RS56532B1 - 1-hidroksi-benzooksaboroli kao antiparazitna sredstva - Google Patents

1-hidroksi-benzooksaboroli kao antiparazitna sredstva

Info

Publication number
RS56532B1
RS56532B1 RS20171064A RSP20171064A RS56532B1 RS 56532 B1 RS56532 B1 RS 56532B1 RS 20171064 A RS20171064 A RS 20171064A RS P20171064 A RSP20171064 A RS P20171064A RS 56532 B1 RS56532 B1 RS 56532B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
hydroxy
oxaborole
dihydrobenzo
yloxy
trifluoromethoxy
Prior art date
Application number
RS20171064A
Other languages
English (en)
Inventor
Tsutomu Akama
Kurt Jarnagin
Jacob J Plattner
Shon Roland Pulley
William Hunter White
Yong Kang Zhang
Yasheen Zhou
Original Assignee
Lilly Co Eli
Anacor Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli, Anacor Pharmaceuticals Inc filed Critical Lilly Co Eli
Publication of RS56532B1 publication Critical patent/RS56532B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N55/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing organic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen and sulfur
    • A01N55/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing organic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen and sulfur containing boron
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Opis
[0001] Na globalnom nivou, parazitne infekcije životinja, uključujući ljude, su odgovorne za značajnu štetu i ekonomski gubitak. Preciznije, endoparazitne infekcije a posebno helmintiaze izazvane nematodama (valjkasti crvi uključujući filarijalne crve) i pljosnatim crvima (pantljičare ili trakavice i metilji ili fluke), mogu da izazovu značajna oboljenja preko infekcije i da oštete različite sisteme organa, na primer, gastrointestinalni trakt, limfni sistem, različita tkiva, jetru, pluća, srce i mozak, sa posledicama koje obuhvataju neurološku i metaboličku disfunkciju, nutricionu deficijenciju, zaostajanje u rastu, gubitak produktivnosti i smrt. U agrokulturi i hortikulturi, neke nematode se smatraju korisnim, međutim, nematode predatori kao što su podgrizajuće sovice i nematode korenove gale napadaju i oštećuju različite delove biljaka, uključujući lišće, stablo i koren, izazivajući značajan ekonomski gubitak i u ovoj industriji.
[0002] Brojne grupe lekova se koriste za lečenje endoparazitskih infekcija a još preciznije, anthelmintični lekovi se koriste za lečenje infekcija nematodama kod životinja. Mada je veliki broj lekova odobren za tretman infekcija helmintima ljudi i životinja, najveći broj korišćenih lekova potpada pod ograničeni broj starijih hemijskih grupa, na primer, makrociklični laktoni (na primer, avermektini, milbemicini); benzimidazoli (na primer, fenbendazol, tiabendazol, flubendazol); imidatiazoli (na primer, tetramizol i levamizol); tetrahidropirimidini (na primer, morantel, pirantel), salicilanilidi (na primer, klosantel, niklozamid); pirazinizohinolini (na primer, prazikvantel); različita heterociklična jedinjenja (na primer, piperazin, dietilkarbamazin, fenotiazin) i arsenikali (na primer, melorsamin) kao i različiti prirodni ili biljni lekovi (na primer, bromelain iz ananasa i papaje). Brojna jedinjenja iz ovih starih hemijskih grupa imaju razliite nedostatke kao što su sumnjiva bezbednost, loši profili sposobnosti i/ili efikasnosti leka, ograničen spektar delovanja i problem porasta rezistencije zbog neodgovarajuće upotrebe lekovitih oblika (na primer, prekomerna upotreba makrocikličnih laktona bez integrisane strategije kontrole pesticida koja uključuje promenu hemijskih grupa od strane uzgajivača i proizvođača). U skorije vreme je razvijen veoma ograničen broj novijih anthelmintičkih sredstava koji bi mogli da utiču na neke od ovih nedostataka i uključuju derivate aminoacetonitrila (na primer, monepantel); spiroindole (na primer, derkvantel); i ciklooktadepsipeptide (na primer, emodepsid). Međutim, i dalje postoji velika potreba za dodatnim anthelmintičnim sredstvima sa superiornim i/ili promenljivim osobinama u smislu spektra i aktivnosti, fizhiko-hemijskih osobina i profila sposobnosti leka, bezbednosti sisara i opcije mnogo raznovrsnijeg i pogodnijeg tretmana da se osigura dugotrajna svrsishodnost.
[0003] WO2011/019612 otkriva 1-hidroksi-1,3-dihidro-2,1-benzoksaborole i njihovu upotrebu za uništavanje i/ili sprečavanje rasta protozoa. WO2011/017125 otkriva 1-hidroksi-1,3-dihidro-2,1-benzoksaborole i njihovu upotrebu u tretiranju bakterijskih infekcija.
ZHENGYAN FU i saradnici otkrivaju u SYNTHESIS 2013, vol 45, no.20, 2843-2852 sintezu dipeptidil benzoksaborola i njihovih peptidomimetika.
[0004] Ovaj pronalazak obuhvata endoparaziticidalna jedinjenja, jedinjenja za upotrebu i formulacije za upotrebu u i na životinjama i biljkama, koja obezbeđuju alternativne opcije za borbu protiv endoparazitnih infestacija, posebno helmintnih infestacija. Osim toga, neki aspekti pronalaska prevazilaze bar neka ograničenja u upotrebi aktuelnih terapija, posebno u obezbeđivanju efikasnosti i bezbednoj kontroli endoparazita.
[0005] Data su jedinjenja formule I:
gde je C* atom ugljenika koji je stereocentar i ima konfiguraciju koja je (R) ili (S);
R1je cijano ili karbamoil grupa;
R2je vodonik, halo, C1-C3alkil, C1-C3alkil grupa supstituisana 1-3 puta sa halo, C1-C3alkoksi, C1-C3alkoksi grupa supstituisana 1-3 puta sa halo, ciklopropil, ciklopropoksi, fenoksi, fenil, tienil, furil, amino, aminometil, dimetilamino, cijano, acetilamino, metoksikarbonil, -CH2-NH-C(O)-O-C(CH3)3ili -O(CH2)2-R4, gde je R4je metoksi, amino ili -NH-C(O)-O-C(CH3)3grupa;
R3je cijano, trifluorometoksi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfonil, trifluorometilsulfinil ili pentafluorosulfanil grupa;
R5je vodonik, halo, C1-C3alkil, C1-C3alkoksi ili aminometil grupa; i
R6je vodonik, halo, C1-C3alkil ili trifluorometil grupa;
ili njihova so.
U jednom otelotvorenju, R1, R2, R3, R5i R6su kako je ovde opisano i C* je stereocentar sa (R) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R1, R2, R3, R5i R6su kako je ovde opisano i C* je stereocentar sa (S) konfiguracijom.
[0006] Data su jedinjenja formule Ia:
gde je R2kako je ovde opisano ili njihova so. U jednom otelotvorenju, R2je izabran iz grupe koja sadrži brom, hlor, metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, fenil, trifluorometoksi, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi grupu ili njihova so.
[0007] Data su jedinjenja formule Ib:
gde je R2kako je ovde opisano ili njihova so. U jednom otelotvorenju, R2je izabran iz grupe koja sadrži brom, hlor, metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, fenil, trifluorometoksi, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi grupu ili njihova so.
[0008] U jednom otelotvorenju, jedinjenja imaju formulu II:
gde su R2, R3, R5i R6kako je ovde opisano ili njihova so. U jednom otelotvorenju, R2, R3, R5i R6su kako je ovde opisano i C* je stereocentar sa (R) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2, R3, R5i R6su kako je ovde opisano i C* je stereocentar sa (S) konfiguracijom.
[0009] U jednom otelotvorenju, jedinjenja imaju formulu III:
gde su R1, R2, R5i R6kako je ovde opisano ili njihova so. U jednom otelotvorenju, R1, R2, R5i R6su kako je ovde opisano i C* je stereocentar sa (R) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R1, R2, R5i R6su kako je ovde opisano i C* je stereocentar sa (S) konfiguracijom.
[0010] U jednom otelotvorenju, jedinjenja imaju formulu IV:
gde su R1, R2, R3i R6kako je ovde opisano ili njihova so. U jednom otelotvorenju, R1, R2, R3i R6su kako je ovde opisano i C* je stereocentar sa (R) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R1, R2, R3i R6su kako je ovde opisano i C* je stereocentar sa (S) konfiguracijom.
[0011] U jednom otelotvorenju, jedinjenja imaju formulu V:
gde su R1, R2, R3i R5kako je ovde opisano ili njihova so. U jednom otelotvorenju, R1, R2, R3i R5su kako je ovde opisano i C* je stereocentar sa (R) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R1, R2, R3i R5su kako je ovde opisano i C* je stereocentar sa (S) konfiguracijom.
[0012] U jednom otelotvorenju, jedinjenja imaju formulu VI:
gde su R2, R5i R6kako je ovde opisano ili njihova so. U jednom otelotvorenju, R2, R5i R6su kako je ovde opisano i C* je stereocentar sa (R) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2, R5i R6su kako je ovde opisano i C* je stereocentar sa (S) konfiguracijom.
[0013] U jednom otelotvorenju, jedinjenja imaju formulu VII:
gde su R1, R2i R3kako je ovde opisano ili njihova so. U jednom otelotvorenju, R1, R2i R3su kako je ovde opisano i C* je stereocentar sa (R) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R1, R2i R3su kako je ovde opisano i C* je stereocentar sa (S) konfiguracijom.
[0014] U jednom otelotvorenju, jedinjenja imaju formulu VIII:
gde je R2kako je ovde opisano ili njihova so. U jednom otelotvorenju, R2je halogen. U jednom otelotvorenju, R2je halogen a C* je stereocentar sa (R) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2je halogen a C* je stereocentar sa (S) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2je Cl. U jednom otelotvorenju, R2je Cl a C* je stereocentar sa (R) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2je Cl a C* je stereocentar sa (S) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2je Br. U jednom otelotvorenju, R2je Br a C* je stereocentar sa (R) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2je Br a C* je stereocentar sa (S) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2je C1ili C2ili C3alkil grupa. U jednom otelotvorenju, R2je C1ili C2ili C3alkil grupa a C* je stereocentar sa (R) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2je C1ili C2ili C3alkil grupa a C* je stereocentar sa (S) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2je C1ili C2ili C3alkil grupa. U jednom otelotvorenju, R2je C1ili C2ili C3alkil grupa a C* je stereocentar sa (R) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2je C1ili C2ili C3alkil grupa a C* je stereocentar sa (S) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2je metil grupa. U jednom otelotvorenju, R2je metil grupa a C* je stereocentar sa (R) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2je metil grupa a C* je stereocentar sa (S) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2je etil grupa. U jednom otelotvorenju, R2je etil grupa a C* je stereocentar sa (R) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2je etil grupa a C* je stereocentar sa (S) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2je propil grupa. U jednom otelotvorenju, R2je propil grupa a C* je stereocentar sa (R) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2je propil grupa a C* je stereocentar sa (S) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2je izopropil grupa. U jednom otelotvorenju, R2je izopropil grupa a C* je stereocentar sa (R) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2je izopropil grupa a C* je stereocentar sa (S) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2je C1ili C2ili C3alkoksi grupa. U jednom otelotvorenju, R2je C1ili C2ili C3alkoksi grupa a C* je stereocentar sa (R) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2je C1ili C2ili C3alkoksi grupa a C* je stereocentar sa (S) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2je metoksi grupa. U jednom otelotvorenju, R2je metoksi grupa a C* je stereocentar sa (R) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2je metoksi grupa a C* je stereocentar sa (S) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2je etoksi grupa. U jednom otelotvorenju, R2je etoksi grupa a C* je stereocentar sa (R) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2je etoksi grupa a C* je stereocentar sa (S) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2je propoksi grupa. U jednom otelotvorenju, R2je propoksi grupa a C* je stereocentar sa (R) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2je propoksi grupa a C* je stereocentar sa (S) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2je izopropoksi grupa. U jednom otelotvorenju, R2je izopropoksi grupa a C* je stereocentar sa (R) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2je izopropoksi grupa a C* je stereocentar sa (S) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2je C1ili C2ili C3alkiloksi grupa, supstituisana jedanput, dva puta ili tri puta sa halo. U jednom otelotvorenju, R2je C1ili C2ili C3alkiloksi grupa, supstituisana jedanput, dva puta ili tri puta sa halo a C* je stereocentar sa (R) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2je C1ili C2ili C3alkiloksi grupa, supstituisana jedanput, dva puta ili tri puta sa halo i C* je stereocentar sa (S) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2je C1ili C2ili C3alkiloksi grupa, supstituisana sa jedan, dva ili tri fluora. U jednom otelotvorenju, R2je C1ili C2ili C3alkiloksi grupa, supstituisana sa jedan, dva ili tri fluora a C* je stereocentar sa (R) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2je C1ili C2ili C3alkiloksi grupa, supstituisana sa jedan, dva ili tri fluora i C* je stereocentar sa (S) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2je C1ili C2ili C3alkiloksi grupa, supstituisana sa jednim fluorom. U jednom otelotvorenju, R2je C1ili C2ili C3alkiloksi grupa, supstituisana sa jednim fluorom a C* je stereocentar sa (R) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2je C1ili C2ili C3alkiloksi grupa, supstituisana sa jednim fluorom a C* je stereocentar sa (S) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2je C1ili C2ili C3alkiloksi grupa, supstituisana sa dva fluora. U jednom otelotvorenju, R2je C1ili C2ili C3alkiloksi grupa, supstituisana sa dva fluora a C* je stereocentar sa (R) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2je C1ili C2ili C3alkiloksi grupa, supstituisana sa dva fluora a C* je stereocentar sa (S) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2je trifluorometoksi grupa. U jednom otelotvorenju, R2je trifluorometoksi grupa a C* je stereocentar sa (R) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2je trifluorometoksi grupa a C* je stereocentar sa (S) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2je C3cikloalkil grupa. U jednom otelotvorenju, R2je ciklopropil grupa. U jednom otelotvorenju, R2je ciklopropil grupa a C* je stereocentar sa (R) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R2je ciklopropil grupa a C* je stereocentar sa (S) konfiguracijom.
[0015] U jednom otelotvorenju, jedinjenja imaju formulu IX:
gde su R1, R3, R5i R6kako je ovde opisano a R2je halogen ili njihova so. U jednom otelotvorenju, R1, R3, R5i R6su kako je ovde opisano a R2je halogen i C* je stereocentar sa (R) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R1, R3, R5i R6su kako je ovde opisano a R2je halogen i C* je stereocentar sa (S) konfiguracijom.
[0016] U jednom otelotvorenju, jedinjenja imaju formulu X:
gde su R1, R3, R5i R6kako je ovde opisano ili njihova so. U jednom otelotvorenju, R1, R3, R5i R6su kako je ovde opisano a C* je stereocentar sa (R) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R1, R3, R5i R6su kako je ovde opisano a C* je stereocentar sa (S) konfiguracijom.
[0017] U jednom otelotvorenju, jedinjenja imaju formulu XI:
gde su R1, R3, R5i R6kako je ovde opisano ili njihova so. U jednom otelotvorenju, R1, R3, R5i R6su kako je ovde opisano a C* je stereocentar sa (R) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R1, R3, R5i R6su kako je ovde opisano a C* je stereocentar sa (S) konfiguracijom.
[0018] U jednom otelotvorenju, jedinjenja imaju formulu XII:
gde su R1, R3, R5i R6kako je ovde opisano i R2je C1ili C2ili C3alkil grupa ili njihova so. U jednom otelotvorenju, R1, R3, R5i R6su kako je ovde opisano a C* je stereocentar sa (R) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R1, R3, R5i R6su kako je ovde opisano a C* je stereocentar sa (S) konfiguracijom.
[0019] U jednom otelotvorenju, jedinjenja imaju formulu XIII:
gde su R1, R3, R5i R6su kako je ovde opisano ili njihova so. U jednom otelotvorenju, R1, R3, R5i R6su kako je ovde opisano a C* je stereocentar sa (R) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R1, R3, R5i R6su kako je ovde opisano a C* je stereocentar sa (S) konfiguracijom.
[0020] U jednom otelotvorenju, jedinjenja imaju formulu XIV:
gde su R1, R3, R5i R6kako je ovde opisano ili njihova so. U jednom otelotvorenju, R1, R3, R5i R6su kako je ovde opisano a C* je stereocentar sa (R) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R1, R3, R5i R6su kako je ovde opisano a C* je stereocentar sa (S) konfiguracijom.
[0021] U jednom otelotvorenju, jedinjenja imaju formulu XV:
gde su R1, R3, R5i R6kako je ovde opisano ili njihova so. U jednom otelotvorenju, R1, R3, R5i R6su kako je ovde opisano a C* je stereocentar sa (R) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R1, R3, R5i R6su kako je ovde opisano a C* je stereocentar sa (S) konfiguracijom.
[0022] U jednom otelotvorenju, jedinjenja imaju formulu XVI:
gde su R1, R3, R5i R6kako je ovde opisano ili njihova so. U jednom otelotvorenju, R1, R3, R5i R6su kako je ovde opisano a C* je stereocentar sa (R) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R1, R3, R5i R6su kako je ovde opisano a C* je stereocentar sa (S) konfiguracijom.
[0023] U jednom otelotvorenju, jedinjenja imaju formulu XVII:
gde su R1, R3, R5i R6kako je ovde opisano ili njihova so. U jednom otelotvorenju, R1, R3, R5i R6su kako je ovde opisano a C* je stereocentar sa (R) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R1, R3, R5i R6su kako je ovde opisano a C* je stereocentar sa (S) konfiguracijom.
[0024] U jednom otelotvorenju, jedinjenja imaju formulu XVIII:
gde su R1, R3, R5i R6kako je ovde opisano ili njihova so. U jednom otelotvorenju, R1, R3, R5i R6su kako je ovde opisano a C* je stereocentar sa (R) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R1, R3, R5i R6su kako je ovde opisano a C* je stereocentar sa (S) konfiguracijom.
[0025] U jednom otelotvorenju, jedinjenja imaju formulu XIX:
gde su R1, R3, R5i R6kako je ovde opisano ili njihova so. U jednom otelotvorenju, R1, R3, R5i R6su kako je ovde opisano a C* je stereocentar sa (R) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R1, R3, R5i R6su kako je ovde opisano a C* je stereocentar sa (S) konfiguracijom.
[0026] U jednom otelotvorenju, jedinjenja imaju formulu XX:
gde su R1, R3, R5i R6kako je ovde opisano ili njihova so. U jednom otelotvorenju, R1, R3, R5i R6su kako je ovde opisano a C* je stereocentar sa (R) konfiguracijom. U jednom otelotvorenju, R1, R3, R5i R6su kako je ovde opisano a C* je stereocentar sa (S) konfiguracijom.
[0027] Pronalazak daje jedinjenja formule XXI i XXII i njihove soli:
gde su R2, R5i R6kako je ovde opisano.
[0028] Pronalazak obezbeđuje formulacije, uključujući farmaceutske formulacije i agrokulturne formulacije koje uključuju jedinjenje ili so ovde opisane formule i jedan ili više prihvatljivih nosača. Formulacija može dalje da sadrži najmanje jedan dodatni aktivni sastojak. Farmaceutska formulacija iz pronalaska može da bude humana farmaceutska formulacija ili veterinarska farmaceutska formulacija.
[0029] Pronalazak obezbeđuje ovde opisano jedinjenje ili njegovu so za upotrebu u kontroli infestacije životinja endoparazitima. Jedinjenje, ili njegova so, za upotrebu u kontroli infestacije endoparazitima može dalje da se primeni sa najmanje još jednim drugim aktivnim sastojkom na istoj životinji.
[0030] Ovaj pronalazak obezbeđuje ovde opisano jedinjenje, ili njegovu so, za upotrebu u prevenciji i lečenju bolesti prenosivih preko endoparazita.
[0031] Pronalazak obezbeđuje ovde opisano jedinjenje, ili njegovu so za upotrebu u kontroli endoparazita, koja se karakteriše time što ovde opisano jedinjenje ili njegova so sa ovde opisanom formulom može da deluje na štetočine i/ili na njihova staništa. Pronalazak obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu so, koje ima ovde opisanu formulu, za upotrebu u kontroli ovih štetočina.
[0032] Pronalazak obezbeđuje ovde opisano jedinjenje, ili njegovu so za upotrebu u terapiji. Pronalazak dalje obezbeđuje ovde opisano jedinjenje ili njegovu so za upotrebu u kontroli infestacije endoparazitima. Pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu ovde opisanog jedinjenja, ili njegove soli, u proizvodnji formulacije ili medikamenta za kontrolu infestacije endoparazitima. Pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu ovde opisanog jedinjenja, ili njegove soli, za proizvodnju formulacije ili medikamenta za kontrolu infestacije endoparazitima.
[0033] Životinja domaćin može da bude sisar ili da ne bude sisar, kao što su ptice (ćurke, pilići) ili ribe. Kada je životinja domaćin sisar, to mogu da budu ljudi ili drugi sisari. U druge sisare spadaju domaće životinje, kao što su životinje za ishranu ili kućni ljubimci. U životinje za ishranu spadaju, ali bez ograničenja na, goveda, kamile, svinje, ovce, koze i konji. U kućne ljubimce spadaju, ali bez ograničenja na, psi, zečevi, mačke i drugi ljubimci koji se drže i čuvaju u bliskoj povezanosti sa ljudima kao deo veze čovek-životinja.
[0034] Endoparaziti uključuju crevne gliste kojima se obično inficiraju životinje i uključuju njihova jaja, larve i odrasle oblike. U ove štetočine spadaju (nematode) valjkasti crvi, (cestode) pantljičare i (trematode) metilji, posebno preživarski (hrane se krvlju) i/ili patogeni valjkasti crvi, kao i rudarske gliste, pantljičare i srčane gliste i oni su komercijalno značajni zbog toga što ove štetočine izazivaju ozbiljne bolesti kod životinja, na primer, kod ovaca, svinja, koza, goveda, konja, magaraca, kamila, pasa, mačaka, zečeva, zamoraca, hrčaka, pilića, ćurki, biserki i drugih ptica koje se uzgajaju kao i kod egzotičnih ptica. Tipične nematode generalno uključuju Haemonchus, Trichostrongylus, Fasciola, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris,Bunostonum, Oesophagostonum, Charbertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toksocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toksascaris i Parascaris. Trematode uključuju posebno familiju Fasciolideae, a naročito Fasciola hepatica. Od posebnog značaja su one nematode koje inficiraju gastrointestinalni trakt životinja, kao što su Ostertagia, Trichostrongylus, Haemonchus i Cooperia.
[0035] U jednom otelotvorenju, crv je parazitski crv. U jednom otelotvorenju, crv je crevna glista. U jednom otelotvorenju, crv je valjkasta glista (Nematode). U jednom otelotvorenju, crv je segmentirani pločasti crv (Cestode). U jednom otelotvorenju, crv je ne-segmentirani pločasti crv (Trematode). Ubijanje ili zaustavljanje rasta ovih crva je komercijalno i medicinski važno zbog toga što oni izazivaju ozbiljne bolesti kod velikog broja životinja, kao što su životinje koje su ovde opisane. U jednom otelotvorenju, crv pripada grupi Haemonchus spp. ili Trichostrongylus spp. ili Teladorsagia (Ostertagia) spp. ili Nematodirus leporis ili Cooperia oncophora ili Cooperia punctata ili Ascaris spp. ili Oesophagostomum spp. ili Bunostomum spp. ili Charbertia spp. ili Trichuris spp. ili Strongylus spp. ili Trichonema spp. ili Trjodontophorus spp. ili Dictyocaulus spp. ili Heterakis spp. ili Toksocara spp. ili Ascaridia spp. ili Enterobius (formerly Oxyuris) spp. ili Ancylostoma spp. ili Uncinaria spp. ili Necator spp. ili Toksascaris leonina ili Parascaris equorum, Taenia spp. ili Hymenolepsis spp. ili Eichonicoccus spp. ili Pseudophyllid cestoda ili metiljima jetre ili metiljima pluća ili metiljima krvi ili familiji Fasciolideae, posebno Fasciola hepatica ili Schistosoma spp. ili Filarioidea uključujući Dirofilaria spp. ili Litomosoides spp. ili Onchocerca spp. ili Brugia spp. ili Wuchereria spp. U jednom otelotvorenju, crv je askarid ili filarid ili kukasta pantljičara ili pozderuša ili vlasoglavac. U jednom otelotvorenju, crv je Litomosoides sigmodontis ili Haemonchus contortus ili Trichostrongylus colubriformis ili Dirofilaria immitis. U jednom otelotvorenju, crv je Wuchereria bancrofti ili Brugia malayi ili Brugia timori ili Schistosoma mansoni.
[0036] U narednom aspektu, pronalazak obezbeđuje ovde opisano jedinjenje ili njegovu so za upotrebu u lečenju bolesti. Ovde opisano jedinjenje, ili njegova so, se primenjuje na životinji u terapeutski efektivnoj količini dovoljnoj za lečenje bolesti. U narednom aspektu, pronalazak obezbeđuje ovde opisano jedinjenje ili njegovu so za upotrebu u prevenciji bolesti. Ovde opisano jedinjenje ili njegova so se primenjuje na životinji u profilaktički efektivnoj količini dovoljnoj da spreči bolest. U jednom otelotvorenju, ovde opisano jedinjenje ili njegova so može da se koristi u terapiji u humanoj medicini, posebno u tretmanu bolesti povezanih sa crvima. U jednom otelotvorenju, ovde opisano jedinjenje ili njegova so može da se koristi u terapiji u humanoj medicini, posebno u tretmanu bolesti povezanih sa crvima. U jednom otelotvorenju, ovde opisano jedinjenje ili njegova so može da se koristi u terapiji u humanoj medicini, posebno u profilaksi bolesti povezanih sa crvima. U jednom otelotvorenju, ovde opisano jedinjenje ili njegova so može da se koristi u terapiji u veterinarskoj medicini, posebno u tretmanu bolesti povezanih sa crvima. U jednom otelotvorenju, ovde opisano jedinjenje ili njegova so može da se koristi u terapiji u veterinarskoj medicini, posebno u profilaksi bolesti povezanih sa crvima. U jednom otelotvorenju, ovde opisano jedinjenje ili njegova so može da se koristi u terapiji u humanoj medicini, posebno u tretmanu bolesti povezanih sa crevnim glistama. U jednom otelotvorenju, ovde opisano jedinjenje ili njegova so može da se koristi u terapiji u humanoj medicini, posebno u profilaksi bolesti povezanih sa crevnim glistama. U jednom otelotvorenju, ovde opisano jedinjenje ili njegova so može da se koristi u terapiji u veterinarskoj medicini, posebno u tretmanu bolesti povezanih sa crevnim glistama. U jednom otelotvorenju, ovde opisano jedinjenje ili njegova so može da se koristi u terapiji u veterinarskoj medicini, posebno u profilaksi bolesti povezanih sa crevnim glistama U jednom otelotvorenju, životinja na kojoj se primenjuje jedinjenje je ona kojoj nije isključen tretman sa jedinjenjem ili solju ovde opisane formule.
[0037] U jednom otelotvorenju, bolest je povezana sa crvom. U jednom otelotvorenju, bolest izazivaju crvi. U jednom otelotvorenju, bolest je povezana sa ovde opisanim crvima. U jednom otelotvorenju, bolest je povezana sa nematodama. U jednom otelotvorenju, bolest je povezana sa ovde opisanim nematodama. U jednom otelotvorenju, bolest je povezana sa crvima koji su Litomosoides sigmodontis ili Haemonchus contortus ili Trichostrongylus colubriformis ili Dirofilaria immitis. U jednom otelotvorenju, bolest je povezana sa crvima koji su Wuchereria bancrofti ili Brugia malayi ili Brugia timori ili Schistosoma mansoni. U jednom otelotvorenju, bolest je povezana sa trematodama. U jednom otelotvorenju, bolest je povezana sa ovde opisanim trematodama. U jednom otelotvorenju, bolest je povezana sa Schistosoma. U jednom otelotvorenju, bolest je iz grupe koja sadrži enterobiaze, oksiuriaze, askariaze, drakunkuliaze, filariaze, onkocerciaze, šistosomiaze i trihuriaze. U jednom otelotvorenju, bolest je šistosomiaza. U jednom otelotvorenju, bolest je urinarna šistosomiaza. U jednom otelotvorenju, bolest je intestinalna šistosomiaza. U jednom otelotvorenju, bolest je azijska intestinalna šistosomiaza. U jednom otelotvorenju, bolest je visceralna šistosomiaza. U jednom otelotvorenju, bolest je akutna šistosomiaza. U jednom otelotvorenju, bolest je limfatična filariaza. U jednom otelotvorenju, bolest je bankroftova filariaza. U jednom otelotvorenju, bolest je lifmadenitis. U jednom otelotvorenju, bolest je limfangitis. U jednom otelotvorenju, bolest je limfedema. U jednom otelotvorenju, bolest je subkutanozna filariaza. U jednom otelotvorenju, bolest je filariaza velikih šupljina. U jednom otelotvorenju, bolest je elefantiaza. U jednom otelotvorenju, bolest je elefantiaza tropika. U jednom otelotvorenju, bolest je onkocerciaza.
[0038] Kontrola se odnosi ili na popravljanje ili na eliminaciju postojeće infestacije, ili na prevenciju infestacije u ili na životinji domaćinu ili biljci.
[0039] Efektivna količina se odnosi na količinu ovde opisanog jedinjenja ili njegove soli dovoljnu da kontroliše infestaciju endoparazita i uključuje dovođenje do merljive redukcije u endoparazitskoj infestaciji populacije i kao takva zavisi od više faktora. Za upotrebu na ili u životinjama, opseg ovde opisanog jedinjenja ili njegove soli u postupcima uključuje od 0.01 do 1000 mg/kg a još poželjnije 0.1 do 100 mg/kg telesne težine životinja. Frekvencija primene će takođe da zavisi od više faktora i može da bude pojedinačna doza koja se primenjuje jedanput dnevno, jedanput nedeljno ili jedanput mesečno u trajanju koliko odredi ordinirajući doktor ili veterinar. Sa ovde opisanim jedinjenjem ili njegovom solju mogu da se primene dodatni aktivni sastojci.
[0040] Naziv farmaceutski prihvatljiv, kako se ovde koristi, na primer u odnosu na soli i komponente formulacije kao što su nosači, uključuje "veterinarski prihvatljiv" i na taj način obuhvata nezavisnu aplikaciju i na ljudima i na životinjama.
[0041] Soli jedinjenja iz ovog pronalaska, uključujući farmaceutski prihvatljive soli i uobičajena metodologija za njihovu izradu, su poznati u tehnici. Videti, na primer, P. Stahl, i saradnici, HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, i saradnici, "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.66, No.1, January 1977.
[0042] Jedinjenje, ili njegova so, kako je ovde opisano, može da se formuliše kao farmaceutska kompozicija za primenu. Ovakve farmaceutske kompozicije i postupci za njihovu izradu su poznati u tehnici i za ljude i za životinje. Videti, na primer, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, (A. Gennaro, i saradnici, eds., 19th ed., Mack Publishing Co., 1995). Formulacije mogu da se primene na različite načine, uključujući oralnu primenu kao što su oralna drenaža, intraruminalni uređaj i dodatak ishrani ili slično; parenteralnu primenu kao što su injekcije (intramuskularne, subkutane, intravenske, intraperitonealne) ili slično; topičnu primenu sa ili bez transdermalne penetracije kao što su uranjanje, nanošenje spreja, kupanje, pranje, sipanje na i prskanje na i posipanje ili slično; i transdermalni i transdermalni deo i slično. Dodatni aktivni sastojci mogu da budu uključeni u formulaciju koja sadrži jedinjenje iz pronalaska ili njegovu so i može da bude, na primer, jedinjenje sa različitim paraziticidalnim delovanjem koje dopunjuje jedinjenje iz pronalaska na način da poboljša spektar parazita ili trajanje delovanja. U ovakve aktivne sastojke spadaju, ali bez ograničenja na, endoparaziticidi koji pripadaju makrocikličnim laktonima (na primer, ivermektin, milbemicin), benzimidazolima (na primer, flubendazol), imidatioazolima (na primer, levamizol), spiroindolima (na primer, derkvantel), piperazinu, tribendimidinu, salicilanilidu (na primer, niklozamid), tetrahidropirimidinu (na primer, pirantel), benzamidu (na primer, klosantel), ciklooktadepsipeptidu (na primer, emodepsid) ili derivatu aminoacetonitrila (na primer, monepantel) grupa kao i antiprotozoalna sredstva kao što su pentamidin, pirametamin, suramin, nitazoksanid i melarsoprol. Dodatni aktivni sastojak može takođe da bude ektoparazicidalno ili endektoparaziticidalno jedinjenje uključujući, ali bez ograničenja na, makrociklični lakton (na primer, ivermektin, milbemicin), spinozin (na primer, spinozad, spinetoram), pirazol ili fenilpirazol (na primer, fipronil, tebufenpirad), formamidin (na primer, amitraz), neonikotinoid (na primer, imidakloprid, tiametoksam), ciklodien organohlor (na primer, dieldrin, DDT), nodulasporamid, ftalamid (na primer, tetrametrin), piretroid (na primer, permetrin), diamid (na primer, hlorantraniliprol), oksadiazin (na primer, indoksikarb), organofosfat (na primer, diazinon), dinitrofenol (na primer, DNOC), (na primer, karbaril), semikarbazon (na primer, metaflumizon), izoksazolin (na primer, fluralaner), pirimidinamin (na primer, pirimidifen), pirol (na primer, hlorfenapur), tetraminska kiselina (na primer, spirotetramet) i tiazol (na primer, klotianidin), kao i različiti neklasifikovani paraziticidi kao što su acekvinocil, piridalil i regulatori rasta insekata (na primer, mimetici juvenilnog hormona, inhibitori hitinaze).
[0043] Naziv nosač se ovde koristi da opiše bilo koji sastojak različit od aktivne komponente(i) u formulaciji. Izbor nosača će u velikoj meri da zavisi od faktora kao što su određeni način primene ili aplikacije, uticaj nosača na rastvorljivost i stabilnost i priroda doznog oblika.
[0044] Halogen ili halo se odnosi na fluor, brom, hlor i jod.
[0045] C1-C3alkil grupa supstituisana 1-3 puta sa halo i C1-C3alkoksi grupa supstituisana 1-3 puta sa halo se odnosi na C1-C3alkil (metil, etil, propil ili izopropil) ili a C1-C3alkoksi (metoksi, etoksi, propoksi ili izopropoksi) grupu mono, di ili tri supstituisanu sa halogenom. Ovakvi primeri uključuju fluorometil, fluoroetil, fluoropropil, fluoroizopropil, hlormetil, hloretil, hlorpropil, hlorizopropil, brommetil, brometil, brompropil, bromizopropil, jodometil, jodoetil, jodopropil, jodoizopropil, difluorometil, difluoroetil, difluoropropil, difluoroizopropil, dihlormetil, dihloretil, dihlorpropil, dihlorizopropil, dibrommetil, dibrometil, dibrompropil, dibromizopropil, dijodometil, dijodoetil, dijodopropil, dijodoizopropil, trifluorometil, trifluoroetil, trifluoropropil, trifluoroizopropil, trihlormetil, trihloretil, trihlorpropil, trihlorizopropil, tribrommetil, tribrometil, tribrompropil, tribromizopropil, trijodometil, trijodoetil, trijodopropil, trijodoizopropil, fluorometoksi, fluoroetoksi, fluoropropoksi, fluoroizopropoksi, hlormetoksi, hloretoksi, hlorpropoksi, hlorizopropoksi, brommetoksi, brometoksi, brompropoksi, bromizopropoksi, jodometoksi, jodoetoksi, jodopropoksi, jodoizopropoksi, difluorometoksi, difluoroetoksi, difluoropropoksi, difluoroizopropoksi, dihlormetoksi, dihloretoksi, dihlorpropoksi, dihlorizopropoksi, dibrommetoksi, dibrometoksi, dibrompropoksi, dibromizopropoksi, dijodometoksi, dijodoetoksi, dijodopropoksi, dijodoizopropoksi, trifluorometoksi, trifluoroetoksi, trifluoropropoksi, trifluoroizopropoksi, trihlormetoksi, trihloretoksi, trihlorpropoksi, trihlorizopropoksi, tribrommetoksi, tribrometoksi, tribrompropoksi, tribromizopropoksi, trijodometoksi, trijodoetoksi, trijodopropoksi i trijodoizopropoksi grupu.
[0046] Prema svojoj aktivnosti, neka od jedinjenja ili njihove soli, kako je ovde opisano, su pogodna kao insekticidi podloge protiv štetočina u podlozi, kao i insekticidi za biljke kao što su žitarice, pamuk, pirinač, kukuruz, soja, krompir, povrće, voće, duvan, hmelj, citrusi i avokado. Neka od ovde opisanih jedinjenja ili njihove soli su pogodna za zaštitu biljaka i organa biljaka kako bi se povećao prinos u žetvi i kako bi se poboljšao kvalitet požnjevenog materijala koji se susreće u agrokulturi, u hortikulturi, u šumama, baštama i u objektima odmora i u zaštiti uskladištenih produkata i materijala. Mogu da se koriste kao sredstva za zaštitu bilja.
[0047] Cele biljke i delovi biljaka mogu da se tretiraju u skladu sa pronalaskom. U kontekstu ovog pronalaska biljke označavaju sve biljke i biljne populacije kao što su uzgajane i neuzgajane biljke ili plantažne biljke (uključujući prirodno nastale plantažne biljke).
Plantažne biljke mogu da budu biljke koje mogu da se dobiju uobičajenim postupcima gajenja i optimizacije biljaka ili postupcima biotehnologije i genetskog inžinjeringa ili kombinacijama ovih postupaka, uključujući transgenične biljke i uključujući sorte biljaka koje mogu da budu zaštićene ili nezaštićene zakonom o pravima oplemenjivača biljnih sorti. Pod nazivom delovi biljke se podrazumevaju svi delovi i organi biljaka iznad i ispod zemlje, kao što su izdanak, list, cvet i koren, a primeri koji mogu da se pomenu su listovi, iglice, stabljika, stabla, cvetovi, tela plodova, voće, seme, korenje, lukovice i rizomi. Delovi biljaka takođe obuhvataju sakupljeni materijal i biljni i generativni propagandni materijal, na primer, isečci, lukovice, rizomi, izdanci i seme.
[0048] Tretman biljaka i delova biljaka u skladu sa pronalaskom sa ovde opisanim jedinjenjem ili njegovom solju se izvodi uobičajenim i poznatim načinima, uključujući direktno delovanje na, ili omogućavanjem jedinjenja da deluje na, okolinu, stanište ili skladišni prostor dobro poznatim postupcima tretmana, na primer, uranjanjem, prskanjem sprejom, evaporacijom, stvaranjem magle, rasturanjem, bojenjem na, injektiranjem i, u slučaju propagandnog materijala, posebno kada je u pitanju seme, takođe nanošenjem jednog ili više omotača.
[0049] Jedinjenja mogu da se konvertuju u uobičajene formulacije, kao što su rastvori, emulzije, biljni praškovi, suspenzije na bazi vode i ulja, praškovi, posipi, paste, rastvorljivi praškovi, rastvorljive granule, granule za otpuštanje, koncentrati suspenzije-emulzije, prirodni materijali impregnirani sa aktivnim jedinjenjem, sintetički materijali impregnirani sa aktivnim jedinjenjem, đubriva i mikroenkapsulacije u polimernim supstancama.
[0050] Ubijanje ili sprečavanje rasta crva sa ovde opisanim jedinjenjem ili njegovom solju je komercijalno i agrokulturno značajno zbog toga što crvi izazivaju ozbiljna oboljenja kod širokog spektra biljaka, kao što su ovde opisane biljke. U jednom otelotvorenju, crv dolazi u kontakt sa jedinjenjem iz pronalaska unutar biljke. U jednom otelotvorenju, crv dolazi u kontakt sa jedinjenjem iz pronalaska sa spoljašnje strane biljke. U jednom otelotvorenju, crv je nematoda koja kompromituje ili negativno utiče na integritet, rast i zdravlje jestivih i nejestivih useva i/ili ne-plantažnih biljaka (na primer, mahune, krtole, voće i/ili biljke sa koštunjavim plodovima, žbunje, šipražje i drveće, zrnasti usevi i vinova loza) kao što su kukuruz, krompir, soja, paradajz, pšenica, ječam, pirinač, repa, duvan, šargarepa, jabuke, citrusi, banane, listopadno i četinarsko drveće. U jednom otelotvorenju, crv je bodljikava nematoda. U jednom otelotvorenju, crv je Belonolaimus genus. U jednom otelotvorenju, crv je igličasta nematoda. U jednom otelotvorenju, crv je Longidorus genus. U jednom otelotvorenju, crv je prstenasta nematoda. U jednom otelotvorenju, crv je Criconemoides genus. U jednom otelotvorenju, crv je nematoda korenovih gala. U jednom otelotvorenju, crv je Meloidognue genus. U jednom otelotvorenju, crv je nematoda lažnih korenovih gala. U jednom otelotvorenju, crv je Naccobus genus. U jednom otelotvorenju, crv je spiralna nematoda. U jednom otelotvorenju, crv je Helicotylenchus genus. U jednom otelotvorenju, crv je nematoda u obliku lezije. U jednom otelotvorenju, crv je Pratylenchus genus. U jednom otelotvorenju, crv je kukuruzna cistična nematoda. U jednom otelotvorenju, crv je Heterodera genus. U jednom otelotvorenju, crv je nematoda stabla i korena. U jednom otelotvorenju, crv je Trichodorus genus. U jednom otelotvorenju, crv je Paratrichodorus genus. U jednom otelotvorenju, crv je kopljasta nematoda. U jednom otelotvorenju, crv je Hoplolaimus genus. U jednom otelotvorenju, crv je zakržljava nematoda. U jednom otelotvorenju, crv je Tylenchorhynchus genus. U jednom otelotvorenju, crv je nematoda bora. U jednom otelotvorenju, crv je Bursaphelenchus genus. U jednom otelotvorenju, crv je bušeća nematoda. U jednom otelotvorenju, crv je nematoda korena banane. U jednom otelotvorenju, crv je Radopholus genus. U jednom otelotvorenju, crv je Aphelenchoides genus.
[0051] Ove formulacije se izrađuju na poznat način, na primer, mešanjem aktivnih jedinjenja sa nosačima, to jest tečnim rastvaračima i/ili čvrstim podlogama, opciono uz upotrebu surfaktanata, to jest emulgatora i/ili disperzanata i/ili penećih sredstava. Formulacije se izrađuju u odgovarajućim biljkama ili drugde pre ili u toku primene.
[0052] Kao pomoćna sredstva za upotrebu su pogodne supstance koje su odgovarajuće za uključivanje u samu kompoziciju i/ili za preparate koji se od nje dobijaju (na primer, tečni sprejovi, prelivi semena) sa posebnim karakteristikama kao što su neke tehničke karakteristike i/ili takođe određene biološke karakteristike. Uobičajena pogodna pomoćna sredstva su ekstenderi, rastvarači i nosači.
[0053] Pronalazak sadrži sledeće odredbe.
