RS56910B1 - Hemisulfat so 5,10-metilen-(6r)-tetrahidrofolne kiseline - Google Patents

Hemisulfat so 5,10-metilen-(6r)-tetrahidrofolne kiseline

Info

Publication number
RS56910B1
RS56910B1 RS20171337A RSP20171337A RS56910B1 RS 56910 B1 RS56910 B1 RS 56910B1 RS 20171337 A RS20171337 A RS 20171337A RS P20171337 A RSP20171337 A RS P20171337A RS 56910 B1 RS56910 B1 RS 56910B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
hemisulfate salt
thf
hemisulfate
pharmaceutical composition
expressed
Prior art date
Application number
RS20171337A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf Moser
Viola Groehn
Thomas Egger
Thomas Ammann
Original Assignee
Merck & Cie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Cie filed Critical Merck & Cie
Publication of RS56910B1 publication Critical patent/RS56910B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/12—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems containing pteridine ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/12—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems containing pteridine ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D475/14—Benz [g] pteridines, e.g. riboflavin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Tehnička oblast pronalaska
Sadašnji pronalazak je usmeren na hemisulfat so 5,10-metilen-(6R)-tetrahidrofolne kiseline, poželjno u suštinski kristalnom obliku, kao i farmaceutske kompozicije i kompozicije za upotrebu u terapiji, poželjno hemoterapiji.
Stanje tehnike
Redukovani folat 5,10-metilen-5,6,7,8-tetrahidrofolat (5,10-CH2-THF) je poznat po svojoj efikasnosti kao citostatičko sredstvo i poželjno se daje u kombinaciji sa fluorovanim pirimidinima, kao što 5-fluorouracil (5-FU), u tretmanu čvrstih tumora (Seley, K.L. IDrugs 4(1), 99, 2001). 5,10-CH2-THF postiže hemoterapeutsko dejstvo zajedno sa baznim analogom i 5-FU metabolitom 5-FdUMP inhibiranjem enzima timidilat sintaze (TS). TS katalizuje konverziju deoksiuridilata (dUMP) u deoksitimidilat (dTMP), što je esencijalna građa bloka za DNK sintezu. Deaktivacija TS se događa formiranjem kovalentnog, trostrukog kompleksa inhibicije između TS, baznog analoga 5-FdUMP, koji je metabolit 5-FU, i 5,10-CH2-THF. Povećavanje citotoksičnog efekta 5-FU može se postići povećanjem intracelularne koncentracije 5,10-CH2-THF posle čega se povećava stabilnost trostrukog kompleksa. Ovo izaziva direktnu inhibiciju DNK sinteze i popravku, što konačno rezultira u ćelijskoj smrti i odlaganju rasta tumora.
Ipak, postoje neželjene osobine povezane sa 5,10-CH2-THF, koje do danas ograničavaju njegovu farmaceutsku upotrebu. Dobro je poznato da kako bi bio prihvatljiv za farmaceutsku upotrebu kao aktivno sredstvo (kao što je 5,10-CH2-THF) potrebno je da ispuni nekoliko zahteva uključujući (i) visoku (hemijsku, izomernu, kristalnu) stabilnost samog aktivnog sredstva kao i njegove farmaceutske kompozicije, tako da bude postignuto efektivno skladištenje tokom prihvatljivog vremenskog perioda, bez prikazivanja značajne promene u fizičko-hemijskim karakteristikama aktivnog sredstva, (ii) visoku (hemijsku, izomernu, kristalnu) čistoću aktivnog sredstva, (iii) lakoću u rukovanju i procesuiranju aktivnog sredstva kako bi se dopustio transfer aktivnog sredstva u odgovarajuće formulacije, itd.
5,10-CH2-THF je adicioni proizvod tetrahidrofolne kiseline (THF) i formaldehida (videti npr., Poe, M. et al. Biochemistry 18 (24), 5527, 1979; Kallen, R.G. Methods in Enzymology 18B, 705, 1971) i poznat je po svojoj ekstremno visokoj osetljivosti na oksidaciju putem vazduha kao i po nestabilnosti u neutralnom i/ili kiselom okruženju što potencijalno dovodi do hemijske degradacije i/ili hidrolize (videti npr., Odin, E. et al., Cancer Investigation 16 (7), 447, 1998; Osborn, M.J. et al., J. Am. Chem. Soc.
82, 4921, 1960; Hawkes, J., and Villota, R. Food Sci. Nutr.28, 439, 1989). Pokušaji da se stabilizuje 5,10-CH2-THF uključuju npr. (i) rigorozno isklučivanje atmosferskog kiseonika korišćenjem specijalnih tehničkih uređaja za rekonstituciju čvrstih formulacija i injekcija 5,10-CH2-THF u okruženju bez vazduha (videti npr., Odin, E. et al. Cancer Investigation 16 (7), 447, 1998; U.S. Pat. No. 4,564,054); (ii) dodavanje redukcionog sredstva kao što su L(+)-askorbinska kiselina ili njene soli, redukovani gama-glutation, beta-merkaptoetanol, tioglicerin, N-acetil-L-cistein, itd. kao antioksidant za krajnje osetljivi 5,10-CH2-THF i za THF posebno; (iii) stabilizovanje putem jedinjenja u koje je uključen ciklodekstrin (videti npr., EP 0 579 996 B1); (iv) dodavanje citrata dok se podešava pH do bazne vrednosti (videti npr. EP 1 641 460 B1); ili (v) formiranje različitih soli kao što je sulfat so (videti npr. EP 0537 492 B1).
Uprkos svemu, i dalje ostaje velika potreba za stabilizovanim 5,10-CH2-THF jedinjenjima koja pokazuju visoku (hemijsku, izomernu i/ili kristalnu) čistoću i/ili poseduju visoku stabilnost kako kao jedinjenja tako i kada su formulisana u farmaceutskim kompozicijama, a da ipak mogu biti efikasno pripremljena, prečišćena i izolovana i/ili da su prihvatljiva za manipulaciju (npr. prihvatljiva rastvorljivost u farmaceutski prihvatljivim rastvaračima, protočnost i veličina čestice) i/ili formulacija sa zanemarljivom dekompozicijom ili promenom fizičkih i hemijskih karakteristika jedinjenja, poželjno formulisana u velikom molarnom procentu (kako bi se minimizirao kvantitet materijala koji mora biti formulisan i dat da se proizvede terapeuski efektivna doza).
Ipak još uvek postojanje stabilnog čvrstog (polimorfnog) oblika (poznatog) hemijskog jedinjenja sa ovim odgovarajućim osobinama ne može se predvideti. Niti je predvidljivo koja priroda takvog čvstog oblika može biti, odnosno, da li je to so, anhidrovan, hidratovan ili solvatiran oblik, da ne pričamo o specifičnim uslovima pod kojim specifični polimorf može biti izolovan (npr., uslovi i varijable kristalizacije, kao što su to rastvarač, temperatura, pH, itd.). Izbor i kontrola takvih parametara su ključni za dobijanje željenog čvrstog oblika sa visokom čistoćom, stabilnošću i procesnošću. Ovo su važni faktori, koji direktno utiču na osobine i performanse proizvoda i nihovo dalje korišćenje. Nemoguće je predvideti koja od mnogih varijabli (odnosno pH rastvora, temperatura, pritisak, vreme, kompozicija rastvor, tip i koncentracija aditiva) će biti određujući faktor.
Sada je iznenađujuće otkriveno da transformacija (6R)-izomera 5,10-CH2-THF [(6R)-5,10-CH2-THF] u njegovu hemisulfat so obezbeđuje odličnu stabilnost za jedinjenje kao i njegove farmaceutske kompozicije i time savladava prethodno razmatrane poznate nedostatke. Korisne karakteristike stabilnosti (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfat soli će dopustiti efektivno korišćenje ovog jedinjenje u medicinskoj primeni.
Suština pronalaska
Sadašnji pronalazak je usmeren u prvom aspektu na hemisulfat so (6R)-5,10-CH2-THF (u daljem tekstu će se takođe nazivati hemisulfat so pronalaska ili jedinjenja pronalaska).
Poželjno, hemisulfat so (6R)-5,10-CH2-THF je u hemijskom i/ili izomernom i/ili kristalno čistom obliku, poželjnije, hemisulfat so (6R)-5,10-CH2-THF je suštinski u kristalnom obliku.
U specifičnim realizacijama, hemisulfat so (6R)-5,10-CH2-THF je u anhidrovanom obliku, pa je tako u poželjnoj realizaciji hemisulfat so (6R)-5,10-CH2-THF u kristalnom anhidrovanom obliku.
Poželjno, hemisulfat so (6R)-5,10-CH2-THF je u kristalnom obliku karakterisanim sa jednom ili više pik pozicija uzorka dobijenog Rendgenskim zračenjem pod uglom difrakcije 2 teta (2θ) od 4,7°, 17,9° i 23,3° izraženo u 2θ ± 0,2° 2θ (CuKαzračenje).
