RS63170B1 - Sintetički postupak za pripremanje (s)-(2r,3r,11br)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1h-pirido[2,1,-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonata) - Google Patents

Sintetički postupak za pripremanje (s)-(2r,3r,11br)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1h-pirido[2,1,-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonata)

Info

Publication number
RS63170B1
RS63170B1 RS20220409A RSP20220409A RS63170B1 RS 63170 B1 RS63170 B1 RS 63170B1 RS 20220409 A RS20220409 A RS 20220409A RS P20220409 A RSP20220409 A RS P20220409A RS 63170 B1 RS63170 B1 RS 63170B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
dimethoxy
isobutyl
pyrido
isoquinolin
hexahydro
Prior art date
Application number
RS20220409A
Other languages
English (en)
Inventor
Kevin Mcgee
Bin-Feng Li
Original Assignee
Neurocrine Biosciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=57758848&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS63170(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Neurocrine Biosciences Inc filed Critical Neurocrine Biosciences Inc
Publication of RS63170B1 publication Critical patent/RS63170B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis
OBLAST
[0001] Ovde su dati procesi za pripremanje (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat), ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, hidrat ili polimorf.
POZADINA
[0002] Hiperkinetičke poremećaje karakterišu prekomerni, nenormalni nehotični pokreti. Ovi neurološki poremećaji uključuju tremor, distoniju, balizam, tikove, akatiziju, stereotipije, horeju, mioklonus i atetozu. Iako se patofiziologija ovih poremećaja kretanja slabo razume, smatra se da disregulacija neurotransmitera u bazalnim ganglijama igra važnu ulogu. (Kenney i dr., Expert Review Neurotherapeutics, 2005, 6, 7-17). Hronična upotreba i visoko doziranje tipičnih neuropletika ili antiemetika koji blokiraju dopaminski receptor centralno deluju predisponiraju pacijente na pojavu kasnih sindroma. Tardivnu diskineziju, jedan od podtipova prethodnih sindroma, karakterišu brzi, ponavljajući, stereotipni, nehotični pokreti lica, udova ili trupa. (Muller, Expert Opin. Investig. Drugs, 2015, 24, 737-742).
[0003] Reverzibilna inhibicija sistema vezikularnog monoamin-transportera-2 (VMAT2) pomoću 3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido [2,1-a]izohinolin -2-ona, poznat i kao tetrabenazin (TBZ), poboljšava lečenje različitih hiperkinetičkih poremećaja kretanja. Međutim, nedostaci takvog lečenja su kolebljivi odgovor, potreba za čestim unosom zbog brzog metabolizma TBZ, i neželjeni efekti. Neželjeni efekti povezani sa TBZ uključuju sedaciju, depresiju, akatiziju i parkinsonizam.
[0004] TBZ, koji sadrži dva hiralna centra i racemična je mešavina dva stereoizomera, brzo i intenzivno se metaboliše in vivo u redukovani oblik, 3-izobutil-9, 10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b- heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ola, takođe poznat kao dihidrotetrabenazin (DHTBZ). Smatra se da DHTBZ postoji kao četiri pojedinačna izomera: (±) alfa-DHTBZ i (±) beta-DHTBZ. Veruje se da je (2R, 3R, 11bR) ili (+) alfa-DHTBZ apsolutna konfiguracija aktivnog metabolita (Kilbourn i dr., Chirality, 1997, 9, 59-62). Tetrabenazin ima status siročad leka u SAD i odobren je u određenim evropskim zemljama. Njegova upotreba je takođe dozvoljena za terapiju horeje kod pacijenata sa Hantingtonovom bolešću. Međutim, tetrabenazin se brzo metabolizuje i mora se često davati tokom dana. (Muller, Expert Opin. Investig. Drugs, 2015, 24, 737-742). Prema tome, u struci postoji nezadovoljena potreba za razvojem efikasnih terapeutskih sredstava za lečenje hiperkinetičkih poremećaja kretanja, uključujući tardivnu diskineziju.
[0005] Valbenazin, (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H- pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estar, prolek (+)-α-izomera dihidrotetrabenazina, nedavno je pokazao značajno poboljšanje u lečenju hiperkinetičkih poremećaja kretanja, uključujući simptome tardivne diskinezije, uz poboljšanu farmakokinetiku i profili podnošljivosti.
[0006] Postupak za sintezu (S)-2-amino-3-metil-buterne kiseline (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro- 2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estar je opisan u patentu SAD br.8,039,627 i 8,357,697.
[0007] WO 2008/058261 A1 (Neurocrine Biosciences, Inc. - 15 May 2008) opisuje supstituisana 3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ol jedinjenja koja su inhibitori vezikularnog transportera monoamina 2 (VMAT2), kompozicije koje sadrže ta jedinjenja u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, kao i postupke koji se odnose na upotrebu kod ispitanika kome je to potrebno.
SUŠTINA OBELODANJIVANJA
[0008] Ovde su obezbeđeni bezbedni, efikasni, isplativi i/ili lako prilagodljivi postupci za pripremanje (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, hidrat ili polimorf. U drugim otelotvorenjima, postupcima obezbeđuju (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) čistoće veće od 95%.
[0009] Ovde obezbeđeni postupci su generalno usmereni na: (a) reagovanje (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ola ili njegove soli sa odgovarajuće zaštićenim L-valinom pod uslovima pogodnim za formiranje (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoata; (b) uklanjanje zaštite (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a] izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoata da bi se formirao (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6 ,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorid, ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, hidrat ili polimorf; i (c) pretvaranje (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a ]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida u (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, hidrat ili polimorf.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0010] Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini korišćeni ovde imaju isto značenje kao i oni koji se obično razumeju od strane prosečnog stručnjaka.
Definicije
[0011] Da bi se olakšalo razumevanje ovde izloženog obelodanjivanja, u nastavku su definisani brojni termini.
[0012] Generalno, nomenklatura koja se ovde koristi i ovde opisani laboratorijski postupci u organskoj hemiji, medicinskoj hemiji i farmakologiji su oni koji su dobro poznati i često se koriste u struci. Ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni pojmovi koji se ovde koriste generalno imaju isto značenje kao što je obično poznato od strane stručnjaka u oblasti gde pripada ovo obelodanjivanje.
[0013] Termin "alkil" se odnosi na linearni ili razgranati zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal, pri čemu je alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q kao što je ovde opisano na drugom mestu. Na primer, C1-6alkil se odnosi na linearni zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od 1 do 6 atoma ugljenika ili razgranati zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od 3 do 6 atoma ugljenika. U određenim otelotvorenjima, alkil je linearni zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal koji ima 1 do 20 (C1-20), 1 do 15 (C1-15), 1 do 10 (C1-10), ili 1 do 6 (C1-6) atoma ugljenika, ili razgranati zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od 3 do 20 (C3-20), 3 do 15 (C3-15), 3 do 10 (C3-10), ili 3 do 6 (C3-6) atoma ugljenika. Kako se ovde koristi, linearne C1-6i razgranate C3-6alkil grupe se takođe nazivaju "niži alkil". Primeri alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, propil (uključujući sve izomerne oblike), n-propil, izopropil, butil (uključujući sve izomerne oblike), n-butil, izobutil, sek-butil, t- butil, pentil (uključujući sve izomerne oblike) i heksil (uključujući sve izomerne oblike).
[0014] Termin "alkenil" se odnosi na linearni ili razgranati monovalentni ugljovodonični radikal, koji sadrži jednu ili više, u jednom otelotvorenju, jednu do pet, u drugom obliku, jednu dvostruku vezu(e) ugljenikugljenik, pri čemu je alkenil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q kao što je ovde opisano na drugom mestu. Termin "alkenil" obuhvata radikale koji imaju "cis" ili "trans" konfiguraciju ili njihovu mešavinu, ili alternativno, "Z" ili "E" konfiguraciju ili njihovu mešavinu, kao što smatraju stručnjaci sa uobičajenim iskustvom u ovoj oblasti. Na primer, C2-6alkenil se odnosi na linearni nezasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od 2 do 6 atoma ugljenika ili razgranati nezasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od 3 do 6 atoma ugljenika. U određenim otelotvorenjima, alkenil je linearni monovalentni ugljovodonični radikal od 2 do 20 (C2-20), 2 do 15 (C2-15), 2 do 10 (C2-10), ili 2 do 6 (C2-6) atoma ugljenika, ili razgranati monovalentni ugljovodonični radikal od 3 do 20 (C3-20), 3 do 15 (C3-15), 3 do 10 (C3-10), ili 3 do 6 (C3-6) atoma ugljenika. Primeri alkenil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etenil, propen-1-il, propen-2-il, alil, butenil i 4-metilbutenil.
[0015] Termin "alkinil" se odnosi na linearni ili razgranati monovalentni ugljovodonični radikal, koji sadrži jednu ili više, u jednom otelotvorenju, jednu do pet, u drugom obliku, jednu trostruku vezu(e) ugljenikugljenik, pri čemu je alkinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q kao što je ovde opisano na drugom mestu. Na primer, C2-6alkinil se odnosi na linearni zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od 2 do 6 atoma ugljenika ili razgranati zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od 3 do 6 atoma ugljenika. U određenim otelotvorenjima, alkinil je linearni monovalentni ugljovodonični radikal od 2 do 20 (C2-20), 2 do 15 (C2-15), 2 do 10 (C2-10), ili 2 do 6 (C2-6) atoma ugljenika, ili razgranati monovalentni ugljovodonični radikal od 3 do 20 (C3-20), 3 do 15 (C3-15), 3 do 10 (C3-10), ili 3 do 6 (C3-6) atoma ugljenika. Primeri alkinil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etinil (-C=CH), propinil (uključujući sve izomerne oblike, npr., 1-propinil(-C=CCH3) i propargil (-CH2C=CH)), butinil (uključujući sve izomerne oblike, npr., 1-butin-1-il i 2-butin-1-il), pentinil (uključujući sve izomerne oblike, npr,.1-pentin-1-il i 1-metil-2-butin-1 -il), i heksinil (uključujući sve izomerne oblike, npr., 1-heksin-1-il).
[0016] Termin "cikloalkil" se odnosi na ciklični monovalentni ugljovodonični radikal, pri čemu je cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q kao što je ovde opisano na drugom mestu. U jednom otelotvorenju, cikloalkil grupe mogu biti zasićene ili nezasićene, ali ne-aromatične, i/ili spiro, i/ili nespiro, i/ili premostive, i/ili nepremostive, i/ili fuzionisane biciklične grupe. U određenim otelotvorenjima, cikloalkil ima od 3 do 20 (C3-20), od 3 do 15 (C3-15), od 3 do 10 (C3-10) ili od 3 do 7 (C3-7) atoma ugljenika. Primeri cikloalkil grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheksadienil, cikloheptil, cikloheptenil, biciklo[2.1.1 ]heksil, biciklo[2.2.1 ]heptil, dekalinil i adamantil.
[0017] Termin "aril" se odnosi na monovalentnu monocikličnu aromatičnu grupu i/ili monovalentnu policikličnu aromatičnu grupu koja sadrži najmanje jedan aromatični ugljenični prsten, pri čemu je aril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q kao što je ovde opisano na drugom mestu. U određenim otelotvorenjima, aril ima od 6 do 20 (C6-20), od 6 do 15 (C6-15) ili od 6 do 10 (C6-10) atoma u prstenu. Primeri aril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, fenil, naftil, fluorenil, azulenil, antril, fenantril, pirenil, bifenil i terfenil. Termin "aril" se takođe odnosi na biciklične ili triciklične ugljenične prstenove, gde je jedan od prstenova aromatičan, a drugi od kojih mogu biti zasićeni, delimično nezasićeni ili aromatični, na primer, dihidronaftil, indenil, indanil ili tetrahidronaftil (tetralinil).
[0018] Termin "aralkil" ili "arilalkil" se odnosi na monovalentnu alkil grupu supstituisanu sa jednom ili više aril grupa, pri čemu je aralkil ili arilalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q kao što je ovde opisano na drugom mestu. U određenim otelotvorenjima, aralkil ima od 7 do 30 (C7-30), od 7 do 20 (C7-20) ili od 7 do 16 (C7-16) atoma ugljenika. Primeri aralkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, benzil, 2-feniletil i 3-fenilpropil.
[0019] Termin "heteroaril" se odnosi na monovalentnu monocikličnu aromatičnu grupu i/ili monovalentnu policikličnu aromatičnu grupu koja sadrži najmanje jedan aromatični prsten, pri čemu najmanje jedan aromatični prsten sadrži jedan ili više heteroatoma nezavisno odabranih od O, S, N i P u prsten. Heteroaril grupe su vezane za ostatak molekula preko aromatičnog prstena. Svaki prsten heteroaril grupe može sadržati jedan ili dva O atoma, jedan ili dva S atoma, jedan do četiri N atoma i/ili jedan ili dva P atoma, pod uslovom da je ukupan broj heteroatoma u svakom prstenu četiri ili manji i svaki prsten sadrži najmanje jedan atom ugljenika. U određenim otelotvorenjima, heteroaril ima od 5 do 20, od 5 do 15, ili od 5 do 10 atoma u prstenu. Primeri monocikličnih heteroaril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, furanil, imidazolil, izotiazolil, izoksazolil, oksadiazolil, oksadiazolil, oksazolil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridil, pirimidinil, tiadiazolil, tiazolil, tienil, tetrazolil, triazinil i triazolil. Primeri bicikličnih heteroaril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, benzofuranil, benzimidazolil, benzoizoksazolil, benzopiranil, benzotiadiazolil, benzotiazolil, benzotienil, benzotriazolil, benzoksazolil, furopiridil, imidazopiridinil, imidazotiazolil, indolizinil, indolil, indazolil, izobenzofuranil, izobenzotienil, izoindolil, izohinolinil, izotiazolil, naftiridinil, oksazolopiridinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, piridopiridil, pirolopiridil, hinolinil, hinoksalinil, hinazolinil, tiadiazolopirimidil i tienopiridil. Primeri tricikličnih heteroaril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, akridinil, benzindolil, karbazolil, dibenzofuranil, perimidinil, fenantrolinil, fenantridinil, fenarsazinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil i ksantenil. U određenim otelotvorenjima, heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q kao što je ovde opisano na drugom mestu.
[0020] Termin "heterociklil" ili "heterociklični" se odnosi na monovalentni monociklični nearomatični prstenasti sistem i/ili monovalentni policiklični sistem prstena koji sadrži najmanje jedan nearomatski prsten, pri čemu su jedan ili više nearomatičnih atoma u prstenu heteroatomi nezavisno izabran iz O, S, N i P; a preostali atomi u prstenu su atomi ugljenika. U određenim otelotvorenjima, heterociklil ili heterociklična grupa ima od 3 do 20, od 3 do 15, od 3 do 10, od 3 do 8, od 4 do 7, ili od 5 do 6 atoma u prstenu. Heterociklil grupe su vezane za ostatak molekula preko nearomatičnog prstena. U određenim otelotvorenjima, heterociklil je monociklični, biciklični, triciklični ili tetraciklični sistem prstenova, koji može biti spiro, fuzionisan ili premošćen, i u kojem atomi azota ili sumpora mogu biti opciono oksidovani, atomi azota mogu biti opciono kvatemizovani, a neki prstenovi mogu biti delimično ili potpuno zasićeni, ili aromatični.
Heterociklil može biti vezan za glavnu strukturu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika što rezultira stvaranjem stabilnog jedinjenja. Primeri takvih heterocikličnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, azepinil, benzodioksanil, benzodioksolil, benzofuranonil, benzopiranonil, benzopiranil, benzotetrahidrofuranil, benzotetrahidrotienil, benzotiopiranil, benzoksazinil, 13-karbolinil, hromanil, hromonil, cinolinil, kumarinil, dekahidroizohinolinil, dihidrobenzizotiazinil, dihidrobenzoksazinil, dihidrofuril, dihidroizoindolil, dihidropiranil, dihidropirazolil, dihidropirazinil, dihidropiridinil, dihidropirimidinil, dihidropirolil, dioksolanil, 1,4-ditianil, furanonil, imidazolidinil, imidazolinil, indolinil, izobenzotetrahidrofuranil, izobenzotetrahidrotienil, izohromanil, izokmarinil, izoindolinil, izotiazolidinil, izoksazolidinil, morfolinil, oktahidroindolil, oktahidroizoindolil, oksazolidinonil, oksazolidinil, oksiranil, piperazinil, piperidinil, 4-piperidonil, pirazolidinil, pirazolinil, pirolidinil, pirolinil, hinuklidinil, tetrahidrofuril, tetrahidroizohinolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotienil, tiamorfolinil, tiazolidinil, tetrahidrohinolinil i 1,3,5-tritianil. U određenim otelotvorenjima, heterociklil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q kao što je ovde opisano na drugom mestu.
[0021] Termin "alken" se odnosi na linearni ili razgranati ugljovodonik, koji sadrži jednu ili više, u jednom otelotvorenju, jednu do pet, u drugom obliku, jednu dvostruku vezu(e) ugljenik-ugljenik, pri čemu je alken opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q kao što je ovde opisano na drugom mestu. Termin "alken" obuhvata jedinjenje koje ima "cis" ili "trans" konfiguraciju ili njihovu mešavinu, ili alternativno, "Z" ili "E" konfiguraciju ili njihovu mešavinu, kao što smatraju stručnjaci sa uobičajenim iskustvom u ovoj oblasti. Na primer, C2-6alken se odnosi na linearni nezasićeni ugljovodonik od 2 do 6 atoma ugljenika ili razgranati nezasićeni ugljovodonik od 3 do 6 atoma ugljenika. U određenim otelotvorenjima, alken je linearni ugljovodonik od 2 do 20 (C2-20), 2 do 15 (C2-15), 2 do 10 (C2-10) ili 2 do 6 (C2-6) atoma ugljenika, ili razgranati ugljovodonik sa 3 do 20 (C3-20), 3 do 15 (C3-15), 3 do 10 (C3-10) ili 3 do 6 (C3-6) atoma ugljenika.
[0022] Termin "cikloalken" se odnosi na ciklični ugljovodonik, koji sadrži jednu ili više, u jednom otelotvorenju, jednu do pet, u drugom obliku, jednu dvostruku vezu(e) ugljenik-ugljenik, pri čemu je cikloalken opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q kao što je ovde opisano na drugom mestu. U jednom otelotvorenju, cikloalken može biti nearomatični, i/ili spiro, i/ili nespiro, i/ili premošćeni, i/ili ne premošćeni, i/ili fuzionisani biciklični. U određenim otelotvorenjima, cikloalken ima od 3 do 20 (C3-20), od 3 do 15 (C3-15), od 3 do 10 (C3-10) ili od 3 do 7 (C3-7) atoma ugljenika.
[0023] Termin "aren" se odnosi na monociklično aromatično jedinjenje i/ili policiklično aromatično jedinjenje koje sadrži najmanje jedan aromatični ugljenični prsten, pri čemu je aren opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q kao što je ovde opisano na drugom mestu. U određenim otelotvorenjima, aren ima od 6 do 20 (C6-20), od 6 do 15 (C6-15) ili od 6 do 10 (C6-10) atoma u prstenu. Termin "aren" se takođe odnosi na biciklične ili triciklične ugljenične prstenove, gde je jedan od prstenova aromatičan, a drugi(i) mogu biti zasićeni, delimično nezasićeni ili aromatični.