Odredba 1. Jedinjenje formule I:
gde je R1cijano ili karbamoil grupa;
R2je vodonik, halo, C1-C3alkil, C1-C3alkil grupa supstituisana 1-3 puta sa halo, C1-C3alkoksi, C1-C3alkoksi grupa supstituisana 1-3 puta sa halo, ciklopropil, ciklopropoksi, fenoksi, fenil, tienil, furil, amino, aminometil, dimetilamino, cijano, acetilamino, metoksikarbonil, -CH2-NH-C(O)-O-C(CH3)3ili -O(CH2)2-R4grupa, gde je R4metoksi, amino ili -NH-C(O)-O-C(CH3)3grupa;
R3je cijano, trifluorometoksi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfonil, trifluorometilsulfonil ili pentafluorosulfanil grupa;
R5je vodonik, halo, C1-C3alkil, C1-C3alkoksi ili aminometil grupa; i
R6je vodonik, halo, C1-C3alkil ili trifluorometil grupa;
ili njegova so.
Odredba 2. Jedinjenje iz odredbe 1, ili njegova so, formule Ia:
Odredba 3. Jedinjenje iz odredbe 1 ili 2 ili njihova so, formule Ib:
Odredba 4. Jedinjenje iz bilo koje od odredbi 1-3 ili njegova so, pri čemu je R2izabran iz grupe koja sadrži brom, hlor, metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, fenil, trifluorometoksi, metoksi, etoksi, propoksi i izopropoksi grupu.
Odredba 5. Jedinjenje iz bilo koje od odredbi 1-4 ili njegova so, koje je N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-5-(trifluorometil)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6 -iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
N-(2-cijano-1-(5-fluoro-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
N-(1-(7-hlor-5-fluoro-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
N-(2-cijano-1-(5,7-dihlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi )propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
N-(1-(5-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometiltio)benzamid;
N-(1-(4-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
N-(1-(7-hlor-4,5-difluoro-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi )-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-(trifluorometil)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6 -iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
N-(2-cijano-1-(4,7-dihlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
N-(2-cijano-1-(7-fluoro-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
N-(1-(7-hlor-4-fluoro-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
terc-butil 2-(6-(2-cijano-2-(4-(trifluorometoksi)benzamido)propoksi)-1-hidroksi-1,3-dihidro benzo[c] [1,2]oksaborol-7-iloksi)etilkarbamat;
N-(1-(7-(2-aminoetoksi)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
N-(1-amino-3-(7-(2-aminoetoksi)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
N-(2-cijano-1-(7-cijano-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-fenoksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
N-(1-(4-(aminometil)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
N-(1-amino-3-(4-(aminometil)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-propil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-4-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
N-(1-(4-(aminometil)-7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
N-(1-amino-3-(4-(aminometil)-7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-4-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
N-(2-cijano-1-(7-(furan-2-il)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
N-(1-(7-acetamido-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
N-(2-cijano-1-(7-(dimetilamino)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6 -iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
terc-butil (6-(2-cijano-2-(4-(trifluorometoksi)benzamido)propoksi)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-7-il)metilkarbamat;
N-(1-(7-(aminometil)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
N-(1-amino-3-(7-(aminometil)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
N-(1-(7-amino-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-jod-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
Metil 6-(2-cijano-2-(4-(trifluorometoksi)benzamido)propoksi)-1-hidroksi-1,3 -dihidrobenzo[c] [1,2]oksaborol-7-karboksilat;
N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-(tiofen-2-il)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
N-(2-cijano-1-(7-ciklopropoksi-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-5-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2 -cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-4,7-dimetil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-4-metoksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
N-(1-(7-brom-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]-oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
N-(2-cijano-1-(7-etil-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]-oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-metoksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-izopropil-1,3-dihidrobenzo-[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid;
N-(1-((7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-il)oksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-((trifluorometil)sulfonil)benzamid;
N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(pentafluorotio)benzamid;
N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-cijanobenzamid;
N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-fenil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; ili
N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-propil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid.
Odredba 6. Jedinjenje iz bilo koje od odredbi 1-4 ili njegova so, koje je
(S)-N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometilsulfonil)benzamid;
(S)-N-(1-((7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-il)oksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-((trifluorometil)tio)benzamid;
(S)-N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(pentafluorotio)benzamid;
(S)-N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-cijanobenzamid;
(S)-N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-fenil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi )propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; ili
(S)-N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-(trifluorometoksi)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)4-(trifluorometoksi)benzamid.
Odredba 7. (S)-N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid ili njegova so.
Odredba 8. (S)-N-(1-(7-brom-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol- 6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid ili njegova so.
Odredba 9. (S)-N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid ili njegova so.
Odredba 10. (S)-N-(2-cijano-1-(7-etil-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid ili njegova so.
Odredba 11. (S)-N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-metoksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid ili njegova so.
Odredba 12. (S)-N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-izopropil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid ili njegova so.
Odredba 13. (S)-N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-4-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid ili njegova so.
Odredba 14. N-(2-cijano-1-(7-ciklopropil-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid ili njegova so.
Odredba 15. N-[1-cijano-2-(7-etoksi-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-1-metil-etil]-4-trifluorometoksi-benzamid ili njegova so.
Odredba 16. N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-izopropoksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid ili njegova so.
Odredba 17. N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-(trifluorometoksi)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)4-(trifluorometoksi)benzamid ili njegova so.
Odredba 18. N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid ili njegova so.
Odredba 19. N-(1-(7-brom-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid ili njegova so.
Odredba 20. N-(2-cijano-1-(7-etil-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] -oksaborol -6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid ili njegova so.
Odredba 21. N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-metoksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid ili njegova so.
Odredba 22. N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-izopropil-1,3-dihidrobenzo-[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid ili njegova so.
Odredba 23. N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-4-metil-1,3-dihidrobenzo [c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)4-(trifluorometoksi)benzamid ili njegova so.
Odredba 24. Jedinjenje iz bilo koje od odredbi 1-23 ili njegova so, pri čemu je to njegova farmaceutski prihvaltjiva so.
Odredba 25. Formulacija koja uključuje jedinjenje ili njegovu so iz bilo koje od odredbi 1-24 i najmanje jedan prihvatljiv nosač.
Odredba 26. Formulacija iz odredbe 25, pri čemu ta formulacija dalje uključuje najmanje jedan dodatni aktivni sastojak.
Odredba 27. Formulacija iz odredbe 25 ili 26, pri čemu je ta formulacija humana farmaceutska formulacija.
Odredba 28. Formulacija iz odredbe 25 ili 26, pri čemu je ta formulacija veterinarska farmaceutska formulacija.
Odredba 29. Jedinjenje ili njegova so iz bilo koje odredbe 1-24 za upotrebu u kontroli infestacije endoparazitima kod životinja.
Odredba 30. Jedinjenje ili njegova so za upotrebu u skladu sa odredbom 29, pri čemu se najmanje jedan dodatni aktivni sastojak primenjuje na toj životinji.
Odredba 31. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa odredbom 29 ili 30, pri čemu je navedena životinja čovek.
Odredba 32. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa odredbom 29 ili 30, pri čemu je navedena životinja domaća životinja.
Odredba 33. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa odredbom 32, pri čemu je navedena domaća životinja pas, mačka ili konj.
Odredba 34. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa odredbom 29 ili 30, pri čemu je navedena životinja stoka za ishranu.
Odredba 35. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa odredbom 34, pri čemu je stoka za ishranu krava ili ovca.
Odredba 36. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa bilo kojom odredbom 29-35, pri čemu je navedeni endoparazit helmint.
Odredba 37. Jedinjenje ili njegova so iz bilo koje odredbe 1-24 za upotrebu u prevenciji ili lečenju bolesti prenetih preko endoparazita.
Odredba 38. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa odredbom 37, pri čemu se najmanje jedan dodatni aktivni sastojak primenjuje na toj životinji.
Odredba 39. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa odredbom 37 ili 38, pri čemu je navedena životinja čovek.
Odredba 40. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa odredbom 37 ili 38, pri čemu je navedena životinja domaća životinja.
Odredba 41. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa odredbom 40, pri čemu je navedena domaća životinja pas, mačka ili konj.
Odredba 42. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa odredbom 37 ili 38, pri čemu je navedena životinja stoka za ishranu.
Odredba 43. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa odredbom 42, pri čemu je navedena stoka za ishranu krava ili ovca.
Odredba 44. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa bilo kojom odredbom 37-43, pri čemu je navedeni endoparazit helmint.
Odredba 45. Jedinjenje za upotrebu u kontroli endoparazitskih štetočina koja se karakteriše time da jedinjenje ili njegova so iz bilo koje odredbe 1-24 može da deluje na štetočine ili njihova staništa ili na oba.
Odredba 46. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa odredbom 45 pri čemu se jedinjenje ili njegova so nalazi na biljci ili životinji.
Odredba 47. Jedinjenje ili njegova so iz bilo koje odredbe 1-24, za upotrebu u kontroli endoparazita
Odredba 48. Jedinjenje ili njegova so iz bilo koje odredbe 1-24, za upoterbu u terapiji. Odredba 49. Jedinjenje ili njegova so iz bilo koje odredbe 1-24, za upotrebu u kontroli infestacije endoparazitima.
Odredba 50. Jedinjenje formule XXI:
gde je C* atom ugljenika koji je stereocentar i ima konfiguraciju (R) ili (S);
R2je vodonik, halo, C1-C3alkil, C1-C3alkil grupa supstituisana 1-3 puta sa halo, C1-C3alkoksi, C1-C3alkoksi grupa supstituisana 1-3 puta sa halo, ciklopropil, ciklopropoksi, fenoksi, fenil, tienil, furil, amino, aminometil, dimetilamino, cijano, acetilamino, metoksikarbonil, -CH2-NH-C(O)-O-C(CH3)3ili -O(CH2)2-R4, gde je R4je metoksi grupa, amino ili -NH-C(O)-O-C(CH3)3grupa;
R5je vodonik, halo, C1-C3alkil, C1-C3alkoksi ili aminometil grupa; i
R6je vodonik, halo, C1-C3alkil ili trifluorometil grupa; ili njegova so.
Odredba 51. Jedinjenje formule XXII:
gde je R2vodonik, halo, C1-C3alkil, C1-C3alkil grupa supstituisana 1-3 puta sa halo, C1-C3alkoksi, C1-C3alkoksi grupa supstituisana 1-3 puta sa halo, ciklopropil, ciklopropoksi, fenoksi, fenil, tienil, furil, amino, aminometil, dimetilamino, cijano, acetilamino, metoksikarbonil, -CH2-NH-C(O)-O-C(CH3)3ili -O(CH2)2-R4, gde je R4metoksi grupa, amino ili -NH-C(O)-O-C(CH3)3grupa;
R5je vodonik, halo, C1-C3alkil, C1-C3alkoksi ili aminometil grupa; i
R6je vodonik, halo, C1-C3alkil ili trifluorometil grupa; ili njegova so.
Odredba 52. Jedinjenje ili njegova so, iz odredbe 50 ili 51, gde je R2izabran iz grupe koja sadrži brom, hlor, metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, fenil, trifluorometoksi, metoksi, etoksi, propoksi i izopropoksi grupu.
Odredba 53. Jedinjenje ili njegova so, iz bilo koje odredbe 50-52, gde su R5i R6svaki vodonik.
Odredba 54. Jedinjenje iz odredbe 53 ili njegova so, koje je 2-amino-3-(7-brom-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-metilpropannitril;
2-amino-3-(7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-metilpropannitril;
2-amino-3-(7-metil-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-metilpropannitril;
2-amino-3-(7-etil-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-metilpropannitril; 2-amino-3-(7-propil-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-metilpropannitril;
2-amino-3-(7-izopropil-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-metilpropannitril;
2-amino-3-(7-ciklopropil-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-metilpropannitril;
2-amino-3-(7-fenil-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-metilpropannitril;
2-amino-3-(7-trifluorometoksi-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-metilpropannitril;
2-amino-3-(7-metoksi-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-metilpropannitril;
2-amino-3-(7-etoksi-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-metilpropannitril; ili
2-amino-3-(7-propoksi-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-metilpropannitril.
Odredba 55. Jedinjenje ili njegova so, iz odredbe 53, koje je 1-((7-brom-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-il)oksi)propan-2-on;
1-((7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-il)oksi)propan-2-on;
1-((7-metil-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-il)oksi)propan-2-on;
1-((7-etil-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-il)oksi)propan-2-on;
1-((7-propil-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol--6-il)oksi)propan-2-on;
1-((7-izopropil-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-il)oksi)propan-2-on;
1-((7-ciklopropil-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-il)oksi)propan-2-on;
1-((7-fenil-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-il)oksi)propan-2-on;
1-((7-trifluorometoksi-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-il)oksi)-propan-2-on; 1-((7-metoksi-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-il)oksi)propan-2-on;
1-((7-etoksi-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-il)oksi)propan-2-on; ili
1-((7-propoksi-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-il)oksi)propan-2-on.
[0054] Korišćene su sledeće skraćenice: AcOH je sirćetna kiselina; aq. je vodeni; Ar je argon; BnBr je benzil bromid; Boc je terc-butoksi karbonil; Boc2O je di-terc-butil dikarbonat;
Cs2CO3je cezijum karbonat; DCM je dihlormetan ili metilen hlorid; DHP je dihidropiran; DIEA ili DIPEA je N,N-diizopropiletilamin; DMAP je 4-(dimetilamino)piridin; DMF je N,N-dimetilformamid; DMSO je dimetilsulfoksid; EtOAc je etil acetat; EA je etilamin; EtOH je etanol; Et2O je dietil etar; equiv ili eq je ekvivalent; h je sat; HATU je O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat; HCl je hlorovodonična kiselina; HPLC je visoko efikasna tečna hromatografija; KOAc ili AcOK je kalijum acetat; K2CO3je kalijum karbonat; LiAlH4ili LAH je litijum aluminijum hidrid; LDA je litijum diizopropilamid; MeCN ili ACN je metil cijanid ili cijanometan ili etannitril ili acetonitril, svi ovi nazivi su za isto jedinjenje; MeOH je metanol; METB je metil tercijerni butil etar; MgSO4je magnezijum sulfat; mins ili min je minuti ili minut; NMP je N -Metil-2-pirolidon; NaOH je natrijum hidroksid; Na2SO4je natrijum sulfat; NBS je N-bromsukcinimid; NH4Cl je amonijum hlorid; NIS je N-jodosukcinimid; N2je azot; n-BuLi je n-butillitijum; u toku noći je O/N;
PdCl2(pddf) je 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II); Pd/C je katalizator poznat kao paladijum na ugljeniku; POCl3je fosfor hlorid oksid; RT ili rt ili r.t. je sobna temperatura; sat. je zasićeni; SFC je superkritična tečna hromatografija; TEA ili Et3N je trietilamin; TFA je trifluorosirćetna kiselina; Tf2O je trifluorometansulfon anhidrid; i THF je tetrahidrofuran.
Primer 1
(S)-N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0055]
[0056] U rastvor 2-brom-4-fluorobenzaldehida (250 g, 1.23 mol) u metanolu (MeOH) (1000 mL) se na 0°C u porcijama doda NaBH4(93 g, 2.46 mol) i dobijeni rastvor polako zagreje na rt uz mešanje u toku noći. MeOH se upari i ostatak se rastvori u EtOAc, ispere sa vodom i suši preko MgSO4da se dobije potreban alkohol (240 g, 1.17 mol, prinos 95%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.49 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.73(s, 2H), 2.14 (s, 1H) ppm.
[0057] Smeša (2-brom-4-fluorofenil)metanola (250g, 1.22 mol) i 3,4-dihidro-2H-pirana (205 g, 2.44 mol) se rastvori u DCM (2000 mL). U ovaj rastvor se doda piridinijum ptoluensulfonat (15g, 0.06 mol). Dobijeni rastvor se meša u toku noći na rt a nakon toga tretira sa zasićenim NaHCO3. Nakon ekstrakcije sa EtOAc, organski sloj se ispere sa vodom i slanim rastvorom, suši, koncentruje i prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije produkt iz ove faze (281 g, prinos 80%) kao bezbojno ulje.
[0058] U rastvor benzil alkohola (73 g, 0.675 mol) u DMF (300 ml) se na rt u porcijama doda NaH (36 g, 0.9 mol) i dobijeni rastvor meša 1h. Nakon toga se na rt u smešu doda 2-((2-brom4-fluorobenzil)oksi)tetrahidro-2H-piran (130 g, 0.45 mol) u DMF (500 mL) i meša još 1h. Reaktivna smeša se zagreva 30 min na 60-80 C° a nakon toga tretira sa hladnom vodom. Smeša se ekstrahuje sa MTBE, ispere sa vodom, suši preko MgSO4i prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa petrol etrom da se dobije produkt iz ove faze (140 g, 83%) kao bezbojno ulje.
[0059] U rastvor 2-((4-(benziloksi)-2-brombenzil)oksi)tetrahidro-2H-pirana (117 g, 0.31 mol) u bezvodnom THF (2000 mL) se u kapima u atmosferi azota na -78°C doda 2.5M rastvor n-BuLi (160 mL, 0.357 mol). Smeša se meša 60 min na -78°C i nakon toga se u kapima na -78°C doda B(iPrO)3(76 g, 0.403 mol). Smeša se ostavi da se postepeno zagreje na rt i meša u toku noći na rt. Nakon toga se u rastvor dada 6N rastvor HCl da se pH podesi na pH=3, smeša se meša 2 h, upari, ekstrahuje sa EtOAc i suši preko Na2SO4. Ostatak se nakon rotacionog uparavanja prečisti rekristalizacijom da se dobije potrebno jedinjenje.
[0060] U rastvor 6-(benziloksi)benzo[c][1,2]oksaborol-1(3H)-ola (50 g, 208 mmol) u EtOAc (800 mL) u atmosferi azota se doda Pd(OH)2(5g). Reaktivna smeša se vakumira i ponovo tri puta napuni sa vodonikom a nakon toga hidrogenizuje na 60°C i 50 psi u toku noći. Nakon filtriranja i rotacionog uparavanja, ostatak se prečisti rekristalizacijom da se dobije potrebno jedinjenje.
[0061] U benzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diol (2.5g, 16.7 mmol) u DCM (100 mL) i DMF (10 mL) se doda NCS (2.4 g, 18.3 mmol). Reaktivna smeša se meša u toku noći, koncentruje i prečisti hromatografijom na koloni da se dobije potreban produkt kao bela čvrsta supstanca (2.1 g; prinos 84%).
[0062] U suspenziju 7-hlorbenzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (10 g, 54.3 mmol) i K2CO3(19 g, 136 mmol) u acetonu (200 mL) se doda 1-hlorpropan-2-on (15 g, 143 mmol).
Reaktivna smeša se refluksuje 4 h, ohladi na rt, podeli između EtOAc i H2O i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 200 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak koji se rekristališe da se dobije potreban produkt kao beličasta čvrsta supstanca (9.4 g, prinos 72%).
[0063] U izmešani rastvor 1-((7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-il)oksi)propan-2-ona (10 g, 41.7 mmol), NH4Cl (4.4 g, 83.4 mmol) i amonijaka u metanolu (100 mL) se doda NaCN (3.1 g, 62.5 mmol) i smeša se meša na rt u toku noći. Reakcija se podeli između EtOAc i H2O, ekstrahuje sa EtOAc (200mL x 3), ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije potrebno jedinjenje kao bledo žuta čvrsta supstanca (5.3 g, prinos 48%).
[0064] Smeša 2-amino-3-(7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi)-2-metilpropannitrila (4.0 g, 15 mmol), 4-(trifluorometoksi) benzoeve kiseline (3.4 g, 16 mmol), HATU (6.8 g, 18 mmol) i DIPEA (5.8 g, 45 mmol) u DMF (20 mL) se meša na rt u toku noći. Reakcija se podeli između EtOAc i H2O, ekstrahuje sa EtOAc (100mL x 3), ispere sa slanim rastvorom (100 mL x 2), suši preko Na2SO4, koncentruje pod sniženim pritiskom i prečisti hromatografijom na koloni da se dobije potreban produkt N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid (označen kao Primer 1a) kao bela čvrsta supstanca (4.1g, prinos 60%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.15 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.87 (s, 3H) ppm. HPLC čistoća: 98.5% na 220 nm i 97.1% na 254 nm. MS: m/z = 455 (M+1).
[0065] Asimetrični enantiomer, (S)-N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo [c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid, dobijen iz svoje racematne smeše N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi)-2- cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamida (4.8g) upotrebom asimetrične superkritične tečne hromatografije (SFC, kolona: Chiralpak AD-H, 250 x 30mm i.d; 35% metanol/CO2; brzina protoka: 62g/min; injektirana količina: 50 mg/injektiranje). Rastvarač potrebnih frakcija asimetričnog hromatografskog pika 1 se ukloni a nakon toga osuši zamrzavanjem da se dobije potreban enantiomer (1.92 g, prinos 80%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.17 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.87 (s, 3H) ppm. MS: m/z = 455 (M+1). HPLC čistoća: 97.37% na 220 nm i 97.85% na 254 nm. Čistoća po asimetričnoj HPLC: 99.9%. Specifična rotacija: [α] = 10.6° in CH2Cl2na 20°C.
Primer 2
(S)-N-(1-(7-brom-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan -2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0066]
[0067] Smeša benzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (1.9 g, 12.6 mmol) i NBS (2.2 g, 12.6 mmol) u DCM (100 mL) i DMF (20 mL) se meša na rt u toku noći. Dobijena smeša se koncentruje u rotacionom evaporatoru. Ostatak se rastvori u EtOAc, ispere sa vodom i slanim rastvorom, suši preko Na2SO4i koncentruje do sušenja. Ostatak se triturira sa smešom EtOAc/DCM/petrol etar (20 mL x 2, 1/1/10) da se dobije potreban produkt kao bela čvrsta supstanca (2.0 g, prinos 69.0%).
[0068] U izmešani rastvor 7-brombenzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (2.4 g, 10.5 mmol) u DMF (30 mL) se polako na 0°C dodaje NaH (840 mg, 21 mmol) i smeša se meša 30 min. Nakon toga se polako dodaje bromaceton (2.9 g, 21 mmol). Nakon dodavanja, dobijena smeša se meša 2 h na 0°C i 4 h na rt. Smeša se sipa u vodu, zakiseli sa 1N rastvorom HCl i ekstrahuje sa EtOAc. Izdvojene organske supstance se suše, koncentruju i ostatak se prečisti rekristalizacijom iz smeše EtOAc/petrol etar (1/3) da se dobije potreban produkt (2 g, prinos 67%).
[0069] Smeša 1-(7-brom-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi)propan-2-ona (4.2 g, 14.7 mmol), NH4Cl (1.97 g, 36.8 mmol) i NaCN (1.44 g, 29.4 mmol) u smeši EtOH/NH3·H2O (80 mL/80 mL) se meša 4 h na rt. Reaktivni rastvor se pažljivo neutrališe sa koncentrovanom HCl. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se suši, koncentruje i ostatak se prečisti rekristalizacijom iz smeše EtOAc/PE (1/3) da se dobije potreban produkt (3.5 g, prinos 78%).
[0070] U smešu 2-amino-3-(7-brom-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo [c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-metilpropannitrila (2.5 g, 8.0 mmol) i DIPEA (2.1 g, 16 mmol) u bezvodnom THF (200 mL) se u kapima na 0°C doda THF rastvor 4-trifluorometoksibenzoil hlorida (1.8 g, 8.0 mmol, u 20 mL THF), koji je sveže izrađen od svoje karboksilne kiseline i SOCl2. Nakon dodavanja, dobijena smeša se polako zagreje na rt i meša u toku 2 h pre dodavanja razblaženog rastvora HCl. Izdvojene organske supstance se suše i koncentruju da se dobije ostatak koji se prečisti hromatografijom na silika gelu (DCM: MeOH = 100:1 do 30:1) i reverzno faznom preparativnom HPLC da se dobije N-(1-(7-brom-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid (označen kao Primer 2a) (2.0 g, prinos 50%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.98 (d, 2H, J=12 Hz), 7.49 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.35 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.27 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.92 (s, 2H), 4.58 (d, 1H, J=9.2 Hz), 4.38 (d, 1H, J=9.2 Hz), 1.88 (s, 3H) ppm. HPLC čistoća: 96.8% na 220 nm i 95.3% na 254 nm. MS: m/z = 497 i 499 [M-1]-
[0071] Po postupku opisanom u Primeru 1, racematna smeša se razdvoji da se dobije pik 1 koji daje asimetrični enantiomer (S)-N-(1-(7-brom-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid.<1>H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.10 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.00 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.51 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.34 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.27 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.92 (s, 2H), 4.58 (d, 1H, J=9.2 Hz), 4.38 (d, 1H, J=9.2 Hz), 1.88 (s, 3H) ppm. HPLC čistoća: 98.0% na 220nm i 97.5% na 254 nm. MS: m/z = 499 i 501 [M+1]<+>. Čistoća po asimetričnoj HPLC: 100%.
Primer 3
(S)-N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-metil-1,3 -dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0072]
[0073] Fosfor oksihlorid (8.3mL, 89mmol) se u kapima doda u DMF (25mL) i meša na 0°C u boci sa okruglim dnom u atmosferi N2. Smeša se nakon toga prenese pomoću kanile u rastvor 2-metilrezorcinola (5g, 40.3mmol) u DMF (25mL) i meša na 0°C u boci sa okruglim dnom u atmosferi N2. Smeša se meša 1.5 h, a nakon toga polako zagreje na rt. Smeša se ohladi na 0°C i neutrališe sa 2N rastvorom NaOH do pH=6. Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 150mL) i organski slojevi se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se ispere sa DCM (2 x 20mL) da se dobije potreban produkt (3.7g, prinos 60%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0074] Smeša 2,4-dihidroksi-3-metilbenzaldehida (5.0g, 19.7mmol), NaHCO3(1.89g, 22.46mmol) i KI (654mg, 3.94mmol) u MeCN (50mL) se polako zagreje na 60°C. Tada se doda BnBr (2.8mL, 23.7mmol). Smeša se meša u toku noći na 80°C. Smeša se ohladi na rt i rastvarač se upari. Ostatak se neutrališe sa 10% vodenim rastvorom HCl do pH=6 i ekstrahuje sa EA (150mL x 2). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom (50mL x 2), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa PE-EA (10:1) da se dobije potreban produkt (2.7g, prinos: 57%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[0075] U rastvor 4-(benziloksi)-2-hidroksi-3-metilbenzaldehida (1.2g, 4.96mmol) i Et3N (2.1mL, 14.9mmol) u DCM (30mL) se u kapima na 0°C doda (Tf)2O (1.6mL), 9.9mmol) u DCM (10mL). Reaktivna smeša se meša 2h na rt. Voda (50mL) se doda i smeša se ekstrahuje sa DCM (50mL x 2). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa PE-EA (10:1) da se dobije potreban produkt (1.25g, prinos 67%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0076] U rastvor 3-(benziloksi)-6-formil-2-metilfeniltrifluorometan sulfonata (1.8g, 4.8mmol), Pin2B2(3.7g, 14.4mmol) i KOAc (941mg, 9.6mmol) u 1,4 dioksanu (180mL) se doda PdCl2(dppf)2(351mg, 0.48mmol). Reaktivna smeša se meša na 80°C u atmosferi argona u toku noći. Rastvarač se ukloni i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa PE-EA (10:1) da se dobije potreban produkt (900mg, prinos 53%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0077] U rastvor 4-(benziloksi)-3-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) benzaldehida (588mg, 1.67mmol) u THF (30mL) se doda NaBH4(63mg, 1.67mmol).
Reaktivna smeša se meša 2h na rt, a nakon toga se polako dodaje 3N rastvor HCl do pH=1. Reaktivna smeša se meša na rt u toku noći. Rastvarač se upari i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa PE-EA (5:1) da se dobije potreban produkt (350mg, prinos 83%) kao bela čvrsta supstanca.
[0078] Rastvor 6-(benziloksi)-7-metilbenzo[c][1,2]oksaborol-1(3H)-ola (350mg, 1.38mmol) u MeOH (15mL) se hidrogenizuje pomoću 10% Pd/C (88mg, 0.083mmol) kao katalizatora pod atmosferskim pritiskom u toku noći. Katalizator se ukloni filtriranjem preko celite a rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa PE-EA (2:1) da se dobije potreban produkt (200mg, prinos 88%) kao bela čvrsta supstanca.
[0079] U smešu 7-metilbenzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (100mg, 0.61mmol) i K2CO3(252mg, 1.83mmol) u acetonu (20mL) se doda bromaceton (125mg, 0.91mmol). Reaktivna smeša se refluksuje 3h. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa PE-EA (3:1) da se dobije potreban produkt (100 mg, prinos 78%) kao bela čvrsta supstanca.
[0080] Smeša 1-(1-hidroksi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-ona (100mg,0.45mmol), NH4Cl (36mg, 0.675mmol) i amonijaka (7N rastvor u metanolu, 3mL) u MeOH (3mL) se meša 20 min na rt a nakon toga se doda NaCN (46mg, 0.91mmol).
Reaktivna smeša se meša 5h na rt. DCM (50mL) se doda i rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se ekstrahuje sa THF i THF se upari da se dobije potreban produkt (sirovi) kao bela čvrsta supstanca (140mg). Produkt se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
[0081] Rastvor 4-(trifluorometoksi)benzoeve kiseline (94mg, 0.45mmol), HATU (346mg, 0.91mmol) i DIPEA (175mg, 1.36mmol) u DMF (3mL) se meša 30 min na rt. Nakon toga se doda 2-amino-3-(1-hidroksi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-metilpropannitril (140mg, sirovi, 0.45mmol). Reaktivna smeša se meša na rt u toku noći. Smeša se prečisti preparativnom HPLC da se dobije N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid (označen kao Primer 3a) (69mg, prinos 35% kroz dve faze) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.07 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.48 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.26 (d, J=9.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H),1.85 (s, 3H) ppm; HPLC čistoća: 98.56% na 214nm i 100% na 254nm; MS: m/z = 435.0 (M+1, ESI<+>).
[0082] Po postupku opisanom u Primeru 1, racematna smeša se razdvoji da se dobije pik 1 koji daje asimetrični enantiomer (S)-N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.52
(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.48 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.26 (d, J=9.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.85 (s, 3H) ppm; HPLC čistoća: 100% na 214nm i 100% na 254nm; čistoća po asimetričnoj HPLC: 100%; MS: m/z = 435.1 (M+1, ESI<+>).
Primer 4
(S)-N-(2-cijano-1-(7-etil-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0083]
A. Izrada 1-(7-etil-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-propan-2-ona [0084] 1-(7-etil-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-propan-2-on može da se izradi koristeći jedan od narednih postupaka 1, 2a i 2b.
[0085] Postupak 1. U rastvor 1-(2,6-dihidroksfenil)etanona (10g, 65.79mmol) u 200mL CF3COOH se u kapima doda Et3SiH (21mL, 131.58mmol). Reaktivna smeša se meša 3h i rastvarač se upari. Doda se voda i ekstrahuje sa EA (200mL x 2). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom (50mL x 2), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa PE-EA (4:1) da se dobije potreban produkt (7.0g, prinos 78%) kao bela čvrsta supstanca.
[0086] Fosfor oksihlorid (11mL, 118.3mmol)) se u kapima doda u DMF (150mL) i u atmosferi N2meša na 0°C u boci sa okruglim dnom. Smeša se nakon toga prenese pomoću kanile u rastvor 2-etilbenzen-1,3-diola (7.0g, 50.7mmol) u DMF (100mL) i meša na 0°C u boci sa okruglim dnom u atmosferi N2. Smeša se meša 1.5 h i polako zagreje na rt. Smeša se ohladi na 0°C i neutrališe sa 2N rastvorom NaOH do pH=6. Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (150mL x 3) i organski slojevi se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se ispere sa DCM (20mL x 2) da se dobije potreban produkt (5.0g, prinos 63%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0087] Smeša 3-etil-2,4-dihidroksibenzaldehida (5.0g, 30mmol), NaHCO3(3.3g, 39mmol) i KI (996mg, 6mmol) u MeCN (80mL) se polako zagreje na 60°C. Tada se doda BnBr (4.3mL, 36.14mmol). Smeša se zagreje na 80°C i meša u toku noći. Smeša se nakon toga ohladi na rt i rastvarač se upari. Ostatak se neutrališe sa 10% vodenim rastvorom HCl do pH=6 i ekstrahuje sa EA (150mL x 2). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom (50mL x 2), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa PE-EA (10:1) da se dobije potreban produkt 4 (5.0g, prinos 65%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[0088] U rastvor 4-(benziloksi)-3-etil-2-hidroksibenzaldehida (5.0g, 19.53mmol) i Et3N (5.6mL, 39.06mmol) u DCM (120mL) se u kapima na 0°C doda (Tf)2O (4.9mL, 29.3mmol) u DCM (30mL). Reaktivna smeša se meša 2h na rt. Doda se voda (50mL) i smeša se ekstrahuje sa DCM (50mL x 2). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa PE-EA (10:1) da se dobije potreban produkt (2.1 g čistog produkta i 1g sirovog) kao žuta čvrsta supstanca.
[0089] U smešu 3-(benziloksi)-2-etil-6-formilfenil trifluorometansulfonata (500mg, 1.29mmol), Pin2B2(982mg, 3.89mmol) i KOAc (379mg, 3.87mmol) u 1,4-dioksanu (60mL) se doda PdCl2(dppf)2(94mg, 0.129mmol). Reaktivna smeša se meša na 80°C u atmosferi argona u toku noći. Rastvarač se ukloni a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa PE-EA (10:1) da se dobije potreban produkt (216mg, prinos 46%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0090] U rastvor 4-(benziloksi)-3-etil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) benzaldehida (300mg, 0.82mmol) u THF (30mL) se doda NaBH4(31mg, 0.82mmol).
Reaktivna smeša se meša 2h na rt a nakon toga se polako dodaje 3N rastvor HCl do pH=1. Reaktivna smeša se meša na rt u toku noći. Rastvarač se upari i ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa PE-EA (5:1) da se dobije potreban produkt (176mg, prinos 80%) kao bela čvrsta supstanca.
[0091] Rastvor 6-(benziloksi)-7-etilbenzo[c][1,2]oksaborol-1(3H)-ola (176mg, 0.657mmol) u MeOH (30 mL) se hidrogenizuje pomoću 10% Pd/C (42mg, 0.039mmol) kao katalizatora pod atmosferskim pritiskom u toku noći. Katalizator se ukloni filtriranjem preko celite i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa PE-EA (2:1) da se dobije potreban produkt (100mg, prinos 85%) kao bela čvrsta supstanca.
[0092] U smešu 7-etilbenzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (100mg, 0.56mmol) i K2CO3(232mg, 1.68mmol) u acetonu (30mL) se doda bromaceton (153mg, 1.12mmol). Reaktivna smeša se refluksuje 3h. Čvrsta supstanca se ukloni filtriranjem i filtrat se upari da se dobije potreban produkt (sirovi) (178mg) kao bela čvrsta supstanca (1-(7etil-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi) propan-2-on).
[0093] Postupak 2.2-Bromo-4-fluorobenzaldehid (400 g, 2.0 mol) se rastvori u MeOH (4 L). U ovaj rastvor se u porcijama doda NaBH4(149g, 2.0eq). Nakon toga se dobijena smeša meša još 2 h. Nakon uparavanja, ostatak se sipa u ledenu vodu (2 L) i neutrališe sa 6 M rastvorom HCl do pH 4∼5. Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 900 mL) i kombinovani organski sloj se ispere sa 5% rastvorom NaHCO3i vodom, suši preko Na2SO4i koncentruje da se dobije bela čvrsta supstanca (354 g, 90% prinos).
[0094] U rastvor jedinjenja izrađenog u prethodnom paragrafu (362 g, 1.77 mol) u DCM (1.7 L) se dodaju DHP (223 g, 1.5 e.q.) i PPTS (22 g, 0.05 e.q.). Dobijeni rastvor se meša na r.t. u toku noći a nakon toga neutrališe sa vodom (2 L). Izdvojeni organski sloj se suši preko Na2SO4i upari pod vakuumom da se dobije crvenkasto braon ulje (504 g, 90% prinos), koje se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
[0095] n-BuLi (440 mL, 2.5M, 1.1 mol) se u kapima na -30∼-40 °C doda u rastvor diizopropilamina (112 g, 1.10 mol) u THF (750 mL). Nakon dodavanja, dobijena smeša se meša još 2 h da se dobije LDA rastvor. U rastvor jedinjenja izrađenog u prethodnom paragrafu (211 g, 0.73 mol) i EtOTf (260 g, 1.46 mol) u THF (750 mL) se na -30∼-40 °C u kapima doda ranije izrađeni rastvor LDA u THF. Nakon dodavanja, smeša se zagreje na r.t. i meša u toku 2 h. Dobijeni rastvor se neutrališe sa vodom (2 L) i ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 800 mL). Kombinovani organski sloj se podesi na pH 2∼3 sa 1M rastvorom HCl i ispere sa 5% rastvorom NaHCO3i vodom. Organski slojevi se suše preko Na2SO4i koncentruju da se dobije žuto ulje (218 g, 82% prinos mereno sa HNMR).
[0096] Postupak 2a. U rastvor BnOH (106 g, 0.98 mol) u DMF (900 mL) se u porcijama na 0°C doda 60% rastvor NaH (52 g, 1.31 mol). Nakon dodavanja, smeša je zagreje na r.t. i meša u toku 1 h. Nakon toga se doda rastvor jedinjenja izrađenog u Postupku 2 (207 g, 0.65 mol) u DMF (200 mL) i smeša se meša 4 h na 80∼90°C. Dobijeni rastvor se neutrališe sa vodom (2 L) i podesi na pH 3∼4 sa 6M rastvorom HCl. Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 800 mL) a izdvojeni organski sloj se ispere sa 5% rastvorom NaHCO3i vodom. Organski slojevi se suše preko Na2SO4i koncentruju pod vakuumom da se dobije smeđe crno ulje (220 g, 75% prinos mereno sa HNMR), koje se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
[0097] U rastvor jedinjenja izrađenog u prethodnom paragrafu (109 g, 0.27 mol) u THF (950 mL) se u kapima na -65∼-70°C doda n-BuLi (141 mL, 2.5 M) i smeša se meša 1 h. Nakon toga se B(OMe)3u kapima polako dodaje (110 g, 0.41 mol) na temperaturi ispod -65 °C. Nakon dodavanja, dobijena smeša je zagreje na r.t. i meša u toku 2 h. U dobijeni rastvor se doda 6M rastvor HCl (400 mL), meša još 6 h, ekstrahuje sa etil acetatom (33500 mL) i organski sloj se ispere sa 5% rastvorom NaHCO3i vodom. Organski slojevi se suše preko Na2SO4i upare pod vakuumom da se dobije ostatak koji se rekristališe da se dobije bela čvrsta supstanca (32 g, 44% prinos).
[0098] U rastvor jedinjenja izrađenog u prethodnom paragrafu (59 g, 0.22 mol) u THF (1.8 L) se doda 10% Pd/C (11.9 g). Smeša se meša 12 h na 40 °C pod pritiskom H2od 1 atm, a nakon toga filtrira i filtrat se kondenzuje pod sniženim pritiskom da se dobije bela čvrsta supstanca (38 g, 98% prinos).
[0099] U izmešani rastvor jedinjenja izrađenog u prethodnom paragrafu (20.3 g, 114 mmol), K2CO3(63.2 g, 456mmol) i NaI (5.2 g, 34 mmol) u acetonu (400 mL) se polako dodaje 1-hlor-2-propaon (21.2 g, 228 mmol) i nakon toga meša pod refluksom 3 h. Smeša se koncentruje, a nakon toga se doda voda (1 L) i zakiseli sa razblaženim rastvorom HCl do pH 3∼4. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 300 mL). Izdvojene organske supstance se suše i koncentruju da se dobije ostatak koji se rekristališe sa MTBE na -30 °C da se dobije bela čvrsta supstanca (12.3 g, 46% prinos) (1-(7-etil-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]-oksaborol-6-iloksi)propan-2-on).
[0100] Postupak 2b. U izmešani rastvor (2-metil-1,3-dioksolan-2-il)metanola (81.9 g, 2 e.q.) u DMF (345 mL) se u kupatilu sa ledenom vodom polako dodaje t-BuOK (117 g, 3 e.q.).
Dobijena smeša je zagreje na sobnu temperaturu i meša 1 h. Nakon toga se doda jedinjenje izrađeno u Postupku 2 (110 g, 1e.q.) i smeša se meša 3 h na 95∼100 °C. Čvrsta supstanca se filtrira i filter pogača se ispere sa MTBE. Kombinovani filtrat se sipa u ledenu vodu (1 L) i zakiseli sa razblaženim rastvorom HCl do pH 4∼5. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 600 mL). Organski sloj se ispere sa 5% rastvorom NaHCO3i vodom. Organski slojevi se suše preko Na2SO4i upare pod vakuumom da se dobije smeđe crno ulje, koje se prečisti gasnom hromatografijom (EtOAc : PE =100:1 do 30:1) da se dobije žuto ulje (86 g, 60% prinos).
[0101] U rastvor jedinjenja izrađenom u poslednjem paragrafu (8.9 g, 24 mmol) u THF (100 mL) se u kapima na -65∼-0°C doda n-BuLi (12 mL, 2.5 M) i meša u toku 1 h. Nakon toga se u kapima doda B(OMe)3(5 g, 48 mmol) na temperaturi ispod -65 °C. Nakon dodavanja, dobijena smeša se zagreje na sobnu temperaturu i meša u toku 2 h. U dobijeni rastvor se doda 8M rastvor HCl (70 mL), meša još 6 h, ekstrahuje sa etil acetatom (33500 mL) i organski sloj se ispere sa 5% rastvorom NaHCO3i vodom. Organski sloj se suši preko Na2SO4i upari pod vakuumom da se dobije ostatak koji se rekristališe sa EtOAc na -30 °C da se dobije bela čvrsta supstanca (2.7 g, 53% prinos) (1-(7-etil-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-on).
B. Izrada (S)-N-(2-cijano-1-(7-etil-1-hidroksi-1.3-dihidrobenzo[c][1.2]-oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamida
[0102] Smeša 1-(7-etil-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi) propan-2-ona (178mg, 0.56mmol) iz Postupka 1, Postupka 2a ili Postupka 2b, NH4Cl (60mg, 1.12mmol) i amonijak (7N rastvor u metanolu, 2mL) u MeOH (2mL) se meša 20 min na rt a nakon toga se doda NaCN (70mg, 1.43 mmol). Reaktivna smeša se meša 5h na rt. DCM (50mL) se doda i rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se ekstrahuje sa THF i THF se upari na rotacionom uparivaču da se dobije potreban produkt (sirovi) kao bela čvrsta supstanca (160mg). Produkt se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
[0103] Rastvor 4-(trifluorometoksi)benzoeve kiseline (115mg, 0.56mmol), HATU (426mg, 1.12mmol) i DIPEA (145mg, 1.12mmol) u DMF (5mL) se meša 30min na rt a nakon toga se doda 2-amino-3-(7-etil-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-metilpropannitril (160mg, sirovi, 0.56mmol). Reaktivna smeša se meša na rt u toku noći. Smeša se prečisti preparativnom HPLC da se dobije N-(2-cijano-1-(7-etil-1-hidroksi-1,3 -dihidrobenzo [c] [1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid (označen kao Primer 4a) (40mg, prinos 16% u toku tri faze) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.09 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.25 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.84 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.10 (t, J=7.6 Hz, 3H) ppm; HPLC čistoća: 100% na 214nm i 100% na 254nm; MS: m/z = 449.1 (M+1, ESI<+>).
