RS56373B1 - Derivati betulina - Google Patents

Derivati betulina

Info

Publication number
RS56373B1
RS56373B1 RS20170937A RSP20170937A RS56373B1 RS 56373 B1 RS56373 B1 RS 56373B1 RS 20170937 A RS20170937 A RS 20170937A RS P20170937 A RSP20170937 A RS P20170937A RS 56373 B1 RS56373 B1 RS 56373B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
formula
hiv
compounds
group
Prior art date
Application number
RS20170937A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark Andrew Hatcher
Brian Alvin Johns
Michael Tolar Martin
Elie Amine Tabet
Jun Tang
Original Assignee
Glaxosmithkline Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxosmithkline Llc filed Critical Glaxosmithkline Llc
Publication of RS56373B1 publication Critical patent/RS56373B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/03—Monoamines
    • C07C211/04—Mono-, di- or tri-methylamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/09—Diamines
    • C07C211/10—Diaminoethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/38—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/08—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with only one hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/26—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/06—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the hydroxy groups esterified by carboxylic acids having the esterifying carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/24—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/34—Esters of acyclic saturated polycarboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/52—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing five condensed rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Opis
POLJE PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i na upotrebu ovih jedinjenja i kompozicija u (i) inhibiciji replikacije HIV u subjektu inficiranim sa HIV ili (ii) lečenju subjekta inficiranim sa HIV.
POREKLO PRONALASKA
[0002] Humani imunodeficijentni virus tip 1 (HIV-1) dovodi do kontrakcije stečene imunodeficijentne bolesti (AIDS). Broj slučajeva HIV nastavlja da raste a u ovom trenutku je dvadeset i pet miliona pojedinaca širom sveta zaraženo virusom. U ovom trenutku je dugotrajna supresija replikacije virusa pomoću antivirusnih lekova jedina opcija za lečenje HIV-1 infekcije. Do sada je U.S. agencija za hranu u lekove odobrila dvadeset i pet lekova u šest različitih grupa inhibitora, što je dovelo do značajnog produženja preživljavanja i kvaliteta života pacijenata. Međutim, i dalje postoji potreba za dodatnim terapijama zbog neželjenih interakcija lek-lek; interakcija lek-hrana; odsustva reakcije na terapiju i rezistencije na lek zbog mutacije ciljanog enzima.
[0003] U ovom trenutku, skoro svi HIV pozitivni pacijenti se tretiraju po terapeutskom režimu kombinacijom antiretrovirusnih lekova označenom kao visoko aktivna antiretrovirusna terapija ("HAART"). Međutim,HAART terapije su često kompleksne jer kombinacija različitih lekova mora da se primenjuje često u toku dana na pacijentu da bi se izbegla brza pojava HIV-1 varijanti rezistentnih na lek. Uprkos pozitivnom delovanju HAART na preživljavanje pacijenata, i dalje može da dođe do rezistencije na lek. Pojava izolata HIV-1 rezistentnog na više lekova ima ozbiljne kliničke konsekvence i mora da bude uklonjena novim režimom lekova, poznatim kao terapija spasavanja.
[0004] Savremeni vodiči preporučuju da terapija spasavanja uključuje najmanje dva, a preferirano tri, potpuno aktivna leka. Uobičajeno, prva linija terapije kombinuje tri do četiri leka usmerena na viruse enzima reverzne transkriptaze i proteaze. Jedna opcija za terapiju spasavanja je primena različitih kombinacija lekova iz grupe sa istim mehanizmom delovanja i koji ostaju aktivni na rezistentne izolate. Međutim, opcije za ovaj pristup su često ograničene jer rezistentne mutacije često prenose široku unakrsnu rezistenciju na različite lekove u istoj grupi. Međutim, nedavno je postala raspoloživa alternativna terapeutska strategija sa razvojem fuzije, unosa i integrisanja inhibitora. Međutim, već je objavljena rezistencija na sve tri nove grupe lekova i u laboratoriji i kod pacijenata. Stoga će za kontinuirani uspešan tretman HIV-1 inficiranih pacijanta sa antiretrovirusnim lekovima biti potrebni novi i poboljšani lekovi sa novim ciljevima i mehanizmima delovanja.
[0005] Trenutno, dugotrajna supresija replikacije virusa sa antiretrovirusnim lekovima je jedina opcija za lečenje HIV-1 infekcije. Do danas, broj odobrenih lekova je pokazao značajno povećanje stope preživljavanja pacijenata. Međutim, terapeutski režimi poznati kao visoko efikasna antiretrovirusna terapija (HAART) su često kompleksni zbog toga što na pacijentu mora da se primeni kombinacia različitih lekova kako bi se izbegla brza pojava HIV-1 varijanti rezistentnih na lek. I pored pozitivnog uticaja HAART na stopu preživaljavanja pacijanta, i dalje može da se javi rezistencija na lek.
[0006] Prekursor HIV Gag poliproteina (Pr55Gag), koji je sastavljen od četiri protein domena - matriksa (MA), kapsida (CA), nukleokapsida (NC) i p6 - i dva umetnuta peptida, SP1 i SP2, predstavlja novi terapeutski cilj. Mada cepanje Gag poliproteina igra centralnu ulogu u progresiji produkcije čestice infektivnog virusa, do danas nije odobren ni jedn antiretrovirusni lek sa ovim mehanizmom.
[0007] U većini tipova ćelija, udruživanje se dešava na membrani plazme a MA domen Gag-a posreduje u vezivanju membrane. Udruživanje se kompletira vezivanjem nezrelih čestica iz ćelija. Istovremeno sa oslobađanjem čestica, dolazi do virusno enkodiranog PR cepanje Gag u četiri zrela protein domena, MA, CA, NC i p6 i dva umetnuta peptida, SP1 i SP2. Gag-pol se takođe cepa pomoću PR, oslobađajući virusne enzime PR, RT i IN. Gag proteolitički procesi indukuju morfološku preraspodelu unutar čestice, poznatu kao sazrevanje. Sazrevanje konvertuje nezrele čestice u obliku šupljeg cilinda ("donut-shaped") u zrele virione, koji sadrže kondenzovano konusno jezgro sastavljeno od CA omotača koji okružuje virusni RNK genom u kompleksu sa NC i virusne enzime RT i IN. Sazrevanje priprema viruse za infekciju novih ćelija i apsolutno je esencijalno za infekcitnost čestica.
[0008] Bevirimat (PA-457) je inhibitor sazrevanja koji inhibira finalnu fazu u procesuiranju Gag, konverziju kapsida-SP1 (p25) u kapsid, koji je potreban za formiranje infektivnih čestica virusa. Bevirimat je aktivan protiv ART-rezistencije i izvornog tipa HIV i pokazuje sinergiju sa antiretrovirusima iz svih grupa. Bevirimat redukuje prisustvo HIV virusa za prosečno 1.3 log10/mL kod pacijenata kod kojih je dostigao vrednost od >= 20 µg/mL i koji nemaju ni jednu ključnu osnovu Gag polimorfizma u Q369, V370 ili T371. Međutim, korisnici Bevirimata sa Gag polimorfizmom u Q369, V370 ili T371 pokazuju značajno veće smanjenje prisustva nego pacijenti bez Gag polimorfizma na ovim mestima.
[0009] Drugi primeri inhibitora sazrevanja mogu da se nađu u PCT patentnoj prijavi broj WO2011/100308, "Derivatives of Betulin"; PCT patentnoj prijavi broj PCT/US2012/024288, "Novel Anti-HIV Compounds and Methods of Use Thereof’; Kineskoj PCT prijavi broj PCT/CN2011/001302, "Carbonyl Derivatives of Betulin"; Kineskoj PCT prijavi broj PCT/CN2011/001303, "Metilen Derivatives of Betulin";Kineskim PCT prijavama broj PCT/CN2011/002105 i PCT/CN2011/002159, "Propenoate Derivatives of Betulin". Inhibitori sazrevanja u postojećem stanju tehnike otvaraju prostor u oblasti rasprostranjenosti polimorfizma pri čemu je ekstremno važna potencija protiv širokog opsega klinički relevantnih Gag sekvenci, zajedno sa ukupnom potencijom, uključujući klinički značaj proteina koji reguliše antivirusnu aktivnost koja bi bila potrebna za snažnu efikasnost u toku dugotrajnih ispitivanja postojanosti. Do danas, ni jedan inhibitor sazrevanja nije dostigao optimalni balans ovih osobina.
[0010] Stoga bi u stanju tehnike bila prednost da se otkriju alternativna jedinjenja koja bi bila efikasan balans prethodno pomenutih osobina za prevenciju i/ili tretman HIV infekcija.
KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA
[0011] Ovde je otkriveno jedinjenje Formule I:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
A je
L1 i L2 su nezavisno izabrani od veze ili [C(R<6>R<6>’)]q grupe;
svaki Q je nezavisno izabran od -CH2- ili -C(=O)- grupe;
W je izabran od veze ili O;
R<1>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, (C1-C12)alkil, -C(O)R<5>, -CH2-O-(C1-C6)alkil, 2-tetrahidro-2H-piran i
R<2>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, (C1-C12)alkil, -(C1-C6)alkil-OR<4>, -(C1-C6)alkil-O-(C1-C6)alkil, -C(O)R<5>, -(CH2)rNR<7>R<8>i -(CH2)rN<+>(R<4>)3, pri čemu kada je W=O, R<1>i R<2>mogu opciono da budu uzeti zajedno sa O i N za koji su tim redom vezani da formiraju 4 do 8 člani heterociklični prsten, pri čemu heterociklični prsten može da bude opciono supstituisan sa jednom do dve R<11>grupe;
R<3>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, (C1-C12)alkil, -NR<1>R<2>, -OR<5>,
pri čemu:
X je monociklični ili biciklični (C5-C14)aril prsten,
Y je izabran od monocikličnog ili bicikličnog (C2-C9)heterocikličnog ili monocikličnog ili monocikličnog (C2-C9)heteroaril prstena, od kojih svaki ima jedan do tri heteroatoma izabrana od S, N ili O i
Z je monociklični ili biciklični (C3-C8)cikloalkil prsten;
R<2>i R<3>mogu opciono da budu uzeti zajedno sa azotom i L2za koji su, tim redom, vezani da formiraju 4 do 8 člani heterociklični prsten, pri čemu heterociklični prsten može opciono da bude supstituisan sa jednom do dve R<11>grupe;
R<4>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i (C1-C6)alkil grupu;
R<5>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, (C1-C6)alkil, -R<3>, (CH2)rNR<7>R<8>i -(CH2)rOR<7>grupu.
R<6>i R<6>’ su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (C1-C6)alkil, (C3-C8)cikloalkil,(C1-C6)alkoksi, haloalkil, -Y, -(CH2)rNR<7>R<8>, -C(O)OH i -C(O)NH2 grupu, pri čemu R<6>i R<6’>grupe mogu opciono da budu uzete zajedno sa ugljenikom za koji su vezane da formiraju 3 do 8 člani cikloalkil prsten a pri čemu cikloalkil prsten može da bude opciono supstituisan sa jednom do tri R<11>grupe;
R<7>i R<8>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, (C1-C6)alkil, (C3-C8)cikloalkil, -Q-aril-(R<4>)n, -NR<14>R<15>, -C(O)CH3 grupu, pri čemu R<7>i R<8>mogu opciono da budu uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da formiraju 4 do 8 člani heterociklični ili heteroaril prsten koji sadrži jedan do tri heteroatoma izabrana od -NR<5>-, -O-, -S-, -S(O)- ili -SO2-, gde heterociklični ili heteroaril prsten može da bude opciono supstituisan sa jednom do tri R<11>grupe;
R<9>je halo;
R<10>je -N(R<16>)2grupa;
R<11>, R<12>i R<13>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži okso, hidroksil, halo, (C1-C6)alkoksi, -R<6>(R<9>)q, -OR<6>(R<9>)q, nitro, -SO2R<6>, (C1-C6)alkil, -C(O)R<10>, -R<4>YR<6>, -CO(O)R<4>i -CO(O)R<5>grupu, pri čemu bilo koje dve R<11>, R<12>ili R<13>grupe mogu opciono zajedno da formiraju 3 do 8 člani cikloalkil, aril, heterociklični ili heteroaril prsten, pri čemu heterociklični ili heteroaril prsten može da sadrži jedan do tri heteroatoma izabrana od -NR<5>-, -O-, -S-, -S(O)- ili -SO2- i pri čemu cikloalkil, aril, heterociklični ili heteroaril prsten može opciono da bude supstituisan sa jednom do tri R<16>grupe;
R<14>i R<15>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (C1-C6)alkil, (C3-C8)cikloalkil, (C1-C6)alkoksi, -[C(R<6>)2]r-, -O[C(R<6>)2]r-, okso, hidroksil, halo, -C(O)R<7>, -R<10>i -CO(O)R<2>grupu, pri čemu R<14>i R<15>mogu opciono da budu uzeti zajedno sa ugljenikom za koji su vezani da formiraju 3 do 8 člani cikloalkil prsten ili 4 do 8 člani heterociklični prsten koji sadrži jedan do tri heteroatoma izabrana od -NR<5>-, -O-, -S-,-S(O)- ili -SO2-, gde cikloalkil prsten ili heterociklični prsten mogu opciono da budu supstitusiani sa jednom do tri R<16>grupe;
R<16>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halo, okso, hidroksil, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C3-C8)cikloalkil, -R<6>(R<9>)q, -OR<6>(R<9>)q, -N(R<4>)2, (CH2)r-heterociklus, -C(O)OH, -C(O)NH2, -R<5>(R<9>)q, -OR<5>(R<9>)q, nitro, -SO2R<6>, -C(O)R<10>i -CO(O)R<4>grupu;
m i n su nezavisno 0, 1, 2, 3 ili 4;
p je nezavisno 0, 1, 2, 3 ili 4; i
r i q su nezavisno 0, 1, 2, 3 ili 4.
[0012] U prvom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule IA koje ima strukturu
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0013] U drugom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja uključuje a) jedinjenje Formule IA ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i b) farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
[0014] U trećem aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule IA i njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju HIV infekcije kod subjekta.
[0015] Jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna za tretman subjekata sa HIV infekcijom ili za tretman subjekata sa rizikom da dobiju HIV infekciju
KRATAK OPIS SLIKA
[0016]
Slika 1 pokazuje histogram koji predstavlja poređenje između Bevirimata i jedinjenja 51 na osnovu njihove relativne sposobnosti da inhibiraju aktivnost HIV reverzne transkriptaze preko širokog panela HIV-1 izolata.
Slika 2 pokazuje histogram koji predstavlja poređenje između jedinjenja 51 i jedinjenja C na osnovu njihove relativne sposobnosti da inhibiraju aktivnost HIV reverzne transkriptaze preko širokog panela HIV-1 izolata.
Slika 3 pokazuje grafik koji predstavlja ekstrapolaciju normalizovane IC50 vrednosti Bevirimata za 100% humani serum.
Slika 4 pokazuje grafik koji predstavlja ekstrapolaciju normalizovane IC50 vrednosti jedinjenja B za 100% humani serum.
Slika 5 pokazuje grafik koji predstavlja ekstrapolaciju normalizovane IC50 vrednosti jedinjenja 51 za 100% humani serum.
DETALJAN OPIS REPREZENTATIVNIH OTELOTVORENJA
[0017] Kroz celu ovu aplikaciju, date su reference za različita otelotvorenja koja se odnose na jedinjenja, kompozicije i postupke. Različita opisana otelotvorenja treba da obezbede različite ilustrativne primere i ne treba ih tumačiti kao opise alternativnih vrsta. Pravilnije je registrovati da ovde dati opisi različitih otelotvorenja mogu da budu obuhvaćeni okvirom pronalaska. Ovde diskutovana otelotvorenja su samo kao ilustracija i ne treba da ograniče okvir ovog pronalaska. Treba razumeti da je ovde korišćena terminologija samo u svrhu opisa određenih otelotovrenja i nema za cilj da ograniči okvir ovog pronalaska.
[0018] Treba da se razume da je ovde korišćena terminologija samo u svrhu opisa određenih otelotovrenja i nema za cilj da ograniči okvir ovog pronalaska. U ovoj specifikaciji i u patentnim zahtevima koji slede, referenca je data za brojne nazive za koje je definisano da imaju naredna značenja.
[0019] Kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije navedeno, "alkil" se odnosi na monovalentnu zasićenu alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja ima od 1 do 14 atoma ugljenika i, u nekim otelotvorenjima, od 1 do 6 atoma ugljenika. "(Cx-Cy)alkil" se odnosi na alkil grupe koje imaju od x do y atoma ugljenika. Naziv "alkil" uključuje, samo kao primer, ravne i račvaste hidrokarbil grupe kao što su metil (CH3-), etil (CH3CH2-), n-propil (CH3CH2CH2-), izopropil ((CH3)2CH-), n-butil (CH3CH2CH2CH2-), izobutil ((CH3)2CHCH2-), sec-butil ((CH3)(CH3CH2)CH-), t-butil ((CH3)3C-), n-pentil(CH3CH2CH2CH2CH2-) i neopentil ((CH3)3CCH2-).
[0020] "Alkilen" ili "alkilen" se odnosi na dvovalentne zasićene alifatične ugljovodonične grupe koje imaju od 1 do 10 atoma ugljenika i, u nekim otelotvorenjima, od 1 do 6 atoma ugljenika. "(Cu-Cv)alkilen" se odnosi na alkilen grupe koje imaju od u do v atoma ugljenika. Alkilen grupe uključuju račvasti i ravan lanac ugljovodoničnih grupa. Na primer, "(C1-C6)alkilen" uključuje metilen, etilen, propilen, 2-metilpropilen, dimetiletilen, pentilen i tako dalje. Kao takav, naziv "propilen" može da se ilustruje sledećom strukturom:
Isto tako, naziv "dimetilbutilen" treba da se ilustruje bilo kojom od naredne tri strukture ili više:
p ili
Osim toga, naziv "(C1-C6)alkilen" treba da uključi takve ugljovodonične grupe račvastog lanca kao što je ciklopropilmetilen, koja može da se predstavi sledećom strukturom:
[0021] "Alkenil" se odnosi na ravnu ili račvastu ugljovodoničnu grupu koja ima od 2 do 10 atoma ugljenika a u nekim otelotvorenjima od 2 do 6 atoma ugljenika ili 2 do 4 atoma ugljenika i koja ima najmanje 1 položaj vinil nezasićenosti (>C=C<). Na primer, (Cx-Cy)alkenil se odnosi na alkenil grupe koje imaju od x do y atoma ugljenika i treba da uključe, na primer, etenil, propenil, izopropilen, 1,3-butadienil i slično.
[0022] "Alkinil" se odnosi na ravan monovalentni ugljovodonični radikal ili račvasti monovalentni ugljnovodonični radikal koji sadrži najmanje jednu trostruku vezu. Naziv "alkinil" takođe treba da uključi one ugljovodonične grupe koje imaju jednu trostruku vezu i jednu dvostruku vezu. Na primer, (C2-C6)alkinil treba da uključi etinil, propinil i slično.
[0023] "Alkoksi" se odnosi na -O-alkil grupu gde je alkil prethodno definisan. Alkoksi uključuje, kao primer, metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, t-butoksi, secbutoksi i n-pentoksi.
[0024] "Acil" se odnosi na H-C(O)-, alkil-C(O)-, alkenil-C(O)-, alkinil-C(O)-, cikloalkil-C(O)-, aril-C(O)-, heteroaril-C(O)- i heterociklične-C(O)- grupe. Acil uključuje "acetil" CH3C(O)- grupu.
[0025] "Acilamino" se odnosi na -NR<20>C(O)alkil, -NR<20>C(O)cikloalkil, -NR<20>C(O)alkenil, -NR<20>C(O)alkinil, -NR<20>C( O)aril, -NR<20>C(O)heteroaril i -NR<20>C(O)heterociklične grupe, pri čemu je R<20>vodonik ili alkil.
[0026] "Aciloksi" se odnosi na alkil-C(O)O-, alkenil-C(O)O-, alkinil-C(O)O-, aril-C(O)O-, cikloalkil-C(O)O-, heteroaril-C(O)O- i heterociklične-C(O)O- grupe.
[0027] "Amino" se odnosi na -NR<21>R<22>grupu gde su R<21>i R<22>nezavisno izabrani od vodonika, alkil, alkenil, alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterociklil, -SO2-alkil, -SO2-alkenil, -SO2-cikloalkil, -SO2-aril, -SO2-heteroaril i -SO2-heterociklične grupe i gde su R<21>i R<22>opciono uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da formiraju heterocikličnu grupu. Kada je R<21>vodonik i R<22>je alkil, amino grupa se ponekad ovde označava kao alkilamino. Kada su R<21>i R<22>alkil, amino grupa se ovde ponekad označava kao dialkilamino. Kada se radi o monosupstituisanoj amino grupi, to znači da su ili R<21>ili R<22>vodonik ali ne oba. Kada se radi o disupstituisanoj amino grupi, to znači da ni R<21>ni R<22>nisu vodonik.
[0028] "Hidroksiamino" se odnosi na -NHOH grupu.
[0029] "Alkoksiamino" se odnosi na -NHO- alkil grupu, pri čemu je alkil ovde definisan.
[0030] "Aminokarbonil" se odnosi na -C(O)NR<26>R<27>grupu gde su R<26>i R<27>nezavisno izabrani od vodonika, alkil, alkenil, alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterociklil, hidroksi, alkoksi, amino i acilamino grupe i gde su R<26>i R<27>opciono uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da formiraju heterocikličnu grupu.