[0024] Termin "heteroaren" se odnosi na monociklično aromatično i/ili policiklično aromatično jedinjenje koje sadrži najmanje jedan aromatični prsten, pri čemu najmanje jedan aromatični prsten sadrži jedan ili više heteroatoma nezavisno odabranih od O, S, N i P u prstenu. Svaki prsten heteroarena može sadržati jedan ili dva O atoma, jedan ili dva S atoma, jedan do četiri N atoma i/ili jedan ili dva P atoma, pod uslovom da je ukupan broj heteroatoma u svakom prstenu četiri ili manji i svaki prsten sadrži najmanje jedan atom ugljenika. U određenim otelotvorenjima, heteroaren ima od 5 do 20, od 5 do 15, ili od 5 do 10 atoma u prstenu. U određenim otelotvorenjima, heteroaren je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q kao što je ovde opisano na drugom mestu.
[0025] Termin "heterocikl" se odnosi na monociklični nearomatični sistem prstenova i/ili nearomatični policiklični sistem prstenova, pri čemu su jedan ili više nearomatičnih atoma u prstenu heteroatomi, od kojih je svaki nezavisno izabran između O, S, N i P; a preostali atomi u prstenu su atomi ugljenika. U određenim otelotvorenjima, heterociklil ili heterociklična grupa ima od 3 do 20, od 3 do 15, od 3 do 10, od 3 do 8, od 4 do 7, ili od 5 do 6 atoma u prstenu. U određenim otelotvorenjima, heterocikl je monociklični, biciklični, triciklični ili tetraciklični sistem prstenova, koji može biti spiro, fuzionisan ili premošćen, i u kojem atomi azota ili sumpora mogu biti opciono oksidovani, atomi azota mogu biti opciono kvatemizovani, a neki prstenovi mogu biti delimično ili potpuno zasićeni. U određenim otelotvorenjima, heterocikl je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q kao što je ovde opisano na drugom mestu.
[0026] Termin "alkohol" se odnosi na alkil-OH, alkenil-OH, alkinil-OH, cikloalkil-OH, aril-OH, aralkil-OH, heteroaril-OH ili heterociklil-OH, pri čemu su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, aralkil, heteroaril i heterociklil su svaki kao što je ovde definisano.
[0027] Termin "karboksilna kiselina" se odnosi na alkil-COOH, alkenil-COOH, alkinil-COOH, cikloalkil-COOH, aril-COOH, aralkil-COOH, heteroaril-COOH ili heterociklil-COOH, pri čemu su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil aril, aralkil, heteroaril i heterociklil su svaki kao što je ovde definisano.
[0028] Termin "estar karboksilne kiseline" ili "estar" se odnosi na alkil-COOR', alkenil-COOR', alkinil-COOR', cikloalkil-COOR', aril-COOR', aralkil-COOR', heteroaril-COOR' ili heterociklil-COOR' ', i svaki R' je nezavisno pri čemu je alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, aralkil, heteroaril i heterociklil; i gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, aralkil, heteroaril i heterociklil kao što je ovde definisano.
[0029] Izraz "opciono supstituisan" treba da znači da grupa ili supstituent, kao što je alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heterociklil grupa, mogu biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata K, od kojih je svaki je nezavisno izabran između, npr., (a) okso (=O), halo, cijano (-CN) i nitro (-NO2); (b) C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, C6-14aril, C1-15aralkil, heteroaril i heterociklil, od kojih je svaki dalje opciono supstituisan sa jednim ili više, u jednom otelotvorenju, jedan, dva, tri ili četiri supstituenta Q<a>; i (c) -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)NR<b>R<c>, -C(NR<a>)NR<b>R<c>, -OR<a>, -OC(O)R<a>, -OC(O)OR<a>, -OC(O)NR<b>R<c>, -OC(=NRa)NR<b>R<c>, - OS(O)R<a>, -OS(O)2R<a>, -OS(O)NR<b>R<c,>, -OS(O)2NR<b>R<c>, -NR<b>R<c>, -NR<a>C(O)R<d>, -NR<a>C(O)OR<d>, - NR<a>C(O)NR<b>R<C>, -NR<a>C(=NR<d>)NR<b>R<c>, -NR<a>S(O)R<d>, -NR<a>S(O)2R<d>, -NR<a>S(O)NR<b>R<c>, -NR<a>S(O)2N<b>R<c>, - P(O)R<a>R<d>, -P(O)(OR<a>)R<d>,-P(O)(OR<a>)(OR<d>), -SR<a>-S(O)R<a>, -S(O)2R<a>, -S(O)NR<b>R<c,>, i -S(O)2NR<b>R<c>, gde je svaka R<a>, R<b>, R<e>, i R<d>nezavisno (i) vodonik; (ii) C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, C6-14aril, C7-15aralkil, heteroaril ili heterociklil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više, u jednom otelotvorenju, jedan, dva, tri ili četiri, supstituenta Q<a>; ili (iii) R<b>i R<e>zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju heteroaril ili heterociklil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više, u jednom otelotvorenju, jednim, dva, tri ili četiri, supstituenta Q<a>. Kako se ovde koristi, sve grupe koje mogu biti supstituisane su "opciono supstituisane", osim ako nije drugačije naznačeno.
[0030] Termin "izotopski obogaćen" odnosi se na atom koji ima izotopski sastav, a ne prirodni izotopski sastav tog atoma. "Izotopski obogaćen" može se odnositi i na jedinjenje koje sadrži najmanje jedan atom koji ima izotopski sastav, a ne prirodni izotopski sastav tog atoma.
[0031] U vezi sa ovde datim jedinjenjima, kada se određeni atomski položaj označi kao da ima deuterijum ili "D", podrazumeva se da je količina deuterijuma na tom položaju znatno veća od prirodne zastupljenosti deuterijuma, koja iznosi oko 0,015%. Položaj označen da ima deuterijum obično ima minimalni faktor izotopskog obogaćivanja od, u određenim otelotvorenjima, najmanje 1000 (15% ugradnje deuterijuma), najmanje 2000 (ulaganje 30% deuterijuma), najmanje 3000 (45% ugradnje deuterijuma), pri najmanje 3500 (52,5% ugradnje deuterijuma), najmanje 4000 (60% ugradnje deuterijuma), najmanje 4500 (67% ugradnje deuterijuma), najmanje 5000 (75% ugradnje deuterijuma), najmanje 5500 (82,5% ugradnje deuterijuma), pri najmanje 6000 (90% ugradnje deuterijuma), najmanje 6333,3 (95% ugradnje deuterijuma), najmanje 6466,7 (97% ugradnje deuterijuma), najmanje 6600 (99% ugradnje deuterijuma) ili najmanje 6633,3 (99,5% ugradnje deuterijuma) svaki određeni položaj deuterijuma.
[0032] Izotopsko obogaćivanje ovde obezbeđenih jedinjenja može se odrediti upotrebom konvencionalnih analitičkih postupaka koji su poznati prosečnom stručnjaku, uključujući masenu spektrometriju, spektroskopiju nuklearne magnetne rezonance i kristalografiju.
[0033] Izotopsko obogaćivanje (na primer, deuteracija) farmaceutskih proizvoda za poboljšanje farmakokinetike („PK“), farmakodinamike („PD“) i profila toksičnosti prethodno je demonstrirano kod nekih klasa lekova. Vidite, na primer, Lijinsky i dr., Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982); Lijinsky i dr., J. Nat. Cancer Inst., 69: 1127 (1982); Mangold i dr., Mutation Res.308: 33 (1994); Gordon i dr., Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987); Zello i dr., Metabolism, 43: 487 (1994); Gately i dr., J. Nucl. Med., 27: 388 (1986); Wade D, Chem. Biol. Interact.117: 191 (1999).
[0034] Izotopsko obogaćivanje leka može se koristiti, na primer, za (1) smanjenje ili uklanjanje neželjenih metabolita, (2) povećanje polu-raspada matičnog leka, (3) smanjenje broja doza potrebnih za postizanje željenog efekta, (4) smanjenje količine doze neophodne za postizanje željenog efekta, (5) povećanje stvaranja aktivnih metabolita, ako se oni formiraju, i / ili (6) smanjenje proizvodnju štetnih metabolita u određenim tkivima i / ili stvoriti efikasniji lek i / ili sigurniji lek za kombinovanu terapiju, bez obzira da li je kombinovana terapija namerna ili ne.
[0035] Zamena atoma za jedan od njegovih izotopa često će dovesti do promene brzine reakcije hemijske reakcije. Ovaj fenomen poznat je pod nazivom Kinetički izotopski efekat ("KIE"). Na primer, ako se C-H veza prekine tokom koraka određivanja brzine u hemijskoj reakciji (tj. koraka sa najvišom energijom prelaznog stanja), supstitucija deuterijuma za taj vodonik će prouzrokovati smanjenje brzine reakcije i proces će uspori. Ovaj fenomen poznat je pod nazivom Deuterijumski kinetički izotopski efekat ("DKIE"). (Videti npr., Foster i dr.,Adv. Drug Res., vol.14, str.1-36 (1985); Kushner i dr., Can. J. Physiol. Pharmacol., vol.
77, str.79-88 (1999)).
[0036] Veličina DKIE može se izraziti kao odnos između brzina date reakcije u kojoj se prekida veza C-H i iste reakcije gde je deuterijum supstituisan za vodonik. DKIE se može kretati od oko 1 (bez izotopskog efekta) do vrlo velikih brojeva, kao što je 50 ili više, što znači da reakcija može biti pedeset ili više puta, sporija kada je deuterijum zamenjen vodonikom. Visoke vrednosti DKIE mogu delimično biti posledica pojave poznate kao tunelovanje, koja je posledica principa nesigurnosti. Tunelovanje se pripisuje maloj masi atoma vodonika i javlja se zato što se prelazna stanja koja uključuju protone mogu ponekad stvoriti u odsustvu potrebne energije aktivacije. Budući da deuterijum ima veću masu od vodonika, statistički ima mnogo manju verovatnoću da prođe kroz ovaj fenomen.
[0037] Tricijum („T“) je radioaktivni izotop vodonika, koji se koristi u istraživanjima, fuzionim reaktorima, neutronskim generatorima i radiofarmaceutskim proizvodima. Tricijum je atom vodonika koji u jezgru ima 2 neutrona i ima atomsku težinu blizu 3. Prirodno se javlja u okruženju u vrlo niskim koncentracijama, najčešće kao T2O. Tricijum se polako raspada (polu-raspad= 12,3 godine) i emituje niskoenergetsku beta česticu koja ne može prodreti u spoljni sloj ljudske kože. Unutrašnja izloženost je glavna opasnost povezana sa ovim izotopom, ali mora se unositi u velikim količinama kako bi predstavljala značajan zdravstveni rizik. U poređenju sa deuterijumom, mora se unositi manja količina tricijuma pre nego što dostigne opasan nivo. Zamena tricijuma („T“) za vodonik rezultira još jačom vezom od deuterijuma i daje brojčano veće izotopske efekte. Slično tome, supstitucija izotopa za druge elemente, uključujući, ali bez ograničenja,<13>C ili<14>C za ugljenik,<33>S,<34>S ili<36>S za sumpor,<15>N za azot i<17>O ili<18>O za kiseonik, može dovesti do sličnog kinetičkog izotopskog efekta.
[0038] Na primer, DKIE je korišćen za smanjenje hepatotoksičnosti halotana pretpostavljajući ograničavanje proizvodnje reaktivnih vrsta kao što je trifluoroacetil hlorid. Međutim, ovaj postupak se možda neće primeniti na sve klase lekova. Na primer, ugradnja deuterijuma može dovesti do metaboličke promene. Koncept metaboličkog prebacivanja tvrdi da se ksenogeni, kada su odvojeni enzimima Faze I, mogu privremeno vezati i ponovo vezati u različitim konformacijama pre hemijske reakcije (npr., oksidacije). Ovu hipotezu potkrepljuju relativno velika veličina džepova vezivanja u mnogim enzimima Faze I i promiskuitetna priroda mnogih metaboličkih reakcija. Prebacivanje metabolizma potencijalno može dovesti do različitih proporcija poznatih metabolita kao i potpuno novih metabolita. Ovaj novi metabolički profil može dati veću ili manju toksičnost.
[0039] Životinjsko telo izražava različite enzime u svrhu uklanjanja stranih supstanci, poput terapijskih sredstava, iz svog cirkulacionog sistema. Primeri takvih enzima uključuju enzime citohrom P450 ("CYP"), esteraze, proteaze, reduktaze, dehidrogenaze i monoaminooksidaze, da bi reagovali sa stranim supstancama i pretvorili ih u polarnija međujedinjenja ili metabolite za bubrežno izlučivanje. Neke od najčešćih metaboličkih reakcija farmaceutskih jedinjenja uključuju oksidaciju veze ugljenik-vodonik (C-H) do ugljenik-kiseonika (C-O) ili ugljenik-ugljenik (C-C) pi-veze. Dobijeni metaboliti mogu biti stabilni ili nestabilni u fiziološkim uslovima i mogu imati bitno različite farmakokinetičke, farmakodinamičke i akutne i dugoročne profile toksičnosti u odnosu na matična jedinjenja. Za mnoge lekove takva oksidacija je brza. Stoga ovi lekovi često zahtevaju davanje višestrukih ili visokih dnevnih doza.
[0040] Stoga izotopsko obogaćivanje na određenim položajima ovde obezbeđenog jedinjenja može proizvesti KIE koji se detektuje i koji će uticati na farmakokinetički, farmakološki i / ili toksikološki profil ovde datog jedinjenja u poređenju sa sličnim jedinjenjem koje ima prirodni izotopski sastav.
[0041] Tricijum "izotopska varijanta" odnosi se na terapijsko sredstvo koje sadrži neprirodni udeo izotopa u jednom ili više atoma koji čine takvo terapijsko sredstvo. U određenim otelotvorenjima, "izotopska varijanta" terapijskog sredstva sadrži neprirodne proporcije jednog ili više izotopa, uključujući, ali ne ograničavajući se na, vodonik (<1>H), deuterijum (<2>H), tricijum (<3>H), ugljenik-11 (<11>C), ugljenik-12 (<12>C), ugljenik-13 (<13>C), ugljenik-14 (<14>C), azot-13 (<13>N), azot-14 (<14>N), azot-15 (<15>N), kiseonik-14 (<14>O), kiseonik-15 (<15>O), kiseonik-16 (<16>O), kiseonik-17 (<17>O), kiseonik-18 (<18>O), fluor-17 (<17>F), fluor-18 (<18>F), fosfor-31 (<31>P), fosfor-32 (<32>P), fosfor-33 (<33>P), sumpor-32 (<32>S), sumpor-33 (<33>S), sumpor-34 (<34>S), sumpor-35 (<35>S), sumpor-36 (<36>S), hlor-35 (<35>Cl), hlor-36 (<36>Cl), hlor-37 (<37>Cl), brom-79 (<79>Br), brom-81 (<81>Br), jod 123 (<123>I), jod-125 (<125>I), jod-127 (<123>I), jod-129 (<129>I), i jod-131 (<131>I). U određenim otelotvorenjima, "izotopska varijanta" terapijskog sredstva sadrži neprirodne proporcije jednog ili više izotopa, uključujući, ali ne ograničavajući se na, vodonik (<1>H), deuterijum (<2>H), tricijum (<3>H), ugljenik-11 (<11>C), ugljenik-12 (<12>C), ugljenik-13 (<13>C), ugljenik-14 (<14>C), azot-13 (<13>N), azot-14 (<14>N), azot-15 (<15>N), kiseonik-14 (<14>O), kiseonik-15 (<15>O), kiseonik-16 (<16>O), kiseonik-17 (<17>O), kiseonik-18 (<18>O), fluor-17 (<17>F), fluor-18 (<18>F), fosfor-31 (<31>P), fosfor-32 (<32>P), fosfor-33 (<33>P), sumpor-32 (<32>S), sumpor-33 (<33>S), sumpor-34 (<34>S), sumpor-35 (<35>S), sumpor-36 (<36>S), hlor-35 (<35>Cl), hlor-36 (<36>Cl), hlor-37 (<37>Cl), brom-79 (<79>Br), brom-81 (<81>Br), jod 123 (<123>I), jod-125 (<125>I), jod-127 (<123>I), jod-129 (<129>I), i jod-131 (<131>I).
[0042] Podrazumeva se da u terapijskom sredstvu bilo koji vodonik može biti<2>H, na primer, ili bilo koji ugljenik može biti<13>C, na primer, ili bilo koji azot može biti<15>N, na primer, ili bilo koji kiseonik može biti<18>O, na primer, gde je to izvodljivo prema oceni stručnjaka. U određenim otelotvorenjima, "izotopska varijanta" terapijskog sredstva sadrži neprirodne proporcije deuterijuma (D).
[0043] Kao što se koristi u specifikaciji i pratećim patentnim zahtevima, neodređeni članovi "a" i "an" i određeni član "the" uključuju množinu kao i pojedinačne reference, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije.
[0044] Termin "oko" ili "približno" znači prihvatljivu grešku za određenu vrednost kako je utvrđeno od strane uobičajenog stručnjaka, što delimično zavisi od načina na koji se vrednost meri ili određuje. U određenim otelotvorenjima, termin "oko" ili "približno" znači u okviru 1, 2, 3 ili 4 standardne devijacije. U određenim otelotvorenjima, termin "oko" ili "približno" znači unutar 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3% , 2%, 1%, 0,5% ili 0,05% date vrednosti ili opsega. U određenim otelotvorenjima, "oko" ili "približno" u odnosu na temperaturu znači unutar ± 0,5 °C.
[0045] Termin "rastvarač" odnosi se na kompleks ili agregat koji čine jedan ili više molekula rastvorene supstance, npr., ovde dato jedinjenje i jedan ili više molekula rastvarača, koji su prisutni u stehiometrijskoj ili nestehiometrijskoj količini. Pogodni rastvarači uključuju, ali nisu ograničeni na, vodu, metanol, etanol, npropanol, izopropanol i sirćetnu kiselinu. U određenim otelotvorenjima, rastvarač je farmaceutski prihvatljiv. U jednom otelotvorenju, kompleks ili agregat je u kristalnom obliku. U još jednom otelotvorenju, kompleks ili agregat je u nekristalnom obliku. Tamo gde je rastvarač voda, solvat je hidrat. Primeri hidrata uključuju, ali nisu ograničeni na, hemihidrat, monohidrat, dihidrat, trihidrat, tetrahidrat i pentahidrat.
[0046] Termin "kristalni oblik" jedinjenja može se odnositi na bilo koji kristalni oblik jedinjenja kao slobodnu kiselinu, jedinjenje kao slobodnu bazu, kao adicionu sol kiseline u jedinjenju, bazna adiciona sol jedinjenja, kompleks jedinjenje, rastvarač (uključujući hidrat) jedinjenja ili ko-kristalno jedinjenje. Termin "čvrsti oblik" jedinjenja može se odnositi na bilo koji kristalni oblik jedinjenja ili bilo koji amorfni oblik jedinjenja kao slobodnu kiselinu, jedinjenje kao slobodnu bazu, kao kiselu adicionu so jedinjenja, baznu adicionu so jedinjenja, kompleks jedinjenja, ili rastvarač (uključujući hidrat) jedinjenja, ili ko-precipitaciju jedinjenja. U mnogim slučajevima, termini „kristalni oblik“ i „čvrsti oblik“ mogu se odnositi na one koji su farmaceutski prihvatljivi, uključujući, na primer, one od farmaceutski prihvatljivih adicionih soli, farmaceutski prihvatljivih kompleksa, farmaceutski prihvatljivih rastvarača, farmaceutski prihvatljivih kokristala, i farmaceutski prihvatljive ko-precipitacije.
[0047] Termin "hiperkinetički poremećaj" ili "hiperkinetički poremećaj pokreta" ili "hiperkinezija" odnosi se na poremećaje ili bolesti koje karakterišu prekomerni, abnormalni, nehotični pokreti. Ovi neurološki poremećaji uključuju, ali nisu ograničeni na, tremor, distoniju, balizam, tikove, akatiziju, stereotipe, horeju, mioklonus i atetozu.