[0104] Po postupku opisanom u Primeru 1, racematna smeša se razdvoji da se dobije pik 1 koji daje asimetrični enantiomer (S)-N-(2-cijano-1-(7-etil-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi) benzamid.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.09 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.25 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.84 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.10 (t, J=7.6 Hz, 3H) ppm; HPLC čistoća: 100% na 214nm i 100% na 254nm; čistoća po asimetričnoj HPLC: 99.3%; MS: m/z = 449 (M+1, ESI<+>).
Primer 5
(S)-N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-metoksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0105]
[0106] U rastvor 4-hidroksi-3-metoksi-benzaldehida (44.0 g, 0.29 mol) i Et3N (38.0 g, 52.6 mL, 0.38 mol) u DCM (500 mL) se na 0°C doda CH3COCl (29.6 g, 27 mL, 0.38 mol). Kada se dodavanje završi, reaktivna smeša se meša 30 min na 0°C i filtrira. Filter pogača se ispere sa CH2Cl2. Kombinovani filtrat se ispere po redu sa vodom i slanim rastvorom i suši preko Na2SO4. Uklanjanjem rastvarača dobija se potreban produkt (56.5 g, 100%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0107] U pušljivu HNO3(600 mL) se u porcijama na -10°C doda 4-formil-2-metoksifenil acetat (10.0 g, 51.2 mmol) i smeša se meša 45 min. Kiseli rastvor se polako sipa u ledenu vodu (1 L) a precipitirani produkt se sakupi filtriranjem. Precipitat se ispere nekoliko puta sa ledenom vodom (250 mL) i suši. Sirovi produkt rekristališe iz EA/PE (3:7) da se dobije potreban produkt (8.00 g, prinos 75%) kao žute iglice.
[0108] Fe(OH)2rastvor se izrađuje u porcijama dodavanjem conc. rastvora NH4OH (550 mL) u energično izmešani rastvor FeSO4·7H2O (540 g) u vodi (1.0 L) a nakon toga se u porcijama doda 4-formil-2- metoksi-3-nitrofenil acetat (50.0 g, 0.21 mol). Reaktivna smeša se refluksuje 20 min. Nakon dodavanja vruće vode (600 mL), smeša se filtrira. Ostatak se ispere sa vrućom vodom (1 L) i kombinovani filtrati se zakisele sa H2SO4(3 N) i ekstrahuju sa etrom (3 x 400 mL). Kombinovani organski ekstrakti se koncentruju da se dobije potreban produkt (26.9 g, prinos 81 %) kao bela čvrsta supstanca.
[0109] U izmešani rastvor 2-amino-4-hidroksi-3-metoksibenzaldehida (10.0 g, 0.06 mol) u HBr (30 mL, 48%) se doda voda (50 mL) i smeša se ohladi na 0°C. U kapima se u toku 30 min dodaje hladan rastvor natrijum nitrita (4.35 g, 0.06 mol) u vodi (50 mL) i smeša se meša još 45 min. Doda se sveže izrađen CuBr prašak (3.44 g) i suspenzija se zagreva 1 h na 70°C nakon čega se čvrsti produkt izdvoji. Reaktivna smeša se ohladi i ekstrahuje sa etrom (2 x 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše i upare do sušenja. Ostatak se rekristalše iz etanola da se dobije potreban produkt (9.50 g, prinos 70%) kao bela čvrsta supstanca.
[0110] U izmešani rastvor 2-brom-4-hidroksi-3-metoksibenzaldehida (5 g, 0.02 mol) u bezvodnom DMF (100 mL) se dodaju benzil bromid (7.4 g, 0.04 mol), kalijum karbonat (15.2 g, 0.11 mol) i natrijum jodid (1.32 g, 8.7 mmol). Smeša se refluksuje u toku noći, ohladi i filtrira. DMF se ukloni i sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 3% etil acetatom u petrol etru da se dobije potreban produkt (5.00 g, prinos 90%) kao bela čvrsta supstanca.
[0111] Smeša 4-benziloksi-2-brom-3-metoksibenzaldehida (2 g, 6.25 mmol), KOAc (2.63 g, 26.9 mmol), bispinakoldiborona (3.17 g, 12.5 mmol) i PdCl2(dppf)2(0.53 g, 0.63 mmol) u 1,4-dioksanu (100 mL) se meša na 70°C u atmosferi N2u toku vikenda. Smeša se filtrira i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti na gasnoj koloni da se dobije potreban produkt (0.80 g, prinos 35%).
[0112] U izmešani rastvor 4-benziloksi-3-metoksi-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)benzaldehida (1.40 g, 3.80 mmol) u metanolu (100 mL) se doda natrijum borhidrid (433 mg, 11.4 mmol). Reaktivna smeša se meša 10 min na -30 °C a nakon toga meša 2 h na rt kada se pomoću LCMS utvrdi da je početni materijal bio utrošen. U dobijenu smešu se doda 2N rastvor HCl (20 mL) a nakon toga meša 30 min na rt. Uklanjanjem rastvarača dobija se čvrsta supstanca koja se ispere sa vodom i petrol etrom da se dobije potreban produkt (800 mg, prinos 78 %).
[0113] U rastvor 6-(benziloksi)-7-metoksibenzo[c][1,2]oksaborol-1(3H)-ola (1.60 g, 5.92 mmol) u MeOH (20 mL) se u atmosferi N2doda Pd/C (160 mg, 10%). Smeša se hidrogenizuje na rt u toku noći. LCMS analiza pokazuje da je početni materijal bio utrošen. Smeša se filtrira i koncentruje da se dobije potreban produkt (700 mg, prinos 70%).
[0114] Smeša 7-metoksibenzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (150 mg, 0.18 mmol), 1-brompropan-2-ona (300 mg, 2.13 mmol) i K2CO3(300 mg, 2.13 mmol) u acetonu se meša na rt u toku vikenda. Reaktivna smeša se razblaži sa dietil etrom i filtrira kroz kratku ploču silika gela. Filtrat se upari pod sniženim pritiskom da se dobije potreban produkt (78.6 mg, prinos 40%).
[0115] U rastvor 1-(1-hidroksi-7-metoksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi)-propan-2-ona (200 mg,0.85 mmol) u MeOH (10 mL) se na -30°C u mehurićima propušta NH3u toku 20 min. Nakon toga se dodaju KCN (110 mg, 1.69 mmol), NH4Cl (149 mg, 2.80 mmol) i NH3· H2O (10mL). Smeša se meša u toku noći na rt. Po postupku koji je prethodno opisan, uobičajenim postupkom se dobija potreban produkt (170 mg, prinos 76%).
[0116] Smeša 2-amino-3-(1-hidroksi-7-metoksi-1,3-dihidrobenzo [c][1,2]oksaborol-6-iloksi) -2-metilpropannitrila (125 mg, 0.48 mmol), 4-trifluorometoksibenzoeve kiseline (128 mg, 0.62 mmol), HATU (235 mg, 0.62 mmol) i DIPEA (185 mg, 1.44 mmol) u DMF (5 mL) se meša na rt u toku noći. Po postupku koji je prethodno opisan, uobičajenim postupkom se dobija ostatak koji se prečisti preparativnom HPLC da se dobije N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-metoksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid (označen kao Primer 5a) (120 mg, prinos 54%).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.09 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.90 (s, 2H), 4.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.84 (s, 3H) ppm. HPLC čistoća: 100% i na 220 nm i 254 nm. MS: m/z = 451.0 (M+1, ESI<+>).
[0117] Po postupku opisanom u Primeru 1, racematna smeša se razdvoji da se dobije pik 1 koji daje asimetrični enantiomer (S)-N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-metoksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.09 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.90 (s, 2H), 4.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.84 (s, 3H) ppm. HPLC čistoća: 99.5% na 220 nm i 98.8% na 254 nm. Čistoća po asimetričnoj HPLC: 99.3%; MS: m/z = 451.1 (M+1, ESI<+>).
Primer 6
(S)-N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-izopropil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0118]
[0119] U rastvor 1-(2,6-dihidroksfenil)etanona (50.0g, 329.0mmol) i kalijum karbonata (136.2g, 986.8mmol) u DMF (200mL) se na rt polako dodaje CH3I (48.6mL, 822.5mmol). Smeša se meša 16h na rt, sipa u ledenu vodu (1000mL) i meša u toku 30 min. Precipitat se filtrira, ispere sa vodom i suši da se dobije potreban produkt kao svetlo žuta čvrsta supstanca (50g, prinos 84%).
[0120] U rastvor 1-(2,6-dimetoksifenil)etanona (50.0g, 277.8mmol) u THF (500mL) se u kapima na 0°C doda MeMgBr (370.4mL, 1111.2mmol, 3.0M). Reaktivna smeša se meša 16h na rt. Smeša se neutrališe sa vodenim rastvorom NH4Cl na 0°C i ekstrahuje sa EA (200 x 3mL). Organski slojevi se isperu sa vodom i slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Dobijeno ulje se prečisti hromatografijom na koloni silika gela koristeći kao eluent PE: EA =20:1 da se dobije potreban produkt (40.8g, prinos 75%) kao žuto ulje.
[0121] U rastvor 2-(2,6-dimetoksifenil)propan-2-ola (40.8g, 208.2mmol) u DCM (300mL) se polako na -30°C dodaju TFA (46mL, 624.6mmol) i Et3SiH (95mL, 624.6mmol). Nakon toga se smeša meša 6h na rt. EA (500mL) se doda i rastvor se ispere sa vodom (200mL x 3), suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela koristeći kao eluent PE : EA = 30:1 da se dobije potreban produkt (28g, prinos 75%) kao svetlo žuto ulje.
[0122] U rastvor 2-izopropil-1,3-dimetoksibenzena (28.0g, 155.6mmol) u DCM (200mL) se polako na -30°C dodaje BBr3(130mL, 389.0mmol, 3.0M). Nakon toga se smeša meša 16h na rt. Dobijeni rastvor se sipa u ledenu vodu i ekstrahuje sa EA. Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela koristeći kao eluent PE : EA= 10:1 da se dobije potreban produkt (19g, prinos 80%) kao bela čvrsta supstanca.
[0123] U DMF (20mL) se polako na 0°C dodaje POCl3(34mL, 375.0mmol). Reaktivna smeša se meša 20 min na 0°C, nakon toga se polako na 0°C dodaje rastvor 2-izopropilbenzen-1,3-diola (19g, 125mmol) u DMF (15mL)). Smeša se meša 3 h na rt. Dobijeni rastvor se sipa u ledenu vodu i meša 1 h. Rastvor se ostavi u toku noći da se formira precipitat. Čvrsta supstanca se filtrira, ispere sa vodom i suši da se dobije potreban produkt (13.5g, prinos 65.0%) kao bela čvrsta supstanca.
[0124] Smeša 2,4-dihidroksi-3-izopropilbenzaldehida (13.5g, 75.0mmol), NaHCO3(18.9g, 225.0mmol) i KI (2.49g, 15.0mmol) u MeCN (200mL) se polako zagreva na 60°C. Doda se benzil bromid (10.1mL, 82.5mmol) i smeša se meša na 80°C u toku noći. Smeša se nakon toga ohladi na rt, filtrira i rastvarač se koncentruje na rotacionom uparivaču. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela koristeći kao eluent PE:EA=10:1 da se dobije potreban produkt kao žuta čvrsta supstanca (13.8g, prinos 68.0%).
[0125] U rastvor 4-(benziloksi)-2-hidroksi-3-izopropilbenzaldehida (13.8g, 51.1mmol) i piridina (21.0mL,255.6mmol) u DCM (100mL) se polako na 0°C dodaje Tf2O (24.2mL, 127.7mmol). Reaktivna smeša se meša 3 h na rt. Smeša se sipa u vodu i ekstrahuje sa EA (150mL x 3). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela koristeći kao eluent PE : EA=20:1 da se dobije potreban produkt (11.3g, prinos 55.0%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[0126] Smeša 3-(benziloksi)-6-formil-2-izopropilfenil trifluorometansulfonata (11.3g, 28.1mmol), KOAc (13.8g, 140.5mmol), 5,5,5’,5’-tetrametil-2,2’-bi(1,3,2-dioksaborinana) (19.0g, 84.3mmol) i PdCl2(dppf)2(1.13g, 1.54mmol) u 1,4-dioksanu (300mL) se zagreva na 100°C i meša 16 h u atmosferi N2. Smeša se nakon toga ohladi na rt, filtrira i koncentruje na rotacionom uparivaču. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela koristeći kao eluent PE : EA=5:1 da se dobije potreban produkt kao žuta čvrsta supstanca (7.2g, prinos 70%). Produkt se direktno koristi u sledećoj fazi.
[0127] U rastvor 4-(benziloksi)-2-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-izopropilbenzaldehida (7.2g,19.7mmol) u THF (100mL) se doda NaBH4(1.5g, 39.4mmol). Reaktivna smeša se meša 3 h na rt a nakon toga se u smešu polako dodaje HCl (10.0mL, 6N) uz hlađenje u ledenom kupatilu. Smeša se meša još 16 h na rt. Reaktivna smeša se sipa u vodu i ekstrahuje sa EA (150mL x 3). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela koristeći kao eluent PE : EA=20:1 da se dobije potreban produkt 6 (4.2g, prinos 75.0%) kao bela čvrsta supstanca.
[0128] Rastvor 6-(benziloksi)-7-izopropilbenzo[c][1,2]oksaborol-1(3H)-ola (4.2g, 14.9mmol) u MeOH (50mL) i EA (50mL) se hidrogenizuje pomoću 10% Pd/C (1.49g, 1.49mmol) kao katalizatora pod atmosferskim pritiskom u toku noći. Katalizator se ukloni filtriranjem preko celite i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela koristeći kao eluent PE : EA =2:1 da se dobije potreban produkt (2.28g, prinos 80%) kao svetlo žuto ulje.
[0129] U smešu 7-izopropilbenzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (2.28g, 11.9mmol) i K2CO3(4.92g, 35.6mmol) u acetonu (50mL) se doda bromaceton (3.25g, 23.7mmol). Reaktivna smeša se refluksuje 6 h. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela koristeći kao eluent PE : EA =3:1 da se dobije potreban produkt (1.47g, prinos: 50.0%) kao bela čvrsta supstanca.
[0130] Smeša 1-(1-hidroksi-7-izopropil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi) propan-2-ona (1.47g, 5.93mmol), NH4Cl (0.634g, 11.85mmol) i amonijaka (7N rastvor u metanolu, 3mL) u MeOH (10mL) se meša 20 min na rt a nakon toga se doda NaCN (0.581g, 11.85mmol). Reaktivna smeša se meša na rt u toku noći. DCM (50mL) se doda i rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom na rt. Ostatak se ispere sa THF i filtrira. Filtrat se upari na rotacionom uparivaču da se dobije potreban produkt (sirovi) (1.7g) kao svetlo žuto ulje. Ulje se koristi bez naknadnog prečišćavanja u sledećoj fazi.
[0131] Rastvor 4-(trifluorometoksi)benzoeve kiseline (1.83g, 8.90mmol), DIPEA (3.0mL, 17.79mmol) i HATU (3.38g, 8.90mmol) u DMF (20mL) se meša 10 min na rt a zatim se doda sirovi 2-amino-3-(1-hidroksi-7-izopropil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi)-2-metilpropannitril (1.7g, 6.2mmol) u DMF (10mL). Reaktivna smeša se meša na rt u toku noći. Smeša se prečisti preparativnom HPLC da se dobije N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-izopropil-1,3-dihidrobenzo [c] [1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid (označen kao Primer 6a) (548mg, prinos 20% kroz dve faze) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.26 (d, J=8.8 Hz,1H), 3.69-3.73 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.30 (d, J=5.2 Hz, 3H), 1.28 (d, J=5.2 Hz, 3H) ppm; HPLC čistoća: 100.0% na 214nm i 100.0% na 254nm; MS: m/z = 463.0 (M+1, ESI<+>).
[0132] Po postupku opisanom u Primeru 1, racematna smeša se razdvoji da se dobije pik 1 koji daje asimetrični enantiomer (S)-N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-izopropil-1,3-dihidrobenzo-[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)4-(trifluorometoksi) benzamid.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.09 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.69-3.73 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.30 (d, 3H), 1.28 (d, 3H) ppm; HPLC čistoća: 100.0% na 214nm i 100.0% na 254nm; čistoća po asimetričnoj HPLC: 100%; MS: m/z = 463.1 (M+1, ESI<+>).
Primer 7
N-(2-cijano-1-(7-ciklopropil-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0133]
[0134] U rastvor rezorcinola (110 g, 1mol) i I2(254 g, 1 mmol) u H2O (1 L) se polako u porcijama na 0°C dodaje NaHCO3(92.4 g, 1.1 mol) uz energično mešanje (pažnja: snažno oslobađanje CO2). Nakon zagrevanja na rt, smeša se meša 10 min. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 500 mL). Kombinovani organski sloj se suši i koncentruje da se dobije sirovi produkt koji se prečisti hromatografijom na silika gelu (PE : EA =50:1 do 25:1) da se dobije potreban produkt (153 g, 65% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0135] POCl3(166 mL, 1.82 mol) se u kapima na 0°C doda u DMF (330 mL). Smeša se meša 1.5 h na rt. U kapima se doda rastvor 2-jodobenzen-1,3-diola (43 g, 182 mmol) u DMF (170 mL) održavajući temperaturu ispod 30°C. Reakcija se meša na rt u toku noći. Smeša se sipa u ledenu vodu (2 L), podesi na pH 2-3 sa NaHCO3i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 800 mL).
Organski sloj se suši i koncentruje da se dobije ostatak koji se koristi u sledećoj fazi bez prečišćavanja.
[0136] U rastvor ostatka dobijenog u prethodnoj fazi u DCM (350 mL) se na 0°C doda DIPEA (70.6 g, 546 mmol). U kapima se u toku deset minuta na 0°C dodaje MOMCl (29.3 g, 364 mmol). Smeša se meša 2 h na rt. Nakon toga se doda H2O (400 mL), neutrališe sa 6N rastvorom HCl do pH = 6∼7 i ekstrahuje sa DCM (3 x 400 mL). Organski sloj se suši i koncentruje da se dobije ostatak koji se prečisti hromatografijom na silika gelu (PE:EA=50:1 do 28:1) da se dobije potreban produkt (15 g, 23.4% prinos kroz dve faze) kao bela čvrsta supstanca.
[0137] U izmešani rastvor 3-jod-2,4-bis(metoksimetoksi)benzaldehida (7.0 g, 20 mmol), ciklopropilboronske kiseline (6.9 g, 80 mmol) i K3PO4(25.4 g, 120 mmol) u toluenu (120 mL) i H2O (33 mL) se u atmosferi N2dodaju Pd(OAc)2(0.90 g, 4 mmol) i tricikloheksil fosfin (1.1 g, 4 mmol). Dobijena smeša se refluksuje u toku noći. Smeša se sipa u ledenu vodu (100 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 200 mL). Ekstrakti se suše preko natrijum sulfata i koncentruju da se dobije ostatak koji se prečisti hromatografijom na silika gelu (PE: EA =100:1 do 50:1) da se dobije potreban produkt (4.5 g, 84.9% prinos) kao svetlo žuto ulje.
[0138] U izmešani rastvor 3-ciklopropil-2,4-bis(metoksimetoksi)benzaldehida (8.3 g, 31.2 mmol) u THF (60 mL) se u kapima uz hlađenje u ledenom kupatilu doda 2N rastvor HCl (50 mL). Smeša se meša 8 h na rt. Smeša se koncentruje i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 90 mL). Ekstrakti se suše preko natrijum sulfata i koncentruju da se dobije ostatak koji se prečisti hromatografijom na silika gelu (PE : EA =100:1 do 50:1) da se dobije potreban produkt (3.5 g, 50.7% prinos) kao svetlo žuto ulje.
[0139] U izmešani rastvor 3-ciklopropil-2-hidroksi-4-(metoksimetoksi) benzaldehida (1.2 g, 5.4 mmol) i piridina (1.09 g, 14 mmol) u DCM (15 mL) se u kapima na 0°C doda Tf2O (1.97 g, 7.0 mmol). Smeša se zagreje na rt i meša 1 h na rt. Smeša se koncentruje da se dobije ostatak koji se prečisti hromatografijom na silika gelu (PE : EA =125:1 do 100:1) da se dobije potreban produkt (0.97 g, 51% prinos) kao svetlo žuto ulje.
[0140] U izmešani rastvor 2-ciklopropil-6-formil-3-(metoksimetoksi)fenil trifluoro metansulfonata (2.3 g, 6.5 mmol), 5,5,5’,5’-tetrametil-2,2’-bi(1,3,2-dioksaborinana) (2.9 g, 13 mmol) i KOAc (1.9 g, 19.5 mmol) u bezvodnom 1,4-dioksanu (40 mL) se u atmosferi N2doda PdCl2(dppf)2(0.53 g, 0.65 mmol). Dobijena smeša se meša 1 h na 80°C. Smeša se koncentruje i ekstrahuje sa DCM da se dobije sirovi produkt koji se prečisti hromatografijom na silika gelu (PE : EA =85:1 do 20:1) da se dobije potreban produkt (1.5 g, 72% prinos) kao svetlo žuto ulje.
[0141] U rastvor 3-ciklopropil-2-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-4-(metoksimetoksi) benzaldehida (1.5 g, 4.7 mmol) u MeOH (45 mL) u ledenom kupatilu se u porcijama doda NaBH4(1.07 g, 28.3 mmol). Smeša se meša 1 h na rt nakon toga se u kapima na 0°C doda 12N rastvor HCl (15 mL). Reakcija se zagreje na rt i meša 4 h. Smeša se koncentruje, sa rastvorom natrijum karbonata podesi na pH=3-4, ekstrahuje sa EtOAc (3 x 90 mL), suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak koji se prečisti hromatografijom na silika gelu (DCM:CH3OH =250:1 do 110:1) da se dobije potreban produkt (0.55 g, 61% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0142] U izmešanu smešu 7-ciklopropilbenzo [c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (0.55 g, 2.9 mmol) i K2CO3(1.60 g, 11.6 mmol) u acetonu (50 mL) se polako dodaje 1-brom-2-propaon (0.60 g, 4.4 mmol) a nakon toga refluksuje u toku 4 h. Smeša se sipa u vodu, zakiseli sa razblaženim rastvorom HCl do pH=3-4 i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 80 mL). Kombinovani organski ekstrakti se suše i koncentruju da se dobije ostatak koji se prečisti hromatografijom na silika gelu (DCM:CH3OH = 500:1 do 125:1) da se dobije potreban produkt (0.48 g, 67% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0143] U izmešani rastvor 1-(7-ciklopropil-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi)propan-2-ona (394 mg, 1.6 mmol) i TMSCN (317 mg, 3.2 mmol) u smeši NH3/CH3OH (7 mol/L, 20 mL) se na 0°C u atmosferi N2doda NH4Cl (171 mg, 3.2 mmol). Dobijena smeša se meša na rt u toku noći. Nakon toga se reakcija koncentruje da se dobije svetlo žuta čvrsta supstanca. THF (30 mL) se doda i filtrira. Filtrat se koncentruje da se dobije potreban produkt kao svetlo žuto ulje (440 mg), koje se koristi u sledećoj fazi bez prečišćavanja.
[0144] U smešu 2-amino-3-(7-ciklopropil-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi)-2-metilpropannitrila (440 mg) i 4-(trifluorometoksi)benzoil hlorida (395 mg, 1.76 mmol) u THF (20 mL) se u kapima u atmosferi N2dodaje DIPEA (3.2 mL). Dobijena smeša se meša 2 h na rt. Nakon toga se smeša koncentruje i pH podesi sa 1N rastvorom HCl do pH=2-3, ekstrahuje sa EtOAc (3 x 90 mL) da se dobije sirovi produkt koji se prečisti preparativnom HPLC (kolona: Agilent XDB-C18, 150mm*20mm 5um; mobilna faza: [A-H2O 0.1%TFA; B-MeCN] B%: 10%-90%, brzina protoka: 30mL/min), koncentruje, filtrira da se dobije N-(2-cijano-1-(7-ciklopropil-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi) propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid (146 mg, prinos 20%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.05 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.01 (d, 2H, J=6.8 Hz), 7.51 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.05-7.10 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.24 (d, 1H, J=8.0 Hz), 2.34-2.40 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.22-1.32 (m, 2H), 0.73-0.77 (m, 2H) ppm. HPLC čistoća: 99.7% na 220 nm i 99.8% na 254 nm; MS: m/z = 461.2 (M+1, ESI<+>).
Primer 8
N-[1-cijano-2-(7-etoksi-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1.2]oksaborol-6-iloksi)-1-metil-etil]-4-trifluorometoksi-benzamid
[0145]
[0146] U rastvor 3-etoksi-4-hidroksi-benzaldehida (50.0 g, 0.30 mol) i Et3N (39.2 g, 54 mL, 0.39 mol) u DCM (500 mL) se na 0 °C doda CH3COCl (30.6 g, 28 mL, 0.39 mol). Po završenom dodavanju, reaktivna smeša se meša 30 min na 0°C. Nakon toga se filter pogača ispere sa DCM a kombinovani filtrat se ispere sa vodom i slanim rastvorom. Organski sloj se suši preko Na2SO4i upari da se dobije potreban produkt (62.0 g, 100% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
[0147] U pušljivu HNO3(110 mL, d.1.52) se u porcijama na -10°C dodaje 2-etoksi-4-formilfenil acetat (25.0 g, 98.8 mmol) i smeša se meša 45 min na ovoj temperaturi. Kiseli rastvor se polako sipa u ledenu vodu (1 L) i precipitat se sakupi filtriranjem. Precipitat se ispere nekoliko puta sa ledenom vodom (250 mL) i suši. Sirovi produkt rekristališe iz EtOAc/PE (3/7) da se dobije potreban produkt (8.00 g, 75% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
[0148] Fe(OH)2rastvor se izrađuje u porcijama dodavanjem koncentrovanog rastvora NH4OH (683 mL) u energično izimešani rastvor FeSO4(668 g) u vodi (1.2 L). U ovo se u porcijama doda 2-etoksi-4-formil-3-nitro-fenil acetat (64.0 g, 0.25 mol) i reaktivna smeša se refluksuje 20 min. Nakon dodavanja vruće vode (500 mL), smeša se filtrira. Ostatak se ispere sa vrućom vodom (750 mL) i kombinovani filtrati se zakisele sa H2SO4(3 N) i ekstrahuju sa etrom (3 x 200 mL). Kombinovani organski ekstrakti se koncentruju da se dobije potreban produkt (23.0 g, 92% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0149] 2-Amino-3-etoksi-4-hidroksibenzaldehid (10.0 g, 55.2 mmol) se doda u izmešani rastvor HBr (28 mL, 48%) i vode (50 mL). Smeša se ohladi na 0°C. U kapima se u toku 30 min dodaje hladan rastvor natrijum nitrita (3.25 g, 58.0 mmol) u vodi (50 mL) i smeša se meša još 45 min. CuBr u prahu (3.16 g) se doda i suspenzija zagreva 1 h na 70°C. Reaktivna smeša se ohladi i ekstrahuje sa etrom (2 x 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše i upare do sušenja. Ostatak se rekristalše iz etanola da se dobije potreban produkt (11.0 g, 47% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0150] U izmešani rastvor 2-brom-3-etoksi-4-hidroksibenzaldehida (10.0 g, 40.8 mmol) u bezvodnom MeCN (150 mL) se dodaju benzil bromid (10.5 g, 61.2 mmol), kalijum karbonat (14.0 g, 102 mmol) i natrijum jodid (2.45 g,16.3 mmol). Smeša se meša na rt u toku noći a nakon toga filtrira. MeCN se ukloni i sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 1-3% EA u PE da se dobije potreban produkt (5.0 g, prinos 90%) kao bela čvrsta supstanca.
[0151] Smeša 4-benziloksi-2-brom-3-etoksibenzaldehida (1 g, 0.30 mmol), KOAc (11.3 g, 1.29 mmol), bispinakoldiborona (1.52 g, 0.60 mmol) i PdCl2(dppf)2(244 mg, 0.03 mmol) u THF (50 mL) se meša na 50°C u toku noći. Smeša se filtrira i filtrat se ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 1-4% EA u PE da se dobije potreban produkt (0.30 g, prinos 26%).
[0152] U izmešani rastvor 4-benziloksi-3-metoksi-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioksaborolan -2-il)benzaldehida (900 mg, 2.35 mmol) u metanolu (100 mL) se doda natrijum borhidrid (268 mg, 7.07 mmol). Reaktivna smeša se meša 10 min na -30°C, a nakon toga meša na rt još 2 h sve dok LCMS ne pokaže da je početni materijal bio utrošen. Polako se dodaje 6N rastvor HCl (10 mL) i reaktivna smeša meša 30 min na rt. Uklanjanjem rastvarača dobija se čvrsti ostatak koji se ispere sa vodom i PE da se dobije potreban produkt (500 mg, prinos 75%).
[0153] U rastvor 6-(benziloksi)-7-etoksibenzo[c][1,2]oksaborol-1(3H)-ola (250 mg, 0.88 mmol) u MEON (20 mL) se doda Pd/C (25 mg, 10%mol) i reaktivna smeša se meša 4 h u atmosferi N2na rt. LCMS pokazuje da je početni materijal bio utrošen. Smeša se filtrira i koncentruje da se dobije potreban produkt (150 mg, prinos 77%).
[0154] Smeša 7-etoksibenzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (150 mg, 0.77 mmol), 1-brompropan-2-ona (212mg, 1.54 mmol) i K2CO3(212 mg, 1.54 mmol) u acetonu se meša 2 dana na rt. Reaktivna smeša se razblaži sa dietil etrom i filtrira kroz kratku ploču silika gela. Filtrat se upari pod sniženim pritiskom da se dobije potreban produkt (100 mg, prinos 52 %).
[0155] U rastvor 1-(7-etoksi-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi) propan-2-ona (60 mg, 0.24 mmol) u MeOH (10 mL) se na -30 °C 20 min propušta NH3gas. Nakon toga se dodaju KCN (32 mg, 0.48 mmol), NH4Cl (42 mg, 0.79 mmol) i 28% NH3·H2O (4 mL). Smeša se meša na rt u toku noći. Rastvarač se upari i ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije potreban produkt (50 mg, prinos 76%).
[0156] U smešu 2-amino-3-(7-etoksi-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi)-2-metilpropannitrila (60 mg, 0.22 mmol), 4-trifluorometoksibenzoeve kiseline (67 mg, 0.33 mmol) i HATU (164 mg, 0.43 mmol) u DMF (5 mL) se doda DIPEA (84 mg, 0.65 mmol). Smeša se meša na rt u toku noći i upari. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje N-(2-cijano-1-(7-etoksi-1-hidroksl-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid (33 mg, 30%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. HPLC čistoća: 98.6% na 220 nm; MS: m/z = 465.1 (M+1, ESI<+>).
Primer 9
N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-izopropoksi-1,3-dihidrobenzo[c][1.2]oksaborol-6-iloksi) propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0157]
[0158] U bocu sa okruglim dnom opremljenu sa mešalicom se sipaju 3,4-dihidroksibenzaldehid (10.0 g, 72.5mmol), natrijum bikarbonat (7.91 g, 94.2mmol), KI (2.07 g, 14.5mmol) i MeCN (200mL). Na bocu se stavi refluksni kondenzator i polako zagreva na 60°C. Tada se doda benzil bromid (8.5mL, 72.5mmol) i smeša zagreva na 80°C. Nakon refluksovanja u toku noći, smeša se ohladi na rt i koncentruje na rotacionom uparivaču.
Ostatak se neutrališe sa 10% vodenim rastvorom HCl (50mL) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 100mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom (100mL), suše sa Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Dobijeno ulje se prečisti gasnom hromatografijom (SiO2, 100% heksan sve dok se ne ukloni benzil bromid, a nakon toga sa PE: EA=6:1) da se dobije amorfna žuta čvrsta supstanca (13.3 g, prinos 80.6%).
[0159] U rastvor 4-(benziloksi)-3-hidroksibenzaldehida (13.3g, 58.3mmol) u smeši 1,4-dioksan/H2O (2:1, 150mL) se u kapima na 0°C doda NBS (11.4g, 64.2mmol) u rastvoru 1,4-dioksan/H2O (2:1, 50mL). Reaktivna smeša se zagreva 3h na rt. Nakon toga se doda EA (300mL) i organski sloj ispere sa vodom i slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje. Dobijeno ulje se prečisti gasnom hromatografijom koristeći kao eluent PE : EA (15:1) da se dobije potreban produkt (14.0g, prinos 77.8%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0160] Rastvor 4-(benziloksi)-2-brom-3-hidroksibenzaldehida (5.0g, 16.3mmol) i NaH (1.95g, 48.9mmol, 60% u mineralnom ulju) u DMF (25mL) se meša 0.5 h na rt, a nakon toga se doda 2-jodopropan (5.54g, 32.6mmol) i meša na rt u toku noći. Reaktivna smeša se filtrira i filtrat se sipa u vodu (120mL) i ekstrahuje sa EA (150ml x 3). Kombinovani organski slojevi se isperu sa vodom i slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela koristeći kao eluent PE:EA (4:1) da se dobije potreban produkt (3.8g, prinos 67.0%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[0161] Smeša 4-(benziloksi)-2-brom-3-izopropoksibenzaldehida (3.8g, 10.9mmol), 5,5,5’,5’-tetrametil-2,2’bi(1,3,2-dioksaborinana) (7.35g, 32.7mmol), Pd(dppf)2Cl2(796mg, 1.09mmol) i KOAc (5.34g, 54.45mmol) u 1,4-dioksanu (100mL) se meša na 100°C u toku noći u atmosferi argona. Doda se voda (100mL) i smeša se ekstrahuje sa DCM (200mL x 2).
Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela koristeći kao eluent PE:EA (5:1) da se dobije potreban produkt (2.7g, prinos 65.0%) kao bela čvrsta supstanca. Produkt se direktno koristi u sledećoj fazi.
[0162] U rastvor 4-(benziloksi)-2-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-izopropoksi benzaldehida (1.0g, 2.62mmol) u THF (20mL) se doda NaBH4(200mg, 5.24mmol).
Reaktivna smeša se meša 2 h na rt, a nakon toga se u smešu u ledenom kupatilu polako dodaje HCl (3M) do pH=2. Rastvarač se upari i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa PE-EA (3:1) da se dobije potreban produkt (547mg, prinos 70.0%) kao bela čvrsta supstanca.
[0163] Rastvor 6-(benziloksi)-7-izopropoksibenzo[c][1,2]oksaborol-1(3H)-ola (1.47g, 4.93 mmol) u MeOH (20mL) i EA (20mL) se hidrogenizuju pomoću 10% Pd/C (493mg, 0.493 mmol) kao katalizatora pod atmosferskim pritiskom u toku noći. Katalizator se ukloni filtriranjem preko celite i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa PE-EA (2:1) da se dobije potreban produkt (720mg, prinos 71.0%) kao bela čvrsta supstanca.
[0164] U rastvor 7-izopropoksibenzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (400mg, 1.92mmol) i K2CO3(796mg, 5.77mmol) u acetonu (20mL) se doda bromaceton (395mg, 2.88mmol).
Reaktivna smeša se refluksuje 3 h. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa PE-EA (3:1) da se dobije potreban produkt 1 (290mg, prinos 57.2%) kao bela čvrsta supstanca.
[0165] Smeša 1-(1-hidroksi-7-izopropoksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi) propan-2-ona (190mg, 0.72mmol), NH4Cl (77mg, 1.44mmol) i amonijaka (7N rastvor u metanolu, 1mL) u MeOH (2mL) se meša 20 min na rt a nakon toga se doda NaCN (71mg, 1.44mmol). Reaktivna smeša se meša na rt u toku noći. DCM (50mL) se doda i rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom na rt. Ostatak se ispere sa THF i filtrira. Filtrat se upari da se dobije potreban produkt (sirovi) (300mg) kao bezbojno ulje. Produkt se koristi bez naknadnog prečišćavanja u sledećoj fazi.
[0166] Rastvor 4-(trifluorometoksi)benzoeve kiseline (223mg, 1.08mmol), DIPEA (0.4mL, 2.16mmol) i HATU (410mg, 1.08mmol) u DMF (3mL) se meša 10min na rt, nakon toga se doda sirovi 2-amino-3-(1-hidroksi-7-izopropoksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]-oksaborol-6-iloksi) -2-metilpropannitril (300mg, 0.72mmol) u DMF (2mL). Reaktivna smeša se meša na rt u toku noći. Smeša se prečisti preparativnom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-izopropoksi-1,3-dihidrobenzo-[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid (50mg, prinos 13.7% kroz dve faze) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.98 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.67-4.70 (m, 1H), 4.47 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.24 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.20 (d, J=4.5 Hz, 3H), 1.18 (d, J=4.5 Hz, 3H) ppm; HPLC čistoća: 96.24% na 214nm i 100% na 254nm; MS: m/z = 479.1 (M+1, ESI<+>).
Primer 10
N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c] 1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0167]
[0168] Naslovljeno jedinjenje se sintetiše po postupku iz Primera 1 počevši od reakcije alkilacije benzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola sa 1-hlorpropan-2-onom. Naslovljeno jedinjenje se dobija kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.14 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.15 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.83 (s, 3H) ppm. HPLC čistoća: 98.6% na 220 nm i 95.5% na 254 nm. MS: m/z = 421.1 (M+1, ESI<+>).
Primer 11
N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-5-(trifluorometil)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi) propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0169]
[0170] U rastvor metil estra 2,4-dihidroksbenzoeve kiseline (30.0 g, 176 mmol) u acetonu (750 mL) se na 0°C doda kalijum karbonat (33.9 g, 194 mmol). Smeša se meša 1 h na rt a nakon toga se u kapima na 0°C doda BnBr (27.1 g, 194 mmol). Smeša se refluksuje u toku noći, ohladi na rt, filtrira da se uklone čvrste supstanca i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (PE:EA, 100:1 do 10:1, v:v) da se dobije potreban produkt (43.2 g, prinos 95%) kao bela čvrsta supstanca.
[0171] U rastvor metil estra 4-benziloksi-2-hidroksbenzoeve kiseline (43.2 g, 165 mmol) u THF (1000 mL) se doda rastvor kalijum terc-butoksida u THF (203 mL, 203 mmol). Nakon 30 min, doda se jodometan (308 g, 214 mmol) i reakcija se meša u toku noći na 35°C.
Reaktivna smeša se upari pod vakuumom i ostatak se izmeša sa vodom i neutrališe sa 1 N rastvorom HCl. Dobijena čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem, ispere sa vodom i suši.
Čvrste supstance se rastvore u EA, isperu sa vodom, 1N vodenim rastvorom NaOH, slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (PE:EA, 50:1 do 20:1, v:v) da se dobije potreban produkt 4 (35.7 g, prinos 78%) kao bela čvrsta supstanca.
[0172] U rastvor metil estra 4-benziloksi-2-metoksibenzoeve kiseline (35.7 g, 128 mmol) u acetonitrilu (750 mL) se na 0°C polako dodaje NIS (35.3 g, 154 mmol) a nakon toga trifluorosirćetna kiselina (22.2 g, 192 mmol). Reaktivna smeša se meša u toku noći na 35°C, ohladi na rt i koncentruje pod sniženim pritiskom. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom (500 mL) i ekstrahuje sa DCM (3 x 300 mL). Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (PE:EA, 10:1 do 2:1, v:v) da se dobije potreban produkt (51.3 g, 99% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0173] U rastvor metil estra 4-benziloksi-5-jod-2-metoksibenzoeve kiseline (51.3 g, 126 mmol) u NMP (750 mL) se na rt dodaju CuI (123 g, 630 mmol) i kalijum trifluoroacetat (96.8 g, 630 mmol). Nakon degasiranja i ponovnog punjenja sa N2, reaktivna smeša se meša 5 h na 150°C u atmosferi N2, ohladi na rt i filtrira kroz celite ploču. Filter pogača se ispere sa EA. Filtrat se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (PE:EA, 10:1 do 3:1, v:v) da se dobije potreban produkt (36.4 g, 85% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0174] U rastvor metil estra 4-benziloksi-2-metoksi-5-trifluorometilbenzoeve kiseline (15.0 g, 43.2 mmol) u DCM (300 mL) se u kapima na -70°C doda rastvor BCl3u heptanu (1.0 M, 43.2 mL). Reaktivna smeša se meša 5 h na temperaturi ispod -30 °C, sipa u ledenu vodu i ekstrahuje sa DCM (3 x 25 mL). Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (PE-EA, 5:1 do 3:1, v:v) da se dobije potreban produkt (10.7 g, 76% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0175] U smešu metil estra 4-benziloksi-2-hidroksi-5-trifluorometilbenzoeve kiseline (6.00 g, 18.0 mmol), TEA (3.67 g, 36.0 mmol) i DMAP (3.36 g, 27.0 mmol) u DCM (120 mL) se na 0°C u kapima doda Tf2O (26.5 g, 27.0 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 h na rt, sipa u ledenu vodu i ekstrahuje sa DCM (3 x 200 mL). Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (PE:EA, 100:1 do 20:1, v:v) da se dobije potreban produkt (7.50 g, 91% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0176] U rastvor metil estra 4-benziloksi-2-trifluorometansulfoniloksi-5-trifluorometilbenzoeve kiseline (7.50 g; 16.0 mmol) u 1,4-dioksanu (200 mL) se na rt dodaju bis(pinakolato)diboron (8.32 g, 32.0 mmol) i KOAc (4.81g, 48.0 mmol). Nakon degasiranja i ponovnog punjenja sa N2, doda se Pd(dppf)Cl2(2.37 g, 3.2 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 h na 110 °C u atmosferi N2, ohladi na rt i filtrira kroz celite ploču. Filter pogača se ispere sa EA. Filtrat se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (PE:EA, 100:1 do 30:1, v:v) da se dobije potreban produkt (4.28 g, 61% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0177] U rastvor metil estra 4-benziloksi-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-5-trifluorometilbenzoeve kiseline (4.00 g, 9.00 mmol) u EtOH (50 mL) se u porcijama na 0°C doda NaBH4(1.05 mmol, 27.0 mmol). Smeša se meša 3 h na 35°C, ohladi na rt, nakon toga se doda 2 N rastvor HCl (50 mL). Smeša se meša 2 h na 35°C. Najveći deo EtOH se upari i dobijena smeša se podeli između EA i vode. Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije potreban produkt (1.62 g, prinos 58.4%) kao bela čvrsta supstanca.