[0031] "Aril" se odnosi na aromatičnu grupu sa od 6 do 14 atoma ugljenika i bez heteroatoma u prstenu i koja ima jedan prsten (na primer, fenil) ili više kondenzovanih (spojenih) prstenova (na primer, naftil ili antril). Za sisteme višestrukih prstenova, uključujući spojene, premoštene i spiro sisteme prstenova koji imaju aromatične i alifatične prstenove bez heteroatoma u prstenu, naziv "Aril" ili "Ar" se primenjuje kada je tačka vezivanja na aromatičnom atomu ugljenika (na primer, 5,6,7,8 tetrahidronaftalen-2-il je aril grupa jer je njena tačka vezivanja na položaju 2 aromatičnog fenil prstena).
[0032] "AUC" se odnosi na oblast ispod dijagrama koncentracije leka u plazmi (ne logaritam koncentracije) u odnosu na vreme nakon primene leka.
[0033] "EC50" se odnosi na koncentraciju leka koja daje polovinu maksimalnog odgovora.
[0034] IC50" se odnosi na polovinu maksimalne inhibitorne koncentracije leka. Ponekad se ona takođe konvertuje u pIC50 skalu (-log IC50), u kojoj veće vrednosti ukazuju eksponencujalno veću potenciju.
[0035] "Klada" se odnosi na hipotetičku konstrukciju na osnovu eksperimentalnih podataka. Klade se dobijaju korišćenjem višestrukih (ponekad stotina) ispitivanja iz brojnih vrsta (ili uzoraka) i njihovim statističkim analiziranjem da se nađe najsličnije filogenetičko stablo za grupu.
[0036] "Cijano" ili "nitril" se odnosi na -CN grupu.
[0037] "Cikloalkil" se odnosi na zasićenu ili delimično zasićenu cikličnu grupu od 3 do 14 atoma ugljenika i bez heteroatoma u prstenu a koja ima jedan prsten ili više prstenova uključujući spojene, premoštene i spiro sisteme prstenova. Za sisteme višestrukih prstenova koji imaju aromatične i alifatične prstenove bez heteroatoma u prstenu, naziv "cikloalkil" se primenjuje kada je tačka vezivanja na alifatičnom atomu ugljenika (na primer 5,6,7,8, -tetrahidronaftalen-5-il). Naziv "Cikloalkil" uključuje cikloalkenil grupe, kao što je cikloheksenil. Primeri cikloalkil grupa uključuju, na primer, adamantil, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, ciklopentil, ciklooktil, ciklopentenil i cikloheksenil. Primeri cikloalkil grupa koje uključuju sisteme višestrukih bicikloalkil prstenova su bicikloheksil, biciklopentil, biciklooktil i slično. Dve takve strukture višestrukih bicikloalkil prstenova su označene i niže date kao primer:
bicikloheksil
bicikloheksil
[0038] "(Cu-Cv)cikloalkil" se odnosi na cikloalkil grupe koje imaju u do v atoma ugljenika.
[0039] "Spiro cikloalkil" se odnosi na 3 do 10 člani ciklični supstituent formiran zamenom dva atoma vodonika na susednom atomu ugljenika u strukturi cikličnog prstena ili u alkilen grupi koja ima 2 do 9 atoma ugljenika, kao primer, sa sledećom strukturom gde je ovde pokazana grupa vezana za veze označene talasastim linijama supstituisana sa spiro cikloalkil grupom:
[0040] "Spojeni cikloalkil" se odnosi na 3 do 10 člani ciklični supstituent formiran zamenom dva atoma vodonika na različitim atomima ugljenika u cikloalkil strukturi prstenova. Kao primer, niže je data struktura gde ovde pokazana cikloalkil grupa sadrži veze označene talasastim linijama koje su vezane za atome ugljenika supstitusane sa spojenom cikloalkil grupom:
[0041] "Karboksi" ili "karboksil" se odnosi na međusobno zamenljive grupe
-C(O)O ili -CO2.
[0042] "Halo" ili "halogen" se odnosi na fluor, hlor, brom i jod.
[0043] "Haloalkil" se odnosi na supstituiciju alkil grupe sa 1 do 3 halo grupe (na primer, bifluorometil ili trifluorometil).
[0044] "Haloalkoksi" se odnosi na supstituiciju alkoksi grupa sa 1 do 5 (na primer kada alkoksi grupa ima najmanje 2 atoma ugljenika) ili u nekim otelotvorenjima 1 do 3 halo grupa (na primer trifluorometoksi).
[0045] "Analiza promene proteina humanog seruma" se odnosi na ispitivanje HIV koristeći Luciferase Reporter za određivanje procenta inhibicije - pIC50. U ispitivanju HIV se koristi sistem ko-kulture dve ćelije. U ovoj analizi, inficirana ćelijska linija J4HxB2 i indikator ćelijske linije (delta LTR luciferaza) se paralelno uzgajaju u prisustvu ili bez prisustva jedinjenja. Analiza je osmišljena da se nađu inhibitori koji sprečavaju infekciju HOS ćelija sa J4HxB2 ćelijskom linijom. Analiza može da detektuje inhibitore bilo kog stepena ciklusa HIV infekcije.
[0046] "Hidroksi" ili "hidroksil" se odnosi na -OH grupu.
[0047] "Heteroaril" se odnosi na aromatičnu grupu sa 1 do 14 atoma ugljenika i 1 do 6 heteroatoma izabrana od kiseonika, azota i sumpora i obuhvata pojedinačni prsten (na primer imidazolil) i sisteme više prstenova (na primer benzimidazol-2-il i benzimidazol-6-il). Za sisteme više prstenova, uključujući spojene, premoštene i spiro sisteme prstenova koji imaju aromatične i alifatične prstenove, primenjuje se naziv "heteroaril" ukoliko postoji najmanje jedan heteroatom u prstenu a mesto vezivanja je na atomu aromatičnog prstena (na primer 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-il i 5,6,7,8-tetrahidrohinolin-3-il). U nekim otelotvorenjima, atom(i) azota i/ili sumpora u prstenu heteroaril grupe su opciono oksidovani da se dobiju N-oksid (N→O), sulfinil ili sulfonil radikali. Još preciznije, naziv heteroaril uključuje ali se ne ograničava samo na, piridil, furanil, tienil, tiazolil, izotiazolil, triazolil, imidazolil, imidazolinil, izoksazolil, pirolil, pirazolil, piridazinil, pirimidinil, pirinil, ftalazil, naftilpiridil, benzofuranil, tetrahidrobenzofuranil, izobenzofuranil, benzotiazolil, benzoizotiazolil, benzotriazolil, indolil, izoindolil, indolizinil, dihidroindolil, indazolil, indolinil, benzoksazolil, hinolil, izohinolil, kvinolizil, kvianazolil, kvinoksalil, tetrahidrohinolinil, izohinolil, kvinazolinonil, benzimidazolil, benzizoksazolil, benzotienil, benzopiridazinil, pteridinil, karbazolil, karbolinnil, fenantridinil, akridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenoksazinil, fenotiazinil i ftalimidinil.
[0048] "Heterociklični" ili "heterociklil" ili "heterocikloalkil" ili "heterociklil" se odnosi na zasićenu ili delimično zasićenu cikličnu grupu koja ima od 1 do 14 atoma ugljenika i od 1 do 6 heteroatoma izabranih od azota, sumpora, fosfora ili kiseonika i uključuje pojedinačni prsten ili sisteme više prstenova, uključujući spojene, premoštene i spiro sisteme prstenova. Za sisteme više prstenova koji imaju aromatične i/ili alifatične prstenove, nazivi "heterociklični", "heterociklil", "heterocikloalkil" ili "heterociklil" se primenjuju kada postoji najmanje jedan heteroatom u prstenu a tačka vezivanja je na atomu alifatičnog prstena (na primer 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-3-il, 5,6,7,8-tetrahidrohinolin-6-il i dekahidrohinolin-6-il). U jednom otelotvorenju, atom(i) azota, fosfora i/ili sumpora heterociklične grupe su opciono oksidovani da se dobiju N-oksid, fosfinan oksid, sulfinil, sulfonil radikali. Još preciznije, heterociklil uključuje, ali bez ograničenja na, tetrahidropiranil, piperidinil, piperazinil, 3-pirolidinil, 2-pirolidon-1-il, morfolinil i pirolidinil. Prefiks koji pokazuje broj atoma ugljenika (na primer, C3-C10) se odnosi na ukupan broj atoma ugljenika u delu heterociklične grupe bez broja heteroatoma.
[0049] U primere heterociklil i heteroaril grupa spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, azetidin, pirol, imidazol, pirazol, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, piridon, indolizin, izoindol, indol, dihidroindol, indazol, purin, kvinolizin, izohinolin, hinolin, ftalazin, naftilpiridin, kvinoksalin, kvinazolin, cinolin, pteridin, karbazol, karbolin, fenantridin, akridin, fenantfolin, izotiazol, fenazin, izoksazol, fenoksazin, fenotiazin, imidazolidin, imidazolin, piperidin, piperazin, indolin, ftalimid, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin, 4,5,6,7tetrahidrobenzo[b]tiofen, tiazol, tiazolidin, tiofen, benzo[b]tiofen, morfolin, tiomorfolin (takođe označen kao tiamorfolin), piperidin, pirolidin i tetrahidrofuranil.
[0050] "Spojeni heterociklus" ili "spojeni heterociklil" se odnosi na 3 do 10 člani ciklični supstituent formiran zamenom dva atoma vodonika na različitim atomima ugljenika u strukturi cikloalkil prstena, kako je pokazano niže datom strukturom, pri čemu ovde pokazana cikloalkil grupa sadrži veze označene talasastim linijama koje su spojene sa atomima ugljenika supstituisanim sa spojenom heterocikličnom grupom:
[0051] Kako se ovde koriste "jedinjenje", "jedinjenja", "hemijski entiteti" i "hemijski entitet" se odnosi na jedinjenje obuhvaćeno ovde otkrivenim generičkim formulama, bilo kojom podgrupom ovih generičkih formula i bilo kojim oblikom jedinjenja u okviru generičkih i subgeneričkih formula, uključujući racemate, stereoizomere i tautomere jedinjenja.
[0052] Naziv "heteroatom" označava azot, kiseonik ili sumpor i uključuje bilo koji oksidovani oblik azota, kao što je N(O) {N<+>-O-} i sumpora kao što su S(O) i S(O)2i kvaternizovani oblik bilo kog baznog azota.
[0053] "Oksazolidinon" se odnosi na 5-člani heterociklični prsten koji kao heteroatome sadrži jedan azot i jedan kiseonik i takođe sadrži dva ugljenika a na jednom od dva ugljenika je supstituisan sa karbonil grupom kako je pokazano bilo kojom od narednih struktura, pri čemu su ovde pokazane oksazolidinon grupe vezane za osnovnu molekulu, što je pokazano talasastom linijom u vezi za osnovnu molekulu:
[0054] "Okso" se odnosi na (=O) grupu.
[0055] "Polimorfizam" se odnosi na pojavu da dva ili više jasno različita fenotipa egzistiraju u istoj populaciji vrste što je slučaj pojave više od jednog oblika ili morfa. Kako bi se klasifikovali kao takvi, morfi moraju da imaju iste osobine u isto vreme i da pripadaju panmiktičnoj populaciji (sa jednim nasumičnim uparavanjem).
[0056] "Vezivanje proteina" se odnosi na vezivanje leka za proteine u krvnoj plazmi, membranama tkiva, crvenim krvnim zrncima i drugim komponentama krvi.
[0057] "Promena proteina" se odnosi na određivanje promene vezivanja poređenjem EC50vrednosti određenih u slučaju prisustva i bez prisustva humanog seruma.
[0058] "QVT" se odnosi na amino kiseline na položajima 369, 370 i 371, tim redom, u Sp1 fragmentu HIV-1 Gag.
[0059] "Racemati" se odnose na smešu enantiomera. U jednom otelotvorenju pronalaska, jedinjenja Formule I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli su enantiomerno obogaćene sa jednim enantiomerom pri čemu su svi od označenih asimetričnih ugljenika u jednoj konfiguraciji. Generalno, referenca na enantiomerno obogaćeno jedinjenje ili so treba da pokaže da će navedeni enantiomer da uključi više od 50 težinskih % ukupne težine svih enantiomera jedinjenja ili soli.
[0060] "Solvat" ili "solvati" jedinjenja se odnosi na ona jedinjenja, kako je prethodno definisano, koja su vezana sa stehiometrijskom ili ne-stehiometrijskom količinom rastvarača. Solvati jedinjenja obuhataju solvate svih oblika jedinjenja. U nekim otelotvorenjima, rastvarači su isparljivi, netoksični i/ili prihvatljivi za primenu na ljudima u tragovima. U pogodne solvate spada voda.
[0061] "Stereoizomer" ili "stereoizomeri" se odnosi na jedinjenja koja se razlikuju u asimetričnosti jednog ili više stereocentara. Stereoizomeri obuhvataju enantiomere i diastereomere.
[0062] "Tautomer" se odnosi na alternativne oblike jedinjenja koja se razlikuju po položaju protona, kao što su enol-keto i imin-enamin tautomeri, ili na tautomerne oblike heteroaril grupa koje sadrže atom u prstenu vezan i za -NH- radikal prstena i =N- radikal prstena, kao što su pirazoli, imidazoli, benzimidazoli, triazoli i tetrazoli.
[0063] Naziv ’atropizomer’ se odnosi na stereoizomer nastao od ose asimetrije. Do ovoga može da dođe zbog ograničene rotacije oko jednostruke veze gde je rotaciona barijera dovoljno jaka da omogući diferencijaciju sve do izomernih vrsta i uključuje potpunu izolaciju stabilnih ne-interkonvertnih diastereomernih ili enantiomernih vrsta. Stručnjak sa iskustvom u tehnici će znati da je nakon ubacivanja ne-simetričnog R<x>u jezgro moguće formiranje atropizomera. Pored toga, kada je drugi asimetrični centar uključen u datu molekulu koja sadrži atropizomer, dva asimetrična elementa uzeta zajedno mogu da stvore diastereomerne i enantiomerne stereohemijske vrste. U zavisnosti od supstitucije oko Cx, interkonverzija između atropizomera može ili ne može da bude moguća i može da zavisi od temperature. U nekim slučajevima, atropizomeri mogu brzo da se intrakonvertuju na sobnoj temperaturi i da se ne raspadju pod ambijentalnim uslovima. U drugim situacijama mogu da se uzmu u obzir rezolucija i izolacija, ali interkonverzija može da se desi u periodu od sekundi do sata ili čak dana ili meseci tako da se optička čistoća merljivo smanjuje u toku vremena. Dok kod drugih vrsta može potpuno da se spreči interkonverzija na sobnoj i/ili povišenim temperaturama tako da je moguća rezolucija i izolacija i dobijaju se stabilne vrste. Kada su poznati, ponovo rastvoreni atropizomeri su označeni pomoću helical nomenklature. Za ovo označavanje, uzimaju se u obzir samo dva liganda najvećeg prioriteta ispred i iza ose. Kada je promena prioriteta iz prednjeg liganda 1 u zadnji ligand 1 u smeru kazaljke na satu, konfiguracija je P a ako je suprotno kretanju kazaljke na satu, ona je M.
[0064] "Farmaceutski prihvatljva so" se odnosi na farmaceutski prihvatljive soli dobijenih od različitih organskih i neorganskih kaunter jona dobro poznatih u tehnici i uključuju, samo kao primer, natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, amonijumi tetraalkilamonijum a kada molekula sadrži baznu grupu, soli organskih i neorganskih kiselina kao što su hidrohloridna, hidrobromidna, tartaratna, mesilatna, acetatna, maleatna i oksalatna. Odgovarajuće soli su opisane u P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection and Use; 2002.
[0065] "Pacijent" ili "subjekt" se odnosi na sisare i uključuje ljude i sisare koji nisu ljudi.
[0066] "Lečenje" ili "tretman" bolesti kod pacijenta se odnosi na 1) prevenciju pojavljivanja bolesti kod pacijenta kod koga postoji predispozicija ili kod koga se još uvek nisu pojavili simptomi bolesti; 2) inhibiciju bolesti ili sprečavanje njenog razvoja; ili 3) poboljšanja stanja ili izazivanja povlačenja bolesti.
[0067] Kad god su isprekidane linije susedne sa jednostrukim vezama označenim punom linijom, tada isprekidana linija predstavlja opcionu dvostruku vezu na tom položaju. Isto tako, gde god se krugovi označeni isprekidanim linijama nalaze unutar strukture prstena označenog punim linijama ili punim krugom, tada isprekidani krug predstavlja jednu do tri opcione dvostruke veze raspoređene u skladu sa njihovom odgovarajućom valencom uzimajući u obzir da li prsten ima bilo koju opcionu supstituciju oko prstena što je stručnjaku sa iskustvom u tehnici poznato. Na primer, isprekidana linija u niže datoj strukturi može da ukaže ili na dvostruku vezu na tom položaju ili na jednostruku vezu u tom položaju:
[0068] Slično tome, niže dat prsten A može da bude cikloheksil prsten bez ijedne dvostruke veze ili može takođe da bude fenil prsten koji ima tri dvostruke veze raspoređene u bilo kom položaju koji i dalje predstavlja odgovarajuću valencu za fenil prsten. Isto tako, u niže datom prstenu B, bilo koji od X<1>-X<5>može da bude izabran od: C, CH ili CH2, N ili NH a krug označen isprekidanom linijom znači da prsten B može da bude cikloheksil ili fenil prsten ili heterociklus koji sadrži N bez dvostrukih veza ili heteroaril prsten koji sadrži N sa jednom do tri dvostruke veze raspoređene na bilo kom položaju koji i dalje označava odgovarajuću valencu:
[0069] Kada su specifična jedinjenja ili generičke formule označene tako da imaju aromatične prstenove, kao što su aril ili heteroaril prstenovi, tada stručnjak sa iskustvom u tehnici razume da su određeni aromatični položaji bilo kojih dvostrukih veza mešavina ekvivalentnih položaja čak i ukoliko su označeni u različitim položajima od jedinjenja do jedinjenja ili od formule do formule. Na primer, u dva niže data piridin prstena (A i B), dvostruke veze su označene na različitim položajima, međutim, zna se da je to ista struktura i isto jedinjenje:
[0070] Ovaj pronalazak uključuje jedinjenja kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli. U skladu sa tim, razumljivo je da se reč "ili" u kontekstu "jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so" odnosi ili na: 1) samo jedinjenje ili na jedinjenje i na njegovu farmaceutski prihvatljivu so (alternativa) ili 2) na jedinjenje i njegovu farmaceutski prihvatljivu so (u kombinacji).
[0071] Ukoliko nije drugačije naznačeno, nomenklatura supstituenata koji ovde nisu eksplicitno definisani je dobijena imenovanjem terminalnog dela funkcionalne grupe a zatim susednom funkcionalnom grupom do tačke vezivanja. Na primer, supstituent "arilalkiloksikarbonil" se odnosi na (aril)-(alkil)-O-C(O)- grupu. U nazivu kao što je
"-C(Rx)2", jasno je da dve R<x>grupe mogu da budu iste ili mogu da budu različite ukoliko je R<x>definisan tako da ima više od jednog mogućeg značenja. Pored toga, neki supstituenti su označeni kao -R<x>R<y>, gde "-" pokazuje vezu za osnovnu molekulu a R<y>je terminalni deo funkcionalne grupe. Slično tome, jasno je da prethodno date definicije ne treba da uključe oblike supstitucije koji nisu mogući (na primer, metil supstituisan sa 5 fluoro grupa). Ovakvi oblici supstitucije koji nisu mogući su dobro poznati stručnjaku sa iskustvom.
[0072] Kako je prethodno navedeno, Bevirimat je još uvek neodobreni anti-HIV lek dobijen od jedinjenja sličnom betulinskoj kiselini, prvi put izolovanoj od Syzygium claviflorum, kineske biljke. Veruje se da inhibira HIV novim mehanizmom, takozvanom inhibicijom sazrevanja. Kao inhibitori proteaze, Bevirimat i drugi inhibitori sazrevanja se mešaju sa proteazom stvarajući novi prekursor premeštenog HIV poliproteina, takozvanog gag. Gag je esencijalni strukturni protein HIV virusa. Gag podleže lancu interakcija i sa samim sobom i sa drugim ćelijskim i virusnim faktorima da postigne sklapanje infektivnih čestica virusa.
[0073] Međutim, kod nekih inficiranih pojedinaca je prisutno prirodno dešavanje polimorfizma u HIV, čime se smanjuje anti-HIV efikasnost nekih savremeno primenljivanih terapija. I zaista, studije su pokazale da prisustvo brojnih polimorfizama pojedinačnih nukleotida na mestu cepanja u Capsid/SP1 umetnutom proteinu (CA/SP1) ima za rezultat kliničku rezistenciju HIV pacijenata na Bevirimat. Isto tako, takođe je poznato da mutacije u glutamin-valin-treonin (QVT) motifu SP1 peptida dovode do rezistencije na Bevirimat kod pacijenata inficiranih HIV-om. Mutacije u QVT motifu SP1 peptida su primarni predstkazači neuspeha odgovora na Bevirimat a efekat ovih mutacija je pokazan više puta. Ovi problemi eventualno dovode do prekida kliničkog ispitivanja Bevirimata. Videti Knapp, D., i saradnici, J. Clin. Microbiol.49(1): 201-208 (2011).
Bevirimat:
[0074]
Klinički problemi Bevirimat-a:
[0075]
• Pitanja polimorfizma i slaba potencija.
