RS56875B1 - Supstituisani 2-azabicikli i njihova upotreba kao modulatora receptora oreksina - Google Patents

Supstituisani 2-azabicikli i njihova upotreba kao modulatora receptora oreksina

Info

Publication number
RS56875B1
RS56875B1 RS20180158A RSP20180158A RS56875B1 RS 56875 B1 RS56875 B1 RS 56875B1 RS 20180158 A RS20180158 A RS 20180158A RS P20180158 A RSP20180158 A RS P20180158A RS 56875 B1 RS56875 B1 RS 56875B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
compound
alkyl
halo
disorder
Prior art date
Application number
RS20180158A
Other languages
English (en)
Inventor
Christine F Gelin
Terry P Lebold
Brock T Shireman
Jeannie M Ziff
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of RS56875B1 publication Critical patent/RS56875B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na supstituisana 2-azabiciklična jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže, i njihovu upotrebu u modulaciji receptora oreksina pri lečenju bolesnih stanja, poremedaja i stanja u kojima posreduje aktivnost receptora oreksina.
STANJE TEHNIKE
[0002] Signalizacija oreksina/hipokretina je posredovana sa dva receptora i dva peptidna agonista. Peptidi (oreksin-A i oreksin-B) su proizvodi cepanja istog gena, pre-prooreksina. U centralnom nervnom sistemu, neuroni koji proizvode pre-prooreksin su nađeni isključivo u periforničnom nukleusu, dorzalnom hipotalamusu, i lateralnom hipotalamusu (Peyron et al., 1998, J. Neurosci. 18: 9996-10015). Oreksigene delije u ovim regionima projektuju u više oblasti mozga, protežudi se rostralno do olfaktornog bulbusa i kaudalno do kičmene moždine (Van den Pol, 1999, J. Neurosci.19: 3171-3182).
[0003] Oreksini se vezuju za dva visokoafinitetna receptora, koji se nazivaju oreksin-1 i oreksin-2 receptori. Oreksin-1 i oreksin-2 receptori vezani za G-protein, sedam transmembranskih receptora koji dele preko 64% identične aminokiselinske sekvence jedna sa drugom. Oba receptora su generalno ekscitatorni, uobičajeni delijski odgovor na oreksinom izazvanu aktivaciju receptora je povedanje intracelularnog kalcijuma. Homologija između ortologa vrsta je visoka i prema tome ne postoje poznate farmakološke razlike. Oreksin-A i -B se uglavnom smatraju jednakim ligandima za oreksin-2 receptor, ali se smatra da je oreksin-B 5-do 100-struko slabiji ligand od oreksina-A na oreksin-1 receptoru (Sakurai et al., 1998, Cell 92: 573-585; Ammoun et al., 2003, J. Pharmacol. Exp. Ther.305: 507-514).
[0004] Mnogo regiona mozga ima sasvim selektivnu ekspresiju oreksin-1 ili oreksin-2 receptora (Marcus et al., 2001, J. Comp Neurology 435, 6-25; Trivedi et al., 1998, FEBS Letters, 438, 71-75). Oreksin-1 receptori su selektivni za limbički sistem (intersticijsko jezro strije terminalis i amigdale), cingularni korteks i noradrenergične neurone u lokusu koeruleusu. Nasuprot tome, oreksin-2 receptor je gotovo isključiv receptor oreksina u histaminergičnim neuronima u tuberomamilijarnom nukleusu koji igra kritičnu ulogu u promociji buđenja; u paraventrikularnim neuronima i parabrahijalnom nukleusu. U drugim regionima mozga kao dorzalni raphe, ventralnoj tegmentalnoj oblasti ili prefontalnom korteksu oba receptora su koeksprimovana.
[0005] Široka rasprostranjenost u CNS delija koje proizvode oreksin, kao i delija koje eksprimuju receptore oreksina, sugeriše na uključenost oreksina u brojne fizološke funkcije, uključujudi ishranu i metabolizam, regulaciju budnosti i sna, simpatičku aktivaciju i odgovor na stres (de Lecea, 2012, Progress in Brain Research, 198, 15-24; Kukkonen, 2013, Am J. Physiol. Cell Physiol., 304, C2-C32). Oreksin takođe igra ključnu ulogu u regulaciji motivacije i nagrađivanje u vezi sa uzimanjem hrane i sa zloupotrebom droga (Mahler et al., 2012, Progress in Brain Research, 198, 79-121).
[0006] Nekoliko linija dokaza ukazije da sistem oreksina je važan modulator uzbuđenja. Glodari kojima je dat intracerebroventrikularno oreksin su proveli više vremena budni (Piper et al., 2000, J. Neurosci. 12: 726-730. Efekti posredovanja oreksina na uzbuđenje su povezani sa neuronskim projekcijama orksina na histaminergične neurone u tuberomamilijarniom nukleusu (Yamanaka et al., 2002, Biochem. Biophys. Res. Comm.290: 1237-1245). Glodari čiji gen pre-pro oreksina je izbačen, ili čiji su oreksigeni neuroni bili uništeni, pokazuju izmenjene cikluse sna/budnosti slične narkolepsiji (Chemelli et al., 1999, Cell 98: 437-451; Hara et al., 2001, Neuron 30: 345-354). Modeli narkolepsije na psu su pokazali da imaju mutante ili nefukcionalne oreksin-2 receptore (Lin et al., 1999, Cell 98: 365-376). Signalizacija oreksina kao meta terpija za spavanje je dalje klinički procenjivana na osnovu nalaza smanjenih nivoa oreksina i gubitka oreksinergičnih neurona kod humanih narkoleptičnih pacijenata (Mignot et al., 2001, Am. J. Hum. Genet. 68: 686-699; Minot & Thorsby, 2001, New England J. Med.344: 692) ili, u retkim slučajevima, do mutacija u oreksin-2 genu (Peyron et al., 2000, Nature Med. 6: 991-997). Poremedaji ciklusa sna-budnosti su prema tome verovatno mete za modulaciju aktivnosti oreksin-2 receptora. Primeri poremedaja sna-budnosti koji mogu biti tretirani sa agonistima ili drugim modulatorima koji nad-regulišu postupke posredovane oreksin2 receptorima uključujudi narkolepsiju, džet leg (pospanost) i sekundarne poremedaje spavanja neuroloških poremedaja kao što je depresija. Primeri poremedaja koji mogu biti tretirani sa antagonistima ili drugim modulatorima koji podregulišu procese postedovane oreksin-2 receptorom uključuju nesanicu, sindrom nemirnih nogu, džet leg (budnost) sekundarne poremedaje spavanja u vezi sa neurološkim poremedajima kao što je manija, šizofrenija, sindromi bola i slično.
[0007] Sakupljeni su dokazi koji pokazuje jasnu uključenost signalizacije oreksina u sistem nagrađivanja u vezi sa zavisnošdu od droge (Mahler et al., 2012, Progress in Brain Research, 198, 79-121). Oreksinergični neuroni šalju projekcije u ventralne tegmentalne oblasti i druge moždane regione uključene u nagradno obradu. Ligandi oreksina posreduju u ponašanju u vezi sa nagradama, i antagoniziraju ove efekte sa selektivnim antagonistima oreksin-1 receptora u različitim predkliničkim modelima zavisnosti koji sugerišu da ova dejstva su posredovana preko oreksin-1 receptora. Specifično, selektivni oreksin 1 antagonist smanjuje preferenciju i vradanje uslovljenih mesta morfina (Harris et al., 2005, Nature, 437, 556-5599; Narita et al., 2006, J Neurosci.,26, 398-405; Harris et al., 2007, Behav Brain Res, 183, 43-51), stresom izazvano vradanje kokainu, kokainom izazvanu bihejvioralnu i sinaptičku plastičnost (Borgland et al., 2006, Neuron, 49, 589-601), i unos i nagoveštaj i stresom izazvano vredanje alkoholu (Lawrence et al., 2006, Br J Pharmacol, 148, 752-759), do ublažavanja odvikavanja od morfina (Sharf et al., 2008, Biol Psychiatry, 64, 175-183) i samodavanja nikotina (Hollander et al., 2008, Proc Natl Acad Sci USA., 105, 19480-19485). Još jedna skorašnja studija je takođe ukazala na ulogu OX2R (Shoblock et al., 2011, Psychopharmacology, 215, 191-203).
[0008] Takođe se javlja uloga oreksina u kompleksnijem emocijalnom ponašanju (Johnson et al., 2012, Progress in Brain Research, 198, 133-161). Promene u nivoima oreksina kod pacijenata sa poremedajima paničnog i posttraumatskog stresa su zabeležene kao i promene u rasprostranjenosti anksioznog ponašanja kod narkoleptičkih pacijenata (Johnson et al., 2010, Nature Medicine, 16, 111-115; Fortuyn et al., 2010, General Hospital Psychiatry, 32, 49-56; Strawn et al., 2010, Psychoneuroendocrinology, 35, 1001-1007). Infuzija laktata ili akutna hiperkapnija, koje izazivaju paniku kod ljudi, i koriste se kao model panike na životinjama, aktivira neurone oreksina u periforničnom hipotalamusu. Ova aktivacija je u korelaciji sa anksioznošdu u socilanom testu interakcija ili testu na otvorenom. Blokiranjem signalizacije oreksina sa ili siRNA ili selektivnim antagonistima oreksin-1 receptora ublažavaju panične odgovorena na laktate (Johnson et al., 2010, Nature Medicine, 16, 111-115; Johnson et al., 2012, Neuropsychopharmacology, 37, 1911, 1922).
[0009] Nivoi oreksina u cerebralnospinalnoj tečnosti (cerebral spinal fluid - CSF) su niži kod depresivnih ili suicidnih pacijenata, i nivo oreksina inverzno je u korelaciji sa ozbiljnošdu bolesti (Brundin et al., 2007, European Neuropsychopharmacology, 17, 573-579; Salomon et al., 2003, Biol Psychiatry,54, 96-104). Pozitivna korelacija između mRNA oreksin-1 receptora u amigdali i depresivnom ponašanju u testu prinudnog plivanja kod miša je zabeležena (Arendt, 2013, Behavioral Neuroscience, 127, 86-94).
[0010] Sistem oreksina takođe je u interakciji sa moždanim dopaminskim sistemom. Intracerebroventrikularna injekcija oreksina u mišu povedava lokomotornu aktivnost, čišdenje i stereotipiju; Ovi bihejvioralni efekti su preokrenuti davanjem antagonista D2 dopaminskog receptora (Nakamura et al., 2000, Brain Res. 873: 181-187). Prema tome, modulatori oreksin receptora mogu biti korisni u lečenju različitih neuroloških poremedaja; npr., agonista ili nad-regulatora lečenja katatonije, antagonista ili podregulatora lečenja Parkinsonove bolesti, Turetovog sindroma, anksioznosti, delerijuma i demencije.
[0011] Oreksini i njihovi receptori su nađeni u oba, u mienteričnom i u submukoznom pleksusu enteričkog nervnog sistema, gde su oreksini pokazali da povedavaju pokretljivost in vitro (Kirchgessner & Liu, 1999, Neuron 24: 941-951) i da stimulišu lučenje želudačne kiseline in vitro (Takahashi et al., 1999, Biochem. Biophys. Res. Comm. 254: 623-627). Oreksin utiče da creva mogu biti pokrenuta projekcijom pomodu nerva vagusa (van den Pol, 1999, supra), jer vagotomija ili atropin sprečavaju uticaj intracerebroventikularne injekcije oreksina na lučenje želudačne kiseline (Takahashi et al., 1999, supra). Antagonisti oreksin receptora ili drugih pod-regulatora sistema u kojima posreduju oreksin receptori su prema potencijalni tretmani za čireve, sindrom nervoznih creva, diareju i gastroezogausni refluks.
[0012] Na telesnu težinu može se takođe uticati regulacijom posredovanom oreksinom apetita i metabolizma. Neki efekti oreksina na metabolizam i apetit mogu biti posredovani u crevima, gde, kako je pomenuto, oreksini menjaju gastričku pokretljivost i lučenje želudačne kiseline. Antagonisti oreksina prema tome de verovatno biti korisni u lečenju prekomerne težine ili gojaznosti i stanja u vezi sa prekomernom težinom i gojaznošdu, kao što su otpornost na insulin /dijabetes tipa II, hiperlipidemija, kamenje u žudi, angina, hipertenzija, ostajanje bez daha, tahikardija, neplodnost, apnea u snu, bol u leđima i zglobovima, varikozne vene i osteoartritis. Nasuprot tome, verovatno je da de agonisti oreksina biti korisni u lečenju neuhranjenosti i sličnih stanja kao što su hipotenzija, bradikardija, amenoreja i sa njom u vezi neplodnost, i poremedaji ishrane kao što su anoreksija i bulimija.
[0013] Intracerebroventrikularno davanje oreksina je pokazalo da povedava srednju vrednost arterijskog pritiska i pulsa kod životinja koje se slobodno kredu (budnih) (Samson et al., 1999, Brain Res. 831: 248-253; Shirasaka et al., 1999, Am. J. Physiol. 277: R1780-R1785) i kod životinja anesteziranih uretanom (Chen et al., 2000, Am. J. Physiol. 278: R692-R697), sa sličnim rezultatima.
Agonisti oreksin receptora mogu prema tome biti kandidati za lečenje hipotenzije, bradikardije i prestanka rada srca u vezi sa njima, dok antagonisti oreksin receptora mogu biti korisni u lečenju hipertenzije, tahikardije i drugih aritmija, angine pektoris i akutnog prestanka rada srca.
[0014] Iz gore navedene diskusije, može se videti da identifikacija modulatora receptora oreksina, de biti od velikog značaja u razvoju terepautskih sredstava za lečenje raznovrsnih poremedaja koji su posredovani preko ovih receptorskih sistema.
SUŠTINA
[0015] Prikazani pronalazak se odnosi na jedinjenje formule I:
gde X je N ili CR1; Y je N ili CR2; R1je H, alkoksi, halo, triazolil, tiazolil, piridazinil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piridil, fenil ili pirazolil, gde triazolil, tiazolil, piridazinil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piridil, fenil ili pirazolil je opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo i alkil; R2je H, alkil, alkoksi, ili halo; Z je NH, N-CH3, N-CH2CH3, N-H2-ciklopropil, N-C(=O)CH3, NCH2CH2OCH3ili O; R3je H, alkil, alkoksi, halo, triazolil, tiazolil, piridazinil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piridil, fenil ili pirazolil, gde triazolil, tiazolil, piridazinil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piridil, fenil ili pirazolil je opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo i alkil; R4je H ili alkil; ili R3i R4, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 6-člani aril prsten ili 5—člani ili 6-člani heteroaril prsten; R5je piridil, pirazinil, benzoksazolil, piridazinil, naftiridinil ili pirimidinil, gde piridil, pirazinil, benzoksazolil, piridazinil, naftiridinil ili pirimidinil je opciono supstituisan sa do dve grupe izabrane iz grupe koju čine halo, alkoksi, hidroksimetil i alkil; i n je 1 ili 2; gde "alkil" je prav ili razgranat lanac alkil grupe koja ima od 1 do 12 ugljenikovih atoma u lancu ili monociklična, nearomatična ugljovodonična grupa koja ima od 3 do 7 ugljenikovih atoma i opciono je supstituisan sa jedan ili više atoma halogena. Enantiomeri, diastereomeri, tautomeri i izotopske varijante jedinjenja formule I su takođe opisani, kao i farmaceutski prihvatljvie soli i solvati.
[0016] Takođe su opisani postupci za dobijanje jedinjenja formule I. Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže terapeutski efikasne količine jedinjenja formule I.
[0017] Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje formule IA:
ili na njihov enantiomer, diastereomer, tautomer ili izotopsku varijantu;
ili na njegovu farmacutski prihvatljvia so ili solvat;
gde
prsten A je heteroaril prsten izabran iz grupe koju čine furanil, tiazolil, imidazotiazolil i pirazinil;
R1je H, alkoksi, halo, triazolil, tiazolil, piridazinil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piridil, fenil, ili pirazolil, gde triazolil, tiazolil, piridazinil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piridil, fenil ili pirazolil je opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo i alkil;
R2je H, alkil, alkoksi, ili halo;
Z je NH, N-CH3, N-CH2CH3, N-H2-ciklopropil, N-C(=O)CH3, N-CH2CH2OCH3ili O;
R3je H, alkil, alkoksi, halo, triazolil, tiazolil, piridazinil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piridil, fenil, ili pirazolil, gde triazolil, tiazolil, piridazinil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piridil, fenil ili pirazolil je opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo i alkil; R4je H ili alkil;
ili R3i R4, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 6-člani aril prsten ili 5-ili 6-člani heteroaril prsten;
R5je piridil, pirazinil, benzoksazolil, piridazinil, naftiridinil ili pirimidinil, gde piridil, pirazinil, benzoksazolil, piridazinil, naftiridinil ili pirimidinil je opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, alkoksi, hidroksimetil i alkil; i
n je 1 ili 2,
gde "alkil" je alkil grupa pravog ili razgranatog lanca koji ima od 1 do 12 ugljenikovih atoma u lancu ili monociklična, nearomatična ugljovodonična grupa koja ima od 3 do 7 ugljenikovih atoma i opciono je supstituisana sa jednim ili više atoma halogena.
[0018] Jedinjenja prema pronalasku za upotrebu u postupcima lečenja su takođe u okviru obima pronalaska.
KRATAK OPIS SLIKA NACRTA
[0019]
Slika 1 prikazuje Oak Ridge Thermal Ellipsoid Plot Program (ORTEP), prikazan na nivou 40% verovatnode, jednog izvođena pronalaska, primera 13.
Figure 2 prikazuje ORTEP, prikazan na nivou 40% verovatnode, jednog izvođenja pronalaska, primera14.
DETALJNI OPIS PRIMERA IZVOĐENJA
[0020] Pronalazak se u potpunosti razumeti pozivanjem na slededi opis, uključujudi slededi rečnik pojmova i zaključne primere. Izraz "alkil" odnosi se na alkil grupu pravog ili razgranatog lanca koji ima od 1 do 12 ugljenikovih atoma u lancu. U nekim izvođenjima, alkil grupa je C1-C6alkil grupa. U nekim izvođenjima, alkil grupa je C1-C4alkil grupa. Primeri alkil grupa obuhvataju metil (Me) etil (Et), npropil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil (tBu), pentil, izopentil, terc-pentil, heksil, izoheksil, i grupe koje u odnosu na prosečno znanje u ovoj oblasti i opisana saznanja se mogu smatrati ekvivalentima bilo koga od gore navedenih primera. Alkil grupe prema pronalasku mogu biti supstitusiane sa, na primer, atomima halogena. Jedan primer supstituenta je fluoro. Poželjno supstituisane alkil grupe prema pronalasku obuhvataju trihalogenenovane alkil grupe kao što su trifluorometil grupe.
[0021] Alkil grupe prema pronalasku mogu takođe da se odnose na "cikloalkil" ostatke. Cikloalkil odnosi se na monociklične, ne-aromatične ugljovodonične grupe koje imaju od 3 do 7 ugljenikovih atoma. Primeri cikloalkil grupe obuhvataju, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, 1-metilciklopropil, 2-metilciklopentil, i slično.
[0022] Izraz "alkoksi" obuhvata prav lanac ili razgranat lanac alkil grupe sa krajnjim kiseonikom koji povezuje alkil grupu sa ostatkom molekula. U nekim izvođenjima, alkoksi grupa je C1-C6alkoksi grupa. U nekim izvođenjima, alkoksi grupa je C1-C4alkoksi grupa. Alkoksi obuhvata metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, t-butoksi, pentoksi i tako dalje.
[0023] Izraz "aril prsten" predstavlja"mono-ili bi-cikličnu aromatičnu, ugljovodoničnu prstenastu strukturu. Aril prsteni mogu imati 6 ili 10 ugljenikovih atoma u prstenu.
[0024] Izraz "halogen" predstavlja hlor, fluor, brom, ili jod. Izraz "halo" predstavlja hloro, fluoro, bromo, ili jodo.
[0025] Izraz "heteroaril prsten" predstavlja mono-ili bicikličnu aromatičnu prstenastu strukturu koja obuhvata ugljenikove atome kao i do četiri heteroatoma izabranih između azota, kiseonika, i sumpora. Heteroarilni prsteni mogu obuhvatati ukupno 5, 6, 9, ili 10 atoma prstena.
[0026] Izraz "izoksazolil" predstavlja slededu strukturu:
[0027] Izraz "izoksazolil" predstavlja slededu strukturu:
Izoksazolil struktura može biti vezana preko bilo kog od ugljenikovih atoma u položaju 3-, 4-, ili 5-. Izoksazolil grupe prema pronalasku mogu biti opciono supstitusane sa, na primer, jednom ili dve alkil grupe, na primer, jedan ili dve metil grupe.
[0028] Izraz "oksazolil" predstavlja slededu strukturu:
Oksazolil struktura može biti vezana preko bilo kog od ugljenikovih atoma.
[0029] Izraz "oksadiazolil" predstavlja 1,2,3-oksadiazol, 1,2,4-oksadiazol, 1,2,5-oksadiazol, ili 1,3,4-oksadiazol strukturu:
[0030] Oksadiazolil struktura može biti vezana preko bilo kog od ugljenikovih i azotovih atoma. U okviru pronalaska, "oksadiazolil" grupe mogu biti supstituisane sa alkil ili halo grupom, poželjno metil grupom.
0031] Izraz "piridil" predstavlja slededu strukturu:
Piridil struktura može biti vezana preko bilo kod od ugljenikovih atoma u položaju 2-, 3-, 4-, 5-, ili 6-.
[0032] Izraz "pirimidinil" predstavlja slededu strukturu:
Pirimidinil deo može biti vezan preko bilo kog od ugljenikovih atoma u položaju 2-, 4-, 5-, ili 6-. U okviru pronalaska, "pirimidinil" grupe prema pronalasku mogu biti supstituisane sa halogenom, na primer fluoro, ili alkil, na primer metil.
[0033] Izraz "pirazinil" predstavlja slededu strukturu:
Pirazinil struktura može biti vezana preko bilo kog od ugljenikovih atoma u položaju 2-, 3-, 5-, ili 6-.
[0034] Izraz "piridazinil" predstavlja slededu strukturu:
Piridazinil deo može biti vezan preko bilo kog od ugljenikovih atoma u položaju 3-, 4-, 5-, ili 6-.
[0035] Izraz "pirazolil" predstavlja slededu strukturu:
[0036] Pirazolil struktura može biti vezana preko bilo kog od ugljenikovih atoma u položaju 1-, 2-, 3-, 4-, ili 5-. Pirazolil grupe prema pronalasku mogu biti opicono supstituisane sa, na primer, jednom ili dve alkil grupe, na primer, jednom ili dve metil grupe.
[0037] Izraz "triazolil" predstavlja 1,2,3-triazol ili 1,2,4-triazol strukturu:
Triazolil strukture mogu biti vezane preko bilo kog od atoma.
[0038] Izraz "imidazolil" predstavlja slededu strukturu:
Imidazolil struktura može biti vezana preko bilo kog od ugljenikovih atoma u položaju 2-, 4-, ili 5-, ili preko N-1 azotovog atoma. Imidazolil grupe prema pronalasku mogu biti opciono supstituisane sa, na primer, jednom ili dve alkil grupe, na primer, jednom ili dve metil grupe.
[0039] Izraz "tiazolil" predstavlja slededu strukturu:
Tiazolil stuktura može biti vezana preko bilo kog od ugljenikovih atoma. Tiazolil grupe prema pronalasku može biti opciono supstituisane sa, na primer, jednom ili dve alkil grupe, na primer, jednom ili dve metil grupe.
[0040] Izraz "naftiridinil" predstavlja slededu strukturu:
Naftiridinil struktura može biti vezana preko bilo kog od ugljenikovih atoma. Naftiridinil grupe prema pronalasku mogu biti opciono supstituisane sa, na primer, jednom ili dve alkil grupe, na primer, jednom ili više metil grupa, ili halo grupa.
[0041] Izraz "imidazotiazolil" predstavlja slededu strukturu:
Imidazotiazolil struktura može biti vezana preko bilo kog od ugljenikovih atoma. Imidazotiazolil grupe prema pronalasku mogu biti opciono supstituisane sa, na primer, jednom ili dve alkil grupe, na primer, jednom ili dve metil grupe.
[0042] "Farmaceutski prihvatljiv" označava odobren ili koji de biti odobren od regulatorne agencije federalne ili državne vladine ili odgovarajude agencije u zemljama koje nisu Sjedinjene Države, ili koje su navedene u U.S. Farmakopeji ili drugim priznatim farmakopejama za upotrebu na životinjama i još određenije na ljudima.
[0043] "Farmaceutski prihvatljvia so" odnosi se na so jedinjenja prema pronalasku koja je farmaceutski prihvatljiva i koja poseduje željenu farmakološku aktivnost osnovnog jedinjenja. Posebno, takve soli su netoksične i mogu biti neorganske ili organske kisele adicione soli i bazne adicione soli. Specifično, takve soli obuhvataju:
(1) kisele adicione soli, obrazovane od neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiseline, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, i slično; ili obrazovane sa organskim kiselinama kao što su sirdetna kiselina, propionska ksielina, heksanska kiselina, ciklopentanpropionska kiselina, glikolna kiselina, pirogrožđana kiselina, mlečna ksielina, malonska kiselina, dilibarna kiselina, jabučna ksielina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzoeva kiselina, 3-(4-hidroksibenzoil)benzoeva kiselina, cimetova kiselina, bademova kiselina, metanesulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1,2-etan-disulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, 4-hlorobenzensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, 4-toluensulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, 4-metilbiciklo[2.2.2]-okt-2-en-1-karboksilna kiselina, glukoheptonska kiselina, 3-fenilpropionska kiselina, trimetilsirdetna kiselina, tercijarna butilsirdetna kiselina, lauril sumporna kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, hidroksinaftinska kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, mukonska kiselina, i slično; ili (2) soli obrazovane kada kiseli proton prisutan u osnovnom jedinjenju je ili zamenjen sa metalnim jonom, npr., jonom alkalnog metala, jonom zemnoalkalnog metala, ili jonom aluminijuma; ili koordinira sa organskom bazom kao što je etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, N-metilglukamin i slično. Soli dalje obuhvataju, samo kao primere, natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, amonijum, tetraalkilamonijum, i slično; i kada jednjenje sadrži baznu funkcionalnu grupu, soli netoksičnih organskih ili neorganskih kiselina, kao što su hidrohlorid, hidrobromid, tartrat, mezilat, acetat, maleat, oksalat i slično .
[0044] "Farmaceutski prihvatljiv nosač" se odnosi na razblaživač, adjuvant, ekscipijent ili nosač sa kojim je davano jedinjenje prema pronalasku. "Farmaceutski prihvatljiv ekscipijent" odnos i se na supstancu koja je netoksična, biološki podnošljiva, i na drugi način biološki pogodna za davanje subjektu, kao što je inertna supstanca, dodata u farmakološkiu kompoziciju ili na drugi način korišdena kao sredstvo, nosač ili razblažival da olakša davanje sredstva i da je kompatibilno sa njim . Primeri ekscipijenta obuhvataju kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, različite šedere i tipove skroba, derivata celuloze, želatina, biljnih ulja i polietilen glikola.
[0045] "Subjekt" obuhvata ljude. Izrazi "čovek," "pacijent," i "subjekt" se ovde koriste kao sinonimi.
[0046] "Lečenje" ili "tretman" bilo koje bolesti ili poremedaja, odnosi se u jednom izvođenju, na ublažavanje bolesti ili poremedaja (tj., zaustavljanje ili smanjenje razvijanja bolesti ili bar jednog njenog kliničkog simptoma). U još jednom izvođenju "lečenje" ili "tretman" se odnosi na ublažavanje bar jednog fizičkog parametra, koji možda nede biti primeden od strane subjekta. U još jednom izvođenju, "lečenje" ili "tretman" odnosi se na menjanje bolesti ili poremedaja, ili fizički, (npr., stabilizacijom primedenog simtoma), fiziološki, (npr., stabilizacijom fizičkog parametra), ili oboje. U još jednom izvođenju, "lečenje" ili "tretman" odnos i se na usporavanje početka bolesti ili poremedaja.
[0047] U aspektima prema pronalasku u vezi sa jedinjenjima za upotrebu u postupcima lečenja, terapeutski efiksana količina farmaceutskog sredstva prema pronalasku je davana subjektu koji pati od ili kod koga je dijagnosticirana takva bolest, poremedaj ili stanje. "Terapeutski efikasna količina" označava količinu ili dozu koja je dovoljna da donese željenu terapeutsku ili profilaktičku korist pacijentima kojima je potreban takav tretman za naznačenu bolest, poremedaj ili stanje. Efikasne količine ili doze jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti utvrđene rutinskim postupcima kao što su modelovanje, studije povedanja doze ili klinička ispitivanja, i uzimanjem u razmatranje rutinskih farktora, npr., načina ili puta davanja ili dostavljanja leka, farmakokinetike jedinjenja, ozbiljnosti i toka bolesti, poremedaja ili stanja, ranijih ili tekudih terapija subjekta, subjektovog zdravstvenog statusa i reagovanja na lekove, i odluke lekara koji sprovodi lečenje. Primer doze je u opsegu od oko 0,001 do oko 200 mg jedinjenja po kg telesne mase subjekta dnevno, poželjno oko 0,05 do 100 mg/kg/danu, ili oko 1 do 35 mg/kg/danu, u jednoj ili podeljenim doznim jedinicama (npr., BID, TID, QID). Za čoveka od 70-kg, ilustrativni opseg za pogodne dozne količine je od oko 0,05 do oko 7 g/danu, ili oko 0,2 do oko 2,5 g/danu.
[0048] "Jedinjenja prema prikazanom pronalasku," i ekvivalenti izrazi, se smatra da obuhvataju jedinjenja ovde opisane formule (I), gde izraz obuhvata farmaceutski prihvatljvie soli i sovlate, npr., hidrate, gde kontekst tako dozvoljava. Slično, pozivanje na intermedijere, bez obzira da li su oni ili nisu zatraženi, se smatra da obuhvataju njihove soli i solvate, gde kontekst tako dozvoljava.
[0049] Ovde korišden, izraz "izotopska varijanta" odnosi se na jedinjenje koje sadrži neprirodne odnose izotopa u jednom ili više atoma koji čine takvo jedinjenje. Na primer, "izotopska varijanta" jedinjenja može biti radio-obeležena, koji, sadrži jedan ili više izotopa koji nisu radioaktivni ili radioaktivnih izotopa, kao što su na primer, deuterijum (<2>H ili D), ugljenik-13 (<13>C), azot-15 (<15>N), ili slično. Razume se da, u jedinjenju gde je učinjena takva izotopska supstitucija, slededi atomi, kada su prisutni, mogu varirati, tako da na primer, svaki vodonik može biti<2>H/D, i bilo koji ugljenik može biti<13>C, ili bilo koji azot može biti<15>N, i da prisustvo i položaj takvih atoma može biti određen na osnovu postupaka iz ove oblasti. Tako, pronalazak može obuhvatati dobijanje izotopskih varijanti sa radioizotopima, recimo na primer, gde dobijena jedinjenja mogu biti korišdena za ispitivanje raspoređenosti leka i/ili tkiva supstrata. Radio-obeležena jedinjenja prema pronalasku mogu biti korišdena u dijagnostičkim postupcima kao što su jednofotonska emisiona kompjuterizovana tomografija (SPECT). Radioaktive izotopi tricijum, tj.<3>H,i ugljenik-14, tj.<14>C, su naročito korisni zbog njihove lake ugradnje i lake detekcije. Dalje, mogu biti pripremljena jedinjenja koja su supstituisana sa izotopima koji emituju pozitrone, kao što su<11>C,<18>F,<15>O i<13>N, i bili bi korisni u studijama pozitronske emisione topografije (PET) za ispitivanje zauzetosti receptora supstrata.
[0050] Sve izotopske varjante jedinjenja prema pronalasku, radioaktivne ili ne, je namera da budu obuhvadene u obimom pronalaska. U jednom aspektu, ovde su obezbeđeni deuterisani analozi jedinjenja formule I kao što je opisano i delu sa primerima. U jednom izvođenju, deuterisani analozi jedinjenja formule I sadrže deuterisane atome vezane za jedan ili više položaja 2-azabicikličnog prstena, kao što su ugljenici u čvorovima mosta, ili ugljenici koji nisu u čvorovima mosta 2-azabicikličnom prstenu, i poželjno sadrže jedn ili više atoma deuterijuma vezana za ugljenikove atome koji nisu u čvorovima mosta 2-azabicikličnog prstena. Takođe su razmatrani u okviru ovde opisanih izvođenja jedinjanja u kojima je jedan proton jedinjenja formule I zemanjen sa deuterijumom, ili 2 protona u jedinjenjima formule I su zamenjena sa deuterijumom, ili više od 2 protona u jedinjenjima Formula I su zamenjeni sa deuterijumom. Deuteracija jedinjenja formule I može se takođe postidi na jednom ili više supstituentanta (kao što je npr., prsten A, R<1>, R<2>, ili R<5>) prisutan u 2-azabicikličnom prstenu.
[0051] Takođe se razume da jedinjenja koja imaju isti molekulsku formulu ali su različita po prirodi ili redosledu vezivanja njihovih atoma ili rasporedu njihovih atoma u prostoru se nazivaju "izomeri." Izomeri koji se razlikuju u rasproredu njihovih atoma u prostoru se nazivaju "stereoizomeri."
[0052] Stereoizomeri koji nisu slike u ogledalu jedan druigog se nazivaju "diastereomeri" i oni koji se ne mogu preklopiti kao lik i predmet u ogledalu se nazivaju "enantiomeri." Kada jedinjenje ima asimetrični centar, na primer, vezuje četiri različite grupe, mogud je par enentiomera. Enantiomeri mogu biti karakterisani sa apsolutnom konfiguracijom njegovih asimetričnih centara i to je opisano kao R-i S-sekvencionalno pravilo Kan i Preloga, ili na način na koji molekuli rotiraju ravan polarizovanog svetla i označeni su kao desnorotirajudi i levorotirajudi (tj., kao (+) ili (-)-izomeri respektivno). Hiralno jedinjenje može postojati kao ili pojedinačni entiomer ili kao njihova smeša. Smeša sadrži jednake odnose enentiomera se naziva "racemska smeša."
[0053] "Tautomeri" se odnose na jedinjenja koja imaju promenjive oblike određene strukture jedinejnja i koja varira od promene položaja vodonikovih atoma i elektrona. Prema tome, dve strukture mogu biti u ravnoteži preko kretanja π elektrona i atoma (uglavnom H). Na primer, enoli i ketoni su tautomeri jer se brzo međusobno pretvaraju tretiranjem sa ili kiselinom ili bazom. Još jedan primer tautomerije su kiseli i nitro oblici fenil nitrometana, koji se slično obrazuju tretiranjem sa kiselinama ili bazama.
[0054] Tautomerni oblici mogu biti relevantni za postizanje optimalne hemijske reaktivnosti i biološke aktivnosti jedinjenja od interesa.
[0055] Jedinjenja prema pronalasku mogu takođe postojati kao "rotameri," to jest, konformacioni izomeri koji se javljaju kada rotacija vodi do različitih zasenjenih konformacija, koje dodvode do rotacione energetske barijere čijim prevazilaženjem pretvara se jedan konformacioni izomer u drugi.
[0056] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu posedovati jedan ili više asimetričnih centara; takva jedinjenja mogu prema tome biti dobijena kao pojedinačni (R)-ili (S)-stereoizomeri ili kao njihove smeše.
[0057] Ukoliko nije drugačije navedeno, opis ili imenovanje određenih jedinjenja u specifikaciji i patentim zahtevima ima nameru da obuhhvati oba pojedinačna enantiomera i njihove smeše, racemske i ostale. Postupci za određivanje stereohemije i odvajanja steroizomera su dobro poznati u ovoj oblasti.
[0058] Prikazani pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I:
gde
X je N ili CR1
Y je N ili CR2
R1je H, alkoksi, halo, triazolil, tiazolil, piridazinil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piridil, fenil ili pirazolil, gde triazolil, tiazolil, piridazinil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piridil, fenil ili pirazolil je opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo i alkil; R2je H, alkil, alkoksi, ili halo;
Z je NH, N-CH3, N-CH2CH3, N-H2-ciklopropil, N-C(=O)CH3, N-CH2CH2OCH3ili O; R3is H, alkil, alkoksi, halo, triazolil, tiazolil, piridazinil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piridil, fenil ili pirazolil, gde triazolil, tiazolil, piridazinil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piridil, fenil ili pirazolil je opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo i alkil;
R4je H ili alkil; ili R3i R4, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 6-člani aril prsten ili 5-ili 6-člani heteroaril prsten;
R5je fenil, piridil, pirazinil, benzoksazolil, piridazinil, naftiridinil ili pirimidinil, gdee piridil, pirazinil, benzoksazolil, piridazinil, naftiridinil ili pirimidinil je opciono supstituisan sa do dve grupe izabrane iz grupe koju čine halo, alkoksi, hidroksimetil i alkil; i
n je 1 ili 2.
[0059] U još jednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja formula I:
gde
X je N ili CR1
Y je N ili CR2
R1je H, alkoksi, halo, triazolil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, ili pirazolil;
R2je H, alkil, alkoksi, ili halo;
Z je NH, ili O;
R3je H, alkil, alkoksi, halo, ili triazolil;
R4je H ili alkil;
ili R3i R4, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 6-člani aril prsten ili 5-ili 6-člani heteroaril prsten;
R5je piridil, pirazinil, ili pirimidinil, gde piridil, pirazinil, ili pirimidinil je opciono supstituisan sa halo ili alkil; i
n je 1 ili 2.
[0060] Enantiomeri i diastereomeri jedinjenja formule I su takođe u okviru obima pronalaska. Takođe u okviru obima pronalska su farmacuetski prihvatljve soli jedinjenja formule I, kao i farmaceutski prihvatljvi soli enentiomera i diastereoizomera jedinjenja formule I. Takođe u okviru pronalaska su izotopske varijacije jedinjenja formule I, kao što su, npr., deuterizovana jedinjenja formule I.
[0061] U poželjnim izvođenjima, Z je NH. U drugim izvođenjima, Z je O. U još nekim izvođenjima, Z je NH, N-CH3, N-CH2CH3, N-H2-ciklopropil, N-C(=O)CH3, ili N-CH2CH2OCH3.
[0062] U poželjnim izvođenjima, X je CR1i Y je CR2.
[0063] U drugim izvođenjima, X je CR1i Y je N.
[0064] U još nekim izvođenjima, X je N i Y je CR2.
[0065] U onim izvođenjima gde X je CR1, na primer, gde X je CR1i Y je CR2ili X je CR1i Y je N, R1je H. U drugim izvođenjima, R1je alkoksi, na primer, C1-6alkoksi kao što je metoksi ili etoksi.
[0066] U onim izvođenjima gde X je CR1, na primer, gde X je CR1i Y je CR2ili X je CR1i Y je N, R1je halo, poželjno F, Cl, ili Br.
[0067] U onim izvođenjima gde X je CR1, na primer, gde X je CR1i Y je CR2ili X je CR1i Y je N, R1je triazolil, opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana između halo i alkil, sa 1,2,3-triazolil koji je poželjan. U poželjnim izvođenjima, 1,2,3-triazolil je vezan preko položaja 2- atoma zaota. U drugim izvođenjima, 1,2,3-triazolil je vezan preko položaja 1-atoma azota.
[0068] U onim izvođenjima gde X je CR1, na primer, gde X je CR1i Y je CR2ili X je CR1i Y je N, R1je pirimidinil, opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana između halo i alkil, koji može biti vezan preko bilo kog dostupnog atoma.
[0069] U onim izvođenjima gde X je CR1, na primer, gde X je CR1i Y je CR2ili X je CR1i Y je N, R1je oksazolil, opciono susptituisan sa do dva supstituenta izabrana između halo i alkil, koji mogu biti vezani preko bilo kog dostupnog atoma.
[0070] U onim izvođenjima gde X je CR1, na primer, gde X je CR1i Y je CR2ili X je CR1i Y je N, R1je izoksazolil, opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana između halo i alkil, koji mogu biti vezani preko bilo kog dostupnog atoma
[0071] U onim izvođenjima gde X je CR1, na primer, gde X je CR1i Y je CR2ili X je CR1i Y je N, R1je oksadiazolil, opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana između halo i alkil, koji mogu biti vezani preko bilo kog dostupnog atoma. Oksadiazolil grupa može opciono biti supstituisana sa alkil, na primer metil. U primerima izvođenja, supstitusiani oksadiazolil deo je 1,2,4-oksadiazolil supstituisan sa metilom.
[0072] U onim izvođenjima gde X je CR1, na primer, gde X je CR1i Y je CR2ili X je CR1i Y je N, R1je piridil, opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana između halo i alkil, koji mogu biti vezani preko bilo kog dostupnog atoma. Piridil grupa može opciono biti supstituisana sa alkil, na primer metil ili halo.
[0073] U onim izvođenjima gde X je CR1, na primer, gde X je CR1i Y je CR2ili X je CR1i Y je N, R1je imidazolil, opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana između halo i alkil, koji mogu biti vezani preko bilo kog dostupnog atoma .Imidazolil grupa može opciono biti supstituisana sa alkil, na primer metil ili halo.
[0074] U onim izvođenjima gde X je CR1, na primer, gde X je CR1i Y je CR2ili X je CR1i Y je N, R1je fenil, opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana između halo i alkil, koji mogu biti vezani preko bilo kog dostupnog atoma. Fenil grupa može opciono biti supstituisana sa alkil, na primer metil ili halo.
[0075] U onim izvođenjima gde X je CR1, na primer, gde X je CR1i Y je CR2ili X je CR1i Y je N, R1je pirazolil, opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana između halo i alkil, koji mogu biti vezani preko bilo kog dostupnog atoma. Pirazolil grupa može opciono biti supstituisana sa jedan ili dva C1-6alkila, na primer metil.
[0076] U onim izvođenjima gde X je CR1, na primer, gde X je CR1i Y je CR2ili X je CR1i Y je N, R1je tiazolil, opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana između halo i alkil, koji mogu biti vezani preko bilo kog dostupnog atoma
[0077] U onim izvođenjima gde X je CR1, na primer, gde X je CR1i Y je CR2ili X je CR1i Y je N, R1je piridazinil, opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana između halo i alkil, koji mogu biti vezani preko bilo kog dostupnog atoma
[0078] U poželjnim izvođenjima gde Y je CR2, na primer, X je CR1i Y je CR2ili X je N i Y je CR2, R2je H. U drugim izvođenjima, R2je alkil, na primer C1-6alkil kao što je metil.
[0079] U onim izvođenjima gde Y je CR2, na primer, X je CR1i Y je CR2ili X je N i Y je CR2, R2je alkoksi, na primer, C1-6alkoksi kao što je metoksi ili etoksi.
[0080] U onim izvođenjima gde Y je CR2, na primer, X je CR1i Y je CR2ili X je N i Y je CR2, R2je halo, poželjno jedan od F, Cl, ili Br.
[0081] U poželjnim izvođenjima, R3je H. U drugim izvođenjima, R3je alkil, na primer, C1-6alkil kao što je metil.
[0082] U još nekim izvođenjima, R3je alkoksi, na primer, C1-6alkoksi kao što je metoksi ili etoksi.
[0083] U drugačijim izvođenjima, R3je halo, poželjno F, Cl, ili Br.
[0084] U drugim izvođenjima, R3je triazolil, pri čemu je 1,2,3-triazolil poželjan. U poželjnim izvođenjima, 1,2,3 triazolil je vezan preko položaja 2- atoma azota. U drugim izvođenjima, 1,2,3-triazolil je vezan preko položaja 1-atoma azota.
[0085] U poželjnim izvođenjima, R4je H. U drugim izvođenjima, R3je alkil, na primer C1-6alkil kao što je metil.
[0086] U alternativnim izvođenjima, R3i R4, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 6-člani aril prsten.
[0087] U drugim izvođenjima, R3i R4, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 5-člani heteroarilni prsten. Poželjno, 5-člani heteroaril prsten obuhvatra atom azota.
[0088] U drugim izvođenjima, R3i R4, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 6-člani heteroarilni prsten. Poželjno, 6-člani heteroarilni prsten obuhvata jedan atom azota.
[0089] U nekim izvođenjima prema pronalasku, R5je fenil prsten opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine alkil, cijano, alkoksi, i halo, ili iz grupe koju čine alkil i halo. U nekim izvođenjima prema pronalasku, R5je heteroaril prsten. U nekim od izvođenja, R5je heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine alkil, cijano, alkoksi, i halo, ili iz grupe koju čine alkil i halo. U poželjnim izvođenjima, R5je piridil, koji može biti vezan preko bilo kog dostupnog atoma, opciono susptituisanog sa halo (poželjno F, Cl, ili Br) ili alkil. U nekim izvođenjima, alkil je supstituisan sa jednim ili više atoma halogena. Poželjno supstituisana alkil grupa je trihaloalkil kao što je trifluorometil. Drugačije supstituisane alkil grupe obuhvataju difluorometil ili monofluorometil. Poželjno, R5je piridil supstituisan u bilo kom položaju sa trifluorometil.
[0090] U poželjnim izvođenjima, R5je pirazinil, koji može biti vezan preko bilo kog dostupnog atoma, opciono supstituisanog sa halo (poželjno F, Cl, ili Br) ili alkil. U nekim izvođenjima, alkil je susptituisan sa jednim ili više atoma halogena. Poželjno supstituisana alkil grupa je trihaloalkil kao što je trifluorometil. Drugačije supstituisane alkil grupe obuhvata difluorometil ili monofluorometil. Poželjno, R5je pirazinil supstituisan na bilo kom dostupnom položaju sa trifluorometilom.
[0091] U poželjnim izvođenjima, R5je pirimidinil, koji može biti vezan preko bilo kog dostupnog atoma, opciono supstituisanog sa halo (poželjno F, Cl, ili Br) ili alkil. U nekim izvođenjima, alkil je supstituisan sa jednim ili više atoma halogena. Poželjno susptituisana alkil grupa je trihaloalkil kao što je trifluorometil. Drugačije supstituisana alkil grupa obuhvata difluorometil ili monofluorometil. Poželjno, R5je pirimidinil supstituisan na bilo kom dostupnom položaju sa trifluorometilom.
[0092] U drugim izvođenjima, R5je benzoksazolil koji može biti vezan preko bilo kog dostupnog atoma, opciono supstituisan sa halo (poželjno F, Cl, ili Br) ili alkil. U nekim izvođenjima, alkil je supstituisan sa jednim ili više atoma halogena. Poželjno supstituisana alkil grupa je trifluorometil. Druge supstituisane alkil grupe obuhvataju difluorometil ili monofluorometil. Poželjno, R5je benzoksazolil, piridazinil, ili naftiridinil supstituisan u bilo kom dostupnom položaju sa trifluorometil.
[0093] U drugim izvođenjima, R5je piridazinil koji može biti vezan preko bilo kog dostupnog atoma, opciono supstituisan sa halo (poželjno F, Cl, ili Br) ili alkil. U nekim izvođenjima, alkil je supstituisan sa jednim ili više atoma halogena. Poželjno supstituisana alkil grupa je trifluorometil. Druge supstituisane alkil grupe obuhvataju difluorometil ili monofluorometil. Poželjno, R5je benzoksazolil, piridazinil, ili naftiridinil supstituisan u bilo kom dostupnom položaju sa trifluorometil.
[0094] U drugim izvođenjima, R5je naftiridinil koji može biti vezan preko bilo kog dostupnog atoma, opciono supstituisanog sa halo (poželjno F, Cl, ili Br) ili alkil. U nekim izvođenjima, alkil je supstituisan sa jednim ili više atoma halogena. Poželjno supstituisana alkil grupa je trifluorometil. Druge supstituisane alkil grupe obuhvataju difluorometil ili monofluorometil. Poželjno, R5je benzoksazolil, piridazinil, ili naftiridinil supstituisan u bilo kom dostupnom položaju sa trifluorometil.
[0095] U poželjnim izvođenjima, n je 1. U drugim izvođenjima, n je 2.
[0096] U nekim izvođenjima formule I, R1je H i R3je kao što je gore definisano za formulu I, poželjno R3je triazolil, oksazolil, piridil ili pirimidinil. U drugim izvođenjima formule I, R3je H i R1je kao što je gore definisano za formulu I, poželjno R1je triazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piridil ili pirimidinil.
[0097] U nekim izvođenjima formule I, grupa
je piridil grupa, poželjno X je N, R3je prsten izabran između triazolil, tiazolil, piridazinil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piridil, fenil ili pirazolil; poželjno triazolil ili piridil ili pirimidinil; R4je H ili alkil, poželjno metil; Z je NH ili O, poželjno O; poželjno NH, R5je heteroaril, poželjno piridil ili pirazinil. U nekim od takvih izvođenja, R3je prsten u orto položaju relativno prema karbonil grupi u formuli I, i R4je u orto, meta ili para položaju relativno u odnosu na karbonil grupu u formuli I, poželjno R4je u meta položaju susednom R3. U nekim drugim takvim izvođenjima, R3je prsten u orto položaju realtivno u odnosu na karbonil grupu u formuli I, i R4je u orto, meta ili para položaju u odnosu na karbonil grupu u Formuli I, poželjno R4je u meta položaju koji nije susedan R3. R3i R5su opciono susptituisani kao što je gore opisano.
[0098] U nekim izvođenjima formula I, grupa
je piridil grupa, poželjno Y je N, R1je prsten izabran između triazolil, tiazolil, piridazinil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piridil, fenil ili pirazolil; poželjno triazolil ili piridil ili pirimidinil; R4je H ili alkil, poželjno metil; Z je NH ili O, poželjno O; poželjno NH, R5je heteroaril, poželjno piridil ili pirazinil. U nekim od takvih izvođenja, R1je prsten u orto položaju u odnosu na karbonil grupu u formuli I, i R4je u orto, meta ili para položaju u odnosu na karbonilu grupu u Formuli I, poželjno R4je u meta položaju susednom R1. U nekim drugim izvođenjima, R1je prsten u orto položaju u odnosu na karbonil grupu u formuli I, i R4je orto, meta ili para položaju u donosu na karbonil grupu u formulu I, poželjno R4je u meta položaju koji nije susedan R1. R1i R5su opciono supstituisani kao što je gore opisano.
[0099] U nekim izvođenjima Formule I, grupa
je fenil grupa, R3je prsten između triazolil, tiazolil, piridazinil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piridil, fenil ili pirazolil; poželjno triazolil ili piridil ili pirimidinil u orto položaju; R4je H ili alkil, poželjno metil; Z je NH ili O, poželjno O; poželjno NH, R5je heteroaril, poželjno piridil ili pirazinil. U nekim od takvih izvođenja, R3je prsten u orto položaju u odnosu na karbonil grupu u formuli I, i R4je orto, meta ili para položaju u odnosu na karbonil grupu u Formuli I, poželjno R4je u meta položaju susednom R3. U nekim drugim izvođenjima, R3je prsten u orto položaju relativno u odnosu na karbonil grupu u formuli I, i R4je orto, meta ili para položaju u odnosu na karbonil grupu u formuli I, poželjno R4je meta položaju koji nije susedan R3. R3i R5su opciono supstituisani kao što je gore opisano.
[0100] Takođe je ovde obezbeđeno jedinjenje IA:
gde
prsten A je heteroaril prsten izabran između furanil, tiazolil, imidazotiazolil, i pirazinil;
R1je H, alkoksi, halo, triazolil, tiazolil, piridazinil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piridil, fenil, ili pirazolil, gde triazolil, tiazolil, piridazinil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piridil, fenil ili pirazolil je opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo i alkil; R2je H, alkil, alkoksi, ili halo;
Z je NH, N-CH3, N-CH2CH3, N-H2-ciklopropil, N-C(=O)CH3, N-CH2CH2OCH3ili O;
R3je H, alkil, alkoksi, halo, triazolil, tiazolil, piridazinil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piridil, fenil, ili pirazolil, gde triazolil, tiazolil, piridazinil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piridil, fenil ilipirazolil je opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo i alkil;
R4je H ili alkil; ili R3i R4, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 6-člani aril prsten ili 5-ili 6-člani heteroaril prsten;
R5je piridil, pirazinil, benzoksazolil, piridazinil, naftiridinil ili pirimidinil, gde piridil, pirazinil, benzoksazolil, piridazinil, naftiridinil ili pirimidinil je opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, alkoksi, hidroksimetil i alkil; i
n je 1 ili 2.
[0101] Enantiomeri i diastereoizmeri jedinjenja formule IA su takođe obuhvadeni pronalaskom. Takođe obuhvadene pronalaskom su farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule IA, kao i farmaceutski prihvatljive soli enantiomera i diastereoizomera jedinjenja formule IA. Takođe obimom pronalaska su obuhvadene izotopske varijacije jedinjenja formule IA, kao što je, npr., deuterisana jedinjenja formule IA.
[0102] U nekim izvođenjima, prsten A je furanil prsten. U nekim izvođenjima, prsten A je tiazolil prsten. U nekim izvođenjima, prsten A je imidazotiazolil prsten. U drugim izvođenjima, prsten A je pirazinil prsten.
[0103] Sva izvođenja opisana za gore navedenu formulu I, u vezi sa promenjivim R1, R2, Z, R3, R4, R5i n, takođe se odnose i na IA, su izričito ove predviđeni.
[0104] Pronalazak se odnosi na jedinjenja prema pronalasku za upotrebu u postupcima za lečenje subjekata kod kojih je dijagnoziran ili koji su oboleli od bolesti, poremedaja ili stanja u kojima posreduje aktivnost receptora oreksina. Ovi postupci su realizovani davanjem subjektu jedinjenja prema pronalasku. U nekim izvođenjima, ovde opisana jedinjenja su selektivna za aktivnost oreksin -1 receptora. U nekim izvođenjima, ovde opisana jedinjenja su selektivna za aktivnsoti orexin-1 receptora u odnosu na aktivnost oreksin-2 receptora.
[0105] Bolesti, poremedaji i stanja koja su posredovana aktivnošu oreksin receptora obuhvataju poremedaje ciklusa spavanja-budnosti, nesanicom, sindromom nemirnih nogu, ’jet-lag’, poremedenim snom, sekundarnim poremedajima spavanja u vezi sa neurološkim poremedajima, maniju, depresiju, manijačnu depresiju, šizofreniju, sindrome bola, fibromijalgiju, neuropatski bol, katatoniju, Parkinsonovu bolest, Turetov sindrom, anksioznost, delirijum, demenciju, prekomernu težinu, gojaznost, ili stanja u vezi sa prekomernom težinom ili gojaznošdu, otpornost na insulin, dijabetes tipa II diabetes, hiperlipidemiju, kamenje u žuči, anginu, hipertenziju, kratak dah, tahikardiju, neplodnost, apneu u snu, bol u leđima i zglobovima, varikozne vene, osteoartritis, hipertenziju, tahikardiju, aritmiju, anginu pektoris, akutni zastoj srca, čireve, sindrom nervoznih creva, dijareju gastroezofagusnog refluksa, poremedaje raspoloženja, poremedaj posttraumatskog stresa, panične poremedaje, poremedaje nedostatka pažnje, kognitivnu deficijenciju ili zloupotrebu supstanci.
[0106] Jedinjenja prema pronalasku su posebno pogodna za lečenje poremedaja raspoloženja, poremedaj posttraumatskog stresa, poremedaje panike, poremedaje nedostatka pažnje, kognitivne deficijencije, ili zloupotrebe supstance.
[0107] U još jednom aspektu, jedinjenja prema pronalasku su naročito pogodna za lečenje poremedaja raspoloženja. Neograničavajudi primeri poremedaja raspoloženja obuhvataju poremedaje raspoloženja u vezi sa anksioznošdu, depresiju, poremedaje raspoloženja u vezi sa panikom, poremedaje raspoloženja u vezi sa stresom i slično. U još jednom aspektu, jedinejnja prema pronalasku su pogodna za lečenje posttraumatskog poremedaja, poremedaja panike, poremedaja nedostatka pažnje, kognitivne deficijencije ili zloupotrebe supstanci (npr., zloupotreba morfijuma, kokaina, alkohola i slično).Razume se da izvesni poremedaji kao što su, na primer, depresija i/ili šizofrenija i/ili zloupotreba supstance i/ili kognitivna pogoršavnja takođe imaju elemente anksioznosti i/ili panike i/ili stresa sa njima u vezi i lečenje takvih stanja i/ili kombinacija stanja se smatra da je u okviru ovde prikazanih izvođenja. U nekim izvođenjima, pogodnoy, jedinjenja prema pronalasku leče poremedaj raspoloženja (npr., anksioznost) sa smanjenom pratedom sedacijom i/ili sa smanjenim efektom na spavanje (npr. atamanjeni efekti uzbuđenja). U jednom izvođenju, jedinjenja prema pronalasku su naročito pogodna za lečenje anksiozne depresije. U drugom izvođenju, jedinjenja prema pronalasku su naročito pogodna za lečenje panike, šizofrenije i zloupotrebe supstanci.
[0108] Poremedaji spavanja obuhvataju, ali bez ograničenja samo na, poremedaje prelaska iz stanja sna u stanje budnosti, nesanice, sindorma nemirnih nogu, „jet-lag“, poremedenog spavanja, i sekundarnih poremedaja spavanja u vezi sa neurološkim poremedajima (npr., manije, depresije, manijačne depresije, šizofrenija, i sindromi bola (npr., fibromijalgija, neuropatski).
[0109] Metabolički poremedaji obuhvataju, ali bez ograničenja, prekomernu težinu ili gojaznost i stanja u vezi sa prekomernom težinom ili gojaznošdu kao što su otpornost na insulin, dijabetes tipa II, hiperlipidemiju, kamenje u žuči, anginu, hipertenziju, kratak dah, tahikardiju, neplodnost, apneu u snu, bol u leđima i zglobovima, varikozne vene i osteoartritis.
[0110] Neurološki poremedaji obuhvataju, ali bez ograničenja, Parkinsonovu bolest, Alchajmerovu bolest, Turetov sindrom, katatoniju, anksiznost, delirijum i demencije.
[0111] U aspektima prema pronalasku u vezi sa jedinjenjima za upotrebu u postupcima lečenja, terapeutski efikasna količina farmaceutskog sredstva prema pronalasku je davana subjektu koji pati od ili kod koga je dijagnozirana takva bolest, poremedaj, ili stanje. "Terapeutski efikasna količina" označava količinu ili doze dovoljne da da željenu terapeutski ili profilaktički efekat kod pacijenata kojima je potreban takav tretman za označenu bolest, poremedaj ili stanje . Efikasne količine ili doze jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti utvrđene rutinskim postupcima kao što su modelovanje, studije povedavanja doze ili klinička ispitivanja i uzimanjem u obzir rutinskih faktora, npr., način ili put davanja ili primene leka, farmakokinetike jedinjenja, ozbiljnost i tok bolesti, poremedaj, ili stanje, subjektovu raniju ili tekudu terepiju, subjektov zdravstveni status i reagovanje na lekove, i odluku lekara koji leči. Primer doze u opsegu od oko 0,001 do oko 200 mg jedinjenja po kg telesne mase subjekta po danu, poželjno oko 0,05 do 100 mg/kg/dnevno, ili oko 1 do 35 mg/kg/dnevno, u pojedinačnom ili izdeljnom doznim jedinicama (npr., BID, TID, QID). Za 70-kg čoveka, ilustrativni opseg za pogodnu doznu količinu je od oko 0,05 do oko 7 g/dana ili oko 0,2 do oko 2,5 g/dana.
