RS56747B1 - Pirazol derivati karboksamida kao taar modulatori za upotrebu u lečenju nekoliko poremećaja, kao što su depresija, dijabetes i parkinsonova bolest - Google Patents

Pirazol derivati karboksamida kao taar modulatori za upotrebu u lečenju nekoliko poremećaja, kao što su depresija, dijabetes i parkinsonova bolest

Info

Publication number
RS56747B1
RS56747B1 RS20171358A RSP20171358A RS56747B1 RS 56747 B1 RS56747 B1 RS 56747B1 RS 20171358 A RS20171358 A RS 20171358A RS P20171358 A RSP20171358 A RS P20171358A RS 56747 B1 RS56747 B1 RS 56747B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
pyrazole
morpholin
carboxamide
alkyl
Prior art date
Application number
RS20171358A
Other languages
English (en)
Inventor
Guido Galley
Roger Norcross
Philippe Pflieger
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of RS56747B1 publication Critical patent/RS56747B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Description

Opis
Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule
pri čemu
R<1>je fenil, opciono supstituisan sa halogenom, nižim alkilom, nižim cikloalkilom, nižim alkoksi, cijano, nižim alkilom supstituisanim sa halogenom, nižim alkilom supstituisanim sa hidroksi, nižim alkoksi supstituisanim sa halogenom ili nižim alkoksi supstituisanim sa hidroksi; ili je piridin-2, 3 ili 4-il, opciono supstituisan sa halogenom, nižim alkilom, nižim cikloalkilom, cijano, nižim alkilom supstituisanim sa halogenom, niži alkil supstituisan sa hidroksi, niži alkoksi, nižim alkoksi supstituisanim sa halogenom ili nižim alkoksi supstituisanim sa hidroksilom; ili je pirimidin-2, 4 ili 5-il, opciono supstituisanim sa halogenom, nižim alkilom, nižim cikloalkilom, nižim alkilom supstituisanim sa hidroksi ili nižim alkilom supstituisanim sa halogenom; ili je pirazin-2-il, opciono supstituisan sa halogenom, nižim alkilom, nižim cikloalkilom, nižim alkilom supstituisanim sa halogenom, nižim alkilom supstituisanim sa hidroksi ili cijano; ili je 2,2-difluorobenzo[d][l,3]dioksol-5-il, ili je tiazolil, opciono supstituisanim sa nižim alkilom supstituisanom sa halogenom;
R<2>je vodonik ili niži alkil;
R<3>je vodonik, amino ili niži alkil;
Z je veza, -CH2- ili –O-;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva kisela acidna so.
Pronalazak obuhvata sve racemske smeše, sve njihove odgovarajuće enantiomere i/ili optičke izomere. Pored toga, svi tautomerni oblici jedinjenja formule I takođe su obuhvaćeni predmetnim pronalaskom.
U SAD-u 2011/152245 A1 opisan je jedan primer među mnogim drugim, koji se razlikuje u položaju karboksamidnog bočnog lanca na pirazolu kao TAAR1 selektivnom modulatoru.
Sada je otkriveno da jedinjenja formule I imaju dobar afinitet za trag amin-asocirane receptore (TAAR-i), posebno za TAAR1.
Jedinjenja se mogu koristiti za lečenje depresije, poremećaja anksioznosti, bipolarnog poremećaja, poremećaja hiperaktivnosti i deficita pažnje (ADHD), poremećaja vezanih za stres, psihotičnih poremećaja kao što su šizofrenija, neurološke bolesti kao što su Parkinsonova bolest, neurodegenerativnih poremećaja kao što je Alchajmerova bolest, epilepsija, migrena, hipertenzija, zloupotrebe supstanci i metaboličkih poremećaja kao što su poremećaji u ishrani, dijabetes, dijabetičke komplikacije, gojaznost, dislipidemija, poremećaji potrošnje energije i asimilacija, poremećaji i neispravnost homeostaze telesne temperature, poremećaji spavanja i cirkadijski ritam i kardiovaskularni poremećaji.
Neki od fizioloških efekata (npr. kardiovaskularni efekti, hipotenzija, indukcija sedacije) koji su prijavljeni za jedinjenja koja se mogu vezati za adrenergične receptore (WO02/076950, WO97/12874 ili EP 0717037) mogu se smatrati neželjenim nuspojavama u slučaju lekova koji imaju za cilj tretiranje bolesti centralnog nervnog sistema kao što je gore opisano. Stoga je poželjno dobiti lekove koji imaju selektivnost za receptor TAAR1 u poređenju sa adrenergičnim receptorima. Predmeti ovog pronalaska pokazuju selektivnost receptora TAAR1 u poređenju sa adrenergičnim receptorima, posebno dobru selektivnost u poređenju sa humanim i pacov alfa1 i alfa2 adrenergičnim receptorima.
Klasični biogeni amini (serotonin, norepinefrin, epinefrin, dopamin, histamin) igraju važne uloge kao neurotransmiteri u centralnom i perifernom nervnom sistemu [1]. Njihova sinteza i skladištenje, kao i njihova degradacija i ponovno uzimanje nakon puštanja su strogo regulisani. Za neravnotežu nivoa biogenih amina je poznato da je odgovorna za izmenjenu funkciju mozga u mnogim patološkim uslovima [2-5]. Druga klasa endogenih aminskih jedinjenja, takozvani trag amini (TA-i) značajno se preklapaju sa klasičnim biogenim aminima u vezi sa strukturom, metabolizmom i subcelularnom lokalizacijom. TA-i uključuju p-tiramin, βfeniletilamin, triptamin i oktopamin, a prisutni su u nervnom sistemu sisara na generalno nižim nivoima od klasičnih biogenih amina [6].
Njihova disregulacija je povezana sa različitim psihijatrijskim bolestima kao što su šizofrenija i depresija [7], kao i kod drugih stanja kao što su poremećaj hiperaktivnosti i deficita pažnje, glavobolja sa migrenom, Parkinsonova bolest, zloupotreba supstanci i poremećaji u ishrani [8,9].
Dugo vremena TA-specifični receptori su bili samo hipotetički na osnovu anatomski diskretnih mesta vezivanja TA sa visokim afinitetima u CNS kod ljudi i drugih sisara [10,11]. Shodno tome, veruje se da su farmakološki efekti TA-a posredovani pomoću poznatih mašina klasičnih biogenih amina, bilo kojim pokretanjem njihovog oslobađanja, inhibiranjem njihovog ponovnog preuzimanja ili „unakrsnim reagovanjem“ sa svojim receptorskim sistemima [9,12,13]. Ovaj pogled se značajno promenio sa nedavnom identifikacijom nekoliko članova nove porodice GPCR-a, trag amin-asociranih receptora (TAAR) [7,14]. Postoji 9 TAAR gena kod ljudi (uključujući 3 pseudogena) i 16 gena kod miševa (uključujući 1 pseudogen). TAAR geni ne sadrže introne (sa jednim izuzetkom, TAAR2 sadrži 1 intron) i nalaze se jedni pored drugih na istom hromozomskom segmentu. Filogenetski odnos gena receptora, u saglasnosti sa detaljnim upoređivanjem sličnosti GPCR farmakofora i farmakoloških podataka ukazuju na to da ovi receptori formiraju tri različite podporodice [7,14]. TAAR1 je u prvoj podklasi od četiri gena (TAAR 1-4) koji je visoko konzervisan između ljudi i glodara. TA-i aktiviraju TAAR1 preko G αs. Pokazano je da disregulacija TA-a dovodi do etiologije različitih bolesti kao što su depresija, psihoza, poremećaj hiperaktivnosti i deficita pažnje, zloupotreba supstanci, Parkinsonova bolest, glavobolja sa migrenom, poremećaji u ishrani, metabolički poremećaji i zbog toga TAAR1 ligandi imaju visok potencijal za lečenje ovih bolesti.
Zbog toga postoji veliko interesovanje za povećanje znanja o trag amin-asociranim receptorima.
Korišćene reference:
1. Deutch, A.Y. i Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. In Fundamental Neuroscience (2<nd>edn) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L, i Squire, L.R., eds.), pp.193-234, Academic Press;
2. Wong, M.L. i Licinio, J. (2001) Istraživanje i tretmanski pristupi depresiji. Nat. Rev. Neurosci.2, 343-351;
3. Carlsson, A. i sar. (2001) Interakcije između monoamina, glutamata i GABA kod šizofrenije: novi dokazi. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.41, 237-260;
4. Tuite, P. i Riss, J. (2003) Nedavna otkrića u farmakološkom lečenju Parkinsonove bolesti. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352,
5. Castellanos, F.X. i Tannock, R. (2002) Neuronauka poremećaja pažnje-deficita / hiperaktivnosti: potraga za endofenotipima. Nat. Rev. Neurosci.3, 617-628;
6. Usdin, Earl; Sandler, Merton; Editors. Psychopharmacology Series, Vol.1: Trace Amines and the Brain. [Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Huan, Portoriko] (1976);
7. Lindemann, L. i Hoener, M. (2005) Renesansa u trag aminima inspirisana novom GPCR porodicom. Trends in Pharmacol. Sci.26, 274-281;
8. Branchek, T.A. i Blackburn, T.P. (2003) Trag amini receptori kao ciljevi za novu terapiju: legenda, mit i činjenica. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97;
9. Premont, R.T. i sar. (2001) Prateći trag nedostižnih amina. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.98, 9474-9475;
10. Mousseau, D.D. i Butterworth, R.F. (1995) Mesto za vezivanje triptamina [3H] visokog afiniteta u ljudskom mozgu. Prog. Brain Res.106, 285-291;
11. McCormack, J.K. i sar. (1986) Autoradiografska lokalizacija mesta za vezivanje triptamina u centralnom nervnom sistemu pacova i pasa. J. Neurosci.6, 94-101;
12. Dyck, L.E. (1989) Oslobađanje nekih endogenih trag amina iz striatalnih rezova pacova u prisustvu i odsustvu inhibitora monoamin oksidaze. Life Sci.44, 1149-1156;
13. Parker, E.M. i Cubeddu, L.X. (1988) Uporedni efekti amfetamina, feniletilamina i srodnih lekova na efluks dopamina, uzimanje dopamina i vezivanje mazindola. J. Pharmacol. Exp. Ther.245, 199-210;
14. Lindemann, L. i sar. (2005) Trag amin-asocirani receptori formiraju strukturno i funkcionalno različite podporodice novih G protein spregnutih receptora. Genomics 85, 372-385.
Predmeti ovog pronalaska su nova jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihova upotreba za proizvodnju lekova za lečenje bolesti povezanih sa biološkom funkcijom receptora povezanih sa trag aminima, njihovom proizvodnjom i lekovima na bazi jedinjenja u skladu sa pronalaskom u kontroli ili prevenciji bolesti kao što su depresija, poremećaji anksioznosti, bipolarni poremećaj, poremećaj hiperaktivnosti i deficita pažnje, poremećaji vezani za stres, psihotični poremećaji kao što je šizofrenija, neurološka oboljenja kao što je Parkinsonova bolest, neurodegenerativni poremećaji kao što je Alchajmerova bolest, epilepsija, migrena, zloupotreba supstanci i poremećaji metabolizma kao što su poremećaji u ishrani, dijabetes, dijabetičke komplikacije, gojaznost, dislipidemija, poremećaji potrošnje energije i asimilacija, poremećaji i nepravilnost homeostaze telesne temperature, poremećaji spavanja i cirkadijani ritam i kardiovaskularni poremećaji.
Poželjne indikacije za korišćenje jedinjenja iz ovog pronalaska su depresija, psihoza, Parkinsonova bolest, anksioznost, poremećaj hiperaktivnosti i deficita pažnje (ADHD) i dijabetes.
Kako se ovde koristi, termin „niži alkil“ označava zasićenu grupu sa ravnim ili razgranatim lancima koja sadrži od 1 do 7 atoma ugljenika, na primer metil, etil, propil, izopropil, n-butil, i-butil, 2-butil, t-butil i slično. Poželjne alkilne grupe su grupe sa 1 do 4 atoma ugljenika.
Kako se ovde koristi, termin „niži cikloalkil“ označava prsten zasićenog ugljenika, koji sadrži od 3 do 6 atoma ugljenika, na primer ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil.
Kako se ovde koristi, termin „niži alkil supstituisan sa halogenom“ označava grupu nižih alkila kao što je prethodno definisana, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika zamenjen halogenom.
