ES2266496T3

ES2266496T3 - Procedimiento para la preparacion de comprimidos a partir de sustancias farmaceuticamente activas que presentan propiedades de compresion desfavorables con un liquido de granulacion que comprende la celulosa microcristalina.

Info

Publication number: ES2266496T3
Application number: ES02727807T
Authority: ES
Inventors: Pal Fekete; Maria Kiralyne Ignacz; Zsuzsa Szlavyne Szell; Laszlone Gora; Zoltanne Palfi; Istvanne Jambor
Original assignee: Egis Pharmaceuticals PLC
Current assignee: Egis Pharmaceuticals PLC
Priority date: 2002-04-29
Filing date: 2002-04-29
Publication date: 2007-03-01
Anticipated expiration: 2022-04-29
Also published as: SK50232004A3; UA75831C2; DE60212464D1; WO2003092658A1; CZ296100B6; EA006008B1; HK1073263A1; EP1501484B2; EP1501484A1; ATE329582T1; PT1501484E; CZ20041145A3; AU2002258002A1; DE60212464T2; EP1501484B1; EA200401418A1; DK1501484T3; US20050163836A1

Abstract

Procedimiento para la preparación de comprimidos que pueden comprimirse bien y que presentan buena resistencia mecánica a partir de ingrediente(s) farmacéuticamente activo(s) que presentan propiedades de compresión desfavorables mezclando el o los ingrediente(s) farmacéuticamente activo(s) con los vehículos convencionales utilizados en la compresión, preferentemente agente(s) aglutinante(s) y/o agente(s) de relleno y/o agente(s) de disgregación y/o tensioactivo(s), granulando la mezcla en presencia de un líquido de granulación mediante un procedimiento de pulverización por fluidificación o de amasado y comprimiendo los gránulos obtenidos utilizando vehículos adicionales empleados convencionalmente en la compresión, preferentemente lubricante(s) y/o agente(s) disgregador(es) y/o fluidificante(s), en el que el líquido de granulación es una suspensión de 5 a 30% de celulosa microcristalina, de la que 90% presenta un tamaño de partícula que es inferior a 50 µm, y la cantidad de celulosa microcristalina hace referencia a la masa de comprimido final, en agua y/o etanol y/o isopropanol, y dicha suspensión puede contener además una parte de los ingredientes de los gránulos en forma disuelta.

Description

Procedimiento para la preparación de comprimidos a partir de sustancias farmacéuticamente activas que presentan propiedades de compresión desfavorables con un líquido de granulación que comprende la celulosa microcristalina.

Campo de la invención

La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de comprimidos que pueden comprimirse bien y que presentan buena resistencia mecánica a partir del o de los ingrediente(s) farmacéuticamente activo(s) que presentan propiedades de compresión desfavorables al mezclar el o los ingrediente(s) farmacéuticamente activo(s) con los vehículos convencionales utilizados en la preparación de comprimidos, preferentemente agente(s) aglutinante(s) y/o agente(s) de relleno y/o agente(s) de disgregación y/o tensioactivo(s), granulando la mezcla en presencia de un líquido de granulación que comprende celulosa microcristalina mediante un procedimiento de pulverización por fluidificación de amasado y comprimiendo los gránulos obtenidos utilizando vehículos adicionales empleados convencionalmente en la compresión, preferentemente lubricante(s) y/o agente(s) disgregador(es) y/o fluidificante(s).

Antecedentes de la invención

En la utilización terapéutica de los ingredientes farmacéuticamente activos, la forma galénica empleada más generalmente es el comprimido (y el comprimido recubierto). Las empresas farmacéuticas preparan una cantidad casi inapreciable de comprimidos en todo el mundo, teniendo en consideración que la capacidad de preparación de comprimidos de una máquina de preparación de comprimidos moderna es de aproximadamente 500.000 piezas cada hora. Al mismo tiempo, estas máquinas de preparación de comprimidos de gran rendimiento necesitan gránulos que puedan ser comprimidos sin ningún problema ya que puede aparecer un enorme perjuicio debido a una caída súbita de la producción cuando se para una máquina o debido a la formación de una enorme cantidad de rechazos cuando se preparan comprimidos de calidad insatisfactoria. Por consiguiente, antes de preparar los comprimidos, los ingredientes activos deben de transformarse en gránulos que sean adecuados para la compresión. En general, dichos gránulos están constituidos por partículas que presentan un tamaño entre 0,1 y 1,0 mm, y se preparan durante diferentes procedimientos denominados preparatorios. Una descripción detallada de estos procedimientos puede encontrarse en los libros de texto correspondientes [tal como Rácz, 1. y Selmeczi, B.: Gyógyszertechnológia (Pharmaceutical Technology), vol. 1-3, Medicina, Budapest, 1994].

Principalmente, se emplean tres tipos de procedimientos preparatorios:

-: tecnología en la que se mezclan polvos,

-: tecnología de granulación en seco,

-: tecnología de granulación en húmedo.

En el caso de la tecnología en que se mezclan polvos, el ingrediente activo se homogeneiza con los vehículos que pueden comprimirse fácilmente. Esta tecnología se denomina también compresión directa. El inconveniente de este procedimiento es que puede emplearse solamente en una pequeña parte de los ingredientes activos que pueden comprimirse también sin vehículos o utilizarse en una dosis baja.

En el caso de la tecnología de granulación en seco, el ingrediente activo se homogeneiza con los vehículos que pueden comprimirse fácilmente, la mezcla obtenida se comprime (formada en briquetas o comprimida previamente), el material comprimido se muele, se pasa a través de un tamiz, se mezcla con más vehículos y se comprime. De nuevo, esta tecnología se emplea solamente en una pequeña parte de los ingredientes activos (normalmente los que son sensibles al secado) ya que las propiedades de compresión de los ingredientes activos no pueden mejorarse adecuadamente por este método.

En el caso de la tecnología de granulación en húmedo, el ingrediente activo o, si se desea, la mezcla del ingrediente activo y los vehículos utilizados en la compresión se humedece con el denominado agente de granulación. De esta manera, la superficie de las partículas sólidas se recubrirá de una película que se forma a partir de los materiales disueltos en el agente de granulación, y esta película se secará en la superficie en la etapa de secado siguiente a la humectación. Por lo tanto, en la última tecnología, las propiedades superficiales de las partículas constituidas por el ingrediente activo y los demás vehículos sólidos añadidos al ingrediente activo antes de la granulación pueden cambiarse de manera significativa y, desde el punto de vista de la compresión, de manera favorable. Recientemente, en la mayoría de los casos, la tecnología de granulación húmeda se emplea como el procedimiento preparatorio para la preparación de comprimidos.

En el procedimiento de granulación en húmedo, a partir del o de los ingrediente(s) activo(s) o, si se desea, a partir de una mezcla del o de los ingrediente(s) activo(s) y vehículos que presentan un tamaño de partícula de partida principalmente inferior a 0,1 mm, los gránulos se preparan 70% en masa de los que presentan un tamaño de partícula de 0,1 a 1,0 mm. Aunque la tecnología de granulación en húmedo puede realizarse en varios equipos, recientemente, se utiliza exclusivamente la tecnología de granulación por atomización en flujo en vórtice o de fluidificación.