• MT4 antivirusna analiza NL4-3 soja EC50 = 223 nM.
• MT4 antivirusna analiza NL4-3 soja sa V370A usmerenim mestom polimorfizma mutanta EC50= 6062 nM.
• U analizi ponovljene promene sa humanim serumom 157 promena. Videti Tabelu 6.
• Cmincilj >20 mg/mL*.
• >40% klade B pacijenata imaju QVT polimorfizme*.
*Videti McCallister, i saradnici, XVII International Drug Resistance Workshop, June 10-14, 2008, Sitges, Spain. Conference poster "HIV-1 Gag Polymorphisms Determine Treatment Response do Bevirimat (PA-457)".
[0076] Nakon što su objavljeni prethodni klinički HIV problemi sa Bevirimatom, otkriveno je nekoliko novih jedinjenja inhibitora sazrevanja aktivnog HIV-a. Na primer, neka jedinjenja inhibitora sazrevanja (u daljem tekstu jedinjenja "A", "B" i "C", kako je niže pokazano) su opisana u PCT objavljenoj prijavi broj WO2011/100308 i PCT prijavi redni broj PCT/CN2011/001302. Pored toga, ova prijava između ostalog takođe opisuje jedinjenja 51 i 56, detaljno u celini. Ova prijava opisuje jedinjenja koja su nova u odnosu na jedinjenja opisana u PCT objavljenoj prijavi broj WO2011/100308 i PCT prijavi redni broj PCT/CN2011/001302. Pored toga, neka ovde opisana jedinjenja pokazuju neočekivano superiorne osobine u odnosu na jedinjenja ("A", "B" i "C") opisana u PCT objavljenoj prijavi broj WO2011/100308 i PCT prijavi redni broj PCT/CN2011/001302.
[0077] Jedna od razlika između jedinjenja opisanih u ove dve reference i jedinjenja iz ove prijave je da obe ove reference imaju jedinjenja kojima je potrebna karbonilna grupa na položaju na kome, nasuprot tome, ova prijava opisuje jedinjenja koja nemaju karbonilnu grupu na istom položaju. Samo kao primer, ova razlika prisustva karbonilne grupe u odnosu na ne-karbonilnu grupu je označena strelicama u niže datim formulama. Generičke strukture Formula (I) i (II) isključuju ovo u okviru ove aplikacije zato što kada je W kiseonik, može da postoji samo jednostruka veza između susednih ugljenika i W. Konačno, ne može da postoji dvostruka veza između W i njemu susednog ugljenika tako da se formira karbonilna grupa u formulama iz ove prijave.
[0078] I zaista, ova strukturna razlika je sada otkrivena kao neočekivano poboljšanje mnogih osobina koje su uključene u stvaranje efikasnog leka za prevenciju i/ili tretman virusnih bolesti kao što je HIV. Jedna ili više ovakvih osobina određenih jedinjenja opisanih u okviru ove prijave uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, poboljšanje rasprostranjenosti polimorfizma HIV virusa, poboljšanje in vitro potencije (EC50), redukciju projektovanog kliničkog humanog AUC cilja, potencijalnu redukciju bilo koje toksičnosti smanjivanjem potrebne doze da se postigne efikasnost i smanjenje uticaja vezivanja proteina i/ili promene seruma nakon projektovanog kliničkog AUC cilja.
[0079] Ovakva poboljšanja u farmakokinetici i projektovana klinička upotreba nekih ovde opisanih jedinjenja su mnogo detaljnije opisana u niže datim Primerima 84-89.
Jedinjenje A:
[0080]
Jedinjenje B:
[0081]
Jedinjenje C: (Primer 17-19 iz PCT objavljene prijave broj WO/2011/10038)
[0082]
Jedinjenje 51: (Ovde Primer 18)
[0083]
Jedinjenje 56: (ovde referentni Primer 19)
[0084]
[0085] U skladu sa narednim otelotvorenjem ovog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje Formule IA koje ima strukturu:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0086] U narednom otelotvorenju ovog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja uključuje jedinjenje Formule IA, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0087] U narednom otelotovrenju je obezbeđeno jedinjenje Formule IA za upotrebu u postupku lečenja HIVa koji uključuje primenu na pacijentu koji boluje od HIV efektivne količine jedinjenja Formule IA ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0088] U narednom otelotvorenju, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja uključuje jedinjenje Formule IA ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0089] U narednom otelotvorenju, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja uključuje jedinjenje Formule IA ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač, gde je jedinjenje prisutno u amorfnom obliku.
[0090] U narednom otelotvorenju, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja uključuje jedinjenje Formule IA ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač, gde je kompozicija u obliku tableta.
[0091] U narednom otelotvorenju, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja uključuje jedinjenje Formule IA ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač, gde je jedinjenje prisutno kao suva sprej disperzija.
[0092] U narednom otelotvorenju, obezbeđeno je jedinjenje Formule IA ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u postupku lečenja HIV infekcije kod subjekta, koja uključuje primenu na subjektu jedinjenja Formule IA ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim otelotvorenjima, subjekt je sisar a u drugim otelotvorenjima, subjekt je ljudsko biće.
[0093] U narednom otkriću ovog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje Formule IA ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u postupku lečenja HIV infekcije kod subjekta koji uključuje primenu na subjektu farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule IA ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0094] U narednom otkriću ovog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje Formule IA ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u postupku prevencije HIV infekcije kod subjekta sa rizikom od razvoja HIV infekcije, koji uključuje primenu na subjektu jedinjenja Formule IA ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0095] U narednom otkriću ovog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje Formule IA ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u postupku prevencije HIV infekcije kod subjekta sa rizikom od razvoja HIV infekcije, uključujući primenu na subjektu farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule IA ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0096] U još jednom otelotvorenju, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu jedinjenja ili soli, kako je definisano u bilo kojoj od formula 1A, u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu HIV infekcije kod ljudi
[0097] Osim toga, jedinjenja Formule I egzistiraju u određenim geometrijskim ili stereoizomernim oblicima. Otkrića se odnose na sva ta jedinjenja, uključujući cis-i transizomere, (-)- i (+)-enantiomere, (R)- i (S)-enantiomere, diastereomere, (D)-izomere, (L)-izomere, njihove racematne smeše i druge njihove smeše, kao što su enantiomerno i diastereomerno obogaćene smeše. U supstituentu kao što je alkil grupa mogu da budu prisutni dodatni asimetrični atomi ugljenika. Optički aktivni (R)- i (S)-izomeri i d i l izomeri mogu da se izrade korišćenjem asimetričnih sintona ili asimetričnih reagenasa ili ponovnim razdvajanjem korišćenjem uobičajenih tehnika. Ukoliko se, na primer, traži određeni enantiomer Formule I, on može da se izradi asimetričnim sintezama ili razdvajanjem sa asimetričnim pomoćnim materijama, pri čemu se nastala diastereomerna smeša izdvoji a pomoćna grupa cepa da se dobije čist traženi enantiomer. Alternativno, kada molekukla sadrži baznu funkcionalnu grupu, kao što je amino grupa, ili kiselu funkcionalnu grupu kao što je karboksilna grupa, diastereomerne soli mogu da se formiraju sa odgovarajućom optički aktivnom kiselinom ili bazom, nakon toga rezolucijom tako formiranih diastereomera, frakcionom kristalizacijom ili hromatografskim postupcima poznatim u tehnici, a nakon toga ponovnim izdvajanjem čistih enantiomera. Pored toga, razdvajanje enantiomera i diastereomera se često vrši hromatografijom uz upotrebu asimetrične stacionarne faze opciono u kombinaciji sa hemijskim izdvajanjem (na primer, formiranjem krabamata iz amina).
[0098] U narednom otelotvorenju pronalaska, dato je jedinjenje Formule IA, pri čemu se jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja koristi u proizvodnji medikamenta za upotrebu u tretmanu virusne infekcije kod ljudi.
[0099] U narednom otelotvorenju pronalaska, data je farmaceutska kompozicija koja uključuje farmceutski prihvatljiv razblaživač i terapeutski efektivnu količinu jedinjenja koje je definisano u Formuli IA.
[0100] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija koja sadrži jedinjenje Formule IA ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so je formulacija prilagođena za parenteralnu primenu. U narednom otelotvorenju, formulacija je dugo-delujuća parenteralna formulacija. U narednom otelotvorenju, formulacija je formulacija nano-čestica.
[0101] Jedinjenja Formule I i njihove soli mogu da se primene sama ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima. Zbog toga, u drugim otelotvorenjima, postupci za lečenje i/ili prevenciju HIV infekcije kod subjekta mogu pored primene jedinjenja Formule I da uključe primenu jednog ili više dodatnih farmaceutskih sredstava aktivnih protiv HIV.
[0102] U ovakvim otelotvorenjima, jedno ili više dodatnih sredstava aktivnih protiv HIV je izabrano iz grupe koja sadrži zidovudin, didanozin, lamivudin, zalcitabin, abakavir, stavudin, adefovir, adefovir dipivoksil, fozivudin, todoksil, emtricitabin, alovudin, amdoksovir, elvucitabin, nevirapin, delavirdin, efavirenz, lovirid, imunokal, oltipraz, kapravirin, lersivirin, GSK2248761, TMC-278, TMC-125, etravirin, sakvinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, brekanavir, darunavir, atazanavir, tipranavir, palinavir, lasinavir, enfuvirtid, T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, BMS-663068 i BMS-626529, 5-Helix, raltegravir, elvitegravir, GSK1349572, GSK1265744, vikrivirok (Sch-C), Sch-D, TAK779, maravirok, TAK449, didanozin, tenofovir, lopinavir i darunavir.
GSK1265744, vikrivirok (Sch-C), Sch-D, TAK779, maravirok, TAK449, didanozin, tenofovir, lopinavir i darunavir.
[0103] Kao takva, jedinjenja iz ovog pronalaska i bilo koje drugo farmaceutski aktivno sredstvo(a) mogu da se primene zajedno ili odvojeno a, kada se primenjuju odvojeno, primena može da se vrši istovremeno ili po redu, bilo kojim redosledom. Količine jedinjenja iz ovog pronalaska i drugog farmaceutski aktivnog sredstva(ava) i relatvni raspored primene će da budu izabrani tako da se postigne željeni kombinovani terapeutski efekat. Primena u kombinaciji jedinjenja iz ovog pronalaska i njegovih soli, solvata ili drugih farmaceutski prihvatljivih derivata sa drugim terapeutskim sredstvima može da bude u kombinaciji za istovremenu primenu u: (1) jedinstvenoj farmaceutskoj kompoziciji koja uključuje oba jedinjenja; ili (2) odvojenim farmaceutskim kompozicijama od kojih svaka uključuje jedno od jedinjenja. Alternativno, kombinacija može da se primeni odvojeno, po redu, pri čemu se jedno terapeutsko sredstvo primenjuje prvo a drugo drugo ili obrnuto. Ovakva sekvencijalna primena može da bude vremenski bliska ili u velikoj vremenskoj razlici. Količine jedinjenja Formule I ili Formule II ili njihovih soli i drugog farmaceutski aktivnog sredstva(ava) i relativno vreme primene će da budu izabrani tako da se postigne željeni kombinovani terapeutski efekat.
[0104] Pored toga, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa jednim ili više drugih sredstava korisnih u prevenciji ili tretmanu HIV.
[0105] U primere takvih sredstava spadaju:
inhibitori nukleoitid reverzne transkriptaze kao što su zidovudin, didanozin, lamivudin, zalcitabin, abakavir, stavudin, adefovir, adefovir dipivoksil, fozivudin, todoksil, emtricitabin, alovudin, amdoksovir, elvucitabin i slična sredstva;
inhibitori ne-nukleotidne reverzne transkriptaze (uključujući sredstvo koje ima antioksidativno delovanje, kao što su imunokal, oltipraz, itd.) kao što su nevirapin, delavirdin, efavirenz, lovirid, imunokal, oltipraz, kapravirin, lersivirin, GSK2248761, TMC-278, TMC-125, etravirin i slična sredstva;
inhibitori proteaze kao što su sakvinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, brekanavir, darunavir, atazanavir, tipranavir, palinavir, lasinavir i slična sredstva;
inhibitori ulaska, vezivanja i spajanja kao što su enfuvirtid (T-20), T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS806, BMS-663068 i BMS-626529, 5-Helix i slična sredstva; inhibitori integraze kao što su raltegravir, elvitegravir, GSK1349572, GSK1265744 i slična sredstva;
inhibitori sazrevanja kao što su PA-344 i PA-457 i slična sredstva; i
inhibitori CXCR4i/ili CCR5 kao što su vikrivirok (Sch-C), Sch-D, TAK779, maravirok (UK 427,857), TAK449, kao i ona otkrivena u WO 02/74769, PCT/US03/39644, PCT/US03/39975, PCT/US03/39619, PCT/US03/39618, PCT/US03/39740 i PCT/US03/39732 i slična sredstva.
[0106] Naredni primeri gde jedinjenja Formule I mogu da se koriste u kombinaciji sa jednim ili više sredstava korisnih u prevenciji ili tretmanu HIV su dati u Tabeli 1.
Tabela 1:
(nastavlja se)
(nastavlja se)
[0107] Okvir kombinacija jedinjenja iz ovog pronalaska sa HIV sredstvima nije ograničen sa prethodno pomenutim, već u principu uključuje bilo koju kombinaciju sa bilo kojom farmaceutskom kompozicijom korisnom za tretman HIV. Kako je navedeno, u takvim kombinacijama, jedinjenja iz ovog pronalaska i druga HIV sredstva mogu da se primene odvojeno ili u konjukciji. Preciznije, jedno sredstvo može da se da pre, zajedno sa ili nakon primene drugog sredstva(ava).
[0108] Ovaj pronalazak može da se koristi u kombinaciji sa jednim ili više sredstava korisnih kao farmakoloških pojačivača kao i sa ili bez dodatnih jedinjenja za prevenciju ili tretman HIV. Primeri ovakvih farmakoloških pojačivača (ili farmakokinetičkih bustera) uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, ritonavir, GS-9350 i SPI-452.
[0109] Ritonavir je 5-tiazolilmetil estar [5S-(5S*,8R*,10R*,11R*)] 10-hidroksi-2-metil-5-(1-metiletil)-1-1[2-(1-metiletil)-4-tiazolil]-3,6-diokso-8,11-bis(fenilmetil)-2,4,7,12-tetraazatridekan-13-karbonske kiseline i proizvodi ga Abbott Laboratories of Abbott park, Illinois, kao Norvir. Ritonavir je inhibitor HIV proteaze namenjen za tretman HIV infekcije sa drugim antivirusnim sredstvima. Ritonavir takođe inhibira P450 posredovani metabolizam leka kao i sistem ćelijskog transporta P-glikoproteina (Pgp), što za rezultat ima povećanje koncentracije aktivnog jedinjenja u organizmu.
[0110] GS-9350 je jedinjenje koje su razvili Gilead Sciences of Foster City California kao farmakološki pojačivač.
[0111] SPI-452 je jedinjenje koje su razvili Sequoia Pharmaceuticals of Gaithersburg, Mariland, kao farmakološki pojačivač.
[0112] U jednom otelotvorenju, jedinjenje Formule I ili Formule II se koristi u kombinaciji sa ritonavirom. U jednom otelotvorenju, kombinacija je oralna kombinacija fiksne doze. U narednom otelotvorenju, jedinjenje Formule IA je formulisano kao dugo delujuća parenteralna injekcija a ritonavir je formulisan kao oralna kompozicija. U jednom otelotvorenju, dat je kit koji sadrži jedinjenje Formule IA formulisano kao dugo delujuća parenteralna injekcija i ritonavir formulisan kao oralna kompozicija. U narednom otelotvorenju, jedinjenje Formule IA je formulisano kao dugo delujuća parenteralna injekcija a ritonavir je formulisan kao injektabilna kompozicija. U jednom otelotvorenju, dat je kit koji sadrži jedinjenje Formule IA formulisano kao dugo delujuća parenteralna injekcija a ritonavir je formulisan kao injektabilna kompozicija.
[0113] U jednom otelotvorenju, jedinjenje Formule I se koristi u kombinaciji sa GS-9350. U jednom otelotvorenju, kombinacija je oralna kombinacija fiksne doze. U narednom otelotvorenju, jedinjenje Formule I je formulisano kao dugo delujuća parenteralna injekcija a GS-9350 je formulisan kao oralna kompozicija. U jednom otelotvorenju, dat je kit koji sadrži jedinjenje Formule I formulisano kao dugo delujuća parenteralna injekcija i GS-9350 formulisan kao oralna kompozicija. U narednom otelotvorenju, jedinjenje Formule I je formulisano kao dugo delujuća parenteralna injekcija a GS-9350 je formulisan kao injektabilna kompozicija. U jednom otelotvorenju, dat je kit koji sadrži jedinjenje Formule I formulisano kao dugo delujuća parenteralna injekcija i GS-9350 formulisan kao injektabilna kompozicija.
[0114] U jednom otelotvorenju, jedinjenje Formule I se koristi u kombinaciji sa SPI-452. U jednom otelotvorenju, kombinacija je oralna kombinacija fiksne doze. U narednom otelotvorenju, jedinjenje Formule I je formulisano kao dugo delujuća parenteralna injekcija a SPI-452 je formulisan kao oralna kompozicija. U jednom otelotvorenju, dat je kit koji sadrži jedinjenje Formule I formulisano kao dugo delujuća parenteralna injekcija i SPI-452 formulisan kao oralna kompozicija. U narednom otelotvorenju, jedinjenje Formule I je formulisano kao dugo delujuća parenteralna injekcija a SPI-452 je formulisan kao injektabilna kompozicija. U jednom otelotvorenju, dat je kit koji sadrži jedinjenje Formule I formulisano kao dugo delujuća parenteralna injekcija i SPI-452 formulisan kao injektabilna kompozicija.
[0115] U jednom otelotvorenju ovog pronalaska, jedinjenje Formule se koristi u kombinaciji sa jedinjenjima koja su otkrivena u prethodno objavljenoj PCT/CN2011/0013021, koja je ovde inkorporirana kao referenca.
[0116] Prethodno navedena druga terapeutska sredstva, kada se koriste u kombinaciji sa ovde opisanim hemijskim entitetima, mogu da se koriste, na primer, u količinama navedenim u Physicians’ Desk Reference (PDR) ili na drugi način koji odredi stručnjak sa uobičajenim iskustvom u tehnici.
[0117] U narednom otelotvorenju, dato je jedinjenje Formule 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u postupku lečenja virusne infekcije kod sisara uzrokovane bar jednim delom virusom iz familije retrovirusa, pri čemu postupak uključuje primenu na sisaru, kod koga je dijagnostikovana takva virusna infekcija ili postoji rizik od razvoja takve virusne infekcije, jedinjenja Formule I.
[0118] U narednom otelotvorenju, dato je jedinjenje Formule 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u postupku lečenja virusne infekcije kod sisara uzrokovane bar jednim delom virusom iz familije retrovirusa, pri čemu postupak uključuje primenu na sisaru, kod koga je dijagnostikovana takva virusna infekcija ili postoji rizik od razvoja takve virusne infekcije, jedinjenja Formule I, pri čemu je navedeni virus HIV virus. U nekim otelotvorenjima, HIV virus je HIV-1 virus.
[0119] U narednom otelotvorenju, dato je jedinjenje Formule 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u postupku lečenja virusne infekcije kod sisara uzrokovane bar jednim delom virusom iz familije retrovirusa pri čemu postupak uključuje primenu na sisaru, kod koga je dijagnostikovana takva virusna infekcija ili postoji rizik od razvoja takve virusne infekcije, jedinjenja Formule I, a dalje uključuje primenu terapeutski efektivne količine jednog ili više sredstava aktivnih protiv HIV virusa.
[0120] U narednom otelotvorenju, dato je jedinjenje Formule 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u postupku lečenja virusne infekcije kod sisara uzrokovane bar jednim delom virusom iz familije retrovirusa pri čemu postupak uključuje primenu na sisaru, kod koga je dijagnostikovana takva virusna infekcija ili postoji rizik od razvoja takve virusne infekcije, jedinjenja Formule I, a dalje uključuje primenu terapeutski efektivne količine jednog ili više sredstava aktivnih protiv HIV virusa, pri čemu je to aktivno sredstvo protiv HIV virusa izabrano od inhibitora nukleotid reverzne transkriptaze, inhibitora ne-nukleotid reverzne transkriptaze, inhibitora proteaze, inhibitora ulaska, vezivanja i spajanja; inhibitora integraze; inhibitora sazrevanja; inhibitora CXCR4 i inhibitoraCCR5.
[0121] U narednim otelotvorenjima, jedinjenje iz ovog pronalaska ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je izabrano od jedinjenja navedenih u Tabeli 2.
Tabela 2
[0122] Jedinjenja iz Tabela 2 se sintetišu u skladu sa niže opisanim postupcima sinteze, opštim šemama i Primerima.
[0123] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje(a) iz ovog pronalaska ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je izabrano od jedinjenja navedenih u Tabeli 2.
Postupci sinteze
[0124] Postupci sinteze za dobijanje hemijskih entiteta koriste lako raspoložive početne materijala po niže datim opštim postupcima i procedurama. Jasno je da kada su dati opšti ili preferirani uslovi procesa (to jest, temperatura reakcije, vreme, odnos mola reaktanata, rastvarači, pritisak, itd.); mogu da se koriste i drugi uslovi procesa, ukoliko nije drugačije navedeno. Optimalni uslovi reakcije mogu da variraju u zavisnosti od određenih reaktanata ili rastvarača koji se koriste, ali takve uslove može da odredi stručnjak sa iskustvom u tehnici rutinski optimizovanim procedurama.
