RS56920B1 - Dimer buprenorfina i njegova upotreba u lečenju gastrointestinalnih poremećaja - Google Patents

Dimer buprenorfina i njegova upotreba u lečenju gastrointestinalnih poremećaja

Info

Publication number
RS56920B1
RS56920B1 RS20180148A RSP20180148A RS56920B1 RS 56920 B1 RS56920 B1 RS 56920B1 RS 20180148 A RS20180148 A RS 20180148A RS P20180148 A RSP20180148 A RS P20180148A RS 56920 B1 RS56920 B1 RS 56920B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
buprenorphine
dimer
buprenorphine dimer
dimer compound
compound
Prior art date
Application number
RS20180148A
Other languages
English (en)
Inventor
Nikhilesh Singh
Original Assignee
Orphomed Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orphomed Inc filed Critical Orphomed Inc
Publication of RS56920B1 publication Critical patent/RS56920B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C217/70—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08—Oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/09—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D489/10—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems with a bridge between positions 6 and 14
    • C07D489/12—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems with a bridge between positions 6 and 14 the bridge containing only two carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

ISTORIJAT PRONALASKA
Buprenorfin
[0001] Buprenorfin je polusintetički modulator sa mešanim µ-agonistom i K-antagonistom koji deluje na opioidne receptore. U većim dozama koristi se za lečenje opioidne adikcije, a u nižim dozama za kontrolisanje umerenog akutnog bola kod osoba koje nisu tolerantne na opioid. U još manjim dozama ovaj lek se koristi u terapiji hroničnog bola umerenog intenziteta. Njegova struktura je sledeća:
Buprenorfin
[0002] Buprenorfin se trenutno koristi za lečenje bola u intravenoznoj, sublingvalnoj i transdermalnoj formi doziranja. Buprenorfin se takođe primenjuje za lečenje opioidne adikcije. Iako buprenorfin ima dugačak poluživot i može da se primenjue jednom dnevno, njegova biodostupnost pri oralnoj primeni je izuzetno niska zbog izražene presistemske ekstrakcije. Zbog toga se zahteva sublingvalna primena buprenorfina da bi se postigle klinički efikasne sistemske koncentracije plazme. Čak i u slučaju sublingvalne primene, svega 30% buprenorfina je dostupno u sistemskoj cirkulaciji.
Sindrom iritabilnog kolona sa predominantnom dijarejom
[0003] Sindrom iritabilnog kolona sa predominantnom dijarejom (IBS-D) predstavlja izuzetno čest gastrointestinalni poremećaj koji je, pored dijareje, često praćen visceralnom i somatskom hiperalgezijom (pojačan bol izazvan kolorektalnim i somatskim nadražajima), neprijatnim bolom, oticanjem i gasovima.
[0004] U skladu sa procenom Međunarodne fondacije za funkcionalne poremećaje gastrointestinalnog trakta (International Foundation for Functional Gastrointestinal Disorders), IBS-D pogađa između 25 i 45 miliona Amerikanaca. Ovo je jedna od najčešćih dijagnoza postavljenih od strane gastroenterologa i ovaj poremećaj je jedan od najčešćih koji leče lekari opšte prakse.
[0005] Sindrom iritabilnog kolona ima ozbiljan uticaj na kvalitet života i dovodi do visokih društvenih troškova. Ova bolest pokazuje promenljiv trend sa tendencijom da postane hronična ili subhronična. Iako ne postoje čvrsti dokazi da sindrom iritabilnog kolona (IBS) umanjuje životni vek pacijenta, on značajno narušava kvalitet njegovog zdravlja i radnu produktivnost. U ozbiljnijim slučajevima pacijenti mogu imati nekoliko epizoda abdominalnog bola i dijareja dnevno, što ima za rezultat ozbiljno narušavanje ličnih odnosa i aktivnosti na radnom mestu.
Lečenje sindroma iritabilnog kolona sa predominantom dijarejrom (IBS-D)
[0006] Sekvestranti žučne kiseline, amitriptilin, probiotici, stabilizatori mastocita i 5-ASA (5-aminosalicilna kiselina) se upotrebljavaju van indikacija u lečenju sindroma iritabilnog kolona sa predominantnom dijarejom (IBS-D), iako nisu pokazali učinkovitost u hroničnim slučajevima. Loperamid koji se koristi za lečenje dijareje predstavlja sintetički opioid koji se upotrebljava na sličan način, ali njegov nezavisni µ-opioidni agonist često dovodi do ozbiljne konstipacije.
[0007] Jedan od lekova u razvoju koji se koristi za lečenje bolesti IBS-D je LX 1033, koji predstavlja inhibitor serotoninske sinteze u gastrointestinanom traktu, a trenutno ga razvija kompanija Lexicon Pharmaceuticals. Međutim, njegov mehanizam delovanja ne doprinosi smanjenju bola. Neurokinin antagonist DNK-333 (Novartis) je povučen iz ispitivanja za lečenje bolesti IBS-D nakon II faze istraživanja zbog nedostatka njegove učinkovitosti. Ibodutant (Menarini) je još jedan od lekova koji su ispitivani u II fazi i on nije pokazao učinkovitost u odnosu na placebo kod opšte populacije. Stoga je nastavljeno ispitivanje njegove učinkovitosti samo kod žena. Rifaksimin (Salix Pharmaceuticals) je takođe ispitivan za lečenje bolesti IBS-D i pokazao je umereno dejstvo. Međutim i dalje postoji velika zabrinutost kada je reč o razvoju rezistencije na antibiotike i kontinuiranoj učinkovitosti.
[0008] Latroneks (alosetron, Prometheus Laboratories, Inc.) je jedini odobreni lek za lečenje IBS- D-a u Sjedinjenim Američkim Državama, ali samo za žene. Ovaj lek nije pokazao analgetska svojstva. Vrlo je bitno istaći da ovaj lek ima uokvireno upozorenje (tzv. „black box“ upozorenje) zbog njegovih ozbiljnih neželjenih dejstava, prvenstveno ishemijskog kolitisa.
[0009] U Sjedinjenim Američkim Državama još uvek ne postoji odobreni lek za neograničeno lečenje hroničnih slučajeva bolesti IBS-D.
[0010] Eluksadolin (Forest Laboratories, Inc.) predstavlja agonist µ-opioidnog receptora i δopioidnog receptora koji je u III fazi ispitivanja dostigao primarni rezulat, koji se ogleda u poboljšanju konzistencije stolice i u smanjenju abdominalnog bola. Njegovo dejstvo na smanjenje bola je u najboljem slučaju umereno, a nije pokazao ni učinak u smanjenju hipersenzitivnosti kolona koja dovodi do hiperalgezije. Osim toga, u toku II faze istraživanja prijavljeno je i nekoliko slučajeva pankreatitisa, koji može biti životno opasan. Slučajevi pankreatitisa su prijavljeni čak i kod pacijenata sa poznatom istorijom bolesti bilijarnog trakta koji su isključeni iz kliničkog ispitivanja. Generalno gledano, µ-agonisti imaju konstriktivni efekat na Odijev sfinkter, mišićni prsten koji reguliše protok žuči i pankreasnog soka od žučnih vodova do duodenuma. Zbog delimičnog efekta µ-agonista i κ-agonista u njemu, buprenorfin ne dovodi do povećanja tonusa ili konstrikcije Odijevog sfinktera. Upravo zbog farmakološkog dejstva receptora buprenorfina, očekujemo da dimer buprenorfina takođe neće imati konstriktivni efekat na Odijev sfinkter.
[0011] U skladu sa tim, postoji dugogodišnja potreba za lečenjem hronične bolesti IBS-D koje bi umanjilo pokretljivost creva, a samim tim i pojavu djareje, a koje će biti analgetsko i neće uzrokovati nastanak pankreatitisa. Drugim rečima, potrebna je terapija koja neće samo adresirati simptome, već će potencijalno direktno rešavati problem hipersenzitivnosti i rezultirajuće hiperalgezije, koje su u vezi sa bolešću IBS-D. WO 2004/103317 opisuje upotrebu buprenorfina u lečenju gastrointestinalne hiperalgezije i bolesti D-IBS. Studija Bhounsule et al. „Dejstvo buprenorfina na gastrointestinalni trakt: da li su uključeni drugi receptori?“ (“Gastrointestinal actions of buprenorphine: are different receptors involved?”), Evropski žurnal farmakologije, vol. 316, br. 2 – 3, 1996 (European Journal of Pharmacology, vol.316, no.2–3 [1996]) nudi nekoliko predloga za lečenje D-IBS-a. Studija Zakko et al. „Nasumično kliničko ispitivanje: kliničko dejstvo neurokinin antagonista receptora DNK333 kod žena sa sindromom iritabilnog kolona sa predominantnom dijarejom“ („Randomised clinical trial: the clinical effects of a novel neurokinin receptor antagonist, DNK333, in women with diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome“), objavljeno u žurnalu „Prehrambeno lečenje i terapija“ (Alimentary Pharmacology & Therapeutics), vol. 33, br. 12 (2011) nudi nekoliko predloga za lečenje D-IBS. Camilleri M. kroz studiju „Trenutni i budući načini farmakološkog lečenja sindroma iritabilnog kolona sa predominantnom dijarejom“ („Current and future pharmacological treatments for diarrheapredominant irritable bowel syndrome“), objavljenu u žurnalu Mišljenje stručnjaka o farmakoterapiji („Expert Opionion on Pharmacotherapy“), 2013, Informa Healthcare GBR, vol. 1, br.9 (2013), predlaže korišćenje dimera buprenorfina u medicinske svrhe. US 2005/075361 predlaže korišćenje dimera buprenorfina u medicinske svrhe. US 2011/245287 predlaže korišćenje dimera buprenorfina u medicinske svrhe. WO 03/032990 predlaže korišćenje pegilovanih opioida u lečenju gastrointestinalnih poremećaja.
