RS56757B1

RS56757B1 - Postupci davanja i procene lekova za uklanjanje azota za lečenje hepatične encefalopatije

Info

Publication number: RS56757B1
Application number: RS20180035A
Authority: RS
Inventors: Bruce Scharschmidt; Masoud Mokhtarani
Original assignee: Horizon Therapeutics Llc
Priority date: 2012-11-21
Filing date: 2013-11-21
Publication date: 2018-04-30
Also published as: EP2922576A4; CN104797272A; AU2013347905A1; HK1210699A1; KR20150086510A; WO2014081977A1; HK1213778A1; EP2922576A1; AU2013347905B2; EP2922576B1; JP2016506378A; HRP20180041T1; CA2891657A1; ES2654774T3; LT2922576T; HUE036133T2; BR112015011778A2; US20140142186A1; EP3335735A1; DK2922576T3

Description

Opis

STANJE TEHNIKE

[0001] Hepatična encefalopatija (HE) se odnosi na spektar neuroloških znakova i simptoma za koje se veruje da nastaju od porasta nivoa amonijaka u krvi, koji se često događaju kod subjekata sa cirozom ili drugim određenim tipovima bolesti jetre. Subjekti sa HE obično pokazuju izmenjen mentalni status koji ima opseg od neznatnih promena do kome, karakteristike koje su slične onima kod subjekata sa poremedajima ciklusa uree (UCDs).

[0002] Glicerol fenilbutirat (gliceril tri-[4-fenilbutirat]) (HPN-100, GPB, GT4P, glicerol PBA), koji se opisuje u US patentu broj 5,968,979, se trenutno razvija za lečenje HE. Kao natrijum PBA (NaPBA, odobren u Sjedinjenim Državama kao BUPHENYL® i u Evropi kao AMMONAPS®) i natrijum benzoat, HPN-100 je sredstvo za uklanjanje azota. Ovi lekovi se često nazivaju lekovima alternativnog puta zbog toga što obezbeđuju telu alternativni put uree za izlučivanje nepotrebnog azota (Brusilow 1980; Brusilow 1991).

[0003] NaPBA je prolek fenilsirdetne kiseline (PAA), dok je HPN-100 prolek PBA i pre-prolek PAA. HPN-100 i NaPBA dele isti opšti mehanizam delovanja: PBA se konvertuje u PAA pomodu beta oksidacije, i PAA se enzimski konjuguje sa glutaminom da se dobije fenilacetilglutamin (PAGN), koji se izlučuje u urin. Strukture PBA, PAA, i PAGN su navedene u nastavku.

n

[0004] Klinička korist od NaPBA i HPN-100 u odnosu na poremedaje nakupljanja azota kao što je HE potiče iz sposobnosti PAGN da efikasno zameni ureu kao nosač za izbacivanje nepotrebnog azota i/ili da smanji potrebu za sintezom uree (Brusilow 1991; Brusilow 1993). Zbog toga što svaki glutamin sadrži dva molekula azota, telo se oslobađa dva otpadna atoma azota za svaki PAGN molekul koji se izlučuje u urin (Slika 1). Stoga, dva ekvivalenta azota se uklanjaju za svaki mol PAA koji se konvertuje u PAGN. PAGN predstavlja preovlađujudi terminalni metabolit, i jedan koji se stehiometrijski odnosi na uklanjanje nepotrebnog azota, mera za efikasnost u slučaju stanja kod kojih se azot zadržava. Razlika između HPN-100 i NaPBA u odnosu na metabolizam je da je HPN100 triglicerid i zahteva digestiju, verovatno pankreasnim lipazama, da bi se oslobodio PBA (McGuire 2010).

[0005] Suprotno, u odnosu na NaPBA ili HPN-100, natrijum benzoat deluje kada se benzoeva kiselina enzimski kombinuje sa glicinom da se dobije hipurna kiselina. Za svaki molekul hipurne kiseline koji se izluči u urin, telo se oslobađa jednog nepotrebnog atoma azota.

[0006] Postupci za određivanje efikasne doze PAA prolekova kao što su NaPBA ili HPN-100 subjektu kome je lečenje potrebno za poremedaj nakupljanja azota su opisani u WO09/1134460 i WO10/025303. Dok se ved dugo pretpostavlja da je amonijak važan u patogenezi HE, podaci su u velikoj meri prikladni i tek nedavno je pokazano da selektivna intervencija amonijaka smanjuje verovatnodu HE događaja (Rockey 2012). Amonijak se ne prati rutinski kod pacijenata sa HE; pre svega, lečenje se zasniva na kliničkoj proceni. WO 2010/025303 A1 otkriva postupak za određivanje doze i rasporeda doziranja, i prilagođavanja doza pacijentima koji uzimaju PBA prolekove za uklanjanje azota u lečenju stanja nakupljanja azota, uključujudi poremedaje nakupljanja amonijaka kao što je hronična bubrežna insuficijencija, merenjem urinarno izlučenog fenilacetilglutamina i/ili ukupnog urinarnog azota.

SUŠTINA PRONALASKA

[0007] U određenim izvođenjima obezbeđeni su postupci za lečenje hepatične encefalopatije subjektu kome je to potrebno davanjem leka za uklanjanje azota u dozi dovoljnoj da održava nivo amonijaka u krvi pri gladovanju u ili ispod navedenog nivoa praga u odnosu na gornju granicu normale za amonijak u krvi. U nekim od ovih rešenja, nivo praga je 1,5 puta vedi d granice normale amonijaka u krvi, i u određenim izvođenjima gornja granica normale za amonijak u krvi je 35 µmol/L. U određenim izvođenjima, lek za uklanjanje azota je HPN100, PBA, NaPBA, natrijum benzoat, ili bilo koja njihova kombinacija (t.j., bilo koja kombinacija dva ili više HPN-100, PBA, NaPBA).

[0008] U određenim izvođenjima obezbeđeni su postupci za lečenje hepatične encefalopatije kod subjekta kome je to potrebno davanjem prve doze leka za uklanjanje azota, merenjem nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju, i upoređivanjem takvog nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju sa gornjom granicom normale za amonijak u krvi da bi se utvrdilo da li se povedava doza leka, pri čemu je dozu potrebno povedati ako je nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili iznad određene gornje granice normale. U nekim od ovih izvođenja, nivo praga je 1,5 puta vedi od granice normale amonijaka u krvi, i u određenim izvođenjima gornja granica normale za amonijak u krvi je 35 µmol/L. U određenim izvođenjima, ovi postupci uključuju dodatni korak davanja druge doze leka zasnovane na poređenju nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju sa gornjom granicom normale za amonijak u krvi. U određenim izvođenjima, lek za uklanjanje azota je HPN-100, PBA, NaPBA, natrijum benzoat, ili bilo koja njihova kombinacija (t.j., bilo koja kombinacija dva ili više HPN-100, PBA, NaPBA).

[0009] U određenim izvođenjima obezbeđeni su postupci za lečenje hepatične encefalopatije kod subjekta kome je to potrebno merenjem nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju, upoređivanjem takvog nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju sa gornjom granicom normale za amonijak u krvi, i davanjem leka za uklanjanje azota ako je nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili iznad određene gornje granice normale. U nekim od ovih izvođenja, nivo praga je 1,5 puta vedi od gornje granice normale za amonijak u krvi, i u određenim izvođenjima gornja granica normale za amonijak u krvi je 35 µmol/L. U određenim izvođenjima, lek za uklanjanje azota je HPN-100, PBA, NaPBA, natrijum benzoat, ili bilo koja njihova kombinacija (t.j., bilo koja kombinacija dva ili više HPN-100, PBA, NaPBA). U određenim izvođenjima, subjekt je prethodno primio prvu dozu leka za uklanjanje azota, i u nekim od ovih izvođenja lek za uklanjanje azota se daje u dozi vedoj od prve doze ako je nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili iznad određene gornje granice normale.

[0010] U određenim izvođenjima obezbeđeni su postupci za lečenje hepatične encefalopatije kod subjekta kome je to potrebno koji je prethodno primio prvu dozu leka za uklanjanje azota merenjem nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju, upoređivanjem takvog nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju sa gornjom granicom normale za amonijak u krvi, i davanjem druge doze leka koja je veda od prve doze ako je ako je nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili iznad određene gornje granice normale. U nekim od ovih izvođenja, nivo praga je 1,5 puta vedi od gornje granice normale za amonijak u krvi, i u određenim izvođenjima gornja granica normale za amonijak u krvi je 35 µmol/L. U određenim izvođenjima, lek za uklanjanje azota je HPN-100, PBA, NaPBA, natrijum benzoat, ili bilo koja njihova kombinacija (t.j., bilo koja kombinacija dva ili više HPN-100, PBA, NaPBA).

[0011] U određenim izvođenjima obezbeđeni su postupci za optimalno davanje leka za uklanjanje azota za lečenje hepatične encefalopatije subjektu kome je to potrebno koji uključuju korak davanja leka za uklanjanje azota, ge je doza leka podešena da održava nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili iznad određene gornje granice normale za amonijak u krvi. U nekim od ovih izvođenja, nivo praga je 1,5 puta vedi od gornje granice normale za amonijak u krvi, i u određenim izvođenjima gornja granica normale za amonijak u krvi je 35 µmol/L. U određenim izvođenjima, lek za uklanjanje azota je HPN-100, PBA, NaPBA, natrijum benzoat, ili bilo koja njihova kombinacija (t.j., bilo koja kombinacija dva ili više HPN-100, PBA, NaPBA).