[0178] Smeša 6-(benziloksi)-5-(trifluorometil)benzo[c][1,2]oksaborol-1(3H)-ola (1.62 g, 5.15 mmol) i Pd/C (10%mt, 100 mg) u MeOH (50 mL) se degasira sa H2i meša 5 h na 40°C u atmosferi H2(1 atm). Nakon toga se smeša ohladi na rt i filtrira kroz celite ploču. Filter pogača se ispere sa EA. Filtrat se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije potreban produkt (830 mg, 74% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0179] U smešu 5-(trifluorometil)benzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (600 mg, 2.75mmol) i K2CO3(691 mg, 4.95 mmol) u acetonitrilu (50 mL) se u kapima na 0°C doda 1-brompropan-2-on (542 mg, 3.85 mmol). Smeša se meša u toku noći na rt u atmosferi N2i filtrira kroz celite ploču. Filter pogača se ispere sa EA (200 mL). Filtrat se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije potreban produkt (262 mg, 35% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0180] U rastvor 1-(1-hidroksi-5-trifluorometil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi) -propan-2-ona (160 mg, 0.58 mmol) u MeOH (5 mL) se 20 min u mehurićima propušta NH3na -30 °C. Nakon toga se dodaju KCN (75 mg, 1.13 mmol), NH4Cl (107 mg, 1.97 mmol) i NaH3· H2O (2 mL). Reaktivna smeša se meša u toku noći na rt, upari i prečisti preparativnom HPLC da se dobije potreban produkt (90.0 mg, prinos 51 %) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[0181] U rastvor 4-trifluorometoksibenzoeve kiseline (126 mg, 0.60 mmol) i DIPEA (157 mg, 1.20 mmol) u DMF (3 mL) se doda HATU (233 mg, 0.60 mmol). Smeša se meša 2 h na 35°C. Nakon toga se u kapima na 0°C doda rastvor 2-amino-3-(1-hidroksi-5-trifluorometil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-metil-propionitrila (90.0 mg, 0.300mmol) u DMF (2 mL). Reaktivna smeša se meša u toku noći na 35°C u atmosferi N2, ohladi na rt, razblaži sa vodom (100 mL) i ekstrahuje sa EA (3 x 25 mL). Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje N-[1-cijano-2-(1-hidroksi-5-trifluorometil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-1-metil-etil]-4-trifluorometoksibenzamid (25 mg, prinos 17%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.41 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 3H), 5.00 (s, 2H), 4.70 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 1.84 (s, 3H) ppm; HPLC čistoća: 97.2% na 220 nm i 96.9% na 254 nm; MS: m/z = 489 (M+1, ESI<+>).
Primer 12
N-(2-cijano-1-(5-fluoro-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1.2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0182]
[0183] Rastvor 2-brom-4,5-difluorobenzoeve kiseline (1.00 g, 4.24 mmol) i SOCl2(2 mL) u MeOH (12 mL) se refluksuje 2 h i ohladi na rt. Reaktivna smeša se upari i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije potreban produkt. (0.97 g, 92 % prinos).
[0184] u rastvor fenilmetanola (4.32 g, 0.04 mol) u bezvodnom THF (250 mL) se doda NaH (1.60 g, 0.04 mol, 60% u ulju). Reaktivna smeša se meša 2 h na 80 °C. Nakon toga se smeša ohladi i na 0°C se doda metil estar 2-brom-4,5-difluorobenzoeve kiseline (10.0 g, 0.04 mol). Reaktivna smeša se meša na 0°C u toku noći. Rastvor se neutrališe sa vodom (50 mL) i ekstrahuje sa Et2O (60 mL x 2). Kombinovani organski slojevi se isperu sa zasićenim rastvorom NaCl, suše preko Na2SO4i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije potreban produkt (9.00 g, 66 %).
[0185] Smeša metil estra 4-benziloksi-2-brom-5-fluorobenzoeve kiseline (3.00 g, 8.85 mmol), KOAc (3.72 g, 38.0 mmol), Pin2B2(3.37 g, 13.3 mmol) i PdCl2(dppf)2(1.44 g, 1.77 mmol) u 1,4-dioksanu (100 mL) se zagreva 6 h na 85°C sve dok se pomoću TLC ne konstatuje da je početni materijal bio utrošen. Smeša se filtrira i filtrat ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti na koloni da se dobije potreban produkt (4.00 g, 83% prinos).
[0186] U izmešani rastvor metil estra 4-benziloksi-5-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioksaborolan-2-il)benzoeve kiseline (5 g, 12.9 mmol) u metanolu (100 mL) se na 0°C doda natrijum borhidrid (2.95 g, 77.7 mmol). Rastvor se meša 10min na 0°C a nakon toga 2 h na rt sve dok se pomoću LCMS ne konstatuje da je početni materijal bio utrošen. U rastvor se doda 2N rastvor HCl (20 mL) i meša 30 min na rt. Doda se još vode i čvrsti precipitat se sakupi i ispere sa vodom i petrol etrom da se dobije potreban produkt (3.00 g, 90% prinos).
[0187] U rastvor 6-(benziloksi)-5-fluorobenzo[c][1,2]oksaborol-1(3H)-ola (3.00 g, 0.116 mmol) u MeOH (150 mL) se doda Pd/C (50 mg, 10% mt) i reaktivna smeša se degasira sa H2i meša 3 h na 30°C. LCMS ukazuje da je početni materijal bio utrošen. Materijal se filtrira i koncentruje a nakon toga se dobija potreban produkt (1.20 g, 84.6% prinos).
[0188] Rastvor 5-fluorobenzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (100 mg, 0.60 mmol), 1-brompropan-2-ona (123 mg, 0.89 mmol) i K2CO3(164 mg, 1.19 mmol) u MeCN se meša na rt u toku noći. Rastvor se razblaži sa dietil etrom i filtrira kroz kratku ploču silika gela. Filtrat se koncentruje. Ostatak se rastvori u EA, ispere sa H2O, suši i filtrira. Uklanjanjem rastvarača dobija se potreban produkt (80.0 mg, 67% prinos).
[0189] U rastvor 1-(5-fluoro-l-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-propan -2-ona (250 mg, 1.13 mmol) u MeOH (20 mL) se na -30 °C 20 min u mehurićima propušta NH3, a nakon toga se dodaju KCN (146 mg, 2.25 mmol), NH4Cl (197 mg, 3.71 mmol) i NH3·H2O (5 mL). Smeša se meša u toku noći na rt, upari i ekstrahuje sa THF. Uklanjanjem rastvarača dobija se potreban produkt (278 mg, 99% prinos).
[0190] U rastvor 2-amino-3-(5-fluoro-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi)-2-metil-propionitrila (278 mg, 1.112 mmol), 4-trifluorometoksibenzoeve kiseline (345 mg, 1.668 mmol) i HATU (843 mg, 2.224 mmol) u DMF (5 mL) se doda DIPEA (430 mg, 0.3336 mmol). Smeša se meša na rt u toku noći i upari. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije potrebno jedinjenje N-(2-cijano-1-(5-fluoro-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid (106 mg, 22% prinos).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.26 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.39 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.66 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 1.90 (s, 3H) ppm; HPLC čistoća: 99.3% i na 220 nm i 254 nm; MS: m/z = 439.1 (M+1, ESI<+>).
Primer 13
N-(1-(7-hlor-5-fluoro-1-hidroksi-1.3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0191]
[0192] U rastvor 5-fluorobenzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (100 mg, 0.60 mmol) u anhidrovanom CH2Cl2(5 mL) i DMF (1 mL) se na 20°C doda NCS (87.4 mg, 0.65 mmol). Rastvor se meša na rt u toku noći. Rastvarač iz reaktivne smeše se ukloni pod vakuumom i ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije potreban produkt (73.6 mg, 48% prinos).
[0193] Rastvor 7-hlor-5-fluorobenzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (50.0 mg, 0.25 mmol), 1-brom-propan2-ona (52.0 mg, 0.375 mmol), K2CO3(69 mg, 0.50 mmol) u MeCN se meša 3 h na rt. Reaktivna smeša se razblaži sa dietil etrom i filtrira kroz kratku ploču silika gela. Filtrat se ukloni pod sniženim pritiskom i rastvori u EtOAc. Filtrat se ispere sa vodom, suši, filtrira i upari da se dobije potreban produkt (30 mg, 47% prinos).
[0194] Kroz rastvor 1-(7-hlor-5-fluoro-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-propan-2-ona (300 mg, 1.16 mmol) u MeOH (20 mL) se 20 min na -30 °C u mehurićima propušta NH3a nakon toga se dodaju KCN (151 mg, 2.32 mmol), NH4Cl (203 mg, 3.83 mmol) i NH3· H2O (10 mL). Smeša se meša u toku noći na rt, upari i rastvori u THF. Uklanjanjem rastvarača dobija se potreban produkt 2 (250 mg, 76% prinos).
[0195] U rastvor 2-amino-3-(7-hlor-5-fluoro-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-metilpropionitrila (250 mg, 0.83 mmol), 4-trifluorometoksibenzoeve kiseline (257 mg, 1.25 mmol) i HATU (630 mg, 1.66 mmol) u DMF (5 mL) se doda DIPEA (322 mg, 2.5 mmol). Smeša se meša na rt u toku noći, upari i ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje N-(1-(7-hlor-5-fluoro-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid (96.0 mg, 24% prinos).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.19 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.84 (s, 3H) ppm; HPLC čistoća: 98.5% na 220 nm i 97.8% na 254 nm; MS: m/z = 473.3 (M+1, ESI<+>).
Primer 14
N-(2-cijano-1-(5,7-dihlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0196]
[0197] Naslovljeno jedinjenje se sintetiše po postupku iz Primera 1 koristeći 5,7-dihlorbenzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diol za alkilaciju sa 1-hlorpropan-2-onom. Početni materijal, 5,7-dihlorbenzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diol, se izrađuje bis-hlorinacijom benzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola sa 3.5 eq NCS u THF na rt u toku noći (prinos 28%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.93 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.88 (s, 2 H) ppm. Finalno naslovljeno jedinjenje se dobija kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.34 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.00 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.48 (d, J = 8.0 Hz ,1 H), 4.31 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H) ppm; HPLC čistoća: 98.9 % na 220 nm; MS: m/z = 489 [M+1]<+>.
Primer 15
N-(1-(5-hlor-1-hidroksi-1.3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0198]
[0199] Smeša metil estra 2,4-dihidroksbenzoeve kiseline (15.0 g, 89.2 mmol), kalijum karbonata (13.6 g, 98.4 mmol) i benzil bromida (16.8 g, 98.2 mmol) u acetonu (375 mL) se refluksuje u toku noći. Smeša se ohladi na rt i filtrira. Rastvarač se ukloni i ostatak prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa 20% EtOAc u petrol etru da se dobije potreban produkt (20.0 g, 87 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0200] U rastvor metil estra 4-benziloksi-2-hidroksbenzoeve kiseline (5.20 g, 20.0 mmol) u DCM (52 mL) se doda rastvor sulfuril hlorida (3.00 g, 22.0 mmol) u DCM (30 ml) i meša 6 h na rt. Reaktivna smeša se neutrališe sa ledenom vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom dobija se sirovi produkt koji kristališe iz EtOAc da se dobije potreban produkt (4.50 g, 76 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0201] U rastvor metil estra 4-benziloksi-5-hlor-2-hidroksbenzoeve kiseline (4.50 g, 15.4 mmol) i piridina (3.65 g, 46.2 mmol) u DCM (100 mL) se u kapima na 0°C u atmosferi azota doda Tf2O (4.80 g, 17.0 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 h na 0°C. Reaktivna smeša se razblaži sa ledenom vodom i meša 15 min. Ovako izdvojen organski sloj se po redu ispere sa vodom i slanim rastvorom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni koristeći 4% etil acetat u heksanu kao eluent da se dobije potreban produkt (sirovi) (6.80 g) koji se direktno koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
[0202] Smeša sirovog metil 4-(benziloksi)-5-hlor-2-(trifluorometilsulfoniloksi) benzoata (6.80 g), bis(pinakolato)diborona (5.80 g, 22.8 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.63 g, 7.71 mmol), KOAc (3.00 g, 30.6 mmol) u 1,4-dioksanu (90 mL) se degasira sa N2u toku 5 min. Reaktivna smeša se meša 16 h na 70-80°C. TLC (EtOAc/PE=1/5) ukazuje da je početni materijal u potpunosti utrošen. Reaktivna smeša se sipa u vodu (400 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (100 mL x 3). Kombinovane organske faze se suše preko anhidrovanog Na2SO4i koncentruju pod vakuumom da se dobije sirovi produkt koji se prečisti hromatografijom na koloni (silika gel, EtOAc/PE=1/10) da se dobije potreban produkt (6.19 g, kvantitativan prinos) kao sirovi, koji se direktno koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
[0203] U smešu sirovog metil estra 4-benziloksi-5-hlor-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioksaborolan-2-il)benzoeve kiseline (6.19 g) u EtOH (125 mL) se u malim porcijama na 0°C u atmosferi azota doda NaBH4(3.60 g, 38.5 mmol). Reaktivna smeša se meša 4 h na 0°C. Reaktivna smeša se sipa u 6 N rastvor HCl (125 mL) i meša na rt u toku noći. Suspendovana čvrsta supstanca se filtrira i ispere sa 1N rastvorom HCl da se dobije potreban produkt (3.50 g, 83 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
[0204] U rastvor 6-(benziloksi)-5-hlorbenzo[c][1,2]oksaborol-1(3H)-ola (1.00 g, 3.64 mmol) u EtOH (50 mL) se na rt u atmosferi N2doda 10% Pd/C (0.10 g). Reaktivna smeša se meša 3 h na rt. Smeša se filtrira i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se izmeša sa 6N rastvorom HCl. Suspendovana čvrsta supstanca se filtrira i ispere sa 1N rastvorom HCl da se dobije potreban produkt (600 mg, 89% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
[0205] U rastvor 5-hlorbenzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (500 mg, 2.71 mmol) i K2CO3(750 mg, 5.42mmol) u MeCN (50 mL) se u kapima na 15°C u atmosferi N2doda 1-bromoaceton (750 mg, 5.42 mmol). Smeša se meša na 15°C u toku noći. Reaktivni rastvor se podeli između EtOAc (100 mL) i vode (50 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (50 mL x 2). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom i suše preko Na2SO4.
Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom da se dobije potreban produkt (580 mg, 89 % prinos) kao ulje.
[0206] U rastvor 1-(5-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-propan- 2-ona (400 mg, 1.66mmol) u MeOH (10 mL) se u toku 1 h u mehurićima propušta NH3na temperaturi od -30°C do 0 °C. Nakon toga se rastvor doda u smešu KCN (250 mg, 3.84 mmol) i NH4Cl (400 mg, 7.48 mmol) u 28 % NH3·H2O (10 mL). Smeša se zatvori i meša 18h na rt. Reaktivni rastvor se podeli između EtOAc (50 mL) i slanog rastvora (25 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (50 mL x 2). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom i suše preko Na2SO4. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom da se dobije potreban produkt (400 mg, 90% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0207] U rastvor 2-amino-3-(5-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6- iloksi)-2-metilpropannitrila (250 mg, 0.94 mmol) i 4-trifluorometoksibenzoeve kiseline (290 mg, 1.41 mmol) u DMF (5 mL) se na rt u atmosferi N2dodaju HATU (711 mg, 1.87 mmol) i DIPEA (364 mg, 2.82 mmol) Reaktivna smeša se meša na 30-35°C u toku noći. Reaktivna smeša se prečisti preparativnom HPLC da se dobije čvrsta supstanca (235 mg, 55% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.24 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.87 (s, 3 H) ppm; HPLC čistoća: 98.1% na 220 nm i 98.5% na 254 nm: MS: m/z = 455.1 (M+1, ESI<+>).
Primer 16
N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-1.3-dihidrobenzo[c][1.2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometiltiolbenzamid
[0208]
[0209] Rastvor 4-((trifluorometil)tio)benzoeve kiseline (277 mg, 1.25 mmol), HATU (950 mg, 2.5 mmol) i DIPEA (645 mg, 5.0 mmol) u DMF (4 mL) se meša 30 min na rt. Nakon toga se doda 2-amino-3-((7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-il)oksi)-2-metilpropannitril (400mg, 1.5mmol). Smeša se meša na rt u toku noći, doda se voda i ekstrahuje sa EA (50 mL x 3). Organski sloj se ispere sa vodenim rastvorom NaHCO3(50mL x 3), slanim rastvorom (50mL x 3), suši preko Na2SO4i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje N-(1-((7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-il)oksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid kao čvrsta supstanca (190 mg, prinos 27%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (m, 2H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 1.86 (s, 3H) ppm. Čistoća: 97.4% na 220 nm i 97.1% na 254 nm; MS: m/z = 471.1 (M+1, ESI<+>).
Primer 17
(S)-N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan -2-il)-4-(trifluorometilsulfonil)benzamid
[0210]
[0211] U rastvor 4-(trifluorometiltio)benzoeve kiseline (5g, 22.5 mmol) u vodi (50 mL) i sirćetnoj kiselini (150 mL) se na rt doda kalijum permanganat (20g, 126.5 mmol). Reakcija se meša 16 h, razblaži sa etil acetatom i ispere sa vodom. Organski sloj se suši preko MgSO4i koncentruje da se dobije 4-(trifluorometilsulfonil)benzoeva kiselina (5g, 87% prinos).
[0212] 4-(Trifluorometilsulfonil)benzoeva kiselina (2g, 7.87 mmol) se rastvori u DCM (20 ml) i SOCl2(20 ml). Smeša se meša 1 h na 60°C. Nakon toga se rastvor koncentruje pod vakuumom da se dobije kiseli hlorid, koji se doda u smešu 2-amino-3-(7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-metilpropannitrila (2.1g, 7.87 mmol) i DIPEA (3 g, 23.6 mmol) u THF (40 ml). Smeša se meša na rt u toku noći. Reaktivna smeša se koncentruje, rastvori u EA (100 ml) i ispere sa slanim rastvorom (3 x 40ml). Organski sloj se suši preko Na2SO4, koncentruje pod sniženim pritiskom i prečisti preparativnom HPLC da se dobije N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometilsulfonil)benzamid (označen kao Primer 17a) (1.7g, 43% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.46 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.31 (d, J= 8.0 Hz,2H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.88 (s, 3H) ppm; Čistoća: 95.8 % na 220 nm; MS: m/z = 503.1 [M+1]<+>.
[0213] Po postupku opisanom u Primeru 1, racematna smeša se razdvoji da se dobije pik 1 koji daje asimetrični enantiomer (S)-N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c]
[1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometilsulfonil) benzamid.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.44 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.0Hz, 2H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.89 (s, 3H) ppm; Čistoća: 99.6 % na 220 nm i 99.7% na 254 nm; čistoća asimetričnosti: 99.6% na 220 nm; Specifična rotacija: [α] = 11.12° u CH2Cl2na 20°C MS: m/z = 503.2 [M+1]<+>.
Primer 18
(S)-N-(1((7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-il)oksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-((trifluorometil)tio)benzamid
[0214]
[0215] Smeša 4-((trifluorometil)tio)benzoeve kiseline (1.84 g, 8.27 mmol) u DCM (20 mL) i SOCl2(20 mL) se meša 1h na 60°C. Rastvor se koncentruje pod vakuumom da se dobije acil hlorid, koji se doda u smešu 2-amino-3-(7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-metilpropannitrila (2.2 g, 8.27 mmol) i DIPEA (3.2 g, 24.8 mmol) u THF (50 mL). Smeša se meša na rt u toku noći i koncentruje. Ostatak se rastvori u EA (200mL), ispere sa slanim rastvorom (3 x 30mL), suši preko Na2SO4, koncentruje pod sniženim pritiskom i prečisti hromatografijom na koloni da se dobije potreban (N-(1-((7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo [c][1,2]oksaborol-6-il)oksi) -2-cijanopropan-2-il)-4-((trifluorometil)tio)benzamid kao bledo bela čvrsta supstanca (1.8g, prinos 47%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (m, 2H), 7.96 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.33-7.32 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.57 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 1.86 (s, 3H) ppm; HPLC čistoća: 97.4% na 220 nm i 97.1% na 254 nm. MS: m/z = 471.1 (M+1, ESI<+>).
[0216] Po postupku opisanom u Primeru 1, racematna smeša se razdvoji da se dobije pik 1 koji daje asimetrični enantiomer (S)-N-(1-((7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-il)oksi)-2-cijanopropan-2-il)4-((trifluorometil)thio)benzamid.<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.17 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.96 (d, J= 8.4 Hz, 2H),7.86 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.58 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.87 (s, 3H) ppm. MS: m/z = 471 (M+1, ESI<+>). HPLC čistoća: 95.9% na 220 nm i 97.9% na 254 nm. Čistoća po asimetričnoj HPLC: 98.5%.
Specifična rotacija: [α] 9.06° u CH2Cl2na 20°C.
Primer 19
N-(1-(4-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0217]
[0218] U rastvor 1-hlor-3,5-dimetoksibenzena (10.0 g, 58 mmol) u DMF (70.0 mL) se u kapima na 0°C doda POCl3(17 mL,18.4 mmol). Reaktivna smeša se meša 30 min na rt i još 2 h na 100°C. Dobijena reakcija je sipa u ledenu vodu, ekstrahuje sa EA, suši preko Na2SO4i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije potreban produkt kao žuta čvrsta supstanca (7.7 g, prinos 66%).
[0219] U rastvor 2-hlor-4,6-dimetoksibenzaldehida (8.0 g, 39.9 mmol) u DCM (50.0 mL) se u kapima na 0°C u atmosferi Ar doda BBr3(170 mL, 170 mmol, 1M). Reaktivna smeša se meša na rt u toku noći, neutrališe sa ledenom vodom, koncentruje, ekstrahuje tri puta sa EA, suši preko Na2SO4i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije potreban produkt kao crvena čvrsta supstanca (5.0 g, prinos 73.5%).
[0220] U rastvor 2-hlor-4,6-dihidroksibenzaldehida (5 g, 29 mmol) u DCM (100.0 mL) se doda DHP (5 mL, 54.8 mmol) a nakon toga piridinijum p-toluensulfonat (PPTS, 0.72 g, 2.92 mmol). Reaktivna smeša se meša na rt u toku noći, neutrališe sa zasićenim rastvorom NaHCO3na 0°C, ekstrahuje tri puta sa DCM, suši preko Na2SO4i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni da se dobije potrebno jedinjenje kao bezbojno ulje (5 g, prinos 66.0%).
[0221] U rastvor 2-hlor-6-hidroksi-4-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi) benzaldehida (4.0 g, 15.6 mmol) i piridina (6 mL) u DCM (60 mL) se na -10°C u atmosferi Ar doda Tf2O (4.0 mL, 24.4 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 h na 0 °C, neutrališe sa hladnim slanim rastvorom, ekstrahuje tri puta sa DCM, suši preko Na2SO4i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (PE:EA=100:1) da se dobije potrebno jedinjenje kao bezbojno ulje (4.0 g, prinos 66.2%).
[0222] Rastvor 3-hlor-2-formil-5-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)fenil trifluorometan sulfonata (4.0 g, 10.1 mmol), bis(pinakolato)diborona (8.0 g, 32.48 mmol), PdCl2(dppf)2(400 mg, 0.52 mmol) i KOAc (3.09 g, 31.48 mmol) u 1,4-dioksanu (80.0 mL) se meša 10 min u atmosferi N2na rt i 1.5 h na 80°C. Rastvor se neutrališe sa hladnom vodom, ekstrahuje tri puta sa EA, suši preko Na2SO4i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni da se dobije potrebno jedinjenje kao bezbojno ulje (4 g).
[0223] U rastvor 2-hlor-4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzaldehida (4 g, 10.1 mmol) u MeOH (50.0 mL) se na 0°C doda NaBH4(775 mg, 20.4 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 h na rt, neutrališe sa zasićenim rastvorom NH4Cl, ekstrahuje tri puta sa EA, suši preko Na2SO4i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u MeOH i na 0°C izmeša sa hladnim 3N rastvorom HCl. Smeša se meša 2 h na rt, ekstrahuje sa EA, suši preko Na2SO4i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije potrebno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (470 mg, prinos 25%).
[0224] U smešu 4-hlorbenzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (200 mg, 1.08 mmol) i K2CO3(450 mg, 3.26 mmol) u acetonu (10 mL) se doda 1-brompropan-2-on (150 mg, 1.63 mmol). Reaktivna smeša se meša na 60°C u toku noći i ohladi na rt. Dobijena reakcija se podeli između EA i H2O i ekstrahuje tri puta sa EA (50 mL x 3). Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (50 mL x 3), suši preko Na2SO4i koncentruje da se dobije potreban produkt kao ulje, koje se direktno koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja. (160 mg, prinos 65.0%).
[0225] U izmešani rastvor NaCN (51.5 mg, 1.05 mmol), 25% NH3·H2O (1.5 mL) u MeOH (1.0 mL) se doda NH4Cl (64.2 mg, 1.2 mmol), a nakon toga 1-((4-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-il)oksi)propan-2-on (160 mg, 0.7 mmol). Smeša se meša na rt u toku noći, neutrališe sa vodom i ekstrahuje sa EA (50 mL x 3). Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (50mL x 3), suši preko Na2SO4i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije potrebno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (150 mg. prinos 57.4 %).
[0226] Rastvor 4-(trifluorometoksi)benzoeve kiseline (138.0 mg, 0.67 mmol), HATU (513 mg, 1.35 mmol) i DIPEA (348 mg, 2.7 mmol) u DMF (1.5 mL) se meša 30 min na rt a zatim se doda 2-amino-3-((4-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-il)oksi)-2-metilpropannitril (150 mg, 0.56 mmol). Smeša se meša na rt u toku noći, doda se voda i ekstrahuje sa EA (50 mL x 3). Organski sloj se ispere sa vodenim rastvorom NaHCO3(50 mL x 3), slanim rastvorom (50 mL x 3), suši preko Na2SO4i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije N-(1-(4-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid kao bela čvrsta supstanca (37 mg, prinos 15.6 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.42 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.82 (s, 2H) ppm. Čistoća: 96.4% (220 nm); MS: 455 (M+1, ESI<+>).
Primer 20
N-(1-(7-hlor-4,5-difluoro-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0227]
[0228] U rastvor 5-brom-1,2-difluoro-3-metoksibenzena (8.9 g, 39.9 mmol) u THF (200 mL), se u kapima na -78°C doda LDA (17.6 mL, 43.9 mmol) i smeša meša 2 h na istoj temperaturi. Doda se DMF (9.6 g, 131.7 mmol) na -78 °C i smeša se meša 4 h na -78°C. Reakcija se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl, ekstrahuje sa EA, suši preko Na2SO4i rekristališe da se dobije potreban produkt kao bela čvrsta supstanca (6 g, prinos 60 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.20 (s, 1H), 7.04-7.06 (m, 1H), 3.99 (s, 3H) ppm.
[0229] U rastvor 6-brom-2,3-difluoro-4-metoksibenzaldehida (6 g, 23.9 mmol) u MeOH (120 mL) se na rt doda NaBH4(1.1 g, 28.7 mmol). Smeša se meša 1 h na rt. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u EA, ispere sa vodom, suši preko Na2SO4da se dobije potreban produkt kao bela čvrsta supstanca (6 g, prinos 99 %).
[0230] U rastvor (6-brom-2,3-difluoro-4-metoksifenil)metanola (6 g, 23.9 mmol) i DHP (4.36 mL, 47.8mmol) u DCM (120 mL), se doda PPTS (602 mg, 2.4 mmol) i smeša refluksuje 1 h. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni da se dobije potreban produkt kao bezbojno ulje (7 g, prinos 87 %).
[0231] U rastvor 2-((6-brom-2,3-difluoro-4-metoksibenzil)oksi)tetrahidro-2H-pirana (5.3 g, 15.7 mmol) u THF (80 mL), se u kapima na -78°C doda BuLi (7.5 mL, 18.8 mmol). Nakon 2 h mešanja na -78°C, u kapima se na istoj temperaturi doda (i-PrO)3B (5.5 mL, 23.6 mmol) i smeša se meša 1 h na rt. Reakcija se neutrališe sa vodenim rastvorom NH4Cl, ekstrahuje sa EA, suši preko Na2SO4i upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni da se dobije potreban produkt kao bela čvrsta supstanca (1.3 g, prinos 41 %).
[0232] U rastvor 4,5-difluoro-6-metoksibenzo [c][1,2]oksaborol-1(3H)-ola (900 mg, 4.5 mmol) u DCM (25 mL) se u kapima na -78°C doda BBr3(4.1 mL, 45 mmol). Dobijena smeša se meša u toku noći, sipa u ledenu vodu, ekstrahuje sa EA, suši preko Na2SO4i upari pod sniženim pritiskom da se dobije potreban produkt kao braon čvrsta supstanca (840 mg).
[0233] U rastvor 4,5-difluorobenzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (840 mg, 4.5 mmol) u CHCl3(25 mL) se na rt u atmosferi argona doda SO2Cl2(3.6 mL, 45 mmol). Reaktivna smeša se refluksuje 2 h, neutrališe sa vodom, ekstrahuje sa EA, suši preko Na2SO4i upari pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi potreban produkt kao braon čvrsta supstanca. Produkt se direktno koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja (570 mg).
[0234] U smešu 7-hlor-4,5-difluorobenzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (570 mg, 2.6 mmol) i K2CO3(1.1 g, 7.8 mmol) u acetonu (25 mL), se na rt u atmosferi argona doda hloraceton (0.6 mL, 7.8 mmol). Smeša se zagreva na 60°C u toku noći. Smeša se upari pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak koji se razblaži sa vodom, zakiseli sa HCl do pH = 4-5, ekstrahuje sa EA, suši preko Na2SO4i upari pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt kao braon čvrsta supstanca (380 mg, sirovi). Deo sirovog produkta (200 mg) se prečisti preparativnom HPLC da se dobije potreban produkt kao bela čvrsta supstanca (65 mg).
[0235] U rastvor NACN (17 mg, 0.35 mmol) u NH3·H2O (1 mL) i MeOH (1 mL) se na rt doda NH4Cl (23 mg, 0.43 mmol). Smeša se meša 5 min u atmosferi argona, doda se 1-((7-hlor-4,5-difluoro-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-il)oksi)propan-2-on (65 mg, 0.24 mmol) i smeša meša na rt u toku noći. Dobijena smeša se zakiseli do pH = 7 i ekstrahuje sa EA (2 x 8 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4i koncentruju da se dobije potreban produkt kao bela čvrsta supstanca (40 mg, prinos 55%).
[0236] U rastvor 4-(trifluorometoksi)benzoeve kiseline (27 mg, 0.13 mmol) u DMF (1 mL) se dodaju HATU (60 mg,0.16 mmol) i DIPEA (51 mg, 0.4 mmol). Smeša se meša 2 h na rt i doda se 2-amino-3-((7-hlor-4,5-difluoro-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-il) oksi)-2-metilpropannitril (40 mg, 0.13 mmol). Smeša se meša na rt u atmosferi argona u toku noći. Dobijena smeša se ekstrahuje sa EA (2 x 4 mL). Organska faza se ispere sa vodom i slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, koncentruje pod sniženim pritiskom i prečisti preparativnom HPLC da se dobije N-(1-((7-hlor-4,5-difluoro-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-il)oksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid (6.5 mg, prinos 10 %) kao beli prašak.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.48 (br s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.90 (s, 3H) ppm; HPLC čistoća: 96.3% na 220 nm; MS: m/z = 491.0 (M+1, ESI<+>).
Primer 21
(S)-N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan -2-il)-4-(pentafluorotio)benzamid
[0237]
[0238] Smeša 4-(pentafluorotio)benzoeve kiseline (4.0g, 16.1 mmol), HATU (8.0 g, 20.96 mmol) i DIPEA (6.0 g, 48.3 mmol) u DMF (50 mL) se meša 30 min na rt. U smešu se doda 2-amino-3-((7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-il)oksi)-2-metilpropannitril (4.5g, 18.8 mmol). Smeša se meša na 35°C u toku noći. Reakcija se podeli između EA i H2O i vodena faza se ekstrahuje sa EA (100mL x 3). Kombinovani organski slojevi se isperu sa zasićenim rastvorom NaHCO3, slanim rastvorom (50 mL x 3) i suše preko Na2SO4.
Koncentracijom pod sniženim pritiskom se dobija ostatak koji se prečisti hromatografijom na koloni da se dobije potrebno jedinjenje N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(pentafluorotio)benzamid (označen kao Primer 21a) kao bela čvrsta supstanca (1.6 g, prinos 21.3%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.24 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.08-8.06 (m, 4H), 7.36-7.32 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.88 (s, 3H) ppm; HPLC čistoća: 99.4% na 220 nm i 98.5% na 254 nm; ESI: MS: m/z =497.0 (M+1, ESI<+>).
[0239] Po postupku opisanom u Primeru 1, racematna smeša se razdvoji da se dobije pik 1 koji daje asimetrični enantiomer (S)-N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(pentafluorotio)benzamid.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.24 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.09-8.03 (m, 4H), 7.36-7.32 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.88 (s, 3H) ppm; HPLC čistoća: 99.4% na 220 nm i 98.4% na 254 nm; čistoća po asimetričnoj HPLC: 100% na 230 nm; ESI: MS: m/z =495.0 (M-1, ESI-).
Primer 22
(S)-N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan -2-il)-4-cijanobenzamid
[0240]
[0241] Smeša 4-cijanobenzoeve kiseline (2.65g, 18.05 mmol), HATU (7.50 g, 19.6 mmol) i DIPEA (5.82 g, 45.1 mmol) u DMF (50 mL) se meša 30 min na rt a zatim se doda 2-amino-3-((7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-il)oksi)-2-metilpropannitril (4.0g, 15.04 mmol). Smeša se meša na 35°C u toku noći. Reakcija se podeli između EA i H2O, ekstrahuje sa EA (100mL x 3), ispere sa zasićenim rastvorom NaHCO3, slanim rastvorom (50 mL x 3), suši preko Na2SO4i koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni da se dobije N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-cijanobenzamid
(označen kao Primer 22a) kao bela čvrsta supstanca (1.2g, prinos 20.1%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.22 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.01 (s, 4H), 7.33-7.32 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.87 (s, 3H) ppm. HPLC čistoća: 97.7% na 220 nm i 96.8% na 254 nm; ESI: MS: m/z =394.1 (M-1, ESI-).
[0242] Po postupku opisanom u Primeru 1, racematna smeša se razdvoji da se dobije pik 1 koji daje asimetrični enantiomer (S)-N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4cijanobenzamid.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.23 (s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 8.01 (s, 4H), 7.33-7.32 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.87 (s, 3H) ppm. HPLC čistoća: 97.4% na 220 nm i 97.4% na 254 nm; čistoća po asimetričnoj HPLC: 98.1% na 230 nm; ESI: MS: m/z =396.2 (M+1, ESI<+>).
Primer 23
N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-(trifluorometil)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi) propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0243]
[0244]U rastvor metil 2,4-dihidroksibenzoata (4.2g, 25mmol) u smeši H2O/MeOH/THF (90mL, 1:1:1) se u jednoj porciji na 0°C dodaju jod (6.73g, 26.5mmol) i NaHCO3(2.31g, 27.5mmol). Nakon 1h mešanja, precipitat se izdvoji filtriranjem. Čvrsta supstanca se nekoliko puta ispere sa vodom i suši da se dobije potreban produkt (3.5g, prinos 48%) kao siva čvrsta supstanca.
[0245] BnBr (1.88g, 11.0mmol) se doda u rastvor 2,4-dihidroksi-3-jodobenzoata (1.47g, 5.0mmol) i Cs2CO3(3.59g, 11.0mmol) u DMF (50mL). Smeša se meša 18h, doda se voda (100mL) i meša 1h. Smeša se ekstrahuje sa EA, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa PE-EA (6:1) da se dobije potreban produkt (1.97g, prinos 83%) kao bela čvrsta supstanca.
[0246] FSO2CF2CO2CH3(2.83g, 14.75mmol) se doda u smešu metil 2,4-bis(benziloksi)-3-jodobenzoata (1.4g, 2.95mmol), HMPA (2.64g, 14.75mmol) i CuI (1.13g, 5.9mmol) u DMF (40mL) i smeša se meša 18h na 80°C i ohladi na rt. U smešu se doda zasićeni vodeni rastvor NH4Cl i ekstrahuje dva puta sa EA. Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa zasićenim rastvorom NaHCO3, slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa smešom PE-EA (6:1) da se dobije potreban produkt (0.93g, prinos 76%) kao bela čvrsta supstanca.
[0247] Rastvor metil 2,4-bis(benziloksi)-3-(trifluorometil)benzoata (0.93g, 2.23mmol) u MeOH (30mL) se hidrogenizuje pomoću 10% Pd/C (100mg) kao katalizatora pod atmosferskim pritiskom u toku noći. Katalizator se ukloni filtriranjem preko Celite i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije potreban produkt (505mg, prinos 96%) kao siva čvrsta supstanca.
[0248] Rastvor metil 2,4-dihidroksi-3-(trifluorometil)benzoata (708mg, 3.0mmol), NaHCO3(290mg, 3.45mmol) i KI (100mg, 0.6mmol) u MeCN (40mL) se polako zagreva na 60°C nakon čega se doda BnBr (616mg, 3.6mmol). Smeša se meša na 80°C u toku noći. Smeša se ohladi na rt i upari. Ostatak se neutrališe sa 10% vodenim rastvorom HCl do pH=6 i ekstrahuje sa EA (50mL x 2). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom (50mL x 2), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa PE-EA (5:1) da se dobije potreban produkt (667mg, prinos 68%) kao bela čvrsta supstanca.
[0249] U rastvor metil 4-(benziloksi)-2-hidroksi-3-(trifluorometil)benzoata (652mg, 2.0mmol) i Et3N (606mg, 6.0mmol) u DCM (30mL) se na 0°C u kapima doda (Tf)2O (846mg, 3.0mmol) u DCM (3mL). Reaktivna smeša se meša 3h na rt. Voda (50mL) se doda i smeša se ekstrahuje sa DCM (50mL x 2). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa PE-EA (8:1) da se dobije potreban produkt (834mg, prinos: 91%) kao bela čvrsta supstanca.
[0250] U rastvor metil 4-(benziloksi)-3-(trifluorometil)-2-(trifluorometilsulfoniloksi)benzoata (378mg, 0.83mmol), 5,5,5’,5’-tetrametil-2,2’-bi(1,3,2-dioksaborinan ) (563mg, 2.49 mmol) i KOAc (244mg, 2.49mmol) u 1,4-dioksanu (30mL) se doda PdCl2(dppf)2(61mg, 0.083mmol). Reaktivna smeša se meša na 50°C u atmosferi argona u toku noći. Rastvarač se ukloni i ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa PE-EA (5:1) da se dobije potreban produkt (295mg, prinos 84%) kao bela čvrsta supstanca.
[0251] U rastvor metil 4-(benziloksi)-2-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-(trifluorometil)benzoata (211mg, 0.5mmol) u bezvodnom THF (10mL) se na 0°C doda LiAlH4(57mg, 1.5mmol). Reaktivna smeša se meša 4h na rt a nakon toga se doda 3N rastvor HCl do pH=2. Reaktivna smeša se meša na rt u toku noći. Rastvarač se upari, ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije potreban produkt (43mg, prinos 28%) kao bela čvrsta supstanca.
[0252] Rastvor 6-(benziloksi)-7-(trifluorometil)benzo[c][1,2]oksaborol-1(3H)-ola (125mg, 0.41mmol) u MeOH (10mL) se hidrogenizuje pomoću 10% Pd/C (15mg) kao katalizatora pod atmosferskim pritiskom u toku noći. Katalizator se ukloni filtriranjem preko Celite i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije potreban produkt (84mg, prinos 95%) kao siva čvrsta supstanca.
[0253] U rastvor 7-(trifluorometil)benzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (146mg, 0.67mmol) i K2CO3(277mg, 2.01mmol) u acetonu (15mL) se doda bromaceton (184mg, 1.34mmol).
Reaktivna smeša se refluksuje 3h. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC a nakon toga preparativnom TLC uz eluiranje sa PE-EA (3:2) da se dobije potreban produkt (48mg, prinos 26%) kao bela čvrsta supstanca.
[0254] Smeša 1-(1-hidroksi-7-(trifluorometil)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]-oksaborol-6-iloksi)propan-2-ona (48mg, 0.18mmol), NH4Cl (19mg, 0.36mmol) i amonijaka (7N rastvor u MeOH, 1mL) u MeOH (3mL) se meša 20 min na rt a nakon toga se doda NaCN (22mg, 0.45mmol). Reaktivna smeša se meša 5h na rt. Doda se DCM (50mL) i rastvarač
se ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se ispere sa THF. THF rastvor se upari na rotacionom uparivaču da se dobije potreban produkt (sirovi) kao bela čvrsta supstanca (54mg). Rastvor je koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
[0255] Rastvor 4-(trifluorometoksi)benzoeve kiseline (45mg, 0.22mmol), HATU (137mg, 0.36mmol) i DIPEA (70mg, 0.54mmol) u DMF (5mL) se meša 30min na rt a zatim se doda 2-amino-3-(1-hidroksi-7(trifluorometil)-1,3-dihidrobenzo-[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-metilpropannitril (54mg, sirovi, 0.18mmol). Reaktivna smeša se meša na rt u toku noći.
Smeša se prečisti preparativnom HPLC da se dobije N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-(trifluorometil)-1,3-dihidrobenzo-[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid (12mg, prinos 14% kroz dve faze) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.11 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.62 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J=9.2 Hz, 1H), 1.83 (s, 3H) ppm; HPLC čistoća: 100% na 214nm i 100% na 254nm; MS: m/z = 489.0 (M+1, ESI<+>).
Primer 24
N-(2-cijano-1-(4,7-dihlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0256]
[0257] U rastvor 3-brom-5-hlorfenola (20.6 g, 100 mmol) i imidazola (145 g, 220 mmol) u DMF (80 mL) se na 0°C doda TBDMSCl (16.5 g, 110 mmol) i smeša meša na rt u toku noći. Doda se voda na 0°C i vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM. Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4i upari pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (PE:EA = 100:1) da se dobije potreban produkt kao bezbojno ulje (33 g).
[0258] U rastvor 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (7.33 g, 52 mmol) u THF (150 mL) se polako, na -78°C, dodaje n-butillitijum (20.8 mL, 52 mmol). Smeša se meša 1h na 0°C. Nakon toga se smeša ponovo ohladi na -78°C i doda se rastvor (3-brom5-hlorfenoksi)-(terc-butil) dimetilsilana (12.8 g, 40 mmol) u 50 mL THF. Smeša se meša 2 h na -78°C a zatim se doda DMF (5.8 g, 80 mmol). Smeša se meša 1 h na -78°C, doda se 1N rastvor HCl do pH=4 i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4i koncentruje da se dobije čvrsta supstanca koja se ispere sa DCM da se dobije potreban produkt (6 g, prinos 64%).
[0259] U rastvor 2-brom-6-hlor-4-hidroksibenzaldehida (2.3 g, 10 mmol) u MeOH (100 mL) se na 0°C u porcijama doda NaBH4(1.1 g, 30 mmol). Smeša se meša 1 h na rt. Doda se vodeni rastvor NH4Cl i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se suši i koncentruje da se dobije potreban produkt (1.6 g, prinos 69%).
[0260] Na 0°C, TFA (260 mg, 2.3 mmol) se polako dodaje u smešu etoksietena (5.0 g, 69.6 mmol) i 3-brom-5-hlor-4-(hidroksmetil)fenola (5.5 g, 23.2 mmol) u DCM (200 mL). Smeša se polako zagreje na rt i meša u toku noći. Smeša se ispere sa H2O, suši, koncentruje i prečisti na koloni da se dobije potreban produkt (4.5 g, prinos 51%).
