RS56974B1 - Derivati 6-(5-hidroksi-1h-pirazol-1-il)nikotinamida i njihova primena kao inhibitori phd - Google Patents

Derivati 6-(5-hidroksi-1h-pirazol-1-il)nikotinamida i njihova primena kao inhibitori phd

Info

Publication number
RS56974B1
RS56974B1 RS20180217A RSP20180217A RS56974B1 RS 56974 B1 RS56974 B1 RS 56974B1 RS 20180217 A RS20180217 A RS 20180217A RS P20180217 A RSP20180217 A RS P20180217A RS 56974 B1 RS56974 B1 RS 56974B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
hydroxy
pyrazol
pyridin
carbonyl
methylbenzonitrile
Prior art date
Application number
RS20180217A
Other languages
English (en)
Inventor
Jason W Brown
Melinda Davis
Anthony Ivetac
Benjamin Jones
Andre A Kiryanov
Jon Kuehler
Marion Lanier
Joanne Miura
Sean Murphy
Xiaolun Wang
Original Assignee
Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceuticals Co filed Critical Takeda Pharmaceuticals Co
Publication of RS56974B1 publication Critical patent/RS56974B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

Opis
TEHNIČKA OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na medicinsku hemiju, farmakologiju, i medicinu.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja, postupke, i kompozicije koje su sposobne da smanjuju encimsku aktivnost HIF prolil hidroksilaze (PHD), čime povećavaju stabilnost i/ili aktivnost i/ili nivoe faktora kojeg inducira hipoksija (hypoxia inducible factor, HIF).
[0003] HIF posreduje promene u genskoj ekspresiji kao odgovor na promene koncentracije ćelijskog kiseonika. HIF je heterodimer koji ima podjedinicu koja je regulisana kiseonikom (HIF-α) i konstitutivno eksprimiranu podjedinicu (HIF-β). U ćelijama sa dovoljno kiseonika HIF-α je hidroksilovan na konzervisanim ostacima prolina uz pomoć raznih propil-hidroksilaza (PHD) koje rezultuje u njegovo brzo degradiranje. Prolil hidroksilaze, PHD, postoje u brojnim izoformama i funkcionišu kao senzori za kiseonik, a kod regulisanja ćelijskog metabolizma reaguju na sadržaj kiseonika u ćelijama. Zbog centralne uloge PHD u očitavanju kiseonika, inhibitori PHD su korisni kod tretmana kardiovaskularnih poremećaja, poput ishemičnih događaja, hematoloških poremećaja, poput anemija, pulmonalnih poremećaja, moždanih poremećaja, i bubrežnih poremećaja. Postoji potreba da se takva stanja, i druga ovde pomenuta, tretiraju sa jedinjenjima koja su inhibitori PHD. Ovaj pronalazak obezbeđuje inhibitore PHD.
[0004] Određeni inhibitori kalpaina su opisani u dokumentu WO2008/080969, inhibitori lipoksigenaze su opisani u dokumentu US4698344, a mikroicidalno delovanje je opisano u dokumentu US4663327, inhibitori MtSK su opisani u dokumentu WO2007/020426, a inhibitori PHD su opisani u dokumentima US2010/035906 i US2010/0093803.
REZIME PRONALASKA
[0005] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa formulom 3
ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so gde
q je 0, 1 ili 2;
s je 0, 1 ili 2;
R3, svaki put, je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, hidroksil, amino, C1-8alkilamino, cijano, halo, opciono supstituisan sa C1-6alkilom, i C1-4alkoksi;
R4je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, cijano, halo, metil, etil, metoksi, i trifluorometil;
R5je izabran iz grupe koja obuhvata
G je ugljenik;
A je izabran iz grupe koja obuhvata N, O, S, CR6i NR6;
E je izabran iz grupe koja obuhvata N, O, S, i CR6;
pod uslovom da samo jedan od A i E može da bude O ili S;
ili G je N, a A i E su CR6;
ili G i A su N, a E je CR6;
ili G, A, i E su N;
R6, svaki put, je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, cijano, halo, C3-8cikloalkil, opciono supstituisan C1-6alkil, C1-4alkoksi, i trifluorometil;
R7je izabran iz grupe koja obuhvata cijano i cijanometil;
R8, svaki put, je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, cijano, halo, C1-
4alkil, C1-4alkoksi, i trifluorometil; a
R9je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, C1-6alkil opciono supstituisan sa 1-3 fluoro, i C3-8cikloalkil.
[0006] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije, koje obuhvataju: jedinjenje sa gore-navedenom formulom ili neku njenu farmaceutski prihvatljivu so i neki farmaceutski prihvatljivi ekscipijent.
[0007] Jedinjenja iz ovoga pronalaska su inhibitori PHD. Pomenuta su korisna za tretman stanja koja su povezana sa HIF, uključujući kardiovaskularne poremećaje. Tako, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja iz ovoga pronalaska koja mogu da se primenjuju kao lekovi.
[0008] Takođe, ovde su opisni i procesi za pripremu inhibitora PHD i njihovih intermedijara.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0009] Termin "C1-3alkil" se odnosi na ravan ili razgranat alkilni lanac sa jednim do tri atoma ugljenika.
[0010] Termin "C1-4alkil" se odnosi na ravan ili razgranati alkilni lanac sa jednim do četiri atoma ugljenika.
