RS56565B1 - Sinteza 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4h)-il)piperidin-2,6-diona - Google Patents

Sinteza 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4h)-il)piperidin-2,6-diona

Info

Publication number
RS56565B1
RS56565B1 RS20171105A RSP20171105A RS56565B1 RS 56565 B1 RS56565 B1 RS 56565B1 RS 20171105 A RS20171105 A RS 20171105A RS P20171105 A RSP20171105 A RS P20171105A RS 56565 B1 RS56565 B1 RS 56565B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
dione
nitro
oxoquinazolin
acid
Prior art date
Application number
RS20171105A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander L Ruchelman
Benjamin M Cohen
Anusuya Choudhury
Matthew M Kreilein
William W Leong
Hon Wah Man
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of RS56565B1 publication Critical patent/RS56565B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

II. OBLAST
[0002] Ovde su dati postupci za pripremu 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili polimorfa.
III. OSNOVA
[0003] Mnogi tipovi kancera su povezani sa formiranjem novih krvnih sudova, postupkom poznatim kao angiogeneza. Objašnjeno je nekoliko mehanizama uključenih u angiogenezu indukovanu tumorom. Najdirektniji od ovih mehanizama je izlučivanje citokina od strane ćelija tumora sa angiogenim osobinama, uključujući faktor nekroze tumora α (TNF-α).
[0004] Niz različitih drugih bolesti i poremećaja su takođe povezani sa ili su okarakterisani neželjenom angiogenezom. Na primer, pojačana ili neregulisana angiogeneza je uključena u određeni broj bolesti i medicinskih stanja, uključujući, ali bez ograničenja na, okularne neovaskularne bolesti, horoidalne neovaskularne bolesti, neovaskularne bolesti mrežnjače, rubeozu (neovaskularizacija ugla), virusne bolesti, genetičke bolesti, inflamatorne bolesti, alergijske bolesti i autoimune bolesti. Primeri takvih bolesti i stanja obuhvataju, ali bez ograničenja na, dijabetičku retinopatiju, retinopatiju nedonoščadi, obacivanje transplanta rožnjače, neovaskularni glaukom, retrolentalnu fibroplaziju, artritis i proliferativnu vitreoretinopatiju.
[0005] Obavljeno je da su određena jedinjenja 4-oksohinazolina, uključujući 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion, sposobna da kontrolišu angiogenezu ili inhibiraju proizvodnju određenih citokina, uključujući TNF-α, i da su korisna u lečenju i prevenciji različitih bolesti i stanja. Videti SAD pat. br.7,635,700.
[0006] Postupak za sintezu 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona opisan je u SAD pat. br.7,635,700. Još uvek postoji potreba za postupcima koji su efikasni i koji se srazmerno mogu povećavati i smanjivati za pripremu 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili polimorfa.
IV. REZIME
[0007] Ovde su dati, pored ostalog, bezbedni, efikasni, ekonomični i/ili postupci koji se lako mogu srazmerno povećavati i smanjivati za pripremu 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili polimorfa.
[0008] Postupci koji su ovde dati su generalno usmereni na: (a) reakciju 2-amino-6-nitrobenzoeve kiseline pod uslovima pogodnim za formiranje 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona; (b) reakciju 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona sa 3-aminopiperidin-2,6-dionom pod uslovima pogodnim za formiranje 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona; i (c) redukciju 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona pod uslovima pogodnim za formiranje 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona.
[0009] Ovde je takođe dat N-(3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-il)formamid, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili njegov solvat, hidrat ili polimorf.
[0010] Ovde je dalje dat postupak za pripremu N-(3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-il)formamida, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera; ili njegovog solvata, hidrata ili polimorfa; koji sadrži korak redukcije 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona u prisustvu mravlje kiseline da bi se formirao N-(3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-il)formamid ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili njegov solvat, hidrat ili polimorf.
V. DETALJAN OPIS
[0011] Osim ukoliko je drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini korišćeni ovde imaju isto značenje kao ona koja se obično razumeju od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike.
A. Definicije
[0012] Da bi se olakšalo razumevanje opisa koji je ovde naveden, određeni broj termina je definisan u daljem tekstu.
[0013] Generalno, nomenklatura korišćena ovde i laboratorijski postupci u organskoj hemiji, medicinskoj hemiji i farmakologiji koji su ovde opisani su oni dobro poznati i uobičajeno korišćeni u tehnici. Osim ukoliko je drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji su ovde korišćeni generalno imaju isto značenje kao što se uobičajeno razume od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike na koju se ovaj opis odnosi.
[0014] Termin "alkil" označava linearni ili granati zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal, gde je alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q kao što su opisani ovde na drugom mestu. Na primer, C1-6alkil označava linearni zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od 1 do 6 atoma ugljenika ili granati zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od 3 do 6 atoma ugljenika. U određenim primerima izvođenja, alkil je linearni zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal koji ima 1 do 20 (C1-20), 1 do 15 (C1-15), 1 do 10 (C1-10), ili 1 do 6 (C1-6) atoma ugljenika, ili granati zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od 3 do 20 (C3-20), 3 do 15 (C3-15), 3 do 10 (C3-10), ili 3 do 6 (C3-6) atoma ugljenika. Kao što su ovde korišćene, linearne C1-6i granate C3-6alkil grupe su takođe označene kao "niži alkil." Primeri alkil grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, metil, etil, propil (uključujući sve izomerne oblike), n-propil, izopropil, butil (uključujući sve izomerne oblike), n-butil, izobutil, sek-butil, t-butil, pentil (uključujući sve izomerne oblike), i heksil (uključujući sve izomerne oblike).
[0015] Termin "alkenil" označava linearni ili granati monovalentni ugljovodonični radikal, koji sadrži jednu ili više, u jednom primeru izvođenja, jednu do pet, u drugom primeru izvođenja, jednu, ugljenik-ugljenik dvogubu vezu, pri čemu je alkenil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q kao što su opisani ovde na drugom mestu. Termin "alkenil" obuhvata radikale koji imaju "cis" ili "trans" konfiguraciju ili njihovu smešu, ili alternativno, "Z" ili "E" konfiguraciju ili njihovu smešu, kao što je jasno stručnjacima iz date oblasti tehnike. Na primer, C2-6alkenil označava linearni nezasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od 2 do 6 atoma ugljenika ili granati nezasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od 3 do 6 atoma ugljenika. U određenim primerima izvođenja, alkenil je linearni monovalentni ugljovodonični radikal od 2 do 20 (C2-20), 2 do 15 (C2-15), 2 do 10 (C2-10), ili 2 do 6 (C2-6) atoma ugljenika ili granati monovalentni ugljovodonični radikal od 3 do 20 (C3-20), 3 do 15 (C3-15), 3 do 10 (C3-10) ili 3 do 6 (C3-6) atoma ugljenika. Primeri alkenil grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, etenil, propen-1-il, propen-2-il, alil, butenil i 4-metilbutenil.
[0016] Termin "alkinil" označava linearni ili granati monovalentni ugljovodonični radikal, koji sadrži jednu ili više, u jednom primeru izvođenja, jednu do pet, u sledećem primeru izvođenja, jednu, ugljenik-ugljenik trogubu vezu, pri čemu je alkinil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q kao što su opisani ovde na drugom mestu. Na primer, C2-6alkinil označava linearni nezasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od 2 do 6 atoma ugljenika ili granati nezasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od 3 do 6 atoma ugljenika. U određenim primerima izvođenja, alkinil je linearni monovalentni ugljovodonični radikal od 2 do 20 (C2-20), 2 do 15 (C2-15), 2 do 10 (C2-10) ili 2 do 6 (C2-6) atoma ugljenika, ili granati monovalentni ugljovodonični radikal od 3 do 20 (C3-20), 3 do 15 (C3-15), 3 do 10 (C3-10), ili 3 do 6 (C3-6) atoma ugljenika. Primeri alkinil grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, etinil (-C≡CH), propinil (uključujući sve izomerne oblike, npr., 1-propinil (-C≡CCH3) i propargil (-CH2C≡CH)), butinil (uključujući sve izomerne oblike, npr., 1-butin-1-il i 2-butin-1-il), pentinil (uključujući sve izomerne oblike, npr., 1-pentin-1-il i 1-metil-2-butin-1-il), i heksinil (uključujući sve izomerne oblike, npr., 1-heksin-1-il).
[0017] Termin "cikloalkil" označava ciklični monovalentni ugljovodonični radikal, pri čemu je cikloalkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q kao što su opisani ovde na drugom mestu. U jednom primeru izvođenja, cikloalkil grupe mogu biti zasićene ili nezasićene, ali nearomatične, i/ili spiro, i/ili ne-spiro, i/ili premošćene, i/ili nepremošćene i/ili fuzionisane biciklične grupe. U određenim primerima izvođenja, cikloalkil ima od 3 do 20 (C3-20), od 3 do 15 (C3-15), od 3 do 10 (C3-10), ili od 3 do 7 (C3-7) atoma ugljenika. Primeri cikloalkil grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheksadienil, cikloheptil, cikloheptenil, biciklo[2.1.1]heksil, biciklo[2.2.1]heptil, dekalinil i adamantil.
[0018] Termin "aril" označava monovalentnu monocikličnu aromatičnu grupu i/ili monovalentnu policikličnu aromatičnu grupu koja sadrži najmanje jedan aromatični ugljenikov prsten, pri čemu je aril izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q kao što su opisani ovde na drugom mestu. U određenim primerima izvođenja, aril ima od 6 do 20 (C6-20), od 6 do 15 (C6-15), ili od 6 do 10 (C6-10) atoma u prstenu. Primeri aril grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, fenil, naftil, fluorenil, azulenil, antril, fenantril, pirenil, bifenil i terfenil. Termin "aril" takođe označava biciklične ili triciklične ugljenikove prstenove, gde je jedan od prstenova aromatičan i drugi mogu biti zasićeni, delimično nezasićeni ili aromatični, na primer, dihidronaftil, indenil, indanil ili tetrahidronaftil (tetralinil).
[0019] Termin "aralkil" ili "arilalkil" označava monovalentnu alkil grupu supstituisanu sa jednom ili više aril grupa, pri čemu je aralkil ili arilalkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q kao što su opisani ovde na drugom mestu. U određenim primerima izvođenja, aralkil ima od 7 do 30 (C7-30), od 7 do 20 (C7-20), ili od 7 do 16 (C7- 16) atoma ugljenika. Primeri aralkil grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, benzil, 2-feniletil i 3-fenilpropil.
[0020] Termin "heteroaril" označava monovalentnu monocikličnu aromatičnu grupu i/ili monovalentnu policikličnu aromatični grupu koja sadrži najmanje jedan aromatični prsten, pri čemu najmanje jedan aromatični prsten sadrži jedan ili više heteroatoma nezavisno izabranih od O, S, N i P u prstenu. Heteroaril grupe su vezane za ostatak molekula preko aromatičnog prstena. Svaki prsten heteroaril grupe može da sadrži jedan ili dva O atoma, jedan ili dva S atoma, jedan do četiri N atoma i/ili jedan ili dva P atoma, uz uslov da je ukupan broj heteroatoma u svakom prstenu četiri ili manje i svaki prsten sadrži najmanje jedan atom ugljenika. U određenim primerima izvođenja, heteroaril ima od 5 do 20, od 5 do 15, ili od 5 do 10 atoma u prstenu.
Primeri monocikličnih heteroaril grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, furanil, imidazolil, izotiazolil, izoksazolil, oksadiazolil, oksadiazolil, oksazolil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridil, pirimidinil, pirolil, tiadiazolil, tiazolil, tienil, tetrazolil, triazinil, i triazolil. Primeri bicikličnih heteroaril grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, benzofuranil, benzimidazolil, benzoizoksazolil, benzopiranil, benzotiadiazolil, benzotiazolil, benzotienil, benzotriazolil, benzoksazolil, furopiridil, imidazopiridinil, imidazotiazolil, indolizinil, indolil, indazolil, izobenzofuranil, izobenzotienil, izoindolil, izohinolinil, izotiazolil, naftiridinil, oksazolopiridinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, piridopiridil, pirolopiridil, hinolinil, hinoksalinil, hinazolinil, tiadiazolopirimidil i tienopiridil. Primeri tricikličnih heteroaril grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, akridinil, benzindolil, karbazolil, dibenzofuranil, perimidinil, fenantrolinil, fenantridinil, fenarsazinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil i ksantenil. U određenim primerima izvođenja, heteroaril je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q kao što su opisani ovde na drugom mestu.
[0021] Termin "heterociklil" ili "heterociklik" označava monovalentni monociklični nearomatični sistem prstena i/ili monovalentni policiklični sistem prstena koji sadrži najmanje jedan nearomatičan prsten, pri čemu su jedan ili više od atoma nearomatičnog prstena heteroatomi nezavisno izabrani od O, S, N i P; i preostali atomi u prstenu su atomi ugljenika. U određenim primerima izvođenja, heterociklil ili heterociklična grupa ima od 3 do 20, od 3 do 15, od 3 do 10, od 3 do 8, od 4 do 7, ili od 5 do 6 atoma u prstenu.
Heterociklil grupe su vezane za ostatak molekula preko nearomatičnog prstena. U određenim primerima izvođenja, heterociklil je monocikličan, bicikličan, tricikličan ili tetracikličan sistem prstena, koji može biti spiro, fuzionisan ili premošćen, i u kome atomi azota ili sumpora mogu biti izborno oksidovani, atomi azota mogu biti izborno kvaternizovani i neki prstenovi mogu biti delimično ili potpuno zasićeni ili aromatični. Heterociklil može biti vezan za glavnu strukturu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika što rezultuje u formiranju stabilnog jedinjenja. Primeri takvih heterocikličnih grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, azepinil, benzodioksanil, benzodioksolil, benzofuranonil, benzopiranonil, benzopiranil, benzotetrahidrofuranil, benzotetrahidrotienil, benzotiopiranil, benzoksazinil, β-karbolinil, hromanil, hromonil, cinolinil, kumarinil, dekahidroizohinolinil, dihidrobenzizotiazinil, dihidrobenzizoksazinil, dihidrofuril, dihidroizoindolil, dihidropiranil, dihidropirazolil, dihidropirazinil, dihidropiridinil, dihidropirimidinil, dihidropirolil, dioksolanil, 1,4-ditianil, furanonil, imidazolidinil, imidazolinil, indolinil, izobenzotetrahidrofuranil, izobenzotetrahidrotienil, izohromanil, izokumarinil, izoindolinil, izotiazolidinil, izoksazolidinil, morfolinil, oktahidroindolil, oktahidroizoindolil, oksazolidinonil, oksazolidinil, oksiranil, piperazinil, piperidinil, 4-piperidonil, pirazolidinil, pirazolinil, pirolidinil, pirolinil, hinuklidinil, tetrahidrofuril, tetrahidroizohinolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotienil, tiamorfolinil, tiazolidinil, tetrahidrohinolinil i 1,3,5-tritianil. U određenim primerima izvođenja, heterociklil je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q kao što su opisani ovde na drugom mestu.
