5,00 (q, 2 H); 6,88 (t, 1 H); 7,1 (br. s., 1 H); 7,21- 7,40 (m, 7 H); 7,80 (d, 1 H).
Primer 64A
ent-benzil-[2-amino-1-(3,4-difluorfenil)etil]karbamat
[0328]
[0329] 335 mg ent-benzil-terc-butil-[1-(3,4-difluorfenil)etan-1,2-diil]biskarbamata (Primer 63A; 0,824 mmol) je pomešano sa 16,5 ml 2 N rastvora hlorovodonične kiseline u dietiletru i smeša se meša na ST preko noći. Dodatnih 16,5 ml 4 N rastvora hlorovodonične kiseline u 1,4-dioksanu je dodato i smeša je mešana daljih 3 h na ST. Reakciona smeša je koncentrovana, zasićeni vodeni rastvor natrijumbikarbonata je dodat i smeša je tri puta sa etilacetatom ekstrahovana. Kombinovane organske faze su isprane sa zasićenim vodenim rastvorom natrijumhlorida, preko magnezijum-sulfata osušene, filtrirane i koncentrovane. Ovo je dalo 252,4 mg (84% teorijskog) naslovljenog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,74 min
MS (ESpos): m/z = 307,2 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,82 -1,95 (br. s, 2 H); 2,70 (d, 2 H); 4,49 (q, 1 H); 5,00 (m, 2 H); 7,1 (br. s., 1 H); 7,21- 7,40 (m, 7 H); 7,80 (d, 1 H).
Primer 65A
rac-terc-butil-(3-etoksi-2-hidroksipropil)karbamat
[0330]
[0331] 3 g rac-1-amino-3-etoksi-2-propanol-hidrohlorida (19,28 mmol, 1 ekvivalent) je dodato u 40 ml dihlormetana, i 5,7 ml trietilamina (40,9 mmol, 2,2 ekvivalenta) i zatim 4,96 ml di-terc-butildikarbonata (21,6 mmol, 1,12 ekvivalenta) je dodato. Reakciona smeša je mešana 2 h na ST, razblažena sa dihlormetanom i isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijumbikarbonata i sa zasićenim vodenim rastvorom natrijumhlorida. Organske faze su putem magnezijumsulfata osušene, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je osušen pod visokim vakuumom. Ovo je dalo 3,73 g sirovog proizvoda (88% teorijskog), koji je dalje korišćen bez ikakvih dorada.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,10 (t, 3H); 1,39 (s, 9 H); 2,85 (dt, 1 H); 3,02 (dt, 1 H); 3,20 - 3,30 (m, 2 H); 3,40 (q, 2 H); 3,55 - 3,60 (m, 1 H); 4,75 (d, 1 H); 6,61 (t, 1 H).
Primer 66A
rac-terc-butil-[2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-3-etoksipropil]karbamat [0332]
[0333] 3,73 g rac-terc-butil-(3-etoksi-2-hidroksipropil)karbamata (17 mmol, 1 ekvivalent), 2,50 g ftalimida (17 mmol, 1 ekvivalent) i 6,69 g trifenilfosfina (25,52 mmol, 1,5 ekvivalenta) su inicijalno pomešani sa 70 ml suvog THF na ST.5,06 ml diizopropilazodikarboksilata (25,5 mmol, 1,5 ekvivalenta) je dodato u kapima i smeša je 2 h na ST mešana. Reakciona smeša je koncetrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je razblažen sa metanolom, acetonitrilom i vodom do 90 ml i prečiđćen pomoću preparativne HPLC (materijal u koloni: Sunfire C185 µm 75x30 mm; protok 56 ml/min; mobilna faza: 45% Milli-Q-vode/50% acetonitrila/5% 1% vodenog rastvora mravlje kiseline; injekciona zapremina: 0,5 ml; talasna dužina detekcije: 210 nm). Ovo je dalo 4,88 g naslovljenog jedinjenja (82% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,04 min
MS (ESpos): m/z = 349,3 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,02 (t, 3H); 1,25 (s, 9 H); 3,34 - 3,48 (m, 4 H); 3,65 (dd, 1 H); 3,81 (dd, 1 H); 4,32 - 4,38 (m, 1 H); 7,10 (t, 1 H); 7,80 - 7,90 (m, 4 H).
Primer 67A
rac-terc-butil-(2-amino-3-etoksipropil)karbamat
[0334]
[0335] 4,88 g rac-terc-butil-[2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-3-etoksipropil]karbamata (14,0 mmol, 1 ekvivalent) je dodato u 12 ml 40%, vodenog rastvora metilamina i smeša je mešana 1,5 h na 100°C u mikrotalasnoj pećnici. Reakciona smeša je koncentrovana, ostatak je prebačen u 10 ml toluola i ponovo koncentrovana. Ovaj korak je ponovljen više puta. Ostatak je zatim hromatografisan na silikagelu (mobilna faza: dihlormetan/metanol 10:1). Ovo je dalo 470 mg (15% teorijskog) naslovljenog jedinjenja.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,10 (t, 3H); 1,38 (s, 9 H); 3,03 - 3,20 (m, 3 H); 3,34 -3,48 (m, 4 H); 6,95 (t, 1 H).
Primer 68A
rac-terc-butil-2-hidroksi-3-fenoksipropil)karbamat
[0336]
[0337] 1,13 g rac-1-amino-3-fenoksipropan-2-ol-hidrohlorida (5,5 mmol, 1 ekvivalent) je dodato u 11,5 ml dihlormetana i 1,64 ml trietilamina (11,7 mmol, 2,2 ekvivalenta), a zatim 1,43 ml di-terc-butildikarbonata (6,21 mmol, 1,12 ekvivalenta) je dodato. Reakciona smeša je 2 h na ST mešana, razblažena sa dihlormetanom i isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijumbikarbonata i sa zasićenim vodenim rastvorom natrijumhlorida. Organske faze su putem magnezijumsulfata osušene, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je osušen pod visokim vakuumom. Ovo je dalo 1,5 g sirovog proizvoda (kvantitativni prinos), koji je dalje korišćen bez ikakvih dorada.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,88 min
MS (ESpos): m/z = 268,2 (M+H)<+>
Primer 69A
rac-terc-butil-[2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-3-fenoksipropil]karbamat [0338]
[0339] 1,5 g rac-terc-butil-(2-hidroksi-3-fenoksipropil)karbamata (5,6 mmol, 1 ekvivalent), 0,99 g ftalimida (6,73 mmol, 1,2 ekvivalenta) i 2,21 g trifenilfosfina (8,4 mmol, 1,5 ekvivalenta) su inicijalno sipani u 23 ml suvog tetrahidrofurana na ST.1,70 ml diizopropilazodikarboksilata (8,4 mmol, 1,5 ekvivalenta) je dodato u kapima i smeša je 2 h na ST mešana. LC/MS je pokazala potpunu konverziju reakcije. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silikagelu (Biotage izolera; cikloheksanetilacetat-gradijent kao mobilna faza). Ovo je dalo 1,08 g naslovljenog jedinjenja (48% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,13 min
MS (ESpos): m/z = 397,3 (M+H)<+>
Primer 70A
rac-terc-butil-(2-amino-3-fenoksipropil)karbamat
[0340]
[0341] 1,08 g rac-terc-butil-[2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-3-fenoksipropil]karbamata (2,72 mmol, 1 ekvivalent) je dodato u 5 ml 40% vodenog rastvora metilamina i smeša je mešana 2 h na 100°C u mikrotalasnoj pećnici. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je zatim hromatografisan na silikagelu (Biotage izolera; mobilna faza: dihlormetan/metanol gradijent). Ovo je dalo 200 mg (27% teorijskog) naslovljenog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,57 min
MS (ESpos): m/z = 267,1 (M+H)<+>
Primer 71A
rac-terc-butil-[3-(4-fluorfenoksi)-2-hidroksipropil]karbamat
[0342]
[0343] 0,93 g rac-1-amino-3-(4-fluorfenoksi)propan-2-ola (5,07 mmol, 1 ekvivalent) je dodato u 10,5 ml dihlormetana i prvo 1,5 ml trietilamina (10,7 mmol, 2,2 ekvivalenta), a zatim 1,31 ml di-terc-butildikarbonata (5,68 mmol, 1,12 ekvivalenta) je dodato. Reakciona smeša je mešana 2 h na ST. Zatim je razblažena sa dihlormetanom i isprana sa zasićenim vodenim rastvoraom natrijumbikarbonata i sa zasićenim vodenim rastvorom natrijumhlorida. Organske faze su preko magnezijum-sulfata osušene, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je korišćen bez daljeg prečišćavanja za sledeću reakciju.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,89 min
MS (ESpos): m/z = 286,2 (M+H)<+>
Primer 72A
rac-terc-butil-[2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-3-(4-fluorfenoksi)propil]karbamat
[0344]
[0345] 1,5 g rac-terc-butil-[3-(4-fluorfenoksi)-2-hidroksipropil]karbamata (5,26 mmol, 1 ekvivalent), 0,93 g ftalimida (6,31 mmol, 1,2 ekvivalenta) i 2,07 g trifenilfosfina (7,9 mmol, 1,5 ekvivalenta) su inicijalno dodati u 22 ml suvog THF na ST.1,56 ml diizopropilazodikarboksilata (7,9 mmol, 1,5 ekvivalenta) je dodato u kapima i smeša je 2 h na ST mešana. Reakciona smeša je koncetrovana u vakuumu i prečišćena hromatografijom na silikagelu (Biotage izolera; cikloheksan-etilacetat-gradijent kao mobilna faza). Ovo je dalo 1,97 g naslovljenog jedinjenja (90% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,14 min
MS (ESpos): m/z = 415,3 (M+H)<+>
Primer 73A
rac-terc-butil-[2-amino-3-(4-fluorfenoksi)propil]karbamat
[0346]
[0347] 1,97 g rac-terc-butil-[2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-3-(4-fluorfenoksi)propil]-karbamata (4,75 mmol, 1 ekvivalent) je dodato u 5 ml 40% vodenog rastvora metilamina i smeša je mešana 2 h na 100°C u mikrotalasnoj pećnici. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je zatim hromatografisan na silikagelu (Biotage izolera; mobilna faza: dihlormetan/metanol gradijent). Ovo je dalo 900 mg (67% teorijskog) naslovljenog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,58 min
MS (ESpos): m/z = 285,1 (M+H)<+>
Primer 74A
rac-benzil-(2 hidroksi-3-isopropoksipropil)karbamat
[0348]
[0349] 1 g rac-1-amino-3-isopropoksipropan-2-ola (7,5 mmol, 1 ekvivalent) je dodato u 25 ml THF, i 1,16 ml benzilhlorformata (8,3 mmol, 1,1 ekvivalenta), 3,9 ml diizopropiletilamina (22,5 mmol, 3 ekvivalenta) i 183 mg N,N-dimetilaminopiridina (1,5 mmol, 0,2 ekvivalenta) je dodato. Reakciona smeša je mešana na ST i nakon oko 30 min 5 ml DMF je dodato. Nakon daljih 2,5 h na ST smeša je koncentrovana do suva. Ostatak je usitnjen sa etilacetatom, isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijumbikarbonata i zatim sa zasićenim vodenim rastvorom natrijumhlorida. Organske faze su preko magnezijum-sulfata osušene, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je korišćen bez daljeg prečišćavanja za sledeću reakciju.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,80 min
MS (ESpos): m/z = 268,2 (M+H)<+>
Primer 75A
rac-benzil-[2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-3-isopropoksipropil]karbamat
[0350]
[0351] 1,28 g racemskog benzil-(2-hidroksi-3-isopropoksipropil)karbamata (4,79 mmol, 1 ekvivalent), 0,85 g ftalimida (5,75 mmol, 1,2 ekvivalent) i 1,88 g trifenilfosfina (7,2 mmol, 1,5 ekvivalent) su inicijalno dodati na ST u 20 ml suvog tetrahidrofurana.1,42 ml diizopropilazodikarboksilata (7,2 mmol, 1,5 ekvivalent) je dodato u kapima i smeša je mešana 2h na ST. Reakciona smeša je koncetrovana u vakuumu i prečišćena hromatografijom na silikagelu (Biotage izolera; cikloheksan-etilacetat-gradijent kao (mobilna faza). Ovo je dalo 2,3 g (66% čistoće; 78% teorijskog) naslovljenog jedinjenja (neprečišćenog sa diizopropilhidrazin-1,2-dikarboksilatom).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,12 min
MS (ESpos): m/z = 397,2 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,91 (d, 3 H), 1,00 (d, 3 H), 3,42 - 3,48 (m, 2 H), 3,50 (hept, 1 H), 3,69 (dd, 1 H), 3,79 (t, 1 H), 4,31 (q, 1 H), 4,91 (s, 2 H), 7,20 - 7,30 (m, 5 H), 7,52 (t, 1 H), 7,80 - 7,86 (m, 4 H).
Primer 76A
rac-benzil-(2-amino-3-isopropoksipropil)karbamat
[0352]
[0353] 2,3 g rac-benzil-[2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-3-isopropoksipropil]karbamata (5,6 mmol, 1 ekvivalent) je dodato u 30 ml etanola, 7,3 ml 40% vodenog rastvora metilamina (84,4 mmol, 15 ekvivalent) je dodato i smeša je na 60 °C mešana. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je zatim hromatografisan na silikagelu (Biotage izolera; mobilna faza: dihlormetan/metanol gradijent). Ovo je dalo 730 mg (49% teorijskog) naslovljenog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,59 min
MS (ESpos): m/z = 267,2 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,05 (d, 6 H), 1,74 (br. s, 2 H), 2,79 - 2,90 (m, 2 H), 3,02 - 3,12 (m, 1 H), 3,18 (dd, 1 H), 3,21 (dd, 1 H), 3,50 (q, 1 H), 5,00 (s, 2 H), 7,18 (t, 1 H), 7,28 - 7,39 (m, 5 H).
Primer 77A
rac-terc-butil-{2-[({8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-2-(3,4-difluorfenil)etil}karbamat
[0354]
[0355] 200 mg 8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2,a]piridin-3-karboksilata (0,63 mmol), 242 mg rac-(benzotriazol-1-iloksi)bisdimetilaminometilijumfluoroborata (TBTU, 0,75 mmol) i 318 mg 4-metilmorfolina (3,14 mmol) je dodato u 4,3 ml DMF.242 mg racterc-butil-[2-amino-2-(3,4-difluorfenil)etil]karbamata (Primer 55A, 0,75 mmol) je dodato i smeša je međana na ST preko noći. U reakcioni rastvor oko 16 ml vode je dodato, smeša je mešana još 30 min, a dobijeni talog je profiltriran i ispran sa vodom. Čvrsta masa je u ultrazvučnom kupatilu isprana sa oko 4 ml acetonitrila tokom 10 min, filtrirana i osušena pod visokim vakuumom. Ovo je dalo 355 mg naslovljenog jedinjenja (96% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,10 min
MS (ESpos): m/z = 573 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,32 (s, 9H), 2,59 (s, 3H), 3,29-3,46 (m, 2H), 5,15 (q, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,91 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,19-7,27 (m, 3H), 7,36-7,51 (m, 2H), 7,59 (q, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,56 (d, 1H).
[0356] Primeri prikazani z Tabeli 8A su dobijeni reagovanjem 8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata sa odgovarajućim aminima (1,1-1,5 ekvivalenta), dobijenim kako je ovde opisano ili komercijalno dostupnim, i 4-metilmorfolinom (4-6 ekvivalenta) pod reakcionim uslovima opisanim u opštoj radnoj proceduri 3.
Tabela 8A:
Primer 106A
ent-terc-butil-{2-[({8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-6-fluor-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-2-(3,4-difluorfenil)etil}karbamat
[0357]
[0358] 90 mg 8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-6-fluor-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (Primer 11A; 0,268 mmol, 1 ekvivalent), 132 mg O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluranijumheksafluorofosfata (0,348 mmol, 1,4 ekvivalenta) i 0,132 ml N,N-diizopropiletilamina (0,803 mmol, 3 ekvivalenta) je dodato u 0,85 ml DMF, na ST, 102 mg ent-terc-butil-[2-amino-2-(3,4-difluorfenil)etil]karbamata (Primer 60A) je dodato i smeša se meša na ST preko noći. Reakcioni rastvor je mešan sa vodom još 30 min i dobijeni talog je profiltriran i ispran sa vodom, malo acetonitrila i metanolom. Ovo je dalo 148 mg (85% teorijskog) naslovljenog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,24 min
MS (ESpos): m/z = 591,4 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,34 (s, 9H), 2,58 (s, 3H; delimično zaklonjen DMSO signalom), 3,35-3,45 (m, 2H; delimično u senci H2O-signal), 5,15 (q, 1H), 5,31 (s, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,19-7,27 (m, 4H), 7,36-7,50 (m, 2H), 7,59 (kvint, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,62 (d, 1H).
[0359] Primeri prikazani u Tabeli 9A su dobijeni rakcijom iz primera 3A, 16A, 21A, 25A ili 28A sa odgovarajućim, komercijalno dostupnim ili dobijenim prema opisanim metodama i N,N-diizopropiletilamina pod reakcionim uslovima opisanim u reprezentativnoj radnoj proceduri 3.
Tabela 9A:
Primer 118A
ent-terc-butil-{2-[({8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-2-(3,4-difluorfenil)etil}karbamat
[0360]
[0361] 1,50 g 8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2,a]piridin-3-karboksilata (4,71 mmol), 1,67 g (benzotriazol-1-iloksi)bisdimetilaminometilijumfluoroborata (TBTU, 5,18 mmol) i 2,38 g 4-metilmorfolina (23,5 mmol) je dodato u 30 ml DMF. Na ST, 1,48 g entterc-butil-[2-amino-2-(3,4-difluorfenil)etil]karbamata (Primer 60A, 5,42 mmol) je dodato i smeša je mešana 2h na ST. Reakciona smeša je dodata u oko 250 ml vode, nastali precipitat je mešan oko 30 min na ST. Proizvod je zatim filtriran, sa vodom ispran i naknadno u visokom vakuumu osušen. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (mobilna faza: dihlormetan/metanol = 100/1). Ovo je dalo 2,28 g naslovljenog jedinjenja (81% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,12 min
MS (ESpos): m/z = 573 (M+H)<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,32 (s, 9H), 2,59 (s, 3H), 3,29-3,46 (m, 2H), 5,15 (q, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,91 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,19-7,27 (m, 3H), 7,36-7,51 (m, 2H), 7,59 (kvint, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,56 (d, 1H).
Primer 119A
ent-terc-butil-{2-[({6-hlor-8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]propil}karbamat (enantiomer A)
[0362]
[0363] 227 mg primera 87A je razdvojeno na enantiomere na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 70% izo-heksan, 30% etanol, protok 20 ml/min; 25°C, detekcija: 230 nm].
Prinos enantiomera A: 74 mg (>99% ee)
Enantiomer A: Rt= 4,66 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5µm, 250 x 4,6 mm; mobilna faza: 50% izo-heksan, 50% etanol; protok: 1,0 ml/min; 25°C; detekcija: 230 nm].
Primer 120A
ent-terc-butil-{2-[({6-hlor-8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]propil}karbamat (enantiomer B)
[0364]
[0365] 227 mg primera 87A je razdvojeno na enantiomere na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 70% izo-heksan, 30% etanol, protok 20 ml/min; 25°C, detekcija: 230 nm].
Prinos enantiomera B: 58 mg (>99% ee)
Enantiomer B: Rt= 5,90 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5µm, 250 x 4,6 mm; mobilna faza: 50% izo-heksan, 50% etanol; protok 1,0 ml/min; 25°C; detekcija: 230 nm].
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,13 (d, 3H), 1,37 (s, 9H), 2,50 (s, 3H), 3,05-3,19 (m, 2H), 4,05-4,17 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,60 (kvintett, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,71 (s, 1H).
Primer 121A
ent-terc-butil-{2-[({8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]propil}karbamat (enantiomer A)
[0366]
[0367] 215 mg primera 88A je razdvojeno na enantiomere na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 70% izo-heksan, 30% etanol 0,2% dietilamin, protok: 15 ml/min; 30°C, detekcija: 220 nm].
[0368] Enantiomer A (još neprečišćen) je rastvoren u 0,5 ml metanola i 2,5 ml terc-butilmetiletra i opet prečišćen [kolona: Daicel Chiralpak IA, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 70% izo-heksan, 30% etanol 0,2% dietilamin, protok 25 ml/min; 25°C, detekcija: 220 nm] Prinos enantiomera A: 48 mg (>99% ee)
Enantiomer A: Rt= 7,48 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5µm, 250 x 4,6 mm; mobilna faza: 70% izo-heksan, 30% etanol 0,2% dietilamin; protok 1,0 ml/min; 30°C; detekcija: 220 nm].
Primer 122A
ent-terc-butil-{2-[({8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]propil}karbamat (enantiomer B)
[0369]
[0370] 215 mg primera 88A je razdvojeno na enantiomere na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 70% izo-heksan, 30% etanol 0,2% dietilamin, protok: 15 ml/min; 30°C, detekcija: 220 nm].
Prinos enantiomera B: 67 mg (>99% ee)
Enantiomer B: 11,28 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5µm, 250 x 4,6 mm; mobilna faza: 70% izo-heksan, 30% etanol 0,2% dietilamin; protok 1,0 ml/min; 30°C; detekcija: 220 nm].
Primer 123A
ent-terc-butil-{2-[({8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]-3-etoksipropil}karbamat (enantiomer A)
[0371]
[0372] 211 mg primera 110A je razdvojeno na enantiomere na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 50% izo-heksan, 50% etanol, protok: 15 ml/min; 30°C, detekcija: 220 nm].
Prinos enantiomera A: 84 mg (99% ee)
Enantiomer A: Rt= 7,56 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5µm, 250 x 4,6 mm; mobilna faza: 50% izo-heksan, 50% etanol; protok 1,0 ml/min; 30°C; detekcija: 220 nm].
Primer 124A
ent-terc-butil-{2-[({8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]-3-etoksipropil}karbamat (enantiomer B)
[0374] 211 mg primera 110A je razdvojeno na enantiomere na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 50% izo-heksan, 50% etanol, protok: 15 ml/min; 30°C, detekcija: 220 nm].
Prinos enantiomera B: 82 mg (99% ee)
Enantiomer B: Rt= 9,71 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5µm, 250 x 4,6 mm; mobilna faza: 50% izo-heksan, 50% etanol; protok 1,0 ml/min; 30°C; detekcija: 220 nm].
Primer 125A
ent-terc-butil-{2-[({6-hlor-8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]-3-etoksipropil}karbamat (enantiomer A)
[0375]
[0376] 270 mg primera 111 A je razdvojeno na enantiomere na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 50% izo-heksan, 50% izo-propanol, protok: 15 ml/min; 30°C, detekcija: 220 nm].
Prinos enantiomera A: 114 mg (99% ee)
Enantiomer A: Rt= 4,66 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5µm, 250 x 4,6 mm; mobilna faza: 50% izo-heksan, 50% izo-propanol; protok 1,0 ml/min; 30°C; detekcija: 220 nm].
Primer 126A
ent-terc-butil-{2-[({6-hlor-8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2,a]piridin-3-il} karbonil)amino]-3-etoksipropil}karbamat (enantiomer B)
[0377]
[0378] 270 mg primera 111 A je razdvojeno na enantiomere na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 50% izo-heksan, 50% izo-propanol, protok: 15 ml/min; 30°C, detekcija: 220 nm].
Prinos enantiomera B: 118 mg (99% ee)
Enantiomer B: Rt= 6,75 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5µm, 250 x 4,6 mm; mobilna faza: 50% izo-heksan, 50% etanol; protok 1,0 ml/min; 30°C; detekcija: 220 nm].
Primer 127A
terc-butil-3-[({8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil) amino]-9-azabiciklo[3,3,1]nonan-9-karboksilat-trifluoroacetat
[0380] 400 mg (1,07 mmol) (8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karbonil-hlorid-hidrohlorida (Primer 22A) je dodato u 40 ml suvog THF. Zatim, 309 mg (1,29 mmol) terc-butil-3-amino-9-azabiciklo[3,3,1]nonan-9-karboksilata i 554 mg (4,29 mmol) N,N-diizopropiletilamina je dodato i smeša je 1 h na ST mešana. Reakciona smeša je koncentrovana i putem preparativne HPLC prečišćena (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0,1% TFA). Ovo je dalo 620 mg naslovljenog jedinjenja (88% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,07 min
MS (ESpos): m/z = 541 (M-TFA+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,40 (s, 9H), 1,62-1,79 (m, 7H), 1,81-2,06 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 4,22 (d, 2H), 4,78-4,90 (m, 1H), 5,40 (s, 2H), 7,25 (t, 3H), 7,41 (br s, 1H), 7,60 (kvint, 1H), 8,09 (br s, 1H), 8,63 (d, 1H).
Primer 128A
8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-N-[(2R)-1-hidroksiheksan-2-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[0381]
[0382] 2 g 8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (Primer 3A, 6,28 mmol, 1 ekvivalent), 2,2 g (benzotriazol-1-iloksi)bisdimetilaminometilijum fluoroborata (TBTU; 6,9 mmol, 1,1 ekvivalenta) i 3,45 ml 4-metilmorfolina (31,4 mmol, 5 ekvivalenta) je dodato u 15 ml dihlormetana i 10 ml DMF. Na ST, 810 mg (R)-(-)-2-amino-1-heksanola (6,9 mmol, 1,1 ekvivalenta) je dodato i smeša je 3 h mešana. Zatim je razblažena sa dihlormetanom i sa 1 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline podešena je na pH 4. Organske faze su odvojene, a vodena faza je dva puta sa dihlormetanom ekstrahovana.
Kombinovane organske faze su dva puta sa vodom isprane, osušene preko natrijumsulfata, filtrirane i koncentrovane. Sirova smeša je prečišćena putem preparativne HPLC (Metod 9). Ovo je dalo 1066 mg (41% teorijskog) naslovljenog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,87 min
MS (ESpos): m/z = 418,2 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,87 (t, 3H), 1,23 - 1,70 (m, 6H), 2,54 (s, 3H), 3,39 -3,54 (m, 2H), 3,92 - 4,02 (m, 1H), 4,74 (t, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,92 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 8,53 (d, 1H).
Primer 129A
8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-metil-N-[(2R)-1-oksoheksan-2-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[0383]
[0384] 1,14 g Dess-Martin-perjodinana (2,7 mmol, 1,5 ekvivalenta) je dodato u 25 ml dihlormetana i na -20°C, 0,145 ml piridina (1,8 mmol, 1 ekvivalent) i 750 mg 8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-N-[(2R)-1-hidroksiheksan-2-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (Primer 3A, 1,8 mmol) je dodato. Reakciona smeša je mešana 2 h na toj temperaturi. Zatim je dodat, uz hlađenje ledom, 1 N vodeni rastvor natrijum-hidroksida i smeša je tri puta ekstrahovana sa etilacetatom. Kombinovane organske faze su isprane sa zasićenim vodenim rastvorom natrijumhlorida, preko magnezijum-sulfata osušene, filtrirane i koncentrovane. Ovo je dalo 899 mg (oko 70% čistoće; 90% teorijskog) ciljnog jedinjenja, koje nije dalje prečišćavano.
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,00 min [hidrat: 0,83 min]
MS (ESpos): m/z = 416,3 (M+H)<+>[hidrat: 434,3 (M+H<+>)]
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,87 (t, 3H), 1,20 - 1,95 (m, 6H), 2,54 (s, 3H), 4,30 -4,38 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,92 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,59 (m, 1H), 8,20 (d, 1 H), 8,57 (d, 1 H), 9,10 (s, 1 H).
Primer 130A
ent-terc-butil-[2-({[8-(benziloksi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]karbonil}amino)-2-(3,4-difluorfenil)etil]karbamat
[0385]
[0386] 4,90 g 8-(benziloksi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (Primer 30A, 17,36 mmol, 1 ekvivalent), 6,13 g (benzotriazol-1-iloksi)bisdimetilaminometilijumfluoroborata (TBTU, 19 mmol, 1,1 ekvivalenta) i 9,5 ml N-metilmorfolina (8,78 g, 86,8 mmol, 5 ekvivalenta) u 110 ml DMF je pomešano sa ent-terc-butil-[2-amino-2-(3,4-difluorfenil)etil]karbamata (Reaktant 60A, 19,96 mmol, 1,15 ekvivalenta). Reakciona smeša je mešana 2 h na ST, zatim ubačena u 800 ml vode i sa 800 ml i 300 ml etilacetata ekstrahovana. Organske faze su sa 300 ml zasićenog vodenog rastvora natrijumhlorida isprane, osušene i do oko 15 ml koncentrovane. Ostatak je rastvoren u 90 ml tercbutilmetiletra, filtriran, ispran sa 30 ml terc-butilmetiletra i zatim sa n-pentanom i osušen pod niskim pritiskom. Ovo je dalo 7,30 g (75% teorijskog) naslovljenog jedinjenja.
LC-MS (Metod 7): Rt= 1,06 min
MS (ESpos): m/z = 537,2 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 1,33 (s, 9 H), 2,61 (s, 3 H), 5,11 - 5,21 (m, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 6,84 - 6,95 (m, 2 H), 7,08 (t, 1 H), 7,21 - 7,28 (m, 1 H), 7,43 (m, 7 H), 8,20 (d, 2 H), 8,52 (d, 2 H).
Primer 131A
ent-terc-butil-[2-(3,4-difluorfenil)-2-{[(8-hidroksi-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)karbonil]amino}etil]karbamat
[0387]
[0388] 6,90 g ent-terc-butil-[2-({[8-(benziloksi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]karbonil}amino)-2-(3,4-difluorfenil)etil]karbamata (Primer 130A, 12,8 mmol, 1 ekvivalent) je dodato u 207 ml 1:1:1 smeše etanol/THF/dihlormetan i 0,69 g 10% paladijuma na aktivnom uglju je dodato. Smeša je hidrogenovana na ST pod standardnim pritiskom preko noći. Zatim je 500 ml dihlormetana dodato i reakciona smeša je na 40°C filtriran preko silikagela, sa dihlormetan isprana i osušena pod niskim pritiskom. Ovo je dalo 5,20 g (83% teorijskog; čistoće 92%) naslovljenog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,84 min
MS (ESpos): m/z = 447,3 (M+H)<+ 1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,33 (s, 9 H), 2,63 (s, 3 H), 5,10 - 5,22 (m, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 6,80 (t, 1 H), 7,08 (t, 1 H), 7,20 - 7,27 (m, 1 H), 7,36 - 7,54 (m, 2 H), 8,18 (d, 1 H), 8,43 (d, 1 H), [dalji signali skriveni pod pikovima rastvarača].
Primer 132A
rac-benzil-(2-hidroksi-3-metoksipropil)karbamat
[0389]
[0390] 5,0 g (47,6 mmol) rac-1-amino-3-metoksipropan-2-ola je rastvoreno u THF (158 ml), sa 7,36 ml (52,3 mmol) benzilhlorokarbonata, 24,85 ml (142,7 mmol) N,N-diizopropiletilamina i 1,16 g (9,5 mmol) 4-dimetilaminopiridina je dodato. Reakciona smeša je 16 h na ST mešana. 3,7 ml (26,2 mmol) benzilhlorokarbonata i zatim 15 ml DMF su dodati i reakciona smeša je na ST mešana. Smeša je koncentrovana i sa etilacetatom razblažena. Zatim je isprana sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijumbikarbonata i sa zasićenim vodenim rastvorom natrijumhlorida. Organske faze su preko natrijumsulfata osušene, filtrirane i koncentrovane. Vodena faza je ekstrahovana, ostatak je prebačen u etilacetat, smeša je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijumbikarbonata i sa zasićenim vodenim rastvorom natrijumhlorida, osušena preko natrijumsulfata, filtrirana i koncentrovana. Obe frakcije su kombinovane i putem hromatografije na silikagelu (dihlormetan/metanol-gradijent: 100:0 do 10:1) prečišćene. To je dalo 12,26 g (81% teorijskog, čistoće 76%) ciljnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 7): Rt= 0,68 min
MS (ESIpos): m/z = 240 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,90 - 2,98 (m, 1H), 3,03 - 3,11 (m, 1H), 3,18 - 3,28 (m, 5H), 3,58 - 3,66 (m, 1H), 4,85 (d, 1H), 5,01 (s, 2H), 7,17 (t, 1H), 7,28 - 7,40 (m, 5H).
Primer 133A
Benzil-[(2S)-3-hidroksibutan-2-il]karbamat
[0391]
[0392] Pod atmosferom argona, 810 mg benzil-[(2S)-3-oksobutan-2-il]karbamata (Primer 150A, 3,7 mmol, 1 ekvivalent) je inicijalno dodatu u 12 ml suvog THF i 12 ml metanola na 0°C, zatim je 208 mg natrijumborhidrida (5,5 mmol, 1,5 ekvivalenta) dodato. Nakon 2 h na 0°C smeša je koncentrovana, voda i zasićeni vodeni rastvor rastvora natrijumbikarbonata su dodati u ostatak i smeša je četiri puta sa etilacetatom ekstrahovana. Kombinovane organske faze su pomešane sa zasićenim vodenim rastvorom natrijumhlorida, preko magnezijumsulfata osušene i koncentrovane. Ovo je dalo 777 mg (90% teorijskog) naslovljenog jedinjenja.
Smeša dijastereoizomera u odnosu 2:1
Glavni dijastereoizomer:
LC-MS (Metod 2): Rt = 0,78 min
MS (ESpos): m/z = 224,1 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,01 (m, 6 H), 3,43 - 3,51 (m, 1 H), 4,48 (d, 1 H), 5,00 (s, 2 H), 7,34 - 7,38 (m, 5 H), [dalji signali skriveni ispod pikova rastvarača].
Primer 134A
Benzil-[(2R)-3-hidroksibutan-2-il]karbamat
[0393]
[0394] Pod atmosferom argona, 885 mg benzil-[(2R)-3-oksobutan-2-il]karbamata (Primer 151A, 4 mmol, 1 ekvivalent) je inicijalno dodato u 13 ml THF i 13 ml metanola i, analogno sa primerom 133A, smeša je reagovala sa 227 mg natrijumborhidrida (6 mmol, 1,5 ekvivalenta). Ovo je dalo 830 mg (92% teorijskog) naslovljenog jedinjenja.
Smeša dijastereoizomera u odnosu 2:1
Glavni dijastereoizomer:
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,78 min
MS (ESpos): m/z = 224,1 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,01 (m, 6 H), 3,43 - 3,51 (m, 1 H), 4,48 (d, 1 H), 5,00 (s, 2 H), 7,34 - 7,38 (m, 5 H), [dalji signali skriveni ispod pikova rastvarača ].
Primer 135A
rac-benzil-[3-(3,4-difluorfenoksi)-2-hidroksipropil]karbamat
[0395]
[0396] 1 g rac-1-amino-3-(3,4-difluorfenoksi)propan-2-ola (4,9 mmol, 1 ekvivalent) je rastvoreno u 16 ml THF i 0,76 ml benzilhlorformata (0,9 g, 5,4 mmol, 1,1 ekvivalenta) i zatim 2,6 ml N,N-diizopropiletilamina (1,9 g, 14,8 mmol, 3 ekvivalenta) i 0,12 g 4-dimetilaminopiridina je dodato. Smeša je 30 min na ST mešana. Zatim je dodato 2 ml DMF i smeša je na ST mešana preko noći. Smeša je koncentrovana i ostatak je zatim dodat u etilacetat. Organske faze su isprane sa zasićenim vodenim rastvorom natrijumbikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijumhlorida, preko magnezijum-sulfata osušene, filtrirane i koncentrovane. Ovo je dalo 2,2 g (96% teorijskog, čistoće 73%) kao sirov proizvod koji je reagovao bez daljeg prečišćavanja.
LC-MS (Metod 2): Rt = 1,00 min
MS (ESpos): m/z = 338,2 (M+H)<+>
Primer 136A
rac-benzil-[2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-3-metoksipropil]karbamat [0397]
[0398] 12,20 g (38,4 mmol, 76%-tni) rac-benzil-(2-hidroksi-3-metoksipropil)karbamata (Primer 132A), 6,79 g (46,1 mmol) 1H-izoindol-1,3(2H)-diona i 15,12 g (57,7 mmol) trifenilfosfina je dodato u THF (158 ml).11,4 ml (57,7 mmol) azodikarbonatdiizopropilestra je dodato u kapima i smeša je zatim 10 min na ST mešana. Zatim je smeša koncentrovana i ostatak putem hromatografija na silikagelu (cikloheksan/etilacetat -gradijent: 3:0 do 2:1) prečišćena. Frakcije proizvoda su koncentrovane. To je dalo 14,84 g (97% teorijskog, čistoće 93%) ciljnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,95 min.
MS (ESIpos): m/z = 369 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,22 (s, 3H), 3,46 (t, 2H), 3,63 (dd, 1H), 3,80 (t, 1H), 4,37 - 4,47 (m, 1H), 4,94 - 4,98 (m, 2H), 7,20 - 7,35 (m, 5H), 7,56 (t, 1H), 7,81 - 7,90 (m, 4H).
Primer 137A
Benzil-[(2S)-3-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)butan-2-il]karbamat
[0399]
[0400] Pod atmosferom argona su 0,72 g benzil-[(2S)-3-hidroksibutan-2-il]karbamata (Primer 133A, 3,3 mmol, 1 ekvivalent), 0,57 g 1H-izoindol-1,3(2H)diona (3,9 mmol, 1,2 ekvivalenta) i 1,3 g trifenilfosfina (4,9 mmol, 1,5 ekvivalenta) je rastvoreno u 15 ml THF i na ST je dodato 1,1 g di-terc-butil-(E)-diazen-1,2-dikarboksilata (DIAD, 4,9 mmol, 1,5 ekvivalenta). Smeša je na ST mešana preko noći, 2 kapi vode i Extrelut<®>je dodato i smeša je koncentrovana. Ostatak je prečišćen na silikagel kertridžu (Biotage SNAP Cartrige KP-Sil 25 g) (gradijent cikloheksan/etilacetat od 5% do 100%). Dobijeni sirovi proizvod je ostavljen u 5 ml metanola i 1 ml vode preko noći. Čvrsta supstanca je filtrirana, sa malo smeše metanol/voda je isprana i osušena pod niskim pritiskom. Filtrat je prečišćenbputem preparativne HPLC (Metod 9). To je dalo ukupno 692 mg (53% teorijskog, čistoće 87%) naslovljenog jedinjenja (Smeša dijastereoizomera u odnosu oko 4:1).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,02 min
MS (ESpos): m/z = 353,2 (M+H)<+>
Primer 138A
Benzil-[(2R)-3-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)butan-2-il]karbamat
[0401]
[0402] Pod atmosferom argona, 0,82 g benzil-[(2R)-3-hidroksibutan-2-il]karbamata (Primer 134A, 3,3 mmol, 1 ekvivalent) je reagovalo sa 0,57 g 1H-izoindol-1,3(2H)-diona (ftalimida, 3,9 mmol, 1,1 ekvivalenta) u analogno primeru 137A. Ovo je dalo 1,25 g (72% teorijskog; čistoće 75%) naslovljenog jedinjenja (Odnos dijastereoizomera oko 3:1).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,02 min
MS (ESpos): m/z = 353,2 (M+H)<+>
Primer 139A
rac-benzil-[3-(3,4-difluorfenoksi)-2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)propil]karbamat
[0403]
[0404] 2,2 g rac-benzil-[3-(3,4-difluorfenoksi)-2-hidroksipropil]karbamata (Primer 135A, 6,5 mmol, 1 ekvivalent) je pomešano sa 1,2 g 1H-izoindol-1,3(2H)-diona (ftalimida, 7,8 mmol, 1,2 ekvivalenta) analogno primeru 137A. Ovo je dalo 1,78 g (54% teorijskog; čistoće 93%) naslovljenog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,17 min
MS (ESpos): m/z = 467,2 (M+H)<+>
Primer 140A
rac-benzil-(2-amino-3-metoksipropil)karbamat trifluoroacetat
[0405]
[0406] 14,13 g (35,7 mmol, 93% rein) rac-benzil-[2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-3-metoksipropil]karbamata (Primer 136A) je pomešano sa 123 ml (1,43 mol) metilamina (40% u vodi). Reakciona smeša je 35 min na 60°C u zatvorenoj posudi mešana. Zatim je smeša koncentrovana, tri puta dodata u metanol i ponovo koncentrovana i ostatak je putem preparativne RP-HPLC (acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0,1% TFA) prečišćen.
Proizvodna frakcija koja zaostala je putem RP-HPLC (acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0,1% TFA) prečišćena. To je dalo 9,7 g (69,5% teorijskog, čistoće 90%) ciljnog jedinjenja. LC-MS (Metod 7): Rt= 0,46 min.
MS (ESIpos): m/z = 239 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,18 - 3,58 (m, 8H, u senci vodenog signala), 5,05 (s, 2H), 7,29 - 7,40 (m, 5H), 7,48 (t, 1H), 7,82 - 8,01 (br. s, 2H).
Primer 141A
benzil-[(2S)-3-aminobutan-2-il]karbamat
[0407]
[0408] 600 mg benzil-[(2S)-3-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)butan-2-il]karbamata (Primer 137A, 1,7 mmol, 1 ekvivalent) je suspendovano u 10 ml metanola i na ST, 2,9 ml 40% vodenog rastvora metilamina (2,6 g, 34 mmol, 20 ekvivalent) je dodato. Smeša je na ST ostavljena preko noći i zatim je Extrelut<®>dodat i smeša je koncentrovana. Ostatak je prečišćen na silikagel kertridžu (Biotage izolera SNAP Cartrige KP-Sil 25 g, mobilna faza: dihlormetan/metanol 95:5 do 0:100). Ovo je dalo 293 mg (43% teorijskog) naslovljenog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,49 min
MS (ESpos): m/z = 223,2 (M+H)<+>
Primer 142A
Benzil-[(2R)-3-aminobutan-2-il]karbamat
[0409]
[0410] 1,2 g benzil-[(2R)-3-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)butan-2-il]karbamata (Primer 138A, 3,4 mmol, 1 ekvivalent) je reagovalo analogno primeru 141A. Sirovi proizvod je, nakon hromatografije na silikagelu, ponovo prečišćen putem preparativne HPLC (Metod 9). Ovo je dalo 147 mg (19% teorijskog) naslovljenog jedinjenja (Odnos dijastereoizomera oko 3:1).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,48 min
MS (ESpos): m/z = 223,1 (M+H)<+>
<l>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,90 (d, 3 H), 0,99 (d, 3 H), 1,4 (br. s, 2 H); 2,63 - 2,80 (m, 1 H), 3,30 - 3,40 (m, 1 H; delimično u senci vodenog signala); 5,01 (s, 2 H), 6,95 (d, 1 H), 7,25 - 7,44 (m, 5 H).
Primer 143A
rac-benzil-[2-amino-3-(3,4-difluorfenoksi)propil]karbamat
[0411]
[0412] 1,8 g rac-benzil-[3-(3,4-difluorfenoksi)-2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)propil]-karbamata (Primer 139A) je rastvoreno u 25 ml etanola, 4,8 ml 40% vodenog rastvora metilaminaa (56 mmol, 15 ekvivalenta) je dodato i smeša je mešana 4,5 h na 60°C. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je zatim hromatografisan na silikagelu (Biotage izolera; mobilna faza: dihlormetan/metanol gradijent). Ovo je dalo 600 mg (45% teorijskog; čistoće 93%) naslovljenog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,66 min
MS (ESpos): m/z = 337,2 (M+H)<+>
Reaktant 144A
rac-2-amino-4,4,4-trifluorbutan-1-ol
[0413]
[0414] 12,9 ml 2 M rastvora litijumborhidrida u THF (25,8 mmol, 2,5 ekvivalenta) je inicijalno dodato u 20 ml THF, 6,5 ml hlortrimetilsilana (51,1 mmol, 5 ekvivalenta) je dodato i smeša je 5 min na ST mešana. Zatim je dodato, u procijama 2,0 g rac-2-amino-4,4,4-trifluorbutanathidrohlorida (10,3 mmol, 1 ekvivalent) i smeša je na ST mešana preko noći. Zatim je dodato u kapima 20,4 ml metanola i nakon prestanka dodavanja, smeša je koncentrovana. U ostatak je dodato 12 ml 20% vodenog rastvora kalijumhidroksida i smeša je tri puta sa dihlormetanom ekstrahovana. Kombinovane organski rastvori su preko natrijumsulfata osušeni, filtrirani i koncentrovani. Ovo je dalo 1,58 g (96% teorijskog; čistoće 90%) naslovljenog jedinjenja.
MS (Metod 10): m/z = 144,0 (M+H)+
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,54 (br. s, 2 H), 1,97 - 2,25 (m, 1 H), 2,28 - 2,45 (m, 1 H), 2,84 - 2,98 (m, 1 H), 3,24 (d, 2 H), 4,78 (br. s, 1 H).
Reaktant 145A
rac-benzil-(4,4,4-trifluor-1-hidroksibutan-2-il)karbamat
[0415]
[0416] U 400 mg rac-2-amino-4,4-trifluorbutan-1-ola (Primer 144A, 2,5 mmol, čistoća oko 90%, 1 ekvivalent) u 36 ml 1,4-dioksana na ST, 0,38 ml 50% vodenog rastvora kalijumkarbonata (1,7 mmol, 0,68 ekvivalenta) i 0,54 ml benzilhlorformata (3,8 mmol, 1,5 ekvivalenta) je dodato i smeša je mešana 2h na ST. Zatim je još dodato 0,11 ml benzilhlorformata (0,76 mmol, 0,3 ekvivalenta) i 0,08 ml 50% vodenog rastvora kalijumkarbonata (0,35 mmol, 0,14 ekvivalenta) i smeša je daljih 30 min na ST mešana. Nakon koncentrovanja u vakuumu proizvod je prečišćen putem preparativnea HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0,1% TFA). Sirovi proizvod je rastvoren u etilacetatu i dva puta ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijumbikarbonata. Vodena faza je ekstrahovana sa etilacetatom i kombinovane organske faze su preko natrijumsulfata osušene, filtrirane i koncentrovane. Ovo je dalo 490 mg (70% teorijskog) naslovljenog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,81 min
MS (ESpos): m/z = 278,1 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,20 - 2,38 (m, 1 H), 3,19 - 3,27 (m, 1 H), 3,28 - 3,42 (m, 2 H), 3,72 - 3,83 (m, 1 H), 4,96 - 5,08 (m, 3 H), 7,26 - 7,39 (m, 5 H).
Reaktant 146A
rac-benzil-[1-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-4,4,4-trifluorbutan-2-il]karbamat
[0418] Pod atmosferom argona, 1,58 g rac-benzil-(4,4,4-trifluor-1-hidroksibutan-2-il)karbamata (Primer 145A, 5,70 mmol, 1 ekvivalent), 0,84 g 1H-izoindol-1,3(2H)-diona (ftalimida, 5,70 mmol, 1 ekvivalent) i 2,24 g trifenilfosfina (8,54 mmol, 1,5 ekvivalenta) je rastvoreno u 28 ml THF i 1,84 g di-terc-butil-(E)-diazen-1,2dikarboksilata (DIAD, 8,54 mmol, 1,5 ekvivalenta) je dodato na ST. Smeša je 30 min na ST mešana i zatim je smeša voda/acetonitril dodata. Prečišćavanje putem preparativne HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0,1% TFA) je dalo 1,92 g (79% teorijskog) naslovljenog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt=1,08 min
MS (ESpos): m/z = 407,2 (M+H)<+>
Reaktant 147A
rac-benzil-(1-amino-4,4,4-trifluorbutan-2-il)karbamat trifluoroacetat
[0419]
[0420] 1,86 g rac-benzil-[1-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-4,4,4-trifluorbutan-2-il]karbamata (Primer 146A, 4,35 mmol, 1 ekvivalent) je rastvoreno u 15,0 ml 40% vodenog rastvora metilamina (174 mmol, 40 ekvivalenta) i 30 min na 60°C smeša je u zatvorenom sudu mešana. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je zatim putem preparativne HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0,1% TFA) prečišćen. Ovo je dalo 1,25 g (74% teorijskog) naslovljenog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,64 min
MS (ESpos): m/z = 277,2 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,57 - 2,71 (m, 1 H), 2,76 - 2,89 (m, 1 H), 2,93 - 3,04 (m, 1 H), 4,00 - 4,14 (m, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 5,09 (d, 1 H), 7,27 - 7,42 (m, 5 H), 7,47 - 7,53 (m, 1 H), 7,88 - 8,08 (br. s, 3 H), [dalji signal skriven ispod DMSO pika].
Primer 148A
ent-benzil-{(2S)-1-[metoksi(metil)amino]-1-oksopropan-2-il}karbamat
[0421]
[0422] Pod atmosferom argona, 2 g N-[(benziloksi)karbonil]-L-alanina (9 mmol, 1 ekvivalent) je rastvoreno u 30 ml THF i nakon dodatka 1,9 g (11 mmol, 1,2 ekvivalenta) 2-hlor-4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin i 3 ml 4-metilmorfolina (2,7 g, 27 mmol, 3 ekvivalenta) smeša je 1 h na ST mešana. 0,96 g (9,8 mmol, 1,1 ekvivalenta) N,O-dimetilhidroksilaminhidrohlorid je dodato i smeša je na ST mešan preko noći. Zatim je smeša koncentrovana, u ostatak je dodat etilacetat, smeša je isprana sa 1 N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, zasićenim vodenim rastvorom natrijumbikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijumhlorida, preko magnezijum-sulfata osušena i koncentrovana, a ostatak je osušen pod niskim pritiskom. Ovo je dalo 2,25 g (61% teorijskog; čistoće 65%) naslovljenog jedinjenja. LC-MS (Metod 7): Rt= 0,82 min
MS (ESpos): m/z = 267,1 (M+H)<+>
Primer 149A
ent-benzil-{(2R)-1-[metoksi(metil)amino]-1-oksopropan-2-il}karbamat
[0423]
[0424] Pod atmosferom argona, 2 g N-[(benziloksi)karbonil]-D-alanina (9 mmol, 1 ekvivalent) je rastvoreno u 30 ml THF i nakon dodatka1,9 g (11 mmol, 1,2 ekvivalenta) 2-hlor-4,6-dimetoksi-1,3,5-triazina i 3 ml 4-metilmorfolina (2,7 g, 27 mmol, 3 ekvivalenta) i 0,96 g (9,8 mmol, 1,1 ekvivalenta) N,O-dimetilhidroksilamin-hidrohlorida, smeša je preko noći na ST mešana. Zatim je smeša koncentrovana, u ostatak je dodat etilacetat, smeša je isprana sa 1 N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, zasićenim vodenim rastvorom natrijumbikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijumhlorida, preko magnezijumsulfata osušena, koncentrovana i ostatak je osušen pod niskim pritiskom. Ovo je dalo 2,21 g (64% teorijskog; čistoće 61%) naslovljenog jedinjenja kao bezbojno ulje.
LC-MS (Metod 7): Rt= 0,82 min
MS (ESpos): m/z = 267,1 (M+H)<+>
Primer 150 A
Benzil-[(2S)-3-oksobutan-2-il]karbamat
[0425]
[0426] Pod atmosferom argona, 1000 mg benzil-{(2S)-1-[metoksi(metil)amino]-1-oksopropan-2-il}karbamata (Primer 148A, 3,8 mmol, 1 ekvivalent) je rastvoreno u 19,5 ml THF i na -78°C ohlađeno. Na toj temperaturi 4 ml 1,4 M rastvor metilmagnezijumbromida u 1:3 THF/toluol (6 mmol, 1,5 ekvivalenta) je dodato. Smeša je mešana 5 min na -78°C i 1 h na ST i ostavljena da stoji na ST. Uz hlađenje ledom 0,27 ml vode je dodato i smeša je koncentrovana. Ostatak je razblažen sa vodom i sa 1 N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i četiri puta sa etilacetatom ekstrahovan. Organske faze su isprane sa zasićenim vodenim rastvorom natrijumbikarbonata i sa zasićenim vodenim rastvorom natrijumhlorida, preko magnezijum-sulfata osušene, filtrirane i koncentrovane. Ovo je dalo 813 mg (88% teorijskog; čistoće 90%) naslovljenog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,77 min
MS (ESpos): m/z = 222,2 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =1,17 (d, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 4,04 (m, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 7,29 - 7,39 (m, 5 H), 7,67 (d, 1 H).
Primer 151A
benzil-[(2R)-3-oksobutan-2-il]karbamat
[0427]
[0428] Pod atmosferom argona, 1000 mg benzil-{(2R)-1-[metoksi(metil)amino]-1-oksopropan-2-il}karbamata (Primer 149A, 3,8 mmol, 1 ekvivalent) je rastvoreno u 19,5 ml THF i na -78°C ohlađeno. Na toj temperaturi, 4 ml 1,4 M rastvora metilmagnezijumbromida u 1:3 THF/toluol (6 mmol, 1,5 ekvivalenta) je dodato. Smeša je zatim mešana 5 min na -78°C i 1 h na ST i zatim ostavljena da stoji na ST preko noći. Uz hlađenje ledom 0,27 ml vode je dodato i smeša je zatim koncentrovana. Ostatak je razblažen sa vodom i sa 1 N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahovan četiri puta sa etilacetatom. Organske faze su isprane sa zasićenim vodenim rastvorom natrijumbikarbonata i sa zasićenim vodenim rastvorom natrijumhlorida, preko magnezijum-sulfata osušene, filtrirane i koncentrovane. Ovo je dalo 888 mg (97% teorijskog) naslovljenog jedinjenja kao bezbojno ulje.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,77 min
MS (ESpos): m/z = 222,2 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =1,17 (d, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 3,99 - 4,10 (m, 1 H), 5,03 (s, 2 H), 7,27 - 7,41 (m, 5 H), 7,68 (d, 1 H).
Primer 152A
3-brom-N-(4-fluorfenil)propanamid
[0430] 5,75 ml 4-fluoranilina (6,65 g, 59,88 mmol, 1 ekvivalent) je inicijalno dodato u 65 ml THF, na - 78°C, 33 ml 2 M rastvora trimetilaluminijuma u heksanu (65,87 mmol, 1,1 ekvivalenta) je dodato i smeša je mešana 20 min i polako zagrevana na ST. Na -20°C ova smeša je dodata u kapima u 6,54 ml (10 g, 59,8 mmol, 1 ekvivalent) metil-3-brompropanoata u 65 ml THF i zatim 3 h na ST mešana. Reakciona smeša je na 0°C zakišeljena sa 1 N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i dva puta sa etilacetat ekstrahovana.
Kombinovane organske faze su preko natrijumsulfata osušene, filtrirane i koncentrovane. Ovo je dalo 12,6 g (67% teorijskog; čistoće 78%) naslovljenog jedinjenja koje je reagovalo bez daljeg prečišćavanja.
LC-MS (Metod 7): Rt= 0,83 min
MS (ESpos): m/z = 248,0 (M+H)<+>
Primer 153
3-brom-N-[4-(trifluorometil)fenil]propanamid
[0431]
[0432] 22,3 ml 4-(trifluorometil)anilina (29 g, 179,6 mmol, 1 ekvivalent) je pomešano sa 19,6 ml (30 g, 179,6 mmol, 1 ekvivalent) metil-3-brompropanoata analogno primeru 152A. Sirovi proizvod je zatim prečišćen na koloni silikagela (mobilna faza: dihlormetan). Ovo je dalo 20,3 g (37% teorijskog) naslovljenog jedinjenja.
LC-MS (Metod 7): Rt=1,03 min
MS (ESpos): m/z = 296,0 (M+H)<+>
Primer 154A
1-(4-fluorfenil)azetidin-2-on
[0433]
[0434] 12,60 g 3-brom-N-(4-fluorfenil)propanamida (Primer 152A, 39,94 mmol, 1 ekvivalent) je inicijalno dodato u 97,1 ml dihlormetana, 11,19 g 1,4,7,10,13,16-heksaoksaciklooktadekana (18-kruna-6, 42,33 mmol, 1,06 ekvivalenta) i 2,33 g kalijumhidroksida (41,54 mmol, 1,04 ekvivalenta) je dodato i smeša se meša na ST preko noći. Zatim je dodatno 0,35 ekvivalenta 1,4,7,10,13,16-heksaoksaciklooktadekana i 0,35 ekvivalenta kalijumhidroksida je zatim dodato i smeša je na ST mešana preko noći. Zatim je dodat zasićeni vodeni rastvor ammonijumhlorida je doi smeša je tri puta sa etilacetatom ekstrahovana. Kombinovane organske faze su preko natrijumsulfata osušene, filtrirane, i filtrat je koncentovan i prečišćen [kolona: Reprosil C18, 10 µm, Spring Column 470 x 50 mm; acetonitril/voda gradijent; protok: 200 ml/min; 22°C; talasna dužina: 210 nM]. Ovo je dalo 3,46 g (38% teorijskog) naslovljenog jedinjenja.
LC-MS (Metod 7): Rt= 0,77 min
MS (ESpos): m/z = 166,1 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,08 (t, 2 H), 3,62 (t, 2 H), 7,18 - 7,28 (m, 2 H), 7,33 -7,40 (m, 2 H).
Primer 155A
1-[4-(trifluorometil)fenil]azetidin-2-on
[0435]
[0436] 20,30 g 3-brom-N-[4-(trifluorometil)fenil]propanamida (Primer 153A, 66,16 mmol, 1 ekvivalent) je inicijalno dodato u 161 ml dihlormetana, 18,54 g 1,4,7,10,13,16heksaoksaciklooktadekana (18-kranz-6, 70,13 mmol, 1,06 ekvivalenta) i 3,86 g kalijumhidroksida (68,81 mmol, 1,04 ekvivalenta) je dodato i smeša se meša na ST preko noći. U smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijumhlorida i smeša je tri puta sa etilacetatom ekstrahovana. Kombinovane organske faze su preko natrijumsulfata osušene, filtrirane i filtrat je koncentrovan. Ovo je dalo 25,0 g (86% teorijskog; čistoća oko 49%) naslovljenog jedinjenja koje je reagovalo bez daljeg prečišćavanja.
LC-MS (Metod 7): Rt= 0,94 min
MS (ESpos): m/z = 216,1 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,14 (t, 2 H), 3,70 (t, 2 H), 7,51 (d, 2 H), 7,73 (d, 2 H).
Primer 156A
6-fluor-2,3-dihidrokinolin-4(1H)-on
[0437]
[0438] 500 mg 1-(4-fluorfenil)azetidin-2-ona (Primer 154A, 3,03 mmol, 1 ekvivalent) je inicijalno dodato u 24 ml dihlormetana, na 0°C, 0,5 ml trifluorometansulfonata (909 mg, 6,05 mmol, 2 ekvivalenta) je dodato i smeša je 45 min na ST mešana. Zatim je još dva puta po 0,3 ekvivalenta trifluorometansulfonata dodato i smeša je 30 min mešana. Uz hlađenje ledom, zasićeni rastvor natrijumbikarbonata je pažljivo dodat i reakciona smeša je tri puta sa dihlormetanom ekstrahovana. Kombinovane organske faze su preko natrijumsulfata osušene, filtrirane i koncentrovane. Ovo je dalo 284 mg (57% teorijskog) naslovljenog jedinjenja. LC-MS (Metod 7): Rt= 0,69 min
MS (ESpos): m/z = 166,1 (M+H)<+>
Primer 157A
6-(trifluorometil)-2,3-dihidrohinolin-4(1H)-on
[0439]
[0440] 18.77 g 1-[4-(trifluorometil)fenil]azetidin-2-ona (Primer 155A, 42.74 mmol, 1 ekvivalent) je ragovalo i rađeno je analogno Primeru 156A. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen na koloni silika gela (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat gradijent: od 7:3 do 5:1). To je dalo 1.75 g (16% teorijskog; čistoća 86%) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,89 min
MS (ESpos): m/z = 216,1 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,59 (t, 2 H), 3,46 - 3,55 (m, 2 H), 6,90 (d, 1 H), 7,53 (dd, 2 H), 7,80 (s, 1 H).
Primer 158A
terc-butil-6-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-karboksilat
[0441]
[0442] 294 mg 6-fluoro-2,3-dihidrohinolin-4(1H)-ona (Primer 156A, 1.78 mmol, 1 ekvivalent) su u početku sipani u 12.8 ml THF, 466 mg di-terc-butildikarbonata (2.14 mmol, 1.2 ekvivalent) i 44 mg 4-dimetilaminopiridina (0.36 mmol, 0.2 ekvivalent) su dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1h i 15 min. Dodatnih 0.2 ekvivalenta di-terc-butil dikarbonata je zatim dodato, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcioni rastvor je razblažen vodom i ekstrakovan tri puta etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen na koloni silika gela (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat 7:3). To daje 394 mg (81% teorijskog) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 5): Rt= 2,30 min
MS (ESpos): m/z = 266,2 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =1,50 (s, 9 H), 2,77 (t, 2 H), 4,08 (t, 2 H), 7,44 - 7,54 (m, 2 H), 7,79 (dd, 1 H).
Primer 159A
terc-butil-4-okso-6-(trifluorometil)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-karboksilat
[0443]
[0444] 1.75 g 6-(trifluorometil)-2,3-dihidrohinolin-4(1H)-ona (Primer 157A, 7.0 mmol, 1 evivalent) je reagovalo i rađeno je analogno Primeru 158A. Sirovi proizvod je prečišćen na koloni silika gela (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat 4:1). To daje 1.72 g (74% teorijskog) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 7): Rt= 1,27 min
MS (ESpos): m/z = 360,0 (M-H+HCOOH)<-1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =1,52 (s, 9 H), 2,83 (t, 2 H), 4,15 (t, 2 H), 7,89 - 7,95 (m, 1 H), 8,01 - 8,09 (m, 2 H).
Primer 160A
rac-terc-butil-4-amino-6-fluoro-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-karboksilat trifluoroacetat
[0445]
[0446] 295 mg terc-butil-6-fluoro-4-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-karboksilata (Primer158A, 1.11 mmol, 1 ekvivalent) je u početku sipano u 3.5 ml etanola, 1285 mg amonijum acetata (16.68 mmol, 15 ekvivalenata) i 84 mg natrijum cijanoborohidrida (1.33 mmol, 1.2 ekvivalenta) su dodati i smeša je reagovala u mikrotalasnoj pećnici na 130°C 2 min. Reakcioni rastvor je koncentrovan i ostatak je sipan u etil acetat i ispran vodom. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: metanol/voda gradijent sa dodatkom 0.1 % TFA). To je dalo 185 mg (43% teorijskog) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 7): Rt= 0,56 min
MS (ESpos): m/z = 267,2 (M+H)<+>
Primer 161A
rac-terc-butil-4-amino-(trifluorometil)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-karboksilat
[0447]
[0448] 1.3 g terc-butil-4-okso-6-(trifluorometil)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-karboksilata (Primer 159A, 4 mmol, 1 ekvivalent) je u početku sipano u 12.6 ml etanola, i 4.6 g amonijum acetata (59.5 mmol, 15 ekvivalenata) i 0.3 g natrijum cijanoborohidrida (4.8 mmol, 1.2 ekvivalenta) je dodato. Reakciona smeša je podeljena i svaki deo je stavljen u mikrotalasnu pećnicu na 130°C 1 min. Smeša je zatim koncentrovana i ostatak je sipan u etil acetat i ispran vodom. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen na koloni silika gela (mobilna faza: dihlorometan/etil acetat: 5/1, zatim dihlorometan/metanol: 10/1). To je dalo 0.84 g (78 g teorijskog) naslovnog jedinjenja. LC-MS (Metod 7): Rt= 0,69 min
MS (ESpos): m/z = 317,1 (M+H)<+>
Primer 162A
(2,6-difluorofenil)(<2>H2)metanol
[0449]
[0450] 2.0 g metil 2,6-difluorobenzoata (11.6 mmol, 1 ekvivalent) su u početku sipani u 40 ml THF na 0°C, i na ovoj temperaturi 23.2 ml rastvora 1 M litijum aluminijum deuterida su dodavani lagano u THF (23.2 mmol, 2 ekvivalenta). Smeša je mešana 45 mn, i 1.2 ml vode, 1.2 ml 2 N vodenog rastvora natrijum hidroksida i 2.3 ml vode je potom dodato jedno za drugim. Dobijeni talog je filtriran i ispran sa THF. Filtrat je koncentrovan i ostatak je dalje reagovao bez prečišćavanja. To daje 1.77 g (104% teorijskog) naslovnog jedinjenja.
GC-MS (Metod 6): Rt= 2,38 min
MS (EIpos): m/z = 146,1 (M)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5,20 (s, 1 H), 7,02 - 7,12 (m, 2 H), 7,24 - 7,44 (m, 1 H).
Primer 163A
rac-benzil-1-amino-3-azabiciklo[4.1.0]heptan-3-karboksilat trifluoroacetat
[0451]
[0452] 530 mg rac-3-azabiciklo[4.1.0]heptan-1-amin dihidrohlorida (2.86 mmol, 1 ekvivalent; priprema prema Gensini, M.; Kozhusbkov, S. L; Yufit, D. S.; Howard, J. A. K.; Es-Sayed, M.; De Meijere, A.; Eur.J. Org. Chem., 2002, str.2499 - 2507) rastvoreno je u 11.8 ml 1,4-dioksana i 14.3 ml 1 N vodenom rastvoru natrijum hidroksida. Na temperaturi od 0°C rastvor od 0.3 ml benzil hloroformata (366 mg, 2.15 mmol, 0.75 ekvivalenata) u 8.8 ml 1,4-dioksana dodavan je u kapima više od 30 min. Rastvor je potom lagano zagrevan do sobne temperature i mešan na sobnoj temperaturi 30 min. Smeša je oslobođena 1,4-dioksana pod smanjenim pritiskom i vodena faza bila je ekstrakovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze sušene su preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Sirovi proizvod prečišćen je preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: metanol/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA/mravlje kiseline). To daje 428 mg (41% teorijskog) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,55 min
MS (ESpos): m/z = 247,2 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,58 (t, 1 H), 1,01 -1,13 (m, 1 H), 1,38 -1,47 (m, 1 H), 1,49 - 1,63 (m, 1 H), 1,93 - 2,07 (m, 1 H), 2,89 - 3,10 (m, 1 H), 3,91 - 4,11 (m, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 7,24 - 7,43 (m, 5 H), 8,28 (br. s, 3 H), [dalji signal skriven pod pikovima rastvarača]. Primer 164A
terc-butil-[2-(3,3-difluoropirolidin-1-il)etil]karbamat
[0453]
[0454] 900 mg 3,3-difluoropirolidin hidrohlorida (6.27 mmol, 1 ekvivalent) je u početku sipano u 62 ml acetonitrila, 1475 mg terc-butil-(2-brometil)karbamata (6.58 mmol, 1.05 ekvivalent) i onda su dodati 3.28 ml N,N-diizopropiletilamina (2.43 g, 18.81 mmol, 3 ekvivalenta) i smeša je mešana na temperaturi od 80°C tokom noći. 0.5 ekvivalenta 3,3-difluorpirolidin hidrohlorida (450 mg, 3.14 mmol) je potom dodat i mešanje reakcijskog rastvora nastavljeno je na temperaturi od 80°C tokom noći. Reakcioni rastvor je koncentrovan i prečišćen na koloni silika gela (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat gradijent: od 5/1 do čistog etil acetata). To je dalo 431 mg (28% teorijskog) naslovnog jedinjenja.
GC-MS (Metod 6): Rt= 4,81 min
MS (ESpos): m/z = 251,0 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =1,37 (s, 9 H), 2,13 - 2,27 (m, 2 H), 2,44 (t, 2 H), 2,68 (t, 2 H), 2,87 (t, 2 H), 2,97 - 3,05 (m, 2 H), 6,76 (t, 1 H).
Primer 165A
terc-butil-{2-[(2-metoksietil)amino]etil}karbamat
[0455]
[0456] 1.57 g terc-butil-(2-brometil)karbamata (7.0 mmol, 0.7 ekvivalent) je u početku sipan u 98.5 ml acetonitrila, 0.87 ml 2-metoksietilamina (750 mg,10.0 mmol, 1 ekvivalent) i 3.5 ml N,N-diizopropiletilamina (2.58 g, 20 mmol, 2 ekvivalenta) je dodato i smeša je mešana na temperaturi od 80°C tokom noći. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen na koloni silika gela (mobilna faza: dihlorometan/metanol gradijent: od 50:1 do 30:1 do 10:1, potom dihlorometan/2 N amonijak u metanolu: 10:1). To daje 1.69 g (99% teorijskog; čistoća oko 90%) naslovnog jedinjenja.
MS (Metod 10, ESpos): m/z = 219,1 (M+H)<+>
Primer 166A
terc-butil-[2-(4,4-difloropiperidin-1-il)etil]karbamat
[0457]
[0458] 0.90 g 4,4-difloropiperidin hidrohlorida (5.71 mmol, 1 ekvivalent) je u početku sipan u 56 ml acetonitrila, 1.41 g terc-butil-(2-brometil)karbamata (6.28 mmol, 1.1 ekvivalent) i 3 ml NN-diizopropiletilamina (2.21 g, 17.13 mmol, 3 ekvivalenta) je dodato i smeša je mešana na temperaturi od 80°C tokom noći. Dvaput, 0.4 ekvivalenta terc-butil-(2-brometil)karbamata je dodato reakcionom rastvoru, i u oba slučaja mešanje je nastavljeno na na temperaturi od 80°C tokom noći. Smeša je koncentrovana i prečišćena na koloni silika gela (gradijent: od cikloheksana/etil acetata: 3:1 do etil acetata). To daje 1.28 g (62% teorijskog; čistoća 73%) naslovnog jedinjenja.
GC-MS (Metod 6): Rt= 4,87 min
MS (Elpos): m/z = 191,1 (M-73)<+>
MS (Metod 10, ESpos): m/z = 265,2 (M+H)<+>
Primer 167A
2-3,3-difluoropirolidin-1-il)etanamin dihidrohlorid
[0459]
[0460] 8.6 ml 2 N rastvora hidrogen hlorida u dietil eteru (17.22 mmol, 10 ekvivalenata) je dodato u 431 mg terc-butil-[2-(3,3-difluorpirolidin-1-il)etil]karbamata (Primer 164A, 1.72 mmol, 1 ekvivalent) i reakcijska smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvarač je potom dekantovan, ostatak je trituiran tri puta sa dietil eterom i dobijeni ostatak je, na ovaj način, sušen pod smanjenim pritiskom. To daje 410 mg (99% teorijskog; čistoća 93%) naslovnog jedinjenja.
MS (Metod 10, ESpos): m/z =151,1 (M-2HCl+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,07 - 3,23 (m, 2 H), 3,28 - 4,13 (m, 8 H), 8,34 (br. s, 4 H).
Primer 168A
N-(2-metoksietil)etan-1,2-diamin dihidrohlorid
[0461]
[0462] 15.5 ml 2 N rastvora hidrogen hlorida u dietil eteru (31 mmol, 10 ekvivalenata) je dodato u 750 mg terc-butil-{2-[(2-metoksietil)amino]etil}karbamata (Primer 165A, čistoća oko 90%, 3.1 mmol, 1 ekvivalent), i smeša je mešana na sobnoj temepraturi tokom noći. Rastvarač je dekantovan, ostatak je trituiran tri puta sa dietil eterom i proizvod dobijen ovim putem je sušen pod smanjenim pritiskom. To daje 482 mg (82% teorijskog) naslovnog jedinjenja.
MS (Metod 10, ESpos): m/z = 119 (M-2HCl+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,11 - 3,24 (m, 6 H), 3,30 (s, 3 H), 3,61 (t, 2 H), 8,19 (br. s, 3 H), 9,16 (br. s, 2 H).
Primer 169A
2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etanamin dihidrohlorid
[0463]
[0464] 6.9 ml 2 N rastvora hidrogen hlorida u dietil eteru (13.8 mmol, 10 ekvivalenata) dodato je 500 mg terc-butil-[2-(4,4-difloropiperidin-1-il)etil]karbamatu (Primer 166A, 1.38 mmol, 1 ekvivalent) i smeša je mešana na sobnoj temepraturi tokom noći. Rastvarač je dekantovan, ostatak je trituiran tri puta sa dietil eterom, dietil eter je dekantovan i proizvod dobijen ovim putem je sušen pod smanjenim pritiskom. To daje 448 mg (100% teorijskog; čistoća 73%) naslovnog jedinjenja.
MS (Metod 10, ESpos): m/z =165,1 (M-2HCl+H)<+>
Primer 170A
ent-terc-butil-[2-(3,4-difluorofenil)-2-{[(8-{[(2,6-difluorofenil)(<2>H2)metil]oksi}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)karbonil]amino}etil]karbamat
[0465]
[0466] 1222 mg ent-terc-butil-[2-(3,4-difluorofenil)-2-{[(8-hidroksi-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)karbonil]amino}etil]karbamata (Primer 131A, 2.7 mmol, 1 ekvivalent) je suspendovan u 16.5 ml toluena i 600 mg (2,6-difluorofenil)(<2>H2)metanola (Primer 162A, 4.1 mmol, 1.5 ekvivalent) i 1148 mg trifenilfosfina (4.4 mmol, 1.6 ekvivalent) je dodato na sobnoj temperaturi. Sa rashlađenjem u ledenom kupatilu, 12 ml THF i 0.9 ml diizopropil azodikarboksilata (942 mg, 4.4 mmol, 1.6 ekvivalent) potom je dodato, i smeša je mešana 2 dana na sobnoj temperaturi. Rastvor je ekstrakovan tri puta sa etil acetatom i kombinovane organske faze isprane su sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Dobijeni sirovi proizvod je odvojen na koloni silika gela (Biotage Isolera SNAP-Cartrige KP-Sil 100 g; mobilna faza: cikloheksan/etil acetat: od 12 % do 100 %) i potom ponovo prečišćen preparativnom HPLC (Metod 9). To daje 255 mg (16% teorijskog) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,11 min
MS (ESpos): m/z = 575,3 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,32 (s, 9 H), 2,58 (s, 3 H), 3,37 - 3,46 (m, 1 H), 5,12 -5,19 (m, 1 H), 6,91 (t, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 7,09 (t, 1 H), 7,19 - 7,27 (m, 3 H), 7,36 - 7,51 (m, 2 H), 7,54 - 7,65 (m, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 8,55 (d, 1 H), [dalji signal skriven pod pikovima rastvarača].
[0467] Primeri prikazani u Tabeli 10A pripremani su analogno Primeru 34A u reakciji 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilične kiseline iz Primera 3A sa pravilno komercijalno dostupnim aminima pod reakcionim uslovima opisanim u Osnovnom postupku rada 2.
[0468] Radni postupak predstavljen kao primer reakcijske smeše: voda je dodata reakcijskom rastvoru i dobijeni talog mešan je narednih pola sata do sat vremena, isfiltritran, ispran u vodi i sušen pod visokim vakuumom tokom noći. Alternativno, talog ili reakcijska smeša je odmah dalje prečišćen sa preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA) i sušen pod visokim vakuumom preko noći. Ukoliko je potrebno, frakcije proizvoda su stavljene u etil acetat ili dihlorometan i isprane dvaput sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrakovana dvaput sa etil acetatom ili dihlorometanom. Kombinovane organske faze su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane.