Kako se ovde koristi, termin „niži alkil supstituisan sa hidroksi“ označava grupu nižih alkila kao što je prethodno definisana, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika zamenjen sa hidroksi.
Kako se ovde koristi, termin „niži alkoksi“ označava grupu u kojoj je alkilni ostatak kao što je prethodno definisan i koji je vezan preko atoma kiseonika.
Pojam „halogen“ označava hlor, jod, fluor i brom.
Kako se ovde koristi, termin „niži alkoksi supstituisan sa halogenom“ označava alkoksi grupu kao što je prethodno definisana, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika zamenjen halogenom.
Kako se ovde koristi, termin „niži alkoksi supstituisan sa hidroksi“ označava alkoksi grupu kao što je prethodno definisana, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika zamenjen sa hidroksi.
Termin „farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli“ obuhvata soli sa neorganskim i organskim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, sirćetna kiselina, sukcinska kiselina, tartar kiselina, metan-sulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slično.
Jedna izvedba pronalaska su jedinjenja formule IA
pri čemu
R<2>je vodonik ili niži alkil;
R<3>je vodonik, amino ili niži alkil;
R<4>je vodonik, halogen, niži alkil, niži cikloalkil, niži alkoksi, cijano, niži alkil supstituisan sa halogenom, niži alkil supstituisan sa hidroksil, niži alkoksi supstituisan sa halogenom ili niži alkoksi supstituisan sa hidroksi;
n je 1 ili 2;
Z je veza, -CH2- ili –O-;
ili njihova farmaceutski pogodna kiselinska adiciona so, na primer jedinjenja
(S)-5-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-fenil-1H-pirazol-4-karboksamid
(S)-5-amino-1-(4-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(4-metoksifenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid
(S)-1-(4-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid
(S)-1-(3-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid
(S)-1-(4-cijanofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid
(R)-1-(4-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid
(S)-1-(3-cijanofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid
(S)-1-(4-bromo-2-cijanofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(4-(difluorometoksi)fenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(3-(difluorometoksi)fenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(4-cijano-3-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(2-cijano-4-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-(trifluorometoksi)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (R)-1-(4-(difluorometoksi)fenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(4-(difluorometoksi)fenil)-5-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid
(S)-1-(4-(difluorometoksi)fenil)-3-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid
(S)-1-(4-cijanofenil)-5-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (R)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (RS)-1-(4-difluorometoksi-fenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (4-pirolidin-3-ilfenil)-amid ili
(RS)-1-(4-difluorometoksi-fenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (4-piperidin-3-ilfenil)-amid.
Jedna dalja izvedba pronalaska su jedinjenja formule IB
pri čemu
je piridin-2, 3 ili 4-il;
R<2>je vodonik ili niži alkil;
R<3>je vodonik, amino ili niži alkil;
R<5>je vodonik, halogen, niži alkil, niži cikloalkil, cijano, niži alkil supstituisan sa halogenom, niži alkil supstituisan sa hidroksi, niži alkoksi, niži alkoksi supstituisani sa halogenom, niži alkoksi supstituisani sa hidroksi;
n je 1 ili 2;
Z je veza, -CH2- ili –O-;
ili njihova farmaceutski pogodna kiselinska adiciona so, na primer jedinjenja
(S)-1-(5-hloropiridin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid
(S)-1-(5-cijanopiridin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid
(S)-1-(5-bromopiridin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(5-jodopiridin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid
(S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(4-hloropiridin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid
(S)-1-(2-bromopiridin-4-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(6-metoksipiridin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid
(S)-1-(2-hloropiridin-4-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid
(S)-1-(6-etoksipiridin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid
(S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamid ili
(S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-karboksamid.
Jedna dalja izvedba pronalaska su jedinjenja formula IC1, IC2 i IC3
pri čemu
R<2>je vodonik ili niži alkil;
R<3>je vodonik, amino ili niži alkil;
R<6>je vodonik, halogen, niži alkil, niži cikloalkil, niži alkil supstituisan sa halogenom, ili niži alkil supstituisan sa hidroksi;
Z je veza, -CH2- ili –O-;
ili njihova farmaceutski pogodna kiselinska adiciona so, na primer sledeća jedinjenja (S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamid
(S)-1-(2-hloropirimidin-4-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksamid
(S)-1-(4-metilpirimidin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamid
(S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksamid
(S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksamid
(S)-1-(6-ciklopropil pirimidin-4-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid.
Jedna dalja izvedba pronalaska su jedinjenja formula ID
pri čemu
R<2>je vodonik ili niži alkil;
R<3>je vodonik, amino ili niži alkil;
R<7>je vodonik, halogen, niži alkil, niži cikloalkil, niži alkil supstituisan sa halogenom, ili niži alkil supstituisan sa hidroksilom ili cijano;
Z je veza, -CH2- ili –O-;
ili njihova farmaceutski pogodna kiselinska adiciona so, na primer sledeće jedinjenje (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(6-metilpirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid
(S)-1-(5-metilpirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid
(S)-1-(3-hloropirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid
(S)-1-(5-cijanopirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid
(S)-1-(5-hloropirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid
(S)-1-(6-cijanopirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid
(S)-1-(3-cijanopirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid ili (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksamid.
Jedna dalja izvedba pronalaska su jedinjenja formula IE
pri čemu
R<2>je vodonik ili niži alkil;
R2 je vodonik, amino ili niži alkil
Z je veza, -CH2- ili –O-;
ili njihova farmaceutski pogodna kiselinska adiciona so, na primer sledeće jedinjenje (S)-1-(2,2-difluorobenzo[d][I,3]dioksol-5-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid.
Jedna dalja izvedba pronalaska su jedinjenja formula IF
pri čemu
R<2>je vodonik ili niži alkil;
R<3>je vodonik, amino ili niži alkil
Z je veza, -CH2- ili –O-;
ili njihova farmaceutski pogodna kiselinska adiciona so, na primer sledeće jedinjenje (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-karboksamid. Predmetna jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se dobiti pomoću metoda dobro poznatih stručnjacima, na primer, prema postupcima opisanim u nastavku, koji postupak obuhvata
cepanje zaštitne grupe jedinjenja formule
za formiranje jedinjenja formule I
i, ako je poželjno, za pretvaranje jedinjenja dobijenih u farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.
Dobijanje jedinjenja formule I iz predmetnog pronalaska može se izvesti putem sekvencijalne ili konvergentne sinteze. Sinteze jedinjenja pronalaska su prikazane u sledećoj šemi 1 i opisu 55 specifičnih primera. Potrebne veštine za izvođenje reakcija i prečišćavanje dobijenih proizvoda poznate su stručnjacima za ovu oblast. Supstituenti i indeksi korišćeni u narednim opisima postupaka imaju napred navedeno značenje, osim ako nije drugačije naglašeno.
Detaljnije, jedinjenja formule I mogu se proizvesti dolenavedenim postupcima, postupcima datim u primerima ili analognim postupcima. Odgovarajući reakcioni uslovi za pojedinačne reakcione korake poznati su stručnjacima za ovu oblast. Reakciona sekvenca nije ograničena na onu koja je prikazana na šemi 1, međutim, u zavisnosti od polaznih supstanci i njihove reaktivnosti, sekvenca reakcionih koraka može da se menja po nahođenju. Polazne supstance su ili komercijalno dostupne, ili se mogu pripremiti postupcima analognim onima koji su dole opisani, postupcima opisanim u referencama navedenim u opisu ili u primerima, ili postupcima poznatim u struci.
Šema 1
pri čemu su R<1>, R<2>, R<3>i Z kao što je prethodno opisano.
Korak A: Formiranje amida se može postići spojnom reakcijom između amina 2 i jedinjenja kiselog hlorida 3-2 u halogenovanim rastvaračima kao što su dihlorometan ili 1,2-dihloroetan ili eterični rastvarači kao što su dietil etar, dioksan, THF, DME ili TBME, u prisustvu organske baze kao što je trietilamin ili N,N-diizopropiletilamin. Primeri odgovarajućih amina 2 uključuju N-zaštićene morfolinske derivate kao što su 2-a [CAS 1002726-96-6], derivati piperidina kao što su 2-b [CAS 875798-79-1], derivati pirolidina kao što su 2-c [CAS 908334-28-1]. Poželjni uslovi su trietilamin u THF-u na sobnoj temperaturi 18 sati.
Ako je poželjno, jedinjenje acil hlorida 3-2 može biti pripremljeno in situ od odgovarajuće karboksilne kiseline 3-1 tretmanom sa oksalil hloridom ili 1-hloro-N,N-2-trimetilpropenilaminom u halogenovanim rastvaračima kao što je dihlorometan ili 1,2-dihloroetan ili eterični rastvarači kao što su dietil etar, dioksan, THF, DME ili TBME u prisustvu katalizatora kao što je DMF. Poželjni uslovi su dihlormetan na sobnoj temperaturi 1 sat.
Ili, formiranje amida može se postići spojnom reakcijom između amina 2 i karboksilnih kiselina 3-1 u prisustvu reagensa za spajanje kao što su DCC, EDC, TBTU, HBTU ili HATU u prisustvu organske baze kao što je trietilamin, N,N-diizopropiletilamin ili N-metilmorfolin u halogenim rastvaračima kao što su DMF, dihlorometan ili 1,2-dihloroetan ili eterični rastvarači kao što su dietil eter, dioksan, THF, DME ili TBME.
Poželjni uslovi su BTU sa N-metilmorfolinom u DMF na 60 °C tokom 18 sati.
Korak A-1: Reakcija pirazol međuproizvoda 3-3 sa aril-halidima u rastvaraču kao što je DMSO ili DMF na 0 do 150 °C
Poželjni uslovi su DMSO na 120 °C u trajanju od 1-20 h.
Korak B: Uklanjanje BOC N-zaštitne grupe se može izvršiti pomoću mineralnih kiselina kao što su HCI, H2SO4ili H3PO4ili organske kiseline kao što su CF3COOH, CHCI2COOH, HOAcili p-toluensulfonska kiselina u rastvaračima kao što su CH2CI2, CHCI3, THF, diksan, MeOH, EtOH ili H2O na 0 do 80 °C. Poželjni uslovi su HCI u dioksanu na 60 °C u trajanju od 1-20 h.
Izolacija i prečišćavanje jedinjenja
Izolacija i prečišćavanje jedinjenja i međuproizvoda koji su ovde opisani može se izvršiti, po želji, bilo kojim odgovarajućim postupkom separacije ili prečišćavanja kao što su, na primer, filtracija, ekstrakcija, kristalizacija, hromatografija na koloni, tankoslojna hromatografija, debeloplastna hromatografija, preparativna tečna hromatografija sa niskim ili visokim pritiskom ili kombinacija ovih postupaka. Specifične ilustracije odgovarajućih postupaka razdvajanja i izolacije mogu se odnositi na preparate i primere navedene u nastavku. Međutim, mogu se, naravno, takođe koristiti i druge ekvivalentne procedure razdvajanja ili izolacije. Racemske smeše hiralnih jedinjenja formule I mogu se razdvojiti pomoću hiralnog HPLC-a.
Soli jedinjenja formule I
Jedinjenja formule I su bazična i mogu se pretvoriti u odgovarajuću kiselu adicionu so. Konverzija se postiže tretmanom sa najmanje stehiometrijskom količinom odgovarajuće kiseline, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično, i organskim kiselinama, kao što je sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, ptoluensulfonska kiselina, salicilna kiselina i slično. Obično, slobodna baza se rastvara u inertnom organskom rastvaraču kao što su dietil etar, etilacetat, hloroform, etanol ili metanol i slično, a kiselina se dodaje u sličnom rastvaraču. Temperatura se održava između 0 °C i 50 °C. Nastala so se spontano taloži ili se može izvesti iz rastvora sa manje polarnim rastvaračem.
Kisele adicione soli osnovnih jedinjenja formule I mogu se pretvoriti u odgovarajuće slobodne baze tretiranjem sa najmanje stehiometrijskim ekvivalentom pogodne baze kao što su natrijum ili kalijum hidroksid, kalijum karbonat, natrijum bikarbonat, amonijak i slično.
