RS61986B1 - Hemisulfat so 5,10-metilen-(6)-tetrahidrofolne kiseline - Google Patents

Hemisulfat so 5,10-metilen-(6)-tetrahidrofolne kiseline

Info

Publication number
RS61986B1
RS61986B1 RS20210630A RSP20210630A RS61986B1 RS 61986 B1 RS61986 B1 RS 61986B1 RS 20210630 A RS20210630 A RS 20210630A RS P20210630 A RSP20210630 A RS P20210630A RS 61986 B1 RS61986 B1 RS 61986B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
thf
hemisulfate salt
water
hemisulfate
composition according
Prior art date
Application number
RS20210630A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf Moser
Viola Groehn
Thomas Ammann
Thomas Egger
Original Assignee
Merck & Cie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Cie filed Critical Merck & Cie
Publication of RS61986B1 publication Critical patent/RS61986B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/12—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems containing pteridine ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/12—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems containing pteridine ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D475/14—Benz [g] pteridines, e.g. riboflavin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Opis
Oblast tehnike
[0001] Predmetni pronalazak je usmeren na farmaceutske kompozicije hemisulfatne soli 5,10-metilen- (6R) -tetrahidrofolne kiseline, poželjno u obliku liofilizata.
Stanje tehnike
[0002] Redukovani folat 5,10-metilen-5,6,7,8-tetrahidrofolat (5,10-CH2-THF) poznat je po svojoj efikasnosti kao citostatski agens i poželjno se daje u kombinaciji sa fluorisanim pirimidinima, kao što je 5- fluoruracil (5-FU), u lečenju čvrstih tumora (Seley, K. L. IDrugs 4 (1), 99, 2001). 5,10-CH<2>-THF postiže svoj hemoterapeutski efekat zajedno sa osnovnim analogom i 5-FU metabolitom 5-FdUMP inhibicijom enzima timidilat sintaze (TS). TS katalizuje konverziju dezoksiuridilata (dUMP) u deoksitimidilat (dTMP), koji je osnovni gradivni blok za sintezu DNK. Deaktivacija TS se odvija formiranjem kovalentnog, ternarnog kompleksa inhibicije između TS, osnovnog analoga 5-FdUMP, koji je metabolit 5-FU, i 5,10- CH<2>-THF. Pojačanje citotoksičnog efekta 5-FU može se postići povećanjem intracelularne koncentracije 5,10-CH2-THF, pri čemu se povećava stabilnost ternarnog kompleksa. To uzrokuje direktnu inhibiciju sinteze i popravke DNK, što na kraju rezultira ćelijskom smrću i odlaganjem rasta tumora.
[0003] Međutim, postoje neželjena svojstva povezana sa 5,10-CH2-THF, koja su do danas ograničavala njegovu farmaceutsku upotrebu. Dobro je poznato da bi aktivni agens (kao što je 5,10-CH2-THF) bio prihvatljiv za farmaceutsku upotrebu mora da ispuni nekoliko zahteva, uključujući (i) visoku (hemijsku, izomernu, kristalnu) stabilnost samog aktivnog agensa kao i njegove farmaceutske kompozicije, tako da može da se postigne efikasno skladištenje tokom prihvatljivog vremenskog perioda, bez ispoljavanja značajne promene u fizičko-hemijskim karakteristikama aktivnog sredstva, (ii) visoka (hemijska, izomerna, kristalna) čistoća aktivnog agensa, (iii) jednostavnost rukovanja i obrade aktivnog agensa koja omogućava prenos aktivnog sredstva u odgovarajuće formulacije itd.
[0004] 5,10-CH<2>-THF je proizvod adicije tetrahidrofolne kiseline (THF) i formaldehida (videti npr. Poe, M. et al. Biochemistry 18 (24), 5527,1979; Kallen, R.G.Methods in Enzymology 18B, 705,1971) i poznat je po izuzetno visokoj osetljivosti na oksidaciju vazduhom, kao i po nestabilnosti u neutralnom i / ili kiselom okruženju koje potencijalno dovodi do hemijske razgradnje i / ili hidrolize (videti npr. Odin, E. et al., Cancer Investigation 16 (7), 447, 1998; Osborn, M. J. et al., J. Am. Chem. Soc. 82, 4921, 1960; Hawkes, J., and Villota, R. Food Sci. Nutr. 28, 439, 1989). Pokušaji stabilizacije 5,10-CH2-THF obuhvatali su npr. (i) rigorozno izostavljanje atmosferskog kiseonika upotrebom posebnih tehničkih uređaja za rekonstituciju čvrstih formulacija i ubrizgavanje 5,10-CH2-THF u okruženje bez vazduha (videti npr. Odin, E. et al., Cancer Investigation 16 (7), 447, 1998; U.S. Pat. No.4,564,054); (ii) dodavanje redukcionog agensa kao što je L (+) - askorbinska kiselina ili njene soli, redukovani gama-glutation, beta-merkaptoetanol, tioglicerol, N-acetil-L-cistein, itd. kao antioksidans za visoko osetljive 5,10-CH2-THF i posebno za THF; (iii) stabilizacija pomoću inkluzivnih jedinjenja ciklodekstrina (videti npr. EP 0579996 B1); (iv) dodavanje citrata uz podešavanje pH na baznu vrednost (videti npr. EP 1641460 B1); ili (v) stvaranje različitih soli kao što je sulfatna so (videti npr. EP 0537492 B1).
[0005] Uprkos tome, i dalje ostaje velika potreba za stabilizovanim 5,10-CH2-THF jedinjenjima koja pokazuju visoku (hemijsku, izomernu i / ili kristalnu) čistoću i / ili poseduju visoku stabilnost kako u obliku jedinjenja, tako i kada se formulišu u farmaceutske kompozicije, ali mogu da budu efikasno pripremljene, prečišćene i izolovane i / ili podložne manipulaciji (npr. prihvatljiva rastvorljivost u farmaceutski prihvatljivim rastvaračima, protočnost praška i veličina čestica) i/ili formulacija sa zanemarljivim razlaganjem ili promenom fizičkih i hemijskih karakteristika jedinjenja , poželjno formulisano sa visokim molarnim procentom (kako bi se smanjila količina materijala koji se mora formulisati i primeniti da bi se proizvela terapeutski efikasna doza).
[0006] Pa ipak, ne može se predvideti postojanje stabilnog čvrstog (polimorfnog) oblika (poznatog) hemijskog jedinjenja sa ovim pogodnim osobinama. Takođe nije predvidljiva ni priroda takvog čvrstog oblika, tj. da li je so, anhidrovan, hidratizovan ili solvatizovan oblik, da ne spominjemo specifične uslove pod kojima se može izolovati određeni polimorf (npr. kristalizacioni uslovi i promenljive, kao što su rastvarač, temperatura, pH itd.). Izbor i kontrola takvih parametara presudni su za dobijanje željenog čvrstog oblika visoke čistoće, stabilnosti i obradivosti. To su važni faktori koji direktno utiču na osobine i performanse proizvoda i njihovu dalju upotrebu. Nemoguće je predvideti koja će od mnogih promenljivih (tj. pH rastvora, temperatura, pritisak, vreme, sastav rastvora, vrsta i koncentracija aditiva) biti odlučujući faktor.
[0007] Neočekivano je otkriveno da transformacija (6R) -izomera -CH<2>-THF [(6R)-5,10-CH2-THF] u njegovu hemisulfatnu so pruža odličnu stabilnost jedinjenja kao i na njegovim farmac eutskim kompozicijama i time prevazilazi prethodno razmatrane poznate nedostatke. Povoljne karakteristike stabilnosti (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfatne soli omogućiće efikasnu upotrebu ovog jedinjenja u medicinskim primenama.
Kratak opis pronalaska
[0008] Predmetni pronalazak je usmeren na farmaceutske kompozicije koje sadrže hemisulfatnu so (6R)-5,10-CH2-THF (u daljem tekstu takođe nazvanu hemisulfatna so pronalaska ili jedinjenje pronalaska) u obliku liofllizata.
[0009] Poželjno, hemisulfatna so (6R)-5,10-CH2-THF se koristi za pripremu farmaceutske kompozicije u hemijskom i/ili izomernom i/ili kristalno čistom obliku, još bolje hemisulfatna so (6R)-5,10-CH2-THF je u biti u kristalnom obliku.
