RS56468B1

RS56468B1 - Mizoprostol disperzivna tableta

Info

Publication number: RS56468B1
Application number: RS20170828A
Authority: RS
Inventors: Sekar Selvaraj; Baskar Elumalai; Malaiarasan Arunachalam; Prabhakaran Venugopal
Original assignee: Azanta Denmark As
Priority date: 2014-07-11
Filing date: 2014-07-11
Publication date: 2018-01-31
Also published as: HUE033619T2; EP2965750A1; PL2965750T3; EP3238715A1; MA39549B1; PT2965750T; EP2965750B1; MA39549A1; SMT201700398T1; LT2965750T; SI2965750T1; ES2645481T3; DK2965750T3; HRP20171220T1; CY1119193T1

Description

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku formulaciju koja sadrži mizoprostol ili farmacutski prihvatljivu so, Posebno, pronazak se odnosi na disprezivnu tabletu mizoprostola ili farmaceutski prihvatljivu so.

Tehnička pozadina

[0002] Prostaglandini (PGs) su povezani sa početkom porođaja. Prirodno nastupanje PGs – a predstavlja potencijalan stimulans kontraktilnosti ljudske materice na svakom nivou trudnoće i isti može prouzrokovati fizičko omekšavanje i rastezanje grlića materice.

[0003] Izazivanje porođaja je definisano kao proces veštačkog stimulisanja materice radi pokretanja porođaja. Porođaj može biti izveden u/ pomoć davanja oksitocina ili prostaglandina trudnici. izazivanje porođaja je jedna od najčešćih procedura kod trudnih žena.

[0004] Citotec i Mizofar je komercijalno dostupan mizoprostol proizvod, koji sadrži produženo sredstvo za opuštanje, hidrogenirano ricinusovo ulje.

[0005] Članak ”Mizoprostol za izazivanje porođaja u toku trudnoće”, Surbek, Evropska Klinika o Porodilištu i Ginekologiji, vol.

3, no, i, 1. mart 2007., str.25–29, opisuje nepropisanu upotrebu mizoprostola za izazivanje porođaja. Komercijalni preparat je Citotek koji sadrži 100 ili 200 µg mizoprostola i neaktivne sastojke uključujući hidrogenirano ricinusovo ulje, hidroksipropil metilceluloza, mikrokristalna celuloza i natrijum skrobni glikolat.

[0006] Međunarodna patent prijava WO 2006/125450 Al pominje mogućnost oralne, sublingvalno, rektalno ili vaginalnu primenu mizorostola koji je korišćen u porodičnoj praksi za kontrolu postporođajnog krvarenja ili krvarenja nakon abortusa i izazivanje porođaja ili abortusa. Ova prijava ne uspeva da otkrije farmaceutsku dozu koja je pogodna za pomenutu primenu,

[0007] Međunarodna patent prijava WO 2006/133048 A2 se odnosi na kontrolisano oslobađanje farmaceutskog gela za vaginalno primenu, farmaceutski gel sadrži mizoprostol, celulozni derivat i poliol, u kome je gel znatno nejednak i koji formira hidrogel kada se postavi u vaginalni trakt.

[0008] Međunarodna patent prijava WO 2014/016394 Al se odnosi na upotrebu mizoprostola za izazivanje porođaja kod trudnih žena, i naročito se koristi za upotrebu održivu isporuku izuma ili uložak koji sadrži 200 µg mizoprostola za intravaginalnu upotrebu.

[0009] Međunarodna patent prijava WO 2007/035953 otkriva vaginalno tabletu koja sadrži mizoprostol. Otkrivene talete sadrže 100 µg mizoprostola. Navodno direktno oslobađanje vaginalne tablete i neprekidno oslobođenja tablete je otkriveno, u kome je navodno direktno oslobađanje vaginalne tablete opisano kao pripajanje nagnutom staklenom tanjiru koji je postavljen na kapljicama vode. Delovanje tableta je takvo da se vezuje za epitel membrane. Vaginalne tablete sadrže Iaktoza monohidrat, hidroksipropil metilceluloza, kukuruzni skrob i magnezijum stearat. Vaginalna tableta je napravljena uz pomoć metoda koji sadrži vlažnu granulaciju, koja je praćena izgaranjem u fluidiziranom sloju. Otkrivene indikacije sadrže fizičko omekšavanje i rastezanje grlića materice i kontrakcije materice ali ne i porođaj.

Rezime pronalaska

[0010] Već poznata mizoprostol formula namenjena za izazivanje porođaja sastavljena je od najmanje jednog agensa produženog otpuštanja i/ili koji je namenjen za održivu isporuku. Konkretno, postojeći proizvodi mizoprostola za vaginalnu upotrebu su sastavljeni od agensa produženog otpuštanja, kao što su hidrogenizovano riciunisovo ulje, i/ili su namenjeni da se prilepe uz vaginalni trakt subjekta primene.

[0011] Postoji potreba za proizvodima mizoprostola koji mogu da omoguće konzistentno dozu bez obzira na način primene, kao što su oralni ili sublingvalni.

[0012] Nijedan proizvod mizoprostola za oralnu ili sublingvalnu upotrebu nije do sada odobren od strane regulatornih agencija za izazivanje porođaja,

državnom i individualnom nivou bolnica koje mogu preporučiti upotrebu mizorprostola u skladu sa bilo kojim načinom upotrebe.