Primer 1
(S)-5-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-fenil-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
a) Preparat (S)-terc-butil 2-(4-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-karboksamido)fenil)morfolin-4-karboksilat:
(S)-terc-butil 2-(4-aminofenil)morfolin-4-karboksilat (40 mg, 144 µmol, ekv: 1,00), 5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (CAS 91138-00-0) (37,8 mg, 187 µmol, ekv: 1,3) i HBTU (81,8 mg, 216 µmol, ekv: 1,5) su rastvoreni u THF (2,00 ml), tretirani sa Nmetilmorfolinom (43,6 mg, 47,4 µl, 431 μmol, ekv: 3) i mešani na sobnoj temperaturi 17 h. Reakciona smeša je sipana u vodu (10 ml) i ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrovani u pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni (8 g silika gel, eluent: heptan/EtOAc 2:1), dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (120 mg, 74,5%). MS (ISP): 407,4 ([M+H]<+>-tBu).
b) Preparat (S)-5-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-fenil-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
(S)-terc-butil 2-(4-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-karboksamido)fenil)morfolin-4-karboksilat (18,4 mg, 39,8 µmol, ekv: 1,00) su rastvoreni u tetrahidrofuranu (0,75 ml) i tretirani sa 4 M HCI u dioksanu (149 µl, 597 µmol, ekv: 15). Reakciona smeša se meša na 60 °C tokom 5 sati, hladi na sobnu temperaturu, filtrira i suši pod visokim vakuumom, dajući ciljano jedinjenje u obliku beličaste čvrste supstance (14,6 mg, 92%). MS (ISP): 363,5 ([M+H]<+>).
Pripremanje (S)-terc-butil 2-(4-aminofenil)morfolin-4-karboksilata:
Korak a) (S)-2-(4-bromofenil)morfolin:
2,27 g (RS)-2-(4-bromo-fenil)-morfolin (CAS-1131220-82-0) su odvojene na koloni HPLC kola „Chiralpak 1A“ (8x32 cm) koristeći n-heptan/etanol (1:11) 0,1% DEA. (S)-2-(4-bromo-fenil)-morfolin: frakcije prikupljene od 7,6 min do 9,4 min.
Prinos 0,97 g (42,9%) sa 97,4% ee
(R)-2-(4-bromo-fenil)-morfolin: frakcije prikupljene od 9,8 min do 13,9 min.
Prinos 0,99 g (43,6 %) sa 97,4% ee
Korak b) (S)-terc-butil 2-(4-bromofenil)morfolin-4-karboksilat:
(S)-2-(4-bromo-fenil)-morfolin (36,3 g, 150 mmol) i N, N-diizopropiletilamin (23,3 g, 31,4 ml, 180 mmol) u THF (360 ml) su tretirani sa di-terc-butil dikarbonatom (39,3 g, 180 mmol). Reakciona smeša je mešana 17 h na sobnoj temperaturi, koncentrovana pod vakuumom, razblažena etil acetatom, isprana sa 1 M limunske kiseline (2 x 100 ml), osušena iznad magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Sirova supstanca je kristalizovana iz heksana da bi se dobilo 47,1 g (92%) (S)-terc-butil 2-(4-bromofenil)morfolin-4-karboksilata u obliku beličaste čvrste supstance. MS (ISP): 344,1 ([M+H]<+>).
Korak c) (S)-terc-butil 2-(4-(difenilmetilen amino)fenil)morfolin-4-karboksilat:
(S)-terc-butil 2-(4-bromofenil)morfolin-4-karboksilat (47 g, 137 mmol), difenilmetanimin (29,9 g, 27,6 m, 165 mmol), BINAP (6,41 g, 10,3 mmol) i Pd2(dba)3(3,14 g, 3,43 mmol) rastvoren je pod argonom u suvom i de-aeratnom toluenu (940 ml) i tretiran natrijum tercbutoksidom (18,5 g, 192 mmol). Tamno smeđa smeša je mešana na 90 °C tokom 18 h. Žutosmeđa reakciona smeša je razblažena toluenom (700 ml), ohlađena na sobnoj temperaturi i dvaput ekstrahovana sa vodom. Organski sloj je odvojen, osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je razblažen sa 300 ml heksana, mešan 1 h i filtriran, što je dovelo do čvrste narandžaste supstance (68 g), koja je prečišćena hromatografijom na koloni (1,3 kg silikagela, 20% etilacetata/heptana). Kombinovane i koncentrovane frakcije su suspendovane u heksanu, mešane 17 h, odfiltrirane i osušene pod visokim vakuumom, dajući 54,1 g (89%) žute čvrste supstance. MS (ISP): 443,3 ([M+H]<+>).
Korak d) (S)-terc-butil 2-(4-aminofenil)morfolin-4-karboksilat:
Suspenzija (S)-terc-butil 2-(4-(difenilmetilenamino)fenil)morfolin-4-karboksilata (54,1 g, 122 mmol), amonijum formata (116 g, 1,83 mol) i 5% Pd/C (6,5 g, 3,06 mmol) u metanolu (930 ml) je mešano na 60 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i vodi. Organska faza je dvaput ekstrahovana sa 0,5 M HCL. Kombinovane vodene faze se baziraju sa 2 M NaOH i ekstrahuju dva puta sa DCM. Organske faze se suše iznad magnezijum sulfata, filtriraju i suše pod vakuumom, dajući 31,95 g svetle beličaste čvrste supstance. MS (ISP): 279,1 ([M+H]<+>).
Primer 2
(S)-5-amino-1-(4-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid dihidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 1, korišćenjem 5-amino-1-(4-fluoro-fenil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (CAS 187949-90-2) umesto 5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline.
Svetlo smeđa čvrsta supstanca. MS (ISP): 382,2 ([M+H]<+>).
Primer 3
(S)-1-(4-metoksifenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 1, korišćenjem 1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (CAS 138907-79-6) umesto 5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline.
Svetlo smeđa čvrsta supstanca. MS (ISP): 379,4 ([M+H]<+>).
Primer 4
(S)-1-(4-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
a) (S)-terc-butil 2-(4-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-karboksamido)fenil)morfolin-4-karboksilat:
U rastvor (S)-terc-butil 2-(4-aminofenil)morfolin-4-karboksilat (50 mg, 180 µmol, ekv: 1,00), 1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (CAS 138907-81-0) (37,0 mg, 180 µmol, ekv: 1,00) i HBTU (102 mg, 269 µmol, ekv: 1,5) u DMF (4 ml) dodat je N-metilmorfolin (54,5 mg, 59,2 µl, 539 µmol, ekv: 3). Reakciona smeša je mešana 2 dana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u 20 ml vode, ekstrahovana dva puta sa EtOAc, isprana sa slanim rastvorom, a organski sloj je osušen iznad MgO4i ispario u vakuumu. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silicijum Si-kolona 20 g, 20% do 25% EtOAc u heptanu), što je dovelo do bele čvrste supstance (43 mg, 51%). MS (ISP): 467,2 ([M+H]<+>).
b)(S)-1-(4-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
U suspenziju (S)-terc-butil 2-(4-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-karboksamido)fenil)morfolin-4-karboksilata (43 mg, 92,2 µmol, ekv: 1,00) u dioksanu (200 µl) dodato je 4 M HCI u dioksanu (346 µl, 1,38 mmol, ekv: 15). Reakciona suspenzija je mešana na 60 °C 2 sata. Suspenzija je ohlađena, razblažena sa 3 ml dioksana, odfiltrirana, isprana etrom i osušena pod visokim vakuumom.
Bela čvrsta supstanca. MS: 367,1 ([M+H]<+>).
Primer 5
(S)-1-(3-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid
hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 4, korišćenjem 1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline umesto 1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline i zagrevanjem na 60 °C tokom 17 sati umesto sobne temperature u koraku a).
Beličasta čvrsta supstanca. MS (ISP): 367,1 ([M+H]<+>).
Preparat 1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline:
Rastvor etil 5-amino-1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilata (CAS 138907-70-7) (1,596 g, 6,4 mmol, ekv: 1,00) i izopentil nitrit (1,13 g, 1,28 ml, 9,61 mmol, ekv: 1,5) u THF (41,6 ml) je refluksovan tokom 3 h. Reakcija nije završena posle 3 h. 0,2 ekvivalentni više izopentil nitrita je dodat u smešu i mešan preko refluksa tokom noći. Rastvor je koncentrovan u vakuumu, dajući čvrstu supstancu. Ovoj čvrstoj supstanci je dodat heptan, a žuta suspenzija je filtrirana da se dobije svetlo-žuta čvrsta supstanca koja je rastvorena u THF (20 ml) i MeOH (4,00 ml) i tretirana sa 1 M LiOH (9,65 ml, 9,65 mmol, ekv: 2). Smeša je mešana preko noći. Nakon dodavanja LiOH-a rastvor postaje braon. Ostatku je dodata voda i 1 N HCI (pH:1), ova vodena faza je dva puta ekstrahovana etil acetatom, dobijeni organski slojevi su spojeni i isprani sa slanim rastvorom, zatim osušeni iznad MgS04, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio 1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (880 mg, 88% u obliku svetlo-smeđe čvrste supstance. MS: 205,0 ([M-H]-).
Primer 6
(S)-1-(4-cijanofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 5, korišćenjem 1-(4-cijanofenil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (CAS 1152945-21-5) umesto 1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline u koraku a).
Bela čvrsta supstanca. MS (ISP): 374,2 ([M+H]<+>).
Primer 7
(S)-1-(5-hloropiridin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 5, korišćenjem 1-(5-hloropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (CAS 1247865-00-4) umesto 1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline u koraku a).
Svetlo-žuta čvrsta supstanca. MS (ISP): 384,2 ([M+H]<+>).
Primer 8
(S)-1-(5-cijanopiridin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 5, korišćenjem 1-(5-cijanopiridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (CAS 1248081-54-0) umesto 1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline u koraku a).
Svetlo-žuta čvrsta supstanca. MS (ISP): 375,3 ([M+H]<+>).
Primer 9
(S)-1-(5-bromopiridin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 5, korišćenjem 1-(5-bromopiridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (CAS 1249288-99-0) umesto 1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline u koraku a).
Svetlo-žuta čvrsta supstanca. MS (ISP): 430,1 ([M+H]<+>).
Primer 10
(S)-1-(5-jodopiridin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 5, korišćenjem 1-(5-jodopiridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (CAS 1373148-07-2) umesto 1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline u koraku a).
Beličasta čvrsta supstanca. MS (ISP): 476,1 ([M+H]<+>).
Primer 11
(S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 5, korišćenjem 1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (CAS 1006465-65-1) umesto 1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline u koraku a).
Svetlo-žuta čvrsta supstanca. MS (ISP): 418,2 ([M+H]<+>).
Primer 12
(R)-1-(4-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid
hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 4, korak a) korišćenjem (R)-terc-butil 2-(4-aminofenil)morfolin-4-karboksilata umesto (S)-terc-butil 2-(4-aminofenil)morfolin-4-karboksilata i reaguje na 60 °C tokom 4 sata umesto 2 dana na sobnoj temperaturi u koraku a).
Bela čvrsta supstanca. MS (ISP): 367,1 ([M+H]<+>).
Pripremanje (R)-terc-butil 2-(4-aminofenil)morfolin-4-karboksilata:
Korak a) (R)-2-(4-bromofenil)morfolin:
2,27 g (RS)-2-(4-bromo-fenil)-morfolin (CAS-1131220-82-0) su odvojene na koloni HPLC kola „Chiralpak IA“ (8 x 32 cm) koristeći n-heptan/etanol (1:11) 0,1 % DEA. (S)-2-(4-bromo-fenil)-morfolin: frakcije prikupljene od 7,6 min do 9,4 min.
Prinos 0,97 g (42,9%) sa 97,4% ee
(R)-2-(4-bromo-fenil)-morfolin: frakcije prikupljene od 9,8 min do 13,9 min.
Prinos 0,99 g (43,6 %) sa 97,4% ee
Korak b) (R)-terc-butil 2-(4-bromofenil)morfolin-4-karboksilat:
(R)-2-(4-bromofenil)-morfolin (6 g, 24,8 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (3,84 g, 5,19 ml, 29,7 mmol) u THF (60 ml) su tretirani sa di-terc-butil dikarbonatom (6,49 g, 29,7 mmol). Reakciona smeša je mešana 17 h na sobnoj temperaturi, koncentrovana pod vakuumom, razblažena etil acetatom, isprana sa 1 M limunske kiseline, osušena iznad magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Sirova supstanca je kristalizovana iz heptan-etil acetata da bi se dobilo 8,48 g (87 %) (S)-terc-butil 2-(4-bromofenil)morfolin-4-karboksilata u obliku bele čvrste supstance. MS (ISP): 344,1 ([M+H]<+>).