[0012] U određenim izvođenjima obezbeđeni su postupci za optimizaciju doze leka za uklanjanje azota za lečenje hepatične encefalopatije subjektu kome je to potrebno davanjem prve doze leka za uklanjanje azota, merenjem nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju, i upoređivanjem takvog nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju sa gornjom granicom normale za amonijak u krvi kako bi se utvrdilo da li se povedava doza leka, pri čemu je doziranje potrebno povedati ako je nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili iznad određene gornje granice normale. U nekim od ovih izvođenja, nivo praga je 1,5 puta vedi od gornje granice normale za amonijak u krvi, i u određenim izvođenjima gornja granica normale za amonijak u krvi je 35 µmol/L. U određenim izvođenjima, ovi postupci uključuju dodatni korak davanja druge doze leka na osnovu upoređivanja nivoa amonijaka u krvi sa gornjom granicom normale za amonijak u krvi. U određenim izvođenjima, lek za uklanjanje azota je HPN-100, PBA, NaPBA, natrijum benzoat, ili bilo koja njihova kombinacija (t.j., bilo koja kombinacija dva ili više HPN-100, PBA, NaPBA).

[0013] U određenim izvođenjima obezbeđeni su postupci za podešavanje doziranja leka za uklanjanje azota za lečenje hepatične encefalopatije kod subjekta kome je to potrebno davanjem prve doze leka za uklanjanje azota, merenjem nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju, i određivanjem da li doza leka treba da se prilagodi na osnovu nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju, gde je nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili iznad određene gornje granice u odnosu na gornju granicu normale za amonijak u krvi ukazuje da doza treba da se povedaU nekim od ovih izvođenja, nivo praga je 1,5 puta vedi od gornje granice normale za amonijak u krvi, i u određenim izvođenjima gornja granica normale za amonijak u krvi je 35 µmol/L. U određenim izvođenjima, ovi postupci uključuju dodatni korak davanja druge doze leka na osnovu upoređivanja nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju sa gornjom granicom normale za amonijak u krvi. U određenim izvođenjima, lek za uklanjanje azota je HPN-100, PBA, NaPBA, natrijum benzoat, ili bilo koja njihova kombinacija (t.j., bilo koja kombinacija dva ili više HPN-100, PBA, NaPBA).

[0014] U određenim izvođenjima obezbeđeni su postupci za lečenje hepatične encefalopatije kod subjekta kome je to potrebno određivanjem ciljanog izlaza urinarnog fenilacetil glutamina računanjem efektivne početne doze PAA proleka da bi se postigao ciljani izlaz urinarnog fenilacetil glutamina na osnovu srednjeg pretvaranja PAA proleka u urinarni fenilacetil glutamin od 52% do 63%, i davanjem efektivne početne doze PAA proleka subjektu. U određenim izvođenjima, PAA prolek je HPN-100, PBA, ili NaPBA.

[0015] U određenim izvođenjima obezbeđeni su postupci za davanje PAA proleka za lečenje hepatične encefalopatije subjektu kome je to potrebno davanjem prve doze PAA proleka, određivanjem izlaza urinarnog fenilacetil glutamina nakon davanja prve doze, određivanjem efektivne doze PAA proleka na osnovu izlaza urinarnog fenilacetil glutamina, gde je efektivna doza na osnovu srednjeg pretvaranja PAA proleka u urinarni PAGN od 52% do 63%, i davanjem efektivne doze subjektu.

KRATAK OPIS SLIKA NACRTA

[0016]

Slika 1: Ciklus uree i način na koji određeni lekovi za uklanjanje azota mogu da pomognu u eliminaciji prekomernog amonijaka.

Slika 2: Procenjeni broj HE događaja po subjektu tokom 16 nedelja u odnosu na pre dozu nivoa amonijaka u plazmi na dan 1 (početni nivo). Minimum i maksimum su ucrtani za referencu. Nivoi 4 i 5 znatno se razlikuju od nivoa 1 (p=0,07 i p=0,002, respektivno).

Slika 3: Procenejni broj HE događaja po subjektu tokom 16 nedelja u odnosu na pre dozu nivoa amonijaka u plazmi na dan 7. Minimum i maksimum su ucrtani za referencu. Nivoi 4 i 5 znatno se razlikuju od nivoa 1 (p=0,0009 i p=0,0003, respektivno).

Slika 4: Procenjeni broj HE događaja po subjektu tokom 16 nedelja u odnosu na nivo amonijaka u plazmi na dan 7, četiri sata nakon doziranja. Minimum i maksimum su ucrtani za referencu. Nivoi 4 i 5 znatno se razlikuju od nivoa 1 (p=0,002 i p=0,001, respektivno).

Slika 5: Procenjeni broj HE događaja po subjektu tokom 16 nedelja u odnosu na pre dozu nivoa amonijaka u plazmi na dan 14. Minimum i maksimum su ucrtani za referencu. Nivoi 4 i 5 znatno se razlikuju od nivoa 1 (p=0,014 i p=0,001, respektivno).

Slika 6: Procenjeni broj HE događaja po subjektu tokom 16 nedelja u odnosu na nivo amonijaka u plazmi na dan 14, četiri sata nakon doziranja. Minimum i maksimum su ucrtani za referencu. Nivo se znatno razlikuje od nivoa 1 (p=0,002).

Slika 7: Verovatnoda postojanja 0, 1, ili 2 ili više HE događaja tokom 16 nedelja kao što je predviđeno nivoima amonijaka u plazmi na početku (dan 1, pre doza).

Slika 8: Verovatnoda postojanja 0 i 1 ili više HE događaja tokom 16 nedelja kao što je predviđeno nivoima amonijaka u plazmi na početku (dan 1, pre doza).

Slika 9: Verovatnoda postojanja 0, 1, i 2 ili više HE događaja tokom 16 nedelja kao što je predviđeno nivoima amonijaka u plazmi (dan 7, pre doza).

Slika 10: Verovatnoda postojanja 0 i 1 ili više HE događaja tokom 16 nedelja kao što je predviđeno nivoima amonijaka u plazmi (dan 7, pre doza).

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0017] Slededi opis pronalaska je namenjen samo za ilustraciju različitih izvođenja pronalaska, koji je definisan u priloženim patentnim zahtevima.

[0018] Kod subjekata sa HE, željeni efekat tretmana sa lekom za uklanjanje azota je prevencija HE događaja ili smanjenje učestalosti HE događaja i njihovih udruženih troškova i morbiditeta. Procena efekta tretmana i tumačenja nivoa amonijaka zbunjuje činjenicom da pojedinačne vrednosti amonijaka u toku dana variraju nekoliko puta i imaju uticaj na vremensko uzorkovanje krvi u odnosu na poslednji obrok i dozu leka (videti, na primer, Lee 2010; Lichter-Konecki 2011; Diaz 2011, Ghabril 2012).

[0019] Nasumične vrednosti amonijaka koje se dobijaju tokom ambulantne posete možda nede pružiti pouzdanu meru statusa subjekta i efekta leka. Na primer, osnovni tretman na uzorku krvi koji se uzima nakon obroka može da preceni srednji dnevni nivo amonijaka i dovede do prekomernog tretmana. Nasuprot tome, osnovni tretman na uzorku krvi koji se uzima posle davanja leka može da potceni srednji dnevni nivo amonijaka i dovede do smanjenog tretmana. Osim toga, subjekti možda ne pokazuju dramatično povedane nivoe amonijaka između HE događaja, i procena nivoa amonijaka u vreme jednog HE događaja nije uvek moguda. Precizniji pogled nivoa dnevnog amonijaka može da se dobije pomodu višestrukog uzorkovanja krvi u kontrolisanim uslovima tokom dužeg vremenskog perioda. Iako se to trenutno radi u kliničkim studijama, klinički nije praktično.

[0020] Kao što je navedeno u primerima u nastavku, odnosi između nivoa amonijaka pri gladovanju i verovatnode da pacijenti doživljavaju HE događaj ocenjivani su kod subjekata sa cirozom i HE. Pronađeno je da su povedani nivoi amonijaka u krvi pri gladovanju u jakoj korelaciji sa verovatnodom da se doživi jedan HE događaj. Iznenađujude, odnos između nivoa amonijaka i HE događaja nije linearan, i postoji korak u riziku HE događaja u nivoima amonijaka pri gladovanju od oko 1,5 puta gornje granice normale (ULN) umesto na ULN. Na osnovu ovih rezultata, poređenje nivoa amonijaka pri gladovanju do određenog praga ili ciljanog raspona u odnosu na ULN za amonijak u krvi predstavlja nov, klinički korisan, i praktični prediktor rizika HE događaja. Predmetna prijava obezbeđuje praktičnu primenu ovog nalaska u formi postupka i kompleta u lečenju HE, optimalno davanje leka za uklanjanje azota u lečenju HE, podešavanje i optimiziranje doziranja leka za uklanjanje azota u lečenju HE, procenjivanje efikasnosti leka za uklanjanje azota u lečenju HE, utvrđivanje da li de se davati lek za uklanjanje azota u lečenju HE, predviđanje verovatnode ili rizika od jednog HE događaja, vrednovanje i pradenje izloženosti amonijaka, i druga povezana izvođenja.

[0021] Ovde su navedeni nivoi praga i ciljani opsezi za amonijak u krvi pri gladovanju na osnovu kojih se može zasnivati efektivno doziranje leka za uklanjanje azota u lečenju HE. Efektivna doza leka za uklanjanje azota kao što se ovde koristi odnosi se na dozu koja dovodi da nivo amonijaka u krvi pri gladovanju pada na ili ispod određenog nivoa praga ili unutar određenog ciljanog opsega nakon jednog ili višedavanja. U određenim izvođenjima, efektivno doziranje dovodi da nivo amonijaka u krvi pri gladovanju pada na ili ispod određenog nivoa praga ili unutar određenog ciljanog nako više davanja, i u nekim od ovih izvođenja efektivno doziranje rezultuje da nivo amonijaka u krvi pri gladovanju pada na ili ispod određenog nivoa praga ili unutar određenog ciljanog opsega nakon što je lek dostigao stabilno stanje U određenim izvođenjima, stabilno stanje za određenu dozu leka za uklanjanje azota se postiže oko tri dana nakon početnog davanja doze. U drugim izvođenjima, stabilno stanje se može postidi za dva, četiri, ili pet dana nakon početnog davanja.