[0048] Izraz "VMAT2" odnosi se na humani monoaminski transporter izoform 2, integralni membranski protein koji deluje na transport monoamina, posebno neurotransmitera kao što su dopamin, norepinefrin, serotonin i histamin, iz ćelijskog citosola u sinaptičke vezikule.
[0049] "Farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na bilo koju so ovde datog jedinjenja koja zadržava svoja biološka svojstva i koja nije toksična ili na drugi način nepoželjna za farmaceutsku upotrebu. Takve soli mogu biti izvedene iz različitih organskih i neorganskih suprotnih jona dobro poznatih u tehnici. Takve soli uključuju, ali nisu ograničene na: (1) kisele adicione soli formirane sa organskim ili neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, azotna, fosforna, sulfaminska, sirćetna, trifluorosirćetna, trihlorosirćetna, propionska, heksanska, ciklopentilpropionska, glikolna, glutarna, piruvinska, mlečna, malonska, jantarna, sorbinska, askorbinska, jabučna, maleinska, fumarna, vinska, limunska, benzojeva, 3-(4-hidroksibenzoil)benzojeva, pikrinska, cimetova, bademova, ftalna, laurinska, metansulfonska, metansulfonska2, -etan-disulfonska, 2-hidroksietansulfonska, benzensulfonska, 4-hlorobenzensulfonska, 2-naftalensulfonska, 4-toluensulfonska, kamforna, kamforsulfonska, 4-metilbiciklo[2.2.2]-okt-2-en-1-karboksilna, glukoheptonska, 3-fenilpropionska, trimetilsirćetna, terc butilsirćetna, lauril sumporna, glukonska, benzojeva, glutaminska, hidroksinaftoična, salicilna, stearinska, cikloheksilsulfaminska, kvinska, mukonska kiselina ili (2) soli koje nastaju kada je kiseli proton prisutan u matičnom jedinjenju ili (a) zamenjen jonom metala, npr., jon alkalnog metala, zemnoalkalni jon ili jon aluminijuma, ili hidroksidi alkalnih ili zemnoalkalnih metala, kao što su natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, aluminijum, litijum, cink i barijum hidroksid, amonijak, ili (b) koordinira sa organskom bazom, kao što su alifatični, aliciklični ili aromatični organski amini, kao što su amonijak, metilamin, dimetilamin, dietilamin, pikolin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, etilendiamin, lizin, arginin, ornitin, holin, N,N'-dibenziletilen-diamin, hloroprokain, dietanolamin, prokain, N-benzilfenetilamin, N-metilglukamin piperazin, tris(hidroksimetil)-aminometan, tetrametilamonijum hidroksid.
[0050] Farmaceutski prihvatljive soli dalje uključuju samo kao primer i bez ograničenja natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, amonijum, tetraalkilamonijum, a kada jedinjenje sadrži osnovnu funkcionalnost, soli netoksičnih organskih ili neorganskih kiselina, kao što su hidrohalogenidi, npr. hidrohlorid i hidrobromid, sulfat, fosfat, sulfamat, nitrat, acetat, trifluoroacetat, trihloroacetat, propionat, heksanoat, ciklopentilpropionat, glikolat, glutarat, piruvat, laktat, malonat, sukcinat, sorbat, askorbat, malat, citrat, maleat benzoat, 3-(4-hidroksibenzoil)benzoat, pirat, cinamat, mandelat, ftalat, laurat, metansulfonat (mezilat), etansulfonat, 1,2-etan-disulfonat, 2-hidroksietansulfonat, benzensulfonat (bezilat), 4-hlorobenzensulfonat, 2-naftalensulfonat, 4-toluensulfonat, kamforat, kamforsulfonat, 4-metilbiciklo[2.2.2]-okt-2-en-1-karboksilat, glukoheptonat, 3-fenilpropionat, trimetilacetat, terc-butilacetat, lauril sulfat, glukonat, benzoat, glutamat, hidroksinaftoat, salicilat, stearat, cikloheksilsulfamat, kvinat, mukonat.
[0051] Termin „aminokiselina“ odnosi se na prirodne i sintetičke α, β, γ ili δ aminokiseline i uključuje, ali nije ograničen na, aminokiseline koje se nalaze u proteinima, tj. fenilalanin, triptofan, prolin, serin, treonin, cistein, tirozin, asparagin, glutamin, aspartat, glutamat, lizin, arginin i histidin. U jednom otelotvorenju, aminokiselina je u L-konfiguraciji. Alternativno, aminokiselina može biti derivat alanil, valinil, leucinil, izolevcinil, prolinil, fenilalaninil, triptofanil, metioninil, glicinil, serinil, treoninil, cisteinil, tirozinil, asparaginil, glutaminil, aspartoil, glutaroil, lizinil, argininil, histidinil, β-alanil, β-valinil, β-leucinil, βizoleucinil, β-prolinil, β-fenilalaninil, β-triptofanil, β-metioninil, β-glicinil, β-serinil, β-treoninil, β-cisteinil, β-tirozinil, β-asparaginil, β-glutaminil, β-aspartoil, β-glutaroil, β-lizinil, β-argininil ili β-histidinil.
[0052] Termin "suštinski slobodan" kada se odnosi na sastav koji je "u suštini bez" jedinjenja znači da sastav ne sadrži više od oko 20% po masi, ne više od oko 10% po masi, ne više od oko 5% po masi, ne veći od oko 3% po masi, ne veći od oko 1% po masi, ne veći od oko 0,5% po masi, ne veći od oko 0,2% po masi, ne veći od oko 0,1% po masi, ne veći od oko 0,01% po masi, ne veće od oko 0,001% po masi, ili ne veće od oko 0,0001% po masi jedinjenja.
[0053] Termin "suštinski čist" kada se odnosi na jedinjenje ili sastav znači da jedinjenje ili sastav ima čistoću ne manju od oko 80% po masi, ne manje od oko 90% po masi, ne manje od oko 95% po masi, ne manje od oko 96% po masi, ne manje od oko 97% po masi, ne manje od oko 98% po masi, ne manje od oko 99% po masi, ne manje od oko 99,5% po masi, ne manje od oko 99,9 % po masi, ne manje od oko 99,95 % po masi, ne manje od oko 99,99 % po masi, g ne manje od oko 99,995 % po masi, ne manje od oko 99,999 % po masi, ne manje od oko 99,9995 % po masi, ili ne manje od oko 99,9999% po masi.
[0054] Termini "proces" i "postupak" se koriste naizmenično da se odnose na postupak koji je ovde obelodanjen za pripremu jedinjenja. Modifikacije procesa i postupaka koji su ovde obelodanjeni (npr., polazni materijali, reagensi, zaštitne grupe, rastvarači, temperature, reakciona vremena i/ili prečišćavanje) koje su dobro poznate stručnjacima iz ove oblasti tehnike takođe su obuhvaćene obelodanjivanjem.
[0055] Termini "dodavanje" "reagovanje" i "mešanje" se koriste naizmenično da se odnose na dovođenje u kontakt jednog reaktanta, reagensa, rastvarača, katalizatora ili reaktivne grupe sa drugim reaktantom, reagensom, rastvaračem, katalizatorom ili reaktivnom grupom. Osim ako nije drugačije naznačeno, reaktanti, reagensi, rastvarači, katalizatori i reaktivne grupe mogu se dodati pojedinačno, istovremeno ili odvojeno, i/ili se mogu dodati bilo kojim redosledom. Mogu da se dodaju u prisustvu ili odsustvu toplote, a opciono se mogu dodati u inertnoj atmosferi (npr., N2ili Ar). U određenim otelotvorenjima, termin "reagovanje" se takođe može odnositi na formiranje in situ ili intramolekularnu reakciju gde su reaktivne grupe u istom molekulu.
[0056] Termin "suštinski kompletan" kada se odnosi na reakciju znači da reakcija ne sadrži više od oko 50%, ne više od oko 40%, ne više od oko 30%, ne više od oko 20%, ne više od oko 10% ne veće od oko 5%, ne veće od oko 4%, ne veće od oko 3%, ne veće od oko 2%, ne veće od oko 1%, ne veće od oko 0,5%, ne veće od oko 0,1%, ili ne više od oko 0,05% preostalog početnog materijala.
[0057] Ako stereohemija strukture ili njenog dela nije naznačena, na primer, podebljanim ili isprekidanim linijama, struktura ili njen deo treba da se tumači kao da obuhvata sve stereoizomere strukture.
[0058] Fraza "njegov farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat ili polimorf" ima isto značenje kao i fraza "farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat ili polimorf jedinjenja pomenutog u njoj; ili farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat ili polimorf enantiomera ili smeše enantiomera jedinjenja pomenutog u njima." Postupci
[0059] Ovde su dati postupci za pripremu (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat), ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, hidrat ili polimorf, sa najmanje oko 95% čistoće. U određenim otelotvorenjima, postupci koji su ovde dati su bezbedni, efikasni, isplativi i/ili lako skalabilni. U određenim otelotvorenjima, postupci koji su ovde dati su pogodni za masovnu ili komercijalnu proizvodnju (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat), ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, hidrat ili polimorf.
[0060] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđen postupak za pripremu (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido [2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat), ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, hidrat ili polimorf, sa najmanje oko 95% čistoće; koji obuhvata pretvaranje (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin- 2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorid u (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat), ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, hidrat ili polimorf.
[0061] U jednom otelotvorenju, korak konverzije (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida u (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) sadrži: (a) reaguje (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,711bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorid sa bazom i (b) reakcijom proizvoda iz (a) sa p-toluensulfonskom kiselinom.
[0062] U drugom otelotvorenju, (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a] izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorid se dovodi u kontakt sa bazom u prvom rastvaraču.
[0063] U određenim otelotvorenjima, baza sadrži neorgansku bazu. U nekim otelotvorenjima, baze sadrže karbonatnu bazu. U nekim otelotvorenjima, baza sadrži natrijum karbonat, natrijum hidrogen karbonat, kalijum karbonat ili kalijum hidrogen karbonat. U nekim otelotvorenjima, baza je natrijum hidrogen karbonat.
[0064] U nekim otelotvorenjima, rastvarač u koraku (a) (tj., reagovanje (S)-(2R,3R,111bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorid sa bazom) je ugljovodonik, hlorovani ugljovodonik, alkohol, etar, estar, karbonat, amid, nitril, sulfoksid, sulfon, nitro jedinjenje, heteroaren, heterocikl, voda ili njihova smeša. U određenim otelotvorenjima, rastvarač je hlorovani ugljovodonik. U još drugim otelotvorenjima, rastvarač je dihlorometan.
[0065] U određenim otelotvorenjima, reakcija (S)-(2R,3R,111bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2, 1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida sa bazom se izvodi na temperaturi u rasponu od oko 0 do oko 30 °C, od oko 5 do oko 25 °C, od oko 5 do oko 20 °C. U nekim otelotvorenjima, reakcija se izvodi na temperaturi u rasponu od oko 20 do oko 30 °C. U još drugim otelotvorenjima, reakcija se izvodi na temperaturi od oko 25 °C.
[0066] U drugom otelotvorenju, reakcija proizvoda iz (a) sa p-toluensufonskom kiselinom, se izvodi u drugom rastvaraču.
[0067] U nekim otelotvorenjima, rastvarač je ugljovodonik, hlorovani ugljovodonik, alkohol, etar, keton, estar, karbonat, amid, nitril, sulfoksid, sulfon, nitro jedinjenje, heteroaren, heterocikl, karboksilna kiselina, fosforamid, ugljen-sulfid, voda ili njihova mešavina.
[0068] U određenim otelotvorenjima, rastvarač je petrolej etar, pentan, heksan(i), heptan, oktan, izooktan, ciklopentan, cikloheksan, metilcikloheksan, benzen, toluen, ksilen, tetralin, kumen, dihlorometan (DCM), 1,2-dihloretan, 1,1-dihloreten, 1,2-dihloreten, hloroform, trihloretan, trihloreten, tetrahlorid ugljenika, hlorobenzen, trifluorometilbenzen, metanol, etanol, izopropanol (IPA), 1-propanol, 1-butanol, 2-butanol, tbutanol, 3-metil-1-butanol, 1-pentanol, 2-metoksietanol, 2-etoksietanol, etilenglikol, dietil eter, diizopropil eter, metil t-butil eter (MTBE), difenil eter, 1,2-dimetoksietan, bi(2-metoksietil)eter, 1,1-dimetoksimetan,
1
2,2-dimetoksipropan, anizol, aceton, butanon, metil etil keton (MEK), metil izopropil keton, metil butil keton, metil izobutil keton (MIBK), metil acetat, etil format, etil acetat, propil acetat, izopropil acetat, izobutil acetat, butil acetat, etilen karbonat, propilen karbonat, formamid, N,N-dimetilformamid (DMF), N,N-dimetilacetamid, acetonitril (ACN), dimetil sulfoksid (DMSO), sulfolan, nitrometan, nitrobenzen, N-metil pirolindon, 2-metil tetrahidrofuran, tetrahidrofuran (THF), dioksan, piridin, mravlja kiselina, sirćetna kiselina, trihlorosirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, heksametilfosforamid, ugljen-sulfid, voda; ili smeša navedenog.
[0069] U određenim otelotvorenjima, rastvarač je hlorovani ugljovodonik, nitril ili njihova smeša. U drugim otelotvorenjima, rastvarač je dihlorometan, acetonitril ili njihova smeša. U još drugim otelotvorenjima, rastvarač je smeša dihlorometana i acetonitrila. U još drugim otelotvorenjima, rastvarač je acetonitril.
[0070] U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos p-toluensulfonske kiseline u odnosu na acetonitril je u rasponu od oko 1 do oko 100, od oko 2 do oko 50, od oko 5 do oko 50, od oko 5 do oko 25, od oko 10 do oko 25 ili od oko 15 do oko 25. U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos p-toluensulfonske kiseline u odnosu na acetonitril je u rasponu od oko 1 do oko 100. U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos p-toluensulfonske kiseline u odnosu na acetonitril je u rasponu od oko 2 do oko 50. U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos p-toluensulfonske kiseline u odnosu na acetonitril je u rasponu od oko 5 do oko 50. U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos p-toluensulfonske kiseline u odnosu na acetonitril je u rasponu od oko 5 do oko 25. U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos ptoluensulfonske kiseline u odnosu na acetonitril je u rasponu od oko 10 do oko 25. U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos p-toluensulfonske kiseline u odnosu na acetonitril je u rasponu od oko 15 do oko 25. U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos p-toluensulfonske kiseline u odnosu na acetonitril je oko 15, oko 16, oko 17, oko 18, oko 19, oko 20, oko 21, oko 22, oko 23, oko 24 ili oko 25.
[0071] U jednom otelotvorenju, korak konverzije (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida u (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) sadrži reagovanje hidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida sa p-toluensulfonskom kiselinom.
[0072] U drugom otelotvorenju, korak konverzije (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida u (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) sadrži rastvarač.
[0073] U određenim otelotvorenjima, rastvarač je petrolej etar, pentan, heksan(i), heptan, oktan, izooktan, ciklopentan, cikloheksan, metilcikloheksan, benzen, toluen, ksilen, tetralin, kumen, dihlorometan (DCM), 1,2-dihloretan, 1,1-dihloreten, 1,2-dihloreten, hloroform, trihloretan, trihloreten, tetrahlorid ugljenika, hlorobenzen, trifluorometilbenzen, metanol, etanol, izopropanol (IPA), 1-propanol, 1-butanol, 2-butanol, tbutanol, 3-metil-1-butanol, 1-pentanol, 2-metoksietanol, 2-etoksietanol, etilenglikol, dietil eter, diizopropil eter, metil t-butil eter (MTBE), difenil eter, 1,2-dimetoksietan, bi(2-metoksietil)eter, 1,1-dimetoksimetan, 2,2-dimetoksipropan, anizol, aceton, butanon, metil etil keton (MEK), metil izopropil keton, metil butil keton, metil izobutil keton (MIBK), metil acetat, etil format, etil acetat, propil acetat, izopropil acetat, izobutil acetat, butil acetat, etilen karbonat, propilen karbonat, formamid, N,N-dimetilformamid (DMF), N,N-dimetilacetamid, acetonitril (ACN), dimetil sulfoksid (DMSO), sulfolan, nitrometan, nitrobenzen, N-metil pirolindon, 2-metil tetrahidrofuran, tetrahidrofuran (THF), dioksan, piridin, mravlja kiselina, sirćetna kiselina, trihlorosirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, heksametilfosforamid, ugljen-sulfid, voda; ili smeša navedenog.
[0074] U određenim otelotvorenjima, rastvarač je ugljovodonik, nitril ili njihova smeša. U drugim otelotvorenjima, rastvarač je etil acetat, acetonitril ili njihova smeša. U još drugim otelotvorenjima, rastvarač je etil acetat.
[0075] U određenim otelotvorenjima, korak konverzije (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida u (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) se izvodi na temperaturi u rasponu od oko 15 do oko 70 °C, od oko 20 do oko 70 °C, od oko 25 do oko 70 °C. U još drugim otelotvorenjima, reakcija se izvodi na temperaturi od oko 70 °C.
[0076] U određenim otelotvorenjima, molarni odnos p-toluensulfonske kiseline u odnosu na (S)(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida je u rasponu od oko 0,1 do oko 10, od oko 0,2 do oko 5, od oko 0,5 do oko 5, od oko 1 do oko 4, od oko 1 do oko 3, ili od oko 1 do oko 2. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos ptoluensulfonske kiseline prema (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro- 1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohloridu je u opsegu od oko 1 do oko 4. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos p-toluensulfonske kiseline prema (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro- 1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohloridu je oko 4, oko 4,1, oko 4,2, oko 4,3, oko 4,4 ili oko 4,5. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos p-toluensulfonske kiseline prema (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro- 1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohloridu je oko 4, oko 4,1 ili oko 4,2. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos p-toluensulfonske kiseline prema (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro- 1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohloridu je oko 4. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos p-toluensulfonske kiseline prema (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro- 1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohloridu je oko 4,1. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos p-toluensulfonske kiseline prema (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorid je oko 4,2. U nekim otelotvorenjima, molarni odnos p-toluensulfonske kiseline prema (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorid je oko 4,5. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos p-toluensulfonske kiseline prema (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro- 1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohloridu je u opsegu od oko 1 do oko 3. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos p-toluensulfonske kiseline prema (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro- 1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohloridu je u opsegu od oko 1 do oko 2. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos ptoluensulfonske kiseline prema (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro- 1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohloridu je oko 2, oko 2,1, oko 2,2, oko 2,3, oko 2,4 ili oko 2,5. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos p-toluensulfonske kiseline prema (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro- 1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohloridu je oko 2, oko 2,1 ili oko 2,2. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos ptoluensulfonske kiseline prema (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro- 1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohloridu je oko 2. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos p-toluensulfonske kiseline prema (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorid je oko 2,1. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos p-toluensulfonske kiseline prema (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro- 1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohloridu je oko 2,2. U nekim otelotvorenjima, molarni odnos p-toluensulfonske kiseline prema (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorid je oko 2,5.
[0077] U drugom otelotvorenju, reakcija (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida sa p-toluensulfonskom kiselinom se izvodi na temperaturi u rasponu od oko 0 do oko 100 °C, od oko 5 do oko 90 °C, od oko 5 do oko 80 °C, od oko 10 do oko 70 °C, od oko 10 do oko 60 °C, od oko 10 do oko 50 °C, od oko 10 do oko 40 °C, od oko 10 do oko 30 °C. U nekim otelotvorenjima, reakcija (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida sa ptoluensulfonskom kiselinom se izvodi na temperaturi u rasponu od oko 20 do oko 60 °C, od oko 30 do oko 60 °C, od oko 40 do oko 60 °C, od oko 50 do oko 60 °C. U još nekim otelotvorenjima, reakcija (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida sa p-toluensulfonskom kiselinom se izvodi na temperaturi u rasponu od oko 40 do oko 50 °C, od oko 45 do oko 50 °C, od oko 40 do oko 55 °C, od oko 45 do oko 55 °C. U drugom otelotvorenju, reakcija (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida sa p-toluensulfonskom kiselinom se izvodi na temperaturi od oko 50 °C.