Korak c) (R)-terc-butil 2-(4-(difenilmetilen amino)fenil)morfolin-4-karboksilat: (R)-terc-butil 2-(4-bromofenil)morfolin-4-karboksilat (5,4 g, 15,8 mmol), difenilmetanimin (3,43 g, 3,17 ml, 18,9 mmol), BINAP (737 mg, 1,18 mmol) i Pd2(dba)3(361 mg, 0,39 mmol) rastvoren je pod argonom u suvom i de-aeratnom toluenu (108 ml) i tretiran natrijum terc-butoksidom (2,12 g, 22,1 mmol). Tamno smeđa smeša je mešana na 90 °C tokom 18 h. Žuto-smeđa reakciona smeša je razblažena toluenom (100 ml), ohlađena na sobnoj temperaturi i dvaput ekstrahovana sa vodom. Organski sloj je odvojen, osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je razblažen sa 50 ml heksana, mešan 1 h i filtriran, što je dovelo do čvrste žute supstance (7,4 g), koja je prečišćena hromatografijom na koloni (50 g silikagela, 5% do 15% etilacetata/heptana). Kombinovane i koncentrovane frakcije su suspendovane u heksanu, mešane 17 h, odfiltrirane i osušene pod visokim vakuumom, dajući 6,15 g (86 %) žute čvrste supstance. MS (ISP): 443,4 ([M+H]<+>).
Korak d) (R)-terc-butil 2-(4-aminofenil)morfolin-4-karboksilat:
Suspenzija (R)-terc-butil 2-(4-(difenilmetilenamino)fenil)morfolin-4-karboksilata (6 g, 13,6 mmol), amonijum formata (12,8 g, 203 mmol) i 5% Pd/C (721 mg, 0,339 mmol) u metanolu (103 ml) je mešano na 60 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i vodi. Organska faza je dvaput ekstrahovana sa 0,5 M HCI. Kombinovane vodene faze se baziraju sa 2 M NaOH i ekstrahuju dva puta sa DCM. Organske faze se suše iznad magnezijum sulfata, filtriraju i suše pod vakuumom, dajući 3,04 g svetle bele čvrste supstance. MS (ISP): 279,1 ([M+H]<+>).
Primer 13
(S)-1-(3-cijanofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid
hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 5, korišćenjem 1-(3-cijanofenil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (CAS 345966-94-1) umesto 1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline u koraku a).
Bela čvrsta supstanca. MS (ISP): 374,2 ([M+H]<+>).
Primer 14
(S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
a) (S)-terc-butil 2- (4-(lH-pirazol-4-karboksamido)fenil)morfolin-4-karboksilat: U boci sa okruglim dnom od 100 ml, (S)-terc-butil 2-(4-aminofenil)morfolin-4-karboksilat (12,5 g, 44,9 mmol, ekv: 1,00), 1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (5,03 g, 44,9 mmol, ekv: 1,00), HBTU (25,5 g, 67,4 mmol, ekv: 1,5) i N-metilmorfolin (13,6 g, 14,8 ml, 135 mmol, ekv: 3) su spojeni sa DMF-om (1250 ml), dajući svetlo-žuti rastvor. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 dana. Reakciona smeša je sipana u 200 mL H20, ekstrahovana sa EtOAc (2 x) i isprana slanim rastvorom. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad MgSO4i koncentrovani u vakuumu.
Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni koja je dovela do 8,8 g beličaste čvrste supstance. MS (ISP): 373,2 ([M+H]<+>).
b) (S)-terc-butil 2-(4-(1-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksamido)fenil)morfolin-4-karboksilat:
Suspenzija (S)-terc-butil 2-(4-(1H-pirazol-4-karboksamido) fenil) morfolin-4-karboksilat (35 mg, 94,0 μmol, ekv: 1,00), 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina (21,1 mg, 94,0 μmol, ekv: 1,00) i kalijum karbonat (26,0 mg, 188 μmol, ekv: 2) u DMSO (600 µl) je mešan 4 sata na 120 °C. Reakciona smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi, sipana u 5 ml vode, ekstrahovana sa EtOAc, a spojena organska faza isprana slanim rastvorom, osušena iznad MgS04i koncentrovana u vakuumu. Sirovi materijal je suspendovan u heptanu/EtOAc, 9:1 i mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Suspenzija je filtrirana i osušena pod visokim vakuumom, što je dovelo do dobijanja 31 mg bele čvrste supstance. MS (ISP): 518,2 ([M+H]<+>).
c) (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
U suspenziju (S)-terc-butil 2-(4-(1-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksamido)fenil)morfolin-4-karboksilata (30 mg, 58,0 μmol, ekv: 1,00) u dioksanu (100 μl dodato je 4 M HCI u dioksanu (217 µl, 870 µmol, ekv: 15). Reakciona smeša je mešana na 60 ºC tokom 2 sata. Smeša je razblažena sa 2 ml dioksana i ohlađena na sobnu temperaturu. Suspenzija je filtrirana, isprana eterom i osušena pod visokim vakuumom, što je dovelo do dobijanja bele čvrste supstance. MS: 418,2 ([M+H]<+>).
Primer 15
(S)-1-(4-hloropiridin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 14 korišćenjem 2-bromo-4-hloropiridina umesto 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina u koraku b).
Bela čvrsta supstanca. MS (ISP): 384,2 ([M+H]<+>).
Primer 16
(S)-1-(2-bromopiridin-4-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 14 korišćenjem 2-bromo-4-hloropiridina umesto 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina u koraku b) (sporedni proizvod iz primera 15 korak b).
Bela čvrsta supstanca. MS (ISP): 428,2 ([M+H]<+>).
Primer 17
(S)-1-(4-bromo-2-cijanofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 14 korišćenjem 5-bromo-2-fluorobenzonitrila umesto 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina u koraku b).
Svetlo-žuta čvrsta supstanca. MS (ISP): 454,1 ([M+H]<+>).
Primer 18
(S)-1-(6-metoksipiridin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
a) (S)-terc-butil 2-(4-(1-(6-metoksipiridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksamido)fenil)morfolin-4-karboksilat:
Pod N2, 1-(6-metoksipiridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (CAS 1342157-52-1) (0,785 g, 3,58 mmol, ekv: 1,00) suspendovano je u CH2CI2(4,00 ml). 1-hloro-N,N2-trimetilpropenilamina (550 mg, 545 μl, 4,12 mmol, ekv: 1,15) dodato je kap po kap. Posle 15 minuta na sobnoj temperaturi, reakciona smeša postaje smeđi rastvor (kiseli hlorid).
(S)-Terc-butil 2-(4-aminofenil)morfolin-4-karboksilat (997 mg, 3,58 mmol, ekv: 1) je rastvoren u CH2CI2(4,00 ml) i dodat je etildiizopropilamin (1,16 g, 1,48 ml, 8,95 mmol, ekv: 2,5). Ovom rastvoru je dodat gore navedeni rastvor kiselog hlorida i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša je ekstrahovana sa CH2CI2i 1 M rastvorom limunske kiseline; organska faza je osušena iznad MgS04; filtrirana; zatim koncentrisana u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 100 g, 5 % do 60 % EtOAc u heptanu) što je dovelo do stvaranja 1,71 g svetlo-žute čvrste supstance. MS (ISP): 480,1 ([M+H]<+>).
b) (S)-1-(6-metoksipiridin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid:
Pod, N2, (S)-terc-butil 2-(4-(1-(6-metoksipiridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksamido)fenil)morfolin-4-karboksilata (1,520 g, 3,17 mmol, ekv: 1,00) je rastvoren u dioksanu (3 ml). Dodat je 4 M HCI u dioksanu (11,9 ml, 47,5 mmol, ekv: 15) kap po kap (reakciona smeša postaje bela suspenzija). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvarač je ispario, a ostatak je osušen pod visokim vakuumom.
Ostatak je rekristalizovan u 200 ml EtOH (refluks); rastvarač je isparen do 40 ml EtOH; bela suspenzija je filtrirana, što dovodi do 1,05 g bele čvrste supstance; MS (ISP): 380,2([M+H]<+>).
Primer 19
(S)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 14 korišćenjem 2-bromo-3-fluoro-5-(trifluorometil)piridina umesto 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina i zagrevanjem 22 sata umesto 4 sata na 120 °C u koraku b).
Svetlo-žuta čvrsta supstanca. MS (ISP): 436,2 ([M+H]<+>).
Primer 20
(S)-1-(2-hloropiridin-4-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 14 korišćenjem 2-hloro-4-jodopiridina umesto 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina i zagrevanjem 22 sata umesto 4 sata na 120 °C u koraku b).
Beličasta čvrsta supstanca. MS (ISP): 384,2 ([M+H]<+>).
Primer 21
(S)-1-(4-(difluorometoksi)fenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 5, korišćenjem 1-(4-difluorometoksi-fenil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline umesto 1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline u koraku a).
Bela čvrsta supstanca. MS (ISP): 415,3 ([M+H]<+>).
Preparat 1-(4-difhiorometoksi-fenil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline:
pogledajte primer 26 a-b.
Primer 22
(S)-1-(3-(difluorometoksi)fenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 5, korišćenjem 1-(3-(difluorometoksi)fenil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline umesto 1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline u koraku a).
Svetlo smeđa čvrsta supstanca. MS (ISP): 415,3 ([M+H]<+>).
Preparat 1-(3-(difluorometoksi)fenil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline:
a) etil 1-(3-(difluorometoksi)fenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
(3-(difluorometoksi)fenil)hidrazin hidrohlorid (4,2 g, 19,9 mmol, CAS 479581-64-1) je suspendovan u etanolu (80 ml) i ohlađen na 0 °C. Dodat je rastvor etil 2-formil-3-oksopropanoata (2,87 g, 19,9 mmol, CAS 80370-42-9) u etanol (40 ml) i reakcija je mešana preko noći. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je podeljen između rastvora natrijum bikarbonata i etil acetata. Organski slojevi su spojeni, osušeni (MgS04) i ispareni da bi se dobila narandžasta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je suspendovana u pentanu (50 ml) i mešana na 35 °C 90 min. Suspenzija je ohlađena u kadi sa ledom tokom jednog sata, a čvrsta supstanca je filtrirana i isprana pentanom. Nakon sušenja 5,12 g (91%) žute čvrste supstance dobijena je MS (ISP): 283,1 ([M+H]<+>).
b) 1-(3-(difluorometoksi)fenil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline
U rastvor etil 1-(3-(difluorometoksi)fenil)-1H-pirazol-4-karboksilata (5 g, 17,7 mmol) u smeši THF-a (100 ml), metanola (50 ml) i vode (50 ml) dodat je litijum hidroksid hidrat (2,23 g, 53,1 mmol). Rastvor je zagrevan do 80 °C 2 sata. Veći deo organskog rastvarača je uklonjen pod sniženim pritiskom. Dodat je rastvor natrijum bikarbonata i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je napravljen kiselim dodavanjem 25% vod. hlorovodonične kiseline (do kiselog pH), a smeša je dva puta ekstrahovana etil acetatom. Organski slojevi su spojeni, osušeni (MgS04) i ispareni da bi se dobila čvrsta supstanca.
Čvrsta supstanca je mešana u smeši heptana i etil acetata u trajanju od 2 h, odfiltrirana i osušena da bi se dobila 1-(3-(difluorometoksi)fenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina u obliku beličaste čvrste supstance (3,5 g , 78%).
Primer 23
(S)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 14 korišćenjem 3,4-difluorobenzonitrila umesto 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina i zagrevanjem na 120 °C tokom 24 h u koraku b).
Bela čvrsta supstanca. MS (ISP): 392,1 ([M+H]<+>).
Primer 24
(S)-1-(4-cijano-3-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 14 korišćenjem 2,4-difluorobenzonitrila umesto 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina i zagrevanjem na 120 °C tokom 24 h u koraku b).
Žuta čvrsta supstanca. MS (ISP): 392,3 ([M+H]<+>).