Tabela 10A:
Primer 179A
terc-Butil-{4-[({6-hloro-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]-2-metilbutan-2-il}karbamat trifluoroacetat
[0469]
[0470] 75 mg 6-hloro-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (Primer 16A, 0.21 mmol, 1 ekvivalent), 82 mg (benzotriazol-1-iloksi)bisdimetilamino-metilium fluoroborata (TBTU, 0.26 mmol, 1.2 ekvivalenta) i 108 mg 4-metilmorfolina (1.06 mmol, 5 ekvivalenata) su na početku sipani u 1.45 ml DMF. Nakon 10 min na sobnoj temperaturi, 56 mg (0.23 mmol, 1.1 ekvivalenta) terc-butil-(4-amino-2-metilbutan-2-il)karbamat hidrohlorida je dodato i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Voda i trifluoroacetatna kiselina su dodati i reakcioni rastvor je prečišćen preparativnom HPLC (Metod: RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent). To daje 118 mg (84% teorijskog) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 1): Rt= 1,43 min
MS (ESpos): m/z = 537,0 (M-TFA+H)<+>
[0471] Primeri prikazani u Tabeli 11A su pripremani analogno primeru 179A gde je 6-hloro-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina (Primer 16A) reagovala sa odgovarajućim komercijalno dostupnim ili samostalno pripremljenim aminima pod reakcionim uslovima opisanim u Opštem postupku rada 2:
Tabela 11A:
Primer 181A:
terc-Butil-{2-[({8-[(2,6-difluarbenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]etil}karbamat Trifluoroacetat
[0472]
[0473] 60 mg 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (Primer 21A, 0.18 mmol, 1 ekvivalent), 70 mg (benzotriazol-1-iloksi)bisdimetilaminometilium fluoroborata (TBTU, 0.22 mmol, 1.2 ekvivalent) i 73 mg 4-metilmorfolina (0.72 mmol, 4 ekvivalenta) na početku su sipani u 1.3 ml DMF. Nakon 10 min na sobnoj temperaturi, 32 mg terc-butil-(2-aminoetil)karbamata (0.2 mmol, 1.1 ekvivalent) je dodato i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Voda i trifluoroacetatna kiselina su dodati i reakcioni rastvor je prečišćen preparativnom HPLC (Metod: RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). To daje 93 mg (87% teorijskog) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 7): Rt= 0,88 min
MS (ESpos): m/z = 475,2 (M+H)<+>
[0474] Primeri prikazani u Tabeli 12A pripremani su analogno primeru 181A gde je 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina (Primer 21A) reagovalo sa odgovarajućim komercijalno dostupnim ili samostalno pripremljenim aminima pod reakcionim uslovima opisanim u Opštem postupku rada 2:
Tabela 12A:
[0475] Primeri prikazani u Tabeli 13A pripremani su analogno primeru 34A gde su odgovarajuće karboksilne kiseline reagovale sa odgovarajućim komercijalno dostupnim ili samostalno pripremljenim aminima pod reakcionim uslovima opisanim u Opštem postupku rada 2. Radni postupak reakcijske smeše dat kao primer: voda je dodata reakcijskom rastvoru i dobijeni talog mešan je narednih pola sata do sat vremena, isfiltritran, ispran vodom i sušen pod visokim vakuumom tokom noći. Kao alternativa, talog ili reakcijska smeša su direktno dalje prečišćeni preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA) i sušen pod visokim vakuumom tokom noći. Ukoliko je potrebno, frakcije proizvoda stavljenje su u etil acetat ili dihlorometan i isprane dvaput sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrakovana dvaput sa etil acetatom ili dihlorometanom. Kombinovane organske faze sušene su preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane.
Tabela 13A:
Primer 191A
Benzil-{(2S)-3-[({6-hloro-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]butan-2-il}karbamat
[0476]
[0477] 164 mg 6-hloro-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (Primer 16A, 0.47 mmol, 1 ekvivalent) rastvoreno je sa 1.4 ml DMF, 145 mg benzil-[(2S)-3-aminobutan-2-il]karbamata (Primer 141A, 0.65 mmol, 1.4 ekvivalenta), 230 mg O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N N'-tetrametiluronijum heksafluorfosfata (HATU, 0.6 mmol, 1.3 ekvivalenta) i 180.7 mg N,N-dizopropiletilamina (0.23 ml, 1.4 mmol, 3 ekvivalenta) dodati su i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Kap vode je potom dodata i čvrsti talog je isfiltriran i sušen pod smanjenim pritiskom. To daje 160 mg (53% teorijskog; čistoća 86%) naslovnog jedinjenja kao bezbojnih kristala.
LC-MS (Metod 1): Rt= 2,50 min
MS (ESpos): m/z = 557,1 (M+H)<+>
Primer 192A
terc-Butil-(2S)-2-{[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]metil}pirolidin-1-karboksilat trifluoroacetat
[0478]
[0479] 75 mg 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (Primer 21A, 0.23 mmol, 1 ekvivalent), 90 mg O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronijum heksafluorfosfata (HATU, 0.24 mmol, 1.05 ekvivalenta) i 88 mg N,N-diizopropiletilamina (0.12 ml, 0.68 mmol, 3 ekvivalenta) je u početku sipano u 1.4 ml DMF i mešano na sobnoj temperaturi 20 min. 50 mg (0.25 mmol, 1.1 ekvivalenta) terc-butil-(2S)-2-(aminometil)pirolidin-1-karboksilata je potom dodato i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcioni rastvor je zatim razblažen sa vodom /TFA i prečišćen preparativnom HPLC (Metod: RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). To daje 143 mg (99% teorijskog; čistoća 98%) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,02 min
MS (ESpos): m/z = 515,3 (M-TFA+H)<+>
Primer 193A
terc-butil-(2R)-2-{[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]metil}pirolidin-1-karboksilat trifluoroacetat
[0480]
[0481] 75 mg 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina (Primer 21A, 0.23 mmol, 1 ekvivalent), 90 mg O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronijum heksafluorfosfat (HATU, 0.24 mmol, 1.05 ekvivalenta) i 88 mg N,N-diizopropiletilamina (0.12 ml, 0.68 mmol, 3 ekvivalenta) je na početku sipano u 1.4 ml DMF i mešano na sobnoj temperaturi 20 min. 50 mg (0.25 mmol, 1.1 ekvivalenta) terc-butil-(2R)-2-(aminometil)pirolidin-1-karboksilata je potom dodato i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcioni rastvor je razblažen sa vodom/TFA i prečišćen preparativnom HPLC (Metod: RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). To daje 108 mg (76% teorijskog; čistoća 100%) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,02 min
MS (ESpos): m/z = 515,3 (M-TFA+H)<+>
Primer 194A
8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-2-metil-N-(2-oksoetil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksiamida
[0482]
[0483] Pod argonom, 1.65 g 1,1,1-triacetoksi-1lambda<5>,2-benziodoksol-3(1H)-ona (Dess-Martin perjodinan, 3.9 mmol, 1.5 ekvivalenta) je na početku sipano u 20 ml dihlorometana. Na temperaturi od -25°C, rastvor 1 g 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-N-(2-hidroksietil)-2-metilimidazo-[1,2-a]piridin-3-karboksiamida (Primer 175A, 2.6 mmol, 1 ekvivalenta) dodavan je u kapima u 32 ml dihlorometana. Reakciona smeša je mešana tokom noći, zagrevajući je do sobne temperature. Reakcioni rastvor je potom razblažen sa približno 160 ml etil acetata i ispran tri puta sa 1 N vodenim rastvorom natrijum sulfata. Organska faza je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida sve do neutralizacije, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. To je dalo 879 mg (47% teorijskog; čistoća oko 50%) naslovnog jedinjenja koje je reagovalo dalje bez prečišćavanja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0.56 min
MS (ESneg): m/z = 358 (M-H)-
Primer 195A
8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-2-metil-N-[(2R)-1-oksopropan-2-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksiamida
[0484]
[0485] Analogno Primeru 194A, 500 mg 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-N-[(2R)-1-hidroksipropan-2-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksiamida (Primer 177A, 1.33 mmol) oksidiralo je sa 847 mg (2.0 mmol) Dess-Martin perjodinana sa dodatkom 0.11 ml piridina (105 mg, 1.33 mmol) i ispitano. To je dalo 440 mg (53% teorijskog; čistoća 60%) naslovnog jedinjenja koje je reagovalo bez daljeg prečišćavanja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,64 min
MS (ESneg): m/z = 372,1 (M-H)<+>
Primer 196A
8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-2-metil-N-[(2S)-1-oksopropan-2-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksiamida
[0486]
[0487] Analogno Primeru 194A, 500 mg 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-N-[(2S)-1-hidroksipropan-2-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksiamida (Primer 178A, 1.33 mmol, 1 ekvivalent) oksidiralo je sa Dess-Martin perjodinanom sa dodatkom 0.11 ml piridina (105 mg, 1.33 mmol, 1 ekvivalent) i ispitano je. To je dalo 439 mg (53% teorijskog; čistoća 60%) naslovnog jedinjenja koje je reagovalo bez daljeg prečišćavanja.
LC-MS (Metod 5): Rt= 1,49 min
MS (ESneg): m/z = 372,1 (M-H)<+>
Primer 197A
ent-terc-Butil-{2-(3,4-difluorofenil)-2-[({8-[(2-fluorbenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-il}karbonil)amino]etil}karbamat
[0488]
[0489] 200 mg ent-terc-butil-[2-(3,4-difluorofenil)-2-{[(8-hidroksi-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)karbonil]amino}etil]karbamata (Primer 131A, 0.45 mmol, 1 ekvivalent), 93 mg 2-fluorbenzil bromida (0.49 mmol, 1.1 ekvivalenta) i 321 mg cezijum karbonata (0.99 mmol, 2.2 ekvivalenta) u 10 ml DMF mešano je na sobnoj temperaturi tokom noći. Potom je dodato150 ml vode i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Talog je isfiltriran i sušen pod smanjenim pritiskom. To daje 190 mg (79% teorijskog; čistoća 91%) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 1): Rt= 1,06 min
MS (ESpos): m/z = 555,3 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,33 (s, 9 H), 2,58 (s, 3 H), 3,37 - 3,47 (m, 2 H), 5,10 -5,22 (m, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 6,89 (t, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 7,08 (t, 1 H), 7,20 - 7,34 (m, 3 H), 7,37 - 7,52 (m, 3 H), 7,61 (t, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 8,53 (d, 1 H).
[0490] Primeri prikazani u Tabeli 14A pripremani su analogno Primeru 197A gde je ent-tercbutil-[2-(3,4-difluorofenil)-2-{[(8-hidroksi-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)karbonil]amino} etil]karbamat (Primer 131A) reagovao sa odgovarajućim komercijalno dostupnim benzil bromidima:
Tabela 14A:
Primer 202A:
ent-terc-Butil-4-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]-6-fluoro-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-karboksilat (Enantiomer A)
[0491]
[0492] 198 mg Primera 172A podeljeno je u enantiomere na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 25% izoheksan, 75% etanol, protok: 15 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Prinos: Enantiomer A: 76 mg (99% ee)
Enantiomer A: Rt= 4.20 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm, mobilna faza: 25% izoheksan, 75% etanol, protok: 1 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Primer 203A:
ent-terc-Butil-4-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]-6-fluoro-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-karboksilat (Enantiomer B)
[0493]
[0494] 198 mg Primera 172A podeljeno je u enantiomere na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 25% izoheksan, 75% etanol, protok: 15 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Prinos enantiomera B: 76 mg (99% ee)
Enantiomer B: Rt= 9.13 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm, mobilna faza: 25% izoheksan, 75% etanol, protok: 1 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Primer 204A:
ent-terc-Butil-4-[({6-hloro-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]-3,4-dihidrohinolin-1(2H)karboksilat (Enantiomer A)
[0495]
[0496] 190 mg Primera 180A podeljeno je u enantiomere na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 30% izoheksan, 70% etanol 0.2% dietilamin, protok: 15 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Prinos: Enantiomer A: 64 mg (99% ee)
Enantiomer A: Rt= 4.84 min [Daicel Chiralpak OZ-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm, mobilna faza: 30% izoheksan, 70% etanol 0.2% dietilamin, protok: 1 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Primer 205A:
ent-terc-Butil-4-[({6-hloro-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]-3,4-dihidrohinolin-1(2H)karboksilat (Enantiomer B)
[0497]
[0498] 190 mg Primera 180A podeljeno je u enantiomere na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 30% izoheksan, 70% etanol 0.2% dietilamin, protok: 15 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Prinos: Enantiomer B: 65 mg (99% ee)
Enantiomer B: Rt= 5.62 min [Daicel Chiralpak OZ-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm, mobilna faza: 30% izoheksan, 70% etanol 0.2% dietilamin, protok: 1 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Primer 206A:
ent-terc-Butil-4-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-karboksilat (Enantiomer A)
[0499]
[0500] 188 mg Primera 173A podeljeno je u enantiomere na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 25% izoheksan, 75% etanol 0.2% dietilamin, protok: 15 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Prinos Enantiomera A: 80 mg (99% ee)
Enantiomer A: Rt= 7.44 min [Daicel Chiralpak OZ-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm, mobilna faza: 25% izoheksan, 75% etanol 0.2% dietilamin, protok: 1.0 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Primer 207A:
ent-terc-Butil-4-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-karboksilat (Enantiomer B)
[0501]
[0502] 188 mg Primera 173A podeljeno je u enantiomere na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 25% izoheksan, 75% etanol 0.2% dietilamin, protok: 15 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Prinos enantiomera B: 81 mg (99% ee)
Enantiomer B: 10.05 min [Daicel Chiralpak OZ-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm, mobilna faza: 25% izoheksan, 75% etanol 0.2% dietilamin, protok: 1.0 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Primer 208A:
ent-terc-Butil-4-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]-6-(trifluorometil)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-karboksilat (Enantiomer A)
[0503]
[0504] 149 mg Primera 174A podeljeno je u enantiomere na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 50% izoheksan, 50% izopropanol, protok: 20 ml/min; 25°C, detekcija: 230 nm].
Prinos enantiomera A: 56 mg (100% ee)
Enantiomer A: Rt= 3.90 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 50% izoheksan, 50% izopropanol; protok 1.0 ml/min; 25°C; detekcija: 220 nm].
Primer 209A:
ent-terc-Butil-4-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]-6-(trifluorometil)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-karboksilat (Enantiomer B)
[0505]
[0506] 149 mg Primera 174A podeljeno je u enantiomere na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 50% izoheksan, 50% izopropanol, protok: 20 ml/min; 25°C, detekcija: 230 nm].
Prinos enantiomera B: 55 mg (100% ee)
Enantiomer B: Rt= 7.60 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 50% izoheksan, 50% izopropanol; protok: 1.0 ml/min; 25°C; detekcija: 220 nm].
Primer 210A:
ent-Benzil-{2-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil) amino]-3-metoksipropil}karbamat (Enantiomer A)
[0507]
[0508] 290 mg Primera 186A rastvoreno je u 3.5 ml etanola i podeljeno je u enantiomere na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak OD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 50% izoheksan, 50% etanol, protok: 20 ml/min; 25°C, detekcija: 220 nm].
Prinos enantiomera A: 58 mg (100% ee)
Enantiomer A: Rt= 5.47 min [Daicel Chiralpak OD-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 50% izoheksan, 50% etanol; protok 1.0 ml/min; 30°C; detekcija: 220 nm].
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,55 (s, 3H; skriven pod DMSO signalom), 3,20 - 3,35 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,39 - 3,49 (m, 2H), 4,20 - 4,31 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,90 (t, 1H), 7,00 (d, 1 H), 7,20 - 7,30 (m, 7H), 7,40 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 8,60 (d, 1H).
Primer 211A:
ent-Benzil-{2-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil) amino]-3-metoksipropil}karbamat (Enantiomer B)
[0509]
[0510] 290 mg Primera 186A rastvoreno je u 3.5 ml etanol i podeljeno je u enantiomere na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak OD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 50% izoheksan, 50% etanol, protok: 20 ml/min; 25°C, detekcija: 220 nm].
Prinos enantiomera B: 53 mg (95% ee)
Enantiomer B: Rt= 6.998 min [Daicel Chiralpak OD-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 50% izoheksan, 50% etanol; protok 1.0 ml/min; 30°C; detekcija: 220 nm].
Primer 212A:
ent-Benzil-{2-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil) amino]-3-(3,4-difluorfenoksi)propil}karbamat (Enantiomer B)
[0511]
[0512] 350 mg Primera 187A podeljeno je u enantiomere na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AH-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 25% izoheksan, 75% etanol, protok: 15 ml/min; 45°C, detekcija: 220 nm].
Prinos enantiomera B: 110 mg (99% ee)
Enantiomer B: Rt= 7.66 min [Daicel Hiralcel OD-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 50% izoheksan, 50% etanol; protok 1.0 ml/min; 40°C; detekcija: 220 nm].
Primer 213A:
ent-terc-Butil-{3-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidam[1,2-a]piridin-3-il}karbonil) amino]-2-metilpropil}karbamat (Enantiomer A)
[0513]
[0514] 192 mg Primera 185A i podeljeno je u enantiomere na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 70% izoheksan, 15% etanol, 15% izopropanol, protok: 25 ml/min; 40°C, detekcija: 210 nm].
Prinos enantiomera A: 68 mg (100 % ee)
Enantiomer A: Rt= 8.65 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm, mobilna faza: 70% izoheksan, 15% etanol, 15% izopropanol, protok: 1.5 ml/min; 30°C, detekcija: 220 nm].
Primer 214A:
ent-terc-Butil-{3-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil) amino]-2-metilpropil}karbamat (Enantiomer B)
[0515]
[0516] 195 mg Primera 185A i podeljeno je u enantiomere na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 70% izoheksan, 15% etanol, 15% izopropanol, protok: 25 ml/min; 40°C, detekcija: 210 nm].
Prinos enantiomera B: 79 mg (87 % ee)
Enantiomer B: 9.24 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm, mobilna faza: 70% izoheksan, 15% etanol, 15% izopropanol, protok: 1.5 ml/min; 30°C, detekcija: 220 nm].
Primer 215A
ent-Benzil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil) amino]-4,4,4-trifluorobutan-2-il}karbamat (Enantiomer A)
[0517]
[0518] 280 mg Primera 189A podeljeno je u enantiomere u hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 50% izoheksan, 50% etanol, protok: 18 ml/min; 40°C, detekcija: 210 nm].
Prinos enantiomera A: 80 mg (100% ee)
Enantiomer A: Rt= 8.79 min [Daicel Chiralpak AZ-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm, mobilna faza: 50% izoheksan, 50% etanola, protok: 1.0 ml/min; 30°C, detekcija: 220 nm].
Primer 216A
ent-Benzil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil) amino]-4,4,4-trifluorobutan-2-il}karbamat (Enantiomer B)
[0519]
[0520] 280 mg Primera 189A podeljeno je u enantiomere na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 50% izoheksan, 50% etanol, protok: 18 ml/min; 40°C, detekcija: 210 nm].
Prinos enantiomera B: 94 mg (99% ee)
Enantiomer B: Rt= 11.63 min [Daicel Chiralpak AZ-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm, mobilna faza: 50% izoheksan, 50% etanol, protok: 1.0 ml/min; 30°C, detekcija: 220 nm].
Primer 217A
ent-Benzil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil) amino]-4,4,4-trifluorobutan-2-il}karbamat (Enantiomer A)
[0522] 260 mg Primera 190A podeljeno je u enantiomere na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 50% izoheksan, 50% izopropanol, protok: 15 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Prinos enantiomera A: 85 mg (>99% ee)
Enantiomer A: Rt= 4.81 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm, mobilna faza: 50% izoheksan, 50% izopropanol 0.2% TFA 1% voda, protok: 1.0 ml/min; 45°C, detekcija: 220 nm].
Primer 218A
ent-Benzil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil) amino]-4,4,4-trifluorobutan-2-il}karbamat (Enantiomer B)
[0523]
[0524] 260 mg Primera 190A podeljeno je u enantiomere na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 50% izoheksan, 50% izopropanol, protok: 15 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Prinos enantiomera B: 92 mg (99% ee)
Enantiomer B: Rt= 6.59 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm, mobilna faza: 50% izoheksan, 50% izopropanol 0.2% TFA 1% voda, protok: 1.0 ml/min; 45°C, detekcija: 220 nm].
Primer 219A
1-(Azetidin-3-il)pirolidin dihidrohlorid
[0525]
[0526] 1.00 g (4.42 mmol) terc-butil-3-(pirolidin-1-il)azetidin-1-karboksilata je u početku sipano u 5.3 ml 1,4-dioksana, 5.3 ml 4 N hlorovodonične kiseline je dodato u 1,4-dioksana i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je potom koncentrovana, zapenušana dihlorometanom i sušena pod visokim vakuumom. To daje 950 mg (99% teorijskog; čistoća 92%) naslovnog jedinjenja.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,82 - 1,94 (m, 2 H), 1,94 - 2,05 (m, 2 H), 2,89 - 3,00 (m, 2 H), 4,07 - 4,19 (m, 2 H), 4,28 - 4,42 (m, 3 H), 9,11 (br. s, 1 H), 9,49 (br. s, 1 H), 12,33 (br. s, 1 H).
Primer 220A
terc-Butil-{2-[3-(pirolidin-1-il)azetidin-1-il]etil}karbamat
[0527]
[0528] 595 mg 1-(azetidin-3-il)pirolidin dihidrohlorida (Primer 219A, 2.75 mmol, čistoća oko 92%, 1 ekvivalent) je ragovalo u 3 smeše. Da bi se dobila slobodna baza, 1-(azetidin-3-il)pirolidin dihidrohlorid dodat je StratoSpheres TM SPE koloni. Pre ovog, kolona je u početku navlažena sa 1 ml metanola.1-(azetidin-3-il)pirolidin dihidrohlorid, rastvoren u 3 ml metanola, dodato je koloni i kolona je isprana sa 3 ml metanola. Dobijeni rastvor je koncentrisan (kolona zadržava oko 0.9 mmol soli). Slobodna baza je u početku dodata u 26.8 ml acetonitrila, 656 mg 2-(Boc-amino)etil bromida (2.9 mmol, 1.05 ekvivalenta) i 1.45 ml N,N-diizopropiletilamina (8.25 mmol, 3 ekvivalenta) je dodato i smeša je mešana na 80°C tokom noći. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena silika gel hromatografijom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat 5:1; dihlorometan/metanol 10:1; dihlorometan/metanol 4:1 i dihlorometan/1 N amonijak u metanolu 4:1). To daje 463 mg (67% teorijskog) naslovnog jedinjenja.
DCI-MS (Metod 4): m/z = 270,2 (M+H)<+>
Primer 221A
2-[3-(Pirolidin-1-il)azetidin-1-il]etanamindihidrohlorid
[0529]
[0530] 460 mg terc-butil-{2-[3-(pirolidin-1-il)azetidin-1-il]etil}karbamata (Primer 220A, 1.7 mmol, 1 ekvivalent) je u početku sipano u 8.54 ml 2 N hlorovodonične kiseline u dietil eter i 1 ml dioksana, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Čvrst talog je isfiltritan, ispran dietil eterom i sušen pod smanjenim pritiskom. To daje 390 mg (94% teorijskog) naslovnog jedinjenja.
DCI-MS (Metod 4): m/z = 170,2 (M+H)<+>
Primer 222A
1-(Aminometil)ciklobutanamin
[0531]
[0532] 750 mg 1-aminociklobutankarbonitrila (7.8 mmol, 1 ekvivalent) je u početku sipano u 16.5 ml THF, pod argonom, 23.4 ml rastvora 1 N litijum aluminijum hidrida u THF (23.4 mmol, 3 ekvivalenta) dodato je u kapima na 0°C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3.5 sata. Zatim, 0.8 ml vode, 0.8 ml rastvora 2 N vodenog natrijum hidroksida i 1.6 ml vode dodato je reakcionoj smeši jedno za drugim. Čvrsto telo je isfiltrirano i isprano metanolom. Filtrat je koncentrisan. To daje 1980 mg (76% teorijskog; pretpostavljena čistoća 30%) naslovnog jedinjenja koje je dalje reagovalo bez prečišćavanja.
FIA-MS (Metod 10, ESpos): m/z = 101 (M+H)<+>
Primer 223A
rac-4,4,4-Trifluorobutan-1,2-diamindihidrohlorid
[0533]
[0534] 130 mg rac-benzil-(1-amino-4,4,4-trifluorobutan-2-il)karbamat trilfluoracetata (Primer 147 A, 0.33 mmol, 1 ekvivalent) je u početku sipano u 8.4 ml metanola, pod argonom, 35 mg (0.03 mmol) 10% paladijuma na aktivnom uglju je dodato i smeša je hirogenizovana na sobnoj temperaturi i atmosferskom pritisku tokom noći. Smeša je potom filtrirana kroz Millipore<®>filter, 0.33 ml 2 N hlorovodonične kiseline u dietil eteru (0.66 mmol, 2 ekvivalenta) je dodato i smeša je koncentrovana. To daje 72 mg (100% teorijskog) naslovnog jedinjenja.
FIA-MS (Metod 10, ESpos): m/z = 143.0 (M-2HCl+H)<+>
Primer 224A
rac-3-Izopropoksipropan-1,2-diamin dihidrohlorid
[0535]
[0536] 218 mg (0.71 mmol, 87% čist) rac-benzil-(2-amino-3-izopropoksipropil)karbamata iz Primera 76A je u početku sipano u etanol (5.0 ml), i 76 mg (0.07 mmol) 10% paladijuma na aktivnom karbonu i 2.2 ml (21.36 mmol) cikloheksena je dodato. Reakciona smeša je mešana pod refluksom tokom noći. Smeša je filtrirana Millipore<®>filterom, filtraciona pogača je isprana etanolom, 0.7 ml (1.42 mmol) 2 M hidrogen hlorida u dietil eteru je dodato filtratu i smeša je koncentrovana i sušena pod visokim vakuumom. To daje 190 mg (99% teorijskog, čistoća 76%) ciljnog jedinjenja.
DCI-MS (Metod 4): m/z = 133 (M-2HCl+H)<+>
Primer 225A
3-(Dibenzilamino)oksetan-3-karbonitril
[0537]
[0538] 0.63 ml (10.8 mmol) oksetan-3-ona i 3.6 ml (27.1 mmol) trimetilsilil cijanida dodato je u 10.4 ml (54.1 mmol) dibenzilamina u 72 ml sirćetne kiseline. Reakciona smeša je potom mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Smeša je zatim koncentrovana, talog je rastvoren u vodi-dietil eteru i vodena faza je ekstrakovana dvaput sa dietil eterom. Kombinovane organske faze su isprane dvaput sa zasićenim rastvorom vodenog natrijum bikarbonata, sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Talog je prečišćen silka gel hromatografijom (cikloheksan/etil acetat od 40:1 do 30:1). To daje 2.39 g (77% teorijskog, čistoća 97%) ciljnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 13): Rt= 2,53 min.
MS (ESIpos): m/z = 279 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,49 (s, 4H), 4,29 (d, 2H), 4,37 (d, 2H), 7,26 - 7,39 (m, 10H).
Primer 226A
3-(Aminometil)oksetan-3-amin dihidrohlorid
[0539]
[0540] 585 mg (2.07 mmol) 3-(aminometil)-N,N-dibenziloksetan-3-amin [sinteza opisana u: US2008/103183 A1, 2008; str. 48] je u početku dodato u etanol (29.2 ml), i 441 mg (0.41 mmol) 10% paladijuma na aktivnom uglju i 6.3 ml (62.2 mmol) cikloheksena je dodato. Reakciona smeša je mešana pod refluksom 8h. Smeša je potom filtrirana kroz Millipore<®>filter, filtraciona pogača je isprana metanolom, 2.6 ml (5.2 mmol) 2 M hidrogen hlorida u dietil eteru je dodato i smeša je koncentrovana i sušena pod visokim vakuumom. To daje 423 mg (87% teorijskog, čistoća 75%) ciljnog jedinjenja.
DCI-MS (Metod 4): m/z = 103 (M-2HCl+H)<+>
Primer 227A
rac-terc-Butil-{1-[({6-hloro-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2,a]piridin-3-il}karbanil)amino]-3-metilbutan-2-il}karbamat
[0541]
[0542] 200 mg (0.57 mmol) 6-hloro-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline Primer 16A, 191 mg (0.60 mmol) HATU i 0.19 ml (1.70 mmol) 4-metilmorfolina u DMF (3.6 ml) mešano je na sobnoj temperaturi 20 min. 126 mg (0.62 mmol) rac-terc-butil-(1-amino-3-metilbutan-2-il)karbamata je potom dodato i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Voda /TFA je zatim dodata i smeša je prečišćena preparativnom RP-HPLC (acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). Frakcije proizvoda su koncentrovane i talog je stavljen u dihlorometan i ispran dvaput sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrakovana dvaput sa dihlorometanom i kombinovane organske faze su sušene preko natrijum sulfata, isfiltrirane i koncentrovane. To daje 264 mg (87% teorijskog, čistoća 100%) ciljnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,23 min.
MS (ESIpos): m/z = 537 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,86 (d, 3H), 0,91 (d, 3H), 1,32 (s, 9H), 1,66 - 1,78 (m, 1H), 2,47 (s, 3H, signal delom skriven pod DMSO pikom), 3,20 - 3,29 (m, 1H), 3,38 - 3,46 (m, 1H), 3,49 - 3,60 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 6,62 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,22 - 7,29 (m, 2H), 7,56 -7,66 (m, 1H), 7,81 (t, 1H), 8,74 (d, 1H).
Primer 228A
ent-terc-Butil-{1-[({6-hloro-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-3-metilbutan-2-il}karbamat (Enantiomer A)
[0543]
[0544] 260 mg Primera 227A podeljeno je u enantiomere preparativnom separacijom na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 50% izoheksan, 50% etanol, protok: 20 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Enantiomer A:
Prinos: 124 mg (99% ee)
Rt= 3.84 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 50% izoheksan, 50% izopropanol; protok 1.0 ml/min; 40°C; detekcija: 220 nm].
Primer 229A
ent-terc-Butil-{1-[({6-hloro-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-3-metilbutan-2-il}karbamat (Enantiomer B)
[0545]
[0546] 260 mg Primera 227A podeljeno je u enantiomere preparativnom separacijom na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 50% isoizoheksan, 50% etanol, protok: 20 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Enantiomer B:
Prinos: 122 mg (99% ee)
Rt= 5.97 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 50% izoheksan, 50% izopropanol; protok 1.0 ml/min; 40°C; detekcija: 220 nm].
Primer 230A
rac-terc-Butil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]-3-metilbutan-2-il}karbamat
[0547]
[0548] 200 mg (0.60 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21 A, 203 mg (0.63 mmol) HATU i 0.20 ml (1.81 mmol) 4-metilmorfolina su u početku dodati u DMF (3.8 ml), smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 min., 134 mg (0.66 mmol) rac-terc-butil-(1-amino-3-metilbutan-2-il)karbamata je dodato i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Voda /TFA je dodata i smeša je prečišćena preparativnom RP-HPLC (acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). Frakcije proizvoda su koncentrovane i talog je stavljen u dihlorometan i ispran dvaput sa zasićenim rastvorom vodenog natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrakovana dvaput sa dihlorometanom i kombinovane organske faze su sušene preko natrijum sulfata, isfiltrirane i koncentrovane. To je dalo 262 mg (84% teorijskog, čistoća 100%) ciljnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,03 min.
MS (ESIpos): m/z = 517 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,86 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 1,33 (s, 9H), 1,68 - 1,78 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,18 - 3,28 (m, 1H), 3,38 - 3,46 (m, 1H), 3,50 - 3,59 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,63 (d, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,55 - 7,64 (m, 1H), 7,67 (t, 1H), 8,47 (s, 1H).
Primer 231A
ent-terc-Butil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]-3-metilbutan-2-il}karbamat (Enantiomer A)
[0549]
[0550] 260 mg Primera 230A podeljeno je u enantiomere preparativnom separacijom na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak IA, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 50% acetonitril, 50% terc-butil metil eter, protok: 20 ml/min; 25°C, detekcija: 220 nm].
Enantiomer A:
Prinos: 89 mg (100% ee)
Rt= 4.04 min [Daicel Chiralpak IA, 5µm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 50% acetonitrila, 50% terc-butilmetiletera; protok 1.0 ml/min; 30°C; detekcija: 220 nm].
Primer 232A
ent-terc-Butil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]-3-metilbutan-2-il}karbamat (Enantiomer B)
[0551]
[0552] 260 mg Primera 230A podeljeno je u enantiomere preparativnom separacijom na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak IA, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 50% acetonitrila, 50% terc-butil-metiletera, protok: 20 ml/min; 25°C, detekcija: 220 nm].
Enantiomer B:
Prinos: 93 mg (100% ee)
Rt= 6.02 min [Daicel Chiralpak IA, 5µm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 50% acetonitril, 50% terc-butil metil eter; protok 1.0 ml/min; 30°C; detekcija: 220 nm].
Primer 233A
rac-terc-Butil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]-3-metilbutan-2-il}karbamat
[0553]
[0554] Priprema i prečišćavanje naslovnog jedinjenja izvedeno je analogno Primeru 230A. Počevši sa 200 mg (0.63 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 3A i 140 mg (0.69 mmol) rac-terc-butil-(1-amino-3-metilbutan-2-il)karbamata, dobijeno je 215 mg (68% teorijskog, čistoća 100%) ciljnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,02 min.
MS (ESIpos): m/z = 503 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,86 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 1,33 (s, 9H), 1,68 - 1,78 (m, 1H), 2,54 (s, 3H, skriveno DMSO signalom), 3,19 - 3,28 (m, 1H), 3,39 - 3,46 (m, 1H), 3,50 -3,59 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,54 -7,63 (m, 1H), 7,70 (t, 1H), 8,63 (d, 1H).
Primer 234A
ent-terc-Butil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]-3-metilbutan-2-il}karbamat (Enantiomer A)
[0555]
[0556] 210 mg Primera 233A podeljeno je u enantiomere preparativnom separacijom na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak IA, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 20% acetonitril, 80% terc-butil metil eter, protok: 20 ml/min; 25°C, detekcija: 230 nm].
Enantiomer A:
Prinos: 89 mg (100% ee)
Rt= 4.69 min [Daicel Chiralpak IA, 5µm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 20% acetonitril, 80% terc-butil metil eter; protok 1.0 ml/min; 30°C; detekcija: 220 nm].
Primer 235A
ent-terc-Butil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil) amino]-3-metilbutan-2-il}karbamat (Enantiomer B)
[0557]
[0558] 210 mg Primera 233A podeljeno je u enantiomere preparativnom separacijom na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak IA, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 20% acetonitril, 80% terc-butil metil etera, protok: 20 ml/min; 25°C, detekcija: 230 nm].
Enantiomer B:
Prinos: 73 mg (100% ee)
Rt= 7.29 min [Daicel Chiralpak IA, 5µm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 20% acetonitril, 80% terc-butil metil eter; protok 1.0 ml/min; 30°C; detekcija: 220 nm].
Primer 236A
3-(Benziloksi)-5-bromopiridin-2-amin
[0559]
[0560] 200 g (1 mol) 2-amino-3-benziloksipiridina u početku je dodato u 4 l dihlorometana, i rastvor 62 ml (1.2 mol) bromina u 620 ml dihlorometana je dodavano na temperaturi od 0°C tokom 30 min. Nakon što je dodavanje završeno, reakcioni rastvor je mešan na 0°C 60 min. Oko 4 l zasićenog rastvora vodenog natrijum bikarbonata je dodato smeši. Organska faza je odvojena i koncentrovana. Talog je prečišćen hromatografijom silika gelom (petroleum eter:etil acetat 6:4) i frakcije proizvoda su koncentrovane. To daje 214 g (77% teorijskog) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,92 min
MS (ESpos): m/z = 279 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5,16 (s, 2H), 5,94 - 6,00 (m, 2H), 7,26 - 7,29 (m, 1H), 7,31 - 7,36 (m, 1H), 7,37 - 7,43 (m, 2H), 7,47-7,52 (m, 2H), 7,57 - 7,59 (m, 1H).
Primer 237A
Etil-8-(benziloksi)-6-brom-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat
[0562] Pod argonom, 200 g (0.72 mol) 3-(benziloksi)-5-bromopiridin-2-amina, 590 g (3.58 mol) etil-2-hloracetoacetata i 436 g 3A molekularnih čestica spušteno je je u 6 l etanola i mešano na refluksu 72h. Reakcioni rastvor je isfiltriran kroz silika gel i koncentrovan. Talog je prečišćen silika gel hromatografijom (petroleum eter:etil acetat 9:1, potom 6:4) i frakcije proizvoda su koncentrovane. To je dalo 221 g (79% teorijskog) ciljnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 7): Rt= 1,31 min
MS (ESpos): m/z = 389 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,36 (t, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 4,32 - 4,41 (m, 2 H), 5,33 (s, 2 H), 7,28 - 7,32 (m, 1 H), 7,36 - 7,47 (m, 3 H), 7,49 - 7,54 (m, 2 H), 8,98 (d, 1 H).
Primer 238A
Etil-8-(benziloksi)-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat
[0563]
[0564] Pod argonom, 105 g (270 mmol) etil-8-(benziloksi)-6-brom-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata iz Primera 237A spušteno je u 4.21 1,4-dioksana, 135.4 g (539 mmol, čistoća 50%) trimetilboroksina, 31.2 g (27 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)-paladijuma(0) i 78.3 g (566 mmol) kalijum karbonata dodato je sukcesivno i smeša je mešana pod refluksom 8h. Reakciona smeša, ohlađena na sobnoj temperaturi, isfiltrirana je od taloga preko silika gela i filtrat je koncentrovan. Talog je rastvoren u dihlorometanu i prečišćen hromatografijom silika gelom (dihlorometan:etil acetat = 9:1). To daje 74 g (84.6% teorijskog; čistoća 100%) ciljnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 7): Rt= 1,06 min
MS (ESpos): m/z = 325 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,35 (t, 3 H), 2,34 (br. s, 3 H), 2,56 (s, 3 H), 4,31 - 4,38 (m, 2 H), 5,28 (br. s, 2 H), 6,99 - 7,01 (m, 1 H), 7,35 - 7,47 (m, 3 H), 7,49 - 7,54 (m, 2 H), 8,68 - 8,70 (m, 1 H).
Primer 239A
Etil-8-hidroksi-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat
[0565]
[0566] 74 g (228 mmol) etil-8-(benziloksi)-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata iz Primera 238A je u početku dodato u 1254 ml dihlorometana i 251 ml etanola, i 20.1 g 10% paladijuma na aktivnom karbonu (nakvašenog sa vodom 50%) dodato je pod argonom. Reakciona smeša hidrogenizovana je tokom noći na sobnoj temperaturi i pod atmosferskim pritiskom. Reakciona smeša je isfiltrirana kroz silika gel i koncentrovana. Sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom silika gelom (dihlorometan:metanol = 95:5). To daje 50.4 g (94% teorijskog) ciljnog jedinjenja.
DCI-MS: (Metod 4) (ESpos): m/z = 235,2 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,35 (t, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 4,30 - 4,38 (m, 2 H), 6,65 (d, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 10,57 (br. s, 1H).
Primer 240A
rac-terc-Butil-2-{[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]metil}-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-karboksilat
[0567]
[0568] 120 mg (0.36 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A, 139 mg (0.43 mmol) TBTU i 0.20 ml (1.81 mmol) 4-metilmorfolina u DMF (2.3 ml) mešano je na sobnoj temperaturi 10 min., 119 mg (0.40 mmol) rac-terc-butil-2-(aminometil)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-karboksilat hidrohlorida je dodato i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Dodata je voda i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Formirano čvrsto telo je isfiltrirano, isprano sa vodom i sušeno pod visokim vakuumom. To daje 182 mg (85% teorijskog, čistoća 98%) ciljnog jedinjenja. LC-MS (Metod 7): Rt= 1,13 min.
MS (ESIpos): m/z = 577 (M+H)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,38 (s, 9H), 1,64 -1,75 (m, 1H), 2,10 - 2,20 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,56 - 2,62 (m, 1H), 2,66 - 2,76 (m, 1H), 3,09 - 3,19 (m, 1H), 3,55 - 3,64 (m, 1H), 4,63 - 4,72 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,99 (t, 1H), 7,05 - 7,15 (m, 2H), 7,19 - 7,28 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 7,80 (t, 1H), 8,40 (s, 1H).
Primer 241A
2-Metil-4-fenil-2-(trifluorometil)-1,3-oksazolidin (dijastereomeri)
[0569]
[0570] 45 g (328.0 mmol) rac-2-amino-2-feniletanola i 8.24 g (32.8 mmol) piridinijum ptoluolsulfonata dodato je 55.13 g (492.0 mmol) 1,1,1-trifluoracetonu u toluen (1.351). Reakciona smeša je kuvana pod refluksom na vodenom separatoru 16h. Smeša je ohlađena do 0°C i dobijeno čvrsto telo je isfiltrirano i osušeno pod visokim vakuumom. To daje 68.6 g (77% teorijskog, čistoća 85%) ciljnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,99 min
MS (ESIpos): m/z = 232 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,54 (s, 3H), 3,56 (t, 1H), 3,81 (d, 1H), 4,28 (t, 1H), 4,35 - 4,43 (m, 1H), 7,29 - 7,47 (m, 5H).
Primer 242A
3,3,3-Trifluor-2-[(2-hidroksi-1-feniletl)amino]-2-metilpropanonitril (dijastereomeri) [0571]
[0572] 52.8 g (228.3 mmol) 2-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)-1,3-oksazolidin (dijastereomeri) Primera 241A je u početku dodato u dihlorometan (21) i ohlađeno na 0°C. 42.85 ml (342.5 mmol) trimetilsilil cijanida i 42.1 ml (342.5 mmol) boron trifluorid/dietil eter kompleksa dodato je polako i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Reakcioni rastvor potom sipan u 1.5 l zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Dodatnih 400 g natrijum bikarbonata je potom dodato i rastvor je podešen na pH 10 sa koncentrovanim vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Vodeni rastvor je ekstrakovan tri puta sa 500 ml dihlorometana i kombinovane organske faze su sušene preko natrijum sulfata, isfiltrirane i koncentrovane. To daje 56.8 g (96% teorijskog, 2 dijastereomera) ciljnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,89 min i 0,93 min.
MS (ESIneg): m/z = 303 (M-H+HCOOH)-.
Primer 243A
2-[(3-Amino-1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)amino]-2-feniletanol (dijastereomeri) [0573]
[0574] 31 g (120.0 mmol) 3,3,3-trifluoro-2-[(2-hidroksi-1-feniletil)amino]-2-metilpropanonitrila Primer 242A u početku je dodato u terc-butil metil eter (3.1 l), smeša je ohlađena do 0°C, dodato je 18.25 g (480.2 mmol) litijum aluminium hidrida i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Smeša je onda ohlađena do 0°C i u početku je gašena sa 24 ml vode, a potom je dodato 24 ml 15% vodenog rastvora kalijum hidroksida i 48 ml vode. Dobijena smeša je filtrirana kroz silika gel i isprana sa terc-butil metil eterom. Organska faza je odvojena, sušena preko natrijum sulfata , filtrirana i koncentrovana. To daje 29.2 g (83% teorijskog, čistoća 89%) ciljnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,52 min
MS (ESIpos): m/z = 263 (M+H)<+>.
Primer 244A
terc-Butil-{3,3,3-trifluoro-2-[(2-hidroksi-1-feniletil)amino]-2-metilpropil}karbamat (dijastereomeri)
[0575]
[0576] 26.2 g (99.9 mmol) 2-[(3-amino-1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)amino]-2-feniletanola (dijastereomeri) Primer 243A u THF (500 ml) dodato je 29.1 ml (209.8 mmol) trietilamina i 23.98 g (109.9 mmol) di-terc-butil dikarbonata (rastvorenog u 286 ml THF). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. Smeša je koncentrovana i stavljena u oba slučaja u 500 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i etil acetata. Faze su odvojene i organska faza je sušena preko natrijum sulfata, isfiltrirana i koncentrovana. To daje 39.80 g (110% teorijskog) ciljnog jedinjenja koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak.
FIA-MS (Metod 10, ESpos): m/z = 363 (M+H)<+>
Primer 245A
rac-terc-Butil-(2-amino-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)karbamat
[0577]
[0578] Pod argonom, 39 g (107.6 mmol) terc-butil-{3,3,3-trifluoro-2-[(2-hidroksi-1-feniletil)amino]-2-metilpropil}karbamata Primer 244A je u početku dodato u etanol (700 ml), i 5.44 g (53.8 mmol) paladijum(II)hidroksida (20% na aktivnom karbonu, navlažen vodom oko 60%). Reakciona smeša je hidrogenizovana na atmosferskom pritisku 16h. Smeša je potom filtrirana kroz silika gel i i koncentrovana. Talog je prečišćen silika gel hromatografijom (cikloheksan/etil acetat gradijent od : 9/1 do 6/4). To daje 15.8 g (61 % teorijskog) ciljnog jedinjenja.
FIA-MS (Metod 10, ESpos): m/z = 243 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1,22 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 3,13 - 3,23 (m, 1H), 3,37 - 3,48 (m, 1H), 4,89 (br. s, 1H).
Primer 246A
rac-3,3,3-Trifluoro-2-metilpropan-1,2-diamin dihidrohlorid
[0579]
[0580] 188 ml 4 M hidrogen hlorida u dioksanu dodato je 15 g (61.9 mmol) rac-terc-butil-(2-amino-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)karbamata iz Primera 245A u dioksanu (188 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h i potom koncentrovana i čuvana pod argonom. To daje 14.4 g (108% teorijskog) ciljnog jedinjenja koje nije dalje prečišćavano. FIA-MS (Metod 10, ESpos): m/z = 143 (M-2HCl+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1,40 (s, 3H), 3,21 - 3,31 (m, 2H).
Primer 247A
ent-Benzil-(2-amino-3-metoksipropil)karbamat (Enantiomer A)
[0581]
[0582] 10 g Primera 140A podeljeno je u enantiomere preparativnom separacijom na hiralnoj fazi nakon što je uklonjena TFA pomoću sorbenta baziranom na silika gelu "Bond Elut PSA" (proizvođač: Agilent) [kolona: Daicel Chiralpak AY-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 50% izoheksan, 50% izopropanol 0.2% dietilamin, protok: 15 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Enantiomer A:
Prinos: 2.17 g (96% ee)
Rt= 5.79 min [Daicel Chiralpak AY-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 50% izoheksan, 50% izopropanola 0.2% dietilamina; protok 1.0 ml/min; 40°C; detekcija: 220 nm].
Primer 248A
ent-Benzil-(2-amino-3-metoksipropil)karbamat (Enantiomer B)
[0583]
[0584] 10 g Primera 140A podeljeno je u enantiomere preparativnom separacijom na hiralnoj fazi nakon što je uklonjena TFA pomoću sorbenta baziranog na silika gelu "Bond Elut PSA" (proizvođač: Agilent) [kolona: Daicel Chiralpak AY-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 50% izoheksan, 50% izopropanola 0.2% dietilamina, protok: 15 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Enantiomer B:
Prinos: 2.07 g (94% ee)
Rt= 7.26 min [Daicel Chiralpak AY-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 50% izoheksan, 50% izopropanola 0.2% dietilamina; protok 1.0 ml/min; 40°C; detekcija: 220 nm].
Primer 249A
ent-3-Metoksipropan-1,2-diamindihidrohlorid (Enantiomer A)
[0585]
[0586] Pod argonom, 750 mg (3.15 mmol) ent-benzil-(2-amino-3-metoksipropil)karbamata (Enantiomer A) Primer 247A u početku je dodat u etanol (22 ml), i dodato je 335 mg (0.32 mmol) 10% paladijuma na aktivnom karbonu i 9.6 ml (94.42 mmol) cikloheksena. Reakciona smeša je mešana pod refluksom 7h. Potom je dodato 335 mg (0.32 mmol) 10% paladijuma na aktivnom uglju i smeša je mešana pod refluksom naredna dva dana. Reakciona smeša, ohlađena do sobne temperature, filtrirana je kroz Milipore filter i filtraciona pogača je isprana sa etanolom. 3.2 ml (6.3 mmol) 2 N hidrogen hlorida u dietil eteru dodato je filtratu i smeša je koncentrovana i sušena pod visokim vakuumom. To daje 440 mg (79% teorijskog) ciljnog jedinjenja.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,03 - 3,11 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,55 - 3,64 (m, 3H), 8,31 - 8,69 (m, 4H).
Primer 250A
ent-3-Metoksipropan-1,2-diamindihidrohlorid (Enantiomer B)
[0587]
[0588] Priprema i prečišćavanje naslovnog jedinjenja izvedeno je analogno Primeru 249A. Počevši sa 750 mg (3.15 mmol) ent-benzil-(2-amino-3-metoksipropil)karbamata (Enantiomer B) iz Primera 248A, dobijeno je 454 mg (81% teorijskog) ciljnog jedinjenja.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,03 - 3,11 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,55 - 3,64 (m, 3H), 8,31 - 8,69 (m, 4H).
Primer 251A
Etil-2,6-dimetil-8-(3-metilbutoksi)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat
[0589]
[0590] 1.23 ml (9.4 mmol) 1-jod-3-metil-butana i 6.12 g (18.8 mmol) cezijum karbonata dodato je u 2.0 g (8.5 mmol) etil-8-hidroksi-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata Primer 239A u 122.3 ml DMF i smeša je mešana na 60°C.900 ml vode dodato je reakcionoj smeši, koja se ohladila do sobne temperature, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1h, i nataložena čvrsta supstanca je isfiltrirana, isprana vodom i sušena pod visokim vakuumom. To daje 2.25 g (84% teorijskog; čistoća 97%) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 7): Rt= 1,12 min
MS (ESpos): m/z = 305 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,96 (d, 6H), 1,35 (t, 3H), 1,70 (q, 2H), 1,77 - 1,89 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 4,17 (t, 2H), 4,34 (q, 2H), 6,88 (s, 1H), 8,64 (s, 1H).
Primer 252A
2,6-Dimetil-8-(3-metilbutoksi)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina
[0591]
[0592] 2.25 g (7.4 mmol) etil-2,6-dimetil-8-(3-metilbutoksi)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata Primer 251A u početku je dodato u 157 ml THF/metanol 5:1, dodato je 37 ml (37 mmol) rastvora 1 N litijum hidroksida i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom vikenda. Smeša je onda ohlađena do 0°C, zakiseljena do pH 4 sa 6 N hlorovodoničnomkiselinom i oslobođena organskog rastvarača pod smanjenim pritiskom. Nataložena čvrsta supstanca je isfiltrirana, isprana sa vodom i osušena pod visokim vakuumom. To daje 1.64 g (80% teorijskog; čistoća 100%) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,71 min
MS (ESpos): m/z = 277 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,96 (d, 6H), 1,70 (q, 2H), 1,78 - 1,89 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 4,17 (t, 2H), 6,85 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 12,86 - 13,08 (m, 1H).
Primer 253A
rac-terc-Butil-2-{[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil) amino]metil}-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-karboksilat
[0593]
[0594] 145 mg (0.45 mmol) TBTU i 0.2 ml (1.89 mmol) 4-metilmorfolina dodato je u 120 mg (0.38 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline Primer 3A u 2.4 ml DMF, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 min. Dodato je 124 mg (0.42 mmol) rac-terc-butil-2-(aminometil)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-karboksilat hidrohlorida i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Dodata je voda i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Nataložena čvrsta supstanca je isfiltrirana, isprana sa vodom i sušena pod visokim vakuumom. To daje 190 mg (90% teorijskog; čistoća 100%) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 7): Rt= 1,13 min
MS (ESpos): m/z = 563 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,38 (s, 9H), 1,64 -1,75 (m, 1H), 2,11 - 2,21 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,65 - 2,76 (m, 2H), 3,10 - 3,20 (m, 1H), 3,57 - 3,66 (m, 1H), 4,68 (kvintet, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,91 (t, 1H), 6,96 - 7,03 (m, 2H), 7,08 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,19 - 7,27 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,54 - 7,63 (m, 1H), 7,83 (t, 1H), 8,58 (d, 1H).
Primer 254A
ent-terc-Butil-{(1R,2R)-2-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]cikloheksil}karbamat
[0595]
[0596] Priprema i prečišćavanje naslovnog jedinjenja izvedeno je analogno Primeru 253A. Počevši 80 mg (0.24 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline Primer 21A i 57 mg (0.27 mmol) ent-(1R,2R)-trans-N-boc-1,2-cikloheksandijamina, dobijeno je 107 mg (83% teorijskog; čistoća 98%) ciljnog jedinjenja. LC-MS (Metod 7): Rt= 1,02 min
MS (ESpos): m/z = 529 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,16 - 1,45 (m, 13H), 1,61 - 1,74 (m, 2H), 1,76 - 1,86 (m, 1H), 1,89 - 1,99 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,37 - 3,46 (m, 1H), 3,67 - 3,78 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 2H), 8,46 (s, 1H).
Primer 255A
rac-Etil-8-[1-(2,6-difluorofenil)etoksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat
[0597]
[0598] 5.50 g (23.5 mmol) etil-8-hidroksi-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata Primer 239A, 4.46 g (28.2 mmol) 1-(2,6-difluorofenil)etanola, 5.35 ml (27.0 mmol) diizopropil azodikarboksilata i 7.08 g (27.0 mmol) trifenilfosfina rastvoreno je u 141 ml THF i mešano na sobnoj temperaturi 2h.0.70 ml (3.5 mmol) diizopropil azodikarboksilata i 0.62 g (2.3 mmol) trifenilfosfina dodato je reakcionoj smeši i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1h. Nataložena čvrsta supstanca je isfiltrirana i sušena pod visokim vakuumom. To daje 4.6 g (52.8% teorijskog; čistoća 100%) naslovnog jedinjenja. Filtrat je koncentrovan i prečišćen dvaput silika gel hromatografijom (cikloheksan:etil acetat gradijent = od 8:1 do 4:1). Sve frakcije koje sadrže prizvod su ponovno prečišćene preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). To daje dodatnih 2.16 g (25% teorijskog) ciljnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,08 min
MS (ESpos): m/z = 375 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1,34 (t, 3H), 1,79 (d, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 4,33 (q, 2H), 6,17 (q, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,06 - 7,16 (m, 2H), 7,37 - 7,48 (m, 1H), 8,67 (s, 1H).
Primer 256A
ent-Etil-8-[1-(2,6-difluorofenil)etoksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat (Enantiomer B)
[0599]
[0600] 6.8 g Primera 255A podeljeno je u enantiomere preparativnom separacijom na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 30 mm, mobilna faza: 70% izoheksan, 30% etanol, protok: 50 ml/min; 40°C, detekcija: 210 nm].
Enantiomer B:
Prinos: 2.7 g (98.4% ee)
Rt= 5.18 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 70% izoheksan, 30% etanol; protok 1.0 ml/min; 30°C; detekcija: 220 nm].
Primer 257A
ent-8-[1-(2,6-Difluorofenil)etoksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina (Enantiomer B)
[0601]
[0602] 2.58 g (6.9 mmol) ent-etil-8-[1-(2,6-difluorofenil)etoksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata Primer 256A (enantiomer B) rastvoreno je u 154 ml THF/metanol 5:1, dodato je 34.5 ml (34.5 mmol) vodenog rastvora1 N litijum hidroksida i smeša je mešana na 40°C 5h. Reakciona smeša je, ohlađena do sobne temperature, zakiseljena sa rastvorom 6 N hlorovodonične kiseline i koncentrovana. Čvrsta supstanca je isfiltrirana, isprana vodom i sušena pod visokim vakuumom. To daje 2.26 g (95% teorijskog; čistoća 100%) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,74 min
MS (ESpos): m/z = 347 (M+H)<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,79 (d, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 6,16 (q, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,06 - 7,16 (m, 2H), 7,38 - 7,48 (m, 1H), 8,74 (s, 1H), 12,24 - 13,90 (br. s, 1H).
Primer 258A
Etil-2,6-dimetil-8-[4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)butoksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat
[0603]
[0604] 7.89 g (24.2 mmol) kalijum karbonata i 2.30 g (8.88 mmol) 4,4,-trifluoro-3-(trifluorometil)butil bromida dodato je 1.89 g (8.07 mmol) etil-8-hidroksi-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata Primer 239A u 60 ml DMF i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 90 min.60 ml vode je potom dodato, nataložena čvrsta supstanca je filtrirana i ostatak filtera je ispran sa 100 ml vode i dvaput sa 20 ml terc-butil metil eterom. Talog koji je nataložen iz filtrata filtriran je i ispran sa filtratom. Oba ostatka filtera stavljena su u 50 ml etil acetata. Rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i talog je sušen pod smanjenim pritiskom tokom noći. To daje 2.25 g ciljnog jedinjenja (95% čist, 64% teorijskog). LC-MS (Metod 2): Rt= 1,16 min
MS (ESpos): m/z = 413 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,36 (t, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,32-2,38 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 4,18-4,30 (m, 1H), 4,31-4,38 (m, 4H), 6,93 (s, 1H), 8,71 (s, 1H).
Primer 259A
2,6-Dimetil-8-[4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)butoksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina
[0605]
[0606] 3.28 g (10.4 mmol) barijum hidroksid-oktahidrata dodato je u 1.95 g (4.73 mmol) etil-2,6-dimetil-8-[4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)butoksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata Primer 258A u 30 ml metanola i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 dana. Suspenzija je razblažena sa 30 ml vode i prilagođena na pH 61 M hlorovodonične kiseline. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa 50 ml vode i sušena pod smanjenim pritiskom na 70°C 2 h. To daje 1.64 g ciljnog jedinjenja (90% čist, 81% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,78 min
MS (ESpos): m/z = 385 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,29 (s, 3H), 2,28-2,37 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 4,22-4,35 (m, 3H), 6,74 (s, 1H), 8,99 (s, 1H).
Primer 260A
rac-2-Amino-4-(benziloksi)-2-metilbutanonitril
[0607]
[0608] 6.37 g (119.1 mmol) amonijum hlorida rastvorenog u 15 ml tople vode i 9 ml (216.6 mmol) koncentrovanog amonijaka u vodi dodato je 5.31 g (108.3 mmol) natrijum cijanida u 10 ml vode. 19.3 g (108.3 mmol) 4-(benziloksi)butan-2-ona, rastvorenog u 3 ml etanola, kasnije je dodato. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 min i na 60°C 2h. Dodatna 4 g (81.6 mmol) natrijum cijanida, 4.8g (89.7 mmol) amonijum hlorida i 6.5 ml (156.4 mmol) amonijaka u vodi je dodato i smeša je mešana na 60°C naredna 2h. Reakcioni rastvor je zatim ohlađen i po 300 ml metilen hlorida i vode je dodato. Nakon fazne separacije, vodena faza je ekstrakovana sa 300 ml metilen hlorida. Kombinovane organske faze su osušene i koncentrovane. Sirovi proizvod je prečišćen na silika gelu (cikloheksan/etil acetat gradijent 6/4 - 1/1). To daje 19.9 g ciljnog jedinjenja (77% čist, 69% teorijskog).
LC-MS (Metod 11): Rt= 2,31 min
MS (ESpos): m/z = 205 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,37 (s, 3H), 1,81 - 1,94 (m, 2H), 2,57 (br. s, 2H), 3,58 -3,69 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 7,25 - 7,38 (m, 5H).
Primer 261A
rac-4-(Benziloksi)-2-metilbutan-1,2-diamin
[0609]
[0610] Pod argonom i na temperaturi od 0°C , 1.59 ml (1.59 mmol) litijum aluminijum hidrida (rastvor 1 N u dietil eteru) dodato je u 0.5 g (2.45 mmol) 2-amino-4-(benziloksi)-2-metilbutanonitrila Primer 260A u 25 ml suvog THF. Reakcioni rastvor je mešan prvo na 0°C 30 min. i onda još narednih 1h dok se polako zagrevao na sobnoj temperaturi.245 µl vode, 245 µl 2 N vodenog rastvora natrijum hidroksida i 490 µl vode je dodavano pažljivo. Talog je filtriran i ispran sa THF i metanolom, filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (mobilna faza: dihlorometan/2 N amonijak u metanolu = 20/1, izokratski). To daje 0.30 g naslovnog jedinjenja (96% čist, 57% teorijskog).
LC-MS (Metod 11): Rt= 1,94 min
MS (ESpos): m/z = 209 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,90 (s, 3H), 1,56 (t, 2H), 2,27-2,38 (m, 2H), 3,45 - 3,60 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 7,22 - 7,36 (m, 5H).
Primer 262A
rac-2-Amino-3-(benziloksi)-2-metilpropanonitril
[0611]
[0612] 5.07 g (27.79 mmol) 1-(benziloksi)acetona je u početku sipano u 55.6 ml 2 N vodenog amonijaka u metanolu, dodato je 1.53 g (31.12 mmol) natrijum cijanida i 3.71 g (31.12 mmol) amonijum hlorida i smeša je zagrevana pod refluksom 2h. Dodatnih 27.4 ml 2 N vodenog amonijaka u metanolu je dodato i rekaciona smeša je mešana pod refluksom 2h. Reakcioni rastvor je ohlađen i razblažen sa 90 ml dihlorometana. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen koristeći silika gel (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat gradijent: od 4/1 do 1/1). To daje 4.94 g ciljnog jedinjenja (90% čist, 84% teorijskog). LC-MS (Metod 2): Rt= 0,60 min
MS (ESpos): m/z = 191 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,34 (s, 3H), 3,29 - 3,44 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 7,26 - 7,39 (m, 5H).
Primer 263A
rac-3-(Benziloksi)-2-metilpropan-1,2-diamin
[0613]
[0614] Pod argonom i na temperaturi od -78°C , 20.9 ml (20.9 mmol) litijum aluminijum hidrida (1 N rastvor u dietil eteru) dodato je u 6.8 g (32.17 mmol, čistoća oko 90%) 2-amino-3-(benziloksi)-2-metilpropanonitrila Primer 262A u 329 ml suvog THF. Reakcioni rastvor je bio 1 h na temperaturi od -78°C, 2 h na -20°C i 2 h na 0°C.3.22 ml vode, 3.22 ml 2 N vodenog rastvora natrijum hidroksida i 6.44 ml vode je dodato pažljivo. Talog je filtriran i ispran sa THF i metanolom i filtrat je koncentrovan. To je dalo 8 g sirovog proizvoda. 7 g ovog sirovog proizvoda je prečišćeno silika gel hromatografijom (mobilna faza: dihlorometan/2 N amonijak u metanolu = od 20/1 do 10/1). To daje 1.52 g ciljnog jedinjenja (oko 28% teorijskog).
LC-MS (Metod 11): Rt= 2,05 min
MS (ESpos): m/z = 195 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,88 (s, 3H), 1,39 (br. s, 2H), 2,30-2,47 (m, 2H), 3,12 -3,22 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 7,24 - 7,38 (m, 5H).
Primer 264A
Etil-2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)oksi]imidazo[l,2-a]piridin-3-karboksilat [0615]
[0616] 3.00 g (12.81 mmol) etil-8-hidroksi-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata Primer 239A, 3.27 g (14.1 mmol) 2-(bromometil)-1,3,4-trifluorobenzol i 9.18 g (28.17 mmol) kalijum karbonata u početku je dodato u 183 ml suvog DMF i zagrevano 30 min u uljanom kupatilu do temperature od 60°C. Oko 1.8 l vode je zatim dodato i smeša je mešana 30 min. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom i sušena pod smanjenim pritiskom. To daje 5.07 g naslovnog jedinjenja (99% teorijskog; čistoća oko 96%).
LC-MS (Metod 2): Rt=1,14 min
MS (ESpos): m/z = 379 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,35 (t, 3 H); 2,36 (s, 3 H); 2,55 (s, 3 H; izražen pod DMSO signalom); 4,36 (q, 2 H); 5,35 (s, 2 H); 7,09 (s, 1 H); 7,22 - 7,32 (m, 1 H); 7,60 - 7,73 (m, 1 H); 8,72 (s, 1 H).
Primer 265A
2,6-Dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)oksi]imidazo[1,2,a]piridin-3-karboksilna kiselina [0617]
5.07 g (12.87 mmol) etil-2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)oksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata Primer 264A rastvoreno je u 275 ml THF/metanola (5/1), dodato je 64.4 ml 1 N vodenog rastvora litijum hidroksida i smeša je mešana na temperaturi od 40°C 3.5 h. Na 0°C, smeša je zakiseljena na vrednost oko pH 4 sa 6 N vodenom hlorovodoničnom kiselinom i koncentrovana. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom i osušena pod smanjenim pritiskom. To daje 4.77 g (98% teorijskog; čistoća oko 93%) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,72 min
MS (ESpos): m/z = 351 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,37 (s, 3 H); 2,54 (s, 3 H; izražen pod DMSO signalom); 5,36 (s, 2 H); 7,11 (s, 1 H); 7,25 - 7,33 (m, 1 H); 7,61- 7,73 (m, 1 H); 8,78 (s, 1 H); 13,10 (br. s, 1 H).
Primer 266A
4-fluoro-2-nitropiridin-3-ol
[0618]
[0619] Sa ledenim hlađenjem, 500 mg (3.43 mmol) 4-fluoropiridin-3-ol hidrohlorida je pažljivo rastvoreno u 3.2 ml koncentrovane sumporne kiseline i, na temperaturi od 0°C, pažljivo je dodato 0.21 ml koncentrovane azotne kiseline. Reakcija je zagrevana do sobne temperature i mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Smeša je zatim dodata u 10g leda i 6 ml 45% snažnog vodenog rastvora natrijum hidroksida u kapima sa ledenim hlađenjem. Dobijeni talog je filtriran i potom osušen pod smanjenim pritiskom tokom noći. To daje 191 mg (36% teorijskog) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,36 min
MS (ESneg): m/z = 157 (M-H)<-1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,69 (dd, 1 H); 7,95 - 8,01 (m, 1 H); 11,97 (br. s, 1 H).
Primer 267A
2-Amino-4-fluoropiridin-3-ol
[0620]
[0621] Pod argonom, 90 mg (0.57 mmol) 4-fluoro-2-nitropiridin-3-ola Primer 266A rastvoreno je u 30 ml etanola, dodato je na vrh špatule 10% paladijuma na aktivnom uglju i smeša je hidrogenizovana pod atmosferskim pritiskom na sobnoj temperaturi 1.5h. Smeša je potom filtrirana kroz silika gel i filtraciona pogača je isprana sa dosta etanola. Rastvor je koncentrovan i osušen. To daje 56 mg (77% teorijskog) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,16 min
MS (ESpos): m/z = 129 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5,78 (br. s, 2 H); 6,42 (dd, 1 H); 7,37 - 7,43 (m, 1 H); 9,47 (br. s, 1 H).
Primer 268A
3-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-4-fluoropiridin-2-amin
[0622]
[0623] 55 mg (0.43 mmol) 2-Amino-4-fluoropiridin-3-ola Primer 267A, 98 mg (0.47 mmol) 2-(bromometil)-1,3-difluorbenzola i 308 mg (0.95 mmol) cezijum karbonata u početku je dodato u 1 ml suvog DMF i zagrevano 15 min. u uljanom kupatilu zagrevano do temperature od 50°C. Smeša je filtrirana i prečišćena preparativnom HPLC (Metod 9). To daje 70 mg naslovnog jedinjenja (64% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,70 min
MS (ESpos): m/z = 255 (M+H)<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5,06 (s, 2 H); 6,04 (br. s, 2 H); 6,42 (dd, 1 H); 7,08 - 7,16 (m, 2 H); 7,45 - 7,54 (m, 1 H); 7,62 - 7,69 (m, 1 H).
Primer 269A
Etil-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat [0624]
[0625] Pod argonom, 500 mg (1.97 mmol) 3-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-4-fluoropiridin-2-amina Primer 268A u početku je dodato u 10 ml etanola, 500 mg molekularnih čestica 4A i 3.24 g (19.67 mmol) etil-2-hloracetoacetata je dodato i smeša je zagrevana na refluksu 48h. Sve isparljive komponente su isparile na temperaturi od 85°C pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen silika gel hromatografijom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat = 9/1 izokratski). To daje 368 mg (39% teorijskog; čistoća oko 76%) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,19 min
MS (ESpos): m/z = 365 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,37 (t, 3 H); 2,62 (s, 3 H); 4,38 (q, 2 H); 5,60 (s, 2 H); 7,09 - 7,22 (m, 3 H); 7,47 - 7,56 (m, 1 H); 8,98 (dd, 1 H).
Primer 270A
8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina [0626]
[0627] 1.14 ml (1.14 mmol) 1 N rastvora litijum hidroksida dodato je 365 mg (0.76 mmol; čistoća oko 76%) etil-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata Primer 269A u 16.6 ml THF/etanol (5/1) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Dodatnih 2.67 ml (2.67 mmol) 1 N rastvora litijum hidroksida je dodato i smeša je mešana na soboj temperaturi tokom noći. Pod smanjenim pritiskom, reakciona smeša je oslobođena organskog rastvarača i vodena faza je zakiseljena do vrednosti pH 4 sa 6 N hlorovodonične kiseline dok je hlađena ledenom vodom. Čvrsta supstanca je filtrirana i sušena pod visokim vakuumom. To daje 236 mg ciljnog jedinjenja (87% teorijskog, čistoća 94%). LC-MS (Metod 2): Rt= 0,83 min
MS (ESpos): m/z = 337 (M+H)<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,62 (s, 3 H); 5,60 (s, 2 H); 7,09 - 7,18 (m, 3 H); 7,47 -7,55 (m, 1 H); 9,04 (dd, 1 H); 13,22 (br. s, 1 H).
Primer 271A
rac-Benzil-(2-cijanobutan-2-il)karbamat
[0628]
[0629] 5.00 g (50.94 mmol) 2-amino-2-metilbutanonitrila [sinteza opisana u: Lonza AG, US 5698704 (1997); Deng, S. L. et al. Synthesis 2001, 2445; Hjorringgaard, C. U. et al. J. Org. Chem. 2009, 74, 1329; Ogrel, A. et al. Eur. J. Org. Chem. 2000, 857] je u početku dodato u 50 ml THF i 6.5 ml vode, dodato je 21.83 g (157.92 mmol) kalijum karbonata i 7.9 ml (56.04 mmol) benzil hlorokarbonata (benzil hloroformata) dodato je na temperaturi od 0°C. Nakon dodatka 8 ml THF i 3 ml vode, reakciona smeša je mešana tokom noći dok se lagano zagrevala do sobne temperature. Potom je dodata voda i smeša je ekstrakovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su sušene preko natrijum sulfata i koncentrovane. Ostatak je rastvoren u dietil eteru i nataložen sa naftnim eterom i sušen pod visokim vakuumom. To daje 11.35 g ciljnog jedinjenja (93% teorijskog, čistoća 97%).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,97 min
MS (ESpos): m/z = 233 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,95 (t, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,75 - 1,95 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 7,30 - 7,43 (m, 4H), 7,88 - 8,03 (m, 1H).
Primer 272A
ent-Benzil-(2-cijanobutan-2-il)karbamat (Enantiomer A)
[0630]
[0631] 8 g rac-Benzil-(2-cijanobutan-2-il)karbamata Primer 271A podeljeno je u enantiomere preparativnom separacijom na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 50% izoheksan, 50% izopropanol, protok: 20 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Enantiomer A: Prinos: 3.23 g (>99% ee)
Rt= 6.69 min [Daicel Chiralcel OJ-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 50% izoheksan, 50% izopropanol; protok 1.0 ml/min; 30°C; detekcija: 220 nm].
Primer 273A
ent-Benzil-(2-cijanobutan-2-il)karbamat (Enantiomer B)
[0632]
[0633] 8 g rac-benzil-(2-cijanobutan-2-il)karbamata jedinjenje Primera 271A podeljeno je u enantiomere preparativnom separacijom na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 50% izoheksan, 50% izopropanol, protok: 20 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Enantiomer B: Prinos: 3.18 g (>99% ee)
Rt= 8.29 min [Daicel Chiralcel OJ-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 50% izoheksan, 50% izopropanol; protok 1.0 ml/min; 30°C; detekcija: 220 nm].
Primer 274A
ent-Benzil-(1-amino-2-metilbutan-2-il)karbamat (Enantiomer A)
[0634]
[0635] 4.00 g (17.22 mmol) ent-benzil-(2-cijanobutan-2-il)karbamata Primer 272A rastvoreno je u 50 ml 7 N rastvora amonijaka u metanolu, dodato je 5.33 g Raney nikla i hidrogenozovano na oko 25 bara na sobnoj temperaturi 24h. Smeša je filtrirana kroz Celite, filtraciona pogača je isprana metanolom i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen silika gel romatografijom (mobilna faza: dihlorometan/2N amonijak u metanolu =10/0.5). To daje 2.20 g ciljnog jedinjenja (54% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,56 min
MS (ESpos): m/z = 237 (M+H)<+>
Primer 275A
ent-Benzil-(1-amino-2-metilbutan-2-il)karbamat (Enantiomer B)
[0636]
[0637] 4.00 g (17.22 mmol) ent-benzil-(2-cijanobutan-2-il)karbamata Primer 273A rastvoreno je u 50 ml 7 N rastvora amonijaka u metanolu, dodato je 5.33 g Raney nikla i smeša je hidrogenizovana na 25 bara na sobnoj temperaturi 24h. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celtite, filtraciona pogača je isprana sa metanolom i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom silika gelom (mobilna faza: dihlorometan/2N amonijak u metanolu =10/0.5).
To daje 3.56 g ciljnog jedinjenja (87% teorijskog).
LC-MS (Metod 13): Rt=1,40 min
MS (ESpos): m/z = 237 (M+H)<+>
Primer 276A
ent-Benzil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2,a]piridin-3-il}karbonil)amino]-2-metilbutan-2-il}karbamat (Enantiomer A)
[0638]
2.34 g (6.75 mmol; čistoća oko 96%) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline Primer 21A, 2.82 g (7.43 mmol) O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronijum heksafluorfosfata (HATU) i 2.62 g (20.25 mmol) N,N-diizopropiletilamina je u početku sipano u 43 ml DMF i mešano na sobnoj temperaturi 20 min. Zatim je dodato 1.80 g (7.43 mmol) ent-benzil-(1-amino-2-metilbutan-2-il)karbamata (enantiomer A) Primer 274A i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Oko 200 ml vode je dodato i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 45 min. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, rastvorena u etil acetatu i isprana dvaput vodom. Organska faza je sušena preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i ispran sa 0.1 N vodenom hlorovodoničnomkiselinom i vodom. Organska faza je sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. To daje 3.55 g ciljnog jedinjenja (96% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt=1,08 min
MS (ESpos): m/z = 551 (M+H)<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,82 (t, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,52 -1,63 (m, 1H), 1,75 -1,87 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 3,46 - 3,58 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,98 (br. s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,19 - 7,39 (m, 7H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 7,75 (br. s, 1H), 8,48 (s, 1H), [dalji signal skriven pod DMSO signalom].
Primer 277A
ent-Benzil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil) amino]-2-metilbutan-2-il}karbamat (Enantiomer B)
[0639]
[0640] 1.40 g (4.03 mmol; čistoća oko 96%) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline Primer 21A, 1.69 g (4.43 mmol) O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronijum heksafluorfosfata (HATU) i 1.56 g (12.09 mmol) N,N-diizopropiletilamina u početku je dodato u 26 ml DMF i mešano na sobnoj temperaturi 20 min. Potom je dodato 1.00 g (4.23 mmol) ent-benzil-(1-amino-2-metilbutan-2-il)karbamata (enantiomer B) Primer 275A i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Dodatnih 48 mg (0.20 mmol) ent-benzil-(1-amino-2-metilbutan-2-il)karbamata (enantiomera B) je dodato i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Dodato je oko 200 ml vode i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 45 min. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana dvaput vodom. To daje 2.06 g ciljnog jedinjenja (89% teorijskog; čistoća oko 96%). Korišćeni filter je ispran acetonitrilom i rastvarač je koncentrovan. To daje dodatnih 0.12 g ciljnog jedinjenja (5% teorijskog; čistoća oko 96%).
LC-MS (Metod 2): Rt=1,08 min
MS (ESpos): m/z = 551 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,82 (t, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,51 -1,63 (m, 1H), 1,75 -1,87 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 3,46 - 3,58 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,19 - 7,39 (m, 7H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 7,69 (t, 1H), 8,48 (s, 1H), [dalji signal skriven pod DMSO signalom].
Primer 278A
ent-Benzil-{1-[({2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)oksi]imidazo[1,2,a]piridin-3-il} karbonil)amino]-2-metilbutan-2-il}karbamat-trifluoroacetat (Enantiomer A)
[0642] 282 mg (0.81 mmol) 2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)oksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline Primer 265A, 337 mg (0.89 mmol) O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluranijum heksfluorfosfat (HATU) i 313 mg (2.42 mmol) N,N-diizopropiletilamina u početku je dodato u 5.1 ml DMF i mešano na sobnoj temperaturi 20 min. Zatim je dodato 219 mg (0.93 mmol) ent-benzil-(1-amino-2-metilbutan-2-il)karbamata (enantiomer A) Primer 274A i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Malo vode/acetonitrila dodato je reakcionom rastvoru i proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). To daje 389 mg ciljnog jedinjenja (71% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,14 min
MS (ESpos): m/z = 569 (M-TFA+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,82 (t, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,49 -1,62 (m, 1H), 1,76 -1,89 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 3,48 - 3,60 (m, 2H; izražen pod signalom rastvarača), 4,95 - 5,05 (m, 2H), 5,43 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,22 - 7,43 (m, 7H), 7,64 - 7,74 (m, 1H), 8,18 (br. s, 1H), 8,53 (s, 1H), [dalji signal skriven pod DMSO signalom].
