RS56343B1

RS56343B1 - Kristalni (1r,4r)-6'-fluoro-n,n-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'h-spiro[cikloheksan-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amin

Info

Publication number: RS56343B1
Application number: RS20170921A
Authority: RS
Inventors: Michael Gruss; Stefan Kluge; Stefan Prühs
Original assignee: Gruenenthal Gmbh
Priority date: 2011-07-08
Filing date: 2012-07-06
Publication date: 2017-12-29
Also published as: DK3235821T3; CA2841032C; CY1120525T1; EP2729470A1; JP2017081981A; MX2014000297A; CA2841032A1; HUE033043T2; SI2729470T1; US20130012563A1; JP6559165B2; EP3235821B1; ES2641299T3; WO2013007361A8; HRP20170968T1; DK2729470T3; TW201311694A; US20130231381A1; PT2729470T; EP3235821A1

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Pronalazak se odnosi na specifične kristalne oblike (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina, farmaceutske kompozicije koje sadrže ove modifikacije, i ove farmaceutske kompozicije za upotrebu u lečenju bola.

PRETHODNO STANJE PRONALASKA

[0002] Farmaceutski aktivni lekovi mogu da postoje u različitim čvrstim oblicima. Na primer, lek može da postoji u različitim kristalnim oblicima koji imaju različite fizičke i hemijske karakteristike.

[0003] Različite fizičke osobine mogu da dovedu do toga da različiti kristalni oblici istog leka imaju u velikoj meri različite osobine prilikom obrade i skladištenja. Takve fizičke osobine uključuju, na primer, termodinamičku stabilnost, morfologiju kristala [formu, oblik, strukturu, veličinu čestice, raspored veličine čestice, stepen kristalnosti, boju], ponašanje talasanja, protočnost, gustinu, nasipnu gustinu, gustinu praha, očiglednu gustinu, vibrirajudu gustinu, osetljivost, sposobnost pražnjenja, čvrstodu, deformabilnost, sposobnost mlevenja, stišljivost, kompaktibilnost, lomljivost, elastičnost, kalorijska svojstva [naročito tačka topljenja], rastvorljivost [naročito ravnotežna rastvorljivost, pH zavisnost od rastvorljivosti], rastvaranje [naročito brzina rastvaranja, unutrašnja brzina rastvaranja], rekonstitubilnost, higroskopnost, lepljivost, adhezivnost, sklonost ka elektrostatičkom naboju, i slično.

[0004] Različite fizičke osobine mogu da dovedu do toga da različiti kristalni oblici istog leka imaju u velikoj meri različite osobine. Na primer, kristalni oblik koji ima nisku higroskopnost (u odnosu na druge kristalne oblike) može da ima superiorniju hemijsku stabilnost i dužu stabilnost u roku trajanja (cf. R. Hilfiker, Polymorphism, 2006 Wiley VCH, pp 235-242).

[0005] Jedan poseban lek za koji postoji veliko interesovanje u lečenju bola kod kancera (i drugih akutnih, visceralnih, neuropatskih i poremedaja hroničnog bola) je (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4b]indol]-4-amin. Ovaj lek je predstavljen ispod kao jedinjenje formule (I).

(1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4b]indol]-4-amin

[0006] Čvrsti oblici (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[ciklo-heksan-1,1’-pirano[3,4b]indol]-4-amina koji su do sada poznati nisu zadovoljavajudi u svakom pogledu i postoji potreba za povoljnim čvrstim oblicima.

[0007] Posebno, postoji potreba za čvrstim oblicima (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4b]indol]-4-amina koji imaju osobine koje se razlikuju od odgovarajudih čvrstih oblika ili drugih čvrstih oblika diastereomera, tj. od (1s,4s)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4b]indol]-4-amina. Svako svojstvo jednog od dva diastereomera koje se razlikuje od odgovarajudeg svojstva drugog od dva diastereomera može da bude korisno za razdvajanje oba diastereomera jednog od drugog. Izolovanje čistih čvrstih oblika (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4b]indol]-4-amina veoma je poželjno sa farmaceutske tačke gledišta.

[0008] Cilj pronalaska je da obezbedi oblike ili modifikacije (1 r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina koji imaju prednosti u odnosu na oblike ili modifikacije prethodnog stanja tehnike.

[0009] Ovaj cilj je postignut predmetnim pronalaskom. Iznenađujude je otkriveno da različiti kristalni oblici (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pyrano[3,4b]indol]-4-amina mogu da se dobiju tako da imaju fundamentalno različite osobine. Ovi inventivni kristalni oblici su ovde opisani.

KRATAK OPIS SLIKA

[0010]

Slike 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, 1g, 1h, 1i i 1l pokazuje PXRD obrasce kristalnih oblika A, B, C, D, E, F, G, H, I i L.

Slike 2a, 2b, 2c, 2d, 2e, 2f, 2g, 2h, 2i i 2l pokazuju Ramanove spektre kristalnih oblika A, B, C, D, E, F, G, H, I i L.

DETALJNI OPIS

[0011] Jedinjenje prema generalnoj formuli (I) može sistemski da se zove "1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-fluoro-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol (trans)" ili kao "(1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin", redom.

[0012] Jedinjenje prema opštoj formuli (I) može da se nalazi u obliku slobodne baze. Definicija slobodne baze jedinjenja prema opštoj formuli (I) kao što se ovde koristi uključuje solvate, ko-kristale i kristalne oblike. Za svrhu specifikacije, "slobodna baza" poželjno znači da se jedinjenje prema opštoj formuli (I) ne nalazi u obliku soli, naročito ne u obliku kisele adicione soli. Najjednostavnija funkcionalna grupa jedinjenja prema opštoj formuli (I) je njegov N,N-dimetilamino ostatak, koji prema pronalasku poželjno nije ni protonovan niti kvaternizovan. Drugim rečima, slobodan elektronski par atoma azota od N,N-dimetilamino ostatka se nalazi u obliku Lewis-ove baze. Postupci za određivanje da li se hemijska supstanca nalazi u obliku slobodne baze ili soli su poznati stručnjacima u oblasti kao što su NMR<14>N ili<15>N čvrstog stanja, difrakcija x-zračenja, IR, Raman, XPS.

<1>H-NMR zabeležen u rastvoru može takođe da se upotrebi da se prisutvo protonovanja uzme u obzir.

[0013] Osim ukoliko nije izričito drugačije navedeno, sve 2Θ vrednosti se odnose na difraktogram X-zračenja koje se meri upotrebom CuKα zračenja koje ima talasnu dužinu 1,54060 A. Termini 20 vrednosti i stepeni 2Θ koriste se kao sinonimi.

[0014] Osim ukoliko nije izričito drugačije navedeno, sve vrednosti u ppm se odnose na ppm po masi, tj. ppmw.

[0015] Jedan poželjni aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na specifične kristalne oblike (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4b]indol]-4-amina.

[0016] Predmetni pronalazak se odnosi na kristalne oblike jedinjenja prema formuli (I)

pri čemu odgovarajudi kristalni oblici imaju:

A: Difrakcione pikove X-zračenja (CuKα zračenje) na 7,8 ±0,2 (2Θ); 13,5 ±0,2 (2Θ); 16,8 ±0,2

(2Θ); 17,6 ±0,2 (2Θ); 18,3 ±0,2 (2Θ), 18,6 ±0,2 (2Θ), 19,4 ±0,2 (2Θ); 19,7 ±0,2 (2Θ); 25,8 ±0,2

(2Θ); 26,3 ±0,2 (2Θ); 27,6 ±0,2 (2Θ) i 28,3 ±0,2 (2Θ); ili

B: Difrakcione pikove X-zračenja (CuKα zračenje) na 9,8 ±0,2 (2Θ), 16,7 ±0,2 (2Θ), 17,8 ±0,2 i 24,1 ±0,2 (2Θ).

[0017] U nekim poželjnim izvođenjima, kristalni oblik prema pronalasku sadrži difrakcione pikove X-zračenja na oko 18,9±0,5 (2Θ). U nekim poželjnim izvođenjima, kristalni oblik prema pronalasku sadrži difrakcioni pik X-zračenja na oko 18,9±0,4 (2Θ). U nekim poželjnim izvođenjima, kristalni oblik prema pronalasku sadrži difrakcioni pik X-zračenja na oko 18,9±0,3 (2Θ). Sve 2Θ vrednosti koji imaju difraktogram X-zračenja koji se meri upotrebom CuKα zračenja sa talasnom dužinom od 1,54060 Å.

[0018] Poželjno, pomenuti difrakcioni pik X-zračenja ispoljava relativni intenzitet od najmanje 30%, poželjnije od najmanje 35%, još poželjnije od najmanje 40%, još više poželjno od najmanje 45%, najpoželjnije od najmanje 50% i posebno, najmanje 55%.

[0019] Poželjno, kristalni oblik prema pronalasku ima Ramanov pik na oko 921±5 cm<-1>, na oko 1002±5 cm<-1>i na oko 1572±5 cm<-1>.

[0020] Kristalni oblik prema pronalasku može da bude nesolvatizovan ili nehidratisan.

[0021] U poželjnom izvođenju, kristalni oblik je nesolvatizovan.

[0022] U poželjnom izvođenju, kristalni oblik je hidrat, poželjno odabran iz grupe koja se sastoji od monohidrata, polu-hidrata, dihidrata, trihidrata, i njihovih smeša. U nekim poželjnim izvođenjima, kristalni oblik je dihidrat.

[0023] Iznenađujude je pronađeno da neki kristalni oblici (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4b]indol]-4-amina koji su ovde prikazani imaju iznenađujude visoku stabilnost u odnosu na duge oblike, kao što je pokazano u primerima. Na primer, kristalni oblik A dostiže značajno i iznenađujude višu stabilnost nego drugi oblici.

[0024] Dodatno, iznenađujude je pronađeno da u nekim rastvaračima rastvorljivost alkoholata (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano-[3,4b]indol]-4-amina može značajno da se razlikuje od rastvorljivosti diastereomera i njegovih solvata redom, uglavnom (1s,4s)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4b]indol]-4-amina. Stoga, različite rastvorljivosti mogu da se koriste da se diastereomeri razdvoje jedan od drugog. Na primer, kada (1r,4r)-diastereomer obrazuje alkoholat sa relativno niskom rastvorljivošdu i (1s,4s)-diastereomer uopšte ne obrazuje alkoholat ili obrazuje alkoholat sa značajno vedom rastvorljivošdu, (1 r,4r)-diastereomer može da se taloži na diastereospecifični način i i odstrani ceđenjem, pri čemu se omogudava lako prečišdavanje (1 r,4r)-diastereomera u velikoj razmeri.

[0025] Drugi aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na postupak za dobijanje kristalnog oblika prema pronalasku.

[0026] U poželjnom izvođenju, postupak obuhvata korak

(a-1) suspendovanja (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u rastvaraču.

[0027] Konvencionalni rastvarači koji su poznati stručnjacima u oblasti tehnike mogu da se koriste kao rastvarači u suspenziji ovog tipa, kao što je voda ili organski rastvarači koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od alkohola kao što je metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol i n-butanol; estara kao što je etil acetat, n-propil acetat, izo-propil acetat, n-butil acetat i izobutil acetat; ketona kao što je aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; etara kao što je tercbutil metil etar, dietiletar, tetrahidrofuran, diizopropiletar i 1,4-dioksan; nitrila kao što je acetonitril; aromatičnih ugljovodonika kao što je toluen; zasidenih ugljovodonika kao što je n-pentan, n-heksan i n-heptan; hlorovanih ugljovodonika kao što je dihlorometan i hloroform; i takođe N-metil-2-pirolidon, dimetil formamid i dimetil sulfoksid; i njihove smeše.

[0028] U poželjnom izvođenju, rastvarač sadrži vodu.

[0029] U drugom poželjnom izvođenju, rastvarač sadrži najmanje jedan organski rastvarač koji je odabran iz grupe koja se sastoji od metanola, etanola, n-propanola, izo-propanola, dimetil formamida i dimetil sulfoksid.

[0030] U drugom poželjnom izvođenju, rastvarač sadrži najmanje jedan organski rastvarač koji je odabran iz grupe koja se sastoji od C4 do C6 alkohola kao što je n-butanol; estara kao što je etil acetat, n-propil acetat, izo-propil acetat, n-butil acetat i izo-butilacetat; ketona kao što je aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on, etara kao što je terc-butil metil etar, dietiletar, tetrahidrofuran, diizopropiletar i 1,4-dioksan; nitrila kao što je acetonitril; aromatičnih ugljovodonika kao što je toluen; hlorovanih ugljovodonika kao što je dihlorometan i hloroform; i njihovih smeša. U poželjnom izvođenju, rastvarač ne sadrži ni vodu niti bilo koji rastvarač koji je odabran iz grupe koja se sastoji iz metanola, etanola, n-propanola, izo-propanola, dimetil formamida i dimetil sulfoksida.

[0031] Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (a-1) se izvodi na temperaturi koja je ispod ili na tački ključanja odgovarajudeg rastvarača, poželjno na temperaturi koja nije viša od 80 °C, poželjnije koja nije viša od 60°C, još više poželjno koja nije viša od 40°C, i naročito u temperaturnom opsegu od 15-35 °C.

[0032] Poželjno, u postupku prema postupku, suspenzija koja se dobija u koraku (a-1) se meša u trajanju od najmanje 2 h, poželjno najmanje 4 h, poželjnije najmanje 8 h, još poželjnije najmanje 12 h, još više poželjno najmanje 16 h, najpoželjnije 24 h, i posebno najmanje 2 dana.

[0033] Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(b-1) razdvajanja, poželjno odstanjivanja ceđenjem čvrste supstance koja se dobija u koraku (a-1).

[0034] Poželjno, postupak prema pronalasku dalje obuhvata korak

(c-1) sušenja čvrste supstance koja se dobija u koraku (b-1).

[0035] Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (c-1) se odvija na vazduhu. Međutim, sušenje pod vakuumom, poželjnije u vakuumu pod 0 to 900 mbar, više poželjno u vakuumu pod 1 do 500 mbar, i naročito pod vakuumom od 10 do 200 mbar je takođe mogude.

[0036] Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (c-1) se odvija u temperaturnom opsegu od 0 do 60°C, poželjno od 10°C do 50°C poželjnije od 20 do 40°C.

[0037] U drugom poželjnom izvođenju, postupak sadrži slededi korak

(a-2) rastvaranje (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u rastvaraču.

[0038] Konvencionalni rastvarači koji su poznati stručnjacima u oblasti tehnike mogu da se koriste kao rastvarači u suspenziji ovog tipa, naročito organski rastvarači koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od alkohola kao što je metanol, etanol, n-propanol, izopropanol i n-butanol; estara kao što je etil acetat, n-propil acetat, izo-propil acetat, n-butil acetat i izo-butilacetat; ketona kao što je aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; etara kao što je terc-butil metil etar, dietiletar, tetrahidrofuran, diizopropiletar i 1,4-dioksan; nitrila kao što je acetonitril; aromatičnih ugljovodonika kao što je toluen; hlorovanih ugljovodonika kao što je dihlorometan i hloroform; i takođe N-metil-2-pirolidon, dimetil formamid i dimetil sulfoksid; i njihovih smeša.

[0039] Zasideni ugljovodonici, kao što je n-pentan, n-heksan i n-heptan, i voda su manje pogodni, zbog toga što je jedinjenje (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[ciklo-heksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin slabo rastvorljivo u ovim supstancama. Međutim, smeše ovih supstanci sa najmanje jednim od rastvarača koji je naveden gore u tekstu, kao što su smeše koje se sastoje od zasidenog ugljovodonika i dalje najmanje jednog rastvarača koji je odabran iz grupe koja se sastoji iz ketona, etara i hlorovanih ugljovodonika, može takođe da se koristi. Na primer, nheptan/butanon, n-heptan/dihlorometan, n-heptan/aceton, n-heptan/tetrahidrofuran, nheksan/butanon, n-heksan/dihlorometan, n-heksan/aceton i n-heksan/tetrahidrofuran smeše su takođe poželjne.

[0040] Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (a-2) se izvodi na temperaturi koja je ispod ili na tački ključanja odgovarajudeg rastvarača, poželjno na temperaturi koja nije viša od 80 °C, poželjnije koja nije viša od 60°C, još više poželjno koja nije viša od 40°C, i naročito u temperaturnom opsegu od 20-40 °C.

[0041] U poželjnom izvođenju, postupak prema pronalasku dalje sadrži slededi korak

(b-2) uklanjanje rastvarača isparavanjem iz rastvora koji se dobija u koraku (a-2).

