RS56464B1

RS56464B1 - Oblik iv ivabradin hidrohlorida

Info

Publication number: RS56464B1
Application number: RS20171010A
Authority: RS
Inventors: Lopez Rafel Prohens; Vallet Cristina Puigjaner; Cañero Rafael Barbas; Río Pericacho José Luís Del; Via Josep Martí
Original assignee: Urquima Sa
Priority date: 2011-11-04
Filing date: 2012-09-21
Publication date: 2018-01-31
Also published as: BR112014010767B1; ES2562843T1; KR20140101753A; CA2854549A1; US20160289192A1; JP2018123154A; AU2012331395A1; AU2012331395B2; ZA201403073B; CY1119798T1; EP3263556A1; JP2014532673A; HRP20171511T1; PT2773620T; EP2773620B1; RU2014122261A; EP2773620A1; SI2773620T1; LT2773620T; JP6359971B2

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na oblik IV ivabradin hidrohlorida, postupak za njegovu pripremu, njegovo korišćenje kao terapeutski aktivnog sastojka i farmaceutske preparate koji ga sadrže.

STANJE TEHNIKE

[0002] Ivabradin, (+)-3-[3-[N-[4,5-Dimetoksibenzociklobutan-1(S)-ilmetil]-N-metilamino] propil]-7,8-dimetoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-2-on, je predstavljen strukturnom formulom (I):

[0003] Ivabradin i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, a naročito njegovim hidrohloridom, imaju veoma značajne farmakološke i terapeutske osobine, naročito bradikardijska svojstva, čineći ova jedinjenja korisnim u lečenju ili prevenciji različitih kliničkih situacija miokardijalne ishemije, kao što su angina pektoris, infarkt miokarda i povezani poremećaji ritma, kao i kod različitih patologija koje uključuju poremećaje ritma, naročito supraventrikularne poremećaje ritma i srčanu insuficijenciju.

[0004] Ivabradin se trenutno nalazi na tržištu sa trgovačkim imenom Corlentor<®>i Procolaran<®>za lečenje hronične, stabilne angine pektoris, kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću sa normalnim sinusnim ritmom.

[0005] Priprema i terapijska upotreba ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, a naročito njegovim hidrohloridom, opisani su u Evropskoj patentnoj specifikaciji EP0534859.

[0006] EP0534859 opisuje proces sinteze ivabradina i njegove hidrohloridne soli. Otkriven je jedan proizvod rekristalizovan u acetonitrilu sa njegovom tačkom topljenja Tt: 135-140 ° C.

[0007] EP1589005 opisuje kristalni oblik α ivabradin hidrohlorida, okarakterisan pomoću metode PXRD i postupak njegove pripreme.

[0008] EP1695965 opisuje kristalni oblik β, tetrahidratni oblik ivabradin hidrohlorida, okarakterisan pomoću metode PXRD i postupak njegove pripreme.

[0009] EP1695710 opisuje kristalni oblik βd ivabradin hidrohlorida, okarakterisan pomoću metode PXRD i postupak njegove pripreme.

[0010] EP1707562 opisuje kristalni oblik γ, monohidratni oblik ivabradin hidrohlorida, okarakterisan pomoću metode PXRD i postupak njegove pripreme.

[0011] EP1695709 opisuje kristalni oblik γd ivabradin hidrohlorida, okarakterisan pomoću metode PXRD i postupak njegove pripreme.

[0012] EP1775288 opisuje kristalni oblik δ, jedan hidratisani oblik ivabradin hidrohlorida, okarakterisan pomoću metode PXRD i postupak njegove pripreme.

[0013] EP1775287 opisuje kristalni oblik δd ivabradin hidrohlorida, okarakterisan pomoću metode PXRD i postupak njegove pripreme.

[0014] WO2008/125006 opisuje jedan kristalni oblik ivabradin hidrohlorida, okarakterisan pomoću metode PXRD i postupak njegove pripreme.

[0015] CN101768117 opisuje jedan kristalni oblik ivabradin hidrohlorida, okarakterisan pomoću metode PXRD i postupak njegove pripreme.

[0016] CN101805289 opisuje kristalni oblik ω ivabradin hidrohlorida, okarakterisan pomoću metode PXRD i postupak njegove pripreme.

[0017] WO2011/098582 opisuje tri kristalna oblika ivabradin hidrohlorida, okarakterisana pomoću metode PXRD i postupak njegove pripreme.

[0018] WO2008/146308, CN101463008, CN101597261 i CN102050784 opisuju amorfni oblik ivabradin hidrohlorida i postupak za njegovu pripremu.