Primer 279A
ent-Benzil-{1-[({2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)oksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]-2-metilbutan-2-il}karbamat-trifluoroacetat (Enantiomer B)
[0643]
[0644] 282 mg (0.81 mmol) 2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)oksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline Primer 265A, 337 mg (0.89 mmol) O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronijum heksafluorfosfata (HATU) i 313 mg (2.42 mmol) N,N-diizopropiletilamina u početku je dodato u 5.1 ml DMF i mešano je na sobnoj temperaturi 20 min. Zatim je dodato 200 mg (0.85 mmol) ent-benzil-(1-amino-2-metilbutan-2-il)karbamata (enantiomer B) Primer 275A i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Malo vode/acetonitrila dodato je reakcionom rastvoru i proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). To daje 206 mg ciljnog jedinjenja (36% teorijskog; čistoća 97%).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,13 min
MS (ESpos): m/z = 569 (M-TFA+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,82 (t, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,49 -1,62 (m, 1H), 1,76 -1,89 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 3,49 - 3,61 (m, 2H; izražen pod signalom rastvarača), 4,95 - 5,05 (m, 2H), 5,44 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,23 - 7,46 (m, 7H), 7,64 - 7,74 (m, 1H), 8,20 (br. s, 1H), 8,53 (s, 1H), [dalji signal skriven pod DMSO signalom].
Primer 280A
5-Metoksi-2-nitropiridin-3-ol
[0645]
1) Po argonom, 0.68 ml (4.8 mmol) trifluorooacetik anhidrida dodato je lagano na temperaturi od 0°C u 1.46 g (4.8 mmol) tetra-n-butilamonijum nitrata u 10 ml dihlorometana i smeša je mešana 0°C 10 min.
2) Pod argonom, u odvojenoj reakcionoj boci, 500 mg (4 mmol) 5-metoksipiridin-3-ola rastvoreno je u 10 ml dihlorometana i rastvor iz koraka 1) dodat je u kapima na temperaturi od -30°C. Reakciona smeša je mešana u odmrzavajućem ledenom kupatilu (ne toplijem od 0°C) 4 h. Reakcionom rastvoru je dodat Kieselgur, smeša je koncentrovana na relativno niskoj temperaturi i proizvod je prečišćen hromatografijom silika gelom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat: 9/1). To daje 637 m ciljnog jedinjenja (94% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,58 min
MS (ESpos): m/z = 171 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,90 (s, 3 H), 7,11 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 11,35 (br.
1 H).
Primer 281A
3-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-5-metoksi-2-nitropiridin
[0646]
[0647] 0.93 g (4.47 mmol) 2,6-difluorobenzil bromida dodato je u 0.76 g (4.47 mmol) 5-metoksi-2-nitropiridin-3-ola iz Primera 280A i 2.18 g (6.70 mmol) cezijum karbonata u 12.5 ml DMF i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je dodata u 100 ml 1 N vodene hlorovodonične kiseline i mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom i sušena pod visokim vakuumom. To daje 1.28 g (97% teorijskog) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,02 min
MS (ESpos): m/z = 297 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,00 (s, 3 H), 5,42 (s, 2 H), 7,21 (t, 2 H), 7,58 (kvintet, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,88 (d, 1 H).
Primer 282A
3-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-5-metoksipiridin-2-amin
[0648]
[0649] .73 g (13.1 mmol) gvožđa u prahu dodato je u 1.25 g (4.22 mmol) 3-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-5-metoksi-2-nitropiridina iz Primera 281A u 12.7 ml etanola i smeša je zagrevana do refluksa. 3.23 ml (38.8 mmol) koncentrovane vodene hlorovodonične kiseline dodato je lagano u kapima i smeša je mešana na refluksu narednih 30 min. Reakcija je ohlađena i umešana u led/voda smešu i mešana je 30 min. Organski rastvrač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, vodena faza je napravljena sa 1 N vodenim rastvorom natrijum hidroksida i mešana sa dihlorometanom i smeša je filtrirana kroz Celite. Filtraciona pogača je isprana sa dihlorometanom i vodena faza je ekstrakovana dvaput sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze sušene su preko natrijum sulfata i filtrirane, filtrat je koncentrovan i ostatak je sušen pod visokim vakuumom. To daje 974 mg ciljnog jedinjenja (85% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,61 min
MS (ESpos): m/z = 267 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,72 (s, 3 H), 5,10 (s, 2 H), 5,14 (s, 2 H), 7,04 (d, 1 H), 7,20 (t, 2 H), 7,32 (d, 1 H), 7,55 (kvintet, 1 H).
Primer 283A
Etil-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-metoksi-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat
[0650]
[0651] 0.93 g molekularnih čestica u prahu 3A i 6.0 g (36.43 mmol) etil-2-hloracetoacetata dodato je u 0.97 g (3.64 mmol) 3-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-5-metoksipiridin-2-amina iz Primera 282A i smeša je zagrevana na refluksu tokom noći. Reakciona smeša je koncentrovana na suvo-ledenom rotacionom isparivaču u vodenom kupatilu na temperaturi od 85°C. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom silika gelom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat: 9/1 izokratski). To daje 583mg ciljnog jedinjenja (41% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt=1,09 min
MS (ESpos): m/z = 377 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,36 (t, 3 H), 2,54 (s, 3 H; skriven DMSO signalom), 3,83 (s, 3 H), 4,37 (q, 2 H), 5,32 (s, 2 H), 7,05 (d, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,60 (kvintet, 1 H), 8,58 (d, 1 H).
Primer 284A
8-[(2,6-Difluorbenzil)oksi]-6-metoksi-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina
[0652]
[0653] 580 mg (1.54 mmol) etil-8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-6-metoksi-2-metilimidazo[1,2,a]piridin-3-karboksilata iz Primera 283A u 33 ml THF/metanola (5/1) dodato je u 7.7 ml 1 M vodenog rastvora litijum hidroksida i smeša je mešana na temperaturi od 40°C tokom noći. Reakciona smeša je ohlađena, prilagođena do pH 4 koristeći 6 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline i ledeno hlađenje i onda je oslobođena od organskih rastvarača na rotirajućem isparivaču. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom i onda sušena pod visokim vakuumom. To daje 507 mg ciljnog jedinjenja (94% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,74 min
MS (ESpos): m/z = 349 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,54 (s, 3 H; izražen pod DMSO signalom), 3,85 (s, 3 H), 5,38 (s, 2 H), 7,20 - 7,32 (m, 3 H), 7,61 (kvintet, 1 H), 8,68 (d, 1 H), 13,40 (br. s, 1 H).
Primer 285A
rac-Benzil-(2-cijanpentan-2-il)karbamat
[0654]
[0655] 76.4 g (552.7 mmol) kalijum karbonata dodato je u 20 g (178.3 mmol) rac-2-amino-2-metilpentanonitril (opisan u: Deng, S L. et al., Synthesis 2001, 2445-2449; Freifelder, M. et al., J. Am. Chem. Soc.1960, 696-698) i 2.631 THF/vode (8/1). Na temperaturi od 0°C, 27.6 ml (196.1 mmol) benzil hloroformata je lagano dodavano u kapima i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je koncentrovana, dodata je voda ostatku i smeša je ekstakovana dvaput sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat 4/1). To je dalo 43.84 g ciljnog jedinjenja(76% teorijskog, čistoća 76%).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,02 min
MS (ESpos): m/z = 247 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,90 (t, 3H), 1,31 -1,48 (m, 2H), 1,52 (s, 3H), 1,70 -1,88 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 7,30 - 7,42 (m, 5H), 8,00 (br. s, 1H).
Primer 286A
ent-Benzil-(cijanpentan-2-il)karbamat (Enantiomer A) iz 285A
[0656]
[0657] 43.8 g (135.3 mmol) rac-benzil-(2-cijanpentan-2-il)karbamata iz Primera 285A podeljeno je u enantiomere preparativnom separacijom na hiralnoj fazi [kolona: SFC Chiralpak AZ-H, 5 µm, 250 x 50 mm, mobilna faza: 85% CO2, 15% metanol, protok: 250 ml/min; temperatura: 28°C, protivpritisak: 100 bar, detekcija: 220 nm].
Enantiomer A: Prinos: 13.13 g (>99% ee)
Rt= 2.76 min [SFC Chiralpak AZ-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 90% CO2, 10% metanol; protok: 3 ml/min; detekcija: 220 nm].
Primer 287A
ent-Benzil-(2-cijanpentan-2-il)karbamat (enantiomer B) iz 285A
[0658]
[0659] 43.8 g (135.3 mmol) rac-benzil-(2-cijanpentan-2-il)karbamata iz Primer 285A podeljeno je u enantiomere preparativnom separacijom na hiralnoj fazi [kolona: SFC Chiralpak AZ-H, 5 µm, 250 x 50 mm, mobilna faza: 85% CO2, 15% metanol, protok: 250 ml/min; temperatura: 28°C, protivpritisak: 100 bar, detekcija: 220 nm].
Enantiomer B: Prinos: 13.48 g (oko 90.4% ee)
Rt= 3.93 min [SFC Chiralpak AZ-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 90% CO2, 10% metanol; protok: 3 ml/min; detekcija: 220 nm].
Primer 288A
ent-Benzil-(1-amino-2-metilpentan-2-il)karbamat (Enantiomer A)
[0660]
[0661] 13.1 g (53.31 mmol) ent-benzil-(2-cijanpentan-2-il)karbamata (enantiomer A) iz Primera 286A VAK5346-1-3 rastvoreno je u 155 ml 7 N rastvora amonijaka u metanolu i 16.5 g Raney nikla (50% snaga vodene suspenzije). Reakciona smeša je hidrogenizovana u autoklavu na 20-30 bara tokom noći. Smeša je filtrirana kroz Celite, filtraciona pogača je isprana metanolom, dihlorometanom /2 N amonijakom u metanolu (20/1) i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (mobilna faza: dihlorometan/metanol 40/do 20/1). To daje 9.85 g ciljnog jedinjenja (63% teorijskog, čistoća 86%).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,58 min
MS (ESpos): m/z = 251 (M+H)<+ 1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,83 (t, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,15 - 1,24 (m, 2H), 1,37 (br. s, 2H), 1,42 - 1,51 (m, 1H), 1,53 - 1,63 (m, 1H), 2,46 (d, 1H), 2,66 (d, 1H), 4,97 (s, 2H), 6,69 (br. s, 1H), 7,26 - 7,40 (m, 5H).
Primer 289A
ent-Benzil-(1-amino-2-metilpentan-2-il)karbamat (Enantiomer B)
[0662]
[0663] 13.5 g (54.73 mmol) ent-benzil-(2-cijanpentan-2-il)karbamata (enantiomer B) iz Primera 287A VAK5347-1-4 rastvoreno je u 159 ml 7 N rastvora amonijaka u metanolu i 16.95 g Raney nikla (50% snaga vodene suspenzija) dodato je pod argonom. Reakciona smeša je hidrogenizovana u autoklavu na 20’30 bara tokom noći. Smeša je filtrirana kroz Celite, filtraciona pogača je isprana metanolom, diglorometanom/2 N amonijakom u metanolu (10/1) i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (mobilna faza: dihlorometan/metanol 40/1 do 20/1). To daje 9.46 g ciljnog jedinjenja (61% teorijskog, čistoća 88%) .
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,58 min
MS (ESpos): m/z = 251 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,83 (t, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,15 - 1,24 (m, 2H), 1,37 (br. s, 2H), 1,42 - 1,51 (m, 1H), 1,53 - 1,63 (m, 1H), 2,46 (d, 1H), 2,66 (d, 1H), 4,97 (s, 2H), 6,69 (br. s., 1H), 7,26 - 7,40 (m, 5H).
Primer 290A
ent-Benzil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-metoksi-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-2-metilpentan-2-il}karbamat trifluoroacetat (Enantiomer B)
[0664]
[0665] 156 mg (0.41 mmol) HATU i 0.28 ml (1.58 mmol) N,N-diizopropiletilamina dodato je u 110 mg (0.32 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-metoksi-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 284A. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 min., potom je dodato 103 mg (0.41 mmol) ent-benzil-(1-amino-2-metilpentan-2-il)karbamata (enantiomer B) iz Primera 289A i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1h. TFA je dodata reakcionoj smeši, što je kasnije podeljeno preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). Frakcije proizvoda su koncentrovane na rotirajućem isparivaču. To daje 180 mg ciljnog jedinjenja (82% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt=1,15 min
MS (ESpos): m/z = 581 (M-TFA+H)<+>
Primer 291A
ent-Benzil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-metoksi-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]-2-metilbutan-2-il}karbamat trifluoroacetat (Enantiomer A)
[0666]
[0667] 156 mg (0.41 mmol) HATU i 0.28 ml (1.58 mmol) N,N-diizopropiletilamina dodato je u 110 mg (0.32 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-metoksi-2-metilimidazo[1,2,a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 284A. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 min., potom je dodato 97 mg (0.41 mmol) ent- benzil-(1-amino-2-metilbutan-2-il)karbamata (enantiomer A) iz Primera 274A i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 45 min. Zatim je reakcionoj mešavini dodata TFA, što je kasnije podeljeno preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). Frakcije proizvoda su koncentrovane na rotirajućem isparivaču. To daje157 mg ciljnog jedinjenja (73% teorijskog). LC-MS (Metod 2): Rt=1,09 min
MS (ESpos): m/z = 567 (M-TFA+H)<+>
Primer 292A
ent-Benzil-{1-[({6-brom-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]-2-metilpentan-2-il}karbamat trifluoroacetat (Enantiomer B)
[0668]
2.57 g (7.99 mmol) (benzotriazol-1-iloksi)bisdimetilaminometilijum fluoroborata i 4 ml (36.31 mmol) 4-metilmorfolina dodato je u 2.88 g (7.26 mmol) 6-brom-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 19A. Zatim je dodato 2.0 g (7.99 mmol) ent-benzil-(1-amino-2-metilpentan-2-il)karbamata (enantiomer B) iz Primera 289A i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1h.200 ml vode je dodato reakcionom rastvoru i formirana čvrsta supstanca je mešana oko 30 min., filtrirana, isprana vodom i sušena pod visokim naponom. To 4.41 g ciljnog jedinjenja (73% teorijskog, čistoća 76%).
LC-MS (Metod 2): Rt=1,38 min
MS (ESpos): m/z = 629 (M-TFA+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,85 (t, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,23 -1,34 (m, 2H), 1,44 -1,54 (m, 1H), 1,71 - 1,80 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 3,47 - 3,59 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 7,08 (br. s., 1H), 7,21 - 7,37 (m, 7H), 7,40 (s, 1H), 7,56 - 7,66 (m, 1H), 7,91 - 7,98 (m, 1H), 8,83 (s, 1H).
Primer 293A
ent-Benzil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-(morfolin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-2-metilpentan-2 il}karbamat (Enantiomer B)
[0669]
[0670] Pod argonom, 1.7 ml toluena (abs.) dodato je u 50 mg (0.07 mmol) ent-benzil-{1-[({6-brom-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-2-metilpentan-2-il}karbamat trifluoroacetata (enantiomer B) iz Primera 292A, 0.02 ml (0.20 mmol) morfolina, 9 mg (0.09 mmol) natrium-terc-butilata, 2.5 mg (0.003 mmol) tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma i 3.8 mg (0.008 mmol) dicikloheksil[2',4',6'-tri(propan-2-il)bifenil-2-il]fosfana [X-PHOS] i smeša je mešana na temperaturi od 100°C tokom noći. Reakcioni rastvor je koncentrovan i ostatak je sipan u dihlorometan i ispran dvaput vodom.
[0671] Organska faza je koncentrovana i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). Proizvod je još jednom stavljen u dihlorometan i ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodena faza je ekstrakovana dvaput dihlorometanom i kombinovane organske faze su sušene preko natrijum sufata, filtrirane i koncentrovane. Frakcije proizvoda su ponovo prečišćene tankoslojnom hromatografijom (mobilna faza: dihlorometan/metanol = 20/1). To daje 11 mg ciljnog jedinjenja (26% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt=1,09 min
MS (ESpos): m/z = 636 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,85 (t, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,23 -1,34 (m, 2H), 1,45 -1,58 (m, 1H), 1,69 - 1,79 (m, 1H), 2,50 (s, 3H ispod pika rastvarača), 3,05 (t, 4H), 3,48 - 3,54 (m, 2H), 3,76 (t, 4H), 4,99 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 7,02 - 7,08 (m, 2H), 7,20 - 7,27 (m, 2H), 7,28 -7,37 (m, 5H), 7,54 - 7,66 (m, 2H), 8,16 - 8,21 (m, 1H).
Primer 294A
ent-Benzil-{1-[({6-ciklopropil-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]-2-metilpentan-2-il}karbamat trifluoroacetat (Enantiomer B)
[0672]
[0673] 50 mg (0.07 mmol) ent-Benzil-{1-[({6-brom-8-[(2,6-difluorbenril)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-2-metilpentan-2-il}karbamata trifluoroacetata (enantiomer B) iz Primera 292A, 7.5 mg (0.09 mmol) ciklopropilborne kiseline, 57 mg (0.27 mmol) kalijum fosfata, 3 mg (0.01 mmol) tricikloheksilfosfina i 1.2 mg (0.005 mmol) paladium(II)acetata u početku je dodato pod argonom i 0.6 ml toluen/voda 20/1 je dodato. Argon je prošao kroz reakcionu smešu 5 min. i reakciona smeša je mešana natemperaturi od 100°C tokom noći. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). To daje 27 mg ciljnog jedinjenja (56% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,20 min
MS (ESpos): m/z = 591 (M-TFA+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,80 - 0,92 (m, 6H), 1,02 (d, 2H),1,22 (s, 3H),1,24 -1,36 (m, 3H), 1,44 -1,58 (m, 1H), 1,73 -1,82 (m, 1H), 2,03 - 2,15 (m, 1H), 2,55 (br. s., 3H), 3,50 -3,62 (m, 2H), 5,01 (s, 2H), 5,44 (br. s., 2H), 7,08 (br. s., 1H), 7,22 - 7,41 (m, 9H), 7,62 (kvint, 1H), 8,54 (s, 1H).
Primer 295A
rac-2-Amino-3-fluoro-2-metilpropanonitril
[0674]
[0675] Naslovno jedinjenje je poznato iz literature:
1. 1) McConathy, J. et al., Journal of Medicinal Chemistry 2002, 45, 2240-2249.
2. 2) Bergmann, E.D. et al., Journal of the Chemical Society 1963,3462-3463.
Dalji metod:
[0676] 1.0 g (0.94 ml; 13.15 mmol) fluoracetona je u početku dodat u 11 ml 2 N amonijaka u metanolu. Na sobnoj temperaturi, 721 mg (14.72 mmol) natrijum cijanida i 788 mg (14.72 mmol) amonijum hlorida dodato je sukcesivno i smeša je mešana na refluksu 2h. Reakcioni rastvor je ohlađen, filtriran i ispran metilen hloridom. Nataložena je čvrsta supstanca iz prvobitne tečnosti. Ta čvrsta sustanca je filtrirana. Iz prvobitne tečnosti uklonjeni su metilen hlorid i metanol destilacijom pod atmosferskim pritiskom. To daje 1.32 g ciljnog jedinjenja (89% teorijskog, čistoća oko 90%). Proizvod je korišćen bez daljeeg prečišćavanja u narednoj reakciji.
GC-MS (Metod 14): Rt=1,64 min
MS (EIpos): m/z = 87 (M-CH3)<+>
Primer 296A
rac-Benzil-(2-cijan-1-fluorpropan-2-il)karbamat
[0677]
[0678] 5.07 g (36.67 mmol) kalijum karbonata dodato je u 1.34 g (11.83 mmol, oko 90% čist) rac-2-amino-3-fluoro-2-metilpropanonitril iz Primera 295A u 29 ml TFH /voda (9/1). Na temperaturi od 0°C, 1.69 ml (11.83 mmol) benzil hloroformata dodato je lagano u kapima i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvarač je dekantovan, vodena faza je ekstrakovana dvaput sa TFH i potom je TFH dekantovan. Kombinovana organske faze su sušene sa natrijum sulfatom, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je podeljen silika gel hromatografijom (mobilna faza: cikloheksan/ etil acetat 7/3- 9/1) i frakcije proizvoda su koncentrovane na rotirajućem isparivaču. To daje 1.89 g ciljnog jedinjenja (66% teorijskog; čistoća 97%).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,89 min
MS (ESpos): m/z = 237 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,58 (d, 3H), 4,47 - 4,78 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,30 - 7,43 (m, 5H), 8,34 (br. s, 1H).
Primer 297A
ent-Benzil-(2-cijan-1-fluorpropan-2-il)karbamat (Enantiomer A)
[0679]
[0680] 3.0 g (12.69 mmol) rac-benzil-(2-cijan-1-fluorpropan-2-il)karbamata iz Primera 296A podeljeno je u enantiomere preparativnom separacijom na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AY-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 80% izoheksan, 20% izopropanol, protok: 15 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Enantiomer A: Prinos: 1.18 g (>99% ee)
Rt= 5.37 min [Daicel Chiralcel AY-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 70% izoheksan, 30% 2-propanol; protok 1.0 ml/min; 40°C; detekcija: 220 nm].
Primer 298A
ent-Benzil-(2-cijan-1-fluorpropan-2-il)karbamat (Enantiomer B)
[0681]
[0682] 3.0 g (12.69 mmol) rac-benzil-(2-cijan-1-fluorpropan-2-il)karbamata iz Primera 296A podeljeno je u enantiomere preparativnom separacijom na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AY-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 80% izoheksan, 20% izopropanol, protok: 15 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Enantiomer B: Prinos: 1.18 g (>99% ee)
Rt= 6.25 min [Daicel Chiralcel AY-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 70% izoheksan, 30% 2-propanol; protok 1.0 ml/min; 40°C; detekcija: 220 nm].
Primer 299A
rac-Benzil-(1-amino-3-fluoro-2-metilpropan-2-il)karbamat
[0683]
[0684] Pod argonom, 1.55 g Raney nikla (vodena suspenzija) dodato je u 1.2 g (5.08 mmol) rac-benzil-(2-cijan-1-fluorpropan-2-il)karbamata iz Primera 296A u 14.9 ml 7 N amonijaka u metanolu i smeša je hidrogenizovana na hidrogenskom pritisku od oko 25 bara i na sobnoj temperaturi 24h. Reakciona smeša je filtrirana kroz kizelgur, filtraciona pogača je isprana metanolom i filtrat je koncentrovan. To daje 1.2 g ciljnog jedinjenja(98% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,49 min
MS (ESpos): m/z = 241 (M+H)<+>
Primer 300A
ent-Benzil-(1-amino-3-fluoro-2-metilpropan-2-il)karbamat (Enantiomer A)
[0685]
[0686] Pod argonom, 1.55 g Raney nikla (vodena suspenzija) dodato je u 1.2 g (5.08 mmol) rac-benzil-(2-cijan-1-fluorpropan-2-il)karbamata (enantiomer A) iz Primera 297A u 14.9 ml 7 N amonijaka u metanolu i smeša je hidrogenizovana na hidrogenskom pritisku od oko 25 bara i na sobnoj temperaturi 24h. Reakciona smeša je filtrirana kroz kizelgur, filtraciona pogača je isprana metanolom i filtrat je koncentrovan. To daje 700 mg ciljnog jedinjenja (57% teorijskog; čistoća oko 85%).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,52 min
MS (ESpos): m/z = 241 (M+H)<+>
Primer 301A
ent-Benzil-(1-amino-3-fluoro-2-metilpropan-2-il)karbamat (Enantiomer B)
[0688] Pod argonom, 1.55 g Raney nikla (vodena suspenzija) dodato je u 1.2 g (5.08 mmol) rac-benzil-(2-cijan-1-fluorpropan-2-il)karbamata (enantiomer A) iz Primera 298A u 14.9 ml 7 N amonijaka u metanolu i smeša je hidrogenizovana na hidrogenskom pritisku od oko 25 bara i na sobnoj temperaturi 24h. Reakciona smeša je filtrirana kroz kizelgur, filtraciona pogača je isprana metanolom i filtrat je koncentrovan. To daje 1.2 g ciljnog jedinjenja (98% teorijskog; čistoća oko 85%).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,50 min
MS (ESpos): m/z = 241 (M+H)<+>
Primer 302A
rac-Benzil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil) amino]-3-fluoro-2-metilpropan-2-il}karbamat
[0689]
[0690] Pod argonom, 147 mg (0.44 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primer 21A, 185 mg (0.49 mmol) HATU i 0.31 ml (1.77 mmol) N,N-diizopropiletilamina mešano je u 7 ml DMF 20 min, zatim je dodato 112 mg (0.39 mmol) rac-benzil-(1-amino-3-fluoro-2-metilpropan-2-il)karbamata iz Primera 299A i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Voda /TFA je dodata i proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.05% mravlje kiseline). Frakcije proizvoda su koncentrovane na rotirajućem isparivaču. To daje 56 mg ciljnog jedinjenja (23% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,02 min
MS (ESpos): m/z = 555 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,25 - 1,29 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,53 - 3,65 (m, 2H), 4,45 - 4,56 (m, 1H), 4,57 - 4,69 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 7,02 (br. s, 1H), 7,20 - 7,27 (m, 2H), 7,28 - 7,38 (m, 5H), 7,55 - 7,65 (m, 1H), 7,89 (br. s, 1H), 8,46 (s, 1H), [dalji signal ispod pika rastvarača].
Primer 303A
ent-Benzil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]-3-fluoro-2-metilpropan-2-il}karbamat trifluoroacetat (Enantiomer A)
[0691]
[0692] 150 mg (0.45 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A, 180 mg (0.47 mmol) HATU i 0.24 ml (1.35 mmol) N,N-diizopropiletilamina mešano je sa 2.9 ml DMF 20 min, zatim je dodato 134 mg (0.47 mmol, 85 % čist) ent-benzil-(1-amino-3-fluoro-2-metilpropan-2-il)karbamata (enantiomer A) iz Primera 300A i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Voda /TFA je dodata reakcionom rastvoru i proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). Frakcije proizvoda su koncentrovane na rotirajućem isparivaču. To daje 148 mg ciljnog jedinjenja (47% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,03 min
MS (ESpos): m/z = 555 (M-TFA+H)<+>
Primer 304A
ent-Benzil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]-3-fluoro-2-metilpropan-2-il}karbamat trifluoroacetat (Enantiomer B)
[0693]
[0694] 150 mg (0.45 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A, 180 mg (0.47 mmol) HATU i 0.24 ml (1.35 mmol) N,N-diizopropiletilamina mešano je sa 2.9 ml DMF 20 min, zatim je dodato 134 mg (0.47 mmol, 85 % čist) ent-benzil-(1-amino-3-fluoro-2-metilpropan-2-il)karbamata (enantiomer B) iz Primera 301A i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Voda /TFA je dodata reakcionom rastvoru i proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). Frakcije proizvoda su koncentrovane na rotirajućem isparivaču. To daje 201 mg ciljnog jedinjenja (67% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,04 min
MS (ESpos): m/z = 555 (M-TFA+H)<+>
Primer 305A
ent-Benzil-{1-[({2,6dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)oksi]imidazo[1,2,a]piridin-3-il} karbonil)amino]-3-fluoro-2-metilpropan-2-il}karbamat trifluoroacetat (Enantiomer A)
[0695]
[0696] 150 mg (0.43 mmol) 2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)oksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 265A, 171 mg (0.45 mmol) HATU i 0.22 ml (1.29 mmol) N,N-diizopropiletilamina mešano je sa 2.7 ml DMF 20 min, zatim je dodato 127 mg (0.45 mmol, 85 % čist) ent-benzil-(1-amino-3-fluoro-2-metilpropan-2-il)karbamata (enantiomer A) iz Primera 300A i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Voda /TFA je dodata reakcionom rastvoru i proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). Frakcije proizvoda su koncentrovane na rotirajućem isparivaču. To daje 170 mg ciljnog jedinjenja (50% teorijskog, čistoća 87%). LC-MS (Metod 2): Rt= 1,05 min
MS (ESpos): m/z = 573 (M-TFA+H)<+>
Primer 306A
ent-Benzil-{1-[({2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)oksi]imidazo[1,2,a]piridin-3-il} karbonil)amino]-3-fluoro-2-metilpropan-2-il}karbamat trifluoroacetat (Enantiomer B)
[0697]
[0698] 150 mg (0.43 mmol) 2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)oksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 265A, 171 mg (0.45 mmol) HATU i 0.22 ml (1.29 mmol) N,N-diizopropiletilamina mešano je sa 2.7 ml DMF 20 min, zatim je dodato 127 mg (0.45 mmol, 85 % čist) ent-benzil-(1-amino-3-fluoro-2-metilpropan-2-il)karbamata (enantiomer B) iz Primera 300A i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Voda /TFA je dodata reakcionom rastvoru i proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). Frakcije proizvoda su koncentrovane na rotirajućem isparivaču. To daje 202 mg ciljnog jedinjenja (60% teorijskog, čistoća 96%). LC-MS (Metod 2): Rt=1,06 min
MS (ESpos): m/z = 573 (M-TFA+H)<+>
Primer 307A
Etil-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-vinilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat [0699]
[0700] Pod argonom, 1.0 g (2.35 mmol) etil-6-brom-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata iz Primera 18A, 945 mg (7.06 mmol) kalijum viniltrifluoroborata, 1.64 ml (11.76 mmol) trietilamina i 388 mg (0.48 mmol) dihloro[1,1'-ferocenilbis(difenilfosfan)]paladijum(II)-dihlorometana u početku je sipano u 50 ml 2-propanola i smeša je mešana na temperaturi od 90°C. Reakciona smeša je ohlađena, dodat je etil acetat i smeša je isprana tri puta vodom i jednom zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je sušena preko natrijum sulfata, filtrirana, koncentrovana i sušena pod visokim vakuumom. To daje 876 mg ciljnog jedinjenja (kvantitativni prinos). Proizvod je korišćen za narednu reakciju bez daljeg prečišćavanja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,20 min
MS (ESpos): m/z = 373 (M+H)<+>
Primer 308A
Etil-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-formil-2-metilimidazo[1,2,a]piridin-3-karboksilat [0701]
[0702] 1.45 ml (0.24 mmol, 4% snaga rastvora u vodi) osmijum tetroksida i 1.52 g (7.13 mmol) natrijum periodata dodato je u 876 mg (2.35 mmol) etil-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-vinilimidazo[1,2,a]piridin-3-karboksilata iz Primera 307A u 20 ml THF/voda (1/1) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Etil acetat je dodat reakcionoj smeši i smeša je isprana tri puta sa vodom i jednom sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat gradijent). To daje 478 mg ciljnog jedinjenja(54% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt=1,12 min
MS (ESpos): m/z = 375 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,39 (t, 3H), 2,60 (s, 3H), 4,41 (q, 2H), 5,40 (s, 2H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,55 - 7,65 (m,1H), 9,54 (s, 1H), 10,06 (s, 1H).
Primer 30A
Etil-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-(difluorometil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat
[0703]
[0704] Pod argonom, 0.50 ml (3.77 mmol) dietilaminosumpor trifluoroida dodato je u kapima u 235 mg (0.63 mmol) etil-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-formil-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 308A u 4 ml abs. dihlorometana i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu, pažljivo je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i formirane faze su odvojene. Vodena faza je ekstrakovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To 249 mg ciljnog jedinjenja (kvantitativni prinos).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,19 min
MS (ESpos): m/z = 397 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,37 (t, 3H), 2,58 (s, 3H), 4,38 (q, 2H), 5,39 (s, 2H), 7,11 - 7,40 (m, 4H), 7,55 - 7,66 (m, 1H), 9,17 - 9,21 (m, 1H).
Primer 310A
8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-6-(difluorometil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina
[0705]
[0706] 45 mg (1.87 mmol) litijum hidroksida dodato je u 247 mg (0.62 mmol) etil-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-(difluorometil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata iz Primera 309A u 6 ml THF/metanol (5/1) i reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Dihlorometan i voda su dodati reakcionoj smeši, faze su odvojene i vodena faza je zakiseljena sa 1 N hlorovodonične kiseline i ohlađena u ledenom kupatilu. Talog je filtriran, ispran vodom i sušen pod visokim vakuumom tokom noći. To daje 202 mg ciljnog jedinjenja (88% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,89 min
MS (ESpos): m/z = 369 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,57 (s, 3H), 5,38 (s, 2H), 7,10 - 7,41 (m, 4H), 7,55 - 7,65 (m, 1H), 9,24 (s, 1H), 13,38 (s, 1H).
Primer 311A
ent-Benzil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-(difluorometil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-2-metilbutan-2-il}karbamat (Enantiomer A)
[0707]
[0708] 126 mg (0.33 mmol) HATU i 0.24 ml (1.38 mmol) N,N-diizopropiletilamina dodato je u 102 mg (0.28 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-(difluorometil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 310A i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 min. reakcionom rastvoru dodato je 98 mg (0.41 mmol) ent-benzil-(1-amino-2-metilbutan-2-il)karbamata (enantiomer A) iz Primera 274A, smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći i proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.05% mravlje kiseline). To daje 124 mg ciljnog jedinjenja (77% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,23 min
MS (ESpos): m/z = 587 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,82 (t, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,49 -1,61 (m, 1H), 1,77 -1,87 (m, 1H), 3,49 - 3,60 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 7,01 - 7,10 (m, 1H), 7,13 - 7,38 (m, 9H), 7,55 - 7,65 (m, 1H), 7,89 (t, 1H), 8,98 (s, 1H).
Primer 312A
ent-Benzil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-(difluorometil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-2-metilpentan-2-il}karbamat (Enantiomer B)
[0709]
[0710] 126 mg (0.33 mmol) HATU i 0.24 ml (1.38 mmol) N,N-diizopropiletilamina dodato je u 102 mg (0.28 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-(difluorometil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 310A i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 min. Zatim je reakcionom rastvoru dodato 103 mg (0.41 mmol) ent-benzil-(1-amino-2-metilpentan-2-il)karbamata (enantiomer B) iz Primera 289A, smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći i proizvod je prečišćen HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.05% mravlje kiseline). To daje 123 mg ciljnog jedinjenja (74% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,31 min
MS (ESpos): m/z = 601 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,85 (t, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,23 -1,34 (m, 2H), 1,44 -1,57 (m, 1H), 1,68 -1,82 (m, 1H), 3,49 - 3,58 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 7,01 - 7,38 (m, 10H), 7,55 - 7,65 (m, 1H), 7,90 (t, 1H), 8,98 (s, 1H).
Primer 313A
ent-Benzil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-(difluorometil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-3-fluoro-2-metilpropan-2-il}karbamat trifluoroacetat (Enantiomer A)
[0711]
[0712] 50 mg (0.14 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-(difluorometil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 310A, 54 mg (0.14 mmol) HATU i 0.07 ml (0.41 mmol) N,N-diizopropiletilamina u 0.9 ml DMF mešano je 20 min, zatim je dodato 40 mg (0.14 mmol, 85%) ent-benzil-(1-amino-3-fluoro-2-metilpropan-2-il)karbamata (enantiomer A) iz Primera 300A i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Voda /TFA je dodata reakcionom rastvoru i proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). To daje 75 mg ciljnog jedinjenja (78% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,19 min
MS (ESpos): m/z = 591 (M-TFA+H)<+>
Primer 314
ent-Benzil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-(difluorometil)-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-Il}karbonil)amino]-3-fluoro-2-metilpropan-2-il}karbamat trifluoroacetat (Enantiomer B)
[0713]
[0714] 50 mg (0.14 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-(difluorometil)-2-metilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 310A, 54 mg (0.14 mmol) HATU i 0.07 ml (0.41 mmol) N,N-diizopropiletilamina u 0.9 ml DMF mešano je 20 min, zatim je dodato 40 mg (0.14 mmol, 85%) ent-benzil-(1-amino-3-fluoro-2-metilpropan-2-il)karbamata (enantiomer B) iz Primera 301A i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Voda /TFA je dodata reakcionom rastvoru i proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). To daje 47 mg ciljnog jedinjenja (44% teorijskog, čistoća oko 89%).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,20 min
MS (ESpos): m/z = 591 (M-TFA+H)<+>
Primer 315A
Metil-N<2>-(terc-butoksikarbonil)-N<6>-({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo [1,2-a]piridin-3-il}karbonil)-L-lisinat trifluoroacetat
[0715]
[0716] 300 mg (0.90 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A, 377 mg (1.17 mmol) (benzotriazol-1-iloksi)bisdimetilaminometilijum fluoroborata i 0.5 ml (4.51 mmol) 4-metilmorfolina u početku je dodato u 5.75 ml DMF, smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 min, zatim je dodato 318 mg (0.99 mmol) metil-N<2>-{terc-butoksikarbonil)-L-lisin atacetata i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Dodatnih 188 mg (0.59 mmol) (benzotriazol-1-iloksi)bisdimetilaminometilijum fluoroborata, 0.4 ml (3.61 mmol) 4-metilmorfolina i 376 mg (1.17 mmol) metil-N<2>-(terc-butoksikarbonil)-L-lisinat acetata dodato je reakcionom rastvoru i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Voda/TFA je dodata reakcionom rastvoru i proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). To daje 205 mg ciljnog jedinjenja (33% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,95 min
MS (ESpos): m/z = 575 (M-TFA+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,30 -1,43 (m, 13H), 1,48 - 1,72 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,54 (s, 3 H; skriven ispod DMSO signala), 3,30 (q, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,91 - 3,98 (m, 1H), 5,40 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,22 - 7,30 (m, 2H), 7,57 - 7,66 (m, 1H), 8,50 - 8,55 (m, 1H).
Primer 316A
rac-2-Amino-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropanonitril
[0717]
[0718] 1.0 g (6.57 mmol) 4-fluorofenilacetona u početku je dodato u 13.1 ml 2 N amonijaka u metanolu, dodato je 361 mg (7.36 mmol) natrijum cijanida i 877 mg (7.36 mmol) amonijum hlorida smeša je mešana pod refluksom 2h. Reakcioni rastvor je ohlađen i razblažen sa 20 ml dihlorometana i nataložena čvrsta supstanca je filtrirana. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (RP18 kolona, mobilna faza: ciklloheksan/etil acetat 4/1 do 1/1). To daje 340 mg ciljnog jedinjenja (23% teorijskog, čistoća 81 %).
LC-MS (Metod 15): Rt= 1,87 min
MS (ESpos): m/z = 179 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,30 (s, 3H), 2,87 (q, 2H), 7,13 - 7,20 (m, 2H), 7,28 - 7,36 (m, 2H).
Primer 317A
rac-3-(4-Fluorofenil)-2-metilpropan-1,2-diamin
[0719]
[0720] 340 mg (1.54 mmol, čistoća oko 81%) rac-2-amino-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropanonitrila iz Primera 316A rastvoreno je u 2 ml etanola i dodato je 4.6 ml (4.64 mmol) 1 N hlorovodonične kiseline u etanolu. Dodato je 5.2 mg (0.02 mmol) platina(IV)oksida i reakciona smeša je hidrogenizovana na 3 bara 5h. Dodatnih 5 mg (0.02 mmol) platina(IV)oksida dodato je reakcionom rastvoru i smeša je hidrogenizovana na 3 bara 5h . Zatim je smeša filtrirana kroz Celite, 1.5 ml (3.09 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline u dietil eteru dodato je filtratu, smeša je koncentrovana i proizvod je sušen pod visokim vakuumom. Proizvod je prečišćen silika gel hromatografijom (mobilna faza: dihlorometan/2N amonijak u metanolu 60/1 do 20/1). To daje 145 mg ciljnog jedinjenja (51 % teorijskog).
LC-MS (Metod 13): Rt= 0,20 min
MS (ESpos): m/z = 183 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,80 (s, 3H), 1,34 (br. s., 4H), 2,24 - 2,34 (m, 2H), 2,53 (d, 2H), 7,03 - 7,12 (m, 2H), 7,18 - 7,27 (m, 2H).
Primer 318A
rac-2-amino-2-metil-3-(piridin-2-il)-propanonitril
[0721]
[0722] 4.88 ml (14.80 mmol) 1-(piridin-2-il)acetona u početku je dodato u 29.6 ml 2 N amonijaka u metanolu, dodato je 812 mg (16.57 mmol) natrijum cijanida i 1.97 g (16.57 mmol) amonijum hlorida i smeša je mešana pod refluksom 2h. Reakciona smeša je ohlađena i razblažena dihlorometanom i dobijena čvrsta supstanca je filtrirana. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat = 1/1). Frakcije nečistog proizvoda su dobijene ponovnim prečišćavanjem silika gel hromatografijom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat = 1/1). To je dalo ukupno 1.1 g ciljnog jedinjenja (45% teorijskog).
LC-MS (Metod 15): Rt=1,30 min
MS (ESpos): m/z = 162 (M+H)<+>
Primer 319A
rac-2-Metil-3-(piridin-2-il)propan-1,2-diamin trihidrohlorid
[0723]
[0724] 666 mg (4.01 mmol) 2-amino-2-metil-3-(piridin-2-il)propanonitril iz Primera 318A u početku je dodato u 41 ml THF i 2.61 ml (2.61 mmol) 1 N rastvora litijum aluminijum hidrida u THF lagano je dodato pod argonom na temperaturi od 0°C. Rekaciona smeša je mešana na 0°C 30 min. i na sobnoj teperaturi tokom noći. Dodatnih 0.7 ml (0.70 mmol) 1 N rastvora litijum aluminijum hidrida u THF je dodato i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Reakciona smeša je ohlađena i dodato je 0.4 ml vode, 0.4 ml 2 N vodenog rastvora natrijum hidroksida i 0.8 ml vode. Talog je filtriran i ispran sa dihlorometan/metanol (10/1). Filtratu je dodato 2 N hidrogen hlorida u dietil eteru i proizvod je sušen pod visokim vakuumom. To daje 1.15 g ciljnog jedinjenja (104% teorijskog).
LC-MS (Metod 15): Rt=1,26 min
MS (ESpos): m/z = 166 (M-3HCl+H)<+>
Primer 320A
rac-terc-Butil-4-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]-3,3-difluoropiperidin-1-karboksilat
[0725]
[0726] 75 mg (0.23 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A, 94 mg (0.25 mmol) HATU i 0.2 ml (1.13 mmol) N,N-diizopropiletilamina u 1.4 ml DMF mešano je 20 min., dodato je 64 mg (0.27 mmol) terc-butil-4-amino-3,3-difloropiperidin-1-karboksilata i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Voda je dodata reakcionom rastvoru i nataložena čvrsta supstanca je mešana na sobnoj temperaturi 30 min, filtrirana, isprana vodom i sušena pod visokim vakuumom. To daje 81 mg ciljnog (65% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt=1,06 min
MS (ESpos): m/z = 551 (M+H)<+>
Primer 321A
5-Metil-2-nitropiridin-3-ol
[0728] Uz hlađenje, 25 g (0.23 mol) 5-metilpiridin-3-ola u početku je dodato u 226 ml (4.12 mol) koncentrovane sumporne kiseline i smeša je zagrevana do sobne temperature. Kad se početni materijal rastvori u potpunosti, reakciona smeša se još jednom hladi do temperature od 0°C. Na temperaturi od 0°C do 10°C,14.25 ml (0.34 mol) pušljive azotne kiseline lagano je dodato u kapima tokom 3.5h i smeša je zagrevana do 15° i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcioni rastvor je sipan na 1000 g leda i ekstrakovan dvaput u oba slučaja sa 500 ml etil acetata. Kombinovane organske faze su sušene i koncentrovane. To daje 31.5 g ciljnog jedinjenja(89% teorijskog).
LC-MS (Metod 13): Rt=1,21 min
MS (ESpos): m/z = 155 (M+H)<+>
Primer 322A
3-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-5-metil-2-nitropiridin
[0729]
[0730] 31.5 g (0.155 mol) 5-metil-2-nitropiridin-3-ola iz Primera 321A i 75.78 g (0.23 mol) cezijum karbonata u početku je dodato u 432 ml DMF, dodato je 33.7 g (0.163 mol) 2,6-difluorobenzil bromida i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcioni rastvor je umešan u 3600 ml 0.5 N vodene hlorovodonične kiseline. Dobijeni talog je mešan dodatnih 30 min., filtriran sukcijom, ispran vodom i prirodno osušen na sobnoj temperaturi i atmosferskom pritisku. To daje 45.8 g ciljnog jedinjenja (105% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,98 min
MS (ESpos): m/z = 281 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,44 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 7,21 (kvint., 2H), 7,52 - 7,61 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,06 (s,1H).
Primer 323A
3-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-5-metilpiridin-2-amin
[0731]
[0732] Po argonom, 91 g (324.7 mmol) 3-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-5-metil-2-nitropiridina iz Primera 322A u početku je dodato u 980 ml etanola, dodato je 56.2 g (1.0 mol) gvožđa u prahu i smeša je zagrevana na refluksu.248 ml koncentrovane vodene hlorovodonične kiseline lagano je dodato u kapima i smeša je mešana pod refluksom narednih 30 min. nakon hlađenja, oko 2000 ml voda/led (1/1) dodato je reakcionoj smeši i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. rastvor je koncentrovan do trenutka kada je veći deo rastvarača uklonjen. Vodena faza je dobijena alkalinom koristeći koncentrovani vodeni rastvor natrijum hidroksida, 1200 ml dihlorometana je dodato i smeša je mešana snažno 1h. Smeša je filtrirana sukcijom kroz kizelgur i u više navrata isprana sa ukupno oko 2800 ml dihlorometana. Prvobitna tečnost je odvojena i organska faza je sušena i koncentrovana. To daje 77.8 g ciljnog jedinjenja (96% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,57 min
MS (ESpos): m/z = 251 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO6): δ = 2,13 (s, 3H), 5,08 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,14 - 7,22 (m, 2H), 7,37 - 7,41 (m, 1H), 7,49 - 7,57 (m, 1H).
Primer 324A
Etil-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-etil-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat [0733]
[0734] Pod argonom, 3.5 g (13.99 mmol) 3-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-5-metilpiridin-2-amina iz Primera 323A i 9.6 ml (69.93 mmol) metil 2-hloro-2-propionil acetata rastvoreno je 140 ml etanola i smeša je mešana pod refluksom sa 500 mg 3 molekularnih čestica tokom noći. Dodato je 500 mg 3 molekularnih čestica i smeša je mešana pod refluksom 8 dana i svakog dana je dodato 3 Å molekularnih čestica. Smeša je ohlađena i filtrirana sukcijom i prvobitna tečnost je znatno koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom silika gelom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat 9/1 do 7/3). To daje 3.8 g ciljnog jedinjenja (68% teorijskog, kao 1:1 smeša sa metil -8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-etil-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilatom).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,18 min
MS (ESpos): m/z = 361 (M+H)<+>
Primer 325A
8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-2-etil-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina
[0735]
[0736] 2.0 g (5.34 mmol) etil-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-etil-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata iz Primera 324A (1:1 mešavina metila i etiletera) rastvoreno je u 114 ml THF/metanol (5/1), dodato je 5.34 ml (5.34 mmol) 1 N vodenog rastvora natrijum hidroksida i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je mešana na 40°C 4 dana, sa dodatnih 5.34 ml (5.34 mmol) 1 N vodenog rastvora natrijum hidroksida koji je dodat nakon 3 dana. Nakon hlađenja, smeša je, sa ledenim hlađenjem, zakiseljena do pH 4 koristeći 6 N vodenu hlorovodoničnu kiselinu i organski rastvarač je uklonjen na rotirajućem isparivaču. Nataložena čvrsta supstanca je filtrirana sukcijom, isprana vodom i zatim sušena pod visokim vakuumom. To daje 1.94 g ciljnog jedinjenja (99% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,79 min
MS (ESpos): m/z = 347 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,19 (t, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,95 (q, 2H), 5,31 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,26 (kvin, 2H), 7,55 - 7,65 (m, 1H), 8,78 (s, 1H),13,02 - 13,06 (m, 1H).
Primer 326A
rac-2-Metilpentan-1,2-diamin dihidrohlorid
[0737]
[0738] Sa ledenim hlađenjem, 1.0 g (8.91 mmol) rac-2-amino-2-metilpentanonitrila u početku je dodato u 26.7 ml (26.74 mmol) 1 M hlorovodonične kiseline u etanolu i zajedno sa 30 mg (0.13 mmol) platina(IV)oksida, hidrogenizovano na standardnom pritisku tokom noći. Dodatnih 30 mg (0.13 mmol) platina(IV)oksida je dodato i reakciona smeša je hidrogenizovana na 3 bara 6h. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite, filtratu je dodato 9 ml (17.83 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline u dietil eteru, smeša je koncentrovana i proizvod je sušen pod visokim vakuumom. To daje 1.56 g ciljnog jedinjenja(92% teorijskog).
MS (ESpos): m/z = 117 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,89 (t, 3H), 1,26 - 1,41 (m, 5H), 1,58 - 1,68 (m, 2H), 3,03 - 3,16 (m, 2H), 8,56 - 8,74 (m, 4H).
Primer 327A
rac-2-(Trifluorometil)piperidin-4-amin hidrohlorid
[0739]
[0740] 115 mg (0.43 mmol) rac-terc-butil-[2-(trifluorometil)piperidin-4-il]karbamata u početku je dodato u 2.2 ml dietil etera, dodato je 2.14 ml (4.28 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline u dietil eteru i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je sušen pod visokim vakuumom. To daje 89 mg ciljnog jedinjenja (101% teorijskog).
Primer 328A
8-(Benziloksi)-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina
[0741]
[0742] 8.0 g (24.66 mmol) etil-8-(benziloksi)-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata iz Primera 238A rastvoreno je u 526 ml THF/metanol (5/1), dodato je 123 ml (123.31 mmol) 1 N vodenog rastvora litijum hidroksida i smeša je mešana na temperaturi od 40°C 6h. Sa ledenim hlađenjem, reakciona smeša je zakiseljena do pH 5 koristeći 6 N vodenu hlorovodoničnu kiselinu, zatim je organski rastvarač uklonjen pod smanjenim pritiskom. Nataložena čvrsta supstanca je filtrirana sukcijom, isprana vodom i sušena pod visokim vakuumom. To daje 7.47 g ciljnog jedinjenja (96% teorijskog, čistoća 94%).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,67 min
MS (ESpos): m/z = 297 (M+H)<+>
Primer 329A
rac-terc-Butil-[1-({[8-(benziloksi)-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]karbonil}amino)-2-metilpentan-2-il]karbamat
[0743]
[0744] 7.0 g (22.20 mmol, čistoća 94%) 8-(benziloksi)-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 328A, 10.13 g (26.65 mmol) HATU i 11.6 ml (66.61 mmol) N,N-diizopropiletilamina u početku je dodato u 141 ml DMF, smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 min i dodato je 17.4 g (44.41 mmol, čistoća 74%) rac-terc-butil-(1-amino-2-metilpentan-2-il)karbamata iz Primera 390A. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1h, dodato je oko 1.21 vode i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i sušena pod visokim vakuumom. To daje 9.98 g ciljnog jedinjenja (88% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt=1,09 min
MS (ESpos): m/z = 495 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,86 (t, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,21 - 1,33 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,46 - 1,59 (m, 1H), 1,65 - 1,76 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,41 - 3,54 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,50 - 6,60 (m, 1H), 6,80 - 6,85 (m, 1H), 7,34 - 7,40 (m, 1H), 7,40 - 7,46 (m, 2H), 7,48 - 7,54 (m, 2H), 7,67 (t, 1H), 8,44 (s, 1 H).
Primer 330A
rac-terc-Butil-(1-{[(8-hidroksi-2,6-dimetilimidazo[1,2,a]piridin-3-il)karbonil]amino}-2-metilpentan-2-il)karbamat
[0745]
[0746] Pod argonom, 9.06 g (18.31 mmol) rac-terc-butil-[1-({[8-(benziloksi)-2,6-dimetilimidazo[1,2,a]piridin-3-il]karbonil}amino)-2-metilpentan-2-il]karbamata iz Primera 329A je u početku dodato u 189 ml etanola, dodato je 1.95 g (1.83 mmol) 10% paladijuma na karbonu i smeša je hidrogenizovana pod standardnim pritiskom i na sobnoj temperaturi 90 min. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite, filtraciona pogača je isprana sa etanolom i filtrat je koncentrovan. To daje 7.2 g ciljnog jedinjenja (92% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,86 min
MS (ESpos): m/z = 405 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,86 (t, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,21 - 1,33 (m, 2H), 1,35 - 1,41 (s, 9H), 1,48 - 1,59 (m, 1H), 1,65 - 1,77 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,41 - 3,53 (m, 2H), 6,49 (d, 1H), 6,53 - 6,59 (m, 1H), 7,63 (t,1H), 8,34 (s, 1H).
Primer 331A
Etil-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat
[0747]
[0748] Pod argonom, 1.1 g (4.40 mmol) 3-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-5-metilpiridin-2-amina iz Primera 323A i 4.8 g (21.98 mmol) etil-2-hloro-4,4,4-trifluoro-3-oksobutanoata rastvoreno je u 44 ml etanola i mešano pod refluksom sa oko 200 mg 3 Å molekularnih čestica tokom noći. Oko 200 mg 3 Å molekularnih čestica je dodato i smeša je mešana pod refluksom narednih 16h. Smeša je zatim mešana pod refluksom 8 dana, sa 3 Å molekularnih čestica dodavanog svakog dana. Smeša je ohlađena, filtrirana sukcijom, prvobitna tečnost je koncentrovana baš u potpunosti i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom silika gelom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat 9/1 do 7/3). To daje 600 mg ciljnog jedinjenja (33% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,33 min
MS (ESpos): m/z = 415 (M+H)<+>
Primer 332A
8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-(trifluorometil)imidazo[1,2,a]piridin-3-karboksilne kiseline
[0749]
[0750] 491 mg (1.19 mmol) etil-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata iz Primera 331A rastvoreno je u 26 ml THF/metanol (5/1), dodato je 6 ml 1 N vodenog rastvora litijum hidroksida i smeša je mešana na sobnoj temeperaturi 2h. Koristeći 1 N vodenu hlorovodoničnu kiselinu, rekacioni rastvor je doveden do pH 6 i organski rastvarač je destilovan. Dobijeni talog je filtriran, ispran vodom i sušen pod visokim vakuumom. To daje 336 mg ciljnog jedinjenja (73% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,04 min
MS (ESpos): m/z = 387 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,42 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,20 - 7,30 (m, 3H), 7,56 - 7,66 (m, 1H), 8,84 (s, 1H).
Primer 333A
ent-Benzil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-a] piridin-3-il}karbonil)amino]-2-metilpentan-2-il}karbamat trifluoroacetat
[0751]
[0752] 50 mg (0.13 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-(trifluorometil)imidazo [1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 332A, 45.7 mg (0.14 mmol) (benzotriazol-1-iloksi)bisdimetilaminometilijum fluoroborata i 0.07 ml (0.65 mmol) 4-metilmorfolina u početku je dodato u 0.43 ml DMF, dodato je 35.6 mg (0.14 mmol) ent-benzil-(1-amino-2-metilpentan-2-il)karbamata iz Primera 289A i smeša je mešana na sobnoj temeperaturi 1h. Dodato je malo vode /TFA reakcionom rastvoru i proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). To daje 46 mg ciljnog jedinjenja (48% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,40 min
MS (ESpos): m/z = 619 (M-TFA+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,85 (t, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,23 -1,33 (m, 2H), 1,44 -1,55 (m, 1H), 1,68 -1,78 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 3,50 - 3,64 (m, 2H), 4,94 - 5,03 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,93 - 7,00 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,20 - 7,36 (m, 7H), 7,56 - 7,65 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,60 - 8,67 (m, 1H).
Primer 334A
terc-Butil-(1-{[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]metil}cikloheksil)karbamat trifluoroacetat
[0753]
[0754] 100 mg (0.30 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A, 145 mg (0.45 mmol) (benzotriazol-1-iloksi)bisdimetilaminometilijum fluoroborat i 0.17 ml (1.51 mmol) 4-metilmorfolina u početku je dodato u 2 ml DMF, dodato je 82.5 mg (0.36 mmol) terc-butil-[1-(aminometil)cikloheksil]karbamata i smeša je mešana na sobnoj temeperaturi tokom noći. Dodato je malo vode /TFA reakcionom rastvoru i proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). To daje 163 mg ciljnog jedinjenja (82% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt=1,15 min
MS (ESpos): m/z = 543 (M-TFA+H)<+>
Primer 335
terc-Butil-{3-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]ciklopentil}karbamat (stereoizomer smeša)
[0755]
[0756] 100 mg (0.30 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A, 106 mg (0.33 mmol) (benzotriazol-1-iloksi)bisdimetilaminometilijum fluoroborata i 0.17 ml (1.51 mmol) 4-metilmorfolina na početku je dodato u 1 ml DMF, dodato je 78.4 mg (0.33 mmol) terc-butil-(3-aminociklopentil)karbamat hidrohlorida i smeša je mešana na sobnoj temeperaturi tokom noći. Voda je dodata reakcionom rastvoru i formirana čvrsta supst., filtrirana, isprana vodom i sušena pod visokim vakuumom. To daje 120 mg ciljnog jedinjenja (77% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,94 min
MS (ESpos): m/z = 515 (M+H)<+>
Primer 336A
rac-2-Amino-3-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-metilpropanonitril
[0757]
[0758] 3.0 g (14.12 mmol, čistoća 90%) 1-(1,3-benzotiazol-2-il)acetona u početku je dodato u 28.2 ml (56.47 mmol) 2 N amonijaka u metanolu, dodato je 775 mg (15.81 mmol) natrijum cijanida i 1.8 g (15.81 mmol) amonijum hlorida i smeša je mešana pod refluksom 3h. Reakcioni rastvor je ohlađen i razblažen sa 90 ml dihlorometana, nataložena čvrsta supstanca je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat 5/1 do 1/1). To daje 1.16 g ciljnog jedinjenja (29% teorijskog, čistoća 77%).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,70 min
MS (ESpos): m/z = 218 (M+H)<+>
Primer 337A
rac-3-(1,3-Benzotiazol-2-il)-2-metilpropan-1,2-diamin
[0759]
[0760] 100 mg (0.35 mmol, 77% čistoće) rac-2-amino-3-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-metilpropanonitril iz Primera 336A je na početku sipano u 3.6 ml THF i 0.23 ml (0.23 mmol) 1 N litijum aluminijum hidrida u dietil eteru je dodato pod argonom na 0°C. Smeša je mešana na 0°C 30 min, a zatim na sobnoj temperaturi 1h.0.04 ml vode, 0.04 ml 2N vodenog natrijum hidroksid rastvora i 0.07 ml vode su dodati pažljivo reakcionoj smeši. Talog je isfiltriran i ispran sa THF i malo metanola, filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (mobilna faza: dihlorometan/metanol 10/1; dihlorometan/2 N amonijak u metanolu 20/1). To je dalo 17.6 mg ciljnog jedinjenja (21% teorijskog, čistoće 94%).
Primer 338A
rac-terc-Butil-5-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetillimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]-3,3-difluoropiperidin-1-karboksilat
[0761]
[0762] 75 mg (0.23 mmol) 8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A , 94 mg (0.25 mmol) HATU i 0.2 ml (1.13 mmol) N,N-diizopropiletilamina je na početku sipano u 1.44 ml DMF, smeša je mešana 20 min, 64 mg (0.27 mmol) rac-terc-butil-1-5-amino-3,3-difluoroopiperidin-1-karboksilata su zatim dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Voda je dodata reakcionom rastvoru, i nataložena čvrsta supstanca je mešana na sobnoj temperaturi 30 min, isfiltrirana, isprana vodom i osušena pod visokim vakuumom. To je dalo 95 mg ciljnog jedinjenja (73% teorijskog).
LC-MS (Metod 15): Rt=1,07 min
MS (ESpos): m/z = 551 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,89 - 0,99 (m, 1H), 1,27 - 1,46 (m, 10H), 2,32 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,91 - 3,07 (m, 1H), 3,37 - 3,67 (m, 1H), 3,68 - 4,04 (m, 2H), 4,06 - 4,15 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,55 - 7,64 (m, 1H), 7,65 - 7,82 (m, 1H), 8,42 -8,58 (m, 1H).
Primer 339A
terc-Butil-3-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]-4-(trifluorometil)pirolidin-1-karboksilat trifluoroacetat (smeša stereoizomera)
[0763]
[0764] 75 mg (0.23 mmol) 8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A, 94 mg (0.25 mmol) HATU i 0.12 ml (0.68 mmol) N,N-diizopropiletilamina je na početku sipano u 1.44 ml DMF, smeša je mešana 20 min, 69 mg (0.27 mmol) rac-terc-butil-3-amino-4-(trifluorometil)pirolidin-1-karboksilata (smeša stereoizomera) su dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodatnih 47 mg (0.13 mmol) HATU i 0.05 ml (0.34 mmol) N,N-diizopropiletilamina su dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 min. 34 mg (0.13 mmol) terc-butil-3-amino-4-(trifluorometil)pirolidin-1-karboksilata (smeša stereoizomera) je zatim dodato i smeša je mešana preko noći u uljanom kupatilu zagrejanom na 60°C. Voda/TFA je dodata reakcionom rastvoru i proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). To je dalo 11 mg ciljnog jedinjenja (6% teorijskog, čistoće 80%).
LC-MS (Metod 15): Rt=1,12 min
MS (ESpos): m/z = 569 (M-TFA+H)<+>
Primer 340A
ent-Benzil-{2-[({2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluoroobenzil)oksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]-2-metilbutil}karbamat trifluoroacetat
[0765]
[0766] 282 mg (0.81 mmol) 2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)oksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 265A, 337 mg (0.89 mmol) HATU i 0.4 ml (2.42 mmol) N,N-diizopropiletilamina su na početku sipani u 5 ml DMF, smeša je mešana 20 min, 200 mg (0.85 mmol) ent-benzil-(2-amino-2-metilbutil)karbamata iz Primera 275A je zatim dodato i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Voda/TFA je dodata reakcionom rastvoru i proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). To je dalo 165 mg ciljnog jedinjenja (30% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,07 min
MS (ESpos): m/z = 569 (M-TFA+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,87 (t, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,49 -1,60 (m, 1H), 1,93 - 2,06 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 3,29 - 3,37 (m, 1H), 3,51 - 3,59 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 5,44 (s, 2H), 7,18 - 7,37 (m, 6H), 7,50 (t, 1H), 7,65 - 7,75 (m, 2H), 8,41 (s, 1H).
Primer 341A
rac-terc-Butil-3-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]azepan-1-karboksilat trifluoroacetat
[0767]
[0768] 125 mg (0.38 mmol) 8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A, 157 mg (0.49 mmol) (benzotriazol-1-iloksi)bisdimetilaminometilium fluorooborata i 0.12 ml (1.13 mmol) N-metilmorfolina su na početku sipani u 2.4 ml DMF, smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 min, 105 mg (0.49 mmol) rac-terc-butil-3-aminoazepan-1-karboksilata su zatim dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Voda/TFA je dodata reakcionom rastvoru, i proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). To je dalo 194 mg ciljnog jedinjenja (80% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt=1,11 min
MS (ESpos): m/z = 529 (M-TFA+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,42 (s, 9H), 1,47 - 1,67 (m, 2H), 1,69 - 1,96 (m, 3H), 2,41 (br. s., 3H), 2,98 - 3,15 (m, 1H), 3,26 - 3,41 (m, 2H), 3,61 - 3,79 (m, 2H), 4,13 - 4,25 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 7,22 - 7,30 (m, 2H), 7,33 - 7,51 (m, 1H), 7,57 - 7,67 (m, 1H), 8,06 - 8,26 (m, 1H), 8,42 - 8,61 (m, 1H).
Primer 351A
Metil-N-(terc-butoksikarbonil)-3-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-L-alaninat
[0769]
[0770] 300 mg (0.90 mmol) 8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A, 377 mg (1.17 mmol) (benzotriazol-1-iloksi)bisdimetilaminometilijum fluorooborata i 0.5 ml (4.51 mmol) N-metilmorfolina je na početku sipano u 5.7 ml DMF, smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 min, 253 mg (0.99 mmol) metil-3-amino-N-(terc-butoksikarbonil)-L-alaninat hidrohlorida je zatim dodato i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Oko 40 ml vode je dodato reakcionom rastvoru i smeša je mešana na sobnoj temperaturi oko 30 min. Čvrsta supstanca je isfiltrirana sukcijom, isprana vodom i osušena pod visokim vakuumom. To je dalo 377 mg ciljnog jedinjenja (75% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,96 min
MS (ESpos): m/z = 533 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,37 (s, 9H), 2,31 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,55 - 3,69 (m, 5H), 4,28 (q, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,91 - 6,98 (m, 1H), 7,19 - 7,28 (m, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,54 -7,64 (m, 1H), 7,86 (t, 1H), 8,40 - 8,47 (m, 1H).
Primer 352A
rac-2-Amino-2-metil-3-[1-(5-metil-1,2-oksazol-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propanonitril [0771]
[0772] 860 mg (4.17 mmol) 1-[1-(5-metil-1,2-oksazol-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il]aceton su na početku sipani u 8.3 ml 2 N amonijaka u metanolu, 229 mg (4.67 mmol) natrijum cijanida i 556 mg (4.67 mmol) amonijum hlorida su dodati i smeša je mešana pod refluksom 4 sata. Reakcioni rastvor je ohlađen i razblažen sa 90 ml dihlormetana, dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (mobilna faza: cikloheksan/etilacetat: 4/1 do 1/1). To je dalo 761 mg ciljnog jedinjenja (78% teorijskog, čistoće 93%).
LC-MS (Metod 15): Rt=1,48 min
MS (ESpos): m/z = 233 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,51 (s, 3H), 2,82 (s, 2H), 3,08 (q, 2H), 3,33 (s, 3H), 6,81 (d, 1H), 9,25 (s, 1H).
Primer 353A
rac-2-metil-3-[1-(5-metil-1,2-oksazol-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propan-1,2-diamin [0773]
[0774] 250 mg (1.00 mmol, čistoće 93%) rac-2-amino-2-metil-3-[1-(5-metil-1,2-oksazol-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propanonitril iz Primera 352A su na početku sipani u 10.1 ml THF i 0.65 ml (0.65 mmol) 1 M litijum aluminijum hidrid rastvora u THF su lagano dodavani pod argonom i na 0°C. Smeša je mešana 30 min na 0°C i zatim na sobnoj temperaturi 2 sata. Na 0°C dodatnih 0.40 ml (0.40 mmol) rastvora1 M litijum aluminijum hidrida u THF je dodato u kapima i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. 0.1 ml vode, 0.1 ml 2 N vodenog rastvora natrijum hidroksida i 0.2 ml vode su pažljivo dodati reakcionoj smeši. Formirani talog je filtriran i ispran dihloremetan/metanolom (10/1) i filtrat je koncentrovan i osušen pod visokim vakuumom. To je dalo 109 mg ciljnog jedinjenja (46% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,17 min
MS (ESpos): m/z = 237 (M+H)<+>
Primer 354A
Etil-2-hloro-3-ciklopropil-3-oksopropanoat
[0775]
[0776] 13.5 ml (168.07 mmol) sumpuril dihlorida je prvo sipano u 100 ml dihlorometana. Na 15°C 25 g (160.07 mmol) etil-3-ciklopropil-3-oksopropanoata su polako dodavani u kapima i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je isprana sa, u svakom slučaju, 100 ml vode, vodenim rastvorom natrijum bikarbonata jačine 5% i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i pažljivo koncentrisana na rotirajućem isparivaču (temperatura kupatila 25°C, 200 mbar). To je dalo 38g ciljnog jedinjenja (109% teorijskog, čistoće oko 88%).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,88 min
MS (ESpos): m/z = 191 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,92 - 1,03 (m, 2H), 1,03 - 1,14 (m, 2H), 1,22 (t, 3H), 2,22 - 2,30 (m, 1H), 4,19 - 4,28 (m, 2H), 5,79 (s, 1H).
Primer 355A
Etil-2-ciklopropil-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat
[0777]
[0778] Pod argonom 4.00 g (15.98 mmol) 3-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-5-metilpiridin-2-amin iz Primera 323A i 17.31 g (79.92 mmol, čistoće 88%) Etil-2-hloro-3-ciklopropil-3-oksopropanoata iz Primera 354A su rastvoreni u 160 ml etanola i smeša je mešana pod refluksom sa oko 2 g 3 Å molekularnih čestica 8 dana (svakog dana je dodavano oko 0.5 g 3 Å molekularnih čestica). Reakciona smeša je ohlađena i filtrirana sukcijom i početna tečnost je koncentrovana. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat gradijent: 95/5 na 7/3). To je dalo 0.6 g ciljnog jedinjenja (10% teorijskog).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,93 -1,01 (m, 4H), 1,36 (t, 3H), 2,08 - 2,17 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 4,38 (q, 3H), 5,29 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,19 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 8,73 (s, 1H).
Primer 356A
2-Ciklopropil-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina
[0779]
[0780] 100 mg (0.26 mmol) etil-2-ciklopropil-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata iz Primera 355A su rastvoreni u 5.6 ml THF/metanol (5/1), 1.3 ml (1.29 mmol) 1 N vodenog rastvora litijum hidroksida je dodato i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 dana. Koristeći 1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline, reakciona smeša je podešena na pH 3 i organski rastvarač je destilovan. Formirani talog je isfiltriran i osušen pod visokim vakuumom. To je dalo 64 mg ciljnog jedinjenja (63% teorijskog, čistoće 91%).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,92 min
MS (ESpos): m/z = 359 (M+H)<+>
Primer 357A
ent-Benzil-{1-[({2-ciklopropil-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-2-metilpentan-2-il}karbamat trifluoroacetat
[0781]
[0782] 50 mg (0.13 mmol, čistoće 91%) 2-ciklopropil-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 356A, 45 mg (0.14 mmol) (benzotriazol-1-iloksi)bisdimetilaminometilijum fluorooborata (TBTU) i 0.07 ml (0.64 mmol) 4-metilmorfolin je prvo sipano u 0.5 ml DMF, 35 mg (0.14 mmol) ent-benzil-(1-amino-2-metilpentan-2-il)karbamata iz Primera 289A su dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Malo vode/TFA je dodato reakcionom rastvoru i proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). To je dalo 75 mg ciljnog jedinjenja (82% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,32 min
MS (ESpos): m/z = 591 (M-TFA+H)<+>
Primer 358A
ent-benzil-{1-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metil-6-[(trimetilsilil)etinil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-2-metilpentan-2-il}karbamat
[0783]
[0784] 514 mg (0.691 mmol) ent-benzil-{1-[({6-bromo-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-2-metilpentan-2-il}karbamat trifluoroacetata iz Primera 292A, 97 mg (0.138 mmol) dihloro[bis(trifenilfosforanil)]paladijuma i 26 mg (0.138 mmol) bakar(I)jodida je prvo sipano u 7.5 ml diosana i 7.5 ml diizopropiletilamina na sobnoj temperaturi. 407 mg (4.15 mmol) etinil(trimetil)silana su zatim dodati u kapima i smeša je mešana na 50°C tokom noći. Reakciona smeša je koncentrovana na rotirajućem isparivaču. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (RP-C18, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.05% mravlje kiseline). To je dalo 401 mg (90% teorijskog) ciljnog jedinjenja. LC-MS (Metod 2): Rt= 1,53 min
MS (ESpos): m/z = 647 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,26 (s, 9H), 0,85 (t, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,23 - 1,34 (m, 2H), 1,45 - 1,56 (m, 1H), 1,69 - 1,82 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 3,45 - 3,59 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 7,02 - 7,12 (m, 2H), 7,20 - 7,37 (m, 7H), 7,53 - 7,66 (m, 1H), 7,84 (t, 1H), 8,78 (s, 1H).
Primer 359A
ent-benzil-{1-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-6-etinil-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]-2-metilpentan-2-il}karbamat
[0785]
[0786] 400 mg (0.62 mmol) ent-benzil-{1-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metil-6-[(trimetilsilil)etinil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-2-metilpentan-2-il}karbamata iz Primera 358A su prvo sipani u 6.2 ml metanola, 256 mg (1.86 mmol) kalijum karbonata je dodato na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 h. Reakciona smeša je koncentrovana na rotirajućem isparivaču. Ledena voda je dodata ostatku i smeša je ekstrakovana tri puta etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata i koncentrovane pod smanjenim pritiskom. To je dalo 312 mg (89% teorijskog) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,31 min
MS (ESpos): m/z = 575 (M+H)<+>
Primer 360A
ent-N-[2-Etil-6-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-naftiridin-4-il]acetamid
(Enantiomer A)
[0787]
[0788] 5.80 g (20.19 mmol) rac-N-[2-etil-6-(trifluoroometil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-naftiridin-4-il]acetamid (opisano u: M.-C. Fernandez et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 3056-3062) su odvojeni u enantiomere preparativnom separacijom na hiralnoj fazi (kolona: SFC Chiralpak AY-H, 20 µm, 360 x 50 mm, mobilna faza: 85% ugljen dioksid, 15% izopropanol, brzina protoka: 400 ml/min; temperatura: 38°C; protivpritisak: 80 bar; detekcija: 220 nm].
Enantiomer A: prinos: 2.20 g (>99% ee)
Rt= 1.30 min [Daicel Chiralpak AY-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 70% ugljen dioksid, 30% izopropanol; brzina protoka: 3 ml/min; detekcija: 210 nm].
Primer 361A
ent-2-Etil-6-(trifluoroometil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-naftiridin-4-amin hidrohlorid [0789]
[0790] U 150 mg (0.52 mmol) ent-N-[2-etil-6-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-naftiridin-4-il]acetamida (enantiomer A) iz Primera 360A je dodato 2,8 ml zasićenog rastvora hidrogen hlorida u metanolu i smeša je mešana u mikrotalasnoj pećnici na 80°C 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana, rastvorena u acetonitril/vodi (1:1) i liofilizovana. To je dalo 124 mg ciljnog jedinjenja (80% teorijskog).
LC-MS (Metod 15): Rt= 2,05 min
MS (ESpos): m/z = 246 (M-HCl+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,96 (t, 3H), 1,47 - 1,69 (m, 3H), 2,29 - 2,39 (m, 1H), 3,41 - 3,52 (m, 1H), 4,50 - 4,62 (m, 1H), 6,93 (br. s., 1H), 7,09 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,45 (br. s., 3H).
Primer 362A
ent-N-[2-metil-6-(trifluoroometil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-naftiridin-4-il]acetamid (Enantiomer A)
[0791]
[0792] 6.00 g (21.96 mmol) rac-N-[2-metil-6-(trifluoroometil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-naftiridin-4-il]acetamid (opisano u: M.-C. Fernandez et al. Bioorg. Med. Chem. Lett.2012, 22, 3056-3062) su odvojeni u enantiomere preparativnom separacijom na hiralnoj fazi [kolona: SFC Chiralpak AY-H, 20 µm, 360 x 50 mm, mobilna faza: 90% ugljen dioksid, 10% metanol, brzina protoka: 400 ml/min; temperatura: 38°C; protivpritisak: 80 bar; detekcija: 220 nm]. Enantiomer A: prinos: 2.41 g (>99% ee)
Rt= 2.66 min [Daicel Chiralpak AY-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 90% ugljen dioksid, 10% izopropanol; Fluß: 3 ml/min; detekcija: 210 nm].
Primer 363A
ent-2-metil-6-(trifluoroometil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-naftiridin-4-amin hidrohlorid [0793]
[0794] 2.8 ml zasićenog rastvora hidrogen hlorida u metanolu je dodato u 152 mg (0.56 mmol) ent-N-[2-metil-6-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-naftiridin-4-il]acetamida (enantiomer A) iz Primera 362A (opisano u: M.-C. Fernandez et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 3056-3062) i smeša je mešana u mikrotalasnoj pećnici na 80°C 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana i liofilizovana. To je dalo 147 mg ciljnog jedinjenja (97% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,40 min
MS (ESpos): m/z = 232 (M-HCl+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,23 (d, 3H), 1,59 (q, 1H), 2,25 - 2,35 (m, 1H), 3,58 -3,69 (m, 1H), 4,50 - 4,61 (m, 1H), 6,97 - 7,05 (m, 2H), 7,52 (d,1H), 8,40 (br. s., 3H).
Primer 364A
Etil-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-6-metil-2-propilimidazo[1,2,-a]piridin-3-karboksilat
[0795]
[0796] Pod argonom je 3.0 g (11.99 mmol) 3-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-5-metilpiridin-2-amina iz Primera 323A na početku sipano u 60 ml etanola. Zatim je dodato 18.48 g (95.90 mmol) etil-2-hloro-3-oksoheksanoata (opisano u: M. Altuna-Urquijo et al. Tetrahedron 2009, 65, 975-984) i 600 mg 3 Å molekularnih čestica je zatim dodato i smeša je mešana pod refluksom 5 dana. Reakcioni rastvor je koncentrovan i podeljen na vodu i etil acetat. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrakovana etil acetatom. Organske faze su kombinovane, osušene pomoću natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat = 95/5 do 8/2). To je dalo 2.4 g ciljnog jedinjenja (47% teorijskog, čistoće oko 92%).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,23 min
MS (ESpos): m/z = 389 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,90 (t, 3H), 1,35 (t, 3H), 1,60 - 1,70 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,87 - 2,94 (m, 2H), 4,35 (q, 2H), 5,31 (s, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,21 - 7,29 (m, 2H), 7,55 -7,65 (m, 1H), 8,74 (s, 1H).