[0010] U specifičnim realizacijama, hemisulfatna so (6R)-5,10-CH2-THF koja se koristi za pripremu farmaceutskog sastava je u anhidrovanom obliku, tako da u poželjnom rešenju hemisulfatna so (6R) -5,10-CH2-THF je u kristalnom anhidrovanom obliku.
[0011] Poželjno je da je hemisulfatna so (6R)-5,10-CH2-THF koja se koristi za pripremu farmaceutske kompozicije u kristalnom obliku koji je okarakterisan jednim ili više položaja pikova rendgenskog dijagrama pod uglom difrakcije 2teta (2θ) od 4,7°, 17,9° i 23,3° izraženo u 2θ ± 0,2° 2θ (CuKα zračenje).
[0012] U specifičnim realizacijama hemisulfatna so (6R)-5,10-CH2-THF koja se koristi za pripremu farmaceutske kompozicije, okarakterisana je time što daje FT-Ramanov spektar koji obuhvata pikove na talasnim brojevima (izražen u ± 2 cm<-1>) od 1672, 1656, 1603, 1553, 1474, 1301, 637, 624 i 363 cm<-1>.
[0013] U daljem aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na farmaceutske kompozicije koje sadrže hemisulfatnu so (6R)-5,10-CH2-THF i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač, koje po izboru dalje sadrže najmanje jedan dodatni terapeutski agens, ali ne ograničavajući se na, baktericide, antibiotike, antivirusne agense, antiseptike, antineoplastike, antitumorska jedinjenja kao što su hemoterapeutski agensi, antimikotici i / ili antiinflamatorni agensi ili drugi bioaktivni ili terapeutski agensi koja su pogodni za humanu upotrebu, posebno antitumorska jedinjenja kao što su hemoterapeutski agensi, na primer 5-FU i derivati, i antifolati, npr metotreksat, Pemetreksed.
[0014] U daljem aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na upotrebu hemisulfatne soli (6R)-5,10-CH2-THF (ili njihovih farmaceutskih kompozicija) u terapiji, poželjno u hemoterapiji raka.
Kratak opis slika
[0015]
Slika 1: Ramanov spektar hemisulfatne soli (6R)-5,10-CH2-THF (tip 1), snimljen korišćenjem nominalnog nivoa snage lasera od 300mW i 64 skeniranja.
Slika 2 (a): refleksijom snimljen rendgenski difraktogram praha hemisulfatne soli (6R)-5,10-CH2-THF (tip 1); 2 (b): transmisijom snimljen rendgenski difraktogram praha hemisulfatne soli (6R)-5,10-CH2-THF (tip 1); 2 (c): Poređenje rendgenskih difraktograma hemisulfatne soli (6R)-5,i0-CH2-THF (tip I) snimljenih transmisijom (gornja kriva A) sa snimkom istog jedinjenja snimljenog refleksijom (donja kriva B); 2 (d): Poređenje rendgenskog difraktograma hemisulfatne soli (6R)-5,10-CH2-THF (tip I) (gornja kriva A) sa rendgenskim difraktogramom sulfatne soli (6R)-5,10-CH2-THF (donja kriva B) snimljenog transmisijom. Slika 3: TG-FTIR termogram hemisulfatne soli (6R)-5,10-CH2-THF (tip 1). „А“ ukazuje na promenu mase od -0,5% (zbog gubitka vode), a „В“ ukazuje na promenu mase od -14,53% (usled razlaganja)
Slika 4: DSC termogram hemisulfatne soli (6R)-5,10-CH2-THF (tip 1; prvo skeniranje: puna linija; drugo skeniranje (nakon hlađenja): isprekidana linija).
Detaijan opis
[0016] Predmetni pronalazak je usmeren na farmaceutske kompozicije koje sadrže hemisulfatnu so (6R)-5,10- CH2-THF (takođe označenu kao jedinjenje pronalaska ili hemisulfatna so pronalaska). U jednoj realizaciji, hemisulfatna so (6R)-5,10-CH2-THF koja se koristi za pripremu farmaceutske kompozicije je u biti u kristalnom obliku, tačnije u kristalnom anhidrovanom obliku.
[0017] Kao što se ovde koristi, (6R)-5,10-CH2-THF se odnosi na 5,I0-CH2-THF u svom prirodnom izomemom obliku (5,10-metilen- (6R) -tetrahidrofolna kiselina, N- [ 4 - [(6aR) -3-amino-l,2,5,6,6a, 7-heksahidro-l-oksoimidazo[l,5-f] pteridin-8 (9H) -il] benzoil] -L-glutaminska kiselina), pri čemu su hiralni centri na C6 pteridinskog prstena i a -ugljenik ostatka glutaminske kiseline u svojoj prirodnoj konfiguraciji. Tako, izrazi „izomerna čistoća“, odn. "stereoizomerna čistoća", kao što se ovde koristi, odnosi se na količinu (6R)-5,10-СН2-THF u uzorku, koji može da sadrži jedan ili više drugih izomera istog jedinjenja. Termini „izomerno čisti“ odn. "etereoizomerno čisti", kao što se ovde koristi, označavaju jedinjenje pronalaska koje ima (6R)-5,10-CH2-THF izomera u izomernom višku većem od oko 80%, poželjno većem od oko 90%, poželjno većem od oko 95%, poželjnije većem od oko 97%, još poželjnije većem od oko 99% ili većem, a najpoželjnije do 100%, pri čemu ostatak može biti jedan ili više drugih izomera.
[0018] Izraz "kristalni oblik" (ili "polimorf" ili " oblik kristala") kako se ovde koristi odnosi se na čvrsti oblik koji se sastoji od specifično uređenog trodimenzionalnog rasporeda strukturnih jedinica. Tako različiti kristalni oblici istog jedinjenja nastaju iz različitih pakovanja molekula u čvrstom stanju, što rezultira različitim simetrijama kristala i / ili parametrom jedinične ćelije. Tipično, različiti čvrsti ili kristalni oblici imaju jedno ili više različitih fizičkih i / ili hemijskih osobina, kao što su različiti profili rastvorljivosti, različite termodinamičke i hemijske stabilnosti, različite temperature topljenja i / ili različiti dijagrami rendgenske difrakcije, i stoga se mogu razlikovati po rendgenskoj difrakciji, infracrvenoj (IR) spektroskopiji, diferencijalnoj skenirajućoj kalorimetriji (DSC), Ramanovoj spektroskopiji, NMR čvrstog stanja kao i po tačkama topljenja, gustini, tvrdoći, optičkim i električnim osobinama, profilom stabilnosti i / ili rastvorljivosti itd. Kada nije prisutan trodimenzionalni raspored ili je prisutan u maloj meri, tada se obično opisuje terminom ,,amorfni“.
[0019] Izraz "kristalno jedinjenje" (pronalaska) odnosi se na čvrsti oblik jedinjenja prema pronalasku koji sadrži uočljive količine kristalnih oblika ili polimorfa jedinjenja prema pronalasku, poželjno količine veće od 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ili 95% jednog (ili više) kristalnih oblika ili polimorfa jedinjenja prema pronalasku. Količina, stepen i priroda kristalnosti kristalnog jedinjenja pronalaska mogu da se odrede pomoću jedno ili više tehničkih tehnika, uključujući optičku mikroskopiju, elektronsku mikroskopiju, rendgensku difrakciju praha, NMR spektroskopiju čvrstog stanja ili polarizujuću mikroskopiju. Kako se ovde koristi, izraz „hemisulfatna so“ (pronalaska) uključuje sve svoje specifične realizacije i poželjno je u hemijskom i / ili (stereo) izomernom i / ili kristalnom čistom obliku. U jednoj specifičnoj realizaciji je u suštinski kristalnom obliku, tačnije u anhidrovanom kristalnom obliku (u daljem tekstu takođe nazvan kristalni oblik tip 1).
[0020] Termin " čistoća kristala", kako se ovde koristi, označava procenat određenog oblika kristala jedinjenja u uzorku, koji može da sadrži amorfni oblik jedinjenja, jedan ili više drugih kristalnih oblika jedinjenja (pored određenog oblika kristala jedinjenja) ili njihovu smešu. Termin "suštinski kristalni oblik", kako se ovde koristi, odnosi se na najmanje oko 80%, poželjno najmanje oko 90%, poželjno najmanje oko 95% kristalne čistoće, poželjno oko 97% čistoće kristala, još poželjnije oko 99% ili više čistoće kristala, a najpoželjnije oko 100% čistoće kristala. Čistoća kristala se određuje rendgenskom difrakcijom praha (XRPD), infracrvenom Ramanovom spektroskopijom i drugim metodama čvrstog stanja.