[0125] Pored toga, postupci iz ovog pronalaska mogu da koriste zaštitne grupe koje sprečavaju da neke funkcionalne grupe budu podvrgnute neželjenim reakcijama. Pogodne zaštitne grupe za različite funkcionalne grupe kao i pogodni uslovi za zaštitu i deprotekciju određenih funkcionalnih grupa su dobro poznati u tehnici. Na primer, brojne zaštitne grupe su opisane u T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999 i ovde navedene kao referenca.
[0126] Osim toga, dati hemijski entiteti mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih centara i takva jedinjenja mogu da se izrade ili izoluju kao čisti stereoizomeri, to jest, kao pojedinačni enantiomeri ili diastereomeri ili kao stereoizomerno obogaćene smeše. Svi takvi stereoizomeri (i obogaćene smeše) su uključeni u okvir ove specifikacije, ukoliko nije drugačije navedeno. Čisti stereoizomeri (ili obogaćene smeše) mogu da se izrade korišćenjem, na primer, optički aktivnog početnog materijala ili stereoselektivnih reagenasa dobro poznatih u tehnici.
Alternativno, racematne smeše ovih jedinjenja mogu da se razdvoje korišćenjem, na primer, asimetrične hromatografije na koloni, asimetričnih sredstava za razdvajanje i slično.
[0127] Početni materijali za niže date reakcije su generalno poznata jedinjenja ili mogu da se izrade poznatim procedurama ili njihovim očiglednim modifikacijama. Na primer, veliki broj početnih materijala je raspoloživ od komercijalnih dobavljača kao što su Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Ernka Chemce ili Sigma (St. Louis, Missouri, USA). Drugi mogu da se izrade procedurama ili njihovim očiglednim modifikacijama, opisanim u standardnim referentnim tekstovima kao što su Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 i Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) i Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
[0128] Ukoliko nije drugačije navedeno, ovde opisane reakcije se izvode pod atmosferskim pritiskom, generalno na temperaturi u rasponu od -78 °C do 200 °C. Dalje, izuzev kako je korišćeno u Primerima ili na drugi način naznačeno, vreme reakcije i uslovi treba da budu aproksimativni, na primer, reakcija se vrši na približno atmosferskom pritisku, na temperaturi u rasponu od približno -78 °C do približno 110 °C, u periodu od približno 1 do približno 24 sata; reakcija se ostavi u toku noću prosečno u periodu od približno 16 sati.
[0129] Nazivi "rastvarač," "organski rastvarač," i "inertni rastvarač" svaki označava rastvarač inertan pod uslovima reakcije koja je opisana u međusobnoj konjukciji, uključujući, na primer, benzen, toluen, acetonitril, tetrahidrofuranil ("THF"), dimetilformamid ("DMF"), hloroform, metilen hlorid (ili dihlormetan), dietil etar, metanol, N-metilpirolidon ("NMP"), piridin i slično.
[0130] Izolacija i prečišćavanje ovde opisanih hemijskih entiteta i međuproizvoda može da se izvede, ukoliko je poželjno, bilo kojom pogodnom procedurom razdvajanja ili prečišćavanja kao što su, na primer, filtracija, ekstrakcija, kristalizacija, hromatografija na koloni, hromatografija na tankom sloju ili hromatografija na debelom sloju ili kombinacija ovih procedura. Specifične ilustracije pogodnih procedura razdvajanja i izolacije mogu da se vide u referencama za niže date primere. Međutim, takođe mogu da se koriste i druge ekvivalentne procedure razdvajanja ili izolacije.
[0131] Kada je poželjno, (R)- i (S)-izomeri mogu da se razdvoje postupcima poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici, na primer formiranjem diastereoizomernih soli ili kompleksa koji mogu da se razdvoje, na primer, kristalizacijom; formiranjem diastereoizomernih derivata koji mogu da se izdvoje, na primer, kristalizacijom, gas-tečnom ili tečnom hromatografijom, selektivnom reakcijom jednog enantiomera sa enantiomernospecifičnim reagensom, na primer enzimatičnom oksidacijom ili redukcijom, a nakon toga razdvajanjem modifikovanih i nemodifikovanih enantiomera; ili gas-tečnom ili tečnom hromatografijom u asimetričnoj sredini, na primer na asimetričnoj podlozi, kao što je silika gel sa vezanim asimetričnim ligandom ili u prisustvu asimetričnog rastvarača. Alternativno, specifični enantiomer može da se sintetiše asimetričnim sintezama korišćenjem optički aktivnih reagenasa, supstrata, katalizatora ili rastvarača ili konverzijom jednog enantiomera u drugi asimetričnom transformacijom.
PRIMERI
[0132] Naredni primeri služe da mnogo potpunije opišu način izrade i upotrebu prethodno opisanog pronalaska. Razumljivo je da ovi primeri ni na jedan način ne treba da ograniče pravi okvir pronalaska, već su dati samo u cilju ilustracije. U niže datim primerima i prethodno datim šemama sinteze, naredne skraćenice imaju sledeća značenja. Ukoliko skraćenica nije definisana, ona ima svoje opšte prihvaćeno značenje.
aq. = vodeni
µL = mikrolitri
µM = mikromol
NMR = nuklearna magnetna rezonanca
boc = terc-butoksikarbonil
br = široko
Cbz = benziloksikarbonil
d = dablet
δ = hemijska promena
°C = stepen Celzijusa
DCM = dihlorometan
dd = dablet od dableta
DMEM = Dulbekova modifikovana Eagle-ova podloga
DMF = N,N-dimetilformamid
DMSO = dimetilsulfoksid
EtOAc = etil acetat
g = gram
h ili hr = sati
HCV = hepatitis C virus
HPLC = visoko efikasna tečna hromatografija
Hz = herc
IU = Internacionalna jedinica
IC50 = inhibtorna koncentracija za 50% inhibicije
J = konstanta udvajanja (dato u Hz ukoliko nije drugačije navedeno)
m = multiplet
M = mol
M+H<+>= pik plus H<+>osnovng masenog spektra
mg = miligram
min = minuti
mL = mililitar
mM = milimolarni
mmol = milimol
MS = maseni spektar
nm = nanomol
ppm = delovi po milion
q.s. = dovoljna količina
s = singlet
RT = sobna temperatura
sat. = zasićen
t = triplet
TFA = trifluorosirćetna kiselina
Opis opreme
[0133]<1>H NMR spektar je beležen na Bruker Avance-III 400 spektrometru. Hemijske promene su izražene u delovima po milion (ppm, δ jedinice). Konstante udvajanja su u jedinicama herca (Hz). Razdvajanje uzoraka opisuje jasne multiplikate i označeni su kao s (singlet), d (dablet), t (triplet), q (kvartet), quint (kvintet), m (multiplet), br (široko).
[0134] Analitički maseni spektri (MS) niske rezolucije su beleženi na Agilent 1200 HPLC/6110 ili Agilent 1200 HPLC/6130 koristeći SunFire C18, 4.6 x 50 mm, 3.5 mm upotrebom postupka eluacije gradijentom.
Rastvarač A: 0.01% trifluorosirćetna kiselina (TFA) u vodi;
Rastvarač B: 0.01% TFA u acetonitrilu;
Konstanta A za 1.2 min a nakon toga sa 5%-95% ili 20%-95% B u toku 4 min.
Šeme i eksperimentalne procedure
[0135] Naredne šeme i procedure ilustruju kako mogu da se izrade jedinjenja Formule I. Ovde pomenuti specifični rastvarači i uslovi reakcije su takođe ilustrativni i ne treba da budu ograničavajući. Jedinjenja koja nisu opisana su ili raspoloživa na tržištu ili stručnjak sa iskustvom u tehnici može lako da ih izradi pomoću raspoloživih početnih materijala. Ovde otkriveni primeri su samo u svrhu ilustracije. Svi primeri su imali LHIV IC50 vrednosti između 1 mM i 1 nM analizama koje su ovde otkrivene.
[0136] Za nekoliko primera u njihovoj apsolutnoj konfiguraciji nije definitivno potvrđena stereohemija kada je prisutan C28 sekundarni alkohol. Ukoliko nije drugačije navedeno, jednjenja data kao primeri u ovoj prijavi su izolovana kao optički čisti stereoizomeri i inicijalno su označeni konfiguracijom kako je ilustrovano. Postoji mogućnost da neki od ovih mogu da budu navedeni kao suprotna stereohemija kako je pokazano na jednom C28 položaju. Za druge primere koji se tu nalaze je, spektroskopskim metodama dobro poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici uključujući, ali bez ograničenja na 1D i 2D NMR metode, vibracioni cirkularni dihroizam i kristalografiju X-zracima, određeno da imaju pokazanu konfiguraciju. Ovi primeri i metode za izradu oba diastereomera treba da pokažu da se čisti stereoizomeri i R i S konfiguracije na položaju C28 lako dobijaju, izdvajaju i karakterišu a bilo koji preostali nedefinisani primeri mogu lako da se utvrde sličnim metodama koje su dobro poznate stručnjaku sa iskustvom u tehnici.
Sinteze aldehida međuproizvoda 6.
[0137]
Faza A: Međuproizvod 2
((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-Acetoksi-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)ikosahidro-1H-ciklopenta[a]hrizen-3a-il)metil acetat
[0138] U rastvor međuproizvoda 1 (20 g, 45.2 mmol), 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 1.66 g, 13.6 mmol) i Et3N (63 mL, 136 mmol) u CH2Cl2 (DCM, 100 mL) se na sobnoj temperaturi doda acetatni anhidrid (Ac2O, 17.1 mL, 113 mmol). Nakon zagrevanja pod refluksom u toku noći i hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija se neutrališe sa vodom (50 mL). Organska faza se nakon toga ispere sa vodom (50 mL 32) i suši preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja najvećeg dela organskog rastvarača pod sniženim pritiskom, doda se anhidrovani etanol (50 mL) i dobijeni precipitati sakupe filtriranjem kao bela čvrsta supstanca (međuproizvod 2, 20 g, 84 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.69 (1H, m), 4.59 (1H, m), 4.51-4.43 (1H, m), 4.25 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.85 (1H, d, J = 10.8 Hz), 2.49-2.40 (1H, m),2.07 (3H, s), 2.04 (3H, s), 1.98-0.77 (42H, m). LC/MS: m/z izračunato 526.4, nađeno 527.7 (M 1)<+>.
Faza B: Međuproizvod 3
((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-acetoksi-1-izopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-oktadekahidro-2H-ciklopenta[a]hrizen-3ail)metil acetat
[0139] HBr u sirćetnoj kiselini (40 mL, 33 %) se doda u suspenziju međuproizvoda 2 (20 g, 38 mmol) u toluenu (40 mL), Ac2O (40 mL) i sirćetne kiseline (AcOH, 40 mL) prethodno zagrejane na 105 °C. Reaktivna smeša se meša i zagreva 1.5 h na ovoj temperaturi. Nakon hlađenja, doda se natrijum acetat (24 g) i dobijena reaktivna smeša upari do sušenja. Bledo smeđasti ostatak se prenese u DCM (200 mL) i organska faza se ispere sa vodom (100 mL 3 3), suši preko natrijum sulfata i upari do sušenja pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak, koji se nakon toga rekristališe iz etanola (EtOH, 95 %) i DCM da se dobije međuproizvod 3 (13.8 g, 69 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.50-4.46 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.98 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.18-3.10 (1H, m), 2.43-2.40 (1H, m), 2.26-2.22 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.00-1.95 (1H, m), 1.90-1.85 (1H, m), 1.77-0.83 (39 H, m). LC/MS: m/z izračunato 526.4, nađeno 549.2 (M+Na)<+>.
Faza C: Međuproizvod 4
((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-Acetoksi-1-izopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil-2-okso-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-oktadekahidro-2H-ciklopenta[a]hrizen-3a-il)metil acetat
[0140] Smeša međuproizvoda 3 (7 g, 13.29 mmol), natrijum acetata (NaOAc, 6.21 g, 76 mmol) i natrijum dihromat dihidrata (4.75 g, 15.95 mmol) u anhidrovanom toluenu (90 mL), AcOH (119 mL) i Ac2O (29 mL) se meša na 60 °C u toku noći. Nakon hlađenja, reaktivna smeša se podeli između vode (150 mL) i etil acetata (EtOAc, 250 mL). Organska faza se ispere po redu sa: vodom (100 mL), zasićenim rastvorom natrijum karbonata (100 mL x 2) i slanim rastvorom (100 mL x 2), nakon toga suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije lepljivo ulje. Lepljivo ulje se triturira sa MeOH (250 mL) i precipitati se sakupe da se dobije međuproizvod 4 (6 g, 11.1 mmol, 83 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.52-4.46 (1H, m), 4.33 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.06 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.21-3.16 (1H, m), 2.86 (1H, dd, J = 12.8, 3.2 Hz), 2.42-2.36 (1H,m), 2.05 (3H, s), 2.00 (3H, s), 1.94-0.84 (40H, m). LC/MS: m/z izračunato 540.4, nađeno 563.3 (M Na)<+>.
Faza D: Međuproizvod 5
(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(Hidroksimetil)-1-izopropil-5a,5b,8,8,11apentametil-2-okso-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-oktadekahidro-2H-ciklopenta[a]hrizen-9-ilacetat.
[0141] Smeša međuproizvoda 4 (7 g, 12.94 mmol) i kalijum hidroksida (KOH, 0.872 g, 15.5 mmol) u EtOH (200 mL) i toluenu (200 mL) se energično meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se neutrališe sa vodenim rastvorom HCl (1 N) do pH 7 i upari do sušenja. Dobijeni ostatak se prenese u vodu i malu količinu acetona. Precipitati se sakupe i nakon toga ispreu sa vodom i suše pod vakuumom da se dobije međuproizvod 5 (6.0 g, 93 %) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS: m/z izračunato 498.4, nađeno 499.3 (M 1)<+>.
Faza E: Međuproizvod 6
(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-Formil-1-izopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil-2-okso-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-oktadekahidro-2H-ciklopenta[a]hrizen-9-ilacetat
[0142] U rastvor međuproizvoda 5 (5.1 g, 10.23 mmol) u DCM (300 mL) se na sobnoj temperaturi dodaju piridinijum hlorohromat (PCC, 6.61 g, 30.7 mmol) i silika gel (6.6 g). Reaktivna smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Nakon što se reakcija neutrališe sa vodom, organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 mL), suši preko natrijum sulfata i upari pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt, koji se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (EtOAc: PE = 1:10 do 1:5) da se dobije međuproizvod 6 (4.2 g, 83 %) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS: m/z izračunato 496.4, nađeno 497.2 (M 1)<+>.
Sinteza okso-butanoata međuproizvoda 10 se izvodi u skladu sa narednim procedurama.
Faza A: Međuproizvod 8
4-Etoksi-2,2-dimetil-4-oksobutanoatna kiselina
[0144] Rastvor 3,3-dimetil-dihidrofuran-2,5-diona 7 (25 g, 195 mmol) u anhidrovanom EtOH (150 mL) se meša na 50 °C u toku noći. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom na rotacionom evaporatoru i ostatak se triturira sa heksanom na -50 °C da se dobije međuproizvod 8 (25 g, 133 mmol, 67.9 %) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.13-4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.62 (2H, s), 1.28 (6H, s), 1.32-1.25 (3H, t, J = 7.6 Hz). LC/MS: m/z izračunato 174.1, nađeno 173.1 (M-1)-.
Faza B: Međuproizvod 9
1-Terc-butil 4-etil 2,2-dimetilsukcinat
[0145] U smešu međuproizvoda 8 (20 g, 109 mmol), magnezijum sulfata (52.5 g, 436 mmol) i terc-butanola (60 mL) u DCM (480 mL) se doda sumporna kiselina (8.72 mL, 164 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturiu toku noći, reaktivna smeša se sipa u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (300 mL) i vode (300 mL). DCM se doda da se izdvoji željeni produkt i organska faza ispere sa slanim rastvorom, suši i koncentruje da se dobije međuproizvod 9 (19 g, 83 mmol, 80 %) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.02-4.08 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.46 (2H, s), 1.07 (9H, s), 1.14-1.20 (9H, m). LC/MS: m/z izračunato 230.2, nađeno 253.1 (M+Na)<+>.
Faza C: Međuproizvod 10
4-(Terc-butoksi)-3,3-dimetil-4-oksobutanoatna kiselina
[0146] U rastvor međuproizvoda 9 (10 g, 41.3 mmol) u EtOH (200 mL) se na sobnoj temperaturi doda kalijum hidroksid (12.86 g, 206 mmol) u vodi (100 mL). Reaktivna smeša se meša 2 h na sobnoj temperaturi. pH reaktivne smeše se podesi na 3-4 sa 1N rastvorom HCl. Dobijeni rastvor se ekstrahuje sa etrom (300 mL) i etarska faza se suši i koncentruje da se dobije sirovi produkt, koji se rekristališe iz heksana na -10°C da se dobije međuproizvod 10 (4 g, 19.78 mmol, 47.9 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.58 (2H, s), 1.43 (9H, s), 1.25 (6H, s). LC/MS: m/z izračunato 202.1, nađeno 201.1 (M-1)-.
Sinteza diastereomernih međuproizvoda 18 i 19.
[0147]
Faza A: Međuproizvod 11
(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(1-Hidroksi-2-nitroetil)-1-izopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil-2-okso-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13aoktadekahidro-2H-ciklopenta[a]hrizen-9-ilacetat
[0148] U smešu (3b)-21,28-dioksolup-18-en-3-il acetata (6) (25 g, 50.3 mmol) i nitrometana (150 ml, 2782 mmol) izmešanu na sobnoj temperaturi se u jednoj seriji doda trietilamin (75 ml, 538 mmol). Reaktivna smeša se meša na rt u toku noći. Reaktivna smeša se koncentruje i ispere sa smešom petrol etar/EtOAc (2:1, 100 mL) da se dobije produkt (24 g, 43.0 mmol, 85 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS: m/z izračunato 557.4, nađeno 558.2 (M+1)<+>.
Faza B: Međuproizvod 12
(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-Amino-1-hidroksietil)-1-izopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil-2-okso-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13aoktadekahidro-2H-ciklopenta[a]hrizen-9-ilacetat
[0149] U rastvor 11 (15.0 g, 26.9 mmol) u metanolu (300 mL) se na -5°C dodaje NiCl2.6H2O (9.59 g, 40.3 mmol) i polako se na 5∼10°C (unutrašnja temperatura) dodaje natrijum borhidrid (10.17 g, 269 mmol). Reaktivna smeša se meša na -5 °C (temperatura kupatila) u toku 30 min. Smeša se nakon toga neutrališe sa zasićenim rastvorom NH4Cl (200 mL), razblaži sa EtOAc (1500 mL), nakon toga meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Organski sloj se ispere sa zasićenim rastvorom NH4Cl (50 mL), vodom (800 mL), slanim rastvorom (800 mL) i suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje da se dobije čvrsta supstanca, koja se ispere sa petrol etrom da se dobije 12 (14 g, 24.40 mmol, 91 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS: m/z izračunato 527.4, nađeno 528.3 (M+1)<+>.
Faza C: Međuproizvod 13
(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((Terc-butoksikarbonil)(4-hlorobenzil)amino)-1-hidroksietil)-1-izopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil-2-okso-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-oktadekahidro-2H-ciklopenta[a]hrizen-9-ilacetat
[0150] U rastvor 12 (8g, 14.58 mmol), trietilamina (0.813 ml, 5.83 mmol) i MgSO4 (2.63 g, 21.87 mmol) u metanolu (225 ml) izmešanom na sobnoj temperaturi se doda 4-hlorobenzaldehid (2.056 ml, 17.50 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 h na rt, nakon toga ohladi na -5 °C i u toku 10 min se u malim porcijama dodaje NaBH4i meša u toku 30 min. Nakon toga se doda Boc2O (4.06 ml, 17.50 mmol). Reakcija se zagreje na rt i meša 1 h. Reaktivna smeša se sipa u ledenu vodu (300 ml) a čvrste supstance sakupe i suše da se dobije 13 (7g, 8.56 mmol, 58.7 % prinos) kao bela pena. LC/MS: m/z izračunato 751.5, nađeno 774.3 (M+Na)<+>.
Faza D: Međuproizvod 14
(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((Terc-butoksikarbonil)(4-hlorobenzil)amino)acetil)-1-izopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil-2-okso-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-oktadekahidro-2H-ciklopenta[a]hrizen-9-ilacetat
[0151] U smešu 13 (25 g, 29.9 mmol) u dihlormetanu (200 mL) se dodaju PCC (50 g, 232 mmol) i silika gel 50 g. Ova smeša se meša na rt u toku noći. Čvrste supstance se uklone filtriranjem da se dobije crni rastvor, koji se koncentruje i prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom hex/EtOAc (10:1) da se dobije 14 (20g,
23.99 mmol, 80 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS: m/z izračunato 749.4, nađeno 772.2 (M+Na)<+>.
Faza E: Međuproizvod 15
(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-Hlorbenzil)amino)acetil)-9-hidroksi-1-izopropil-5a,5b,8,8,11-a-pentametil-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13aoktadekahidro-2H-ciklopenta[a]hrizen-2-on
[0152] U rastvor 14 u 1,4-dioksanu (200 mL) i metanolu (200 mL) izmešanom na sobnoj temperaturi se doda koncentrovana HCl (100 mL) u jednoj seriji. Reaktivna smeša se meša u toku noći na 45 °C. Reaktivna smeša se koncentruje i ispere sa acetonom da se dobije 15 (12.5 g, 17.45 mmol, 87 % prinos) kao bela pena. LC/MS: m/z izračunato 607.38, nađeno 608.0 (M+1)<+>.