U specifičnim realizacijama hemisulfat so (6R)-5,10-CH2-THF se karakteriše time da daje FT-Raman spektar koji sadrži pikove na talasnim brojevima (izraženo u ±2 cm<-1>) 1672, 1656, 1603, 1553, 1474, 1301, 637, 624 i 363 cm<-1>.
U daljem aspektu, sadašnji pronalazak je usmeren na farmaceutske kompozicije koje sadrže hemisulfat so (6R)-5,10-CH2-THF i farmaceutski prihvatljiv nosač ili rastvarač, opciono dalje sadrži bar jedno dodatno terapeutsko sredstvo uključujući ali ne ograničavajući na, baktericide, antibiotike, antiviralna sredstva, antiseptike, antineoplastike, antikancerna jedinjenja kao što su hemoterapeutska sredstva, antifungali i/ili anti-inflamatorna sredstva ili druga bioaktivna ili terapeutska sredstva koja su pogodina za korišćenje kod ljudi, posebno antikancerna jedinjenja kao što su hemoterapeutska sredstva, na primer 5-FU i derivati, i antifolati, npr. metotreksat, Pemetreksed.
U daljem aspektu, sadašnji pronalazak je usmeren na upotrebu hemisulfat soli (6R)-5,10-CH2-THF (ili njene farmaceutske kompozicije) u terapiji, poželjno hemoterapiji kancera.
Kratak opis slika
Slika 1: Raman spektar hemisulfat soli (6R)-5,10-CH2-THF (Tip 1), zabeležen korišćenjem nominalnog laserskog nivoa snage 300 mW i 64 skena.
Slika 2 (a): Rendgenski difraktogram praška hemisulfat soli (6R)-5,10-CH2-THF (Tip 1) zabeležen u modu refleksije; 2 (b): Rendgenski difraktogram praška hemisulfat soli (6R)-5,10-CH2-THF (Tip 1) zabeležen u modu transmisije; 2 (c): Upoređivanje obrasca rendgenske difrakcije hemisulfat soli (6R)-5,10-CH2-THF (Tip 1) zabeležen u modu transmisije (gornja kriva A) uz snimanje istog jedinjenja zabeleženog u modu refleksije (donja kriva B); 2 (d): Upoređivanje obrasca rendgenske difrakcije hemisulfat soli (6R)-5,10-CH2-THF (Tip 1) (gornja kriva A) sa obrascem rendgenske difrakcije sulfat soli (6R)-5,10-CH2-THF (donja kriva B) zabeležen u modu transmisije.
Slika 3: TG-FTIR termogram hemisulfat soli (6R)-5,10-CH2-THF (Tip 1). „A“ naznačava promenu u masi od -0,5% (zbog gubitka vode) a „B“ naznačava promenu u masi od -14,53% (zbog dekompozicije).
Slika 4: DSC termogram hemisulfat soli (6R)-5,10-CH2-THF (Tip 1; prvi sken: puna linija; drugi sken (nakon hlađenja gašenjem): isprekidana linija).
Detaljan opis pronalaska
Sadašnji pronalazak je usmeren u prvom aspektu na hemisulfat so (6R)-5,10-CH2-THF (na koju se takođe upućuje kao na jedinjenje ovog pronalaska ili hemisulfat so ovog pronalaska). U jednoj realizaciji hemisulfat so (6R)-5,10-CH2-THF je suštinski u kristalnom obliku, specifičnije u kristalnom anhidrovanom obliku.
Kako se ovde koristi, (6R)-5,10-CH2-THF upućuje na 5,10-CH2-THF u njenom izomernom obliku u kojem se pojavljuje u prirodi (5,10-metilen-(6R)-tetrahidrofolna kiselina, N-[4-[(6aR)-3-amino-1,2,5,6,6a,7-heksahidro-I-oksoimidazo[1,5-f]pteridin-8(9H)-il]benzoil]-L-glutaminska kiselina), pri čemu su hiralni centri na C6 pteridin prstena i α-ugljeniku ostatka glutaminske kiseline u nihovoj konfiguraciji pojavljivanja u prirodi. Tako, pojmovi „izomerna čistoća“ odnosno „stereoizomerna čistoća“, koji se ovde koriste, upućuju na količinu (6R)-5,10-CH2-THF u uzorku, koji može imati jedan ili više drugih izomera istog jedinjenja. Pojmovi „izomerno čist“ odnosno „stereoizomerno čist“, kako se ovde koriste, znače jedinjenje pronalaska koje ima izomerni višak željenog (6R)-5,10-CH2-THF izomera veći od oko 80%, poželjno veći od oko 90%, poželjno veći od oko 95%, poželjnije veći od oko 97%, još poželjnije veći od oko 99% ili više i najpoželjnije do 100%, pri čemu ostatak može biti jedan ili više drugih izomera.
Pojam „kristalni oblik“ (ili „polimorf“ ili „kristal oblik“) kako se ovde koristi upućuje na oblik u čvrstom stanju koji se sastoji od specifičnog urednog trodimenzionalnog rasporeda strukturalnih jedinica. Tako različiti kristalni oblici istog jedinjenja proističu iz različitog pakovanja molekula u čvrstom stanju, što rezultira u različitim kristalnim simetrijama i/ili ćelijskim parametrima jedinice. Tipično, različiti čvrsti ili kristalni oblici imaju jednu ili više različitih fizičkih i/ili hemijskih osobina, kao što su to različiti profili rastvorljivosti, različite termodinamičke i hemijske stabilnosti, različite temperature tačaka topljenja i/ili različite obrasce rendgenske difrakcije, pa se tako mogu izdvajati (razlikovati) putem rendgenske difrakcije, infracrvene (IR) spektroskopije, kalorimetrije diferencijalnim skeniranjem (DSC), Raman spektroskopije, NMR čvrstog stanja kao i tačkama topljenja, gustinom, čvrstinom, optičkim i električnim osobinama, profilom stabilnosti i/ili rastvorljivosti, itd. Malo ili bez pravilnog trodimenzionalnog rasporeda se tipično opisuje pojmom „amorfno“.
Pojam „kristalno jedinjenje“ (ovog pronalaska) upućuje na čvrsti oblik jedinjenja ovog pronalaska koje sadrži prepoznatljive količine kristalnog(ih) oblika ili polimorfa jedinjenja ovog pronalaska, poželjno količine veće od 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ili 95% jednog (ili više) kristalnih oblika ili polimorfa jedinjenja prema ovom pronalasku. Količina, stepen i priroda kristalnosti kristalnog jedinjenja ovog pronalaska može biti utvrđena sa jednim ili više tehničkih sredstava uključujući optičku mikroskopiju, elektronsku mikroskopiju, rendgensku difrakciju praška, NMR spektroskopiju čvrstog stanja ili polarizirajuću mikroskopiju.
Kako se ovde koristi rečenični sklop „hemisulfat so“ (ovog pronalaska) uključuje sve njegove specifične realizacije i poželjno je dat hemijski i/ili u (stereo)izomernom i/ili kristalnom čistom obliku. U jednoj specifičnoj realizaciji ona je u suštinski kristalnom obliku, još specifičnije u kristalnom anhidrovanom obliku (ovde i nadalje u tekstu se takođe naziva kristalni oblik Tip 1).
Pojam „kristalna čistoća“, kako se ovde koristi, znači procenat određenog kristalnog oblika jedinjenja u uzorku, koji može sadržati amorfni oblik jedinjenja, jedan ili više drugih kristalnih oblika jedinjenja (osim određenog kristalnog oblika jedinjenja), ili njihovu smešu. Pojam „suštinski kristalni oblik“, kako se ovde koristi, upućuje na bar oko 80%, poželjno bar oko 90%, poželjno bar oko 95% kristalne čistoće, poželjno oko 97% kristalne čistoće, još poželjnije oko 99% ili više kristalne čistoće i najpoželjnije oko 100% kristalne čistoće. Kristalna čistoća je utvrđena rendgenskom difrakcijom praška (XRPD), infracrvenom Raman spektroskopijom i drugim postupcima za čvrsto stanje.
Pojam „hemijska čvrstoća“, kako se ovde koristi, znači procenat određenog jedinjenja u uzorku. Pojam „suštinska hemijska čistoća“, kako se ovde koristi, upućuje na jedinjenje ovog pronalaska sa oko 80% hemijske čistoće, poželjno oko 90%, poželjnije oko 95%, poželjnije oko 97%, još poželjnije oko 98% hemijske čistoće i najpoželjnije 99% ili više od 99% ili do 100% hemijske čistoće, utvrđene putem HPLC. Hemijske nečistoće mogu da uključe početni materijal koji nije reagovao (uključujući rastvarače), proizvode degradacije (6R)-5,10-CH2-THF (kao što je THF), itd.