[0021] Termin "hemijska čistoća", kako se ovde koristi, označava procenat određenog jedinjenja u uzorku. Termin "suštinska hemijska čistoća", kako se ovde koristi, odnosi se na jedinjenje pronalaska sa oko 80% hemijske čistoće, poželjno oko 90%, poželjnije oko 95%, poželjnije oko 97%, još poželjnije oko 98% hemijske čistoće , a najpoželjnije 99% ili više od 99% ili do 100% hemijske čistoće, kako se utvrđuje pomoću HPLC. Hemijske nečistoće mogu da uključe i neizreagovani polazni materijal (uključujući rastvarače), proizvode razlaganja (6R)-5,10-CH2-THF (kao što je THF) itd.
[0022] Kao što je gore navedeno, kristalni oblik hemisulfatne soli koji se koristi za pripremu farmaceutskih kompozicija (i njegova čistoća) može se identifikovati, okarakterisati i razlikovati od drugih oblika soli, kao što su drugi oblici sulfatne soli, jedinstvenim karakteristikama čvrstog stanja za, na primer, rendgensku difrakciju praha (XRPD), infracrvenu Ramanovu spektroskopiju i druge metode čvrstog stanja, kao što pokazuju ovde izloženi podaci.
[0023] Dakle, u specifičnoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu kristalnog oblika bezvodne hemisulfatne soli (6R)-5,10-CH2-THF (u daljem tekstu takođe nazvanog kristalni oblik tip 1) za pripremu farmaceutske kompozicije, okarakterisane time što kristalni oblik daje:
(i) rendgenski dijagram praha (XRPD) koji ima izračunato rastojanje u rešetki (izražen u 2θ ±0.2° 2θ (CuKα zračenje)) na 4,7 °, 17,9 ° i 23,3 °, poželjno 4,7 °, 16,6<0>, 17,9 °, 18,4 °, 18,9 °, 20,2 °, 23,3 °, 23,5 °, 24,3 ° i 24,7 °; i / ili
(ii) FT-Ramanov spektar koji sadrži pikove na talasnim brojevima (izražen u ±2 cm<-1>) od 1672, 1656, 1603, 1553, 1474, 1301, 637, 624 i 363 i / ili
(iii) IR spektar koji ima jedan ili više apsorpcionih traka prema tabeli 3.
[0024] U poželjnim realizacijama hemisulfatna so (tip 1) koja se koristi za pripremu farmaceutske kompozicije okarakterisana je sa najmanje 2 od sledećih 10 XRPD pikova (izraženih u 2θ ±0.2° 20 (CuKα zračenje) na 4,7 °, 16,6° , 17,9°, 18,4°, 18,9°, 20,2°, 23,3°, 23,5°, 24,3° i 24,7°, poželjno 4,7°, 17,9 i 23,3° i najmanje 2 od sledećih 9 FT-Ramanovih pikova (izraženih u ±2 cm<-1>) od 1672, 1656, 1603, 1553, 1474, 1301, 637, 624 i 363.
[0025] U drugim poželjnim reaiizacijama, hemisulfatna so (6R)-5,10-CH2-THF (tip 1) koja se koristi za pripremu farmaceutske kompozicije daje FT-Ramanov spektar u suštini u skladu sa Slikom 1 i / ili pikovima kao što je dato u Tabeli 1 i / ili rendgenski dijagram praha (XRPD) u suštini u skladu sa Slikom 2 (a) i / ili pikove kako je navedeno u Tabeli 2.
hemisulfatne soli (6R)-5,10-CH2-THF kao što je pripremljeno u primerima u poređenju sa rendgenskim difrakcionim dijagramom sulfatne soli (6R)-5,10-CH2-THF, jasno ilustruje karakteristične dijagrame ove dve soli.
[0027] Iako je poznato da relativni intenziteti pikova mogu da variraju, u zavisnosti od tehnike pripreme uzorka, procedure postavljanja uzorka i instrumenta koji se koristi, jedinjenje pronalaska može da se identifikuje različitim pikovima i položajima pikova karakterističnim za specifični polimorf (sa manjom varijacijom prilikom identifikacije pikova od oko ± 0,5 stepeni 2 teta (2θ), poželjno ± 0,2 stepena 2teta (2θ), (CuKα zračenje).
[0028] Jedinjenja koja se koriste za pripremu farmaceutskih kompozicija su u nesolvatizovanom anhidrovanom obliku, što uključuje jedinjenja koja su potpuno bez vode i jedinjenja koja mogu da sadrže tragove vode. Takav mogući rezidualni (ne stehiometrijski) sadržaj vode može da bude bilo koja količina vode, ali tipično se kreće od 0 tež.% H2O do 3 tež.% H20, poželjno između 0 tež.% H2O i 1 tež.% H2O.
[0029] Hemisulfatno jedinjenje prema pronalasku može da se čuva u čvrstom obliku, kao što je prah, liofilizat ili kao tečnost.
[0030] U specifičnom aspektu, jedinjenja koja se koriste za pripremu farmaceutskih kompozicija pripremaju se dodavanjem vodenog rastvora formaldehida (6S) -THF vodenom rastvoru sumporne kiseline (ili vodenom rastvoru sirćetne kiseline i sumporne kiseline) i pri čemu dolazi do kristalizacije hemisulfatne soli (6R)-5,10-CH2-THF. Ova reakcija kristalizacije se izvodi na povišenim temperaturama, npr. na temperaturi višoj od 35°C. Konkretno, postupci pripreme kristalne hemisulfatne soli (6R)-5,10-CH2-THF koji se koriste za pripremu farmaceutskih kompozicija obuhvataju korake (i) reakcije rastvora (6S) - tetrahidrofolne kiseline sa vodenom rastvorom formaldehida za dobijanje (6R)-5,10-CH2-THF u rastvoru (prema poznatim postupcima), (ii) dodavanje dobijenog (6R)-5,10-CH2-THF u rastvoru u vodeni rastvor sumporne kiseline (ili alternativno u vodeni rastvor sirćetne kiseline i sumporne kiseline) na temperaturi većoj od 35°C, poželjno između 35°C i 70°C, bolje između 40°C i 60°C, najpoželjnije 40°C i 50°C da se omogući kristalizacija hemisulfata (6R)-5,10-CH2-THF i (iii) izolovanje dobijene kristalne hemisulfatne soli (6R)-5,10-CH2-THF npr. filtracijom.
[0031] Korak (i) se može izvesti prema poznatim postupcima kaš što je opisano u primerima.
[0032] U koraku (ii) dobijeni bistri rastvor može da se doda u rastvor sumporne kiseline (ili u vodeni rastvor sirćetne kiseline i sumporne kiseline) na temperaturi od oko 40 do 50°C, omogućavajući selektivnu kristalizaciju željenog proizvoda. Po izboru, nakon završetka dodavanja, dobijena reakciona smeša se može mešati na temperaturi od oko 40 do 50°C, do 5 sati, a zatim se kristalisan proizvod profiltrira ili centrifugira na istoj temperaturi, po izboru ispere vodom, i osuši.
1
[0033] U daljem aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži (terapeutski efikasnu količinu) hemisulfatne soli (6R)-5,10-CH2-THF prema ovom pronalasku i farmaceutski prihvatljiv nosač (takođe nazvana farmaceutska kompozicija pronalaska) za primenu kod pacijenta. Izraz "farmaceutski prihvatljiv", kako se ovde koristi, ukazuje na to daje nosač odobren ili priznat za upotrebu na životinjama, a posebno na ljudima, tj. nije toksičan za domaćina ili pacijenta. Pored toga, izabrani nosač neće ometati efikasnost biološke aktivnosti aktivnog sastojka. Izraz "nosač" odnosi se na bilo koji pomoćni materijal neophodan za određeni način primene po izboru i uključuje npr. rastvarače (razblaživače) pomoćne supstance ili druge aditive sa kojima se daje jedinjenje pronalaska. Tipično korišćeni razblaživači farmaceutskih nosača uključuju sterilne tečnosti, kao što su vodeni rastvori i ulja (npr. naftnog, životinjskog, biljnog ili sintetičkog porekla), npr. ulje kikirikija, sojino ulje, mineralno ulje, susamovo ulje i slično. Tipično korišćene vodene tečnosti uključuju vodu, rastvore soli, vodeni rastvor dekstroze i rastvor glicerola i slično. Pogodne farmaceutske pomoćne supstance uključuju limunsku kiselinu, askorbinsku kiselinu, skrob, glukozu, laktozu, saharozu, želatin, slad, pirinač, brašno, kredu, silikagel, natrijum stearat, glicerol monostearat, talk, natrijum hlorid, suvo obrano mleko, glicerol, propilen, glikol, vodu, etanol i slično. Po želji, sastav može da sadrži aditive, kao što su okvašivači ili sredstva za emulgovanje, sredstva za puferovanje pH ili vezivna sredstva. Primeri pogodnih farmaceutskih nosača dobro su poznati u tehnici i opisani su u npr. "Remington's Pharmaceutical Sciences" by E. W. Martin (18th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990).
