RS56713B1 - Upotreba malononitrilamida za neuropatski bol - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovde data tehnologija se odnosi na novu upotrebu malononitrilamida za lečenje neuropatskog bola i sindroma neuropatskog bola.

STANJE TEHNIKE

[0002] Lečenje bolova je od velikog značaja u medicini. Trenutno postoji potreba u celom svetu za dodatnom terapijom bola. Sve izraženija potreba za specifičnim lečenjem bola je dokumentovana u velikom broju naučnih radova koji su se nedavno pojavili u oblasti primenjenih analgetika.

[0003] Bol definiše Međunarodno udruženje za proučavanje bola (IASP) kao "neprijatno senzorno i emotivno iskustvo povezano sa stvarnim ili potencijalnim oštećenjem tkiva, ili je opisano u okviru takvog oštećenja". Iako je bol uvek subjektivan, moguće je klasifikovati njegove uzroke ili sindrome. Jedan od najrelevantnijih bolova je neuropatski bol koji ozbiljno oštećuje ukupan kvalitet života i koji je jedan od najrazornijih oblika hroničnog bola.

[0004] Neuropatski bol prouzrokuje, na primer, povreda ili disfunkcija u perifernom ili centralnom nervnom sistemu. Poremećaji sa neuropatskim bolom obuhvataju, na primer, poremećaje kojim se ispoljavaju hiperalgezijski ili alodinijski simptomi, kao što je postherpesna neuralgija, trigeminalna neuralgija, dijabetesna neuralgija, i uporni postoperativni ili posttraumatski bol.

[0005] Neuropatski bol može nastati kao rezultat poremećaja perifernog nervnog sistema ili centralnog nervnog sistema (mozak i kičmenena moždina). Dakle, neuropatski bol je moguće podeliti na periferni neuropatski bol, centralni neuropatski bol, ili mešoviti (periferni i centralni) neuropatski bol.

[0006] Povreda ili disfunkcija perifernog nerva može kao rezutlat dati periferni neuropatski bol. Primeri su mononeuropatije (npr. sindrom karpalnog kanala, radikulopatija), pleksopatije (obično su prouzrokovane kompresijom nerva, kao neurom, tumor, ili diskus hernija), i polineuropatije (obično su prouzrokovane različitim metaboličkim neuropatijama. Pri normalnim okolnostima, senzacije bola se izvode nemijelinisanim i tanko mijelinisanim vlaknima nerva, određenih C vlakana i A delta vlakana. prema opisanom redosledu. Posle periferne nervelezije, neurom može da se pojavi u patrljku odsečenog nerva. Neuroni postaju neuobičajeno osetljivi i razvijaju spontanu patološku aktivnost, nenormalnu ekscitabilnost, i povišenu osetljivost na hemijske, toplotne i mehaničke nadražaje. Ovaj se fenomen zove periferna senzitizacija.

[0007] Centralni neuropatski bol se nalazi kod povrede kičmene moždine, multipla skleroze, i u nekim slučajevima kod moždanog udara. U kičmenoj moždini spinotalamijski trakt (STT) čini glavnu uzlaznu nociceptivnu putanju. Kao posledica tekuće spontane aktivnosti koja nastaje na periferiji, STT neuroni u leđnom rogu razviju povećanu aktivnost u pozadini, povećano receptivno polje i povećane odgovore na dovodne impulse uključujući normalne neškodljive nadražaje dodirom. Ovaj se fenomen zove centralna senzitizacija. Centralna senzitizacija je predložena kao važan mehanizam upornog neuropatskog bola. Neneuronske glijalne ćelije i odgovor imunog sistema igraju značajnu ulogu u senzitizaciji centralnog nervnog sistema.

[0008] Uobičajeni simptomi neuropatskog bola su dizestezije (spontan ili pobuđen gorući bol, često sa superponiranom komponentom razdiranja), ali bol može takođe da bude dubok i bolan. Druge senzacije kao, hiperestazija, hiperalgezija, alodinija (bol usled podsticaija koji nije štetan), i hiperpatije (posebno neprijatan, prejako bolan odgovor) mogu, takođe, da se pojave. Simptomi su dugotrajni, obično uporni posle razrešenja primarnog uzroka (ako je prisutan) zato što je CNS senzitizovan i preoblikovan.

[0009] Povreda perifernog nerva dovodi do reakcije kod perifernih ćelija i glija imunog sistema na nekoliko različitih anatomskih lokacija: makrofagi i Schwann (Švan) ćelije olakšavaju wallerian (Valerovu) degeneraciju aksotomizovanih vlakana nerva udaljenih od lezije nerva; odgovor imunog sistema u dorsalnom korenu ganglija (DRGs) je pogonen makrofagima, limfocitima i satelitskim ćelijama; aktivacija kičmenih mikroglija dominira ranim glijalnim odgovorom CNS-a na povredu perifernog nerva, posle čega sledi aktivacija i proliferacija astrocita. Skorije, specifična uloga odgovora imunog sistema i u CNS-u infiltrirajućih T limfocita kod povrede nerva je indukovala razvoj neuropatskog bola i održavanje su opisali (Cao and DeLeo, 2008; Costigan et al., 2009; Zenonos and Kim).

[0010] Migrena je čest sindrom glavobolje, često je genetski predodređen, naznačen je generalno epizodnim ali često hroničnim pulsirajućim bolom, često se prostire samo jednosmerno i često je povezan sa fotofobijom, fonofobijom, osmofobijom, mučninom i/ili povraćanjem. Česta pojava pulsirajućeg bola je pogrešno tumačena ranije za bol koji treba da nastane iz krvnih sudova; ali trenutno istraživanje ukazuje na neuronsko poreklo migrenoznog bola. Nekoliko zapažanja iznetih tokom poslednje dve decenije je pokrenulo problem da je verovatno da kod migrene postoji mehanizam centralnog bola (Afridi and Goadsby, 2003; Goadsby, 2002).

[0011] Trenutna terapija za neuropatski bol ima za cilj samo smanjenje simptoma, generalno potiskivanjem neuronske aktivnosti. Dakle mogućnosti lečenja, npr. NSAIDS, antidepresivi, antikonvulsanti, baklofen, neuromodulacioni modaliteti ili opijati, uglavnom ublažavaju simptome preko nespecifičnog smanjenja neuronske hiper ekscitabilnosti pre nego ciljanja specifičnih etiologija.

[0012] FR 2727628 A1 opisuje upotrebu malononitrilamida za lečenje akutnog (nociceptivnog) bola.

[0013] Samim tim, potrebne su delotvorne poboljšane metode i jedinjenja koje mogu da leče neuropatski bol.

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0014] Kod prvog varijantnog rešenja, izvođenja pronalaska iz ovog opisa daju jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 za upotrebu u lečenju neuropatskog bola i/ili sindroma neuropatskog bola.

[0015] U još jednom varijantnom rešenju, izvođenja ovog opisa daju farmaceutske supstance, pojedinačne oblike jedinične doze, i komplete pogodne za upotrebu za lečenje neuropatskog bola koji obuhvata jedinjenja prema patentnom zahtevu 1.

[0016] Dalja, izvođenja ovog opisa se odnose na malononitrilamide prema patentnom zahtevu 1, farmaceutski prihvatljive soli, njihove solvate, hidrate, stereoizomere, ili tautomere za upotrebu za lečenje neuropatskog bola.

KRATAK OPIS SLIKA NACRTA

[0017]

SL. 1 prikazuje granicu povlačenja od 50% za šapu (g) posle udara i oralne gavaže sa HR325 i pomoćnim sredstvom.

SL. 2 prikazuje granicu povlačenja od 50% za šapu (g) posle udara i oralne gavaže sa HR325, FK778 i pomoćnim sredstvom.

SL. 3 pokazuje trajanje u sekundima (s) reaktivnosti na aceton primenjen na površinu tabana zadnje šape.

SL. 4 prikazuje granicu povlačenja od 50% za šapu (g) posle udara i oralne gavaže sa HR325 i pomoćnim sredstvom

SL. 5 pokazuje trajanje u sekundima (s) reaktivnosti na aceton primenjen na površinu tabana zadnje šape.

SL. 6 prikazuje granicu povlačenja od 50% za šapu (g) posle stezanja išijasnog nerva i oralne gavaže sa HR325

SL. 7 pokazuje trajanje u sekundima (s) reaktivnosti na aceton primenjen na površinu tabana zadnjih šapa posle stezanja išijasnog nerva i oralne gavaže HR325

SL. 8 pokazuje granicu povlačenja od 50% za šapu (g) posle delimičnog povezivanja išijasnog nerva i oralne gavaže HR325

SL. 9 pokazuje trajanje u sekundima (s) reaktivnosti na aceton primenjen na površinu tabana zadnjih šapa posle delimičnog povezivanja išijasnog nerva i oralne gavaže HR325

DETALJAN OPIS OVOG PRONALASKA

[0018] 1. Ovde je opisana upotreba malononitrilamida za lečenje neuropatskog bola, koji imaju formulu

ili

ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, tautomera ili stereoizomera.

[0019] Neuropatski bol prema ovom pronalasku je bol izazvan ili prouzrokovan primarnom lezijom ili disfunkcijom u nervnom sistemu.

[0020] Na primer, sindromi neuropatskog bola obuhvataju postherpesne neuralgije (koje prouzrokuje Herpes Zoster), avulzije korena, bolnu traumatsku mononeuropatiju, bolnu polineuropatiju (posebno zbog dijabetesa), centralne sindrome bola (koje potencijalno prouzrokuje bukvalno bilo koja lezija na bilo kom nivou nervnosg sistema), sindrome posthirurškog bola (npr. sindorme postmastektomije, sindorm posttoraktomije, fantomski bol), i sindrom složenog regionalnog bola (refleksna simpatitetička distrofija i kauzalgija).

[0021] U preporučenim izvođenjima ovog pronalaska, neuropatski bol ima uobičajene simptome kao što je disestezija (spontan ili pobuđen gorući bol, često sa superponiranom komponentom razdiranja), ali bol može da bude i dubok i bolan. Druge senzacije kao, hiperestezija, hiperalgezija, alodinija (bol usled neškodljivog nadražaja), i hiperpatija (posebno neprijatan, prekomerno bolan odgovor) mogu da se pojave isto tako.

[0022] Neuropatski bol prema ovom opisu bi mogao biti podeljen u "periferni" (koji nastaje u perifernom nervnom sistemu) i "centralni" (koji nastaje u mozgu ili kičmenoj moždini).

[0023] U preporučenim izvođenjima, centralni neuropatski bol je tipa koji ima uzrok koji je izabran iz sledeće grupe uzroka:

- moždane lezije koje su pretežno talamusne;

- infarkt, npr. talamusni infarkt ili infarkt korena mozga;

- moždani tumori ili apscesi koji pritiskaju talamus ili koren mozga;

- multipla skleroza;

- operacije mozga, npr. talamotomija u slučajevima motoričkih poremećaja;

- lezije kičmene moždine;

- povrede kičmene moždine;

- operacije kičmene moždine, npr. anterolateralna kordotomija;

- ishemijske lezije;

- sindrom prednje arterije kičme;

- Wallenberg (Valenbergov) sindrom; i

- siringomijelija.

[0024] U preporučenom izvođenju prema ovom opisu neuropatski bol je sindrom centralnog neuropatskog bola. Na nekim primerima sindrom centralnog neuropatskog bola je prouzrokovan povredom kičmene moždine i/ili nagnječenjem kičmene moždine (videti primer 1 do 3).

[0025] U daljem preporučenom izvođenju ovog opisa neuropatski bol je sindrom bola u glavi prouzrokovan centralnim mehanizmima bola kao što je migrena ili migrenozni bol.

[0026] U daljim preporučenim izvođenjima neuropatski bol je periferni neuropatski bol. Na nekim primerima, periferni neuropatski bol je prouzrokovan povredom hroničnog stezanja ili povezivanjem išijasnog nerva (videti primer 4 i 5).