KRATAK PREGLED PRONALASKA
[0012] Ovaj pronalazak je definisan patentnim zahtevima. Sa jednog aspekta, ovde je predstavljen novi dimer koji se sastoji od dva molekula leka buprenorfin, koji su međusobno povezani putem O-alkilacije i svojih grupa fenola u strukturalnu Formulu (I):
Formula (I)
ili preko farmaceutski prihvatljive soli ili rastvarača.
[0013] Jedinjenje u Formuli (I) je sledeće: 2,2’-((4aR,4a’R,6S,6’S,7S,7’S,12bR,12b’R)-9,9’-(etan-1,2-diilbis(oxi))bis(3-(ciklopropil-metil)-7-metoksi-1,2,3,4,5,6,7,7a-oktahidro-4a,7etano-4,12-metanobenzofuro[3,2-e]isokvinolin-9,6-diil))bis(3,3-dimethilbutan-2-ol)
(Jedinjenje 1 – dimer buprenorfina). Njegova molarna masa iznosi 961,28.
[0014] Na samom početku smo uradili sintezu ovog dimera buprenorfina u nameri da se napravi prolek koji bi sprečio zloupotrebu leka. Dimerizacijom osnovnih jedinjenja kroz položaj fenolskog vodonika, smatrali smo da će dejstvo opioida biti smanjeno odlaganjem metabolizma prvog prolaza u jetri da otpusti osnovno jedinjenje. Takođe smo mislili da će metabolizmu leka doprineti enzimi citohroma P-450 (CYP 3A4 i CYP2D6) pri njihovoj interakciji sa ugljenikom iz metilenske grupe koji su spojeni sa fenolskim molekulima kiseonika u dimeru. Nastala O-dealkilacija bi na kraju otpustila buprenorfin u sistemsku cirkulaciju.
[0015] Potporu za naša očekivanja našli smo u literaturi na temu konjugacije fenolskog vodonika uopšte, mada ne i naše spojnice. Postoji konvencionalno ubeđenje da bi derivatizacija fenolskih grupa morfinona ostvarena kroz zamenu vodonika sa manje hidrofilnim supstituentima značajno smanjila opioidnu snagu nastalog opioida. Videti Feinberg Andrew F, et al. Proc Natl Acad Sci. USA Volume 73 br. 11 str. 4215 – 4219 (1976). R. Richards u studiji, Opioidni analgetici (www.faculty.smu.edu) smatra da je: „Grupa slobodnih fenola od suštinskog značaja za analgetsko dejstvo.“ U Anesth Analg 1984; 63; 143-51 na 145 et seq, D. H. Thorpe navodi: „Drugi deo molekula morfina za koji se smatra da ima interakciju sa receptorom je fenolski deo. Ublažavanje slobodne hidroksilne grupe metilskom umanjuje snagu za više od deset puta…“. Autor dalje nastavlja citirajući ostale studije koje nastoje da dokažu da veće alkilne grupe imaju i veći razarajući efekat i zaključuje da je „volumen... odgovoran za smanjen učinak vezivanja“. Takođe videti U.S. Patent br.8,183,376 i 8,461,171.
[0016] Uprkos ovim očekivanjima, pokazalo se da nastali dimer ima potpuno nepredviđena svojstva, koja ne idu u prilog tome da se koristi kao prolek, ali se pokazalo da je on vrlo pogodan za neke druge indikacije koje prvobitno nisu razmotrene. Delovi molekula buprenorfina su daleko od toga da pokazuju sterni efekat, za koji se prvobitno mislilo da postoji. Naprotiv, oni su zadržali svoje karakteristično farmakološko dejstvo receptora opioida. Pokazalo se da je dimer otporan na enzimski metabolizam u gastrointestinalnom traktu. Takođe je potpuno otporan na neovlašćene modifikacije, poput onih uz pomoć slobodnih baza. Pri oralnoj primeni, dimer se u suštini ne apsorbuje, tako da ne ulazi u sistemsku cirkulaciju. Ova slučajna zapažanja dovela su do pronalaska novih primena u kojima su iskorišćena ova svojstva, kao što je slučaj sa perifernom analgezijom u gastrointestinalnom traktu.
[0017] Novo jedinjenje ovog pronalaska pruža odgovor na tu dugogodišnju potrebu da se pronađe efikasno lečenje bolesti IBS-D, koje podjednako rešava problem bola i dijareje, smanjujući ujedno hipersenzitivnost kolona (organa). Osim toga, ovo jedinjenje nema negativne posledice poput drugih agenasa koji se koriste za ovu svrhu i može se prepisati za bezbednu kontinuiranu upotrebu. U skladu sa tim, ovaj patent se zasniva na upotrebi tog jedinjenja u lečenju bolesti IBS-D, a naročito u slučajevima gde su prisutni visceralna hipersenzitivnost i hiperalgezija. Ovo jedinjenje može takođe da se koristi kao dopunski lek u kombinaciji sa drugim lekovima, kao što je teduglutid, koji se koristi za lečenje drugih poremećaja kolona, kao što je sindrom kratkog creva, gde se koristi za bezbednu redukciju intestinalnog vremena tranzita. Farmaceutske kompozicije ovog patenta obuhvataju Formulu (I) dimera buprenorfina, koji je formulisan kao oralna tableta ili kapsula, oralna tableta ili kapsula sa produženim oslobađanjem, intramuskularna ili potkožna depo injekcija i transdermalni flaster.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0018]
Slika 1 sadrži trakasti grafikon koji ilustruje stabilnost dimera buprenorfina pri njegovom izlaganju CYP (citohrom P450) enzimima u prisustvu ili odsustvu kofaktora.
Slika 2 sadrži trakasti grafikon koji ilustruje stabilnost dimera buprenorfina u vodenoj sredini, kao i u kiselim i baznim uslovima, na sobnoj temperaturi, odnosno pri temperaturi od 60°C u naznačenom vremenskom periodu.
Slika 3 prikazuje rezultate ispitivanja vezivanja receptora dimera buprenorfina – µ receptor.
Slika 4 prikazuje rezultate ispitivanja vezivanja receptora dimera buprenorfina –<Κ>receptor.
Slika 5 prikazuje rezultate ispitivanja funkcionalnosti µ agonista kod dimera buprenorfina.
Slika 6 prikazuje rezultate ispitivanja funkcionalnosti µ agonista kod dimera buprenorfina.
Slika 7 prikazuje rezulate oralne i intravenozne (IV) biodostupnosti za buprenorfin i dimer buprenorfina.
Slike 8 i 9 sadrže grafikone sa prikazom fekalnog izlaza mužjaka miša CD-1 izloženog stresu, u skladu sa proračunima iz Primera 7.
Slika 10 pokazuje da dimer buprenorfina smanjuje fekalni izlaz u zavisnosti od date doze.
Slika 11 ilustruje efekat dimera buprenorfina na gastrointestnalnu pokretljivost u postupalnim modelima, u skladu sa Primerom 7.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0019] Dimer buprenorfina u datom patentu prikazuje aktivne karakteristike parcijalnog agonista µ-receptora i punog antagonista κ-receptora kod osnovnog buprenorfina. Aktivnost antagonista ĸ-receptora je izuzetno bitna, budući da ima mnogostruke funkcije. Pošto agonist µ-receptora kod dimera koji je ovde opisan takođe ima efekat antagonista ĸreceptora, smanjenje agonista µ-receptora, koje dovodi do umerene crevne pokretljivosti, smanjuje i mogućnost nastanka ozbiljnije konstipacije. Osim toga, čini se da efekat antagonista ĸ-receptora sprečava konstriktivni efekat agonsita µ-receptora na glatko mišićno tkivo Odijevog sfinktera, čime se smanjuje mogućnost nastanka pankreatitisa. U studijama izvedenim na osnovu ispitivanja na ljudima i životinjama, primećuje se da je buprenorfin znatno smanjio hipersenzitivnost kože i kolona, kao i hiperalgeziju. Visceralna hipersenzitivnost predstavlja bitan faktor u etiologiji bolesti IBS-D i verujemo da će antagonizam κ-receptora kod dimera buprenorfina igrati važnu ulogu u smanjenju simptoma. Takođe smo na primerima modela kod životinja detaljnije pokazali da je opisani dimer buprenorfina pogodan za hronično lečenje bolesti IBS-D, zahvaljujući svojoj vezanoj retenciji farmakološkog dejstva receptora buprenorfina i nesistemskoj apsorpciji (kao na pr. apsorpcija iz intestinalnog trakta), kao i da je mogućnost zloupotrebe znatno eliminisana. Ovo iznenađujuće otkriće ukazuje na to da bi ovde opisani dimer mogao da bude superioran u odnosu na dostupne agense koji se koriste u lečenju bolesti IBS-D, budući da on: (1) rešava problem pozadinske visceralne (kolonske) hipersenzitivnosti i proisteklih karakteristika u vidu hiperalgezije kod IBS-D-a; (2) eliminiše mogućnosti nastanka pankreatitisa koji je u vezi sa eluksadolinom; (3) umanjuje dijareju bez stvaranja rizika od konstipacije i (4) ostvaruje prethodno navedeno bez ozbiljnih neželjenih dejstava na sistemski i centralni nervni sistem koji se često pripisuju buprenorfinu.
[0020] Iz gore navedenog, ovaj patent pruža dimerijski oblik buprenorfina u kom su dva molekula buprenorfina povezani kovalentnom vezom uspostavljenom između fenolske (3-hidroksil) funkcionalne grupe svakog molekula buprenorfina i spojnice etilena. Spojnica etilena služi kao graničnik između dva molekula buprenorfina i smatra se da ona sprečava dva zapreminski veća molekula buprenorfina da usvoje prisutnu prstenastu konformaciju, bilo kroz kovalentnu, jonsku ili Van der Valsovu vezu između drugih funkcionalnh grupa molekula.