Primer 365A
8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-6-metil-2-propilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina
[0797]
[0798] 2.30 g (5.92 mmol) etil-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-6-metil-2-propilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata iz Primera 364A su prvo sipani u 108 ml THF, 29 ml vode i 21.6 ml metanola na sobnoj temperaturi.1.24 g (29.61 mmol) litijum hidroksid monohidrata je dodato i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Dobijena reakciona smeša je stvrdnuta polukoncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom. Vodena faza je ekstrakovana dva puta dihlorometanom. Organske faze su spojene, osušene natrijum sulfatom, filtrirane i koncentrovane. To je dalo 2.50 g ciljnog jedinjenja (115% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,83 min
MS (ESpos): m/z = 361 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,89 (t, 3H), 1,61 - 1,72 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 5,35 (s, 2H), 7,19 - 7,35 (m, 3H), 7,56 - 7,66 (m, 1H), 8,85 (s, 1H), 12,94 -13,92 (br. s, 1H).
Primer 366A
ent-benzil-{1-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-6-metil-2-propilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]-2-metilbutan-2-il}karbamat
[0799]
[0800] 100 mg (0.28 mmol) 8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-6-metil-2-propilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 365A, 127 mg (0.33 mmol) HATU i 0.24 ml (1.39 mmol) N,N-diizopropiletilamina su na početku sipani u 2 ml DMF i smeša je prvo mešana na sobnoj temperaturi 10 min. 98.4 mg (0.42 mmol) ent-benzil-(1-amino-2-metilbutan-2-il)karbamata iz Primera 274A je zatim dodato reakcionom rastvoru i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcioni rastvor je prečišćen preparativnom HPLC (RP18 kolona, rastvarač: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.05% mravlje kiseline). To je dalo 109 mg ciljnog jedinjenja (68% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt=1,15 min
MS (ESpos): m/z = 579 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,79 - 0,88 (m, 6H), 1,20 (s, 3H), 1,55 - 1,70 (m, 3H), 1,73 - 1,86 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,83 (t, 2H), 3,45 - 3,58 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,03 - 7,10 (m, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,28 - 7,38 (m, 5H), 7,55 - 7,64 (m, 1H), 7,79 (t,1H), 8,37 (s, 1H).
Primer 367A
rac-terc-Butil-{2-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]ciklobutil}karbamat
[0801]
[0802] 150 mg (0.45 mmol) 8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A, 206 mg (0.54 mmol) HATU i 0.4 ml (2.26 mmol) N,N-diizopropiletilamina su na početku sipani u 4.4 ml DMF, smeša je mešana 10 min, zatim je dodato 101 mg (0.54 mmol) rac-terc-butil-(2-aminociklobutil)karbamata na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Voda je dodata reakcionoj smeši i formirana čvrsta materija je mešana na sobnoj temperaturi 30 min, a zatim filtrirana i detaljno isprana vodom. To je dalo 185 mg ciljnog jedinjenja (82% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,94 min
MS (ESpos): m/z = 501 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,37 (s, 9H), 1,48 -1,67 (m, 2H), 1,87 - 2,02 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,99 - 4,12 (m, 1H), 4,23 - 4,35 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,20 - 7,29 (m, 3H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,35 (s, 1H).
Primer 368A
ent-terc-Butil-{2-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]ciklobutil}karbamat (Enantiomer A)
[0803]
[0804] 180 mg (0.37 mmol) rac-terc-butil-{2-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]ciklobutil}karbamata iz Primera 367A su odvojeni u enantiomere preparativnom separacijom na hiralnoj fazi [kolona: SFC Chiralpak AZ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 50% izoheksan, 50% etanola, brzina protoka: 50 ml/min; temperatura: 20°C; detekcija: 220 nm].
Enantiomer A: prinos: 77 mg (>99% ee)
Rt= 5.79 min [Daicel Chiralpak AZ-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 50% izoheksan, 50% etanol; brzina protoka: 1 ml/min; detekcija: 220 nm].
Primer 369A
ent-terc-Butil-{2-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]ciklobutil}karbamat (Enantiomer B)
[0805]
[0806] 180 mg (0.37 mmol) rac-terc-butil-{2-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]ciklobutil}karbamata iz Primera 367A su odvojeni u enantiomere preparativnom separacijom na hiralnoj fazi [kolona: SFC Chiralpak AZ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 50% izoheksan, 50% etanol, brzina protoka: 50 ml/min; temperatura: 20°C; detekcija: 220 nm].
Enantiomer B: prinos: 67 mg (>99% ee)
Rt= 8.24 min [Daicel Chiralpak AZ-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 50% izoheksan, 50% etanol; brzina protoka: 1 ml/min; detekcija: 220 nm].
Primer 370A
ent-benzil-{1-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-etil-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]-2-metilpentan-2-il}karbamat trifluoroacetat
[0807]
[0808] 110 mg (0.32 mmol) 8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-etil-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 325A, 133 mg (0.35 mmol) HATU i 0.17 ml (0.95 mmol) N,N-diizopropiletilamina su na početku sipani u 2 ml DMF, smeša je mešana 20 min, 106 mg (0.36 mmol, čistoće 86%) ent-benzil-(1-amino-2-metilpentan-2-il)karbamata iz Primera 288A je zatim dodato i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Malo vode/TFA je dodato reakcionom rastvoru i proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). To je dalo 181 mg ciljnog jedinjenja (82% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt=1,19 min
MS (ESpos): m/z = 579 (M-TFA+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,86 (t, 3H), 1,17 - 1,24 (m, 6H), 1,25 - 1,35 (m, 2H), 1,44 - 1,57 (m, 1H), 1,69 - 1,81 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,91 (q, 2H), 3,50 - 3,60 (m, 2H), 4,97 -5,02 (m, 2H), 5,38 (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,22 - 7,39 (m, 8H), 7,56 - 7,66 (m, 1H), 8,06 - 8,31 (m, 1H), 8,42 (s, 1H).
Primer 371A
rac-terc-Butil-4-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]heksahidrociklopenta[b]pirol-1-(2H)-karboksilat
[0809]
[0810] 75 mg (0.23 mmol) 8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A, 94.4 mg (0.25 mmol) HATU i 0.12 ml (0.68 mmol) N,N-diizopropiletilamina je na početku sipano u 1.4 ml DMF, smeša je mešana 20 min, 61 mg (0.27 mmol) rac-terc-butil-4-aminoheksahidrociklopenta[b]pirol-1(2H)-karboksilata (komercijalno dostupno; takođe opisano u WO 201056717 A1) je dodato i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Voda je dodata reakcionom rastvoru i čvrsti talog je mešan na sobnoj temperaturi 30 min, zatim je ispran vodom i osušen pod visokim pritiskom. To je dalo 116 mg ciljnog jedinjenja (95% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,02 min
MS (ESpos): m/z = 541 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,89 -1,08 (m, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,58 -1,86 (m, 7H), 2,31 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,96 - 4,12 (m, 1H), 4,18 - 4,30 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,19 - 7,29 (m, 2H), 7,52 - 7,64 (m, 1H), 7,84 - 7,94 (m, 1H), 8,33 (s, 1H).
Primer 372A
rac-terc-Butil-1-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat
[0811]
[0812] 75 mg (0.23 mmol) 8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A, 94.4 mg (0.25 mmol) HATU i 0.20 ml (1.13 mmol) N,N-diizopropiletilamina su na početku sipani u 1.4 ml DMF, smeša je mešana 20 min, 57.5 mg (0.27 mmol) rac-terc-butil-1-amino-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilata (komercijalno dostupno; CAS-Nr 1251009-41-2) su zatim dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Voda je dodata reakcionom rastvoru i nataložena čvrsta supstanca je mešana na sobnoj temperaturi 30 min, filtrirana, isprana vodom i osušena pod visokim vakuumom. To je dalo 97 mg ciljnog jedinjenja (80% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,05 min
MS (ESpos): m/z = 527 (M+H)<+>
Primer 373A
rac-terc-Butil-3-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]-4-fluoroopirolidin-1-karboksilat trifluoroacetat
[0813]
[0814] 75 mg (0.23 mmol) 8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A, 112 mg (0.29 mmol) HATU i 0.32 ml (1.81 mmol) N,N-diizopropiletilamin je na početku sipano u 0.75 ml DMF, smeša je mešana 10 min, 60 mg (0.29 mmol) cis-rac-terc-butil 3-amino-4-fluoroopirolidin-1-karboksilat je zatim dodato na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 60 min. TFA je dodat reakcionom rastvoru, i proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). Frakcije proizvoda su spojene, koncentrovane i liofilizovane. To je dalo 98 mg ciljnog jedinjenja (68% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,02 min
MS (ESpos): m/z = 519 (M-TFA+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,41 (s, 3H), 2,53 (br. s., 3H), 3,27 - 3,37 (m, 1H), 3,55 -3,62 (m, 4H), 4,59 - 4,77 (m, 1H), 5,17 - 5,35 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 7,21 - 7,30 (m, 2H), 7,32 - 7,49 (m, 1H), 7,57 - 7,67 (m,1H), 8,42 - 8,65 (m, 2H).
Primer 374A
Etil-8-[(2-fluoroo-6-metoksibenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat
[0815]
[0816] 710 mg (3.03 mmol) etil-8-hidroksi-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat iz Primera 239A, 730 mg (3.33 mmol) 2-(bromometil)-1-fluoroo-3-metoksibenzen i 2.17 g (6.67 mmol) cezijum karbonata u 43 ml DMF su grejani u uljanom kupatilu 30 min koje je prethodno zagrejano na 60°C. Reakciona smeša je sipana u vodu i mešana 60 min i nataložena čvrsta supstanca je filtrirana sukcijom, isprana vodom i osušena pod visokim vakuumom. To je dalo 859 mg ciljnog jedinjenja (72% teorijskog, čistoće oko 94%).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,10 min
MS (ESpos): m/z = 373 (M+H)<+>
Primer 375A
8-[(2-Fluoroo-6-metoksibenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina
[0817]
[0818] 859 mg (2.17 mmol, 94% čisto) etil-8-[(2-fluoroo-6-metoksibenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata iz Primera 374A je rastvoreno u 46.8 ml THF/metanola (5/1), 10.8 ml (10.8 mmol) 1 N vodenog rastvora litijum hidroksida je dodato i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcioni rastvor je stvrdnut pomoću 1 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i organski rastvarač je destilovan. Formirani talog je filtriran, ispran vodom i osušen pod visokim vakuumom. To je dalo 785 mg ciljnog jedinjenja (98% teorijskog, čistoće oko 94%).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,77 min
MS (ESpos): m/z = 345 (M+H)<+>
Primer 376A
ent-Benzil-{1-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]imidazo[1,2,a]piridin-3-il}karbonil)amino]-2-metilpentan-2-il}karbamat trifluoroacetat
[0819]
[0820] 54 mg (0.22 mmol) ent-benzil-(1-amino-2-metilpentan-2-il)karbamata iz Primera 289A je dodato u 60 mg (0.20 mmol) 8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 28A, 70 mg (0.22 mmol) TBTU i 0.11 ml (0.99 mmol) 4-metilmorfolina u 0.66 ml DMF i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Reakcioni rastvor je razblažen vodom/TFA i prečišćen preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1 % TFA). Frakcije proizvoda su koncentrovane i osušene. To je dalo 117 mg ciljnog jedinjenja (91% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,20 min
MS (ESpos): m/z = 537 (M+H)<+>
Primer 377A
Etil-8-[(2,6-difluoroo-3-metoksibenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat
[0821]
[0822] 1.35 g (5.75 mmol) etil-8-hidroksi-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata iz Primera 239A i 4.12 g (12.66 mmol) cezijum karbonata je prvo sipano u 82 ml DMF. Smeša je zagrejana na 60°C, 1.50 g (6.33 mmol) 2-(bromometil)-1,3-difluoroo-4-metoksibenzena je zatim dodato i smeša je mešana na 60°C 20 min. Reakciona smeša je sipana u oko 500 ml vode i osušena pod visokim vakuumom. To je dalo 2.11 g naslovnog jedinjenja (86 % teorijskog, čistoće 92%).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,09 min
MS (ESpos): m/z = 391 (M+H)<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,35 (t, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,29 - 4,38 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,12 - 7,22 (m, 1H), 7,27 - 7,37 (m, 1H), 8,71 (s, 1H), [dalji signal pod pikom rastvarača].
Primer 378A
8-[(2,6-Difluoroo-3-metoksibenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina
[0823]
[0824] 2.00 g (4.69 mmol) etil-8-[(2,6-difluoroo-3-metoksibenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata iz Primera 377A je suspendovano u 50 ml dioksana, 11.73 ml (23.46 mmol) 2 N vodenog rastvora natrijum hidroksida je dodato i smeša je mešana na 90°C 5 h. Reakcioni rastvor je oksidovan pomoću 1 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i vodena faza je ekstrakovana tri puta etil acetatom. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pomoću rotirajućeg isparivača. To je dalo 790 mg naslovnog jedinjenja. Vodena faza je još jednom mešana sa etil acetatom 1.5 h i faze su odvojene. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pomoću rotirajućeg isparivača. To je dalo 70 mg naslovnog jedinjenja. Vodena faza je još jednom mešana sa dihlorometanom 2 h i faze su odvojene. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. To je dalo 60 mg naslovnog jedinjenja. Vodena faza je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). To je dalo 300 mg naslovnog jedinjenja kao trifluorooacetatna so. Ukupno, 920 mg naslovnog jedinjenja (52 % teorijskog) je dobijeno (nešto od toga kao trifluorooacetatna so).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,69 min
MS (ESpos): m/z = 363 (M+H)<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2,36 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,12 - 7,23 (m, 1H), 7,28 - 7,38 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 12,09 - 13,12 (br. s, 1H), [dalji signal ispod pika rastvarača].
Primer 379A
3-ciklopropil-2,6-difluoroobenzaldehid
[0826] 3.50 g (15.84 mmol) 3-bromo-2,6-difluoroobenzaldehid je rastvoreno u 87.5 ml toluena. Dodat je rastvor od 3.36 g (31.67 mmol) natrijum karbonata u 1.5 ml vode i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 min. 2.04 g (23.75 mmol) ciklopropilboronske kiseline i 366 mg (0.32 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) je zatim dodato i smeša je mešana pod refluksom preko noći. Dodatnih 0.68 g (7.92 mmol) ciklopropilboronske kiseline, 0.34 g (3.17 mmol) natrijum karbonata i 183 mg (0.16 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)paladijum(0) je dodato i smeša je još jednom mešana pod refluksom tokom noći. Reakciona smeša je razblažena i ekstrakovana sa etil acetatom. Vodena faza je isprana dve puta etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod smanjenim pritiskom na temperaturi kupatila od 35°C. To je dalo 3.50 g naslovnog jedinjenja (92 % teorijskog, čistoće 76%).
LC-MS (Metod 13): Rt= 2,11 min
MS (ESpos): m/z = 183 (M+H)<+>
Primer 380A
(3-Ciklopropil-2,6difluoroofenil)metanol
[0827]
[0828] Pod argonom i na 0°C, 221 mg (5.84 mmol) natrijum borohidrida je na početku sipano u 47 ml tetrahidrofurana. Rastvor od 3.5 g (14.60 mmol) 3-ciklopropil-2,6-difluorobenzaldehida iz Primera 379A je dodato u 189 ml tetrahidrofurana. 14.8 ml metanola je dodato u kapima na 0°C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. U oko 88 ml ledene vode dodat je reakcioni rastvor i podešen na oko pH = 1 pomoću 2 N vodenog rastvora sumporne kiseline i smeša je ekstrakovana tri puta dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane do suvoće na rotirajućem isparivaču na temperaturi kupatila od 30°C. Ostatak je sipan u malo dihlorometan/metanola i prečišćen silika gel hromatografijom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat gradijent = 10/1 do cikloheksan/etil acetat 5/1). Frakcije proizvoda su kombinovane i koncentrovane na rotirajućem isparivaču na temperaturi kupatila od 30°C. To je dalo 2.46 g naslovnog jedinjenja (86 % teorijskog, čistoće 94%).
LC-MS (Metod 13): Rt=1,90 min
MS (ESpos): m/z = 167 (M-H2O+H)<+>
Primer 381A
Etil-8-[(3-ciklopropil-2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat trifluoroacetat
[0829]
[0830] 2.67 g (11.41 mmol) etil-8-hidroksi-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata iz Primera 239A je rastvoreno u 104 ml THF. 2.46 g (12.55 mmol) (3-ciklopropil-2,6-difluorofenil)metanola iz Primera 380A i 6.29 g (23.97 mmol) trifenilfosfina su dodati. Nakon dodavanja 4.75 ml (23.97 mmol) diizopropil azodikarboksilata (DIAD), reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Smeša je koncentrovana i prečišćena silika gel hromatografijom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat gradijent = 10/1 do 5/1). Frakcije proizvoda su koncentrovane i prečišćene ponovo preparativnom HPLC ( RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). To je dalo 1.1 g naslovnog jedinjenja (19 % teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,23 min
MS (ESpos): m/z = 401 (M-TFA+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,70 - 0,78 (m, 2H), 0,95 - 1,03 (m, 2H), 1,36 (t, 3H), 2,00 - 2,13 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 4,33 - 4,40 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 7,08 - 7,28 (m, 3H), 8,75 (s, 1H), [dalji signal ispod pika rastvarača].
Primer 382A
8-[(3-ciklopropil-2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina trifluoroacetat
[0831]
[0832] 1.1 g (2.14 mmol) etil-8-[(3-ciklopropil-2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat trifluoroacetata iz Primera 381A je suspendovano u 46 ml dioksana, 6.4 ml (12.8 mmol) 2 N vodenog rastvora natrijum hidroksida je dodato i smeša je mešana na 90°C tokom noći. Smeša je koncentrovana i TFA/voda/acetonitril je dodat ostatku. Formirana čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa malo vode. Proizvod koji sadrži filtrat je blago koncentrovan i prečišćen preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). Nakon što su kombinovane sa čvrstom supstancom koja je prethodno filtrirana, frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane. To je dalo 950 mg naslovnog jedinjenja (91 % teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,87 min
MS (ESpos): m/z = 373 (M-TFA+H)<+>
Primer 383A
ent-Benzil-{1-[({8-[(3-ciklopropil-2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-il}karbonil)amino]-2-metilpentan-2-il}karbamat trifluoroacetat
[0834] 150 mg (0.31 mmol) 8-[(3-ciklopropil-2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina trifluoroacetata iz Primera 382A, 129 mg (0.34 mmol) HATU i 0.22 ml (1.23 mmol) N,N-diizopropiletilamin su na početku sipani u 2 ml DMF, smeša je mešana 20 min, 89 mg (0.36 mmol) ent-benzil-(1-amino-2-metilpentan-2-il)karbamat (enantiomer B) iz Primera 289A je zatim dodato na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4.5 h. Malo vode je dodato reakcionom rastvoru i dobijena čvrsta supstanca je filtrirana. Čvrsta supstanca je rastvorena u TFA/voda/acetonitrilu i zatim prečišćena preparativnom HPLC ( RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). To je dalo 159 mg naslovnog jedinjenja (69 % teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,22 min
MS (ESpos): m/z = 605 (M-TFA+H)<+>
[0835] Primeri prikazani u Tabeli 15A su pripremljeni analogno Primeru 383A gde odgovarajuća karboksilna kiselina stupa u reakciju sa odgovarajućim aminima [ent-benzil-(1-amino-2-metilpentan-2-il)karbamata (enantiomer B) iz Primera 289A; ent-benzil-(1-amino-2-metilbutan-2-il)karbamat (enantiomer A) iz Primera 274A; ent-benzil-(1-amino-3-fluoroo-2-metilpropan-2-il)karbamat (enantiomer B) iz Primera 301A] pod uslovima reakcije koji su opisani u prikazanom postupku 2.
Tabela 15A:
Primer 389A
rac-terc-butil-(2-cijanopentan-2-il)karbamat
[0836]
[0837] 64.2 g (294.2 mmol) di-terc-butildikarbonata je prvo sipano u reakcionu bocu i 30.0 g (267.4 mmol) rac-2-amino-2-metilpentanonitrila (opisano u: Deng, S L. et al., Synthesis 2001, 2445-2449; Freifelder, M. et al., J. Am. Chem. Soc.1960, 696-698) je veoma lagano dodavano tako da unutrašnja temperatura nije prešla 30°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Dihlorometan je zatim dodat i smeša je dva puta isprana sa 1 N vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana na temperaturi kupatila od 30°C. To je dalo 76.33 g (kvantitativni prinos; terc-butanol može biti detektovan u<1>H-NMR) ciljnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 15): Rt= 2,39 min
MS (ESpos): m/z = 213 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,90 (t, 3H), 1,30 - 1,44 (m, 11H), 1,47 (s, 3H), 1,65 -1,86 (m, 2H), 7,48 (br. s, 1H).
Primer 390A
rac-terc-butil-(1-amino-2-metilpentan-2-il)karbamat
[0838]
[0839] 13.50g (47.13 mmol; nešto terc-butanola prisutno) rac-terc-butil-(2-cijanopentan-2-il)karbamata iz Primera 389A je rastvoreno u 137 ml 7 N rastvoru amonijaka u metanolu i 14.6 g Raney-Nickel (50% jačine vodena suspenzija) je dodato pod argonom. Reakciona smeša je hidrogenizovana u autoklavu na 20-30 bar tokom noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite, filtraciona pogača je isprana metanolom i filtrat je koncentrovan. To je dalo 18.50 g ciljnog jedinjenja koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak.
LC-MS (Metod 15): Rt= 1,96 min
MS (ESpos): m/z = 217 (M+H)<+>
Primer 391A
rac-3-(3,4-difluoroofenoksi)-2-metilpropan-1,2-diamin
[0840]
[0841] 300 mg (1.41 mmol) rac-2-amino-3-(3,4-difluoroofenoksi)-2-metilpropanonitril je prvo sipano u 14.4 ml abs. THF i 0.92 ml (0.92 mmol) 1 N rastvora litijum aluminijum hidrida u dietil eteru je dodato pod argonom na 0°C. Reakcioni rastvor je mešan 30 min na 0°C, a zatim ostavljen da se lagano zagreje do sobne temperature i mešan je tokom noći.140 µl vode , 140 µl 2 N vodenog rastvora natrijum hidroksida i 280 µl vode je pažljivo dodato reakcionoj smeši, talog je filtriran i ispran sa THF i metanolom, filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (mobilna faza: dihlormetan/2N amonijak u metanolu = 20/1). To je dalo 87 mg ciljnog jedinjenja (24% teorijskog; čistoće oko 84%).
LC-MS (Metod 15): Rt= 1,73 min
MS (ESpos): m/z = 217 (M+H)<+>
Primer 392A
Etil-8-(benziloksi)-2-metil-6-vinilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat
[0842]
[0843] 6.32 g (16.23 mmol) etil-8-(benziloksi)-6-bromo-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata iz Primera 237A, 6.52 g (48.69 mmol) kalijum viniltrifluorooborata, 8.21 g (81.15 mmol) trietilamina i 2.68 g (3.28 mmol) 1,1'-Bis(difenil-fosfino)ferocen paladijum(II) hloriddihlorometan kompleksa su prvo sipani u 120 ml 2-propanola i mešani na 90°C 1 h. Etil acetat i voda su dodati reakcionoj smeši, smeša je filtrirana kroz Celite i filtraciona pogača je isprana etil acetatom. Organska faza je isprana dva puta vodom i jednom zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, koncentrovana i osušena pod visokim vakuumom. Izolovani sirovi proizvod je direktno dalje reagovao, bez daljeg prečišćavanja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,17 min
MS (ESpos): m/z = 337 (M+H)<+>
Primer 393A
Etil-8-(benziloksi)-6-formil-2-metilimidazo[1,2,a]piridin-3-karboksilat
[0844]
[0845] Sirovi proizvod etil-8-(benziloksi)-2-metil-6-vinilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat iz Primera 392A je na početku sipan u 200 ml tetrahidrofuran/voda (1:1), 10.42 g (1.64 mmol) osmijum(VIII)-oksid i 10.52 g (49.18 mmol) natrijum periodata su dodati. Reakciona smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Etil acetat je zatim dodat i smeša je isprana tri puta vodom i jednom zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću silika gela (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat gradijent; 80% cikloheksan do 10% cikloheksan). To je dalo 4.05 g naslovnog jedinjenja (74% teorijskog, u dva koraka).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,11 min
MS (ESpos): m/z = 339 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,39 (t, 3H), 2,63 (s, 3H), 4,37 - 4,44 (m, 2H), 5,38 (s, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,35 - 7,48 (m, 3H), 7,49 - 7,55 (m, 2H), 9,51 (s, 1H), 10,03 (s, 1H).
Primer 394 A
Etil-8-(benziloksi)-6-(hidroksimetil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat [0846]
[0847] Pod argonom, 1.65 g (4.88 mmol) etil-8-(benziloksi)-6-formil-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata iz Primera 393A je suspendovano u 66 ml abs. etanola. 92 mg (2.44 mmol) natrijum borohidrida je dodato reakcionoj smeši i smeša je mešana 15 min na soboj temperaturi. Reakcioni rastvor je oslobođen etanola i voda je dodata ostatku. Vodena faza je ekstrakovana tri puta sa etil acetatom. Zasićeni rastvor natrijum hlorida je dodat kombinovanim organskim fazama, smeša je filtrirana kroz Celite i filtraciona pogača je isprana etil acetatom. Dve faze su odvojene jedna od druge. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata i osušena pod visokim vakuumom. To je dalo 1.49 g naslovnog jedinjenja (90% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,87 min
MS (ESpos): m/z = 341 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,36 (t, 3H), 4,32 - 4,39 (m, 2H), 4,55 (d, 2H), 5,29 (s, 2H), 5,45 (t, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,32 - 7,48 (m, 3H), 7,48 - 7,57 (m, 2H), 8,83 - 5,86 (m, 1H), [dalji signal skriven ispod pika rastvarača].
Primer 395A
Etil-8-hidroksi-6-(hidroksimetil)-2-metilimidazo[1,2,a]piridin-3-karboksilat
[0848]
[0849] 1.31g (3.85 mmol) etil-8-(benziloksi)-6-(hidroksimetil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata iz Primera 394A je prvo sipano u 99 ml etanola. Pod argonom, 820 mg (0.77 mmol) 10% paladijuma na aktivnom uglju je dodato reakcionom rastvoru i smeša je hidrogenizovana pod standardnim pritiskom 3 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz Millipore-Filter, filtraciona pogača je isprana etanolom i filtrat je koncentrovan. To je dalo 845 mg naslovnog jedinjenja (82% teorijskog, čistoće 94%).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,51 min
MS (ESpos): m/z = 251 (M+H)<+>
Primer 396A
Etil-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-6-(hidroksimetil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat
[0850]
[0851] 845 mg (3.38 mmol) etil-8-hidroksi-6-(hidroksimetil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat iz Primera 395A su rastvoreni u 48.4 ml abs. DMF, mit 2.42 g (7.43 mmol) cezijum karbonata i 699 mg (3.38 mmol) 2,6-difluoroobenzil bromida su dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je sipana u 500 ml vode i mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Formirana čvrsta supstanca je filtrirana i isprana vodom.To je dalo 1.14 g naslovnog jedinjenja (87% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,87 min
MS (ESpos): m/z = 377 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,36 (t, 3H), 4,32 - 4,40 (m, 2H), 4,58 (d, 2H), 5,31 (s, 2H), 5,47 (t, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,18 - 7,31 (m, 2H), 7,45 - 7,71 (m, 1H), 8,86 - 8,89 (m, 1H), [dalji signal skriven ispod pika rastvarača].
Primer 397A
8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-6-(hidroksimetil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina trifluoroacetat
[0852]
[0853] 1.08 g (2.78 mmol) etil-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-6-(hidroksimetil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata iz Primera 396A je suspendovano u 60.3 ml dioksana i 8.35 ml (16.7 mmol) 2 N vodenog rastvora natrijum hidroksida je dodato. Reakcioni rastvor je mešan na 90°C tokom noći. Reakcioni rastvor je zakiseljen pomoću 1 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i rastvarač je zatim uparen. Ostatak je mešan sa vodom i čvrsta supstanca je filtrirana. Vodena faza je koncentrovana i stavljena u acetonitril/voda/TFA. Čvrsta supstanca koja sadrži proizvod je filtrirana. To je dalo 1.19 g naslovnog jedinjenja. Filtrat je prečišćen preparativnom HPLC ( RP18 kolona; mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). To daje dodatnih 0.08 g naslovnog jedinjenja. Ukupno je dobijeno 1.27 g naslovnog jedinjenja (96% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,58 min
MS (ESpos): m/z = 349 (M-TFA+H)<+>
Primer 398A
ent-benzil-{1-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-6-(hidroksimetil)-2-metilimidazo[1,2,a] piridin-3-il}karbonil)amino]-2-metilpentan-2il}karbamat
[0854]
[0855] 180 mg (0.38 mmol) 8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-6-(hidroksimetil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina trifluoroacetata iz Primera 397A, 158 mg (0.42 mmol) HATU i 0.26 ml (1.51 mmol) N,N-diizopropiletilamina je na početku sipano u 3.2 ml DMF, smeša je mešana 20 min, 109 mg (0.43 mmol) ent-benzil-(1-amino-2-metilpentan-2-il)karbamata (enantiomer B) iz Primera 289A je zatim dodato na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcioni rastvor je ispran vodom i čvrsta supstanca je mešana na sobnoj temperaturi 30 min, filtrirana i isprana vodom. To je dalo 199 mg naslovnog jedinjenja (91% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,99 min
MS (ESpos): m/z = 581 (M+H)<+>
[0856] Jedinjenja koja su kao primeri prikazana u Tabeli 16A pripremljena su analogno Primeru 398A reakcijom 8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-6-(hidroksimetil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina trifluoroacetata iz Primera 397A sa odgovarajućim prethodno opisanim aminima 274A i 301A pod opisanim uslovima:
Tabela 16A:
Primer 401A
ent-benzil-{1-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-6-(fluoroometil)-2-metilimidazo[1,2,a]piridin-3-il}karbonil)amino]-2-metilpentan-2-il}karbamat
trifluoroacetat
[0857]
[0858] 198 mg (0.34 mmol) ent-benzil-(1-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-6-(hidroksimetil)-2-metilimidazo[1,2,a]piridin-3-il}karbonil)amino]-2-metilpentan-2-il}karbamata iz Primera 398A je odmah sipano u 3.4 ml dihlorometana, 82.5 mg (0.51 mmol) dietilaminosumpor trifluoroida je dodato na -78°C i smeša je mešana na -78°C 90 min, a zatim na sobnoj temperaturi 30 min. Tokom reakcije na -78°C, još 27.5 mg (0.17 mmol) dietilaminosumpor trifluoroida je dodato. Reakcioni rastvor je zatim razblažen dihlorometanom i ispran dva puta zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i jednom zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Kombinovane vodene faze su ekstrakovane dva puta preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC ( RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom U.1 % TFA). To je dalo 191 mg naslovnog jedinjenja (70% teorijskog, čistoće 87%).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,19 min
MS (ESpos): m/z = 583 (M-TFA+H)<+>
[0859] Jedinjenja koja su kao primeri prikazana u Tabeli 17A su pripremljena analogno Primeru 401A reakcijom prethodno opisanih alkohola sa dietilaminosumpor trifluoroidom pod opisanim uslovima:
Tabela 17A:
Primer 404A
rac-2-amino-5,5,5-trifluoroo-2-metilpentanonitril
[0860]
[0861] 8.0 g (57.1 mmol) 5,5,5-trifluoroopentan-2-on [CAS Reg. broj: 1341078-97-4; komercijalno dostupan ili metil keton se može pripremiti postupcima poznatim u literaturi i poznatim stručnom licu iz ove oblasti tehnike, na primer a) u dva koraka iz 4,4,4-trifluoroobutanala prema Y. Bai et al. Angewandte Chemie 2012, 51, 4112-4116; K. Hiroi et al. Synlett 2001, 263-265; K. Mikami et al.1982 Chemistry Letters, 1349-1352; ili b) iz 4,4,4-trifluoroobutanoinske kiseline prema A. A. Wube et al. Bioorganic i Medicinal Chemistry 2011, 19, 567-579; G. M. Rubottom et al. Journal of Organic Chemistry 1983, 48, 1550-1552; T. Chen et al. Journal of Organic Chemistry 1996, 61, 4716-4719. Proizvod može bti izolovan destilacijom ili hromatografijom] je na početku sipano u 47.8 ml 2 N amonijak u metanolu, 3.69 g (75.4 mmol) natrijum cijanida i 4.03 g (75.4 mmol) amonijum hlorida je dodato na sobnoj temperaturi i smeša je mešana pod refluksom 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena, dietil eter je dodat i dobijena čvrsta supstanca je filtrirana. Rastvarač je uklonjen iz filtrata destilacijom pod atmosferskim pritiskom. To je dalo 8.7 g naslovnog jedinjenja (92 % teorijskog) kao ostatak koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
GC-MS (Metod 14): Rt= 1,90 min
MS (ESpos): m/z = 151 (M-CH3)<+>
Primer 405A
rac-benzil-(2-cian-5,5,5-trifluoroopentan-2-il)karbamat
[0862]
[0863] 8.7 g (52.36 mmol) rac-2-amino-5,5,5-trifluoroo-2-metilpentanonitrila iz Primera 404A je prvo sipano u 128 ml tetrahidrofuran/voda = 9/1 i 22.43 g (162.3 mmol) kalijum karbonata je dodato. Na 0°C 8.93 g (52.36 mmol) benzil hloroformata je polako dodavano u kapima. Smeša je zatim ostavljena da se lagano zagreje do sobne temperature uz mešanje i mešana je tokom noći na sobnoj temperaturi. Supernatant rastvarač je dekantovan i ostatak je dva puta mešan sa, u svakom slučaju, po 100 ml tetrahidrofurana, gde je supernatant rastvarač bio dekantovan u oba slučaja. Kombinovane organske faze su koncentrovane i sirovi proizvod je prečišćen silika gel hromatografijom (mobilna faza: cikloheksan/etil acetat gradijent 9/1 do 4/1). To je dalo 11.14 g naslovnog jedinjenja (68 % teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,01 min
MS (ESpos): m/z = 301 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,58 (s, 3H), 2,08 - 2,21 (m, 2H), 2,24 - 2,52 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 7,29 - 7,41 (m, 5H), 8,17 (br. s, 1H).
Primer 406A
ent-benzil-(2-cijano-5,5,5-trifluoroopentan-2-il)karbamat (Enantiomer A)
[0864]
[0865] 11.14 g rac-benzil-(2-cijano-5,5,5-trifluoroopentan-2-il)karbamata iz Primera 405A je odvojeno u enantiomere preparativnom separacijom na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 µm, SFC, 250 x 50 mm, mobilna faza: 94% ugljen dioksid, 6% metanol, brzina protoka: 200 ml/min, temperatura: 38°C, pritisak: 135 bar; detekcija: 210 nm].
Enantiomer A: 4.12 g (oko 79% ee)
Rt= 1.60 min [SFC, Daicel Chiralpak AZ-H, 250 x 4.6 mm, 5 µm, mobilna faza: 90% ugljen dioksid, 10% metanol, brzina protoka: 3 ml/min, temperatura: 30°C, detekcija: 220 nm]. LC-MS (Metod 2): Rt= 1,01 min
MS (ESpos): m/z = 301 (M+H)<+>
Primer 407A
ent-benzil-(2-cijano-5,5,5-trifluoroopentan-2-il)karbamat (Enantiomer B)
[0866]
[0867] 11.14 g rac-benzil-(2-cijano-5,5,5-trifluoroopentan-2-il)karbamata iz Primera 405A je odvojeno u enantiomere preparativnom separacijom na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 µm, SFC, 250 x 50 mm, mobilna faza: 94% ugljen dioksid, 6% metanol, brzina protoka: 200 ml/min, temperatura: 38°C, pritisak: 135 bar; detekcija: 210 nm].
Enantiomer B: 4.54 g (oko 70% ee; čistoće oko 89%)
Rt= 1.91 min [SFC, Daicel Chiralpak AZ-H, 250 x 4.6 mm, 5 µm, mobilna faza: 90% ugljen dioksid, 10% metanol, brzina protoka: 3 ml/min, temperatura: 30°C, detekcija: 220 nm]. LC-MS (Metod 2): Rt= 1,01 min
MS (ESpos): m/z = 301 (M+H)<+>
Primer 408A
ent-benzil-(1-amino-5,5,5-trifluoroo-2-metilpentan-2-il)karbamat (Enantiomer A)
[0869] 4.12 g (13.17 mmol) ent-benzil-(2-cijano-5,5,5-trifluoroopentan-2-il)karbamata (enantiomer A) iz Primera 406A je rastvoreno u 39 ml 7 N rastvora amonijaka u metanolu i 4 g Raney-Nickel (50% jačina vodene suspenzije) je dodato pod argonom. Reakciona smeša je hidrogenizovana u autoklavu na 20-30 bar tokom noći. Još 1 g Raney-Nickel (50% jačina vodene suspenzije) je dodat i reakciona smeša je hidrogenizovana u autoklavu na 20-30 bar 5 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz kizelgur, filtraciona pogača je isprana metanolom i filtrat je koncentrovan. To je dalo 3.35 g (56% teorijskog; čistoće oko 67%) ciljnog jedinjenja koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LC-MS (Metod 7): Rt= 1,68 min
MS (ESpos): m/z = 305 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,13 (s, 3H), 1,40 (br. s, 2H), 1,70 -1,80 (m, 1H), 1,83 -1,95 (m, 1H), 2,08 - 2,2 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,85 (br. s, 1H), 7,28 - 7,41 (m, 5H).
Primer 409A
ent-benzil-(1-amino-5,5,5-trifluoroo-2-metilpentan-2-il)karbamat (Enantiomer B)
[0870]
[0871] 4.54 g (13.45 mmol; čistoće oko 89%) ent-benzil (2-cijano-5,5,5-trifluoroopentan-2-il)karbamata (enantiomer B) iz Primera 407A je rastvoreno u 39 ml 7 N rastvora amonijaka u metanolu i 5 g Raney-Nickel (50% jačina vodene suspenzije) je dodato pod argonom. Reakciona smeša je hidrogenizovana u autoklavu na 20-30 bar 3 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz kizelgur, filtraciona pogača je isprana metanolom i filtrat je koncentrovan. To je dalo 4.20 g (97% teorijskog, čistoće oko 95%) ciljnog jedinjenja koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LC-MS (Metod 15): Rt= 2,19 min
MS (ESpos): m/z = 305 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,13 (s, 3H), 1,40 (br. s, 2H), 1,69 - 1,80 (m, 1H), 1,83 -1,96 (m, 1H), 2,07 - 2,22 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,85 (br. s, 1H), 7,27 - 7,40 (m, 5H).
Primer 410A
ent-benzil-{1-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil) amino]-5,5,5-trifluoroo-2-metilpentan-2-il}karbamat (Enantiomer A)
[0872]
[0873] 500 mg (1.51 mmol) 8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A, 629 mg (1.66 mmol) HATU i 583 mg (4.51 mmol) N,N-diizopropiletilamina su na početku sipani u 9.6 ml DMF i smeša je mešana 20 min na sobnoj temperaturi. 957 mg (2.11 mmol; čistoće oko 67%) ent-benzil (1-amino-5,5,5-trifluoroo-2-metilpentan-2-il)karbamata (enantiomer A) iz Primera 408A je zatim dodato i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Oko 70 ml vode je dodato reakcionom rastvoru i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 45 min. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana detaljno vodom i osušena pod visokim vakuumom. To je dalo 969 mg (99% teorijskog) ciljnog jedinjenja, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,11 min
MS (ESpos): m/z = 619 (M+H)<+>
Primer 411A
ent-benzil-{1-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil) amino]-5,5,5-trifluoroo-2-metilpentan-2-il}karbamat (Enantiomer B)
[0874]
[0875] 500 mg (1.51 mmol) 8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A, 629 mg (1.66 mmol) HATU i 583 mg (4.51 mmol) N,N-diizopropiletilamina je na početku sipano u 9.6 ml DMF i smeša je mešana 20 min na sobnoj temperaturi. 675 mg (2.11 mmol; čistoće oko 95%) ent-benzil-(1-amino-5,5,5-trifluoroo-2-metilpentan-2-il)karbamata (enantiomer B) iz Primera 409A je zatim dodato i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Oko 70 ml vode je dodato reakcionom rastvoru i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 45 min. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana detaljno vodom i osušena pod visokim vakuumom. To je dalo 917 mg (98% teorijskog) naslovnog jedinjenja, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,14 min
MS (ESpos): m/z = 619 (M+H)<+>
Primer 412A
ent-benzil-{1-[({2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluoroobenzil)oksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]-5,5,5-trifluoroo-2-metilpentan-2-il}karbamat (Enantiomer A)
[0876]
[0877] 300 mg (0.86 mmol) 2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluoroobenzil)oksi]imidazo[1,2-a] piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 265A, 358 mg (0.94 mmol) HATU i 332 mg (2.57 mmol) N,N-diizopropiletilamina je na početku sipano u 5.5 ml DMF i smeša je mešana 20 min na sobnoj temperaturi. 545 mg (1.20 mmol; čistoće oko 67%) ent-benzil-(1-amino-5,5,5-trifluoroo-2-metilpentan-2-il)karbamata (enantiomer A) iz Primera 408A je zatim dodato i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Oko 50 ml vode je dodato reakcionom rastvoru i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 45 min. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana detaljno vodom i osušena pod visokim vakuumom. To je dalo 553 mg (88% teorijskog; čistoće 87%) naslovnog jedinjenja, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS (Metod 2): Rt= 1,13 min
MS (ESpos): m/z = 637 (M+H)<+>
Primer 413A
ent-benzil-{1-[({2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluoroobenzil)oksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]-5,5,5-trifluoroo-2-metilpentan-2-il}karbamat (Enantiomer B)
[0878]
[0879] 300 mg (0.86 mmol) 2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluoroobenzil)oksi]imidazo[1,2-a] piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 265A, 358 mg (0.94 mmol) HATU i 332 mg (2.57 mmol) N,N-diizopropiletilamina je prvo sipano u 5.5 ml DMF i smeša je mešana 20 min na sobnoj temperaturi. 384 mg (1.20 mmol; čistoće oko 95%) ent-benzil-(1-amino-5,5,5-trifluoroo-2-metilpentan-2-il)karbamata (enantiomer B) iz Primera 409A je zatim dodato i smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Oko 50 ml vode je dodato reakcionom rastvoru i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 45 min. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, detaljno isprana vodom i osušena pod visokim vakuumom. To je dalo 540 mg (96% teorijskog) naslovnog jedinjenja, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,16 min
MS (ESpos): m/z = 637 (M+H)<+>
Primer 414A
rac-terc-butil-{2-(3-acetamidofenil)-2-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo [1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]etil}karbamat trifluoroacetat
[0880]
[0881] 50 mg (0.15 mmol) 8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A, 63 mg (0.17 mmol) HATU i 58 mg (0.45 mmol) N,N-diizopropiletilamina je prvo sipano u 0.5 ml DMF i smeša je mešana 10 min na sobnoj temperaturi. 51 mg (0.17 mmol) terc-butil-[2-(3-acetamidofenil)-2-aminoetil]karbamata je zatim dodato i smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Acetonitril, TFA i voda su dodati reakcionoj smeši i proizvod je prečišćen preparativnom HPLC ( RP-C18, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1 % TFA). To je dalo 100 mg (92% teorijskog) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,91 min
MS (ESpos): m/z = 608 (M-TFA+H)<+>
[0882] Primeri prikazani u Tabeli 18A su pripremljeni analogno Primeru 414A reakcijom 8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina iz Primera 21A sa odgovarajućim aminima i HATUpod uslovima reakcije opisanim u predstavljenom postupku 2.
Tabela 18A:
Primer 417A
rac-terc-butil-3-{[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]metil}tiomorfolin-4-karboksilat
[0883]
[0884] 320 mg (0.717 mmol) rac-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetil-N-(tiomorfolin-3-ilmetil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida iz Primera 366, 217 mg (2.150 mmol) trietilamina i 156 mg (0.717 mmol) di-terc-butildikarbonata je prvo sipano u 3.0 ml dihlormetana i smeša je mešana 1.5 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena dihlormetanom, dva puta isprana vodom, osušena preko natrijum sulfata, koncentrovana na rotirajućem isparivaču i osušena pod visokim vakuumom. Naslovno jedinjenje, 292 mg (75% teorijskog) je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LC-MS (metod 16): Rt= 1,26 min
MS (ESIpos): m/z = 547 (M+H)<+>
Primer 418A
rac-terc-butil-3-{[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]metil}tiomorfolin-4-karboksilat-1,1-dioksid trifluoroacetat
[0885]
[0886] Na 0°C 118 mg (0.686 mmol) 3-hloroperbenzojeve kiseline je dodato rastvoru od 150 mg (0.274 mmol) rac-terc-butil 3-{[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]metil}tiomorfolin-4-karboksilata iz Primera 417A u 3.3 ml dihlormetana i smeša je mešana na 0°C 70 min. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom, isprana tri puta sa 1 N vodenim rastvorom natrijum hidroksida i jednom sa vodenim rastvorom natrijum hlorida jačine 10%, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pomoću rotirajućeg isprarivača. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC ( RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). To je dalo 59 mg ciljnog jedinjenja (31% teorijskog).
LC-MS (Metod 16): Rt= 1,10 min
MS (ESIpos): m/z = 579 (M-TFA+H)<+>
Primer 419A
rac-benzil-(2-amino-2-cijanoetil)karbamat trifluoroacetat
[0887]
[0888] 500 mg (3.16 mmol) rac-2,3-diaminopropanonitril dihidrohlorida je na početku sipano u 1.7 ml abs. dihlorometana. Na sobnoj temperaturi, 3.27 g (25.31 mmol) N,N-diizopropiletilamina i 586.2 mg (3.16 mmol) benzil hloroformata je dodato i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. TFA i voda su dodati reakcionom rastvoru i proizvod je prečišćen preparativnom HPLC ( RP18 kolona; mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). To je dalo 125 mg naslovnog jedinjenja (12% teorijskog).
LC-MS (Metod 13): Rt= 1,31 min
MS (ESpos): m/z = 220 (M-TFA+H)<+>
Primer 420A
rac-benzil-{2-cijano-2-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]etil}karbamat trifluoroacetat
[0889]
[0890] 113 mg (0.34 mmol) 8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A je na početku sipano u 0.55 ml abs. DMF, 136 mg (0.36 mmol) HATU i 132 mg (1.02 mmol) N,N-diizopropiletilamina je dodato i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 min, a zatim je zagrejana na 60°C.125 mg (0.38 mmol) rac-benzil-(2-amino-2-cijanoetil)karbamat trifluoroacetata iz Primera 419A je rastvoreno u 0.28 ml abs. DMF, 44 mg (0.34 mmol) N,N-diizopropiletilamina je dodato u kapima reakcionom rastvoru u kojem je zagrejano na 60°C i smeša je mešana na 60°C 1 h. Voda /TFA/Acetonitril su dodati reakcionom rastvoru i proizvod je prečišćen preparativnom HPLC ( RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). To je dalo 151 mg naslovnog jedinjenja (68% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,99 min
MS (ESpos): m/z = 534 (M-TFA+H)<+>
Radni primeri
Primer 1
N-(9-ciklopropil-9-azabiciklo[3.3.1]non-3-il)-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[0891]
[0892] 70 mg 8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (0.22 mmol), 209 mg O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronijum heksafluoroofosfat (HATU, 0.55 mmol) i 85 mg N,N-diizopropiletilamina (0.66 mmol) je na početku sipano u 1.5 ml DMF i mešano 15 min.59 mg 9-ciklopropil-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-3-amina (0.33 mmol) je dodato i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim mešana tokom noći još jednom, na 60°C. 12 ml vode je dodato reakcionom rastvoru i napravljeni talog je filtriran, ispran vodom i osušen. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (mobilna faza: dihlormetan/metanol 40:1). To je dalo 60 mg naslovnog jedinjenja (53% teorijskog, čistoće 94%).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,63 min
MS (ESpos): m/z = 481 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,24 (br s, 2H), 0,45 (d, 2H), 1,04 (d, 2H), 1,48-1,56 (m, 3H), 1,86-1,1,97 (m, 2H), 2,00-2,12 (m, 1H), 2,15-2,28 (m, 2H), 2,30-2,38 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 3,19 (d, 2H), 4,09-4,23 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,90 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,54-7,68 (m, 2H), 8,50 (d, 1H).
Primer 2
rac-N-(1-Amino-4,4,4-trifluoroobutan-2-il)-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid
[0893]
[0894] 555 mg rac-N-(1-azido-4,4,4-trifluoroobutan-2-il)-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Primer 41A, 1.19 mmol) je na početku sipano u 74 ml etanola, 126 mg paladijum na aktivnom uglju (10%) je dodato i smeša je hidrogenizovana na standardnom pritisku hidrogena na sobnoj temperaturi 60 min. Reakcioni rastvor je filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC ( RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1 % TFA). Frakcije koje sadrže proizvod su sipane u etil acetat i isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. To je dalo 473 mg naslovnog jedinjenja (88% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,65 min
MS (ESpos): m/z = 443 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,92 (br s, 2H), 2,48-2,60 (m, 3+1H), 2,62-2,80 (m, 3H), 4,18-4,30 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,93 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,59 (kvint, 1H), 7,79 (br s, 1H), 8,53 (d, 1H).
Primer 3
ent-N-(1-amino-4,4,4-trifluoroobutan-2-il)-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[0895]
[0896] Primer 2 je odvojen u enantiomere preparativnom separacijom na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm; mobilna faza: 25% izoheksan, 75% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka15 ml/min; 45°C; detekcija: 220 nm]
Enantiomer B:
Prinos: 154 mg (99% čistoće, >99% ee)
Rt= 16.57 min [Chiralpak AD-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 25% izoheksan, 75% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; 40°C; detekcija: 220 nm].
[0897] Primeri prikazani u Tabeli 1 su pripremljeni analogno Primeru 2.
Tabela 1:
Primer 6
ent-N-(1-amino-6,6,6-trifluorooheksan-2-il)-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[0898]
[0899] Jedinjenje iz Primera 4 (388 mg) je odvojeno u enantiomere preparativnom separacijom na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm; mobilna faza: 25% izoheksan, 75% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 15 ml/min; 45°C; detekcija: 220 nm] Enantiomer B:
Prinos: 136 mg (99% čistoće, >99% ee)
Rt= 17.00 min [Chiralpak AD-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 25% izoheksan, 75% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka1.0 ml/min; 40°C; detekcija: 220 nm].
Primer 7
ent-N-[1-amino-5,5,5-trifluoroo-4-(trifluoroometil)pentan-2-il]-8-[(2,6-difluoroobenzil) oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[0900]
[0901] Jedinjenje iz Primera 5 (140 mg) je izdvojeno u enantiomere preparativnom separacijom na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak OD-H, 5 µm, 250 x 20 mm; mobilna faza: 70% izoheksan, 30% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 20 ml/min; 25°C; detekcija: 230 nm]
Enantiomer A:
Prinos: 31 mg (>99% ee)
Rt= 4.47 min [Daicel Chiralpak OD-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 50% izoheksan, 50% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; detekcija: 250 nm].
Primer 8
N-[(2R)-1-Aminoheksan-2-il]-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[0902]
[0903] 42 mg N-[(2R)-1-azidoheksan-2-il]-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (Primer 44A, 0.095 mmol) je na početku sipano u 0.78 ml THF/voda (10:1.5), 28.3 mg trifenilfosfina (0.108 mmol) je dodato i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen preparativnom hromatografijom u debelom sloju (mobilna faza etil acetat: dihlormetan:dietilamin = 2:1:0.1). Kombinovane frakcije proizvoda su prečišćene preparativnom HPLC ( RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). Frakcije koje sadrže proizvod su sipane u etil acetat i isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. To je dalo 17 mg naslovnog jedinjenja (41% teorijskog).
LC-MS (Metod 1): Rt = 0,88 min
MS (ESpos): m/z = 417 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,88 (t, 3H), 1,21-1,39 (m, 4H), 1,42-1,67 (m, 2H), 2,73 (d, 2H), 3,92-4,08 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,93 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,56-7,7,62 (m, 2H), 8,56 (d, 1H).
Primer 9
rac-N-[2-amino-1-(4-fluoroofenil)etil]-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[0904]
[0905] 7 ml 2M hlorovodonične kiseline u dietil eteru (14 mmol) je dodato u 363 mg tercbutil-{2-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}-karbonil)amino]-2-(4-fluoroofenil)etil}karbamata (Primer 79A, 0.63 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Dobijeni talog je filtriran, ispran dietil eterom, razblažen u dihlorometanu i metanolu i ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata i filtrirana i filtrat je koncentrovan i osušen pod visokim vakuumom. To je dalo 275 mg naslovnog jedinjenja (96% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt = 0,68 min
MS (ESpos): m/z = 455 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,62 (br s, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,85-2,96 (m, 2H), 4,98 (t, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,90 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,18 (t, 2H), 7,22 (t, 2H), 7,41 (dd, 2H), 7,59 (kvint, 1H), 8,20 (br s, 1H), 8,53 (d, 1H).
Primer 10
ent-N-[2-amino-1-(4-fluoroofenil)etil]-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[0906]
[0907] Jedinjenje iz Primera 9 (242 mg) je odvojeno u enantiomere preparativnom separacijom na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 100% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka 15 ml/min; 45°C, detekcija: 220 nm].
Enantiomer B:
Prinos: 110 mg (99% čistoće, ca.99% ee)
Rt= 10.25 min [Chiralpak AD-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 70% izoheksan, 30% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; 45°C; detekcija: 235 nm].
Primer 11
rac-N-[2-Amino-1-(3,4-difluoroofenil)etil]-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid
[0908]
[0909] 3.1 ml 2 M hlorovodonične kiseline u dietil eteru (6.2 mmol) je dodato u 355 mg racterc-butil-{2-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil) amino]-2-(3,4-difluoroofenil)etil}karbamata (Primer 77A, 0.62 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5.5 h. Dobijeni talog je filtriran, ispran dietil eterom, suspendovan u dihlorometanu i ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata i filtrirana i filtrat je koncentrovan i osušen pod visokim vakuumom. To je dalo 279 mg naslovnog jedinjenja (94% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,77 min
MS (ESpos): m/z = 473 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,18 (br s, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,87-2,97 (m, 2H), 4,99 (t, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,91 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,19-7,28 (m, 3H), 7,36-7,51 (m, 2H), 7,59 (kvint, 1H), 8,21 (br s, 1H), 8,54 (d, 1H).
Primer 12 (enantiomer A)
ent-N-[2-amino-1-(3,4-difluoroofenil)etil]-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[0910]
[0911] Jedinjenje iz Primera 11 (250 mg) je odvojeno u enantiomere preparativnom separacijom na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AY-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 70% izoheksan, 30% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka 15 ml/min; 45°C, detekcija: 220 nm]. Frakcije proizvoda su koncentrovane, sipane u voda/acetonitril i osušene zamrzavanjem. Proizvod je zatim prečišćen preparativnom HPLC ( RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). Kombinovane frekacije su liofilizovane i ostatak je rastvoren u etil acetatu i ispran sa malo zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata i filtrirana. Filtrat je koncentrovan i osušen pod visokim vakuumom.
Enantiomer A:
Prinos: 88 mg (99% čistoće, oko 94% ee)
Rt= 7.55 min [Chiralpak AY-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 70% izoheksan, 30% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; 45°C; detekcija: 235 nm]. LC-MS (Metod 2): Rt= 0,78 min
MS (ESpos): m/z = 473 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,59 (s, 3H), 2,88-3,01 (m, 2H), 5,02 (t, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,91 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,19-7,29 (m, 3H), 7,36-7,52 (m, 2H), 7,59 (kvint, 1H), 8,21 (br s, 1H), 8,54 (d, 1H).
Specifična rotacija [a] (436 nm, 20.4°C) = 23.8° (c = 0.0053 g/ml, acetonitril)
Primer 13 (Enantiomer B)
ent-N-[2-amino-1-(3,4-difluoroofenil)etil]-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[0912]
[0913] 19 ml 2 M hlorovodonične kiseline u dietil eteru (38 mmol) je dodato u 2.18 g ent-tercbutil-{2-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-2-(3,4-difluoroofenil)etil}karbamata (Primer 118A, 3.80 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je razblažena dietil eterom. Talog je filtriran i dodati su etil acetat i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata. Nakon faze separacije, vodena faza je ekstrakovana dva puta etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata i filtrirane i filtrat je koncentrovan i liofilizovan.To je dalo 1.85 g naslovnog jedinjenja (kvantitativno).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,80 min
MS (ESpos): m/z = 473 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,55 (br s, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,85-2,95 (m, 2H), 4,97 (t, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,91 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,19-7,28 (m, 3H), 7,36-7,51 (m, 2H), 7,59 (kvint, 1H), 8,21 (br s, 1H), 8,54 (d, 1H).
Specifična rotacija [a] (436 nm, 19.9°C) = -23.5° (c = 0.00505 g/ml, acetonitril)
Primer 14
rac-N-[2-Amino-1-(4-hlorofenil)etil]-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid dihidrohlorid
[0914]
[0915] 3.5 ml (7.0 mmol) 2 M rastvora hlorovodonične kiseline u dietil eteru je dodato u 396 mg rac-terc-butil-{2-(4-hlorofenil)-2-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo [1,2-a] piridin-3-il}karbonil)amino]etil}karbamata (Primer 78A, 0.69 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5.5 h. Dobijeni talog je filtriran, ispran dietil eterom i osušen pod visokim vakuumom. To je dalo 341 mg naslovnog jedinjenja (90% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,72 min
MS (ESpos): m/z = 471 (M-2HC1+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,69 (s, 3H), 3,16-3,28 (m, 1H), 3,38-3,53 (m, 1H), 5,40-5,49 (m, 3H), 7,23 (t, 2H), 7,34 (br s, 1H), 7,41-7,67 (m, 6H), 8,20-8,43 (m, 3H), 8,65 (d, 1H), 9,39 (br s, 1H).
Primer 15
ent-N-[2-Amino-1-(4-hlorofenil)etil]-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[0916]
[0917] 288 mg jedinjenja iz Primera14 je suspendovano u etil acetatu i isprano zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata i filtrirana. Filtrat je koncentrovan i osušen pod visokim vakuumom. Sirovi proizvod (279 mg) je odvojen u enantiomere preparativnom separacijom na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 30% izoheksan, 70% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka 15 ml/min; 45°C, detekcija: 220 nm]. Proizvod je ponovo prečišćen na silika gelu (mobilna faza: od dihlormetana do dihlormetan:metanola = 10:1). Nakon toga je usledilo dalje prečišćavanje preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: metanol/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). Frakcije proizvoda su rastvorene u etil acetatu i isprane dvaput sa malo zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata i filtrirana i filtrat je koncentrovan i osušen pod visokim vakuumom tokom noći.
Enantiomer B:
Prinos: 62 mg (99% čistoće, 99% ee)
Rt= 8.77 min [Chiralpak AY-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 60% izoheksan, 40% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; 35°C; detekcija: 235 nm].
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,04 (br s, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,85-2,95 (m, 2H), 4,98 (t, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,90 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,38-7,44 (m, 4H), 7,59 (kvint, 1H), 8,20 (br s, 1H), 8,53 (d, 1H).
Primer 16
rac-N-(2-Amino-1-feniletil)-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid dihidrohlorid
[0919] 15.75 ml 2 M ratsvora hlorovodonične kiseline u dietil eteru (31.5 mmol) je dodato u 370 mg rac-terc-butil {2-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil) amino]-2-feniletil}karbamata (Primer 80A, 0.69 mmol) i smeša je mešana 3.5 h na sobnoj temperaturi. Dobijeni talog je filtriran, ispran dietil eterom i osušen pod visokim vakuumom. To je dalo 306 mg naslovnog jedinjenja (85% teorijskog, čistoće 98%).
LC-MS (Metod 2): Rt = 0,70 min
MS (ESpos): m/z = 437 (M-2HCl+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,65 (s, 3H), 3,19-3,29 (m, 1H), 3,35-3,54 (m, 1H), 5,38-5,49 (m, 3H), 7,21-7,54 (m, 10H), 7,60 (kvint, 1H), 8,12-8,32 (m, 2H), 8,66 (d, 1H), 9,09 (br s, 1H).
[0920] Primer prikazan u Tabeli 2 je pripremljen analogno Primeru 16.
Tabela 2:
Primer 18
ent-N-(2-Amino-1-feniletil)-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[0921]
[0922] 276 mg jedinjenja iz Primera je suspendovano u etil acetat/dihlorometanu (1:1) i isprano zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je osušen apreko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod (247 mg) je odvojen u enantiomere preparativnom separacijom na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 30% izoheksan, 70% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka 15 ml/min; 45°C, detekcija: 220 nm]. Dobijeni proizvod je ponovo prečišćen na silika gelu (mobilna faza: od dihlorometana do dihlorometan:metanola = 10:1). Nakon toga je usledilo dalje prečišćavanje preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: metanol/voda gradijent sa dodatkom 0.1 % TFA). Frakcije proizvoda su koncentrovane, rastvorene u etil acetatu i dva puta isprane sa malo zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana.
Enantiomer B:
Prinos: 78 mg (98% ee)
Rt= 11.00 min [Chiralpak AY-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 60% izoheksan, 40% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; 35°C; detekcija: 235 nm].
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,59 (s, 3H), 2,98-3,10 (m, 2H), 4,42 (br s, 2H), 5,09-5,18 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,90 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,19-7,30 (m, 3H), 7,32-7,44 (m, 4H), 7,59 (kvint, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,55 (d, 1H).
Primer 19
ent-N-(1-Aminopropan-2-il)-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[0923]
[0924] 46 mg jedinjenja iz Primera 17 je odvojeno u enantiomere preparativnom separacijom na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AY-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 70% izoheksan, 30% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 15 ml/min; 35°C, detekcija: 220 nm].
[0925] Enantiomer A je ponovo prečišćen preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). Frakcije proizvoda su koncentrovane, rastvorene u dihlorometanu i dva puta isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Enantiomer A:
Prinos: 7.3 mg (99% ee)
Rt= 8.59 min [Chiralpak AY-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 70% izoheksan, 30% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; 45°C; detekcija: 235 nm]. LC-MS (Metod 2): Rt= 0.56 min (čistoća oko 92%)
MS (ESpos): m/z = 375 (M+H)<+>
Primer 20
ent-N-(1-Aminopropan-2-il)-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[0926]
[0927] 46 mg jedinjenja iz Primera 17 je odvojeno u enantiomere preparativnom separacijom na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AY-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 70% izoheksan, 30% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 15 ml/min; 35°C, detekcija: 220 nm]. Enantiomer B:
Prinos: 13 mg (98.5% ee)
Rt= 10.57 min [Chiralpak AY-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 70% izoheksan, 30% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; 45°C; detekcija: 235 nm]. LC-MS (Metod 2): Rt= 0.57 min (čistoća oko 92%)
MS (ESpos): m/z = 375 (M+H)<+>
Primer 21
ent-N-[2-Amino-1-(2,4-difluoroofenil)etil]-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid
[0929] 0.63 ml 2 M hlorovodonične kiseline u dietil eteru (1.26 mmol) je dodato u 72 mg entterc-butil {2-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2,a]piridin-3-il}karbonil) amino]-2-(2,4-difluoroofenil)etil}karbamata (Primer 81A, 0.13 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je razblažena dietil eterom i talog je filtriran. Etil acetat i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata su dodati talogu i faze su izdvojene. Vodena faza je ekstrakovana dva puta etil acetatom i kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane, koncentrovane i liofilizovane. To je dalo 51 mg naslovnog jedinjenja (84% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,78 min
MS (ESpos): m/z = 473 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,69 (br s, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,82-2,92 (m, 2H), 5,20 (t, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,90 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,05-7,11 (m, 1H), 7,18-7,28 (m, 3H), 7,50 (q, 1H), 7,59 (kvint, 1H), 8,22 (br s, 1H), 8,53 (d, 1H).
[0930] Primeri prikazani u Tabeli 3 su pripremljeni analogno Primeru 21.
Tabela 3:
Primer 29
ent-N-(2-Aminopropil)-6-hloro-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[0931]
[0932] 68 mg Primera 23 je odvojeno u enantiomere pomoću dve preparativne separacije na hiralnoj fazi:
1) Kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 60% izoheksan, 40% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 15 ml/min; 30°C, detekcija: 220 nm.
2) Kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 60% izoheksan, 40% izopropanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 15 ml/min; 30°C, detekcija: 220 nm.
Enantiomer A:
Prinos: 21 mg (99% ee)
Rt = 10.15 min [Chiralpak AY-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 80% izoheksan, 20% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; 40°C; detekcija: 220 nm].
Primer 30
ent-N-(2-Aminopropil)-6-hloro-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[0933]
[0934] 68 mg Primera 23 je odvojeno u enantiomere pomoću dve preparativne separacije na hiralnoj fazi:
1) Kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 60% izoheksan, 40% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 15 ml/min; 30°C, detekcija: 220 nm.
2) Kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 60% izoheksan, 40% izopropanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 15 ml/min; 30°C, detekcija: 220 nm.
Enantiomer B:
Prinos: 21 mg (95% ee)
Rt= 9.31 min [Chiralpak AY-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 80% izoheksan, 20% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; 40°C; detekcija: 220 nm].
Primer 31
ent-N-(2-Aminopropil)-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[0935]
[0936] 47 mg Primera 25 je odvojeno u enantiomere pomoću dve preparativne separacije na hiralnoj fazi:
1) Kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 50% izoheksan, 50% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 15 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm.
2) Kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 50% izoheksan, 50% izopropanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 15 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm.
Enantiomer A: prinos: 13 mg (99% ee)
Rt= 7.00 min [Chiralpak AY-H, 5µm 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 70% izoheksan, 30% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; 40°C; detekcija: 220 nm].
Primer 32
ent-N-(2-Aminopropil)-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[0937]
[0938] 47 mg Primera je odvojeno u enantiomere pomoću dve preparativne separacije na hiralnoj fazi:
1) Kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 50% izoheksan, 50% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 15 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm.
2) Kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 50% izoheksan, 50% izopropanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 15 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm.
Enantiomer B:
Prinos: 14 mg (97% ee)
Rt= 6.27 min [Chiralpak AY-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 70% izoheksan, 30% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; 40°C; detekcija: 220 nm].
Primer 33
N-[2-(1-Aminocikloheksil)etil]-6-hloro-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksil-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[0939]
[0940] 99 mg rac-terc-butil (1-{2-[({6-hloro-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo [1,2,a]piridin-3-il}karbonil)amino]etil}cikloheksil)karbamat trifluoroacetata (Primer 93A, 0.14 mmol) je suspendovano u 0.67 ml dietil etera, 0.72 ml 2 M rastvora hlorovodonične kiseline u dietil eteru (1.43 mmol) je dodato i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Talog je filtriran i ispran dietil eterom i dodati su etil acetat i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata. Nakon faze separacije, vodena faza je ekstrakovana dva puta etil acetatom i kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata. Smeša je zatim filtrirana i filtrat je oncentrovan i liofilizovan. To je dalo 61 mg naslovnog jedinjenja (89% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,80 min
MS (ESpos): m/z = 477 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,22-1,45 (m, 8H), 1,47-1,80 (m, 6H), 2,52 (s, 3H), 3,40 (t, 2H), 5,32 (s, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,60 (kvint, 1H), 8,55 (br s, 1H), 8,86 (s, 1H).
[0941] Primeri prikazani u Tabeli 4 su pripremljeni analogno Primeru 33 reakcijom 10-20 ekvivalenata 2 N rastvora hlorovodonične kiseline u dietil eteru sa odgovarajućim N-Boc jedinjenjima pri opisanim uslovima reakcije. Trajanja reakcija su bila 3 h - 5 d.
[0942] Po potrebi, prečišćavanja su vršena preparativnom HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% trifluoroosirćetna kiselina) i/ili silika gel hromatografijom (mobilna faza gradijent: dihlorometan/metanol). Ukoliko je bilo potrebno, frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane i ostatak je rastvoren u etil acetatu ili dihlorometan/metanolu i ispran sa malo zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je zatim osušena preko natrijum sulfata i filtrirana i filtrat je koncentrovan.
[0943] Po potrebi, reakciona smeša je filtrirana iz taloga i talog je ispran dietil eterom i osušen pod visokim vakuumom.
[0944] Po potrebi, reakciona smeša je razblažena dietil eterom, talog je filtriran i etil acetat ili dihlorometan i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata su dodati filtratu. Organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena preko natrijum sulfata i filtrirana i filtrat je koncentrovan i osušen pod visokim vakuumom.
Tabela 4:
Primer 43
rac-N-[2-amino-1-(4-hlorofenil)etil]-8-(cikloheksilmetoksi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[0945]
[0946] 2 ml 2 hlorovodonične kiseline u dietil eteru (4.0 mmol) je dodato u 107 mg Primera 83A (0.16 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Talog je filtriran, ispran dietil eterom, rastvoren u dihlorometanu koji sadrži malo metanola, ispran dvaput zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i na kraju, vodom. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, koncentrovana i liofilizovana. To je dalo 61 mg naslovnog jedinjenja (85% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,80 min
MS (ESpos): m/z = 441 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,02-1,14 (m, 2H), 1,16-1,38 (m, 3H), 1,48-1,89 (m, 8H), 2,62 (s, 3H), 2,84-2,92 (m, 2H), 3,93 (d, 2H), 4,91-4,99 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,82 (t, 1H), 7,38-7,44 (m, 4H), 8,19 (br s, 1H), 8,46 (d, 1H).
Primer 44
rac-N-(2-amino-1-feniletil)-8-(cikloheksilmetoksi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[0947]
[0948] 2 ml 2 M hlorovodonične kiseline u dietil eteru (4.0 mmol) je dodato u 70 mg Primera 82A (0.1 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Talog je filtriran, ispran dietil eterom, rastvoren u smeši dihlorometana i malo metanola, ispran dva puta zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i na kraju, vodom. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, koncentrovana i liofilizovana. Frakcije proizvoda su prečišćene hromatografijom na debelom sloju (mobilna faza: toluen/metanol = 10/1). To je dalo 31 mg naslovnog jedinjenja (73% teorijskog).
LC-MS (Metod 7): Rt= 0,68 min
MS (ESpos): m/z = 407 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,03-1,14 (m, 2H), 1,16-1,37 (m, 3H), 1,63-2,20 (m, 8H), 2,63 (s, 3H), 2,85-2,94 (m, 2H), 3,94 (d, 2H), 4,93-5,03 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,84 (t, 1H), 7,20-7,27 (m, 1H), 7,30-7,44 (m, 4H), 8,19 (br s, 1H), 8,48 (d, 1H).
Primer 45
ent-N-[2-amino-1-(2,4-difluoroofenil)etil]-8-(cikloheksilmetoksi)-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[0949]
[0950] 0.27 ml 2M hlorovodonične kiseline u dietil eteru (0.53 mmol) je dodato u 35 mg Primera 85A (0.05 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Talog je filtriran, ispran dietil eterom, rastvoren u etil acetatu i ispran dva puta zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, i filtrat je koncentrovan i liofilizovan. To je dalo 23 mg naslovnog jedinjenja (93% teorijskog). LC-MS (Metod 7): Rt= 0,73 min
MS (ESpos): m/z = 443 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,02-1,13 (m, 2H), 1,14-1,36 (m, 3H), 1,63-1,99 (m, 8H), 2,62 (s, 3H), 2,83-2,94 (m, 2H), 3,95 (d, 2H), 5,18-5,23 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,83 (t, 1H), 7,07-7,12 (m, 1H), 7,18-7,26 (m,1H), 7,50 (q, 1H), 8,12-8,28 (m, 1H), 8,47 (d, 1H).
Primer 46
rac-N-[2-amino-1-(3,4-difluoroofenil)etil]-8-(cikloheksilmetoksi)-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[0951]
[0952] 1.5 ml 2 M hlorovodonične kiseline u dietil eteru (0.30 mmol) je dodato u 198 mg Primera 84A (3.0 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Talog je filtriran, ispran detaljno dietil eterom, rastvoren u etil acetatu i ispran dva puta zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, i filtrirana i filtrat je koncentrovan i liofilizovan. To je dalo 119 mg naslovnog jedinjenja (89% teorijskog). LC-MS (Metod 1): Rt= 1,04 min
MS (ESpos): m/z = 443 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,02-1,13 (m, 2H), 1,14-1,34 (m, 3H), 1,50-1,90 (m, 8H), 2,62 (s, 3H), 2,85-2,94 (m, 2H), 3,95 (d, 2H), 4,92-4,99 (m, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,83 (t, 1H), 7,20-7,28 (m, 1H), 7,36-7,49 (m, 2H), 8,16 (br s, 1H), 8,48 (d, 1H).
Primer 47
ent-8-[(2,6-Difluorobenzi)oksi]-N-(2,3-dihidro-1H-indol-3-il)-2-metilimidazo[1,2,a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[0953]
[0954] 299 mg Primera 28 (69 mmol) je odvojeno u enantiomere preparativnom separacijom na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak IA, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 40% acetonitril, 60% metanol, brzina protoka: 20 ml/min; 25°C, detekcija: 230 nm]. Frakcije proizvoda su rastvorene u acetonitril/vodi i liofilizovane.
EnantiomerB:
Prinos: 91 mg (99% ee)
Rt= 4.87 min [Chiralpak IA, 5µm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 50% acetonitril, 50% metanol; brzina protoka 1.0 ml/min; 30°C; detekcija: 220 nm].
Primer 48
ent-N-(1-Aminopropan-2-il)-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[0955]
[0956] 48 mg ent-terc-butil-{2-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]propil}karbamat (Primer 121A - Enantiomer A, 0.1 mmol) je rastvoreno u 2.4 ml dietil etera, 0.49 ml 2 M hlorovodonične kiseline u dietil eteru (0.98 mmol) je dodato i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Dodatnih 0.25 ml 2 M hlorovodonične kiseline u dietil eteru je dodato i reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom noći. Smeša je zatim koncentrovana i ostatak je rastvoren u dihlorometanu i ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je koncentrovana. To je dalo 36 mg naslovnog jedinjenja (92% teorijskog).
LC-MS (Metod 1): Rt= 0,71 min
MS (ESpos): m/z = 389 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,28 (d, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,94-3,07 (m, 2H), 4,30 (kvint, 1H), 5,37 (s, 2H), 7,05-7,40 (m, 3H), 7,61 (kvint, 1H), 8,09 (br s, 3H), 8,51 (s, 1H).
Primer 49
rac-6-Hloro-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-N-(2,3-dihidro-1H-indol-3-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[0957]
[0958] 141 mg rac-terc-butil-3-[({6-hloro-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo [1,2,a]piridin-3-il}karbonil)amino]indolin-1-karboksilat (Primer 104A, 0.25 mmol) je rastvoreno u 1.2 ml dietil etera, 1.24 ml 2 M rastvora hlorovodonične kiseline u dietil eteru (2.48 mmol) je dodato i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. 1.24 ml 2 M rastvora hlorovodonične kiseline u dietil eteru (2.48 mmol) je zatim dodato i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 d. 1.24 ml 2 M rastvora hlorovodonične kiseline u dietil eteru (2.48 mmol) je dodavano po malo u razmacima i smeša je mešana pod refluksom 4 h (gde su dodatni dietil eter i hlorovodonična kiselina u dietil eteru dodavani po malo u razmacima). Talog je filtriran i ispran detaljno dietil eterom a zatim su dodati etil acetat i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata. Nakon faze separacije, vodena faza je ekstrakovana dva puta etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata i filtrirane i fitrat je koncentrovan i liofilizovan. To je dalo 93 mg naslovnog jedinjenja (80% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,02 min
MS (ESpos): m/z = 469 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,49 (s, 3H), 3,31-3,40 (m, 1H), 3,73-3,81 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,61 (q, 1H), 5,68 (s, 1H), 6,56-6,63 (m, 2H), 7,02 (t, 1H), 7,18-7,28 (m, 4H), 7,60 (kvint, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,71 (s, 1H).