[0022] Termin "alken" označava linearni ili granati ugljovodonik, koji sadrži jednu ili više, u jednom primeru izvođenja, jednu do pet, u drugom primeru izvođenja, jednu, ugljenik-ugljenik dvogubu vezu, pri čemu je alken izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q kao što su opisani ovde na drugom mestu. Termin "alken" obuhvata jedinjenje koje ima "cis" ili "trans" konfiguraciju ili njihovu smešu, ili alternativno, "Z" ili "E" konfiguraciju ili njihovu smešu, kao što je jasno stručnjacima iz date oblasti tehnike. Na primer, C2-6alken označava linearni nezasićeni ugljovodonik od 2 do 6 atoma ugljenika ili granati nezasićeni ugljovodonik od 3 do 6 atoma ugljenika. U određenim primerima izvođenja, alken je linearni ugljovodonik od 2 do 20 (C2-20), 2 do 15 (C2-15), 2 do 10 (C2-10), ili 2 do 6 (C2-6) atoma ugljenika, ili granati ugljovodonik od 3 do 20 (C3-20), 3 do 15 (C3-15), 3 do 10 (C3-10), ili 3 do 6 (C3-6) atoma ugljenika.
[0023] Termin "cikloalken" označava ciklični ugljovodonik, koji sadrži jednu ili više, u jednom primeru izvođenja, jednu do pet, u sledećem primeru izvođenja, jednu, ugljenik-ugljenik dvogubu vezu, pri čemu je cikloalken izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q kao što su opisani ovde na drugom mestu. U jednom primeru izvođenja, cikloalken može biti nearomatičan, i/ili spiro, i/ili ne-spiro, i/ili premošćen i/ili nepremošćen, i/ili fuzionisan bicikličan. U određenim primerima izvođenja, cikloalken ima od 3 do 20 (C3-20), od 3 do 15 (C3-15), od 3 do 10 (C3-10), ili od 3 do 7 (C3-7) atoma ugljenika.
[0024] Termin "aren" označava monociklično aromatično jedinjenje i/ili policiklično aromatično jedinjenje koje sadrži najmanje jedan aromatičan ugljenikov prsten, pri čemu je aren izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q kao što su opisani ovde na drugom mestu. U određenim primerima izvođenja, aren ima od 6 do 20 (C6-20), od 6 do 15 (C6-15), ili od 6 do 10 (C6-10) atoma prstena. Termin "aren" takođe označava biciklične ili triciklične prstenove ugljenika, pri čemu je jedan od prstenova aromatičan i drugi (jedan ili više) mogu biti zasićeni, delimično nezasićeni ili aromatični.
[0025] Termin "heteroaren" označava monociklično aromatično i/ili policiklično aromatično jedinjenje koje sadrži najmanje jedan aromatičan prsten, pri čemu najmanje jedan aromatičan prsten sadrži jedan ili više heteroatoma nezavisno izabranih od O, S, N i P u prstenu. Svaki prsten heteroarena može da sadrži jedan ili dva O atoma, jedan ili dva S atoma, jedan do četiri N atoma, i/ili jedan ili dva P atoma, uz uslov da je ukupan broj heteroatoma u svakom prstenu četiri ili manje i svaki prsten sadrži najmanje jedan atom ugljenika. U određenim primerima izvođenja, heteroaren ima od 5 do 20, od 5 do 15, ili od 5 do 10 atoma u prstenu. U određenim primerima izvođenja, heteroaren je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q kao što su opisani ovde na drugom mestu.
[0026] Termin "heterociklus" označava monocikličan nearomatičan sistem prstena i/ili nearomatičan policikličan sistem prstena, gde su jedan ili više od nearomatičnih atoma u prstenu heteroatomi, od kojih je svaki nezavisno izabran od O, S, N i P; i ostali atomi u prstenu su atomi ugljenika. U određenim primerima izvođenja, heterociklus ima od 3 do 20, od 3 do 15, od 3 do 10, od 3 do 8, od 4 do 7, ili od 5 do 6 atoma u prstenu. U određenim primerima izvođenja, heterociklus je monocikličan, bicikličan, tricikličan ili tetracikličan sistem prstena, koji može biti spiro, fuzionisan ili premošćen, i u kome atomi azota ili sumpora mogu biti izborno oksidovani, atomi azota mogu biti izborno kvaternizovani i neki prstenovi mogu biti delimično ili potpuno zasićeni. U određenim primerima izvođenja, heterociklus je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q kao što su opisani ovde na drugom mestu.
[0027] Termin "alkohol" označava alkil-OH, alkenil-OH, alkinil-OH, cikloalkil- OH, aril-OH, aralkil-OH, heteroaril-OH ili heterociklil-OH, pri čemu su svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, aralkil, heteroaril i heterociklil kao što su ovde definisani.
[0028] Termin "karboksilna kiselina" označava alkil-COOH, alkenil-COOH, alkinil- COOH, cikloalkil-COOH, aril-COOH, aralkil-COOH, heteroaril-COOH ili heterociklil-COOH, pri čemu su svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, aralkil, heteroaril i heterociklil kao što su ovde definisani.
[0029] Termin "estar karboksilne kiseline" ili "estar" označava alkil-COOR', alkenil- COOR', alkinil-COOR', cikloalkil-COOR', aril-COOR', aralkil-COOR', heteroaril-COOR' ili heterociklil-COOR', i svaki R' je u kome su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, aralkil, heteroaril i heterociklil; i pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, aralkil, heteroaril i heterociklil kao što je ovde definisan.
[0030] Termin "izborno supstituisan" je određen tako da označava da grupa ili supstituent, kao što su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, aralkil, heteroaril i heterociklil grupa, može biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata Q, od kojih je svaki nezavisno izabran od, npr., (a) okso (=O), halo, cijano (-CN), i nitro (-NO2); (b) C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-
10cikloalkil, C6-14aril, C7-15aralkil, heteroaril i heterociklil, od kojih je svaki dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više, u jednom primeru izvođenja, jednim, dva, tri ili četiri, supstituenta Q<a>; i (c) -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)NR<b>R<c>, -C(NR<a>)NR<b>R<c>, -OR<a>, -OC(O)R<a>, -OC(O)OR<a>, -OC(O)NR<b>R<c>, -OC(=NR<a>)NR<b>R<c>, -OS(O)R<a>, -OS(O)2R<a>, -OS(O)NR<b>R<c>, -OS(O)2NR<b>R<c>, -NR<b>R<c>, -NR<a>C(O)R<d>, -NR<a>C(O)OR<d>, -NR<a>C(O)NR<b>R<c>, -NR<a>C(=NR<d>)NR<b>R<c>, -NR<a>S(O)R<d>, -NR<a>S(O)2R<d>, -NR<a>S(O)NR<b>R<c>, -NR<a>S(O)2NR<b>R<c>, -P(O)R<a>R<d>, -P(O)(OR<a>)R<d>, -P(O)(OR<a>)(OR<d>), -SR<a>, -S(O)R<a>, -S(O)2R<a>, -S(O)NR<b>R<c>, i -S(O)2NR<b>R<c>, pri čemu je svaki R<a>, R<b>, R<c>, i R<d>nezavisno (i) vodonik; (ii) C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, C6-14aril, C7-
15aralkil, heteroaril ili heterociklil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više, u jednom primeru izvođenja, jednim, dva, tri ili četiri, supstituenta Q<a>; ili (iii) R<b>i R<c>zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju heteroaril ili heterociklil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više, u jednom primeru izvođenja, jednim, dva, tri ili četiri, supstituenta Q<a>. Kao što su ovde korišćene, sve grupe koje mogu biti supstituisane su "izborno supstituisane," osim ukoliko je drugačije naznačeno.
[0031] U jednom primeru izvođenja, svaki Q<a>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od (a) okso, cijano, halo i nitro; i (b) C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, C6-14aril, C7-
15aralkil, heteroaril i heterociklil; i (c) -C(O)R<e>, -C(O)OR<e>, -C(O)NR<f>R<g>, -C(NR<e>)NR<f>R<g>, -OR<e>, -OC(O)R<e>, -OC(O)OR<e>, -OC(O)NR<f>R<g>, -OC(=NR<e>)NR<f>R<g>, -OS(O)R<e>, -OS(O)2R<e>, -OS(O)NR<f>R<g>, -OS(O)2NR<f>R<g>, -NR<f>R<g>, -NR<e>C(O)R<h>, -NR<e>C(O)OR<h>, -NR<e>C(O)NR<f>R<g>, -NR<e>C(=NR<h>)NR<f>R<g>, -NR<e>S(O)R<h>, -NR<e>S(O)2R<h>, -NR<e>S(O)NR<f>R<g>, -NR<e>S(O)2NR<f>R<g>, -P(O)R<e>R<h>, -P(O)(OR<e>)R<h>, -P(O)(OR<e>)(OR<h>), -SR<e>, -S(O)R<e>, -S(O)2R<e>, -S(O)NR<f>R<g>, i -S(O)2NR<f>R<g>; pri čemu je svaki R<e>, R<f>, R<g>, i R<h>nezavisno (i) vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, C6-14aril, C7-
15aralkil, heteroaril i heterociklil; ili (ii) R<f>i R<g>zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju heteroaril ili heterociklil.
[0032] Termin "solvat" označava kompleks ili agregat formiran pomoću jednog ili više molekula supstance koja se rastvara, npr., jedinjenja koje je ovde obezbeđeno, i jednog ili više molekula rastvarača, koji je prisutan u stehiometrijskoj ili nestehiometrijskoj količini. Pogodni rastvarači obuhvataju, ali bez ograničenja na, vodu, metanol, etanol, n-propanol, izopropanol i srićetnu kiselinu. U određenim primerima izvođenja, rastvarač je farmaceutski prihvatljiv. U jednom primeru izvođenja, kompleks ili agregat je u kristalnom obliku. U sledećem primeru izvođenja, kompleks ili agregat je u nekristalnom obliku. Tamo gde je rastvarač voda, solvat je hidrat. Primeri hidrata obuhvataju, ali bez ograničenja na, hemihidrat, monohidrat, dihidrat, trihidrat, tetrahidrat i pentahidrat.
[0033] Termin "oko" ili "približno" označava prihvatljivu grešku za određenu vrednost kao što je određena od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike, koja zavisi delimično od toga kako je vrednost merena ili određena. U određenim primerima izvođenja, termin "oko" ili "približno" označava unutar 1, 2, 3 ili 4 standardne devijacije. U određenim primerima izvođenja, termin "oko" ili "približno" označava unutar 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% ili 0.05% date vrednosti ili opsega.
[0034] Termin "značajno bez" kada se odnosi na kompoziciju koja je "značajno bez" jedinjenja označava da kompozicija sadrži ne više od oko 20 težinskih %, ne više od oko 10 težinskih %, ne više od oko 5 težinskih %, ne više od oko 3 težinskih %, ne više od oko 1 težinski %, ne više od oko 0.5 težinskih %, ne više od oko 0.2 težinskih %, ne više od oko 0.1 težinskih %, ne više od oko 0.01 težinskih %, ne više od oko 0.001 težinskih %, ili ne više od oko 0.0001 težinskih % jedinjenja.
[0035] Termin "značajno čisto" kada se odnosi na jedinjenje ili kompoziciju označava da jedinjenje ili kompozicija ima čistoću od ne manje od oko 80 težinskih %, ne manje od oko 90 težinskih %, ne manje od oko 95 težinskih %, ne manje od oko 96 težinskih %, ne manje od oko 97 težinskih %, ne manje od oko 98 težinskih %, ne manje od oko 99 težinskih %, ne manje od oko 99.5 težinskih %, ne manje od oko 99.9 težinskih %, ne manje od oko 99.95 težinskih %, ne manje od oko 99.99 težinskih %, ne manje od oko 99.995 težinskih %, ne manje od oko 99.999 težinskih %, ne manje od oko 99.9995 težinskih %, ili ne manje od oko 99.9999 težinskih %.
[0036] Termini "postupak" i "metod" su korišćeni naizmenično za označavanje postupka opisanog ovde za pripremu jedinjenja. Modifikacije postupaka i metoda opisanih ovde (npr., početnih materijala, reagenasa, zaštitnih grupa, rastvarača, temperatura, reakcionih vremena i/ili prečišćavanja) koji su dobro poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike su takođe obuhvaćeni opisom.
[0037] Termini "dodavanje" "reakcija" i "mešanje" su korišćeni naizmenično za označavanje dovođenja u kontakt jednog reaktanta, reagensa, rastvarača, katalizatora ili reaktivne grupe sa drugim reaktantom, reagensom, rastvaračem, katalizatorom ili reaktivnom grupom. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, reaktanti, reagensi, rastvarači, katalizatori i reaktivne grupe mogu biti dodati pojedinačno, istovremeno ili posebno, i/ili mogu biti dodati po bilo kom redosledu. Oni mogu biti dodati u prisustvu ili odsustvu toplote, i mogu izborno biti dodati pod inertnom atmosferom (npr., N2ili Ar). U određenim primerima izvođenja, termin "reakcija" takođe može da označava formiranje ili intra-molekularnu reakciju gde su reaktivne grupe u istom molekulu.
[0038] Termin "značajno završena" kada se odnosi na reakciju označava da reakcija sadrži ne više od oko 50%, ne više od oko 40%, ne više od oko 30%, ne više od oko 20%, ne više od oko 10%, ne više od oko 5%, ne više od oko 4%, ne više od oko 3%, ne više od oko 2%, ne više od oko 1%, ne više od oko 0.5%, ne više od oko 0.1%, ili ne više od oko 0.05% početnog materijala koji je ostao.