[0014] Ove i druge potrebe pacijenata zadovoljavaju sve strane svih aspekata i kvaliteta predmetnog pronalaska.

[0015] Predmetni pronalazak odnosi se na farmaceutski preparat koji čini mizoprostol ili farmaceutski prihvatljiva so, koja je namenjena za upotrebu u toku tretmana omekšavanja i rastezanja grlića materice ili izazivanja porodođaja, čija je sadržina 0.5 — 50 µg mizoprostola, ili jednake količine farmaceutski prihvatljive soli, gde je farmaceutski preparat pogodan za način primene bilo za sublingvalnu ili oralnu primenu, i gde taj preparat omogućava disperziju jednog ili više napred navedenih farmaceutskih kompozicija u 100 ml vode na temperaturi od 25 °C u periodu u kom se smesa meša 3 minuta i time se proizvodi disperzija. Navedena disperzija prolazi kroz sito sa nominalnim otvorom na mreži od 710 µg,

Detaljan opis pronalaska

[0016] U skladu sa ispitivanjem, sadašnji pronalazak odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koju čine mizoprostol ili farmaceutski prihvatljiva so, čime je omogućena sublingvalni ili oralni način upotrebe.

[0017] U skladu sa ispitivanjem, sadašnji pronalazak odnosi se na farmaceutski preparat, gde upravo taj farmaceutski preparat omogućava sublingvalnu upotrebu.

[0018] Farmakokinetička studija u vezi trudnice koja je trebala da prekine svoju trudnoću pre 12 nedelja, se bavila istraživanjem nivoa plazme pre primene 400 µg mizoprostola [Tang OS, Schwer H, Seyberth, HW, LEE SW, Ho РС; Farmakokinetika različitih načina primene mizoprostola. Hum Reprod 2002 Feb; 17l2):332·6]. Sublingvalna primena omogućila je veću koncentraciju plazme mizoprostola nego što to mogućava oralna i vaginaina primena, i oralna primena omogućava veću koncentraciju nego vaginalna primena. Među subjektna promenljivost u procentima na vrhuncu koncentracije je bila manja prilikom sublingvalnog načina primene nego oralnog i vaginalnog unosa, i među subjektna promenljivost u procentima na vrhuncu koncentracije za oralni način upotrebe je bila manja nego vaginalna primena. Manja medu subjektna promenljivost omogućava primenu dosta preciznije doze, koja za rezultat ima umanjenu mogućnost neželjenog efekta i povećava efikasnost.

[0019] To bi dokazalo da sublingvalna primena mizoprostola nije uspešniji proizvod u odnosu na sadašnji pronalazak. Sublingvalna primena daje brži efekat mizoprostola, То će verovatno dati bolji efekat i manje nus pojave, a i podešavanje doze je lakše,

[0020] U skladu sa ispitivanjem, predstavljeni pronalazak se odnosi na farmaceutski sastav, a ne na odabir između sublingvalne i oralne primene,

[0021] Obezbediti proizvod koji sadrži kombinaciju oralne l sublingvalne primene je komplikovaniji s obzirom na činjenicu da oralna primena mora da uzme u obzir promenljive Ph uslove gastrointestinalnog trakta, koji zavise od lokacije i vremena primene.

[0022] U skladu sa ispitivanjem, predstavljeni pronalazak se odnosi na farmaceutski sastav, koji sadrži dezitegrant koji sadrži ukršten PVP, poželjno krospovidon. U skladu sa prioritetnim ispitivanjem, dezintegrant je superdezintegrant.

[0023] Ukrštena forma PVP se koristi kao dezintegrant u farmaceutskim tabletama.Polivinilpolipirolidone (Polivinil polipirolidone , PVPP, krosprovidon, krospolividon iii Е 1202) je visoko ukrštena modifikacija polivinilpirolidon РХ/Р–а, čineći ga nerastvorljog u vodi, iako I dalje upija vodu, i brzo nabrekne stvaranjem otoka. Ova osobina ga čini korisnim u ulozi dezintegranta u tabletama,

[0024] Krospovidon se može brzo razgraditi u ustima i on je posebno pogodan za farmakološki sastav ovog pronalaska za bukalnu i sublingvinalnu primenu

[0025] Dezintegrantni agenti su supstance koje su rutinski uključene u formulaciju tablete sa ciljem da se razdvoji od kompaktne mase kada se ona stavi u tečnu sredinu. Ona omogućava prodor vlage · disperziju matriksa tablete. Poslednjih godina razvijeno je nekoliko novih dezintegranta poznatih kao "superdezintegranti“. Ove nove supstance su mnogo efikasnije u manjim koncentracijama sa većim su dezintegracionim efektom i mehaničkom snagom. U kontaktu sa vodom superdezintegranti nabubre, ovlaže se, menjaju volumen ! formu i izazivaju razgradnju i raspadanje tablete, Efikasni superdezintegranta omogućavaju bolju kompresibilnost, kompatibilnost ! imaju manji negativan uticaj na mehaničku snagu formulacije, Najčešće dostupni superdezintegranti, u skladu sa svojim komercijalnim imenima, ukratko su ovde opisani.

koncentraciji od 2 8%, On do dvadeset puta povećava svoju težinu u vodi što dovodi do velikog stepena nabubrelosti kombinovanog sa brzim upijanjem vode a time i do visoke dezintegracije i efikasnosti. Dostupan je u različitim tipovima npr. tip A,B i С koji se razlikuju u vrednostima Ph, viskozitetu i sadržaju natrijuma.