[0078] U jednom otelotvorenju, korak konverzije (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bhekshidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3 -metilbutanoat dihidrohlorida u (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-hekshidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) sadrži izolujući (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bhekshidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorid.
[0079] U još jednom otelotvorenju, korak konverzije (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-hekshidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida u (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) se izvodi bez izolovanja (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida.
[0080] U određenim otelotvorenjima, (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido [2,1-a] izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat), ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, hidrat ili polimorf dobijen ovde datim postupcima ima čistoću ne manju od oko 95% po težini, ne manje od oko 96% po masi, ne manje od oko 97% po masi, ne manje od oko 97,5% po masi, ne manje od oko 98% po masi, ne manje od oko 98,5% po masi, ne manje od oko 99% po masi, ne manje od oko 99,5% po masi, ne manje od oko 99,6% po masi, ne manje od oko 99,7% po masi, ne manje od oko 99,8% po masi, ili ne manje od oko 99,9% po masi.
[0081] U drugim otelotvorenjima, ovde je obezbeđen postupak za pripremu (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat), ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, hidrat ili polimorf, sa najmanje oko 95% čistoće; koji obuhvata korak reakcije (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a ]izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoata pod uslovima pogodnim za formiranje (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida, putem koraka uklanjanja zaštite, pre koraka reagovanja (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida sa bazom.
[0082] U drugim otelotvorenjima, ovde je obezbeđen postupak za pripremu (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido [2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat), ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, hidrat ili polimorf, sa najmanje oko 95% čistoće; koji obuhvata korak reakcije (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoat pod uslovima pogodnim za formiranje (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3 ,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izokinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida, putem koraka uklanjanja zaštite, pre koraka reagovanja (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida sa p-toluensulfonskom kiselinom.
[0083] U nekim otelotvorenjima, korak uklanjanja zaštite (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a] izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoata se sprovodi u prisustvu kiseline. U određenim otelotvorenjima, kiselina sadrži neorgansku kiselinu. U nekim otelotvorenjima, kiselina sadrži rastvor hlorovodonika. U nekim otelotvorenjima, kiselina sadrži rastvor hlorovodonika u eteru. U nekim otelotvorenjima, kiselina sadrži rastvor hlorovodonika u dioksanu.
[0084] U nekim otelotvorenjima, korak uklanjanja zaštite (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoat se izvodi u prisustvu rastvarača.
[0085] U nekim otelotvorenjima, rastvarač je ugljovodonik, hlorovani ugljovodonik, alkohol, etar, keton, estar, karbonat, amid, nitril, sulfoksid, sulfon, nitro jedinjenje, heteroaren, heterocikl, karboksilna kiselina, fosforamid, ugljen-sulfid, voda ili njihova mešavina. U određenim otelotvorenjima, rastvarač je hlorovani ugljovodonik. U određenim otelotvorenjima, rastvarač je dihlorometan.
[0086] U određenim otelotvorenjima, korak uklanjanja zaštite (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolina -2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoatu se izvodi na temperaturi u rasponu od oko 0 do oko 25 °C, od oko 0 do oko 30 °C, od oko 5 do oko 25 °C , od oko 5 do oko 20 °C. U nekim otelotvorenjima, reakcija se izvodi na temperaturi u rasponu od oko 20 do oko 30 °C. U još drugim otelotvorenjima, reakcija se izvodi na temperaturi od oko 25 °C.
[0087] U nekim otelotvorenjima, reakcija (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinofin-2-il2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoat da formira (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3, 4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorid, dalje obuhvata korak dodavanja baze.
[0088] U određenim otelotvorenjima, baza sadrži neorgansku bazu. U nekim otelotvorenjima, baze sadrže karbonatnu bazu. U nekim otelotvorenjima, baza sadrži natrijum karbonat, natrijum hidrogen karbonat,
1
kalijum karbonat ili kalijum hidrogen karbonat. U nekim otelotvorenjima, baza je natrijum hidrogen karbonat.
[0089] U još jednom otelotvorenja, reakcija (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinofin-2-il2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoat da bi se formirao (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3 ,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorid, dalje obuhvata korak odvajanja rastvarača od vodenog rastvora. U određenim otelotvorenjima, reakcija (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1 -a]izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoat da formira (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3, 4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorid, dalje obuhvata korak dodavanja drugog rastvarača.
[0090] U nekim otelotvorenjima, drugi rastvarač je petrolej etar, pentan, heksan(i), heptan, oktan, izooktan, ciklopentan, cikloheksan, metilcikloheksan, benzol, toluen, ksilen, tetralin, kumen, dihlorometan (DCM), 1,2-dihloretan, 1,1-dihloreten, 1,2-dihloreten, hloroform, trihloretan, trihloreten, ugljen-tetrahlorid, hlorobenzen, trifluorometilbenzen, metanol, etanol, izopropanol (IPA), 1-propanol, 1-butanol, 2-butanol, tbutanol, 3-metil-1-butanol, 1-pentanol, 2-metoksietanol, 2-etoksietanol, etilenglikol, dietil etar, diizopropil etar, metil t-butil etar (MTBE), difenil etar, 1,2-dimetoksietan, bi(2-metoksietil)etar, 1,1-dimetoksimetan, 2,2-dimetoksipropan, anizol, aceton, butanon, metil etil keton (MEK), metil izopropil keton, metil butil keton, metil izobutil keton (MIBK), metil acetat, etil format, etil acetat, propil acetat, izopropil acetat, izobutil acetat, etil acetat karbonat, propilen karbonat, formamid, N,N-dimetilformamid (DMF), N,N-dimetilacetamid, acetonitril (ACN), dimetil sulfoksid (DMSO), sulfolan, nitrometan, nitrobenzol, N-metil pirolindon, 2-metil tetrahidrofuran, tetrahidrofuran (THF), dioksan, piridin, mravlja kiselina, sirćetna kiselina, trihlorosirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, heksametilfosforamid, ugljen-sulfid, voda; ili smeša navedenog.
[0091] U određenim otelotvorenjima, drugi rastvarač je hlorovani ugljovodonik, nitril ili njihova smeša. U drugim otelotvorenjima, rastvarač je dihlorometan, acetonitril ili njihova smeša. U još nekim otelotvorenjima, rastvarač je dihlorometan, acetonitril ili njihova smeša. U još drugim otelotvorenjima, rastvarač je dihlorometan.
[0092] U određenim otelotvorenjima, reakcija (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinofin-2-il2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoata da formira (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3, 4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorid, dalje obuhvata korak dodavanja kiseline. U nekim otelotvorenjima, kiselina sadrži rastvor hlorovodonika. U nekim otelotvorenjima, kiselina sadrži rastvor hlorovodonika u eteru. U nekim otelotvorenjima, kiselina sadrži rastvor hlorovodonika u dioksanu. U nekim otelotvorenjima, kiselina sadrži rastvor hlorovodonika u C1-6alkoholu.
[0093] U određenim otelotvorenjima, C1-6alkohol je primarni ili sekundarni C1-6alkohol, svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q. U određenim otelotvorenjima, C1-6alkohol je primarni C1-6alkohol, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q. U određenim otelotvorenjima, donor vodonika je sekundarni C1-6alkohol, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata Q. U određenim otelotvorenjima, donor vodonika je metanol, etanol, propan-1-ol, propan-2 -ol (IPA), butan-1-ol, butan-2-ol, ciklopentanol, cikloheksanol, benzilalkohol, mentol ili njihova smeša. U jednom otelotvorenju, C1-6alkohol je propan-2-ol.
[0094] U nekim otelotvorenjima, reakcija (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinofin-2-il2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoat da formira (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3, 4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorid dalje obuhvata korak dodavanja drugog rastvarača.
[0095] U određenim otelotvorenjima, rastvarač je hlorovani ugljovodonik, nitril, estar ili njihova smeša. U drugim otelotvorenjima, rastvarač je nitril. U još drugim otelotvorenjima, rastvarač je acetonitril.
[0096] U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos hlorovodonika prema dihlorometanu je u rasponu od oko 1 do oko 100, od oko 2 do oko 50, od oko 5 do oko 50, od oko 5 do oko 25, od oko 10 do oko 25, ili od oko 15 do oko 25. U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos hlorovodonika prema dihlorometanu je u rasponu od oko 1 do oko 100. U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos hlorovodonika prema dihlorometanu je u rasponu od oko 2 do oko 50. U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos hlorovodonika prema dihlorometanu je u rasponu od oko 5 do oko 50. U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos hlorovodonika prema dihlorometanu je u rasponu od oko 5 do oko 25. U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos hlorovodonika prema dihlorometanu je u rasponu od oko 10 do oko 25. U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos hlorovodonika prema dihlorometanu je u rasponu od oko 15 do oko 25. U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos p-toluensulfonske kiseline u odnosu na acetonitril je u rasponu od oko 15 do oko 25. U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos hlorovodonika prema dihlorometanu je oko 15, oko 16, oko 17, oko 18, oko 19, oko 20, oko 21, oko 22, oko 23, oko 24 ili oko 25.
[0097] U određenim otelotvorenjima, molarni odnos hlorovodonika prema (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido [2,1-a]izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoat se kreće od oko 0,1 do oko 10, od oko 0,2 do oko 5, od oko 0,5 do oko 5. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos hlorovodonika prema (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoat je u rasponu od oko 0,1 do oko 5. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos hlorovodonika prema (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,1-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-((tercbutoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoat je u rasponu od oko 0,2 do oko 5. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos hlorovodonika prema (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoat je u rasponu od oko 0,5 do oko 5. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos hlorovodonika prema (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoatu je u rasponu od oko 5,1, oko 5,2, oko 5,3, oko 5,4 ili oko 5,5. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos hlorovodonika prema (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoatu je od oko 5, oko 5,1 ili oko 5,2. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos hlorovodonika prema (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoatu je oko 5. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos hlorovodonika prema (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-((tercbutoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoatu je oko 5,1. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos hlorovodonika prema (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoatu je oko 5,2. U nekim otelotvorenjima, molarni odnos hlorovodonika prema (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoatu je oko 5,5.
[0098] U nekim otelotvorenjima, reakcija (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoata da se dobije (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorid is sprovedeno na temperaturi u rasponu od oko 0 do oko 30 °C, od oko 5 do oko 80 °C, od oko 5 do oko 70 °C, od oko 5 do oko 60 °C, od oko 5 do oko 50 °C , od oko 5 do oko 40 °C, od oko 5 do oko 30 °C, od oko 5 do oko 25 °C, od oko 5 do oko 20 °C. U nekim otelotvorenjima, reakcija se izvodi na temperaturi u rasponu od oko 5 do oko 80 °C. U nekim otelotvorenjima, reakcija se izvodi na temperaturi u rasponu od oko 50 do oko 70 °C.
[0099] U drugim otelotvorenjima, reakcija (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinofin-2-il2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoata da formira (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3, 4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izokinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorid dalje obuhvata korak kristalizacije (S)-(2R,3R,11bR) -3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida.
[0100] U određenim otelotvorenjima, (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido [2,1-a] izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorid, ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, hidrat ili polimorf dobijen ovde datim postupcima ima čistoću ne manju od oko 95% po težini, ne manje od oko 96% po masi, ne manje od oko 97% po masi, ne manje od oko 97,5% po masi, ne manje od oko 98% po masi, ne manje od oko 98,5% po masi, ne manje od oko 99% po masi, ne manje od oko 99,5% po masi, ne manje od oko 99,6% po masi, ne manje od oko 99,7% po masi, ne manje od oko 99,8% po masi, ili ne manje od oko 99,9% po masi.
[0101] U još nekim otelotvorenjima, (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorid, ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, hidrat ili polimorf dobijen ovde datim postupcima ima čistoću ne manje od oko 99,5%, oko 99,6%, oko 99,7%, oko 99,8%, oko 99,9% čistoće.
[0102] U drugim otelotvorenjima, ovde je obezbeđen postupak za pripremu (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-
1
9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido [2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat), ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, hidrat ili polimorf, sa najmanje oko 95% čistoće; koji obuhvata korak reakcije (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ol ili njegova so sa terc-butoksikarbonil zaštićenom amino kiselinom pod uslovima pogodnim za formiranje (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6, 7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoat.
[0103] U nekim otelotvorenjima, korak reagovanja (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinofin-2-ol sa terc-butoksikarbonil zaštićenom amino kiselinom da bi se formirao (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b- heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izokinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoat se izvodi upotrebom soli (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ol. U određenim otelotvorenjima, so sadrži sulfonatnu so. U još nekim otelotvorenjima, so sadrži kamforsulfonatnu so. U nekim otelotvorenjima, (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin- 2-ol so je (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ol (S)-(+)-kamforsulfonat.
[0104] U određenim otelotvorenjima, reakcija (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a] izohinofin-2-ola ili njegove soli sa terc-butoksikarbonil zaštićenom aminokiselinom da bi se formirao (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7 ,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoat sadrži aminokiselinu valina ili alanina. U nekim otelotvorenjima, aminokiselina je valin. U još nekim otelotvorenjima, terc-butoksikarbonil zaštićena amino kiselina je L-valin.
[0105] U određenim otelotvorenjima, reakcija (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinofin-2-ola ili njegove soli da formira (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoat se sprovodi u prisustvu baze.
[0106] U nekim otelotvorenjima, baza je organska baza. U određenim otelotvorenjima, baza je neorganska baza. U određenim otelotvorenjima, baza je organska baza. U određenim otelotvorenjima, baza je natrijum hidrogen karbonat, natrijum karbonat, natrijum citrat, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid ili 4-dimetilaminopiridin. U nekim otelotvorenjima, baza je natrijum hidroksid. U nekim otelotvorenjima, baza je kalijum hidroksid. U nekim otelotvorenjima, baza je 4-dimetilaminopiridin.
[0107] U određenim otelotvorenjima, reakcija (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a] izohinofin-2-ola ili njegove soli sa terc-butoksikarbonil zaštićenom aminokiselinom da bi se formirao (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoat dalje sadrži reagens za spajanje.
[0108] U određenim otelotvorenjima, reagens za spajanje je karbodiimid, 1,1'-karbonildiimidazol (CDI), bis(2-okso-3-oksazolidinil)fosfin hlorid (BOP-Cl), heksafluorofosfat (BOP reagens), PCh, PCls ili ciklični anhidrid 1-propanfosfonske kiseline. U određenim otelotvorenjima, reagens za kuplovanje je N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid (EDC ili EDCI), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDC hidrohlorid), 1-[3-( dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid metiodid (EDC metiodid), 1-cikloheksil-3-(2-morfolinoetil)karbodiimid meto-p-toluensulfonat ili 1,3-dicikloheksilkarbodiimid (DCC). U određenim otelotvorenjima, reagens za spajanje je N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid (EDC ili EDCI), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDC hidrohlorid), 1-[3-( dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid metiodid (EDC metiodid), 1-cikloheksil-3-(2-morfolinoetil)karbodiimid meto-p-toluensulfonat ili 1,3-dicikloheksilkarbodiimid (DCC). U nekim otelotvorenjima, reagens za spajanje je N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid (EDC ili EDCI).
[0109] U određenim otelotvorenjima, reakcija (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinofin-2-ola ili njegove soli da bi se formirao (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido [2,1-a]izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoat se sprovodi u prisustvu rastvarača.
[0110] U nekim otelotvorenjima, rastvarač je ugljovodonik, hlorovani ugljovodonik, alkohol, etar, estar, karbonat, amid, nitril, sulfoksid, sulfon, nitro jedinjenje, heteroaren, heterocikl, voda, ili njihova smeša. U određenim otelotvorenjima, rastvarač je hlorovani ugljovodonik rastvarač. U određenim otelotvorenjima, rastvarač je dihlorometan. U određenim otelotvorenjima, rastvarač je eter. U nekim otelotvorenjima, rastvarač je cikloalkil eter. U određenim otelotvorenjima, rastvarač je 2-metiltetrahidrofuran (MeTHF).
1
[0111] U određenim otelotvorenjima, reakcija (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinofin-2-ola ili njegove soli da formira (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoat se izvodi na temperaturi u rasponu od oko 0 do oko 20 °C, od oko 0 do oko 30 °C od oko 5 do oko 80 °C, od oko 5 do oko 70 °C, od oko 5 do oko 60 °C, od oko 5 do oko 50 °C, od oko 5 do oko 40 °C, od oko 5 do oko 30 °C, od oko 5 do oko 25 °C, od oko 5 do oko 20 °C. U nekim otelotvorenjima, reakcija se izvodi na temperaturi u rasponu od oko 0 do oko 20 °C.
[0112] U nekim otelotvorenjima, (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoat dobijen ovde datim postupcima dobija se kao rastvor u dihlorometanu.
[0113] U drugim otelotvorenjima, ovde je obezbeđen postupak za pripremu (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido [2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat), ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, hidrat ili polimorf, sa najmanje oko 95% čistoće; koji obuhvata korak reagovanja 3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ola sa hiralnim sredstvom za razdvajanje do dobijanja (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ola ili njihove soli pre reakcije sa tercbutoksikarbonil zaštićenom aminokiselinom.
[0114] U određenim otelotvorenjima, hiralno sredstvo sadrži amino kaprolaktaminsku kiselinu, amino propanol, antril trifluoroetanol, asparaginsku kiselinu, benzodioksan karboksilnu kiselinu, benzilamiocikloheksanmetanol, naftil etilamin, binaftil hidrogenfosfat-L-benzil-dietil-hloro-dietilhidrogenfosfat, bis-feniletil amin, bis-feniletil ftalaminsku kiselinu, bromokamforsulfonsku kiselinu, kamforsulfonsku kiselinu, bromofenil etilamin, brucin, 2-butanol, kamfanska kiselina, kamforna kiselina, hloro metilbenzilamin, cinhonidin, cinhonidin dibenzoinska kiselina, dibenzohidrocetabitna kiselina, dibenzil vinska kiselina, dietil tartarat, diizopropil tartarat, vinska kiselina, kinin, hininsku kiselinu, strihnin, N,N-dimetil feniletilamin, dimetil fenil tetrahidropirimidin, piroglutaminsku kiselinu, fenilpropionsku kiselinu, naftilnu kiselinu, naftilanametilnu kiselinu mentil hloroformat, glutaminsku kiselinu ili efedrin. U određenim otelotvorenjima ,hiralno sredstvo sadrži kiselinu. U nekim otelotvorenjima, kiselina je sulfonska kiselina. U još nekim otelotvorenjima kiselina je kamforsulfonska kiselina. U još nekim otelotvorenjima kiselina je (1S)-(+)-kamforsulfonska kiselina.