Faza F: Međuproizvod 16
Terc-butil 4-hlorobenzil (2-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-hidroksi-1-izopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil-2-okso-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13aoktadekahidro-2H-ciklopenta[a]hrizen-3a-il)-2-oksoetil)karbamat
[0153] U rastvor 15 (6g, 9.86 mmol) i Et3N (5.50 mL, 39.5 mmol) u dihlormetanu (30 mL) izmešanom na sobnoj temperaturi se doda Boc2O (2.290 mL, 9.86 mmol) u jednoj seriji. Reaktivna smeša se meša 2 h na rt. TLC analiza pokazuje da je reakcija završena. Rastvarač se ukloni pod vakuumom. Sirovi produkt 16 (6g, 8.47 mmol, 86 % prinos) se koristi bez naknadnog prečišćavanja.
Faza G: Međuproizvod 17
4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((Terc-butoksikarbonil)(4-hlorobenzil)amino)acetil)-1-izopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil-2-okso-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-oktadekahidro-2H-ciklopenta[a]hrizen-9-il) 1-terc-butil 2,2-dimetilsukcinat
[0154] U rastvor 10 (5.14 g, 25.4 mmol), DMAP (5.17 g, 42.3 mmol) i 16 (6 g, 8.47 mmol) u dihlormetanu (50 mL) izmešanom na sobnoj temperaturi se doda EDC (8.12 g, 42.3 mmol). Reaktivna smeša se meša na rt sve dok ne nestane početni materijal, što se utvrdi pomoću TLC. Po završetku reakcije, smeša se razblaži sa CH2Cl2 i ispere sa vodenim rastvorom NH4Cl. Organski sloj se suši sa Na2SO4 i rastvrač se ukloni pod vakuumom. Materijal se prečisti hromatografijom na silika gelu (hex:EtOAc, 12:1 do 5:1) da se dobije 17 (5.4 g, 6.05 mmol, 71.4 % prinos) kao svetlo bela čvrsta supstanca. Proton NMR se sastoji od smeše rotamera.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ 7.34 - 7.24 (m, 2 H), 7.23 - 7.08 (m, 2 H), 4.63 - 4.29 (m, 3 H), 4.11 - 3.39 (m, 2 H), 3.28 - 3.06 (m, 1 H), 2.69 - 0.69 (m, 68 H).
Faza H: Međuproizvodi 18 i 19
4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(Terc-butoksikarbonil)(4-hlorobenzil)amino)-1-hidroksietil)1-izopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil-2-okso-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-oktadekahidro-2H-ciklopenta[a]hrizen-9-il) 1-terc-butil 2,2-dimetilsukcinat (18) & 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)3a-((S)-2-((terc-butoksikarbonil)(4-hlorobenzil)amino)-1-hidroksietil)-1-izopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil-2-okso-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13aoktadekahidro-2H-ciklopenta[a]hrizen-9-il) 1-terc-butil 2,2-dimetilsukcinat (19)
[0155] U rastvor 17 (1.5g, 1.680 mmol) u metanolu (10 mL) i THF (10.00 mL) izmešanom na 0 °C se doda NaBH4(0.127 g, 3.36 mmol). Reaktivna smeša se meša na 0 °C sve dok izmešani materijal ne nestane (približno 2 sata) što se konstatuje pomoću TLC. Po završetku se smeša razblaži sa vodom, ekstrahuje sa EtOAc i organski sloj suši sa Na2SO4. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (hex:EtOAc, 7:1 do 5:1) da se dobije diastereomer sa S konfiguracijom 4-((3aR,5aR,5bR,7,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((tercbutoksikarbonil)(4hlorobenzil)amino)-1-hidroksietil)-1-izopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil-2-okso-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-oktadekahidro-2H-ciklopenta[a]hrizen-9-il) 1-terc-butil 2,2-dimetilsukcinat (18) (700mg, 0.782 mmol, 46.6 % prinos) i diastereomer sa R konfiguracijom 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((terc-butoksikarbonil)(4-hlorobenzil)amino)-1-hidroksietil)1-izopropil-5a,5b,8,8,11apentametil-2-okso-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-oktadekahidro-2H-ciklopenta[a]hrizen-9-il) 1-terc-butil 2,2-dimetilsukcinat (19) (500 mg, 0.559 mmol, 33.3 % prinos) oba kao svetlo bele čvrste supstance. Za 18<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 7.40 - 7.24 (m, 2 H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.87 - 4.57 (m, 1 H), 4.51 (dd, J = 5.3, 11.0 Hz, 1 H), 4.42 - 4.13 (m, 2 H), 3.43 - 3.05 (m, 3 H), 2.97 - 2.78 (m, 1 H), 2.62 - 2.47 (m, 2 H), 2.47 - 2.29 (m, 1 H), 2.01 - 0.70 (m, 64 H); LC/MS: m/z izračunato 893.6, nađeno 916.5 (M+Na)<+>. Za 19<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 7.36 - 7.23 (m, 2 H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.56 - 4.14 (m, 4 H), 3.45 - 3.18 (m, 1 H), 3.15 - 2.97 (m, 1 H), 2.76 - 0.71 (m, 69 H); LC/MS: m/z izračunato 893.6, nađeno 916.7 (M+Na)<+>.
Referentni Primer 14: Jedinjenje 46
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-Hlorbenzil)amino)-1-hidroksietil)-1-izopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil-2-okso-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-oktadekahidro-2H-ciklopenta[a]hrizen-9-il)oksi)-2,2-dimetil-4-oksobutanoatna kiselina
[0156]
[0157] U rastvor 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((tercbutoksikarbonil)(4-hlorobenzil)amino)-1-hidroksietil)-1-izopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil-2-okso-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-oktadekahidro-2H-ciklopenta[a]hrizen-9-il)-1-terc-butil-2,2-dimetilsukcinata (19) (300 mg, 0.335 mmol) u DCM (30 mL) izmešanom na sobnoj temperaturi se doda TFA (15 mL, 195 mmol). Reaktivna smeša se meša na rt sve dok se pomoću LCMS i TLC ne konstatuje da je SM ispario.
Rastvarač se ukloni pod vakuumom i ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-Hlorbenzil)amino)-1-hidroksietil)-1-izopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil-2-okso-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-oktadekahidro-2H-ciklopenta[a]hrizen-9-il)oksi)-2,2-dimetil-4-oksobutanoatna kiselina (46) (100 mg, 0.135 mmol, 40.4 % prinos) kao TFA so.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ = 7.38 - 7.18 (m, 4 H), 4.54 - 4.42 (m, 1 H), 4.28 - 4.14 (m, 1 H), 3.93 - 3.70 (m, 2 H), 3.19 - 3.00 (m, 1 H), 2.75 - 0.69 (m, 52 H);
LC/MS: m/z izračunato 737.4, nađeno 738.2 (M+1)<+>.
Primer 18: Jedinjenje 51
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-Hlorbenzil)(2-(dimetilamino)etil)amino)-1-hidroksietil)-1-izopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil-2-okso-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-oktadekahidro-2H-ciklopenta[a]hrizen-9-il)oksi)-2,2-dimetil-4-oksobutanoatna kiselina
[0158]
[0159] U rastvor 2-(dimetilamino)acetaldehid hidrohlorida (6.75 g, 54.6 mmol) u metanolu (20 mL) se doda 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-hlorobenzil)amino)-1-hidroksietil)-1-izopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil-2-okso-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-oktadekahidro-2H-ciklopenta[a]hrizen-9-il)oksi)-2,2-dimetil-4-oksobutanoatna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline (46) (9.5 g, 10.92 mmol). pH se podesi na 7-8 sa Et3N. Reaktivna smeša se meša 2 h na rt. Nakon toga se doda natrijum cijanoborhidrid (0.686 g, 10.92 mmol) i smeša meša na rt u toku noći. Po završetku reakcije, dodaju se voda (15 mL) i EtOAc (15 mL) a nakon toga se organska faza ukloni i koncentruje pod sniženim pritiskom. Produkt se ekstrahuje sa EtOAc (80 mL x 3), kombinovana organska faza se ispere sa slanim rastvorom, suši i koncentruje. Produkt se prečist igasnom hromatografijom (DCM:EtOAc=2:1 do 1:1, nakon toga DCM:MeOH=100:1 do 20:1) da se dobije 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-hlorobenzil)(2-(dimetilamino)etil)amino)-1-hidroksietil)-1-izopropil-5a,5b,8,8,11apentametil-2-okso-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-oktadekahidro-2H-ciklopenta[a]hrizen-9-il)oksi)-2,2-dimetil-4-oksobutanoatna kiselina (51) (6 g, 7.41 mmol, 67.9 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. Višestruke serije ovog materijala se kombinuju (95 g), rastvore u 600 mL dihlorometana i isperu sa NaHCO3 (400 mL x 3) a organska faza se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje. Čvrste supstance se isperu sa smešom EtOAc: petrol etar (600 mL) i filtriraju a nakon toga liofiliziraju da se dobije konačno naslovljeno jedinjenje 62 g kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ = 7.47 - 7.29 (m, 4 H), 4.48 (dd, J = 5.8, 10.3 Hz, 1 H), 4.15 - 4.04 (m, 1 H), 3.80 (d, J = 13.8 Hz, 1 H), 3.57 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 3.21 - 2.82 (m, 5 H), 2.72 - 2.41 (m, 9 H), 2.372.05 (m, 4 H), 2.05 - 0.74 (m, 45 H); LC/MS: m/z izračunato 808.5, nađeno 809.5 (M+1)<+>.
Referentni Primer 19: Jedinjenje 56
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-Hlorbenzil)(2-(dimetilamino)etil)amino)-1-hidroksietil)-1-izopropil-5a, 5b, 8, 8,11a-pentametil-2-okso-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-oktadekahidro-2H-ciklopenta[a]hrizen-9-il)oksi)-2,2-dimetil-4-oksobutanoatna kiselina
[0160]
Faza A: Jedinjenje 52
(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-Hlorbenzil) (2-(dimetilamino)etil)amino)acetil)-9-hidroksi-1-izopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-oktadekahidro-2H-ciklopenta[a]hrizen-2-on
[0161] U rastvor 2-(dimetilamino)acetaldehida (4.79 g, 38.8 mmol) u metanolu (50 ml) i 1,2-dihloroetanu (DCE) (25 ml) se na 0°C doda (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(4-hlorobenzilamino)acetil)-9-hidroksi-1-izopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a,4,5,5a,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-heksadekahidro-3H-ciklopenta[a]hrizen-2(5bH)-on (15) (5 g, 7.75 mmol). pH se podesi na 7 sa Et3N. Reaktivna smeša se meša 1 h na rt. Doda se natrijum cijanoborhidrid (0.487 g, 7.75 mmol) i smeša meša u toku noći. Reakcija se razblaži sa vodom (40 ml) i ekstrahuje sa DCM (60 ml x 3). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (20 ml), suši preko natrijum sulfata i filtrira da se dobije sirovi produkt (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-hlorobenzil)(2-(dimetilamino)etil)amino)acetil)-9-hidroksi-1-izopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3a,4,5,5a,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-heksadekahidro-3H-ciklopenta[a]hrizen-2(5bH)-on (52) (5g, 5.89 mmol, 76 % prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca koja se koristi u sledećoj fazi. LC/MS: m/z izračunato 678.5, nađeno 679.3 (M+1)<+>.
Faza B: Jedinjenje 53
1-Terc-butil-4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-hlorobenzil)(2-(dimetilamino)etil)amino)acetil)-1-izopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil-2-okso-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-oktadekahidro-2H-ciklopenta[a]hrizen-9-il)-2,2-dimetilsukcinat
[0162] U rastvor 4-(terc-butoksi)-3,3-dimetil-4-oksobutanoatne kiseline (11.91 g, 58.9 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (4.50 g, 36.8 mmol) u DCM (20 mL) se doda EDC (11.29 g, 58.9 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 h na rt. Nakon toga se doda (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11 aR,11 bR,13aS)-3a-(2-((4-hlorobenzil)(2-(dimetilamino)etil)amino)acetil)-9-hidroksi-1-izopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13aoktadekahidro-2H-ciklopenta[a]hrizen-2-on (52) (5 g, 7.36 mmol). Po završetku, smeša se ispere sa 2 M rastvorom HCl, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje da se dobije sirovi produkt. Produkt se prečisti na koloni silika gela koristeći smešu dihlorometan/ metanol (20:1) da se dobije 1-terc-butil 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11 aR,11 bR,13aS)-3a-(2-((4-hlorobenzil)(2-(dimetilamino)etil)amino)acetil)-1-izopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil-2-okso-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-oktadekahidro-2H-ciklopenta[a]hrizen-9-il) 2,2-dimetilsukcinat (53) (1.8 g, 1.917 mmol, 26.1 % prinos) kao ulje.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ = 7.27 (s, 4 H), 4.60 - 4.39 (m, 1 H), 3.82 (d, J = 13.8 Hz, 1 H), 3.59 (d, J = 13.8 Hz, 1 H), 3.503.05 (m, 3 H), 2.82 - 2.63 (m, 2 H), 2.63 - 0.53 (m, 67 H).
Faza C: Jedinjenja 54 i 55
1-terc-butil 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-hlorobenzil)(2-(dimetilamino)etil)amino)-1-hidroksietil)-1-izopropil-5a, 5b, 8, 8,11a-pentametil-2-okso-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-oktadekahidro-2H-ciklopenta[a]hrizen-9-il) 2,2-dimetilsukcinat (54) i 1-terc-butil4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-hlorobenzil)(2-(dimetilamino)etil)amino)-1-hidroksietil)-1-izopropil-5a,5b,8,8,11apentametil-2-okso-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-oktadekahidro-2H-ciklopenta[a]hrizen-9-il) 2,2-dimetilsukcinat (55)
[0163] U rastvor 1-terc-butil 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-hlorobenzil)(2-(dimetilamino)etil)amino)acetil)-1-izopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil-2-okso-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-oktadekahidro-2H-ciklopenta[a]hrizen-9-il) 2,2-dimetilsukcinata (53) (1.5g, 1.737 mmol) u metanolu (10 mL) se doda NaBH4 (0.131 g, 3.47 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 h na rt. Smeša se nakon toga ekstrahuje sa DCM, ispere sa vodom i slanim rastvorom. Organski sloj se suši preko Na2SO4i koncentruje da se dobije sirovi produkt. Produkt se prečisti preparativnom HPLC, nakon toga prečisti sa SFC da se dobiju 54 (230 mg, 15%) i 55 (360 mg 23%). Za 54:<1>H NMR (400MHz, HLOROFORMd) δ = 7.45 - 7.18 (m, 4 H), 4.49 (dd, J = 5.6, 10.7 Hz, 1 H), 4.04 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 3.92 -3.47 (m, 3 H), 3.46 - 0.45 (m, 72 H); LC/MS: m/z izračunato 864.6, nađeno 865.4 (M+1)<+>. Za 55:<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ = 7.37 - 7.19 (m, 4 H), 4.50 (dd, J = 5.5, 10.5 Hz, 1 H), 4.18 - 3.98 (m, 1 H), 3.75 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 3.55 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 3.29 -3.10 (m, 1 H), 3.10 - 2.97 (m, 1 H), 2.81 - 0.63 (m, 70 H); LC/MS: m/z izračunato 864.6, nađeno 865.9 (M+1)<+>.
Faza D: Jedinjenje 56
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-Hlorbenzil)(2-(dimetilamino)etil)amino)-1-hidroksietil)-1-izopropil-5a,5b,8,8,11a-pentametil-2-okso-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-oktadekahidro-2H-ciklopenta[a]hrizen-9-il)oksi)-2,2-dimetil-4-oksobutanoatna kiselina
[0164] U rastvor 55 (360mg, 0.416 mmol) u DCM (5 mL) izmešanom na sobnoj temperaturi se doda TFA (2mL, 26.0 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 h na rt. Smeša se upari da se dobije sirovi produkt. Ovaj materijal se prečisti preparativnom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje 56 kao TFA so (300 mg, 0.285 mmol, 68.6 % prinos) u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ = 7.58 - 7.34 (m, 4 H), 4.50 (dd, J = 5.0, 11.0 Hz, 1 H), 4.23 - 4.10 (m, 1 H), 4.09 - 3.74 (m, 2 H), 3.58 - 3.12 (m, 3 H), 3.12 - 2.37 (m, 10 H), 2.12 - 0.67 (m, 50 H); LC/MS: m/z izračunato 808.5, nađeno 809.3 (M+1)<+>.
[0165] Nakon prethodnog opisa procedura sinteza za ovde opisana jedinjenja, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I) koje ima strukturu:
uključujući faze:
(1) saponifikaciju jedinjenja koje ima strukturu:
u prisustvu prvog metal katalizatora, da se dobije jedinjenje koje ima strukturu:
(2) reakciju jedinjenja dobijenog u Fazi (1) sa jedinjenjem koje ima strukturu:
u prisustvu kiselog hlorida i tercijernog amina da se dobije jedinjenje koje ima strukturu:
(3) reakciju nitrometana sa jedinjenjem dobijenim u Fazi (2) u prisustvu asimetričnog liganda, opcione baze i drugog metal katalizatora da se dobije jedinjenje koje ima strukturu:
(4) redukciju jedinjenja dobijenog u Fazi (3) u prisustvu trećeg metal katalizatora i gasa vodonika da se dobije jedinjenja koje ima strukturu:
(5) reakciju p-hlorobenzaldehida sa jedinjenjem dobijenim u Fazi (4), u prisustvu metal hidrida, da se dobije jedinjenje koje ima strukturu:
(6) acidifikaciju jedinjenja dobijenog u Fazi (5), u prisustvu kiseline, da se dobije jedinjenje koje ima strukturu:
(7) reakciju jedinjenja dobijenog u Fazi (6) sa jedinjenjem koje ima strukturu u skladu sa Formulom III:
gde opciono nema ili je A<1>izabran iz grupe koja sadrži -H, metil i etil grupu; a A<2>je izabran iz grupe koja sadrži -H, metoksi, etoksi i -SO3-Na<+>; kada se u prisustvu metal hidrida dobija jedinjenje koje ima strukturu:
[0166] Kako će stručnjaku sa iskustvom u tehnici biti poznato nakon čitanja ovde opisanih procedura sinteze i prethodno i niže opisanih faza procesa, može da se koristi više pogodnih hemijskih komponenti za izvođenje faza procesa. Ovakve pogodne hemijske komponente mogu da se koriste kao međusobno zamenljive u bilo kojoj ovde opisanoj fazi procesa u skladu sa znanjem iz tehnike.
[0167] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I), pri čemu se jedna ili više Faza (1) - (7) izvode u prisustvu rastvarača.
[0168] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I), pri čemu se jedna ili više Faza (1) - (7) izvode u prisustvu organskog rastvarača.
[0169] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I), pri čemu se jedna ili više Faza (1) - (7) izvode u prisustvu rastvarača koji je izabran iz grupe koja sadrži vodu, dihlorometil, metanol, tetrahidrofuran, tetrahidrofuran acetat, etanol, etil acetat, heptan, izopropanol, terc-butanol, toluen, acetonitril i terc-butilmetil etar.
[0170] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde je prvi metal katalizator u Fazi (1) halid metala.
[0171] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde je prvi metal katalizator u Fazi (1) cirkonijum tetrahlorid.
[0172] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde je kiseli hlorid u Fazi (2) izabran iz grupe koja sadrži benzoil hlorid i metoksibenzoil hlorid.
[0173] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde je kiseli hlorid u Fazi (2) metoksibenzoil hlorid.
[0174] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde je tercijerni amin u Fazi (2) sredstvo za udvajanje tercijernog amina.
[0175] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde je tercijerni amin u Fazi (2) izabran iz grupe koja sadrži trietilamin, N,N-diizopropiletilamin i 1-etil-3-[3-dimetilaminopropil]karbodiimid hidrohlorid.
[0176] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde je tercijerni amin u Fazi (2)1-etil-3-[3-dimetilaminopropil]karbodiimid hidrohlorid.
[0177] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde je tercijerni amin u Fazi (2) trietilamin.
[0178] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde je drugi metal katalizator u Fazi (3) jedinjenje koje uključuje metal izabran iz grupe koja sadrži Zn, Co, Cu, Mg i Cr.
[0179] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde je drugi metal katalizator u Fazi (3) jedinjenje koje uključuje metal izabran iz grupe koja sadrži Cu(I) i Cu(II).
[0180] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde je drugi metal katalizator u Fazi (3) jedinjenje koje uključuje Cu(I).
[0181] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde je drugi metal katalizator u Fazi (3) izabran iz grupe koja sadrži Bakar(I) acetat i Cu(II) acetat.
[0182] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde je drugi metal katalizator u Fazi (3) Bakar(I) acetat.
[0183] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde je drugi metal katalizator u Fazi (3) Bakar(II) acetat.
[0184] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde je opciona baza u Fazi (3) izabrana iz grupe koja sadrži hidrokside, alkokside, karbonate alkalnih metala, anjone fluorida i nejonske organske baze amina.
[0185] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde je opciona baza u Fazi (3)<i>Pr2Net.
[0186] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde je asimetrični ligand u Fazi (3) derivat S-kamfora.
[0187] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde je asimetrični ligand u Fazi (3) jedinjenja koje ima strukturu:
[0188] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde je treći metal katalizatoru Fazi (4) izabran iz grupe koja sadrži Raney nikl, nikl, nikl hlorid, aluminijum, paladijum, bakar, cink, hrom, iridijum, rodijum, platinu i njihove kombinacije.