[0027] Modifikovana celuloza, karboksimetil celuloza i njeni derivati (kroskarmeloza natrijum): Ukršten natrijum karboksimetilceluloza je beli, slobodno tekući prah sa viskoim kapacitetom upijanja. ima veliki kapacitet bubrenja što obezbeđuje brzu dezintegraciju i otpuštanje leka pri malim količinama. Ona takođe ima izvanredan vodeni kapacitet i ta ukrštena hemijska struktura obezbeđuje nerastvorljiv hidrofilan, visoko upijajući materijal što rezultira odličnim osobinama bubrenja. Ona se obično koristi u koncentracijama od 0,5–2,0%, koja može biti korišćena do 5,0% L-HCP. Ona je nerastvorljiva u vodi, brzo nabubri i obično se koristi u rangu od 16%. Tipovi LH-11 i LH–211 pokazuju različite stepene bubrenja

[0028] Ukršten polivinilpirolidon je polimer koji je kompletno nerastvorljiv u vodi. tako se disperzuje i naduje u vodi ali ne očvršćuje čak ni posle produženog izlaganja. Stopa nadutosti je najveća kod super dezintegranata i obično ima efikasnost od 1 do 3 procenata. Ponaša se tako što sagoreva, otiče i moguće su određene deformacije oporavka. Polimer disperzuje čestice malih veličina koje pružaju gladak osećaj u u ustima [ razlažu se brzo.

[0029] Sojin polisaharid je prirodni super dezintegrant koji ne sadrži skrob ni šećer pa sledstveno može biti korišćen u nutritivnim proizvodima. Ukrštena alginik kiselina je nerastvorljiva u vodi i rastvara se tako što se naduje ili sagorevanjem. Hidrofilična koloidna supstanca, koja poseduje visok kapacitet sorpcije takođe je dostupna kao so od sode i potazijuma. Gelan guma je anionični polisaharid sačinjen od linearnih tetrasaharida, i koji deriviraju iz Psuedomanas elodea koje imaju dobro svojstvo razlaganja slično poput modifikovanog skroba i celuloze. Ksantan guma koја derivira iz Ksantomonas campestris je službena u USP sa visokom hidrofilnošću i niskom tendencijom za geliranje. Ima nisku rastvorljivost u vodi i ekstenzivno svojstvo nadustosti za brže razlaganje. Kalcijum silikat je veoma sunđerast, lagan, super dezintegrat, koji reaguje pod uticajem radnji kapilarnosti. Jonska smola lNDION 414 je upotrebljena kao super dezintegrat.

[0030] Super dezintegrati, kao što su prirodni ili sintetički super dezintegrati, mogu biti upotrebljeni za trenutne faramceutske preparate. Prirodni super dezintegrati upotrebljeni u formulacijama, obuhvataju ali se ne ograničavaju na sledeće grupe: Casia fistula guma, Lepdiun Sativum, Loctus bean guma, Plantago ovate Muciiage, prah semena, Plantago ovata, ljuska i tretirani Agar, Sintetiički super dezintegranti kop su upotrebljeni u formulacijama, obuhvataju ali se ne ograničavaju na sledeće grupe: krospovidon, natrijum-skrob glikoglat, natrijum kriskarmeloze (Ac—Di—Sol), kolidon, B—siklodekstrin i limunska kiselina i soda bikarbona,

[0031] U skladu sa ispitivanjem, trenutni pronalazak tiče se farmaceutskog preparata, koja obuhvata najmanje dva dezintegranata.

[0032] U skladu sa ispitivanjem, trenutni pronalazak tiče se farmaceutskog preparata, gde je najmanje jedan od gorepomenuta dva dezinegranata ukrštena karboksilmetil celuloza, natrijum korskarmeloza.

[0033] Odgovarajući dezintegrent je modifikovana celuloza, poželjno modifikovana karboksimetilceluloza, poželjnije ukršten polimer karboksimetilceluloze, poželjno kroskarmeloza.Kroskarmeloza Natrijum je interno Ukršteni natrijum karboksimetilceluloza koji služi za upotrebu kao superdezintegrent u farmaceutskim formulacijama. Ukrštavanje umanjuje rastvorljivost vode dok i dalje omogućava da materijal nabrekne (kao sunđer) i apsorbuje vodu težine nekoliko puta svoje. Kao rezultat, proizvodi superiorno rastvaranje leka i dezintegracione karakteristike, tako da unapređuje dalje biološke raspoloživosti formule na način da dovodi aktivne sastojke u jači kontakt sa telesnim tečnostima,

[0034] U skladu sa ispitivanjem, ovaj pronalazak tiče se farmaceutskog preparata, gde najmanje dva dezinegranata koriste različite mehanizme dezintegracije. Naziv „različiti mehanizmi” takođe se odnosi na slučaj delimičnog preklapanja između različitih mehanizama.

