RS56591B1

RS56591B1 - (s)-pirlindol i njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u medicini

Info

Publication number: RS56591B1
Application number: RS20171094A
Authority: RS
Inventors: Filipe Augusto Eugenio Pardal; Pedroso Pedro Filipe Eufrásio; Pecorelli Susana Marques Almeida; Caixado Carlos Alberto Eufrásio Casimiro; Ana Sofia Da Conceição Lopes; João Carlos Damil
Original assignee: Tecnimede Sociedade Tecnico Medicinal S A
Priority date: 2014-05-09
Filing date: 2014-05-09
Publication date: 2018-02-28
Also published as: CN106456637A; SMT201700519T1; EP3057589A1; JP6768520B2; WO2015171005A1; CN106456637B; KR102298676B1; CA2948598A1; MX2016014699A; UA118474C2; NO3057589T3; HUE035071T2; PH12016502233A1; SI3057589T1; EP3057589B1; RU2016148183A; HRP20171651T1; RU2016148183A3; US9814712B2; MX368734B

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na (S)-pirlindol enantiomer ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao i kompozicije koje sadrže iste za upotrebu u teraputskom tretmanu i prevenciji neuropatskog bola.

Osnova pronalaska u prethodnoj tehnici

[0002] Tretman stanja bola je od najvećeg značaja u medicini, što dovodi do potrebe za dodatnim terapijama za njegov tretman i prevenciju u svetskim razmerama.

[0003] Bol je najčešći simptom zbog kojeg pacijenti traže medicinsku pomoć. Iako ne postoji tačna definicija može se definisati kao neprijatno senzorno i emocionalno iskustvo povezano sa stvarnim ili potencijalnim oštećenjem tkiva, ili je opisan u odnosu na takvo oštećenje (International Association for the Study of Pain, IASP).

[0004] Bol je veoma važan simptom koji predstavlja kompleksnu patogenezu. Njegovo prisustvo je opisano u velikom broju sindorma i bolesti u medicini. U teškim oblicima, bol se prevodi u invaliditete različite prirode, teškoću u izvođenju svakodnevnih aktivnosti, uticaj na raspoloženje, profesionalni učinak i socijalne odnose.

[0005] Dodatno, interpretacija bola varira kod pojedinaca, i unutar samog pojedinca, u različitim vremenskim periodima njegovog života, zavisno od različitih fizičkih, bioloških, socjalno-kulturnih i emotivnih stanja.

[0006] U odnosu na topografsku distribuciju moguće je razlikovati tri tipa bola: periferni bol, centralni bol i psihogeni bol.

[0007] Periferni bol je rezultat organskog poremećaja u perifernim nervnim vlaknima, koja, dok prenose nervne impulse, stvaraju osećaj bola. Periferni bol se dalje deli na površinski periferni bol i duboki periferni bol. Prvi je akutni i penetrirajući i lociran je na mestu nastanka. Duboki periferni bol može se klasifikovati kao somatski ili visceralni. Somatski duboki periferni bol se može lokalizovati (bol je lociran na mestu nastanka bolnog stimulusa) ili se širi (bol je difuzan i udaljen od mesta nastanka bolnog stimulusa). Konačno, duboki visceralni periferni bol ima problematičnu topografiju za ograničavanje.

[0008] Centralni bol je spontani bol koji je rezultat neurološke povrede centralnih nervnih centara kao što je kičmena moždina, produžena moždina, talamus ili cerebralni korteks.

[0009] Psihogeni bol se definiše kao bolna senzacija koja nema organski supstrat. To je bilo koji bol koji je isključivo mentalni, koji stiče specifičnu anatomsku lokaciju.

[0010] Sa patofiziološke tačke gledišta, bol može biti nociceptivni ili neuropatski.

[0011] Nociceptivni bol se može definisati kao bol koji potiče od stvarnog oštećenja ili potencijalnog ugrožavanja tkiva koje nije nervno i nastaje usled aktivacije nociceptora. Nociceptivni bol se može klasifikovati kao somatski ili visceralni. Somatski bol nastaje usled aktiviranja nociceptivnih receptora u somatskim tkivima, kao što je kost, zglob, mišić ili koža. kod visceralnog bola visceralni nociceptori su aktivirani različtim patološkim mehanizmima (npr. mehanička povreda, inflamacija, zračenje, toksična sredstva). I visceralni i somatski bol mogu biti akutni ili hronični. Visceralni bol je teže okarakterisati i manje je osetljiv na uobičajeno tretiranje bola. Neki sindromi bola (npr., bol kod kancera) uključuju elemente i visceralnog i somatskog nociceptivnog bola.

[0012] Neuropatski bol se može definisati kao bol koji nastaje kao direktna posledica lezije ili bolesti koja pogađa somatosenzorni sistem (tj. periferni nerv, spinalna ganglija ili dorzalni koren ili centralni nervni sistem).

[0013] Skoro svi patološki procesi za koje je poznato da stvaraju oštećenja ili disfunkciju nervnog tkiva mogu se smatrati potencijalnim uzrocima za neuropatski bol: virusna, bakterijska, aseptička inflamacija, pritisak usled neoplazme ili drugih strukturnih lezija, degenerativni, ishemijski, autoimuni, toksični, traumatski ili endokrini/metabolički mehanizni, svi su implicirani u proizvodnju neuropatskog bola.

[0014] Međutim, najčešće proučavana stanja neuropatskog bola uključuju dijabetički neuropatski bol (dijabetički NP), post-herpesnu neuralgiju (PHN), trigeminalnu neuralgiju i centralni neuropatski bol (povreda kičmene moždine (SCI), centralni bol nakon šloga (CPSP) i bol povezana sa multiplom sklerozom).

[0015] Druga stanja neuropatskog bola uključuju neuropatiju povezanu sa HIV infekcijom (HIV neuropatija), post-traumatski ili post-operativni neuropatski bol, hroničnu radikulopatiju, neuropatski bol povezan sa kancerom, fantomski bol i neuropatski bol sa višestrukom etiologijom.

[0016] Neuropatija je funkcionalni poremećaj ili patološka promena koja pogađa nerve. Naziva se mononeuropatija ukoliko uključuje pojedinačno nervno stablo, multipla mononeuropatija ukoliko sukcesivno uključuje nekoliko nervnih stabala i polineuropatija ukoliko uključuje, difuzno ili bilateralno, nekoliko nervnih stabala.