[0039] Ako stereohemija strukture ili njenog dela nije naznačena, npr., u boldu ili isprekidanim linijama, strukturu ili njen deo treba tumačiti kao da obuhvata sve stereoizomere strukture.
[0040] Izraz "njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat ili polimorf“ ima isto značenje kao izraz "enantiomer ili smeša enantiomera jedinjenja koje je tu navedeno; farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat ili polimorf jedinjenja koje je tu navedeno; ili farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat ili polimorf enantiomera ili smeše enantiomera jedinjenja koje je tu navedeno."
B. Postupci
1. Priprema 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona
[0041] Ovde su obezbeđeni postupci za pripremu 3-(5-amino-2-metil-4- oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili polimorfa. U određenim primerima izvođenja, postupci koji su ovde dati su bezbedni, efikasni, ekonomični i/ili lako se mogu srazmerno povećavati ili smanjivati. U određenim primerima izvođenja, postupci koji su ovde dati su pogodni za proizvodnju u velikim razmerama ili komercijalnu proizvodnju 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili polimorfa.
[0042] U jednom primeru izvođenja, ovde je dat postupak za pripremu 3-(5-amino-2- metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili polimorfa; koji sadrži korak redukcije 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona preko transfer hidrogenizacije u rastvaraču da bi se formirao 3-(5-amino-2- metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat ili polimorf.
[0043] U jednom primeru izvođenja, transfer hidrogenizacija je izvedena u prisustvu davaoca vodonika. U sledećem primeru izvođenja, transfer hidrogenizacija je izvedena u prisustvu katalizatora. U sledećem primeru izvođenja, transfer hidrogenizacija je izvedena u prisustvu davaoca vodonika i katalizatora.
[0044] U određenim primerima izvođenja, davalac vodonika je (i) C1-14alkohol, C1-
14karboksilna kiselina, so C1-14karboksilne kiseline, estar C1-14karboksilne kiseline, C2-14alken, C3-14cikloalken, C6-14aren, heteroaren ili heterociklus, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q; ili (ii) diazen (takođe poznat kao diimin ili diimid), hidrazin, hidroksilamin, ili NaH2PO2.
[0045] U određenim primerima izvođenja, davalac vodonika je C1-14alkohol, izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q. U određenim primerima izvođenja, davalac vodonika je primarni ili sekundarni C1-14alkohol, svaki izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q. U određenim primerima izvođenja, davalac vodonika je primarni C1-14alkohol, izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q. U određenim primerima izvođenja, davalac vodonika je sekundarni C1-14alkohol, izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q. U određenim primerima izvođenja, davalac vodonika je metanol, etanol, propan-1-ol, propan-2-ol, butan-1-ol, butan-2-ol, ciklopentanol, cikloheksanol, benzilalkohol, mentol ili njihova smeša.
[0046] U određenim primerima izvođenja, davalac vodonika je C1-14karboksilna kiselina, izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata Q. U određenim primerima izvođenja, davalac vodonika je 2-hidroksi-C1-14karboksilna kiselina, izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata Q. U određenim primerima izvođenja, davalac vodonika je mravlja kiselina, mlečna kiselina, askorbinska kiselina, bademova kiselina ili njihova smeša. U određenim primerima izvođenja, davalac vodonika je mravlja kiselina.
[0047] U određenim primerima izvođenja, davalac vodonika je so C1-14karboksilne kiseline, izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata Q. U određenim primerima izvođenja, davalac vodonika je so amina i karboksilne kiseline, izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata Q. U određenim primerima izvođenja, davalac vodonika je so amina i karboksilne kiseline, pri čemu, amin je aromatičan amin. U određenim primerima izvođenja, davalac vodonika je so amina i karboksilne kiseline, pri čemu, amin je piridin. U određenim primerima izvođenja, davalac vodonika je so amina i karboksilne kiseline, pri čemu, amin je nearomatičan amin. U određenim primerima izvođenja, davalac vodonika je so amina i karboksilne kiseline, pri čemu, amin je primarni, sekundarni ili tercijarni amin. U određenim primerima izvođenja, davalac vodonika je so amina i karboksilne kiseline, pri čemu, amin je primarni amin. U određenim primerima izvođenja, davalac vodonika je so amina i karboksilne kiseline, pri čemu, amin je sekundarni amin. U određenim primerima izvođenja, davalac vodonika je so amina i karboksilne kiseline, pri čemu, amin je tercijarni amin. U određenim primerima izvođenja, davalac vodonika je so amina i karboksilne kiseline, pri čemu, amin je tri-(C1-6alkil)amin. U određenim primerima izvođenja, davalac vodonika je so amina i karboksilne kiseline, pri čemu, amin je trimetilamin, trietilamin, di(izopropil)etilamin, piridin, ili njihova smeša. U određenim primerima izvođenja, davalac vodonika je amonijum so C1-14karboksilne kiseline. U određenim primerima izvođenja, davalac vodonika je amonijum format ili kalijum format.
[0048] U određenim primerima izvođenja, davalac vodonika je estar C1-14karboksilne kiseline.
[0049] U određenim primerima izvođenja, davalac vodonika je C2-14alken, izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q. U određenim primerima izvođenja, davalac vodonika je terpen.
[0050] U određenim primerima izvođenja, davalac vodonika je C3-14cikloalken, izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q. U određenim primerima izvođenja, davalac vodonika je cikloheksadien, cikloheksen, 1-metilcikloheksen ili njihova smeša.
[0051] U određenim primerima izvođenja davalac vodonika je C6-14aren, izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q. U određenim primerima izvođenja davalac vodonika je tetralin.
[0052] U određenim primerima izvođenja davalac vodonika je heteroaren, izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q.
[0053] U određenim primerima izvođenja davalac vodonika je heterociklus, izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q. U određenim primerima izvođenja davalac vodonika je dihidrofuran.
[0054] U određenim primerima izvođenja, davalac vodonika je diazen, hidrazin, hidroksilamin ili NaH2PO2.
[0055] U određenim primerima izvođenja, davalac vodonika je metanol, etanol, propan-1-ol, propan-2-ol, butan-1-ol, butan-2-ol, ciklopentanol, cikloheksanol, benzilalkohol, mentol, mravlja kiselina, mlečna kiselina, askorbinska kiselina, bademova kiselina, amonijum format, kalijum format, cikloheksadien, cikloheksen, 1-metilcikloheksen, tetralin, dihidrofuran, terpen, diazen, hidrazin, hidroksilamin ili NaH2PO2, ili njihova smeša. U određenim primerima izvođenja, davalac vodonika je mravlja kiselina, amonijum format, kalijum format, cikloheksen, 1-metilcikloheksen, NaH2PO2ili njihova smeša.
[0056] U određenim primerima izvođenja, katalizator je katalizator hidrogenizacije. U određenim primerima izvođenja, katalizator je heterogeni katalizator hidrogenizacije. U određenim primerima izvođenja, katalizator je Raney nikl, paladijum, crni paladijum, paladijum na uglju (Pd/C), paladijum oksid, Lindlar katalizator, platina, crna platina, platina na uglju (Pt/C) ili platina dioksid (takođe poznat kao Adam-ov katalizator). U određenim primerima izvođenja, katalizator je homogeni katalizator hidrogenizacije. U određenim primerima izvođenja, homogeni katalizator je katalizator na bazi iridijuma. U određenim primerima izvođenja, homogeni katalizator je katalizator na bazi paladijuma. U određenim primerima izvođenja, homogeni katalizator je katalizator na bazi platine. U određenim primerima izvođenja, homogeni katalizator je katalizator na bazi rodijuma. U određenim primerima izvođenja, homogeni katalizator je hloro-tris(trifenilfosfin)rodijum(I) (takođe poznat kao Wilkinson-ov katalizator). U određenim primerima izvođenja, homogeni katalizator je katalizator na bazi iridijuma. U određenim primerima izvođenja, homogeni katalizator je Crabtree-ov katalizator.
[0057] U određenim primerima izvođenja, katalizator je katalizator od plemenitog metala. U određenim primerima izvođenja, katalizator je katalizator od iridijuma, paladijuma, platine, rodijuma ili rutenijuma. U određenim primerima izvođenja, katalizator je katalizator od iridijuma. U određenim primerima izvođenja, katalizator je katalizator od platine. U određenim primerima izvođenja, katalizator je paladijum, crni paladijum, paladijum na uglju (Pd/C), paladijum oksid ili Lindlar katalizator. U određenim primerima izvođenja, katalizator je katalizator od platine. U određenim primerima izvođenja, katalizator je paladijum. U određenim primerima izvođenja, katalizator je crni paladijum. U određenim primerima izvođenja, katalizator je paladijum na uglju (Pd/C). U određenim primerima izvođenja, katalizator je paladijum oksid. U određenim primerima izvođenja, katalizator je Lindlar katalizator. U određenim primerima izvođenja, katalizator je katalizator je od platine. U određenim primerima izvođenja, katalizator je platina, crna platina, platina na uglju (Pt/C) ili platina dioksid. U određenim primerima izvođenja, katalizator je platina. U određenim primerima izvođenja, katalizator je crna platina. U određenim primerima izvođenja, katalizator je platina na uglju (Pt/C). U određenim primerima izvođenja, katalizator je platina dioksid. U određenim primerima izvođenja, katalizator je katalizator od rodijuma. U određenim primerima izvođenja, katalizator je katalizator od rutenijuma.
[0058] U određenim primerima izvođenja, katalizator je katalizator od neplemenitog metala. U određenim primerima izvođenja, katalizator je katalizator od nikla. U određenim primerima izvođenja, katalizator je Raney nikl.
[0059] U određenim primerima izvođenja, rastvarač u transfer hidrogenizaciji je ugljovodonik, hlorovani ugljovodonik, alkohol, etar, keton, estar, karbonat, amid, nitril, sulfoksid, sulfon, nitro jedinjenje, heteroaren, heterociklus, karboksilna kiselina, fosforamid, ugljenik sulfid, voda ili njihova smeša.
[0060] U određenim primerima izvođenja, rastvarač u transfer hidrogenizaciji je petrol etar, pentan, heksan(i), heptan, oktan, izooktan, ciklopentan, cikloheksan, metilcikloheksan, benzen, toluen, ksilen, tetralin, kumen, dihlorometan (DCM), 1,2-dihloroetan, 1,1-dihloroeten, 1,2-dihloroeten, hloroform, trihloroetan, trihloroeten, ugljen tetrahlorid, hlorobenzen, trifluorometilbenzen, metanol, etanol, izopropanol (IPA), 1-propanol, 1-butanol, 2-butanol, tbutanol, 3-metil-1-butanol, 1-pentanol, 2-metoksietanol, 2-etoksietanol, etilenglikol, dietil etar, diizopropil etar, metil t-butil etar (MTBE), difenil etar, 1,2-dimetoksietan, bi(2-metoksietil)etar, 1,1-dimetoksimetan, 2,2-dimetoksipropan, anizol, aceton, butanon, metil etil keton (MEK), metil izopropil keton, metil butil keton, metil izobutil keton (MIBK), metil acetat, etil format, etil acetat, propil acetat, izopropil acetat, izobutil acetat, butil acetat, etilen karbonat, propilen karbonat, formamid, N,N-dimetilformamid (DMF), N,N-dimetilacetamid, acetonitril (ACN), dimetil sulfoksid (DMSO), sulfolan, nitrometan, nitrobenzen, N-metil pirolindon, 2-metil tetrahidrofuran, tetrahidrofuran (THF), dioksan, piridin, mravlja kiselina, sirćetna kiselina, trihlorosirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, heksametilfosforamid, ugljenik sulfid, voda; ili njihova smeša.
[0061] U određenim primerima izvođenja, rastvarač u transfer hidrogenizaciji je karboksilna kiselina. U određenim primerima izvođenja, rastvarač u transfer hidrogenizaciji je smeša karboksilne kiseline i vode. U određenim primerima izvođenja, odnos zapremine karboksilne kiseline naspram vode je u opsegu od oko 0.1 do oko 10, od oko 0.2 do oko 5, od oko 0.5 do oko 5, od oko 0.5 do oko 2, ili od oko 0.8 do oko 1.5. U određenim primerima izvođenja, odnos zapremine karboksilne kiseline naspram vode je u opsegu od oko 0.1 do oko 10. U određenim primerima izvođenja, odnos zapremine karboksilne kiseline naspram vode je u opsegu od oko 0.2 do oko 5. U određenim primerima izvođenja, odnos zapremine karboksilne kiseline naspram vode je u opsegu od oko 0.5 do oko 5. U određenim primerima izvođenja, odnos zapremine karboksilne kiseline naspram vode je u opsegu od oko 0.5 do oko 2. U određenim primerima izvođenja, odnos zapremine karboksilne kiseline naspram vode je u opsegu od oko 0.8 do oko 1.5. U određenim primerima izvođenja, odnos zapremine karboksilne kiseline naspram vode je oko 0.5, oko 0.6, oko 0.7, oko 0.8, oko 0.9, oko 1, oko 1.1, oko 1.2, oko 1.3, oko 1.4, ili oko 1.5. U određenim primerima izvođenja, odnos zapremine karboksilne kiseline naspram vode je oko 0.8, oko 0.9, oko 1, oko 1.1, ili oko 1.2. U određenim primerima izvođenja, odnos zapremine karboksilne kiseline naspram vode je oko 0.8. U određenim primerima izvođenja, odnos zapremine karboksilne kiseline naspram vode je oko 0.9. U određenim primerima izvođenja, odnos zapremine karboksilne kiseline naspram vode je oko 1. U određenim primerima izvođenja, odnos zapremine karboksilne kiseline naspram vode je oko 1.1. U određenim primerima izvođenja, odnos zapremine karboksilne kiseline naspram vode je oko 1.2.
[0062] U određenim primerima izvođenja, rastvarač u transfer hidrogenizaciji je mravlja kiselina. U određenim primerima izvođenja, rastvarač u transfer hidrogenizaciji je voda.