[0027] Prema ovom opisu pretežno periferni neuropatski bol obuhvata tip bola izabranog iz sledećih tipova neuropatskog bola i/ili ima uzrok koji je izabran iz grupe sledećih uzroka:

- sistemske bolesti, npr. dijabetesna neuropatija;

- lekovima indukovane lezije, npr. neuropatija usled hemoterapije;

- traumatski sindrom i sindrom zarobljenog nerva;

- lezije u korenima nerva i zadnjim ganglijama;

- neuropatije posle HIV infekcija;

- neuralgija posle infekcija herpesom;

- avulzije korena nerva;

- lezije kranijalnog nerva;

- kranijalne neuralgije, npr., trigeminalna neuralgija;

- neuropatski kancerozni bol;

- fantomski bol;

- sabijanje perifernih nerava, neuropleksusa i nervnih korena;

- paraneoplastična periferna neuropatija i ganglionopatija;

- komplikacije kancernih terapija, npr. hemoterapija, zračenja, i hirurških intervencija;

- sindrom složenog regionalnog bola;

- lezije tipa I (prethodno poznate kao refleksna simpatetička distrofija); i

- lezije tipa II (kojepribližno odgovaraju kauzalgiji)

[0028] Kod preporučenih izvođenja, jedinjenja korišćena za lečenje neuropatskog bola i/ili sindroma neuropatskog bola su malononitrilamidi kako je definisano u patentnom zahtevu 1, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, tautomeri ili stereoizomeri.

[0029] Jedinjenja korišćena za lečenje sindroma neuropatskog bola su jedinjenja sa sledećim strukturama (formule I do II):

[0030] Kod daljih preporučenih izvođenja, jedinjenje se bira iz grupe koja obuhvata 1(3-metil-4-trifluorometilfenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2okso-propionitril,N-(4-trifluorometil)-fenil-2-cijano-3-hidroksihept-2-en-6- in-karboksilni acidamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, tautomer ili stereoizomer.

[0031] Kod preporučenih izvođenja, jedinjenje je 1(3-metil-4-trifluoro metilfenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2okso-propionitril.

[0032] U jednom drugom preporučenom izvođenju, jedinjenje je N-(4-trifluorometil)-fenil-2-cijano-3-hidroksi-hept-2-en-6- in-karboksilni acidamid.

[0033] U daljim preporučenim izvođenjima, jedinjenje ima strukturu sa formulom II ili takve farmaceutski prihvatljive soli.

[0034] Specifična jedinjenja iz ovog opisa su takvi derivati opisani u američkim patentima U.S: 5,532,259, u međunarodnoj prijavi patenta WO 91/717748 i u radu koji su pripremili Kuo i saradnici, (Kuo et al., 1996).

[0035] U radu koji su pripremili Kuo i saradnici, (Kuo et al., 1996) opisani su primeri za pripremu jedinjenja prema ovom opisu.

[0036] Pored toga, jedinjenja prema ovom opisu mogu da budu bilo komercijalno kupljena ili pripremljena prema postupcima opisanim u objavljenim radovima, patentima ili prijavama patenta opisanim ovde. Pored toga, optički čiste supstance mogu da budu asimetrično sintetisane ili rastvorene korišćenjem poznatih agenasa rastvaranja ili hiralnih kolona kao i drugim standardnim tehnikama sinteze organske hemije. Jedinjenja korišćena u ovom opisu mogu da obuhvate jedinjenja koja su racemijski, stereomerno obogaćeni ili stereomerno čisti, i farmaceutski prihvatljivi soli, solvati, stereoizomeri, i njihovi prolekovi.

[0037] Na primer, FK778 moguće je proizvesti prema postupcima opisanim u američkim patentu U.S.

5,308,865 (videti primer 14). FK778 može da obuhvati konformer i stereoizomer (videti Kobayashi (Kobajaši) i saradnici.). Kako se ovde koristi, kada se pomene "FK778", treba razumeti da su takvi konformeri i izomeri takođe obuhvaćeni obimom ovog opisa. Takođe, FK778 može biti u obliku drugog tautomera, i takav oblik tautomera je takođe obuhvaćen obimom ovog opisa. Na primer, FK778 može da bude bilo njegov enol ili keto oblik, t.j. 2-cijano-3-okso-N-[4-(trifluorometil)fenil]-6-heptinamid, kako su pokazali Kobayashi i saradnici. Za upotrebu prema ovom opisu, FK778 može da bude u obliku solvata, koji je obuhvaćen obimom ovog opisa. Solvat preporučljivo obuhvata hidrat i etanolat.

[0038] Jedinjenja korišćena prema ovom opisu su mali organski molekuli koji imaju molekularnu težinu manju od oko 1.000 g/mol, i nisu proteini, peptidi, oligonukleotidi, oligosaharidi ili drugi makromolekuli.

[0039] U preporučenim izvođenjima, jedinjenja korišćena za lečenje neuropatskog bola prema ovom opisu se primenjuju pacijentu posle oštećenja nervnog sistema. Preporučljivo, HR325 ili FK778 se primeni kao lek pacijentu posle oštećenja nervnog sistema.

[0040] Neočekivano, pronalazači su utvrdili da primena jedinjenja prema opisu za ovaj pronalazak u ranoj fazi, a posebno za HR 325 ili FK778, sisarima sa neuropatskim bolom, svodi na minimum bol i analgetičko dejstvo se zadržava tokom nekoliko nedelja do meseci, takođe bez primene jedinjenja (videti Sl.1).

[0041] Pored toga, pronalazači su utvrdili da primena jedinjenja prema ovom opisu, posebno HR 325 ili FK-778, takođe svodi na minimum neuropatski bol ako je bol već uspostavljen (hroničan bol). Rezultati su prikazani na Sl.2 i Sl.4.

[0042] Neuropatski hroničan bol prema ovom opisu može da bude bol koji traje produženi period vremena, na primer barem duže od mesec dana. Može biti rezultat dugoročne bolesti ili dugotrajni rezultat neke povrede. Odgovarajuća definicija za neuropatski hroničan bol može da se nađe kod Bogduk, N; Merskey, H (1994). Classification of chronic plain: descriptions of chronic pain syndromes and definitions of pain terms (second ed.) (Klasifikacija hroničnog bola: opisi sindroma hroničnog bola i definicija pojmova bola (drugo izd.). Seattle: IASP Press. p.212).

[0043] Kod daljih preporučenih izvođenja, jedinjenje prema ovom opisu se koristi kao jedino fizički aktivno jedinjenje za lečenje neuropatskog bola bez drugog aktivnog agensa.

[0044] U još nekim preporučenim izvođenjima, ovaj opis se odnosi na farmaceutske supstance za sprečavanje i/ili lečenje neuropatskog bola, koji obuhvata terapijski delotvornu količinu jedinjenja prema ovom opisu u mešavini sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijentom.

[0045] Kod preporučenih izvođenja, farmaceutska supstanca prema ovom opisu obuhvata jedinjenje prema ovom opisu a bez drugog aktivnog sastojka u ovoj supstanci. U unapređenom izvođenju, laflunimus se koristi kao jedini aktivni sastojak za lečenje neuropatskog bola ili sindroma neuropatskog bola. Kod unapređenog izvođenja, laflunimus se koristi za lečenje neuropatskog bola bez imunomodulatornog jedinjenja kao drugog aktivnog sastojka.

[0046] Kod preporučenih izvođenja, farmaceutska supstanca se koristi za sprečavanje i/ili lečenje neuropatskog bola, pri čemu ta supstanca obuhvata terapijski delotvornu količinu laflunimusa ili njegovog fiziološki funkcionalnog derivata u mešavini sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijentom. Kod preporučenih izvođenja farmaceutska supstanca obuhvata malononitrilamid izabran iz grupe koja obuhvata 1(3-metil-4- trifluoro metilfenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2oksopropionitril, N-(4-trifluorometil)-fenil-2-cijano-3-hidroksi- hept-2-en-6-in-karboksilni acidamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, tautomer ili stereoizomer.

[0047] Kako se ovde koristi i osim ako nije drugačije navedeno, pojam "farmaceutski prihvatljva so" obuhvata netoksičnu kiselinu i soli dodate baze jedinjenja na koji se taj pojam odnosi. Prihvatljive netoksične soli dodate kiseline obuhvataju one koje su izvedene iz organskih i neorganskih kiselina ili baza poznatih u ovoj oblasti, koje obuhvataju, na primer, hlorovodoničnu kiselinu, hidrobromnu kiselinu, fosfornu kiselinu, sumpornu kiselinu, metansumpornu kiselinu, sirćetnu kiselinu, tartarnu kiselinu, mlečnu kiselinu, sukcinsku kiselinu, limunsku kiselinu, jabučnu kiselinu, maleinsku kiselinu, sorbinsku kiselinu, akonitinsku kiselinu, salicilnu kiselinu, ftalnu kiselinu, embolic (embolusna) kiselinu, heptansku kiselinu, i slične. Jedinjenja koja su kisela po prirodi su sposobna da formiraju soli sa različitim farmaceutski prihvatljivim bazama. Baze koje je moguće koristiti za prirpemanje farmaceutski prihvatljivih soli dodatka baze takvih kiselih jedinjenja su one koje formiraju netoksične soli dodatka baze, tj., soli koji sadrže farmaceutski prihvatljive katjone kao što je, ali bez ograničenja na, soli alkalnog metala, ili soli zemnoalkalnog metala a posebno soli kalcijuma, magnezijuma, natrijuma ili kalijuma. Pogodne organske baze obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, N,N-dibenziletilendiamin, hloroprokain, holin, dietanolamin, etilendiamin, meglumain (N-metilglukamin), lizin, i prokain.

[0048] Kako se ovde koristi, osim ako nije drugačije precizirano, pojam "solvat" znači jedinjenje iz ovog opisa ili njegovu so koja još obuhvata stoihiometrijsku ili nestoihiometrijsku količinu rastvarača vezanog nekovalentnim intermolekularnim silama.

[0049] Kako se ovde koristi osim ako nije drugačije navedeno, pojam "prolek" znači derivat jedinjenja koji može da hidrolizuje, oksidira, ili na drugi način reaguje u biološkim uslovima (in vitro ili in vivo) da bi se dobilo jedinjenje. Primeri prolekova obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, derivate jedinjenja prema ovom opisu koji obuhvataju biohidrolizabilne delove kao što su biohidrolizabilni amidi, biohidrolizabilni estri, biohidrolizabilni karbamati, biohidrolizabilni karbonati, biohidrolizabilni ureidi, i biohidrolizabilni analozi fosfata. Drugi primeri prolekova obuhvataju derivate imunomodulatornih jedinjenja iz ovog opisa koji obuhvataju -NO, -NO2, -ONO, ili -ONO2 delove. Prolekovi mogu uobičajeno da se pripreme korišćenjem poznatih postupaka, kao što su oni koji su opisani u Burgerovoj "Medicinska hemija i otkriće leka'': Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995), and Design of Prodrugs (Projektovanje prolekova) (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985). Kako se ovde koristi osim ako nije drugačije naznačeno, pojmovi ''biohidrolizabilni amid,'' "biohidrolizabilni estar," "biohidrolizabilni karbamat," "biohidrolizabilni karbonat," "biohidrolizabilni ureid," "biohidrolizabilni fosfat" znači amid, estar, karbamat, karbonat, ureid, ili fosfat, prema opisanom redosledu, jedinjenja koje : 1) ne ometa biološku aktivnost jedinjenja ali može da dodeli tom jedinjenju unapređena svojstva in vivo, kao što je apsorpcija, trajanje aktivnosti, ili pojava aktivnosti; ili 2) je biološki neaktivno ali je pretvoreno in vivo u biološki aktivno jedinjenje. Primeri biohidrolizabilnih estara obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, niže alkil estre, niže aciloksialkil estre (kao što je acetoksilmetil, acetoksietil, aminokarboniloksimetil, pivaloiloksimetil, i pivaloiloksietil estre), laktonil estre (kao što je ftalidil i tioftalidil estre), niže alkoksiaciloksialkil estre (kao što je metoksikarbonil- oksimetil, etoksikarboniloksietil i izopropoksikarboniloksietil estre), alkoksialkil estre, holin estre, i acilamino alkil estre (kao što su acetamidometil estri). Primeri biohidrolizabilnih amida obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, niže alkil amide, amide [alfa]-amino kiseline, alkoksiacil amide, i alkilaminoalkilkarbonil amide. Primeri biohidrolizabilnih karbamata obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, niže alkilamine, supstituisane etilendiamine, amino kiseline, hidroksialkilamine, heterociklične i heteroaromatske amine, i polietarske amine.