[0011] Termin "opciono supstituisan C1-4alkil" se odnosi na C1-4alkil koji je opciono supstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja obuhvata opciono supstituisan C1-4alkoksi, C1-4tioalkoksi, C1-9amid, C1-7amido, amino, C1-8alkilamino, C1-5oksikarbonil, C1-5karboniloksi, C1-8sulfonil, cijano, opciono supstituisan C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkoksi, halo, hidroksi, nitro, okso, opciono supstituisan C3-6heterociklil, opciono supstituisan C1-10heteroaril, i opciono supstituisan C5-10aril.
[0012] Još preciznije, "opciono supstituisan C1-4alkil" se odnosi na C1-4alkil opciono supstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja obuhvata C1-4alkoksi, C1-9amid, amino, C1-8alkilamino, C1-5oksikarbonil, cijano, C3-8cikloalkil, halo, hidroksi, C3-
6heterociklil opciono supstituisan, na bilo kojem azotu iz prstena, sa C1-4alkilom, C1-10heteroarilom, i opciono supstituisan fenil.
[0013] Čak još preciznije, "opciono supstituisan C1-4alkil" se odnosi na C1-4alkil opciono supstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja obuhvata C1-4alkoksi, cijano, C3-8cikloalkil, halo, hidroksi, C3-6heterociklil opciono supstituisan, na bilo kojem azotu iz prstena, sa C1-4alkilom, i opciono supstituisan fenil.
[0014] Termin "C1-6alkil" se odnosi na ravan ili razgranat alkilni lanac sa jednim do šest atoma ugljenika.
[0015] Termin "opciono supstituisan C1-6alkil" se odnosi na C1-6alkil opciono supstituisan sa 1 do 7 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja obuhvata amino, C1-8alkilamino, opciono supstituisan C1-4alkoksi, C1-4tioalkoksi, C1-9amid, C1-7amido, C1-5oksikarbonil, C1-
5karboniloksi, C1-8sulfonil, cijano, opciono supstituisan C3-8cikloalkil, halo, hidroksi, okso, opciono supstituisan C1-10heteroaril, opciono supstituisan C3-6heterociklil, i opciono supstituisan C5-10aril.
[0016] Još preciznije, "opciono supstituisan C1-6alkil" se odnosi na C1-6alkil opciono supstituisan sa 1 do 7 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja obuhvata C1-4alkoksi, C1-9amid, amino, C1-8alkilamino, C1-5oksikarbonil, cijano, C3-8cikloalkil, halo, hidroksi, C3-
6heterociklil opciono supstituisan, na bilo kojem azotu iz prstena, sa C1-4alkilom, C1-10heteroarilom, i opciono supstituisan fenil.
[0017] Čak još preciznije, "opciono supstituisan C1-6alkil" se odnosi na C1-6alkil opciono supstituisan sa 1 do 7 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja obuhvata C1-4alkoksi, cijano, C3-8cikloalkil, halo, hidroksi, C3-6heterociklil opciono supstituisan, na bilo kojem azotu iz prstena, sa C1-4alkilom, i opciono supstituisan fenil.
[0018] Termin "C1-8sulfonil" se odnosi na sulfonil koji je vezan na C1-6alkilnu grupu, C3-8cikloalkil, ili na opciono supstituisani fenil.
[0019] Termin "C1-2alkoksi" se odnosi na C1-2alkil, tj. metil i etil, koji je vezan preko atoma kiseonika.
[0020] Termin "C1-4alkoksi" se odnosi na C1-4alkil koji je vezan preko atoma kiseonika.
[0021] Termin "opciono supstituisan C1-4alkoksi" se odnosi na C1-4alkoksi opciono supstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja obuhvata C1-4alkoksi, C1-9amid, C1-5oksikarbonil, cijano, opciono supstituisan C3-8cikloalkil, halo, hidroksi, opciono supstituisan C1-10heteroaril, i opciono supstituisan C5-10aril. Kada se podrazumeva da kada je opcioni supstituent C1-4alkoksi ili hidroksi, a supstituent generalno nije alfa u odnosu na tačku vezanja alkoksi, tada termin "opciono supstituisan C1-4alkoksi" uključuje stabilne ostatke i specifično uključuje trifluorometoksi, difluorometoksi, i fluorometoksi.
[0022] Još preciznije, "opciono supstituisan C1-4alkoksi" se odnosi na C1-4alkoksi opciono supstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja obuhvata C1-4alkoksi, cijano, C3-8cikloalkil, halo, hidroksi, i opciono supstituisan fenil. Čak još preciznije, "opciono supstituisan C1-4alkoksi" se odnosi na trifluorometoksi, difluorometoksi, i fluorometoksi.
[0023] Termin "C1-9amid" se odnosi na -C(O)NRaRbgrupu u kojoj Raje izabran iz grupe koja obuhvata vodonik i C1-4alkil, a Rbje izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, C1-3alkil, i opciono supstituisani fenil.
[0024] Termin "C1-7amido" se odnosi na -NHC(O)Rcgrupu u kojoj Rcje izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, C1-6alkil, i opciono supstituisani fenil.
[0025] Termin "C1-5karbamoil" se odnosi na O- ili N-vezani karbamat supstituisan sa terminalnim C1-4alkilom.
[0026] Termin "C1-5ureido" se odnosi na ureu koja je opciono supstituisana sa C1-4alkilom.
[0027] Termin "C1-8alkilamino" se odnosi na -NRdRegrupu u kojoj Rdje C1-4alkil, a Reje izabran iz grupe koja obuhvata vodonik i C1-4alkil.
