RS56745B1 - Čvrsti farmaceutski preparat koji sadrži levotiroksin - Google Patents

Čvrsti farmaceutski preparat koji sadrži levotiroksin

Info

Publication number
RS56745B1
RS56745B1 RS20171340A RSP20171340A RS56745B1 RS 56745 B1 RS56745 B1 RS 56745B1 RS 20171340 A RS20171340 A RS 20171340A RS P20171340 A RSP20171340 A RS P20171340A RS 56745 B1 RS56745 B1 RS 56745B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pharmaceutical preparation
solid pharmaceutical
preparation according
sodium
granules
Prior art date
Application number
RS20171340A
Other languages
English (en)
Inventor
Hiltrud Lindenblatt
Thomas T Frank
Reiner Vonderschmitt
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46832170&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS56745(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of RS56745B1 publication Critical patent/RS56745B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Tehnička oblast pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na čvrsti farmaceutski preparat kji sadrži levotiroksin natrijum, želatin, limunsku kiselinu i punilac. Ovaj čvrsti farmaceutski preparat ima poboljšanu stabilnost.
Stanje tehnike
Levotiroksin natrijum se koristi za tretiranje nedostatka tiroidnog hormona, i povremeno da se spreči vraćanje tiroidnog kancera. U tretmanu nedostatka (manjka) tiroidnog hormona koriste se vrlo niske dnevne doze levotiroksin natrijuma u rasponu od 25 do 300 μg. Zbog svoje visoke potentnosti vrlo je važno izbegavati varijacije u dozama pošto to može da izazove ozbiljne simptome hipotiroidizma kao što je ozbiljna depresija, malaksalnost, gubitak težine, konstipacija, netolerantnost hladnoće, oticanje i otežano koncentrisanje, ukoliko je levotiroksin natrijum dat u nedovoljnoj dozi, ili hipotiroidizma, kao što su bol, srčane palpitacije ili kardijačke aritmije, ukoliko je doza levotiroksin natrijum isuviše visoka. Stoga je kritično pitanje stabilnost tokom skladištenja farmaceutskih preparata koji sadrži levotiroksin natrijum.
DE 195 41 128 nas uči da stabilizujemo tiroksin preparate dodavanjem natrijum tiosulfata. Ipak, korišćenje supstanci kao što je natrijum tiosulfat u farmaceutskim preparatima je nepoželjno sa toksikološke tačke gledanja.
WO 2004/096177 A1 nas uči da stabilizujemo tiroksin preparate koji sadrže levotiroksin natrijum tako što će im se obezbediti aktivnost vode ispod 0,4. Nepovoljno je što vodena aktivnost formulacija varira sa promenom relativne vlažnosti tokom skladištenja tako da se moraju preduzeti dodatne mere kao što su pakovanja otporna na vlagu, što rezultira u dodatnim troškovima i problemima upravljanja otpadom.
Patel, sa saradnicima, je ispitao efekat različitih aditiva koji modifikuju vrednost pH na stabilnost levotiroksin natrijum tableta (Patel H. et al: The effect of excipients on stability of levothyroxine sodium pentahydrate tablets, Int J Pharm 264 (2003) 35-43). Pronađeno je da bazni aditivi za modifikovanje vrednosti pH natrijum karbonat, natrijum bikarbonat i magnezijum oksid dovode do poboljšanja stabilnosti levotiroksin natrijum tableta dok kiselin aditivi za modifikovanje vrednosti pH vinska kiselina i limunska kiselina dovode do pogoršanja stabilnosti.
WO 99/59551 A1 nas uči da stabilnost kod skladištenja levotiroksin natrijuma koji sadrže čvrsti farmaceutski preparati može biti poboljšana korišćenjem želatina kao vezivnog sredstva. Kako je opisano u uvodu tako stabilizovane formulacije su razvijene kako bi ispunile povišene kriterijum stabilnosti kako su utvrđeni od strane Food and Drug Administration (FDA) (Uprava za hranu i lekove) 1996.godine. Prema takvim FDA kriterijumima dozvoljena degradacija levotiroksin natrijuma u tabletama tokom skladištenja je fiksirana na najviše 10%.
2007. godine FDA je podigla kriterijume stabilnosti za proizvode koji sadrže levotiroksin natrijum kako bi dalje umanjila rizik koji izazivaju. U stvari limit degradacije levotiroksin natrijuma u tableta je snižena sa 10 na 5% (FDA štampano izdanje od 3. Oktobra 2007.godine).
Postoji neprekidna potražnja za farmaceutskim preparatima koji imaju poboljšanu stabilnost. Farmaceuski preparati treba da obezbede oslobađanje aktivnog jedinjenja u skladu sa svim kriterijumima, ne treba da imaju bilo koje toksikološki neprihvatljive adjuvante i treba da budu sposobni da se skladište na stabilan način tokom produženog vremenskog perioda.
Opis pronalaska
Iznanađujuće, pronađeno je da čvrsti farmaceuski preparati koji ispunjavaju ove kriterijume i imaju poboljšanu stabilnost kod skladištenja mogu biti obezbeđeni ukoliko sadrže pored levotiroksin natrijuma, želatin, limunsku kiselinu i punilac. Prema tome, predmet sadašnjeg pronalaska je usmeren na čvrsti farmaceutski preparat koji se sastoji od levotiroksin natrijuma, želatina, limunske kiseline i punioca.
Poboljšana stabilnosti čvrstog farmaceutskog preparata je posebno iznenađujuća u svetlu učenja iz stanja tehnike Patel et al. (kako je u gornjem tekstu citiran) prema kome dodavanje limunske kiseline ne samo da ne dovodi do poboljšanja već vodi do pogoršanja (kvarenja) levotiroksin natrijum u tabletama.
US 6,649,186 B1 otkriva šumeće granule koje se pripremaju istiskivanjem vrele otopine koja može sadržati levotiroksin natrijum. Takve šumeće granule sadrže kiselu komponentu kao što limunska kiselina zajedno sa baznom komponentom kao što natrijum karbonat ili natrijum bikarbonat koji pri kontaktu sa vodom reaguju pod razvojem ugljen dioksida. Farmaceutski preparat sadašnjeg pronalaska poželjno nije šumeći preparat. Prema tome, dalji predmet sadašnjeg pronalaska je usmeren na čvrsti farmaceutski preparat, koji se karakteriše time da nije šumeći preparat.