[0050] Kako se ovde koristi, osim ako nije drugačije precizirano, pojam "stereoizomer" obuhvata sva enantiomerno/stereomerno čista i enantiomerno/stereomerno obogaćena jedinjenja iz ovog opisa.

[0051] Kako se ovde koristi, i osim ako nije drugačije precizirano, pojam "stereomerno čist" ili "enantiomerno čist" znači da jedinjenje obuhvata jedan stereoizomer i da je pretežno bez svog kontra stereoizomera ili enantiomera. Na primer, jedinjenje je stereomerno ili enantiomerno čisto kada jedinjenje sadrži 80%, 90%, ili 95% ili više od jednog stereoizomera i 20%, 10%, ili 5% ili manje kontra stereoizomera, u izvesnim slučajevima, jedinjenje iz ovog opisa se smatra optički aktivnim ili stereomerno/enantiomerno čistim (t.j., pretežno R oblik ili pretežno S oblik) u vezi sa hiralnim centrom kada je jedinjenje oko 80% ee (enantiomernog viška) ili više, preporučljivo, jednako sa ili veće od 90% ee u vezi sa određenim hiralnim centrom, i još preporučljivije 95% ee u vezi sa određenim hiralnim centrom.

[0052] Kako se ovde koristi, i osim ako nije drugačije navedeno, pojam "stereomerno obogaćen" ili "enantiomerno obogaćen" obuhvata racemijske mešavine kao i druge mešavine stereoizomera jedinjenja iz ovog opisa (npr., R/S = 30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 i 70/30). Različita inhibitorna jedinjenja iz ovog opisa sadrže jedan ili više hiralnih centara, i mogu da postoje kao racemijske mešavine enantiomera ili mešavine diastereomera. Ovaj opis obuhvata upotrebu stereomerno čistih oblika takvih jedinjenja, kao i upotrebu mešavina tih oblika. Na primer, mešavine koje obuhvataju jednake ili nejednake količine enantiomera određenog inhibitornog jedinjenja iz ovog opisa mogu da budu korišćene u postupcima i supstancama iz ovog opisa. Ovi izomeri mogu da budu asimetrično sintetisani ili rastvoreni korišćenjem standardnih tehnika kao što su agensi za hiralne kolone ili agensi za hiralno razdvajanje. Videti, npr., Jacques (Žak), J., et ah, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Enantiomeri, racemati i rastvori) (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al (Vilen i saradnici), Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (Stereohemija karbonskih jedinjenja) (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions (Tabele rastvarajućih agenasa i optičkih rastvora) p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).

[0053] Kako se ovde koristi, i osim ako nije drugačije navedeno, pojam "tautomeri" znači izomere jedinjenja prema ovom opisu koji se lako međusobno pretvaraju putem tautomerizacije. Ova reakcija često daje kao rezultat formalnu migraciju atoma ili protona vodonika, koju prati promena jednostruke veze i susedne dvostruke veze. Česti tautomerni parovi su keton - enol, keten - inol, amid - imidna kiselina, laktam - laktim, amid - imidna kiselina tautomerizam u heterocikličnim prstenovima, enamin -imin, enamin - enamin, i anomeri redukujućih šećera u rastvoru koji se međusobno pretvaraju kroz oblik otvorenog lanca intermedijara.

[0054] Na primer, u preporučenom izvođenju jedinjenje koje ima formulu II (FK778) može da bude bilo njegov enol (FK778) ili keto oblik, tj.2-cijano-3-okso-N-[4-(trifluorometil) fenil]-6-heptinamid i takav oblik tautomera je takođe obuhvaćen obimom ovog opisa.

[0055] Treba napomenuti da ako postoji nepodudarnost između prikazane strukture i naziva datog toj strukturi, prikazana struktura je važnija. Pored toga, ako stereohemija strukture ili deo strukture nije naveden sa, na primer, potamnjenim ili isprekidanim linijama, struktura ili deo strukture treba da bude tumačen tako da obuhvata sve njegove stereoizomere.

[0056] Pojam "fiziološki funkcionalan derivat" kako se ovde koristi se odnosi na jedinjenja koja nisu farmaceutski aktivna sama ali su transformisana u svoj farmaceutski aktivan oblik in vivo, tj. u pacijentu kom je to jedinjenje primenjeno kao lek. Primeri fiziološki funkcionalnih derivata su prolekovi kao što su oni koji su opisani dole u ovoj prijavi.

[0057] Pojam "derivat" kako se ovde koristi se odnosi na jedinjenje izvedeno iz sličnog jedinjenja ili jedinjenje koje je moguće zamisliti da nastaje iz drugog jedinjenja, ako je jedan atom zamenjen drugim atomom ili grupom atoma. Pojam " derivat" kako se ovde koristi se odnosi takođe na jedinjenje koje je barem delimično moguće formirati iz jedinjenja preteče (prekurzor) prema Oksford rečniku biohemije i molekularne biologije (videti Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology. Oxford University Press. ISBN 0-19-850673-2.

[0058] Ovaj opis je takođe usmeren na upotrebu jedinjenja iz formule I ili II i njihovih farmakološki podnošljivih soli za proizvodnju leka za sprečavanje i lečenje neuropatskog bola i sindroma neuropatskog bola.

[0059] Postupci i upotrebe prema ovom opisu obuhvataju postupke sprečavanja, lečenja i/ili kontrolisanja neuropatskog bola i povezanih sindroma, ali se ne ograničavaju na postherpesnu neuralgiju (prouzrokovanu virusom Herpes Zoster), avulzije korena nerva, bolnu traumatsku mononeuropatiju, bolnu polineuropatiju (posebno usled dijabetesa), sindrome centralnog bola (koje potencijalno prouzrokuje bukvalno bilo kakva lezija na bilo kom nivou nervnog sistema), sindrome postoperativnog bola (npr., postmastektomijski sindrom, posttorakotomijski sindrom, fantomski bol), i sindrom složenog regionalnog bola refleksna simpatitetička distrofija i kauzalgija).

[0060] Simptomi, stanja i/ili simptomi povezani sa neuropatskim bolom obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, dizesteziju (spontan ili pobuđen gorući bol, često sa superponiranom komponentom razdiranja), ali bol može takođe da bude dubok i bolan. Druge senzacije kao, hiperestezija, hiperalgezija, alodinija (bol usled koji prouzrokuje visceralni bol usled neubistvenog nadržaja), i hiperpatija (posebno neprijatan, prekomerno bolni odogovor).

[0061] Pogodnost određene rute primene jedinjenja prema ovom opisu korišćenom za određeni aktivni sastojak će zavisiti od samog aktivnog sastojka (npr. bilo da može biti primenjen oralno bez razlaganja pre ulaska u krvotok) i bolesti koja se leči. Preporučeno izvođenje rute primene za jedinjenje prema ovom pronalasku je oralno. Dalje rute primene su poznate prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti.

[0062] Doza terapijski delotvorne količine barem jednog jedinjenja se razlikuje zavisno od i takođe zavisi od starosnog doba i stanja svakog pojedinačnog pacijenta kom je lečenje potrebno. U izvođenju ovog opisa, preporučen dnevni opseg doze jedinjenja prema ovom pronalasku za stanja i poremećaje opisane ovde leži u opsegu od oko, dnevna doza od oko 1 mg - 10 g/telu, preporučljivo 5 mg - 5 g/telu i preporučljivije 10 mg-2g/telu aktivnog sastojka je generalno dato za lečenje ove bolesti, i prosečna pojedinačna doza od oko 0,5-1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1 g, 2 g i 3 g se generalno primenjuje. Dnevna doza za primenu kod ljudi za lečenje ove bolesti (neuropatskog bola ili sindroma neuropatskog bola) mogla bi da bude u opsegu od oko 0,1-50 mg/kg.

[0063] Kako je pojam za primenu barem jednog jedinjenja da se spreči ova bolest (neuropatski bol ili sindormi neuropatskog bola) varira zavisno od vrste, i prirode i ozbiljnosti stanja koje treba sprečiti, jedinjenje može obično da se primeni ljudima tokom kratkog vremenskog perioda ili u dužem vremenskom periodu, tj. tokom 1 nedelje do 1 godine.

[0064] Farmaceutske supstance je moguće koristiti za pripremu pojedinačnih, jediničnih oblika doze. Jedinjenja iz ovog opisa moguće je koristiti u obliku farmaceutskih supstanci, na primer, u čvrstom, polučvrstom ili tečnom obliku, koji sadrži jedno ili više jedinjenja prema ovom opisu kao aktivni sastojak povezan sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili ekscipijentom pogodnim za oralnu, parenteralnu primenu kao što je intravenska, intrammuskularna, intratekalna, potkožna, enteralna, intrarektalna ili intranazalna primena. Aktivni sastojak može da bude uvezan u jedinjenje, na primer, sa uobičajenim netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim nosačima za tablete, pelete, kapsule, supozitorije, rastvore (slani rastvor na primer), emulziju, suspenzije (maslinovo ulje, na primer), mast ili bilo koji drugi oblik pogodan za upotrebu. Nosači koje je moguće koristiti su voda, glukoza, laktoza gume akacije, želatin, manitol, skrobna pasta, magnezijum trisilikat, kukuruzni skrob, keratin, koloidni silicijum, krompirov skrob, urea i drugi nosači pogodni za upotrebu za proizvodnju preparata, u čvrstom, polučvrstom ili tečnom obliku, i pored pomoćnih agenasa, agenasa stabilizacije, zgušnjavanja i bojenja i parfeme je moguće koristiti. Aktivno ciljno jedinjenje je obuhvaćeno u farmaceutsku supstancu u delotvornoj količini dovoljnoj da se spreči i/ili leči bolest.

[0065] Oblici pojedinačne jedinične doze iz ovog opisa su pogodni za oralnu, mukoznu (npr., nazalnu, sublingvalnu, vaginalnu, bukalnu, ili rektalnu), parenteralnu (npr., potkožnu, intravensku, bolusnu injekciju, intramuskularnu injekciju ili injekciju u arteriju), topikalnu (npr. kapi za oči ili drugi oftalmološki preparati), transdermalnu ili transkutanu primenu na pacijentu. Primeri oblika doziranja obuhvataju, ali se ne ograničavaju na: tablete; kaplete; kapsule, kao što su meke elastične želatinaste kapsule; kaheje; troheje; lozenge; disperzije; supozitorije; prahovi; aerosoli (npr., nazalni sprejevi ili inhalatori); gelovi; tečni oblici doze pogodni za oralnu ili mukoznu primenu na pacijentu, uključujući suspenzije (npr., vodene ili nevodene tečne suspenzije, emulzije ulja u vodi, ili tečne emulzije vode u ulju), rastvori, i eliksiri; tečni oblici doze pogodni za parenteralnu primenu na pacijentu; kapi za oči ili drugi oftalmološki preparati pogodni za topikalnu primernu; i sterline čvrste supstance (npr., kristalne ili amorfne čvrste supstance) koje je moguće rekonstruisati da se dobiju tečni oblici doze pogodni za parenteralnu primenu na pacijentu.

[0066] Supstanca, oblik, i tip oblika doze iz ovog opisa će obično da zavisi od njihove upotrebe. Na primer, oblik doze korišćen za akutno lečenje bolesti može da sadrži veće količine jednog ili više aktivnih sastojaka koje sadrži nego oblik doze korišćen za hronično lečenje iste bolesti. Slično tome, parenteralni oblik doze može da sadrži manje količine jednog ili više aktivnih sastojaka koje obuhvata nego oblik doze koji se uzima oralnim putem a koristi se za lečenje iste bolesti. Ovi i drugi načini u kojima su specifični oblici doze obuhvaćeni ovim opisom će biti različiti jedan od drugih i lako će biti očigledni stručnjaku u ovoj oblasti. Videti, npr., Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).