Los equipos de granulación contienen un elemento mezclador de flujo en vórtice accionado por dos motores independientes. El mezclador principal coloca el material que debe granularse en movimiento en vórtice, y amasa, agrega los polvos sólidos con el líquido de granulación añadido en el equipo. El cabezal de corte que gira a alta velocidad muele los agregados formados durante el amasado. Los gránulos húmedos resultantes pueden secarse en un secador por separado o en el propio equipo de granulación.

En el caso de la tecnología de granulación por atomización con fluidificación, las partículas que deben granularse están en estado fluido en la columna de fluidificación debido a una corriente de aire, y el líquido de granulación se atomiza sobre las partículas. Las partículas humedecidas se acumulan, y los gránulos pueden secarse en el aparato cuando ya no se atomiza más solución de granulación.

Antes de la granulación, se añaden varios vehículos al ingrediente activo para obtener las propiedades del comprimido adecuadas.

Basándose en la función que influye en las propiedades del comprimido, los vehículos pueden clasificarse de la forma siguiente,

-: agentes de relleno o de dilución,

-: agentes aglutinantes,

-: agentes de disgregación que facilitan la disolución del ingrediente activo.

Los agentes de relleno o de dilución se utilizan, en el caso de la preparación de comprimidos de baja dosis que contienen cada uno menos de 100 mg de ingrediente activo, para aumentar la masa del comprimido, mientras que en otros casos para mejorar las propiedades de compresión del ingrediente activo. Con más frecuencia se emplean los siguientes agentes de relleno o de dilución: monohidrato de lactosa, manitol, celulosa, celulosa microcristalina, fosfato ácido de calcio (anhidro o dihidratado).

Los agentes aglutinantes se utilizan para formar un enlace entre las pequeñas partículas de los ingredientes activos y los vehículos al preparar los gránulos por una parte, y para mejorar la resistencia mecánica de los comprimidos finales por otra. Los agentes aglutinantes utilizados en la granulación en húmedo podrían disolverse en el líquido de granulación. En general, los agentes aglutinantes son materiales naturales o artificiales de alto peso molecular, por ejemplo gelatina, maltodextrina, goma arábiga, poli(vinilpirrolidona), éteres y ésteres de celulosa (metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa), copolímeros de acrilato, poli(acetato de vinilo), poli(butirato de vinilo), etc. Sin embargo, el enlace entre las partículas puede formarse también con las soluciones de agentes de bajo peso molecular (tales como lactosa, manitol, sacarosa, glucosa) o incluso con los ingredientes activos disueltos en el líquido de granulación. En este caso, el enlace entre las partículas primarias de los gránulos es proporcionado por el ingrediente activo o el vehículo que cristaliza entre las partículas.

Los agentes de disgregación y los agentes auxiliares que facilitan la disolución del ingrediente activo, respectivamente, son agentes hidrófilos que se hinchan en el medio acuoso, de este modo proporcionan la disgregación de los comprimidos en gránulos, y la disgregación de los gránulos en partículas primarias en medio acuoso. Por otra parte, esta clase de vehículos incluye tensioactivos que facilitan la humectación de los comprimidos y de los gránulos y aumentan la solubilidad de ingrediente activo. Los agentes disgregadores más importantes son los siguientes: varios almidones (maíz, patata, trigo), sales de sodio o calcio del carboximetil almidón, sales de sodio o calcio de carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, poli(vinilpirrolidona), etc. Debe observarse que el almidón y los éteres de celulosa utilizados como agentes disgregadores contienen una cantidad menor de grupos funcionales en comparación con las utilizadas como agente aglutinante, de este modo, el almidón y los éteres de celulosa adecuados como agente de disgregación solamente se hinchan en agua, mientras que los útiles como agentes aglutinantes forman una solución coloidal en agua.

En la práctica, la solución del o de los agente(s) aglutinante(s), vehículo(s) de bajo peso molecular o el/los ingrediente(s) activo(s) se utiliza(n) como líquido de granulación, sin embargo, también puede utilizarse un disolvente o una mezcla de disolventes que disuelva una parte o todos los componentes en la mezcla en polvo que debe granularse.

Además de los vehículos mencionados anteriormente, que utilizan normalmente una tecnología en la que se mezclan polvos, también se mezclan fluidificantes y lubricantes (agentes antifricción y antiadhesivos) a los gránulos preparados como se describió anteriormente para facilitar la descompresión. Los fluidificantes favorecen que los gránulos que rellenan la matriz se corten a lo largo de la máquina de compresión más uniformemente, reduciendo de este modo la desviación de la masa de los comprimidos. Los agentes antifricción reducen la fricción entre el material que debe comprimirse o el comprimido final y la pared de la matriz, mientras que los agentes antiadhesivos eliminan la adherencia entre los moldes de compresión y la superficie de los comprimidos que proporcionan la superficie brillante de los comprimidos.

Más frecuentemente, se utilizan sílice coloidal y talco como fluidificantes, estearato de magnesio, ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados se emplean como lubricantes (agente antifricción) y estearato de magnesio y talco se utilizan como agentes antiadhesivos. En el desarrollo de la tecnología de compresión de un ingrediente farmacéuticamente activo, el grado y la cantidad de los vehículos anteriores así como la tecnología de granulación debería seleccionarse para obtener comprimidos que satisfagan los requisitos de calidad.

La calidad de los comprimidos se regula esencialmente mediante prescripciones de la farmacopea. Aunque estas prescripciones no están completamente unificadas todavía, sin embargo, principalmente las de las Farmacopeas Europeas (Ph-Eur) y U.S. (USP) se consideran como modelo para la industria farmacéutica internacional.

Actualmente, las prescripciones más severas que se refieren a los parámetros de comprimidos que son críticos desde el punto de vista de la compresión son las siguientes:

Parámetros de la tabla	Receta de la Farm. Eur.	Receta de la USP
Desviación de la masa del comprimido	menos de 80 mg: \pm 10%	ninguna
	80-250 mg: \pm 7,5%
	más de 250 mg: \pm 5%
Contenido del ingrediente activo del	valor nominal \pm 5%	valor nominal \pm 10%
comprimido
Desviación del contenido del	valor medio \pm 15%	valor nominal \pm 15 desviación relativa
ingrediente activo		no más de 1%
Tiempo de disgregación	no más de 15 min.	Depende de la preparación específica
Disolución del ingrediente activo	no existe requisito general	75-85% en 30-60 min.
		dependiendo de la preparación específica
Pérdida por fricción	no más de 1%	no más de 1%
Resistencia del comprimido^{x}	no existe requisito	no existe ningún requisito
* \begin{minipage}[t]{155mm} Como resistencia del comprimido, se aconseja un valor de 1 Mpa para la resistencia a la deformación por tracción en la bibliografía. (La resistencia a la deformación por tracción es la relación de la fuerza de flexión por compresión y el área superficial que se rompe).\end{minipage}

Sin embargo, en el caso de varios ingredientes activos, es sumamente difícil alcanzar los valores prescritos para los parámetros críticos del comprimido a causa de las propiedades de compresión desfavorables de los ingredientes activos.