[0028] Termin "C5-10aril" se odnosi na monociklički i policiklički nezasićeni, konjugirani ugljovodonik koji ima pet do deset atoma ugljenika, i uključuje ciklopentildienil, fenil, i naftil.
[0029] Još preciznije, "C5-10aril" se odnosi na fenil.
[0030] Termin "opciono supstituisan C5-10aril" se odnosi na C5-10aril koji je opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja obuhvata opciono supstituisan C1-4alkil, opciono supstituisan C1-4alkoksi, C1-4tioalkoksi, amino, C1-8alkilamino, C1-9amid, C1-7amido, C1-5oksikarbonil, C1-5karboniloksi, C1-8sulfonil, C1-5karbamoil, C1-6sulfonilamido, aminosulfonil, C1-10aminosulfonil, C1-5ureido, cijano, halo, i hidroksil.
[0031] Još preciznije, "opciono supstituisan C5-10aril" se odnosi na C5-10aril opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja obuhvata C1-4alkil, C1-4alkoksi, cijano, halo, hidroksi, amino, trifluorometil, i trifluorometoksi.
[0032] Čak još preciznije, "opciono supstituisan C5-10aril" se odnosi na fenil koji je opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja obuhvata C1-4alkil, C1-4alkoksi, cijano, halo, trifluorometil, i trifluorometoksi.
[0033] Termin "C1-5oksikarbonil" se odnosi na oksikarbonilnu grupu (-CO2H) i na njen C1-4alkilni ester.
[0034] Termin "C1-5karboniloksi" se odnosi na karboniloksi grupu (-O2CRf), u kojoj Rfje izabran iz grupe koja obuhvata vodonik i C1-4alkil, na primer, acetoksi.
[0035] Termin "C3-8cikloalkil" se odnosi na monociklički ili biciklički, zasićeni ili delomično (ali ne potpuno) nezasićeni alkilni prsten sa tri do osam atoma ugljenika, i uključuje ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, i slično. Podrazumeva se da ovaj termin uključuje benzofuzionisani ciklopentil i cikloheksil.
[0036] Termin "opciono supstituisan C3-8cikloalkil" se odnosi na C3-8cikloalkil koji je opciono supstituisan sa 1 do 6 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja obuhvata opciono supstituisan C1-4alkil, opciono supstituisan C1-4alkoksi, C1-9amid, C1-7amido, amino, C1-8alkilamino, C1-5oksikarbonil, cijano, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkoksi, halo, hidroksi, nitro, okso, opciono supstituisan C1-10heteroaril, i opciono supstituisan fenil.
[0037] Još preciznije, "opciono supstituisan C3-8cikloalkil" se odnosi na C3-8cikloalkil koji je opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata C1-4alkoksi, halo, hidroksi, i C1-4alkil opciono supstituisan sa C1-4alkoksi, halo, i hidroksi.
[0038] Termin "C3-8cikloalkoksi" se odnosi na C3-8cikloalkil koji je vezan preko kiseonika.
[0039] Termini "halogen" i "halo" se odnose na hloro, fluoro, bromo ili jodo atom.
[0040] Termin "C3-6heterociklil" se odnosi na 4- do 8-članog monocikličkog ili bicikličkog, zasićenog ili delomično (ali ne potpuno) nezasićenog prstena koji sadrži tri do šest atoma ugljenika i jedan ili dva heteroatoma izabrana iz grupe koja obuhvata azot, kiseonik, i sumpor pri čemu pomenuti prsten opciono uključuje karbonil kako bi se formirao laktam ili lakton. Podrazumeva se da kada je uključen sumpor, tada pomenuti sumpor može da bude -S-, -SO-, i -SO2-. Takođe, tim terminom su obuhvaćeni spirofuzionisani biciklički sistemi. Na primer, ali bez ograničavanja, pomenuti termin uključuje azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, oksetanil, dioksolanil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, tetrahidrofuril, heksahidropirimidinil, tetrahidropirimidinil, dihidroimidazolil, i slično. Podrazumeva se da C3-6heterociklil može da bude vezan kao supstituent preko atoma ugljenika iz prstena ili atoma azota iz prstena.
[0041] Još preciznije, "C3-6heterociklil" is izabran iz grupe koja obuhvata azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, oksetanil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, i tetrahidrofuril.
[0042] Termin "opciono supstituisan C3-6heterociklil" se odnosi na C3-6heterociklil opciono supstituisan, na ugljenicima iz prstena, sa 1 do 4 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata opciono supstituisan C1-4alkil, opciono supstituisan C1-4alkoksi, C1-9amid, C1-7amido, amino, C1-8alkilamino, C1-5oksikarbonil, cijano, opciono supstituisan C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkoksi, halo, hidroksi, nitro, okso, i opciono supstituisan fenil; i opciono supstituisan, na azotu iz bilo kojeg prstena, sa supstituentom koji je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata opciono supstituisan C1-4alkil, C3-8cikloalkil, opciono supstituisan C3-6heterociklil, opciono supstituisan C1-10heteroaril, i opciono supstituisan fenil.
[0043] Još preciznije, "opciono supstituisan C3-6heterociklil" se odnosi na C3-6heterociklil opciono supstituisan, na ugljenicima iz prstena, sa 1 do 4 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata C1-4alkil, C1-4alkoksi, halo, i hidroksi i opciono supstituisan, na azotu iz bilo kojeg prstena, sa C1-4alkilom.