[0035] Dezintegranti se mogu klasifikovati po mehanizmima dezintegracije kako je prikazano naniže:

[0036] U skladu sa ispitivanjem, prezentovan pronalazak farmaceutskog sastava, koristi barem dva mehanizma dezintegracije kompresivnog bubrenja,poroznost i kapilarnu aktivnost i deformaciju, Drugim rečima, svi mehanizmi I.(bubrenje), II.(upijanje tečnosti kapilarnom aktivnošću), IV, (deformacije) su pokriveni sa najmanje dva navedena dezintegranta.

[0037] U skladu sa ispitivanjem, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat, pri čemu su najmanje dva dezintegranta super dezintegranti.

[0038] U skladu sa ispitivanjem, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži dezintegrant koji je skrob, poželjno kukuruzni skrob,

[0039] U skladu sa ispitivanjem, predmetni pronalazak koji se odnosi na farmaceutski preparat, dalje sadrži najmanje jedan super dezintegrant.

pronalazak sadrži jedan pomoćno sredstvo koji je izabran iz grupe koja se sastoji od kukuruznog skroba, krompirovog skroba, skroba iz graška, pirinčanog skroba, skroba iz tapioke (takođe poznatog i kao skrob iz manioke), pšeničnog skroba ili modifikovanog skroba.

[0041] Ranije, krompirni skrob je korišćen kao dezintegrant. Nedavno je postala popularnija upotreba takozvanih super dezintegranata kao što su krospovidon, natrijum kroskarmeloza i natrijumov skrob.

[0042] Kukuruzni skrob trpi usled nedostatka, zbog toga što tablete koje sadrže kukuruzni skrob imaju tendenciju da budu higroskopske i stoga nestabilne. Iznenađujuće je otkriće da je skrob, naročito kukuruzni skrob, naročito poželjan za rešavanje problema po pitanju ovog pronalaska. Ovo je naročito slučaj, ako se skrob kombinuje sa još jednim dezintegrantom, poželjnije barem jednim super dezintegrantom, i još poželjnije najmanje dva super dezintegranta.

[0043] U skladu sa ispitivanjem, predmetni pronalazak koji se odnosi na farmaceutski preparat sadrži kukuruzni skrob,

[0044] U skladu sa ispitivanjem, predmetni pronalazak koji se odnosi na farmaceutski preparat sadrži procenat dezintegranta od 1,50% , poželjno 2-30%, poželjnije 3–25%, poželjno 5–20%, poželjnije 6–15%, poželjno 8–12%, poželjnije oko 10%.

[0045] U skladu sa ispitivanjem, predmetni pronalazak koji se odnosi na farmaceutski preparat sadrži procenat super dezintegranata od 1–50% , poželjno 2–30%, poželjnije 3–25%, poželjno 5–20%, poželjnije 6–15%, poželjno 8–12%, poželjnije oko 10%.

[0046] U skladu sa ispitivanjem, predmetni pronalazak koji se odnosi na farmaceutski preparat sadrži procenat krospovidona od 150% , poželjno 2—30%, poželjnije 3–25%, poželjno 5-20%, poželjnije 6–15%, poželjno 8—12%, poželjnije oko 10%.

[0047] U skladu sa ispitivanjem, predmetni pronalazak koji se odnosi na farmaceutski preparat sadrži procenat skroba od 1– 50% , poželjno 2– 30%, poželjnije 3-25%, poželjno 5-20%, poželjnije 6–15%, poželjno 8–12%, poželjnije oko 10%.

[0048] U skladu sa ispitivanjem, predmetni pronalazak je farmaceutskog sastava, pri čemu farmaceutski sastav sadrži količinu skroba od 1-5 %. poželjno 2—30%, poželjnije 3—25%, poželjno 5-20%, poželjnije 6–15%, poželjno 8·12%, poželjnije oko 10%.

[0049] U skladu sa ispitivanjem, predmetni pronalazak je farmaceutskog sastava, pri čemu farmaceutski sastav sadrži količinu kukuruznog skroba od 1–50%, poželjno 2–30%, poželjnije 3–25%, poželjno 5–20%, poželjnije 6–15%, poželjno 8– 12%,poželjnije oko 10%.

[0050] U skladu sa ispitivanjem, predmetni pronalazak se odnos· na farmaceutski sastav, pri čemu farmaceutski sastav sadrži količinu mikrokristalne celuloze od 1—99%, poželjno 508%, poželjnije 1097%, poželjno 2095%, poželjnije 30·90%, poželjno 40·85'%, poželjnije 50 isti?/ii, poželjno 60–75%, poželjnije 70%.

[0051] U skladu sa ispitivanjem, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutski sastav, pri čemu farmaceutski sastav sadrži protočni agent od 0,1·10%, poželjno 0.2—5%, poželjnije 0.3-4%, poželjno 0.5—3%, poželjnije 0.8-2%, poželjno oko 1%,

[0052] U skladu sa ispitivanjem, prezentovan pronalazak se odnosi na farmaceutski sastav, pri čemu prateći činilac je koloidni silikon leksid. [0053] Џ skladu sa ispitivanjem, prezentovan pronalazak se odnosi na farmaceutski sastav, sa sadržajem misoprostola ili farmakološki prihvatljive soli selektovane između 0,5–50,1–50, 2,5–50, 5–50,10–50, 20–30, i 25 µg. U slučaju farmakološki prihvatljive soli idealno prihvatljiva količina je jednaka idealno prihvatljivoj količini misoprostola selektovane između 0,550, 160, 2,5-50, 5—50, 10—50, 2030 i oko 25 µg.