[0019] Polimorfno ponašanje lekova može biti od presudnog značaja u farmaciji i farmakologiji. Polimorfizam je sposobnost supstance da kristalizuje u različitim kristalnim modifikacijama, od kojih svaka ima istu hemijsku strukturu, ali različiti raspored ili konformacije molekula u kristalnoj rešetki. Razlike u fizičkim osobinama koje pokazuju polimorfi utiču na farmaceutske parametre, kao što su stabilnost skladištenja, kompresibilnost i gustina (važna u formulaciji i izradi proizvoda) i brzinu rastvaranja (važan faktor u određivanju bioraspoloživosti). Razlike u stabilnosti mogu biti posledica promena u hemijskoj reaktivnosti ili mehaničkih promena ili oboje. Na primer, dozni oblik koji potiče iz jednog polimorfa može da brže promeni boju kada se sjedinjuje sa drugim iz različitog polimorfa. Ili tablete mogu da se raspadnu tokom skladištenja, pošto kinetički favorizovani polimorf spontano prelazi u termodinamički stabilniji polimorfni oblik. Kao rezultat razlika rastvorljivosti/rastvaranja, u ekstremnom slučaju, neki polimorfni prelazi mogu rezultirati nedostatkom dejstva ili, u drugom ekstremu, toksičnošću. Osim toga, fizičke osobine kristala mogu biti važne u procesu obrade: na primer, jedan polimorf može verovatnije da formira solvate ili se teško može filtrirati i prati bez nečistoća.

[0020] Najvažnija osobina čvrste farmaceutske supstance je njena brzina rastvaranja u vodenoj tečnosti. Stopa rastvaranja aktivnog sastojka u pacijentovoj želudačnoj tečnosti može imati terapeutske posledice jer ona nameće gornju granicu brzine pri kojoj aktivni sastojak koji se primenjuje oralno dospeva u krvotok. Polimorfni oblik jedinjenja u čvrstom stanju takođe može uticati na njegovo ponašanje na kompaktnost i njegovu stabilnost prilikom skladištenja.

[0021] Na ove praktične fizičke karakteristike utiče konformacija i orijentacija molekula u jedinici ćelije, koja definiše određeni polimorfni oblik supstance. Polimorfni oblik može dovesti do rasta termičkog ponašanja različitog oblika od amorfnog materijala (ili) drugog polimorfnog oblika.

[0022] Otkrivanje novih polimorfnih oblika farmaceutski korisnog jedinjenja pruža novu mogućnost za poboljšanje karakteristika performansi farmaceutskog proizvoda. Proširuje repertoar materijala koji formulacijski naučnik ima za dizajniranje, na primer, jednog farmaceutskog oblik doziranja leka sa ciljanim profilom oslobađanja ili drugim željenim karakteristikama.

[0023] Obično je najstabilniji polimorfni oblik poželjan u tržišnoj formulaciji, jer su svi drugi polimorfi metastabilni i stoga se mogu transformisati u stabilniji oblik. Previd najstabilnijeg polimorfa može uzrokovati neuspeh tržišnog proizvoda usled fazne transformacije tokom skladištenja. Stabilni polimorf koji se kasnije pojavljuje može imati veliki uticaj na vremenske okvire razvoja. Iako metastabilni oblici mogu preživeti godine, ukoliko se mora prevazići znatna energetska barijera aktivacije pri prelasku iz metastabilnog stanja u stabilno stanje, ova aktivaciono-energetska barijera može biti smanjena usled prisustva vlage, katalizatora, nečistoća, ekscipijenasa ili temperature, a transformacija u stabilni oblik se javlja spontano. Semena stabilnog oblika takođe mogu ubrzati transformacije. Zbog toga je upotreba termodinamički nestabilne modifikacije u proizvodnji tableta ponekad razlog zašto se neželjene promene odvijaju u takvim formulacijama nakon vremena skladištenja. Zbog toga, postoji potreba za termodinamički stabilnim polimorfnom oblikom ivabradin hidrohlorida i postupcima njegove pripreme.

[0024] Metoda koju opisuju Haleblian i McCrone može biti korišćena za utvrđivanje najstabilnijeg polimorfa na sobnoj temperaturi. Ovaj metod koristi činjenicu da će najstabilniji polimorf takođe biti manje rastvorljiv, pri datoj temperaturi i pritisku. Ako su kristali oba polimorfa prisutni u zasićenom rastvoru, najstabilniji oblik će rasti na račun manje stabilnog. Ovaj metod se naziva transformacija faze rastvora ili transformacija posredovana sa rastvaračem.

[0025] Zbog toga, postoji potreba za alternativnim čistim i kristalnim oblicima ivabradin hidrohlorida koji bi bili pogodni za upotrebu u farmaceutskoj industriji i posebno, omogućili laku proizvodnju ivabradinskih preparata u čvrstom obliku, koji zadovoljavaju stroge farmaceutske standarde, kao što su tablete, kapsule, tablete za žvakanje, praškovi itd., za oralnu primenu.

[0026] Za pripremu farmaceutskih preparata koji sadrže ivabradin hidrohlorid oblika IV, za primenu kod sisara, u skladu sa strogim zahtevima zdravstvene registracije u SAD-u i međunarodnim nadležnim organima za zdravstvenu registraciju, npr. zahtevi dobre proizvođačke prakse od strane FDA ("GMP"), postoji potreba da se ivabradin hidrohlorid oblika IV proizvede, što je moguće pre, u čistom obliku, posebno, u obliku koji ima konstantna fizička svojstva.

