RS56719B1 - Piridinil - i pirazinil – metiloksi –aril derivati, korisni kao inhibitori tirozin kinaze slezine (syk) - Google Patents

Piridinil - i pirazinil – metiloksi –aril derivati, korisni kao inhibitori tirozin kinaze slezine (syk)

Info

Publication number
RS56719B1
RS56719B1 RS20170962A RSP20170962A RS56719B1 RS 56719 B1 RS56719 B1 RS 56719B1 RS 20170962 A RS20170962 A RS 20170962A RS P20170962 A RSP20170962 A RS P20170962A RS 56719 B1 RS56719 B1 RS 56719B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
oxy
pyridinyl
tetrahydro
phenyl
Prior art date
Application number
RS20170962A
Other languages
English (en)
Inventor
Francis Louis Atkinson
Michael David Barker
John Liddle
David Matthew Wilson
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of RS56719B1 publication Critical patent/RS56719B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
Ovaj pronalazak se odnosi na nova hemijska jedinjenja koja imaju aktivnost protiv tirozin kinaze slezine (Syk), na postupke za njihovo dobijanje, na farmaceutski prihvatljive formulacije koje ih sadrže i na njihovu upotrebu u terapiji.
Syk je jedna ne-receptorska tirozin kinaza koja je uključena u kuplovanje aktiviranih imunoreceptora u signnalizaciji silaznih događanja koja posreduju u raznim ćelijskim odgovorima, uključujući proliferaciju, diferencijaciju i fagocitozu. Syk se obilno ekspresuje u hematopoietičkim ćelijama. Inhibitori SYK imaju potencijalne antiinflamatorne i imunomodulatorske aktivnosti. Oni inhibiraju Syk-posredovanu signalizaciju IgG Fc epsilon i gama receptora i BCR receptora, što dovodi do inhibiranja aktivacije matičnih ćelija, makrofaga i B-ćelija i srodnih inflamatornih odgovora i oštećenja tkiva. Matične ćelije igraju glavnu ulogu kod reakcija hipersenzibilnosti tipa I, a implicirane su kod urtikarije, bronhijalne astme, anafilaksije i drugih alergijskih stanja. Prema tome, inhibitori SYK su pobudili interesovanje u brojnim terapeutskim oblastima, uključujući tretmane kao što su: reumatoidni artritis, limfom B-ćelija, astma, rinitis i kožni poremećaji, kao što su akutna i hronična urtikarija, mastocitoza, kožni lupus, atopični dermatitis, autoimuna bulozna stanja, uključujući pemfigus i pemfigoid i druge bolesti kože posredovane matičnim ćelijama.
Akutna i hronična urtikarija su poznate kožne bolesti i smatra se da ugrožavaju oko 25% ukupne populacije u SAD. Mada urtikariju mogu da izazovu alergijske reakcije, u mnogim slučajevima etiologija je nejasna. Hronična urtikarija se definiše kada je raširenost pustula prisutna duže od 6 nedelja. Kod pacijenata sa hroničnom urtikarijom postoje mnoge patološke sličnosti, u smislu iznosa pokrivenosti kože pustulama, reakcija degranulacije matičnih i bazofilnih ćelija, preko aktivacije Ige, uzazvanih alergenom. Oko 40% pacijenata sa hroničnom urtikarijom sadrži serum IgG autoantitela usmerenih na IgE ili receptor IgE (Fc epsilon receptor), a smatra se da ona izazivaju oslobađanje histamina i drugih medijatora, preko degranulacije matičnih ćelija i bazofila. Inhibitori SYK bi mogli da inhibiraju signalizaciju odgovora posle IgE, posredovanu sa aktivacijom Fc epsilon, i da inhibiraju oslobađanje medijatora, za koje se zna da su uključeni kod hroničnog pruritisa i mnogih bolesti.
Kožna mastocitoza se definiše kao povećana akumulacija matičnih ćelija u koži, koja se normalno opaža i kod pedijatrijske i odrasle populacije. To je retka bolest za koju se smatra da je posledica deregulacije proliferativnog kapaciteta matičnih ćelija. Povećano stvaranje matičnih ćelija u koži dovodi do povećanog oslobađanja citokina i histamina, što vodi češanju, lezijama na koži, a u nekim slučajevima, gde postoji sistemsko uključivanje, do anafilaktičkog šoka i sniženja krvnog pritiska.
Kožni lupus je stanje kože, koje se sreće kod nekih pacijenata, sa diskoidnim oblikom lupus eritematozusa. Ovaj poremećaj karakteriše pojava crvenila na licu i skalpu i drugim površinma na telu, a poznato je da su u ovim lezijama uključeni matične ćelije i taloženje antitela.
Neki inhibitor SYK, kada bi se površinski aplicirao, trebalo bi da smanjuje stvaranje citokina, histamina i drugih medijatora, koji potencijalno dovode de svraba i inflamatorne infiltracije u koži.
Atopični dermatitis je vrlo uobičajen, a ponekad i dugotrajan inflamatorni poremećaj kože, koga karakterišu crvenilo i pruritis. Ova bolest se često dešava sa drugim alergijskim stanjima, kao što su groznica ili astma, a prvenstveno se sreće kod male dece, a pojačava se u kontaktu sa alergenima. Uključenost matičnih ćelija se podrazumeva, što dovodi do karakterističnog svraba i pojačanog češanja, što vodi porastu bakterijskih infekcija na koži. Površinska aplikacija nekog inhibitora SYK mogla bi da smanji ove simptome.
Autoimuna bulozna stanja, uključujući pemfigus i pemfigoid, su akutne i hronične kožne bolesti, koje izazivaju stvaranje plikova. Bulozni pemfigoid (BP) je hronično, autoimuno, sub-epidermalno, stvaranje plikova na koži (za razliku od pemfigusa, gde je stvaranje plikova intra-epidermalno). Ove retke bolesti obično napadaaju ljude starije od 70 godina. Autoantitela se generišu protiv osnovnog sloja membrane kože, što dovodi do aktivacije komplementanrih i drugih inflamatornih medijatora. Ovaj inflamatorni proces inicira oslobađanje enzima, koji razgrađuju proteine u hemidezmozomalnim slojevima, što dovodi do stvaranja plikova, pošto se razdvoje slojevi kože. Urtikarijsko crvenilo i pruritis se dešavaju obično pre izbijanja plikova, pa stoga, inhibicija degranulacije matičnih ćelija i stvaranja citokina, posle aktivacije IgG antitela u makrofagama sa nekim inhibitorom SYK, mogla bi biti od koristi kod ovih bolesti.
Reumatoidni artritis (RA) je autoimuna bolest koja napada približno 1% populacije. Karakteriše ga zapaljenje artikularnih zglobova koje dovodi do destrukcije kosti i rskavice. Nedavna klinička ispitivanja rituximab-a, koji izaziva reversuibilno smanjivanje B ćelija, (J.C.W. Edwards et al 2004, New Eng. J. Med.350: 2572-2581), pokazalo je da je ciljanje na funkciju B ćelija prava terapeutska strategija kod autoimunih bolesti, kao što je RA. Klinički benefit je povezan sa smanjenjem autoreaktivnih antitela (ili reumatoidni F faktor), pa ova ispitivanja zaista sugerišu da su funkcija B ćelija i stvaranje auto-antitela centralna zbivanja na početku patologije ove bolesti.
Ispitivanja, u kojima su korišćene ćelije miševa deficitarnih sa Syk, su pokazala neizaobilaznu ulogu ove kinaze u funkciji B ćelija. Deficitarnost Syk karakteriše blokiranje razvoja B ćelija (M. Turner et al 1995 Nature 379: 298-302 i Cheng et al 1995, Nature 378: 303-306). Ova ispitivanja, zajedno sa ispitivanjima na zrelim B ćelijama deficitarnim sa Syk (Kurasaki et al 2000, Imunol. Rev. 176:19-29), pokazuju da je Syk potreban kod diferencijacije i aktivacije B ćelija. Stoga, inhibicija Syk kod pacijenata sa RA verovatno blokira funkciju B ćelija, a time smanjuje stvaranje reumatoidnog faktora. Pored uloge Syk u funkciji B ćelija, za tretman RA je relevantan zahtev za aktivaciju Syk na receptoru signalizacije Fc (FcR). Aktiviranje FcR pomoću imuno kompleksa kod RA predloženo je da doprinosi oslobađanju višestrukih proinflamatornih medijatora.
Doprinos Syk procesima od kojih zavisi patologija RA, pregledno je dat u dokumentu Wong et al (2004, ibid).
Rezultati 12-to nedeljnog, koncipiranog kliničkog testa inhibitora SYK R788 (fostamatinib dinatrijum, Rigel), objavljeni su u članku: ”Treatment of rheumatoid arthritis with a Inhibitor SYK: A twelve-week, randomized, placebo-controlled trial”, u časopisu Arthritis & Rheumatis, 58(11), 2008, 3309-3318.
Inhibitori SYK mogu takođe biti korisni u terapiji kancera, specifično, kod krvnih maligniteta, posebno kod Non-Hodgkin-ovih limfoma, uključujući folikularni (FL), mantle ćelija, i limfome Burkitt-ov i difuzni velikih B ćelija (DLBCL).
Ispitivanja su pokazala da se kod niza primarnih tumora B-limfoma Syk dezintegriše prilkom preterane ekspresije i/ili konstitutivne aktivacije, a takođe u ćelijskim slojevima B-limfoma. Syk, preko puta PI3K / AKT, puta PLD i nezavisne signalizacije AKT, aktivira mTOR (skraćeno od engleski, mammalian target of rapamycin), usled čega, za uzvrat raste preživljavanje i proliferacija B-ćelija. Inhibicija Syk in vitro, dovodi do smanjenja aktivacije mTOR i smanjivanja kloničnosti FL ćelija. Inhibicija Syk sa kurkuminom, na modelu B limfoma (BKS-2) na miševima, dovela je do značajnog smanjenja problema sa tumorom, mereno preko ukupnog broja splenocita. (Leseux L. et al. Blood 15 Dec 2006, Vol 108, No 13 pp 4156-4162 i Gururajan M. et al. Journal of Imunology, 2007, 178 pp 111-121).
Rezultati 2. Faze kliničkog ispitivanja R788 (fostamatinib dinatrijum), na pacijentima sa obnovljenim ili upornim Non-Hodgkin-ovm limfomom B-ćelija (NHL), su pokazali da ovo jedinjenje pacijenti dobro podnose, kao i terapeutski benefit kod pacijenata sa difuznim velikim limfomom B-ćelija (DLBCL), i hroničnom limfocitnom leukemijom/malim limfocitnim limfomom (CLL/SLL). Uprkos činjenici da su pacijenti, koji su bili uključeni u ovo testiranje, imali uznapredovalu bolest, a nije im pomogao tretman sa terapijama na tržištu, posebno je značajno da je broj njih odgovorio na inhibiciju sa Syk pomoću R788 (Chen et al Blood 2008 Vol 111 pp 2230-2237, www.Rigel.com).
Inhibitori SYK mogu takođe biti korisni u tremanu astme i alergijskog rinitisa, pošto su oni značajni u transdukciji silaznih ćelijskih signala povezanih sa umrežavanjem FcεR1 i/ili sa receptorima FcγR1, gde je Syk pozicioniran na početku kaskade signalizacije. Kod matičnih ćelija, na primer, početak sekvencije FcεR1 signalizacije, koji sledi alergen je umrežavanje kompleksa receptora-IgE, prvo obuhvata Lyn (jedna Src familija tirozin kinaza), a zatim Syk.
Alergijski rinitis i astma su bolesti povezane sa reakcijama hipersenzibilnosti i inflamatornim dešavanjima, koja uključuju mnoštvo tipova ćelija, kao što su matične ćelije, eozinofili, T ćelije i dendritične ćelije. Nakon izlaganja alergenu, visok afinitet receptora imunoglobulina prema IgE (FcεRI) i IgG (FcγRI) vodi umrežavanju i aktiviranju silaznih procesa u matičnim ćelijama i drugim tipovima ćelija, što dovodi do oslobađanja pro-inflamatornih medijatora i spazmogena u vazdušnim putevima. U matičnim ćelijama, na primer, umrežavanje receptora IgE sa alergenom dovodi do oslobađanja medijatora, uključujući histamin, iz prethodno formiranih granula, kao i do sinteze i oslobađanja novosintetizovanih lipidnih medijatora, uključujući prostaglandine i leukotriene.
Inhibitor SYK R112 (Rigel), doziran intranazalno, u ispitivanju I/II faze tretmana alergijskog rinitisa, pokazano je da daje statistički značajno smanjenje PGD2, ključnog imuno medijatora, koji je blisko povezan sa poboljšanjima kod alergijske rinoreje, kao i da je bezbedan za čitav opseg indikatora, pružajući tako prve dokaze za kliničku bezbednost i efikasnot jednog površinskog inhibitora SYK (videti Meltzer, Eli O.; Berkowitz, Robert B.; Grossbard, Elliott B. ”An intranasal Inhibitor SYK (R112) improves the symptoms of seasonal alergic rhinitis in a park environment”, u Journal of Allergy and Clinical Immunology (2005), 115(4), 791-796). U sledećoj II fazi kliničkog testa, alergijskog rinitisa, pokazano je, međutim, da ovom R112 nedostaje efikasnost, kada je poređen sa placebom (Clinical Trials.gov Identifier NCT0015089).
U dokumentu WO 03/057695 (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc) opisani su 1,6-nafthiridini koji imaju aktivnost inhibitora SYK. Ovi su opisani i u "Discovery and SAR of Novel [1,6] Naphthyridines as Potent Inhibitors of Spleen Tirozin Kinaze (SYK)” (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (2003) 1415 - 1418). Posle ovog slede još dve skorije patentne prijave, WO 2010/015518 i WO 2010/015529 (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc), u kojima su opisani 4-dimetilamino-fenilsubstitutisani nafthiridini i suipstituisani nafthiridini, respektivno.
U WO 04/035604 su opisane strukturne koordinate humanog proteina Syk.
Prema tome, postoji potreba za identifikacijom dodatnih jedinjenja koja su inhibitori Syk.
Opis slika
Slika 1 prikazuje Spektar difrakcije XRPD za OBLIK 1.
Slika 2 prikazuje FT-Raman-ov spektar za OBLIK 1.
Slika 3 prikazuje DSC termogram za OBLIK 1.
Slika 4 prikazuje Spektar difrakcije XRPD za OBLIK 2.
Slika 5 prikazuje FT-Raman-ov spektar za OBLIK 2.
Slika 6 shows DSC termogram za OBLIK 2.
Opis pronalaska
U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje jedinjenje formule (I):
gde su:
X je CR1 ili N;
Y je CH, C ili N;
R1 je vodonik, C1-6alkoksi ili C1-6alkil;
R2 je vodonik, C1-6alkoksi, halo, -C(O)C1-6alkil, CN, halo-C1-6alkil ili C(O)NR4R5; R3 je vodonik ili C1-6alkoksi;
R4 je vodonik ili C1-6alkil:
R5 je vodonik ili C1-6alkil, a
m i n su celi brojevi, a svaki se nezavisno bira između 1 i 2; ili
neka njegova so, za upotrebu u tretmanu neke inflamatorne bolesti i/ili alergijskog poremećaja.
U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje jedinjenje formule (Ia);
gde sui:
X je CR1 ili N;
Y je CH, C ili N;
R1 je vodonik, C1-6alkoksi ili C1-6alkil;
R2 je vodonik, C1-6alkoksi, halo ili -C(O)C1-6alkil; a
m i n su celi brojevi, a svaki se nezavisno bira između 1 i 2; ili
neka njegova so, za upotrebu u tretmanu neke inflamatorne bolesti i/ili alergijskog poremećaja.
U jednoj realizaciji X je CR1 ili N. U drugoj realizaciji X je CR1.
U jednoj realizaciji Y je CH, C ili N. U drugoj realizaciji Y je CH. U drugoj realizaciji Y je C. U sledećoj realizaciji Y je N.
U jednoj realizaciji je vodonik, C1-6alkoksi ili C1-6alkil. U drugoj realizaciji R1 je metil, metoksi ili vodonik.
U jednoj realizaciji R2 je vodonik, C1-6alkoksi, halo, -C(O)C1-6alkil, CN, halo-C1-6-alkil ili C(O)NR4R5. U jednoj realizaciji R2 je vodonik, C1-6alkoksi, halo ili -C(O)C1-6alkil. U drugoj realizaciji R2 je vodonik, metoksi, fluoro, -C(O)CH3 ili trifluorometil. U drugoj realizaciji R2 je vodonik, metoksi, fluoro ili -C(O)CH3. U još jednoj realizaciji R2 je vodonik, metoksi ili -C(O)CH3.
U jednoj realizaciji R3 je vodonik ili C1-6alkoksi. U jednoj realizaciji R3 je vodonik, ili metoksi.
U jednoj realizaciji R4 je vodonik ili C1-6alkil. U drugoj realizaciji R4 je vodonik ili C1-4alkil. U još jednoj realizaciji R4 je vodonik ili metil.
U jednoj realizaciji R5 je vodonik ili C1-6alkil. U drugoj realizaciji R5 je vodonik ili C1-4alkil. U još jednoj realizaciji R5 je vodonik ili metil.
U jednoj realizaciji m i n su celi brojevi, a svaki se nezavisno bira između 1 i 2. U drugoj realizaciji m je 2, a n je 1 ili 2. U drugoj realizaciji n je 1, a m je 1 ili 2. U još jednoj realizaciji m i n su oba 2.
U jednoj realizaciji X je CR1, a R1 je metil. U drugoj realizaciji, X je CR1, R1 je metil, a Y je C. U sledećoj realizaciji, X je CR1, R1 je metil, Y je C, a R2 je metoksi. U još jednoj realizaciji X je CR1, R1 je metil, Y je C, R2 je metoksi, a R3 je vodonik. U još jednoj ealizaciji X is CR1, R1 je metil, Y je C, R2 je metoksi, R3 je vodonik, m je 2, i n je 2.
U jednoj realizaciji, jedinjenje formule (I) se bira između sledećih:
7-(3-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}-2-piridinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin;
7-(2-(metiloksi)-6-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin;
7-(4-(metiloksi)-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin;
1-[4-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}-3-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)fenil]etanon;
7-(6-metil-3-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}-2-piridinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin;
1-[4-[(2-pirazinilmetil)oksi]-3-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)fenil]etanon;
7-(5-fluoro-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin; 7-(5-metil-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin; 7-(2-(metiloksi)-6-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin;
7-(5-(etiloksi)-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin;
7-(4-(metiloksi)-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin;
4-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}-3-(1,2,3,4-tetrahidro-7-izohinolinil)benzonitril; 7-[2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin;
7-(5-(metiloksi)-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin;
7-(5-(1,1-dimetiletil)-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin;
N-metil-4-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}-3-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)benzamid;
4-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}-3-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)benzamid;
N,N-dimetil-4-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}-3-(1,2,3,4-tetrahidro-7-izohinolinil)benzamid;
4-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}-3-(1,2,3,4-tetrahidro-7-izohinolinil)benzamid; 7-(2,3-bis(metiloksi)-6-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin;
7-(2,3-bis(metiloksi)-6-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin;
7-[2-({[4-(metiloksi)-2-piridinil]metil}oksi)fenil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin;
1-[4-[(2-piridinilmetil)oksi]-3-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)fenil]etanon, trifluoroacetat;
7-{6-metil-3-[(2-pirazinilmetil)oksi]-2-piridinil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin, trifluoroacetat ;
7-(6-metil-3-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}-2-piridinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin, trifluoroacetat;
7-{5-(metiloksi)-2-[(2-pirazinilmetil)oksi]fenil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin, trifluoroacetat ;
7-[5-(metiloksi)-2-({[4-(metiloksi)-2-piridinil]metil}oksi)fenil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin;
7-(5-(metiloksi)-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin, trifluoroacetat;
1-[4-({[4-(metiloksi)-2-piridinil]metil}oksi)-3-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)fenil]etanon;
1-[4-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}-3-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)fenil]etanon, trifluoroacetat;
7-[2-({[4-(metiloksi)-2-piridinil]metil}oksi)fenil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin, trifluoroacetat;
1,1-dimetiletil 7-[6-metil-3-({[4-(metiloksi)-2-piridinil]metil}oksi)-2-piridinil]-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboksilat;
7-(5-fluoro-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin;
7-(5-metil-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin;
7-(5-(etiloksi)-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin;
7-(5-(metiloksi)-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin;
4-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}-3-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)benzonitril
7-[2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}-5-(trifluorometil)fenil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin;
7-(5-(1,1-dimetiletil)-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin;
7-(5-hloro-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin;
7-(3-{[(4-etil-2-piridinil)metil]oksi}-6-metil-2-piridinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin;
7-(6-(1,1-dimetiletil)-3-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}-2-piridinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin;
1-[4-{[(4-etil-2-piridinil)metil]oksi}-3-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)fenil]etanon;
1-[4-({[4-(etiloksi)-2-piridinil]metil}oksi)-3-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)fenil]etanon;
1-[4-{[(4-{[2-(metiloksi)etil]oksi}-2-piridinil)metil]oksi}-3-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)fenil]etanon;
7-{5-(metiloksi)-2-[(2-piridinilmetil)oksi]fenil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin;
1-[4-[(2-piridinilmetil)oksi]-3-(1,2,3,4-tetrahidro-7-izohinolinil)fenil]etanon; 7-{5-hloro-2-[(2-piridinilmetil)oksi]fenil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin;
7-(6-hloro-3-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}-2-piridinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin;
7-(6-hloro-3-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}-2-piridinil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin;
1,1-dimetiletil 5-{5-acetil-2-[(2-piridinilmetil)oksi]fenil}-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-karboksilat;
1-[4-[(2-piridinilmetil)oksi]-3-(1,2,3,4-tetrahidro-6-izohinolinil)fenil]etanon; i 7-{2-(metiloksi)-6-[(2-pirazinilmetil)oksi]fenil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin, hidrochlorid;
ili neke njegove soli.
