RS56426B1 - Antigljivična sredstva i njihova upotreba - Google Patents

Antigljivična sredstva i njihova upotreba

Info

Publication number
RS56426B1
RS56426B1 RS20171032A RSP20171032A RS56426B1 RS 56426 B1 RS56426 B1 RS 56426B1 RS 20171032 A RS20171032 A RS 20171032A RS P20171032 A RSP20171032 A RS P20171032A RS 56426 B1 RS56426 B1 RS 56426B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
compound
candidiasis
compounds
integer
Prior art date
Application number
RS20171032A
Other languages
English (en)
Inventor
Kenneth Duke James Jr
Christopher Patrick Laudeman
Navdeep Balkrishna Malkar
Balasingham Radhakrishnan
Original Assignee
Cidara Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cidara Therapeutics Inc filed Critical Cidara Therapeutics Inc
Publication of RS56426B1 publication Critical patent/RS56426B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/60—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation occurring through the 4-amino group of 2,4-diamino-butanoic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Description

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na lečenje gljivičnih infekcija.
[0002] Potreba za novim antigljivičnim tretmanima je važna, a posebno u medicinskoj oblasti. Imunokompromitovani pacijenti predstavljaju možda najvedi izazov u razvijanju moderne zdravstvene nege. U toku barem tri dekade postoji dramatični porast u frekvenci gljivičnih infekcija kod ovih pacijenata (Herbrecht, Eur. J. Haematol., 56:12,1996; Cox et al., Curr. Opin. Infect. Dis., 6:422, 1993; Fox, ASM News, 59:515, 1993). Duboko ukorenjene mikoze su sve češde primedene kod pacijenata koji su podvrgnuti transplantaciji organa i kod pacijenata koji primaju agresivnu hemoterapiju protiv kancera (Alexander et al., Drugs, 54:657, 1997). Najuobičajeni patogeni u vezi sa invazivnim gljivičnim infekcijama su oportunističke mikoze, Candida albicans, i filamentozne gljivice, Aspergillus fumigatus (Bow, Br. J. Haematol., 101:1,1998; Wamock, J. Antimicrob. Chemother., 41:95, 1998). Procenjeno je da 200,000 pacijenata godišnje dobije nozokomijalne gljivične infekcije (Beck-Sague et al., J. Infect. Dis., 167:1247, 1993). Takođe na povedanje broja gljivičnih infekcija utiče pojava sindroma stečene imunodeficijencije (Acquired Immunodeficiency Syndrome - (AIDS) gde praktično svi pacijenti dobiju neki oblik mikoza u toku bolesti (Alexander et al., Drugs, 54:657, 1997; Hood et al., J. Antimicrob. Chemother., 37:71, 1996). Najuobičajeni organizmi koji se sredu kod ovih pacijenata su Cryptococcus neoformans, Pneumocystis carinii, i C. albicans (HIV/AIDS Surveillance Report, 1996, 7(2), Year-End Edition; Polis, M. A. et al., AIDS: Biology, Diagnosis, Treatment and Prevention, fourth edition, 1997). Novi oportunistički mikozni patogeni kao što su Penicillium marneffei, C. krusei, C.glabrata, Histoplasma capsulatum, i Coccidioides immitis su zabeleženi sa pravilnošdu kod imunokompromitovanih pacijenta širom sveta.
[0003] Razvoj režima antigljivičnog lečenja je kontinualni izazov. Trenutno dostupni lekovi za lečenje gljivičnih infekcija obuhvataju amfotericin B, makrolidni polien koji reaguje sa sterolima u gljivičnoj membrani, flucitozin, fluoropirimidin koji ometa fungicidni protein i DNK biosintezu, i raznovrsni azoli (npr., ketokonazol, itrakonazol, i flukonazol) koji inhibiraju biosintezu sterola u gljivičnoj membrani (Alexander et al., Drugs, 54:657, 1997). Mada amfotericin B ima širok opseg aktivnosti i viđen je kao "zlatni standard" antifungicidne terapije, njegova upotreba je ograničena usled reakcija u vezi sa infuzijom i nefrotoksičnosti (Wamock, J. Antimicrob. Chemother., 41:95, 1998). Takođe WO9608507 opisuje aza cikloheksapeptidna jedinjenja koja imaju slične hemijske strukture. Pomenuta jedinjenja imaju antigljivičnu aktivnost. Upotreba flucitozina je takođe ograničena usled razvoja rezistentnih mikroba i njegovog uskog spektra aktivnosti . Rasprostranjena upotreba azola izaziva javljanje klinički rezistentnih sojeva Candida spp. Usled problema u vezi sa sadašnjim tretmanima, trenutno postoji potreba za novim tretmanima.
[0004] Kada je ehinokandin kaspofungin odobren za prodaju u 2001, predstavljao je prvu novu klasu antifungicidnih sredstava koja je odobrena u toku deset godina. Od tada, druga dva ehinokandinska antifungicidna sredstva, anidulafungin i mikafungin, su bili odobreni na različitim tržištima. Svaki agens u ovoj klasi jedinjenja deluje preko inhibicije β-1, 3-glukan sintetaze, koji je ključan enzim u sintezi glukana u delijskom zidu mnogih gljiva. Sva tri ova leka su napravljena polusintetički, polazedi od prirodnih proizvoda dobijenih fermentacijom.
[0005] Ehinokandini su široka grupa antigljivičnih sredstava koja tipično sadrži heksapeptid i lipofilne repove, pri čemu su poslednji vezani za heksapeptidno jezgro preko amidne veze. Mada su mnogi ehinokandini prirodni proizvodi, klinički relevantani članovi ove klase jedinjenja su svi bili polusintetski derivati. Mada ehinokandini sadrže neki stepen antifungicidne aktivnosti, oni nisu pogodni kao terapeutici, primarno zbog slabe rastvorivosti u vodi, nedovoljne aktivnosti, i/ili hemolitičkog dejstva. Dozvoljeni ehinokandini su proizvodi intenzivnih napora da se stvore derivati koji zadržavaju ili poboljšavaju inhibiciju glukan sintetaze, ali ne izazivaju hemolitičke efekte. Kao terapeutska sredstva, oni su atraktivna jedinjenja u smislu njihovog sistemskog poluživota, velikih terapeutskih prozora, sigurnosnih profila, i relativnog nedostatka interakcija sa drugim lekovima. Nažalost, slaba rastvorljivost u vodi i slaba intestinalna apsorpcija ovih jedinjenja ih je potisnula od davnja intravenskom infuzijom. Mada pacijenti koji su primali ove lekove su često hospitalizovani sa ozbiljnim infekcijama, sposobnost prelaza pacijenata od intravenskog davanja u bolničkim uslovima do oralnog davanja kod kude bi bila veoma poželjna, naročito uzimajudi u obzir tok režima koji uglavnom prelazi 14 dana. Pored toga, oralni ehinokandin može proširiti upotrebu ove klase lekova na pacijente koji imaju blage fungicidne infekcije.
Suština pronalaska
[0006] Prikazani pronalazak se odnosi na ehinokandinsko antigljivično sredstvo koje ima povedanu rastvorljivost u vodi. Specifičnije, pronalazak predstavlja jedinjenja klase ehinokandina koja su modifikovana tako da mogu da pokazuju (i) aktivnost prema jednom ili više vrsta ili rodova gljivica; (ii) povedanu rastvorljivost i/ili amfifilnost; (iii) imaju povedani terapeutski indeks; (iv) rastvorljivost za lokalno davanje; (v) pogodnost za intravensko davanje; (vi) imaju povedani obim davanja; i/ili (vii) imaju povedani poluživot eliminacije.
[0007] Pronalazak predstavlja jedinjenja formule :
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0008] Prikazani opis takođe predstavlja jedinjenja formule (I):
[0009] U formuli (I), R<1>je O(CH2CH2O)nCH2CH2X1, O(CH2CH2CH2O)nCH2CH2X1, NHCH2CH2X2, NH(CH2CH2O)mCH2CH2X2, NH(CH2CH2CH2O)mCH2CH2X2, NH(CH2CH2O)pCH2CH2X3, NH(CH2CH2CH2O)pCH2CH2X3, NHCH2CH2X4, NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2, O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2, NH(CH2CH2NH)rCH2CH2X5, NHCH2(CH2)qX6, ili OCH2(CH2)qX6; RT je n-pentil, sek-pentil, ili izo-pentil; X1je NH2, NHR<A1>, NR<A1>R<A2>, NR<A1>R<A2>R<A3>, ili NHCH2(CH2)vZ1; X2je OH, OR<B1>, ili OCH2(CH2)vZ1; X3je NH2, NHR<C1>, NR<C1>R<C2>, ili NR<C1>RC<2>R<C3>, ili NHCH2(CH2)vZ1; X4je NR<D1>R<D2>R<D3>ili NHCH2(CH2)vZ1; svaki X5je, nezavisno, izabran između OH, OR<E1>, NH2, NHR<E1>, NR<E1>R<E2>, NR<E1>R<E2>R<E3>, OCH2(CH2)vZ1, i NHCH2(CH2)vZ1; X6je izabran između NR<F1>R<F2>R<F3>ili Z1; a je ceo broj od 1 do 2; b je ceo broj od 0 do 3 (npr, 0, 1, 2, ili 3); c je ceo broj od 1 do 2; d je ceo broj od 0 do 3 (npr., 0, 1,2, ili 3); n je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5); m je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5); p je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5); r je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5); q je ceo broj od 1 do 3 (npr., 1, 2, ili 3); v je ceo broj od 1 do 3 (npr., 1, 2, ili 3); svaki od R<A1>, R<A2>, R<A3>, R<B1>, R<C1>, R<C2>, R<C3>, R<D1>, R<D2>, R<D3>, R<E1>, R<E2>, R<E3>, R<F1>, R<F2>, i R<F3>je, nezavisno, izabran iz CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, i CH(CH3)2; Z1je izabran između:
i svaki od R<1A>, R<2A>, R<3A>, R<4A>, R<5A>, R<6A>, R<7A>, R<8A>, R<9A>, R<10A>, R<11A>, R<12A>, R<13A>, R<14A>, R<15A>, R<16A>, R<17A>, R<18A>, R<19A>, R<20A>, R<21A>, i R<22A>je , nezavisno, izabran između H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, i CH(CH3)2, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0010] U izvesnim izvođenjima, jedinjenje formule (I) je dalje opisano formulom (Ia):
[0011] U formuli (Ia), R<1>je O(CH2CH2O)nCH2CH2X1, O(CH2CH2CH2O)nCH2CH2X1, NHCH2CH2X2, NH(CH2CH2O)mCH2CH2X2, NH(CH2CH2CH2O)mCH2CH2X2, NH(CH2CH2O)pCH2CH2X3, NH(CH2CH2CH2O)pCH2CH2X3, NHCH2CH2X4, NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)]dX5}2, O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)C]dX5}2, NH(CH2CH2NH)CH2CH2X5, NHCH2(CH2)qX6, ili OCH2(CH2)qX6; RT je n-pentil, sek-pentil, ili izo-pentil; X1je NH2, NHR<A1>, NR<A1>R<A2>, ili NR<A1>R<A2>R<A3>; X2je OH ili OR<B1>; X3je NH2, NHR<C1>, NR<C1>R<C2>, ili NR<C1>R<C2>R<C3>; X4je NR<D1>R<D2>R<D3>; svaki X5je, nezavisno, izabran između OH, OR<E1>, NH2, NHR<E1>, NR<E1>R<E2>, i NR<E1>R<E2>R<E3>; X6je izabran između NR<F1>R<F2>R<F3>; a je ceo broj od 1 do 2; b je ceo broj od 0 do 3 (npr., 0, 1, 2, ili 3); c je ceo broj od 1 do 2; d je ceo broj od 0 do 3 (npr., 0, 1, 2, ili 3); n je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, or 5); m je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5); p je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5); r je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5); q je ceo broj od 1 do 3 (npr., 1, 2, ili 3); i svaki od R<A1>, R<A2>, R<A3>, R<B1>, R<C1>, R<C2>, R<C3>, R<D1>, R<D2>, R<D3>, R<E1>, R<E2>, R<E3>, R<F1>, R<F2>, i R<F3>je, nezavisno, izabran između CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, i CH(CH3)2, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Naročito izvođenja jedinjenja formula (I) i (Ia), jedan od X1, X3, X4, i X5je izabran iz N(CH3)3<+>i N(CH2CH3)3<+>. U izvesnim izvođenima jedinjenja formula (I) i (Ia), R<1>je NHCH[CH2CH2N(CH3)3<+>]2, NHCH2CH2OCH[CH2CH2N(CH3)3<+>]2, ili NHCH2CH2OCH[CH2CH2N(CH3)3<+>][CH2CH2OCH2CH2OH].
[0012] U drugim izvođenjima, jedinjenje formule (I) je dalje opisano formulom (Ib):
U formuli (Ib), R<1>je O(CH2CH2O)nCH2CH2X1O(CH2CH2CH2O)nCH2CH2X1, NHCH2CH2X2, NH(CH2CH2O)mCH2CH2X2, NH(CH2CH2CH2O)mCH2CH2X2, NH(CH2CH2O)pCH2CH2X3, NH(CH2CH2CH2O)pCH2CH2X3, NHCH2CH2X4, NH[CH2(CH2)aO]bCH {CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2, O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2, NH(CH2CH2NH)2CH2CH2X5, NHCH2(CH2)qX6, ili OCH2(CH2)qX6; R<T>je n-pentil, sek-pentil, ili izo-pentil; X1je NHCH2(CH2)vZ1; X2je OCH2(CH2)vZ1; X3je NHCH2(CH2)vZ1; X4je NHCH2(CH2)vZ1; svaki X5je, nezavisno, izabran iz OCH2(CH2)vZ1i NHCH2(CH2)vZ1; X6je Z1; a je ceo broj od 1 do 2; b je ceo broj od 0 do 3 (npr., 0, 1, 2, ili 3); c je ceo broj od 1 do 2; d je ceo broj od 0 do 3 (npr., 0, 1, 2, ili 3); n je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, or 5); m je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5); p je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2,3, 4, ili 5); r je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5); q je ceo broj od 1 do 3 (npr., 1, 2, ili 3); v je ceo broj od 1 do 3 (npr., 1, 2, ili 3); Z1je izabrana između:
i svaki od R<1A>, R<2A>, R<3A>, R<4A>, R<5A>, R<6A>, R<7A>, R<8A>, R<9A>, R<10A>, R<11A>, R<12A>, R<13A>, R<14A>, R<15A>, R<16A>, R<17A>, R<18A>, R<19A>, R<20A>, R<21A>, i R<22A>je, nezavisno, izabran između H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, i CH(CH3)2, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0013] U jednom izvođenju jedinjenja formule (I), (Ia), i (Ib), jedinjenje je dalje opisano jednom od formula:
gde su R<1>i R<T>kao što je gore opisano.