[0054] U skladu sa ispitivanjem, prezentovani pronalazak farmaceutskog sastava, ima dezintegraciono vreme ne duže od 15 minuta, poželjno manje od 15 minuta, poželjnije manje od 10 minuta, poželjno manje od 5 minuta, poželjnije manje od 3 minuta, poželjno manje od 2 minuta, poželjnije manje od 1 minuta, poželjno manje od 45 sekundi, poželjnije manje od 30 sekundi, poželjno manje od 25 sekundi, poželjnije manje od 20 sekundi, poželjno manje od 15 sekundi, poželjnije manje od 10 sekundi, poželjno manje od 9 sekundi, poželjnije manje od 8 sekundi, poželjno manje od 7 sekundi, poželjnije manje od 6 sekundi.

[0055] Vreme dezintegracije je idealno mereno upotrebom Dezintegraciong aparata А u skladu sa Evropskom Farmakopejom 8.0, stavljanjem jedne tablete u svaku od 6 tuba korpe bez diska. Aparatom se upravlja upotrebom vodenog medijuma kao imerzione tečnosti, održavanog na 3 /– 2 °C.

[0056] Kratko vreme dezintegracije dozvoljava sublingvalna primena. Nekoliko kapi vode, oko deset kapi ili manje, dovoljne su za dezintegraciju sastava predstavljenog pronalaska.

[0057] Brza rastvorljivost leka omogućava brojne prednosti, koje obuhvataju bolju usklađenost sa pacijentom, lakše gutanje, nepotrebnost vode, tačno doziranje (Walid Habib, Raj Khankari i John Hontz, "Sistemi za brzo rastvaranje lekova", Kritički pregledi u terapeutskim sistemima prenosa leka, 17(1):61-·72(2000)).

meri se na početku posle proizvodnje, poželjno 3 meseca nakon proizvodnje, poželjnije 6 meseci nakon proizvodnje, poželjno 9 meseci nakon proizvodnje, poželjnije 12 meseci nakon proizvodnje, poželjno 18 meseci nakon proizvodnje, poželjnije 24 meseca nakon proizvodnje.

[0059] U skladu sa ispitivanjem, predmetni pronalazak koji se odnosi na farmaceutski preparat dozvoljava disperziju jedne ili više pomenutih farmaceutskih kompozicija u 100 ml vode na 25°C u roku od 15 minuta, poželjno u roku od 10 minuta, poželjnije u roku od 5 minuta, poželjno u roku od 3 minuta, poželjnije u roku od 2 minuta, poželjno u roku od 1 minute, nakon mešanja, čime se obezbeđuje disperzija, a disperzija prolazi kroz sito sa nominalnim otvorom na mreži od 710 µml.

[0060] U skladu sa ispitivanjem, predmetni pronalazak koji se odnosi na farmaceutski preparat koji dozvoljava disperziju jedne ili Više pomenutih farmaceutskih kompozicija u 100 ml vode na 25°C u roku od 15 minuta, poželjno u roku od 10 minuta, poželjnije u roku od Б minuta, poželjno u roku od 3 minuta, poželjnije u roku od 2 minuta, poželjno u roku od 1 minute, suštinski bez mešanja, čime se obezbeđuje disperzija, a disperzija prolazi kroz sito sa nominalnim otvorom na mreži od 710 µml. izraz „suštinski bez mešanja" znači da farmaceutski preparat spontano omogućava disperziju prilikom kontakta sa vodom bez potrebe mešanja, mućkanje, ili bilo koje druge vrste uznemiravanja, ili mešanjem brzinom do 1 obrtaja u minuti.

[0061] U skladu sa ispitivanjem, predmetni pronalazak koji se odnosi na farmaceutski preparat, predstavlja rastvorljivu tabletu.

[0062] U skladu sa ispitivanjem, predmetni pronalazak odnosi se na farmaceutski preparat, pri čemu je navedeni farmaceutski preparat tableta.

[0063] U skladu sa ispitivanjem, predmetni pronalazak koji se odnosi na farmaceutski preparat, dalje sadrži prevlaku. lako je poželjniji rezultat bez prevlake, alternativno rešenje je tableta sa prevlakom, npr. zarad poboljšane stabilnosti skladištenja

[0064] U skladu sa ispitivanjem, predmetni pronalazak koji se odnosi na farmaceutski preparat, dalje sadrži rnakar jedano pomoćno sredstvo, poželjno odabran među razblaživačima, dezintegrantima, vezivina, glidantima, mazivima i prevlakama.