[0021] Iznenađujući je podatak da u slučajevima u kojima su dva molekula leka međusobno konjugovana pomoću etilenskih graničnika, pri čemu je graničnik stavljen na fenilski prsten svakog molekula leka pomoću eterske veze, nastali dimer pokazuje hemijsku i metaboličku stabilnost, a ne može se de-konjugovati ni prilikom izlaganja metaboličkim enzimima. Pored toga, još jedan iznenađujući i neočekivani podatak tiče se činjenice da dimer zadržava farmakološku aktivnost osnovnog jedinjenja, ali uprkos tome on pokazuje zanemarljivu sistemsku izloženost pri oralnoj primeni.
[0022] Za razliku od buprenorfina, ustanovljeno je da se dimer buprenorfina koji je pripremljen na ovde opisani način, ne apsorbuje nakon oralne primene, šta više, on zadržava opioidnu µ i ĸ aktivnost, ne samo u pogledu svog oblika, već i pravca, odnosno ne dolazi do narušavanja aktivnosti niti afinitieta receptora. Osim toga, ovde opisani dimer je relativno stabilan u odnosu na metabolizam, što je podjednako utvrđeno u in vivo i in vitro eksperimentima. Dimer buprenorfina pokazuje metaboličku stabilnost, čak i nakon njegovog izlaganja u jetri živih miševa, nakon intravenozne injekcije. Ono što je iznenađujuće i neočekivano iz toga odnosi se na činjenicu da uprkos gubitku moći apsorpcije, koja se manifestuje kroz gubitak gastrointestinalne apsorpcije, i prestanka metaboličke aktivnosti, opioidna funkcionalnost dimera nije izgubljena, a njegovi opioidni efekti na gastrointestinalni trakt su manifestovani kao smanjenje pokretljivosti i antidijaroični odgovor nakon oralne primene. Gastrointestinalni efekti su proporcionalni dozama datim modelima miševa kojima je dijareja (povećane izlučene pelete) izazvana kombinacijom fizičkog i psihološkog stresa. U eksperimentima sa drugim modelom miša, u kojima je izazvana osetljivost creva na upalni proces, najbolji odgovor je trajao i posle akutnog perioda, odnosno tri nedelje nakon akutnog procesa, što se može pripisati delovanju dimera na smanjenje hipersenzitivnosti i hiperalgezije crevne membrane kod miša.
[0023] Pored navedenog, ustanovljeno je da je dimer buprenorfina selektivno zadržavao samo µ i<K>funkcije buprenorfina, ali se u velikoj meri lišavao svoje δ funkcije.
Drugim rečima, za razliku od buprenorfina, dimer buprenorfina je selektivno aktivni molekul µ i ĸ bez značajne δ aktivnosti.
Sinteza dimera buprenorfina
[0024] Sinteza dimera buprenorfina koja je ovde prikazana može se nastaviti kroz opštu reakciju O-alkilacije u organskom rastvoru (kao što su na pr. acetonitirl, DMF (dimetilformamid), DMSO (dimetil sulfoksid), NMP (n-metil-2-pirolidon), DCM (dihlorometan), THF (tetrahidrofuran), i 1,4-dioksin) u prisustvu neorganske baze (kao npr. natrijum-hidroksid, kalijum karbonat, cezijum karbonat, kalijum bikarbonat i natrijum bikarbonat) ili organske baze (poput trietilamina, N, N-diizopropiletilamina, DMAP (4-dimetilaminopiridin) i piridina) na sobnoj ili pri povećanoj temperaturi. Pogodni alkilirajući agensi koji se mogu koristiti obuhvataju diiodo, dibromo, dihloro, ditosilat, dimesilat i ditriflat reagense (kao što su 1,2-etilen ditosilat i
1,2-etilen dimesilat). Slobodna baza ili so buprenorfina može se upotrebiti kao početni materijal u sintezi.
Farmaceutske kompozicije dimera – uopšteno
[0025] U određenim varijantama, ovde su date kompozicije koje sadrže dimer buprenorfina Formule (I). Farmaceutska kompozicija može dalje da sadrži prihvatljiv farmaceutski nosač. U nastavku su date ilustracije prihvatljivih farmaceutskih nosača i formulacija. Te farmaceutske kompozicije mogu da se koriste za lečenje sindroma iritabilnog kolona sa predominantnom dijarejom.
[0026] Kao što ćete moći da vidite, farmaceutski prihvatljiva so ili dimer može da se koristi umesto ili u kombinaciji sa dimerom u bilo kojim ili svim kompozicijama i metodama lečenja koje su opisane ovde. Stoga, u pojedinim varijantama farmaceutski prihvatljiva so ili dimer (kao što je bilo koja farmaceuski prihvatljiva so bilo kog dimera) koristi se u metodama ovog patenta. Ove soli se mogu na primer pripremati na licu mesta u postupku poslednje izolacije i pročišćavanja jedinjenja ili odvojenom reakcijom pročišćenog jedinjenja u formi njegove slobodne baze sa odgovarajućom organskom ili neorganskom kiselinom, pri tom izolujući nastalu so. U nekim varijantama farmaceustki prihvatljiva so dimera buprenorfina se priprema korišćenjem sirćetne, algininske, antranilne, benzensulfonske, benzojeve, kamforsulfonske, limunske, etansulfonske, mravlje, fumarne, furoinske, galakturonske, glukonske, glukuronske, glutaminske, glikolne, bromovodonične, hlorovodonične, isetionske, mlečne, maleinske, jabučne, mandelinske, metansulfonske, galaktarinske, azotne, pamoinske, pantotenske, fenilacetatne, fosforne, propionske, salicilne, stearinske, sukcinske, sulfanilinske, sumporne, vinske kiseline ili p-toluensulfonske kiseline. Detaljniji opis farmaceutski prihvatljivih soli koje se mogu koristiti u ovde opisanim metodama možete na primer naći u S.M. Berge et al „Farmaceutske soli“, 1977, J. Farm (Berge et al., “Pharmaceutical Salts,” 1977, J. Pharm). Sci. 66:1-19, koja je u ovom pronalasku potpuno sadržana.
[0027] Dimer buprenorfina ovog patenta može da postoji u solvatiranoj ili nesolvatiranoj formi sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima, kao što su voda, etanol i slično. Uopšteno gledano, solvatirani oblici se smatraju ekvivalentima nesolvatiranih oblika za svrhe ovog patenta. U pojedinim varijantama, solvatirani oblik dimera je hidrat.
[0028] Generalno, formacija soli može produžiti rok upotrebe nastalog terapeutskog agensa. Odgovarajuća sinteza soli može doprineti nastanku proizvoda koji su kristalni, manje podložni oksidaciji i laki za rukovanje. Za nastanak stabilnih i kristalnih jedinjenja mogu se pripremiti različite soli. Neki od tih primera su soli hlorovodonične, sumporne, ptoluensulfonske, metansulfonske, malonske, fumarne i askorbinske kiseline.
[0029] U određenim specifičnim varijantama, takva farmaceutska kompozicija se formuliše kao oralna tableta ili kapsula, oralna tableta ili kapsula sa produženim oslobađanjem (tvrde i meke želatinske kapsule), sublingvalne tablete ili film, kao i sublingvalne tablete ili film sa produženim oslobađanjem. U nastavku su date detaljnije ilustracije prihvatljivih farmaceutskih nosača i formulacija.
Metode lečenja – uopšteno
[0030] U nekim varijantama dat je metod za lečenje sindroma iritabilnog kolona sa predominantnom dijarejom koji smanjuje dijareju, bol i hipersenzitivnost creva, kao i hiperalgeziju kroz oralnu primenu terapeutski efikasne količine dimera. Terapeutski efikasna količina je ona količna koja dovodi do nastanka vidljivog pozitivnog efekta u statistički značajnom broju pacijenata. U određenim varijantama, pacijent je sisar. U znatno specifičnijim varijantama pacijent je ljudsko biće. U određenim specifičnim varijantama, pacijent je pripitomljeni sisar, kao što su pas, mačka ili konj.
Farmaceutske kompozicije, doziranje i načini primene
[0031] Lek za IBS-D koji je ovde opisan pacijent može da prima oralno, pripremljeno na konvencionalan način, kao što su kapsule, mikrokapsule, tablete, granule, prašak, dražeje, pilule, supozitorije, oralne suspenzije, sirupi, oralni gelovi, sprejevi, rastvori i emulzije. Odgovarajuće formulacije mogu da se pripremaju metodama koje se najčešće koriste i koje podrazumevaju upotrebu konvencionalnih, organskih ili neorganskih aditiva, kao što su ekscipiens (npr. saharoza, skrob, manitol, sorbitol, laktoza, glukoza, celuloza, talk, kalcijum fosfat ili kalcijum karbonat), sekvestranti (npr. celuloza, metil-celuloza, hpromeloza, polipropilpirolidon, polivinilpirolidon, želatin, arapska guma, polietilen glikol, saharoza i skrob), dezintegrator (npr. skrob, karbometil celuloza, hidroksipropil skrob, nisko zamenjena hidroksipropil celuloza, natrijum hidrogenkarbonat, kalcijum fosfat ili kalcijum citrat), lubrikant (npr. magnezijum stearat, lagana nehidrirajuća silicijumova kiselina, talk ili natrijum dodecil sulfat), agens za poboljšanje ukusa (npr. limunska kiselina, mentol, glicin ili prah od pomorandže), konzervansi (npr. natrijum-benzoat, natrijum bisulfit, metilparaben ili propilparaben), stabilizator (npr. limunska kiselina, trinatrijum citrat ili sirćetna kiselina), sredstvo za suspenziju (npr. metil celuloza, polivinilpirolidon ili aluminijum monostearat), agens za disperziju (npr. hipromeloza), razblaživač (npr. voda) i baza voska (npr. kakao puter, vazelin ili polietlien glikol).