[0115] U drugim otelotvorenjima, reakcija 3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido [2,1-a]izohinolin-2-ola sa sredstvom za hiralno razdvajanje za formiranje (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ol ili njegove soli, se sprovodi u prisustvu rastvarača. U nekim otelotvorenjima, rastvarač sadrži vodu i alkohol. U određenim otelotvorenjima, alkohol je C1-6alkohol kako je ovde definisano. U još drugim otelotvorenjima, smeša rastvarača je smeša vode i etanola. U određenim otelotvorenjima, smeša rastvarača sadrži vodu i etanol u zapreminskom odnosu u rasponu od oko 0,1 do oko 100, od oko 0,2 do oko 50, od oko 0,5 do oko 25, od oko 1 do oko 20, od oko 1 do oko 10, od oko 1 do oko 5, ili od oko 1 do oko 2. U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos vode i etanola je u rasponu od oko 1 do oko 20. U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos vode i etanola je u rasponu od oko 1 do oko 19. U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos vode i etanola je u rasponu od oko 1 do oko 18. U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos vode i etanola je u rasponu od oko 1 do oko 17. U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos vode i etanola je u rasponu od oko 1 do oko 16. U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos vode i etanola je u rasponu od oko 1 do oko 15. U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos vode i etanola je u rasponu od oko 1 do oko 14. U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos vode i etanola je u rasponu od oko 1 do oko 13. U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos vode i etanola je u rasponu od oko 1 do oko 12. U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos vode i etanola je u rasponu od oko 1 do oko 11. U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos vode i etanola je u rasponu od oko 1 do oko 10.
[0116] U određenim otelotvorenjima, reakcija 3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ola sa hiralnim sredstvom za razlaganje kako bi se formirao (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ol ili njegova so, se sprovodi na temperaturi u rasponu od oko 0 do oko 100 °C, od oko 5 do oko 90 °C, od oko 5 do oko 80 °C, od oko 10 do oko 70 °C, od oko 10 do oko 60 °C , od oko 10 do oko 50 °C, od oko 10 do oko 40 °C, od oko 10 do oko 30 °C. U nekim otelotvorenjima, reakcija 3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ola sa sredstvom za hiralno razdvajanje za formiranje (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksaliidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ola ili njegove soli, se izvodi na
1
temperaturi u rasponu od oko 20 do oko 80 °C, od oko 20 do oko 70 °C, od oko 20 do oko 60 °C, formira od oko 20 do oko 70 °C. U drugim otelotvorenjima, reakcija se izvodi na temperaturama u rasponu od oko 20 do oko 65 °C, ili u obliku od oko 20 do oko 75 °C.
[0117] U drugim otelotvorenjima, reakcija 3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ola sa sredstvom hiralno razdvajanje za formiranje (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ola ili njegove soli dalje obuhvataju korak kristalizacije (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ola ili njegove soli.
[0118] U određenim otelotvorenjima (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ol ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njihov solvat, hidrat ili polimorf pripremljen ovde datim postupcima ima čistoću ne manju od oko 95% po masi, ne manje od oko 96% po težini, ne manje od oko 97% po masi, ne manje od oko 97,5% po masi, ne manje od oko 98% po masi, ne manje od oko 98,5% po masi, ne manje od oko 99% po masi, ne manje od oko 99,1% po masi, ne manje od oko 99,2% po masi, ne manje od oko 99,3% po masi, ne manje od oko 99,4% po masi, ne manje od oko 99,5% po masi, ne manje od oko 99,6% po masi, ne manje od oko 99,7% po masi, ne manje od oko 99,8% po masi, ili ne manje od oko 99,9% po masi.
[0119] U određenim otelotvorenju, ovde je obezbeđen postupak za pripremu (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido [2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat), ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, hidrat ili polimorf, sa najmanje oko 95% čistoće; koji obuhvata korak redukcije 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11b/H)-ona u 3-izobutil -9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ol pre reakcije sa hiralnim sredstvom.
[0120] U drugim otelotvorenjima, redukcija 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-ona da bi se formirao 3-izobutil -9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ol se sprovodi u prisustvu kiseline. U nekim otelotvorenjima, kiselina sadrži Luisovu kiselinu. U drugim otelotvorenjima, Luisova kiselina uključuje, ali nije ograničena na, titanijum tetrahlorid (TiCl4); cink dihlorid (ZnCl2); boron trifluorid (BF3); aluminijum i alkilaluminijum halogenidi (AlX3i RnAlX3-n); pentafluoridi fosfora i antimona (PF5i SbF5); i kalaj di- i tetrahloridi (SnCl2i SnCl4); litijum halogenidi (LiX), uključujući litijum hlorid i litijum bromid (LiCl i LiBr), bakreni halogenidi (CuX2), uključujući bakar hlorid i bakar bromid (CuCl2i CuBr2). U određenim otelotvorenjima, kiselina je litijum halid. U drugim otelotvorenjima, kiselina je litijum hlorid.
[0121] U drugim otelotvorenjima, redukcija 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-ona da bi se formirao 3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ol se sprovodi u prisustvu organske kiseline. U određenim otelotvorenjima, organska kiselina je karboksilna kiselina. U određenim otelotvorenjima, organska kiselina je C1-14karboksilna kiselina opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata Q. U određenim otelotvorenjima, kiselina je 2-hidroksi-C1-14karboksilna kiselina, opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata Q. U određenim otelotvorenjima, donator vodonika je sirćetna kiselina, mravlja kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, mlečna kiselina, askorbinska kiselina, bademova kiselina ili njihova smeša. U određenim otelotvorenjima, organska kiselina je sirćetna kiselina.
[0122] U drugim otelotvorenjima, redukcija 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-ona da bi se formirao 3-izobutil -9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ol se sprovodi u prisustvu redukcionog sredstva. U drugim otelotvorenjima redukciono sredstvo je borohidrid. U određenim otelotvorenjima redukciono sredstvo je natrijum borohidrid, litijum borohidrid, kalcijum borohidrid, magnezijum borohidrid, kalijum borohidrid, 9-BBN, cijano borohidrid, bis-trifenilfosfin borohidrid, natrijum trietil borohidrid, tetrabutilamonijum borohidrid, tetrametilamonijum borohidrid, tetraetilamonijum borohidrid, litijum trietil borohidrid. U drugim otelotvorenjima redukciono sredstvo je natrijum borohidrid.
[0123] U nekim otelotvorenjima, redukcija 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-ona da bi se formirao 3-izobutil -9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ol se sprovodi u prisustvu rastvarača. U nekim otelotvorenjima, rastvarač sadrži dihlorometan i alkohol. U određenim otelotvorenjima, alkohol je C1-6alkohol kako je ovde definisano. U još drugim otelotvorenjima, smeša rastvarača je smeša dihlorometana i etanola. U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos hlorovodonika prema dihlorometanu je u rasponu od oko 0,1 do oko 100, od oko 0,2 do
1
oko 50, od oko 5 do oko 50, od oko 5 do oko 25, od oko 10 do oko 25, ili od oko 1 do oko 25. U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos dihlorometana i etanola je u rasponu od oko 2 do oko 30. U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos dihlorometana i etanola je u rasponu od oko 2 do oko 20. U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos dihlorometana i etanola je u rasponu od oko 2 do oko 10. U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos dihlorometana i etanola je u rasponu od oko 2 do oko 19, od oko 2 do oko 18, od oko 2 do oko 17, od oko 2 do oko 16, od oko 2 do oko 15, od oko 2 do oko 14, od oko 2 do oko 13, od oko 2 do oko 12, od oko 2 do oko 11, od oko 2 do oko 10. U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos dihlorometana i etanola je u rasponu od oko 2 do oko 14. U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos dihlorometana i etanola je u rasponu od oko 2 do oko 16.
[0124] U određenim otelotvorenjima, molarni odnos natrijum borohidrida prema 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-ona je u rasponu od oko 0,5 do oko 100, od oko 1 do oko 100, od oko 1 do oko 50, od oko 1 do oko 25, od oko 1 do oko 20, od oko 1 do oko 10, od oko 2 do oko 50, od oko 5 do oko 50, od oko 5 do oko 25, od oko 10 do oko 25, ili od oko 15 do oko 25. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos natrijum borohidrida prema 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-onu je u rasponu od oko 1 do oko 100. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos natrijum borohidrida prema 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-onu je u rasponu od oko 1 do oko 50. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos natrijum borohidrida prema 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-onu je u rasponu od oko 1 do oko 25. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos natrijum borohidrida prema 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-onu je u rasponu od oko 1 do oko 20. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos natrijum borohidrida prema 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-onu je u rasponu od oko 1 do oko 10. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos natrijum borohidrida prema 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-onu je u rasponu od oko 2 do oko 50. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos natrijum borohidrida prema 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-onu je u rasponu od oko 5 do oko 50. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos natrijum borohidrida prema 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-onu je u rasponu od oko 5 do oko 25. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos natrijum borohidrida prema 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-onu je u rasponu od oko 10 do oko 25. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos natrijum borohidrida prema 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-onu je u rasponu od oko 15 do oko 25. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos natrijum borohidrida prema 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-onu je oko 1, oko 1,1, oko 1,2, oko 1,3, oko 1,4, oko 1,5, oko 1,6, oko 1,7, oko 1,8, oko 1,9 ili oko 2,0. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos natrijum borohidrida prema 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-onu je oko 1,2.
[0125] U određenim otelotvorenjima, molarni odnos sirćetne kiseline prema 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-ona je u rasponu od oko 0,5 do oko 100, od oko 1 do oko 100, od oko 1 do oko 50, od oko 1 do oko 25, od oko 1 do oko 20, od oko 1 do oko 10, od oko 2 do oko 50, od oko 5 do oko 50, od oko 5 do oko 25, od oko 10 do oko 25, ili od oko 15 do oko 25. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos sirćetne kiseline prema 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-onu je u rasponu od oko 1 do oko 100. U nekim otelotvorenjima, molarni odnos sirćetne kiseline prema 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-onu je u rasponu od oko 1 do oko 50. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos sirćetne kiseline prema 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-onu je u rasponu od oko 1 do oko 25. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos sirćetne kiseline prema 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-onu je u rasponu od oko 1 do oko 20. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos sirćetne kiseline prema 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-onu je u rasponu od oko 1 do oko 10. U nekim otelotvorenjima, molarni odnos sirćetne kiseline prema 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-onu je u rasponu od oko 2 do oko 50. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos sirćetne kiseline prema 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-onu je u rasponu od oko 5 do oko 50. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos sirćetne kiseline prema 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-onu je u rasponu od oko 5 do oko 25. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos sirćetne kiseline prema 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-onu je u rasponu od oko 10 do oko 25. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos sirćetne kiseline prema 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-
1
tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-onu je u rasponu od oko 15 do oko 25. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos sirćetne kiseline prema 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-onu je oko 1, oko 1,1, oko 1,2, oko 1,3, oko 1,4, oko 1,5, oko 1,6, oko 1,7, oko 1,8, oko 1,9 ili oko 2,0. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos sirćetne kiseline prema 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-onu je oko 1,1.
[0126] U određenim otelotvorenjima, molarni odnos litijum hlorida prema 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11b/H)-ona je u rasponu od oko 0,5 do oko 100, od oko 1 do oko 100, od oko 1 do oko 50, od oko 1 do oko 25, od oko 1 do oko 20, od oko 1 do oko 10, od oko 2 do oko 50, od oko 5 do oko 50, od oko 5 do oko 25, od oko 10 do oko 25, ili od oko 15 do oko 25. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos litijum hlorida prema 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-onu je u rasponu od oko 1 do oko 100. U nekim otelotvorenjima, molarni odnos litijum hlorida prema 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-onu je u rasponu od oko 1 do oko 50. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos litijum hlorida prema 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-onu je od oko 1 do oko 25. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos litijum hlorida prema 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-onu je od oko 1 do oko 20. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos litijum hlorida prema 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-onu je od oko 1 do oko 10. U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos hlorovodonika prema 3-izobutil-91bH)-onu je od oko 2 do oko 50. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos litijum hlorida prema 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-onu je u rasponu od oko 5 do oko 50. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos litijum hlorida prema 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-onu je u rasponu od oko 5 do oko 25. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos litijum hlorida prema 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11b/H)-onu je u rasponu od oko 10 do oko 25. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos litijum hlorida prema 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11b/H)-onu je u rasponu od oko 15 do oko 25. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos litijum hlorida prema 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11b/H)-onu je oko 1, oko 1,1, oko 1,2, oko 1,3, oko 1,4, oko 1,5, oko 1,6, oko 1,7, oko 1,8, oko 1,9 ili oko 2,0. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos litijum hlorida prema 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-onu je oko 1.
[0127] U određenim otelotvorenjima, redukcija 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-ona da bi se formirao 3-izobutil -9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ol se izvodi na temperaturi u rasponu od oko minus 5 do oko minus 15 °C, od oko minus 5 do oko minus 10 °C, od oko minus 5 do oko minus 5 °C, od oko minus 5 do oko 0 °C, od oko 0 do oko 5 °C, od oko 0 do oko 10 °C, od oko 0 do oko 15 °C, od oko 0 do oko 20 °C, od oko 0 do oko 25 °C, od oko 5 do oko 25 °C, od oko 5 do oko 15 °C, od oko 5 do oko 10 °C. U nekim otelotvorenjima, reakcija se vrši na temperaturi u rasponu od oko minus 5 do oko minus 15°C. U određenim otelotvorenjima, redukcija 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-ona da bi se formirao 3-izobutil -9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ol se izvodi na temperaturi u rasponu od oko minus 20 °C, oko minus 15 °C, oko minus 10 °C, oko minus 5 °C. U određenim otelotvorenjima, redukcija 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-ona da bi se formirao 3-izobutil -9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ol se sprovodi na temperaturi u rasponu od oko minus 10 °C.
[0128] U drugim otelotvorenjima, reakcija 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-ona da bi se formirao 3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ol dalje obuhvata korak kristalizacije 3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ola.
[0129] U određenim otelotvorenjima, 3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ol ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili solvat, hidrat ili polimorf dobijen ovde datim postupcima ima čistoću ne manje od oko 95% po masi, ne manje od oko 96% po masi, ne manje od oko 97% po masi, ne manje od oko 97,5% po masi, ne manje od oko 98 po masi, ne manje od oko 98,5 po masi, ne manje od oko 99 po masi. U nekim otelotvorenjima 3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ol ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili solvat, hidrat ili polimorf dobijen ovde datim postupcima ima čistoću ne manje od oko 97,5% po masi, ne manje od oko 97,6% po težini, ne manje od oko 97,7% po masi, ne manje od oko 97,8% po masi, ne manje od oko 97,9% po masi, ne manje od oko 98,1% po masi, ne manje od oko 98,2% po masi, ne manje od oko 98,3% po masi, ne manje od oko
2
98,4% po masi, ne manje od oko 98,4 masi, ne manje od oko 98,5% po masi, ne manje od oko 98,6% po masi, ne manje od oko 98,7% po masi, ne manje od oko 98,8% po masi, ili ne manje od oko 98,9% po masi. U nekim otelotvorenjima 3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ol ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njihov solvat, hidrat ili polimorf pripremljen ovde datim postupcima ima čistoću ne manju od oko 97,6% po masi, ili ne manje od oko 98,1% po masi.
[0130] U određenim otelotvorenju, ovde je obezbeđen postupak za pripremu (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido [2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat), ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, hidrat ili polimorf, sa najmanje oko 95% čistoće; koji obuhvata korak reakcije 6,7-dimetoksi-3,4-dihidroizohinolina ili njegove soli sa 3-((dimetilamino)metil)-5-metilheksan-2-ona ili njegove soli da bi se formirao 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-on pre koraka redukcije.
[0131] U nekim otelotvorenjima, reakcija 6,7-dimetoksi-3,4-dihidroizohinolina ili njegove soli sa 3-((dimetilamino)metil)-5-metilheksan-2-onom ili njegovom soli da bi se formirao 3-izobutil-9 ,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-on se sprovodi u prisustvu rastvarača.
[0132] U nekim otelotvorenjima, rastvarač je ugljovodonik, hlorovani ugljovodonik, alkohol, etar, keton, estar, karbonat, amid, nitril, sulfoksid, sulfon, nitro jedinjenje, heteroaren, heterocikl, karboksilna kiselina, fosforamid, ugljen-sulfid, voda ili njihova mešavina.
[0133] U određenim otelotvorenjima, rastvarač je petrolej etar, pentan, heksan(i), heptan, oktan, izooktan, ciklopentan, cikloheksan, metilcikloheksan, benzol, toluen, ksilen, tetralin, kumen, dihlorometan (DCM), 1,2-dihloretan, 1,1-dihloreten, 1,2-dihloreten, hloroform, trihloretan, trihloreten, ugljen-tetrahlorid, hlorobenzen, trifluorometilbenzen, metanol, etanol, izopropanol (IPA), 1-propanol, 1-butanol, 2-butanol, tbutanol, 3-metil-1-butanol, 1-pentanol, 2-metoksietanol, 2-etoksietanol, etilenglikol, dietil etar, diizopropil etar, metil t-butil etar (MTBE), difenil etar, 1,2-dimetoksietan, bi(2-metoksietil)etar, 1,1-dimetoksimetan, 2,2-dimetoksipropan, anizol, aceton, butanon, metil etil keton (MEK), metil izopropil keton, metil butil keton, metil izobutil keton (MIBK), metil acetat, etil format, etil acetat, propil acetat, izopropil acetat, izobutil acetat, etil acetat karbonat, propilen karbonat, formamid, N,N-dimetilformamid (DMF), N,N-dimetilacetamid, acetonitril (ACN), dimetil sulfoksid (DMSO), sulfolan, nitrometan, nitrobenzol, N-metil pirolindon, 2-metil tetrahidrofuran, tetrahidrofuran (THF), dioksan, piridin, mravlja kiselina, sirćetna kiselina, trihlorosirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, heksametilfosforamid, ugljen-sulfid, voda; ili smeša navedenog.
[0134] U određenim otelotvorenjima, rastvarač u reakciji 6,7-dimetoksi-3,4-dihidroizohinolina ili njegove soli sa 3-((dimetilamino)metil)-5-metilheksan-2-onom ili njegovom soli da formira 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-on sadrži smešu ugljovodonika i vode. U određenim otelotvorenjima, rastvarač sadrži smešu heptana i vode.
[0135] U određenim otelotvorenjima, smeša rastvarača sadrži heptan i vodu u zapreminskom odnosu u rasponu od oko 0,1 do oko 100, od oko 0,2 do oko 50, od oko 0,5 do oko 25, od oko 1 do oko 20, od oko 1 do oko 10 , od oko 1 do oko 5, od oko 1 do oko 3, ili od oko 1 do oko 2. U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos heptana i vode je u rasponu od oko 2 do oko 30. U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos heptana i vode je u rasponu od oko 2 do oko 20. U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos heptana i vode je u rasponu od oko 2 do oko 10. U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos heptana i vode je u rasponu od oko 1 do oko 2, od oko 1 do oko 2, od oko 1 do oko 5, od oko 1,1 do oko 2, od oko 1,1 do oko 3, od oko 1,2 do oko 2, od oko 1,2 do oko 3, od oko 1,3 do oko 2, od oko 1,3 do oko 3, od oko 1,4 do oko 2, od oko 1,4 do oko 3, od oko 1,5 do oko 2, od oko 1,5 do oko 3. U određenim otelotvorenjima, zapreminski odnos heptana i vode je u rasponu od oko 1,5 do oko 3.