Primer 25
(S)-1-(2-cijano-4-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 14 korišćenjem 2,4-difluorobenzonitrila umesto 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina i zagrevanjem na 120 °C tokom 24 h u koraku b). Svetlo smeđa čvrsta supstanca. MS (ISP): 392,0 ([M+H]<+>).
Primer 26
(S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-(trifluorometoksi)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
a) etil 1-(4-(trifluorometoksi)fenil)-1H-pirazol-4-karboksilat
(4-(trifluorometoksi)fenil)hidrazin hidrohlorid (229 mg, 1,0 mmol, CAS 133115-72-7) je suspendovan u etanolu (5 ml) i ohlađen na 0 °C. Dodat je rastvor etil 2-formil-3-oksopropanoata (2,87 g, 19,9 mmol, CAS 80370-42-9) u etanol (1 ml) i reakcija je mešana preko noći. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je podeljen između rastvora natrijum bikarbonata i etil acetata. Organski slojevi su spojeni, osušeni (MgS04) i ispareni da bi se dobili žuti kristali (241 mg, 80 %). Proizvod je korišćen direktno za sledeći korak.
b) 1-(3-(difluorometoksi)fenil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline
Suspenzija etil 1-(4-(trifluorometoksi)fenil)-1H-pirazol-4-karboksilata (100 mg, 0,33 mmol) u natrijum hidroksidu (1,3 ml, 2,66 mmol) razblaži se sa etanolom (0,2 ml) i mućka se na 80 °C tokom 30 min. Posle 30 min. je dodato 0,5 ml etanola i mućkanje je nastavljeno na 90 °C tokom 1 h. Smeša formira gel pri hlađenju. Dodat je 1 ml vode i mućkanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi preko noći. Gel je zagrejan do 80 °C, dodat je 1 ml vode i smeša je ekstrahovana dva puta sa 1 ml etil acetata kako bi se uklonio određeni početni materijal. Smeša je zakiseljena sa 25% vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i tri puta ekstrahovana sa etil acetatom. Organski slojevi su spojeni, osušeni (MgS04) i ispareni da bi se dobila beličasta čvrsta supstanca (84 mg, 93%) koja pokazuje slabu rastvorljivost u organskim rastvaračima.
c) (S)-terc-butil 2-(4-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamido)fenil)morfolin-4-karboksilat
(S)-terc-butil 2-(4-aminofenil)morfolin-4-karboksilat (60 mg, 0,216 mmol), 1-(4(trifluorometoksi)fenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (58 mg, 0,21 mmol), HBTU (123 mg, 0,325 mmol) i N-metilmorfolin (65 mg, 71 μl, 0,65 mmol) su kombinovani sa DMF (2,5 ml) da bi se dobio svetlo-žuti rastvor. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 17 h. Reakciona smeša je sipana u 25 ml vode i ekstrahovana dva puta sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom NaCl, osušeni iznad MgSO4i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom (20 g silika gela, 30 do 50 % etil acetata u heptanu), što je dovelo do dobijanja bele čvrste supstance (66 mg, 57 %). MS (ISP): 477,1 ([M-tBu+H]<+>), 533,1 ([M+H]<+>).
d) (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-(trifluorometoksi)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
(S)-terc-butil 2-(4-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamido)fenil)morfolin-4-karboksilat (60 mg, 0,11 mmol) rastvoren je u dioksanu (0,5 ml) a dodat je rastvor HCl-a u dioksanu (4 M, 0,42 ml, 1,69 mmol). Reakciona smeša je mešana 90 min. na 60 °C. Posle hlađenja dodat je eter, čvrsta supstanca je filtrirana, isprana etrom i osušena pod vakuumom na 60 °C, za dobijanje (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-( trifluorometoksi)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorida (46 mg, 87%) kao bele čvrste supstance. MS (ISP): 433,2 ([M+H]<+>).
Primer 27
(R)-1-(4-(difluorometoksi)fenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 26 korišćenjem 4-(difluorometoksi)fenil)-hidrazin hidrohlorida umesto 4-(trifluorometoksi)fenil)hidrazin hidrohlorida u koraku a) i (R)-terc-butil 2-(4-aminofenil)morfolin-4-karboksilata umesto (S)-terc-butil 2-(4-aminofenil)morfolin-4-karboksilata u koraku c). Beličasta čvrsta supstanca. MS (ISP): 415,2 ([M+H]<+>).
Primer 28
(S)-1-(6-etoksipiridin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 14 korišćenjem 2-bromo-6-etoksipiridina umesto 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina i zagrevanjem na 120 °C tokom 24 h u koraku b).
Bela čvrsta supstanca. MS (ISP): 394,1 ([M+H]<+>).
Primer 29
(S)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]diokso1-5-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 26 korišćenjem (2,2-difluorobenzo[d][1,3]-diokso-5-il) hidrazin hidrohlorida umesto 4-(trifluorometoksi)fenil)hidrazin hidrohlorida u koraku a). Žuta čvrsta supstanca. MS (ISP): 429,3 ([M+H]<+>).
Primer 30
(S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 18, korišćenjem 1-(5-hloropirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline umesto 1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-4karboksilne kiseline u koraku a) i grejanjem 30 minuta na 60 °C umesto sobne temperature u koraku b).
Beličasta čvrsta supstanca. MS (ISP): 385,1 ([M+H]<+>).
Preparat 1-(5-hloro-pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline:
a) etil 1-(5-hloropirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilat:
Pod N2, 5-hloro-2-hidrazinilpirimidin (200 mg, 1,38 mmol, ekv: 1,00) je kombinovan sa etanolom (15 ml). Dodat je 4 M HCI u dioksanu (346 μl, 1,38 mmol, ekv: 1,00) (reakciona smeša postaje bezbojni rastvor) i reakciona smeša je ohlađena na 0 °C (reakciona smeša postaje bela suspenzija). Rastvor etil 2-formil-3-oksopropanoata (CAS 80370-42-9) (199 mg, 1,38 mmol, ekv: 1,00) je dodat u etanolu (2,6 ml) (reakciona smeša postaje tamno-žuta suspenzija), a reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Rastvarač je uklonjen, a reakciona smeša je suspendovana u CH2CI2, filtrirana i koncentrovana u vakuumu, dajući 230 mg bele čvrste supstance. MS (ISP): 253,0 ([M+H]<+>).
b) 1-(5-hloro-pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline:
Pod N2, etil 1-(5-hloropirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilat (230 mg, 910 μmol, ekv: 1.00) je rastvoren u THF-u (1,5 ml) i vodi (0,8 ml). Dodat je 1 M LiOH rastvor u vodu (1,18 ml, 1,18 mmol, ekv: 1,3) (reakciona smeša postaje narandžasta suspenzija), a reakciona smeša je mešana na 80 °C 2 sata. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i razređen u vodi. Rastvor je zakiseljen rastvorom 1 M HCl do pH = 2; kiselina je precipitirana; smeša je filtrirana a kolač je osušen u vakuumu, što je dovelo do dobijanja 89 mg bele čvrste supstance.
Primer 31
(S)-1-(4-(difluorometoksi)fenil)-5-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
a) terc-butil 1-(4-(difluorometoksi)fenil)-5-metil-1 H-pirazol-4-karboksilat:
Pod N2, terc-butil 3-oksobutanoat (387 mg, 406 μl, 2,37 mmol, ekv: 1,00), p-TsOH mono hidrat (10 mg, 52,6 μmol, ekv: 0.0221) su kombinovani sa l,1-dimetoksi-N,Ndimetilmetanaminom (337 mg, 376 μl, 2,66 mmol, ekv: 1,12) u mikrotalasnoj cevi. Žuti rastvor je zagrejan na 130 °C 15 minuta. Dobijeni tamno-crveni rastvor je koncentrovan u vakuumu i rastvoren u acetonitrilu (1,8 ml). Dodati su trietilamin (E83 g, 2,5 ml, 18,1 mmol, ekv: 7,61) i (4-(difluorometoksi)fenil)hidrazin hidrohlorida (0,500 g, 2,37 mmol, ekv: 1,00). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je podeljena između vode i EtOAc-a; ekstrahovana; organska faza je osušenaiznad MgS04; filtrirana; koncentrovana u vakuumu: 781 mg. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 70, 5 % do 15 % EtOAc u heptanu).
Žuta čvrsta supstanca. MS (ISP): 325,1 ([M+H]<+>).
Pored toga, izolovano je 65 mg terc-butil 1-(4-(difluorometoksi)fenil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilata u obliku žute čvrste supstance. MS (ISP): 325,1 ([M+H]<+>).
b) (S)-terc-butil 2-(4-(1- (4-(difluorometoksi) fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-karboksamido)fenil)morfolin-4-karboksilat:
Pod N2, terc-butil 1-(4-(difluorometoksi)fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-karboksilat (0,100 g, 308 μmol, ekv: 1,00) je rastvoren u DCM-u (5,00 ml). Trietilsilan (343 mg, 468 μl, 2,95 mmol, ekv: 9,55) i TFA (696 mg, 468 μl, 6,11 mmol, ekv: 19,8), je dodato, a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 dana. Reagensi i rastvarač su ispareni; sušeni su pod visokim vakuumom. Ostatak je pretvoren u prašak u DCM-u (3 puta) i isparen. Ostatak je rastvoren u DCM-u (1,00 ml). 1-hloro-N,N2-trimetilpropenilamin (47,4 mg, 46,9 μl, 355 μmol, ekv: 1,15) je dodato kap po kap. Nakon 10 minuta na sobnoj temperaturi, rastvor koji sadrži (S)-terc-butil 2-(4-aminofenil)morfolin-4-karboksilat (94,4 mg, 339 μmol, ekv: 1,1) i etildiizopropilamin (120 mg, 153 μl, 925 μmol, ekv: 3,00) u DCM-u (1,00 ml) je dodat. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je ekstrahovana sa CH2CI2i 1 M rastvorom limunske kiseline; organska faza je osušena iznad MgS04; filtrirana; zatim koncentrisana u vakuumu. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 20 g, 5 % do 50 % EtOAc u heptanu), dajući 114 mg bele čvrste supstance. EIC: 527,5 (M-H)-c) (S)-1-(4-(difhiorometoksi)fenil)-5-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid:
Pod N2, (S)-terc-butil 2-(4-(1-(4-(difluorometoksi)fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-karboksamido)fenil)morfolin-4- karboksilat (0,144 g, 272 μmol, ekv: 1,00) je rastvoren u dioksanu (0,5 ml). Dodat je 4 M HCI u dioksanu (1,02 ml, 4,09 mmol, ekv: 15) kap po kap (reakciona smeša postaje žuti rastvor). Reakciona smeša je mešana na 60 ºC tokom 1 sata. Rastvarač je ispario, a ostatak je osušen pod visokim vakuumom. Ostatak je pretvoren u prašak u CH2CI2; filtriran i osušen pod visokim vakuumom, što dovodi do dobijanja 124 mg bele čvrste supstance. MS (ISP): 429,2 ([M+H]<+>).
Primer 32
(S)-1-(4-(difluorometoksi)fenil)-3-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 31 korišćenjem terc-butil 1-(4-(difluorometoksi)fenil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilata izolovanog u koraku a) u koraku b). Bela čvrsta supstanca. MS (ISP): 429,2 ([M+H]<+>).
Primer 33
(S)-1-(6-hloropirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 18, korišćenjem 1-(6-hloropirazin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline umesto 1-(6-metoksipiridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline bele čvrste supstance. MS (ISP): 385,1 ([M+H]<+>).
Preparat 1-(6-hloropirazin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline: analogno 1-(5-hloropirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (primer 30 a-b) korišćenjem 2-hloro-6-hidrazinilpirazin hidrohlorida umesto 5-hloro-2-hidrazinilpirimidina u koraku a).
Primer 34
(S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 14 korišćenjem 4-hloro-2-(trifluorometil)piramidina umesto 2-bromo-4-(trifluorometil) u koraku b).
Bela čvrsta supstanca. MS (ISP): 419,2 ([M+H]<+>).
Primer 35
(S)-1-(4-cijanofenil)-5-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 31 korišćenjem 4-hidrazinilbenzonitril hidrohlorida umesto (4-(difluorometoksi)fenil)hidrazin hidrohlorida i metil 3-oksobutanoata umesto terc-butil 3-oksobutanoata u koraku a).