[0261] U rastvor 1-brom-3-hlor-5-(1-etoksietoksi)-2-((1-etoksietoksi) metil)benzena (3.8 g, 10 mmol) i B(O-iPr)3(TIPB, 3.3 g, 12 mmol) u THF (50 mL) se na -78°C doda n-BuLi (2.5 N, 5.2 mL, 13 mmol). Smeša se meša 1 h a nakon toga polako zagreje na 0°C. Doda se 2N rastvor HCl do pH=6. EtOAc se doda i organski ekstrakt se izdvoji, suši i koncentruje da se dobije potreban produkt (3.1 g, sirovi).
[0262] U rastvor 3-hlor-5-(1-etoksietoksi)-2-((1-etoksietoksi)metil) fenilboronske kiseline (3.1 g, 8.9 mmol) u acetonu (20 mL) se doda 4N rastvor HCl (14 mL). Smeša se meša 5 h na rt. TLC analiza pokazuje da je početni materijal utrošen. Dobijena smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i ispere sa heksanom da se dobije potreban produkt (1.7 g).
[0263] U rastvor 4-hlorbenzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (1.75 g, 9.5 mmol) u DCM (80 mL) i DMF (15.0 mL) se doda NCS (1.37 g, 10.2 mmol). Reaktivna smeša se meša u toku noći i dobijena reakcija se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni da se dobije potreban produkt kao bela čvrsta supstanca (2 g, prinos 95%).
[0264] U izmešani rastvor 4,7-dihlorbenzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (3.0 g, 13.2 mmol) u DMF (30 mL) se polako, na 0°C, dodaje NaH (660 mg, 27.5 mmol) i meša 10 min a zatim se polako dodaje bromaceton (3.74 g, 27.5 mmol) na istoj temperaturi. Dobijena smeša se meša 3 h na 0°C. Smeša se sipa u vodu, zakiseli sa razblaženim rastvorom HCl do pH=5 i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se suši i koncentruje da se dobije ostatak koji se prečisti hromatografijom na silika gelu (DCM:MeOH=100:1 do 30:1) da se dobije potreban produkt (1.0 g).
[0265] U izmešani rastvor 1-(4,7-dihlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi)propan-2-ona (1.0 g, sirovi, 3.6 mmol) i NH4Cl (390 mg, 7.3 mmol) u 7N rastvoru NH3u MeOH (30 mL) se u jednoj porciji doda TMSCN (723 mg, 7.3 mmol). Smeša se meša na rt u toku noći. TLC analiza pokazuje da je jedinjenje ketona utrošeno. Smeša se koncentruje da se dobije ostatak, koji se nakon toga rastvori sa EtOAc (50 mL). Nakon ispiranja sa vodom, organski sloj se suši i koncentruje da se dobije potreban produkt (sirovi, 600 mg), koji se koristi u sledećoj fazi bez prečišćavanja.
[0266] U izmešanu smešu 2-amino-3-(4,7-dihlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi)-2-metilpropannitrila (600 mg, sirovi, 2.0 mmol) i DIPEA (645 mg, 5.0 mmol) u bezvodnom THF (20 mL) se u kapima na 0°C doda rastvor 4-(trifluorometoksi)benzoil hlorida (449 mg, 2.0 mmol) u THF (2 mL). Dobijena smeša se polako zagreje na rt i meša u toku noći. Doda se razblažena HCl do pH=5 i smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se suši i koncentruje da se dobije ostatak koji se prečisti hromatografijom na silika gelu (DCM:MeOH=50:1 do 10:1) da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se dalje prečisti preparativnom HPLC (kolona: Agilent XDB-C18, 150mm*20mm 5um, mobilna faza A: H2O+0.1%TFA; mobilna faza B: ACN, B% 40∼100, brzina protoka:30mL/min) da se dobije N-(2-cijano-1-(4,7dihlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid kao bela čvrsta supstanca (80 mg).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.41 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.98 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.51 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.49 (s, 1H), 4.90 (dd, 2H), 4.61 (d, 1H, J=9.6 Hz), 4.45 (d, 1H, J=9.6 Hz), 1.85 (s, 3H) ppm; HPLC čistoća: 97.9% na 220 nm i 95.8% na 254 nm. MS: m/z = 489.0 (M+1, ESI<+>).
Primer 25
N-(2-cijano-1-(7-fluoro-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0267]
[0268] U izmešani rastvor 1,2,3-trifluoro-4-nitrobenzena (80 g, 0.45 mmol) u MeOH (800 mL) se polako, u porcijama, na 0°C, dodaje MeONa (54 g, 0.99 mmol). Dobijena smeša se meša na rt u toku noći. TLC pokazuje da je reakcija završena. Rastvarač se upari i ostatak se ispere sa vodom, zakiseli sa razblaženim rastvorom HCl do pH=7.0 i ekstrahuje sa EtOAc. Izdvojene organske supstance se suše i koncentruju da se dobije ostatak koji se prečisti hromatografijom na silika gelu (PE:EtOAc=100:1 do 30:1) da se dobije potreban produkt (72 g, 80% prinos).
[0269] U smešu 2-fluoro-1,3-dimetoksi-4-nitrobenzena (30.0 g, 0.15 mol) i NH4Cl (31.2 g, 0.6 mol) u smeši rastvarača od H2O (155 mL) i etanola (620 mL) se u malim porcijama doda gvožđe u prahu (67.2 g, 1.2 mol). Po završetku dodavanja, smeša se refluksuje 3 h u atmosferi azota, filtrira preko celite i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se ekstrahuje sa CH2Cl2(3 x 300 mL). Izdvojene organske supstance se suše i koncentruju da se dobije sirovi 3-fluoro-2,4-dimetoksianilin, koji se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
[0270] U rastvor 3-fluoro-2,4-dimetoksianilina (30 g, 0.18 mol) u smeši THF/con.HCl/H2O (v:v:v=1:1:1, 210 mL) se u kapima na temperaturi ispod 0°C doda rastvor NaNO2(18 g, 0.26 mol, 3M). Smeša se meša 0.5 h na 0°C, nakon toga se polako u kapima u toku 0.5 h dodaje rastvor KI (58 g, 0.35 mmol). Reaktivna smeša se meša na rt u toku noći. Nakon toga se smeša upari i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 300 mL). Organski ekstrakti se suše preko Na2SO4i koncentruju da se dobije ostatak koji se prečisti hromatografijom na silika gelu (PE:EtOAc =100:1 do 40:1) da se dobije potreban produkt (24.67 g, 50% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0271] U izmešani rastvor 2-fluoro-4-jod-1,3-dimetoksibenzena (20 g, 70.9 mmol) u THF (250 mL) se u kapima na -78°C doda nBuLi (2.5M, 29.8ml). Smeša se meša na ovoj temperaturi 0.5 h. Nakon toga se u kapima na -78°C doda DMF (7.76 g, 106.3 mmol). Smeša se nakon toga meša 1 h na -78 °C. Smeša se neutrališe sa zasićenim rastvorom NH4Cl i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 200 mL). Kombinovani ekstrakti se isperu sa 1N rastvorom HCl, suše preko natrijum sulfata i koncentruju da se dobije ostatak koji se prečisti hromatografijom na silika gelu (PE:EtOAc=90:1 do 50:1) da se dobije potreban produkt (11.7 g, 90% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0272] U izmešani rastvor 3-fluoro-2,4-dimetoksibenzaldehida (10 g, 54.2 mmol) u DCM (200 mL) se polako, na -78°C, dodaje BBr3(40.76 g, 16.3 mmol). Smeša se polako zagreje na rt i meša 6 h. TLC pokazuje da je reakcija završena. Smeša se sipa u ledenu vodu i ekstrahuje sa DCM. Organski slojevi se suše i koncentruju. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (PE:EtOAc=50:1 do 10:1) da se dobije potreban produkt (8.0, 90% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0273] U smešu 3-fluoro-2,4-dihidroksibenzaldehida (2 g, 12.8 mmol) i K2CO3(1.7 g, 12.8 mmol) u acetonu (20 mL) se polako, na 0°C, dodaje MOMCl (1.5 g, 19.2 mmol). Dobijena smeša se meša 5 h na 0°C, sipa u vodu, ispere sa zasićenim rastvorom NaHCO3i ekstrahuje sa EtOAc. Izdvojene organske supstance se suše i koncentruju da se dobije ostatak koji se prečisti hromatografijom na silika gelu (PE:EtOAc=100:1 do 30:1) da se dobije potreban produkt (1.8 g, prinos 70%) kao bela čvrsta supstanca.
[0274] U izmešani rastvor 3-fluoro-2-hidroksi-4-(metoksimetoksi)benzaldehida (3 g, 14.9 mmol) u DCM (20 mL) se na 0°C doda piridin (2.35 g, 29.8 mmol). Smeša se meša 10 min. Nakon toga se u kapima doda Tf2O (4.62 g, 16.4 mmol). Dobijena smeša se meša 4 h na rt. Smeša se sipa u vodu, podesi sa razblaženim rastvorom HCl na pH=7 i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se suši i koncentruje da se dobije ostatak koji se prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar:EtOAc =100:1 do 30:1) da se dobije potreban produkt (3.1 g, prinos 61%).
[0275] U izmešani rastvor 2-fluoro-6-formil-3-(metoksimetoksi)fenil trifluorometan sulfonata (3.0 g, 9.04 mmol), (PinB)2(4.59 g, 18.1 mmol) i KOAc (1.78 g, 18.1 mmol) u bezvodnom dioksanu (40 mL) se u atmosferi N2doda PdCl2(dppf) (0.74g, 0.9 mmol). Dobijena smeša se meša 1 h na 70-75 °C i filtrira. Filtrat se koncentruje da se dobije sirovi produkt koji se prečisti hromatografijom na silika gelu (petrol etar:EtOAc =40:1 do 27:1) da se dobije potreban produkt (2.43 g, 83% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0276] U smešu 3-fluoro-4-(metoksimetoksi)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) benzaldehida (2.3 g, 7.42 mmol) u MeOH (20 mL) se pažljivo, na 0°C, dodaje NaBH4(1.33g, 37.1 mmol). Nakon toga se smeša meša 0.5 h na rt, doda se conc. HCl (6ml) i meša u toku noći. Reaktivna smeša se koncentruje a ostatak se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 50 mL). Organski sloj se suši preko Na2SO4i koncentruje. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (DCM:MeOH =100:1 do 40:1) da se dobije potreban produkt (0.7 g, 60% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0277] U izmešani rastvor 7-fluorobenzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (0.6 mg, 2.87 mmol) i K2CO3(0.77 g, 55.65 mmol) u acetonu (15 mL) se u atmosferi N2doda 1-brompropan-2-on (0.96 g, 7.14 mmol). Dobijena smeša se meša na rt u toku noći, filtrira i koncentruje da se dobije sirovi produkt koji se prečisti hromatografijom na silika gelu (DCM:CH3OH=125:1 do 70:1) da se dobije potreban produkt (179 mg, 20% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0278] U izmešani rastvor 1-(7-fluoro-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-ona (179 mg, 0.72 mmol) u rastvoru NH3u MeOH (7N, 8 mL) se na 0°C dodaju NH4Cl (189 mg, 3.58 mmol) i TMSCN (213 mg, 2.15 mmol). Smeša se meša na rt u toku noći. Rastvarač se upari i ostatak se ispere sa THF (50 ml) i filtrira. Filtrat se upari i sirovi, potreban produkt (160mg) se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
[0279] U izmešanu smešu 2-amino-3-(7-fluoro-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6- iloksi)-2-metilpropannitrila (160 mg, sirovi, 0.64 mmol) i DIPEA (165 mg, 1.28 mmol) u bezvodnom THF (20 mL) se u kapima na 0°C doda rastvor 4-(trifluorometoksi)benzoil hlorida (143 mg, 0.64 mmol) u THF (10 mL). Dobijena smeša se polako zagreje na rt i meša u toku noći. Doda se razblažena HCl do pH=5.0. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se suši i koncentruje da se dobije ostatak koji se prečisti hromatografijom na silika gelu (DCM:MeOH=100:1 do 30:1) da se dobije potreban produkt kao bela čvrsta supstanca (85 mg, 30% prinos kroz dve faze).
Primer 26
N-(1-(7-hlor-4-fluoro-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0280]
[0281] U rastvor 3-brom-5-fluorofenola (19 g, 100 mmol) i imidazola (15 g, 220 mmol) u DMF (80 mL) se na 0°C doda TBDMSCl (16.5 g, 110 mmol) i smeša se meša na rt u toku noći. Doda se voda na 0°C i vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM. Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4i upari pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (PE:EA=100:1) da se dobije potreban produkt kao bezbojno ulje (30 g).
[0282] U rastvor 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (HTMP, 6 g, 42.5 mmol) u THF (200 mL) se na -78°C doda n-BuLi (2.5 N, 17 mL, 42.6 mmol). Smeša je nakon toga polako zagreje na 0°C i meša 0.5 h na ovoj temperaturi. Smeša se ponovo ohladi na -78°C i polako se u periodu od 0.5 h dodaje rastvor (3-brom-5-fluorofenoksi)(terc-butil)dimetilsilana (10 g, 32.8 mmol) u THF (80 mL). Smeša se meša na istoj temperaturi 1.5 h. Doda se DMF (4.8 g, 66 mmol), meša 1 h na -78°C a nakon toga polako zagreje na -10°C.2N rastvor HCl se dodaje sve do pH=3. Organski ekstrakti se izdvoje, suše i koncentruju do ostatka koji se ispere sa heksanom da se dobije potreban produkt kao žuta čvrsta supstanca (2.6 g, 36% prinos).
[0283] U rastvor 2-brom-6-fluoro-4-hidroksibenzaldehida (2.6 g, 11.9 mmol) u MeOH (100 mL) se na 0°C u porcijama doda NaBH4(1.4 g, 35.7 mmol). Smeša se meša 1 h na rt. Doda se vodeni rastvor NH4Cl i ekstrahuje sa EtOAc. Izdvojene organske supstance se suše i koncentruju da se dobije potreban produkt (2.2 g, prinos 85%).
[0284] Na 0°C, TFA (26 mg, 0.23 mmol) se polako dodaje u smešu etoksietena (980 mg, 13.6 mmol) i 3-brom-5-fluoro-4-(hidroksmetil)fenola (1 g, 4.5 mmol) u DCM (30 mL). Smeša se polako zagreje na rt i meša u toku noći. U smešu se doda još DCM, ispere sa H2O, suši, koncentruje i prečisti na koloni da se dobije potreban produkt (900 mg, prinos 55%).
[0285] U rastvor 1-brom-5-(1-etoksietoksi)-2-((1-etoksietoksi)metil)-3-fluorobenzena (2.5 g, 6.85 mmol) i B(O-iPr)3(1.55 g, 8.2 mmol) u THF (30 mL) se na -78°C doda n-BuLi (2.5 N, 3.6 mL, 8.9 mmol), meša 1 h a nakon toga polako zagreje na 0°C. Doda se 2N rastvor HCl do pH=6. EtOAc se doda i organski sloj se izdvoji, suši i koncentruje da se dobije ostatak 5-(1-etoksietoksi)-2-((1-etoksietoksi) metil)-3-fluoro fenil boronska kiselina (2 g, sirova).
[0286] Rastvor 4N HCl (8 mL) i 5-(1-etoksietoksi)-2-((1-etoksietoksi)metil)-3-fluoro fenilboronske kiseline (2 g, sirovi, 6 mmol) u acetonu (20 mL) se meša na rt u toku noći i koncentruje da se dobije čvrsti ostatak. EtOAc se doda da se rastvori čvrsti ostatak i uz mešanje se polako dodaje heksan. Formira se precipitat. Filtriranjem se dobija potreban produkt kao siva čvrsta supstanca (800 mg, 79%).
[0287] U rastvor 4-fluorobenzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (800 mg, 4.8 mmol) u DCM (50 mL) i DMF (7 mL) se doda NCS (636 mg, 4.87 mmol). Reaktivna smeša se meša na rt u toku noći, koncentruje pod sniženim pritiskom i prečisti hromatografijom na koloni da se dobije potreban produkt (500 mg).
[0288] U izmešani rastvor 7-hlor-4-fluorobenzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (500 mg, 2.5 mmol) u DMF (10 mL) se polako, na 0°C, dodaje NaH (200 mg, 5 mmol). Smeša se meša 10 min a zatim se polako dodaje brom-aceton (685 mg, 5 mmol) na istoj temperaturi. Dobijena smeša se meša 3 h na 0°C, sipa u vodu, zakiseli sa razblaženim rastvorom HCl do pH=5.0 i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se suši i koncentruje da se dobije ostatak koji se prečisti hromatografijom na silika gelu (DCM:MeOH=100:1 do 10:1) da se dobije potreban produkt (300 mg).
[0289] U izmešani rastvor 1-(7-hlor-4-fluoro-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi)propan-2-ona (100 mg, sirovi, 0.35 mmol) i NH4Cl (40 mg, 0.7 mmol) u 7N rastvoru NH3u MeOH (10 mL) se u jednoj porciji doda TMSCN (70 mg, 0.7 mmol). Smeša se meša na rt u toku noći i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se rastvori u EtOAc, ispere sa H2O, suši i koncentruje da se dobije potreban produkt (sirovi, 100 mg), koji se koristi u sledećoj fazi bez prečišćavanja.
[0290] U izmešanu smešu 2-amino-3-(7-hlor-4-fluoro-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi)-2-metilpropannitrila (100 mg, sirovi, 0.35 mmol) i DIPEA (90 mg, 0.7 mmol) u bezvodnom THF (20 mL) se u kapima, na 0°C, doda rastvor 4-(trifluorometoksi)benzoil hlorida (0.1 N, 5 mL, 0.52 mmol) u THF (5 mL). Nakon dodavanja, dobijena smeša se polako zagreje na rt i meša u toku noći. Dodaje se razblažena HCl sev do pH=5. U smešu se doda EtOAc, ispere sa vodom, suši i koncentruje da se dobije ostatak. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (DCM:MeOH=50:1 do 10:1) da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se dalje prečisti preparativnom HPLC (kolona: Agilent XDB-C18, 150mm*20mm 5um, mobilna faza A: H2O+0.1%TFA; mobilna faza B: ACN, B% 40∼100, brzina protoka: 30mL/min) da se dobije N-(1-(7-hlor-4-fluoro-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid kao bela čvrsta supstanca (4 mg, prinos 2%).<1>H NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 8.39 (s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.03(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.43 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.22 (d, 1H, J=10 Hz), 5.00 (d, 2H, J=1.6Hz), 4.69 (d, 1H, J=9.6 Hz), 4.60 (d, 1H, J=9.6 Hz), 2.01 (s, 3H) ppm; HPLC čistoća: 97.7% na 220 nm i 99.6% na 254 nm; MS: m/z = 473.1 (M+1, ESI<+>).
Primer 27
N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0291]
[0292] Rastvor 2,6-dimetoksibenzaldehida (4.98g, 30mmol) u THF (60mL) se ohladi na 0°C i doda se trimetil(trifluorometil)silan (5.11g, 36mmol) a nakon toga Bu4NF (0.2mL, 1N rastvor u THF). Rastvor se meša 1.5h na rt. Rastvor se nakon toga tretira sa 30mL 1N rastvora HCl i meša 2h. Rastvor se ekstrahuje sa EA. EA sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i upari da se dobije potreban produkt 1 (6.73g, prinos 95%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
[0293] U rastvor 1-(2,6-dimetoksifenil)-2,2,2-trifluoroetanola (2.89g, 12.2mmol) u toluenu (60mL) se dodaju SOCl2(2.9g, 24.4mmol) i piridin (0.2mL). Reaktivna smeša se zagreva na 70°C i ostavi da se meša na ovoj temperaturi 3h, a nakon toga ohladi na rt i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa PE: EA=8:1 da se dobije potreban produkt (2.85g, prinos 92%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0294] Rastvor 2-(1-hlor-2,2,2-trifluoroetil)-1,3-dimetoksibenzena (2.63g, 10.4mmol) u MeOH (30mL) i EA (30mL) se hidrogenizuje pomoću 10% Pd/C (263mg) kao katalizatora pod atmosferskim pritiskom. Reaktivna smeša se meša na 45°C u toku noći. Katalizator se ukloni filtriranjem preko celite i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije potreban produkt (2.19g, prinos 96%) kao bela čvrsta supstanca.
[0295] U rastvor 1,3-dimetoksi-2-(2,2,2-trifluoroetil)benzena (3.3g, 15.0mmol) u DCM (50mL) se na -10°C u kapima doda BBr3(9.38mL, 37.5mmol). Smeša se meša 0.5 h na -10°C a nakon toga na rt u toku noći. Doda se voda (50mL) i smeša se ekstrahuje sa EA (100mL x 3). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa PE:EA=6:1 da se dobije potreban produkt (2.15g, prinos: 75%) kao čvrsta supstanca.
[0296] POCl3(3.83g, 25mmol) se na 0°C doda u DMF (15mL). Nakon 20 min mešanja, polako se dodaje 2-(2,2,2-trifluoroetil)benzen-1,3-diol (1.92g, 10mmol) u DMF (5mL).
Reaktivna smeša se meša 4h na rt. Smeša se sipa u ledenu vodu i precipitat se filtrira da se dobije potreban produkt (1.6g, prinos 65%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0297] Smeša 2,4-dihidroksi-3-(2,2,2-trifluoroetil)benzaldehida (1.6g, 7.3mmol), NaHCO3(0.74g, 8.8mmol) i KI (0.24g, 1.5mmol) u MeCN (50mL) se polako zagreva na 60°C. Nakon toga se doda benzil bromid (1.44g, 8.4mmol) i smeša se zagreva na 80°C i meša u toku noći. Smeša se nakon toga ohladi na rt, filtrira i rastvarač se upari na rotacionom uparivaču. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa PE:EA=8:1 da se dobije potreban produkt (1.83g, prinos 81%) kao bela čvrsta supstanca.
[0298] U rastvor 4-(benziloksi)-2-hidroksi-3-(2,2,2-trifluoroetil)benzaldehida (1.24g, 4.0mmol) i piridina (1.58g, 20.0mmol) u DCM (40mL) se polako, na 0°C, dodaje Tf2O (2.48mL, 8.8mmol). Reaktivna smeša se meša 3h na rt. Smeša se sipa u vodu i ekstrahuje sa EA (150mL x 3). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa PE:EA=6:1 da se dobije potreban produkt (636 mg, prinos 36%) kao žuto ulje.
[0299] Smeša 3-(benziloksi)-6-formil-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil trifluorometan sulfonata (3.14g, 7.1mmol), KOAc (5.57g, 56.8mmol), 5,5,5’,5’-tetrametil-2,2’-bi(1,3,2-dioksaborinana) (7.27g, 28.4mmol) i PdCl2(dppf)2(0.624g, 0.852mmol) u 1,4-dioksanu (100mL) se zagreva na 100°C i meša 16h u atmosferi N2. Smeša se nakon toga ohladi na rt, filtrira i filtrat se koncentruje na rotacionom uparivaču. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa PE: EA=6:1 da se dobije potreban produkt kao bela čvrsta supstanca (1.81g, prinos 63%).
[0300] U rastvor 4-(benziloksi)-2-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-(2,2,2-trifluoro etil)benzaldehida (1.09g, 2.68mmol) u THF (25mL) se doda NaBH4(0.2g, 5.36mmol).
Reaktivna smeša se meša 3h na rt, a nakon toga se polako dodaje HCl (5mL, 6N) u ledenom kupatilu. Smeša nastavlja da se meša 16h na rt. Reaktivna smeša se sipa u vodu i ekstrahuje sa EA (100mL x 3). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela koristeći kao eluent PE : EA=5:1 da se dobije potreban produkt (390mg, prinos 45%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[0301] Smeša 6-(benziloksi)-7-(2,2,2-trifluoroetil)benzo[c][1,2]oksaborol-1(3H)-ola (390mg, 1.21mmol) u MeOH (20mL) i EA (20mL) se hidrogenizuje pomoću 10% Pd/C (39mg) kao katalizatora pod atmosferskim pritiskom u toku noći. Katalizator se ukloni filtriranjem preko celite i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije potreban produkt (278mg, prinos 99%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[0302] U rastvor 7-(2,2,2-trifluoroetil)benzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (278mg, 1.2mmol) i K2CO3(331mg, 2.4mmol) u acetonu (15mL) se doda bromaceton (214mg, 1.56mmol). Reaktivna smeša se refluksuje 3h. Reaktivna smeša se filtrira i ostatak se ispere sa acetonom (5mL). Filtrat se koncentruje i ostatak se prečisti preparativnom TLC koristeći PE:EA=4:1 kao eluent da se dobije potreban produkt (208mg, prinos 60%) kao bela čvrsta supstanca.
[0303] Smeša 1-(1-hidroksi-7-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]-oksaborol-6-iloksi)-propan-2-ona (208mg, 0.72mmol), NH4Cl (77mg, 1.44mmol) i amonijaka (7N rastvor u metanolu, 3mL) u MeOH (8mL) se meša 20 min na rt a nakon toga se doda NaCN (88mg, 1.8mmol). Reaktivna smeša se meša 5h na rt. Doda se DCM (50mL) i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se ispere sa THF a THF rastvor se upari da se dobije potreban produkt (sirovi) kao bela čvrsta supstanca (226mg). Produkt se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
[0304] Rastvor 4-(trifluorometoksi)benzoeve kiseline (178mg, 0.86mmol), HATU (547mg, 1.44 mmol) i DIPEA (279mg, 2.16mmol) u DMF (12mL) se meša 30 min na rt, a nakon toga se doda 2-amino-3-(1-hidroksi-7-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi)-2-metilpropannitril (226mg, 0.72mmol, sirovi). Reaktivna smeša se meša na rt u toku noći. Smeša se prečisti preparativnom HPLC da se dobije N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid (200mg, prinos 56% u toku 2 faze) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.13 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.25(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.51 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.78 (q, J=11.0 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H) ppm; HPLC čistoća: 100% na 220nm i 100% na 254nm; MS: m/z = 503.0 (M+1, ESI<+>).
Primer 28
N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0305]
[0306] U bocu sa okruglim dnom opremljenu sa mešalicom se sipaju 3,4-dihidroksibenzaldehid (10.0g, 72.5mmol), natrijum bikarbonat (7.91g, 94.2mmol), KI (2.07g, 14.5mmol) i MeCN (200mL). Na bocu se stavi refluksujući kondenzator i polako se zagreje na 60°C. Tada se doda benzil bromid (8.5mL, 72.5mmol) i smeša zagreje na 80°C. Nakon refluksovanja u toku noći, smeša se ohladi na rt i koncentruje na rotacionom uparivaču.
Ostatak se neutrališe sa 10% vodenim rastvorom HCl (50mL) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 100mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom (100mL), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Dobijeno ulje se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa PE:EA= 6:1 da se dobije potreban produkt (13.3 g, prinos 80.6%) kao amorfna žuta čvrsta supstanca.
[0307] U rastvor 4-(benziloksi)-3-hidroksibenzaldehida (13.3g, 58.3mmol) u smeši 1,4-dioksan/H2O (150mL, 2:1) se u kapima na 0°C doda rastvor NBS (11.4g, 64.2mmol) u smeši 1,4-dioksan/H2O (50mL, 2:1). Reaktivna smeša se zagreje na rt i meša 3h. Nakon toga se doda EA (300mL) i organski sloj ispere sa vodom i slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa PE:EA=15:1 da se dobije potreban produkt (14.0g, prinos 77.8%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0308] Smeša 4-(benziloksi)-2-brom-3-hidroksibenzaldehida (5.0g, 16.3mmol), K2CO3(6.75g, 48.9mmol), KI (541mg, 3.26mmol) i 1-brom-2-metoksietana (4.53g, 32.6mmol) u DMF (25mL) se meša 16h na 70°C. Reaktivna smeša se filtrira i filtrat se sipa u vodu (50mL). Smeša se ekstrahuje sa EA (100ml x 3). Kombinovani organski slojevi se isperu sa vodom i slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa PE:EA=4:1 da se dobije potreban produkt (4.16g, prinos 70.0%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[0309] Smeša jedinjenja 4-(benziloksi)-2-brom-3-(2-metoksietoksi) benzaldehida (3.5g, 9.59mmol), 5,5,5’,5’tetrametil-2,2’-bi(1,3,2-dioksaborinana) (6.47g, 28.77mmol), Pd(dppf)2Cl2(701mg, 0.96mmol) i KOAc (4.7g,47.95mmol) u 1,4-dioksanu (150mL) se meša na 100°C u toku noći u atmosferi argona. Doda se voda (100mL) i smeša se ekstrahuje sa EA (200mL x 3). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa PE:EA=5:1 da se dobije potreban produkt 4 (2.95g, prinos 75.0%) kao svetlo žuto ulje.
[0310] U rastvor 4-(benziloksi)-2-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-(2-metoksi etoksi)benzaldehida (3.55g, 8.92mmol) u THF (30mL) se doda NaBH4(678mg, 17.84 mmol). Reaktivna smeša se meša 3h na rt, a nakon toga se u nju polako dodaje 3N rastvor HCl do pH=2. Reaktivna smeša se meša na rt u toku noći. Rastvarač se upari i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa PE:EA=3:1 da se dobije potreban produkt (1.9g, prinos 68.0%) kao bela čvrsta supstanca.
[0311] Smeša 6-(benziloksi)-7-(2-metoksietoksi)benzo[c][1,2]oksaborol-1(3H)-ola (1.0g, 3.18mmol) u MeOH (20mL) i EA (20mL) se hidrogenizuje pomoću 10% Pd/C (318mg, 0.318mmol) kao katalizatora pod atmosferskim pritiskom u toku noći. Katalizator se ukloni filtriranjem preko celite i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa PE:EA=2:1 da se dobije potreban produkt (440mg, prinos 61.7%) kao bela čvrsta supstanca.
[0312] U rastvor 7-(2-metoksietoksi)benzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (240mg, 1.07 mmol) i K2CO3(443mg, 3.21mmol) u acetonu (20mL) se doda bromaceton (293mg, 2.14mmol). Reaktivna smeša se refluksuje 3h i upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa PE:EA=3:1 da se dobije potreban produkt (120mg, prinos 40.0%) kao bela čvrsta supstanca.
[0313] Smeša 1-(1-hidroksi-7-izopropoksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi) propan-2-ona (120mg,0.43mmol), NH4Cl (46mg, 0.86mmol) i amonijaka (7N rastvor u metanolu, 1mL) u MeOH (2mL) se meša 20 min na rt a nakon toga se doda NaCN (42mg, 0.86mmol). Reaktivna smeša se meša na rt u toku noći. Doda se DCM (50mL) i rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom na rt. Ostatak se izmeša sa THF i filtrira. Filtrat se koncentruje da se dobije potreban produkt (sirovi) (200mg) kao bezbojno ulje. Ulje se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
[0314] Rastvor 4-(trifluorometoksi)benzoeve kiseline (133mg, 0.645mmol), DIPEA (0.25mL, 1.29mmol) i HATU (245mg, 0.645mmol) u DMF (3mL) se meša 10min na rt a nakon toga se doda sirovi 2-amino-3-(1-hidroksi-7-izopropoksi1,3-dihidrobenzo[c][1,2]-oksaborol -6-iloksi)-2-metilpropannitril (200mg, 0.65mmol) u DMF (2mL). Reaktivna smeša se meša na 50°C u toku noći i upari. Smeša se prečisti preparativnom HPLC da se dobije N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-1,3-dihidrobenzo [c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid (40mg, prinos: 20% kroz dve faze) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.95 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.67 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.27-4.32 (m, 3H), 3.60-3.62 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.84 (s, 3H) ppm; HPLC čistoća: 94.15% na 214nm i 100% na 254nm; MS: m/z = 495.1 (M+1, ESI<+>).
Primer 29
terc-butil 2-(6-(2-cijano-2-(4-(trifluorometoksi)benzamido)propoksi)-1-hidroksi-1,3-dihidro benzo[c][1,2]oksaborol-7-iloksi)etilkarbamat
[0315]
[0316] Smeša 3,4-dihidroksibenzaldehida (10.0 g, 72.5mmol), natrijum bikarbonata (8.0 g, 94.3mmol) i KI (2.4 g, 14.5mmol) u MeCN (150mL) se polako zagreva na 60°C. Tada se doda benzil bromid (8.6mL, 72.5mmol) i smeša zagreje na 80°C. Nakon refluksovanja u toku noći, smeša se ohladi na rt i koncentruje na rotacionom uparivaču. Ostatak se neutrališe sa 10% vodenim rastvorom HCl (50mL) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 100mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje se prečisti hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa smešom PE: EA=6:1 da se dobije potreban produkt (11.0g, prinos: 66.7%) kao amorfna žuta čvrsta supstanca.
[0317] U rastvor 4-(benziloksi)-3-hidroksibenzaldehida (11.0g, 48.2mmol) u 1,4-dioksanu i H2O (100mL, 5:2) se u kapima na 0°C doda rastvor NBS (9.44g, 53.0 mmol) u smeši 1,4-dioksan/H2O (30mL, 5:2). Reaktivna smeša se zagreje na rt i meša 3h. Nakon toga se doda EA (300mL) i organski sloj se ispere sa vodom i slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa smešom PE:EA=15:1 da se dobije potreban produkt (11.85g, prinos 80%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0318] Smeša 4-(benziloksi)-2-brom-3-hidroksibenzaldehida (3.07g, 1.0mmol), K2CO3(3.4g, 2.5mmol) i KI (330mg, 0.2mmol) u DMF (60mL) se meša 0.5h na rt, nakon toga se doda tercbutil 2-brometilkarbamat (2.9g, 1.3mmol) i smeša zagreva na 70°C u toku noći. Nakon hlađenja na rt, reaktivna smeša se filtrira i filtrat se sipa u vodu (120mL) i ekstrahuje sa EA (150ml x 3). Kombinovani organski slojevi se isperu sa vodom i slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa smešom PE: EA=5:1 da se dobije potreban produkt (3.6g, prinos: 80%) kao bela čvrsta supstanca.
[0319] Smeša terc-butil 2-(6-(benziloksi)-2-brom-3-formilfenoksi)-etilkarbamata (3.0g, 6.7mmol), 5,5,5’,5’tetrametil-2,2’-bi(1,3,2-dioksaborinana) (4.54g, 20mmol), Pd(dppf)2Cl2(440mg, 0.6mmol) i KOAc (3.28g, 33.5mmol) u 1,4-dioksanu (100mL) se meša na 100°C u toku noći u atmosferi argona. Doda se voda (100mL) i smeša se ekstrahuje sa DCM (200mL x 2). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa smešom PE: EA=5:1 da se dobije terc-butil potreban produkt (1.3g, prinos: 40.1%) kao bela čvrsta supstanca.
[0320] U rastvor terc-butil 2-(6-(benziloksi)-2-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-formilfenoksi)etilkarbamata (1.3g, 2.7mmol) u THF (30mL) se doda NaBH4(130mg, 3.42mmol). Reaktivna smeša se meša 2h na rt a nakon toga se polako, na 0°C, dodaje sirćetna kiselina (0.2mL). Rastvarač se ukloni i ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa smešom PE: EA=3:1 da se dobije potreban produkt (583mg, prinos 80%) kao bela čvrsta supstanca.
[0321] Rastvor terc-butil 2-(6-(benziloksi)-2-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-formilfenoksi)etilkarbamata (580mg, 1.45mmol) u MeOH (20mL) se hidrogenizuje pomoću 10% Pd/C (80mg, 0.145mmol) kao katalizatora pod atmosferskim pritiskom u toku noći. Katalizator se ukloni filtriranjem preko celite i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa smešom PE:EA=2:1 da se dobije potreban produkt.
[0322] U rastvor 2-(1,6-dihidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-7-iloksi)etilkarbamata (360mg, 1.16mmol) i K2CO3(320mg, 2.32mmol) u acetonu (20mL) se doda brom-aceton (234mg, 1.74mmol). Reaktivna smeša se refluksuje 3h. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa smešom PE:EA=3:1 da se dobije potreban produkt (280mg, prinos 66%) kao bela čvrsta supstanca.
[0323] Smeša terc-butil 2-(1-hidroksi-6-(2-oksopropoksi)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]-oksaborol-7-iloksi)etilkarbamata (280mg, 0.77mmol), NH4Cl (84mg, 1.54mmol) i amonijaka (7N rastvor u metanolu, 5mL) u MeOH (5mL) se meša 20 min na rt a nakon toga se doda NaCN (75mg, 1.54mmol). Reaktivna smeša se meša na rt u toku noći. DCM (50mL) se doda i rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom na rt. Ostatak se ispere sa THF i filtrira. Filtrat se koncentruje da se dobije potreban produkt (sirovi) (320mg) kao bezbojno ulje. Ulje se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
[0324] Rastvor 4-(trifluorometoksi)benzoeve kiseline (238mg, 1.16mmol), DIPEA (0.41mL, 2.31mmol) i HATU (585mg, 1.54mmol) u DMF (3mL) se meša 20min na rt a nakon toga se doda sirovi terc-butil 2-(6-(2-amino-2-cijanopropoksi)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-7-iloksi)etilkarbamat (320mg, 0.77mmol) u DMF (2mL). Reaktivna smeša se meša na rt u toku noći i upari. Smeša se prečisti preparativnom HPLC da se dobije terc-butil 2-(6-(2-cijano2-(4-(trifluorometoksi)benzamido) propoksi)-1-hidroksi-1,3dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-7-iloksi)etilkarbamat (107mg, prinos: 24% kroz dve faze) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.78 (b, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.47 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.16 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.24 (q, J=6.0 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.34 (s, 9H) ppm; HPLC čistoća: 98.15% na 214nm i 100% na 254nm; MS: m/z = 602.1 (M+23, ESI<+>).
Primeri 30 i 31
N-(1-(7-(2-aminoetoksi)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijano propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0325]
N-(1-amino-3-(7-(2-aminoetoksi)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0326]
[0327] U rastvor terc-butil 2-(6-(2-cijano-2-(4-(trifluorometoksi)benzamido) propoksi)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-7-iloksi)etilkarbamata (80mg, 0.14mmol) u DCM (10mL) se u kapima doda TFA (3mL) u DCM (2mL). Reaktivna smeša se meša 30min na rt. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom i ostatak odmah prečisti preparativnom HPLC da se dobiju N-(1-(7-(2-aminoetoksi)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluoro-metoksi)benzamid (11mg, prinos 33.3%) i N-(1-amino-3-(7-(2-aminoetoksi)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid (12mg, prinos 35.0%), tim redom, kao bela čvrsta supstanca. Analitički podaci za Primer 30:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.75∼3.80 (m, 4H), 3.02 (s, 1H), 1.81 (s, 3H) ppm; HPLC čistoća: 98.76% na 214nm i 100% na 254nm; MS: m/z = 480.1 (M+1, ESI<+>). Analitički podaci za Primer 31:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H),7.93 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.42-7.46 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 6.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.95(s, 2H), 4.75∼4.20 (m, 4H), 3.82 (s, 1H), 3.25 (s, 2H), 1.58 (s, 3H) ppm; HPLC čistoća: 100% na 214nm i 100% na 254nm; MS: m/z = 498.2 (M+1, ESI<+>).
Primer 32
N-(2-cijano-1-(7-cijano-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0328]
[0329] U rastvor 2-brom-4-fluoro-1-metilbenzena (6.6 g, 35.1 mmol) u THF (150 mL) se na -78°C doda LDA (17 ml, 42.1 mmol) i smeša se meša 2 h na -78°C. Nakon toga se doda DMF (3.1 g, 42.1 mmol). Nakon 0.5 h mešanja na rt, reakcija se neutrališe sa vodom i ekstrahuje sa EA (2 x 200 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni da se dobije potreban produkt kao žuto ulje (7.0 g, prinos 92%).
[0330] U rastvor NaOMe (40 mL, 3 mol/l u MeOH) se doda 2-brom-6-fluoro-3-metilbenzaldehid (7.0 g, 32.4 mmol). Nakon 16 h refluksovanja, reakcija se neutrališe sa 2N rastvorom HCl do pH = 2. Dobijena smeša se koncentruje pod vakuumom, ispere sa vodom i ekstrahuje sa EA (2 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod vakuumom da se dobije potreban produkt kao svetlo žuti prašak (5.0 g, prinos 68%).
[0331] U rastvor 2-brom-6-metoksi-3-metilbenzaldehida (5.0 g, 22 mmol) u HOAc (100 mL) u atmosferi N2se dodaju NaOAc (43.6 g, 44 mmol) i NH2OH·HCl (3.1 g, 44 mmol). Smeša se meša na 125°C u toku noći. Nakon toga se dobijena smeša koncentruje pod vakuumom i ekstrahuje sa EA (2 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije potreban produkt kao beli prašak (4.4 g, prinos 89%).
[0332] Smeša 2-brom-6-metoksi-3-metilbenzonitrila (4.4 g, 19.6 mmol), NBS (10.5 g, 58.9 mmol) i BPO (474 mg, 1.96 mmol) u CCl4(100 mL) se meša 11 h na 80°C u atmosferi N2. Nakon toga se dobijena smeša filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni da se dobije potreban produkt kao svetlo žuta čvrsta supstanca (7.2 g, prinos 95%).
[0333] Smeša 2-brom-3-(dibrommetil)-6-metoksi benzonitrila (7.2 g, 19 mmol) i NaHCO3(4.8 g, 57mmol) u H2O (100 mL) se meša na 100°C u toku noći u atmosferi N2. Nakon toga se dobijena smeša ekstrahuje sa EA (2 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije potreban produkt kao beli prašak (4.1 g, prinos 90%).
[0334] U rastvor 2-brom-3-formil-6-metoksibenzonitrila (4.1 g, 17.1 mmol) u MeOH (85 mL) se doda NaBH4(1.9 g, 51.4 mmol). Nakon 2 h mešanja na rt, smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i ekstrahuje sa EA (2 x 50 mL). Smeša se suši preko Na2SO4, filtrira i upari pod sniženim pritiskom da se dobije potreban produkt (3.3 g, prinos 80%).
[0335] Rastvor 2-brom-3-(hidroksmetil)-6-metoksibenzonitrila (3.3g, 13.7mmol), DHP (1.4 g, 16.4 mmol) i PPTS (330 mg) u DCM (100 mL) se refluksuje 2 h u atmosferi N2. Nakon toga se dobijena smeša ispere sa vodom, suši preko Na2SO4i upari pod sniženim pritiskom da se dobije potreban produkt kao bezbojno ulje (4.2 g, prinos 90%).
[0336] Smeša 2-brom-3-formil-6-metoksibenzonitrila (4.2 g, 12.9 mmol), Pin2B2(9.0 g, 35.4 mmol), Pd(dppf)2Cl2(433 mg, 0.53 mmol) i KOAc (5.1 g, 53.1 mmol) u 1,4-dioksanu (100 mL) se meša na 80°C u toku noći u atmosferi N2. Nakon toga se dobijena smeša filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni da se dobije sirovi produkt (6.4 g).