[0014] Opis dalje prikazuje jedinjenja formule (II):
[0015] U formuli (II), R<2>je NH(CH2CH2O)sCH2CH2X8, NH(CH2CH2CH2O)sCH2CH2X8, NH(CH2CH2NH)tCH2CH2X9, NH[CH2(CH2)aO]bCH(CH2[OCH2(CH2)c]dX9)2, O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2, NHCH2(CH2)uX10, ili OCH2(CH2)uX10;X8je OH, OR<G1>NH2, NHR<G1>,<NRG1RG2, NRG1RG2RG3, OCH>2<(CH>2<)>w<Z>2<, ili NHCH>2<(CH>2<)>v<Z>2<; svaki X>9<je, nezavisno, izabran između OH, ORH1,>NHR<H1>, NR<H1>R<H2>, NR<H1>R<H2>R<H3>, OCH2(CH2)wZ2, i NHCH2(CH2)vZ2; X10je izabran između NR<I1>R<I2>R<I3>ili Z2; a je ceo broj od 1 do 2; b je ceo broj od 0 do 3 (npr., 0, 1, 2, ili 3); c je ceo broj od 1 do 2; d je ceo broj od 0 do 3 (npr., 0, 1, 2, ili 3); s je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5); t je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5); u je ceo broj od 1 do 3 (npr., 1, 2, ili 3); svaki od R<G1>, R<G2>, R<G3>, R<H1>, R<H2>, R<H3>, R<I1>, R<I2>, i R<I3>je, nezavisno, izabran između CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, i CH(CH3)2; w je ceo broj od 1 do 3 (npr., 1,2, ili 3); Z2je izabran između
svaki od R<1A>, R<2A>, R<3A>, R<4A>, R<5A>, R<6A>, R<7A>, R<8A>, R<9A>, R<10A>, R<11A>, R<12A>, R<13A>, R<14A>, R<15A>, R<16A>, R<17A>, R<18A>, R<19A>, R<20A>, R<21A>, i R<22A>je, nezavisno, izabran između H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, i CH(CH3)2, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0016] U izvesnim izvođenjima, jedinjenje formule (II) je dalje opisano formulom (IIa):
[0017] U formuli (IIa), R<2>je NH(CH2CH2O)sCH2CH2X8, NH(CH2CH2CH2O)sCH2CH2X8, NH(CH2CH2NH)tCH2CH2X9, NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2, O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2, NHCH2(CH2)uX10ili OCH2(CH2)uX10; X8je OH, OR<G1>NH2, NHR<G1>, NR<G1>R<G2>, ili NR<G1>R<G2>R<G3>; svaki X9je, nezavisno, izabran između OH, OR<H1>, NHR<H1>, NR<H1>R<H2>, i NR<H1>R<H2>R<H3>; X10je izabran između NR<I1>R<I2>R<I3>; a je ceo broj od 1 do 2; b je ceo broj od 0 do 3 (npr., 0, 1, 2, ili 3); c je ceo broj od 1 do 2; d je ceo broj od 0 do 3 (npr., 0, 1,2, ili 3); s je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5); t je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5); u je ceo broj od 1 do 3 (npr., 1,2, ili 3); i svaki od R<G1>, R<G2>, R<G3>, R<H1>, R<H2>, R<H3>, R<I1>, R<I2>, i R<I3>je, nezavisno, izabran između CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, i CH(CH3)2, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. U posebnim izvođenjima jedinjenja formule (II) i (IIa), jedan od X8i X9je izabran između N(CH3)3<+>i N(CH2CH3)3<+>. U izvesnim izvođenjima jedinjenja formule (II) i (IIa), R<2>je NHCH[CH2CH2N(CH3)3<+>]2, NHCH2CH2OCH[CH2CH2N(CH3)3<+>]2, iliNHCH2CH2OCH[CH2CH2N(CH3)3<+>][CH2CH2OCH2CH2OH].
[0018] U još jednom izvođenju, jedinjenje formule (I) je dalje opisano formulom (IIb):
[0019] U formuli (IIb), R<2>je NH(CH2CH2O)sCH2CH2X8, NH(CH2CH2CH2O)sCH2CH2X8, NH(CH2CH2NH)tCH2CH2X9, NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2, O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2, NHCH2(CH2)uX10, ili OCH2(CH2)uX10; X8je OCH2(CH2)wZ2ili NHCH2(CH2)wZ2; svaki X5je, nezavisno, izabran između OCH2(CH2)wZ2i NHCH2(CH2)vZ2; X10je Z2; a je ceo broj od 1 do 2; b je ceo broj od 0 do 3 (npr., 0, 1, 2, ili 3); c je ceo broj od 1 do 2; d je ceo broj od 0 do 3 (npr., 0, 1, 2, ili 3); s je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5); t je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3,<4, ili 5); u je ceo broj od 1 do 3 (npr., 1, 2, ili 3); w je ceo broj od 1 do 3 (npr., 1,2, ili 3); Z>2<je izabran>između
i svaki od R<1A>, R<2A>, R<3A>, R<4A>, R<5A>, R<6A>, R<7A>, R<8A>, R<9A>, R<10A>, R<11A>, R<12A>, R<13A>, R<14A>, R<15A>, R<16A>, R<17A>, R<18A>, R<19A>, R<20A>, R<21A>, i R<22A>je, nezavisno, izabrano između H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, i CH(CH3)2, ili njihove farmaceutski prihvatljiva soli.
[0020] U jednom posebnom izvođenju jedinjenja formule (II), (IIa), i (IIb), jedinjenje je dalje opisano sa jednom od formula:
gde je R<2>kao što je gore opisano.
[0021] Opis takođe predstavlja jedinjenja formule (III):
[0022] U formuli (III), R<1>je O(CH2CH2O)nCH2CH2X1, O(CH2CH2CH2O)nCH2CH2X1, NHCH2CH2X2, NH(CH2CH2O)mCH2CH2X2, NH(CH2CH2CH2O)mCH2CH2X2, NH(CH2CH2O)pCH2CH2X3, NH(CH2CH2CH2O)pCH2CH2X3, NHCH2CH2X4, NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2, O[CH2(CH2)aO]bCH(CH2[OCH2(CH2)c]dX5)2, NH(CH2CH2NH)rCH2CH2X5, NHCH2(CH2)qX6, ili OCH2(CH2)qX6; R2 je H, CH3, CH2CH2NH2, ili CH2C(O)NH2; R<T>je n-pentil, sek-pentil, ili izo-pentil; X1je NH2, NHR<A1>, NR<A1>R<A2>, NR<A1>R<A2>R<A3>, ili NHCH2(CH2)vZ1; X2je OH, OR<B1>, ili OCH2(CH2)vZ1; X3je NH2, NHR<C1>, NR<C1>R<C2>, ili NR<C1>R<C2>R<C3>, ili NHCH2(CH2)vZ1; X4je NR<D1>R<D2>R<D3>ili NHCH2(CH2)vZ1; svaki X5je, nezavisno, izabran između OH, OR<E1>, NH2, NHR<E1>, NR<E1>R<E2>, NR<E1>R<E2>R<E3>, OCH2(CH2)vZ1, i NHCH2(CH2)vZ1; X6je izabran između NR<F1>R<F2>R<F3>ili Z1; a je ceo broj od 1 do 2; b je ceo broj od 0 do 3 (npr., 0, 1,2, ili 3); c je ceo broj od 1 do 2; d je ceo broj od 0 do 3 (npr., 0, 1, 2, ili 3); n je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5); m je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5); p je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5); r je ceo broj od 1 do 5 (npr., 1, 2, 3, 4, ili 5); q je ceo broj od 1 do 3 (npr., 1, 2, ili 3); v je ceo broj od 1 do 3 (npr., 1, 2, ili 3); svaki od R<A1>, R<A2>, R<A3>, R<B1>, R<C1>, R<C2>, R<C3>, R<D1>, R<D2>, R<D3>, R<E1>, R<E2>, R<E3>, R<F1>, R<F2>, i R<F3>je, nezavisno, izabran između CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, i CH(CH3)2; Z1je izabran između:
i svaki od R<1A>, R<2A>, R<3A>, R<4A>, R<5A>, R<6A>, R<1A>, R<8A>, R<9A>, R<10A>, R<11A>, R<12A>, R<13A>, R<14A>, R<15A>, R<16A>, R<11A>, R<18A>, R<19A>, R<20A>, R<21A>, i R<22A>je, nezavisno, izabran između H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, i CH(CH3)2, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. U posebnim izvođenjima jedinjenja formule (III), jedan od X1, X3, X4, X5, i X6je izabran između N(CH3)3<+>i N(CH2CH3)3<+>.
[0023] U jednom izvođenju jedinjenja formule (III), jedinjenje je dalje opisano sa jednom od formula:
gde R<1>i R<T>su kao što je gore opisano.
[0024] Jedinjenja prema pronalasku obuhvataju, bez ograničenja, jedinjenje 1, jedinjenje 2, jedinjenje 3, jedinjenje 4, jedinjenje 5, jedinjenje 6, jedinjenje 7, jedinjenje 8, jedinjenje 9, jedinjenje 10, jedinjenje 11, jedinjenje 12, jedinjenje 13, jedinjenje 14, jedinjenje 16, jedinjenje 17, jedinjenje 18, jedinjenje 19, jedinjenje 20, jedinjenje 21, jedinjenje 22, i njihove soli.
[0025] Jedinjenje prema pronalasku može imati povedanu amfifilnost; povedanu rastvorljivost u vodi (npr., u 0,1M acetatnom puferu na pH 5,6); povedani terapeutski indeks; povedan poluživot eliminacije; i/ili povedani obim distribucije.
[0026] Pronalazak takođe predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje prema pronalasku, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent. U posebnim izvođenjima, farmaceutska kompozicija obuhvata acetatnu so ili hloridnu so jedinjenja prema pronalasku.
[0027] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu biti formulisane za intravensko, lokalno ili oralno davanje u jediničnom doznom obliku, ili u bilo kojoj drugoj ovde opisanoj dozi.
[0028] Pronalazak se dalje odnosi na postupak tretiranja gljivične infekcije kod subjekta davanjem subjektu farmaceutske kompozicije prema pronalasku u količini dovoljnoj za lečenje infekcije. U posebnim izvođenjima, farmaceutska kompozicija je davana intravenski ili lokalno. Farmaceutska kompozicija može biti davana za lečenje infekcija u krvotoku, infekcija tkiva (npr., pluda, bubrega, ili infekcije jetre) kod subjekta, ili bilo koji drugi tip ovde opisane infekcije. Gljivična infekcija može biti infekcija izabrana između tinea glave, tinea tela, atletskog stopala (tinea pedis), onihomikoze, perionihomikoze, pityriasis versicolor, oralne kandidijaze, vaginalne kandidijaze, kandidijaze respirarnog trakta, bilijarne kandidijaze, ezofagusne kandidijaze, kandidijaze urinarnog trakta, sistemske kandidijaze, mukokutanozne kandidijaze, aspergiloze, mukormikoze, parakokcidioidomikoze, Južnoameričke blastomikoze, histoplazmoze, kokcidioidomikoze, sporotrihoze, gljivičnog sinuzitisa, ili hroničnog sinuzitisa. U izvesnim izvođenjima, infekcija koja se leči je infekcija Candida albicans, C. parapsilosis, C. glabrata, C. guilliermondii, C. krusei, C. lusitaniae, C. tropicalis, Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus. A. niger, A. candidus, A. clavatus, ili A. ochraceus.
[0029] Pronalazak predstavlja postupak za sprečavanje gljivične infekcije kod subjekta davanjem subjektu farmaceutske kompozicije prema pronalasku u količini dovoljnoj za sprečavanje infekcije. U posebnim izvođenjima, farmaceutska kompozicija je davana intravenski bar jednom u toku perioda od 1-30 dana (npr., 1,2,3,4, ili 5 puta u toku perioda od 1-30 dana). Na primer, postupci prema pronalasku mogu biti korišdeni za profilaktično lečenje subjekata koji su pripremljeni za invazivni medicinski tretman (npr., pripreme za operaciju, kao što je primanje transplantacije, terapije stem delijama, graftom, proteze, prime za dugoročnu ili učestalu intravensku kateterizaciju, ili lečenje na intenzivnoj nezi), kod imunokomprominovanih subjekata (npr., subjekata sa kancerom, sa HIV/AIDS, ili koji uzimaju imunosupresivna sredstva), ili kod subjekata koji su podvrgnuti dugoročnoj antibiotkskoj terapiji .
[0030] U jednom posebnom izvođenju bilo kog posupaka prema pronalasku farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje 1, ili bilo koje ovde opisano jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0031] Pronalazak se takođe predstavlja postupak za sprečavanje, stabilizovanje ili inhibiranje rasta gljivica, ili istrebljenje gljivica dovođenjem u kontakt gljivica ili oblasti podložne rastu gljivica sa jedinjenjem prema pronalasku ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.
[0032] Ovde korišdeni izrazi "količina dovoljna da" i "dovoljna količina" odnose se na količinu leka koja je potrebna za lečenje ili prevenciju infekcije. Dovoljna količina koja je korišdena kada se praktikuje pronalazak za terapeutsko ili profilaktičko lečenje izabranih stanja ili do kojih je došlo do infekcije zavisi od načina davanja, tipa infekcije, godina, telesne mase i opšteg zdravlja subjekta. Na kraju, nadležni lekar ili veterinar de odlučiti o odgovarajudoj količini i doznom režimu. Na ovu količinu se poziva kao na "dovoljnu" količinu.
[0033] Pod "gljivičnom infekcijom" se misli na invaziju domadina sa patogenom gljivicom. Na primer, infekcija može obuhvatiti prekomerni rast gljivice koja je normalno prisutna u ili na telu subjekta ili rast gljivice koji nije uobičajeno prisutan u ili na subjektu. Pored toga, fungicidna infekcija može biti bilo koja situacija u kojoj je prisutvo gljivične populacije štetno za telo domadina. Prema tome, subjekt koji "pati" od gljivične infekcije je kada je prekomerna količina gljivične populacije prisutna u i na telu subjekta, ili kad je prisustvo gljivične populacije štetno za delije ili druga tkiva.