US 5,753,254 A otkriva čvrst oblik doze koji brzo disperguje a koji sadrži tiroidni hormon koji takođe može da sadrži limunsku kiselinu da izazove formiranje pljuvačke. Čvrsti oblici doze koji brzo disperguju su oblici za oralno davanje koji su spremini da se dezintegrišu brzo u ustima u okviru nekoliko sekundi po kontaktu sa pljuvačkom kada se uzmu oralno. Farmaceutski preparat sadašnjeg pronalaska poželjno nije čvrsti oblik doze koji brzo disperguje.
Prema tome, dalji predmet ovog pronalaska je usmeren na čvrsti farmaceutski preparat, koji se karakteriše time da nije čvrst oblik doze koji brzo disperguje.
Prema odgovarajućoj realizaciji ovog pronalaska čvrsti farmaceutski preparat sadrži 5 do 400 μg, poželjno 10 do 300 μg, naročito 25 do 300 μg, levotiroksin natrijuma. Poželjni čvrsti farmaceutski preparat sadrži 25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137, 150, 175, 200 ili 300 μg levotiroksin natrijuma.
Ukoliko je levotiroksin natrijum prisutan u mikronizovanom obliku, posebno sa veličinom čestice od 5 μm do 25 μm, rastvaranje čvrstog farmaceutskog preparata se poboljšava. Prema tome, poželjni predmet sadašnjeg pronalaska je usmeren na čvrsti farmaceutski preparat, koji se karakteriše time da sadrži mikronizovani levotiroksin natrijum sa veličinom čestice od 5 μm do 25 μm.
Prema odgovarajućoj realizaciji sadašnjeg pronalaska želatin je prisutan u čvrstom farmaceutskom preparatu u količini od 0,5 do 20 mas.%, poželjno od 1 do 10 mas.%, posebno poželjno od 2 do 10 mas.%, najpoželjnije oko 5%.
U skladu sa daljom odgovarajućom realizacijom sadašnjeg pronalaska limunska kiselina je prisutna u čvrstom farmaceutskom preparatu u količini od 0,1 do 5 mas.%, poželjno od 0,2 do 3 mas.%, posebno poželjno od 0,4 do 2 mas.%.
Prema poželjnoj realizaciji ovog pronalaska farmaceutski preparat sadrži, osim levotiroksin natrijuma, liotironin natrijum kao dalji aktivni sastojak. Prema tome, ovaj pronalazak je takođe usmeren na čvrsti farmaceutski preparat, koji se karakteriše time da ima liotironin natrijum.
Punilac je sredstvo koje povećava zapreminu farmaceutskog preparata dajući kvantitet materijala koji je neophodan da se formira takav farmaceutski preparat. Punilac koji je prisutan u čvrstom preparatu sadašnjeg pronalaska je poželjno šećerni alkohol, šećer, skrob, celuloza ili njihova smeša.
Šećerni alkohol se uzima da znači monosaharid čija je reaktivna karbonil grupa redukovana do alkohol grupe, na primer, heksitol ili pentitol. Čvrsti pronalazak prema ovom pronalasku poželjno sadrži heksitole, kao što su, na primer, manit, sorbit, dulcitol, ksilitol ili ribitol, kao šećerni alkohol. Posebna prednost se daje prisustvu manita i/ili sorbita, a najpoželjniji je manit.
Šećer se uzima da znači monosaharid kao što je, na primer, heksitol ili pentitol i disaharid i disaharid koji se sastoji od dva monosaharida spojena glukozidnom vezom. Čvrsti preparat prema ovom pronalasku poželjno sadrži glukozu, fruktozu ili manozu, kao monosaharid ili laktozu, saharozu ili maltozu kao disaharid. Posebno je poželjna laktoza.
Skrob se uzima da znači polisaharid koji sadrži spiralnu amilozu i račvasti amilopektin, i proizveden je od strane zelenih biljaka kao što su krompiri, pšenica, kukuruz, pirinač i kasava. Čvrsti preparat prema ovom pronalasku poželjno sadrži krompirov skrob, pirinčani skrob, kukuruzni skrob i prethodno kuvani skrob, odnosno, preželitinizirani skrob. Posebno je poželjan kukuruzni skrob i preželatinizirani skrob, a najpoželjniji je kukuruzni skrob.
Celuloza se uzima da znači polisaharid koji se sastoji od lineranog (u normalnom nizu) lanca nekoliko stotina do preko deset hiljada β (1→4) povezanih D-glukoza. Čvrsti preparat prema ovom pronalasku poželjno ima celulozu u prašku ili mikrokristalnu celulozu, posebno poželjno mikrokristalnu celulozu.
Prema odgovarajućoj realizaciji sadašnjeg pronalaska čvrsti farmaceutski preparat se karakteriše time da je punilac šećerni alkohol kao što su to sorbit ili manit dulcitol, ksilitol ili ribitol, poželjno sorbit ili manit, posebno poželjno manit, šećer kao što su glukoza, fruktoza, manoza, laktoza, saharoza ili maltoza, poželjno laktoza, saharoza ili maltoza, posebno poželjno laktoza, skrob kao što su krompirov skrob, pirinčani skrob, kukuruzni skrob ili preželatinizirani skrob, poželjno kukuruzni skrob ili preželatinizirani skrob, posebno poželjno kukuruzni skrob, celulozu kao što su celuloza u prašku ili mikrokristalna celuloza, poželjno mikrokristalna celuloza, ili njihovu smešu.
Prema posebno poželjnoj realizaciji sadašnjeg pronalaska čvrsti farmaceutski preparat je karakterisan time da je punilac manit i/ili kukuruzni skrob.
U skladu sa odgovarajućom realizacijom sadašnjeg pronalaska punilac je prisutan u čvrstom farmaceutskom preparatu u količini od 70 do 98 mas.%, poželjno 80 do 98 mas.%, posebno poželjno 85 do 95 mas.%.