[0017] Periferne neuropatije mogu biti senzorne, motorne ili autonomne. Njačešće motorne manifestacije su grčevi mišića, klonus, fascikulacije, amiotrofija i gubitak mišiće snage ili spretnosti.

[0018] Negativne senzorne manifestacije uključuju hipoalgeziju i hipoesteziju. Zauzvrat, pozitivne senzorne manifestacije uključuju paresteziju, disesteziju, hiperpatiju, hiperalgeziju i alodiniju, pored osećaja bodenja, štipanja ili tinitusa. Primeri neuropatije uključuju, perifernu polineuropatiju, koja se karakteriše gorućim ili osećajem bodenja iglom u nogama i vrhovima prstiju, koje se pogoršava sa hodanjem, alodiniju, hipoesteziju nogu, i odsustvo Ahilovog refleksa; trigeminalu neuralgiju, koja se karakteriše teškim akutnim bolom, nalik šoku, sa trajanjem u sekundama u gornjoj usni i nosu, koje se pogoršava sa žvakanjem ili pranjem zuba i koje nije praćeno sa promenama u neurološkom pregledu; sindrom karpalnog tunela, koji se karakteriše akutnim bolom, osećajem štipanja i smanjenom osetljivošću u prvom, drugom i trećem prstu i površini dlana ruke, koje se pogoršava noću, sa smanjenom mišićnom snagom u abdukciji palca i pozitivnim Phalen testom; mononeuropatiju lateralnog kožnog nerva butine, koji se karakteriše osećajem gorenja i bodenja na bočnoj strani butine i prisustvom kružne preosetljivu površinu kože; post-herpesnu neuralgiju, koja se karakteriše gorućim bolom sa distribucijom u obliku zastave na torakalnom regionu nakon pojave vezikula, koja se ne poboljšava nakon isceljenja kože, hiperhromne kožne pege i alodiniju.

[0019] Uticaj bola na individualno i socijalno blagostanje se povećao u skorijim decenijama.

[0020] U tom smislu, neuropatski bol je široko priznat kao jedan od najtežih sindroma bola za tretman, i rezultati su često nezadovoljavajući. Procenjeno je da neuropatski bol pogađa 7-8% opšte populacije u Evropi (European Federation of Neurological Societies guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain, 2010).

[0021] Tretman neuropatskog bola je komplikovan i često frustrirajući za pacijenta i medicinsko osoblje. Lekovi sa mehanizmima dejstva koji nisu namenjeni promeni fizioloških procesa u osnovi, ili koji su primenjeni u sub-terapeutskim dozama, često su korišćeni u tretmanu bola, i a fortiori neuropatskog bola.

[0022] Ovo ima osnovu u relativno nepotpunom razumevanju mehanizma dejstva lekova i ograničenoj efikasnosti trenutno dostupnih analgetika. Terapeutski pristupi veoma variraju između lekara i sindromi hroničnog bola koji ne odgovara na tretman garantuju interdisciplinarni pristup i potentnije farmakoterapije.

[0023] Upotreba analgetičkih medikamenata prati pristup u koracima. Prvi korak odgovara blagom bolu, i treba ga tretirati sa ne-opioidnim analgetičkim lekovima (anti-inflamatorni lekovi i paracetamol); drugi je umeren bol, za koji su indikovani slabi opioidi i, u trećem koraku, za težak bol, indikovani su snažni opioidi. U zavisnosti od intenziteta bola, terapiju treba inicirati na odgovarajućem nivou, sa odgovarajućim dozama. Ukoliko bol ne prestaje ili se pogoršava, treba optimizovati doze leka.

[0024] Analgetički lekovi se mogu rasporediti u dve velike grupe: ne-opioidni i opioidni analgetički lekovi.

[0025] Ne-opioidni analgetički lekovi uključuju paracetamol i nesteroidne anti-inflamatorne lekove (NSAIDs). Paracetamol nema dobro poznati mehanizam dejstva iako se pretpostavlja centralno dejstvo. Primena velikih doza akutno ili hronično, uključuje rizik od hepatotoksičnosti povezan sa deplecijom sulfhhidril radikala.

[0026] Nesteroidni anti-inflamatorni lekovi deluju inhibicijom cikloksigenaze (COX), inhibicijom sinteze prostaglandina (PG) uključenih u inflamtorni proces i u bol. Oni mogu biti neselektivni, da inhibiraju COX1 i COX2, kao što je acetilsalicilna kiselina (AAS), ibuprofen ili diklofenak, ili selektivni, da inhibiraju samo COX2, kao celekoksib, rofekoksib ili etorikoksib. Nesteroidni anti-inflamatorni lekovi imaju nekoliko sporednih efekata, uključujući gastrointestinalne (mučnina, epigastralgija, ulceracija, krvarenje), bubrežne (akutna bubrežna insuficijencija, intersticijalni nefritis), hematološke (anti-agregacija krvnih pločica, krvarenje) ili reakcije preosetljivosti. Ovi efekti su najteži sa ne-selektivnim NSAIDs. Glavni sporedni efekat sa COX2 inhibitorima je povećani kardiovaskularni rizik, preko inhibicije prostaciklina. Tretman sa nesteroidnim anti-inflamatornim lekovima je povezan sa povećanim rizikom od štetnih gastrointestinalnih reakcija.

[0027] Takozvani slabi opioidni lekovi uključuju lekove kao što je tramadol, hidrokodon i dekstropropoksifen. Ovi lekovi imaju maksimalnu posologiju usled povećane incidence štetnih reakcija sa visokim dozama. Tramadol je sintetički derivat kodeina koji deluje preko vezivanja za opioidne m receptore i inhibira ponovno preuzimanje serotonina u neuronima. Tramadol se metaboliše u jetri i podleže eliminaciji preko bubrega, stoga može zahtevati smanjenje doze ili produženi interval između doza kod pacijenata sa bubrežnom ili renalnom insuficijencijom.