Bela čvrsta supstanca. MS (ISP): 388,4 ([M+H]<+>).
Primer 36
(S)-1-(2-hloropirimidin-4-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 14 korišćenjem 2,4dihloropirimidina umesto 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina i 2,5 sati na sobnoj temperaturi u koraku b).
Bela čvrsta supstanca. MS (ISP): 385,0 ([M+H]<+>).
Primer 37
(S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 14 korišćenjem 2-hloro-5-(trifluorometil)piramidina umesto 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina i 1 sat na 120 °C u koraku b).
Beličasta čvrsta supstanca. MS (ISP): 419,0 ([M+H]<+>).
Primer 38
(S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 14 korišćenjem 2-jodo-6-(trifluorometil)pirazina umesto 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina i 1 sat na 120 °C u koraku b).
Beličasta čvrsta supstanca. MS (ISP): 419,0 ([M+H]<+>).
Primer 39
(S)-1-(6-metilpirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 14 korišćenjem 2-hloro-6-metilpirazina umesto 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina i 1 sat na 120 °C u koraku b).
Beličasta čvrsta supstanca. MS (ISP): 365,2 ([M+H]<+>).
Primer 40
(S)-1-(5-metilpirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 14 korišćenjem 2-hloro-5-metilpirazina umesto 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina i 1 sat na 120 °C u koraku b).
Beličasta čvrsta supstanca. MS (ISP): 365,2 ([M+H]<+>).
Primer 41
(S)-1-(3-hloropirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 14 korišćenjem 2,3-dihloropirazina umesto 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina i 1 sat na 120 °C u koraku b).
Bela čvrsta supstanca. MS (ISP): 385,0 ([M+H]<+>).
Primer 42
(S)-1-(5-cijanopirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 14 korišćenjem 5-bromopirazin-2-karbonitrila umesto 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina i 1 sat na 120 °C u koraku b). Svetložuta čvrsta supstanca. MS (ISP): 376,1 ([M+H]<+>).
Primer 43
(S)-1-(4-metilpirimidin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 14 korišćenjem 2-bromo-4-metilpirimidina umesto 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina u koraku b).
Beličasta čvrsta supstanca. MS (ISP): 365,2 ([M+H]<+>).
Primer 44
(S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 14 korišćenjem 4-hloro-6(trifluorometil)piramidina umesto 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina u koraku b). Beličasta čvrsta supstanca. MS (ISP): 419,2 ([M+H]<+>).
Primer 45
(S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 14 korišćenjem 5-hloro-2-(trifluorometil)piramidina umesto 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina u koraku b). Beličasta čvrsta supstanca. MS (ISP): 419,2 ([M+H]<+>).
Primer 46
(S)-1-(5-hloropirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 14 korišćenjem 2,5-dihloropirazina umesto 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina u koraku b).
Beličasta čvrsta supstanca. MS (ISP): 385,0 ([M+H]<+>).
Primer 47
(S)-1-(6-cijanopirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 14 korišćenjem 6-hloropirazin-2- karbontitrila umesto 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina u koraku b).
Svetlo-žuta čvrsta supstanca. MS (ISP): 376,1 ([M+H]<+>).
Primer 48
(S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 14 korišćenjem 2-hloro-4-(trifluorometil)piramidina umesto 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina u koraku b).
Beličasta čvrsta supstanca. MS (ISP): 419,2 ([M+H]<+>).
Primer 49
(E)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 14 korišćenjem 3,4-difluorobenzonitrila umesto 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina i (R)-terc-butil 2-(4-aminofenil)morfolin- 4-karboksilata umesto (S)-terc-butil 2-(4-aminofenil)morfolin-4karboksilata i zagrevanjem na 120 °C tokom 24 h u koraku b).
Svetlo-žuta čvrsta supstanca. MS (ISP): 392,3 ([M+H]<+>).
Primer 50
(S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 14 korišćenjem 4-hloro-2-(trifluorometil)piridina umesto 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina u koraku b).
Bela čvrsta supstanca. MS (ISP): 418,2 ([M+H]<+>).
Primer 51
(S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 14 korišćenjem 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina umesto 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina u koraku b).
Bela čvrsta supstanca. MS (ISP): 418,2 ([M+H]<+>).
Primer 52
(S)-1-(3-cijanopirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 14 korišćenjem 3-hloropirazin-2- karbontitrila umesto 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina u koraku b).
Bela čvrsta supstanca. MS (ISP): 376,4 ([M+H]<+>).
Primer 53
(S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 14 korišćenjem 2-hloro-5-(trifluorometil)piridina umesto 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina u koraku b).
Svetlo-žuta čvrsta supstanca. MS (ISP): 419,9([M+H]<+>).
Primer 54
(RS)-1-(4-difluorometoksi-fenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (4-pirolidin-3-ilfenil)-amid
Naslovljeno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 26 korišćenjem 4-(difluorometoksi)fenil)-hidrazin hidrohlorida umesto 4-(trifluorometoksi)fenil)hidrazin hidrohlorida u koraku a) i terc-butil (RS)-3-(4-aminofenil)pirolidin-1-karboksilat umesto (S)-terc-butil 2-(4-aminofenil)morfolin-4-karboksilata u koraku c). Bela čvrsta supstanca. MS (ISP): 399,16 ([M+H]<+>).
Primer 55
(RS)-1-(4-difluorometoksi-fenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (4-piperidin-3-ilfenil)-amid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je dobijeno analogno primeru 26 korišćenjem 4-(difluorometoksi)fenil)-hidrazin hidrohlorida umesto 4-(trifluorometoksi)fenil)hidrazin hidrohlorida u koraku a) i terc-butil (RS)-3-(4-aminofenil)piperidin-1-karboksilat umesto (S)-terc-butil 2-(4-aminofenil)morfolin-4-karboksilata u koraku c). Bela čvrsta supstanca. MS (ISP): 413,6 ([M+H]<+>).
Primer 56
(S)-1-(6-ciklopropilpirimidin-4-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 14 korišćenjem 4-hloro-6-ciklopropilpirimidina umesto 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina u koraku b). Bela čvrsta supstanca. MS (ISP): 391,6 ([M+H]<+>).
Primer 57
(S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 14 korišćenjem 2-bromo-4-(trifluorometil)tiazola umesto 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina u koraku b). Bela čvrsta supstanca. MS (ISP): 424,4 ([M+H]<+>).
Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski upotrebljive adicione soli poseduju vredne farmakološke osobine. Konkretno, otkriveno je da jedinjenja predmetnog pronalaska imaju dobar afinitet za trag amin-asocirane receptore (TAAR-i), posebno za TAAR1.
Jedinjenja su ispitana u skladu sa testom datim u daljem tekstu.
Materijali i postupci
Izrada TAAR ekspresijskih plazmida i stabilno transfektovanih ćelijskih linija
Za konstrukciju ekspresijskih plazmida, kodirajuće sekvence humanog, pacovskog i mišjeg TAAR 1 su amplifikovane od genomske DNK u suštini kao što je opisano u Lindemann i sar. [14]. „Expand High Fidelity“ PCR sistem (Roche Diagnostics) korišćen je sa 1,5 mM Mg<2+>a prečišćeni PCR proizvodi su klonirani u pCR2.1-TOPO vektor kloniranja (Invitrogen) prema uputstvima proizvođača. PCR proizvodi su podklonirani u vektor pIRESneo2 (BD Clontech, Palo Alto, Kalifornija), a vektori ekspresije su verifikovani sekvencom pre uvođenja u ćelijske linije.
HEK293 ćelije (ATCC br. CRL-1573) su kultivisane u suštini kao što su opisali Lindemann i sar. (2005). Za generisanje stabilno transfektovanih ćelijskih linija HEK293 ćelije su transfektovane sa ekspresionim plazmidima pIRESneo2 koji sadrže sekvence kodiranja TAAR (opisane iznad) sa lipofektaminom 2000 (Invitrogen) u skladu sa uputstvima proizvođača, a 24 časa nakon transfekcije sredstvo za kultivisanje je dopunjeno sa 1 mg/ml G418 (Sigma, Buchs, Švajcarska). Nakon perioda kultivisanja oko 10 d klonova je izolovano, prošireno i testirano na reakciju na trag-amine (sva jedinjenja kupljena od Sigme) sa sistemom enzimske imunopretrage cAMP Biotrak (EIA) (Amersham), nakon postupka neaacetilacije EIA koju je obezbedio proizvođač. Linije monoklonalnih ćelija koje su pokazale stabilan EC50za period kultivisanja od 15 pasusa korišćene su za sve naredne studije.
Analiza vezivanja radioliganda na pacovskom TAAR1
Priprema membrana i vezivanje radioliganda.
HEK-293 ćelije koje stabilno izražavaju pacovski TAAR1 su održavane na 37 °C i 5% CO2u DMEM sredstvu sa visokim stepenom glukoze, koje sadrži fetalni goveđi serum (10%, toplotno inaktiviran 30 minuta na 56 °C), penicilin/streptomicin (1%) i 375 μg/ml geneticin (Gibco). Ćelije su oslobođene iz boce za kultivisanje korišćenjem tripsina / EDTA, sakupljene, oprane dva puta ledeno hladnim PBS (bez Ca<2+>i Mg<2+>), peletirane na 1'000 o/min tokom 5 min. na 4 °C, zamrznute i čuvane na -80 °C. Zamrznute pelete su suspendovane u 20 ml HEPES-NaOH (20 mM, pH 7,4) koji sadrži 10 mM EDTA i homogenizovane sa Politron (PT 6000, Kinematica) na 14’000 o/min tokom 20 s. Homogenat je centrifugovan na 48'000 x g tokom 30 min. na 4 °C. Posle toga, supernatant je uklonjen i odbačen, a peleta resuspendovana u 20 ml HEPES-NaOH (20 mM, pH 7,4) koja sadrži 0,1 mM EDTA koristeći Politron (20 s na 14'000 o/min). Ovaj postupak je ponovljen i završni pelet resuspendovan u HEPES-NaOH koji sadrži 0,1 mM EDTA i homogenizovan korišćenjem Politron-a. Obično, alikvoti od 2 ml membranskog dela se čuvaju na -80 °C. Sa svakom novom membranskom serijom konstanta disociacije (Kd) određuje se preko krive zasićenja. TAAR1 radioligand<3>[H]-(S)-4-[(etil-fenil-amino)-metil]-4,5-dihidro-oksazol-2-ilamin (opisan u WO 2008/098857) korišćen je u koncentraciji jednakoj izračunatoj Kd vrednosti, koja je obično bila oko 2,3 nM, što rezultira vezivanjem približno 0,2% radioliganda i specifičnim vezivanjem što predstavlja približno 85% ukupnog vezivanja. Nespecifično vezivanje je definisano kao količina<3>[H]-(S)-4-[(etil-fenil-amino)-metil]-4,5-dihidro-oksazol-2-ilamina vezana u prisustvu 10 μM neoznačenog liganda. Sva jedinjenja su testirana u širokom opsegu koncentracija (10 pM do 10 μM) u duplikatima. Ispitivana jedinjenja (20 μl/bunaru) prenose se u ploči sa 96 dubokih bunara (TreffLab) i 180 μl HEPES-NaOH (20 mM, pH 7,4) koje sadržie MgCl2 (10 mM) i CaCl2 (2 mM) (vezujući pufer), 300 μl radioliganda<3>[H]-(S)-4-[(etil-fenil-amino)-metil]-4,5-dihidro-oksazol-2-ilamina u koncentraciji od 3,3 x Kd u nM i 500 μl membrana (resuspendovana na 50 μg proteina na ml). Ploče sa 96 dubokih bunara se inkubiraju 1 sat na 4 °C. Inkubacije su prekinute brzom filtracijom kroz ploče Unifilter-96 (Packard Instrument Company) i staklenim filterima GF/C (Perkin Elmer) prethodno natopljene 1 sat u polietilenimin (0,3%) i oprane 3 puta sa 1 ml pufera za hladno vezivanje. Posle dodavanja 45 μl „Microscint 40“ (PerkinElmer) ploča Unifilter-96 je hermetički zatvorena i nakon 1 sata koeficijent razdvajanja je izračunat pomoću „TopCount Microplate Scintillation Counter“ (Packard Instrument Company).
Analiza vezivanja radioliganda na mišjem TAAR1
Priprema membrana i vezivanje radioliganda.