Stabilnosti čvrstog farmaceutskog preparati može dalje biti poboljšana ukoliko sadrži antioksidant koji je odabran od grupe koja se sastoji od tokoferola, natrijum askorbata, propil galata, tercijarnog butilhidrohinona, butilovanog hidroksianisola i butilovanog hidroksitoluena (BHT), poželjno butilovanog hidroksianisola ili butilovanog hidroksitoluena, posebno poželjno butilovanog hidroksitoluena. Prema tome, poželjni predmet ovog pronalaska je usmeren na čvrsti farmaceutski preparat koji je karakterisan time da dalje sadrži antioksidant koji je odabran od grupe koja se sastoji od tokoferola, propil galata, tercijarnog butilhidrohinona, butilovanog hidroksianisola i butilovanog hidroksitoluena, poželjno hidroksianisola ili butilovanog hidroksitoluena, posebno poželjno butilovanog hidroksitoluena. Čvrsti farmaceutski preparat prema ovom pronalasku sadrži 0,01 do 2 mas.%, poželjno 0,05 do 0,5 mas.%, posebno poželjno 0,08 do 0,2 i najpoželjnije 0,1% - 0,15 mas.% antioksidanta.
Čvrsti farmaceutski preparat može biti u obliku granule, peleta, kapsule ili tablete. Dok kapsule i tablete daju količinu aktivnog jedinjenja koji se namerava uzeti u svakom slučaju kao jasno definisana doza, količina aktivnog jedinjenje kaja se traži u svakom slučaju može biti adaptirana na jednostavan način putem peleta ili granula.
Granule mogu biti pripremljene granulacijom. Pelete su čvrsti, mali, sferični oblici medikamenta, kao što, na primer, zrna granula ili mikrotablete, koje imaju uzak raspon veličine čestice. Granule i pelete predstavljaju nezavisni oblik medikamenta, ali takođe mogu da služe kao intermedijarni proizvod za proizvodnju tableta. Ukoliko se ima namera da prethodno utvrđene količine aktivnog jedinjenja budu date putem granula ili peleta, one su, da bi se obezbedila adekvatna tačnost doze, takođe date kao granule u procijama ili se uvode u kapsule. Čvrsti farmaceutski preparat prema ovom pronalasku je poželjno u obliku granule, peleta, kapsule ili tablete, posebno poželjno u obliku kapsule ili tablete, vrlo posebno poželjno u obliku tablete.
Prema tome, dalji predmet sadašnjeg pronalaska je usmeren na čvrsti farmaceutski preparat, koji se karakteriše time da se nalazi u obliku granule, peleta, kapsule ili tablete, posebno poželjno u obliku kapsule ili tablete. Vrlo posebno poželjni predmet sadašnjeg pronalaska je usmeren na čvrsti farmaceutski preparat, koji se karekteriše time da se radi o tableti.
Čvrsti farmaceutski preparat može da sadrži sredstvo za dezintegraciju da bi se skratilo vreme dezintegracije tablete ili granule, čime se omogućava da aktivno jedinjenje bude brzo otpušteno iz njega. Stoga, dalji predmet sadašnjeg pronalaska je usmeren na čvrsti farmaceutski preparat, koji se karakteriše time da je prisutno sredstvo za dezintegraciju.
Odgovarajuće sredstvo za dezintegraciju u čvrstom farmaceutskom preparatu sadašnjeg pronalaska su natrijum skrob glikolat, karboksimetilceluloza natrijum, unakrsno vezana karboksimetilceluloza natrijum ili njihova smeša. Prema tome, dalji predmet sadašnjeg pronalaska je usmeren na čvrsti farmaceutski preparat koji se karakteriše time da je sredstvo za dezintegraciju natrijum skrob glikolat ili karboksimetilceluloza natrijum ili njihova smeša.
Poželjna realizacija čvrstog farmaceutskog preparata sadrži kao sredstvo za dezintegraciju karboksimetilceluloza natrijum, posebno poželjno unakrsno povezanu karboksimetilcelulozu natrijum. U skladu sa tim, poželjni predmet sadašnjeg pronalaska je usmeren na čvrsti farmaceutski preparat koji se karakteriše time da je sredstvo za dezintegraciju karboksimetilceluloza natrijum, posebno poželjno unakrsno povezana karboksimetilceluloza natrijum.
U zavisnosti od prirode sredstva za dezintegraciju, ono može biti prisutno u čvrstom preparatu prema ovom pronalasku u masenoj proporciji 0,01 do 20 mas.%. Čvrsti preparat prema ovom pronalasku poželjno sadrži 0,1 do 10 mas.%, posebno poželjno 1-5 mas.% sredstva za dezintegraciju.
Prema odgovarajućoj realizaciji ovog pronalaska čvrsti farmaceutski preparat sadrži 1 do 10 mas.% želatina, 0,1 do 3 mas.% limunske kiseline, 50 do 80 mas.% manita ili laktoze i 10 do 30 mas.% kukuruznog skroba. Prema tome, dalji predmet sadašnjeg pronalaska je usmeren na čvrsti farmaceutski preparat koji se karakteriše time da sadrži 1 do 10 mas.% želatina, 0.1 do 3 mas.% limunske kiseline, 50 do 80 mas.% manita ili laktoze, 10 do 30 mas.% kukuruznog skroba.
Prema poželjnoj realizaciji ovog pronalaska čvrsti farmaceutski preparat sadrži 0,05 do 0,5 mas.% butilovanog hidroksitoluena. Prema tome, dalji predmet sadašnjeg pronalaska je usmeren na čvrsti farmaceutski preparat koji se karakteriše time da sadrži 0,05 od 0,5 mas.% butilovanog hidroksitoluena. Poželjno 0,05 do 0,5 mas.% butilovanog hidroksitoluena je prisutno u čvrstom farmaceutskom preparatu, koji se karakteriše time da sadrži 1 do 10 mas.% želatina, 0,1 do 3 mas.% limunske kiseline, 50 do 80 mas.% manita ili laktoze, 10 do 30 mas.% kukuruznog skroba.
Posebno poželjan predmet ovog pronalaska je usmeren na čvrsti farmaceutski preparat koji se karakteriše time da sadrži 2 do 8 mas.% želatina, 0,5 do 2 mas.% limunske kiseline, 60 do 75 mas.% manita ili laktoze, 15 do 25 mas.% kukuruznog skroba i opciono 0,08 do 0,2 mas.% butilovanog hidroksitoluena.