[0044] Termin "C1-10heteroaril" se odnosi na pet- do trinaest-članog, monocikličkog ili policikličkog potpuno nezasićenog prstena ili prstenskog sistema sa jednim do deset atoma ugljenika i jednim ili više, tipično jednim do četiri, heteroatoma izabrana iz grupe koja obuhvata azot, kiseonik, i sumpor. Na primer, ali bez ograničenja, pomenuti termin uključuje furil, tienil, pirolil, imidazolil, izotiazolil, izoksazolil, oksadiazolil, oksazolil, tiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridil, pirimidil, azepinil, diazepinil, benzazepinil, benzodiazepinil, benzofuril, benzotienil, indolil, izoindolil, benzimidazolil, benzizotiazolil, benzizoksazolil, benzoksadiazolil, benzoksazolil, benzopirazinil, benzopirazolil, imidazopiridil, pirazolopiridil, pirolopiridil, hinazolil, tienopiridil, imidazopiridil, hinolil, izohinolil benzotiazolil, i slično. Podrazumeva se da C1-10heteroaril može da bude vezan kao supstituent preko ugljenika iz prstena ili azota iz prstena pri čemu je takav spojeni modus dostupan, na primer, za pirolil, indolil, imidazolil, pirazolil, azepinil, triazolil, pirazinil, itd.
[0045] Još preciznije, "C1-10heteroaril" je izabran iz grupe koja obuhvata furil, tienil, pirolil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, triazolil, piridil, i pirimidil.
[0046] Termin "opciono supstituisan C1-10heteroaril" se odnosi na C1-10heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata na ugljeniku nezavisno izabranih iz grupe koja obuhvata amino, C1-8alkilamino, C1-9amid, C1-7amido, C1-5karbamoil, C1-6sulfonilamido, aminosulfonil, C1-10aminosulfonil, C1-5ureido, opciono supstituisan C1-4alkil, opciono supstituisan C1-4alkoksi, cijano, halo, hidroksil, okso, nitro, C1-5karboniloksi, C1-5oksikarbonil, i C1-8sulfonil i opciono supstituisan sa supstituentom na svakom azotu nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata opciono supstituisan C1-4alkil, C1-8sulfonil, opciono supstituisan C3-6heterociklil, i opciono supstituisan fenil.
[0047] Još preciznije, "opciono supstituisan C1-10heteroaril" se odnosi na C1-10heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta na ugljeniku nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata amino, C1-8alkilamino, C1-9amid, C1-4alkil, C1-4alkoksi, cijano, halo, hidroksil, okso, trifluorometil, i trifluorometoksi i opciono supstituisan na azotu iz prstena sa C1-4alkilom.
[0048] Čak još preciznije, "opciono supstituisan C1-10heteroaril" se odnosi na C1-10heteroaril izabran iz grupe koja obuhvata furil, tienil, pirolil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, diazolil, piridil, pirimidil, i triazolil od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja obuhvata C1-4alkil, C1-4alkoksi, cijano, halo, trifluorometil, i trifluorometoksi i opciono supstituisan na azotu iz prstena sa metilom.
[0049] Termin "okso" se odnosi na atom kiseonika koji je dvojno vezan na ugljenik, na kojeg je vezan, tako da se formira karbonil ketona ili aldehida. Na primer, predviđen je piridonski radikal u formi okso supstituisanog C1-10heteroarila.
[0050] Termin "opciono supstituisan fenil" se odnosi na fenilnu grupu opciono supstituisanu sa 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja obuhvata C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-
9amid, amino, C1-8alkilamino, C1-5oksikarbonil, cijano, halo, hidroksil, nitro, C1-8sulfonil, i trifluorometil.
[0051] Još preciznije, "opciono supstituisan fenil" se odnosi na fenilnu grupa koja je opciono supstituisana sa 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja obuhvata C1-4alkil, C1-
4alkoksi, C1-9amino, C1-8alkilamino, C1-5oksikarbonil, cijano, halo, hidroksil, nitro, i trifluorometil.
[0052] Termin "C1-6sulfonilamido" se odnosi na -NHS(O)2-Rggrupu u kojoj Rgje izabran iz grupe koja obuhvata C1-6alkil i opciono supstituisani fenil.
[0053] Termin "aminosulfonil" se odnosi na -S(O)2NH2.
[0054] Termin "C1-10aminosulfonil" se odnosi na -S(O)2NRhRigrupu u kojoj Rhje izabran iz grupe koja obuhvata vodonik i C1-4alkil, a Rije izabran iz grupe koja obuhvata C1-4alkil, i opciono supstituisani fenil.
[0055] Termin "C1-12supstituisan amino" se odnosi na -NRjRkgrupu u kojoj Rjje izabran iz grupe koja obuhvata vodonik i opciono supstituisani C1-4alkil, a Rkje izabran iz grupe koja obuhvata opciono supstituisani C1-4alkil, i C3-8cikloalkil.
[0056] Termin "C1-4tioalkoksi" se odnosi na C1-4alkil koji je vezan preko atoma sumpora.
[0057] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na soli farmaceutski prihvatljivih organskih kiselina i baza ili anorganskih kiselina i baza. Takve soli su poznate stanju tehnike, a uključuju one koje su opisane u Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977). Primer je hidrohlorid.
1
[0058] Termin "supstituisan" uključujući i slučaj kada se koristi u sklopu termina "opciono supstituisan" se odnosi na fenomen kada je jedan ili više radikala vodonik iz neke grupe zamenjeno sa radikalima koji nisu vodonik (supstituent(i)). Podrazumeva se da pomenuti supstituenti mogu da budu isti ili različiti na svakoj poziciji supstitucije. Kombinacije grupa i supstituenata koje su predviđene ovim pronalaskom su one koje su stabilne ili hemijski izvodljive.