Las siguientes propiedades de los ingredientes activos influyen en la preparación desfavorable del comprimido:

-: fuerte adherencia,

-: débil cohesión,

-: mala solubilidad en agua.

En el caso de los materiales que presentan débil cohesión, la resistencia requerida del comprimido no puede conseguirse por compresión. En principio, este problema podría eliminarse mediante la adición de una gran cantidad de agente aglutinante, sin embargo, grandes cantidades de agentes aglutinantes prolongarían de forma inaceptable la disgregación de los comprimidos y el medio acuoso y disminuirían la velocidad de disolución del ingrediente activo, por lo tanto, de nuevo, los comprimidos obtenidos no corresponderían a las prescripciones de calidad.

Si el ingrediente activo presenta una mala solubilidad en agua, la fuerte adherencia o la débil cohesión de los mismos crea problemas en un grado creciente ya que la utilización de grandes cantidades de ambos lubricantes (agentes antifricción) y agentes aglutinantes imposibilita el conseguir la rápida disolución del ingrediente activo.

Debido a las dificultades anteriores, se han desarrollado varios procedimientos patentados para la preparación de los comprimidos de determinados ingredientes activos que presentan propiedades de compresión desfavorables.

En la patente UK nº 1.445.983 se describe la preparación de comprimidos de allopurinol. Para reducir los tamaños de los comprimidos que contienen de 55 a 79% en masa de ingrediente activo, se emplean de 15 a 35% en masa de agente de relleno inerte (tal como manitol, fosfato dicálcico, celulosa microcristalino o, preferentemente, lactosa), de 5 a 15% en masa de agente de disgregación (tal como ácido algínico, almidón glucolato sódico, goma guar, carboximetilcelulosa cálcica o, preferentemente almidón) y del 1 al 10% en masa de agente de granulación (tal como pasta de almidón, gelatina, metilcelulosa o, preferentemente, poli(vinil pirrolidona).

En la patente DE nº 342.774, se describe la preparación de comprimidos que contienen de 80 a 90% en masa de allopurinol. Los comprimidos comprenden, además del ingrediente activo, de 5 a 8% en masa de celulosa microcristalina, de 3,5 a 7% en masa de un agente de disgregación a base de almidón, además agente aglutinante (tal como poli(vinilpirrolidona) y fluidificante (tal como sílice coloidal).

Según ambos documentos mencionados anteriormente, el ingrediente activo se granula de la forma siguiente: el ingrediente activo, el agente de relleno y el agente de disgregación se mezclan en forma de polvo, la mezcla obtenida se granula utilizando la solución acuosa del agente aglutinante [poli(vinilpirrolidona)], y, después del secado y tamizado, se añaden los fluidificantes seguido de la compresión.

La patente HU nº 191.384 describe la preparación de comprimidos de disolución rápida que comprenden por lo menos 80% en masa de alfa-metildopa. Se utilizan en el proceso de 5 a 15% en masa de celulosa microcristalina como agente de relleno, de 1 a 3% en masa de carboximetilcelulosa sódica como agente de disgregación, además una mezcla de 0,05 a 5% en masa de polivinilbutiral y de 0,5 a 5% en masa de copolímero de acrilato como agente aglutinante.

Según la patente US nº 5.281.421, para la preparación de comprimidos de disolución rápida que contienen gemfibrócilo, se utilizan de 1 a 4% en masa de un agente tensioactivo que presenta un valor de HLB (equilibrio lipófilo hidrófilo) comprendido entre 10 y 50.

Para la preparación de los comprimidos de disolución rápida que contienen gemfibrócilo, la patente HU nº 212.428 describe la utilización de 0,05 a 0,5% en masa de [bis(2-etil-hexil)-sodio-sulfosuccinato] de diotilano como agente tensioactivo.

Según la patente HU nº 196.710, los comprimidos o cápsulas de ciprofloxacina de disolución rápida pueden prepararse utilizando un agente aglutinante a base de celulosa microcristalina, un agente de disgregación a base de almidón, un fluidificante, un agente de disgregación adicional a base de derivado de celulosa y/o poli(vinil pirrolidona) y un lubricante. En los ejemplos utilizados a modo de comparación en la descripción, la disolución rápida de ciprofloxacina es proporcionada por la presencia de agentes disgregadores, almidón de maíz y poli(vinilpirrolidona).

En el caso de los cuatro últimos documentos, la técnica de granulación se realiza granulando la mezcla de polvo del ingrediente activo, el/los agente(s) aglutinante(s) y opcionalmente el/los agente(s) disgregador(es) con una solución del agente aglutinante (patentes HU nº 191.384, US nº 5.281.421, HU nº 196.710) o solamente con el disolvente de granulación (patente HU nº 196.710).

Por lo tanto, hasta ahora, los procedimientos para mejorar la compresión de los ingredientes farmacéuticamente activos han prescrito la utilización de agentes aglutinantes cada vez más eficaces y aumentar la cantidad de agentes aglutinantes y de lubricantes (agentes antifricción), respectivamente. Al mismo tiempo, estas etapas adolecen de una influencia desfavorable en la disgregación de los comprimidos y en la velocidad de disolución del ingrediente activo, respectivamente. Para contrarrestar esta influencia, se propone la utilización de agentes tensioactivos. Sin embargo, éstos pueden también ser perjudiciales ya que pueden facilitar la absorción de agentes tóxicos que están eventualmente presentes en el sistema gastrointestinal. Por consiguiente, desde el punto de vista de la preparación de comprimidos farmacéuticos, sería muy ventajoso un procedimiento que permitiese la utilización de una baja cantidad de agentes aglutinantes (indispensables para la resistencia mecánica de los comprimidos) y lubricantes (agentes antifricción) (esenciales para la compresión) ya que posible y simultáneamente mejoran el tiempo de disgregación de los comprimidos y la velocidad de disolución del ingrediente activo.

Al estudiar la tecnología de preparación de comprimidos de varios ingredientes farmacéuticamente activos, se ha descubierto que incluso a partir de ingredientes activos que presentan propiedades de compresión desfavorables es posible producir comprimidos con buena resistencia mecánica y utilizar únicamente una pequeña cantidad de agentes aglutinantes de alto peso molecular y de lubricantes hidrófobos (agentes antifricción), obteniendo de este modo comprimidos de disgregación rápida en los que el ingrediente activo se disuelve fácilmente, cuando la granulación se realiza con un líquido de granulación que es una suspensión de 5 a 30% de celulosa microcristalina, 90% de la cual posee un tamaño de partícula que es inferior a 50 \mum (la cantidad de celulosa microcristalina se refiere a la masa de comprimido final).