[0028] Hidrokodon je sintetički derivat kodeina i dekstropropoksifena i predstavlja strukturu sličnu metadonu. Pacijenti sa blagim do umerenim bolom treba da se tretiraju sa slabim opioidima zajedno sa NSAID ili paracetamolom. Ukoliko se bol ne može kontrolisati sa terapeutskim dozama, prelaženje na drugi lek iz ove grupe ne treba razmatrati i treba koristiti potentnije opioide.

[0029] Opioidi deluju preko vezivanja sa receptorima m, κ, i δ i mogu se klasifikovati, prema njima svojstvenoj aktivnosti, na agoniste (morfin, fentanil, metadon, oksikodon, hidromorfon i petidin), delimične agoniste/antagoniste (buprenorfine) i agoniste/antagoniste (pentazocin). Čisti agonist je lek koji deluje na m receptore i na druge receptore. Delimični agonist/antagonist ima delimični agonistički efekat na receptor i antagonistički efekat na najmanje jedan receptor, i agonist/antagonist ima čist agonistički efekat na receptor i antagonistički efekat na najmanje jedan receptor.

[0030] Opioidi indukuju predvidljive neželjene sporedne efekte, koji ukoliko nisu minimizovani mogu ometati titraciju doze i komplijansu tretmana pacijenta. Sporedni efekti uključuju respiratornu depresiju, mučninu i povraćanje, konstipaciju, zadržavanje mokraće, euforiju, sedaciju, miozu, antituzivno dejstvo, hipotenziju, bradikardiju, kognitivne promene (halucinacije, deluzione ideje), hiperalgeziju, mioklonus, dispepsiju, pruritus, toleranciju i zavisnost.

[0031] Morfin se može primeniti oralnim ili parenteralnim putem (potkožno i intravenski). Intravenska primena zahteva specifičnu brigu i njena upotreba je ograničena na bolničke pacijente. Za potkožnu primenu koriste se infuzione pumpe.

[0032] Triciklični antidepresivi (amitriptilin, nortriptilin i desipramin) su korišćeni u kombinaciji sa analgetičkim lekovima, naročito u kombinaciji sa opioidima i većinom u tretmanu neuropatskog bola. Usled njihovog antiholinegičkog dejstva, štetne reakcije uključuju konstipaciju, kserostomiju, zadržavanje mokraće i tahikardiju.

[0033] Antikonvulzivi (karbamazepin, oksakarbazepin, fenitoin, natrijum valproat, klonazepam, lamotrigin, gabapentin, pregabalin) su takođe korišćeni u tretmanu bola, naročito neuropatskog bola. Karbamazepin i fenitoin mogu izazvati toksičnost jetre, leukopeniju i trombocitopeniju, čime je zahtevano praćenje koncentracija u serumu.

[0034] Kortikosteroidi, od kojih je deksametazon najčešće korišćen za tretman bola, povezani su sa pojavom gastrointestinalnih poremećaja, diabetes mellitus, neuropsihijatrijskih poremećaja i proksimalne miopatije.

[0035] WINFRIED HÄUSER ET AL: "Treatment of Fibromyalgia Syndrome With Antidepressants: A Meta-analysis", JAMA, vol.301, no.2, 14 January 2009 (2009-01-14), pages 198-209, XP055130756, ISSN: 0098-7484, DOI: 10.1001/jama. 2008.944, opisuje da je (rac)-pirlindol koristan u tretmanu bolesti sa ne-neuropatskim bolom.

[0036] N.I. ANDREEVA ET AL: "Antidepressant-enhanced analgesic action of clonidine", PHARMACEUTICAL CHEMISTRY JOURNAL, vol. 31, no.4, 1 April 1997 (1997-04-01), pages 166-167, XP055130715, ISSN:0091-150X, DOI: 10.1007/BF02464147, pokazuje da (rac)-pirlindol poboljšava efekat klonidina u životinjskim modelima bola koji nisu povezani sa bolešću sa neuropatskim bolom.

[0037] A V AMELIN ET AL: "The combined use of acupuncture and antidepressants for managing the spondylogenic lumbosacral pain syndrome", FARMAKOLOGIYA I TOKSIKOLOGIYA, vol. 54, no.5, 1991, pages 12-13, XP055130728, ISSN: 0014-8318, opisuje da je pokazano da (rac)-pirlindol povećava efikasnost analgetičkog tretmana akupunkture kod pacijenata sa bolešću sa ne-neuropatskim bolom, gde je dužina analgetičkog efekta povećana i dužina trajanja tretmana smanjena.

[0038] Stoga i dalje je potrebno da se u stanju tehnike nađu novi terapeutski pristupi za tretman neuropatskog bola, ne samo kao simptoma bolesti, već i kao same bolesti.

[0039] Problem koji rešava predmetni pronalazak je obezbeđivanje alternativnog, novog i efikasnog sredstva za tretman neuropatskog bola, koji zasebno ili u kombinaciji sa drugim analgetičkim sredstvima obezbeđuje efikasan tretman bola sa smanjenim sporednim efektima uz zadržavanje poželjnog analgetičkog dejstva.

Kratak opis pronalaska

[0040] Predmetni pronalazak je zasnovan na nalazima da optički aktivno jedinjenje (S)-pirlindol enantiomer pokazuje povoljno analgetičko dejstvo, korisno u terapeutskom tretmanu i prevenciji neuropatskog bola.

[0041] Pronalazači predmetnog pronalaska su iznenađujuće pronašli da optički aktivni (S)-pirlindol enantiomer pokazuje analgetičko dejstvo u životinjskom modelu bola, koji zauzvrat objašnjava neočekivano dejstvo (S)-pirlindol enantiomera, u terapeutskom tretmanu i prevenciji bola, naročito, neuropatskog bola.

[0042] Dodatno pokazano je da je analgetički efekat (S)-pirlindol enantiomera neočekivano viši u poređenju sa (R)-pirlindol enantiomerom i (rac)-pirlindolom.

[0043] Pokazano je da je (S)-pirlindol efikasno sredstvo za tretman i prevenciju bola, naročito, neuropatskog bola, kada je korišćen kao jedini aktivni sastojak ili u kombinovanoj terapiji sa dodatnim analgetičkim sredstvima, gde je dodakazano da (S)-pirlindol takođe potencira efekat ovih dodatnih analgetičkih sredstava.