[0067] Uobičajene farmaceutske supstance i oblici doze obuhvataju jedan ili više ekscipijenata. Pogodni ekscipijenti su dobro poznati stručnjaku u ovoj oblasti farmacije, i neograničavajući primeri pogodnih ekscipijenata su dati ovde. Bilo da je određeni ekscipijent pogodan za ugradnju u farmaceutsku supstancu ili oblik doze zavisi od raznovrsnih faktora dobro poznatih u ovoj oblasti uključujući, ali ne ograničavajući se na, način na koji će oblik doze biti primenjen na pacijentu. Na primer, oblici doze koji se uzimaju oralnim putem kao što su tablete mogu da sadrže ekscipijente koji nisu pogodni za upotrebu u parenteralnim oblicima doze. Pogodnost određenog ekscipijenta može takođe da zavisi od specifičnih aktivnih sastojaka u obliku doze. Na primer, razlaganje nekih aktivnih sastojaka može da bude ubrzano putem nekih ekscipijenata kao što je laktoza, ili kada se izlože dejstvu vode. Aktivni sastojci koji obuhvataju primarne ili sekundarne amine su posebno podložni takvom ubrzanom razlaganju. Shodno tome, ovaj opis obuhvata farmaceutske supstance i oblike doziranja koji sadrže malo, ako uopšte sadrže, laktozu ili druge monosaharide ili disaharide. Kako se ovde koristi, pojam 'bez laktoze' znači da količina prisutne laktoze, ako postoji, jeste nedovoljna da u značajnoj meri poveća brzinu razgradnje aktivnog sastojka.

[0068] Supstance bez laktoze iz ovog opisa mogu da obuhvate ekscipijente koji su dobro poznati u ovoj oblasti i navedeni su u spisku, na primer, u priručniku za farmaceute u SAD (U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002)). Generalno, supstance bez laktoze obuhvataju aktivne sastojke, vezivno sredstvo/punilo, i sredstvo da lek bolje klizi u farmaceutski kompatibilnim i farmaceutski prihvatljivim količinama. Preporučeni oblici doze bez laktoze obuhvataju aktivne sastojke, mikrokristalnu celulozu, prethodno želatiniran skrob, i magnezijum stearat.

[0069] Ovaj opis još obuhvata anhidrovane farmaceutske supstance i oblike doze koji sadrže aktivne sastojke, jer voda može da olakša razgradnju nekih jedinjenja. Na primer, dodavanje vode (npr., 5 %) je naširoko prihvaćeno u farmaceutskoj oblasti kao sredstvo za stimulisanje dugotrajnog skladištenja da se odrede karakteristike kao što je vek upotrebe na polici ili stabilnost formulacija tokom vremena. Videti, npr., Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice (Jens T. Karstensen, Stabilnost leka: Principi i praksa), 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. Voda i toplota daju kao efekat ubrzavanje razgradnje nekih jedinjenja. Dakle, dejstvo vode na formulaciju može da bude od većeg značaja jer se vlaga i/ili vlažnost često sreću tokom proizvodnje, rukovanja, pakovanja, skladištenja, isporuke, i upotrebe formulacija.

[0070] Anhidrovane farmaceutske supstance i oblici doziranja iz ovog opisa mogu biti pripremljeni korišćenjem anhidrovanih sastojaka ili sastojaka sa niskim sadržajem vlage i uslovima sa malo vlage i malom vlažnošću. Farmaceutske supstance i oblici doze koji obuhvataju laktozu i barem jedan aktivni sastojak koji obuhvata primarni ili sekundarni amin su preporučljivo anhidrovani ako se očekuje znatni kontakt sa vlagom i/ili vlažnošću tokom proizvodnje, pakovanja, i/ili skladištenja. Anhidrovana farmaceutska supstanca treba da bude pripremljena i skladištena tako da se zadrži njena anhidrovana priroda. S tim u skladu, anhidrovane supstance su preporučljivo spakovane korišćenjem materijala poznatih da se spreči izlaganje vodi tako da oni mogu biti obuhvaćeni u pogodne farmaceutske (formulacione) komplete. Primeri pogodnih ambalaža obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, hermetički zaptivene folije, plastične materijale, ambalažu za jediničnu dozu (npr. bočice), blister pakovanje, i pakovanja sa trakama.

[0071] Ovaj opis još obuhvata farmaceutske supstance i oblike doze koji sadrže jedno ili više jedinjenja koja smanjuju brzinu kojom se aktivni sastojak razlaže. Takva jedinjenja, koja se pominju ovde kao ''stabilizatori,'' obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, antioksidanse kao što je askorbinska kiselina, pH puferska sredstva, ili slana puferska sredstva.

[0072] Slične količine i tipovi ekscipijenata, količine i specifični tipovi aktivnih agenasa u obliku doze mogu biti različiti zavisno do činilaca kao što je, ali ne ograničavajući se na, putanju kojom treba da se primeni kao lek pacijentima. Međutim, uobičajeni oblici doze iz ovog opisa obuhvataju jedninjenje prema ovom opisu ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, hidrat, stereoizomer, klatrat, ili prolek u količini od oko 0,10 do oko 150 mg. Uobičajeni oblici doze obuhvataju jedinjenje prema ovom opisu ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, hidrat, stereoizomer, klatrat, ili prolek u količini od oko 0,1, 1, 2, 5, 7.5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 25, 50, 100, 150 ili 200 mg. U specifičnom izvođenju, preporučeni oblik doze obuhvata 4-(amino)-2-(2,6- diokso(3-piperidil))-izoindolin-1,3-dion u količini od oko 1, 2, 5, 10, 25 ili 50 mg. U specifičnom izvođenju, preporučeni oblik doze obuhvata 3-(4-amino-1-okso-1,3-dihidro- izoindol-2-il)-piperidin-2,6-dion u količini od oko 5, 10, 25 ili 50 mg.

[0073] Oralni oblici doze farmaceutskih supstanci iz ovog opisa koji su pogodni za primenu kao lek mogu biti predstavljeni kao diskretni oblici doze, kao što je, ali bez ograničenja na, tablete (npr., tablete koje se žvaću), kaplete, kapsule, i tečnosti (npr., aromatizovani sirupi). Takvi oblici doze sadrže unapred određene količine aktivnih sastojaka, mogu biti pripremljeni postupcima u farmaciji poznatim stručnjaku u ovoj oblasti. Videti generalno, Remingtonov priručnik za farmaciju (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)).

[0074] Uobičajeni oblici oralne doze iz ovog opisa se pripremaju kombinovanjem aktivnih sastojaka za temeljno mešanje sa barem jednim ekscipijentom prema uobičajenim tehnikama stvaranja jedinjenja u farmaciji. Ekscipijenti mogu imati veoma raznovrsne oblike zavisno od oblika preparata poželjnog za primenu kao lek. Na primer, ekscipijenti pogodni za upotrebu u oralnoj tečnosti ili aerosolnom obliku doze obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, vodu, glikole, ulja, alkohole, agense aromatizacije, konzervanse, i agense hlađenja. Primeri ekscipijenata pogodnih za upotrebu u čvrstim oblicima oralne doze (npr., praškovi, tablete, kapsule, i kaplete) obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, skrobove, šećere, mikrokristalnu celulozu, razblaživače, agense granulacije, lubrikanse, vezivače, i agense dezintegracije.

[0075] Zbog lakoće primene, tablete i kapsule predstavljaju najpogodnije oblike jedinične doze za oralnu upotrebu, u tom slučaju je očigledno da se koriste ekscipijenti u čvrstom obliku. Po želji, tablete je moguće obložiti standardnim vodenim ili nevodenim tehnikama. Takvi oblici doze mogu biti pripremljeni bilo kojim postupcima u farmaciji. Generalno, farmaceutske supstance i oblici doze su pripremljeni jednoobrazno i uz temeljno mešanje aktivnih sastojaka sa tečnim nosačima, fino podeljenim nosačima čvrstih supstanci, ili oboma, i zatim oblikovanje proizvoda u željeni oblik za prikazivanje ako je neophodno.

[0076] Na primer, tabletu je moguće pripremiti sabijanjem ili oblikovanjem u kalupu. Sabijene tablete je moguće pripremiti sabijanjem u pogodnoj mašini aktivnih sastojaka u obliku koji slobodno teče kao što je prah ili granule, opciono umešani sa ekscipijentom. Oblikovane tablete je moguće napraviti oblikovanjem u odgovarajućoj mašini u mešavini praškastog jedinjenja navlaženog inertnim tečnim razblaživačem.

[0077] Primeri ekscipijenata koji mogu da budu korišćeni u oblicima oralne doze iz ovog opisa obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, vezivače, punioce, dezintegranse, i lubrikanse. Vezivači pogodni za upotrebu u farmaceutskim supstancama i oblicima doze obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, kukuruzni skrob, krompirov skrob, ili druge skrobove, želatin, prirodne i sintetičke gume kao što je akacija, natrijum alginat, algininska kiselina, drugi alginati, tragakant u prahu, guara guma, celuloza i njeni derivati (npr. etil celuloza, celulozni acetat, karboksimetil celuloza kalcijum, natrijum karboksimetil celuloza), polivinil pirolidon, metil celuloza, prethodno želatiniziran skrob, hidroksipropil metil celuloza, (npr., br.2208, 2906, 2910), mikrokristalna celuloza, i njene mešavine.

[0078] Pogodni oblici mikrokristalne celuloze obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, materijale prodate kao AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (dostupni iz FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA), i njihove mešavine. Specifični vezivač je mešavina mikrokristalne celuloze i natrijum karboksimetil celuloze koja se prodaje kao AVICEL RC-581. Pogodni ekscipijenti anhidrovani i sa malom vlažnošću ili aditivi obuhvataju AVICEL-PH- 103(TM) i Starch 1500 LM. Primeri punila pogodnih za upotrebu u farmaceutskim supstancama i oblicima doze opisanim ovde obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, talk, kalcijum karbonat (npr., granule ili prah), mikrokristalna celuloza, celuloza u prahu, dekstrati, kaolin, manitol, salicilna kiselina, sorbitol, skrob, prethodno želatiniziran skrob, i njihove mešavine. Vezivno sredstvo ili punilo u farmaceutskim supstancama iz ovog pronalaska je obično prisutno u obliku od oko 50 do oko 99 težinskih procenata farmaceutske supstance ili oblika doze.

[0079] Dezintegransi se koriste u supstancama iz ovog opisa da se dobiju tablete koje razgrađuju kada se izlože vodenom okruženju. Tablete koje sadrže previše dezintegransa mogu da se razgrade tokom skladištenja, dok one koje sadrže premalo mogu da se ne razgrade željenom brzinom ili pod željenim okolnostima. Dakle, dovoljna količina dezintegransa koja niti je prevelika niti premala da se štetno promeni otpuštanje aktivnih sastojaka treba da bude korišćena da se formiraju čvrsti oralni oblici doze iz ovog opisa. Količina korišćenog dezintegransa je varirana na osnovu tipa formulacije, i lako je prepoznatljiva prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti. Uobičajene farmaceutske supstance obuhvataju od oko 0,5 do oko 15 težinskih procenata dezintegransa preporučljivi od oko 1 do oko 5 težinskih procenata.

[0080] Dezintegransi koje je moguće koristiti u farmaceutskim supstancama i oblicima doze iz ovog pronalaska obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, agar-agar, alginsku kiselinu, kalcijum karbonat, mikrokristalnu celulozu, kroskarmeloza natrijum, krospovidon, polakrilin kalijum, natrijum skrob glikolat, krompir skrob ili tapioka skrob, druge skrobove, prethodno želatiniran skrob, druge skrobove, gline, druge algine, druge celuloze, gume, i njihove mešavine.

[0081] Lubrikansi koje je moguće koristiti u farmaceutskim supstancama i oblicima doze iz ovog opisa obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, kalcijum stearat, magnezijum stearat, mineralno ulje, svetlo mineralno ulje, glicerin, sorbitol, manitol, polietilen glikol, drugi glikoli, stearinska kiselina, natrijum lauril sulfat, talk, hidrogenisano biljno ulje (npr. ulje kikirikija, ulje semena pamuka, suncokretovo ulje, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje, i ulje iz zrna soje, etil laureat, agar, i njihove mešavine. Dodatni lubrikansi obuhvataju, na primer, siloidni silika gel (AEROSIL200, proizvod kompanije W.R. Grace Co. of Baltimore, MD), koagulisani aerosol sintetičke silike (na tržištu kao Degussa Co.iz Piano, TX), CAB-O-SIL (pirogeni silikonski dioksid proizvod koji prodaje Cabot Co. of Boston, MA), i njihove mešavine. Ako se uopšte koriste, lubrikansi se obično koriste u količini manjoj od oko 1 težinskog procenta farmaceutskih supstanci ili oblika doze u koje se ugrađuju.