Kao što je u gornjem tekstu naznačeno, kristalni oblik hemisulfat soli ovog pronalaska (i njegova čistoća) mogu biti identifikovani, karakterizirani i izdvojeni iz drugih oblika soli, kao što su drugi oblici sulfatne soli, jedinstvenim potpisima u čvrstom stanju s obzirom na, na primer, rendgensku difrakciju praška (XRPD), infracrvenu Raman spektroskopiju i druge postupke za čvrsto stanje, kao što je to pokazano u podacima koji su ovde dati.
Tako, u specifičnoj realizaciji, sadašnji pronalazak obezbeđuje kristalni oblik anhidrovane hemisulfat soli (6R)-5,10-CH2-THF (ovde i u daljem tekstu se takođe naziva kristalni oblik Tip 1), karakterisan time da daje:
(i) Obrazac rendgenske difrakcije praška (XRPD) koji daje izračunate razmake rešetke (izraženo u 2θ ± 0,2° 2θ (CuKαzračenje)) na 4,7°, 17,9° i 23,3°, poželjno 4,7°, 16,6°, 17,9°, 18,4°, 18,9°, 20,2°, 23,3°.23,5°, 24,3° i 24,7°; i/ili
(ii) FT-Raman spektar koji sadrži pikove na talasnim brojevima (izraženo u ± 2 cm<-1>) 1672, 1656, 1603, 1553, 1474, 1301, 637, 624 i 363 i/ili
(iii) IR-spektar ima jednu ili više traka apsorpcije u skladu sa Tabelom 3.
U poželjnim realizacijama hemisulfat so (Tip 1) sadašnjeg pronalaska se karakteriše sa bar 2 od sledećih 10 XRPD pikova (izraženo u 2θ ± 0,2° 2θ (CuKαzračenje)) na 4,7°, 16,6°, 17,9°, 18,4°, 18,9°, 20,2°, 23,3°, 23,5°, 24,3° i 24,7°, poželjno 4,7°, 17,9° i 23,3° i sa bar 2 od sledećih 9 FT-Raman pikova (izraženo u ± 2 cm<-1>) na 1672, 1656, 1603, 1553, 1474, 1301, 637, 624 i 363.
U drugim poželjnim realizacijama, hemisulfat so (6R)-5,10-CH2-THF (Tip 1) sadašnjeg pronalaska daje FT-Raman spektar suštinski u skladu sa Slikom 1 i/ili pikove kako je dato u Tabeli 1 i/ili obrazac rendgenske difrakcije praška (XRPD) suštinski u skladu sa Slikom 2(a) i/ili pikove kako je dato u Tabeli 2.
Tabela 1: Tabela Raman pikova (vs=vrlo jak, s = jak, m=srednji, w=slab, vw=vrlo slab intenzitet).
nastavak
Tabela 2: Tabela pikova rendgenske difrakcije praška u 2θ ± 0,2° 2θ (CuKαzračenje) (vs=vrlo jak, s = jak, m=srednji, w=slab, vw=vrlo slab intenzitet).
1
(nastavak)
Tabela 3: IR-spektar hemisulfat soli (6R)-5,10-CH2-THF (Tip 1) sa trakama apsorpcije u cm<-1>i njihovim zadacima
Jedinjenje ovog pronalaska je najviše karakterizirano i izdvaja se iz povezanih jedinjenja obrascem rendgenske difrakcije praška u skladu sa postupcima koji su poznati u nauci (videti npr., J. Haleblian, J. Pharm. Sci. 64:1269, 1975; J. Haleblian and W. McCrone, J. Pharm. Sci. 58:911, 1969). Slika 2(d), koja prikazuje obrazac rendgenske difrakcije hemisulfat soli (6R)-5,10-CH2-THF kako je pripremljena u Primerima u poređenju sa obrascem rendgenske difrakcije sulfat soli (6R)-5,10-CH2-THF, ilustruje jasno distinktivni obrazac ove dve soli.
Dok je u nauci poznato da relativni intenziteti pikova mogu da variraju, u zavisnosti od tehnike pripremanja uzorka, postupka postavljanja uzorka i određenog instrumenta koji se koristi, jedinjenje ovog pronalaska može biti identifikovano po svojim posebnim pikovima i lokacijama pikova karakterističnim za specifični polimorf (sa manjom varijacijom u dodeljivanjima pika od oko ± 0,5 stepeni 2teta (2θ), poželjno ± 0,2 stepena 2teta (2θ) (CuKαzračenje).
Jedinjenja ovog pronalaska su u nesolvatiranom anhidrovanom obliku, što uključuje jedinjenja koja su u potpunosti bez vode i jedinjenja koja mogu imati tragove vode. Takav mogući ostatak (ne stehiometrijski) sadržaja vode može biti bilo koja količina vode, ali tipično je u rasponu od 0 mas.-% H2O do 3 mas.-% H2O, poželjno između 0 mas-% H2O i 1 mas.-% H2O.
Hemisulfatno jedinjenje ovog pronalaska se može skladištiti u čvrstom obliku, kao što je to u obliku praška, liofilizata, ili kao tečnost.
U specifičnoj realizaciji jedinjenja ovog pronalaska se pripremaju dodavanjem vodenog rastvora formaldehida (6S)-THF vodenom rastvoru sumporne kiseline (ili vodenom rastvoru sirćetne kiseline i sumporne kiseline) i dopuštanjem da se dogodi kristalizacija hemisulfat soli (6R)-5,10-CH2-THF. Ova reakcija kristalizacije se obavlja na povišenim temperaturama, na primer na temperaturi većoj od 35°C. Posebno, postupci pripremanja kristalne hemisulfat soli (6R)-5,10-CH2-THF se sastoji od koraka (i) reagovanja rastvora (6S)-tetrahidrofolne kiseline sa vodenim rastvorom formaldehida da se dobije (6R)-5,10-CH2-THF u rastvoru (prema poznatim postupcima), (ii) dodavanja dobijene (6R)-5,10-CH2-THF u rastvoru u vodeni rastvor sumporne kiseline (ili alternativno u vodeni rastvor sirćetne i sumporne kiseline) na temperaturi većoj od 35°C, poželjno između 35°C i 70°C, poželjnije između 40°C i 60°C, najpoželjnije između 40°C i 50°C da se dopusti da se dogodi kristalizacija hemisulfata (6R)-5,10-CH2-THF, i (iii) izolovanja dobijene kristalne hemisulfat soli (6R)-5,10-CH2-THF, n.pr., filtriranjem.
Korak (i) može se obaviti prema poznatim postupcima kako je to opisano u Primerima.
U koraku (ii) dobijeni bistri rastvor može biti dodat rastvoru sumporne kiseline (ili vodenom rastvoru sirćetne kiseline i sumporne kiseline) na temperaturi od oko 40 do 50°C, dopuštajući selektivnu kristalizaciju željenog proizvoda. Opciono, nakon što je dodavanje obavljeno, dobijena reakciona smeša može se mešati na temperaturi od oko 40 do 50°C, do 5 sati, a potonji kristalisani proizvod se onda izdvaja filtriranjem ili centrifugira na istoj temperaturi, opciono se opere sa vodom i osuši.
U daljem aspektu sadašnji pronalazak je usmeren ka farmaceutskoj kompoziciji koja sadrži (terapeutski efektivnu količinu) hemisulfat soli (6R)-5,10-CH2-THF u skladu sa sadašnjim pronalaskom i farmaceutski prihvatljivi nosač (takođe se naziva farmaceutska kompozicija ovog pronalaska) radi davanja pacijentu. Pojam „farmaceutski prihvatljiv“ kako se ovde koristi nazanačava da je nosač odobren ili priznat za upotrebu kod životinja, a naročito kod ljudi, odnosno da nije toksičan za domaćina ili pacijenta. Dodatno tome izabrani nosač neće ometati efektivnost
1
biološke aktivnosti aktivnog sastojka. Pojam „nosač“ upućuje na bilo koji pomoćni materijal neophodan za određeni izabrani način davanja i uključuje, npr., rastvarače (razređivače), ekscipiente ili druge aditive sa kojima se jedinjenja ovog pronalaska daju. Tipični razređivači koji se koriste kao farmaceuski nosači uključuju sterilne tečnosti, kao što su vodeni rastvori i ulja (npr. petrolejnog, životinjskog, biljnog ili sintetičkog porekla), npr. arahisovo ulje, soja-ulje, mineralno ulje, sezamovo ulje i slično. Tipične vodene tečnosti uključuju vodu, slane rastvore, vodenu dekstrozu i rastvore glicerina i slično. Odgovarajući farmaceutski ekscipijenti uključuju limunsku kiselinu, askorbinsku kiselinu, skrob, glukozu, laktozu, saharozu, želatin, slad, pirinač, brašno, kredu, silika gel, natrijum stearate, glycerin monostearat, talk, natrijum hlorid, sušeno obrano mleko, glycerin, propilen, glikol, vodu, etanol i slično. Opciono ova kompozicija može da sadrži aditive, kao što su sredstva za vlaženje ili emulgovanje, sredstva za pH puferovanje ili vezivna sredstva. Primeri odgovarajućih farmaceutskih nosača su dobro poznati u nauci i opisani su u, npr., „Remington’s Pharmaceutical Sciences“ by E.W. Martin (18th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990).