[0189] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde je treći metal katalizatoru Fazi (4) Raney nikl.
[0190] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde je vodoniku Fazi (4) gas vodonik.
[0191] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde je hidrid metala u Fazi (5) bor hidrid.
[0192] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde je hidrid metala u Fazi (5) izabran iz grupe koja sadrži NaBH4 i NaBH(OAc)3.
[0193] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde je hidrid metala u Fazi (5) NaBH4.
[0194] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde je hidrid metala u Fazi (5) NaBH(OAc)3.
[0195] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde je kiselina u Fazi (6) izabrana iz grupe koja sadrži trifluorosirćetnu kiselinu, HCl i trihlorsirćetnu kiselinu.
[0196] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde je kiselina u Fazi (6) trifluorosirćetna kiselina.
[0197] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde je A<2>u Fazi (7) -SO3Na grupa.
[0198] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde je A<2>u Fazi (7) -H.
[0199] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde A<1>u Fazi (7) nema.
[0200] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde je A<1>u Fazi (7) -H.
[0201] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde jedinjenje Formule III u Fazi (7) ima sledeću strukturu:
[0202] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde jedinjenje Formule III u Fazi (7) ima sledeću strukturu:
[0203] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde jedinjenje Formule III u Fazi (7) ima sledeću strukturu:
[0204] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde jedinjenje Formule III u Fazi (7) ima sledeću strukturu:
[0205] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde je hidrid metala u Fazi (7) borhidrid.
[0206] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde je hidrid metala u Fazi (7) NaBH3CN.
[0207] Pored toga, dat je proces za izradu jedinjenja Formule (I) koje ima sledeću strukturu:
uključujući faze:
(1) saponifikaciju jedinjenja koje ima strukturu:
u prisustvu prvog metal katalizatora, da se dobije jedinjenje koje ima strukturu:
(2) reakciju jedinjenja dobijenog u Fazi (1), sa jedinjenjem koje ima strukturu:
u prisustvu kiselog hlorida i tercijernog amina da se dobije jedinjenje koje ima strukturu:
(3) reakciju nitrometana sa jedinjenjem dobijenim u Fazi (2) u prisustvu asimetričnog liganda, baze i drugog metal katalizatora da se dobije jedinjenje koje ima strukturu:
(4) redukciju jedinjenja dobijenog u Fazi (3), u prisustvu trećeg metal katalizatora i gasa vodonika da se dobije jedinjenje koje ima strukturu:
(5) reakciju p-hlorobenzaldehida sa jedinjenjem dobijenim u Fazi (4), u prisustvu hidrida metala i tercijernog amina, da se dobije jedinjenje koje ima strukturu:
(6) reakciju jedinjenja dobijenog u Fazi (5) sa jedinjenjem koje ima strukturu u skladu sa Formulom III:
gde opciono nema A<1>ili je izabran iz grupe koja sadrži -H, metil i etil grupu; i A<2>je izabran iz grupe koja sadrži -H, metoksi, etoksi i -SO3-Na<+>; a u prisustvu hidrida metala da se dobije jedinjenje koje ima strukturu:
(7) acidifikacijom jedinjenja dobijenog u Fazi (6), u prisustvu kiseline da se dobije jedinjenje koje ima strukturu:
[0208] U vezi sa ovde datim procedurama sinteza, takođe je dat proces za izradu jedinjenja Formule (I), pri čemu se jedna ili više Faza (1) - (7) izvodi u prisustvu rastvarača.
[0209] Dalje je otkriven proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde se jedna ili više Faza (1) - (7) izvodi u prisustvu organskog rastvarača.
[0210] Dalje je otkriven proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde se jedna ili više Faza (1) - (7) izvodi u prisustvu rastvarača izabranog iz grupe koja sadrži vodu, dihlorometil, metanol, tetrahidrofuran, tetrahidrofuran acetat, etanol, etil acetat, heptan, izopropanol, terc-butanol, toluen, acetonitril i terc-butilmetil etar.
[0211] Dalje je otkriven proces za izradu jedinjenja Formule (IA), gde je baza u Fazi (3) izabrana iz grupe koja sadrži hidrokside, alkokside, karbonate alkalnih metala, anjone fluorida i ne-jonske organske baze amina.
[0212] Dalje je otkriven proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde baza u Fazi (3)<i>Pr2Net.
[0213] Dalje je otkriven proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde je tercijerni amin u Fazi (5) izabran iz grupe koja sadrži trietilamin i 1-etil-3-[3-dimetilaminopropil]karbodiimid hidrohlorid.
[0214] Dalje je otkriven proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde je tercijerni amin u Fazi (5) trietilamin.
[0215] Dalje je otkriven proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde je hidrid metala u Fazi (5) borhidrid.
[0216] Dalje je otkriven proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde je hidrid metala u Fazi (5) izabran iz grupe koja sadrži NaBH4 i NaBH(OAc)3.
[0217] Dalje je otkriven proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde je hidrid metala u Fazi (5) NaBH4.
[0218] Dalje je otkriven proces za izradu jedinjenja Formule (I), gde je tercijerni amin u Fazi (6) trietilamin.
[0219] Dalje je otkriven proces za izradu jedinjenja Formule (I), koja ima strukturu:
uključujući faze:
(1) reakciju jedinjenja koje ima strukturu:
sa jedinjenjem koje ima strukturu u skladu sa Formulom III:
gde opciono nema A<1>ili je izabran iz grupe koja sadrži -H, metil i etil grupu; i A<2>je izabran iz grupe koja sadrži -H, metoksi, etoksi i -SO3-Na<+>; a u prisustvu hidrida metala da se dobije jedinjenje koje ima strukturu:
[0220] Dalje je otkriven proces za izradu jedinjenja Formule (I), koje ima strukturu:
uključujući faze:
(1) acidifikaciju jedinjenja koje ima strukturu:
u prisustvu kiseline da se dobije jedinjenje koje ima strukturu:
[0221] Dalje je otkriven proces za izradu jedinjenja Formule (I), koje ima strukturu:
uključujući faze:
(1) reakciju p-hlorobenzaldehida sa jedinjenjem koje ima strukturu:
u prisustvu hidrida metala da se dobije jedinjenje koje ima strukturu:
[0222] Dalje je otkriven proces za izradu jedinjenja Formule (I), koje ima strukturu:
uključujući faze:
(1) reakciju jedinjenja koje ima strukturu:
u prisustvu metal katalizatora i gasa vodonika da se dobije jedinjenje koje ima strukturu:
[0223] Dalje je otkriven proces za izradu jedinjenja Formule (I), koje ima strukturu:
uključujući faze:
(1) reakciju nitrometana sa jedinjenjem koje ima strukturu:
u prisustvu asimetričnog liganda i metal katalizatora da se dobije jedinjenje koje ima strukturu:
[0224] Dalje je otkriven proces za izradu jedinjenja Formule (I), koje ima strukturu:
uključujući faze:
(1) reakciju jedinjenja koje ima strukturu:
sa jedinjenjem koje ima strukturu:
u prisustvu kiselog hlorida i tercijernog amina da se dobije jedinjenje koje ima strukturu:
[0225] Dalje je otkriven proces za izradu jedinjenja Formule (I), koje ima strukturu:
uključujući faze:
(1) saponifikaciju jedinjenja koje ima strukturu:
u prisustvu metal katalizatora, da se dobije jedinjenje koje ima strukturu:
Primena i formulacije
[0226] U narednom otelotvorenju, data je farmaceutska kompozicija koja uključuje farmaceutski prihvatljiv razblaživač i terapeutski efektivnu količinu jedinjenja Formule IA ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0227] Jedinjenja Formule IA mogu da se koriste u obliku farmaceutski prihvatljive soli. Nazivi "farmaceutski prihvatljiva so" se odnose na soli izrađene od farmaceutski prihvatljivih neorganskih i organkih kiselina i baza. U skladu sa tim, jasno je da se reč "ili" u kontekstu "jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so"odnosi ili na jedinjenje ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so (alternativno) ili na jedinjenje i njegovu farmaceutski prihvatljivu so (u kombinaciji).
[0228] Kako se ovde koristi, naziv "farmaceutski prihvatljiv" se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i dozne oblike koji su, u okviru procene medicinske struke, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije ili drugog problema ili komplikacije. Stručnjak sa iskustvom će da proceni da mogu da se izrade farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja u skladu sa Formulom I. Ove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se izrade in situu toku finalnog izdvajanja i prečišćavanja jedinjenja ili odvojenom reakcijom prečišćenog jedinjenja u obliku svoje slobodne kiseline ili slobodne baze sa odgovarajućom bazom ili kiselinom, tim redom.
[0229] Ilustrativne farmaceutski prihvatljive kisele soli jedinjenja Formule I mogu da se izrade od sledećih kiselina, uključujući, bez ograničenja, mravlju, acetatnu, propionsku, benzoevu, sukcinatnu, glikolnu, glukonsku, mlečnu, maleinsku, malinsku, vinsku, limunsku, azaotnu, askorbinsku, glukuronsku, maleinsku, fumarnu, piruvijatnu, asparaginsku, glutaminsku, benzojevu, hlorovodoničnu, bromovodoničnu, jodovodoničnu, izolimunsku, trifluoroacetatnu, pamoinsku, propionsku, antralinsku, mesilatnu, oksalosirćetnu, oleinsku, stearinsku, salicilatnu, p-hidroksibenzoevu, nikotinatnu, fenilacetatnu, mandelatnu, embonatnu (pamoatnu), metansulfonsku, fosfornu, fosfonatnu, etansulfonsku, benzensulfonsku, pantotenatnu, toluensulfonsku, 2-hidroksietansulfonsku, sulfanilinsku, sumpornu, salicilnu, cikloheksilaminosulfonsku, algininsku, β-hidroksibuternu, galaktarinsku i galakturonsku kiselinu. Preferirane farmaceutski prihvatljive soli uključuju soli hlorovodonične kiseline i trifluorosirćetne kiseline.
[0230] Ilustrativne farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja Formule I sa neorganskom bazom uključuju jone metala. U najpogodnije jone metala spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, soli odgovarajućih alkalnih metala, soli zemno alkalnih metala i drugih fiziološki prihvatljivih jona metala. Soli dobijene od neorganskih baza uključuju soli aluminijuma, amonijuma, kalcijuma, bakra, trovalentnog gvožđa, dvovalentnog gvožđa, litijuma, magnezijuma, sedmovalentnog mangana, četvorovalentnog mangana, kalijuma, natrijuma, cinka i slično i u njihovim uobičajenim valencama. Kao primeri baznih soli date su soli aluminijuma, kalcijuma, litijuma, magnezijuma, kalijuma, natrijuma i cinka. U druge primere bazih soli spadaju soli amonijuma, kalcijuma, magnezijuma, kalijuma i natrijuma. A još drugi primeri baznih soli uključuju, na primer, hidrokside, karbonate, hidride i alkokside, uključujući NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, NaH i kalijum-t-butoksid.
[0231] Soli dobijene od farmaceutski prihvatljivih organskih ne-toksičnih baza uključuju soli primarnih, sekundarnih i tercijernih amina, uključujući delom, trimetilamin, dietilamin, N, N’-dibenziletilendiamin, hloroprokain, holin, dietanolamin, etilendiamin, meglumin (N-metilglukamin) i prokain; supstituisanih amina, uključujući prirodno dobijene supstituisane amine, ciklične amine, kvaternarne amonijum katjone i smole izmenjivača baznih jona, kao što su arginin, betain, kofein, holin, N,N-dibenziletilendiamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, lizin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliamin smole, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin i slično.
[0232] Stručnjak sa iskustvom u tehnici može uobičajenim postupcima od odgovarajućeg jedinjenja iz ovog pronalaska da izradi sve od prethodnih soli. Na primer, farmaceutski prihvatljive soli iz ovog pronalaska mogu da se sintetišu iz osnovnog jedinjenja koje sadrži baznu ili kiselu grupu uobičajenim hemijskim postupcima. Generalno, ovakve soli mogu da se izrade reakcijom ovih jedinjenja u obliku slobodne kiseline ili baze sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u nekom organskom rastvaraču, ili smeši dva od njih; generalno, preferirani su nevodeni mediji, kao što su etar, etil acetat, etanol, izopropanol ili acetonitril. So može da precipitira iz rastvora i može da se izdvoji filtriranjem ili može da se izdvoji uparavanjem rastvarača. Stepen jonizacije soli može da varira od potpuno jonizovane do skoro nejonizovane. Lista odgovarajućih soli se nalazi u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p.1418, čije je otkriće ovde inkorporirano kao referenca samo u vezi sa listom pogodnih soli.
[0233] Jedinjenja Formule I mogu da egzistiraju i u ne-solvatnim i solvatnim oblicima. Naziv "solvat" se ovde koristi da opiše molekularni kompleks koji ukjučuje jedinjenje iz pronalaska i jednu ili više molekula farmaceutski prihvatljivog rastvarača, na primer, etanola. Naziv "hidrat" se koristi kada je taj rastvarač voda. Farmaceutski prihvatljivi solvati uključuju hidrate i druge solvate pri čemu rastvarač za kristalizaciju može da bude izotopno suptituisan, na primer, D2O, d6-aceton, d6-DMSO.
[0234] Jedinjenja Formule I koja sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika egzistiraju kao dva ili više stereoizomera. Kada jedinjenje Formule I sadrži alkenil ili alkenilen grupu ili cikloalkil grupu, mogući su geometrijski cis/trans (ili Z/E) izomeri. Kada jedinjenje sadrži, na primer, keto ili oksim grupu ili aromatičnu grupu, može da dođe do tautomernog izomerizma ("tautomerizam"). Iz ovoga sledi da jedno jedinjenje može da pokazuje više od jednog tipa izomerizma.
[0235] Ovim otkrićem su obuhvaćeni svi stereoizomeri, geometrijski izomeri i tautomerni oblici jedinjenja Formule I, uključujući jedinjenja koja ispoljavaju više od jednog tipa izomerizma i smeše jednog ili više njih. Takođe su uključene soli nastale dodavanjem kiseline ili baze pri čemu je kaunterjon optički aktivan, na primer, D-laktat ili L-lizin ili racematni, na primer, DL-tartarat ili DL-arginin.
[0236] Cis/trans izomeri mogu da se razdvoje uobičajenim tehnikama dobro poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici, na primer, hromatografijom i frakcionom kristalizacijom.
[0237] Uobičajene tehnike za izradu/izdvajanje pojedinačnih enantiomera uključuju asimetrične sinteze iz odgovarajućeg optički čistog prekursora ili rezolucijom racemata (ili soli ili derivata racemata) koristeći, na primer, asimetričnu visoko efikasnu tečnu hromatografiju (HPLC).
[0238] Alternativno, racemat (ili racematni prekursor) može da reaguje sa odgovarajućim optički aktivnim jedinjenjem, na primer, alkoholom, ili, u slučaju kada jedinjenje Formule I ili Formule II sadrži kiselu ili baznu grupu, sa kiselinom ili bazom kao što su vinska kiselina ili 1-feniletilamin. Nastala diastereomerna smeša može da se razdvoji hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom a jedan ili oba diastereoizomera konvertuju u odgovarajući čist enatntiomer(e) postupcima koji su dobro poznati stručnjaku sa iskustvom.
[0239] Asimetrična jedinjenja Formule I (i njihovi asimetrični prekursori) mogu da se dobiju u enantiomerno-obogoćenom obliku hromatografijom, obično HPLC, na smoli sa asimetričnom stacionarnom fazom i sa mobilnom fazom koja sadrži ugljovodonik, obično heptan ili heksan, i koja sadrži od 0 do 50% izopropanol, obično od 2 do 20% i od 0 do 5% neki alkil amin, obično 0.1 % dietilamin. Koncentracijom eluata se dobija obogaćena smeša.
[0240] Smeše stereoizomera mogu da se razdvoje uobičajenim tehnikama poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici. [videti, na primer, "Stereochemistry of Organic Compounds" E L Eliel (Wiley, New York, 1994).]
[0241] Ovaj pronalazak obuhvata sva farmaceutski prihvatljiva izotopno obeležena jedinjenja Formule IA gde je jedan ili više atoma zamenjeno sa atomima koji imaju isti atomski broj ali se atomska masa ili maseni broj razlikuju od atomske mase ili masenog broja koji se uobičajeno nalaze u prirodi.
[0242] Primeri izotopa pogodnih za uključivanje u jedinjenja Formule I obuhvataju izotope vodonika, kao što su<2>H i<3>H, ugljenika, kao što su<11>C,<13>C i<14>C, hlora, kao što je<36>Cl, fluora, kao što je<18>F, joda, kao što su<123>I i<125>I, azota, kao što su<13>N i<15>N, kiseonika, kao što su<15>O,<17>O i<18>O, fosfora, kao što je<32>P i sumpora, kao što je<35>S.
[0243] Neka izotopno obeležena jedinjenja Formule I, na primer, ona u kojima je inkorporiran radioaktivni izotop, su korisna za studije leka i/ili distribucije substrata u tkivima.
Radioaktivni izotopi tricijum, to jest<3>H i ugljenik-14, to jest<14>C, su posebno korisni za ovu namenu zbog svoje lake inkorporacije i jednostavnog načina detekcije.
[0244] Supstitucija sa težim izotopima, kao što je deuterijum, to jest<2>H, može da omogući neke terapeutske prednosti nastale od veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanog polu-života in vivo ili smanjene potrebne doze i stoga mogu da budu preferirani u nekim okolnostima.
[0245] Izotopno obeležena jedinjenja Formule I mogu generalno da se izrade uobičajenim tehnikama poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici ili procesima analognim sa onima koji su opisani u pratećim Primerima i Izradama, upotrebom odgovarajućeg optički obeleženog reagensa umesto neobeleženog reagensa koji je prethodno korišćen.
[0246] Jedinjenja Formule I mogu da se primene kao prolekovi. Prema tome, neki derivati jedinjenja Formule I koji sami mogu da imaju malu ili nikakvu farmakološku aktivnost mogu, kada se primene u ili na organizam, da se konvertuju u jedinjenja Formule I kao "prolekovi".
[0247] Primena ovde opisanih hemijskih entiteta može da bude preko bilo kog prihvaćenog načina primene za sredstva koja služe istom cilju, uključujući, ali bez ograničenja na, oralnu, sublingvalnu, subkutanu, intravensku, intranazalnu, topičnu, transdermalnu, intraperitonealnu, intramuskularnu, intrapulmonarnu, vaginalnu, rektalnu ili intraokularnu primenu. U nekim otelotvorenjima, koristi se oralna ili parenteralna primena.
[0248] Farmaceutske kompozicije ili formulacije obuhvataju čvrste, polu-čvrste, tečne i aerosol dozne oblike, kao što su, na primer, tablete, kapsule, praškovi, tečnosti, suspenzije, supozitorije, aerosoli ili slično. Hemijski entiteti mogu takođe da se primene u doznim oblicima sa odloženim ili kontrolisanim oslobađanjem, uključujući depo injekcije, osmotske pumpe, pilule, transdermalno (uključujući elektrotransportne), flastere i slično, za produženu i/ili vremenski određenu, pulsiranu primenu prethodno određenom brzinom. U nekim otelotvorenjima, kompozicije su date u jediničnim doznim oblicima pogodnim za pojedinačnu primenu precizne doze.
[0249] Ovde opisani hemijski entiteti mogu da se primene ili sami ili mnogo češće u kombinaciji sa uobičajenim farmaceutskim nosačem, ekscipijentom ili slično (na primer, manitol, laktoza, skrob, magnezijum stearat, natrijum saharin, talk, celuloza, natrijum kroskarmeloza, glukoza, želatin, saharoza, magnezijum karbonati slično). Ukoliko je potrebno, farmaceutska kompozicija može takođe da sadrži minimalne količine netoksičnih pomoćnih supstanci kao što su sredstva za vlaženje, sredstva za emulgovanje, sredstva za solubilizaciju, sredstva za podešavanje pH i slično (na primer, natrijum acetat, natrijumcitrat, derivati ciklodekstrina, sorbitan monolaurat, trietanolamin acetat, trietanolamin oleati slično). Generalno, u zavisnosti od nameravanog načina primene, farmaceutska kompozicija će da sadrži približno 0.005% do 95%; u nekim otelotvorenjima, približno 0.5% do 50% težinski hemijski entitet. Poznati su postojeći postupci za izradu ovakvih doznih oblika ili će oni stručnjaku sa iskustvom da budu jasni, na primer, videti Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
[0250] U nekim otelotvorenjima, kompozicije će da imaju oblik pilule ili tablete i zbog toga će takve kompozicije, pored aktivnog sastojka, da sadrže razblaživač kao što su laktoza, saharoza, diklalcijum fosfat ili slično; lubrikans kao što je magnezijum stearat ili slično; i vezivno sredstvo kao što su skrob, akacija guma, polivinil pirolidin, želatin, celuloza, derivati celuloze ili slično. U drugom čvrstom doznom obliku, prašak, maruma, rastvor ili suspenzija (na primer, u propilen karbonatu, biljnim uljima ili trigliceridima) je enkapsuliran u želatinske kapsule.