Ukoliko je farmaceutski preparat prema ovom pronalasku tableta, ona takođe može da sadrži lubrikant kako bi se smanjilo trenje klizanja materijala tablete i rama u modli tokom koraka tabletiranja kako bi se sprečilo lepljenje za ramove. Odgovarajući lubrikanti su soli alkalno-zemnih metala, kao što su magnezijum stearat ili kalcijum stearat, masne kiseline, kao što je stearinska kiselina, viši masni alkoholi kao što su cetil alkohol ili stearil alkohol, masti kao što su glicerin dipalmitostearat, glicerin distearat, stearin ili glicerin dibehenat, soli alkalno-zemnih metala C16-C18 alkilom supstituisanh dikarbonskih kiseline kao što je natrijum stearil fumarat, hidratovana biljna ulja kao štu su hidratovano ricinusovo ulje ili hidratovano ulje pamučnog semena, ili minerali kao što je silika ili talk. Čvrsti preparat prema ovom pronalasku poželjno sadrži kao lubrikant magnezijum stearat, stearinsku kiselinu ili natrijum stearil fumarat, posebno poželjno magnezijum stearat. Lubrikanti su poželjno prisutni u čvrstom preparatu prema ovom pronalasku u proporciji od o,1 do 5 mas.%, poželjno 0,25 do 4 mas.%, posebno poželjno 0,5 do 3 mas.%, najpoželjnije oko 1 mas.%.
Čvrsti preparat prema ovom pronalasku može biti pripremljen postupcima koji su poznati stručnjacima iz ove oblasti nauke.
Granule se proizvode granulacijom, koje se u osnovi može obaviti vlažnim ili suvim putem. U slučaju vlažne granulacije, na primer, granulaciona tečnost, koja poželjno sadrži vezivno sredstvo, se dodaje smeši praška koja sadrži aktivno jedinjenje zajedno sa šećernim alkoholom i daljim odgovarajućim adjuvantima, smeša se konvertuje u agregate odgovarajuće veličine (granule) i potom se suši. Aktivno jedinjenje može takođe biti uvedeno u granule suspenzijom u granulacionoj tečnosti. Konverzija smeše praška u agregate odgovarajuće veličine može se obaviti, na primer, takozvanom gradnjom granulacije, na primer u kotlovima za oblaganje, putem granulacione ploče ili u postupcima fluidizovanog sloja, na primer putem Glatt-ovog ili Wurster-ovog postupka, ili putem takozvane redukcije granulacije, u kojoj se smeša praška prvo vlaži i konvertuje u masu koja se plastično može ukalupiti i potom konvertovati u agregate željene veličine, na primer ekstruzijom (istiskivanjem) kroz sito koje ima odgovarajuću veličinu otvora. U slučaju suve granulacije, smeša praška se presuje, na primer, putem sredstava za kompakciju između dva kontra-rotirajuća kompakciona valjka da se dobiju ljuspice, koje se potom pretvaraju u prah da se dobiju granule.
Pelete mogu biti proizvedene granulacijom i potonjim zaobljavanje (u obliku sfera), na primer granulacionom pločom, ili alternativno presovanjem praška ili granula da se dobiju mikrotablete.
Pripremanje u obliku tableta prema ovom pronalasku može se obaviti presovanjem smeša praška (direktna kompresija) ili presovanjem granula. U najjednostavnijem slučaju direktne kompresije, aktivno jedinjenje se prvo smeša sa ekscipijentima i rezultirajuća smeša praška se presuje direktno da se dobije čvrsti preparat prema ovom pronalasku.
Prema poželjnoj realizaciji ovog pronalaska čvrsti farmaceutski preparat se priprema postupkom, koji se karakteriše sledećim
(a) levotiroksin natrijum i opciono liotironin natrijum se suspenduje(ju) u vodenom rastvoru želatina,
(b) dobijena suspenzija u koraku (a) se naprska na punilac u granulaciji fluidizovanog sloja da se formiraju granule,
(c) dobijene granule u koraku (b) se sakupljaju i opciono,
(d) sredstvo za dezintegraciju i opciono lubrikant se smeša(ju) sa granulama dobijenim u koraku (c), i
(e) dobijena smeša u koraku (d) se presuje da se dobiju tablete.
U skladu sa tim, jedan predmet sadašnjeg pronalaska je usmeren na postupak proizvodnje čvrstog farmaceutskog preparata koji se karakteriše sledećim
(a) levotiroksin natrijum i opciono iotironin natrijum se suspenduje(ju) u vodenom rastvoru želatina,
(b) dobijena suspenzija u koraku (a) se naprska na punilac u granulaciji fluidizovanog sloja da se formiraju granule,
(c) dobijene granule u koraku (b) se sakupljaju i opciono,
(d) sredstvo za dezintegraciju i opciono lubrikant se smeša(ju) sa granulama dobijenim u koraku (c), i
(e) dobijena smeša u koraku (d) se presuje da se dobiju tablete.
Dobijene granule obavljanjem koraka (a) do (c) mogu biti direktno upotrebljene kao oblik medikamenta bez obavljanja opcionih koraka (d) i (e). Ukoliko se koriste granule one mogu biti date kao granule u porcijama ili uvedene u kapsule da se obezbedi adekvatna tačnost doze kako je to u gornjem tekstu opisano.
Prema sledećoj odgovarajućoj realizaciji ovog pronalaska čvrsti farmaceutski preparat se priprema postupkom, koji se karakteriše time da se limunska kiselina i, ukoliko je prisutan, antioksidant rastvore u vodenom rastvoru želatina koji se koristi u koraku (a) ili se smešaju sa granulama u koraku (d). Prema tome, dalji predmet ovog pronalaska je usmeren na postupak za proizvodnju čvrstog farmaceutskog preparata, koji se karakteriše time da se limunska kiselina i, ukoliko je prisutan, antioksidant rastvore u vodenom rastvoru želatina koji se koristi u koraku (a) ili se smeša sa granulama u koraku (d).