Primer 50
rac-8-[(2,6-Difluoroobenzil)oksi]-2-metil-N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)imidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[0959]
[0960] 229 mg rac-terc-butil-4-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-karboksilata (Primer 105A, 0.41 mmol) je rastvoreno u 10 ml dietil etera, 2.05 ml 2 M rastvora hlorovodonične kiseline u dietil eteru (4.09 mmol) je dodato i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Dodatnih 1.02 ml 2 M rastvora hlorovodonične kiseline u dietil eteru je zatim dodato i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcionoj smeši je dodato malo dietil etera i dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana dietil eterom. Čvrsta supstanca je rastvorena u dihlorometanu koji sadrži malo metanola i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC ( RP18 kolona, mobilna faza: metanol/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). Frakcije proizvoda su koncentrovane, sipane u dihlorometan i isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. To je dalo 140 mg naslovnog jedinjenja (75% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,83 min
MS (ESpos): m/z = 449 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,92-2,05 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,20-3,29 (m, 2H), 5,20 (q, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,87 (s, 1H), 6,46-6,54 (m, 2H), 6,89-6,94 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,59 (kvint, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,58 (d, 1H).
Primer 51
ent-N-[2-amino-1-(3,4-difluoroofenil)etil]-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid
[0961]
[0962] 120 mg ent-terc-butil-{2-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-il}karbonil)amino]-2-(3,4-difluoroofenil)etil}karbamat (Primer 107A, 0.20 mmol) је rastvoreno u 2 ml dietil etera, 1 ml 2 M rastvora hlorovodonične kiseline u dietil eteru (2 mmol) je dodato i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Dodatnih 1 ml 2 M rastvora hlorovodonične kiseline u dietil eteru je zatim dodato i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je filtrirana i isprana dietil eterom. Čvrsta supstanca je rastvorena u dihlorometanu koji sadrći malo metanola i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC ( RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). Frakcije proizvoda su koncentrovane, sipane u dihlorometan i isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. To je dalo 82 mg naslovnog jedinjenja (84% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,81 min
MS (ESpos): m/z = 487 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,29 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,88-3,00 (m, 2H), 4,93-5,05 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,19-7,28 (m, 3H), 7,36-7,49 (m, 2H), 7,59 (kvint, 1H), 8,17 (br s, 1H), 8,38 (s, 1H).
Primer 52
ent-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metil-N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)imidazo[1,2-a] piridin 3-karboksamid (Enantiomer B)
[0963]
[0964] 132 mg Primera 50 je odvojeno u enantiomere preparativnom separacijom na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AY-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 50% izoheksan, 50% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 15 ml/min; 45°C, detekcija: 220 nm].
EnantiomerB:
Prinos: 64 mg (99% ee)
Rt= 8.05 min [Daicel Chiralpak AY-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 50% izoheksan, 50% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; 40°C; detekcija: 220 nm].
Primer 53
ent-N-[2-amino-1-(3,4-difluoroofenil)etil]-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-6-fluoroo-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[0965]
[0966] 12.5 ml 2 M rastvora hlorovodonične kiseline u dietil eteru je dodato u 148 mg entterc-butil {2-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-6-fluoroo-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil) amino]-2-(3,4-difluoroofenil)etil}karbamata (Primer 106A; 0.251 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcioni talog je filtriran, ispran dietil eterom, sipan u etil acetat i ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata i koncentrovane. Ostatak je rastvoren u metanolu i prečišćen preparativnom HPLC (Metod 9). To je dalo 63 mg (51% teorijskog) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,87 min
MS (ESpos): m/z = 491,1 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,61 (br. s, 2H), 2,58 (s, 3H), 3,38-3,42 (d, 2H), 4,91 (t, 1 H); 5,32 (s, 2 H); 7,20 - 7,26 (m, 4 H); 7,34 - 7,46 (m, 2 H); 7,59 (kvint, 1H), 8,21 (br. s, 1H), 8,61 (d, 1H).
[0967] Primeri prikazani u Tabeli 5 su pripremljeni analogno Primeru 53.
Tabela 5:
Primer 61
8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metil-N-[(3S)-pirolidin-3-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[0968]
[0969] 130 mg benzil (3S)-3-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]pirolidin-1-karboksilata (Primer 115A; 0.250 mmol) je na početku sipano u 60 ml etanola, 17.5 mg 20% paladijum-(II)-hidroksida(0.025 mmol, 0.1 ekvivalenata) je dodato i smeša je hidrogenizovana pod standardnim pritiskom hidrogena dva sata. Reakciona smeša je filtrirana preparativnom HPLC. To je dalo 42 mg (44% teorijskog) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,50 min
MS (ESpos): m/z = 387,2 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6: δ = 1,60 - 1,70 (m, 1 H); 1,95 - 2,05 (m, 1 H); 2,55 (s, 3 H; prekriven DMSO signalom); 2,61 - 2,80 (m, 2 H); 2,88 - 3,03 (m, 2 H); 4,28 - 4,37 (m, 1 H); 5,30 (s, 2 H); 6,90 (t, 1 H); 6,99 (d, 1 H); 7,21 (t, 2 H); 7,60 (q 1 H); 7,81 (d, 1 H); 8,51 (d, 1 H).
Primer 62
ent-N-[2-amino-2-(3,4-difluoroofenil)etil]-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[0970]
[0971] 160 mg ent-benzil-{2-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-1-(3,4-difluoroofenil)etil}karbamata (intermedijat 117A; 0.264 mmol) je na početku sipano u 150 ml etanola, 100 mg 10% paladijuma na aktivnom uglju je dodato i smeša je hidrogenizovana pod standardnim pritiskom hidrogena dva sata. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. To je dalo 123 mg (99% teorijskog) naslovnog jedinjenja. LC-MS (Metod 2): Rt= 0,67 min
MS (ESpos): m/z = 373,3 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,33 (s, 3 H); 3,40 - 3,51 (m, 2 H); 4,08 (t, 1 H); 5,30 (s, 2 H); 6,88 (t, 1 H); 7,00 (d, 1 H); 7,19 - 7,24 (m, 3 H); 7,32 (q, 1 H); 7,48 (dd, 1 H); 7,56 (q, 1 H); 7,80 (t, 1 H); 8,51 (d, 1 H).
Primer 63
rac-N-(1-amino-3-izopropoksipropan-2-il)-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[0972]
[0973] 305 mg rac-benzil-{2-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-3-izopropoksipropil}karbamata (intermedijat 116A; 0.54 mmol) je na početku sipano u 46 ml etanola, 44 mg 10% paladijum na aktivnom uglju je dodato i smeša je hidrogenizovana pod standardnim pritiskom hidrogena 4 sata. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC ( kolona: Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleodur 100-5 C18 HTEC, 50x21 mm; mobilna faza: gradijent 0.1% jačine vodenog rastvora amonijaka i metanola). To je dalo 127 mg naslovnog jedinjenja (54% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,59 min
MS (ESpos): m/z = 433,2 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,10 (d, 6 H), 1,74 (br. s, 2 H), 2,54 (s, 3 H; prekriven DMSO signalom), 2,72 (d, 2 H), 3,49 (d, 2 H), 3,58 (q, 1 H), 3,99 (m, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 6,93 (t, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,53 (br. s, 1 H), 7,59 (q, 1 H), 8,60 (d, 1 H).
Primer 64
ent-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metil-N-[(2R)-1-(morfolin-4-il)heksan-2-il] imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[0974]
[0975] 59 mg 8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metil-N-[(2R)-1-oksoheksan-2-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (0.12 mmol, 1 ekvivalent) je suspendovano u 0.6 ml dihlorometana, 13.3 µL morfolina (0.132 mmol, 1.1 ekvivalenata) je dodato i smeša je mešana 3 h na sobnoj temperaturi. 35.7 mg natrijum triacetoksiborohidrida (0.168 mmol, 1.4 ekvivalenata) je dodato i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. 1 N vodeni rastvor natrijum hidroksida je dodat i reakciona smeša je ekstrakovana tri puta dihlorometanom. Kombinovane organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Dobijeni ostatak je rastvoren u metanolu i prečišćen preparativnom HPLC (Metod 9). 22.4 mg (36% teorijskog) željenog jedinjenja je koncentrovano kao staklasta čvrsta supstanca.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,81
MS (ESpos): m/z = 487,4 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,88 (t, 3H), 1,20 - 1,62 (m, 6H), 2,30 - 2,40 (m, 2 H), 2,54 (s m, 3 4H, zaklonjeno DMSO signalom), 3,50 - 3,60 (m, 4 H), 4,13 - 4,24 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,92 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,59 (q, 1H), 7,63 (d, 1 H).8,50 (d, 1H).
[0976] Primeri prikazani u Tabeli 6.
Tabela 6:
Primer 71
8-[(2,6-Difluoroobenzil)oksi]-N-(9-etil-9-azabiciklo[3.3.1]non-3-il)-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[0977]
[0978] 60 mg N-(9-azabiciklo[3.3.1]non-3-il)-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (Primer 27, 0.14 mmol) je na početku sipano u 1.4 ml abs. THF, 4.2 mg natrijum hidrida (čistoće 95%, 0.16 mmol) je dodato i smeša je mešana 15 min na sobnoj temperaturi. 0.011 ml jodoetana (0.14 mmol) je zatim dodato u kapima i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i dva puta isprana vodom. Organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena preko natrijum sulfata i filtrirana. Filtrat je koncentrovan i osušen. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC ( RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1 % TFA). Frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane i ostatak je sipan u etil acetat i ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata i filtrirana i filtrat je koncentrovan i liofilizovan. To je dalo 35 mg naslovnog jedinjenja (55% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,68 min
MS (ESpos): m/z = 469 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,97 (t, 3H), 1,50 (d, 2H), 1,60-1,97 (m, 8H), 2,50 (s, 3H), 2,69 (q, 2H), 2,96 (s, 2H), 4,63-4,79 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,91 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,59 (kvint, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,52 (d, 1H).
Primer 72
N-(2-amino-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[0979]
[0980] 100 mg 8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2,a]piridin-3-karboksilne kiseline (0.31 mmol), 151 mg (benzotriazol-1-iloksi)bisdimetilaminometilijum fluorooborata (TBTU, 0.47 mmol) i 127 mg 4-metilmorfolina (1.26 mmol) je na početku sipano u 2 ml DMF.
55 mg 2-metilpropan-1,2-diamin (0.63 mmol) je zatim dodato i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcioni rastvor je prečišćen preparativnom HPLC ( RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). Sirovi proizvod je sipan u etil acetat i dva puta ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrakovana dva puta etil acetatom i kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata. Smeša je zatim filtrirana i filtrat je koncentrovan i liofilizovan. To je dalo 80 mg naslovnog jedinjenja (66% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,55 min
MS (ESpos): m/z = 389 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,08 (s, 6H), 2,00 (br s, 2H), 2,52 (s, 3H), 3,22 (d, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,91 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,59 (kvint, 1H), 7,74 (br s, 1H), 8,64 (d, 1H).
Primer 73
N-(2-Amino-2-metilpropil)-6-hloro-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[0981]
[0982] 70 mg 6-hloro-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (0.20 mmol), 96 mg (Benzotriazol-1-iloksi)bisdimetilaminometilijum fluorooborata (TBTU, 0.30 mmol) i 80 mg 4-metilmorfolina (0.79 mmol) je na početku sipano u 1 ml DMF.35 mg 2-metilpropan-1,2-diamina (0.40 mmol) je zatim dodato i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcioni rastvor je prečišćen preparativnom HPLC ( RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). Proizvod je sipan u etil acetat i ispran dva puta zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodena faza je dva puta ekstrakovana etil acetatom, kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata i filtrirane. Filtrat je koncentrovan i liofilizovan. To je dalo 38 mg naslovnog jedinjenja (45% teorijskog).
LC-MS (Metod 1): Rt= 0,88 min
MS (ESpos): m/z = 423 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,05 (s, 6H), 2,04 (br s, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,22 (d, 2H), 5,35 (s, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,61 (kvint, 1H), 7,80 (br s, 1H), 8,75 (d, 1H).
Primer 74
N-(2-amino-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[0983]
[0984] 100 mg 8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (0.30 mmol), 145 mg (benzotriazol-1-iloksi)bisdimetilaminometilijum fluorooborata (TBTU, 0.45 mmol) i 122 mg 4-metilmorfolina (1.20 mmol) su na početku sipani u 1.9 ml DMF. 53 mg 2-metilpropan-1,2-diamina (0.60 mmol) je zatim dodato i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcioni rastvor je prečišćen preparativnom HPLC ( RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). Frakcije proizvoda su sipane u dihlorometan i isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodena faza je dva puta ekstrakovana dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane, koncentrovane i liofilizovane. To je dalo 94 mg naslovnog jedinjenja (78% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,61 min
MS (ESpos): m/z = 403 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,05 (s, 6H), 1,53 (br s, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,20 (d, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,59 (kvint, 1H), 7,64-7,72 (m, 1H), 8,47 (s, 1H).
Primer 75
rac-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metil-N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-3-il)imidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[0985]
[0986] 70 mg 8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (0.22 mmol), 54 mg (benzotriazol-1-iloksi)bisdimetilaminometilijum fluorooborata (TBTU, 0.26 mmol) i 133 mg 4-metilmorfolina (1.32 mmol) je na početku sipano u 1.5 ml dihlormetana. Nakon 10 min na sobnoj temperaturi, 53 mg 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-3-amina (0.24 mmol) je dodato i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Oko 5 ml vode je dodato, reakcioni rastvor je mešan još 30 min i dobijeni talog je filtriran, detaljno ispran vodom i osušen pod visokim vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom tankoslojnom hromatografijom (dihlorometan/metanol 20:1). To je dalo 52 mg naslovnog jedinjenja (52% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,88 min
MS (ESpos): m/z = 449 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,39 (s, 3H), 2,79-2,88 (m, 1H), 2,91-2,99 (m, 1H), 3,09-3,18 (m, 1H), 3,32-3,40 (m, 1H), 4,21-4,30 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,70 (s, 1H), 6,47 (t, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 6,93 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,59 (kvint, 1H), 7,63 (d, 1H), 8,61 (d, 1H).
[0987] Primeri prikazani u Tabeli 7 su pripremljeni analogno Primeru 75 reakcijom odgovarajuće karboksilne kiseline sa odgovarajućim komercijalno dostupnim aminima pod uslovima reakcije opisanim u predstavljenom postupku rada 2.
Tabela 7:
Primer 81
ent-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metil-N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-3-il)imidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[0988]
[0989] 38 mg Primera 75 je odvojeno u enantiomere preparativnom separacijom [kolona: Daicel Chiralpak AY-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 50% izoheksan, 50% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 15 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Enantiomer A:
Prinos: 18 mg (99% ee)
Rt= 5.75 min [Daicel Chiralpak AY-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 50% izoheksan, 50% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; 40°C; detekcija: 220 nm].
Primer 82
8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)imidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[0990]
[0991] 18.8 mg (0.12 mmol) 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-amina je na početku sipano i 32 mg (0.10 mmol) 8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline u 0.4 ml DMF i 42 mg (0.13 mmol) (benzotriazol-1-iloksi)bisdimetilaminometilijum fluorooborata (TBTU) u 0.2 ml DMF je dodato.20 mg (0.20 mmol) 4-metilmorfolina je zatim dodato i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Smeša je zatim filtrirana i filtrat je prečišćen preparativnom LC-MS (Metod 12). Frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane pod smanjenim pritiskom.To je dalo 27 mg (59% teorijskog) ciljnog proizvoda. LC-MS (Metod 8): Rt= 0,69 min;
MS (ESIpos): m/z = 457 (M+H)<+>
[0992] Jedinjenja navedena u Tabeli 8 su pripremljena analogno Primeru 82.
Tabela 8:
Primer 93
ent-N-(1-amino-3-izopropoksipropan-2-il)-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[0993]
[0994] 114 mg Primera 63 je rastvoreno u 2.5 ml etanola i odvojeno u enantiomere na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak OD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, mobilna faza: 50% izoheksan, 50% etanol, brzina protoka: 20 ml/min; 25°C, detekcija: 230 nm].
Prinos Enantiomer A: 44 mg (100% ee)
Enantiomer A: Rt= 4.33 min [Daicel Chiralpak OD-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza: 50% izoheksan, 50% etanol; brzina protoka 1.0 ml/min; 40°C; detekcija: 220 nm].
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,10 (d, 6 H), 1,68 (br. s, 2 H), 2,54 (s, 3 H; zaklonjeno DMSO signalom), 2,72 (d, 2 H), 3,49 (d, 2 H), 3,58 (q, 1 H), 3,99 (m, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 6,91 (t, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,53 (br. s, 1 H), 7,58 (q, 1 H), 8,60 (d, 1 H).
Primer 94
8-[(2,6-Difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetil-N-{2-metil-2-[(2,2,2-trifluorooetil)amino]propil} imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[0995]
[0996] 100 mg (0.25 mmol) N-(2-amino-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (Primer 74) je na početku sipano u 2 ml DMF, 0.041 ml (0.25 mmol) 2,2,2-trifluoroetil trihlorometansulfonata, 69 mg (0.50 mmol) kalijum karbonata i 4.1 mg (0.025 mmol) kalijum jodida je dodato i smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. 0.082 ml (0.50 mmol) 2,2,2-trifluoroetil trihlorometansulfonata je zatim dodato i smeša je još jednom mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Dodatnih 0.123 ml (0.75 mmol) 2,2,2-trifluorooetil trihlorometansulfonata je dodato i smeša je još jednom mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Radi dalje faze, 1 ml vode je dodat, smeša je filtrirana kroz Extrelut kertridž, isprana dihlorometanom i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC ( RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.5% amonijum hidroksida). Frakcije proizvoda su kombinovane, uparene i osušene pod visokim vakuumom.
Prinos: 48 mg (38% teorijskog)
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,96 min
MS (ESpos): m/z = 485,4 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,05 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,37 (t, 1H), 2,54 (s, 3H; zaklonjeno DMSO signalom), 3,18-3,30 (m, 4H), 5,28 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,19-7,29 (m, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,54-7,64 (m, 1H), 8,50 (s, 1H).
Primer 95
ent-N-(3-amino-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid dihidrohlorid (Enantiomer A)
[0997]
[0998] 68 mg ent-terc-butil-{3-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-2-metilpropil}karbamata (Primer 213A, 0.14 mmol, 1 ekvivalent) je rastvoreno u 2 ml 4 N hlorovodonične kiseline u 1,4-dioksanu (1.4 mmol, 10 ekvivalenata) i mešano na sobnoj temperaturi tokom noći. Smeša je zatim koncentrovana i osušena pod smanjenim pritiskom. To je dalo 48 mg (75% teorijskog; čistoće 100%) naslovnog jedinjenja. LC-MS (Metod 2): Rt= 0,56 min
MS (ESpos): m/z = 389,2 (M-2HCl+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,99 (d, 3 H), 2,05 - 2,17 (m, 1 H), 2,62 (s, 3 H), 2,65 -2,75 (m, 1 H), 2,83 - 2,93 (m, 1 H), 3,32 (t, 2 H), 5,43 (s, 2 H), 7,21 - 7,37 (m, 3 H), 7,47 (br. s, 1 H), 7,56 - 7,68 (m, 1 H), 7,98 (br. s, 3 H), 8,56 (br. s, 1 H), 8,68 (d, 1 H).
Primer 96
ent-N-(3-amino-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid dihidrohlorid (Enantiomer B)
[0999]
[1000] 79 mg ent-terc-butil-{3-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-2-metilpropil}karbamata (Primer 214A, 0.16 mmol, 1 ekvivalent) je rastvoreno u 2 ml 4 N hlorovodonične kiseline u 1,4-dioksanu (1.6 mmol, 10 ekvivalenata) i mešano na sobnoj temperaturi tokom noći. Smeša je zatim koncentrovana i osušena pod smanjenim pritiskom. To je dalo 66 mg (88.5% teorijskog; čistoće 100%) naslovnog jedinjenja. LC-MS (Metod 2): Rt= 0,55 min
MS (ESpos): m/z = 389,2 (M-2HCl+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,99 (d, 3 H), 2,06 - 2,19 (m, 1 H), 2,63 (s, 3 H), 2,66 -2,75 (m, 1 H), 2,83 - 2,94 (m, 1 H), 3,31 (t, 2 H), 5,43 (s, 2 H), 7,26 (t, 2 H), 7,36 (br. s, 1 H), 7,48 - 7,67 (m, 2 H), 8,03 (br. s, 2 H), 8,62 (br. s, 1 H), 8,71 (d, 1 H).
Primer 97
ent-N-[2-amino-1-(3,4-difluoroofenil)etil]-8-{[(2,6-difluoroofenil)(<2>H2)metil]oksi}-2-metilimidazo[1,2,a]piridin-3-karboksamid
[1001]
[1002] Na sobnoj temperaturi, 250 mg ent-terc-butil-[2-(3,4-difluoroofenil)-2-{[(8-{[(2,6-difluoroofenil)(<2>H2)metil]oksi}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)karbonil]amino}etil]karbamata (Primer 170A, 0.44 mmol, 1 ekvivalent) je rastvoreno u 4.4 ml 4 N hlorovodonične kiseline u 1,4-dioksanu (17.4 mmol, 40 ekvivalenata) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Smeša je zatim koncentrovana, ostatku su dodati voda i zasićeni vodeni rastvor amonijaka i smeša je ekstrakovana četiri puta etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane zasićenim vodenim ratsvorom natrijum hlorida, osušene preko magnezijum sulfata i koncentrovane. Sirov proizvod dobijen na ovaj način je primenjen na Extrelut<®>i prečišćen na kertridžu silika gela (Biotage SNAP Cartrige KP-Sil 10 g, mobilna faza: dihlorometan/metanol: od 95:5 do 0:100). To je dalo 198 mg (95% teorijskog; čistoće 99%) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 7): Rt= 0,71 min
MS (ESpos): m/z = 475,1 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,70 (br. s, 2 H), 2,59 (s, 3 H), 2,86 - 2,94 (m, 2 H), 4,92 - 5,01 (m, 1 H), 6,91 (t, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 7,20 - 7,28 (m, 3 H), 7,36 - 7,50 (m, 2 H), 7,54 -7,63 (m, 1 H), 8,18 (br. s, 1 H), 8,53 (d, 1 H).
Primer 98
ent-N-[2-amino-1-(3,4-difluoroofenil)etil]-8-[(2-fluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[1003]
[1004] Na sobnoj temperaturi, 0.8 ml 4 N hlorovodonične kiseline u 1,4-dioksanu (3.1 mmol, 10 ekvivalenata) je dodato u 191 mg ent-terc-butil-{2-(3,4-difluoroofenil)-2-[({8-[(2-fluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]etil}karbamata (Primer 197A, 0.3 mmol, 1 ekvivalent). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći, a zatim koncentrovana. Ostatak je sipan u etil acetat i ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata i koncentrovana. To je dalo 101 mg (69% teorijskog; čistoće 97%) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 7): Rt= 0,69 min
MS (ESpos): m/z = 455,1 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,70 (br. s, 2 H); 2,61 (s, 3 H), 2,83 - 2,93 (m, 2 H), 4,96 (t, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 6,92 (t, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 7,19 - 7,34 (m, 3 H), 7,35 - 7,53 (m, 3 H), 7,62 (t, 1 H), 8,20 (br. s, 1 H), 8,51 (d, 1 H).
[1005] Jedinjenja navedena u Tabeli 9 su pripremljena analogno Primeru 98 iz odgovarajućih Boc-zaštićenih amina.
Tabela 9:
Primer 104
N-(3-amino-3-metilbutil)-6-hloro-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[1006]
[1007] 118 mg terc-butil-{4-[({6-hloro-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-2-metilbutan-2-il}karbamat trifluoroacetata (Primer 179A, 0.22 mmol, 1 ekvivalent) je u početku sipano u 4 ml 2 N hlorovodonične kiseline u dietil eteru (8 mmol, 36 ekvivalenata) i mešano na sobnoj temperaturi tokom noći. Dobijeni talog je filtriran, detaljno ispran dietil eterom i zatim rastvoren u etil acetatu. Organska faza je dva puta isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i vodom. Vodena faza je dva puta ekstrakovana dihloroetanom i kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To je dalo 65.5 mg (68% teorijskog, čistoće 99%) ciljnog jedinjenja. LC-MS (Metod 2): Rt= 0,75 min
MS (ESpos): m/z = 437,3 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,09 (s, 6 H), 1,59 (t, 2 H), 2,10 (br. s, 2 H), 3,40 (t, 2 H), 5,33 (s, 2 H), 7,20 (d, 1 H), 7,26 (t, 2 H), 7,55 - 7,65 (m, 1 H), 8,42 (br. s, 1 H), 8,84 (d, 1 H), [dalji signal skriven pod pikovima rastvarača].
[1008] Jedinjenja navedena u Tabeli 10 su pripremljena analogno Primeru 104 iz odgovarajućih Boc-zaštićenih amina. 10-40 ekvivalenata 2 N hlorovodonične kiseline je korišćeno. U daljem postupku reakcije, bilo koja dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u etil acetatu ili dihlorometanu/metanolu i obrađena dalje na analogan način.
Tabela 10:
Primer 120
N-[(3S)-3-Aminobutan-2-il]-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1009]
[1010] 155 mg benzil-{(2S)-3-[({6-hloro-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]butan-2-il}karbamata (Primer 191A, 0.28 mmol, 1 ekvivalent) je rastvoreno u 50 ml etanola i 40 mg paladijuma na aktivnom uglju (5%) je dodato. Smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi i standardnom pritisku 3 h. Pošto je reakcija završena, smeša je filtrirana kroz silika gel, ostatak je ispran etanolom i prvobitna tečnost je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Metod 9).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,55 min
MS (ESpos): m/z = 389,2 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,01 (d, 3 H), 1,15 (d, 3 H), 1,80 (br. s, 2 H), 2,50 (s, 3 H; zaklonjeno DMSO signalom), 2,82 - 2,96 (m, 1 H), 3,81 - 3,95 (m, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 6,92 (t, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,47 - 7,54 (m, 1 H), 7,55 - 7,63 (m, 1 H), 8,64 (d, 1 H).
Primer 121
N-[(3R)-3-Aminobutan-2-il]-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1011]
[1012] 235 mg benzil-{(2R)-3-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]butan-2-il}karbamata (Primer 184A, 0.45 mmol, 1 ekvivalent) je rastvoreno u 260 ml etanola i 63 mg paladijuma na aktivnom uglju (10%, 0.45 mmol, 1 ekvivalent) je dodato. Smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi pod atmosferskim pritiskom 1.5 h, a zatim filtrirana kroz silika gel i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u metanolu i prečišćen preparativnom HPLC (Metod 9). To je dalo 96 mg (55% teorijskog) naslovnog jedinjenja.
Odnos diastereomera 3:1
Glavni diastereomer:
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,55 min
MS (ESpos): m/z = 389,2 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,01 (d, 3 H), 1,15 (d, 3 H), 1,65 (br. s, 2 H), 2,51 (s, 3 H; prekriven DMSO signalom), 2,82 - 2,96 (m, 1 H), 3,81 - 3,95 (m, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 6,92 (t, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,47 - 7,54 (m, 1 H), 7,55 - 7,63 (m, 1 H), 8,64 (d, 1 H).
Primer 122
ent-N-(1-amino-3-metoksipropan-2-il)-8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid ditrifluoroacetat (Enantiomer A)
[1013]
[1014] 58 mg ent-benzil-{2-[({8-[(2,6-difluoroobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-3-metoksipropil}karbamata (Primer 210A, enantiomer A, 0.1 mmol, 1 ekvivalent) je rastvoreno u 10 ml etanola i 10 mg paladijum hidroksida na aktivnom uglju (10%) je dodato. Smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi pod atmosferskim pritiskom 3 h, a zatim filtrirana kroz silika gel. Ostatak je ispran etanolom, etil acetatom i dihlorometanom i organska faza je koncentrovana. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (kolona: Sunfire C18, 5 µm, 250 x 20 mm, brzina protoka: 25 ml, Wellenlänge: 210 nm, temperatura 40°C, mobilna faza: acetonitril:voda 1% TFA = 20:80). To je dalo 27 mg (43% teorijskog, čistoće 100%) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,58 min
MS (ESpos): m/z = 405,3 (M-2TFA+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,91 - 3,03 (m, 1 H), 3,05 - 3,16 (m, 1 H), 3,32 (s, 3 H), 3,45 - 3,54 (m, 2 H), 4,36 - 4,51 (m, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 7,05 - 7,12 (m, 1 H), 7,15 - 7,20 (m, 1 H), 7,24 (t, 2 H), 7,53 - 7,65 (m, 1 H), 7,85 (br. s, 4 H), 8,62 (d, 1 H), [dalji signali skriveni pod pikovima rastvarača].
Primer 123
ent-N-(1-Amino-3-metoksipropan-2-il)-8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid Ditrifluoracetat (Enantiomer B)
[1015]
[1016] 53 mg ent-Benzil-{2-[({8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-3-metoksipropil}karbamata (Primer 211A, Enantiomer B, 0.1 mmol, 1 Ekvivalent) je hidrogenovano i obrađeno analogno Primeru 122. To daje 22 mg (36% teorijski.; čistoće 100%) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,58 min
MS (ESpos): m/z = 405,3 (M-2TFA+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,91 - 3,03 (m, 1 H), 3,05 - 3,16 (m, 1 H), 3,32 (s, 3 H), 3,45 - 3,54 (m, 2 H), 4,36 - 4,51 (m, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 7,05 - 7,12 (m, 1 H), 7,15 - 7,20 (m, 1 H), 7,24 (t, 2 H), 7,53 - 7,65 (m, 1 H), 7,85 (m, 4 H), 8,62 (d, 1 H), [dalji signali skriveni pod pikovima rastvarača].
Primer 124
ent-N-[1-Amino-3-(3,4-difluorfenoksi)propan-2-il]-8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid Ditrifluoracetat
[1017]
[1018] 110 mg ent-Benzil-{2-[({8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-3-(3,4-difluorfenoksi)propil}karbamata (Primer 212A, Enantiomer B) je hidrogenizovan i obrađen analogno Primeru 122. Ovo daje 69 mg (55% teorijskog.; Čistoće 100%) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,87 min
MS (ESpos): m/z = 503,2 (M-2TFA+IT)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,03 - 3,15 (m, 1 H), 3,16 - 3,27 (m, 1 H), 4,12 - 4,22 (m, 2 H), 4,58 - 4,70 (m, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 6,80 - 6,87 (m, 1 H), 7,01 - 7,09 (m, 1 H), 7,10 -7,19 (m, 2 H), 7,24 (1, 2 H), 7,34 - 7,44 (m, 1 H), 7,54 - 7,64 (m, 1 H), 7,88 - 8,05 (m, 4 H), 8,62 (d, 1 H), [dalji signali skriveni pod pikovima rastvarača].
Primer 125
rac-N-(3-Azabiciklo[4.1.0]hept-1-il)-8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[1019]
[1020] 216 mg rac-Benzil-1-[({8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-3-azabiciklo[4.1.0]heptan-3-karboksilata (Primer 176A, 0.4 mmol, 1 Ekvivalent) reaguje [0.2 ekvivalent paladijuma na aktivnom ugljeniku (10%), vreme reakcije: 16 h] i obrađen analogno Primeru 121 [Posle separacije sa HPLC ostatak je sipan u etil acetat i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrakovana sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtirirane i koncentrovane]. Ovo daje 123 mg (74% teorijskog.; 98%) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 7): Rt= 0,56 min
MS (ESpos): m/z = 413,1 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,92 (t, 1 H), 0,96 -1,02 (m, 1 H), 1,22 -1,31 (m, 1 H), 1,57-1,68 (m, 1 H), 2,01 - 2,11 (m, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 2,59 - 2,76 (m, 2 H), 3,19 - 3,29 (m, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 5,79 (br. s, 1 H),6,94 (t, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,53 - 7,63 (m, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,60 (d, 1 H).
Primer 126
ent-N-(2-Amino-4,4,4-trifluorbutil)-8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1021]
[1022] 170 mg ent-Benzil-{1-[({8-[(2,6-difluorbenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-4,4,4-trifluorbutan-2-il}karbamata (Primer 215A, 0.30 mmol, 1 Ekvivalent) je prvobitno napunjeno u 3 ml etanol/dihloroetan (2/1), 31 mg paladijuma na aktivnom uglju (10%ig) i 0.60 ml (5.90 mmol, 20 ekvivalenti) cikloheksena su dodati i smeša je mešana pod refluksom preko noći. Reakcioni rastvor je filtriran kroz Millipore<®>filter, ispran temeljno sa etanol/dihloroetan (2/1), koncentrovan i osušen pod visokim vakuumom. Proizvod je prečišćen sa silika gel hromatografijom (mobilna faza: dihlorometan/metanol: 40/1 izokratični). Ovo daje 92 mg (67% teorijskog.; 95%) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 7): Rt= 0,62 min
MS (ESpos): m/z = 443,2 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,85 (br. s, 2 H), 2,15 - 2,38 (m, 1 H), 2,40 - 2,47 (m, 1 H), 3,15 - 3,28 (m, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 6,94 (t, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 7,24 (t, 2 H), 7,54 - 7,64 (m, 1 H), 7,89 (t, 1 H), 8,64 (d, 1 H), [dalji signali skriveni pod pikovima rastvarača].
Primer 127
ent-N-(2-Amino-4,4,4-trifluorobutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1023]
[1024] 172 mg ent-Benzil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-4,4,4-trifluorobutan-2-il}karbamat trifluoroacetata (Primer 216A, 0.30 mmol, 1 Ekvivalent) reaguje i obrađen je analogno Primeru 126. Ovo daje 66 mg (50% teorijskog; 95%) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,60 min
MS (ESpos): m/z = 443,3 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,80 (br. s, 2 H), 2,15 - 2,37 (m, 1 H), 2,40 - 2,47 (m, 1 H), 3,15 - 3,28 (m, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 6,94 (t, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 7,24 (t, 2 H), 7,55 - 7,64 (m, 1 H), 7,89 (t, 1 H), 8,64 (d, 1 H), [dalji signali skriveni pod pikovima rastvarača].
Primer 128
ent-N-(2-Amino-4,4,4-trifluorobutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1025]
[1026] 85 mg ent-Benzil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-il}karbonil)amino]-4,4,4-trifluorobutan-2-il}karbamata (Primer 217A, 0.14 mmol, 1 Ekvivalent) je prvobitno napunjen sa 2.1 ml 1:1:0.1 smeše etanol/dihlorometan/metanol i, sa dodatnih 0.3 ml cikloheksena (2.88 mmol, 20 Ekvivalenti) i 15 mg 10% paladijuma na aktivnom uglju (0.014 mmol, 0.1 Ekvivalent), mešano pod refluksom 3 h. Drugih 0.15 ml cikloheksena (1.44 mmol, 10 Ekvivalente) i 15 mg 10% paladijuma na aktivnom uglju (0.014 mmol, 0.1 Ekvivalent), je potom dodato i smeša je mešana pri refluksu dodatnih 6 h.
Reakcioni rastvor je filtriran kroz Millipore<®>filter, ispran temeljno sa metanolom i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatnim 0.1% TFA). Sirovi proizvod je sipan u dihlorometan i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrakovana dva puta sa dihlorometanom i kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Ovo daje 52 mg (75% teorijskog., čistoće 95%) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,69 min
MS (ESpos): m/z = 457,3 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,69 (br. s, 2 H), 2,16 - 2,30 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,36 - 2,46 (m, 1 H), 3,13 - 3,27 (m, 2 H), 5,27 (s, 2 H), 6,92 (s, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,54 -7,65 (m, 1 H), 7,81 - 7,88 (m, 1 H), 8,47 (s, 1 H), [dalji signali skriveni pod pikovima rastvarača].
Specifična rotacija [α] (365 nm, 19.6°C) = 42.5° (c = 0.00445 g/ml, acetonitril) Primer 129
ent-N-(2-Amino-4,4,4-trifluorobutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1027]
[1028] 92 mg ent-Benzil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-il}karbonil)amino]-4,4,4-trifluorobutan-2-il}karbamata (Primer 218A, 0.16 mmol, 1 Ekvivalent) je prvobitno sipan u 2.1 ml 1:1:0.1 smeše etanol/dihlorometan/Metanol i, sa dodatkom 0.47 ml cikloheksena (4.67 mmol, 30 Ekvivalenti) i 33 mg 10% paladijuma na aktivnom uglju (0.03 mmol, 0.1 Ekvivalent) mešan na refluksu 6 h. Reakcioni rastvor je filtriran kroz Millipore<®>filter, ispran temeljno sa metanolom i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: Acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). Sirovi proizvod je sipan u dihlorometan i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrakovana dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Ovo daje 46 mg (64% d. Th.) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,70 min
MS (ESpos): m/z = 457,3 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,71 (br. s, 2 H), 2,16 - 2,30 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,36 - 2,46 (m, 1 H), 3,13 - 3,27 (m, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 6,92 (s, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,54 -7,65 (m, 1 H), 7,81 - 7,88 (m, 1 H), 8,47 (s, 1 H), [dalji signali skriveni pod pikovima rastvarača].
Specifična rotacija [a] (365 nm, 19.5°C) = -39.0° (c = 0.005 g/ml, acetonitril)
[1029] Primeri pokazani u Tabeli 11 su dobijeni analogno Primeru 75 reakcijom odgovarajuće karboksilne kiseline sa odgovarajućim komercijalno dostupnim aminima poduslovima reakcije opisanim u Representativna Radna Procedura.
Tabela 11:
Primer 140
N-(2-Amino-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[1030]
[1031] 45 mg 8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-6-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karbonske kiseline Primera 11A, (0.13 mmol, 1 Ekvivalent), 65 mg (Benzotriazol-1-iloksi)bisdimetilamino-metilijum fluoroborat (TBTU, 0.2 mmol, 1.5 Ekvivalente) i 54 mg 4-metilmorfolina (0.54 mmol, 4 Ekvivalenti) su prvobitno sipani u 0.9 ml DMF. Posle 10 min na ST, dodato je 24 mg 1,2-diamino-2-metilpropana (0.27 mmol, 2 Ekvivalenti) i smeša je mešana ST preko noći. Dodatnih 22 mg ekvivalenata TBTU (0.07 mmol, 0.5 Ekvivalenti) i 12 mg 1,2-diamino-2-metilpropana (0.13 mmol, 1 Ekvivalent) su dodati i reakcija je mešana na ST 2 h. Dodata je voda i reakcioni rastvor je prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: Acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). Ostatak je sipan u dihlorometan i ispran dva puta sa zasićeni vodenim rastvorom natrijum bikarbonatom.
Vodena faza je ekstrakovana dva puta sa dihlorometanom i kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata. Smeša je filtrirana i koncentrovana i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen sa hromatografijom debelog sloja (mobilna faza: dihlorometan/2 N amonijak u metanolu: 10:0.5). Ovo daje 31 mg naslovnog jedinjenja (55% teorijskog; čistoće 98%). LC-MS (Metod 2): Rt= 0,64 min
MS (ESpos): m/z = 407,2 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,05 (s, 6 H), 1,52 (br. s, 2 H), 3,15 - 3,23 (m, 2 H), 5,32 (s, 2 H), 7,19 - 7,32 (m, 3 H), 7,55 - 7,66 (m, 1 H), 7,75 (br. s, 1 H), 8,69 - 8,76 (m, 1 H), [dalji signali skriveni pod pikovima rastvarača].
Primer 141:
N-(3-Amino-2,3-dimetilbutan-2-il)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[1032]
[1033] 75 mg 8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (Primer 3A, 0.24 mmol, 1 Ekvivalent), 116 mg O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronium-heksafluorofosfata (HATU, 0.31 mmol, 1.3 ekvivalente) i 152 mg N,N-dizopropiletilamina (0.21 ml, 1.18 mmol, 5 ekvivalente) su rastvoreni u 1.6 ml DMF, posle 10 min na ST, 111 mg 2,3-dimetilbutan-2,3-diamindihidrohlorida (0.6 mmol, 2.5 ekvivalente) je dodato i smeša je mešana na ST preko noći. Proizvod je potom prečišćen sa pripremljenim HPLC (Metod: RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). Dobijena frakcija je rastvorena u etil acetatu i zasićenom vodenom rastvoru natrijum bikarbonata i vodena faza je ekstrakovana dva puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane, koncentrovane i liofilizovane. To daje 20 mg (20% teorijskog; čistoće 99%) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 7): Rt= 0,57 min
MS (ESpos): m/z = 417,2 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,13 (s, 6 H), 1,42 (s, 6 H), 2,58 (s, 3 H), 5,30 (s, 2 H), 6,93 (t, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,53 - 7,65 (m, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 8,89 (d, 1 H).
[1034] Primeri prikazani u Tabeli 12 su dobijeni analogno Primeru 141 reakcijom odgovarajućih karboksilnih kiselina (Primer 3A, 16A i 21A) sa odgovarajućim aminima, dobijenim kao što je prethodno opisano ili komercijalno dostupnim (1.05-2.5 ekvivalenti) i N,N-diizopropiletilamin (3-6 ekvivalenti) pod uslovima reakcije opisani u Opšta Radna Procedura 3.
[1035] Radni primeri reakcione smeše: Voda je dodata reakcionom rastvoru i obrazovani talog je mešan još dodatnih 0.5-1.0 h, filtriran, ispran sa vodom i osušen pod visokim vakuumom prekonoći. Alternativno, talog ili sirova reakciona smeša je prečišćena dalje direktno sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA) i osušena pod visokim vakuumom preko noći. Ako je odgovarajuće, dobijene frakcije su rastvorene u etil acetatu ili dihlorometanu i isprane dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrakovana dva puta sa etil acetatom ili dihlorometanom i kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane.
Tabela 12:
Primer 168
N-[2-(4-Ciklopropilpiperazin-1-il)etil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[1037] 118 mg 8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-2-metil-N-(2-oksoetil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (Primer 194A, 0.16 mmol, 1 ekvivalent) je suspendovano u 0.8 ml suvog dihloroetana, 23 mg 1-ciklopropilpiperazin (0.18 mmol, 1.1 Ekvivalente) je dodat i smeša je mešana na ST 3 h.52 mg natrijum triacetoksiborohidrid (0.25 mmol, 1.5 ekvivalenti) je dodato, i smeša je mešana na ST oreko noći. Potom je dodat 1 N vodeni rastvor natrijum hidroksida, i smeša je ekstrakovana tri puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su isprane sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je rastvoren u metanolu i prečišćen da pripremljenim HPLC (Metod: RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). Dobijena frakcija je rastvorena u etil acetatu i isprana dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Kombinovane oganske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 33.5 mg (43% teorijskog) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 7): Rt= 0,60 min
MS (ESpos): m/z = 470,2 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,22 - 0,30 (m, 2 H), 0,34 - 0,43 (m, 2 H), 1,53 - 1,62 (m, 1 H), 2,30 - 2,44 (m, 3 H), 3,37 - 3,46 (m, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 6,93 (t, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,55 - 7,64 (m, 1 H), 7,70 (t, 1 H), 8,67 (d, 1 H), [dalji signali skriveni pod pikovima rastvarača].
[1038] Primeri prikazani u Tabeli 13 su dobijeni analogno Primeru 168 iz aldehida Primera 194A, 195A i 196A.
Tabela 13:
Primer 172
8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil-N-[(2S)-piperidin-2-ilmetil]imidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[1040] Na ST, 53 mg (0.25 mmol, 1.1 ekvivalenti) terc-Butil-(2S)-2-(aminometil)piperidin-1-karboksilata je dodato u 75 mg 8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksilne kiseline (Primer 21A, 0.23 mmol, 1 ekvivalent), 90 mg O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluroniumheksafluorofosfata (HATU, 0.24 mmol, 1.05 ekvivalenti) i 88 mg N,N-diizopropiletilamina (0.12 ml, 0.68 mmol, 3 ekvivalenti) u 1.4 ml DMF, i smeša je mešana na ST preko noći. Kada se reakcija završila, smeša je prečišćena sa pripremljenim HPLC (Metod: RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). Dobijene frakcije su rastvorene u dihlorometanu i isprane sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrakovana dva puta sa dihlorometanom i kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane, koncentrovane i lofilizovane. To daje 66 mg (64% teorisjkog; čistoće 95%) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,65 min
MS (ESpos): m/z = 429,3 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,99 - 1,14 (m, 1 H), 1,21 - 1,36 (m, 2 H), 1,45 - 1,54 (m, 1 H), 1,59 - 1,66 (m, 1 H), 1,70 - 1,77 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,60 - 2,69 (m, 1 H), 2,92 -2,98 (m, 1 H), 3,16 - 3,29 (m, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 6,91 (s, 1 H), 7,24 (t, 2 H), 7,55 - 7,64 (m, 1 H), 7,74 (t, 1 H), 8,46 (s, 1 H), [dalji signali skriveni pod pikovima rastvarača].
Primer 173
8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil-N-[(2R)-piperidin-2-ilmetil]imidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[1041]
[1042] 56 mg terc-butil-(2R)-2-{[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-il}karbonil)amino]metil}piperidin-1-karboksilat trifluoroacetata Primer 183A (0.09 mmol) je na početku sipan u 2 M hlorovodoničnoj kiselini u dietil etru, i smeša je mešana na ST 5 h. Rezultujući talog je filtriran i ispran sa dietil etrom, rastvoren u dihlorometanu i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrakovana dva puta sa dihlorometanom i kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane, koncentrovane i liofilizovane. Ovo daje 30 mg (78% teorijskog; čistoće 95%) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,64 min
MS (ESpos): m/z = 429,3 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,99 - 1,14 (m, 1 H), 1,21 - 1,36 (m, 2 H), 1,45 - 1,54 (m, 1 H), 1,59 -1,66 (m, 1 H), 1,71 - 1,77 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,60 - 2,69 (m, 1 H), 2,92 -2,98 (m, 1 H), 3,16 - 3,29 (m, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 6,90 (s, 1 H), 7,24 (t, 2 H), 7,55 - 7,64 (m, 1 H), 7,74 (t, 1 H), 8,46 (s, 1 H), [dalji signali skriveni pod pikovima rastvarača].
Primer 174
ent-N-[(3S)-3-Aminobutan-2-il]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Diastereomer A)
[1044] 44.1 mg N-[(3S)-3-Aminobutan-2-il]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamida (Primer 120) je odvojeno u diastereomere na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol, 0.2% dietilamin, brzina protoka: 20 ml/min; 25°C, detekcija: 230 nm].
Prinos Diastereomera A: 19.7 mg (100% ee)
Diastereomer A: Rt= 8.90 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol, 0.2% dietilamin, brzina protoka: 1 ml/min; 25°C, detekcija: 230 nm].
Primer 175
ent-N-[(3S)-3-Aminobutan-2-il]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Diastereomer B)
[1045]
[1046] 44.1 mg rac-N-[(3S-)-3-Aminobutan-2-il]-8-[(2,6-diifluorobenzil)oksi]-2-metil imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (Primer 120) je odvojeno u dijastereomere na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol, 0.2% dietilamin, brzina protoka: 20 ml/min; 25°C, detekcija: 230 nm].
Prinos Diastereomera B: 2.3 mg (>90% ee)
Diastereomer A: Rt= 12.68 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol, 0.2% dietilamin, brzina protoka: 1 ml/min; 25°C, detekcija: 230 nm].
Primer 176
ent-N-[(3R)-3-Aminobutan-2-il]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Diastereomer A)
[1047]
[1048] 90 mg rac-Benzil-{(2R)-3-[({8-[(2,6difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-il}karbonil)amino]butan-2-il}karbamata (Primer 121) je odvojeno u dijastereomere na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak OD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izoheksan, 50% izo-propanol, 0.2% dietilamin, brzina protoka: 20 ml/min; 25°C, detekcija: 230 nm].
Prinos Diastereomera A: 29.6 mg (100% ee)
Diastereomer A: Rt= 5.94 min [Daicel Chiralpak OD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol, 0.2% dietilamin, brzina protoka: 1 ml/min; 25°C, detekcija: 230 nm].
Primer 177
ent-N-[(3R)-3-Aminobutan-2-il]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Diastereomer B)
[1049]
[1050] 90 mg rac-Benzil-{(2R)-3-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-il}karbonil)amino]butan-2-il}karbamata (Primer 121) je odvojeno u diastereomere na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak OD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izoheksan, 50% izo-propanol, 0.2% dietilamin, brzina protoka: 20 ml/min; 25°C, detekcija: 230 nm].
Prinos Diastereomera B: 4.9 mg (88% ee)
Diastereomer B: Rt= 9.79 min [Daicel Chiralpak OD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol, 0.2% dietilamin, brzina protoka: 1 ml/min; 25°C, detekcija: 230 nm]
Primer 178
ent-N-[2-Amino-1-(3,4-difluorofenil)etil]-8-(cikloheksilmetoksi)-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1051]
[1052] 113 mg rac-N-[2-Amino-1-(3,4-difluorofenil)etil]-8-cikloheksilmetoksi)-2-metil imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (Primer 46) je odvojeno u enantiomere na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak OD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol, 0.2% dietilamin, brzina protoka: 20 ml/min; 25°C, detekcija: 230 nm].
Prinos: Enantiomera A: 18.5 mg (89% ee)
Enantiomer A: Rt= 7.89 min [Daicel Chiralpak OD-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm, eluent: eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol, 0.2% dietilamin, brzina protoka: 1 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Primer 179
ent-N-[2-Amino-1-(3,4-difluorofenil)etil]-8-(cikloheksilmetoksi)-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1053]
[1054] 113 mg rac-N-[2-Amino-1-(3,4-difluorofenil)etil]-8-(cikloheksilmetoksi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (Primer 46) je suspendovano u enantiomere na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak OD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol, 0.2% dietilamin, bezina protoka: 20 ml/min; 25°C, detekcija: 230 nm].
Prinos: Enantiomer B: 28 mg (97% ee)
Enantiomer B: Rt= 12.84 min [Daicel Chiralpak OD-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm, eluent: eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol, 0.2% dietilamin, brzina protoka: 1 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Primer 180
ent-8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-2-metil-N-[2-(morfolin-4-il)propil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1055]
[1056] 120 mg rac-8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-2-metil-N-[2-(morfolin-4-il)propil] imidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamida (Primer 132) je suspendovano u enantiomere na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% izopropanol, 0.2% dietilamin, brzina protoka: 20 ml/min; 40°C, detekcija: 210 nm].
Prinos: Enantiomer A: 45 mg (100% ee)
Enantiomer A: Rt= 8.99 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm, eluent: eluent: 50% izo-heksan, 50% izo-propanol, 0.2% dietilamin, brzina protoka: 1 ml/min; 40°C, Detekcija: 220 nm].
Primer 181
ent-8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-2-metil-N-[2-(morfolin-4-il)propil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1057]
[1058] 120 mg rac-8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-2-metil-N-[2-(morfolin-4-il)propil] imidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamida (Primer 132) je suspendovano u enantiomere na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% izopropanol, 0.2% dietilamin, brzina protoka: 20 ml/min; 40°C, detekcija: 210 nm].
Prinos: Enantiomer B: 47 mg (97% ee)
Enantiomer B: Rt= 11.00 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm, eluent: eluent: 50% izo-heksan, 50% izo-propanol, 0.2% dietilamin, brzina protoka: 1 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Primer 182
ent-8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-2-metil-N-[2-(morfolin-4-il)-1-feniletil]imidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1059]
[1060] 128 mg rac-8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-2-metil-N-[2-(morfolin-il)-1-feniletil] imidazo-[1,2-a]piridin-3-karboksamida (Primer 134) je suspendovano u enantiomere na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol, 0.2% dietilamin, brzina protoka: 20 ml/min; 25°C, detekcija: 230 nm].
Prinos: Enantiomer A: 27 mg (100% ee)
Enantiomer A: Rt= 8.96 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm, eluent: 50% izoheksan, 50% etanol, 0.2% dietilamin, brzina protoka: 1 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Primer 183
ent-8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-2-metil-N-[2-morfolin-4-il)-1-feniletil]imidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1061]
[1062] 128 mg rac-8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-2-metil-N-[2-(morfolin-4-il)-1-feniletil] imidazo-[1,2-a]piridin-3-karboksamida (Primer 134) je suspendovano u enantiomere na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol, 0.2% dimetilamin, brzina protoka: 20 ml/min; 25°C, Detekcija: 230 nm].
Prinos: Enantiomer B: 23 mg (100% ee)
Enantiomer B: Rt= 13.66 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol, 0.2% dietilamin, brzina protoka: 1 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Primer 184
ent-N-(3-Azabiciklo[4.1.0]hept-1-il)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1063]
[1064] 111 mg Primera 125 je suspendovano u enantiomere na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% izo-propanol, 0.2% dietilamin, brzina protoka: 20 ml/min; 40°C, detekcija: 210 nm].
Prinos: Enantiomer A: 32 mg (99% ee)
Enantiomer A: Rt= 8.04 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm, eluent: 50% izoheksan, 50% etanol, 0.2% dietilamin, brzina protoka: 1 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Primer 185
ent-N-(3-Azabiciklo[4.1.0]hept-1-il)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1065]
[1066] 111 mg Primera 125 je suspendovano u enantiomere na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% izo-propanol, 0.2% dietilamin, brzina protoka: 20 ml/min; 40°C, detekcija: 210 nm].
Prinos: Enantiomer B: 31 mg (100% ee)
Enantiomer B: Rt= 11.10 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol, 0.2% dietilamin, brzina protoka: 1 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Primer 186
ent-8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil-N-[2-(morfolin-4-il)propil]imidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1067]
[1068] 63 mg Primera 138 je suspendovano u enantiomere na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% izo-propanol, 0.2% dietilamin, brzina protoka: 20 ml/min; 40°C, detekcija: 210 nm].
Prinos: Enantiomer A: 21 mg (96% ee)
Enantiomer A: Rt= 8.73 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm, eluent: 50% izoheksan, 50% izo-propanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 1 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Primer 187
ent-8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil-N-[2-(morfolin-4-il)propil]imidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1069]
[1070] 63 mg Primera 138 je suspendovano u enantiomere na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% izo-propanol, 0.2% dietilamin, brzina protoka: 20 ml/min; 40°C, detekcija: 210 nm].
Prinos: Enantiomer B: 25 mg (100% ee)
Enantiomer B: Rt= 9.70 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm, eluent: 50% izoheksan, 50% izo-propanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 1 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Primer 188
ent-8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-N-[2-(dimetilamino)-3-metilbutil]-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1071]
[1072] 130 mg Primera 142 je suspendovano u enantiomere na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 20 ml/min; 40°C, detekcija: 210 nm].
Prinos: Enantiomer A: 50 mg (99% ee)
Enantiomer A: Rt= 8.31 min [Kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 1 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Primer 189
ent-8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-N-[2-(dimetilamino)-3-metilbutil]-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1073]
[1074] 130 mg Primera 142 je suspendovano u enantiomere na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 20 ml/min; 40°C, detekcija: 210 nm].
Prinos: Enantiomer B: 52 mg (96% ee)
Enantiomer B: Rt= 9.66 min [Kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 1 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Primer 190
ent-6-Hloro-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metil-N-(piperidin-2-ilmetil)imidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1075]
[1076] 130 mg Primera 118 je suspendovano u enantiomere na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% izopropanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 15 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Prinos: Enantiomer A: 65 mg (99% ee)
Enantiomer A: Rt= 10.35 min [Kolona: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm, eluent: 70% izo-heksan, 30% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 1.0 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Primer 191
ent-6-Hloro-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metil-N-(piperidin-2-ilmetil)imidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1077]
[1078] 130 mg Primera 118 je suspendovano u enantiomere na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% izopropanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 15 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Prinos: Enantiomer B: 66 mg (98% ee)
Enantiomer B: Rt= 11.67 min [Kolona: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm, eluent: 70% izo-heksan, 30% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 1.0 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Primer 192
ent-N-(2-Amino-4,4,4-trifluorobutil)-6-hloro-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1079]
[1080] 166 mg Primera 147 je suspendovano u enantiomere na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% izopropanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 12 ml/min; 25°C, detekcija: 230 nm]. Dobijene frakcije su prikupljene na suvom ledu, kombinovane i koncentrovane na rotorskom isparivaču (temperatura kupatila 30°C) do zapremine ostatka od oko 30 ml i oko 60 ml vode je dodato. Smeša je zamrznuta i liofilizovana. Proizvod je ponovo prečišćen sa hromatografijom na debelom sloju (mobilna faza: dihlorometan/metanol 10:1).
Prinos Enantiomer A: 23 mg (99% ee)
Enantiomer A: Rt= 5.63 min [Kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% izopropanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 1.0 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Primer 193
ent-N-(2-Amino-4,4,4-trifluorobutil)-6-hloro-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1081]
[1082] 166 mg Primera 147 je suspendovano u enantiomere na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% izopropanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 12 ml/min; 25°C, detekcija: 230 nm]. Dobijene frakcije su prikupljene na suvom ledu, kombinovane i koncentrovane na rotorskom isparivaču (tekmperatura kupatila 30°C) do zapremine ostatka od oko 30 ml i oko 60 ml vode je dodato. Smeša je zamrznuta i liofilizovana. Proizvod je ponovo prečišćen sa hromatografijom debelog sloja. (mobilna faza: dihlorometan/metanol 10:1).
Prinos: Enantiomer B: 22 mg (99% ee)
Enantiomer B: Rt= 6.13 min [Kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% izopropanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 1.0 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Primer 194
ent-N-(2-Amino-2-metilbutil)-6-hloro-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1083]
[1084] 190 mg Primera 157 je suspendovano u enantiomere na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 15 ml/min; 35°C, detekcija: 220 nm]. Dobijene frakcije su prikupljene na suvom ledu, kombinovane i koncentrovane na rotorskom isparivaču (temperatura kupatila 30°C) do zapremine ostatka od oko 30 ml i oko 60 ml vode je dodato. Smeša je zamrznuta i liofilizovana.
Prinos: Enantiomer A: 54 mg (98% ee)
Enantiomer A: Rt= 8.39 min [Kolona: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 1.0 ml/min; 35°C, detekcija: 250 nm].
Specifična Rotacija [a] (436 nm, 19.8°C) = -3.2° (c = 0.0044 g/ml, acetonitril)
Primer 195
ent-N-(2-Amino-2-metilbutil)-6-hloro-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1085]
[1086] 190 mg Primera 157 je suspendovano u enantiomere na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 15 ml/min; 35°C, detekcija: 220 nm]. Dobijene frakcije su prikupljene na suvom ledu, kombinovane i koncentrovane na rotorskom isparivaču (temperatura kupatila 30°C) do zapremine ostatka od oko 30 ml i oko 60 ml vode je dodato. Smeša je zamrznuta i liofilizovana.
Prinos: Enantiomer B: 71 mg (90% ee)
Enantiomer B: Rt= 9.04 min [Kolona: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 1.0 ml/min; 35°C, detekcija: 250 nm].
Primer 196
ent-N-(2-Amino-3-metoksi-2-metilpropil)-6-hloro-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metil imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1087]
[1088] 218 mg Primera 159 je suspendovano u enantiomere na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 15 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm]. Dobijene frakcije su prikupljene na suvom ledu, kombinovane i koncentrovane na rotorskom isparivaču (temperatura kupatila 30°C) do zapremine ostatka od oko 30 ml i oko 60 ml vode je dodato. Smeša je zamrznuta i liofilizovana.
Prinos: Enantiomer A: 136 mg (99% ee)
Enantiomer A: Rt= 7.68 min [Kolona: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 1.0 ml/min; 40°C, detekcija: 270 nm].
Primer 197
ent-N-(2-Amino-3-metoksi-2-metilpropil)-6-hloro-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metil imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1089]
[1090] 218 mg Primera 159 je suspendovano u enantiomere na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 15 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm]. Dobijene frakcije su prikupljene na suvom ledu, kombinovane i koncentrovane na rotorskom isparivaču (temperatura kupatila 30°C) do zapremine ostatka od oko 30 ml i oko 60 ml vode je dodato. Smeša je zamrznuta i liofilizovana.
Prinos. Enantiomer B: 60 mg (98% ee)
Enantiomer B: Rt= 10.17 min [Kolona: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 1.0 ml/min; 40°C, detekcija: 270 nm].
Primer 198
ent-N-(2-Amino-3-metoksi-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1091]
[1092] 200 mg Primera 166 je suspendovano u enantiomere na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 25% izo-heksan, 75% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 12 ml/min; 45°C, detekcija: 220 nm]. Dobijene frakcije su prikupljene na suvom ledu, kombinovane i koncentrovane na rotorskom isparivaču (temperatura kupatila 30°C) do zapremine ostatka od oko 30 ml i oko 60 ml vode je dodato. Smeša je zamrznuta i liofilizovana.
Prinos: Enantiomer A: 112 mg (99% ee)
Enantiomer A: Rt= 7.31 min [Kolona: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm, eluent: 25% izo-heksan, 75% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 1.0 ml/min; 45°C, detekcija: 235 nm].
Primer 199
ent-N-(2-Amino-3-metoksi-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1093]
[1094] 200 mg Primer 166 je suspendovano u enantiomere na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 25% izo-heksan, 75% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 12 ml/min; 45°C, detekcija: 220 nm]. Dobijene frakcije su prikupljene na suvom ledu, kombinovane i koncentrovane na rotorskom isparivaču (temperatura kupatila 30°C) do zapremine ostatka od oko 30 ml i oko 60 ml vode je dodato. Smeša je zamrznuta i liofilizovana.
Prinos: Enantiomer B: 50 mg (98% ee)
Enantiomer B: Rt= 10.00 min [Kolona: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm, eluent: 25% izo-heksan, 75% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 1.0 ml/min; 45°C, detekcija: 235 nm].
Primer 200
ent-N-[(2S)-Amino-2-metilbutil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1095]
[1096] Uz lagano zagrevanje 3.55 g (6.45 mmol) ent-Benzil-{1-[({8-[(2,6-difluoro benzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-2-metilbutan-2-il} karbamata (Enantiomer A) Primera 276A je rastvoreno u 70 ml etanola i 226 mg paladijum(II)hidroksida na aktivnom uglju (20%) je dodato pod argonom. Reakciona smeša je hidrogenovana pod atmosferskim pritiskom na ST 2 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, filtraciona pogača je isprana temeljno sa etanolom, a filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (mobilna faza: dihlorometan/2 N amonijak u metanolu = 10/0.5). To daje 2.27 g ciljanog jedinjenja (85% teorijskog; čistoće 99%).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,62 min
MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,87 (t, 3H), 0,97 (s, 3H), 1,31 - 1,39 (m, 2H), 1,43 (br. s, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (s, 3H, zaklonjen sa DMSO signalom), 3,14 - 3,27 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,91 (s,1H), 7,19 - 7,27 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 2H), 8,49 (s, 1H).
Specifična Rotacija [a] (365 nm, 20.0°C) = -6.6° (c = 0.0044 g/ml, acetonitril) Pojedinačna analiza kristalne strukture X zrakom potvrđuje S konfiguraciju za ovaj enantiomer.
Primer 201
ent-N-(2-Amino-2-metilbutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1097]
[1098] Uz lagano zagrevanje 2.10 g (3.66 mmol) ent-Benzil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-2-metilbutan-2-il}karbamata (Enantiomer B) Primera 277A je rastvoreno u 40 ml etanola, i 257 mg paladijum(II)hidroksida na aktivnom uglju (20%) je dodato pod argonom. Reakciona smeša je hidrogenovana pod atmosferskim pritiskom na ST 2 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, filtraciona pogača je isprana temeljno sa etanolom, a filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (mobilna faza: dihlorometan/2 N amonijak u metanolu = 10/0.5). To daje 1.26 g ciljanog jedinjenja (82% teorijskog; čistoće 99%).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,66 min
MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,87 (t, 3H), 0,98 (s, 3H), 1,31 - 1,39 (m, 2H), 1,49 (br. s, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (s, 3H, u senci sa DMSO signalom), 3,14 - 3,27 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,19 - 7,27 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 2H), 8,49 (s, 1H).
Specifična Rotacija [a] (365 nm, 20.1°C) = 4.4° (c = 0.0044 g/ml, acetonitril)
Primer 202
rac-N-(2-Amino-2,4-dimetilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[1099]
[1100] 150 mg (0.47 mmol) 8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline Primer 3A je sipano u DMF (1.7 ml), i dodato je 159 mg (0.50 mmol) TBTU i 0.16 ml (1.41 mmol) 4-metilmorfolina. Potom je dodato 68 mg (0.52 mmol) rac-2,4-dimetilpentan-1,2-diamina i reakciona smeša je mešana na ST preko noći. Dodatnih 6.1 mg (0.04 mmol) rac-2,4-dimetilpentan-1,2-diamina je dodato i rekaciona smeša je mešana 20 min na ST. Smeša je razblažena sa vodom/TFA i prečišćena sa pripremljenim RP-HPLC (acetonitril/voda gradijent sa dodatkom 0.1% TFA). Proizvod frakcije je koncentrovan.
Ostatak je sipan u dihlorometan i dodato je nekoliko kapi metanola, i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, i vodena faza je ekstrakovana tri puta sa dihlorometanom. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. To daje 126 mg (61% teorijskog, čistoće 97%) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,70 min
MS (ESIpos): m/z = 431 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,89 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,20 - 1,33 (m, 2H), 1,42 (br. s, 2H), 1,74 - 1,85 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 3,14 - 3,27 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,94 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,19 - 7,29 (m, 2H), 7,54 - 7,63 (m, 1H), 7,64 - 7,71 (m, 1H), 8,64 (d, 1H).
Primer 203
ent-N-(2-Amino-2,4-dimetilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (EnantiomerA)
[1101]
[1102] 122 mg Primer 202 je suspendovano u enantiomere na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dimetilamin, brzina protoka: 20 ml/min; 40°C, detekcija: 210 nm]. Dobijene frakcije su prikupljene na suvom ledu, kombinovane i koncentrovane na rotorskom isparivaču (temperatura kupatila 30°C) do zapremine ostatka od oko 30 ml i oko 60 ml vode je dodato. Smeša je zamrznuta i liofilizovana.
Enantiomer A: Prinos: 28 mg (100% ee)
Rt= 8.71 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; 40°C; detekcija: 220 nm].
Primer 204
ent-N-(2-Amino-2,4-dimetilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (EnantiomerB)
[1103]
[1104] 122 mg Primer 202 je suspendovano u enantiomere na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dimetilamin, brzina protoka: 20 ml/min; 40°C, detekcija: 210 nm]. Dobijene frakcije su prikupljene na suvom ledu, kombinovane i koncentrovane na rotorskom isparivaču (temperatura kupatila 30°C) do zapremine ostatka od oko 30 ml i oko 60 ml vode je dodato. Smeša je zamrznuta i liofilizovana.
Enantiomer B: Prinos: 68 mg (92% ee)
Rt= 9.79 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; 40°C; detekcija: 220 nm].
Primer 205
rac-N-(2-Amino-3-izopropoksipropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[1105]
[1106] 125 mg (0.33 mmol) HATU i 0.16 ml (0.90 mmol) N,N-Diizopropiletilamina je dodato 95 mg (0.30 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline Primer 3A u DMF (1.9 ml) i smeša je mešana 20 min na ST. Na -20°C, 145 mg (0.54 mmol, 76% čistoće) rac-3-izopropoksipropan-1,2-diamindihidrohloroida Primer 224A u DMF (0.5 ml), kome je ranije dodato 0.31 ml (1.8 mmol) N,N-diizopropiletilamina i koji je mešan 10 min na ST, je polako dodavan u kapima reakcionoj smeši. Smeša je mešana na ST preko noći. Smeša je potom razblažena sa vodom/TFA i prečišćena sa pripremljenim RP-HPLC (acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijena frakcija je koncentrovana i ponovo prečišćena sa hromatografijom sa debelim slojem (dihlorometan/metanol: 10:1). To daje 15 mg (12% teorijskog) ciljanog jedinjenja. LC-MS (Metod 2): Rt= 0,68 min.
MS (ESIpos): m/z = 433 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,10 (d, 6H), 1,24 (s, 2H), 2,57 (s, 3H; zaklonjen sa signalom DMSO), 3,00 - 3,08 (m, 1H), 3,28 - 3,48 (m, 4H), 3,51 - 3,59 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,92 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,53 - 7,63 (m, 1H), 7,70 (t, 1H), 8,64 (d, 1H).
Primer 206
rac-N-(2-Amino-3-izopropoksipropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1107]
[1108] Dobijanje i prečišćavanje naslovnog jedinjenja je izvršeno analogno Primeru 205. Počinjući sa 11.2 mg (0.03 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksilne kiseline Primer 21A i 15.0 mg (0.05 mmol, 76% rein) rac-3-izopropoksipropan-1,2-diamindihidrohloroida Primer 224A dobijeno je 1.6 mg (9.5% teorijskog) ciljanog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,65 min
MS (ESIpos): m/z = 447 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,14 (d, 6H), 1,25 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,54 (s, 3H; zaklonjen sa signalom DMSO), 3,35 - 3,42 (m, 1H), 3,44 - 3,66 (m, 5H), 5,31 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,56 - 7,66 (m, 1H), 7,80 (t, 1H), 8,53 (s, 1H).
Primer 207
rac-N-(2-Amino-3,3,3-trifluoropropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[1109]
[1110] Dobijanje i prečišćavanje naslovnog jedinjenja je izvršeno analogno Primeru 141. Počinjući sa 400 mg (1.26 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline Primer 3A i 278 mg (1.38 mmol) rac-1-(trifluorometil)-etilen-1,2-diamin-dihidrohlorida dobijeno je 340 mg (63% teorijskog) ciljanog jedinjenja.
LC-MS (Metod 7): Rt= 0,70 min
MS (ESIpos): m/z = 429 (M+H)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,55 (s, 3H; zaklonjen sa signalom DMSO), 3,49 - 3,62 (m, 1H), 3,67 - 3,77 (m, 1H), 3,89 - 4,10 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,99 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,19 - 7,29 (m, 2H), 7,54 - 7,65 (m, 1H), 7,96 (t, 1H), 8,71 (d, 1H).
Primer 208
ent-N-(2-Amino-3,3,3-trifluoropropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1111]
[1112] 464 mg Primer 207 je suspendovano u enantiomere na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% izopropanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 20 ml/min; 40°C, detekcija: 210 nm].
Enantiomer A: Prinos: 120 mg (100% ee)
Rt= 8.87 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; eluent: 50% izo-heksan, 50% izopropanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; 40°C; detekcija: 220 nm].
Primer 209
ent-N-(2-Amino-3,3,3-trifluoropropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1113]
[1114] 464 mg Primer 207 je suspendovano u enantiomere na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% izopropanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 20 ml/min; 40°C, detekcija: 210 nm].
Enantiomer B: Prinos: 122 mg (92.6% ee)
Rt= 10.05 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; eluent: 50% izo-heksan, 50% izopropanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; 40°C; detekcija: 220 nm].
Primer 210
ent-N-(1-amino-3-metoksipropan-2-il)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid Trifluoroacetat (Enantiomer B)
[1115]
[1116] Pod argonom, 100 mg (0.18 mmol) ent-benzil-{2-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-3-metoksipropil}karbamata, dobijenog prema Reprezentativnoj Radnoj Proceduri 3 korišćenjem Primera 21A i 248A) je sipano u etanol (1.3 ml) i dodato je 19.2 mg (0.02 mmol, 10%) paladijuma na aktivnom uglju i 0.37 ml (3.62 mmol) cikloheksena. Reakciona smeša je mešana pod refluksom preko noći. Reakciona smeša, koja je ohlađena do ST, je filtrirana kroz Millipore<®>filter, filtraciona pogača je isprana sa etanolom a filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa pripremljenim RP-HPLC (acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijena frakcija je koncentrovana, sipana u dihlorometan i isprana dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrakovana dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 24 mg (22% teorijskog, čistoće 90%) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 7): Rt= 0,59 min
MS (ESIpos): m/z = 419 (M-TFA+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,36 (s, 3H), 2,53 (s, 3H; zaklonjen sa signalom DMSO), 2,93 - 3,04 (m, 1H), 3,06 - 3,17 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,47 - 3,54 (m, 2H), 4,37 -4,48 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 7,10 - 7,19 (m, 1H), 7,21 - 7,39 (m, 2H), 7,61 (kvint, 1H), 7,83 -8,00 (m, 2H), 8,46 (s, 1H).
Primer 211
ent-N-(2-Amino-3-metilbutil)-6-hloro-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1117]
[1118] 124 mg (0.23 mmol) ent-terc-Butil-{1-[({6-hloro-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-3-metilbutan-2-il}karbamata Primer 228A je snapočetku sipano u 1.16 ml (2.31 mmol) 2 N hlorovodonika/dietil i smeša je mešana 3.5 h na ST. Reakcioni rastvor je potom koncentrovan. Ostatku je dodat etil acetat i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata. Posle faznog odvajanja, vodena faza je ekstrakovana dva puta sa etil acetatom, a kombinovane organske faze su osušene preko natirjum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 89 mg (87% teorijskog, čistoće 99%) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,73 min
MS (ESIpos): m/z = 437 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,88 (d, 3H), 0,92 (d, 3H), 1,57 - 1,68 (m, 1H), 1,86 -2,24 (br. s, 2H), 2,53 (s, 3H; zaklonjen sa signalom DMSO), 2,63 - 2,70 (m, 1H), 3,05 - 3,14 (m, 1H), 3,39 - 3,46 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,26 (t, 2H), 7,61 (kvint, 1H), 7,72 -7,88 (br. s, 1H), 8,78 (d, 1H).
Primer 212
ent-N-(2-Amino-3-metilbutil)-6-hloro-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1119]
[1120] Dobijanje i prečišćavanje (korišćenje dihlorometana u radu) naslovnog jedinjenja je izvedeno analogno Primeru 211. Polazeći od 122 mg (0.23 mmol) ent-terc-butil-{1-[({6-hloro-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-3-metilbutan-2-il}karbamata (Enantiomer B) Primer 229A dobijeno je 81 mg (81% teorijskog, čistoće 99%) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,73 min
MS (ESIpos): m/z = 437 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,88 (d, 3H), 0,91 (d, 1H), 1,45 -1,78 (m, 3H), 2,52 (s, 3H; zaklonjen sa signalom DMSO), 2,61 - 2,69 (m, 1H), 3,04 - 3,13 (m, 1H), 3,38 - 3,45 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,26 (t, 2H), 7,60 (kvantitet, 1H), 7,71 - 7,88 (br. s, 1H), 8,78 (d, 1H).
Primer 213
rac-N-(2-Amino-3-metoksi-2-metilpropil)-8-[(2,6(-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1121]
[1122] 180 mg (0.57 mmol) 8-[(2,6-Diftuorbenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline Primer 3A, 237 mg (0.62 mmol) HATU i 0.30 ml (1.70 mmol) N,N-diizopropiletilamina su upočetku sipani u 3.6 ml DMF i smeša je mešana 20 min na ST. Potom je dodato 74 mg (0.62 mmol) rac-3-Metoksi-2-metilpropan-1,2-diaminai reakciona smeša je mešana na ST preko noći. Reakcioni rastvor je razblažen sa vodom/TFA i prečišćen sa pripremljenim RP-HPLC (acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijena frakcija je koncentrovana. Ostatak je sipan u dihlorometan i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonatom. Vodena faza je ekstrakovana dva puta sa dihlorometanom i kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 136 mg (56% teorijskog, čistoće 98%) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,56 min
MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,00 (s, 3H), 1,53 (br. s, 2H), 2,56 (s, 3H; zaklonjen sa signalom DMSO), 3,13 - 3,19 (m, 2H), 3,24 - 3,32 (m, 5H; zaklonjen sa signalom rastvarača), 5,30 (s, 2H), 6,94 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,19 - 7,29 (m, 2H), 7,59 (kvint, 2H), 8,69 (d, 1H).
Primer 214
ent-N-(2-Amino-3-metoksi-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1123]
[1124] 130 mg Primer 213 je suspendovano u enantiomere na hiralnoj fazi [Kolona:
Fenomenex Amilose II, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 20 ml/min; 25°C, detekcija: 230 nm].
Enantiomer A: Prinos: 32.4 mg (100% ee)
Rt= 5.89 min [Daicel Chiralpak AY-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; 40°C; detekcija: 220 nm].
Primer 215
ent-N-(2-Amino-3-metoksi-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1125]
[1126] 130 mg Primer 213 je suspendovano u enantiomere na hiralnoj fazi [Kolona:
Fenomenex Amilose II, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 20 ml/min; 25°C, detekcija: 230 nm].