[0112+ Jednom kada dođe do poboljšavanja pacijentove bolesti, poremedaja ili stanja, doza može biti prilagođena za preventivni tretman ili tretman održavanja. Na primer, doza ili frekvenca davanja ili oboje, može biti smanjena kao funkcija simptoma, do nivoa na kom željeni terapeutski ili profilaktički efekat je održavan. Naravno, ukoliko simptomi su ublaženi do odgovarajudeg nivoa, tretman može prestati. Pacijenti mogu, međutim zahtevati povremeni tretman na dugoročnoj bazi posle vradanja simptoma.
[0113] Pored toga, jedinjenja prema pronalasku mogu biti korišdena u kombinaciji sa dodatnim aktivnim sredstvima u lečenju gore navedenih stanja. Dodatna aktivna sredstva mogu biti zajedno davana odvojeno sa jedinjenjem prema pronalasku ili uključena sa takim sredstvom u farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku. U bilo kom primeru izvođenja, dodatna aktivna sredstva su ona koja su poznata ili otkrivena kao efikasna u lečenju stanja, poremedaja i bolesti posredovnih aktivnošdu oreksina, kao što je drugi modulator oreksina ili jedinjenje koje je aktivno naspram druge mete u vezi sa određenim stanjem, poremedajem ili bolešdu. Kombinacija može služiti da poveda efikasnost (npr., uključivanjem u kombinaciju jedinjenja koje pojačava jačinu ili efikasnost aktivnog sredstva prema pronalasku), opadanje jednog ili više sporednih efekata, ili opadanje željene doze aktivnog sredstva prema pronalasku.
[0114] Jedinjenja prema pronalasku su korišdena, sama ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih aktivnih sastojaka, da bi se formulisale farmaceutkse kompozicije prema pronalasku. Farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži: (a) efikasnu količinu od bar jednog jedinjanja prema pronalasku; i (b) farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
[0115] Oblici davanja farmaceutskih kompozicija koje sadrže jednu ili više doznih jedinica aktivnih sredstava mogu biti pripremljeni pomodu pogodnih farmaceutskih ekscipijenata i tehnika formulisanja poznatih ili koje su dostupne osobama iz stuke. Kompozicije mogu biti davane postupcima prema pronalasku pogodnim načinom davanja, npr., oralnim, parenteralnim, rektalnim, lokalnim, ili u oko, ili inhalacijom.
[0116] Preparati mogu biti u obliku tableta, kapsula, kesica, dražea, prahova, lozengi, prahova za rekonstrukciju, tečnih preparata ili supozitorija. Poželjno, kompozicije su formulisane za intravensku infuziju, lokalno davanje ili oralno davanje.
[0117] Za oralno davanje, jedinjenja prema pronalasku mogu biti dobijena u obliku tableta ili kapsula, ili kao rastovri, emulzije, ili suspenzije. Da bi se pripremile oralne kompozicije, jedinjenja mogu biti formulisana da dovedu do doze od, npr., oko 0,05 do oko 100 mg/kg dnevno, ili od oko 0,05 do oko 35 mg/kg dnevno, ili od oko 0,1 do oko 10 mg/kg dnevno. Na primer, ukupna dnevna doza od oko 5 mg do 5 g dnevno može biti pradeno doziranjem jednom, dva, tri ili četiri puta dnevno .
[0118] Oralne tablete mogu sadržati jedinjenje prema pronalasku pomešano sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima kao što su intertni razblaživači, sredstva za dezintegraciju, sredstva za vezivanje, lubrikansi, zaslađivači, sredstva za korekcu ukusa, sredstva za bojenje i konzervansi. Pogodni inertni punioci obuhvataju natrijum i kalcijum karbonat, natrijum i kalcijum fosfat, laktozu, skrob, šeder, glukozu, metil celulozu, magnezijum stearat, manitol, sorbitol, i slično. Primeri tečnih oralnih ekscipijenata obuhvataju etanol, glicerol, vodu, i slično. Skrob, polivinilpirolidon (PVP), natrijum skrob glikolat, mikrokristalna celuloza, i alginska kiselina su pogodna sredstva za dezintegraciju. Sredstva za vezivanje mogu obuhvatati skrob i želatin. Lubrikans, ukoliko je prisutan, može biti magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Ukoliko je poželjno, tablete mogu biti obložene sa materijalom kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat da bi se odložila apsorpcija u gastrointestinalnom traktu, ili može biti obložena entero prevlakom.
[0119] Kapsule za oralno davanje obuhvataju č vrste i mekane želatinske kapsule. Da bi se pripremile tvrde želatinske kaspule, jedinjenja prema pronalasku mogu biti pomešana sa čvrstim, polu-čvrstim, ili tečnim razblaživačem. Meke želatinske kapsule mogu biti pripremljene mešanjem jedinjenja prema pronalasku sa vodom, uljem kao što je kikirikijevo ulje ili maslinovo ulje , tečni parafin, smeša mono i di-glicerida masnih kiselina sa kratkim lancem, polietilen glikol 400, ili propilen glikol.
[0120] Tečnosti za oralno davanje mogu biti u obliku suspenzija, rastvora, emulzija ili sirupa ili mogu biti liofilizvani ili predstavljeni kao suvi proizvod za reksonstrukciju sa vodom ili drugim pogodnim nosačem pre upotrebe. Takve tečne kompozicije mogu opciono sadržati: farmaceutski-prihvatljive ekscipijente kao što su sredstva za suspendovanje (na primer, sorbitol, metil celuloza, natrijum alginat, želatin, hidroksietilceluloza, karboksimetilceluloza, aluminijum stearatni gel i slično); nevodena sredstva, npr., ulje (na primer, bademovo ulje ili frakcionisano kokosovo ulje), propilen glikol, etil alkohol, ili voda; konzervansi (na primer, metil ili propil p-hidroksibenzoat ili sorbinska kiselina); sredstva za kvašenje kao što je lecitin; i, ukoliko je poželjno, sredstva za davanje ukusa ili bojenje.
[0121] Aktivna sredstva prema pronalasku mogu takođe biti davanje neoralnim putevima. Na primer, kompozicije mogu biti formulisane za rektalno davanje kao supozitorija. Za parenteralnu upotrebu, uključujudi intravensku, intramuskularnu, intraperitonealnu ili subkutanoznu upotrebu, jedinjenja prema pronalasku mogu biti dobijena u sterilnim vodenim rastvorima ili suspenzijama, puferovanim na odgovarajudi pH i izotoničnost ili u parenteralno prihvatljivom ulju. Pogodna vodena sredstva obuhvataju Prstenerov rastvor i izotonični natrijum hlorid. Takvi oblici de biti prisutni u jediničnom doznom obliku kao što su ampule ili jednokratni injekcioni uređaji, u višedozni oblicima kao što su fiole iz koje se odgovarajude doze mogu uzeti, ili u čvrstom obliku ili pre-koncentrat koji može biti korišden kao injektibilna formulacija. Ilustrativne infuzione doze mogu biti u opsegu od oko 1 do 1000 .mu.g/kg/minutu jedinjenja, mešanog sa farmaceutskim nosačem u toku perioda koji je u opsegu od nekoliko minuta do nekoliko dana.
[0122] Za lokalno davanje, jedinjenja mogu biti pomešana sa farmaceutskim nosačem u koncentraciji od oko 0,1% do oko 10% od leka do nosača. Drugi način davanja jedinjenja prema pronalasku može koristiti formulaciju flastera da bi se postiglo transdermalno davanje.
[0123] Jedinjenja prema pronalasku mogu alternativno biti davana inhalacijom, preko nazalnog ili oralnog puta, npr. u formulaciji spreja koja takođe sadrži pogodan nosač.
[0124] Primeri jedinjenja prema pronalasku de sada biti opisani pozivanjem na donje ilustrativne sintetske šeme za njihovo opšte dobijanje i specifične primere koji slede . Osoba iz struke zna da da bi se dobila ovde različita jedinjenja, polazni materijali moraju biti pogodno odabrani tako da krajnji željeni supstituenti de biti nošeni kroz reakcionu šemu sa ili bez zaštite kako je pogodno za dobijanje željenog proizvoda. Alternativeno, može biti neophodno ili poželjno korišdenje, na mestu krajnjih poželjnih supstituenata, pogodne grupe koja može biti nošena kroz reakcionu šemu i zamenjene sa odgovarajudim željenim supstituentom. Ukoliko nije drugačije navedeno, promenjive su gore definisane u vezi sa formulom (I). Reakcije mogu biti izvedene između tačke topljenja i refluksne temperature rastvaranja i poželjno između 0 °C i temperature refluksa rastvarača. Reakcije mogu biti zagrevane korišdenjem konvencionalnih zagrevanja ili zagrevanja mikrotalasima. Reakcije mogu takođe biti izvedene u zatopljenom sudu pod pritiskom iznad normalne temeprature refluksa rastvarača.
[0125] Sinteza primera intermedijera koji imaju strukturu
je opisana dole na šemama 1-6 (intermedijeri A-1 do A-59).
Šema 1
[0126] Intermedijerna jedinjenja formula (IIIa) i (IIIb) mogu biti dobijena kako je istaknuto u šemi 1 iz komercijalno dostupnih ili sintetski pristupačnih jedinjenja formule (A) gde R3A, R4Asu -H, halo, -C1-4alkil, -C1-4alkoksi ili R3Ai R4Azajedno sa atomima za koje su vezani obrazuje 6-člani aril ili 6 člani heteroaril prsten i X i Y su kao što je definisano u gore formuli (I). Jedinjenja formula (IIa) i (IIb), su dobijena reagovanjem jedinjenja formule (A), sa komercijalno dostupnim 1,2,3-triazolom, u prisustvu K2CO3u DMF ili dioksanu, na temepraturi koja je u opsegu od oko 60 °C do oko 100 °C. Jedinjenja formula (IIIa) i (IIIb) su dobijena reagovanjem jedinjenja formule (II) u prisustvu baze kao što je NaOH u rastvaraču kao što je EtOH na temepraturi u opsegu od oko 80 °C do oko 100 °C. Osoba iz stuke de znati da 1,2,3-triazol može postojati u dva tautomerna oblika definisana kao 2H-[1,2,3]triazol i 1H-[1,2,3]triazol tako obrazujudi formule (IIIa) i (IIIb).
Šema 2
[0127] Intermedijerna jedinjenja formule (III) mogu biti dobijena kako je prikazano u šemi 2 iz komercijalno dostupnih ili sintetski pristupačnih jedinjenja formule (IVa-c). Jedinjenja formule (Va) i (Vb) su dobijena reagovanjem jedinjenja formule (IVa), (IVb) i (IVc) gde Hal je -Br, ili -I; W je CO2H, CO2Alkil, ili CN i R3Ai R4Asu -H, halo, -C1-4alkil, -C1-4alkoksi ili R3Ai R4Azajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju 6-člani aril ili 6 člani heteroaril prsten, i X i Y su kako je definisano gore u formuli I, sa komercijalno dostupnim 1,2,3 triazolom, u prisustvu, na primer, bakar (I) jodida, Cs2CO3i trans-N,N’-dimetil-1,2-cikloheksanediamina u, na primer, DMF ili dioksanu, na temperaturi koja je u opsegu od oko 60 °C do oko 120 °C. Jedinjenja formule (IVc) mogu biti pretvorena u odgovarajude estre (Vb) tretiranjem sa, na primer, alkil jodidim u prisutvu baza kao što je K2CO3u rastvaraču kao što je DMF.
Jedinjenja formule (III) su dobijena reagovanjem jedinjenja formule (Va) i (Vb) u prisustvu baze kao što je NaOH u rastvaraču kao što je EtOH na temepraturi koja je u opsegu od oko 80 °C do oko 100 °C. Osoba iz struke de zanti da 1,2,3-triazol može postojati u dva tautomerna oblika definisana kao 2H-[1,2,3]triazol i 1H-[1,2,3]triazol mada jedinjenja formule (Va), (Vb), i (III) mogu takođe postojati kao N1 vezane varijanta (strukture nisu pokazane). Razume se da heterocikl u (Va) i (Vb) nije ograničen na triazole i može biti bilo koji od pogodnih heterocikla.
Šema 3
[0128] Intermedijerna jedinjenja formule (IX) mogu biti dobijena kako je istaknuto na šemi 3 iz komercijalno dostupnih ili sintetski pristupačnih jedinjenja formule (VI) gde R3A, R4Asu -H, halo, -C1-4alkil, -C1-4alkoksi ili R3Ai R4Azajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju 6-člani aril ili 6 člani heteroaril prsten, i X i Y su kako je definisano gore u formuli (I), G je SnBu3, ili 4,4,5,5 tetrametil-1,dioksaboralan, i HAL je Cl, ili Br, poželjno Br. Jedinjenja formule (VIII) su dobijena reagovanjem jedinjenja formule (VI) sa komercijalno dostupnim (VII) u prisustvu katalizatora kao što je 1,1’-Bis(diterc-butilfosfino)ferocen paladijum dihloridi i baze kao što je Na2CO3u rastvaraču kao što je 2-MeTHF ili THF na temperaturama u opsegu od oko 60 °C do oko 90 °C. Jedinjenja formule (IX) su dobijena reagovanjem jedinjenja formule (VIII) u prisustvu baze kao što je NaOH u rastvaraču kao što je MeOH na temperaturama u opsegu od oko 80 °C do oko 100°C ili kiselinama kao što je H2SO4u rastvaračima kao što je H2O na temperaturama koje su u opsegu od oko 80 °C do oko100 °C. Razume se da heterocikl u (VII) nije ograničen na pirimidin i može biti bilo koji pogodan heterocikl.
Šema 4
[0129] Intermedijerno jedinjenje formule (XIV) mogu biti dobijena kako je istaknuto na šemi 4 iz komercijalno dostupnog jedinjenja (X). Jedinjenje (XI) je dobijeno reagovanjem jedinjenja (X) sa komercijalno dostupnim akroleinom u rastvaraču kao što je 1,4 dioksan na temepraturama od oko 200 °C u, na primer, mikrotalasnom reaktoru. Jedinjenje (XII) može biti dobijeno iz jedinjenja (XI) tretiranjem sa kiselinom kao što je HBr u rastvaraču kao što je toluen na temperturi od oko 90 °C. Jedinjenje (XIII) može biti dobijeno tretiranjem jedinjenja (XII) sa, na primer, komercijalno dostupnim jodoetanom i bazom kao što je K2CO3u rastvaraču kao što je DMF na temperaturama u opsegu od oko 45 °C do oko 65 °C. Jedinjenje (XIV) je dobijeno tretiranjem jedinjenja (XIII) sa bazom kao što je NaOH u rastvaraču kao što je MeOH na temperaturama u opsegu od oko 80 °C do oko 100 °C.
[0130] Intermedijerna jedinjenja formule (XVI) su dobijena kako je istaknuto u šemi 5 iz komercijalno dostupnih ili sintetski pristupačnih jedinjenja formule (XIV) gde R2Bje -H, - C1-4alkil, ili -C1-4alkoksi, ili R2Bje -H, halo, -C1-4alkil, ili -C1-4alkoksi,i HAL je halo, poželjno Cl, ili Br. Jedinjenja formule (XV) su dobijena reagovanjem jedinjenja formule (XIV) sa komercijalno dostupnim (VII) u prisustvu katalizatora kao što je Pd(dppf)Cl2i baze kao što je Na2CO3u rastvaraču kao što je 2-MeTHF na temperaturama u opsegu od oko 75 °C do oko 150 °C. Jedinjenja formule (XVI) su dobijena reagovanjem jedinjenja formule (XV) u prisustvu baze kao što je NaOH u rastvaraču kao što je MeOH na temperaturama u opsegu od oko 80 °C do oko100 °C. Podrazumeva se da heterocikl u (VII) nije ograničen na pirimidin i može bit bilo koji drugi pogodan heterocikl.
Šema 6
[0131] Intermedijerna jedinjenja formule (XXI) mogu biti dobijena kako je istaknuto na šemi 6 iz komercijalno dostupnih ili sintetski pristupačnih jedinjenja formule (XVII) gde Hal je Br ili I; i gde R3Ai R4Asu -H, halo, -C1-4alkil, -C1-4alkoksi, ili R3Ai R4Azajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju 6-člani aril ili 6 člani heteroaril prsten. Jedinjenja formule (XVIIIa) mogu biti pretvorena u odgovarajudi estar (XVIIIb) tretiranjem sa, na primer, tionil hloridom u rastvaraču kao što je MeOH. Jedinjenja formule (XX) su dobijena reagovanjem jedinjenja formule (XVIIIb) sa komercijalno dostupnim jedinjenjima formule XIX gde L je heterocikl kao što je pirazol, piridil, ili oksazol ili bilo koji drugi ovde opisani heterocikl; G je SnBu3ili 4,4,5,5 tetrametil-1,dioksaboralan i R1Ai R2Asu -H, -C1-4alkil,ili -C1-4alkoksi, ili R1Ai R2Asu -H, halo, -C1-4alkil,ili -C1-4alkoksi; u prisustvu katalizatora kao što je Pd(Ph3P)4i baze kao što je Na2CO3u smeši rastvarača kao što su DME i H2O na temperaturama u opsegu od oko 100 °C do oko 150 °C. Jedinjenja formule (XXI) su dobijena reagovanjem jedinjenja formule (XX) u prisustvu baze kao što je NaOH u rastvaraču kao što je MeOH na temperaturama u opsegu od oko 80 °C do oko 100 °C.
Šema 7
n je
Q je OH ili Bn
Z je OH ili NH2
[0132] Prema šemi 7, jedinjenje (XXV), gde n je 1 ili 2, je dobijeno reakcijom (XXII), (XXIII) gde PG H2N-PG je H, benzil (Bn), metil benzil, i slično, i (XXIV) u vodenom medijumu gde H<+>je HCl, AcOH i slično su opisani u C. Chiu et al. Synthetic Communications 1996, 26, 577-584 and S. Larsen et al. J. Am. Chem. Soc. 1985,107, 1768-1769. U naročito poželjnom izvođenju, jedinjenje formule (XXV), gde n je 1, dobijen je reagovanjem, na primer, komercijalno dostupni ciklopentadien, (+)-α-metil-benzilamin i formaldehid u vodenom medijumu sa AcOH. Enantio-obogadena jedinjenja formule (XXVa) i (XXVb) su dobijena hiralnim razdvajanjem (XXV) pomodu hiralne kiseline, kao što je komercijalno dostupna L ili D-dibenzoil vinska kiselina i slično, pradena obrazovanjem slobodne baze pomodu baze kao što je vodeni NaOH i slično, kao što je opisano u C. Chiu et al. Synthetic Communications 1996, 26, 577-584. U poželjnom izvođenju, jedinjenje formule (XXV) je tretirano sa, na primer, D-dibenzoil vinskom kiselinom, a zatim sa bazom kao što je vodeni NaOH da bi se dobilo enantio-obogadeno jedinjenje formule (XXVa). Jedinjenje (XXVII) je dobijeno iz (XXVa) pomodu hidroboracije/oksidacije dela sa olefinom da bi se uvela hidroksil grupa; pradeno sa, na primer, opciono hidrogenolizom posredovanom paladijumom u jednom sudu i PG "razmene" (i.e. metil benzil u Boc); i naknadnom oksidacijom hidroksilne grupe pomodu oksidansa kao što je IBX, SO3-piridin, Svernovi uslovi [(COCl)2, DMSO, Et3N], i slično, u rastvaraču kao što je EtOAc, DMSO, DCM, i slično, na temperaturama u opsegu od oko -78 °C do sobne temperature (oko 23 °C). U poželjnom izvođenju, jedinjenje formule (XXVa), gde je PG metil benzil, je tretiran sa, na primer, BH3a zatim sa H2O2i NaOH da bi se uvela hidroksilna grupa, i, na primer, hidrogenoliza posredovana paladijumom u jednom sudu pomodu gasovitog (1 atm), Pd/C, i Boc2O, u EtOH na sobnoj temperaturi (23 °C) izmenjuje metil benzil za Boc grupu. Boc-zaštideni intermedijer je oksidovan sa, na primer, IBX u refluksu kao što je, na primer, EtOAc da bi se dobilo jedinjenje formule (XXVII). Jedinjenje (XXVb) može takođe biti podvrgnuto istom setu transformacija kao jedinjenje (XXVa) da bi se dobio odgovarajudi suprotni enantiomer (struktura nije prikazana).
[0133] Jedinjenje formule (XXVIII) gde Z je OH, je dobijeno redukcijom ([R]) ketona u jedinjenju formule (XXVII), sa redukujudim sredstvom kao što je L-Selectride, NaBH4i slično, u rastvaraču kao što je THF, MeOH i slično na temperaturama u opsegu od oko -78 °C do sobne temeprature (oko 23 °C). Alternativno, racemski oblik jedinjenja formule (XXVIII) može biti dobijeno redukcijom komercijalno dostupnih (R/S)-terc-butil 6-okso2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata kako je opisano u R. Nencka et al. Tetrahedron 2012, 68, 1286-1298.
[0134] Alternativni put za jedinjenje formule (XXVII) može biti pripremljen iz komercijalno dostupnog (1S,4R)2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-en-3-ona (XXVI). Jedinjenje formule (XXV) je dobijeno tretiranjem jedinjenja (XXVI) sa redukcionim sredstvom kao što je LiAlH4i slično, a zatim zaštitom slobodnog amina sa pogodnom zaštitnom grupom. Jedinjenje formule (XXVII) je dobijeno iz jedinjenja formule (XXV) hidroboracijom/oksidacijom dela sa olefinom da bi se uvela hidroksilna grupa; pradeno oksidacijom hidroksilne grupe pomodu oksidanta kao što je IBX, SO3-piridin, Swernovi uslovi [(COCl)2, DMSO, Et3N], i slično, u rastvaraču kao što je EtOAc, DMSO, DCM, i slično na temperaturama u opsegu od oko -78 °C do sobne temperature (oko 23 °C); i, opciono, hidrogenolizom posredovanom paladijumom u jednom sudu i PG "razmena" (tj. Bn u Boc). U poželjnom izvođenju, jedinjenje formule (XXV) gde PG je Bn je podvrguto ulsovima opisanim u F. Carroll et al. J. of Med. Chem.1992, 35, 2184-2191, pradeno sa PG razmenom (Bn u Boc) da bi se dobilo jedinjenje formule (XXVII) gde PG je Boc.
[0135] Jedinjenje formule (XXVIII) gde Z je NH2, je dobijeno reagovanjem jedinjenja formule (XXVII) sa aminom NH2-Q, gde Q je OH ili Bn, pradeno redukcijom odgovarajudeg oksima ili imina sa pogodnim sredstvom za redukciju kao što je NaBH4(sa ili bez dodatne metalne soli kao što je NiCl2i slično), Reni Ni (H2atm), Zn(BH4)2, i slično u rastvaraču kao što je MeOH i slično. U posebnom izvođenju, inetermedijer oksim iz reakcije jedinjenja formule (XXVII) sa aminom NH2-Q, gde Q je OH, je dobijen reagovanjem jedinjenja formule (XXVII) sa komercijalno dostupnim hidroksilamin hidrohloridom i trietilaminom u EtOH u temperaturnim opsezima koji su u opsegu od sobne temperature (oko 23 °C) do refluksa. Intermedijerni oksim je redukovan sa NaBH4u kombinaciji sa NiCl2u MeOH da bi se dobilo jedinjenje formule (XXVIII) gde Z je NH2. Alternativno, intermedijerni imin iz reakcije jedinjenja formule (XXVII) sa aminom NH2-Q, gde Q je Bn, je dobijen reagovanjem jedinjenja formule (XXVII) sa komercijalno dostupnim benzilaminom. In-situ redukcija intermedijera imina sa redukcionim sredstvom kao što je natrijum triacetoksiborohidrid i slično, praden debenzilacijom pod, na primer, hidrognolizom posredovanom paladijumom daje jedinjenje formule (XXVIII) gde Z je NH2.
[0136] Pozivajudi se na šemu 7, sinteza jedinjenja gde n je 2 je opisana u delu sa primerima, na primer u intermedijerima C-1-C-11, i u primerima 248 -283.
Šema 8
(Z je OH ili NH2)
(U je F, Cl, Br, I, OTf)
[0137] Prema šemi 8, jedinjenje formule (XXIX), gde Z je O ili NH, je dobijeno iz jedinjenja formule (XXVIII), sa SNAr reakcijom ili reakcije unakrsnog kuplovanja pomodu metala sa jedinjenjem R5-U; gde R5-U je pogodno komercijalno dostupno ili sintetski pristupačno halogen supstituisano heteroaril jedinjenje, gde R5je definisan u formuli (I) kao gore i W je F, Cl, Br, I, ili OTf. Jedinjenje formule (XXIX) gde Z je O, je dobijeno iz jedinjenja formule (XXVIII), gde Z je OH, sa SNAr kuplovanjem sa jedinjenjem R5-W kako je gore opisano, u prisutvu baze, kao što je NaH, K2CO3i slično, u rastvaraču kao što je DMF na temperaturama u opseg od sobne temperature (oko 23 °C) do oko 90 °C. U poželjnom izvođenju baza je NaH i rastvarač je DMF. Jedinjenje formule (XXIX), gde Z je NH, je dobijeno iz jedinjenja formule (XXVIII), gde Z je NH2, unakrsnim kuplovanjem pomodu metala sa jedinjenjem R5-W kako je ovde opisano, u prisustvu katalizatora paladijuma, liganda fosfina kao što je BINAP i slično, baze kao što je NaOtBu i slično, u rastvaraču kao što je toluen, DME, i DMF, na temperaturama u opsegu od sobne temperatue (oko 23 °C) do oko 100 °C. U poželjnom izvođenju katalizator paladijum je Pd(OAc)2, ligand je BINAP, baza je NaOtBu, i rastvarač je toluen. Alternativno, jedinjenje formule (XXIX) gde Z je NH, je dobijeno iz jedinjenja formule (XXVIII), gde Z je NH2, sa SNAr kuplovanjem sa jedinjenjem R5-W kako je opsiano gore, u prisutvu baze, kao što je NaH, K2CO3u rastvaraču kao što je DMF na temepraturama koje su u opsegu sobne temperature (oko 23 °C) do oko 90 °C. U poželjnom izvođenju baza je K2CO3i rastvarač je DMF. Uklanjanje PG (kada PG je Boc, Bn, metil benzil, i slično) u jedinjenju formule (XXIX) se postiže pomodu postupaka poznatih ljudima iz stuke da bi se dobilo jedinjenje formule (XXX). U poželjnom izvođenju, gde PG je Boc u jedinjenju formule (XXIX) i Z je O ili NH, je tretiran, na primer, HCl u diksanu da bi se dobilo jedinjenje formule (XXX).
[0138] Jedinjenje formule (XXXI) je dobijeno iz jedinjenje formule (XXX), reakcijom jedinjenja formule (XXX) sa jedinjenjem formule (XXXII), u uslovima obrazovanja amidne veze. Jedinjenja formule (XXXII), gde X, Y, R3, i R4su kao što je definisano u formuli (I), su komercijalno dostupna, kako je opisano, ili sintetski pristupačne odgovarajude supstituisanearil ili heteroaril karboksilne kiseline ili soli kiseline. Jedinjenje formule (XXX), ili kao slobodna baza ili kao so kiseline, reaguju sa jedinjenjem formule (XXXII) u prisustvu sredstva za dehidrataciju kao što su HOBt/EDAC, CDI, HATU, HOAT, T3P; pogodno izabrana baza kao što je DIPEA, TEA; u organskom rastvaraču ili njegovoj smeši, kao što je toluen, MeCN, EtOAc, DMF, THF, DCM da bi se dobilo jedinjenje formule (XXXI). U naročito poželjnom izvođenju jedinjenje formule (XXXI) je dobijeno pomodu, na primer, sredstva za dehidrataciju HATU, baze DIPEA, i rastvarača DMF; ili sredstva za dehidrataciju T3P, baze Et3N, i smeše rastvarača DCM/DMF. Alternativno, osoba iz stuke može transformisati jedinjenje formule (XXXII) u odgovarajudi kiselinski hlorid ili aktivirani estar pre obrazovanja amida sa jedinjenjem formule (XXX).
[0139] Pozivanjem na šemu 8, opisana je sinteza jedinjenja gde je n 2 u delu sa primerima, na primer u intermedijerima C-1-C-11, i u primerima 248-283.
[0140] U jednoj grupi izvođenja, obezbeđeno je jedinjenje formule I u primerima 1-84 sa strukturama i imenima iznetim u delu sa primerima. U drugoj grupi izvođenja, koja su ovde obezbeđena je jedinjenje formule I iz primera 1-4, 7-92, 94-204, 206, 208-660 sa strukturama i nazivima iznetim dole u delu sa primerima. U još jednom izvođenju, obezbeđeno je jedinjenje jedinjenje formule I u primerima 85-92, 94-204, 206, 208-660 sa strukturama i nazivima iznetim dole u delu sa primerima. U jednoj grupi izvođenja, obezbeđeno je jedinjenje formule IA izabrano iz primera 5, 6, 93, 205, i 207 koje ima strukture i nazivima izneta dole u delu sa primerima. U jednoj grupi izvođenja, obezbeđeno je jedinjenje formule I ili formula IA koje ima strukture i imena izneta dole u tabeli 2.
PRIMERI
[0141]
Skradenice:
Hemija:
[0142] Pri dobijanju jedinjenja opisanih dole u primerima i odgovarajudih analitičkih podataka, slededi eksperimentalni i analitički protokoli su korišdeni ukoliko nije drugačije navedeno .
[0143] Ukoliko nije drugačije navedeno, reakcione smeše su mešane magnetnom mešalicom na sobnoj temperaturi (rt) u atmosferi azota. Kada su rastvori "osušeni," oni su generalno osušeni iznad sredstva za sušenje kao što je Na2SO4ili MgSO4. Kada su smeše, rastvori i ekstrakti "koncentrovani", oni su tipično koncentrovani na rotacionom uparivaču do sniženim pritiskom. Reakcije u uslovima zračenja mikrotalasa su izvedene u Biotage Initiator ili CEM Discover instrumentu.
[0144] Kada su jedinjenja "prečišdena pomodu hromatografije na silikagelu" izvedena je hromatografija na koloni sa normalnom fazom na silikagelu (SiO2) pomodu prethodno spakovanih kertridža, eluiranjem sa navedenim rastvaračima.
[0145] Kada su jedinjenja prečišdena na "Shimadzu postupkom X" korišdeni postupak je bio ili:
Preparativna visokoefikasna tečna hromatografija sa reverznom fazom (HPLC) izvedena na Shimadzu LC-8A Series HPLC sa Inertsil ODS-3 kolonom (3 μm, 30 x 100mm, T = 45 °C), mobilnom fazom 5% ACN u H2O (obe sa 0,05% TFA) održavanoj 1 min, zatim gradijentom 5-99% ACN u toku 6 min, zatim održavanom na 99% ACN u toku 3 min, sa brzinom protoka 80 mL/min. ili
Preparativna visokoefikasna tečna hromatografija sa reverznom fazom (HPLC) izvedena na Shimadzu LC-8A Series HPLC sa XBridge C18 OBD kolonom (5 μm, 50 x 100mm), mobilnom fazom 5% ACN u H2O (oba sa 0,05% TFA) održavanoj 1 min, zatim gradijentom 5-99% ACN u toku 14 min, zatim održavanom na 99% ACN u toku 10 min, sa brzinom protoka 80 mL/min.
[0146] Kada su jedinjenja prečišdavana sa "Agilent Prep postupkom X" korišdeni postupak je bio ili:
Preparativna visokoefikasna tečna hromatografija sa reverznom fazom (HPLC) izvedena na Agilent 1100 Series HPLC sa XBridge C18 OBD kolonom (5 μm, 30 x 100mm), mobilnom fazom 5% ACN u 20mM NH4OH održavanoj u toku 2 min, a zatim gradijentom 5-99% ACN u toku 15 min, zatim održavanoj na 99% ACN u toku5 min, sa brzinom protoka 40 mL/min. ili
Preparativna visokoefikasna tečna hromatografija sa reverznom fazom (HPLC) izvedena na Agilent 1100 Series HPLC sa XBridge C18 OBD kolonom (5 μm, 50 x 100mm), mobilnom fazom 5% ACN u 20mM NH4OH održavanoh u toku 2min, zatim gradijentom 5-99% ACN u toku 15 min, zatim održavanoj na 99% ACN u toku 5 min, sa brzinom protoka 80 mL/min.
[0147] Kada su jedinjenja prečišdena sa "Gilson Prep postupak X" korišdeni postupak je bio: Preparativna visokoefikasna tečna hromatografija sa reverznom fazom (HPLC) izvedena na Gilson HPLC sa XBridge C18 kolonom (5) μm, 100 x 50mm), mobilnom fazom 5-99% ACN u 20 mM NH4OH u toku 10 min i zatim održavanoj na 99 ACN u toku 2 min, sa brzinom protoka 80 mL/min.
[0148] Maseni spektar (MS) je dobijan na Agilent series 1100 MSD pomodu jonizacije u obliku elektrospreja (ESI) u pozitivnom modu osim ukoliko nije drugačije navedeno. Izračunata (izrač.) masa odgovara stvarnoj masi.
[0149] Kada su korišdene kiseline za kuplovanje amidnom vezom slobodna kiselina ili so kiseline mogu biti korišdene zamenjivo.
[0150] Spektri nuklearne magnetne rezonance (NMR) dobijeni na Bruker model DRX spektometrima. Oblik<1>H NMR podatka je: hemijski pomak u ppm niz polje od referentog tetrametilsilana (multipletnost, konstanta kuplovanja J u Hz, integracija). Definicije za multipletnost su kao što sledi: s = singlet, d = dublet, t= triplet, q = kvartet, m = multiplet, br = širok. Za jedinjenja koja su prisutna kao smeša rotamera odnos je predstavljen tako da je ukupno 1, npr. 0,80:0,20. Alternativno,<1>H NMR podaci mogu biti zabeleženi samo za glavni rotamere kako je navedeno, ili podaci mogu biti zabeleženi za jedan ili više rotamera tako da je ukupno manji od 1. Razume se da jedinjenja koja sadže izmenjivi proton, pomenuti proton može ili ne mora biti vidljiv na NMR spektru u zavisnosti od izbora rastvarača korišdenog za rad za NMR spektar i koncentracije jedinjenja u rastvoru.
[0151] Hemijska jedinjenja su storena pomodu ChemDraw Ultra 12.0 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA) ili ACD/Name Version 10.01 (Advanced Chemistry).
[0152] Jedinjenja označana (R/S) su racemska jedinjenja gde je relativna sterohemija kako je nacrtano.
[0153] Primeri 63-65, 68-72, 75, 78-79, 81-82, 84, 164-165, 303-419, 421-660 su pogodni za dobijanje pomodu analognih postupaka opisanih u sintetskim šemama i delu sa primerima.
INTERMEDIJERI
[0154]
Sinteza 3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzonitrila (Intermedijer u sintezi intermedijera A-2)
[0155]
[0156] U rastvor 3-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzonitrila (4,98 g, 19,1 mmol) i 2 bromopirimidina (3,85 g, 23 mmol) u THF-u (96 mL) dodat je Na2CO3(6 g, 57,4 mmol) pradano sa vodom (43 mL). Reakciona smeša je degasirana sa N2u toku 10 minuta. PdCl2(dtbpf) (374 mg, 0,57 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na 80 °C u toku 5h. Rastvor je ohlađen do sobne temperature i dodata je smeša EtOAc i voda. Voda je ekstrahovana dva puta sa EtOAc i spojeni organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, proceđena i uparena. Naslovno jedinjenje je staloženo rastvaranjem ostatka u minimalnoj količini EtOAc i zatim dodavanjem heksana. Čvrsta supstanca je proceđena, isprana sa heksanima i osušena da bi se dobilo naslovno jedinjenje (2.46 g, 64%). MS (ESI) masa izrač. za C11H6FN3, 199.1; m/z nađeno 200.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 9.02 -8.91 (m, 2H), 7.65 (dt, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.60 -7.52 (m, 1H), 7.51 -7.43 (m, 1H), 7.41 (t, J = 4.9 Hz, 1H).
Intermedijer A-19: 5-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pikolinska kiselina.
[0157]
[0158] Korak A: 5-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pikolinonitril. U 3-bromo-5-metilpikolinsku kiselinu (1.5 g, 7.6 mmol) u DMF (19 mL) dodat je K2CO3(1.2 g, 8.4 mmol) i 2H-1,2,3-triazol (440 µL, 7.6 mmol). Smeša je zagrejana na 100 °C u toku 16 h, ohlađena do sobne temperature i ekstrahovana sa EtOAc (2X). Spojeni organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Prečišdavanje pomodu hromatografije na silikaglu (5-60% EtOAc u heksanima) dalo je naslovno jedinjenje (490 mg, 35%)<1>H NMR (500 MHz, hloroform-d) 8.58 -8.53 (m, 1H), 8.29 -8.24 (m, 1H), 7.98 (s, 2H), 2.54 (s, 3H) i 5-metil-3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)pikolinonitril (387 mg, 27%).
[0159] Korak B: (natrijum 5-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pikolinat). U rastvor naslovnog jedinjenja koraka A (489 mg, 2.6 mmol) u EtOH (7 mL) dodat je 4 N NaOH (660 μL, 2.6 mmol). Smeša je zagrejana na 100°C u toku 24 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu do bele čvrste supstance koja je korišdena bez daljeg prečišdavanja u slededim koracima. MS (ESI) masa izrač. za C9H8N4O2, 204.1; m/z nađeno 205.0 [M+H]<+>.
Intermedijer A-20: 6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pikolinska kiselina.
[0160]
[0161] Korak A: 6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pikolinonitrile. U 3-bromo-6-metilpikolinonitril (2.2 g, 11 mmol) u DMF (28 mL) dodat je K2CO3(1.7 g, 12 mmol) i 2H-1,2,3-triazol (650 μL, 11 mmol). Smeša je zagrejana na 100 °C u toku 36 h, ohlađena na rt i ekstrahovana sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Prečišdavanjem pomodu hromatografije na silikagelu (10-100% EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovno jedinjenje (1 g, 48%).
[0162] Korak B: 6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pikolinska kiselina. U rastvor naslovnog jedinjenja koraka A (730 mg, 4 mmol) u EtOH (10 mL) dodat je 4 N NaOH (1 mL, 4 mmol). Smeša je zagrejana na 100°C u toku 24 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu do bele čvrste supstance koja je korišdena bez daljeg prečišdavanja u naknadnim koracima . MS (ESI) masa izrač. za C9H8N4O2, 204.1; m/z nađeno 205.1 [M+H]<+>.
Intermedijer A-21: 3-etoksiizohinolin-4-karboksilna kiselina.
[0163]
[0164] Korak A: etil 3-hidroksiizohinolin-4-karboksilat. U suspenziju etil 3-aminoizohinolin-4-karboksilata (583 mg, 2.70 mmol) u 6.8 mL H2SO45N ohlađenu na 0 °C dodat je natrijum nitrit (223 mg, 3.24 mmol, rastvoren u 1 mL vode). Reakciona smeša je mešana na 0 °C u toku 2.5 h i zatim je dodat NaOH(aq)1N do pH=7. Vodena faza je ekstrahovana dva puta sa DCM i spojene organske faze su osušene iznad MgSO4, proceđene i uparene da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka A koji je korišden bez daljeg prečišdavanja u slededem koraku (583 mg, 99%). MS (ESI) masa izrač. za C12H11NO3, 217.1; m/z nađeno 218.1 [M+H]<+>.
[0165] Korak B: etil 3-etoksiizohinolin-4-karboksilat. U naslovno jedinjenje iz koraka A (583 mg, 2.68 mmol) u THF (13 mL) dodat je trifenilfosfin (1.06 g, 4.03 mmol), etanol (0.24 mL, 4.03 mmol) i DIAD (0.79 mL, 4.03 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku 16h i zatim je rastvarač uparen.Sirovi ostatak je prečišden hromatografijom na silikagelu (0-30% EtOAc u heksanu) da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B (498 mg, 76%). MS (ESI) masa izrač. za C14H15NO3, 245.1; m/z nađeno 246.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 8.97 (s, 1H), 7.91 -7.82 (m, 2H), 7.65 -7.60 (m, 1H), 7.42 -7.36 (m, 1H), 4.59 -4.48 (m, 4H), 1.48 -1.39 (m, 6H).
[0166] Korak C: 3-etoksiizohinolin-4-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje iz koraka B (492 mg, 2 mmol) rastvoreno u MeOH (15 mL) je dodato NaOH(aq)2M (2.5 mL). Reakciona smeša je mešana na 60 °C u toku 16h i zatim je dodat NaOH(aq)4M (2 mL) i smeša je mešana na 70 °C u toku 4h. MeOH je uparen i vodena faza je ohlađena na 0 °C i zakišeljena dodatkom HCl(aq)6N. Čvrsta supstanca je proceđena, isprana sa hladnom vodom i osušena da bi se dobilo naslovno jedinjenje (285 mg, 65%). MS (ESI) masa izrač. za C12H11NO3, 217.1; m/z nađeno 218.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.36 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.13 -8.06 (m, 1H), 7.82 -7.70 (m, 2H), 7.54 -7.47 (m, 1H), 4.50 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Intermedijer A-24: 2-metoksi-6-(pirimidin-2-il)benzoeva kiselina
[0167]
[0168] Korak A: Metil 2-metoksi-6-(pirimidin-2-il)benzoat. U mikrotalasnu fiolu je rastvoren metil 2-metoksi 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat (CAS 1146214-77-8) (500 mg, 1.71 mmol) i 2-bromopirimidin (344 mg, 2.05 mmol) u THF (8.5 mL). Na2CO3(544 mg, 5.14 mmol) je zatim dodat a zatim voda (4 mL) i reakciona smeša je degasirana sa N2u toku 10 minuta. PdCl2(dtbpf) (CAS 95408-45-0) (45 mg, 0.069 mmol) je zatim dodat i reakciona smeša je zagrejana na 80 °C u toku 4 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i dodata je voda i EtOAc. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3X). Spojeni organski slojevi su osušeni izanad Na2SO4, proceđeni i koncentrovani. Sirova supstanca je prečišdena pomodu hromatografije na silikagelu (0-70% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (265 mg, 63%). MS (ESI) masa izrač. za C13H12N2O3, 244.1; m/z nađeno 245.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.78 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.99 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
[0169] Korak B: 2-metoksi-6-(pirimidin-2-il)benzoeva kiselina. U rastvor naslovnog jedinjenja iz koraka A (265 mg, 1.09 mmol) u THF (4 mL) dodat je 2 M NaOH (2 mL). Smeša je zagrejana na 50°C u toku 72 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu da se ukloni THF. Zatim, dodat je 1 M HCl(aq)i voda je ekstrahovana sa 10:1 DCM/2,2,2-trifluoroetanolom (3X). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, proceđeni i koncentrovani da bi se dobio intermedijer A-24, koji je korišden bez daljeg prečišdavanja u slededim koracima. MS (ESI) masa izrač. za C12H10N2O3, 230.1; m/z nađeno 231.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 8.86 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H).
Intermedijer A-25: 7-etoksihinolin-8-karboksilna kiselina
[0170]
[0171] Korak A: 7-metoksihinolin-8-karboksilna kiselina. U odvojenim frakcijama (1 g) smeša 2-amino-6-metoksibenzoeve kiseline (11 g, 66 mmol) i akroleina (4.8 mL, 72 mmol) u 1,4-dioksanu (66 mL) je zagrevan u mikrotalasnom reaktoru u toku 20 min na 200 °C. Posle spajanja reakcija, smeša je koncentrovana i prečišdena hromatografijom na slikagelu (0-10% MeOH in DCM) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (2.8 g, 20%). MS (ESI) masa izrač. za C11H19NO3, 203.1; m/z nađeno 204.0 [M+H]<+>.
[0172] Korak B: 7-hidroksihinolin-8-karboksilna kiselina. Naslovno jedinjenje iz koraka A (2.9 g, 14.1 mmol) u HBr (14 mL) je zagrevano na 90 °C u toku 1h. Smeša je zatim koncentrovana isprana sa PhCH3i korišdena bez daljeg prečišdavanja u naknadnim koracima.
[0173] Korak C: etil 7-etoksihinolin-8-karboksilat. U naslovno jedinjenje iz koraka B (800 mg, 3.9 mmol) i K2CO3(1.4 g, 10.4 mmol) u DMF (15 mL) dodat je jodoetan (560 mL, 6.9 mmol). Posle mešanja u toku nodi na sobnoj temperaturi, reakcija je koncentrovana i prečišdena pomodu hromatografije na silikagelu (0-30% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS (ESI) masa izrač. za C14H15NO3, 245.1; m/z nađeno 246.0 [M+H]<+>.
[0174] Korak D: 7-etoksihinolin-8-karboksilna kiselina. U naslovno jedinjenje iz koraka C (1.3 g, 5.4 mmol) u THF (22 mL) i H2O (11 mL) dodat je LiOH hidrat (675 mg, 16.5 mmol) i MeOH. Smeša je zagrejana na 67 °C u toku 12 h. Dodatni LiOH hidrat (675 mg, 16.5 mmol) je dodat i grejanje je nastavljeno na 70 °C u toku 1 dana. Dodat je dodatni LiOH hidrat (1.4 g, 33 mmol) i zagrevanje je nastavljeno na 75 °C u toku 1 dana. Omogudeno je da se reakcija ohladi do sobne temperature, zakiseli do pH=3 sa 1 N HCl(aq)i koncentruje. Prečišdavanjem pomodu prep HPLC dobijeno je naslovno jedinjenje (1 g, 84%). MS (ESI) masa izrač. za C12H11NO3, 217.1; m/z nađeno 218.0 [M+H]<+>.
Intermedijer A-27: 3-metil-2-(oksazol-2-il)benzoeva kiselina
[0175]
[0176] Korak A: etil 3-metil-2-(oksazol-2-il)benzoat. U mikrotalasnoj fioli je rastvoren etil 2-jodo-3-metilbenzoat (627 mg, 2.16 mmol) i 2-(tributilstanil)oksazol (0.54 mL, 0.07 mmol) u DME (2.59 mL). Rastvor je degasiran sa N2u toku 5 minuta i zatim je dodat CuI (21 mg, 0.11 mmol) i Pd(PPh3)4(125 mg, 0.11 mmol). Reakcija je pročišdena sa N2i zagrejana na 150 °C u toku 1h. reakcija je ohlađena do sobne temperature, proceđena kroz sloj Celita i prečišdena pomodu hromatografije na silikagelu (0-40% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka A (333 mg, 67%). MS (ESI) masa izrač. za C13H13NO3, 231.1; m/z nađeno 232.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 7.89 -7.82 (m, 1H), 7.79 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.48 -7.43 (m, 2H), 7.30 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[0177] Korak B: 3-metil-2-(oksazol-2-il)benzoeva kiselina. U naslovno jedinjenje iz koraka A (166 mg, 0.72 mmol) dodat je MeOH (7.2 mL) i 1M NaOH(aq)(7.2 mL). MeOH je uparen i zatim je dodat 1 M HCl(aq). U rastvor je dodat DCM i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3X). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, proceđeni i upareni da bi se dobilo naslovno jedinjenje (145 mg). MS (ESI) masa izrač. za C11H9NO3, 203.1; m/z nađeno 204.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.79 -7.68 (m, 1H), 7.65 -7.49 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 2.20 (s, 3H).
Intermedijer A-30: 2-metoksi-6-(1H-pirazol-5-il)benzoeva kiselina
[0178]
[0179] Korak A: Etil 2-metoksi-6-(1H-pirazol-5-il)benzoat. U mikrotalasnoj fioli rastvoren je etil 2-bromo-6metoksibenzoat (500 mg, 1.54 mmol) i 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (330 mg, 1.70 mmol) u DME (10 mL) i voda (2 mL). Na2CO3(259 mg, 3.09 mmol) je zatim dodat praden sa Pd(PPh3)4(89 mg, 0.077 mmol) i reakciona smeša je degasirana sa N2u toku 10 minuta. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 100 °C u toku h u mikrotalasnoj. Smeša je ohlađena do sobne temperature, proceđena kroz Celit i isprana sa EtOAc i DCM. Sirovi ostatak je koncentrovan u vakuumu i direktno prečišden pomodu hromatografije od silikagela (10-80% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (125 mg, 33%). MS (ESI) masa izrač. za C13H14N2O3, 246.3; m/z nađeno 247.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 -7.37 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.25 -1.16 (m, 3H).
[0180] Korak B: 2-metoksi-6-(1H-pirazol-5-il)benzoeva kiselina. Pripremljen analogno intermedijeru A-24 korak B da bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS (ESI) masa izrač. za C11H10N2O3, 218.1; m/z nađeno 219.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 812.85 (br. s, 1H), 7.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 -7.28 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H).
Intermedijer A-31: 2-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)benzoeva kiselina
[0181]
[0182] Korak A: Metil 2-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)benzoat. Pripremljen analogno intermedijeru A-30 korak A da bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS (ESI) masa izrač. za C13H14N2O2, 230.1; m/z nađeno 231.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.04 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.84 (s, 3H).
[0183] Korak B: 2-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)benzoeva kiselina. U rastvor naslovnog jedinjenja iz koraka A (680 mg, 2.95 mmol) u MeOH (15 mL) dodat je 4 M LiOH (4 mL). Smeša je zagrejana na 50°C u toku nodi. MeOH je ukonjen i dodat je HCl do pH=2. Bela čvrsta supstanca je staložena iz reakcione smeše i talog je proceđen, ispran sa EtOAc i sakupljen da se dobije intermedijer A-31, koji je korišden bez daljeg prečišdavanja u slededim koracima. MS (ESI) masa izrač. za C12H12N2O2, 216.1; m/z nađeno 217.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 7.8,1.5 Hz, 1H), 7.67 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.48 (s, 3H), 1.77 (s, 3H).
Intermedijer A-33: 3-fluoro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoeva kiselina
[0184]
[0185] U 3-fluoro-2-jodobenzoevu kiselinu (4.5 g, 16.9 mmol) rastvorenu u dioksanu (33.8 mL) i H2O (0.09 mL) dodat je Cs2CO3(11.02 g, 33.8 mmol), CuI (161 mg, 0.85 mmol), 2H-1,2,3-triazol (1.96 mL, 33.8 mmol), i trans-N,N-dimetil1,2-cikloheksandiamin (0.53 mL, 3.38 mmol). Smeša je zatim zagrejana na 100 °C u toku nodi, ohlađena do sobne temperature, razblažena sa H2O, i ekstrahovana sa EtOAc. Vodeni sloj je tada zakišeljen i ekstrahovan sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su osušeni i koncentrovani. Iz ovog koncentrata iztaložena je čvrsta supstanca da bi se dobio intermedijer A-33 (285 mg, 8%). MS (ESI) masa izrad. za C9H6FN3O2, 207.0; m/z nađeno 208.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 6.81 -6.77 (m, 1H), 6.46 -6.40 (m, 2H), 6.30 -6.23 (m, 1H), 6.18 -6.12 (m, 1H).
Intermedijer A-34: 2-(5-fluoropirimidin-2-il)benzoeva kiselina.
[0186]
[0187] Korak A: 5-fluoro-2-jodopirimidin. U rastvor 2-hloro-5-fluoropirimidina (4 mL, 32 mmol) u propionitrilu (33 mL) dodat je hlorotrimetilsilan (12 mL, 97 mmol) i natrijum jodid (15 g, 97 mmol), i reakciona smeša je zagrejana na 150 °C u toku 1 h. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i rastvarač je uklonjen. Ostatak je sakupljen sa EtOAc i rastvor je zasiden NaHCO3. Organski sloj je osušen iznad MgSO4, proceđen i koncentrovan. Prečišdavanjem pomodu hromatografije na silikagelu (0-20% EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovno jedinjenje (2.82 g, 39%).
[0188] Korak B: 2-(5-fluoropirimidin-2-il)benzonitril. U mikrotalasnoj fioli rastvoren je 2-cijanofenilboronska kiselina (500 mg, 3.40 mmol) u THF (15 mL), i reakciona smeša je degasirana sa N2. Zatim, naslovno jedinjenje iz koraka A (915 mg, 4.08 mmol), Na2CO3(1.08 g, 10.2 mmol), voda (5 mL), i PdCl2(dtbpf) (CAS 95408-45-0) (89 mg, 0.14 mmol) su dodati, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku 1 h i zatim je zagrevana pomodu mikrotalasa na 75 °C u toku 2 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i dodati su voda i EtOAc. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, proceđeni i koncentrovani. Sirovi ostatak je prečišden pomodu hromatografije na silikagelu (0-30% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (280 mg, 41%). MS (ESI) masa izrač. za C11H6FN3, 199.1; m/z nađeno 200.0 [M+H]<+>.
[0189] Korak C: 2-(5-fluoropirimidin-2-il)benzoeva kiselina. Rastvor naslovnog jedinjenja iz koraka B (1.24 g, 6.22 mmol) u H2SO4(6 mL) i vodi (6 mL) je mešan na 80 °C u toku 1 h. Zatim, reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i vodena faza je ekstrahovana sa DCM (2X). Rastvor 20 M NaOH (11 mL) je dodat u vodeni sloj do pH ∼3-4. Vodeni sloj je ekstrahovan ponovo sa EtOAc i DCM. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, proceđeni i koncentrovani da bi se dobilo naslovno jedinjenje (672 mg, 50%). MS (ESI) masa izrač. za C11H7FN2O2, 218.1; m/z nađeno 219.1 [M+H]<+>.
Intermedijer A-35: 3-fluoro-2-(5-fluoropirimidin-2-il)benzoeva kiselina.
[0190]
[0191] Pripremljen analogno intermedijeru A-34, zamenom 2-cijanofenilboronske kiseline sa 2-cijano-6-fluorofenil)boronskom kiselinom (CAS 656235-44-8). MS (ESI) masa izrač. za C11H6F2N2O2, 236.0; m/z nađeno 237.1 [M+H]<+>.
Intermedijer A-36: 2-(5-fluoropirimidin-2-il)-3-metilbenzoeva kiselina
[0192]
[0193] Korak A: Metil 2-(5-fluoropirimidin-2-il)-3-metilbenzoat. Rastvor metil 3-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoata (CAS 887234-98-2) (3 g, 11 mmol) u THF (30 mL) je degasiran sa N2. Zatim, 2-hloro-5-fluoropirimidin (1.6 mL, 13.04 mmol), Na2CO3(3.45 g, 32.6 mmol), voda (10 mL), i Pd(dppf)Cl2(354 mg, 0.434 mmol) su dodati, i reakciona smeša je mešana na 100 °C u toku nodi. Smeša je ohlađena do sobne temperature i dodata je voda i EtOAc. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, proceđeni i koncentrovani. Sirova supstanca je prečišdena hromatografijomna silikagelu (0-40% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.07 g, 40%).
[0194] Korak B: 2-(5-fluoropirimidin-2-il)-3-metilbenzoeva kiselina. U rastvor naslovnog jedinjenja iz koraka A (1.46 g, 5.93 mmol) u MeOH (20 mL) dodat je 1 M NaOH (12 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku nodi. Rastvarač je uklonjen i ostatak je razblažena sa vodom do pH = 10. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc.Vodeni sloj je dalje zakišeljen sa 12 M HCl(aq)do pH = 2 i ekstrahovan sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, proceđeni i koncentrovani da bis e dobilo naslovno jedinjenje (1.19 g, 83%). MS (ESI) masa izrač. za C12H9FN2O2, 232.1; m/z nađeno 233.1 [M+H]<+>.
Intermedijer A-46: 5-metil-2-(pirimidin-2-il)nikotinska kiselina.
[0195]
[0196] Korak A: Metil 5-metil-2-(pirimidin-2-il)nikotinat. U zatopljenu epruvetu koja sadrži metil 2-hloro-5-metilnikotinat (CAS 65169-43-9) (745 mg, 4.01 mmol), CuI (38 mg, 0.2 mmol), LiCl (169 mg, 4.01 mmol), i Pd(PPh3)4(231 mg, 0.2 mmol) u toluenu (15 mL) dodat je 2-(tributilstanil)pirimidin (1.5 mL, 4.4 mmol), i reakciona smeša je zagrejana na 120 °C u toku nodi. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, proceđeni i koncentrovani. Prečišdavanje pomodu hromatografije na silikaglu (0-50% EtOAc u heksanima) je dalo naslovno jedinjenje (494 mg, 52%). MS (ESI) masa izrač. za C12H11N3O2, 229.1; m/z nađeno 229.99.
[0197] Korak B: 5-metil-2-(pirimidin-2-il)nikotinska kiselina. U rastvor naslovnog jedinjenja iz koraka A (466 mg, 2.03 mmol) u MeOH (10 mL) dodat je 10 M NaOH (1 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Rastvarač je uklonjen i sirovi ostatak je razblažen sa vodom i zakišeljen sa 6 M HCl(aq) do pH = 3. Vodeni sloj je zasiden sa čvrstim NaCl i ekstrahovan sa 20% iPrOH u CHCl3(3X). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, proceđeni i koncentrovani da bi se dobilo naslovno jedinjenje (432 mg, 99%). MS (ESI) masa izrač. za C11H9N3O2, 215.1; m/z nađeno 216.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 8.90 (br. s, 2H), 8.64 (br. s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.55 (br. s, 1H), 2.51 (s, 3H).
Intermedijer A-47: Litijum 5-metil-3-(pirimidin-2-il)pikolinat.
[0198]
[0199] Korak A: Metil 5-metil-3-(pirimidin-2-il)pikolinat. Pripremljen analogno intermedijeru A-46, iz koraka A zamenom metil 2-hloro-5-metilnikotinata sa metil 3-bromo-5-metilpikolinatom. MS (ESI) masa izrač. za C12H11N3O2, 229.1; m/z nađeno 230.0 [M+H]<+>.
[0200] Korak B: Litijum 5-metil-3-(pirimidin-2-il)pikolinat. U rastvor naslovnog jedinjenja iz koraka A (592 mg, 2.58 mmol) u THF (5 mL) dodat je 4 M LiOH (0.8 mL) i voda (1.5 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku 2.5 h. Rastvarač je uklonjen i sirova reakciona smeša je smeštena pod vakuum u toku nodi da bi se dobilo naslovno jedinjenje (591 mg), koje je korišdeno u slededem koraku bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C11H9N3O2, 215.1; m/z nađeno 216.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 8.83 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.39 (br. s, 1H), 8.23 -8.18 (m, 1H), 7.38 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H).
Intermedijer A-48: 3-fluoro-2-(oksazol-2-il)benzoeva kiselina.
[0201]
[0202] Korak A: 2-bromo-N-(2,2-dimetoksietil)-6-fluorobenzamid. U rastvor 2-bromo-6-fluorobenzoeve kiseline (2 g, 9.1 mmol) u DMF (27 mL) dodat je HBTU (5.20 g, 13.7 mmol) i DIPEA (4.7 mL, 27 mmol), i reakciona smeša je mešana u toku 10 min. Zatim, 2,2-dimetoksietilamin (1.3 mL, 11.9 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa zasidenim vodenim NaHCO3. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, proceđeni i koncentrovani. Prečišdavanjem pomodu hromatografije na silikagelu (0-25% EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovno jedinjenje (2.3 g, 82%).
[0203] Korak B: 2-(2-bromo-6-fluorofenil)oksazol. U P2O5(6.4 g, 22.6 mmol) dodata je metansulfonska kiselina (52 mL, 801 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku 1 h. Zatim, naslovno jedinjenje iz koraka A (2.3 g, 7.54 mmol) je dodato u reakcionu smešu, i smeša je zagrejana na 140 °C u toku 2 h. DCM je dodat i smeša je polako sipana u zasideni rastvor vodenog NaHCO3na ledu. Smeša je ekstrahovana sa DCM. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, proceđeni i koncentrovani. Prečišdavanjem pomodu hromatografije na silikagelu (0-10% EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovno jedinjenje (1.5 g, 82%). MS (ESI) masa izrač. za C9H5BrFNO, 240.95; m/z nađeno 242.0 [M+H]<+>.