[0136] U određenim otelotvorenjima, molarni odnos 6,7-dimetoksi-3,4-dihidroizohinolina ili njegove soli u odnosu na 3-((dimetilamino)metil)-5-metilheksan-2-on kreće se od oko 0,5 do oko 100, od oko 1 do oko 100, od oko 1 do oko 50, od oko 1 do oko 25, od oko 1 do oko 20, od oko 1 do oko 10, od oko 2 do oko 50, od oko 5 do oko 50, od oko 5 do oko 25, od oko 10 do oko 25, ili od oko 15 do oko 25. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos 6,7-dimetoksi-3,4-dihidroizohinolina ili njegove soli u odnosu na 3-((dimetilamino)metil)-5-metilheksan-2-on je u rasponu od oko 1 do oko 100. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos 6,7-dimetoksi-3,4-dihidroizohinolina ili njegove soli u odnosu na 3-((dimetilamino)metil)-5-metilheksan-2-on je u rasponu od oko 1 do oko 50. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos 6,7-dimetoksi-3,4-dihidroizohinolina ili njegove soli u odnosu na 3-((dimetilamino)metil)-5-metilheksan-2-on je u rasponu od oko 1 do oko 25. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos 6,7-dimetoksi-3,4dihidroizohinolina ili njegove soli u odnosu na 3-((dimetilamino)metil)-5-metilheksan-2-on je u rasponu od oko 1 do oko 20. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos 6,7-dimetoksi-3,4-dihidroizohinolina ili njegove soli u odnosu na 3-((dimetilamino)metil)-5-metilheksan-2-on je u rasponu od oko 1 do oko 10. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos 6,7-dimetoksi-3,4-dihidroizohinolina ili njegove soli u odnosu na 3-((dimetilamino)metil)-5-metilheksan-2-on je u rasponu od oko 2 do oko 50. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos 6,7-dimetoksi-3,4-dihidroizohinolina ili njegove soli u odnosu na 3-((dimetilamino)metil)-5-metilheksan-2-on je u rasponu od oko 5 do oko 50. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos 6,7-dimetoksi-3,4-dihidroizohinolina ili njegove soli u odnosu na 3-((dimetilamino)metil)-5-metilheksan-2-on je u rasponu od oko 5 do oko 25. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos 6,7-dimetoksi-3,4-dihidroizohinolina ili njegove soli u odnosu na 3-((dimetilamino)metil)-5-metilheksan-2-on je u rasponu od oko 10 do oko 25. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos 6,7-dimetoksi-3,4-dihidroizohinolina ili njegove soli u odnosu na 3-((dimetilamino)metil)-5-metilheksan-2-on je u rasponu od oko 15 do oko 25. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos 6,7-dimetoksi-3,4-dihidroizohinolina ili njegove soli u odnosu na 3-((dimetilamino)metil)-5-metilheksan-2-on je oko 1, oko 1,1, oko 1,2, oko 1,3, oko 1,4, oko 1,5, oko 1,6, oko 1,7, oko 1,8, oko 1,9 ili oko 2,0. U određenim otelotvorenjima, molarni odnos natrijum borohidrida prema 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-onu je oko 1,1.
[0137] U nekim otelotvorenjima, reakcija 6,7-dimetoksi-3,4-dihidroizohinolina ili njegove soli sa 3-((dimetilamino)metil)-5-metilheksan-2-onom ili njegovom soli da bi se formirao 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-on se izvodi na temperaturi u rasponu od oko 0 do oko 100 °C, od oko 5 do oko 90 °C, od oko 5 do oko 80 °C, od oko 10 do oko 70 °C, od oko 10 do oko 60 °C, od oko 10 do oko 50 °C, od oko 10 do oko 40 °C, od oko 10 do oko 30 °C. U nekim otelotvorenjima, reakcija 6,7-dimetoksi-3,4-dihidroizohinolina ili njegove soli sa 3-((dimetilamino)metil)-5-metilheksan-2-onom ili njegovom soli da bi se formirao 3-izobutil-9 ,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-on ili njegova so, se izvodi na temperaturi u rasponu od oko 20 do oko 80 °C, formiraju oko 20 do oko 70 °C, formiraju oko 20 do oko 60 °C, formiraju oko 20 do oko 50 °C. U drugim otelotvorenjima, reakcija se izvodi na temperaturama u rasponu od oko 30 do oko 80 °C, od oko 30 do oko 70 °C, formiraju oko 30 do oko 60 °C, formiraju oko 30 do oko 40 °C, formiraju oko 30 do oko 50 °C. U nekim otelotvorenjima, reakcija 6,7-dimetoksi-3,4-dihidroizohinolina ili njegove soli sa 3-((dimetilamino)metil)-5-metilheksan-2-onom ili njegovom soli da bi se formirao 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-on ili njegova so, se izvodi na temperaturi u rasponu od oko 30 do oko 40°C.
[0138] U određenim otelotvorenjima, reakcija 6,7-dimetoksi-3,4-dihidroizohinolina ili njegove soli sa 3-((dimetilamino)metil)-5-metilheksan-2-onom ili njegovom soli da bi se formirao 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-on dalje obuhvata korak reakcije 3-((dimetilamino)metil)-5-metilheksan-2-on soli sa bazom pre reakcije sa 6,7-dimetoksi-3,4-dihidroizohinolinom ili njegovom solju.
[0139] U nekim otelotvorenjima, so 6,7-dimetoksi-3,4-dihidroizohinolina sadrži so neorganske kiseline. U određenim otelotvorenjima, so neorganske kiseline sadrži hlorovodonik.
[0140] U nekim otelotvorenjima, so 3-((dimetilamino)metil)-5-metilheksan-2-ona sadrži so karboksilne kiseline. U određenim otelotvorenjima, so karboksilne kiseline sadrži fumarat, oksalat, citrat ili maleinsku so. U drugim otelotvorenjima, so karboksilne kiseline sadrži oksalatnu ili citratnu so.
[0141] U nekim otelotvorenjima, reakcija soli 3-((dimetilamino)metil)-5-metilheksan-2-ona sa bazom sadrži neorgansku bazu. U još nekim otelotvorenjima, baza je karbonatna, hidrogenkarbonatna ili hidroksidna baza. U drugim otelotvorenjima, baza je natrijum karbonat.
[0142] U nekim otelotvorenjima, ovde je obezbeđen postupak za pripremu (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido [2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat), ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, hidrat ili polimorf, sa najmanje oko 95% čistoće; koji obuhvata korake (a) pretvaranja (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ola ili njegove soli u (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorid; i (b) pretvaranje (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida u (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, hidrat ili polimorf.
[0143] U određenim otelotvorenjima, koraci (a) (tj., pretvaranje (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ola ili njegove soli u (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorid) i (b) (tj., pretvaranje (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida u (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat)) se izvode kako je ovde opisano.
[0144] U drugim otelotvorenjima, ovde je obezbeđen postupak za pripremu (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido [2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat), ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, hidrat ili polimorf, sa najmanje oko 95% čistoće; koji obuhvata korake (a) reagovanja (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a] izohinofin-2-ola ili njegove soli sa odgovarajućim zaštićenim L-valinom da formira (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoat; (b) uklanjanje zaštite (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a] izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoata da bi se formirao (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6 ,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorid, ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, hidrat ili polimorf; i (c) pretvaranje (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorid u (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro -1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, hidrat ili polimorf.
[0145] U određenim otelotvorenjima, koraci (b) (tj., uklanjanje zaštite (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoat) i (c) (tj., pretvaranje (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida u (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat)) se izvode kako je ovde opisano.
[0146] Postupak za pripremu (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido [2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat), ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata, hidrata ili polimorfa, sa najmanje oko 95% čistoće; koji obuhvata korake (a) kristalizaciju (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida; (b) reagovanje (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata, hidrata ili polimorfa, sa bazom; i (c) reagovanje proizvoda iz koraka (b) sa p-toluensulfonskom kiselinom da bi se formirao (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, hidrat ili polimorf.
[0147] U nekim otelotvorenjima, korak kristalizacije (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorid se izvodi kao što je ovde opisano.
[0148] U drugim otelotvorenjima, korak kristalizacije (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida se izvodi kao što je opisano u privremena patentna prijava SAD br.62/249,074, podnesena 30. okotobra, 2015.
[0149] U određenim otelotvorenjima, (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a] izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorid, ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, hidrat ili polimorf pripremljen ovde datim postupcima je suštinski čist. U određenim otelotvorenjima, (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorid, ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, hidrat ili polimorf dobijen ovde datim postupcima je pogodan za upotrebu kod ljudi, kao što je za lečenje, prevenciju i/ili upravljanje bolest, poremećaj ili stanje.
[0150] U određenim otelotvorenjima, ukupan prinos ovde navedenih metoda za pripremu (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izokinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat), ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, hidrat ili polimorf, nije manje od oko 30% ne manje od oko 40%, ne manje od oko 50%, ne manje od oko 55%, ne manje od oko 60%, ne manje
2
od oko 65%, ne manje od oko 70%, ne manje od oko 75%, ne manje od oko 80%, ne manje od oko 85%, ne manje od oko 90%, ili ne manje od oko 95%, pri čemu se prinos izračunava na osnovu početnog materijala.
[0151] U određenim otelotvorenjima, (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat), ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, hidrat ili polimorf pripremljen ovde datim postupcima je suštinski čist. U određenim otelotvorenjima, (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat), ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, hidrat ili polimorf dobijen ovde datim postupcima, pogodan je za upotrebu kod ljudi, kao što je lečenje, prevencija, i/ili upravljanje bolešću, poremećajem ili stanjem.
[0152] U određenim otelotvorenjima, ukupne nečistoće u (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonatu), ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, solvatu, hidratu ili polimorfu dobijen ovde datim postupcima nisu veći od oko 5% po masi, ne veći od oko 4% po masi, ne veći od oko 3% po masi, ne veći od oko 2,5% po masi, ne veći od oko 2% po masi, ne veći od oko 1,5% po masi, ne veći od oko 1% po masi, ne veće od oko 0,5% po masi, ili ne veće od oko 0,1% po masi.
[0153] U određenim otelotvorenjima, nečistoća se može detektovati pomoću HPLC (tečna hromatografija visokih performansi). U određenim otelotvorenjima, nečistoća uključuje, ali nije ograničena na, (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ol ili njegova so, (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b- heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izokinolin-2-il 2-aminopropanoat i (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat. U nekim otelotvorenjima, nečistoća je (R)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10,11b-trimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat. U nekim otelotvorenjima, nečistoća je 6,7-dimetoksi-3,4-dihidroizohinolin. U nekim otelotvorenjima, nečistoća je (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-7-okso-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat.
[0154] U određenim otelotvorenjima, nečistoća je nečistoća na bazi metala. U određenim otelotvorenjima, nečistoća je isparljivo organsko jedinjenje. U određenim otelotvorenjima, nečistoća je organski rastvarač. U određenim otelotvorenjima, nečistoća je sulfonat, dimetilamin, formaldehid, etil hlorid ili izopropil hlorid.
[0155] U određenim otelotvorenjima, gubitak mase pri sušenju (LOD) (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H -pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat ili polimorf pripremljen ovde navedenim postupcima nije veći od oko 5% po masi, ne više od oko 4% po masi, ne više od oko 3% po masi, ne više od oko 2% po masi, ne više od oko 1% po masi, ne više od oko 0,9% po masi, ne veći od oko 0,8% po masi, ne veći od oko 0,7% po masi, ne veći od oko 0,6% po masi, ne veći od oko 0,5% po masi, ne veći od oko 0,4% po masi, ne veći od oko 0,3% po masi, ne više od oko 0,2% po masi, ili ne više od oko 0,1% po masi.
PRIMERI
[0156] Određena otelotvorenja su ilustrovana sledećim neograničavajućim primerima.
[0157] U primerima ispod, osim ako nije drugačije naznačeno, sve temperature su navedene u stepenima Celzijusa i svi delovi i procenti su maseni. Reagensi se mogu kupiti od komercijalnih dobavljača, kao što je, npr., Sigma-Aldrich® Chemical Co., i mogu se koristiti bez daljeg prečišćavanja osim ako nije drugačije naznačeno. Reagensi se takođe mogu pripremiti sledeći standardne procedure iz literature koje su poznate stručnjacima u ovoj oblasti. Rastvarači se mogu kupiti, na primer, od Sigma-Aldrich®, i mogu se koristiti onako kako su primljeni ili se mogu prečistiti korišćenjem standardnih postupaka poznatih stručnjacima, osim ako nije drugačije naznačeno.
[0158] Osim ako nije drugačije naznačeno, ispod navedene reakcije su izvedene generalno na temperaturi okoline ili sobnoj temperaturi. Reakcije su analizirane pomoću HPLC i prekinute prema utrošku početnog materijala.
[0159] Strukture i čistoće jedinjenja u ispod navedenim primerima potvrđene su jednom ili više od sledećih postupaka: spektroskopija protonske nuklearne magnetne rezonance (1H NMR),<13>C NMR spektroskopija, masena spektroskopija, infracrvena spektroskopija, tačka topljenja, rendgenska kristalografija i/ili HPLC.<1>H NMR spektri su određeni korišćenjem NMR spektrometra koji radi pri određenoj jačini polja. Hemijska pomeranja su prijavljena u delovima na milion (ppm, δ) na niže polje od standarda, npr., internog standarda, kao što je TMS. Alternativno,<1>H NMR spektri su referencirani na signale rezidualnih protona u deuterisanim rastvaračima na sledeći način: CDCl3= 7,26 ppm; DMSOd6= 2,50 ppm; C6D6= 7,16 ppm; CD3OD = 3,31 ppm (J. Org. Chem.1997, 62, 7513). Multipliciteti pikova su označeni na sledeći način: s, singlet; d, duplet; dd, duplet dupleta; t, triplet; dt, dupleta tripleta; q, kvartet; br, proširen; i m, multiplet. Konstante sprege su date u hercima (Hz). Podaci masenog spektra (MS) su dobijeni korišćenjem masenog spektrometra sa APCI ili ESI jonizacijom.
Primer 1
Pripremanje (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonata)
A. Pripremanje 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-ona
[0160]
[0161] 3-((dimetilamino)metil)-5-metilheksan-2-on oksalat (174 kg) je suspendovan u smeši n-heptana (184 L) i vode (757 L). Dodat je rastvor natrijum hidroksida (75,7 kg) u vodi (908 L), temperatura je stabilizovana između 15 i 25 °C i smeša je mešana na ovoj temperaturi. pH je podešen između 8 i 10 dodavanjem prethodnog rastvora natrijum hidroksida/vode, a smeša je mešana 30 do 60 minuta. Vodeni sloj je zatim odbačen. Alternativno, 3-((dimetilamino)metil)-5-metilheksan-2-on citrat (242,1 kg) je korišćen umesto 3-((dimetilamino)metil)-5-metilheksan-2-on oksalata i reakcija je izvedena u na isti način kao što je ovde opisano.
[0162] Rastvor 3-((dimetilamino)metil)-5-metilheksan-2-on-heptana je dodat u rastvor 6,7-dimetoksi-3,4-dihidroizohinolin hidrohlorida (126,1 kg) u vodi (315,2 L) i smeša je mešana na oko 30 °C. Reakcija je ocenjena kao završena kada je manje od 10% 6,7-dimetoksi-3,4-dihidroizohinolina ostalo u odnosu na standardni rastvor. Smeša je ohlađena do sobne temperature i čvrste materije su filtrirane, isprane vodom (176,5 L), zatim n-heptanom (277,4 L), obe stabilizovane na temperaturi između 15-20 °C, a zatim osušene pod vakuumom da bi se dobio 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,-a]izohinolin-2(11bH)-on (139 kg, 79% prinos).
A1. Pripremanje 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-ona počevši od 3-((dimetilamino)metil)-5-metilheksan-2-on slobodne baze
[0163] 6,7-dimetoksi-3,4-dihidroizohinolin hidrohlorid (118,2 kg) rastvoren je u vodi (3 zapremine).3-((Dimetilamino)metil)-5-metilheksan-2-on (99,1 kg) u n-heptanu (1,5 zapremina) je dodat i smeša je snažno mešana najmanje 48 sati na oko 35 °C do manje od 10% 6,7-dimetoksi-3,4-dihidroizohinolin je ostao naspram standardnog rastvora. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom, zatim heptanom, a zatim osušena pod vakuumom da bi se dobio 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-on (141,1 kg, prinos 85,6%).
B. Pripremanje 3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ola
[0164]
[0165] 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinofin-2(11bH)-on (69,5 kg)
2
rastvoren je u dihlorometanu (145,9 L, 2.1 tom). Dodati su sirćetna kiselina (13,9 L, 1,1 ekvivalenta), litijum hlorid (9 kg, 1 ekvivalent) i etanol (208,5 L, 14 zapremina). Smeša je ohlađena na -10 ± 5°C i polako je dodat rastvor natrijum borhidrida (9,73 kg, 1,2 ekvivalenta) u etanolu (139 L, 5 zapremina) na -10 ± 5°C. Reakcija je mešana nekoliko sati i praćena je pomoću HPLC da bi se završila. Kada je reakcija završena, smeša je zagrejana na 25°C i dodat je rastvor zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida (69,5 kg) da se reakcija ugasi. Reakciona smeša je destilisana pod vakuumom na 40 ± 5°C da bi se koncentrovala do minimalne zapremine. Dodata je voda (139 L) i destilacija je ponovljena do minimalne zapremine. Dodati su dihlorometan (549 L) i 1N natrijum hidroksid (10,4 kg rastvoreno u 250,2 L vode) na 20 ± 5°C, a zatim mešanje najmanje 15 minuta. Slojevi su ostavljeni da se razdvoje i organski sloj je sakupljen, dok je vodeni sloj ponovo ekstrahovan dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, odvojeni, a zatim destilovani pod vakuumom do minimalne zapremine. Dodat je izopropil acetat (347,5 L) i smeša je destilisana pod vakuumom do približno 3 zapremine ukupno i ponovljena. Suspenzija je zagrejana na 85 ± 5°C, držana 0,5 - 1 sat, a zatim ohlađena na 65°C da bi se pokrenula kristalizacija. Smeša je dalje ohlađena na 20°C i držana 1 sat. Čvrste materije su filtrirane, isprane sa izopropil acetatom, a zatim osušene pod vakuumom da bi se dobio 3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ol (60 kg, prinos 86%). Druga serija je izvedena počevši od 3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-ona (69,5 kg), koristeći isti postupak opisan ovde, da bi se dobio 3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ol (59,7 kg, 85% prinos).
C. Pripremanje (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ol (S)-(+)-kamforsulfonata
[0166]
[0167] 3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ol (59,8 kg) i (1S)-(+ )-kamforsulfonska kiselina (46 kg, 1 ekvivalent) suspendovani su u 19:1 etanol:voda (v/v), koja je zatim zagrevana dok se nije formirao rastvor na ~75°C. Smeša je ohlađena na 53 ± 2°C i držana dok ne dođe do kristalizacije. Serija je zasejana sa (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ol (1S)-(+)-kamforsulfonatom ako nije došlo do nukleacije. Smeša je hlađena na 25 ± 5°C tokom najmanje 14 sati. Suspenzija je filtrirana, isprana etanolom, a zatim osušena pod vakuumom da bi se dobio (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H- pirido[2,1-a]izohinolin-2-ol (1S)-(+)-kamforsulfonat kao kristalna čvrsta supstanca (38,7, prinos 38%). Druga serija je izvedena počevši od 3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ola (59,6 kg) , koristeći isti postupak opisan ovde, da bi se dobio (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ol (1S)-(+)-kamforsulfonat (39,5 kg, 38% prinos).
D. Pripremanje (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoata
[0168]
[0169] (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ol (1S) -(+)-kamforsulfonat (25,9 kg) je rastvoren u dihlorometanu (129,5 L, 5 zapremina) i u natrijum hidroksidu (11,1 kg rastvoreno u 282,2 L vode) (pH > 10), a zatim je smeša mešana na 25 ± 3°C. Organski slojevi su sakupljeni i isprani dodatnim rastvorom natrijum hidroksida, a zatim vodom. Organska faza je sakupljena, osušena sa natrijum sulfatom, a zatim filtrirana da bi se uklonile čvrste materije. Boc-L-valin
2
(12,2 kg, 1,2 ekvivalenta) i 4-dimetilaminopiridin (1,55 kg, 0,3 ekvivalenta) su stavljeni u organsku fazu i smeša je zatim ohlađena na približno 0°C. Dodat je N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid (15,8 kg, 1,8 ekvivalenata) i reakcija je mešana >3 sata. Reakciona smeša je držana na 0 ± 5°C i praćena je pomoću HPLC da bi se završila. Kada je završeno, dodata je voda i sadržaj je promešan. Nakon taloženja, sloj vode je ispušten. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom limunske kiseline (pripremljen od 5,2 kg limunske kiseline u 101 L vode), a zatim vodom, da bi se dobio (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi -2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoat kao rastvor u dihlorometanu.