[0042] Pogodni postupci za uklanjanje rastvarača isparavanjem su poznati stručnjaku u oblasti tehnike. Poželjno, u postupku prema postupku, rastvarač se uklanja isparavanjem na vazduhu, protokom vazduha, ili protokom inertnog gasa, naročito protokom argona ili azota. Međutim, u zavisnosti od kristalnog oblika koji treba da se dobije uklanjanjem rastvarača isparavanjem pod vakuumom, na primer pomodu rotacionog uparivača, je takođe mogude.

[0043] Poželjno, u postupku prema pronalasku, rastvarač je uklonjen isparavanjem na sobnoj temperaturi. Međutim, u zavisnosti od kristalnog oblika koji treba da se dobije uklanjenjem rastvarača isparavanjem na povišenoj sobnoj temperaturi, npr. u okviru opsega od 20 °C do 60 °C, je takođe mogude.

[0044] U drugom poželjnom izvođenju, postupak dalje sadrži korak

(b-2’) taloženja (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[ciklo-heksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina iz rastvora koji se dobija u koraku (a-2).

[0045] Pogodni postupci za taloženje su poznati stručnjaku iz oblasti tehnike. U postupku prema pronalasku, korak (b-2’) može da se izvede smanjenjem zapremine rastvora koji se dobija u koraku (a-2) i/ili hlađenjem rastvora, poželjno do temperature od najviše 15°C, poželjnije najviše 10°C, još više poželjno najviše 4-8°C i/ili hlađenjem rastvora, poželjno do temperature od najmanje 10 °C, još poželjnije najmanje 30 °C, još više poželjno najviše 60 °C ispod temperature prema koraku (a-2).

[0046] U poželjnom izvođenju, korak (b-2’) se izvodi dodavanjem medijuma u kome je (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano-[3,4,b]indol]-4-amin je slabo rastvorljiv ("anti-rastvarač") u rastvoru koji se dobija u koraku (a-2). Pomenuti medijum je poželjno odabran iz grupe koja se sastoji iz zasidenih ugljovodonika, kao što je n-pentan, n-heksan i nheptan; etara kao što je terc-butil metil etar i diizopropil etar; etanol i voda.

[0047] Količina medijuma u kome je (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan 1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin slabo rastvorljiv, istaloženi oblik ili anti-rastvarač, se poželjno bira na takav način da nakon njegovog dodavanja počinje taloženje rastvorene komponente. Taloženje rastvorene komponente poželjno počinje ili odmah nakon dodavanja supstance koja se taloži ili alternativno sa zakašnjenjem od 2 sekunde do 120 minuta. Poželjno, taloženje rastvorene komponente počinje u okviru vremenskog perioda od najviše 60 minuta, poželjnije najviše 30 minuta, više poželjno najviše 10 minuta, još više poželjno najviše 5 minuta, najpoželjnije najviše 2 minuta, i posebno najviše 30 sekundi. U naočito poželjnom izvođenju, taloženje rastvorene komponente počinje odmah nakon dodavanja supstance koja se taloži.

[0048] Dalje, količina medijuma u kome je (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin slabo rastvorljiv, supstanca koja se taloži ili antirastvarač, se poželjno odabira na takav način da je rastvorena komponenta u postpunosti ili najmanje do 90% početne količine istaložena u okviru vremenskog perioda od najvše 90 minuta, poželjnije najviše 80 minuta, još poželjnije najviše 70 minuta, i najpoželjnije 60 minuta nakon što se antirastvarač doda u potpunosti.

[0049] Poželjno, u postupku prema pronalasku, nakon koraka (b-2) ili redom (b-2’), svi drugi koraci se izvode na temperaturi koja je između 40 i 0°C, poželjno između 35 i 5°C, poželjnije između 25 i 15°C.

[0050] Poželjno, postupak prema pronalasku dalje sadrži korak

(c-2’) odvajanja, uklanjanjem pomodu ceđenja oblika koji nastaje nakom taloženja u koraku (b-2’).

[0051] Poželjno, postupak prema pronalasku dalje sadrži korak

(d-2’) sušenja čvrste supstance koja se dobija u koraku (c-2’).

[0052] Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (d-2’) se odvija pod vazduhom ili protokom inertnog gasa, kao što je protok argona ili azota. Međutim, u zavisnosti od kristalnog oblika koji treba da se dobije uklanjanjem rastvarača evaporacijom na povišenoj temperaturi, npr. u okviru opsega od 20 °C do 60 °C, takođe je mogude.

[0053] U nastavku, bilo koja referenca na "kristalni oblik" odnosi se na kristalni oblik (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina.

[0054] Dalji aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na kristalni oblik A.

[0055] Kristalni oblik A sadrži difrakcione pikove X-zračenja na oko 17,6±0,2 (2Θ), oko 18,3±0,2 (2Θ), oko 18,6±0,2 (2Θ), oko 26,3±0,2 (2Θ), oko 25,8±0,2 (2Θ), oko 7,8±0,2 (2Θ), oko 13,5±0,2 (2Θ), oko 16,8±0,2(2Θ), oko 19,4±0,2 (2Θ), oko 19,7±0,2 (2Θ), oko 27,6±0,2 (2Θ) i oko 28,3±0,2 (2Θ).

[0056] U nekim izvođenjima, obrazac difrakcije X-zraka na prahu dalje obuhvata karakteristične pikove na oko 11,7±0,2 stepeni 2θ i oko 31,6±0,2 stepeni 2θ.

[0057] Dalje, kristalni oblik A prema pronalasku može da se karakteriše u tome da dodatno ima najmanje jedan difrakcioni pik X-zračenja koji je odabran iz grupe koja se sastoji od oko 12,2±0,2 (2Θ), oko 20,6±0,2 (2Θ), oko 22,3±0,2 (2Θ), oko 22,6±0,2 (2Θ), oko 23,5±0,2 (2Θ), oko 23,9±0,2 (2Θ), oko 25,0±0,2 (2Θ), oko 29,1±0,2 (2Θ) i oko 30,0±0,2 (2Θ).

[0058] Kristalni oblik A prema pronalasku može da se karakteriše u tome da može po potrebi da sadrži jedan ili više difrakcionih pikova X-zračenja koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od oko 12,2±0,2 (2Θ), oko 20,6±0,2 (2Θ), oko 22,3±0,2 (2Θ), oko 22,6±0,2 (2Θ),

oko 23,5±0,2 (2Θ), oko 23,9±0,2 (2Θ), oko 25,0±0,2 (2Θ), oko 29,1±0,2 (2Θ) i

oko 30,0±0,2 (2Θ), i da dodatno ima najmanje jedan difrakcioni pik X-zračenja koji je odabran iz grupe koja se sastoji od oko 8,8±0,2 (2Θ), oko 9,1±0,2 (2Θ), oko 10,5±0,2 (2Θ), oko 11,7±0,2 (2Θ), oko 15,2±0,2 (2Θ), oko 16,0±0,2 (2Θ), oko 21,5±0,2 (2Θ), oko 22,0±0.2 (2Θ), oko 24,2±0,2 (2Θ), oko 27,2±0,2 (2Θ), oko 29,5±0,2 (2Θ), oko 31,6±0,2 (2Θ), oko 32,3±0,2 (2Θ), oko 32,6±0,2 (2Θ), i oko 33,8±0,2 (2Θ).

[0059] Svih 20 vrednosti koje su gore u tekstu navedene se odnose na difraktogram X-zračenja koji je izmeren upotrebom CuKα zračenja sa talasnom dužinom od 1,54060 A.

[0060] U DSC analizama, kristalni oblik A prema predmetnom pronalasku poželjno ispoljava endotermalni događaj sa pikom temperature na oko 295-310 °C (tj., kristalni oblik ima topljenje endoterma na oko 295-310°C), kao na primer oko 298-308 °C, ili čak oko 300-306 °C, ili oko 302-305 °C. U nekim poželjnim izvođenjima, kristalni oblik ispoljava endotermalni događaj sa pikom temperature na oko 303-304 °C.

[0061] Kristalni oblik A prema predmetnom ponalasku može dalje da se karakteriše u tome da ima najmanje Ramanov pik na oko 1569±2 cm<-1>i/ili najmanje Ramanov pik na oko 1002±2 cm<-1>. U tom pogledu, treba razumeti da svi Ramanovi pikovi koji se navode ovde, treba shvatiti da dodatno uključuju vrednosti koje su približne (ili oko) navedene vrednosti. Na primer, kada je ovde prikazano da kristalni oblik ima Ramanov pik na 1569±2 cm<-1>, treba razumeti da kristalni oblici imaju Ramanov pik oko 1569±2 cm<-1>.

[0062] Kristalni oblik A prema predmetnom pronalasku može dalje da se karakteriše u tome da ima Ramanov pik na oko 1569±2 cm<-1>i/ili Ramanov pik na oko 1002±2 cm<-1>; i/ili jedan ili više Ramanovih pikova koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od 921±2 cm<-1>, oko 1308±2 cm<-1>, oko 1583±2 cm<-1>, i oko 3057±2 cm<-1>; i/ili jedan ili više Ramanovih pikova koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od 152±2 cm<-1>, oko 170±2 cm<-1>, oko 184±2 cm<-1>, oko 202±2 cm<-1>, oko 254±2 cm<-1>, oko 488 ±2 cm<-1>, oko 679±2cm<-1>, oko 828±2 cm<-1>, oko 911±2 cm<-1>, oko 981±2 cm<-1>, oko 1031±2 cm<-1>, oko 1289±2 cm<-1>, oko<1453±2 cm-1, oko 1475±2 cm-1, oko 2921±2 cm-1, oko 2947±2 cm-1, oko 2960±2 cm-1, i oko 3066±2 cm-1>.

[0063] Kristalni oblik A prema predmetnom pronalasku može dalje da se karakteriše u tome da ima jedan ili više Ramanovih pikova koji su odabrani iz grupe koja se sastoji iz 365±2 cm<-1>, oko 420±2 cm<-1>, oko 519±2 cm<-1>, oko 544±2 cm<-1>, oko 609±2 cm<-1>, oko 620±2 cm<-1>, oko 636±2 cm<-1>, oko 694±2 cm<-1>, oko 714±2 cm<-1>, oko 785±2 cm<-1>, oko 8, oko 872±2 cm<-1>, oko 943±2 cm<-1>, oko 1049±2 cm<-1>, oko 1067 ±2 cm<-1>, oko 1111±2 cm<-1>, oko 1128±2 cm<-1>, oko 1156±2 cm<-1>, oko 1188±2 cm<-1>, oko 1200±2 cm<-1>, oko 1235±2 cm<-1>, oko 1265±2 cm<-1>, oko 1337±2 cm<-1>, oko 1370±2 cm<-1>, oko 1405±2 cm<-1>, oko 1420±2cm<-1>, oko 1628±2 cm<-1>, oko 2793 ±2 cm<-1>, oko 2851±2 cm<-1>, i oko 2871±2 cm<-1>.

[0064] Drugi aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na postupak za dobijanje kristalnog oblika A koji je opisan gore u tekstu.

[0065] U poželjnom izvođenju, postupak sadrži korak

(a-1) suspendovanja (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[ciklo-heksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u rastvaraču.

[0066] Poželjno, rastvarač se odabira iz grupe koja se sastoji od C4 do C6 alkohola kao što je nbutanol; estara kao što je etil acetat, n-propil acetat, izo-propil acetat, n-butil acetat, i izo-butil acetat; ketoni kao što je aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; etri kao što je terc-butil metil etar, dietiletar, tetrahidrofuran, diizopropiletar i 1,4-dioksan; nitrili kao što je acetonitril; aromatični ugljovodonici kao što je toluen; hlorovani ugljovodonici kao što je dihlorometan i hloroform; i njihove smeše.

[0067] Poželjno, rastvarač ne sadrži ni vodu niti bilo koji drugi rastvarač koji je odabran iz grupe koja se sastoji od metanola, etanola, n-propanola, izo-propanola, dimetil formamida i dimetil sulfoksida.

[0068] Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (a-1) se izvodi na temperaturi koja je ispod ili na tački ključanja odgovarajudeg rastvarača, poželjno na temperaturi koja nije viša od 80 °C, poželjnije nije viša od 60°C, još više poželjno koja nije viša od 40°C, i naročito u temperaturnom opsegu od 15-35 °C.

[0069] Poželjno, suspenzija koja se dobija u koraku (a-1) se meša u vremenskom periodu od najmanje 2 h, poželjno najmanje 4 h, poželjnije najmanje 8 h, još poželjnije najmanje 12 h, još više poželjno najmanje 16 h, najpoželjnije najmanje 24 h, i naroočito 2 dana.

[0070] Poželjno, postupak prema pronalasku dalje sadrži korak

(b-1) razdvajanja, poželjno uklanjanjem pomodu ceđenja čvrste supstance koja se dobija u koraku (a-1).

[0071] Poželjno, postupak prema pronalasku dalje sadrži korak

(c-1) sušenja čvrste supstance koja se dobija u koraku (b-1).

[0072] Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (c-1) se izvodi u vazdušnim uslovima. Međutim, sušenje pod vakuumom, poželjnije pod vakuumom od 0 do 900 mbar, više poželjno pod vakuumom od 1 do 500 mbar, i naročito pod vakuumom od 10 do 200 mbar takođe je mogude.

[0073] Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (c-1) se odvija u temperaturnom opsegu od 0 do 60°C, poželjno od 10°C do 50°C poželjnije od 20 do 40°C.

[0074] Drugi aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na postupak za dobijanje kristalnog oblika A opisanog gore u tekstu koji sadrži korak

(a-2) rastvaranja (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u rastvaraču.

[0075] Poželjno, rastvarač je odabran od grupe koja se sastoji od C4 do C6 alkohola kao što je nbutanol; estara kao što je etil acetat, n-propil acetat, izo-propil acetat, n-butil acetat, i izo-butil acetat; ketona kao što je aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; etara kao što je terc-butil metil etar, dietiletar, tetrahidrofuran, diizopropiletar i 1,4-dioksan; nitrila kao što je acetonitril; aromatični ugljovodonici kao što je toluen; hlorovani ugljovodonici kao što je dihlorometan i hloroform; i njihove smeše.

[0076] Smeše zasidenih ugljovodonika, kao što je n-pentan, n-heksan i n-heptan, dalje sadrže najmanje jedan rastvarač koji je odabran iz grupe koja se sastoji od ketona, etara i hlorovanih ugljovodonika takođe mogu da se koriste. Na primer, n-heptan/butanon, n-heptan/- dihlorometan, n-heptan/aceton, n-heptan/tetrahidrofuran, n-heksan/butanon, n-heksan/dihlorometan nheksan/aceton i n-heksan/tetrahidrofuran smeše su takođe poželjne.

[0077] Poželjno, rastvarač ne sadrži ni vodu niti bilo koji rastvarač koji je odabran od grupe koja se sastoji od metanola, etanola, n-propanola, izo-propanola, dimetil formamida i dimetil sulfoksida.

[0078] Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (a-2) se izvodi na temperaturi koja nije viša od 80 °C, poželjnije nije viša od 60°C, još više poželjno nije viša od 40°C, i naročito u temperaturnom opsegu od 20-40 °C.

[0079] U poželjnom izvođenju, postupak prema pronalasku dalje sadrži korak

(b-2) uklanjanje evaporacijom rastvarača iz rastvora koji se dobija u koraku (a-2).

[0080] Pogodni postupci za uklanjanje rastvarača evaporacijom su poznati stručnjaku u oblasti tehnike. Poželjno, u postupku prema pronalasku, rastvarač se uklanja isparavanjem u vazduhu, protokom vazduha, ili protokom inertnog gasa, naročito protokom argona ili azota. Međutim, uklanjanje rastvarača isparavanjem u vakuumu, na primer pomodu rotacionog uparivača, je takođe mogude.

[0081] Poželjno, u postupku prema pronalasku, rastvarač se uklanja isparavanjem na sobnoj temperaturi. Međutim, uklanjanjem rastvarača isparavanjem na povišenoj temperaturi, npr. u opsegu od 20 °C do 60 °C, je takođe mogude.