HEK-293 ćelije koje stabilno izražavaju mišiji TAAR1 su održavane na 37 °C i 5% CO2u DMEM sredstvu sa visokim stepenom glukoze, koje sadrži fetalni goveđi serum (10%, toplotno inaktiviran 30 minuta na 56 °C), penicilin/streptomicin (1%) i 375 μg/ml geneticin (Gibco). Ćelije su oslobođene iz boce za kultivisanje korišćenjem tripsina / EDTA, sakupljene, oprane dva puta ledeno hladnim PBS (bez Ca<2+>i Mg<2+>), peletirane na 1'000 o/min tokom 5 min. na 4 °C, zamrznute i čuvane na -80 °C. Zamrznute pelete su suspendovane u 20 ml HEPES-NaOH (20 mM, pH 7,4) koji sadrži 10 mM EDTA i homogenizovane sa Politron (PT 6000, Kinematica) na 14’000 o/min tokom 20 s. Homogenat je centrifugovan na 48'000 x g tokom 30 min. na 4 °C. Posle toga, supernatant je uklonjen i odbačen, a peleta resuspendovana u 20 ml HEPES-NaOH (20 mM, pH 7,4) koja sadrži 0,1 mM EDTA koristeći Politron (20 s na 14'000 o/min). Ovaj postupak je ponovljen i završni pelet resuspendovan u HEPES-NaOH koji sadrži 0,1 mM EDTA i homogenizovan korišćenjem Politron-a. Obično, alikvoti od 2 ml membranskog dela se čuvaju na -80 °C. Sa svakom novom membranskom serijom konstanta disociacije (Kd) određuje se preko krive zasićenja. TAAR1 radioligand<3>[H]-(S)-4-[(etil-fenil-amino)-metil]-4,5-dihidro-oksazol-2-ilamin (opisan u WO 2008/098857) korišćen je u koncentraciji jednakoj izračunatoj Kd vrednosti, koja je obično bila oko 0,7 nM, što rezultira vezivanjem približno 0,5% radioliganda i specifičnim vezivanjem što predstavlja približno 70% ukupnog vezivanja. Nespecifično vezivanje je definisano kao količina<3>[H]-(S)-4-[(etil-fenil-amino)-metil]- 4,5-dihidro-oksazol-2-ilamina vezana u prisustvu 10 μM neoznačenog liganda. Sva jedinjenja su testirana u širokom opsegu koncentracija (10 pM do 10 μM) u duplikatima. Ispitivana jedinjenja (20 μl/bunaru) prenose se u ploči sa 96 dubokih bunara (TreffLab) i 180 μl HEPES-NaOH (20 mM, pH 7,4) koja sadrži MgCl2 (10 mM) i CaCl2 (2 mM) (vezujući pufer), 300 μl radioliganda<3>[H]-(S)-4-[(etil-fenil-amino)-metil]-4,5-dihidro-oksazol-2-ilamina u koncentraciji od 3,3 x Kd u nM i 500 μl membrana (resuspendovana na 60 μg proteina na ml). Ploče sa 96 dubokih bunara se inkubiraju 1 sat na 4 °C. Inkubacije su prekinute brzom filtracijom kroz ploče Unifilter-96 (Packard Instrument Company) i staklenim filterima GF/C (Perkin Elmer) prethodno natopljene 1 sat u polietilenimin (0,3%) i oprane 3 puta sa 1 ml pufera za hladno vezivanje. Posle dodavanja 45 μl „Microscint 40“ (PerkinElmer) ploča Unifilter-96 je hermetički zatvorena i nakon 1 sata koeficijent razdvajanja je izračunat pomoću „TopCount Microplate Scintillation Counter“ (Packard Instrument Company).
Jedinjenja pokazuju Kivrednost (μM) kod miša ili pacova na TAAR1 u opsegu od <0,2 μM, kako je prikazano u donjoj tabeli.
Jedinjenja formule I i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule I mogu da se koriste kao medikamenti, npr. u obliku farmaceutskih preparata. Farmaceutski preparati mogu da se uzimaju na usta, npr. u obliku tableta, obloženih tableta, dražeja, tvrdih i mekih želatinskih kapsula, rastvora, emulzija ili suspenzija. Uzimanje, međutim, može biti izvedeno i rektalno, npr. u obliku supozitorija, ili parenteralno, npr. u obliku injekcionih rastvora.
Jedinjenja formule I mogu se obrađivati farmaceutski inertnim, neorganskim ili organskim nosačima za proizvodnju farmaceutskih preparata. Laktoza, kukuruzni skrob ili njihovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli i slično mogu se koristiti, na primer, kao nosači za tablete, obložene tablete, dražeje i tvrde želatinske kapsule. Odgovarajući nosači lekovitih supstanci za meke želatinske kapsule su, na primer, biljna ulja, voskovi, masti, polučvrsti i tečni polioli, i slično. Međutim, u zavisnosti od prirode aktivnih supstanci, u slučaju mekih želatinskih kapsula obično nisu potrebni nosači. Pogodni nosači za proizvodnju rastvora i sirupa su, na primer, voda, polioli, glicerol, biljna ulja i slično. Pogodni nosači za čepiće su, na primer, prirodna ili otvrdnuta ulja, voskovi, masti, polučvrsti ili tečni polioli i slično.
Pored toga, farmaceutski preparati mogu da sadrže konzervanse, solubilizatore, stabilizatore, sredstva za kvašenje, emulgatore, zaslađivače, boje, arome, soli za izmenu osmotskog pritiska, pufere, agense za maskiranje ili antioksidanse. Mogu da sadrže i druge terapeutski korisne supstance.
Lekovi koji sadrže jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i terapeutski inertni nosač takođe su predmet ovog pronalaska, kao i postupak za njihovu proizvodnju, koji obuhvata dovođenje jednog ili više jedinjenja formule I i/ili farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli i, ako je poželjno, jednu ili više drugih terapeutski vrednih supstanci u galenički oblik davanja zajedno sa jednim ili više terapeutski inertnih nosača.
Najpoželjnije indikacije u skladu sa ovim pronalaskom su one koje uključuju poremećaje centralnog nervnog sistema, na primer tretman ili prevenciju depresije, psihoze, Parkinsonove bolesti, anksioznosti, poremećaja hiperaktivnosti i deficita pažnje (ADHD) i dijabetesa.
Doza može da varira u širokim granicama, te svakako mora da se prilagođava individualnim potrebama u svakom pojedinačnom slučaju. U slučaju oralnog davanja doza odraslih može varirati od oko 0,01 mg do oko 1000 mg dnevno jedinjenja opšte formule I ili odgovarajuće količine njegove farmaceutski prihvatljive soli. Dnevna doza može da se daje u jednoj dozi ili podeljenim dozama i, takođe, gornja granica može da se premaši ako se utvrdi da za to postoje indikacije.
Formulacija tableta (vlažna granulacija)
Stavka Sastojci mg/tableti
U up o
Proizvodni postupak
1. Izmešajte stavke 1, 2, 3 i 4 i granulirajte prečišćenom vodom.
2. Osušite granule na 50 °C.
3. Provucite granule kroz odgovarajuću opremu za mlevenje.
4. Dodajte stavku 5 i mešajte tri minuta; kompresujte na odgovarajućoj presi.
Formulacija kapsula
Stavka Sastojci mg/kapsuli
U up o
Proizvodni postupak
1. Mešati stavke 1, 2 i 3 u odgovarajućem aparatu za mešanje 30 minuta.
2. Dodati stavke 4 i 5, pa mešati 3 minuta.
3. Napuniti odgovarajuće kapsule.

Claims (19)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule
    pri čemu R<1>je fenil, opciono supstituisan sa halogenom, C1-7-alkil, C3-6-cikloalkil, C1-7-alkoksi, cijano, C1-7-alkil supstituisan sa halogenom, C1-7-alkil supstituisan sa hidroksi, C1-7-alkoksi supstituisan sa halogenom ili C1-7-alkoksi supstituisan sa hidroksi; ili je piridin-2, 3 ili 4-il, opciono supstituisan sa halogenom, C1-7-alkil, C3-6-cikloalkil, cijano, C1-7-alkil supstituisan sa halogenom, C1-7-alkil supstituisan sa hidroksilom, C1-7-alkoksi, C1-7-alkoksi supstituisan sa halogenom, ili C1-7-alkoksi supstituisan sa hidroksilom; ili je pirimidin-2, 4 ili 5-il, opciono supstituisan sa halogenom, C1-7-alkil, C3-6-cikloalkil, C1-7-alkil supstituisan sa hidroksi ili C1-7-alkil supstituisan sa halogenom, ili je pirazin-2-il, opciono supstituisan sa halogenom, C1-7-alkil, C3-6-cikloalkil, C1-7-alkil supstituisan sa halogenom, C1-7-alkil supstituisan sa hidroksi ili cijano, ili je 2,2-difluorobenzo[d][l,3]dioksol-5-il, ili je tiazolil, opciono supstituisan sa C1-7-alkilom supstituisan sa halogenom; R<2>je vodonik ili C1-7-alkil; R<3>je vodonik, amino ili C1-7-alkil; Z je veza, -CH2- ili –O-; ili njihova farmaceutski prihvatljiva kisela acidna so.
  2. 2. Jedinjenje formule IA prema zahtevu 1,
    pri čemu R<2>je vodonik ili C1-7-alkil; R<3>je vodonik, amino ili C1-7-alkil; R<4>je vodonik, halogen, C1-7-alkil, C3-6-cikloalkil, C1-7-alkoksi, cijano, C1-7-alkil supstituisan sa halogenom, C1-7-alkil supstituisan sa hidroksilom, C1-7-alkoxy supstituisan sa halogenom ili C1-7-alkoxy supstituisan sa hidroksi; n je 1 ili 2 Z je veza, -CH2- ili –O-; ili njihova farmaceutski prihvatljiva kisela acidna so.
  3. 3. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 ili 2, pri čemu su jedinjenja (S)-5-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-fenil-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-5-amino-1-(4-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(4-metoksifenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(4-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(3-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(4-cijanofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (R)-1-(4-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(3-cijanofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(4-bromo-2-cijanofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(4-(difluorometoksi)fenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(3-(difluorometoksi)fenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(4-cijano-3-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(2-cijano-4-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-(trifluorometoksi)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (R)-1-(4-(difluorometoksi)fenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(4-(difluorometoksi)fenil)-5-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(4-(difluorometoksi)fenil)-3-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(4-cijanofenil)-5-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (R)-1-(4-cijano-2-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (RS)-1-(4-difluorometoksi-fenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (4-pirolidin-3-ilfenil)-amid ili (RS)-1-(4-difluorometoksi-fenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (4-piperidin-3-ilfenil)-amid.
  4. 4. Jedinjenje formule IB prema zahtevu 1,
    pri čemu piridin-2, 3 ili 4-il; R<2>je vodonik ili C1-7-alkil; R<3>je vodonik, amino ili C1-7-alkil; R<5>je vodonik, halogen, C1-7-alkil, C3-6-cikloalkil, cijano, C1-7-alkil supstituisan sa halogenom, C1-7-alkil supstituisan sa hidroksi, C1-7-alkoksi, C1-7-alkoksi supstituisan sa halogenom C1-7-alkoksi supstituisan sa hidroksi; n je 1 ili 2; Z je veza, -CH2- ili –O-; ili njihova farmaceutski prihvatljiva kisela acidna so.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 ili 4, pri čemu su jedinjenja (S)-1-(5-hloropiridin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(5-cijanopiridin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(5-bromopiridin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(5-jodopiridin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(4-hloropiridin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(2-bromopiridin-4-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(6-metoksipiridin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(2-hloropiridin-4-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(6-etoksipiridin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamid ili (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-karboksamid.
  6. 6. Jedinjenje formula IC1, IC2 i IC3 prema zahtevu 1,
    pri čemu R<2>je vodonik ili C1-7-alkil; R<3>je vodonik, amino ili C1-7-alkil; R<6>je vodonik, halogen, C1-7-alkil, C3-6-cikloalkil, C1-7-alkil substituisan halogenom ili C1- 7-alkil substituisan hidroksijem; Z je veza, -CH2- ili –O-; ili njihova farmaceutski prihvatljiva kisela acidna so.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 ili 6, pri čemu su jedinjenja (S)-1-(5-hloropirimidin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(2-hloropirimidin-4-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(5-(trifiorometil)pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(4-metilpirimidin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(6-(trifiorometil)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(2-(trifiorometil)pirimidin-5-il)-1H-pirazol-4karboksamid (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(6-ciklopropil pirimidin-4-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid.