[0065] Pomoćno sredstvo uglavnom je farmakološki neaktivna supstanca. Primeri uključuju ali nisu ograničeni na razblaživače, dezintegrante, veziva, glidante, maziva i prevlake. Ostali primeri pogodnih ekscipijenata mogu se naći u „ Priručnik farmaceutskih ekscipijenata” sedmo izdanje autora Rou, Rejmond C. i ostali, Pharmaceutical Press, London,

[0066] Razblaživači su neaktivni sastojci koji se dodaju tabletama i kapsulama zajedno sa aktivnom i glavnom supstancom. Pojedini cesti razblaživači sadrže skrob, derivate celuloze, magnezijum stearat (takođe mazivo). Razblaživači popunjavaju prostor u tableti l kapsuli, ( na Ш] način olakšavaju proizvodnju kao i konzumaciju od strane korisnika. Povećavajući volumen zapremine, razblaživači omogućavaju da finalni proizvod ima odgovarajuću zapreminu prilikom rada sa pacijentima.Dobar razblaživač mora biti inertan, kompatibilan sa Ostalim komponentama formulacije, nehigroskopski, relativno jeftin, kompaktan, i poželjno bez ukusa ili prijatnog ukusa. Biljna celuloza (čisti biljni razblaživač) je popularni razblaživač u tabletama ili tvrdim želatinskim kapsulama. Dvobazni kalcijum fosfat je još jedan popularni razblaživač tableta. U mekim želatinskim kapsulama može se koristiti niz biljnih masti i ulja. Ostali primeri razblaživača uključuju: laktozu, saharozu, glukozu, manitol, sorbitol, kalcijum karbonat i magnezijum stearat,

[0067] Dezintegrant se može proširiti i rastvoriti kada navlažen izazove raspadanje tablete. On obezbeđuje da se tableta, kada je u kontaktu sa vodom, razgradi u male fragmente, pomažući otpuštanje ili disperziju (širenje). Primeri dezintegranta uključuju, ali nisu ograničeni na: unakrsne polimere, kao što su unakrsni polivinilpolipirolidone (krospovidon) i unakrsan natrijum karboksimetil celulozu (kroskameloza natrijum); l modifikovan skrob natrijum skrob glikolat. Specifični primeri, nadalje, uključuju indol 414, L-HPC i preželatinisani skrob.

[0068] Vezivači drže sastojke u tableti zajedno, Vezivači omogućavaju da tablete i granule mogu imati potrebnu mehaničku čvrstinu ! daju tabletama volumen. Primeri vezivača uključuju: saharide i njihove derivate: disaharide, saharozu, laktozu, polisaharide i njihove derivate kao što su skrob, celuloza ili modifikovana celuloza kao što je mickristalna celuloza i celulozni etar kao što je hidroksipropil celuloza (HCP), šećerni alkoholi kao što je ksiloza, sorbitol ili malitol, nadalje proteini: želatin, sintetski polimeri, polivinilpirolidon (PVP), polietilen saharoza i polietilen glikol. Drugi primeri uključuju celulozu, metil celulozu,polivinilpirolidon i polietilen glikol.

[0069] Glidanti se koriste za poboljšanje protoka praha smanjenjem trenja i kohezije medu česticama. Oni se koriste u kombinaciji sa lubrikantima jer ne mogu da smanje zatezanje zidova. Primeri uključuju gasoviti silicijum, talk i magnezijum karbonat.

[0070] Lubrikanti su činioci koji se dodaju tabletama i formulaciji kapsule radi poboljšanja karakteristika obrade. Lubrikanti, između ostalog, sprečavaju međusobno gomilanje sastojaka i držeći se za udarce tablete ili mašine za punjenje kapsula, Lubrikanti takođe obezbeđuju da se

masti npr: biljni stearini, magnezijum stearin ili stearinska kiselina su primeri lubrikanta koji se koriste u tabletama ili jako želatinoznim kapsulama.

[0071] Prevlaka štiti sastojke od pogoršanja od vlage prisutne u vazduhu i čine velike i neprijatne test tablete lakšim za gutajanje. Kod mnogih obloženih tableta , za oblaganje se koristi celuloza etar hidroksipropil metilceluloza (HPMC) tanki sloj prevlake koji je bez šećera i predstavlja potencijalni alergen.Povremeno, koriste se drugi obložavajući materijali, npr. sintetički polimeri, šelak, kukuruzni protein zein ili neki drugi polisaharid. Specifičan primer je opadraj. Kapsule su obložena želatinom u skladu sa ispitivanjem, predstavljeni pronalazak farmaceutskog sastava, za fizičko omekšavanje i rastezanje grlića materice ili za izazivanje porođaja,

[0072] Metod za postizanje fizičkog omekšavanja i rastezanje grlića materice ili izazivanje porođaja može da obuhvata primenu farmaceutskog sastava u skladu sa pronalaskom. Poželjno je da se farmaceutska formulacija koristi za žene.25–50 µg Mizoprostola, ili jednaka količina farmaceutski prihvatljive soli, može biti upotrebljena oralno ili sublingvalno svaka 2 ~-4 sata.

[0073] U skladu sa ispitivanjem, ovaj pronalazak tiče se proizvodnje farmaceutskog preparata, gde je navedeni farmaceutski preparat tableta a navedena metoda tiče se načina razumevanja kompozicije.

[0074] U skladu sa ispitivanjem, ovaj pronalazak odnosi se na metodu prozvedenje tablete farmaceutskog sastava, pri čemu metod sadrži stepene kompresije.

[0075] Propratne slike i primeri obezbeđeni su jedino radi lakšeg objašnjenja a ne da bi ograničili ovaj pronalazak. Osobi koja poseduje znanje i/ ove oblasti biće jasno da aspekti, ispitivanja i zahtevi ovog izuma mogu biti kombinovani,

[0076] Osim ukoliko nije drugačije pomenuto, svi procenti predstavljenu su kao odnos težina/težina. Osim ukoliko nije drugačije pomenuto, sve mere su sprovedene u skladu sa standardnim uslovima (okolna temperature i pritisak).