[0082] U drugom poželjnom izvođenju, postupak prema pronalasku dalje sadrži korak

[0083] Pogodni postupci za taloženje su pozanti stručnjaku u oblasti tehnike. Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (b-2’) može da se izvede smanjenjem zapremine rastvora koji se dobija prema koraku (a-2) i/ili hlađenjem rastvora, poželjno do temperature od najviše 15°C, poželjnije do najviše 10°C, još više poželjno do najviše 4-8°C i/ili hlađenjem rastvora, poželjno do temperature od najmanje 10 °C, poželjnije najmanje 30 °C, još više poželjno najmanje 60 °C ispod temperature prema koraku (a-2).

[0084] Poželjno, u procesu prema postupku, nakon taloženja u koraku (b-2’), svi drugi koraci se izvode na temperaturi koja je između 40 i 0°C, poželjno između 35 i 5°C, poželjnije između 25 i 15°C.

[0085] Pomodu prethodno navedenih postupaka bilo koji oblik (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina, uključujudi kristalne oblike B, C, D, E, F, G, H, I i L prema pronalasku, mogu da se konvertuju u kristalni oblik A prema pronalasku.

[0086] Dalji aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na kristalni oblik A koji se može dobiti pomodu postupka koji je opisan gore u tekstu.

[0087] Kristal kristalni oblik A je termodinamički stabilan do 60 % relativne vlažnosti na sobnoj temperaturi. Može da se dobije suspendovanjem bilo kog drugog oblika (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina na sobnoj temperaturi u mnogim organskim rastvaračima, npr. etrima kao što je terc-butil metil etar, ketonima kao što je aceton, estrima ka što je etil acetat, 1BuOH ili toluen.

[0088] Termodinamička stabilnost je značajna. Upotrebom najviše stabilnih modifikacija u leku može specifično da osigura da se tokom skladištenja nede dogoditi, kristalna konverzija ili polimorfna konverzija aktivnog sastojka u farmaceutskoj formulaciji. Ovo predstavlja prednost, jer u suprotnom svojstva leka mogu da se promene kao posledica konverzije manje stabilne modifikacije u više stabilnu modifikaciju. U odnosu na farmakološka svojstva oblika koji se daje, ovo može, na primer, da dovede do toga da se rastvorljivost aktivnog sastojka menja, koja je povezana sa promenom u karakteristikama koje su vezane za oslobađanje, i prema tome, takođe u promenama koje su povezane sa biodostupnošdu. Poslednje, ovo može da dovede do neadekvatne sposobnosti skladištenja leka.

[0089] Dalji aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na kristalni oblik B.

[0090] Kristalni oblik B prema pronalasku sadrži jedan ili više difrakcionih pikova X-zračenja na 9,8±0,2(2Θ), 16,7±0,2 (2Θ), 17,8±0,2 (2Θ) i 24,1±0,2 (2Θ) i po potrebi ima jedan ili više difrakcionih pikova X-zračenja koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od oko 8,9±0,2 (2Θ), oko 15,7±0,2 (2Θ), oko 18,4±0,2 (2Θ), oko 19,2±0,2 (2Θ), oko 19,7±0,2 (2Θ), oko 20,4±0,2 (2Θ), oko 21,8±0,2 (2Θ), oko 25,1±0,2 (2Θ), oko 26,0±0,2 (2Θ) i oko 31,1±0,2(2Θ).

[0091] U nekim poželjnim izvođenjima, kristalni oblik B sadrži difrakcione pikove X-zračenja na oko 9,8±0,2 (2Θ), oko 16,7±0,2 (2Θ), oko 17,8±0,2 (2Θ), oko 24,1±0,2 (2Θ) i po potrebi 19,2±0,2 (20).

[0092] Kristalni oblik B prema pronalasku može dodatno da ima najmanje jedan difrakcioni pik X-zračenja koji je odabran iz grupe koja se sastoji od 20,0±0,2 (2Θ), oko 25,4±0,2 (2Θ), oko 27,1±0,2 (2Θ), oko 28,1±0,2 (2Θ) i oko 29,2±0,2 (2Θ).

[0093] Dalje, kristalni oblik B prema pronalasku može da se karakteriše u tome da dodatno sadrži jedan ili više difrakcionih pikova X-zračenja koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od oko 8,9±0,2 (2Θ), oko 15,7±0,2 (2Θ), oko 18,4±0,2 (2Θ), oko 19,2±0,2 (2Θ), oko 19,7±0,2 (2Θ), oko 20,4±0,2 (2Θ), oko 21,8±0,2 (2Θ), oko 25,1±0,2 (2Θ), oko 26,0±0,2 (2Θ) i oko 31,1±0,2 (2Θ), i po potrebi jednim ili više difrakcionim pikovima X-zračenja koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od oko 20,0±0,2 (20), oko 25,4±0,2 (2Θ), oko 27,1±0,2 (2Θ), oko 28,1±0,2 (2Θ) i oko 29,2±0,2 (2Θ), dodatno ima najmanje jedan difrakcioni pik X-zračenja koji je odabran iz grupe koja se sastoji od oko 12,0±0,2 (2Θ), oko 16,2 ±0,2 (2Θ), oko 21,4±0,2 (2Θ), oko 22,6±0,2 (2Θ), oko 26,7±0,2 (2Θ), oko 27,9±0,2 (2Θ), oko 29,7±0,2 (2Θ), oko 30,3±0,2 (2Θ), oko 32,7±0,2 (2Θ), oko 32,9±0,2 (2Θ),oko 33,5±0,2 (2Θ) i oko 34,9±0,2 (2Θ).

[0094] Kristalni oblik B prema pronalasku može da se karakteriše u tome da dodatno sadrži jedan ili više difrakcionih pikova X-zračenja koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od oko 8,9±0,2 (2Θ), oko 15,7±0,2 (2Θ), oko 18,4±0,2 (2Θ), oko 19,2±0,2 (2Θ), oko 19,7±0,2 (2Θ), oko 20,4±0,2 (2Θ), oko 21,8 ±0,2 (2Θ), oko 25,1±0,2 (2Θ), oko 26,0±0,2 (2Θ) i oko 31,1±0,2 (2Θ), i po potrebi jedan ili više difrakcionih pikova X-zračenja koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od oko 20,0±0,2 (2Θ), oko 25,4 ±0,2 (2Θ), oko 27,1±0,2 (2Θ), oko 28,1±0,2 (2Θ) i oko 29,2±0,2 (2Θ), i po potrebi jedan ili više difrakcionih pikova X-zračenja koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od oko 12,0±0,2 (2Θ), oko 21,4 ±0,2 (2Θ), oko 22,6±0,2 (2Θ), oko 26,7±0,2 (2Θ), oko 29,7±0,2 (2Θ), oko 30,3±0,2 (2Θ), oko 32,7±0,2 (2Θ), oko 32,9±0,2 (2Θ), oko 33,5±0,2 (2Θ) i oko 34,9±0,2 (2Θ), i dodatno ima najmanje jedan difrakcioni pik X-zračenja koji je odabran iz grupe koja se sastoji od oko 10,5±0,2 (2Θ), oko 14,2±0,2 (2Θ), oko 14,6±0,2 (2Θ), oko 16,2±0,2 (2Θ), oko 23,5±0,2 (2Θ), oko 27,9±0,2 (2Θ), oko 31,8±0,2 (2Θ), i oko 33,9±0,2 (2Θ),

[0095] Sve 2Θ vrednosti koje su navedene gore, odnose se na difraktogram X-zračenja koji je izmeren upotrebom CuKα zračenja sa talasnom dužinom od 1,54060 Å.

[0096] U DSC analizama, kristalni oblik B prema predmetnom pronalasku poželjno ispoljava endotermalni događaj sa pikom temperature od oko 108-118 °C, poželjnije oko 109-117 °C, još poželjnije oko 110-116 °C, još više poželjno oko 111-115 °C i naročito oko 111-114 °C.

[0097] U DSC analizama, kristalni oblik B prema predmetnom pronalasku poželjno ispoljava endotermalni događaj sa pikom temperature od oko 184-194 °C, poželjnije oko 185-193 °C, još poželjnije oko 186-192 °C, još više poželjno oko 187-191 °C i naročito oko 187-190 °C.

[0098] U DSC analizama, kristalni oblik B prema predmetnom pronalasku poželjno ispoljava endotermalni događaj sa pikom temperature od oko 202-204 °C, poželjnije oko 203-213 °C, još poželjnije oko 204-212 °C, još više poželjno oko 205-211 °C i naročito oko 206-210 °C.

[0099] Kristalni oblik B prema predmetnom pronalasku može dalje da ispoljava endotermalni događaj sa pikom temperature od oko 290-300 °C, poželjnije oko 291-299 °C, još poželjnije oko 292-298 °C, još više poželjno oko 293-297 °C, i naročito oko 294-297 °C.

[0100] Kristalni oblik B prema predmetnom pronalasku može dalje da se karakteriše u tome da<najmanje ima Ramanov pik od oko 1003±2 cm-1 i/ili najmanje Ramanov pik od oko 1571±2 cm-1 i/ili>najmanje Ramanov pik od oko 1581±2 cm<-1>.

[0101] Kristalni oblik B prema predmetnom pronalasku može dalje da se karakteriše u tome da najmanje ima Ramanov pik od oko 1003±2 cm<-1>i/ili najmanje Ramanov pik od oko 1571±2 cm<-1>i/ili najmanje Ramanov pik od oko 1581±2 cm<-1>; i/ili jedan ili više Ramanovih pikova koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od oko 154±2 cm<-1>, oko 173±2 cm<-1>, oko 923±2 cm<-1>, oko 1299±2 cm<-1>, oko 1476±2 cm<-1>, oko 3064±2 cm<-1>i oko 3072±2 cm<-1>; i/ili jedan ili više Ramanovih pikova koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od oko 217±2 cm<-1>, oko 259±2 cm<-1>, oko 370±2 cm<-1>, oko 492±2 cm<-1>, oko 683±2 cm<-1>, oko 825 ±2 cm<-1>, oko 1028±2 cm<-1>, oko 1204±2 cm<-1>, oko 1268±2 cm<-1>, oko 1374±2 cm<-1>, oko 1433±2 cm<-1>, oko 1460±2 cm<-1>, oko 2911±2 cm<-1>, oko 2950±2 cm<-1>, oko 2965±2 cm<-1>i oko 2984±2 cm<-1>.

[0102] Kristalni oblik B prema predmetnom pronalasku može dalje da se karakteriše u tome da ima jedan ili više Ramanovih pikova koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od oko 301±2 cm<-1>, oko 318±2 cm<-1>, oko 395±2 cm<-1>, oko 437±2 cm<-1>, oko 518±2 cm<-1>, oko 545 ±2 cm<-1>, oko 560±2 cm<-1>, oko 607±2 cm<-1>, oko 621±2 cm<-1>, oko 633±2 cm<-1>, oko 716±2 cm<-1>, oko 764±2 cm<-1>, oko 785±2 cm<-1>, oko 865 ±2 cm<-1>, oko 947±2 cm<-1>, oko 983±2 cm<-1>, oko 1039±2 cm<-1>, oko 1053±2 cm<-1>, oko 1074±2 cm<-1>, oko 1110±2 cm<-1>, oko 1119±2 cm<-1>, oko 1141±2 cm<-1>, oko 1163±2 cm<-1>, oko 1174±2 cm<-1>, oko 1191±2 cm<-1>, oko 1233±2 cm<-1>, oko 1341±2 cm<-1>, oko 1356±2 cm<-1>, oko 1630±2 cm<-1>, oko 2794±2 cm<-1>, oko 2846±2 cm<-1>i oko 2879±2 cm<-1>.

[0103] Drugi aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na postupak za dobijanje kristalnog oblika B koji je opisan gore u tekstu koji obuhvata korak (a-1) suspendovanja (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[ciklo-heksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u rastvaraču.

[0104] U postupku za dobijanje kristalnog oblika B prema pronalasku, rastvarač poželjno sadrži vodu.

[0105] U poželjnom izvođenju rastvarač je voda.

[0106] U drugom poželjnom izvođenju, rastvarač sadrži vodu i dalje najmanje jedan organski rastvarač, poželjno odabran iz grupe koja se sastoji od C4 do C6 alkohola kao što je n-butanol; estara kao što je etil acetat, n-propil acetat, izo-propil acetat, n-butil acetat i izo-butil acetat; ketona kao što je aceton, 2-butanon, pentan-2-on, pentan-3-on, heksan-2-on i heksan-3-on; etara kao što je tercbutil metil etar, dietiletar, tetrahidrofuran, diizopropiletar i 1,4-dioksan; THF/voda smeše su naročito poželjne.

[0107] Poželjno, korak (a-1) se izvodi na temperaturi koja je ispod ili na tački ključanja odgovarajudeg rastvarača, poželjno na temperaturi koja nije viša od 80 °C, poželjnije nije viša od 60°C, još poželjnije nije viša od 40°C, i naročito u temperaturnom opsegu od 15-35 °C.

[0108] Poželjno, suspenzija koja se dobija u koraku (a-1) se meša u trajanju od najmanje 2 h, poželjno najmanje 4 h, poželjnije najmanje 8 h, još poželjnije najmanje 12 h, još više poželjno najmanje 16 h, najpoželjnije najmanje 24 h, i naročito najmanje 2 dana.

[0109] Poželjno, postupak prema pronalasku dalje sadrži korak

(b-1) razdvajanja, poželjno uklanjanjem ceđenjem čvrste supstance koja se dobija u koraku (a-1).

[0110] Poželjno, postupak prema pronalasku dalje sadrži korak

(c-1) sušenja čvrste supstance koja se dobija u koraku (b-1).

[0111] Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (c-1) se izvodi pod vazduhom ili protokom inertnog gasa kao što je, protok argona ili azota.

[0112] Poželjno, korak (c-1) se izvodi na sobnoj temperaturi.

[0113] Drugi aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na postupak za dobijanje kristalnog oblika B koji je opisan gore u tekstu koji obuhvata korak

(a-2) rastvaranja (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u organskom rastvaraču.

[0114] U nekim poželjnim izvođenjima, organski rastvrač je odabran iz grupe koja se sastoji iz tetrahidrofurana, 1,4-dioksana i dimetilsulfoksida.

[0115] Poželjno, korak (a-2) se izvodi na temperaturi koja je ispod ili na tački ključanja odgovarajudeg rastvarača, poželjno na temperaturi koja nije viša od 80 °C, poželjnije nije viša od 60°C, još poželjnije nije viša od 40°C, i naročito u temperaturnom opsegu od 20-40 °C.

[0116] Poželjno, postupak prema pronalasku dalje sadrži korak

(b-2’) taloženja (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[ciklo-heksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina iz rastvora koji se dobija u koraku (a-2) dodavanjem vode.

[0117] Količina vode može poželjno da se odabere na takav način da nakon njenog dodavanja počne taloženje rastvorene komponente.

[0118] Poželjno, taloženje počinje najviše 5 minuta nakon dodavanja vode, naročito odmah nakon dodavanja vode.

[0119] Poželjno, u postupku prema pronalasku, nakon koraka taloženja (b-2’) svi drugi koraci se izvode na temperaturi koja je između 40 i 0°C, poželjno između 35 i 5°C, poželjnije između 25 i 15°C.

[0120] Poželjno, postupak prema pronalasku dalje sadrži korak

(c-2’) razdvajanja, poželjno odstranjivanja ceđenjem supstance koja se dobija taloženjem u koraku (b-2’).

[0121] Poželjno, postupak prema pronalasku dalje sadrži korak

(d-2’) sušenja čvrste supstance koja se dalje dobija u koraku (c-2’).

[0122] Poželjno, u postupku prema pronalasku, korak (d-2’) se odvija pod vazduhom ili protokom inertnog gasa, kao što je protok argona ili azota.

[0123] Dalji aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na kristalni oblik B koji može da se dobije pomodu postupka kao što je opisano gore u tekstu.

[0124] Kristal kristalni oblik B je termodinamički stabilan na ≥ 40 % relativne vlažnosti na sobnoj temperaturi. Može da se dobije suspenzijom drugih oblika (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u vodi.

[0125] U nekim izvođenjima, kristalni oblici čine mogudim da se dobije (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4b]indol]-4-amin u obliku slobodne baze sa visokim prinosima i visokom čistodom. Ovi oblici se dalje razlikuju po tome da imaju fundamentalno različita svojstva, koja mogu da obezbede prednosti.

[0126] U nekim izvođenjima, kristalni oblici predmetnog pronalaska se karakterišu njihovom jednostavnošdu za rukovanje i doziranjem aktivnog sastojka, tj. (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4b]indol]-4-amina.