[0082] Preporučeni čvrsti oblik doze za oralnu primenu iz ovog opisa obuhvata jedinjenje iz ovog opisa, anhidrovanu laktozu, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolidon, stearinsku kiselinu, koloidnu anhidrovanu siliku, i želatin.

[0083] Aktivni sastojci iz ovog opisa mogu biti primenjeni sredstvima kontrolisanog otpuštanja ili uređajima za isporuku koji su dobro poznati prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti. Primeri obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, one koji su opisani u američkim patentima U.S.: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; i 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, i 5,733,566. Takvi oblici doze mogu biti korišćeni da se dobije sporo ili kontrolisano otpuštanje jednog ili više aktivnih sastojaka korišćenjem, na primer, hidropropilmetil celuloze, drugih polimernih matrica, gelova, propusnih membrana, osmotskih sistema, višeslojnih obloga, mikročestica, lipozoma, mikrosfera, ili njihove kombinacije da se dobije željeni profil otpuštanja u različitim proporcijama. Pogodne kontrolisane formulacije za otpuštanje poznate prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti, uključujući one koje su ovde opisane mogu lako biti izabrane za upotrebu sa aktivnim sastojcima iz ovog opisa. Opis koji obuhvata pojedinačne oblike jedinične doze pogodne za oralnu primenu kao što je, ali bez ograničenja na, tablete, kapsule, gel kapsule, i kaplete koji su prilagođeni za kontrolisano otpuštanje.

[0084] Svi farmaceutski proizvodi sa kontrolisanim otpuštanjem imaju zajednički cilj poboljšanja terapije lekom nad onim što je postignuto sa njihovim nekontrolisanim lekovima sa sličnim dejstvom. Idealno, upotrebu optimalno projektovanog preparata sa kontrolisanim otpuštanjem za lečenje u medicini karakteriše minimum supstance leka koji se koristi za lečenje ili regulisanje stanja tokom minimalne količine vremena. Prednosti formulacija sa kontrolisanim otpuštanjem obuhvataju produženu aktivnost leka, smanjenu učestalost doziranja i povećanu prihvaćenost kod pacijenta. Pored toga, formulacije sa kontrolisanim otpuštanjem mogu biti korišćene da se utiče na vreme pojave aktivnosti ili drugih karakteristika, kao što su nivoi krvi sa tim lekom, i mogu tako a utiču na pojavu neželjenih (npr., neprijatnih) efekata.

[0085] Većina formulacija sa kontrolisanim otpuštanjem je projektovana da na samom početku otpusti jednu količinu leka (aktivnog sastojka) koji brzo proizvodi željeno terapijsko dejstvo, postepeno i neprekidno otpušta druge količine leka da se zadrži ovaj nivo terapijskog ili profilaktičkog dejstva tokom produženog vremena perioda. Da bi se zadržao ovaj konstantni nivo leka u telu, lek mora da bude otpušten iz oblika doze brzinom koja će zameniti količinu leka koja se metaboliše i izluči iz tela. Kontrolisano otpuštanje aktivnog sastojka moguće je pospešiti različitim stanjima uključujući, ali ne ograničavajući se na, pH, temperaturu, enzime, vodu, ili druge fiziološke uslove ili jedinjenja.

[0086] Parenteralni oblici doze mogu biti primenjeni pacijentima putem različitih ruta uključujući, ali ne ograničavajući se na, potkožnu, intravensku (uključujući bolusnu injekciju), intramuskularnu, i intraarterijsku primenu. Zbog toga što njihova primena obično zaobilazi prirodne mehanizme odbrane pacijenata a protiv kontaminanata, parenteralni oblici doze su preporučljivo sterilni ili mogu biti sterilisani pre primene pacijentu. Primeri parenteralnih oblika doze obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, rastvore koji su spremni za ubrizgavanje, suve proizvode spremne za rastvaranje ili se drže u farmaceutski prihvatljivom pomoćnom sredstvu za injekciju, suspenzije spremne za ubrizgavanje, i emulzije. Pogodna pomoćna sredstva koja je moguće koristiti da bi se dobili parenteralni oblici doze iz ovog opisa su dobro poznati stručnjaku u ovoj oblasti. Primeri obuhvataju, ali se ne ograničavaju na: vodu za ubrizgavanje USP; vodenih pomoćnih sredstava kao što su, ali bez ograničenja na natrijum hlorid injekciju, Ringerovu injekciju, injekciju dekstroze, injekciju dekstroze i natrijum hlorida, i injekciju Ringerovog laktata, pomoćna sredstva koja se mešaju sa vodom kao što je, ali bez ograničenja na, etil alkohol, polietilen glikol, i polipropilen glikol; i nevodena pomoćna sredstva kao što je ali bez ograničenja na, kukuruzno ulje, ulje semena pamuka, ulje kikirikija, ulje susama, etil oleat, izopropil miristat, i benzil benzoat.

[0087] Jedinjenja koja povećavaju rastvorljivost jednog ili više aktivnih sastojaka opisanih ovde mogu takođe da budu ugrađena u parenteralne oblike doze iz ovog opisa. Na primer, ciklodekstrin i njegovi derivati mogu da budu korišćeni da se poveća rastvorljivost jedinjenja iz ovog opisa i njegovih derivata. Videti, npr., američki patent U.S.5,134,127.

[0088] Topikalni i mukozni oblici doze iz ovog opisa obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, sprejeve, aerosole, rastvore, emulzije, suspenzije, kapi za oči ili druge oftalmičke preparate, ili druge oblike poznate stručnjaku u ovoj oblasti. Videti, npr, farmaceutski priručnik kompanije Remington (Remington ’ Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)); i Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms (Uvod u farmaceutske oblike doze), 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985). Oblici doze pogodni za tretiranje mukoznih tkiva unutar usne duplje mogu biti formulisani kao sredstva za ispiranje usta ili kao gelovi za usta.

[0089] Pogodni ekscipijenti (npr. nosači i razblaživači) i drugi materijali koje je moguće koristiti da se dobiju topikalni i mukozni oblici doze obuhvaćeni ovim opisom su dobro poznati stručnjaku u oblasti u farmacije, i zavise od određenog tkiva gde se daje farmaceutska supstanca ili oblik doze koji će biti primenjen. Sa tom činjenicom na umu, uobičajeni ekscipijenti obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, vodu, aceton, etanol, etilen glikol, propilen glikol, butan-1,3-diol, izopropil miristat, izopropil palmitat, mineralno ulje, i njegove mešavine da se dobiju rastvori, emulzije ili gelovi, koji nisu toksični i koji su farmaceutski prihvatljivi. Ovlaživači ili humektanti mogu, takođe, po želji, biti dodati farmaceutskim supstancama i oblicima doze. Primeri takvih dodatnih sastojaka su dobro poznati u ovoj oblasti. Videti, npr. Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990).

[0090] pH farmaceutske supstance ili oblika doze moguće je takođe podesiti da se poboljša isporuka jednog ili više aktivnih sastojaka. Slično tome, polaritet nosača rastvarača, njegova jonska čvrstoća, ili toničnost mogu biti podešeni da se poboljša isporuka. Jedinjenja kao što su stearati mogu takođe biti dodati farmaceutskim supstancama ili oblicima doze da se pogodno promerni hidrofilnost ili lipofilnost jednog ili više aktivnih sastojaka tako da se poboljša isporuka. U vezi sa ovim, stearati mogu da služe kao lipidno pomoćno sredstvo za formulaciju, kao agens emulzifikacije ili surfaktant, i kao agens za pospešenje isporuke ili pospešenje prodora. Različite soli, hidrati ili solvati aktivnih sastojaka mogu biti korišćeni da se dalje podese svojstva supstance dobijene kao rezultat.

[0091] Najčešće, aktivni sastojci iz ovog opisa se preporučljivo ne primenjuju pacijentu u isto vreme ili istom putanjom primene. Ovaj opis zato obuhvata komplete koji, kada ih koristi zdravstveni radnik, mogu da pojednostave primenu odgovarajućih količina aktivnih sastojaka pacijentu.

[0092] Uobičajeni komplet iz ovog opisa obuhvata oblik doze jedinjenja iz ovog opisa, ili farmaceutski prihvatljivu so, solvat, hidrat, stereoizomer, prolek, ili klatrat tog jedinjenja. Kompleti obuhvaćeni ovim opisom mogu još da obuhvate dodatne aktivne sastojke. Primeri dodatnih aktivnih sastojaka obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, one koji su ovde opisani (videti, npr., odeljak 4.2). Kompleti iz ovog opisa mogu još da obuhvate uređaje koji se koriste da se primene aktivni sastojci. Primeri takvih uređaja obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, špriceve, vreće za kapanje, flastere, i inhalatore. U preporučenom izvođenju, komplet iz ovog opisa sadrži laflunimus i nema dodano imunomodulatorno jedinjenje.

[0093] Kompleti iz ovog opisa mogu još da obuhvate ćelije ili krv za transplantaciju kao i farmaceutski prihvatljiva pomoćna sredstva koja je moguće koristiti da se primeni jedan ili više aktivnih sastojaka. Na primer, ako se da aktivni sastojak u čvrstom obliku on mora da bude rekonstituisan za parenteralnu primenu, komplet može da obuhvati zaptivenu posudu pogodnog pomoćnog sredstva u kom aktivni sastojak može da bude rastvoren da se formira sterilni rastvor bez čestica koji je pogodan za parenteralnu primenu. Primeri farmaceutski prihvatljivih pomoćnih sredstava obuhvataju, ali se ne ograničavaju na: vodu za ubrizgavanje USP; vodena pomoćna sredstava kao što su, ali bez ograničenja na natrijum hlorid injekciju, Ringerovu injekciju, injekciju dekstroze, injekciju dekstroze i natrijum hlorida, i injekciju Ringerovog laktata, pomoćna sredstva koja se mešaju sa vodom kao što je, ali bez ograničenja na, etil alkohol, polietilen glikol, i polipropilen glikol; i nevodena pomoćna sredstva kao što je, ali bez ograničenja na, kukuruzno ulje, ulje semena pamuka, ulje kikirikija, ulje susama, etil oleat, izopropil miristat, i benzil benzoat.

[0094] Pogodni primeri jedinjenja prema ovom opisu za upotrebu za lečenje neuropatskog bola:

A) HR325 (Laflunimus) (1(3-metil-4-trifluoro metilfenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2oksopropionitril)

B) FK778 (N-(4-trifluorometil)-fenil-2-cijano-3-hidroksi-hept-2-en-6- in-karboksilni acidamid)

[0095] Sledeći primeri i postupci se daju samo u ilustrativne svrhe,

Postupci i primeri

[0096] Niz neklinički farmakoloških i toksikoloških studija je izveden da se potpomogne klinička procena jedinjenja prema ovom opisu kod ispitanika koji su ljudi. Ove studije se izvode u skladu sa međunarodno priznatim vodičima za planiranje studije i u skladu sa zahtevima dobre laboratorijske prakse (GLP) osim ako nije drugačije navedeno.

Primer 1

[0097] Laflunimus (HR325) terapija za suzbijanje razvoja mehaničke alodinije posle ozbiljne povrede nagnječenjem kičmene moždine kod pacova.