[0204] Korak C: Metil 3-fluoro-2-(oksazol-2-il)benzoat. Rastvor naslovnog jedinjenja iz koraka B (2.18 g, 8.99 mmol), Pd(OAc)2(40 mg, 0.18 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen (199 mg, 0.36 mmol), i Et3N (3.7 mL, 27 mmol) u 1:1 MeOH/1,4-dioksanu (36 mL) je degasiran sa N2u toku 15 min. Zatim, smeša je mešana na 95 °C u atmosferi ugljen monoksida u toku nodi. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa rastvorom NaHCO3. Organski sloj je odvojen, osušen iznad MgSO4, proceđen, i koncentrovan. Prečišdavanjem pomodu hromatografije na silikagelu (0-12% EtOAc in hexanes) dobijeno je naslovno jedinjenje (1.7 g, 83%). MS (ESI) masa izrač. za C11H8FNO3, 221.1; m/z nađeno 222.0 [M+H]<+>.
[0205] Korak D: 3-fluoro-2-(oksazol-2-il)benzoeva kiselina. U rastvor naslovnog jedinjenja iz koraka C (1.65 g, 7.46 mmol) u MeOH (22 mL) dodat je 2 M NaOH (7.5 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku nodi. Reakciona smeša je zakišeljena sa 1 M HCl(aq)i rastvarači su upareni u vakuumu. Smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Spojene orgasnke supstance us osušene iznad MgSO4, proceđene i koncentrovane da se dobije naslovno jedinjenje (905 mg, 58%). MS (ESI) masa izrač. za C10H6FNO3, 207.0; m/z nađeno 208.0 [M+H]<+>. MP = 182 °C.
Intermedijer A-49: 5-fluoro-2-(oksazol-2-il)benzoeva kiselina.
[0206]
[0207] Korak A: Metil 5-fluoro-2-(oksazol-2-il)benzoat. U rastvor metil 2-bromo-5-fluorobenzoata (1.1 g, 4.8 mmol) i 2-(tri-n-butilstanil)oksazola (1.3 mL, 6.2 mmol) u toluenu (14 mL) dodat je Pd(PPh3)4(550 mg, 0.476 mmol), i reakciona smeša je zagrejana pomodu mikrotalasa na 150 °C u toku 30 min. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, proceđeni i koncentrovani. Prečišdavanjem pomodu hromatografije na silikagelu (0-40% EtOAc u heksanima, a zatim sa drugom kolonom 0-10% EtOAc u heksnima) dobijeno je naslovno jedinjenje (553 mg,52%). MS(ESI) masa izrač. za C11H6FNO3, 221.1; m/z nađeno 222.1 [M+H]<+>.
[0208] Korak B: 5-fluoro-2-(oksazol-2-il)benzoeva kiselina. Pripremljena analogno intermedijeru 48, korak D, da bi se dobilo naslovno jedinjenje (858 mg, 99%). MS (ESI) masa izrač. za C10H6FNO3, 207.0; m/z nađeno 208.1 [M+H]<+>.
Intermedijer A-50: 2-fluoro-6-(oksazol-2-il)benzoeva kiselina.
[0209]
[0210] Pripremljena analogno intermedijeru 48, zamenom 2-bromo-6-fluorobenzoeve kiseline sa 2-bromo-3-fluorobenzoevom kiselinom. MS (ESI) masa izrač. za C10H6FNO3, 207.0; m/z nađeno 208.0 [M+H]<+>.
Intermedijer A-51: 4-fluoro-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzoeva kiselina
[0211]
[0212] Korak A: 5-(2-bromo-5-fluorofenil)-3-metil-1,2,4-oksadiazol. U rastvor bromo-5-fluorobenzoil hlorida (2.17 g, 9.13 mmol) u THF (18 mL) dodat je DIPEA (1.7 mL, 10 mmol). Zatim, acetamid oksim (676 mg, 9.13 mmol) je dodat u porcijama, i reakciona smeša je mešana na 70 °C u toku 16 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa zasidenim rastvorom NaHCO3. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, proceđeni i koncentrovani. Prečišdavanjem pomodu hromatografije na silikagelu (0-20% EtOAc u heksanim) dobijeno je naslovno jedinjenje (2.35 g, 57%). MS (ESI) masa izrač. za C9H6BrFN2O, 255.96; m/z nađeno 257.0 [M+H]<+>.
[0213] Korak B: 4-fluoro-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzoeva kiselina. Pripremljen analogno intermedijeru 48, koraci C i D, da bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS (ESI) masa izrač. za C10H7FN2O3, 222.0; m/z nađeno 223.0 [M+H]<+>.
Put A za dobijanje enantiomerno čistog jedinjenja (2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-ol):
Intermedijer B-1: (1S,4R)-2-((R)-1-feniletil)-2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-en
[0214]
[0215] Intermedijer B-1 je pripremljen prema postupku C. Chiu et al. [Synthetic Communications 1996, 26, 577-584] zamenomom (+)-α-Metil-benzilamina za (-)-α-Metil-benzilamin i D-dibenzoil vinske kiseline za L-dibenzoil vinsku kiselinu. MS (ESI) masa izrač. za C14H17N, 199.1; m/z nađeno 200.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.36-7.25 (m, 4H), 7.23 -7.17 (m, 1H), 6.35 -6.30 (m, 1H), 6.11 (dd, J = 5.7, 2.0 Hz, 1H), 4.164.12 (m, 1H), 3.05 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 2.85 -2.81 (m, 1H), 1.65 -1.59 (m, 1H), 1.48 -1.43 (m, 1H), 1.37-1.31 (m, 4H).
Intermedijer B-2: (1S,4R,6S)-2-((R)-1-feniletil)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-ol
[0216]
[0217] Intermedijer B-2 je sintetizovan prema postupku F. Carroll et al. [J. Med. Chem. 1992, 35, 2184-2191] na sličnom supstratu. 1 M rastvor BH3-THF (1 M BH3-THF u THF, 359.3 mL, 359.3 mmol) dodat je u kapima pomodu kapalice u rastvor intermedijera B-1 (35.8 g, 179.6 mmol) u THF (359 mL) koji se meša na 0 °C. Posle potpuno dodavanja BH3-THF, reakciona smeša je mešana na 0 °C u toku 2 h. Zatim, višak BH3je razblažen rastvorom THF-H2O. 3 M NaOH (132 mL) rastvor je dodat praden dodavanjem u kapima H2O2(30% w/w u H2O, 140 mL), i reakciona smeša je zagrejana na 40 °C i mešana u toku 1.5 h. Bifazna smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i dodat je K2CO3(17 g) u jednoj porciji. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i uklonjen je THF i ponovo je rastvorena u DCM. Sirova reakciona smeša je isprana sa H2O i vodena faza je ekstrahovana sa DCM (3X). Spojena organska materija je zatim isprana sa rastvorom soli, osušena sa Na2SO4, proceđena, i koncentrovana da bi se dobilo bistro ulje, koje je dalje prečišdeno hromatografijom na silikagelu (5-10% MeOH (sa 10% 2 MNH3) u DCM) da bi se dobio intermedijer B-2 kao bistro ulje (20.2 g, 93.0 mmol, 52%). MS (ESI) masa izrač. za C14H19NO, 217.2; m/z nađeno 218.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 7.34 -7.27 (m, 4H), 7.24 -7.19 (m, 1H), 4.03 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.46 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.56 -2.48 (m, 1H), 2.42 -2.33 (m, 1H), 2.25 (dd, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 1.82 (ddd, J = 13.1, 6.9, 2.2 Hz, 1H), 1.53 -1.43 (m, 2H), 1.33 -1.28 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
Intermedijer B-3: (1S,4R,6S)-terc-butil 6-hidroksi-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat
[0218]
[0219] U rastvor intermedijera B-2 (500 mg, 2.3 mmol) u EtOH (11.5 mL) dodat je Boc2O (603 mg, 2.76 mmol) i 10 mas% Pd/C vlažnog Degussa (490 mg, 0.46 mmol). Reakciona smeša je mešana u atmosferi H2(balon) na sobnoj tmeperaturi u toku 22 h. Zatim, reakciona smeša je proceđena kroz sloj Celita i isprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan do bistog ulja da bi se dobilo naslovno jedinjenje u kvantitativnom prinosu, koje je korišdenog bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C11H19NO3, 213.1; m/z nađeno 158.1 [M+2H-tBu]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, jedinjenje prisutno kao smeša rotamera) δ 4.08 -3.99 (m, 1H), 3.99 -3.92 (m, 1H), 3.18 -3.09 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 28.1, 9.2 Hz, 1H), 2.18 -1.37 (m, 14H).
Intermedijer B-4: (1S,4R)-terc-butil 6-okso-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata
[0220]
[0221] U rastvor intermedijera B-3 (7 g, 33 mmol) u EtOAc (219 mL) dodat je IBX (24.5 g, 39.4 mmol), i heterogena reakciona smeša je mešana na 80 °C u toku nodi. Pošto je završeno, reakciona smeša je zatim proceđena kroz Celit, isprana sa EtOAc i koncentrovana da bi se dobila bela čvrsta supstanca. Sirova reakciona smeša je ponovo rastvorena u EtOAc i isprana jednom sa 5% vodenim Na2CO3rastvorom. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc (2X) i spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli , osušeni sa Na2SO4, proceđeni, i koncentrovani da bi se dobio intermedijer B-4 kao bledo žuta čvrsta supstanca (6.12 g, 28.9 mmol, 88%), koja je korišdena u slededem koraku bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C11H17NO3, 211.1; m/z nađeno 156.1 [M+2H-tBu]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ4.324.04 (m, 1H), 3.45 (ddd, J = 9.6,3.1, 1.8 Hz, 1H), 3.25 -3.04 (m, 1H), 2.89 -2.77 (m, 1H), 2.21 (ddd, J = 18.0, 4.6, 1.8 Hz, 1H), 2.04 -1.96 (m, 1H), 1.95 -1.82 (m, 1H), 1.75 -1.66 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
Intermedijer B-5: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-hidroksi-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat
[0222]
[0223] AIM rastvor L-selektrida (1 M u THF, 19.8 mL, 19.8 mmol) dodat je u rastvor intermedijera B-4 (1.67 g, 7.91 mmol) u suvom THF (40 mL) na -78 °C, i reakciona smeša je mešana na toj temperaturi u toku 3 h. Zatim, reakciona smeša je zagrejana na 0 °C i 3 M NaOH (8.4 mL) rastvor je dodat a zatim rastvor H2O2(30% w/w u H2O, 4.3 mL). Dobijena smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana u toku 2 h. Bifazna smeša je zatim koncentrovana u vakuumu da se ukloni THF i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3X). Spojene organske supstance su isprane sa rastvorom soli, osušene sa Na2SO4, proceđene, i koncentrovani do ulja, koje je dalje prečišdeno hromatografijom na silikagelu (10-90% EtOAc u heksanima), da bi se dobio intermedijer B-2 kao bela čvrsta supstanca (1.16 g, 5.44 mmol, 67%). MS (ESI) masa izrač. za C11H19NO3, 213.1; m/z nađeno 158.1 [M+2H-tBut.<1>H NMR(400 MHz, Hloroform-d, jedinjenje prisutno kao smeša rotamera) δ 4.38 -4.10 (m, 2H), 3.36 (br. s, 1H), 3.09 (dd, J = 9.6, 1.4 Hz, 1H), 2.54 -1.38 (m, 14H), 1.16 -1.00 (m, 1H). Intermedijer B-5 može takođe biti dobijen iz komercijalno dostupnog (1S,4R)-2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-en-3-ona. Postupak je kao što sledi:
Put B za dobijanje enantiomerno čistog jedinjenja (2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-ol):
Intermedijer B-6: (1S,4R,6S)-2-benzil-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-ol
[0224]
[0225] U balon sa okruglim dnom koji sadrži komercijalno dostupan, (1S,4R)-2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-en-3-on (2.0 g, 18.3 mmol), u THF (100 mL) na 0 °C dodat je rastvor LiAlH4(1 M u THF, 40.3 mL, 40.3 mmol), i reakciona smeša je refuktovana u toku nodi. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 0 °C i pažljivo zaustavljena dodavanjem u kapima H2O (15 mL). Celit i čvrsti Na2CO3su dodati u suspenziju i reakciona smeša je intenzivno mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 h. Suspenzija je zatim proceđena i čvrsta supstanca je isprana sa THF. Benzil bromid (2.4 mL, 20.2 mmol) i vodeni rastvor Na2CO3(3.2 g u 30 mL H2O) je dodat u filtrat i reakciona smeša je mešana na sobnoj temepratri u toku nodi. Pošto je završena reakcija, reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3X). Spojena organska supstanca je isprana sa H2O, rastvorom soli, osušena sa MgSO4, proceđena, i koncentrovana da se dobije sirov (1S,4R)-2-benzil-2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-en kao žuto ulje, koje je direktno hidroborovano prema prostupku F. Carroll et al. [J. Med. Chem.1992, 35, 2184-2191]. Sirovi alkohol je prečišden hromatografijom na silikagelu (0-15% MeOH (sa 5% NH4OH) u DCM) da bi se dobio intermedijer B-6 kao bistro ulje (2.66 g, 13.1 mmol, 71% u toku 3 koraka). MS (ESI) masa izrač. za C13H17NO, 203.1; m/z nađeno 204.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 7.39 -7.28 (m, 4H), 7.26 -7.21 (m, 1H), 4.18 -4.09 (m, 1H), 3.76 -3.66 (m, 2H), 3.06 (br. s, 1H), 2.51 (dt, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 2.44 -2.35 (m, 2H), 1.90 -1.81 (m, 1H), 1.68 -1.53 (m, 2H), 1.38 -1.30 (m, 1H).
Intermedijer B-7: (1S,4R,6R)-2-benzil-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-ol
[0226]
[0227] Intermedijer B-7 je dobijen iz intermedijera B-6 prema postupku F. Carroll et al. [J. Med. Chem. 1992, 35, 2184-2191]. MS (ESI masa izrač. za C13H17NO, 203.1; m/z nađeno 204.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 7.37 -7.22 (m, 5H), 4.56 (s, 1H), 4.05-3.94 (m, 1H), 3.80 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.20-3.11(m, 1H), 2.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.45 -2.34 (m, 2H), 1.88 -1.79 (m, 1H), 1.76 -1.64 (m, 1H), 1.30 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 0.99 (dt, J = 13.3, 2.9 Hz, 1H).
Intermedijer B-5: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-hidroksi-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat
[0228]
[0229] U rastvor intermedijera B-7 (3.41 g, 16.8 mmol) u EtOH (168 mL) dodat je Boc2O (5.49 g, 25.2 mmol) i 20 mas % Pd(OH)2/C (2.36 g, 3.36 mmol). Reakciona smeša je mešana u atmosferi H2(balon) na sobnoj temperati toku nodi. Zatim, reakciona smeša je proceđena kroz sloj Celita i isprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan u bistrom ulju, koje je dalje prečišdeno hromatografijom na silikagelu (10-60% EtOAc u heksanima), da bi se dobio intermedijer B-5 kao bela čvrsta supstanca (3.1 g, 1.5 mmol, 87%). *α+<D>
20-11.2 (c 0.0065, MeOH). MS (ESI masa izrač. za C11H19NO3, 213.1; m/z nađeno 158.1 [M+2H-tBu]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera) δ 4.39 -4.12 (m, 2H), 3.35 (br. s, 1H), 3.08 (dd, J = 9.4, 1.4 Hz, 1H), 2.56-1.39 (m, 14H), 1.15 -0.99 (m, 1H).
Racemski put (2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-ol):
Intermedijer B-8: (R/S)-terc-butil 6-hidroksi-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat
[0230]
[0231] Intermedijer B-8 je dobijen iz komercijalno dostupnog (R/S)-terc-butil 6-okso-2-azabiciklo[2.2.1]heptan2-karboksilata pomodu postupka R. Nencka et. al. [Tetrahedron 2012, 68, 1286-1298]. MS (ESI masa izrač. za C11H19NO3, 213.1; m/z nađeno 158.1 [M+2H-tBu]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 4.39 -4.08 (m, 2H), 3.36 (br.s, 1H), 3.10 (dd, J = 9.6, 1.4 Hz, 1H), 2.56-1.41 (m, 14H), 1.17 -1.01 (m, 1H).
Put dobijanja čistog enantiomera (2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-amin):
Intermedijer B-9: (1S,4R)-terc-butil 6-(hidroksiimino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptane-2-karboksilat
[0232]
[0233] U balon koji sadrži intermedijer B-4 (1.0 g, 4.7 mmol) rastvoren u EtOH (20 mL) dodat je NEt3(2.0 ml, 14.4 mmol), i hidroksilamin hidrohlorid (789 mg, 2.40 mmol) i reakciona smeša je dovedena do refluksa. Pošto je završena reakcija, reakciona smeša je koncentrovana, razblažena sa H2O, i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojeni organski slojvei su zatim isprani sa H2O, rastvorom soli, osušeni sa MgSO4, proceđeni, i koncentrovani da bi de dobio intermedijer B-9 kao beličasa čvrsta supstanca (1.018 g) koja je korišdena bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C11H18N2O3, 226.1; m/z nađeno 171.1 [M+2H-tBu]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 7.71 i 7.41 (2s, 1H), 4.62 and 4.48 (2s, 1H), 3.40 -3.33 (m, 1H), 3.15 -2.96 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.54 -2.43 (m, 1H), 2.29-2.19 (m, 1H), 1.87 -1.64 (m, 1H), 1.61 -1.53 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
Intermedijer B-10: (1S,4S,6R)-terc-butil 6-amino-2-azabiciklo[2.2.1]heptane-2-karboksilat
[0234]
[0235] Smeša NiCl2(1.15 g, 8.84 mmol) i intermedijera B-9 (1.0 g, 4.4 mmol) u MeOH (30 mL) je ohlađena na -35 °C i NaBH4(3.34 g, 88.4 mmol) je dodat u porcijama u reakcionu smešu u toku 30 min. Pošto je završeno dodavanje NaBH4, reakciona smeša je meša dodatnih 25 min i zatim je zagrejana do sobne temperature. Posle 30 min na sobnoj temperaturi reakciona smeša je zaustavljena sa H2O i koncentrovana pod sniženim pritiskom da tamno braon ostatka, koji je ponovo rastvoren u smeši DCM i 15% vodenom rastvoru NaOH, a vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3X). Spojeni organski slojevi su osušeni sa MgSO4, proceđeni, i koncentrovani da bi se dobio intermedijer B-10 (209 mg).5 N NH4OH rastvor je zatim dodat u vodeni sloj zajedno sa DCM, NaCl, i Celitom i posle nekoliko minuta mešanja smeša je proceđena da se uklone čvrste supstance. Filtrat je zatim premešten u levak za odvajenje, soljevi su odvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2X). Spojeni organski slojevi su osušeni sa MgSO4, proceđeni, i koncentrovani da bi se dobio dodatni intermedijer B-10 (582 mg) koji je kombinovan sa gornjom frakcijom da bi se dobio intermedijer B-10 (791 mg) kao braon ulje koje je korišdeno bez daljeg prečišdvanja . MS (ESI) masa izrač. za C11H20N2O2, 212.2; m/z nađeno 213.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 4.13 -3.92(m, 1H), 3.41 -3.27 (m, 2H), 2.99 (dd, J = 24.3, 9.6 Hz, 1H), 2.51 -2.39 (m, 1H), 2.16 -2.05 (m, 1H), 1.68 -1.57 (m, 1H), 1.47 (s, 10H), 1.22 -1.07 (m, 2H), 0.85 -0.74 (m, 1H).
Put A (2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-ol i 2-azabiciklo[2.2.2]oktan-6-amin):
Intermedijer C-1: (R/S)-2-benzil-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-en
[0236]
[0237] Intermedijer C-1 je pripremljen prema postupku S. Larsen et al. [J. Am. Chem. Soc.1985, 107, 1768-1769]. U rastvor fenilmetanamina (3.92 g, 27.3 mmol) u H2O (5 mL) dodat je vodeni formaldehid (2.03 mL, 27.3 mmol, 37 mas. % u H2O). Posle 2 minuta, dodat je 1,3-cikloheksadien (2 mL, 21 mmol) i reakciona smeša je zagrejana na 55 °C u toku 4 dana. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa H2O i ekstrahovana sa Et2O (2X). Organski sloj je odbačen i vodeni sloj je zabažen sa čvrstim KOH i dalje ekstrahovan sa Et2O (2X). Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen sa MgSO4, proceđen, i koncentrovan. Koncentrat je dalje prečišden pomodu hromatografije od silikagela (100% DCM to 100% MeOH (sa 10% 2 M NH3) u DCM) da se dobije intermedijer C-1 kao braon ulje, koje je sadržalo manje nečistode. Intermedijer C-1 je korišden bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C14H17N, 199.1; m/z nađeno 200.1 [M+H]<+>.
Intermedijer C-2: (R/S)-2-benzil-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-6-ol
[0238]
[0239] Intermedijer C-2 je sintetizovan prema postupku F. Carroll et al. [J. Med. Chem. 1992, 35, 2184-2191] na sličnom supstratu. Rastvor 1 M BH3-THF (1 M BH3-THF u THF, 1.11 L, 1.11 mol) dodat je u kapima pomodu kapalice u rastvor koji se meša intermedijera C-1 (37 g, 186 mmol) u THF (250 mL) na 0 °C. Pošto je završeno dodavanje BH3-THF, reakciona smeša je mešana na 0 °C u toku 3 h. Zatim, višak BH3je zasutavljen sa rastvorom THF-H2O.4 M NaOH (100 mL) rastvor je dodat a zatim u kapima H2O2(30% w/w in H2O, 100 mL), i reakciona smeša je zagrejana na 40 °C i mešana u toku nodi. Bifazna smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i u porcijama je dodat K2CO3. Dobijena smeša je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se uklonio THF. Čvrsti NaCl je dodat u preostali vodeni sloj i sirova smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su zatim isprane sa rastvorom soli, osušene sa Na2SO4, koncentrovane, i koncentrovani da bi se dobilo žuto-narandžasto ulje, koje je dalje prečišdeno hroamtografijom na silikagelu (0-100% EtOAc u heksanima pradeno sa 10% MeOH (sa 10% 2 M NH3) u DCM) da bi se dobio intermedijer C-2 kao žuto ulje (20.7 g, 95.3 mmol, 51%), koje je sadržalo manje nečistoda. Intermedijer C-2 je korišden bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C14H19NO, 217.2; m/z nađeno 218.2 [M+H]<+>.
Intermedijer C-3: (R/S)-terc-Butil 6-hidroksi-2-azabiciklo[2.2.2]oktane-2-karboksilat
[0240]
[0241] U rastvor intermedijera C-2 (20.7 g, 95.3 mmol) u EtOH (477 mL) dodat je Boc2O (27.1 g, 124 mmol) i 10 mas% Pd/C vlažnog Degussa (5 g, 4.77 mmol). Reakciona smeša je mešana u atmosferi H2(balon) na sobnoj temperaturi u toku 48 h. Analiza sirove reakcione smeše je pokazala da vedina smeše je amin sa koga je skinuta zaštita, 2-azabiciklo[2.2.2]oktan-6-ol. Dodatni ekvivalent Boc2O (27.1 g, 124 mmol) je dodat, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku nodi. Zatim, reakciona smeša je proceđena kroz sloj Celita i isprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan i dobijeno je žuto ulje da se dobije intermedijer C-3, koji je korišden bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C12H21NO3, 227.2; m/z nađeno 172.2 [M+2H-tBu]<+>.
Intermedijer C-4A: (R/S)-terc-Butil 6-okso-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat
[0242]
[0243] U rastvor intermedijera C-3 (21.6 g, 95.0 mmol) u EtOAc (380 mL) dodat je IBX (31.9 g, 114 mmol), i heterogena reakciona smeša je mešana na 80 °C u toku nodi. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je zatim proceđena kroz Celit, isprana sa EtOAc i koncentrovana. Sirova reakciona smeša je ponovo rastvorena u EtOAc i isprana jednom sa 5% vodenim Na2CO3rastvorom. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc (2X) i spojene organske supstance su isprane sa rastvorom soli, osušene sa Na2SO4, proceđene, i koncentrovane do braon ostatka. Koncentrat je dalje prečišden hromatografijom na silikagelu (0-35% EtOAc u heksanima), da bi se dobio intermedijer C-4A kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) masa izrač. za C12H19NO3, 225.1; m/z nađeno 170.1 [M+2H-tBu]<+>. Analitički HPLC sa XBridge C18 kolonomn (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilnom fazom 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 2min i zatim držano na 100% ACN u toku 2 min, sa brzinom protoka 2.5 mL/min (Temperatura = 45 °C). Rt= 1.91 min na 280 nm.
Intermedijer C-4B: (1S,4R)-terc-butil 6-okso-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat
[0244]
[0245] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao pojedinačni enantiomer hiralnim SFC prečišdvanjem Intermedijera C-4A izvedenog pomodu Chiralpak IC kolone (5 μm, 250 x 20 mm), mobilnom fazom 20% iPrOH: 80% CO2, i brzinom protoka 80 mL/min (Temperatura = 35 °C). Eluiranje je pradeno apsobrancom na 250nm. Enantiomerna čistoda je potvrđena analičkom SFC sa Chiralpak IC kolonom (5 μm, 150 x 4.6 mm), mobilnom fazom 20% iPrOH+(0.3% iPrNH2): 80% CO2, i brzinom protoka 3 mL/min u toku 7 minuta (Temperatura = 35°C). Eluiranje je pradeno apsorbancom na 250nm. Enantiomerna čistoda 100%, eluira kao jedna frakcija (1.56 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. za C12H19NO3, 225.1; m/z nađeno 170.1 [M+2H-tBut.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera) δ 4.42 -4.15 (m, 1H), 3.62 -3.34 (m, 2H), 2.49 -2.32 (m, 3H), 2.21 -2.06 (m, 1H), 1.97 -1.85 (m, 1H), 1.79 -1.68 (m, 1Hz, 1.661.56 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
Intermedijer C-4C: (1R,4S)-terc-butil 6-okso-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat
[0246]
[0247] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao pojedinačni enantiomer sa Chiral SFC prečišdavanjem intermedijera C-4A izvedenim pomodu Chiralpak IC kolone (5 μm, 250 x 20 mm), mobilnom fazom 20% iPrOH: 80% CO2, i brzinom protoka 80 mL/min (Temperatura = 35 °C). Eluiranje je pradeno pradenjem apsorbance na 250nm. Enantiomerna čistoda je potvrđena analitičkim SFC pomodu Chiralpak IC kolone (5 μm, 150 x 4.6 mm), mobilne faze 20% iPrOH+(0.3% iPrNH2): 80% CO2, i brzine protoka 3 mL/min u toku 7 minuta (Temperatura = 35°C). Eluiranje je pradeno pradenjem apsorbance na 250nm. Enantiomerna čistoda 100%, koja eluirana kao jedna frakcija (2.18 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. za C12H19NO3, 225.1; m/z nađeno 170.1 [M+2H-tBu]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera) δ 4.41 -4.13 (m, 1H), 3.57 -3.31 (m, 2H), 2.46 -2.31 (m, 3H), 2.22 -2.08 (m, 1H), 1.96 -1.86 (m, 1H), 1.83 -1.68 (m, 1Hz, 1.671.56 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
Intermedijer C-5A: (R/S)-terc-Butil 6-hidroksi-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat
[0248]
[0249] AIM rastvor L-selektrida (1 M u THF, 1.7 mL, 1.7 mmol) dodat je u rastvor intermedijera C-4A (150 mg, 0.666 mmol) u suvom THF (3 mL) na -78 °C, i reakciona smeša je mešana na toj temepraturi u toku 3 h. Zatim, reakciona smeša je zagrejana do 0 °C i dodat je rastvor 3 M NaOH (0.71 mL) a zatim rastvor H2O2(30% w/w u H2O, 0.37 mL). Dobijena smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana u toku 2 h. Bifazana smeša je koncentrovana u vakuumu da se ukloni THF i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3X). Spojena organska supstanca je isprana sa rastvorom soli, osušena sa Na2SO4, proceđena, i koncentrovana do ulja, koje je dalje prečišdeno hromatografijom na silikagelu (10-100% EtOAc u heksnima), da bi se dobio intermedijer C-5A kao bela čvrsta supstanca (114 mg, 0.502 mmol, 75%). MS (ESI) masa izrač. za C12H21NO3, 227.2; m/z nađeno 172.2 [M+2H-tBu]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 3.97 -3.86 (m, 2H), 3.38 -3.20 (m, 2H), 2.09 -2.00 (m, 1H), 1.96 -1.87 (m, 1H), 1.87 -1.79 (m, 1H), 1.62 -1.48 (m, 3H), 1.46 (d, J = 4.9 Hz, 9H), 1.43 -1.37 (m, 1H).
Intermedijer C-5B: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-hidroksi-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat
[0250]
[0251] Intermedijer C-5B je pripremljen analogno intermedijeru C-5A zamenom racemskog intermedijera C-4A za enantiomerno čist intermedijer C-4B. MS (ESI) masa izrač. za C12H21NO3, 227.2; m/z nađeno 172.1 [M+2H-tBu]<+>.
Intermedijer C-6A: (R/S)-terc-butil 6-(hidroksiimino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat
[0252]
[0253] U balon koji sadrži intermedijer C-4A (324 mg, 1.44 mmol) rastvoren u EtOH (5 mL) dodat je NEt3(1 ml, 7.2 mmol), i hidroksilamin hidrohlorid (300 mg, 4.32 mmol) i reakciona smeša je zagrejana na 70 °C u toku nodi. Pošto je završena reakcija, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, koncentrovana, razblažena sa H2O, i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su zatim osušene sa MgSO4, proceđenje, i koncentrovane da se dobije intermedijer C-6A kao svetlo ljubičasta čvrsta supstanca (351 mg) koja je korišdena bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C12H20N2O3, 240.2; m/z nađeno 184.1 [M+2H-tBu]<+>.
Intermedijer C-6B: (1S,4R)-terc-butil 6-(hidroksiimino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat
[0254]
[0255] Intermedijer C-6B je pripremljen analogno intermedijeru C-6A zamenom racemskog intermedijera C-4A za enantiomerno čisti intermedijer C-4B. MS (ESI) masa izrač. za C12H20N2O3, 240.2; m/z nađeno 241.2 [M+H]<+>.
Intermedijer C-7A: (R/S)-terc-butil 6-amino-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat
[0256]
[0257] Smeša NiCl2(373 mg, 2.88 mmol) i intermedijera C-6A (346 mg) u MeOH (12 mL) je ohlađena na -35 °C i NaBH4(1.09 g, 28.8 mmol) dodata je u porcijama u reakcionu smešu. Pošto je završeno dodavanje NaBH4, reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature. Posle 2 h na sobnoj temperaturi reakciona smeša je zaustavljena sa H2O. Celit je dodat i sirova reakciona smeša je mešana u toku 30 min. Sirova reakciona smeša je proceđena i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom do tamno braon ostatka, koji je ponovo rastvoren u smeši DCM i 15% vodenom NaOH rastvoru. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3X). Spojene organske supstance su procedene kroz Celit, osušene sa MgSO4, proceđene, i koncentrovani da bi se dobio intermedijer C-7A (308 mg) kao braon ulje koje je korišdeno bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C12H22N2O2, 226.2; m/z nađeno 227.2 [M+H]<+>.
Intermedijer C-7B: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-amino-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat
[0258]
[0259] Intermedijer C-7B je pripremljen analogno intermedijeru C-7A zamenom racemskog intemediejra C-6A za enantiomerno čisti intermedijer C-6B. MS (ESI) masa izrač. za C12H22N2O2, 226.2; m/z nađeno 227.2 [M+H]<+>.
Alternativni putevi (2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-ol):
Intermedijer C-8: (R/S)-2-((R)-1-feniletil)-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-en
[0260]
[0261] Intermedijer C-8 je pripremljen prema postupku C. Chiu et al. [Synthetic Communications 1996, 26, 577-584] na sličnom susptratu. U rastvor H2O (5.4 mL) i 12 M HCl (5 mL) dodat je (+)-αmetilbenzilamin (6.95 mL, 54.6 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 5 minuta. Zatim, vodeni formaldehid (4.06 mL, 54.6 mmol, 37 mas. % u H2O) i 1,3-cikloheksadien (4 mL, 42 mmol) su dodati i reakciona smeša je zagrejana na 55 °C u toku 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa H2O i sirova reakciona smeša je ekstrahovana sa Et2O (2X). Vodena faza je zabažena sa KOH, ekstrahovana sa Et2O (2X), zasidena sa čvrstim NaCl, i ekstrahovana još jednom sa Et2O. Spojeni organski slojevi su osušeni sa Na2SO4, proceđeni, i koncentrovani da bi se dobilo narandžasto ulje, koje je dalje prečišdeno sa hromatografijom na silikagelu (0-10% MeOH (sa 10% 2 M NH3) u DCM) da bi se dobio intermediejr C-8 kao žutonarandžasto ulje (ca.3:1 dr). Intermedijer C-8 je izveden kao smeša diastereoizomera. MS (ESI masa izrač. za C15H19N, 213.2; m/z nađeno 214.2 [M+H]<+>.
Intermedijer C-9: (R/S)-2-((R)-1-feniletil)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-6-ol
[0262]
[0263] Intermedijer C-9 je sintetisan prema postupku F. Carroll et al. [J. Med. Chem.1992, 35, 2184-2191] na sličnom supstratu. 1 M rastvor BH3-THF (1 M BH3-THF u THF, 68 mL, 68 mmol) dodat je u kapima pomodu kapalice u rastvor koji se meša intermedijera C-8 (2.88 g, 13.5 mmol) u THF (42 mL) na 0 °C. Posle završenog dodavanja BH3-THF, reakciona smeša je mešana na 0 °C u toku 2 h. Zatim, višak BH3je vezan sa rastvorom THF-H2O.4 M NaOH (8 mL) rastvor je dodat a zatim u kapima H2O2(30% w/w u H2O, 8 mL), i reakciona smeša je zagrejana na 40 °C i mešana u toku 2 h. Bifazana smeša je ohlađena do sobne temperature i dodat je K2CO3u jednoj porciji. Dobijena smeša je koncnetorvana pod sniženim pritiskom da bi se uklonio THF i ponovo rastvorio u DCM. Sirova reakciona smeša je isrpana sa H2O i vodena faza je ekstrahvoana sa DCM (3X). Spojene organske supstance su zatim isprane sa rastvorom soli, osušene sa Na2SO4, proceđene, i koncentrovane i koncentrat je dalje prečišden hromatografijom na silikagelu (0-10% MeOH (sa 10% 2 M NH3) u DCM) da bi se dobio intermedijer C-9 kao narandžasto-braon pena (1.35 g, 5.84 mmol, 43%). MS (ESI) masa izrač. za C15H21NO, 231.2; m/z nađeno 232.2 [M+H]<+>.
Intermedijer C-10: (R/S)-terc-butil 6-hidroksi-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat
[0264]
[0265] Intermedijer C-10 je pripremljen analogno intermedijeru C-3 zamenom racemskog intermedijera C-2 za intermedijer C-9. MS (ESI) masa izrač. za C12H21NO3, 227.2; m/z nađeno 172.2 [M+2H-tBu]<+>. Intermedijer C-10 može dalje dovesti do intermedijera C-4A, koji može biti dobijen kao pojedinačni enantiomer (Intermedijer C-4B ili C4C) sa Chiral SFC prečišdavanjem kako je gore opisano.
Intermedijer C-11: (R/S)-2-benzil-6-hidroksi-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-3-on
[0266]
[0267] Intermedijer C-11 je sintetisan prema postupku u US3674793. Smeša metil estra 7-oksabiciklo[4.1.0]heptan-3-karboksilne kiseline (268.0 g, 1.72 mol) i benzilamina (170.0 g, 1.58 mol) u etanolu (1.3 L) je zagrejana do refluksa u toku 20 h i reakciona smeša je uparena. Uljani ostatak je mešan na 200 °C u toku 2 h da bi se destilovali sporedni proizvodi niske tačke ključanja. Dobijeno ulje je ohlađeno do sobne temperature, razblaženo sa rastvorom natrijum hidroksida (51.0 g, 1.27 mol) u metanolu (1.0 L) i zagrejano do refluksa u toku 10 min. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa smešom rastvora soli (1.5 L) i vode (750 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (3X) i spojeni organski slojevi su osušeni sa MgSO4, proceđeni, i koncentrovani. Uljani ostatak je triturisan sa diizopropil etrom (400 mL) da bi se dobio intermedijer C-11 (190.0 g, 0.82 mol, 48%) kao bela čvrsts supstanca. MS (ESI) masa izrač. za C14H17NO2, 231.1; m/z nađeno 232.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.437.12 (m, 5H), 4.99 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.76 -3.61 (m, 1H), 3.313.23 (m, 1H), 2.38 -2.24 (m, 1H), 2.15 -1.91 (m, 2H), 1.79 -1.51 (m, 2H), 1.45 -1.16 (m, 2H).
Intermedijer C-2: 2-benzil-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-6-ol
[0268]
[0269] U suspenziju litijum aluminijum hidrida (54.4 g, 1.43 mol) u THF (180 mL) pod arognom na 0 °C dodat je rastvor intermedijera C-11 (170.0 g, 716.4 mmol) u kapima kao rastvor u THF (720 mL). Reakciona smeša je omogudeno da se zagreje do sobne temperature, zatim pažljivo zagreje na 60 °C i meša u toku 2 h.Dobijena suspenzija je ohlađena na 0 °C i razblažena sa dietil etrom (540 mL). U ovu suspenziju dodat je natrijum sulfat dekahidrat (450 g) u malim porcijama. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 16 h. Suspenzija je proceđena i filtrat je uparen. Ostatak je triturisan sa heksanom (100 mL) da bi se dobio intermedijer C-2 (130.2 g, 0.60 mol, 84%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI masa izrač. za C14H19NO, 217.2; m/z nađeno 218.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.41-7.25 (m, 4H), 7.25 -7.10 (m, 1H), 4.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.97 -3.86 (m, 1H), 3.71 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.48 -2.32 (m, 2H), 1.94 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 1.82 -1.66 (m, 2H), 1.66 -1.56 (m, 1H), 1.52 -1.37 (m, 2H), 1.32 -1.15 (m, 1H). Intermedijer C-2 može dovesti do intermedijera C-4A, koji može biti dobijen kao pojedinačni enantiomer (Intermedijer C-4B ili C-4C) sa hiralnim SFC prečišdavanjem kao što je gore navedeno.
Primer 1: (R/S)-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0270]
[0271] Korak A: (R/S)-terc-butil 6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U intermedijer B-8 (100 mg, 0.469 mmol) rastvoren u DMF (3 mL) dodat je NaH (28 mg, 0.70 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta 2-hloro-5-(trifluorometil)pirazin (0.087 mL, 0.70 mmol) je zatim dodat i smeša je zagrejana na 90 °C. Posle zagrevanja na 90 °C u toku 3.5 h, smeša je ohlađena do sobne temperature, zaustavljena sa zasidenim NH4Cl rastvorom, i razblažena sa EtOAc i H2O. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, rastvorom soli, osušene sa MgSO4, proceđene i koncentrovane. Prečišdavanjem pomodu hromatografije na silikagelu (0-20% EtOAc u heksanu) dobijeno je naslovno jedinjenje (151 mg, 0.420 mmol, 90%). MS (ESI) masa izrač. za C16H20F3N3O3, 359.1; m/z nađeno 304.1 [M+2H-tBu]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d. Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera) δ 8.46 -8.41 (m, 1H), 8.27 -8.24 and 8.16 -8.12 (2m, 1H), 5.45 -5.30 (m, 1H), 4.63 -4.48 (m, 1H), 3.48 -3.33 (m, 1H), 3.28 -3.13 (m, 1H), 2.67 -2.54 (m, 1H), 2.32 -2.19 (m, 1H), 1.85 -1.04 (m, 12H).
[0272] Korak B: (R/S)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo*2.2.1+heptan·xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (151 mg, 0.42 mmol) u EtOAc (1 mL) dodat je 4 M HCl u dioksanu (6 mL). Posle 3.25 h, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B koje je korišdeno bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C11H12F3N3O, 259.1; m/z nađeno 260.1 [M+H]<+>.
[0273] Korak C: (R/S)-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (43 mg) i intermedijera A-1 (24 mg, 0.13 mmol) u DMF (1.5 mL) dodat je DIPEA (0.4 mL, 2.32 mmol) i HATU (48 mg, 0.13 mmol). Pošto je reakcija završena, prečišdavanje je izvedeno pomodu Agilent Prep postupka X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (9 mg). MS (ESI) masa izrač. za C20H17F3N6O2, 430.1; m/z nađeno 431.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.80:0.20), zabeležen glavni rotamer) δ 8.25 (s, 1H), 8.02 -7.98 (m, 1H), 7.87 -7.79 (m, 3H), 7.32 (ddd, J = 8.2, 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.97 (dt, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 4.03 -3.96 (m, 1H), 3.62 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 10.9, 1.5 Hz, 1H), 2.68 -2.63 (m, 1H), 2.27 -2.18 (m, 1H), 1.48 (dt, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.33 -1.25 (m, 1H).
Primer 2: (R/S)-(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)(6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0274]
[0275] Pripremljen analogno primeru 1 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-20. MS (ESI) masa izrač. za C20H18F3N7O2, 445.1; m/z nađeno 446.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.78:0.22), zabeležen glavni rotamer) δ 8.30 -8.27 (m, 1H), 8.05 -8.00 (m, 2H), 7.83 (s, 2H), 7.11 -7.07 (m, 1H), 5.01 (dt, J = 10.2, 3.2 Hz, 1H), 4.27 -4.23 (m, 1H), 3.70 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 11.0, 1.4 Hz, 1H), 2.72 -2.67 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 4H), 1.60 -1.48 (m, 3H).
Primer 3: (R/S)-(3-etoksiizohinolin-4-il)((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0276]
[0277] Pripremljen analogno primeru 1 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-21. MS (ESI) masa izrač. za C23H21F3N4O3, 458.2; m/z nađeno 459.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, zabeležen glavni rotamer) δ 8.72 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.77 -7.72 (m, 1H), 7.71 -7.68 (m, 1H), 7.64 -7.58 (m, 2H), 7.52 -7.47 (m, 1H), 7.30 (ddd, J = 8.1, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 4.87 (dt, J = 10.2, 3.4 Hz, 1H), 4.68 -4.39 (m, 3H), 3.87 (dt, J = 11.1, 3.2 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 11.1, 1.6 Hz, 1H), 2.83 -2.77 (m, 1H), 2.35 -2.26 (m, 1H), 2.01 -1.95 (m, 1H), 1.84 -1.75 (m, 1H), 1.56 -1.38 (m, 4H).
Primer 4: (R/S)-5-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)(6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0278]
[0279] Pripremljen analogno primeru 1 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-19. MS (ESI) masa izrač. za C20H18F3N7O2, 445.1; m/z nađeno 446.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.88:0.12), zabeležen glavni rotamer) δ 8.34 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.00 -7.95 (m, 2H), 7.84 -7.80 (m, 2H), 7.62 -7.59 (m, 1H), 5.10 (dt, J = 10.3, 3.2 Hz, 1H), 4.27 -4.24 (m, 1H), 3.71 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 11.0, 1.5 Hz, 1H), 2.76 -2.70 (m, 1H), 2.34 -2.22 (m, 4H), 1.71 -1.54 (m, 3H).
Primer 5: (R/S)-(5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0280]
[0281] Korak A: (R/S)-terc-butil 6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U intermedijer B-8 (200 mg, 0.94 mmol) rastvoren u DMF (5 mL) dodat je NaH (56 mg, 1.41 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta 2-hloro-5-(trifluorometil)piridin (340 mg, 1.87 mmol) je zatim dodat i smeša je zagrejana na 80 °C. Posle zagrevanja na 80 °C u toku 5.75 h, smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa zasidenim NH4Cl rastvorom, razblažena sa H2O, i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, rastvorom soli, osušene sa MgSO4, proceđene i koncentrovane. Prečišdavanjem pomodu hromatografije na silikagelu (0-30% EtOAc in hexanes) dobijeno je naslovno jedinjenje (300 mg, 0.84 mmol, 89%). MS (ESI) masa izrač. za C17H21F3N2O3, 358.2; m/z nađeno 359.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.47 -8.37 (m, 1H), 7.84 -7.69 (m, 1H), 6.87 -6.68 (m, 1H), 5.45 -5.29 (m, 1H), 4.63 -4.52 (m, 1H), 3.47 -3.34 (m, 1H), 3.26 -3.11 (m, 1H), 2.66 -2.52 (m, 1H), 2.31 -2.16 (m, 1H), 1.80 -1.09 (serije ofm, 12H).
[0282] Korak B: (R/S)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo*2.2.1+heptan·xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (300 mg, 0.84 mmol) u EtOAc (1 mL) dodat je 4 M HCl u dioksanu (5 mL). Posle7 h, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B (243 mg) koje je korišdeno bez daljeg prečišdavanja . MS (ESI) masa izrač. za C12H13F3N2O, 258.1; m/z nađeno 259.1 [M+H]<+>.
[0283] Korak C: (R/S)-(5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (30 mg) i intermedijer A-14 (24 mg, 0.10 mmol) u DMF (1 mL) dodat je DIPEA (0.1 mL, 0.58 mmol) i HATU (38 mg, 0.10 mmol). Pošto je reakcija završena, reakcija je razblažena sa H2O i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, rastvorom soli, osušene sa MgSO4, proceđene, i koncentrovane. Prečišdavanje koncentrata je izvedeno pomodu Agilent Prep postupka X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (40.3 mg). MS (ESI) masa izrač. za C23H19F4N3O2S, 477.1 m/z nađeno 478.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.85:0.15), zabeležen glavni rotamer) δ 8.19 -8.14 (m, 1H), 7.63 -7.57 (m, 1H), 7.49 -7.41 (m, 2H), 7.12 -7.01 (m, 2H), 6.61 -6.54 (m, 1H), 5.03 (dt, J = 10.3, 3.2 Hz, 1H), 4.64 -4.58 (m, 1H), 3.56 -3.51 (m, 2H), 2.66 -2.58 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.26 -2.15 (m, 1H), 1.53 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.45 -1.35 (m, 2H).
Primer 6: (R/S)-(6-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0284]
[0285] Pripremljen analogno primeru 5 zamenom intermedijera A-14 sa intermedijerom A-17. MS (ESI) masa izrač. za C19H17F3N4O2S, 422.1; m/z nađeno 423.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.08 (br.s, 1H), 7.54 -7.37 (m, 2H), 6.68 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.53 -6.41 (m, 1H), 5.22 -5.08 (m, 1H), 4.98 -4.85 (m, 1H), 3.87 -3.65 (m, 1H), 3.573.46 (m, 1H), 2.77 -2.71 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.36 -2.24 (m, 1H), 2.04 -1.95 (m, 1H), 1.85 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.49 (dt, J = 13.6, 3.5 Hz, 1H).
Primer 7: (R/S)-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0286]
[0287] Pripremljen analogno primeru 5 pomodu intermedijera A-1. MS (ESI) masa izrač. za C21H18F3N5O2, 429.2; m/z nađeno 430.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, zabeležen glavni rotamer) δ 8.02 -7.99 (m, 1H), 7.87 -7.74 (m, 4H), 7.35 -7.29 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.84 -6.78 (m, 2H), 5.00 (dt, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 4.07 -4.03 (m, 1H), 3.61 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 10.9, 1.5 Hz, 1H), 2.65 -2.60 (m, 1H), 2.25 -2.16 (m, 1H), 1.45 -1.37 (m, 2H), 1.33 -1.25 (m, 1H).
Primer 8: (R/S)-(3-etoksiizohinolin-4-il)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0288]
[0289] Pripremljen analogno primeru 5 pomodu intermedijera A-21 i dodatnog prečišdavanja pomodu Shimadzu Prep postupka X. MS (ESI) masa izrač. za C24H22F3N3O3, 457.2; m/z nađeno 458.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.71 (s, 1H), 7.81 -7.76 (m, 1H), 7.71 -7.68 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.29 -7.23 (buried m, 1H), 7.10 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.91 (dt, J = 10.3, 3.4 Hz, 1H), 4.68 -4.66 (m, 1H), 4.65 -4.58 (m, 1H), 4.49 -4.40 (m, 1H), 3.86 (dt, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.1, 1.7 Hz, 1H), 2.84 -2.76 (m, 1H), 2.36 -2.24 (m, 1H), 1.99 -1.94 (m, 1H), 1.80 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.50 (dt, J = 13.7, 3.8 Hz, 1H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Primer 9: (R/S)-(5-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0290]
[0291] Pripremljen analogno primeru 5 pomodu intermedijera A-19. MS (ESI) masa izrač. za C21H19F3N6O2, 444.2; m/z nađeno 445.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.93:0.07), zabeležen glavni rotamer) δ 7.98 -7.95 (m, 1H), 7.95 -7.92 (m, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.71 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.677.64 (m, 1H), 6.88 -6.83 (m, 1H), 5.02 (dt, J = 10.2, 3.2 Hz, 1H), 4.28 -4.21 (m, 1H), 3.68 (dt, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 11.0, 1.2 Hz, 1H), 2.71 -2.64 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.28 -2.17 (m, 1H), 1.59 -1.46 (m, 3H).
Primer 10: (R/S)-(7-etoksihinoln-8-il)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0292]
[0293] Pripremljen analogno primeru 5 pomodu intermedijera A-25. MS (ESI) masa izrač. za C24H22F3N3O3, 457.2; m/z nađeno 458.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5um, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim odražavan na 100% ACN u toku 3 min, sa brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 6.49 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 11: (R/S)-(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan2-il)metanon
[0294]
[0295] Pripremljen analogno primeru 5 pomodu intermedijera A-2. MS (ESI) masa izrač. za C23H18F4N4O2, 458.1; m/z nađeno 459.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.82:0.18), zabeležen glavni rotamer) δ 8.86 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.14 -8.10 (m, 1H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.30 -7.26 (m, 1H), 7.10 -7.03 (m, 1H), 6.95 -6.81 (m, 3H), 5.06 (dt, J = 10.2, 3.4 Hz, 1H), 4.27 -4.23 (m, 1H), 3.34 -3.30 (m, 2H), 2.57 -2.51 (m, 1H), 2.25 -2.14 (m, 1H), 1.46 -1.40 (m, 1H), 1.36 (dt, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 0.94 -0.87 (m, 1H).
Primer 12: (R/S)-(4-metoksi-2-(pirimidin-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0296]
[0297] U naslovno jedinjenje iz primera 5 korak B (20 mg) i intermedijer A-15 (15 mg, 0.066 mmol) dodat je DCM (0.8 mL) i DIPEA (0.05 mL, 0.29 mmol). T3P (0.11 mL, 0.18 mmol, 50% rastvor u DMF) je zatim dodat u kapima i smeša je zagrejana na 45 °C. Pošto je završena reakcija je razblažena sa zasidenim NaHCO3rastvorom i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane zasidenim NaHCO3rastvorom, rastvorom soli, osušene sa MgSO4, proceđene, i koncentrovane. Prečišdavanje koncentrata je izvedeno pomodu Agilent Prep postupak X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (9.3 mg). MS (ESI) masa izrač. za C24H21F3N4O3, 470.2; m/z nađeno 471.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.82:0.18), zabeležen glavni rotamer) δ 8.78 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.11 -8.09 (m, 1H), 7.83 -7.77 (m, 1H), 7.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 -6.80 (m, 1H), 6.45 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 5.03 (dt, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 4.16 -4.12 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.62 (dt, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 10.8, 1.4 Hz, 1H), 2.66 -2.60 (m, 1H), 2.26 -2.16 (m, 1H), 1.45 -1.35 (m, 2H), 1.29 -1.17 (m, 1H).
Primer 13: (R/S)-4-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0298]
[0299] Pripremljen analogno primeru 5 pomodu intermedijera A-5. MS (ESI) masa izrač. za C22H20F3N5O3, 459.1; m/z nađeno 460.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.88:0.12), zabeležen glavni rotamer) δ 8.11 -8.07 (m, 1H), 7.84 -7.75 (m, 3H), 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.01 (dt, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 4.08 -4.01 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.58 (dt, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 10.9, 1.4 Hz, 1H), 2.65 -2.58 (m, 1H), 2.25 -2.14 (m, 1H), 1.45 -1.35 (m, 2H), 1.30 -1.22 (m, 1H).
[0300] ORTEP primera 13 je prikazan na slici 1.
Primer 14: (R/S)-(5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0301]
[0302] Pripremljen analogno primeru 5 pomodu intermedijera A-10. MS (ESI) masa izrač. za C21H17F4N5O2, 447.1; m/z nađeno 448.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.85:0.15), zabeležen glavni rotamer) δ 8.09 -8.05 (m, 1H), 7.85 -7.78 (m, 4H), 7.00 (ddd, J = 9.0, 7.6, 2.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.1, 2.9 Hz, 1H), 5.02 (dt, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 4.06 -4.01 (m, 1H), 3.59 (dt, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 10.9, 1.5 Hz, 1H), 2.66 -2.60 (m, 1H), 2.28 -2.17 (m, 1H), 1.47 -1.37 (m, 2H), 1.34 -1.27 (m, 1H).
[0303] ORTEP primera 14 je prikazan na slici 2.
Primer 15: (R/S)-2-metoksi-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0304]
[0305] Pripremljen analogno primeru 5 pomodu intermedijera A-13. MS (ESI) masa izrač. za C22H20F3N5O3, 459.2; m/z nađeno 460.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, zabeležen glavni rotamer) δ 8.00 -7.95 (m, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.73 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.28 -7.21 (m, 1H), 6.75 -6.71 (m, 1H), 6.42 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 4.82 (dt, J = 10.2, 3.4 Hz, 1H), 4.18 -4.12 (m, 1H), 3.63 -3.58 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.37 (dd, J = 11.0, 1.5 Hz, 1H), 2.58 -2.52 (m, 1H), 2.19 -2.09 (m, 1H), 1.74 -1.66 (m, 1H), 1.45 -1.37 (m, 1H), 1.32 -1.23 (m, 1H).
Primer 16: (R/S)-(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0306]
[0307] Pripremljen analogno primeru 5 pomodu intermedijera A-16. MS (ESI) masa izrač. za C21H17F4N5O2, 447.1; m/z nađeno 448.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.86:0.14), zabeležen glavni rotamer) δ 8.14 -8.09 (m, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.83 -7.78 (m, 1H), 7.16 (ddd, J = 9.9, 8.1, 1.6 Hz, 1H), 6.98 -6.81 (m, 3H), 5.06 (dt, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 4.19 -4.15 (m, 1H), 3.38 -3.30 (m, 2H), 2.59 -2.53 (m, 1H), 2.262.16 (m, 1H), 1.50 -1.43 (m, 1H), 1.39 -1.30 (m, 1H), 1.19 -1.10 (m, 1H).
Primer 17: (R/S)-(3-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0308]
[0309] Pripremljen analogno primeru 5 pomodu intermedijera A-22. MS (ESI) masa izrač. za C22H20F3N5O2, 443.2 m/z nađeno 444.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.85:0.15), zabeležen glavni rotamer) δ 8.15 -8.11 (m, 1H), 7.86 -7.77 (m, 3H), 7.24 -7.19 (m, 1H), 6.99 -6.82 (m, 3H), 5.09 (dt, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 4.25 -4.19 (m, 1H), 3.31 -3.23 (m, 2H), 2.57 -2.50 (m, 1H), 2.27 -2.11 (m, 4H), 1.53 -1.47 (m, 1H), 1.37 -1.28 (m, 1H), 1.27-1.21 (m, 1H).
Primer 18: (R/S)-(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0310]
[0311] Pripremljen analogno primeru 5 pomodu intermedijera A-11. MS (ESI) masa izrač. za C21H17F4N5O2, 447.1; m/z nađeno 448.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, zabeležen glavni rotamer) δ 8.04 -8.02 (m, 1H), 7.85 -7.72 (m, 4H), 7.32 -7.26 (m, 1H), 6.92 -6.88 (m, 1H), 6.61 (td, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 5.00 -4.94 (m, 1H), 4.03 -4.00 (m, 1H), 3.65 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 10.9, 1.5 Hz, 1H), 2.68 -2.60 (m, 1H), 2.28 -2.17 (m, 1H), 1.46 -1.37 (m, 2H), 1.31 -1.25 (m, 1H).
Primer 19: (R/S)-(5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan2-il)metanon
[0312]
[0313] Pripremljen analogno primeru 5 pomodu intermedijera A-7. MS (ESI) masa izrač. za C23H18F4N4O2, 458.1 m/z nađeno 459.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.88:0.12), zabeležen glavni rotamer) δ 8.77 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.22 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 8.11 -8.06 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J = 8.8, 7.9, 2.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 5.03 (dt, J = 10.1, 3.4 Hz, 1H), 4.16 -4.11 (m, 1H), 3.66 (dt, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 10.8, 1.5 Hz, 1H), 2.70 -2.63 (m, 1H), 2.30 -2.19 (m, 1H), 1.50 -1.39 (m, 2H), 1.35 -1.27 (m, 1H).
Primer 20: (R/S)-(4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0314]
[0315] Pripremljen analogno primeru 5 pomodu intermedijera A-23. MS (ESI) masa izrač. za C23H18F4N4O2, 458.1 m/z nađeno 459.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.84:0.16), zabeležen glavni rotamer) δ 8.80 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.12 -8.09 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 9.9, 2.6 Hz, 1H), 7.83 -7.78 (m, 1H), 7.25 -7.21 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 6.85 -6.81 (m, 1H), 6.63 -6.55 (m, 1H), 5.03 (dt, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 4.16 -4.09 (m, 1H), 3.65 (dt, J = 10.8, 3.3 Hz, 1H), 3.46 -3.36 (m, 1H), 2.69 -2.62 (m, 1H), 2.29 -2.17 (m, 1H), 1.48 -1.37 (m, 2H), 1.31 -1.23 (m, 1H).
Primer 21: (R/S)-(2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0316]
[0317] Pripremljen analogno primeru 5 pomodu intermedijera A-9. MS (ESI) masa izrač. za C21H18F3N5O2, 429.1 m/z nađeno 430.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.84:0.16), zabeležen glavni rotamer) δ 8.44 (s, 2H), 8.03 -7.95 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.44 -7.34 (m, 1H), 7.30 -7.24 (m, 1H), 7.08 -6.92 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.04 -4.94 (m, 1H), 3.90 (br.s, 1H), 3.47 -3.32 (m, 2H), 2.65 -2.57 (m, 1H), 2.26 -2.13 (m, 1H), 1.52 -1.33 (m, 2H), 1.05 -0.86 (m, 1H).
Primer 22: (R/S)-(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0318]
[0319] Pripremljen analogno primeru 5 pomodu intermedijera A-20. MS (ESI) masa izrač. za C21H19F3N6O2, 444.2; m/z nađeno 445.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.82:0.18), zabeležen glavni rotamer) δ 8.05 -7.98 (m, 2H), 7.83 (s, 2H), 7.71 -7.66 (m, 1H), 7.10 -7.05 (m, 1H), 6.86 -6.80 (m, 1H), 5.01 -4.93 (m, 1H), 4.28 -4.22 (m, 1H), 3.68 (dt, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 10.9, 1.2 Hz, 1H), 2.67 -2.62 (m, 1H), 2.28 -2.16 (m, 4H), 1.53 -1.42 (m, 3H).