[0032] Doza dimera buprenorfina koja se ovde ispituje za lečenje pacijenta je u velikoj meri varijabilna i nju zdravstveni radnik može odrediti po sopstvenoj proceni. Doziranje može u velikoj meri da varira u zavisnosti od starosti, telesne mase i zdravstvenog stanja pacijenta, kao i od načina primene leka. Jedna od varijanti podrazumeva jednu dozu dnevno. U bilo kom slučaju, količina primenjenog leka koji se ovde razmatra zavisi od raznih faktora, kao što su rastvorljivost aktivne komponente, korišćena formulacija i način primene. Efikasna količina leka dimera buprenorfina koja se ovde koristi u farmaceutskoj kompoziciji biće na odgovarajućem nivou koji će dovesti do željenih rezultata. Poželjno je na primer da se primenjuje oko 0,15 mg/kg do 7,2 mg/kg u odnosu na telesnu masu pacijenta kojima je ustanovljena bolest IBS-D; još poželjnije je da se primenjuje od 0,7 mg/kg do 3,0 mg/kg u odnosu na telesnu masu pacijenta kojima je ustanovljena bolest IBS-D, a u najboljem slučaju treba primeniti 1,5 mg/kg u odnosu na telesnu masu pacijenta kroz jedno doziranje i oralnu primenu. Poželjna količina leka koji se primenjuje je od 10 mg do otprilike 500 mg; poželjnija količina je od oko 50 mg do 200 mg, a najpoželjnije je da se pacijentu koji boluje od sindroma IBS-D daje oko 100 mg.
[0033] Ovde korišćeni dimer buprenorfina može se primenjivati jednom, dva puta ili tri puta dnevno, ali je najpoželjnije da se primenjuje jednom dnevno. Dimer koji se ovde ispituje može da se primenjuje oralnim putem, pošto je taj način najpogodniji. U jednoj varijanti, kada se lek primenjuje oralnim putem, ovde prikazani dimer primenjuje se uz vodu i obrok. U drugoj varijanti, korišćeni dimer treba razblažiti u vodi ili soku (e.g., sok od pomorandže ili jabuke), a primenjuje se oralnim putem u vidu suspenzije.
[0034] Dimer buprenorfina koji je opisan ovde može se primenjivati rektalno ili na drugi transmukozalni način. Na lekaru je da odluči koji će način primene odabrati.
[0035] U jednoj varijatni koja je ovde navedena koriste se kapsule koje sadrže dimer bez dodatnog nosača, ekscipijenasa ili pomoćnih supstanci.
[0036] U drugoj varijanti su primenjene kompozicije koje se sastoje od efikasne količine dimera i farmaceutski prihvatljivog nosača ili pomoćne supstance, pri čemu prihvatljivi nosač ili pomoćna supstanca predstavlja ekscipijens, razblaživač ili njihovu mešavinu.
[0037] Oralne kompozicije mogu biti u formi tableta, tableta za žvakanje, kapsula, rastvora, dražeja, suspenzija i slično. Kompozicije mogu biti formulisane tako da sadrže dnevnu dozi ili odgovarajući deo dnevne doze u jedinici, koja može biti jedna tableta ili kapsula ili odgovarajuća količina tečnosti. U jednoj varijanti, rastvori su pripremljeni od soli koje su rastvorljive u vodi, poput hidrohloridne soli. Generalno posmatrajući, sve kompozicije su pripremljene u skladu sa poznatim metodama farmaceutske hemije. Kapsule se mogu pripremati mešanjem dimera koji je ovde korišćen sa odgovarajućim nosačem ili razblaživačem i popunjavanjem kapsula tačnom količinom mešavine. Uobičajeni nosači i razblaživači obuhvataju, ali nisu ograničeni na, inertne supstance u prahu, kao što su razne vrste skroba, celuloza u prahu, a naročito kristalin celuloza i mikro-kristalin celuloza; šećeri poput fruktoze, manitola i saharoze; brašna i drugi jestivi praškovi.
[0038] Tablete mogu da se pripremaju direktnom kompresijom, vlažnom granulacijom ili suvom granulacijom. Njihove formulacije obično koriste razblaživače, sekvestrante, lubrikante i dezintegratore, kao i jedinjenja. Tipični razblaživači obuhvataju na primer različite vrste skroba, laktozu, manitol, kaolin, kalcijum fosfat ili sulfat, neorganske soli, poput natrijum-hlorida i šećer u prahu. Izuzetno su korisni i derivati celuloze u prahu. Tipični sekvestranti u tabletama su supstance, poput skroba, želatina i šećera, uključujući laktozu, fruktozu, glukozu i slično. Prirodne i sintetičke gume su takođe pogodne i one obuhvataju akaciju, algininsku kiselinu, metil celulozu, polivinilpirolidon i slično. Polietilen glikol, etil celuloza i voskovi mogu takođe da se koriste kao sekvestranti.
[0039] Lubrikanti mogu biti neophodan sastojak u formulaciji tableta kako bi se izbeglo lepljenje tablete prilikom presovanja za boju. Kao lubrikant mogu poslužiti i klizave čvrste supstance, kao što su talk, magnezijum i kalcijum stearat, stearinska kiselina i hidrogenizovana biljna ulja. Dezintegratori tableta su supstance koje bubre kada su navlažene i koje lome tabletu otpuštajući jedinjenje. Oni obuhvataju skrob, glinu, celulozu, algininsku kiselinu i gume. Tu konkretno spadaju skrob krompira ili kukuruza, metil celuloza, agar, bentonit natrijuma, celuloza iz drveta, prirodni sunđer u prahu, katjonska smola, algininska kiselina, guarova guma, pulpa citrusa i karboksimetil celuloza, a može da se koristi i natrijum dodecil sulfat. Tablete mogu da se oblažu šećerom čija je svrha poboljšanje ukusa i zaptivanje ili agensima koji oblažu tabletu filmom i modifikuju svojstva rastvorljivosti tablete. Kompozicije takođe mogu da budu formulisane u formi tableta za žvakanje korišćenjem supstanci poput manitola.
[0040] Kada je potrebno ovde opisani lek koristiti u formi supozitorija mogu se koristiti tipične baze. Obično se kao baza supozitorije koristi kakao puter, koji može da se modifikuje dodavanjem voska, u cilju blagog povećanja tačke topljenja. Baze supozitorija koje su rastvorljive u vodi često sadrže polietlen glikol različitih molarnih masa.
[0041] Uz odgovarajuću formulaciju, efekat ovde korišćenog leka se može produžiti ili odložiti. Tako, na primer, pelet dimera koji se sporije rastvara može da se pripremi i ubaci u tabletu ili kapsulu i on može da ima ulogu ugradivog uređaja sa slobodnim otpuštanjem. Ova tehnika obuhvata pravljenje peleta od rastvora sa različitom brzinom rastvaranja i popunjavanje tableta mešavinom peleta. Tablete ili kapsule se mogu obložiti filmom koji je otporan na rastvaranje u predviđenom vremenskom periodu.
PRIMERI
[0042] Naredni primeri služe samo kao ilustracija i ne ograničavaju patentne zahteve.
Primer 1: Sinteza
[0043] Sinteza dimer buprenorfina je izvedena na način opisan u nastavku.
[0044] Hidrohloridna so buprenorfina (5,0 g, 10,68 mmol, 1 ekviv.) i kalijum karbonat (42,73 mmol, 4 ekviv.) su stavljeni u posudu sa okruglim dnom i 3 grla, nakon čega je dodat DMSO (50 ml, 10 vol). Smeša se potom grejala pri temepraturi od 60°C, uz postepeno dodavanje 1,2-dibromoetana (9,2 mL, 106,8 mmol, 10 ekviv.). Reakciona smeša je mešana 16 časova pri temperaturi od 60°C, a potom rashlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrakovana uz pomoć dihlormetana. Kombinovane organske porcije su isprane slanom vodom, osušene (anhidrat Na2SO4), filtrirane i koncentrirane pri smanjenom pritisku, da bi se na kraju napravila viskozna tečnost. Sirovi proizvod je pročišćen kroz postupak hromatografije sa silikonskim gelom i korišćenjem 0-5% MeOH/ DCM (dihlorometan), da bi se dobila 4,2 g (69%) intermedijara 1 u vidu beličaste penaste čvrste supstance.
[0045] Hidrohloridna so buprenorfina (1,74 g, 3,72 mmol) i kalijum karbonat (2,0 g, 14,87 mmol, 4 ekviv.) su stavljeni u posudu sa okruglim dnom i 3 grla, nakon čega je dodat DMSO (10 mL). Smeša je zagrejana pri temperaturi od 60°C, a intermedijar 1 (3 g, 5,22 mmol, 1,4 ekviv.) je rastvoren u 7 mL anhidrata DMSO koji se dodavao kap po kap u periodu od 2 h. Reakciona smeša je mešana pri temperaturi od 60 °C u periodu od 16 h, a potom ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrakovana pomoću dihlorometana. Organski sloj je ispran slanom vodom, osušen (anhidrat Na2SO4), filterisan i kocentrovan pri smanjenom pritisku do dobijanja viskozne tečnosti. Sirovi proizvod je pročišćen kroz postupak hromatografije sa silikonskim gelom i korišćenjem 0-5% MeOH/ DCM da bi se dobio dimer-FB (slobodna baza) buprenorfina u vidu penaste čvrste supstance (2,8 g, 77%).