[0022] Nivoi praga i ciljani opsezi za amonijak u krvi pri gladovanju su zasnovani na ULN za amonijak u krvi. U određenim izvođenjima, određen ciljani opseg za amonijak u krvi pri gladovanju je <1,2, ≤1,2, <1,3, ≤1,3, <1,4, ≤1,4, <1,5, ≤1,5, <1,6, ≤1,6, <1,7, ≤1,7, <1,8, ≤1,8, <1,9, ≤1,9, <2,0, ili ≤2,0 puta ULN za amonijak u krvi. U nekim od ovih izvođenja, određen ciljani opseg je <1,5 ili ≤1,5 puta ULN za amonijak u krvi. U drugim izvođenjima, određeni ciljani opseg za amonijak u krvi pri gladovanju je 0,1 do 1,5, 0,5 do 1,5, 0,7 do 1,3, 0,8 do 1,2, ili 1 do 1,5 puta ULN za amonijak u krvi. U određenim izvođenjima, određen nivo praga za amonijak u krvi pri gladovanju je 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, ili 2,0 puta ULN za amonijak u krvi. U nekim od ovih izvođenja, određen nivo praga je 1,5 puta ULN za amonijak u krvi. U određenim izvođenjima, nivo amonijaka u krvi pri gladovanju koji je na ili iznad određenog nivo praga ili iznad određenog ciljanog opsega ukazuje da je subjektu potrebno davanje leka za uklanjanje azota ili, gde je subjekt prethodno dobio lek za uklanjanje azota, da je subjektu potrebno davanje različitog leka za uklanjanje azota ili veda dozaprvobitnog leka za uklanjanje azota. Slično, u određenim izvođenjima nivo amonijaka u krvi pri gladovanju koji je na ili ispod određenog nivoa praga ili u određenom ciljanom opsegu ukazuje da subjektu nije potrebno davanje leka za uklanjanje azota ili, gde je subjekt prethodno dobio lek za uklanjanje azota, da subjekt treba da nastavi da prima isti lek za uklanjanje azota i/ili istu dozu. U određenim izvođenjima, optimalni opseg za amonijak u krvi pri gladovanju uključuje određeni nivo praga. U ovim izvođenjima, nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili ispod određenog nivoa praga se smatra prihvatljivim ili optimalnim. Na primer, gde je određeni nivo praga 1,5, davanje leka za uklanjanje azota može da započne ili da se poveda ako je nivo amonijaka u krvi pri gladovanju iznad 1,5. U drugim izvođenjima, optimalni opseg za amonijak u krvi pri gladovanju ne uključuje određeni nivo praga. U ovim izvođenjima, samo nivo amonijaka u krvi pri gladovanju ispod određenog nivoa praga se smatra prihvatljivim ili optimalnim. Na primer, gde je određeni nivo praga 1,5, davanje leka za uklanjanje azota može da započne ili da se poveda ako subjekt pokaže nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili iznad 1,5. Efektivna doza leka za uklanjanje azota može da bude početna doza, naknadna/doza održavanja, poboljšana doza, ili doza određena u kombinaciji sa drugim faktorima. U određenim izvođenjima efektivna doza može da bude ista kao ili različita od početne doze. U drugim izvođenjima, efektivna doza može da bude viša ili niža od početne doze.

[0023] U određenim izvođenjima obezbeđeni su postupci za lečenje HE subjektu kojem je to potrebno. Izraz "lečiti," "lečenje," ili "tretiranje" kao što se ovde koriste u pogledu na HE mogu se odnositi na sprečavanje HE događaja, smanjivanja broja ili učestalosti HE događaja, smanjivanje verovatnode doživljavanja HE događaja, sprečavanje, odlaganje, smanjenje, ili okončanje simptoma povezanih sa HE ili HE događajima, ili neku njihovu kombinaciju.

[0024] Otvoreni HE događaji često se definišu u stanju tehnike kao West Haven stepen ≥ 2, tipično se manifestuju kofuzijom na vreme, mesto, osobu i/ili pospanost pa čak i komu. Dodatno, West Haven stepen 1 i povedanje skale asteriksisa kod pacijenata koji su West Haven stepena 0 kada se u remisiji smatraju klinički značajnim. Kao što se ovde koristi, "HE događaj" odnosi se na West Haven Stepen 2 ili iznad ili (2) West Haven Stepen 1 i povedanje stepena asteriksisa od 1, ako je osnovni nivo West Haven bio 0.

[0025] "Subjekt kome je to potrebno" kao što se ovde koristi odnosi se na ljudski subjekt koji ima HE, sumnja se da ima HE, smatra se rizičnim za razvoj HE na osnovu jednog ili više genetskih ili faktora životne sredine, trenutno ili je ranije doživeo HE događaj, ili se smatra rizičnim za budude doživljavanje HE događaja.

[0026] U određenim izvođenjima, postupci lečenja HE ovde obezbeđeni obuhvataju davanje leka za uklanjanje azota u dozi dovoljnoj da spusti nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili ispod određenog nivoa praga ili u određeni ciljani opseg u odnosu na ULN za amonijak u krvi, ili da održava subjektu nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili ispod određenog nivoa praga ili u određenom ciljanom opsegu za određeni vremenski period (na primer, 2 dana, 4 dana, 1 nedelja, 1 mesec, ili na neodređeno vreme). Na primer, lek može da se daje u dozi dovoljnoj da održava subjektov nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili ispod određenog nivoa praga od 1,5 puta ULN, ili u dozi dovoljnoj za održavanje subjektovog nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju unutar određenog ciljanog opsega od 1 do 1,5, između 1 i 1,5, <1,5, ili ≤1,5 puta ULN. U određenim izvođenjima, davanje leka za uklanjanje azota u dozi dovoljnoj da održava nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili ispod određenog nivoa praga ili u određenom ciljanom opsegu u odnosu na ULN za amonijak u krvi smanjuje verovatnodu subjekta za doživljavanje HE događaja.

[0027] U određenim izvođenjima, postupci lečenja HE ovde obezbeđeni obuhvataju (a) merenje nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju, (b) poređenje nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju sa ULN za amonijak u krvi da bi se odredilo da li da se daje lek za uklanjanje azota, i (c) davanje leka za uklanjanje azota ako je nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili iznad određenog nivoa praga ili iznad određenog ciljanog opsega u odnosu na ULN. U određenim izvođenjima, određeni nivo praga je 1.5 puta ULN. U određenim izvođenjima, određeni ciljani opseg je 1 do 1,5, između 1 i 1.5, <1,5, ili ≤1.5 puta ULN. U određenim izvođenjima, davanje leka za uklanjanje azota smanjuje verovatnodu subjekta da doživljava HE događaj. U određenim izvođenjima koraci se ponavljaju dok se nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili ispod nivoa praga ili u određenom ciljanom opsegu ne dostigne ili održava. U ovim izvođenjima gde se koraci ponavljaju, naknadne doze mogu biti iste ili drugačije u odnosu na prvu dozuNa primer, može se primeniti druga doza koja je veda od prve doze ako je prva doza bila nedovoljna za smanjenje nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju na ili ispod nivoa praga ili u ciljanom opsegu.

[0028] U određenim izvođenjima, postupci lečenja HE ovde obezbeđeni obuhvataju (a) davanje prve doze leka za uklanjanje azota, (b) merenje nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju, ai (c) poređenje nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju sa ULN za amonijak u krvi da bi se odredilo da li da se poveda doza leka za uklanjanje azota. U ovim izvođenjima, dozu je potrebno povedati ako je nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili iznad određenog nivoa praga ili iznad određenog ciljanog opsega u odnosu ULN. U nekim od ovih izvođenja, ovi postupci uključuju dodatni korak davanja druge doze leka vede nego što je prva doza na osnovu poređenja u koraku (c). Ako je nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili ispod određenog nivoa praga ili u određenom ciljanom opsegu, sa druge strane, druga doza može da bude ista ili manja od prve doze. U određenim izvođenjima, ovi koraci mogu da se ponavljaju, sa subjektom koji prima rastude doze leka za uklanjanje azota dok se ne postigne ili održava nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili ispod određenog nivoa praga ili u ciljanom opsegu. Na primer, u određenim izvođenjima nivo amonijaka u krvi pri gladovanju može da se izmeri posle davanja druge doze, i ako je nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili iznad određenog nivoa praga ili iznad ciljanog opsega u odnosu na ULN, treda doza koja se daje može biti veda u odnosu na drugu dozu. U određenim izvođenjima, određeni nivo praga je 1,5 puta ULN. U određenim izvođenjima, određeni ciljani opseg je 1 do 1,5, između 1 i 1,5, <1,5, ili ≤1,5 puta ULN. U određenim izvođenjima, davanje druge, trede, ili sledede doze leka smanjuje verovatnodu subjekta za doživljavanje HE događaja.