Opciono, farmaceutska kompozicija ovog pronalaska može dalje da sadrži bar još jedno dodatno terapeutsko sredstvo. U specifičnoj realizaciji bar jedno dodatno terapeutsko sredstvo može biti odabrano od baktericida, antibiotika, antivirala, antiseptika, antineoplastika, antikancernih jedinjenje kao što su hemoterapeutska sredstva, antifungali, i/ili anti-inflamatorna sredstva ili druga bioaktivna terapeutska sredstva pogodna za korišćenje kod ljudi, posebno antikancerna jedinjenja kao što su hemoterapeutska sredstva. Antikancerni lek kao što je hemoterapeusko sredstvo može uključiti, ali nije ograničen na, hemoterapeutsko sredstvo koje sadrži specifične vezivne članove, proteine, nukleinske kiseline ili analoge nukleinske kiseline (kao što su, ali ne i ograničeno na, antisens molekuli, ribozomi i siRNK-ovi), lipide, steroide, velike molekule, male molekule ili metale. Jedan ili više antikancernih lekova mogu da sadrže jedno ili više hemoterapeutskih sredstava kao što su, ali ne i ograničeno na: nukleinske kiseline, posebno fluorovane nukleinske kiseline (npr., 5-fluorouracil ili njegov analog ili prolek), antifolati (npr., permetreksed, raltitreksed, lometreksol), inhibitore topoizomeraze (npr. irinotekan, topotekan), lakove antimetabolite (npr. metotreksat, gemcitabin, tezacitabin), 5-FU modulatore, sredstva za alkilovanje (npr.ciklofosfamid, karmustin), inhibitore biosinteze nukleinske kiseline (kao što su mitomicin, antraciklini (npr. epirubicin, doksorubicin), derivate platine (npr. cisplatin, oksaliplatin, karboplatin), lekove za prekid mikrotubule (npr. paklitaksel, docetaksel, vinolrebin, vinkristin), lekove za blokiranje hormona (npr. tamoksifen), inhibitore kinaza, ukjučujući ali ne ograničavajući na receptor i nereceptor tirozin kinaze (npr. Iressa, Tarceva, SU5416, PTK787, Gleevec), inhibitore proteozome (npr. bortezomib), imune modulatore (npr. levamisol), anti-inflamatorne lekove, inhibitore vaskularizacije, citokine (npr. interleukini, faktori nekroze tumora), i lekove koji inhibiraju aktivnost citokina, hormona ili receptora za citokine i hormone (npr., anti-VEGF antitelo bevacizumab ili „Avastin“). Antikancerni lekovi mogu takođe da uključe monoklonalna antitela kao što su, ali ne i ograničeno na, monoklonalna tela koja vezuju citokine, hormone ili receptore hormona (npr., antitela koja blokiraju aktiviranje EGF ili VEGF fkatora rasta, kao što su Avastin, Erbitux, herceptin), itd.
Jedinjenja ovog pronalaska ili njihove farmaceutske kompozicije mogu biti korišćena za terapiju, specifično hemoterapiju kancera, odnosno u postupku tretmana kancera, koji se sastoji od davanje terapeutski efektivne količine hemisulfat soli ovog pronalaska ili njenih farmaceutskih kompozicija subjektu kome je neophodan takav tretman.
Tako u daljem aspektu, sadašnji pronalazak je dalje usmeren na hemisulfat so ovog pronalaska (ili njene farmaceutske kompozicije) za korišćenje u terapiji, poželjno hemoterapiji, odnosno u tretmanu kancera. Primeri kancera koji se imaju tretirati prema ovom pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na, kancer dojke, ezofagealni kancer, kancer želuca, kancer žučne kese, kancer žučnog kanala, kancer debelog creva, rektalni kancer, kancer jetre, kancer pankreasa, kancer jajnika, kancer glave i vrata i kancer meziteolioma.
Odgovarajuća farmaceutska kompozicija ovog pronalaska može biti adaptirana za oralno, parenteralno ili rektalno davanje i, kao takva, može biti u obliku tableta, kapsula, oralnih tečnih preparata, praškova, liofilizata, granula, pastila, rekonstituišućih praškova, rastvora ili suspenzija koje se mogu ubrizgavati ili dati
1
infuzijom ili supozitorijama. Poželjno, farmaceutske kompozicije su u obliku koji je odgovarajući za parenteralno davanje, kao što je to intravenozno ili intramuskularno, potkožno, intra-arterijsko.
Radi parenteralnog davanja, fluidni oblici jedinice doze tipično sadrže jedinjenje ovog pronalaska, opciono neko dalje terapeutsko sredstvo, i farmaceutski prihvatljivi nosač ili rastvarač, da se formiraju, npr., na vodi bazirani rastvori ili na ulju zasnovane suspenzije (ili njihovi liofilizati). Jedinjenje, u zavisnosti od prisustva drugih terapeutskih sredstava, nosača, i koncentracije koja se koristi, može biti bilo suspendovano ili rastvoreno u nosaču. Za parenteralne rastvore, jedinjenje može biti rastvoreno za ubrizgavanje filterom sterilisano pre punjenja u odgovarajuće bočice ili ampule i pečaćenja. Opciono, adjuvatni kao što su lokalni anestetik, prezervativi i sredstva za puferovanje se rastvaraju u nosaču. Ukoliko se to želi, dobijeni rastvori mogu biti podvrgnuti liofilizaciji (odnosno kompozicija može biti zamrznuta nakon punjenja u bočici i voda se uklanja pod vakuumom). Za parenteralne suspenzije, jedinjenje se suspenduje u nosaču (umesto da se rastvori) i poželjna sterilizacija uključuje izlaganje etilen oksidu pre suspenzije u sterilnom nosaču (kao što su bočica ili ampula). Opciono, površinsko sredstvo ili sredstvo za vlaženje mogu biti uključeni u kompoziciju da se olakša uniformna distribucija jedinjenja.
Tablete i kapsule za oralno davanje mogu biti u jediničnom obliku doze, i mogu da sadrže konvencionalne ekscipijente, kao što su vezivna sredstva, punioci, lubrikanti za tabletiranje, sredstva za dezintegraciju i prihvatljiva sredstva za vlaženje. Tablete mogu biti obložene prema postupcima koji su dobro poznati u normalnoj farmaceutskoj praksi.
Oralni tečni preparati mogu biti u obliku, na primer, vodene ili uljane suspenzije, rastvora, emulzija, sirupa ili eliksira, ili mogu biti u obliku suvog proizvoda za rekonstituciju sa vodom ili drugim odgovarajućim nosačem pre upotrebe. Takvi tečni preparati mogu da sadrže konvencionalne aditive kao što su sredstva za suspendovanje, sredstva za emulgovanje, nevodeni nosači (koji mogu da uključe
1
jestiva ulja), prezervativi, i, ukoliko se to želi, konvencionalna sredstva za davanje arome ili boje.
U slučaju kombinacione terapije gde farmaceutska kompozicija ovog pronalaska sadrži jedinjenje ovog pronalaska i bar jedno dodatno terapeutsko sredstvo, aktivno sredstvo može biti dato kao deo iste farmaceutske kompozicije ili bar jedno dalje terapeutsko sredstvo može biti dati odvojeno, odnosno kao odvojene (i moguće različite) farmaceutske kompozicije, opciono putem različitih puteva davanja, bilo simultano ili sekvencijalno.
Doza atkivnog(ih) sredstva(ava), odnosno jedinjenja ovog pronalaska (i opciono bar jednog daljeg terapeutskog sredstva), koja se koristi u tretmanu koji je ovde opisan, će zavisiti od različitih faktora, uključujući starost i zdravstveno stanje subjekta koji se ima tretirati, tip i ozbiljnost bolesti koja se ima tretirati, put i frekvenciju davanja, i slično. Stručnjaci iz oblasti tretmana kancera i hemoterapije će biti sposobni da utvrde terapeutski efektivne količine i režime za samo jedinjenje ovog pronalaska ili u kombinaciji sa bar jednim daljim terapeutskim sredstvom kako je u gornjem tekstu definisano, zasnovano na poznatim protokolima za evaluaciju toksičnosti i efikasnosti.
Pojam „terapeutski efektivna količina“ upućuje na količinu aktivnog jedinjenja koja izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu, životinji, pojedincu ili ljudima koju traži stručni praktičar (npr., istraživač, veterinar, doktor ili drugi kliničar ili lice koje pruža pomoć), što uključuje (i) sprečavanje bolesti; i/ili (ii) inhibiciju bolesti (npr. zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatologije); i/ili (iii) ublažavanje bolesti (npr. preusmeravanje patologije i/ili simptomatologije). Na isti način pojam „tretman“ kako se ovde koristi upućuje na (i) prevenciju bolesti; i/ili (ii) inhibiciju bolesti (npr. zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatologije); i/ili (iii) ublažavanje bolesti (npr. preusmeravanje patologije i/ili simptomatologije).