[0337] U rastvor 6-metoksi-3-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-2-(4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzonitrila (6.4 g, 12.9 mmol, sirovi) u THF (120 mL) se na rt doda 3N rastvor HCl (20 mL) i smeša meša 14 h na rt. Nakon toga se dobijena smeša ekstrahuje sa EA (2 x 50 mL). EA sloj se suši preko Na2SO4, filtrira i upari pod sniženim pritiskom da se dobije potreban produkt kao bela čvrsta supstanca (1.3 g).
[0338] U rastvor 1-hidroksi-6-metoksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-7-karbonitrila (500 mg, 2.6mmol) u DCM (20 mL) se na -78°C doda BBr3(2.0 g, 13.2 mmol) i smeša meša na rt u toku noći. Nakon toga se reakcija neutrališe sa vodom, ekstrahuje sa EA (2 x 10 mL), suši preko Na2SO4i upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije potreban produkt (31 mg).
[0339] U rastvor 1,6-dihidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-7-karbonitrila (31 mg, 0.18 mmol) u DMF (2 mL) se na 0°C doda NaH (70.8 mg, 1.77 mmol) i smeša meša 20 min na 0°C. Nakon toga se u kapima, na 0°C, doda hloraceton (149 mg, 1.77 mmol). Nakon mešanja na rt u toku noći, reakcija se neutrališe sa vodom, ekstrahuje sa EA (2 x 10 mL), suši preko Na2SO4, filtrira i upari pod sniženim pritiskom da se dobije potreban produkt (13 mg) kao ulje. Produkt se direktno koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
[0340] U rastvor NH4Cl (5.5 mg, 0.10 mmol) i NaCN (4.1 mg, 0.08 mmol) u NH3·H2O (0.5 mL) se doda rastvor 1-hidroksi-6-(2-oksopropoksi)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-7-karbonitrila (13 mg, 0.06 mmol) u MeOH (0.5 mL) i smeša meša 1 h na rt a nakon toga se doda MeCN (100 mL). Smeša se meša u toku noći i upari. Smeša se rastvori u THF i filtrira. Filtrat se upari pod sniženim pritiskom da se dobije potreban produkt (sirovi) kao žuto ulje, koje se direktno koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja (10 mg).
[0341] U rastvor 4-(trifluorometoksi)benzoeve kiseline (8 mg, 0.04 mmol) i HATU (17.7 mg, 0.05 mmol) u DMF (1 mL) se doda DIPEA (0.02 mL, 0.12 mmol). Nakon 0.5h mešanja, doda se 6-(2-amino-2-cijanopropoksi)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-7-karbonitril (10 mg, 0.04 mmol) i smeša se meša u toku noći. Nakon toga se reakcija neutrališe sa vodom, ekstrahuje sa EA, suši preko Na2SO4i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije N-(2-cijano-1-((7-cijano-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-il)oksi)propan-2 -il)-4-(trifluorometoksi)benzamid kao bela čvrsta supstanca. (3.8 mg, prinos 22%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.45 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.97 (s, 2H), 4.67 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.87 (s, 3H) ppm. HPLC čistoća: 97.5% na 220 nm i 95.7% na 254 nm; MS: m/z = 446.0 (M+1, ESI<+>).
Primer 33
N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-fenoksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0342]
[0343] 3-hidroksi-4-metoksibenzaldehid (30.4g, 0.2mol), 1,4-dioksan (250ml) i voda (100ml) se izmešaju i u toku 30 minuta se na 0°C dodaje N-bromsukcinimid (37.38g, 0.21mol). Nakon 2h se doda voda (400ml) i precipitirani kristali sakupe filtriranjem. Kristali se isperu sa vodom (1000ml) da se dobije potreban produkt (38.5g, prinos 83%) kao bela čvrsta supstanca.
[0344] 2-Bromo-3-hidroksi-4-metoksibenzaldehid (4.62g, 20mmol) se rastvori u DMSO (50mL). U rastvor se dodaju kalijum hidroksid (1.23g, 22mmol) i 1-fluoro-4-nitrobenzen (4.23g, 30mmol). Reaktivna smeša se meša 3h na 130°C. Kada se sirova smeša sipa u vodu (100mL), dolazi do precipitacije. Čvrsta supstanca se filtrira, ispere sa vodom i suši pod vakuumom u toku noći da se dobije potreban produkt (5.96g, prinos 84.9%) kao bledo smeđa čvrsta supstanca.
[0345] U izmešani rastvarač koji čine 80% etanol (200mL) i THF (200mL) se uz mešanje u toku 30 min na 20°C dodaju 2-brom-4-metoksi-3-(4-nitrofenoksi) benzaldehid (7g, 19.95mmol) i koncentrovana hlorovodonična kiselina (20ml). Nakon toga se u smešu doda gvožđe u prahu (8.93g, 160mmol). Smeša se meša u toku noći na 20°C. Nerastvorni materijali se izdvoje filtriranjem i filtrat se koncentruje. Ostatak se izmeša sa 0.5N rastvorom NaOH i dolazi do precipitacije. Čvrsta supstanca se filtrira i rastvori sa THF. Supstanca se filtrira da se dodatno uklone nerastvorni materijali. Organski rastvor se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrira i koncentruje da se dobije potreban produkt (sirovi) koji se koristi za sledeću reakciju bez naknadnog prečišćavanja.
[0346] U rastvor 3-(4-aminofenoksi)-2-brom-4-metoksibenzaldehida (6.42g, 19.95mmol, sirovi produkt) u H3PO2(50%, 100mL) se na 0°C doda rastvor NaNO2(1.65g, 23.9mmol) u vodi (10mL). Smeša se meša 2h na 0°C, nakon toga se na 0°C doda amonijak da se pH podesi na vrednost 9. Dobijena smeša se filtrira i filter pogača se rastvori sa THF. Organski rastvor se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrira, koncentruje i prečisti na koloni silika gela koristeći kao eluent PE : EA=5:1 da se dobije potreban produkt (1.24g, prinos: 20.4% kroz dve faze) kao žuta čvrsta supstanca.
[0347] U rastvor 2-brom-4-metoksi-3-fenoksibenzaldehida (650mg, 3.13mmol) u DCM (10mL) se na -15°C doda BBr3(2.35mL, 9.39mmol, 4N rastvor u DCM). Reaktivna smeša se meša 16h na rt. Rastvor se sipa u ledenu vodu i ekstrahuje sa EA (100mL x 2). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa vodom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije potreban produkt (650mg, prinos 71.1 %) kao bela čvrsta supstanca.
[0348] U rastvor 2-brom-4-hidroksi-3-fenoksibenzaldehida (650mg, 2.23mmol) u DCM (50mL) se doda (hlormetoksi) etan (631mg, 6.68mmol) a nakon toga DIPEA (1.44g, 11.13mmol). Reaktivna smeša se meša 14h na rt. Doda se voda (100mL) i smeša se ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti se isperu sa vodom i slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa PE:EA=5:1 da se dobije potreban produkt 2 (597mg, prinos 76.3%) kao žuto ulje.
[0349] U rastvor 2-brom-4-(etoksimetoksi)-3-fenoksibenzaldehida (454mg, 1.29mmol), 5,5,5’,5’-tetrametil-2,2’-bi(1,3,2-dioksaborinana) (1.17g, 5.17mmol) i KOAc (1.27g, 12.9 mmol) u 1,4-dioksanu (50mL) se doda PdCl2(dppf)2(142mg, 0.19mmol). Reaktivna smeša se meša na 60°C u atmosferi argona u toku noći. Rastvarač se ukloni i ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa PE:EA=5:1 da se dobije potreban produkt (sirovi) (495mg) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. Produkt se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
[0350] U rastvor 2-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-4-(etoksimetoksi)-3-fenoksibenzaldehida (495mg, 1.29mmol, sirovi) u THF (30mL) se doda NaBH4(133mg, 3.49 mmol). Reaktivna smeša se meša 2h na rt nakon toga se u nju polako dodaje 3N rastvor HCl do pH=1. Reaktivna smeša se meša na rt u toku noći. Rastvarač se upari a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa PE:EA=5:1 da se dobije potreban produkt (184mg, prinos: 58.9% kroz dve faze) kao bela čvrsta supstanca.
[0351] U rastvor 7-fenoksibenzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (100mg, 0.413mmol) i K2CO3(171mg, 1.24mmol) u acetonu (30mL) se doda bromaceton (113mg, 0.826mmol). Reaktivna smeša se refluksuje 3h. Smeša se filtrira i filtrat se upari da se dobije potreban produkt (sirovi) (35mg, prinos 28.4%) kao bela čvrsta supstanca. Produkt se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
[0352] Smeša 1-(1-hidroksi-7-fenoksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-propan-2-ona (58mg, 0.19mmol), NH4Cl (21mg, 0.39mmol) i amonijaka (7N rastvor u metanolu, 1mL) u MeOH (2mL) se meša 20 min na rt a nakon toga se doda NACN (24mg, 0.49mmol).
Reaktivna smeša se meša 5h na rt. DCM (50mL) se doda i rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se izmeša sa THF i filtrira. THF filtrat se upari da se dobije potreban produkt (sirovi) (63mg). Produkt se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
[0353] Rastvor 4-(trifluorometoksi)benzoeve kiseline (40mg, 0.19mmol), HATU (145mg, 0.39mmol) i DIPEA (50mg,0.39mmol) u DMF (2mL) se meša 30min na rt, a nakon toga se doda 2-amino-3-(1-hidroksi-7-fenoksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi)-2-metilpropannitril (63mg, sirovi, 0.19mmol). Reaktivna smeša se meša na rt u toku noći.
Smeša se prečisti preparativnom HPLC da se dobije N-(2-cijano-1-(7-etil-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il )-4-(trifluorometoksi)benzamid (4.6mg, prinos 4.6% kroz dve faze) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.86 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.87 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.0 Hz, 2H), 6.89 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.45 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.19 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H) ppm; HPLC čistoća: 100% na 214nm i 100% na 254nm; MS: m/z = 513.1 (M+1, ESI<+>).
Primeri 34 i 35
N-(1-(4-(aminometil)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0354]
N-(1-amino-3-(4-(aminometil)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)4-(trifluorometoksi)benzamid
[0355]
[0356] U rastvor terc-butil (6-(2-cijano-2-(4-(trifluorometoksi)benzamido)-propoksi)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-4-il)metilkarbamata (50mg, 0.091 mmol) u DCM (2.5mL) se u kapima doda TFA (0.5mL) u DCM (0.5mL). Reaktivna smeša se meša 30min na rt. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom i ostatak odmah prečisti preparativnom HPLC da se dobiju N-(1-(4-(aminometil)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid (12.5mg) i N-(1-amino-3-(4-(aminometil)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid (6.3mg), tim redom, kao bela čvrsta supstanca. Analitički podaci za prvi produkt:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.17-7.16 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.53 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.26 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 1.83 (s, 3H) ppm; HPLC čistoća: 100% na 214nm i 100% na 254nm; MS: m/z = 450.0 (M+1, ESI<+>). Analitički podaci za drugi produkt:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD-d6) δ 7.92 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J=2 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.60 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 1.74 (s, 3H) ppm; HPLC čistoća: 100% na 214nm i 100% na 254nm; MS: m/z = 468.1 (M+1, ESI<+>).
Primer 36
(S)-N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-fenil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0357]
[0358] U rastvor rezorcinola (11.0 g, 0.10 mol) i I2(25.4 g, 0.01 mmol) u H2O (100 mL) se polako, u porcijama na 0°C, dodaje NaHCO3(9.24 g, 0.11 mol) uz energično mešanje (snažno izdvajanje CO2). Nakon zagrevanja na rt, smeša se meša 10 min. Smeša se ekstrahuje sa EA (3 x 500 mL) i organski sloj se suši i koncentruje da se dobije sirovi produkt koji se prečisti hromatografijom na silika gelu (PE : EA = 20:1, v:v) da se dobije potreban produkt (20 g, 85% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0359] POCl3(166 mL) se u kapima na 0°C doda u DMF (330 mL). Smeša se meša 1.5 h na rt. U kapima se doda rastvor 2-jod-benzen-1,3-diola (43.0 g, 182 mmol) u DMF (170 mL) održavajući temperaturu ispod 30°C. Reaktivna smeša se meša na rt u toku noći, sipa u ledenu vodu (200 mL), podesi na pH 2∼3 sa NaHCO3i ekstrahuje sa EA (3 x 1 L). Organski sloj se suši i koncentruje da se dobije ostatak koji se koristi u sledećoj fazi bez prečišćavanja (51.0 g).
[0360] U rastvor 2,4-dihidroksi-3-jod-benzaldehida (67.0 g) u DCM (500 mL) se na 0°C doda DIPEA (167 g, 1.29 mol). U kapima se na 0°C doda MOMCl (61.0 g, 745 mmol). Smeša se meša 16 h na rt, doda se H2O (800 mL), neutrališe sa 6N rastvorom HCl do pH=7 i ekstrahuje sa DCM (3 x 800 mL). Organski sloj se suši i koncentruje da se dobije ostatak koji se prečisti hromatografijom na silika gelu (PE:EA = 10:1, v:v) da se dobije potreban produkt (19.6 g, 30% prinos kroz dve faze) kao bela čvrsta supstanca.
[0361] U izmešani rastvor 3-jod-2,4-bis-metoksimetoksi-benzaldehida (10.0 g, 28.4 mmol), fenilboronske kiseline (11.9 g, 113.6 mmol) i K3PO4(36.1 g, 170.4 mmol) u toluenu (500 mL) se doda Pd(dppf)Cl2(11.6 g, 14.2 mmol) u atmosferi N2. Dobijena smeša se refluksuje u toku noći, sipa u ledenu vodu (200 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 100 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak koji se prečisti hromatografijom na silika gelu (PE:EA=50:1, v:v) da se dobije potreban produkt (7.50 g, 88% prinos) kao crveno ulje.
[0362] U izmešani rastvor 2,6-bis(metoksimetoksi)bifenil-3-karbaldehida (7.00 g, 23.2 mmol) u MeOH (150mL) se u kapima na 0°C doda 6N rastvor HCl (20 mL). Smeša se meša na rt u toku noći i upari. Ostatak se rastvori u EA (300 mL), ispere sa vodom, suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak koji se prečisti hromatografijom na silika gelu (PE:EA=1:1) da se dobije potreban produkt (5.00 g, prinos 100%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0363] U izmešani rastvor 2,6-dihidroksi-bifenil-3-karbaldehida (2.50 g, 11.6 mmol) u bezvodnom acetonu (100 mL) se dodaju benzil bromid (2.18 g, 12.8 mmol) i kalijum karbonat (2.08 g, 15.1 mmol). Smeša se meša na rt u toku noći i filtrira. Aceton se ukloni i sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (EA:PE=50:1, v:v) da se dobije potreban produkt 6 (1.70 g, 50% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0364] U izmešani rastvor 6-benziloksi-2-hidroksi-bifenil-3-karbaldehida (1.50 g, 4.93 mmol) u DCM (10 mL) i piridinu (10 mL) se u kapima na 0°C doda Tf2O (2 mL). Reakcija se meša 1 h na 0°C. Doda se nova porcija Tf2O (2 mL) i reakcija se meša 2 h na 0°C. Smeša se upari i ostatak se direktno prečisti hromatografijom na silika gelu (PE:EA = 40:1 do 5:1, v:v) da se dobije potreban produkt (900 mg) kao žuto ulje.
[0365] Smeša 6-(benziloksi)-3-formilbifenil-2-il trifluorometansulfonata (900 mg, 2.06 mmol), pin2B2(1.08 mg, 4.13 mmol) i KOAc (550 mg, 5.52 mmol) u THF (30 mL) se degasira 30 min sa N2a nakon toga se doda Pd(dppf)2Cl2(375 mg, 0.46 mmol). Smeša se zagreva na 60°C u toku noći. Reakcija se ohladi i čvrsta supstanca izdvoji filtriranjem.
Rastvarač se ukloni da se dobije ostatak koji se prečisti na gasnoj koloni da se dobije potreban produkt (230 mg, 27% prinos).
[0366] U rastvor 6-benziloksi-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-bifenil-3-karbaldehida (23 mg, 0.55 mmol) u MeOH (7 mL) se na 0°C doda NaBH4(42.0 g, 1.11 mol). Smeša se meša 1h na rt. Nakon toga se rastvarač ukloni i u kapima se na 0°C dodaju 3N rastvor HCl (3 mL) i THF (1 mL). Reakcija je zagreje na rt i meša 3 h. Smeša se razblaži sa EA (30 mL), ispere sa vodom do pH=6, suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak koji se prečisti preparativnom TLC (PE:EA = 3:1, v:v) da se dobije potreban produkt (150 mg, 86% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0367] U rastvor 6-(benziloksi)-7-fenilbenzo[c][1,2]oksaborol-1(3H)-ola (150 mg, 0.47 mmol) u MeOH (25 mL) se doda Pd/C (100 mg, 10 mol%) i reaktivna smeša se degasira sa H2. Smeša se meša na rt u toku noći. LCMS ukazuje da je početni materijal bio utrošen.
Smeša se filtrira i koncentruje da se dobije potreban produkt (95 mg, 89% prinos).
[0368] U izmešani rastvor 7-fenilbenzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (95.0 mg, 0.42 mmol) i K2CO3(87.0 mg, 0.63 mmol) u acetonu (20 mL) se polako dodaje 1-brom-2-propaon (98.0 mg, 0.71 mmol) koji se nakon toga meša na rt u toku noći. Čvrsta supstanca se izdvoji filtriranjem i filtrat se koncentruje da se dobije žuta čvrsta supstanca (100 mg, 85% prinos), koja se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
[0369] U rastvor 1-(1-hidroksi-7-fenil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-propan-2-ona (100 mg, 0.35 mmol) u MeOH (13.0 mL) se na -30°C 1 h u mehurićima propušta NH3. Rastvor se na 0°C doda u smešu KCN (46 mg, 0.71 mmol), NH4Cl (79.0 mg, 1.51 mmol) i NH3·H2O (13 mL). Nakon toga se smeša meša u toku noći na rt. Rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se razblaži sa EA (150 mL). Organski sloj se suši preko Na2SO4i rastvarač se ukloni da se dobije potreban produkt (109 mg, kvantitativan prinos). Produkt se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
[0370] U rastvor 4-trifluorometoksi-benzoeve kiseline (120 mg, 0.58 mmol) u DMF (5.0 mL) se dodaju HATU (294 mg, 0.78 mmol) i DIEA (151 mg, 1.17 mmol) i smeša se meša 1 h na rt. Nakon toga se doda 2-Amino-3-(1-hidroksi-7-fenil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-metil-propionitril (120 mg, 0.39 mmol). Smeša se meša u toku noći na rt. Rastvarač se ukloni i ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-fenil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi)- propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid (70 mg, 36% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 4H), 4.97 (s, 2H), 4.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H) ppm. HPLC čistoća: 99% na 220 nm i 98% na 254 nm; MS: m/z = 497.2 (M+1, ESI<+>).
[0371] Uslov mobilne faze za hromatografiju opisan u Primeru 1 je promenjen u CO2/Me-OH/Et2NH =70/30/0.2 da se razdvoji racematna smeša i dobije pik 2 kao asimetrični enantiomer (S)-N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-fenil-1,3-dihidro benzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.84 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 4H), 4.97 (s, 2H), 4.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H) ppm. HPLC čistoća: 98.4% na 220 nm i 98.6% na 254 nm; čistoća po asimetričnoj HPLC 99.6%; MS: m/z = 497.2 (M+1, ESI<+>).
Primer 37
N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-propil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0372]
[0373] U rastvor 2-brombenzen-1,3-diola (114 g, 0.6 mol) i PPTS (7.53 g, 30 mmol) u DCM (300 mL) se na rt u atmosferi N2doda DHP (48 g, 0.57 mol). Smeša se meša na rt u toku noći. Nakon toga se doda voda i smeša ekstrahuje dva puta sa DCM. Kombinovani organski slojevi se koncentruju da se dobije sirovi produkt. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa smešom PE:EtOAc=10:1 da se dobije potreban produkt (64 g, prinos 38.7%) kao bela čvrsta supstanca.
[0374] U rastvor 2-brom-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)fenola (50 g, 183 mmol) i K2CO3(51 g, 367 mmol) u acetonu (400 mL) se na rt u atmosferi N2doda hloraceton (33.8 g, 367 mmol). Reaktivna smeša se refluksuje 3 h. Smeša se filtrira i koncentruje da se dobije sirovi produkt. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa smešom PE:EtOAc=10:1 da se dobije potreban produkt (52 g, prinos 86%) kao bezbojno ulje.
[0375] U rastvor 1-(2-brom-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)fenoksi)propan-2-ona (40 g, 122 mmol) i NH4Cl (9.6 g, 179 mmol) u smeši NH3/MeOH se na -78°C doda NaCN (9 g, 184 mmol). Smeša se meša na rt u toku noći. Nakon toga se doda voda i smeša ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom i vodom, suše preko Na2SO4a nakon toga koncentruju da se dobije sirovi produkt. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa PE:EtOAc=1:1 da se dobije potreban produkt (40 g, prinos 87%) kao bezbojno ulje.
[0376] U rastvor 4-(trifluorometoksi)benzoeve kiseline (23.2 g, 113 mmol), HATU (42.8 g, 113 mmol) i DIEA (43.6 g, 339 mmol) u DMF (500 mL) se na rt doda 2-amino-3-(2-brom-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)fenoksi)-2-metilpropannitril (40 g, 113 mmol). Smeša se meša na rt u toku noći. Nakon toga se doda voda i smeša se ekstrahuje tri puta sa EtOAc.
Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom i vodom, suše preko Na2SO4i zatim koncentruju da se dobije sirovi produkt. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa PE:EtOAc=3:1 da se dobije potreban produkt (38g, prinos 64%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[0377] Aliltributilkalaj (1.18 g, 3.86 mmol) i Pd(PPh3)2Cl2(5 mol%) se dodaju u rastvor N-(1-(2-brom-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)fenoksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamida (0.3 g, 0.55 mmol) u DMF (2 mL). Smeša se meša na 100°C u toku noći a nakon toga ohladi na rt. U smešu se doda voda i smeša ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se koncentruju i ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije potreban produkt kao žuto ulje (0.15 g, prinos 55%).
[0378] PPTS (10 mg) se doda u rastvor N-(1-(2-alil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)fenoksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamida (0.15 g, 0.29 mmol) u 95% EtOH (20 mL). Smeša se refluksuje 2 h. Rastvarač se upari da se dobije potreban produkt (sirovi) (0.12 g, prinos 96%), koji se direktno koristi u sledećoj fazi.
[0379] N-(2-cijano-1-(3-hidroksi-2-propilfenoksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid (0.12g, 0.29 mmol) i Pd/C (20 mg, 10% čistoće) u MeOH (15 mL) se meša 40 min na rt u atmosferi vodonika. Smeša se filtrira i filtrat upari da se dobije potreban produkt (sirovi) (0.1 g, prinos 83%), koji se direktno koristi u sledećoj fazi.
[0380] Smeša N-(2-cijano-1-(3-hidroksi-2-propilfenoksi)propan-2-il)-4-(trifluoro metoksi)benzamida (1.3 g, 3mmol), MgCl2(1.17 g, 12 mmol), paraformaldehida (1.62 g, 18 mmol) i TEA (2.42 g, 24 mmol) u acetonitrilu (50mL) se refluksuje 2 h. Rastvarač se upari. U ostatak se doda voda i smeša se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se koncentruju i ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu da se dobije potreban produkt (1 g, prinos 72%).
[0381] Tf2O (2.16 g, 7.56 mmol) se na 0°C doda u smešu N-(2-cijano-1-(4-formil-3-hidroksi-2-propilfenoksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamida (1.7 g, 7.78 mmol) i TEA (1.52 g, 15.1 mmol) u DCM (50 mL). Smeša se meša 3 h na rt. Doda se voda i smeša se ekstrahuje dva puta sa DCM. Kombinovani organski slojevi se koncentruju i ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije potreban produkt (450 mg, prinos 20%).
[0382] U izmešani rastvor 3-(2-cijano-2-(4-(trifluorometoksi)benzamido)propoksi)-6- formil-2-propilfenil trifluorometansulfonata (50 mg) u THF (0.5 mL) se na rt dodaju pin2B2(17.1 mg, 0.17 mmol), Pd(dppf)2Cl2(2.5 mg) i AcOK (14 mg, 0.36 mmol). Smeša se meša 18 h na 80°C u atmosferi N2. Reaktivna smeša se filtrira i upari da se dobije potreban produkt (sirovi) (50 mg, prinos 100%). Devet paralelnih reakcija se izvrše i kombinuju i direktno koriste u sledećoj fazi.
[0383] N-(2-cijano-1-(4-formil-2-propil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) fenoksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid (400 mg, 0.71 mmol) u MeOH (20 mL) se ohladi na 0°C i u smešu se doda NaBH4(81 mg, 2.1 mmol). Smeša se meša 40 min na rt. LCMS pokazuje da je SM utrošen a glavni pik je potreban produkt. Doda se voda i rastvor se podesi na pH=4 sa 1N rastvorom HCl. Vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM i sirovi produkt se prečisti preparativnom TLC da se dobije N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-propil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi) propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid (označen kao Primer 37a) (109 mg, prinos 33%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.83 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.47 - 1.60 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 2.80 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.25 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.47 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.01 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.90 (s, 1H), 9.06 (s, 1H) ppm; HPLC čistoća: 98.4% na 220 nm i 95.7% na 254 nm. MS: m/z = 463 (M+1, ESI<+>).
Primer 38
(S)-N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-(trifluorometoksi)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0384]
[0385] U rastvor 2-(trifluorometoksi)fenola (9.0g, 50.56mmol) u TFA (150mL) se na 0°C doda HMTA (14.2g, 101.1mmol). Reaktivna smeša se meša na 70°C u toku noći. Doda se EA (350mL) i smeša se ispere sa vodom (100mL x 3). Organski sloj se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela koristeći kao eluent PE:EA=5:1 da se dobije potreban produkt (4.56g, prinos 43%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0386] U rastvor 4-hidroksi-3-(trifluorometoksi)benzaldehida (3.64g, 17.7mmol) i DIPEA (9.8mL, 53mmol) u DCM (150mL) se doda (hlormetoksi)etan (2.5mL, 26.5mmol). Reaktivna smeša se meša na rt u toku noći. Doda se voda (150mL) i smeša se ekstrahuje sa DCM (150mL x 2). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela koristeći kao eluent PE:EA=10:1 da se dobije potreban produkt (3.8g, prinos 82%) kao bezbojno ulje.
[0387] U suvoj boci ispranoj sa N2se rastvori N<1>,N<1>,N<2>-trimetiletan-1,2-diamin (1.7mL, 13.3mmol) u anhidrovanom THF (150mL) i u kapima se na 0°C doda rastvor n-BuLi (2.5M, 5.3mL) u heksanu. Nakon 15 min mešanja na rt, smeša se ohladi na -20°C i polako se dodaje rastvor 4-(etoksimetoksi)-3-(trifluorometoksi) benzaldehida (3.2g, 12.1mmol) u anhidrovanom THF (30mL). Smeša se meša 3 h na -20 °C, a nakon toga ohladi na -40°C. Doda se rastvor B(OMe)3(6mL, 54.5 mmol). Nakon 5 min, kupatilo za hlađenje se ukloni i smeša ostavi da se zagreje na rt i meša 16 h na rt. Nakon dodavanja zasićenog vodenog rastvora NH4Cl (30 mL) i zasićenog vodenog rastvora Na2S2O3(10mL), rastvor se ekstrahuje sa EtOAc (100mL x 2). Voda se ukloni liofilizacijom i ostatak se ispere sa THF (120mL). THF se upari da se dobije potreban produkt (sirovi) (1.5g) kao bezbojno ulje. Produkt se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
[0388] U rastvor 3-(etoksimetoksi)-6-formil-2-(trifluorometoksi)fenilboronske kiseline (1.5g, sirovi) u THF (100mL) se doda NaBH4(300mg). Reaktivna smeša se meša 2h na rt, nakon toga se doda 6N rastvor HCl do pH=3. Smeša se meša na rt u toku noći. Doda se HCl (4N rastvor u dioksanu, 30mL) i smeša meša još 2h na rt. Rastvarač se ukloni i ostatak se prečisti sa Combiflash da se dobije potreban produkt (350mg, prinos: 12.4% kroz dve faze) kao bela čvrsta supstanca.
[0389] U rastvor 7-(trifluorometoksi)benzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (200mg, 0.85mmol) i K2CO3(354mg, 2.56mmol) u acetonu (30mL) se doda bromaceton (108mL, 1.28mmol). Reaktivna smeša se refluksuje 3h. Čvrsta supstanca se ukloni filtriranjem i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije potreban produkt (134mg, prinos 54%) kao bela čvrsta supstanca.
[0390] Smeša 1-(1-hidroksi-7-(trifluorometoksi)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi)propan-2-ona (134mg, 0.46mmol), NH4Cl (74mg, 1.39mmol) i amonijaka (7N rastvor u metanolu, 2mL) u MeOH (5mL) se meša 20 min na rt a nakon toga se doda NaCN (45mg, 0.92mmol). Reaktivna smeša se meša 2h na rt. Doda se DCM (50mL) i rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom na rt. Ostatak se izmeša sa THF i filtrira. Filtrat se koncentruje da se dobije sirovi potreban produkt (150mg) kao žuta čvrsta supstanca. Produkt se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
[0391] Rastvor 4-(trifluorometoksi)benzoeve kiseline (143mg, 0.69mmol), DIPEA (254mL, 1.38mmol) i HATU (350mg, 0.92mmol) u DMF (2mL) se meša 20min na rt a nakon toga se doda rastvor 2-amino-3-(1-hidroksi-7-(trifluorometoksi)-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-metilpropannitrila (150mg, sirovi) u DMF (1mL). Reaktivna smeša se meša na rt u toku noći. Smeša se prečisti preparativnom HPLC da se dobije N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-(trifluorometoksi)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi)-propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid (označen kao Primer 38a) (160mg, prinos 69% kroz dve faze) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.22 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.99 (dd, J=7.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.59 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J=9.2 Hz, 1H), 1.83 (s, 3H) ppm; HPLC čistoća: 100% na 214nm i 100% na 254nm; MS: m/z = 505.1 (M+1, ESI<+>).
[0392] Po postupku opisanom u Primeru 1, racematna smeša se razdvoji da se dobije pik 1 koji daje asimetrični enantiomer kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.23 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.99 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.59 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J=9.2 Hz, 1H), 1.84 (s, 3H) ppm; HPLC čistoća: 100% na 214nm i 100% na 254nm; čistoća po asimetričnoj HPLC: 98.7% na 230 nm; MS: m/z = 505 (M+1, ESI<+>).
Primer 39
N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-4-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0393]
[0394] U DMF (233 mL) se polako na 0-10°C dodaje POCl3(115 mL, 1.23 mol). U dobijenu smešu se 1 h dodaje 5-metil rezorcinol (50.0 g, 0.40 mol) u DMF (116 mL). Dobijena smeša se polako zagreje na rt i meša u toku noći. Smeša se ohladi na -10°C i polako se na -10 do 0°C dodaje ledena voda (166 mL). pH se podesi na 10 sa 30 % rastvorom NaOH (116 g, 0.87 mol). Smeša se zagreva na 100°C i meša 45 min. Nakon toga se smeša ohladi na 0°C i zakiseli sa conc. HCl do pH=1-2. Smeša se meša 1h na rt, filtrira, ispere sa vodom i suši da se dobije potreban produkt (46.1 g, 75% prinos) kao braon čvrsta supstanca.
[0395] U smešu 2,4-dihidroksi-6-metilbenzaldehida (6.37 g, 37.9 mmol) u DCM (150 mL) se na rt dodaju 3,4-dihidro-2H-piran (DHP, 4.78 g, 56.8 mmol) i piridinijum p-toluensulfonska kiselina (PPTS, 1.90 g, 7.58 mmol). Dobijena smeša se meša 18 h na rt a nakon toga na 0°C neutrališe dodavanjem zasićenog rastvora NaHCO3. Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (EtOAc/heksan = 1/3, v/v) da se dobije čist produkt (8.78 g, 98% prinos).
[0396] U rastvor 2-hidroksi-6-metil-4-(tetrahidro-piran-2-iloksi)benzaldehida (8.70 g, 36.8 mmol) i piridina (14.6 g, 184 mmol) u DCM (40 mL) se polako na -10 do 0°C dodaje Tf2O (15.6 g, 55.2 mol). Smeša se meša 3 h na 0°C. Smeša se razblaži sa hladnim slanim rastvorom i ekstrahuje sa 50% rastvorom EtOAc u heksanu. Organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (EtOAc/heksan = 1/4, v/v) da se dobije čist produkt (9.48 g, 69% prinos).
[0397] U rastvor Pin2B2(9.72 g, 38.3 mmol) u 1,4-dioksanu (95 mL) se doda KOAc (7.52 g, 76.6 mmol). Nakon 10 min degasiranja sa N2, u reaktivnu smešu se dodaju Pd(dppf)Cl2(1.87 g, 2.55 mmol) i 2-formil-3-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)fenil trifluorometansulfonat (9.40 g, 25.5 mmol). Smeša se meša 1 h na 80°C, neutrališe sa ledenom vodom i ekstrahuje sa 50% rastvorom EtOAc u heksanu. Organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (EtOAc/heksan = 1/4, v/v) da se dobije čist produkt (4.50 g, 51% prinos).
[0398] U izmešani rastvor 2-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzaldehida (5.00 g, 14.4 mmol) u MeOH (50 mL) se na 0°C u porcijama dodaje NaBH4(1.36 g, 36.0 mmol). Smeša se meša 3 h na 0°C. U reaktivni rastvor se doda 6 N rastvor HCl (50 mL) i meša na rt u toku noći. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (50 mL x 3). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (50 mL), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti preparativnom TLC da se dobije čist produkt (1.25 g, 53% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0399] U izmešani rastvor 4-metilbenzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (110 mg, 0.55 mmol) u acetonu (10 mL) se na rt dodaju K2CO3(383 mg, 2.77 mmol) i bromaceton (228 mg, 1.66 mmol). Smeša se meša na rt u toku noći. U reaktivni rastvor se doda 6 N rastvor HCl (10 mL) i meša 10 min na rt. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (10 mL x 3). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (50 mL), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti preparativnom TLC da se dobije potreban produkt (75 mg, 51 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
[0400] U rastvor 1-(1-hidroksi-4-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-propan-2-ona (75.0 mg, 0.34 mmol) u MeOH (10 mL) se na -30°C do 0°C u toku 1 h u mehurićima propušta NH3. U rastvor se a nakon toga doda izmešani rastvor KCN (58.0 mg, 0.89 mmol) i NH4Cl (85.0 mg, 1.59 mmol) u 28 % NH3·H2O (10 mL). Smeša se zatvori i meša 18 h na rt. Reaktivni rastvor se podeli između EtOAc (25 mL) i slanog rastvora (25 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (25 mL x 2). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom i suše preko Na2SO4. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt (84.0 mg, kvantitativan prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
[0401] U rastvor 2-amino-3-(1-hidroksi-4-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]-oksaborol-6-iloksi)-2-metilpropannitrila (84.0 mg, 0.34 mmol) i 4-trifluorometoksibenzoeve kiseline (105 mg, 0.51 mmol) u DMF (5 mL) se na rt u atmosferi N2dodaju HATU (259 mg, 0.68 mmol) i DIPEA (132 mg, 1.02 mmol). Reaktivna smeša se meša na 30-35°C u toku noći. Reaktivna smeša se prečisti preparativnom HPLC da se dobije N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-4-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] -oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid (60.0 mg, 40% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.09 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz,1H), 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.51 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.82 (s, 3 H) ppm; HPLC čistoća: 92.6% na 220 nm i 94.9% na 254 nm; MS: m/z = 435.1 (M+1, ESI<+>).
Primeri 40 i 41
N-(1-(4-(aminometil)-7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0402]
N-(1-amino-3-(4-(aminometil)-7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0403]
[0404] U rastvor terc-butil (7-hlor-6-(2-cijano-2-(4-(trifluorometoksi) benzamido)-propoksi)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-4-il)metilkarbamata (80mg, 0.137 mmol) u DCM (2.5mL) se u kapima doda rastvor TFA (0.5mL) u DCM (0.5mL). Reaktivna smeša se meša 30min na rt. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom i ostatak se odmah prečisti preparativnom HPLC da se dobiju N-(1-(4-(amino-metil)-7-hlor-1hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid (28.4mg) i N-(1-amino-3-(4-(aminometil)-7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6 -iloksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid (12.3mg), tim redom, kao bela čvrsta supstanca. Analitički podaci za prvi produkt:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.59 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 1.87 (s, 3H) ppm; HPLC čistoća: 100% na 214nm i 100% na 254nm; MS: m/z = 484.0 (M+1, ESI<+>). Analitički podaci za drugi produkt:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.69 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 1.62 (s, 3H) ppm; HPLC čistoća: 100% na 214nm i 100% na 254nm; MS: m/z = 502.1 (M+1, ESI<+>).
Primer 42
N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-4-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijano propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0405]
[0406] U rastvor 4-metilbenzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (140 mg, 0.85 mmol) u DMF (5 mL) se na rt u atmosferi N2doda NCS (143 mg, 1.07 mmol). Reaktivna smeša se meša na rt u toku noći i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preparativnom TLC (EtOAc/petrol etar = 1/5, v/v) da se dobije potreban produkt (100 mg, 60 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
[0407] U rastvor 1-(7-hlor-1-hidroksi-4-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi)propan-2-ona (100 mg, 0.51 mmol) i K2CO3(112 mg, 0.82 mmol) u acetonu (50 mL) se na 15°C u atmosferi N2u kapima doda bromaceton (117 mg, 0.87 mmol). Smeša se meša na 15 °C u toku noći a nakon toga podeli između EtOAc (30 mL) i vode (30 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (30 mL x 2). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom i suše preko Na2SO4. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom da se dobije potreban produkt 1 (126 mg, 49 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0408] U rastvor 1-(7-hlor-1-hidroksi-4-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi)propan-2-ona (60.0 mg, 0.24 mmol) u MeOH (5 mL) se 1h na -30 °C do 0 °C u mehurićima propušta NH3. Nakon toga se rastvor doda u smešu KCN (46.0 mg, 0.72 mmol) i NH4Cl (64.0 mg, 1.20 mmol) u 28 % NH3·H2O (3.5 mL). Smeša se zatvori i meša 18h na rt. Reaktivni rastvor se podeli između EtOAc (30 mL) i slanog rastvora (25 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (30 mL x 2). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom i suše preko Na2SO4. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom da se dobije potreban produkt 2 (66.0 mg, kvantitativan prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0409] U rastvor 2-amino-3-(7-hlor-1-hidroksi-4-metil-1,3-dihidrobenzo-[c][1,2]oksa-borol-6-iloksi)-2-metilpropannitrila (60.0 mg, 0.21 mmol) i 4-trifluorometoksibenzoeve kiseline (57 mg, 0.28 mmol) u DMF (5 mL) se na rt u atmosferi N2dodaju HATU (105 mg, 0.28 mmol) i DIPEA (83.0 mg, 0.64 mmol). Reaktivna smeša se meša na 30-35°C u toku noći. Reaktivna smeša se prečisti preparativnom HPLC da se dobije N-(1-(7-hlor-1-hidroksl-4-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid kao bela čvrsta supstanca (30 mg, 30 % prinos).
Primer 43
N-(2-cijano-1-(7-(furan-2-il)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0410]
[0411] U izmešani rastvor 3-jod-2,4-bis(metoksimetoksi)benzaldehida (2.00 g, 5.68 mmol), furan-2-ilboronske kiseline (2.50 g, 22.7 mmol) i K3PO4(7.00 g, 34.0 mmol) u toluenu (40 mL) i H2O (9.5 mL) se u atmosferi N2doda Pd(dppf)Cl2(500 mg). Dobijena smeša se refluksuje u toku noći. Smeša se sipa u ledenu vodu (200 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 100 mL). Ekstrakti se suše preko natrijum sulfata i koncentruju da se dobije ostatak koji se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (PE/EA = 10/1, v/v) da se dobije potreban produkt (900 mg, 54% prinos) kao žuto ulje.
[0412] U izmešani rastvor 3-furan-2-il-2,4-bis(metoksimetoksi)benzaldehida (6.50 g, 22.3 mmol) u THF (50mL) se u kapima na 0°C doda 3N rastvor HCl (45 mL). Smeša se meša 3 h na rt. Smeša se razblaži sa EA (300 mL). Ekstrakti se isperu sa vodom do pH=6, suše preko natrijum sulfata i koncentruju da se dobije ostatak koji se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (PE/EA = 100/1, v/v) da se dobije potreban produkt (2.00 g, 36% prinos) kao žuto ulje.
[0413] U izmešani rastvor 3-furan-2-il-2-hidroksi-4-(metoksimetoksi) benzaldehida (600 mg, 2.42 mmol) i piridina (0.60 g, 7.26 mmol) u DCM (10 mL) se u kapima na 0°C doda Tf2O (1.02 g, 3.63 mmol). Smeša se meša 1 h na 0°C, upari i prečisti hromatografijom na koloni silika gela (PE/EA = 40/1 do 5/1, v/v) da se dobije potreban produkt (700 mg) kao žuto ulje.
[0414] Smeša 6-formil-2-(furan-2-il)-3-(metoksimetoksi)fenil trifluorometan-sulfonata (700 mg, 1.84 mmol), Pin2B2(940 mg, 3.68 mmol) i KOAc (550 mg, 5.52 mmol) u THF (30 mL) se degasira sa N2u toku 30 min a nakon toga se doda Pd(dppf)Cl2(50 mg). Smeša se meša 36 h na 70°C. Reakcija se ohladi i čvrsta supstanca se izdvoji filtriranjem. Rastvarač se ukloni da se dobije ostatak koji se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (PE/EA=20/1, v/v) da se dobije potreban produkt (400 mg, 45% prinos).
[0415] U rastvor 3-furan-2-il-4-(metoksimetoksi)-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioksaborolan-2-il)benzaldehida (200 mg, 0.56 mmol) u EtOH (7 mL) se na 0°C doda NaBH4(55.0 mg, 1.45 mmol). Smeša se meša 50 min na rt i upari. U kapima se na 0°C dodaju 3N rastvor HCl (3 mL) i THF (1 mL). Reakcija je zagreje na rt i meša 3 h na rt. Smeša se razblaži sa EA (30 mL) i ispere sa vodom do pH= 6. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata, filtrira i koncentruje da se dobije ostatak koji se prečisti preparativnom TLC (PE/EA = 3/1, v/v) da se dobije potreban produkt 7 (30 mg, 24% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0416] U izmešani rastvor 7-(furan-2-il)benzo[c][1,2]-oksaborol-1,6(3H)-diola (58.0 mg, 0.28 mmol) i K2CO3(77.0 mg, 0.55 mmol) u acetonu (10 mL) se polako dodaje 1-brompropan-2-on (65.0 mg, 0.47 mmol) i meša 16 h na rt. Čvrsta supstanca se izdvoji filtriranjem i filtrat se koncentruje da se dobije potreban produkt kao žuta čvrsta supstanca (70.0 mg, 96% prinos), koja se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
[0417] U rastvor 1-(7-furan-2-il-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi)-propan-2-ona (70.0 mg, 0.26 mmol) u MeOH (13 mL) se u mehurićima na 0 °C 1 h propušta NH3. Ovaj rastvor se na 0°C doda u smešu KCN (105 mg, 1.54 mmol), NH4Cl (125 mg, 2.30 mmol) i NH3·H2O (5 mL). Smeša se meša u toku noći na 25°C i upari. Ostatak se razblaži sa EA (150 mL). Organski sloj se suši preko Na2SO4i rastvarač se ukloni. Ostatak se prečisti preparativnom TLC da se dobije potreban produkt (73.0 mg, 94% prinos).