U jednoj realizaciji, jedinjenje formule (I) se bira između:
7-(3-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}-2-piridinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin;
7-(2-(metiloksi)-6-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin;
7-(4-(metiloksi)-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin;
1-[4-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}-3-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)fenil]etanon;
1-[4-[(2-pirazinilmetil)oksi]-3-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)fenil]etanon;
7-(5-fluoro-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin; 7-[2-({[4-(metiloksi)-2-piridinil]metil}oksi)fenil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin; i
1-[4-[(2-piridinilmetil)oksi]-3-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)fenil]etanon;
ili neke njegove soli.
U jednoj realizaciji jedinjenje formule (I) je:
7-(3-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}-2-piridinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin; ili neka njegova so.
U drugoj realizaciji jedinjenje formule (I) je:
7-(2-(metiloksi)-6-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin; ili neka njegova so.
U drugoj realizaciji jedinjenje formule (I) je:
7-(4-(metiloksi)-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin; ili neka njegova so.
U još jednoj realizaciji jedinjenje formule (I) je:
1-[4-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}-3-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)fenil]etanon; ili neka njegova so.
Podrazumevaće se da u tekstu koji sledi fraza "jedinjenje formule (I)" obuhvata i neko jedinjenje formule (Ia).
Piodrazumevaće se da jedinjenja formule (I) i njihove soli mogu postojati u solvatizovanim oblicima. U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak daje jedinjenja formule (I) i njihove soli. U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak daje jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli. U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak daje jedinjenja formule (I) i njihove solvate. U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak daje jedinjenja formule (I) u obliku slobodne baze.
Jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna kao inhibitori Syk.
Kako se ovde koristi, termin "alkil" se odnosi na neki ravan ili račvast zasićeni ugljovodonični lanac koji sadrži naznačeni broj atoma ugljenika. Na primer, C1-6alkil označava neku ravnu ili račvastu alkil grupu, koja sdrži najmanje 1, a najviše 6, atoma ugljenika. Primeri "alkil", kako se ovde koristi, su, ali bez ograničavanja istima, metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, n-heksil, izobutil, izopropil, t-butil i 1,1-dimetilpropil.
Kako se ovde koristi, termin "alkoksi" se odnosi na neki ravan ili račvast zasićeni alkoksi lanac, koji sadrži naznačeni broj atoma ugljenika. Na primer, C1-6alkoksi označava neku ravnu ili račvastu alkoksi grupu, koja sdrži najmanje 1, a najviše 6 atoma ugljenika. Primeri "alkoksi", kako se ovde koristi su, ali bez ograničavanja istima, metoksi, etoksi, propoksi, prop-2-oksi, butoksi, but-2-oksi, 2-metilprop-1-oksi, 2-metilprop-2-oksi, pentoksi ili heksiloksi.
Kako se ovde koristi, termin "halo", ili alternativno "halogen", odnosi se na fluoro, hloro ili bromo.
Kako se ovde koristi, termin "haloalkil" se odnosi na neki ravan ili račvast zasićeni ugljovodonični lanac koji sadrži naznačeni broj atoma ugljenika, supstituisan sa halo atomima. Na primer, halo-C1-6alkil označava neku ravnu ili račvastu alkil grupu koja sdrži najmanje 1, a najviše 6 atoma ugljenika, supstituisanih sa 1 do 3 halo atoma po atomu ugljenika. Primeri "haloalkil", kako se ovde koristi su, ali bez ograničavanja istima, fluorometil, di-fluorometil, and trifluorometil.
Kako se ovde koristi, termin "farmaceutski prihvatljiv" se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i oblike za doziranje koji su, unutar obima normalnog medicinskog rasuđivanja pogodni za upotrebu u konatktu sa tkivima humanih i animlanih bića, bez povećane toksičnosti, iritacije ili drugih problema ili komplikacija, saglasno sa razumnim odnosom benefit/rizik. Verzirani stručnjak podrazumeva da se mogu pripremiti farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I).
Kako se ovde koristi, termin "farmaceutski prihvatljive soli" se odnosi na soli koje zadržavaju željenu biološku aktivnost posmatranog jedinjenja, a ispoljavaju minimalne neželjene toksikološke efekte. Ove farmaceutski prihvatljive soli se mogu dobiti in situ, tokom konačnog izolovanja i prečišćavanja jedinjenja, ili odvojenim reagovanjem prečišćenog jedinjenja, u njegovom obliku slobodne kiseline ili baze, sa pogodnom bazom ili kiselinom, respektivno. Zaista, u nekim realizacijama ovog pronalaska, farmaceutski prihvatljive soli mogu biti poželjnije od respektivne slobodne baze ili slobodne kiseline, zato što te soli poseduju veću stabilnost i rastvorljivost molekula, čime se olakšava formulisanje u oblik za doziranje.
Jedinjenja formule (I) su bazna, pa su prema tome u stanju da formiraju farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli, tretmanom sa nekom pogodnom kiselinom. Pogodne kiseline su farmaceutski prihvatljive neorganske kiseline i farmaceutski prihvatljive organske kiseline. Reprezentativne farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli su: hidrohlorid, hidrobromid, nitrat, metilnitrat, sulfat, bisulfat, sulfamat, fosfat, acetat, hidroksiacetat, fenilacetat, propionat, butirat, izobutirat, valerat, maleat, hidroksimaleat, akrilat, fumarat, malat, tartrat, citrat, salicilat, p-aminosaliciklat, glikolat, laktat, heptanoat, ftalat, oksalat, sukcinat, benzoat, o-acetoksibenzoat, hlorobenzoat, metilbenzoat, dinitrobenzoat, hidroksibenzoat, metoksibenzoat, mandelat, tanat, formijat, stearat, askorbat, palmitat, oleat, piruvat, pamoat, malonat, laurat, glutarat, glutamat, estolat, metansulfonat (mezilat), etansulfonat (ezilat), 2-hidroksietansulfonat, benzensulfonat (bezilat), p-aminobenzensulfonat, ptoluensulfonat (tozilat), naftalin-2-sulfonat, etandisulfonat i 2,5-dihidroksibenzoat. U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja formule (I), koja je hidrohloridna so, mezilat, fumarat ili fosfat. U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja formule (I) koja je mezilat.
A jedinjenje formule (I) može postojati u čvrstom ili tečnom obliku. U čvrstom stanju, jedinjenje formule (I) može postojati u kristalnom ili ne-kristalnom (amorfnom) obliku, ili kao njihova smeša. Za neko jedinjenje formule (I) koje je u kristalnom obliku, verzirani stručnjak zna da ono može formirati solvate, kao što su farmaceutski prihvatljivi solvati, pri čemu su molekuli rastvarača inkorporirani u kristalnu rešetku, za vreme kristalizacije. Solvati mogu obuhvatiti nevodene rastvarače, kao što su, ali ne i njima ograničeni, etanol, izopropanol, n-butanol, i-butanol, aceton, tetrahidrofuran, dioksan, DMSO, sirćetna kiselina, etanolamin i etilacetat, ili mogu uključivati vodu kao rastvarač, koja se ugrađuje u kristalnu rešetku. Solvati sa vodom kao rastvaračem, ugrađenim u kristalnu rešetku, tipično se navode kao ”hidrati”. Hidrati obuhvataju stehiometrijske hidrate, kao i kompozicije koje sadrže varijabilne količine vode.
Verzirani stručnjak zna još i da neko jedinjenje formule (I) može postojati u kristalnom obliku, uključujući i razne njegove solvate, i da može ispoljavati polimorfizam (tj. kapacitet da se nalazi u različitim kristalnim strukturama). Ovi različiti krostlni oblici tipično su poznati kao "polimorfi." Ovaj pronalazak obuhvata sve te polimorfe. Polimorfi imaju istu hemijsku kompoziciju, ali se razlikuju u pakovanju, geometrijskom rasporedu i drugim opisnim svojstvima čvrstog kristalnog stanja. Polimorfi, prema tome, mogu imati različita fizička svojstva, kao što su oblik, gustina, tvrdoća, deformabilnost, stabilnost i svojstva rastvaranja. Polimorfi tipično pokazuju različite temperature topljenja, IR spektre, spektre difrakcije X-zraka praha, koje se mogu koristiti za identifikaciju. Verzirani stručnjak će znati da se mogu dobiti različiti polimorfi, na primer, promenom ili podešavanjem stanja reakcije ili reagenasa, koji se koriste prilikom dobijanja jedinjenja. Na primer, promene temperature, pritiska ili rastvarača, mogu davati polimorfe. Pored toga, u nekim stanjima jedan polimorf se može spontano konvertovati u drugi polimorf.
U sledećem aspektu, ovaj pronalazak daje kristalni oblik 7-(2-(metiloksi)-6-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (OBLIK 1), koga karakteriše suštinski isti sopektar difrakcije X-zraka (XRPD), koga prikazuje Slika 1, pri čemu je ovaj spektar XRPD iskazan pomoću uglova 2 teta, a dobijen je pomoću difraktometra, koji koristi Kα-zračenje i procedure koje su ovde opisane. Ovaj XRPD za OBLIK 1 pokazuje karakteristične pikove ugla 2 teta na 11.7, 12.7, 13.7 i 16.0.
Alternativno ili dodatno, OBLIK 1 7-(2-(metiloksi)-6-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi} fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina se može karakterisati pomoću Raman-ove spektroskopije, kao što prikazuje Slika 2, pri čemu je ovaj spektar iskazan pomoću cm<-1>, a dobijen je korišćenjem procedura koje su ovde opisane.
Raman-ov spektar OBLIKA 1 ima karakteristične pikove na 2945, 2832, 1610, 1363, 994 i 784.
Alternativno ili dodatno, OBLIK 1 7-(2-(metiloksi)-6-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi} fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina se može karakterisati pomoću termograma diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC), kao što prikazuje Slika 3, pri čemu je DSC obavljena korišćenjem procedura koje su ovde opisane.
[U sledećem aspektu, ovaj pronalazak daje kristalni OBLIK 7-(2-(metiloksi)-6-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (OBLIK 2), koga karakteriše u suštini isti spektar difrakcije X-zraka (XRPD), koga prikazuje Slika 4, gde je ovaj spektar XRPD iskazan pomoću uglova 2 teta, a dobijen pomoću difraktometra koji koristi Kα-zračenje bakra i procedure koje su ovde opisane. Spektar XRPD za OBLIK 1 pokazuje karakteristične pikove za ugao 2 teta na 8.9, 9.9, 13.3, 15.2, 16.7.
Alternativno ili dodatno, OBLIK 2 7-(2-(metiloksi)-6-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi} fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina se može karakterisati pomoću Raman-ove spektroskopije, kao što pokazuje Slika 5, gde je ovaj spektar iskazan preko cm<-1>, a dobijen je pomoću procedura koje su ovde opisane. Raman-ov spektar za OBLIK 1 ima karakteristične pikove na 2934, 1614, 1371, 1005 i 777.
Alternativno ili dodatno, OBLIK 2 7-(2-(metiloksi)-6-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi} fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina se može karakterisati pomoću termograma (DSC), kao što pokazuje Slika 6, pri čemu je DSC obavljena korišćenjem postupaka koji su ovde opisani.
Jedinjenje formule (I) se može dobiti u skladu sa opštim sintetskim shemama koje su opisane u nastavku.
Shema 1
Shema 2
gde su Y, R1 i R2 definisani ranije
Korak A: kalijum-karbonat / DMF
Korak B: PdCl2·dppf / cezijum-karbonat / dioksan u vodi / toplota; ili tetrakis / natrijum-karbonat / DME u vodi / toplota
Korak C: HCI u dioksanu; ili
trifluorosirćetna kiselina u dihlorometanu
Shema 3
Korak A: Kalijum-karbonat / DMF
Korak B: Tetrakis / natrijum-karbonat / DME u vodi / toplota Korak C: HCI u dioksanu; ili
trifluorosirćetna kiselina u dihlorometanu
Shema 4
Korak A: Kalijum-karbonat / DMF
Korak B: PdCl2·dppf / cezijum-karbonat / dioksan u vodi / toplota Korak C: HCl u dioksanu; ili
trifluorosirćetna kiselina u dihlorometanu
Shema 5
Korak A: Kalijum-karbonat / DMF / benzil bromid
Korak B: Cu(I)CN / thf / terc-butilmagnezijum-hlorid (u thf) Korak C: 20% Pd(OH)2 / H2 / EtOH
Korak D: Brom / piridin
Shema 6
Korak A: Amonijum-peroksidisulfat / konc. sumporna kiselina / metanol u vodi
Shema 8
Korak A: EDC / HOBT / TEA / DCM / RR2NH
Shema 9
Korak A: (i) DCM / DMF / oksalil hlorid; (ii) NH3
Shema 10
Korak A: hlorometil metiletar / DIPEA / DCM Korak B: (i) TMEDA / terc-BuLi / Et2O (ii) Brom Korak C: konc. hlorovodonična kiselina / metanol
Shema 11
Korak A: brom / piridin
Shema 12
Korak A: Brom / hloroform
Shema 13
Korak A: KOtBu / ROH / 110°C
Shema 14
Alternativna sinteza Primera 2, mezilatna so
Prema tome, u sledećem aspektu, ovaj pronalazak daje postupak za dobijanje jedinjenja formule (I), postupak koji se sastoji od reagovanja jedinjenja formule (II):
gde su X, Y i R2 definisani ranije;
sa nekim boronskim estrom ili kiselinom formule (III):
gde
R6 i R7, koji mogu biti isti ili različiti, svaki predstavlja vodonik, C1-6alkil, ili R6 i R7 mogu biti spojeni tako da formiraju neku C1-3alkilen grupu, opciono supstituisanu sa do četri metil grupe, na primer -C(Me)2C(Me)2-;
P je zaštitna grupa; a
m i n su kao što je gore definisano;
u prisustvu nekog katalizatora, pod uslovima koji se tipično koriste kod kuplovanja boronskog estar/kiseline; i zatim, uklanjanjem bilo koje zaštitne grupe.
Uslovi koji se tipično koriste kod kuplovanja boronskog estra/kiseline, su upotreba Pd(PPh3)4 ko katalizatora, sa cezijum-karbonatom, u rastvaraču kao što je 1,4-dioksan u vodi. Alternativno, uslovi koji se mogu upotrebiti obuhvataju upotrebu katalizatora PEPPSI™, sa kalijum-hidroksidom, u rastvaraču kao što je dimetoksietan (DME) u vodi, sa etanolom.
Primeri zaštitnih grupa i načina njihovog uklanjanja se mogu naći u knjizi T. W. Greene ”Protective Groups in Organic Synthesis” (J. Wiley and Sons, 1991). Pogodne zaštitne grupe za amin su, ali ne i ograničene njima, sulfonil (kao što je tozil), acil (kao što je benziloksikarbonil ili t-butoksikarbonil) i arilalkil (kao što je benzil), koje se mogu ukloniti hidrolizom ili hidrogenolizom, prema potrebi. Druga pogodna zaštitna grupa za amin je trifluoroacetil (-C(O)CF3), koja se može ukloniti bazno katalizovanom hidrolizom, ili benzil grupa vezana za neku smolu u čvrstoj fazi, kao što je smola Merrifield, vezana preko 2,6-dimetoksibenzil grupe (Ellman-ov linker), koja se može ukloniti hidrolizom koja je katalizovana kiselinom (koristeći, na primer, trifluorosirćetnu kiselinu).
U jednoj realizaciji ovog pronalaska zaštitna grupa (P) se bira između tercbutiloksikarbonil ili "BOC" i 9-fluorenilmetiloksikarbonil ili "FmoC".
Jedinjenja formule (I) su korisna kao inhibitori Syk, pa se stoga mogu koristiti u tretiranju terapije nekih kancera, posebno krvnih maligniteta, kao i inflamatornih stanja u kojima su uključene B ćelije, a takođe i bolesti koje su posledica neadekvatne aktivacije matičnih ćelija, na primer, kod alergijskih i inflamatornih bolesti, kao što su kožne bolesti posredovane matičnim ćelijama, uključujući akutnu i hroničnu urtikariju, citozu matičnih ćelija, atopični dermatitis i autoimune bolesti, kao što su kožni lupus i autoimuna bulozna stanja, uključujući pemfigus i pemfigoid.
U jednom aspektu, ovaj pronalazak daje jedinjenje formule (I) ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u terapiji.
U sledećem aspektu, ovaj pronalazak daje jedinjenje formule (I) ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u inhibiciji tirozin kinaze slezine (Syk). Opisan je još i postupak koji se sastoji od ordiniranja nekom subjektu, posebno nekom humanom subjektu, kome je to neophodno, efikasne količine jedinjenja formule (I) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, za inhibiranje tirozin kinaze slezine (Syk).
Inhibitori SYK se mogu koristiti u terapiji kancera, specifično krvnih maligniteta, posebno Non-Hodgkin-ovi limfoma, uključujući folikularni (FL), mantle ćelija, mali limfocitni limfom/hronični limfocitni limfom (SLL/CLL), limfome Burkitt-ov i difuzni velikih B ćelija (DLBCL). Inhibitori SYK mogu takođe biti korisni u tremanu akutne mijeloidne leukemije i retinoblastoma.
U jednom aspektu, ovaj pronalazak daje jedinjenje formule (I) ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu kancera, na primer, akutne mijeloidne leukemije, retinoblastoma, krvnih maligniteta, posebno Non-Hodgkin-ovih limfoma uključujući folikularni (FL), mantle ćelija, mali limfocitni limfom/hronični limfocitni limfom (SLL/CLL), limfome Burkitt-ov i difuzni velikih B ćelija (DLBCL). Pored toga opisan je i postupak za tretiranje kancera, na primer, akutne mijeloidne leukemije, retinoblastoma, krvnih maligniteta, posebno Non-Hodgkin-ovog limfoma uključujući folikularni (FL), mantle ćelija, mali limfocitni limfom/hronični limfocitni limfom (SLL/CLL), limfome Burkitt-ov i difuzni velikih B ćelija (DLBCL), postupak, koji se sastoji od ordiniranja nekom subjektu, posebno nekom humanom subjektu, kome je to neophodno, efikasne količine jedinjenja formule (I) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, za inhibiranje tirozin kinaze slezine (Syk).
Inhibitori SYK se mogu koristiti u terapiji kancera, specifično krvnih maligniteta, posebno Non-Hodgkin-ovog limfoma, uključujući folikularni (FL), mantle ćelija, mali limfocitni limfom/hronični limfocitni limfom (SLL/CLL), limfome Burkitt-ov i difuzni velikih B ćelija (DLBCL). Inhibitori SYK mogu takođe biti korisni u tremanu akutne mijeloidne leukemije i retinoblastoma.
U jednom aspektu, ovaj pronalazak daje jedinjenje formule (I) ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu kancera, na primer, akutne mijeloidne leukemije, retinoblastoma, krvnih maligniteta, posebno Non-Hodgkin-ovog limfoma, uključujući folikularni (FL), mantle ćelija, mali limfocitni limfom/hronični limfocitni limfom (SLL/CLL), limfome Burkitt-ov i difuzni velikih B ćelija (DLBCL).
Pored toga opisan je i postupak za tretiranje kancera, na primer, akutne mijeloidne leukemije, retinoblastoma, krvnih maligniteta, posebno Non-Hodgkin-ovog limfoma, uključujući folikularni (FL), mantle ćelija, mali limfocitni limfom/hronični limfocitni limfom (SLL/CLL), limfome Burkitt-ov i difuzni velikih B ćelija (DLBCL), postupak koji se sastoji o dordiniranja nekom subjektu, posebno nekom humanom subjektu, kome je to neophodno, terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U sledećem aspektu, ovaj pronalazak daje upotrebu jedinjenja formule (I) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za tretman kancera, na primer, akutne mijeloidne leukemije, retinoblastoma, krvnih maligniteta, posebno Non-Hodgkin-ovog limfoma, uključujući folikularni (FL), mantle ćelija, mali limfocitni limfom/hronični limfocitni limfom (SLL/CLL), limfome Burkitt-ov i difuzni velikih B ćelija (DLBCL).