Desde aproximadamente 1970 se han utilizado varios tipos de celulosa microcristalina en la preparación de comprimidos principalmente como agente de relleno. En primer lugar, se han empleado principalmente en el caso de tecnologías de compresión directa, sin embargo, actualmente, se utilizan ampliamente también en procedimientos de granulación en húmedo. Para diferentes finalidades están disponibles en el mercado diferentes calidades de celulosa microcristalina que se diferencian unas de otras en el tamaño de partícula, densidad y humedad (contenido de humedad) [Wade, A. y Weller, P. J.: Handbook of Pharmaceutical Excipients, The Pharmaceutical Press, Londres, 1994].

Se distinguen varias clases de celulosa microcristalina por los números de código. Basándose en los números de código, en la tabla siguiente se proporcionan los parámetros físicos característicos de cada calidad y el campo de utilización recomendado por los fabricantes.

\newpage

Calidad	Tamaño medio	Contenido de	Densidad en g/cm^{3}	Campo de utilización
	en mm	humedad en %
101	50	máx. 5	aproximadamente 0,30	\begin{minipage}[t]{50mm}Este tipo se utiliza más frecuentemente para la granulación en húmedo y la compresión directa o esferonización.\end{minipage}
102	100	máx. 5	aproximadamente 0,33	\begin{minipage}[t]{50mm}Mejores propiedades de fluibilidad (fluidificación) que la calidad 101, principalmente por compresión directa.\end{minipage}
103	50	máx. 3	aproximadamente 0,30	\begin{minipage}[t]{50mm}Similar a la calidad 101, recomendado para materiales de contenido de humedad (húmedo) inferiores que son sensibles a la humedad.\end{minipage}
105	25	máx. 5	aproximadamente 0,23	\begin{minipage}[t]{50mm}Vehículo inerte para materiales que no cristalizan. Agente de sedimentación y dispersión y preparación de supositorios.\end{minipage}
112	100	máx. 3	aproximadamente 0,33	\begin{minipage}[t]{50mm}Similar a la calidad 102, recomendado para materiales de contenido de humedad (húmedo) inferiores que son sensibles a la humedad.\end{minipage}
200	180	máx. 5	aproximadamente 0,38	\begin{minipage}[t]{50mm}Esta calidad presenta las mejores propiedades de fluidez (fluidificación), se recomienda para la compresión directa.\end{minipage}
301	50	máx. 5	aproximadamente 0,40	\begin{minipage}[t]{50mm}Esta calidad es similar a la calidad 101 pero presenta propiedades de mayor densidad y mejor fluidez (fluidificación), se recomienda para compresión directa.\end{minipage}
302	50	máx. 5	aproximadamente 0,40	\begin{minipage}[t]{50mm}Esta calidad es similar a la calidad 102 pero presenta propiedades de mayor densidad y mejor fluidez (fluidificación), se recomienda para compresión directa.\end{minipage}
12	160	máx. 5	aproximadamente 0,39	\begin{minipage}[t]{50mm}Buenas propiedades de fluidez (fluidificación), recomendada para compresión directa.\end{minipage}
20	30	máx. 5	aproximadamente 0,21	\begin{minipage}[t]{50mm}Calidades y utilización similares a las de la calidad 105.\end{minipage}

Según el estado de la técnica, las diferentes calidades de celulosa microcristalina descritas anteriormente se utilizan mezclando la celulosa microcristalina con el ingrediente activo y, si se desea, otros vehículos en forma de polvo, y, en caso de compresión directa, la mezcla en polvo se comprime. Si las propiedades de fluidez (fluidificación) y/o de compresión de la mezcla en polvo no son suficientes, se realiza la granulación en húmedo. En este último procedimiento, la mezcla en polvo se granula con la solución de un agente aglutinante y/o con un disolvente adecuado, los gránulos obtenidos se secan, tamizan, mezclan con un fluidificante y se comprimen.

Por lo tanto, la posible utilización de celulosa microcristalina en suspensiones acuosas o alcohólicas acuosas para mejorar las tecnologías de compresión de los ingredientes activos que presentan propiedades de compresión desfavorables no se ha conocido en la técnica anterior.

Sumario de la invención

Por lo tanto, según la invención, los comprimidos que pueden comprimirse bien y presentan buena resistencia mecánica se preparan a partir de ingrediente(s) farmacéuticamente activo(s) que presentan propiedades de compresión desfavorables mezclando el/los ingrediente(s) farmacéuticamente activo(s) con vehículos convencionales utilizados en la compresión, preferentemente agente(s) aglutinante(s) y/o agente(s) de relleno y/o agente(s) de disgregación y/o tensioactivo(s), granulando la mezcla en presencia de un líquido de granulación mediante un procedimiento de atomización por fluidificación o amasado y comprimiendo los gránulos obtenidos utilizando además vehículos empleados en la compresión, preferentemente agente(s) lubricante(s) y/o de disgregación y/o fluidificante(s), en cuyo proceso el líquido de granulación es una suspensión de 5 a 30% de celulosa microcristalina, de la que 90% presenta un tamaño de partícula que es inferior a 50 \mum, y la cantidad de celulosa microcristalina se expresa en masa de comprimido final, en agua y/o etanol y/o isopropanol, y dicha suspensión puede contener también una parte de los ingredientes de los gránulos en forma disuelta.

Descripción de las formas de realización preferidas

En la preparación de los gránulos, se emplean los vehículos convencionales que se utilizan en la compresión. Preferentemente, dichos vehículos comprenden uno o más agente(s) aglutinante(s) (la cantidad total del mismo está comprendida entre 1 y 10% de la masa del comprimido final, en general), opcionalmente uno o más agente(s) de relleno (si se utiliza, en general, la cantidad total del mismo no es superior a 50% de la masa de comprimido final, sin embargo, dependiendo del contenido de ingrediente activo, la cantidad total del mismo puede ser también 99%), uno o más agente(s) de disgregación (la cantidad total del mismo es de 1 a 40% de la masa de comprimido final, en general) y opcionalmente uno o más tensioactivo(s) (si se utiliza la cantidad total del mismo no es superior a 5% de la masa de comprimido final, en general).

Para la compresión de los gránulos finales, en general, se emplean los vehículos adicionales utilizados convencionalmente en la compresión. Dichos vehículos incluyen, preferentemente, uno o más lubricante(s) (la cantidad total del mismo es de 0,1 a 5% de la masa del comprimido final, en general), opcionalmente uno o más agentes de disgregación (si se utilizan, la cantidad total del mismo no es superior a 20% de la masa de comprimido final, en general) y opcionalmente uno o más fluidificante(s) (si se utiliza, la cantidad total del mismo no es superior a 3% de la masa de comprimido final, en general).