Primer 23: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1R,4S,6S)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0320]
[0321] Naslovno jedinjenje, apsolutne konfiguracije potvrđene primerom 25, je dobijeno kao pojedinačni enantiomer prečišdavanjem pomodu hiralne SFC iz primera 22 izvedenim pomodu Chiralpak IC kolone (5um 250 x 21 mm), mobilne faze 20% EtOH: 80% CO2, i brzine protoka od 40 mL/min (Temperatura = 40 °C). Eluiranje je pradeno pomodu apsorbance na 270nm. Enentiomerna čistoda je potvrđena analitičkim SFC sa Chiralpak IC kolonom (5um 250 x 4.6 mm), mobilnom fazom 20% EtOH: 80% CO2, i brzinom protoka 2 mL/min u toku 45 minuta(Temperatura= 40 °C). Eluiranje je pradeno pomodu apsorbance na 270nm. (enantiomerna čistoda >98%) eluira kao dve frakcije sa početnom manjom frakcijom pradenom sa drugom vedom frakcijom (zbog rotamera), 6.77 min i 23.40 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. za C21H19F3N6O2, 444.2; m/z nađeno 445.2 [M+H]<+>.
<1>H NMR podaci su saglasni sa primerom 22.
Primer 24: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0322]
[0323] Naslovno jedinjenje, apsolutne konfiguracije potvrđene primerom 25, je dobijeno kao pojedinačni enantiomer prečišdeavanjem sa hiralnom SFC iz primera 22 izvedenim pomodu Chiralpak IC kolone (5um 250 x 21 mm), mobilnom fazom 20% EtOH: 80% CO2, i brzinom protoka 40 mL/min (Temperature = 40 °C). Eluiranje je pradeno pomodu apsorbance na 270nm. Enantiomerna čistoda je potvrđena sa analitičkim SFC pomodu Chiralpak IC kolone (5um 250 x 4.6 mm), mobilnom fzom 20% EtOH: 80% CO2, i brzinom protoka 2 mL/min u toku 45 minuta (Temperatura = 40 °C). Eluiranje je pradeno pomodu apsorbance na 270nm. (enantiomerna čistoda >98%) koja eluira kao dve frakcije sa početnom manjom frakcijom koja je pradena sa drugom glavnom frakcijom (zbog rotamera), 7.75 min i 11.79 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. za C21H19F3N6O2, 444.2; m/z nađeno 445.2 [M+H]<+>.<1>H NMR podaci su saglasni sa primerom 22.
Primer 25: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0324]
[0325] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U intermedijer B-5 (422 mg, 1.98 mmol) rastvoren u DMF (8 mL) dodat je NaH (119 mg, 2.97 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta 2-hloro-5-(trifluorometil)piridin (718 mg, 3.96 mmol) je zatim dodat i smeša je zagrejana na 80 °C. Posle zagrevanja na 80 °C u toku 4.75h, smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa zasidenim NH4Cl rastvorom, razblažena sa H2O, i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, rastvorom soli, osušene sa MgSO4, proceđene i koncentrovane. Prečišdavanjem pomodu hromatografije na silikagelu (0-25% EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovno jedinjenje (622 mg, 1.74 mmol, 88%). MS (ESI) masa izrač. za C17H21F3N2O3, 358.2; m/z nađeno 359.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.75:0.25)) δ 8.44 -8.37 (m, 1H), 7.80 -7.74 (m, 0.75H), 7.73 -7.66 (m, 0.25H), 6.82 -6.77 (m, 0.75H), 6.73 -6.68 (m, 0.25H), 5.44 -5.37 (m, 0.25H), 5.34 (dt, J= 10.1, 3.2 Hz, 0.75H), 4.58 -4.53 (m, 1H), 3.44 -3.34 (m, 1H), 3.20 (dd, J= 9.6, 1.3 Hz, 0.75H), 3.13 (d, J= 9.5 Hz, 0.25H), 2.61 -2.52 (m, 1H), 2.29 -2.15 (m, 1H), 1.79 -1.58 (m, 2H), 1.47 -1.23 (m, 3H), 1.12 (s, 7H).
[0326] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo*2.2.1+heptan· xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (622 mg, 1.74 mmol) u EtOAc (1 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (10 mL). Posle 2h, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B (507 mg) koje je korišdeno bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C12H13F3N2O, 258.1; m/z nađeno 259.1 [M+H]<+>.
[0327] Korak C: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon U naslovno jedinjenje iz koraka B (100 mg) i intermedijer A-20 (84 mg, 0.37 mmol) u DMF (4 mL) dodat je DIPEA (0.3 mL, 1.74 mmol) i HATU (142 mg, 0.37 mmol). Pošto je završena reakcija, razblažena je sa H2O i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, rastvorom soli, osušene sa MgSO4, proceđene, i koncentrovane. Prečišdavanje koncentrata je izvedeno pomodu Agilent Prep Method X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (112 mg). Enantiomerna čistoda je potvrđena sa analitičkim SFC pomodu Chiralpak IC kolone (5um 250 x 4.6 mm), mobilne faze 20% EtOH: 80% CO2, i brzine protoka 2 mL/min u toku 45 minuta(Temperatura = 40 °C). Eluiranje je pradeno pomodu apsorbance na 270nm. (100% jedan enantiomer) koji eluira kao dve frakcije sa početnom manjom frakcijom koja je pradena drugom frakcijom (usled rotamera), 7.69 min i 11.90 min retenciono vreme). MS (ESI) masa izrač. za C21H19F3N6O2, 444.2; m/z nađeno 445.2 [M+H]<+>.<1>H NMR podaci su u skladu sa primerom 22.
Primer 26: (4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((lS,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0328]
[0329] Pripremljen analogno primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-23. MS (ESI) masa izrač. za C23H18F4N4O2, 458.1 m/z nađeno 459.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.85:0.15), zabeležen glavni rotamer) δ 8.80 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.13 -8.07 (m, 1H), 7.95 -7.90 (m, 1H), 7.84 -7.78 (m, 1H), 7.23 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 6.87 -6.81 (m, 1H), 6.59 (ddd, J = 8.5, 7.9, 2.7 Hz, 1H), 5.03 (dt, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 4.15 -4.10 (m, 1H), 3.65 (dt, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 3.44 -3.38 (m, 1H), 2.69 -2.62 (m, 1H), 2.29 -2.18 (m, 1H), 1.48 -1.37 (m, 2H), 1.34 -1.23 (m, 1H).
Primer 27: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0330]
[0331] Pripremljen analogno primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-2. MS (ESI) masa izrač. za C23H18F4N4O2, 458.1 m/z nađeno 459.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.88:0.12), zabeležen glavni rotamer) δ 8.86 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.14 -8.08 (m, 1H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.30 -7.26 (m, 1H), 7.10 -7.02 (m, 1H), 6.95 -6.80 (m, 3H), 5.06 (dt, J = 10.3, 3.4 Hz, 1H), 4.28 -4.22 (m, 1H), 3.34 -3.30 (m, 2H), 2.56 -2.51 (m, 1H), 2.25 -2.15 (m, 1H), 1.45 -1.40 (m, 1H), 1.36 (dt, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 0.95 -0.86 (m, 1H).
Primer 28: (5-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0332]
[0333] Pripremljen analogno primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-19. MS (ESI) masa izrač. za C21H19F3N6O2, 444.2 m/z nađeno 445.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.86:0.14), zabeležen glavni rotamer) δ 7.98 -7.92 (m, 2H), 7.83 (s, 2H), 7.75 -7.69 (m, 1H), 7.677.63 (m, 1H), 6.89 -6.83 (m, 1H), 5.02 (dt, J= 10.3, 3.2 Hz, 1H), 4.27 -4.21 (m, 1H), 3.69 (dt, J= 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.51 -3.42 (m, 1H), 2.70 -2.64 (m, 1H), 2.33 -2.16 (m, 4H), 1.58 -1.46 (m, 3H).
Primer 29: (6-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0334]
[0335] Pripremljen analogno primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-3. MS (ESI) masa izrač. C21H19F3N6O2, 444.2 m/z nađeno 445.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.83:0.17), zabeležen glavni rotamer) δ 8.06 -8.02 (m, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.80 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.317.24 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.98 (dt, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 4.06 -4.02 (m, 1H), 3.62 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 10.9, 1.5 Hz, 1H), 2.68 -2.61 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.27 -2.14 (m, 1H), 1.481.40 (m, 2H), 1.37 -1.29 (m, 1H).
Primer 30: (3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0336]
[0337] Pripremljen analogno primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-28. MS (ESI) masa izrač. C20H17F3N6O2, 430.1 m/z nađeno 431.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.80:0.20), zabeležen glavni rotamer) δ 8.17 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.95 -7.91 (m, 1H), 7.88 -7.81 (m, 3H), 7.72 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.03 (dt, J = 10.2, 3.2 Hz, 1H), 4.27 -4.23 (m, 1H), 3.74 -3.68 (m, 1H), 3.47 (dd, J = 11.0, 1.3 Hz, 1H), 2.71 -2.66 (m, 1H), 2.29 -2.19 (m, 1H), 1.64 -1.48 (m, 3H).
Primer 31: (3-fluoro-2-metoksifenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan2-il)metanon
[0338]
[0339] Pripremljen analogno primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-18. MS (ESI) masa izrač. C20H18F4N2O3, 410.1 m/z nađeno 411.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.83:0.17), zabeležen glavni rotamer) δ 8.01 -7.97 (m, 1H), 7.74 -7.71 (m, 1H), 6.92 (ddd, J = 11.5, 8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.79 (d, 8.7 Hz, 1H), 6.67 -6.49 (m, 2H), 5.07 (dt, J = 10.1, 3.2 Hz, 1H), 4.43 -4.38 (m, 1H), 3.90 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.69 (dt, J = 11.1,3.3 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 11.1, 1.5 Hz, 1H), 2.76 -2.70 (m, 1H), 2.33 -2.21 (m, 1H), 1.901.83 (m, 1H), 1.75 -1.69 (m, 1H), 1.44 (dt, J = 13.5, 3.6 Hz, 1H).
Primer 32: (3-metil-2-(oksazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0340]
[0341] Pripremljen analogno primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-27. MS (ESI) masa izrač. C23H20F3N3O3, 443.1 m/z nađeno 444.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.81:0.19), zabeležen glavni rotamer) δ 8.07 -8.03 (m, 1H), 7.81 -7.73 (m, 2H), 7.30 -7.25 (m, 1H), 7.187.13 (m, 1H), 6.91 -6.80 (m, 3H), 5.04 (dt, J = 10.2, 3.2 Hz, 1H), 4.22 -4.17 (m, 1H), 3.49 -3.41 (m, 1H), 3.40 -3.33 (m, 1H), 2.63 -2.57 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.26 -2.16 (m, 1H), 1.49 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.41 -1.26 (m, 2H).
Primer 33: (3-fluoro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0342]
[0343] Pripremljen analogno primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-33. MS (ESI) masa izrač. C21H17F4N5O2, 447.1 m/z nađeno 448.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.76:0.24), zabeležen glavni rotamer) δ 8.20 -8.15 (m, 1H), 7.92 -7.88 (m, 1H), 7.87 -7.80 (m, 2H), 7.247.16 (m, 1H), 7.07 -6.99 (m, 1H), 6.92 -6.85 (m, 2H), 5.14 (dt, J = 9.9, 3.2 Hz, 1H), 4.28 -4.24 (m, 1H), 3.37 -3.31 (m, 1H), 3.30 -3.24 (m, 1H), 2.62 -2.56 (m, 1H), 2.32 -2.21 (m, 1H), 1.42 -1.31 (m, 2H), 0.94 -0.89 (m, 1H).
Primer 34: (6-metil-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0344]
[0345] Pripremljen analogno primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-4. MS (ESI) masa izrač. C21H19F3N6O2, 444.2 m/z nađeno 445.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.87:0.13), zabeležen glavni rotamer) δ 8.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.09 -8.05 (m, 1H), 7.84 -7.78 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 -6.83 (m, 1H), 6.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.05 (dt, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 4.13 -4.06 (m, 1H), 3.73 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 10.9, 1.5 Hz, 1H), 2.72 -2.65 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.31 -2.21 (m, 1H), 1.73 -1.67 (m, 1H), 1.51-1.40 (m, 2H).
Primer 35: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0346]
[0347] Pripremljen analogno primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-16. MS (ESI) masa izrač. C21H17F4N5O2, 447.1 m/z nađeno 448.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.85:0.15), zabeležen glavni rotamer) δ 8.14 -8.08 (m, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.80 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 9.9, 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.98 -6.81 (m, 3H), 5.06 (dt, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 4.21 -4.13 (m, 1H), 3.39 -3.30 (m, 2H), 2.60 -2.52 (m, 1H), 2.26 -2.15 (m, 1H), 1.51 -1.43 (m, 1H), 1.39 -1.30 (m, 1H), 1.20 -1.10 (m, 1H).
Primer 36: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0348]
[0349] Pripremljen analogno primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-1. MS (ESI) masa izrač. C21H18F3N5O2, 429.1 m/z nađeno 430.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.87:0.13), zabeležen glavni rotamer) δ 8.04 -7.98 (m, 1H), 7.89 -7.74 (m, 4H), 7.36 -7.28 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.85 -6.77 (m, 2H), 4.99 (dt, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 4.10 -4.00 (m, 1H), 3.61 (dt, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 10.9, 1.5 Hz, 1H), 2.67 -2.58 (m, 1H), 2.26 -2.15 (m, 1H), 1.47 -1.23 (m, 3H).
Primer 37: (3-etoksi-6-metilpiridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0350]
[0351] Pripremljen analogno primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-8. MS (ESI) masa izrač. C21H22F3N3O3, 421.2 m/z nađeno 422.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.83:0.17), zabeležen glavni rotamer) δ 7.92 -7.88 (m, 1H), 7.71 -7.66 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 -6.82 (m, 2H), 5.00 (dt, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 4.68 -4.63 (m, 1H), 4.05 -3.85 (m, 2H), 3.72 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 11.0, 1.6 Hz, 1H), 2.74 -2.68 (m, 1H), 2.31 -2.16 (m, 4H), 1.96 -1.88 (m, 1H), 1.78 -1.70 (m, 1H), 1.48 (dt, J = 13.5, 3.6 Hz, 1H), 1.43 -1.35 (m, 3H).
Primer 38: (2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0352]
[0353] Pripremljen analogno primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-6 i zamenom prečišdavanja sa Agilent Prep postupka X sa hromatografijom na silikagelu (15-80% EtOAc (with 10% MeOH) u heksanima). MS (ESI) masa izrač. C23H18F4N4O2, 458.1; m/z nađeno 459.1 [M+H]<+>.
<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.78:0.22), zabeležen glavni rotamer) δ 8.81 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.11 -8.05 (m, 1H), 8.05 -8.00 (m, 1H), 7.77 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.31 -7.27 (m, 1H), 7.23 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.72 -6.64 (m, 1H), 4.97 (dt, J = 10.1, 3.4 Hz, 1H), 4.14 -4.09 (m, 1H), 3.68 (dt, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 10.9, 1.5 Hz, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.28 -2.18 (m, 1H), 1.48 -1.38 (m, 2H), 1.25 -1.18 (m, 1H).
Primer 39: (2-metoksi-6-(1H-pirazol-5-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0354]
[0355] Pripremljen analogno primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-30. MS (ESI) masa izrač. C23H21F3N4O3, 458.2; m/z nađeno 459.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, zabeležen glavni rotamer) δ 8.00 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.62 -7.57 (m, 1H), 7.34 -7.26 (m, 1H), 7.25 -7.21 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.84 (dt, J = 10.2, 3.4 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.54 -3.46 (m, 4H), 3.34 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.19 -2.07 (m, 1H), 1.55-1.22(m,3H).
Primer 40: (2-metoksi-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0356]
[0357] Pripremljen analogno primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-24. MS (ESI) masa izrač. C24H21F3N4O3, 470.2; m/z nađeno 471.1 [M+H]<+>. Analitički HPLC pomodu XBridge C18 kolone (5um, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 2min i zatim održavano na 100% ACN u toku 2 min, pri brzini protoka od 2.5 mL/min (Temperatura = 45 °C). Rt= 2.01 i 2.24 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 41: (2-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0358]
[0359] Pripremljen analogno primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-31. MS (ESI) masa izrač. C24H23F3N4O2, 456.2; m/z nađeno 457.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.74:0.26), zabeležen glavni rotamer) δ 7.95 -7.90 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.30 -7.27 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 7.7, 0.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 6.91 -6.87 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.96 -4.91 (m, 1H), 4.05 -4.03 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.39 -3.35 (m, 1H), 3.34 -3.29 (m, 1H), 2.54 -2.49 (m, 1H), 2.19 -2.10 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.44 -1.34 (m, 2H), 0.95 -0.89 (m, 1H).
Primer 42: (1H-indol-7-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0360]
[0361] Pripremljen analogno primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-29 i zamenom prečišdavanja na Agilent Prep postupkom X sa hromatografijom na silikagelu (0-60% EtOAc (sa 10% MeOH) u heksanima). MS (ESI) masa izrač. C21H18F3N3O2, 401.1; m/z nađeno 402.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 7.92 (br. s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.32 -6.25 (m, 1H), 5.06 (dt, J = 10.0, 3.1 Hz, 1H), 4.67 (br. s, 1H), 3.603.53 (m, 1H), 3.52 -3.44 (m, 1H), 2.70 -2.62 (m, 1H), 2.29 -2.17 (m, 1H), 2.06 -1.99 (m, 1H), 1.73 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.30 (dt, J = 13.4, 3.5 Hz, 1H).
Primer 43: (5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0362]
[0363] Pripremljen analogno primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-10. MS (ESI) masa izrač. za C21H17F4N5O2, 447.2; m/z nađeno 448.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.91:0.09), zabeležen glavni rotamer) δ 8.09 -8.03 (m, 1H), 7.84 -7.81 (m, 1H), 7.81 -7.78 (m, 3H), 7.05 -6.95 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.1, 2.9 Hz, 1H), 5.01 (dt, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 4.07 -3.99 (m, 1H), 3.58 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 10.9, 1.5 Hz, 1H), 2.67 -2.60 (m, 1H), 2.29 -2.17 (m, 1H), 1.461.37 (m, 2H), 1.33 -1.27 (m, 1H).
Primer 44: (4-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0364]
[0365] Pripremljen analogno primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-12. MS (ESI) masa izrač. za C21H17F4N5O2, 447.2; m/z nađeno 448.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.88:0.12), zabeležen glavni rotamer) δ 8.13 -8.07 (m, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.81 -7.78 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.5, 5.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.52 (td, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 5.01 (dt, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.63 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 10.9, 1.4 Hz, 1H), 2.68 -2.61 (m, 1H), 2.28 -2.16 (m, 1H), 1.46 -1.38 (m, 2H), 1.38 -1.28 (m, 1H).
Primer 45: (2-bromo-3-fluorofenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0366]
[0367] Pripremljen analogno primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-32. MS (ESI) masa izrač. za C19H15BrF4N2O2, 458.0; m/z nađeno 459.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroformd, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.82:0.18), zabeležen glavni rotamer) δ 8.03 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.87 -6.81 (m, 1H), 6.73 (br. s, 1H), 6.63 (br. s, 1H), 5.15 -5.06 (m, 1H), 4.23 (br. s, 1H), 3.73 (dt, J = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 11.0, 1.6 Hz, 1H), 2.80 -2.71 (m, 1H), 2.37 -2.25 (m, 1H), 1.99 -1.89 (m, 1H), 1.841.71 (m, 1H), 1.46 (dt, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H).
Primer 46: (2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0369] Pripremljen analogno primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-11. MS (ESI) masa izrač. za C21H17F4N5O2, 447.2; m/z nađeno 448.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.81:0.19), zabeležen glavni rotamer) δ 8.05 -8.00 (m, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.80 -7.77 (m, 1H), 7.777.72 (m, 1H), 7.32 -7.27 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (td, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 4.96 (dt, J = 10.1, 3.4 Hz, 1H), 4.06 -3.96 (m, 1H), 3.64 (dt, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 10.9, 1.5 Hz, 1H), 2.69 -2.60 (m, 1H), 2.28 -2.16 (m, 1H), 1.51-1.34 (m, 2H), 1.30 -1.22 (m, 1H).
Primer 47: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)metanon
[0370]
[0371] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U intermedijer B-5 (101 mg, 0.474 mmol) rastvoren u DMF (3 mL) dodat je NaH (38 mg, 0.95 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta strane balona su isprane sa dodatnim DMF (1.0 mL) i 5-bromo-2-fluoropiridin (0.078 mL, 0.76 mmol) je zatim dodat i smeša je zagrejana na 70 °C. Posle zagrevanja na 70 °C u toku 3.25h, smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa zasidenim NH4Cl rastvorom, razblažena sa H2O, i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, rastvorom soli, osušene sa MgSO4, proceđene i koncentrovane. Prečišdavanjem pomodu hromatografije na silikagelu (0-25% EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovno jedinjenje (149 mg, 0.40 mmol, 85%). MS (ESI) masa izrač. za C16H21BrN2O3, 368.1; m/z nađeno 369.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, jedinjenje je prisutno kao smeša rotamera (0.75:0.25)) δ 8.20 -8.11 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 0.75H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 0.25H), 6.63 (dd, J = 8.8, 0.7 Hz, 0.75H), 6.57 -6.52 (m, 0.25H), 5.29 (dt, J = 9.8, 3.0 Hz, 0.25H), 5.22 (dt, J = 10.1, 3.2 Hz, 0.75H), 4.57 -4.49 (m, 1H), 3.43 -3.31 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 9.5, 1.3 Hz, 0.75H), 3.15 -3.09 (m, 0.25H), 2.59 -2.50 (m, 1H), 2.26 -2.13 (m, 1H), 1.771.66 (m, 1H), 1.65 -1.56 (m, 1H), 1.43 (s, 2H), 1.41 -1.23 (m, 1H), 1.16 (s, 7H).
[0372] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo*2.2.1+heptan·xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (149 mg, 0.404 mmol) u EtOAc (1.5 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (5 mL). Polse 3.25h, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B (128 mg) koje je korišdeno bez daljeg prečišdeavanja. MS (ESI) masa izrač. za C11H13BrN2O, 268.0; m/z nađeno 269.0 [M+H]<+>.
[0373] Korak C: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (30 mg) i intermedijera A-6 (24 mg, 0.11 mmol) u DMF (1.5 mL) dodat je DIPEA (0.25 mL, 1.45 mmol) i HATU (41 mg, 0.11 mmol). Pošto je reakcija razblažena sa H2O , vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, rastvorom soli, osušena sa MgSO4, proceđene, i koncentrovane. Prečišdavanje koncentrata je izvedeno pomodu Agilent Prep postupka X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (20 mg). MS (ESI) masa izrač. C22H18BrFN4O2, 468.1; m/z nađeno 469.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroformd, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.79:0.21), zabeležen glavni rotamer) δ 8.80 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.39 -7.30 (m, 1H), 7.23 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.81 -6.72 (m, 2H), 4.86 (dt, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 4.11 -4.02 (m, 1H), 3.65 (dt, J = 10.9, 3.1 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 10.8, 1.5 Hz, 1H), 2.66 -2.59 (m, 1H), 2.25 -2.15 (m, 1H), 1.42 -1.34 (m, 2H), 1.22 -1.13 (m, 1H).
Primer 48: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon
[0374]
[0375] Pripremljen analogno primeru 47 zamenom intermedijera A-6 sa intermedijerom A-2. MS (ESI) masa izrač. C22H18BrFN4O2, 468.1; m/z nađeno 469.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.88:0.12), zabeležen glavni rotamer)<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.85 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.90 -7.83 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.29 -7.26 (m, 1H), 7.16 -7.07 (m, 1H), 7.05 -6.96 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.96 (dt, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 4.27 -4.16 (m, 1H), 3.34 -3.24 (m, 2H), 2.52 (s, 1H), 2.23 -2.11 (m, 1H), 1.40 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.31 (dt, J = 13.5, 3.6 Hz, 1H), 0.98 -0.87 (m, 1H).
Primer 49: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0376]
[0377] Pripremljen analogno primeru 47 zamenom intermedijera A-6 sa intermedijerom A-1. MS (ESI) masa izrač. C20H18BrN5O2, 439.1; m/z nađeno 440.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.89:0.11), zabeležen glavni rotamer) δ 7.85 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.75 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.41 -7.35 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.89 (dt, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 4.05 -3.97 (m, 1H), 3.59 (dt, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 10.9, 1.4 Hz, 1H), 2.63 -2.56 (m, 1H), 2.23 -2.12 (m, 1H), 1.41 -1.33 (m, 2H), 1.29 -1.23 (m, 1H).
Primer 50: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)metanon
[0378]
[0379] Pripremljen analogno primeru 47 zamenom intermedijera A-6 sa intermedijerom A-20. MS (ESI) masa izrač. C20H19BrN6O2, 454.1; m/z nađeno 455.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje je prisutno kao smeša rotamera (0.85: 0.15), zabeležen glavni rotamer) δ 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.70 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 4.82 (dt, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 4.23 -4.16 (m, 1H), 3.65 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 10.9, 1.5 Hz, 1H), 2.63 -2.58 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.23 -2.11 (m, 1H), 1.48 -1.33 (m, 3H).
Primer 51: (2-(2H-1,2,3 -triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0380]
[0381] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U intermedijer B-5 (101 mg, 0.474 mmol) rastvoren u DMF (3 mL) dodat je NaH (38 mg, 0.95 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta strane balona su isprane sa dodatnim DMF (1.0 mL) i zatim je dodat 2-fluoro3-(trifluorometil)piridinom (0.091 mL, 0.76 mmol) i smeša je zagrejana na 70 °C. Posle zagrevanja na 70 °C u toku 3 h, smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa zasidenim NH4Cl solution, razblažena sa EtOAc i H2O. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, 5% vodeni LiCl, rastvorom soli, osušene sa Na2SO4, proceđene, i koncentrovane. Prečišdavanjem pomodu hromatografije na silikagelu (0-35% EtOAc uheksanima) dobijeno je naslovno jedinjenje (87 mg, 0.24 mmol, 51%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) masa izrač. za C17H21F3N2O3, 358.2; m/z nađeno 303.1 [M+2H-tBu]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.68:.0.32), zabeležen glavni rotamer) δ 8.35 -8.25 (m, 1H), 7.90 -7.82 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 5.32 (dt, J = 10.1, 3.1 Hz, 1H), 4.64 -4.58 (m, 1H), 3.42 (dt, J = 9.5, 3.1 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.61 -2.56 (m, 1H), 2.27 -2.15 (m, 1H), 1.76 -1.66 (m, 1H), 1.63 (br. s, 1H), 1.48 (dt, J = 13.5, 3.5 Hz, 1H), 1.08 (s, 9H).
[0382] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo*2.2.1+heptan· xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (86 mg, 0.24 mmol) u EtOAc (1 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (3 mL). Posle 2h, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B (76.5 mg) kao bela čvrsta supstanca koja je korišdena bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C12H13F3N2O, 258.1; m/z nađeno 259.1 [M+H]<+>.
[0383] Korak C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (25 mg) i intermedijer A-1 (18 mg, 0.093 mmol) u DMF (0.8 mL) dodat je DIPEA (75 μL, 0.44 mmol) i HATU (36 mg, 0.093 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1h. Reakcija je zaustavljena dodavanjem H2O i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, 5% vodeni LiCl, rastvorom soli, osušene sa Na2SO4, proceđene, i koncentrovane. Prečišdavanjem pomodu hromatografije na silikagelu (0-60% EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovno jedinjenje (29 mg). MS (ESI) masa izrač. C21H18F3N5O2, 429.1; m/z nađeno 430.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.76:0.24), zabeležen glavni rotamer) δ 7.93 -7.82 (m, 4H), 7.81 (s, 2H), 7.07 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.93 -6.86 (m, 1H), 6.75 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.04 (dt, J = 10.2, 3.4 Hz, 1H), 4.154.04 (m, 1H), 3.66 (dt, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 10.9, 1.4 Hz, 1H), 2.66 -2.60 (m, 1H), 2.27 -2.15 (m, 1H), 1.48 (dt, J = 13.3, 3.6 Hz, 1H), 1.44 -1.37 (m, 1H), 1.36 -1.28 (m, 1H).
Primer 52: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0384]
[0385] Pripremljen analogno primeru 51 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-20. MS (ESI) masa izrač. C21H19F3N6O2, 444.2; m/z nađeno 445.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.72:0.28), zabeležen glavni rotamer) δ 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83 -7.78 (m, 4H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 -6.78 (m, 1H), 4.97 (dt, J = 10.4, 3.3 Hz, 1H), 4.31 (br. s, 1H), 3.70 (dt, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.66 -2.62 (m, 1H), 2.23 -2.14 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.58 -1.15 (m, 3H).
Primer 53: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0387] Korak A: (1S,4S,6R)-terc-butil 6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptane-2-karboksilat. U mikrotalasnu fiolu koja sadrži degasirani toluen (9 mL) dodat je Pd(OAc)2(24 mg, 0.035 mmol) i racemski BINAP (22 mg, 0.035 mmol) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je prečišdena sa N2u toku 5 min. Zatim, 2-hloro5-(trifluorometil)piridin (159 mg, 0.874 mmol), intermedijer B-10 (204 mg), i natrijum terc-butoksid (121 mg, 1.22 mmol) su dodati i reakciona smeša je zagrejana na 70 °C u toku nodi. Pošto je reakcija završena, smeša je ohlađena do sobne temperature, proceđena pomodu Celita i filter sloja isprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i sirovi ostatak je podvrgnut direktno hromaografiji od silika gela (0-50% EtOAc u hekasnima) da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka A (198 mg, 0.554 mmol, 63%). MS (ESI) masa izrač. za C17H22F3N3O2, 357.2; m/z nađeno 358.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, zabeležen glavni rotamer) δ 8.33 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.11 -4.97 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.27 -4.18 (m, 1H), 3.443.36 (m, 1H), 3.08 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.62 -2.55 (m, 1H), 2.39 -2.26 (m, 1H), 1.68 -1.61 (m, 1H), 1.45 -1.43 (m, 1H), 1.48 and 1.22 (dva s, 9H).
[0388] Korak B: Korak B: (1S,4R,6R)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-amin · xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (198 mg, 0.554 mmol) u EtOAc (3 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (14 mL). Posle 1h, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B (183 mg), koje je korišdeno bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C12H14F3N3, 257.1; m/z nađeno 258.1 [M+H]<+>.
[0389] Korak C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (30 mg) i intermedijer A-1 (19 mg, 0.10 mmol) u DMF (1 mL) dodat je DIPEA (94 μL, 0.55 mmol) i HATU (38 mg, 0.10 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1h. Reakcija je zaustavljena dodavanjem H2O i vodeni sloj je ekstrahovan sa 4:1 EtOAc/heksanima (33X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, 5% vodenim LiCl, rastvorom soli, osušene sa Na2SO4, proceđene, i koncentrovane. Prečišdavanjem pomodu hromatografije na silikagelu (25-100% EtOAc (sa 10% MeOH) u heksanima) dobijeno je naslovno jedinjenje (20 mg). MS (ESI) masa izrač. C21H19F3N6O, 428.2; m/z nađeno 429.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, zabeležen glavni rotamer) δ 8.10 (s, 2H), 7.94 -7.77 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 -7.49 (m, 2H), 7.28 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.96 -6.82 (m, 1H), 6.776.56 (m, 2H), 3.96 (br. s, 1H), 3.64 (br. s, 1H), 3.33 -3.25 (m, 1H), 3.23 -3.14 (m, 1H), 2.15 -2.00 (m, 1H), 1.44 -1.33 (m, 1H), 1.23 -1.03 (m, 2H), *1 H prekriven sa DMSO-d6signalom.
Primer 54: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((lS,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0391] Pripremljen analogno primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-20 i zamenom prečišdavanja hromatografijom na silikageu sa Agilent Prep postupkom X. MS (ESI) masa izrač. C21H20F3N7O, 443.2; m/z nađeno 444.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5um, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavano na 100% ACN u toku3 min, brzinom protoka od 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 5.92 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 55: (3-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo [2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0392]
[0393] Pripremljen analogno primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-22 i zamenom prečišdavanja sa hromatografijom od silikagela sa Agilent Prep postupkom X. MS (ESI) masa izrač. C22H21F3N6O, 442.2; m/z nađeno 443.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5um, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavano na 100% ACN u toku 3 min, sa brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 6.85 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 56: (7-etoksihinoln-8-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0394]
[0395] Pripremljen analogno primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-25 i zamenom prečišdavanja sa hromatografijom silikagela sa Agilent Prep postupkom X. MS (ESI) masa izrač. C24H23F3N4O2, 456.2; m/z nađeno 457.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series na XBridge na C18 koloni (5um, 100 x 4.6mm), mobilnom fazom 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavanjem na 100% ACN u toku 3 min, sa brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 6.45 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 57: (5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0396]
[0397] Pripremljen analogno primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-10. MS (ESI) masa izrač. C21H18F4N6O, 446.1; m/z nađeno 447.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.95 (s, 2H), 7.91 -7.84 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 -7.02 (m, 1H), 6.78 -6.67 (m, 1H), 6.67 -6.47 (m, 1H), 4.02 -3.91 (m, 1H), 3.85 (br. s, 1H), 3.42 (dt, J = 11.1, 3.2 Hz, 1H), 3.30 -3.27 (m, 1H), 2.63 -2.55 (m, 1H), 2.26 -2.14 (m, 1H), 1.51 -1.40 (m, 1H), 1.28 -1.16 (m, 2H).
Primer 58: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0398]
[0399] Pripremljen analogno primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-7 i zamenom prečišdavanja hromatografijom na silikaglu sa Agilent Prep postupkom X. MS (ESI) masa izrač. C23H19F4N5O, 457.2; m/z nađeno 458.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, jedinjenje prisutno kao smeša rotamera(0.90:0.10), zabeležen glavni rotamer) δ 8.87 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.03 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 7.88 (br. s, 1H), 7.64 -7.49 (m, 2H), 7.45 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 6.70 -6.53 (m, 2H), 3.96 (br. s, 1H), 3.73 (br. s, 1H), 3.23 -3.13 (m, 1H), 2.152.02 (m, 1H), 1.37 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.21 -0.99 (m, 3H). *1 H prekriven signalom DMSO-d6.
Primer 59: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0400]
[0401] Korak A: (1S,4S,6R)-terc-butil 6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U intermedijer B-10 (44 mg) i 2-hloro-5-(trifluorometil)pirazin (45 mg, 0.25 mmol) rastvoren u DMF (2 mL) dodat je K2CO3(43 mg, 0.31 mmol) i smeša je zagrejana na 70 °C. Posle zagrevanja na 70 °C u toku 3.5 h, smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa H2O, i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, rastvorom soli, osušene sa MgSO4, proceđene i koncentrovane. Prečišdavanjem pomodu hromatografije na silikagelu (0-45% EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovno jedinjenje (31 mg, 0.087 mmol, 42%). MS (ESI) masa izrač. za C16H21F2N4O2, 358.2; m/z nađeno 303.1 [M+2H-tBu]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 8.38 -8.25 (m, 1H), 7.937.76 (m, 1H), 6.25 -6.12 and 5.57 -5.44 (2m, 1H), 4.50 -4.38 (m, 1H), 4.34 -4.11 (m, 1H), 3.46 -3.33 (m, 1H), 3.163.01 (m, 1H), 2.66 -2.57 (m, 1H), 2.42 -2.29 (m, 1H), 1.95 -0.80 (m, 12H).
[0402] Korak B: (1S,4R,6R)-N-(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-amin • xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (31 mg, 0.087 mmol) u EtOAc (0.5 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (4 mL). Posle 1.5 h dodat je dodatni 4 M HCl u dioksanu (2 mL). Posle dodatnih 1.25 h, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B (31 mg) koje je korišdeno bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C11H13F3N4, 258.1; m/z nađeno 259.1 [M+H]<+>.
[0403] Korak C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (29 mg) i intermedijer A-1 (18 mg, 0.096 mmol) u DMF (2.0 mL) dodat je DIPEA (0.1 mL, 0.58 mmol) i HATU (37 mg, 0.096 mmol). Pošto je reakcija završena razblažena je sa H2O i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, rastvorom soli, osušene sa MgSO4, proceđene, i koncentrovane. Prečišdavanje koncentrata je izvedeno pomodu Agilent Prep Method X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (8 mg). MS (ESI) masa izrač. C20H18F3N7O, 429.2; m/z nađeno 430.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5um, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavano na 100% ACN u toku 3 min, brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 6.27 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 60: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0404]
[0405] Korak A: (1S,4S,6R)-terc-butil 6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U mikrotalasnu fiolu koja sadrži intermedijer B-10 (218 mg, 1.03 mmol) u MeCN (5 mL) dodat je 2-hloro5-(trifluorometil)pirimidin (225 mg, 1.23 mmol) i Et3N (0.21 mL, 1.54 mmol), i reakciona smeša je zatopljena i zagrevana na 90 °C u toku nodi. Pošto je reakcija završena, smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa H2O. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su koncentrovane i koncentrat je podvrgnut direktno hromatografiji na silikagelu (0-50% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka A (263 mg, 0.734 mmol, 71%). MS (ESI) masa izrač. za C16H21F3N4O2; 358.2, m/z nađeno 303.1 [M+2H-tBu]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera) δ 8.54-8.36 (m, 2H), 6.18 -6.09 and 5.82-5.71 (two m, 1H), 4.49-4.36 (m, 1H), 4.34-4.23 (m, 1H), 3.45 -3.31 (m, 1H), 3.12 (3.00, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 1H), 1.77 -1.18 (m, 12H), 1.12-1.02 (m, 1H).
[0406] Korak B: (1S,4R,6R)-N-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-amino · xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (263 mg, 0.73 mmol) u EtOAc (2 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (6 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 5h. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B (230 mg), koje je korišdeno bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C11H13F3N4, 258.1; m/z nađeno 259.1 [M+H]<+>.
[0407] Korak C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (35 mg) i intermedijer A-1 (25 mg, 0.13 mmol) u DMF (1 mL) dodat je DIPEA (0.1 mL, 0.58 mmol) i HATU (50 mg, 0.13 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1h. Reakcija je zaustavljena dodavanjem H2O i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2X). Spojene organske supstance su koncentrovane i koncentrat je podvrgnut direktno prečišdavanju pomodu Agilient Prep postupka X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (34 mg). MS (ESI): masa izrač. za C20H18F3N7O, 429.2; m/z nađeno, 430.9 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5) μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim je održavan na 100% ACN u toku 3 min, brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 6.18 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 61: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0408]
[0409] Pripremljen analogno primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-40. MS (ESI): masa izrač. za C20H19F3N8O, 444.2; m/z nađeno, 445.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.88:0.12), zabeležen glavni rotamer) δ 8.23 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34 -4.29 (m, 1H), 4.19 -4.11 (m, 1H), 3.72 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 11.1, 1.6 Hz, 1H), 2.83 -2.77 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.49 -2.39 (m, 1H), 2.00 -1.93 (m, 1H), 1.75 -1.69 (m, 1H), 1.21 (dt, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H).
Primer 62: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0410]
[0411] Pripremljen analogno primeru 60 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-40. MS (ESI): masa izrač. za C20H19F3N8O, 444.2; m/z nađeno, 445.9 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.73:0.27), zabeležen glavni rotamer) δ 8.52 -8.44 (m, 1H), 8.36 -8.30 (m, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.24 -4.15 (m, 1H), 4.12 -4.00 (m, 1H), 3.60 (dt, J = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 3.35 -3.32 (m, 1H), 2.75 -2.70 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.43 -2.30 (m, 1H), 1.76 -1.62 (m, 2H), 1.39 -1.29 (m, 1H).
Primer 63: (4-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo [2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0412]
Primer 64: (4-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0413]
Primer 65: (4-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0414]
Primer 66: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0415]
[0416] Pripremljen analogno primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): masa izrač. za C23H19F4N5O, 457.2; m/z nađeno, 458.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.93:0.07), zabeležen glavni rotamer) δ 8.90 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.10 -7.03 (m, 1H), 6.91 -6.83 (m, 1H), 6.84 -6.76 (m, 1H), 6.60 -6.52 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.14 -4.03 (m, 1H), 3.23 (s, 2H), 2.57 -2.49 (m, 1H), 2.27 -2.17 (m, 1H), 1.54 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.26 -1.17 (m, 1H), 1.04 (d, J = 10.0 Hz, 1H).
Primer 67: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0417]
[0418] Pripremljen analogno primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): masa izrač. za C22H18F4N6O, 458.1; m/z nađeno, 459.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.83:0.17), zabeležen glavni rotamer) δ 8.89 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.18 -7.11 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.41 -4.28 (m, 1H), 3.59 -3.48 (m, 1H), 3.24 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.79 -2.69 (m, 1H), 2.49 -2.38 (m, 1H), 1.81 -1.71 (m, 2H), 1.15 -1.05 (m, 1H).1H prekriven rastvaračem.
Primer 68: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0419]
[0420] Pripremljen analogno primeru 60 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): masa izrač. za C22H18F4N6O, 458.1; m/z nađeno, 459.9 [M+H]<+>.<1>H NMR (600 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.89:0.11), zabeležen glavni rotamer) δ 8.91 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.55 -8.50 (m, 1H), 8.24 -8.19 (m, 1H), 7.49 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.16 -7.08 (m, 1H), 7.06 -6.96 (m, 1H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.14 -4.07 (m, 1H), 3.28 -3.26 (m, 1H), 3.26 -3.21 (m, 1H), 2.58 -2.52 (m, 1H), 2.24 -2.14 (m, 1H), 1.54 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.34 -1.28 (m, 1H), 1.09 -1.01 (m, 1H).
Primer 69: (2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0421]
Primer 70: (3-fluoro-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0422]
Primer 71: (4-fluoro-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0423]
Primer 72: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metilpiridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0424]
Primer 73: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0425]
[0426] Pripremljen analogno primeru 76 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-2. Enantiomerna čistoda naslovnog jedinjenja je potvrđena sa analitičkim SFC pomodu Chiralpak AZ-H kolone (5 μm, 250 x 4.6 mm), mobilne faze 35% EtOH+(0.2%TEA): 65% CO2, i brzine protoka 2 mL/min u toku 45 minuta (Temperatura = 40 °C). Eluiranje je pradeno pomodu apsorbance na 220nm. Enantiomerna čistoda 100%, eluira kao glavna frakcija (Rt= 10.8 min). MS (ESI): masa izrač. za C24H20F4N4O2, 472.2; m/z nađeno, 473.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5) μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim je održavan na 100% ACN u toku 3 min, pri brzini protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 7.18 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 74: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon
[0427]
[0428] Pripremljen analogno primeru 77 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): masa izrač. za C23H19F4N5O2, 473.2; m/z nađeno, 474.1 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5) μm, 100 x 4.6mm), mobilnom fazom 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim je održavan na 100% ACN u toku 3 min, pri brzini protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 6.39 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 75: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon
[0429]
Primer 76: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0430]
[0431] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat. U intermedijer C-5B (196 mg, 0.862 mmol) rastvoren u DMF (7 mL) dodat je NaH (69 mg, 1.7 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta 2-hloro-5-(trifluorometil)piridin (250 mg, 1.38 mmol) je zatim je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 90 min. Reakciona smeša je razblažena sa zasidenim NH4Cl rastvorom, i razblažena sa EtOAc i H2O. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, rastvorom soli, osušene sa MgSO4, proceđene i koncentrovane. Prečišdavanjem pomodu hromatografije na silikagelu (0-50% EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovno jedinjenje (250 mg, 0.671 mmol, 78%). MS (ESI) masa izrač. za C18H23F3N2O3, 372.2; m/z nađeno 373.0 [M+H]<+>.
[0432] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan· xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (250 mg, 0.671 mmol) u EtOAc (8 mL) dodat je 4 M HCl u dioksanu (0.84 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku nodi. Reakcija je zatim koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B koje je korišdeno bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C13H15F3N2O, 272.1; m/z nađeno 273.1 [M+H]<+>.
[0433] Korak C: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (35 mg) i intermedijer A-40 (75 mg, 0.15 mmol, 42% čistoda) u DMF (1 mL) dodat je DIPEA (0.13 mL, 0.77 mmol) i HATU (54 mg, 0.14 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku nodi. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH i podvrgnuta direktno prečišdavanju pomodu Agilent Prep postupka X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (28 mg). MS (ESI): masa izrač. za C22H21F3N6O2, 458.2; m/z nađeno, 459.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5) μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavano na 100% ACN u toku 3 min, brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 7.14 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 77: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon
[0434]
[0435] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat. U intermedijer C-5B (52 mg, 0.23 mmol) rastvoren u DMF (2 mL) dodat je NaH (18 mg, 0.46 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta 2-hloro-5-(trifluorometil)pirazin (45 μL, 0.37 mmol) je zatim dodat u smešu koja se na sobnoj temperaturi u toku 1h. Reakciona smeša je razblažena sa zasidenim NH4Cl rastvorom, i razblažena sa EtOAc i H2O. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, rastvorom soli, osušene sa MgSO4, proceđene, i koncentrovane. Prečišdavanjem pomodu hromatografije na silikagelu (0-50% EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovno jedinjenje (75 mg, 0.20 mmol, 88%). MS (ESI) masa izrač. za C17H22F3N3O3, 373.1; m/z nađeno 317.9 [M+2H-tBu]<+>.
[0436] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan · xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (75 mg, 0.20 mmol) u EtOAc (3 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (0.25 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku nodi. Analiza reakcione smeše je pokazala neizreagovani polazni materijal. Dodatni ekvivalent 4M HCl u dioksanu (0.25 mL) dodat je i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku nodi. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B (55 mg), koje je korišdeno bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C12H14F3N3O, 273.1; m/z nađeno 274.1 [M+H]<+>.
[0437] Korak C: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (27 mg) i intermedijer A-40 (58 mg, 0.12 mmol) u DMF (1 mL) dodat je DIPEA (0.1 mL, 0.59 mmol) i HATU (41 mg, 0.11 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku nodi. Reakcija je razblažena sa MeOH i sirova reakciona smeša je podvrgnuta direktno prečišdavanju pomodu Agilent Prep postupka X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (5.2 mg). MS (ESI): masa izrač. za C21H20F3N7O2, 459.2; m/z nađeno, 460.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.28 -8.24 (m, 1H), 8.15 -8.11 (m, 1H), 8.08 -8.02 (m, 1H), 7.83 -7.79 (s, 2H), 7.13 -7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.03 -4.94 (m, 1H), 3.84 -3.75 (m, 2H), 3.68 -3.58 (m, 1H), 2.77 -2.63 (m, 1H), 2.29 -2.24 (s, 3H), 2.25 -2.18 (m, 3H), 1.93 -1.81 (m, 1H), 1.71 -1.62 (m, 1H), 1.50 -1.43 (m, 1H).
Primer 78: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)oksi)-2azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon
[0438]
Primer 79: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon
[0439]
Primer 80: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon
[0440]
[0441] Pripremljen analogno primeru 83 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): masa izrač. za C23H20F4N6O, 472.2; m/z nađeno, 472.9 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5) μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim je održavano na 100% ACN u toku 3 min, brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 6.44 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 81: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon
[0442]
Primer 82: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon
[0443]
Primer 83: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon
[0444]
[0445] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat. U mikrotalasnu fiolu koja sadrži intermedijer C-7B (193 mg, 0.853 mmol) u MeCN (4 mL) dodat je 2-hloro5-(trifluorometil)pirazin (0.1 mL, 0.82 mmol) i Et3N (0.14 mL, 1.02 mmol), i reakciona smeša je zatopljena i zagrevana do refluksa u aparaturi u toku nodi. Pošto je reakcija završena, sirova reakciona smeša je koncentrovana i podvrgnuta direktno hromatografiji na silikagelu (0-50% EtOAc u heksenima) da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka A (245 mg, 0.658 mmol, 77%) MS (ESI) masa izrač. za C17H23F3N4O2; 372.2, m/z nađeno 373.2 [M+H]<+>.
[0446] Korak B: (1S,4R,6R)-N-(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-6-amin · xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (245 mg, 0.658 mmol) u EtOAc (8 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (0.82 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku nodi. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B (179 mg), koji je korišdeno bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C12H15F3N4, 272.1; m/z nađeno 273.1 [M+H]<+>.
[0447] Korak C: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (35 mg) i intermedijer A-40 (75 mg, 0.15 mmol, 42 % čistoda) u DMF (1.3 mL) dodat je DIPEA (0.13 mL, 0.77 mmol) i HATU (54 mg, 0.14 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku nodi. Reakcija je razblažena sa MeOH i sirova reakciona smeša podvrgnuta direktno prečišdavanju pomodu Agilent Prep postupka X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (26 mg). MS (ESI): masa izrač. za C21H21F3N8O, 458.2; m/z nađeno, 459.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5) μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavano na 100% ACN u toku 3 min, sa brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 5.97 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 84: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon
[0448]
Primer 85: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-(6-<2>H)-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0449]
[0450] Pripremljen analogno primeru 27 gde je redukcija intermedijera B-5 izvedena sa NaBD4umesto L-selektridom.MS(ESI):masa izrač.forC23H17DF4N4O2,459.1;m/z nađeno,460.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500MHz,Metanol d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.83:0.17), zabeležen glavni rotamer) δ 8.91 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.198.13 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.18 -7.13 (m, 1H), 7.06 -6.97 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 4.33 -4.23 (m, 1H), 3.27 -3.24 (m, 2H), 2.59 -2.53 (m, 1H), 2.30 -2.21 (m, 1H), 1.54 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 1.37 (dd, J= 13.5, 3.6 Hz, 1H), 1.01 -0.91 (m, 1H).
Primer 86: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]-(3-<2>H,<2>H)-heptan-2-il)metanon.
[0451]
[0452] Pripremljen analogno primeru 27 gde je Diels-Alderova reakcija intermedijera B-1 izvedena sa formaldehidom-d2umesto formaldehidom. MS (ESI): masa izrač. za C23H16D2F4N4O2, 460.1; m/z nađeno, 461.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.88:0.12), zabeležen glavni rotamer) δ 8.86 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.15 -8.09 (m, 1H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.30 -7.27 (m, 1H), 7.10 -7.03 (m, 1H), 6.96 -6.86 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.07 (dt, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 4.31 -4.19 (m, 1H), 2.56 -2.48 (m, 1H), 2.272.12 (m, 1H), 1.46 -1.40 (m, 1H), 1.36 (dt, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 0.96 -0.86 (m, 1H).
Primer 87: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0453]
[0454] Pripremljen analogno primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-39. MS (ESI): masa izrač. za C20H17F3N6O2, 430.1; m/z nađeno, 431.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.88:0.12), zabeležen glavni rotamer) δ 8.43 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.18 -8.11 (m, 1H), 8.11 -8.02 (m, 2H), 7.95 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.71 -7.55 (m, 1H), 7.12 -6.90 (m, 2H), 5.08 (dt, J = 10.1, 3.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.57 (dt, J= 11.1, 3.2 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 11.1, 1.7 Hz, 1H), 2.75 -2.64 (m, 1H), 2.37 -2.24 (m, 1H), 1.57 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 1.53 -1.35 (m, 2H).
Primer 88: (5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0455]
[0456] Pripremljen analogno primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-38. MS (ESI): masa izrač. za C21H19F3N6O2, 444.2; m/z nađeno, 445.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.90:0.10), zabeležen glavni rotamer) δ 8.26 -8.21 (m, 1H), 8.19 -8.14 (m, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.98 (dd, J= 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.50 -7.46 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.06 (dt, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 4.05 -3.97 (m, 1H), 3.54 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 11.1, 1.6 Hz, 1H), 2.68 -2.62 (m, 1H), 2.32 -2.19 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.56 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.47 -1.35 (m, 2H).
Primer 89: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0457]
[0458] Pripremljen analogno primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-34. MS (ESI): masa izrač. za C23H18F4N4O2,458.1; m/z nađeno, 459.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.85:0.15), zabeležen glavni rotamer) δ 8.85 -8.80 (m, 2H), 8.17 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 8.098.03 (m, 1H), 7.95 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.39 -7.31 (m, 1H), 7.05 -6.96 (m, 2H), 6.92 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 5.11 (dt, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 4.16 -4.10 (m, 1H), 3.61 (dt, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.35 -3.33 (m, 1H), 2.74 -2.65 (m, 1H), 2.36 -2.26 (m, 1H), 1.59 -1.53 (m, 1H), 1.46 (dt, J = 13.4, 3.7 Hz, 1H), 1.41 -1.32 (m, 1H).
Primer 90: (3-fluoro-2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0459]
[0460] Pripremljen analogno primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-35. MS (ESI): masa izrač. za C23H17F5N4O2, 476.1; m/z nađeno, 477.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.81:0.19), zabeležen glavni rotamer) δ 8.88 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 8.21 -8.15 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.19 -7.13 (m, 1H), 7.07 -6.99 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 5.17 (dt, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 4.31 -4.21 (m, 1H), 3.35 -3.32 (m, 1H), 3.27 -3.23 (m, 1H), 2.63 -2.59 (m, 1H), 2.32 -2.25 (m, 1H), 1.65 -1.56 (m, 1H), 1.39 (d, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 1.20 -1.05 (m, 1H).
Primer 91: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)-3-metilfenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0461]
[0462] Pripremljen analogno primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-36. MS (ESI): masa izrač. za C24H20F4N4O2, 472.2; m/z nađeno, 473.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.81:0.19), zabeležen glavni rotamer) δ 8.85 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.21 -8.10 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.25 -7.18 (m, 1H), 7.08 -6.96 (m, 1H), 6.96 -6.79 (m, 2H), 5.17 (dt, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 4.33 -4.23 (m, 1H), 3.27 -3.16 (m, 2H), 2.58 (s, 1H), 2.33 -2.22 (m, 4H), 1.62 -1.56 (m, 1H), 1.37 (dt, J = 13.5, 3.6 Hz, 1H), 1.21 -1.02 (m, 1H).
Primer 92: (6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0463]
[0464] Pripremljen analogno primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-41. MS (ESI): masa izrač. za C23H20F3N5O2, 455.2; m/z nađeno, 456.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.90:0.10), zabeležen glavni rotamer) δ 8.87 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.05 -7.99 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 -6.87 (m, 1H), 4.99 (dt, J = 10.3, 3.4 Hz, 1H), 4.32 -4.25 (m, 1H), 3.66 (dt, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 10.9, 1.6 Hz, 1H), 2.71 -2.66 (m, 1H), 2.33 -2.24 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.62 -1.54 (m, 1H), 1.49 (dt, J = 13.4, 3.7 Hz, 1H), 1.44 -1.32 (m, 1H).
Primer 93: (3-fenilpirazin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0465]
[0466] Pripremljen analogno primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-43. MS (ESI): masa izrač. za C23H19F3N4O2, 440.1; m/z nađeno, 441.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, zabeležen glavni rotamer) δ 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.04 -8.01 (m, 1H), 7.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.75 -7.71 (m, 2H), 7.56 -7.53 (m, 3H), 6.91 -6.84 (m, 1H), 4.95 (dt, J = 10.3, 3.3 Hz, 1H), 4.11 -3.99 (m, 1H), 3.38 -3.34 (m, 2H), 2.57 -2.52 (m, 1H), 2.27 -2.12 (m, 1H), 1.45 -1.35 (m, 2H), 0.68 -0.59 (m, 1H).
Primer 94: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0467]
[0468] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U intermedijer B-5 (50 mg, 0.23 mmol) rastvoren u DMF (1 mL) dodat je NaH (19 mg, 0.47 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta strane balona su isprane sa dodatnim DMF (1 mL) i zatim je dodat 2-fluoro-6-(trifluorometil)piridin (0.045 mL, 0.38 mmol) i smeša je mešana u toku nodi na sobnoj temepraturi. Smeša je razblažena sa zasidenim NH4Cl rastvorom, razblažena sa EtOAc i H2O. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, 5% vodenim LiCl, rastvorom soli, osušene sa Na2SO4, proceđene, i koncentrovane. Prečišdavanjem pomodu hromatografije na silikagelu (0-40% EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovno jedinjenje (29 mg, 0.080 mmol, 34%) kao bistro ulje. MS (ESI) masa izrač. za C17H21F3N2O3, 358.2; m/z nađeno 303.1 [M+2H-tBu]<+>.
[0469] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo*2.2.1+heptan· xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (28 mg, 0.078 mmol) u EtOAc (1 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (0.1 mL). Posle 4h, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B (23 mg) kao roze čvrsta supstanca i korišdena je bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C12H13F3N2O, 258.1; m/z nađeno 259.1 [M+H]<+>.
[0470] Korak C: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (23 mg) i intermedijer A-2 (25 mg, 0.094 mmol) u DMF (1.1 mL) dodat je DIPEA (81 μL, 0.47 mmol) i HATU (33 mg, 0.086 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakcija je zaustavljena dodavanjem H2O i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su koncentrovane. Prečišdavanje koncentrata je izvedeno pomodu Agilent Prep postupka X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (15 mg). MS (ESI): masa izrač. za C23H18F4N4O2,458.1; m/z nađeno, 459.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.84:0.16), zabeležen glavni rotamer) δ 8.89 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.95 -7.88 (m, 1H), 7.48 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 -7.10 (m, 2H), 7.05 -6.99 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 5.12 (dt, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 4.29 -4.25 (m, 1H), 3.26 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 3.25 (s, 1H), 2.58 (s, 1H), 2.32 -2.24 (m, 1H), 1.60 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.38 (dt, J = 13.5, 3.6 Hz, 1H), 1.11 -1.05 (m, 1H).
Primer 95: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0471]
[0472] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U intermedijer B-5 (101 mg, 0.47 mmol) rastvoren u DMF (3 mL) dodat je NaH (38 mg, 0.95 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta strane balona su isprane sa dodatnim DMF (1 mL) i 2-hloro4-(trifluorometil)piridin (0.10 mL, 0.76 mmol) je zatim dodat i smeša je zagrejana na 70 °C. Posle zagrevanja na 70 °C u toku 3 h, smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa zasidenim NH4Cl rastvorom, razblažena sa EtOAc i H2O. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, 5% vodenim LiCl, rastvorom soli, osušene sa Na2SO4, proceđene, i koncentrovane. Prečišdavanjem pomodu hromatografije na silikagelu (0-40% EtOAc u heksani) dobijeno je naslovno jedinjenje (16 mg, 0.045 mmol, 10%) kao žuto-braon čvrsta supstanca. MS (ESI) masa izrač. za C17H21F3N2O3, 358.2; m/z nađeno 359.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroformd) δ 8.34 -8.23 (m, 1H), 7.12 -7.04 (m, 1H), 7.01 -6.92 (m, 1H), 5.35 (dt, J = 10.1, 3.2 Hz, 1H), 4.56 -4.49 (m, 1H), 3.41 (dt, J = 9.5, 3.1 Hz, 1H), 3.27 -3.17 (m, 1H), 2.60 -2.55 (m, 1H), 2.28 -2.16 (m, 1H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.68 -1.62 (m, 1H), 1.53 -0.93 (m, 10H).
[0473] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan -xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (16 mg, 0.045 mmol) u EtOAc (0.1 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (0.1 mL). Posle 3h, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B (16 mg) i korišdeno je bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C12H13F3N2O, 258.1; m/z nađeno 259.2 [M+H]<+>.