Jedinjenja formule (I) mogu se takođe koristiti u hemoterapiji kancera, u kombinaciji sa drugim klasama agenasa za hemoterapiju kancera koje su poznate u stanju tehnike. Reprezentativne klase agenasa, koje se koriste u tim kombinacijama za Non-Hodgkin-ove limfome, su rituximab, BEXXAR (tositumomab i ladine I 131 tositumomab) i pixantrone. Jedinjenja Formule (I) mogu se takođe koristiti u kombinaciji sa režimom leka CHOP (cyclofosfamid, adriamycin, vincristine, prednisone) ili CHOP plus rituximab (CHOP+R).
Jedinjenja formule (I) se potencijalno mogu koristiti u tretiranju autoimunih stanja koja uključuju B ćelije i/ili aktivaciju makrofaga, kao što su, na primer, sistemski lupus eritematozus (SLE), diskoidni (kožni) lupus, Sjorgen-ov sindrom, Wegners-ova granulomatoza i drugi vaskulitisi, bulozni pemfigoid i pemfigus, idiopatska trombocitopenija purpura (ITP), arterioza džinovskih ćelija, hronična idiopatska urtikarija, sa ili bez statusa auto-antitela (hronična autoimuna urtikarija (”New concepts in chronic urticaria”, Current Opinions in Imunology 2008 20:709-716)), glomerulonefritis, hronično odbacivanje transplantata i reumatoidni artritis.
U jednom aspektu, ovaj pronalazak daje jedinjenje formule (I) ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu nekog autoimunog stanja, kao što su, na primer, sistemski lupus eritematozus (SLE), diskoidni (kožni) lupus, Sjorgen-ov sindrom, Wegners-ova granulomatoza i drugi vaskulitisi, bulozni pemfigoid i pemfigus, idiopatska trombocitopenija purpura (ITP), arterioza džinovskih ćelija, hronična idiopatska urtikarija, sa ili bez statusa auto-antitela, (hronična autoimuna urtikarija (”New concepts in hronična urticaria”, Current Opinions in Imunology 200820:709-716)), glomerulonefritis, hronično odbacivanje transplantata i reumatoidni artritis. U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje jedinjenje formule (I) ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so upotrebu u tretmanu nekog autoimunog stanja, kao što su hronična idiopatska urtikarija, sa ili bez statusa auto-antitela. U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak daje jedinjenje formule (I) ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u tretmanu nekog autoimunog stanja, kao što je diskoidni (kožni) lupus.
Pored toga, opisan je postupak za tretiranje nekog autoimunog stanja, kao što je, na primer sistemski lupus eritematozus (SLE), diskoidni (kožni) lupus, Sjorgen-ov sindrom, Wegners-ova granulomatoza i drugi vaskulitisi, bulozni pemfigoid i pemfigus, idiopatska trombocitopenija purpura (ITP), arterioza džinovskih ćelija, hronična idiopatska urtikarija, sa ili bez statusa auto-antitela, glomerulonefritis, hronično odbacivanje transplantata i reumatoidni artritis, postupak koji se sastoji od ordiniranja nekom subjektu, posebno nekom humanom subjektu, kome je to neophodno, terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednoj realizaciji, daje se postupak za tretiranje neke autoimune bolesti, kao što je hronična idiopatska urtikarija, sa ili bez statusa auto-antitela, postupak koji se sastoji od ordiniranja nekom subjektu, posebno nekom humanom subjektu, kome je to neophodno, terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli. U drugoj realizaciji, daje se postupak za tretiranje neke autoimune bolesti, kao što je diskoidni (kožni) lupus, postupak koji se sastoji od ordiniranja nekom subjektu, naročito nekom humanom subjektu, kome je to neophodno, terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U sledećem aspektu, ovaj pronalazak daje upotrebu jedinjenja formule (I) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za tretman nekog autoimunog stanja, kao što je, na primer, sistemski lupus eritematozus (SLE), diskoidni (kožni) lupus, Sjorgen-ov sindrom, Wegners-ova granulomatoza i drugi vaskulitisi, bulozni pemfigoid i pemfigus, idiopatska trombocitopenija purpura (ITP), arterioza džinovskih ćelija, hronična idiopatska urtikarija, sa ili bez statusa autoantitela, glomerulonefritis, hronično odbacivanje transplantata i reumatoidni artritis. U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje upotrebu jedinjenja formule (I) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju medikamenta za tretman nekog autoimunog stanja, kao što je hronična idiopatska urtikarija, sa ili bez statusa autoantitela. U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak daje upotrebu jedinjenja formule (I) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za tretman of nekog autoimunog stanja, kao što je diskoidni (kožni) lupus.
U jednom aspektu, ovaj pronalazak daje jedinjenje formule (I) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u tretmanu neke inflamatorne bolesti koja uključuje B ćelije. Pored toga, opisan je i postupak za tretiranje neke inflamatorne bolesti koja uključuje B ćelije, postupak koji se sastoji od ordiniranja nekom subjektu, posebno nekom humanom subjektu, kome je to neophodno, terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U sledećem aspektu, ovaj pronalazak daje upotrebu jedinjenja formule (I) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za tretman neke inflamatorne bolesti koja uključuje B ćelije.
Jedinjenja formule (I) se potencijalno mogu koristiti u tretiranju bolesti koje su rezultat neodgovarajuće aktivacije matičnih ćelija, kao što su, na primer, alergijske i inflamatorne bolesti, posebno sa manifestacijama na koži.
U jednom aspektu, ovaj pronalazak daje jedinjenje formule (I) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u tretmanu bolesti povezane sa neodgovarajućom aktivacijom matičnih ćelija. Pored toga, opisan je i postupak za tretiranje neke bolesti povezane sa neodgovarajućom aktivacijom matičnih ćelija, postupak koji se sastoji od ordiniranja nekom subjektu, posebno nekom humanom subjektu, kome je to neophodno, terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U sledećem aspektu, ovaj pronalazak daje upotrebu jedinjenja formule (I) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za tretman neke bolesti povezane sa neodgovarajućom aktivacijom matičnih ćelija.
U jednom aspektu, ovaj pronalazak daje jedinjenje formule (I) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u tretmanu neke inflamatorne bolesti i/ili alergijskog poremećaja, kao što je, na primer, hronična obstruktivna pulmonarna bolest (COPD), respiratorni distres sindrom odraslih (ARDS), astma, teška astma, ulcerativni kolitis, Crohn-ova bolest, bronhitis, konjuktivitis, psorijaza, sklerodermija, dermatitis, alergija, rinitis, kožni lupus, autoimuna bulozna stanja, uključujući pemfigus i pemfigoid, citoza matičnih ćelija i anafilaksija. Pored toga, opisan je i postupak za tretiranje neke inflamatorne bolesti i/ili alergijskog poremećaja, kao što su, na primer, hronična obstruktivna pulmonarna bolest (COPD), respiratorni distres sindrom odraslih (ARDS), astma, teška astma, ulcerativni kolitis, Crohn-ova bolest, bronhitis, konjuktivitis, psorijaza, sklerodermija, dermatitis, alergija, rinitis, kožni lupus, autoimuna bulozna stanja, uključujući pemfigus i pemfigoid, citoza matičnih ćelija i anafilaksija, postupak, koji se sastoji od ordiniranja nekom subjektu, posebno nekom humanom subjektu, kome je to neophodno, terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U sledećem aspektu, ovaj pronalazak daje upotrebu jedinjenja formule (1) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za tretman neke inflamatorne bolesti i/ili alergijskog poremećaja, kao što su, na primer, hronična obstruktivna pulmonarna bolest (COPD), respiratorni distres sindrom odraslih (ARDS), astma, teška astma, ulcerativni kolitis, Crohn-ova bolest, bronhitis, konjuktivitis, psorijaza, sklerodermija, dermatitis, alergija, rinitis, kožni lupus, autoimuna bulozna stanja, uključujući pemfigus i pemfigoid, citoza matičnih ćelija i anafilaksija.
Jedinjenja formule (1) mogu se takođe koristiti u kombinaciji sa drugim klasama terapeutskih agenasa, na primer, onih koji se biraju između anti-inflamatornih agenasa, antiholinergijskih agenasa (naročito, antagonista receptora M1/M2/M3), agonista β2-adrenoreceptora, antiinfektivnih agenasa, kao što su antibiotici ili antivirali, ili antihistamini.
U drugoj realizaciji, jedinjenja formule (I) se mogu koristiti u kombinaciji sa drugim klasama terapeutskih agenasa za tretiranje autoimunih bolesti, koje su poznate u stanju tehnike, na primer, bolesti koje modifikuju anti-reumatske lekove, uključujući cyclosporine, methotrexat, sulphasalazine, prednisone, leflunomid i hloroquine/ hidrohloroquine, a takođe i biofarmaceutske agense, kao što su humanizovana monoklonalna antitela (mabs), na primer, uključujući alfa blokatore anti-TNF, kao što su remicade, enbrel i humira, terapije za smanjivanje B ćelija, kao što su rituximab i ofatumumab i anti-Blys mabs, kao što je belilumab.
Ovaj pronalazak daje kombinaciju koja sadrži neko jedinjenje formule (I) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa jednim ili više drugih terapeutski aktivnih agenasa, na primer, koji se biraju između nekog antiinflamatornog agensa, koji može biti racemat ili pojedinačni enantiomer, (kao R-enantiomer), formoterol (koji može biti racemat ili pojedinačni dijastereomer, kao R,R-dijastereomer), salmefamol, fenoterol, carmoterol, etanterol, naminterol, clenbuterol, pirbuterol, flerbuterol, reproterol, bambuterol, indacaterol, terbutaline i njihove soli, na primer, xinafoate (1-hidroksi-2-naftalinkarboksilat), so salmeterol-a, sulfatna so ili slobodna baza salbutamol-a ili fumaratna so formoterol-a. U jednoj realizaciji agonisti β2-adrenoreceptora su agonist β2-adrenoreceptora dugog dejstva, na primer, jedinjenja koja obezbeđuju efikasnu bronhodilataciju oko 12 h ili duže.
Drugi agonisti β2-adrenoreceptora su oni koji su opisani u dokumentima WO02/066422, WO02/070490, WO02/076933, WO03/024439, WO03/072539, WO03/091204, WO04/016578, WO04/022547, WO04/037807, WO04/037773, WO04/037768, WO04/039762, WO04/039766, WO01/42193 i WO03/042160.
Primeri agonista β2-adrenoreceptora su:
3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroksi-2-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)fenil]etil}amino)heksil] oksi} butil) benzensulfonamid;
3-(3-{[7-({(2R)-2-hidroksi-2-[4-hidroksi-3-hidroksimetil)fenil]etil}-amino)heptil] oksi}propil)benzensulfonamid;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]etoksi}heksil)amino]-1-hidroksietil}-2-(hidroksimetil)fenol;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciklopentilsulfonil)fenil]butoksi}heksil)amino]-1-hidroksietil}-2-(hidroksimetil)fenol;
N-[2-hidroksil-5-[(1R)-1-hidroksi-2-[[2-4-[[(2R)-2-hidroksi-2-feniletil]amino]fenil] etil]amino]etil]fenil]formamid;
N-2{2-[4-(3-fenil-4-metoksifenil)aminofenil]etil}-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2(1H)-hinolinon-5-il)etilamin;
i
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propoksi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1-hidroksi-etil]-8-hidroksi-1H-hinolin-2-on.
Agonist β2-adrenoreceptora može biti u obliku soli, formirane sa nekom farmaceutski prihvatljivom kiselinom, koja se bira između sumporne, hlorovodonične, fumarine, hidroksinaftoinske (na primer 1- ili 3-hidroksi-2-naftoinske), cinaminske, supstituisane cinaminske, trifenilsirćetne, sulfaminske, sulfanilne, naftalinakrilne, benzoeve, 4-metoksibenzoeve, 2- ili 4-hidroksibenzoeve, 4-hlorobenzoeve i 4-fenilbenzoeve kiseline.
Primeri kortikosteroida mogu uključiti i one koji su opisani u WO02/088167, WO02/100879, WO02/12265, WO02/12266, WO05/005451, WO05/005452, WO06/072599 i WO06/072600.
Anti-inflamatorni kortikosteroidi su dobro poznati u stanju tehnike. Reprezentativni primeri su fluticasone propionat (npr. videti US patent 4,335,121), fluticasone furoat (npr. videti US patent 7,101,866), beclomethasone 17-propionatniestar, beclomethasone 17,21-dipropionatniestar, dexamethasone ili neki njegov estar, mometasone ili neki njegov estar (npr. mometasone furoat), ciclesonid, budesonid, flunisolid, metil prednisolone, prednisolone, dexamethasone i 6α,9α-difluoro-11βhidroksi-16α-metil-3-okso-17α-(2,2,3,3-tetrameticikclopropilkarbonil)oksi-androsta-1,4-dien-17β-karbotioinska kiselina S-cijanometilestar. Dodatni primeri antiinflamatornih kortikosteroida su opisani u WO02/088167, WO02/100879, WO02/12265, WO02/12266, WO05/005451, WO05/005452, WO06/072599 i WO06/072600.
Ne-steroidna jedinjenja koja imaju glukokortikoidni agonizam, koja mogu posedovati selektivnost prema transrepresiji u odnosu na transaktivaciju, a mogu se koristiti u kombinovanoj terapiji, su ona, koja su zaštićena u sledećim publikovanim patentnim prijavama i patentima: WO03/082827, WO98/54159, WO04/005229, WO04/009017, WO04/018429, WO03/104195, WO03/082787, WO03/082280, WO03/059899, WO03/101932, WO02/02565, WO01/16128, WO00/6659, WO03/086294, WO04/026248, WO03/061651, WO03/08277, WO06/000401, WO06/000398, WO06/015870, WO06/108699, WO07/000334 i WO07/054294.
Primeri anti-inflamatornih agenasa su ne-steroidni antiinflamatorni lekovi (NSAID).
Primeri NSAID su natrijum hromoglikat, nedohromil natrijum, inhibitori fosfodiesteraze (PDE) (na primer, theophylline, inhibitori PDE4 ili mešoviti inhibitori PDE3/PDE4), antagonisti leukotriena, inhibitori sinteze leukotriena (na primer montelukast), inhibitori iNOS, inhibitori triptaze i elastaze, antagonisti beta-2 i agonisti ili antagonisti receptora adenozina (npr. agonisti adenozina 2a), antagonisti citokina (na primer, antagonisti hemokina, kao što je neki antagonist CCR3) ili inhibitori sinteze citokina, ili inhibitori 5-lipoksigenaze. Poželjno je da je iNOS (inhibitor sintaze inducibilnog azot-oksida) za oralno ordiniranje. Primeri inhibitora iNOS su oni koji su opisani u WO93/13055, WO98/30537, WO02/50021, WO95/34534 i WO99/62875. Primeri inhibitora CCR3 su oni koji su opisani u WO02/26722.
Primeri inhibitora PDE4 su cis-4-cijano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina, 2-karbometoksi-4-cijano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan-1-on i cis-[4-cijano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan-1-ol]. Takođe, cis-4-cijano-4-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]cikloheksan-1-karboksilna kiselina (poznata takođe kao cilomilast) i njene soli, estri, pro-lekovi ili fizički oblici (npr. videti U.S. patent 5,552,438).
Ostala jedinjenja uključuju AWD-12-281, iz firme Elbion (Hofgen, N. et al.15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS reference No.
247584020-9); derivat 9-benziladenina pod nazivom NCS-613 (INSERM); D-4418, iz firme Chiroscience i Schering-Plough; inhibitor benzodiazepina PDE4 identifikovan kao CI-1018 (PD-168787), a pripada firmi Pfizer; derivat benzodioksola, koji je opisala firma Kyowa Hakko u WO99/16766; K-34 iz firme Kyowa Hakko; V-11294A, iz firme Napp (Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl.28): Abst P2393); roflumilast (CAS reference No 162401-32-3) i ftalazinon (npr. videti WO99/47505) iz firme Byk-Gulden; Pumafentrine, (-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-etoksi-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-8-metoksi-2-metilbenzo[c][1,6]nafthiridin-6-il]-N,N-diizopropilbenzamid, kao što je mešani inhibitor PDE3/PDE4, koji je dobijen i publikovan u firmi Byk-Gulden, danas Altana; arofylline, u razvoju, u firmi Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 iz firme Vernalis; ili T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162), i T2585.
Ostala jedinjenja su opisana u publikovanim međunarodnim patentnim prijavama WO04/024728 (Glaxo Grup Ltd), WO04/056823 (Glaxo Grup Ltd) i WO04/103998 (Glaxo Grup Ltd).
Primeri antiholinergijskih agenasa su ona jedinjenja koja deluju kao antagonisti na muskarinskim receptorima, a naročito ona jedinjenja koja su antagonisti receptora M1 ili M3, dualni antagonisti receptora M1/M3 ili M2/M3, ili pan-antagonisti receptora M1/M2/M3. Egzemplarna jedinjenja za ordiniranje putem inhalacije su ipratropium (na primer, kao bromid, CAS 22254-24-6, koji se prodaje pod imenom Atrovent), oxitropium (na primer, kao bromid, CAS 30286-75-0) i tiotropium (na primer, kao bromid, CAS 136310-93-5, koji se prodaje pod imenom Spiriva). Takođe, interesantni su revatropate (na primer, kao hidrobromid, CAS 262586-79-8) i LAS-34273, kao što je opisan u WO01/04118. Egzemplarna jediunjenja za oralno odiniranje su pirenzepine (CAS 28797-61-7), darifenacin (CAS 133099-04-4, ili CAS 133099-07-7 za hidrobromid, koji se prodaje pod imenom Enablex), oksibutinin (CAS 5633-20-5, koji se prodaje pod imenom Ditropan), terodiline (CAS 15793-40-5), tolterodine (CAS 124937-51-5, ili CAS 124937-52-6 za tartrat, koji se prodaje pod imenom Detrol), otilonium (na primer, kao bromid, CAS 26095-59-0, koji se prodaje pod imenom Spasmomen), trospium hlorid (CAS 10405-02-4) i solifenacin (CAS 242478-37-1, ili CAS 242478-38-2 za sukcinat, koji je takođe poznat kao YM-905, a koji se prodaje pod imenom Vesicare).
Drugi antiholinergijski agensi su jedinjenja koja su opisana u US patent application 60/487981, uključujući, na primer:
(3-endo)-3-(2,2-di-2-tieniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciklo[3.2.1]oktan bromid; (3-endo)-3-(2,2-difenilethenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciklo[3.2.1]oktan bromid; (3-endo)-3-(2,2-difenilethenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciklo[3.2.1]oktan 4-metil benzensulfonat;
(3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-tienil)etenil]-8-azoniabiciklo[3.2.1]oktan bromid; i
(3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-piridinil)etenil]-8-azoniabiciklo[3.2.1]oktan bromid.
Srugi antiholinergijski agensi su jedinjenja koja su opisana u US patent application 60/511009, uključujući, na primer:
(endo)-3-(2-metoksi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciklo[3.2.1]oktan jodid;
3-((endo)-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionitril; (endo)-8-metil-3-(2,2,2-trifenil-etil)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan;
3-((endo)-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionamid;
3-((endo)-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionska kiselina; (endo)-3-(2-cijano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciklo[3.2.1]oktan jodid; (endo)-3-(2-cijano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciklo[3.2.1]oktan bromid;
3-((endo)-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propan-1-ol;
N-benzil-3-((endo)-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionamid; (endo)-3-(2-karbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciklo[3.2.1]oktan jodid;
1-benzil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-urea;
1-etil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-urea; N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-acetamid; N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-benzamid; 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-di-tiofen-2-il-propionitril;
(endo)-3-(2-cijano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciklo[3.2.1]oktan jodid;
N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-2,2-difenil-propil]-benzensulfonamid;
[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-2,2-difenil-propil]-urea;
N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-2,2-difenil-propil]-metansulfonamid; i
(endo)-3-{2,2-difenil-3-[(1-fenil-metanoil)-amino]-propil}-8,8-dimetil-8-azoniabiciklo[3.2.1]oktan bromid.
Ostala jedinjenja su:
(endo)-3-(2-metoksi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciklo[3.2.1]oktan jodid;
(endo)-3-(2-cijano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciklo[3.2.1]oktan jodid; (endo)-3-(2-cijano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciklo[3.2.1]oktan bromid;
(endo)-3-(2-karbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciklo[3.2.1]oktan jodid;
(endo)-3-(2-cijano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciklo[3.2.1]oktan jodid; i
(endo)-3-{2,2-difenil-3-[(1-fenil-metanoil)-amino]-propil}-8,8-dimetil-8-azoniabiciklo[3.2.1]oktan bromid.
U jednoj realizaciji ovaj pronalazak daje kombinaciju koja sadrži neko jedinjenje formule (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa nekim antagonistom H1. Primeri antagonista H1 su, bez ograničavanja, methapyrilene, desloratadine, amelexanox, astemizole, azatadine, azelastine, acrivastine, brompheniramin, cetirizine, levocetirizine, efletirizine, chlorpheniramin, clematičnine, cyclizine, carebastine, cyproheptadine, carbinoxamin, descarboetoksiloratadine, doksilamin, dimethindene, ebastine, epinastine, efletirizine, fexofenadine, hidroksizine, ketotifen, loratadine, levocabastine, mizolastine, mequitazine, mianserin, noberastine, meclizine, norastemizole, olopatadine, picumatičn, pyrilamin, promethazine, terfenadine, tripelennamin, temelastine, trimeprazine and triprolidine, particularly cetirizine, levocetirizine, efletirizine i fexofenadine. U još jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje kombinaciju koja sadrži neko jedinjenje formule (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa nekim antagonistom H3 (i/ili inverznim agonistom). Primeri antagonsta H3 su, na primer, ona jedinjenja koja su opisana u WO2004/035556 i u WO2006/045416. Drugi antagonisti receptora histamina, koji se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjen formule (I), ili nekom njegovom farmaceutski prihvatljiveom solju, su antagonisti (i/ili inverzni agonisti) receptora H4, na primer, jedinjenja koja su opisali Jablonowski et al., u J. Med. Chem.