PREGLED PRONALASKA

[0027] Podnosioci prijave su sada otkrili da lekovita supstanca ivabradin hidrohlorid postoji u termodinamički stabilnom polimorfnom obliku, pod određenim eksperimentalnim uslovima izolacije ili prečišćavanja (oblik IV ivabradin hidrohlorida). Ovaj kristalni oblik je stabilan i jednostavan za rukovanje. Poboljšane fizičke karakteristike pomenutog stabilnog kristalnog oblika u poređenju sa ivabradin hidrohloridom opisanom u stanju tehnike, uključuju poboljšane proizvodne mogućnosti i obezbeđivanje jedinjenja pogodnog za upotrebu u pripremi farmaceutskih formulacija.

[0028] Podnosioci prijave su otkrili da ivabradin hidrohlorid postoji kao termodinamički manje stabilan polimorf ili mešavina polimorfa. Takva smeša može dovesti do stvaranja proizvoda ivabradin hidrohlorida oblika IV, koji bi postojao kao varijabilna mešavina varijabilnog sastava (tj. varijabilna procentna količina polimorfa), koji ima varijabilne fizičke osobine, situacija je neprihvatljiva s obzirom na stroge zahteve GMP-a.

[0029] Podnosioci prijave su iznenađujuće i neočekivano dobili novi termodinamički stabilan i čist kristalan oblik ivabradin hidrohlorida (ivabradin hidrohlorid oblika IV), koji ima konstantne fizičke osobine.

[0030] Oblik IV ivabradin hidrohlorida iz sadašnjeg pronalaska je dobijen sa visokim prinosima i većom jačinom. Osim toga, korišćeni uslovi sušenja ne utiču na stabilnost procesa, proces njegove pripreme je dosledno ponovljiv i robustan, a samim tim i lako industrijski primenljiv. Pored toga, rastvarači koji se koriste tokom procesa dobijanja, kao što je toluen, mogu biti uklonjeni bez praćenja promena nastalog kristalnog oblika (oblika IV) ili drugih svojstava.

[0031] Štaviše, podnosioci prijave su otkrili da ivabradin hidrohlorid oblika IV pokazuje pogodan profil rastvaranja. Ivabradin hidrohlorid oblika IV je posebno pogodan za dobijanje tableta sa trenutnim oslobađanjem. Ove tablete mogu biti pripremljene pomoću poznatih i konvencionalnih postupaka, uključujući direktnu kompresiju, suvu granulaciju i / ili vlažnu granulaciju. Postupak vlažne granulacije se vrši korišćenjem organskih rastvarača, acetona ili alkohola (kao što su etanol, metanol i izopropilalkohol) ili njihovih kombinacija.

[0032] Osim toga, ove tablete mogu da budu obložene sa različitim konvencionalnim ekscipijensima. Najčešće korišćena sredstva za oblaganje su derivati celuloze, kao što su hidroksipropilmetilceluloza (HPMC) i hidroksipropilceluloza (HPC), derivati poli (metil metakrilata) (PMMA) kao što su Eudragit<®>, polivinil alkohol (PVA) i derivati polivinil alkohola.

[0033] Stoga, jedan aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na ivabradin hidrohlorid oblika IV.

[0034] U drugoj realizaciji, pronalazak se odnosi na ivabradin hidrohlorid oblika IV, kao što je prethodno definisano, sa rendgenskom difrakcijom praška koja sadrži sledeće 2 teta (± 0,2) pikove: 8,74, 15,55, 17,17, 19,89 i 24,29, pri čemu je difrakcija X-zraka merena korišćenjem CuKα zračenja.

[0035] U drugoj realizaciji, pronalazak se odnosi na ivabradin hidrohlorid oblika IV, kao što je prethodno definisano, sa difrakcijom X-zraka (rendgenskom difrakcijom praška) koja sadrži sledeće 2 teta (± 0,2) pikove: 8,11, 8,74, 15,55, 17,17, 19,18, 19,89, 21,82, 22,49, 24,29 i 24,53, pri čemu je difrakcija X-zraka praška merena korišćenjem CuKα zračenja.

[0036] U drugoj realizaciji, pronalazak se odnosi na ivabradin hidrohlorid oblika IV, kao što je prethodno definisano, sa difrakcijom X-zraka suštinski kao što je prikazano na slici 1.

[0037] U drugoj realizaciji, pronalazak se odnosi na ivabradin hidrohlorid oblika IV, kao što je prethodno definisano, sa termogramom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije koji pokazuje jedan endotermni vrh od 153 ° C do 157 ° C.

[0038] U drugoj realizaciji, pronalazak se odnosi na ivabradin hidrohlorid oblika IV, kao što je prethodno definisano, sa termogramom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije suštinski, kao što je prikazano na slici 2.

[0039] U drugoj realizaciji, pronalazak se odnosi na ivabradin hidrohlorid oblika IV, kao što je prethodno definisano, sa prosečnom veličinom čestica od 0,1 do 600 μm, poželjno od 10 do 100 μm, utvrđene laserskom difrakcijom, korišćenjem laserskog difrakcionog uređaja Malvern Mastersizer 2000.

[0040] Drugi aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na oblik ivabradin hidrohlorida, koji je u suštini kristalni oblik gore opisan.