[0127] Za svrhu specifikacije, termin "aktivni sastojak" se poželjno odnosi na farmakološki aktivni sastojak (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro(cikloheksan-1,1’-pirano[3,4b]indol]-4-amina i njegove fiziološki prihvatljive soli. Osim ukoliko nije izričito drugačije naznačeno, poželjno se odnosi na slobodnu bazu.

[0128] Iznenađujude je pronađeno da (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4b]indol]-4-amin može da obrazuje dva neslovatizovana oblika (kristalne oblike A i I), dva različita hidrata (kristalni oblici B i H), delimično dehidratisani oblik (kristalni oblik L) i pet različitih solvata sa organskim rastvaračima (kristalni oblici C, D, E, F, G).

[0129] Dalje, iznenađujude je pronađeno da je kristalni oblik A termodinamički stabilan na relativnoj vlažnosti koja je jednaka ili ispod 60%. U nekim izvođenjima, pronađeno je da je kristalni oblik B najviše termodinamički stabilni oblik na višoj relativnoj vlažnosti (r. h. ≥ 40%).

[0130] Dalje, iznenađujude je pronađeno da su kristalni oblici korisni prema pronalasku za razdvajanje (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro(cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina od njegovog diastereomera, tj. (1s,4s)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina. Hemijskom sintezom (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina se tipično dobija smeša oba diasteromera u različitim odnosima i postoji potreba za postupcima koji omogudavaju lako i efikasno prečišdavanje (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[ciklo-heksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina.

[0131] Takođe je opisan postupak za razdvajanje (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina od (1s,4s)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina koji obuhvata postupak za dobijanje kristalnog oblika (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina prema pronalasku kao što je opisano gore u tekstu, poželjno za dobijanje bilo kojih kristalnih oblika C, D, E ili F. Takođe je opisan postupak za dobijanje ili prečišdavanje (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina, njegove slobodne baze ili fiziološki prihvatljive soli, postupak sadrži korake

(i) dobijanje smeše diastereomera koja sadrži (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin i (1s,4s)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]in-dol]-4-amin; poželjno sa viškom (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina; i

(ii) korišdenja pomenute smeše diastereomera dobijene u koraku (i) kao polazni materijal za dobijanje kristalnog oblika (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina koji je odabran od grupe koja se sastoji iz kristalnih oblika A, B, C, D, E, F, G, H, I i L prema bilo kojim postupcima prema pronalasku kao što je opisano gore u tekstu; i

(iii) razdvajanja kristalnog oblika (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina dobijenog u koraku (ii) od ostatka smeše diastereomera; poželjno taloženjem i ceđenjem; i

(iv) po potrebi, konvertovanjem kristalnog oblika (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u drugi kristalni oblik kristalnog oblika (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina dobijenog u koraku, poželjno pomodu sušenja, poželjno u kristalnom obliku A.

[0132] Poželjno, korak (ii) uključuje pod-korake

(ii-a) rastvaranje pomenute smeše diastereomera u rastvraču ili smeši rastvarača koja sadrži dimetilsulfoksid ili drugi dipolarni aprotični rastvarač;

(ii-b) dodavanje alkohola, poželjno odabranog od grupe koja se sastoji od metanola, etanola, 1-propanola i 2-propanola, poželjnije 2-propanola;

(ii-c) taloženje alkoholata (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina, poželjno kristalnog oblika C, D, E ili F prema pronalasku; i

(ii-d) razdvajanje supstance koja se taloži i dobija u koraku (ii-c) od ostatka rastvora koji sadrži (1s,4s)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin.

[0133] Iznenađujude je pronađeno da (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin obrazuje kristalne alkoholate pod uslovima gde njegov diastereomer, (1s,4s)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin, ne obrazuje alkoholate ili obrazuje alkoholate koji imaju značajno različitu rastvorljivost, čime se omogudava lako i efikasno razdvajanje diastereomera. Dalje, pronađeno je da taloženje može da se izvede obezbeđivanjem rastvora oba diastereomera u dimetilsulfoksidu (DMSO) i dodavanjem alkohola kao antisolventa. Postoji indikacija da se iznenađujude, solvat kristalnog alkohola (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina obrazuje bez istovremenog obrazovanja značajnih količina solvata kristalnog dimetilsulfoksida. Ovo predstavlja prednost iz nekoliko razloga, naročito u pogledu visoke tačke ključanja DMSO – nema potrebe da se vrši isparavanje DMSO-a iz taloga.

[0134] Drugi aspekt pronalaska se odnosi na kristalni oblik prema pronalasku koji može da se dobije pomodu postupka koji se opisuje gore u tekstu.

[0135] Smeše koje sadrže najmanje jedan od kristalnih oblika pronalaska sa kristalnim oblicima A, B, C, D, E, F, G, H, I i L, poželjno smeše dva ili više kristalna oblika, takođe su obuhvadeni obimom predmetnog pronalaska.

[0136] Na primer, takve smeše dva kristalna oblika mogu da se dobiju iz kristalnog oblika A, B, C, D, E, F, G,H, I i L tokom postupaka kristalizacije (npr. hlađenja ili isparavanja) ili tokom postupaka razdvajanja (npr. ceđenja), ili tokom postupaka gde se primenjuje toplota (npr. sušenje), ili tokom postupaka gde se ubacuje mehanička energija (npr. mlevenje ili drobljenje).

[0137] Dalje, takve smeše dva kristalna oblika mogu da se dobiju iz kristalnog oblika A, B, C, D, E, F, G,H, I ili L delimičnim uzimanjem hidratne vode ili redom delimičnim gubitkom hidratne vode, ili pomodu izmene solvent/voda.

[0138] Kristalni oblici prema pronalasku mogu po potrebi takođe da obrazuju ko-kristale i/ili klatrate. Svi oni su obuhvadeni obimom predmetnog pronalaska.

[0139] Pogodni postupci za dobijanje amorfnih oblika su poznati stručnjaku u oblasti tehnike. Na primer, amorfni oblici ili amorfne smeše mogu da se dobiju pomodu slededih metoda ili njihovih kombinacija

i) taloženjem iz rastvora,

ii) liofilizacijom,

iii) sušenje raspršivanjem,

iv) topljenjem ekstruzije,

v) parcijalnim isparavanjem,

vi) gašenje rastopa hlađenjem,

vii) drobljenje na sobnoj temperaturi ili temeperaturi tečnog azota,

viii) rad pod zaštitom inertne atmosfere (npr. gasoviti azot ili argon), i/ili

ix) upotrebom tehnologije kapilarne kristalizacije.

[0140] Drugi aspekt pronalaska se odnosi na kompoziciju koja sadrži smešu od najmanje dva kristalna oblika kao što se ovde opisuje, pri čemu najmanje jedan od kristalnih oblika je oblik prema pronalasku; ili smeša najmanje jednog kristalnog oblika prema pronalasku sa amorfnim oblikom; ili smeša najmanje jednog kristalnog oblika prema pronalasku sa soli (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro-[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina sa sumpornom kiselinom, poželjno hidrogen sulfatna so; u bilo kom odnosu mešanja.

[0141] U poželjnom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži kristalni nesolvatizovni (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin kao i kristalni solvat (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina, poželjno alkoholnog solvata, koa što je alkoholni solvat na primer gde se alkohol odabira od etanola i izopropanola (u nekim posebno poželjnim izvođenjima izopropanol).

[0142] Poželjno, sadržaj kristalnog nesolvatizovanog (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u odnosu na ukupni sadržaj (1r,4r)-6’fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina (nesolvatizovan(i) solvatizovan(i)) je najmanje 40 mas.-%, poželjnije najmanje 60 mas.-%, još poželjnije najmanje 80 mas.-%, još više poželjno najmanje 90 mas.-%, čak poželjnije najmanje 95 mas.-%, najviše poželjno najmanje 99 mas.-%, i naročito najmanje 99,5 mas.-%.

[0143] Poželjno, sadržaj kristalnog nesolvatizovanog (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u odnosu na ukupni sadržaj (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina (nesolvatizovan(i) solvatizovan(i)) je najviše 99.5 mas.-%, poželjnije najviše 99 mas.-%, još poželjnije najviše 95 mas.-%, još više poželjno najviše 90 mas.-%, čak još više poželjno najviše 80 mas.-%, najpoželjnije najviše 60 mas.-%, i naročito najviše 40 mas.-%.

[0144] U drugom poželjnom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži kristalni oblik A od (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina kao i kristalni oblik I od (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina.

[0145] U poželjnom izvođenju, relativni sadržaj mase kristalnog oblika A je vedi u odnosu na relativni sadržaj mase kristalnog oblika I. U drugom poželjnom izvođenju, relativni sadržaj mase kristalnog oblika I je vedi od relativnog sadržaja mase kristalnog oblika A.

[0146] Poželjno, sadržaj oblika A od (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u odnosu na ukupni sadržaj (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina (kristalni oblika A kristalni oblik I) je najmanje 40 mas.-%, poželjnije najmanje 60 mas.-%, još poželjnije najmanje 80 mas.-%, još više poželjno najmanje 90 mas.-%, čak poželjnije najmanje 95 mas.-%, njapoželjnije najmanje 99 mas.-%, i naročito najmanje 99,5 mas.-%.

[0147] Poželjno, sadržaj kristalnog oblika A (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u odnosu na ukupni sadržaj (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina (kristalni oblik A kristalni oblik I) je najviše 99,5 mas.-%, poželjnije najviše 99 mas.-%, još poželjnije najviše 95 mas.-%, još više poželjno najviše 90 mas.-%, čak poželjnije najviše 80 mas.-%, najpoželjnije najviše 60 mas.-%, i naročito najviše 40 mas.-%.

[0148] U jednom drugom poželjnom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema pronalasku dodatno sadrži so (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina sa sumpornom kiselinom, poželjno hidrogen sulfatna so ili sulfatnu so, poželjnije hidrogen sulfatna so. Stoga, prema ovom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži smešu i kristalnog oblika prema pronalasku, kao i so sumporne kiseline (1 r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina, poželjno hidrogen sulfatna so.

[0149] Poželjno, ukupni sadržaj soli sumporne kiseline (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u farmaceutskoj kompoziciji, dozni oblik ili aktivni sastojak, kao što je hidrogen sulfatna so, je najviše 2000 ppm, poželjnije najviše 1000 ppm, još poželjnije najviše 750 ppm, još više poželjno najviše 500 ppm, čak poželjnije najviše 250 ppm, najviše poželjno najviše 100 ppm, i naročito najviše 50 ppm, u odnosu na ukupnu količinu (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amin (slobodna baza soli).

[0150] Poželjno, ukupni sadržaj soli sumporne kiseline (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u farmaceutskoj kompoziciji, dozni oblik ili aktivni sastojak, poželjno hidrogen sulfatna so, je u okviru opsega od 1 ppm do 500 ppm, poželjnije 4 ppm do 440 ppm, još poželjnije 7 ppm do 380 ppm, još više poželjno 10 ppm do 300 ppm, čak poželjnije 13 ppm do 220ppm, najviše poželjno 17 ppm do 140 ppm, i naročito 20 ppm do 60 ppm, u odnosu na ukupnu količinu (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina (slobodna baza soli).

[0151] Pogodni postupci za određivanje količine soli sumporne kiseline (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina su poznati stručnjacima u oblasti tehnike i uključuju npr. XRPD, analizu elemenata, Ramanovu spektroskopiju, infracrvenu spektroskopiju, postupke hromatografije, NMR spektroskopiju, termalnu analizu, elektroforezu, spektroskopiju apsorpije atoma, spektroskopiju disperzije energije X-zračenja, termalni postuci sadrže, između ostalog, npr. DSC, TGA, DSC modulirane temperature, brzi DSC, tačka topljenja, XRPD vrude faze, mikroskopija vrude faze, zagrevanje rastvora, mikrotermalna analiza, kalorimetrija, mikrokalorimetrija.

[0152] U drugom poželjnom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži kristalni oblik pronalaska kao i amorfni oblik (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetIl-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina.

[0153] Poželjno, stepen kristalnosti, tj. sadržaj kristalnog(ih) oblika (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u odnosu na ukupni sadržaj (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro-[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina (kristalni oblik(a) amorfni oblik(a)) je najmanje 40 mas.-%, poželjnije najmanje 60 mas.-%, još poželjnije najmanje 80 mas.-%, još više poželjno najmanje 90 mas.-%, čak poželjnije najmanje 95 mas.-%, najpoželjnije najmanje 99 mas.-%, i naročito najmanje 99,5 mas.-%.

[0154] Poželjno, stepen kristalnosti, tj. sadržaj kristalnih oblika (1 r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u odnosu na ukupni sadržaj (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro-[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina (kristalni oblici amorfni oblici) je najviše 99,5 mas.-%, poželjnije najviše 99 mas.-%, još poželjnije najviše 95 mas.-%, još više poželjno najviše 90 mas.-%, čak poželjnije najviše 80 mas.-%, najpoželjnije najviše 60 mas.-%, i naročito najviše 40 mas.-%.

[0155] U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na kristalni oblik pronalaska za upotrebu u postupcima lečenja bola, koji obuhvata davanje kristalnog oblika kao što je ovde opisano, pacijentu kome je potrebno (na primer, pacijent kome je dijagnostifikovan bolni poremedaj).

[0156] U nekim poželjnim izvođenjima, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u lečenju bola kod pacijenta kome je dijagnostifikovan poremedaj bola, pomenuti tretman obuhvata davanje pacijentu oralnim putem efikasne količine farmaceutske kompozicije koja obuhvata jedan ili više aditiva ili adjuvanasa i aktivni sastojak koji sadrži kristalni oblik prema pronalasku. U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži 40 ± 20 µg aktivnog sastojka. U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži 400 ± 50 µg aktivnog sastojka. U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži 200 µ 50 µg aktivnog sastojka. U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži 600 ± 50 µg aktivnog sastojka. U nekim poželjnim izvođenjima, kristalni oblik se nalazi u aktivnom sastojku u suštinski čistom obliku (na primer, aktivni sastojak sadrži najmanje oko 50%, oko najmanje oko 60%, oko najmanje oko 70%, oko najmanje oko 80%, oko najmanje oko 90%, oko najmanje oko 95%, or even oko najmanje oko 99% kristalnog oblika).

[0157] U drugom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u lečenju bola, koji obuhvata davanje farmaceutske kompozicije koja sadrži kristalni oblik kao što se ovde opisuje, pacijentu kome je to potrebno (na primer, pacijent kome je dijagnostifikovan poremedaj bola).

[0158] Termin bol kao što se ovde koristi, poželjno uključuje ali nije ograničen na bol koji je odabran od grupe koja se sastoji od inflamatornog bola, postoperativnog bola, neuropatskog bola, dijabetskog neuropatskog bola, akutnog bola, hroničnog bola, visceralnog bola, bola uzrokovanog migrenom i bola uzrokovanog kancerom. U nekim poželjnim izvođenjima, kristalni oblik prema pronalasku je za upotrebu u lečenju akutnog, visceralnog, neuropatskog ili hroničnog bola (cf. WO 2008/040481).

[0159] U drugom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kristalni oblik prema pronalasku i po potrebi jedan ili više pogodnih aditiva i/ili adjuvanasa kao što se opisuje dole u tekstu. U nekim poželjnim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži između oko 0,001% po masi i oko 40% po masi jednog ili više kristalnih oblika prema pronalasku. U nekim poželjnim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži između oko 0,001 % po masi i oko 20% po masi jednog ili više kristalnih oblika prema pronalasku. U nekim poželjnim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži između oko 0,001% po masi i oko 10% po masi jednog ili više kristalnih oblika prema pronalasku. U nekim poželjnim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži između oko 0,001% po masi i oko 5% po masi jednog ili više kristalnih oblika prema pronalasku. U nekim poželjnim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži između oko 0,001% po masi i oko 1% po masi jednog ili više kristalnih oblika prema pronalasku. U nekim poželjnim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži između oko 0,01% po masi i oko 1% po masi jednog ili više kristalnih oblika prema pronalasku. U nekim poželjnim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži između oko 0,01% po masi i oko 1% po masi jednog ili više kristalnih oblika prema pronalasku.

[0160] Poželjno, pomenuta farmaceutska kompozicija može da se upotrebi za lečenje bola.

[0161] U jednom drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na lek koji obuhvata kristalni oblik kao što se ovde opisuje, poželjno farmaceutsku kompoziciju kao što se ovde opisuje. U poželjnom izvođenju, lek je čvrsti oblik leka. Lek se poželjno pravi za oralno davanje. Međutim, drugi oblici davanja su takođe mogudi, npr. za bukalno, sublingvalno, transmukozalno, rektalno, intralumbalno, intraperitonealno, transdermalno, intravenozno, intramuskularno, intraglutealno, intrakutano i subkutano davanje.