Prema odgovarajućoj realizaciji ovog pronalaska granule ili tablete su date sa oblogom. Prema tome, dalji predmet ovog pronalaska je usmeren na postupak za proizvodnju čvrstog farmaceutskog preparata, koji se karakteriše time da su granule ili tablete date sa oblogom.
Odgovarajuće obloge su polimeri koji formiraju film, kao što su, na primer, oni iz grupe derivata celuloze, dekstrina, skrobova, prirodnih guma, kao što su, na primer, guma arabika, ksantan, alginati, polivinil alkohol, polimetakrilati i njihovi derivati, kao što su, na primer, eudragiti, koji mogu biti primenjeni na tableti kao rastvori ili suspenzije putem različitih farmaceutskih konvencionalnih postupaka, kao što su, na primer, oblaganje filmom. Ovde se uobičajeno koriste rastvori/suspenzije koji, osim polimera koji formira film, takođe sadrže dalje adjuvante, kao što su emulgatori, plastifikatori, površinska sredstva, boje i beli pigmenit, kao što je, na primer, titanijum dioksid.
Donji primeri samo ilustruju pronalazak bez njegovog ikakvog ograničavanja.
Primer 1
Tableta (šarža 015093) sadrži:
0,075 mg levotiroksin natrijuma
68,525 mg manita
20,00 mg kukuruznog skroba
5,00 mg natrijum skrob glikolata
5,00 mg želatina
0,40 mg limunske kiseline
1,00 mg magnezijum stearata
Želatin se rastvori u vreloj vodi (cirka 90% od ukupne količne vode, temperatura 90°C ± 10°C) uz mešanje. Levotiroksin natrijum se suspenduje u hladnoj vodi (10% od ukupne količine vode) sa Ultraturrax-om. Kada se želatinski rastvor ohladi do 50°C ± 5°C, suspenzija levotiroksin natrijuma mu se daje, dok je konačna temperatura granulacionog sloja 40-45°C.
Granulacioni fluid koji sadrži želatin i aktivno jedinjenje se naprska na manit ili kukuruzni skrob u fluidizovanom sloju. Temperatura granulacionog fluida se održava na otprilike 40°C. Granule se finaliziraju čim se izlazna temperatura vazduha poveća do 40°C.
Limunska kiselina, natrijum skrob glikolat i magneziju stearat se smešaju sa granulama, rezultirajuća smeša se presuje da se dobiju tablete. Umesto smešanja sa granulama limunska kiselina takođe može biti dodata njenim rastvaranjem tokom pripremanja levotiroksin natrijuma koji sadrži rastvor želatina.
Primer 2
Tableta (šarža 015099) sadrži:
0,30 mg levotiroksin natrijuma
68,20 mg manita
20,00 mg kukuruznog skroba
3,50 mg kroskarmeloza natrijuma
5,00 mg želatina
2,00 mg limunske kiseline
1,00 mg magnezijum stearata
Tablete se proizvode analogno Primeru 1.
Primer 3
Tableta (šarža 014916) sadrži:
0,105 mg levotiroksin natrijuma
70,295 mg manita
20,00 mg kukuruznog skroba
3,50 mg kroskarmeloza natrijuma
5,00 mg želatina
0,10 mg butilovanog hidroksitoluena
0,80 mg limunske kiseline
1,00 mg magnezijum stearata
Tablete se proizvode analogno Primeru 1. Butilovani hidroksitoluen se rastvori u vreloj vodi (cirka 90% od ukupne količine vode, temperatura 90°C ± 10°C) uz mešanje. Nakon toga se daje želatin ovom rastvoru uz mešanje. Levotiroksin natrijum se suspenduje u hladnoj vodi (10% od ukupne količine vode) sa Ultraturraxom. Čim se BHT-želatin rastvor ohladi do 50°C ± 5°C, daje mu se levotiroksin natrijum suspenzija, dok je konačna temperatura granulacionog fluida sada 40-45°C.
Primer 4
Tableta sadrži:
0,300 mg levotiroksin natrijuma
73,100 mg manita
20,00 mg kukuruznog skroba
3,50 mg kroskarmelaoza natrijuma
2,00 mg želatina
0,10 mg butilovanog hidroksitoluena 0,80 mg limunske kiseline
1,00 mg magnezijum stearata
Tablete se proizvode analogno Primeru 3.
Primer 5
Tableta sadrži:
0,025 mg levotiroksin natrijuma
65,375 mg manita
20,00 mg kukuruznog skroba
3,50 mg kroskarmeloza natrijuma
10,00 mg želatina
0,10 mg butilovanog hidroksitoluena 0,80 mg limunske kiseline
1,00 mg magnezijum stearata
Tablete se proizvode analogno Primeru 3.
Primer 6
Tableta sadrži:
0,105 mg levotiroksin natrijuma
70,395 mg izomalta
20,00 mg kukuruznog skroba
3,50 mg kroskarmeloza natrijuma
5,00 mg želatina
0,40 mg limunske kiseline
1,00 mg magnezijum stearata
Tablete se proizvode analogno Primeru 1.
Primer 7
Tableta sadrži:
0,105 mg levotiroksin natrijuma
81,645 mg mikrokristalne celuloze
3,50 mg kroskarmeloza natrijuma
4,50 mg želatina
1,50 mg limunske kiseline
0,25 mg magnezijum stearata
Tablete se proizvode analogno Primeru 1.
Primer 8
Tableta sadrži:
0,105 mg levotiroksin natrijuma
70,295 mg sorbita
20,00 mg kukuruznog skroba
3,50 mg kroskarmeloza natrijuma
5,00 mg želatina
0,10 mg butilovanog hidroksitoluena 0,80 mg limunske kiseline
1,00 mg magnezijum stearata
Tablete se proizvode analogno Primeru 3.
Primer 9
Tableta sadrži:
0,105 mg levotiroksin natrijuma
70,295 mg saharoze
20,00 mg kukuruznog skroba
3,50 mg kroskarmeloza natrijuma
5,00 mg želatina
0,10 mg butilovanog hidroksitoluena 0,80 mg limunske kiseline
1,00 mg magnezijum stearata
Tablete se proizvode analogno Primeru 3.