[0041] Drugi aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na postupak za dobijanje oblika IV ivabradin hidrohlorida, kao što je prethodno definisano, koji obuhvata korak:

a) suspendovanje ivabradin hidrohlorida u sistemu rastvarača, pri čemu sistem rastvarača sadrži toluen, etanol, aceton, metil etil keton, metil izobutil keton, etil acetat, izopropil acetat i njihove smeše.

[0042] U drugoj realizaciji, pronalazak se odnosi na postupak, kao što je gore definisan, pri čemu sistem rastvarača sadrži najmanje dva rastvarača.

[0043] U drugoj realizaciji, pronalazak se odnosi na postupak, kao što je gore definisan, pri čemu sistem rastvarača sadrži toluen i drugi rastvarač je odabran od etanola, acetona i etil acetata.

[0044] U drugoj realizaciji, pronalazak se odnosi na postupak, kao što je gore definisan, pri čemu je temperatura koraka (a) niža od 60 ° C, poželjno između 10 ° C i 60 ° C, poželjno je niža od 40 ° C, poželjnije od 10 ° C do 30 ° C, a još poželjnije od 20 ° C do 25 ° C.

[0045] U drugoj realizaciji, pronalazak se odnosi na prethodno definisan postupak, pri čemu je reakciono vreme za izvođenje koraka (a) manje od 48 h, poželjno je manje od 24 h.

[0046] U drugoj realizaciji, pronalazak se odnosi na postupak, kao što je gore definisan, pri čemu je proporcija u koraku (a) litra sistema rastvarača u odnosu na kilogram oblika IV ivabradin hidrohlorida od 5 do 50, poželjno od 8 do 12.

[0047] U drugoj realizaciji, pronalazak se odnosi na postupak, kao što je gore definisan, pri čemu je sistem rastvarača u koraku (a) suštinski toluen.

[0048] U drugoj realizaciji, pronalazak se odnosi na postupak, koji je gore definisan, koji dalje sadrži nakon izvođenja koraka (a), korak:

b) izolovanje oblika IV ivabradin hidrohlorida.

[0049] U drugoj realizaciji, pronalazak se odnosi na postupak, kao što je gore definisan, koji dalje sadrži nakon izvođenja koraka b, korak:

c) sušenje izolovanog ivabradin hidrohlorida oblika IV pod vakuumskim pritiskom,

poželjno pri pritisku od 25 mm Hg do, ali ne uključujući, 760 mm Hg i još poželjnije od

50 mm Hg do 200 mm Hg i na temperaturi između 45 ° C i 70 ° C.

[0050] Drugi aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na postupak za dobijanje ivabradin hidrohlorida oblika IV, kao što je gore definisan, koji obuhvata korake:

a) suspendovanje ivabradin hidrohlorida u sistemu rastvarača, pri čemu sistem rastvarača

sadrži toluen, etanol, aceton, metil etil keton, metil izobutil keton, etil acetat, izopropil acetat i njihove smeše; b) izolovanje ivabradin hidrohlorida oblika IV, i

c) sušenje izolovanog ivabradin hidrohlorida oblika IV pod vakuumskim pritiskom, poželjno pod pritiskom od 25 mm Hg do, ali ne uključujući, 760 mm Hg i još poželjnije od 50 mm Hg do 200 mm Hg i na temperaturi između 45 ° C i 70 ° C.

[0051] Drugi aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na postupak za dobijanje ivabradin hidrohlorida oblika IV, kao što je gore definisan, koji obuhvata korake:

i) mešanje rastvora slobodne baze ivabradina u sistemu rastvarača, pri čemu sistem

rastvarača sadrži toluen, etanol, aceton, metil etil keton, metil izobutil keton, etil acetat,

izopropil acetat i njihove smeše;

ii) održavanje rastvora na temperaturi nižoj od 60 ° C, poželjno između 10 ° C i 60 ° C,

poželjnije niže od 40 ° C; i poželjnije između 10 ° C i 40 ° C.

iii) dodavanje rastvora hlorovodonične kiseline da bi se dobio ivabradin hidrohlorid;

iv) zasejavanje sa ivabradin hidrohloridom oblika IV; i

v) izolovanje ivabradin hidrohlorida oblika IV; i

vi) sušenje izolovanog ivabradin hidrohlorida oblika IV pod vakuumskim pritiskom,

poželjno pod pritiskom od 25 mm Hg do, ali ne uključujući, 760 mm Hg i još poželjnije

od 50 mm Hg do 200 mm Hg i na temperaturi između 45 ° C i 70 ° C.

[0052] U drugoj realizaciji, pronalazak se odnosi na postupak, kao što je gore definisan, pri čemu je sistem rastvarača iz koraka (i) toluen.

[0053] U drugoj realizaciji, pronalazak se odnosi na postupak, kao što je gore definisan, pri čemu je rastvor hlorovodonične kiseline iz koraka (iii), rastvor hlorovodonične kiseline u etanolu.