[0474] Korak C: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (16 mg) i intermedijer A-2 (13 mg, 0.060 mmol) u DMF (0.6 mL) dodat je DIPEA (56 μL, 0.33 mmol) i HATU (23 mg, 0.060 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakcija je zaustavljna dodavanjem H2O i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, 5% vodenim LiCl, rastvorom soli, osušene sa Na2SO4, proceđene, i koncentrovane. Prečišdavanje koncentrata je izvedeno pomodu Agilent Prep postupka X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (3.4 mg). MS (ESI): masa izrač. za C23H18F4N4O2, 458.1; m/z nađeno, 459.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.80:0.20), zabeležen glavni rotamer) δ 8.90 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.20 -7.11 (m, 3H), 7.03 -6.97 (m, 1H), 6.91 -6.87 (m, 1H), 5.16 (dt, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 4.28 -4.23 (m, 1H), 3.28 -3.24 (m, 2H), 2.61 -2.54 (m, 1H), 2.32 -2.20 (m, 1H), 1.56 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.38 (dt, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 1.04 -0.96 (m, 1H).
Primer 96: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0475]
[0476] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U intermedijer B-5 (101 mg, 0.47 mmol) rastvoren u DMF (3 mL) dodat je NaH (38 mg, 0.95 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta strane balona su isprane sa dodatnim DMF (1 mL) i 2-fluoro3-(trifluorometil)piridin (0.10 mL, 0.76 mmol) je zatim dodat i smeša je zagrejana na 70 °C. Posle zagrevanja na 70 °C u toku 3 h, smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa zasidenim NH4Cl rastvorom, razblažena sa EtOAc i H2O. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, 5% vodenim LiCl, rastvorom soli, osušene sa Na2SO4, proceđene, i koncentrovane. Prečišdavanjem pomodu hromatografije na silikagelu (0-35% EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovno jedinjenje (87 mg, 0.24 mmol, 51%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) masa izrač. za C17H21F3N2O3, 358.2; m/z nađeno 303.1 [M+2H-tBu]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.35 -8.25 (m, 1H), 7.90 -7.82 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 5.32 (dt, J = 10.1, 3.1 Hz, 1H), 4.64 -4.58 (m, 1H), 3.42 (dt, J = 9.5, 3.1 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.61 -2.56 (m, 1H), 2.27 -2.15 (m, 1H), 1.76 -1.66 (m, 2H), 1.48 (dt, J = 13.5, 3.5 Hz, 1H), 1.08 (s, 9H).
[0477] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo*2.2.1+heptan · xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (86 mg, 0.24 mmol) u EtOAc (0.9 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (3 mL). Posle 2h, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B (77 mg) i korišdeno je dalje bez prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C12H13F3N2O, 258.1; m/z nađeno 259.1 [M+H]<+>.
[0478] Korak C: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (28 mg) i intermedijer A-2 (23 mg, 0.11 mmol) u DMF (1 mL) dodat je DIPEA (98 μL, 0.57 mmol) i HATU (40 mg, 0.11 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakcija je zasutavljena dodavanjem H2O i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, 5% vodenim LiCl, rastvorom soli, osušene sa Na2SO4, proceđene, i koncentrovane. Prečišdavanje koncentrata je izvedeno pomodu Agilent Prep postupka X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (5.4 mg). MS (ESI): masa izrač. za C23H18F4N4O2, 458.1; m/z nađeno, 459.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.86:0.14), zabeležen glavni rotamer) δ 8.90 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.05 -8.01 (m, 2H), 7.49 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.17 -7.11 (m, 1H), 7.08 -7.04 (m, 1H), 6.96 -6.90 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 5.20 (dt, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 4.32 -4.28 (m, 1H), 3.29 -3.26 (m, 1H), 3.25 -3.20 (m, 1H), 2.60 -2.54 (m, 1H), 2.29 -2.21 (m, 1H), 1.53 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.40 (dt, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 0.95 -0.89 (m, 1H).
Primer 97: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0479]
[0480] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2karboksilat. U intermedijer B-5 (70 mg, 0.33 mmol) i 2,3-difluoro-5-(trifluorometil)piridin (90 mg, 0.49 mmol) rastvorene u DMF (3 mL) dodat je NaH (18 mg, 0.46 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju) i reakciona smeša je mešana u toku nodi na sobnoj temperaturi posle čega je analiza reakcione smeše pokazala uglavnom polazni materijal. Dodatni 2,3-difluoro-5-(trifluorometil)piridin (0.05 mL) je zatim dodat i reakciona smeša je zagrejana na 70 °C i mešana u toku nodi posle čega je analiza reakcione smeše još uvek pokazivala preostao polazni materijal. Dodatni 2,3difluoro-5-(trifluorometil)piridin (0.05 mL) je ponovo dodat i reakciona smeša je zagrejana na 70 °C za dodatnih 4,5 sati pre nego što je dodatni 2,3-difluoro-5-(trifluorometil)piridin (0.05 mL) dodat i reakcija je mešana u toku nodi. Posle ovog vremena analiza je pokazala nekompletnu konverziju međutim reakcija je ohlađena do sobne temperature i zaustavljena sa H2O. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X) i spojene organske supstance su isprane sa 5% vodenim LiCl, rastvorom soli, osušene sa Na2SO4, proceđene, i koncentrovane. Prečišdavanjem pomodu hromatografije na silikagelu (0-25% EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovno jedinjenje. MS (ESI) masa izrač. za C17H20F4N2O3, 376.1; m/z nađeno 321.1 [M+2H-tBu]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d, jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.67:0.33), zabeležen glavni rotamer) δ 8.21 -8.18 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 9.5, 2.1 Hz, 1H), 5.37 (dt, J = 10.1, 3.2 Hz, 1H), 4.57 -4.50 (m, 1H), 3.41 (dt, J = 9.5, 3.1 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 9.5, 1.4 Hz, 1H), 2.62 -2.57 (m, 1H), 2.30 -2.19 (m, 1H), 1.77 -1.73 (m, 1H), 1.67 -1.63 (m, 1H), 1.48 (dt, J= 13.7, 3.6 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H).
[0481] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (130 mg, 0.345 mmol) u EtOAc (1 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (3 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku nodi. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B (114 mg) kao žuto ulje i korišdenoje bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C12H12F4N2O, 276.1; m/z nađeno 277.1 [M+H]<+>.
[0482] Korak C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (28.5 mg) i intermedijera A-1 (19 mg, 0.1 mmol) u DMF (0.9 mL) dodat je DIPEA (0.13 mL, 0.73 mmol) i HATU (38 mg, 0.1 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakcija je zaustavljena dodavanjem H2O i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su koncentrovane. Prečišdavanje koncentrata je izvedeno pomodu Agilent Prep postupka X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (18 mg). MS (ESI): masa izrač. za C21H17F4N5O2, 447.1; m/z nađeno, 448.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.81:0.19), zabeležen glavni rotamer) δ 7.87 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.57 -7.50 (m, 2H), 7.37 -7.30 (m, 2H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.05 (dt, J = 10.1, 3.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.64 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 10.9, 1.4 Hz, 1H), 2.72 -2.62 (m, 1H),2.36 -2.20 (m, 1H), 1.51 -1.36 (m, 3H).
Primer 98: (1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(6-metil3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)metanon.
[0483]
[0484] Pripremljen analogno primeru 97 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-40. MS (ESI): masa izrač. za C21H18F4N6O2, 462.1; m/z nađeno, 463.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.79:0.21), zabeležen glavni rotamer) δ 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.72 -7.69 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 9.4, 2.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.96 (dt, J = 10.3, 3.3 Hz, 1H), 4.47 -4.40 (m, 1H), 3.72 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 11.0, 1.4 Hz, 1H), 2.72 -2.64 (m, 1H), 2.29 -2.21 (m, 4H), 1.66 -1.61 (m, 1H), 1.57 -1.50 (m, 2H).
Primer 99: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(pirimidin2-il)fenil)metanon.
[0485]
[0486] Pripremljen analogno primeru 97 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-37. MS (ESI): masa izrač. za C23H18F4N4O2, 458.1; m/z nađeno, 459.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.81:0.19), zabeležen glavni rotamer) δ 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.21 -8.18 (m, 1H), 7.89 -7.84 (m, 1H), 7.57 -7.52 (m, 1H), 7.36 -7.29 (m, 1H), 7.29 -7.26 (m, 1H), 7.20 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.01 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 5.06 (dt, J = 10.0, 3.3 Hz, 1H), 4.17 -4.11 (m, 1H), 3.69 (dt, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 10.8, 1.5 Hz, 1H), 2.72 -2.65 (m, 1H), 2.37 -2.23 (m, 1H), 1.51 -1.43 (m, 2H), 1.42 -1.30 (m, 1H). Primer 100: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0487] Pripremljen analogno primeru 97 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): masa izrač. za C23H17F5N4O2, 476.1; m/z nađeno, 477.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.81:0.19), zabeležen glavni rotamer) δ 8.85 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.00 -7.94 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 9.5, 2.1 Hz, 1H), 7.30 -7.27 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.13 -7.03 (m, 2H), 5.10 (dt, J = 10.0, 3.3 Hz, 1H), 4.314.24 (m, 1H), 3.45 -3.29 (m, 2H), 2.65 -2.53 (m, 1H), 2.35 -2.23 (m, 1H), 1.48 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.40 (dt, J = 13.6, 3.7 Hz, 1H), 1.18 -0.99 (m, 1H).
Primer 101: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan2-il)metanon.
[0488]
[0489] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U intermedijer B-5 (101 mg, 0.47 mmol) rastvoren u DMF (3 mL) dodat je NaH (38 mg, 0.95 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta strane balona su isprane sa dodatnim DMF (1 mL) i 2-hloro-5-metilpiridin (0.08 mL, 0.76 mmol) je zatim dodat i smeša je zagrejana na 70 °C. Posle zagrevanja na 70 °C u toku 3 h, smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa zasidenim NH4Cl rastvorom, razblažena sa EtOAc i H2O. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, 5% vodenim LiCl, rastvorom soli, osušene sa Na2SO4, proceđene, i koncentrovane. Prečišdavanjem pomodu hromatografije na silikagelu (0-35% EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovno jedinjenje (16 mg, 0.053 mmol, 11%) kao bela čvrsta susptanca. MS (ESI) masa izrač. za C17H24N2O3, 304.2; m/z nađeno 305.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, zabeležen glavni rotamer) δ 7.97 -7.89 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.25 (dt, J = 10.1, 3.2 Hz, 1H), 4.56 -4.48 (m, 1H), 3.38 (dt, J = 9.5, 3.1 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.59 -2.52 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.20 -2.14 (m, 1H), 1.76 -1.68 (m, 1H), 1.65 -1.60 (m, 1H), 1.35 (dt, J = 13.4, 3.6 Hz, 1H), 1.14 (s, 9H).
[0490] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo*2.2.1+heptan · xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (16 mg, 0.053 mmol) u EtOAc (0.1 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (0.1 mL). Posle 3h, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B (15 mg) koje je korišdeno bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C12H16N2O, 204.1; m/z nađeno 205.2 [M+H]<+>.
[0491] Korak C: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (16 mg) i intermedijer A-2 (16 mg, 0.07 mmol) u DMF (1 mL) dodat je DIPEA (69 μL, 0.40 mmol) i HATU (28 mg, 0.073 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakcija je zaustavljena dodavanjem H2O i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, 5% vodeni LiCl, rastvorom soli, osušene sa Na2SO4, proceđene, i koncentrovane. Prečišdavanje koncentrata je izvedeno pomodu Agilent Prep postupak X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (6 mg). MS (ESI): masa izrač. za C23H21FN4O2, 404.2; m/z nađeno, 405.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanold4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.85:0.15), zabeležen glavni rotamer) δ 8.89 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.69 -7.65 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.21 -7.14 (m, 1H), 7.07 -7.00 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.02 (dt, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 4.25 -4.19 (m, 1H), 3.26 -3.18 (m, 2H), 2.57 -2.53 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.24 -2.19 (m, 1H), 1.56 -1.51 (m, 1H), 1.34 -1.28 (m, 1H), 1.08 -1.02 (m, 1H).
Primer 102: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-(piridin-2-iloksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0492]
[0493] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-(piridin-2-iloksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptane-2-karboksilat. U intermedijer B5 (150 mg, 0.70 mmol) rastvoren u DMF (5 mL) dodat je NaH (37 mg, 0.91 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta strane balona su isprane sa dodatnim DMF (1 mL) i 2-fluoropiridin (0.10 mL, 1.13 mmol) je zatim dodat i smeša je zagrejana na 70 °C. Posle zagrevanja na 70 °C u toku 7 h, smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa zasidenim NH4Cl rastvorom, razblažena sa EtOAc i H2O. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, 5% vodenim LiCl, rastvorom soli, osušene sa Na2SO4, proceđene, i koncentrovane. Prečišdavanjem pomodu hromatografije na silikagelu (0-30% EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovno jedinjenje (73 mg, 0.25 mmol, 36%) kao bezbojna čvrsta supstanca. MS (ESI) masa izrač. za C16H22N2O3, 290.2; m/z nađeno 291.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, zabeležen glavni rotamer) δ 8.11 (ddd, J = 5.1, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.59 -7.50 (m, 1H), 6.89 -6.80 (m, 1H), 6.70 (dt, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 5.29 (dt, J = 10.1, 3.2 Hz, 1H), 4.61 -4.49 (m, 1H), 3.39 (dt, J = 9.5, 3.1 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 9.5, 1.3 Hz, 1H), 2.59 -2.50 (m, 1H), 2.26 -2.15 (m, 1H), 1.76 -1.69 (m, 1H), 1.67 -1.63 (m, 1H), 1.38 (dt, J = 13.3, 3.6 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H).
[0494] Korak B: (1S,4R,6R)-6-(piridin-2-iloksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (73 mg, 0.25 mmol) u EtOAc (1 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (4 mL) i reakciona smeša je mešana u toku nodi. Zatim, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B (68 mg) koje je korišdeno bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C11H14N2O, 190.1; m/z nađeno 191.1 [M+H]<+>.
[0495] Korak C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-(piridin-2-iloksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (23 mg) i intermedijer A-1 (18 mg, 0.094 mmol) u DMF (1 mL) dodat je DIPEA (0.17 mL, 0.99 mmol) i HATU (36 mg, 0.094 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakcija je zasutavljena dodvanjem H2O i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, 5% vodenim LiCl, rastvorom soli, osušene sa Na2SO4, proceđene, i koncentrovane. Prečišdavanje koncentrata je izvedeno pomodu Agilent Prep postupka X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (22 mg). MS (ESI): masa izrač. za C20H19N5O2, 361.2; m/z nađeno, 362.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.90:0.10), zabeležen glavni rotamer) δ 7.84 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.82 -7.77 (m, 3H), 7.607.54 (m, 1H), 7.36 -7.28 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.82 -6.77 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.03 (dt, J = 10.3, 3.2 Hz, 1H), 4.06 -3.97 (m, 1H), 3.60 (dt, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 10.8, 1.4 Hz, 1H), 2.68 -2.56 (m, 1H), 2.27 -2.13 (m, 1H), 1.48-1.31(m,3H).
Primer 103: (6-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-(piridin-2-iloksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan2-il)metanon.
[0496]
[0497] Pripremljen analogno primeru 102 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-3. MS (ESI): masa izrač. za C20H20N6O2, 376.2; m/z nađeno, 377.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.92:0.08), zabeležen glavni rotamer) δ 7.86 (s, 2H), 7.82 -7.78 (m, 1H), 7.60 -7.54 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 -6.79 (m, 1H), 6.74 -6.64 (m, 2H), 4.98 (dt, J = 10.1, 3.2 Hz, 1H), 4.05 -3.97 (m, 1H), 3.61 (dt, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 10.8, 1.4 Hz, 1H), 2.65 -2.59 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.25 -2.15 (m, 1H), 1.48 -1.33 (m, 3H).
Primer 104: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-(piridin-2-iloksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0498]
[0499] Pripremljen analogno primeru 102 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): masa izrač. za C22H19FN4O2, 390.1; m/z nađeno, 391.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.89:0.11), zabeležen glavni rotamer) δ 8.84 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.92 -7.85 (m, 1H), 7.63 -7.56 (m, 1H), 7.28 -7.24 (m, 2H), 7.09 -6.96 (m, 2H), 6.85 -6.80 (m, 1H), 6.76 (dt, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 5.10 (dt, J = 10.0, 3.3 Hz, 1H), 4.26 -4.15 (m, 1H), 3.34 -3.30 (m, 2H), 2.59 -2.48 (m, 1H), 2.27 -2.15 (m, 1H), 1.45 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.32 (dt, J = 13.4, 3.6 Hz, 1H), 1.13 -1.01 (m, 1H).
Primer 105: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(6-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)metanon.
[0500]
[0501] Pripremljen analogno primeru 47 zamenom intermedijera A-6 sa intermedijerom A-3. MS (ESI): masa izrač. za C20H19BrN6O2, 454.1; m/z nađeno, 455.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.93:0.07), zabeležen glavni rotamer) δ 7.87 (s, 2H), 7.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.83 (dt, J = 10.3, 3.3 Hz, 1H), 4.05 -3.94 (m, 1H), 3.59 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.66 -2.56 (m, 4H), 2.23 -2.10 (m, 1H), 1.44 -1.33 (m, 2H), 1.32 -1.23 (m, 1H).
Primer 106: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon.
[0502]
[0503] Pripremljen analogno primeru 47 zamenom intermedijera A-6 sa intermedijerom A-16. MS (ESI): masa izrač. za C20H17BrFN5O2, 457.1; m/z nađeno, 458.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroformd, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.90:0.10), zabeležen glavni rotamer) δ 7.87 (s, 2H), 7.85 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.24 -7.17 (m, 1H), 7.07 -6.98 (m, 1H), 6.91 (dt, J = 7.7,1.2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.8, 0.7 Hz, 1H), 4.95 (dt, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 4.19 -4.10 (m, 1H), 3.35 -3.30 (m, 2H), 2.60 -2.49 (m, 1H), 2.24 -2.12 (m, 1H), 1.48 -1.41 (m, 1H), 1.31 (dt, J = 13.5, 3.6 Hz, 1H), 1.21 -1.09 (m, 1H).
Primer 107: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(4-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon.
[0504]
[0505] Pripremljen analogno primeru 47 zamenom intermedijera A-6 sa intermedijerom A-12. MS (ESI): masa izrač. za C20H17BrFN5O2, 457.1; m/z nađeno, 458.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroformd, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.89:0.11), zabeležen glavni rotamer) δ 7.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.71 -7.61 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 8.5, 5.9 Hz, 1H), 6.68 -6.58 (m, 2H), 4.91 (dt, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.61 (dt, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 10.9, 1.4 Hz, 1H), 2.69 -2.59 (m, 1H), 2.26 -2.14 (m, 1H), 1.47 -1.25 (m, 3H).
Primer 108: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon.
[0506]
[0507] Pripremljen analogno primeru 47 zamenom intermedijera A-6 sa intermedijerom A-10. MS (ESI): masa izrač. za C20H17BrFN5O2, 457.1; m/z nađeno, 458.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroformd, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.91:0.09), zabeležen glavni rotamer) δ 7.84 -7.81 (m, 2H), 7.80 (s, 2H), 7.68 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.07 (ddd, J = 9.0, 7.6, 2.9 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.1, 2.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.90 (dt, J = 10.2, 3.4 Hz, 1H), 4.04 -4.00 (m, 1H), 3.56 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 11.0, 1.5 Hz, 1H), 2.65 -2.57 (m, 1H), 2.25 -2.13 (m, 1H), 1.50 -1.32 (m, 2H), 1.32 -1.23 (m, 1H).
Primer 109: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon.
[0508]
[0509] Pripremljen analogno primeru 47 zamenom intermedijera A-6 sa intermedijerom A-11. MS (ESI): masa izrač. za C20H17BrFN5O2, 457.1; m/z nađeno, 458.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroformd, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.88:0.12), zabeležen glavni rotamer) δ 7.83 (s, 2H), 7.79 -7.76 (m, 1H), 7.75 (dt, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.39 -7.31 (m, 1H), 6.76 -6.66 (m, 2H), 4.85 (dt, J = 10.1, 3.4 Hz, 1H), 4.01 -3.92 (m, 1H), 3.62 (dt, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 10.9, 1.5 Hz, 1H), 2.64 -2.58 (m, 1H), 2.24 -2.14 (m, 1H), 1.42 -1.31 (m, 2H), 1.30 -1.17 (m, 1H).
Primer 110: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[0510]
[0511] Pripremljen analogno primeru 47 zamenom intermedijera A-6 sa intermedijerom A-23. MS (ESI): masa izrač. za C22H18BrFN4O2, 468.1; m/z nađeno, 469.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroformd, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.88:0.12), zabeležen glavni rotamer) δ 8.79 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.93 (dd, J = 10.0, 2.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.6, 0.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 6.70 -6.64 (m, 2H), 4.93 (dt, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 4.09 -4.04 (m, 1H), 3.63 (dt, J = 10.9, 3.1 Hz, 1H), 3.43 -3.34 (m, 1H), 2.66 -2.59 (m, 1H), 2.26 -2.15 (m, 1H), 1.46 -1.33 (m, 2H), 1.31 -1.23 (m, 1H).
Primer 111: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[0512]
[0513] Pripremljen analogno primeru 47 zamenom intermedijera A-6 sa intermedijerom A-7. MS (ESI): masa izrač. za C22H18BrFN4O2, 468.1; m/z nađeno, 469.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroformd, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.90:0.10), zabeležen glavni rotamer) δ 8.76 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.23 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.08 -7.02 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.93 (dt, J = 10.0, 3.3 Hz, 1H), 4.14 -4.06 (m, 1H), 3.64 (dt, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 10.7, 1.5 Hz, 1H), 2.69 -2.61 (m, 1H), 2.30 -2.15 (m, 1H), 1.47 -1.35 (m, 2H), 1.34 -1.24 (m, 1H).
Primer 112: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0514]
[0515] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U intermedijer B-5 (150 mg, 0.70 mmol) rastvorenom u DMF (5 mL) dodat je NaH (37 mg, 0.91 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta strane balona su isprane sa dodatnim DMF (1 mL) i 5-hloro-2-fluoropiridin (0.11 mL, 1.13 mmol) je zatim dodat i smeša je zagrejana na 70 °C. Posle zagrevanja na 70 °C u toku 7 h, smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa zasidenim NH4Cl rastvorom, razblažena sa EtOAc i H2O. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, 5% vodenim LiCl, rastvorom soli, osušene sa Na2SO4, proceđene, i koncentrovane. Prečišdavanjem pomodu hromatografije na silikagelu (0-25% EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovno jedinjenje (149 mg, 0.46 mmol, 65%) kao bezbojno ulje. MS (ESI) masa izrač. za C16H21ClN2O3, 324.1; m/z nađeno 325.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, samo je zabeležen glavni rotamer) δ 8.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.22 (dt, J = 10.1,3.2 Hz, 1H), 4.52 -4.49 (m, 1H), 3.38 (dt, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 9.5, 1.3 Hz, 1H), 2.58 -2.54 (m, 1H), 2.23 -2.12 (m, 1H), 1.75 -1.68 (m, 1H), 1.64 -1.59 (m, 1H), 1.36 (dt, J = 13.4, 3.6 Hz, 1H), 1.15 (s, 9H).
[0516] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo*2.2.1+heptan·xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (149 mg, 0.46 mmol) u EtOAc (1 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (4 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3h. Zatim, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B (129 mg) kao bezbojna čvrsta supstanca i korišdena je bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C11H13ClN2O, 224.1; m/z nađeno 225.1 [M+H]<+>.
[0517] Korak C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan2-il)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (32 mg) i intermedijer A-1 (25 mg, 0.14 mmol) u DMF (1 mL) dodat je DIPEA (0.25 mL, 1.5 mmol) i HATU (51 mg, 0.135 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakcija je zaustavljena dodavanjem H2O i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su koncentrovane. Prečišdavanje koncentrata je izvedeno pomodu Agilent Prep postupka X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (34 mg). MS (ESI): masa izrač. za C20H18ClN5O2, 395.1; m/z nađeno, 396.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.89:0.11), zabeležen glavni rotamer) δ 7.85 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.40 -7.34 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.90 (dt, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 4.07 -3.97 (m, 1H), 3.59 (dt, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 10.8, 1.4 Hz, 1H), 2.65 -2.56 (m, 1H), 2.26 -2.12 (m, 1H), 1.42 -1.34 (m, 2H), 1.31 -1.23 (m, 1H).
Primer 113: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon.
[0518]
[0519] Pripremljen analogno primeru 112 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-10. MS (ESI): masa izrač. za C20H17ClFN5O2, 413.1; m/z nađeno, 414.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroformd, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.92:0.08), zabeležen glavni rotamer) δ 7.85 -7.79 (m, 3H), 7.72 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.11 -7.01 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 8.2, 2.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.91 (dt, J = 10.1, 3.4 Hz, 1H), 4.11 -3.98 (m, 1H), 3.56 (dt, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 10.9, 1.5 Hz, 1H), 2.68 -2.56 (m, 1H), 2.26 -2.13 (m, 1H), 1.47 -1.32 (m, 2H), 1.32 -1.22 (m, 1H).
Primer 114: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)metanon.
[0520]
[0521] Pripremljen analogno primeru 112 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-40. MS (ESI): masa izrač. za C20H19ClN6O2, 410.1; m/z nađeno, 411.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.88:0.12), zabeležen glavni rotamer) δ 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.61 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.83 (dt, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 4.22 -4.14 (m, 1H), 3.65 (dt, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 11.0, 1.4 Hz, 1H), 2.63 -2.58 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.232.13 (m, 1H), 1.48 -1.32 (m, 3H).
Primer 115: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[0522]
[0523] Pripremljen analogno primeru 112 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): masa izrač. za C22H18ClFN4O2, 424.1; m/z nađeno, 425.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.84:0.16), zabeležen glavni rotamer) δ 8.90 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.26 -7.18 (m, 1H), 7.14 -7.05 (m, 1H), 6.95 -6.81 (m, 2H), 5.02 (dt, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 4.29-4.20(m, 1H), 3.28 -3.17 (m, 2H), 2.59 -2.50 (m, 1H), 2.29 -2.17 (m, 1H), 1.52 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.33 (dt, J = 13.5, 3.6 Hz, 1H), 1.04 -0.89 (m, 1H).
Primer 116: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)metanon.
[0524]
[0525] Pripremljen analogno primeru 112 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-34. MS (ESI): masa izrač. za C22H18ClFN4O2, 424.1; m/z nađeno, 425.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.88:0.12), zabeležen glavni rotamer) δ 8.81 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 8.21 -8.15 (m, 1H), 7.73 -7.67 (m, 2H), 7.44 -7.39 (m, 1H), 7.02 -6.99 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.00 (dt, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 4.13 -4.06 (m, 1H), 3.60 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.34 -3.32 (m, 1H), 2.71 -2.64 (m, 1H), 2.31 -2.22 (m, 1H), 1.58 -1.50 (m, 1H), 1.41 (dt, J = 13.3, 3.6 Hz, 1H), 1.38 -1.33 (m, 1H).
Primer 117: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)metanon.
[0526]
[0527] Pripremljen analogno primeru 112 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-35. MS (ESI): masa izrač. za C22H17ClF2N4O2, 442.1; m/z nađeno, 443.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanold4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.82:0.18), zabeležen glavni rotamer) δ 8.87 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.24 -7.18 (m, 1H), 7.13 -7.06 (m, 1H), 6.93 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.8, 0.7 Hz, 1H), 5.06 (dt, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 4.26 -4.20 (m, 1H), 3.26 -3.20 (m, 1H), 2.61 -2.57 (m, 1H), 2.31 -2.22 (m, 1H), 1.61 -1.55 (m, 1H), 1.35 (dt, J = 13.5, 3.6 Hz, 1H), 1.17 -1.09 (m, 1H).1H preklopljen signalom rastvarača.
Primer 118: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-fluoropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0528]
[0529] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((5-fluoropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U intermedijer B-5 (200 mg, 0.94 mmol) rastvoren u DMF (3 mL) dodat je NaH (41 mg, 1.03 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta strane balona su isprane sa dodatnim DMF (1 mL) i 2,5-difluoropiridin (0.11 mL, 1.22 mmol) je zatim dodat i smeša je zagrejana na 60 °C. Posle zagrevanja na 60 °C u toku 3 h, smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa zasidenim NH4Cl rastvorom, razblažena sa EtOAc i H2O. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, 5% vodenim LiCl, rastvorom soli, osušene sa Na2SO4, proceđene, i koncentrovane. Prečišdavanjem pomodu hromatografije na silikagelu (0-30% EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovno jedinjenje (193 mg, 0.63 mmol, 67%) kao bezbojna čvrsta supstanca. MS (ESI) masa izrač. za C16H21FN2O3, 308.2; m/z nađeno 309.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, only zabeležen glavni rotamer) δ 7.95 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.37 -7.30 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 9.0, 3.6 Hz, 1H), 5.21 (dt, J = 10.2, 3.2 Hz, 1H), 4.53 -4.50 (m, 1H), 3.39 (dt, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 9.5, 1.4 Hz, 1H), 2.58 -2.53 (m, 1H), 2.24 -2.12 (m, 1H), 1.77 -1.69 (m, 1H), 1.64 -1.59 (m, 1H), 1.36 (dt, J= 13.4, 3.6 Hz, 1H), 1.15 (s, 9H).
[0530] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((5-fluoropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo*2.2.1+heptan·xHCl.U naslovno jedinjenje iz koraka A (193 mg, 0.63 mmol) u EtOAc (1 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (4 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2h. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B (182 mg) kao beličasta čvrsta supstanca i korišdeno je bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C11H13FN2O, 208.1; m/z nađeno 209.1 [M+H]<+>.
[0531] Korak C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-fluoropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (32 mg) i intermedijer A-1 (27 mg, 0.13 mmol) u DMF (1 mL) dodat je DIPEA (0.1 mL, 0.58 mmol) i HATU (48 mg, 0.13 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakciona smeša je zasutavljena dodavanjem H2O i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su koncentrovane. Prečišdavanje koncentrata je izvedeno pomodu Agilent Prep postupka X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (31 mg). MS (ESI): masa izrač. za C20H18FN5O2, 379.1; m/z nađeno, 380.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.88:0.12), zabeležen glavni rotamer) δ 7.85 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.60 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.39 -7.31 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 9.0, 3.6 Hz, 1H), 4.91 (dt, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 4.04 -3.95 (m, 1H), 3.59 (dt, J= 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 11.0, 1.4 Hz, 1H), 2.65 -2.58 (m, 1H), 2.24 -2.13 (m, 1H), 1.44 -1.20 (m, 3H).
Primer 119: ((1S,4R,6R)-6-((5-fluoropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)metanon.
[0532]
[0533] Pripremljen analogno primeru 118 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-40. MS (ESI): masa izrač. za C20H19FN6O2, 394.2; m/z nađeno, 395.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.88:0.12), zabeležen glavni rotamer) δ 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.53 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.29 -7.22 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 9.0, 3.7 Hz, 1H), 4.84 (dt, J = 10.3, 3.2 Hz, 1H), 4.194.15 (m, 1H), 3.65 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 10.8, 1.4 Hz, 1H), 2.63 -2.58 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.232.13 (m, 1H), 1.47 -1.33 (m, 3H).
Primer 120: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-fluoropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0534]
[0535] Pripremljen analogno primeru 118 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): masa izrač. za C22H18F2N4O2, 408.1; m/z nađeno, 409.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.89:0.11), zabeležen glavni rotamer) δ 8.85 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.40 -7.32 (m, 1H), 7.28 -7.27 (m, 1H), 7.15 -7.05 (m, 1H), 7.06 -6.94 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 9.0, 3.6 Hz, 1H), 4.98 (dt, J = 10.0, 3.3 Hz, 1H), 4.26 -4.15 (m, 1H), 3.35 -3.26 (m, 2H), 2.60 -2.48 (m, 1H), 2.25 -2.14 (m, 1H), 1.42 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.30 (dt, J = 13.4, 3.5 Hz, 1H), 1.00 -0.92 (m, 1H).
Primer 121: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(difluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0537] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((5-(difluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U intermedijer B-5 (200 mg, 0.94 mmol) rastvoren u DMF (3 mL) dodat je NaH (41 mg, 1.03 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta strane balona su isprane sa dodatniml DMF (1 mL) i 2-hloro-5-(difluorometil)piridin (0.15 mL, 1.22 mmol) je zatim dodat i smeša je zagrejana na 60 °C. Posle zagrevanja na 60 °C u toku 3 h, smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa zasidenim NH4Cl rastvorom, razblažena sa EtOAc i H2O. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, 5% vodeni LiCl, rastvorom soli, osušene sa Na2SO4, proceđene, i koncentrovane. Prečišdavanjem pomodu hromatografije na silikagelu (0-20% EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovno jedinjenje (76 mg, 0.22 mmol, 24%) kao bezbojna čvrsta supstanca. MS (ESI) masa izrač. za C17H22F2N2O3, 340.2; m/z nađeno 341.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, only zabeležen glavni rotamer) δ 8.27 -8.23 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.83 -6.46 (m, 2H), 5.32 (dt, J = 10.1, 3.2 Hz, 1H), 4.57 -4.52 (m, 1H), 3.40 (dt, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 9.5, 1.3 Hz, 1H), 2.61 -2.55 (m, 1H), 2.26 -2.15 (m, 1H), 1.77 -1.71 (m, 1H), 1.67 -1.60 (m, 1H), 1.40 (dt, J = 13.5, 3.8 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H).
[0538] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((5-(difluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo*2.2.1+heptan · xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (76 mg, 0.22 mmol) u EtOAc (4 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (1 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2h. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B (74 mg) kao beličasta čvrsta supstanca i korišdena je bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C12H14F2N2O, 240.1; m/z nađeno 241.1 [M+H]<+>.
[0539] Korak C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(difluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (24 mg) id intermedijer A-1 (20 mg, 0.095 mmol) u DMF (1 mL) dodat je DIPEA (0.1 mL, 0.58 mmol) i HATU (36 mg, 0.095 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakcija je zaustavljena dodavanjem H2O i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, 5% vodenim LiCl, rastvorom soli, osušene sa Na2SO4, proceđene, i koncentrovane. Prečišdavanje koncentrata je izvedeno pomodu Agilent Prep postupka X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (29 mg). MS (ESI): masa izrač. za C21H19F2N5O2, 411.2; m/z nađeno, 412.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.89:0.11), zabeležen glavni rotamer) δ 7.88 -7.85 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.77 -7.70 (m, 1H), 7.34 -7.28 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.85 -6.79 (m, 2H), 6.60 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 5.00 (dt, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 4.09 -3.99 (m, 1H), 3.60 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 10.9, 1.4 Hz, 1H), 2.66 -2.56 (m, 1H), 2.28 -2.13 (m, 1H), 1.44 -1.35 (m, 2H), 1.33 -1.25 (m, 1H).
Primer 122: ((1S,4R,6R)-6-((5-(difluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(6-metil-3-(2H1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)metanon.
[0541] Pripremljen analogno primeru 121 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-40. MS (ESI): masa izrač. za C21H20F2N6O2, 426.2; m/z nađeno, 427.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.86:0.14), zabeležen glavni rotamer) δ 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 -7.81 (m, 3H), 7.64 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 4.95 (dt, J = 10.4, 3.3 Hz, 1H), 4.25 -4.17 (m, 1H), 3.67 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 11.0, 1.4 Hz, 1H), 2.68 -2.61 (m, 1H), 2.27-2.16 (m, 4H), 1.50 -1.40 (m, 3H).
Primer 123: ((1S,4R,6R)-6-((5-(difluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin2-il)fenil)metanon.
[0542]
[0543] Pripremljen analogno primeru 121 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): masa izrač. za C23H19F3N4O2, 440.1; m/z nađeno, 441.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.88:0.12), zabeležen glavni rotamer) δ 8.85 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.98 -7.92 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.29 -7.26 (m, 1H), 7.09 -7.02 (m, 1H), 6.96 -6.88 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 55.9 Hz, 1H), 5.07 (dt, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 4.27 -4.20 (m, 1H), 3.35 -3.28 (m, 2H), 2.59 -2.51 (m, 1H), 2.25 -2.12 (m, 1H), 1.43 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.35 (dt, J = 13.5, 3.5 Hz, 1H), 1.01 -0.89 (m, 1H).
Primer 124: (5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0544]
[0545] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U intermedijer B-5 (125 mg, 0.59 mmol) rastvoren u DMF (5 mL) dodat je NaH (47 mg, 1.17 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta strane balona su isprane sa dodatnim DMF (1 mL) i 2-hloro5-(trifluorometil)pirazin (0.12 mL, 0.94 mmol) je zatim dodat i reakciona smeša je mešana u toku nodi na sobnoj temperaturi. Zatim, smeša je razblažena sa zasidenim NH4Cl rastvorom, razblažena sa EtOAc i H2O. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, 5% vodenim LiCl, rastvorom soli, osušene sa Na2SO4, proceđene, i koncentrovane. Prečišdavanjem pomodu hromatografije na silikagelu (0-40% EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovno jedinjenje (89 mg, 0.25 mmol, 42%) kao bezbojna čvrsta supstanca. MS (ESI) masa izrač. za C16H20F3N3O3, 359.2; m/z nađeno 304.0 [M+2H-tBu]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 8.60 (s, 1H), 8.35 -8.26 (m, 1H), 5.49 -5.39 (m, 1H), 4.59 -4.53 (m, 1H), 3.39 (dt, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.67 -2.62 (m, 1H), 2.37 -2.22 (m, 1H), 1.80 -1.73 (m, 3H), 1.08 (s, 9H).
[0546] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo*2.2.1+heptan · xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (89 mg, 0.25 mmol) u EtOAc (3 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (0.3 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku nodi. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B (80 mg) kao žuto ulje i korišden bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C11H12F3N3O, 259.1; m/z nađeno 260.1 [M+H]<+>.
[0547] Korak C: (5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (24 mg) i intermedijer A-10 (20 mg, 0.097 mmol) u DMF (1 mL) dodat je DIPEA (84 μL, 0.49 mmol) i HATU (34 mg, 0.089 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku nodi. Reakcija je zaustavljena dodavanjem H2O i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, 5% vodenim LiCl, rastvorom soli, osušene sa Na2SO4, proceđene, i koncentrovane. Prečišdavanje koncentrata je izvedeno pomodu Gilson Prep Method X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (17 mg). MS (ESI): masa izrač. za C20H16F4N6O2, 448.1; m/z nađeno, 449.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.83:0.17), zabeležen glavni rotamer) δ 8.40 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.90 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.22 -7.14 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.10 (dt, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.52 (dt, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 11.1, 1.6 Hz, 1H), 2.71 -2.63 (m, 1H), 2.35 -2.24 (m, 1H), 1.59 -1.51 (m, 1H), 1.49 (dt, J = 13.5, 3.7 Hz, 1H), 1.46 -1.21 (m, 1H).
Primer 125: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0548]
[0549] Pripremljen analogno primeru 124 zamenom intermedijera A-10 sa intermedijerom A-40. MS (ESI): masa izrač. za C20H18F3N7O2, 445.1; m/z nađeno, 446.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.90:0.10), zabeležen glavni rotamer) δ 8.28 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.19 -8.14 (m, 2H), 8.00 (s, 2H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.08 (dt, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 4.25 -4.20 (m, 1H), 3.61 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 11.0, 1.6 Hz, 1H), 2.75 -2.67 (m, 1H), 2.36 -2.27 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.66 -1.59 (m, 1H), 1.60 -1.49 (m, 2H).
Primer 126: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0550]
[0551] Pripremljen analogno primeru 124 zamenom intermedijera A-10 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): masa izrač. za C22H17F4N5O2, 459.1; m/z nađeno, 460.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.76:0.24), zabeležen glavni rotamer) δ 8.91 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.42 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.26 -8.23 (m, 1H), 7.50 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.21 -7.15 (m, 1H), 7.07 -7.00 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.14 (dt, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 4.33 -4.24(m, 1H), 3.29 -3.27 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.34-2.25 (m, 1H), 1.56 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.44 (dt, J = 13.7, 3.6 Hz, 1H), 1.05 -0.91 (m, 1H).
Primer 127: (4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0552]
[0553] Pripremljen analogno primeru 124 zamenom intermedijera A-10 sa intermedijerom A-23. MS (ESI): masa izrač. za C22H17F4N5O2, 459.1; m/z nađeno, 460.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.80:0.20), zabeležen glavni rotamer) δ 8.88 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 10.1, 2.7 Hz, 1H), 7.46 -7.41 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 1H), 6.66 (td, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 5.09 (dt, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.60 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 11.0, 1.6 Hz, 1H), 2.74 -2.65 (m, 1H), 2.35 -2.27 (m, 1H), 1.56 -1.47 (m, 2H), 1.35 -1.27 (m, 1H).
Primer 128: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0555] Pripremljen analogno primeru 124 zamenom intermedijera A-10 sa intermedijerom A-7. MS (ESI): masa izrač. za C22H17F4N5O2, 459.1; m/z nađeno, 460.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.85:0.15), zabeležen glavni rotamer) δ 8.85 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.39 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.15 -7.09 (m, 1H), 6.78 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 5.11 (dt, J = 10.2, 3.4 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.61 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 10.9, 1.6 Hz, 1H), 2.74 -2.66 (m, 1H), 2.36 -2.26 (m, 1H), 1.58 -1.54 (m, 1H), 1.52 (dt, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 1.40 -1.33 (m, 1H).
Primer 129: (2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0556]
[0557] Pripremljen analogno primeru 124 zamenom intermedijera A-10 sa intermedijerom A-6. MS (ESI): masa izrač. za C22H17F4N5O2, 459.1; m/z nađeno, 460.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.74:0.26), zabeležen glavni rotamer) δ 8.88 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.35 -8.33 (m, 1H), 8.17 -8.12 (m, 2H), 7.43 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 6.70 -6.64 (m, 1H), 5.07 (dt, J = 10.2, 3.4 Hz, 1H), 4.13 -4.10 (m, 1H), 3.64 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 11.0, 1.6 Hz, 1H), 2.72 -2.68 (m, 1H), 2.36 -2.27 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.55 -1.53 (m, 1H), 1.32 -1.25 (m, 1H).
Primer 130: (2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan2-il)metanon.
[0558]
[0559] Pripremljen analogno primeru 124 zamenom intermedijera A-10 sa intermedijerom A-37. MS (ESI): masa izrač. za C22H18F3N5O2, 441.1; m/z nađeno, 442.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.85:0.15), zabeležen glavni rotamer) δ 8.86 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.44 -7.3 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 5.08 (dt, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.58 (dt, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 10.9, 1.6 Hz, 1H), 2.73 -2.66 (m, 1H), 2.35-2.22 (m, 1H), 1.56 -1.48 (m, 2H), 1.28-1.21 (m, 1H).
Primer 131: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan2-il)metanon.
[0560]
[0561] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((5-metilpirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U intermedijer B-5 (106 mg, 0.497 mmol) i 2-hloro-5-metilpirimidin (93 mg, 0.72 mmol) rastvoren u DMF (2 mL) dodat je NaH (40 mg, 0.99 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Zatim, smeša je zasutavljena sa H2O, razblažena sa EtOAc i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, 5% vodenim LiCl, rastvorom soli, osušene sa Na2SO4, proceđene, i koncentrovane. Prečišdavanjem koncentrata pomodu hromatografije na silikagelu (0-60% EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovno jedinjenje (129 mg, 0.422 mmol, 85%) kao bezbojna čvrsta susptanca. MS (ESI) masa izrač. za C16H23N3O3, 305.2; m/z nađeno 306.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.68:0.32), zabeležen glavni rotamer) δ 8.29 (s, 2H), 5.22 -5.14 (m, 1H), 4.59 -4.51 (m, 1H), 3.37 (dt, J = 9.5, 3.1 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 9.4, 1.4 Hz, 1H), 2.55 -2.51 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.17 -2.11 (m, 1H), 1.69 -1.67 (m, 1H), 1.631.59 (m, 1H), 1.54 -1.47 (m, 1H), 1.07 (s, 9H).
[0562] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((5-metilpirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo*2.2.1+heptan · xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (129 mg, 0.422 mmol) u EtOAc (2 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (4 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B (147 mg) kao bezbojna čvrsta supstanca i korišdena je bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C11H15N3O, 205.1; m/z nađeno 206.1 [M+H]<+>.
[0563] Korak C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (34 mg) i intermedijer A-1 (29 mg, 0.16 mmol) u DMF (0.8 mL) dodat je DIPEA (0.1 mL, 0.58 mmol) i HATU (59 mg, 0.16 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 6 h. Reakcija je zaustavljena dodavanjem H2O i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, 5% vodenim LiCl, rastvorom soli, osušene sa Na2SO4, proceđene, i koncentrovane. Prečišdavanje koncentrata je izvedeno pomodu Agilent Prep postupkom X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (20 mg). MS (ESI): masa izrač. za C20H20N6O2, 376.2; m/z nađeno, 377.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.78:0.22), zabeležen glavni rotamer) δ 8.11 (s, 2H), 7.83 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.30 -7.26 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.92 (dt, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 4.15 -3.99 (m, 1H), 3.62 (dt, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.65 -2.60 (m, 1H), 2.24 -2.20 (m, 4H), 1.53 (dt, J = 13.5, 3.4 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 3.2 Hz, 2H).
Primer 132: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0564]
[0565] Pripremljen analogno primeru 131 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-40. MS (ESI): masa izrač. za C20H21N7O2, 391.2; m/z nađeno, 392.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.74:0.26), zabeležen glavni rotamer) δ 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.80 (s, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 10.3, 3.4 Hz, 1H), 4.38 -4.29 (m, 1H), 3.72 (dt, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 10.9, 1.5 Hz, 1H), 2.67 -2.65 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.24 -2.19 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.66 -1.61 (m, 1H), 1.57-1.52 (m, 1H), 1.51-1.47 (m, 1H).
Primer 133: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0566]
[0567] Pripremljen analogno primeru 131 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): masa izrač. za C22H20FN5O2, 405.2; m/z nađeno, 406.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.75:0.25), zabeležen glavni rotamer) δ 8.83 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.26 -7.24 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.05 -7.00 (m, 1H), 6.95 -6.91 (m, 1H), 5.00 (dt, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 4.31 -4.22 (m, 1H), 3.36 -3.32 (m, 2H), 2.61 -2.50 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.52 -1.41 (m, 2H), 1.12 -1.07 (m, 1H).1H preklopljen signalom vode.
Primer 134: (5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0568]
[0569] Pripremljen analogno primeru 131 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-47. MS (ESI): masa izrač. za C22H22N6O2, 402.2; m/z nađeno, 403.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.60:0.40), zabeležen glavni rotamer) δ 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.28 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.88 (dt, J = 10.3, 3.4 Hz, 1H), 4.45 -4.38 (m, 1H), 3.76 (dt, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 10.7, 1.4 Hz, 1H), 2.72 -2.64 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.74 -1.53 (m, 3H). 1H preklopljen rastvaračem.
Primer 135: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-etilpirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0570]
[0571] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((5-etilpirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U intermedijer B-5 (120 mg, 0.563 mmol) i 2-hloro-5-etilpirimidin (128 mg, 0.9 mmol), rastvorene u DMF (4 mL), dodat je NaH (29 mg, 0.73 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakciona smeša je zaustavljena sa H2O, razblažena sa EtOAc i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, 5% vodenom LiCl, rastvorom soli, osušene sa Na2SO4, proceđene, i koncentrovane. Prečišdavanjem koncentrata pomodu hromatografije na silikagelu (0-50% EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovno jedinjenje (160 mg, 0.501 mmol, 89%) kao bezbojna čvrsta supstanca. MS (ESI) masa izrač. za C17H25N3O3, 319.2; m/z nađeno 320.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, samo je zabeležen glavni rotamer) δ 8.34 (s, 2H), 5.21 (dt, J = 10.3, 3.4 Hz, 1H), 4.60 -4.55 (m, 1H), 3.40 (dt, J = 9.5, 3.1 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 9.5, 1.4 Hz, 1H), 2.61 -2.55 (m, 3H), 2.22 -2.15 (m, 1H), 1.75 -1.69 (m, 1H), 1.65 -1.62 (m, 1H), 1.55 (dt, J = 13.5, 3.8 Hz, 1H), 1.251.22 (m, 3Hz, 1.09 (s, 9H).
[0572] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((5-etilpirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo*2.2.1+heptan · xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (160 mg, 0.501 mmol) u EtOAc (1.5 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (4 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1h. Zatim, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B (148 mg) kao bezbojna čvrsta supstanca i korišdena je bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C12H17N3O, 219.1; m/z nađeno 220.1 [M+H]<+>.
[0573] Korak C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-etilpirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan2-il)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (37 mg) i intermedijer A-1 (30 mg, 0.16 mmol) u DMF (1 mL) dodat je DIPEA (0.1 mL, 0.6 mmol) i HATU (61 mg, 0.16 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakcija je zaustavljena dodavanjem H2O i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su koncentrovane. Prečišdavanje koncentrata je izvedeno pomodu Agilent Prep postupkom X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (33 mg). MS (ESI): masa izrač. za C21H22N6O2, 390.2; m/z nađeno, 391.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.81:0.19), only zabeležen glavni rotamer) δ 8.14 -7.16 (m, 7H), 6.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.92 (dt, J = 10.3, 3.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.62 (dt, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.65 -2.59 (m, 1H), 2.54 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28 -2.12 (m, 1H), 1.85 -1.76 (m, 1H), 1.70-1.63 (m, 1H), 1.53 (dt, J = 13.3, 3.2 Hz, 1H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
Primer 136: ((1S,4R,6R)-6-((5-etilpirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol2-il)piridin-2-il)metanon.
[0574]
[0575] Pripremljen analogno primeru 135 zamenom intermedijera A-l sa intermedijerom A-40. MS (ESI): masa izrač. za C21H23N7O2, 405.2; m/z nađeno, 406.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.69:0.31), only zabeležen glavni rotamer) δ 8.08 -8.01 (m, 3H), 7.80 (s, 2H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.82 (dt, J = 10.3, 3.4 Hz, 1H), 4.47 -4.30 (m, 1H), 3.73 (dt, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 10.9, 1.5 Hz, 1H), 2.70 -2.65 (m, 1H), 2.55 -2.45 (m, 2H), 2.27 -2.16 (m, 4H), 1.65 (dt, J = 13.3, 3.7 Hz, 1H), 1.64 -1.47 (m, 2H), 1.27 -1.18 (m, 3H).
Primer 137: ((1S,4R,6R)-6-((5-etilpirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[0576]
[0577] Pripremljen analogno primeru 135 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): masa izrač. za C23H22FN5O2, 419.2; m/z nađeno, 420.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.78:0.22), samo je zabeležen glavni rotamer) δ 8.84 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.20 (s, 2H), 7.07 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.01 -6.97 (m, 1H), 6.94 -6.89 (m, 1H), 5.00 (dt, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 4.31 -4.22 (m, 1H), 3.37 -3.29 (m, 2H), 2.57 (q, J = 7.6 Hz, 3H), 2.25 -2.16 (m, 1H), 1.53 -1.44 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.15 -1.06 (m, 1H).1H preklopljen rastvaračem.
Primer 138: ((1S,4R,6R)-6-((5-etilpirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon.
[0578]
[0579] Pripremljen analogno primeru 135 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-41. MS (ESI): masa izrač. za C23H24N6O2, 416.2; m/z nađeno, 417.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d,, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.63:0.37), samo je zabeležen glavni rotamer) δ 8.74 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.17 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 10.4, 3.4 Hz, 1H), 4.51 -4.46 (m, 1H), 3.80 (dt, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 10.6, 1.4 Hz, 1H), 2.72 -2.66 (m, 1H), 2.48 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28 -2.17 (m, 4H), 1.67 (dt, J = 13.3, 3.7 Hz, 1H), 1.61 -1.54 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.7 Hz, 3H).
Primer 139: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridazin-3-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0580]
[0581] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((6-(trifluorometil)piridazin-3-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptane-2-karboksilat. U intermedijer B-5 (106 mg, 0.457 mmol) i 3-hloro-6-(trifluorometil)piridazin (120 mg, 0.66 mmol) rastvorene u DMF (2 mL) dodat je NaH (40 mg, 0.99 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Zatim, smeša je razblažena sa zasidenim NH4Cl rastvorom, razblažena sa EtOAc i H2O. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, 5% vodeni LiCl, rastvori soli, osušene sa Na2SO4, proceđene, i koncentrovane. Prečišdavanjem koncentrata pomodu hromatografije na silikagelu (0-50% EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovno jedinjenje (189 mg) kao beličasta čvrsta supstanca . MS (ESI) masa izrač. za C16H20F3N3O3, 359.2; m/z nađeno 304.1 [M+2H-tBu]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.74:0.26), zabeležen glavni rotamer) δ 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.59 (dt, J = 10.1, 3.1 Hz, 1H), 4.76 -4.67 (m, 1H), 3.43 (dt, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 3.23 -3.17 (m, 1H), 2.64 -2.60 (m, 1H), 2.34 -2.26 (m, 1H), 1.81 -1.76 (m, 1H), 1.68 -1.65 (m, 1H), 1.50 -1.45 (m, 1H), 1.10 (s, 9H).
[0582] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((6-(trif[uorometil)piridazin-3-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan · xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (189 mg, 0.53 mmol) u EtOAc (2 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (4 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 6 h. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B (146 mg) kao beličasta čvrsta supstanca i korišdena je bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C11H12F3N3O, 259.1; m/z nađeno 260.1 [M+H]<+>.
[0583] Korak C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridazin-3-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (34 mg) i intermedijer A-1 (24 mg, 0.126 mmol) u DMF (0.5 mL) dodat je DIPEA (0.1 mL, 0.58 mmol) i HATU (48 mg, 0.126 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Analiza reakcione smeše je pokazala neizreagovan polazni materijal i dodat je dodatni intermedijer A-1 (10 mg). Reakciona smeša je mešana još dodatnih 15 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim zaustavljena dodavanjem H2O i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su koncentrovane i podvrgnute direktno prečišdavanju pomodu Agilent Prep postupka X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (33 mg). MS (ESI): masa izrač. za C20H17F3N6O2, 430.1; m/z nađeno, 431.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim je održavano na 100% ACN u toku 3 min, pri brzini protoka 1 mL/min (Temperature = 30 °C). Rt= 6.08 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 140: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridazin-3-il)oksi)-2azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0584]
[0585] Pripremljen analogno primeru 139 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-40. MS (ESI): masa izrač. za C20H18F3N7O2, 445.1; m/z nađeno, 446.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.82:0.18), zabeležen glavni rotamer) δ 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.62 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.2, 0.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.31 (dt, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 4.46 -4.41 (m, 1H), 3.70 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 11.0, 1.5 Hz, 1H), 2.73 -2.68 (m, 1H), 2.37 -2.28 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.63-1.58 (m, 1H), 1.57 -1.49 (m, 2H).
Primer 141: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridazin-3-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0586]
[0587] Pripremljen analogno primeru 139 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): masa izrač. za C22H17F4N5O2, 459.1; m/z nađeno, 460.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.78:0.22), zabeležen glavni rotamer) δ 8.85 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.2, 0.7 Hz, 1H), 7.12 -7.09 (m, 1H), 7.09 -7.04 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 5.39 (dt, J = 9.9, 3.3 Hz, 1H), 4.40 -4.31 (m, 1H), 3.41 -3.33 (m, 1H), 3.32 (dd, J = 11.0, 1.3 Hz, 1H), 2.66 -2.57 (m, 1H), 2.412.33 (m, 1H), 1.53 -1.48 (m, 1H), 1.38 (dt, J = 13.7, 3.6 Hz, 1H), 1.20 -1.10 (m, 1H).
Primer 142: (6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridazin-3-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0588]
[0589] Pripremljen analogno primeru 139 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-41. MS (ESI): masa izrač. za C22H19F3N6O2, 456.2; m/z nađeno, 457.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.78:0.22), zabeležen glavni rotamer) δ 8.77 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23 -7.19 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.34 (dt, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 4.47 -4.42 (m, 1H), 3.75 (dt, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 10.8, 1.3 Hz, 1H), 2.75 -2.70 (m, 1H), 2.38 -2.28 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.58-1.51 (m, 3H).
Primer 143: (6-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0590]
[0591] Pripremljen analogno primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-3. MS (ESI): masa izrač. za C21H20F3N7O, 443.2; m/z nađeno, 444.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim je održavano na 100% ACN u toku3 min, pri brzni protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 5.80 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 144: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0592]
[0593] Pripremljen analogno primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-16. MS (ESI): masa izrač. za C21H18F4N6O, 446.1; m/z nađeno, 447.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, zabeležen glavni rotamer) δ 8.00 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.23 -7.16 (m, 1H), 6.92 -6.84 (m, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 -6.53 (m, 1H), 4.15 -3.93 (m, 2H), 3.27 -3.18 (m, 2H), 2.56 -2.50 (m, 1H), 2.28-2.14 (m, 1H), 1.55 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.29 -1.09 (m, 2H).
Primer 145: (4-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0594]
[0595] Pripremljen analogno primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-12. MS (ESI): masa izrač. za C21H18F4N6O, 446.1; m/z nađeno, 447.1 [M+H]<+>. Analitički HPLC pomodu XBridge C18 kolone (5um, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 2 min i zatim održavno na 100% ACN u toku 2 min, brzina protoka 2.5 mL/min (Temperatura = 45 °C). Rt= 2.05 min na 254 nm.
Primer 146: (2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0596]
[0597] Pripremljen analogno primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-11. MS (ESI): masa izrač. za C21H18F4N6O, 446.1; m/z nađeno, 447.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, zabeležen glavni rotamer) δ 7.98 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (dt, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.35 -7.27 (m, 1H), 6.66-6.56 (m, 1H), 6.49 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.98 -3.89 (m, 1H), 3.88 -3.82 (m, 1H), 3.49 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.34 -3.32 (m, 1H), 2.63 -2.55 (m, 1H), 2.27 -2.15 (m, 1H), 1.44 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.32-1.19(m,2H).
Primer 147: (2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0598]
[0599] Pripremljen analogno primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-6. MS (ESI): masa izrač. za C23H19F4N5O, 457.2; m/z nađeno, 458.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, zabeležen glavni rotamer) δ 8.86 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.06 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.83 -7.73 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.31 -7.24 (m, 1H), 6.66 -6.59 (m, 1H), 6.58 -6.53 (m, 1H), 3.993.90 (m, 2H), 3.55 (dt, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.35 -3.32 (m, 1H), 2.64 -2.58 (m, 1H), 2.26 -2.16 (m, 1H), 1.44 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.33 -1.26 (m, 1H), 1.19 -1.13 (m, 1H).
Primer 148: (2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0600]
[0601] Pripremljen analogno primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-37. MS (ESI): masa izrač. za C23H20F3N5O, 439.2; m/z nađeno, 440.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.91:0.09), zabeležen glavni rotamer) δ 8.84 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.13 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.87 -7.78 (m, 1H), 7.65 -7.54 (m, 1H), 7.38 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.98 -6.87 (m, 1H), 6.87 -6.76 (m, 1H), 6.66 -6.49 (m, 1H), 4.08 -3.92 (m, 1H), 3.52 (dt, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 2.66 -2.59 (m, 1H), 2.30 -2.19 (m, 1H), 1.54 -1.45 (m, 1H), 1.35 -1.19 (m, 3H).1H preklopljen signalom rastvarača.