[0046] 5,5 g (5,7 mmol) bi-konjugata (dimer-FB buprenorfina) je rastvoreno u 50 ml etil acetata pri sobnoj temperaturi sa azotom. 3,43 mL (6,9 mmol, 1,2 ekviv.) 2N HCl-a dodato je kap po kap u eter pri sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana pri sobnoj temperaturi još jedan sat, a potom filterisana dok se nije dobila čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je potom isprana pomoću 100 ml etil acetata, a zatim osušena u vakuumu, dok nije napravljen dimer buprenorfina (bis HCl so) u obliku bele čvrste supstance (5,8 g, 98 %).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,75 (br, 2H), 6,88 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,23 – 4,42 (m, 4H), 3,84 – 3,92 (m, 2H), 3,40 (s, 6H), 3,21 – 3,35 (m, 5H), 2,98 – 3,20 (m, 7H), 2,64 – 2,85 (m, 4H), 2,12 – 2,26 (m, 4H), 1,72 – 1,94 (m, 4H), 1,38 – 1,52 (m, 4H), 1,26 (s, 6H), 0,99 (s, 20H), 0,48 – 0,76 (m, 10H), 0,32 – 0,42 (m, 4H); MS: m/z 962 (M 1)<+>
Primer 2:
Ilustracija farmaceutskih kompozicija
[0047] Naredna kompozicija može da se koristi za tabletu dimera buprenorfina koja se primenjuje oralno.
Tabela 1
Sastojci %w/w
Dimer 2
Laktoza 83,6
Koloidnisilicijum-dioksid 0,67
Mikro-kristalin celuloza 10
Kroskarmeloza natrijum 3,4
Magnezijum stearat 0,33
Primer 3
In vitro testovi: Metabolička stabilnost dimera buprenorfina
[0048] Inkubacije dimera (npr.1 µM) sa mikrokosmom ljudske jetre (npr.1 mg protein/mL), koje su izvedene korišćenjem sistema za rukovanje tečnostima (Tecan) ili ekvivalenta, pri temperaturi od 37 ± 1°C u 0,2-mL inkubacionih smeša (krajnja zapremina) koje sadrže pufer kalijum fosfata (50 mM, pH 7,4), MgCl2(3 mM) i EDTA – etilen-diamin-tetra sirćetne kiseline (1 mM, pH 7,4) sa i bez kofaktora generišućeg sitema NADPH (nikotinamid adenin dinukleotid fosfat), sa krajnjim koncentracijama indikovanim u obliku ploče sa 96 bunarčića. Generišući sistem NADPH se sastojao od NADP – nikotinamid adenin dinukleotid fosfata (1 mM, pH 7,4), glukoze-6-fosfata (5 mM, pH 7,4) i glukoze-6-fosfata dehidrogenaze (1 jedinica/ml). Dimer je rastvoren u vodeni rastvor metanola (metanol 0,5% v/v, ili manje). Reakcije su započete na tipičan način, dodavanjem kofaktora, a zustavljene su u četiri naznačena vremenska impulsa (npr. do 120 min.) uz dodavanje jednake zapremene reagensa za zaustavljanje (npr. acetonitril, 0,2 mL koji sarži interni standard). Inkubacije sa nultim vremenom su služile kao vrednost od 100% za određivanje procentualnog gubitka supstrata. Inkubacije su izvođene u triplikatima, izuzev uzoraka sa nultim vremenom (koji su inkubirani u kvadriplikatima). Inkubacije sa nultim kofaktorom (bez NADPH) izvedene su pri nultom vremenu u najdužem vremenskom trenutku. Uzorci su bili izloženi centrifugi (npr. 920 x g u periodu od 10 min. i pri temperaturi od 10°C) i frakcijama supernatanta koji su raščlanjeni putem LC-MS/MS (tečna hromatografija-masena spektrometrija). Dodatne inkubacije su izvedene uz pomoć mikrokosma koje su zamenjene marker supstratima (npr. dekstrometorfan za praćenje gubitka supstrata) kao pozitivnim kontrolama za određivanje metaboličke kompetentnosti sistema za testiranje.
[0049] Gore navedeni uzorci su raščlanjeni uz pomoć LC-MS/MS. Raščlanjivanje je izvedeno za uzorke u svakom inkubacionom rastvoru. Do rezultata se došlo upoređivanjem odnosa vrhova u toku trajanja eksperimenta (tipično se izveštava kao „% glavnog ostataka“).
[0050] Podaci su izračunati uz pomoć laboratorijskog informacionog menadžment sistema (LIMS), gde spadaju Galileo, Thermo Fisher Scientific Inc. i alatke za pravljenje izveštaja, Crystal Reports i SAP. Takođe je korišćen Microsoft Excel program za tabelarne proračune (Microsoft Corp.) i slični programi. Količina nepromenjenog osnovnog jedinjenja će se izračunavati (određivanje približne procentualne vrednosti preostalog supstrata u svakoj inkubaciji) na osnovnu odnosa vrhova analit/internog standarda (IS) uz pomoć sistema LIMS, programa za obradu podataka i instrumenta za analitčku kontrolu (AB SCIEX) i sličnih programa.
[0051] Rezultati: Rezutati prikazani na Slici 1 ukazuju na to da je dimer buprenorfina bio relativno stabilan u prisustvu enzima mikrokosma za vreme trajanja testiranja. Enzimi mikrokosma su uglavnom odgovorni za metabolizam lekova kao što je buprenorfin. Dimer je bio stabilan u prisustvu mikrokosma, bez ili sa kofaktorom. Ispitivanje je završeno nakon 2 sata, budući da enzimi obično nisu stabilni nakon 2 sata, pri inkubacionoj temparaturi od 37°C.
Ispitivanje stabilnosti
[0052] Cilj laboratorijskih ispitivanja je bio da se pokaže lakoća kojom pacijenti mogu da povrate buprenorfine iz dimera i na taj način je onemogućena zloupotreba njegovih štetnih svojstava.
[0053] Ova ispitivanja doprinose razumevanju lakoće kojom osobe koje potencijalno mogu zloupotrebiti lek i odvojiti dimer koristeći kućne hemikalije, kao što su soda bikarbona i sirće ili jednostavnim zagrevanjem u vodi. Sabilnost dimera buprenorfina je procenjena na sobnoj temperaturi u netretiranoj vodi sa česme u prisustvu kiseline (1N HCl) ili baze (5% vodeni natrijum hidrogenkarbonat). Dimer je bio relativno stabilan u tim uslovima i u datim uslovima nije došlo do njegovog značajnog degradiranja do buprenorfina. Videti Sliku 2.
[0054] Rezultati: Kao što se može videti na Slici 2, dimer buprenorfina je ostao stabilan i nije degradirao ispuštajući buprenorfin, bilo na sobnoj ili pri povećanoj temperaturi u ekstremnim pH uslovima, čak i u periodima koji su trajali i do 30 minuta.
[0055] Ove studije takođe doprinose razumevanju stabilnosti dimera u gastrointestinalnom traktu, što pokazuje gradijent pH po njegovoj dužini, kako kod pacijenata koji boluju od sindroma IBS-D, tako i kod zdravih. Vrednost pH se kreće od 1, zbog izlučivanja hlorovodonične kiseline iz parijetalnih stanica želuca, do 8 u crevima. Proksimalni deo gastrointestinalnog trakta ima veću kiselosti u odnosu na distalni kraj, gde je kiselost najmanja.
Primer 4 - Vezujuća aktivnost receptora
[0056] Ovaj primer ilustruje moć vezivanje dimera buprenorfina koji se ovde opisuje za sledeće receptore: µ-opioidni receptor, ĸ-opioidni receptor i δ-opioidni receptor.
Ispitivanje vezivanja humanog µ-opioidnog receptora
[0057] Membrane ćelija jajnika kod kineskog hrčka koje pokazuju humani µ-opioidni receptor (Perkin Elmer #RBHOMM400UA) homogenizovane su u toku ispitivanja pomoću pufera (50 mM Tris, pH 7,5 sa 5 mM MgCl2), korišćenjem staklene brusilice tkiva, teflonskog tučka i postojane bušilice (Fisher Scientific). Koncentrati membrana su bili prilagođeni za dozu od 300 µg/mL na ploči za ispitivanje, odnosno na donjoj zaobljenoj polipropilenskoj ploči sa 96 bunarčića. Jedinjenje koje se ispituje otopljeno je u 10 mM dimetil sulfoksida – DMSO (Pierce), a potom rastvoreno u puferu za ispitivanje do 3,6 nM. Na drugoj polipropilenskoj ploči sa 96 bunarčića i zaobljenim dnom, koja je poznata kao ploča pred mešanje, 60 µL jedinjenja 6X je kombinovano sa 60 µL<3>H-nalaksona od 3,6 nM. Sa ploče pred mešanje, 50 µL je premešteno na ploču za ispitivanje koja sadrži duplikate membrana. Ploča za ispitivanje je inkubirana u periodu od 2 sata na sobnoj temperaturi. Ploča za filterisanje GF/C sa 96 bunarčića (Perkin Elmer #6005174) je prethodno obrađena sa 0,3% polietlenimina u periodu od 30 min. Sadržaj sa ploče za ispitivanje je filterisan kroz ploču za filterisanje korišćenjem sakupljača stanica Packard Filtermate Harvester, a potom ispran 3 puta 0,9% fiziološkim rastvorom pri temperaturi od 4°C. Ploča za filterisanje je osušena, zaptivena sa donje strane, a u svaki bunarčić je dodato 30 µL Microscint 20 (Packard #6013621). Brojač za scintilaciju Topcount-NXT Microplate Scintillation Counter (Packard) je korišćen za merenje emitovanih energija u opsegu od 2,9 do 35 KeV. Rezultati su upoređeni sa maksimalnim vezivanjem, sa bunarčićima koji nisu inhibirani. Nespecifično vezivanje je utvrđeno u prisustvu 50 µM neobeleženog naloksona. Biološka aktivnost dimera je prikazana na Slici 3.
[0058] Rezultati: Grafikoni na Slici 3 pokazuju da dimer ima značajan afinitet ka µopioidnom receptoru. Afintitet µ-opioidnog receptora dimera buprenorfina od 10<-8>M (~10 ng) i profila je sličan afinitetu buprenorfina.