[0034] Po želji, farmaceutska kompozicija prema pronalasku može dalje da sadrži najmanje jedno dodatno terapeutsko sredstvo. U specifičnim realizacijama, najmanje jedno dodatno terapeutsko sredstvo može biti izabrano od baktericida, antibiotika, antivirusnih sredstava, antiseptika, antineoplastika, antitumorskih jedinjenja, kao što su hemoterapeutska sredstva, antimikotička i / ili antiinflamatorna sredstva ili druga bioaktivna ili terapeutska sredstva koja su pogodna za upotrebu kod ljudi, naročito jedinjenja protiv raka, kao što su hemoterapeutski agensi. Lek protiv raka, kao što je hemoterapeutsko sredstvo, može da obuhvati, ali nije ograničen na hemoterapeutska sredstva koja sadrže specifične vezujuće članove, proteine, nukleinske kiseline ili analoge nukleinske kiseline (kao što su, ali bez ograničenja na iste, antisens molekuli, ribozimi i siRNK), lipidi , steroidi, veliki molekuli, mali molekuli ili metali. Jedan ili više lekova protiv raka mogu da sadrže jedno ili više hemoterapeutskih sredstava, kao što su, ali bez ograničenja na: nukleinske kiseline, naročito fluorisane nukleinske kiseline (npr. 5-flurouracil ili njegov analog ili prolek), antifolati (npr. pemetreksed, raltitreksed, lometreksol), inhibitori topoizomeraze (npr. irinotekan, topotekan), antimetabolitni lekovi (npr. metotreksat, gemcitabin, tezacitabin), 5-FU modulatori, alkilujuća sredstva (npr. ciklofosfamid, karmustin), inhibitori biosinteze nukleinske kiseline (kao što su mitomicin, antraciklini (npr. epirubicin, doksorubicin), derivati platine(npr. cisplatin, oksaliplatin, karboplatin), lekovi koji ometaju mikrotubule (npr. paklitaksel, docetaksel, vinolrebin, vinkristin), lekovi koji blokiraju hormone (npr. tamoksifen), inhibitori kinaza, uključujući, ali ne ograničavajući se na receptor i ne-receptor tirozin kinaze (npr. Iressa, Tarceva, SU5416, PTK787, Gleevec), inhibitori proteozoma (npr. bortezomib), imunološki modulatori (npr. levamisol), anti-inflamatorni lekovi, inhibitori vaskularizacije, citokini (npr. interleukini, faktori nekroze tumora) i lekovi koji inhibiraju aktivnost citokina, hormona ili receptora za citokine ili hormone (npr. anti-VEGF antitelo bevacizumab ili ,,Avastin“). Lekova protiv raka mogu takođe da obuhvate monoklonska antitela, kao što su, ali bez ograničenja, monoklonska antitela koja vezuju citokine, hormone ili hormonske receptore (npr. antitela koja blokiraju aktivaciju EGF ili VEGF faktora rasta, kao što su Avastin, Erbitux, herceptin) itd.
[0035] Farmaceutske kompozicije mogu da se koristei za terapiju, naročito u hemoterapiji karcinoma, tj. u postupku lečenja karcinoma, koji obuhvata davanje terapeutski efikasne količine hemisulfatne soli pronalaska ili njeniih farmaceutskih kompozicija subjektu kome je potreban takav tretman.
[0036] Prema tome, u daljem aspektu, predmetni pronalazak je dalje usmeren na upotrebu farmaceutskih kompozicija koje sadrže hemisulfatnu so pronalaska u terapiji, poželjno u hemoterapiji, tj. u lečenju raka. Primeri rakova koji se leče prema pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na, rak dojke, rak jednjaka, rak želuca, rak žučne kese, rak žučnog kanala, rak debelog creva, rak rektuma, rak jetre, rak pankreasa, rak jajnika, rak glave i vrata i rak mezoteolioma.
[0037] Pogodna farmaceutska kompozicija pronalaska može da bude prilagođena oralnoj, parenteralnoj ili rektalnoj primeni i, kao takva, može da bude u obliku tableta, kapsula, oralnih tečnih preparata, praškova, liofilizata, granula, pastila, praška za rekonstituciju, rastvora za injekcije ili infuzije ili suspenzije ili supozitorije. Poželjno je da su farmaceutske smeše u obliku pogodnom za parenteralnu primenu, kao što je intravenozno ili intramuskularno, subkutano, intra-arterijski.
[0038] Za parenteralno davanje, tečni jedinični oblici doziranja obično sadrže jedinjenje pronalaska, opciono još i terapeutsko sredstvo, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač, da bi se formirali npr. rastvori na bazi vode ili suspenzije na bazi ulja (ili njihovi liofilizati). Jedinjenje, u zavisnosti od prisustva drugih terapeutskih sredstava, nosača i upotrebljene koncentracije, može da bude suspendovano ili rastvoreno u nosaču. Za parenteralne rastvore, jedinjenje se može rastvoriti za injekcije i sterilisati pre punjenja u odgovarajuću bočicu ili ampulu i zatvoriti zaptivanjem. Po želji, u nosaču su rastvoreni adjuvansi kao što su lokalni astetici, konzervansi i puferi. Po potrebi, dobijeni rastvori mogu da se podvrgnu liofilizaciji (tj. konipozicija može da se zamrzne nakon punjenja bočice i uklanjanja vode u vakuumu). Za parenteralne suspenzije, jedinjenje se suspenduje u nosaču (umesto da se rastvori), a poželjna sterilizacija obuhvata izlaganje etilen oksidu pre suspendovanja u sterilnom nosaču (kao što je bočica ili ampula). Po izboru, surfaktant ili okvašivač mogu da budu uključeni u sastav kompozicije da bi se olakšala ravnomerna distribucija jedinjenja.
[0039] Tablete i kapsule za oralnu primenu mogu da budu u obliku jedinične doze i mogu da sadrže konvencionalne ekscipijense, kao što su vezivna sredstva, punioci, lubrikanti za tabletiranje, sredstva za dezintegraciju i prihvatljivi okvašivači. Tablete se mogu obložiti prema metodama dobro poznatim u uobičajenoj farmaceutskoj praksi.
[0040] Tečni preparati za oralnu upotrebu mogu biti u obliku, na primer, vodene ili uljne suspenzije, rastvora, emulzija, sirupa ili eliksira, ili mogu da budu u obliku suvog proizvoda za rekonstituciju dodatkom vode ili drugog pogodnog nosača pre upotrebe. Takvi tečni preparati mogu da sadrže konvencionalne aditive kao što su suspenzivna sredstva, emulgatori, nevodeni nosači (koji mogu da sadrže jestiva ulja), konzervanse i, po želji, konvencionalne arome ili boje.
[0041] U slučaju kombinovane terapije u kojoj farmaceutska kompozicija pronalaska sadrži jedinjenje pronalaska i najmanje još jedan terapeutski agens, aktivni agensi se mogu davati kao deo iste farmaceutske kompozicije ili bar jedan dodatni terapeutski agens se može davati odvojeno, tj. kao zasebna (i moguće različita) farmaceutska kompozicija, opciono putem različitih načina administracije, bilo istovremeno ili sekvencijalno.