[0054] Drugi aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na postupak za dobijanje ivabradin hidrohlorida oblika IV, kao što je gore definisan, koji obuhvata korake:

mešanje rastvora slobodne baze ivabradina u sistemu rastvarača, pri čemu sistem

rastvarača sadrži toluen, etanol, aceton, metil etil keton, metil izobutil keton, etil acetat, izopropil acetat i njihove smeše;

ii’) održavanje rastvora na temperaturi nižoj od 60 ° C, poželjno između 10 ° C i 60 ° C,

poželjnije niže od 40 ° C; i poželjnije između 10 ° C i 40 ° C.

iii’ ) zasejavanje sa ivabradin hidrohloridom oblika IV;

iv’) dodavanje rastvora hlorovodonične kiseline kako bi se dobio ivabradin hidrohlorid;

v ') izolovanje ivabradin hidrohlorida oblika IV; i

vi’) sušenje izolovanog ivabradin hidrohlorida oblika IV pod vakuumskim pritiskom,

poželjno pod pritiskom od 25 mm Hg do, ali ne uključujući, 760 mm Hg i poželjnije od

50 mm Hg do 200 mm Hg i pri temperaturi između 45 ° C i 70 ° C.

[0055] U drugoj realizaciji, pronalazak se odnosi na postupak, kao što je gore definisan, pri čemu je sistem rastvarača iz koraka toluen.

[0056] U drugoj realizaciji, pronalazak se odnosi na postupak, kako je gore definisan, pri čemu je rastvor hlorovodonične kiseline iz koraka (iv'), rastvor hlorovodonične kiseline u etanolu.

[0057] Drugi aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži ivabradin hidrohlorid oblika IV, kao što je prethodno definisano, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.

[0058] U drugoj realizaciji, pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat, kao što je prethodno definisano, za oralnu primenu.

[0059] U drugoj realizaciji, pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat, kao što je prethodno definisano, u obliku tableta.

[0060] U drugoj realizaciji, pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat, kao što je prethodno definisano, u obliku film-obloženih tableta.

[0061] U drugoj realizaciji, pronalazak se odnosi na sredstva za oblaganje, poželjno je da su ova sredstva derivati celuloze, poželjnije hidroksipropilmetilceluloze (HPMC) i hidroksipropilceluloze (HPC), derivati Poli (metil metakrilata) (PMMA), poželjnije Eudragit<®>, polivinil alkohol (PVA) i derivati polivinil alkohola.

[0062] U drugoj realizaciji, pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat, kao što je gore definisano, koji sadrži 5 do 9 mg oblika IV ivabradin hidrohlorida.

[0063] U drugoj realizaciji, pronalazak se odnosi na filmom obloženu tabletu koja sadrži oko 5 mg ivabradina kao slobodne baze (ekvivalentno 5,390 mg ivabradin hidrohlorida oblika IV).

[0064] U drugoj realizaciji, pronalazak se odnosi na filmom obloženu tabletu koja sadrži oko 7,5 mg ivabradina kao slobodne baze (ekvivalentno 8,085 mg ivabradin hidrohlorida oblika IV).

[0065] Drugi aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na postupak za proizvodnju farmaceutskog preparata, kao što je prethodno definisano, karakterisan time da su korišćene metode direktne kompresije, suve granulacije i / ili vlažne granulacije.

[0066] Drugi aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na postupak vlažne granulacije, karakterisan time da pomenuti postupak obuhvata korišćenje organskih rastvarača, poželjno acetona ili alkohola (kao što je etanol, metanol i izopropilalkohol) ili njihove kombinacije.

[0067] Drugi aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na ivabradin hidrohlorid oblika IV, kao što je prethodno definisano ili farmaceutski preparat, kao što je prethodno definisano, za upotrebu u terapiji.

[0068] Drugi aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na ivabradin hidrohlorid oblika IV, kao što je prethodno definisano ili farmaceutski preparat, kao što je prethodno definisan, za upotrebu u lečenju bradikardija, ishemije miokarda, supraventrikularnih poremećaja ritma, hronične stabilne angine pektoris kod odraslih sa koronarnom arterijskom bolešću sa normalnim sinusnim ritmom, infarkta miokarda, srčane insuficijencije i povezanih poremećaja ritma.

[0069] U gore navedenim definicijama, izraz "pod vakumom" se odnosi na uslove u kojima je pritisak vazduha (gas) koji okružuje supstrat smanjen ispod atmosferskog pritiska. Poželjno pod vakuumom se odnosi na pritisak od 25 mm Hg do 760 mm Hg (pod uslovom da nije uključen pritisak od 760 mm Hg), a poželjnije od 50 mm Hg do 200 mm Hg.

DETALJNI OPIS PRONALASKA

[0070] Jedna realizacija prema pronalasku obuhvata termodinamički stabilan polimorfni oblik ivabradin hidrohlorida. Ovaj oblik može biti okarakterisan dijagramom difrakcije X-zraka, merenog pomoću bakarnog izvora X-zraka, koji ispoljava karakteristične pikove, stepene 2 teta, pri oko:

i dodatno, pomoću endotermnog vrha oko 155 ° C mereno pomoću diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC).

[0071] Pronalazak takođe obuhvata postupak za pripremu zahtevanog kristalnog oblika ivabradin hidrohlorida, koji obuhvata korak suspendovanja ivabradin hidrohlorida u suspenzionom rastvaraču odabranom od toluena, etanola, acetona, metil etil ketona, metil izobutil ketona, etil acetata, izopropil acetata i njihovih smeša. Toluen je poželjni suspenzioni rastvarač i može biti korišćen sam ili sa drugim rastvaračem odabranim od etanola, acetona i etil acetata.