Enantiomer B: Prinos: 79.5 mg (100% ee)
Rt= 8.01 min [Daicel Chiralpak AY-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; 40°C; detekcija: 220 nm].
Primer 216
N-[(3-Aminooksetan-3-il)metil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[1127]
[1128] Dobijanje i prečišćavanje naslovnog jedinjenja je izvršeno analogno Primeru 205. Počinjući sa 45 mg (0.14 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksilne kiseline Primer 21A i 95 mg (0.41 mmol, 75%) 3-(aminometil) oksetan-3-amindihidrohlorida Primer 226A. Posle dodatnog prečišćavanja [Kolona: XBridge C18, 5 µm, 150 x 19 mm, eluent: 32% voda, 60% metanol 8% 1% amonijak u vodi, brzina protoka: 25 ml/min; 25°C, detekcija: 210 nm] dobija se 21 mg (37% teorijskog, čistoće 100%) ciljanog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,63 min
MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,30 (s, 3H), 3,52 - 3,62 (m, 2H), 4,29 (d, 2H), 4,43 (d, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,19 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,65 (m, 1H), 7,88 - 7,98 (m, 1H), 8,44 (s, 1H), [dodatni signal ispod DMSO pika].
Primer 217
rac-N-(2-Amino-3-izopropoksipropil)-6-hloro-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1129]
[1130] Dobijanje i prečišćavanje naslovnog jedinjenja je izvršeno analogno Primeru 205. Počinjući sa 11.9 mg (0.03 mmol) 6-hloro-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksilne kiseline Primer 16A i 15.0 mg (0.06 mmol, 76% rein) rac-3-izopropoksipropan-1,2-diamindihidrohlorida Primer 224A dobija se 1.9 mg (11% teorijskog, čistoće 90%) ciljanog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,76 min
MS (ESIpos): m/z = 467 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,14 (d, 6H), 1,23 - 1,28 (m, 2H), 2,55 (s, 3H; zaklonjen sa signalom DMSO), 3,41 - 3,56 (m, 4H), 3,58 - 3,65 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 7,19 - 7,28 (m, 3H), 7,56 - 7,66 (m, 1H), 8,80 (d, 1H).
Primer 218
rac-N-(2-Amino-2,4-dimetilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[1131]
[1132] Dobijanje i prečišćavanje naslovnog jedinjenja je izvršeno analogno Primeru 202. Počinjući sa 150 mg (0.45 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksilne kiseline Primer 21A i 65 mg (0.50 mmol) rac-2,4-dimetilpentan-1,2-diamina dobija se 155 mg (73% teorijskog, čistoće 95%) ciljanog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,66 min
MS (ESIpos): m/z = 445 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,89 - 0,96 (m, 6H), 1,02 (s, 3H), 1,21 - 1,34 (m, 2H), 1,67 (br. s, 2H), 1,74 - 1,85 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (br. s, 3H; zaklonjen sa signalom DMSO), 3,14-3,27 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,55 - 7,68 (m, 2H), 8,48 (s, 1H).
Primer 219
ent-N-(2-Amino-2,4-dimetilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1133]
[1134] 155 mg Primer 218 je suspendovano u enantiomere na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 70% izo-heksan, 30% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 20 ml/min; 40°C, detekcija: 210 nm].
Enantiomer A: Prinos: 37 mg (100% ee)
Rt= 11.40 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; eluent: 70% izo-heksan, 30% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; 40°C; detekcija: 220 nm].
Primer 220
ent-N-(2-Amino-2,4-dimetilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1135]
[1136] 155 mg Primer 218 je suspendovano u enantiomere na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 70% izo-heksan, 30% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 20 ml/min; 40°C, detekcija: 210 nm].
Enantiomer B: Prinos: 79 mg (93% ee)
Rt= 12.56 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; eluent: 70% izo-heksan, 30% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; 40°C; detekcija: 220 nm].
Specifična Rotacija [a] (365 nm, 19.6°C) = 17.7° (c = 0.005 g/ml, acetonitril)
Primer 221
N-(2-Amino-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamidhidrohlorid
[1137]
[1138] 200 mg (0.50 mmol) N-(2-amino-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida Primer 74 je upočetku sipano u 4 ml dietil etra, dodato je 0.26 ml (0.52 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline u dietil etru i reakciona smeša je mešana 30 min na ST. Smeša je potom koncentrovana i ostatak je liofilizovan. To daje 217 mg (98.5% teorijskog, čistoće 99%) ciljanog jedinjenja.
LC-MS (Metod 7): Rt= 0,57 min
MS (ESIpos): m/z = 403 (M-HCl+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,24 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,55 (br. s, 3H; zaklonjen sa signalom DMSO), 3,42 (d, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,15 (br. s, 2H), 7,21 - 7,28 (m, 2H), 7,55 - 7,64 (m, 1H), 7,96 - 8,03 (m, 1H), 8,47 (m, 1H).
Primer 222
ent-8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-N-{1-(3,4-difluorofenil)-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino] etil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1139]
[1140] 100 mg (0.21 mmol) N-[2-amino-1-(3,4-difluorofenil)etil]-8-[(2,6-difluorobenzil) oksi]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida Primer 13 je upočetku sipano u 2 ml DMF, dodati su 35 µl (0.21 mmol) 2,2,2-trifluoroetiltrihlorometansulfonata, 59 mg (0.42 mmol) kalijum karbonata i 3.5 mg (0.02 mmol) kalijum jodida i reakciona smeša je mešana na ST preko noći. Dodato je 10 ml vode i rakcioni rastvor je ekstrakovan dva puta sa 30 ml etil acetata. Kombinovane organske faze su isprane isprane dva puta sa 20 ml vode i sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen sa pripremljenim RP-HPLC (acetonitril/voda sa gradijentom 0.5% jačine mravlje kiseline). Dobijene frakcije su koncentrovane skoro do suvog ostatka, dodat je 1 ml terc-butanola i smeša je liofilizovana preko noći. To daje 18 mg (14% teorijskog, čistoće 91%) ciljanog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,05 min
MS (ESIpos): m/z = 555 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,57 (s, 3H), 2,89 - 3,08 (m, 2H), 5,09 - 5,18 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,91 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,18 - 7,33 (m, 3H), 7,36 - 7,46 (m, 1H), 7,47 - 7,56 (m, 1H), 7,57 - 7,64 (m, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), [dalji signali skriveni ispod pikova rastvarača].
Primer 223
ent-N-(2-Amino-3-metilbutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1142] 88 mg (0.17 mmol) ent-terc-butil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil imidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-3-metilbutan-2-il}karbamata (Enantiomer A) Primer 231A u 0.85 ml 2 N hlorovodonične kiseline/dietil etra je mešano na ST 4 h.
Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je rastvoren u dihlorometanu i zasićenom vodenom rastvoru natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrakovana dva puta sa dihlorometanom i kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane, koncentrovane i liofilizovane. To daje 64 mg (88% teorijskog, čistoće 98%) ciljanog jedinjenja.
LC-MS (Metod 7): Rt= 0,62 min
MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,88 (d, 3H), 0,92 (d, 3H), 1,39 -1,56 (br. s, 2H), 1,56 -1,65 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,60 - 2,66 (m, 1H), 3,02 - 3,11 (m, 1H), 3,38 - 3,45 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,55 - 7,64 (m, 1H), 7,70 (t, 1H), 8,49 (s, 1H), [dalji signal ispod DMSO pika].
Primer 224
ent-N-(2-Amino-3-metilbutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1143]
[1144] Dobijanje i prečišćavanje naslovnog jedinjenja je izvršeno analogno Primeru 223. Polazeći od 92 mg (0.18 mmol) ent-terc-butil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil imidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-3-metilbutan-2-il}karbamata (Enantiomer B) Primer 232A dobija se 67 mg (88% teorijskog, čistoće 98%) ciljanog jedinjenja.
LC-MS (Metod 7): Rt= 0,64 min
MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,89 (d, 3H), 0,92 (d, 3H), 1,19 -1,30 (br. s, 2H), 1,55 -1,69 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,60 - 2,68 (m, 1H), 3,02 - 3,11 (m, 1H), 3,39 - 3,46 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,55 - 7,64 (m, 1H), 7,67 - 7,73 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), [dalji signal ispod DMSO pika].
Primer 225
rac-N-(2-Amino-2,4-dimetilpentil)-6-hloro-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1145]
[1146] 61 mg (0.47 mmol) rac-2,4-dimetilpentan-1,2-diamina je dodato u 150 mg (0.43 mmol) 6-hloro-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline Primer 16A, 143 mg (0.45 mmol) TBTU i 0.19 ml (1.70 mmol) 4-metilmorfolina u DMF (1.5 ml) i rekaciona smeša je mešana na ST preko noći. Smeša je razblažena sa vodom/TFA i prečišćena sa pripremljenim RP-HPLC (acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijena frakcija je koncentrovana. Ostatku je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša je ekstrakovana tri puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Ovo daje 162 mg (79% teorijskog, čistoće 96%) ciljanog jedinjenja.
LC-MS (Metod 7): Rt= 0,75 min
MS (ESIpos): m/z = 465 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,91 (d, 3H), 0,94 (d, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,20 - 1,33 (m, 2H), 1,35 - 1,55 (br. s, 2H), 1,73 - 1,85 (m, 1H), 2,55 (s, 3H; zaklonjen sa signalom DMSO), 3,21 (q, 2H), 5,35 (s, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,22 - 7,29 (m, 2H), 7,57 - 7,65 (m, 1H), 7,67 - 7,80 (br. s, 1H), 8,76 (d, 1H).
Primer 226
ent-N-(2-Amino-2,4-dimetilpentil)-6-hloro-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1147]
[1148] 155 mg Primer 225 je suspendovano u enantiomere na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 µm, 250 x 30 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 40 ml/min; 25°C, detekcija: 220 nm]. Dobijene frakcije su prikupljene na suvom ledu, kombinovane i koncentrovane na rotorskom isparivaču (30°C temperatura kupatila) do zapremine ostatka od oko 30 ml i dodato je oko 60 ml vode. Dobijeni rastvor je zamrznut i liofilizovan. Proizvod je potom ponovo prečišćen sa hromatografijom na debelom sloju (mobilna faza: dihlorometan/metanol: 20/1).
Enantiomer A: Prinos: 18 mg (100% ee)
Rt= 8.53 min [Daicel Chiralpak AZ-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; 30°C; detekcija: 220 nm].
Primer 227
ent-N-(2-Amino-2,4-dimetilpentil)-6-hloro-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1149]
[1150] 155 mg Primer 225 je suspendovano u enantiomere na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 µm, 250 x 30 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 40 ml/min; 25°C, detekcija: 220 nm]. Dobijene frakcije su prikupljene na suvom ledu, kombinovane i koncentrovane na rotorskom isparivaču (30°C temperatura kupatila) do zapremine ostatka od oko 30 ml i dodato je oko 60 ml vode. Dobijeni rastvor je zamrznut i liofilizovan. Proizvod je potom ponovo prečišćen sa hromatografijom na debelom sloju (mobilna faza: dihlorometan/metanol: 20/1).
Enantiomer B: Prinos: 31 mg (88% ee)
Rt= 10.41 min [Daicel Chiralpak AZ-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; 30°C; detekcija: 220 nm].
Primer 228
ent-N-(2-Amino-3-metilbutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1151]
[1152] Dobijanje i prečišćavanje naslovnog jedinjenja je izvršeno analogno Primeru 223. Polazeći od 88 mg (0.18 mmol) ent-terc-butil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metil imidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-3-metilbutan-2-il}karbamata (Enantiomer A) Primer 234A dobija se 64 mg (89% teorijskog, čistoće 98%) ciljanog jedinjenja.
LC-MS (Metod 7): Rt= 0,61 min
MS (ESIpos): m/z = 403 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,90 (d, 3H), 0,94 (d, 3H), 1,19 - 1,30 (br. s, 2H), 1,64 -1,75 (m, 1H), 2,72 - 2,78 (m, 1H), 3,12 - 3,21 (m, 1H), 3,41 - 3,49 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,94 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,59 (kvint, 1H), 7,74 - 7,79 (m, 1H), 8,67 (d, 1H), [dalji signal ispod DMSO pika].
Primer 229
ent-N-(2-Amino-3-metilbutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1153]
[1154] Dobijanje i prečišćavanje naslovnog jedinjenja je izvršeno analogno Primeru 223. Polazeći od 72 mg (0.14 mmol) ent-terc-butil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metil imidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-3-metilbutan-2-il}karbamata (Enantiomer B) Primer 235A dobija se 52 mg (88% teorijskog, čistoće 98%) ciljanog jedinjenja.
LC-MS (Metod 7): Rt= 0,63 min
MS (ESIpos): m/z = 403 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,88 - 0,97 (m, 6H), 1,19 - 1,29 (br. s, 2H), 1,64 - 1,76 (m, 1H), 2,73 - 2,80 (m, 1H), 3,14 - 3,23 (m, 1H), 3,41 - 3,49 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,94 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,19 - 7,28 (m, 2H), 7,59 (kvint, 1H), 7,73 - 7,82 (m, 1H), 8,67 (d, 1H), [dalji signal ispod DMSO pika].
Primer 230
rac-N-(2-Amino-3,3,4,4-tetrafluorobutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1155]
[1156] 400 mg (1.26 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline Primer 3A, 526 mg (1.38 mmol) HATU i 1.1 ml (6.28 mmol) N,N-diizopropiletilamina u DMF (8.0 ml) su mešani 20 min na ST preko noći. Dodato je 322 mg (1.38 mmol) rac-1-(1,1,2,2-tetrafluoroetil)-etilen-1,2-diamin-dihidrohlorida, i reakciona smeša je mešana na ST preko noći. Smeša je potom direktno prečišćena sa pripremljenim RP-HPLC (acetonitril/voda sa 0.05% jačinemravlje kiseline. To daje 283 mg (49% teorijskog, čistoće 98%) ciljanog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,75 min
MS (ESIpos): m/z = 461 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,56 (s, 3H; zaklonjen sa signalom DMSO), 3,37 - 3,47 (m, 1H), 3,52 - 3,67 (m, 1H), 3,67 - 3,76 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,68 (tt, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 7,83 (t, 1H), 8,71 (d, 1H).
Primer 231
ent-N-(2-Amino-3,3,4,4-tetrafluorobutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1157]
[1158] 240 mg Primera 230 je suspendovano u enantiomere na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 20 ml/min; 25°C, detekcija: 230 nm].
Enantiomer A: Prinos: 91.6 mg (100% ee)
Rt= 9.18 min [Daicel Chiralcel OZ-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; 30°C; detekcija: 220 nm].
[1159] Enantiomer A ponovo prečišćen sa pripremljenim RP-HPLC (acetonitril/voda sa 0.05% jačinom mravlje kiseline). Kontaminirana dobijena frakcija je prečišćena još jednom [Kolona: Sunfire C18, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 55% voda, 45% acetonitril, brzina protoka: 25 ml/min; 25°C, detekcija: 210 nm]. To daje 48.5 mg (čistoće 99%) ciljanog jedinjenja.
Primer 232
rac-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[1160]
[1161] 77 mg (0.66 mmol) rac-2-metilpentan-1,2-diamina je dodato u 200 mg (0.60 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline Primer 21A, 203 mg (0.63 mmol) TBTU i 0.27 ml (2.41 mmol) 4-metilmorfolina u DMF (2.1 ml) i reakciona smeša je mešana na ST preko noći. Smeša je razblažena sa vodom/TFA i prečišćena sa pripremljenim RP-HPLC (acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijena frakcija je koncentrovana. Ostatku je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša je ekstrakovana dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 199 mg (76% teorijskog, čistoće 99%) ciljanog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,67 min
MS (ESIpos): m/z = 431 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,87 (t, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,22 - 1,42 (m, 4H), 1,43 -1,67 (br. s, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (s, 3H; zaklonjen sa signalom DMSO), 3,14 - 3,26 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,55 - 7,66 (m, 2H), 8,47 (s, 1H).
Primer 233
ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1162]
[1163] 195 mg Primera 232 je odvojeno u enantiomere sa pripremljenom separacijom na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak AY-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 60% izo-heksan, 40% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 20 ml/min; 25°C, detekcija: 220 nm].
Proizvod je potom ponovo prečišćen sa pripremljenim RP-HPLC (acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijena frakcija je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Kombinovane vodene faze su ekstrakovane sa dihlorometanom. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana.
Enantiomer A: Prinos: 63 mg (99% ee)
Rt= 4.32 min [Daicel Chiralpak AY-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; 40°C; detekcija: 220 nm].
Specifična Rotacija [a] (365 nm, 19.9°C) = 31.8° (c = 0.005 g/ml, acetonitril)
Primer 234
ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1164]
[1165] 195 mg Primera 232 je odvojeno u enantiomere sa pripremljenom separacijom na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak AY-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 60% izo-heksan, 40% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 20 ml/min; 25°C, detekcija: 220 nm].
Proizvod je potom ponovo prečišćen sa pripremljenim RP-HPLC (acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijena frakcija je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Kombinovane vodene faze su ekstrakovane sa dihlorometanom. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana.
Enantiomer B: Prinos: 64 mg (89% ee)
Rt= 5.09 min [Daicel Chiralpak AY-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; 40°C; detekcija: 220 nm].
Primer 235
rac-8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil-N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-2-ilmetil) imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1166]
[1167] 182 mg (0.32 mmol) rac-terc-butil-2-{[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil imidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]metil}-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-karboksilata Primer 240A je upočetku sipan u 5 ml dietil etra i 1.58 ml (3.16 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline/dietil etra i smeša je mešana na ST preko noći. Potom je dodato 1 ml (2 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline/dietil etra i mešanje je nastavljeno na ST preko noći. Reakciona smeša je filtrirana i filtraciona pogača je isprana sa dietil etrom. Čvrsta supstanca je sipana u dihlorometan i dodato je veoma malo metanola i isprana dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrakovana dva puta sa dihlorometanom i kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata. Smeša je filtrirana, koncentrovana i osušena pod visokim vakuumom. To daje 140 mg (91% teorijskog, čistoće 98%) ciljanog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,01 min
MS (ESIpos): m/z = 477 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,55 -1,67 (m, 1H), 1,86 - 1,96 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,69 (t, 2H), 3,36 - 3,50 (m, 3H), 5,28 (s, 2H), 5,72 (s, 1H), 6,43 (t, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,82 -6,89 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,19 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 7,91 (t, 1H), 8,46 (s, 1H), [dalji signal sakriven ispod DMSO pika].
Primer 236
rac-N-(2-Amino-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)-6-hloro-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1168]
[1169] Dobijanje i prečišćavanje naslovnog jedinjenja je izvršeno analogno Primeru 225. Polazeći od 200 mg (0.57 mmol) 6-hloro-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksilne kiseline Primer 16A i 111 mg (0.62 mmol) rac-3,3,3-trifluoro-2-metilpropan-1,2-diaminhidrohlorida Primer 246A dobija se 211 mg (74% teorijskog, čistoće 95%) ciljanog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,98 min
MS (ESIpos): m/z = 477 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,23 (s, 3H), 2,55 (s, 3H; zaklonjen sa DMSO signalom), 3,47 - 3,64 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 7,21 - 7,30 (m, 3H), 7,56 - 7,67 (m, 1H), 7,92 -8,01 (m, 1H), 8,76 (d, 1H).
Primer 237
ent-N-(2-Amino-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)-6-hloro-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2,a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1170]
[1171] 204 mg Primer 236 je odvojeno u enantiomere sa pripremljenom separacijom na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% izopropanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 17 ml/min; 40°C, detekcija: 210 nm]. Dobijene frakcije su prikupljene na suvom ledu, kombinovane i koncentrovane na rotorskom isparivaču (30°C temperatura kupatila) do ostatka zapremine oko 30 ml, i oko 60 ml vode je dodato. Dobijeni rastvor je zamrznut i liofilizovan.
Enantiomer A: Prinos: 50 mg (99% ee)
Rt= 9.71 min [Daicel Chiralpak OZ-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm; eluent: 50% izo-heksan, 50% izopropanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; 30°C; detekcija: 220 nm].
Primer 238
ent-N-(2-Amino-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)-6-hloro-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1172]
[1173] 204 mg Primera 236 je odvojeno u enantiomere sa pripremljenom separacijom na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% izopropanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 17 ml/min; 40°C, detekcija: 210 nm]. Dobijene frakcije su prikupljene na suvom ledu, kombinovane i koncentrovane na rotorskom isparivaču (30°C temperatura kupatila) do ostatka zapremine oko 30 ml, i oko 60 ml vode je dodato. Dobijeni rastvor je zamrznut i liofilizovan.
Enantiomer B: Prinos: 69 mg (91% ee)
Rt= 11.21 min [Daicel Chiralpak OZ-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm; eluent: 50% izo-heksan, 50% izopropanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; 30°C; detekcija: 220 nm].
Primer 239
rac-N-(2-Amino-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1174]
[1175] 118 mg (0.66 mmol) rac-3,3,3-Trifluoro-2-metilpropan-1,2-diaminhidrohlorida Primer 246A je dodato u 200 mg (0.60 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline Primer 21A, 203 mg (0.63 mmol) TBTU i 0.27 ml (2.41 mmol) 4-metilmorfolina u DMF (2.1 ml), i reakciona smeša je mešana na ST preko noći. 50 mg (0.28 mmol) rac-3,3,3-trifluoro-2-metilpropan-1,2-diaminhidrohlorida Primer 246A je dodato u reakcionu smešu, i mešanje je nastavljeno na ST preko noći. Smeša je razblažena sa vodom/TFA i prečišćena sa pripremljenim RP-HPLC (acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijena frakcija je koncentrovana. Zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat ostatku, i smeša je ekstrakovana tri puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. To daje 219 mg (79% teorijskog, čistoće 99%) ciljano jedinjenje.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,79 min
MS (ESIpos): m/z = 457 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,19 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (s, 3H; zaklonjen sa DMSO pikom), 3,41 - 3,49 (m, 1H), 3,53 - 3,61 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,20 -7,28 (m, 2H), 7,59 (kvint, 1H), 7,78 (t, 1H), 8,48 (s, 1H).
Primer 240
ent-N-(2-Amino-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1176]
[1177] 210 mg Primera 239 je odvojeno u enantiomere sa pripremljenom separacijom na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 25% izo-heksan, 75% izopropanol; brzina protoka: 20 ml/min; 23°C, detekcija: 210 nm]. Dobijene frakcije su prikupljene na suvom ledu, kombinovane i koncentrovane na rotorskom isparivaču (30°C temperatura kupatila) do ostatka zapremine od oko 30 ml, i oko 60 ml vode je dodato.
Dobijeni rastvor je zamrznut i liofilizovan.
Enantiomer A: Prinos: 63 mg (100% ee)
Rt= 6.53 min [Daicel Chiralcel OZ-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm; eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; 30°C; detekcija: 220 nm].
Primer 241
ent-N-(2-Amino-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1178]
[1179] 210 mg Primer 239 je odvojeno u enantiomere sa pripremljenom separacijom na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 25% izo-heksan, 75% izopropanol; brzina protoka: 20 ml/min; 23°C, detekcija: 210 nm]. Dobijene frakcije su prikupljene na suvom ledu, kombinovane i koncentrovane na rotorskom isparivaču (30°C temperatura kupatila) do ostatka zapremine oko 30 ml, i oko 60 ml vode je dodato. Dobijeni rastvor je zamrznut i liofilizovan.
Enantiomer B: Prinos: 50 mg (92% ee)
Rt= 7.07 min [Daicel Chiralcel OZ-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm; eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; 30°C; detekcija: 220 nm].
Primer 242
ent-N-(2-Amino-3-metoksipropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1180]
[1181] 100 mg (0.29 mmol, 96%) 8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline Primer 21A je upočetku sipano u DMF (1.84 ml), dodato je 121 mg (0.32 mmol) HATU i 0.15 ml (0.87 mmol) N,N-diizopropiletilamina i smeša je mešana na ST 20 min.72 mg (0.40 mmol) ent-3-metoksipropan-1,2-diamindihidrohlorida (Enantiomer A) Primer 249A je rastvoreno u 0.48 ml DMF, dodato je 0.30 ml (1.73 mmol) N,N-diizopropiletilamina i smeša je mešana na ST 10 min. Ovaj rastvor je potom dodat na -20°C reakcionom rastvoru koji je ranije pripremljen, i reakciona smeša je mešana na ST preko noći. Smeša je potom razblažena sa vodom/TFA i prečišćena sa pripremljenim RPHPLC (acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijena frakcija je koncentrovana. Ostatku su dodati dihlorometan/etil acetat i zaisćeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata. Posle faznog odvajanja, vodena faza je ekstrakovana dva puta sa dihlorometanom.
Kombinovane organske faze su isprane sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 77 mg (63% teorijskog, čistoće 99%) ciljanog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,67 min
MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,31 (s, 3H), 3,09 - 3,16 (m, 1H), 3,19 - 3,27 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,38 - 3,44 (m, 2H; zaklonjen sa signalom vode), 5,28 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,18 - 7,29 (m, 2H), 7,54 - 7,65 (m, 1H), 7,74 (t, 1H), 8,50 (s, 1H), [dalji signal ispod DMSO pika].
Primer 243
ent-N-(2-Amino-3-metoksipropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1182]
[1183] Dobijanje i prečišćavanje naslovnog jedinjenja je izvršeno analogno Primeru 242. Polazeći od 100 mg (0.29 mmol, 96%) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil imidazo [1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline Primer 21A i 72 mg (0.40 mmol) ent-3-metoksipropan-1,2-diamindihidrohlorida (Enantiomer B) Primer 250A dobija se 63 mg (51% teorijskog, čistoće 99%) ciljanog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,67 min
MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,95 - 2,25 (br. s, 2H), 2,31 (s, 3H), 3,02 - 3,10 (m, 1H), 3,15 - 3,25 (m, 2H), 3,27 - 3,41 (m, 5H; zaklonjena sa signalom vode), 5,28 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,19 - 7,28 (m, 2H), 7,55 - 7,64 (m, 1H), 7,72 (t, 1H), 8,49 (s, 1H).
Primer 244
rac-N-(2-Amino-2-metilpentil)-6-hloro-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1184]
[1185] 191 mg (0.62 mmol) TBTU, i 0.25 ml (2.27 mmol) 4-metilmorfolina i 72 mg (0.62 mmol) rac-2-metilpentan-1,2-diamina je dodato u 200 mg (0.57 mmol) 6-hloro-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline Primer 16A u DMF (2.0 ml) i reakciona smeša je mešana na ST preko noći. Potom je dodato 36 mg (0.31 mmol) rac-2-metilpentan-1,2-diamina i 0.06 ml (0.57 mmol) 4-metilmorfolina i mešanje je nastavljeno na ST preko noći. Smeša je razblažena sa vodom/TFA i prečišćena sa pripremljenim RP-HPLC (acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijena frakcija je koncentrovana. Ostatku je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša je ekstrakovana tri puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen sa silika gel hromatografijom (dihlorometan/metanol: 10:1, potom dihlorometan/2N amonijak u metanolu 20:1). To daje 189 mg (73% teorijskog, čistoće 99%) ciljanog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,78 min
MS (ESIpos): m/z = 451 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,83 - 0,89 (m, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,22 - 1,42 (m, 4H), 1,52 - 1,88 (br. s, 2H), 2,55 (s, 3H; zaklonjen sa DMSO pikom), 3,15 - 3,26 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,22 - 7,29 (m, 2H), 7,56 - 7,65 (m, 1H), 7,67 - 7,82 (br. s, 1H), 8,76 (d, 1H).
Primer 245
ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-6-hloro-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1186]
[1187] 182 mg Primera 244 je odvojeno u enantiomere sa pripremljenom separacijom na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 µm, 250 x 30 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 40 ml/min; 25°C, detekcija: 220 nm].
Dobijene frakcije su prikupljene na suvom ledu, kombinovane i koncentrovane na rotorskom isparivaču (30°C temperatura kupatila). Proizvod je potom ponovo prečišćen sa pripremljenim RP-HPLC (acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijena frakcija je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Kombinovane organske faze su esktrakovane tri puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane.
Enantiomer A: Prinos: 30 mg (88% ee)
Rt= 7.90 min [Daicel Chiralpak AZ-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm; eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; 35°C; detekcija: 220 nm].
Specifična Rotacija [a] (589 nm, 19.7°C) = -2.6° (c = 0.005 g/ml, acetonitril)
Primer 246
ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-6-hlor-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1188]
[1189] 182 mg Primera 244 je odvojeno u enantiomere sa pripremljenom separacijom na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 µm, 250 x 30 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 40 ml/min; 25°C, detekcija: 220 nm].
Dobijene frakcije su prikupljene na suvom ledu, kombinovane i koncentrovane na rotorskom isparivaču (30°C temperatura kupatila). Proizvod je potom ponovo prečišćen sa pripremljenim RP-HPLC (acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijena frakcija je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Kombinovane organske faze su esktrakovane tri puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane.
Enantiomer B: Prinos: 24 mg (77% ee)
Rt= 9.07 min [Daicel Chiralpak AZ-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm; eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; 35°C; detekcija: 220 nm].
Specifična Rotacija [a] (589 nm, 19.9°C) = 2.5° (c = 0.0048 g/ml, acetonitril)
Primer 247
en-N-(2-Amino-3-metoksipropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1190]
[1191] Dobijanje i prečišćavanje naslovnog jedinjenja je izvršeno analogno Primeru 242. Polazeći od 100 mg (0.31 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline Primer 3A i 78 mg (0.44 mmol) ent-3-metoksipropan-1,2-diamindihidrohlorida (Enantiomer A) Primer 249 A dobija se 76 mg (59% teorijskog, čistoće 98%) ciljanog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,62 min
MS (ESIpos): m/z = 405 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,57 - 1,87 (br. s, 2H), 2,53 (s, 3H; zaklonjen sa DMSO pikom), 3,00 - 3,08 (m, 1H), 3,14 - 3,25 (m, 2H), 3,26 - 3,42 (m, 5H; zaklonjen sa signalom vode), 5,30 (s, 2H), 6,93 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,19 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 7,75 (t, 1H), 8,65 (d, 1H).
Primer 248
ent-N-(2-Amino-3-metoksipropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1192]
[1193] Dobijanje i prečišćavanje naslovnog jedinjenja je izvršeno analogno Primeru 242. Polazeći od 100 mg (0.31 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline Primer 3A i 78 mg (0.44 mmol) ent-3-metoksipropan-1,2-diamindihidro hlorida (Enantiomer B) Primer 250A dobija se 72 mg (56% teorijskog, čistoće 99%) ciljanog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,62 min
MS (ESIpos): m/z = 405 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,56 - 1,85 (br. s, 2H), 2,53 (s, 3H; zaklonjen sa DMSO pikom), 3,00 - 3,07 (m, 1H), 3,14 - 3,26 (m, 2H), 3,26 - 3,42 (m, 5H; zaklonjen sa signalom vode), 5,30 (s, 2H), 6,93 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,19 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 7,75 (t, 1H), 8,66 (d, 1H).
Primer 249
rac-N-(2-Amino-2,4-dimetilpentil)-2,6-dimetil-8-(3-metilbutoksi)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1194]
[1195] 175 mg (0.63 mmol) 2,6-dimetil-8-(3-metilbutoksi)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline Primera 252A je upočetku sipano u DMF (2.2 ml), dodato je 214 mg (0.67 mmol) TBTU, 0.28 ml (2.53 mmol) 4-metilmorfolina i 91 mg (0.70 mmol) rac-2,4-dimetilpentan-1,2-diamina i reakciona smeša je mešana na ST preko noći. Smeša je razblažena sa vodom/TFA i prečišćena sa pripremljenim RP-HPLC (acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Posle koncentracije, zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata je dodato ostatku i smeša je ekstrakovana tri puta sa dihlorometanom.
Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 225 mg (90% teorijskog, čistoće 98%) ciljanog jedinjenja.
LC-MS (Metod 7): Rt= 0,62 min
MS (ESIpos): m/z = 389 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,90 - 0,98 (m, 12H), 1,07 (s, 3H), 1,25 - 1,38 (m, 2H), 1,65 - 1,73 (m, 2H), 1,75 -1,88 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,18 - 3,29 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,71 (s, 1H), 7,66 (t, 1H), 8,42 (s, 1H).
Primer 250
rac-8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-2-metil-N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-2-ilmetil)imidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1196]
[1197] Dobijanje i prečišćavanje naslovnog jedinjenja je izvršeno analogno Primeru 235. Polazeći od 190 mg (0.34 mmol) rac-terc-butil-2-{[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metil imidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]metil}-3,4dihidrohinolin-1(2H)-karboksilata Primer 253A dobija se 149 mg (93% teorijskog, čistoće 98%) ciljanog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,99 min
MS (ESIpos): m/z = 463 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,56 - 1,67 (m, 1H), 1,86 -1,95 (m, 1H), 2,66 - 2,73 (m, 2H), 3,37 - 3,50 (m, 3H), 5,31 (s, 2H), 5,70 - 5,77 (m, 1H), 6,43 (t, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,82 -6,89 (m, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 7,96 (t, 1H), 8,64 (d, 1H), [dalji signali ispod pikova rastvarača].
Primer 251
ent-N-[(1R,2R)-2-Aminocikloheksil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1198]
[1199] Dobijanje i prečišćavanje naslovnog jedinjenja je izvršeno analogno Primeru 235. Polazeći od 107 mg (0.2 mmol, 98% rein) ent-terc-butil-{(1R,2R)-2-[({8-[(2,6-difluoro benzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]cikloheksil}karbamata Primer 254A dobija se 83 mg (97% teorijskog, čistoće 99%) ciljanog jedinjenja.
LC-MS (Metod 7): Rt= 0,59 min
MS (ESIpos): m/z = 429 (M+H)<+>
<1>H NMR (400 MHz,, DMSO-d6): δ = 1,08 - 1,35 (m, 4H), 1,61 -1,72 (m, 2H), 1,81 -1,89 (m, 1H), 1,90 - 1,97 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 3,45 - 3,56 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,20 -7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m,1H), 7,67 (d,1H), 8,37 (s,1H), [dalji signali ispod pikova rastvarača].
Primer 252
N-(2-Amino-2-etilbutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1200]
[1201] 70 mg (0.60 mmol) 2-Etilbutan-1,2-diamina je dodato u 100 mg (0.30 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline Primer 21A, 145 mg (0.45 mmol) TBTU i 0.13 ml (1.20 mmol) 4-metilmorfolina u DMF (1.9 ml) i reakciona smeša je mešana na ST preko noći. Smeša je razblažena sa vodom/TFA i prečišćena sa pripremljenim RP-HPLC (acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Posle koncentracije, zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata je dodato ostatku i smeša je ekstrakovana tri puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 110 mg (85% teorijskog, čistoće 100%) ciljanog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,60 min
MS (ESIpos): m/z = 431 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,82 (t, 6H), 1,22 - 1,49 (m, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,52 (s, 3H; zaklonjen sa DMSO pikom), 3,17 - 3,23 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,19 - 7,28 (m, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,55 - 7,64 (m, 1H), 8,50 (s, 1H).
Primer 253
N-(2-Amino-2-etilbutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2,a]piridin-3-karboksamid
[1202]
[1203] Dobijanje i prečišćavanje naslovnog jedinjenja je izvršeno analogno Primeru 252. Polazeći od 75 mg (0.24 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3karboksilne kiseline Primer 3A i 41 mg (0.35 mmol) 2-etilbutan-1,2-diamina dobija se 73 mg (74% teorijskog, čistoće 99%) ciljanog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,64 min
MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,83 (t, 6H), 1,26 -1,43 (m, 4H), 1,89 (br. s, 2H), 2,56 (s, 3H; zaklonjen sa DMSO signalom), 3,20 - 3,26 (m, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,94 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,50 - 7,64 (m, 2H), 8,68 (d, 1H).
Primer 254
rac-N-(2-Amino-2-metilbutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1204]
[1205] Dobijanje i prečišćavanje naslovnog jedinjenja je izvršeno analogno Primeru 252. Polazeći od 120 mg (0.38 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline Primer 3A i 58 mg (0.57 mmol) rac-2-metilbutan-1,2-diamina dobija se 98 mg (63% teorijskog, čistoće 98%) ciljanog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,58 min
MS (ESIpos): m/z = 403 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,86 (t, 3H), 0,97 (s, 3H), 1,28 - 1,39 (m, 2H), 1,40 -1,49 (br s., 2H), 2,56 (s, 3H; zaklonjen sa DMSO signalom), 3,14 - 3,27 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,94 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,19 - 7,27 (m, 2H), 7,54 - 7,69 (m, 2H), 8,65 (d, 1H).
Primer 255
N-[2-(tert.-Butilamino)etil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2,a]piridin-3-karboksamid
[1206]
[1207] 70 mg (0.21 mmol) 8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline Primer 21A, 71 mg (0.22 mmol) TBTU i 128 mg (1.26 mmol) 4-metilmorfolina je upočetku sipano u DMF (0.74 ml), dodato je 44 mg (0.23 mmol) N-tercbutiletan-1,2-diamindihidrohlorida i reakciona smeša je mešana na ST preko noći. Dodatnih 22 mg (0.12 mmol) N-terc-butiletan-1,2-diamindihidrohlorida i 21 mg (0.21 mmol) 4-metilmorfolina je dodato, i smeša je mešana na ST 1.5 h. Smeša je razblažena sa nekoliko kapi vode/TFA i prečišćena sa pripremljenim RP-HPLC (acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat ostatku i smeša je ekstrakovana tri puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 78 mg (86% teorijskog, čistoće 96%) ciljanog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,66 min
MS (ESIpos): m/z = 431 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,18 (br. s, 9H), 2,32 (s, 3H), 2,52 (s, 3H, zaklonjen sa DMSO signalom), 2,70-3,12 (br. s, 2H), 3,38-3,62 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,20-7,27 (m, 2H), 7,59 (kvint, 1H), 7,74 (br. s, 1H), 8,34 (br. s, 1H), 8,53 (s,1H).
Primer 256
ent-N-(2-Amino-2-metilpropil)-8-[1-(2,6-difluorofenil)etoksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1209] 84 mg (0.24 mmol) ent-8-[1-(2,6-Difluorofenil)etoksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksilne kiseline Primer 257A je upočetku sipano u DMF (1.54 ml), dodato je 117 mg (0.36 mmol) TBTU, 98 mg (0.97 mmol) 4-metilmorfolin i 43 mg (0.49 mmol) 2-metilpropan-1,2-diamina i rekaciona smeša je mešana na ST preko noći. Smeša je potom prečišćena sa pripremljenim RP-HPLC (acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA) i dobijena frakcija je koncentrovana. Ostatak je sipan u dihlorometan i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonatom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je osušen pod visokim vakuumom i potom liofilizovan. To daje 85 mg (84% teorijskog, čistoće 99%) ciljanog jedinjenja.
LC-MS (Metod 13): Rt=1,48 min
MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,05 (s, 6H), 1,61 - 1,74 (m, 2H), 1,78 (d, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,19 (d, 2H), 6,20 (q, 1H), 6,56 (s, 1H), 7,06 - 7,14 (m, 2H), 7,37 - 7,46 (m, 1H), 7,69 (t, 1H), 8,40 (s, 1H).
Primer 257
N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[1-(2,6-difluorofenil)etoksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[1210]
[1211] 16 mg (0.14 mmol) rac-2-Metilpentan-1,2-diamina je dodato u 40 mg (0.12 mmol) ent-8-[1-(2,6-difluorofenil)etoksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline Primer 257A, 45 mg (0.14 mmol) TBTU i 47 mg (0.46 mmol) 4-metilmorfolina u DMF (0.77 ml) i reakciona smeša je mešana na ST preko noći. Nekoliko kapi vode/TFA je dodato i smeša je prečišćena sa pripremljenim RP-HPLC (acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijena frakcija je koncentrovana. Ostatak je sipan u dihlorometan i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonatom. Vodena faza je ekstrakovano tri puta sa dihlorometanom i kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane, koncentrovane, osušene pod visokim vakuumom i potom liofilizovane. To daje 27.4 mg (52% teorijskog, čistoće 97%) ciljanog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,71 min
MS (ESIpos): m/z = 445 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,87 (t, 3H), 0,98 (s, 3H), 1,22-1,39 (m, 4H), 1,48 (br. s, 2H), 1,78 (d, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,13-3,26 (m, 2H), 6,20 (q, 1H), 6,56 (s, 1H), 7,06-7,14 (m, 2H), 7,37-7,44 (m, 1H), 7,58-7,64 (m, 1H), 8,41 (s, 1H).
Primer 258
rac-N-(2-Amino-2,4-dimetilpentil)-2,6-dimetil-8-[4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil) butoksi]-imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1212]
[1213] U 10 mg (0.08 mmol) rac-2,4-Dimetilpentan-1,2-diamin dodato je 31 mg (0.08 mmol) 2,6-dimetil-8-[4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)butoksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline Primer 259A, rastvorene u 0.3 ml DMF, 40 mg (0.104 mmol) HATU, rastvoren u 0.3 ml DMF, i potom 16 mg (0.16 mmol) 4-metilmorfolina je dodato. Smeša je mešana na ST preko noći. Ciljano jedinjenje je koncentrovano sa pripremljenim HPLC (Metod 12). To daje 10 mg (25% teorijskog).
LC-MS (Metod 8): Rt= 0,78 min
MS (ESpos): m/z = 497 (M+H)<+>
Primer 259
rac-N-(2-Amino-2-ciklopropilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1214]
[1215] 160 mg (0.48 mmol) 8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline Primer 21A, 162 mg (0.51 mmol) TBTU i 292 mg (2.89 mmol) 4metilmorfolina je upočetku sipano u DMF (1.7 ml) i 99 mg (0.53 mmol) rac-2-ciklopropilpropan-1,2-diamindihidrohlorida je dodato na 0°C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i potom mešana na STpreko noći. Dodatnih 50 mg (0.27 mmol) 2-ciklopropilpropan-1,2-diamindihidrohlorida i 49 mg (0.48 mmol) 4-metilmorfolina su dodati, i smeša je mešana na ST 1.5 h. Smeša je razblažena sa nekoliko kapi vode/TFA i prečišćena sa pripremljenim RP-HPLC (acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijena frakcija je koncentrovana. Ostatku je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša je ekstrakovana tri puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 156 mg (76% teorijskog) ciljanog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,63 min
MS (ESIpos): m/z = 429 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,18-0,38 (m, 4H),0,79-0,88 (m, 1H), 0,97 (s, 3H), 1,13-1,36 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,54 (s, 3H, zaklonjen sa DMSO signalom), 3,20-3,3,26 (m, 1H), 3,30-3,38 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,19-7,27 (m, 2H), 7,54-7,63 (m, 2H), 8,50 (s, 1H).
Primer 260
ent-N-(2-Amino-2-ciklopropilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1216]
[1217] 140 mg Primera 259 je odvojeno u enantiomere sa pripremljenom separacijom na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% izopropanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 17 ml/min; 40°C, detekcija: 210 nm].
Enantiomer A: Prinos: 48 mg (100% ee)
Rt= 8.53 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; 40°C; detekcija: 220 nm].
Specifična Rotacija [a] (365 nm, 20.5°C) = -8.4° (c = 0.005 g/ml, acetonitril)
Primer 261
ent-N-(2-Amino-2-ciklopropilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1218]
[1219] 140 mg Primera 259 je odvojeno u enantiomere sa pripremljenom separacijom na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% izopropanol 0.2% dietilamin; brzina protoka: 17 ml/min; 40°C, detekcija: 210 nm]. Enantiomer B: Prinos: 38 mg (90% ee)
Rt= 9.12 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; 40°C; detekcija: 220 nm].
Primer 262
rac-N-[2-Amino-4-(benziloksi)-2-metilbutil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1220]
[1221] 503 mg (1.32 mmol) HATU i 1.05 ml (6.0 mmol) N,N-diizopropiletilamina u DMF (7.7 ml) su dodati 400 mg (1.2 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksilne kiseline Primer 21A i smeša je mešana 20 min na ST.300 mg (1.38 mmol) rac-4-(benziloksi)-2-metilbutan-1,2-diamina Primer 261A je rastvoreno u 2 ml DMF i na 0°C dodato reakcionom rastvoru. Smeša je mešana 1 h na 0°C i potom razblažena sa vodom/TFA i prečišćeno sa pripremljenim RP-HPLC (acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% jačine TFA). To daje 600 mg (88% teorijskog, čistoće 93%) ciljanog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,78 min
MS (ESIpos): m/z = 523 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,30 (s, 3H), 1,87-2,01 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,47 - 3,70 (m, 4H), 4,50 (s, 2H), 5,34 (s, 2H), 7,12 - 7,38 (m, 8H), 7,55 - 7,64 (m, 1H), 7,73 (br. s, 2H), 8,08 (br. s, 1H), 8,55 (s, 1H).
[1222] Primeri prikazani u Tabeli 14 su dobijeni analogno Primeru 262 reakcijom odgovarajućih karboksilnih kiselina (Primer 3A i 21A) sa odgovarajućim aminima, dobijeni kao što je prethodno opisano ili komercijalno dostupni (1.05-2.5 ekvivalenti) i N,N-diizopropiletilamin (3-6 ekvivalenti) pod uslovima reakcije opisani u Opštem Radnom Postupku 3.
[1223] Primerni postupak reakcione smeše: Reakcionom rastvoru je dodata voda i smeša je ekstrakovana tri puta sa etil acetatom ili dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane, koncentrovane i prečišćene sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Alternativno, talog ili reakciona smeša je direktno prečišćena dalje sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA) i osušena pod visokim vakuumom preko noći. Ako odgovara, dobijene frakcije su sipane u etil acetat ili dihlorometan i isprane dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonatom. Vodena faza je ekstrakovana dva puta sa etil acetatom ili dihlorometanom, a kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane.
Tabela 14:
Primer 266
ent-N-[2-Amino-4-(benziloksi)-2-metilbutil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1224]
[1225] 637 mg Primera 264 je odvojeno u enantiomere sa pripremljenom separacijom na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralcel OD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 100% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 15 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Enantiomer A: Prinos: 267 mg (99% ee)
Rt= 5.45 min [Daicel Chiralcel OD-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm; eluent: 100% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; 40°C; detekcija: 220 nm].
Primer 267
ent-N-[2-Amino-4-(benziloksi)-2-metilbutil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1226]
[1227] 637 mg Primer 264 je odvojeno u enantiomere sa pripremljenom separacijom na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralcel OD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 100% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 15 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm].
Enantiomer B: Prinos: 292 mg (99% ee)
Rt= 7.10 min [Daicel Chiralcel OD-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm; eluent: 100% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; 40°C; detekcija: 220 nm].
Primer 268
ent-N-(2-Amino-3-hidroksi-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1228]
[1229] 460 mg Primer 265 je odvojeno u enantiomere sa pripremljenom separacijom na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 100% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 15 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm]. Dobijene frakcije su prikupljene na suvom ledu, kombinovane i koncentrovane na rotirajućem isparivaču (30°C temperatura kupatila) do zapremine ostatka od oko 15 ml i oko 60 ml vode je dodato.
Dobijeni rastvor je zamrznut i liofilizovan.
[1230] Prinos intermedijera ent-N-[(2R)-2-amino-3-(benziloksi)-2-metilpropil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A): 183 mg (99% ee).
[1231] Rt= 6.61 min [Daicel Chiralcel OZ-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm; eluent: 100% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; 40°C; detekcija: 235 nm].
[1232] Pod argonom, 183 mg (0.36 mmol) ent-N-[(2R)-2-amino-3-(benziloksi)-2-metilpropil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (Enantiomer A) je upočetku sipano u 3.7 ml etanola i dodato je 38.3 mg paladijuma na aktivnom uglju (10%ig) i 1.09 ml (10.8 mmol) cikloheksena. Reakciona smeša je mešana pod refluksom 6 h. Reakciona smeša je direktno primenjivana na celit i prečišćena sa silika gel hromatografijom (mobilna faza: dihlorometan/metanol 10/1, dihlorometan/2N amonijak u metanol 10/1). To daje 80 mg ciljanog jedinjenja (52% teorijskog; čistoće 98%).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,61 min
MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,97 (s, 3H), 1,92 (br. s, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,54 (s, 3H, zaklonjen sa DMSO signalom), 3,15 - 3,32 (m, 4H), 4,73 - 4,82 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,92 (s, 1 H), 7,22 (t, 2H), 7,53 - 7,66 (m, 2H), 8,51 (s, 1H).
Primer 269
ent-N-(2-Amino-3-hidroksi-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1233]
[1234] 460 mg Primera 265 je odvojeno u enantiomere sa pripremljenom separacijom na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 100% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 15 ml/min; 40°C, detekcija: 220 nm]. Dobijene frakcije su prikupljene na suvom ledu, kombinovane i koncentrovane na rotirajućem isparivaču (30°C temperatura kupatila) do zapremine ostatka od oko 15 ml i oko 60 ml vode je dodato.
Dobijeni rastvor je zamrznut i liofilizovan.
[1235] Prinos intermedijera ent-N-[(2R)-2-amino-3-(benziloksi)-2-metilpropil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (Enantiomer B): 189 mg (99% ee).
[1236] Rt= 8.47 min [Daicel Chiralcel OZ-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm; eluent: 100% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; 40°C; detekcija: 235 nm].
[1237] Pod argonom, 189 mg (0.37 mmol) ent-N-[(2R)-2-amino-3-(benziloksi)-2-metilpropil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (Enantiomer B) je upočetku sipano u 3.8 ml etanola i dodato je 39.5 mg paladijuma na aktivnom uglju (10%) i 1.13 ml (11.2 mmol) cikloheksena. Reakciona smeša je mešana pod refluksom 12 h. Reakciona smeša je direktno primenjivana na celit i prečišćena sa silika gel hromatografijom (mobilna faza: dihlorometan/Metanol 10/1, dihlorometan/2N amonijak u metanolu 10/1). To daje 85 mg ciljanog jedinjenja (54% teorijskog; čistoće 98%).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,52 min
MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,97 (s, 3H), 1,83 (br. s, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,54 (s, 3H, zaklonjen sa DMSO signalom), 3,15 - 3,32 (m, 4H), 4,73 - 4,82 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,53 - 7,66 (m, 2H), 8,51 (s, 1H).
Primer 270
rac-N-(2-Amino-4-hidroksi-2-metilbutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1238]
[1239] Pod argonom, 95 mg (0.52 mmol) rac-N-[2-amino-4-(benziloksi)-2-metilbutil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida Primer 262 je upočetku sipano u 5.4 ml etanol i dodato je 56 mg Pd/ugalj (10%) i smeša je hidrogenovana pod atmosferskim pritiskom na sobnoj temperaturi 6.5 h. Reakciona smeša je ostavljena pod vodonikom preko noći. Reakciona smeša je primenjivana na silika gel, koncentrovana i prečišćena sa silika gel hromatografijom (mobilna faza: dihlorometan/2N amonijak u metanolu 10/1 izokratični). To daje 95 mg ciljanog jedinjenja (42% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,70 min
MS (ESIpos): m/z = 433 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,07 (s, 3H), 1,49 - 1,68 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,54 (s, 3H, zaklonjen sa DMSO signalom), 3,26 (br. s, 2H), 3,51 - 3,68 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,53 - 7,70 (m, 2H), 8,50 (s, 1H).
Primer 271
ent-N-(2-Amino-4-hidroksi-2-metilbutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1240]
[1241] 187 mg Primer 270 je odvojeno u enantiomere sa pripremljenom separacijom na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 µm, 250 x 20 mm; eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka: 15 ml/min; 40°C; detekcija: 220 nm].
Dobijene frakcije su prikupljene na suvom ledu, kombinovane i koncentrovane na rotirajućem isparivaču (30°C temperatura kupatila) do zapremine ostatka od oko 15 ml i oko 60 ml vode je dodato. Dobijeni rastvor je zamrznut i liofilizovan.
Enantiomer A: Prinos: 63 mg (99% ee)
Rt= 5.57 min [Daicel Chiralcel OZ-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm; eluent: 100% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; 40°C; detekcija: 235 nm].
Specifična Rotacija [a] (365 nm, 20.2°C) = -8.3° (c = 0.005 g/ml, acetonitril)
Primer 272
ent-N-(2-Amino-4-hidroksi-2-metilbutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1242]
[1243] Pod argonom, 257 mg (0.51 mmol) ent-N-[2-amino-4-(benziloksi)-2-metilbutil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2,a]piridin-3-karboksamida (Enantiomer A) Primer 266 je upočetku sipano u 5.2 ml etanol i dodato je 54 mg paladijuma na aktivnom uglju (10%) i 1.54 ml (15.2 mmol) cikloheksena. Reakciona smeša je mešana pod refluksom 6.5 h i potom primenjivana na celitu i prečišćena sa silika gel hromatografijom (mobilna faza: dihlorometan/2N amonijak u metanol 20/1). To daje 122 mg ciljanog jedinjenja (56% teorijskog; čistoće 98%) .
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,60 min
MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,03 (s, 3H), 1,46 - 1,62 (m, 2H), 1,71 (br. s, 2H), 2,55 (s, 3H, zaklonjen sa DMSO signalom), 3,19 - 3,28 (m, 2H), 3,52 - 3,68 (m, 2H), 4,75 (br. s, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,92 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,59 (kvint, 1H), 7,63 - 7,73 (m, 1H), 8,67 (d, 1H).
Primer 273
rac-N-(2-Amino-3-hidroksi-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1244]
[1245] Pod argonom, 800 mg (1.57 mmol) rac-N-[2-amino-3-(benziloksi)-2-metilpropil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida Primer 263 je upočetku sipano u 16.2 ml etanola i dodato je 167 mg paladijuma na aktivnom uglju (10%) i 4.77 ml (47.1 mmol) cikloheksena. Reakciona smeša je mešana pod refluksom 18 h i potom primenjivana na cilit i prečišćena sa silika gel hromatografijom (mobilna faza: dihlorometan/metanol 10/1, dihlorometan/2N amonijak u metanolu 10/1). To daje 366 mg ciljanog jedinjenja (56% teorijskog; čistoće 97%) .
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,54 min
MS (ESIpos): m/z = 405 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,96 (s, 3H), 1,79 (br. s, 2H), 2,56 (s, 3H, zaklonjen sa DMSO signalom), 3,19 - 3,33 (m, 4H; zaklonjen sa signalom vode), 4,74 - 4,80 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,92 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,55 - 7,69 (m, 2H), 8,69 (d, 1H).
Primer 274
ent-N-(2-Amino-2-metilbutil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)oksi]imidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1246]
[1247] Pod argonom, 383 mg (0.56 mmol) ent-benzil-{1-[({2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluoro benzil)oksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-2-metilbutan-2-il}karbamat trifluoroacetata (Enantiomer A) Primer 278A je upočetku sipano u 5.75 ml etanol i dodato je 39 mg paladijum(II)hidroksida na aktivnom uglju (20%). Reakciona smeša je hidrogenovana pri standardnom pritisku na ST 2 h, primenjivana na cilit i prečišćena sa silika gel hromatografijom (mobilna faza: dihlorometan/2 N amonijak u metanolu = 40/1). To daje 208 mg ciljanog jedinjenja (85% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,62 min
MS (ESIpos): m/z = 435 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,86 (t, 3H), 0,97 (s, 3H), 1,31 - 1,39 (m, 2H), 1,42 (br. s, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (s, 3H, zaklonjen sa DMSO signalom), 3,14 - 3,26 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,25 - 7,34 (m, 1H), 7,58 - 7,72 (m, 2H), 8,49 (s, 1H).
[1248] Pojedinačna analiza kristalne strukture X zrakom je potvrdila S konfiguraciju za ovaj enantiomer.
Primer 275
ent-N-(2-Amino-2-metilbutil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)oksi]imidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1249]
[1250] Pod argonom, 200 mg (0.29 mmol) ent-benzil-{1-[({2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluoro benzil)oksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-2-metilbutan-2-il}karbamat trifluoroacetata (Enantiomer B) Primer 279A je upočetku sipano u 3.0 ml etanola i dodato je 10.3 mg paladijum(II)hidroksida na aktivnom uglju (20%) . Reakciona smeša je hidrogenovana pod atmosferskim pritiskom na ST 6 h. Dodatnih 10.3 mg paladijum(II)hidroksida na aktivnom uglju (20%) je dodato i smeša je hidrogenovana pod atmosferskim pritiskom na ST 1 h. Reakciona smeša je primenjivana na cilit i prečišćena je sa silika gel hromatografijom (mobilna faza: dihlorometan/2 N amonijak u metanolu = 40/1). To daje 92 mg ciljanog jedinjenja (72% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,66 min
MS (ESIpos): m/z = 435 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,87 (t, 3H), 0,98 (s, 3H), 1,32 - 1,41 (m, 2H), 1,81 (br. s, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,54 (s, 3H, zaklonjen sa DMSO signalom), 3,15 - 3,28 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,25 - 7,34 (m, 1H), 7,59 - 7,73 (m, 2H), 8,49 (s, 1H).
Primer 276
N-(2-Amino-2-metilpropil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)oksi]imidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[1251]
[1252] 70 mg (0.20 mmol) 2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)oksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline Primera 265A, 84 mg (0.22 mmol) O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfata (HATU) i 77 mg (0.60 mmol) N,N-diizopropiletilamina je rastvoreno u 1.3 ml DMF i posle 20 min na 0°C dodato je 19.4 mg (0.22 mmol) 2-Metilpropan-1,2-diamina. Smeša je mešana 45 min na 0°C i potom prečišćena sa pripremljenim HPLC (Metod: RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijena frakcija je sipana u dihlorometan i isprana dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonatom. Vodena faza je ekstrakovana dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane, koncentrovane i liofilizovane. To daje 54 mg (64% teorijskog) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,65 min
MS (ESpos): m/z = 421 (M+H)<+>
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1,05 (s, 6 H), 1,93 (br. s, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,54 (s, 3 H; zaklonjen sa DMSO pikom), 3,21 (d, 2 H), 5,32 (s, 2 H), 6,92 (s, 1 H), 7,27 - 7,32 (m, 1 H), 7,62 - 7,74 (m, 2 H), 8,48 (s, 1 H).
Primer 277
rac-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1253]
[1254] 50 mg (0.15 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksilne kiseline Primera 270A, 62 mg (0.16 mmol) O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfata (HATU) i 58 mg (0.45 mmol) N,N-diizopropiletilamina je rastvoreno u 1.0 ml DMF i posle 20 min na 0°C dodato je 21.4 mg (0.18 mmol) 2-metilpentan-1,2-diamina. Smeša je mešana 1.5 h na 0°C, dodati su acetonitril/TFA i smeša je prečišćena sa pripremljenim HPLC (Metod: RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijena frakcija je sipana u dihlorometan i isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrakovana dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane, koncentrovane i liofilizovane. Ovo daje 31 mg (45% teorijskog; čistoće 94%) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,77 min
MS (ESpos): m/z = 435 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,83 - 0,92 (m, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 1,26 - 1,43 (m, 4 H), 1,87 (br. s, 2 H), 2,63 (s, 3 H), 3,15 - 3,30 (m, 2 H), 5,60 (s, 2 H), 6,97 - 7,06 (m, 1 H), 7,08 -7,18 (m, 2 H), 7,51 (kvint, 1 H), 7,64 - 7,78 (m, 1 H), 8,77 (dd, 1 H).
Primer 278
ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-metoksi-2-metilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1255]
[1256] Pod argonom, 9 mg 20% paladijum(II)hidroksida na uglju je dodato u 180 mg (0.26 mmol) ent-benzil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-metoksi-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-2-metilpentan-2-il}karbamat trifluoroacetata iz Primera 290A u 2.8 ml etanol i smeša je hidrogenovana na ST i pod standardnim pritiskom 2 h. Reakciona smeša je filtrirana, filtraciona pogača je isprana sa etanolom i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa silika gel hromatografijom (mobilna faza: dihlorometan/2N amonijak u metanolu = 40/1). Izolovana dobijena frakcija je odvojena sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijene frakcije su koncentrovane na rotacionom uparivaču. Ostatak je sipan u dihlorometan i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonatom, i kombinovane organske faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana, i ostatak je liofilizovan. To daje 73 mg ciljanog jedinjenja (63% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,68 min
MS (ESpos): m/z = 447 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,87 (t, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,23 - 1,41 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 3,14 - 3,26 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,24 (kvint., 2H), 7,54 -7,65 (m, 2H), 8,37 (d, 1H).
Primer 279
ent-N-(2-Amino-2-metilbutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-metoksi-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1257]
[1258] Pod argonom, 8 mg 20% paladijum(II)hidroksida na uglju je dodato u 157 mg (0.23 mmol) ent-benzil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-metoksi-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-2-metilbutan-2-il}karbamat trifluoroacetata (Enantiomer A) iz Primera 291A u 2.5 ml etanola, i smeša je hidrogenovana na ST i pod standardnim pritiskom 2 h. Reakciona smeša je filtrirana preko Millipor filtera, filtraciona pogača je isprana sa etanolom i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa silika gel hromatografijom (mobilna faza: dihlorometan/2N amonijak u metanolu = 40/1). To daje 90 mg ciljanog jedinjenja (90% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,63 min
MS (ESpos): m/z = 433 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,87 (t, 3H), 0,97 (s, 3H), 1,31-1,39 (m, 2H), 1,40 -1,49 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 3,14 - 3,27 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,24 (kvint, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 2H), 8,39 (d, 1H).
Primer 280
ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-mety1-6-(morfolin-4-il) imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1259]
[1260] Pod argonom, 1.2 mg 20% paladijum(II)hidroksida na uglju je dodato u 22 mg (0.04 mmol) ent-benzil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-(morfolin-4-il)imidazo[1,2-a] piridin-3-il}karbonil)amino]-2-metilpentan-2-il}karbamata (Enantiomer B) iz Primera 293A u 0.38 ml etanola i smeša je hidrogenovana na ST i pod standardnim pritiskom 2 h.
Reakciona smeša je filtrirana preko Millipor filtera, filtraciona pogača je isprana sa etanolom i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa silika gel hromatografijom (mobilna faza: dihlorometan/2N amonijak u metanolu = 20/1). To daje 9 mg ciljanog jedinjenja (48% teorijskog; čistoće 92%) .
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,68 min
MS (ESpos): m/z = 502 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,87 (t, 3H), 0,98 (s, 3H), 1,26 -1,36 (m, 2H), 1,38 -1,45 (m, 2H), 2,55 - 2,57 (s, 3H, u senci ispod pika rastvarača), 3,05 (t, 4H), 3,16 - 3,22 (m, 2H), 3,77 (t, 4H), 5,31 (s, 2H), 6,99 - 7,05 (m, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 2H), 8,20 (s, 1H).
Primer 281
ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-6-ciklopropil-8-[(2,6difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1261]
[1262] Pod argonom, 7.8 mg 10% paladijuma na uglju je dodato u 52 mg (0.07 mmol) entbenzil-{1-[({6-ciklopropil-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]-2-metilpentan-2-il}karbamat trifluoroacetata (Enantiomer B) iz Primera 294A u 0.76 ml etanola, i smeša je hidrogenovana na ST i pod standardnim pritiskom 1 h. Reakciona smeša je filtrirana preko Millipor filtera, filtraciona pogača je isprana sa etanolom i filtrat je koncentrovan. Ostatak je sipan u dihlorometan i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonatom. Kombinovane organske faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata i filtrirane, i filtrat je koncentrovan i osušen pod visokim vakuumom. Proizvod je prečišćen sa silika gel hromatografijom (mobilna faza: dihlorometan/2N amonijak u metanolu = 40/1). To daje 27 mg ciljanog jedinjenja (76% d. Th.) .
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,79 min
MS (ESpos): m/z = 457 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,72 - 0,77 (m, 2H), 0,87 (t, 3H), 0,90 - 0,97 (m, 2H), 0,99 (s, 3H), 1,22 - 1,42 (m, 4H), 1,43 - 1,51 (m, 2H), 1,94 - 2,03 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 3,13 - 3,26 (m, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 7,23 (kvint, 2H), 7,54 - 7,66 (m, 2H), 8,50 (s, 1H).
Primer 282
rac-N-(2-Amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid Format
[1263]
[1264] Pod argonom, 1.4 mg (0.01 mmol, 20%) paladijum(II)hidroksida je dodato u 54 mg (0.09 mmol) rac-benzil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)karbonil)amino]-3-fluoro-2-metilpropan-2-il)karbamata iz Primera 302A u 5 ml etanola, i reakciona smeša je hidrogenovana pri standardnom pritisku preko noći. Smeša je filtrirana preko celita, filtraciona pogača je isprana sa etanolom i filtrat je koncentrovan i prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijena frakcija je koncentrovana na rotorskom uparivaču. To daje 18.4 mg ciljanog jedinjenja (40% d. Th.) .
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,66 min
MS (ESpos): m/z = 421 (M-HCO2H+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,08 (d, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,28 - 3,43 (m, 2H), 4,17 (s, 1H), 4,29 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,24 (hin., 2H), 7,54 - 7,65 (m, 1H), 7,74 (t, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,47 (s, 1H).
Primer 283
ent-N-(2-Amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1265]
[1266] Pod argonom, 14.8 mg (0.02 mmol) paladijum(II)hidroksida (20%) na aktivnom uglju je dodato 148 mg (0.21 mmol, čistoće 95%) ent-benzil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil) oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-3-fluoro-2-metilpropan-2-il}karbamat trifluoroacetata (Enantiomer A) iz Primera 303A u 9 ml etanol, i reakciona smeša je hidrogenovana pri standardnom pritisku 5.5 h. Smeša je potom filtrirana kroz Millipore filter, filtraciona pogača je isprana sa etanolom i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/vod agradijent uz dodatak 0.1% TFA). Prikupljene dobijene frakcije su sipane u dihlorometan i malo metanola i isprane dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Kombinovane organske faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 61 mg ciljanog jedinjenja (68% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,61 min
MS (ESpos): m/z = 421 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,01 -1,06 (m, 3H), 1,67 (br. s, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (s, 3H; zaklonjen sa pikom rastvarača), 3,24 - 3,39 (m, 2H; zaklonjen sa pikom vode), 4,07 -4,15 (m, 1H), 4,19 - 4,27 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 7,68 (t, 1H), 8,47 (s, 1H).
Primer 284
ent-N-(2-Amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1267]
[1268] Pod argonom, 20 mg (0.03 mmol) paladijum(II)hidroksida (20%) na aktivnom uglju je dodato 201 mg (0.29 mmol, 95%) ent-benzil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-3-fluoro-2-metilpropan-2-il}karbamat trifluoroacetata (Enantiomer B) iz Primera 304A u 9 ml etanola, i reakciona smeša je hidrogenovana na standardnom pritisku 4 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz Millipore filter, filtraciona pogača je isprana sa etanolom i filtrat je potom koncentrovan. Ostatak je sipan u acetonitril/ voda, dodat je TFA i smeša je prečišćena dva puta sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Prikupljene dobijene frakcije su koncnetrovane. Ostatak je sipan u dihlorometan i malo metanola i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata.
Kombinovane organske faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane, koncentrovane i liofilizovane. To daje 69 mg ciljanog jedinjenja (59% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,58 min
MS (ESpos): m/z = 421 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,01 - 1,07 (m, 3H), 1,64 (br. s, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (s, 3H; zaklonjen sa pikom rastvarača), 3,24 - 3,39 (m, 2H; zaklonjen sa pikom vode), 4,08 -4,15 (m, 1H), 4,20 - 4,27 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,55 - 7,64 (m, 1H), 7,66 (t, 1H), 8,47 (s, 1H).
Primer 285
ent-N-(2-Amino-3-fluoro-2-metilpropil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)oksi] imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1269]
[1270] Pod argonom, 15 mg (0.02 mmol) paladijum(II)hidroksida (20%) na aktivnom uglju je dodato 170 mg (0.21 mmol, 87%ig) ent-benzil-{1-[({2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil) oksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-3-fluoro-2-metilpropan-2-il}karbamat trifluoroacetat (Enantiomer A) iz Primera 305A u 9 ml etanola, i reakciona smeša je hidrogenovana na standardnom pritisku 5.5 sati. Smeša je filtrirana kroz Millipore filter, filtraciona pogača je isprana sa etanolom i filtrat je potom koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/ voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Prikupljene dobijene frakcije su sipane u dihlorometan i malo metanola i isprane dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Kombinovane organske faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 68 mg ciljanog jedinjenja (71% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt = 0,62 min
MS (ESpos): m/z = 439 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,00 -1,07 (m, 3H), 1,67 (br. s, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (s, 3H; zaklonjen sa pikom rastvarača), 3,24 - 3,39 (m, 2H; zaklonjen sa pikom vode), 4,08 -4,15 (m, 1H), 4,20 - 4,27 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,25 - 7,34 (m, 1H), 7,62 - 7,73 (m, 2H), 8,48 (s, 1H).
Primer 286
ent-N-(2-Amino-3-fluoro-2-metilpropil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)oksi] imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1271]
[1272] Pod argonom, 20 mg (0.03 mmol) paladijum(II)hidroksida (20%) na aktivnom uglju je dodato 202 mg (0.28 mmol) ent-Benzil-{1-[({2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)oksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-3-fluoro-2-metilpropan-2-il}karbamat trifluoroacetatu (Enantiomer B) iz Primera 306A u 9.1 ml etanola, i reakciona smeša je hidrogenovana na standardnom pritisku 2 h. Smeša je filtrirana kroz Millipore filter, filtraciona pogača je isprana sa etanolom i filtrat je koncentrovan i osušen pod visokim vakuumom. Ostatak je sipan u acetonitril/ voda, dodat je TFA i proizvod je prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/ voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Prikupljene dobijene frakcije su sipane u dihlorometan i malo metanola i isprane dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Kombinovane organske faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 82 mg ciljanog jedinjenja (66% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,64 min
MS (ESpos): m/z = 439 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,01 -1,06 (m, 3H), 1,65 (br. s, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (s, 3H; zaklonjen sa pikom rastvarača), 3,24 - 3,39 (m, 2H, zaklonjen sa pikom vode), 4,08 -4,14 (m, 1H), 4,19 - 4,27 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,25 - 7,34 (m, 1H), 7,62 - 7,73 (m, 2H), 8,48 (s, 1H).
Primer 287
ent-N-(2-Amino-2-metilbutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-(difluorometil)-2-metil imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid Format (Enantiomer A)
[1273]
[1274] Pod argonom, 17 mg 10% paladijuma na uglju je dodato 122 mg (0.21 mmol) entbenzil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-(difluorometil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]-2-metilbutan-2-il}karbamata (Enantiomer A) iz Primera 311A u 2 ml DMF, i reakciona smeša je hidrogenovana na ST i pod standardnim pritiskom na 2 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celit, filtraciona pogača je isprana sa DMF i filtrat je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu i prečišćen sa silika gel hromatografijom (mobilna faza: dihlorometan/7 N amonijak u metanolu = 1/0 do 30/1). Dobijene frakcije su koncentrovane. Ostatak je ponovo prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.05% mravlje kiseline). Dobijene frakcije su koncentrovane i ostatak je osušen pod visokim vakuumom. To daje 47 mg ciljanog jedinjenja (44% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,75 min
MS (ESpos): m/z = 453 (M-HCO2H+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,91 (t, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,43 - 1,60 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 3,30 - 3,46 (m, 2H; zaklonjen sa pikom vode), 5,37 (s, 2H), 7,03 - 7,34 (m, 4H), 7,55 -7,65 (m, 1H), 8,11 (br. s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,97 (s, 1H).
Primer 288
ent-N-(2-Amino-2-metilbutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-(difluorometil)-2-metil imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1275]
[1276] 16.6 mg (0.03 mmol) ent-N-(2-Amino-2-metilbutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-(difluorometil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid formata iz Primera 287 je sipano u dihlorometan i malo metanola, smeša je isprana dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonatom. Kombinovane organske faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su isprane sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonatom, i osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 13 mg ciljanog jedinjenja (85% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,79 min
MS (ESpos): m/z = 453 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,87 (t, 3H), 0,98 (s, 3H), 1,29 - 1,43 (m, 2H), 1,58 (br. s, 2H), 2,57 (s, 3H), 3,22 (q, 2H), 5,37 (s, 2H), 7,02 - 7,33 (m, 4H), 7,55 - 7,65 (m, 1H), 7,79 (br. s, 1H), 8,99 (s, 1H).
Primer 289
ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksiM-(difluorometil)-2-metil imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid Formiat (Enantiomer B)
[1277]
[1278] Pod argonom, 16 mg 10% paladijuma na uglju je dodato 121 mg (0.20 mmol) entbenzil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-(difluorometil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il) karbonil)amino]-2-metilpentan-2-il}karbamata (Enantiomer B) iz Primera 312A u 2 ml DMF, i reakciona smeša je hidrogenovana na ST i pod standardnim pritiskom na 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celit, filtraciona pogača je isprana sa DMF i filtrat je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu i prečišćen sa silika gel hromatografijom (mobilna faza: dihlorometan/7 N amonijak u metanol = 1/0 do 30/1). Dobijene frakcije su koncentrovane. Ostatak je ponovo prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/ voda gradijent uz dodatak 0.05% mravlje kiseline). Dobijene frakcije su koncentrovane i ostatk je osušen pod visokim vakuumom. To daje 49 mg ciljanog jedinjenja (46% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,77 min
MS (ESpos): m/z = 467 (M-HCO2H+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,89 (t, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,29 - 1,55 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,30 - 3,45 (m, 2H; zaklonjen sa pikom vode), 5,37 (s, 2H), 7,02 - 7,35 (m, 4H), 7,55 -7,66 (m, 1H), 8,17 (br. s., 1H), 8,33 (s, 1H), 8,96 (s, 1H).
Primer 290
ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-(difluorometil)-2-metil imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1279]
[1280] 17 mg (0.03 mmol) ent-N-(2-amino-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-(difluorometil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid formata iz Primera 289 je sipano u dihlorometan i malo metanola, i smeša je isprana dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonatom. Kombinovane organske faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su isprane sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonatom, i osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 15 mg ciljanog jedinjenja (96% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,83 min
MS (ESpos): m/z = 467 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,87 (t, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,25 - 1,41 (m, 4H), 1,51 (br. s, 2H), 2,57 (s, 3H), 3,22 (q, 2H), 5,37 (s, 2H), 7,02 - 7,33 (m, 4H), 7,55 - 7,65 (m, 1H), 7,80 (br. s, 1H), 8,98 (s, 1H).
Primer 291
ent-N-(2-Amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-(difluorometil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1281]
[1282] Pod argonom, 7.4 mg (0.01 mmol) paladijum(II)hidroksida (20%) na aktivnom uglju je dodato 74.6 mg (0.11 mmol) ent-benzil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-(difluorometil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-3-fluoro-2-metilpropan-2-il}karbamat trifluoroacetata (Enantiomer A) iz Primera 313A u 4.5 ml etanolu, i reakciona smeša je hidrogenovana na standardnom pritisku 5.5 sati. Smeša je filtrirana kroz Millipore filter, filtraciona pogača je isprana sa etanolom i filtrat je potom koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/ voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijene frakcije su sipane u dihlorometan i malo metanola i isprane dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Kombinovane organske faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 16 mg ciljanog jedinjenja (31% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,74 min
MS (ESpos): m/z = 457 (M+H)<+>
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1,02 - 1,06 (m, 3H), 1,68 (br. s, 2H), 2,57 (s, 3H), 3,30 -3,40 (m, 2H, delimično zaklonjen sa pikom vode), 4,10 - 4,16 (m, 1H), 4,20 - 4,26 (m, 1H), 5,37 (s, 2H), 7,05 - 7,31 (m, 4H), 7,56 - 7,63 (m, 1H), 7,84 (t, 1H), 8,98 (s, 1H).
Primer 292
ent-N-(2-Amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-(difluorometil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1283]
[1284] Pod argonom, 4.2 mg (0.01 mmol) paladijum(II)hidroksida (20%) na aktivnom uglju dodaje se 47 mg (0.06 mmol, 89%ig) ent-benzil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-(difluorometil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-3-fluoro-2-metilpropan-2-il}karbamat trifluorooacetata (Enantiomer B) iz Primera 314A u 2 ml etanola, i reakciona smeša je hidrogenovana na standardnom pritisku 5.5 sati. Smeša je filtrirana kroz Millipore filter, filtraciona pogača je isprana sa etanolom i filtrat je potom koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/ voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijene frakcije su sipane u dihlorometan i malo metanola i isprane dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Kombinovane organske faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je sipan u dihlorometan i malo metanola i odvojene sa hromatografijom na debelom sloju (mobilna faza: dihlorometan/ 2 N amonijak u metanol = 15:1). Dobijene frakcije su koncentrovane i lofilizovane. To daje 16 mg ciljanog jedinjenja (56% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,75 min
MS (ESpos): m/z = 457 (M+H)<+>
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1,02 - 1,06 (m, 3H), 1,71 (br. s, 2H), 2,57 (s, 3H), 3,30 -3,40 (m, 2H, delimično zaklonjen sa pikom vode), 4,10 - 4,16 (m, 1H), 4,20 - 4,26 (m, 1H), 5,37 (s, 2H), 7,05 - 7,31 (m, 4H), 7,56 - 7,63 (m,1H), 7,84 (t, 1H), 8,98 (s, 1H).