Hirurške metode

[0098] Trinaest nedelja stare ženke pacova rase Lewis (Charles River, Sulzfeld Germany) su smeštene u režim 12:12 sati mraka/svetla i ostavljen im je slobodan pristup vodi i hrani. Posle nedelju dana boravka životinje su dobile opštu anesteziju sa mešavinom izoflurana i vazduhom (indukcija: 5% izofluran, održavanje: 2,2% izofluoran). A Th10 laminektomija je izvedena bez probijanja dure (tvrde moždane opne) i izazvan je ozbiljno kontuzivno SCI (25 gcm NYU/MASCIS II udarač) {Gruner, 1992 #3}. Posle zašivanja mišića i kože, data je potkožna (s.c.) injekcija od 5 ml Ringerovog laktata. Bešike su ručno pražnjenje 2 puta dnevno sve do spontanog povratka pražnjenja (obično u roku od 1 nedelje). Ozbiljnost lezije je verifikovana brzinom udara i dubinom kontuzije šipke udarača. Životinje sa greškom u brzini udara > 5% su isključene iz dalje analize. Posle povrede, pojedinačni pacovi su nasumično raspoređeni u terapijsku grupu. Korišćene su sledeće grupe:

Grupa 1: SCI pomoćno sredstvo (1,5% CMC u sterilnoj vodi) gavažom tokom 7 dana, od DPO (dana posle operacije) 1 do DPO 7

Grupa 2: SCI HR 325 (10 mg/kg/dan) u pomoćnom sredstvu gavažom tokom 7 dana, od DPO 1 do DPO 7

Grupa 3: SCI HR 325 (20 mg/kg/dan) u pomoćnom sredstvu gavažom tokom 7 dana, od DPO 1 do DPO 7

Grupa 4: SCI HR 325 (30 mg/kg/dan) u pomoćnom sredstvu gavažom tokom 7 dana, od DPO 1 do DPO 7

Procena mehaničke osetljivosti:

[0099] Odgovor na mehanički podsticaj je izmeren kao direktan nadražaj pritiskom neophodan za izazivanje povlačenja stopala u neograničenim uslovima. Svi testovi su sprovedeni ujutro između 7.30 i 10.30 pre podne i lice koje je izvodilo testove ponašanja nije bilo upoznato sa eksperimentalnim grupama. Životinje su prilagođene na aparat za testiranje tokom barem 20 min pre testiranja. Svaka životinja je podvrgnuta nadraživanju serijom von Freyevih vlakana u opsegu od 0,4 do 15 g (logaritam sile 3,61, 3,84, 4,08, 4,31, 4,56, 4,74, 4,93 i 5,18) korišćenjem paradigme gore-dole prema Chaplan (Čaplan) (Chaplan i saradnici, 1994). Izabrano von Frey vlakno je pritisnuto na površinu tabana zadnje šape u tački krivine od 30° tokom 3 s. Odgovor povlačenja šape je smatran kao pozitivan odgovor.

50% granična vrednost sile potrebne za povlačenje šape je izračunata za obe zadnje šape svakog pacova i srednja vrednost obe zadnje šape je korišćena da predstavlja mehaničku osetljivost ove životinje.

Rezultati:

Mehanička osetljivost

[0100] Mehanička osetljivost (označena sa 50% granične vrednosti sile za povlačenja za šapu) je određena metodom gore-dole korišćenjem von Frey (von Frejevih) filamenata. Svi pacovi su testirani na samom početku pre hirurške operacije i ponovo su testirani 28 dana posle operacije, jer je ovo prvi vremenski trenutak u kom svi pacovi mogu da sede sa zadnjim šapama u položaju na tabanima. Pri osnovnom merenju sve životinje su dostigle maksimalno 50 % granične vrednosti sile od 15 g, kao posledica nije bilo razlika između dve grupe. Kao što je očekivano, i životinje lečene pomoćnim sredstvom kao i životinje lečene HR-325 su pokazale mehaničku hiperosetljivost tokom DPO 28. Međutim, kao posledica HR-325 terapije mehanička hiperosetljivost je značajno smanjena u svim grupama koje su lečene HR-325 dozom tokom DPO 28 (jednosmerno ANOVA; F3,53 = 19,93 p< 0,001, videti sliku 1). Ova statistički značajna razlika između životinja koje su lečene i kontrole pomoćnog sredstva su ostale sve do kraja eksperimenta tokomDPO 63 (jednosmerno ANOVA; F3,53 = 35,34 p< 0,001, videti sliku 1). Dakle, sve testirane HR-325 doze (t.j. 10, 20 i 30 mg/kg/d) su mogle da potisnu razvoj mehaničke alodinije posle eksperimentalne povrede kičmene moždine (videti sliku 1).

Primer 2

[0101] Lečenje sa HR325 i FK778 može da preokrene centralni neuropatski bol indukovan ozbiljnom povredom nagnječenjem kičmene moždine kod pacova.

Hirurške metode

[0102] Za hirurške metode videti primer 1.

[0103] Posle povrede, pojedinačni pacovi su nasumično dodeljeni u grupu za lečenje. Korišćene su sledeće grupe:

Grupa 1: SCI pomoćno sredstvo (1,5% CMC u sterilnoj vodi) gavažom tokom 7 dana, od DPO 28 do DPO 35

Grupa 2: SCI HR 325 (10 mg/kg/dan) u pomoćnom sredstvu gavažom tokom 7 dana, od DPO 28 do DPO 35

Grupa 3: SCI FK 778 (A)(10 mg/kg/dan) u pomoćnom sredstvu gavažom tokom 7 dana, od DPO 28 do DPO 35

Procena mehaničke osetljivosti:

[0104] Za procenu mehaničke osetljivosti videti primer 1.

Acetonski test

[0105] Blago modifikovani postupak De la Calle (De la Kal) i kolega (De la Calle i saradnici, 2002) je korišćen za određivanje reaktivnosti na hladan hemijski nadražaj. Pacov je stavljen u akrilne kaveze na vrh žičane mrežaste rešetke, koja je omogućila pristup šapicama, i aceton je nanet na površinu tabana zadnje šape. Da bi se ovo uradilo, 100 µl acetona je naprskano na površinu tabana zadnje noge pacova sa donje strane rešetke špricem koji prima 2,5 ml. Vreme provedeno sa nogom povučenom od poda tokom 60 s posle izlaganja acetonu je zabeleženo. Obe zadnje noge su testirane kod svake životinje u intervalu od 5-10 min između svakog testa. Prosečno vreme reakcije između dve noge je uzeto za dalju analizu. Minimalna vrednost od 1 s je dodeljena da bi se izvela brza i oštra reakcija, dok je 0 dodeljeno ako nije bilo nikakve reakcije. Ovaj acetonski test je opisan da obuhvata hladan, hemijski, i moguće mehanički nadražaj.

Rezultati:

Mehanička osetljivost

[0106] Mehanička osetljivost (označena sa silom granične vrednosti od 50% za povlačenja za šapu) je određena metodom gore-dole korišćenjem von Frey (von Frejevih) filamenata. Svi pacovi su bili testirani na samom početku pre hirurške operacije i ponovo su testirani 28. dana posle operacije, jer je ovo prva vremenska tačka u kojoj svi pacovi mogu da sede sa zadnjim šapama u položaju tabana. Pri osnovnom merenju sve životinje su dostigle maksimalnu 50%-nu graničnu vrednost sile od 15 g, i kao posledica nije bilo razlika između dve grupe. Kao što je očekivano, sve životinje su pokazale ozbiljnu mehaničku hiperosetljivost tokom DPO 28, granična vrednost povlačenja je pala sa 15 grama pre povrede na 2,7, 3,0 i 3,1 grama kod životinja sa pomoćnim sredstvom kao kontrolom, HR-325 je lečio životinje i FK-778 je lečio životinje, prema opisanom redosledu. Zatim smo od DPO 28 sve do DPO 35 počeli oralnu terapiju sa HR-325, FK-778 ili pomoćnim sredstvom koje je višestruko uticalo na mehaničku hiperosetljivost. Tokom DPO 35 granična vrednost povlačenja je bila značajno veća i kod životinja lečenih sa HR-325 i sa FK-778 kada se uporedi sa životinjama koje su lečene pomoćnim sredstvom kao kontrolom (jednosmerna ANOVA; F2,35= 12,6 p< 0,001, videti sliku 2). Ova statistički značajna razlika između lečenih životinja i pomoćnog sredstva korišćenih kao kontrole je ostala do kraja eksperimenta tokom DPO 77 (jednosmerna ANOVA; F2,35= 24,2 p< 0.001, videti sliku 2). Zato su, HR-325 i FK-778 oba u mogućnosti da preokrenu mehaničku alodiniju posle eksperimentalne povrede kičmene moždine.

Acetonski test

[0107] Acetonski test je korišćen za određivanje reaktivnosti na hladan hemijski nadražaj. Dobijeni rezultati pokazuju jasno da pre povrede aceton uopšte ne pobuđuje nikakvu reakciju kada se nanese na površinu tabana zadnjih šapa. Međutim, tokom DPO 28 sve životinje su pokazale jasnu reakciju na izloženost acetonu. Sledećih 7 dana sve do DPO 35 lečenje je početo sa bilo HR-325, FK-778 ili pomoćnim sredstvom. Kao posledica lečenja prve značajne razlike između grupa koje su lečene su postale očigledne tokom DPO 35. Sa FK-778 lečene životinje su odgovorile za značajno kraće vreme na izloženost acetonu nego na pomoćna sredstva korišćena kao kontrole (jednosmerna ANOVA; F2,34= 5,6 p< 0.01, videti sliku 3). Posle tri nedelje tokom DPO 56 i dalje nije bilo značajne razlike između grupa (jednosmerna ANOVA; F2,34= 21,0 p<0,001, videti sliku 3), Bonferroni test posle istraživačke studije je otkrio da su i životinje lečene sa FK-778 i HR-325 odgovorile za značajno kraće vreme na izloženost acetonu nego životinje lečene pomoćnim sredstvom kao kontrolama. Ove razlike su ostale nepromenjene sve do kraja eksperimenta kod DPO 70 (jednosmerna ANOVA; F2,34= 12,3 p<0,01, videti sliku 3). Dakle, HR-325 i FK- 778 su oba mogla da preokrenu hladnu alodiniju posle eksperimentalne povrede kičmene moždine.

Primer 3

[0108] HR325 lečenje može da preokrene hronični centralni neuropatski bol tri meseca posle povrede kičmene moždine nagnječenjem.

Hirurške metode

[0109] Za hirurške metode videti primer 1.

[0110] Posle povrede, pojedinačni pacovi su nasumično raspoređeni u terapijsku grupu. Korišćene su sledeće grupe:

Grupa 1: SCI pomoćno sredstvo (1,5% CMC u sterilnoj vodi) gavažom tokom 7 dana, od DPO 84 do DPO 91

Grupa 2: SCI HR 325 (10 mg/kg/dan) u pomoćnom sredstvu gavažom tokom 7 dana, od DPO 84 do DPO 91

Procena mehaničke osetljivosti:

[0111] Za procenu mehaničke osetljivosti videti primer 1.

Acetonski test

[0112] Za procenu mehaničke osetljivosti videti primer 2.

Rezultati:

Mehanička osetljivost

[0113] Mehanička osetljivost (označena sa 50%-ne granične vrednosti sile za povlačenje za šapu) je određena metodom gore-dole korišćenjem von Frey (von Frejevih) filamenata. Svi pacovi su testirani na samom početku pre hirurške operacije i ponovo su testirani 28 dana posle operacije, jer je ovo prvi vremenski trenutak u kom svi pacovi mogu da sede sa zadnjim šapama u položaju na tabanima. Pri osnovnom merenju sve životinje su dostigle maksimalno 50 %-ne granične vrednosti sile od 15 g, kao posledica nije bilo razlika između dve grupe. Kao što je očekivano, sve životinje su pokazale ozbiljnu mehaničku hiperosetljivost tokom DPO 28, a granična vrednost povlačenja je pala od 15 grama pre povrede na 3,2 i 2,7 grama kod životinja koje su dobile pomoćno sredstvo kao kontrolu i životinje lečene sa HR-325, prema opisanom redosledu. Posle toga 50%-na granična vrednost sile je ostala stabilna tokom sledeća dva meseca sve do DPO 84 kada je početa oralna terapija sa bilo HR-325 ili pomoćnim sredstvom. Kao posledica ovoga 7-dnevnog lečenja 50%-na granična vrednost sile je povećana, tokom DPO 91 granična vrednost povlačenja je bila značajno viša kod životinja lečenih sa HR-325 kada se uporedi sa životinjama lečenim pomoćnim sredstvom kao kontrolom (Student T-test; t = 5,33 p< 0,001, videti sliku 4). Uporediva razlika između ovih grupa je zabeležena na kraju eksperimenta tokom DPO 105 (Student T-test; t = 7,68 p< 0,001, videti sliku 4). Dakle, HR-325 može da preokrene hroničnu mehaničku alodiniju prouzrokovanu traumom kičmene moždine čak i posle perioda od 3 meseca.