[0044] Cilj predmetnog pronalaska je stoga usmeren ka obezbeđivanju (S)-pirlindola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao analgetičkog agensa, za tretman neuropatskog bola.

[0045] Dodatni cilj predmetnog pronalaska je takođe usmeren na obezbeđivanje (S)-pirlindola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli zasebno ili kao deo kombinovane terapije sa najmanje jednim dodatnim analgetičkim sredstvom, za tretman neuropatskog bola.

[0046] Dodatni cilj predmetnog pronalaska je takođe usmeren na obezbeđivanje farmaceutske kompozicije koja sadrži (S)-pirlindol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa prihvatljivim nosačima, vehikulumima i/ili pogodnim ekscipijensima, za tretman neuropatskog bola.

[0047] Dodatni cilj predmetnog pronalaska je takođe usmeren na obezbeđivanje farmaceutske kompozicije koja sadrži (S)-pirlindol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim analgetičkim sredstvom zajedno sa prihvatljivim nosačima, vehikulumima i/ili pogodnim ekscipijensima, za tretman neuropatskog bola, gde su i (S)-pirlindol ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i druga analgetička sredstva formulisani tako da se primenjuju u fiksiranoj dozi ili u zasebnoj dozi, kao što je, za istovremenu ili sekvencijalnu primenu.

[0048] Dodatni cilj predmetnog pronalaska je takođe usmeren na (S)-pirlindol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u kombinovanoj terapiji sa dodatnim analgetičkim sredstvima, za potenciranje efekata ovih dodatnih anlagetičkih sredstava u tretmanu neuropatskog bola.

Opis crteža

[0049]

Slika 1A ilustruje srednju vrednost najmanje sile (g) koja izaziva odgovor brzim povlačenjem tokom nedelje 2 tretmana (TW2) u grupama: naivna kontrola (negativna kontrola), lažna kontrola, SNI plus voda (pozitivna kontrola), SNI plus (rac)-pirlindol 20 mg/kg, SNI plus (S)-pirlindol 20 mg/kg i SNI plus (R)-pirlindol 20 mg/kg.

Slika 1B ilustruje srednju vrednost najmanje sile (g) koja izaziva odgovor brzim povlačenjem tokom nedelje 3 tretmana (TW3) u grupama: naivna kontrola (negativna kontrola), lažna kontrola, SNI plus voda (pozitivna kontrola), SNI plus (rac)-pirlindol 20 mg/kg, SNI plus (S)-pirlindol 20 mg/kg i SNI plus (R)-pirlindol 20 mg/kg.

Detaljan opis pronalaska

[0050] U kontekstu predmetnog pronalaska, sledeći termini imaju značenja opisana u nastavku:

"Bol" kao što je korišćeno u predmetnom pronalasku obuhvata bilo koje neprijatno senzorno i emocionalno iskustvo povezano sa stvarnim ili potencijalnim oštećenjem, ili opisano u odnosu na takvo oštećenje. Termin uključuje: periferni bol, centralni bol i psihogeni bol, i sadrži površinski periferni bol, duboki periferni bol, somatski duboki periferni bol, visceralni duboki periferni bol, bol koji je rezultat neurološke povrede centralnih nervnih centara kao što je kičmena moždina, produžena moždina, talamus ili cerebralni korteks, i psihogeni bol koji nema organski supstrat.

[0051] Dodatno, "bol" sadrži nociceptivni ili neuropatski bol. Nociceptivni bol je bol koji nastaje od stvarnog ili potencijalnog oštećenja tkiva koje nije nervno i koji je rezultat aktivacije nociceptora, i klasifikuje se kao somatski ili visceralni. Somatski bol je rezultat aktivacije nociceptivnih receptora u somatskim tkivima (npr. kosti, zgloba, mišića ili kože). Kod visceralnog bola visceralni nociceptori su aktivirani različitim patološkim mehanizmima (npr. mehaničkom povredom, inflamacijom, zračenjem, toksičnim sredstvima). I visceralni i somatski nociceptivni bol može biti akutni ili hronični, i uključuje, bol kod kancera.

[0052] "Neuropatski bol" prema predmetnom pronalasku može se definisati kao bol koji nastaje kao direktna posledica lezije ili bolesti koja pogađa somatosenzorni sistem (tj. periferni nerv, spinalnu gangliju ili dorzalni koren, ili centralni nervni sistem) i uključuje bol povezan sa:

- Neuropatijama, koje su funkcionalni poremećaj ili patološka promena koja utiče na nerve, kao što je mononeuropatija ukoliko uključuje jedno nervno stablo, multipla mononeuropatija ukoliko sukcesivno uključuje nekoliko nervnih stabala i polineuropatija ukoliko uključuje, difuzno i bilateralno, nekoliko nervnih stabala.

- Perifernim neuropatijama koje mogu biti senzorne, motorne ili autonomne. Najčešće motorne manifestacije uključuju grčeve mišića, klonus, fascikulacije, amiotrofiju i gubitak mišićne snage i spretnosti.

- Negativnim senzornim manifestacijama kao što su, hipoalgezija i hipoestezija.

- Pozitivnim senzornim manifestacijama, kao što su, parestezija, disestezija, hiperpatija, hiperalgezija i alodinija, pored osećaja bodenja, štipanja ili tinitusa.