Izabrana farmaceutska kompozicija može da sadrži od 0,1% do 99 mas.%, poželjno od 10 do 60 mas.%, aktivnog sredstva (odnosno jedinjenje ovog pronalaska opciono
1
u kombinaciji sa bar jednim daljim terapeutskim sredstvom), u zavisnosti od načina davanja.
Tipični dozni rasponi jedinjenja ovog pronalaska koji se imaju koristiti u tretmanu kancera mogu da budu u rasponu od 10 mg/m<2>do 1g/m<2>, poželjno od 50 mg/m<2>do 500 mg/m<2>(za tretman kolorektalnog kancera) odnosno 10 mg/m<2>do 200 mg/m<2>(za Metotreksat terapiju), i poželjnije od oko 100 mg/m<2>do oko 250 mg/m<2>(za tretman kolorektalnog kancera) odnosno 50 mg/m<2>do 150 mg/m<2>(za Metotreksat terapiju).
Sledeći Primeri služe kao ilustracija sadašnjeg pronalaska.
Primeri
Kalorimetrija diferencijalnim skeniranjem (Thermal Analysis Q2000): Zatvorene (hermetički zapečaćene) zlatne retorte; uzorak se puni pod ambijentalnim uslovima ili nakon 3 minuta ekvilibracije u N2okruženju; brzina zagrevanja 10 K min-1; -50°C do 254°C raspon. Kada se obave dva skena zagrevanjem, uzorak se brzo ohladi do -50°C između skenova. Date tranzicione temperature korespondiraju sa maksimalnim i minimalnim pikom, ne sa početnim temperaturama.
FT-Raman spektroskopija (Bruker RFS100; sa OPUS 6.5 softverom; of-lajn analiza podataka se obavlja sa OPUS 7.0 softverom): Nd: YAG 1064-nm ekscitacija; 300 mW nominalna laserska snaga; Ge detektor; 64-256 skenova; 3500-100 cm<-1>spektralni raspon koji se koristi u analizi; 2 cm<-1>rezolucija.
<1>H-NMR (Bruker DPX300):<1>H-NMR spektra se beleži korišćenjem proton frekvencije od 300,13 MHz, 30° ekscitacioni puls, i odlaganje reciklovanja od 1 s. Bilo 16 ili 256 skenova se akumulira i deuterizovani DMSO se koristi kao rastvarač. Pik rastvarača se koristi za postavljanje referenci i o hemijskim pomeranjima se izveštava na TMS skali.
1
<13>C NMR (Bruker AMX 300):<13>C NMR spektra se dobija korišćenjem Bruker AMX 300 spektrometra opremljenog sa 5mm TXO probnom glavom. Hemisulfat se rastvori u 0,1N NaOD. Spektar se meri na 303 K, sa 4000 skenova i digitalnom rezolucijom od 32768 tačaka podataka. Hemijska pomeranja su data u ppm u odnosu na interni TSP (((3-trimetilsilil)-2,2’,3,3’-tetradeuteropropionska kiselina, natrijumova so)) standard.
Rendgenska difrakcija praška (Bruker D8 Advance): Bakar Kαzračenje, 40 kV/40 mA, LynxEye detektor, Bragg-Brentano geometrija refleksije, 0,02° 20 veličina koraka, 37 s vreme koraka, 2,5-50° 2θ opseg. Uzorci praška se mere u 0,1-mm ili 0,5-mm dubokim držačima uzorka silikona sa jednim kristalom. Ne koristi se specijalni tretman u pripremanju uzoraka osim primene blagog pritiska da se dobije ravna površina. Koristi se atmosfera ambijentalnog vazduha za sva merenja, i uzorci se rotiraju tokom merenja. Bilo koje odsutne informacije suprotne podacima rendgenske difrakcije su prikazane kao podaci refleksije.
Rendgenska difrakcija praška (Stoe Stadi P.): Bakar Kα1 zračenje, 40 kV/40 mA, Mythen 1K detektor, mod transmisije, zakrivljeni Ge monohromator, 0,02° 2θ veličina koraka, 60 s vreme koraka, 1,5-50,5° 2θ opseg skeniranja, sa 1° 2θ korakom detektora u korak-sken modu. Uzorci (10-20 mg praška) se mere između dve acetat folije. Ne koristi se specijalni tretman u pripremi uzoraka. Koristi se ambijentalna atmosfera vazduha za sva merenja, i svaki uzorak se rotira tokom merenja.
TG-FTIR (Netzch Thermo-Microbalance TG, 209 sa Bruker FT-IR Spectrometer IFS-28): A1 retorta (sa mikrootvorom): N2atmosfera; 10 K min<-1>brzina zagrevanja; 25°C do 300°C raspona.
IR (FT-IR Paragon 1000): Infracrveni spektar se beleži u 100 skenova na Perkin Elmer Fourier Transform infracrvenom sistemu sa hemisulfat uzorka presovanog u bromidnom disku.
1
Primer 1: Pripremanje (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfat soli
Rastvor (6S)-tetrahidrofolne kiseline (16 mmol, 7,93 g) u 78,0 g destilisane vode se obezbeđuje u boci sa okruglim dnom na sobnoj temperaturi pod N2. Vrednost pH ovog rastvora se podesi do pH 11 dodavanjem (polako) 32% NaOH rastvora. Čim rastvor postane bistar, 1,00M HCl rastvora se dodaje da se podesi pH rastvora do 8,3 na 25°C. Dobijeni bisti rastvor se ohladi do oko 0°C, a na toj temperaturi se pokazuje pH 8,8. Dodavanjem 1M HCl pH se podesi do pH = 8,6 i doda se u jednoj porciji 1,44 g 36,8% HCHO rastvora (110 mol.%. Po obavljanju dodavanja rastvor se meša na 0°C (ledeno kupatilo) 1 sat. Aktivni ugalj (0,2 g, Norit C Extra) se doda i reakciona smeša se meša 30 minuta na 0°C a onda hladno filtrira preko sukcionog filtera da se dobije bistar rastvor, koji se koristi u koraku (b) bez daljeg prečišćavanja.
(b) Smeša 55 ml 1M H2SO4(0,055 mol; 344 mol.%) se obezbeđuje u boci sa okruglim dnom na 60°C pod N2. Ovom rastvoru se dodaje ukapanjem tokom vremenskog perioda od 15 minuta rastvor dobijen u koraku (a) i dobijena smeša se meša na 50°C 2 sata. Reakciona smeša se onda filtrira na 50°C preko sukcionog filtera, opere se dva puta sa 25 ml destilisane vode na sobnoj temperaturi i osuši se na 30°C i 10 mbar tokom 12 sati (preko noći) da se dobije (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfat so u obliku svetlo sivih kristala (7,36 g, 86% prinos). Dobijeni proizvod ima čistoću od 98,4% kako se utvrđuje sa HPLC, izomernu čistoću od 97,6% (6R-izomer). Analiza sa XRPD pokazuje kristalni oblik Tip 1 (za potpunu karakterizaciju videti Primere 2 i 3).
Primer 2: Karakterizacija
(a) FT Raman spektar (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfat soli, zabeležen korišćenjem nominalnog nivoa laserske snage od 300 mW i 64 skena kako je prikazano na Slici 1.
(b) Korespondirajući rendgenski difraktogram praška, zabeležen u modu transmisije, je prikazan na Slici 2.
2
(c) TG-FTIR termogram (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfat soli je prikazan na Slici 3. Obavlja se pod N2protokom (da se izbegne oksidativna degradacija). Uzorak prikazuje gubitak od 0,5 mas.% H2O od cirka 40°C do 210°C, što je rezidualna voda (zbog bilo higroskopičnosti ili nepotpunog sušenja). Dekompozicija se tek događa preko 210°C.
(d) DSC termogram (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfat soli je prikazan na Slici 4. Pre prvog toplotnog skeniranja, uzorak se ekvilibriše tri minuta pod protokom gasovitog azota i gubi 0,6 mas.% svoje mase tokom tog vremena. Ovo je konzistentno sa sadržajem vode koji je primećen na TG-FTIR termogramu (videti Sliku 3) i potvrđuje da je ova voda labavo vezana. Uzorak se potom zagrava u zatvorenoj zlatnoj retorti do 254°C pri 10 K min<-1>, gašenjem ohladi do -50°C, i zagreva se drugi put pri 10 K min<-1>. Jedini termalni događaj u prvom toplotnom skeniranju je endotermalni na otprilike 247,4°C ( ΔH ≈ 60,9 J g<-1>), što se pripisuje topljenju. Ovaj endotermalni događaj se moguće preklapa sa početkom eskotermičke degradacije. U drugom toplotnom skeniranju, tranzicija stakla se može primetiti na Tg ≈ 104°C ( ΔCp = 0,38 J g<-1>K<-1>), što potvrđuje da je došlo do topljenja u provm skeniranju. Nije primećen ni jedan drugi termalni događaj do 250°C.