Acetonski test

[0114] Acetonski test je korišćen za određivanje reaktivnosti na hladan hemijski nadražaj. Dobijeni rezultati pokazuju jasno da pre povrede aceton uopšte ne pobuđuje nikakvu reakciju kada se nanese na površinu tabana zadnjih šapa. Međutim, tokom DPO 35 sve životinje su pokazale jasnu reakciju na izloženost acetonu. Posle 2 meseca i sve do DPO 84 reakcija na izlaganje acetonu je ostala nepromenjena. Međutim, tokom DPO 84 oralna terapija u trajanju od 7 dana je početa sa bilo HR-325 ili pomoćnim sredstvom. Kao posledica lečenja prve značajne razlike između dve grupe su postale očigledne tokom DPO 91 (Student T-test; t = 4,70 p< 0,001, videti sliku 5). Uporediva razlika između grupa je zabeležena na kraju eksperimenta tokom DPO 105 (Student T-test; t = 3,54 p< 0,01, videti sliku 5). Dakle, HR-325 može da preokrene hroničnu hladnu alodiniju prouzrokovanu traumom kičmene moždine čak i posle perioda od 3 meseca.

[0115] Sve u svemu, podaci predstavljeni u ovim primerima jasno pokazuju da, lečenje sa HR-325 (tj.

10, 20 i 30 mg/kg/d) može da potisne razvoj mehaničke alodinije posle traume kičmene moždine. Štaviše, lečenje Laflunimus-om (HR- 325) i sa FK-778 može da povrati i mehaničku i ttoplotnu alodiniju posle povrede kičmene moždine. Najzad, HR-325 lečenje može da povrati traumom kičmene moždine prouzrokovanu mehaničku i hladnu alodiniju koja traje 3 meseca.

Primer 4

[0116] HR325 lečenje može da ublaži periferni neuropatski bol posle povrede hroničnog stezanja (CCI) išijasnog nerva.

Hirurške metode

[0117] Hirurška operacija je izvedena prema metodama koje su opisali Bennett (Benet) i Xie (Ksi) (1988). Uobičajeni išijasni nerv je izložen na nivou sredine bedra tupom disekcijom kroz biceps femoris (dvoglavi bedreni mišić). Blizu trostrukog račvanja išijatikusa oko 7 mm nerva je oslobođeno tkiva koje prianja, i četiri vezivanja (5.0 hromna žica) su vezana labavo oko nerva sa razmakom od oko 1 mm. Velika je pažnja posvećena vezama vezivanja, tako da je prečnik nerva bio samo veoma slabo stegnut. Ovo stezanje nerva vodi intraneuralnom edemu, fokalnoj ishemiji, i aksonalnoj degeneraciji. Kao posledica, ovaj model daje kao rezultat hladnu i mehaničku alodiniju, i neke simptome spontanog bola koji traju tokom perioda dužeg od 2 meseca (Attal i saradnici, 1990; Bennett and Xie, 1988)

[0118] Četrnaest dana (DPO 14) posle povrede, svi pojedinačni pacovi su lečeni dnevno sa HR-325 tokom 7 dana i do DPO 21.

Procena mehaničke osetljivosti:

[0119] Odgovor na mehanički podsticaj je izmeren kao direktan nadražaj pritiskom je zahtevao izazivano povlačenja stopala u neograničenim uslovima. Životinje su prilagođene na aparat za testiranje tokom barem 20 min pre testiranja. Svaka životinja je podvrgnuta podsticaju neke serije od von Frey vlakana u opsegu od 1,0 do 60 g korišćenjem paradigme gore-dole prema Chaplan (Čaplanu) (Chaplan i saradnici, 1994). Izabrano von Freyevo vlakno je pritisnuto na površinu tabana zadnje šape u tački krivine od 30° tokom 3 s. Odgovor u vidu povlačenja šape je smatran kao pozitivan odgovor. 50%-na granična vrednost sile koja je bila potrebna za povlačenje šape je izračunata za obe zadnje šape svakog pacova.

Acetonski test

[0120] Blago modifikovani postupak De la Calle (De la Kala) i kolega (De la Calle i saradnici, 2002) je korišćen za određivanje reaktivnosti na hladan hemijski nadražaj. Pacov je postavljen u akrilne kaveze na vrh žičane mrežaste rešetke, što je omogućilo pristup šapama, i aceton je nanet na površinu tabana zadnje šape. Da bi se ovo uradilo, 100 µl acetona je naprskano na površinu tabana zadnje noge pacova sa donje strane rešetke špricem koji prima 2,5 ml. Zabeleženo je vreme provedeno sa nogom povučenom od poda tokom 60 s posle izlaganja acetonu. Obe zadnje noge su testirane kod svake životinje u intervalu od 5-10 min između svakog testa.

Rezultati:

Mehanička osetljivost

[0121] Mehanička osetljivost (označena sa silom granične vrednosti od 50% za povlačenja za šapu) je određena metodom gore-dole korišćenjem von Frey (von Frejevih) filamenata. Svi pacovi su bili testirani na samom početku pre hirurške operacije i ponovo su testirani 7. i 14. dana posle hirurške operacije. Na samom početku sve životinje su dostigle maksimalnnu 50%-nu graničnu vrednost sile od 60 g i u šapi kontra strane i u istostranoj šapi. Kao što je očekivano, sve životinje su pokazale ozbiljnu mehaničku hiperosetljivost u istostranoj šapi tokom DPO 7 i DPO 14. Granična vrednost povlačenja je pala od 60 grama pre povrede do 10 grama 14 dana posle povrede, što je bilo značajno niže kada je upoređeno sa šapom kontra strane. Zatim je od DPO 14 sve do DPO 21 početa oralna terapija i davan je HR-325 (crna traka; slika 6). Tokom DPO 21 granična vrednost povlačenja u istostranoj šapi je bila značajno povećana sve do 47 grama, što nije bilo značajno drugačije od kontra bočne šape (T test; n.s., videti sliku 6). Posle nedelju dana tokom DPO 28 dejstvo terapije na HR-325 je ostalo stabilno jer je granična vrednost povlačenja u bočnoj šapi i dalje bila uporediva sa graničnom vrednošću za šapu kontra strane.

Acetonski test

[0122] Acetonski test je korišćen za određivanje reaktivnosti na hladan hemijski nadražaj. Dobijeni rezultati pokazuju jasno da pre povrede aceton uopšte ne pobuđuje nikakvu reakciju kada se nanese na površinu tabana zadnjih šapa. Međutim, tokom DPO 7 i DPO 14 većina životinja je pokazala jasnu reakciju na izloženost acetonu u istostranoj šapi, prosečno vreme reakcije od 16, odnosno, 23 sekunde. Kako šapa kontra strane nije reagovala uopšte statistički značajna razlika je zabeležena između dve zadnje šape. Posle 7 dana i do DPO 21 životinje su tretirane sa dnevno 10 mg/kg HR-325 (crna traka; slika 7). Kao posledica lečenja reaktivnost na aceton je skoro nestala u istostranoj šapi. Posle nedelju dana tokom DPO 28 reaktivnost na izloženost acetonu je i dalje bila veoma niska i uporediva sa reaktivnošću u šapi iste strane (T test, n.s., videti sliku).

Primer 5

[0123] Lečenje sa HR325 može da ublaži periferni neuropatski bol posle delimičnog povezivanja išijasnog nerva.

Hirurške metode

[0124] Primenjene su metode koje su opisali Seltzer (Selcer) i saradnici (1990). Gornji (leđni) deo išijasnog nerva je pažljivo oslobođen okolnih vezivnih tkiva na mestu blizu trohantera tačno distalno u odnosu na tačku u kojoj se zadnji polutetivni nerv bicepsa odvaja od zajedničkog išijasnog nerva. Taj nerv je fiksiran na svoje mesto uštinućem epineuriuma na njegovom leđnom delu, vodeći računa da se ne pritisne nerv naspram osnovnih struktura. 8-0 (Poliamid 6) šav je ubačen u taj nerv i čvrsto privezan tako da je leđne 1/3-1/2 debljine nerva uhvaćeno u povezani deo (Seltzer i saradnici, 1990).

[0125] Četrnaest dana (DPO 14) posle povrede, svi pojedinačni pacovi su lečeni dnevno sa HR-325 tokom 7 dana i do DPO 21.

Procena mehaničke osetljivosti:

[0126] Za procenu mehaničke osetljivosti videti primer 4.

Acetonski test

[0127] Za procenu mehaničke osetljivosti videti primer 4.

Rezultati:

Mehanička osetljivost

[0128] Mehanička osetljivost (označena sa 50%-nom graničnom vrednosti sile za povlačenje za šapu) je određena metodom gore-dole korišćenjem von Frey (von Frejevih) filamenata. Svi pacovi su bili testirani na samom početku pre hirurške operacije i ponovo su testirani 7. i 14. dana posle hirurške operacije. Na samom početku sve životinje su dostigle maksimalnu 50%-nu graničnu vrednost sile od 60 g i u šapi kontra strane i u istostranoj šapi. Kao što je očekivano, sve životinje su pokazale ozbiljnu mehaničku hiperosetljivost u istostranoj šapi tokom DPO 7 i DPO 14. Granična vrednost povlačenja je pala od 60 grama pre povrede do 19 grama 14 dana posle povrede, što je bilo značajno niže kada je upoređeno sa šapom kontra strane. Zatim je od DPO 14 sve do DPO 21 početa oralna terapija i davan je HR-325 (crna traka; slika 8). Tokom DPO 21 granična vrednost povlačenja u istostranoj šapi je bila značajno povećana sve do 54 grama, što nije bilo značajno drugačije od kontra bočne šape (T test; n.s., videti sliku 8). Posle nedelju dana tokom DPO 28 dejstvo terapije na HR-325 je ostalo stabilno jer je granična vrednost povlačenja u bočnoj šapi i dalje bila uporediva sa graničnom vrednošću za šapu kontra strane.

Acetonski test

[0129] Acetonski test je korišćen za određivanje reaktivnosti na hladan hemijski nadražaj. Dobijeni rezultati pokazuju jasno da pre povrede aceton uopšte ne pobuđuje nikakvu reakciju kada se nanese na površinu tabana zadnjih šapa. Međutim, tokom DPO 7 i DPO 14 većina životinja je pokazala jasnu reakciju na izloženost acetonu u istostranoj šapi, sa prosečnim vremenom reakcije od 4, odnosno, 8 sekundi. Kako šapa kontra strane nije reagovala uopšte, statistički značajna razlika je zabeležena između dve zadnje šape. Posle 7 dana i do DPO 21 životinje su tretirane sa dnevno 10 mg/kg HR-325 (crna traka; slika 9). Kao posledica lečenja reaktivnost na aceton je potpuno nestala u istostranoj šapi. Posle nedelju dana tokom DPO 28 životinje i dalje nisu pokazale nikakvu reakciju na izloženost acetonu. Dakle, hladni hemijski nadražaj nije više bio bolan (videti sliku 9).

[0130] Rezultati pokazuju da kontrolisana farmakoterapija putem malononitrilamida može da se koristi za lečenje neuropatskog bola i sindroma neuropatskog bola.

[0131] Izvođenja ovog pronalaska opisana gore su predviđena da budu samo primeri, i stručnjaci u ovoj oblasti će prepoznati, ili će moći da utvrde korišćenjem samo rutinskih eksperimenata, brojne ekvivalente specifičnih jedinjenja, materijala, i postupaka. Svi takvi ekvivalenti se smatraju obuhvaćeni obimom ovog opisa.

Dodatne reference

[0132]

Afridi, S., Goadsby, P. J., 2003. New onset migraine with a brain stem cavernous angioma (Nova pojava migrene sa kavernoznim angiomom korena mozga). J Neurol Neurosurg Psychiatry.74, 680-2.

Attal, N., i saradnici, 1990. The bidirectional dose-dependent effect of systemic naloxone is also related to the intensity and duration of pain-related disorders: a study in a rat model of peripheral mononeuropathy. (Dvosmerno, od doze zavisno dejstvo sistemskog naloksona je takođe povezano sa intenzitetom i trajanjem poremećaja povezanim sa bolom: studija na modelu pacova pariferne mononeuropatije.) Brain Res.525, 170-4.

Bennett, G. J., Xie, Y. K., 1988. A Peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. (Periferna mononeuropatija kod pacova koja proizvodi poremećaje bolne senzacije slične onima koji postoje kod čoveka.) Pain (Bol).33, 87-107.

Cao, L., DeLeo, J. A., 2008. CNS-infiltrating CD4+ T lymphocytes contribute to murine spinal nerve transection- induced neuropathic pain (CNS infiltriranje CD4+ T limfocita doprinosi kod miševa neuropatskom bolu indukovanog transekcijom kičmenog nerva). Eur J Immunol.38, 448-58.