[0034] Pod "povedana anfifilnost" se misli porast u rastvorljivosti jedinjenja prema pronalasku i u vodi (0,1M acetatni pufer na pH 5,6) i glicerolu u poređenju sa osnovnim ehinokandinskim jedinjenjem (tj., jedinjenja formula (I), (Ia), i (Ib) mogu imati povedanu amfifilnost u poređenju sa anidulafunginom; jedinjenja formula (II), (IIa), i (IIb) mogu imati povedanu amfifilnost u poređenju sa kaspofunginom; i jedinjenja formula (III) mogu imati povedanu amfifilnost u poređenju sa mikafunginom).
[0035] Pod "povedani poluživot eliminacije" se misli na porast u poluživotu eliminacije (npr., kao što je primedeno na PK studiji koja je opisana u primeru 24) za jedinjenje prema pronalasku u poređenju sa osnovnim ehinokandinskim jedinjenjem (tj., jedinjenjima formula (I), (Ia), i (Ib) koja mogu imati povedane poluživot eliminacije u poređenju sa anidulafunginom; jedinjenja formula (II), (IIa), i (IIb) mogu imati povedani poluživot eliminacije u poređenju sa kaspofunginom; i jedinjenja formula (III) mogu imati povedani poluživot eliminacije u poređenju sa mikafunginom) davana pod istim uslovima (npr., sa istim nosačima i drugim inaktivnim ekscipijentima i istim putem). Jedinjenja prema pronalasku mogu pokazati bar 25%, 50%, 100%, 200%, ili 300% duži poluživot eliminacije koji odgovara osnovnoj ehinokandinskoj klasi jedinjenja.
[0036] Pod "povedani obim distribucije" se misli na porast u obimu distribucije (npr., kao što je primedeno u FK ispitivanju u primeru 24) za jedinjenje prema pronalasku u poređenju sa osnovnim ehinokandinskim jedinjenjem (tj., jedinjenja prema formulama (I), (Ia), i (Ib) mogu imati povadani obim distribucije u poređenju sa anidulafunginom; jedinjenja formule (II), (Ha), i (IIb) mogu imati povedani obim distribucije u poređenju sa kaspofunginom; i jedinjenja formula (III) mogu imati povadani obim distribucije u poređenju sa mikafunginom) datim pod istim uslovovima (npr., sa istim nosačima i drugim ekscipijentima i istim putem). Jedinjenja prema pronalasku mogu pokazati bar 25%, 50%, 100%, 200%, ili 300% vedi obim distribucije od odgovarajude osnovne ehinokandinske klase jedinjenja.
[0037] Pod "povedanim terapeutskim indeksom" se misli na porast u odnosu srednje letalne doze (LD50) prema srednjoj efikasnoj dozi (ED50) (npr., kao što je primedeno korišdenjem modela infekcije na mišu) za jedinjenje prema pronalasku u poređenju sa osnovnim ehinokandinskim jedinjenjem (tj., jedinjenja formula (I), (Ia), i (Ib) mogu imati povedani terapeutski indeks u poređenju sa anidulafunginom; jedinjenja formula (II), (IIa), i (IIb) mogu imati povedane terapeutske indekse u poređenju sa kaspofunginom; i jedinjenja formula (III) mogu imati povedani terapeutski indeks u poređenju sa mikafunginom) davanim pod istim uslovima (npr., sa istim nosačima i drugim inaktivnim ekscipijentima i istim načinom davanja). Jedinjenja prema pronalasku mogu pokazivati bar 25%, 50%, 100%, 200%, ili 300% viši terapeutski indeks nego odgovarajuda osnovna klasa ehinokandinskih jedinjenja. Na primer, jedinjenja prema pronalasku mogu pokazivati produženi poluživot u krvotoku in vivo, dozvoljavajudi da se postigne slična efikasnost pri nižim dozama sa jedinjenjem prema pronalasku u poređenju sa osnovnim ehinokandinskim jedinjenjem.
[0038] Ovde korišden izraz "lečenje" se odnosi na davanje farmaceutske kompozicije za profilaktičke i/ili terapeutske svrhe. Da se "spreči bolest" odnosi se na profilaktičko lečenje subjekta koji još uvek nije bolestan, ali koji je podložan, ili na dugi način u riziku, od određene bolesti. Da se "leči bolest" ili upotreba "terapeutskog lečenja" odnosi se na davanje terapije subjektu koji ved pati od bolesti da bi se povedalo ili stabilizovalo stanje subjekta. Prema tome, u patentnim zahtevima i izvođenjima, lečenje je davanje subjektu ili za terapeutske ili za profilaktičke svrhe.
[0039] Izraz "jedinični dozni oblik" odnosi se na fizički odvojene jedinice pogodne za jedinične doze, kao što su pilule, tablete, kaplete, tvrde kapsule ili meke kapsule, svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu leka. Pod "tvrde kapsule" se misli na kapsule koje obuhvataju membranu koja obrazuje dvodelni, u obliku kapsule, kontejner koji je u stanju da nosi korisni teret čvrste supstance ili tečnosti leka i ekscipijenata. Pod "meke kapsule" se misli na kaspule koje su oblikovane kao pojedinačna kapsula u jedan kontejner koji nosi tečni ili polučvrst koristan teret leka i ekscipijenata.
[0040] Druge karakteristike i prednosti pronalaska de biti očigledne iz slededeg detaljnog opisa, nacrta i patentnih zahteva.
Nacrti
[0041]
Slika 1 je tabela MEC i MIC vrednosti naspram Aspergillus spp. dobijenih pomodu postupaka opisanih u primeru 25. Slika 2 je tabela MIC vrednosti naspram Candida spp. u 24. i u 48. satu dobijenih pomodu postupaka opisanih u primeru 26.
Slike 3A i 3B su HPLC hromatogrami sa reverznom fazom smeša anidulafungina i izomera jedinjenja 1 (Slika 3A) i prečišdenog uzorka jedinjenja 1 (Slika 3B). Hromatogrami su dobijeni pomodu postupaka opisanih u primeru 30.
Detaljni opis
[0042] Pronalazak predstavlja jedinjenja ehinokandinske klase koja su modifikovana tako da ona mogu pokazati (i) aktivnost naspram jedne ili više vrsta ili rodova gljivica; (ii) povedanu rastvorljivost u vodi i/ili amfifilnost; (iii) imaju povedani terapeutski indeks; (iv) pogodni su za lokalno davanje; (v) pogodni su za intravensko davanje; (vi) imaju povedani obim distribucije; i/ili (vii) imaju povedani poluživot eliminacije.
Sinteza
[0043] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti sintetizovana, na primer, kao što je opisano u primerima kuplovanjem funkcionalizovanih ili nefunkcionalizovanih jedinjenja ehinokandinske klase sa odgovarajudim acil, alkil, hidroksil, i/ili amino grupama pod standardnim reakcionim uslovima.
[0044] Tipično, polusintetička klasa ehinokandinskih jedinjenja prema pronalasku može biti dobijena modifikacijom prirodne strukture ehinokandina. Na primer, pneumokandin Bo je pripremljen reakcijama fermentacije; kada fermentacija i mešoviti bujoni daju smešu proizvoda koji je zatim odvojen za proizvodnju pneumokandina B0, koji je korišden u sintezi kaspofungina (videti U.S. Pat. br.
6,610,822, koji opisuje ekstrakciju ehinokandinske klase jedinjenja, kao što je, pneumokandin B0, WF 11899 i ehinokandin B izvođenjem nekoliko ekstrakcionih postupaka; i videti U.S. Pat. br. 6,610,822, koji opisuje postupke za prečišdavanje sirovih ekstrakata).
[0045] Prema polusintetičkom prilazu jedinjenjima prema pronalasku, stereohemija jedinjenja de biti diktirana od strane polaznog materijala. Prema tome, stereohemija neprirodnih ehinokandinskih derivata de tipično imati istu stereohemiju kao struktura ehinokandina koji se javljaju u prirodi (reprezentativna stereohemija je prikazana u primerima) iz kojih su izvedeni. Prema tome, bilo koje od jedinjenja prikazanih ispod anidulafungina, kaspofungina, ili mikafungina može biti korišdeno kao polazni materijal u sintezi jedinjenja prema pronalasku koje deli istu stereohemijsku konfiguraciju na istim aminokiselinskim ostacima nađenim u jedinjenju koje se javlja u prirodi.
[0046] Prema tome, ehinokandinska klasa jedinjenja prema pronalasku može biti izvedena iz cikličnih peptidnih antigljivičnih sredstava koji su dobijeni kultivisanjem različitih mikroorganizama.
[0047] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti sintetizovana, na primer, pomodu postupaka opisanih u primerima.
[0048] Jedinjenja prema opisu mogu takođe biti korišdena kao polazni materijali u sintezi jedinjenja formule (Ib) i (IIb). Na primer, jedinjenja koja se završavaju sa amino grupom mogu biti korišdena za pripremanje gvanidinskih derivata. Pretvaranje amino grupa u gvanidinske grupe se može postidi pomodu standardnih sintetskih protokola. Na primer, Mosher je opisao opšti postupak za dobijanje mono-supstituisanih gvanidina reakcijom aminoiminometansulfonskih kiselina sa aminima (Kim, K.; Lin, Y.-T.; Mosher, H. S. Tetrahedron Lett. 29: 3183, 1988). Pogodnije postupak za gvanilaciju primarnih i sekundarnih amina je razvijen od strane Bernatowicz koji koristi 1H-pirazol-1-karboksamidin hidrohlorid; 1-H-pirazol-1-(N,N’-bis(terc-butoksikarbonil)karboksamidin; ili 1-H-pirazol-1-(N,N’bis(benziloksikarbonil)karboksamidin. Ovi reagensi reaguju sa aminima da bi se dobili monosupstituisani gvanidini (videti Bernatowicz et al., J. Org. Chem.57: 2497,1992; and Bernatowicz et al., Tetrahedron Lett.34: 3389, 1993). Pored toga, tiourea i S-alkil-izotiouree je pokazano da su korisni intermedijeri u sintezi supstituisanih gvanidina (Poss et al., Tetrahedron Lett.33: 59331992). Jedinjenja formula (Ib) i (IIb) koja obuhvataju heterociklični prsten mogu biti sintetizovana, na primer, kuplovanjem hidroksialkil ili aminoalkil supstituisanih heterocikla sa osnovnim ehinokandinskim jedinjenjem korišdenjem onih kuplovanjem postupaka opisanih u primerima.
Terapija i formulacije
[0049] Pronalazak predstavlja kompozicije i postupke za lečenje ili sprečavanje bolesti ili stanja u vezi sa gljivičnom infekcijom (npr., infekcija kvasca) davanjem jedinjenja prema pronalasku. Jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti davana bilo kojim pogodnim načinom za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja u vezi sa gljivičnom infekcijom. Ona mogu biti data ljudima, domadim životinjama, stoki, ili drugim životinjama sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem, nosačem ili ekscipijentom. Kada se daju oralno, mogu biti u jediničnom doznom obliku ili u tečnom oralnom doznom obliku. Davanje može biti lokalno, parenteralno, intravensko, intra-arterijalno, subkutanozno, intramuskularno, intrakranijalno, intraorbitalno, oftalmičko, intraventrikularno, intrakapsularno, intraspinalno, intracisternalno, intraperitonealno, intranazalno, aerosolom, ili oralnim davanjem.
[0050] Terapeutske formulacije mogu biti u obliku tečnih rastvora ili suspenzija; za formulacije za oralno davanje u obliku tableta ilikapsula, sirupa, ili oralnih doznih oblika; intranazalnih formulacija, u obliku praha, nazalnih kapi; formulisanih kao ušne kapi; formulisanih kao aerosoli, ili formulisanih za lokalno davanje, kao što su krem ili mast.
[0051] Postupci dobro poznati u ovoj oblasti za pripremanje formulacija se mogu nadi, na primer u "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (20th ed., ed. A.R. Gennaro, 2000, Lippincott Williams & Wilkins). Formulacije za parenteralno davanje mogu, na primer, sadržati ekscipijente, sterilnu vodu, ili rastvor soli, polialkilen glikole kao što su polietilen glikol, ulja biljnog porekala, ili hidrogenizovane naftalene. Formulacije za inhalaciju mogu sadržati ekscipijente, na primer laktozu, ili mogu biti vodeni rastvori koji sadrže na primer, polioksietilen-9-lauril etar, glikolat i deoksiholat, ili mogu biti uljani rastvori u obliku nazalnih kapi, ili kao gel. Koncentracija jedinjenja u formulaciji de varirati u zavisnosti od brojnih faktora, uključujudi dozu leka koja se daje i način davanja.
[0052] Jedinjenje ili kombinacija mogu biti opciono davani kao farmaceutski prihvatljiva so, kao što su adicione soli; metalne soli obrazovane zamenom kiselih protona sa metalom, kao što su alkalne i zemnoalkalne soli (npr., natrijum, litijum, kalijum, magnezijum, ilikalcijum soli); ili metalni kompleksi koji si se uobičajeno koriste u farmaceutskoj industriji. Primeri kiselih adicionih soli obuhvataju organske kiseline kao što su sirdetna, mlečna, pamoinska, maleinska, limunska, jabučna, askorbinska, dilibarna, benzoinska, palmitinska, suberinska, salicilna, vinska, metansulfonska, toluensulfonska, ili trifluorosirdetne kiseline; polimerne kiseline kao što je taninska kiselina, i karboksimetil celuloza; i neorganske kiseline kao što si hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline. Između ostalih metalnih kompleksi koji uključuju zink i gvožđe.
[0053] Formulacija za oralnu upotrebu obuhvata tablete koje sadrže aktivno sredstvo u smeši sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima. Ovi ekscipijenti mogu biti, na primer, inertni razblaživači ili punioci (npr., saharoza i sorbitol), sredstva za klizanje, glidanti, i antiadhezivi (npr., magnezijum stearat, cink stearat, stearinska kiselina, silikati, hidrogenizovana biljna, ili talk). Formulacije za oralnu upotrebu mogu takođe biti obezbeđene u jediničnom doznom obliku kao šti su tablete za žvakanje, tablete, kaplete, ili kapsule (tj., kao tvde želatinske kapsule u kojima aktivna sredstva su pomešana sa inertnim čvrstim razblaživačem, ili meke želatinske kapsule u kojima je aktivni sastojak pomešan sa vodom ili uljanim medijumom).