[0042] Doza aktivnog agensa /aktivnih agenasa, tj. jedinjenja pronalaska (i opciono najmanje jednog ddodatnog terapeutskog agensa), korišćenog u ovde opisanom lečenju, zavisiće od različitih faktora, uključujući starost i zdravstveno stanje subjekta koji se leči, vrstu i težinu bolesti koja se tretira, put i učestalost primene i slično. Prosečni stručnjaci u lečenju raka i hemoterapije mogli bi da odrede terapeutski efikasne količine i režime za jedinjenje pronalaska samog ili u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim terapeutskim agensom kako je gore definisano, na osnovu poznatih protokola za procenu toksičnosti i efikasnosti.
[0043] Izraz "terapeutski efikasna količina" odnosi se na količinu aktivnog jedinjenja koja izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu, životinji, pojedincu ili čoveku za kojim traga stručnjak iz oblasti (npr. istraživač, veterinar, medicinski lekar ili drugi klinički lekar ili medicinski radnik), a koji uključuje (i) prevenciju bolesti; i / ili (ii) inhibiciju bolesti (npr. zaustavljanje daljeg razvoja patologije i / ili simptomatologije); i / iii (iii) poboljšanje bolesti (npr. preokretanje patologije i / ili simptomatologije). lsto tako, termin "lečenje", kako se ovde koristi, odnosi se na (i) prevenciju bolesti; i / ili (ii) inhibiciju bolesti (npr. zaustavljanje daljeg razvoja patologije i / ili simptomatologije); i / ili (iii) poboljšanje bolesti (npr. reverzibilnu patološku promenu i / ili simptomatologiju).
[0044] Farmaceutska kompozicija po izboru može da sadrži od 0,1% do 99 tež.%, poželjno od 10 do 60 tež.% aktivnog agensa (tj. jedinjenja pronalaska opciono u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim terapeutskim agensom), u zavisnosti od načina primene. Tipični rasponi doziranja jedinjenja pronalaska
1
koje se koristi u lečenju karcinoma mogu biti u opsegu od 10 mg/m<2>do 1 g/m2 , poželjno od 50 mg/m<2>do 500 mg/m<2>(za lečenje karcinoma debelog creva), odnosno 10 mg/m<2>do 200 mg/m<2>(za terapiju metotreksatom), a bolje od oko 100 mg/m<2>do oko 250 mg/m<2>(za lečenje raka debelog creva), resp. 50 mg/m<2>do 150 mg/m<2>(za terapiju metotreksatom).
[0045] Sledeći primeri služe kao ilustracija predmetnog pronalaska bez namere da ograniče njegov obim.
Primeri
[0046] Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (Thermal Analysis Q2000): Zatvoreni (hermetički zatvoreni) zlatni tanjirići; uzorak napunjen pod ambijentalnim uslovima ili nakon 3 minuta ekvilibracije u sredini N2; brzina zagrevanja od 10 K min-1; Opseg od -50°C do 254°C. Kada su izvedena dva skeniranja zagrevanja, uzorak je brzo ohlađen na -50°C između skeniranja. Navedene temperature prelaza odgovaraju pikovima maksimuma i minimuma, a ne početnim temperaturama.
[0047] FT-Ramanova spektroskopija (Bruker RFS100; saOPUS 6.5 softverom; analiza podataka van mreže sprovedena sa OPUS 7.0 softverom): Nd:YAG 1064-nm ekscitacija; 300 mW nominalna snaga lasera; Ge detektor; 64-256 skeniranja; spektralni opseg od 3500-100 cm<-1>koji se koristi za analizu; Rezolucija 2 cm<-1>.
[0048] 1H-NMR (Bruker DPX300):<1>H-NMR spektri su snimljeni korišćenjem protonske frekvencije od 300,13 MHz, ekscitacionog impulsa od 30 ° i kašnjenjem ponavljanja ciklusa od 1 s. Akumulirano je 16 ili 256 skenova, a deuterizovani DMSO je korišćen kao rastvarač. Pik rastvarača je korišćen kao referenca, a hemijska pomeranja su zabeležena na TMS skali.
[0049]<13>C NMR (Bruker АМХ 300):<13>C NMR spektar je dobijen korišćenjem Bruker АМХ 300 spektrometra opremljenog sa 5mm TKSO sondom. Hemisulfat je rastvoren u 0,1 N NaOD. Spektar je izmeren na 303 K, sa 4000 skeniranja i digitalnom rezolucijom od 32768 tačaka podataka. Hemijska pomeranja su data u ppm u odnosu na unutrašnji standard TSP (((3-trimetilsilil)-2,2’,3,3'-tetradeuteropropionska kiselina, natrijumova so)).
[0050] Rendgenska difrakcija praha (Bruker D8 Advance): Bakarno Ka zračenje, 40 kV / 40 m A, detektor LynxEye, Bragg-Brentano refleksiona geometrija, pomeranje ugla 2θ od 0,02°, vremensko pomeranje 37 s, 2θ opseg 2,5-50° . Uzorci praha izmereni su u držačima od silicijum dioksida za uzorke monokristala dubine 0,1 mm ili 0,5 mm. U pripremi uzoraka nije korišćen nikakav poseban tretman osim primene blagog pritiska da bi se dobila ravna površina. Za sva merenja korišćena je atmosfera ambijenta, a uzorci su rotirani tokom merenja. Izostanak bilo kakve informacije o suprotnim podacima rendgenske difrakcije prikazane su kao podaci refleksije.
[0051] Rendgenska difrakciona analiza praha (Stoe Stadi P.): Bakarno zračenje Kal, 40 kV / 40 mA, detektor MythenlK, transmisija, zakrivljeni Ge monohromator, pomeranje ugla 2θ
od 0,02°, vremensko pomeranje 60 s, 1,5-50,5 ° 2θ opseg skeniranja sa 1° korakom 20 detektora skeniranjem korak-po-korak. Uzorci (10-20 mg praha) izmereni su između dve acetatne folije. U pripremi uzoraka nije korišćen poseban tretman. Za sva merenja korišćena je atmosfera ambijenta, a svaki uzorak je rotiran tokom merenja.
[0052] TG-FTIR (Netzsch Thermo-Microbalance TG 209 sa Bruker FT-IR spektrometrom IFS 28): А1 posuda (sa mikro - otvorom); atmosfera N<2>; 10 K min<-1>brzina grejanja; Opseg od 25<0>C do 300<0>C.
[0053] IR (FT-IR Paragon 1000): Infracrveni spektar je zabeležen sa 100 skeniranja na Perkin Elmer Fourier Transform infracrvenom sistemu iz uzorka hemisulfata utisnutog u bromidni disk.
Referentni primer 1: Priprema hemisulfatne soli (6R)-5,10-CH2-THF
[0054] Rastvor (6S) -tetrahidrofolne kiseline (16 mmol, 7,93 g) u 78,0 g destilovane vode je obezbeđen u balonu sa okruglim dnom na sobnoj temperaturi pod N<2>. pH ovog rastvora je podešeno na pH 11 dodavanjem (polako) 32% rastvora NaOH. Odmah po bistrenju rastvora, dodat je 1,00 M rastvora HCl da bi se pH rastvora podesilo na 8,3 na 25<0>C. Dobijeni bistri rastvor je ohlađen na oko 0°C, na toj temperaturi je pokazao pH od 8,8. Dodavanjem 1M HC1, podešeno je pH na pH = 8,6 i odjednom je dodato 1,44 g 36,8% rastvora HCHO (110 mol%). Po završetku dodavanja, rastvor je mešan na 0°C (ledeno kupatilo) tokom 1 sata. Dodan je aktivni ugalj (0,2 g, Norit Norit C Extra) i reakciona smeša je mešana 30 minuta na 0<0>C, a zatim hladna filtrirana preko usisnog filtera da bi se dobio bistri rastvor, koji je korišćen u koraku (b) bez daljeg prečišćavanja.
[0055] (b) Smeša od 55 ml 1M H<2>SO<4>(0,055 mol; 344 mol%) je dodata u balon sa okruglim dnom na 60 C pod N<2>. U ovaj rastvor je dodat kap po kap tokom 15 minuta rastvor dobijen u koraku (a) i dobijena reakciona smeša je mešana na 50<0>C tokom 2 sata. Reakciona smeša je zatim profiltrirana na 50°C preko usisnog filtera, isprana dva puta sa 25 ml destilovane vode na sobnoj temperaturi i sušena na 30<0>C i 10 mbar tokom 12 sati (preko noći) da bi se dobila hemisulfatna so (6R)-5,10-CH2-THF u obliku svetlo sivih kristala (7,36 g, prinos 86%). Dobijeni proizvod je imao čistoću od 98,4% kako je utvrđeno sa HPLC, izomerne čistoće od 97,6% (6R-izomer). Analiza XRPD pokazala je kristalni oblik Tip 1 (za potpunu karakterizaciju videti primere 2 i 3).