[0063] U određenim primerima izvođenja, rastvarač u transfer hidrogenizaciji je smeša mravlje kiseline i vode. U određenim primerima izvođenja, odnos zapremine mravlje kiseline naspram vode je u opsegu od oko 0.1 do oko 10, od oko 0.2 do oko 5, od oko 0.5 do oko 5, od oko 0.5 do oko 2 ili od oko 0.8 do oko 1.5. U određenim primerima izvođenja, odnos zapremine mravlje kiseline naspram vode je u opsegu od oko 0.1 do oko 10. U određenim primerima izvođenja, odnos zapremine mravlje kiseline naspram vode je u opsegu od oko 0.2 do oko 5. U određenim primerima izvođenja, odnos zapremine mravlje kiseline naspram vode je u opsegu od oko 0.5 do oko 5. U određenim primerima izvođenja, odnos zapremine mravlje kiseline naspram vode je u opsegu od oko 0.5 do oko 2. U određenim primerima izvođenja, odnos zapremine mravlje kiseline naspram vode je u opsegu od oko 0.8 do oko 1.5. U određenim primerima izvođenja, odnos zapremine mravlje kiseline naspram vode je oko 0.5, oko 0.6, oko 0.7, oko 0.8, oko 0.9, oko 1, oko 1.1, oko 1.2, oko 1.3, oko 1.4, ili oko 1.5. U određenim primerima izvođenja, odnos zapremine mravlje kiseline naspram vode je oko 0.8, oko 0.9, oko 1, oko 1.1, ili oko 1.2. U određenim primerima izvođenja, odnos zapremine mravlje kiseline naspram vode je oko 0.8. U određenim primerima izvođenja, odnos zapremine mravlje kiseline naspram vode je oko 0.9. U određenim primerima izvođenja, odnos zapremine mravlje kiseline naspram vode je oko 1. U određenim primerima izvođenja, odnos zapremine mravlje kiseline naspram vode je oko 1.1. U određenim primerima izvođenja, odnos zapremine mravlje kiseline naspram vode je oko 1.2.
[0064] U određenim primerima izvođenja, molarni odnos mravlje kiseline naspram 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona je u opsegu od oko 1 do oko 100, od oko 2 do oko 50, od oko 5 do oko 50, od oko 5 do oko 25, od oko 10 do oko 25, ili od oko 15 do oko 25. U određenim primerima izvođenja, molarni odnos mravlje kiseline naspram 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona je u opsegu od oko 1 do oko 100. U određenim primerima izvođenja, molarni odnos mravlje kiseline naspram 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona je u opsegu od oko 2 do oko 50. U određenim primerima izvođenja, molarni odnos mravlje kiseline naspram 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona je u opsegu od oko 5 do oko 50. U određenim primerima izvođenja, molarni odnos mravlje kiseline naspram 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona je u opsegu od oko 5 do oko 25. U određenim primerima izvođenja, molarni odnos mravlje kiseline naspram 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona je u opsegu od oko 10 do oko 25. U određenim primerima izvođenja, molarni odnos mravlje kiseline naspram 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona je u opsegu od oko 15 do oko 25. U određenim primerima izvođenja, molarni odnos mravlje kiseline naspram 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona je oko 15, oko 16, oko 17, oko 18, oko 19, oko 20, oko 21 , oko 22, oko 23, oko 24, ili oko 25.
[0065] U određenim primerima izvođenja, transfer hidrogenizacija je izvedena na temperaturi u opsegu od oko 0 do oko 100°C, od oko 5 do oko 90°C, od oko 5 do oko 80°C, od oko 10 do oko 70°C, ili od oko 10 do oko 60°C.
[0066] U određenim primerima izvođenja, kada je davalac vodonika mravlja kiselina, transfer hidrogenizacija dalje sadrži korak hidrolize N-(3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-il)formamida da bi se formirao 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion kao što je opisano ovde na drugom mestu.
[0067] Ovde je takođe opisan postupak za pripremu 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili polimorfa; koji sadrži korake (a) reakcije 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona sa 3-aminopiperidin-2,6-dionom ili njegovom soli u rastvaraču u prisustvu kuplujućeg reagensa da bi se formirao 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion; i (b) redukcije 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona u rastvaraču da bi se formirao 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6dion ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat ili polimorf.
[0068] 3-Aminopiperidin-2,6-dion ili njegova so u koraku (a) (tj., reakcija 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona i 3-aminopiperidin-2,6-diona ili njegove soli da bi se formirao 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion) može biti bez 3-aminopiperidin-2,6-diona. 3-Aminopiperidin-2,6-dion ili njegova so u koraku (a) može biti so 3-aminopiperidin-2,6-diona. 3-Aminopiperidin-2,6-dione ili njegova so u koraku (a) može biti 3-aminopiperidin-2,6-dion hidrohlorid.
[0069] Kuplujući reagens u koraku (a) (tj., reakcija 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona i 3-aminopiperidin-2,6-diona ili njegove soli da bi se formirao 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion) može biti karbodiimid, 1,1’-karbonildiimidazol (CDI), hlorid bis(2-okso-3-oksazolidinil)fosfinske kiseline (BOP-Cl), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU), (7-azabenzotriazol-1-iloksi)tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (PyAOP), (benzotriazol-1-iloksi)tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (PyBOP), (benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat (BOP reagens), N,N,N',N'-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat (HBTU), O-(benzotriazol-1-il)- N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TBTU), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-bis(tetrametilen)uronijum heksafluorofosfat (HBPyU), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-bis(pentametilen)uronijum heksafluorofosfat, PCl3, PCl5ili ciklični anhidrid 1-propanfosfonske kiseline. Kuplujući reagens u koraku (a) može biti N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid (EDC ili EDCI), N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDC hidrohlorid), 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid metjodid (EDC metjodid), 1-cikloheksil-3-(2-morfolinoetil)karbodiimid meto-p-toluensulfonat ili 1,3-dicikloheksilkarbodiimid (DCC). Kuplujući reagens u koraku (a) može biti PCl3, PCl5, ciklični anhidrid 1-propanfosfonske kiseline, POCl3, ili smeša POCl3i vode. Kuplujući reagens u koraku (a) može da sadrži PCl3, PCl5, ciklični anhidrid 1-propanfosfonske kiseline, anhidrid sirćetne kiseline, fosfonsku kiselinu, POCl3, ili smešu POCl3i vode. Kuplujući reagens u koraku (a) može biti 1-ciklični anhidrid propanfosfonske kiseline. Kuplujući reagens u koraku (a) može da sadrži anhidrid sirćetne kiseline. Kuplujući reagens u koraku (a) može da sadrži anhidrid sirćetne kiseline i fosfornu kiselinu. Kuplujući reagens u koraku (a) može biti smeša anhidrida sirćetne kiseline i fosforne kiseline. Kuplujući reagens u koraku (a) može da sadrži POCl3. Kuplujući reagens u koraku (a) može da sadrži POCl3i vodu. Kuplujući reagens u koraku (a) može biti smeša POCl3i vode. Molarni odnos POCl3naspram vode može biti u opsegu od oko 0.5 do oko 5; od oko 0.7 do oko 4; ili od oko 1 do oko 3. Molarni odnos POCl3naspram vode može biti oko 1, oko 1.5, oko 2 ili oko 3.
[0070] Rastvarač u koraku (a) (reakcija 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona i 3-aminopiperidin-2,6-diona ili njegove soli da bi se formirao 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion) može biti ugljovodonik, hlorovani ugljovodonik, alkohol, etar, keton, estar, karbonat, amid, nitril, sulfoksid, sulfon, nitro jedinjenje, aren, heteroaren, heterociklus, karboksilna kiselina, fosforamid, ugljenik sulfid, voda ili njihova smeša.
[0071] Rastvarač u koraku (a) (reakcija 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona i 3-aminopiperidin-2,6-diona ili njegove soli da bi se formirao 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion) može biti petrol etar, pentan, heksan(i), heptan, oktan, izooktan, ciklopentan, cikloheksan, metilcikloheksan, benzen, toluen, ksilen, tetralin, kumen, dihlorometan (DCM), 1,2-dihloroetan, 1,1-dihloroeten, 1,2-dihloroeten, hloroform, trihloroetan, trihloroeten, ugljen tetrahlorid, hlorobenzen, trifluorometilbenzen, metanol, etanol, izopropanol (IPA), 1-propanol, 1-butanol, 2-butanol, t-butanol, 3-metil-1-butanol, 1-pentanol, 2-metoksietanol, 2-etoksietanol, etilenglikol, dietil etar, diizopropil etar, metil t-butil etar (MTBE), difenil etar, 1,2-dimetoksietan, bi(2-metoksietil)etar, 1,1-dimetoksimetan, 2,2-dimetoksipropan, anizol, aceton, butanon, metil etil keton (MEK), metil izopropil keton, metil butil keton, metil izobutil keton (MIBK), metil acetat, etil format, etil acetat, propil acetat, izopropil acetat, izobutil acetat, butil acetat, etilen karbonat, propilen karbonat, formamid, N,N-dimetilformamid (DMF), N,N-dimetilacetamid, acetonitril (ACN), dimetil sulfoksid (DMSO), sulfolan, nitrometan, nitrobenzen, N-metil pirolindon, 2-metil tetrahidrofuran, tetrahidrofuran (THF), dioksan, piridin, mravlja kiselina, sirćetna kiselina, trihlorosirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, heksametilfosforamid, ugljenik sulfid, voda; ili njihova smeša.
[0072] Rastvarač u koraku (a) (reakcija 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona i 3-aminopiperidin-2,6-diona ili njegove soli da bi se formirao 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion) može biti nitril. Rastvarač u koraku (a) može biti estar karboksilne kiseline. Rastvarač u koraku (a) može biti smeša nitrila i estra karboksilne kiseline. Rastvarač u koraku (a) može biti amid. Rastvarač u koraku (a) može biti ciklični amid. Rastvarač u koraku (a) može biti 1-metil-2-pirolidon (NMP), acetonitril, THF ili 2-metil-THF. Rastvarač u koraku (a) može biti NMP. Odnos zapremine nitrila naspram estra karboksilne kiseline može biti u opsegu od oko 0.1 do oko 100, od oko 0.2 do oko 50, od oko 0.5 do oko 25, od oko 1 do oko 20, od oko 1 do oko 10, od oko 1 do oko 5, ili od oko 1 do oko 2. Odnos zapremine nitrila naspram estra karboksilne kiseline može biti u opsegu od oko 0.1 do oko 100. Odnos zapremine nitrila naspram estra karboksilne kiseline može biti u opsegu od oko 0.2 do oko 50. Odnos zapremine nitrila naspram estra karboksilne kiseline može biti u opsegu od oko 0.5 do oko 25. Odnos zapremine nitrila naspram estra karboksilne kiseline može biti u opsegu od oko 1 do oko 20. Odnos zapremine nitrila naspram estra karboksilne kiseline može biti u opsegu od oko 1 do oko 10. Odnos zapremine nitrila naspram estra karboksilne kiseline može biti u opsegu od oko 1 do oko 5. Odnos zapremine nitrila naspram estra karboksilne kiseline može biti u opsegu od oko 1 do oko 2. Odnos zapremine između acetonitrila i etil acetata može biti oko 1, oko 1.1, oko 1.2, oko 1.3, oko 1.4, oko 1.5, oko 1.6, oko 1.7, oko 1.8, oko 1.9, ili oko 2.
[0073] Rastvarač u koraku (a) (reakcija 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona i 3-aminopiperidin-2,6-diona ili njegove soli da bi se formirao 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion) može biti acetonitril. Rastvarač u koraku (a) može biti etil acetat. Rastvarač u koraku (a) može biti smeša acetonitrila i etil acetata. Odnos zapremine acetonitrila naspram etil acetata može biti u opsegu od oko 0.1 do oko 100, od oko 0.2 do oko 50, od oko 0.5 do oko 25, od oko 1 do oko 20, od oko 1 do oko 10, od oko 1 do oko 5, ili od oko 1 do oko 2. Odnos zapremine acetonitrila naspram etil acetata može biti u opsegu od oko 0.1 do oko 100. Odnos zapremine acetonitrila naspram etil acetata može biti u opsegu od oko 0.2 do oko 50. Odnos zapremine acetonitrila naspram etil acetata može biti u opsegu od oko 0.5 do oko 25. Odnos zapremine acetonitrila naspram etil acetata može biti u opsegu od oko 1 do oko 20. Odnos zapremine acetonitrila naspram etil acetata može biti u opsegu od oko 1 do oko 10. Odnos zapremine acetonitrila naspram etil acetata može biti u opsegu od oko 1 do oko 5. Odnos zapremine acetonitrila naspram etil acetata može biti u opsegu od oko 1 do oko 2. Odnos zapremine acetonitrila naspram etil acetata može biti oko 1, oko 1.1, oko 1.2, oko 1.3, oko 1.4, oko 1.5, oko 1.6, oko 1.7, oko 1.8, oko 1.9 ili oko 2.
[0074] Molarni odnos kuplujućeg reagensa naspram 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona u koraku (a) (reakcija 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona i 3-aminopiperidin-2,6-diona ili njegove soli da bi se formirao 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion) može biti u opsegu od oko 1 do oko 10, od oko 1 do oko 5, ili od oko 1 do oko 3. Molarni odnos kuplujućeg reagensa naspram 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona može biti u opsegu od oko 1 do oko 10. Molarni odnos kuplujućeg reagensa naspram 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona može biti u opsegu od oko 1 do oko 5. Molarni odnos kuplujućeg reagensa naspram 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona može biti u opsegu od oko 1 do oko 3. Molarni odnos kuplujućeg reagensa naspram 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona može biti oko 1, oko 1.5, oko 2, oko 2.5 ili oko 3.
[0075] Korak (a) (reakcija 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona i 3-aminopiperidin-2,6-diona ili njegove soli da bi se formirao 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion) može biti izveden na temperaturi u opsegu od oko 0 do oko 150°C, od oko 25 do oko 120°C, od oko 50 do oko 100°C, od oko 60 do oko 100°C, od oko 70 do oko 90°C, od oko 70 do oko 85°C, ili od oko 75 do oko 80°C. Korak (a) može biti izveden na temperaturi od oko 75 do oko 80°C.
[0076] Redukcija 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona do 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona) u koraku (b) je preko transfer hidrogenizacije kao što je opisana ovde na drugom mestu. Redukcija u koraku (b) može biti preko katalitičke hidrogenizacije. Redukcija u koraku (b) može biti preko katalitičke hidrogenizacije pod atmosferom vodonika. Redukcija u koraku (b) može biti preko katalitičke hidrogenizacije u prisustvu gasa vodonika (H2). Redukcija u koraku (b) može biti preko katalitičke hidrogenizacije u prisustvu gasa vodonika i paladijumovog katalizatora. Redukcija u koraku (b) može biti preko katalitičke hidrogenizacije prema postupcima kao što su opisani u SAD Pat. br.7,635,700.