En el procedimiento de la invención, el contenido de celulosa microcristalina del comprimido final está total o parcialmente en suspensión en el líquido de granulación y esta suspensión se utiliza para la granulación. El líquido de granulación puede ser agua, etanol, isopropanol o cualquiera de sus mezclas o una solución de los agentes aglutinantes o cualquier o cualesquiera otro(s) material(es) que esté(n) presente(s) en el comprimido final en agua, etanol, isopropanol o cualquiera de sus mezclas. Para la preparación de la suspensión, solamente las celulosas microcristalinas con un tamaño bajo de partícula esto es 90% de las partículas de celulosa son inferiores a 50 \mum (tales como las calidades 20, 105, 101 y 103), preferentemente 90% de las partículas de celulosa son inferiores a 25 \mum (tales como las calidades 20 y 105) se emplean ya que las celulosa microcristalinas de tamaño de partícula mayor o de densidad mayor no pueden ponerse en suspensión de manera adecuada.

En la preparación de la suspensión de la celulosa microcristalina, los agentes aglutinantes que deben disolverse en el disolvente o mezcla de disolventes comprenden los agentes aglutinantes utilizados generalmente en la preparación de comprimidos o de agentes de relleno. Por ejemplo, los polímeros hidrófilos tales como poli(vinilpirrolidona) o el copolímero vinil pirrolidona acetato de vinilo, poli(alcohol vinílico), poli(etilenglicol), éteres de celulosa tales como etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropil celulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidrolizados de almidón tales como maltodextrina, hidrolizados de proteína tales como gelatina, etc. pueden disolverse. De los agentes de relleno, pueden disolverse principalmente azúcar y alcoholes de azúcar tales como lactosa, glucosa, sacarosa, manitol, sorbitol, etc.

Por lo tanto, según el procedimiento de la invención, el contenido en celulosa microcristalina del comprimido que debe prepararse está total o parcialmente en suspensión en agua y/o etanol y/o isopropanol. En el líquido de granulación obtenido de este modo, puede también disolverse una parte de los componentes de los gránulos, generalmente 30% en masa de la misma como máximo. Estos componentes se disuelven uno por uno, en cualquier orden de secuencia o simultáneamente. También es posible disolver el ingrediente activo o una parte del mismo en el líquido de granulación.

La composición de la suspensión de granulación se ajusta de manera adecuada para obtener un líquido que puede verterse todavía, en caso de granulación en flujo de remolino, o atomizarse de manera satisfactoria, en el caso de granulación con atomización por fluidificación, al igual que los disolventes de granulación. En cuanto a la concentración de los agentes aglutinantes, los expertos en preparación de comprimidos poseen la experiencia correspondiente. La cantidad de celulosa microcristalina es de 5 a 30% de la masa total del líquido de granulación.

Utilizando el líquido de granulación de la invención, el propio proceso de granulación y a partir de los gránulos obtenidos la compresión se realiza de una manera conocida de por sí.

El procedimiento de la invención, es decir, la nueva utilización de celulosa microcristalina según la invención es un progreso significativo en el campo de las tecnologías de granulación ya que las partículas de celulosa microcristalina aplicadas a la superficie de las partículas de los materiales que deben granularse en la suspensión forman una capa en ésta por lo que mejoran las propiedades de compresión y lubricación (fricción) de las partículas. Por consiguiente, la cantidad de agentes aglutinantes y fluidificantes puede reducirse en la composición y se obtienen la resistencia adecuada del comprimido así como la disolución rápida del ingrediente activo.

Por lo tanto, la utilización del procedimiento de la invención ha de ser tenida en consideración principalmente para los ingredientes activos que "se pegan" en la compresión o la velocidad de disolución de los cuales es reducida significativamente por los agentes aglutinantes poliméricos empleados. El primer grupo incluye ingredientes activo como el tartrato de metoprolol [tartrato de 1-[4-(2-metoximetil)fenoxi]-3-[(1-metiletil)amino]-2-propanol] y fumarato de bencidina [fumarato de N,N-dimetil-3-[1-(fenilmetil)cicloheptiloxi]-1-propanamina]. En la compresión los gránulos de los mismos preparados por el procedimiento de granulación convencional, los problemas de adherencia en la superficie del comprimido así como los "problemas de extracción" en el lateral del comprimido se experimentan, regularmente. El segundo grupo comprende p. ej. hidroclorotiazida [1,1-dióxido de 6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonaimida], ranitidina [N-2-[5-(dimetilaminoemetil)-2-furanilmetiltioetil]-N’-metil-2-nitro-1,1-etendiamina], paracetamol [p-hidroxiacetanilida], deramciclano [N,N-dimetil-2-[(1R,2S,4R)-2-fenil-2-bromiloxi]etilamina], etc. En caso de utilizar los agentes aglutinantes en una cantidad que es necesaria para producir la resistencia del comprimido requerida, la disolución de los últimos ingredientes activos es muy lenta.

Los comprimidos preparados presentan gran resistencia a la rotura preferentemente superior a 90 N, y tiempo de disgregación, preferentemente de 5 a 9 min.

La invención se explica con mayor detalle haciendo referencia a los ejemplos siguientes:

Ejemplo 1 Preparación de comprimidos que contienen deramciclano

Para preparar el líquido de granulación, se disuelven 45 g de hidroxipropilmetilcelulosa en 900 ml de agua, y, en la solución obtenida, se dispersan 48 g de celulosa microcristalina calidad 105 (90% de la cual presenta un tamaño de partícula que es inferior a 25 \mum).

Para preparar los gránulos, se transfieren al interior de un recipiente de un aparato de fluidificación y granulación de tipo Glatt GPCG 1, 126 g de fumarato de deramciclano, 180 g de manitol y 300 g de celulosa microcristalina calidad 101 (90% de la cual presenta un tamaño de partícula que es inferior a 50 \mum), se fluidifica introduciendo aire a 40ºC, y el líquido de granulación anterior se pulveriza sobre el polvo fluidificado en aproximadamente 20 minutos. Las partículas obtenidas se secan, y se pasan a través de un tamiz con un tamaño de malla de 1 mm. A los gránulos obtenidos, se añaden 54 g de carboximetilcelulosa sódica (agente de disgregación), 18 g de talco (lubricante) y 9 g de estearato de magnesio (lubricante), y se comprime la mezcla para producir comprimidos lentiformes de 9 mm de diámetro. Cada comprimido tiene una masa de 260 mg. Durante la compresión no se hallaron señales indicadoras de adherencia en los moldes o sobre la superficie de los comprimidos.

Los parámetros críticos de los comprimidos determinados según las prescripciones pertinentes de la Farmacopea Europea son las siguientes:

\vskip1.000000\baselineskip

Fuerza de	Erosión en	Relación de	Resistencia	Altura en	Masa	Disolución en %** tras
compresión		disgregación	a la rotura en
en kN	%	en min.	N	mm	en mg	5 min	15 min	30 min
8	0,23	3,97	66,7	4,35	260
10	0,19	8,6	61,24	4,23	260
12	0,19	7,33	93,31	4,18	262
14	0,18	8,4	97,74*	4,16	283,1	41,65	86,15	92,34
16	0,19	8,55	106,5	4,13	265,5
20	0,26	9,31	110,17	4,10	265,9
* Valor de la resistencia a la tracción: 2,61 MPa.
** La velocidad de disolución no está prescrita en la Farmacopea Europea.