Referentni primer 2; Karakterizacija
[0056]
a) FT Ramanov spektar hemisulfatne soli (6R)-5,10-CH2-THF, snimljen upotrebom nominalnog nivoa snage lasera od 300 mW i 64 skeniranja, prikazan je na slici 1.
1
(b) Odgovarajući rendgenski difraktogram praha, transmisiono snimljen, prikazan je na slici 2. (c) TG-FTIR termogram hemisulfatne soli (6R)-5,10-CH<2>-THF prikazan je na slici 3. Izveden je pod protokom N<2>(da bi se izbegla oksidativna razgradnja). Uzorak pokazuje gubitak od 0,5 tež.% H<2>O od oko. 40°C do 210°C, što je zaostala voda (zbog higroskopnosti ili nepotpunog sušenja). Razgradnja se dešava samo iznad 210°C.
(d) DSC termogram hemisulfatne soli (6R)-5,10-CH2-THF prikazan je na slici 4. Pre prvog snimanja zagrevanja, uzorak je tri minuta bio ekvilibrisan pod protokom gasovitog azota i izgubio je 0,6 tež.- % svoje mase za to vreme. Ovo je u skladu sa sadržajem vode zabeleženim u TG-FTTR termogramu (vidi sliku 3) i potvrđuje da je ta voda slabo vezana. Uzorak je zatim zagrevan u zatvorenoj zlatnoj posudici na 254°C na 10 K min<-1>, ohlađen na -50°C i zagrejan drugi put na 10 K min<-1>. Jedini termički događaj u prvom pregledu snimanja grejanja je endoterma na približno 247,4<0>C (ΔН ≈ 60.9 J g<-1>), što se može pripisati topljenju. Ovaj endotermni događaj se možda preklapa sa početkom egzotermne degradacije. U drugom skeniranju zagrevanja, primećuje se stakleni prelaz na Tg ≈ 104<0>C (ΔСр = 0.38 J g<-1>K<-1>), što potvrđuje da je do topljenja došlo u prvom snimanju. Nisu primećeni nikakvi drugi termički događaji do 250°C.
(e) IR spektar je snimljen u presovanoj KBr tableti, a karakteristične apsorpcione trake prikazane su u tabeli 3.
(f)<1>H NMR spektar (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfat soli zabeležen je u DMSO-d6, a hemijska pomeranja (d) u ppm prikazani su u tabeli 8.
1
�
(b) Stabilnost u 85% etanolu na sobnoj temperaturi
(6R)-5,10-CH2-THF hemisulfatna so (3,01 g) dispergovana je u 100 ml 85% EtOH na sobnoj temperaturi i mešana 5 h, zatim profiltrirana i sušena na 30°C i 8 mbar tokom 12 sati (preko noći). Analiza XRPD-om pokazala je da je rendgenski difraktogram za oblik kristala tipa 1 ostao nepromenjen.
(c) Stabilnost na visokoj temperaturi / niskom pritisku
(6R)-5,10-CH2-THF hemisulfatna so (2.17g) je stavljena u komoru za sušenje na 65°C i 8 mbar tokom 21 sata. Analiza XRPD-om pokazala je da je rendgenski difraktogram karakterističan za oblik kristala tipa 1 ostao nepromenjen.
(d) Dugoročna stabilnost hemisulfatne soli (6R)-5,10-CH2-THF i njena farmaceutska kompozicija [0058] Da bi se utvrdile dugoročne stabilnosti (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfatne soli, jedinjenja pronalaska su čuvana na vazduhu na 25°C i relativnoj vlažnosti od 60%. Sadržaj preostale hemisulfatne soli (6R)-5,10-CH<2>-THF izmeren je HPLC u periodičnim intervalima i dat je poređenjem sa početnom vrednošću (rel.%). Rezultati su prikazani u tabeli 11.
Tabela 11: Dugoročna stabilnost tri različite proizvodne serije hemisulfatne soli (6R)-5,10-CH2-THF
1
[0059] Da bi se utvrdile dugoročne stabilnosti hemisulfatne soli (6R)-5,10-CH2-THF kao farmaceutskih kompozicija, tačnije kao liofilizata (kako su pripremljeni prema, na primer, Primeru 5), liofilizati su čuvani na vazduhu na 25 ° C i relativnoj vlažnosti od 60%. Sadržaj preostale hemisulfatne soli (6R)-5,10-CH2- THF meren je pomoću HPLCa u periodičnim intervalima i prikazan je poređenjem sa polaznom vrednošću (rel. %). Rezultati su prikazani u tabeli 12.
Tabela 12: Dugoročna stabilnost pet različitih proizvodnih serija hemisulfatne soli (6R)-5,10-CH2-THF kao liofilizata
1
[0061] Da bi se uporedile dugoročne stabilnosti hemisulfatne soli (6R)-5,10-CH2-THF, jedinjenja pronalaska, sa dugoročnom stabilnošću sulfatne soli (6R)-5,10-CH2-THF koja je pripremljena prema EP 0 537492 B1, podaci o stabilnosti sulfatne soli (6R)-5,10-CH2-THF generisani su na različitim vrednostima temperatura i vlažnosti.
(a) Stabilnost (6R)-5,10-CH2-THF sulfata
[0062] Sulfatna so (6R)-5,10-CH<2>-THF pripremljena je u skladu sa postupcima iz literature (EP 0537492 B1) i skladištena 15 meseci na -20°C. Posle toga, uzorci proizvoda su čuvani na 5°C odnosno na 25<0>C i 60% relativne vlažnosti odnosno na 40°C i 75% relativne vlažnosti. Sadržaj sulfatne soli (6R)-5,10-CH2-THF koji zaostaje u uzorku izmeren je pomoću HPLC u periodičnim intervalima. Sadržaj (6R)-5,10-CH2-THF sulfata je upoređen sa početnom vrednošću u vreme pripreme (rel. %). Rezultati su prikazani u tabelama 13 i 14.
[0063] Poređenje podataka iz tabela 13 i 14 sa podacima o stabilnosti hemisulfata(6R)-5,10-CH2-THF kako je otkriveno u primeru 3 jasno pokazuje da
i) postoji bitna razlika u stabilnosti hemisulfata (6R)-5,10-CH2-THF u poređenju sa(6R)-5,10-CH2-THF sulfatom i
ii) (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfat je daleko stabilniji tokom dužeg vremenskog perioda od (6R)-5,10-CH2-THF sulfata.
(b) Sadržaj proizvoda razgradnje 10-formiI- (6R) -tetrahidrofolne kiseline
2
[0064] Sulfatna so (6R)-5,10-СН2-THF je pripremljena prema postupcima iz literature (EP 0537492 Bl) i čuvana 15 meseci na -20°C. Nakon toga, uzorci proizvoda čuvani su na 5 ° C odnosno na 25°C i 60% relativne vlažnosti odnosno na 40°C i 75% relativne vlažnosti. Sadržaj 10-formiltetrahidrofolne kiseline, glavnog proizvoda razlaganja, meren je pomoću HPLC-a u periodičnim intervalima i prikazan kao apsolutne vrednosti (% t /t). Rezultati su prikazani u tabelama 15 do 16.
Primer 5: Farmaceutski oblici doziranja hemisulfatne soli(6R)-5,10-CH2-THF
(a) Liofilizat za rekonstituciju koji će se koristiti za intravensku primenu
[0065] U 18.480 kg vode na 4 ° C kroz koju je produvavan argon u trajanju od 1 sata dodato je 1.386 kg NaOH 2M i 968.9 g natrijum citrat trihidrata. Smeša je mešana na 4 ° C pod argonom do potpunog rastvaranja (pH 13,0). Zatim je dodato 473,9 g (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfata sa 210 g vode za ispiranje od 4°C zasićene argonom (postepeno rastvaranje, pH 6,5). Zatim je pH podešen dodatkom 2M NaOH na 9,3 ± 0,1 (121,8 g). Dodato je 203,6 g vode od 4 ° C zasićene argonom (ukupan rastvor 21.844 kg).