[0077] Redukcija 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona do 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona može biti izvedena na temperaturi u opsegu od oko 0 do oko 100°C, od oko 5 do oko 90°C, od oko 5 do oko 85°C, od oko 10 do oko 90°C ili od oko 10 do oko 85°C.
[0078] U sledećem primeru izvođenja, ovde je dat postupak za pripremu 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili poliorfa; koji sadrži korake (a) reakcije 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona sa 3-aminopiperidin-2,6-dionom ili njegovom soli u rastvaraču da bi se formirao 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion; i (b) redukcije 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona preko transfer hidrogenizacije u rastvaraču da bi se formirao 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat ili polimorf.
[0079] U određenim primerima izvođenja, korak (a) (tj., reakcija 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona sa 3-aminopiperidin-2,6-dionom ili njegovom soli da bi se formirao 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion) je izveden u prisustvu kuplujućeg reagensa kao što je opisan ovde na drugom mestu. U određenim primerima izvođenja, korak (a) je izveden reakcijom 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona sa 3-aminopiperidin-2,6-dionom ili njegovom soli u prisustvu baze. U određenim primerima izvođenja, baza je organska baza. U određenim primerima izvođenja, baza je neorganska baza. U određenim primerima izvođenja, baza je natrijum hidrogen karbonat, natrijum karbonat, natrijum citrat, dihidrat, natrijum acetat, imidazol ili piridin. U određenim primerima izvođenja, korak (a) je izveden reakcijom 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona sa 3-aminopiperidin-2,6dionom ili njegovom soli u prisustvu piridina, prema postupku kao što je opisan u u SAD Pat. br.
7,635,700, čiji opis je obuhvaćen referencom u celini.
[0080] U određenim primerima izvođenja, 3-aminopiperidin-2,6-dion ili njegova so u koraku (a) (tj., reakcija 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona i 3-aminopiperidin-2,6-diona ili njegove soli da bi se formirao 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion) slobodan 3-aminopiperidin-2,6-dion. U određenim primerima izvođenja, 3-aminopiperidin-2,6-dion ili njegova so u koraku (a) je so 3-aminopiperidin-2,6-diona. U određenim primerima izvođenja, 3-aminopiperidin-2,6-dion ili njegova so u koraku (a) je 3-aminopiperidin-2,6-dion hidrohlorid.
[0081] U određenim primerima izvođenja, korak (b) (tj., transfer hidrogenizacija) je izveden kao što je opisano ovde na drugom mestu.
[0082] U jednom specifičnom primeru izvođenja, ovde je dat postupak za pripremu 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili polimorfa; koji sadrži korake (a) reakcije 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona sa 3-aminopiperidin-2,6-dionom ili njegovom soli u rastvaraču u prisustvu kuplujućeg reagensa da bi se formirao 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion; i (b) redukovanja 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona preko transfer hidrogenizacije u rastvaraču da bi se formirao 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat ili polimorf, pri čemu su koraki (a) i (b) svaki kao što su opisani ovde na drugom mestu.
[0083] Ovde je opisan postupak za pripremu 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili polimorfa; koji sadrži korake (a) reakcije 2-amino-6-nitrobenzoeve kiseline sa aktiviranom sirćetnom kiselinom u rastvaraču da bi se formirao 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-on; (b) reakcije 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona sa 3-aminopiperidin-2,6-dionom ili njegovom soli u rastvaraču da bi se formirao 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion; i (c) redukcije 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona u rastvaraču da bi se formirao 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat ili polimorf.
[0084] Koraci (b) (tj., reakcija 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona sa 3-aminopiperidin-2,6-dionom) i (c) (tj., redukcija 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona) izvedeni su kao što je opisano ovde na drugom mestu.
[0085] Aktivirana sirćetna kiselina može biti acetil halogenid. Aktivirana sirćetna kiselina može biti acetil hlorid, acetil bromid, acetil jodid ili njihova smeša. Aktivirana sirćetna kiselina može biti acetil hlorid. Aktivirana sirćetna kiselina može biti acetil bromid. Aktivirana sirćetna kiselina može biti acetil jodid. Aktivirana sirćetna kiselina može biti anhidrid sirćetne kiseline. Aktivirana sirćetna kiselina može biti tioestar sirćetne kiseline.
[0086] Molarni odnos aktivirane sirćetne kiseline naspram 2-amino-6-nitrobenzoeve kiseline u koraku (a) (tj., reakcija 2-amino-6-nitrobenzoeve kiseline sa anhidridom sirćetne kiseline u rastvaraču da bi se formirao 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-on) je u opsegu od oko 1 do oko 10. Molarni odnos aktivirane sirćetne kiseline naspram 2-amino-6-nitrobenzoeve kiseline u koraku (a) može biti u opsegu od oko 1 do oko 5. Molarni odnos aktivirane sirćetne kiseline naspram 2-amino-6-nitrobenzoeve kiseline u koraku (a) može biti u opsegu od oko 1.5 do oko 5. Molarni odnos aktivirane sirćetne kiseline naspram 2-amino-6-nitrobenzoeve kiseline u koraku (a) može biti u opsegu opsegu od oko 1.5 do oko 2.5. Molarni odnos aktivirane sirćetne kiseline naspram 2-amino-6-nitrobenzoeve kiseline u koraku (a) može biti u opsegu oko 1.5, oko 1.6, oko 1.7, oko 1.8, oko 1.9, oko 2, oko 2.1, oko 2.2, oko 2.3, oko 2.4, oko 2.5, oko 2.6, oko 2.7, oko 2.8, oko 2.9, ili oko 3. Molarni odnos aktivirane sirćetne kiseline naspram 2-amino-6-nitrobenzoeve kiseline u koraku (a) može biti oko 1.5. Molarni odnos aktivirane sirćetne kiseline naspram 2-amino-6-nitrobenzoeve kiseline u koraku (a) može biti oko 1.6. Molarni odnos aktivirane sirćetne kiseline naspram 2-amino-6-nitrobenzoeve kiseline u koraku (a) može biti oko 1.7. Molarni odnos aktivirane sirćetne kiseline naspram 2-amino-6-nitrobenzoeve kiseline u koraku (a) može biti oko 1.8. Molarni odnos aktivirane sirćetne kiseline naspram 2-amino-6-nitrobenzoeve kiseline u koraku (a) može biti oko 1.9. Molarni odnos aktivirane sirćetne kiseline naspram 2-amino-6-nitrobenzoeve kiseline u koraku (a) može biti oko 2. Molarni odnos aktivirane sirćetne kiseline naspram 2-amino-6-nitrobenzoeve kiseline u koraku (a) može biti oko 2.1. Molarni odnos aktivirane sirćetne kiseline naspram 2-amino-6-nitrobenzoeve kiseline u koraku (a) može biti oko 2.2. Molarni odnos aktivirane sirćetne kiseline naspram 2-amino-6-nitrobenzoeve kiseline u koraku (a) može biti oko 2.3. Molarni odnos aktivirane sirćetne kiseline naspram 2-amino-6-nitrobenzoeve kiseline u koraku (a) može biti oko 2.4. Molarni odnos aktivirane sirćetne kiseline naspram 2-amino-6-nitrobenzoeve kiseline u koraku (a) može biti oko 2.5. Molarni odnos aktivirane sirćetne kiseline naspram 2-amino-6-nitrobenzoeve kiseline u koraku (a) može biti oko 2.6. Molarni odnos aktivirane sirćetne kiseline naspram 2-amino-6-nitrobenzoeve kiseline u koraku (a) može biti oko 2.7. Molarni odnos aktivirane sirćetne kiseline naspram 2-amino-6-nitrobenzoeve kiseline u koraku (a) može biti oko 2.8. Molarni odnos aktivirane sirćetne kiseline naspram 2-amino-6-nitrobenzoeve kiseline u koraku (a) može biti oko 2.9. Molarni odnos aktivirane sirćetne kiseline naspram 2-amino-6-nitrobenzoeve kiseline u koraku (a) može biti oko 3.
[0087] Rastvarač u koraku (a) (tj., reakcija 2-amino-6-nitrobenzoeve kiseline sa anhidridom sirćetne kiseline u rastvaraču da bi se formirao 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-on) može biti ugljovodonik, hlorovani ugljovodonik, alkohol, etar, keton, estar, karbonat, amid, nitril, sulfoksid, sulfon, nitro jedinjenje, aren, heteroaren, heterociklus, karboksilna kiselina, fosforamid, ugljenik sulfid, voda ili njihova smeša.
[0088] Rastvarač u koraku (a) (tj., reakcija 2-amino-6-nitrobenzoeve kiseline sa anhidridom sirćetne kiseline u rastvaraču da bi se formirao 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-on) može biti petrol etar, pentan, heksan(i), heptan, oktan, izooktan, ciklopentan, cikloheksan, metilcikloheksan, benzen, toluen, ksilen, tetralin, kumen, dihlorometan (DCM), 1,2-dihloroetan, 1,1-dihloroeten, 1,2-dihloroeten, hloroform, trihloroetan, trihloroeten, ugljen tetrahlorid, hlorobenzen, trifluorometilbenzen, metanol, etanol, izopropanol (IPA), 1-propanol, 1-butanol, 2-butanol, t-butanol, 3-metil-1-butanol, 1-pentanol, 2-metoksietanol, 2-etoksietanol, etilenglikol, dietil etar, diizopropil etar, metil t-butil etar (MTBE), difenil etar, 1,2-dimetoksietan, bi(2-metoksietil)etar, 1,1-dimetoksimetan, 2,2-dimetoksipropan, anizol, aceton, butanon, metil etil keton (MEK), metil izopropil keton, metil butil keton, metil izobutil keton (MIBK), metil acetat, etil format, etil acetat, propil acetat, izopropil acetat, izobutil acetat, butil acetat, etilen karbonat, propilen karbonat, formamid, N,N-dimetilformamid (DMF), N,N-dimetilacetamid, acetonitril (ACN), dimetil sulfoksid (DMSO), sulfolan, nitrometan, nitrobenzen, N-metil pirolindon, 2-metil tetrahidrofuran, tetrahidrofuran (THF), dioksan, piridin, mravlja kiselina, sirćetna kiselina, trihlorosirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, heksametilfosforamid, ugljenik sulfid, voda; ili njihova smeša.
[0089] Rastvarač u koraku (a) (tj., reakcija 2-amino-6-nitrobenzoeve kiseline sa anhidridom sirćetne kiseline u rastvaraču da bi se formirao 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-on) može biti estar karboksilne kiseline. Rastvarač u koraku (a) može biti izopropil acetat.
[0090] Korak (a) (tj., reakcija 2-amino-6-nitro benzoeve kiseline sa anhidridom sirćetne kiseline u rastvaraču da bi se formirao 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-on) može biti izvedena na temperaturi u opsegu od oko 50 do oko 150°C, od oko 75 do oko 120°C, od oko 75 do oko 100°C, od oko 80 do oko 100°C, od oko 80 do oko 95°C, ili od oko 85 do oko 90°C. Korak (a) može biti izveden na temperaturi od oko 85 do oko 90°C.
[0091] U jednom posebnom primeru izvođenja, ovde je dat postupak za pripremu 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili polimorfa; koji sadrži korake (a) reakcije 2-amino-6-nitrobenzoeve kiseline sa aktiviranom sirćetnom kiselinom u rastvaraču da bi se formirao 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-on; (b) treakcije 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona sa 3-aminopiperidin-2,6-dionom ili njegovom soli u rastvaraču u prisustvu kuplujućeg reagensa da bi se formirao 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion; i (c) redukcije 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona preko transfer hidrogenizacije u rastvaraču da bi se formirao 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat ili polimorf; i pri čemu su koraci (a), (b) i (c) svaki kao što su opisani ovde na drugom mestu.
[0092] U sledećem primeru izvođenja, ovde je dat postupak za pripremu 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona, ili njegovo enantiomera ili smeše enantiomera; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili polimorfa; koji sadrži korake (a) reakcije 2-amino-6-nitrobenzoeve kiseline sa aktiviranom sirćetnom kiselinom u rastvaraču da bi se formirao 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-on; (b) reakcije 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona sa 3-aminopiperidin-2,6-dionom ili njegovom soli u rastvaraču u prisustvu kuplujućeg reagensa da bi se formirao 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion; i (c) redukcije 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona preko transfer hidrogenizacije u rastvaraču da bi se formirao 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat ili polimorf. U jednom aspektu primera izvođenja, molarni odnos aktivirane sirćetne kiseline naspram 2-amino-6-nitrobenzoeve kiseline je u opsegu od oko 1 do oko 10, od oko 1 do oko 5, od oko 1.5 do oko 5 ili od oko 1.5 do oko 2.5; i pri čemu su koraci (a), (b) i (c) svaki kao što su opisani ovdena drugom mestu.
[0093] U sledećem primeru izvođenja, postupak sadrži korak hidrolize N-(3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-il)formamida u rastvaraču da bi se formirao 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat ili polimorf.
[0094] U određenim primerima izvođenja, korak hidrolize je izveden u prisustvu katalizatora deformilacije. U određenim primerima izvođenja, katalizator deformilacije je kiselina. U određenim primerima izvođenja, katalizator deformilacije je organska kiselina. U određenim primerima izvođenja, katalizator deformilacije je neorganska kiselina. U određenim primerima izvođenja, katalizator deformilacije je hidrohlorid.
[0095] U određenim primerima izvođenja, rastvarač u koraku deformilacije je ugljovodonik, hlorovani ugljovodonik, alkohol, etar, keton, estar, karbonat, amid, nitril, sulfoksid, sulfon, nitro jedinjenje, heteroaren, heterociklus, karboksilna kiselina, fosforamid, ugljenik sulfid, voda ili njihova smeša.