[0162] U zavisnosti od konfiguracije, lek (dozni oblik) poželjno sadrži pogodne aditive i/ili adjuvanse. Pogodni aditivi i/ili adjuvansi u smislu pronalaska su sve supstace koje su poznate stručnjacima u oblasti tehnike za obrazovanje galenskih formulacija. Odabir ovih adjuvanasa i takođe količine kojetreba da se koriste zavise od toga nakoji način se lek daje, tj. oralno, intravenozno, intraperitonealno, intradermalno, intramuskularno, intranazalno, bukalno ili lokalno.

[0163] U nekim poželjnim izvođenjima, dozni oblik sadrži 40 ±35 µg, poželjnije 40 ± 30 µg, još poželjnije 40 ± 25 µg, još više poželjno 40 ± 20 µg, čak poželjnije 40 ± 15 µg, najviše poželjno 40 ± 10 µg, i naročito 40 ± 5 µg jednog ili više kristalnog oblika oji se ovde opisuje. U nekim drugim poželjnim izvođenjima, dozni oblik sadrži 400 ± 375 µg ili 400 ± 350 µg, poželjnije 400 ± 300 µg, poželjnije 400 ± 250 µg, još poželjnije 400 ± 200 µg, čak poželjnije 400 ± 150 µg, najviše poželjno 40 ± 100 µg, i naročito 400 ± 50 µg jednog ili više kristalnog oblika koji se ovde opisuje. U nekim drugim poželjnim izvođenjima, dozni oblik sadrži 40 ± 5 µg kristalnog ili (ili aktivnog sastojka koji sadrži kristalni oblik). U nekim drugim poželjnim izvođenjima, dozni oblik sadrži 200 ± 50 µg kristalnog ili (ili aktivnog sastojka koji sadrži kristalni oblik). U nekim drugim poželjnim izvođenjima, dozni oblik sadrži 400 ± 50 µg kristalnog ili (ili aktivnog sastojka koji sadrži kristalni oblik). U nekim drugim poželjnim izvođenjima, dozni oblik sadrži 600 ± 50 µg kristalnog ili (ili aktivnog sastojka koji sadrži kristalni oblik).

[0164] Preparati koji su pogodni za oralno davanje su oni koji se nalaze u obliku tableta, tableta za žvakanje, pastila, kapsula, granula, kapi, tečnostima ili sirupima, i oni koji su pogodni za parenteralno, lokalno i davanje inhalacijom su rastvori, suspenzije, suvi preparati i sprejevi koji mogu lako da se rekonstituišu. Dalja mogudnost su supozitorije za rektalno davanje. Davanje u rastvorenom obliku, „patch“ ili flasteru, mogude uz dodavanje agenasa koji promovišu penetraciju kroz kožu, su primeri pogodnih perkutanih oblika davanja.

[0165] Primeri adjuvanasa i aditiva za oralne oblike davanja su dezintegranti, lubrikanti, sredstva za povezivanje, sredstva za punjenje, agensi za otpuštanje kalupa, mogudi rastvarači, arome, šeder, naročito nosači, rastvarači, agensi za bojenje, antoksidansi itd.

[0166] Voskovi ili estri masnih kiselina, između ostalih, mogu da se koriste za supozitorije i supstance koje su nosači, konzervansi, sredstva za suspenziju itd. mogu da se koriste za parenteralne oblike davanja.

[0167] Adjuvansi mogu da budu, na primer: voda, etanol, 2-propanol, glicerin, etilen glikol, propilen glikol, polietilen glikol, polipropilen glikol, glukoza, fruktoza, laktoza, saharoza, dekstroza, melasa, skrob, modifikovani skrob, želatin, sorbitol, inozitol, manitol, mikrokristalna celuloza, metil celuloza, karboksimetil-celuloza, acetat celuloze, šelak, cetil alkohol, polivinilpirolidon, parafini, voskovi, prirodne i sintetičke gume, akacija guma, alginati, dekstran, zaidene i nezasidene masne kiseline, stearinska kiselina, magnezijum stearat, cink stearat, gliceril stearat, natrijum lauril sulfat, jestiva ulja, ulje susama, ulje kokosa, ulje kikirikija, sojino ulje, lecitin, natrijum laktat, polioksietilen i propilen estri masnih kiselina, sorbitan estri masnih kiselina, sorbinska kiselina, benzoeva kiselina, limunska kiselina, askorbinska kiselina, taninska kiselina, natrijum hlorid, kalijum hlorid, magnezijum hlorid, kalcijumhlorid, magnezijum oksid, cink oksid, silicijum dioksid, titanijumoksid, titanijum dioksid, magnezijum sulfat, cink sulfat, kalcijum sulfat, potaša, kalcijum fosfar, dikalcijum fosfat, kalijum bromid, kalijum jodid, talk, kaolin, pektin, polivinilpirolidon, agar i bentonit.

[0168] Dobijanje ovih lekova i farmaceutskih kompozicija se izvodi upotrebom sredstava, sprava, postupaka i procesa koji su dobrao poznati u oblasti farmaceutske tehnologije, kao što je opisano, na primer, u "Remington’s Pharmaceutical Sciences", A.R. Gennaro, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), naročito u delu 8, poglavlja 76 do 93.

[0169] Stoga, na primer, za čvrstu formulaciju kao što je tableta, aktivna supstanca leka može da bude granulisana sa farmaceutskim nosačem supstance, npr. konvencionalnim konstituentima tablete kao što su kukuruzni skrob, laktoza, saharoza, sorbitol, talk, magnezijum stearat, dikalcijum fosfar ili farmaceutski prihvatljive gume, i farmaceutski razblaživači kao što su voda, na primer, da bi se obrazovala čvrsta kompozicija koja sadrži aktivnu supstancu u homogenoj disperziji. Homogena disperzija ovde znači da su aktivne supstance jednako dispregovane kroz kompoziciju, tako da može da se podeli u identično efikasne standardne dozne oblike kao što su tablete, kapsule, lozenge. Čvrsta kompozicija se nakon toga deli u standardne dozne oblike. Tablete ili pilule mogu takođe da budu obložene ili na drugi način sastavljene da se dobije dozni oblik sa sporim otpuštanjem. Pogodni agensi za oblaganje uključuju polimerne kiseline i smeše polimernih kiselina sa materijalima kao što je šelak, cetil alkohol i/ili acetat celuloze, na primer.

[0170] U jednom izvođenju predmetnog pronalaska kristalni oblik pronalaska se nalazi u obliku sa trenutnim oslobađanjem.

[0171] U drugom izvođenju predmetnog pronalaska kristalni oblik pronalaska se najmanje delimično nalazi u obliku sa kontrolisanim otpuštanjem. Naročito, aktivni sastojak može da se oslobađa polako iz preparata koji mogu da se primene oralno, rektalno ili perkutano.

[0172] Lek može poželjno da se pripremi za davanje jednom u toku dana, dva puta dnevno (bid), ili tri puta dnevno, pri čemu je davanje jednom u toku dana ili dva puta u toku dana (bid) poželjno.

[0173] Termin kontrolisano oslobađanje kao što se ovde koristi se odnosi na bilo koj tip oslobađanja osim trenutnog oslobađanja kao što je odloženo oslobađanje, zadržano oslobađanje, sporo oslobađanje, produženo oslobađanje i slično. Ovi tremini su dobro poznati bilo kojoj osobi koja je stručan u oblasti tehnike kao što su načini, sprave, postupci i procesi za dobijanje takvog tipa oslobađanja.

[0174] U drugom izvođenju predmetnog pronalaska

• lek se pravi za oralno davanje; i/ili

• lek je u čvrstom i/ili kompresovanom i/ili filmom obloženom obliku leka; i/ili

• lek oslobađa kristalni oblik kao što se ovde opisuje polako iz matriksa; i/ili

• lek sadrži kristalni oblik u količini od 0,001 do 99,999% po mas., poželjnije 0,1 do 99,9% po mas., još poželjnije 1,0 do 99,0% po mas., još više poželjno 2,5 do 80% po mas., najviše poželjno 5,0 do 50% po mas. i naročito 7,5 do 40% po mas., na osnovu ukupne mase leka; i/ili

• lek sadrži farmaceutski kompatibilni nosač i/ili farmaceutski kompatibilne adjuvanse; i/ili

• lek ima ukupnu masu u opsegu od 25 do 2000 mg, poželjnije 50 do 1800 mg, još poželjnije 60 do 1600 mg, poželjnije 70 do 1400 mg, najviše poželjno 80 do 1200 mg i naročito 100 do 1000 mg; i/ili

• lek se odabira iz grupe koja obuhvata tablete, kapsule, pelete i granule.

[0175] Lek može da se dobije kao obična tableta i u obliku obložene tablete (npr. u obliku filimobložene tablete ili pastile). Tablete su uobičajeno okrugle i bikonveksne, ali i obli oblici su takođe mogudi. Granule, sfere, peleti ili mikrokapsule, koje se nalaze u vredicama ili kapsulama ili su kompresovane da obrazuju dezintegrativne tablete, takođe su mogude.

[0176] U jednom drugom od njegovih aspekata, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu kristalnog oblika ponalaska za dobijanje leka. Poželjno je prethodno pomenuti lek pogodan za lečenje bola.

[0177] U jednom drugom od njegovih aspekata, predmetni pronalazak se odnosi na kristalni oblik kao što je ovde opisano za lečenje bola.

[0178] Fraza "u osnovi se sastoji od," kada se koristi u odnosu na farmaceutsku kompoziciju znači da kompozicija ne sadrži aktivne farmaceutske sastojke osim onih koji su navedeni, ali da može da sadrži dodatne inaktivne kompoenete ili ekscipijente. Na primer, ukoliko je farmaceutska kompozicija opisana tako da se u osnovi sastoji od (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro¬[cikloheksan-1,1’-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina, treba razumeti da farmaceutska kompozicija sadrži (1 r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro¬[cikloheksan-1,1’-pirano-[3,4,b]indol]-4-amin (tj., njihov kristalni i/ili amorfni oblik(ci) ) i nijedne druge aktivne farmaceutske sastojke ali da dozni oblik može da sadrži bilo koji broj inaktivnih komponenata ili ekscipijenata. Fraza "sastoji se od", kada se koristi u odnosu na farmaceutsku kompoziciju, znači da kompozicija ne sadrži ni jedan drugi aktivni farmaceutski sastojak osim onog koji je naznačen ali da može da sadrži dodatne komponente koje nisu povezane sa pronalaskom i/ili nečistode koje su uobičajeno povezane sa navedenim komponentama. Slično, kada se fraza "sastoji se od" koristi da se definiše aktivni sastojak, to znači da aktivni sastojak u osnovi ne sadrži drugi kristalni oblik osim onog koji je naznačen ali da može dasadrži dodatne komponente koje nisu povezane sa pronalaskom i/ili nečistode koje su uobičajeno povezane sa navedenim komponentama. Slededa izvođenja (Izv-1 do Izv-37) se takođe opisuju

Izv-1. Kristalni oblik (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro [cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina koji ima obrazac difrakcije X-zraka na prahu koji sadrži karakteristične pikove na oko 18,3±0,2 stepeni 2θ, oko 18,6±0.2 stepeni 2θ i oko 26,3±0,2 stepeni 2θ.

Izv-2. Kristalni oblik Izv-1. pri čemu obrazac difrakcije X-zraka na prahu dalje sadrži karakteristični pik na oko 31,6±0,2 stepeni 2θ.

Izv-3. Kristalni oblik Izv-1. pri čemu obrazac difrakcije X-zraka na prahu dalje sadrži karakteristični pik na oko 11,7±0,2 stepeni 2θ.

Izv-4. Kristalni oblik Izv-1. pri čemu obrazac difrakcije X-zraka na prahu dalje sadrži karakteristične pikove na oko 11,7±0,2 stepeni 2θ i oko 31,6±0,2 stepeni 2θ.

Izv-5. Kristalni oblik Izv-1. pri čemu obrazac difrakcije X-zraka na prahu dalje sadrži karakteristični pik na oko 7,8±0,2 stepeni 2θ.

Izv-6. Kristalni oblik Izv-1. pri čemu obrazac difrakcije X-zraka na prahu dalje sadrži karakteristični pik na oko 33,6±0,2 stepeni 2θ.

Izv-7. Kristalni oblik Izv-1. pri čemu obrazac difrakcije X-zraka na prahu dalje sadrži karakteristične pikove na oko 7,8±0,2 stepeni 2θ i oko 33,6±0,2 stepeni 2θ.

Izv-8. Kristalni oblik Izv-1. pri čemu obrazac difrakcije X-zraka na prahu dalje karakteristične pikove na (i) jednom ili oba od oko 11,7±0,2 stepeni 2θ i oko 31,6±0,2 stepeni 2θ, i (ii) jednom ili oba od 7,8±0,2 stepeni 2θ i oko 33,6±0,2 stepeni 2θ.

Izv-9. Kristalni oblik Izv-8. pri čemu obrazac difrakcije X-zraka na prahudalje sadrži karakteristične pikove na oko 7,8±0,2 stepeni 2θ i oko 31,6±0,2 stepeni 2θ.

Izv-10. Kristalni oblik Izv-1. pri čemu obrazac difrakcije X-zraka na prahudalje sadrži karakteristične pikove na oko 17,6±0,2 stepeni 2θ i/ili oko 19,4±0,2 stepeni 2θ.

Izv-11. Kristalni oblik bilo kojih izvođenja od Izv-1-10. pri čemu kristalni oblik ima endotermalni događaj sa pikom temperature na oko 298-308 °C, kao što je određeno pomodu DSC.

Izv-12. Kristalni oblik bilo kojih izvođenja od Izv-1-10. pri čemu kristalni oblik ima Ramanov pik na oko oko 1569±2 cm<-1>i/ili na oko 1002±2 cm<-1>.

Izv-13. Postupak za lečenje bola kod pacijenta kome je dijagnostifikovan poremedaj bola koji obuhvata davanje pacijentu oralnim putem efikasne količine farmaceutske kompozicije koja sadrži jedan ili više aditiva ili adjuvanasa i aktivni sastojak koja sadrži kristalni oblik od bilo kojih izvođenja od Izv-1-10.

Izv-14. Postupak prema Izv-13. pri čemu je poremedaj bola je hronični bol.

Izv-15. Postupak prema Izv-13. pri čemu je poremedaj bola je neuropatski bolni poremedaj.

Izv-16. Postupak prema Izv-13. pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži 40 ± 20 µg aktivnog sastojka.

Izv-17. Postupak prema Izv-13. pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži 400 µ 50 µg aktivnog sastojka.

Izv-18. Postupak prema Izv-13. pri čemu se kristalni oblik nalazi u aktivnom sastojku u osnovi u čistom obliku.

Izv-19. Postupak prema Izv-18. pri čemu aktivni sastojak sadrži najmanje oko 50% kristalnog oblika.

Izv-20. Postupak prema Izv-18. pri čemu aktivni sastojak sadrži najmanje oko 70% kristalnog oblika.

Izv-21. Postupak prema Izv-18. pri čemu aktivni sastojak sadrži najmanje oko 90% kristalnog oblika.

Izv-22. Postupak prema Izv-18. pri čemu aktivni sastojak sadrži najmanje oko 95% kristalnog oblika.

Izv-23. Postupak prema Izv-18. pri čemu aktivni sastojak sadrži najmanje oko 99% kristalnog oblika.

Izv-24. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedan ili više aditiva i/ili adjuvanasa i aktivni sastojak koji sadrži kristalni oblik prema Izv-1.

Izv-25. Farmaceutska kompozicija prema Izv-24. pri čemu se farmaceutska kompozicija sastoji iz jednog ili više aditiva i/ili adjuvanasa i aktivnog sastojka.

Izv-26. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od Izv-24-25, pri čemu se kristalni oblik nalazi u aktivnom sastojku u osnovi u čistom obliku.

Izv-27. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od Izv-24-25, pri čemu aktivni sastojak sadrži najmanje oko 50% kristalnog oblika.

Izv-28. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od Izv-24-25, pri čemu aktivni sastojak sadrži najmanje oko 70% kristalnog oblika.

Izv-29. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od Izv-24-25, pri čemu aktivni sastojak sadrži najmanje oko 90% kristalnog oblika.