[0054] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti formulisane sa ekscipijentima koji poboljšavaju oralnu biodostupnost jedinjenja. Na primer, jedinjenja prema pronalasku mogu biti formulisana za oralno davanje masnih kiselina sa srednjim lancem (C8 do C12) (ili njihove farmaceutski prihvatljive soli), kao što su kaprinska ksielina, kaprilna kiselina, laurinska kiselina, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegova smeša. Formulacija može opciono obuhvatati srednji lanac (C8 do C12) alkil alkohol, između ostalih ekscipijenata. Alternativno, jedinjenja prema pronalasku mogu biti formulisana za oralno davanje sa jednim ili više alkil saharida sa srednjim lanacima (npr,. alkil (C8 do C14) beta-D-maltozida, alkil (C8 do C14) beta-D-gulkozida, oktil beta-D-maltozida, oktil beta-D-maltopiranozida, decil beta-D-maltozida, tetradecil beta-D-maltozida, oktil beta-D-glukozida, oktil beta-D-glukopiranozida, decil beta-D-glukozida, dodecil beta-Dglukozida, tetradecil beta-D-glukozida) i/ili šedernih estara srednjeg lanca (npr., saharoza monokaprat saharoza monokaprilat, saharoza monolaurat i saharoza monotetradekanoat).
[0055] Formulacije mogu biti davane humanim subjektima u terapeutski efikasnim količinama. Tipično dozni opsezi su od oko 0,01 µg/kg do oko 800 mg/kg, ili oko 0,1 mg/kg do oko 50 mg/kg, telesne mase po danu. Poželjne doze leka koje se daju su verovatno zavisne od takvih promenjivih kao što su tip i obim poremedaja, ukupno zdravstveno stanje određenog subjekta, specifično jedinjenje koje se daje, ekscipienti korišdeni za formulisanje jedinjenja, i njegovog načina davanja.
[0056] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti korišdena za lečenje, na primer, tinea glave, tinea tela, atletskog stopala (tinea pedis), onihomikoze, perionihomikoze, pityriasis versicolor, oralne kandidijaze, vaginalne kandidijaze, kandidijaze respirarnog trakta, bilijarne kandidijaze, ezofagusne kandidijaze, kandidijaze urinarnog trakta, sistemske kandidijaze, mukokutanozne kandidijaze, aspergiloze, mukormikoze, parakokcidioidomikoze, Južnoameričke blastomikoze, histoplazmoze, kokcidioidomikoze, sporotrihoze, gljivičnog sinuzitisa, ili hroničnog i sinuzitisa.
[0057] Slededi primeri su dati da obzbede stručnjake sa kompletnm opisom i opisom kako se postupci i jedinjenja za koja je tražena zaštita pripremaju, prave i procenjuju i namera je da budu samo primer pronalaska i bez namere da ograniče obim onoga što pronalazači smatraju svojim pronalazak.
[0058] Analitička HPLC je izvedena korišdenjem slededih kolona i uslova: Phenomenex Luna C18(2), 5 μm, 100 Å , 2,0 x 150 mm, 1-99% CH3CN (0,1 % TFA) u H2O (0,1% TFA)/15 min. Preparativna HPLC je izvedena korišdenjem sledede kolone: Waters Nova-Pak HR C18, 6 μm, 60 Å, 19 x 300 mm, CH3CN/H2O različitih linearnih gradijenata ́ i modifikatora kada je neophodno pri 10 mL/min.
[0059] Dole u primerima su korišdene sledede skradenice: min (minuti), hr (sati), mmol (milimol), mL (mililitar), μm (mikron), Å (angstrem), THF (tetrahidrofuran), DMF (dimetilformamid), TLC (tankoslojna hromatografija), TFA (trifluorosirdetna kiselina), HPLC (visokoefikasna tečna hromatografija), RP (reverzna faza), DIEA (diizopropiletilamin), LC/MS (tečna hromatografija/masena spektrometrija), TR(retenciono vreme na HPLC), C (Celzijus), i FMOC (fluorenilmetiloksikarbonil).
Primer 1. Sinteza jedinjenja 1.
[0060]
[0061] Anidulafungin (5 mg; 0,004 mmol) rastvoren u anhidrovanom DMSO (0,2 mL) je tretiran holin hloridom (13 mg; 0,093 mmol) i HCl-om (4M u 1,4-dioksanu; 1,0 µL; 0,004 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 2 dana i zagrevan na 40 °C u toku ∼8 hr, a zatim razblažen sa vodom i acetonitrilom i predišden sa preparativnom RP HPLC eluiranjem sa vodom (0,1% TFA)/CH3CN (0,1 % TFA). Proizvod je izolovan sušenjem zamrzavanjem da bi se dobilo 2,0 mg jedinjenja 1 kao bele čvrste supstance. HPLC TR10,84 min (90%). LC/MS, ESI+ m/z 1225,60 [M]<+>.
[0062] Dva alternativna sintetska protokola su dole data.
[0063] Anidulafungin (3,00 g; 2,63 mmol) je suspendovan u suvom THF (5 ml) i tretiran sa fenilboronskom kiselinom (386 mg; 3,17 mol). Smeša je mešana do rastvaranja čvrste supstance (∼30 min), a zatim još dodatnih 30 min. THF je uklonjen u vakuumu na sobnoj temperaturi. Ostatak je ponovo rastvoren u THF-u i koncentrovan do suvog i zatim suspendovan u suvom CH3CN i koncentrovan do suvog da bi se uklonila voda. Dobijena čvrsta supstanca i N,N-dimetiletanolamin hidrohlorid (9,25 g; 73,6 mmol) su mešani u suvom DMSO (10 mL) do rastvaranja. Dobijeni bistar viskozni rastvor je tretiran sa 4M HCl u dioksanu (0,33 mL). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 3 dana. Reakcija je razblažena sa vodom (10 mL), i dobijeni rastvor je zatim polako dodat u rastvor natrijum bikarbonata (12,4 g; 2 ekv. vs. amin hidrohlorida) u 300 ml vode uz intenzivno mešanje. Dobijeni flokulacioni talog je izolovan centrifugom. Čvrsta supstanca je zatim triturisana sa 200 mL vode da bi se dobila prozirna homogena suspenzija koja je odvojena centrifugom. Čvrsta supstanca je rastvorena u DMSO (15,0 mL) i tretirana sa DIEA (0,460 ml; 2,64 mmol) a zatim je dodat CH3I (0,250 mL; 4,02 mmol), i rastvor je mešan u toku 20 min na sobnoj temepraturi. Dodata je voda (7 mL), a zatim metanol (7 mL) i sirdetna kiselina (0,300 ml). Dobijeni rastvor je dalje razblažen sa vodom (7 mL) i prečišden preparativnom RP HPLC eluiranjem sa CH3CN/vodenim 0,05M amonijum acetatom pH 5,0. Frakcije od interesa su sakupljene i koncentrovane u vakuumu na 25 °C a zatim sušene zamrzavanjem da bi se dobilo 2,33g jedinjenja 1 kao bele čvrste supstance. HPLC TR10,84 min (>98%). LC/MS, ESI+/-m/z 1225,60 [M]<+>.
[0064] Anidulafungin (0,052 g; 0,046 mmol) je suspendovan u suvom THF (∼2 mL) i tretiran sa fenilboronskom kiselinom (7 mg; 0,057 mol). Smeša je mešana do rastvaranja celokupne čvrste supstance (∼30 min) i zatim u toku dodatnih 30 min. THF je uklonjen u vakuumu na sobnoj temepraturi. Ostatak je ponovo rastvoren u THF-u i koncentrovan do suvog i zatim suspendovan u suvom CH3CN i koncentrovan do suvog da bi se uklonila voda. Dobijena čvrsta susptanca na 0 °C je suspendovana u 20% TFA/CH3CN (2,5 mL) i tretirana holin hloridom (0,406 g; 2,9 mmol) i omogudeno da se zagreje na sobnoj temperaturi. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 3 hr i zatim u toku nodi na 5 °C. Reakcija je koncentrovana u vakuumu na sobnoj temepraturi i zatim razblažena sa metanolom i vodom i prečišdena sa preparativnom RP HPLC eluiranjem sa CH3CN/vodeni 0,05M amonijum acetat pH 5.0. Frakcije od interesa su sakupljene i koncentrovane u vakuumu na 25 °C zatim osušene zamrznute da bi se dobilo 37 mg jedinjenja 1 kao bele čvrste supstance. HPLC TR10,84 min (98%). LC/MS, ESI+/-m/z 1225,60 [M]<+>.
Primer 2. Sinteza uporednog jedinjenja2.
[0065]
[0066] N,N-Dimetiletanolamin (9,9 mL; 0,100 mmol) u anhidrovanom DMF je tretiran sa HCl (4M u 1,4-dioksanu; 26,0 μL; 0,104 mmol). Dodat je anidulafungin (5 mg; 0,004 mmol), i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 1 dana i zagrejan na 40 °C u toku 3 dana. Reakcija je zatim razblažena sa vodom i acetonitrilom i prečišdena preparativnom RP HPLC eluiranjem sa vodom (0,1% TFA)/CH3CN (0m1% TFA). Proizvod je izolovan sušenjem zamrzavanjem da bi se dobilo 2,1 mg of jedinjenja 2 kao bele čvrste supstance. HPLC TR10,94 min (86 %). LC/MS, ESI+ m/z 1211,58 [M+H]<+>.
Primer 3. Sinteza uporednog jedinjenja 3.
[0067]
[0068] Anidulafungin (5 mg; 0,004 mmol) je pomešan sa N-metil-2-aminoetanol hidrohloridom (0,1 g; 0,9 mmol). Dodat je anhidrovani DMSO (0,1 mL), i dobijeni rastvor je tretiran sa HCl (4M u 1,4-dioksan; 1,0 mL; 0,004 mmol) i mešan na sobnoj temepraturi u toku 4 dana. Reakcija je zatim razblažena sa vodom i prečišdena preparativnom RP HPLC eluiranjem sa vodom (0,1% TFA)/CH3CN (0,1% TFA). Proizvod je izolovan sušenjem zamrzavanjem i dobijeno je 3,1 mg jedinjenja 3 kao bele čvrste supstance. HPLC TR10,98 min (98 %). LC/MS, ESI+ m/z 1197,57 [M+H]<+>.
Primer 4. Sinteza uporednog jedinjenja 4.
[0069]
[0070] Etanolamin (6,0 µL; 0,10 mmol) u anhidrovanom DMF je tretiran sa HCl (4M u 1,4-dioksanu; 26,0 μL; 0,104 mmol). Anidulafungin (6,4 mg; 0,0056 mmol) je dodat da se dobije bistar rastvor koji je mešan na sobnoj temperatiru u toku 16 dana. Reakcija je zatim razblažena sa vodom i acetonitrilom i prečišdena sa preparativnom RP HPLC eluiranjem sa vodom (0,1 % TFA)/CH3CN (0,1% TFA). Proizvod je izolovan sušenjem zamrzavanjem da bi se dobilo 2,8 mg jedinjenja 4 kao bele čvrste supstance. HPLC TR10,90 min (95 %). LC/MS, ESI+ m/z 1183,55 [M+H]<+>.
Primer 5. Sinteza uporednog jedinjenja 5.
[0071]
[0072] Anidulafungin (20 mg; 0,018 mmol) i 2-(2-aminoetoksi)etanol hidrohlorid (51 mg; 0,36 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom DMSO (0,7 mL) i tretirani sa HCl (4M u 1,4-dioksanu; 4,0 µL; 0,016 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 4 dana i zatim razblažen sa vodom i<prečišden sa preparativnom RP HPLC eluiranjem sa vodom (0,1% TFA)/CH>3<CN (0,1% TFA). Proizvod je>izolovan sušenjem zamrzavanjem da bi se dobilo 13 mg jedinjenja 5 kao bele čvrste supstance. HPLC TR10,82 min (>99%). LC/MS, ESI+/-m/z 1227,6 [M+H]<+>, 1225,6 [M-H]-.
Primer 6. Sinteza uporednog jedinjenja 6.
[0073]
[0074] 2-(2-aminoetioksi)-etil hemiaminalni etar anidulafungin trifluoroacetata (18 mg; 0,013 mmol) je rastvoren u suvom THF-u i koncentrovan do suvog na <30 °C. Čvrsti ostatak je sakupljen u DMSO i tretiran sa DIEA (9 μL; 0,052 mmol), a zatim sa CH3I (2,5 μL; 0,040 mmol). Dobijeni rastvor je mešan u toku nodi na sobnoj temperaturi i zatim tretiran sa dodatnim CH3I (1 µL; 0,016 mmol) i mešan u toku 2 hr duže. Rastvor je zatim razblažen sa vodom i metanolom i prečišden sa preparativnom RP HPLC eluiranjem sa vodom (0,1% TFA)/CH3CN (0,1% TFA). Proizvod je izolovan sušenjem zamrzavanjem da bi se dobilo 9 mg JEDINJENJA 6 kao bele čvrste supstance. HPLC TR10,92 min (>99%). LC/MS, ESI+/-m/z 1269,6 [M]<+>, 1267,6 [M-2H]-.
Primer 7. Sinteza uporednog jedinjenja 7.
[0075]
[0076] 2-(2-aminoetil)-aminoetanol (139 mg; 1,33 mmol) u 0,5 mL DMSO je tretiran sa HCl (4M u dioksanu; 0,670 mL; 2,68 mmol) da bi se dobila bi-fazna smeša. Anidulafungin (35 mg; 0,031 mmol) je dodat a zatim dodatnih 0,5 mL DMSO. Smeša je zagrevana na 40 °C da bi se dobio bistar rastvor koji je zagrevan na 35 °C u toku nodi. Rastvor je zatim razblažen sa vodom i metanolom i prečišden sa preparativnom RP HPLC eluiranjem sa vodom (0,1% TFA)/CH3CN (0,1% TFA). Proizvod je izolovan sušenjem zamrzavanjem da bi se dobilo 11 mg JEDINJENJA 7 kao bele čvrste supstance. HPLC TR10,28 min (>95%). LC/MS, ESI+/-m/z 1226,6 [M]<+>, 1224,6 [M-2H]-.
Primer 8. Sinteza uporednog jedinjenja 8.