Ispitivanje vezivanja humanog ĸ-opioidnog receptora
[0059] Membrane kloniranih ćelija HEK-293 koje pokazuju humani k-opioidni receptor (Amersham Biosciences UK Ltd, 6110558 200U) homogenizovane su u toku ispitivanja pomoću pufera (50 mM Tris, pH 7,5 sa 5 mM MgCl2), korišćenjem staklene brusilice tkiva, teflonskog tučka i postojane bušilice (Fisher Scientific). Koncentrati membrana su bili prilagođeni za dozu od 300 µg/mL na ploči za ispitivanje, odnosno na donjoj zaobljenoj polipropilenskoj ploči sa 96 bunarčića. Jedinjenje koje se ispituje otopljeno je u 10 mM dimetil sulfoksida – DMSO (Pierce), a potom rastvoreno u puferu za ispitivanje do 3,6 nM. Na drugoj polipropilenskoj ploči sa 96 bunarčića i zaobljenim dnom, koja je poznata kao ploča pred mešanje, 60 µL jedinjenja 6X je kombinovano sa 60 µL<3>H-diprenorfina (DPN) od 3,6 nM. Sa ploče pred mešanje, 50 µL je premešteno na ploču za ispitivanje koja sadrži duplikate membrana. Ploča za ispitivanje je inkubirana u toku 18 sata na sobnoj temperaturi. Poloča za filterisanje GF/C sa 96 bunarčića (Perkin Elmer #6005174) je prethodno obrađena sa 0,3% polietlenimina u periodu od 30 min. Sadržaj sa ploče za ispitivanje je filterisan kroz ploču za filterisanje korišćenjem sakupljača stanica Packard Filtermate Harvester, a potom ispran 3 puta 0,9% fiziološkim rastvorom pri temperaturi od 4°C. Ploča za filterisanje je osušena, zaptivena sa donje strane, a u svaki bunarčić je dodato 30 µL Microscint 20 (Packard #6013621). Brojač za scintilaciju Topcount-NXT Microplate Scintillation Counter (Packard) je korišćen za merenje emitovanih energija u opsegu od 2,9 do 35 KeV. Rezultati su upoređeni sa maksimalnim vezivanjem, sa bunarčićima koji nisu inhibirani. Nespecifično vezivanje je utvrđeno u prisustvu 50 µM neobeleženog naloksona. Biološka aktivnost dimera je prikazana na Slici 4.
[0060] Rezultati: Slika 4 opisuje profil agonista κ-opiodinog receptora monomera i dimera buprenorfina. Ni monomer ni dimer buprenorfina nije izgubio svoj afinitet ka ĸ-receptoru. U kvalitativnom smislu, vezivanje dimer buprenorfina za ĸ-opioidni receptor se smanjuje sa koncentracijom, kao što je slučaj i sa buprenorfinom. Procenjuje se da je otprilike na 1 µg, afinitet profila ĸ-opiodinog dimera sličan onom kod buprenorfina.
Ispitivanje vezivanja humanog δ-opioidnog receptora
[0061] Cilj ispitivanja je bio da se utvrdi sposobnost jedinjenja da utiče na vezivanje tricijumskog naltrindola za podgrupu 2 humanog δ-opioidnog receptora. Membrane ćelija jajnika kod kineskog hrčka koje pokazuju svojstva podgrupe 2 humanog δ-opioidnog receptora (Perkin Elmer #RBHODM400UA) homogenizovane su u toku ispitivanja pomoću pufera (50 mM Tris, pH 7,5 with 5 mM MgCl2), korišćenjem staklene brusilice tkiva, teflonskog tučka i postojane bušilice (Fisher Scientific). Koncentrati membrana su bili prilagođeni za dozu od 100 µg/mL na ploči za ispitivanje, odnosno na donjoj zaobljenoj polipropilenskoj ploči sa 96 bunarčića. Jedinjenje koje je ispitivano otopljeno je u 10 mM DMSO (Pierce), a potom rastvoreno u puferu za ispitivanje do 6x željene koncentracije. Ligand,<3>H-naltrindol (Perkin Elmer #NET–1065) je takođe rastvoren do 6 nM. Alikvoti<3>H-natrindola (50 µL) su premešteni na ploču za ispitivanje koja sadrži duplikate membrana. Ploča za ispitivanje je inkubirana u toku 30 minuta na sobnoj temperaturi. Ploča za filterisanje GF/C sa 96 bunarčića (Perkin Elmer #6005174) je prethodno obrađena sa 0,3% polietilenimina u periodu od 30 min. Sadržaj sa ploče za ispitivanje je filterisan kroz ploču za filterisanje korišćenjem sakupljača stanica Packard Filtermate Harvester, a potom ispran 3 puta 0,9% fiziološkim rastvorom pri temperaturi od 4°C. Ploča za filterisanje je osušena, zaptivena sa donje strane, a u svaki bunarčić je dodato 30 µL MictoS=scint 20 (Packard #6013621). Brojač za scintilaciju Topcount-NXT Microplate Scintillation Counter (Packard) je korišćen za merenje emitovanih energija u opsegu od 2,9 do 35 KeV. Rezultati su upoređeni sa maksimalnim vezivanjem, sa bunarčićima koji nisu inhibirani. Nespecifično vezivanje je utvrđeno u prisustvu 1 µM neobeleženog natrindola. Biološka aktivnost dimera buprenorfina je prikazana u Tabeli 2.
Tabela 2
Jedinjenje IC50 Ki
Dimer buprenorfina 7,6 nM 2,87 nM
[0062] U odnosu na µ i ĸ-opioidne receptore, dimer je pokazao slab afinitet prema δ receptoru.
Primer 5 - Stimulativna aktivnost receptora
[0063] Ovaj primer ilustruje sposobnost jedinjenja dimera buprenorfina koji je ovde ispitan da stimuliše signalizaciju µ-opioidnog receptora.
Ispitivanje funkcionalnosti agonista i antagonista µ-opiodinog receptora: Ispitivanje vezivanja [<35>S] GTPγS u jajnicima kineskog hrčka koji pokazuje ćelijske membrane humanih µ receptora (CHO-hMOR)
[0064] Korišćene su ćelijske membrane CHO-hMOR kompanije Receptor Biology Inc. (Baltimore Md). Negde oko 10 mg/ml proteina membrane je suspendovano u 10 mM TRIS-HCl pH 7,2; 2 mM EDTA, 10% saharoze, a suspenzija se čuvala na ledu. Jedan mL membrana je dodat u 15 mL pufera za hladno vezivanje koji sadrži 50 mM HEPES, pH 7,6; 5 mM MgCl2,100 mM NaCl, 1 mM DTT i 1 mM EDTA. Suspenzija membrane je homogenizovana uz pomoć politrona i centrifugirana pri brzini od 3000 rpm u toku 10 min. Supernatant je centrifugiran pri brzini od 18.000 rpm u toku 20 min. Pelet je resuspendovan u 10 ml pufera pomoću politrona.
[0065] Membrane su predinkubirane pomoću aglutena pšenične klice obloženog granulama SPA (Amersham) na temperaturi od 25°C, u toku 45 min unutar pufera za ispitivanje. Granule SPA (5 mg/ml) spojene sa membranama (10 µg/ml) su inkubirane pomoću 0,5 nM [<35>S]GTPγS unutar pufera. Bazalno vezivanje se ostvarivalo u odsustvu dodatog jedinjenja koje se ispituje; ova nemodulirana veza se smatrala 100%, vezom, pri čemu se nivo vezivanja kroz stimulisanje agonista značajno dizao u odnosu na ovu vrednost. Opseg koncentracije agonista receptora SNC80 korišćen je za vezivanje [<35>S]GTPγS. Bazalna i nespecifična vezivanja su podjednako testirana u odsustvu agonista; određivanje nespecifičnog vezivanja je uključivalo 10 µM neobeleženog GTPγS.
[0066] Dimer buprenorfina je ispitivan u pogledu njegove funkcije antagonista računanjem njegovog potencijala vezivanja stimuliranjem GTPγS uz korišćenje D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Orn-Thr-Pen-Thr-NH2 (CTOP) kao standarda. Radioaktivnost je izmerena pomoću scintilacijskog brojača Packard Top Count. Izračunati su sledeći parametri:
Procenat (%) stimulacije = [(cpm jedinjenja koje se ispituje - nespecifični cpm)/(bazalni cpm - nespecifični cpm)] *100 ;;Procenat (%) inhibicije = (% stimulacije po 1 µM SNC80 -% stimulacije po 1 µM SNC80 u prisustvu jedinjenja koje se testira)* 100/(% stimulacije po 1 µM SNC80-100).
[0067] Vrednost EC50je izračunata korišćenjem aplikacije GraphPad Prism. Grafikon sa prikazom testiranog jedinjenja prikazan je na Slikama 5 i 6.
[0068] Rezultati: Podaci prikazani na Slici 5 ukazuju da je dimer snažan µ agonist. Rezultati takođe pokazuju da je aktivnost opioidnog µ-receptora dimera pri 10<-6>M (~1 µg) slična onoj koja se javlja kod buprenorfina. Podaci prikazani na Slici 6 pokazuju da dimer nema funkciju µ-antagonista.