E. Pripremanje (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida
[0170]
[0171] Hlorovodonik u dioksanu (4M, 57 L, 5 ekvivalenata) je polako dodat u rastvor (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6, 7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-((tercbutoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoat u dihlorometanu, uz održavanje temperature između 5-10°C. Kada je dodavanje završeno, smeša je mešana na 25 ± 5°C >12 sati. Po završetku, polako je dodat vodeni rastvor natrijum bikarbonata (217,6 kg) i smeša je mešana na 25 ± 5°C do pH > 7. Organski slojevi su sakupljeni i isprani sa dodatnim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, a zatim sa vodom. Natrijum sulfat je dodat u organski sloj i smeša je zatim filtrirana da bi se uklonile čvrste materije. Organski sloj je zatim destilovan do minimalne zapremine potrebne za mešanje. Dodat je acetonitril (70 L) i smeša je ponovo destilisana do minimalne zapremine. Acetonitril je dodavan sve dok rastvor nije bio ukupno 10 zapremina, a zatim je rastvor ohlađen na 10 ± 5°C. Polako je dodat hlorovodonik u izopropanolu (3,7 M, 26,4 L, 2,1 ekvivalenta), a zatim etil acetat (57 L) i smeša je zatim zagrejana na 50 ± 5°C. Dodat je etil acetat a zatim (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1 -a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorid semena i smeša je zagrevana na 75 ± 5°C tokom > 1 sat. Suspenzija je polako hlađena na 25 ± 5°C, a čvrsta materija je filtrirana, isprana etil acetatom, a zatim osušena pod vakuumom da bi se dobio (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorid (16,8 kg, 73 % prinos). Druga serija je izvedena počevši od (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoata (24,4 kg), koristeći isti postupak opisan ovde, da bi se dobio (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorid (17 kg, 79 % prinosa).
F. Pripremanje (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido [2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonata)
[0172]
[0173] (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorid (10,2 kg) rastvoren je u dihlorometanu (9 zapremina) i vodenom rastvoru natrijum bikarbonata. Smeša je mešana pri 25 °C. Organski slojevi su sakupljeni i isprani dodatnim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, a zatim isprani vodom. Organski sloj je sakupljen i acetonitril je
2
dodat u rastvor dihlorometana. Rastvor je destilovan do minimalne zapremine potrebne za mešanje. Dodat je acetonitril i smeša je destilisana do minimalne zapremine. Smeša je testirana na sadržaj vlage, a zatim zagrejana na oko 50 °C. Ovoj smeši je polako dodat rastvor p-toluensulfonske kiseline (2 ekvivalenta) u acetonitrilu i sadržaj je mešan >8 sati na oko 50 °C. Suspenzija je zatim ohlađena na oko 25 °C i čvrsta materija je filtrirana, isprana acetonitrilom, a zatim osušena pod vakuumom da bi se dobilo (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2, 3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (14,7 kg, 92,8% prinos, 99,9% čist).
F1. Pripremanje (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido [2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonata)
[0174] (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorid (15 kg) je suspendovan u dihlorometanu (136,5 L, 9 zapremina), dodat je vodeni rastvor natrijum bikarbonata (245 kg) do pH > 6,5, a zatim je smeša mešana na 25 ± 5° C. Organski slojevi su sakupljeni i isprani dodatnim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, a zatim isprani vodom. Rastvor je zatim destilovan do minimalne zapremine potrebne za mešanje. Dodat je acetonitril (54 L) i smeša je destilisana do minimalne zapremine i ponovljena. Dodat je acetonitril i smeša je testirana na sadržaj vlage i, kada je u okviru specifikacije, zagrejana je na 50 ± 5°C. Ovoj smeši je polako dodat rastvor p-toluensulfonske kiseline (11,7 kg, 2 ekvivalenta) u acetonitrilu (55,5 L) i sadržaj je mešan > 8 sati na 50 ± 5°C. Suspenzija je zatim ohlađena na 25 ± 5°C i čvrsta supstanca je filtrirana, isprana acetonitrilom, a zatim osušena pod vakuumom da bi se dobilo (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (20,6 kg, prinos 88%, ≥ 98% čistoće).
G. Pripremanje (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonata)
[0175]
[0176] U Erlenmajerovu bocu je napunjen (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin- 2-ol (1S)-(+)-kamforsulfonat (20 g) u 2-metiltetrahidrofuranu (MeTHF) (100 mL), a zatim vodeni KOH (2 M, 110 mL). Smeša je mešana 15 min. Dobijeni dvofazni rastvor je prebačen u levak za odvajanje i slojevi su ostavljeni da se razdvoje. Nastao je sloj emulzije koji je razbijen slanom vodom radi boljeg odvajanja. Vodeni sloj je odbačen. Organskom sloju je dodata H2O (20 mL) nakon čega je nekoliko puta mućkano. Posle 15 minuta, slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je odbačen.
[0177] U balon sa okruglim dnom dodat je rastvor MeTHF slobodnog materijala (~100 mL; odozgo) zajedno sa dodatnim MeTHF (40 mL). Dodati su N-Boc-(L)-Val-OH (1,2 ekv.) i DMAP (0,27 ekv.), nakon čega je nastao bistar žuti rastvor. Rastvor je ohlađen na 0 do - 10 °C u kupatilu aceton led/H2O. Nakon dostizanja temperature, dodat je 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid (EDCI) (1,77 ekv.) i mešanje je nastavljeno na 0 do -10 °C tokom 3 h. Posle 3 h, ledeno kupatilo je uklonjeno i reakcija je mešana najmanje 5 h.
Analitički podaci su ukazali na potpunu konverziju u (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-
2
2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoat nakon 18 h. Reakcija je ugašena sa 5% vodenim rastvorom limunske kiseline (78 mL), a zatim je ispran organski sloj sa H2O (60 mL). Dobijeni organski rastvor se sastojao iz (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoata koji je prenet u korak uklanjanja zaštite bez daljeg prečišćavanja. U alternativnoj proceduri, (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoat je izolovan uparavanjem organskog rastvora.
[0178] Rastvor (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoata odozgo je prebačen u čistu flašicu sa okruglim dnom, zajedno sa dodatnim MeTHF (110 mL). U rastvor je dodat EtOAc (44 mL) i 3,7 N HCl/izopropanol (21 mL; mogu se koristiti i drugi HCl rastvori). Rastvor je zagrejan do 45 °C, zasejan sa (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido [2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorid, i mešano 1⁄2 h. Posle 1⁄2 h, dodato je još EtOAc (30 mL) i temperatura je povećana na 70 °C tokom 1 h. Posle 1 h, HPLC je pokazao da je i dalje ostalo 8% početnog materijala. U reakciju je dodato još 3,7 N HCl/izopropanola (3 mL), nakon čega je usledilo zagrevanje na 70 °C tokom 2 h. Posle 2 h, reakcija je završena. Polako je dodat zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(30 mL) i smeša je mešana 1⁄2 h i zatim isprana sa H2O (60 mL). Dobijeni rastvor slobodnog materijala (HPLC >95% čistoće) je prenet na formiranje tozilatne soli bez daljeg prečišćavanja.
[0179] Rastvor slobodne baze odozgo je isparen i zamena rastvarača je završena sa acetonitrilom (2 x 40 mL). Žuti ostatak je rastvoren u acetonitrilu (67 mL) i zagrevan na 45-55 °C, nakon čega je dodat rastvor p-TsOH/acetonitrila (8,3 g/139 mL) u jednoj porciji. Posle mešanja tokom 18 h na 45 °C, suspenzija je ohlađena na 25 °C, bela čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa EtOAc (2 x 10 mL), a zatim osušena u vakuum pećnici na 50 °C tokom 18 h da bi se dati (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11bheksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (14,5 g, 53% ukupnog izolovanog prinosa). Analitički HPLC podaci su potvrdili čistoću (99,68%) i hiralnost (99,77%).
[0180] U alternativnoj proceduri, (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorid je izolovan filtracijom pre slobodnog baziranja i zatim pretvoren u ditozilatnu so kao što je iznad opisano.
H. Pripremanje (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonata)
[0181]
[0182] Izolovani (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorid (10 g, 0,02 mol) je suspendovan u EtOAc (500 mL) i zatim zagrejan do 70 °C. Kako se smeša zagreva, dodat je p-TsOH (14 g, 4 ekv.). Tokom zagrevanja, smeša je postala bistar homogeni rastvor. Rastvor je ostavljen 2-3 h na 70 °C. Posle 2-3 h, bela čvrsta supstanca se istaložila, a izvor grejanja je uklonjen. Suspenzija je mešana 18 h i zatim je filtrirana. Čvrsta supstanca je isprana sa EtOAc, a zatim sušena u vakuum pećnici na 50 °C tokom 18 h da bi se dobilo (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat) (13,2 g, 88% izolovanog prinosa) kao bela čvrsta supstanca. H<1>-NMR uzorka odgovara onom dobijenom u koraku G.
2

Claims (47)

Patentni zahtevi
1. Postupak za pripremanje
(S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonata),
ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata, hidrata ili polimorfa, sa najmanje oko 95% čistoće;
sadrži konverziju
(S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida
u
(S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat),
ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, hidrat ili polimorf.
2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, gde je korak konverzije
(S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida
u
(S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat)
sadrži:
(a) reagovanje
(S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida
sa bazom, i
(b) reagovanje proizvoda (a) sa p-toluensulfonskom kiselinom.
3. Postupak prema patentnom zahtevu 2, gde baza sadrži neorgansku bazu,
poželjno gde baza sadrži karbonatnu bazu,
poželjnije gde je baza natrijum hidrogen karbonat.
4. Postupak prema patentnom zahtevu 2 ili 3, gde se korak kontaktiranja
(S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida
sa bazom sprovodi u prvom rastvaraču,
pri čemu prvi rastvarač sadrži hlorovani ugljovodonik,
poželjno pri čemu je prvi rastvarač dihlorometan.
5. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 4, gde se reakcija proizvoda iz (a) sa ptoluensulfonskom kiselinom izvodi u drugom rastvaraču,
pri čemu drugi rastvarač sadrži nitril,
poželjno gde drugi rastvarač sadrži acetonitril.
6. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 5, gde se reakcija proizvoda iz (a) sa ptoluensulfonskom kiselinom izvodi na temperaturi u rasponu od oko 40 do oko 60 °C,
poželjno u rasponu od oko 45 do oko 55 °C.
7. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, koji dalje sadrži korak izolacije.
8. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, gde je korak konverzije
(S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida
u
(S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat)
se sprovodi bez izolacije (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida.
9. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, koji dalje sadrži korak reagovanja
(S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoata
pod uslovima pogodnim za formiranje
(S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida,
preko koraka uklanjanja zaštite koji se sprovodi u prisustvu kiseline, pri čemu kiselina sadrži rastvor hlorovodonika, pre koraka reagovanja
(S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida
sa bazom.
10. Postupak prema patentnom zahtevu 9, gde kiselina sadrži rastvor hlorovodonika u dioksanu ili 2-metiltetrahidrofuranu.
11. Postupak prema patentnom zahtevu 9 ili 10, gde se reakcija izvodi u prisustvu rastvarača,
pri čemu rastvarač sadrži hlorovani ugljovodonik,
poželjno dihlorometan.
12. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 9 do 11, pri čemu se korak uklanjanja zaštite izvodi na temperaturi u rasponu od oko 0 do oko 25 °C.
13. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 9 do 12, koji dalje obuhvata korak dodavanja baze, pri čemu baza sadrži karbonat,
poželjno gde je baza natrijum hidrogen karbonat.
14. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 9 do 13, koji dalje obuhvata dodavanje kiseline,
poželjno gde kiselina sadrži rastvor hlorovodonika,
poželjnije gde kiselina sadrži rastvor hlorovodonika u C1-6 alkoholu,
još poželjnije gde je kiselina rastvor hlorovodonika u propan-2-olu.
15. Postupak prema patentnom zahtevu 14, koji dalje obuhvata dodavanje drugog rastvarača, poželjno gde rastvarač sadrži acetonitril ili etilacetat.
16. Postupak prema patentnom zahtevu 14 ili 15, gde se reakcija izvodi na temperaturi u rasponu od oko 5 do oko 80 °C.
17. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 9 do 16, koji dalje sadrži korak kristalizacije
(S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida.
18. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 17, koji dalje sadrži korak reagovanja (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ola
1
ili njegove soli sa terc-butoksikarbonil zaštićenom aminokiselinom, pri čemu je tercbutoksikarbonil zaštićena aminokiselina L-valin, pod uslovima pogodnim za formiranje (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoata.
19. Postupak prema patentnom zahtevu 18, gde se reakcija
(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ola
za formiranje
(S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoata
sprovodi koristeći so
(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ola,
poželjno pri čemu so
(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ola
sadrži sulfonat,
poželjnije gde so
(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ola
je
(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ol (S)-(+) kamforsulfonat.
20. Postupak prema patentnom zahtevu 18 ili 19, gde je reakcija
(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ola
ili njegove soli sa terc-butoksikarbonil zaštićenom aminokiselinom, pri čemu je tercbutoksikarbonil zaštićena aminokiselina L-valin, za formiranje
(S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoata
sadrži valin.
21. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 18 do 20, gde se reakcija
(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ola
ili njegova so za formiranje
(S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoata
sprovodi u prisustvu baze
poželjno gde je baza 4-dimetilaminopiridin.
22. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 18 do 21, gde se reakcija
(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ola
ili njegove soli sa terc-butoksikarbonil zaštićenom aminokiselinom za formiranje
(S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-
2
a]izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoata
sprovodi u prisustvu sredstva za spajanje,
poželjno gde je sredstvo za spajanje 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid.
23. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 18 do 22, gde se reakcija
(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ola
ili njegove soli za formiranje
(S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoata sprovodi u rastvaraču, poželjno gde rastvarač sadrži dihlorometan.
24. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 18 do 23, gde se reakcija
(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ola
ili njegove soli za formiranje
(S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoata
sprovodi na temperaturi u rasponu od oko 0 do oko 25 °C.
25. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 18 do 24, gde je
(S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoat
dobijen kao rastvor u dihlorometanu.
26. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 17, koji dalje sadrži korak reagovanja
3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ola sa hiralnim sredstvom za razdvajanje da se formira
(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ol
ili njihova so pre reakcije sa terc-butoksikarbonil zaštićenom aminokiselinom.
27. Postupak prema patentnom zahtevu 26, gde hiralno sredstvo sadrži kiselinu,
poželjno gde kiselina sadrži kamforsulfonsku kiselinu,
poželjnije gde je kiselina (1S)-(+)-kamforsulfonska kiselina.
28. Postupak prema patentnom zahtevu 26 ili 27, gde je reakcija
3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ola sa hiralnim sredstvom za razdvajanje da se formira
(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ol
ili njegova so se sprovodi u prisustvu rastvarača,
poželjno gde rastvarač sadrži vodu i alkohol,
poželjnije gde rastvarač sadrži vodu i etanol,
još poželjnije gde je odnos rastvarača vode i etanola oko 1:17 ili oko 1:19.
29. Postupak prema patentnom zahtevu 28, gde se reakcija izvodi na temperaturi u rasponu od oko 20 do oko 75 °C,
poželjno pri čemu se reakcija izvodi na temperaturi u rasponu od oko 20 do oko 65 °C,
poželjnije gde se reakcija izvodi na temperaturi u rasponu od oko 20 do oko 50 °C.
30. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 26 do 29, koji dalje sadrži korak kristalizacije (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ola (1S) -(+)-kamforsulfonske kiseline.
31. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 30, koji dalje sadrži korak redukovanja
3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-ona za formiranje
3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ola pre reakcije sa hiralnim sredstvom,
pri čemu se redukcija vrši u prisustvu redukcionog sredstva.
32. Postupak prema patentnom zahtevu 31, gde se redukcija sprovodi u prisustvu kiseline.
33. Postupak prema patentnom zahtevu 32, gde kiselina sadrži Luisovu kiselinu,
poželjno pri čemu je Luisova kiselina litijum hlorid.
34. Postupak prema patentnom zahtevu 32, gde je kiselina organska kiselina izabrana između sirćetne kiseline, mravlje kiseline, oksalne kiseline, maleinske kiseline, mlečne kiseline, askorbinske kiseline, bademove kiseline ili njihove smeše,
poželjno gde je kiselina sirćetna kiselina.
35. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 31 do 34, gde redukciono sredstvo sadrži borohidrid, poželjno pri čemu je redukciono sredstvo izabrano između natrijum borohidrida, litijum borohidrida, kalcijum borohidrida, magnezijum borohidrida, kalijum borohidrida, 9-BBN, cijano borohidrida, bis-trifenilfosfin borohidrida, natrijum trietil borohidrida, natrijum trietil borohidrida, tetrabutilamonijum hidrida, tetrabutilamonijum hidrida, tetrabutilamonijum hidrida trietil borohidrid,
poželjnije gde je redukciono sredstvo natrijum borohidrid.
36. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 31 do 35, gde se redukcija sprovodi u prisustvu rastvarača,
poželjno gde rastvarač sadrži dihlorometan i alkohol,
poželjnije gde rastvarač sadrži dihlorometan i etanol.
37. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 31 do 36, gde se reakcija izvodi na temperaturi u rasponu od oko minus 5 do oko minus 15 °C.
38. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 31 do 37, koji dalje sadrži korak kristalizacije
3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ola.
39. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 38, koji dalje sadrži korak reagovanja
6,7-dimetoksi-3,4-dihidroizohinolina
ili njegove soli sa
3-((dimetilamino)metil)-5-metilheksan-2-onom
ili njegove soli za formiranje
3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-ona pre koraka redukovanja.
40. Postupak prema patentnom zahtevu 39, gde je reakcija
6,7-dimetoksi-3,4-dihidroizohinolina
ili njegove soli sa
4
3-((dimetilamino)metil)-5-metilheksan-2-onom
ili njegove soli za formiranje
3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-ona se sprovodi u prisustvu rastvarača,
poželjno gde rastvarač sadrži heptan.
41. Postupak prema patentnom zahtevu 39 ili 40, gde je reakcija
6,7-dimetoksi-3,4-dihidroizohinolina
ili njegove soli sa
3-((dimetilamino)metil)-5-metilheksan-2-onom
ili njegova so za formiranje
3-izobutil-9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2(11bH)-ona se sprovodi na temperaturi u rasponu od oko 30 do oko 40 °C.
42. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 39 do 41, koji dalje sadrži korak reagovanja
3-((dimetilamino)metil)-5-metilheksan-2-on soli
sa bazom pre reakcije sa
6,7-dimetoksi-3,4-dihidroizohinolin hidrohloridom.
43. Postupak prema patentnom zahtevu 41, gde
3-((dimetilamino)metil)-5-metilheksan-2-on so
sadrži so karboksilne kiseline,
poželjno gde so karboksilne kiseline sadrže fumarat, oksalat, citrat ili maleinsku so, poželjnije gde je so oksalat ili citrat.
44. Postupak prema patentnom zahtevu 42 ili 43, gde je baza natrijum karbonat.
45. Postupak prema patentnom zahtevu 1, za pripremu
(S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonata),
ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata, hidrata ili polimorfa, sa najmanje oko 95% čistoće;
koji se sastoji iz koraka
(a) pretvaranja
(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ola
ili njegove soli u
(S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorid;
i
(b) pretvaranja
(S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida
u
(S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat),
ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, hidrat ili polimorf.