[0059] Termin "stabilan" se odnosi na jedinjenja koja se ne menjanu značajno kada ih se podvrgava uslovima koji omogućavaju njihovu proizvodnju. U jednom ne-ograničavajućem primeru, stabilno jedinjenje ili hemijski izvodljivo jedinjenje je ono koje se ne menja značajno kada ga se drži na temperaturi od 40° C ili manje, u odsutnosti vlage ili drugih hemijski reaktivnih uslova, tokom oko jedne sedmice.
[0060] Podrazumeva se da se, kada ovde navedeni termini pominju broj atoma ugljenika, pomenuti broj odnosi na pomenutu grupu i ne uključuje bilo koje atome ugljenika koji mogu da budu prisutni u bilo kojem njihovom opcionom supstituentu ili supstituentima.
[0061] Stručnjak će razumeti da određena jedinjenja iz ovoga pronalaska postoje kao izomeri. Svi stereoizomeri jedinjenja iz ovoga pronalaska, uključujući geometrijske izomere, enantiomere, i diastereomere, u bilo kojem omeru, spadaju u okvire ovoga pronalaska.
[0062] Stručnjak će razumeti da određena jedinjenja iz ovoga pronalaska postoje kao tautomeri. Sve tautomerne forme jedinjenja iz ovoga pronalaska spadaju u okvire ovoga pronalaska. Posebno treba da se razume da jedinjenja sa formulom 3 i njihove izvedbe mogu da postoje ili u hidroksi formi, koja je prikazana u formuli 3, ili u keto formama koje su prikazane ispod:
[0063] Jedinjenja iz ovoga pronalaska takođe uključuju sve farmaceutski prihvatljive izotopne varijacije, u kojima je najmanje jedan atom zamenjen sa atomom koji ima isti atomski broj, ali različitu atomsku masu od predominantne atomske mase. Izotopi koji su prikladni za ugrađivanje u jedinjenja sa formulom I uključuju, na primer, izotope vodonika, poput<2>H i<3>H; izotope ugljenika, poput<11>C,<13>C i<14>C; izotope azota, poput<13>N i<15>N; izotope kiseonika, poput<15>O,<17>O i<18>O; izotope sumpora, poput<35>S; izotope fluora, poput<18>F; i izotope joda, poput<123>I i<125>I. Upotreba izotopnih varijanata (na primer, deuterijum,<2>H) može da dovede do veće metaboličke stabilnosti. Dodatno, određene izotopne varijante jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da sadrže radioaktivne izotope (na primer, tricijum,<3>H, ili<14>C), koji može da bude korisan kod studija distribucije leka i/ili supstrata u tkivu. Zamena sa izotopima koji emituju pozitron, poput<11>C,<18>F,<15>O i<13>N, može da bude korisna kod studija Pozitronske emisione tomografije (PET) sa ciljem ispitivanja vezanosti supstrat-receptor. Izotopno-označena jedinjenja mogu da se pripreme uz pomoć procesa koji su analogni onima koji su opisani na drugim mestima ovoga opisa uz korišćenje odgovarajuće izotopno-označenog reagensa umesto ne-označenog reagensa.
[0064] Termini "jedinjenja iz ovoga pronalaska" i "jedinjenje iz ovoga pronalaska" i slično uključuju izvedbu formule 3 i neke druge preciznije izvedbe koje su obuhvaćene formulom 3, a koje su opisane ovde, i jedinjenja iz primera i neku farmaceutski prihvatljivu so svake od pomenutih izvedaba.
[0065] Podrazumeva se da se varijabla R6nalazi kod svake otvorene valencije u formulama:
odnosno, s leva na desno, prva, druga, treća, četvrta i peta formula iznad sadrže 4 R6grupe; a zadnja formula ima 2 do 4 R6grupe u zavisnosti o A i E.
[0066] Slično, varijabla R3se pojavljuje kod svake otvorene valencije u piridinilnom ostatku koji je prikazan u formuli 3.
[0067] Na sličan način, varijabla R8se pojavljuje kod svake otvorene valencije u prstenskom ostatku koji je prikazan u formuli 3.
[0068] Jedna izvedba ovoga pronalaska obezbeđuje jedinjenje sa formulom 3
u kojem
q je 0, 1, ili 2;
s je 0, 1, ili 2;
R3, svaki put, je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, hidroksil, amino, C1-8alkilamino, cijano, halo, opciono supstituisan C1-6alkil, i C1-4alkoksi;
R4is izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, cijano, halo, metil, etil, metoksi, i trifluorometil;
R5je izabran iz grupe koja obuhvata
G je ugljenik;
A je izabran iz grupe koja obuhvata N, O, S, CR6i NR6;
E je izabran iz grupe koja obuhvata N, O, S, i CR6;
pod uslovom da samo jedan od A i E može da bude O ili S;
ili G je N, a A i E su CR6;
ili G i A su N, a E je CR6;
ili G, A, i E su N;
R6, svaki put, je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, cijano, halo, C3-8cikloalkil, opciono supstituisan C1-6alkil, C1-4alkoksi, i trifluorometil;
R7je izabran iz grupe koja obuhvata cijano i cijanometil;
R8, svaki put, je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, cijano, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, i trifluorometil;
R9je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, C1-6alkil opciono supstituisan sa 1 do 3 fluoro, i C3-8cikloalkil;
ili neka njegova farmaceutski prihvatljivu so.