Teniendo en consideración los requisitos proporcionados en la página 8, la calidad de los comprimidos de deramciclano preparados es muy favorable.

Ejemplo de comparación

Para la comparación, se prepararon comprimidos de deramciclano utilizando un líquido de granulación que no contenía nada de celulosa microcristalina, mientras que la cantidad de celulosa microcristalina en la mezcla en polvo se aumentó de forma correspondiente. En la compresión, la superficie del molde de la prensa inferior se volvió mate lo que indica la adherencia de una capa fina, por lo tanto, la adherencia de la composición.

Los parámetros críticos de los comprimidos determinados según las prescripciones pertinentes de la Farmacopea Europea son los siguientes:

Fuerza de	Erosión en	Relación de	Resistencia	Altura en	Masa	Disolución en %** tras
compresión		disgregación	a la rotura en
en kN	%	en min.	N	mm	en mg	5 min	15 min	30 min
8	0,19	1,55	46,7	4,50	264,9
10	0,15	2,30	59,4	4,33	263,6
12	0,23	2,82	67,0	4,25	263,4
14	0,19	3,53	74,6*	4,22	265,4	73,1	95,89	98,79
16	0,19	3,73	79,5	4,13	261,0
20	0,27	4,10	86,4	4,10	262,8
* Valor de la resistencia a la tracción: 1,96 MPa.
** La velocidad de disolución no está prescrita en la Farmacopea Europea.

En cuanto a los parámetros físicos de los comprimidos obtenidos, la resistencia a la rotura y el tiempo de disgregación son menores, e, igualmente, la velocidad de disolución es algo mayor que la de los comprimidos obtenidos en el Ejemplo 1. Sin embargo, el aspecto de los comprimidos no es adecuado debido a la adherencia a los moldes.

Ejemplo 2 Preparación de comprimidos que contienen hidroclorotiazida

Se disuelven 1,5 kg de lactosa en 6.000 ml de agua caliente entre 60 y 70ºC, y, en la solución obtenida, se ponen en suspensión 1,5 kg de celulosa microcristalina calidad 105. Durante la utilización, la suspensión se mantiene entre 60 y 70ºC. Se fluidifican 7,5 kg de hidroclorotiazida en un aparato de granulación por fluidificación tipo Aeromatic STE 15 utilizando una corriente de aire a 60\pm5ºC, y el líquido de granulación preparado anteriormente se pulveriza sobre el ingrediente activo a 200 riet/min de alimentación (velocidad de alimentación) y a una presión de atomización de 1,5 bar. A continuación se secan los gránulos hasta que el contenido en humedad no sea superior a 1% en masa, y se pasan a través de un tamiz con un tamaño de malla de 1 mm.

Los gránulos obtenidos pueden diluirse con vehículos convencionales utilizados en la compresión directa y/o con ingredientes activos que presentan una disposición para reducir la presión sanguínea o se comprimen los gránulos de los mismos, a continuación para obtener comprimidos que contienen uno o más ingredientes activos.

Para preparar una composición de la combinación en la que cada comprimido contiene 15 mg de hidroclorotiazida y 50 mg de captopril [(S)-9-(3-mercapto-2-metil-1-oxopropil)-L-prolina), 1,05 kg de los gránulos anteriores, además de 2,50 kg de captopril, 4,85 kg de lactosa monohidratada secada por pulverización, 4,85 kg de celulosa microcristalina calidad 102, 1,50 kg de almidón de maíz, 0,15 kg de estearina y 0,05 kg de estearato de magnesio se transfieren al interior de un mezclador por gravedad de 50 litros de capacidad, se homogeneizan durante 25 minutos, a continuación se comprimen hasta comprimidos de 300 mg mediante una máquina de compresión rotativa Manesty Betapress utilizando moldes de prensa con bridas planos de 10 mm de diámetro. Cada comprimido obtenido contiene 15 mg de hidroclorotiazida y 50 mg de captopril.

Para preparar una composición de la combinación en la que cada comprimido contiene 25 mg de hidroclorotiazida y 25 mg de captopril, 1,750 kg de los gránulos anteriores, además de 9,250 kg de captopril, 2,425 kg de de lactosa monohidratada secada por pulverización, 2,425 kg de celulosa microcristalina calidad 102, 0,750 kg de almidón de maíz, 0,075 kg de estearina y 0,025 kg de estearato de magnesio se transfieren al interior de un mezclador por gravedad de 30 litros de capacidad, se homogeneizan durante 25 minutos, a continuación se comprimen hasta comprimidos de 174 mg mediante una máquina de compresión rotativa Manesty Betapress utilizando moldes de prensa con bridas planos de 8 mm de diámetro. Cada comprimido obtenido contiene 25 mg de hidroclorotiazida y 25 mg de captopril.

Se prepararon 3 lotes más de cada composición del comprimido último, y los parámetros críticos de los comprimidos obtenidos fueron los siguientes. Los parámetros del comprimido se determinaron según las prescripciones pertinentes de la Farmacopea US.

Requisitos para la disolución de la USP:

: disolución de los ingredientes activos utilizando 6 comprimidos para la determinación:

: captopril después de 20 min \hskip4,4cm no inferior a 85%,

: hidroclorotiazida después de 20 min \hskip3,25cm no inferior a 65%.

\vskip1.000000\baselineskip

Comprimido de captopril/hidroclorotiazida 50/15 mg	Requisito	Lote nº 1	Lote nº 2	Lote nº 3
Masa media en g	0,284-0,314	0,3096	0,3062	0,3034
Altura en mm	3,10-3,50	3,30	3,32	3,25
Desviación de la masa en %	\pm5	2,2; +3,3	-1,4; +2,0	-2,0; +3,4
Resistencia a la rotura en N	mín. 35	51	43	48
Resistencia a la tracción en Mpa	mín. 1	1,54	1,29	1,47
Pérdida por desgaste en %	1	0,01	0,06	0,03
Disolución del ingrediente activo en % de
captopril tras 10 min		103,0-106,1	104,4-106,7	96,8-101,4
hidroclorotiazida tras 10 min		97,1-96,4	88,7-93,0	75,0-87,0

\vskip1.000000\baselineskip

Comprimido de captopril/hidroclorotiazida 25/25 mg	Requisito	Lote nº 1	Lote nº 2	Lote nº 3
Masa media en g	0,161-0,1871	0,1757	0,1750	0,1766
Altura en mm	2,73-3,07	2,96	2,94	2,93
Desviación de la masa en %	\pm5	-1,0; +2,8	-4,6; +2,3	-2,7; +2,0
Resistencia a la rotura en N	mín. 30	33	36	42
Resistencia a la tracción en Mpa	mín. 1	1,39	1,53	2,04
Pérdida por desgaste en %	max.1	0,04	0,03	0,07
Disolución del ingrediente activo en % de
captopril tras 10 min		101,7-105,3	102,3-106,4	103,7-107,2
hidroclorotiazida tras 10 min		94,7-100,3	99,5-105,3	102,1-107,5

\vskip1.000000\baselineskip

Por lo tanto, según los resultados de la prueba, pudieron producirse comprimidos que presentan buena resistencia mecánica. En los comprimidos obtenidos, los ingredientes activos pudieron disolverse significativamente más rápido que los prescritos por la Farmacopea U.S.