Izv-30. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od Izv-24-25, pri čemu aktivni sastojak sadrži najmanje oko 95% kristalnog oblika.

Izv-31. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od Izv-24-25, pri čemu aktivni sastojak sadrži najmanje oko 99% kristalnog oblika.

Izv-32. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od Izv-24 i 26-31, pri čemu farmaceutska kompozicija dalje sadrži so (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina sa sumpornom kiselinom.

Izv-33. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od Izv-25-31, pri čemu aktivni sastojak dalje sadrži so (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina sa sumpornom kiselinom.

Izv-34. Farmaceutska kompozicija prema Izv-32, pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži od 1 ppm do 500 ppm soli (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina sa sumpornom kiselinom, u odnosu na ukupnu količinu (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina,

Izv-35. Farmaceutska kompozicija prema Izv-33, pri čemu aktivni sastojak sadrži od 1 ppm do 500 ppm soli (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina sa sumpornom kiselinom, u odnosu na ukupnu količinu (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1 ’-pirano[3,4,b]indo)]-4-amina.

Izv-36. Postupak za dobijanje kristalnog oblika (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina prema bilo kojim od izv Izvs-1 do 8, koji sadrži korake

a-1) suspendovanje (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro-[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u rastvaraču, i mešanje suspenzije koja se dobija; i

b-1) razdvajanje, poželjno uklanjanjem čvrste supstance pomodu ceđenja; ili

a-2) rastvaranje (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro-[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u rastvaraču; i

b-2) uklanjanjem rastvarača iz rastvora pomodu isparavanja; ili

b-2’) taloženje (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro-[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina iz rastvora, poželjno dodavanjem supstance koja se taloži.

Izv-37. Postupak za razdvajanje (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina od (1s,4s)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina koji obuhvata postupak prema Izv-36.

PRIMERI

[0179] Slededi primeri služe zadetaljnije objašnjenje pronalaska, ali ne treba da se tumače kao ograničavajudi.

[0180] U primerima se koriste sledede skradenice:

BuOAc izo-butil acetat

1BuOH n-butanol (1-butanol)

DMSO dimetilsulfoksid

EtOAc etil acetat

EtOH etanol

Ex primer

FT-Raman Furijeova transformacija Ramanove spektroskopije

IPE diizopropil etar

Δm promena u masi

MeCN acetonitril

MEK 2-butanon

MeOH metanol

Min minuta

NMP N-metil-2-pirolidon

1PrOH n-propanol (1-propanol)

2PrOH izo-propanol (2-propanol)

PXRD difrakcija x-zraka na prahu

r.h. relativna vlažnost

RT sobna temperatura, poželjno 20-25°C

SCXRD difrakcija x-zraka na jednom kristalu

Sec sekunde

T vreme (trajanje)

TBME terc-butil metil etar

TG-FTIR termogravimetrija kuplovana sa Fourjeovom transformisanom infracrvenom spektroskopijom

THF tetrahidrofuran

XRPD difrakcija x-zraka na prahu

[0181] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, smeše rastvora su uvek u odnosu zapremina/zapremini.

A) Sinteza kristalnog oblika A

[0182] 100 mg (1 r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina [kristalni oblik D prema D)] je suspendovan u 0,5 mL TBME. Suspenzija se meša na RT (sobnoj temperaturi) šest dana. Čvrsta supstanca koja se dobije se uklanja pomodu ceđenja i suši na vazduhu. Kristalna čvrsta supstanca kristalnog oblika A se dobija i karakteriše pomodu FT Raman, TG-FTIR i PXRD.

B) Sinteza kristalnog oblika B

[0183] 100 mg kristalnog oblika D [prema D)] suspenduje se u 0,5 mL THF/H2O. Suspenzija se meša na RT šest dana. Čvrsta supstanca koja se dobije se uklanja pomodu ceđenja i suši na vazduhu. Kristalna čvrsta supstanca kristalnog oblika B se dobija i karakteriše pomodu FT Raman, TG-FTIR i PXRD.

C) Sinteza kristalnog oblika C (Uporedni primer)

[0184] U posudu se sipa 107,5 g 5-Fluorotriptfola. Nakon toga, dodaje se 138,7 g DMAPhcikloheksanona (4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanon) i 8,40 kg dihlorometana. U posudu je postavljen levak za kapanje i posuda je isprana gasovitim azotom. Smeša se meša i zagreva do 39,4°C. Pod atmosferom azota se dodaje 160,0 g TMS-triflata (trifluorometan sulfonske kiseline trimetilsililestar) u levak i postepeno se dodaje 0,2 kg dihlorometana u kapajudi levak i meša se sa TMS-triflatom. Ova smeša se dozira u posudu preko 2 sata. Reakciona smeša se zatim meša 23 sata na 40 ± 5 °C i 40 sati na 22 ± 2 °C. 1 N rastvor natrijum hidroksida se priprema razblaženjem 224 g rastvora natrijum hidroksida (30%) sa 1,45 kg dejonizovane vode. Ovaj 1 N rastvor natrijum hidoksida se dodaje na 21 - 22 °C u rekacionu smešu dok proizvod (1r,4r)-6’-fluoro-N,N -dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano¬[3,4,b+indol]-4-amin kristalizuje kao čvrsta supstanca žudkaste boje. Rastvor se hladi od 21,5 °C do 4,3°C za 1 hr i meša 3,5 h na 1 do 5°C.

[0185] Dobijena suspenzija se prebacuje u Bihnerov levak, uklanja ceđenjem primenom pritiska i ispira 2 puta sa 0,65 L etanolom 15 - 20 min. Nakon ceđenja primenjuje se pritiska tokom 5 min. Čistoda proizvoda (HPLC): 99,5 %

Proizvod se zatim suši u vakuumu (50°C, 17,5 sati, 2 bar) dok masa ne ostane konstantna.

Prinos: 206,9 g, 91%

D) Sinteza kristalnog oblika D (Uporedni primer)

[0186] U bocu su napunjeni (4-(dimetilamino)-4-fenilcikloheksanon (3 g, 13,82 mmol), 2-(5-fluoro-1 H-indol-3-il)etanol (2,47 g, 13,82 mmol) i 150 mL dihlorometan na 0°C. Rastvor trimetilisiliestra trifluorometan sulfonske kiseline (3 mL, 15,5 mmol) u 3 mL dihlorometanu se brzo dodaje. Reakciona smeša menja boju do ljubičaste i temperatura raste do 10°C. Reakciona smeša se hladi u ledenom kupatilu i meša 20 min. U međuvremenu se taloži čvrsta supstanca. Ledeno kupatilo se uklanja i reakciona smeša se meša 3 do 3,5 sati na sobnoj temperaturi. Nakon toga, u reakcionu smešu se dodaje 50 mL NaOH (1 N) i reakciona smeša se meša slededih 10 min. Boja se menja u žutu i taloži se čvrsta supstanca. Da bi se taloženje završilo (dve tečne faze) reakciona smeša se dalje meša 20 min dok se hladi u ledenom kupatilu. Konačno se čvrsta supstanca uklanja ceđenjem. Dobijena čvrsta supstanca (4,2 g) se nakon toga rekristalizuje u 800 mL 2-Propanolu. Prinos: 3,5 g.

[0187] Da bi se pojačao prinos, tečnost (voda i dihlorometan) koja ostaje nakon ceđenja se razdvaja. Vodeni rastvor se ekstrahuje 3 puta sa 20 mL dihlorometanom. Organske faze se sjedinjuju i suše sa MgS04i nakon toga se rastvarač uklanja sve do sušenja. Čvrsta supstanca koja se dobija (1,7 g) nakon toga rekristalizuje pd refluksom u 800 mL 2-Propanola..

Testovi kristalizacije

Primer 1

[0188] Kristalni oblik C *prema C)+ se suspenduje u različitim rastvaračima i suspenzija se meša na RT osam dana. Dobijene čvrste supstance se uklanjaju pomodu ceđenja, suše na vazduhu i karakterišu pomodu FT Raman. Jedan uzorak od svakog dobijenog oblika se dalje karakteriše pomodu TG-FTIR i PXRD.

[0189] Detaljni eksperimentalni uslovi i razultati su rezimirani u tabeli ispod. Za opis karakteristika dobijenih oblika vidi odeljak "Analiza".

Tabela 1

1-17) Novi "kristalni K" (uzorak od Prim.1-16) dalje se analizira pomodu slededih eksperimenata:

100 mg "kristalnog oblika K" se skladišti na RT u vakuumu (100 mbar) pre nego što se pristupi karakterizaciji pomodu FT Raman, TG-FTIR i PXRD. Analize su otkrile da je prisustvo novog kristalnog oblika (kristalni oblik L), desolvatizovani oblik. Nakon što su podaci o kristalnom obliku L postali dostupni, početni materijal ("kristalni oblik K") se identifikuje kao smeša kristalnih oblika B i L pomodu FT Raman.

[0190] Nakon četiri nedelje skladištenja TG-FTIR (RT, 100 mbar) otkriveno je da uzorak i dalje sadrži H2O. Dodatno, uzorak sadrži EtOH, što ukazuje na to da je upotrebljeni hidrat (uzorak 1-16) kontaminiran tragovima EtOH iz polaznog materijala. Dok je vedina vode uklonjena u vakuumu (smanjenje od 9 % do 1,5 % H2O), ostatak sadržaja EtOH se manje promenio (smanjenje od 1,8 % do 0,8 % EtOH). Ni FT Raman niti PXRD nisu pokazali bilo kakve indikacije za prisustvo oblika C (EtOH rastvarač).

[0191] Kristalni oblik L je verovatno metastabilan. U ambijetalnim uslovima (RT, 40-60% r. h.) kristalni oblik L polako rekonvertuje u kristalni oblik B.

Primer 2

[0192] Rastvori kristalnog oblika C [prema C), 50 mg] se pripremaju u THF, 1,4-dioksan i DMSO.6 mL Brzo se dodaje 6 ml sredstva za taloženje (H2O, EtOH, TBME, IPE).

[0193] Drugi set eksperimenata se izvodi upotrebom acetona, MEK, CH2Cl2i THF kao rastvarača i heptana, heksana i EtOH kao sredstava za taloženje (antirastvarača). Rastvarači i sredstva za taloženje su odabrani na osnovu približnog određivanja rastvorljivosti u fazi A. Čvrste supstance koje se dobijaju se uklanjaju pomodu ceđenja, suše na vazduhu i karakterišu pomodu FT Raman.

[0194] Detaljni eksperimentalni uslovi i razultati su rezimirani u tabeli ispod. Za opis karakteristika dobijenih oblika vidi odeljak "Analiza".

Tabela 2.

[0195] Dovoljno supstance koja ostaje nakon taloženja se dobija iz eksperimenta sa H2O ili EtOH kao sredstvom za taloženje i od THF/heksana. Pri čemu dodavanje vode za rezultat ima trenutno taloženje, u slučaju EtOH ili n-alkana dobijaju se bistri rastvori. Taloženje počinje sa odlaganjem od 10 sek (THF/EtOH) do nekoliko minuta (DMSO/EtOH; THF/n-heksan; THF/n-heptan+EtOH).

[0196] Neke dobijene čvrste supstance su veoma vlažne i teško ih je cediti. Uzorci se ispiraju sa 0,5 mL MeOH da bi se unapredio postupak ceđenja. Ceđenje se ubrzava, ali se čvrste supstance konvertuju u MeOH solvat (kristalni oblik E) što ukazuje na jako kratko vreme konverzije.

[0197] Od THF/n-heksana dobija se hidrat (koji se identifikuje pomodu FT Raman). Obrazovanje hidrata mora da bude prouzrokovano preostalom vodom u korišdenim rastvaračima ili visokom vlažnošdu u danu pripremanja tokom postupaka ceđenja.

[0198] Kada se TBME ili IPE koristi kao sredstvo za taloženje uopšte se ne dobijaju ili se dobijaju jako male količine čvrste supstance (pojavljuju se nakon nekoliko dana), nedovoljno za karakterizaciju.

Primer 3

[0199] Kristalni oblik C [prema C)] se rastvara u različitim rastvaračima. Rastvarač isparava na RT pod protokom azota (8-10 mL/min). Suspenzije čistih rastvora koje se dobijaju nakon eksperimenata sa taloženjem sa nedovoljno materijala za karakterizaciju koriste se za dalje eksperimente isparavanja na oko 50 °C.

[0200] Vreme isparavanja se podešava da bude što krade mogude u cilju dobijanja metastabilnih oblika. Zbog prilično niske rastvorljivosti u vedini rastvarača ili zbog niskog parnog pritiska vreme isparavanja je najmanje jedna dan.

[0201] Kristalni čvrsti oblici se dobijaju u svim slučajevima i karakterišu se pomodu FT Raman. U vedini slučajeva se dobija materijal za kristalni oblik A.

[0202] Oblici sa novim Ramanovim spektrom se dobijaju iz dioksana (ili smeša koje sadrže dioksan, kristalni oblik H, hemi-hidrat) i od CH2Cl2/heptan (kristalni oblik I, ansolvat 2, koji sadrži tragove vode). Ova dva uzorka se dalje karakterišu pomodu TG-FTIR i PXRD.

[0203] Detaljni eksperimentalni uslovi i razultati su rezimirani u tabeli ispod. Za opis karakteristika dobijenih oblika vidi odeljak "Analiza".

Tabela 3

Primer 4

[0204] Analiziran je efekat mehaničkog stresa od mlevenja sa agatnim malterom.

4-1) 30 mg kristalnog oblika A se melje u agatnom malteru 10 min. Čvrsta supstanca koja se dobija se karakteriše pomodu FT Raman. Nije uočen nijedan efekat.

4-2) 30 mg kristalnog oblika C se melje u agatnom malteru 10 min. Čvrsta supstanca koja se dobija se karakteriše pomodu FT Raman. Nije uočen nijedan efekat.

Primer 5

[0205] Sedam eksperimenata se izvodi sa ciljem da se dobiju jedinstveni kristali kristalnog oblika A (ansolvat), kristalnog oblika (dihidrat) i kristalnog oblika (EtOH solvat). Difuzija vodene pare i postepeno hlađenje zasidenih rastvora se koriste kao pouzdane tehnike za rast jednog kristala.

5-1) 17 mL acetona se dodaje u 179 mg kristalnog oblika C *prema C)+ i smeša se meša na 45 °C 30 min. Dobijena suspenzija se cedi (vrude) i dobijeni rastvor se hladi od 40 °C do 5 °C sa 0,5 °C/h i zatim čuva na 5 °C dve nedelje. Dobijaju se mali kristali.

5-2) 2 ml THF se dodaje u 179 mg kristalnog oblika C [prema C)] i smeša se meša na 45 °C 30 min. Dobijena suspenzija se cedi (vrude) i dobijeni rastvor se hladi od 40 °C do 5 °C sa 0,5 °C/h i zatim čuva na 5 °C dve nedelje. Dobijaju se mali kristali.

5-3) 9 mL DMSO se dodaje u 179 mg kristalnog oblika C [prema C)] i smeša se meša na 45 °C 30 min. Dobijena suspenzija se cedi (vrude) i dobijeni rastvor se hladi od 40 °C do 5 °C sa 0,5 °C/h i zatim čuva na 5 °C dve nedelje. Mali kristali prema kristalnom obliku G se dobijaju i karakterišu prema FT Raman.

5-4) 12 mL DMSO se dodaje u 179 mg kristalnog oblika C [prema C)] i smeša se meša na RT 30 min.<Dobijena suspenzija se cedi. 4 mL dobijenog rastvora se čuva na RT u atmosferi zasidenog H>2<O u>trajanju od dve nedelje. Kristali slični iglama prema kristalnom obliku G se dobijaju i karakterišu pomodu FT Raman i SCXRD.

5-5) 12 mL DMSO se dodaje u 179 mg kristalnog oblika C [prema C)] i smeša se meša na RT 30 min. Dobijena suspenzija se cedi. 4 mL dobijenog rastvora se čuva na RT u atmosferi zasidenog EtOH u trajanju od dve nedelje. Dobijaju se dugi, kristali slični iglama prema kristalnom obliku C i karakterišu pomodu FT Raman i SCXRD.

5-6) 12 mL DMSO se dodaje u 179 mg kristalnog oblika C [prema C)] i smeša se meša na RT 30 min. Dobijena suspenzija se cedi. 4 mL dobijenog rastvora se čuva na RT u atmosferi zasidenog TBME u trajanju od dve nedelje. Nije uočeno taloženje.