46. Postupak prema patentnom zahtevu 1 za pripremu
(S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonata),
ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata, hidrata ili polimorfa, sa najmanje oko 95% čistoće;
koji se sastoji iz koraka
(a) reagovanja
(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ola
ili njegove soli sa odgovarajućim zaštićenim L-valinom da se formira
(S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoat;
(b) uklanjanja zaštite (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-metilbutanoata za formiranje
(S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida,
ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata, hidrata ili polimorfa; i
(c) pretvaranja
(S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida
u
(S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat),
ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, hidrat ili polimorf.
47. Postupak prema patentnom zahtevu 1 za pripremu
(S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonata),
ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata, hidrata ili polimorfa, sa najmanje oko 95% čistoće;
koji se sastoji iz koraka
(a) kristalizacije
(S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida;
(b) reagovanja
(S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat dihidrohlorida;
ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata, hidrata ili polimorfa, sa bazom; i (c) reagovanja proizvoda iz koraka (b) sa p-toluensulfonskom kiselinom da se formira (S)-(2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonat),
ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, hidrat ili polimorf.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20220409A 2015-12-23 2016-12-22 Sintetički postupak za pripremanje (s)-(2r,3r,11br)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1h-pirido[2,1,-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonata) RS63170B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562387442P 2015-12-23 2015-12-23
PCT/US2016/068277 WO2017112857A1 (en) 2015-12-23 2016-12-22 SYNTHETIC METHODS FOR PREPARATION OF (S)-(2R,3R,11BR)-3-ISOBUTYL-9,10-DIMETHOXY-2,3,4,6,7,11B-HEXAHYDRO-1H-PYRIDO[2,1,-A]lSOQUINOLIN-2-YL 2-AMINO-3-METHYLBUTANOATE DI(4-METHYLBENZENESULFONATE)
EP16823529.9A EP3394057B1 (en) 2015-12-23 2016-12-22 Synthetic method for preparation of (s)-(2r,3r,11br)-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1h-pyrido[2,1,-a]lsoquinolin-2-yl 2-amino-3-methylbutanoate di(4-methylbenzenesulfonate)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63170B1 true RS63170B1 (sr) 2022-05-31

Family

ID=57758848

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220409A RS63170B1 (sr) 2015-12-23 2016-12-22 Sintetički postupak za pripremanje (s)-(2r,3r,11br)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-2,3,4,6,7,11b-heksahidro-1h-pirido[2,1,-a]izohinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoat di(4-metilbenzensulfonata)

Country Status (16)

Country Link
US (6) US10160757B2 (sr)
EP (1) EP3394057B1 (sr)
JP (4) JP6869988B2 (sr)
CN (2) CN108925135B (sr)
CY (1) CY1125320T1 (sr)
DK (1) DK3394057T3 (sr)
ES (1) ES2911351T3 (sr)
HR (1) HRP20220621T1 (sr)
HU (1) HUE059065T2 (sr)
LT (1) LT3394057T (sr)
MA (1) MA44127A (sr)
PL (1) PL3394057T3 (sr)
PT (1) PT3394057T (sr)
RS (1) RS63170B1 (sr)
SI (1) SI3394057T1 (sr)
WO (1) WO2017112857A1 (sr)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY193767A (en) 2015-10-30 2022-10-27 Neurocrine Biosciences Inc Valbenazine salts and polymorphs thereof
CN108925135B (zh) 2015-12-23 2025-09-19 纽罗克里生物科学有限公司 制备(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)的合成方法
EP3523300A1 (en) 2016-10-06 2019-08-14 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of valbenazine
EP3568394A1 (en) 2017-01-10 2019-11-20 Sandoz AG Crystalline valbenazine free base
WO2018140092A1 (en) 2017-01-27 2018-08-02 Obrien Christopher F Methods for the administration of certain vmat2 inhibitors
CA3054238A1 (en) * 2017-02-27 2018-08-30 Sandoz Ag Crystalline forms of valbenazine salts
GB201705305D0 (en) 2017-04-01 2017-05-17 Adeptio Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical compositions
GB201705306D0 (en) 2017-04-01 2017-05-17 Adeptio Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical compositions
GB201705303D0 (en) 2017-04-01 2017-05-17 Adeptio Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical compositions
GB201705304D0 (en) 2017-04-01 2017-05-17 Adeptio Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical compositions
GB201705302D0 (en) 2017-04-01 2017-05-17 Adeptio Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical compositions
ES3024958T3 (en) 2017-09-21 2025-06-05 Neurocrine Biosciences Inc High dosage valbenazine formulation and compositions, methods, and kits related thereto
KR20250070134A (ko) 2017-10-10 2025-05-20 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 특정 vmat2 억제제의 투여 방법
JP2021502959A (ja) 2017-10-10 2021-02-04 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド 特定のｖｍａｔ２インヒビターを投与するための方法
EP3713938A1 (en) 2017-11-22 2020-09-30 Assia Chemical Industries Ltd Solid state form of valbenazine
CA3086611C (en) 2017-12-26 2023-07-25 Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. A crystalline form of valbenazine ditosylate, processes for preparation thereof and use thereof
GB201808464D0 (en) 2018-05-23 2018-07-11 Adeptio Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical compounds for use in treating huntington's disease
SG11202100303QA (en) 2018-08-15 2021-02-25 Neurocrine Biosciences Inc Methods for the administration of certain vmat2 inhibitors
CA3065236A1 (en) 2018-12-27 2020-06-27 Apotex Inc. Novel crystalline form of valbenazine dibesylate
WO2020213014A1 (en) 2019-04-19 2020-10-22 Mylan Laboratories Limited An improved process for the preparation of valbenazine and its salts
US10940141B1 (en) 2019-08-23 2021-03-09 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors
JP2022547990A (ja) * 2019-09-13 2022-11-16 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド バルベナジンの合成のための方法
PT4168409T (pt) 2021-03-22 2025-06-12 Neurocrine Biosciences Inc Inibidores de vmat2 e métodos de utilização
US20240239791A1 (en) * 2021-04-26 2024-07-18 Neurocrine Biosciences, Inc. Processes for the synthesis of valbenazine
WO2026050236A1 (en) 2024-08-27 2026-03-05 Neurocrine Biosciences, Inc. Muscarinic receptor agonist in combination with a vesicular monoamine transporter 2 inhibitor, for use in the treatment of a neurological or psychiatric disorder

Family Cites Families (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1068938A (en) 1910-11-07 1913-07-29 Gustav F Schulze Vehicle-apron.
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
JPS5777697A (en) 1980-11-04 1982-05-15 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd Physiologically active substance nsq
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
JPS57209225A (en) 1981-06-18 1982-12-22 Yamasa Shoyu Co Ltd Antitumor activity intensifier
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
HU196714B (en) 1984-10-04 1989-01-30 Monsanto Co Process for producing non-aqueous composition comprising somatotropin
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
US5612059A (en) 1988-08-30 1997-03-18 Pfizer Inc. Use of asymmetric membranes in delivery devices
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5204329A (en) 1990-06-11 1993-04-20 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Treatment of organ transplantation rejection
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6274552B1 (en) 1993-03-18 2001-08-14 Cytimmune Sciences, Inc. Composition and method for delivery of biologically-active factors
US5985307A (en) 1993-04-14 1999-11-16 Emory University Device and method for non-occlusive localized drug delivery
US5523092A (en) 1993-04-14 1996-06-04 Emory University Device for local drug delivery and methods for using the same
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6004534A (en) 1993-07-23 1999-12-21 Massachusetts Institute Of Technology Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5759542A (en) 1994-08-05 1998-06-02 New England Deaconess Hospital Corporation Compositions and methods for the delivery of drugs by platelets for the treatment of cardiovascular and other diseases
US5660854A (en) 1994-11-28 1997-08-26 Haynes; Duncan H Drug releasing surgical implant or dressing material
US6316652B1 (en) 1995-06-06 2001-11-13 Kosta Steliou Drug mitochondrial targeting agents
US5798119A (en) 1995-06-13 1998-08-25 S. C. Johnson & Son, Inc. Osmotic-delivery devices having vapor-permeable coatings
AU6242096A (en) 1995-06-27 1997-01-30 Takeda Chemical Industries Ltd. Method of producing sustained-release preparation
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US6039975A (en) 1995-10-17 2000-03-21 Hoffman-La Roche Inc. Colon targeted delivery system
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
TW345603B (en) 1996-05-29 1998-11-21 Gmundner Fertigteile Gmbh A noise control device for tracks
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
ZA977967B (en) 1996-09-23 1999-03-04 Lilly Co Eli Combination therapy for treatment of psychoses
HUP0000116A3 (en) 1996-10-01 2000-08-28 Stanford Res Inst Int Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
DE69730093T2 (de) 1996-10-31 2006-07-20 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Zubereitung mit verzögerter Freisetzung
US6131570A (en) 1998-06-30 2000-10-17 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
WO1998027980A2 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing a sustained-release preparation
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6060082A (en) 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
US6350458B1 (en) 1998-02-10 2002-02-26 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar drug deliver system and method of preparation
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
US6048736A (en) 1998-04-29 2000-04-11 Kosak; Kenneth M. Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
AU1321900A (en) 1998-10-23 2000-05-15 Sepracor, Inc. Compositions and methods employing r(-) fluoxetine and other active ingredients
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6271359B1 (en) 1999-04-14 2001-08-07 Musc Foundation For Research Development Tissue-specific and pathogen-specific toxic agents and ribozymes
AP2001002264A0 (en) 2000-08-30 2001-09-30 Pfizer Prod Inc Sustained release formulations for growth hormone secretagogues.
WO2003099011A1 (en) 2002-05-28 2003-12-04 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Cardiac glycosides to treat cystic fibrosis and other il-8 dependent disorders
AU2003272608A1 (en) 2002-09-19 2004-04-08 University Of Utah Research Foundation Modulating vesicular monoamine transporter trafficking and function: a novel approach for the treatment of parkinson's disease
GB2410947B (en) * 2004-02-11 2008-09-17 Cambridge Lab Ltd Pharmaceutical compounds
TW201422238A (zh) 2004-06-04 2014-06-16 Genentech Inc Ｃｄ２０抗體於治療多發性硬化症之用途及用於該用途之物品
CN1980942A (zh) 2004-07-05 2007-06-13 索尔维亚斯股份公司 四配位基的亚铁配体及其应用
EP1855677B1 (en) 2005-08-06 2008-12-03 Cambridge Laboratories (Ireland) Limited 3,11b cis dihydrotetrabanezine for the treatment of schizophrenia and other psychoses
US20100076087A1 (en) 2005-10-06 2010-03-25 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Methods of reduction of interpatient variability
PL2081929T3 (pl) 2006-11-08 2013-06-28 Neurocrine Biosciences Inc Podstawione związki 3-izobutylo-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pirydo[2,1-a]izochinolin-2-olowe i ich wytwarzania
GB0721669D0 (en) * 2007-11-02 2007-12-12 Cambridge Lab Ireland Ltd Pharmaceutical compounds
RU2476431C2 (ru) 2008-01-18 2013-02-27 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Конденсированное производное аминодигидротиазина
DE102008012015A1 (de) 2008-03-01 2009-09-10 Südzucker AG Mannheim/Ochsenfurt Verbesserte Isomalt-haltige Komprimate und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB2462611A (en) 2008-08-12 2010-02-17 Cambridge Lab Pharmaceutical composition comprising tetrabenazine
US20110053866A1 (en) 2008-08-12 2011-03-03 Biovail Laboratories International (Barbados) S.R.L. Pharmaceutical compositions
GB2463452A (en) 2008-09-08 2010-03-17 Cambridge Lab Desmethyl derivatives of tetrabenazine and pharmaceutical compositions thereof
GB2463451A (en) * 2008-09-08 2010-03-17 Cambridge Lab 3, 11b cis-dihydrotetrabenazine compounds for use in the treatment of dementia
WO2010044981A2 (en) 2008-09-18 2010-04-22 Auspex Pharmaceutical ,Inc. Benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
US20100096319A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 General Electric Company Separator assembly
CA2751667C (en) 2009-02-06 2016-12-13 Egalet Ltd. Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
CA2771539A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Valeant International (Barbados) Srl Pharmaceutical compositions with tetrabenzine
CA2801061A1 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Benzoquinolone inhibitors of vmat2
CN104684555A (zh) 2012-09-18 2015-06-03 奥斯拜客斯制药有限公司 囊泡单胺转运体2的氘化苯并喹啉抑制剂的制剂药代动力学
KR102148990B1 (ko) 2012-12-18 2020-08-27 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. 일주기 리듬 장애의 치료
EA202091397A1 (ru) 2013-01-31 2020-09-04 Ауспекс Фармацетикалс, Инк. Бензохинолоновые ингибиторы vmat2
WO2015077521A1 (en) 2013-11-22 2015-05-28 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
EA201691512A1 (ru) 2014-01-27 2017-01-30 Оспекс Фармасьютикалз, Инк. Бензохинолиновые ингибиторы везикулярного переносчика моноамина 2
US10166183B2 (en) 2014-02-07 2019-01-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations
NZ760790A (en) 2014-02-07 2022-11-25 Neurocrine Biosciences Inc Pharmaceutical compositions comprising an antipsychotic drug and a vmat2 inhibitor and uses thereof
WO2015171802A1 (en) 2014-05-06 2015-11-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Vmat2 inhibitors for the treatment of hyperkinetic movement disorders
CA2974540C (en) 2015-02-06 2023-09-26 Neurocrine Biosciences, Inc. [9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh-pyrido-[2,1-a]isoquinolin-2-yl]methanol and compounds, compositions and methods relating thereto
HRP20221106T1 (hr) 2015-03-06 2022-11-25 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Postupci liječenja abnormalnih nevoljnih poremećaja pokreta
EA036837B1 (ru) 2015-06-23 2020-12-25 Нейрокрин Байосайенсиз, Инк. Ингибиторы vmat2 для лечения неврологических заболеваний или расстройств
MY193767A (en) 2015-10-30 2022-10-27 Neurocrine Biosciences Inc Valbenazine salts and polymorphs thereof
CN108925135B (zh) 2015-12-23 2025-09-19 纽罗克里生物科学有限公司 制备(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)的合成方法
TW202345829A (zh) 2016-12-02 2023-12-01 美商紐羅克里生物科學有限公司 戊苯那嗪（valbenazine）於治療精神分裂症或情感性精神分裂症之用途
WO2018140092A1 (en) 2017-01-27 2018-08-02 Obrien Christopher F Methods for the administration of certain vmat2 inhibitors
CN110678181A (zh) 2017-04-01 2020-01-10 阿德普蒂奥制药有限公司 (+)-α-二氢丁苯那嗪在治疗运动障碍中的用途
WO2018200605A1 (en) 2017-04-26 2018-11-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Use of valbenazine for treating levodopa-induced dyskinesia
US10857144B2 (en) 2017-05-16 2020-12-08 Bow River LLC Methods of treatment
JP2020520380A (ja) 2017-05-16 2020-07-09 ボウ リバー エルエルシー 処置法
ES3024958T3 (en) 2017-09-21 2025-06-05 Neurocrine Biosciences Inc High dosage valbenazine formulation and compositions, methods, and kits related thereto
KR20250070134A (ko) 2017-10-10 2025-05-20 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 특정 vmat2 억제제의 투여 방법
JP2021502959A (ja) 2017-10-10 2021-02-04 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド 特定のｖｍａｔ２インヒビターを投与するための方法
EP3713938A1 (en) 2017-11-22 2020-09-30 Assia Chemical Industries Ltd Solid state form of valbenazine
MX2020013004A (es) 2018-06-14 2021-02-17 Neurocrine Biosciences Inc Compuestos inhibidores del transportador de monoamina 2 (vmat2), composiciones, y metodos relacionados con los mismos.
SG11202100303QA (en) 2018-08-15 2021-02-25 Neurocrine Biosciences Inc Methods for the administration of certain vmat2 inhibitors
US10689380B1 (en) 2019-07-30 2020-06-23 Farmhispania S.A. Crystalline forms of valbenazine ditosylate

Also Published As

Publication number Publication date
HUE059065T2 (hu) 2022-10-28
JP2019500372A (ja) 2019-01-10
US10906903B2 (en) 2021-02-02
ES2911351T3 (es) 2022-05-18
SI3394057T1 (sl) 2022-06-30
US20170183346A1 (en) 2017-06-29
DK3394057T3 (da) 2022-04-11
HRP20220621T1 (hr) 2022-06-24
US20200347055A1 (en) 2020-11-05
US10919892B2 (en) 2021-02-16
US10906902B2 (en) 2021-02-02
EP3394057B1 (en) 2022-03-30
JP6869988B2 (ja) 2021-05-12
PL3394057T3 (pl) 2022-08-22
JP2023068137A (ja) 2023-05-16
US20200181140A1 (en) 2020-06-11
WO2017112857A1 (en) 2017-06-29
JP2025096506A (ja) 2025-06-26
JP2021046454A (ja) 2021-03-25
CY1125320T1 (el) 2025-03-28
CN121045173A (zh) 2025-12-02
MA44127A (fr) 2018-10-31
CA3009169A1 (en) 2017-06-29
CN108925135A (zh) 2018-11-30
US20200347056A1 (en) 2020-11-05
PT3394057T (pt) 2022-04-21
EP3394057A1 (en) 2018-10-31
US20200347057A1 (en) 2020-11-05
CN108925135B (zh) 2025-09-19
LT3394057T (lt) 2022-06-27
US20200347054A1 (en) 2020-11-05
US10160757B2 (en) 2018-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10906903B2 (en) Synthetic methods for preparation of (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-pyrido[2,1,-a]isoquinolin-2-yl 2-amino-3-methylbutanoate di(4-methylbenzenesulfonate)
US10844058B2 (en) Valbenazine salts and polymorphs thereof
RS63813B1 (sr) Postupak pripreme n-(5-(3-(7-(3-fluorofenil)-3h-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1h-indazol-5-il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida
TW202134248A (zh) Sstr5拮抗劑
RS56565B1 (sr) Sinteza 3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4h)-il)piperidin-2,6-diona
EP2885294B1 (en) Synthesis of an antiviral compound
KR102221087B1 (ko) 항종양 약물 니라파립을 합성하기 위한 중간체의 제조방법 및 중간체
CA3009169C (en) Synthetic methods for preparation of (s)-(2r,3r,11br)-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1h-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-yl 2-amino-3-methylbutanoate di(4-methylbenzenesulfonate)
HK1262283A1 (en) SYNTHETIC METHOD FOR PREPARATION OF (S)-(2R,3R,11BR)-3-ISOBUTYL-9,10-DIMETHOXY-2,3,4,6,7,11B-HEXAHYDRO-1H-PYRIDO[2,1,-A]lSOQUINOLIN-2-YL 2-AMINO-3-METHYLBUTANOATE DI(4-METHYLBENZENESULFONATE)
HK1262283B (en) SYNTHETIC METHOD FOR PREPARATION OF (S)-(2R,3R,11BR)-3-ISOBUTYL-9,10-DIMETHOXY-2,3,4,6,7,11B-HEXAHYDRO-1H-PYRIDO[2,1,-A]lSOQUINOLIN-2-YL 2-AMINO-3-METHYLBUTANOATE DI(4-METHYLBENZENESULFONATE)
EA010689B1 (ru) Новый способ получения каберголина
CN111808040A (zh) 多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物的合成方法
WO2014070215A1 (en) Chiral 2-arylpropyl-2-sulfinamide and chiral n-2-arylpropyl-2-sulfinylimines and synthesis thereof
EA043769B1 (ru) Соли валбеназина и их полиморфы