Ejemplo 3 Preparación de comprimidos que contienen ranitidina

Se ponen en suspensión 1,05 kg de celulosa microcristalina calidad 105 en una mezcla de 7.000 ml de 95% en volumen de etanol y 1.000 ml de agua. Los materiales que deben granularse (11,76 kg de hidrocloruro de ranitidina y 3,08 kg de celulosa microcristalina calidad 105) se homogeneizan en un equipo de granulación de flujo de vórtice Diosna de 100 litros de capacidad durante aproximadamente 3 minutos. La suspensión de granulación anterior se añade en aproximadamente 5 minutos bajo mezclado (agitación) constante y se realiza el procedimiento de granulación durante más de 12 minutos. Se secan las partículas húmedas en un aparato de granulación por fluidificación tipo Aeromatic STE 15, se vuelven a granular los gránulos secos pasándolos a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0,8 mm, y los gránulos obtenidos se homogeneizan con 3,50 kg de celulosa microcristalina calidad 102, 1,05 kg de carboximetilcelulosa sódica y una mezcla de 0,14 kg de estearato de magnesio y 0,07 kg de sílice en un mezclador por gravedad de 100 litros de capacidad. A partir de la mezcla homogeneizada, se preparan 295 mg de comprimidos lentiformes de 10 mm de diámetro utilizando una máquina de compresión rotativa Manesty Betapress o se producen 590 mg de comprimidos oviformes de 17,5 mm de longitud y 7,5 mm de anchura con una máquina de compresión Kilian RTS 21. Los comprimidos obtenidos contienen 150 mg y 300 mg de ranitidina, respectivamente.

Los parámetros críticos de los comprimidos obtenidos fueron los siguientes. Los parámetros del comprimido se determinaron según las prescripciones pertinentes de la Farmacopea US.

Requisito para la disolución de la USP:

: disolución del ingrediente activo utilizando 6 comprimidos para la determinación:

: en 45 min no inferior a 85%.

Comprimido de ranitidina	150 mg	150 mg	300 mg	300 mg
Parámetro	Requisito	Valor determinado	Requisito	Valor determinado
Masa media en g	0,2803-0,3097	0,2934	0,6605-0,6195	0,5870
Desviación de masa en %	\pm5	-2,1; +2,5	-1,9; +1,5	-2,0; +3,4
Altura en mm	4,14-4,66	4,50	4,79-5,41	5,04
Resistencia a la rotura en N	mín. 60 N	105	mín. 100 N	159
Resistencia a la tracción en Mpa	mín. 1	2,33	mín. 1	1,80
Pérdida por desgaste en %	máx. 1	0,0	máx. 1	0,0

Se recubrieron los comprimidos con una película a base de 12 mg y 24 mg de hidroxipropilmetilcelulosa soluble en agua, respectivamente, a continuación se determinó la velocidad de disolución según la prescripción de USP. Se obtuvieron los valores siguientes:

Disolución del ingrediente	en el caso del comprimido de	en el caso del comprimido de
activo en	150 mg en % en peso	300 mg en % en peso
15 min.	85,5-90,0	76,0-85,4
30 min.	92,9-99,6	94,5-100,9

Por lo tanto, basándose en los datos de la prueba, se pudieron preparar comprimidos con buena resistencia mecánica en los que la disolución del ingrediente activo es significativamente más rápida que la prescrita por la USP.

Ejemplo 4 Preparación de comprimidos que contienen metoprolol

Se disuelven 3,2 kg de poli(vinil pirrolidona) en una mezcla de 17 litros de agua y 17 litros de 95% en volumen de etanol, y, en la solución obtenida, se ponen en suspensión 4,8 kg de celulosa microcristalina grado 105. Los materiales que deben granularse (40,0 kg de tartrato de metropolol, 61,60 kg de celulosa microcristalina calidad 105, 12,0 de carboximetilalmidón sódico y 1,6 kg de sílice) se homogeneizan en un equipo de granulación de flujo de vórtice Diosna de 400 litros de capacidad durante aproximadamente 3 minutos. La suspensión de granulación anterior se añade en aproximadamente 1 a 2 minutos en mezclado (agitación) constante y se realiza el procedimiento de granulación durante más de 10 minutos. Se secan las partículas húmedas en un aparato de granulación por fluidificación tipo Aeromatic Glati WSG 120, se vuelven a granular los gránulos secos pasándolos a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0,8 mm, y los gránulos obtenidos se homogeneizan con una mezcla de 3,2 kg de estearato de magnesio y 1,6 kg de sílice en un mezclador por gravedad de 450 litros de capacidad.

A partir de la mezcla homogénea pueden comprimirse 80, 160 y 320 mg de comprimidos en una máquina de compresión rotativa (p. ej. Manesty Betapress, Kilian T300 A100, Fette Perfecta 300, etc.) utilizando troqueles embridados planos o lentiformes y gravados o divididos de 6 mm, 8 mm y 10 mm de diámetro. Los comprimidos obtenidos contienen 25 mg, 50 mg y 100 mg de tartrato de metoprolol, respectivamente.

Se prepararon 3 lotes más de cada composición del último comprimido y se obtuvieron los parámetros críticos de los comprimidos de la manera siguiente. Los parámetros del comprimido se determinaron según las prescripciones pertinentes de la Farmacopea US.

Requisitos para la disolución de la USP:

: después de 30 min \hskip5cm no inferior a 80%.