Primer 6
In vivo farmakokinetičko ispitivanje
[0069] Farmakokinetička ispitivanja na životinjama su izvedena u Institutu za medicinu Džon Hopkins (John Hopkins Medical Institute). Za ispitivanje su korišćeni miševi CD-1 (oko 35 gms, n = 3 po vremenskom impulsu). Testirani lekovi su buprenorfin i dimer buprenorfina. Doza od 10 mg/kg IV sa oralnom intubacijom. Vreme prikupljanja krvi u intervalima: 0 i 30 min., a potom na 1, 2, 6 i 24 časa. Uzorci krvi su analizirani nakon skupljanja plazme i pomoću tečne hromatografije i masene spektrometrije (LC/MS/MS) na sledeći način:
[0070] Standardna kriva je pripremljena u plazmi miša kome je ubrizgan predmetni lek (10 – 25000 nM). Uzorci plazme (50 µL) su ekstrakovani u 300 µL acetonitrila koji sadrži losartan ili buprenorfin-d4, kao interni standard. Ekstrakti su centrifugirani pri 16000 x g i temperaturi od 4°C u trajanju od 5 minuta. Supernatanti (250 µL) su prebačeni u novu epruvetu i osušeni pod N2pri temperaturi od 45°C u trajanju od 1 sata. Uzorci su rekonstituisani uz pomoć 100 µL 30% acetonitrila, a potom vorteksovani i centrifugirani. Supernatanti (90 µL) su prebačeni u bočice LC, 10µL je injektovano u LC/MS. Videti Sliku 7.
[0071] Rezultati: Slika 7 daje prikaz profila sa koncentracijom plazme dimera buprenorfina nakon oralne primene IV doze od 10 mg. Ovaj grafikon ukazuje da je apsolutna biodostupnost, merena kao odnos prostora ispod linije koncentracije nakon oralne i IV primene doze, za 1% manja kod dimera, dok je u slučaju monomera ona bila oko 30%.
Primer 7
In vivo ispitivanje: Fekalni izlaz uzrokovan stresom
[0072] U toku ispitivanja korišćeni su mužjaci miševa CD-1, prosečne mase od oko 30 do 35 g, sa prosekom od 5 miševa u grupi za svaku dozu. Miševi su generalno bili smešteni u koloniju koja je sadržala 3 miša po kavezu od polikarbonata sa pristupom hrani i vodi ad libitum. Na dan ispitivanja oni su prebačeni u prostoriju gde se izvodio postupak, gde su bili smešteni u pojedinačne kaveze širine 20 cm, dubine 20 cm i visine 15 cm, opremljene žičanim mrežastim dnom nakon intragastričke primene testiranog jedinjenja. Za vreme testiranja životinjama je dat pristup vodi ad libitum. Kavez sa žičanim dnom je predstavljao novo okruženje, što je kod miševa prouzrokovalo stres. Broj ekstrakovanih peleta je određen računanjem po satu. Rezultati su prikazani na Slikama 8 – 10.
[0073] Rezultati: Slike 8 i 9 pokazuju da oralne doze dimera buprenorfina značajno smanjuju fekalni izlaz kod miševa u odnosu na placebo (vozilo). Ispitivane su doze od 25 i 50 mg po kg. Rezultati se nisu menjali čak ni kada su životinje čiji je fekalni izlaz bio nula, zbog ekstremne osteljivosti izuzete iz analize. Slika 10 pokazuje da se fekalni izlaz kod miševa proporcionalno smanjuje sa dozom, što ukazuje na stvarni farmakološki učinak.
In vivo ispitivanje: Efekat izmenjenog vremena gastrointestinalnog tranzita (GI) u postinflamantornim slučajevima
[0074] Ovo ispitivanje je osmišljeno za merenje efekta testirane supstance na gastrointestinalnu hipersenzitivnost koja se javlja nakon upale. Izmenjeno vreme gastrointestinalnog tranzita nakon upale je indukovano kod mužjaka miševa CD-1 pomoću injekcija sveže otvorenog ulja slačice (95% čisti alil izotiocijanat, 0,5% u etanolu). Efekat stresa na gastrointestinalni tranzit je bio taj da je pokretljivost merena nakon 3 do 4 nedelje, kada je uprkos činjenici da je upalni proces prošao, gastrointestinalni tranzit ostajao u hipersenzitivnom stanju. Efekat testirane supstance je meren kroz oralnu primenu (intragastrička sonda) i izlaganjem životinja stresu kroz promenu okruženja, odnosno njihovim smeštanjem u kaveze širine 20 cm, dubine 20 cm i visine 15 cm, opremljene žičanim dnom. Za vreme testiranja životinjama je dat pristup vodi ad libitum. Kavez sa žičanim dnom je predstavljao novo okruženje, što je kod miševa prouzrokovalo stres. Broj ekstrakovanih peleta je meren na sat ili na dva sata. Videti Sliku 11.
[0075] Kao što se može videti na Slici 11, dimer buprenorfina u dozi od 25 mg po kg je značajno smanjio gastrointestinalnu pokretljivost, što je izmereno fekalnim izlazom kod postinflamantornih modela. Grafikon takođe pokazuje da je povećanje fekalnog izlaza kod miševa koji nisu lečeni uljem slačice bilo promenljivo i nije trajalo duže od 1 časa. Povećan fekalni izlaz kod životinja koje su lečene uljem slačice trajao je čak do 2 časa. Dimer je nastavljao da kontroliše gastrointestinalnu pokretljivost, čak i nakon 2 časa, a rezultati su bili u statističkom smislu značajni.
[0076] Jasno je da su primeri i varijante koji su ovde opisani isključivo ilustrativne prirode. U izvesnoj meri postoji konflikt između primena koje imaju prioritet i trenutnih primena i sve nedoslednosti treba rešavati u prilog trenutnim primenama.

Claims (8)

  1. ZAHTEVI 1. Formula (I) jedinjenja dimera buprenorfina:
    Formula (I) ili preko farmaceutski prihvatljive soli ili rastvarača.
  2. 2. Jedinjenje dimera buprenorfina u patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje u formi farmaceutski prihvatljive soli.
  3. 3. Jedinjenje dimera buprenorfina u patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje u formi slobodne baze.
  4. 4. Farmaceutska kompozicija može dalje da sadrži prihvatljiv farmaceutski nosač ili ekscipijent, a jedinjenje dimera buprenorfina je iz bilo kog zahteva od 1 do 3.
  5. 5. Jedinjenje dimera buprenorfina iz bilo kog od patentnih zahteva od 1 do 3 koji se koristi u metodi lečenja ili rešavanja gastrointestinalne hiperalgezije, pri čemu taj metod obuhvata primenu leka kod pacijenta kome je potrebna u terapeutskom smislu dovoljna količina jedinjenja dimera buprenorfina iz bilo kog od zahteva od 1 do 3.
  6. 6. Jedinjenje dimera buprenorfina iz bilo kog od zahteva od 1 do 3 koji se koristi u metodi lečenja sindroma iritabilnog kolona sa predominantnom dijarejom (IBS-D) kod pacijenta kome je potrebna primena terapeutski dovoljne količine jedinjenja dimera buprenorfina iz bilo kog od zahteva od 1 do 3.
  7. 7. Upotreba jedinjenja dimera buprenorfina u skladu sa zahtevom 6 za lečenje ljudi, gde se primenjuje doza od 0,1 mg/kg u odnosu na telesnu masu pacijenta do 7,2 mg/kg u odnosu na telesnu masu pacijenta.
  8. 8. Upotreba jedinjenja dimera buprenorfina u skladu sa zahtevom 6 za lečenje ljudi, gde se primenjuje doza od 10 do 50 mg dnevno.