[0096] U određenim primerima izvođenja, rastvarač u koraku deformilacije je petrol etar, pentan, heksan(i), heptan, oktan, izooktan, ciklopentan, cikloheksan, metilcikloheksan, benzen, toluen, ksilen, tetralin, kumen, dihlorometan (DCM), 1,2-dihloroetan, 1,1-dihloroeten, 1,2-dihloroeten, hloroform, trihloroetan, trihloroeten, ugljen tetrahlorid, hlorobenzen, trifluorometilbenzen, metanol, etanol, izopropanol (IPA), 1-propanol, 1-butanol, 2-butanol, t-butanol, 3-metil-1-butanol, 1-pentanol, 2-metoksietanol, 2-etoksietanol, etilenglikol, dietil etar, diizopropil etar, metil t-butil etar (MTBE), difenil etar, 1,2-dimetoksietan, bi(2-metoksietil)etar, 1,1-dimetoksimetan, 2,2-dimetoksipropan, anizol, aceton, butanon, metil etil keton (MEK), metil izopropil keton, metil butil keton, metil izobutil keton (MIBK), metil acetat, etil format, etil acetat, propil acetat, izopropil acetat, izobutil acetat, butil acetat, etilen karbonat, propilen karbonat, formamid, N,N-dimetilformamid (DMF), N,N-dimetilacetamid, acetonitril (ACN), dimetil sulfoksid (DMSO), sulfolan, nitrometan, nitrobenzen, N-metil pirolindon, 2-metil tetrahidrofuran, tetrahidrofuran (THF), dioksan, piridin, mravlja kiselina, sirćetna kiselina, trihlorosirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, heksametilfosforamid, ugljenik sulfid, voda; ili njihova smeša.
[0097] U određenim primerima izvođenja, rastvarač u koraku deformilacije sadrži C1-6alkohol. Bez vezivanja za bilo koju teoriju, alkohol deluje kao reagens u koraku deformilacije. U određenim primerima izvođenja, rastvarač u koraku deformilacije sadrži etanol. U određenim primerima izvođenja, rastvarač u koraku deformilacije sadrži C1-6alkohol i vodu. U određenim primerima izvođenja, rastvarač u koraku deformilacije sadrži etanol i vodu. U određenim primerima izvođenja, rastvarač u koraku deformilacije sadrži mravlju kiselinu, C1-6alkohol i vodu. U određenim primerima izvođenja, rastvarač u koraku deformilacije sadrži mravlju kiselinu, etanol i vodu. U određenim primerima izvođenja, rastvarač u koraku deformilacije sadrži mravlju kiselinu, C1-6alkohol i vodu. U određenim primerima izvođenja, rastvarač u koraku deformilacije sadrži mravlju kiselinu, etanol i vodu. U određenim primerima izvođenja, rastvarač u koraku deformilacije je smeša mravlje kiseline, C1-6alkohola i vode. U određenim primerima izvođenja, rastvarač u koraku deformilacije je smeša mravlje kiseline, etanola i vode.
[0098] U određenim primerima izvođenja, korak deformilacije se izvodi na temperaturi u opsegu od oko 50 do oko 120°C, od oko 60 do oko 100°C, od oko 60 do oko 90°C, od oko 65 do oko 85°C.
[0099] U sledećem primeru izvođenja, ovde je dat postupak za pripremu 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili polimorfa; koji sadrži korake (a) redukcije 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona u rastvaraču u prisustvu mravlje kiseline preko transfer hidrogenizacije da bi se formirao N-(3-(2,6dioksopiperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-il)formamid; i (b) hidrolize N-(3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-il)formamida u rastvaraču da bi se formirao 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat ili polimorf; pri čemu su koraci (a) i (b) svaki kao što su opisani ovde na drugom mestu.
[00101] U sledećem primeru izvođenja, ovde je dat postupak za pripremu 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili polimorfa; koji sadrži korake (a) reakcije 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona sa 3-aminopiperidin-2,6-dionom ili njegovom soli u rastvaraču da bi se formirao 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion; (b) redukcije 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona u rastvaraču u prisustvu mravlje kiseline preko transfer hidrogenizacije da bi se formirao N-(3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-il)formamid; i (c) hidrolize N-(3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-il)formamida u rastvaraču da bi se formirao 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat ili polimorf; pri čemu su koraci (a), (b) i (c) svaki kao što su opisani ovde na drugom mestu.
[00103] U jednom određenom primeru izvođenja, ovde je dat postupak za pripremu 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili polimorfa; koji sadrži korake (a) reakcije 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona sa 3-aminopiperidin-2,6-dionom ili njegovom soli u rastvaraču u prisustvu kuplujućeg reagensa da bi se formirao 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion; (b) redukcije 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona u prisustvu mravlje kiseline preko transfer hidrogenizacije u rastvaraču da bi se formirao N-(3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-il)formamid; i (c) hidrolize N-(3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-il)formamida u rastvaraču da bi se formirao 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat ili polimorf; pri čemu su koraci (a), (b) i (c) svaki kao što su opisani ovde na drugom mestu.
[00104] U sledećem primeru izvođenja, ovde je dat postupak za pripremu 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili polimorfa; koji sadrži korake (a) reakcije 2-amino-6-nitrobenzoeve kiseline sa aktiviranom sirćetnom kiselinom u rastvaraču da bi se formirao 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-on; (b) reakcije 2-metil-5-nitro-4Hbenzo[d][1,3]oksazin-4-ona sa 3-aminopiperidin-2,6-dionom ili njegovom soli u rastvaraču da bi se formirao 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion; (c) redukcije 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona u rastvaraču u prisustvu mravlje kiseline preko transfer hidrogenizacije da bi se formirao N-(3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-il)formamid; i (d) hidrolize N-(3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-il)formamida u rastvaraču da bi se formirao 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat ili polimorf; pri čemu su koraci (a), (b), (c) i (d) svaki kao što su opisani ovde na drugom mestu.
[00107] U jednom određenom primeru izvođenja, ovde je dat postupak za pripremu 3-(5- amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili polimorfa; koji sadrži korake (a) reakcije 2-amino-6-nitrobenzoeve kiseline sa aktiviranom sirćetnom kiselinom u rastvaraču da bi se formirao 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-on; (b) reakcije 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona sa 3-aminopiperidin-2,6-dionom ili njegovom soli u rastvaraču u prisustvu kuplujućeg reagensa da bi se formirao 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion; (c) redukcije 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona u rastvaraču u prisustvu mravlje kiseline preko transfer hidrogenizacije da bi se formirao N-(3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-il)formamid; i (d) hidrolize N-(3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-il)formamida u rastvaraču da bi se formirao 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat ili polimorf; pri čemu su koraci (a), (b), (c) i (d) svaki kao što su opisani ovde na drugom mestu.
[00108] U jednom primeru izvođenja, molarni odnos aktivirane sirćetne kiseline naspram 2-amino-6-nitrobenzoeve kiseline je u opsegu od oko 1 do oko 10, od oko 1 do oko 5, od oko 1.5 do oko 5, ili od oko 1.5 do oko 2.5.
[00109] U jednom specifičnom primeru izvođenja, ovde je dat postupak za pripremu 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili polimorfa; koji sadrži korake (a) reakcije 2-amino-6-nitrobenzoeve kiseline sa aktiviranom sirćetnom kiselinom u rastvaraču da bi se formirao 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-on; (b) reakcije 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona sa 3-aminopiperidin-2,6-dionom ili njegovom soli u rastvaraču u prisustvu kuplujućeg reagensa da bi se formirao 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion; (c) redukcije 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin2,6-diona u rastvaraču u prisustvu mravlje kiseline preko transfer hidrogenizacije da bi se formirao N-(3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-il)formamid; i (d) hidrolize N-(3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-il)formamida u rastvaraču da bi se formirao 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat ili polimorf; pri čemu je molarni odnos aktivirane sirćetne kiseline naspram 2-amino-6-nitrobenzoeve kiseline u opsegu od oko 1 do oko 10, od oko 1 do oko 5, od oko 1.5 do oko 5 ili od oko 1.5 do oko 2.5; i pri čemu su koraci (a), (b), (c) i (d) svaki kao što su opisani ovde na drugom mestu.
[00110] U određenim primerima izvođenja, postupci dati ovde su za pripremu farmaceutski prihvatljive soli 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili polimorfa. U određenim primerima izvođenja, postupci koji su ovde dati su za pripremu hidrohloridne soli 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili polimorfa. U određenim primerima izvođenja, postupci koji su ovde dati su za pripremu 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida, ili njegovog solvata, hidrata ili polimorfa. U određenim primerima izvođenja, postupci koji su ovde dati su za pripremu polimorfa 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida, ili njegovog solvata ili hidrata, polimorfa. U određenim primerima izvođenja, postupci koji su ovde dati su za pripremu polimorfa 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida. U određenim primerima izvođenja, postupci koji su ovde dati su za pripremu oblika A 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida, koji je opisan u SAD privremenoj prijavi br. 61/451,806, koja je podneta 11.03.2011.
[00111] U određenim primerima izvođenja, ukupan prinos postupaka koji su ovde dati za pripremu 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, ili polimorfa nije manji od oko 30%, nije manji od oko 40%, nije manji od oko 50%, nije manji od oko 55%, nije manji od oko 60%, nije manji od oko 65%, nije manji od oko 70%, nije manji od oko 75%, nije manji od oko 80%, nije manji od oko 85%, nije manji od oko 90%, ili nije manji od oko 95%, pri čemu se prinos izračunava na bazi početnog materijala.
[00112] U određenim primerima izvođenja, 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat ili polimorf pripremljen pomoću postupaka koji su ovde dati je značajno čist. U određenim primerima izvođenja, 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat ili polimorf pripremljen pomoću postupaka koji su ovde dati je pogodan za upotrebu kod ljudi, kao što je za lečenje, prevenciju i/ili upravljanje bolešću, poremećajem ili stanjem.
[00113] U određenim primerima izvođenja, 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat ili polimorf pripremljen pomoću postupaka koji su ovde dati ima čistoću ne manju od oko 95 težinskih %, ne manju od oko 96 težinskih %, ne manju od oko 97 težinskih %, ne manju od oko 97.5 težinskih %, ne manju od oko 98%, ne manju od oko 98.5%, ne manju od oko 99 težinskih %, ne manju od oko 99.5 težinskih %, ili ne manju od oko 99.9 težinskih %.
[00114] U određenim primerima izvođenja, ukupne nečistoće u 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dionu, ili njegovom enantiomeru ili smeši enantiomera; ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, solvatu, hidratu ili polimorfu pripremljenom pomoću postupaka koji su ovde dati nisu veće od oko 5 težinskih %, nisu veće od oko 4 težinskih %, nisu veće od oko 3 težinskih %, nisu veće od oko 2.5 težinskih %, nisu veće od oko 2 težinskih %, nisu veće od oko 1.5 težinskih %, nisu veće od oko 1 težinskih %, nisu veće od oko 0.5 težinskih %, ili nisu veće od oko 0.1 težinskih %.
[00115] U određenim primerima izvođenja, nečistoća je detektabilna pomoću HPLC (tečna hromatografija visokog učinka). U određenim primerima izvođenja, nečistoća obuhvata, ali bez ograničenja na, 2-acetamido-6-nitrobenzoevu kiselinu, N-(3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-il)formamid i 3-(2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion. U određenim primerima izvođenja, nečistoća je 2-acetamido-6-nitrobenzoeva kiselina. U određenim primerima izvođenja, nečistoća je N-(3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-il)formamid. U određenim primerima izvođenja, nečistoća je 3-(2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion.
[00116] U određenim primerima izvođenja, nečistoća je nečistoća na bazi metala. U određenim primerima izvođenja, nečistoća je paladijum. U određenim primerima izvođenja, nečistoća je isparljivo organsko jedinjenje. U određenim primerima izvođenja, nečistoća je organski rastvarač. U određenim primerima izvođenja, nečistoća je acetonitril, mravlja kiselina, metanol, etanol ili propanol. U određenim primerima izvođenja, nečistoća je acetonitril, mravlja kiselina, metanol, etanol ili izopropanol.
[00117] U određenim primerima izvođenja, gubitak težine sušenjem (LOD) 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili polimorfa pripremljenog pomoću postupaka koji su ovde dati nije veći od oko 5 težinskih %, nije veći od oko 4 težinskih %, nije veći od oko 3 težinskih %, nije veći od oko 2 težinskih %, nije veći od oko 1 težinskih %, nije veći od oko 0.9 težinskih %, nije veći od oko 0.8 težinskih %, nije veći od oko 0.7 težinskih %, nije veći od oko 0.6 težinskih %, nije veći od oko 0.5 težinskih %, nije veći od oko 0.4 težinskih %, nije veći od oko 0.3 težinskih %, nije veći od oko 0.2 težinskih % ili nije veći od oko 0.1 težinskih %.
2. Priprema N-(3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-il)formamida
[00119] U sledećem primeru izvođenja, postupak sadrži pripremu 3 N-(3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-il)formamida, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera; ili njegovog solvata, hidrata ili polimorfa; koji sadrži korak redukcije 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona u prisustvu mravlje kiseline preko transfer hidrogenizacije u rastvaraču da bi se formirao N-(3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-il)formamid, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili njegov solvat, hidrat ili polimorf, kao što je opisano ovde na drugom mestu.
C. Jedinjenje
[00120] U jednom primeru izvođenja, ovde je dat N-(3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-il)formamid, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili njegov solvat, hidrat ili polimorf. U sledećem primeru izvođenja, ovde je dat N-(3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-il)formamid.
VI. PRIMERI
[00121] Određeni primeri izvođenja su ilustrovani sledećim neograničavajućim primerima.
[00122] U primerima u daljem tekstu, osim ukoliko je drugačije naznačeno, sve temperature su navedene u stepenima Celzijusa i svi delovi i procenti su težinski. Reagensi mogu biti kupljeni od komercijalnih dobavljača, kao što su, npr., Sigma-Aldrich® Chemical Co., i mogu biti korišćeni bez dodatnog prečišćavanja osim ukoliko je drugačije naznačeno. Reagensi mogu takođe biti pripremljeni praćenjem standardnih postupaka iz literature poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike. Rastvarači mogu biti kupljeni, na primer, iz Sigma-Aldrich®, i mogu biti korišćeni kao što su primljeni ili mogu biti prečišćeni upotrebom standardnih postupaka poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike, osim ukoliko je drugačije naznačeno.
[00123] Osim ukoliko je drugačije naznačeno, reakcije navedene u daljem tekstu se generalno izvode na temperaturi sredine ili sobnoj temperaturi. Reakcije su analizirane pomoću HPLC, i završene kao što je procenjeno preko potrošnje početnog materijala.