(a) Jedna izvedba se odnosi na jedinjenja sa formulom 3 gde R5je
(b) Jedna izvedba se odnosi na jedinjenja iz izvedbe (a) pri čemu R7je cijano.
1
(ba) Jedna izvedba se odnosi na jedinjenja iz izvedbe (b) pri čemu jedan od R6je 3-metil, a svaki drugi R6je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, fluoro, i metil, kao šta je prikazano ispod:
(bb) Jedna izvedba se odnosi na jedinjenja iz izvedbe (b) pri čemu jedan od R6je 3-metil, jedan od R6je fluoro, a svaki drugi R6je vodonik kao šta je prikazano ispod:
(bc) Jedna izvedba se odnosi na jedinjenja iz izvedbe (b) pri čemu jedan od R6je 3-metil, a svaki drugi R6je vodonik kao šta je prikazano ispod:
(c) Jedna izvedba se odnosi na jedinjenja iz izvedbe (a) pri čemu R7je cijanometil. (ca) Jedna izvedba se odnosi na jedinjenja iz izvedbe (c) pri čemu R6, svaki put, je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, cijano, halo, i C1-6alkil.
(cb) Jedna izvedba se odnosi na jedinjenja iz izvedbe (c) pri čemu R6, svaki put, je nezavisno izabran iz grupa koja obuhvata vodonik, cijano, fluoro, i metil.
(d) Jedna izvedba se odnosi na jedinjenja sa formulom 3 gde R5je izabran iz grupe koja obuhvata
(da) Jedna izvedba se odnosi na jedinjenja iz izvedbe (d) pri čemu R6, svaki put, je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, cijano, halo, i C1-6alkil.
(db) Jedna izvedba se odnosi na jedinjenja iz izvedbe (d) pri čemu R6, svaki put, je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, cijano, fluoro, i metil.
(e) Jedna izvedba se odnosi na jedinjenja sa formulom 3 gde R5je
(ea) Jedna izvedba se odnosi na jedinjenja iz izvedbe (e) pri čemu R6, svaki put, je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, cijano, halo, i C1-6alkil.
(eb) Jedna izvedba se odnosi na jedinjenja iz izvedbe (e) pri čemu R6, svaki put, je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, cijano, fluoro, i metil.
(f) Jedna izvedba se odnosi na jedinjenja iz izvedbe (e) pri čemu najmanje jedan od R6je metoksi.
(fa) Jedna izvedba se odnosi na jedinjenja iz izvedbe (f) pri čemu R6, svaki put, je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, cijano, halo, i C1-6alkil.
(fb) Jedna izvedba se odnosi na jedinjenja iz izvedbe (e) pri čemu R6, svaki put, je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, cijano, fluoro, i metil.
(g) Jedna izvedba se odnosi na jedinjenja sa formulom 3 gde R5je
(ga) Jedna izvedba se odnosi na jedinjenja iz izvedbe (g) pri čemu R6, svaki put, je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, cijano, halo, i C1-6alkil.
(gb) Jedna izvedba se odnosi na jedinjenja iz izvedbe (e) pri čemu R6, svaki put, je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, cijano, fluoro, i metil.
(h) Jedna izvedba se odnosi na jedinjenja sa formulom 3 gde R5je
(ja) Jedna izvedba se odnosi na jedinjenja iz izvedbe (h) pri čemu R6, svaki put, je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, cijano, halo, i C1-6alkil.
(jb) Jedna izvedba se odnosi na jedinjenja iz izvedbe (h) pri čemu R6, svaki put, je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, cijano, fluoro, i metil.
(u) Druga izvedba se odnosi na jedinjenja sa formulom 3 i na izvedbe (a), (b), (ba), (bb), (bc), (c), (ca), (cb), (d), (da), (db), (e), (ea), (eb), (f), (fa), (fb), (g), (h), (ja), i (jb) prim čemu svaki R3je vodonik.
(v) Druga izvedba se odnosi na jedinjenja sa formulom 3 i na izvedbe (a), (b), (ba), (bb), (bc), (c), (ca), (cb), (d), (da), (db), (e), (ea), (eb), (f), (fa), (fb), (g), (h), (ja), (jb), i (u) pri čemu R4je vodonik.
(ab) Druga izvedba se odnosi na jedinjenja sa formulom 3 i na izvedbe (a), (b), (ba), (bb), (bc), (c), (ca), (cb), (d), (da), (db), (e), (ea), (eb), (f), (fa), (fb), (g), (h), (i), (j), (ja), (jb), (u), i (v) pri čemu R9je C1-6alkil.
1
(ac) Druga izvedba se odnosi na jedinjenja sa formulom 3 i na izvedbe (a), (b), (ba), (bb), (bc), (c), (ca), (cb), (d), (da), (db), (e), (ea), (eb), (f), (fa), (fb), (g), (h), (ja), (jb), (u), (v), i (ab) pri čemu s je 1, a q je 1.
(ad) Druga izvedba se odnosi na jedinjenja sa formulom 3 i na izvedbe (a), (b), (ba), (bb), (bc), (c), (ca), (cb), (d), (da), (db), (e), (ea), (eb), (f), (fa), (fb), (g), (h), (ja), (jb), (u), (v), (ab), i (ac) pri čemu jedan od R8je C1-6alkil, a svaki drugi R8je vodonik. (ae) Druga izvedba se odnosi na jedinjenja sa formulom 3 i na izvedbe (a), (b), (ba), (bb), (bc), (c), (ca), (cb), (d), (da), (db), (e), (ea), (eb), (f), (fa), (fb), (g), (h), (ja), (jb), (u), (v), (ab), i (ac) pri čemu svaki R8je vodonik.