[0418] U rastvor 4-trifluorometoksibenzoeve kiseline (66.0 mg, 0.32 mmol) u DMF (5.0 mL) se dodaju HATU (122 mg, 0.32 mmol) i DIPEA (70.0 mg, 0.49 mmol) i smeša se meša 1 h na 35°C a zatim se doda 2-amino-3-(7-(furan2-il)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo-[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-metilpropannitril (73.0 mg, 0.25 mmol). Smeša se meša na 35°C u toku noći. Rastvarač se ukloni i ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije N-(2cijano-1-(7-(furan-2-il)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]-oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid kao bela čvrsta supstanca (25.5 mg, 21% prinos).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 6.95 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.54 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.58 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H) ppm; HPLC čistoća: 98.5% na 220 nm i 99.2% na 254 nm; MS: m/z = 487.1 (M+1, ESI<+>).
Primer 44
N-(1-(7-acetamido-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0419]
[0420] U rastvor benzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (6 g, 0.03 mol) u DMF (20 mL) i DCM (600ml), se na -30°C doda HNO3(9 mL, 2.3 M rastvor u DCM). Nakon 2 h mešanja na 0°C, smeša se ohladi na -30°C i doda se HNO3(9 mL, 2.3 M rastvor u DCM). Nakon toga se dobijena smeša meša na rt u toku noći i upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije potreban produkt (2.1g) 5-nitrobenzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diol kao žuta čvrsta supstanca (1.1g).
[0421] U rastvor 7-nitrobenzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (4.0 g, 20.5 mmol) u EtOAc (400 mL) se u atmosferi azota doda Pd/C (400 mg). Smeša se meša u atmosferi H2u toku noći i filtrira. Filtrat se upari pod sniženim pritiskom da se dobije potreban produkt (3.0 g, prinos 88.7%).
[0422] Acetatni anhidrid (2.0 g, 12.1 mmol) u THF se doda u rastvor 7-aminobenzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (2.4 g, 24.2 mmol) u THF i smeša se meša u toku noći. Doda se voda (100 mL). Smeša se ekstrahuje sa EA, suši preko Na2SO4i koncentruje da se dobije potreban produkt kao čvrsta supstanca (2.0 g, prinos 80%).
[0423] U suspenziju N-(1,6-dihidroksi-1,3-dihidrobenzo-[c][1,2]oksaborol-7-il)acetamida (1.8 g, 8.7 mmol) i Cs2CO3(8.4 g, 26.0 mmol) u MeCN (200 mL) se doda 1-hlorpropan-2-on (1.22 g, 13.0 mmol). Smeša se zagreva na 60°C u toku noći, ohladi na rt i filtrira. Filtrat se koncentruje i izmeša sa smešom EA/PE. Čvrsta supstanca se nakon filtriranja direktno koristi u sledećoj fazi (1.6g, prinos 70.0%).
[0424] U izmešani rastvor NACN (223.5 mg, 4.56 mmol) i 25% vodeni rastvor NH3(4.0 mL) u H2O (2.0 mL) se doda NH4Cl (244 mg, 4.56 mmol), a zatim se doda sirovi N-(1-hidroksi-6-(2-oksopropoksi)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-7-il)acetamid (800 mg, 3.04 mmol). Smeša se meša u toku noći. Dobijena smeša se razblaži sa MeCN, suši preko Na2SO4i upari pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Produkt se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja. (600mg, prinos 45.0%).
[0425] Rastvor 4-(trifluorometoksi)benzoeve kiseline (356.4 mg, 1.73 mmol), HATU (988 mg, 2.6 mmol) i DIPEA (670.8 mg, 5.2 mmol) u DMF (4 mL) se meša 30 min na rt a nakon toga se doda N-(6-(2-amino-2-cijanopropoksi)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-7-il)-acetamid (500 mg, 1.73 mmol). Reakcija se meša u toku noći, doda se voda, ekstrahuje sa EA, suši preko Na2SO4i upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se dva puta prečisti preparativnom HPLC da se dobije potreban produkt N-(1-((7-acetamido-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-il)oksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid kao bela čvrsta supstanca (8 mg, prinos 1.2%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.28 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz , 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.90 (s, 2 H), 4.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.81 (s, 3H) ppm; HPLC čistoća: 90.3% na 220 nm i 96.2% na 254 nm; MS: m/z = 478.0 (M+1, ESI<+>).
Primer 45
N-(2-cijano-1-(7-(dimetilamino)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi) propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0426]
[0427] U rastvor 7-aminobenzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (500 mg, 3 mmol) u THF (10 mL) se dodaju K2CO3(1.66 g, 12 mmol) i MeI (1.70 mg, 12 mmol). Smeša se meša u toku noći u atmosferi Ar, filtrira i upari pod sniženim pritiskom da se dobije potreban produkt kao svetlo žuta čvrsta supstanca (450 mg, 74 %).
[0428] U rastvor 7-(dimetilamino)benzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (300 mg, 1.55 mmol) i hloracetona (392.7 mg, 4.66 mmol) u acetonu (10 mL) se doda K2CO3(643 mg, 4.66 mmol). Smeša se zagreva na 50°C u toku noći u atmosferi Ar, ohladi na rt, ekstrahuje sa EA, suši i upari. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije potreban produkt kao žuta čvrsta supstanca (35 mg, prinos 9.1%).
[0429] U izmešani rastvor NaCN (10 mg, 0.21 mmol) i 25% vodenog rastvora NH3(0.5 mL) u MeOH (0.5 mL) se dodaju NH4Cl (13 mg, 0.25 mmol) i 1-((7-(dimetilamino)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-il)oksi)propan-2-on (35 mg, 0.14 mmol, čist). Smeša se meša u toku noći i upari pod sniženim pritiskom na rt. Ostatak se razblaži sa MeCN, suši preko Na2SO4i upari pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt. Produkt se direktno koristi u sledećoj fazi (37 mg).
[0430] Rastvor 4-(trifluorometoksi)benzoeve kiseline (32 mg, 0.15 mmol), HATU (73 mg, 0.19 mmol) i DIPEA (50 mg, 0.38 mmol) u DMF (1 mL) se meša 30 min na rt a zatim se doda 2-amino-3-((7-(dimetilamino)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-il)oksi)-2-metilpropannitril (37 mg, 0.13 mmol). Nakon mešanja na rt u toku noći, reakcija se neutrališe sa vodom, ekstrahuje sa EA, suši preko Na2SO4i koncentruje. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije N-(2-cijano-1-((7-(dimetilamino)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-il)oksi)propan-2-il)-4-( trifluorometoksi)benzamid kao bela čvrsta supstanca (9 mg, 13.8% prinos kroz dve faze).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.04 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.88 (s, 6H), 1.85 (s, 3H) ppm; HPLC čistoća: 96.2% na 220 nm i 95% na 254 nm; MS: m/z = 464.1 (M+1, ESI<+>).
Primer 46
terc-butil (6-(2-cijano-2-(4-(trifluorometoksi)benzamido)propoksi)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-7-il)metilkarbamat
[0431]
[0432] 6-(Benziloksi)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-7-karbonitril može da se sintetiše po prethodno opisanom postupku za izradu 1-hidroksi-6-metoksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-7-karbonitrila u Primeru 32. Rastvor 6-(benziloksi)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-7-karbonitrila (100mg, 0.38 mmol) u MeOH (15mL) se hidrogenizuje 3h pomoću Rany Ni (200mg) kao katalizatora na 65°C. Katalizator se ukloni filtriranjem preko celite i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije potreban produkt (sirovi) (100mg) kao bela čvrsta supstanca. Produkt se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
[0433] U rastvor 7-(aminometil)benzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (100mg, sirovi) i Et3N (164µL, 1.14mmol) u MeOH (15mL) se doda (Boc)2O (174µL, 0.76mmol). Reaktivna smeša se meša 1h na rt. Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije potreban produkt (50mg, prinos 48% kroz dve faze) kao bela čvrsta supstanca.
[0434] U rastvor terc-butil (1,6-dihidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-7-il) metilkarbamata (80mg, 0.29mmol) i K2CO3(118mg, 0.86mmol) u acetonu (20mL) se doda bromaceton (48µL, 0.57mmol). Reaktivna smeša se refluksuje 3h. Čvrsta supstanca se ukloni filtriranjem i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije potreban produkt (53mg, prinos 55%) kao bela čvrsta supstanca.
[0435] Smeša terc-butil (1-hidroksi-6-(2-oksopropoksi)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-7-il)metilkarbamata (53mg, 0.16mmol), NH4Cl (25mg, 0.47mmol) i amonijaka (7N rastvor u metanolu, 2mL) u MeOH (3mL) se meša 20 min na rt a nakon toga se doda NaCN (15mg, 0.32mmol). Reaktivna smeša se meša 2h na rt. DCM (50mL) se doda i rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom na rt. Ostatak se ispere sa THF i filtrira. Filtrat se koncentruje da se dobije potreban produkt (sirovi) (70mg) kao bezbojno ulje. Produkt se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
[0436] Rastvor 4-(trifluorometoksi)benzoeve kiseline (49mg, 0.24mmol), DIPEA (87µL, 0.47mmol) i HATU (120mg, 0.32mmol) u DMF (3mL) se meša 20min na rt a zatim se doda terc-butil (6-(2-amino-2-cijanopropoksi)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-7-il)metilkarbamat (70mg, sirovi) u DMF (2mL). Reaktivna smeša se meša na rt u toku noći i upari. Smeša se prečisti preparativnom HPLC da se dobije terc-butil (6-(2-cijano-2-(4(trifluorometoksi)benzamido)-propoksi)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo [c]-[1,2]oksaborol-7-il)metilkarbamat (35mg, prinos 40% kroz dve faze) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.23 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.78 (br s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.32-4.49 (m, 4H), 1.86 (s, 3H), 1.31 (s, 9H) ppm; HPLC čistoća: 100% na 214nm i 100% na 254nm; MS: m/z = 572.1 (M+23, ESI<+>).
Primeri 47 i 48
N-(1-(7-(aminometil)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0437]
N-(1-amino-3-(7-(aminometil)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0438]
[0439] U rastvor terc-butil (6-(2-cijano-2-(4-(trifluorometoksi)benzamido)propoksi)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-7-il)metilkarbamata (25mg, 0.046mmol) u DCM (2.5mL) se u kapima doda rastvor TFA (0.5mL) u DCM (0.5mL). Reaktivna smeša se meša 30min na rt. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom i ostatak se odmah prečisti preparativnom HPLC da se dobiju N-(1-(7-(aminometil)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-trifluorometoksi)benzamid (7.3mg) i N-(1-amino-3-(7-(aminometil)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid (3.4mg), tim redom, kao bela čvrsta supstanca. Analitički podaci za prvi produkt:<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.96-7.99 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.24-6.84 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.63-4.12 (m, 4H), 1.95-1.92 (m, 3H) ppm; HPLC čistoća:100% na 214nm i 100% na 254nm; MS: m/z = 450.1 (M+1, ESI<+>). Analitički podaci za drugi produkt:<1>H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.92-7.95 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.04-6.85 (m, 2H), 4.83-3.99 (m, 6H), 1.77-1.74 (m, 3H) ppm; HPLC čistoća: 97.0% na 214nm i 100% na 254nm; MS: m/z = 468.1 (M+1, ESI<+>).
Primer 49
N-(1-(7-amino-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0440]
[0441] U rastvor 7-nitrobenzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (250mg, 1.28mmol) i K2CO3(531mg, 3.84mmol) u acetonu (15mL) se doda bromaceton (351mg, 2.56mmol). Reaktivna smeša se refluksuje 3h. Reaktivna smeša se filtrira i ostatak se ispere sa acetonom (5mL). Filtrat se koncentruje i ostatak se prečisti preparativnom TLC koristeći kao eluent PE :
EA=4:1 da se dobije potreban produkt (193mg, prinos 60%) kao bela čvrsta supstanca.
[0442] Smeša 1-(1-hidroksi-7-nitro-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi) propan-2-ona (193mg, 0.77mmol), NH4Cl (82mg, 1.54mmol) i amonijaka (7N rastvor u metanolu, 1mL) u MeOH (5mL) se meša 20 min na rt a nakon toga se doda NaCN (76mg, 1.54mmol).
Reaktivna smeša se meša 5h na rt. Doda se DCM (50mL) i rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se ispere sa THF i THF se upari da se dobije potreban produkt (sirovi) (220mg). Produkt se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
[0443] Rastvor 4-(trifluorometoksi)benzoeve kiseline (317mg, 1.54mmol), HATU (585mg, 1.54mmol) i DIPEA (298mg, 2.31mmol) u DMF (5mL) se meša 30min na rt a zatim se doda 2-amino-3-(1-hidroksi-7-nitro-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-metilpropannitril (220mg, 0.77mmol, sirovi). Reaktivna smeša se meša na rt u toku noći. Smeša se prečisti preparativnom HPLC da se dobije potreban produkt (47mg, prinos 13% kroz dve faze) kao bela čvrsta supstanca.
[0444] Smeša N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-nitro-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamida (80mg, 0.172mmol) i Fe (96mg, 1.72mmol) u AcOH (10mL) se meša 4h na rt. Smeša se filtrira, upari i prečisti preparativnom HPLC da se dobije N-(1-(7-amino-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]-oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid (25mg, prinos 33.4%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.00 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.39 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.33 (br s, 2H), 4.26 (d, J=9.2 Hz, 1H), 1.86 (s, 3H) ppm; HPLC čistoća: 93.8% na 220nm i 100.0% na 254nm; MS: m/z = 436.1 (M+1, ESI<+>).
Primer 50
N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-jod-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0445]
[0446] U izmešani rastvor benzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (5.5 g, 37 mmol) u EtOAc (110 mL) se na 0°C polako dodaje NIS (6.6 g, 29 mmol). Smeša se meša 4 h na rt. Smeša se sipa u vodu i ekstrahuje sa EtOAc. EtOAc sloj se suši i koncentruje da se dobije ostatak koji se prečisti preparativnom HPLC (kolona: Agilent XDB-C18, 150mm*20mm 5um, mobilna faza A: H2O+0.1%TFA; mobilna faza B: ACN, B% 40∼100, brzina protoka: 30mL/min) da se dobije potreban produkt (150 mg).
[0447] U izmešani rastvor 7-jodobenzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (900 mg, 3.3 mmol) i K2CO3(1.13 g, 8.1 mmol) u acetonu (30 mL) se polako dodaje bromaceton (581 mg, 4.2 mmol). Smeša se refluksuje 2 h, ohladi na rt, doda se 1N rastvor HCl do pH=2 i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se suši preko Na2SO4i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni da se dobije potreban produkt kao bela čvrsta supstanca (700 mg).
[0448] U izmešani rastvor 1-(1-hidroksi-7-jod-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-ona (600 mg, 1.8 mmol) i NH4Cl (242 mg, 4.9 mmol) u smeši 7N NH3/MeOH (30 mL) se u jednoj porciji doda TMSCN (448 mg, 4.9 mmol). Smeša se meša na rt u toku noći. TLC analiza pokazuje da je STM utrošen. Smeša se koncentruje da se dobije ostatak, koji se ekstrahuje sa THF (5310 mL). Kombinovani orgnski ekstrakti se koncentruju da se dobije potreban produkt (sirovi, 700 mg) koji se koristi u sledećoj fazi bez prečišćavanja.
[0449] U izmešanu smešu 2-amino-3-(1-hidroksi-7-jod-1,3-dihidrobenzo-[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-metilpropannitrila (584 mg, 1.6 mmol) i DIPEA (439 mg, 4.1 mmol) u bezvodnom THF (20 mL) se doda rastvor 4-(trifluorometoksi)benzoeve kiseline (511 mg, 2.28 mmol) u THF (3 mL). Nakon dodavanja, dobijena smeša se meša 2 h na rt. Dodaje se razblažena HCl do pH=5. Izdvojene organske supstance se suše i koncentruju da se dobije ostatak koji se prečisti hromatografijom na silika gelu (DCM:MeOH=150:1) da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt se dalje prečisti preparativnom HPLC (kolona: Agilent XDB-C18, 150mm*20mm 5um, mobilna faza A: H2O+0.1%TFA: mobilna faza B: ACN, B% 40∼100, brzina protoka: 30mL/min) da se dobije N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-jod-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]-oksaborol-6-iloksi)propan-2-il )-4-(trifluorometoksi)benzamid kao bela čvrsta supstanca (123 mg).<1>H NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.10 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.91 (s, 3H) ppm; HPLC čistoća: 99.2% na 220 nm i 99.3% na 254 nm; MS: m/z = 547 (M+1, ESI<+>).
Primer 51
Metil 6-(2-cijano-2-(4-(trifluorometoksi)benzamido)propoksi)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-7-karboksilat
[0450]
[0451] U rastvor diizopropilamina (39.4 g, 385 mmol) u THF (600 mL) se na -10°C u toku 20 min dodaje n-BuLi (2.5 M, 154 mL). Smeša se meša 1 h na -20°C i ohladi na -78°C. Nakon toga se u rastvor doda 2-brom-4-fluoro-1-metilbenzen (60 g, 308 mmol) u toku 30 min.
Nakon 3 h mešanja, u smešu se na -78°C 30 min dodaje DMF (32.0 g, 431 mmol) i meša još 30 min. Smeša se neutrališe sa vodom (500 mL), ekstrahuje sa EA (3 x 300 mL), suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (PE-EA, 50/1 do 20/1, v/v) da se dobije potreban produkt (56.0 g, prinos 84%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0452] U rastvor 2-brom-6-fluoro-3-metilbenzaldehida (56.0 g, 0.25 mol) u t-BuOH (1000 mL) se dodaju 2-metil-2-buten (138 g, 1.77 mol), rastvor NaClO2(53.8 g, 0.506 mol) i NaH2PO4(92.0 g, 0.759 mol) u vodi (700 mL). Smeša se meša 30 min na rt i nakon toga se neutrališe sa 1 N rastvorom HCl (75 mL) i ekstrahuje sa EA (3 x 500 mL). Organska faza se ispere sa slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (PE/EA, 5/1 do 2/1, v/v) da se dobije potreban produkt (52.7 g, prinos 90%) kao žuto ulje.
[0453] U rastvor 2-brom-6-fluoro-3-metilbenzoeve kiseline (52.7 g, 0.226 mol) u DMF (1000 mL) se doda K2CO3(78.9 g, 0.57 mol) i smeša se meša 10 min na rt nakon čega se doda MeI (54.8 g, 0.45 mol). Reakcija se meša 1 h, neutrališe sa 1 N rastvorom HCl (50 mL), razblaži sa vodom (500 mL) i ekstrahuje sa EA (3 x 500 mL). Organska faza se ispere sa slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (30/1 do 10/1, v/v) da se dobije potreban produkt (52.3 g, prinos 94%) kao bezbojno ulje.
[0454] MeONa (14.0 g, 253 mmol) u MeOH (50 mL) se rastvori u DMF (500 mL) a nakon toga se doda K2CO3(38.3 g, 274 mmol). Smeša se meša 15 min i u rastvor se na 0°C doda metil estar 2-brom-6-fluoro-3-metilbenzoeve kiseline (52.3 g, 211mmol). Nakon toga se reaktivna smeša zagreva na 100 °C i meša u toku noći. Nakon hlađenja na rt, doda se EA (200 mL), ispere sa zasićenim rastvorom NaHCO3, suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (PE-EA, 10/1 do 4/1, v/v) da se dobije potreban produkt (33.6 g, prinos 62%) kao bezbojno ulje.
[0455] U rastvor metil estra 2-brom-6-metoksi-3-metilbenzoeve kiseline (33.6 g, 130 mmol) u CCl4(500 L) se dodaju NBS (24.5 g, 136 mmol) i BPO (1.61 g, 6.50 mmol). Reakcija se meša u atmosferi N2na 85°C u toku noći, ohladi na rt, filtrira i upari. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (PE/EA, 15/1 do 4/1, v/v) da se dobije potreban produkt 2 (34.4 g, 78.2%) kao bela čvrsta supstanca.
[0456] Smeša metil estra 2-brom-3-brommetil-6-metoksibenzoeve kiseline (34.4 g, 101 mmol) i KOAc (15.0g, 152 mmol) u DMF (600 mL) se meša 2 h na 80°C, ohladi na rt, razblaži sa vodom (1000 mL) i ekstrahuje sa EA (3 x 500 mL). Organska faza se ispere sa slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (PE/EA, 10/1 do 5/1, v/v) da se dobije potreban produkt (28.7 g, 90%) kao bezbojno ulje.
[0457] U rastvor metil estra 3-acetoksimetil-2-brom-6-metoksibenzoeve kiseline (28.7 g, 90.5 mmol) u 1,4-dioksanu (600 mL) se na rt dodaju bis(pinakolato)diboron (46.9 g, 181 mmol) i KOAc (38.6 g, 389 mmol). Nakon degasiranja sa N2, doda se Pd(dppf)Cl2(7.54 g, 9.05 mmol). Reaktivna smeša se meša u toku noći na 110°C u atmosferi N2, ohladi na rt i filtrira kroz celite ploču. Filter pogača se ispere sa EA (1000 mL). Filtrat se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa PE/EA (10/1 do 3/1, v/v) da se dobije potreban produkt (10.1 g, 31%) kao bezbojno ulje.
[0458] K2CO3(7.71 g, 55.2 mmol) se doda u rastvor metil 3-(acetoksimetil)-6-metoksi- 2-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoata (10.1 g, 27.6 mmol) u MeOH (200 mL). Smeša se meša na rt u toku noći i neutrališe dodavanjem 1N rastvora HCl. MeOH se ukloni iz smeše pod vakuumom. Smeša se ekstrahuje EA (3 x 100 mL), ispere sa slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (PE/EA, 5/1 do 1/1, v/v) da se dobije potreban produkt (6.58 g, prinos 54%) kao bela čvrsta supstanca.
[0459] U izmešanu smešu AlCl3(78.2 g, 580 mmol) u DCM (1000 mL) se u kapima na -20°C doda rastvor metil 1-hidroksi-6-metoksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-7-karboksilata (6.58 g, 29.0 mmol) u DCM (50 mL). Reaktivna smeša se ostavi da se zagreje na rt i meša 16 h. Nakon uklanjanja DCM pod vakuumom, ostatak se ohladi na 0°C i veoma polako se dodaje voda (18 mL). U ovu reaktivnu smešu se doda EA (300 mL) i izdvojeni organski sloj se ispere sa vodom i slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (DCM-MeOH, 300/1 do 100/1, v/v) da se dobije potreban produkt (1.81g, prinos 30.0%) kao bela čvrsta supstanca.
[0460] U smešu metil 1,6-dihidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-7-karboksilata (130 mg, 0.62 mmol) i K2CO3(174 mg, 1.25 mmol) u acetonitrilu (15 mL) se u kapima na 0°C doda 1-brom-propan-2-on (141 mg, 0.998 mmol). Reaktivna smeša se meša u toku noći na 30°C u atmosferi N2i filtrira kroz celite ploču. Filter pogača se ispere sa EA (200 mL). Filtrat se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preparativnom TLC (DCM/MeOH, 300/1, v/v) da se dobije potreban produkt (107mg, prinos 65.0%) kao bela čvrsta supstanca.
[0461] Kroz rastvor metil 1-hidroksi-6-(2-oksopropoksi)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-7- karboksilata (100 mg, 0.371 mmol) u MeOH (8 mL) se 20 min na -30°C u mehurićima propušta NH3. Nakon toga se dodaju KCN (61.6 mg, 0.928 mmol), NH4Cl (80.2 mg, 1.48 mmol) i NH3·H2O (1.50 mL). Reaktivna smeša se meša u toku noći na 25°C i upari. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije potreban produkt (45.0 mg, 42.1 %) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[0462] U rastvor 4-trifluorometoksibenzoeve kiseline (64.5 mg, 0.30 mmol) i DIPEA (79.2 mg, 0.61 mmol) u DMF (3 mL) se doda HATU (118 mg, 0.30 mmol). Smeša se meša 2 h na 35°C. Nakon toga se u kapima na 0°C doda rastvor metil 6-(2amino-2-cijanopropoksi)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-7-karboksilata (45.0 mg, 0.152 mmol) u DMF (2 mL). Reaktivna smeša se meša u toku noći na 35°C u atmosferi N2, ohladi na rt, razblaži sa vodom (20 mL) i ekstrahuje sa EA (3 x 315 mL). Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje metil 6-(2cijano-2-(4-(trifluorometoksi)benzamido)propoksi)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][ 1,2]oksaborol-7-karboksilat (14.0 mg, 19%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, MeOD-d4): δ 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.89 (s, 3H) ppm; HPLC čistoća: 95.1% na 220 nm i 95.1% na 254 nm; MS: m/z = 479.2 (M+1, ESI<+>).
Primer 52
N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-(tiofen-2-il)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0463]
[0464] Smeša 3-jod-2,4-bis(metoksimetoksi)benzaldehida (1.00 g, 2.84 mmol), tributil(tiofen-2-il)stanana (1.16 g, 3.12 mmol) i Pd(PPh3)4(164 mg, 0.14 mmol) se refluksuje u atmosferi azota u toku noći u 1,4-dioksanu (25 mL). Smeša se ohladi na rt. Doda se zasićeni rastvor KF (20 mL). Smeša se meša još 30 min. Čvrsta supstanca se ukloni filtriranjem i organski sloj se ispere sa vodom (3 x 50 mL), suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak koji se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (PE/EA = 5/1, v/v) da se dobije potreban produkt (869 mg, 99 % prinos) kao žuto ulje.
[0465] U izmešani rastvor 2,4-bis(metoksimetoksi)-3-(tiofen-2-il)benzaldehida (4.50 g, 14.6 mmol) u THF (30 mL) se u kapima na 0°C doda 6 N rastvor HCl (30 mL). Smeša se meša 1.5 h na rt i dobija se produkt kao bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem, ispere sa vodom (5 x 30mL) i suši da se dobije potreban produkt (2.30 g, 59 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0466] U izmešani rastvor 2-hidroksi-4-(metoksimetoksi)-3-(tiofen-2-il) benzaldehida (500 mg, 1.89 mmol) i piridina (450 mg, 5.66 mmol) u DCM (10 mL) se u kapima na 0°C doda Tf2O (800 mg, 2.83 mmol). Reakcija se meša 1.5 h na rt i upari. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (PE/EA =40/1 do 5/1, v/v) da se dobije potreban produkt (400 mg) kao žuto ulje.
[0467] Smeša 6-formil-3-(metoksimetoksi)-2-(tiofen-2-il)fenil trifluorometansulfonata (160 mg, 0.40 mmol), Pin2B2(205 mg, 0.81 mmol) i KOAc (170 mg, 1.70 mmol) u THF (10 mL) se degasira 30 min sa N2, a nakon toga se doda Pd(dppf)Cl2(37 mg). Smeša reaguje 2 h pod mikrotalasima na 100°C. Reakcija se ohladi i čvrsta supstanca se izdvoji filtriranjem.
Rastvarač se ukloni da se dobije ostatak koji se prečisti preparativnom TLC (PE/EA= 3/1, v/v) da se dobije potreban produkt (45 mg, 30 % prinos).
[0468] U rastvor 4-(metoksimetoksi)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(tiofen-2-il)benzaldehida (65 mg, 0.17 mmol) u MeOH (5 mL) se na 0°C doda NaBH4(13 mg, 0.34 mmol). Smeša se meša 30 min na rt i upari. U kapima se u ostatak na 0°C dodaju vodeni rastvor HCl (6N, 2mL) i THF (1 mL). Reakcija se zagreje na rt i meša 30 min. Smeša se razblaži sa EA (10 mL), ispere sa vodom do pH = 6, a nakon toga suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije ostatak. Smeša se prečisti preparativnom TLC (PE/EA =3/1, v/v) da se dobije potreban produkt (14 mg, 35 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0469] U izmešani rastvor 7-(tiofen-2-il)benzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (50.0 mg, 0.22 mmol) i K2CO3(60 mg, 0.44 mmol) u acetonu (20 mL) se polako dodaje 1-brom-2-propaon (50 mg, 0.37 mmol) a nakon toga meša 12 h na rt. Čvrsta supstanca se izdvoji filtriranjem i filtrat se koncentruje da se dobije žuta čvrsta supstanca koja se prečisti preparativnom TLC (PE/EA =3/1, v/v) da se dobije potreban produkt (53 mg, 85 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0470] Rastvor 1-(1-hidroksi-7-(tiofen-2-il)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi)-propan-2-ona (53.0 mg, 0.18 mmol) u MeOH (10 mL) se ohladi na -30°C i 0.5 h se u mehurićima propušta NH3. Ovaj rastvor se na 0°C doda u smešu KCN (36.0 mg, 0.54 mmol), NH4Cl (49.0 mg, 0.90 mmol) i NH3·H2O (3 mL). Smeša se meša u toku noći na 25°C, koncentruje pod sniženim pritiskom i razblaži sa EA (50 mL). Organski sloj se suši preko Na2SO4, filtrira i upari. Ostatak se prečisti preparativnom TLC da se dobije potreban produkt (30 mg, 52 % prinos).
[0471] U rastvor 4-trifluorometoksibenzoeve kiseline (23.0 mg, 0.11 mmol) u DMF (5.0 mL) se dodaju HATU (43.0 mg, 0.11 mmol) i DIPEA (33.0 mg, 0.26 mmol). Smeša se meša 1 h na 35°C. Nakon toga se doda 2-amino-3-(1-hidroksi-7-(tiofen-2-il)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi)-2-metilpropannitril (27.0 mg, 0.08 mmol). Smeša se meša na 35°C u toku noći. Rastvarač se ukloni a ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-(tiofen-2-il)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid (28.0 mg, 65% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.99 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.54-7.48 (m, 4H), 7.36 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.54 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.37 (d, J=9.6 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H) ppm. MS: m/z = 503 (M+1, ESI<+>).
Primer 53
N-(2-cijano-1-(7-ciklopropoksi-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0472]
[0473] U smešu 3-hidroksi-4-metoksibenzaldehida (30.4g, 0.2mol), 1,4-dioksana (250mL) i vode (100mL) se na 0°C u toku 30 min dodaje N-bromsukcinimid (37.38g, 0.21mol) i meša 2 h. Doda se voda (400mL) i precipitirani kristali se sakupe filtriranjem. Kristali se isperu sa vodom (1000mL) da se dobije potreban produkt (38.5g, prinos 83%) kao bela čvrsta supstanca.
[0474] U smešu hlor(1,5-ciklooktadien)iridijum(I) dimera (201mg, 0.3mmol) i natrijum karbonata (3.18g,30mmol) u 1,4-dioksanu (8mL) se dodaju 2-brom-3-hidroksi- 4-metoksibenzaldehid (3.45g, 15mmol) i vinil acetat (5mL). Smeša se meša 16 h na 100 °C u zatvorenoj epruveti u atmosferi argona. Nakon hlađenja na rt, smeša se filtrira i rastvarač se ukloni. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela koristeći kao eluent PE:EA=5:1 da se dobije potreban produkt (1.62g, prinos 42.2%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0475] Rastvor trihlorsirćetne kiseline (4.09g, 25mmol) u 1,2-dihloretanu (20mL) se na -45°C doda u ohlađeni 1.0 M rastvor Et2Zn (25mL, 5mmol) u 1,2-dihloretanu (20mL). Rastvor se zagreje na 0°C i meša 20 min. U reaktivnu smešu se doda metilen jodid (6.7g, 25mmol) i meša na 0°C još 10 min. U reaktivnu smešu se doda rastvor 2-brom-4-metoksi-3-(viniloksi)benzaldehida (2.57g, 10mmol) u 1,2-dihloretanu (20mL) i toluenu (5mL). Smeša se meša 16 h na rt, razblaži sa 1N rastvorom HCl i vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc.
Kombinovani organski slojevi se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, vodom, slanim rastvorom, suše preko Na2SO4i koncentruju. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela koristeći kao eluent PE:EA=5:1 da se dobije potreban produkt (1.68g, prinos 62.2%) kao braon ulje.
[0476] U rastvor 2-brom-3-ciklopropoksi-4-metoksibenzaldehida (3.58g, 13.26mmol), 5,5,5’,5’-tetrametil-2,2’-bi(1,3,2-dioksaborinana) (11.99g, 53mmol) i KOAc (12.99g, 0.133mol) u 1,4-dioksanu (100mL) se doda PdCl2(dppf)2(970mg, 1.33mmol). Reaktivna smeša se meša na 60°C u atmosferi argona u toku noći. Rastvarač se ukloni i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela koristeći kao eluent PE : EA =5:1 da se dobije potreban produkt (sirovi) (3.4g) kao žuta čvrsta supstanca. Produkt se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
[0477] U rastvor 3-ciklopropoksi-2-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-4-metoksi benzaldehida (3.4g, 11.18mmol, sirovi) u THF (50mL) se doda NaBH4(850mg, 22.37mmol). Reaktivna smeša se meša 2h na rt a nakon toga se u nju polako dodaje 3N rastvor HCl do pH=1. Reaktivna smeša se meša na rt u toku noći. Rastvarač se upari i ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije potreban produkt (813mg, prinos 28% kroz dve faze) kao bela čvrsta supstanca.
[0478] U rastvor 7-ciklopropoksi-6-metoksibenzo[c][1,2]oksaborol-1(3H)-ola (110mg, 0.5mmol) u bezvodnom dihlormetanu (10ml) se u atmosferi argona na -70°C doda bor tribromid (3M rastvor u dihlormetanu, 200µL, 0.6mmol). Po završenom dodavanju, smeša se postepeno zagreje na 0°C i meša 30 min. Smeša se sipa u ledenu vodu i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa vodom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije potreban produkt (24mg, prinos 23.3%) kao braon čvrsta supstanca.
[0479] U rastvor 7-ciklopropoksibenzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (60mg, 0.29mmol) i K2CO3(121mg, 0.87mmol) u acetonu (30mL) se doda bromaceton (80mg, 0.58mmol).
Reaktivna smeša se refluksuje 5h. Čvrsta supstanca se ukloni filtriranjem i filtrat se upari. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije potreban produkt (18 mg, prinos 23.7%) kao bela čvrsta supstanca.
[0480] Smeša 1-(7-ciklopropoksi-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-ona (38mg, 0.145mmol), NH4Cl (15mg, 0.29mmol) i amonijaka (7N rastvor u metanolu, 1mL) u MeOH (2mL) se meša 20 min na rt a nakon toga se doda NaCN (18mg, 0.37mmol). Reaktivna smeša se meša 5h na rt. Doda se DCM (30mL) i rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se ispere sa THF i THF rastvor se upari da se dobije potreban produkt (sirovi) kao bela čvrsta supstanca (40mg). Produkt se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
[0481] Rastvor 4-(trifluorometoksi)benzoeve kiseline (30mg, 0.145mmol), HATU (110mg, 0.29mmol) i DIPEA (37mg, 0.29mmol) u DMF (4mL) se meša 30min na rt a nakon toga se doda 2-amino-3-(7-ciklopropoksi-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi)-2-metil propannitril (40mg, sirovi, 0.145mmol). Reaktivna smeša se meša na rt u toku noći i upari. Smeša se prečisti preparativnom HPLC da se dobije N-(2-cijano-1-(7-ciklo- propoksi-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid (10.6mg, prinos 15.3% kroz dve faze) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.54-4.55 (m, 1H), 4.45 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.23 (d, J=9.6 Hz, 1H), 1.83 (s, 3H), 0.72-0.70 (m, 2H), 0.45-0.42 (m, 2H) ppm; HPLC čistoća: 100% na 214nm i 100% na 254nm; MS: m/z = 477.2 (M+1, ESI<+>).
Primer 54
N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-5-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaboro1-6-iloksi)-2-cijano propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0482]
[0483] U rastvor 2,4-dihidroksibenzaldehida (4.14g, 30mmol) i natrijum cijanoborhidrida (5.67g, 90mmol) u 80mL THF se doda metil oranž kao indikator i dobija se rastvor žute boje. U reaktivni sistem se polako dodaje 1N vodeni rastvor HCl (90mL) održavajući oranž boju rastvora. Smeša se meša 3 h na rt. Doda se voda i smeša se ekstrahuje tri puta sa Et2O. Nakon uklanjanja rastvarača, dobija se produkt (3.7g, prinos 99%) kao bela čvrsta supstanca.
[0484] Fosfor oksihlorid (11.4mL, 125mmol) se u kapima doda u DMF (50mL) i meša 30 min na 0°C u boci sa okruglim dnom u atmosferi N2. Smeša se nakon toga pomoću kanile prenese u rastvor 4-metilbenzen1,3-diola (6.2g, 50mmol) u DMF (20mL) i meša na 0°C u boci sa okruglim dnom u atmosferi N2. Smeša se polako zagreje na rt i meša u toku noći. Smeša se sipa u ledenu vodu i ekstrahuje sa etil acetatom (150mL x 3).Organski slojevi se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa smešom PE: EA=3:1 da se dobije potreban produkt (2.37g, prinos 31%) kao bela čvrsta supstanca.
[0485] Rastvor 2,4-dihidroksi-5-metilbenzaldehida (2.28g, 15mmol), NaHCO3(2.52g, 30mmol) i KI (498mg, 3mmol) u MeCN (40mL) se polako zagreva na 60°C. Tada se doda BnBr (2.82g, 16.5mmol). Smeša se zagreje na 80°C i meša u toku noći. Smeša se nakon toga ohladi na rt i upari. Ostatak se neutrališe sa 10% vodenim rastvorom HCl do pH=6 i ekstrahuje sa EA (150mL x 2). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa smešom PE: EA=8:1 da se dobije potreban produkt (2.3g, prinos 63%) kao bela čvrsta supstanca.
[0486] U rastvor 4-(benziloksi)-2-hidroksi-5-metilbenzaldehida (1.94g, 8.0mmol) i Et3N (4.04g, 40mmol) u DCM (40mL) se na 0°C u kapima doda rastvor Tf2O (4.96g, 17.6mmol) u DCM (5mL). Reaktivna smeša se meša 3h na rt. Doda se voda (50mL) i smeša se ekstrahuje sa DCM (50mL x 2). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa smešom PE: EA=10:1 da se dobije potreban produkt (2.83g, prinos 76%) kao bela čvrsta supstanca.
[0487] U rastvor 5-(benziloksi)-2-formil-4-metilfenil trifluorometansulfonata (1.2g, 3.2mmol), 5,5,5’,5’-tetrametil-2,2’-bi(1,3,2-dioksaborinana) (2.46g, 9.6mmol) i KOAc (1.57g, 16mmol) u 1,4-dioksanu (60mL) se doda PdCl2(dppf)2(234mg, 0.32mmol). Reaktivna smeša se meša na 90°C u atmosferi argona u toku noći. Rastvarač se ukloni i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa smešom PE: EA=4:1 da se dobije potreban produkt (1.05g, sirovi) kao žuta čvrsta supstanca. Produkt se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
[0488] U rastvor sirovog 4-(benziloksi)-2-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-5-metilbenzaldehida (1.05g,3.1mmol) u THF (20mL) se doda NaBH4(236mg, 6.2mmol).
Reaktivna smeša se meša 3h na rt a nakon toga se u nju polako dodaje 3N rastvor HCl do pH=2. Reaktivna smeša se meša na rt u toku noći i upari. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije potreban produkt (500mg, prinos 61% kroz dve faze) kao bela čvrsta supstanca.
[0489] Rastvor 6-(benziloksi)-5-metilbenzo[c][1,2]oksaborol-1(3H)-ola (500mg, 1.48 mmol) u MeOH (30mL) se na 40°C hidrogenizuje pomoću 10% Pd/C (50mg) kao katalizatora pod atmosferskim pritiskom u toku noći. Katalizator se ukloni filtriranjem preko celite i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa smešom PE: EA=2:1 da se dobije potreban produkt (295mg, prinos 91%) kao bela čvrsta supstanca.
[0490] U rastvor 5-metilbenzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (295mg, 1.8mmol) u DMF (10mL) se doda NCS (360mg, 2.7mmol). Smeša se meša na 30°C u toku noći. Sirovi produkt se prečisti preparativnom HPLC da se dobije potreban produkt (208mg, prinos 58%) kao bela čvrsta supstanca.
[0491] U rastvor 7-hlor-5-metilbenzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (208mg, 1.05mmol) i K2CO3(290mg, 2.1mmol) u acetonu (20mL) se doda bromaceton (173mg, 1.26mmol).
Reaktivna smeša se refluksuje 3h. Čvrsta supstanca se ukloni filtriranjem i filtrat se koncentruje. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije potreban produkt (200mg, prinos 75%) kao bela čvrsta supstanca.
[0492] Smeša 1-(7-hlor-1-hidroksi-5-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi)propan-2-ona (100mg, 0.39mmol), NH4Cl (42mg, 0.78mmol) i amonijaka (7N rastvor u metanolu, 2mL) u MeOH (2mL) se meša 20 min na rt a nakon toga se doda NaCN (48mg, 0.97mmol). Reaktivna smeša se meša 5h na rt. Doda se DCM (50mL) i rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se ekstrahuje sa THF i THF rastvor se koncentruje da se dobije potreban sirovi produkt kao bela čvrsta supstanca (110mg). Produkt se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja. MS: m/z = 281.1 (M+1, ESI<+>).
[0493] Rastvor 4-(trifluorometoksi)benzoeve kiseline (120mg, 0.58mmol), HATU (296mg, 0.78mmol) i DIPEA (151mg, 1.17mmol) u DMF (5mL) se meša 30min na rt a nakon toga se doda 2-amino-3-(7-hlor-1-hidroksi-5-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi)-2-metilpropannitril (110mg, sirovi, 0.39mmol). Reaktivna smeša se meša na rt u toku noći. Smeša se prečisti preparativnom HPLC da se dobije N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-5-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijano propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid (35mg, prinos 19% kroz dve faze) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.94 (s, 3H) ppm; HPLC čistoća: 99.1% na 214nm i 100% na 254nm; MS: m/z = 469.1 (M+1, ESI<+>).
Primer 55
N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-4,7-dimetil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0494]
[0495] U rastvor 5-metilbenzen-1,3-diola (8.0g, 65mmol) i DIPEA (48mL, 325mmol) u DCM (250mL) se u kapima na rt doda hlormetil etil etar (15mL, 163mmol) i meša u toku noći. Doda se voda (100mL) i smeša ekstrahuje sa DCM (3 x 100mL). Organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju da se dobije potreban produkt (13.0 g, prinos 83%) kao bezbojno ulje.
[0496] U rastvor 1,3-bis(etoksimetoksi)-5-metilbenzena (13.0g, 54mmol) u THF (200mL) se na 0°C u atmosferi azota u kapima doda n-BuLi (23.8mL 2.5M rastvor u heksanu, 60mmol). Dobijena suspenzija se zagreje na 18°C i polako meša 1.5h na ovoj temperaturi a nakon toga tretira sa bezvodnim DMF (5mL, 65mmol). Dobijena smeša se sipa u vodu (100mL) i ekstrahuje sa dietil etrom (3 x 100mL). Kombinovane organske faze se nakon toga isperu sa vodom (40mL) i slanim rastvorom (40mL), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa smešom PE: EA=5:1 da se dobije potreban produkt (10.5g, prinos 72%) kao bledo-žuta čvrsta supstanca.