[0066] Rastvor je zatim profiltriran kroz sterilni filter. U svaku bočicu od 10 ml dodato je 5,201 g (5 ml) sterilnog profiltriranog rastvora, a zatim liofilizovano na -45°C.
[0067] Pre injekcije u svaku bočicu je dodato 10 ml vode (WFI) (293 mosmol/ kg).
(b) Formulacija liofilizovane smeše (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfata pri suštinski neutralnom pH
[0068] Sledeći materijali (mg /100 ml) i postupak su korišćeni za dobijanje liofilizovane kompozicije:
Materijali (mg /100 ml):
5,530 g hemisulfatne soli (6R)-5,10-CH2-THF (ekvivalentno 5,000 g (6R)-5,10-CH2-THF) 6,000 g Limunske kiseline, anhidrovana, prah, USP
4,000 g askorbinske kiseline, granulisana, USP
NaOH / HCI za podešavanje pH
100 mg vode za injekcije (WFI), USP do dk (qs).
(i) Procedura: Produvati WFI sa profiltriranim azotom, NF tokom 30 minuta.
(ii) Zabeležiti tara težinu plastične bočice od 100 ml.
(iii) Izmeriti limunsku kiselinu, askorbinsku kiselinu i oko 90 g vode kroz koju je produvavan N2.
(iv) Mešati da se rastvori.
(v) Podesiti pH na 7,0 ± 0,1 dodatkom 1N NaOH ili HC1.
(vi) Rastvor ohladiti na 10°C.
(vii) Dodati hemisulfat so (6R)-5,10-CH2-THF, mešati da se rastvori.
(viii) Zabeležiti pH (7,0 ± 0,2).
(ix) Dodati još vode do 110 g konačne težine (ili 100 ml). Zabeležiti tež.
(x) Propustiti kroz filter od 0,2 mikrona, održavajući rastvor što je moguće hladnijim.
(xi) Napuniti bočice (2 ml ili 100 mg 5,10-CH2-THF po bočici), održavajući rastvor što je moguće hladnijim.
(xii) Zamrznuti sušenjem.
(xiii) Hermetičko zaptivanje bočica pod blagim vakuumom sa azotom u slobodnom prostoru. (xiv) Zatvorite bočice krimpovanjem.
Primer 6: Pretklinički / klinički rezultati
[0069]
(a) Rezultati pretkliničkih ispitivanja na životinjskim modelima, izvedenih u skladu sa smernicama ICH S9, pokazuju da je (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfat bezbedan u najvišim dozama koje su date pacovima (100 mg/kg/dan) i psima (50 mg/kg/dan). Klinički podaci dalje pokazuju da je za pacijente bezbedan (6R)- 5,10-CH2-THF hemisulfat koji se primenjuje u dozama do 200 mg/m<2>.
(b) U jednostruko slepoj, randomizovanoj fazi I / II ispitivanja (ISO-CC-002) sprovedenoj na 32 pacijenta sa dijagnozom raka debelog creva, ispitivane su farmakokinetičke i farmakodinamičke osobine (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfata u poređenju sa levoleukovorinom u tkivu tumora, pored sluznice i krvne plazme. Ispitivanja su izvedena u univerzitetskoj bolnici Sahlgrenska University Hospital u Geteborgu u Švedskoj. Analiza podataka završenih ispitivanja pokazala je da je primena (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfata dala znatno veću izloženost i vrlo visoke koncentracije metilentetrahidrofolata u plazmi od onih dobijenih nakon primene levoleukovorina. Koncentracije metilentetrahidrofolata i tetrahidrofolata i u tumoru i u susednoj sluznici takođe su bile mnogo veće nakon primene (6R)-5,10-CH2-THF hemisulfata od onih dobijenih nakon primene levoleukovorina.
2

Claims (14)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutska kompozicija naznačena time, što sadrži hemisulfatnu so 5,10-metilen- (6R) -tetrahidrofolne kiseline u obliku liofilizata.
2. Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što sadrži najmanje jedan puferski agens.
3. Kompozicija prema zahtevima 1 ili 2, naznačena time, što sadrži najmanje jedan adjuvans.
4. Kompozicija prema zahtevima 1 do 3, naznačena time, što sadrži najmanje jedan dodatni terapeutski agens.
5. Kompozicija prema zahtevima 1 do 4, naznačena time, što sadrži najmanje jedan površinski aktivan agens.
6. Kompozicija prema zahtevima 1 do 5, naznačena time, što sadrži najmanje jedan okvašivač.
7. Kompozicija prema zahtevima 1 do 6, naznačena time, što ima molarni odnos 5,10-metilen-(6R) -tetrahidrofolne kiseline i sulfata od 2 do 1.
8. Postupak za pripremu kompozicije prema zahtevima 1 do 7 naznačena time, što obuhvata:
i) rastvaranje hemisulfatne soli 5,10-metilen- (6R) -tetrahidrofolne kiseiine u vodi; ii) zamrzavanje vode; i
iii) potom uklanjanje smrznute vode pod vakuumom.
9. Postupak prema zahtevu 8, naznačen time, što se korak sterilne filtracije odvija izrneđu koraka i) i ii).
10. Postupak prema zahtevima 8 do 9, naznačen time, što se NaOH dodaje u koraku i).
11. Postupak prema zahtevima 8 do 10, naznačen time, što se u koraku i) dodaje natrijum citrat.
12. Kompozicija prema zahtevima 1 do 7, naznačena time, što ima takvu stabilnost da kompozicija održava čistoću 5,10-metilen- (6R) -tetrahidrofolne kiseline veću ili jednaku 99,4% tokom najmanje 12 meseci na 25°C/60% relativne vlažnosti.
13. Rekonstituisani proizvod naznačena time, što je dobijen rastvaranjem kompozicije u vodi prema bilo kom od zahteva I do 7 ili 12.
14. Rekonstituisani proizvod prema zahtevu 13, naznačen time, što voda je voda za injekcije.
RS20210630A 2013-08-14 2014-08-14 Hemisulfat so 5,10-metilen-(6)-tetrahidrofolne kiseline RS61986B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13004050.4A EP2837631A1 (en) 2013-08-14 2013-08-14 New stable salt of 5,10-methylene-(6R)-tetrahydrofolic acid
EP17190279.4A EP3287460B1 (en) 2013-08-14 2014-08-14 Hemisulfate salt of 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61986B1 true RS61986B1 (sr) 2021-07-30

Family

ID=48998397

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210630A RS61986B1 (sr) 2013-08-14 2014-08-14 Hemisulfat so 5,10-metilen-(6)-tetrahidrofolne kiseline
RS20171337A RS56910B1 (sr) 2013-08-14 2014-08-14 Hemisulfat so 5,10-metilen-(6r)-tetrahidrofolne kiseline

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171337A RS56910B1 (sr) 2013-08-14 2014-08-14 Hemisulfat so 5,10-metilen-(6r)-tetrahidrofolne kiseline

Country Status (27)

Country Link
US (4) US20160185787A1 (sr)
EP (3) EP2837631A1 (sr)
JP (5) JP6617104B2 (sr)
KR (2) KR102410373B1 (sr)
CN (2) CN108096200A (sr)
AU (2) AU2014307872B2 (sr)
BR (2) BR122020002802B1 (sr)
CA (1) CA2921178C (sr)
CY (2) CY1119694T1 (sr)
DK (2) DK3033344T3 (sr)
EA (3) EA201892729A1 (sr)
ES (2) ES2871483T3 (sr)
HK (1) HK1256262A1 (sr)
HR (2) HRP20171895T1 (sr)
HU (2) HUE054504T2 (sr)
IL (2) IL244069B (sr)
LT (2) LT3287460T (sr)
MX (2) MX360355B (sr)
NO (1) NO3033344T3 (sr)
NZ (2) NZ745811A (sr)
PL (2) PL3033344T3 (sr)
PT (2) PT3287460T (sr)
RS (2) RS61986B1 (sr)
SG (2) SG10201801179VA (sr)
SI (2) SI3033344T1 (sr)
WO (1) WO2015022407A1 (sr)
ZA (1) ZA201509204B (sr)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2837631A1 (en) * 2013-08-14 2015-02-18 Merck & Cie New stable salt of 5,10-methylene-(6R)-tetrahydrofolic acid
US10059710B2 (en) 2016-02-17 2018-08-28 Merck & Cie Stable formulations of 5,10-methylene-(6R)-tetrahydrofolic acid
EP3446703A1 (en) * 2017-08-24 2019-02-27 Isofol Medical AB 6r]-mthf multiple bolus administration in 5-fluorouracil based chemotherapy
EP3446704A1 (en) 2017-08-24 2019-02-27 Isofol Medical AB [6r]-mthf - an efficient folate alternative in 5-fluorouracil based chemotherapy
ES2902051T3 (es) 2017-08-16 2022-03-24 Merck Patent Gmbh Liofilizados estables que contienen ácido 5,10-metilen-(6R)-tetrahidrofólico y un ácido dicarboxílico
MX2020007009A (es) * 2018-01-05 2020-11-11 Isofol Medical Ab Metodos para tratar canceres colorrectales metastasicos y colorrectales.