Primer 10
Tableta sadrži:
0,105 mg levotiroksin natrijuma
70,395 mg manita
20,00 mg kukuruznog skroba
3,50 mg kroskarmeloza natrijuma
5,00 mg želatina
2,00 mg limunske kiseline
0,10 mg natrijum askorbata
1,00 mg magnezijum stearata.
Tablete se proizvode analogno Primeru 1.
Primer 11
Granule sadrže:
0,105 mg levotiroksin natrijuma
70,295 mg manita
20,00 mg kukuruznog skroba
5,00 mg želatina
0,10 mg butilovanog hidroksitoluena
0,80 mg limunske kiseline
Limunska kiselina i želatin se rastvore u vreloj vodi (cirka 90% od ukupne količine vode, temperatura 90°C ± 10°C) uz mešanje. Levotiroksin natrijum se suspenduje u hladnoj vodi (10% od ukupne količine vode) sa Ultraturrax-om. Kada se želatinski rastvor sa limunskom kiselinom ohladi do 50°C ± 5°C, levotiroksin natrijum suspenzija mu se daje, dok je konačna temperatura granulacionog fluida 40-45°C.
Granulacioni fluid koji sadrži želatin i aktivno jedinjenje se naprska na manit i kukuruzni skrob u fluidizovanom sloju. Temperatura granulacionog fluida se održava na oko 40°C. Granule se finaliziraju čim se izlazna temperatura vazduha podigne do 40°C.
Primer 12
Kapsule koje sadrže granule:
Granule iz Primera 11 se napune u kapsule (želatinske ili HPMC).
Uporedni Primer 1
Tableta (šarža 127494) sadrži:
0,105 mg levotiroksin natrijuma
65,895 mg laktoze
25,00 mg kukuruznog skroba
3,50 mg kroskarmeliza natrijuma
5,00 mg želatina
0,50 mg magnezijum stearata
Tablete se proizvode analogno Primeru 1.
Uporedni Primer 2
Tableta (šarža 014698) sadrži:
0,105 mg levotiroksin natrijuma
70,395 mg manita
20,00 mg kukuruznog skroba
3,50 mg kroskarmeloza natrijuma
5,00 mg želatina
0,50 mg magnezijum stearata
Tablete se proizvode analogno Primeru 1.
Uporedni Primer 3
Tableta (šarža 014842) sadrži:
0,105 mg levotiroksin natrijuma
70,295 mg manita
20,00 mg kukuruznog skroba
3,50 mg kroskarmeloza natrijuma
5,00 mg želatina
0,10 mg butilovanog hidroksitoluena 1,00 mg magnezijum stearata
Tablete se proizvode analogno Primeru 1. Butilovani hidroksitoluen se meša kako je opisano u Primeru 3.
Testiranje stabilnosti
Da bi se procenio uticaj sastojaka, posebno limunske kiseline i/ili antioksidana, na stabilnost pri skladištenju farmaceutski preparati iz Primera 1 do 4 i Uporednih Primera 1 i 2 se transferišu u staklene boce bez zatvaranja i skladište se pod povišenom temperaturom i vlažnošću (60 stepeni Celzijusa i 75% relativna vlažnost (r.h.)). Vremena skladištenja i količine aktivnog jedinjenja koji su izmereni u svakom od slučajeva su dati u Tabeli 1.
Tabela 1
nastavak
Kao što je demonstrirano podacima iz Tabele 1, prisustvo limunske kiseline dovodi do poboljšanaj stabilnosti koja se delje poboljšava antioksidantom. Kako nije dobijena stabilnost ukoliko je antioksidant prisutan bez limunske kiseline antioksidant neočekivano prikazuje sinergistički stabilizacioni efekat u kombinaciji sa limunskom kiselinom.
Farmaceutski preparati iz Primera 3 i 4 i Uporedni Primeri se transferišu u HDPE boce, zatvorene i uskladištene na 40°C i 75% r.h. Vremena skadištenja i količine aktivnog jedinjenja koji su izmereni u svakom od slučajeva su prikazani u Tabeli 2.
Tabela 2
nastavak
Kao što je očigledno iz Tabele 2 prisustvo antioksidanta ne prikazuje značajan efekat stabilizacija bez prisustva limunske kiseline. Dalje i iznenađujuće kombinacija limunske kiseline sa antioksidantom dovodi do tako dobrog efekta stabilizacije da nakon pola godine skladištenja pri povišenoj temperaturi i vlažnosti (40°C i 75%r.h.) sadržaj levotiroksin natrijuma u preparatu se smanjio samo 0,1 mas.%.
Analitički postupci testiranja:
Identitet, čistoća i ogled čvrstog farmaceutskog preparata koji sadrži levotiroksin natrijum se testiraju putem tečne hromatografije visokih performansi ili tečnom hromatografijom ultra visokih performansi sa UV detekcijom korišćenjem kolone reversne faze i gradijent sistema nakon pripremanja i tokom studija stabilnosti. Ekstrakcioni medijum i mobilna faza koji se koriste su smeše acetonitrila, vode i fosforne kiseline.

Claims (15)

PATENTNI ZAHTEVI
1. Čvrsti farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži levotiroksin natrijum, želatin, limunsku kiselinu i punilac.
2. Čvrsti farmaceutski preparat u skladu sa Zahtevom 1, naznačen time, što sadrži liotironin natrijum.
3. Čvrsti farmaceutski preparar u skladu sa Zahtevom 1 i/ili 2, naznačen time, što je punilac šećerni alkohol kao što su sorbit ili manit, dulcitol, ksilitol ili ribitil, poželjno sorbit ili manit, posebno poželjno manit, šećer kao što su glukoza, fruktoza, manoza, laktoza, saharoza ili maltoza, poželjno laktoza, saharoza ili maltoza, posebno poželjno laktoza, skrob kao što su krompirov skrob, pirinčani skrob, kukuruzni skrob ili prethodno želatinizirani skrob, poželjno kukuruzni skrob ili prethodno želatinizirani skrob, posebno poželjno kukuruzni skrob, celuloza kao što su celuloza u prašku ili mikrokristalna celuloza, poželjno mikrokristalna celuloza ili njihova smeša.