Primer 149: (5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0602]
[0603] Pripremljen analogno primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-47. MS (ESI): masa izrač. za C23H21F3N6O, 454.2; m/z nađeno, 455.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.89:0.11), samo je zabeležen glavni rotamer) δ 8.82 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.41 -8.37 (m, 1H), 8.33 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.26 -8.22 (m, 1H), 7.70 -7.58 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.32 -4.28 (m, 1H), 4.22 -4.11 (m, 1H), 3.72 (dt, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 10.9, 1.5 Hz, 1H), 2.83 -2.72 (m, 1H), 2.46 -2.36 (m, 4H), 1.94 -1.87 (m, 1H), 1.71 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.20 (dt, J = 13.0, 3.5 Hz, 1H).
Primer 150: (6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0604]
[0605] Pripremljen analogno primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-41. MS (ESI): masa izrač. za C23H21F3N6O, 454.2; m/z nađeno, 455.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.91:0.09), only zabeležen glavni rotamer) δ 8.79 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.31 -8.23 (m, 1H), 7.70 -7.59 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.26 -4.21 (m, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.73 (dt, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 10.8, 1.5 Hz, 1H), 2.82 -2.73 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.51 -2.37 (m, 1H), 1.98 -1.85 (m, 1H), 1.70 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.20 (dt, J = 13.5, 3.5 Hz, 1H).
Primer 151: (5-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0607] Pripremljen analogno primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-46. MS (ESI): masa izrač. za C23H21F3N6O, 454.2; m/z nađeno, 455.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavan na 100% ACN u toku 3 min, sa brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 5.33 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 152: (4-fluoro-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0608]
[0609] Pripremljen analogno primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-51. MS (ESI): masa izrač. za C22H19F4N5O2, 461.1; m/z nađeno, 462.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, zabeležen glavni rotamer) δ 7.84 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.59 -7.53 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 8.5, 5.3 Hz, 1H), 6.72 (td, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 6.62 -6.47 (m, 1H), 4.06 -3.97 (m, 2H), 3.61 (dt, J = 11.1, 3.2 Hz, 1H), 3.41 -3.355 (m, 1H), 2.76 -2.67 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.34 -2.23 (m, 1H), 1.74 -1.60 (m, 2H), 1.35 -1.26 (m, 1H).
Primer 153: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-(metil(5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0610]
[0611] U naslovno jedinjenje iz primera 53 (10 mg, 0.023 mmol) rastvoreno u DMF (0.5 mL) dodat je NaOtBu (2.5 mg, 0.026 mmol). Posle 5 minuta, dodat je MeI (1.5 μL, 0.025 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku nodi. Zatim, smeša je razblažena sa EtOAc i H2O. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, osušene sa Na2SO4, proceđene, i koncentrovane. Prečišdavanje koncentrata je izvedeno pomodu Agilent Prep postupka X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (3 mg) kao braon čvrsta sustanca. MS (ESI): masa izrač. za C22H21F3N6O, 442.2; m/z nađeno, 443.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.91:0.09), zabeležen glavni rotamer) δ 8.06 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 -7.60 (m, 1H), 7.35 -7.25 (m, 1H), 7.00-6.90 (m, 1H), 6.82 -6.75 (m, 1H), 6.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.58 -4.46 (m, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.69 (s, 1H), 2.09 -1.98 (m, 1H), 1.99 -1.88 (m, 1H), 1.49 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.27 -1.17 (m, 1H).
Primer 154: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-(metil(5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0612]
[0613] Pripremljen analogno primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-16 pradenim korakom alkilacije iz primera 153. MS (ESI): masa izrač. za C22H20F4N6O, 460.2; m/z nađeno, 461.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.86:0.14), zabeležen glavni rotamer) δ 7.98 (s, 3H), 7.767.70 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.33 -7.26 (m, 1H), 6.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.59 -6.50 (m, 1H), 4.49 -4.40 (m, 1H), 3.99 -3.93 (m, 1H), 3.51 (dt, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 11.4, 1.6 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.69 (s, 1H), 2.08 -1.93 (m, 2H), 1.46 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.19 -1.12 (m, 1H).
Primer 155: (5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-(metil(5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0614]
[0615] Pripremljen analogno primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-10 pradenim korakom alkilovanja iz primera 153. MS (ESI): masa izrač. za C22H20F4N6O, 460.2; m/z nađeno, 461.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.93:0.07), zabeležen glavni rotamer) δ 8.08 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.79 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.07 -6.99 (m, 1H), 6.69 (dd, J = 8.1, 2.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.52 4.44 (m, 1H), 3.92 -3.87 (m, 1H), 3.44 -3.40 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.70 -2.65 (m, 1H), 2.08 -1.99 (m, 1H), 1.97 -1.90 (m, 1H), 1.52 -1.45 (m, 1H), 1.19 -1.11 (m, 1H).
Primer 156: ((1S,4S,6R)-6-(metil(5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(6-metil3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)metanon.
[0616]
[0617] Pripremljen analogno primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-40 pradenom korakom alkilacije iz primera 153. MS (ESI): masa izrač. za C22H22F3N7O, 457.2; m/z nađeno, 458.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.93:0.07), zabeležen glavni rotamer) δ 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.66 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.724.63 (m, 1H), 3.95 -3.87 (m, 1H), 3.54 (dt, J = 11.4, 3.1 Hz, 1H), 3.51 -3.42 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.77 -2.69 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.11 -1.99 (m, 1H), 1.92 -1.80 (m, 1H), 1.57 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.47 -1.38 (m, 1H).
Primer 157: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-(metil(5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0618]
[0619] Pripremljen analogno primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2 pradenom korakom alkilacije iz primera 153. MS (ESI): masa izrač. za C24H21F4N5O, 471.2; m/z nađeno, 472.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.90:0.10), zabeležen glavni rotamer) δ 8.89 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.20 -8.12 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.09 -7.00 (m, 1H), 6.87 -6.80 (m, 1H), 6.72-6.66 (m, 2H), 4.62 -4.53 (m, 1H), 4.15 -4.08 (m, 1H), 3.36 (dd, J = 11.5, 1.6 Hz, 1H), 3.20 (dt, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.66 -2.57 (m, 1H), 2.08 -1.98 (m, 1H), 1.90 (dt, J = 13.8, 3.7 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 0.95 -0.87 (m, 1H).
Primer 158: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-(metil(5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0620]
[0621] Pripremljen analogno primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-7 pradenim korakom alkilacije iz primera 153. MS (ESI): masa izrač. za C24H21F4N5O, 471.2; m/z nađeno, 472.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.91:0.09), zabeležen glavni rotamer) δ 8.83 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.15 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J = 8.8, 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 4.55 -4.45 (m, 1H), 4.02 -3.95 (m, 1H), 3.51 (dt, J = 11.3, 3.1 Hz, 1H), 3.48 -3.41 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.75 -2.67 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.99 -1.92 (m, 1H), 1.49 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.19 -1.09 (m, 1H).
Primer 159: (2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-(metil(5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0622]
[0623] Pripremljen analogno primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-6 pradenim korakom alkilacije iz primera 153. MS (ESI): masa izrač. za C24H21F4N5O, 471.2; m/z nađeno, 472.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.85:0.15), zabeležen glavni rotamer) δ 8.86 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.28 -7.22 (m, 1H), 6.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.63 -6.58 (m, 1H), 4.48 -4.40 (m, 1H), 4.08 -4.00 (m, 1H), 3.55 (dt, J = 11.3, 3.0 Hz, 1H), 3.46 -3.41 (m, 1H), 3.11 -3.09 (m, 3H), 2.72 -2.68 (m, 1H), 2.07 -1.94 (m, 2H), 1.48 -1.42 (m, 1H), 1.07 -1.02 (m, 1H).
Primer 160: (2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0624]
[0625] U naslovno jedinjenje iz primera 66 (38 mg, 0.066 mmol) rastvoreno u DMF (1.3 mL) dodat je NaOtBu (7 mg, 0.072 mmol). Posle 5 minuta, dodat je EtI (5.5 μL, 0.069 mmol) i rekaciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku nodi. Analiza reakcione smeše je pokazala da je zaostao polazni materijal (Primer 66). NaH (5 mg, 0.13 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju) i dodatni EtI (5.5 μL, 0.069 mmol) su dodati u reakcioni balon, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2h. Zatim, smeša je razblažena sa EtOAc i H2O. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, osušene sa Na2SO4, proceđene, i koncentrovane. Prečišdavanje koncentrata je izvedeno pomodu Agilent Prep postupkom X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (16 mg) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C25H23F4N5O, 485.2; m/z nađeno, 486.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.93:0.07), zabeležen glavni rotamer) δ 8.89 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.836.76 (m, 1H), 6.71 -6.64 (m, 2H), 4.48 -4.39 (m, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.88 -3.75 (m, 1H), 3.36 -3.32 (m, 2H), 3.16 (dt, J = 11.4, 3.2 Hz, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.14 -2.05 (m, 1H), 1.83 -1.7 (m, 1H), 1.53 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.86 -0.79 (m, 1H).
Primer 161: ((1S,4S,6R)-6-((ciklopropilmetil)(5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[0626]
[0627] U naslovno jedinjenje iz primera 66 (30 mg, 0.053 mmol) rastvoreno u DMF (1 mL) dodat je NaH (6 mg, 0.16 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 10 minuta, (bromometil)ciklopropan (10 μL, 0.11 mmol) dodat je i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku nodi. Zatim, smeša je razblažena sa EtOAc i H2O. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, osušene sa Na2SO4, proceđene, i koncentrovane. Prečišdavanje koncentrata je izvedeno pomodu Gilson Prep Method X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (19 mg) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C27H25F4N5O, 511.2; m/z nađeno, 512.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.93:0.07), zabeležen glavni rotamer) δ 8.89 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.02 -6.95 (m, 1H), 6.85 -6.78 (m, 1H), 6.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 4.51 -4.41 (m, 1H), 4.20 -4.10 (m, 1H), 3.85 -3.73 (m, 1H), .28 -3.23 (m, 1H), 3.20 -3.11 (m, 1H), 2.63 -2.58 (m, 1H), 2.19 -2.08 (m, 1H), 1.90 -1.82 (m, 1H), 1.57-1.51 (m, 1H), 1.29 (s, 1H), 0.99 -0.90 (m, 1H), 0.86 -0.77 (m, 1H), 0.62 -0.49 (m, 2H), 0.49 -0.42 (m, 1H), 0.37 -0.28 (m, 1H).
Primer 162: N-((1S,4R,6R)-2-(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzoil)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-il)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamid.
[0628]
[0629] U naslovno jedinjenje iz primera 66 (30 mg, 0.053 mmol) dodat je Ac2O (0.1 mL, 1.05 mmol), i rekaciona smeša je mešana na 100 °C u toku nodi. Zatim, smeša je koncentrovana i koncentrat je prečišden direktno pomodu Gilson Prep postupka X da bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS (ESI): masa izrač. za C25H21F4N5O2, 499.2; m/z nađeno, 500.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.79:0.21), zabeležen glavni rotamer) δ 9.02 -8.98 (m, 1H), 8.89 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.31 (dd, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 7.64 -7.46 (m, 4H), 7.38 -7.32 (m, 1H), 4.55 -4.48 (m, 1H), 4.38 -4.33 (m, 1H), 3.08 (dt, J = 11.1, 3.2 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.39 (s, 1H), 1.91 -1.81 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.52 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 0.96 -0.90 (m, 1H), 0.69 -0.61 (m, 1H).
Primer 163: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((2-metoksietil)(5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0630]
[0631] U naslovno jedinjenje iz primera 66 (43 mg, 0.094 mmol) rastvoreno u DMF (2 mL) dodat je NaH (19 mg, 0.47 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 10 minuta, 2-hloroetil metil etar (26 μL, 0.28 mmol) dodat je i reakcion smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku nodi. Analiza reakcione smeše je pokazala da polazni materijal (Primer 66) još uvek zaostao. NaH (19 mg, 0.47 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju) i dodatni 2-hloroetil metil etar (26 μL, 0.28 mmol) su dodati u reakcioni balon, i reakciona smeša je mešana na 50 °C u toku 3h. Zatim, smeša je razblažena sa EtOAc i H2O. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, osušene sa Na2SO4, proceđene, i koncentrovane. Prečišdavanje koncentrata je izvedeno pomodu Gilson Prep postupka X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (10 mg) kao beličasta čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C26H25F4N5O2, 515.2; m/z nađeno, 516.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.92:0.08), zabeležen glavni rotamer) δ 8.89 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.03 -6.96 (m, 1H), 6.84 -6.77 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 4.46 -4.36 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.04 -3.90 (m, 1H), 3.61 -3.43 (m, 3H), 3.38 -3.32 (m, 3H), 3.16 (dt, J = 12.1, 3.1 Hz, 1H), 2.65 -2.56 (m, 1H), 2.14 -2.02 (m, 1H), 1.91 -1.82 (m, 1H), 1.54 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 0.83 (d, J = 10.3 Hz, 1H). 1H prekloplejn signalom rastvarača.
Primer 164: (2-metil-4-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
Primer 165: (6-metil-4-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0633]
Primer 166: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan2-il)metanon.
[0634]
[0635] Korak A: (1S,4S,6R)-terc-butil 6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U mikrotalasnu fiolu koja sadrži 5-bromo-2-jodopiridina (669 mg, 2.36 mmol) i degasirani THF (12 mL) dodat je NaOtBu (453 mg, 4.71 mmol), Xantphos (98 mg, 0.17 mmol) i Pd2(dba)3(86 mg, 0.094 mmol). Reakciona smeša je prečišdena sa N2u toku 10 minuta i zatim je intermedijer B-10 (500 mg, 2.36 mmol) dodat i reakciona smeša je zagrejana na 90 °C u toku nodi. Pošto je reakcija završena, smeša je ohlađena do sobne temperature, proceđene kroz Celite i isprana s EtOAc. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i sirovi ostatak je podvrgnut direktno hromatografiji na silikagelu (0-60% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka A (91 mg). Dalje ispiranje kolone sa 0-10% MeOH (sa 10% 2 M NH3) u DCM dobijen je (1S,4R,6R)-N-(5-bromopiridin-2-il)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-amin (483 mg). (1S,4S,6R)-terc-butil 6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat: MS (ESI) masa izrač. za C16H22BrN3O2, 367.1; m/z nađeno 370.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 7.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.46 -4.41 (m, 1H), 4.12 -4.05 (m, 1H), 3.293.27 (m, 1H), 3.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.57 -2.51 (m, 1H), 2.27 -2.18 (m, 1H), 1.70 -1.67 (m, 2H), 1.18 -1.09 (m, 10H). (1S,4R,6R)-N-(5-bromopiridin-2-il)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-amin:<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 8.11 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.9, 0.7 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 3.1, 2.0 Hz, 1H), 4.144.10 (m, 1H), 3.21 (dt, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 10.9, 1.8 Hz, 1H), 2.74 -2.70 (m, 1H), 2.39 -2.29 (m, 1H),2.05 -2.02 (m, 1H), 1.90 -1.83 (m, 1H), 1.38 (dt, J = 13.4, 3.5 Hz, 1H).
[0636] Korak B: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. U (1S,4R,6R)-N-(5-bromopiridin-2-il)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-amin iz koraka A (70 mg, 0.26 mmol) i intermedijer A-1 (63 mg, 0.33 mmol) u DMF (2 mL) dodat je DIPEA (0.27 mL, 1.57 mmol) i HATU (109 mg, 0.29 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakcija je zaustavljena dodavanjem H2O i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2X). Spojene organske supstance su koncentrovane i podvrgnute prečišdavanju pomodu Gilson Prep postupka X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (42 mg) kao beličasti prah.MS (ESI): masa izrač. za C20H19BrN6O, 438.1; m/z nađeno, 439.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, zabeležen glavni rotamer) δ 7.94 (s, 2H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 -7.55 (m, 1H), 7.50 -7.43 (m, 1H), 7.40 (td, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.50 -3.41 (m, 1H), 3.28 (dd, J = 11.1, 1.6 Hz, 1H), 2.58 (s, 1H), 2.26 -2.15 (m, 1H), 1.53 -1.38 (m, 1H), 1.35 -1.24 (m, 1H), 1.231.14 (m, 1H).
Primer 167: ((1S,4S,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[0637]
[0638] Pripremljen analogno primeru 166 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): masa izrač. za C22H19BrFN5O, 467.1; m/z nađeno, 470.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.81:0.19), zabeležen glavni rotamer) δ 8.86 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.07 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 -7.32 (m, 3H), 6.70 -6.62 (m, 1H), 6.47 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.96 -3.89 (m, 1H), 3.87 -3.78 (m, 1H), 3.53 (dt, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 2.62 -2.55 (m, 1H), 2.24 -2.14 (m, 1H), 1.44 -1.39 (m, 1H), 1.29 -1.18 (m, 1H), 1.161.11 (m, 1H). 1H jew preklopljen signalom rastvarača
Primer 168: ((1S,4S,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[0639]
[0640] Pripremljen analogno primeru 166 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-6. MS (ESI): masa izrač. za C22H19BrFN5O, 467.1; m/z nađeno, 468.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.92:0.08), zabeležen glavni rotamer) δ 8.89 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.17 -7.10 (m, 1H), 6.99 -6.92 (m, 1H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.01 -3.91 (m, 1H), 3.25 -3.18 (m, 2H), 2.52 (s, 1H), 2.27 -2.15 (m, 1H), 1.52 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.22 -1.13 (m, 1H), 1.06 (d, J = 10.2 Hz, 1H).
Primer 169: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan2-il)metanon.
[0641]
[0642] Korak A: (1S,4S,6R)-terc-butil 6-((5-hloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U mikrotalasnu fiolu koja sadrži degasirani toluen (3 mL) dodat je Pd(OAc)2(6 mg, 0.028 mmol) i racemska smeša BINAP (17 mg, 0.028 mmol) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je prečišdena sa N2u toku 5 min. Zatim, 2-bromo-5-hloropiridin (90 mg, 0.47 mmol), intermedijer B-10 (109 mg), i natrijum terc-butoksid (63 mg, 0.66 mmol) su dodati i rekaciona smeša je zagrejana na 90 °C u toku nodi. Pošto je reakcija završena, smeša je ohlađena do sobne temperature, proceđena kroz Celite i isprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i sirovi ostatak je podvrgnut direktno hromatografiji na silikagelu (0-10% MeOH (sa 10% 2N NH3) u DCM) da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka A. MS (ESI) masa izrač. za C16H22ClN3O2, 323.1; m/z nađeno 324.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 7.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.12 -4.06 (m, 1H), 3.30 -3.27 (m, 1H), 3.09 -3.05 (m, 1H), 2.57 -2.50 (m, 1H), 2.28 -2.17 (m, 1H), 1.70 -1.67 (m, 2H), 1.48 -1.38 (m, 2H), 1.12 (s, 9H).
[0643] Korak B: (1S,4R,6R)-N-(5-hloropiridin-2-il)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-amin·xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (252 mg, 0.701 mmol) u EtOAc (9 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (0.9 mL). Posle 1h, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B (231 mg, 90% čistode), koje je korišdeno bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C11H14ClN3, 223.1; m/z nađeno 224.1 [M+H]<+>.
[0644] Korak C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (40 mg) i intermedijer A-1 (28 mg, 0.15 mmol) u DMF (1 mL) dodat je DIPEA (0.2 mL, 1.2 mmol) i HATU (56 mg, 0.15 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakcija je zaustavljena dodavanjem H2O i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (4X). Spojene organske supstance su koncentrovane i koncentrat je podvrgnut direktno prečišdavanju sa Agilent Prep postupkom X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (30 mg). MS (ESI): masa izrač. za C20H19ClN6O, 394.1; m/z nađeno, 395.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim je održavano na 100% ACN u toku 3 min, brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 6.25 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 170: ((1S,4S,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[0645]
[0646] Pripremljen analogno primeru 169 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): masa izrač. za C22H19ClFN5O, 423.1; m/z nađeno, 424.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.84:0.16), zabeležen glavni rotamer) δ 8.89 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.21 -7.13 (m, 2H), 7.12 -7.06 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.24 -4.13 (m, 1H), 3.46 (dt, J = 11.1, 3.2 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 2.68 -2.61 (m, 1H), 2.42 -2.27 (m, 1H), 1.71-1.66 (m, 1H), 1.58 -1.52 (m, 1H), 1.09 -0.99 (m, 1H).
Primer 171: ((1S,4S,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[0647]
[0648] Pripremljen analogno primeru 169 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-23. MS (ESI): masa izrač. za C22H19ClFN5O, 423.1; m/z nađeno, 424.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, zabeležen glavni rotamer) δ 8.86 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 10.1, 2.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.44 -7.35 (m, 2H), 6.98 -6.92 (m, 1H), 6.64 -6.56 (m, 1H), 6.51 -6.43 (m, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.91 -3.86 (m, 1H), 3.52 (dt, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.30 -3.28 (m, 1H), 2.63 -2.58 (m, 1H), 2.27 -2.17 (m, 1H), 1.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.33 -1.26 (m, 1H), 1.24 -1.17 (m, 1H).
Primer 172: ((1S,4S,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[0649]
[0650] Pripremljen analogno primeru 169 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-7. MS (ESI): masa izrač. za C22H19ClFN5O, 423.1; m/z nađeno, 424.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.91:0.09), zabeležen glavni rotamer) δ 8.83 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.19 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.39 -7.32 (m, 2H), 7.08 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.72 -6.64 (m, 1H), 6.50 -6.42 (m, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.92 -3.86 (m, 1H), 3.50 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.30 -3.28 (m, 1H), 2.62 -2.58 (m, 1H), 2.26 -2.18 (m, 1H), 1.46 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.28 -1.17 (m, 2H).
Primer 173: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(difluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0651]
[0652] Korak A: (1S,4S,6R)-terc-butil 6-((5-(difluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U mikrotalasnu fiolu koja sadrži degasirani toluen (6 mL) dodat je Pd(OAc)2(25 mg, 0.038 mmol) i racemska smeša BINAP (27 mg, 0.043 mmol) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je pročišdena sa N2u toku 5 min. Zatim, 2-hloro5-(difluorometil)piridin (70 μL, 0.59 mmol), intermedijer B-10 (137 mg), i natrijum terc-butoksid (81 mg, 0.82 mmol) su dodati i reakciona smeša je zagrejana na 90 °C u toku nodi. Pošto je reakcija završena, smeša je ohlađena do sobne temperature, proceđena kroz Celite i isprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i sirovi ostatak je podvrgnut direktno hromatografiji na silikagelu (0-60% EtOAc u heksanims) da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka A (71 mg, 0.21 mmol, 36%). MS (ESI) masa izrač. za C17H23F2N3O2, 339.2; m/z nađeno 340.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 8.12 -8.07 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.80 -6.49 (m, 2H), 4.49 -4.44 (m, 1H), 4.23 -4.14 (m, 1H), 3.09 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.59 -2.54 (m, 1H), 2.31 -2.18 (m, 1H), 1.74 -1.68 (m, 2H), 1.22 -1.16 (m, 1H), 1.09 (s, 9H).1 H preklopljen signalom rastvarača.
[0653] Korak B: (1S,4R,6R)-N-(5-(difluorometil)piridin-2-il)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-amin· xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (71 mg, 0.21 mmol) u EtOAc (3 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (0.3 mL). Posle 1h, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B (65 mg), koje je korišdeno bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C12H15F2N3, 239.1; m/z nađeno 240.1 [M+H]<+>.
[0654] Korak C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(difluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (33 mg) i intermedijer A-1 (24 mg, 0.13 mmol) u DMF (1.5 mL) dodat je DIPEA (0.11 mL, 0.63 mmol) i HATU (44 mg, 0.12 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakcija je zaustavljena dodavanjem H2O i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2X). Spojene organske supstance su koncentrovane i koncentrat je podvrgnut direktno prečišdavanju pomodu Agilent Prep postupka X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (27 mg). MS (ESI): masa izrač. za C21H20F2N6O, 410.2; m/z nađeno, 411.1 [M+H]<+>. Analitički HPLC pomodu XBridge C18 kolone (5um, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 2min i zatim održavano na 100% ACN u toku 2 min, pri brzini protoka od 2,5 mL/min (Temperatura = 45 °C). Rt= 1.83 i 2.03 min (glavni rotameri) na 254 nm.
Primer 174: ((1S,4S,6R)-6-((5-(difluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[0655]
[0656] Pripremljen analogno primeru 173 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): masa izrač. za C23H20F3N5O, 439.2; m/z nađeno, 440.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.92:0.08), zabeležen glavni rotamer) δ 8.89 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.10 -7.02 (m, 1H), 6.91 -6.82 (m, 1H), 6.82 -6.51 (m, 3H), 4.20 -4.13 (m, 1H), 4.11 -4.01 (m, 1H), 3.27 -3.22 (m, 2H), 2.58 -2.51 (m, 1H), 2.29 -2.18 (m, 1H), 1.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.25-1.17 (m, 1H), 1.11 (d, J = 9.5 Hz, 1H).
Primer 175: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((lS,4S,6R)-6-((5-metoksipiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan2-il)metanon.
[0657]
[0658] Korak A: (1S,4S,6R)-terc-butil 6-((5-metoksipiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U mikrotalasnu fiolu koja sadrži degasiranid toluen (4 mL) dodat je Pd(OAc)2(9 mg, 0.038 mmol) i racemski BINAP (24 mg, 0.038 mmol) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je prečišdena sa N2u toku 5 min. Zatim, 2-hloro-5-metoksipiridin (75 μL, 0.63 mmol), intermedijer B-10 (148 mg, 0.695 mmol), i natrijum terc-butoksid (85 mg, 0.89 mmol) su dodati i reakciona smeša je zagrejana na 90 °C u toku nodi. Pošto je reakcija završena, smeša je ohlađena do sobne temperature, proceđena kroz Celite i isprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i sirovi ostatak je podvrgnut direktno hromatografiji na silikagelu (0-10% MeOH (sa 10% 2 N NH3) u DCM) da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka A (158 mg, 0.49 mmol, 90% čistoda, 70%) MS (ESI) masa izrač. za C17H25N3O3, 319.2; m/z nađeno 320.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 7.65 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.44 -4.40 (m, 1H), 4.09 -4.01 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.30 -3.26 (m, 1H), 3.07 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.572.49 (m, 1H), 2.30 -2.19 (m, 1H), 1.71-1.67 (m, 2H), 1.48 -1.45 (m, 1H), 1.11 (s, 9H).
[0659] Korak B: (1S,4R,6R)-N-(5-metoksipiridin-2-il)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-amin·xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (176 mg, 0.49 mmol, 90 % čistoda) u EtOAc (6 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (0.6 mL). Posle 3h, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B (150 mg), koji je korišden bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C12H17N3O, 219.1; m/z nađeno 220.2 [M+H]<+>.
[0660] Korak C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-metoksipiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (30 mg) i intermedijer A-1 (21 mg, 0.11 mmol) u DMF (1 mL) dodat je DIPEA (0.10 mL, 0.55 mmol) i HATU (39 mg, 0.10 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakcija je zaustavljena dodavanjem H2O i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2X). Spojene organske supstance su koncentrovane i koncentrat je podvrgnut direktno prečišdavanju pomodu Gilson Prep Method X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (17 mg). MS (ESI): masa izrač. za C21H22N6O2, 390.2; m/z nađeno, 391.1 [M+H]<+>.
<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.87:0.13), zabeležen glavni rotamer) δ 7.93 (s, 2H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 -7.33 (m, 1H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 -7.10 (m, 1H), 7.02 -6.92 (m, 1H), 6.85 -6.69 (m, 1H), 6.57 -6.38 (m, 1H), 3.93 -3.80 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.49 -3.41 (m, 1H), 3.30 -3.26 (m, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.27 -2.16 (m, 1H), 1.53 -1.43 (m, 1H), 1.41 -1.26 (m, 1H), 1.20 -1.12 (m, 1H).
Primer 176: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-metoksipiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0661]
[0662] Pripremljen analogno primeru 175 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): masa izrač. za C23H22FN5O2, 419.2; m/z nađeno, 420.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.88:0.12), zabeležen glavni rotamer) δ 8.89 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.15 -7.10 (m, 1H), 7.11 -7.07 (m, 1H), 6.94 -6.88 (m, 1H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.18 -4.11 (m, 1H), 3.98 -3.92 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.23 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 3.22 -3.20 (m, 1H), 2.55 -2.50 (m, 1H), 2.29-2.19 (m, 1H), 1.57 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.22-1.16 (m, 1H), 1.16-1.11 (m, 1H).
Primer 177: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0663]
[0664] Korak A: (1S,4S,6R)-terc-butil 6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptane-2karboksilat. U mikrotalasnu fiolu koja sadrži intermedijer B-10 (170 mg, 0.801 mmol) u DMF (2.5 mL) dodat je 2,3difluoro-5-(trifluorometil)piridin (176 mg, 0.961 mmol) i Et3N (0.17 mL, 1.20 mmol), i reakciona smeša je zatopljena i ohlađena na 90 °C na aparaturi u toku nodi. Pošto je reakcija završena, smeša je ohlađena do sobne temperature i direktno podvrgnuta hromatografiji na silikagelu (0-30% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka A (322 mg). MS (ESI) masa izrač. za C17H21F4N3O2; 375.16, m/z nađeno 376.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, zabeležen glavni rotamer) δ 8.15 (s, 1H), 7.33 -7.28 (m, 1H), 5.37 -5.23 (m, 1H), 4.42 -4.34 (m, 2H), 3.44 -3.3 (m, 1H), 3.11 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.64 -2.60 (m, 1H), 2.42 -2.31 (m, 1H), 1.69 -1.63 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.10-1.04 (m, 1H).
[0665] Korak B: (1S,4R,6R)-N-(3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-amine · xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (322 mg) u EtOAc (1 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (3 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B (327 mg), koje je korišdeno bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C12H13F4N3, 275.1; m/z nađeno 276.0 [M+H]<+>.
[0666] Korak C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (40 mg) i intermedijer A-1 (24 mg, 0.126 mmol) u DMF (0.5 mL) dodat je DIPEA (0.1 mL, 0.58 mmol) i HATU (48 mg, 0.13 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakcija je zaustavljena dodavanjem H2O i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2X). Spojene organske supstance su koncentrovane i koncentrat je direktno prodišden pomodu Agilent Prep postupka X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (26 mg). MS (ESI): masa izrač. za C21H18F4N6O, 446.1; m/z nađeno, 447.1 [M+H]<+>.
<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.87:0.13), zabeležen glavni rotamer) δ 7.95 (s, 2H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 -7.44 (m, 1H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04-6.95 (m, 1H), 6.83-6.72 (m, 1H), 4.11 -4.03 (m, 1H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.50 -3.33 (m, 2H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 1.51-1.41 (m, 2H), 1.29-1.18 (m, 1H). Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim je održavan na 100% ACN u toku 3 min, brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 6.81 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 178: ((1S,4S,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(6-metil3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)metanon.
[0667]
[0668] Pripremljen analogno primeru 177 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-40. MS (ESI): masa izrač. za C21H19F4N7O, 461.2; m/z nađeno, 462.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.88:0.12), zabeležen glavni rotamer) δ 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.84 -7.78 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 11.1, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.25 -4.19 (m, 1H), 4.12 -4.04 (m, 1H), 3.56 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 10.9, 1.4 Hz, 1H), 2.72 -2.67 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.35 -2.27 (m, 1H), 1.65 -1.61 (m, 2H), 1.44 -1.38 (m, 1H).
Primer 179: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0669]
[0670] Pripremljen analogno primeru 177 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): masa izrač. za C23H18F5N5O, 475.1; m/z nađeno, 476.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.88:0.12), zabeležen glavni rotamer) δ 8.90 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 7.80 -7.73 (m, 1H), 7.52 -7.46 (m, 2H), 7.08 -7.01 (m, 1H), 6.95 -6.87 (m, 1H), 6.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.17 -4.10 (m, 1H), 3.33 -3.32 (m, 1H), 3.19 (dt, J = 11.1, 3.2 Hz, 1H), 2.57 -2.49 (m, 1H), 2.23 -2.13 (m, 1H), 1.52 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.45 -1.36 (m, 1H), 0.93 (d, J = 10.1 Hz, 1H).
Primer 180: ((1S,4S,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)metanon.
[0671]
[0672] Pripremljen analogno primeru 177 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-34. MS (ESI): masa izrač. za C23H18F5N5O, 475.1; m/z nađeno, 476.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.88:0.12), zabeležen glavni rotamer) δ 8.81 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.70 -7.63 (m, 1H), 7.62 -7.42 (m, 1H), 7.32-7.22 (m, 1H), 7.01 -6.90 (m, 1H), 6.90 -6.79 (m, 1H), 4.16 -4.08 (m, 1H), 4.07 -3.95 (m, 1H), 3.53 (dt, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 10.8, 1.6 Hz, 1H), 2.68 -2.63 (m, 1H), 2.26 -2.16 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.51-1.45 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 1H).
Primer 181: ((1S,4S,6R)-6-(benzo[d]oksazol-2-ilamino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol2-il)piridin-2-il)metanon.
[0673]
[0674] Korak A: (1S,4S)-terc-butil 6-(benzo[d]oksazol-2-ilamino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U mikrotalasnu fiolu koja sadrži intermedijer B-10 (183 mg, 0.862 mmol) u MeCN (2 mL) dodat je 2-hlorobenzoksazol (0.12 mL, 1.03 mmol) i Et3N (0.18 mL, 1.29 mmol), i reakciona smeša je zatopljena i zagrejana na 100 °C u apraratu u toku nodi. Pošto je reakcija završena, smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa H2O. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su koncentrovane i koncentrat je podvrgnut direktno hromatografiji na silikagelu (0-50% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka A (199 mg, 0.604 mmol, 70%) MS (ESI) masa izrač. za C18gH23N3O3; 329.2 m/z nađeno 330.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera) δ 7.40-7.34 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 1H), 7.07-6.99 (m, 1H), 5.88-5.78 and 5.29-5.19 (two m, 1H), 4.51-4.43 (m, 1H), 4.33-4.19 (m, 1H), 3.45-3.33 (m, 1H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.46-2.31 (m, 1H), 1.80 -0.99 (serije ofm, 12H).
[0675] Korak B: N-((1S,4R)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-il)benzo[d]oksazol-2-amin · xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (199 mg, 0.604 mmol) u EtOAc (1.5 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (4 mL). Posle 1h, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B (194 mg), koje je korišdeno bez daljeg prečišdavanja koje je korišdeno bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C13H15N3O, 229.1; m/z nađeno 230.1 [M+H]<+>.
[0676] Korak C: ((1S,4S,6R)-6-(benzo[d]oksazol-2-ilamino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (40 mg) i intermedijer A-40 (30 mg, 0.15 mmol) u DMF (1 mL) dodat je DIPEA (0.13 mL, 0.75 mmol) i HATU (55 mg, 0.15 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakcija je zaustavljena dodavanjem H2O i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2X). Spojene organske supstance su koncentrovane i koncentrat je podvrgnut direktno prečišdavanju sa Agilent Prep postupkom X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (24 mg). MS (ESI): masa izrač. za C22H21N7O2, 415.2; m/z nađeno, 416.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4, jedinjenje je predstavljeno kao smeša rotamera(0.81:0.19), zabeležen glavni rotamer) δ 8.12 -8.05 (m, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.26 -7.21 (m, 1H), 7.16 -7.08 (m, 3H), 7.08 -7.01 (m, 1H), 4.26 -4.21 (m, 1H), 3.98 -3.88 (m, 1H), 3.59 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.76 -2.68 (m, 1H), 2.40 -2.28 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.68 -1.60 (m, 2H), 1.40 -1.33 (m, 1H).
Primer 182: ((1S,4S,6R)-6-(benzo[d]oksazol-2-ilamino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon.
[0677]
[0678] Pripremljen analogno primeru 181 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-16. MS (ESI): masa izrač. za C22H19FN6O2, 418.2; m/z nađeno, 419.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.93:0.07), zabeležen glavni rotamer) δ 8.00 (s, 2H), 7.37 -7.31 (m, 1H), 7.20 -7.16 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.49 -6.37 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 4.01 -3.88 (m, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.273.22 (m, 1H), 2.60 -2.54 (m, 1H), 2.31 -2.21 (m, 1H), 1.59 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.32 -1.19 (m, 2H).
Primer 183: ((1S,4S,6R)-6-(benzo[d]oksazol-2-ilamino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[0679]
[0680] Pripremljen analogno primeru 181 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): masa izrač. za C24H20FN5O2, 429.2; m/z nađeno, 430.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.93:0.07), zabeležen glavni rotamer) δ 8.91 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 -7.06 (m, 3H), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 -6.79 (m, 1H), 6.62 -6.49 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.05 -3.97 (m, 1H), 3.29 -3.28 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 2.67 -2.56 (m, 1H), 2.37 -2.25 (m, 1H), 1.63 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.35 -1.23 (m, 2H).
Primer 184: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-(p-tolilamino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0681]
[0682] Korak A: (1S,4S)-terc-butil 6-(p-tolilamino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U mikrotalasnu fiolu koja sadrži degasirani dioksan (2 mL), intermedijer B-10 (60 mg, 0.28 mmol) i 4-bromotoluen (73 mg, 0.42 mmol) dodat je BrettPhos Palladacycle (11 mg, 0.014 mmol), BrettPhos (8 mg, 0.014 mmol) i natrijum terc-butoksid (33 mg, 0.34 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 90 °C na aparaturi u toku 3 h. Pošto je reakcija završena, smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa H2O i EtOAc. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3X) i spojene organske supstance isprane su sa rastvorom soli, osušene (Na2SO4), i proceđene. Filtrat je proceđen u vakuumu i sirovi ostatak je podvrgnut direktno hromatografiji na silikagelu (0-40% EtOAc u hejsanima) da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka A (68 mg, 0.22 mmol, 80%) MS (ESI) masa izrač. za C18H26N2O2, 302.2; m/z nađeno 303.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, zabeležen glavni rotamer) δ 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.39 (s, 1H), 3.86 -3.73 (m, 1H), 3.27 (dt, J = 9.4, 3.2 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.52 -2.48 (m, 1H), 2.28 -2.21 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.74 -1.40 (m, 3H), 1.08 (s, 9H).
[0683] Korak B: (1S,4R)-N-(p-tolil)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-amin · xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (68 mg, 0.22 mmol) u EtOAc (3 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (0.3 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku nodi. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B (70 mg), koje je korišdeno bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C13H18N2, 202.2; m/z nađeno 203.3 [M+H]<+>.
[0684] Korak C: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-(p-tolilamino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (61 mg) i intermedijer A-2 (71 mg, 0.27 mmol, 82% purity) u DMF (2 mL) dodat je DIPEA (0.23 mL, 1.33 mmol) i HATU (93 mg, 0.24 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakcija je zaustavljena dodavanjem H2O i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2X). Spojene organske supstance su koncentrovane i koncentrat je podvrgnut direktno prečišdavanju sa Gilson Prep postupkom X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (31 mg). MS (ESI): masa izrač. za C24H23FN4O, 402.2; m/z nađeno, 403.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.88:0.12), zabeležen glavni rotamer) δ 8.88 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.09 -7.02 (m, 1H), 6.85 -6.77 (m, 4H), 6.34 -6.27 (m, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.73 -3.64 (m, 1H), 3.29 -3.11 (m, 2H), 2.57 -2.48 (m, 1H), 2.32 -2.23 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.60 (d, J = 0.1 Hz, 1H), 1.26 -1.19 (m, 1H), 1.15 -1.09 (m, 1H).
Primer 185: (1H-indol-7-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0685]
[0686] Pripremljen analogno primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-29. MS (ESI): masa izrač. za C21H19F3N4O, 400.2; m/z nađeno, 401.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, zabeležen glavni rotamer) δ 7.53 (s, 1H), 7.32 -7.25 (m, 1H), 7.23 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 6.70 -6.60 (m, 2H), 6.37 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.98 -3.89 (m, 1H), 3.63 (dt, J = 11.1,3.3 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 2.76 -2.66 (m, 1H), 2.33 -2.20 (m, 1H), 2.05 -1.95 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 1H), 1.36 -1.25 (m, 1H).
Primer 186: (1H-indazol-7-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0687]
[0688] Pripremljen analogno primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-44. MS (ESI): masa izrač. za C20H18F3N5O, 401.1; m/z nađeno, 402.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 7.88 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.89 -6.80 (m, 1H), 6.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.00 -3.92 (m, 1H), 3.67 -3.56 (m, 2H), 2.76 -2.68 (m, 1H), 2.36 -2.25 (m, 1H), 2.17 -2.08 (m, 1H), 1.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.33 -1.22 (m, 1H).
Primer 187: (5-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0689]
[0690] Pripremljen analogno primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-19. MS (ESI): masa izrač. za C20H19F3N8O, 444.2; m/z nađeno, 445.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.85:0.15), zabeležen glavni rotamer) δ 8.32 -8.26 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 -8.06 (m, 1H), 7.88 (s, 3H), 7.56 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.26 -4.12 (m, 1H), 3.72 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 11.0, 1.7 Hz, 1H), 2.85 -2.72 (m, 1H), 2.47 -2.36 (m, 4H), 1.98 -1.89 (m, 1H), 1.72 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.21 (dt, J = 13.4, 4.0 Hz, 1H).
Primer 188: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0691]
[0692] Pripremljen analogno primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-39. MS (ESI): masa izrač. za C19H17F3N8O, 430.1; m/z nađeno, 431.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.91:0.09), zabeležen glavni rotamer) δ 8.36 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.98 -7.83 (m, 2H), 7.61 -7.48 (m, 1H), 6.89 -6.75 (m, 1H), 4.01 -3.89 (m, 1H), 3.85 -3.70 (m, 1H), 3.51 (dt, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 11.1, 1.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.30 -2.19 (m, 1H), 1.57 -1.47 (m, 1H), 1.43 -1.32 (m, 1H), 1.32 -1.21 (m, 1H).
Primer 189:(3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0693]
[0694] Pripremljen analogno primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-42. MS (ESI): masa izrač. za C21H18F3N7O, 441.2; m/z nađeno, 442.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.85:0.15), zabeležen glavni rotamer) δ 8.89 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.53 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.94 -7.86 (m, 2H), 7.44 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 4.20 -4.14 (m, 1H), 4.11 -4.01 (m, 1H), 3.63 (dt, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.77 -2.68 (m, 1H), 2.36 -2.30 (m, 1H), 1.70 -1.54 (m, 2H), 1.40 -1.30 (m, 1H).
Primer 190: (5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0695]
[0696] Pripremljen analogno primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-47. MS (ESI): masa izrač. za C22H20F3N7O, 455.2; m/z nađeno, 456.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.88:0.12), zabeležen glavni rotamer) δ 8.88 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.33 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.89 -7.88 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.43 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.20 -4.15 (m, 1H), 4.10 -3.99 (m, 1H), 3.60 (dt, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 11.0, 1.5 Hz, 1H), 2.73 -2.67 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.32 -2.26 (m, 1H), 1.66 -1.51 (m, 2H), 1.38 -1.31 (m, 1H).
Primer 191: (6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0697]
[0698] Pripremljen analogno primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-41. MS (ESI): masa izrač. za C22H20F3N7O, 455.2; m/z nađeno, 456.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.86:0.14), zabeležen glavni rotamer) δ 7.37 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.33 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.91 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.76 -2.67 (m, 1H), 2.59 -2.48 (m, 1H), 2.11 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 10.9, 1.6 Hz, 1H), 1.20 -1.18 (m, 1H), 0.87 -0.75 (m, 4H), 0.17 --0.00 (m,2H), -0.13 -0.27 (m, 1H).
Primer 192: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0699]
[0700] Pripremljen analogno primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-16. MS (ESI): masa izrač. za C20H17F4N7O, 447.1; m/z nađeno, 448.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5) μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavano na 100% ACN u toku3 min, pri brzini protoka od 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 6.35 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 193: (4-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0701]
[0702] Pripremljen analogno primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-12. MS (ESI): masa izrač. za C20H17F4N7O, 447.1; m/z nađeno, 448.2 [M+H]<+>.]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5) μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim odgržavan na 100% ACN u toku 3 min, brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 6.56 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 194: ((5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0703]
[0704] Pripremljen analogno primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-10. MS (ESI): masa izrač. za C20H17F4N7O, 447.1; m/z nađeno, 448.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5) μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i održavan na 100% ACN u toku 3 min, brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 6.36 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 195: (2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo [2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0705]
[0706] Pripremljen analogno primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-11. MS (ESI): masa izrač. za C20H17F4N7O, 447.1; m/z nađeno, 448.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5) μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavano na 100% ACN u toku 3 min, brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 6.41 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 196: (3-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0707]
[0708] Pripremljen analogno primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-22. MS (ESI): masa izrač. za C21H20F3N7O, 443.2; m/z nađeno, 444.2 [M+H]<+>. (Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5) μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavan na 100% ACN u toku 3 min, sa brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 6.61 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 197: (4-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0709]
[0710] Pripremljen analogno primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-5. MS (ESI): masa izrač. za C21H20F3N7O2, 459.2; m/z nađeno, 460.1 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodua XBridge C18 kolone (5) μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim je održavano na 100% ACN u toku 3 min, sa brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 6.30 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 198: (4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0711]
[0712] Pripremljen analogno primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-23. MS (ESI): masa izrač. za C22H18F4N6O, 458.1; m/z nađeno, 459.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5) μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim je održavan na 100% ACN u toku 3 min, brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 6.24 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 199: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0713]
[0714] Pripremljen analogno primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-7. MS (ESI): masa izrač. za C22H18F4N6O, 458.1; m/z nađeno, 459.9 [M+H]<+>.<1>H NMR (600 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.93:0.07), zabeležen glavni rotamer) δ 8.84 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.19 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 7.95 -7.87 (m, 2H), 7.38 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.74 -6.64 (m, 1H), 4.04 -3.93 (m, 2H), 3.54 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.36 -3.33 (m, 1H), 2.66 -2.62 (m, 1H), 2.30 -2.22 (m, 1H), 1.50 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.34 -1.24 (m, 2H).
Primer 200: (2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0715]
[0716] Pripremljen analogno primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-6. MS (ESI): masa izrač. za C22H18F4N6O, 458.1; m/z nađeno, 459.2 [M+H]<+>.]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5) μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavana na 100% ACN u toku 3 min, brzinom protoka od 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 6.16 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 201: (2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0717]
[0718] Pripremljen analogno primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-37. MS (ESI): masa izrač. za C22H19F3N6O, 440.2; m/z nađeno, 441.9 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.93:0.07), zabeležen glavni rotamer) δ 8.86 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 -7.87 (m, 1H), 7.86 -7.78 (m, 1H), 7.40 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.02 -6.92 (m, 1H), 6.87 -6.75 (m, 1H), 4.06 -3.90 (m, 2H), 3.52 (dt, J = 11.0, 3.1 Hz, 1H), 3.36 -3.33 (m, 1H), 2.67 -2.60 (m, 1H), 2.31 -2.20 (m, 1Hz, 1.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.32 -1.26 (m, 1H), 1.25 -1.15 (m, 1H).
Primer 202: (5-fluoro-2-(oksazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0719]
[0720] Pripremljen analogno primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-49. MS (ESI): masa izrač. za C21H17F4N5O2, 447.1; m/z nađeno, 448.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, zabeležen glavni rotamer) δ 8.30 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.99 -7.89 (m, 1H), 7.85 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.29 -7.26 (m, 1H), 7.21 (ddd, J = 8.9, 7.9, 2.7 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.85 -4.70 (m, 1H), 3.22 (dt, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 2.63 -2.55 (m, 1H), 2.49 -2.31 (m, 1H), 1.90 -1.75 (m,2H), 1.18 -1.11 (m, 1H).
Primer 203: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0721]
[0722] Pripremljen analogno primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-34. MS (ESI): masa izrač. za C22H18F4N6O, 458.1; m/z nađeno, 459.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.93:0.07), zabeležen glavni rotamer) δ 8.81 (s, 2H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 -7.87 (m, 1H), 7.86 -7.76 (m, 1H), 7.29 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.85 -6.70 (m, 1H), 4.08 -3.90 (m, 2H), 3.55 (dt, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.38 -3.32 (m, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.31 -2.18 (m, 1H), 1.51 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.41 -1.24 (m, 2H).
Primer 204: (3-fluoro-2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0723]
[0724] Pripremljen analogno primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-35. MS (ESI): masa izrač. za C22H17F5N6O, 476.1; m/z nađeno, 477.9 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.91:0.09), zabeležen glavni rotamer) δ 8.88 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 7.96 -7.89 (m, 2H), 7.11 -7.03 (m, 1H), 6.93 -6.81 (m, 2H), 4.20 (s, 1H), 4.10 -4.02 (m, 1H), 3.28 -3.25 (m, 2H), 2.58 (s, 1H), 2.32 -2.19 (m, 1H), 1.57 (d, J = 10.1 Hz, 1Hz, 1.32 -1.21 (m, 1H), 1.15 -1.02 (m, 1H).
Primer 205: (3-fenilpirazin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo [2.2.1]heptan2-il)metanon.
[0725]
[0726] Pripremljen analogno primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-43. MS (ESI): masa izrač. za C22H19F3N6O, 440.2; m/z nađeno, 441.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, zabeležen glavni rotamer) δ 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 -7.66 (m, 2H), 7.56 -7.50 (m, 3H), 3.90 -3.82 (m, 1H), 3.81 -3.73 (m, 1H), 3.34 (dd, J = 11.3, 1.6 Hz, 1H), 3.27 (dt, J = 11.3, 3.2 Hz, 1H), 2.53 -2.48 (m, 1H), 2.20 -2.08 (m, 1H), 1.38 -1.28 (m, 1H), 1.29 -1.19 (m, 1H), 0.66 -0.55 (m, 1H).
Primer 206: *1,1’-bifenil]-2-il((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo [2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0728] Pripremljen analogno primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa *1,1’-bifenil]-2-karboksilnom kiselinom. MS (ESI): masa izrač. za C24H21F3N4O, 438.2; m/z nađeno, 439.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 7.91 (br. s, 1H), 7.76 (br. s, 1H), 7.49 -7.33 (m, 6H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.68 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 3.93 -3.72 (m, 2H), 3.25 (dd, J= 11.2, 1.6 Hz, 1H), 3.09 (dt, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 2.43 -2.33 (m, 1H), 2.16 -2.05 (m, 1H), 1.26 -1.11 (m, 3H).
Primer 207: (3-fenilfuran-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0729]
[0730] Pripremljen analogno primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-45. MS (ESI): masa izrač. za C22H19F3N4O2, 428.1; m/z nađeno, 429.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.93:0.07), zabeležen glavni rotamer) δ 8.09 -8.05 (m, 1H), 7.74 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.43 -7.36 (m, 4H), 7.36 -7.31 (m, 1H), 7.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.50 -4.46 (m, 1H), 4.04 -3.96 (m, 1H), 3.49 -3.45 (m, 2H), 2.64 -2.58 (m, 1H), 2.28 -2.20 (m, 1H), 1.61 -1.49 (m, 2H), 1.32 -1.24 (m, 1H).
Primer 208: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-(metil(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0731]
[0732] Pripremljen analogno primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2, pradenim korakom alkilacije iz primera 153. MS (ESI): masa izrač. za C23H20F4N6O, 472.2; m/z nađeno, 473.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.88:0.12), zabeležen glavni rotamer) δ 8.90 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.18 -8.16 (m, 1H), 8.14 -8.12 (m, 1H), 7.50 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.10 -7.01 (m, 1H), 6.91 -6.83 (m, 1H), 6.78 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.56 -4.47 (m, 1H), 4.15 -4.09 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 11.5, 1.6 Hz, 1H), 3.22 -3.16 (m, 4H), 2.63 -2.59 (m, 1H), 2.08 -1.98 (m, 1H), 1.97 -1.88 (m, 1H), 1.55 -1.48 (m, 1H), 0.84 -0.77 (m, 1H).
Primer 209: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-(metil(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0733]
[0734] Pripremljen analogno primeru 208 zamenom intermedijera A-2 sa intermedijerom A-7. MS (ESI): masa izrač. za C23H20F4N6O, 472.2; m/z nađeno, 473.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.89:0.11), zabeležen glavni rotamer) δ 8.84 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.18 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.09 -8.04 (m, 1H), 7.39 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.05 -6.96 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 4.51 -4.41 (m, 1H), 4.03 -3.95 (m, 1H), 3.54 (dt, J = 11.3, 3.1 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 11.3, 1.6 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.78 -2.69 (m, 1H), 2.131.97 (m, 2H), 1.57 -1.46 (m, 1H), 1.23 -1.11 (m, 1H).
Primer 210: ((1S,4S,6R)-6-(metil(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[0735]
[0736] Pripremljen analogno primeru 208 zamenom intermedijera A-2 sa intermedijerom A-37. MS (ESI): masa izrač. za C23H21F3N6O, 454.2; m/z nađeno, 455.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.88:0.12), zabeležen glavni rotamer) δ 8.85 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.10 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.39 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.82 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 4.50 -4.43 (m, 1H), 3.99 -3.92 (m, 1H), 3.52 (dt, J = 11.3, 3.1 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 11.3, 1.5 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.76 -2.67 (m, 1H), 2.12 -1.91 (m, 2H), 1.52 -1.42 (m, 1H), 1.19 -1.07 (m, 1H).
Primer 211: ((1S,4S,6R)-6-((ciklopropilmetil)(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[0738] Pripremljen analogno primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2, pradenim korakom alkilacije iz primera 161. MS (ESI): masa izrač. za C26H24F4N6O, 512.2; m/z nađeno, 513.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.93:0.07), zabeležen glavni rotamer) δ 8.89 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.18 (br. s, 1H), 8.15 (br. s, 1H), 7.49 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.04 -6.98 (m, 1H), 6.89 -6.81 (m, 1H), 6.78 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.48 -4.40 (m, 1H), 4.18 -4.14 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 16.1, 5.9 Hz, 1H), 3.39 -3.33 (m, 2H), 3.14 (dt, J = 11.4, 3.2 Hz, 1H), 2.63 -2.58 (m, 1H), 2.19 -2.08 (m, 1H), 1.91 -1.84 (m, 1H), 1.53 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.01 -0.92 (m, 1H), 0.77 -0.70 (m, 1H), 0.65 -0.52 (m, 2H), 0.51 -0.43 (m, 1H), 0.38 -0.30 (m, 1H).
Primer 212: ((1S,4S,6R)-6-((5-hloropirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol2-il)fenil)metanon.
[0739]
[0740] Korak A: (1S,4S,6R)-terc-butil 6-((5-hloropirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U mikrotalasnu fiolu koja sadrži intermedijer B-10 (300 mg, 1.41 mmol) u MeCN (3 mL) dodat je 2,5-dihloropirazin (0.17 mL, 1.70 mmol) i Et3N (0.30 mL, 2.12 mmol), i reakciona smeša je zatopljena i zagrejana na 90 °C u uređaju u toku nodi. Pošto je reakcija završena, smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa H2O. Reakciona smeša je eakstrahovana sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su koncentrovane i koncentrat je podvrgnut direktno hromatografiji na silikagelu (0-60% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka A (153 mg, 0.471 mmol, 33%) MS (ESI) masa izrač. za C15H21ClN4O2; 324.1, m/z nađeno 269.1 [M+2H-tBu]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanold4) δ 7.99 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.45 -4.39 (m, 1H), 4.16 -4.12 (m, 1H), 3.08 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.62 -2.50 (m, 1H), 2.29 -2.19 (m, 1H), 1.74 -1.64 (m, 2H), 1.22 -1.16 (m, 1H), 1.11 (s, 9H).1 H prekriven rastvaračem.
[0741] Korak B: (1S,4R,6R)-N-(5-hloropirazin-2-il)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-amine -xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (150 mg, 0.46 mmol) u EtOAc (5 mL) dodat je 4M HCl in dioksanu (0.6 mL), i reakciona smeša je mešana u toku nodi. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B (137 mg), koje je korišdeno bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C10H13ClN4, 224.1; m/z nađeno 225.1 [M+H]<+>.
[0742] Korak C: ((1S,4S,6R)-6-((5-hloropirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (34 mg) i intermedijer A-16 (28 mg, 0.14 mmol) u DMF (1 mL) dodat je DIPEA (0.12 mL, 0.69 mmol) i HATU (48 mg, 0.13 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakcija je zaustavljena dodavanjem H2O i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2X). Spojene organske supstance su koncentrovane i koncentrat je podvrgnut direktno prečišdavanju sa Gilson Prep postupkom X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (35 mg). MS (ESI): masa izrač. za C19H17ClFN7O, 413.1; m/z nađeno, 414.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.92:0.08), zabeležen glavni rotamer) δ 8.01 (s, 2H), 7.70 -7.66 (m, 1H), 7.62 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.33 -7.27 (m, 1H), 7.02 -6.93 (m, 1H), 6.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.95 -3.86 (m, 1H), 3.24 -3.20 (m, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.27 -2.15 (m, 1H), 1.52 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.22 -1.05 (m, 2H).
Primer 213: 1S,4S,6R)-6-((5-hloropirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol2-il)fenil)metanon.
[0743]
[0744] Pripremljen analogno primeru 212 zamenom intermedijera A-16 sa intermedijerom A-10. MS (ESI): masa izrač. za C19H17ClFN7O, 413.1; m/z nađeno, 414.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, zabeležen glavni rotamer) δ 7.95 (s, 2H), 7.84 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.69 -7.62 (m, 1H), 7.60 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.22 -7.15 (m, 1H), 6.81 -6.70 (m, 1H), 3.92 -3.74 (m, 1H), 3.48 -3.39 (m, 1H), 3.29 -3.27 (m, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.27 -2.16 (m, 1H), 1.51 -1.41 (m, 1H), 1.29 -1.16 (m, 2H).1H preklopljen signalom rastvarača.
Primer 214: ((1S,4S,6R)-6-((5-hloropirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[0745]
[0746] Pripremljen analogno primeru 212 zamenom intermedijera A-16 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): masa izrač. za C21H18ClFN6O, 424.1; m/z nađeno, 425.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.91:0.09), zabeležen glavni rotamer) δ 8.91 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 9.3, 1.5 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.19 -7.12 (m, 1H), 7.01 -6.93 (m, 1H), 6.85 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.97 -3.91 (m, 1H), 3.24 -3.20 (m, 2H), 2.56 -2.48 (m, 1H), 2.27 -2.17 (m, 1H), 1.50 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.22 -1.15 (m, 1H), 0.94 (d, J = 10.2 Hz, 1H).
Primer 215: ((1S,4S,6R)-6-((5-hloropirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[0747]
[0748] Pripremljen analogno primeru 212 zamenom intermedijera A-16 sa intermedijerom A-37. MS (ESI): masa izrač. za C21H19ClN6O, 406.1; m/z nađeno, 407.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.92:0.08), zabeležen glavni rotamer) δ 8.85 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 -7.61 (m, 1H), 7.54 -7.50 (m, 1H), 7.43 -7.34 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 -6.85 (m, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.91 -3.84 (m, 1H), 3.50 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.30 -3.29 (m, 1H), 2.66 -2.58 (m, 1H), 2.28 -2.17 (m, 1H), 1.51 -1.42 (m, J = 10.1 Hz, 1H), 1.27 -1.14 (m, 2H).
Primer 216: ((1S,4S,6R)-6-((5-hloropirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)metanon.
[0749]
[0750] Pripremljen analogno primeru 212 zamenom intermedijera A-16 sa intermedijerom A-35. MS (ESI): masa izrač. za C23H18F5N5O, 475.1; m/z nađeno, 476.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.92:0.08), zabeležen glavni rotamer) δ 8.87 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.13 -7.00 (m, 1H), 6.90 -6.82 (m, 1H), 6.82 -6.75 (m, 1H), 6.65 -6.54 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.13 -4.04 (m, 1H), 3.28 -3.21 (m, 2H), 2.61 -2.50 (m, 1H), 2.31 -2.16 (m, 1H), 1.59 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.27 -1.08 (m, 2H).