46:3957-3960 (2003).
U jednoj realizaciji daje se kombinacija koja sadrži neko jedinjenje formule (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa nekim kortikosteroidom. U drugoj realizaciji, daje se kombinacija koja sadrži neko jedinjenje formule (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa nekim NSAID. U drugoj realizaciji, daje se kombinacija koja sadrži neko jedinjenje formule (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa nekim antiholinergikom. U drugoj realizaciji, daje se kombinacija koja sadrži neko jedinjenje formule (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa nekim agonistom β2-adrenoreceptora. U drugoj realizaciji, daje se kombinacija koja sadrži neko jedinjenje formule (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa nekim antiinfektivnim agensom. U drugoj realizaciji, daje se kombinacija koja sadrži neko jedinjenje formule (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa nekim antihistaminom. U drugoj realizaciji daje se kombinacija koja sadrži neko jedinjenje formule (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa nekim lekom za modifikovanu anti-reumatsku terapiju. U još jednoj realizaciji daje se kombinacija koja sadrži neko jedinjenje formule (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa nekim biofarmaceutskim agensom.
Jedinjenje formule (I) se normalno, ali ne i neophodno, formuliše u farmaceutske kompozicije pre ordiniranja pacijentu. Prema tome, u sledećem aspektu ovaj pronalazak je usmeren na farmaceutske kompozicije koje sadrže neko jedinjenje formule (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, diluenata ili ekscipijenata.
Farmaceutske kompozicije jedinjenja formule (I) se mogu dobiti i pakovati u obliku mase, iz koje se mogu uzimati bezbedne i efikasne količine jedinjenja formule (I), pa zatim davati pacijentu, u obliku, kao što su prahovi ili sirupi. Alternativno, farmaceutske kompozicije jedinjenja formule (I) se mogu dobijati i pakovati u jedinični oblik za doziranje, koji predstavlja fizički odvojenu jedinku, a sadrži bezbednu i efikasnu količinu jedinjenja formula (I). Farmaceutske kompozicije jedinjenja formule (I) se mogu takođe dobijati i pakovati u sub-jedinični oblik za doziranje, gde dva ili više ovih sub-jediničnih oblika za doziranje predstavljaju oblik jedinične doze. Kada se dobijaju u obliku jedinične doze, farmaceutske kompozicije jedinjenja formule (I) tipično sadrže od oko 0.1 do 99.9 mas%% jedinjenja formule (I), zavisno od prirode formulacije.
Pored toga, farmaceutske kompozicije jedinjenja formule (I) mogu opciono sadržati jedan ili više dodatnih terapeutski aktivnih jedinjenja.
Kako se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljiv ekscipijent" označava neki farmaceutski prihvatljiv materijal, kompoziciju ili tečni nosač, koji je uključen u davanje oblika ili konzistencije farmaceutskoj kompoziciji. Svaki ekscipijent mora biti kompatibilan sa drugim sastojcima farmaceutske kompozicije, kada se pomešaju, tako da interakcije ne bi mogle suštinski da umanje efikasnost jedinjenja formule (I). U protivnom dobila bi se farmaceutski neprihvatljiva kompozicija, koja se mora izbeći Pored toga, svakih ekscipijent mora biti dovoljno visoke čistoće da bi bio farmaceutski prihvatljiv.
Kompozicije koje sadrže neko jedinjenje formule (I), ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, diluenata ili ekscipijenata, tipično se daju u obliku za doziranje koji je prilagođen za davanje pacijentu željenim putem ordiniranja. Na primer, oblici za doziranje su oni koji su prilagođeni za: (1) oralno ordiniranje, kao što su tablete, kapsule, kaplete, pilule, troheje, praškovi, sirupi, eliksiri, suspenzije, rastvori, emulzije, sakete i kašete; (2) površinsko dermalno ordiniranje, kao što su kreme, masti, losioni, rastvori, paste, sprejevi, pene i gelovi, (3) inhalciono, kao što su aerozoli i rastvori; (4) intranazalno ordiniranje, kao što su rastvori ili sprejevi; (5) parenteralno ordiniranje, kao što su sterilni rastvori, suspenzije i prahovi za rekonstituisanje, i (6) intravitrealno ordiniranje.
U jednoj realizaciji daje se oblik za doziranje prilagođen za površinsko dermalno ordiniranje.
Podrazumeva se da se oblici za doziranje, koji su prilagođeni za oralno ordiniranje obično koriste za tretiranje autoimunih bolesti, uključujći reumatoidni artritis i sistemski lupus eritematozus, hronične idiopatske urtikarije i krvne malignitete. Oblici za doziranje prilagođeni za površinsko ordiniranje po koži, obično se koriste za tretiranje stanja, kao što su atopični dermatitisi, psorijaza i hronične i akutne urtikarije, kao i autoimunih buloznih stanja, uključujući pemfigus i pemfigoid. Oblici za doziranje prilagođeni za inhalaciono ili oralno ordiniranje obično se koriste za tretiranje COPD; dok se oblici za doziranje prilagođeni za intranazalno ordiniranje obično koriste za tretiranje alergijskog rinitisa.
Pogodni farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti će varirati zavisno od odabranog posebnog oblika za doziranje. Pored toga, pogodan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent može se izabrati za posebnu funkciju kojoj mora da služi u toj kompoziciji. Na primer, neki farmaceutski prihvatljiv ekscipijent se može izabrati zbog njegovog svojstva da olakšava stvaranje uniformnih oblika doze. Neki farmaceutski prihvatljiv ekscipijent se može izabrati zbog njegovog svojstva da olakšava stvaranje stabilnog oblika za doziranje. Neki farmaceutski prihvatljiv ekscipijent se može izabrati zbog njegovog svojstva da olakša prenošenje ili transportovanje ordiniranog jedinjenja formule (I) u pacijentu, iz jednog organa, ili dela tela, u drugi organ ili deo tela. Neki farmaceutski prihvatljiv ekscipijent se može izabrati zbog njegovog svojstva da poboljša prihvatanje leka od strane pacijenta.
Pogodan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent čine sledeće vrste ekscipijenata: diluenti, punioci, veziva, dezintegranti, lubrikanti, glidanti, agensi za granulaciju, agensi za oblaganje, agensi za kvašenje, rastvarači, ko-rastvarači, agensi za suspendovanje, emulgatori, zaslađivači, agensi za aromatizovanje, agensi za maskiranje ukusa, agensi za bojenje, agensi protiv skorivanja, humektanti, agensi za helatiranje, plastifikatori, agensi za povećavanje viskoznosti, antioksidanti, prezervativi, stabilizatori, surfaktanti i agensi za puferovanje. Verzirani stručnjak zna da neki farmaceutski prihvatljiv ekscipijent može imati više od jedne funkcije i da može služiti alternativnim funkcijama, zavisno od toga koliko je ekscipijenta prisutno u posmatranoj formulaciji i koji su drugi ekscipijenti prisutni u toj formulaciji.
Verzirani stručnjaci poseduju znanje i veštinu u ovom stanju tehnike, što im omogućava da izaberu pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijente u odgovarajućim količinama, za upotrebu u ovom pronalasku. Pored toga, postoje i brojni izvori koji su dostupni verziranom stručnjaku, u kojima se opisuju farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti i kako se mogu koristiti pri biranju pogodnog farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta. Primeri su: Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (Lippincott Williams & Wilkins), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), i The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
Farmaceutske kompozicije jedinjenja formule (I) se dobijaju korišćenjem tehnika i postupaka koji su poznati onima koji su verzirani u stanju tehnike. Neki od postupaka, koji se obično koriste u stanju tehnike, opisani su u Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
Čvrsti oralni oblici za doziranje, kao što su tablete, tipično sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, koji mogu, na primer, da pomognu dobijanju zadovoljavajućih karakteristika prilikom izrade i kompresije, ili da obezbede dodatne poželjne fizičke karatkeristike tabletama. Ovi farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti mogu se birati između diluenata, veziva, glidanata, lubrikanata, dezintegranata, koloranata, aroma, zaslađivača, polimera, voskova ili drugih materijala za podešavanje rastvorljivosti.
Oblici doze za površinsko ordiniranje po koži mogu biti, na primer, u obliku masti, krema, losiona, masti za oči, kapi za oči, kapi za uši, preliva za impregnaciju i aerosola, a mogu sadržati odgovarajuće konvencionalne aditive, uključujući, na primer, prezervative, rastvarače za olakšavanje penetracije leka i emoliente, u mastima i kremama. Ovakve površinske formulacije mogu takođe sadržati kompatibilne konvencionalne nosače, na primer podloge za kreme ili masti, a etanol ili oleil alkohol za losione. Ti nosači mogu činiti od oko 1 mas% do oko 98 mas% formulacije; obično čine do oko 80 mas% formulacije.
Oblici za doziranje za parenteralno ordiniranje obično sadrže fluide, posebno intravenozne fluide, tj., sterilne rastvore jednostavnih hemikalija, kao što su šećeri, aminokiseline ili elektroliti, koji lako prolaze kroz krvotok i asimiluju se. TI fluidi se tipično pripremaju sa vodom za injekcije, kvaliteta USP. Fluidi, koji se obično koriste za intravenoznu upotrebu (IV), opisani su u ”Remington, The Science and Practice of Pharmacy” [ibid]. Vrednost pH ovih IV fluida može da varira, a tipično je od 3.5 do 8, što je poznato u stanju tehnike.
Oblici za doziranje za nazalno ili inhalaciono ordiniranje pogodno je da se formulišu kao aerosoli, rastvori, kapi, gelovi ili suvi praškovi.
Oblici za doziranje za površinsko ordiniranje u nazalnu šupljinu (nazalno ordiniranje) obuhvataju formulacije aerosola pod pritiskom i formulacije u vodi, koji se ordiniraju u nos pomoću pumpe pod pritiskom. Posebno su interesantne formulacije koje nisu pod pritiskom, a prilagođene su za nazalno ordiniranje. Pogodne formulacije za ovu svrhu sadrže vodu kao razređivač ili nosač. Formulacije u vodi za ordiniranje u nos, daju se sa konvencionalnim ekscipijentima, kao što su agensi za puferovanje, agensi za modifikovanje i toničnost, i slično. Formulacije u vodi se mogu takođe ordinirati u nos nebulizacijom.
Oblici za doziranje za nazalno ordiniranje daju se u uređajima sa odmeravanjem doze. Ovaj oblik za doziranje se može dati u formulaciji fluida, za oslobađanje iz dozatora fluida, koji ima mlaznicu za doziranje ili otvor za doziranje, kroz koji se oslobađa odmerena doza ove formulacije fluida, posle primene sile od strane korisnika na mehanizam pumpe u ovom dozatoru fluida. Ovi dozatori fluida su obično opremljeni sa rezervoarom, u kome je više odmerenih doza formulacije fluida, a ove doze se doziraju uzastopnim aktiviranjima pumpe. Mlaznica ili otvor za doziranje su konfigurisani za ubacivanje u nozdrvu korisnika, da bi se sprejirala formulacija fluida iz dozatora u nosnu šupljinu. U jednoj realizaciji, ovaj dozator fluida je opšteg tipa, koji je opisan i ilustrovan u dokumentu WO2005/044354A1. Ovaj dozator ima kuićište u kome je smešten uređaj za oslobađanje fluida, koji ima kompresionu pumpu, smeštenu na kontejneru u kome je sadržana formulacija fluida. Na ovom kućištu ima najmanje jedna bočna poluga koja se pomera prstom, kao što je pokretanje ka unutra, prema kućištu, uz držanje kontejnera u vertikalnom položaju, čime se izaziva kompresija pumpe, pri čemu odmerena doza formulacije biva oslobođena iz kontejnera pumpe, kroz nazalnu mlaznicu u kućištu. Naročito poželjan dozator fluida je opšteg tipa, koji je ilustrovan na Slikama 30-40 u dokumentu WO2005/044354A1.
Kompozicije aerosola, npr. za inhalaciono ordiniranje, mogu sadržati neki rastvor ili finu suspenziju aktivne supstance u nekom farmaceutski prihvatljivom vodenom ili nevodenom rastvaraču. Formulacije aerosola se mogu prezentirati u količini jedne doze ili više doza, u sterilnom obliku, u hermetički zatvorenom kontejneru, koji može imati i oblik kartridža ili dopune, za korišćenje sa nekim uređajem za atomizaciju ili sa inhalerom. Alternativno, hermetički zatvoreni kontejner može biti neki uređaj za samo jedno nazalno doziranje inhalatorom ili kao dozer aerosola, opemljen ventilom za odmeravanje (inhalator sa odmerenom dozom), koji je predviđen za bacanje kada se isprazni sadržina kontejnera.
Ukoliko oblik za doziranje predstavja neki dozator aerosola, pogodno je da on sadrži neki pogodan propelant pod pritiskom, kao što je komprimovani vazduh, ugljendioksid, ili neki organski propelant, fluorougljovodonik (HFC). Pogodni propelanti HFC su 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan i 1,1,1,2-tetrafluoroetan. Oblici za doziranje aerosola mogu takođe biti u obliku neke pumpe-atomizera. Ovaj aerosol pod pritiskom može sadržati neki rastvor ili suspenziju aktivnog jedinjenja. Može se zahtevai dodavanje još nekog ekscipijenta, npr. ko-rastvarača i/ili surfaktanata, da se poboljšaju disperzione karakteristike i homogenost formulacije suspenzije. Rastvor formulacije može takođe zahtevati dodatak ko-rastvarača, kao što je etanol. Mogu se ugraditi i drugi ekscipijenti-modifikatori da se poboljšaju osobine formulacije, na primer, stabilnost i/ili ukus i/ili masene karakteristike finih česica (količina i/ili profil).
Za farmaceutske kompozicije pogodne i/ili prilagođene za inhalaciono ordiniranje, poželjno je da tu farmaceutsku kompoziciju predstavlja neka inhalabilna kompozicija suvog praha. Ta kompozicija može sadržati neku osnovu praha, kao što je laktoza, glukoza, trehaloza, manitol ili skrob, jedinjenje formule (I) (poželjno u obliku čestica smanjene veličine, npr. u mikronizovanom obliku), i opciono, neki modifikator performansi, kao što je L-leucin ili neka druga aminokiselina, celobioza oktaacetat i/ili metalne soli steariske kiseline, kao što su magnezijum- ili kalcijum-stearat. Poželjno je da inhalabilne kompozicije suvog praha sadrže neku blendu suvih prahova laktoze i jedinjenja formule (I). Poželjo je da je laktoza u obliku laktoza hidrata, npr. laktoza monohidrata i/ili je poželjno da je to laktoza inhalacionog kvaliteta i/ili laktoza finog kvaliteta. Poželjno je da se veličina čestica laktoze definiše tako da 90% (po masi ili po zapremini) ili više čestica laktoze ima prečnik manji od 1000 mikrona (mikrometara) (npr. 10-1000 µm, npr. 30-1000 µm), i/ili da 50% ili više čestica laktoze ima prečnik manji od 500 µm (npr.10-500 µm). Poželjnije je da se veličina čestica laktoze definiše prečnikom, tako da 90% ili više čestica laktoze ima prečnik manji od 300 µm (npr.10-300 µm, npr.50-300 µm), i/ili da 50% ili više čestica laktoze ima prečnik manji od 100 µm. Opciono, veličina čestica laktoze se definiše tako da je 90% ili više čestica laktoze manjeg prdčnika od 100-200 µm, i/ili da je 50% ili više čestica laktoze manjeg prečnika od 40-70 µm. Važno je i poželjno da je od oko 3 do oko 30% (npr. oko 10%) (mas% ili vol%) čestica prečnika 50 µm ili manjeg od 20 µm. Na primer, bez ograničavanja, pogodan inhalacioni kvlatitet laktoze je laktoza E9334 (10% finih čestica) (Borculo Domo Ingredients, Hanzeplein 25, 8017 JD Zwolle, Netherlands).
Opciono, naročito za inhalabilne kompozicije suvog praha, farmaceutske kompozicije za inhalaciono ordiniranje se mogu ugrađivati u mnoštvo kontejnera sa hermetički zatvorenom dozom (npr. koji sadrže kompoziciju suvog praha), smeštene uzdužno u nekoj traci ili vrpci, unutar pogodnog inhalacionog uređaja. Ovaj kontejner se može po potrebi probiti ili otvoriti otcepljivanjem, a doza, npr. kompozicija suvog praha, se može ordinirati inhalacijom, pomoću uređaja kao što je uređaj DISKUS<®>, koji je stavila na tržište firma GlaxoSmithKline. Ovaj inhalacioni uređaj DISKUS<®>je opisan, na primer u dokumentu GB 2242134 A, a u tom uređaju je najmanje jedan kontejner za farmaceutsku kompoziciju u obliku praha (ovaj kontejner ili kontejneri, poželjno je da poredstavlja mnoštvo hermetički zatvorenih kontejnera doza, smeštenih uzdužno u neku trakuili vrpcu) je definisan između dva člana, tako dai su jedan od drugog obezbeđeni otcepljivanjem; ovaj uređaj sadrži: neko sredstvo za definisanje mesta otvora na pomenutom jednom ili više kontejnera; neko sredstvo za otcepljivanje i razdvajanje članova na mestu otvora da bi se kontejner otvorio; i neki izlaz, koji komunicira sa otvorenim kontejnerom, kroz koji korisnik može da inhalira farmaceutsku kompoziciju u obliku praha iz otvorenog kontejnera.
Kompozicija jedinjenja formule (I) iz ovog pronalaska, za intranazalno ordiniranje, može se takođe prilagoditi za doziranje ušmrkavanjem, neke formulacije suvog praha.
Kod oblika za doziranje inhalacionim ordiniranjem, gde je jedinjenje formule (I) prisutno kao suvi prah ili kao suspenzija, poželjno je da je isto u obliku čestica smanjene veličine. Poželjan oblik čestica smanjene veličine se dobija ili se može dobiti mikronizacijom. Poželjna veličina čestica smanjene veličine (npr. mikronizovanih) jedinjenja ili soli definiše se vrednošću D50 od oko 0.5 do oko 10 µm (na primer, mereno upotrebom difrakcije lasera).
Podrazumeva se da kada se jedinjenja formule (I) ordiniraju u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensima, i normalno ordiniraju inhalacijom, intravenzno, oralno, površinski ili intranazalnim putem, da se nastale farmaceutske kompozicije mogu ordinirati istim putevima.
Kompzicija može sadržati od 0.1 mas% do 100 mas%, na primer od 10 do 60 mas%, aktivnog materijala, zavisno od načina ordiniranja. Ova kompozicija može sadržati od 0 mas% do 99 mas%, na primer 40 mas% do 90 mas% nosača, zavisno od načina ordiniranja. Jedinjenja Formule (I) se mogu pogodno ordinirati u količinama od, na primer, 1 mg do 2 g. Precizna doza će, naravno, zavisiti od starosti i stanja pacijenta i naročito od odabranog načina ordiniranja.
Metode biološkog testa
Jedinjenja se mogu testirati na aktivnost in vitro, u skladu sa sledećim testovima:
1. Osnovna aktivnost enzima SYK
Razblaži se 3 mL lizata SYK, 16-struko u puferu za testiranje (20 mM TRIS, pH 7.4, 0.01% BSA, 0.1% Pluronic F-68), pa se dodaje u bazenčiće, koji sadrže 0.1 µL raznih koncentracija jedinjenja ili tečnog nosača DMSO (1.7% konačno), na Greiner-ovim crnim pločama sa 384 bazenčića male zapremine. Posle 15 minutne pre-inkubacije na sobnoj temperatui, reakcija počinje dodavanjem 3 mL reagensa substrata, koji sadrži peptid Y7 Sox, (Invitrogen Cat. # KNZ3071, 5 mM konačno), ATP (35 mM konačno) i MgCl2 (10 mM konačno) u puferu za testiranje. Ova reakcija se inkubira na sobnoj temperaturi, pre merenja intenziteta fluorescencije (λex 360/λem 485) na čitaču ploča Envision (Perkin Elmer Life Sciences, Waltham, MA, USA), posle 15 min i posle 55 min od dodavanja substrata.
Jedinjenja iz Primera su testirana, u suštini kao što je opisano gore i nađeno je da imaju vrednost plC50 od 5.5 do 7.5. Jedinjenja iz Primera 1 do 8 su testirana u suštini kao što je opisano gore, a nađeno je da u ovom testu imaju prosečnu vrednost plC50 ≥ 6.0. Jedinjenje Primera 2 je testirano u suštini kao što je opisano gore, a nađeno je da ima plC50 od 7.1.