[0072] Predmetni pronalazak takođe opisuje postupak za pripremu zahtevanog kristalnog oblika ivabradin hidrohlorida, koji dalje obuhvata korak sušenja izolovanog ivabradin hidrohlorida, nakon koraka suspendovanja pri pritisku manjem od 760 mm Hg i temperaturi oko 65 ° C.

[0073] Postupci za pripremu zahtevanog kristalnog oblika ivabradin hidrohlorida otkrivenog sadašnjim pronalaskom, opciono mogu da uključuju korak zasejavanja sa novim kristalnim oblikom ivabradin hidrohlorida, opisanim u sadašnjem pronalasku.

[0074] Analize diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) su izvedene pomoću kalorimetra Mettler-Toledo DSC-822e. Eksperimentalni uslovi: aluminijumske retorte sa zapreminom od 40 μL, atmosfera suvog azota sa brzinom protokom od 50 ml / min, brzinom zagrevanja od 10 ° C / min. Kalorimetar je kalibrisan sa indijumom čistoće 99,99%. Instrument može rezultirati u različitom termogramu. Sadašnji pronalazak je okarakterisan pomoću vrednosti termograma koje su ovde date, dobijene korišćenjem ovog DSC instrumenta, kao i ekvivalentne vrednosti termograma dobijene korišćenjem drugih tipova DSC instrumenata.

[0075] Termalne gravimetrijske analize (TGA) su izvedene na termovagi Mettler-Toledo TGA-851 e. Eksperimentalni uslovi: aluminijumske retorte zapremine od 70 ml, atmosfera suvog azota sa brzinom protoka 50 ml / min, brzina zagrevanja od 10 ° C / min.

[0076] PXRD analize ivabradin hidrohlorida oblika IV: Uzorci praška su bili smešteni u sendviču između poliesterskih filmova debljine 20 mikrometara i analizirani u PAnalytical X'Pert PRO MPD θ / θ difraktometru praška od 240 milimetara radijusa, u konfiguraciji konvergentnog zraka sa fokalizirajućim ogledalom i transmisionom geometrijom ravnog uzorka, pod sledećim eksperimentalnim uslovima: Cu K α zračenje (I = 1,5418 Ã); Radna snaga: 45 kV i 40 mA; Snopovi upadnog zraka koji definišu visinu zraka od 0,4 milimetara; Upadni i difraktovani zrak 0,02 radijusa Soller snopa; PIXcel detektor: Aktivna dužina = 3.347 °; 2 θ / θ skeniranja od 2 do 40 ° 2 θ sa veličinom koraka od 0,026 ° 2 θ i vremenom merenja od 75 sekundi po koraku.

[0077] Izraz "oko" kada se koristi u kontekstu predmetnog pronalaska se odnosi na ± 10% od navedene količine. U svrhu ovog pronalaska, za modele difrakcije rendgenskog zraka, u zavisnosti od kalibracije, uzorka ili instrumentacije, pikovi pri 2q se mogu pomeriti do ± 0,2 stepeni (greška). U jednoj realizaciji, svi pikovi u modelu difrakcije rendgenskog zraka se pomeraju do 0,2 stepeni, ili do -0,2 stepeni. Model difrakcije X-zraka ili pikovi unutar te greške se smatraju jednakim ili suštinski sličnim.

[0078] Spektri dobijeni Furijeovom Transformacionom Infracrvenom spektroskopijom- smanjenom ukupnom refleksijom (FTIR-ATR) su registrovani na Perkin Elmer Spectrum One /100 FT-IR spektrometru sa univerzalnim oslabljenim totalnim refleksionim (ATR) dodatkom za uzorkovanje (SPECTRUM 100 sa UATR1 BOUNCE). Uzorak se postavlja na ATR ploču i merenje se izvodi u rasponu od 650-4000 cm-1. Izraz "IR ili IR spektar / spektri" kada se koristi u kontekstu se odnosi na spektre koji su registrovani pri gore navedenim uslovima.

[0079] Izraz "MiBK" kada se koristi u kontekstu predmetnog pronalaska se odnosi na metil izobutil keton.

[0080] Izraz "MEK" kada se koristi u kontekstu predmetnog pronalaska se odnosi na metil etil keton.

[0081] Za svrhe pronalaska, bilo koji dati opsezi, uključuju i donju i gornju završnu tačku opsega.

[0082] Sledeći crteži i primeri ilustruju obim pronalaska.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0083]

Slika 1: prikazuje difraktogram X-zraka za novi kristalni oblik ivabradin hidrohlorida.

Slika 2: prikazuje DSC termogram za novi kristalni oblik ivabradin hidrohlorida.

Slika 3: prikazuje IR za novi kristalni oblik ivabradin hidrohlorida.

Slika 4: prikazuje TGA analizu za novi kristalni oblik ivabradin hidrohlorida.

PRIMERI

Pripremni primer 1.

[0084]

Kristalni ivabradin hidrohlorid.

Kristalni ivabradin hidrohlorid je dobijen prema postupku opisanom u patentu EP0534859.