[0053] Između ostalih, primeri neuropatskog bola uključuju: dijabetički neuropatski bol, (dijabetički NP), post-herpesnu neuralgiju (PHN), trigeminalnu neuralgiju i centralni neuropatski bol (povreda kičmene moždine (SCI), centralni bol posle šloga (CPSP) i bol povezan sa multiplom sklerozom, neuropatiju povezanu sa HIV infekcijom (HIV neuropatija), post-traumatski ili postoperativni neuropatski bol, hroničnu radikulopatiju, neuropatski bol povezan sa kancerom, fantomski bol i neuropatski bol sa višestrukom etiologijom, perifernu neuropatiju, koja se karakteriše osećajem gorenja ili bodenja iglom u nogama i vrhovima prstiju, koja se pogoršava hodanjem, alodiniju, hipoesteziju nogu, i nedostatak Ahilovog refleksa; trigeminalnu neuralgiju, koja se karakteriše teškim akutnim bolom, toksične neuropatije, kompresione neuropatije i traumu, koje se karakterišu spontanim razdirućim, gorućim bolom i bolom sličnim šoku kao hipersenzitivnim bolom uključujući taktilnu alodiniju, hiperalgeziju i hiperpatiju kao ubod iglom, bol sličan šoku sa trajanjem u sekundama u gornjoj usni i nosu, koje se pogoršava sa žvakanjem ili pranjem zuba i koje nije praćeno sa promenama u neurološkom pregledu; sindrom karpalnog tunela, koji se karakteriše akutnim bolom, osećajem štipanja i smanjenom osetljivošću u prvom, drugom i trećem prstu i površini dlana ruke, koje se pogoršava noću, sa smanjenom mišićnom snagom u abdukciji palca i pozitivnim Phalen testom; mononeuropatiju lateralnog kožnog nerva butine, koji se karakteriše osećajem gorenja i bodenja na bočnoj strani butine i prisustvom kružne površine preosetljivosti kože; post-herpesnu neuralgiju, koja se karakteriše gorućim bolom sa distribucijom u obliku zastave na torakalnom regionu nakon pojave vezikula, koja se ne poboljšava nakon isceljenja kože i hiperhromne kožne pege.

[0054] Termin "potencijacija efekta dodatnih analgetičkih agenasa", označava da ko-primena, u fiksnoj dozi ili zasebnoj dozi, kao što je, u istovremenom ili sekvencijalnom obliku (S)-pirlindola i najmanje jednog dodatnog anlagetičkog sredstva, uključujući opioide i opijate, poboljšava analgetički efekat poslednje pomenutog, omogućavajući primenu niže doze aktivnih sredstava i smanjivanje rizika od pojave štetnih reakcija, zavisnosti i tolerancije.

[0055] Za svrhe predmetnog pronalaska, enantiomerno čistim se smatra kada je enantiomerna čistoća kao što je izračunata hiralnom hromatografijom ili specifičnom optičkom rotacijom jednaka ili veća od 97%.

[0056] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na one soli koje su unutar obima ispravne medicinske procene, pogodne za upotrebu u kontaktu sa humanim tkivima i organima i onima kod nižih životinja, bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili sličnog i konzistentne su sa razumnim odnosom benefit/rizik. Farmaceutski prihvatljive soli su tehnički dobro poznate. Lista poželjnih soli, u kontekstu predmetnog pronalaska, pomenuta je u ovom opisu.

[0057] Termin "farmaceutski prihvatljiv nosač, vehikulum ili ekscipijens" kao što je ovde korišćeno, označava čvrsti, polu-čvrsti ili inertni tečni ekscipijens, punioc, inkapsulirajući ili materijal bilo koje vrste koji pomaže u stvaranju formulacije poznat stručnjaku.

[0058] Pirlindol, 2,3,3a,4,5,6-heksahidro-8 metil-1H-pirazino [3, 2, 1-j, k] karbazol, je tetraciklično jedinjenje koje ima sledeću formulu:

[0059] Pirlindol je reverzibilni inhibitor monoamin oksidaze A (MAO-A) do sada koristan kao lek u tretmanu depresije.

[0060] Pirlindol ima asimetrični ugljenijkov atom, ali je do sada samo racemat, (rac)-pirlindol, koji odgovara smeši oba enantiomera (R) i (S) u jednakim količinama, korišćen u medicini.

[0061] (S)-Pirlindol enantiomer ima sledeću formulu:

[0062] Za svrhe predmetnog pronalaska, (S)-pirlindol enantiomer može se, na primer, dobiti prema postupku opisanom od strane P.Chiap et al. u "Automated determination of pirlindol enantiomers in plasma by on-line coupling of a pre-column packed with restricted access material to a chiral liquid chromatographic column" Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 27(2002) 447-455.

[0063] Prema ovom postupku, (S)-pirlindol se može sintetisati derivatizacijom racemskog pirlindola sa R-fenetilizocijanatom, razdvajanjem odgovarajućih dijastereoizomera sa preparativnom LC, hidrolizom i rekristalizacijom.

[0064] (S)-pirlindol obezbeđen u predmetnom pronalasku je enantiomerno čist.

[0065] Predmetni pronalazak je zasnovan na nalazima da optički aktivni (S)-pirlindol enantiomer pokazuje analgetičku aktivnost u životinjskom modelu bola, što zauzvrat objašnjava neočekivano dejstvo (S)-pirlindol enantiomera, u terapeutskom tretmanu i prevenciji bola, naročito, neuropatskog bola.

[0066] Stoga predmetni pronalazak obezbeđuje (S)-pirlindol enantiomer i njegove farmaceutski prihvatljive soli kao alternativno i novo sredstvo za preventivni i terapeutski tretman neuropatskog bola, uključujući bol povezan sa bilo kojim tipom periferne neuropatije.

[0067] Pronalazači predmetne prijave su pronašli da se (S)-pirlindol enantiomer ili njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu koristiti zasebno kao jedini aktivni sastojak ili kao deo kombinovane terapije sa najmanje jednim dodatnim analgetičkim sredstvom u terapeutskom tretmanu i prevenciji neuropatskog bola.

[0068] (S)-pirlindol enantiomer obezbeđuje poboljšanu efikasnost u preventivnom i terapeutskom tretmanu bola, specifičnije, neuropatskog bola. Dodatno, (S)-pirlindol pokazuje bezbedniji profil u poređenju sa drugim analgetičkim lekovima. (S)-pirlindol ne prikazuje sporedne efekte opioida, među kojima su naročito relevantni zadržavanje mokraće, mučnina i povraćanje, respiratorni efekti (respiratorna depresija) i tolerancija. Dodatno, upotreba (S)-pirlindola prevazići će sporedne efekte povezane sa nesteroidnim anti-inflamatornim lekovima (NSAIDs) uključujući povredu bubrega, gastrointestinalno krvarenje, inhibiciju trombocita, hipertenziju i kongestivnu srčanu insuficijenciju. Pozne godine su primarni faktor rizik za štetne gastrointestinalne događaje povezane sa primenom NSAID. Stopa mortaliteta među pacijentima hospitalizovanim zbog NSAID-indukovanog gornjeg gastrointestinalnog krvarenja je približno 5-10%.