Oni koji su verzirani u stanju tehnike znaju da su testovi vezivanja in vitro i testovi za funkcionalnu aktivnost zasnovani na ćelijama podložni varijabilnosti. Prema tome, podrazumeva se da su gore naznačene vrednosti za plC50 samo egzemplarne.
Dobijanje lizata SYK
i. Dobijanje lizata Ramos ćelija
Ramos B ćelije (humane B ćelije Burkitt-ovog limfoma, klon 296.4C10, ATCC) se kultivišu kao suspenzija u medijumu za rast (RPMI-1640, Sigma; sa dodatkom 2 mM L-glutamina, Gibco; 10 mM Hepes, Sigma; 1 mM natrijum-piruvata, Sigma; 10% v/v toplotom-inaktiviranog FCS, Gibco). Ćelije rastu u ćelijskim komorama od stakla, model Cellstack, firme Corning (6360 cm<2>), u zapremini od 1 L, a vitalnost i gustina ćelija se prate svakodnevno. Ćelije se održavaju na <1.5 × 10<6>/ mL, sa vitalnošću od >92%.
Eksperimenti dobijanja na velkoj skali generisani su iz alikvota Large Scale Intermediate Aliquots (LSIA’s) smrnutih Ramos ćelija, zato što je nađeno da to daje veću reproduktibilnost, nego proizvodnja iz jedne kontinualno rastuće kulture Ramos ćelija. Eksperiment proizvodnje ćelija na velikoj skali generisan je u četri koraka:
1. Otkravljivanje LSIA u 1 × Cellstack;
2. Ekspandiranje kulture u 4 × Cellstack-a;
3. Ekspandiranje od 4 do 12 Cellstack-a;
4. Sakupljanje iz svih 12 Cellstack-ova
Sakupljanje iz Cellstack-ova je obavljeno u bocama od 2L za centrifugiranje, korišćenjem centrifuge Sorvall Mistral, sa 2000 o/min, tokom 10 min, na 4°C. (2L × 2x10<6>ćelija/mL = ukupno 4 × 10<9>ćelija) (Napomene za dobijanje ćelija na veliko: ako gustina ćelija pređe 1.8 × 10<6>/ mL, ili vitalnost padne ispod 90%, preparat Syk dobijeni post-stimulacijom će verovatno imati nižu aktivnost). Takođe, ponavljanje propuštanja Ramos ćelija izgleda da ima štetan efekat na aktivnost Syk, kada je rast ćelija obavljan na skali (izgleda da ovo nije bio slučaj u kulturama na maloj skali) – preporučuje se da se uvek koriste LSIA i modularno povećavanje kod dobijanja preparata na velikoj skali.
ii. Stimulacija Ramos ćelija sa anti-IgM Ab, za dobijanje Syk i preparata lizata
Ćelije sa 20×10<6>ćelija/mL, se stimulišu korišćenjem 15 µg/mL antitela anti-IgM (konačna koncentracija). Posle sakupljanja (kao što je gore opisano), resuspenduje se ukupno 4 × 10<9>ćelija u 180 mL predgrejanog (37°C) DPBS, u boci za centrifugiranje od 500 mL Corning. Doda se 20 mL anti-IgM antitela, sa 150 µg/mL, u svaku bocu za centrifugiranje od 500 mL. (radni matični rastvor je napravljen u DPBS, predgrejanom na 37°C). Ćelije se inkubiraju tačno 5 min na 37°C, a zatim sledi dodavanje atitela anti IgM. Posle 5 min stimulacije, u svaku bocu se doda 300 mL ledom ohlađenog DPBS da se zaustavi stimulacija (temperatutra padne na -12 °C), pa se ćelije zatim centrifugiraju sa 2000 o/min (Sorvall Legend RT+ centrifuga – prethodno ohlađena na 4 °C). Ćelije se operu resuspendovanjem u ledom ohlađenom DPBS, pa se centrifugiraju kao gore. Peleta ćelija se zatim lizuje u ledom ohlađenom puferu za lizu, koji sadrži 1% Triton-x-100, u odnosu 150 µL/1×10 ćelija (tj. 48 mL pufera za lizu). Posle dodavanja pufera za lizu, ćelije se izvuku pipetiranjem gore-dole, pa drže na ledu 15 min. Zatim se dobije bistar lizat centrifugiranjem (Sorvall Evolution RC (SLA-1500 rotor, ∼20,000 g (∼14,500 o/min), 45 min, 4°C).
Lizat se raspodeli u alikvote, brzo smrzne u suvom ledu, pa čuva na -80°C do testiranja.
Materijali
Ramos ćelije: Humane B ćelije Burkitt-ovog limfoma, klon 296.4C10 (ATCC). Medijum za rast: 500 mL RPMI, 10% toplotno inaktiviran FCS, 2 mM L-glutamin, 2 mM HEPES, 1 mM natrijum-piruvat.
RPMI: Sigma R0883, stores CT5652
Serum fetusa teleta: Gibco 10099-141, stores CT2509
L-glutamin: 200 mM, Gibco 25030, stores CT3005
HEPES: 1M, Sigma H0887, stores CT5637
Natrijum-piruvat: 100 mM, Sigma S8636, stores CT7741
Anti-IgM Ab: kozji anti-humani IgM ((Fab’)2 fragmenti) u PBS. Invitrogen, preparat pripremljen za naručioca (bez azida i nizak sadržaj endotoksina). Catalogue no. NON0687, Lot 1411913.2.74 mg/mL.
D-PBS: Dulbecco-ov fosfatni puferovani slani rastvor, Sigma D8537 Pufer za lizu: 50 mM TRIS pH7.5 150 mM NaCl 1% Triton-X-100 2 mM EGTA 1:100 razblaženi koktel inhibitora
(Koktel inhibitora fosfataze, set II, Calbiochem cat no. 524625 & Koktel inhibitora proteaze, set V, Calbiochem cat no.539137)
Triton-X-100: Roche 10 789 704 001 (Gl 198233X, SC/159824). Pripremljen kao 20% matični rastvor u vodi.
EGTA: Sigma E4378. Dodaje se čvrst, direktno u pufer.
2. Testovi aktivnosti B ćelija
2.1. Test Ramos pErk
Princip testa
Ramos B ćelije (humane B ćelije Burkitt-ovog limfoma) se stimulišu korišćenjem anti-IgM. Za rezultat se dobije nakupljanje SYK na receptorima B ćelija. Naknadno autofosforilovanje Syk vodi iniciranju kaskade signalizacije, što dovodi do aktivacije B ćelija putem kinaze Erk MAP. Kao rezultat, Erk se fosforiluje, a naknadna liza ćelija se detektuje pomoću testa imuno zahvata.
Stimulacija Ramos ćelija sa anti-IgM
Ćelije se zaseju sa gustinom 2.5×10<5>/bazenčić, u zapremini medijuma za testiranje od 25 µL (RPMI, koji sadrži 10% toplotom inaktiviraog seruma telećeg fetusa, 1% L-glutamina) na polipropilenske ploče sa 96 v-bazenčića. Doda se 25 µL odgovarajuće razblaženog rastvora jedinjenja, pa se ploča inkubira 30 min na 37°C, sa 5% CO2. Ćelije se stimulišu sa 5 mL fragmenata Fab’2 kozjeg anti-humanog IgM (5 µg/mL konačno), tokom 7 min, na 37°C. Ćelije se lizuju dodavanjem 55 µL 2× RIPA pufera za lizu, tokom 2 h, na 4°C. U ovoj fazi lizat se može zamznuti i čuvati na -80°C.
Test pErk MSD
Prebaci se 50 µL ćelijskog lizata na MSD ploču sa 96 bazenčića, obloženu sa antipErk1/2 (Thr/Tyr: 202/204; 185/187) zahvati antitelo, pa inkubira 16 h na 4°C ili 3 h na sobnoj temperaturi. Plioča se opere, pa doda detektovano antitelo antipErk (25 µL/bezenčić) i drži 1 h na sobnoj temperaturi. Ukloni se, pa doda 150 µL pufera za očitavanje MSD, i meri dobijeni signal elektrohemiluminiscencije.
Dobijanje jedinjenja
Jedinjenje se dobija kao 10 mM matični rastvor u DMSO, a serija razblaživanja se obavi u DMSO, korišćenjem 9 uzastopnih 5-strukih razblaživanja. Ova serija razblaženja se još razblažuje u razmeri 1:100 sa medijumom testa, dajući konačni opseg koncentracija koje treba da se testiraju, od 5×10<-5>do 2.56×10<-11>M. Razblaživanje jedinjenja je obavljeno korišćenjem automatskih robotskih sistema za pipetiranje Biomek 2000 i Biomek Nx.
Jedinjenja iz Primera 1-4, 6, 7, 9, 10-12, 15-17, 19, 20, 22, 24, 26-39, 41, 45, 46, 48 i 49 su testirana u suštini kao što je opisano gore, a nađeno je da imaju prosečne vrednosti pIC50 odf 5.2 do 6.8. Jedinjenja ioz Primera 1, 2, 3 i 4, su testirana u suštini kao što je opisano gore, a nađeno je da u ovom testu imaju prosečnu vrednost pIC50 ≥ 6.0.
Oni koji su verzirani u stanju tehnike znaju da testovi vezivanja in vitro i testovi funkcionalne aktivnosti, zasnovani na ćelijama, su predmet varijabilnosti. U skladu sa tim, podrazumeva se da su gore navedene vrednosti pIC50 samo egzemplarne.
Intermedijari i Primeri
Opšte
Sve temperature su u °C.
BOC se odnosi na terc-butoksikarbonil
BOC2O se odnosi na di-terc-butil dikarbonat
BuOH se odnosi na butanol
Cs2CO3 se odnosi na cezijum-karbonat
DCM / CH2Cl2 se odnosi na dihlorometan
DEAD se odnosi na dietil azodikarboksilat
Dioksan se odnosi na 1,4-dioksan
DIPEA se odnosi na N,N-diizopropiletilamin
DMSO se odnosi na dimetilsulfoksid
DME se odnosi na 1,2-dimetoksietan
DMF se odnosi na N,N-dimetilformamid
Dppf se odnosi na 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen
EA se odnosi na etilacetat
EDC se odnosi na N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid
Et3N se odnosi na trietilamin
Etar se odnosi na dietiletar
EA / EtOAc se odnosi na etilacetat
h se odnosi na sat(e)
HCl se odnosi na vodonik-hlorid
HOBT se odnosi na 1-hidroksibenzotriazol
HPLC se odnosi na tečnu hromatografiju visoke performanse
K2CO3 se odnosi na kalijum-karbonat
KOH se odnosi na kalijum-hidroksid
LCMS se odnosi na tečnu hromatografiju-masenu spektroskopiju
MDAP je automatska preparativna hromatografija usmerena na masu min se odnosi na minut(e)
NaHCO3 se odnosi na natrijum-bikarbonat
NH4Cl se odnosi na amonijum-hlorid
NMP se odnosi na N-metilpirolidon
PEPPSI se odnosi na Dobijanje stabilizaciju i Inicijaciju perdkatalizatora pojačanog sa piridinom, (od engleski: Piridin-Enhanced Precatalyst Preparation Stabilization and Initiation)
Pd/C se odnosi na paladijum na ugljeniku
PdCl2·dppf se odnosi na [1,1’- bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum Pd(PPh3)4 ili Tetrakis, se odnosi na tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) Pinakol diboran se odnosi na 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-oktametil-2,2’-bi-1,3,2-dioksaborolan
Rt se odnosi na retenciono vreme
SiO2 se odnosi na silicijum-dioksid
TEA se odnosi na trietilamin
Tf se odnosi na trifluorometansulfonil
TFA se odnosi na trifluorosirćetnu kiselinu
THF se odnosi na tetrahidrofuran
TLC/tlc se odnosi na tankoslojnu hromatografiju
<1>H NMR spektri su registrovani korišćenjem spektroskopa Bruker DPX 400M Hz, sa tetrametilsilanom kao referentnom supstancom.
Maseni spektri su registrovani na spektrometru SHIMADZU LCMS 2010 EV, korišćenjem pozitivnog/negativnog elektrospreja. Priprema uzoraka je obavljana u 100 % metanolu, a uzorci su injektirani diektno kroz ulaz za injektiranje.
Tehnike hromatografije na silicijum-dioksidu obuhvatale su ili automatizovane tehnike (Flashmaster, Biotage SP4), ili manuelnu hromatografiju, na pred-pakovanim kartridžima (SPE) ili manuelno pakovanim fleškolonama.
Kada se daje ime komercijalnog dobavljača, ono je dato posle imena jedinjenja ili reagensa, na primer "jedinjenje X (Aldrich)" ili "jedinjenje X / Aldrich", što znači da se jedinjenje X može dobiti od komercijalnog dobavljača, kao što jeimenovani komercijalni dobavljač.
Slično, kada se poziva na neku referencu iz literature ili na patent, a koja sledi iza imena jedinjenja, na primer: ”jedinjenje Y (EP 0123 456)”, to znači da se to jedinjenje može dobiti načinom koji je opisan u toj referenci.
Imena jedinjenja dobijena u gore pomenutim Primerima dobijena su korišćenjem programa za imenovanje jedinjenja "ACD Name Pro 6.02".
Opšti postupak HPLC:
HPLC je obavljana korišćenjem kolone X-Bridge C18250 × 4.6 mm, 5 µm, na 267 nm. Protok kroz kolonu je 1 mL /min, a korišćeni su rastvarači 0.1% TFA u vodi Kvaliteta za HPLC (A) i 0.1% TFA u MeCN Gradient kvaiteta (B), sa injekcionom zapreminom od 10 mL. Priprema uzoraka od 250 ppm u vodi:MeCN.
Postupak je opisan niže.
Opšte metode LC-MS:
Metoda A
LC-MS se obavlja korišćenjem kolone X-bridge C18150 × 4.6 mm, 5 µm. Detekcija pomoću UV obavlja je na talasnoj dužini maksimuma absorpcije (navedena na svakom pojedinačnom spektru). Maseni spektri su registrovani na spektrometru SHIMADZU LCMS 2010EV, korišćenjem pozitivnog/negativnog elektrospreja. Protok kroz kolonu je bio 1 mL /min, a korišćeni su rastvarači: 0.1 % mravlja kiselina u vodi kvaliteta za HPLC (A) i 0.1 % mravlja kiselina u MeCN, kvaliteta za HPLC (B), sa injekcionom zapreminom od 10 mL. Priprema uzoraka od 250 ppm bila je u smeši MeCN voda.
Postupak jeopisan niže.
Metoda B
LC-MS se obavlja korišćenjem kolone X-bridge C18150 × 4.6 mm, 5 µm. Detekcija pomoću UV je obavljana na talasnoj dužini maksimuma absorpcije (pomenuta u svakom pojedinačnom spektru). Maseni spektri su registrovani na spektrometru SHIMADZU LCMS 2010 EV, korišćenjem poziitivnog/negativnog elektrospreja. Protok kroz kolonu je bio 1 mL /min, a korišćeni su rastvarači: 0.05 % amonijum- acetat u vodi, Kvaliteta za HPLC (A) i 0.05 % amonijum-acetat u metanolu, Kvaliteta za HPLC (B), sa injekcionom zapreminom od 10 mL. Priprema uzoraka od 250 ppm biloa je u smeši MeOH voda.
Postupak je opisan niže.
Metoda C
LC/MS (Aglient) se obavlja na koloni HALO C18 (50 mM × 4.6 mM i.d.2.7 µM prečnik pakovanja), na 40°C, uz eluiranje sa 0.1 vol% rastvorom mravlje kiseline u vodi (Rastvarač A) i 0.1 vol% rastvor mravlje kiseline u acetonitrilu (Rastvarač B), koristeći sledeći gradijent pri eluiranju: 0-1 min 5% B, 1-2.01 min 95% B, 2.01 - 2.5 min 5% B, sa protokom od 1.8 mL/min. Detekcija pomoću UV obavljana je na vrhu signala, na talasnoj dužini: 214 nm i 254 nm. MS: Izvor jona: ESI; Protok suvog gasa: 10 L/min; Pritisak u nebulizatoru: 3,1 bar; Temperatura suvog gasa: 330 °C; Napon na kapilari: 4000 V.
Metoda preparativne HPLC korišćena za prečišćavanje jedinjenja iz Primera 5:
Preparativna HPLC je obavljana na koloni Waters Delta 600 uz upotrebu kolone Gemini C 150 × 21.2 mm, 5 µm, sa detekcijom UV, pomoću detektora UV na 251 nm. Protok kroz kolonu je bio 21 mL/min, a korišćeni su rastvarači: 0.1% TFA u vodi kvaliteta za HPLC (A) i 0.1% TFA u acetonitrilu kvaliteta za HPLC (B). Uzorak se priprema u 1:1 smeši voda/acetonitril.
Postupak je opisan niže.
Metoda preparativne HPLC korišćena za pečišćavanje jedinjenja iz Primera 6: Preparativna HPLC jeobavljana korišćenjem kolone ACE C18250 × 21.2 mm, 5 µm, sa UV detekcijom na 249 nm, pomoću detektora PDA. Protok kroz kolonu je bio 21 mL/min, a korišćeni su rastvarači; 0.1% TFA u vodi Kvaliteta za HPLC (A) i 0.1% TFA u MeCN Gradient grade (B). Uzorak se priprema u smeši vode i acetonitrila.
Postupak je opisan niže.
Druga jedinjenja, koja su prečišćavana preparativnom HPLC, prečišćavana su po metodama koje su slične gore opisanim za Primere 5 i 6.
Intermedijar 1: 1,1-dimetiletil 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboksilat
U degasiranu smešu 1,1-dimetiletil 7-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboksilata (9.9 g) (koja je dobijena u skladu sa J. Med Chem.
2007, 50(21) 5076-5089), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-oktametil-2,2’-bi-1,3,2-dioksaborolan (7.6 g), kalijum-acetat (7.3 g) i dppf (0.833 g) u dioksanu (165 mL) doda se PdCl2dppf·CH2Cl2 (1.2 g). Reakciona smeša se ponovo degasira ponavljanjem ciklusa azot/vakuum. Zagreva se 18 h na 100°C. Razblaži se etilacetatom i filtrira kroz Celite. Filtrat se koncentriše dajući sirovi proizvod. Ovaj se prečisti hromatografijom na koloni i eluira sa gradijentom 0-6% etilacetata u heksanu, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (6.2 g)
LCMS (Metoda B): Rt = 8.00 min, [MH]<+>-100= 274 (gubutak BOC grupe je posledica uslova masene spektroskopije)
Intermedijar 18, 2-bromo-6-metil-3-piridinol
U rastvor 5-hidroksi-2-metilpiridina (komercijalno dostupan, Aldrich, 44.5 g) u piridinu (400 mL) u kapima se dodaje, tokom 30 min, na sobnoj temperaturi, rastvor broma (71.64 g) u piridinu (550 mL). Reakciona smeša se meša još 1.5 h. Reakciona smeša se prespe u vodu (4 L), meša nekoliko minuta, pa ekstrahuje dietiletrom (4 × 300 mL). Kombinovane organske faze se osuše iznad natrijum-sulfata i koncentrišu pod vakuumom, dajući braon čvrstu supstancu, koja se prečisti pomoću silicijum-dioksida, koristeći sistem 0-30% etilacetata u heksanu, dajući naslovljeno jedinjenje kao čvrstu supstancu bež boje, 37 g.
NMR<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.43 (1H, s, OH), 7.16 ppm (1H, d, CH), 7.06 (1H, d, CH), 2.31 (3H, s, CH3).
Intermedijar 19, (4-etil-2-piridinil)metanol
Rastvor 4-etilpiridina (komercijalno dostupan, npr. Sigma-Aldrich) (10.7 g), amonijumperoksidisulfata (45.6 g) i koncentrovane sumporne kiseline (4.5 mL) u metanolu (150 mL)) / vodi (70 mL), refluksuje se 24 h. Reakciona smeša se lagano dodaje natrijumbikarbonatu u vodi, pa ekstrahuje sa hloroformom (4 × 500 mL). Osuši se iznad natrijum-sulfata, koncentriše pod vakuumom i prečisti pomoću silicijum-dioksida, koristeći 0-60% etilacetata u heksanu, dajući naslovljeno jedinjenje, 1.16 g Mas. spekt.: [MH]<+>= 138.0
Intermedijar 20, 2-bromo-4-(etiloksi)fenol
U rastvor 4-(etiloksi)fenola (komercijalno dostupan npr. Aldrich) (1.0 g) u hloroformu (5 mL), ohlađen na 0°C, dodaje se u kapima brom (1.26 g) tokom 20 min. Nastala reakciona smeša se 2 h meša na 25°C, pre nego što se redom opere sa natrijumbikarbonatom u vodi i rastvorom soli. Organske faze se osuše iznad natrijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje, 1.8 g.
LCMS (Metoda A): Rt = 6.52 min, [MH]<+>= 215, 217.