Primer 293
rac-N-(2-Amino-2-metilpentil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)oksi]imidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[1286] 250 mg (0.71 mmol) 2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)oksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 265A, 298 mg (0.79 mmol) HATU i 0.37 ml (2.14 mmol) N,N-diizopropiletilamina je mešano u 4.8 ml DMF 20 min. Na 0°C, 103 mg (0.86 mmol, čistoće 97%) rac-2-metilpentan-1,2-diamina je potom dodato, i smeša je mešana 30 min na 0°C. Reakcionom rastvoru je dodat acetonitril/TFA, i proizvod je prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA).
Proizvod koji sadrži frakcije je koncentrovan i ostatak je sipan u dihlorometan i ispran jednom sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonatom. Vodena faza je isprana dva puta sa dihlorometanom, kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata i filtrirane, filtrat je koncentrovan i ostatak je liofilizovan. To daje 222 mg ciljanog jedinjenja (69% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,69 min
MS (ESpos): m/z = 449 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,87 (t, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,22 - 1,43 (m, 4H), 1,60 (br. s, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,14 - 3,28 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,25 - 7,33 (m, 1H), 7,59 -7,73 (m, 2H), 8,48 (s, 1H).
Primer 294
Metil-N<6>-({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)-L-lizinat
[1287]
[1288] 75 mg (0.11 mmol) Metil-N<2>-(tert-butoksikarbonil)-N<6>-({8-[(2,6-difluorobenzil) oksi]-2,6-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)-L-lizinat trifluoroacetata iz Primera 315A je upočetku sipano u 0.54 ml dietiletra, dodato je 0.54 ml (1.08 mmol) 2N hlorovodonične kiseline u dietiletru i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcioni rastvor je koncentrovan i ostatak je rastvoren u dihlorometanu i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Sirovi proizvod je prečišćen sa hromatografijom debelog sloja (mobilna faza: dihlorometan/2N amonijak u metanol = 20/1). To daje 22 mg ciljanog jedinjenja (42% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,64 min
MS (ESpos): m/z = 475 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,31 - 1,42 (m, 2H), 1,43 - 1,65 (m, 4H), 1,66 -1,81 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,25 - 3,29 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 6,87 - 6,91 (m, 1H), 7,19 - 7,27 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 7,82 (t,1H), 8,42 (s, 1H).
Primer 295
ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)oksi]imidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[1289]
[1290] 215 mg rac-N-(2-Amino-2-metilpentil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)oksi] imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida iz Primera 293 je odvojeno u enantiomere sa pripremljenom separacijom na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 17 ml/min; temperatur: 40°C, detekcija: 210 nm].
Enantiomer A: Prinos: 83 mg (>99% ee)
Rt= 11.59 min [Daicel Chiralcel OZ-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm; eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1 ml/min; temperatura: 40°C; detekcija: 235 nm].
Primer 296
rac-N-[2-Amino-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1291]
[1292] 106 mg (0.32 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A, 134 mg (0.35 mmol) HATU i 0.28 ml (1.60 mmol) N,N-diizopropiletilamina su u početku sipani u 2 ml DMF i mešani 20 min. Na 0°C je potom dodato 70 mg (0.38 mmol) rac-3-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-1,2-diamina iz Primera 317A i smeša je mešana 45 min na 0°C. Reakcionom rastvoru je dodat acetonitril/TFA i proizvod je prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijene frakcije su kombinovane i ostatak je sipan u dihlorometan i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonatom. Vodena faza je ekstrakovana dva puta sa dihlorometanom, kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata i filtrirane i filtrat je koncentrovan i lofilizovan. To daje 121 mg ciljanog jedinjenja (75% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,71 min
MS (ESpos): m/z = 497 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,94 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,55 (br. s., 3H), 2,63 - 2,69 (m, 2H), 3,17 - 3,25 (m, 1H), 3,27 - 3,30 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,90 - 6,94 (m, 1H), 7,07 -7,15 (m, 2H), 7,19 - 7,32 (m, 4H), 7,54 - 7,63 (m, 1H), 7,67 (t,1H), 8,46 - 8,51 (m, 1H).
Primer 297
rac-N-[2-Amino-2-metil-3-(piridin-2-il)propil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1293]
[1294] 174 mg (0.52 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A, 219 mg (0.58 mmol) HATU i 0.46 ml (2.62 mmol) N,N-diizopropiletilamina je upočetku sipano u 3.3 ml DMF i mešano 20 min. Potom je na 0°C dodato 1.15 g (0.63 mmol, pretpostavljene čistoće oko 15%) rac-2-metil-3-(piridin-2-il) propan-1,2-diamin trihidrohlorida iz Primera 319A, i smeša je mešana na ST preko noći. Reakcionom rastvoru je dodat acetonitril/TFA, i proizvod je prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijene frakcije su koncentrovane i ostatak je sipan u dihlorometan i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrakovana dva puta sa dihlorometanom, kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata i filtrirane i filtrat je koncentrovan i liofilizovan. To daje 106 mg ciljanog jedinjenja (42% teorijskog). LC-MS (Metod 2): Rt= 0,70 min
MS (ESpos): m/z = 480 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,01 (s, 3H), 1,67 - 2,12 (br. s, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,84 (s, 2H), 3,23 (d, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,19 - 7,28 (m, 3H), 7,32 (d, 1H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 7,69 - 7,79 (m, 2H), 8,51 (d, 1H), 8,57 (s, 1H).
Primer 298
ent-N-[2-Amino-2-metil-3-(piridin-2-il)propil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil imidazo[1,2,a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1295]
[1296] 106 mg rac-N-[2-amino-2-metil-3-(piridin-2-il)propil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida iz Primera 297 je odvojeno u enantiomere sa pripremljenom separacijom na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralpak ID, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 70% metil-terc-butiletar, 30% acetonitril 0.2% dietilamin, brzina protoka: 15 ml/min; temperatura: 40°C, detekcija: 220 nm].
Enantiomer A: Prinos: 27 mg (98% ee)
Rt= 11.80 min [Daicel Chiralcel ID, 5 µm, 250 x 4.6 mm; eluent: 70% metil-terc-butiletar, 30% acetonitril 0.2% dietilamin; brzina protoka 1 ml/min; temperatura: 40°C; detekcija: 235 nm].
Primer 299
rac-8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-N-(3,3-difluoropiperidin-4-il)-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[1297]
[1298] 81 mg (0.15 mmol) rac-terc-butil-4-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil imidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-3,3-difluoropiperidin-1-karboksilata iz Primera 320A je upočetku sipano u 0.8 ml dietil etru, dodato je 0.74 ml (1.47 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline u dietil etru i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je potom koncentrovana, ostatku su dodati dihlorometan i kap metanola i smeša je isprana dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonatom. Kombinovane vodene faze su esktrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 18 mg ciljanog jedinjenja (26% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,60 min
MS (ESpos): m/z = 451 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,18 -1,31 (m, 1H), 1,80 - 2,02 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,87 - 2,98 (m, 1H), 3,09 - 3,18 (m, 1H), 3,21 - 3,28 (m, 1H), 3,45 - 3,56 (m, 1H), 4,58 - 4,76 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,92 - 6,95 (m, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,55 - 7,64 (m, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,25 - 8,31 (m, 1H).
Primer 300
ent-N-(2-Amino-2-metilbutil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)oksi]imidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer A) Hidrohlorid
[1300] 76 mg (0.18 mmol) ent-N-(2-amino-2-metilbutil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluoro benzil)oksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida iz Primera 274 je upočetku sipano u 1.4 ml Dietil etra, dodato je 0.11 ml (0.21 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline u dietiletru i smeša je mešana 30 min na ST. Rastvarač je potom destilovan i ostatak je osušen pod visokim vakuumom. To daje 86 mg ciljanog jedinjenja (99% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,62 min
MS (ESpos): m/z = 435 (M-HCl+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,86 (t, 3H), 0,97 (s, 3H), 1,30 - 1,40 (m, 2H), 1,41 -1,52 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,14 - 3,27 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,90 - 6,94 (m, 1H), 7,25 - 7,34 (m, 1H), 7,57 - 7,72 (m, 2H), 8,49 (s, 1H).
Primer 301
rac-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-etil-6-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[1301]
[1302] 75 mg (0.22 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-etil-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 325A, 73 mg (0.23 mmol) (benzotriazol-1-iloksi) bisdimetil amino-metilium fluoroborat i 0.14 ml (1.30 mmol) 4-metilmorfolina je upočetku sipano u 0.8 ml DMF, dodato je 45 mg (0.24 mmol) rac-2-metilpentan-1,2-diamin dihidrohlorida iz Primera 326A i smeša je mešana na ST preko noći. Nekoliko kapi vode i TFA su dodati reakcionom rastvoru, i proizvod je prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijene frakcije su koncentrovane i ostatak je rastvoren u dihlorometanu i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrakovana tri puta sa dihlorometanom, kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata i filtrirane, filtrat je koncentrovan i ostatak je liofilizovan, To daje 68 mg ciljanog jedinjenja (69% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,67 min
MS (ESpos): m/z = 445 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,83 - 0,91 (m, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,22 (t, 3H), 1,28 -1,41 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,91 (q, 2H), 3,18 - 3,30 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,25 (kvint, 2H), 7,55 - 7,65 (m, 1H), 7,69 - 7,79 (m, 1H), 8,41 (s,1H).
Primer 302
rac-8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil-N-[2-(trifluorometil)piperidin-4-il] imidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1303]
[1304] 75 mg (0.23 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A, 94 mg (0.25 mmol) HATU i 0.24 ml (1.35 mmol) N,N-diizopropiletilamina su upočetku sipani u 1.4 ml DMF i mešane 20 min. Potom je dodato 55 mg (0.27 mmol) rac-2-(trifluorometil)piperidin-4-amin hidrohlorida iz Primera 327A i smeša je mešana na ST preko noći. Reakcioni rastvor je razblažen sa vodom/TFA i prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijene frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom i potom sipane u dihlorometan i isprane dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonatom. Kombinovane vodene faze su esktrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata i filtrirane, filtrat je koncentrovan i ostatak je liofilizovan. To daje 65 mg ciljanog jedinjenja (60% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,69 min
MS (ESpos): m/z = 483 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,60 - 1,95 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,81 - 2,98 (m, 2H), 3,55 - 3,74 (m, 1H), 4,24 - 4,33 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,24 (kvint, 2H), 7,55 -7,64 (m, 1H), 7,89 (d,1H), 8,36 (s, 1H).
Primer 303
rac-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2,3-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[1305]
[1306] 80 mg (0.19 mmol, čistoće 95%) rac-terc-butil-(1-{[(8-hidroksi-2,6-dimetilimidazo [1,2-a]piridin-3-il)karbonil]amino}-2-metilpentan-2-il)karbamata iz Primera 330A, 43 mg (0.21 mmol) 2,3-difluorobenzilbromida, 135 mg (0.41 mmol) cezijum karbonata i 3.1 mg (0.02 mmol) kalijum jodida su upočetku sipani u 3.6 ml DMF i zagrevani 30 min u toplom uljanom kupatilu koje je prethodno zagrejano do 60°C. Reakcioni rastvor je koncentrovan i osušen pod visokim vakuumom preko noći. Ostatak je sipan u dietil etar, dodato je 0.94 ml (1.88 mmol) 2 N hlorovodonične kisleine u dietil etru i smeša je mešana na ST preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza:acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijene frakcije su koncentrovane i ostatak je sipan u dihlorometan i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonato. Vodena faza je esktrakovana dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata i filtrirane, filtrat je koncentrovan i ostatak je liofilizovan. To daje 51 mg ciljanog jedinjenja (61% teorijskog). LC-MS (Metod 2): Rt= 0,67 min
MS (ESpos): m/z = 431 (M+H)<+>
Primer 304
ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)oksi]imidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[1307]
[1308] 215 mg rac-N-(2-Amino-2-metilpentil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)oksi] imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida iz Primera 293 je odvojeno u enantiomere sa pripremljenom separacijom na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 17 ml/min; temperatura: 40°C, detekcija: 210 nm].
Enantiomer B: Prinos: 86 mg (97.5% ee)
Rt= 14.00 min [Daicel Chiralcel OZ-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm; eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1 ml/min; temperatura: 40°C; detekcija: 235 nm].
Primer 305
ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-(trifluorometil) imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1309]
[1310] 46 mg (0.06 mmol) ent-benzil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-(trifluoro metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-2-metilpentan-2-il}karbamat trifluoroacetata iz Primera 333A je rastvoreno u 0.7 ml etanola, i 4.4 mg (0.01 mmol) 20% paladijum(II)hidroksida na uglju je dodato pod argonom. Reakciona smeša je potom hidrogenovana na ST i pod standardnim pritiskom 2 sata. Reakciona smeša je absorbovana na diatomatizovanoj zemlji i prečišćena sa silika gel hromatografijom (mobilna faza: dihlorometan/2 N amonijak u metanolu = 50/1). To daje 30 mg ciljanog jedinjenja (99% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,91 min
MS (ESpos): m/z = 485 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,87 (t, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,21 -1,42 (m, 4H), 1,49 -1,89 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,23 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,20 - 7,30 (m, 2H), 7,56 - 7,66 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,31 - 8,80 (m, 1H).
Primer 306
ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-6-brom-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[1311]
[1312] Pod argonom, 70 mg (0.09 mmol) ent-benzil-{1-[({6-brom-8-[(2,6-difluorobenzil) oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-2-metilpentan-2-il}karbamat trifluoroacetata iz Primera 292A je upočetku sipan u 1.9 ml dihlorometana, i na 0°C dodato je 0.14 ml (0.14 mmol) 1 N bor tribromida u dihlorometanu. Smeša je mešana na ST 2.5 sata. Reakcionoj smeši je dodata voda, smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Proizvod je rastvoren u dihlorometanu i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrakovana dva puta sa dihlorometanom.
Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata i filtrirane. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen sa pripremljenom hromatografijom tankog sloja (mobilna faza dihlorometan/2 N amonijak u metanolu = 20/1). Prikupljene dobijene frakcije su koncentrovane na rotorskom isparivaču. To daje 5 mg ciljanog jedinjenja (11% teorijskog). LC-MS (Metod 2): Rt= 0,84 min
MS (ESpos): m/z = 495 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,87 (t, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,26 -1,42 (m, 4H), 1,44 -1,58 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 3,17 - 3,26 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 7,19 - 7,29 (m, 3H), 7,55 - 7,65 (m, 1H), 7,66 - 7,85 (m, 1H), 8,83 (d, 1H).
Primer 307
N-[(1-Aminocikloheksil)metil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[1313]
[1314] 163 mg (0.25 mmol) terc-butil-(1-{[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo [1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]metil}cikloheksil)karbamat trifluoroacetata iz Primera 334A su upočetku sipana u 1.24 ml dietil etar, dodato je 1.24 ml (2.48 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline u dietil etru i smeša je mešana na ST 3 sata. Dodato je još 0.5 ml (1 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline u dietil etru, i smeša je mešana na ST 4 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je sipan u dihlorometan i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Kombinovane vodene faze su isprane dva puta sa dihlorometanom, kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata i filtrirane i ostatak je osušen pod visokim vakuumom. To daje 89 mg ciljanog jedinjenja (81% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,65 min
MS (ESpos): m/z = 443 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,19 - 1,48 (m, 8H), 1,49 -1,61 (m, 2H), 1,62 -1,77 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (br. s., 3H), 3,24 (d, 2H), 5,28 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,18 - 7,29 (m, 2H), 7,54 - 7,66 (m, 2H), 8,49 (s, 1H).
Primer 308
N-(3-Aminociklopentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (stereoizomerna smeša)
[1315]
[1316] 119 mg (0.23 mmol) terc-butil-{3-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo [1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]ciklopentil}karbamata iz Primera 335A je upočetku sipano u 1.2 ml dietil etra, dodato je 1.2 ml (2.31 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline u dietil etru i smeša je mešana na ST preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana, dodati su dihlorometan i kap metanola ostatku i smeša je isprana dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Kombinovane vodene faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom, i kombinovane organske faze su koncentrovane. To daje 93 mg ciljanog jedinjenja (92% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,60 min
MS (ESpos): m/z = 415 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,37 - 1,50 (m, 2H), 1,67 - 1,83 (m, 2H), 1,87 - 2,02 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,36 - 3,42 (m, 1H), 4,30 - 4,40 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,53 (s, 1H).
Primer 309
ent-N-(3-Aminociklopentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[1317]
[1318] 85 mg N-(3-Aminociklopentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida iz Primera 308 je odvojeno u stereoizomere sa pripremljenom separacijom na hiralnoj fazi [Kolona: Daicel Chiralcel AY-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 15 ml/min; temperatura: 25°C, detekcija: 220 nm]. Dobijena frakcija je ponovo prečišćena sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1 % TFA). Dobijena frakcija je sipana u dihlorometan i isprana dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Kombinovane vodene faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom.
Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfatom, filtrirane i koncentrovane. Stereoizomer A: Prinos: 15.7 mg (>99% ee)
Rt= 4.82 min [Daicel Chiralcel AY-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm; eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1 ml/min; temperatura: 40°C; detekcija: 220 nm].
Primer 310
rac-N-[2-Amino-3-(1,3-benzoteorijskogiazol-2-il)-2-metilpropil]-8-[(2,6-difluorobenzil) oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1319]
[1320] 14 mg (0.04 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A, 18 mg (0.05 mmol) HATU i 0.04 ml (0.21 mmol) N,N-diizopropiletilamina su upočetku sipani u 0.3 ml DMF, smeša je mašana 20 min, potom je na 0°C dodato 17 mg (0.07 mmol, čistoće 94%) rac-3-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-metilpropan-1,2-diamina iz Primera 337A i smeša je mešana 60 min na 0°C. Reakcionom rastvoru je dodata voda/TFA, i proizvod je prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijene frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom, ostatak je potom rastvoren u dihlorometanu i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i kombinovane vodene faze ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 16 mg ciljanog jedinjenja (68% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,82 min
MS (ESpos): m/z = 536 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,11 (s, 3H), 1,18 - 1,29 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,16 - 3,27 (m, 2H), 3,38 - 3,45 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,90 - 6,95 (m, 1H), 7,20 - 7,29 (m, 2H), 7,37 - 7,43 (m, 1H), 7,44 - 7,50 (m, 1H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,05 (d, 1 H), 8,49 (s, 1H).
Primer 311
rac-N-(2-Amino-2-metilpentil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,5,6-tetrafluorobenzil)oksi]imidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1321]
[1322] 80 mg (0.19 mmol) rac-terc-butil-(1-{[(8-hidroksi-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)karbonil]amino}-2-metilpentan-2-il)karbamata iz Primera 330A, 50 mg (0.21 mmol) 2,3,5,6-tetrafluorobenzilbromida, 135 mg (0.41 mmol) cezijum karbonata i 3 mg (0.02 mmol) kalijum jodida su upočetku sipani u 4 ml DMF, i smeša je zagrevana 60 min u toplom uljanom kupatilu zagrejanom do 60°C. Reakcioni rastvor je koncentrovan i osušen pod visokim vakuumom preko noći. Ostatak je sipan u 1 ml dietil etru, dodato je 0.94 ml (1.88 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline u dietil etru i smeša je mešana na ST preko noći.
Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijene frakcije su koncentrovane i ostatak je sipan u dihlorometan i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrakovana dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 60 mg ciljanog jedinjenja (68% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,73 min
MS (ESpos): m/z = 467 (M+H)<+>
Primer 312
rac-8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-N-(5,5-difluoropiperidin-3-il)-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[1323]
[1324] 89 mg (0.16 mmol) rac-terc-butil-5-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil imidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-3,3-difluoropiperidin-1-karboksilata iz Primera 338A je upočetku sipano u 0.8 ml dietil etar, dodato je 0.78 ml (1.55 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline u dietil etru i smeša je mešana na ST preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana, dodati su dihlorometan i kap metanola ostatku i smeša je isprana dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Kombinovane vodene faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 67 mg ciljanog jedinjenja (91% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,64 min
MS (ESpos): m/z = 451 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,22 - 1,28 (m, 1H), 1,99 - 2,18 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,38 - 2,45 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,57 - 2,64 (m, 1H), 2,82 - 2,98 (m, 1H), 3,01 - 3,18 (m, 2H), 4,12 - 4,23 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,91 - 6,95 (m, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,65 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,42 (s, 1H).
Primer 313
8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil-N-[4-(trifluorometil)pirrolidin-3-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (smeše stereoizomera)
[1325]
[1326] 18 mg (0.03 mmol) rac-terc-butil-3-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil imidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)aminosmeše stereoizomera) iz Primera 339A je upočetku sipano u 0.1 ml dietil etar, dodato je 0.13 ml (0.26 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline u dietil etru i smeša je mešana na ST preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je podeljen između dihlorometana i zasićenog vodenog rastvora natrium bikarbonata Vodena faza je ekstrakovana dva puta sa dihlorometanom, kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata i filtrirane i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa pripremljenom hromatografijom na tankom sloju (mobilna faza: dihlorometan/metanol = 20/1). To daje 5.8 mg ciljanog jedinjenja (45% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,74 min
MS (ESpos): m/z = 469 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 2,31 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,75 - 2,82 (m, 1H), 2,90 - 2,98 (m, 1H), 3,04 - 3,22 (m, 2H), 3,24 - 3,28 (m, 2H), 4,51 - 4,59 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,19 - 7,27 (m, 2H), 7,54 - 7,63 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,39 (s, 1H).
Primer 314
8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil-N-[(7S,8aS)-2-metiloctahidropirrolo[1,2-a] pirazin-7-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1327]
[1328] 75 mg (0.23 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A je upočetku sipano u 111 mg (0.29 mmol) HATU i 0.20 ml (1.13 mmol) N,N-diizopropiletilamina upočetku je sipano u 2 ml DMF, smeša je mešana 10 min, potom je na ST dodato 88 mg (0.29 mmol) (7S,8aS)-2-metiloktahidropirolo[1,2-a] pirazin-7-amintrihidrohlorid dihidrata (komercijalno dostupan, CAS Registarski Br.:
1268326-45-9) i smeša je mešana na ST preko noći. Reakcionom rastvoru je dodat TFA, i proizvod je prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijene frakcije su kombinovane, rastvarač je koncentrovan i ostatak je liofilizovan. Ostatak je sipan u dihlorometan i ispran jedanput sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i vodena faza je ekstrakovana dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata i filtrirane, i filtrat je koncentrovan i liofilizovan. To daje 81 mg ciljanog jedinjenja (75% teorijskog). LC-MS (Metod 2): Rt= 0,62 min
MS (ESpos): m/z = 470 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,36 - 1,49 (m, 1H), 1,84 - 2,05 (m, 1H), 2,06 - 2,28 (m, 5H), 2,30 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,72 - 2,84 (m, 1H), 2,86 - 3,00 (m, 3H), 4,40 (kvint, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,24 (kvint, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,35 (s, 1H).
Primer 315
ent-N-(1-Amino-2-metilbutan-2-il)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)oksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1329]
[1330] 165 mg (0.24 mmol) Benzil-{2-[({2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)oksi] imidazo [1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-2-metilbutil}karbamata iz Primera 340A je upočetku sipano u 2.5 ml etanol, i pod argonom je dodato 17 mg (0.02 mmol) 20% paladijum(II)hidroksida na uglju. Smeša je potom hidrogenovana na ST i pod standardnim pritiskom 2.5 sata. Reakciona smeša je apsorbovana na Celitu i prečišćena sa silika gel hromatografijom (mobilna faza: dihlorometan/2 N amonijak u metanolu = 40/1). To daje 90 mg ciljanog jedinjenja (84% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,68 min
MS (ESpos): m/z = 435 (M+H)<+>
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 0,83 (t, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,57 - 1,72 (m, 1H), 1,73 -1,86 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,61 (d, 1H), 2,84 (d, 1H), 5,34 (s, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,25 - 7,32 (m, 1H), 7,62 - 7,71 (m, 1H), 8,49 (s, 1H).
Primer 316
rac-N-(Azepan-3-il)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1331]
[1332] 1.5 ml (3.00 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline u dietil etru je dodato 193 mg (0.30 mmol) rac-terc-butil-3-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]azepan-1-karboksilat trifluoroacetata iz Primera 341A, i smeša je mešana na ST preko noći Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/vod gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Proizvod koji sadrži frakcije je koncentrovan i ostatak je rastvoren u dihlorometanu i ispran jednom sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrakovana dva puta sa dihlorometanom, kombinovane organske su osušene preko natrijum sulfata i filtrirane i filtrat je koncentrovan i liofilizovan. To daje 114 mg ciljanog jedinjenja (89% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,63 min
MS (ESpos): m/z = 429 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,43 - 1,74 (m, 5H), 1,78 - 1,88 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,66 - 2,73 (m, 1H), 2,77 (t, 2H), 2,92 - 2,99 (m, 1H), 3,98 - 4,08 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,55 - 7,68 (m, 2H), 8,45 (s, 1H).
Primer 317
rac-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2-fluoro-3-metilbenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[1333]
[1334] 90 mg (0.21 mmol) rac-terc-butil-(1-{[(8-hidroksi-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)karbonil]amino}-2-metilpentan-2il)karbamata iz Primera 330A, 47 mg (0.23 mmol) 2-floro-3-metilbenzilbromida, 152 mg (0.46 mmol) cezijum karbonata i 3.5 mg (0.02 mmol) kalijum jodida su upočetku sipana u 4 ml DMF, i smeša je zagrevana 30 min u toplom uljanom kupatilu na 60°C. Reakcioni rastvor je koncentrovan i osušen pod visokim vakuumom preko noći. Ostatak je sipan u 1 ml dietil etra, dodato je 1.06 ml (2.11 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline u dimetil etru i smeša je mešana na ST preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: metanol/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijene frakcije su koncentrovane i ostatak je sipan u dihlorometan i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonatom. Vodena faza je ekstrakovana dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrium sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 48 mg ciljanog jedinjenja (53% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,72 min
MS (ESpos): m/z = 427 (M+H)<+>
Primer 318
ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1335]
[1336] Pod argonom, 50 mg (0.07 mmol) ent-benzil-{1-[({6-brom-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metil imidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-2-metilpentan-2-il}karbamata iz Primera 292A je upočetku sipano u 0.7 ml etanola, dodato je 7 mg (0.01 mmol, 10%) paladijuma na uglju i smeša je hidrogenovana na ST i pod standardnim pritiskom 1 sat. Reakciona smeša je prebačena na Celit i prečišćena sa silika gel hromatografijom (mobilna faza dihlorometan/2 N amonijak u metanolu = 60/1). To daje 27 mg ciljanog jedinjenja (94% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,61 min
MS (ESpos): m/z = 417 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,86 (t, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,21-1,42 (m, 4H), 1,43 -1,72 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 3,14 - 3,27 (m, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,94 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,55 - 7,63 (m, 1H), 7,64 - 7,69 (m, 1H), 8,64 (d, 1H).
Primer 319
Metil-3-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil) amino]-L-alaninat
[1337]
[1338] 75 mg (0.14 mmol) metil-N-(terc-butoksikarbonil)-3-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-L-alaninata iz Primera 351A je upočetku sipano u 0.7 ml dietil etra, dodato je 0.67 ml (1.35 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline u dietil etru i smeša je mešana na ST preko noći. Reakcioni rastvor je koncentrovan i ostatak je rastvoren u dihlorometanu i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Kombinovane vodene faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometan . Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 55 mg ciljanog jedinjenja (92% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,63 min
MS (ESpos): m/z = 433 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,84 - 2,03 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,46 -3,51 (m, 2H), 3,56 - 3,61 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 6,89 - 6,94 (m, 1H), 7,19 - 7,27 (m, 2H), 7,53 - 7,63 (m, 1H), 7,81 (t, 1H), 8,41 - 8,46 (m, 1H).
Primer 320
rac-N-(2-Amino-1,2-dimetilciklopropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid (Racemat)
[1339]
[1340] 0.94 ml DMF i 1.26 ml (7.22 mmol) N,N-diizopropiletilamina je dodato 631 mg (2.41 mmol) rac-1,2-dimetilciklopropan-1,2-diamindihidrobromida (opisanom u: W. v. d. Saal et al. Liebigs Annalen der Chemie 1994, 569-580) i smeša je zagrevana do 60°C.
Rastvor od 200 mg (0.60 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A, 0.21 ml (1.20 mmol) N,N-diizopropiletilamina i 275 mg (0.72 mmol) HATU u 2.8 ml DMF, koji je mešan na ST 10 min, je dodavan u kapima reakcionoj smeši, i smeša je mešana 30 min na 60°C. Voda i TFA su dodati smeši, i proizvod je prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: Acetonitril/Voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Proizvod koji sadrži frakcije je koncentrovan i ostatak je sipan u dihlorometan i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrakovana dva puta sa dihlorometanom, kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrat je koncentrovan i ostatak je koncentrovan. To daje 175 mg ciljanog jedinjenja (70% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,58 min
MS (ESpos): m/z = 415 (M+H)<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,54 (d, 1 H), 0,67 (d, 1 H), 1,32 (s, 3 H), 1,49 (s, 3 H), 1,79 (br. s, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 5,29 (s, 2 H), 6,89 (s, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,54 - 7,63 (m, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,41 - 8,45 (m, 1 H), [dalji signal skriven ispod pika rastvarača].
Primer 321
rac-N-{2-Amino-2-metil-3-[1-(5-metil-1,2-oksazol-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil}-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1341]
[1342] 114 mg (0.34 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21 A, 143 mg (0.38 mmol) HATU i 0.18 ml (1.03 mmol) N,N-diizopropiletilamina su upočetku sipani u 2.2 ml DMF, smeša je mešana 20 min, na 0°C dodato je 105 mg (0.44 mmol) rac-2-metil-3-[1-(5-metil-1,2-oksazol-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propan-1,2-diamina iz Primera 353A i smeša je mešana 60 min na 0°C. Reakciona smeša je prečišćena sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Koncentrovane dobijene frakcije su podeljene između dihlorometana i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrakovana dva puta sa dihlorometanom, kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata i filtrirane i filtrat je koncentrovan i liofilizovan. To daje 73 mg ciljanog jedinjenja (38% teorijskog). LC-MS (Metod 2): Rt= 0,74 min
MS (ESpos): m/z = 551 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,11 (s, 3H), 1,32 - 1,46 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,49 (br. s., 3H), 2,57 (s, 3H), 2,89 (s, 2H), 3,36 - 3,43 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,73 - 6,78 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,19 - 7,29 (m, 2H), 7,53 - 7,67 (m, 2H), 8,52 (s, 1H), 9,21 (s, 1H).
Primer 322
ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-2-ciklopropil-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-metilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1343]
[1344] Pod argonom, 74 mg (0.10 mmol) ent-benzil-{1-[({2-ciklopropil-8-[(2,6-difluoro benzil)oksi]-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-2-metilpentan-2-il}karbamat trifluoroacetata iz Primera 357A je upočetku sipano u 1 ml etanola, dodato je 11 mg (0.01 mmol) 10% paladijuma na uglju i smeša je hidrogenovana i pod standardnim pritiskom na ST 1 sat. Reakciona smeša je filtrirana kroz Millipore filter, filtraciona pogača je isprana sa etanolom i filtrat je koncentrovan. Proizvod je rastvoren u dihlorometanu i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Kombinovane vodene faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 41 mg ciljanog jedinjenja (82% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,78 min
MS (ESpos): m/z = 457 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,86 (t, 3H), 0,92 - 0,98 (m, 4H), 1,00 (s, 3H), 1,21 -1,42 (m, 4H), 1,54 - 2,00 (br. s, 2H), 2,25 - 2,34 (m, 4H), 3,15 - 3,29 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,19 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 7,75 (t, 1H), 8,54 (s, 1H).
Primer 323
ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-etil-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[1345]
[1346] 25 mg (0.04 mmol, čistoće 76%) ent-benzil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-etinil-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-2-metilpentan-2-il}karbamata iz Primer 359A je rastvoreno u 0.5 ml etanola, i 2.3 mg (0.002 mmol) 10% paladijum na uglju je dodato pod argonom . Reakciona smeša je potom hidrogenovana na ST i pod standardnim pritiskom 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz Millipor filter, filtraciona pogača je isprana sa etanolom i filtrat je koncentrovan i osušen pod visokim vakuumom. Ostatak je prečišćen sa pripremljenom hromatografijom na tankom sloju (mobilna faza: dihlorometan/2 N amonijak u metanolu = 40/1). To daje 2.8 mg ciljanog jedinjenja (13% teorijskog, čistoće 92%) .
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,72 min
MS (ESpos): m/z = 445 (M+H)<+>
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1,04 (s, 3H), 1,23 (t, 6H), 1,30 - 1,40 (m, 6H), 1,42 -1,57 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,60 - 2,66 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,94 - 6,96 (m, 1H), 7,20 - 7,26 (m, 2H), 7,55 - 7,62 (m, 1H), 7,63 - 7,72 (m, 1H), 8,48 - 8,51 (m, 1H).
Primer 324
N-[(1R,3S)-3-Amino-2,2,3-trimetilciklopentil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil imidazo[1,2,a]piridin-3-karboksamid
[1347]
[1348] 75 mg (0.23 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A, 112 mg (0.29 mmol) HATU i 0.20 ml (1.13 mmol) N,N-diizopropiletilamina su upočetku sipana u 2.2 ml DMF, smeša je mešana 10 min, potom je na ST dodato 63 mg (0.29 mmol) (1S,3R)-1,2,2-trimetilciklopentan-1,3-diamin dihidrohlorida i smeša je mešana na ST jedan sat. Reakcionom rastvoru je dodat TFA, i proizvod je prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijene frakcije su koncentrovane i osušene pod visokim vakuumom. Ostatak je sipan u dihlorometan i ispran jednom sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, i vodena faza je ekstrakovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata i filtrirane, filtrat je koncentrovan. To daje 90 mg ciljanog jedinjenja (85% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,62 min
MS (ESpos): m/z = 457 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,86 - 0,92 (m, 6H), 1,10 (s, 3H), 1,56 - 1,66 (m, 1H), 1,70 (t, 2H), 2,07 - 2,17 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 4,18 - 4,27 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,65 (s, 1H).
Primer 325
ent-8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-N-[2-etil-6-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-naftiridin-4-il]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1349]
[1350] 50 mg (0.15 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A, 69 mg (0.18 mmol) HATU i 0.13 ml (0.75 mmol) N,N-diizopropiletilamina su upočetku sipana u 1.5 ml DMF, smeša je mešana 10 min, potom je dodato na ST 51 mg (0.18 mmol) ent-2-etil-6-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-naftiridin-4-amin hidrohlorida iz Primera 361A i smeša je mešana na ST 2.5 sata. Reakcionoj smeši je dodata voda, obrazovana čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod visokim vakuumom. To daje 66 mg ciljanog jedinjenja (76% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,12 min
MS (ESpos): m/z = 560 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,99 (t, 3H), 1,48 -1,72 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,36 -2,44 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 3,49 - 3,59 (m, 1H), 5,20 - 5,27 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,20 - 7,29 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,54 - 7,65 (m, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,50 (s, 1H).
Primer 326
ent-8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil-N-[2-metil-6-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra hidro-1,5-naftiridin-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1351]
[1352] 49 mg (0.15 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A, 67 mg (0.18 mmol) HATU i 0.13 ml (0.74 mmol) N,N-diizopropiletilamina su upočetku sipana u 1.5 ml DMF, na ST dodato je 47 mg (0.18 mmol) ent-2-metil-6-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-naftiridin-4-amin hidrohlorida iz Primera 363A i smeša je mešana na ST 3 sata. Reakcionoj smeši dodata je voda, i obrazovana čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod visokim vakuumom. To daje 63 mg ciljanog jedinjenja (74% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,06 min
MS (ESpos): m/z = 546 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,91 - 0,97 (m, 1H), 1,23 (d, 3H), 1,62 -1,73 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,56 (br. s., 3H), 3,66 - 3,78 (m, 1H), 5,20 - 5,27 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,76 -6,82 (m, 1H), 6,90 - 6,99 (m, 2H), 7,19 - 7,29 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,55 - 7,64 (m, 1H), 8,07 - 8,13 (m, 1H), 8,48 (s, 1H).
Primer 327
ent- N-(2-Amino-2-metilbutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-propilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1353]
[1354] Pod argonom, 107 mg (0.18 mmol) ent-benzil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-metil-2-propilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-2-metilbutan-2-il}karbamata iz Primera 366A je upočetku sipano u 3 ml DMF, dodato je 15 mg 10% paladijuma na aktivnom uglju i smeša je hidrogenovana ST i pod standardnim pritiskom 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celit, filtraciona pogača je isprana sa DMF i filtrat je koncentrovan. Ostatak je sipan u etanol i još jednom filtriran kroz Celit i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu i prečišćen sa silika gel hromatografijom (mobilna faza: dihlorometan/7 N amonijak u metanolu: 1/0 do 5/1). Ovo daje 77 mg ciljanog jedinjenja (93% teorijskog). LC-MS (Metod 2): Rt= 0,71 min
MS (ESpos): m/z = 445 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,82 - 0,93 (m, 6H), 1,00 (s, 3H), 1,31 - 1,45 (m, 2H), 1,60 - 1,72 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,86 (t, 2H), 3,15 - 3,28 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,55 - 7,64 (m, 1H), 7,70 (t, 1H), 8,41 (s, 1H).
Primer 328
ent-N-(2-Aminociklobutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1355]
[1356] 77 mg (0.15 mmol) ent-terc-butil-{2-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil imidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]ciklobutil}karbamata (Entantiomer A) iz Primera 368A je upočetku sipano u 0.8 ml dietil etra, dodato je 0.77 ml (1.54 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline u dietil etru i smeša je mešana na ST preko noći. Reakcioni rastvor je koncentrovan i ostatak je sipan u dihlorometan i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonatom. Kombinovane vodene faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 56 mg ciljanog jedinjenja (89% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,60 min
MS (ESpos): m/z = 401 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,32 - 1,45 (m, 1H), 1,47 - 1,59 (m, 1H), 1,92 - 2,03 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,49 (br. s., 3H), 3,25 - 3,30 (m, 1H), 4,00 - 4,11 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,55 - 7,64 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,41 (s, 1H).
Primer 329
ent-N-(2-Aminociklobutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1357]
[1358] 67 mg (0.13 mmol) ent-terc-butil-{2-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil imidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]ciklobutil}karbamata (Enantiomer B) iz Primera 369A je upočetku sipano u 0.7 ml dietil etar, dodato je 0.67 ml (1.34 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline u dietil etru i smeša je mešana na ST preko noći. Reakcioni rastvor je koncentrovan i ostatak je sipan u dihlorometan i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Kombinovane vodene faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 51 mg ciljanog jedinjenja (94% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,60 min
MS (ESpos): m/z = 401 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,32 - 1,45 (m, 1H), 1,47 - 1,59 (m, 1H), 1,92 - 2,03 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,49 (br. s., 3H), 3,25 - 3,30 (m, 1H), 4,00 - 4,11 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,55 - 7,64 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,41 (s, 1H).
Primer 330
rac-N-(2-Aminociklopropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[1359]
[1360] 150 mg (0.45 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A, 206 mg (0.54 mmol) HATU i 0.47 ml (2.71 mmol) N,N-diizopropiletilamin su upočetku sipana u 1.34 ml DMF i smeša je mešana 10 min na ST. Reakciona smeša je polako dodavana u kapima u 0.54 ml (1.13 mmol) rac-ciklopropan-1,2-diamin hidrohlorid u 0.45 ml DMF, i smeša je mašana na ST preko noći. Reakcionom rastvoru je dodat TFA, i proizvod je prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Proizvod koji sadrži frakcije je koncentrovan i ostatak je prečišćen sa hromatografijom tankog sloja (mobilna faza: dihlorometan/2N amonijak u metanolu = 10/1). To daje 18 mg ciljanog jedinjenja (10% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,58 min
MS (ESpos): m/z = 387 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,66 - 0,72 (m, 1H), 0,73 - 0,79 (m, 1H), 1,85 -1,95 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,33 - 2,36 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,60 - 2,66 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,19 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,40 (s, 1H).
Primer 331
rac-N-(2-Amino-2-metilciklobutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[1361]
[1362] 150 mg (0.45 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A, 206 mg (0.54 mmol) HATU i 0.47 ml (2.71 mmol) N,N-diizopropiletilamina su upočetku sipana u 1.34 ml DMF, i smeša je mešana na ST 10 min. Reakciona smeša je polako dodavana u kapima 0.54 ml (1.81 mmol) rac-1-metilciklobutan-1,2-diamindihidrohlorida (opisan u: K.-H. Scholz; J. Hinz; H.-G. Heine; W. Hartmann, Liebigs Annalen Chemie, 1981, 248-255; Duschinsky; Dolan Journal of American Chemical Society, 1945, 67, 2079, 2082) u 0.9 ml DMF, i smeša je mešana na ST preko noći.
Reakcionom rastvoru je dodata voda/TFA, i proizvod je prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz 0.1% TFA). Koncentrovane frakcije su sipane u dihlorometan i malo metanola i isprane dva puta zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Kombinovane vodene su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 100 mg ciljanog jedinjenja (52% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,58 min
MS (ESpos): m/z = 415 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,12 (s, 3H), 1,57 - 1,73 (m, 3H), 1,88 - 1,97 (m, 1H), 1,98 - 2,07 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,51 (br. s., 3H), 4,20 (q, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,19 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,38 (s, 1H).
Primer 332
ent- N-[2-Amino-2-metilciklobutil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1363]
[1364] 95 mg rac-N-[2-Amino-2-metilciklobutil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo-[1,2-a]piridin-3-karboksamida (Primer 331) je odvojeno u enantiomere na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka 20 ml/min; temperatura: 20°C, detekcija: 250 nm].
Enantiomer A: 29 mg (>99% ee)
Rt= 9.47 min [Daicel Chiralcel OZ-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; temperatura: 30°C; detekcija: 220 nm]. LC-MS (Metod 2): Rt= 0,55 min
MS (ESpos): m/z = 415 (M+H)<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1,12 (s, 3 H), 1,55 - 1,75 (m, 3 H), 1,85 - 2,01 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 4,21 (q, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 6,90 (s, 1 H), 7,24 (t, 2 H), 7,54 - 7,64 (m, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 8,38 (s, 1 H).
Primer 333
ent- N-[2-Amino-2-metilciklobutil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1365]
[1366] 95 mg rac-N-[2-Amino-2-metilciklobutil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (Primer 331) ) je odvojeno u enantiomere na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka 20 ml/min; temperatura: 20°C, detekcija: 250 nm].
Enantiomer B: 32 mg (Čistoće 90%, >83% ee)
Rt= 15.21 min [Daicel Chiralcel OZ-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; temperatura: 30°C; detekcija: 220 nm]. LC-MS (Metod 2): Rt= 0,55 min
MS (ESpos): m/z = 415 (M+H)<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1,12 (s, 3 H), 1,55 - 1,75 (m, 3 H), 1,85 - 2,00 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 4,21 (q, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 6,90 (s, 1 H), 7,24 (t, 2 H), 7,54 - 7,64 (m, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 8,38 (s, 1 H).
Primer 334
N-(3-Aminociklobutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (cis/trans smeša)
[1367]
[1368] 0.75 ml DMF, 0.94 ml (5.42 mmol) N,N-diizopropiletilamina i 0.75 ml DMSO su dodati 287 mg (1.81 mmol) ciklobutan-1,3-diamindihidrohlorida (cis/trans smeša) i smeša je mešana na ST jedan sat. Suspenzija je zagrevana do 60°C.0.75 ml DMSO je dodato, i rastvor od 150 mg (0.45 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A, 0.16 ml (0.90 mmol) N,N-diizopropiletilamina i 206 mg (0.54 mmol) HATU u 1.3 ml DMF, koji je mešan na ST 10 min je potom dodat. Smeša je mešana 30 min na 60°C, potom su dodati voda i TFA i proizvod je prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Proizvod koji sadrži frakcije je koncentrovan i ostatak je sipan u dihlorometan i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodena fazaje ekstrakovana dva puta sa dihlorometanom, kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrat je koncentrovan i ostatak je koncentrovan. To daje 110 mg ciljanog jedinjenja (60% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,60 min
MS (ESpos): m/z = 401 (M+H)<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1,66 - 1,82 (m, 3 H), 1,94 - 2,06 i 2,19 - 2,27 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2,47 (s, 3 H), 2,97 - 3,08 i 3,91 - 4,03 (m, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 6,90 (s, 1 H), 7,24 (t, 2 H), 7,52 - 7,64 (m, 1 H), 7,92 i 8,08 (d i d, 1 H), 8,35 - 8,40 (m, 1 H).
Primer 335
rac-N-[2-Amino-1,2-dimetilciklobutil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil imidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1369]
[1370] 1 ml DMF, 1.26 ml (7.22 mmol) N,N-diizopropiletilamina i 2 ml DMSO su dodati 451 mg (2.41 mmol) rac-1,2-dimetilciklobutan-1,2-diamindihidrohlorida (opisan u: K.-H. Scholz; J. Hinz; H.-G. Heine; W. Hartmann, Liebigs Annalen Chemie, 1981, 248-255; J. L. Gagnon; W. W. Zajac, Synthetic Commununications 1996, 26, 837-846) i smeša je mešana na 60°C. Rastvore od 200 mg (0.60 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A, 0.21 ml (1.20 mmol) N,N-diizopropiletilamin i 275 mg (0.72 mmol) HATU u 1.8 ml DMF, koji je mešan 10 min na ST pre rukovanja, je dodat u kapima. Rastvor je mešan 30 min na 60°C, dodata je voda i TFA i proizvod je prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Proizvod koji sadrži frakcije je koncentrovan i ostatak je sipan u dihlorometan i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrakovana dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata i filtrirane, filtrat je koncentrovan i ostatak je koncentrovan. To daje 198 mg ciljanog jedinjenja (77% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,64 min
MS (ESpos): m/z = 429 (M+H)<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1,23 (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H), 1,60 - 1,76 (m, 3 H), 1,93 -2,04 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,47 (s, 3 H), 5,29 (s, 2 H), 6,88 (s, 1 H), 7,22 (t, 2 H), 7,54 -7,63 (m, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H).
Primer 336
ent-N-[(2-Amino-1,2-dimetilciklobutil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1371]
[1372] 190 mg rac-N-[2-Amino-1,2-dimetilciklobutil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (Primer 335) je odvojeno u enantiomere na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 45% izopropanol, 50% izo-heksan, 5%+ izopropanol 2% dimetilamin, brzina protoka 20 ml/min; temperatura: 25°C, detekcija: 210 nm].
enantiomer A: 20 mg (>99% ee)
Rt= 6.26 min [Daicel Chiralcel OZ-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; eluent: 50% izo-heksan, 50% izopropanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; 30°C; detekcija: 220 nm].
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,59 min
MS (ESpos): m/z = 429 (M+H)<+>
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,25 (s, 3 H), 1,48 (s, 3 H), 1,63 - 1,82 (m, 3 H), 1,93 -2,04 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 5,29 (s, 2 H), 6,89 (s, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,54 -7,63 (m, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H).
Primer 337
ent-N-[(2-Amino-1,2-dimetilciklobutil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1373]
[1374] 190 mg rac-N-[(1S,2S)-2-Amino-1,2-dimetilciklobrutil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (Primer 335) je odvojeno u enantiomere na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 45% izopropanol, 50% izo-heksan, 5%+ izopropanol 2% dietilamin, brzina protoka 20 ml/min; temperatura: 25°C, detekcija: 210 nm].
Enantiomer B: 16 mg (>99% ee)
Rt= 13.44 min [Daicel Chiralcel OZ-H, 5µm, 250 x 4.6 mm; eluent: 50% izo-heksan, 50% izopropanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; temperatura: 30°C; detekcija: 220 nm].
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,59 min
MS (ESpos): m/z = 429 (M+H)<+>
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,26 (s, 3 H), 1,48 (s, 3 H), 1,61 - 1,78 (m, 3 H), 1,93 -2,04 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 5,29 (s, 2 H), 6,89 (s, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,54 -7,63 (m, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H).
Primer 338
ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-etil-6-metilimidazolo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[1375]
[1376] 180 mg (0.26 mmol) ent-benzil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-etil-6-metil imidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-2-metilpentan-2-il}karbamat trifluoroacetata iz Primera 370A je rastvoreno u 2.8 ml etanol, i 18.2 mg (0.03 mmol) 20% paladijum(II)hidroksida na uglju je dodato pod argonom. Reakciona smeša je hidrogenovana na ST i pod standardnim pritiskom dva sata. Reakciona smeša je prebačena u diatomizovanu zemlju i prečišćena sa silika gel hromatografijom (mobilna faza: dihlorometan/2N amonijak u metanolu = 50/1). To daje 94 mg ciljanog jedinjenja (81 % teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,69 min
MS (ESpos): m/z = 445 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-4): δ = 0,87 (t, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,22 (t, 3H), 1,26 - 1,40 (m, 4H), 1,41 - 1,54 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,91 (q, 2H), 3,14 - 3,25 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,55 - 7,71 (m, 2H), 8,41 (s,1H).
Primer 339
rac-8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-N-(6-metoksi-1,2,3,4-tetrahidrochinolin-4-il)-2,6-dimetil imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1377]
[1378] 100 mg (0.30 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A, 126 mg (0.33 mmol) HATU i 117 mg (0.90 mmol) N,N-diizopropiletilamina su upočetku sipana u 1 ml DMF, i smeša je mešana na ST 10 min.
Potom je dodato 62 mg (0.35 mmol) rac-6-metoksi-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-amina i smeša je mešana na ST 1 h. Reakcionoj smeši su dodati acetonitril, TFA i voda, i proizvod je prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP-C18, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Proizvod koji sadrži frakcije je koncentrovan i ostatak je sipan u dihlorometan i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata.
Vodena faza je ekstrakovana dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata i filtrirane, filtrat je koncentrovan i ostatak je koncentrovan. To daje 129 mg (87% teorijskog) naslovnog jedinjenja .
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,82 min
MS (ESpos): m/z = 493 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,89 - 2,10 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,15 -3,28 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 5,12 - 5,20 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,42 - 5,47 (m, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,59 - 6,65 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,19 - 7,26 (m, 2H), 7,55 - 7,64 (m, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,39 (s, 1H).
Primer 340
rac-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-(benziloksi)-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1379]
[1380] 75 mg (0.15 mmol) rac-terc-Butil-[1-({[8-(benziloksi)-2,6-dimetilimidazo [1,2,a] piridin-3-il]karbonil}amino)-2-metilpentan-2-il]karbamata iz Primera 329A je upočetku sipano u 0.74 ml dietil etar, dodato je 0.74 ml (1.47 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline u dietil etru i smeša je mešana na ST preko noći. Reakcionoj smeši je dodato 0.74 ml (1.47 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline u dietil etru i smeša je mešana na ST preko noći. Smeša je potom koncentrovana, ostatak je rastvoren u dihlorometanu i rastvor je ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Kombinovane vodene faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 57 mg ciljanog jedinjenja (96% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,67 min
MS (ESpos): m/z = 395 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,87 (t, 3H), 1,00 (s, 3H), 1,24 -1,43 (m, 4H), 1,52 -1,92 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,14 - 3,27 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 7,34 - 7,40 (m, 1H), 7,43 (t, 2H), 7,48 - 7,54 (m, 2H), 7,63 (t, 1H), 8,45 (s, 1H).
Primer 341
rac-N-(3-Amino-2,2-dimetilciklopropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid (Racemat)
[1381]
[1382] 0.5 ml DMF i 0.39 ml (2.26 mmol) N,N-diizopropiletilamina je dodato 195 mg (1.13 mmol) rac-3,3-dimetilciklopropan-1,2-diamindihidrohlorida (opisan u: G.-Q. Feng et al. Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 2775-2780). Rastvor od 150 mg (0.45 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A, 0.47 ml (2.71 mmol) N,N-diizopropiletilamin i 206 mg (0.54 mmol) HATU u 1.34 ml DMF, koji je mešan 10 min na ST, je dodat u kapima reakcionoj smeši. Smeša je mešana 30 min na ST, potom su dodati voda i TFA i proizvod je prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Proizvodne frakcije su koncentrovane i ostatak je sipan u dihlorometan i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrakovana sa dihlorometanom, kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata i filtrirane, filtrat je koncentrovan i ostatak je koncentrovan. To daje 78 mg ciljanog jedinjenja (40% teorijskog). LC-MS (Metod 2): Rt= 0,61 min
MS (ESpos): m/z = 415 (M+H)<+>
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 0,99 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 2,15 - 2,18 (m, 1 H), 2,28 -2,32 (m, 4 H), 2,44 (s, 3 H), 5,28 (s, 2 H), 6,89 (s, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,54 - 7,63 (m, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 8,39 - 8,43 (m, 1 H).
Primer 342
rac-8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil-N-(octahidrociklopenta[b]pirrol-4-il) imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1383]
[1384] 115 mg (0.21 mmol) rac-terc-butil-4-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil imidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]heksahidrociklopenta[b]pirrol-1(2H)-karboksilata iz Primera 371A je upočetku sipano u 1 ml dietil etar, dodato je 1 ml (2.13 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline u dietil etru i smeša je mešana na ST 4 sata. Reakciona smeša je koncentrovana, ostatku je dodat dihlorometan i smeša je isprana dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Kombinovane vodene faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je liofilizovan. To daje 72 mg ciljanog jedinjenja (75% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,57 min
MS (ESpos): m/z = 441 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,47 -1,66 (m, 4H), 1,67 -1,79 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,57 - 2,65 (m, 1H), 2,68 - 2,79 (m, 1H), 2,84 - 2,92 (m, 1H), 3,58 (t, 1H), 4,12 -4,24 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,18 - 7,29 (m, 2H), 7,53 - 7,66 (m, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,37 (s, 1H).
Primer 343
rac-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2-hlorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-alpiridin-3-karboksamid
[1385]
[1386] 80 mg (0.19 mmol) rac-terc-butil-(1-{[(8-hidroksi-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)karbonil]amino}-2-metilpentan-2-il)karbamata iz Primer 330A, 33 mg (0.21 mmol) 2-hlorobenzilhlorida, 135 mg (0.41 mmol) cezijum karbonata i 3.1 mg (0.02 mmol) kalijum jodida su upočetku sipana u 3.6 ml DMF, i smeša je zagrevana 30 min u toplom uljanom kupatilu koje je prethodno zagrejano na 60°C. Reakcioni rastvor je koncentrovan i osušen pod visokim vakuumom preko noći. Ostatak je sipan u 1 ml dietil etra, dodato je 0.94 ml (1.88 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline u dietil etru i smeša je mešana na ST. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: metanol/voda gradijent uz dodatak 0.1% mravlje kiseline). Dobijene frakcije su kombinovane i koncentrovane. Ostatak je sipan u dihlorometanu i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrakovana dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane, koncentrovane i liofilizovane. To daje 49 mg ciljanog jedinjenja (61% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,72 min
MS (ESpos): m/z = 429 (M+H)<+>
Primer 344
rac-N-[(4-Benzilmorfolin-2-il)metil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1387]
[1388] 20 mg (0.06 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A je upočetku sipano u 25 mg (0.07 mmol) HATU i 0.05 ml (0.30 mmol) N,N-diizopropiletilamin u 0.4 ml DMF i smeša je mešana 20 min. Potom je na 0°C dodato 24.8 mg (0.12 mmol) rac-1-(4-benzilmorfolin-2-il)metanamina i smeša je mešana 60 min na 0°C. Reakcionom rastvoru je dodata voda/TFA i proizvod je prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijene frakcije su koncentrovane i ostatak je sipan u dihlorometan i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Kombinovane vodene faze su ekstrakvoane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 31 mg ciljanog jedinjenja (94% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 1,94 min
MS (ESpos): m/z = 521 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,78 -1,88 (m, 1H), 2,05 - 2,15 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,60 - 2,67 (m, 1H), 2,74 - 2,80 (m, 1H), 3,25 - 3,31 (m, 2H), 3,42 - 3,46 (m, 1H), 3,47 - 3,57 (m, 2H), 3,58 - 3,66 (m, 1H), 3,78 - 3,85 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,20 - 7,27 (m, 3H), 7,28 - 7,34 (m, 4H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 7,87 (t, 1H), 8,37 (s, 1H).
Primer 345
rac-8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil-N-(morfolin-2-ilmetil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1389]
[1390] Pod argonom,78 mg (0.15 mmol) rac-N-[(4-benzilmorfolin-2-il)metil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2,a]piridin-3-karboksamida iz Primera 344 je upočetku sipano u 1.6 ml etanola, dodato je 16 mg (0.02 mmol) 10% paladijuma na uglju i smeša je hidrogenovana na ST i pod standardnim pritiskom jedan sat. Reakciona smeša je filtrirana kroz Millipore filter, filtraciona pogača je isprana sa etanolom i filtrat je koncentrovan pod sniženim prtiskom. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu i ispran dva puta zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Kombinovane vodene faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 43 mg ciljanog jedinjenja (63% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,61 min
MS (ESpos): m/z = 431 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,31 (s, 3H), 2,41 - 2,46 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,62 -2,78 (m, 3H), 2,84 - 2,94 (m, 1H), 3,28 - 3,32 (m, 2H), 3,43 - 3,51 (m, 1H), 3,53 - 3,61 (m, 1H), 3,74 - 3,81 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 7,88 (t, 1H), 8,42 (s, 1H).
Primer 346
rac-N-(3-Azabiciklo[3.2.0]hept-1-il)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1391]
[1392] 95 mg (0.18 mmol) rac-terc-butil-1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil imidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilata iz Primera 372A je upočetku sipano u 0.9 ml dietil etra, dodato je 0.88 ml (1.77 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline u dietil etru i smeša je mešana na ST preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana, ostatku su dodati dihlorometan i kap metanola i smeša je isprana dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Kombinovane vodene faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 70 mg ciljanog jedinjenja (90% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,58 min
MS (ESpos): m/z = 427 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,38 - 1,48 (m, 1H), 2,03 - 2,15 (m, 2H), 2,21 - 2,29 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,65 - 2,74 (m, 2H), 2,83 - 2,95 (m, 2H), 3,11 - 3,18 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,42 (s, 1H).
Primer 347
rac-8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-N-(4-fluoropirolidin-3-il)-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[1393]
[1394] 98 mg (0.15 mmol) rac-terc-butil-3-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil imidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-4-fluoropirrolidin-1-karboksilat trifluoroacetata iz Primera 373A je upočetku sipano u 0.8 ml dietil etru, dodato je 0.77 ml (1.54 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline u dietil etru i smeša je mešana na ST preko noći. Dodatnih 0.77 ml (1.54 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline u dietil etru je dodato reakcionoj smeši, i smeša je mešana na ST preko noći. Reakcioni rastvor je koncentrovan i ostatak je ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonatom. Kombinovane vodene faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane, koncentrovane i liofilizovane. To daje 64 mg ciljanog jedinjenja (99% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,63 min
MS (ESpos): m/z = 419 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,13 - 1,35 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,76 (t, 1H), 2,90 - 3,04 (m, 1H), 3,11 (dd, 1H), 3,23 (dd, 1H), 4,26 - 4,42 (m, 1H), 5,02 - 5,21 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,19 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,40 (s, 1H).
Primer 348
rac-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(3-fluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1395]
[1396] 80 mg (0.19 mmol) rac-terc-butil-(1-{[(8-hidroksi-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)karbonil]amino}-2-metilpentan-2-il)karbamata iz Primera 330A, 39 mg (0.21 mmol) 3-fluorobenzil bromida, 135 mg (0.41 mmol) cezijum karbonata i 3.1 mg (0.02 mmol) kalijum jodida su upočetku sipana u 3.6 ml DMF i smeša je zagrevana 30 min u toplom uljanom kupatilu koje je prethodno zagrejano na 60°C. Reakcioni rastvor je koncentrovan i osušen pod visokim vakuumom preko noći. Ostatak je sipan u 0.9 ml dietil etra, dodato je 0.94 ml (1.88 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline u dietil etru i smeša je mešana na ST preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Proizvod koji sadrži frakcije je koncentrovan i ostatak je sipan u dihlorometan i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrakovana dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata i filtrirane, filtrat je koncentrovan i ostatak je liofilizovan. To daje 51 mg ciljanog jedinjenja (64% teorijskog). LC-MS (Metod 2): Rt= 0,68 min
MS (ESpos): m/z = 413 (M+H)<+>
Primer 349
8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-N-{2-[(2-hidroksietil)amino]-2-metilpropil}-2,6-dimetil imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1397]
[1398] 100 mg (0.25 mmol) N-(2-amino-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2,a]piridin-3-karboksamida iz Primera 74 je upočetku sipano u 1 ml DMF i dodato je 0.023 ml (0.30 mmol) jod etanola i 69 mg (0.50 mmol) kalijum karbonata.
Reakciona smeša je mešana na ST preko noći. Dodato je 0.23 ml (3.0 mmol) jod etanola i 69 mg (0.50 mmol) kalijum karbonata i smeša je mešana pod refluksom preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i acetonitrilom i prečišćena sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijene frakcije su koncentrovane i osušene pod visokim vakuumom. To daje 5 mg ciljanog jedinjenja (4% teorijskog, čistoće 90 %).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,60 min
MS (ESpos): m/z = 447 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,05 (s, 6H), 1,54 (t, 1H), 2,31 (s, 3H), 3,24 (d, 2H), 3,28 - 3,31 (m, 1H), 3,42 (q, 2H), 4,48 (t, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,54 - 7,64 (m, 1H), 8,52 - 8,56 (m, 1H).
Primer 350
rac-N-[2-Amino-3-(3,4-difluorofenoksi)-2-metilpropil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1399]
[1400] 51 mg (0.15 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A, 64.5 mg (0.17 mmol) HATU i 0.13 ml (0.77 mmol) N,N-diizopropiletilamina su upočetku sipana u 1 ml DMF, i smeša je mešana 20 min. Na 0°C potom je dodato 40 mg (0.19 mmol) rac-3-(3,4-difluorofenoksi)-2-metilpropan-1,2-diamina iz Primera 391A i smeša je mešana 45 min na 0°C. Reakcionom rastvoru je dodat acetonitril i TFA i proizvod je prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1 % TFA). Dobijene frakcije su koncentrovane i ostatak je sipan u dihlorometan i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonatom. Vodena faza je ekstrakovana dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata i filtrirane, filtrat je koncentrovan i liofilizovan. To daje 62 mg ciljanog jedinjenja (72% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,80 min
MS (ESpos): m/z = 531 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,29 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,53 (br. s., 3H), 3,49 - 3,66 (m, 2H), 3,89 - 3,96 (m, 1H), 3,98 - 4,05 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,78 - 6,85 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,04 - 7,13 (m, 1H), 7,20 - 7,29 (m, 2H), 7,39 (q, 1H), 7,54 - 7,65 (m, 1H), 7,89 (t, 1H), 8,43 (s, 1H).
Primer 351
rac-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2-fluoro-6-metoksibenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1401]
[1402] 50 mg (0.14 mmol, čistoće 94%) 8-[(2-fluoro-6-metoksibenzil)oksi]-2,6-dimetil imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 375A, 57 mg (0.15 mmol) HATU i 0.12 ml (0.68 mmol) N,N-diizopropiletilamina su upočetku sipana u 0.9 ml DMF i smeša je mešana 20 min na ST. Potom je na 0°C dodato 28 mg (0.15 mmol) rac-2-metilpentan-1,2-diamin dihidrohlorida iz Primera 326A i smeša je mešana 30 min na 0°C. Reakcioni rastvor je razblažen sa voda/TFA i prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijene frakcije su sipane u dihlorometan i malo metanola i isprane dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Kombinovane vodene faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 45 mg ciljanog jedinjenja (71% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,69 min
MS (ESpos): m/z = 443 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,87 (t, 3H), 1,00 (s, 3H), 1,22 -1,44 (m, 4H), 1,72 -2,11 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,15 - 3,27 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 6,87 -6,95 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,44 - 7,53 (m, 1H), 7,62 (t, 1H), 8,44 (s, 1H).
Primer 352
N-(2-Amino-2-metilpropil)-8-[(2-fluoro-6-metoksibenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[1403]
[1404] 50 mg (0.14 mmol, čistoće 94%) 8-[(2-fluoro-6-metoksibenzil)oksi]-2,6-dimetil imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 375A, 57 mg (0.15 mmol) HATU i 0.07 ml (0.41 mmol) N,N-diizopropiletilamin su upočetku sipana u 0.9 ml DMF i smeša je mešana 20 min na ST. Potom je na 0°C dodato 0.02 ml (0.15 mmol) 1,2-diamino-2-metil propana i smeša je mešana 30 min na 0°C. Reakcioni rastvor je razblažen sa voda/TFA i prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijene frakcije su sipane u dihlorometan i malo metanola i isprane dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Kombinovane vodene faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 48 mg ciljanog jedinjenja (83% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,62 min
MS (ESpos): m/z = 415 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,05 (s, 6H), 1,47 - 1,78 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,20 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 6,86 - 6,95 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,49 (q, 1H), 7,65 (t, 1H), 8,44 (s, 1H).
Primer 353
N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2-brombenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1405]
[1406] 80 mg (0.19 mmol) rac-terc-butil-(1-{[(8-hidroksi-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)karbonil]amino}-2-metilpentan-2-il)karbamata 330A, 53 mg (0.21 mmol) 2-brombenzil bromida, 135 mg (0.41 mmol) cezijum karbonata i 3.1 mg (0.02 mmol) kalijum jodida su upočetku sipana u 3.6 ml DMF i smeša je zagrevana 30 min u toplom uljanom kupatilu koje je prethodno zagrejano na 60°C. Reakcioni rastvor je koncentrovan i osušen pod visokim vakuumom preko noći. Ostatak je sipan u 0.94 ml (1.88 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline u dietil etru i smeša je mešana na ST preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Proizvod koji sadrži frakcije je koncentrovan i ostatak je sipan u dihlorometan i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata.
Vodena faza je ekstrakovana dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata i filtrirane, filtrat je koncentrovan i ostatak je lofilizovan. To daje 60 mg ciljanog jedinjenja (67% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,74 min
MS (ESpos): m/z = 473 (M+H)<+>
Primer 354
ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1407]
[1408] Pod argonom, 117 mg (0.18 mmol) ent-benzil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi] imidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-2-metilpentan-2-il}karbamat trifluoroacetata iz Primera 376A ju upočetku sipano u 1.9 ml etanola, dodato je 19.2 mg (0.02 mmol) 10% paladijuma na uglju i smeša je hidrogenovana na ST i pod standardnim pritiskom1 sat.
Reakciona smeša je apsorbovana na Celitu i prečišćena sa silika gel hromatografijom (mobilna faza: dihlorometan/2 N amonijak u metanolu = 40/1 do 30/1). To daje 30 mg ciljanog jedinjenja (41% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,67 min
MS (ESpos): m/z = 403 (M+H)<+>
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0,86 (t, 4 H), 0,95 (s, 3 H), 1,18 - 1,43 (m, 4 H), 1,44 -1,56 (m, 1 H), 3,12 - 3,23 (m, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 6,99 - 7,11 (m, 2 H), 7,24 (t, 2 H), 7,53 -7,65 (m, 1 H), 8,17 - 8,26 (m, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 9,08 (d, 1 H).
Primer 355
ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-etinil-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid Format
[1409]
[1410] 161 mg (0.28 mmol) ent-benzil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-etinil-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-2-metilpentan-2-il}karbamata iz Primera 359A i 0.2 ml anizola su upočetku sipana u 2.5 ml dihlorometana na 0°C i dodato je 2.5 ml 70% rastvora fluoro vodonika u piridinu. Smeša je potom mešana na ST 6 h i ostavljena na -20°C preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa 20 ml dihlorometana i, na 0°C dodat u kapima u 100 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i smeša je mešana 30 min na 0°C. Dve faze su odvojene i organska faza je isprana dva puta sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i jednom sa voda, potom osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP-C18, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.05% mravlje kiseline). To daje 107 mg (78% teorijskog) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,76 min
MS (ESpos): m/z = 441 (M-HCO2H+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,86 - 0,93 (d, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,30 - 1,55 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 3,30 - 3,45 (m, 2H), 4,34 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,20 - 7,29 (m, 2H), 7,55 - 7,65 (m, 1H), 8,14 (br. s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).
Primer 356
ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-etinil-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[1411]
[1412] 88 mg (0.18 mmol) ent-N-(2-amino-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-etinil-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid format iz Primera 355 je rastvoreno u dihlorometanu i isrpano dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata.
Kombinovane vodene faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To 79 mg naslovnog jedinjenja (99% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,78 min
MS (ESpos): m/z = 441 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,82 - 0,90 (m, 3H), 1,00 (s, 3H), 1,25 -1,41 (m, 4H), 1,68 - 2,15 (br. s, 2H), 3,17 - 3,32 (m, 2H), 4,32 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,55 - 7,66 (m, 1H), 7,76 (br. s, 1H), 8,80 (s, 1H), [dalji signal ispod pika rastvarača].
Primer 357
ent-N-(2-Amino-2-metilbutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid hidrohlorid (Enantiomer A)
[1413]
[1414] 302 mg (0.71 mmol) ent-N-(2-amino-2-metilbutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (Enantiomer A) iz Primera 200 je upočetku sipano u 5.7 ml dietil etra, dodato je 0.43 ml (0.85 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline u dietil etru i smeša je mešana 30 min na sobnoj temperaturi. Ratsvarač je uparen. To daje 326 mg ciljanog jedinjenja (99% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,64 min
MS (ESIpos): m/z = 417 (M-HCl+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,95 (t, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,55 - 1,73 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,41 - 3,56 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 7,06 (br. s, 1H), 7,19 - 7,30 (m, 2H), 7,54 - 7,66 (m, 1H), 7,87 (br. s, 3H), 8,11 (br. s, 1H), 8,50 (s, 1H).
Primer 358
N-(2-Amino-3,3-dimetilciklobutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid Format (Izomerna smeša)
[1415]
[1416] 200 mg (0.60 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (Primer 21A), 218 mg (0.57 mmol) HATU i 308 mg (2.39 mmol) N,N-diizopropiletilamina su upočetku sipana u 3.5 ml DMF i smeša je mešana 10 min na ST. Reakciona smeša je potom dodavana u kapima smeši od 296 mg (1.50 mmol) 3,3-dimetil ciklobutan-1,2-diamindihidrohlorida (izomerna smeša; opisana u: K. Scholz et al. Liebigs Annalen Chemie, 1981, (2), 248-55; D. Hossain et al. Synteorijskogetic Communications 2012 42, 1200-1210; M. Klapper et al. Angewandte Chemie 2003, 115, 4835-4690) i 467 mg (3.61 mmol) N,N-diizopropiletilamina rastvorenog u 0.7 ml DMF, i smeša je mešana na ST 30 min. Reakciona smeša je prečišćena sa pripremljenim HPLC (RP-C18, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.05% mravlje kiseline). To daje 131 mg (44% teorijskog) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,62 min
MS (ESpos): m/z = 429 (M+H)<+>
Primer 359
ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(3-ciklopropil-2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1418] Smeša od 159 mg (0.21 mmol) ent-benzil-{1-[({8-[(3-ciklopropil-2,6-difluorobenzil) oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-2-metilpentan-2-il}karbamat trifluoroacetata iz Primera 383A i 45 mg (0.04 mmol) 10 % paladijum hidroksida na uglju u 5.4 ml etanola je hidrogenovana na ST i standardnom pritisku 1 h. Smeša je potom filtrirana kroz Millipore filter. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen sa hromatografijom debelog sloja (dihlorometan/metanol = 10/1). Dobijena frakcija je sipana u dihlorometan i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Kombinovane vodene faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 75 mg naslovnog jedinjenja (73 % teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,81 min
MS (ESpos): m/z = 471 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,71 - 078 (m, 2H), 0,83 - 0,91 (m, 3H), 0,94 -1,04 (m, 5H), 1,26 - 1,41 (m, 4H), 2,00 - 2,09 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 3,16 - 3,28 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,07 - 7,22 (m, 2H), 7,61 - 7,69 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), [dalji signal skriven ispod pika rastvarača].
[1419] Primeri prikazani u Tabeli 15 su dobijeni analogno Primeru 359 hidrogenovanjem odgovarajućih Cbz zaštićenih amina sa paladijum/ugalj (10%ig; 0.1 - 0.3 ekvivalenti) u etanolu na ST i pod standardnim pritiskom pod uslovima reakcije koji su opisani. Ovde, vremena reakcije su između 1 h i 3 h.
Tabela 15:
Primer 364
ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluoro-3-metoksibenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1420]
[1421] Smeša 205 mg (0.28 mmol) ent-benzil-{1-[({8-[(2,6-difluoro-3-metoksibenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-2-metilpentan-2-il}karbamat trifluoroacetata iz Primera 386A i 59 mg (0.06 mmol) 10 % paladijum hidroksida na uglju u 7.1 ml etanola je hidrogenovana na ST i standardnim pritiskom 2 h. Smeša je potom filtrirana kroz Millipore filter. Filtrat je koncentrovan na rotorskom isparivaču i ostatak je prečišćen sa hromatografijom debelog sloja (dihlorometan/metanol = 7.5/1). Dobijena frakcija je sipana u dihlorometan i isprana dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Kombinovane vodene faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 80 mg naslovnog jedinjenja (63 % teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,69 min
MS (ESpos): m/z = 461 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,87 (t, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,24 - 1,40 (m, 4H), 1,50 - 1,90 (br. s, 2H), 2,30 (s, 3H), 3,14 - 3,26 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,13 - 7,21 (m, 1H), 7,28 - 7,37 (m, 1H), 7,58 - 7,67 (m, 1H), 8,47 (s, 1H) [dalji signal ispod pika rastvarača].
Primer 365
N-(3-Aminoadamantan-1-il)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid Format
[1422]
[1423] 150 mg (0.45 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (Primer 21A), 206 mg (0.54 mmol) HATU i 117 mg (0.90 mmol) N,N-diizopropiletilamin su upočetku sipana u 1.3 ml DMF i smeša je mešana 10 min na ST.
Reakciona smeša je onda u kapima dodavana u 324 mg (1.35 mmol) adamantan-1,3-diamindihidrohlorida (G. Senchyk et al. Inorganica Chimica Acta, 2009, 362(12), 4439-4448) i 700 mg (5.42 mmol) N,N-diizopropiletilamina u 0.6 ml DMF i 3.2 ml DMSO na 60°C, i smeša je mešana 1 h na 60°C. Reakciona smeša je ohlađena i filtrirana. Filtrat je prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP-C18, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.05% mravlje kiseline). To daje 60 mg (25% teorijskog) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,66 min
MS (ESpos): m/z = 481 (M+H)<+>
Primer 366
rac-8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil-N-(tiomorfolin-3-ilmetil)imidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[1424]
[1425] 13 mg (0.1 mmol) 1-(tiomorfolin-3-il)metanamina (videti A. Eremeev et. Al. Zhurnal Organicheskoi Khimii, 21(10), 2239-41; 1985) je upočetku sipano u multititarsku ploču sa 96 bunarčića. Rastvor od 33 mg (0.1 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo [1,2,a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A u 0.3 ml DMF i rastvor od 45 mg (0.12 mmol) HATU u 0.3 ml DMF su dodati sukcesivno. Posle dodavanja 20 mg (0.2 mmol) 4-metilmorfolina smeša je trešena na ST preko noći. Smeša je potom filtrirana, i ciljano jedinjenje je izolovano iz filtrata sa pripremljenim LC-MS (Metod 12). Proizvod koji sadrži frakcije je koncentrovan pod sniženim pritiskom u centrifugalnoj sušnici. Ostatak dobijenih frakcija je u svakom delu rastvoren u 0.6 ml DMSO. Ovi rastvori su kombinovani i potom oslobođeni iz rastvarača u centrifugalnoj sušnici. To daje 17.8 mg (39% teorijskog).