[0069] Činjenica je da kada se koristi (S)-pirlindol enantiomer ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinovanoj terapiji sa dodatnim anlagetičkim sredstvima, analgetički efekat ovih dodatnih analgetičkih sredstava je potenciran, tako da je potrebna niža doza aktivnih sastojaka da bi se postigao željeni terapeutski efekat čime se smanjuje rizik od pojave štetenih reakcija, zavisnosti i tolerancije na ove analgetičke lekove.

[0070] Ko-primena (S)-pirlindol enantiomera ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli zajedno sa najmanje jednim dodatnim analgetičkim agensom dozvoljava smanjenje doze analgetičkog agensa od 25-50% od doze uzete u terapiji koja nije kombinovana.

[0071] Ko-primena ili upotreba u kombinovanoj terapiji (S)-pirlindola i dodatnih analgetičkih sredstava uključuje ko-primenu (S)-pirlindola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa najmanje jednim, (dva, tri, četiri, itd.) dodatnim analgetičkim sredstvom, gde je formulacija aktivnih sastojaka ili u fiksnoj dozi (pojedinačni proizvod) ili u zasebnim dozama proizvoda, gde je svaki aktivni sastojak formulisan u pogodnom obliku za primenu u istovremenom ili sekvencijalnom obliku.

[0072] Predmetni pronalazak predviđa prikazivanje pomenutog proizvoda za kombinovanu terapiju u kombinovanom paketu zajedno sa uputstvima za upotrebu.

[0073] Dodatni analgetički agensi ili lekovi predviđeni za upotrebu prema predmetnom pronalasku u kombinovanoj terapiji sa (S)-pirlindolom ili njegovim farmaceutski prihvatljivim solima, sadrže najmanje jedno jedinjenje ili lek iz sledećeg spiska: jedinjenja koja smanjuju nervnu hiperekscitabilnost izabrana iz grupe koja se sastoji od: inhibitora natrijumovih kanala, kao što su karbamazepin, okskarbazepin, eslikarbazepin, fenitoin i valproinska kiselina; antagonisti kalcijumovih kanala, kao što su pregabalin; jonotropni i metabotropni antagonisti glutamatnog receptora; pojačivači dejstva γ-aminobuterne kiseline, kao što je gabapentin; ili agonisti, delimični agonisti/antagonisti i antagonisti m, κ, i δ opioidnog receptora.

[0074] Dodatno, pacijent koji pati od bola ili koji može patiti od bola u budućnosti, specifičnije od neuropatskog bola povezanog sa bilo kojim tipom periferne neuropatije može imati koristi od upotrebe, prema predmetnom pronalasku, u fiksiranoj ili zasebnoj kombinovanoj tereapiji, (S)-pirlindola ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i najmanje jednog jedinjenja ili leka iz sledećeg spiska: jedinjenja sa bilo kojim mehanizmom dejstva koji je različit od smanjivanja nervne hiperekscitabilnosti, kao što su paracetamol, glukozamin, diacerein ili nesteroidni antiinflamatorni lekovi, kao što su acetilsalicilna kiselina, diklofenak, nabumeton, nimesulid, nabumeton, etodolak, piroksikam, lizin kloniksinat, diflunisal, acemetacin, glukametacin, indometacin, proglumetacin, oksametacin, sulindak, aceklofenak, fentiazak, ketorolak, zomepirak, meloksikam, tenoksikam, lornoksikan, fenoprofen, fenbufeno, flurbiprofen, benoksaprofen, ibuprofen, ketoprofen, deksketoprofen, pirprofen, indoprofen, naproksen, oksaprozin, tiaprofen, deksibuprofen, meklofenaminska kiselina, mefenaminska kiselina, flufenaminska kiselina, tolfenaminska kiselina, nifluminska kiselina, etofenamat, azapropazon, orgotein, feprazon, morniflumat, tenidap, glikozaminoglikan, polisulfat, celekoksib, rofekoksib, parekoksib, valdekoksib, i etorikoksib.

[0075] Predmetni pronalazak predviđa obezbeđivanje kompozicija koje sadrže efikasnu količinu (S)-pirlindol jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koji su formulisani u farmaceutske kompozicije u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača u skladu sa poznatim postupcima za pripremanje farmaceutski korisnih kompozicija.

[0076] Takve formulacije su detaljno opisane u brojnim izvorima koji su dobro poznati i lako dostupni stručnjacima. Na primer, Remington’s The Science and Practice of Pharmacy, edited by Allen, Loyd V., Jr, 22nd edition, opisuje stvaranje formualcija koje se mogu koristiti u vezi sa predmetnim pronalaskom.

[0077] Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska se mogu formulisati za primenu na ljude i druge sisare oralno, (u tečnom ili čvrstom obliku) rektalno, parenteralno, intracisternalno, intravaginalno, intraperitonealno, topikalno (u obliku prašaka, masti ili kapi), bukalno ili u obliku oralnog ili nazalnog spreja. Termin "parenteralno", kao što je korišćeno ovde, odnosi se na načine primene, uključujući intravensku, intramuskularnu, intraperitonealnu, intrasternalnu, potkožnu, intra-artikularnu injekciju i infuziju.

[0078] Farmaceutske kompozicije za parenteralnu injekciju uključuju vodene ili ne-vodene rastvore, disperzije, suspenzije ili emulzije, farmaceutski prihvatljive sterilne ili ne-sterilne, i praškove za rekonstituciju u sterilnim injektabilnim rastvorima ili disperzijama.

[0079] Ukoliko je potrebno, i za efikasniju distribuciju, jedinjenja pronalaska se mogu uključiti u sisteme sa produženim kontrolisanim oslobađanjem ili usmerenom primenom, kao što su polimerni matriksi, lipozomi i mikrosfere.

[0080] Doza (S)-pirlindol jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli primenjena na individuu zavisiće od željenog odgovora i može zavisiti od subjekta koji se tretira, njegove starosti, zdravlja, težine, učestalosti tretmana itd. Na primer, nivoi doze predviđeni prema predmetnom pronalasku sadrže, od 0.1 do 10 mg/kg za oralnu primenu, od 0.01 do 10 mg/kg za intravensku primenu.