Primer 217: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-metilpirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0751]
[0752] Korak A: (1S,4S,6R)-terc-butil 6-((5-metilpirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U mikrotalasnu fiolu koja sadrži degasirani toluen (9 mL) dodat je Pd(OAc)2(24 mg, 0.035 mmol) i racemski BINAP (22 mg, 0.035 mmol) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je prečišdavana sa N2u toku 5 min. Zatim, 2-hloro-5-metilpirazin (112 mg, 0.87 mmol), intermedijer B-10 (204 mg), i natrijum terc-butoksid (121 mg, 1.22 mmol) su dodati i reakciona smeša je zagrejana na 70 °C u toku nodi. Pošto je reakcija završena, smeša je ohlađena do sobne temperature, proceđena kroz Celite i isprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i sirovi ostatak je podvrgnut direktno hromatografiji na silikagelu (10-80% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka A (139 mg, 0.457 mmol, 52%). MS (ESI) masa izrač. za C16H24N4O2, 304.2; m/z nađeno 305.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 7.93 -7.79 (m, 2H), 4.45 -4.40 (m, 1H), 4.16 -4.12 (m, 1H), 3.09 (dd, J= 9.5, 1.2 Hz, 1H), 2.60 -2.53 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.29 -2.20 (m, 1H), 1.74 -1.64 (m, 2H), 1.20 -1.15 (m, 1H), 1.08 (s, 9H).1H prekriveno rastvaračem.
[0753] Korak B: (1S,4R,6R)-N-(5-metilpirazin-2-il)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-amin -xHCl. U naslovnom jedinjenju iz koraka A (139 mg, 0.46 mmol) u EtOAc (5 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (0.6 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku nodi. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B (140 mg), koje je korišdeno bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C11H16N4, 204.1; m/z nađeno 205.2 [M+H]<+>.
[0754] Korak C: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-metilpirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (31 mg) i intermedijer A-16 (28 mg, 0.13 mmol) u DMF (1 mL) dodat je DIPEA (0.12 mL, 0.67 mmol) i HATU (47 mg, 0.12 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku nodi. Reakcija je zasutavljena dodavanjem i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2X). Spojene organske supstance su koncentrovane i koncentrat je podvrgnut direktno prečišdavanju sa Gilson Prep Method X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (18 mg). MS (ESI): masa izrač. za C20H20FN7O, 393.2; m/z nađeno, 394.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, zabeležen glavni rotamer) δ 8.00 (s, 2H), 7.80 -7.75 (m, 1H), 7.55 -7.49 (m, 1H), 7.29 -7.22 (m, 1H), 6.93 -6.78 (m, 2H), 4.10 -3.97 (m, 1H), 3.97 -3.89 (m, 1H), 3.25 -3.20 (m, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.27 -2.17 (m, 1H), 1.54 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.23 -1.11 (m, 2H).
Primer 218: (5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-metilpirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0755]
[0756] Pripremljen analogno primeru 217 zamenom intermedijera A-16 sa intermedijerom A-10. MS (ESI): masa izrač. za C20H20FN7O, 393.2; m/z nađeno, 394.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, zabeležen glavni rotamer) δ 7.95 (s, 2H), 7.82 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.50 -7.45 (m, 1H), 7.19 -7.11 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.91 -3.77 (m, 2H), 3.48 -3.38 (m, 1H), 2.58 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.27 -2.18 (m, 1H), 1.50 -1.38 (m, 1H), 1.29 -1.14 (m, 2H).1H prekriven rastvaračem.
Primer 219: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-metilpirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0757]
[0758] Pripremljen analogno primeru 217 zamenom intermedijera A-16 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): masa izrač. za C22H21FN6O, 404.2; m/z nađeno, 405.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.91:0.09), zabeležen glavni rotamer) δ 8.90 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.55 -7.52 (m, 1H), 7.49 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.15 -7.09 (m, 1H), 6.92 -6.86 (m, 1H), 6.85 -6.82 (m, 1H), 4.18 -4.13 (m, 1H), 4.01 -3.93 (m, 1H), 3.27 -3.20 (m, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.27 -2.19 (m, 1H), 1.53 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.21 -1.14 (m, 1H), 1.06 -1.00 (m, 1H).
Primer 220: ((1S,4S,6R)-6-((5-metilpirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon
[0759]
[0760] Pripremljen analogno primeru 217 zamenom intermedijera A-16 sa intermedijerom A-37. MS (ESI): masa izrač. za C22H22N6O, 386.2; m/z nađeno, 387.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.88:0.12), zabeležen glavni rotamer) δ 8.85 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 -6.76 (m, 1H), 4.03 -3.84 (m, 2H), 3.51 (dt, J = 11.1, 3.2 Hz, 1H), 2.67 -2.57 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.28 -2.14 (m, 1H), 1.48 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.34 -1.18 (m, 2H). 1H prekriven signalom rastvarača.
Primer 221: metil 5-(((1S,4S,6R)-2-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-il)amino)pirazine-2-karboksilat
[0761]
[0762] Korak A: (1S,4S,6R)-terc-butil 6-((5-(metoksikarbonil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptane-2-karboksilat. U mikrotalasnu fiolu koja sadrži intermedijer B-10 (100 mg, 0.471 mmol) u DMF (2 mL) dodat je metil 5hloropirazin-2-karboksilat (98 mg, 0.57 mmol) i Et3N (0.1 mL, 0.72 mmol), i reakciona smeša je zatopljena i zagrejana na 70 °C u aparaturi u toku nodi. Posle 14 sati, LCMS analiza reakcione smeše je pokazala nekompletno pretvaranje polaznog materijala. Temperatura je dignuta na 100 °C i reakciona smeša je zagrejana u toku nodi. Pošto je reakcija završena, smeša je ohlađena do sobne temperature i direktno podvrgnuta hromatografiji na silikagelu (0-50% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka A (112 mg). MS (ESI) masa izrač. za C17H24N4O4; 348.2, m/z nađeno 349.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera) δ 8.78 -8.68 (m, 1H), 7.93-7.74 (m, 1H), 6.30-6.18 and 5.90 -5.77 (two m, 1H), 4.46 -4.36 (m, 1H), 4.33-4.12 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.41-3.30 (m, 1H), 3.11-2.99 (m, 1H), 2.63 -2.51 (m, 1H), 2.39-2.25 (m,1H), 1.78 -1.59 (m, 2H), 1.51 -1.01 (m, 10H).
[0763] Korak B: metil 5-((1S,4R,6R)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-ilamino)pirazin-2-karboksilat · xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (112 mg, 0.321 mmol) u EtOAc (1 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (3 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B (99 mg), koji je korišden bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C12H16N4O2, 248.1; m/z nađeno 249.1 [M+H]<+>.
[0764] Korak C: metil 5-(((1S,4S,6R)-2-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-il)amino)pirazine-2-karboksilat. U naslovno jedinjenje iz koraka B (99 mg) i intermedijer A-1 (70 mg, 0.37 mmol) u DMF (2 mL) dodat je DIPEA (0.3 mL, 1.7 mmol) i HATU (129 mg, 0.339 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1h. Reakcija je zaustavljena dodavanjem i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2X). Spojene organske supstance su koncentrovane i koncentrat je podvrgnut direktno prečišdavanju sa Gilson Prep postupkom X da bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS (ESI): masa izrač. za C21H21N7O3, 419.2; m/z nađeno, 420.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i održavan na 100% ACN u toku 3 min, brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 4.75 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 222: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0765]
[0766] Pripremljen analogno primeru 60 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-39. MS (ESI): masa izrač. za C19H17F3N8O, 430.1; m/z nađeno, 430.9 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5) μm, 100 x 4.6mm), mobilnom fazom 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavan na 100% ACN u toku 3 min, brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 5.15 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 223: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0767]
[0768] Pripremljen analogno primeru 60 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-16. MS (ESI): masa izrač. za C20H17F4N7O, 447.1; m/z nađeno, 448.9 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.88:0.12), zabeležen glavni rotamer) δ 8.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.28 -7.19 (m, 1H), 7.06 -6.95 (m, 1H), 6.93 -6.85 (m, 1H), 4.10 -3.99 (m, 2H), 3.29 -3.26 (m, 1H), 3.20 (dt, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 2.57 -2.51 (m, 1H), 2.25 -2.12 (m, 1H), 1.54 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.39 -1.28 (m, 1H), 1.23 -1.08 (m, 1H).
Primer 224: (4-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0769]
[0770] Pripremljen analogno primeru 60 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-12. MS (ESI): masa izrač. za C20H17F4N7O, 447.1; m/z nađeno, 448.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, zabeležen glavni rotamer) δ 8.56 (s, 1H), 8.22 -8.13 (m, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.64 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 7.12 -6.99 (m, 1H), 6.68 -6.50 (m, 1H), 4.07 -3.95 (m, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.54 -3.43 (m, 1H), 3.36 (dd, J = 10.9, 1.6 Hz, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.26 -2.14 (m, 1H), 1.52 -1.42 (m, 1H), 1.38 -1.29 (m, 2H).
Primer 225: (5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0771]
[0772] Pripremljen analogno primeru 60 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-10. MS (ESI): masa izrač. za C20H17F4N7O, 447.1; m/z nađeno, 447.9 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, zabeležen glavni rotamer)) δ 8.52 (s, 1H), 8.17 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.85 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 7.16 -7.06 (m, 1H), 6.86 -6.74 (m, 1H), 4.07 -3.97 (m, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.47 -3.33 (m, 2H), 2.65 -2.54 (m, 1H), 2.25 -2.15 (m, 1H), 1.47 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.38 -1.31 (m, 1H), 1.31 -1.21 (m, 1H).
Primer 226: (2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0773]
[0774] Pripremljen analogno primeru 60 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-11. MS (ESI): masa izrač. za C20H17F4N7O, 447.1; m/z nađeno, 447.9 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5) μm, 100 x 4.6mm), mobilnom fazom 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavano na 100% ACN u toku 3 min, brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 6.18 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 227: (4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5 -(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0775]
[0776] Pripremljen analogno primeru 60 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-23. MS (ESI): masa izrač. za C22H18F4N6O, 458.1; m/z nađeno, 459.9 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.88:0.12), zabeležen glavni rotamer) δ 8.88 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.64 -8.47 (m, 1H), 8.16 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 10.0, 2.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.12 -6.93 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.09 -3.85 (m, 2H), 3.53 (dt, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 10.9, 1.6 Hz, 1H), 2.69 -2.61 (m, 1H), 2.30 -2.16 (m, 1H), 1.54 -1.43 (m, 1H), 1.41 -1.34 (m, 1H), 1.33 -1.23 (m, 1H).
Primer 228: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0777]
[0778] Pripremljen analogno primeru 60 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-7. MS (ESI): masa izrač. za C22H18F4N6O, 458.1; m/z nađeno, 459.9 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.91:0.09), zabeležen glavni rotamer) δ 8.84 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 6.80 -6.71 (m, 1H), 4.10 -4.00 (m, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.52 (dt, J = 10.7, 3.1 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 10.9, 1.6 Hz, 1H), 2.68 -2.60 (m, 1H), 2.27 -2.15 (m, 1H), 1.49 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.41 -1.33 (m, 1H), 1.33 -1.23 (m, 1H).
Primer 229: (2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0779]
[0780] Pripremljen analogno primeru 60 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-6. MS (ESI): masa izrač. za C22H18F4N6O, 458.1; m/z nađeno, 459.9 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera , zabeležen glavni rotamer) δ 8.87 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.56 -8.51 (m, 1H), 8.12 -8.04 (m, 2H), 7.42 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.36 -7.30 (m, 1H), 6.73 -6.67 (m, 1H), 4.03 -3.97 (m, 1H), 3.97 -3.90 (m, 1H), 3.56 (dt, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 10.9, 1.7 Hz, 1H), 2.65 -2.60 (m, 1H), 2.25 -2.14 (m, 1H), 1.49 -1.39 (m, 2H), 1.20 -1.14 (m, 1H).
Primer 230: (2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0781]
[0782] Pripremljen analogno primeru 60 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-37. MS (ESI): masa izrač. za C22H19F3N6O, 440.2; m/z nađeno, 441.9 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.88:0.12), zabeležen glavni rotamer) δ 8.86 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.56 -8.48 (m, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.39 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.36 -7.28 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.11 -3.91 (m, 2H), 3.52 (dt, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 10.9, 1.6 Hz, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.28 -2.16 (m, 1H), 1.56 -1.44 (m, 1H), 1.41 -1.16 (m, 2H).
Primer 231: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0783]
[0784] Pripremljen analogno primeru 60 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-34. MS (ESI): masa izrač. za C22H18F4N6O, 458.1; m/z nađeno, 459.9 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.88:0.12), zabeležen glavni rotamer) δ 8.82 (s, 2H), 8.58 -8.47 (m, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 -8.04 (m, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 -6.83 (m, 2H), 4.12 -4.03 (m, 1H), 4.04 -3.89 (m, 1H), 3.56 (dt, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 10.9, 1.6 Hz, 1H), 2.70 -2.62 (m, 1H), 2.29 -2.17 (m, 1H), 1.61 -1.14 (m, 3H).
Primer 232: (2-fluoro-6-(oksazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0786] Pripremljen analogno primeru 60 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-50. MS (ESI): masa izrač. za C21H17F4N5O2, 447.1; m/z nađeno, 447.9 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5) μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim je održavano na 100% ACN u toku 3 min, sa brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 6.15 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 233: (3-etoksi-6-metilpiridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0787]
[0788] Pripremljen analogno primeru 60 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-8. MS (ESI): masa izrač. za C20H22F3N5O2, 421.2; m/z nađeno, 422.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.85:0.15), zabeležen glavni rotamer) δ 8.47 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.47 -4.42 (m, 1H), 4.08 -3.95 (m, 3H), 3.60 (dt, J = 11.1, 3.2 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 11.1, 1.6 Hz, 1H), 2.77 -2.69 (m, 1H), 2.36 -2.28 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.92 -1.87 (m, 1H), 1.83 -1.78 (m, 1H), 1.42 -1.35 (m, 4H).
Primer 234: ((1S,4S,6R)-6-((5-hloropirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon.
[0789]
[0790] Korak A: (1S,4S,6R)-terc-butil 6-((5-hloropirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U mikrotalasnu fiolu koja sadrži intermedijer B-10 (305 mg, 1.44 mmol) u DMF (6 mL) dodat je 2,5-dihloropirimidin (257 mg, 1.72 mmol) i DIPEA (0.99 mL, 5.75 mmol), i reakciona smeša je zatopljena i zagrejana na 80 °C u uređaju u toku nodi. Pošto je reakcija završena, smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa H2O. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa 5% vodenim LiCl, osušene (Na2SO4), proceđene, i koncentrovane. Koncentrat je podvrgnut direktno hromatografiji na silikagelu (10-90% EtOAc u heksenima) da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka A (433 mg, 1.33 mmol, 93%).MS (ESI) masa izrač. za C15H21ClN4O2; 324.1, m/z nađeno 269.1 [M+2H-tBu]<+>.
[0791] Korak B: (1S,4R,6R)-N-(5-hloropirimidin-2-il)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-amin -xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (433 mg, 1.33 mmol) u EtOAc (7 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (2 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku nodi. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B (370 mg), koje je korišdeno bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C10H13ClN4, 224.1; m/z nađeno 225.1 [M+H]<+>.
[0792] Korak C: ((1S,4S,6R)-6-((5-hloropirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3triazol-2-il)fenil)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (30 mg) i intermedijer A-16 (25 mg, 0.12 mmol) u DMF (1 mL) dodat je DIPEA (0.10 mL, 0.61 mmol) i HATU (42 mg, 0.11 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1h. Reakcija je zaustavljena dodavanjem i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2X). Spojene organske supstance su koncentrovane i koncentrat je podvrgnut direktno prečišdavanju sa Gilson Prep postupkom X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (32 mg). MS (ESI): masa izrač. za C19H17ClFN7O, 413.1; m/z nađeno, 414.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.89:0.11), zabeležen glavni rotamer) δ 8.35 -8.20 (m, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.94 -7.82 (m, 1H), 7.33 -7.24 (m, 1H), 7.08 -7.00 (m, 1H), 6.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.98 -3.92 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 11.1, 1.6 Hz, 1H), 3.18 (dt, J = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 2.55 -2.48 (m, 1H), 2.22 -2.12 (m, 1H), 1.52 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 1.30 -1.22 (m, 1H), 1.18 -1.10 (m, 1H). Primer 235: ((1S,4S,6R)6-((5-hloropirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon.
[0793] Pripremljen analogno primeru 234 zamenom intermedijera A-16 sa intermedijerom A-10. MS (ESI): masa izrač. za C19H17ClFN7O, 413.1; m/z nađeno, 414.0 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 8.25 (s, 1H), 8.14 -8.01 (m, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.85 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 7.17 (ddd, J = 9.0, 7.8, 2.9 Hz, 1H), 6.84 -6.75 (m, 1H), 3.98 -3.86 (m, 1H), 3.85 -3.75 (m, 1H), 3.44 -3.38 (m, 1H), 3.36 -3.32 (m, 1H), 2.63 -2.54 (m, 1H), 2.23 -2.12 (m, 1H), 1.491.41 (m, 1H), 1.34 -1.20 (m, 2H).
Primer 236: ((1S,4S,6R)-6-((5-hloropirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[0794]
[0795] Pripremljen analogno primeru 234 zamenom intermedijera A-16 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): masa izrač. za C21H18ClFN6O, 424.1; m/z nađeno, 425.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.89:0.11), zabeležen glavni rotamer) δ 8.91 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.35 -8.15 (m, 1H), 8.02 -7.85 (m, 1H), 7.49 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.20 -7.12 (m, 1H), 7.10 -7.01 (m, 1H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 4.05 -3.95 (m, 1H), 3.26 -3.21 (m, 1H), 2.56 -2.48 (m, 1H), 2.24 -2.12 (m, 1H), 1.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.31 -1.18 (m, 1H), 1.03 (d, J = 10.1 Hz, 1H).1H prekriven rastvaračem.
Primer 237: ((1S,4S,6R)-6-((5-hloropirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[0796]
[0797] Pripremljen analogno primeru 234 zamenom intermedijera A-16 sa intermedijerom A-23. MS (ESI): masa izrač. za C21H18ClFN6O, 424.1; m/z nađeno, 425.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, zabeležen glavni rotamer) δ 8.87 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.34 -8.19 (m, 1H), 8.03 -7.76 (m, 2H), 7.41 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.10 -6.98 (m, 1H), 6.80 -6.67 (m, 1H), 4.01 -3.85 (m, 2H), 3.51 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.373.31 (m, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.25 -2.14 (m, 1H), 1.47 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.37 -1.20 (m, 2H).
Primer 238: ((1S,4S,6R)-6-((5-hloropirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[0798]
[0799] Pripremljen analogno primeru 234 zamenom intermedijera A-16 sa intermedijerom A-7. MS (ESI): masa izrač. za C21H18ClFN6O, 424.1; m/z nađeno, 425.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.87:0.13), zabeležen glavni rotamer) δ 8.84 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.29-8.19 (m, 2H), 7.86 (br. s, 1H), 7.38 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.79-6.70 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.50 (dt, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 11.0, 1.7 Hz, 1H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.24-2.15 (m, 1H), 1.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.35 -1.19 (m, 2H).
Primer 239: ((1S,4S,6R)-6-((5-hloropirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[0800]
[0801] Pripremljen analogno primeru 234 zamenom intermedijera A-16 sa intermedijerom A-6. MS (ESI): masa izrač. za C21H18ClFN6O, 424.1; m/z nađeno, 425.1 [M+H]<+>. Analitički HPLC pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 2min i zatim je održavan na 100% ACN u toku2 min, sa brzinom protoka 2.5 mL/min (Temperatura = 45 °C). Rt= 1.85 i 2.12 min (glavni rotameri) na 254 nm.
Primer 240: ((1S,4S,6R)-6-((5-hloropirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[0802]
[0803] Pripremljen analogno primeru 234 zamenom intermedijera A-16 sa intermedijerom A-37. MS (ESI): masa izrač. za C21H19ClN6O, 406.1; m/z nađeno, 407.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.88:0.12), zabeležen glavni rotamer) δ 8.85 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.29 -8.18 (m, 1H), 8.14 (dt, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.92 -7.70 (m, 1H), 7.42 -7.35 (m, 2H), 7.07 -6.92 (m, 2H), 4.10 -3.86 (m, 2H), 3.50 (dt, J = 10.8, 3.3 Hz, 1H), 3.35 -3.32 (m, 1H), 2.65 -2.59 (m, 1H), 2.27 -2.13 (m, 1H), 1.54 -1.43 (m, 1H), 1.36 -1.19 (m, 2H).
Primer 241: ((1S,4S,6R)-6-((5-hloropirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)metanon.
[0804]
[0805] Pripremljen analogno primeru 234 zamenom intermedijera A-16 sa intermedijerom A-34. MS (ESI): masa izrač. za C21H18ClFN6O, 424.1; m/z nađeno, 425.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.87:0.13), zabeležen glavni rotamer) δ 8.81 (s, 2H), 8.38 -8.17 (m, 1H), 8.17 -8.13 (m, 1H), 7.937.75 (m, 1H), 7.44 -7.32 (m, 1H), 7.11 -6.91 (m, 2H), 4.06 -3.86 (m, 2H), 3.54 (dt, J = 10.8, 3.3 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 11.0, 1.7 Hz, 1H), 2.71 -2.61 (m, 1H), 2.29 -2.15 (m, 1H), 1.59 -1.46 (m, 1H), 1.45 -1.27 (m, 2H).
Primer 242: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridazin-3-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0806]
[0807] Korak A: (1S,4S,6R)-terc-butil 6-((6-(trifluorometil)piridazin-3-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U fiolu koja sadrži intermedijer B-10 (100 mg, 0.471 mmol) u MeCN (2 mL) dodat je 3-hloro-6-(trifluorometil)piridazin (103 mg, 0.565 mmol) i Et3N (0.15 mL, 1.1 mmol), i reakciona smeša je zatopljena i zagrejana na 90 °C u uređaju u toku nodi. Pošto je reakcija završena, smeša je ohlađena do sobne temperature i podvrgnuta direktno hromatografiji na silikagelu (0-50% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka A (143 mg), koje je sadržalo malu količinu nečistode. Naslovno jedinjenje je korišdeno u slededem koraku. MS (ESI) masa izrač. za C16H21F3N4O2; 358.2, m/z nađeno 359.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera) δ 7.45 -7.33 (m, 1H), 6.71-6.56 (m, 1H), 6.12 and 5.60 (2 br. s, 1H), 4.53 -4.21 (m, 2H), 3.44 -3.29 (m, 1H), 3.13-3.01 (m, 1H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.50-2.28 (m, 1H), 1.77 -1.06 (m, 12H).
[0808] Korak B: (1S,4R,6R)-N-(6-(trifluorometil)piridazin-3-il)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-amino ·xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (143 mg, 0.399 mmol) u EtOAc (1 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (4 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1.5 h. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B (130 mg), koje je korišdeno bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C11H13F3N4, 258.1; m/z nađeno 259.2 [M+H]<+>.
[0809] Korak C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridazin-3-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (33 mg) i intermedijer A-1 (21 mg, 0.11 mmol) u DMF (0.5 mL) dodat je DIPEA (0.1 mL, 0.58 mmol) i HATU (42 mg, 0.11 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakcija je zaustavljena dodavanjem H2O i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2X). Spojene organske supstance su koncentrovane i koncentrat je podvrgnut direktno prečišdavanju sa Agilent Prep postupkom X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (26 mg). MS (ESI): masa izrač. za C20H18F3N7O, 429.2; m/z nađeno, 430.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavano na 100% ACN u toku 3 min, pri brzini protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 5.48 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 243: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridazin-3-il)amino)-2azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0810]
[0811] Pripremljen analogno primeru 242 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-40. MS (ESI): masa izrač. za C20H19F3N8O, 444.2; m/z nađeno, 445.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.86:0.14), zabeležen glavni rotamer) δ 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.36 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.34 -4.29 (m, 1H), 3.72 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 11.0, 1.6 Hz, 1H), 2.84 -2.76 (m, 1H), 2.62 -2.44 (m, 5H), 2.01 -1.92 (m, 1H), 1.78 -1.69 (m, 1H), 1.26 (dt, J = 13.4, 3.4 Hz, 1H).
Primer 244: (6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridazin-3-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0812]
[0813] Pripremljen analogno primeru 242 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-41. MS (ESI): masa izrač. za C22H20F3N7O, 455.2; m/z nađeno, 456.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.93:0.07), zabeležen glavni rotamer) δ 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 -7.96 (m, 1H), 7.37 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 -7.23 (m, 1H), 6.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.74 (dt, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 10.8, 1.6 Hz, 1H), 2.86 -2.77 (m, 1H), 2.64 -2.49 (m, 5H), 2.03 -1.90 (m, 1H), 1.73 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.27 (dt, J = 13.2, 3.5 Hz, 1H).
Primer 245: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridazin-3-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0814]
[0815] Pripremljen analogno primeru 242 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): masa izrač. za C22H18F4N6O, 458.1; m/z nađeno, 459.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.85:0.15), zabeležen glavni rotamer) δ 8.90 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.32 -7.22 (m, 2H), 7.22 -7.16 (m, 1H), 7.11 -7.06 (m, 1H), 6.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.55 (dt, J = 11.1, 3.2 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 11.0, 1.5 Hz, 1H), 2.79 -2.69 (m, 1H), 2.54 -2.42 (m, 1H), 1.95 -1.72 (m, 2H), 1.69 -1.61 (m, 1H), 1.20 -1.07 (m, 1H).
Primer 246: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((lS,4S,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0816]
[0817] Korak A: (1S,4S,6R)-terc-butil 6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U mikrotalasnu fiolu koja sadrži degasirani toluen (2 mL) dodat je 5-bromo-2-(trifluorometil)piridin (116 mg, 0.514 mmol), intermedijer B-10 (120 mg) i racemski BINAP (13 mg, 0.021 mmol) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je prečišdena sa N2u toku 5 min. Zatim, Pd(OAc)2(14 mg, 0.021 mmol) i natrijum terc-butoksid (71 mg, 0.72 mmol) su dodati i reakcioan smeša je zagrejana na 70 °C u toku nodi. Pošto je reakcija završena, smeša je ohlađena do sobne temperature i sirovi materijal je podvrgnut direktno hromatografiji na silikagelu (0-50% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka A (184 mg). MS (ESI) masa izrač. za C17H22F3N3O2, 357.2; m/z nađeno 358.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera) δ 8.02 i 7.90 (dva s, 1H), 7.46-7.35 (m, 1H), 6.88-6.81 and 6.77 -6.68 (dva m, 1H), 5.39-5.29 and 4.72-4.62 (two m, 1H), 4.47-4.33 (m, 1H), 3.87 -3.72 (m, 1H), 3.41-3.31 (m, 1H), 3.11-2.99 (m, 1H), 2.64 -2.56 (m, 1H), 2.37 -2.17 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 1H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.53 -1.01 (m, 11H).
[0818] Korak B: (1S,4R,6R)-N-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-amin · xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (77 mg, 0.22 mmol) u EtOAc (0.6 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (3 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2.5 h. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B (72 mg), koje je korišdeno bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač.for C12H14F3N3, 257.1;m/z nađeno 258.1 [M+H]<+>.
[0819] Korak C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (36 mg) i intermedijer A-1 (25 mg, 0.13 mmol) u DMF (1 mL) dodat je DIPEA (0.2 mL, 1.2 mmol) i HATU (46 mg, 0.12 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1.5 h. Reakcija je zaustavljena dodavanjem H2O i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2X). Spojene organske supstance su koncentrovane i koncentrat je podvrgnut direktno prečišdavanju sa Gilson Prep postupkom X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (29 mg). MS (ESI): masa izrač. za C21H19F3N6O, 428.2; m/z nađeno, 429.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolonom (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilnom fazom 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim je održavano sa 100% ACN u toku 3 min, sa brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 6.07 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 247: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0820]
[0821] Pripremljen analogno primeru 246 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): masa izrač. za C23H19F4N5O, 457.2; m/z nađeno, 458.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.89:0.11), zabeležen glavni rotamer) δ 8.91 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 -6.99 (m, 1H), 6.87 -6.80 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.80 -3.71 (m, 1H), 3.28 -3.22 (m, 2H), 2.60 -2.52 (m, 1H), 2.34 -2.25 (m, 1H), 1.59 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.24 -1.18 (m, 1H), 1.11 (d, J = 10.3 Hz, 1H).
Primer 248: (R/S)-(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan2-il)metanon.
[0822]
[0823] Korak A: (R/S)-terc-butil 6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat. U intermedijer C-5A (50 mg, 0.22 mmol) rastvoren u DMF (2 mL) dodat je NaH (18 mg, 0.44 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta 2-hloro-5-(trifluorometil)piridin (64 mg, 0.35 mmol) je zatim dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 h. Reakciona smeša je razblažena sa zasidenim NH4Cl rastvorom, i razblažena sa EtOAc i H2O. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, rastvorom soli, osušene sa MgSO4, proceđene i koncentrovane. Prečišdavanjem pomodu hromatografije na silikagelu (0-40% EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovno jedinjenje (67 mg, 0.18 mmol, 82%). MS (ESI) masa izrač. za C18H23F3N2O3, 372.2; m/z nađeno 373.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, (0.68:0.32), zabeležen glavni rotamer) δ 8.49 -8.45 (m, 1H), 7.94 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 5.22 (dt, J = 9.7, 2.9 Hz, 1H), 4.48 -4.41 (m, 1H), 3.42 (dt, J = 10.9, 2.5 Hz, 1H), 3.25 (dt, J = 11.0, 2.6 Hz, 1H), 2.27 -2.18 (m, 1H), 2.09 -2.04 (m, 1H), 1.97 -1.87 (m, 1H), 1.77-1.71 (m, 1H), 1.68 -1.59 (m, 3H), 1.13 (s, 9H).
[0824] Korak B: (R/S)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan · xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (67 mg, 0.18 mmol) u EtOAc (2 mL) dodat je 4 M HCl u dioksanu (0.23 mL). Posle 3 h, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B koje je koršdeno bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C13H15F3N2O, 272.1; m/z nađeno 273.1 [M+H]<+>.
[0825] Korak C: (R/S)-(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (46 mg) i intermedijer A-2 (54 mg, 0.20 mmol, 82% čistoda) u DMF (1.7 mL) dodat je DIPEA (0.18 mL, 1.01 mmol) i HATU (71 mg, 0.19 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku nodi. Reakciona smeša je razblažena sa H2O i EtOAc. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X) i spojene organske supstance su koncentrovane i povrgnute direktno prečišdavanju pomodu Gilson Prep postupka X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (20 mg). MS (ESI): masa izrač. za C24H20F4N4O2, 472.2; m/z nađeno, 473.1 [M+H]<+>. Analički HPLC pomodu XBridge C18 kolone (5um, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 2 min i zatim je održavan na 100% ACN u toku 2 min, brzinom protoka 2.5 mL/min (Temperatura = 45 °C). Rt= 2.18 i 2.29 min (glavni rotameri) na 254 nm. Enantiomeri iz primera 248 cmogubiti odvojeni prečišdavanjem na hiralnoj SFC pomodu Chiralpak AZ-H kolone (5 μm 250 x 21 mm), mobilnom fazom 35% EtOH+(0.2%TEA): 65% CO2, i brzinom protoka 40 mL/min (Temperatura = 40 °C).
Primer 249: (R/S)-(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0826]
[0827] Pripremljen analogno primeru 248 zamenom intermedijera A-2 sa intermedijerom A-16. MS (ESI): masa izrač. za C22H19F4N5O2, 461.2; m/z nađeno, 461.9 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, zabeležen glavni rotamer) δ 8.25 (s, 1H), 8.11 -7.95 (m, 3H), 7.27 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.14 -7.00 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.14 -5.06 (m, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.60 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.34 -2.24 (m, 1H), 2.11 (s, 1H), 1.81 -1.41 (series of m, 5H).
Primer 250: (R/S)-(4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan2-il)metanon
[0828]
[0829] Pripremljen analogno primeru 248 zamenom intermedijera A-2 sa intermedijerom A-23. MS (ESI): masa izrač. za C24H20F4N4O2, 472.2; m/z nađeno, 472.9 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje je prisutno kao smeša rotamera) δ 8.96 -8.78 (m, 2H), 8.22 -8.14 (m, 1H), 8.04 -7.97 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 7.49 -7.42 (m, 1H), 7.10 -6.88 (m, 2H), 6.76 -6.58 (m, 1H), 5.05 -4.98 (m, 1H), 3.85 -3.73 (m, 1H), 3.69 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.55 -3.48 (m, 1H), 2.33 -2.24 (m, 1H), 2.21 -2.07 (m, 1H), 1.86 -1.77 (m, 1H), 1.74 -1.37 (m, 3H), 1.271.14 (m, 1H).
Primer 251: (R/S)-(2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan2-il)metanon.
[0830]
[0831] Pripremljen analogno primeru 248 zamenom intermedijera A-2 sa intermedijerom A-34. MS (ESI): masa izrač. za C24H20F4N4O2, 472.2; m/z nađeno, 472.9 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje je prisutno kao smeša rotamera) δ 8.87 -8.74 (m, 2H), 8.20 -8.12 (m, 2H), 8.05 -7.93 (m, 1H), 7.65 -7.55 (m, 1H), 7.38 -7.30 (m, 1H), 7.09 -6.86 (m, 2H), 5.13 -5.02 (m, 1H), 3.84 -3.76 (m, 1H), 3.71 -3.64 (m, 1H), 3.60 -3.51 (m, 1H), 2.352.26 (m, 1H), 2.22 -2.13 (m, 1H), 1.87 -1.76 (m, 1H), 1.73 -1.29 (m, 4H).
Primer 252: (R/S)-(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)(6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon
[0832]
[0833] Korak A: (R/S)-terc-butil 6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat. U mikrotalasnu fiolu koja sadrži C-7A (308 mg, 1.36 mmol) u MeCN (5 mL) dodat je 2-hloro-5-(trifluorometil)pirazin (0.20 mL, 1.63 mmol) i Et3N (0.28 mL, 2.04 mmol), i reakciona smeša je zatopljena i zagrejana na 70 °C u uređaju u toku nodi. Analizom reakcione smeše je još uvek pokazala neizreagovani polazni materijal. Dodatni ekvivalenti 2-hloro5-(trifluorometil)pirazin (0.20 mL, 1.63 mmol) i Et3N (0.28 mL, 2.04 mmol) su dodati, i reakciona smeša je ponovo zagrejana na 70 °C uređaju u toku nodi. Pošto je reakcija završena, smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa H2O. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su koncentrovane i koncentrat je podvrgnut direktno hromatografiji na silkagelu (0-30% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka A (245 mg, 0.658 mmol, 48%) MS (ESI) masa izrač. za C17H23F3N4O2; 372.2, m/z nađeno 371.1 [M+2H-tBu]<+>.
[0834] Korak B: (R/S)-N-(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-6-amin · xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (245 mg, 0.658 mmol) u EtOAc (1 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (4 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 h. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B (249 mg), koje je korišdeno bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C12H15F3N4, 272.1; m/z nađeno 273.0 [M+H]<+>.
[0835] Korak C: (R/S)-(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)(6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (50 mg) i intermedijer A-40 (36 mg, 0.18 mmol) u DMF (0.5 mL) dodat je DIPEA (0.15 mL, 0.87 mmol) i HATU (68 mg, 0.18 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 h. Reakcija je razblažena sa MeOH i sirova reakciona smeša je podvrgnuta direktno prečišdavanju pomodu Agilent Prep postupka X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (25 mg). MS (ESI): masa izrač. za C21H21F3N8O, 458.2; m/z nađeno, 458.9 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim je održavano na 100% ACN u toku 3 min, brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 6.45 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 253: (R/S)-(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)(6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0836]
[0837] Pripremljen analogno primeru 252, izolovan iz koraka C u toku HPLC prečišdavanja. MS (ESI): masa izrač. za C21H21F3N8O, 458.2; m/z nađeno, 459.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μmm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim je održavan na 100% ACN u toku 3 min, brzinom protoka od 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 6.26 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 254: (R/S)-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0838]
[0839] Pripremljen analogno primeru 252 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-1. MS (ESI): masa izrač. za C21H20F3N7O, 443.2; m/z nađeno, 443.9 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim je održavan na 100% ACN u toku 3 min, brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 6.65 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 255: (R/S)-(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0840]
[0841] Pripremljen analogno primeru 252 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-16. MS (ESI): masa izrač. za C21H19F4N7O, 461.2; m/z nađeno, 461.9 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilnom fazom 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim je održavano na 100% ACN u toku 3 min, brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 6.65 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 256: (R/S)-(3-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0842]
[0843] Pripremljen analogno primeru 252 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-22. MS (ESI): masa izrač. za C22H22F3N7O, 457.2; m/z nađeno, 458.0 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilnm fazom 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavano na 100% ACN u toku 3 min, brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 6.96 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 257: (R/S)-(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0844]
[0845] Pripremljen analogno primeru 252 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): masa izrač. za C23H20F4N6O, 472.2; m/z nađeno, 472.9 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim je održavana na 100% ACN u toku 3 min, brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 6.49 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 258: (R/S)-(4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0846]
[0847] Pripremljen analogno primeru 252 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-23. MS (ESI): masa izrač. za C23H20F4N6O, 472.2; m/z nađeno, 472.9 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim je održavano na 100% ACN u toku 3 min, sa brzinom protoka 1 mL/min (Temperature = 30 °C). Rt= 6.57 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 259: (4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0848]
[0849] Pripremljen analogno primeru 76 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-23. MS (ESI): masa izrač. za C24H20F4N4O2, 472.2; m/z nađeno, 473.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavano na 100% ACN u toku 3 min, brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 7.28 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 260: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0850]
[0851] Pripremljen analogno primeru 76 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-7. MS (ESI): masa izrač. za C24H20F4N4O2, 472.2; m/z nađeno, 473.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i održavan na 100% ACN u toku 3 min, brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 7.59 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 261: (2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon
[0852]
[0853] Pripremljen analogno primeru 76 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-6. MS (ESI): masa izrač. za C24H20F4N4O2, 472.2; m/z nađeno, 473.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim je održavano na 100% ACN u toku 3 min, sa brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 7.41 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 262: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0854]
[0855] Pripremljen analogno primeru 76 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-34. MS (ESI): masa izrač. za C24H20F4N4O2, 472.2; m/z nađeno, 473.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavan sa 100% ACN u toku 3 min, sa brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 7.83 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 263: (3-fluoro-2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0856]
[0857] Pripremljen analogno primeru 76 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-35. MS (ESI): masa izrač. za C24H19F5N4O2, 490.1; m/z nađeno, 491.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavano na 100% ACN u toku 3 min, sa brzinom protoka 1 mL/min (Temperature = 30 °C). Rt= 7.78 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 264: (5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0858]
[0859] Pripremljen analogno primeru 76 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-47. MS (ESI): masa izrač. za C24H22F3N5O2, 469.2; m/z nađeno, 470.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavano na 100% ACN u toku 3 min, sa brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 6.999 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 265: (6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0860]
[0861] Pripremljen analogno primeru 76 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-41. MS (ESI): masa izrač. za C24H22F3N5O2, 469.2; m/z nađeno, 470.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavano na 100% ACN u toku 3 min, sa brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 6.73 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 266: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0862]
[0863] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat. U intermedijer C-5B (52 mg, 0.23 mmol) rastvoren u DMF (2 mL) dodat je NaH (18 mg, 0.46 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta 2,3-difluoro-5-(trifluorometil)piridin (63 mg, 0.34 mmol) je zatim dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa zasidenim NH4Cl rastvorom, i razblažena sa EtOAc i H2O.
Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, rastvorom soli, osušene sa MgSO4, proceđene, i koncentrovane. Prečišdavanjem pomodu hromatografije na silikagelu (0-100% EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovno jedinjenje (67 mg, 0.17 mmol, 75%). MS (ESI) masa izrač. za C18H22F4N2O3, 390.2; m/z nađeno 336.1 [M+2H-tBu]<+>.
[0864] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan · xHCl.U naslovno jedinjenje iz koraka A (67 mg, 0.17 mmol) u EtOAc (2 mL) dodat je 4 M HCl u dioksanu (0.22 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku nodi. Analiza reakcione smeše je uglavnom pokazala polazni materijal. Dodatni 4 M HCl u dioksanu (0.5 mL) dodat je i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 5 h. Reakciona smeša je zatim koncentrova da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B (30 mg) koje je korišdeno bez daljeg prečišdvanja . MS (ESI) masa izrač. za C13H14F4N2O, 290.1; m/z nađeno 291.1 [M+H]<+>.
[0865] Korak C: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (30 mg) i intermedijer A-2 (27 mg, 0.12 mmol) u DMF (1 mL) dodat je DIPEA (0.11 mL, 0.62 mmol) i HATU (43 mg, 0.11 mmol). Pošto je reakcija završena, prečišdavanje je izvedeno pomodu Agilent Prep postupka X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (11 mg). MS (ESI): masa izrač. za C24H19F5N4O2, 490.2; m/z nađeno, 491.1 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavano na 100% ACN u toku 3 min, sa brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 7.35 min (glavni rotamer) na254 nm.
Primer 267: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((lS,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon
[0866]
[0867] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat. U intermedijer C-5B (37 mg, 0.16 mmol) rastvoren u DMF (1.4 mL) dodat je NaH (13 mg, 0.33 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta 2-hloro-5-metilpiridin (0.03 mL, 0.26 mmol) je zatim dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Analiza reakcione smeše je pokazala samo prisutan polazni materijal. Reakciona smeša je zagrejana na 70 °C u toku nodi. Analiza reakcione smeše je pokazala male količine nastalog proizvoda. Dodatni NaH je dodat i reakciona smeša je zagrejana na 70 °C u toku vikenda. Reakciona smeša je razblažena sa zasidenim NH4Cl rastvora, i razblažena sa EtOAc i H2O. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, rastvorom soli, osušene sa MgSO4, proceđene i koncentrovane. Prečišdavanjem pomodu hromatografije na silikagelu (0-50% EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovno jedinjenje (8 mg, 0.03 mmol, 15%). MS (ESI) masa izrač. za C18H26N2O3, 318.2; m/z nađeno 319.2 [M+H]<+>.
[0868] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan · xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (8 mg, 0.03 mmol) u EtOAc (0.3 mL) dodat je 4 M HCl u dioksanu (0.03 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku nodi. Analiza reakcione smeše je pokazala da je polazni materijal još uvek preostao. Dodatni 4 M HCl u dioksanu (0.25 mL) dodat je i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 5 h. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo Naslovno jedinjenje iz koraka B koje je korišdeno bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C13H18N2O, 218.1; m/z nađeno 219.2 [M+H]<+>.
[0869] Korak C: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan2-il)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (5 mg) i intermedijer A-2 (6 mg, 0.03 mmol) u DMF (0.3 mL) dodat je DIPEA (0.02 mL, 0.14 mmol) i HATU (10 mg, 0.03 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku nodi. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH i sirova reakciona smeša je direktno podvrgnuta prečišdavanju pomodu Aglient Prep postupka X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1 mg). MS (ESI): masa izrač. za C24H23FN4O2, 418.2; m/z nađeno, 419.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavano na 100% ACN u toku 3 min, sa brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 6.35 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 268: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0870]
[0871] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat. U intermedijer C-5B (37 mg, 0.16 mmol) rastvoren u DMF (1.4 mL) dodat je NaH (13 mg, 0.33 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta 5-bromo-2-fluoropiridin (0.03 mL, 0.26 mmol) je zatim dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Reakciona smeša je razblažena sa zasidenim NH4Cl rastvorom, i razblažena sa EtOAc i H2O. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, rastvorom soli, osušene sa MgSO4, proceđene i koncentrovane. Prečišdavanjem pomodu hromatografije na silikagelu (0-100% EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovno jedinjenje (63 mg, 0.16 mmol, 100%). MS (ESI) masa izrač. za C17H23BrN2O3, 382.1; m/z nađeno 383.1 [M+H]<+>.
[0872] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan · xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (63 mg, 0.16 mmol) u EtOAc (2 mL) dodat je 4 M HCl u dioksanima (0.21 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku nodi. Analiza reakcione smeše je pokazala da je polazni materijal još uvek zaostao. Dodatni 4 M HCl u dioksanu (0.21 mL) dodat je i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 5 h. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B koje je korišdeno bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C12H15BrN2O, 282.0; m/z nađeno 283.0 [M+H]<+>.
[0873] Korak C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (23 mg) i intermedijer A-1 (47 mg, 0.25 mmol) u DMF (0.8 mL) dodat je DIPEA (0.08 mL, 0.49 mmol) i HATU (34 mg, 0.09 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku nodi. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH i sirova reakciona smeša je direktno podvrgnuta prečišdavanju pomodu Aglient Prep postupka X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (7.7 mg). MS (ESI): masa izrač. za C21H20BrN5O2, 453.1; m/z nađeno, 454.1 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavano na 100% ACN u toku 3 min, sa brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 7.51 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 269: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[0874]
[0875] Pripremljen analogno primeru 268 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): masa izrač. za C23H20BrFN4O2, 482.1; m/z nađeno, 483.1 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavano na 100% ACN u toku 3 min, sa brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 7.10 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 270: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon
[0876]
[0877] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat. U intermedijer C-5B (37 mg, 0.16 mmol) rastvoren u DMF (1.4 mL) dodat je NaH (13 mg, 0.33 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta 5-hloro-2-fluoropiridin (0.03 mL, 0.26 mmol) je zatim dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1.5 h. Reakciona smeša je razblažena sa zasidenim NH4Cl rastvorom, i razblažena sa EtOAc i H2O. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, rastvorom soli, osušene sa MgSO4, proceđene i koncentrovane. Prečišdavanjem pomodu hromatografije na silikagelu (0-50% EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovno jedinjenje (52 mg, 0.15 mmol, 94%). MS (ESI) masa izrač. za C17H23ClN2O3, 338.1; m/z nađeno 339.2 [M+H]<+>.
[0878] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan · xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (52 mg, 0.15 mmol) u EtOAc (2 mL) dodat je 4 M HCl u dioksanu (0.19 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku nodi. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B koje je korišdeno bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C12H15ClN2O, 238.1; m/z nađeno 239.1[M+H]<+>.
[0879] Korak C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (18 mg) i intermedijer A-1 (44 mg, 0.23 mmol) u DMF (0.8 mL) dodat je DIPEA (0.08 mL, 0.45 mmol) i HATU (44 mg, 0.23 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku nodi. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH i sirova reakciona smeša je direktno podvrgnuta prečišdavanju pomodu Aglient Prep postupka X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (16 mg). MS (ESI): masa izrač. za C21H20ClN5O2, 409.1; m/z nađeno, 410.1 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavano na 100% ACN u toku 3 min, sa brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 7.35 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 271: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon
[0880]
[0881] Pripremljen analogno primeru 270 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): masa izrač. za C23H20ClFN4O2, 438.1; m/z nađeno, 439.1 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavano na 100% ACN u toku 3 min, sa brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 6.94 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 272: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0882]
[0883] Pripremljen analogno primeru 77 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-34. MS (ESI): masa izrač. za C23H19F4N5O2, 473.1; m/z nađeno, 474.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavano na 100% ACN u toku 3 min, sa brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 7.16 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 273: (3-fluoro-2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0884]
[0885] Pripremljen analogno primeru 77 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-35. MS (ESI): masa izrač. za C23H18F5N5O2, 491.1; m/z nađeno, 492.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavano na 100% ACN u toku 3 min, sa brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 7.29 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 274: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0886]
[0887] Pripremljen analogno primeru 83 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-16. MS (ESI): masa izrač. za C21H19F4N7O, 461.2; m/z nađeno, 462.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavano na 100% ACN u toku 3 min, sa brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 6.71 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 275: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((lS,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon
[0888]
[0889] Pripremljen analogno primeru 83 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-1. MS (ESI): masa izrač. za C21H20F3N7O, 443.2; m/z nađeno, 444.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavan na 100% ACN u toku 3 min, sa brzinom protoka 1 mL/min (Temperature = 30 °C). Rt= 6.67 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 276: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1R,4S,6S)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0890]
[0891] Pripremljen analogno primeru 83 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-2 (korak C), i zamenom intermedijera C-7B sa njegovim enantiomerom (korak A), (1R,4S,6S)-terc-butil 6-amino-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat. MS (ESI): masa izrač. za C23H20F4N6O, 472.2; m/z nađeno, 472.9 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavan na 100% ACN u toku 3 min, sa brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 6.39 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 277: (4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0892]
[0893] Pripremljen analogno primeru 83 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-23. MS (ESI): masa izrač. za C23H20F4N6O, 472.2; m/z nađeno, 473.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavano na 100% ACN u toku 3 min, sa brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura= 30 °C). Rt= 6.62 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 278: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0894]
[0895] Pripremljen analogno primeru 83 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-7. MS (ESI): masa izrač. za C23H20F4N6O, 472.2; m/z nađeno, 473.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavano na 100% ACN u toku 3 min, sa brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 6.44 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 279: (2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon
[0896]
[0897] Pripremljen analogno primeru 83 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-6. MS (ESI): masa izrač. za C23H20F4N6O, 472.2; m/z nađeno, 473.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavano na 100% ACN u toku 3 min, sa brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 6.27 min (glavni rotamer) i 6.95 na 254 nm.
Primer 280: (2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0898]
[0899] Pripremljen analogno primeru 83 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-37. MS (ESI): masa izrač. za C23H21F3N6O, 454.2; m/z nađeno, 455.4 [M+H]<+>. Analitički HPLC pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 2min i zatim održavano na 100% ACN u toku 2 min, sa brzinom protoka 2.5 mL/min (Temperatura = 45 °C). Rt= 2.01 i 1.98 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 281: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(3-fluoro2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[0900]
[0901] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat. U intermedijer C-5B (100 mg, 0.44 mmol) rastvoren u DMF (4 mL) dodat je NaH (35 mg, 0.88 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta 3-hloro-2-fluoro-5-(trifluorometil)piridin (86 μL, 0.66 mmol) je zatim dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku vikenda. Analiza reakcione smeše je pokazala uglavnom polazni materijal. Dodatni NaH je dodat. Analiza je pokazala nekompletnu konverziju, međutim reakciona smeša je razblažena sa zasidenim NH4Cl rastvorom, i razblažena sa EtOAc i H2O. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, rastvorom soli, osušene sa MgSO4, proceđene, i koncentrovane. Prečišdavanjem pomodu hromatografije na silikagelu (0-100% EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovno jedinjenje (38 mg, 0.093 mmol, 21%). MS (ESI) masa izrač. za C18H22ClF3N2O3, 406.1; m/z nađeno 351.1 [M+2H-tBu]<+>.
[0902] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan·xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (38 mg, 0.093 mmol) u EtOAc (1.2 mL) dodat je 4 M HCl u dioksanu (0.12 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku nodi. Analiza reakcione smeše je pokazala da polazni materijal je još uvek prisutan. Dodatni 4 M HCl u dioksanu (0.12 mL) je dodat i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku nodi.
Reakciona smeša je zatim koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B (29 mg) koje je korišdeno bez daljeg prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C13H14ClF3N2O, 306.1; m/z nađeno 307.1 [M+H]<+>.
[0903] Korak C: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(3-fluoro2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (27 mg) i intermedijer A-2 (23 mg, 0.11 mmol) u DMF (0.9 mL) dodat je DIPEA (0.09 mL, 0.53 mmol) i HATU (37 mg, 0.097 mmol), i reakciona smeša je mešana u toku nodi na sobnoj temperaturi. Sirova reakciona smeša je razblažena sa MeOH, proceđena kroz špric, i podvrgnuta direktno prečišdavanju pomodu Aglient Prep postupka X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (11 mg). MS (ESI): masa izrač. za C24H19ClF4N4O2, 506.1; m/z nađeno, 507.1 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN in 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavano na 100% ACN u toku 3 min, sa brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 7.87 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 282: (5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0904]
[0905] Pripremljen analogno primeru 77 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-47. MS (ESI): masa izrač. za C23H21F3N6O2, 470.2; m/z nađeno, 471.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavano na 100% ACN u toku 3 min, sa brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura= 30 °C). Rt= 6.77 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 283: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon.
[0906]
[0907] Pripremljen analogno primeru 266 zamenom intermedijera A-2 sa intermedijerom A-47. MS (ESI): masa izrač. za C24H21F4N5O2, 487.2; m/z nađeno, 488.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavano na 100% ACN u toku 3 min, sa brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 30 °C). Rt= 7.38 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 284: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[0908]
[0909] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((5-hloropirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U intermedijer B-5 (150 mg, 0.70 mmol) i 2,5-dihloropirimidina (225mg, 1.51 mmol) rastvorene u DMF (2 mL) dodat je NaH (37 mg, 0.91 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 3h LCMS analiza je pokazala da je reakcija nekompletna i dodatni NaH (40 mg, 1.0 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju) dodat je i reakciona smeša je omogudeno da se meša dodanih 45 min i zatim je zaustavljena sa H2O. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa H2O, 5% vodeni LiCl, osušene sa MgSO4, proceđene, i koncentrovane. Prečišdavanjem pomodu hromatografije na silikagelu (0-40% EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovno jedinjenje (211 mg, 0.65 mmol, 92%) kao bezbojna čvrsta supstanca. MS (ESI) masa izrač. za C15H20ClN3O3, 325.1; m/z nađeno 370.1 [M+2H-tBu]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, oba rotamera zabeležena) δ 8.44 and 8.39 (dva s, 2H), 5.25 -5.16 (m, 1H), 4.68-4.65 and 4.56-4.52 (dva m, 1H), 3.42-3.37 i 3.35-3.31 (dva m, 1H), 3.24-3.16 (m, 1H), 2.61 -2.51 (m, 1H), 2.24 -2.13 (m, 1H), 1.77 -1.40 (m, 3H), 1.35 i 1.12 (2s, 9H).
[0910] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((5-hloropirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo*2.2.1+heptan · xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (211 mg, 0.65 mmol) u EtOAc (2 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (4 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1.5h. Zatim, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B (155 mg) kao beličasta čvrsta susptanca i korišdena je bez prečišdavanja. MS (ESI) masa izrač. za C10H12ClN3O, 225.1; m/z nađeno 226.1 [M+H]<+>.
[0911] Korak C: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (30 mg) i intermedijer aA-2 (27 mg, 0.13 mmol) u DMF (0.4 mL) dodat je DIPEA (0.1 mL, 0.58 mmol) i HATU (48 mg, 0.13 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Reakcija je razblažena sa MeOH, proceđena, i prečišdena pomodu Aglient Prep postupka X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (27 mg). MS (ESI): masa izrač. za C21H17ClFN5O2, 425.1; m/z nađeno, 426.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.72:0.28), zabeležen glavni rotamer) δ 8.85 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.29 (s, 2H), 7.29 -7.26 (m, 1H), 7.12 -6.97 (m, 3H), 4.95 (dt, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 4.32 -4.20 (m, 1H), 3.393.31 (m, 2H), 2.63 -2.47 (m, 1H), 2.26 -2.15 (m, 1H), 1.50 -1.39 (m, 2H), 1.07 -0.97 (m, 1H).
Primer 285: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon.
[0912]
[0913] Pripremljen analogno primeru 284 zamenom intermedijera A-2 sa intermedijerom A-41. MS (ESI): masa izrač. za C21H19ClN6O2, 422.1; m/z nađeno, 423.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.63:0.37), zabeležen glavni rotamer) δ 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.43 -8.41 (m, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.19 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.79 (dt, J = 10.3, 3.2 Hz, 1H), 4.48 -4.39 (m, 1H), 3.78 (dt, J = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 10.9, 1.4 Hz, 1H), 2.72 -2.64 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 -2.18 (m, 1H), 1.67 (dt, J = 13.5, 3.6 Hz, 1H), 1.56 -1.45 (m, 2H).
Primer 286: ((1S,4R,6R)-6-((1,8-naftiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol2-il)piridin-2-il)metanon.
[0914]
[0915] Pripremljen analogno primeru 287 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-40. MS (ESI): masa izrač. za C23H21N7O2, 427.2; m/z nađeno, 428.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.86 (dd, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.33 (dd, J = 7.9, 4.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.39 (dt, J = 9.9, 3.1 Hz, 1H), 4.54 -4.43 (m, 1H), 3.71 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.69 -2.66 (m, 1H), 2.39 -2.23 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.58 -1.50 (m, 3H).
Primer 287: ((1S,4R,6R)-6-((1,8-naftiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon.
[0916]
[0917] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((1,8-naftiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U intermedijer B-5 (150 mg, 0.70 mmol) i 2-hloro-1,8-naftiridin (225mg, 1.37 mmol) rastvoren u DMF (2 mL) dodat je NaH (37 mg, 0.91 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 50 min smeša je zaustavljena sa H2O i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3X). Spojene organske supstance su isprane sa 5% vodenim LiCl, rastvorom soli, osušene sa MgSO4, proceđene, i koncentrovane. Prečišdavanjem pomodu hromatografije na silikagelu (0-100% EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovno jedinjenje (200 mg) kao bezbojna čvrsta supstanca. MS (ESI) masa izrač. za C19H23N3O3, 341.2; m/z nađeno 342.2 [M+H]<+>.
[0918] Korak B: 2-((1S,4R,6R)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-iloksi)-1,8-naftiridin · xHCl. U naslovno jedinjenje iz koraka A (200 mg, 0.59 mmol) u EtOAc (2 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (4 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2h. Zatim, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje iz koraka B (192 mg) kao bezbojna čvrsta supstanca koja je korišdena bez daljeg prečišdavanja. MS(ESI) masa izrač. za C14H15N3O3, 241.1; m/z nađeno 242.1 [M+H]<+>.
[0919] Korak C: ((1S,4R,6R)-6-((1,8-naftiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (30 mg) i intermedijer A-1 (20 mg, 0.11 mmol) u DMF (0.5 mL) dodat je DIPEA (0.1 mL, 0.58 mmol) i HATU (40 mg, 0.11 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH, proceđena, i prečišdena pomodu Aglient Prep postupka X da bi se dobilo naslovno jedinjenje (22 mg). MS (ESI): masa izrač. za C23H20N6O2, 412.2; m/z nađeno, 413.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroformd) δ 8.87 (dd, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 -7.74 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 7.9, 4.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 -6.92 (m, 1H), 6.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.44 (dt, J = 10.2, 3.2 Hz, 1H), 4.28 -4.19 (m, 1H), 3.65 (dt, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.72 -2.62 (m, 1H), 2.45 -2.31 (m, 1H), 1.52 -1.42 (m, 3H).
Primer 288: ((1S,4R,6R)-6-((5-(difluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon.
[0920]
[0921] Pripremljen analogno primeru 121 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-47. MS (ESI): masa izrač. za C23H21F2N5O2, 437.2; m/z nađeno, 438.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.77 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.28 -8.19 (m, 1H), 7.83 -7.77 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.66 -7.64 (m, 1H), 7.21 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 56.1 Hz, 1H), 5.02 (dt, J = 10.3, 3.4 Hz, 1H), 4.33 -4.21 (m, 1H), 3.70 (dt, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 10.7, 1.4 Hz, 1H), 2.72 -2.63 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.23 -2.16 (m, 1H), 1.61 -1.35 (m, 3H).