Primeri

Primer 1: Kompozicija pronalaska

[0077] Dole navedeni sastojci su upotrebljeni zarad proizvodnje tableta:

[0078] Mizoprostol (kao 1% НРМС disperzija) obezbeđuje 2,50 mg/100 = 25 µg mizoprostola po tableti.

[0079] Prikaz 1 pokazuje grafikon proizvodnog procesa.

[0080] Ključni koraci primenjnih procesa, koji prati proceduru prikaza l., objašnjeni su na sledeći način:

[0081] Mizoprostol i drugi ekscipijenti prolaze kroz 30# sito.

Geometrijsko mešanje:

[0082]

Korak 1: Ručno promešati 75g mizoprostola ( kao 1% HPMC rastvor) sa 75g mikrokristalne celuloze PH 112.

Korak 2: 150g mešavine iz koraka 1 pomešati sa 150g mikrokristalne celuloze PH 112.

Korak 3: 300g mešavine iz koraka 2 pomešati sa 300g mikrokristalne celuloze PH 112.

Korak 4: 600g mešavine iz koraka 3 pomešati sa 600g mikrokristalne celuloze PH 112.

[00831 Količinu koraka 4 pomešati u glavnoj činiji miksera i mešati 15 minuta.

Suvo mešanje

[0084] Zatim dodati preostalu količinu prethodno izmešane mikrokristalne celuloze PH 112, skroba, kroskarmeloza natrijuma, poliplasdona XL10 i koloidal silikon dioksid i mešati 20 minuta.

[0085] Kompresovati u kompresionoj mašini (koristiti 7,5х4,5 mm – udarac)

Pakovanje:

[0086] izabran je sistem za zatvaranje posude. Bazirano na preformulacijskim studijama i studijama postojanja, mizoprostol ( 1% НРМС disperzija) prirodno upija vlagu i takođe je osetljiv na razgradnju u prisustvu toplote, svetla l vlažnosti. Zbog toga tablete zahtevaju dodatnu meru predostrožnosti u pakovanju u cilju zaštite supstance leka od toplote, vlažnosti i svetla. Na osnovu primera Alu/Alu pakovanja to je odgovarajuća zaštita.

Primer 2: Dezintegraciono vreme

[0087] Dezintegraciono vreme tableta napravljenih u skladu sa Primerom 1 bilo je mereno inicijalno (odmah posle pravljenja) kao i posle nekoliko meseci. Tablete su bile pakovane u Alu–Alu mehur pakovanju, održavane na 30 ±2 ̊C i 65±5% RH. Vreme dezintegracije bilo je mereno u skladu sa Evropskom Farmakopejom 8.0, upotrebom Dezintegracionog aparata A, stavljanjem jedne tablete u svaku od 6 tuba korpe bez diska. Aparatom je upravljano korišćenjem vodenog medijuma kao imerzionog medijuma, održavanog na 37±0,5 ̊C. Posle dezintegracije tableta korpa je izvađena iz tečnosti i sve tablete su dezintegrisane kompletno.

[0088] Mereno dezintegraciono vreme je prikazano u tabeli u nastavku:

[0089] Otkriveno je da su tablete imale zadovoljavajuće dezintegraciono vreme i stabilnost.

Primer broj 3: Komparacioni eksperiment l :

skladu sa primerom broj 1 (Tableta A) podvrgnuta je testu iz primera broj 4 iz WO 2007/035954. Tableta A upoređena je sa komercijalno dostupnom Citotek mizoprosol tabletom.

[0091] Tri kapljice vode postavljene su na staklenu ploču. Tableta je stavljena na kapljice vode. Ploča je zatim nagnuta pod uglom od 90 stepeni. Tableta A iz predstavljenog pronalaska odmah je počela da natiče i da se dezintegriše u momentu kontakta sa vodom. Kada je ploča nagnuta, dezintegrisana tableta A je klizala bez prilepljivanja za staklenu ploču. Citotek tableta je pokazala daleko veći nivo prilepljivanja za staklenu ploču.

[0092] Usled kratkog vremena dezintegracije, tableta A odmah formira disperziju nakon kontakta sa vodom ili vodenim medijumom. Stoga tableta A ne zavisi od prilepljivanja za vaginalni trakt po primeni.

Primer broj 4: Komparacioni eksperiment II :

[0093] Tableta iz predstavljenog pronalaska upoređena je sa tabletom iz prethodne tehnike. Tableta proizvedena prema Primeru 1 (Tableta Aj upoređena je sa komercijalno dostupnom Citotek mizoprostol 0.2 mg tabletom. Svaka tableta postavljena je u čašu sa nekoliko kapi vode. Fotografije su snimljene nakon 3, nakon 7 i nakon 15 sekundi. između svake fotografije, čaše su blago uznemirene, rotiranjem istih.

[0094] Fig.2A prikazuje tablete pre podvrgavanja dezintegracionom eksperimentu. Tablete A je sa leve strane, Citotek je na desnoj strani. [0095] Fig.28 prikazuje tablete 3 sekunde nakon što su postavljene u čaše sa nekoliko kapi vode.