[0029] U određenim izvođenjima, postupci lečenja HE ovde obezbeđeni su usmereni na lečenje subjekata koji su ranije primili prvu dozu leka za uklanjanje azota. U nekim od ovih izvođenja, postupci obuhvataju (a) merenje nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju, (b) poređenje nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju sa ULN za amonijak u krvi, i (c) davanje druge doze leka koja je veda od prve doze ako je nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili iznad određenog nivoa praga ili iznad ciljanog opsega u odnosu na ULN. Ako je nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili ispod određenog nivoa praga ili u ciljanom opsegu, sa druge strane, druga doza može biti ista ili manja nego prva doza. U određenim izvođenjima, ovi koraci mogu da se ponavljaju. Na primer, u određenim izvođenjima nivo amonijaka u krvi pri gladovanju može da se izmeri posle davanja druge doze, i ako je nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili iznad određenog nivoa praga ili iznad ciljanog opsega u odnosu na ULN, može se davati treda doza koja je veda od druge doze. Ovi postupci mogu da se ponavljaju sve dok se subjektu ne pokaže nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili ispod određenog nivoa praga ili u određenom ciljanom opsegu. U određenim izvođenjima, određen nivo praga je 1,5 puta ULN. U određenim izvođenjima, određen ciljani opseg je 1 do 1,5, između 1 i 1,5, <1,5, ili ≤1,5 puta ULN. U određenim izvođenjima, davanje druge, trede, ili sledede doze leka za uklanjanje azota smanjuje verovatnodu subjekta za doživljavanje HE događaja.

[0030] U određenim izvođenjima obezbeđeni su postupci za optimalno davanje leka za uklanbjanje azota subjektu kome je to potrebno za lečenje HE. U određenim izvođenjima, ovi postupci obuhvataju davanje leka za uklanjanje azota u dozi dovoljnoj da se subjektu spusti amonijak u krvi pri gladovanju na ili ispod određenog nivoa praga u određeni ciljani opseg u odnosu na ULN za amonijak u krvi, ili da se subjektu održava nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili ispod nivoa praga ili u ciljanom opsegu. Na primer, u određenim izvođenjima lek može da se daje u dozi dovoljnoj da subjektu održava nivo amonijaka u krvi pri gladovanju ispod određenog nivoa praga od 1,5 puta ULN, ili u određenom ciljanom opsegu od 1 do 1,5, između 1 i 1,5, <1,5, ili ≤1.5 puta ULN. U određenim izvođenjima, davanje leka za uklanjanje azota smanjuje verovatnodu subjekta za doživljavanje HE događaja.

[0031] U određenim izvođenjima obezbeđenim ovde, postupci za otimalno davanje leka za uklanjanje azota za lečenje HE obuhvataju (a) merenje nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju, (b) poređenje nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju sa ULN za amonijak u krvi da se utvrdi da li se daje lek za uklanjanje azota, i(c) davanje prve doze leka za uklanjanje azota ako je nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili iznad određenog nivoa praga ili iznad određenog ciljanog opsega u odnosu na ULN. U određenim izvođenjima, određen nivo praga je 1,5 puta ULNU određenim izvođenjima, određen ciljani opseg je 1 do 1,5, između 1 i 1,5, <1,5, ili ≤1,5 puta ULN. U određenim izvođenjima, koraci se ponavljaju sve dok se nivo amonijaka u krvi pri gladovanju ne dostigne ili se održava na ili ispod nivoa praga ili u ciljanom opsegu. U ovim izvođenjima gde se koraci ponavljaju, doza leka za uklanjanje azota može da se podešava svakim slededim davanjem kako bi se dobio nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili ispod nivoa praga ili u ciljanom opsegu.

[0032] U određenim izvođenjima obezbeđenim ovde, postupci za otimalno davanje leka za uklanjanje azota za lečenje HE obuhvataju (a) davanje prve doze leka za uklanjanje azota, (b) merenje nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju, i (c) poređenje nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju sa ULN za amonijak u krvi da se odredi da li de se povedavati doza leka, pri čemu dozu treba povedati ako je nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili iznad određenog nivoa praga ili iznad određenog ciljanog opsega u odnosu na ULN. U određenim izvođenjima, ovi postupci uključuju dodatni korak davanja druge doze leka na osnovu poređenja u koraku (c). Ako je nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili ispod određenog nivoa praga ili u određenom ciljanom opsegu, sa druge strane, druga doza može biti ista ili manja od prve doze. U određenim izvođenjima, ovi koraci mogu da se ponavljaju, sa subjektom koji prima rastude doze leka za uklanjanje azota sve dok se nivo amonijaka u krvi pri gladovanju ne dostigne ili se održava na ili ispod nivoa praga ili u ciljanom opsegu. Na primer, u određenim izvođenjima nivo amonijaka u krvi pri gladovanju može da se izmeri posle davanja druge doze, i ako je nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili iznad određenog nivoa praga ili iznad ciljanog opsega u odnosu na ULN, može se davati treda doza koja je veda od druge doze. U određenim izvođenjima, određeni nivo praga je 1,5 puta ULN. U određenim izvođenjima, određeni ciljani opseg je 1 do 1,5, između 1 i 1,5, <1,5, ili ≤1,5 puta ULN. U određenim izvođenjima, davanje leka za uklanjanje azota smanjuje verovatnodu subjekta za doživljavanje HE događaja.

[0033] U određenim izvođenjima, obezbeđenim ovde, postupci za otimalno davanje leka za uklanjanje azota za lečenje HE usmereni su na subjekte koji su prethodno primili prvu dozu leka za uklanjanje azota. U nekim od ovih izvođenja, postupci obuhvataju (a) merenje nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju, (b) poređenje nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju sa ULN za amonijak u krvi, i (c) davanje druge doze leka koja je veda od prve doze ako je nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili iznad određenog nivoa praga ili iznad određenog ciljanog opsega u odnosu na ULN. Ako je nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili ispod određenog nivoa praga ili u određenom ciljanom opsegu, sa druge strane, druga doza može da bude ista ili manja od prve doze. U određenim izvođenjima, ovi koraci mogu da se ponavljaju. Na primer, u određenim izvođenjima nivo amonijaka u krvi pri gladovanju može da se izmeri nakon davanja druge doze, i ako je nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili iznad određenog nivoa praga ili iznad određenog ciljanog opsega u odnosu na ULN, može se davati treda doza koja je veda od druge doze. Ovi postupci mogu da se ponavljaju sve dok se subjektu ne pokaže nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili ispod određenog praga nivoa ili u određenom ciljanom opsegu. U određenim izvođenjima, određen nivo praga je 1,5 puta ULN. U određenim izvođenjima, određen ciljani opseg je 1 do 1,5, između 1 i 1,5, <1,5, ili ≤1,5 puta ULN. U određenim izvođenjima, davanje druge, trede, ili sledede doze leka za uklanjanje azota smanjuje verovatnodu subjekta za doživljavanje HE događaja.

[0034] U određenim izvođenjima, obezbeđenim ovde, postupci za otimalno davanje leka za uklanjanje azota za lečenje HE su za subjekte kojima je to potrebno. U određenim izvođenjima, ovi postupci sadrže podešavanje doza leka za uklanjanje azota da se subjektu smanji nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili ispod određenog nivoa praga ili u određeni ciljani opseg u odnosu na ULN za amonijak u krvi, ili da se subjektu održava nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili ispod određenog nivoa praga ili u određenom ciljanom opsegu. Na primer, doza se može podesiti kao doza dovoljna za održavanje nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju subjekta na ili ispod određenog nivoa praga od 1,5 puta ULN ili u određenom ciljanom opsegu od 1 do 1,5, između 1 i 1,5, <1,5, ili ≤1.5 puta ULN. U određenim izvođenjima, davanje podešene doze leka za uklanjanje azota smanjuje verovatnodu subjekta za doživljavanje HE događaja.

[0035] U određenim izvođenjima, obezbeđenim ovde, postupci za otimalno davanje leka za uklanjanje azota za lečenje HE obuhvataju (a) davanje prve doze leka za uklanjanje azota, (b) merenje nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju, i (c) određivanje da li dozu leka treba prilagoditi na osnovu nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju, kada nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili iznad određenog nivoa praga ili iznad odeđenog ciljanog opsega u odnosu na ULN za amonijak u krvi ukazuje da doza treba da se poveda. U određenim izvođenjima, ovi postupci uključuju dodatni korak davanja prilagođene druge doze leka na osnovu poređenja u koraku (c). U određenim izvođenjima, ako je nivo amonijaka u krvi pri gladovanju u koraku (b) na ili ispod određenog nivoa praga ili u određenom ciljanom opsegu, prilagođena druga doza može biti ista kao ili manja od prve doze. U određenim izvođenjima, koraci mogu da se ponavljaju, sa subjektom koji dobija povedane doze leka za uklanjanje azota sve dok se ne postigne ili održava nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili ispod određenog nivoa praga ili u određenom ciljanom opsegu. Na primer, u određenim izvođenjima nivo amonijaka u krvi pri gladovanju može da se izmeri nakon davanja druge doze, i ako je amonijak u krvi pri gladovanju na ili iznad određenog nivoa praga ili iznad određenog ciljanog opsega u odnosu na ULN, može se dati treda doza koja je veda od druge doze. U određenim izvođenjima, određeni nivo praga je 1,5 puta ULN. U određenim izvođenjima, određeni ciljani opseg je 1 do 1,5, između 1 i 1,5, <1,5, ili ≤1,5 puta ULN. U određenim izvođenjima, davanje leka za uklanjanje azota smanjuje verovatnodu subjekta za doživljavanje HE događaja.