[0081] (S)-pirlindol molekul ima sekundarnu amino grupu, koja ima bazne karakteristike, usled čega lako formira kisele soli, koje mogu biti, u kontekstu predmetnog pronalaska, farmaceutski prihvatljive kisele soli.

[0082] Reprezentativne farmaceutski prihvatljive kisele soli uključuju, ali nisu ograničene na acetat, adipat, alginat, citrat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, diglukonat, fumarat, glicerofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, fumarat, hidrohlorid, hidrobromid, jodovodonik, 2-hidroksietansulfonat (izetionat), laktat, maleat, metanesulfonat, nikotinat, 2-naftalensulfonat, oksalat, pamoate, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, pikrat, pivalat, propionat, sukcinat, tartarat, tiocijanat, fosfat, glutamat, bikarbonat, p-toluensulfonat, undekanoat i mandelat.

[0083] Primeri kiselina koje se mogu koristiti za formiranje poželjnih farmaceutski prihvatljivih kiselih soli sa (S)-pirlindol jedinjenjem prema pronalasku, uključuju neorganske kiseline kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina i fosforna kiselina i organske kiseline kao što je metansulfonska kiselina, limunska kiselina, mandelinska kiselina, ćilibarna kiselina i limunska kiselina.

[0084] Poželjne farmaceutski prihvatljive soli su: (S)-pirlindol-(R)mandelat so, (S)-pirlindol mezilat so i (S)-pirlindol citrat so.

[0085] Namera je da sledeći primeri ilustruju pronalazak.

PRIMERI

Primer 1:

Tablete S-Pirlindol hidrohlorida

[0086] Proizvodnja tableta odvijala se direktnom kompresijom i uključivala je mešanje svih komponenti, njihovim propuštanjem kroz sito i presovanjem sa pogodnom kompresionom silom na zahtevanoj atmosferskoj vlažnosti.

Kvalitativna i kvantitativna kompozicija (količine su date kao težinski % ukupne kompozicije)

[0087]

Tablete S-Pirlindol hidrohlorida

[0088] Proizvodnja tableta odvijala se vlažnom granulacijom nakon čega je sledila kompresija, uključujući granulaciju aktivnih sastojaka sa pogodnim rastvorom, sušenjem i propuštanjem kroz sito, dodavanjem neophodnih ekscipijenasa i presovanjem sa pogodnom kompresionom silom na zahtevanoj atmosferskoj vlažnosti.

[0089] Kvalitativna i kvantitativna kompozicija (količine su date kao težinski % ukupne kompozicije)

Primer 2:

[0090] Ovaj in vivo test pokazuje korisne efekte (S)-pirlindol enantiomera u tretmanu bola.

[0091] U ovu svrhu, pronalazači su izabrali životinjski model dizajniran od strane Decosterd and Woolf (Pain, 2000), koji su razvili model parcijalne denervacije, koji je u tehničkom smislu lak za izvođenje i minimalno je varijabilan u odnosu na stepen načinjenog oštećenja. Najvažnije je bilo da je ovo model koji će omogućiti direktno merenje promena i u povređenim primarnim senzornim neuronima i u susednim intaktnim senzornim neuronima tako da je njihov relativni doprinos patofiziologiji bola mogao biti istražen.

[0092] Suštinska ideja modela je da se vidi šta se dešava ukoliko se izvrši aksotomija dve od tri terminalne distalne grane scijatičnog nerva (tibijalni i zajednički peronealni nervi) sa poštedom jednog (suralni nerv); stoga, ovaj model je nazvan model nervne povrede sa poštedom (SNI).

[0093] Model nervne povrede sa poštedom se dokazao kao robustan, sa značajnim i produženim promenama u mehaničkoj senzitivnosti i termalnoj responsivnosti koje blisko imitiraju mnoge karakteristike kliničkog neuropatskog bola.

[0094] Sve procedure su izvršene na adultnim (200-250 g) mužjacima Sprague-Dawley pacova. Pod anestezijom halotana (2%), koža bočne površine butine je isečena i rez je napravljen direktno kroz biceps femoris mišić izlažući tako scijatični nerv i njegove tri grane: suralni, zajednički peronealni i tibijalni nerv. Procedura sa povredom i poštedom nerva sadržala je aksotomiju i ligaciju tibijalnog i zajedničkog peronealnog nerva uz ostavljanje intaktnog suralnog nerva. Zajednički peronealni i tibijalni nervi su vezani za butinu sa 5.0 svilom i sečeni distalno od mesta vezivanja, uklanjajući 264 mm distalnog ostatka nerva. Veoma je vođeno računa da se izbegne bilo kakav kontakt sa ili razvlačenje intaktnog suralnog nerva. Mišići i koža su zatvoreni u dva sloja. Lažne kontrole su uključivale izlaganje scijatičnog nerva i njegovih grana bez bilo kakve lezije.

[0095] Von Frey test je test mehaničke osetljivosti koji se sastoji od tankih kalibrisanih plastičnih filamenata, nazvanih Von Frey dlake, koje su primenjene na površinu stopala zadnje šape testirane životinje. Filamenti predstavljaju različite stepene čvrstine koje su korišćene da se odredi ona koja izaziva povlačenje zadnje šape. Svaki filament, počinjući sa manje čvrstim, primenjen je na površinu stopala na obe zadnje šape svakog pacova. Proces je ponovljen sa Von Frey dlakama rastuće čvrstine dok jedna od njih nije izazvala refleksno i produženo povlačenje zadnje šape. Ovo je definisano kao prag povlačenja, mereno je u gramima i indikator je mehaničke alodinije.

[0096] U predmetnom primeru životinje su podeljene u 6 (šest) grupa (n= 7 po grupi): naivna kontrola (negativna kontrola), lažna kontrola, SNI plus voda (pozitivna kontrola), SNI plus (rac)-pirlindol 20 mg/kg, SNI plus (S)-pirlindol 20 mg/kg, SNI plus (R)-pirlindol 20 mg/kg i SNI plus (rac)-pirlindol 20 mg/kg.