Chaplan (Čaplan), S. R., i saradnici, 1994. Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw (Kvalitativna procena taktilne alodinije na šapi pacova). J Neurosci Methods.53, 55-63.

Costigan, M., i saradnici, 2009. T-cell infiltration and signaling in the adult dorsal spinal cord is a major contributor to neuropathic pain-like hypersensitivity (Infiltracija T ćelije i signaliziranje leđnog dela kičmene moždine kod odraslih je glavni faktor koji doprinosi neuropatskom bolu sličnoj hiperosetljivosti). J Neurosci.29, 14415-22.

Davis, J. P., i saradnici, 1996. The immunosuppressive metabolite of leflunomide is a potent inhibitor of human dihydroorotate dehydrogenase (Imunosupresivni metabolit leflunomida je potencijalni inhibitor dihidroorotata dehidrogenaze kod ljudi). Biochemistry.35, 1270-3.

De la Calle, J. L., i saradnici, 2002. Intrathecal transplantation of neuroblastoma cells decreases heat hyperalgesia and cold allodynia in a rat model of neuropathic pain (Intratekalna transplantacija ćelija neuroblastoma smanjuje toplotnu hiperalgeziju i hladnu alodiniju neuropatskog bola na modelu pacova). Brain Res Bull.59,205-11.

Goadsby, P. J., 2002. Neurovascular headache and a midbrain vascular malformation: evidence for a role of the brainstem in chronic migraine (Neurovaskularna glavobolja i deformacija krvnih sudova srednjeg mozga: dokaz za ulogu korena mozga u hroničnoj migreni). Cephalalgia.22, 107-11.

Greene, S., i saradnici, 1995. Inhibition of dihydroorotate dehydrogenase by the immunosuppressive agent leflunomide (Inhibicija dihidroorotata dehidrogenaze pomoću leflunomida imunosupresivnog agensa) Biochem Pharmacol.50, 861-7.

Kuo, E. A., et al., 1996. Synthesis, structure-activity relationships, and pharmacokinetic properties of dihydroorotate dehydrogenase inhibitors: 2-cyano-3-cyclopropyl-3-hydroxy-N-[3’-methyl-4’-(trifluoromethyl)phenyl] propenamide and related compounds (Sinteza, odnosa struktura - aktivnost, i farmakokinetička svojstva inhibitora dihidroorotata dehidrogenaze: 2-cijano-3-ciklopropil-3-hidroksi-N-[3’-metil-4’-(trifluorometil)fenil] propenamida i srodnih jedinjenja). J Med Chem.39,4608-21.

Seltzer, Z., et al., 1990. A novel behavioral model of neuropathic pain disorders produced in rats by partial sciatic nerve injury (Novi bihejvioristički model poremećaja neuropatskog bola proizveden na pacovima putem delimične povrede išijasnog nerva). Pain (Bol).43, 205-18.

Williamson (Vilijamson), R. A., i saradnici, 1995. Dihydroorotate dehydrogenase is a high affinity binding protein for A771726 and mediator of a range of biological effects of the immunomodulatory compound (Dihidroorotat dehidrogenaza je protein za vezivanje sa visokim afinitetom za A771726 i posrednik za jedan spektar bioloških dejstava imunomodulatornog jedinjenja). J Biol Chem. 270, 22467-72.

Zenonos, G., Kim, J. E., A T cell-orchestrated immune response in the adult dorsal spinal cord as a cause of neuropathic pain-like hypersensitivity after peripheral nerve damage: a door to novel therapies? (T-ćelijom diktiran odgovor imunog sistema u leđnoj kičmenoj moždini kod odraslih kao uzroku neuropatskom bolu slične hiperosetljvosti posle oštećenja perifernog nerva: mogućnosti otvaranja nove terapije?) Neurosurgery.66, N24-5.

Zielinski, T., i saradnici, 1995. Leflunomide, a reversible inhibitor of pyrimidine biosynthesis? (Leflunomid, reverzibilni inhibitor biosinteze pirimidina?) Inflamm Res.44 Suppl 2, S207-8.

[0133] Ukratko, primeri ovog opisa se odnose na:

- jedinjenja za upotrebu u lečenju neuropatskog bola i/ili sindroma neuropatskog bola, pri čemu su ta jedinjenja malononitrilamidi.

- jedinjenje koje ima strukturu formule (I)

ili derivate ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so solvat ili stereoizomer.

- na derivat koji se bira iz grupe koja obuhvata sledeće jedinjenje sa formulom II:

ili farmaceutski prihvatljivu so, solvat, tautomer ili stereoizomer.

- na stereoizomere jedinjenja prema ovom opisu koji su R ili S enantiomer.

- na tautomere jedinjenja prema ovom opisu koji su keto ili enol oblika.

[0134] Sindrom neuropatskog bola prema ovom pronalasku može biti postherpesna neuralgija (koju su prouzrokovali Herpes Zoster), avulzije korena, bolna traumatska mononeuropatija, bolna polineuropatija (posebno usled dijabetesa), sindromi centralnog bola (potencijalno prouzrokovani bukvalno svakom lezijom na bilo kom nivou nervnog sistema), sindromi postoperativnog bola (npr. postmastektomijski sindrom, sindrom posle operacije grudnog koša, fantomski bol), i sindrom složenog regionalnog bola (refleksna simpatetička distrofija i kauzalgija).

[0135] Kod nekih izvođenja, neuropatski bol je sindrom centralnog bola prouzrokovan povredom kičmene moždine.

[0136] Kod nekih izvođenja, neuropatski bol je sindrom centralnog bola prouzrokovan nagnječenjem kičmene moždine.

[0137] Ovaj opis se odnosi i na farmaceutske supstance za upotrebu kod lečenja neuropatskog bola i sindroma neuropatskog bola koji obuvhata malononitrilamid u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačima ili nosačima.

[0138] Ovaj se opis odnosi i na farmaceutske supstance za upotrebu za lečenje neuropatskog bola i sindroma neuropatskog bola koje obuhvataju jedinjenje iz formule II u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli ili fiziološki funkcionalnog derivata, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačima ili nosačima.

[0139] Pored toga, ovaj se opis odnosi i na farmaceutske supstance za upotrebu kod lečenja neuropatskog bola i sindroma neuropatskog bola koje obuhvataju jedinjenje iz formule II u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli ili fiziološki funkcionalnog derivata, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačima ili nosačima.

[0140] Ovaj se opis odnosi i na farmaceutske supstance za sprečavanje i/ili lečenje neuropatskog bola i sindroma neuropatskog bola, koji obuhvata terapijski delotvornu količinu malononitrilamida ili njegovog fiziološki funkcionalnog derivata u mešavini sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijentom.

[0141] Ovaj se opis odnosi i na farmaceutske supstance za sprečavanje i/ili lečenje neuropatskog bola i sindroma neuropatskog bola, koji obuhvata terapijski delotvornu količinu jedinjenja sa formulom II ili njegovog fiziološki funkcionalnog derivata u mešavini sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijentom.

[0142] Ovaj se opis odnosi i na farmaceutske supstance za sprečavanje i/ili lečenje neuropatskog bola i sindroma neuropatskog bola, koji obuhvata terapijski delotvornu količinu jedinjenja sa formulom II u mešavini sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijentom.

[0143] Lečeni sindrom neuropatskog bola može biti postterapijska neuralgija (prouzrokovana virusom Herpes Zoster), avulzije korena, bolna traumatska mononeuropatija, bolna polineuropatija (posebno usled dijabetesa), sindromi centralnog bola (potencijalno prouzrokovani bukvalno bilo kakvom lezijom na bilo kom nivou nervnog sistema), sindromi posthirurškog bola (npr. postmastektomijski sindrom, posttoraktomijski sindrom, fantomski bol), i sindrom složenog regionalnog bola (refleksna simpatetička distrofija i kauzalgija).

[0144] Kod nekih izvođenja neuropatski bol je sindrom centralnog bola prouzrokovan povrednom kičmene moždine.

[0145] Kod nekih izvođenja neuropatski bol je sindrom centralnog bola prouzrokovan nagnječenjem kičmene moždine.

Claims (11)

1. Patentni zahtevi 1.Jedinjenje za upotrebu u lečenju neuropatskog bola i/ili sindroma neuropatskog bola, pri čemu je to jedinjenje malononitrilamid, i pri čemu to jedinjenje ima formulu

   ili

   ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, tautomera ili stereoizomera.
2. 2. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je tautomer jedinjenja keto ili enol oblika, posebno keto oblik 2-cijano-3-okso-N-[4-(trifluorometil) fenil]-6-heptinamida.
3. 3. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 2, pri čemu je stereoizomer jedinjenja R ili S enantiomer.
4. 4. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu se to jedinjenje koristi za lečenje perifernog i/ili pretežno perifernog neuropatskog bola ili centralnog i/ili pretežno centranog neuropatskog bola.
5. 5. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, pri čemu je pretežno periferni neuropatski bol tipa koji je izabran iz sledećih tipova neuropatskog bola i/ili ima uzrok koji je izabran iz grupe sledećih uzroka: - sistemske bolesti, npr. dijabetesna neuropatija; - lekovima indukovane lezije, npr. neuropatija usled hemoterapije; - traumatski sindrom i sindrom zarobljenog nerva; - lezije u korenima nerva i zadnjim ganglijama; - neuropatije posle HIV infekcija; - neuralgija posle infekcija herpesom; - avulzije korena nerva; - lezije kranijalnog nerva; - kranijalne neuralgije, npr., trigeminalna neuralgija; - neuropatski kancerozni bol; - fantomski bol; - sabijanje perifernih nerava, neuropleksusa i nervnih korena; - paraneoplastična periferna neuropatija i ganglionopatija; - komplikacije kancernih terapija, npr. hemoterapija, zračenja, i hirurških intervencija; - sindrom složenog regionalnog bola; - lezije tipa I (prethodno poznate kao refleksna simpatetička distrofija); i - lezije tipa II (koje odgovaraju približno kauzalgiji); ili pri čemu je pretežno centralni neuropatski bol tipa koji ima uzrok koji je izabran iz sledeće grupe uzroka: - moždane lezije koje su pretežno talamusne; - infarkt, npr. talamusni infarkt ili infarkt korena mozga; - moždani tumori ili apscesi koji pritiskaju talamus ili koren mozga; - multipla skleroza; - sindrom bola u glavi prouzrokovan centralnim mehanizmima bola kao što je migrena ili migrenozni bol. - operacije mozga, npr. talamotomija u slučajevima motoričkih poremećaja; - lezije kičmene moždine; - povrede kičmene moždine; - operacije kičmene moždine, npr. anterolateralna kordotomija; - ishemijske lezije; - sindrom prednje arterije kičme; - Wallenberg (Valenbergov) sindrom; i - siringomijelija.
6. 6. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu sindrom neuropatskog bola može biti postterapijska neuralgija (prouzrokovana virusom Herpes Zoster), avulzije korena, bolna traumatska mononeuropatija, bolna polineuropatija (posebno usled dijabetesa), sindromi centralnog bola (potencijalno prouzrokovani bukvalno bilo kakvom lezijom na bilo kom nivou nervnog sistema), sindromi posthirurškiog bola (npr. postmastektomijski sindrom, posttoraktomijski sindrom, fantomski bol), sindrom složenog regionalnog bola (refleksna simpatetička distrofija i kauzalgija), i/ili migrena ili migrenozni bol.
7. 7. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu je neuropatski bol sindrom centralnog bola prouzrokovan povredom kičmene moždine i/ili nagnječenjem kičmene moždine.
8. 8. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, pri čemu je neuropatski bol hronični neuropatski bol.
9. 9. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, pri čemu se pomenuto jedinjenje primenjuje kao lek u dnevnim dozama između 1 mg-10g/telo, preporučljivo 5 mg-5g/telo i još preporučljivije 10 mg-2g/telo počevši posle oštećenja nervnog sistema.
10. 10. Farmaceutska supstanca za upotrebu za lečenje neuropatskog bola i/ili sindroma neuropatskog bola koja obuhvata jedinjenje kako je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačima ili nosačima, i pri čemu je neuropatski bol neuropatski bol i/ili sindrom neuropatskog bola kako je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 4 do 8.
11. 11. Farmaceutska susptanca za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, pri čemu to jedinjenje ima formulu

    ili takve farmaceutski prihvatljive soli, solvata, tautomera ili stereoizomera.