(e) IR spektar se beleži u presovanom KBr peletu i karakteristične trake apsorpcije su prikazane u Tabeli 3.
(f)<1>H NMR spektar (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfat soli se beleži u DMSO-d6a hemijska pomeranja (d) u ppm su prikazana u Tabeli 8.
Tabela 8: 1H-NMR hemisulfat soli (6R)-5,10-CH2-THF sa hemijskim pomeranjima (d) u ppm (d = dublet, m = multiplet, t = triplet; sa TSP na 0 ppm i rastvaračam D2O/NaOD 4,85 ppm)
(g)<13>C NMR se beleži u 0,1N NaOD a hemijska pomeranja (d) u ppm u odnosu na TSP su prikazana u Tabeli 9.
Tabela 9:<13>C-NMR hemisulfat soli (6R)-5,10-CH2-THF sa hemijskim pomeranjima (d) u ppm (d = dublet, m = multiplet, t = triplet)
(h) Analiza (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfat soli optičkom mikroskopijom potvrđuje njenu kristalnost. Uzorak se sastoji od aglomerata malih, sa dva različita prelamanja, čestica.
Primer 3: Testiranje stabilnosti (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfat soli
(a) Podaci o ekvilibraciji suspenzije (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfat soli kao početnog materijala na različitim temperaturama, osim sobne temperature, u različitim rastvaračima i smeši su dati sumarno u Tabeli 10.
Tabela 10: Ekvilibracija stabilnosti suspenzije (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfat soli
nastavak
(b) Stabilnost u 85% etanolu na sobnoj temperaturi
2
(6R)-5,10-CH2-THF hemisulfat so (3,01 g) se disperguje u 100 ml 85% EtOH na sobnoj temperaturi i meša se 5 sati, onda filtrira i osuši na 30°C i 8 mbar tokom 12 sati (preko noći). Analiza sa XRPD pokazuje da rendgenski obrazac distinktivan za kristal oblika Tip 1 ostaje nepromenjen.
(c) Stabilnost na visokoj temperaturi/pod niskim pritiskom
(6R)-5,10-CH2-THF hemisulfat so (2,17 g) se postavi u komoru za sušenje na 65°C i 8 mbar tokom 21h. Analiza sa XRPD pokazuje da rendgenski obrazac distinktivan za kristal oblika Tip 1 ostaje nepromenjen.
(d) Dugotrajna stabilnost (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfat soli i njene farmaceutske kompozicije
Da bi se utvrdile dugotrajne stabilnosti (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfat soli, jedinjenja ovog pronalaska se skladište na vazduhu na 25°C i pri relativnoj vlažnosti vazduha od 60%. Sadržaj preostale (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfat soli se meri sa HPLC u periodičnim intervalima i dat je upoređivanjem sa inicijalnom vrednošću (relativno u %). Rezultati su prikazani u Tabeli 11.
Tabela 11: Dugotrajna stabilnost tri različite proizvodne šarže (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfat soli
Da bi se utvrdile dugotrajne stabilnosti (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfat soli kao farmaceutskih kompozicija, specifičnije kao liofilizata (pripremljena u skladu sa npr. Primerom 5), liofilizati se skladište na vazduhu na 25°C i pri relativnoj vlažnosti od 60%. Preostali sadržaj (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfat soli se meri sa HPLC u periodičnim intervalima i dati su upoređivanjem sa inicijalnom vrednošću (relativno u %). Rezultati su prikazani u Tabeli 12.
Tabela 12: Dugotrajna stabilnosti pet različitih proizvodnih šarži (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfat soli kao liofilizata
Tabela 11 i Tabela 12 jasno pokazuju da je (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfat krajnje stabilan tokom dugog vremenskog perioda čak i na sobnoj temperaturi kao čisto jedinjenje kao i u obliku farmaceutske kompozicije kakva je liofilizat.
Primer 4: Komparativna stabilnosti (6R)-5,10-CH2-THF sulfat soli
Da bi se uporedile dugotrajne stabilnosti (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfat soli, jedinjenja ovog pronalaska, sa dugotrajnim stabilnostima (6R)-5,10-CH2-THF sulfat soli pripremljene prema EP 0 537 492 B1, podaci o stabilnosti (6R)-5,10-CH2-THF sulfat soli su generisani na različitim temperaturama i vlažnostima.
(a) Stabilnost (6R)-5,10-CH2-THF sulfata
(6R)-5,10-CH2-THF sulfat so se priprema prema postupcima iz literature (EP 0537 492 B1) i skladišti se 15 meseci na -20°C. Nakon toga, uzorci proizvoda se skladište
2
na 5°C odnosno na 25°C i sa relativnom vlažnošću od 60% odnosno na 40°C i pod relativnom vlažnošću od 75%. Sadržaj preostale (6R)-5,10-CH2-THF sulfat soli u uzorku se meri sa HPLC u periodičnim intervalima. Sadržaj (6R)-5,10-CH2-THF sulfat soli se upoređuje sa inicijalnom vrednošću u vreme pripremanja (relativno u %). Rezultati su prikazani u Tabelama 13 i 14.
Tabela 13: Dugotrajna stabilnosti (6R)-5,10-CH2-THF sulfat soli na -20°C
Tabela 14: Potonja dugotrajna stabilnost (6R)-5,10-CH2-THF sulfat soli na 5°C,
25°C/60%r.v., odnosno 40°C/75%r.v.
Upoređivanje podataka iz Tabela 13 i 14 sa podacima stabilnosti (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfata kako je otkriveno u Primeru 3 jasno pokazuje da:
i) Postoji izuzetna razlika u stabilnosti (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfata upoređeno sa (6R)-5,10-CH2-THF sulfatom, i
ii) (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfat je mnogo stabilniji tokom dugog vremenskog perioda u odnosu na (6R)-5,10-CH2-THF sulfat.
(b) Sadržaj produkta degradacije 10-formil-(6R)-tetrahidrofolne kiseline
(6R)-5,10-CH2-THF sulfat so se priprema u skladu sa postupcima u literaturi (EP 0 537 492 B1) i skladišti 15 meseci na -20°C. Potom se uzorci proizvoda skladište na 5°C odnosno na 25°C i 60% relativne vlažnosti odnosno na 40°C i 75% relativne vlažnosti. Sadržaj 10-formiltetrahidrofolne kiseline, glavnog proizvoda degradacije, se
2
meri sa HPLC u periodičnim intervalima i otkriveni su podaci kao apsolutne vrednosti (% w/w). Rezultati su prikazani u Tabelama 15 i 16.
Tabela 15: Sadržaj 10-formiltetrahidrofolne kiseline kao proizvoda degradacije kada se skladišti na -20°C
Tabela 16: Potonji sadržaj 10-formiltetrahidrofolne kiseline kao proizvoda degradacije kada se skladišti na 5°C, 25°C/60r.v., odnosno 40°C/75%r.v.
Primer 5: Farmaceutski oblici doze (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfat soli
(a) Liofilizat za rekonstituciju koji se ima koristiti za intravenozno davanje
U 18,480 kg vode na 4°C gde je argon poprskan tokom 1 sata, doda se 1,386 kg NaOH 2M i 968,9 g natrijum citrat trihidrata. Smeša se meša na 4°C pod argonom dok ne dođe do potpunog rastvaranja (pH 13,0), onda se doda 473,9 g (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfata uz korišćenje 210 g argonom zasićene vode za ispiranje na 4°C (sporo rastvaranje, pH 6,5). Vrednost pH se podesi sa NaOH 2M do 9,3 ± 0,1 (121,8 g). Doda se 203,6 g argonom zasićene vode na 4°C (ukupan rastvor 21,844 kg).
2
Rastvor se onda filtrira kroz sterilni filter. U svaku od bočica od 10 ml doda se 5,201 g (5 ml) sterilnog filtriranog rastvora i onda se liofiliše na -45°C.
Pre ubrizgavanja doda se 10 ml vode (WFI) svakoj bočici (293 mosmol/kg).
(b) Formulacija liofilisane kompozicije (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfat soli pri u osnovi neutralnom pH
Sledeći materijali (mg/100 ml) i postupci se koriste za dobijanje liofilisane kompozicije:
Materijali (mg/100 ml):
5,530g (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfat soli (ekvivalent sa 5,000g (6R)-5,10-CH2-THF)
6,000g Limunske kiseline, anhidrovana, prašak, USP
4,000g Askorbinske kiseline, granularna, USP
NaOH/HCl da se podesi pH
100mg vode za ubrizgavanje (WFI), USP do qs
(i) Postupak: Poprska se WFI sa filtriranim gasom azota, NF tokom 30 minuta. (ii) beleži se tara težina 100 mL plastične bočice.