4. Čvrsti farmaceutski preparat prema Zahtevu 3, naznačen time, što je punilac manit i/ili kukuruzni skrob.
5. Čvrsti farmaceutski preparat prema jednom ili više Zahteva 1 do 4, naznačen time, što dalje sadrži antioksidant odabran od grupe koja se sastoji od tokoferola, propil galata, tercijarnog butilhidrohinona, butilovanog hidroksianisola i butilovanog hidroksitoluena, poželjno butilovanog hidroksianisola ili butilovanog hidroksitoluena, posebno poželjno butilovanog hidroksitoluena.
6. Čvrsti farmaceutski preparat prema jednom ili više Zahteva 1 do 5, naznačen time, što je u obliku granule, peleta, kapsule ili tablete.
7. Čvrsti farmaceutski preparat prema Zahtevu 6, naznačen time, što je u obliku tablete.
8. Čvrsti farmaceutski preparat prema jednom ili više Zahteva 1 do 7, naznačen time, što je prisutno bar jedno sredstvo za dezintegraciju.
9. Čvrsti farmaceutski preparat prema Zahtevu 8, naznačen time, što je sredstvo za dezintegraciju natrijum skrob glikolat ili karboksimetilceluloza natrijum ili njihova smeša.
10. Čvrsti farmaceutski preparat prema Zahtevu 9, naznačen time, što je pristuno sredstvo za dezintegraciju karboksimetilceluloza natrijum.
11. Čvrsti farmaceutski preparat prema jednom ili više Zahteva 1 do 10, naznačen time, što sadrži 1 do 10 mas.% želatina, 0,1 do 3 mas.% limunske kiseline, 50 do 80 mas.% manita ili laktoze, 10 do 30 mas.% kukuruznog skroba.
12. Čvrsti farmaceutski preparat prema Zahtevu 11, naznačen time, što sadrži 0,05 do 0,5 mas.% butilovanog hidroksitoluena.
13. Postupak za proizvodnju čvrstog farmaceutskog preparata prema jednom ili više Zahteva 7 do 12, naznačen time, što
(a) levotiroksin natrijum i opciono liotironin natrijum se suspenduje(ju) u vodenom rastvoru želatina,
(b) dobijena suspenzija u koraku (a) se naprska na punilac u granulaciji fluidizovanog sloja da se formiraju granule,
(c) dobijene granule u koraku (b) se sakupljaju i opciono,
(d) sredstvo za dezintegraciju i opciono lubrikant se smeša(ju) sa granulama dobijenim u koraku (c), i
(e) dobijena smeša u koraku (d) se presuje da se dobiju tablete.
14. Postupak za proizvodnju čvrstog farmaceutskog preparata prema zahtevu 13, naznačen time, što su limunska kiselina i, ukoliko je prisutan, antioksidant rastvoreni u vodenom rastvoru želatina koji se koristi u koraku (a) ili su smešani sa granulama u koraku (d).
15. Postupak za pripremanje čvrstog farmaceutskog preparata prema Zahtevu 13 i/ili 14, naznačen time, što su granule ili tablete date sa oblogom.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20171340A 2012-08-20 2013-08-01 Čvrsti farmaceutski preparat koji sadrži levotiroksin RS56745B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12005960 2012-08-20
EP13747642.0A EP2885005B1 (en) 2012-08-20 2013-08-01 Solid pharmaceutical preparation containing levothyroxine
PCT/EP2013/002293 WO2014029464A1 (en) 2012-08-20 2013-08-01 Solid pharmaceutical preparation containing levothyroxine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56745B1 true RS56745B1 (sr) 2018-03-30

Family

ID=46832170

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171340A RS56745B1 (sr) 2012-08-20 2013-08-01 Čvrsti farmaceutski preparat koji sadrži levotiroksin

Country Status (33)

Country Link
US (2) US20150231101A1 (sr)
EP (1) EP2885005B1 (sr)
JP (1) JP6195424B2 (sr)
KR (1) KR102184254B1 (sr)
CN (1) CN104582731B (sr)
AR (1) AR092151A1 (sr)
AU (1) AU2013304795B2 (sr)
BR (1) BR112015003116B1 (sr)
CA (1) CA2882372A1 (sr)
CL (1) CL2015000390A1 (sr)
CO (1) CO7200278A2 (sr)
DK (1) DK2885005T3 (sr)
EA (1) EA027189B1 (sr)
EC (1) ECSP15010550A (sr)
ES (1) ES2654306T3 (sr)
HR (1) HRP20171784T1 (sr)
HU (1) HUE035222T2 (sr)
IL (1) IL237322A0 (sr)
LT (1) LT2885005T (sr)
MX (1) MX353618B (sr)
MY (1) MY184400A (sr)
NO (1) NO2885005T3 (sr)
NZ (1) NZ703038A (sr)
PE (1) PE20150597A1 (sr)
PH (1) PH12014502856B1 (sr)
PL (1) PL2885005T3 (sr)
PT (1) PT2885005T (sr)
RS (1) RS56745B1 (sr)
SG (1) SG11201501122WA (sr)
SI (1) SI2885005T1 (sr)
TW (1) TWI603730B (sr)
UA (1) UA115247C2 (sr)
WO (1) WO2014029464A1 (sr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106267220B (zh) * 2015-05-14 2019-06-28 北京科信必成医药科技发展有限公司 愈创甘油醚氢溴酸右美沙芬无水吞服掩味制剂
NL2017110B1 (en) * 2016-07-05 2018-01-12 Emp Levo Gmbh Methods for the preparation of a levothyroxine solution
PL3576795T3 (pl) * 2017-02-03 2021-10-25 Berlin-Chemie Ag Doustny tarczycowy środek leczniczy
IT201800003615A1 (it) * 2018-03-15 2019-09-15 Altergon Sa Formulazioni altamente stabili di ormone tiroideo in capsule molli
US12083226B2 (en) * 2018-07-30 2024-09-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Stabilizer-containing solid drug formulation
CN109364043A (zh) * 2018-12-10 2019-02-22 唐熠达 一种治疗甲状腺功能异常的缓控释药物组合物
CN110075305A (zh) * 2019-05-22 2019-08-02 上海葆隆生物科技有限公司 一种含有左甲状腺素钠的药物组合物