[0036] U određenim izvođenjima, obezbeđenim ovde, postupci za otimalno davanje leka za uklanjanje azota za lečenje HE usmereni su na subjekte koji su prethodno primili prvu dozu leka za uklanjanje azota. U nekim od ovih izvođenja, postupci obuhvataju (a) merenje nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju i (b) određivanje da li dozu leka treba prilagoditi na osnovu nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju, kada nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili iznad određenog nivoa praga ili iznad odeđenog ciljanog opsega u odnosu na ULN za amonijak u krvi ukazuje da doza treba da se poveda. U određenim izvođenjima, ovi postupci uključuju dodatni korak davanja prilagođene druge doze leka na osnovu poređenja u koraku (c). U određenim izvođenjima, ako je nivo amonijaka u krvi pri gladovanju u koraku (a) na ili ispod određenog nivoa praga ili u određenom ciljanom opsegu, prilagođena druga doza može biti ista kao ili manja od prve doze. U određenim izvođenjima, koraci mogu da se ponavljaju, sa subjektom koji dobija povedane doze leka za uklanjanje azota sve dok se ne postigne ili održava nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili ispod određenog nivoa praga ili u određenom ciljanom opsegu. Na primer, u određenim izvođenjima nivo amonijaka u krvi pri gladovanju može da se izmeri nakon davanja druge doze, i ako je amonijak u krvi pri gladovanju na ili iznad određenog nivoa praga ili iznad određenog ciljanog opsega u odnosu na ULN, može se dati treda doza koja je veda od druge doze. U određenim izvođenjima, određeni nivo praga je 1,5 puta ULN. U određenim izvođenjima, određeni ciljani opseg je 1 do 1,5, između 1 i 1.5, <1,5, ili ≤1,5 puta ULN. U određenim izvođenjima, davanje leka za uklanjanje azota smanjuje verovatnodu subjekta za doživljavanje HE događaja.

[0037] U određenim izvođenjima obezbeđenim ovde su postupci za procenu efikasnosti leka za uklanjanje azota za lečenje HE subjektu kojem je potrebno. U određenim izvođenjima, ovi postupci obuhvataju (a) merenje nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju kod subjekta koji je primio lek za uklanjanje azota (b) poređenje nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju sa ULN za amonijak u krvi, kada nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili iznad određenog nivoa praga ili iznad odeđenog ciljanog opsega u odnosu na ULN za amonijak u krvi pokazuje da lek za uklanjanje azota nije bio u potpunosti efikasan. U određenim izvođenjima, ovi postupci obuhvataju dodatni korak davanja povedane doze leka za uklanjanje azota ili davanja drugog leka za uklanjanje azota umesto ili pored prvobitnog leka za uklanjanje azota. U određenim izvođenjima, određeni nivo praga je 1,5 puta ULN. U određenim izvođenjima, određeni ciljani opseg je 1 do 1,5, između 1 i 1,5, <1,5, ili ≤1,5 puta ULN.

[0038] U određenim izvođenjima obezbeđenim ovde su postupci za određivanje da li da se daje lek za uklanjanje azota za lečenje HE subjektu kojem je potrebno koji obuhvataju (a) merenje nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju i (b) poređenje nivoa amonijaka u krvi sa određenim nivoom praga ili određenim ciljanim opsegom u odnosu na ULN za amonijak u krvi, kada nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili iznad određenog nivoa praga ili iznad određenog ciljanog opsega ukazuje da lek za uklanjanje azota treba da se da subjektu. U određenim izvođenjima, ovi postupci dalje obuhvataju davanje leka za uklanjanje azota. U određenim izvođenjima, određen nivo praga je 1,5 puta ULN. U određenim izvođenjima, određeni ciljani opseg je 1 do 1,5, između 1 i 1,5, <1,5, ili ≤1,5 puta ULN. U određenim izvođenjima, davanje leka za uklanjanje azota smanjuje verovatnodu subjekta za doživljavanje HE događaja.

[0039] U određenim izvođenjima obezbeđeni su postupci za određivanje da li da se daje lek za uklanjanje azota za lečenje HE subjektu kojem je to potrebno, koji je prethodno primio prvu dozu leka za uklanjanje azota, koji obuhvataju (a) merenje nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju nakon primanja prvog leka za uklanjanje azota i (b) merenje amonijaka u krvi pri gladovanjau sa sa određenim nivoom praga ili određenim ciljanim opsegom u odnosu na ULN za amonijak u krvi, kada nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili iznad određenog nivoa praga ili iznad određenog ciljanog opsega ukazuje da treba da se da subjektu drugi lek za uklanjanje azota. U određenim izvođenjima, ovi postupci dalje obuhvataju davanje drugog leka za uklanjanje azota. U nekim od ovih izvođenja, drugi lek za uklanjanje azota se daje umesto prvog leka za uklanjanje azota. U drugim izvođenjima, rugi lek zklanjanje azota se daje u kombinaciji sa prvim lekom za uklanjanje azota, bilo jedan za drugim ili istovremeno. U određenim izvođenjima, određen nivo praga je 1,5 puta ULN. U određenim izvođenjima, određeni ciljani opseg je 1 do 1,5, između 1 i 1,5, <1,5, ili ≤1,5 puta ULN. U određenim izvođenjima, davanje drugog leka za uklanjanje azota smanjuje verovatnodu subjekta za doživljavanje HE događaja.

[0040] U određenim izvođenjima obezbeđeni su postupci za korišdenje nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju da se predvidi verovatnoda i/ili ozbiljnost bududih HE događaja. U nekim od ovih izvođenja, subjekt je razvrstan sa vedom verovatnodom da doživi jedan HE događaj ili vedom verovatnodom da doživi ozbiljan HE događaj ako subjekt pokazuje nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili iznad određenog nivoa praga ili određenog ciljanog opsega u odnosu na ULN za amonijak u krvi. Slično tome, u određenim izvođenjima, subjekt je razvrstan sa manjom verovatnodom da doživi jedan HE događaj ili manje verovatno da doživi ozbiljan HE događaj ako subjekt pokazuje nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili ispod određenog nivoa praga ili određenog ciljanog opsega u odnosu na ULN za amonijak u krvi. U određenim izvođenjima, određen nivo praga je 1,5 puta ULN. U određenim izvođenjima, određeni ciljani opseg je 1 do 1,5, između 1 i 1,5, <1,5, ili ≤1,5 puta ULN. U određenim izvođenjima, rizik subjekta za doživljavanje HE događaja povedava se više sa porastom nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju iznad određenog nivoa praga ili određenog ciljanog opsega. Na primer, kada je određen nivo praga 1,5, subjekt sa nivoom amonijaka u krvi pri gladovanju od 2,0 puta ULN za amonijak u krvi može da bude razvrstan sa vedom verovatnodom da doživi jedan HE događaj nego subjekt sa nivoom amonijaka u krvi pri gladovanju od 1,6 puta ULN. Slično tome, u određenim izvođenjima, verovatnoda ozbiljnosti bududeg HE događaja povedava se više sa porastom nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju iznad određene vrednosti praga ili određenog ciljanog opsega. Na primer, kada je određen nivo praga 1,5, za subjekt sa nivoom amonijaka u krvi pri gladovanju od 2,0 puta ULN za amonijak u krvi može se očekivati da de doživeti ozbiljnije HE događaje nego subjekt sa nivoom amonijaka u krvi pri gladovanju od 1,6 puta ULN. U određenim izvođenjima, ovi postupci dalje obuhvataju preduzimanje koraka za smanjenje verovatnode da de subjekt doživeti jedan HE događaj, i u nekim od ovih izvođenja postupci obuhvataju davanje leka za uklanjanje azota ili povedanu dozu za uklanjanje azota. U nekim od ovih izvođenja, lek za uklanjanje azota se daje u dozi dovoljnoj da subjektu opadne nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili ispod određenog nivoa praga ili u određeni ciljani opseg u odnosu na ULN za amonijak u krvi, ili da se subjektu održava nivo amonijaka u krvi pri gladovanju na ili ispod određenog nivoa praga ili u određenom ciljanom opsegu u određenom vremenskom periodu.

[0041] ULN za amonijak u krvi tipično predstavlja najviši nivo u opsegu normalnih vrednosti, na koje mogu uticati različiti faktori kao što je metod ispitivanja, vrste reagenasa, korišdeni standardni referentni uzorci, i specifikacije i kalibracija opreme koja se koristi za izvođenje merenja. U određenim izvođenjima ovde obezbeđenih postupaka, ULN za amonijak u krvi se određuje za subjekta pojedinačno. U drugim izvođenjima, ULN za amonijam u krvi može se zasnivati na merenjima dobijenim od skupa subjekta (na primer, zdravi subjekti ili subjekti sa HE). U određenim izvođenjima, ULN za amonijak u krvi može da predstavlja standardnu referentnu vrednost otkrivenu u stanju tehnike, kao što je srednji ULN razvijen preko određenog podskupa subjekata. U drugim izvođenjima, ULN za amonijak u krvi može da predstavlja standardno merenje koje je razvijeno pomodu određenog entiteta koje izvodi vađenje krvi i/ili procenu krvi, kao što je određena klinička laboratorija. U određenim izvođenjima, ULN je standardna referentna vrednost koju koristi isti entitet kojim se meri nivo amonijaka u krvi pri gladovanju. U ovim izvođenjima, stručnjak iz oblasti tehnike de prepoznati da jedinice izmerenog amonijjaka mogu takođe da variraju od laboratorije do laboratorije (npr., µg/mL ili µmoI/L), naglašavajudi važnost tumačenja nivoa amonijaka kod subjekta u odnosu na ULN u laboratoriji u kojoj je izvršeno merenje. U određenim izvođenjima, ULN za amonijak u krvi može da bude oko 12 do 70 µmol/L. U nekim od ovih izvođenja, ULN za amonijak u krvi može da bude oko 11 do 64 µmol/L, 20 do 50 µmol/L, 30 do 40 µmol/L, 32 do 38 µmol/L, ili 34 do 36 µmol/L, i u nekim od ovih izvođenja ULN za amonijak u krvi je oko 35 µmol/L. U određenim izvođenjima, ULN za amonijak u krvi može da bude oko 20 do 120 µg/dL. U nekim od ovih izvođenja, ULN za amonijak u krvi može da bude oko 50 do 65 µg/dL, 55 do 63 µg/dL, ili 57 do 61 µg/dL, i u nekim od ovih izvođenja ULN za amonijak u krvi je oko 59 µg/dL.