[00124] Strukture i čistoće jedinjenja u primerima u daljem tekstu su potvrđene jednim ili više od sledećih postupaka: protonska nuklearna magnetna rezonantna (<1>H NMR) spektroskopija,<13>C NMR spektroskopija, masena spektroskopija, infracrvena spektroskopija, tačka topljenja, rentgenska kristalografija i/ili HPLC.<1>H NMR spektri su određeni upotrebom NMR spektrometra koji funkcioniše na određenoj jačini polja. Hemijska pomeranja su prikazana u delovima na milion (ppm, δ) nishodno od standarda, npr., internog standarda, kao što je TMS. Alternativno,<1>H NMR spektri su upućeni na signale od rezidualnih protona u deuterisanim rastvaračima kao što sledi: CDCl3= 7.25 ppm; DMSOd6= 2.49 ppm; C6D6= 7.16 ppm; CD3OD = 3.30 ppm. Multipliciteti pika su označeni na sledeći način: s, singlet; d, dublet; dd, dublet dubleta; t, triplet; dt, dublet tripleta; q, kvartet; br, proširen; i m, multiplet. Konstante kuplovanja su date u Hercima (Hz). Podaci masenih spekatara (MS) su dobijeni upotrebom masenog spektrometra sa APCI ili ESI jonizacijom.
Primer 1
Priprema oblika A 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida
4
A. Priprema 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona 2
[00125] 2-Amino-6-nitrobenzoeva kiselina 1 je tretirana anhidridom sirćetne kiseline (2.2 ekviv.) u izopropil acetatu (5 x zapr. u odnosu na jedinjenje 1) u reaktoru na 85-90°C. Posle 19 časova, sipan je heptan (5 x zapr. u odnosu na jedinjenje 1) kao anti-rastvarač tokom 1.5 časa na 70-80°C. Reakciona smeša je zatim hlađena do 0-5°C. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana heptanom (2.5 x zapr.) dva puta da bi se dobio 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-on 2: HPLC čistoća: 97.25-99.31%.
[00126] Izbor reagensa. Anhidrid sirćetne kiseline je izabran kao reagens za acilaciju i dehidrataciju. Početno, jedinjenje 1 je refluksovano u čistom anhidridu sirćetne kiseline (4.8 ekvivalenata), nakon čega je usledilo hlađenje i filtracija da bi se dobilo jedinjenje 2, koje je sadržalo 5 tež.% sirćetne kiseline i prevedeno je u acilovano jedinjenje 1, 2-acetamido-6-nitrobenzoeve kiseline 1a, tokom perioda od tri meseca uz čuvanje na uslovima sredine u staklenoj boci. U cilju poboljšanja stabilnosti jedinjenja 2, količina anhidrida sirćetne kiseline je smanjena do 2.2 ekvivalenata i izopropil acetat je korišćen kao alternativni rastvarač.
[00127] Reakcija jedinjenja 1 sa acetil hloridom i bazom, kao što je Et3N, Hunig-ova baza ili imidazol u acetonitrilu ili tetrahidrofuranu na sobnoj temperaturi ili 45°C dala je jedinjenje 1a.
B. Priprema 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona 4
[00128] Suspenzija jedinjenja 2 je tretirana sa 3-aminopiperidin-2,6-dion hidrohloridom 3 (1.1 ekviv.) u acetonitrilu i rastvoru cikličnog anhidrida 1-propanfosfonske kiseline ("T3P") (2 ekviv.) u etil acetatu na 75-80°C. Posle 3 do 5 dana, ukupna količina jedinjenja 1a i 2 je bila manja od 1% normalizovane površine (tipično 0.05% normalizovane površine). Reakciona smeša je hlađena do 55 do 65°C. Voda je sipana tokom 30 min, održavajući temperaturu na 60°C tokom dodavanja. U toku dodavanja prve porcije vode, zabeležena je egzoterma. Smeša je dalje hlađena do 20 do 30°C tokom 1 časa. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana smešom acetonitrila i vode (1 : 1). Čvrsta supstanca je prebačena nazad u reaktor i mešana sa smešom acetonitrila i vode (1 : 1) između 20 do 30°C u trajanju od 1 časa. Smeša je filtrirana i filter kolač je ispran smešom acetonitrila i vode (1 : 1). Filter kolač je sušen u vakuumskoj peći da bi se dobilo jedinjenje 4 kao bela čvrsta supstanca: HPLC čistoća: 98.9 do 99.2%; prinos: 89 todo 93%; MS (m/e): 317 (M+1).
[00129] Alternativno, konverzija 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona u 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion je postiguta upotrebom smeše POCl3i vode. Suspenzija 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona i 1.1 ekviv. 3-aminopiperidin-2,6-dion hidrohlorida u NMP (10 x zapr.) je sipana u reaktor na 20-25°C, nakon čega je usledilo dodavanje 3 ekviv. vode tokom 30 min na temperaturi od ne više od 35°C. POCl3(2.1 ekviv.) je zatim sipan u reaktor tokom 30 min do 1 časa na temperaturi ne većoj od 55-60°C. Posle 1 časa na 55-60°C, 1 ekviv. DIPEA je sipan u reaktor tokom 30 min na temperaturi od ne više od 55-60°C. Reakciona smeša je mešana na 55-60°C. Posle 1-2 dana, IPC je pokazala da je zbir 2metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona i jedinjenja 1a bio manji od 3.5% normalizovane površine (tipično 2.5-3.5% normalizovane površine). Voda (5-10 x zapr.) je dodavana tokom 30 min na temperaturi od ne više od 55-60°C. Reakciona smeša je hlađena do 20-25°C tokom 1-6 časova; i zatim filtrirana. Reaktor je ispran smešom NMP i vode (1 : 1) (10 x zapr.). Serija je isprana sredstvom za ispiranje, smešom NMP:vode (1 : 1) (5 x zapr.), i vodom (5 x zapr.). Filter kolač je sušen u vakuumskoj peći da bi se dobio 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion u prinosu od 80%.
[00130] Drugi fosforni reagensi, kao što su PCl3i PCl5, dali su jedinjenje 4 u nižem prinosu rastvora (2-25% prinos) od T3P pod istim reakcionim uslovima. Zamena T3P sa kombinacijom anhidrida sirćetne kiseline i fosforne kiseline dala je jedinjenje 4 u prinosu 60% rastvora.
[00131] Kuplujući reagens, kao što je EDCI, sa imidazolom u DMF, dao je jedinjenje 4 u prinosu 50% rastvora. Različite kiseline, kao što je TFA, polifosforna kiselina, CSA, MsOH, i mravlja kiselina, sa ili bez natrijum hidrogen karbonata u acetonitrilu na 70°C nisu dale jedinjenje 4. Baze, kao što su natrijum hidrogen karbonat, natrijum karbonat, natrijum citrat dihidrat, natrijum acetat i imidazol, pojedinačno sa jedinjenjima 2 i 3 dale su jedinjenje 4 tipično manje od 20% površine posle 20 časova na 70°C, i reakcione smeše su sadržale značajnu količinu pikova nečistoća.
C. Priprema 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida 5
[00132] Konverzija jedinjenja 4 u 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion 5 koristila je transfer hidrogenizacije nitro grupe do amina posredovane preko mravlje kiseline. Jedinjenje 4 i 10% Pd-C (50% vlažan, 0.05 x tež.) su sipani u reaktor, a zatim i 2.5 zapremine vode. Reakciona smeša je hlađena do 10 do 20°C, dok je 2.5 zapremine mravlje kiseline sipano tokom 2 časa. Reakciona smeša je dostigla 35 do 40°C tokom 2 časa. Reakciona smeša je mešana na 35 do 40°C sve dok reakcija redukcije nije završena, za šta je tipično potrebno 3 do 5 časova.
[00133] Pod ovim uslovima, N-(3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-il)formamid 5a je takođe detektovan u toku reakcije. Bez ograničenja bilo kojom teorijom, tako formirano jedinjenje 5 u reakcionoj smeši je delimično prevedeno kroz acilaciju jedinjenja 5 prisutnim viškom mravlje kiseline.<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.23 (s, 1H), 2.66 (s, 5H), 5.16-5.53 (m, 1H), 7.22-7.41 (m, 1H), 7.66- 7.87 (m, 1H), 8.47-8.68 (m, 1H), 11.09 (s, 1H), 11.60 (br s 1 H).
[00134] Pošto je određeno da je redukcija završena, reakciona smeša je filtrirana između 35 do 45°C da bi se uklonio katalizator i zatim zagrevana do 50 do 60°C. Zatim, sipana je 6N HCl (1 x zapr.), a nakon toga 10 zapremina etanola. HCl je služila kao katalizator za deformilaciju i takođe je formirana hidrohloridna so jedinjenja 5. Bez ograničenja na bilo koju teoriju, etanol je reagovao sa prisutnom mravljom kiselinom da bi se formirao etil format, koji je lako izdestilovan. Ovo ima neto efekat pomeranja ravnoteže ka jedinjenju 5 i stimulacije željene reakcije deformilacije. Reakciona smeša je zagrevana do refluksa (68 do 70°C) i destilovana. Kao rezultat promene u sastavu rastvarača, tačka ključanja je povišena u toku destilacije i temperatura reakcione smeše je ostavljena da raste do 78 do 82°C. Kada je temperatura održavana na ovoj tački, destilacija je prekinuta i reakciona smeša je održavana na refluksu 1 do 3 časa.
[00135] Reakciona smeša je zatim hlađena do 20 do 30°C i ostavljena da stari 1 do 2 časa. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana etanolom (2 x 2 zapremine), i sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje 5 u prinosu od oko 90%.
[00136] Izbor postupka redukcije. Poželjno je da ovaj postupak redukcije ne zahteva upotrebu gasa vodonika, koja predstavlja bezbednosne probleme i zahteva upotrebu specijalizovane opreme. Na taj način, transfer hidrogenizacija je poželjna u odnosu na upotrebu gasa vodonika. Pord mravlje kiseline, druge transfer hidrogenizacije su takođe ispitivane, uključujući upotrebu cikloheksena, 1-metilcikloheksena, NaH2PO2, amonijum formata i kalijum formata. Ove alternativne transfer hidrogenizacije su bile uspešne kada su izvođene u DMF ili NMP.
D. Rekristalizacija 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida 5
[00137] Rekristalizacija jedinjenja 5 je izvedena u 50% vodenom rastvoru acetonitrila. Suspenzija jedinjenja 5 u 19.2 zapremina 50% vodenog rastvora acetonitrila zagrevana je do 60 do 70°C uz mešanje da bi došlo do rastvaranja. Rastvor je filtriran upotrebom redno vezanog filtera (0.45 μm) u drugom reaktoru, održavajući temperaturu na 60 do 70°C. Prvi reaktor je ispiran 1 zapreminom 50% vodenog rastvora acetonitrila, itečni ostatak od ispiranja je prebačen preko redno vezanog filtera u drugi reaktor. Smeša je zatim hlađena do 45°C i zasejana sa klicama jedinjenja 5 (0.03 x tež.). Suspenzija je zatim ostavljena da stari na 45°C u trajanju od 30 min. HCl (6N, 1.71 zapremine) je zatim dodavana u suspenziju tokom 3 časa preko redno vezanog filtera. Serija je hlađena do 0°C u linearnoj rampi tokom 4 časa. Smeša je ostavljena da stari na 0°C u trajanju od 1 časa, i može biti držana na ovoj temperaturi preko noći.
[00138] Suspenzija je filtrirana i kolač je ispran acetonitrilom (2 x 3 zapremine). Kolač je sušen u vakuumskoj peći na 40°C da bi se dobilo jedinjenje 5 kao veoma svetla žuta do prljavo bela čvrsta supstanca. Kristali imaju morfologiju oblika igli sa tipičnom dužinom od 50 - 200 mikrona.

Claims (17)

Patentni zahtevi:
1. Postupak za pripremu 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili polimorfa; koji sadrži korak redukcije 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona preko transfer hidrogenizacije da bi se formirao 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat ili polimorf.
2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što transfer hidrogenizacija je izvedena u prisustvu davaoca vodonika.
3. Postupak prema patentnom zahtevu 2, naznačen time što davalac vodonika je (i) C1-14alkohol, C1-14karboksilna kiselina, so C1-14karboksilne kiseline, estar C1-14karboksilne kiseline, C2-
14alken, C3-14cikloalken, C6-14aren, heteroaren ili heterociklus, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q; ili (ii) diazen, hidrazin, hidroksilamin, ili NaH2PO2;
pri čemu je svaki supstituent Q nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od (a) okso, halo, cijano, i nitro; (b) C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, C6-14aril, C7-15aralkil, heteroaril i heterociklil, od kojih je svaki dalje izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q<a>; i (c) -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)NR<b>R<c>, -C(NR<a>)NR<b>R<c>, -OR<a>, -OC(O)R<a>, -OC(O)OR<a>, -OC(O)NR<b>R<c>, -OC(=NR<a>)NR<b>R<c>, -OS(O)R<a>, -OS(O)2R<a>, -OS(O)NR<b>R<c>, -OS(O)2NR<b>R<c>, -NR<b>R<c>, -NR<a>C(O)R<d>, -NR<a>C(O)OR<d>, -NR<a>C(O)NR<b>R<c>, -NR<a>C(=NR<d>)NR<b>R<c>, -NR<a>S(O)R<d>, -NR<a>S(O)2R<d>, -NR<a>S(O)NR<b>R<c>, -NR<a>S(O)2NR<b>R<c>, -P(O)R<a>R<d>, -P(O)(OR<a>)R<d>, -P(O)(OR<a>)(OR<d>), -SR<a>, -S(O)R<a>, -S(O)2R<a>, -S(O)NR<b>R<c>, i -S(O)2NR<b>R<c>, pri čemu je svaki R<a>, R<b>, R<c>, i R<d>nezavisno (i) vodonik; (ii) C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, C6-14aril, C7-15aralkil, heteroaril ili heterociklil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q<a>; ili (iii) R<b>i R<c>zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju heteroaril ili heterociklil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q<a>;
pri čemu je svaki Q<a>supstituent nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od (a) okso, cijano, halo i nitro; i (b) C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, C6-14aril, C7-15aralkil, heteroaril i heterociklil; i (c) -C(O)R<e>, -C(O)OR<e>, -C(O)NR<f>R<g>, -C(NR<e>)NR<f>R<g>, -OR<e>, -OC(O)R<e>, -OC(O)OR<e>, -OC(O)NR<f>R<g>, -OC(=NR<e>)NR<f>R<g>, -OS(O)R<e>, -OS(O)2R<e>, -OS(O)NR<f>R<g>, -OS(O)2NR<f>R<g>, -NR<f>R<g>, -NR<e>C(O)R<h>, -NR<e>C(O)OR<h>, -NR<e>C(O)NR<f>R<g>, -NR<e>C(=NR<h>)NR<f>R<g>, -NR<e>S(O)R<h>, -NR<e>S(O)2R<h>, -NR<e>S(O)NR<f>R<g>, -NR<e>S(O)2NR<f>R<g>, -P(O)R<e>R<h>, -P(O)(OR<e>)R<h>, P(O)(OR<e>)(OR<h>), -SR<e>, -S(O)R<e>, -S(O)2R<e>, -S(O)NR<f>R<g>, i -S(O)2NR<f>R<g>; pri čemu je svaki R<e>, R<f>, R<g>, i R<h>nezavisno (i) vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, C6-14aril, C7-
15aralkil, heteroaril i heterociklil; ili (ii) R<f>i R<g>zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju heteroaril ili heterociklil.