(iii) Odmeriti limunsku kiselinu, askorbinsku kiselinu i oko 90g N2poprskane vode.
(iv) Smešati da se rastvori.
(v) Podesiti pH do 7,0 ± 0,1 sa 1N NaOH ili HCl.
(vi) Ohladiti rastvor do 10°C.
(vii) Dodati (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfat so, smešati da se rastvori.
(viii) Zabeležiti pH (7,0 ± 0,2).
(ix) Dodati još vode do 110 g konačne težine (ili 100 ml). Zabeležiti težinu.
(x) Propustiti kroz filter od 0,2-mikrona dok se rastvor održava ohlađenim dok je to moguće.
2
(xi) Puniti u bočice (2 ml ili 100mg 5,10-CH2-THF po bočici) dok se rastvor održava ohlađenim dok je to moguće.
(xii) Zamrzavanjem osušiti.
(xiii) Zapečatiti bočice pod blagim vakuumom sa azotom sa nepopunjenim prostorom na vrhu.
(xiv) Kompresovati bočice.
Primer 6: Preklinički/klinički rezultati
(a) Rezultati sa prekliničkih istraživanja na životinjskim modelima prema ICH S9 smernicama pokazuju da je (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfat bezbedan pri krajnjim nivoima doze datih pacovima (100 mg/kg/dan) i psima (50 mg/kg/dan). Klinički podaci dalje pokazuju da je (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfat dat u dozama do 200 mg/m<2>bezbedan za pacijente.
(b) U nasumičnoj faznoj I/II studiji gde samo istraživači znaju kome se daje lek a kome ne (ISO-CC-002) obavljenoj na 32 pacijenta dijagnostikovana sa kancerom debelog creva istraživane su farmakokinetičke i farmakodinamičke osobine (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfata upoređeno sa Levoleucovorin-om u tkivu tumora, susednoj mukozi i krvnoj plazmi. Ova studija je obavljena u Sahlgrenska University Hospital u Geteborgu, Švedska. Analiza kompletiranih podataka ove probe pokazala je da davanje (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfata daje suštinski veće izlaganje i pikove koncentracija u plazmi metilentetrahidrofolata od onih dobijenih nakon davanja Levoleucovorin-a. Koncentracije metilentetrahidrofolata i tetrahidrofolata kako u tumoru tako i u susednoj mukozi su takođe mnogo više nakon davanja (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfata od onih dobijenih nakon davanja Levoleucovorin-a.
2

Claims (17)

PATENTNI ZAHTEVI
1. Hemisulfat so 5,10-metilen-(6R)-tetrahidrofolne kiseline.
2. Hemisulfat so prema zahtevu 1, naznačena time, što se nalazi u suštinski kristalnom obliku.
3. Hemisulfat so prema zahtevima 1 ili 2, naznačena time, što ima bar 80%, poželjno 90%, poželjno 95%, poželjnije 97%, najpoželjnije 99% ili više kristalne čistoće.
4. Hemisulfat so prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što ima bar 80%, poželjno 90%, poželjno 95%, poželjnije 97%, najpoželjnije 99% ili više hemijske čistoće.
5. Hemisulfat so prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što se nalazi u anhidrovanom obliku.
6. Hemisulfat so prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što ima jednu ili više pik pozicija rendgenskog obrasca pod uglom difrakcije 2 teta od 4,7°, 17,9° i 23,3° izraženo u 2θ ± 0,2° 2θ (CuKαzračenje, refleksija).
7. Hemisulfat so prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što ima jednu ili više pik pozicija rendgenskog obrasca pod uglom difrakcije 2 teta od 4,7°, 16,6°, 17,9°, 18,4°, 18,9°, 20,2°, 23,3°, 23,5°, 24,3° i 24,7° izraženo u 2θ ± 0,2° 2θ (CuKαzračenje, refleksija).
8. Hemisulfat so prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što ima FT-Raman spektar koji sadrži jedan ili više pikova na talasnim brojevima (izraženo u ± 2 cm<-1>) 1672, 1656, 1603, 1553, 1474, 1301, 637, 624 i 363.
9. Hemisulfat so prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što ima FT-Raman spektar koji je suštinski u skladu sa Slikom 1 i/ili ima obrazac rendgenske difrakcije praška (XRPD) suštinski u skladu sa Slikom 2(a) ili 2(b).
10. Hemisulfat so prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što ima bar 2 od sledećih 10 XRPD pikova (izraženo u 2θ ± 0,2° 2θ (CuKαzračenje)) na 4,7°, 16,6°, 17,9°, 18,4°, 18,9°, 20,2°, 23,3°, 23,5°, 24,3° i 24,7° i bar 2 od sledećih 9 FT-Raman pikova (izraženo u ± 2 cm<-1>) na 1672, 1656, 1603, 1553, 1474, 1301, 637, 624 i 363.
11. Hemisulfat so prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što ima bar 2 od sledećih 3 XRPD pika (izraženo u 2θ ± 0,2° 2θ (CuKαzračenje)) na
1
4,7°, 17,9° i 23,3° i bar 2 od sledećih 5 FT-Raman pikova (izraženo u ± 2 cm<-1>) na 1672, 1656, 1603, 1553, 1474, 1301, 637, 624 i 363.
12. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što se sastoji od hemisulfat soli 5,10-metilen-(6R)-tetrahidrofolne kiseline prema bilo kom od prethodnih zahteva i opciono farmaceutski prihvatljivog nosača.
13. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 12, naznačena time, što se nalazi u obliku tableta, kapsula, oralnih tečnih preparata, praškova, liofilizata, granula, pastila, rekonstruišućih praškova, rastvora koji se daju ubrzigavanjem ili infuzijom ili suspenzija ili supozitorija, poželjno liofilizata.
14. Farmaceutska kompozicija prema zahtevima 12 ili 13, naznačena time, što dalje sadrži bar jedno dodatno terapeutsko sredstvo.
15. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 12 do 14, naznačena time, što se radi o farmaceutskoj kompoziciji za oralno, parenteralno ili rektalno davanje.
16. Hemisulfat so 5,10-metilen-(6R)-tetrahidrofolne kiseline prema bilo kom od zahteva 1 do 11 ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 12 do 15, naznačeni time, što se koriste u terapiji, poželjno hemoterapiji kancera.
17. Jedinjenje prema zahtevima 1 do 11 za korišćenje u postupku tretiranja kancera, naznačeno time, što se sastoji od davanja hemisulfat soli 5,10-metilen-(6R)-tetrahidrofolne kiseline prema bilo kom od zahteva 1 do 11 ili farmaceutske kompozicije prema bilo kom od zahteva 12 do 15 subjektu kome je takav tretman neophodan.