CN115335740A (zh) * 2020-03-30 2022-11-11 住友化学株式会社 层叠体
IL317395A (en) 2022-06-08 2025-02-01 Merck Patent Gmbh Compositions containing disodium 10,5-methylene-(6R)-tetrahydrofolate
WO2023237482A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Merck Patent Gmbh Concentrated solutions comprising sodium 5,10-methylene-(6r)- tetrahydrofolate
EP4536186A1 (en) 2022-06-08 2025-04-16 Merck Patent GmbH Concentrated solutions comprising 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolic acid
EP4536185A1 (en) 2022-06-08 2025-04-16 Merck Patent GmbH Stable pharmaceutical compositions comprising 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolic acid and nacl
WO2023237485A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Merck Patent Gmbh Stable lyophilisates comprising 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolic acid

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2300505A (en) * 1940-10-31 1942-11-03 Bell Telephone Labor Inc Selective system
WO1984004673A1 (en) 1983-05-20 1984-12-06 Bengt Gustavsson A device for transferring a substance
DE3821875C1 (sr) * 1988-06-29 1990-02-15 Eprova Ag, Forschungsinstitut, Schaffhausen, Ch
CH682664A5 (en) * 1991-10-15 1993-10-29 Eprova Ag Stable salts of 5,10-methylene tetrahydrofolate.
CH684644A5 (de) 1992-07-13 1994-11-15 Eprova Ag 5,10-Methylentetrahydrofolsäure-Cyclodextrin-Einschlussverbindungen.
HU226998B1 (en) 2000-11-23 2010-04-28 Richter Gedeon Nyrt Desloratadine hemisulphate, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
CH696628A5 (de) * 2002-02-26 2007-08-31 Eprova Ag Verwendung von Folaten zur Herstellung einer Zubereitung geeignet zur Vorbeugung und Behandlung von Entzündungen und entzündungsassoziierter Krankheiten, im Speziellen zur Beeinflussung der
CH697021A5 (de) 2003-06-26 2008-03-31 Merck Eprova Ag Stabile pharmazeutische Zusammensetzungen von 5, 10-Methylentetrahydrofolat.
JP2009518305A (ja) * 2005-12-02 2009-05-07 アドベントアールエックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５，１０メチレンテトラヒドロ葉酸の安定な薬学的組成物
MY148217A (en) 2006-12-21 2013-03-29 Hoffmann La Roche Polymorphs of a mglur5 receptor antagonist
JP5294968B2 (ja) 2009-05-01 2013-09-18 三星ダイヤモンド工業株式会社 スクライブヘッド及び該スクライブヘッドを用いたスクライブ装置
EP2768514B8 (en) * 2011-10-19 2019-06-19 Mercator Medsystems, Inc. Localized modulation of tissues and cells to enhance therapeutic effects including renal denervation
EP2837766A1 (de) * 2013-08-14 2015-02-18 Sika Technology AG Verfahren zum Ausfüllen einer Fuge mit einem Kleb- und/oder Dichtstoff sowie System zum Ausfüllen einer Fuge mit einem Kleb- und/oder Dichtstoff
EP2837631A1 (en) * 2013-08-14 2015-02-18 Merck & Cie New stable salt of 5,10-methylene-(6R)-tetrahydrofolic acid
JP6971761B2 (ja) * 2017-10-11 2021-11-24 株式会社Ｉｈｉプラント タンクの構築方法

Also Published As

Publication number Publication date
RS56910B1 (sr) 2018-05-31
IL269170B (en) 2020-09-30
CA2921178A1 (en) 2015-02-19
SI3287460T1 (sl) 2021-08-31
EP3287460B1 (en) 2021-02-24
HRP20171895T1 (hr) 2018-01-26
PT3033344T (pt) 2018-01-03
MX2016001834A (es) 2016-04-15
MX360355B (es) 2018-10-30
HUE054504T2 (hu) 2021-09-28
AU2014307872A1 (en) 2016-03-24
KR20160043054A (ko) 2016-04-20
ES2654474T3 (es) 2018-02-13
JP6735321B2 (ja) 2020-08-05
ZA201509204B (en) 2017-04-26
LT3033344T (lt) 2017-12-27
IL244069A0 (en) 2016-04-21
NZ717825A (en) 2019-11-29
EP3033344A1 (en) 2016-06-22
US20220024940A1 (en) 2022-01-27
JP2022024035A (ja) 2022-02-08
EP2837631A1 (en) 2015-02-18
SI3033344T1 (en) 2018-01-31
HK1217018A1 (zh) 2016-12-16
JP6764501B2 (ja) 2020-09-30
HUE037615T2 (hu) 2018-09-28
US20160185787A1 (en) 2016-06-30
BR112016002770B1 (pt) 2022-12-06
US20190106431A1 (en) 2019-04-11
JP7710356B2 (ja) 2025-07-18
PT3287460T (pt) 2021-05-27
HRP20210743T1 (hr) 2021-06-25
JP7396960B2 (ja) 2023-12-12
EA201600172A1 (ru) 2016-07-29
DK3287460T3 (da) 2021-05-03
KR20210038995A (ko) 2021-04-08
AU2018278943A1 (en) 2019-01-17
EA201892729A1 (ru) 2019-04-30
SG10201801179VA (en) 2018-03-28
EP3287460A1 (en) 2018-02-28
BR122020002802B1 (pt) 2022-11-29
AU2018278943B2 (en) 2019-12-05
CN105452250A (zh) 2016-03-30
JP2020128410A (ja) 2020-08-27
CY1119694T1 (el) 2018-04-04
IL244069B (en) 2019-09-26
AU2014307872B2 (en) 2018-09-27
EA032179B1 (ru) 2019-04-30
ES2871483T3 (es) 2021-10-29
CY1124076T1 (el) 2022-05-27
JP2019131579A (ja) 2019-08-08
CN108096200A (zh) 2018-06-01
DK3033344T3 (en) 2017-12-18
MX382578B (es) 2025-03-13
PL3287460T3 (pl) 2021-07-19
JP2018203763A (ja) 2018-12-27
BR112016002770A2 (pt) 2017-08-01
EP3033344B1 (en) 2017-09-27
US20240400574A1 (en) 2024-12-05
KR102410373B1 (ko) 2022-06-22
SG11201601016PA (en) 2016-03-30
JP2016528242A (ja) 2016-09-15
WO2015022407A1 (en) 2015-02-19
JP6617104B2 (ja) 2019-12-04
EA202091271A2 (ru) 2020-09-30
KR102439605B1 (ko) 2022-09-05
LT3287460T (lt) 2021-07-26
NZ745811A (en) 2020-05-29
HK1256262A1 (zh) 2019-09-20
IL269170A (en) 2019-11-28
PL3033344T3 (pl) 2018-02-28
CA2921178C (en) 2020-12-08
CN105452250B (zh) 2018-02-27
EA202091271A3 (ru) 2020-11-30
US12122783B2 (en) 2024-10-22
NO3033344T3 (sr) 2018-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20240400574A1 (en) New stable salt of 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolic acid
TW201825510A (zh) 細胞穿透肽序列
TW201336497A (zh) 噻唑啶二酮化合物之結晶型及其製法
CN104557871A (zh) 具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，其制备方法和用途
JP2013512216A (ja) 置換ピラゾロピリミジン類の結晶形
EA041284B1 (ru) Способ получения лиофилизата гемисульфатной соли 5,10-метилен-(6r)-тетрагидрофолиевой кислоты
HK1217018B (en) Hemisulfate salt of 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolic acid
WO2025260492A1 (zh) 7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸类衍生物及其制备方法和应用