Intermedijar 65, 3-bromo-4-hidroksi-N-metilbenzamid
U mešani rastvor 3-bromo-4-hidroksibenzoeve kiseline (komercijalno dostupna npr. Aldrich) (2.0 g), EDC (2.65 g), HOBT (1.41 g) i TEA (6.2 mL) u DCM (60 mL) doda se metilamin hidrohlorid (1.87 g). Sve ovo se 16 h meša na 25-30°C. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u vodi i ekstrahuje sa etilacetatom. Organske faze se osuše (natrijum-sulfat) i koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje, 0.57 g
LCMS (Metoda B): Rt = 4.76 min.
Slično se dobija Intermedijar 66, koristeći različiti amin.
Intermedijar 67, 3-bromo-4-hidroksibenzamid
U mešani rastvor 3-bromo-4-hidroksibenzoeve kiseline (0.5 g) i DMF (0.1 mL) u DCM (10 mL) u kapima se dodaje oksalil hlorid (0.6 mL). Posle 2 h mešanja, produvava se gasoviti amonijak. Po završetku reakcije (pomoću TLC), rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u vodi i ekstrahuje sa etilacetatom. Organske faze se osuše iznad natrijum-sulfata i koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje, 0.18 g.
LCMS (Metoda A): Rt = 4.33 min, [MH]<+>= 216, 218.
Intermedijar 68. 1,2-bis(metiloksi)-4-{[(metiloksi)metil]oksi}benzen
U mešani rastvor 3,4-bis(metiloksi)fenola (komercijalno dostupan npr. Alfa Aesar) (1.0 g) i DIPEA (2.28 mL) u DCM (15 mL) doda se hlorometil metiletar (0.74 mL), na O°C. Posle 17 h mešanja na 25-30°C, reakcija se opere sa razblaženom hlorovodoničnom kiselinom i zasićenim natrijum-bikarbonatom u voi. Osuši se iznad natrijum-sulfata i prečisti pomoću silicijum-dioksida, pa eluira sa 0-5% etilacetata u heksanu, dajući naslovljeno jedinjenje, 0.80 g.
LCMS (Metoda A): Rt = 5.99 min, [MH]<+>= 199.
Intermedijar 69. 2-bromo-3,4-bis(metiloksi)-1-{[(metiloksi)metil]oksi}benzen
U mešani rastvor 1,2-bis(metiloksi)-4-{[(metiloksi)metil]oksi}benzena (4.0 g) i TMEDA (3.93 mL) u suvom dietiletru (50 mL) doda se terc-butillitijum (1.7 M u pentanu, 23.76 mL), na -70°C. Reakcija se 1 h meša na ovoj temperaturi, pre nego što se doda brom (0.15 mL). Reakcija se ostavi da se 3 h meša na 0°C. Reakcija se prekine dodavanjem 20% natrijum-ditionita u vodi i ekstrahuje sa etilacetatom. Organske faze se operu sa razblaženom hlorovodoničnom kiselinom, natrijum-bikarbonatom u vodi i rastvorom soli, pa osuše iznad natrijum-sulfata, dajući sirovi proizvod. Ovaj se prečisti pomoću silicijum-dioksida, pa eluira sa 0-10% etilacetata u heksanu, dajući naslovljeno jedinjenje, 1.4 g.
Mas. spekt.: [MH]<+>= 277, 279.
Intermedijar 70. 2-bromo-3,4-bis(metiloksi)fenol
U mešani rastvor 2-bromo-3,4-bis(metiloksi)-1-{[(metiloksi)metil]oksi}benzena u metanolu (10 mL) doda se hlorovodonična kiselina (12M, 0.12 mL), na 25°C. Reakciona smeša se 5 h meša na 40°C. Reakciona smeša se raspodeli između etilacetata i zasićenog natrijum-bikarbonata u vodi. Organske faze se operu sa rastvorom soli, osuše iznad natrijum-sulfata i koncentrišu pod vakuumom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti pomoću silicijum-dioksida i eluira sa 0-4% etilacetata u heksanu, dajući naslovljeno jedinjenje, 0.65 g.
LCMS (Metoda B): Rt = 5.58 min, [MH]<+>= 233.
Intermedijar 2. 2-bromo-3-{[(4-metil-2-piridinil)metil}oksilpiridin
Smeša 2-bromo-3-piridinola (komercijalno dostupan, npr. from Aldrich) (2.9 g) i kalijum-karbonata (6.94 g) u DMF (25 mL) meša se 20 min, pre dodavanja 2-(hlorometil)-4-metilpiridin hidrohlorida (za dobijanje videti WO 2008/141011) (3 g). Ova smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se prespe u smešu led/voda, a nastali talog se sakupi filtriranjem, opere sa heksanom i osuši, dajući naslovljeno jedinjenje, 2.87 g (61 %).
LCMS (Metoda A): Rt = 4.27 min, [MH]<+>= 279, 281.
Sledeći intermedijari su dobijeni na sličan način:
(nastavak)
(nastavak)
nastavak
Intermedijar 34. 1-(3-bromo-4-{[(4-hloro-2-piridinil)metilloksi}fenil)etanon
U mešani rastvor (4-hloro-2-piridinil)metanola (komercijalno dostupan, npr. Aldrich) (0.2 g) u THF (5 mL) dodaju se 1-(3-bromo-4-hidroksifenil)etanon (0.3 g) i trifenilfosfin (0.547 g). Sve ovo se 10 min meša, pre hlađenja i polaganog dodavanja DEAD (0.363 g). Ova smeša se 16 h meša. Reakciona smeša se raspodeli između vode i etilacetata. Vodeni sloj se reekstrahuje sa etilacetatom, a kombinovane organske faze se operu sa rastvorom soli, osuše iznad natrijum-sulfata i koncentrišu pod vakuumom. Ovaj ostatak se prečisti pomoću silicijum-dioksida i eluira sa 0-35% etilacetata u heksanu, dajući naslovljeno jedinjenje, 0.30 g.
Mas. spekt.: [MH]<+>= 340, 342.
Slčno su dobijeni:
Intermedijar 10. 1,1-dimetiletil 7-(3-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}-2-piridinil)-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboksilat
U degasiranu smešu 2-bromo-3-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}piridina (2.83 g), 1,1-dimetiletil 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboksilata (4.54 g) i cezium-karbonata (9.9 g) u smeši dioksan:voda (4:1, 40 mL) doda se PdCl2·dppf (0.828 g). Reakciona smeša se preko noći zagreva na 120°C. Reakciona smeša se doda u vodu, a ekstrakcija se obavi sa etilacetatom. Organski sloj se osuši iznad natrijum-sulfata, a filtrat se koncentriše pod vakuumom. Sirovi proizvod se prečisti pomoću silicijum-dioksida, eluira sa 0-40% etilacetata u heksanu. Odgovarajuće frakcije se koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje, 3.8 g (84%).
LCMS (Metoda A): Rt = 5.70 min, [MH]<+>= 446.
Sledeći intermedijari su dobijaju na sličan način:
(nastavak)
(nastavak)
Sledeći intermedijar je dobijen slično, korišćen je 1,1-dimetiletil 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2(1H)-izohinolinkarboksilat umesto 1,1-dimetiletil 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboksilata
Intermedijar 15. 1,1-dimetiletil 7-(5-fluoro-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-3,4-dihidro-2(1H)-izohinolinkarboksilat
U degasiranu smešu 2-{[(2-bromo-4-fluorofenil)oksi]metil}-4-metilpiridina (0.09 g), 1,1-dimetiletil 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2(1H)izohinolinkarboksilata (0.131 g) (za dobijanje videti WO 2007/056710) i cezijumkarbonata (0.296 g) u smeši dioksan:voda (4:1, 5 mL) doda se PdCl2·dppf (0.025 g). Reakciona smeša se preko noći zagreva na 120°C. Reakciona smeša se doda u vodu, a ekstrakcija se obavi sa etilacetatom. Organski sloj se osuši iznad natrijum-sulfata, a filtrat se koncentriše pod vakuumom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti pomoću silicijumdioksida, pa eluira sa 0-12% etilacetata u heksanu. Odgovarajuće frakcije se koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje, 0.169 g, kvantitativan prinos.
LCMS (Metoda B): Rt = 7.95 min, [MH]<+>= 449.
Sledeći intermedijari dobijeni su slično:
(nastavak)
Intermedijar 16. 1,1-dimetiletil 7-{5-acetil-2-[(2-pirazinilmetil)oksi]fenil}-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboksilat
U mešani rastvor 1-{3-bromo-4-[(2-pirazinilmetil)oksi]fenil}etanona (0.2 g) i 1,1-dimetiletil 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3benzazepin-3-karboksilata (0.34 g) u DME (4 mL) doda se natrijum-karbonat u vodi (2M, 0.98 mL). Smeša se degasira 15 min sa azotom, pre nego što se doda Tetrakis (37 mg). Ova reakcija se zagreva pod refluksom preko noći. TLC pokazuje da je reakcija završena, pa se stoga ohladi, razblaži vodom i ekstrahuje sa etilacetatom. Kombinovane organske faze se osuše iznad natrijum-sulfata i koncentrišu pod vakuumom, dajući sirovi proizvod, koji se prečisti hromatografijom na koloni, i eluira sa 0-18% etilacetata u heksanu. Odgovarajuće frakcije se koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje, 0.093 g, prinos 30%.
Mas. spekt.: [MH]<+>= 474.2.
Intermedijar 17 dobijen je na sličan način,korišćenjem različitog aromatičnog bromida:
nastavak
Sledeći intermedijar je dobijen slično, korišćenjem 1,1-dimetiletil 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2(1H)-izohinolinkarboksilata, umesto 1,1-dimetiletil 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboksilata
Sledeći intermedijar je dobijen slično, korišćenjem 1,1-dimetiletil 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-karboksilata (za dobijanje videti npr. WO2010145202) umesto 1,1-dimetiletil 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboksilata.
Sledeći intermedijar je dobijen slično, korišćenjem 1,1-dimetiletil 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2(1H)-izohinolinkarboksilata (za dobijanje videti npr. WO2008079277) umesto 1,1-dimetiletil 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboksilata.
Intermedijar 60. 2-bromo-5-[(fenilmetil)oksi]piridin
U mešani rastvor 6-bromo-3-piridinola (10 g, komercijalno dostupan, npr. Apollo Scientific Ltd.) u DMF (100 mL) doda se kalijum-karbonat (17.8 g). Reakciona smeša se 15 min meša ns 25-30°C, pre hlađenja na 15°C. Ovome se polagano dodaje benzil bromid (7.5 mL), pa se sve zajeno 48 h meša na 25-30°C. Reakciona smeša se prespe u hladnu vodu, a talog se sakupi filtriranjem, dajući naslovljeno jedinjenje, 14.5 g Mas. spekt.: [MH]<+>=265.9.
Intermedijar 61. 2-(1,1-dimetiletil)-5-[(fenilmetil)oksi]piridin
U mešani rastvor bakar(I)cijanida (18.31 g) u suvom THF (400 mL) doda se, na -78°C, tercbutilmagnezijum-hlorid (1M u THF, 409 mL). Reakciona smeša se 15 min meša na ovoj temperaturi, pre nego što se polagano počne dodavanje rastvora 2-bromo-5-[(fenilmetil)oksi]piridina (13.5 g) u THF. Ova smeša se 2 h meša na -78°C, pa se zagreje na 25-30°C i zatim još 20 h meša. Reakciona smeša se prespe u vodu i ekstrahuje sa etilacetatom. Ovaj se koncentriše pod vakuumom i prečisti pomoću silicijum-dioksida, uz eluiranje sa 0-2% etilacetata u heksanu. Kombinuju se odgovarajuće frakcije i koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje, 6.3 g.
LCMS (Metoda B): Rt = 5.61 min, [MH]<+>= 242.
Intermedijar 62. 6-(1,1-dimetiletil)-3-piridinol
U mešani rastvor 2-(1,1-dimetiletil)-5-[(fenilmetil)oksi]piridina (5.3 g) u etanolu (150 mL) doda se 20% Pd(OH)2 (12.3 g) na 25-30°C. Gornja smeša se 3 h produvava sa vodonikom, dok se reakcija ne završi, što pokauje TLC. Reakciona smeša se filtrira kroz Celite, a filtrat se koncentriše pod vakuumom, pa prečisti, dajući naslovljeno jedinjenje, 3.9 g.
LCMS (Metoda B): Rt = 3.14 min, [MH]<+>= 152.
Intermedijar 63. 2-bromo-6-(1,1-dimetiletil)-3-piridinol
U mešani rastvor 6-(1,1-dimetiletil)-3-piridinola, (3.8 g) u piridinu (150 mL), na 20°C se u kapima dodaje brom (1.29 mL), razblažend u piridinu. Reakciona smeša se ostavi da se 1 h meša na 25-30°C. TLC pokaže kada je reakcija završena. Reakcija se prespe u rastvor soli i ekstrahuje sa etilacetatom. Organske faze se osuše iznad natrijum-sulfata i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi materijal se podvrgne fleš hromatografiji, koristeći 0-5% gradijent etilacetata u heksanu, dajući naslovljeno jedinjenje, 2.9 g.
LCMS (Metoda B): Rt = 6.16 min, [MH]<+>= 229.9.
Intermedijar 64. 1,1-dimetiletil 7-[5-acetil-2-({[4-(etiloksi)-2-piridinil]metil}oksi)fenil]-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboksilat
Meša se kalijum terc-butoksid (0.132g) u etanolu (4 mL) 15 min, pre dodavanja 1,1-dimetiletil 7-(5-acetil-2-{[(4-hloro-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboksilata, 0.4 g), pa se sve ovo mikrotalasno zagreva na 110°C tokom 1.5 h. U ohlađenu smešu se doda voda (20 mL), pa se ekstrahuje sa DCM (2 × 30 mL). Kombinovane organske faze se operu sa rastvorom soli, osuše iznad natrijum-sulfata i koncentrišu pod vakuumom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti pomoću silicijum-dioksida i eluira sa 0-45% etilacetata u heksanu, dajući naslovljeno jedinjenje, 0.16 g.
Mas. spekt.: [MH]<+>= 517.3.
Slično se dobija intermedijar:
Primer 1. 7-(3-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}-2-piridinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin
Rastvori se 1,1-dimetiletil 7-(3-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}-2-piridinil)-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboksilat (3.8 g) u dioksanu (20 mL). Kroz reakcionu smešu 1,5 h se produvava gasoviti vodonik-hlorid. Ova reakcija se prati ipomoću TLC. Po završetku, nastali talog se sakupi filtriranjem i opere sa acetonom. Ovaj talog se zatim rastvori u vodi, a ova smeša se neutrališe sa natrijum-hidroksidom u vodi (1 M). Nastali lepljivi ostatak se ekstrahuje sa DCM. Organska faza se osuši iznad natrijumsulfata i koncentriše pod vakuumom, dajući čvrstu supstancu. Ova se prečisti pomoću silicijum-dioksida, a proizvod eluira sa 0-12% metanola u DCM. Čvrsti ostatak se triturira u dietiletru, dajući naslovljeno jedinjenje, 2 g (69%) prinos.
LCMS (Metoda A): Rt = 3.25 min, [MH]<+>= 346.
NMR<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43 ppm (1H, d, CH), 8.27 ppm (1H, d, CH), 7.77 ppm (1H, s, CH), 7.70-7.64 ppm (2H, 2×d, 2×CH), 7.35 ppm (2H, m, 2×CH), 7.20 ppm (2H, m, 2×CH), 5.23 ppm (2H, s, CH2), 2.97 ppm (8H, br.m, 4×CH2), 2.32 ppm (3H, s, CH3).
Primer 2. 7-(2-(metiloksi)-6-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin
Rastvori se 1,1-dimetiletil 7-(2-(metiloksi)-6-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboksilat (2.57 g) u dioksanu (20 mL). Kroz reakcionu smešu oko 1,5 h se propušta gasoviti vodonik-hlorid. Ova reakcija se prati ipomoću TLC. Po završetku reakcije nastali talog se sakupi filtriranjem i opere sa acetonom. Ovaj talog se zatim rastvori u vodi, a ova smeša se neutrališe sa natrijumhidroksidom u vodi (1M). Nastali lepljivi ostatak se ekstrahuje sa DCM. Organska faza se osuši iznad natrijum-sulfata i koncentriše pod vakuumom, dajući čvrst ostatak. Ovaj se prečisti hromatografijom na koloni sa silicijum-dioksidom i eluira sa 0-8% metanola u DCM. Kombinuju se odgovarajuće frakcije i koncentrišu pod vakuumom, dajući talog. Ovaj se triturira sa dietiletrom, dajući naslovljeno jedinjenje, 1.34 g (67%).
LCMS (Metoda A): Rt = 3.89 min, [MH]<+>= 375.
NMR<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 ppm (1H, d, CH), 7.24 ppm (1H, m, CH), 7.21-7.08 ppm (4H, m, 4×CH), 6.94 ppm (1H, br.s, CH), 6.78 ppm (2H, m, 2×CH), 5.10 ppm (2H, s, CH2), 3.68 ppm (3H, s, OCH3), 3.09 ppm (8H, br.m, 4×CH2), 2.23 ppm (3h, s, CH3).
Primer 2A. 7-(2-(metiloksi)-6-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepinmetansulfonat
Odmeri se 7-(2-(metiloksi)-6-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin (300.0 mg; 1.0 ekviv.) u fiolu od 20 mL, koja sadrži magnetnu mešalicu, pa se kombinuje sa 2-propanolom (6.0 mL). Ova suspenzija se zagreje na 40°C pa meša 15 min (talog se rastvori). Dodaju se kristalne klice metansulfonatne soli (~1 mg). Dodaje se metansulfonska kiselina (3M u vodi; 1.1 ekviv.; 293.0 µL; u alikvotima od 43, 50, 100, i 100 µL). Posle prvog alikvota (43 µL) istaloži se beli talog. Suspenzija ponovo zaseje sa metansulfonatnom solju (~1 mg). Kada se dodaju svi alikvoti rastvora kontra-jona, suspenzija se 1 h meša na 40°C. Suspenzija se ohladi na 5°C, brzinom od 0.5°C/min, pa se meša još 15 min. Proizvod se izoluje na Büchnerovom levku, koristeći filtter papir #1 Whatman, suši 30 min na vazduhu, i osuši, tokom 12 h na 40°C pod vakuumom. Naslovljeno jedinjenje se dobija kao beli kristalni prah. Dobijen je prinos od 82%.
Primer 3. 7-(4-(metiloksi)-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin
Rastvori se 1,1-dimetiletil 7-(4-(metiloksi)-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboksilat (4.8 g) u dioksanu (20 mL). Kroz reakcionu smešu propušta se 1,5 h gasoviti vodonik-hlorid. Ova reakcija se prati pomoću TLC. Po završetku reakcije nastali talog se sakupi filtriranjem i opere sa acetonom. Ovaj talog se zatim rastvori u vodi, a pH smeše se dovede na 8, upotrebom natrijum-bikarbonata u vodi. Dobije se lepljiv talog koji se ekstrahuje sa DCM. Organske faze se osuše iznad natrijum-sulfata i koncentrišu pod vakuumom, dajući čvrstu supstancu. Ova se prečisti hromatografijom na koloni, uz eluiranje sa 0-8% metanola u DCM. Kombinuju se odgovarajuće frakcije i koncentrišu pod vakuumom, dajući čvrsti ostatak. Ovaj se triturira u dietiletru, dajući naslovljeno jedinjenje, 1.7 g (45%).
LCMS (Metoda A): Rt = 4.11 min, [MH]<+>= 375.
NMR<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.41 ppm (1H, d, CH), 7.38 ppm (1H, br.s, CH), 7.29-7.23 ppm (3H, m, 3×CH), 7.19-7.15 ppm (2H, m, 2×CH), 6.76 ppm (1H, br.s, CH), 6.63 ppm (1H, d, CH), 5.14 ppm (2H, s, CH2), 3.79 ppm (3H, s, OCH3), 3.00 ppm (8H, br.m, 4×CH2), 2.30 ppm (3H, s, CH3).
Primer 4. 1-[4-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}-3-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)fenil]etanon
Rastvori se 1,1-dimetiletil 7-(5-acetil-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboksilat (3.0 g) u dioksanu (20 mL). Kroz reakcionu smešu propušta se 1,5 h gasoviti vodonik-hlorid. Ova reakcija se prati ipomoću TLC. Po završetku reakcije nastali talog se sakupi filtriranjem i opere sa acetonom. Ovaj talog se zatim rastvori u vodi, a ta smeša se neutrališe sa natrijum-hidroksidom u vodi (1M). Dobije se talog koji se sakupi filtriranjem. Ovaj se triturira sa dietiletrom, dajući naslovljeno jedinjenje, 2.1 g (88%).
LCMS (Metoda A): Rt = 3.77 min, [MH]<+>= 387.
NMR<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.42 ppm (1H, d, CH), 7.98 ppm (1H, d, CH), 7.95 ppm (1H, s, CH), 7.42 ppm (1H, br.s, CH), 7.36-7.30 ppm (2H, m, 2×CH), 7.25-7.17 ppm (3H, m, 3×CH), 5.26 ppm (2H, s, CH2), 2.94 ppm (8H, m, 4×CH2), 2.57 ppm (3H, s, CH3), 2.26 ppm (3H, s, CH3).