\vskip1.000000\baselineskip

Comprimido de metropolol, 25 mg	Requisito	Lote nº 1	Lote nº 2	Lote nº 3
Masa media en g	0,072-0,088	0,0826	0,0609	0,0812
Desviación de la masa en %	\pm 10	-4,6; +5,3	-2,1; +3,4	-1,2; +1,7
Altura en mm	2,71-3,19	2,85	2,87	2,86
Resistencia a la rotura en N	mín. 20	35	36	38
Resistencia a la tracción en Mpa	mín. 1	2,04	2,09	2,21
Pérdida por desgaste en %	máx. 1 máx. 1	0,11 0,11	0,12 0,12	0,11 0,11
Disolución del ingrediente activo en % tras 10 min		98,2-104,4	94,8-102,3	96,1-100,5

\vskip1.000000\baselineskip

Comprimido de metropolol, 50 mg	Requisito	Lote nº 1	Lote nº 2	Lote nº 3
Masa media en g	0,148-0,172	0,1605	0,1605	0,1597
Desviación de la masa en %	\pm 10	-2,5; +3,3	-2,5; +1,6	-1,7; +3,2
Altura en mm	3,10-3,50	3,27	3,24	3,25
Resistencia a la rotura en N	mín. 30	40	40	46
Resistencia a la tracción en Mpa	mín. 1	1,52	1,54	1,76
Pérdida por desgaste en %	máx. 1	0,00	0,00	0,00
Disolución del ingrediente activo en % tras 10 min		91,7-107,1	95,5-101,3	88,7-90,2

Comprimido de metropolol, 100 mg	Requisito	Lote nº 1	Lote nº 2	Lote nº 3
Masa media en g	0,304-0,336	0,3242	0,321	0,3233
Desviación de la masa en %	\pm 10	-2,1; +2,2	-1,7; +2,2	3,5; +3,0
Altura en mm	3,95-4,45	4,37	4,27	4,28
Resistencia a la rotura en N	mín. 40	44	44	51
Resistencia a la tracción en Mpa	mín. 1	1,01	1,05	1,19
Pérdida por desgaste en %	máx. 1,0	0,03	0,06	0,06
Disolución del ingrediente activo en % tras 10 min		91,6-97,6	69,35-91,93	95,0-101,1

Ejemplo 5 Preparación de comprimidos que contienen deramciclano

Para preparar el líquido de granulación, se disuelven 192 g de poli(vinilpirrolidona) en 720 ml de agua, y, en la solución obtenida, se dispersan 120 g de celulosa microcristalina calidad 105 (90% de la cual presenta un tamaño de partícula que es inferior a 25 \mum).

Para preparar los gránulos, se transfieren al interior de un recipiente de un aparato de fluidificación y granulación de tipo Glatt GPCG 1, 504 g de fumarato de deramciclano, 360 g de manitol y 480 de celulosa microcristalina calidad 101 (90% de la cual presenta un tamaño de partícula que es inferior a 50 \mum), se fluidifica introduciendo aire a 40ºC, y el líquido de granulación anterior se pulveriza sobre el polvo fluidificado en aproximadamente 23 minutos. Las partículas obtenidas se secan, y se pasan a través de un tamiz con un tamaño de malla de 1 mm. A los gránulos obtenidos, se añaden 120 g de carboximetilcelulosa sódica (agente de disgregación) y 24 g de estearato de magnesio y se comprime la mezcla para producir comprimidos lentiformes de 7 mm de diámetro utilizando una máquina de compresión Manesty Betapress. Cada comprimido tiene una masa de 150 mg \pm 0,5% y contiene 30 mg de base deramciclano. Durante la compresión no se hallaron señales indicadoras de adherencia en los moldes o sobre la superficie de los comprimidos.

Fuerza de	Erosión en	Disgregación	Resistencia	Altura en	Masa	Disolución en %* tras
compresión			a la rotura en
en kN	%	en min.	N	mm	en mg	5 min	15 min	30 min
6	0,08	8,2	39,5	4,48	148,7
8	0,10	9,1	49,5	4,38	148,3
10	0,05	9,3	53,6	4,36	148,0
11	0,09	9,2	53,9	4,34	148,9	39,7	82,6	95,6
12	0,02	9,6	55,5	4,40	151,5

Se realizó la prueba de disolución en 900 ml de tampón con un valor de pH de 6,8 y utilizando un dispositivo con aspas a 50 revoluciones/min.

Ejemplo 6 Preparación de comprimidos que contienen deramciclano

Para preparar el líquido de granulación, se disuelven 192 g de poli(vinilpirrolidona) en 700 ml de agua, y, en la solución obtenida, se dispersan 120 g de celulosa microcristalina calidad 105 (90% de la cual presenta un tamaño de partícula que es inferior a 25 \mum).

Para preparar los gránulos, se transfieren al interior de un recipiente de un aparato de fluidificación y granulación de tipo Glatt GPCG 1, 504 g de fumarato de deramciclano, 360 g de manitol y 480 de celulosa microcristalina calidad 101 (90% de la cual presenta un tamaño de partícula que es inferior a 50 \mum), se fluidifica introduciendo aire a 40ºC, y el líquido de granulación anterior se pulveriza sobre el polvo fluidificado en aproximadamente 20 minutos. Las partículas obtenidas se secan, y se pasan a través de un tamiz con un tamaño de malla de 1 mm. A los gránulos obtenidos, se añaden 120 g de carboximetilcelulosa sódica (agente de disgregación), 120 g de celulosa microcristalina calidad 102 (90% de la cual presenta un tamaño de partícula que es inferior a 90 \mum) y 36 g de estearato de magnesio y se comprime la mezcla para producir comprimidos lentiformes de 10 mm de diámetro utilizando una máquina de compresión Manesty B3B. Cada comprimido tiene una masa de 320 mg y contiene 60 mg de base deramciclano. Durante la compresión no se hallaron señales indicadoras de adherencia en los moldes o sobre la superficie de los comprimidos.

Claims

1. Procedimiento para la preparación de comprimidos que pueden comprimirse bien y que presentan buena resistencia mecánica a partir de ingrediente(s) farmacéuticamente activo(s) que presentan propiedades de compresión desfavorables mezclando el o los ingrediente(s) farmacéuticamente activo(s) con los vehículos convencionales utilizados en la compresión, preferentemente agente(s) aglutinante(s) y/o agente(s) de relleno y/o agente(s) de disgregación y/o tensioactivo(s), granulando la mezcla en presencia de un líquido de granulación mediante un procedimiento de pulverización por fluidificación o de amasado y comprimiendo los gránulos obtenidos utilizando vehículos adicionales empleados convencionalmente en la compresión, preferentemente lubricante(s) y/o agente(s) disgregador(es) y/o fluidificante(s),

en el que el líquido de granulación es una suspensión de 5 a 30% de celulosa microcristalina, de la que 90% presenta un tamaño de partícula que es inferior a 50 \mum, y la cantidad de celulosa microcristalina hace referencia a la masa de comprimido final, en agua y/o etanol y/o isopropanol, y dicha suspensión puede contener además una parte de los ingredientes de los gránulos en forma disuelta.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que 90% de la celulosa microcristalina en suspensión en el líquido de granulación presenta un tamaño de partícula que es inferior a 25 \mum.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que el líquido de granulación contiene, además de celulosa microcristalina, poli(vinilpirrolidona), hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa y/o gelatina como agente aglutinante en forma disuelta.

4. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que el líquido de granulación contiene, además de celulosa microcristalina, lactosa, manitol y/o glucosa como agente de relleno en forma disuelta.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el ingrediente activo es el deramciclano o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Comprimidos preparados por el procedimiento según la reivindicación 5, que presentan una resistencia a la rotura alta y un tiempo de disgregación corto.

7. Comprimidos según la reivindicación 6, que presentan una resistencia a la rotura superior a 90 N.

8. Comprimidos según la reivindicación 6, que presentan un tiempo de disgregación de 5 a 9 minutos.