4. Postupak prema patentnom zahtevu 3, naznačen time što davalac vodonika je metanol, etanol, propan-1-ol, propan-2-ol, butan-1-ol, butan-2-ol, ciklopentanol, cikloheksanol, benzilalkohol, mentol, mravlja kiselina, mlečna kiselina, askorbinska kiselina, bademova kiselina, amonijum format, kalijum format, cikloheksadien, cikloheksen, 1-metilcikloheksen, tetralin, dihidrofuran, terpen, diazen, hidrazin, hidroksilamin ili NaH2PO2, ili njihova smeša; ili
pri čemu, davalac vodonika je mravlja kiselina, amonijum format, kalijum format, cikloheksen, 1-metilcikloheksen, NaH2PO2ili njihova smeša; ili
pri čemu davalac vodonika je C1-14karboksilna kiselina.
5. Postupak prema patentnom zahtevu 4, naznačen time što davalac vodonika je mravlja kiselina; ili
pri čemu molarni odnos mravlje kiseline naspram 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona je u opsegu od oko 1 do oko 100, ili je u opsegu od oko 15 do oko 25.
6. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačen time što je transfer hidrogenizacija izvedena u prisustvu katalizatora, poželjno pri čemu, katalizator je katalizator od plemenitog metala, poželjnije pri čemu, katalizator je paladijum, crni paladijum, paladijum na uglju (PD/C), paladijum oksid ili Lindlar katalizator; i/ili
pri čemu je transfer hidrogenizacija izvedena u rastvaraču; poželjno
pri čemu rastvarač sadrži vodu, i/ili
pri čemu rastvarač sadrži karboksilnu kiselinu, izborno
pri čemu, karboksilna kiselina je mravlja kiselina, i/ili pri čemu se transfer hidrogenizacija izvodi na temperaturi u opsegu od oko 0 do oko 100°C ili na temperaturi u opsegu od oko 10 do oko 60°C.
7. Postupak prema patentnom zahtevu 6, naznačen time što rastvarač sadrži karboksilnu kiselinu i vodu; izborno pri čemu je odnos zapremine karboksilne kiseline naspram vode u opsegu od oko 0.1 do oko 10, ili od oko 1 do oko 5, ili je oko 1.
8. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 5 do 7, naznačen time što je formiran N-(3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-il)formamid.
9. Postupak prema patentnom zahtevu 8, naznačen time što dalje sadrži korak hidrolize N-(3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-il)formamida u 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, hidrat ili polimorf.
10. Postupak prema patentnom zahtevu 9, naznačen time što hidroliza je izvedena u prisustvu kiselog katalizatora, izborno
pri čemu kiseli katalizator je hidrohlorid, i/ili
pri čemu je hidroliza izvedena u rastvaraču, poželjno
pri čemu rastvarač sadrži C1-6alkohol, ili
pri čemu je hidroliza izvedena na temperaturi u opsegu od oko 50 do oko 120°C, ili na temperaturi u opsegu od oko 65 do oko 85°C.
11. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, naznačen time što dalje sadrži korak reakcije 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona sa 3-aminopiperidin-2,6-dionom ili njegovom soli pod uslovima pogodnim za formiranje 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona pre koraka redukcije 3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona.
12. Postupak prema patentnom zahtevu 11, naznačen time što je reakcija 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona sa 3-aminopiperidin-2,6-dionom ili njegovom soli izvedena upotrebom soli 3-aminopiperidin-2,6-diona, poželjno
pri čemu so 3-aminopiperidin-2,6-diona je 3-aminopiperidin-2,6-dion hidrohlorid; i/ili
pri čemu je reakcija 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona i 3-aminopiperidin-2,6-diona ili njegove soli izvedena u prisustvu baze; poželjno
pri čemu, baza je natrijum hidrogen karbonat, natrijum karbonat, natrijum citrat, dihidrat, natrijum acetat, imidazol ili piridin; i/ili
pri čemu je reakcija 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona i 3-aminopiperidin-2,6-diona ili njegove soli izvedena u prisustvu kuplujućeg reagensa; poželjno
pri čemu kuplujući reagens sadrži N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid, PCl3, PCl5, ciklični anhidrid 1-propanfosfonske kiseline, anhidrid sirćetne kiseline, fosfornu kiselinu, POCl3ili smešu POCl3i vode; poželjnije
pri čemu kuplujući reagens je ciklični anhidrid 1-propanfosfonske kiseline.
13. Postupak prema patentnom zahtevu 12, naznačen time što molarni odnos kuplujućeg reagensa naspram 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona je u opsegu od oko 1 do oko 10; ili je u opsegu od oko 1 do oko 3; ili je oko 2; i/ili
pri čemu je reakcija 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona i 3-aminopiperidin-2,6-diona ili njegove soli je izvedena u rastvaraču; poželjno
pri čemu rastvarač sadrži acetonitril ili amid; poželjnije pri čemu rastvarač sadrži acetonitril, formamid, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid ili N-metil pirolidon; i/ili
pri čemu je reakcija 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona i 3-aminopiperidin-2,6-diona ili njegove soli je izvedena na temperaturi u opsegu od oko 0 do oko 150°C ili od oko 60 do oko 100°C.
14. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 11 do 13, naznačen time što dalje sadrži korak reakcije 2-amino-6-nitrobenzoeve kiseline sa aktiviranom sirćetnom kiselinom u rastvaraču da bi se formirao 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-on pre reakcije 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona sa 3-amimopiperidin-2,6-dionom ili njegovom soli; poželjno
pri čemu, aktivirana sirćetna kiselina je acetil hlorid ili anhidrid sirćetne kiseline.
15. Postupak prema patentnom zahtevu 14, naznačen time što je molarni odnos aktivirane sirćetne kiseline naspram 2-amino-6-nitrobenzoeve kiseline u opsegu od oko 1 do oko 10, ili je u opsegu od oko 1.5 do oko 2.5.
16. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15, naznačen time što pripremljeni 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat ili polimorf ima čistoću ne manju od 95 težinskih %.
17. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 16, naznačen time što dalje sadrži korak rekristalizacije 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida;
pri čemu izborno 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorid ima čistoću ne manju od 95 težinskih %.
RS20171105A 2013-05-01 2014-04-30 Sinteza 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4h)-il)piperidin-2,6-diona RS56565B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361818254P 2013-05-01 2013-05-01
PCT/US2014/036083 WO2014179416A1 (en) 2013-05-01 2014-04-30 Synthesis of 3-(5-amino-2-methyl-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl) piperidine-2,6-dione
EP14728381.6A EP2991976B1 (en) 2013-05-01 2014-04-30 Synthesis of 3-(5-amino-2-methyl-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl) piperidine-2,6-dione

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56565B1 true RS56565B1 (sr) 2018-02-28

Family

ID=50885008

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171105A RS56565B1 (sr) 2013-05-01 2014-04-30 Sinteza 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4h)-il)piperidin-2,6-diona

Country Status (26)

Country Link
US (3) US9067912B2 (sr)
EP (2) EP3199532A1 (sr)
JP (2) JP6490055B2 (sr)
KR (1) KR20160003228A (sr)
CN (2) CN105377831B (sr)
AR (1) AR096165A1 (sr)
AU (2) AU2014260011A1 (sr)
CA (1) CA2910971A1 (sr)
CY (1) CY1119525T1 (sr)
DK (1) DK2991976T3 (sr)
ES (1) ES2645944T3 (sr)
HR (1) HRP20171535T1 (sr)
HU (1) HUE034770T2 (sr)
LT (1) LT2991976T (sr)
MX (1) MX363652B (sr)
NZ (1) NZ628322A (sr)
PH (1) PH12015502477A1 (sr)
PL (1) PL2991976T3 (sr)
PT (1) PT2991976T (sr)
RS (1) RS56565B1 (sr)
RU (1) RU2015151359A (sr)
SG (1) SG11201508836XA (sr)
SI (1) SI2991976T1 (sr)
SM (1) SMT201700513T1 (sr)
TW (1) TW201536766A (sr)
WO (1) WO2014179416A1 (sr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ME02890B (me) 2006-09-26 2018-04-20 Celgene Corp Derivati 5-supstituisanog hinazolinona kao antikancer agensi
TWI601722B (zh) 2011-03-11 2017-10-11 西建公司 ３-（５-胺基-２-甲基-４-氧基-４ｈ-喹唑啉-３-基）-六氫吡啶-２，６-二酮之固體型式及其醫藥組合物及用途
ES2814952T3 (es) 2012-09-04 2021-03-29 Celgene Corp Isotopólogos de 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il) piperidina-2-6-diona y métodos de preparación de los mismos
EP3316888A1 (en) 2015-07-02 2018-05-09 Celgene Corporation Combination therapy for treatment of hematological cancers and solid tumors
CN106083622B (zh) * 2016-06-16 2018-06-19 常州齐晖药业有限公司 一种甲苯咪唑中间体3,4-二氨基二苯甲酮的制备方法
US20180258064A1 (en) * 2017-03-07 2018-09-13 Celgene Corporation Solid forms of 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione, and their pharmaceutical compositions and uses
CN113101295A (zh) * 2020-03-20 2021-07-13 上海疆云医疗健康科技有限公司 二苯乙烯类似物在治疗糖尿病肾脏疾病中的用途
US20250154128A1 (en) * 2021-09-02 2025-05-15 Synthon B.V. A process for making osimertinib

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009539878A (ja) * 2006-06-08 2009-11-19 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド キノリン化合物および使用方法
ME02890B (me) * 2006-09-26 2018-04-20 Celgene Corp Derivati 5-supstituisanog hinazolinona kao antikancer agensi
TWI601722B (zh) * 2011-03-11 2017-10-11 西建公司 ３-（５-胺基-２-甲基-４-氧基-４ｈ-喹唑啉-３-基）-六氫吡啶-２，６-二酮之固體型式及其醫藥組合物及用途
KR20140019364A (ko) * 2011-03-11 2014-02-14 셀진 코포레이션 면역-관련 및 염증성 질환의 치료에 있어서의 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4ｈ)-일)피페리딘-2-6-디온의 용도
ES2814952T3 (es) * 2012-09-04 2021-03-29 Celgene Corp Isotopólogos de 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il) piperidina-2-6-diona y métodos de preparación de los mismos
EP2943201B2 (en) * 2013-01-14 2020-07-29 Deuterx, LLC 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US9067912B2 (en) 2015-06-30
CN105377831B (zh) 2018-02-02
AU2017200965A1 (en) 2017-03-02
US20140330016A1 (en) 2014-11-06
MX363652B (es) 2019-03-28
MX2015015073A (es) 2016-03-03
LT2991976T (lt) 2017-10-25
KR20160003228A (ko) 2016-01-08
ES2645944T3 (es) 2017-12-11
JP2016517886A (ja) 2016-06-20
JP2019069958A (ja) 2019-05-09
AU2014260011A1 (en) 2015-11-12
HUE034770T2 (hu) 2018-02-28
US20150274694A1 (en) 2015-10-01
SMT201700513T1 (it) 2018-01-11
DK2991976T3 (da) 2017-11-06
CY1119525T1 (el) 2018-03-07
JP6490055B2 (ja) 2019-03-27
PT2991976T (pt) 2017-11-14
US9303014B2 (en) 2016-04-05
EP3199532A1 (en) 2017-08-02
CN107935994A (zh) 2018-04-20
EP2991976B1 (en) 2017-09-20
CN105377831A (zh) 2016-03-02
EP2991976A1 (en) 2016-03-09
PH12015502477A1 (en) 2016-02-22
NZ628322A (en) 2017-06-30
CA2910971A1 (en) 2014-11-06
TW201536766A (zh) 2015-10-01
HRP20171535T1 (hr) 2017-11-17
US9266858B2 (en) 2016-02-23
AR096165A1 (es) 2015-12-09
WO2014179416A1 (en) 2014-11-06
RU2015151359A (ru) 2017-06-06
PL2991976T3 (pl) 2018-01-31
US20160009685A1 (en) 2016-01-14
SI2991976T1 (sl) 2017-11-30
SG11201508836XA (en) 2015-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS56565B1 (sr) Sinteza 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4h)-il)piperidin-2,6-diona
US10160757B2 (en) Synthetic methods for preparation of (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-yl 2-amino-3-methylbutanoate di(4-methylbenzenesulfonate)
WO2015154637A1 (zh) 一种制备西洛多辛中间体的方法
CN112585126B (zh) 四环化合物的制备方法
KR102221087B1 (ko) 항종양 약물 니라파립을 합성하기 위한 중간체의 제조방법 및 중간체
JP2015017101A (ja) ホスフィナートルテニウム錯体
HRP940613A2 (en) Process for the preparation of n-methyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1h-indole-5-ethanesulphonamide
RU2654486C2 (ru) Способ получения 2-трифторметилизоникотиновой кислоты и ее эфиров
CN115894559B (zh) N,n&#39;-双(2-氨基乙基)-2,3-二(二苯基磷酰基)琥珀酰胺及其制法和用途
HK40051429B (zh) 四环化合物的制备方法
TWI728727B (zh) 三并環化合物的製備方法及其中間體
CN110139853A (zh) 用于制备杀有害生物化合物的方法
HK40066546B (zh) 一种三并环化合物的制备方法及其中间体
TR201802197T4 (tr) 7-metoksi-naftalen-1-karbaldehid için yeni sentez yöntemi ve bunun agomelatin sentezinde uygulanması.