5-7) 2 mL THF se dodaje u 77 mg kristalnog oblika A [prema A)] i smeša se meša na RT 30 min. Dobijena suspenzija se cedi. Dobijeni rastvor se čuva na RT u atmosferi zasidenog n-heksana u trajanju od dve nedelje. Mali kristali prema kristalnom obliku A se dobijaju i karakterišu pomodu FT Raman i SCXRD.

Analiza - XRPD (Difrakcija X-zraka na prahu) ili PXRD (Prah X-zrak difrakcija)

[0206] XRPD analize se izvode u transmisionom geometru sa Philips X’pert PW 3040 difraktometru X-zraka na prahu, monohromatizovano CuKα zračenje se koristi pomodi germanijum monokristala dodstojanje se računa iz 2θ vrednosti, pri čemu se kao osnova uzima talasna dužina u vrednosti od 1,54060 Å. Analiza d-vednosti se izvodi pomodu softvera EVA verzija 10, 0, 0, 0. CuKα2 se uklanja pomodu softvera i samo su navedene linije do 35° 2θ. Uopšteno, 2θ vrednosti imaju stopu greške od 60,2° u 2θ. Eksperimentalna greška u vrednostima d-odstojanja stoga zavisi od mesta gde se pik nalazi. 2θ vrednosti moguda budu konvertovane u vrednosti d-odstojanja korišdenjem Bragg-ovog zakona.

[0207] Uzorci se mere bez bilo kog specijalnog tretmana osim primene blagog pritiska da se dobije ravna površina. Koristi se atmosfera vazduha iz prostora.

[0208] Slika 1 prikazuje superponirane PXRD obrasce kristalnih oblika A, B, C, D, E, F, G, H, I i L.

Kristalni oblik A

[0209] Tabela 4 pokazuje pik liste za kristalni oblik A. Nepouzdanost u 2θ vrednostima je ±0.2° u 2θ; rel. I je relativni intenzitet odgovarajudih pikova. Maksimalni intenzitet je 100.

Kristalni oblik B

[0210] Tabela 5 pokazuje pik liste za kristalni oblik B. Nepouzdanost u vrednostima je ±02° u 2θ; rel. I je relativni intenzitet odgovarajudih pikova. Maksimalni intenzitet je 100.

Kristalni oblik C (Uporedni primer)

[0211] Tabela 6 pokazuje pik liste za kristalni oblik C. Nepouzdanost u 2θ vrednostima je ±0.2° u 2θ; rel. I je relativni intenzitet odgovarajudih pikova. Maksimalni intenzitet je 100.

Kristalni oblik D (Uporedni primer)

[0212] Tabela 7 pokazuje pik liste za kristalni oblik D. Nepouzdanost u 2θ vrednostima je ±0,2° u 2θ; rel. I je relativni intenzitet odgovarajudih pikova. Maksimalni intenzitet je 100.

Kristalni oblik E (Uporedni primer)

[0213] Tabela 8 pokazuje pik liste za kristalni oblik E. Nepouzdanost u 2θ vrednostima je ±0,2° u 2θ; rel. I je relativni intenzitet odgovarajudih pikova. Maksimalni intenzitet je 100.

Kristalni oblik F (Uporedni primer)

[0214] Tabela 9 pokazuje pik liste za kristalni oblik F. Nepouzdanost u 2θ vrednostima je ±0,2° u 2θ; rel. I je relativni intenzitet odgovarajudih pikova. Maksimalni intenzitet je 100.

Kristalni oblik D (Uporedni primer)

[0215] Tabela 10 pokazuje pik liste za kristalni oblik G. Nepouzdanost u 2θ vrednostima je ±0,2° u 2θ; rel. I je relativni intenzitet odgovarajudih pikova. Maksimalni intenzitet je 100.

Kristalni oblik H (Uporedni primer)

[0216] Tabela 11 pokazuje pik liste za kristalni oblik H. Nepouzdanost u 2θ vrednostima je ±0,2° u 2θ; rel. I je relativni intenzitet odgovarajudih pikova. Maksimalni intenzitet je 100.

Kristalni oblik I (Uporedni primer)

[0217] Tabela 12 pokazuje pik liste za kristalni oblik I. Nepouzdanost u 2θ vrednostima je ±0,2° u 2θ; rel. I je relativni intenzitet odgovarajudih pikova. Maksimalni intenzitet je 100.

Kristalni oblik L (Uporedni primer)

[0218] Tabela 13 pokazuje pik liste za kristalni oblik L. Nepouzdanost u 2θ vrednostima je ±0,2° u 2θ; rel. I je relativni intenzitet odgovarajudih pikova. Maksimalni intenzitet je 100.

Analiza - FT Raman Spektroskopija

[0219] FT Ramanov spektar je snimljen na Bruker RFS100 Ramanovom spektrometru (Nd-YAG 100 mW laser, ekscitacija 1064 nm, Ge detektor, 64 skeniranja, 25-3500 cm<-1>, rezolucija 2 cm<-1>).

[0220] Slika 2 pokazuje superpozirani Ramanov spektar kristalnih oblika A, B, C, D, E, F, G, H, I i L.

[0221] Tabele sa Ramanovim pikovima su dobijene upotrebom softvera OPUS, verzija 3,1, napravljen: 3, 0, 17 (20010216). Senzitivnost funkcije za odabir pika je odabrana na način gde su vedina pikova pronađeni (obično između 0,5% do 3%). Karakteristike koje su slučajno doprinele pikovima i koje su očigledno šum, su ručno uklonjene. Pikovi su navedeni u spektralnom regionu između 3200 cm<-1>i 150 cm<-1>. Za klasifikaciju intenziteta, upotrebljen je apsolutni intenzitet i pik sa najvišim intenzitetom je bio skaliran do 100%. Klasifikacija je slededa: veoma jako (vs): I >80%; jako (s): 80% ≥ I >60%; srednje (m): 60% ≥ I > 40%; slabo (w): 40% ≥ I >20%; i veoma slabo (vw): 20% ≥ I.

Kristalni oblik A

[0222] 3066 (w); 3057 (m); 2960 (w); 2947 (w); 2921 (w); 2871 (vw); 2851 (vw); 2793 (vw); 1628 (vw); 1583 (m); 1569 (vs); 1475 (w); 1453 (w); 1420 (vw); 1405 (vw); 1370 (vw); 1337 (vw); 1308 (m); 1289 (w); 1265 (vw); 1235 (vw); 1200 (vw); 1188 (vw); 1156 (vw); 1128 (vw); 1111 (vw); 1067 (vw); 1049 (vw); 1031 (w); 1002 (s); 981 (w); 943 (vw); 921 (m); 911 (w); 872 (vw); 828 (w); 785 (vw); 714 (vw); 694 (vw); 679 (w); 636 (vw); 620 (vw); 609 (vw); 544 (vw); 519 (vw); 488 (w); 420 (vw); 365 (vw); 254 (w); 202 (w); 184 (w); 170 (w); 152 (w).

Kristalni oblik B

[0223] 3072 (m); 3064 (m); 2984 (w); 2965 (w); 2950 (w); 2911 (w); 2879 (vw); 2846 (vw); 2794 (vw); 1630 (vw); 1581 (s); 1571 (vs); 1476 (m); 1460 (w); 1433 (w); 1374 (w); 1356 (vw); 1341 (vw); 1299 (m); 1268 (w); 1233 (vw); 1204 (w); 1191 (vw); 1174 (vw); 1163 (vw); 1141 (vw); 1119 (vw); 1110 (vw); 1074 (vw); 1053 (vw); 1039 (vw); 1028 (w); 1003 (s); 983 (vw); 947 (vw); 923 (m); 865 (vw); 825 (w); 785 (vw); 764 (vw); 716 (vw); 683 (w); 633 (vw); 621 (vw); 607 (vw); 560 (vw); 545 (vw); 518 (vw); 492 (w); 437 (vw); 395 (vw); 370 (w); 318 (vw); 301 (vw); 259 (w); 217 (w); 173 (m); 154 (m).

Kristalni oblik C (Uporedni primer)

[0224] 3070 (m); 2990 (w); 2977 (w); 2951 (m); 2932 (m); 2890 (w); 2856 (w); 2845 (w); 2794 (vw); 1630 (vw); 1587 (s); 1570 (vs); 1478 (m); 1462 (w); 1435 (w); 1373 (w); 1339 (vw); 1299 (m); 1265 (vw); 1231 (vw); 1203 (w); 1189 (vw); 1157 (vw); 1119 (vw); 1111 (vw); 1077 (vw); 1051 (vw); 1028 (w); 1003 (s); 983 (vw); 948 (vw); 922 (m); 913 (w); 885 (vw); 829 (w); 786 (vw); 712 (vw); 682 (w); 633 (vw); 621 (vw); 608 (vw); 560 (vw); 542 (vw); 520 (vw); 491 (w); 432 (vw); 394 (vw); 371 (vw); 253 (w); 210 (w); 183 (m); 171 (m); 156 (m).

Kristalni oblik D (Uporedni primer)

[0225] 3067 (s); 2957 (s); 2935 (m); 1570 (vs); 1479 (m); 1437 (m); 1377 (w); 1302 (m); 1264 (w); 1202 (w); 1158 (w); 1117 (w); 1028 (w); 1002 (s); 922 (s); 821 (w); 786 (w); 683 (m); 633 (w); 491 (m); 367 (m); 254 (m); 169 (s).

Kristalni oblik E (Uporedni primer)

[0226] 3070 (m); 3057 (w); 2994 (w); 2961 (m); 2943 (m); 2894 (w); 2860 (w); 2836 (w); 2791 (vw); 1629 (vw); 1585 (vs); 1570 (vs); 1476 (w); 1461 (m); 1434 (m); 1376 (vw); 1354 (vw); 1337 (vw); 1297 (s); 1262 (w); 1230 (vw); 1202 (w); 1192 (w); 1169 (w); 1135 (vw); 1117 (vw); 1075 (vw); 1049 (vw); 1037 (w); 1027 (w); 1003 (s); 982 (w); 945 (vw); 923 (m); 913 (w); 870 (vw); 823 (w); 784 (vw); 760 (vw); 710 (vw); 680 (m); 632 (w); 621 (vw); 604 (vw); 557 (vw); 541 (vw); 518 (vw); 489 (w); 434 (vw); 423 (vw); 394 (vw); 370 (w); 315 (vw); 271 (vw); 257 (w); 188 (m); 174 (w); 159 (m).

Kristalni oblik F (Uporedni primer)

[0227] 3070 (s); 3058 (m); 2992 (w); 2977 (m); 2952 (s); 2932 (m); 2889 (m); 2860 (w); 2843 (w); 2795 (vw); 2748 (vw); 2566 (vw); 1630 (vw); 1581 (vs); 1570 (vs); 1498 (vw); 1477 (m); 1463 (m); 1453 (w); 1438 (w); 1373 (w); 1353 (vw); 1338 (vw); 1299 (s); 1263 (vw); 1229 (vw); 1202 (w); 1189 (w); 1172 (vw); 1159 (w); 1146 (vw); 1119 (vw); 1110 (w); 1076 (vw); 1056 (w); 1050 (w); 1036 (w); 1027 (w); 1002 (s); 982 (w); 970 (vw); 946 (vw); 921 (s); 912 (w); 894 (vw); 870 (vw); 848 (vw); 828 (w); 786 (vw); 762 (vw); 712 (vw); 682 (m); 632 (w); 620 (w); 607 (vw); 602 (vw); 560 (vw); 542 (vw); 519 (vw); 491 (w); 471 (vw); 424 (vw); 394 (vw); 370 (w); 291 (vw); 253 (w); 212 (w); 183 (m); 171 (s); 157 (m).

Kristalni oblik G (Uporedni primer)

[0228] 3156 (vw); 3069 (m); 3058 (w); 2999 (w); 2960 (w); 2945 (w); 2917 (vs); 2862 (vw); 2841 (vw); 2815 (vw); 2777 (vw); 1629 (vw); 1597 (w); 1569 (vs); 1475 (w); 1437 (w); 1418 (w); 1373 (vw); 1338 (vw); 1309 (w); 1292 (w); 1260 (vw); 1234 (vw); 1201 (vw); 1190 (vw); 1171 (vw); 1161 (vw); 1136 (vw); 1122 (vw); 1108 (vw); 1073 (vw); 1047 (w); 1038 (vw); 1029 (w); 1002 (m); 982 (vw); 948 (vw); 921 (m); 868 (vw); 830 (vw); 786 (vw); 769 (vw); 706 (w); 675 (s); 638 (vw); 621 (vw); 608 (vw); 546 (vw); 522 (vw); 491 (vw); 438 (vw); 424 (vw); 387 (vw); 365 (vw); 334 (vw); 306 (w); 254 (w); 202 (w); 180 (w); 169 (m).

Kristalni oblik H (Uporedni primer)

[0229] 3069 (w); 2989 (m); 2945 (w); 2921 (w); 2788 (vw); 1629 (w); 1568 (vs); 1464 (m); 1375 (m); 1305 (s); 1263 (w); 1219 (w); 1199 (w); 1117 (w); 1073 (w); 1048 (w); 1030 (m); 1002 (s); 982 (w); 918 (s); 889 (w); 828 (m); 787 (w); 734 (w); 713 (w); 685 (m); 620 (w); 599 (m); 557 (w); 517 (w); 490 (m); 391 (m); 369 (m); 258 (s); 203 (s); 171 (vs).

Kristalni oblik I (Uporedni primer)

[0230] 3085 (vw); 3066 (m); 3051 (vw); 3011 (vw); 2998 (vw); 2984 (w); 2964 (w); 2953 (vw); 2925 (m); 2911 (w); 2875 (vw); 2845 (vw); 2820 (vw); 2787 (vw); 2775 (vw); 2699 (vw); 1630 (vw); 1596 (w); 1589 (w); 1572 (vs); 1474 (w); 1459 (w); 1434 (w); 1417 (vw); 1404 (vw); 1375 (vw); 1354 (vw); 1339 (vw); 1305 (m); 1291 (vw); 1265 (vw); 1232 (vw); 1199 (vw); 1188 (vw); 1159 (vw); 1141 (vw); 1123 (vw); 1113 (vw); 1091 (vw); 1066 (vw); 1047 (vw); 1031 (w); 1001 (m); 983 (vw); 948 (vw); 924 (m); 912 (vw); 895 (vw); 825 (vw); 810 (vw); 784 (vw); 767 (vw); 715 (vw); 697 (vw); 680 (w); 636 (vw); 621 (vw); 605 (vw); 558 (vw); 544 (vw); 519 (vw); 489 (vw); 466 (vw); 438 (vw); 421 (vw); 392 (vw); 367 (vw); 315 (vw); 280 (vw); 256 (w); 202 (vw); 172 (w); 155 (w).

Kristalni oblik L (Uporedni primer)

[0231] 3069 (s); 3042 (w); 2987 (m); 2922 (m); 2897 (w); 2859 (w); 2843 (w); 2828 (vw); 2787 (vw); 2364 (vw); 1631 (w); 1590 (vs); 1577 (vs); 1475 (m); 1438 (w); 1418 (vw); 1376 (w); 1353 (vw); 1338 (vw); 1307 (m); 1293 (w); 1267 (vw); 1235 (vw); 1201 (w); 1186 (vw); 1157 (vw); 1129 (vw); 1077 (vw); 1049 (vw); 1029 (w); 1001 (s); 985 (w); 950 (vw); 924 (m); 913 (w); 872 (vw); 828 (w); 784 (vw); 763 (vw); 714 (vw); 693 (w); 679 (m); 637 (vw); 620 (w); 610 (vw); 544 (vw); 522 (vw); 488 (w); 423 (vw); 390 (vw); 362 (vw); 249 (w); 199 (w); 172 (m); 150 (w).

Analiza – DSC

[0232] Diferencijalna skenirajuda kalorimetrija (DSC): referenca uređaja Perkin Elmer DSC 7 ili Perkin Elmer Pyris 1. Ukoliko nije drugačije naznačeno, uzorci su izmereni u zatvorenoj zlatnoj posudi. Merenje je izvedeno pri protoku azota u temperaturnom opsegu od -50°C do 350°C sa brzinom zagrevanja od 10°C./min. Temperature koje su navedene u odnosu na DSC analize su, ukoliko nije drugačije naznačeno, temperature maksimuma pika.

[0233] U slededim tabelama, "ΔH" označava "specifičnu toplotu", i "pik" označava da je termalni događaj uočen na temperaturi sa datom temperaturom pika.