Pripremni primer 2.

Oblik α ivabradin hidrohlorida.

[0085] Oblik α ivabradin hidrohlorida je dobijen prema postupku opisanom u patentu EP1589005.

Pripremni primer 3.

Oblik δ ivabradin hidrohlorida.

[0086] Oblik δ je dobijen prema postupku opisanom u patentu EP1956005.

Pripremni primer 4.

Oblik δd ivabradin hidrohlorida.

[0087] Oblik δd je dobijen prema postupku opisanom u patentu EP1775287.

Pripremni primer 5.

1

Ivabradin.

[0088] Ivabradin je dobijen prema postupku opisanom u patentu EP0534859.

Primer 1.

Oblik IV ivabradin hidrohlorida.

[0089] 15,0 g kristalnog ivabradin hidrohlorida iz preparativnog primera 1 sa Karl Fišerovom vrednošću od 1,6% je suspendovano sa 750 ml toluena, na temperaturi od 20-25 ° C, tokom 4 dana. Čvrsti proizvod je izolovan i osušen pod vakuumom, pri temperaturi od 45 ° C. Dobijeni kristalni proizvod je karakterisan pomoću metode PXRD koja potvrđuje njegovu strukturu (HPLC Čistoća: 99,8%, Prinos: 86%).

Primeri 2-7.

Oblik IV ivabradin hidrohlorida.

[0090] Primeri 2 do 7 su izvedeni prema postupku opisanom u Primeru 1. U svim slučajevima dobijanje oblika IV je potvrđeno pomoću metode PXRD.

Primer 8.

Oblik IV ivabradin hidrohlorida.

[0091] 15,0 g ivabradin hidrohlorida je suspendovano sa 750 ml toluena na T: 20-25 ° C tokom 1 dana. Čvrsti proizvod je izolovan i osušen pod vakuumom, pri temperaturi od 45 ° C. Dobijeni kristalni proizvod je okarakterisan pomoću metode PXRD koja potvrđuje njegovu strukturu (prinos: 85%).

Primer 9.

Oblik IV ivabradin hidrohlorida.

[0092] 0,5 g ivabradin hidrohlorida je mešano sa 25 ml etil acetata na temperaturi od 20-25 ° C. Nakon zasejavanja sa proizvodom dobijenim u Primeru 1, suspenzija je suspendovana tokom 4 dana. Čvrsti proizvod je izolovan i osušen pod vakuumom, pri temperaturi od 45 ° C. Dobijeni kristalni proizvod je karakterisan metodom PXRD koja potvrđuje njegovu strukturu (prinos: 88%).

Primeri 10-20.

Oblik IV ivabradin hidrohlorida.

[0093] Ivabradin HCl, pripremljen prema njegovom preparativnom primeru, suspendovan je u rastvaraču, na sobnoj temperaturi. Suspenzija je suspendovana na temperaturi od 20-25 ° C. Čvrsta supstanca je filtrirana, osušena pod vakuumom i analizirana pomoću PXRD.

Primer 21.

Oblik IV ivabradin hidrohlorida.

[0094] 11,2 mg Oblika α ivabradin HCl i 10,0 mg oblika IV pripremljenog prema primeru 1 je suspendovano u MiBK na sobnoj temperaturi. Suspenzija je suspendovana tokom 3 dana, na temperaturi od 20-25 ° C. Čvrsta supstanca je filtrirana, osušena pod vakuumom. Analiza PXRD je potvrdila da je kristalni, izolovani ivabradin hidrohlorid bio u novom kristalnom obliku.

Primeri 22-24.

Oblik IV ivabradin hidrohlorida.

[0095] Primeri 22 do 24 su bili izvedeni prema postupku opisanom u Primeru. U svim slučajevima nastanak novog kristalnog oblika je potvrđen pomoću metode PXRD.

Primer Oblik α (mg) Oblik IV (mg) Rastvarač (mL) Susp. (dana) Rezultat PXRD

22 10,6 10,5 MiBK (1,5) 2 Oblik IV

23 10,0 10,6 toluen (1,5) 2 Oblik IV

24 11,0 10,5 MEK (1,5) 2 Oblik IV

Primer 25.

Oblik IV ivabradin hidrohlorida.

[0096] Rastvor koji je sadržao 6,9 g ivabradina u 90 mL toluena je mešan uz održavanje temperature ispod oko 40 ° C. Dodato je 16 ml rastvora hlorovodonične kiseline u etanolu

1,75M. Rastvor je zasejan proizvodom dobijenim u Primeru 1. Rast kristala je promovisan mešanjem tokom 20 sati, održavajući temperaturu ispod 40 ° C. Dobijeni čvrsti proizvod je izolovan i osušen pod vakuumom, pri temperaturi od 65 ° C.

[0097] Dobijeni kristalni proizvod je karakterisan pomoću metode PXRD koja potvrđuje njegovu strukturu (HPLC Čistoća: 99,17%, Prinos: 68%).

Primer 26.

Tablete oblika IV ivabradin hidrohlorida.

[0098] Tablete ivabradin hidrohlorida oblika IV su pripremljene korišćenjem sastojaka navedenih u sledećoj tabeli.