Dobijen je slično i sledeći primer:
Primer 5. 1-[4-[(2-pirazinilmetil)oksi]-3-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)fenil]etanon, trifluoroacetat
U mešani rastvor 1,1-dimetiletil 7-{5-acetil-2-[(2-pirazinilmetil)oksi]fenil}-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboksilata (0.093 g) u DCM (2 mL), na 0°C, u kapima se dodaje trifluorosirćetna kiselina (0.08 mL). Ova smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi. TLC pokaže kada je reakcija završena, pa se koncentriše pod vakuumom i azeotropira sa dietiletrom (5 × 10 mL). Dobijeno jedinjenje se opere sa dietiletrom pentanom, dajući sirovo jedinjenje, koje se prečisti pomoću preparativne HPLC. Odgovarajuće frakcije se koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao TFA so, 0.040 g.
NMR<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.88 (br. s., 2H), 8.71 (s, 1H), 8.68 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.62 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 2 H), 3.19 - 3.27 (m, 4 H), 3.04 - 3.17 (m, 4 H), 2.58 (s, 3 H).
Mas. spekt.: [MH]<+>= 374.1.
Primer 6. 7-(5-fluoro-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin
Rastvori se 1,1-dimetiletil 7-(5-fluoro-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-3,4-dihidro-2(1H)-izohinolinkarboksilat (0.169 g) u dioksanu (1 mL). Ovaj se ohladi u ledu pre dodavanja u kapima rastvora vodonik-hlorida u dioksanu (2 mL). Ova smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi, pre nego što se koncentriše pod vakuumom. Dobijeni ostatak se rastvori u vodi, pa ponovo opere etilacetatom. Vodeni sloj se neutralšie sa natrijum-hidroksidom u vodi (1M) i ekstrahuje etilacetatom. Organske faze were koncentrišu pod vakuumom, pa prečiste preparativnom HPLC. Koncentrišu se odgovarajuće frakcije, neutrališu sa rastvorom natrijum-bikarbonata u vodi i ekstrahuju sa etilacetatom. Organska faza se koncentriše pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje, 0.061 g (47%).
LCMS (Metoda A): Rt = 6.37 min, [MH]<+>= 349.
Slično su dobijeni sledeći Primeri:
(nastavak)
Primer 7. 7-[2-({[4-(metiloksi)-2-piridinil]metil}oksi)fenil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin
U mešani rastvor 1,1-dimetiletil 7-[2-({[4-(metiloksi)-2-piridinil]metil}oksi)fenil]-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboksilata (3.0 g) u dioksanu (30 mL) propušta se 2 h gasoviti vodonik-hlorid, na 10-20°C. Ovaj rastvor se koncentriše pod vakuumom. Ostatak se rastvori u vodi, opere sa etilacetatom i načini baznim dodavanjem natrijumbikarbonata u vodi. Ovaj rastvor se ekstrahuje sa 10% metanolom u DCM. Organske faze se osuše iznad natrijum-sulfata i koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje, 2.14 g (91%).
LCMS (Metoda B): Rt = 6.18 min, [MH]<+>= 361.
Primer 8. 1-[4-[(2-piridinilmetil)oksi]-3-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7il)fenil]etanon, trifluoroacetat
U rashlađeni, mešani rastvor 1,1-dimetiletil 7-{5-acetil-2-[(2-piridinilmetil)oksi]fenil}-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboksilata (0.056 g) u DCM (1 mL) doda se TFA (0.2 mL). Ovaj rastvor se meša preko noći. Kada se reakcija završi koncentriše se pod vakuumom, pa triturira sa pentanom/etrom, dajući naslovljeno jedinjenje kao TFA so, 0.028 g (63.6%).
Mas. spekt.: [MH]<+>= 373.1 HPLC: Rt= 5.71 min.
Slično su dobijeni sledeći Primeri:
Primer 26. 7-(5-fluoro-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi)fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin
Rastvori se 1,1-dimetiletil 7-(5-fluoro-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboksilat, (0.304 g) u minimalnoj količini dioksana. Rastvor se ohladi u ledu, pa mu se doda rastvor HCl u dioksanu (2 mL). Ovaj rastvor se meša dok TLC ne pokaže da je reakcija završena. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom. Proizvod je so koja se rastvori u vodi, pa ponovo opere etilacetatom. Vodena faza se neutrališe sa natrijum-hidroksidom u vodi (1 M). Ona se zatim ekstrahuje sa etilacetatom. Organske faze se osuše iznad natrijum-sulfata i koncentrišu, dajući naslovljeno jedinjenje, 100 mg.
LCMS (Metoda B): Rt = 6.34 min, [MH]<+>= 363.1.
Slično su dobijeni sledeći Primeri:
nastavak
Primer 33. 7-(3-{[(4-etil-2-piridinil)metil]oksi}-6-metil-2-piridinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin
Kroz mešani rastvor 1,1-dimetiletil 7-(3-{[(4-etil-2-piridinil)metil]oksi}-6-metil-2-piridinil)-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboksilata (4.3 g) u dioksanu (30 mL) propušta se HCl (gas), tokom 30 min, na 20°C. Po završetku reakcije (TLC), rastvarač se ukloni pod vakuumom. Nastali talog se opere sa acetonom, pa rastvori u vodi. Ovaj rastvor se neutrališe sa natrijum-bikarbonatom, ekstrahuje sa DCM i koncentriše pod vakuumom, dajući sirovi proizvod. Ovaj se prečisti kroz silicijum-dioksid, koristeći 6% metanol u DCM. Kombinuju se odgovarajuće frakcije i koncentrišu pod vakuumom, dajući proizvod. Ovaj se triturira u dietiletru, dajući naslovljeno jedinjenje, 1.5 g.
LCMS (Metoda B): Rt = 3.29 min, [MH]<+>= 374.
Sledeći Primer dobija se slično:
Primer 35. 1-[4-{[4-etil-2-piridinil)metil]oksi}-3-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)fenil]etanon
U rastvor 1,1-dimetiletil 7-(5-acetil-2-{[(4-etil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboksilata (0.217 g) u DCM (3 mL) doda se TFA (0.4 mL). Ovaj rastvor se meša na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije (TLC), reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, pa prečisti preparativnom HPLC. Koncentrišu se pod vakuumom frakcije proizvoda, a dobijeni proizvod se raspodeli između DCM i natrijum-bikarbonata u vodi. Organske faze se osuše iznad natrijumsulfata i koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje, 0.035 g
LCMS (Metoda A): Rt = 5.28 min, [MH]<+>= 401.05; HPLC: 6.89 min.
Primer 36. 1-[4-({[4-(etiloksi)-2-piridinil]metil}oksi)-3-(2.3.4.5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)fenil]etanon
U mešani rastvor 1,1-dimetiletil 7-[5-acetil-2-({[4-(etiloksi)-2-piridinil]metil}oksi)fenil]-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboksilata (0.16 g) u DCM (2 mL), na 0°C, doda se TFA (0.247 g). Sve ovo se 16 h meša na sobnoj temperaturi, pre koncentrisanja i prečišćavanja preparativnom HPLC. Naslovljeno jedinjenje je izolovano kao TFA so, 0.058 g.
Mas. spekt.: [MH]<+>= 417.2; HPLC: 6.81 min.
Slično je dobijen Primer 50:
Primer 37. 7-{5-(metiloksi)-2-[(2-piridinilmetil)oksi]fenil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin
Doda se (3-{[(1,1-dimetiletil)oksi]karbonil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)boronska kiselina (za dobijanje videti WO2004056369) (0.125 g) u mešani rastvor R19158/5/TC-1,2-({[2-bromo-4-(metiloksi)fenil]oksi}metil)piridina, (0.085 g) u DME (2 mL), u atmiosferi argona, na sobnoj temperaturi. Posle 1 min doda se natrijumkarbonat u vodi (2M, 3 molska equiv.). Posle 2 min doda se tetrakis (0.016 g), pa se sve zagreva na 90°C, dok se reakcija ne završi (TLC). Ovaj sirovi proizvod se raspodeli između DCM i vode. Vodeni sloj se dva puta re-ekstrahuje sa DCM. Kombinovane organske faze se osuše iznad natrijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom, dajući sirovi proizvod. Ovaj se prečisti hromatografijom na koloni (silicijum-dioksid), koristeći gradijent etilacetata u cikloheksanu, dajući proizvod zaštićen sa BOC. Ovaj se meša u rastvoru HCl u etilacetatu, dok se ne završi reakcija (TLC). Ovako je dobijenio naslovljeno jedinjenje kao hidrohloridna so, 0.03 g.
Mas. spekt.: [MH]<+>= 361.1; HPLC: 6.06 min.
Primer 38. 1-[4-[(2-piridinilmetil)oksi]-3-(1,2,3,4-tetrahidro-7-izohinolinil)fenil]etanon
U rastvor 1,1-dimetiletil 7-{5-acetil-2-[(2-piridinilmetil)oksi]fenil}-3,4-dihidro-2(1H)-izohinolinkarboksilata (0.21 g) u dioksanu doda se rastvor HCl u dioksanu (5 mL). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi dok se reakcija ne završi (TLC). Koncentriše se pod vakuumom, a ostatak prečisti preparativnom HPLC, dajući naslovljeno jedinjenje kao TFA so, 0.055 g.
Mas. spekt.: [MH]<+>= 359.1; HPLC: 6.59 min.
Primer 46. 7-{5-hloro-2-[(2-piridinilmetil)oksi]fenil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin
U ledom ohlađeni rastvor 1,1-dimetiletil 7-(5-hloro-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil] oksi}fenil)-3,4-dihidro-2(1H)-izohinolinkarboksilata (0.28 g) u DCM (1 mL) doda se TFA (1 mL), pa se ova smeša preko noći meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se rastvori u vodi, pa opere etilacetatom. Vodeni sloj se neutralšie sa natrijumbikarbonatom u vodi i ekstrahuje sa etilacetatom. Organske faze se osuše iznad natrijum-sulfata i koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje, 0.12 g. LCMS (Metoda A): Rt = 6.66 min, [MH]<+>= 365.
Primer 48. 7-(6-hloro-3-{[(4-metil-2-piridinil)metilloksi}-2-piridinil)-2,3,4,5tetrahidro-1H-3-benzazepin
U ledom ohlađeni rastvor 1,1-dimetiletil 7-(6-hloro-3-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}-2-piridinil)-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboksilata u DCM (1 mL), u kapima se dodaje TFA (1 mL), pa se reakciona smeša meša na sobnoj temperaturi dok se ne potroši polazni materijal. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, rastvori u vodi, pa opere etilacetatom. Vodeni sloj se neutralšie sa natrijum-bikarbonatom u vodi, zatim ekstrahuje etilacetatom, osuši iznad natrijum-sulfata i koncentriše pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje, 27 mg.
LCMS (Metoda A): Rt = 6.33 min, [MH]<+>= 380.1.
Slično su dobijeni sledeći Primeri:
(nastavak)
Primer 13. 7-{2-(metiloksi)-6-[(2-pirazinilmetil)oksi]fenil}-2.3.4.5-tetrahidro-1H3-benzazepin, hidrohlorid
Kroz rastvor 1,1-dimetiletil 7-{2’-(metiloksi)-6’-[(2-pirazinilmetil)oksi]-4-bifenilil}-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-karboksilata (1.0 g) u DCM barbotira se 2 h suvi gasoviti HCl. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak se opere sa dietiletrom. Nastali talog se sakupi filtriranjem, dajući naslovljeno jedinjenje, 0.700 g. LCMS (Metoda C): Rt = 1.49 min, [MH]<+>= 362.2.
Dobijanje polimorfnih oblika 7-(2-(metiloksi)-6-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi)fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Oblik 1
Kristalni oblik 7-(2-(metiloksi)-6-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, dobijen je na skali od 8 g, korišćenjem postupka za dobijanje jedinjenja iz Primera 2A. Karakteriše ga jedan ili više postupaka, opisanih niže, koji se pripisuju Obliku 1.
Dobijanje Oblika 2, Šarža 1
Kombinuje se 40.0 mg Oblika 1 sa 1 mL vode, stepena čistoće LC-grade, meša, pa se tokom 72 h temperatura ciklično menja od 40°C do 5°C, a zatim se 1 h uravnotežava na 20°C. Talog se odvoji od filtrata vakuum-filtracijom na analitičkoj ploči od nerđajućeg čelika, pod vakuumom od 25-38 cm, na sobnoj temperaturi, tokom 30 min.
Dobijanje Oblika 2, Šarža 2
Kombinuje se 237 mg polaznog materijala sa 4 mL vode stepena čistoće HPLC-grade. Nastane gusta suspenzija koja se tokom 20 h podvrgava temperaturnim ciklusima od 40°C do 5°C. Raman-ov test filtriranog alikvota je pokazao da je to Oblik 2. Talog se profiltrira pod vakuumom, pa se suši u sušnici, pod vakuumom od 50 cm, na 40°C, tokom 4 h. Prinos = 197.6 mg.
Kombinuje se 150 mg Oblika 1 sa 3 mL vode stepena čistoće HPLC-grade, pa se meša 18 h na sobnoj temperaturi (∼23°C). Uzme se mali alikvot, profiltrira i testira pomoću Raman-a. Spektar je bio saglasan sa Oblikom 1. Ova gusta suspenzija se zaseje klicama Oblika 1, pa se 4 h meša na 40°C. Raman-ov test filtriranog alikvota je pokazivao da se radi o smeši Oblika 1 i Oblika 2, sa približno 30% Oblika 2. Ova gusta suspenzija se tokom 72 h podvrgne ciklusima temperature od 40°C do 5°C. Ramanov test filtriranog alikovota je pokazao samo Oblik 2. Ostatak guste suspenzije se profiltrira. Raman-ov test izolovanog taloga je pokazao samo Oblik 2. Ovaj filtrirani uzorak se suši 3,5 h na 30°C, pod vakuumom od 50 cm. Raman-ov test je pokazao samo Oblik 1, koji je bio saglasan sa šaržom 1. Prinos suvog = 95 mg.
Metode karakterizacije
Difraktogrami X-zraka praha dobijeni su korišćenjem difraktometra PANalytical X’Pert Pro, na Si pločicama sa nultim osnovnim signalom. Svi difraktogrami su registrovani korišćenjem monohromatskog zračenja K α bakra (45 kV/40 mA) sa veličinom koraka od 0.02 °2θ. Pozicije pikova su određivane korišćenjem softvera Highscore, a margina greške u poziciji pikova je približno ±0.1°2θ.
Slika 1 prikazuje Spektar difrakcije XRPD za OBLIK 1. Tabela 1 prikazuje glavne pikove u stepenima 2 teta, koji su registrovani za OBLIK 1.
Slika 4 prikazuje spektar difrakcije XRPD za OBLIK 2. Tabela 2 prikazuje glavne pikove u stepenima 2 teta, koji su registrovani za OBLIK 2.
Tabela 3 prikazuje karakteristike po kojima se razlikuju spektri difrakcije XRPD za OBLIK 1 i za OBLIK 2.
Tabela 1
Tabela 2
Tabela 3
FT-Raman-ova spektroskopija
Raman-ovi spektri su registrovani na instrumentu Nicolet NXR9650 (Thermo Electron), opremljenim sa ekscitacionim laserom Nd:YVO4 na 1064 nm, detektorima InGaAs i Ge hlađenim sa tečnim azotom, i sa MicroStage. Svi spektri su registrovani sa rezolucijom od 4 cm<-1>, sa 64-128 skenova, korišćenjem Happ-Genzel-ove funkcije apodizacije i nultog punjenja sa 2-nivoa. Pozicije traka su određivane korišćenjem softvera Omnic, a margina greške u položajima trake bila je približno 61 cm-<1>.
Slika 2 prikazuje FT-Raman-ov spektar za OBLIK 1. Tabela 4 prikazuje glavne pikove opažene za OBLIK 1. Slika 5 prikazuje FT-Raman-ov spektar za OBLIK 2. Tabela 5 prikazuje glavne pikove opažene za OBLIK 2. Tabela 6 prikazuje karakteristične razlike između Raman-ovih spektara za OBLIK 1 i OBLIK 2.
Tabela 4
Tabela 5
Tabela 8
Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC)
Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija je obavljena na instrumentu za diferencijalnu kalorimetriju TAInstruments Q100, opremljenom sa automatskim uzorkovanjem i rashladnim sistemom, i produvavanjem azota sa 40 mL/min. Termogrami DSC su dobijani sa korakom 15°C/min u profilsanim Al lađicama.
Slika 3 prikazuje DSC termogram za OBLIK 1. Slika 6 prikazuje DSC termogram za OBLIK 2.

Claims (15)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule (I):
    naznačeno time, što su: X je CR1 ili N; Y je CH, C ili N; R1 je vodonik, C1-6alkoksi ili C1-6alkil; R2 je vodonik, C1-6alkoksi, halo, -C(O)C1-6alkil, CN, halo-C1-6alkil ili C(O)NR4R5; R3 je vodonik ili C1-6alkoksi; R4 je vodonik ili C1-6alkil: R5 je vodonik ili C1-6alkil, a m i n su celi brojevi, a svaki se nezavisno bira između 1 and 2; ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje se upotrebljava u tretmanu neke inflamatorne bolesti i/ili alergijskog poremećaja, kao što su hronična obstruktivna pulmonarna bolest (COPD), respiratorni distres sindrom odraslih (ARDS), astma, teška astma, ulcerativni kolitis, Crohn-ova bolest, bronhitis, konjuktivitis, psorijaza, sklerodermija, dermatitis, alergija, rinitis, kožni lupus, autoimuna bulozna stanja, uključujući pemfigus i pemfigoid, citoza matičnih ćelija i anafilaksija.
  2. 2. Jedinjenje, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema Zahtevu 1, naznačeno time, što to jedinjenje predstavlja neko jedinjenje formule (Ia):
    gde su: X je CR1 ili N; Y je CH, C ili N; R1 je vodonik, C1-6alkoksi ili C1-6alkil; R2 je vodonik, C1-6alkoksi, halo ili -C(O)C1-6alkil; a m i n su celi brojevi, a svaki se nezavisno bira između 1 and 2; ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Jedinjenje ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje se upotrebljava prema Zahtevu 1 ili Zahtevu 2, naznačeno time, što X predstavlja je CR1.
  4. 4. Jedinjenje ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje se upotrebljava prema Zahtevu 3, naznačeno time, što R1 predstavlja metil, metoksi ili vodonik.
  5. 5. Jedinjenje ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje se upotrebljava prema bilo kom od Zahteva 1 do 4, naznačeo time, što Y predstavlja C.
  6. 6. Jedinjenje ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje se upotrebljava prema bilo kom od Zahteva 1 do 5, naznačeno time, što R2 predstavlja vodonik, metoksi ili -C(O)CH3.
  7. 7. Jedinjenje ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje se upotrebljava prema bilo kom od Zahteva 1 do 6, naznačeno time, što su m i n oba jednaka 2.
  8. 8. Upotrerba jedinjenja, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema Zahtevu 1, pri čemu se to jedinjenje bira između: 7-(3-1[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}-2-piridinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7-(2-(metiloksi)-6-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7-(4-(metiloksi)-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 1-[4-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}-3-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)fenil]etanona; 1-[4-[(2-pirazinilmetil)oksi]-3-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)fenil]etanona; 7-(5-fluoro-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolina; 7-[2-({[4-(metiloksi)-2-piridinil]metil}oksi)fenil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 1-[4-[(2-piridinilmetil)oksi]-3-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)fenil]etanona; 7-(2-(metiloksi)-6-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolina; 7-(5-(etiloksi)-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolina; 7-{2-(metiloksi)-6-[(2-pirazinilmetil)oksi]fenil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 4-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}-3-(1,2,3,4-tetrahidro-7-izohinolinil)benzonitrila; 7-[2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolina; 7-(5-(metiloksi)-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolina; 7-{5-(metiloksi)-2-[(2-pirazinilmetil)oksi]fenil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7-[5-(metiloksi)-2-({[4-(metiloksi)-2-piridinil]metil}oksi)fenil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 1-[4-({[4-(metiloksi)-2-piridinil]metil}oksi)-3-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)fenil]etanona; 7-[2-({[4-(metiloksi)-2-piridinil]metil}oksi)fenil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7-(5-fluoro-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7-(5-(etiloksi)-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7-(5-(metiloksi)-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 4-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}-3-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)benzonitrila; 7-[2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}-5-(trifluorometil)fenil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 1-[4-{[(4-etil-2-piridinil)metil]oksi}-3-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)fenil]etanona; 1-[4-({[4-(etiloksi)-2-piridinil]metil}oksi)-3-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)fenil]etanona; 7-{5-(metiloksi)-2-[(2-piridinilmetil)oksi]fenil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 1-[4-[(2-piridinilmetil)oksi]-3-(1,2,3,4-tetrahidro-7-izohinolinil)fenil]etanona; N-metil-4-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}-3-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)benzamida; 4-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}-3-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)benzamida; N,N-dimetil-4-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}-3-(1,2,3,4-tetrahidro-7-izohinolinil)benzamida; 4-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}-3-(1,2,3,4-tetrahidro-7-izohinolinil)benzamida; 7-(2,3-bis(metiloksi)-6-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolina; 7-(2,3-bis(metiloksi)-6-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7-(5-hloro-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7-{5-hloro-2-[(2-piridinilmetil)oksi]fenil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolina; 7-(6-hloro-3-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}-2-piridinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7-(6-hloro-3-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}-2-piridinil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolina; 1-{3-(2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-4-[(2-piridinilmetil)oksi]fenil}etanon; i 1-[4-[(2-piridinilmetil)oksi]-3-(1,2,3,4-tetrahidro-6-izohinolinil)fenil]etanona; ili neke njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  9. 9. Upotreba jedinjenja, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema Zahtevu 1, pri čemu se to jedinjenje bira između: 7-(3-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}-2-piridinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7-(2-(metiloksi)-6-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7-(4-(metiloksi)-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 1-[4-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}-3-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)fenil]etanona; 1-[4-[(2-pirazinilmetil)oksi]-3-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)fenil]etanona; 7-(5-fluoro-2-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolina; 7-[2-({[4-(metiloksi)-2-piridinil]metil}oksi)fenil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; i 1-[4-[(2-piridinilmetil)oksi]-3-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)fenil]etanona; ili neke njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  10. 10. Upotreba jedinjenja, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema Zahtevu 1, pri čemu to jedinjenje predstavlja 1-[4-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}-3-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)fenil]etanon ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  11. 11. Upotreba jedinjenja, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema Zahtevu 1, pri čemu to jedinjenje predstavlja 7-(2-(metiloksi)-6-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  12. 12. Upotreba jedinjenja, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema Zahtevu 1, pri čemu to jedinjenje predstavlja 7-(2-(metiloksi)-6-{[(4-metil-2-piridinil)metil]oksi}fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin mezilat.