[0251] Tečne farmaceutske kompozicije za primenu mogu, na primer, da se izrade rastvaranjem, disperzijom, itd., najmanje jednog hemijskog entiteta i opciono farmaceutskih pomoćnih materijala u nosaču (na primer, voda, rastvor soli, vodeni rastvor dekstroze, glicerol, glikoli, etanol ili slično) da se izradi rastvor ili suspenzija. Preparati za injekcije mogu da se izrade u uobičajenim oblicima ili kao tečni rastvori ili suspenzije, kao emulzije ili u čvrstim oblicima pogodnim za rastvaranje ili suspenziju u tečnosti pre primene. Procenat hemijskih entiteta koji se nalaze u ovakvim parenteralnim kompozicijama veoma zavisi od njihove specifične prirode, kao i od aktivnosti hemijskih entiteta i potreba subjekta. Međutim, mogu da se prihvate procenti aktivnog sastojka od 0.01% do 10% u rastvoru a biće veći ukoliko je kompozicija čvrsta i koja će postepeno da se razblaži do ovih procenata. U nekim otelotvorenjima, kompozicija uključuje od približno 0.2 do 2% aktivnog sastojka u rastvoru.
[0252] Farmaceutske kompozicije ovde opisanih hemijskih entiteta mogu takođe da se primene na respiratorni trakt kao aerosol ili rastvor za nebulizer ili kao mikrofini prašak za insuflaciju same ili u kombinaciji sa inertnim nosačem, kao što je laktoza. U ovom slučaju, čestice farmaceutske kompozicije imaju promer manji od 50 mikrona, u nekim otelotvorenjima manjim od 10 mikrona.
[0253] Generalno, dati hemijski entiteti će da se primene u terapeutski efektivnoj količini bilo kojim od prihvaćenih načina primene za sredstva koja imaju istu namenu. Stvarna količina hemijskog entiteta, to jest, aktivnog sastojka, će da zavisi od brojnih faktora kao što su ozbiljnost bolesti koja se tretira, godine i relativno zdravstveno stanje subjekta, potencija hemijskog entiteta koji se koristi, načina i oblika primene i drugih faktora. Lek može da se primeni više od jedanput dnevno, na primer, jedanput ili dva puta dnevno.
[0254] Terapeutski efektivne količine ovde opisanih hemijskih entiteta mogu da budu u rasponu od aproksimativno 0.01 do 200 mg po kilogramu telesne težine primaoca po danu, kao što je približno 0.01-100 mg/kg/dan, na primer, od približno 0.1 do 50 mg/kg/dan. Prema tome, za primenu na osobi težine 70 kg, raspon doze može da bude približno 7-3500 mg dnevno.
[0255] Generalno, hemijski entiteti će da se primene kao farmaceutske komozicije bilo kojim od sledećih načina: oralna, sistemska (na primer, transdermalna, intranazalna ili supozitorijama) ili parenteralna (na primer, intramuskularna, intravenska ili subkutana) primena. U nekim otelotvorenjima, može da se koristi oralna primena sa uobičajenim dnevnim režimom doziranja koji može da se podesi u skladu sa stepenom oboljenja.
Kompozicije mogu da budu u obliku tableta, pilula, kapsula, polu-čvrstih oblika, praškova, formulacija sa kontinuiranim oslobađanjem, rastvora, suspenzija, eliksira, aerosola ili bilo koje druge odgovarajuće kompozicije. Drugi način za primenu ovih hemijskih entiteta je inhalacija.
[0256] Izbor formulacije zavisi od različitih faktora kao što su način primene leka i bioraspoloživost lekovite supstance. Za oslobađanje inhalacijom, hemijski entitet može da bude formulisan kao tečni rastvor, suspenzija, aerosol propelant ili suvi prašak i stavi u odgovarajući dispenzer za primenu. Postoji više tipova farmaceutskih sredstava za inhalaciju - nebulizer inhaleri, inhaleri sa odmerenom dozom (MDI) i inhaleri suvog praška (DPI).
Nebulizer uređaj produkuje struju vazduha velike brzine koja dovodi da se terapeutsko sredstvo (koje je formulisano u tečnom obliku) rasprši kao magla koja ulazi u respiratorni trakt pacijenta. MDIi su obično formulacije pakovane sa komprimovanim gasom. Nakon aktiviranja, uređaj oslobađa odmerenu količinu terapeutskog sredstva komprimovanim gasom, što predstavlja pouzdan metod za primenu određene količine sredstva. DPI oslobađa terapeutsko sredstvo u obliku slobodno protočnog praška koji može da se rasprši kada pacijent udahne struju vazduha u toku disanja pomoću uređaja. Kako bi se postigao slobodno protočni prašak, terapeutsko sredstvo je formulisano sa ekcipijentom kao što je laktoza.
Odmerena količina terapeutskog sredstva se nalazi u obliku kapsule i oslobađa se sa svakim aktiviranjem.
[0257] Do skora su se za lekove koji pokazuju malu bioraspoloživost razvijale farmaceutske kompozicije na bazi principa da bioraspoloživost može da se poveća povećavanjem površine, to jest, smanjivanjem veličine čestica. Na primer, U.S. Patent No.4,107,288 opisuje farmaceutsku formulaciju koja ima čestice veličine u rasponu od 10 do 1,000 nm u kojima se aktivni materijal nalazi u unakrsno vezanom matriksu makro molekula. U.S. Patent No.
5,145,684 opisuje produkciju farmaceutske formulacije u kojoj je lekovita supstanca pulverizovana do nanočestica (prosečna veličina čestice od 400 nm) u prisustvu površinskog modifikatora a nakon toga dispergovana u tečni medijum da se dobije farmaceutska formulacija koja pokazuje izuzetno veliku bioraspoloživost.
[0258] Kompozicije se generalno sastoje od najmanje jednog ovde opisanog hemijskog entiteta u kombinaciji sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom.
Prihvatljivi ekscipijenti su netoksični, pomažu primenu i ne deluju negativno na terapeutsku korist najmanje jednog od ovde opisanih hemijskih entiteta. Ovakav ekscipijent može da bude bilo koji čvrsti, tečni, polu-čvrsti ili, u slučaju aerosol kompozicije, gasoviti ekscipijent koji je generalno raspoloživ stručnjaku sa iskustvom u tehnici.
[0259] U čvrste farmaceutske ekscipijente spadaju skrob, celuloza, talk, glukoza, laktoza, saharoza, želatin, malt, pirinač, brašno, šalk, silika gel, magnezijum stearat, natrijm stearat, glicerol monostearat, natrijum hlorid, mleko u prahu i slično. Tečni i polu-čvrsti ekscipijenti mogu da budu izabrani od glicerola, propilen glikola, vode, etanola i različitih ulja, uključujući ulja koja potiču od nafte, životinja, biljaka ili su sintetička, na primer, kikirikijevo ulje, sojino ulje, mineralno ulje, susamovo ulje, itd. Tečni nosači za injektabilne rastvore uključuju vodu, rastvor soli, vodeni rastvor dekstroze i glikole.
[0260] Komprimovani gasovi mogu da se koriste za disperziju ovde opisanih hemijskih entiteta u obliku aerosola. Inertni gasovi pogodni za ovu svrhu su azot, ugljen dioksid, itd. Drugi pogodni farmaceutski ekscipijenti i njihove formulacije su opisani u Remington’s Pharmaceutical Sciences, edicija E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990).
[0261] Količina hemijskog entiteta u kompoziciji može da varira u celom rasponu koji da stručnjak sa iskustvom u tehnici. Obično, kompozicija će da sadrži, na bazi težinskog procenta (mt %), od približno 0.01-99.99 mt % najmanje jednog hemijskog entiteta ovde opisanog na bazi težine ukupne kompozicije, a ostatak čini jedan ili više pogodnih farmaceutskih ekscipijenata. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan hemijski entitet ovde opisan je prisutan do nivoa od približno 1-80 mt%.
Primer 84
Antivirusno ispitivanje MT4 ćelije
Eksperimentalna procedura:
[0262] Antivirusna HIV aktivnost i citotoksičnost indukovana jedinjenjem se paralelno mere procedurama na bazi propidijum jodida u humanim T ćelijama MT4 ćelijske linije transformisane limfotropnim virusom. Alikvote test jedinjenja su serijski razblažene u medijumu (RPMI 1640, 10% seruma fetusa govečeta (FCS) i gentamicin) u pločama sa 96 otvora (Costar3598) koristeći Cetus Pro/Pette. Eksponencijalno rastuće MT4 ćelije se sakupe i centrifugiraju 10 minuta na 1000 opm u Jouan centrifugi (model CR 412). Pelete ćelija se resuspenduju u svežem medijumu (RPMI 1640, 20% FCS, 20% IL2 i gentamicin) do gustine od 5 x 105 ćelija/ml. Alikvote ćelija se inficiraju dodavanjem razblaženog HIV-1 (soj IIIB) da se dobije virusna multiplikacija infekcije od 100 x TCID50. Sličan alikvot ćelija se razblaži sa medijumom da se dobije neinficirana kontrola. Ćelijska infekcija se ostavi 1 h na 37°C u inkubatoru za kuzlturu tkiva u vlažnoj atmosferi sa 5% CO2. Nakon 1 h inkubacije, virus/ćelije suspenzije se razblaže 6 puta sa svežim medijumom i u svaki otvor ploče koja sadrži prethodno razblaženo jedinjenje se doda po 125 ml ćelijske suspenzije. Ploče se nakon toga ostave 5 dana u inkubatoru za kulturu tkiva u vlažnoj atmosferi sa 5% CO2. Po završetku perioda inkubacije, broj ćelija i time HIV-indukovana citopatija se utvrđuje ili postupkom (A) bojenjem propidijum jodidom ili (B) bojenjem MTS tetrazoliumom.
[0263] Za očitavanje propidijum jodida, u svaki otvor inkubacione ploče se doda po 27 ml 5% Nonidet-40. Nakon potpunog mešanja pomoću Costar multitip pipetora, 60 ml smeše se prenese na ploče sa 96 otvora sa filterom na dnu. Ploče se analiziraju u instrumentu za automatsku analizu (Screen Machine, Idexx Laboratories). Kao kontrola i standard je korišćen 3’-azido-3’-deoksitimidin testiran u rasponu koncentracije od 0.01 do 1 mM u svakoj analizi. Očekivani opseg IC50 vrednosti za 3’-azido-3’-deoksitimidin je 0.04 do 0.12 mM. U analizi se koristi propidijum jodid zbog utvrđivanja sadržaja DNK u svakom otvoru..
[0264] Za očitavanje MTS, u svaki otvor se doda po 20 ml CellTiter 96 AQ One Solution reagensa (Promega #G3582).75 minuta nakon dodavanja MTS reagensa, apsorpcija se očitava na 492 nM koristeći Tecan Sunrise čitač ploča sa 96 otvora.
Analiza:
[0265] Antivirusni efekat test jedinjenja je označen kao EC50, to jest inhibitorna koncentracija koja dovede do 50% smanjenja citopatičnog efekta indukovanog HIV-om. Ovaj efekat se meri količinom test jedinjenja potrebnom da obnovi 50% rasta MT4 ćelija inficiranih HIV-om, u poređenju sa kontrolnim neinficiranim MT4 ćelijama. IC50 se izračunava pomoću RoboSage, Automated Curve Fitting programa, verzija 5.00, 10-Jul-1995.
[0266] Za svaku ispitivanu ploču se nađu prosečni rezultati (relativne fluorescentne jedinice, rfU ili OD vrednosti) otvora u kojima se nalaze neinficirane ćelije ili inficirane ćelije bez jedinjenja, tim redom. Za merenja citotoksičnosti indukovane jedinjenjem, rezultati iz otvora u kojima se nalaze različite koncentracije jedinjenja i neinficirane ćelije se porede sa prosekom neinficiranih ćelija bez tretmana jedinjenjem. Procenat preostalih ćelija se određuje po sledećoj formuli:
Procenat preostalih ćelija = (neinficirane ćelije tretirane jedinjenjem, rfU, ili OD vrednosti/netretirane neinficirane ćelije) x 100
[0267] Procenat preostalih ćelija od 79% ili manji pokazuje značajan nivo citotoksičnosti indukovane direktno jedinjenjem za jedinjenje u toj koncentraciji. Kada se postignu ovi uslovi, rezultati dobijeni iz otvora sa inficiranim ćelijama tretiranih jedinjenjem pri ovoj koncentraciji, nisu uključeni u izračunavanje EC50.
[0268] Za merenja antivirusne aktivnosti jedinjenja, rezultati iz otvora u kojima se nalaze različite koncentracije jedinjenja i inficirane ćelije se porede sa prosekom neinficiranih i inficiranih ćelija bez tretmana jedinjenjem. Procenat inhibicije virusa je određen sledećom formulom:
Procenat inhibicije virusa = (1-((prosek neinficiranih netretiranih ćelija - tretirane inficirane ćelije) / (prosek netretiranih neinficiranih ćelija - prosek netretiranih inficiranih ćelija))) x 100
Rezultati:
[0269] Jedinjenja Formule I imaju anti-HIV aktivnost u opsegu EC50 = 1-1000 nM.
[0270]
Tabela 3
Primer 86
[0271] Ovaj primer pokazuje EC50potencijal Bevirimata, jedinjenja 51, jedinjenja A i jedinjenja B protiv izvornog tipa HIV, HIV mutanta na određenom mestu i kliničkih HIV izolata. Kao što se vidi u Tabeli 5, jedinjenje 51 pokazuje veću potenciju nego druga jedinjenja kada se mere u odnosu na izvorni tip HIV-a, mutanta usmerenih na određeno mesto i na više kliničkih HIV izolata. Iznenađujuće, jedinjenje 51 nastavlja da ima odličnu potenciju protiv HIV u odnosu na druga jedinjenja, kada se ima u vidu vezujući protein kao što može da se videi u Tabeli 6.
[0272] Rezultati u Tabelama 5 i 6 za jedinjenje 51 pokazuju neočekivani rezultat u odnosu na Bevirimat i jedinjenja A i B. Rezultati u prethodnim tabelama su indikativni za nepredvidivost u razvoju anti HIV jedinjenja gde neznatne promene u hemijskoj strukturi mogu da imaju veliki uticaj na klinički rezultat. Dok jedinjenja A i B pokazuju promenljivu efikasnost u obe svoje EC50vrednosti za polimorfizam i vezivanje proteina, jedinjenje 51 ne pokazuje ove promene i zbog toga je neočekivano superioran kada se ima u vidu potencijalna klinička primenjivost. Direktno poređenje između jedinjenja 51 i jedinjenja A i B pokazuje kako neznatne hemijske supstitucije mogu da imaju dramatičan efekat na in vitroefikasnostna predpostavljena anti-HIV jedinjenja.
[0273] Slična prednost za jedinjenje 51 može da se vidi u Tabeli 6 gde se poredi vezivanje proteina i promena seruma za prethodno data jedinjenja. Ova tabela pokazuje i značajno smanjenje u EC50 i smanjenje efekta seruma za jedinjenje 51 u odnosu na druga testirana jedinjenja.
Tabela 5
Tabela 6
Primer 87
[0274] Postoji sumnja da brojna anti-HIV jedinjenja mogu da budu potencijalno manje efikasna u tretmanu pacijenata kod kojih nije uspeo prethodni režim sa inhibitorom proteaze i kod kojih su virusi razvili mutacije rezistentne na lek u okviru proteaze gena.
[0275] Glavna smetnja njihovoj dugotrajnoj efikasnosti u anti-HIV terapiji je pojava rezistencije na postojeće anti-virusne lekove. Jedan postupak za poređenje efikasnosti anti-HIV jedinjenja je karakterizacija polimorfizma tih jedinjenja na mestima rezistencije leka.
[0276] Poređenje jedinjenja 51 sa Bevirimat-om ("BVM") u odnosu na široki panel HIV izolata je pokazano na Slici 1. Iz Slike 1 može da se vidi da jedinjenje 51 pokazuje superiornu pokrivenost polimorfizmom širom panela HIV izolata u odnosu na Bevirimat. Isto tako, jedinjenje 51 ispoljava superiornu pokrivenost polimorfizmom u poređenju sa jedinjenjem C, kako je pokazano na Slici 2.
[0277] Ovaj primer se izvodi na sledeći način. Sirove primarne mononuklearne ćelije ljudske krvi (PBMCs) su leukoferezom sakupljene od zdravih donora i utvrđeno je da su negativne na prisustvo HIV, pored brojnih dodatnih infektivnih bolesti. PBMC su izolovane separacijom Ficoll-Hypaque po gradijentu gustine a nakon toga aspiracijom trakastih leukocita iz gradijenta. Prečišćene PBMC od 10 pojedinačnih donora se kombinuju i konzerviraju zamrzavanjem u tečnom azotu kao zaliha PBMC. Korišćene su različite zalihe PBMC.
[0278] Različiti HIV-1 izolati su dobijeni od različitih izvora. Zaliha virusa je generisana u rezervoaru CD4+ PBMC i zamrznuta. Virusna replikacija za svaku zalihu virusa je merena na udarnim PBMC rezervoarima da se utvrdi odgovarajući virus koji se koristi za anti-virusne analize. HIV gag sekvence su utvrđene za svaki izolat postupkom Sanger dideoksi sekvenciranja.
[0279] Zamrznuti rezervoari PBMC se otope i stimulišu sa 2mg/mL PHA u medijumu (RPMI1640, 20% FBS, 10% faktor rasta T ćelija, antibiotici) u toku 3 dana. Blasti se nakon toga isperu, izbroje i uzgajaju u medijumu po 2 x 10<6>ćelija/mL u medijumu sa 10U/mL rekombinantnog IL-2 dodatna 24 sata. Stimulisane PBMC ćelije se oboje tripan plavim i izbroje zbog isključivanja živih oblika i zaseju u ploče okruglog dna sa 96 otvora u finalnoj gustini od 1 x 106 ćelija/otvor. U ćelije se doda zapremina titrirane doze leka a nakon toga prethodno određena količina virusa. Ploče se inkubiraju 7 dana na 37°C, sa 5% CO2 da se omogući replikacija virusa i inhibicija jedinjenjem za analizu anti-virusne potencije.
[0280] Za procenu anti-virusne potencije, meri se aktivnost HIV reverzne transkriptaze u supernatantu ćelijske kulture kao mera virusne replikacije u prisustvu ili bez prisustva jedinjenja. Po završetku perioda inkubacije, pedeset (50) mL supernatanta PBMC kulture se prenese u nove ploče sa 96 otvora, doda se 10 mL RT pufera za ekstrakciju a nakon toga se doda 40 mL RT pufera za analizu. RT ploče se dobro izmešaju i stave 2 sata u inkubator sa ovlaživačem na 37°C sa 5% CO2. DE-81 ploče sa 96 otvora se podvrgnu višestrukom vakuumu i 100uL RT reakcije prenese na hromatografske ploče za izmenu jona. Nakon nanošenja rastvora faze RT reakcije na DE-81 ploče, ploče se jedanput isperu sa pripremljenim 5% rastvorom Na2HPO4, a nakon toga sa dH2O. Nakon toga se ploče stave da se suše u toku noći na sobnoj temperaturi. Ploče se zatvore i doda se 50mL scintilacione tečnosti a zatim vrši očitavanje na Topcount (Packard) luminometru pri 10s/otvor.
[0281] Niže su dati određeni testirani HIV-1 izolati kako je pokazano na Slici 1:
1 - HIV-1 A_UG275
2 - HIV-1 AE_42368
3 - HIV-1 C_97/ZA/00
4 - HIV-1 C_ETH2220
5 - HIV-1 C_ZAM18
6 - HIV-1 C_I-2516
7 - HIV-1 B_CC1/85
8 - HIV-1 B_ASJM108
9 - HIV-1 B_SF162
10 - HIV-1 B_92US657
11 - HIV-1 B_BR92030
12 - HIV-1 B_ASM42
13 - HIV-1 B_BR92023
14 - HIV-1 B_ASM44
15 - HIV-1 B_92US660
16 - HIV-1 B_THA92014
17 - HIV-1 B_IIIB
18 - HIV-1 B_301596
19 - HIV-1 B_ASM34
20 - HIV-1 B_BK132
21 - HIV-1 B_ASM57
22 - HIV-1 B_ASM54
23 - HIV-1 B_92HT599
24 - HIV-1 B_CM237
25 - HIV-1 B_92HT593
26 - HIV-1 B_BZ167
27 - HIV-1 B_92US723
[0282] Niže su dati određeni testirani HIV-1 izolati kako je pokazano na Slici 2:
1 - HIV-1 A_UG275
2 - HIV-1 AE_42368
3 - HIV-1 B_301596
4 - HIV-1 B_92HT593
5 - HIV-1 B_92HT599
6 - HIV-1 B_92US657
7 - HIV-1 B_92US660
8 - HIV-1 B_92US723
9 - HIV-1 B_ASJM108
10 - HIV-1 B_ASM34
11 - HIV-1 B_ASM42
12 - HIV-1 B_ASM44
13 - HIV-1 B_ASM54
14 - HIV-1 B_BK132
15 - HIV-1 B_BZ167
16 - HIV-1 B_CC1/85
17 - HIV-1 B_CM237
18 - HIV-1 B_IIIB
19 - HIV-1 B_SF162
20 - HIV-1 C_97/ZA/009
21 - HIV-1 C_ETH2220
22 - HIV-1 C_ZAM18
Primer 88
[0283] Ovaj Primer pokazuje u Tabeli 7 direktno poređenje između jedinjenja 51, jedinjenja 56 i jedinjenja C. Potencija jedinjenja 51 za suštinski HIV izvornog tipa u odnosu na jedinjenje C je približno 10 puta bolja (0.8 nM u odnosu na 6 nM). U soju polimorfnog HIV, V370, potencija za jedinjenje 51 u odnosu na jedinjenje C je čak mnogo izraženija (0.7 nM u odnosu na 19 nM). U slučajevima promena humanih proteina navedenih kao humani serum (HC) u ovom primeru, to je još jedan faktor u kome je jedinjenje 5110 puta bolje od jedinjenja C (promena 5.5 puta u odnosu promena 48.9 puta).