[0042] Lek za uklanjanje azota kako se ovde koristi odnosi se na bilo koji lek koji smanjuje nivoe azota i/ili ammonijaka u krvi. U određenim izvođenjima, lek za uklanjanje azota može da ukloni azot u obliku PAGN, i u nekim od ovih izvođenja lek za uklanjanje azota može biti lek koji se daje oralno i kojisadži ili se metabolizuje u PAA. Na primer, lek za uklanjanje azota može da bude PAA prolek kao što je PBA ili HPN-100, farmaceutski prihvatljiva so PBA kao što je NaPBA, ili farmaceutski prihvatljiv estar, kiselina, ili derivat PAA proleka. U drugim izvođenjima, lek za uklanjanje azota može da ukloni azot preko hipurne kiseline. U nekim od ovih izvođenja, lek za uklanjanje azota može da bude benzojeva kiselina, farmaceutski prihvatljiva so benzojeve kiseline kao što je natrijum benzoat, ili farmaceutski prihvatljiv estar, kiselina, ili derivat benzojeve kiseline.

[0043] Povedanje doze leka za uklanjanje azota može da se odnosi na povedanje količine leka za davanje (npr., povedanje doze od 3 mL na dozu od 6 mL), povedanje broja davanja leka (npr., povedanje od doziranja od jednom dnevno na dva ili tri puta dnevno), ili bilo koju njihovu kombinaciju.

[0044] U određenim izvođenjima, subjekt koji je prethodno primio lek za uklanjanje azota primio je lek tokom vremena dovaljan da dostigne stabilno stanje. Slično tome, u ovim postupcima gde gde je nivo amonijaka u krvi pri gladovanju meren nakon prve, druge, trede ili kasnije doze leka za uklanjanje azota, merenje se može izvesti nakon što lek ima dovoljno vremena da dostigne stabilno stanje u toj dozi. Na primer, subjektu može da se daje lek tokom perioda od 2 do 7 dana, 1 nedelju do 2 nedelje, 2 nedelje do 4 nedelje, 4 nedelje do 8 nedelja, 8 nedelja do 16 nedelja, ili duže od 16 nedelja.

[0045] U određenim izvođenjima postupaka koji su prikazani ovde, period pri gladovanju za dobijanje nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju je preko nodi. U određenim izvođenjima, period pri gladovanju je 4 sata ili više, 5 sati ili više, 6 sati ili više, 7 sati ili više, 8 sati ili više, 9 sati ili više, 10 sati ili više, 11 sati ili više, ili 12 sati ili više, i u određenim izvođenjima period pri gladovanju je 4 do 8 sati, 6 do 8 sati, ili 8 do 12 sati. U toku perioda bez unošenja hrane, subjekat poželjno ne unosi bilo koju vrstu hrane. U određenim izvođenjima, subjekat može takođe da se suzdržava od unošenja određenih nehranljivih supstanci u toku perioda bez unošenja hrane. Na primer, nehranljivih supstanci tokom hranljivog perioda. Na primer, u određenim izvođenjima subjekat ne unosi bilo koje suplemente i/ili lekove za uklanjanje azota tokom perioda bez unošenja hrane. U nekim od ovih izvođenja, subjekt može da uzima jedan ili više lekova koji nisu lekovi za uklanjanje azota u toku perioda bez unošenja hrane. U određenim izvođenjima subjekat ne unosi tečnosti sa visokim kalorijama. U određenim izvođenjima, subjekat ne unosi bilo koju tečnost osim vode u toku perioda bez unošenja hrane. U drugim izvođenjima, subjekat može da unosi male količine niskokaloričnih napitaka, kao što su čaj, kafa, ili razblaženi sokovi.

[0046] U nekim od postupaka koji su ovde prikazani, uzorci krvi koji se koriste za merenje nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju i/ili ULN amonijaka u krvi su uzorci krvi iz vene. U određenim izvođenjima, krvni uzorak je uzorak krvne plazme. Bilo koji postupci koji su poznati u oblasti tehnike mogu da se upotrebe da se dobije uzorak krvne plazme. Na primer, krv iz subjekta može da se sipa u test epruvetu koja sadrži heparin ili etilendiamintetrasirdetnu kiselinu (EDTA). U određenim izvođenjima, uzorak može da se postavi na led i centrifugira da se dobije plazma u roku od 15 minuta nakon uzorkovanja, skladišti na 2 do 8°C (36 do 46°F) i analizira u roku od 3 sata nakon uzorkovanja. U drugim izvođenjima, uzorak krvne plazme se naglo zamrzava, skladišti na ≤-18°C (≤0°F) i kasnije analizira. Na primer, uzorak se može analizirati od 0 do12 sati, 12 do 24 sata, 24 do 48, 48 do 96 sati nakon zamrzavanja, ili u bilo kom vremenskom okviru u kome uzorak pokazuje stabilnost. U određenim izvođenjima, uzorci krvi se uzimaju u laboratoriji ili u bolničkom okruženju. U određenim izvođenjima, jedan uzorak krvi pri gladovanju je dovoljan da se izmeri nivo amonijaka u krvi pri gladovanju. Međutim, u drugim izvođenjima, mogu da se dobiju brojni uzorci krvi pri gladovanju. U određenim izvođenjima, nivo amonijaka u krvi subjekta može da se prati u toku dana. Dalje, u određenim izvođenjima, postupci koji su prikazani ovde, sadrže dodatni korak dobijanja jednog ili više uzoraka krvi od subjekta pre ili nakon merenja nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju.

[0047] U određenim izvođenjima, krvni uzorak se analizira odmah nakon uzorkovanja. U drugim izvođenjima, krvni uzorak se skladišti na određeni period između uzorkovanja i analize. U ovim izvođenjima, uzorak može da se skladišti na manje od 1 sata, 1 sata do 6 sati, 1 sata do 12 sati, 1 sata do 24 sati, ili 1 sata do 48 sati. U određenim od ovih izvođenja, uzorak krvi se skladišti na temperaturi koja je između 0 do 15°C, kao što je 2 do 8°C. U drugim izvođenjima, uzorak krvi se skladišti na temperaturi koja je ispod 0°C ili ispod -18°C.

[0048] Merenja nivoa amonijaka u uzorku krvi pri gladovanju se izvodi upotrebom tehnika koje su poznate u oblasti tehnike. Na primer, nivoi amonijaka mogu da se izmere upotrebom kolorimetrijske reakcije ili pomodu enzimske reakcije. U određenim izvođenjima, kolorimetrijska reakcija može da uključi upotrebu bromofenol plavog kao indikatora za amonijak. U ovim izvođenjima, amonijak može da reaguje sa bromofenol plavim da se dobije plava boja. U određenim izvođenjima, enzimska reakcija može da uključi glutamat dehidrogenazu katalizujudi reduktivnu aminaciju 2-oksoglutarata sa NH4<+>i NADPH da se obrazuje glutamat i NADP<+>. Dobijanje NADP<+>koji se obrazuje je direktno proporcionalno sa količinom amonijaka koja se nalazi u krvnom uzorku. Prema tome, koncentracija amonijaka se meri na osnovu smanjenja apsorbance.

[0049] Kao što je dalje navedeno u delu sa primerima niže, procenjena je konverzija PAA prolekova u urinarni PAGN kod subjekata sa HE. Srednji procenat pretvaranja PAA proleka u urinarni PAGN pronađen je da je 57%, sa 95% interval pouzdanosti od 52-63%. Ovo je značajno niže od procenta konverzije prijavljenog prethodno za HE pacijente u US patentnoj objavi broj 2010/0008859. US patentna objava broj 2010/0008859 izveštava o ukupnom srednjem procentu pretvaranja od 60-75% kod subjekata sa poremedajima nakupljanja azota uopšteno, i srednjim procentom pretvaranja od približno 75% kod HE specifičnih pacijenata. U određenim izvođenjima, ovaj srednji procenat pretvaranja PAA proleka u urinarni PAGN može da se koristi sam ili u kombinaciji sa merenjima nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju i/ili merenjima unošenja hranljivih proteina za lečenje HE koristedi PAA prolek, dajudi PAA prolek, određivanjem efektivne doze PAA proleka, ili procenom ili podešavanjem doze PAA proleka. U ovim izvođenjima, srednji procenat pretvaranja može da bude 50-65% ili procenat koji spada u ovaj opseg (npr., oko 52 do 63%, 55 do 60%, 56 do 58%, 57%, itd.). U određenim izvođenjima postupaka koji su prikazani ovde koji uzimaju u obzir srednji procenat pretvaranja PAA proleka u urinarni PAGN, efektivna doza se izračunava na osnovu ciljane proizvodnje azota. U određenim izvođenjima, urinarni PAGN može da se odredi kao odnos koncentracije urinarnog PAGN i urinarnog creatinina.

[0050] U određenim izvođenjima, obezbeđeni su postupci za računanje efektivne početne doze PAA proleka za subjekte sa HE određivanjem ciljanog urinarnog PAGN izlaza i izračunavanjem efektivne početne doze zasnovane na srednjem procentu pretvaranja PAA proleka u urinarni PAGN kao što je ovde otkriveno. U određenim povezanim izvođenjima, obezbeđeni su postupci za davanje PAA proleka subjektu sa HE ili lečenju subjekta koji ima HE koji uključujudi (a) određivanje ciljanog urinarnog PAGN stvaranja, (b) izračunavanje efektivne početne doze PAA proleka na osnovu srednjeg procenta konverzije PAA proleka u urinarni PAGN, i (c) davanje efektivne početne doze. U drugim izvođenjima, obezbeđeni su postupci za određivanje efektivne doze PAA proleka za subjekta sa HE uključujudi (a) davanje prve doze, (b) merenje urinarnog PAGN stvaranja, i (c) određivanje efikasne doze zasnovane na srednjem procentu konverzije PAA proleka u urinarni PAGN kao što je ovde otkriveno. U određenim povezanim izvođenjima, obezbeđeni su postupci za davanje PAA roleka subjektu sa HE obuhvatajudi (a) davanje prve doze PAA proleka, (b) određivanje urinarnog PAGN stvaranja, (c) određivanje efektivne doze PAA proleka na osnovu srednjeg procenta konverzije PAA proleka u urinarni PAGN, i (d) davanje efektivne doze. U još nekim izvođenjima, obezbeđeni su postupci za određivanje da li da se podesi doza PAA proleka na osnovu srednjeg procenta konverzije PAA proleka u urinarni PAGN kao što je ovde otkriveno.