LC-MS (Metod 8): Rt= 0,65 min
MS (ESpos): m/z = 447 (M+H)<+>
[1426] Primerna jedinjenja prikazana u Tabeli 16 su dobijena analogno Primeru 366 reakcijom 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A sa odgovoarajućim komercijalno dostupnim ili prethodno opisanim aminima pod opisanim uslovima:
Tabela 16:
Primer 377
rac-N-{2-Amino-2-[3-(trifluorometoksi)fenil]etil}-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1427]
[1428] U okruglom balonu sa ravnim dnom, rastvoreno je 100 mg (0.31 mmol) terc-butil-{2-amino-2-[3-(trifluorometoksi)fenil]etil}karbamata u 2 ml dihlorometana, dodato je 2 ml (8 mmol) hlorovodonične kiseline u dioksanu (4 M) i smeša je mešana na ST 4 sata. Smeša je uparena do suvog ostatka i 30 mg dobijene čvrste supstance je preprebačeno u multititarsku ploču sa 96 bunarčića. Rastvor od 33 mg (0.1 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A u 0.3 ml DMF i 49 mg (0.13 mmol) HATU u 0.3 ml DMF su dodati sukcesivno, potom je dodato 20 mg (0.2 mmol) 4-metilmorfolina i smeša je trešena na ST preko noći. Reakciona smeša je potom filtrirana i ciljano jedinjenje je izolovano iz filtrata sa pripremljenim LC-MS (Metod 12). Proizvod koji sadrži frakcije je koncentrovan pod sniženim pritiskom koristeći centrifugalnu sušilicu.
Ostatak dobijenih frakcija je u svakom delu rastvoren u 0.6 ml DMSO. Ovi rastvori su kombinovani i potom oslobođen rastvarača u centrifugalnoj sušnici. To daje 10.3 mg (19% teorijskog).
LC-MS (Metod 8): Rt= 0,75 min
MS (ESpos): m/z = 535 (M+H)<+>
[1429] Primeri jedinjenja prikazani u Tabeli 17 su dobijeni analogno Primeru 377 reakcijom, 8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A sa odgovarajućim komercijalno dostupnim ili prethodno opisanim aminima pod opisanim uslovima:
Tabela 17:
Primer 379
rac-N-[2-Amino-1-(2-naphteorijskogil)etil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1430]
[1431] 29 mg (0.1 mmol) terc.-butil-[2-amino-2-(2-naptil)etil]karbamata je upočetku sipano u multititarsku ploču sa 96 bunarčića. Rastvor od 33 mg (0.1 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil) oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A u 0.3 ml DMF i rastvor od 45 mg (0.12 mmol) HATU u 0.3 ml DMF su dodati sukcesivno. Posle dodavanja 20 mg (0.2 mmol) 4-metilmorfolina smeša je trešena na ST preko noći. Rastvarač je potom uparen kompletno, ostatku je dodato 0.6 ml TFA i smeša je trešena na ST preko noći. Smeša je potom uparena, ostatak je još jednom rastvoren u DMF i filtriran, i ciljano jedinjenje je izolovano iz filtrata sa pripremljenim LC-MS (Metod 12). Proizvod koji sadrži frakcije je koncentrovan pod sniženim pritiskom koristeći centrifugalnu sušilicu. Ostatak dobijenih frakcija je u svakom delu rastvoren u 0.6 ml DMSO. Ovi rastvori su kombinovani i potom oslobođeni rastvarača u centrifugalnoj sušnici. To daje 25.8 mg (49% teorijskog; čistoće 94%) .
LC-MS (Metod 8): Rt= 0,76 min
MS (ESpos): m/z = 501 (M+H)<+>
[1432] Primeri jedinjenja prikazani u Tabeli 18 su dobijeni analogno Primeru 379 reakcijom 8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A sa sa odgovarajućim komercijalno dostupnim ili prethodno opisanim aminima pod opisanim uslovima:
Tabela 18:
Primer 385
rac-N-[2-Amino-1-(3-etenilfenil)etil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1433]
[1434] 16 mg (0.1 mmol) 1-(3-vinilfenil)etan-1,2-diamina je upočetku sipano u multititarsku ploču sa 96 bunarčića i sukcesivno je dodato 0.2 ml dihlorometana i rastvor 22 mg (0.1 mmol) di-terc-butilkarbonata u 0.2 ml dihlorometana i smeša je trešena 2 sata na ST. U balonu je dodato 33 mg (0.1 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A i 49 mg (0.13 mmol) HATU rastvorenom u 0.4 ml DMF, 20 mg (0.2 mmol) 4-metilmorfolin i smeša je mešana na ST 30 min. Ova smeša je potom pipetirana na multititarsku ploču, i ploča je trešena 48 sati na ST. Rastvarač je uparen upotpunosti, i 0.6 ml TFA je dodato ostatku i smeša je trešena na ST preko noći. Smeša je potom koncentrovana, ostatak je rastvoren u DMF i filtriran i ciljano jedinjenje je izolovano iz filtera sa pripremljenim LC-MS (Metod 12). Proizvod koji sadrži frakcije je koncentrovan pod sniženim pritiskom korišćenjem centrifugalne sušnice. Ostatak dobijene frakcije je u svakom delu rastvoren u 0.6 ml DMSO. Ovi rastvori su kombinovani i potom oslobođeni iz rastvarača u centrifugalnom sušaču. To daje 2.9 mg (6% teorijskog).
LC-MS (Metod 8): Rt= 0,72 min
MS (ESpos): m/z = 477 (M+H)<+>
[1435] Primeri jedinjenja prikazani u Tabeli 18 su dobijeni analogno Primeru 385 reakcijom 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A sa odgovarajućim komercijalno dostupnim ili prethodno opisanim aminima pod opisanim uslovima:
Tabela 19:
Primer 396
rac-N-[1-(3-Acetamidofenil)-2-aminoetil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1436]
[1437] 100 mg (0.14 mmol) rac-terc-butil-{2-(3-acetamidofenil)-2-[({8-[(2,6-difluorobenzil) oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2,a]piridin-3-il}karbonil)amino]etil}karbamat trifluoroacetata iz Primera 414A je upočetku sipano u 0.6 ml dietil etar, dodato je 2.1 ml (4.2 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline u dietil etru i smeša je mešana na ST preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana, ostatku je dodat dihloro metan i smeša je isprana dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonatom. Kombinovane vodene faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 52 mg ciljanog jedinjenja (72% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0.62 min
MS (ESpos): m/z = 508 (M+H)<+>
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.62 (br. s, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.89 (d, 2H), 4.86 - 4.94 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.19 - 7.28 (m, 3H), 7.43 (d, 1H), 7.54 - 7.63 (m, 2H), 8.11 (br. s,1H), 8.38 (s, 1H), 9.89 (s, 1H).
[1438] Primeri prikazanu u Tabeli 20 su dobijena analogno Primeru 396 reakcijom prethodno opisanog Boc-zaštićenog diamina pod opisanim uslovima reakcije sa rastvorom vodonik hlorida.
Tabela 20:
Primer 399
rac-Metil-3-{1-amino-2-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]etil}benzoat
[1439]
[1440] 100 mg (0.30 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A, 126 mg (0.33 mmol) HATU i 117 mg (0.90 mmol) N,N-diizopropiletilamina su upočetku sipana u 1 ml DMF i smeša je mešana 10 min na ST.
Potom je dodato 67 mg (0.35 mmol) rac- metil-3-(1,2-diaminoetil)benzoata i smeša je mešana na ST 2 h. Reakcionoj smeši su dodati acetonitril, TFA i voda i proizvod je prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP-C18, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Proizvod koji sadrži frakcije je koncentrovan i ostatak je sipan u dihlorometan i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonatom. Kombinovane vodene faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata i filtrirane, i filtrat je koncentrovan. To daje 21 mg (13% teorijskog) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,70 min
MS (ESpos): m/z = 509 (M+H)<+>
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 2,11 (br. s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,38 - 3,46 (m, 1H), 3,48 - 3,56 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,18 (t, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,19 - 7,26 (m, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,55 - 7,64 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,28 (s, 1H).
Primer 400
rac-N-(2-Amino-2-cyanetil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[1441]
[1442] 200 mg (0.60 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A je upočetku sipano u 1.8 ml DMF, dodato je 252 mg (0.66 mmol) HATU i 311 mg (2.41 mmol) N,N-diizopropiletilamina i smeša je mešana 10 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C. Rastvor od 109 mg (0.69 mmol) rac-2,3-diaminopropanonitril dihidrohlorida (komercijalno dostupan; videti takođe A. H. Cook et al. Journal of the Chemical Society 1949, 3001) i 194 mg (1.51 mmol) N,N-diizopropiletilamina u 0.67 ml DMF je polako dodavan u kapima, i smeša je mešana 1 h na 0°C. Reakcioni rastvor je razblažen sa TFA/voda i acetonitril i proizvod je prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Koncentrovani ostatak je sipan u dihlorometan i malo metanola i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonatom. Kombinovane vodene faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 197 mg naslovnog jedinjenja (79% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,65 min
MS (ESpos): m/z = 400 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2,30 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,40 - 3,60 (m, 2H), 3,95 - 4,08 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,18 - 7,28 (m, 2H), 7,54 - 7,63 (m, 1H), 8,10 (t, 1H), 8,45 (s, 1H).
Primer 401
ent-N-(2-Amino-2-cijanetil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1443]
[1444] 170 mg rac-N-(2-Amino-2-cyanetil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil imidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamida iz Primera 400 je odvojeno u enantiomere sa pripremljenom separacijom na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, SFC, 250 x 20 mm, eluent: 70% Ugljen dioksid, 30% etanol, brzina protoka: 80 ml/min, temperatura: 40°C, detekcija: 210 nm].
Enantiomer A: 70 mg (>99% ee)
Rt = 7.67 min [SFC, Daicel Chiralpak AD-H, 250 x 4.6 mm, 5 µm, eluent: 70% ugljen dioksid, 30% etanol, brzina protoka: 3 ml/min, temperatura: 30°C, detekcija: 220 nm].
Primer 402
ent-N-(2-Amino-2-cijanetil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1445]
[1446] 170 mg rac-N-(2-Amino-2-cyanetil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamida iz Primera 400 je odvojeno u enantiomere sa pripremljenom separacijom na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, SFC, 250 x 20 mm, eluent: 70% ugljen dioksid, 30% etanol, brzina protoka: 80 ml/min, temperatura: 40°C, detekcija: 210 nm].
Enantiomer B: 60 mg (>99% ee)
Rt=12.45 min [SFC, Daicel Chiralpak AD-H, 250 x 4.6 mm, 5 µm, eluent: 70% ugljen dioksid, 30% etanol, brzina protoka: 3 ml/min, temperatura: 30°C, detekcija: 220 nm].
Primer 403
ent-N-(2-Amino-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-(fluorometil)-2-metilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1447]
[1448] Smeša 171 mg (0.21 mmol, čistoće 87%) ent-Benzil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil) oksi]-6-(fluorometil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-2-metilpentan-2-il} karbamat trifluoroacetata iz Primera 401A i 11.4 mg 10% paladijuma na uglju (0.01 mmol) u 17 ml etanola je hidrogenovana na sobnoj temperaturi i standardnom pritisku 2 h. Tokom reakcije, dodatnih 20 mg 10% paladijuma na uglju (0.02 mmol) je dodato reakcionoj smeši. Smeša je potom filtrirana kroz filtre, filtraciona pogača je isprana sa etanolom i filtrat je koncentrovan. Ostatak je sipan u dihlorometan i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonatom. Kombinovane vodene faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Sirovi proizvod je prethodno prečišćen sa hromatografijom tankog sloja (mobilna faza: dihlorometan/metanol 10/1). Prethodno prečišćen proizvod koji je dobijen je ponovo prečišćen na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak AY-H 5µm, 250 x 20 mm; eluent: 70% izo-heksan, 30% izopropanol 0.2% dietilamin; brzina protoka: 20 ml/min; temperatura 23°C; detekcija 220 nm]. To daje 13 mg naslovnog jedinjenja (13 % teorijskog) . LC-MS (Metod 2): Rt= 0,72 min
MS (ESpos): m/z = 449 (M+H)<+>
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,82 - 0,92 (m, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,25 - 1,47 (m, 4H), 1,95 - 2,30 (br.s, 2H), 2,56 (s, 3H), 3,14 - 3,27 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 5,47 (dH-F, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,21 - 7,28 (m, 2H), 7,55 - 7,64 (m, 1H), 7,69 - 7,78 (m, 1H), 8,77 - 8,81 (m, 1H).
[1449] Primerna jedinjenja prikazana u Tabeli 21 su dobijena analogno primeru 403 hidrogenovanjem prethodno opisanog Cbz zaštićenog amina iz Primera 402A i Primera 403A pod opisanim uslovima:
Tabela 21:
Primer 406
rac-N-[(4E/Z)-2-Aminoheks-4-en-1-il]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1450]
[1451] 200 mg (0.60 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A je upočetku sipano u 1.8 ml DMF, dodato je 252 mg (0.66 mmol) HATU i 467 mg (3.61 mmol) N,N-diizopropiletilamina i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 min. Reakciona smeša je mešana na 0°C. Rastvor od 130 mg (0.69 mmol) rac-(4E/Z)-heks-4-en-1,2-diamindihidrohlorida i 194 mg (1.51 mmol) N,N-diizopropiletilamina u 0.67 ml DMF je dodat u kapima, i smeša je mešana 1 h na 0°C.
Reakcioni rastvor je razblažen sa TFA/vodom i acetonitrilom i prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA).
Koncentrovan ostatak je sipan u dihlorometan i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonatom. Kombinovane vodene faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 114 mg naslovnog jedinjenja (42% teorijskog, čistoće 94%) .
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,65 min
MS (ESpos): m/z = 429 (M+H)<+>
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,56 - 1,67 (m, 3H), 1,94 - 2,08 (m, 1H), 2,09 -2,23 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,83 - 2,94 (m, 1H), 3,07 - 3,18 (m, 1H), 3,29 - 3,41 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,42 - 5,58 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,19 - 7,27 (m, 2H), 7,54 - 7,63 (m, 1H), 7,68 - 7,78 (m, 1H), 8,47 (m, 1H).
Primer 407
rac-Etil-6-{1-amino-2-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} karbonil)amino]etil}piridin-2-karboksilat
[1452]
[1453] 35 mg (0.11 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A je upočetku sipano u 0.32 ml DMF, dodato je 45 mg (0.12 mmol) HATU i 55 mg (0.43 mmol) N,N-diizopropiletilamin i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 min. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C. Rastvor od 106 mg (0.13 mmol) rac- etil-6-(1,2-diaminoetil)piridin-2-karboksilat dihidrohlorida (dobijen iz etil-6-{1-amino-2-[(terc-butoksikarbonil)amino]etil}piridin-2-karboksilata tretiranjem sa 2 N hlorovodoničnom kiselinom u dietil etru i koncentrovanjem reakcione smeše) i 50 mg (0.38 mmol) N,N-diizopropiletilamina u 0.12 ml DMF je dodavan polako u kapima i smeša je mešana 1 h na 0°C. Reakcioni rastvor je razblažen sa TFA/vodom i acetonitrilom i prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijene frakcije su koncentrovane i ostatak je sipan u dihlorometan i malo metanola i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata.
Kombinovane vodene faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Sirovi proizvod je ponovo prečišćen sa hromatografijom debelog sloja (mobilna faza: dihlorometan/metanol = 10/1). To daje 8.5 mg naslovnog jedinjenja (9% teorijskog, čistoće 65%) .
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,72 min
MS (ESpos): m/z = 524 (M+H)<+>
Primer 408
ent-N-(2-Amino-5,5,5-trifluoro-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1454]
[1455] Smeša 1.02 g (1.56 mmol) ent-benzil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil imidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-5,5,5-trifluoro-2-metilpentan-2-il}karbamata (Enantiomer A) iz Primera 410A i 332 mg 10% paladijuma na aktivnom uglju u 40 ml etanola je hidrogenovana 2 h na sobnoj temperaturi i standardnom pritisku. Smeša je potom filtriana na Celitu, filtraciona pogača je isprana dva puta sa etanolom i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP-C18, mobilna faza: acetonitril/ voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijene frakcije su sipane u dihlorometan i isprane dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Kombinovane vodene faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 601 mg naslovnog jedinjenja (79% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0.73 min
MS (ESpos): m/z = 485 (M+H)<+>
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.02 (s, 3H), 1.48 - 1.56 (m, 2H), 1.60 (br. s, 2H), 2.27 - 2.46 (m, 5H), 2.50 (s, 3H; zaklonjen sa pikom rastvarača), 3.18 - 3.29 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.91 (s,1H), 7.19 - 7.27 (m, 2H), 7.54 - 7.63 (m, 1H), 7.73 - 7.80 (m, 1H), 8.41 (s, 1H). Enantiomer A: oko 97% ee
Rt= 5.77 min [Daicel Chiralpak AZ-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm; eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; temperatura: 35°C; detekcija: 220 nm].
Primer 409
ent-N-(2-Amino-5,5,5-trifluoro-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1456]
[1457] Smeša od 965 mg (1.56 mmol) ent-benzil-{1-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-5,5,5-trifluoro-2-metilpentan-2-il} karbamata (Enantiomer B) iz Primera 411A i 332 mg 10% paladijuma na aktivnom uglju u 40 ml etanola je hidrogenovana 2 h na sobnoj temperaturi i standardnom pritisku. Smeša je potom filtrirana kroz Celit, filtraciona pogača je isprana sa etanolom i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP-C18, mobilna faza: acetonitril/ voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijene frakcije su sipane u dihlorometan i isprane dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Kombinovane vodene faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtriane i koncentrovane. To daje 586 mg naslovnog jedinjenja (77% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,72 min
MS (ESpos): m/z = 485 (M+H)<+>
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,02 (s, 3H), 1,48 - 1,56 (m, 2H), 1,59 (br. s, 2H), 2,27 - 2,46 (m, 5H), 2,50 (s, 3H; zaklonjen pikom rastvarača), 3,18 - 3,29 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,19 - 7,27 (m, 2H), 7,54 - 7,63 (m, 1H), 7,73 - 7,80 (m, 1H), 8,41 (s, 1H).
Enantiomer B: oko 78% ee
Rt= 5.02 min [Daicel Chiralpak AZ-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm; eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; temperatura: 35°C; detekcija: 220 nm].
[1458] Naslovno jedinjenje je dalje prečišćeno kao što sledi:
280 mg Enantiomer B (oko 78% ee) iz enantiomerne separacije prethodno opisane je odvojeno u enantiomere sa pripremljenom separacijom na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak IF, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 50 ml/min, temperatura: 23°C; detekcija: 220 nm]. Dobijene frakcije su prikupljene na suvom ledu i koncentrovane, dodat je acetonitril/voda i proizvod je liofilizovan.
Enantiomer B: 158 mg (> 99% ee; čistoće oko 97%)
Rt= 5.05 min [Daicel Chiralpak AZ-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm; eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; temperatura: 35°C; detekcija: 220 nm].
Primer 410
ent-N-(2-Amino-5,5,5-trifluoro-2-metilpentil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil) oksi] imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
[1459]
[1460] Smeša od 550 mg (0.75 mmol, čistoće 87%) ent-benzil-{1-[({2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)oksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-5,5,5-trifluoro-2-metilpentan-2-il}karbamata (Enantiomer A) iz Primera 412A i 160 mg 10% paladijuma na aktivnom uglju u 19.4 ml etanola je hidrogenovano 2 h na sobnoj temperaturi i standardnom pritisku. Smeša je potom filtrirana kroz diatomiziranu zemlju, filtraciona pogača je isprana sa etanolom i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP-C18, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijene frakcije su sipane u dihlorometan i isprane dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata.
Kombinovane vodene faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 262 mg naslovnog jedinjenja (69% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,74 min
MS (ESpos): m/z = 503 (M+H)<+>
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,03 (s, 3H), 1,49 -1,57 (m, 2H), 1,75 (br. s, 2H), 2,27 - 2,46 (m, 5H), 2,50 (s, 3H; zaklonjen sa pikom rastvarača), 3,18 - 3,29 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,25 - 7,32 (m, 1H), 7,61 - 7,70 (m, 1H), 7,75 - 7,82 (m, 1H), 8,42 (s, 1H). Enantiomer A: oko 98% ee
Rt= 5.70 min [Daicel Chiralpak AZ-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm; eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; temperatura: 35°C; detekcija: 220 nm].
Primer 411
ent-N-(2-Amino-5,5,5-trifluoro-2-metilpentil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)oksi] imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
[1461]
[1462] Smeša od 535 mg (0.75 mmol) ent-benzil-{1-[({2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluoro benzil) oksi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]-5,5,5-trifluoro-2-metilpentan-2-il}karbamata (Enantiomer B) iz Primera 413A i 173 mg 10% paladijuma na aktivnom uglju u 21 ml etanola je hidrogenovano 2 h na sobnoj temperaturi i standardnom pritisku. Smeša je potom filtrirana kroz diatomiziranu zemlju, filtraciona pogača je isprana sa etanolom i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP-C18, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijene frakcije su sipane u dihlorometan i isprane dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Kombinovane vodene faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 262 mg naslovnog jedinjenja (68% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,71 min
MS (ESpos): m/z = 503 (M+H)<+>
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,03 (s, 3H), 1,48 - 1,56 (m, 2H), 1,60 (br. s, 2H), 2,27 - 2,46 (m, 5H), 2,50 (s, 3H; zaklonjen pikom rastvarača), 3,18 - 3,29 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,25 - 7,32 (m, 1H), 7,61 - 7,70 (m, 1H), 7,74 - 7,81 (m, 1H), 8,42 (s, 1H). Enantiomer B: oko 78% ee
Rt= 4.90 min [Daicel Chiralpak AZ-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm; eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; temperatura: 35°C; detekcija: 220 nm].
[1463] Naslovno jedinjenje je dalje prečišćeno kao što sledi:
140 mg Enantiomera B (oko 78% ee) iz enantiomerne separacije prethodno opisane je odvojeno u enantiomere sa pripremljenom separacijom na hiralnoj fazi [kolona: Daicel Chiralpak IF, 5 µm, 250 x 20 mm, eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin, brzina protoka: 20 ml/min, temperatura: 23°C; detekcija: 220 nm]. Dobijene frakcije su prikupljene na suvom ledu i koncentrovane, dodat je acetonitril/voda i proizvod je liofilizovan.
Enantiomer B: 97 mg (> 99% ee; čistoće oko 98%)
Rt= 4.93 min [Daicel Chiralpak AZ-H, 5 µm, 250 x 4.6 mm; eluent: 50% izo-heksan, 50% etanol 0.2% dietilamin; brzina protoka 1.0 ml/min; temperatura: 35°C; detekcija: 220 nm].
Primer 412
rac-N-[2-Amino-4-(metilsulfanil)butil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1464]
[1465] 150 mg (0.45 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A, 189 mg (0.50 mmol) HATU i 175 mg (1.35 mmol) N,N-diizopropiletilamin su upočetku sipana u 2 ml DMF i smeša je mešana 10 min na ST.
Reakciona smeša je potom na 0°C dodata u kapima u smešu od 112 mg (0.54 mmol) rac-4-(metilsulfanil)butan-1,2-diamindihidrohlorida i 175 mg (1.35 mmol) N,N-diizopropiletilamina u 0.26 ml DMF. Smeša je mešana 1 h na 0°C i potom 30 min na ST. Reakcionom rastvoru je dodata voda/TFA/acetonitril i proizvod je prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP-C18, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijene frakcije su sipane u dihlorometan i isprane dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Kombinovane vodene faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filrirane i koncentrovane. To daje 106 mg (51% teorijskog) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,60 min
MS (ESpos): m/z = 449 (M+H)<+>
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1,42 - 1,52 (m, 1H), 1,62 - 1,93 (m, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,49 - 2,68 (m, 5H; delimično zaklonjen sa pikom rastvarača), 2,86 - 2,94 (m, 1H), 3,17 - 3,23 (m, 1H), 3,25 - 3,39 (m, 1H; zaklonjen sa pikom rastvarača); 5,29 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,19 - 7,26 (m, 2H), 7,55 - 7,64 (m, 1H), 7,73 - 7,79 (m, 1H), 8,47 (s, 1H).
Primer 413
rac- N-[2-Amino-4-(metilsulfonil)butil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1467] 88 mg (0.20 mmol) rac-N-[2-amino-4-(metilsulfanil)butil]-8-[(2,6-difluorobenzil) oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida iz Primera 412 je upočetku sipano u 2 ml dihlorometana, smeša je ohlađena do 0°C, i na ovoj temperaturi s vremena na vreme je malo dodavana 3-hloroperbenzoeva kiselina. Smeša je mešana 30 min na 0°C. Potom je smeša razblažena sa dihlorometanom, i filtrat je ispran u svakom delu jednom sa 1 N zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidroksida i vode. Smeša je potom osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijene frakcije su koncentrovane i ostatak je sipan u dihlorometanu i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Kombinovane vodene faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane na rotorskom isparivaču. To daje 53 mg (55% teorijskog; čistoće 98%) naslovnog jedinjenja .
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,56 min
MS (ESpos): m/z = 481 (M+H)<+>
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1,57 - 1,64 (m, 1H), 1,72 (br. s, 2H), 1,84 - 1,93 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,50 (s, 3H; ispod pika rastvarača), 2,87 - 3,00 (m, 4H), 3,14 - 3,32 (m, 4H; zaklonjen sa pikom rastvarača), 5,29 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,19 - 7,26 (m, 2H), 7,55 - 7,64 (m, 1H), 7,81 (t, 1H), 8,47 (s, 1H).
Primer 414
rac-8-[(2,6-Difluorobenzil)oksi]-N-[(1,1-dioksidotiomorfolin-3-il)metil]-2,6-dimetil imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
[1468]
[1469] 59 mg (0.09 mmol) rac-terc-butil-3-{[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil imidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]metil}tiomorfolin-4-karboksilat-1,1-dioksid trifluoroacetata iz Primera 418A je rastvoreno u 0.5 ml dietil etra i dodato je 1.28 ml (2.56 mmol) 2 N hlorovodonične kiseline u dietil etru. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je potom koncentrovana, i sirovi proizvod je prečišćen sa pripremljenim HPLC (RP18 kolona, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.1% TFA). Dobijene frakcije su koncentrovane i ostatak je sipan u dihlorometan i malo metanola i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata.
Kombinovane vodene faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. To daje 30 mg ciljanog jedinjenja (74% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,62 min
MS (ESIpos): m/z = 479 (M+H)<+>
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2,31 (s, 3H), 2,47 - 2,54 (m, 4H; zaklonjen sa pikom rastvarača), 2,76 - 2,83 (m, 1H), 2,85 - 3,05 (m, 3H), 3,08 - 3,23 (m, 2H), 3,30 - 3,47 (m, 3H; zaklonjen sa pikom rastvarača), 5,29 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,18 - 7,25 (m, 2H), 7,54 -7,63 (m, 1H), 7,80 (t, 1H), 8,48 (s, 1H).
Primer 415
rac-N-[2-Amino-2-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)etil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid Triformat
[1470]
[1471] 100 mg (0.30 mmol) 8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline iz Primera 21A, 137 mg (0.36 mmol) HATU i 121 mg (1.20 mmol) 4-metilmorfolina su upočetku sipana u 1.5 ml DMF i smeša je mešana 60 min na ST. Potom je dodato 69 mg (0.30 mmol) rac-1-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)etan-1,2-diamin dihidrohlorida i smeša je mešana na ST preko noći. Reakciona smeša je prečišćena sa pripremljenim HPLC (RP-C18, mobilna faza: acetonitril/voda gradijent uz dodatak 0.05% mravlje kiseline). To daje 18 mg (10% teorijskog) naslovnog jedinjenja.
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,61 min
MS (ESIpos): m/z = 472 (M-3HCO2H+H)<+>
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 3,71 -3,88 (m, 2H), 4,60 - 4,68 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 7,13 (br.s, 1H), 7,21 - 7,28 (m, 2H), 7,56 -7,65 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,06 (br.s, 1H), 8,44 - 8,55 (2 br. s, 4H).
Primer 416
rac-N-(2-Amino-1-cijanetil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid
[1472]
[1473] Smeša od 151 mg (0.23 mmol) rac-benzil-{2-cijan-2-[({8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}karbonil)amino]etil}karbamat trifluoroacetata iz Primera 420A i 50 mg 10% paladijuma na aktivnom uglju (0.05 mmol) u 6 ml etanola je hidrogenovano na sobnoj temperaturi i atmosferskom pritisku 2 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz filtre, filtraciona pogača je isprana sa etanolom i filtrat je koncentrovan.
Ostatak je sipan u dihlorometan i ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonatom. Kombinovane vodene faze su ekstrakovane dva puta sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Sirovi proizvod je prečišćen sa hromatografijom debelog sloja (mobilna faza: dihlorometan/metanol = 10/1). To daje 4 mg naslovnog jedinjenja (4% teorijskog).
LC-MS (Metod 2): Rt= 0,62 min
MS (ESpos): m/z = 400 (M+H)<+>
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2,33 (s, 3H), 2,93 - 3,10 (m, 2H), 4,82 - 4,82 (t, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,20 - 7,26 (m, 2H), 7,51 - 7,66 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), [dalji signal ispod pika rastvarača].
B. Procena farmakološke aktivnosti
[1474] Sledeće skraćenice su korišćene:
ATP
Adenozintrifosfat
Brij35
Polioksietilen(23)lauril etar
BSA
goveđi serum albumina
DTT
Ditiotreitol
TEA
Trietanolamin
[1475] Farmakološka efikasnost jedinjenja prema pronalasku može biti prikazana u sledećoj analizi:
B-1. Merenje sGC enzimske aktivnosti sa detekcijom PPi
[1476] Rastvorljiva Guanilil ciklaza (sGC) prevodi se usled stimulacije GTP u cGMP i pirofosfata (PPi). PPi je detektovan uz pomoć postupka opisanog u WO 2008/061626.
Dobijeni signal u testu se povećava kako reakcija napreduje i služi kao mera sGC enzimske aktivnosti. Uz pomoć PPi referentne krive, enzim može biti okarakterisan na poznati način, na primer u pogledu na brzinu konverzije, stimulacije ili Michaelis konstante.
Izvođenje testa
[1477] Kako bi se izveo test, 29 µL enzimskog rastvora (0-10 nM rastvorljivog Guanilil ciklaze (dobijene na osnovu Hönicka et al., Journal of Molecular Medicine 77(1999)14-23), u 50 mM TEA, 2 mM magnezijum hlorida, 0.1% BSA (fraktcija V), 0.005% Brij 35, pH 7.5) su upočetku sipani u mikro ploču, i 1 µL stimulacionog rastvora (0-10 µM 3-morfolinosidnonimine, SIN-1, Merck u DMSO) je dodato. Smeša je inkubirana 10 min na ST. Dodato je 20 µl detekcione smeše (1,2 nM Firefly Luciferase (Photinus piralis Luziferase, Promega), 29 µM dehidroluciferina (dobijen prema Bitler & McElroy, Arch. Biochem. Biophys. 72 (1957) 358), 122 µM luciferin (Promega), 153 µM ATP (Sigma) i 0,4 mM DTT (Sigma) u 50 mM TEA, 2 mM magnezijum hlorida, 0.1% BSA (frakcija V), 0.005% Brij 35, pH 7,5). Enzimska reakcija je započeta dodavanjem 20 µl supstratnog rastvora (1.25 mM guanozin-5'-trifosfata (Sigma) u 50 mM TEA, 2 mM magnezijum hlorida, 0.1% BSA (frakcija V), 0.005% Brij 35, pH 7.5) i merena kontinuirano u luminometru.
B-2. Dejstvo na reporterskoj ćelijskoj liniji rekombinantne guanilat ciklaze
[1478] Dejstvo ćelije jedinjenja prema pronalasku je određeno na reporter ćelijskoj liniji rekombinantne guanilat ciklaze, kao što je opisano u F. Wier et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005).
[1479] Reprezentativne MEC vrednosti (MEC = minimalna efikasna koncentracija) za jedinjenja prema pronalasku su prikazane u sledećoj tabeli (u nekim slučajevima kao srednja vrednost dobijena iz pojedinačnih determinacija):
Tabela A:
B-3. Efekat otpuštajućeg suda in vitro
[1480] Zečevi su onesvešćeni duvanjem u zadnji deo vrata i iskrvareni do smrti. Aorta je uklonjena, oslobođena od prijanjajućeg tkiva, odvojena u prstenove sa širinom od 1.5 mm i postavljene pojedinačno, sa prethodnim stavljanjem, u 5 ml organskog kupatila sa Krebs-Henseleit rastvorom u koje je uduvavan ugljenik na 37ºC, sa sledećom komopzicijom (svaki mM): natrium hlorid: 119; kalijum hlorid: 4.8; kalcijum hlorid dihidrat: 1; magnezijum sulfat heptahidrat: 1.4; kalijum dihidrogen fosfat: 1.2; natrium hidrogen karbonat: 25; glukoza: 10. Sila kontrakcije je zabeležena sa Statham UC2-ćelije, pokačan i dijagnostikovan sa A/D konverterom (DAS-1802 HC, Keithley Instruments München) i zabeležen u paraleli na kontinuiranoj liniji snimanja. Kako bi se izazvala kontrakcija, fenilefrin je dodat u kupatilo kumulativno u povećavajućoj koncentraciji. Posle nekoliko kontrolnih ciklusa, test supstanca je dodata u povećanoj dozi u svakom kasnijem dodavanju i nivo kontrakcije je upoređen sa nivoom kontrakcije dostignut u trenutnom prošlom dodavanju. Ovo je korišćeno za izračunavanje kontrakcije koja je potrebna kako bi se smanjilo nivo kontrolne vrednosti za 50% (IC50vrednost). Standardna primenjiva zapremina je 5 µl, i proporcija DMSO u rastvoru za kupatilo odgovara 0.1 %.
B-4. Merenje krvnog pritiska na anesteziranim pacovima
[1481] Muški Wistar pacovi koji imaju telesnu težinu od 300 - 350 g su anestezirani sa tiopentalom (100 mg/kg i.p.). Posle traheotomije, kateter za merenje krvnog pritiska je ubačen u femoralnu arteriju. Supstance koje trebaju da se testiraju su primenjivane kao rastvori ili oralno gavažom ili intravenozno preko femoralne vene (Stasch et al. Br. J.
Pharmacol. 2002; 135: 344-355).
B-5. Radiotelemetrično merenje krvnog pritiska na budnim, spontano hipertenzivnim pacovima
[1482] Merenje krvnog pritiska na budnim pacovima opisan u nastavku koristi komercijalno dostupni telemetrijski sistem od kompanije DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA.
[1483] Sistem se sastoji od 3 glavne komponente:
Implantabilni transmiter (Physiotel® Telemetrietranssater)
Prijemnik (Physiotel® Receiver), koji je povezan preko multipleksera (DSI Data Exchange Matrix) za data akvizicijoni kompjuter.
[1484] Telemetrijski sistem obezbeđuje kontinuiranu akviziciju krvnog pritiska, otkucaje srca i kretanje tela na budnim životinjama u njihovom uobičajenom živom prostoru.
Životinjski materijal
[1485] Ispitivanja su izvedena na odraslim ženkama, spontanim hipertenzivnim pacovima (SHR Okamoto) sa telesnom težinom od >200 g. SHR/NCrl iz Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963 su upoređeni sa muškim Wistar Kyoto pacovima sa veoma povećanim krvnim pritiskom i ženkama sa blago povećanim krvnim pritiskom i dostavljeni su u F13 U.S. Nacionalnom Institutu za Zdravlje.
[1486] Posle implantacije transmitera, eksperimentalne životinje su čuvane pojedinačno uMakrolon kavezima, tipa 3. Imaju slobodan pristup standardnom hranjenju i vodi.
[1487] Dan – noć ritam u test laboratoriji je izvođen naizmenično sobnim svetlom u 6:00 sati ujutro i u 19:00 sati uveče.
Implantacija transmitera
[1488] Korišćeni TA11 PA - C40 telemetrijski transmiteri su implantirani hiruški u eksperimentalnim životinjama pod aseptičnim uslovima bar 14 dana pre prvog testa.
Životinje obezbeđene sa ovim instrumentacijom mogu biti korišćene ponovo posle zarastanja rane i kada je implant postao inkorporiran.
[1489] Za implantaciju, životinje koje su izgladnjene su anestezirane sa pentobarbitalom (Nembutal, Sanofi: 50mg/kg i.p.) i obrijane su i dezinfikovane na širokom području abdomena. Posle otvaranja abdominalne šupljine duž linea alba, kateter za merenje napunjene tečnosti sistema je ubačen iznad račvanja u kranijalnoj putanji u aorti i osiguran sa adhezivnim tkivom (VetBonD TM, 3M). Transmiterno kućište jefiksirano intraperitonealno na abdominalnom zidu muskulature i rana je zatvorena sloj po sloj.
Postoperativno, antibiotik je primenjivan kako bi se sprečila infekcija (Tardomyocel COMP Bayer 1ml/kg s.c.)
Supstance i Rastvori
[1490] Ukoliko nije opisano drugačije, test supstance su u svakom slučaju primenjivane oralno sa stomačnom cevi grupi životinja (n = 6). Odgovarajući na primenu zapremina od 5 ml/kg telesne težine, test supstance su rastvarane u pogodnim smešama rastvarača ili suspendovane u 0.5% Tiloza.
[1491] Grupa životinja tretirani sa rastvaračima je korišćena kao kontrolna.
Test procedura
[1492] Trenutni telematrijski uređaj za merenje je kofigurisan za Telemetrie -Meßeinrichtung ist für 24 Tiere konfiguriert. Je Versuch životinje. Svaki test je zabeležen pod brojem testa (Vtest godina mesec dan).
[1493] Instrumentovani pacovi koji žive u jedinici su svaki ponaosob primili sopstvenu antenu (1010 Receiver, DSI).
[1494] Implantirani transmiteri mogu biti aktivirani izvana sa magnetnim prekidačem. Oni su prebačeni na transmisiju na početku testiranja. Emitovani signali mogu biti zabeleženi online sa data akvizicionim sistemom (Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS, DSI) i obrađeni odgovarajuće. Podaci su sačuvani u svakom slučaju u folderu koji je za ovo otvoren, koji nosi broj testa.
[1495] U standardnoj proceduri, sledeće je izmereno, u svakom slučaju na 10 sekundi sistolni krvni pritisak (SBP)
diastolni krvni pritisak (DBP)
glavni arterijski pritisak (MAP)
otkucaji srca (HR)
aktivnost (ACT)
[1496] Beleženje izmerenih vrednosti je ponovljeno u 5 minutnim pod kontrolom kompjutera. Izvor podataka zabeležen kao apsolutna vrednost je ispravljen u dijagramu sa trenutno izmerenim barometrijskim pritiskom (Referentni Monitor Ambijentalnog Pritiska; APR-1) i sačuvan u vidu pojedinačnog podatka. Ostali tehnički detalji mogu biti pronađeni u obimnoj dokumentaciji proizvođača (DSI).
[1497] Ukoliko nije opisano drugačije, test supstance su primenjivane na dan testa u 9.00 sati. Sledeća primena, prethodno opisani parametri su izmereni za 24 sata.
Procena
[1498] Na kraju testa, pojedinačni zabeleženi podaci su sortirani sa softverom analize (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANALYSIS).2 sata pre aplikacije su ovde uzete kao blanko vrednosti, tako da izabrani set podataka obuhvata period od 7:00 sati na dan testiranja do 9:00 sati sledećeg dana.
[1499] Podaci su podešeni za prethodno podešene podatke određivanjem srednje vrednosti (prosek 15 minuta) i prebačeni kao tekst fajl u medijum za čuvanje podataka. Prethodno sortirani kompresovane izmerene vrednosti su prebačene u Excel šablon i prikazani kao tabele. Zabeleženi podaci su sačuvani za dane testiranja u određenom folderu, koji nosi broj testa. Rezultati i protokoli testa su sačuvani u folderima, sortirani u papirnom obliku po brojevima.
Literatura:
[1500] Kliz Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl and Björn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on kardiovascular circadian rhyteorijskogms and on myokardial β-adrenergic signaling. Kardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pateorijskogol 7: 227-270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhyteorijskogms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured Witeorijskog Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787,1994.
B-6. Određivanje farmakokinetičkih parametara praćeno intravenoznom i oralnom primenom
[1501] Farmakokinetički parametri jedinjenja prema pronalasku su određeni kod muških CD-1 miševa, muških Wistar pacova i ženki bigla. Intravenozna primena u slučaju miševa i pacova je izvršena sredstvima određene-određene plazma/DMSO formulacije, i u slučaju psa sredstvima voda/PEG400/etanol formulacija. Kod svih vrsta, oralna primena rastvorene supstance je izvedena preko jednostavne sonde, zasnovane na formulaciji voda/PEG400/etanol. Uzimanje krvi iz pacova je pojednostavljeno ubacivanjem silikonskog katetra u desnu Vena jugularis externa pre primene supstance. Operacija je izvedena bar jedan dan pre eksperimenta sa izofluran-narkoza i primenom anelgetika (atropin/Rimadil (3/1) 0.1 mL s.c.). Krv je uzeta (uopšteno više od 10 vremenskih tačaka) u okviru vremenskog perioda koji obuhvata krajnje vremenske tačke od najmanje 24 do maksimum 72 sata posle primene supstance. Kada je krv uzeta, prebačena je u heparinizovane cevi. Potom je dobijena krvna plazma centrifugiranjem i opciono je skladištena na -20°C do daljeg postupka.
[1502] Interni standard (koji takođe može biti hemijski nepovezana supstanca) je dodat u uzorke jedinjenja prema pronalasku, kalibracione uzorke i kvalifikatore, i njihove prateće istaložene proteine sredstvima viška etanola. Dodavanje pufernog rastvora koji odgovara LC uslovima, i naknadnim vorteksom, je praćenocentrifugiranjem pri 1000 g. Supernatant je analiziran sa LC-MS/MS korišćenjem C18 reverzne fazne kolone i smeša varijabilne mobilne faze. Supstance su kvantifikovane preko visine pika ili područja iz ekstrakovanih jonskih hromatografija specifilno odabranih jonskih pratećih eksperimenata.
[1503] Određene koncentracija plazme/vremenske tačke su korišćene za izračunavanje farmakokinetičkih parametara kao što su AUC, Cmax, t1/2(terminali poluvek), F (biodostupnost), MRT (srednja vrednost vremena boravka) i CL (jasnoća) korišćenjem validiranog farmakokinetičkog kalkulacionog programa.
[1504] Pošto je kvantifikacija supstance izvedena u plazmi, neophodno je odrediti distribuciju suostance u krvi/plazmi u cilju da se bude u mogućnosti da se podese farmakokinetički parametri odgovarajuće. Za tu svrhu, definisana količina supstance je inkubirana u heparinizovanoj kompletnoj krvi vrsta koje se dovode u pitanje u smeši ljuljajućeg rolera 20 min. Posle centrifugiranja na 1000 g izmerena je koncentracija plazme (uz pomoć LC-MS/MS; videti gore) i određena izračunavanjem odnosa Ckrv/Cplazmavrednost.
[1505] Tabela B pokazuje podatke reprezentativnih jedinjenja predmetnog pronalaska praćeno intravenoznom primenom kod pacova:
Tabela B:
B-7. Metabolička Analiza
[1506] Kako bi se odredio metabolički profil jedinjenja prema pronaalsku, inkubirani su sa rekombinantnim humanim citohrom P450 (CYP) enzimom, mikrozomima jetre ili primarnim svežim hepatocitima iz raznih životinjskih vrsta (npr. pacovi, psi) i takođe ljudskih organa, u cilju dobijanja i poređenja informacija o uglavnom potpunoj hepatičnoj fazi I i fazi II metabolima, i o enzimima koji su uključeni u metabolizam.
[1507] Jedinjenja prema pronalasku su inkubirana sa koncentracijom od oko 0.1-10 µM. Ovom kraju, rastvori jedinjenja prema pronalsku koji imaju koncentraciju od 0.01-1 mM u acetonitrilu su dobijeni, i potom pipetirani sa 1:100 razblaženjem u inkubacionu smešu. Mikrozomi jetre i rekombinantni enzimi su inkubirani na 37 ºC u 50 mM kalijum fosfatnog pufera pH 7.4 sa i bez NADPH generisanim sistemom koji se sastoji od 1 mM NADP<+>, 10 mM glukoza 6-fosfat i 1 jedinicom glukoza 6-fosfat dehidrogenaza. Primarni hepatociti su inkubirani u suspenziji u Williams E medijumu, isto tako na 37°C. Posle inkubacionog vremena od 0 - 4h, inkubacione smeše su zaustavljene sa acetonitrilom (finalna koncentracija od oko 30%) i protein je centrifugiran na oko 15000 x g. Uzorci tako zaustavljeni su ili analizirani direktno ili skladišteni na -20°C do analize.
[1508] Analiza je izvedena uz pomoć sredstava visoke performacione tečne hromatografije sa ultravioletnom i masenom spektrometrijskom detekcijom (HPLC-UV-MS/MS). Na ovom kraju, supernatanti inkubacionih uzoraka su hromatografirani sa pogodnim C18 reverzno faznim kolonama i smešama varijabilne mobilne faze acetonitrila i 10 mM zasićenog vodenog rastvora amonijum formata ili 0.05 % mravljom kiselinom. UV hromatogrami u konjukciji sa podacima masene spektrometrije služe za identifikaciju, strukturno razješnjenje i kvantitativnu procenu metabolizma, i za kvantitativnu procenu metabolizma, i za kvantitativnu metaboličku procenu jedinjenja prema pronalasku u inkubacionim smešama.
B-8. Caco-2 Test permeabilnosti
[1509] Permeabilnost testirane supstance je određena uz pomoć Caco-2 ćelijske linije, ustanovljeni in vitro model za predviđanje permeabilnosti na gastrointestinalnoj barijeri (Artursson, P. and Karlsson, J. (1991). Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epiteorijskogelial (Caco-2) cells. Biochem. Biophys.175 (3), 880-885). Caco-2 ćelije (ACC No.169, DSMZ, Deutsche Sammlung von Mikroorganismen i Zellkulturen, Braunschweig, Deutschland) su zasejane na pločama sa 24 bunarčića sa inset i kultivisane 14 do 16 dana. Za studije permeabilnosti, test supstanca je rastvorena u DMSO i razblažena sa transportnim puferom (Hanks Buffered Salt Solution, Gibco/Invitrogen, sa 19.9 mM Glukose i 9.8 mM HEPES) do finalne test koncentracije. Kako bi se odredila permeabilnost od apikalne do basolateralne (PappA-B) test supstance, rastvor koji sadrži test supstancu je postavljen apikalnu stranu Caco-2 ćelijskog monosloja, i transportni pufer na basolateralnoj strani. Kako bi se odredila permeabilnost od basolateralne do apikalne (PappB-A) test supstance, rastvor koji sadrži test supstancu je postavljen na basolateralnu stranu Caco-2 ćelijskog monosloja i transportni pufer na apikalnoj strani. Za početak eksperimenta, uzorci su uzeti iz odgovarajućeg donora kako bi se osigurao maseni balans. Posle dva sata inkubacije na 37° C, uzorci su uzeti iz dve pregrade. Uzorci su analizirani sa LC-MS/MS i očigledni koeficijenti permeabilnosti (Papp) su izračunati. Za svaki ćelijski monosloj, permeabilnostr Lucifer Yellow je određena kako bi se osigurao integritet ćelijskog. U svakom testu, permeabilnost atenolola (marker za nisku permeabilnost) i sulfasalazin (marker za aktivno izlučćivanje) je takođe određena kao kontrola kvalitete.
B-9. Trenutna hERG kalijum analiza.
[1510] hERG (human eter-a-go-go povezani gen) kalijum trenutno doprinosi znatno do repolarizacije humanog potencijala kardijalne aktivnosti (Scheel et al., 2011). Inhibicija ovoga sa farmaceuticima može, u retkim slučajevima, da rezultuje u potencijalnoj fatalnoj kardio aritmiji i stoga je analizirana u ranoj fazi tokom razvoja leka.
[1511] Funkcionalna hERG analiza koja je ovde korišćena je zasnovana na rekombinantnoj HEK293 ćelijskoj liniji stabilnoj da iskazuje KCNH2(HERG) gen (Zhou et al., 1998). Ove ćelije su ispitivane korišćenjem klamp tehnike voltaže celih ćelija (Hamill et al., 1981) u automatizovanom sistemu (Patchliner™; Nanion, München, D) koji kontroliše voltažu membrane i meri trenutni kalijum hERG na sobnoj tempertauri. PatchControlHT™ Software (Nanion) kontroliše Patchliner System, prikupljene podatke i analizirane podatke. Voltaža je kontrolisana sa 2 EPC-10 quadro amplifikatorima kontrolisani sa PatchMasterPro™ Software (oba: HEKA Elektronik, Lambrecht, D). NPC-16 Chips srednje otpornosti (∼2 MΩ; Nanion) služe kao planarni supstrat za ekperimente klamp voltaže.
[1512] NPC-16 su napunjeni sa intra- i ekstra ćelijskim rastvorom (vgl. Himmel, 2007) i sa suspenzijom ćelija. Posle obrzaovanja Giga-Ohm zatvarača i posle je ustanovljen moda cele ćelije (uključujući množinu automatizovanih kontrola kvaliteta), ćelijska membrana je vezana za održavajući potencijal od -80 mV. Potom protokol voltažnog klampa menja kontrolnu voltažu do 20 mV (trajanje 1000 ms), -120 mV (Dauer 500 ms), i nazad ka održavajućem potencijalu od -80 mV; ovo se ponavlja svakih 12s. Posle inicijalne stabilizacione faze (oko 5-6 minuta) rastvor test supstance je pipetiran u povećanoj koncentraciji (na primer 0.1, 1, i 10 µmol/L) (izlaganje oko 5-6 minuta po koncentraciji), praćeno sa nekoliko koraka ispiranja.
[1513] Amplituda unutrašnjeg toka generisan sa promenom potencijala od 20 mV do -120 mV služi da kvantifikuje trenutni hERG kalijum, i prikazan je kao funkcija vremenam (IgorPro™ Software). Trenutna amplituda na kraju raznih intervala (na primer faza stabilnosti pre testiranja supstance, prva/druga/treća koncentracija test supstance) služi da ustanovi krivu koncentracija/aktivnost koja se koristi kako bi se izračunala polu maksimalna inhibitorna koncentracija IC50test supstance.
Hamill OP, Marty A, Neher E, Sakmann B, Sigworteorijskog FJ. Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches. Pfluegers Arch 1981; 391:85-100.
Himmel HM. Suitability of commonly used excipients for electrophysiological in-vitro safety pharmacology assessment of effects on hERG potassium current and on rabbit Purkinje fiber action potential. J Pharmacol Toksicol Metods 2007;56:145-158.
Scheel O, Himmel H, Rascher-Eggstein G, Knott T. Introduction of a modular automated voltage-clamp platform and its correlation witeorijskog manual human eter-a-go-go related gene voltage-clamp data. Assay Drug Dev Technol 2011;9:600-607.
Zhou ZF, Gong Q, Ye B, Fan Z, Makielski JC, Robertson GA, January CT. Properties of hERG channels stably expressed in HEK293 cells studied at physiological temperaturae. Biophys J 1998;74:230-241.
C. Primerna rešenja farmaceutskih kompozicija
[1514] Jedinjenja prema proanalsku mogu se prevesti u farmaceutske preparate na sledeći način:
Tableta:
Kompozicija:
[1515] 100 mg jedinjenja prema pronalasku, 50 mg laktoze (monohidrat), 50 mg kukuruznog skroba (nativ), 10 mg polivinilpirolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) i 2 mg magnezijum stearat.
[1516] Težina tablete 212 mg. Prečnik 8 mm, Radijus ukrivljenosti 12 mm.
Proizvodnja:
[1517] Smeša jedinjenja prema pronalasku, laktoze i skroba je granulisana sa rastvorom jačine od 5% (m/m) PVP u vodi. Granule su osušene i potom izmešane sa magenzijum stearatom 5 minuta. Ova smeša je kompresovana u konvencionalnoj tabletnoj presi (prethodno videti za format tablete). Smernica kompresivne sile za kompresiju je 15 kN.
Suspenzija koja može da se uzima oralno:
Kompozicija:
[1518] 1000 mg jedinjenja prema proanalsku, 1000 mg etanola (96%), 400 mg Rhodigel<®>(Xantan guma iz FMC, Pennsilvania, USA) i 99 g vode.
[1519] 10 ml oralne suspenzije odgovara pojedinačnoj dozi od 100 mg jedinjenja prema pronalasku.
Proizvodnja:
[1520] Rhodigel je suspendovan u etanolu, i jedinjenje prema pronalasku je dodato suspenziji. Dodata je voda tokom mešanja. Smeša je mešana oko 6 h do god bubrenje Rhodigela nije završeno.
Rastvor koji može oralno da se primenjuje:
Kompozicija:
[1521] 500 mg jedinjenja prema pronalasku, 2.5 g polisorbata i 97 g polietilenglikol 400.20 g oralnog rastvora odgovara pojedinačnoj dozi od 100 mg jedinjenja prema pronalasku.
Proizvodnja:
[1522] Jedinjenje prema pronalasku je suspendovano u smešu polietilen glikola i polisorbata uz mešanje. Mešanje je nastavljeno do god jedinjenje prema pronalasku nije upotpunosti rastvoreno.
i.v. Rastvor:
[1523] Jedinjenje prema pronalasku je rastvoreno u koncentraciji ispod saturacione stabilnosti u fiziološkom podnošljivom rastvaraču (npr. izotonični slani rastvor, 5% rastvor glukoze i/ili 30% PEG 400 rastvor). Dobijeni rastvor je sterilisan filtracijom i korišćen za punjenje sterilnih ubrizgavajućih bočica bez pirogena.

Claims (20)

  1. Patentni zahtevi 1. ent-N-[(2S)-Amino-2-metilbutil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
    ent-N-(2-Amino-2-metilbutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]-piridin-3-karboksamid (Enantiomer
    ent-N-(2-amino-5,5,5-trifluoro-2-metilpentil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)oksi] imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
    ent-N-(2-amino-5,5,5-trifluoro-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil imidazo[1,2-a]piridine-3-karboksamid (Enantiomer B)
    ent-N-(2-amino-5,5,5-trifluoro-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
    ent-N-(2-amino-3-fluoro-2-metilpropil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)oksi] imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
    ent-N-(2-amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo [1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
    ent-N-(2-amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
    rac-N-(2-amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid format
    ent-N-(2-amino-3-fluoro-2-metilpropil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)oksi]imidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
    ent-N-(2-amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-(difluorometil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
    ent-N-(2-amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-(difluorometil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
    ent-N-(2-amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-(fluorometil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1 ent-N-[(2S)-Amino-2-metilbutil]-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ent-N-(2-Amino-2-metilbutil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]-piridin-3-karboksamid (Enantiomer
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1 ent-N-(2-amino-5,5,5-trifluoro-2-metilpentil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)oksi] imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 1 ent-N-(2-amino-5,5,5-trifluoro-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 1 ent-N-(2-amino-5,5,5-trifluoro-2-metilpentil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetil imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
  7. 7. Jedinjenje prema zahtevu 1 ent-N-(2-amino-3-fluoro-2-metilpropil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)oksi]imidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
  8. 8. Jedinjenje prema zahtevu 1 ent-N-(2-amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
  9. 9. Jedinjenje prema zahtevu 1 ent-N-(2-amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
  10. 10. Jedinjenje prema zahtevu 1 rac-N-(2-amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid format
  11. 11. Jedinjenje prema zahtevu 1 ent-N-(2-amino-3-fluoro-2-metilpropil)-2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobenzil)oksi]imidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
  12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 1 ent-N-(2-amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-(difluorometil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer B)
  13. 13. Jedinjenje prema zahtevu 1 ent-N-(2-amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-(difluorometil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (Enantiomer A)
  14. 14. Jedinjenje prema zahtevu 1 ent-N-(2-amino-3-fluoro-2-metilpropil)-8-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-6-(fluorometil)-2-metil imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid
  15. 15. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I), prema zahtevu 1 do 14, naznačen time, što [A] jedinjenje formule (II)
    gde A, R<1>, R<2>, R<4>, R<5>i R<6>svaki imaju značenja koja su prethodno data i T<1>predstavlja (C1-C4)-alkil ili benzil, reaguje u inertnom rastvaraču u prisustvu pogodne baze ili kiseline kako bi se dobila karboksilna kiselina formule (III)
    gde A, R<1>, R<2>, R<4>, R<5>i R<6>svaki imaju značenja koja su prethodno data, i ono potom reaguje u inertnom rastvaraču pod uslovima kuplovanja amida sa aminom formule (IV-A) ili
    gde L<1A>, L<1B>, L<1C>, L<2>, R<7>, R<8>, R<9>, i R<10>svaki imaju značenja koja su prethodno data i R<11A>, R<12A>i R<13A>imaju značenja koja su porethodno data za R<11>, R<12>i R<13>, respektivno, ili predstavljaju amino zaštitnu grupu, na primer terc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil ili benzil, ili [B] jedinjenje formule (III-B)
    gde R<2>, R<4>, R<5>i R<6>svaki imaju značenja koja su prethodno data, reaguje u inertnom rastvaraču pod uslovima kuplovanja amida sa aminom formule (IV) kako bi se dobilo jedinjenje formule (I-A) i (I-B),
    gde R<2>, R<4>, R<5>, R<6>, L<1A>, L<1B>, L<1C>, L<2>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11A>, R<12A>i R<13A>svaki imaju značenja koja su prethodno data, iz ovog jedinjenja benzil grupa je naknadno uklonjena korišćenjem postupaka koji su poznati stručnjaku u tehnici i rezultujuće jedinjenje formule (V-A) ili (V-B)
    gde R<2>, R<4>, R<5>, R<6>, L<1A>, L<1B>, L<1C>, L<2>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11A>, R<12A>i R<13A>svaki imaju značenja koja su prethodno data, reaguje u inertnom rstvaraču u prisustvu pogodne baze sa jedinjenjem formule (VI)
    gde A i R<1>imaju značenje koje je prethodno dato i X<1>predstavlja odgovarajuću odlazeću grupu, prvenstveno hloro, bromo, jodo, mesilat, triflat ili tosilat, bilo koje prisutne zaštitne grupe su potom uklonjene, i rezultujuća jedinjenja formule (I) su opciono konvertovana sa odgovarajućim (i) rastvaračima i/ili (ii) kiselinama ili bazama u njihovim rastvaračima, solima i/ili solvatima soli.
  16. 16. Jedinjenje formule (I), prema bilo kom od zahteva 1 do 14, za lečenje i/ili profilaksu oboljenja.
  17. 17. Primena jedinjenja formule (I), prema bilo kom od zahteva 1 do 14, za proizvodnju medikamenta za lečenje i/ili profilaksu zastoja srca, angina pektoris, hipertenzije, pulmonarne hipertenzije, ishemije, vaskularnih poremećaja, zastoja bubrega, tromboeboličnih poremećaja i arterioskleroze.
  18. 18. Medikament koji sadrži jedinjenje formule (I), prema bilo kom od zahteva 1 do 14, u kombinaciji sa inertnom, ne toksičnom, farmaceutski prihvatljivom pomoćnom supstancom.
  19. 19. Medikament koji sadrži jedinjenje formule (I), prema bilo kom od zahteva 1 do 14, u kombinaciji sa drugim aktivnim jedinjenjem odabranim iz grupe koja se sastoji od organskih nitrata, NO-donora, cGMP-PDE inhibitora, agenasa koji imaju antitrombocitnu aktivnost, agenasa koji snižavaju krvni pritisak, i agenasa koji menjaju lipidni metabolizam.
  20. 20. Medikament prema zahtevu 18 ili 19 za lečenje i/ili profilaksu zastoja srca, angina pektoris, hipertenzije, pulmonarne hipertenzije, ishemije, vaskularnih poremećaja, zastoja bubrega, tromboeboličnih poremećaja i arterioskleroze.
RS20170755A 2012-11-05 2013-11-04 Amino-supstituisani imidazo[1,2-a]piridinkarboksamidi i njihova primena RS56314B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12191201 2012-11-05
US13/789,655 US9126998B2 (en) 2012-11-05 2013-03-07 Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
EP13178248 2013-07-26
PCT/EP2013/072891 WO2014068099A1 (de) 2012-11-05 2013-11-04 Amino-substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung
EP13785869.2A EP2914594B1 (de) 2012-11-05 2013-11-04 Amino-substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56314B1 true RS56314B1 (sr) 2017-12-29

Family

ID=50626532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170755A RS56314B1 (sr) 2012-11-05 2013-11-04 Amino-supstituisani imidazo[1,2-a]piridinkarboksamidi i njihova primena

Country Status (41)

Country Link
US (4) US9624214B2 (sr)
EP (2) EP2914594B1 (sr)
JP (1) JP6423796B2 (sr)
KR (1) KR102122779B1 (sr)
CN (1) CN104981470B (sr)
AP (1) AP2015008411A0 (sr)
AR (1) AR093364A1 (sr)
AU (1) AU2013340726B2 (sr)
BR (1) BR112015010072B1 (sr)
CA (1) CA2890356C (sr)
CL (1) CL2015001163A1 (sr)
CR (1) CR20150232A (sr)
DK (1) DK2914594T3 (sr)
DO (1) DOP2015000099A (sr)
EA (1) EA033626B1 (sr)
EC (1) ECSP15017505A (sr)
ES (1) ES2635412T3 (sr)
GT (1) GT201500105A (sr)
HR (1) HRP20171179T1 (sr)
HU (1) HUE035408T2 (sr)
IL (1) IL238493B (sr)
JO (1) JO3397B1 (sr)
LT (1) LT2914594T (sr)
ME (1) ME02811B (sr)
MX (1) MX363984B (sr)
MY (1) MY192724A (sr)
NZ (1) NZ706728A (sr)
PE (1) PE20150883A1 (sr)
PH (1) PH12015500988B1 (sr)
PL (1) PL2914594T3 (sr)
PT (1) PT2914594T (sr)
RS (1) RS56314B1 (sr)
SG (2) SG11201502729XA (sr)
SI (1) SI2914594T1 (sr)
SV (1) SV2015004969A (sr)
TN (1) TN2015000169A1 (sr)
TW (1) TWI630206B (sr)
UA (1) UA115887C2 (sr)
UY (1) UY35115A (sr)
WO (1) WO2014068099A1 (sr)
ZA (1) ZA201503828B (sr)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9126998B2 (en) 2012-11-05 2015-09-08 Bayer Pharma AG Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US8778964B2 (en) * 2012-11-05 2014-07-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxy-substituted imidazo[1,2-a]-pyridinecarboxamides and their use
US9624214B2 (en) 2012-11-05 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US9776997B2 (en) 2013-06-04 2017-10-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-aryl-substituted imidazo[1,2-A]pyridines and their use
EP3094327A1 (en) 2014-01-13 2016-11-23 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS
US9688699B2 (en) 2014-02-19 2017-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-(pyrimidine-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridines
CN106715426A (zh) * 2014-03-21 2017-05-24 拜耳医药股份有限公司 氰基取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶甲酰胺及其用途
CN106470995A (zh) * 2014-05-02 2017-03-01 拜耳医药股份有限公司 用于治疗心血管疾病的作为可溶性鸟苷酸环化酶刺激物的咪唑并[1,2‑a]吡啶类
WO2015165970A1 (de) * 2014-05-02 2015-11-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 6-chlor-substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase
CA2969265A1 (en) * 2014-12-02 2016-06-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridines and imidazo[1,2-a]pyrazines and their use
EP3227287B1 (de) * 2014-12-02 2019-08-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte imidazo[1,2-a]pyridine und ihre verwendung
JP2018505886A (ja) * 2015-02-05 2018-03-01 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 心血管疾患を治療するための可溶性グアニル酸シクラーゼ（ＳＧＣ）の刺激物質としてのＮ−置換８−［（２，６−ジフルオロベンジル）オキシ］−２，６−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド誘導体
EP3286185A1 (de) * 2015-02-05 2018-02-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carboxamide und ihre verwendung
MX2017014057A (es) 2015-05-06 2018-04-10 Bayer Pharma AG El uso de estimuladores sgc, activadores gc, solos y combinaciones con inhibidores pde5 para el tratamiento de ulceras digitales (du) concomitante con esclerosis sistemica (ssc).
CN107709314A (zh) 2015-06-11 2018-02-16 巴斯利尔药物国际股份公司 外排泵抑制剂及其治疗性用途
JP6849618B2 (ja) 2015-07-23 2021-03-24 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 中性エンドペプチダーゼの阻害剤（ＮＥＰ阻害剤）および／またはアンジオテンシンＩＩ拮抗薬と組み合わせた可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激薬および／または活性化薬ならびにその使用
US20180344735A1 (en) 2015-12-14 2018-12-06 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL SPHINCTER DYSFUNCTION
JOP20170113B1 (ar) * 2016-05-09 2023-03-28 Bayer Pharma AG مركبات 5، 6، 7، 8-رباعي هيدرو [1، 2، 4] تريازولو [4، 3-أ] بيريدين 3(2h)-ون مستبدلة ومركبات 2، 5، 6، 7-رباعي هيدرو-3h-بيرولو [2، 1-ج] [1، 2، 4] تريازول-3-ون واستخداماتها
SI3507291T1 (sl) 2016-09-02 2021-11-30 Cyclerion Therapeutics, Inc. Kondenzirani biciklični SGS stimulatorji
CN109890379A (zh) 2016-10-11 2019-06-14 拜耳制药股份公司 包含sGC活化剂和盐皮质激素受体拮抗剂的组合产品
EP3525779B1 (de) 2016-10-11 2024-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombination enthaltend den sgc stimulator vericuguat und den mineralcorticoid-rezeptor-antagonist finerenone
EP3554488A2 (en) 2016-12-13 2019-10-23 Cyclerion Therapeutics, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
WO2018153899A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc)
WO2018184976A1 (de) 2017-04-05 2018-10-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung
WO2019081353A1 (de) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung
EP3787610A1 (en) * 2018-04-30 2021-03-10 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators and sgc stimulators for the treatment of cognitive impairment
EP3566704A1 (en) 2018-05-11 2019-11-13 Bayer Aktiengesellschaft The use of non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists alone or in combination for the treatment of muscular or neuromuscular diseases
EP3793553A1 (en) 2018-05-15 2021-03-24 Bayer Aktiengesellschaft 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization
EP3574905A1 (en) 2018-05-30 2019-12-04 Adverio Pharma GmbH Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcssc which benefits from a treatment with sgc stimulators and sgc activators in a higher degree than a control group
KR20250141845A (ko) 2018-07-11 2025-09-29 티센토 쎄라퓨틱스 인크. 미토콘드리아 장애의 치료를 위한 sGC 자극제의 용도
WO2020164008A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of porous microparticles
WO2020216669A1 (de) 2019-04-23 2020-10-29 Bayer Aktiengesellschaft Phenylsubstituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung
EP3822265A1 (en) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer AG Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
EP3822268A1 (en) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
JP2023035862A (ja) * 2021-08-30 2023-03-13 Jnc株式会社 シクロブタン環を有するジアミン誘導体、およびその塩
EP4456896A1 (en) 2021-12-29 2024-11-06 Bayer Aktiengesellschaft Treatment of cardiopulmonary disorders
KR20240144177A (ko) 2021-12-29 2024-10-02 바이엘 악티엔게젤샤프트 (5s)-{[2-(4-카르복시페닐)에틸][2-(2-{[3-클로로-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]메톡시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산및 약학적 활성 화합물로서 사용하기 위한 이의 결정질 형태를 제조하는 방법
AU2022427770A1 (en) 2021-12-29 2024-07-04 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical dry powder inhalation formulation
WO2024102699A1 (en) * 2022-11-07 2024-05-16 ELANCO US, Inc. Guanylate cyclase (gc) stimulator formulations and uses thereof

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0266890A1 (en) 1986-10-07 1988-05-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Imidazopyridine derivatives, their production, and pharmaceutical compositions containing them
SE8704248D0 (sv) 1987-10-30 1987-10-30 Haessle Ab Medical use
JP2643274B2 (ja) 1988-04-08 1997-08-20 三菱化学株式会社 イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体
US5593993A (en) 1991-08-02 1997-01-14 Medivir Ab Method for inhibition of HIV related viruses
FR2714907B1 (fr) 1994-01-07 1996-03-29 Union Pharma Scient Appl Nouveaux dérivés de l'Adénosine, leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
IL112778A0 (en) 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH11505524A (ja) 1995-05-01 1999-05-21 藤沢薬品工業株式会社 イミダゾ１，２−ａピリジンおよびイミダゾ１，２−ａピリデジン誘導体、および骨吸収阻害剤としてのその用途
CA2196263C (en) 1996-02-09 2004-10-26 Barry Jackson Process for the preparation of 4-oxoimidazolinium salts
EP0802192A1 (de) 1996-04-17 1997-10-22 Bayer Ag Heterocyclisch-substituierte Phenylglycinolamide mit antiatherosklerotischer Wirkung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19642255A1 (de) * 1996-10-14 1998-04-16 Bayer Ag Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
CN1173975C (zh) 2000-04-27 2004-11-03 山之内制药株式会社 咪唑并吡啶衍生物
EP1537214B1 (en) * 2002-09-01 2006-03-01 Washington University Regulated bacterial lysis for gene vaccine vector delivery and antigen release
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
EP1778685B1 (de) 2004-08-02 2008-03-26 Schwarz Pharma Ag Carboxamide des indolizins und seiner aza- und diazaderivate
GB0508992D0 (en) 2005-05-03 2005-06-08 Novartis Ag Organic compounds
CA2612723A1 (en) 2005-06-24 2007-01-04 Eli Lilly And Company Tetrahydrocarbazole derivatives useful as androgen receptor modulators
GB0514203D0 (en) 2005-07-11 2005-08-17 Novartis Ag Organic compounds
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
CN101553474B (zh) 2006-10-19 2013-02-27 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为糖尿病用11b-HSD1抑制剂的咪唑啉酮和咪唑烷酮衍生物
DE102006054562A1 (de) 2006-11-20 2008-05-21 Bayer Healthcare Ag Verfahren zum Nachweis von Pyrophosphat mit Biolumineszenz Detektion
CN101631786A (zh) 2006-12-20 2010-01-20 先灵公司 新颖的jnk抑制剂
WO2008134553A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases
US8198449B2 (en) 2008-09-11 2012-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
CA2793086C (en) 2010-03-18 2018-08-21 Institut Pasteur Korea Substituted imidazo[1,2-a]pyridine compounds and their use in the treatment of bacterial infections
DE102010020553A1 (de) 2010-05-14 2011-11-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 8-Alkoxy-2-aminotetralin-Derivate und ihre Verwendung
KR20140019004A (ko) 2010-05-27 2014-02-13 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 가용성 구아닐레이트 시클라제 활성화제
EP2687210A1 (de) 2010-06-25 2014-01-22 Bayer Intellectual Property GmbH Verwendung von Stimulatoren und Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Sichelzellanämie und Konservierung von Blutersatzstoffen
KR102104125B1 (ko) 2011-04-21 2020-05-29 재단법인 한국파스퇴르연구소 소염 화합물
AR086589A1 (es) 2011-05-30 2014-01-08 Astellas Pharma Inc Compuestos imidazopiridina
US9126998B2 (en) * 2012-11-05 2015-09-08 Bayer Pharma AG Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US8778964B2 (en) * 2012-11-05 2014-07-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxy-substituted imidazo[1,2-a]-pyridinecarboxamides and their use
US8796305B2 (en) * 2012-11-05 2014-08-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Carboxy-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US9624214B2 (en) 2012-11-05 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
EA027909B1 (ru) 2012-11-30 2017-09-29 Астеллас Фарма Инк. Имидазопиридиновые соединения
US9776997B2 (en) 2013-06-04 2017-10-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-aryl-substituted imidazo[1,2-A]pyridines and their use
CA2920559A1 (en) 2013-08-08 2015-02-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted imidazo[1,2-a]pyrazinecarboxamides and use thereof
CA2920565A1 (en) 2013-08-08 2015-02-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxamides and use thereof
WO2015082411A1 (de) 2013-12-05 2015-06-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Aryl- und hetaryl-substituierte imidazo[1,2-a]pyridin-3-carboxamide und ihre verwendung
US9688699B2 (en) 2014-02-19 2017-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-(pyrimidine-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridines
WO2015140254A1 (de) 2014-03-21 2015-09-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung
CN106715426A (zh) 2014-03-21 2017-05-24 拜耳医药股份有限公司 氰基取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶甲酰胺及其用途
US20170050962A1 (en) 2014-05-02 2017-02-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Imidazo[1,2-a]pyridines as stimulators of soluble guanylate cyclase for treating cardiovascular diseases
CN106470995A (zh) 2014-05-02 2017-03-01 拜耳医药股份有限公司 用于治疗心血管疾病的作为可溶性鸟苷酸环化酶刺激物的咪唑并[1,2‑a]吡啶类

Also Published As

Publication number Publication date
US10662185B2 (en) 2020-05-26
DK2914594T3 (en) 2017-08-28
SG11201502729XA (en) 2015-05-28
CA2890356C (en) 2021-04-06
US10052312B2 (en) 2018-08-21
TN2015000169A1 (en) 2016-10-03
AU2013340726B2 (en) 2018-01-04
SV2015004969A (es) 2017-06-07
BR112015010072A2 (pt) 2017-07-11
AR093364A1 (es) 2015-06-03
US20180319794A1 (en) 2018-11-08
KR20150081336A (ko) 2015-07-13
KR102122779B1 (ko) 2020-06-26
HUE035408T2 (en) 2018-05-02
US9624214B2 (en) 2017-04-18
US20170182014A1 (en) 2017-06-29
CA2890356A1 (en) 2014-05-08
WO2014068099A1 (de) 2014-05-08
JP2016500705A (ja) 2016-01-14
CR20150232A (es) 2015-05-29
TWI630206B (zh) 2018-07-21
PH12015500988B1 (en) 2018-05-25
HK1216174A1 (zh) 2016-10-21
MX363984B (es) 2019-04-10
AP2015008411A0 (en) 2015-05-31
NZ706728A (en) 2019-02-22
PH12015500988A1 (en) 2015-07-13
UY35115A (es) 2014-05-30
ECSP15017505A (es) 2016-01-29
ME02811B (me) 2018-01-20
ES2635412T3 (es) 2017-10-03
US20190248783A9 (en) 2019-08-15
PT2914594T (pt) 2017-08-02
BR112015010072B1 (pt) 2021-11-30
EP3272749A1 (de) 2018-01-24
US20150274719A1 (en) 2015-10-01
MX2015005610A (es) 2015-09-04
GT201500105A (es) 2018-12-19
AU2013340726A1 (en) 2015-05-21
SG10201703724UA (en) 2017-06-29
JO3397B1 (ar) 2019-10-20
HRP20171179T1 (hr) 2017-10-06
UA115887C2 (uk) 2018-01-10
SI2914594T1 (sl) 2017-08-31
EA033626B1 (ru) 2019-11-11
EP2914594B1 (de) 2017-05-03
EA201590870A1 (ru) 2015-11-30
CN104981470B (zh) 2017-04-19
IL238493B (en) 2019-03-31
IL238493A0 (en) 2015-06-30
US20140179672A1 (en) 2014-06-26
TW201429966A (zh) 2014-08-01
DOP2015000099A (es) 2015-05-31
CL2015001163A1 (es) 2015-08-28
ZA201503828B (en) 2016-09-28
PE20150883A1 (es) 2015-05-27
EP2914594A1 (de) 2015-09-09
CN104981470A (zh) 2015-10-14
LT2914594T (lt) 2017-08-10
PL2914594T3 (pl) 2017-10-31
MY192724A (en) 2022-09-05
JP6423796B2 (ja) 2018-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10662185B2 (en) Amino-substituted imidazo[1,2-A] pyridinecarboxamides and their use
US9126998B2 (en) Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US8946215B2 (en) Hydroxy-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US9422285B2 (en) Substituted pyrazolo[1,5-A]-pyridine-3-carboxamides and use thereof
US9771360B2 (en) Cyano-substituted imidazo[1,2-A]pyridinecarboxamides and their use
US20160362408A1 (en) Aryl- and hetaryl-substituted imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamides and use thereof
JP2017508811A (ja) 置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンカルボキサミドおよびその使用
CN106507673A (zh) 6‑氯取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶甲酰胺及其作为可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的用途
CA2957828A1 (en) Substituted quinoline-4-carboxamides and use thereof
JP2017514900A (ja) ６−置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンカルボキサミドおよびその使用
HK1234060A1 (en) Aryl- and hetaryl-substituted imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamides and use thereof