Analiza - TG-FTIR

[0234] Analitički eksperimenti termogravimetrije zajedno sa infracrvenim (TG-FTIR) spektrom sa Furijeovom transformacijom snimljeni su sa Netzsch Thermo-Microwaage TG 209 i Bruker FT-IR spektrometrom Vector 22 (sud od aluminijuma (otvorena ili sa mikro-otvorom), atmosfera azota, brzina zagrevanja 10°C/min, 25 do 350°C).

[0235] TG-FTIR analiza pokazuje da kristalni oblik A ne sadrži bilo koji dodatni rastvarač i stoga je u nesolvatnom obliku.

[0236] TG-FTIR analiza koja je izvedena sa uzorcima kristalnog oblika B pokazala je da ovi uzorci sadrže 8-9% vode što odgovar dihidratu.

[0237] TG-FTIR analiza koja je izvedena sa uzorcima kristalnog oblika C pokazala je da ovi uzorci sadrže 6-22 % EtOH. Varijaciju u sadržaju EtOH prouzrokuju ili različita vremena sušenja nakon ceđenja ili se dobijaju različiti ali izomorfni solvati (EtOH sadržaj: ∼ 6 % - polu-solvat, ∼ 12 % - monosolvat).

[0238] TG-FTIR analiza koja je izvedena sa uzorcima kristalnog oblika D pokazala je da ovi uzorci sadrže 12-13% 2PrOH što odgovara mono-solvatu.

[0239] TG-FTIR analiza koja je izvedena sa uzorkom kristalnog oblika E pokazala je da ovaj uzorak sadrži 7,2% MeOH što odgovara polu-solvatu.

[0240] TG-FTIR analiza koja je izvedena sa uzorkom kristalnog oblika F pokazala je da ovaj uzorak sadrži 13% 1PrOH što odgovara polu-solvatu.

[0241] TG-FTIR analiza koja je izvedena sa uzorkom kristalnog oblika G pokazala je da ovaj uzorak sadrži 40% DMSO. Ovaj DMSO sadržaj je veoma visok, što verovatno ukazuje na zatvoreni i apsorbovani rastvarač.

[0242] TG-FTIR analiza koja je izvedena sa uzorkom kristalnog oblika H pokazala je da ovaj uzorak sadrži 2.8% vode što odgovara polu-hidratu.

[0243] TG-FTIR analiza koja je izvedena sa uzorkom kristalnog oblika I pokazala je da ovaj uzorak sadrži 0,5% vode. To može da bude drugi nesolvatizovani oblik.

Analiza – DVS

[0244] Kristalne oblike A, B, C i D svakog pojedinačno karakteriše dinamička sorpcija pare (DVS) upotrebom Projekt Messtechnik SPS 11-100n analizatora sorpcije vodene pare sa više uzoraka. Za DVS analizu, svaki uzorak je izjednačen na nivou 50% r.h. (relativne vlažnosti) pre početka unapred definisanog programa vlažnosti tokom koga se određuje promena u težini uzorka. Sva merenja se izvode u skladu sa slededim programom: 2 h na 50 % r.h.; 50 % r. h. → 0 % r.h. (10 %/h); 5 h na 0% r.h.; 0 → 95 % r.h. (5 %/h); 3 h na 95 % r.h.; 95 → 50 % (10 %/h), i 2 h na 50 % r.h.

[0245] Pored toga što se higroskopnost meri na malo drugačiji način, klasifikuje se u skladu sa Evropskom farmakopejom na slededi način: veoma higroskopan (vh): povedanje u masi ≥ 15 %; higroskopni (h): povedanje u masi je manje od 15 % i jednako ili vede od 2 %; blago higroskopan (sh): povedanje u masi je manje od 2 % i jednako ili vede od 0,2 %; nije higroskopan (nh): povedanje u masi je manje od 0,2 %; „deliquescent“ (d): apsorbuje se dovoljno vode da se obrazuje tečnost.

Kristalni oblik A

[0246] DVS sa dva ciklusa se izvodi na kristalnom obliku A. Prvi ciklus nije simetričan, uzorak još sadrži vodu kada se DVS ciklus vrati na 50 % r.h. (relativna vlažnost u %). Drugi ciklus je reverzibilan. Ispod 40 % r.h. relativna masa se vrada na ∼100 % (sadržaj vode = 0 %). Histereza između 40 % i 70 % r.h. ukazuje na metastabilnu zonu. Drugi ciklus ukazuje na sledede transformacije: poluhidrat →nesolvatizovan (< 38% r. h.) → polu-hidrat (> 70% r. h.). Uzorak je klasifikovan kao higroskopan (Δm = 3-4% na 85% r. h.; Δm : promena u masi).

Kristalni oblik B

[0247] DVS sa dva ciklusa se izvodi na kristalnom obliku B. DVS pokazuje dva reverzibilna ciklusa sa promenamau masi od 8-9% na 20 % r. h. i 80 % r. h; tj. ukazuje na sledede transformacije: dihidrat → desolvatizovani oblik (< 20% r. h.; -8% promena mase) → dihidrat (> 80% r. h.; 8% promena mase). Uzorak je klasifikovan kao blago higroskopan (Δm = 0.5% na 85% r. h.).

Kristalni oblik C (Uporedni primer)

[0248] DVS sa dva ciklusa se izvodi na kristalnom obliku C. Prvi ciklus nije simetričan i ukazuje na transformaciju EtOH solvata (kristalni oblik C) u poluhidrat. Drugi ciklus je reverzibilan i ukazuje na sledede transformacije: polu-hidrat → nesolvat (< 20% r. h.) → polu-hidrat (> 65% r. h.). Uzorak je klasifikovan kao higroskopan (Δm = 2% na 85% r. h.).

Kristalni oblik D (Uporedni primer)

[0249] DVS ciklus uzorka kristalnog oblika D nije reverzibilan i na 80-85% r. h. uočava se promena mase od 3-4%. Uzorak je klasifikovan kao higroskopan (Δm = 3-4% na 85% r. h.). Upijanje vode – verovatno u kombinaciji sa 2PrOH/H2O izmenom počinje na približno 65% r. h.

Analiza - "kristalnog oblika K" (smeša kristalnog oblika B i L)

[0250] 60 mg "kristalnog oblika K" (uzorak 1-16; smeša modiikacija B i L) je skladištena dve nedelje na RT (sobnoj temperaturi) preko zasidenog Mg(NO3)2(55% r. h.) na dve nedelje. U skladu sa FT Raman, dobija se smeša kristalnog oblika B i "kristalnog oblika K".

[0251] 60 mg "kristalnog oblika K" (uzorak 1-16; smeša modiikacija B i L) je skladištena dve nedelje na<RT (sobnoj temperaturi) preko zasidenog NH>4<Cl (79% r. h.) na dve nedelje. U skladu sa FT Raman,>dobija se smeša kristalnog oblika B i "kristalnog oblika K".

[0252] 60 mg "kristalnog oblika K" (uzorak 1-16; smeša modifikacija B i L) je skladištena dve nedelje na RT (sobnoj temperaturi) preko zasidenog K2SO4(97% r. h.) na dve nedelje. U skladu sa FT Raman, dobija se smeša kristalnog oblika B.

[0253] Poređenjem tri FT Ramanova spektra otkriveno je da se "kristalni oblik K" konvertuje u kristalni oblik B sa povedanjem r. h.

[0254] TG-FTIR analize tri uzorka su otkrile samo male promene u sadržaju vode (7.8 % na 55 % r.h. do 9.0 % na 97 % r.h.).

Analiza - higroskopnost kristalnog oblika A

[0255] Higroskopnost kristalnog oblika A se dalje proučava skladištenjem uzoraka kristalnog oblika A na različitim vrednostima relativne vlažnosti pre TG-FTIR analize.

7-1) 54 mg kristalnog oblika A se skladišti dve nedelje na RT preko zasidenog Mg(NO3)2(55% r. h.) na dve nedelje.

7-2) 52 mg kristalnog oblika A se skladišti dve nedelje na RT preko zasidenog NH4Cl (79% r. h.) na dve nedelje.

7-3) 51 mg kristalnog oblika A se skladišti dve nedelje na RT preko zasidenog K2SO4(97% r. h.) na dve nedelje.

[0256] TG-FTIR potvrđuje da je sadržaj vode u uzorcima na 55 % (0,7%) i 79 % r.h. (1,1%) usaglašen sa DVS rezultatom. Na 97 % r.h. uočava se vedi sadržaj vode (16,5%), što je verovatno prouzrokovano kondenzacijom vode na površini praha. FT Ramanova analiza je otkrila da sadržaj vode nije promenio kristalni oblik ili da se konverzija ne može detektovati pomodu Ramanovog spektra.

Analiza – jedinstvena kristalna difrakcija

[0257] Merenja su izvedena upotrebom MoKα-zračenja (λ = 0,71073 A) i Bruker D8-Goniometer opremljenog sa APEX-CCD detektorom.

[0258] Kristalni podaci kristalnih oblika A, C, D, G i I su sažeti u slededim tabelama 15-39.

Kristalni oblik A

[0259]

Tabela 15: Kristalni podaci i prečišdavanje strukture za kristalni oblik A.

Tabela 16: Atomske koordinate (x 10<4>) (tj. ( x 10<^4>)) i parametri jednakog izotropskog premeštanja (2x<103) (tj.( ^2 x 10^3)) za kristalni oblik A. U(eq) se definiše kao jedna tredina traga od>ortogonalizovanog Uij tenzora.

Tabela 17A: Dužine veza *Å+ i uglovi [step.] za kristalni oblik A.

Tabela 17B: (Nastavak tabele 17A) Dužine veza *Å+ i uglovi *step.+ za kristalni oblik A.

Tabela 18: Koordinate vodonika (x 10<4>) (tj. ( x 10^4)) i parametri izotropnog premeštanja (2x 10<3>) (tj. (

^2x 10^3)) za kristalni oblik A.

Tabela 19: Parametri anizotropnog premeštanja (2x 10<3>) (tj. ( ^2 x 10^3)) za kristalni oblik A. Eksponent anizotropnog faktora premeštanja ima oblik: -2 pi^2 [h^2 a*^2 U11 ... 2 h k a* b* U12]

Claims

PATENTNI ZAHTEVI 1. Kristalni oblik jedinjenja prema formuli (I)

pri čemu kristalni oblik ima A: difrakcioni pikovi X-zračenja (CuKα zaračenje) na 7,8 ±0,2 (2Θ); 13,5 ±0,2 (2Θ); 16,8 ±0,2 (2Θ); 17,6 ±0.2 (2Θ); 18,3 ±0,2 (2Θ), 18,6 ±0,2 (2Θ), 19,4 ±0,2 (2Θ); 19,7 ±0,2 (2Θ); 25,8 ±0,2 (2Θ); 26,3 ±0,2 (2Θ); 27,6 ±0.2 (2Θ) i 28,3 ±0,2 (2Θ); ili B: difrakcioni pikovi X-zračenja (CuKα zračenje) na 9,8 ±0,2 (2Θ), 16,7 ±0,2 (2Θ), 17,8 ±0,2 i 24,1 ±0,2 (2Θ).
2. Kristalni oblik A prema zahtevu 1, koji ima Ramanove pikove na 921 ±2 cm<-1>, 1002 ±2 cm<-1>, 1308 ±2 cm<-1>, 1569 ±2 cm<-1>, 1583 ±2 cm<-1>i 3057 ±2 cm<-1>.
3. Kristalni oblik B prema zahtevu 1, koji ima Ramanove pikove na 154 ±2 cm<-1>, 173 ±2 cm<-1>, 923 ±2 cm<-1>, 1003 ±2 cm<-1>, 1299 ±2 cm<-1>, 1476 ±2 cm<-1>, 1571 ±2 cm<-1>, 1581 ±2 cm<-1>, 3064 ±2 cm<-1>i 3072 ±2 cm<-1>.
4. Kristalni oblik A prema zahtevu 1 ili 2, koji u DSC analizi ispoljava endotermalni događaj sa početnom temperaturom ili pikom temperature u opsegu od 298-308 °C.
5. Kristalni oblik B prema zahtevu 1 ili 3, koji u DSC analizi ispoljava endotermalni događaj sa početnom temperaturom ili pikom temperature u opsegu od 108-118 °C i/ili endotermalni događaj sa početnom temperaturom ili pikom temperature u opsegu od 184-194 °C.
6. Farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedan kristalni oblik prema bilo kojim zahtevima od 1 do 5.
7. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 6, koja sadrži između oko 0,001% po masi i oko 20% po masi kristalnog oblika.
8. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 6 ili 7, koja se sastoji iz jednog ili više aditiva i/ili adjuvansa i aktivnog sastojka, pri čemu aktivni sastojak sadrži najmanje oko 95% kristalnog oblika A.
9. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 8, pri čemu aktivni sastojak sadrži najmanje oko 99% kristalnog oblika A.
10. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojim zahtevima 6 do 9 za upotrebu u lečenju bola.
11. Postupak za dobijanje kristalnog oblika A od (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina prema zahtevu 1, koji obuhvata sledede korake a-1) suspendovanja (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro-[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u rastvaraču koji je odabran iz grupe koja se sastoji od n-butanola, etil acetata, n-propilacetata, izo-propil acetata, n-butil acetata, izo-butil acetata, acetona, 2-butanona, pentan-2-ona, pentan-3-ona, heksan-2-ona, heksan-3-ona, terc-butil metil etra, dietiletra, tetrahidrofurana, diizopropiletra, 1,4-dioksana, acetonitrila, toluena, dihlorometana, hloroforma, i njihovih smeša, na temperaturi koja je ispod ili na tački ključanja odgovarajudeg rastvarača i mešanja suspenzije koja se dobija; i b-1) odstranjivanja čvrste supstance ceđenjem; ili a-2) rastvaranja (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u rastvaraču koji je odabran iz grupe koja se sastoji od n-butanola, etil acetata, n-propilacetata, izo-propil acetata, n-butil acetata, izo-butil acetata, acetona, 2-butanona, pentan-2-ona, pentan-3-ona, heksan-2-ona, heksan-3-ona; terc-butil metil etra, dietiletra, tetrahidrofurana, diizopropiletra, 1,4-dioksana, acetonitrila, toluena, dihlorometana, hloroforma; i njihovih smeša, kao i smeša nheptan/butanona, n-heptan/acetona, n-heptan/tetrahidrofurana, n-heksan/butanona, n-heksan/acetona i n-heksan/tetrahidrofurana, na temperaturi koja nije viša od 80°C; b-2) odstranjivanja rastvarača iz rastvora uparavanjem; ili b-2’) precipitacije kristalnog oblika A od (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina iz rastvora.
12. Postupak prema zahtevu 11, pri čemu se rastvarač u koraku (a-2) odabira iz grupe koja se sastoji od n-butanola, etil acetata, n-propil acetata, izo-propil acetata, n-butil acetata, izobutil acetata, acetona, 2-butanona, pentan-2-ona, pentan-3-ona, heksan-2-ona, heksan-3-ona; terc-butil metil etra, dietiletra, tetrahidrofurana, diizopropiletra, 1,4-dioksana, acetonitrila, i toluena.
13. Postupak za dobijanje kristalnog oblika B od (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina prema zahtevu 1, koji sadrži sledede korake a-1) suspendovanja (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro-[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u vodi ili rastvorljivoj smeši koja se sastoji i vode i najmanje jednog organskog rastvarača koji je odabran iz grupe koja se sastoji od n-butanola; etil acetata, n-propil acetata, izo-propil acetata, n-butil acetata, izo-butil acetata, acetona, 2-butanona, pentan-2-ona, pentan-3-ona, heksan-2-ona, heksan-3-ona, terc-butil metiletra, dietiletra, tetrahidrofurana, diizopropiletra i 1,4-dioksana na temperaturi koja je ispod ili na tački ključanja odgovrarajude rastvorljive smeše mešanja suspenzije koja se dobija; i b-1) odstranjivanja čvrste supstance ceđenjem; ili a-2) rastvaranja (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina u rastvaraču koji je odabran iz grupe koja se sastoji od tetrahidrofurana, 1,4-dioksana i dimetilsulfoksida, na temperaturi koja je ispod ili na tački ključanja odgovarajudeg rastvarača; i b-2’) taloženja kristalnog oblika B (1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina iz rastvora dodavanjem vode.
14. Postupak prema zahtevu 13, pri čemu je smeša rastvarača u koraku (a-1) smeša vode i tetrahidrofurana.