(ay) Druga izvedba se odnosi na farmaceutski prihvatljivu so svake od pomenutih izvedaba iznad.
(az) Druga izvedba se odnosi na farmaceutski prihvatljivu so svakog od navedenih jedinjenja.
[0069] Jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da se pripreme uz pomoć brojnih procedura, od kojih su neke opisane ispod. Svi supstituenti, osim ako je drugačije navedeno, su prethodno definisani. Produkti svakog koraka mogu da se obnove uz pomoć konvencionalnih postupaka uključujući ekstrakciju, isparavanje, precipitaciju, hromatografiju, filtraciju, mrvljenje, kristalizovanje i slično. Procedure mogu da zahtevaju zaštitu određenih grupa, na primer hidroksi, amino, ili karboksi grupa sa ciljem minimizovanja neželjenih reakcija. Izbor, upotreba, i odstranjivanje zaštićenih grupa su dobro poznati i korišćeni kao standardna praksa, na primer vidi T.W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 1991). Podrazumeva se da formula I obuhvata formulu 3 i da su procedure ispod takođe primenjive za pripremu jedinjenja sa formulom 3. U formuli I ispod, R1i R2su definisani kod formule 3.
[0070] Shema A prikazuje amidovanje odgovarajućeg jedinjenja sa formulom (a) kako bi se dobilo jedinjenje sa formulom I. Odgovarajuće jedinjenje sa formulom (a) je ono jedinjenje u kojem R3, R4, i R5su definisani u formuli I ili daje R3, R4, i R5kao šta je definisano u formuli I, a Q daje -NRaR2u poželjnom finalnom produktu iz formule I. Tipične grupe Q su hidroksil
1
ili neka izlazna grupa, poput hloro, bromo, ili imidazolil, aktivirajući ostatak, mešani anhidrid druge karboksilne kiseline, poput mravlje kiseline, sirćetne kiseline, ili predstavlja drugi deo simetričnog anhidrida nastalog od dva jedinjenja sa formulom (a). Priprema jedinjenja sa formulom (a) je poznata stanju tehnike. Jedinjenje sa formulom (a) je reagovano uz pomoć reakcije koja formira amid sa aminom sa formulom HN(R1)(R2) u kojem R1i R2su definisani u formuli I ili daje R1i R2kao šta je definisano u formuli I.
[0071] Na primer, mogu da se koriste standardni uslovi za formiranje amida, poput onih koji primenjuju agense za kuplovanje, uključujući one koje primenjuju peptid za kuplovanje, poput 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronijum heksafluorofosfat metanaminijuma (HATU), dicikloheksilkarbodiimida (DCC), i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida. Ako je potrebno ili poželjno, može da se koristi aditiv poput 4-(dimetilamino)piridina, 1-hidroksibenzotriazola, i slično sa ciljem da se ubrza reakcija. Takve reakcije se generalno provode uz pomoć neke baze, poput N-metilmorfolina ili trietilamina, u širokom rasponu prikladnih rastvarača poput dihlorometana, dimetilformamida (DMF), N-metilpirolidona (NMP), dimetilacetamida (DMA), tetrahidrofurana (THF), i slično. Takve reakcije koje formiraju amid su dobro poznate i primenjivane u stanju tehnike.
[0072] Shema B prikazuje kuplovanje odgovarajućeg jedinjenja sa formulom (b) i odgovarajućeg jedinjenja sa formulom (c) koje daje jedinjenje sa formulom I. Odgovarajuće jedinjenje sa formulom (b) je ono u kojem R1, R2, i R3su definisani u formuli I ili ono koje dovodi do R1, R2, i R3kao šta je definisano u formuli I. Odgovarajuće jedinjenje sa formulom (c) je ono u kojem R je H ili preferirano C1-4alkil, a R4i R5su definisani u formuli I ili daju R5kao šta je definisano u formuli I. Radi prikladnosti, prikazan je N,N-dimetilamino-akrilat, ali može da se koristi bilo koja prikladna izlazna grupa na akrilatu. Priprema jedinjenja sa formulom (b) i (c) je dobro poznata stanju tehnike.
[0073] Na primer, jedinjenja sa formulom (b) i (c) su kombinovana u rastvaraču, poput nekog nižeg alkohola, na primer, metanol, etanol, ili izopropanol, opciono u prisutnosti neke kiseline, poput hlorovodonične kiseline. Tipično, baza se dodaje kasnije, a reakcija se nastavlja tako da
1
se dobije jedinjenje sa formulom I. Prikladne baze uključuju organske amine, poput Hunig-ove baze, trietilamina, i slično. Reakcija može opciono da se greje, ako je potrebno, u kiselim ili baznim uslovima.