[0051] U određenim izvođenjima, procenat konverzije PAA proleka u urinarni PAGN kao što je ovde otkriveno može biti uključen u ovde opisane metode za lečenje HE, optimalno davanje leka za uklanjanje azota za lečenje HE, podešavanje doze leka za uklanjanje azota za lečenje HE, procenu efikasnosti leka za uklanjanje azota za lečenje HE, određivanje da li da se daje lek za uklanjanje azota za lečenje HE, ili predviđanje verovatnode rizika od HE događaja na osnovu nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju. U nekim od ovih izvođenja, procenat konverzije PAA proleka u urinarni PAGN kao što je ovde otkriveno može da se koristi za određivanje efektivne početne doze PAA proleka za lečenje HE, dok nivo amonijaka u krvi pri gladovanju može da se koristi za određivanje početne doze ili određivanje da li da se podesi doza ili davanje drugog PAA proleka. U drugim izvođenjima, procenat konverzije PAA proleka u urinarni PAGN kao što je ovde otkriveno i nivo amonijaka u krvi pri gladovanju mogu se oba uzeti u obzir za određivanje optimalne prve ili sledede doze PAA proleka, podešavanje doze PAA proleka, procene efikasnosti PAA proleka, ili određivanja da li da se daje PAA prolek za lečenje HE. U nekim od ovih izvođenja, postupci uključuju korake merenja nivoa amonijaka pri gladovanju i merenja urinarnog PAGN.

[0052] Stručnjak iz oblasti tehnike de prepoznati da različiti faktori mogu biti uzeti u obzir prilikom određivanja efektivne doze leka za uklanjanje azota. Na primer, faktori kao što je ishrana (na primer, unos proteina) i kapacitet za endogeno uklanjanje otpadnog azota (na primer, kapacitet sinteze uree) mogu se uzeti u obzir.

[0053] U nekim izvođenjima ovde su navedeni kompleti za izvođenje postupaka koji su ovde otkriveni. U određenim izvođenjima, kompleti su obezbeđeni za procenu verovatnode subjektaza doživljavanje HE događaja i za određivanje da li da se daje lek za uklanjanje azota ili podešavanje doze leka za uklanjanje azota subjektu. Kompleti otkriveni ovde mogu da uključe jedan ili više lekova za uklanjanje azota i/ili jedan ili više reagenasa (npr., bromofenol plavo) ili enzime (npr., glutamat dehidrogenaza) za merenje nivoa amonijaka u krvi u uzorku. Komplet može dodatno da uključuje druge pigmente, sredstva za vezivanje, surfactante, pufere, stabilizatore, i/ili hemikalije koje su potrebne da se dobije uzorak krvi i izmeri nivo amonijaka u uzorku. U određenim izvođenjima, kompleti koji su ovde obezbeđeni sadrže uputstva u materijalnom medijumu

[0054] Stučnjak sa uobičajenim iskustvom u stanju tehnike de prepoznati da različita izvođenja koja su prikazana ovde, mogu da se kombinuju Na primer, koraci iz različitih postupaka lečenja otkrivenih ovde mogu da se kombinuju kako bi se postigao zadovoljavajudi ili poboljšani nivo lečenja.

[0055] Slededi primeri obezbeđuju bolju ilustraciju predmetnog pronalaska i ne smeju se tumačiti kao ograničavanje obima pronalaska. U meri u kojoj se spominju specifični materijali, je sam u svrhu ilustracije i nije naenjeno ograničavanju pronalaska, koji je definisan u priloženim patentnim zahtevima.

Primeri

Primer 1: Predviđanje bududih HE događaja na osnovu nivoa amonijaka pri gladovanju:

[0056] Veza između HE događaja i nivoa amonijaka pri gladovanju je procenjena kod subjekta iz kliničkog ispitivanja HALT-HE (HPN-100-008, ClinicalTrials. gov identifier NCT00999167). Da bi bio podoban za HE analizu, subjekt mora (1 da bude uključen u HALT-HE (Deo B) bezbednu populaciju, (2) da ima najmanje jedan tretman sa proučavanim lekom (ili HPN100 ili placebo), i (3) da ima kvantitativno merenje amonijaka u plazmi iz krvnog uzorka izvučenog u vreme posete od interesa. Od 178 ukupnih subjekata upisanih u HALT-HE studiju i uključenih u bezbednu populaciju, 171 su ispunili dodatne kriterijume.

[0057] Nivoi amonijaka pri gladovanju su mereni na dan 1 (osnovni nivo) i na dane 7 i 14. Vrednosti dana 1 su dobijene od merenja najbližeg, ali pre, početnog doziranja. Vrednosti dana 7 i 14 su dobijene od nominalnog dana posete i vremenske tačke (pre doziranja ili 4-sata). Da bi se uračunale razlike u lokalnim laboratorijama korišdenim za vreme kliničkog ispitivanaj, lokalna merenja amonijaka su standardizovana do gornje granice normale (ULN) 35 µmol/L prema slededoj formuli:

Amonijakstd= Amonijaklocal* (35/ULN amonijakalocal).

[0058] HE događaji su procenjivani tokom 16 nedelja. Jedan HE događaj je definisan kao pojava ili (1) West Haven stepen 2 ili iznad ili (2) West Haven stepen 1 i povedanje stepena asteriksisa od 1, ako je osnovni nivo West Haven bio 0.

[0059] Da bi se opisao odnos između nivoa amonijaka u plazmi HE događaja, nivoi amonijaka u nominalnom vremenu prvobitno su bili grupisani u pet kategorija kao višestruka standardizovana ULN (35 µmol/L): (1) [0 - ≤0,5+, (2) *0,5 -≤1,0+, (3) *1,0 - ≤1,5+, (4) *1,5 - ≤2,0+, and (5) *>2,0].

[0060] Svaki subjekt je imao između nula i osam HE epizoda u toku izlaganja proučavanom leku. Veza između amonijaka u datom nominalnom vremenu i broja HE događaja modelovana je pomodu negativnog bimodijalnog modela pri čemu je efekat proučavanog leka razmatran samo posle kontrole nivoa amonijaka. Pošto nisu svi subjekti imali istu količinu vremena u studiji (i zato nisu imali istu mogudnost za doživljavanje HE događaja), model je prilagođen za (izjednačen za) trajanje tretmana, meren u danima i konvertovan u nedelje. Na osnovu modela, broj HE događaja je procenjen za svaki nivo amonijaka. Poređenjem svakog nivoa amonijaka sa najnižim nivoom, obrazac odnosa ne može se samo opisati ali i statistički testirati kroz a priori kontraste.

[0061] Za potrebe predviđanja, broj HE događaja za svakog subjekta je kategorizovan korišdenjem dve različite šeme ishoda: (1) grupisanje tri kategorije (0 epizoda, 1 epizoda, ili 2 ili više pizoda) i (2) grupisanje dve kategorije (0 epizoda ili 1 ili više epizoda). Za šemu ishoda od tri kategorije, verovatnoda postojanja ishoda u jednoj od tri kategorije na osnovu nivoa amonijaka modelovana je korišdenjem redne logističke regresije slededi proporcionalne mogudnosti modela (McCullagh i Nelder, Generalized Linear Models, 2nd ed. Boca Raton: Chapman i Hall, Ch. 5 (1989)). Za drugu šemu, verovatnoda da su ishodi u jednoj od dve kategorije na osnovu nivoa amonijaka modelovana je korišdenjem binarne logističke regresije. U svakom slučaju, 95% intervali poverenja predviđanja oko verovatnoda izvedeni su korišdenjem „bootstrap“ rezimiranjem originalnog skupa podataka sa 1000 ponavljanja pradenjem tehnike Davison i Hinkley (Bootstrap Methods and Their Application, Cambridge Univ. Press, pp.358-362 (1997)).

[0062] Veza između HE događaja i nivoa amonijaka na dan 7 (pre doze), dan 7 (četiri sata nakon doziranja), dan 14 (pre doze), i dan 14 (četiri sata nakon doziranja) za svaku od ovih grupa je sažeta u slikama 2-6. Ova analiza nije otkrila značajnu razliku između između najniže dve kategorije i između najviše dve kategorije, tako da su kategorije preraspoređene u dve različite šeme grupisanja za svrhu modelovanja: (1) grupisanje tri kategorije ([0 -1,0], [>1,0 -1,5], i [> 1,5]) i 2) grupisanje dve kategorije ([0 -1,5] i [>1,5]). Veza između HE događaja i nivoa amonijaka na dan 7 (pre doze), dan 7 (četiri sata nakon doziranja), dan 14 (pre doze), i dan 14 (četiri sata nakon doziranja) za svaku od ovih grupa je sažeta u slikama 1-5, respektivno. U svakoj tabeli, prva tri reda za svaku tretiranu grupu pokazuju rezultate za model tri kategorije([0 -1,0], [>1,0 -1,5], i [>1,5]), dok slededa dva reda pokazuju rezultate za model dve kategorije ([0 -1,5] i [>1,5]). Imati na umu, da na osnovu statističke metodologije, procenjivanje HE događaja za ulaznu kategoriju >1,5 u modelu dve kategorije nije nužno jednako rezultatu modela za tri kategorije.