[0077]
[0078] Anidulafungin (450 mg; 0,395 mmol) je dva puta suspendovan u acetonitrilu (20 mL) i koncentrovan do suvog. Uzorak je sakupljen sa 20 mL anhidrovanog THF i koncentrovan do ~10 mL. Rastvor je u atmosferi argona tretiran sa fenilboronskom kiselinom (58 mg; 0,48 mmol), a zatim sa aktiviranim molekulskim sitima od 3Å. Smeša je mešana polako u toku nodi i zatim je supernatant prenet u suvi balon ispiranjem sa 2 X 5 mL THF. Rastvor THF-a je koncentrovan do suvog i čvrsti<ostatak je suspendovan u 40 mL suvog CH>3<CN. Suspenzija je koncentrovana do 20 mL u atmosferi>argona i ohlađena na -10 °C i tretirana sa 4-metoksitiofenolom (75 μL; 0,47 mmol) i zatim sa TFA (2,4 mL). Dobijena smeša je mešana na -15 °C u toku nodi i zatim, na -10 °C, razblažena laganim dodavanjem vode do stvaranja flokulacionog taloga. Smeša je mešana na 0 °C u toku 30 min i zatim odvojena. Dodavanjem vode u supernatant je dobijen dodatni talog. Talog je osušen u vakuumu i zatim kombinovan i trirurisan sa Et2O. Čvrsta supstanca je odvojena i triturisana drugi put sa Et2O. Izolovana čvrsta susptanca je zatim osušena u vakuumu preko nodi i dobijeno je 393 mg anidulafungin hemiaminal-(4-metoksi)feniltioetara kao belog praha. HPLC TR13,3 min (88%). LC/MS, ESI+/-m/z 1187,60 [M+H]<+>, 1185,58 [M-H]-.
[0079] Anidulafungin hemiaminal-(4-metoksi)feniltioetar (21 mg; 0,017 mmol) je rastvoren u 0,1 mL 1metil-2-aminoetanola da bi se dobio bistar rastvor koji je poklopljen u argonu i zagrevan sa 60 °C u toku 3 hr i zatim mešan na sobnoj temperaturi u toku nodi. Reakcija je razblažena sa metanolom, zakišeljena dodavanjem TFA, daljim razblaživanjem sa vodom, i prečišdena preparativnom RP HPLC eluiranjem sa CH3CN/H2O i 0,1 %TFA. Prečišdeni proizvod je izolovan sušenjem zamrzavanjem da bi se dobilo 22 mg jedinjenja 8 kao bele čvrste supstance. HPLC TR11,15 min (84%). LC/MS, ESI+/-m/z 1197,57 [M+H]<+>, 1219,55 [M+Na]+, 1195,56 [M-H]-.
Primer 9. Sinteza uporednih jedinjenja 9.
[0080]
[0081] Anidulafungin hemiaminal-(4-metoksi)feniltioetar (20 mg; 0,016 mmol) je rastvoren u 0,1 mL 1metil-2-(2-aminoetioksi)etanola, da bi se dobio bistar rastvor koji je poklopljen pod argonom i zagrevan na 60 °C u toku 8 hr i zatim mešan na sobnoj temperaturi u toku nodi. Reakcija je razblažena sa metanolom i vodom, zakišeljena dodavanjem TFA, daljim razblaživanjem sa vodom, i prečišdavanjem preparativnom RP HPLC eluiranjem sa CH3CN/H2O i 0,1 %TFA. Prečišdeni proizvod je izolovan sušenjem zamrzavanjem da bi se dobilo 15 mg jedinjenja 9 kao bele čvrste supstance. HPLC TR11,18 min (86%). LC/MS, ESI+/-m/z 1241,60 [M+H]<+>, 1239,59 [M-H]-.
Primer 10. Sinteza uporednog jedinjenja 10.
[0082]
[0083] Anidulafungin hemiaminal-(4-metoksi)feniltioetar (21 mg; 0,017 mmol) je rastvoren u 0,1 mL mPEG4-NH2da bi se dobio bistar rastvor koji je poklopljen pod argonom i zagrevan na 50 °C u toku nodi na 65 °C u toku 2 hr. Reakcija je razblažena sa metanolom i vodom, zakišeljna dodvanjaem TFA, dalje razblažena sa vodom i prečišdena preparativnom RP HPLC eluiranjem sa CH3CN/H2O i 0,1%TFA. Prečišdeni proizvod je izolovan sušenjem zamrzavanjem da bi se dobilo 13 mg jedinjenja 10 kao bele čvrste supstance. HPLC TR11,26 min (88%). LC/MS, ESI+/-m/z 1329,65 [M+H]<+>, 1351,63 [M+Na]+, 1327,64 [M-H]-.
Primer 11. Sinteza uporednog jedinjenja 11.
[0084]
[0085] Anidulafungin hemiaminal-(4-metoksi)feniltioetar (20 mg; 0,016 mmol) je rastvoren 0,3 ml 2-(2aminoetioksi)etanola da se dobije bistar rastvor koji je poklopljen u argonu i mešan na sobnoj temperaturi u toku nodi i zatim zagrejan na 60 °C u toku 1 hr. Reakciona smeša je razblažena sa metanolom i vodom, zakišeljena sa TFA, dalje razblažena sa vodom i prečišdena sa preparativnom RP HPLC eluiranjem sa CH3CN/H2O i 0,1%TFA. Prečišdeni proizvod je izolovan sušenjem zamrzavanjem i dobijeno je 15 mg jedinjenja 11 kao bele čvrste suptance. HPLC TR10,83 min (94%). LC/MS, ESI+/-m/z 1227,58 [M+H]<+>, 1225,57 [M-H]-.
Primer 12. Sinteza uporednog jedinjenja 12.
[0086]
[0087] Anidulafungin hemiaminal-(4-metoksi)feniltioetar (19 mg; 0,015 mmol) je rastvoren u 0,1 mL 2-(2aminoetioksi)-etilamin da se dobije bistar rastvor koji je poklopljen pod argono, i zagrevanna 60 °C u toku 1,5 hr. Reakcija je razblažena sa metanolom i vodom, zakišeljena dodavanjem TFA, dalje razblažena sa vodom i prečišdena preparativnom RP HPLC eluiranjem sa CH3CN/H2O i 0,1 %TFA. Prečišdeni proizvod je izolovan sušenjem zamrzavanjem i dobijeno je 11 mg jedinjenja 12 kao bele čvrste supstance. HPLC TR10,06 min (94%). LC/MS, ESI+/-m/z 1226,60 [M+H]<+>, 1225,59 [M-H]-.
Primer 13. Sinteza uporednog jedinjenja 13.
[0088]
[0089] Anidulafungin hemiaminal-(4-metoksi)feniltioetar (20 mg; 0,016 mmol) je rastvoren u 0,1 mL diamina da bi se dobio bistar rastvor, koji je poklopljen pod argonom i zagrejan na 60 °C u toku 1,5 hr i zatim je dozvoljeno da se meša na sobnoj temperaturi u toku nodi. Reakcija je razblažena sa metanolom i vodom, zakišeljena dodatkom TFA, dalje razblažena sa vodom, i prečišdena<preparativnom RP HPLC eluiranjem sa CH>3<CN/H>2<O i 0,1%TFA. Prečišdeni proizvod je izolovan>sušenjem zamrzavanjem da bi se dobilo 11 mg jedinjenja 13 kao bele čvrste supstance. HPLC, TR10,06 min (92%). LC/MS, ESI+/-m/z 1270,62 [M+H]<+>, 1268,61 [M-H]-.
Primer 14. Sinteza uporednog jedinjenja 14.
[0090]
[0091] Anidulafungin hemiaminal-(4-metoksi)feniltioetar (21 mg; 0,017 mmol) je rastvoren u 0,1 mL monoBOC-NH-PEG4-NH2da bi se dobio bistar rastvor koji je zatvoren pod azotom i zagrevan na 50 °C dok odnos proizvod:polazni materijal nije bio ∼ 1:1. Reakcija je tretirana sa TFA (4 mL), mešna na sobnoj temperaturi u toku ∼30 min, koncentrovana u vakuumu, zatim razblažena sa vodom i prečišdena preparativnom RP HPLC eluiranjem sa CH3CN/H2O i 0,1%TFA. Prečišdeni proizvod je izolovan sušenjem zamrzavanjem i dobijeno je 5 mg jedinjenja 14 kao bele čvrste supstance. HPLC TR10,13 min (76%). LC/MS, ESI+/-m/z 1314,65 [M+H]<+>, 1312,64 [M-H]-.
Primer 15. Sinteza uporednog jedinjenja 15.
[0092]
[0093] Anidulafungin hemiaminal-(4-metoksi)feniltioetar (49 mg; 0,039 mmol) suspendovan u 0,5 mL CH3CN na 0 °C je tretiran sa 0,3 mL etilen diamina da se dobije bistar rastvor koji je omogudeno da dođe do sobne temperture i meša se u toku 4 hr. Rastvor je razblažen sa 0,5 mL metanola i 2 mL vode i zakišeljen sa TFA. Rastvor je dalje razblažen sa po 2 mL metanola i vode i zatim prečišden preparativnom RP HPLC eluiranjem sa CH3CN/H2O i 0,1%TFA. Prečišdeni proizvod je izolovan sušenjem zamrzavanjem i dobijeno je 30 mg jedinjenja 15 kao bele čvrste supstance. HPLC TR10,13min (88%). LC/MS, ESI+/-m/z 1182,57 [M+H]<+>, 1180,56 [M-H]-.
Primer 16. Sinteza uporednog jedinjenja 16.
[0094]
[0095] N,N-dimetilaminoetil anidulafungin aminal: Anidulafungin hemiaminal-(4-metoksi)feniltioetar (150 mg; 0,119 mmol) je rastvoren u 0,5 mL N,N-dimetiletilen diaminu da bi se dobio svetlo žuti rastvor koji je zagrevan na 45 °C u toku 18 sati. Reakcija je razblažena sa 80 mL Et2O da bi se staložio proizvod. Sakupljene čvrste supstance su trirurisane sa Et2O, a zatim odvojene i osušene u vakuumu u toku nodi i dobijeno je 153 mg N,N-dimetilaminoetil anidulafungin aminala kao beličaste čvrste supstance. HPLC TR10,37 min (76%). LC/MS, ESI+/-m/z 1210,60 [M+H]<+>, 1208,60 [M-H]-.
[0096] N,N-dimetilaminoetil anidulafungin aminal (153 mg; ≤ 0,119 mmol) u anhidovanom DMSO je tretiran sa CH3I (8 µL; 0,129 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u toku nodu. Reakcija je tretirana sa dodatnim CH3I (3 μL; 0,048 mmol) i DIEA (7 µL; 0,040 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi u toku dodatna 2 hr duže. Reakcija je zakišeljena sa ∼5 μL TFA, razblažena sa vodom i metanolom i prečišdena preparativnom RP HPLC eluirana sa CH3CN/H2O i 0,1%TFA. Prečišdeni proizvod je izolovan sušenjem zamrzavanjem i dobijeno je 64 mg jedinjenja 16 kao čvrste bele supstance. HPLC TR10,36 min (92%). LC/MS, ESI+/-m/z 1224,61 [M]<+>, 1222,61 [M-2H]-, 1268,61 [M+formijat]-.
Primer 17. Sinteza uporednih jedinjenja 17.
[0097]
[0098] Anidulafungin hemiaminal-(4-metoksi)feniltioetar (82 mg; 0,065 mmol) je rastvoren u 0,3 mL dietilentriamina da bi se dobio bistar rastvor koji je zatvoren pod argonom i zagrejan na 60 °C u toku 45 min. Ohlađeni rastvor je razblažen sa dietiletrom da se stalože proizvodi i supernatant je uklonjen. Čvrste susptance su koncentrovane u vakuumu i zatim sakupljene sa 1 mL metanol i 1 mL vode i zakišeljene sa TFA. Dobijeni rastvor je prečišden preparativnom RP HPLC eluiran sa CH3CN/H2O i 0,1%TFA. Prečišdeni proizvod je izolovan sušenjem zamrzavanjem i dobijeno je 44 mg jedinjenja 17 kao bele čvrste supstance. HPLC TR9,77 min (84%). LC/MS, ESI+/-m/z 1225,61 [M+H]<+>, 1223,61 [M-H]-.
Primer 18. Sinteza uporednog jedinjenja 18.
[0099]
[0100] Anidulafungin hemiaminal-(4-metoksi)feniltioetar (19 mg; 0,015 mmol) je rastvoren u 0,3 mL N-(2aminoetil)-2-aminoetanola da se dobije bistar rastvor koji je zatvoren pod argonom i mešan na sobnoj temperaturi u toku nodi i zatim zagrejan na 60 °C u toku 1,5 hr. Reakcija je razblažena sa metanolom i vodom, zakišeljena dodatkom TFA, dalje razblažena sa vodom, i prečišdena preparativnom RP HPLC eluiranjem sa CH3CN/H2O i 0,1%TFA. Prečišdeni proizvod je izolovan<sušenjem zamrzavanjem da bi se dobilo 10 mg jedinjenja 18 kao bele čvrste supstance. HPLC T>R<10,09>min (90%). LC/MS, ESI+/m/z 1226,60 [M+H]<+>, 1225,59 [M-H]-.
Primer 19. Sinteza uporednog jedinjenja 19.
[0101]
[0102] Pneumokandin B0hemiaminal-(4-metoksi)feniltioetar:_Pneumokandin B0(509 mg; 0,48 mmol) je dva puta suspendovan u CH3CN (25 mL) i koncentrovan u vakuumu na sobnoj temperaturi da se ukloni voda. Uzorak je zatim suspendovan u anhidrovanom THF-u (25 mL) i koncentrovan do suvog. Ostatak je sakupljen u anhidrovanom THF (25 mL) i koncentrovan na sobnoj temperaturi do 10 mL. Dobijena suspenzija je tretirana sa fenilboronskom kiselinom (69 mg; 0,57 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi do rastvaranja ukupne čvrste supstance da bi se dobio blago mutan rastvor. Rastvor je koncentrovan do suvog, i preostala čvrsta susptanca je suspendovana u CH3CN (25 mL). Dobijena suspenzija je koncentrovana do ∼10 mL, ohlađena na -10 °C pod suvim argonom , i tretirana sa 4-metoksitiofenolom (72 μL), a zatim je u kapima dodata trifluorosirdetna kiselina (1,4 mL). Smeša je mešana pod argonom na -15 do -20 °C u toku 2 dana, zatim dovedena na 0 °C i tretirana sa 25 mL vode dodate u kapima i dobijena je bela suspenzija koja je mešana 0 °C u toku 20 minuta zatim odvojena. Čvrsta supstanca je triturisana i ponovo suspendovana u 20 mL 25 % CH3CN/H2O zatim odvojena i osušena u vakuumu. Dobijena čvrsta supstanca je triturisana sa dietil etrom. Supernatant je uklonjen, i čvrste supstance su sušene u vakuumu da bi se dobilo 430 mg jedinjenja kao gustog belog praha. 89% čistode prema HPLC, UV det. na 216-224 nm; LC/MS ESI /-m/z 1187,59 [M+H]<+>(izračunato 1187,59), 1185,58 [M-H]-(izračunato 1185,58), 1045,55 [M-MeOPhSH]-(izračunato 1045,55).