[0497] U rastvor 2,6-bis(etoksimetoksi)-4-metilbenzaldehida (10.5g, 39mmol) u THF (120mL) se doda 4 N rastvor HCl u 1,4-dioksanu (40mL). Nakon toga se smeša meša u toku noći na rt. Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak se prečisti sa Combiflash da se dobije potreban produkt (2.9 g, prinos 50%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0498] U rastvor 2,6-dihidroksi-4-metilbenzaldehida (2.9g, 19mmol) i natrijum cijanoborhidrida (3.6g,57mmol) u 80mL THF se doda metil oranž kao indikator i dobija se rastvor žute boje. U reaktivni sistem se polako dodaje 1N vodeni rastvor HCl (57mL) održavajući žutu boju. Smeša se meša 3 h na rt. Doda se voda i smeša se ekstrahuje sa Et2O tri puta. Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak se prečisti sa Combiflash da se dobije potreban produkt (1.0g, prinos 40%) kao bela čvrsta supstanca.
[0499] Fosfor oksihlorid (1.6mL, 18mmol) se u kapima doda u DMF (7mL) i meša 30 min na 0°C u boci sa okruglim dnom u atmosferi N2. Smeša se nakon toga pomoću kanile prenese u rastvor 2,5-dimetilbenzen1,3-diola (1.0g, 7mmol) u DMF (10mL) i meša na 0°C u boci sa okruglim dnom u atmosferi N2. Smeša se polako zagreje na rt i meša u toku noći. Smeša se sipa u ledenu vodu. Čvrsta supstanca se nakon 10 h izdvoji precipitiranjem. Smeša se filtrira da se dobije potreban produkt (1.2g, prinos 60%) kao bela čvrsta supstanca.
[0500] Rastvor 2,4-dihidroksi-3,6-dimetilbenzaldehida (1.2g, 7mmol), NaHCO3(1.82g, 21mmol) i KI (240mg,1.4mmol) u MeCN (40mL) se polako zagreva na 60°C. Tada se doda BnBr (1.36g, 8mmol). Smeša se zagreje na 80°C i meša u toku noći. Smeša se nakon toga ohladi na rt, filtrira i upari. Ostatak se izmeša sa vodom (20mL) i ekstrahuje sa EA (50mL x 2). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa smešom PE: EA=10:1 da se dobije potreban produkt (1.48g, prinos 80%) kao bela čvrsta supstanca.
[0501] U rastvor 4-(benziloksi)-2-hidroksi-3,6-dimetilbenzaldehida (1.48g, 5.7mmol) i Et3N (2.92g, 29mmol) u DCM (40mL) se na 0°C u kapima doda rastvor Tf2O (3.59g, 12.7mmol) u DCM (5mL). Reaktivna smeša se meša 3h na rt. Doda se voda (50mL) i smeša se ekstrahuje sa DCM (50mL x 2). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije potreban produkt (515mg, prinos 23%) kao bela čvrsta supstanca.
[0502] U rastvor 3-(benziloksi)-6-formil-2,5-dimetilfenil trifluorometan sulfonata (515 mg, 1.33mmol), 5,5,5’,5’-tetrametil-2,2’-bi(1,3,2-dioksaborinana) (896mg, 3.98mmol) i KOAc (650mg, 6.63mmol) u 1,4-dioksanu (30mL) se doda PdCl2(dppf)2(108mg, 0.13mmol).
Reaktivna smeša se meša na 90°C u atmosferi argona u toku noći. Rastvarač se ukloni i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa smešom PE: EA=6:1 da se dobije potreban produkt (320mg, sirovi) kao žuta čvrsta supstanca. Produkt se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
[0503] U rastvor sirovog 4-(benziloksi)-2-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3,6-dimetilbenzaldehida (320 mg, 0.9mmol) u THF (15mL) se doda NaBH4(68mg, 1.8mmol). Reaktivna smeša se meša 3h na rt a nakon toga se u nju polako dodaje 3N rastvor HCl do pH=2. Reaktivna smeša se meša na rt u toku noći. Rastvarač se upari i ostatak se prečisti sa Combiflash da se dobije potreban produkt (190mg, prinos 53% kroz dve faze) kao bela čvrsta supstanca.
[0504] Rastvor 6-(benziloksi)-4,7-dimetilbenzo[c][1,2]oksaborol-1(3H)-ola (190mg, 0.71mmol) u MeOH (30mL) se hidrogenizuje pomoću 10% Pd/C (20mg) kao katalizatora pod atmosferskim pritiskom na 40°C u toku noći. Katalizator se ukloni filtriranjem preko celite i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije potreban produkt (115mg, prinos 91%) kao bela čvrsta supstanca.
[0505] U rastvor 4,7-dimetilbenzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (115mg, 0.65mmol) i K2CO3(178mg,1.29mmol) u acetonu (20mL) se doda bromaceton (106mg, 0.78mmol).
Reaktivna smeša se refluksuje 3h. Čvrsta supstanca se ukloni filtriranjem i filtrat se koncentruje. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije potreban produkt (75mg, prinos 50%) kao bela čvrsta supstanca.
[0506] Smeša 1-(1-hidroksi-4,7-dimetil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-ona (75mg,0.32mmol), NH4Cl (34mg, 0.64mmol) i amonijaka (7N rastvor u metanolu, 2mL) u MeOH (2mL) se meša 20 min na rt a nakon toga se doda NaCN (31mg, 0.64mmol).
Reaktivna smeša se meša 5h na rt. Doda se DCM (50mL) i rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se ispere sa THF i THF rastvor se koncentruje da se dobije potreban produkt (sirovi) kao bela čvrsta supstanca (120mg). Produkt se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
[0507] Rastvor 4-(trifluorometoksi)benzoeve kiseline (99mg, 0.48mmol), HATU (182mg, 0.48mmol) i DIPEA (1124mg, 0.96mmol) u DMF (2mL) se meša 30min na rt a nakon toga se doda 2-amino-3-(1-hidroksi-4,7-dimetil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi)-2-metilpropannitril (120mg, sirovi, 0.32mmol). Reaktivna smeša se meša na rt u toku noći. Smeša se prečisti preparativnom HPLC da se dobije N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-4,7-dimetil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluoro-metoksi)benzamid (20mg, prinos 14% kroz dve faze) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.05 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.46 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.24 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.84 (s, 3H) ppm; HPLC čistoća: 100% na 214nm i 100% na 254nm; MS: m/z = 449.1 (M+1, ESI<+>).
Primer 56
N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-4-metoksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0508]
[0509] U rastvor benzen-1,3,5-triola (12.0g, 95.24mmol) i K2CO3(26.3g, 190.48mmol) u DMF (150mL) se na 0°C polako dodaje CH3I (13.6g, 95.24mmol). Reaktivna smeša se meša 3h na 0°C. Doda se EA (500mL) i smeša se ispere sa vodom (100mL x 3). Organski sloj se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije potreban produkt (5.33g, prinos 40%) kao bela čvrsta supstanca.
[0510] Fosfor oksihlorid (9.1mL, 95.18mmol) se u kapima na 0°C dodaje u DMF (20mL) i meša 30 min u boci sa okruglim dnom u atmosferi N2a nakon toga se na 0°C polako dodaje rastvor 5-metoksibenzen-1,3-diola (5.33g, 38.07mmol) u DMF (15mL). Smeša se meša 3h na rt. Rastvor se sipa u ledenu vodu (500mL) i meša 1h a zatim ostavi da stoji u toku noći.
Precipitat se filtrira, ispere sa vodom i suši da se dobije potreban produkt (3.84g, prinos 60%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0511] Smeša 2,4-dihidroksi-6-metoksibenzaldehida (3.84g, 22.86mmol), NaHCO3(5.76g, 68.57mmol) i KI (759mg, 4.57mmol) u MeCN (60mL) se polako zagreva na 60°C. Tada se doda benzil bromid (3.0mL, 25.15mmol) i smeša se zagreva na 80°C i meša u toku noći. Smeša se nakon toga ohladi na rt, filtrira i rastvarač koncentruje na rotacionom uparivaču. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa smešom PE: EA=10:1 da se dobije potreban produkt (4.78g, prinos 81%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0512] U rastvor 4-(benziloksi)-2-hidroksi-6-metoksibenzaldehida (4.78g, 18.53mmol) i Et3N (7.45mL, 55.59mmol) u DCM (100mL) se polako na 0°C dodaje Tf2O (7.8mL, 46.33mmol). Reaktivna smeša se meša 3h na rt. Smeša se sipa u vodu i ekstrahuje sa EA (150mL x 3). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suši preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa smešom PE: EA=10:1 da se dobije potreban produkt (4.5g, prinos 62%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[0513] Smeša 5-(benziloksi)-2-formil-3-metoksifenil trifluorometansulfonata (4.5g, 11.54mmol), KOAc (5.65g, 57.7mmol), 5,5,5’,5’-tetrametil-2,2’-bi(1,3,2-dioksaborinana) (5.2g, 23.08mmol) i PdCl2(dppf)2(844mg,1.154mmol) u 1,4-dioksanu (150mL) se meša 16h na 100°C u atmosferi azota. Smeša se nakon toga ohladi na rt, filtrira i rastvarač se koncentruje na rotacionom uparivaču. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa smešom PE: EA=10:1 da se dobije potreban produkt (2.4g, prinos 58%) kao žuto ulje. Produkt se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
[0514] U rastvor 4-(benziloksi)-2-(5,5-dimetil-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-6-metoksibenzaldehida (2.4g,6.78mmol) u THF (100mL) se doda NaBH4(515mg, 13.56mmol). Reaktivna smeša se meša 3h na rt a nakon toga se u nju polako dodaje HCl (10.0mL, 6N) u ledenom kupatilu. Smeša se meša 16h na rt i upari. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije potreban produkt (1.23g, prinos 67%) kao bela čvrsta supstanca.
[0515] Rastvor 6-(benziloksi)-4-metoksibenzo[c][1,2]oksaborol-1(3H)-ola (1.23g, 4.56mmol) u MeOH (25mL) i EA (25mL) se hidrogenizuje pomoću 10% Pd/C (123mg) kao katalizatora pod atmosferskim pritiskom u toku noći. Katalizator se ukloni filtriranjem preko celite i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije potreban produkt (492mg, prinos 60%) kao svetlo žuto ulje.
[0516] Smeša 4-metoksibenzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (200mg, 1.11mmol) i NCS (163mg, 1.22mmol) u DMF (3mL) se meša 5h na 60 °C. Smeša se prečisti preparativnom HPLC da se dobije potreban produkt (130mg, prinos 55%) kao bela čvrsta supstanca.
[0517] Smeša 7-hlor-4-metoksibenzo[c][1,2]oksaborol-1,6(3H)-diola (130mg, 0.607 mmol), 1-brompropan-2-ona (166mg, 1.214mmol) i K2CO3(251mg, 1.821mmol) u acetonu (20mL) se meša 2h na 60°C. Rastvarač se ukloni i ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije potreban produkt (80mg, prinos 53%) kao bela čvrsta supstanca.
[0518] Smeša 1-(7-hlor-1-hidroksi-4-metoksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi)propan-2-ona (80mg, 0.296mmol), NH4Cl (32mg, 0.593mmol) i amonijaka (7N rastvor u metanolu, 1mL) u MeOH (5mL) se meša 20 min na rt a nakon toga se doda NaCN (30mg, 0.593mmol). Reaktivna smeša se meša na rt u toku noći. Doda se DCM (50mL) i rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom na rt. Ostatak se izmeša sa THF i filtrira. Filtrat se ukloni da se dobije potreban produkt (sirovi) (120mg) kao žuto ulje. Produkt se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.
[0519] Rastvor 4-(trifluorometoksi)benzoeve kiseline (122.0mg, 0.592mmol), DIPEA (0.2mL, 0.888mmol) i HATU (225mg, 0.592mmol) u DMF (3mL) se meša 10min na rt, a nakon toga se doda sirovi 2-amino-3-(7-hlor-1-hidroksi-4-metoksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi)-2-metilpropannitril (120mg, 0.296mmol) u DMF (2mL). Reaktivna smeša se meša na rt u toku noći. Smeša se prečisti preparativnom HPLC da se dobije N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-4-metoksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid (8mg, prinos 6% kroz dve faze) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.83 (d, 2H), 4.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.87 (s, 3H) ppm; HPLC čistoća: 100.0% na 214nm i 100.0% na 254nm; MS: m/z = 485.1 (M+1, ESI<+>).
Primer 57
(S)- N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-4-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol -6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid
[0520]
[0521] Prethodno naslovljeni asimetrični enantiomer je dobijen iz svoje racematne smeše u Primeru 42 (1.9 g) korišćenjem asimetrične superkritične tečna hromatografije (SFC, kolona: Chiralpak AD-H, 250 x 30mm i.d; 35% metanol/CO2; brzina protoka: 62g/min; injektirana količina: 50 mg/injektiranje). Rastvarač korišćen u asimetričnoj hromatografiji za dobijanje frakcija pika 1 se ukloni a ukloni nakon toga se frakcije suše zamrzavanjem da se dobije potreban enantiomer (740mg, prinos 78%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.10 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.56 (d, J = 9.6Hz, 1H), 4.37 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.86 (s, 3H) ppm. MS: m/z = 469 (M+1). HPLC čistoća: 98.9% na 214 nm i 96.3% na 254 nm.
Čistoća po asimetričnoj HPLC: 99.4% na 230 nm.
In Vitro ispitivanje migracije larvi koristeći Haemonchus contortus
[0522] Ispitivanje migracije larvi (LMA), skrining analiza leka izvedena u mikro-titarnim pločama sa 96 otvora koja pravi razliku između pokretljivih i ne-pokretljivih parazitnih nematoda familije Trichostrongylidae, je prethodno opisano (Gonzalez i saradnici, 2004, Bioorg. Med. Chem. Lett.14,4037-4043, White i saradnici, 2007, Vet. Parasitol.146, 58-65). Ukratko, infektivne larve "barber pole worm"-a (Haemonchus contortus) trećeg stadijuma (L3) dobijene od mono-specifičnog širenja u ovcama ili kozama, se razblaže u M9 puferu (po litri, 6 g Na2HPO4, 3 g KH2PO4, 5 g NaCl, 250 mg MgSO4-7H2O, pH podešen na 7.0) i ravnomerno raspodele u otvore mikro titarne ploče tako da se dobije približno 25 larvi po otvoru. Za testove pojedinačne koncentracije, eksperimentalna jedinjenja se formulišu u dimetilsulfoksidu u koncentraciji od 10 milimola (mM) i dodaju u otvore mikro titarne ploče tako da se postigne koncentracija jedinjenja od 100 mikromola (mM). Za određivanje EC50(50% efektivna koncentracija) vrednosti, izvrše se dvostruka razblaženja u M9 puferu i dodaju u mikro titarne ploče tako da se dobiju koncentracije u rasponu od 100 - 1.563 µM. Ploče se pokriju i inkubiraju na 27-28°C i relativnoj vlažnosti >75% u toku 24 sata. Sadržaji se nakon toga prenesu u odgovarajuće gornje otvore MultiScreen™ Nylon Mesh ploče sa 96 otvora (Millipore) u kojima se nalazi 2% agaroza niske tačke topljenja kojom je obložen mrežasti paravan od najlona promera 60 mikrona. Ploče sa barijerom na vrhu se umetnu u odgovarajuće tacne sa 96 tačaka u kojima se nalazi 150 mikro litara (µl) atraktnog rastvora po otvoru (po litri, 62.5 ml koncentrata pufernih soli buraga, 3 ml glacijalne sirćetne kiseline, 0.75 ml propionatne kiseline, 0.25 ml buterne kiseline, podešeno na pH 6.5). Ploče se inkubiraju na 27-28°C i relativnoj vlažnosti >75% u toku 24 sata, za koje vreme pokretljive (žive) larve mogu da migriraju naniže kroz mrežastu barijeru agaroza-najlon u atraktni rastvor dok nepokretljive (mrtvre ili paralisane) larve ostaju u gornjim otvorima. Sadržaji oba, gornjih i donjih otvora, se boje sa 10 - 20 µl 0.1 N rastvora joda i posmatraju pod stereoskopnim mikroskopom. Procenat inhibicije migracije se izračunava kao deo larvi koji ostaje u gornjim otvorima u odnosu na ukupan broj larvi u odgovarajućim gornjim i donjim otvorima i podesi na negativnu kontrolnu migraciju koristeći metod Schneider-Orelli (Schneider-Orelli, O., 1947. Entomoligisches Praktikum. H.R. Sauerlander, Aarau, Switzerland).
[0523] Jedinjenja iz narednih Primera ispoljavaju ≥50% aktivnosti (inhibicija migracija) kada se procenjuju u ovom testu pri koncentraciji koja nije veća od 100 µM: 1, 1a, 2, 2a, 3, 3a, 4, 4a, 5, 5a, 6, 6a, 7, 8, 910, 13, 15, 16, 17, 17a, 18, 21, 21a, 22, 22a, 23, 24, 2526, 27, 28, 33, 36, 37, 37a, 38, 38a, 39, 42, 43, 44, 45, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 55, 56 i 57.
In Vivo antihelmintični test na skočimišima
[0524] In vivo eksperimenti su izvedeni koristeći male modifikacije metoda koji su prethodno opisani za ko-infekciju skočimiša sa trećim stadijumom larvi parazitnih nematoda H. contortus i Trichostrongylus colubriformis preživara (Conder i saradnici, 1991, J. Parasitol.
77, 621-623 i White i saradnici, 2007, Vet. Parasitol.146, 58-65.). Ukratko, imunosupresivni mongolski skočimiši (Meriones unguiculatus) su oralnom gavažom inficirani sa približno 1,500 larvi trostrukog lek-rezistentnog soja H. contortus (rezistentni na makrociklične laktone, benzimidazole, levamizol) i benzimidazol-rezistentnog oblika izolovanog soja T. colubriformis. Minimum od 5 (n=5) skočimiša se koristi za svako jedinjenje i/ili za svaku koncentraciju. Nedelju dana kasnije, eksperimentalna test jedinjenja se formulišu u rastvoru polietilen glikola 300, propilen glikola i vode i oralnom gavažom i/ili subkutanom injekcijom primene na skočimišima inficiranim nematodama u maksimalnoj dozi od 100 mg/kg telesne težine. Približno 72 sata nakon tretmana, skočimiši se eutaniziraju i sekcijom se gastrointestinalni trakt (želudac i tanko crevo) ukloni i odvojeno ispituje. Uzorci tkiva se maceriraju i natope sa 10 ml fiziološkog rastvora na 37°C u toku približno 2 h, a nakon toga se doda 3 ml 1 N rastvora joda da se ubiju i oboje nematode. 25% zapreminski sub-uzoraka svakog rastvora se prenese u Petri šolju i nematode se izbroje pod stereoskopnim mikroskopom. Ukupan broj nematoda u svakom organu, po životinji, se određuje množenjem prosečnog broja nematoda izbrojanih u svakom sub-uzorku sa faktorom četiri. Efikasnost (% redukcije broja nematoda) protiv svake vrste nematoda se izračunava po sledećoj formuli:
(GM # kontrola netretiranih nematoda - GM # tretiranih nematoda) x 100 % efikasnosti =
(GM # kontrola netretiranih nematoda)
gde GM označava geometrijsku sredinu
[0525] Jedinjenja u narednim Primerima ispoljavaju ≥80% efikasnosti u odnosu na H. contortus kada su ispitivana u ovoj analizi u dozi koja nije veća od 25 mg/kg: 1, 1a, 2, 3, 3a, 4, 4a, 5a, 6, 7, 8, 9, 13, 16, 17, 18, 21, 23, 28, 38a, 42, 43, 45, 52, 53, 55 i 57.
[0526] Jedinjenja u narednim Primerima ispoljavaju ≥80% efikasnosti u odnosu na T. colubriformis kada su ispitivana u ovoj analizi u dozi koja nije veća od 25 mg/kg: 1, 1a, 2, 2a, 3, 3a, 4,4a, 5a, 6, 6a, 7, 8, 9, 16, 17, 17a, 18, 21, 23, 25, 27, 38, 42, 43, 44, 45 i 57.
Aktivnost jedinjenja protiv infekcija gastrointestinalnim nematodama kod ovaca
[0527] Studije su izvedene kako bi se procenila anthelmintična aktivnost jedinjenja, kada se primene preko oralne gavaže ili subkutanom injekcijom, protiv infekcija preživara gastrointestinalnim nematodama kod ovaca. Mlade odrasle životinje (približno 20 - 45 kg) bez infekcije endogenim nematodama su inokulirane sa infektivnim larvama trećeg stadijuma Haemonchus contortus i/ili Trichostrongylus colubriformis i/ili Teladorsagia circumcincta i/ili Cooperia curticeu, po W.A.A.V.P. vodičima (Wood, I.B., N.K. Amaral, K. Bairden, i saradnici, 1995. Vet. Parasitol.58: 181-213). Na osnovu broja jaja pre tretmana, ovce su podeljene na grupe negativne kontrole i tretirane grupe, generalno po najmanje tri (n=3) životinje po grupi. Jedinjenja su rastvorena u odgovarajućem vehikulumu (na primer, polietilen glikol-300 plus propilen glikol osnovnom rastvoru ili Cremphor osnovnom rastvoru), sterilisana filtracijom ukoliko je primenljivo (za subkutane injekcije) i primenjena na inficiranim životinjama na dan 0 tako da se postigne početna doza ne veća od 6 mg/kg telesne težine (≤ 6mg/kg telesne težine). Između dana 5 i dana 18 nakon tretmana, životinje se eutaniziraju i uzeti delovi gastrointestinalnog trakta (sirište i tanko crevo) se ispituju pomoću uobičajenih tehnika (ligatura sirišta i tankog creva a nakon toga uklanjanje, ispiranje vodom uz istovremeno manuelno skidanje slojeva organa, a zatim prosejavanjem da se razdvoje i izdvoje nematode). Sadržaji organa iz svake životinje se dovedu do odgovarajuće zapremine sa vodom. Uzorci se promešaju i izdvoji se 400 ml sub-uzorka. Tri odvojena alikvota od po 40 ml se izdvoje iz sub-uzorka (3.3% stopa uzorkovanja), oboje sa 0.1 N rastvorom joda i nematode se posmatraju i broje pod stereoskopnim mikroskopom. Netretirane, inficirane kontrolne grupe se koriste za poređenje sa ovcama koje su dobile tretmane u cilju izračunavanja efikasnosti (geometrijska sredina % redukcije prisustva nematoda za svaku vrstu).
Tabela 1: Naredna jedinjenja ispoljavaju ≥50% redukcije (geometrijska sredina) u broju nematoda pri početnoj dozi od ≤ 6 mg/kg telesne težine.
Aktivnost jedinjenja iz primera 1 protiv eksperimentalnih infekcija kukastim crvima kod pasa
[0528] Anthelmintična aktivnost jedinjenja iz Primera 1, kada se primeni oralno u početnoj dozi ne većoj od 25 mg/kg telesne težine, je procenjena protiv eksperimentalnih infekcija kukastim crvima Ancylostoma caninum i Uncinaria stenocephala kod pasa. Četiri (4) psa bigl rase u dobrom zdravstvenom stanju je inokulirano sa infektivnim larvama trećeg stadijuma svake od vrsta kukastih crva, po W.A.A.V.P. vodičima (Jacobs, D.E., A. Arakawa, C.H. Courtney, i saradnici, 1994. Vet. Parasitol.52: 179-202) tako da se obezbedi dovoljno vreme za potpuni razvoj infekcije. Brojanje jaja u fecesu se vrši dva puta pre tretmana (Dan 2 i Dan 1). Na Dan 0, test jedinjenje (rastvoreno u 55-65% polietilen glikola 300, 25-35% propilen glikola i 10-20% vode) se primeni na sva četiri psa preko ezofagealne kanile za hranjenje. Brojanje jaja u fecesu se sprovodi nakon tretmana na Dan 3, 5 i 7. Prosek od dva brojanja jaja u fecesu pre tretmana se koristi za poređenje sa brojem jaja nakon tretmana u cilju izračunavanja efikasnosti (geometrijski prosek % redukcije u broju jaja u fecesu) protiv svake vrste kukastih crva.
[0529] Tretman sa jedinjenjem iz Primera 1 dovodi do >50% redukcije u broju jaja A. caninum u fecesu na Dan 3 i >50% redukcije u broju jaja U. stenocephala u fecesu na Dan 5. Tretman sa jedinjenjem su dobro podnosili svi psi.
[0530] Aktivnost u prethodnom ispitivanju pokazuje da su jedinjenja iz pronalaska korisna za kontrolu infestacije endoparazitima.
Aktivnost jedinjenja protiv infekcija gastrointestinalnim nematodama kod goveda
[0531] Korišćena su jedinjenja iz Primera 1, 2, 3, 4 i 6. Studije su sprovođene da se proceni anthelmintična aktivnost jedinjenja, kada se primene subkutanom injekcijom, protiv prirodnih infekcija gastrointestinalnim nematodama kod goveda. Mladi odrasli bikovi (približno 65 do 230 kg, n=6 u grupi) prirodno inficirani sa različitim vrstama gastrointestinalnih nematoda su nabavljeni od komercijalih dobavljača. Na osnovu broja jaja u fecesu pre tretmana i specijacije, životinje se podele na grupe negativne kontrole i grupe tretirane eksperimentalnim jedinjenjem, koristeći šest (n=6) životinja po grupi. Jedinjenja su rastvorena u pogodnom vehikulumu (na primer, polietilen glikol-300 plus propilen glikol osnovnom rastvoru), sterilisana filtriranjem i primenjena na inficiranim životinjama na dan 0 tako da se postigne početna doza od ≤ 10 mg/kg telesne težine.
[0532] Između Dana 14 i Dana 18 nakon tretmana, životinje se eutaniziraju a digestivni sistem se podeli na različite anatomske segmente: sirište, tanko crevo i debelo crevo (slepo crevo i kolon). Sadržaj iz ova tri organa se u potpunosti sakupi a mukoza svakog dela sistema se ispere i ispirci dodaju u pripadajuće sadržaje. Dobijene su alikvote i fiksirane u 10% formalinu za narednu proveru, brojanje i specijaciju parazitnih nematoda. Sirište se potopi u vodi u toku noći u skladu sa metodologijom koju su opisali Wood, I.B.; Amaral, N.K.;
Bairden,K.; World Association for the Advancement of Veterinary Parasitology (W.A.A.V.P.), drugo izdanje vodiča za procenu efikasnosti anthelmintika kod preživara (goveda, ovce, koze), Veterinary Parasitology, 1995. v.58, p.181-213 i Vercruysse i saradnici (2001) a potapajuće tečnosti sakupljene u potpunosti, iz svih alikvota, se fiksiraju u formalinu za ispitivanje, brojanje i specijaciju parazitnih nematoda. Debela i tanka creva se potope u toku 4 sata, sa alikvotama koje su fiksirane u formalinu kako je potrebno za ispitivanje, brojanje i specijaciju parazitnih nematoda. Sakupljanje, brojanje i specijacija prisutnih parazita se izvodi po metodologijama Levine, N.D., Nematode parasites of domestic animals i of man, Burgess, Minneapolis, 1968, p.600; Costa, A.J., Diagnostico laboratorial em Parasitologia, I. Helmintologia. FCAV-UNESP, Jaboticabal-SP, 1982, p.89; Ueno, H.;
Gongalves, P.C., Manual para diagnostico das helmintoses de Ruminantes, Japio. JICA, 4 ed., 1998, p.166.
[0533] Tretman sa jedinjenjima pokazuje ≥50% efikasnosti (redukcije) jedne ili više od sledećih odraslih vrsta nematoda prisutnih u životinjama za vreme tretmana: Haemonchus placei, Ostertagia osteragi, Cooperia punctata, Oesphagostomum radiatum, Nematodirus helvetianus i Bunostonum phlebotomum.

Claims (14)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule I:
  2. naznačeno time što je R1cijano ili karbamoil grupa; R2je vodonik, halo, C1-C3alkil, C1-C3alkil grupa supstituisana 1-3 puta sa halo, C1-C3alkoksi, C1-C3alkoksi grupa supstituisana 1-3 puta sa halo, ciklopropil, ciklopropoksi, fenoksi, fenil, tienil, furil, amino, aminometil, dimetilamino, cijano, acetilamino, metoksikarbonil, -CH2-NH-C(O)-O-C(CH3)3ili -O(CH2)2-R4, gde je R4metoksi, amino ili -NH-C(O)-O-C(CH3)3grupa; R3je cijano, trifluorometoksi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfonil, trifluorometilsulfinil ili pentafluorosulfanil grupa; R5je vodonik, halo, C1-C3alkil, C1-C3alkoksi ili aminometil grupa; i R6je vodonik, halo, C1-C3alkil ili trifluorometil grupa; ili njegova so. 2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, ili njegova so, naznačeno time što ima formulu Ib:
  3. 3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, ili njegova so, naznačeno time što je R2brom, hlor, metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, fenil, trifluorometoksi, metoksi, etoksi, propoksi ili izopropoksi grupa.
  4. 4. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, ili njegova so, naznačeno time što je to N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-5-(trifluorometil)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(2-cijano-1-(5-fluoro-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(1-(7-hlor-5-fluoro-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(2-cijano-1-(5,7-dihlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(1-(5-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(1-(4-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(1-(7-hlor-4,5-difluoro-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-(trifluorometil)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(2-cijano-1-(4,7-dihlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(2-cijano-1-(7-fluoro-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(1-(7-hlor-4-fluoro-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; terc-butil 2-(6-(2-cijano-2-(4-(trifluorometoksi)benzamido)propoksi)-1-hidroksi-1,3-dihidro benzo[c][1,2]oksaborol-7-iloksi)etilkarbamat; N-(1-(7-(2-aminoetoksi)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(1-amino-3-(7-(2-aminoetoksi)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(2-cijano-1-(7-cijano-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-fenoksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(1-(4-(aminometil)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(1-amino-3-(4-(aminometil)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-propil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-4-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(1-(4-(aminometil)-7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(1-amino-3-(4-(aminometil)-7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-4-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(2-cijano-1-(7-(furan-2-il)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(1-(7-acetamido-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(2-cijano-1-(7-(dimetilamino)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; terc-butil (6-(2-cijano-2-(4-(trifluorometoksi)benzamido)propoksi)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-7-il)metilkarbamat; N-(1-(7-(aminometil)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(1-amino-3-(7-(aminometil)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-metil-1-oksopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(1-(7-amino-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-jod-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; Metil 6-(2-cijano-2-(4-(trifluorometoksi)benzamido)propoksi)-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-7-karboksilat; N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-(tiofen-2-il)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(2-cijano-1-(7-ciklopropoksi-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-5-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-4,7-dimetil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-4-metoksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(1-(7-brom-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]-oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(2-cijano-1-(7-etil-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]-oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-metoksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-izopropil-1,3-dihidrobenzo-[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(1-((7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-il)oksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-((trifluorometil)sulfonil)benzamid; N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(pentafluorotio)benzamid; N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2] oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-cijanobenzamid; N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-fenil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-propil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(2-cijano-1-(7-ciklopropil-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-[1-cijano-2-(7-etoksi-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-1-metil-etil]-4-trifluorometoksi-benzamid; N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-izopropoksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-(trifluorometoksi)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; (S)-N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometilsulfonil)benzamid; (S)-N-(1-((7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-il)oksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-((trifluorometil)tio)benzamid; (S)-N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(pentafluorotio)benzamid; (S)-N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-cijanobenzamid; (S)-N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-fenil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; (S)-N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-(trifluorometoksi)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; (S)-N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-metoksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid; ili (S)-N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-izopropil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid.
  5. 5. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 3, naznačeno time što je to jedinjenje (S)-N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid ili njegova so.
  6. 6. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 3, naznačeno time što je to jedinjenje (S)-N-(1-(7-brom-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid ili njegova so.
  7. 7. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 3, naznačeno time što je to jedinjenje (S)-N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-metoksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid ili njegova so.
  8. 8. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 3, naznačeno time što je to jedinjenje (S)-N-(2-cijano-1-(7-etil-1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid ili njegova so.
  9. 9. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 3, naznačeno time što je to jedinjenje (S)-N-(2-cijano-1-(1-hidroksi-7-izopropil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi) propan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid ili njegova so.
  10. 10. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to jedinjenje (S)-N-(1-(7-hlor-1-hidroksi-4-metil-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-iloksi)-2-cijanopropan-2-il)-4-(trifluorometoksi)benzamid ili njegova so.
  11. 11. Formulacija, naznačena time što uključuje jedinjenje, ili njegovu so, u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 10 i najmanje jedan prihvatljiv nosač.
  12. 12. Formulacija u skladu sa patentnim zahtevom 11, naznačena time što je ta formulacija namenjena za oralnu primenu.
  13. 13. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 10, ili njegova so, naznačeno time što je za upotrebu u terapiji.
  14. 14. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 10, ili njegova so, naznačeno time što je za upotrebu u kontroli endoparazitne infestacije.
RS20171064A 2013-03-15 2014-03-06 1-hidroksi-benzooksaboroli kao antiparazitna sredstva RS56532B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361786839P 2013-03-15 2013-03-15
PCT/US2014/020966 WO2014149793A1 (en) 2013-03-15 2014-03-06 1 -hydroxy-benzooxaboroles as antiparasitic agents
EP14712939.9A EP2970339B1 (en) 2013-03-15 2014-03-06 1-hydroxy-benzooxaboroles as antiparasitic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56532B1 true RS56532B1 (sr) 2018-02-28

Family

ID=50382679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171064A RS56532B1 (sr) 2013-03-15 2014-03-06 1-hidroksi-benzooksaboroli kao antiparazitna sredstva

Country Status (24)

Country Link
US (1) US9617285B2 (sr)
EP (1) EP2970339B1 (sr)
JP (1) JP6121043B2 (sr)
KR (1) KR101727421B1 (sr)
CN (1) CN105051048B (sr)
AR (1) AR094961A1 (sr)
AU (1) AU2014237862B2 (sr)
BR (1) BR112015020823A8 (sr)
CA (1) CA2899972A1 (sr)
CY (1) CY1119473T1 (sr)
DK (1) DK2970339T3 (sr)
EA (1) EA027430B1 (sr)
ES (1) ES2645687T3 (sr)
HR (1) HRP20171517T1 (sr)
HU (1) HUE035545T2 (sr)
LT (1) LT2970339T (sr)
MX (1) MX2015013051A (sr)
NO (1) NO2904426T3 (sr)
PL (1) PL2970339T3 (sr)
PT (1) PT2970339T (sr)
RS (1) RS56532B1 (sr)
SI (1) SI2970339T1 (sr)
TW (1) TW201506031A (sr)
WO (1) WO2014149793A1 (sr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11039617B2 (en) 2013-01-30 2021-06-22 Agrofresh Inc. Large scale methods of uniformly coating packaging surfaces with a volatile antimicrobial to preserve food freshness
US10070649B2 (en) 2013-01-30 2018-09-11 Agrofresh Inc. Volatile applications against pathogens
EP3164404B1 (en) 2014-07-01 2019-04-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Tricyclic benzoxaboroles as antibacterial agents
RS64770B1 (sr) 2016-03-07 2023-11-30 Agrofresh Inc Sinergistički postupci upotrebe jedinjenja benzoksaborola i gasova za prezerviranje kao antimikrobnih agenasa za useve
CA3026316A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Basf Se Benzoxaborole compounds
WO2018156554A1 (en) * 2017-02-21 2018-08-30 Dow Agrosciences Llc 1-HYDROXY-1,3-DIHYDROBENZO[c][1,2]OXABOROLES AND THEIR USE AS HERBICIDES
CN108864160A (zh) * 2017-05-16 2018-11-23 苏州旺山旺水生物医药有限公司 含硼小分子的制备方法
WO2019025250A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Basf Se SUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYLOXADIAZOLES FOR COMBATING PHYTOPATHOGENIC FUNGI
MX2020005464A (es) 2017-11-30 2020-12-03 Boragen Inc Compuestos de benzoxaborol y formulaciones de los mismos.
WO2020041200A1 (en) 2018-08-18 2020-02-27 Boragen Inc. Solid forms of substituted benzoxaborole and compositions thereof
EP4204012A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Pfizer Inc. Methods of protecting rna
CN112321510A (zh) * 2020-10-27 2021-02-05 无锡双启科技有限公司 一种4-溴-5-甲基-1h-吲唑的制备方法
CN112745270B (zh) * 2020-12-30 2023-02-24 河北医科大学 新化合物及其制备苯唑草酮中间体的方法
EP4137485A1 (en) * 2021-08-20 2023-02-22 Henkel AG & Co. KGaA Vinyl ethers

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6239077B1 (en) 1998-05-01 2001-05-29 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Aminoacetonitrile derivative agricultural and horticultural insecticide containing the same and use thereof
NZ526538A (en) 2000-12-20 2005-12-23 Novartis Ag Anti-endoparasitic amidoacetonitrils
AR035531A1 (es) 2001-01-22 2004-06-02 Novartis Ag Composicion para el control de plagas endoparasiticas en ganados y animales domesticos, un metodo para su control y el uso de dicha composicion para la preparacion de medicamentos
AR036054A1 (es) 2001-06-15 2004-08-04 Novartis Ag Uso de compuestos de aminoacetonitrilo para el control de plagas, una composicion y un proceso para dicho control y una composicion farmaceutica contra parasitos
AR038156A1 (es) 2002-01-21 2004-12-29 Novartis Ag Compuestos de amidoacetonitrilo, proceso para su preparacion, composicion para controlar los parasitos, y uso de estos compuestos para preparar una composicion farmaceutica
AR039020A1 (es) 2002-03-21 2005-02-02 Novartis Ag Compuestos de aminoacetonitrilo
TW200400931A (en) 2002-05-22 2004-01-16 Novartis Ag Organic compounds
TW200400004A (en) 2002-05-22 2004-01-01 Novartis Ag Organic compounds
AR039961A1 (es) 2002-06-06 2005-03-09 Novartis Ag Derivados de amidoacetonitrilo y su uso como pesticida
TW200400932A (en) 2002-06-19 2004-01-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0402677D0 (en) 2003-11-06 2004-03-10 Novartis Ag Organic compounds
AR046757A1 (es) 2003-12-10 2005-12-21 Novartis Ag Amidoacetonitrilos utiles como pesticidas
AR049391A1 (es) 2004-06-10 2006-07-26 Novartis Ag Derivados de aminoacetonitrilo y su uso para controlar parasitos en animales de sangre caliente
EP2343304B1 (en) 2005-02-16 2015-06-10 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Biocidal boronophthalide compounds
EP1910278A1 (en) 2005-07-25 2008-04-16 Novartis AG Amidonitrile compounds
KR20080110984A (ko) 2005-12-30 2008-12-22 아나코르 파마슈티칼스 인코포레이티드 보론함유 소분자
ES2367332T3 (es) 2007-02-21 2011-11-02 Pfizer Limited Agentes antiparasitarios de benzofurano.
US20100026457A1 (en) * 2008-08-04 2010-02-04 Cooper Technologies Company Location of Tagged Boxes
KR101782308B1 (ko) 2008-10-21 2017-09-27 메리얼 인코포레이티드 티오아미드 화합물, 이의 제조 방법 및 사용 방법
MX2012001156A (es) * 2009-07-28 2012-05-08 Anacor Pharmaceuticals Inc Moleculas que contienen boro trisustituidas.
WO2011019612A1 (en) 2009-08-14 2011-02-17 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents
EP2314292A1 (en) 2009-10-20 2011-04-27 Novartis AG Endoparasiticidal compositions
WO2011049971A1 (en) * 2009-10-20 2011-04-28 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents
UY32992A (es) 2009-11-23 2011-04-29 Novartis Ag Compuestos orgánicos
US20160251380A1 (en) * 2013-08-09 2016-09-01 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Tricyclic benzoxaborole compounds and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016516032A (ja) 2016-06-02
JP6121043B2 (ja) 2017-04-26
EP2970339A1 (en) 2016-01-20
PT2970339T (pt) 2017-11-14
CY1119473T1 (el) 2018-03-07
EA201591512A1 (ru) 2016-01-29
CN105051048A (zh) 2015-11-11
EP2970339B1 (en) 2017-08-16
BR112015020823A2 (pt) 2017-07-18
WO2014149793A1 (en) 2014-09-25
US20150353581A1 (en) 2015-12-10
LT2970339T (lt) 2017-11-10
MX2015013051A (es) 2016-05-05
KR20150119154A (ko) 2015-10-23
EA027430B1 (ru) 2017-07-31
AU2014237862B2 (en) 2017-01-12
AR094961A1 (es) 2015-09-09
HUE035545T2 (en) 2018-05-28
NO2904426T3 (sr) 2018-02-10
HRP20171517T1 (hr) 2017-11-17
PL2970339T3 (pl) 2018-01-31
CA2899972A1 (en) 2014-09-25
EA201591512A9 (ru) 2016-04-29
US9617285B2 (en) 2017-04-11
ES2645687T3 (es) 2017-12-07
KR101727421B1 (ko) 2017-04-14
CN105051048B (zh) 2017-03-15
AU2014237862A1 (en) 2015-08-13
TW201506031A (zh) 2015-02-16
BR112015020823A8 (pt) 2019-09-17
DK2970339T3 (en) 2017-10-02
SI2970339T1 (sl) 2017-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2970339B1 (en) 1-hydroxy-benzooxaboroles as antiparasitic agents
EP2619189B1 (en) Isoxazoline oximes as antiparasitic agents
CN103547576B (zh) 杀寄生虫的二氢异噁唑化合物
HK1225622A1 (zh) 动物虫害控制方法
JP2008545788A (ja) Ｎ−［（フェニルオキシ）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドおよびｎ−［（フェニルスルファニル）フェニル）］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド誘導体による動物中の寄生生物の制御
EA007161B1 (ru) Пестицидные составы
KR102341812B1 (ko) 구충제로서의 신규 술포닐아미노벤즈아미드 화합물
KR101926281B1 (ko) 신규 술포닐아미노벤즈아미드 화합물
EP2920163B1 (de) Pyridyloxyalkylcarboxamide und deren verwendung als endoparasitizide und nematizide
WO2014069665A1 (ja) 動物寄生虫駆除用組成物及び動物寄生虫の駆除方法
BRPI0821215B1 (pt) composição farmacêutica, contendo um derivado de n-fenil pirazol e glicofurol, utilização para o preparo de um medicamento veterinário tópico para combater as pulgas
PT2549866T (pt) Composições endoparasiticidas
RU2133091C1 (ru) Способ лечения или защиты позвоночных животных от паразитов (варианты), композиция, пригодная для лечения или защиты животных от паразитов (варианты), соединение дисульфонилметана, соль соединения дисульфонилметана
JP2016520651A (ja) 寄生生物駆除用化合物、方法および製剤
NZ240588A (en) Use of 23-n-substituted milbemycins or avermectins for combatting parasites in dogs
HK1144786A (en) Animal pest control method