  13. 13. Upotreba jedinjenja, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema bilo kom od Zahteva 1 do 12, pri čemu inflamatornu bolest i/ili alergijski poremećaj predstavlja dermatitis.
  14. 14. Upotreba jedinjenja, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema bilo kom od Zahteva 1 do 12, pri čemu inflamatornu bolest i/ili alergijski poremećaj predstavlja citoza matičnih ćelija.
  15. 15. Upotreba jedinjenja, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema bilo kom od Zahteva 1 do 12, pri čemu inflamatornu bolest i/ili alergijsku bolest predstavlja kožni lupus.
RS20170962A 2011-03-11 2012-03-08 Piridinil - i pirazinil – metiloksi –aril derivati, korisni kao inhibitori tirozin kinaze slezine (syk) RS56719B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1104153.0A GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-03-11 Novel compounds
EP15166109.7A EP2937344B1 (en) 2011-03-11 2012-03-08 Pyridinyl- and pyrazinyl -methyloxy - aryl derivatives useful as inhibitors of spleen tyrosine kinase (syk)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56719B1 true RS56719B1 (sr) 2018-03-30

Family

ID=43980841

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170962A RS56719B1 (sr) 2011-03-11 2012-03-08 Piridinil - i pirazinil – metiloksi –aril derivati, korisni kao inhibitori tirozin kinaze slezine (syk)
RS20150449A RS54120B1 (sr) 2011-03-11 2012-03-08 Derivati piridinil-i pirazinil-metiloksiarila, korisni kao inhibitori tirozin kinaze slezine (syk)

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20150449A RS54120B1 (sr) 2011-03-11 2012-03-08 Derivati piridinil-i pirazinil-metiloksiarila, korisni kao inhibitori tirozin kinaze slezine (syk)

Country Status (41)

Country Link
US (4) US20140005177A1 (sr)
EP (2) EP2937344B1 (sr)
JP (1) JP5902206B2 (sr)
KR (1) KR101564007B1 (sr)
CN (1) CN103502239B (sr)
AR (1) AR085711A1 (sr)
AU (1) AU2012228439C1 (sr)
BR (1) BR112013022784A2 (sr)
CA (1) CA2828518C (sr)
CL (1) CL2013002602A1 (sr)
CO (1) CO6791612A2 (sr)
CR (1) CR20130459A (sr)
CY (2) CY1116569T1 (sr)
DK (2) DK2683709T3 (sr)
DO (1) DOP2013000207A (sr)
EA (1) EA022437B1 (sr)
ES (2) ES2541530T3 (sr)
GB (1) GB201104153D0 (sr)
HR (2) HRP20150752T1 (sr)
HU (2) HUE035443T2 (sr)
IL (1) IL227873A (sr)
JO (1) JO3072B1 (sr)
LT (1) LT2937344T (sr)
MA (1) MA35030B1 (sr)
ME (2) ME02167B (sr)
MX (1) MX339123B (sr)
MY (1) MY169314A (sr)
NO (1) NO2937344T3 (sr)
PE (1) PE20140998A1 (sr)
PH (1) PH12013501854A1 (sr)
PL (2) PL2683709T3 (sr)
PT (2) PT2683709E (sr)
RS (2) RS56719B1 (sr)
SG (1) SG193015A1 (sr)
SI (2) SI2937344T1 (sr)
SM (2) SMT201700538T1 (sr)
TW (1) TWI527806B (sr)
UA (1) UA109807C2 (sr)
UY (1) UY33942A (sr)
WO (1) WO2012123311A1 (sr)
ZA (1) ZA201306554B (sr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014081616A1 (en) * 2012-11-21 2014-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Preparation of precursors for leukotriene antagonists
BR112018001376A2 (pt) * 2015-07-24 2018-09-11 Glaxo Group Ltd tratamento para vitiligo
CN111194319A (zh) 2017-10-19 2020-05-22 拜耳动物保健有限责任公司 稠合的杂芳族吡咯烷酮类化合物用于治疗和预防动物中的疾病的用途
EA202192575A1 (ru) 2019-03-21 2022-01-14 Онксео Соединения dbait в сочетании с ингибиторами киназ для лечения рака
US12384751B2 (en) 2019-04-23 2025-08-12 The Cleveland Clinic Foundation Allosteric activators of the ALPHA1A-adrenergic receptor
CN114761006A (zh) 2019-11-08 2022-07-15 Inserm(法国国家健康医学研究院) 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN113340965B (zh) * 2020-03-03 2022-12-16 北京中医药大学 一种用于检测扑尔敏用途的人工智能生物传感器检测方法

Family Cites Families (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE887518A (fr) 1980-02-15 1981-08-13 Glaxo Group Ltd Cartothioates d'androstanes
AU570439B2 (en) 1983-03-28 1988-03-17 Compression Labs, Inc. A combined intraframe and interframe transform coding system
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
FR2665159B1 (fr) 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9127376D0 (en) 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
US5552438A (en) 1992-04-02 1996-09-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
IL108630A0 (en) * 1993-02-18 1994-05-30 Fmc Corp Insecticidal substituted 2,4-diaminoquinazolines
US5426196A (en) 1993-12-22 1995-06-20 Glaxo Inc. Synthesis of diaryl methanes
DE69529101T2 (de) 1994-06-15 2003-11-13 Wellcome Found Zwischenprodukte verwendbar in der Herstellung von Enzym-Inhibitoren
WO1997029079A1 (en) 1996-02-06 1997-08-14 Japan Tobacco Inc. Novel compounds and pharmaceutical use thereof
MY117948A (en) 1997-01-13 2004-08-30 Glaxo Group Ltd Nitride oxide synthase inhibitors.
PH11998001072B1 (en) 1997-05-07 2006-11-21 Univ Pittsburgh Inhibitors of protein isoprenyl transferases
DE19723722A1 (de) 1997-05-30 1998-12-10 Schering Ag Nichtsteroidale Gestagene
WO1999016766A1 (en) 1997-10-01 1999-04-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Benzodioxole derivatives
AU9781098A (en) 1997-10-02 1999-04-27 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
EP1054004B1 (en) 1997-12-15 2008-07-16 Astellas Pharma Inc. Novel pyrimidine-5-carboxamide derivatives
CA2317439A1 (en) 1998-01-14 1999-07-22 Wayne J. Brouillette Methods of synthesizing and screening inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme, compounds thereof, and methods of treating bacterial and microbial infections with inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme
US6506766B1 (en) 1998-02-13 2003-01-14 Abbott Laboratories Glucocortiocoid-selective antinflammatory agents
SI1070056T1 (en) 1998-03-14 2004-12-31 Altana Pharma Ag Phthalazinone pde iii/iv inhibitors
CA2331056A1 (en) 1998-05-12 1999-12-02 Wyeth 2,3,5-substituted biphenyls useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
GB9811599D0 (en) 1998-05-30 1998-07-29 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
AU2871900A (en) 1999-02-04 2000-08-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. G-protein coupled heptahelical receptor binding compounds and methods of use thereof
WO2000066590A2 (en) 1999-05-04 2000-11-09 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods
AU4537400A (en) 1999-05-12 2000-12-05 Neurosearch A/S Ion channel modulating agents
BR0012135A (pt) 1999-06-29 2002-07-02 Uab Research Foundation Métodos de tratamento de infecções de fungos com inibidores de enzima sintetase nad
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
CO5180649A1 (es) 1999-09-01 2002-07-30 Abbott Lab Antagonistas de los receptores de los glucocorticoides para el tratamiento de la diabetes para el tratamiento de la diabetes
OA11558A (en) 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
KR20030009416A (ko) 2000-04-04 2003-01-29 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 고지용성 약물을 함유하는 유성 조성물
AU2001244610A1 (en) 2000-04-05 2001-10-23 Shionogi And Co., Ltd. Oil-in-water microemulsions containing tricyclic compounds or preconcentrates thereof
SI1775305T1 (sl) 2000-08-05 2015-01-30 Glaxo Group Limited S-fluorometil ester 6alfa,9alfa-difluoro-17alfa-((2-furanilkarboksil)oksi)- 11beta-hidroksi-16alfa-metil-3-okso-androst-1,4-dien-17-karbotiojske kisline kot protivnetno sredstvo
EP1324990B1 (en) 2000-09-29 2014-10-29 Glaxo Group Limited Morpholin-acetamide derivatives for the treatment of inflammatory diseases
GB0031179D0 (en) 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
US6484903B2 (en) 2001-01-09 2002-11-26 Riverwood International Corporation Carton with an improved dispensing feature in combination with a unique handle
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7144908B2 (en) 2001-03-08 2006-12-05 Glaxo Group Limited Agonists of beta-adrenoceptors
ES2296923T3 (es) 2001-03-22 2008-05-01 Glaxo Group Limited Derivados formanilidas como agonistas del adrenorreceptor beta2.
KR100831534B1 (ko) 2001-04-30 2008-05-22 글락소 그룹 리미티드 17.알파 위치에 시클릭 에스테르기를 지닌 항염증성의안드로스탄의 17.베타.-카르보티오에이트 에스테르 유도체
ES2307751T3 (es) 2001-06-12 2008-12-01 Glaxo Group Limited Nuevos esteres heterociclicos centi-inflamatorios 17 alfa de derivados 17 beta de carbotioato de androstano.
WO2003006628A2 (en) 2001-07-13 2003-01-23 Virtual Drug Development, Inc. Nad synthetase inhibitors and uses thereof
KR20090057477A (ko) 2001-09-14 2009-06-05 글락소 그룹 리미티드 호흡기 질환 치료용 펜에탄올아민 유도체
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
EP1453901A1 (en) 2001-12-11 2004-09-08 Rhodia Chimie Catalytic pgm mixture for hydrosilylation
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
US20030158195A1 (en) 2001-12-21 2003-08-21 Cywin Charles L. 1,6 naphthyridines useful as inhibitors of SYK kinase
AU2003202216A1 (en) 2002-01-14 2003-07-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical formulations containing them and uses thereof
CA2473886C (en) 2002-01-22 2012-08-21 The Regents Of The University Of California Non-steroidal ligands for the glucocorticoid receptor, compositions and uses thereof
GB0204719D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
WO2003082787A1 (en) 2002-03-26 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
CA2478156C (en) 2002-03-26 2011-02-15 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10215316C1 (de) 2002-04-02 2003-12-18 Schering Ag Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
EP1496892B1 (en) 2002-04-11 2011-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 1h-benzo(f)indazol-5-yl derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
JP2005523920A (ja) 2002-04-25 2005-08-11 グラクソ　グループ　リミテッド フェネタノールアミン誘導体
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
JP4503436B2 (ja) 2002-07-08 2010-07-14 ファイザー・プロダクツ・インク 糖質コルチコイド受容体のモジュレーター
EP1534273A4 (en) 2002-07-18 2007-08-22 Bristol Myers Squibb Co MODULATORS OF THE GLUCOCORTICOID RECEPTOR AND METHOD
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
JP2006504678A (ja) 2002-08-21 2006-02-09 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメチックス、その製造方法、その医薬組成物、及び使用
GB0220730D0 (en) 2002-09-06 2002-10-16 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
JP2006503108A (ja) 2002-09-16 2006-01-26 グラクソ　グループ　リミテッド ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物およびそれのホスホジエステラーゼ阻害薬としての使用
GB0230045D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2003270783C1 (en) 2002-09-20 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Octahydro-2-H-naphtho[1,2-F] indole-4-carboxamide derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
GB0224084D0 (en) 2002-10-16 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1558753A2 (en) 2002-10-16 2005-08-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Spleen tyrosine kinase catalytic domain: crystal structure and binding pockets thereof
EP1554264B1 (en) 2002-10-22 2007-08-08 Glaxo Group Limited Medicinal arylethanolamine compounds
GB0225030D0 (en) 2002-10-28 2002-12-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
EP1556342B1 (en) 2002-10-28 2008-03-26 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivative for the treatment of respiratory diseases
GB0225540D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225535D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
KR100897642B1 (ko) 2002-12-20 2009-05-14 글락소 그룹 리미티드 신경 장애 치료용 벤즈아제핀 유도체
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2535665A1 (en) * 2003-08-14 2005-02-24 Asahi Kasei Pharma Corporation Substituted arylalkanoic acid derivative and use thereof
CN1901958B (zh) 2003-11-03 2011-03-09 葛兰素集团有限公司 流体分配装置
JP2005170939A (ja) 2003-11-20 2005-06-30 Takeda Chem Ind Ltd 糖尿病の予防・治療剤
CA2558585C (en) 2004-02-27 2010-10-12 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders
US20050250820A1 (en) 2004-03-08 2005-11-10 Amgen Inc. Therapeutic modulation of PPARgamma activity
WO2006000398A1 (en) 2004-06-28 2006-01-05 Glaxo Group Limited 2,3-benzoxazin derivatives as non-steroidal glucocorticoid receptor modulators
WO2006000401A1 (en) 2004-06-28 2006-01-05 Glaxo Group Limited Substituted oxazines as glucocorticoid receptor modulators
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
MX2007004465A (es) 2004-10-19 2007-05-07 Hoffmann La Roche Derivados de quinolina.
EP1841780B1 (en) 2005-01-10 2011-07-27 Glaxo Group Limited Androstane 17-alpha-carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
US20090124588A1 (en) 2005-01-10 2009-05-14 Glaxo Group Limited Androstane 17-Alpha-Carbonate for Use in the Treatment of Inflammatory and Allergic Conditions
JP4734346B2 (ja) 2005-02-04 2011-07-27 セノミックス インコーポレイテッド 連結ヘテロアリール部分を含む化合物、ならびに食用組成物のための新規なうまみフレーバー改変剤、味物質および味覚増強剤としての使用
JP2008535884A (ja) 2005-04-14 2008-09-04 グラクソ グループ リミテッド グルココルチコイド受容体リガンドとしてのインダゾール
GB0513297D0 (en) 2005-06-29 2005-08-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TW200740805A (en) * 2005-07-15 2007-11-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2007063225A (ja) * 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
EP1924546A1 (en) 2005-09-14 2008-05-28 Amgen, Inc Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
US20070225285A1 (en) 2005-11-04 2007-09-27 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors
US20070104620A1 (en) 2005-11-07 2007-05-10 Bilal Zuberi Catalytic Exhaust Device
GB0522880D0 (en) 2005-11-09 2005-12-21 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2662242C (en) 2006-09-07 2012-06-12 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
WO2008046216A1 (en) 2006-10-18 2008-04-24 Methylgene, Inc. Kinase inhibitors and uses thereof
US8461161B2 (en) 2006-11-15 2013-06-11 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Substituted pyrazines as inhibitors of kinase activity
US7795249B2 (en) 2006-12-22 2010-09-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Certain pyrazoline derivatives with kinase inhibitory activity
TW201006090A (en) 2008-07-16 2010-02-01 Chien-Chiang Chan Applied structure of energy storage device
CA2731477A1 (en) 2008-08-05 2010-02-11 Nicox S.A. New no releasing steroids derivatives
CA2731926A1 (en) 2008-08-05 2010-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh 4-dimethylamino-phenyl-substituted naphthyridines, and use thereof as medicaments
GB0910691D0 (en) 2009-06-19 2009-08-05 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR20120115252A (ko) 2009-11-06 2012-10-17 벤더르빌트 유니버시티 Ｍｇｌｕｒ4 알로스테릭 강화제로서 아릴 및 헤테로아릴 설폰, 조성물 및 신경 기능이상을 치료하는 방법

Also Published As

Publication number Publication date
HUE035443T2 (en) 2018-05-02
BR112013022784A2 (pt) 2016-12-06
ES2641483T3 (es) 2017-11-10
SMT201500188B (it) 2015-09-07
ME02872B (me) 2018-04-20
HUE026541T2 (en) 2016-06-28
CY1116569T1 (el) 2017-03-15
US8993560B2 (en) 2015-03-31
TWI527806B (zh) 2016-04-01
UA109807C2 (xx) 2015-10-12
KR101564007B1 (ko) 2015-10-28
MX339123B (es) 2016-05-12
IL227873A (en) 2016-02-29
TW201249825A (en) 2012-12-16
PT2937344T (pt) 2017-10-09
HRP20150752T1 (xx) 2015-08-14
EP2683709A1 (en) 2014-01-15
MA35030B1 (fr) 2014-04-03
EA201391165A1 (ru) 2014-03-31
SG193015A1 (en) 2013-10-30
US20140005177A1 (en) 2014-01-02
US20160355505A1 (en) 2016-12-08
SMT201700538T1 (it) 2018-01-11
CO6791612A2 (es) 2013-11-14
US9447074B2 (en) 2016-09-20
EP2683709B1 (en) 2015-05-06
LT2937344T (lt) 2017-11-10
DK2937344T3 (en) 2017-10-23
PL2683709T3 (pl) 2015-10-30
NO2937344T3 (sr) 2018-01-20
SI2683709T1 (sl) 2015-08-31
ZA201306554B (en) 2017-05-31
PE20140998A1 (es) 2014-09-04
CA2828518A1 (en) 2012-09-20
EP2937344B1 (en) 2017-08-23
GB201104153D0 (en) 2011-04-27
CY1119581T1 (el) 2018-03-07
EP2937344A1 (en) 2015-10-28
MX2013010373A (es) 2013-10-30
CA2828518C (en) 2019-06-18
US20150166508A1 (en) 2015-06-18
HK1192887A1 (en) 2014-09-05
HK1216751A1 (en) 2016-12-02
ME02167B (me) 2015-10-20
AU2012228439C1 (en) 2016-11-03
EA022437B1 (ru) 2015-12-30
HRP20171647T1 (hr) 2017-12-15
NZ614199A (en) 2015-10-30
RS54120B1 (sr) 2015-12-31
CR20130459A (es) 2014-02-04
AU2012228439B2 (en) 2015-11-26
CL2013002602A1 (es) 2014-03-28
AU2012228439A1 (en) 2013-05-02
DOP2013000207A (es) 2014-04-30
PH12013501854A1 (en) 2022-04-08
PT2683709E (pt) 2015-09-15
PL2937344T3 (pl) 2018-01-31
IL227873A0 (en) 2013-09-30
UY33942A (es) 2012-09-28
ES2541530T3 (es) 2015-07-21
KR20130143716A (ko) 2013-12-31
JO3072B1 (ar) 2017-03-15
DK2683709T3 (en) 2015-08-03
SI2937344T1 (sl) 2017-11-30
WO2012123311A1 (en) 2012-09-20
US20120232061A1 (en) 2012-09-13
JP5902206B2 (ja) 2016-04-13
JP2014507457A (ja) 2014-03-27
CN103502239B (zh) 2015-07-01
MY169314A (en) 2019-03-21
CN103502239A (zh) 2014-01-08
AR085711A1 (es) 2013-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2543426T3 (es) Compuestos 7-(1H-pirazol-4-il)-1,6-naftiridina como inhibidores de Syk
US9447074B2 (en) Compounds
AU2012228439B9 (en) Pyridinyl- and pyrazinyl -methyloxy - aryl derivatives useful as inhibitors of spleen tyrosine kinase (SYK)
HK1216751B (en) Pyridinyl- and pyrazinyl -methyloxy - aryl derivatives useful as inhibitors of spleen tyrosine kinase (syk)
HK1192887B (en) Pyridinyl- and pyrazinyl -methyloxy - aryl derivatives useful as inhibitors of spleen tyrosine kinase (syk)
NZ614199B2 (en) Pyridinyl- and pyrazinyl -methyloxy - aryl derivatives useful as inhibitors of spleen tyrosine kinase (syk)