Tabela 1: Broj HE događaja tokom 16 nedelja po nivou amonijaka pre doziranja na dan

Tabela 2: Broj HE događaja tokom 16 nedelja po nivou amonijaka pre doziranja na dan

Tabela 3: Broj HE događaja tokom 16 nedelja po nivou amonijaka na dan 7, četiri sata posle d

Tabela 4: Broj HE događaja tokom 16 nedelja po nivou amonijaka na dan 14:

Tabela 5: Broj HE događaja tokom 16 nedelja po nivou amonijaka na dan 14. Četiri sata posle

[0063] Kao što je prikazano u ovim rezultatima, nivoi amonijaka pri gladovanju su u korelaciji sa narednim HE događajima tokom 16 nedelja izlaganja. Na primer, subjektima sa nivoom amonijaka pre doze na dan 1 je bio manji ili jednak sa ULN (t.j., 0-1,0) sa doživljenim procenjeno 0,30 događaja tokom 16 nedelja. Broj događaja je rastao do 0,78 subjektima sa nivoom amonijaka pre doze od >1,0 do 1,5 ULN, i do 1,81 subjektima sa nivoima amonijaka vedim od 1,5 ULN. Isti obrazac je primeden u svakom delu studije leka za lečenje.

[0064] Broj događaja u grupi najvišeg nivoa amonijaka (>1,5 ULN) je značajno vedi od broja događaja u grupi najnižeg nivoa (0 do 1,0 ULN) (p < 0,001), i broj događaja u grupi amonijaka srednjeg nivoa (>1,0 do 1,5 ULN) bio je malo vedi od broja događaja u grupi najnižeg nivoa (p = 0,054). Ovi rezultati pokazuju da se rizik od HE događaja ne povedava linearno sa povedanjem nivoa amonijaka. Umesto toga, pojavljuje se mogudi korak dalje u riziku za osnovni nivo amonijaka vedi 1,5 puta od ULN. Izgleda da je ovaj trend očigledan bez obzira na vreme i posetu kada je uziman amonijak.

[0065] proporcionalne šanse doživljavanja jednog HE za različite nivoe amonijaka na dan 1, dan 7 (pre doze), dan 7 (četiri sata nakon doziranja), dan 14 (pre doze), i dan 14 (četiri sata nakon doziranja) su sumirani u tabelama 6-10, respektivno. Nivoi 1, 2, i 4 u svakoj tabeli pokazuju rezultate za model tri kategorije ([0 -1,0], [>1,0 -1,5], i [>1,5]), dok nivoi 3 i 4 pokazuju rezultate za model dve kategorije ([0 -1,5] i [>1,5]).

Tabela 6: Verovatnoda HE događaja tokom 16 nedelja kao što je predviđeno nivoom amonijaka pre doziranja na dan 1:

Tabela 7: Verovatnoda HE događaja tokom 16 nedelja kao što je predviđeno nivoom amonijaka pre doziranja na dan 7:

Tabela 8: Verovatnoda HE događaja tokom 16 nedelja kao što je predviđeno nivoom amonijaka na dan 7, četiri sata posle doziranja:

Tabela 9: Verovatnoda HE događaja tokom 16 nedelja kao što je predviđeno nivoom amonijaka pre doziranja na dan 14:

Tabela 10: Verovatnoda HE događaja tokom 16 nedelja kao što je predviđeno nivoom amonijaka na dan 14. četiri sata posle doziranja:

[0066] Među subjektima čiji su nivoi amonijaka bili normalni pre doze na dan 1 (t.j., 0 do 1.0 ULN), 81% očekuje se da nemaju HE događaje tokom 16 nedelja i 7% se očekuje da ima dva ili više HE događaja (Tabela 6). Među subjektima sa danom 1 pre doze nivoi amonijaka vedim od 1,5 ULN, sa druge strane, samo 52% se očekuje da ima nula HE događaja tokom 16 nedelja i 23% se očekuje da ima dva ili više HE događaja. Kao što je ilustrovano u početnom nivou i danu 7 rezultati su sumirani u slikama 7-10, ovaj obrazac je bio dosledan bez obzirana to da li su uzorci krvi uzeti pre proučavanja ili tokom proučavanja.

Primer 2: Pretvaranje PAA proleka u urinarni PAGN:

[0067] US patentna objava broj 2010/0008859 otkriva da urinarni PAGN nivoi bliže stoje u uzajamnoj vezi sa doziranjem PBA proleka nego plazma PAA, PBA, ili PAGN nivoi, i dalje otkriva da se PBA prolekovi pretvaraju u urinarni PAGN sa srednjom efikasnošdu od 60 do 75%. Ovaj procenat pretvaranja se zasniva na podacima dobijenim od subjekata sa UCD i HE. Za HE subjekte, PAA metabolizam je procenjen davanjem HPN-100 na 32 subjekta sa oštedenjem jetre kod ciroze. Subjekti su podeljeni u četiri grupe od po 8 subjekata svaka: sa oštedenjem jetre sa cirozom i Child-Pugh pokazateljem od A, B, ili C, i kontrolna grupa zdravih odraslih osoba sa normalnom funkcijom jetre. Srednji procenat pretvaranja HPN-100 u urinarni PAGN u ove četiri grupe pacijenata je 79,6% (SD=30,5), 58,2% (SD=29,2), 85,0% (SD=65,1), i 68,6% (SD=21,9), respektivno. Ukupan srednji procenat pretvaranja za četiri grupe subjekata je oko 75%.

[0068] Pretvaranje PAA proleka je sada procenjeno kod dodatnih HE subjekata. Ovi rezultati neočekivano pokazuju da je procenat pretvaranja PAA proleka u urinarni PAGN niži od onog otkrivenog u patentnoj objavi broj 2010/0008859.

[0069] Kao što je ovde otkriveno, izvršena su dodatna ispitivanja za procenu pretvaranja PAA u urinarni PAGN kod subjekata sa HE. Urinarni PAGN izlaz je meren kod 130 HE pacijenata tokom stacionarnog stanja doziranjem bilo sa NaPBA ili ekvivalentnom dozom HPN-100. Kao što je zbirno prikazano u Tabeli 11, srednji procenat pretvaranja PAA proleka u urinarni PAGN kod HE pacijenata je bio oko 57%, sa 95% opsega intervala pouzdanosti od 52-63%. Rezultati su dosledni i za natrijum PBA i HPN-100, što ukazuje na to da se slični rezultati očekuju i za sve PAA prolekove. Ovi rezultati ukazuju na to da je procenat pretvaranja PAA proleka u urinarni PAGN kod subjekata sa HE značajno niži nego što je to bilo objavljeno prethodno u US patentnoj objavi broj 2010/0008859.

Tabela 11 r ni r n r r n PAA r l k rin rni PA k k sa HE:

[0070] Kao što je iznad navedeno, prethodno je samo namenjeno da ilustruje različita izvođenja predmetnog pronalaska. Specifične modifikacije koje su razmatrane gore ne treba tumačiti kao ograničenja u obimu pronalaska, što je definisano u priloženim patentnim zahtevima.

REFERENCE

[0071]

1. Brusilow Science 207:659 (1980)

2. Brusilow Pediatr Res 29:147 (1991)

3. Diaz Mol Genet Metab 102:276 (2011)

4. Ghabril Gastroenterology 142:S918 (2012)

5. Lee Mol Genet Metab 100:221 (2010)

6. Lichter-Konecki Mol Genet Metab 103:323 (2011)

7. McGuire Hepatology 51:2077 (2010)

8. Rockey Hepatology 56:248 (2012)

Claims

PATENTNI ZAHTEVI

1. Gliceril tri-[4-fenilbutirat] (HPN-100) za upotrebu u postupku lečenja hepatične encefalopatije (HE) kod subjekta, gde postupak obuhvata:

(a) merenje nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju;

(b) poređenje nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju sa gornjom granicom normale za amonijak u krvi; i

(c) davanje subjektu gliceril tri-[4-fenilbutirata] (HPN-100) ako je nivo amonijaka u krvi pri gladovanju vedi od 1,5 puta od gornje granice normale za amonijak u krvi.

2. Gliceril tri-[4-fenilbutirat] (HPN-100) za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu je subjektu prethodno data prva doza gliceril tri-[4-fenilbutirata] (HPN-100).

3. Gliceril tri-[4-fenilbutirat] (HPN-100) za upotrebu prema zahtevu 2, pri čemu je doza gliceril tri-[4-fenilbutirata] (HPN-100) koja se daje u koraku (c) veda od prve doze.

4. Gliceril tri-[4-fenilbutirat] (HPN-100) za upotrebu u postupku za podešavanje doze gliceril tri-[4-fenilbutirata] (HPN-100) za lečenje hepatične encefalopatije (HE), pri čemu postupak obuhvata:

(a) davanje prve doze gliceril tri-[4-fenilbutirata] (HPN-100);

(b) merenje nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju;

(c) poređenje nivoa amonijaka u krvi pri gladovanju sa gornjom granicom normale za amonijak u krvi da se odredi da li da se poveda doza gliceril tri-[4-fenilbutirata] (HPN-100), pri čemu doza treba da se poveda ako je nivo amonijaka u krvi pri gladovanju vedi 1,5 puta od gornje granice normale za amonijak u krvi;

i

(d) davanje druge doze gliceril tri-[4-fenilbutirata] (HPN-100) na osnovu određivanja u (c).

5. Gliceril tri-[4-fenilbutirat] (HPN-100) za upotrebu prema zahtevu 1 ili 4, što dalje sadrži korak određivanja gornje granice normale za amonijak u krvi za subjekta.

6. Gliceril tri-[4-fenilbutirat] (HPN-100) za upotrebu prema zahtevu 1 ili 4, pri čemu je gornja granica normale amonijaka u krvi 35 µmol/L.