2
RS20171337A 2013-08-14 2014-08-14 Hemisulfat so 5,10-metilen-(6r)-tetrahidrofolne kiseline RS56910B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13004050.4A EP2837631A1 (en) 2013-08-14 2013-08-14 New stable salt of 5,10-methylene-(6R)-tetrahydrofolic acid
PCT/EP2014/067447 WO2015022407A1 (en) 2013-08-14 2014-08-14 Hemisulfate salt of 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolic acid
EP14758102.9A EP3033344B1 (en) 2013-08-14 2014-08-14 Hemisulfate salt of 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56910B1 true RS56910B1 (sr) 2018-05-31

Family

ID=48998397

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210630A RS61986B1 (sr) 2013-08-14 2014-08-14 Hemisulfat so 5,10-metilen-(6)-tetrahidrofolne kiseline
RS20171337A RS56910B1 (sr) 2013-08-14 2014-08-14 Hemisulfat so 5,10-metilen-(6r)-tetrahidrofolne kiseline

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210630A RS61986B1 (sr) 2013-08-14 2014-08-14 Hemisulfat so 5,10-metilen-(6)-tetrahidrofolne kiseline

Country Status (27)

Country Link
US (4) US20160185787A1 (sr)
EP (3) EP2837631A1 (sr)
JP (5) JP6617104B2 (sr)
KR (2) KR102410373B1 (sr)
CN (2) CN105452250B (sr)
AU (2) AU2014307872B2 (sr)
BR (2) BR112016002770B1 (sr)
CA (1) CA2921178C (sr)
CY (2) CY1119694T1 (sr)
DK (2) DK3287460T3 (sr)
EA (3) EA201892729A1 (sr)
ES (2) ES2871483T3 (sr)
HK (1) HK1256262A1 (sr)
HR (2) HRP20171895T1 (sr)
HU (2) HUE037615T2 (sr)
IL (2) IL244069B (sr)
LT (2) LT3287460T (sr)
MX (2) MX382578B (sr)
NO (1) NO3033344T3 (sr)
NZ (2) NZ717825A (sr)
PL (2) PL3287460T3 (sr)
PT (2) PT3033344T (sr)
RS (2) RS61986B1 (sr)
SG (2) SG11201601016PA (sr)
SI (2) SI3287460T1 (sr)
WO (1) WO2015022407A1 (sr)
ZA (1) ZA201509204B (sr)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2837631A1 (en) * 2013-08-14 2015-02-18 Merck & Cie New stable salt of 5,10-methylene-(6R)-tetrahydrofolic acid
US10059710B2 (en) 2016-02-17 2018-08-28 Merck & Cie Stable formulations of 5,10-methylene-(6R)-tetrahydrofolic acid
EP3446703A1 (en) * 2017-08-24 2019-02-27 Isofol Medical AB 6r]-mthf multiple bolus administration in 5-fluorouracil based chemotherapy
EP3446704A1 (en) * 2017-08-24 2019-02-27 Isofol Medical AB [6r]-mthf - an efficient folate alternative in 5-fluorouracil based chemotherapy
JP7232815B2 (ja) * 2017-08-16 2023-03-03 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ５，１０－メチレン－（６ｒ）－テトラヒドロ葉酸を含む安定な凍結乾燥物
HUE061217T2 (hu) * 2018-01-05 2023-05-28 Isofol Medical Ab [6R]-MTHF több bólusának beadása 5-fluoruracil alapú kemoterápiában
KR20220152385A (ko) * 2020-03-30 2022-11-15 수미토모 케미칼 컴퍼니 리미티드 적층체
EP4536188A1 (en) 2022-06-08 2025-04-16 Merck Patent GmbH Stable lyophilisates comprising 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolic acid
EP4536186A1 (en) 2022-06-08 2025-04-16 Merck Patent GmbH Concentrated solutions comprising 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolic acid
CA3258607A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Merck Patent Gmbh STABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING 5,10-METHYLENE-(6R)-TETRAHYDROFOLIC ACID AND NACL
AU2023282347A1 (en) * 2022-06-08 2025-01-16 Merck Patent Gmbh Compositions comprising disodium 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolate
EP4536184A1 (en) 2022-06-08 2025-04-16 Merck Patent GmbH Concentrated solutions comprising sodium 5,10-methylene-(6r)- tetrahydrofolate

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2300505A (en) * 1940-10-31 1942-11-03 Bell Telephone Labor Inc Selective system
DE3483475D1 (de) 1983-05-20 1990-11-29 Bengt Gustavsson Anordnung zur uebertragung einer substanz.
DE3821875C1 (sr) * 1988-06-29 1990-02-15 Eprova Ag, Forschungsinstitut, Schaffhausen, Ch
CH682664A5 (en) * 1991-10-15 1993-10-29 Eprova Ag Stable salts of 5,10-methylene tetrahydrofolate.
CH684644A5 (de) 1992-07-13 1994-11-15 Eprova Ag 5,10-Methylentetrahydrofolsäure-Cyclodextrin-Einschlussverbindungen.
HU226998B1 (en) 2000-11-23 2010-04-28 Richter Gedeon Nyrt Desloratadine hemisulphate, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
CH696628A5 (de) 2002-02-26 2007-08-31 Eprova Ag Verwendung von Folaten zur Herstellung einer Zubereitung geeignet zur Vorbeugung und Behandlung von Entzündungen und entzündungsassoziierter Krankheiten, im Speziellen zur Beeinflussung der
CH697021A5 (de) 2003-06-26 2008-03-31 Merck Eprova Ag Stabile pharmazeutische Zusammensetzungen von 5, 10-Methylentetrahydrofolat.
EP1968551A2 (en) 2005-12-02 2008-09-17 Adventrx Pharmaceuticals, Inc. Stable pharmaceutical compositions of 5,10 methylenetetrahydrofolate
MY148217A (en) 2006-12-21 2013-03-29 Hoffmann La Roche Polymorphs of a mglur5 receptor antagonist
JP5294968B2 (ja) 2009-05-01 2013-09-18 三星ダイヤモンド工業株式会社 スクライブヘッド及び該スクライブヘッドを用いたスクライブ装置
AU2012325801B2 (en) * 2011-10-19 2016-05-12 Mercator Medsystems, Inc. Localized modulation of tissues and cells to enhance therapeutic effects including renal denervation
EP2837766A1 (de) * 2013-08-14 2015-02-18 Sika Technology AG Verfahren zum Ausfüllen einer Fuge mit einem Kleb- und/oder Dichtstoff sowie System zum Ausfüllen einer Fuge mit einem Kleb- und/oder Dichtstoff
EP2837631A1 (en) * 2013-08-14 2015-02-18 Merck & Cie New stable salt of 5,10-methylene-(6R)-tetrahydrofolic acid
JP6971761B2 (ja) * 2017-10-11 2021-11-24 株式会社Ｉｈｉプラント タンクの構築方法

Also Published As

Publication number Publication date
IL244069A0 (en) 2016-04-21
HRP20210743T1 (hr) 2021-06-25
AU2018278943A1 (en) 2019-01-17
MX382578B (es) 2025-03-13
ES2871483T3 (es) 2021-10-29
EA201600172A1 (ru) 2016-07-29
EA202091271A2 (ru) 2020-09-30
US20240400574A1 (en) 2024-12-05
JP2016528242A (ja) 2016-09-15
US20220024940A1 (en) 2022-01-27
PL3287460T3 (pl) 2021-07-19
BR112016002770B1 (pt) 2022-12-06
AU2014307872B2 (en) 2018-09-27
BR122020002802B1 (pt) 2022-11-29
JP7396960B2 (ja) 2023-12-12
CA2921178C (en) 2020-12-08
CN108096200A (zh) 2018-06-01
EP3033344A1 (en) 2016-06-22
SI3033344T1 (en) 2018-01-31
PT3033344T (pt) 2018-01-03
LT3287460T (lt) 2021-07-26
CA2921178A1 (en) 2015-02-19
HK1217018A1 (zh) 2016-12-16
MX2016001834A (es) 2016-04-15
ES2654474T3 (es) 2018-02-13
JP6735321B2 (ja) 2020-08-05
JP2020128410A (ja) 2020-08-27
HUE054504T2 (hu) 2021-09-28
DK3033344T3 (en) 2017-12-18
WO2015022407A1 (en) 2015-02-19
IL269170A (en) 2019-11-28
BR112016002770A2 (pt) 2017-08-01
KR102439605B1 (ko) 2022-09-05
CY1119694T1 (el) 2018-04-04
NZ717825A (en) 2019-11-29
EA032179B1 (ru) 2019-04-30
IL244069B (en) 2019-09-26
SI3287460T1 (sl) 2021-08-31
MX360355B (es) 2018-10-30
EP2837631A1 (en) 2015-02-18
JP2018203763A (ja) 2018-12-27
EP3033344B1 (en) 2017-09-27
EP3287460B1 (en) 2021-02-24
PL3033344T3 (pl) 2018-02-28
PT3287460T (pt) 2021-05-27
EA201892729A1 (ru) 2019-04-30
US20160185787A1 (en) 2016-06-30
EP3287460A1 (en) 2018-02-28
DK3287460T3 (da) 2021-05-03
HK1256262A1 (zh) 2019-09-20
AU2014307872A1 (en) 2016-03-24
NZ745811A (en) 2020-05-29
IL269170B (en) 2020-09-30
NO3033344T3 (sr) 2018-02-24
JP2022024035A (ja) 2022-02-08
ZA201509204B (en) 2017-04-26
EA202091271A3 (ru) 2020-11-30
US12122783B2 (en) 2024-10-22
JP6764501B2 (ja) 2020-09-30
KR102410373B1 (ko) 2022-06-22
SG11201601016PA (en) 2016-03-30
KR20210038995A (ko) 2021-04-08
HUE037615T2 (hu) 2018-09-28
CN105452250B (zh) 2018-02-27
KR20160043054A (ko) 2016-04-20
JP2019131579A (ja) 2019-08-08
JP6617104B2 (ja) 2019-12-04
US20190106431A1 (en) 2019-04-11
JP7710356B2 (ja) 2025-07-18
HRP20171895T1 (hr) 2018-01-26
AU2018278943B2 (en) 2019-12-05
CY1124076T1 (el) 2022-05-27
LT3033344T (lt) 2017-12-27
RS61986B1 (sr) 2021-07-30
CN105452250A (zh) 2016-03-30
SG10201801179VA (en) 2018-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20240400574A1 (en) New stable salt of 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolic acid
CN104557871B (zh) 具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，其制备方法和用途
CN104557913B (zh) 吡啶并嘧啶类化合物，其制备方法和用途
EA041284B1 (ru) Способ получения лиофилизата гемисульфатной соли 5,10-метилен-(6r)-тетрагидрофолиевой кислоты
HK1217018B (en) Hemisulfate salt of 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolic acid
CN104557955B (zh) 作为PI3K/mTOR抑制剂的三环类化合物，其制备方法和用途