[0097] Nakon primene hirurške procedure na grupe sa lažnom kontrolom, SNI plus vodom (pozitivna kontrola), SNI plus (rac)-pirlindol, SNI plus (S)-pirlindol i SNI plus (R)-pirlindol, životinje su zatvorene tokom perioda od 7 nedelja (7 wk) ciljajući na potpunu indukciju mehaničke alodinije. Nakon 3 nedelje (3 wk), period tretmana je započet i voda ili jedan od test predmeta (rac-pirlindol, S-pirlindol i R-pirlindol) su primenjeni intraperitonealnim (ip) putem, na dnevnoj bazi.

[0098] Formulacije korišćene u predmetnom testu bile su kao što sledi:

Intraperitonealni rastvor S-pirlindol hidrohlorida

[0099]

Intraperitonealni rastvor R-pirlindol hidrohlorida

[0100]

Intraperitonealni rastvor pirlindol hidrohlorida

[0101]

[0102] (S)-pirlindol hidrohlorid, (R)-pirlindol hidrohlorid i (rac)-pirlindol hidrohlorid su pripremljeni rastvaranjem aktivnog sastojka u vodi do potpunog rastvaranja.

[0103] Druge i treće nedelje tretmana mehanička alodinija je testirana. Životinje su postavljene na uzvišenje od žičane mreže i površina stopala šape stimulisana je sa serijom Von Frey monofilamenata sa povećanjem jačine. Prag je uzet kao najmanja sila koja je izazvala odgovor u vidu brzog povlačenja na jedan od repetitivnih stimulusa (Tal and Bennett, 1994). Testirane su lateralne i medijalne površine tabana šape kao i njena dorzalna površina.

[0104] Srednja vrednost najmanje sile (g) koja je izazvala odgovor brzog povlačenja bila je za pozitivnu grupu (grupa pozitivne kontrole) 0,41g na kraju wk2 i 0,14g na kraju wk3. Ove vrednosti su mnogo manje kada se porede sa onima dobijenim od naivne grupe (negativna kontrolna grupa) i lažne grupe koje su prikazivale oba, srednju najmanju silu od 15 g na kraju wk2 i wk3. Videti Sl. 1A i Sl.1B

[0105] U grupi sa aktivnim tretmanom sa SNI plus (S)-pirlindol 20 mg/kg i.p. srednja vrednost najmanje sile bila je iznenađujuće poboljšana (4,51 g i 7,43 g, respektivno u wk2 i wk3) u poređenju sa grupom sa aktivnim tretmanom sa SNI plus (R)-pirlindol 20 mg/kg i.p. (gde je srednja vrednost najmanje sile registrovana kao 3.08 g i 1.39 g, u wk2 i wk3, respektivno) i sa grupom sa aktivnim tretmanom sa SNI plus (rac)-pirlindol 20 mg/kg (gde je srednja vrednost najmanje sile registrovana kao 3.50 g i 2.08 g, respektivno, u wk2 i wk3). Videti Sl.1A i Sl.1B.

[0106] Ovi neočekivani rezultati podržavaju korisnost (S)-pirlindola u tretmanu bola, naročito sindroma neuropatskog bola, i dodatno, pokazuju neočekivani superiorni efekat (S)-pirlindola nasuprot (rac)- i (R)-pirlindol jedinjenja u pomenutom tretmanu.

Claims

Patentni zahtevi

1. (S)-pirlindol enantiomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u terapeutskom tretmanu ili prevenciji neuropatskog bola.

2. (S)-pirlindol enantiomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeni time da je (S)-pirlindol enantiomerno čist.

3. (S)-pirlindol enantiomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnim zahtevima 1 i 2, u kombinovanoj terapiji sa najmanje jednim dodatnim analgetičkim sredstvom.

4. (S)-pirlindol enantiomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 3, gde kombinovana terapija uključuje kombinovanu terapiju sa fiksnom dozom ili zasebnu kombinovanu terapiju izabranu od sekvencijalne ili istovremene primene aktivnih sredstava.

5. (S)-pirlindol enantiomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnim zahtevima 3 i 4 za potenciranje efekata najmanje jednog dodatnog analgetičkog sredstva u tretmanu neuropatskog bola.

6. (S)-pirlindol enantiomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5 u obliku (S)-pirlindol (R)-mandelat soli.

7. (S)-pirlindol enantiomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, u obliku (S)-pirlindol mezilat soli.

8. (S)-pirlindol enantiomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, u obliku (S)-pirlindol citrat soli.

9. (S)-pirlindol enantiomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnim zahtevima 3 do 8, naznačeni time da je najmanje jedno dodatno analgetičko sredstvo jedinjenje koje smanjuje nervnu hiperekscitabilnost izabrano iz grupe koja se sastoji od: inhibitora natrijumovih kanala, kao što je karbamazepin, okskarbazepin, eslikarbazepin, fenitoin i valproinska kiselina; antagonista kalcijumovih kanala, kao što su pregabalin; jonotropni i metabotropni antagonisti glutamatnog receptora; pojačivači aktivnosti γaminobuterne kiseline, kao što je gabapentin; ili agonisti delimični agonisti/antagonisti ili antagonisti m, κ, i δ opioidnih receptora.

10. (S)-pirlindol enantiomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnim zahtevima 3 do 8, naznačeni time da najmanje jedno dodatno analgetičko sredstvo je jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od: paracetamola, glukozamina, diacereina ili nesteroidnog anti-inflamatornog leka, kao što je acetilsalicilna kiselina, diklofenak, nabumeton, nimesulid, nabumeton, etodolak, piroksikam, lizin kloniksinat, diflunisal, acemetacin, glukametacin, indometacin, proglumetacin, oksametacin, sulindak, aceklofenak, fentiazak, ketorolak, zomepirak, meloksikam, tenoksikam, lornoksikan, fenoprofen, fenbufeno, flurbiprofen, benoksaprofen, ibuprofen, ketoprofen, deksketoprofen, pirprofen, indoprofen, naproksen, oksaprozin, tiaprofen, deksibuprofen, meklofenamnska kiselina, mefenaminska kiselina, flufenaminska kiselina, tolfenaminska kiselina, nifluminska kiselina, etofenamat, azapropazon, orgotein, feprazon, morniflumat, tenidap, glikozaminoglikan, polisulfat, celekoksib, rofekoksib, parekoksib, valdekoksib, i etorikoksib.

11. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u tretmanu neuropatskog bola koja sadrži (S)-pirlindol enantiomer ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, vehikulumima ili ekscipijensima.