[0096] Fig.2C prikazuje su tablete 7 sekundi nakon što su postavljene u čaše sa nekoliko kapi vode.

[0097] Fig.2D prikazuje tablete 15 sekundi nakon što su postavljene u čaše sa nekoliko kapi vode.

[0098] Disperzija se formira odmah nakon što se tableta A dovede u kontakt sa vodom. U slučaju Citoteka ne formira se disperzija, formiraju se velike pahuljice, a Citotek tableta nije pogodna za sublingvalnu primenu. Dalje, vaginalna administracija zahteva da Citotek tableta ostane duže u vaginalnom traktu.

Claims

1. Farmaceutski sastav sadrži mizoprostol ili farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu omekšavanja i rastezanje grlića materice ili za izazivanje porođaja, koja sadrži 0,5·5,0 µg mizoprostola ili ekvivalentnu količin farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je farmaceutski sastav pogodan za primenu po izboru sublingvalno ili oralno, pri čemu sastav omogućava disperziju jednog ili više pomenutih farmaceutskih sastava u 100 ml vode na %% unutar 3 minuta nakon mešanja, čime se obezbeđuje disperzija; pomenuta disperzija prolazi kroz sito sa nominal mrežom aperture od 710µm.

2. Farmaceutski sastav, u skladu sa zahtevom 1, je pogodan za sublingvalnu primenu.

3. Farmaceutski sastav u skladu sa svim prethodnim zahtevima sadrži dezintegrant koji je unakrsan polivinilpirolidon (PVP).

4. Farmaceutski sastav u skladu sa zahtevom 3, sadrži dezintegrant koji sadrži krospovidon.

5. Farmaceutski sastav u skladu sa svim prethodnim zahtevima, sadrži najmanje dva dezintegranta,

6. Imajući u vidu farmaceutski sastav u skladu sa zahtevom 5, najmanje jedan od najmanje dva navedena dezintegranta je unakrsna karboksimetilceluloza.

7. imajući u vidu farmaceutski sastav u skladu sa zahtevom 6, najmanje jedan od najmanje dva navedena dezintegranta je kroskarmeloza natrijum.

8. imajući u Vidu farmaceutski sastav u skladu sa bilo kojom zahtevom od 5-7, najmanje dva dezintegranta koriste različite mehanizme dezintegracije.

9. Farmaceutski preparat u skladu sa zahtevima 5-8, najmanje dva dezinegranta koriste mehanizam dezintegracije koji obuhvata oticanje, poroznost i kapilarnu akciju i deformaciju.

10. Farmaceutski preparat u skladu sa bilo kojim prethodnim zahtevom, obuhvata dezintegrant koji se odnosi na skrob poželjnije kukuruzni skrob.

11. Farmaceutski preparat u skladu sa bilo kojim prethodnim zahtevom, već pomenut farmaceutski preparat obuhvata količinu od 15000 dezintegranata, poželjno 2—30%, poželjnije 3–25%, poželjno 5—20%, poželjnije 6–15%, poželjno 8-12%, poželjnije oko 10% po težini.

12. Farmaceutski preparat u skladu sa bilo kojim prethodnim zahtevom, sam farmaceutski preparat obuhvata količinu od 1-50% skroba, poželjno 2-30%, poželjnije 3-25%, poželjno 5–20%, poželjniје, 6–15%, poželjno 8-12%, poželjnije oko 10% po težini.

13. Farmaceutski preparat u skladu sa bilo kojim prethodnim zahtevom, već pomenuti farmaceutski preparat obuhvata količinu od 1-50% skroba , poželjno 2-30%, poželjnije 3-25%, poželjno 5-20%, poželjnije, 6-15%, poželjno 8-12%, poželjnije oko 10% po težini.

14. Farmaceutski preparat u skladu sa bilo kojim prethodnim zahtevom, koji sadrži mizoprostol ili farmaceutski prihvatljivu so, u količini između 1–50, 2.5–50, 5–50, 10-50, 20–30, i 25 µ.

15. Farmaceutski preparat u skladu sa bilo kojim prethodnim zahtevom, koji ima moć dezintegracije u periodu manjem od 10 minuta, poželjno manjem od 5 minuta, poželjnije manjem od 3 minuta, poželjno manjem od 2 minuta, poželjnije manjem od 1 minuta, poželjno manjem od 45 sekundi, poželjnije manjem od 30 sekundi, poželjno manjem od 25 sekundi.

16. Farmaceutski preparat u skladu sa bilo kojim prethodnim zahtevom, koji ima moć dezintegracije u periodu manjem od 20 sekundi, poželjno manjem od 15 sekundi, poželjnije manjem od 10 sekundi, poželjno manjem od 9 sekundi, poželjnije manjem od 8 sekundi, poželjno manjem od 7 sekundi, poželjnije manjem od 6 sekundi.

17. Farmaceutski sastav u skladu sa bilo kojim prethodnim zahtevom, koji omogućava disperziju jedne ili više pomenutih farmaceutskih sastava u 100 ml vode na 25 ̊С unutar 2 minuta, poželjno unutar ] minut, nakon mešanja, na koji način se obezbeđuje disperzija, pomenuta disperzija prolazi kroz sito sa normalnom mrežom aperture od 710 µm.