  8. 8. Jedinjenje formula ID prema zahtevu 1,
    pri čemu R<2>je vodonik ili C1-7-alkil; R<3>je vodonik, amino ili C1-7-alkil; R<7>je vodonik, halogen, C1-7-alkil, C3-6-cikloalkil, C1-7-alkil substituisan halogenom, C1-7-alkil substituisan hidroksijem ili cijanom; Z je veza, -CH2- ili –O-; ili njihova farmaceutski prihvatljiva kisela acidna so.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 ili 8, pri čemu su jedinjenja (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(6-metilpirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(5-metilpirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(3-hloropirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(5-cijanopirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(5-hloropirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(6-cijanopirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid (S)-1-(3-cijanopirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamid ili (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)-1H-pirazol-4karboksamid.
  10. 10. Jedinjenje formula IE prema zahtevu 1,
    pri čemu R<2>je vodonik ili C1-7-alkil; R<3>je vodonik, amino ili C1-7-alkil; Z je veza, -CH2- ili –O-; ili njihova farmaceutski prihvatljiva kisela acidna so.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 ili 10, pri čemu je jedinjenje (S)-1-(2,2-difhiorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-karboksamida.
  12. 12. Jedinjenje formule IF prema zahtevu 1
    pri čemu R<2>je vodonik ili C1-7-alkil; R<3>je vodonik, amino ili C1-7-alkil Z je veza, -CH2- ili –O-; ili njihova farmaceutski prihvatljiva kisela acidna so.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 ili 12, pri čemu je jedinjenje (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-1H-pirazol-4-karboksamid.
  14. 14. Postupak za proizvodnju jedinjenja formule I prema bilo kom od zahteva 1 - 13, čiji postupak obuhvata odvajanje zaštitne grupe jedinjenja formule
    za formiranje jedinjenja formule I
    i, ako je poželjno, pretvaranje jedinjenja dobijenih u farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli, pri čemu su supstituenti kao što je opisano u zahtevu 1.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 –13 i farmaceutski prihvatljivog nosača i/ili katalizatora.
  16. 16. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 15, koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 –13 i farmaceutski prihvatljiv nosač i / ili katalizator za primenu u lečenju depresije, poremećaja anksioznosti, bipolarnog poremećaja, poremećaja hiperaktivnosti i deficita pažnje (ADHD), poremećaja vezanih za stres, psihotičnih poremećaja, šizofrenije, neuroloških oboljenja, Parkinsonove bolesti, neurodegenerativnih poremećaja, Alchajmerove bolesti, epilepsije, migrene, hipertenzije, zloupotrebe supstanci, metaboličkih poremećaja, poremećaja u ishrani, dijabetesa, dijabetičkih komplikacija, gojaznosti, dislipidemije, poremećaja potrošnje energije i asimilacije, poremećaja i zastoja homeostaze telesne temperature, poremećaja spavanja i cirkadijskog ritma i kardiovaskularnih poremećaja.
  17. 17. Jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 – 13 za primenu kao terapeutski aktivne supstance.
  18. 18. Jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 –13 za primenu u lečenju depresije, poremećaja anksioznosti, bipolarnog poremećaja, poremećaja hiperaktivnosti i deficita pažnje (ADHD), poremećaja vezanih za stres, psihotičnih poremećaja, šizofrenije, neuroloških oboljenja, Parkinsonove bolesti, neurodegenerativnih poremećaja, Alchajmerove bolesti, epilepsije, migrene, hipertenzije, zloupotrebe supstanci, metaboličkih poremećaja, poremećaja u ishrani, dijabetesa, dijabetičkih komplikacija, gojaznosti, dislipidemije, poremećaja potrošnje energije i asimilacije, poremećaja i zastoja homeostaze telesne temperature, poremećaja spavanja i cirkadijskog ritma i kardiovaskularnih poremećaja.
  19. 19. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 –13 za pripremu lekova za terapeutsko i/ili profilaktičko lečenje depresije, poremećaja anksioznosti, bipolarnog poremećaja, poremećaja hiperaktivnosti i deficita pažnje (ADHD), poremećaja vezanih za stres, psihotičnih poremećaja, šizofrenije, neuroloških oboljenja, Parkinsonove bolesti, neurodegenerativnih poremećaja, Alchajmerove bolesti, epilepsije, migrene, hipertenzije, zloupotrebe supstanci, metaboličkih poremećaja, poremećaja u ishrani, dijabetesa, dijabetičkih komplikacija, gojaznosti, dislipidemije, poremećaja potrošnje energije i asimilacije, poremećaja i zastoja homeostaze telesne temperature, poremećaja spavanja i cirkadijskog ritma i kardiovaskularnih poremećaja. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20171358A 2012-09-14 2013-09-11 Pirazol derivati karboksamida kao taar modulatori za upotrebu u lečenju nekoliko poremećaja, kao što su depresija, dijabetes i parkinsonova bolest RS56747B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12184360 2012-09-14
PCT/EP2013/068769 WO2014041007A1 (en) 2012-09-14 2013-09-11 Pyrazole carboxamide derivatives as taar modulators for use in the treatment of several disorders, such as depression, diabetes and parkinson's disease
EP13759754.8A EP2895477B1 (en) 2012-09-14 2013-09-11 Pyrazole carboxamide derivatives as taar modulators for use in the treatment of several disorders, such as depression, diabetes and parkinson's disease.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56747B1 true RS56747B1 (sr) 2018-03-30

Family

ID=47044779

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171358A RS56747B1 (sr) 2012-09-14 2013-09-11 Pirazol derivati karboksamida kao taar modulatori za upotrebu u lečenju nekoliko poremećaja, kao što su depresija, dijabetes i parkinsonova bolest

Country Status (35)

Country Link
US (1) US9487501B2 (sr)
EP (1) EP2895477B1 (sr)
JP (2) JP2015531782A (sr)
KR (1) KR101706486B1 (sr)
CN (2) CN107903251A (sr)
AR (1) AR092537A1 (sr)
AU (1) AU2013314388B2 (sr)
BR (1) BR112015004511B1 (sr)
CA (1) CA2882821C (sr)
CL (1) CL2015000580A1 (sr)
CR (1) CR20150087A (sr)
DK (1) DK2895477T3 (sr)
EA (1) EA026062B1 (sr)
ES (1) ES2654653T3 (sr)
HK (2) HK1206720A1 (sr)
HR (1) HRP20171981T1 (sr)
HU (1) HUE037689T2 (sr)
IL (1) IL237332B (sr)
LT (1) LT2895477T (sr)
MA (1) MA37944B2 (sr)
MX (1) MX363362B (sr)
MY (1) MY178667A (sr)
NO (1) NO2895477T3 (sr)
NZ (1) NZ705154A (sr)
PE (1) PE20150735A1 (sr)
PH (1) PH12015500489B1 (sr)
PL (1) PL2895477T3 (sr)
PT (1) PT2895477T (sr)
RS (1) RS56747B1 (sr)
SG (1) SG11201501958QA (sr)
SI (1) SI2895477T1 (sr)
TW (1) TWI610926B (sr)
UA (1) UA113776C2 (sr)
WO (1) WO2014041007A1 (sr)
ZA (1) ZA201501126B (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201617309A (zh) * 2014-07-30 2016-05-16 赫孚孟拉羅股份公司 ６－胺基－５，６，７，８－四氫萘－２－基或３－胺基唍－７－基衍生物
RS60825B1 (sr) 2016-03-17 2020-10-30 Hoffmann La Roche Aktivnost derivata 5-etiol-4-metil-pirazol-3-karboksamida kao agonista taar-a
CN110291084A (zh) 2016-12-15 2019-09-27 加利福尼亚大学董事会 用于治疗癌症的组合物和方法
US20220340597A1 (en) 2019-04-09 2022-10-27 Hoffmann-La Roche Inc. Hexahydro-1h-pyrazino[1,2-a]pyrazine compounds for the treatment of autoimmune disease
CN117120427B (zh) * 2021-06-18 2026-07-21 上海拓界生物医药科技有限公司 一种malt1抑制剂及其制备方法和用途
CN118206543A (zh) * 2022-12-15 2024-06-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种苯并[c][1,2,5]噁二唑化合物的结晶形式及其制备方法
CN118206538A (zh) * 2022-12-15 2024-06-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种苯并[c][1,2,5]噁二唑化合物与酒石酸复合物及其晶型
CN116236478A (zh) * 2022-12-27 2023-06-09 浙江大学 芳香杂环甲酰胺类化合物的应用
JPWO2026048597A1 (sr) 2024-08-27 2026-03-05

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9425211D0 (en) 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles
GB9520150D0 (en) 1995-10-03 1995-12-06 Orion Yhtymae Oy New imidazole derivatives
US6841684B2 (en) 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
MX2009008465A (es) 2007-02-15 2009-08-20 Hoffmann La Roche Nuevas 2-aminooxazolinas como ligandos de taar1.
US9452980B2 (en) * 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
TW201236685A (en) * 2010-11-11 2012-09-16 Daiichi Sankyo Co Ltd New pyrazole amide derivatives
US9073911B2 (en) * 2011-06-09 2015-07-07 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazole derivatives
US9029370B2 (en) * 2011-06-10 2015-05-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017122103A (ja) 2017-07-13
EP2895477A1 (en) 2015-07-22
MX2015002900A (es) 2015-06-03
ES2654653T3 (es) 2018-02-14
SI2895477T1 (en) 2018-02-28
LT2895477T (lt) 2018-01-25
TW201425308A (zh) 2014-07-01
JP2015531782A (ja) 2015-11-05
MA37944A1 (fr) 2016-04-29
NZ705154A (en) 2018-03-23
AR092537A1 (es) 2015-04-22
BR112015004511B1 (pt) 2022-08-02
MA37944B2 (fr) 2017-10-31
BR112015004511A8 (pt) 2021-11-03
JP6529998B2 (ja) 2019-06-12
EA201590454A1 (ru) 2015-09-30
HUE037689T2 (hu) 2018-09-28
HK1252981A1 (zh) 2019-06-06
MX363362B (es) 2019-03-21
ZA201501126B (en) 2016-01-27
IL237332A0 (en) 2015-04-30
DK2895477T3 (en) 2018-01-15
WO2014041007A1 (en) 2014-03-20
KR101706486B1 (ko) 2017-02-13
SG11201501958QA (en) 2015-04-29
KR20150054947A (ko) 2015-05-20
CN104619700A (zh) 2015-05-13
PT2895477T (pt) 2017-12-29
HK1206720A1 (en) 2016-01-15
CR20150087A (es) 2015-04-06
AU2013314388B2 (en) 2016-07-14
MY178667A (en) 2020-10-20
NO2895477T3 (sr) 2018-03-31
HRP20171981T1 (hr) 2018-02-09
PH12015500489A1 (en) 2015-04-20
IL237332B (en) 2018-07-31
BR112015004511A2 (pt) 2017-07-04
PH12015500489B1 (en) 2015-04-20
EP2895477B1 (en) 2017-11-01
EA026062B1 (ru) 2017-02-28
US9487501B2 (en) 2016-11-08
US20150218131A1 (en) 2015-08-06
CA2882821C (en) 2018-05-22
UA113776C2 (xx) 2017-03-10
TWI610926B (zh) 2018-01-11
AU2013314388A1 (en) 2015-03-05
CL2015000580A1 (es) 2015-07-10
CN107903251A (zh) 2018-04-13
PE20150735A1 (es) 2015-05-17
CA2882821A1 (en) 2014-03-20
PL2895477T3 (pl) 2018-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2837255C (en) Pyrazole derivatives
CA2882821C (en) Pyrazole carboxamide derivatives and uses thereof as taar modulators
RU2637938C2 (ru) Производные триазолкарбоксамида
CN105175421B (zh) 用于合成选择性nk-3受体拮抗剂的中间体化合物及其用途
RU2690154C2 (ru) Производные морфолин-пиридина
NZ617350B2 (en) Pyrazole derivatives and their use for the treatment of diseases relating to TAARs, such as depression, psychosis, Parkinson&#39;s disease, ADHD and diabetes