[0103] Pneumocandin B0hemiaminal-(4-metoksi)feniltioetar amin:_Pneumokandin B0hemiaminal-(4-metoksi)feniltioetar (533 mg; 0,45 mmol) suspendovan u anhidrovanom THF-u (15 mL) je tretiran sa fenil boronskom kiselinom (67 mg; 0,55 mmol), a zatim sa molekulskim sitima od 3 Å (∼15 zrnaca). Smeša pod argonom je mešana na sobnoj temperaturi u toku nodi i dobijen je bistar rastvor koji je koncentrovan na ∼7 mL pod strujom suvog argona u otvorenom balonu. Rastvor je zatim prenet u suvi balon i zatim je sledelo 2 ispiranja molekulskih sita THF-om da bi se dobila reakciona zapremina od ∼10 mL. Rastvor pod argonom je ohlađen na 0 °C, tretiran sa BH3-DMS (2,0 M u THF; 1,4 mL; 2,8 mmol), i mešan na 0 °C. Posle 2 hr, anhidrovani THF (2 mL) je dodat da se rastvori obrazovani gel.<Ovo je pradeno dodatnim BH>3<-DMS (0,5 mL; 1,0 mmol). Smeša je održavana na 0 °C u duže od 1 hr,>zatim mešana na sobnoj temperaturi u toku ∼3 hr, zatim ohlađena na 0 °C i razblažena sporim dodavanjem 1M HCl (1,3 mL). Razblažena reakcija je čuvana na -20 °C u toku nodi i zatim koncentrovana do ∼3 mL. Dobijena smeša je razblažena sa metanolom i vodom (∼1:1) do 20 mL zatim prečišdena preparativnom RP HPLC eluiranjem sa 10-70% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Frakcije od interesa su sakupljene i sušene zamrzavanjem da bi se dobilo 245 mg (42% TY) naslovnog jedinjenja kao svetlo belog jedinjenja. 94% čistode prema HPLC, UV det. na 216-224 nm; LC/MS ESI /-m/z 1173,61 [M+H]<+>(izračunato 1173,61), 1031,57 [M-MeOPhSH](izračunato 1031,57).
[0104] Pneumocandin hemiaminal-(4-metoksi)feniltioetar amin (20 mg; 0,016 mmol) je rastvoren u 2,2’-(etilendioksi)bis(etilaminu) (0,1 mL). Rastvor je zagrejan na 40 °C u toku nodi i na 60 °C u toku 1,5 hr i zatim razblažen sa metanolom (0,5 mL) i vodom (2 mL) i zakišeljen sa TFA. Zakišeljena smeša je dalje razblažena sa vodom i metanolom i zatim prečišdena preparativnom RP HPLC eluiranjem sa vodom (0,1% TFA)/CH3CN (0,1% TFA). Proizvod je izolovan sušenjem zamrzavanjem i dobijeno je 15 mg jedinjenja 19 kao bele čvrste supstance. HPLC TR9,22 min (99%). LC/MS, ESI+/m/z 1181,70 [M+H]<+>, 1179,70 [M-H]-.
Primer 20. Sinteza uporednog jedinjenja 20.
[0105]
[0106] Pneumokandin hemiaminal-(4-metoksi)feniltioetar amin (17 mg; 0,013 mmol) je rastvoren u 2, 2’oksobis(etilaminu) (0,1 mL). Rastvor je zagrejan na 40 °C u toku nodi i zatim razblažen sa metanolom (0,5 mL) i vodom (2 mL) i zakišeljen sa TFA. Zakišeljena smeša je dalje razblažena sa vodom i metanolom i zatim prečišdena sa preparativnom RP HPLC eluiranom sa vodom (0,1% TFA)/CH3CN (0,1 % TFA). Proizvod je izolovan sušenjem zamrzavanjem i dobijeno je 12 mg jedinjenja 20 kao bele čvrste supstance. HPLC TR9,22 min (96.0%), LC/MS, ESI+/-m/z 1137,68 [M+H]<+>, 1135,67 [M-H]-.
Primer 21. Sinteza uporednog jedinjenja 21.
[0107]
[0108] Pneumocandin hemiaminal-(4-metoksi)feniltioetar amin (19 mg; 0,015 mmol) je rastvoren u 2-(aminoetilamino)etanolu (0,1 mL). Rastvor je zagrejan na 60 °C u toku 2 hr i zatim razblažen sa metanolom (0,5 mL) i vodom (2 mL) i zakišeljen sa TFA. Zakišeljena smeša je dalje razblažena sa vodom i metanolom i zatim prečišdena sa preparativnom RP HPLC eluiranom sa vodom (0,1% TFA)/CH3CN (0,1% TFA). Proizvod je izolovan sušenjem zamrzavanjem da bi se dobilo 11 mg jedinjenja 21 kao bele čvrste supstance. HPLC TR9,34 min (97,7%). LC/MS, ESI+/-m/z 1137,68 [M+H]<+>, 1135,67 [M-H]-.
Primer 22. Sinteza uporednog jedinjenja 22.
[0109]
[0110] Pneumokandin hemiaminal-(4-metoksi)feniltioetar amin (19 mg; 0,015 mmol) je rastvoren u 2-(aminoetilamino)etanolu (0,1 mL). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 1 hr, zagrejan na 60 °C u toku 15 min, razblažen sa metanolom (0,5 mL) i vodom (2 mL), i zakišeljen sa TFA. Zakišeljena smeša je dalje razblažena sa vodom i metanolom zatim prečišdena preparativnom RP HPLC eluiranjem sa vodom (0,1 % TFA)/CH3CN (0,1 % TFA). Proizvod je izolovan sušenjem zamrzavanjem da<bi se dobilo 13 mg jedinjenja 22 kao bele čvrste supstance. HPLC T>R<9,12 min (93,1%). LC/MS, ESI+/->m/z 1136,69 [M+H]<+>, 1134,68 [M-H]-.
Primer 23. In vivo aktivnost posle IP davanja.
[0111] Cilj ovih ispitivanja je kako proceniti efikasnost testiranih jedinjenja na modelu miševa inficiranim kandidom. Količine testiranih proizvoda su nekorigovane.
Pripremanje inokuluma
[0112] Soj, C. albicans R303 je premešten iz zamrzivača na Sabauroud ploče od dekstroznog agara (SDA) i gajen je ∼24 hr na 35 °C. Inokulum je pripremljen premeštanjem kolonija sa ploče u rastvor puferisanih fosfata (PBS) i koncentracija je prilagođena na približno 10<6>CFU/mL uz pomod spektrofotometra. Štok je razblažen 1:9 da bi se pripremino inokulum. Pre svakog ciklusa koncentracija je proveravana pomodu postupka brojanja sa razblaženjem na pločama.
[0113] Ženski CD-1 miševi su korišdeni u ovom ispitivanju. Životinje su bile približno sedam nedelja stare na početku ispitivanja i težile su oko 15-30 g.
[0114] Miševi su učinjeni neutropenski IP injekcijom ciklofosfamida (150 mg/kg u 10 mL/kg) 4. i 1. dana pre inokulacije. Svaka životinja je inokulirana sa odgovarajudom koncentracijom injektiranjem 0,1 mL inokuluma u repnu venu. Testirana jedinjenja su davana 2 hr posle infekcije.
[0115] U tipičnom postupku, bubrezi su sakupljeni iz četiri miša kontrolne grupe 1 (netretirani) 2 hr posle infekcije, i od druga četiri miša kontrolne grupe 2 (netretirani) 24 hr posle infekcije. Bubrezi su uklonjeni aseptički iz svakog miša i sakupljeni su u sterilnu epruvetu. Alikvot (2 mL) sterilnog PBS je dodat u svaku epruvetu i sadržaji su homogenizovanti sa homogenizerom tkiva (Polytron 3100). Serijsko razblaženje homogenata tkiva je izvedeno i alikvoti od 0,1 mL su rašireni na SDA ploče i ploče su inkubirane na 35 °C u toku nodi. CFU/bubrega je određen iz broja kolonija. Podaci su analizirani pomodu jednosmerne ANOVA sa ili Tukey-Kramer testom višestrukog upoređivanja ili – Dunnettovim testom Test (GraphPad InStat version 3.06, GraphPad Software, San Diego, CA).
[0116] Podaci dole dati su srednje vrednosti za četiri miša. Svaki ciklus uključuje posebnu kontrolu i svaki je posebno prikazan u tabeli.
[0117] Tabela 1
Drugi ciklus
[0118] Tabela 2
Tredi ciklus
[0119] Tabela 3
Četvrti ciklus
[0120] Tabela 4
Peti ciklus
[0121] Tabela 5
Zaključci
[0122] Ovaj mišiji model je korišden u primarnom odbiru oruđa za testiranje efikasnosti jedinjenja prema pronalasku. Miševi su učinjeni neutropeniskim da bi se osiguralo da primedeni rezultati pripadaju testiranim proizvodima, a ne imunom sistemu miševa inokuliranih sa C. albicans, organizmom poznatim da se akumulira u inficiranim bubrezima.
[0123] Bubrezi su sakupljeni iz inficiranih, ali netretiranih kontrolnih miševa 2 sata i 24 sata posle infekcije. Bubrezi su procenjivani na količinu gljivica što je mereno brojanjem kolonija koje obrazuju jedinice (CFU, zabeleženim na log skali). Kao što se očekuje, netretirani miševi su pokazali prorast u količini gljivica od 2 sata do 24 sata posle inokulacije sa C. albicans.
[0124] Inficirani miševi su primili jedan testirani proizvod i uklonjeni su im bubrezi i procenjeni posle 24 sata, otkrivajudi različite nivoe količne gljivica koji variraju u zavisnosti od testiranog proizvoda. Što je niži CFU, efikasnije je jedinjenje pri lečenju gljivične infekcije na bubrezima.
[0125] Jedinjenja koja su bila najbolja su ona koja imaju najbolje kombinacije slededih osobina: (i) aktivnost (tj., inaktivno jedinjenje ne može smanjiti gljivično opteredenje), (ii) prodiranje u tkiva (tj., jedinjenje koje ne ulazi u bubrege nede tamo izlečitii infekciju), i (iii) poluživot (npr., jedinjenje sa kratkim poluživotom možda nede pokazati efikasnost za 24 sata).
[0126] Na osnovu ovih ispitivanja zaključili smo da (a) jedinjenja 8, 9, 10, i 14 imaju slabu (tj., nemaju pravu kombinaciju osobina korisnih u lečenju infekcije C. albicans u ovom testu); (b) jedinjenja 2, 3, 11, i 13 imaju umereno dejstvo, pokazujudi neku sposobnost kontrole infekcije C. albicans; i (c) jedinjenja 1, 4, 5, 6, 7, 12, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, i 22 imaju jaka dejstva, dramatično smanjuju nivo, C. albicans CFUs nađen u bubrezima miševa.
Primer 24. Farmakokinetika na psima biglovima.
[0127] Testirani proizvodi su davani psima biglovima koji su imali težinu približno 6-10 kg. Svaki testirani proizvod je doziran 1,4 mg/kg u vodenom rastvoru soli (sa ili bez 0,5% Tween) u toku 1 - 10 minuta. Difenhidramin je držan pri ruci u slučaju da psi pokažu histaminski odgovor. Psi su izgladneli bar 12 sati pre svakog doziranja i ponuđena im je hrana pošto im je posle 4-sata uzet uzorak; voda je ukinuta 1 sat pre i 4 sata posle svakog slučaja doziranja. Doza za svaku životinju je zasnovana na skorašnjoj telesnoj težini. Testirani proizvod je injektovan intravenski preko katetera smeštenog cefalinu venu kao spori bolus .
[0128] Krv je sakupljana preko jungularne vene. Svi krvni uzorci (∼ 1 mL svaki) su sakupljeni u K3EDTA epruvete. Posle sakupljanja krvi, uzorci su odmah nekoliko puta izvrnuti i držani na ledu u toku centrifugiranja. Uzorci su centrifugirani u toku ∼30 minuta od sakupljanja uz hlađenje (∼5 °C u toku ∼10 minuta na ∼2000g) da bi se dobila plazma. Plazma je momentalno zamrznuta na suvom ledu posle odvajanja. Uzorci plazme su čuvani na približno -70 °C do analize.
[0129] Plazma (100 µL) je staložena sa 400 μL 0,1% mravlje kiseline u acetonitrilu koja sadrži unutrašnji standard (100 ng/mL pneumokandina). Uzorci su zatim poklopljeni i vorteksovani u toku 30 sekundi, a zatim je sledela centrifuga na 14000 oum na sobnoj temperaturi u toku 10 minuta. Posle centrifugiranja 200 µL supernatanta je preneto u plastične fiole autosmplera koji sadrže 200 μL 0,1% mravlje kiseline u vodi i koje su vorteksovane. Uzorci su zatim analizirani sa LCMSMS.
[0130] Sva farmakokinetička izračunavanja su izvedena pomodu WinNonlin verzije 4.1 (Pharsight Corp) sa nekomercijalnom analizom. Rezultati su dati dole u Tabeli 6.
Tabela 6. PK Vrednosti<1>
[0131] Primedeni poluživot anidulafungina je bio približno 12 sati, što je konzistentno sa ranije primedenim vrednostima.
[0132] Jedinjenje 1 je nađeno da ima iznenađujude veliki obim distribucije i iznenađujude dug poluživot u krvotoku. Ove farmakokinetičke osobine mogu obezbediti prednosti kao što su smanjena količina doziranja, smanjena učestalost doziranja, i/ili povedana efikasnost u lečenju ili prevenciji nekih gljivičnih infekcija.
[0133] Veliki obim distribucije primeden za jedinjenje 1 je konzistentan sa distribucijom ovog jedinjenja u izvesna tkiva, kao što su bubreg, jetra, pluda i/slezina. Veliki obim distribucije primeden za jedinjenje 1 može imati kliničku značajnost za upotrebu ovog jedinjenja u lečenju infekcija lokalizovanih u ovim tkivima.
Primer 25. In vitro aktivnost: MEC i MIC vrednosti naspram Aspergillus spp.
[0134] MEC i MIC vrednosti ( μg/mL) anidulafungina, kaspofungina, amfotericina B, jedinjenja 1, i jedinjenja 16 naspram različitih Aspergillus vrsta u prisustvu i odsustvu 50% humanog seruma su dobijeni kao što sledi.
[0135] Organizmi su dobijeni iz the American Type Culture Collection (Manassas, VA). Izolati su održavani na -80 °C, zatim otopljeni i sub-kultivisani pre testiranja.