Primer 289: (2-metoksi-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0923] Pripremljen analogno primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-13. MS (ESI): masa izrač. za C22H20F3N5O3, 459.2; m/z nađeno, 460.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavano na 100% ACN u toku 3 min, sa brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 45 °C). Rt= 6.84 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 290: (5-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0924]
[0925] Pripremljen analogno primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-46. MS (ESI): masa izrač. za C23H20F3N5O2, 455.2; m/z nađeno, 456.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.87:0.13), zabeležen glavni rotamer) δ 8.87 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.47 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 8.18 -8.10 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.31 -7.28 (m, 2H), 6.83 -6.78 (m, 1H), 5.02 (dt, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 4.18 -4.09 (m, 1H), 3.65 (dt, J =10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 10.9, 1.5 Hz, 1H), 2.70 -2.60 (m, 1H), 2.28 -2.18 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.47 -1.38 (m, 2H), 1.32 -1.24 (m, 1H).
Primer 291: (4-fluoro-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0926]
[0927] Pripremljen analogno primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-51. MS (ESI): masa izrač. za C22H18F4N4O3, 462.1; m/z nađeno, 463.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 8.10 -8.01 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.766.68 (m, 1H), 5.06 (dt, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 4.14 -4.08 (m, 1H), 3.77 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 10.9, 1.5 Hz, 1H), 2.76 -2.71 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.35 -2.22 (m, 1H), 1.73 -1.66 (m, 1H), 1.59 -1.55 (m, 1H), 1.46 (dt, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H).
Primer 292: (2-fluoro-6-(oksazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0928]
[0929] Pripremljen analogno primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-50. MS (ESI): masa izrač. za C22H17F4N3O3, 447.1; m/z nađeno, 448.5 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavano na 100% ACN u toku 3 min, sa brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 45 °C). Rt= 7.18 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 293: (5-fluoro-2-(oksazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0930]
[0931] Pripremljen analogno primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-49. MS (ESI): masa izrač. za C22H17F4N3O3, 447.1; m/z nađeno, 448.5 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 8.05 -8.02 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.99 -6.92 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 5.03 (dt, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 4.16 -4.08 (m, 1H), 3.74 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 10.9, 1.5 Hz, 1H), 2.74 -2.63 (m, 1H), 2.30 -2.21 (m, 1H), 1.63 -1.56 (m, 1H), 1.55 -1.49 (m, 1H), 1.45 (dt, J = 13.5, 3.6 Hz, 1H).
Primer 294: (5-metil-3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0932]
[0933] Pripremljen analogno primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa N-1 izomerom, 5-metil-3-(1H-1,2,3triazol-1-il)picolinonitrila, iz intermedijera A-19. MS (ESI): masa izrač. za C21H19F3N6O2, 444.2; m/z nađeno, 445.6 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 8.12 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.02 -7.98 (m, 1H), 7.97 -7.94 (m, 1H), 7.81 (d,J= 1.1 Hz, 1H), 7.78 -7.76 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.74 -6.69 (m, 1H), 4.99 (dt, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 4.43 -4.34 (m, 1H), 3.48 (dt, J = 11.2, 3.1 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 11.2, 1.5 Hz, 1H), 2.66 -2.60 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.252.17 (m, 1H), 1.60 -1.53 (m, 1H), 1.40 (dt, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 1.34 -1.27 (m, 1H).
Primer 295: (4-metoksi-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0934]
[0935] Pripremljen analogno primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-15. MS (ESI): masa izrač. za C24H21F3N4O3, 470.2; m/z nađeno, 471.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.88:0.12), zabeležen glavni rotamer) δ 8.78 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.14 -8.06 (m, 1H), 7.79 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 -6.83 (m, 1H), 6.45 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.04 (dt, J = 10.1, 3.4 Hz, 1H), 4.19 -4.09 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.62 (dt, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 10.8, 1.5 Hz, 1H), 2.65 -2.59 (m, 1H), 2.27 -2.15 (m, 1H), 1.44 -1.35 (m, 2H), 1.29 -1.17 (m, 1H).
Primer 296: (3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0936]
[0937] Pripremljen analogno primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-42. MS (ESI): masa izrač. za C22H18F3N5O2, 441.1; m/z nađeno, 442.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.81:0.19), zabeležen glavni rotamer) δ 8.78 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.47 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.97 -7.90 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.04 (dt, J = 10.2, 3.4 Hz, 1H), 4.35 -4.20 (m, 1H), 3.73 (dt, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.72 -2.65 (m, 1H), 2.30 -2.13 (m, 1H), 1.60 -1.44 (m, 3H).
Primer 297: (2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan2-il)metanon.
[0938]
[0939] Pripremljen analogno primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-37. MS (ESI): masa izrač. za C23H19F3N4O2, 440.1; m/z nađeno, 441.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.88:0.12), zabeležen glavni rotamer) δ 8.78 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.17 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.06 -8.00 (m, 1H), 7.78 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.01 (dt, J = 10.2, 3.4 Hz, 1H), 4.24 -4.10 (m, 1H), 3.64 (dt, J =10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 10.8, 1.5 Hz, 1H), 2.66 -2.61 (m, 1H), 2.27 -2.12 (m, 1H), 1.47 -1.37 (m, 2H), 1.34 -1.19 (m, 1H).
Primer 298: (5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0940]
[0941] Pripremljen analogno primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-47. MS (ESI): masa izrač. za C23H20F3N5O2, 455.2; m/z nađeno, 456.4 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera (0.87:0.13), zabeležen glavni rotamer) δ 8.78 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.27 -8.21 (m, 1H), 7.95 -7.92 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.65 -7.62 (m, 1H), 7.22 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.95 -6.90 (m, 1H), 5.03 (dt, J = 10.3, 3.3 Hz, 1H), 4.32 -4.27 (m, 1H), 3.71 (dt, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 10.8, 1.4 Hz, 1H), 2.72 -2.64 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.25 -2.18 (m, 1H), 1.59 -1.45 (m, 3H).
Primer 299: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol2-il)piridin-2-il)metanon.
[0943] Pripremljen analogno primeru 284 zamenom intermedijera A-2 sa intermedijerom A-40. MS (ESI): masa izrač. za C19H18ClN7O2, 411.1; m/z nađeno, 412.3 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavano na 100% ACN u toku 3 min, sa brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 45 °C). Rt= 5.23 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 300: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-hloropirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0944]
[0945] Pripremljen analogno primeru 284 zamenom intermedijera A-2 sa intermedijerom A-1. MS (ESI): masa izrač. za C19H17ClN6O2, 396.1; m/z nađeno, 397.1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje prisutno kao smeša rotamera, major reported) δ 8.22 (s, 2H), 7.88 -7.85 (m, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.40 -7.31 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.87 (dt, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 4.10 -3.98 (m, 1H), 3.63 (dt, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 10.9, 1.4 Hz, 1H), 2.66 -2.60 (m, 1H), 2.29 -2.12 (m, 1H), 1.54 (dt, J = 13.6, 3.5 Hz, 1H), 1.42 -1.33 (m, 2H).
Primer 301: ((1S,4R,6R)-6-((1,8-naftiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[0946]
[0947] Pripremljen analogno primeru 287 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): masa izrač. za C25H20FN5O2, 441.2; m/z nađeno, 442.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH over 8 min i zatim održavano na 100% ACN u toku 3 min, sa brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 45 °C). Rt= 4.68 min na 254 nm.
Primer 302: ((1S,4R,6R)-6-((1,8-naftiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon.
[0948]
[0949] Pripremljen analogno primeru 287 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-41. MS (ESI): masa izrač. za C25H22N6O2, 438.2; m/z nađeno, 439.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavano na 100% ACN u toku 3 min, sa brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 45 °C). Rt= 4.33 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 303: (2-(piridazin-3-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0950]
Primer 304: (2-(piridazin-4-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0951]
Primer 305: (2-(piridin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0952]
Primer 306: (2-(piridin-3-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0953]
Primer 307: (2-(piridin-4-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0954]
Primer 308: (2-(pirazin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0955]
Primer 309: (2-(3-metilpiridin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0956]
Primer 310: (2-(5-metilizoksazol-3-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0957]
Primer 311: (2-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0958]
Primer 312: ((1S,4R,6R)-6-((4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon.
[0959]
Primer 313: ((1S,4R,6R)-6-((4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanon.
[0960]
Primer 314: (6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0961]
Primer 315: ((1S,4R,6R)-6-((5-(difluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanon.
[0962]
Primer 316: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(hidroksimetil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0963]
Primer 317: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(fluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0964]
Primer 318: ((1S,4R,6R)-6-((5-(hidroksimetil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon.
[0965]
Primer 319: ((1S,4R,6R)-6-((5-(fluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(5-metil-3-(pirimidin2-il)piridin-2-il)metanon.
[0966]
Primer 320: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metilpiridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0967]
Primer 321: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metilpiridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0968]
Primer 322: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metilpiridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0969]
Primer 323: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metilpiridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0970]
Primer 324: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metilpiridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0971]
Primer 325: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
Primer 326: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0973]
Primer 327: (5’-metil-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0974]
Primer 328: (6-metil-*2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0975]
Primer 329: (6’-metil-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
Primer 330: (5-metil-*2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0977]
Primer 331: (4’-metil-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0978]
Primer 332: *2,3’-bipiridin]-2’-il((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0979]
Primer 333: *2,2’-bipiridin]-3-il((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0980]
Primer 334: (3,5’-dimetil-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0981]
Primer 335: (3’,6-dimetil-*2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0982]
Primer 336: (3,6’-dimetil-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0983]
Primer 337: (3’,5-dimetil-*2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0984]
Primer 338: (3,4’-dimetil-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0985]
Primer 339: (3-metil-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0986]
Primer 340: (3’-metil-*2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0987]
Primer 341: (3-fluoro-5’-metil-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0988]
Primer 342: (3’-fluoro-6-metil-*2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0989]
Primer 343: (3-fluoro-6’-metil-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0990]
Primer 344: (3’-fluoro-5-metil-*2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0991]
Primer 345: (3-fluoro-4’-metil-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0992]
Primer 346: (3-fluoro-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0993]
Primer 347: (3’-fluoro-*2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0994]
Primer 348: (5-metil-3-(oksazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0995]
Primer 349: (6-metil-2-(oksazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0996]
Primer 350: (6-metil-3-(oksazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0997]
Primer 351: (5-metil-2-(oksazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0998]
Primer 352: (4-metil-3-(oksazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0999]
Primer 353: (3-(oksazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1000]
Primer 354: (2-(oksazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1001]
Primer 355: (5-metil-3-(tiazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1002]
Primer 356: (6-metil-2-(tiazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1003]
Primer 357: (6-metil-3-(tiazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1004]
Primer 358: (5-metil-2-(tiazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1005]
Primer 359: (4-metil-3-(tiazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1006]
Primer 360: (3-(tiazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1007]
Primer 361: (2-(tiazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1008]
Primer 362: (2-(piridazin-3-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1009]
Primer 363: (2-(piridazin-4-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1010]
Primer 364: (2-(piridin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan2-il)metanon.
[1011]
Primer 365: (2-(piridin-3-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan2-il)metanon.
[1012]
Primer 366: (2-(piridin-4-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan2-il)metanon.
[1013]
Primer 367: (2-(pirazin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan2-il)metanon.
[1014]
Primer 368: (2-(3-metilpiridin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1015]
Primer 369: (2-(5-metilizoksazol-3-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1016]
Primer 370: (2-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1017]
Primer 371: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metilpiridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1018]
Primer 372: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metilpiridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1019]
Primer 373: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metilpiridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1020]
Primer 374: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metilpiridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1021]
Primer 375: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metilpiridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1022]
Primer 376: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1023]
Primer 377: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
Primer 378: (5’-metil-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1025]
Primer 379: (6-metil-*2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1026]
Primer 380: (6’-metil-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1027]
Primer 381: (5-metil-*2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
Primer 382: (4’-metil-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1029]
Primer 383: *2,3’-bipiridin]-2’-il((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1030]
Primer 384: *2,2’-bipiridin]-3-il((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1031]
Primer 385: (3,5’-dimetil-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1032]
Primer 386: (3’,6-dimetil-*2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1033]
Primer 387: (3,6’-dimetil-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1034]
Primer 388: (3’,5-dimetil-*2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1035]
Primer 389: (3,4’-dimetil-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1036]
Primer 390: (3-metil-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1037]
Primer 391: (3’-metil-*2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1038]
Primer 392: (3-fluoro-5’-metil-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1039]
Primer 393: (3’-fluoro-6-metil-*2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1040]
Primer 394: (3-fluoro-6’-metil-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1041]
Primer 395: (3’-fluoro-5-metil-*2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1042]
Primer 396: (3-fluoro-4’-metil-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1043]
Primer 397: (3-fluoro-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1044]
Primer 398: (3’-fluoro-*2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1045]
Primer 399: (5-metil-3-(oksazol-2-il)piridin-2-il)((lS,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1046]
Primer 400: (6-metil-2-(oksazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1047]
Primer 401: (6-metil-3-(oksazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1048]
Primer 402: (5-metil-2-(oksazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1049]
Primer 403: (4-metil-3-(oksazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1050]
Primer 404: (3-(oksazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1051]
Primer 405: (2-(oksazol-2-il)piridin-3-il)((lS,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1052]
Primer 406: (5-metil-3-(tiazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1053]
Primer 407: (6-metil-2-(tiazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1054]
Primer 408: (6-metil-3-(tiazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1055]
Primer 409: (5-metil-2-(tiazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1056]
Primer 410: (4-metil-3-(tiazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1057]
Primer 411: (3-(tiazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1058]
Primer 412: (2-(tiazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridm-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1059]
Primer 413: ((1S,4S,6R)-6-((4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon.
[1060]
Primer 414: ((1S,4S,6R)-6-((4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1061]
Primer 415: (6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1062]
Primer 416: ((1S,4S,6R)-6-((5-(difluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1063]
Primer 417: (5-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1064]
Primer 418: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1065]
Primer 419: (5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1066]
Primer 420: (2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1067]
[1068] Pripremljen analogno primeru 77 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-6. MS (ESI): masa izrač. za C23H19F4N5O2, 473.2; m/z nađeno, 474.2 [M+H]<+>. Analitički HPLC je dobijen na Agilent 1100 Series pomodu XBridge C18 kolone (5 μm, 100 x 4.6mm), mobilne faze 10-100% ACN u 20 mM NH4OH u toku 8 min i zatim održavano na 100% ACN u toku 3 min, sa brzinom protoka 1 mL/min (Temperatura = 45 °C). Rt= 6.79 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 421: (6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1069]
Primer 422: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1070]
Primer 423: (4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1071]
Primer 424: (6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1072]
Primer 425: (5-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1073]
Primer 426: (6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1074]
Primer 427: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1075]
Primer 428: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1076]
Primer 429: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(2-fluoro6-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1077]
Primer 430: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1078]
Primer 431: (4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1079]
Primer 432: (3-fluoro-2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1080]
Primer 433: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1081]
Primer 434: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1082]
Primer 435: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon.
[1083]
Primer 436: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1084]
Primer 437: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1085]
Primer 438: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)metanon.
[1086]
Primer 439: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1087]
Primer 440: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1088]
Primer 441: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(2-fluoro6-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
Primer 442: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-fluoro2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1090]
Primer 443: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1091]
Primer 444: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(3-fluoro-2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1092]
Primer 445: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanon.
Primer 446: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1094]
Primer 447: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon.
[1095]
Primer 448: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1096]
Primer 449: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon.
Primer 450: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1098]
Primer 451: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)metanon.
[1099]
Primer 452: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1100]
Primer 453: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(3-fluoro2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon.
[1101]
Primer 454: (2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1102]
Primer 455: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1103]
Primer 456: (4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1104]
Primer 457: (3-fluoro-2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1105]
Primer 458: (6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1106]
Primer 459: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1107]
Primer 460: (6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1108]
Primer 461: (5-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1109]
Primer 462: (5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1110]
Primer 463: (5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1111]
Primer 464: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1112]
Primer 465: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1113]
Primer 466: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1114]
Primer 467: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1115]
Primer 468: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1116]
Primer 469: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1117]
Primer 470: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(3-fluoro-2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1118]
Primer 471: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1119]
Primer 472: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon.
[1120]
Primer 473: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1121]
Primer 474: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon.
[1122]
Primer 475: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1123]
Primer 476: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1124]
Primer 477: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)metanon.
[1125]
Primer 478: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon.
[1126]
Primer 479: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1127]
Primer 480: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1128]
Primer 481: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1129]
Primer 482: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(3-fluoro-2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1130]
Primer 483: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1131]
Primer 484: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon.
[1132]
Primer 485: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1133]
Primer 486: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon.
[1134]
Primer 487: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1135]
Primer 488: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1136]
Primer 489: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)metanon.
[1137]
Primer 490: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon.
[1138]
Primer 491: (5-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1139]
Primer 492: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1140]
Primer 493: (5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)((lS,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1141]
Primer 494: (2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1142]
Primer 495: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1143]
Primer 496: (4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1144]
Primer 497: (6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1145]
Primer 498: (6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1146]
Primer 499: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1147]
Primer 500: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1148]
Primer 501: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1149]
Primer 502: (5-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1150]
Primer 503: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1151]
Primer 504: (5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1152]
Primer 505: (2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan2-il)metanon.
[1153]
Primer 506: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan2-il)metanon.
[1154]
Primer 507: (4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan2-il)metanon.
[1155]
Primer 508: (6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1156]
Primer 509: (6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1157]
Primer 510: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1158]
Primer 511: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1159]
Primer 512: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan2-il)metanon.
[1160]
Primer 513: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1161]
Primer 514: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)metanon.
[1162]
Primer 515: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol2-il)piridin-3-il)metanon.
[1163]
Primer 516: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1164]
Primer 517: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1165]
Primer 518: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1166]
Primer 519: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon.
[1167]
Primer 520: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1168]
Primer 521: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1169]
Primer 522: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon.
[1170]
Primer 523: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1171]
Primer 524: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1172]
Primer 525: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol2-il)piridin-2-il)metanon.
[1173]
Primer 526: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol2-il)piridin-3-il)metanon.
[1174]
Primer 527: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1175]
Primer 528: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1176]
Primer 529: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1177]
Primer 530: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon.
[1178]
Primer 531: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1179]
Primer 532: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1180]
Primer 533: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol2-il)fenil)metanon.
[1181]
Primer 534: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1182]
Primer 535: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1183]
Primer 536: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)metanon.
[1184]
Primer 537: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1185]
Primer 538: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(2-fluoro6-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1186]
Primer 539: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1187]
Primer 540: (4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1188]
Primer 541: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon.
[1189]
Primer 542: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1190]
Primer 543: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1191]
Primer 544: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1192]
Primer 545: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1193]
Primer 546: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1194]
Primer 547: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)metanon.
[1195]
Primer 548: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1196]
Primer 549: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(2-fluoro6-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1197]
Primer 550: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-fluoro2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1198]
Primer 551: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(4-fluoro2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1199]
Primer 552: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon.
[1200]
Primer 553: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1201]
Primer 554: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1202]
Primer 555: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(3-fluoro2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon.
[1203]
Primer 556: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(3-fluoro2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1204]
Primer 557: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon.
[1205]
Primer 558: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon.
[1206]
Primer 559: (5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1207]
Primer 560: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon.
[1208]
Primer 561: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1209]
Primer 562: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon.
[1210]
Primer 563: (5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1211]
Primer 564: (5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1212]
Primer 565: (6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1213]
Primer 566: (6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1214]
Primer 567: (5-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1215]
Primer 568: (5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1216]
Primer 569: (2-metoksi-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1217]
Primer 570: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(2-metoksi-6-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1218]
Primer 571: (2-metoksi-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan2-il)metanon.
[1219]
Primer 572: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(2-metoksi6-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1220]
Primer 573: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(2-metoksi6-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1221]
Primer 574: (2-metoksi-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1222]
Primer 575: (2-metoksi-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1223]
Primer 576: (2-metoksi-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1224]
Primer 577: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1225]
Primer 578: ((1S,4R,6R)-6-((5-metilpirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1226]
Primer 579: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metilpiridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1227]
Primer 580: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metilpiridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1228]
Primer 581: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metilpiridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1229]
Primer 582: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metilpiridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1230]
Primer 583: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metilpiridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1231]
Primer 584: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1232]
Primer 585: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
Primer 586: (5’-metil-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1234]
Primer 587: (6-metil-*2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1235]
Primer 588: (6’-metil-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1236]
Primer 589: (5-metil-*2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
Primer 590: (4’-metil-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1238]
Primer 591: *2,3’-bipiridin]-2’-il((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1239]
Primer 592: *2,2’-bipiridin]-3-il((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1240]
Primer 593: (3,5’-dimetil-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1241]
Primer 594: (3’,6-dimetil-*2,2’-bipiridin]-3-il)((lS,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1242]
Primer 595: (3,6’-dimetil-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1243]
Primer 596: (3’,5-dimetil-*2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1244]
Primer 597: (3,4’-dimetil-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1245]
Primer 598: (3-metil-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1246]
Primer 599: (3’-metil-*2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1247]
Primer 600: (3-fluoro-5’-metil-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1248]
Primer 601: (3’-fluoro-6-metil-*2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1249]
Primer 602: (3-fluoro-6’-metil-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1250]
Primer 603: (3’-fluoro-5-metil-*2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1251]
Primer 604: (3-fluoro-4’-metil-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1252]
Primer 605: (3-fluoro-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1253]
Primer 606: (3’-fluoro-*2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1254]
Primer 607: (5-metil-3-(oksazol-2-il)piridin-2-il)((lS,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1255]
Primer 608: (6-metil-2-(oksazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1256]
Primer 609: (6-metil-3-(oksazol-2-il)piridin-2-il)((lS,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1257]
Primer 610: (5-metil-2-(oksazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1258]
Primer 611: (4-metil-3-(oksazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1259]
Primer 612: 3-(oksazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan2-il)metanon.
[1260]
Primer 613: (2-(oksazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan2-il)metanon.
[1261]
Primer 614: 5-metil-3-(tiazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1262]
Primer 615: (6-metil-2-(tiazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1263]
Primer 616: (6-metil-3-(tiazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1264]
Primer 617: (5-metil-2-(tiazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1265]
Primer 618: (4-metil-3-(tiazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1266]
Primer 619: (3-(tiazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan2-il)metanon.
[1267]
Primer 620: (2-(tiazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan2-il)metanon.
[1268]
Primer 621: (2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1269]
Primer 622: (2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1270]
Primer 623: (3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1271]
Primer 624: (5-metil-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1272]
Primer 625: (6-metil-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1273]
Primer 626: (6-metil-4-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1274]
Primer 627: (2-metil-4-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1275]
Primer 628: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metilpiridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1276]
Primer 629: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metilpiridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1277]
Primer 630: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1278]
Primer 631: (5’-metil-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1279]
Primer 632: (6-metil-*2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1280]
Primer 633: (5-metil-*2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
Primer 634: *2,2’-bipiridin]-3-il((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1282]
Primer 635: (3,5’-dimetil-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1283]
Primer 636: (3’,6-dimetil-*2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1284]
Primer 637: (3’,5-dimetil-*2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1285]
Primer 638: (3’-metil-*2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1286]
Primer 639: (3-fluoro-5’-metil-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1287]
Primer 640: (3’-fluoro-6-metil-*2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1288]
Primer 641: (3’-fluoro-5-metil-*2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1289]
Primer 642: (3’-fluoro-*2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1290]
Primer 643: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metilpiridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1291]
Primer 644: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metilpiridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1292]
Primer 645: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metilpiridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1293]
Primer 646: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metilpiridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1294]
Primer 647: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metilpiridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1295]
Primer 648: (5’-metil-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1296]
Primer 649: (6-metil-*2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
Primer 650: (6’-metil-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1298]
Primer 651: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1299]
Primer 652: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1300]
Primer 653: (3,5’-dimetil-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
Primer 654: (3’,6-dimetil-*2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1302]
Primer 655: (3,6’-dimetil-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1303]
Primer 656: (3-fluoro-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1304]
Exampe 657: (3’-fluoro-*2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1305]
Primer 658: (3-fluoro-5’-metil-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1306]
Primer 659: (3’-fluoro-6-metil-*2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1307]
Primer 660: (3-fluoro-6’-metil-*2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1308]
Testovi:
[1309] In vitro afiniteti jedinjenja prema pronalasku za pacovske/humane recepotre oreksina 1 i humane receptore oreksina 2 su određeni kompetativnim radioaktivno obeleženim ligandima pomodu [<3>H] (1-(5-(2-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il)-1-((S)-2-(5fenil-(1,3,4)oksadiazol-2-ilmetil)pirolidin-1-il)-metanona)(Langmead et al., 2004) i [<3>H]EMPA (n-etil-2[96metoksi-piridin-3-il)-(toluen-2-sulfonil)-amino]-N-piridin-3-ilmetil acetamida), respektivno (Langmead et al., 2004, British Journal of Pharmacology 141:340-346; Malherbe et al., 2004, British Journal of Pharmacology 156:1326-41).
[1310] In vitro functionalni antagonizam jedinjenja na humanim receptorima oreksina 1 i oreksina 2 su određeni pomodu čitača ploča fluorometrijskih slika (fluorometric imaging plate reader- FLIPR) na osnovu kalcijumovih testova .
[1311] Podaci su analizirani pomodu pc-Sandy macro i grafički prikazani na Graphpad Prism 5. za analizu, svaka tačka koncentracije je data kao srednja vrednost tri vrednosti i srednje vrednosti su grafički prikazane na Graphpad Prism. IC50 je određen primenom sledede jednačine (GraphPad Prism 5.0, SanDiego) za jedno kometitivno mesto gde X=log (koncentracija) i Y=specifično vezivanje. Vrh pokazuje ukupno vezivanje [<3>H]-(1-(5-(2-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il)-1-((S)-2-(5-fenil-(1,3,4)oksadiazol-2-ilmetil)-pirolidin-1-il)-metanona), donji deo pokazuje nespecifično vezivanje[<3>H]-(1-(5-(2fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il)-1-((S)-2-(5-fenil-(1,3,4)oksadiazol-2-ilmetil)-pirolidin-1-il)-metanona). Graphpad Prism izračunava Ki vrednosti između IC50 i prethodnoodređenih Kd vrednosti za [<3>H]-(1-(5-(2-fluoro-fenil)2-metil-tiazol-4-il)-1-((S)-2-(5-fenil-(1,3,4)oksadiazol-2-ilmetil)-pirolidin-1-il)-metanon) i [3H]-EMPA. Ki za svako jedinjenje je zatim učitan u 3DX. Svaki krug obuhvata pojedinačna jedinjenja u triplikatu. Podaci u tabeli 1 i tabeli 2 predstavljaju srednje vrednosti između 2-20 kruga
Ispitivanja vezivanja radioliganada za pacovski i humani receptor oreksina 1
[1312] Humane embrionske bubrežne delije 293 (HEK293) koje stablno eksprimuju receptor oreksina 1 pacova (Genebank pristupni broj NM_001525) ili delije jajnika kineskih hrčaka (CHO) koje stabilno eksprimuju humani receptor oreksina 1 (Genebank pristupni broj NM_001526) su gajene do konfluentnosti u DMEM (Hyclone, cat # SH30022), 10% FBS, 1X Pen/Strep, 1X natrijum piruvat, 10 mM HEPES, 600 μg/mL G418 i DMEM/F12 (Gibco, Cat #11039), 10%FBS, 1X Pen/Strep, 600 μg/mL G418 media, respektivno na pločama za tkivne kulture od 150 cm<2>, ispranim sa 5 mM EDTA u PBS (HyClone Dulbecco-ov fosfatni puferovani rastvor soli 1X sa kalcijumom i magnezijumom, Cat # SH30264.01, na koji se ovde poziva kao na PBS) i sastruganim u epruvete od 50 ml. Posle centrifugiranja (2K xG, 5 min na 4 °C), supernatant je aspiriran i pelete zamrznute i čuvane na -80°C. Delije su resuspendovane u PBS u prisustvu 1 tablete koktela proteinaznog inhibitora (Roche, Cat. #11836145001) na 50 mL. Svaka peleta i sa ploče od 15 cm je resuspendovana u 10 mL, čuvana na ledu, i homogenizovana u toku 45 sec pre dodavanja u reakcije. Eksperimenti kompeticionog vezivanja na polipropilenskim pločama sa 96 bunarčida su izvedeni pomodu [<3>H]-(1-(5-(2-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il)-1-((S)-2-(5-fenil-(1,3,4)oksadiazol-2-ilmetil)-pirolidin-1-il)-metanona) (Moraveck Corporation, specifična aktivnost = 35.3 Ci/mmol), razblaženog do 10 nM koncentracije u PBS (4 nM krajnja). Jedinjenja su rastvorena u 100% DMSO (Acros Organics, Cat. #61042-1000) i testirana u okviru opsaga od 7 koncentracija (od 0.1 nM do 10 μM). Krajnja koncentracija DMSO u reakcijama je jednaka ili manja od 0.1%. Ukupno i nespecifično vezivanje je određeno bez prisustva i u prisustvi 10 μM almoreksanta. Ukupna zapremina svake reakcije je 200 μL (20 μL razblaženih jedinjenja, 80 μL [<3>H]-(1-(5-(2-fluorofenil)-2-metil-tiazol-4-il)-1-((S)-2-(5-fenil-(1,3,4)oksadiazol-2-ilmetil)-pirolidin-1-il)-metanona) razblaženog u PBS i 100 μL delijske suspenzije). Reakcije su se odvijale u toku 60 min na sobnoj temperaturi i zaustavljene ceđenjem kroz GF/C filter ploče (PerkinElmer, Cat. #6005174) prethodno natopljene u 0.3% polietilenimin pomodu sakupljača delija (PerkinElmer Filtermate). Ploče su isprane 3 puta aspiriranjem 30 ml PBS kroz ploče. Ploče su osušene u sušnici na 55 °C u toku 60 min, dodata je scintilaciona tečnost i radioaktivnost je merena na Topcount (Packard).
[1313] IC50vrednosti (tj. koncentracija neobeleženih jedinjenje potrebnog za postizanje 50% specifičnog vezivanja radioaktivnih liganada) je izračunata pomodu GraphPad Prism softvera (GraphPad Prism Software Inc., San Diego, CA) sa uklapanjem u sigmoidalnu krivu doza-odgovor. Očigledne Ki vrednosti su izračunate kao Ki= IC50/(1+C/Kd), gde je C koncentracija radioaktivnih liganada i Kd= 4 nM za receptor oreksina 1 pacova i 6 nM za humani oreksin 1 receptor.
Istipitivanje vezivanja radioaktivno obeleženih liganada za human oreksin 2 receptor
[1314] HEK293 stabilno eksprimovani humani oreksin 2 receptor (Genebank pristupni broj NM_001526) su gajeni do konfulentnosti u DMEM (Hyclone, cat # SH30022), 10%FBS, 1X Pen/Strep, 1X NaPyruvate, 10 mM HEPES, 600 ug/ml G418 medijumu na pločama za kulture tkiva od 150 cm<2>, ispranim sa 5 mM EDTA u PBS (HyClone Dulbeccov fosfatni puferovani rastvor soli 1X sa kalcijumom i magnezijumom, Cat # SH30264.01, na koji se nadalje poziva kao na PBS) i sastugan u epruvete od 50 ml. Posle centrifugiranja (2K xG, 5 min na 4°C), aspiriran je supernatant i pelete su zamrznute i čuvane na -80°C. Delije su resuspendovane u PBS u prisustvu 1 tablete koktela proteaznog inhibitora (Roche, Cat. #11836145001) po 50 mL. Svaka delijaka peleta iz ploče od 15 cm je resuspendovana u 10 mL, čuvana na ledu, i homogenizovana u toku 45 sec neposredno pre dodatka u reakcije. Eksperimenti kompetitivnih ispitivanja u polipropilenskim pločama sa 96 bunarčida su izvedene pomodu [<3>H]-EMPA (Moraveck Corporation, specifična aktivnost = 29.6 Ci/mmol), razblažene sa 5 nM koncentracijom u PBS (2 nM krajnja koncentracija). Jedinjenja su rastvorena u 100% DMSO (Acros Organics, Cat. #61042-1000) i testirana u opsegu 7 koncentracija (od 0.1 nM do 10 μM). Do krajnje koncentracije DMSO u reakcijama je jednaka ili manja 0.1%. Ukupno i nespecifično vezivanje je određeno bez prisustva i u prisustvu 10 μM almoreksanta. Ukupna zapremina svake reakcije je 200 μL (20 μL razblaženih jedinjenja, 80 μL [<3>H]-EMPA razblaženog u PBS i 100 μL delijske suspenzije). Reakcije su se odvijale u toku 60 min na sobnoj temperaturi i završene su ceđenjem kroz GF/C filter ploče (PerkinElmer, Cat. #6005174prethodno natopljene u 0.3% polietileniminu pomodu sakupljača delija (PerkinElmer Filtermate). Ploče su isprane 3 puta aspirianjem 30 ml PBS kroz ploče. Ploče su osušene u sušnici na 55°C u toku 60 min, dodata je scintilaciona tečnost, i radioaktivnost je izmerna na i Topcount (Packard).
[1315] IC50vrednosti (tj. koncentracije neobeleženog jedinjenja potrebnog da se postigne 50% specifično vezivanje za radioaktivne ligande) je izračunato pomodu GraphPad Prism softvera (GraphPad Prism Software Inc., San Diego, CA) sa uklapanjem u sigmoidalnu krivu doza-odgovor. Očigledne Ki vrednosti su izračunate kao Ki= IC50/(1+C/Kd), gde C je koncentracija radioaktivnih obeleženih liganada i Kd= 2 nM.
Ca<2+>mobilizacioni tekst humanog oreksin 1 receptora
[1316] CHO delije stabilno transfektuju sa humanim oreksin 1 receptorom (Genebank accession number NM_001526) su gajene do konfluentnosti DMEM/F12, 10% FBS, 1X pen-strep, 400 μg/ml G418. Delije su zasejane na Packard ploče sa 384 bunarčida sa gustinom od 10,000 celija/bunarčidu i inkubirane u toku nodi na 37°C, 5% CO2. Delije su napunjene bojom pomodu BD Calcium Assay kita (BD, cat # 640178) u HBSS (Gibco, cat# 14025-092) sa 2.5 mM probenecidom i inkubirane na 37°C, 5% CO2u toku 45 min. Delije su prethodno inkubirane sa jedinjenjima (razblaženim u DMEM/F-12) u toku 15-30 minuta pre stimulacije agonista (oreksin A, 10 nM). Oslobađanje Ca<2+>izazvano ligandom je mereno pomodu čitača ploča fluorometrijskih slika (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Funkcionalni odgovori su mereni kao signal intenziteta fluorescencije umanjen za osnovni. Koncentracija agonista koji proizvodi polovinu maskimalnog odgvora je predstavljen kao EC50vrednost. Vrednosti antagonističke jačine su prevorene u očigledne pKBvredosti pomodu modifikovane Cheng-Prusoff korekcije. Očigledni pKB= - log IC50/1+[konc. agonista/EC50].
Ca<2+>mobilizacioni test humanog oreksin 2 receptora
[1317] PFSK-1 delije koje endogeno eksprimuju humani oreksin 2 receptor su gajene do konfluentnosti u RPMI1640 (Hyclone, cat# 30027.02), 10% FBS, 1X pen-strep. Delije su zasejane na Packard pločama sa 384 bunarčida sa gustinom od 5,000 delija/bunarčidu i inkubirane u toku nodi na 37°C, 5% CO2. Delije su napunjene sa bojom sa BD Calcium Assay kit (BD, cat # 640178) i HBSS (Gibco, cat# 14025-092) sa 2.5 mM probenecidom i inkubirane na 37°C, 5% CO2u toku 45 min. Delije su prethodno inkubirane sa jedinjenjima (razblaženim u DMEM/F-12) u toku 15-30 minuta pre stimulacije agonista (oreksin B, 100 nM). Ca<2+>oslobađanje izazvano ligandom je mereno pomodu čitača ploča fluorometrijskih slika (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Funkcionalni odgovori su mereni kao intenzitet signala fluorescencije umanjen za osnovni. Koncentracija agonista koji proizvodi polovinu maksimalnog odgovor je predstavljna kao EC50vrednost. Vrednosti antagonističke jačine su pretvorene u očigledne pKBvrednosti pomodu modifikovanih Cheng-Prusoff korekcija. Očigledna pKB= log IC50/1+[konc. agonist/EC50].
[1318] Poželjna jedinjenja prema pronalasku su izneta dole u tabeli. Aktivnost oreksin receptora izvesnih jedinjenja prema pronalasku je takođe data dole u tabeli 1.
Tabela 1
[1319] Poželjna jedinjenja prema pronalasku su data dole u tabeli. Aktivnost izvesnih jedinjenja na oreksin receptorima je data dole u tabeli 2.
Tabela 2

Claims (30)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule I
    ili njegov enantiomer, diastereomer, tautomer ili izotopska varijanta; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat; gde X je N ili CR1; Y je N ili CR2; R1je H, alkoksi, halo, triazolil, tiazolil, piridazinil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piridil, fenil ili pirazolil, gde triazolil, tiazolil, piridazinil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piridil, fenil ili pirazolil je opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo i alkil; R2je H, alkil, alkoksi, ili halo; Z je NH, N-CH3, N-CH2CH3, N-CH2-ciklopropil, N-C(=O)CH3, N-CH2CH2OCH3ili O; R3je H, alkil, alkoksi, halo, triazolil, tiazolil, piridazinil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piridil, fenil ili pirazolil, gde triazolil, tiazolil, piridazinil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piridil, fenil ili pirazolil je opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo i alkil; R4je H ili alkil; ili R3i R4, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuje 6-člani aril prsten ili 5-ili 6-člani heteroaril prsten; R5je fenil, piridil, pirazinil, benzoksazolil, piridazinil, naftiridinil ili pirimidinil, gde piridil, pirazinil, benzoksazolil, piridazinil, naftiridinil ili pirimidinil je opciono supstituisan sa do dve grupe izabrane iz grupe koju čine halo, alkoksi, hidroksimetil i alkil; i n je 1 ili 2, gde "alkil" je alkil grupa pravog ili razgranatog lanca koja ima od 1 do 12 ugljenikovih atoma u lancu ili monociklična, nearomatična ugljovodonična grupa koja ima od 3 do 7 ugljenikovih atoma i opciono supstituisana sa jednim ili više atoma halogena.
  2. 2. Jedinjenje formule IA:
    ili njegov enantiomer, diastereomer, tautomer ili izotopska varijanta; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat; gde prsten A je heteroaril prsten izabran iz grupe koju čine furanil, tiazolil, imidazotiazolil i pirazinil; R1je H, alkoksi, halo, triazolil, tiazolil, piridazinil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piridil, fenil, ili pirazolil, gde triazolil, tiazolil, piridazinil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piridil, fenil ili pirazolil je opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo and alkil; R2je H, alkil, alkoksi, ili halo; Z je NH, N-CH3, N-CH2CH3, N-CH2-ciklopropil, N-C(=O)CH3, N-CH2CH2OCH3ili O; R3je H, alkil, alkoksi, halo, triazolil, tiazolil, piridazinil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piridil, fenil, ili pirazolil, gde triazolil, tiazolil, piridazinil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piridil, fenil ili pirazolil je opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo i alkil; R4je H ili alkil; ili R3i R4, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuje 6-člani aril prsten ili 5-ili 6-člani heteroaril prsten; R5je piridil, pirazinil, benzoksazolil, piridazinil, naftiridinil ili pirimidinil, gde piridil, pirazinil, benzoksazolil, piridazinil, naftiridinil ili pirimidinil je opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo, alkoksi, hidroksimetil i alkil; i n je 1 ili 2, gde "alkil" je alkil grupa pravog ili razgranatog lanca koja ima od 1 do 12 ugljenikovih atoma u lancu ili monociklična, nearomatična ugljovodonična grupa koja ima od 3 do 7 ugljenikovih atoma i opciono supstituisana sa jednim ili više atoma halogena.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde (i) X je CR1i Y je CR2, (ii) X je CR1i Y je N, ili (iii) X je N i Y je CR2.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, gde Z je NH ili O.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, gde R1je alkoksi, halo, triazolil, ili pirimidinil.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, gde R2je H ili halo.
  7. 7. Jedinjenje prema zahtevu 6, gde halo je F.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva, gde R3je H ili halo.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde R4je H.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde R5je piridil, opciono supstituisan sa halo ili alkil, ili pirazinil, opciono supstituisan sa halo ili alkil.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 9, gde R5je pirimidinil, opciono supstituisan sa halo ili alkil.
  12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 11, gde pomenuti alkil je trihaloalkil.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva, gde n je 1.
  14. 14. Jedinjenje prema zahtevu 1, izabrano iz grupe koju čine
  15. 15. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je
  16. 16. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je
  17. 17. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je
  18. 18. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je
  19. 19. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je
  20. 20. Jedinjenje prema zahtevu 2 koje je
  21. 21. Enantiomer, diastereoizomer, tautomer, izotopska varijanta, ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat jedinjenja prema bilo kom od zahteva 14-20.
  22. 22. Farmaceutska kompozicija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kom od prethodnih zahteva i bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
  23. 23. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 21 za upotrebu u lečenju bolesti, poremedaja ili medicinskog stanja, u kome je bolest, poremedaj ili medicinsko stanje poremedaj spavanja, metabolički poremedaj, neurološki poremedaj, aritmije, akutni prestanak rada srca, sindrom nervoznih creva, diareja, gastroezofagusni refluks, poremedaj raspoloženja, poremedaj posttraumatskog stresa, panični poremedaj, poremedaj nedostatka pažnje, kognitivna deficijencija, ili zloupotreba supstance.
  24. 24. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 23, gde bolest, poremedaj ili medicinsko stanje je poremedaj raspoloženja, posttraumatski poremedaj, panični poremedaj, poremedaj nedostatka pažnje, kognitivna deficijencija ili zloupotreba supstance.
  25. 25. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 23, gde bolest, poremedaj ili medicinsko stanje je poremedaj spavanja.
  26. 26. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 25, gde je poremedaj spavanja poremedaj prelaska iz sna u budnost, nesanica, sindrom nemirnih nogu, džet leg, poremedaj spavanja, ili sekundaran poremedaj spavanja u vezi sa neurološkim poremedajima.
  27. 27. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 23, gde je bolest, poremedaj ili medicinsko stanje metabolički poremedaj.
  28. 28. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 27, gde je metaboički poremedaj prekomerna težina, gojaznost, rezistencija na insulin, dijabetes tipa II, hiperlipidemija, kamenje u žučnoj kesi, angina, hipertenzija, kratak dah, tahikardija, neplodnost, apnea u snu, bol u leđima i zglobovima, varikozne vene, ili osteoartritis.
  29. 29. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 23, gde je bolest, poremedaj ili medicinsko stanje neurološki poremedaj.
  30. 30. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 29, gde je neurološki poremedaj Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, Turetov sindom, katatonija, anksioznost, delirijum ili demencija.
RS20180158A 2013-03-13 2014-03-12 Supstituisani 2-azabicikli i njihova upotreba kao modulatora receptora oreksina RS56875B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361780378P 2013-03-13 2013-03-13
EP14717576.4A EP2970314B1 (en) 2013-03-13 2014-03-12 Substituted 2-azabicycles and their use as orexin receptor modulators
PCT/US2014/024293 WO2014165070A1 (en) 2013-03-13 2014-03-12 Substituted 2-azabicycles and their use as orexin receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56875B1 true RS56875B1 (sr) 2018-04-30

Family

ID=50487148

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230703A RS64551B9 (sr) 2013-03-13 2014-03-12 Substituisani 2-azabickli i njihova upotreba kao modulatora receptora oreksina
RS20180158A RS56875B1 (sr) 2013-03-13 2014-03-12 Supstituisani 2-azabicikli i njihova upotreba kao modulatora receptora oreksina
RSP20191419 RS59466B1 (sr) 2013-03-13 2014-03-12 Supstituisani 2-azabicikli i njihova upotreba kao modulatora receptora oreksina

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230703A RS64551B9 (sr) 2013-03-13 2014-03-12 Substituisani 2-azabickli i njihova upotreba kao modulatora receptora oreksina

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP20191419 RS59466B1 (sr) 2013-03-13 2014-03-12 Supstituisani 2-azabicikli i njihova upotreba kao modulatora receptora oreksina

Country Status (38)

Country Link
US (5) US8969352B2 (sr)
EP (4) EP3622956B9 (sr)
JP (1) JP6275815B2 (sr)
KR (1) KR102209424B1 (sr)
CN (3) CN110669052B (sr)
AR (1) AR095423A1 (sr)
AU (2) AU2014248680B2 (sr)
BR (1) BR112015022294B1 (sr)
CA (1) CA2904618C (sr)
CL (1) CL2015002609A1 (sr)
CR (2) CR20210523A (sr)
CY (3) CY1120024T1 (sr)
DK (2) DK2970314T3 (sr)
EA (1) EA029276B1 (sr)
ES (3) ES2760564T3 (sr)
HR (3) HRP20180303T1 (sr)
HU (3) HUE047592T2 (sr)
IL (2) IL240466B (sr)
JO (1) JOP20140092B1 (sr)
LT (2) LT2970314T (sr)
ME (2) ME03011B (sr)
MX (2) MX361529B (sr)
MY (1) MY183725A (sr)
NI (1) NI201500130A (sr)
NO (1) NO3107630T3 (sr)
PE (1) PE20151599A1 (sr)
PH (1) PH12015501929B1 (sr)
PL (3) PL3363438T3 (sr)
PT (2) PT2970314T (sr)
RS (3) RS64551B9 (sr)
SG (1) SG11201507415QA (sr)
SI (2) SI3363438T1 (sr)
SM (3) SMT201900655T1 (sr)
TW (1) TWI621618B (sr)
UA (1) UA118669C2 (sr)
UY (1) UY35409A (sr)
WO (1) WO2014165070A1 (sr)
ZA (1) ZA201507562B (sr)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ME03452B (me) 2009-10-23 2020-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Disupstituisani oktahi-dropirolo[3,4-c]piroli kao modulatori oreksin receptora
WO2011090738A2 (en) 2009-12-29 2011-07-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
US9382239B2 (en) 2011-11-17 2016-07-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-Jun-N-terminal kinase (JNK)
TW201444821A (zh) 2013-03-13 2014-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 經取代之哌啶化合物及其作為食慾素受體調節劑之用途
TW201444849A (zh) 2013-03-13 2014-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 經取代的7-氮雜雙環類及其作為食慾激素受體調節劑之用途
TWI621618B (zh) * 2013-03-13 2018-04-21 比利時商健生藥品公司 經取代２－氮雜雙環類及其作為食慾素受體調控劑之用途
SG11201607183PA (en) 2014-03-06 2016-10-28 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co Ltd Piperidine derivatives as orexin receptor antagonist
KR102455043B1 (ko) * 2014-09-11 2022-10-13 얀센 파마슈티카 엔.브이. 치환된 2-아자바이사이클 및 오렉신 수용체 조절제로서의 이의 용도
WO2016100157A2 (en) * 2014-12-19 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. 6,5-bicyclic octahydropyrrolopyridine orexin receptor antagonists
JP6854762B2 (ja) 2014-12-23 2021-04-07 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の阻害剤
USRE50776E1 (en) 2015-03-27 2026-02-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
US10196383B2 (en) 2015-07-17 2019-02-05 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted quinazoline compounds and preparation and uses thereof
DK3336088T3 (da) * 2015-08-14 2021-06-28 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Tech Co Ltd Krystalform af orexinreceptorantagonistforbindelse, og fremgangsmåde til fremstilling og anvendelse af denne
AU2016319125B2 (en) 2015-09-09 2021-04-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
AU2016360245B2 (en) 2015-11-23 2020-07-09 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Octahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrole derivatives and uses thereof
MD3426251T2 (ro) 2016-03-10 2022-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Metode de tratament al depresiei utilizând antagoniști ai receptorului orexină-2
CA2968836C (en) 2016-06-13 2025-09-02 Gilead Sciences, Inc. FXR MODULATING COMPOUNDS (NR1H4)
NZ748641A (en) 2016-06-13 2020-04-24 Gilead Sciences Inc Fxr (nr1h4) modulating compounds
AU2017363307B2 (en) 2016-11-22 2021-07-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 12 (CDK12) and uses thereof
SI4122464T1 (sl) 2017-03-28 2024-07-31 Gilead Sciences, Inc. Terapevtske kombinacije za zdravljenje bolezni jeter
GB2558975B (en) * 2017-09-01 2019-01-23 Chronos Therapeutics Ltd Substituted 2-azabicyclo[3.1.1]heptane and 2-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives as orexin receptor antagonists
KR102858857B1 (ko) * 2017-09-01 2025-09-12 크로노스 테라퓨틱스 리미티드 오렉신 수용체 길항제로서의 치환된 2-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄 및 2-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 유도체
EP3810132A4 (en) 2018-06-25 2022-06-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. TAIRE FAMILY KINASE INHIBITORS AND RELATED USES
US20220073512A1 (en) * 2018-12-14 2022-03-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrazolopyridine inhibitors of c-jun-n-terminal kinases and uses thereof
US12281126B2 (en) 2018-12-28 2025-04-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 and uses thereof
PT3911647T (pt) 2019-01-15 2024-03-04 Gilead Sciences Inc Composto de isoxazole como agonista de fxr e composições farmacêuticas que o contenham
JP2022519906A (ja) 2019-02-19 2022-03-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｆｘｒアゴニストの固体形態

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3674793A (en) 1967-03-29 1972-07-04 Sterling Drug Inc 6-hydroxy-2-azabicyclo(2.2.2)octan-3-ones and 2-azabicyclo(2.2.2.)octane-3,6-diones
US6505492B2 (en) 2001-04-11 2003-01-14 Bethlehem Steel Corporation Method and apparatus for forming deep-drawn articles
EP1396488A1 (en) 2001-05-23 2004-03-10 Mitsubishi Pharma Corporation Fused heterocyclic compound and medicinal use thereof
EP1594852A1 (en) 2003-02-07 2005-11-16 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
MXPA05008108A (es) 2003-02-21 2005-09-21 Pharmacia & Upjohn Co Llc Exo-(2r)(+))-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-carboxilato de terc-butilo, compuestos intermedios y procedimiento para prepararlos y aislarlos.
AU2006329007A1 (en) 2005-12-20 2007-06-28 Novartis Ag Nicotinic acid derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
JP2010502664A (ja) 2006-09-11 2010-01-28 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 代謝型グルタミン酸受容体の調節剤としてのニコチン酸誘導体
ES2357992T3 (es) 2006-12-01 2011-05-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de 3-heteroaril(amino o amido)-1-(bifenil o feniltiazolil)carbonilpiperidina como inhibidores del receptor de orexina.
TW200833328A (en) 2006-12-28 2008-08-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2-aza-bicyclo[3.1.0]hexane derivatives
AU2008260647A1 (en) * 2007-05-23 2008-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclopropyl pyrrolidine orexin receptor antagonists
EA016595B1 (ru) 2007-07-17 2012-06-29 Бристол-Маерс Сквибб Компани Способ модулирования рецептора gpr119, сопряженного с g-белком, и используемые при этом соединения
AU2008340421B2 (en) 2007-12-21 2013-12-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl derivatives as orexin receptor antagonists
ES2385699T3 (es) * 2008-02-21 2012-07-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de 2-aza-biciclo-[2,2,1]heptano
US20110039857A1 (en) 2008-04-30 2011-02-17 Hamed Aissaoui Piperidine and pyroolidine compounds
MX2011000664A (es) 2008-07-16 2011-02-24 Schering Corp Derivados biciclicos heterociclicos y uso de los mismos como moduladores de gpr119.
US8710076B2 (en) 2008-10-21 2014-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists
WO2010048016A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,3-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists
US20100144760A1 (en) 2008-12-02 2010-06-10 Giuseppe Alvaro Novel compounds
AR076024A1 (es) 2009-04-03 2011-05-11 Schering Corp Derivados de heterociclos biciclicos puenteados y metodos de uso de los mismos
EP2421850A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited 3 -azabicyclo [4.1.0]heptanes used as orexin antagonists
WO2011050202A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
JP5847087B2 (ja) * 2009-10-23 2016-01-20 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． オレキシン受容体調節因子としての縮合複素環式化合物
ME03452B (me) 2009-10-23 2020-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Disupstituisani oktahi-dropirolo[3,4-c]piroli kao modulatori oreksin receptora
WO2011053688A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 Schering Corporation Bridged bicyclic piperidine derivatives and methods of use thereof
US9301929B2 (en) 2009-11-24 2016-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted biaryl derivatives and methods of use thereof
US8476295B2 (en) 2009-12-14 2013-07-02 Inspire Bridged bicyclic RHO kinase inhibitor compounds, composition and use
WO2011087812A1 (en) 2009-12-21 2011-07-21 Vanderbilt University Alkyl 3-((2-amidoethyl)amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate analogs as selective m1 agonists and methods of making and using same
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
US20130096141A1 (en) 2010-06-18 2013-04-18 Bernard R. Neustadt Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
WO2012089606A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 Glaxo Group Limited Azabicyclo [4.1.0] hept - 4 - yl derivatives as human orexin receptor antagonists
WO2012145581A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituted octahy-dropyrrolo [3,4-c] pyrroles as orexin receptor modulators
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
EP2911675A4 (en) 2012-10-23 2016-06-01 Merck Sharp & Dohme 2-PYRIDYLOXY-3-SUBSTITUTED 4-NITRIL-OREXINE RECEPTOR ANTAGONISTS
BR112015011148A8 (pt) 2012-11-16 2019-10-01 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, e combinação
TW201444849A (zh) 2013-03-13 2014-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 經取代的7-氮雜雙環類及其作為食慾激素受體調節劑之用途
TWI621618B (zh) 2013-03-13 2018-04-21 比利時商健生藥品公司 經取代２－氮雜雙環類及其作為食慾素受體調控劑之用途
US9452986B2 (en) 2014-02-06 2016-09-27 Abbvie Inc. 6-heteroaryloxy- or 6-aryloxy-quinoline-2-carboxamides and method of use
KR102455043B1 (ko) 2014-09-11 2022-10-13 얀센 파마슈티카 엔.브이. 치환된 2-아자바이사이클 및 오렉신 수용체 조절제로서의 이의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
MX368466B (es) 2019-10-03
PH12015501929A1 (en) 2016-01-04
WO2014165070A1 (en) 2014-10-09
ZA201507562B (en) 2019-04-24
AU2014248680B2 (en) 2018-07-26
UY35409A (es) 2014-09-30
ES2760564T3 (es) 2020-05-14
EA201591703A1 (ru) 2016-02-29
HUE047592T2 (hu) 2020-05-28
ME03011B (me) 2018-10-20
LT3363438T (lt) 2019-11-11
EP3363438A1 (en) 2018-08-22
HRP20192032T1 (hr) 2020-02-07
US9447117B2 (en) 2016-09-20
LT2970314T (lt) 2018-02-12
US20170204096A1 (en) 2017-07-20
CN110669052A (zh) 2020-01-10
EP3622956A1 (en) 2020-03-18
CN108864093A (zh) 2018-11-23
EP3622956B1 (en) 2023-06-07
CA2904618A1 (en) 2014-10-09
NZ710872A (en) 2020-10-30
JP2016512535A (ja) 2016-04-28
NI201500130A (es) 2015-11-30
PL3622956T3 (pl) 2023-09-18
DK2970314T3 (en) 2018-02-26
CN105308048B (zh) 2019-10-08
CN110669052B (zh) 2022-10-11
SG11201507415QA (en) 2015-10-29
CY1122392T1 (el) 2021-01-27
DK3363438T3 (da) 2019-11-11
HUE036193T2 (hu) 2018-06-28
RS64551B9 (sr) 2023-12-29
CY1120024T1 (el) 2018-12-12
HUE063608T2 (hu) 2024-01-28
IL240466A0 (en) 2015-09-24
JP6275815B2 (ja) 2018-02-07
MY183725A (en) 2021-03-10
RS59466B1 (sr) 2019-11-29
HRP20180303T1 (hr) 2018-03-23
CY1126106T1 (el) 2023-11-15
PE20151599A1 (es) 2015-11-12
PL2970314T3 (pl) 2018-05-30
TW201446757A (zh) 2014-12-16
SMT201800056T1 (it) 2018-03-08
AR095423A1 (es) 2015-10-14
PT3363438T (pt) 2019-12-11
MX2015011815A (es) 2016-11-07
US9845333B2 (en) 2017-12-19
SMT201900655T1 (it) 2020-01-14
EP3622956C0 (en) 2023-06-07
TWI621618B (zh) 2018-04-21
PL3363438T3 (pl) 2020-02-28
US20150174129A1 (en) 2015-06-25
US20160052939A1 (en) 2016-02-25
UA118669C2 (uk) 2019-02-25
IL264606A (en) 2019-02-28
RS64551B1 (sr) 2023-10-31
EA029276B1 (ru) 2018-03-30
NO3107630T3 (sr) 2018-01-06
AU2018204835A1 (en) 2018-07-19
HRP20230633T1 (hr) 2023-09-29
CA2904618C (en) 2021-12-07
CL2015002609A1 (es) 2016-03-28
CR20210523A (es) 2021-11-19
HK1219725A1 (en) 2017-04-13
EP3363438B1 (en) 2019-09-18
US8969352B2 (en) 2015-03-03
US20140275118A1 (en) 2014-09-18
BR112015022294A2 (pt) 2017-07-18
KR20150126694A (ko) 2015-11-12
SMT202300223T1 (it) 2023-09-06
MX361529B (es) 2018-12-07
BR112015022294B1 (pt) 2022-09-13
JOP20140092B1 (ar) 2021-08-17
US20170015651A1 (en) 2017-01-19
PH12015501929B1 (en) 2016-01-04
EP4272824A3 (en) 2024-01-10
ME03572B (me) 2020-07-20
US9611277B2 (en) 2017-04-04
PT2970314T (pt) 2018-03-05
KR102209424B1 (ko) 2021-01-29
ES2950032T3 (es) 2023-10-04
SI3363438T1 (sl) 2019-11-29
AU2018204835B2 (en) 2019-08-08
CR20150433A (es) 2015-10-26
IL240466B (en) 2019-03-31
EP2970314A1 (en) 2016-01-20
EP4272824A2 (en) 2023-11-08
EP2970314B1 (en) 2017-12-13
CN105308048A (zh) 2016-02-03
ES2659397T3 (es) 2018-03-15
SI2970314T1 (en) 2018-02-28
EP3622956B9 (en) 2023-09-27
AU2014248680A1 (en) 2015-08-27
US10183953B2 (en) 2019-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018204835B2 (en) Substituted 2-azabicycles and their use as orexin receptor modulators
KR102209432B1 (ko) 치환된 7-아자바이사이클 및 오렉신 수용체 조절제로서의 이의 용도
AU2015314851B2 (en) Substituted 2-azabicycles and their use as orexin receptor modulators
NZ793902A (en) Substituted 2-azabicycles and their use as orexin receptor modulators
HK40020928B (en) Substituted 2-azabicycles and their use as orexin receptor modulators
HK40020928A (en) Substituted 2-azabicycles and their use as orexin receptor modulators
NZ710872B2 (en) Substituted 2-azabicycles and their use as orexin receptor modulators
HK1261216A1 (en) Substituted 2-azabicycles and their use as orexin receptor modulators
HK1240934B (en) Substituted 2-azabicycles and their use as orexin receptor modulators
HK1240934A1 (en) Substituted 2-azabicycles and their use as orexin receptor modulators
HK1219726B (en) Substituted 7-azabicycles and their use as orexin receptor modulators