[0099] Izmešane su sve komponente, sa izuzetkom magnezijum stearata i anhidrovog koloidnog silicijum dioksida,. Najzad, dodati su anhidrovani koloidni silicijum dioksid i magnezijum stearat i mešani. Smeša je komprimovana u ekscentričnoj mašini za tabletiranje. Potvrđeno je odsustvo bilo kakve transformacije kristalnog oblika IV ivabradin hidrohlorida.

Primer 27.

Filmom obložene tablete oblika IV ivabradin hidrohlorida.

[0100] Tablete su izrađene sa naznačenim proporcijama pomenutih sastojaka u sledećoj tabeli.

1

[0101] Sve komponente, izuzev magnezijum stearata i anhidrovanog, koloidnog silicijum dioksida su mešane i granulisane korišćenjem etanola kao granulacionog rastvarača. Zatim je izvedena vlažna kalibracija granula. Dobijene granule su osušene, praćene suvom kalibracijom granula. Zatim su dodati anhidrovani, koloidni silicijum dioksid i magnezijum stearat i izmešani. Granulat tretiran lubrikansom je komprimovan u ekscentričnoj mašini za tabletiranje.

[0102] Najzad, tablete su obložene korišćenjem konvencionalnih sredstava za oblaganje do povećanja težine od oko 3%.

[0103] Potvrđeno je odsustvo bilo koje transformacije kristalnog oblika IV ivabradin hidrohlorida.

Claims

PATENTNI ZAHTEVI

1. Oblik IV ivabradin hidrohlorida sa rendgenskom difrakcijom praška koja obuhvata sledeće 2 teta (± 0,2) pikove: 8,74, 15,55, 17,17, 19,89 i 24,29, pri čemu je rendgenska difrakcija merena korišćenjem CuKα zračenja.

2. Oblik IV ivabradin hidrohlorida prema patentnom zahtevu 1, sa rendgenskom difrakcijom praška koja obuhvata sledeće stepene 2 teta (± 0,2) pikova: 8,11, 8,74, 15,55, 17,17, 19,18, 19,89, 21,82, 22,49, 24,29 i 24,53, pri čemu je difrakcija X-zraka merena korišćenjem CuKα zračenja.

3. Oblik IV ivabradin hidrohlorida prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 2, sa rendgenskom difrakcijom praška u suštini, kao što je prikazano na slici 1.

4. Oblik IV ivabradin hidrohlorida prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, koji ima termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije koji pokazuje jedan endotermni pik od 153 ° C do 157 ° C.

5. Oblik IV ivabradin hidrohlorida prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, koji ima termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije u suštini, kao što je prikazano na slici 2.

6. Postupak za pripremu oblika IV ivabradin hidrohlorida prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, koji obuhvata korak:

a) suspendovanje ivabradin hidrohlorida u sistemu rastvarača, pri čemu sistem

rastvarača sadrži toluen, etanol, aceton, metil etil keton, metil izobutil keton, etil acetat, izopropil acetat i njihove smeše.

7. Postupak prema patentnom zahtevu 6, naznačen time, da sistem rastvarača iz koraka (a)

sadrži toluen i drugi rastvarač odabran od etanola, acetona i etil acetata ili je toluen.

8. Postupak prema patentnom zahtevu 6, naznačen time, što je temperatura koraka (a) niža od 60 ° C, poželjno između 10 ° C i 60 ° C, poželjnije između 10 ° C i 30 ° C i čak poželjnije između 20 ° C i 25 ° C.

9. Farmaceutski preparat koji sadrži oblik IV ivabradin hidrohlorida prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5 i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.

10. Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 9 za oralnu primenu i poželjno u obliku film obložene tablete.

11. Farmaceutski preparat prema bilo kom od patentnih zahteva 9 ili 10, naznačen time, što navedeni preparat sadrži od oko 5 do oko 9 mg ivabradin hidrohlorida oblika IV, a poželjno sadrži oko 5,390 mg ivabradin hidrohlorida oblika IV i oko 8,085 mg ivabradin hidrohlorida oblika IV.

12. Postupak za proizvodnju preparata prema bilo kom od patentnih zahteva 9 do 11, naznačen time, što pomenuti postupak obuhvata korišćenje postupaka direktne kompresije, suve granulacije i / ili vlažne granulacije.

13. Postupak, prema patentnom zahtevu 12, naznačen time što postupak vlažne granulacije obuhvata upotrebu organskih rastvarača, poželjno acetona, alkohola ili njihove kombinacije.

14. Oblik IV ivabradin hidrohlorida prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5 ili farmaceutski preparat prema patentnim zahtevima 9 do 11, za upotrebu u terapiji.

15. Oblik IV ivabradin hidrohlorida prema patentnim zahtevima 1 do 5 ili farmaceutski preparat prema patentnim zahtevima 9 do 11, za upotrebu u lečenju bradikardija, ishemije miokarda, supraventrikularnih poremećaja ritma, hronične stabilne angine pektoris kod bolesti koronarnih arterija odraslih sa normalnim sinusnim ritmom, infarkta miokarda, srčane insuficijencije i povezanih poremećaja ritma.

1