CN115737576B (zh) * 2022-11-14 2024-05-07 山东创新药物研发有限公司 一种左甲状腺素钠片剂及其制备方法
WO2024253724A1 (en) * 2023-06-07 2024-12-12 Genus Lifesciences Inc. Pharmaceutical oral solid dosage forms including liothyronine and levothyroxine salts and methods of making and using the same
CN117016785B (zh) * 2023-09-15 2025-08-29 华北制药河北华维健康产业有限公司 一种功能性叶黄素咀嚼片及其制备方法
WO2025245024A1 (en) * 2024-05-20 2025-11-27 Regents Of The University Of Minnesota Compositions comprising liothyronine and methods of making thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9401892D0 (en) * 1994-02-01 1994-03-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB9401879D0 (en) * 1994-02-01 1994-03-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
DE19541128C2 (de) 1995-10-27 1997-11-27 Henning Berlin Gmbh & Co Stabilisierte schilddrüsenhormonhaltige Arzneimittel
US6017958A (en) * 1996-06-04 2000-01-25 Octamer, Inc. Method of treating malignant tumors with thyroxine analogues having no significant hormonal activity
US6649186B1 (en) 1996-09-20 2003-11-18 Ethypharm Effervescent granules and methods for their preparation
WO1999022719A1 (fr) * 1997-10-30 1999-05-14 Morishita Jintan Co., Ltd. Preparation de capsule contenant un acide gras insature ou un derive de celui-ci, et procede de fabrication
DE19821625C1 (de) * 1998-05-15 2000-01-05 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische Zubereitung
US20030099699A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-29 Hanshew Dwight D. Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production
US8293272B2 (en) * 2003-05-02 2012-10-23 Globopharm Pharmazeutische Produktions-Und Handelsgesellschaft M.B.H. Solid pharmaceutical preparation containing levothyroxine and/or liothyronine salts
AU2004234176B2 (en) * 2003-05-02 2010-05-13 Globopharm Pharmazeutische Produktions- Und Handelsgesellschaft M.B.H. Solid pharmaceutical preparation containing levothyroxine and/or liothyronine salts
IT1395454B1 (it) 2009-03-24 2012-09-21 Altergon Sa Composizioni e forme farmaceutiche per somministrazione orale di ormoni tiroidei in grado di contrastare l'azione di agenti sequestranti nel tratto gastrointestinale
US20110206775A1 (en) * 2010-01-27 2011-08-25 Groenewoud Pieter J Preparation of inert pharmaceutical excipients for stabilizing unstable pharmaceutical ingredients

Also Published As

Publication number Publication date
BR112015003116A2 (pt) 2017-07-04
AU2013304795A1 (en) 2015-04-02
UA115247C2 (uk) 2017-10-10
PH12014502856A1 (en) 2015-02-23
HUE035222T2 (hu) 2018-05-02
CA2882372A1 (en) 2014-02-27
CL2015000390A1 (es) 2015-07-10
JP6195424B2 (ja) 2017-09-13
US11298331B2 (en) 2022-04-12
NO2885005T3 (sr) 2018-02-24
AR092151A1 (es) 2015-03-25
PL2885005T3 (pl) 2018-01-31
EA201500245A1 (ru) 2015-07-30
WO2014029464A1 (en) 2014-02-27
PT2885005T (pt) 2018-01-03
SG11201501122WA (en) 2015-03-30
CN104582731B (zh) 2020-01-10
HK1204961A1 (en) 2015-12-11
EP2885005A1 (en) 2015-06-24
BR112015003116B1 (pt) 2020-05-12
LT2885005T (lt) 2017-12-27
MX353618B (es) 2018-01-22
CO7200278A2 (es) 2015-05-29
KR20150042289A (ko) 2015-04-20
EP2885005B1 (en) 2017-09-27
US20170304246A1 (en) 2017-10-26
AU2013304795B2 (en) 2017-11-23
NZ703038A (en) 2018-01-26
SI2885005T1 (en) 2018-01-31
DK2885005T3 (en) 2018-01-02
TW201412305A (zh) 2014-04-01
EA027189B1 (ru) 2017-06-30
US20150231101A1 (en) 2015-08-20
IL237322A0 (en) 2015-04-30
TWI603730B (zh) 2017-11-01
CN104582731A (zh) 2015-04-29
HRP20171784T1 (hr) 2017-12-29
ECSP15010550A (es) 2015-12-31
MX2015001930A (es) 2015-06-22
KR102184254B1 (ko) 2020-11-30
PE20150597A1 (es) 2015-05-06
JP2015525802A (ja) 2015-09-07
ES2654306T3 (es) 2018-02-13
PH12014502856B1 (en) 2021-04-14
MY184400A (en) 2021-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS56745B1 (sr) Čvrsti farmaceutski preparat koji sadrži levotiroksin
RU2385712C2 (ru) Рецептура с контролируемым высвобождением
US20190133924A1 (en) Alcohol-Resistant Formulations
EP2201937A1 (en) Formulations comprising vitamin D or derivatives thereof
CA2861480C (en) Oral composition comprising .alpha.,.alpha.,.alpha.-trifluorothymidine (ftd), 5-chloro-6-(2-iminopyrrolidine-1-yl)methyl-2,4(1h,3h)-pyrimidine dione hydrochloride (tpi)
ES2985625T3 (es) Formas de dosificación sólidas de vigabatrina
JP2010270111A (ja) アルギニン含有錠剤
WO2017093890A1 (en) Clobazam tablet formulation and process for its preparation
CN103083314A (zh) 具有胃肠道保护作用的复方布洛芬
JP2022130003A (ja) 漢方エキス又は植物性生薬エキスを含む固形製剤及びその製造方法、並びに固形製剤の崩壊性を向上させる方法
HK1204961B (zh) 含有左甲状腺素的固体药物制剂
Renthlei et al. Floating Drug Delivery System: An Outlook
WO2005002569A1 (fr) Preparation de ranitidine en granules
US20240024246A1 (en) Stable prolonged release formulation of vitamin c and a process for preparation thereof
JP2002128670A (ja) 錠剤用医薬組成物
WO2013081562A1 (en) Oral formulations comprising ebastine