[0284] Kada se uzme sve zajedno, kao što može da se vidi u Tabeli 7, prisutan je faktor poboljšanja od 238 puta za jedinjenje 51 u odnosu na jedinjenje C za Ctroughcilj, koji je PAEC50 (ili PAEC90 koji predstavlja isti faktor neposredno viši za svaki faktor 3-4 puta). Zapravo, na osnovu analize je objavljena promena 5.5 puta u Tabeli 7 za 40% humani serum u analizi potpunog životnog ciklusa multićelija HIV-a.
[0285] Tabela 7 takođe opisuje protein podešeni EC50za V370A polimorfni virus (koji predstavlja do 40% pacijenata u kladi B i možda više izvan klade B) odakle može da se vidi da je potencija jedinjenja 51 neočekivano veća na 3.9 nM, dok je za jedinjenje C potencija manja na 929 nM.
Tabela 7
Primer 89
[0286] PBL analiza u ovom primeru se izvodi kako sledi da se ispita dejstvo humanog seruma na HIV antivirusnu aktivnost određenih jedinjenja. Preciznije, efekat prisustva humanog seruma na antivirusnu aktivnost jedinjenja 51 i Bevirimat-a ("BVM") je procenjen u analizi modifikovanih PMBC.
[0287] U standardnoj analizi, PHA/IL-2 stimulisane PBMCs (5 x 10<4>ćelija/otvor) se inkubiraju sa virusom i jedinjenjem 51 ili BVM (oba jedinjenja se testiraju u rasponu od 0.06 nM do 25 mM) u toku 7 dana.
[0288] U modifikovanoj analizi PBMC, PHA/IL-2 stimulisane PBMC se prethodno inkubiraju sa HIV-1 sojem JR-CSF a nakon toga se dodaju jedinjenje 51 ili BVM i humani serum. U ovoj analizi, 8 x 10<6>ćelija iz zaliha donora se inkubira 1 sat sa virusom, a nakon toga centrifugira 1 sat. Ćelije se nakon toga pažljivo resuspenduju i inkubiraju dodatna 2 sata. U toku ovog drugog perioda inkubacije, 2.5 x 10<4>neinficiranih PBMCs iz zaliha donora se doda u 60 unutrašnjih otvora ploče sa 96 otvora, a nakon toga se u odgovarajuće otvore dodaju jedinjenje 51 ili BVM (oba jedinjenja testirana u rasponu od 0.06 nM do 25 mM) i humani serum (10%, 20%, 30% i 40%). Po završetku perioda druge inkubacije, inficirane ćelije se razblaže u medijumu (5 x 10<5>ćelija/mL) (bez ispiranja virusa) i u svaki otvor ploče se doda 50 mL (2.5 x 10<4>ćelija) i inkubira 7 dana.
[0289] Nakon inkubacije, i u standardnoj i u modifikovanoj analizi, supernatanti se analiziraju na aktivnost reverzne transkriptaze (RT) i na sadržaj p24 antigena pomoću ELISA i spektrofotometrijskih analiza na 450 nM.
[0290] Jedinjenje 51 zadržava antivirusnu aktivnost u prisustvu humanog seruma pri svim testiranim koncentracijama seruma, bez očiglednih promena u IC50vrednostima (opseg: 0.52 do 3.07 nM) u poređenju sa IC50vrednošću (0.69 nM) u standardnoj analizi (0% serum). Ovi rezultati pokazuju da je inhibitorna aktivnost jedinjenja 51 minimalno ili ni malo ometana proteinima seruma. Ekstrapolacija od normalizovanih IC50 vrednosti uočenih u prisustvu različitih koncentracija humanog seruma daje procenu IC50vrednosti od 0.33 nM za 100% humani serum (pretpostavljajući linearni odnos). BVM takođe zadržava antivirusnu aktivnost u prisustvu humanog seruma pri svim koncentracijama, međutim, pojavljuje se veliko povećanje u IC50vrednostima (opseg: 1.38 mM do 13 mM) povezano sa povećanjem koncentracije humanog seruma u poređenju sa standardnom analizom (9.76 nM).
Ekstrapolacija od normalizovanih IC50 vrednosti uočenih u pristustvu različitih koncentracija humanog seruma je ovde 2,310-puta promena u IC50vrednosti u prisustvu 100% seruma (u poređenju sa kontrolnim eksperimentom, što pokazuje da je BVM visoko vezan za proteine seruma).
[0291] Efekat humanog seruma na antivirusnu aktivnost jedinjenja 51 i BVM je takođe procenjen u LHIV analizi. Korišćenjem istog formata kao standardna LHIV analiza, dodavanje 40% humanog seruma dovodi do 5.6-puta promenu u IC50vrednosti (10.6 nM) za jedinjenje 51 i 174.9-puta promenu u IC50vrednosti (3.88 mM) za BVM.
[0292] Međutim, kada se odredi u PBL analizi koja sadrži titraciju između 0 i 40% humanog seruma, vrednost ekstrapolacije je 1 puta ili manja. Prema tome, poboljšanje jedinjenja 51 u odnosu na jedinjenje C, u smislu potencije u prisustvu humanog seruma, je priblžno >1300 puta bolje kada se polazi od uobičajenih osnova. Videti Slike 3, 4 i 5.

Claims (7)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule IA, naznačeno time što ima strukturu:
  2. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 2. Jedinjenje Formule IA u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što ima strukturu:
  3. 3. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja Formule IA, naznačena time što je u skladu sa patentnim zahtevom 1.
  4. 4. Farmaceutski prihvatljiva so u skladu sa patentnim zahtevom 3, naznačena time što je to farmaceutski prihvatljiva so Lizina.
  5. 5. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što uključuje jedinjenje Formule IA ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u skladu sa patentnim zahtevima 1-4 i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
  6. 6. Jedinjenje Formule IA ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je za upotrebu u lečenju HIV infekcije kod subjekta.
  7. 7. Jedinjenje Formule IA ili njegova farmaceutski prihvatljiva u skladu sa patentnim zahtevima 1-4, naznačeno time što je za upotrebu u terapiji.
RS20170937A 2011-12-16 2012-12-14 Derivati betulina RS56373B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161576448P 2011-12-16 2011-12-16
EP12857774.9A EP2791103B1 (en) 2011-12-16 2012-12-14 Derivatives of betulin
PCT/US2012/069637 WO2013090664A1 (en) 2011-12-16 2012-12-14 Derivatives of betulin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56373B1 true RS56373B1 (sr) 2017-12-29

Family

ID=48613199

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170937A RS56373B1 (sr) 2011-12-16 2012-12-14 Derivati betulina

Country Status (38)

Country Link
US (6) US20150218142A1 (sr)
EP (2) EP3263580A1 (sr)
JP (2) JP6300730B2 (sr)
KR (1) KR101953869B1 (sr)
CN (2) CN107501383A (sr)
AR (1) AR089285A1 (sr)
AU (1) AU2012352110B2 (sr)
BR (1) BR112014014769A2 (sr)
CA (1) CA2859030C (sr)
CL (1) CL2014001585A1 (sr)
CO (1) CO6970600A2 (sr)
CR (1) CR20140301A (sr)
CY (1) CY1119422T1 (sr)
DK (1) DK2791103T3 (sr)
DO (1) DOP2014000121A (sr)
EA (2) EA201790923A1 (sr)
ES (1) ES2644578T3 (sr)
HR (1) HRP20171512T1 (sr)
HU (1) HUE034877T2 (sr)
IL (1) IL233081A (sr)
JO (1) JO3387B1 (sr)
LT (1) LT2791103T (sr)
MA (1) MA35833B1 (sr)
ME (1) ME02895B (sr)
MX (1) MX360679B (sr)
PE (1) PE20141788A1 (sr)
PH (3) PH12014501362B1 (sr)
PL (1) PL2791103T3 (sr)
PT (1) PT2791103T (sr)
RS (1) RS56373B1 (sr)
SG (1) SG11201402707PA (sr)
SI (1) SI2791103T1 (sr)
SM (1) SMT201700466T1 (sr)
TW (2) TW201730202A (sr)
UA (1) UA116978C2 (sr)
UY (1) UY34523A (sr)
WO (1) WO2013090664A1 (sr)
ZA (1) ZA201404135B (sr)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3387B1 (ar) 2011-12-16 2019-03-13 Glaxosmithkline Llc مشتقات بيتولين
CN103242413B (zh) * 2012-02-08 2015-08-26 江西青峰药业有限公司 Lupane三萜系衍生物及其药学用途
CN104902905A (zh) * 2012-12-14 2015-09-09 葛兰素史克有限责任公司 药物组合物
US9637516B2 (en) 2012-12-31 2017-05-02 Hetero Research Foundation Betulinic acid proline derivatives as HIV inhibitors
US20170129916A1 (en) 2014-06-26 2017-05-11 Hetero Research Foundation Novel betulinic proline imidazole derivatives as hiv inhibitors
EA201790495A1 (ru) 2014-09-26 2017-09-29 Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (№2) Лимитед Фармацевтические композиции длительного действия
US9914747B2 (en) 2014-11-14 2018-03-13 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Extended betulinic acid analogs
AU2015346303B2 (en) * 2014-11-14 2018-03-15 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Oxolupene derivatives
MA40886B1 (fr) 2015-02-09 2020-03-31 Hetero Research Foundation Nouveau triterpénone en c-3 avec des dérivés d'amide inverse en c-28 en tant qu'inhibiteurs du vih
WO2016147099A2 (en) 2015-03-16 2016-09-22 Hetero Research Foundation C-3 novel triterpenone with c-28 amide derivatives as hiv inhibitors
KR20180028534A (ko) * 2015-07-28 2018-03-16 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 Hiv 감염을 예방하거나 치료하기 위한 베투인 유도체
RU2018105352A (ru) 2015-07-28 2019-08-29 ГлаксоСмитКлайн Интеллекчуал Проперти (N2) Лимитед Производные бетулина для предупреждения или лечения ВИЧ-инфекций
RU2018112958A (ru) 2015-09-24 2019-10-28 ГлаксоСмитКлайн Интеллекчуал Проперти (N2) Лимитед Соединения с ингибирующей созревание ВИЧ активностью
CN108699103A (zh) 2016-01-20 2018-10-23 葛兰素史克知识产权第二有限公司 具有hiv成熟抑制活性的羽扇烷类的胺衍生物
WO2018042332A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
WO2018044853A1 (en) * 2016-08-31 2018-03-08 Viiv Healthcare Conpany Combinations and uses and treatments thereof
WO2018042331A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
WO2018044838A1 (en) * 2016-08-31 2018-03-08 Viiv Healthcare Company Combinations and uses and treatments thereof
WO2019150300A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Crystalline forms of 4-(((3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-3a-((r)-2-((4-chlorobenzyl)(2-(dimethylamino)ethyl)amino)-1-hydroxyethyl)-1-isopropyl-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-2-oxo-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-octadecahydro-2h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl)oxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid
WO2019186342A1 (en) 2018-03-27 2019-10-03 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Ionic liquid salts of 4-(((3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-3a-((r)-2-((4-chlorobenzyl)(2-(dimethylamino)ethyl)amino)-1-hydroxyethyl)-1-isopropyl-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-2-oxo-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-octadecahydro-2h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl)oxy)-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid
JP7436385B2 (ja) 2018-04-24 2024-02-21 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド Ｈｉｖ成熟阻害活性を有する化合物
KR101909885B1 (ko) * 2018-05-25 2018-10-19 김예원 살리드로사이드 또는 베툴린을 이용한 뇌수막종 개선용 조성물
PL237998B1 (pl) 2018-05-28 2021-06-28 Narodowy Inst Lekow Fosfonowe pochodne kwasu 3-karboksyacylobetulinowego, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB427857A (en) 1934-08-02 1935-05-01 Newsum Sons & Company Ltd H A new or improved system of construction for skeleton structures, particularly vehicle body frames and door frames
US4107288A (en) 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
GB8815265D0 (en) 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5358721A (en) 1992-12-04 1994-10-25 Alza Corporation Antiviral therapy
EP1292562A1 (en) 2000-05-23 2003-03-19 Univerzita palackeho V Olomouci Triterpenoid derivatives
WO2002074769A1 (en) 2001-03-19 2002-09-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Drugs containing triazaspiro[5.5]undecane derivatives as the active ingredient
WO2003011254A1 (en) 2001-07-31 2003-02-13 Capricorn Pharma Inc. Amorphous drug beads
US20080206161A1 (en) 2002-10-25 2008-08-28 Dov Tamarkin Quiescent foamable compositions, steroids, kits and uses thereof
ES2298627T3 (es) 2002-12-13 2008-05-16 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de ciclopropilo como antagonistas de ccr5.
WO2004054581A2 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Cyclohexyl compounds as ccr5 antagonists
EP1581530A1 (en) 2002-12-13 2005-10-05 Smithkline Beecham Corporation Indane compounds as ccr5 antagonists
WO2004055011A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Heterocyclic compounds as ccr5 antagonists
DE60322423D1 (de) 2002-12-13 2008-09-04 Smithkline Beecham Corp Pyrrolidin- und azetidinverbindungen alsccr5-antagonisten
CN1744899A (zh) 2002-12-13 2006-03-08 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为ccr5拮抗剂的哌啶衍生物
US20050142205A1 (en) 2003-07-18 2005-06-30 Julia Rashba-Step Methods for encapsulating small spherical particles prepared by controlled phase separation
WO2005112929A2 (en) 2004-05-20 2005-12-01 Cornell Research Foundation, Inc. Anti-hiv-1 activity of betulinol derivatives
CN101142227A (zh) * 2004-11-12 2008-03-12 帕纳克斯医药公司 新颖的桦木醇衍生物、其制备和其用途
TW200628161A (en) * 2004-11-12 2006-08-16 Panacos Pharmaceuticals Inc Novel betulin derivatives, preparation thereof and use thereof
WO2006105356A2 (en) 2005-03-29 2006-10-05 Regents Of The University Of Minnesota Methods of manufacturing bioactive 3-esters of betulinic aldehyde and betulinic acid
TWI457136B (zh) 2005-04-04 2014-10-21 Tibotec Pharm Ltd Ｈｉｖ-感染之預防
WO2006117666A2 (en) 2005-04-29 2006-11-09 Pfizer Inc. Dosage forms, pharmaceutical compositions and methods for sub-tenon delivery
JP2009527563A (ja) 2006-02-21 2009-07-30 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド ウイルス感染症を治療するのに有用な置換タラキサスタン
FI121468B (fi) * 2006-06-07 2010-11-30 Valtion Teknillinen Betuliiniperäiset yhdisteet antimikrobisina aineina
PT3366278T (pt) 2006-06-23 2024-10-21 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Suspensões aquosas de tmc278
WO2008127364A2 (en) 2006-10-13 2008-10-23 Myriad Genetics, Inc. Antiviral compounds and use thereof
WO2008057420A2 (en) * 2006-11-03 2008-05-15 Panacos Pharmaceuticals, Inc. Extended triterpene derivatives
AU2008342536A1 (en) * 2008-01-03 2009-07-09 Virochem Pharma Inc. Novel C-21-keto lupane derivatives preparation and use thereof
CA2711424A1 (en) 2008-01-03 2009-07-09 Virochem Pharma Inc. Novel lupane derivatives
DE102008037025C5 (de) 2008-08-08 2016-07-07 Jesalis Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung kristalliner Wirkstoff-Mikropartikel bzw. einer Wirkstoffpartikel-Festkörperform
WO2010053817A1 (en) * 2008-11-04 2010-05-14 Trustees Of Dartmouth College Betulinic acid derivatives and methods of use thereof
CZ2008723A3 (cs) 2008-11-13 2010-01-13 Univerzita Palackého v Olomouci 2-Deoxyglykosidy triterpenoidu, zpusob jejich prípravy a jejich použití jako lécivo
SG171308A1 (en) 2008-12-11 2011-07-28 Shionogi & Co Synthesis of carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors and intermediates
US9067966B2 (en) * 2009-07-14 2015-06-30 Hetero Research Foundation, Hetero Drugs Ltd. Lupeol-type triterpene derivatives as antivirals
US8802727B2 (en) * 2009-07-14 2014-08-12 Hetero Research Foundation, Hetero Drugs Limited Pharmaceutically acceptable salts of betulinic acid derivatives
FR2948132B1 (fr) 2009-07-20 2011-08-26 Inst Francais Textile & Habillement Association de produits cationiques et anioniques naturels comme liant pour support textile
SG182769A1 (en) 2010-02-11 2012-09-27 Glaxosmithkline Llc Derivatives of betulin
TWI577377B (zh) 2010-09-16 2017-04-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 醫藥組合物
WO2013020246A1 (en) 2011-08-08 2013-02-14 Glaxosmithkline Llc Methylene derivatives of betulin
WO2013020245A1 (en) 2011-08-08 2013-02-14 Glaxosmithkline Llc Carbonyl derivatives of betulin
WO2013091144A1 (en) 2011-12-21 2013-06-27 Glaxosmithkline Llc Propenoate derivatives of betulin
CN104271550B (zh) 2011-12-14 2016-09-07 葛兰素史克有限责任公司 白桦脂醇的丙烯酸酯衍生物
JO3387B1 (ar) 2011-12-16 2019-03-13 Glaxosmithkline Llc مشتقات بيتولين
CN104844679B (zh) * 2011-12-16 2017-03-01 葛兰素史克有限责任公司 白桦脂醇的衍生物
WO2014035945A1 (en) 2012-08-28 2014-03-06 Glaxosmithkline Llc Pharmaceutical compositions
CN104902905A (zh) 2012-12-14 2015-09-09 葛兰素史克有限责任公司 药物组合物
EA201790495A1 (ru) 2014-09-26 2017-09-29 Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (№2) Лимитед Фармацевтические композиции длительного действия

Also Published As

Publication number Publication date
SG11201402707PA (en) 2014-09-26
TW201336862A (zh) 2013-09-16
US20150218142A1 (en) 2015-08-06
CY1119422T1 (el) 2018-03-07
CA2859030A1 (en) 2013-06-20
CN105008322A (zh) 2015-10-28
EP2791103B1 (en) 2017-08-02
IL233081A0 (en) 2014-08-03
WO2013090664A1 (en) 2013-06-20
PH12014501362A1 (en) 2014-09-22
PL2791103T3 (pl) 2018-02-28
US10064873B2 (en) 2018-09-04
EA201490919A1 (ru) 2014-11-28
NZ625516A (en) 2016-01-29
ZA201404135B (en) 2019-04-24
KR101953869B1 (ko) 2019-03-04
EA201790923A1 (ru) 2017-09-29
JP2018065867A (ja) 2018-04-26
EA027363B1 (ru) 2017-07-31
ES2644578T3 (es) 2017-11-29
MX2014007280A (es) 2014-07-22
US20160120878A1 (en) 2016-05-05
ME02895B (me) 2018-04-20
MX360679B (es) 2018-11-13
EP3263580A1 (en) 2018-01-03
US20170348324A1 (en) 2017-12-07
CA2859030C (en) 2020-06-16
US20170252356A1 (en) 2017-09-07
US9102685B2 (en) 2015-08-11
EP2791103A1 (en) 2014-10-22
CO6970600A2 (es) 2014-06-13
US20140357643A1 (en) 2014-12-04
JO3387B1 (ar) 2019-03-13
HUE034877T2 (hu) 2018-03-28
IL233081A (en) 2017-11-30
CN107501383A (zh) 2017-12-22
AR089285A1 (es) 2014-08-13
SMT201700466T1 (it) 2017-11-15
HK1210180A1 (en) 2016-04-15
PH12014501362B1 (en) 2014-09-22
SI2791103T1 (sl) 2017-11-30
EP2791103A4 (en) 2015-05-06
TW201730202A (zh) 2017-09-01
KR20140104037A (ko) 2014-08-27
PT2791103T (pt) 2017-11-09
DOP2014000121A (es) 2014-07-31
MA35833B1 (fr) 2014-12-01
UY34523A (es) 2013-07-31
US20130184263A1 (en) 2013-07-18
PE20141788A1 (es) 2014-12-10
AU2012352110A1 (en) 2014-07-10
UA116978C2 (uk) 2018-06-11
CL2014001585A1 (es) 2015-02-27
JP6300730B2 (ja) 2018-03-28
PH12017501426A1 (en) 2020-07-13
HRP20171512T1 (hr) 2017-11-17
JP2015501845A (ja) 2015-01-19
PH12017501429A1 (en) 2019-02-27
BR112014014769A2 (pt) 2017-06-13
DK2791103T3 (en) 2017-10-02
TWI583696B (zh) 2017-05-21
AU2012352110B2 (en) 2016-05-12
CN105008322B (zh) 2017-09-26
CR20140301A (es) 2014-08-21
LT2791103T (lt) 2017-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2791103B1 (en) Derivatives of betulin
CN104271550A (zh) 白桦脂醇的丙烯酸酯衍生物
CN104844679B (zh) 白桦脂醇的衍生物
CA2998828A1 (en) Compounds with hiv maturation inhibitory activity
HK1197399B (en) Derivatives of betulin
HK1197399A (en) Derivatives of betulin
WO2017017607A1 (en) Betuin derivatives for preventing or treating hiv infections
AU2016298669A1 (en) Betuin derivatives for preventing or treating HIV infections
HK1210180B (en) Derivatives of betulin