[0136] Postupak MIC testa je praden postupkom opisanim u the Clinical and Laboratory Standards Institute (videti Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts; Approved Standard, Third Edition. CLSI dokument M27-A3 [ISBN 1-56238-666-2]. Clinical and Laboratory Standards Institute, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2008; i Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi; Approved Standard, Second Edition. CLSI document M38-A2 [ISBN 1-56238-668-9]. Clinical and Laboratory Standards Institute, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2008) i korišeni su automatizovani aparati za rukovanje sa tečnostima da bi se postiglo serijsko razblaženje i prenos tečnosti. Bunarčidi u kolonama 1-12 na standardnim pločama za mikrorazblaživanje sa 96-bunarčida su napunjeni sa 150 μL DMSO. One de postati ’matične ploče’ iz kojih su bile pripremljene derke’ ili test ploče. Lekovi (150 μL pri 80x željenoj najvišoj koncentraciji na testiranim pločama) su podeljeni u odgovarajude bunarčide kolone 1 matičnih ploča i izmešani. Serijska 1:1 razblaženja su napravljena do kolone 11 u "matičnoj ploči". Bunarčidi kolone 12 nisu sadržavali lek i bili su kontrolni bunarčidi za rast organizama. Ploče kderke su napunjene sa 185 μL po bunarčidu RPMI ili RPMI obogade sa 50% humanim serumom. Ploče derke su pripremljene premeštanjem 5 µL rastvora leka iz svakog bunarčida matične ploče u svaki odgovarajudi bunarčid svake ploče derke.
[0137] Standardizovani inkulum Aspergillus-a je pripremljen po CLSI postupcima.2 mL 0,85% rastvora soli je raspoređeno na nagib od agara. Korišdenjem sloja apsorbenata, napravljena je suspenzija. Posle kratkog vremena da bi se omogudilo da se teže čestice stalože, mala količina supernatata je raspoređena na RPMI i suspenzija je podešena da bude jednaka 0,5 McFarlandove zamudenosti. Razblaženja su napravljena za svaki izolat u RPMI da bi se dostigla koncentracija delija opisana u CLSI metodologiji. Inokulum je raspoređen u sterilne rezervoare koji su podeljeni po dužini i korišdeni za inokulaciju ploča. Na ploče derke stavljeno je 10 μL standradizovanog inokuluma u svaki bunarčid. Prema tome, bunarčidi ploča derki su na kraju sadržali 185 µL bujona, 5 μL rastvora leka, u 10 µL inokuluma.
[0138] Ploče su pokopljene sa poklopcem, smeštene u plastične kese i inkubirane na 35 °C. Aspergillus ploče su inkubirane u toku 48 h pre čitanja. Mikroploče su posmatrane sa dna pomodu čitača ploča. Za svaku matičnu ploču, neinokulisana kontrolna ploča rastvorljivosti je posmatrana kao dokaz taloženja leka.
[0139] Beležene su obe vrednosti MIC i Minimalna Efikasna Koncentracija (MEC). MEC vrednost je primenjivana specifično za ehinokandine kada su testirane filamentozne gljivice. Dok je MIC vrednost količina leka koja inhibira vidljiv rast organizama, MEC vrednost je najniža koncentracija leka koja vodi do rasta malih, okruglih, kompaktnih hifalnih oblika u poređenju sa hifalnim rastom koji se vidi u bunarčidima za kontrolu rasta.
[0140] MEC vrednosti, koje se tipično razlikuju dramatično od MIC vrednosti za ovu klasu antigljivičnih sredstava, su mera koja treba da se koristi za određivanje osetljivosti filametnoznih gljivica na ehinokandine. Rast Aspergillus sojeva u svakom bunarčidu je poređena sa onim rastom kontrole za 48 hr.
[0141] MEC i MIC vrednosti su obezbeđene na slici 1. Ovi podaci pokazuju da, relativno u odnosu na anidulafungin, jedinjenja 1 i 16 zadržavaju njihovu aktivnost naspram Aspergillus sojeva. Prema tome, neke modifikacije su napravljene da proizvode izrazite farmakokinetičke efektre bez ograničavanja aktivnosti naspram Aspergillus spp.
Primer 26. In vitro aktivnost: MIC vrednost naspram Candida spp. za 24 i 48 sati.
[0142] MIC vrednosti (µg/mL) anidulafungina, kaspofungina, amfotericina B, jedinjenja 1, i jedinjenja 16 naspram različitih vrsta Candida u prisustvu i odsustvu 50% humanog seruma su dobijeni kao što slede.
[0143] Testirani organizmi su dobijeni iz the American Type Culture Collection (Manassas, VA). Izolati su održani na -80 °C, zatim otopljeni i subkultivisani pre testiranja.
[0144] Postupak MIC testa je praden postupkom opisanim u the Clinical and Laboratory Standards Institute i korišden je automatizovani uređaj za rukovanje tečnostima da se izvede serijsko razblaženje i prenos tečnosti. Bunarčidi u kolonama 1-12 na standardnim pločama za mikrorazblaženje sa 96-bunarčida su napunjeni sa 150 μL DMSO. One de postati ’matične ploče’ iz kojih de biti pripremljene ’derke’ ili ploče za testiranje. Lekovi (150 µL pri 80x željenoj najvedoj koncentraciji na testiranim pločama) su raspoređeni u odgovarajude bunarčide u koloni 1 matičnih ploča i promešani. Serijska 1:1 razblaženja su napravljena do kolone 11 na "matičnoj ploči". Bunarčidi kolone 12 koji ne sadrže lek su bili kontrolni bunarčidi za rast organizama. Ploče derke su napunjene sa 185 μL po bunarčidu RPMI ili RPMI obogadenom sa 50% humanim serumom. Ploče derke su pripremljene premeštanjem 5 µL rastvora leka iz svakog bunarčida matične ploče u svaki odgovarajudi bunarčid svake ploče derke.
[0145] Standardizovani inokulum Candida je pripremljen po CLSI postupcima. Za izolate Candida, kolnije su uzete sa linije ploče i pripremljene su suspenzije u RPMI. Napravljena su razblaženja za svaki izolat u RPMI da bi se dosegla koncentracija delija opisanih CLSI metodologiji. Inkulum je podeljen u sterilne rezervoare podeljene po dužni i korišdene za inokulaciju ploča. Na ploče derke 10 μL standardizovanog inokuluma je stavljeno u svaki bunarčid . Prema tome, bunarčidi ploča derki na kraju sadrže 185 µL bujona , 5 μL rastvora leka, i 10 µL inokuluma.
[0146] Ploče su poklopljene sa poklopcem, smeštene u plastične kase i inkubirane 35 °C. Izolati Candida su čitani posle 24 h inkubacije i ponovo posle 48 h. Mikroploče su gledane od dna pomodu čitača ploča. Za svaku matičnu ploču, neinokulisana kontrolna ploča rastvorljivosti je posmatrana kao dokaz taloženja leka.
[0147] Za Candida vrste, minimalna inhibitorna koncentracija (MIC) je čitana prema CLSI uputstvu. MIC je definisan kao najniža koncentracija antiglivičnog sredstva koja suštinski inhibira rast organizama kako je vizuelno detektovano (MIC vrednosti su date na Slici 2).
[0148] Ovi podaci pokazuju da, relativno u odnosu na anidulafungin, jedinjenja 1 i 16 zadržavaju njihovu aktivnost protiv Candida sojeva. Prema tome, neke modifikacije su učinjene koje proizvode izrazite farmakokinetičke efekte bez ograničavanja aktivnosti protiv Candida spp.
[0149] Serum je poznato da različito menja antigljivične aktivnosti ehinokandinskih lekova (videti Paderu et al., Antimicrob Agents Chemother. 51:2253 (2007)). Jedinjenja 1 i 16 je nađeno da imaju superiornu aktivnost naspram soja Candida glabrata u 50% human serumu u poređenju ponašanjem anidulafungina pod istim uslovima. Ova razlika u aktivnosti može biti klinički relevantna za upotrebu jedinjenja izvesnih infekcija u krvotoku.
Primer 27. Amfifilnost jedinjenja 1.
[0150] Rastvorljivost jedinjenja 1 (acetatna so) je merena u vodenim puferima različitih pH da bi se procenila pogodnost jedinjenja za obrazovanje formulacije u vodenom nosaču za davanje injektovanjem (npr., intravenskom ili intramuskularnom injekcijom).
[0151] Rezultati su obezbeđeni u tabeli 7 (dole) zajedno sa anidulafunginom za upoređivanje. Jedinjenje 1 je nađeno da ima dramatično vedu rastvorljivost u vodi od anidulafungina u širokom pH opsegu.
[0152] Rastvorljivost jedinjenja 1 (acetatna so) je takođe merena u nevodenim rastvaračima da se proceni pogodnost ovog jedinejnja za formulisanje nevodenih nosača. Rezultati su obezbeđeni u tabeli 8 (ispod).
Tabela 8
Primer 28. Sinteza uporednog jedinjenja 23.
[0153]
[0154] Anidulafungin (20 mg; 0,018 mmol) u CH3CN (10 ml) je testiran sa fenilboronskom kiselinom (2,5 mg; 0,021 mmol) i smeša je mešana u toku 30 minuta. Dobijeni rastvor je koncentrovan u vakuumu do suvog, i čvrsta supstanca je sakupljena u rastvoru DMSO (0,3 mL) i 1,3-diamino-2propanol hidrohloridu. Smeša je titrirana sa HCl (4M u dioksanu) do kisele sredine na vlažnom pH papiru. Dobijeni rastvor je zagrejan na 40-45 °C u toku 8 dana zatim razblažen sa vodom i prečišden sa preparativnom RP HPLC eluiranjem sa vodom (0,1%TFA)/CH3CN(0,1%TFA). Proizvod je izolovan sušenjem zamrzavanjem i dobijeno je 33 mg jedinjenja 23 kao bele čvrste supstance. HPLC TR11,28 min (93%). LC/MS, ESI+/-m/z 1212,58 [M+H]<+>, 1210,57 [M-H]-.
Primer 29. Sinteza uporednog jedinjenja 24.
[0155]
[0156] Anidulafungin hemiaminal-(4-metoksi)feniltioetar (20 mg; 0,016 mmol) je pomešan sa serinolom (114 mg) i suvim DMSO (15 μL). Smeša je poklopljena pod argonom i zagrevana na 70 °C u toku 2,5 sata. Reakcija je razblažena sa metanolom i vodom, zakišeljena dodavanjem TFA, dalje razblažena sa vodom, i prečišdena sa preparativnom RP HPLC eluiranjem sa CH3CN/H2O i 0,1%TFA. Prečišdeni proizvod je izolovan sušenjem zamrzavanjem da bi se dobilo 13 mg jedinjenja 24 kao bele čvrste supstance. HPLC TR10,71 min (94% @ 220nm). LC/MS, ESI+/-m/z 1213,57 [M+H]<+>, 1211,56 [M-H]-.
Primer 30. Odvajanje izomera
[0157] Jedinjenje 1 prečišdeno preparativnom RP HPLC eluirano sa CH3CN/H2O i 0,1 %TFA je ustanoveljeno da je smeša izomera (videti slike 3A i 3B). Za primedena dva izomera se veruje da se razlikuju u stereohemiji gde je vezan supstituent holin za polazni materijal anidulafungina (videti dole izomere).

Claims (15)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje koje ima formulu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je pomenuto jedinjenje acetatna so ili hloridna so.
  3. 3. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
  4. 4. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 3 koja sadrži acetatnu so ili hloridnu so jedinjenja prema zahtevu 1.
  5. 5. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 3 ili 4, gde je pomenuta farmaceutska kompozicija formulisana za lokalno, parenteralno, intravensko, intra-arterijsko, subkutanozno, intramuskularno, intrakranialno, intraorbitalno, oftalmičko, intraventrikularno, intrakapsularno, intraspinalno, intracisternalno, intraperitonealno, intranazalno, aerosolom, supozitorijama ili oralno davanje.
  6. 6. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 3-5 za upotrebu u lečenju gljivične infekcije kod subjekta.
  7. 7. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 6, gde pomenuta farmaceutska kompozicija je formulisana za oralno davanje.
  8. 8. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 6, gde je pomenuta farmaceutska kompozicija formulisana za intravensko davanje.
  9. 9. Farmaceutska kompozcija za upotrebu prema zahtevu 6, gde je pomenuta farmaceutska kompozicija formulisana za lokalno davanje.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 6, gde je pomenuta farmaceutska kompozicija formulisana za subkutanozno davanje.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 6, gde je pomenuta farmaceutska kompozicija formulisana za inhalaciju.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 6-11, gde je pomenuta farmaceutska kompozicija davana za lečenje infekcije u krvotoku ili infekcije tkiva kod pomenutog subjekta.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 6-12, gde je pomenuta gljivična infekcija izabrana između tinea glave, tinea tela, atletskog stopala (tinea pedis), onihomikoze, perionihomikoze, pityriasis versicolor, oralne kandidijaze, vaginalne kandidijaze, kandidijaze respirarnog trakta, bilijarne kandidijaze, ezofagusne kandidijaze, kandidijaze urinarnog trakta, sistemske kandidijaze, mukokutanozne kandidijaze, aspergiloze, mukormikoze, parakokcidioidomikoze, Južnoameričke blastomikoze, histoplazmoze, kokcidioidomikoze, sporotrihoze, gljivičnog sinuzitisa, ili hroničnog sinuzitisa.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 6-13, gde je pomenuta gljivična infekcija infekcija Candida albicans, C. parapsilosis, C. glabrata, C. guilliermondii, C. krusei, C. tropicalis, C. lusitaniae, Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. niger, A. candidus, A. clavatus, ili A. ochraceus.
  15. 15. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u prevenciji, stabilizaciji ili inhibiciji rasta gljivica ili istrebljenju gljivica.