RS20180148A 2014-04-28 2015-04-27 Dimer buprenorfina i njegova upotreba u lečenju gastrointestinalnih poremećaja RS56920B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461985207P 2014-04-28 2014-04-28
US201562176883P 2015-01-09 2015-01-09
US201562101768P 2015-01-09 2015-01-09
PCT/US2015/027820 WO2015168031A1 (en) 2014-04-28 2015-04-27 Buprenorphine dimer and its use in treatment of gastrointestinal disorders
EP15720244.1A EP3137081B1 (en) 2014-04-28 2015-04-27 Buprenorphine dimer and its use in treatment of gastrointestinal disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56920B1 true RS56920B1 (sr) 2018-05-31

Family

ID=53040687

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180148A RS56920B1 (sr) 2014-04-28 2015-04-27 Dimer buprenorfina i njegova upotreba u lečenju gastrointestinalnih poremećaja

Country Status (25)

Country Link
US (7) US9321780B2 (sr)
EP (2) EP3137081B1 (sr)
JP (2) JP6466970B2 (sr)
KR (2) KR102452348B1 (sr)
CN (2) CN106458850B (sr)
AU (2) AU2015253417B2 (sr)
CA (2) CA2945181C (sr)
CY (1) CY1119900T1 (sr)
DK (1) DK3137081T3 (sr)
ES (1) ES2658766T3 (sr)
HR (1) HRP20180260T1 (sr)
HU (1) HUE036084T2 (sr)
IL (3) IL248324B (sr)
LT (1) LT3137081T (sr)
MA (1) MA43129A (sr)
ME (1) ME02946B (sr)
MX (3) MX375597B (sr)
PL (1) PL3137081T3 (sr)
PT (1) PT3137081T (sr)
RS (1) RS56920B1 (sr)
SG (3) SG11201608918SA (sr)
SI (1) SI3137081T1 (sr)
SM (1) SMT201800073T1 (sr)
WO (2) WO2015168014A1 (sr)
ZA (2) ZA201606937B (sr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108289869B (zh) * 2014-04-28 2021-08-27 奥佛麦德公司 使用通过酚羟基连接的药学活性的对乙酰氨基酚二聚体治疗疼痛的方法
PL3137081T3 (pl) * 2014-04-28 2018-06-29 Orphomed, Inc. Dimer buprenorfiny i jego zastosowanie w leczeniu chorób układu pokarmowego
WO2017106812A1 (en) * 2015-12-19 2017-06-22 First Time Us Generics Llc Soft-chew tablet pharmaceutical formulations
US20190022013A1 (en) 2015-12-19 2019-01-24 First Time Us Generics Llc Soft-chew tablet pharmaceutical formulations
CN111971292B (zh) 2018-02-02 2024-12-13 波纹疗法公司 包含类固醇二聚体的玻璃制剂及其用途
US10799496B2 (en) 2018-07-13 2020-10-13 Alkermes Pharma Ireland Limited Naphthylenyl compounds for long-acting injectable compositions and related methods
WO2020012245A1 (en) 2018-07-13 2020-01-16 Alkermes Pharma Ireland Limited Thienothiophene-naltrexone prodrugs for long-acting injectable compositions
US10975099B2 (en) 2018-11-05 2021-04-13 Alkermes Pharma Ireland Limited Thiophene compounds for long-acting injectable compositions and related methods
WO2020154815A1 (en) 2019-02-01 2020-08-06 Ripple Therapeutics Corporation Crystalline forms of dexamethasone dimers and uses thereof
TW202115014A (zh) 2019-07-12 2021-04-16 美商奧佛麥德公司 用於治療囊腫纖維化之化合物
US12509469B2 (en) 2019-08-07 2025-12-30 Ripple Therapeutics Corporation Compositions and methods for the treatment of pain and dependence disorders
WO2021220061A2 (en) 2020-05-01 2021-11-04 Ripple Therapeutics Corporation Heterodimer compositions and methods for the treatment of ocular disorders
WO2021262763A1 (en) * 2020-06-23 2021-12-30 Arriba Biopharma, Inc. Opioid receptor modulator and use thereof
CA3259656A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Teva Czech Industries S.R.O SOLID FORMS OF DIBUPENORPHINE ETHYL ETHER AND THEIR PREPARATION PROCESS
CN121773116A (zh) * 2023-07-10 2026-03-31 戴梅克斯公司 使用丁丙诺啡二聚体治疗慢性疼痛或胃肠道病症

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3896235A (en) * 1970-09-01 1975-07-22 Burroughs Wellcome Co Anthelmintic ethers and composition thereof
US5716631A (en) 1995-09-29 1998-02-10 Rdn Therapeutics Inc. Long acting narcotic analgesics and antagonists
ES2654819T3 (es) * 2001-10-18 2018-02-15 Nektar Therapeutics Conjugados poliméricos de antagonistas de opioides
EP1554290B1 (en) 2002-10-25 2009-09-30 Euro-Celtique S.A. Analogs and prodrugs of buprenorphine
CN1263760C (zh) * 2002-11-12 2006-07-12 财团法人奇美医院 新颖的丁丙诺啡酯衍生物及其制备方法，以及长效作用镇痛药学组合物
DE60224288T2 (de) 2002-11-25 2009-04-16 Chi Mei Foundation Medical Center Buprenorphinesterderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, und langwirksame analgetische Arzneimittel
JP2004175706A (ja) * 2002-11-26 2004-06-24 Chi Mei Foundation Medical Center 新規なブプレノルフィンのエステル誘導体及びそれらの調製方法、及び長時間効力持続性鎮痛薬剤組成物
WO2004103317A2 (en) * 2003-05-15 2004-12-02 Euro-Celtique S.A. Transdermal buprenorphine dosage regimen for treatment of diarrhea
WO2005009377A2 (en) * 2003-07-23 2005-02-03 University Of Kentucky Research Foundation Novel oral bioavailable prodrugs
US8097239B2 (en) 2005-06-06 2012-01-17 Camurus Ab Controlled-release formulations
US8852638B2 (en) 2005-09-30 2014-10-07 Durect Corporation Sustained release small molecule drug formulation
DK2001456T3 (da) 2006-04-04 2010-04-12 Emodys Gmbh Anvendelse af kappa-opiodreceptorantagonistholde sammensætninger til behandling af dissociative forstyrrelser
ES2629766T3 (es) 2006-04-21 2017-08-14 Nektar Therapeutics Reducción estereoselectiva de una morfinona
JP2011519930A (ja) 2008-05-07 2011-07-14 ネクター セラピューティクス 末梢性オピオイドアンタゴニストの経口投与
US20100068786A1 (en) 2008-09-16 2010-03-18 Chmielewski Jean A Methods and compositions for reversing p-glycoprotein medicated drug resistance
US8461171B2 (en) * 2010-02-09 2013-06-11 QRxPharma Ltd. Hybrid opioid compounds and compositions
GB2513267B (en) 2010-06-08 2015-03-18 Rb Pharmaceuticals Ltd Injectable flowable composition comprising buprenorphine
WO2012023955A1 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. Phospholipid depot
CN103289075B (zh) * 2012-02-22 2016-01-20 天津键凯科技有限公司 聚乙二醇与纳洛酮的结合物及其药物组合物和应用
PL3137081T3 (pl) * 2014-04-28 2018-06-29 Orphomed, Inc. Dimer buprenorfiny i jego zastosowanie w leczeniu chorób układu pokarmowego

Also Published As

Publication number Publication date
CA2945181C (en) 2022-10-18
MX376379B (es) 2025-03-07
CA2945181A1 (en) 2015-11-05
ZA201606937B (en) 2019-02-27
KR102374506B1 (ko) 2022-03-15
MX2016013829A (es) 2017-05-12
US9732096B2 (en) 2017-08-15
US9309256B2 (en) 2016-04-12
US20170035709A1 (en) 2017-02-09
PL3137081T3 (pl) 2018-06-29
JP6466970B2 (ja) 2019-02-06
CA2945509A1 (en) 2015-11-05
EP3137081A1 (en) 2017-03-08
US20150307504A1 (en) 2015-10-29
US20160038481A1 (en) 2016-02-11
MX375600B (es) 2025-03-06
CN106458850A (zh) 2017-02-22
SI3137081T1 (en) 2018-03-30
HRP20180260T1 (hr) 2018-03-09
US9782369B2 (en) 2017-10-10
JP2017513918A (ja) 2017-06-01
JP6568102B2 (ja) 2019-08-28
SG11201608918SA (en) 2016-11-29
CN106458850B (zh) 2019-09-17
AU2015253417B2 (en) 2020-02-20
CA2945509C (en) 2022-05-31
AU2015253434B2 (en) 2018-12-13
MA43129A (fr) 2018-09-05
IL258762A (en) 2018-06-28
PT3137081T (pt) 2018-02-08
KR20170012261A (ko) 2017-02-02
US20160045462A1 (en) 2016-02-18
HUE036084T2 (hu) 2018-06-28
US20150307505A1 (en) 2015-10-29
IL248326B (en) 2019-08-29
CN106470999B (zh) 2018-11-13
US9549924B2 (en) 2017-01-24
ME02946B (me) 2018-04-20
NZ724990A (en) 2023-09-29
IL248326A0 (en) 2016-11-30
SG11201608910UA (en) 2016-11-29
AU2015253417A1 (en) 2016-10-27
LT3137081T (lt) 2018-02-26
IL248324B (en) 2020-08-31
ZA201802643B (en) 2020-10-28
CN106470999A (zh) 2017-03-01
US9480665B2 (en) 2016-11-01
US20160368932A1 (en) 2016-12-22
US20160368931A1 (en) 2016-12-22
KR102452348B1 (ko) 2022-10-07
KR20170005427A (ko) 2017-01-13
IL248324A0 (en) 2016-11-30
DK3137081T3 (da) 2018-02-05
WO2015168031A1 (en) 2015-11-05
NZ724989A (en) 2023-08-25
EP3137081B1 (en) 2017-11-15
EP3137080B1 (en) 2019-09-04
IL258762B (en) 2021-02-28
EP3137080A1 (en) 2017-03-08
SG11201803266XA (en) 2018-05-30
MX2018004834A (es) 2018-08-01
MX2016013823A (es) 2017-05-12
MX375597B (es) 2025-03-06
ES2658766T3 (es) 2018-03-12
US9321780B2 (en) 2016-04-26
CY1119900T1 (el) 2018-06-27
AU2015253434A1 (en) 2016-10-27
SMT201800073T1 (it) 2018-03-08
JP2017513917A (ja) 2017-06-01
WO2015168014A1 (en) 2015-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS56920B1 (sr) Dimer buprenorfina i njegova upotreba u lečenju gastrointestinalnih poremećaja
US20210228508A1 (en) Compositions and methods thereof
AU2008271026A1 (en) A drug demonstrating anxiolytic effect based on hydrogenated pyrido (4, 3-B) indoles, its pharmacological compound and application method
WO2007147330A1 (en) The application of the bakuchiol compounds
WO2008087123A2 (en) Use of 5-ht6 antagonists to prevent relapse into addiction
Chan Opioid analgesics and the gastrointestinal tract
US20210214352A1 (en) Beta-carbolines as positive allosteric modulators of the human serotonin receptor 2c (5-ht2c)
US20120245193A1 (en) PERIPHERIALLY ACTING μ OPIOID ANTAGONISTS
EA015483B1 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРА p38 КИНАЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПСИХИАТРИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ
US20190277833A1 (en) Anti-methanogenic compositions
Fichna et al. Novel endomorphin analogues with antagonist activity at the mu-opioid receptor in the gastrointestinal tract
US20080171779A1 (en) Use of 5-ht6 antagonists to prevent relapse into addiction
MX2010006520A (es) Metodo y composicion para el tratamiento de una condicion mediada por alfa-adrenoceptor.
US10118921B2 (en) Diarylmethylidene piperidine derivatives and their use as delta opoid receptor agnists
HK1233951B (en) Buprenorphine dimer and its use in treatment of gastrointestinal disorders
HK1233951A1 (en) Buprenorphine dimer and its use in treatment of gastrointestinal disorders
JP2009532357A (ja) ４−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）チエノ（２，３−ｄ）ピリミジンの結晶形態
NZ724989B2 (en) Buprenorphine dimer and its use in treatment of gastrointestinal disorders
WO2017074903A1 (en) Use of buprenorphine dimer in the treatment of peripheral neuropathic pain
Hipkin et al. Opioid receptor antagonists for gastrointestinal dysfunction
HK1233950A1 (en) Pharmaceutically active dimers linked through phenolic hydroxyl groups
HK1233950B (en) Pharmaceutically active dimers linked through phenolic hydroxyl groups