RS20171032A 2011-03-03 2012-03-02 Antigljivična sredstva i njihova upotreba RS56426B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161448807P 2011-03-03 2011-03-03
PCT/US2012/027451 WO2012119065A2 (en) 2011-03-03 2012-03-02 Antifungal agents and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56426B1 true RS56426B1 (sr) 2018-01-31

Family

ID=46758514

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171032A RS56426B1 (sr) 2011-03-03 2012-03-02 Antigljivična sredstva i njihova upotreba

Country Status (21)

Country Link
US (6) US8722619B2 (sr)
EP (2) EP3192803B1 (sr)
JP (4) JP5809296B2 (sr)
CN (2) CN106279369B (sr)
CA (2) CA2865791C (sr)
CY (2) CY1119709T1 (sr)
DK (1) DK2680873T3 (sr)
ES (1) ES2645074T3 (sr)
FI (1) FIC20240022I1 (sr)
FR (1) FR24C1027I2 (sr)
HR (1) HRP20171579T8 (sr)
HU (2) HUE036778T2 (sr)
LT (2) LT2680873T (sr)
NL (1) NL301280I2 (sr)
NO (1) NO2680873T3 (sr)
PL (1) PL2680873T3 (sr)
PT (1) PT2680873T (sr)
RS (1) RS56426B1 (sr)
SI (1) SI2680873T1 (sr)
SM (1) SMT201700460T1 (sr)
WO (1) WO2012119065A2 (sr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2645074T3 (es) 2011-03-03 2017-12-04 Cidara Therapeutics, Inc. Agentes antifúngicos y sus usos
RU2639483C2 (ru) * 2012-03-19 2017-12-21 Сидара Терапьютикс, Инк. Режимы дозирования для соединений класса эхинокандинов
US20160213742A1 (en) * 2013-09-04 2016-07-28 Cidara Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of fungal infections
WO2015167989A1 (en) * 2014-04-28 2015-11-05 University Of Central Florida Research Foundation, Inc. Compositions, methods of making a composition, and methods of use
WO2016201283A1 (en) * 2015-06-12 2016-12-15 Cidara Therapeutics, Inc. Antifungal agents
WO2017049102A1 (en) * 2015-09-16 2017-03-23 Cidara Therapeutics, Inc. Methods for treating fungal infections
CN106674333B (zh) * 2015-11-06 2020-10-27 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种环肽类抗真菌化合物及其制备方法
CN108883152A (zh) * 2016-01-08 2018-11-23 奇达拉治疗公司 防止和治疗肺孢子虫感染的方法
WO2017161016A1 (en) * 2016-03-16 2017-09-21 Cidara Therapeutics, Inc. Dosing regimens for treatment of fungal infections
CN109789193A (zh) 2016-09-13 2019-05-21 普罗瑟拉生物公司 使用间α抑制蛋白治疗肺病的方法
US20210002346A1 (en) * 2016-11-29 2021-01-07 Cidara Therapeutics, Inc Methods for preventing fungal infections
CN110753698A (zh) * 2017-01-31 2020-02-04 奇达拉治疗公司 用于治疗真菌感染的方法
EP3615937B1 (en) 2017-04-25 2026-01-28 Prothera Biologics, Inc. Methods for quantifying inter-alpha inhibitor proteins
US11197909B2 (en) 2017-07-12 2021-12-14 Cidara Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of fungal infections
CA3103619A1 (en) 2018-06-15 2019-12-19 Cidara Therapeutics, Inc. Synthesis of echinocandin antifungal agent
WO2020086931A1 (en) * 2018-10-25 2020-04-30 Cidara Therapeutics, Inc. Polymorph of echinocandin antifungal agent
US12466856B2 (en) 2019-12-06 2025-11-11 Shanghai Senhui Medicine Co., Ltd. Echinocandin analogues and preparation method therefor
US20240262866A1 (en) 2021-06-03 2024-08-08 Shanghai Senhui Medicine Co., Ltd. Method for preparing anidulafungin derivative
CN115850383A (zh) * 2022-12-15 2023-03-28 江苏九阳生物制药有限公司 一种雷扎芬净纯化方法
CN116903706B (zh) * 2023-06-13 2024-05-17 深圳市祥根生物有限公司 一种棘白菌素类药物及其制备方法和用途

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4427660A (en) 1982-03-03 1984-01-24 Research Corporation Formyl-methionyl chemotatic peptide antibiotic conjugates useful in treating infections
US5166135A (en) 1988-09-12 1992-11-24 Merck & Company, Inc. Method for the control of pneumocystis carinii
US6030944A (en) * 1991-10-01 2000-02-29 Merck & Co., Inc. Cyclohexapeptidyl bisamine compounds
US5399552A (en) 1991-10-17 1995-03-21 Merck & Co, Inc Antibiotic peptides bearing aminoalkylthioether moieties
US5378804A (en) 1993-03-16 1995-01-03 Merck & Co., Inc. Aza cyclohexapeptide compounds
US6268338B1 (en) 1993-04-30 2001-07-31 Merck & Co., Inc. Cyclohexapeptidyl amine compounds
US5948753A (en) 1993-05-04 1999-09-07 Merck & Co., Inc. Cyclohexapeptidyl propanolamine compounds
CA2161149A1 (en) 1993-05-04 1994-11-10 James M. Balkovec Cyclohexapeptidyl aminoalkyl ethers
AU7874494A (en) * 1993-09-22 1995-04-10 Merck & Co., Inc. Antifungal and anti-pneumocystis compounds, compositions containing such compounds, and methods of use
US5541160A (en) * 1994-04-04 1996-07-30 Merck & Co., Inc. Antifungal and anti-pneumocystis compounds, compositions containing such compounds, and methods of use
US5514651A (en) * 1994-09-16 1996-05-07 Merck & Co., Inc. Aza cyclohexapeptide compounds
US5516756A (en) 1994-10-31 1996-05-14 Merck & Co., Inc. Aza cyclohexapeptide compounds
WO1996022784A1 (en) 1995-01-26 1996-08-01 Merck & Co., Inc. Novel antifungal cyclohexapeptides
US5652213A (en) * 1995-05-26 1997-07-29 Eli Lilly And Company Cyclic peptide antifungal agents
AR006598A1 (es) 1996-04-19 1999-09-08 Merck Sharp & Dohme "composiciones anti-fungosas, su uso en la manufactura de medicamentos y un procedimiento para su preparación"
USRE38984E1 (en) 1996-09-12 2006-02-14 Merck & Co., Inc. Antifungal combination therapy
DE69933046T2 (de) * 1998-12-09 2007-09-13 Eli Lilly And Co., Indianapolis Reinigung von echinocandin cyclopeptiden
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
EP1582204B1 (en) 1999-03-03 2013-09-25 Eli Lilly & Company Echinocandin pharmaceutical formulations containing micelle-forming surfactants
WO2000051567A1 (en) 1999-03-03 2000-09-08 Eli Lilly And Company Processes for making pharmaceutical oral ecb formulations and compositions
US6309622B1 (en) 1999-03-26 2001-10-30 Protech Professional Products, Inc. Antimicrobial denture cleansing compositions
WO2000062776A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antifungal compositions
US6610822B2 (en) 2000-09-01 2003-08-26 Merck & Co., Inc. Purification process
HU0104790D0 (en) 2001-11-08 2002-01-28 Human Rt Pharmaceutical combinations for topical application
US6991800B2 (en) 2002-06-13 2006-01-31 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Antifungal parenteral products
AU2003304398A1 (en) 2002-10-16 2005-02-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for increasing the efficacy of biologically-active ingredients
US6913759B2 (en) 2003-03-11 2005-07-05 Curatek Pharmaceuticals Holding, Inc. Gel composition and method for treatment of vaginal infections
DE602004010915T2 (de) 2003-07-22 2008-12-11 Theravance, Inc., South San Francisco Verwendung eines antimykotischen echinocandin-mittels in kombination mit einem antibakteriellen glycopeptid-mittel
US20060140990A1 (en) 2003-09-19 2006-06-29 Drugtech Corporation Composition for topical treatment of mixed vaginal infections
JP5319281B2 (ja) 2005-07-26 2013-10-16 ユニバーシティ オブ メディシン アンド デンティストリー オブ ニュージャージー エキノカンジン系薬物に対する耐性の分析法並びに同分析法のためのオリゴヌクレオチド・セット及び試薬キット
WO2007113386A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-11 Karyon-Ctt Ltd Peptide conjugates
GB0702020D0 (en) 2007-02-02 2007-03-14 Novabiotics Ltd Peptides and their use
US20090238867A1 (en) 2007-12-13 2009-09-24 Scott Jenkins Nanoparticulate Anidulafungin Compositions and Methods for Making the Same
US20100009009A1 (en) 2008-07-10 2010-01-14 Micropure, Inc. Method and composition for prevention and treatment of oral fungal infections
GB0817121D0 (en) 2008-09-18 2008-10-29 Univ St Andrews Anti-fungal therapy
PT2400951T (pt) 2009-02-25 2018-11-26 Mayne Pharma Llc Composições de espuma tópica
CN102421790A (zh) * 2009-05-07 2012-04-18 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 制备环肽的方法
NO2470168T3 (sr) 2009-08-26 2018-06-30
EP2470190A4 (en) 2009-08-27 2013-07-17 Seachaid Pharmaceuticals Inc ECHINOCANDINDERIVATE
US9561285B2 (en) 2010-01-22 2017-02-07 Ascendis Pharma As Carrier-linked carbamate prodrug linkers
ES2645074T3 (es) 2011-03-03 2017-12-04 Cidara Therapeutics, Inc. Agentes antifúngicos y sus usos
WO2013017691A1 (en) 2011-08-04 2013-02-07 Medizinische Universität Innsbruck Cahgt1p inhibitors for use in the treatment of candidiasis
US8829053B2 (en) 2011-12-07 2014-09-09 Rochal Industries Llp Biocidal compositions and methods of using the same
RU2639483C2 (ru) 2012-03-19 2017-12-21 Сидара Терапьютикс, Инк. Режимы дозирования для соединений класса эхинокандинов
CN102766198A (zh) 2012-05-04 2012-11-07 中国人民解放军第二军医大学 一种糖肽类抗真菌化合物及其制备方法与应用
WO2014113693A1 (en) 2013-01-18 2014-07-24 University Of Utah Research Foundation Modified release osmotic pump for ph-responsive intravaginal drug delivery
WO2014124504A1 (en) 2013-02-13 2014-08-21 Katholieke Universiteit Leuven Ku Leuven Research & Development Compositions and methods for treating biofilms
EP2968381A4 (en) 2013-03-15 2016-11-30 Sidney Hecht Sugar-linker-drug conjugates
NZ713615A (en) 2013-05-01 2020-05-29 Neoculi Pty Ltd Methods for treating bacterial infections
US20160213742A1 (en) 2013-09-04 2016-07-28 Cidara Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of fungal infections
WO2017049102A1 (en) 2015-09-16 2017-03-23 Cidara Therapeutics, Inc. Methods for treating fungal infections
WO2017049105A1 (en) 2015-09-16 2017-03-23 Cidara Therapeutics, Inc. Formulations for treating fungal infections
CN108883152A (zh) 2016-01-08 2018-11-23 奇达拉治疗公司 防止和治疗肺孢子虫感染的方法
WO2017161016A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Cidara Therapeutics, Inc. Dosing regimens for treatment of fungal infections
WO2018085200A1 (en) 2016-11-01 2018-05-11 Cidara Therapeutics, Inc. Single dose methods for preventing and treating fungal infections
US20210002346A1 (en) 2016-11-29 2021-01-07 Cidara Therapeutics, Inc Methods for preventing fungal infections
CN110753698A (zh) 2017-01-31 2020-02-04 奇达拉治疗公司 用于治疗真菌感染的方法
WO2018187574A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Cidara Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of fungal infections
WO2018191692A1 (en) 2017-04-14 2018-10-18 Cidara Therapeutics, Inc. Methods for treating fungal infections
US11197909B2 (en) 2017-07-12 2021-12-14 Cidara Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of fungal infections
WO2019027498A1 (en) 2017-08-03 2019-02-07 Cidara Therapeutics, Inc. METHOD FOR PREVENTING AND TREATING INTRA-ABDOMINAL CANDIDOSIS
CA3103619A1 (en) 2018-06-15 2019-12-19 Cidara Therapeutics, Inc. Synthesis of echinocandin antifungal agent

Also Published As

Publication number Publication date
US20160075740A1 (en) 2016-03-17
US20220162263A1 (en) 2022-05-26
HUS2400021I1 (hu) 2024-07-28
LT2680873T (lt) 2017-11-27
WO2012119065A3 (en) 2014-03-13
CA2865791A1 (en) 2012-09-07
FR24C1027I2 (fr) 2025-05-23
US9217014B2 (en) 2015-12-22
US9676821B2 (en) 2017-06-13
PT2680873T (pt) 2017-11-01
US12344680B2 (en) 2025-07-01
US20250289852A1 (en) 2025-09-18
SMT201700460T1 (it) 2018-01-11
EP2680873A4 (en) 2015-08-26
JP2014516339A (ja) 2014-07-10
CN106279369B (zh) 2020-02-11
CY1119709T1 (el) 2018-06-27
DK2680873T3 (en) 2017-10-30
EP3192803B1 (en) 2020-12-09
CA3053850A1 (en) 2012-09-07
HUE036778T2 (hu) 2018-07-30
WO2012119065A2 (en) 2012-09-07
CA2865791C (en) 2019-10-08
CN103889221B (zh) 2016-08-31
NL301280I2 (nl) 2024-08-01
CN106279369A (zh) 2017-01-04
NO2680873T3 (sr) 2018-01-06
SI2680873T1 (sl) 2017-12-29
US20170253635A1 (en) 2017-09-07
LTPA2024520I1 (sr) 2024-07-10
FIC20240022I1 (fi) 2024-06-19
JP2016029052A (ja) 2016-03-03
HRP20171579T1 (hr) 2018-02-09
CN103889221A (zh) 2014-06-25
ES2645074T3 (es) 2017-12-04
JP6111447B2 (ja) 2017-04-12
EP3192803A1 (en) 2017-07-19
US20130244930A1 (en) 2013-09-19
US8722619B2 (en) 2014-05-13
PL2680873T3 (pl) 2018-01-31
EP2680873B1 (en) 2017-08-09
HRP20171579T8 (hr) 2018-12-14
EP2680873A2 (en) 2014-01-08
ES2645074T8 (es) 2018-09-28
CY2024022I1 (el) 2025-03-28
JP5809296B2 (ja) 2015-11-10
FR24C1027I1 (fr) 2024-08-30
JP6302108B2 (ja) 2018-03-28
CY2024022I2 (el) 2025-03-28
US20150024997A1 (en) 2015-01-22
JP2018118977A (ja) 2018-08-02
JP2017132770A (ja) 2017-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12344680B2 (en) Antifungal agents and uses thereof
EP0448353A2 (en) Lipopeptide compounds
WO2016201283A1 (en) Antifungal agents
US20120190613A1 (en) Echinocandin derivatives
US20240360177A1 (en) Peptides with antimicrobial activities
HK1241392B (en) Antifungal agents and uses thereof
HK1241392A1 (en) Antifungal agents and uses thereof
HK1193362B (en) Antifungal agents and uses thereof
HK1193362A (en) Antifungal agents and uses thereof
HK1232898B (zh) 抗真菌剂及其应用
HK1232898A1 (en) Antifungal agents and uses thereof
Balkovec et al. The fungal cell wall as a drug discovery target: SAR of novel echinocandin analogs
CN117897394A (zh) 具有抗微生物活性的胜肽