[0074] Shema C prikazuje kuplovanje odgovarajućeg jedinjenja sa formulom (d) i odgovarajuće R5-boronske kiseline ili boronskog estera koje daje jedinjenje sa formulom I. Odgovarajuće jedinjenje sa formulom (d) je ono u kojem R1, R2, R3, i R4su definisani u formuli I ili daju R1, R2, R3, i R4kao šta je definisano u formuli I, X je izlazna grupa, poput halo, a posebno hloro i bromo, a Pg je odgovarajuća zaštitna grupa, poput metila. Izbor ili odstranjivanje prikladnih zaštitnih grupa je dobro poznato stanju tehnike. Odgovarajuća R5-boronske kiseline ili boronskog estera su oni u kojima R5je kao šta je definisano u formuli I ili daju R5kao šta je definisano u formuli I. Takve reakcije su generalno poznate kao Suzuki-eva reakcija i dobro su poznate stanju tehnike. Mada je Suzuki-eva reakcija prikazana u Shemi C, podrazumeva se da može da se koriste i drugačije reakcije kuplovanja za formiranje veze ugljenik-ugljenik sa ciljem da se proizvedu jedinjenja sa formulom I. U koraku koji nije prikazan, sa produkta jedinjenja (d) iz reakcije koja formira vezu ugljenik-ugljenik, kao šta je prikazano u Shemi C, je odstranjena zaštita kako bi se dobilo jedinjenje sa formulom I.
[0075] Stručnjak primećuje da jedinjenje sa formulom I može da bude obrađeno na mnoge načine kako bi dalo jedinjenja sa formulom I. Takve reakcije uključuju hidrolizu, oksidaciju, redukciju, alkilaciju, esterifikaciju, amidovanje, sulfonaciju, i slično.
[0076] Takođe, u jednom opcionom koraku, koji nije prikazan, jedinjenja sa formulom I mogu da se konvertuju u neku farmaceutski prihvatljivu so uz pomoć postupaka koji su dobro poznati i primenjivani u stanju tehnike.
[0077] Sledeći primeri imaju za cilj da ilustruju, a ne da ograničavaju pronalazak, i predstavljaju specifične izvedbe ovoga pronalaska.
1
[0078] Spektari protonske nuklearne magnetne rezonance (NMR) su snimljeni za mnoga jedinjenja u sledećim primerima. Karakteristični hemijski pomaci (δ) su prikazani u delovimana-milion u odnosu na tetrametilsilan uz korišćenje konvencionalnih skraćenica za označavanje glavnim šiljaka, uključujući s (singlet), d (dublet), t (triplet), q (kvartet), m (multiplet), i br (široko). Sledeće skraćenice se koriste za uobičajene rastvarače: CDCl3(hloroform-d), DMSO-d6 (deuterodimetilsulfoksid), CD3OD (metanol-d4)), i THF-d8 (deuterotetrahidrofuran). Druge skraćenice imaju svoja uobičajena značenja osim ako je drugačije navedeno, na primer, HOBT je 1-hidroksibenzotriazol, EDC je 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid, a generalno se koristi kao hlorovodonična so, DMSO je dimetilsulfoksid, itd. Maseni spektari, osim ako je drugačije navedeno, su snimljeni uz korišćenje jonizacije elektrospreja (ESI) ili hemijske jonizacije na atmosferskom pritisku.
[0079] Primeri ispod su provedeni u odgovarajućim posudama, tipično uz mešanje. Kada je navedeno, produkti određenih preparata i primera su prečišćeni uz pomoć HPLC na osnovu njihove mase (na primer, Pumpa: Waters™ 2525; MS: ZQ™; Softver: MassLynx™), flešhromatografije, ili preparativne tankoslojne hromatografije (TLC). Hromatografija obrnute faze može da se provede uz pomoć brojnih sistema, uključujući i kolonu (Gemini™ 5µ C18 110A, Axia™, ID30 x 75 mm, 5 µ) u kiselim uslovima, uz eluciju sa acetonitrilom (ACN) i vodenim mobilnim fazama koje sadrže 0.035% i 0.05% trifluorosirćetnu kiselinu (TFA), ili 0.1% mravlju kiselinu (FA) u smeši voda/metanol (20/80(v/v)) ili u baznim uslovima, uz eluciju sa mobilnom fazom voda/acetonitril (20/80 (v/v)), pri čemu obe sadrže 10 mM NH4HCO3; ili (XSelect™ C18, 5 µ, ID30x75mm) u kiselim uslovima, uz eluciju sa ACN i vodenim mobilnim fazama koje sadrže 0.1% FA ili u baznim uslovima, uz eluciju sa 0.1% amonijum hidroksidom u vodi (pH=9.5-10) i 0.1% amonijum hidroksidom u ACN (pH=9.5-10). Nakon izolovanja uz pomoć hromatografije, rastvarač se odstranjuje, a produkt se dobija uz pomoć isparavanja frakcija koje sadrže produkt (na primer, GeneVac™) u rotacionom evaporatoru, evakuisanoj boci, ili liofilizacijom itd.
Priprema 6. 6-hidrazinilnikotinska kiselina
[0080] Suspenzija 6-hloronikotinske kiseline (30.0 g, 189 mmol) u 1,4-dioksanu (29.0 mL) je tretirana sa hidrazin hidratom (134 mL, 1.51 mol) pa je grejana do 90° C preko noći. Smeša je ohlađena do ambijentalne temperature, a tada i na ledu tokom 30 min. Formiranje precipitata je indukovano uz pomoć jedkanja zidova boce, a precipitat je filtriran i re-suspendovan u EtOH (500 mL) uz snažno mešanje. Nastala suspenzija je filtrirana. Precipitat je rastvoren u vodi (300
1
mL) pa je dodana HCl (6N) do postizanja pH = 1. Tada je pH podešen do 5 uz pomoć NaOH (50%, vod.), a nastala suspenzija je mešana tokom 1 h. Čvrste materije su sakupljene filtracijom i osušene u vakuumu koje daje jedinjenje iz naslova (16.65 g, prinos: 57.7%) u formi kremčvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.70 (d, 1 H) 7.86 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H) 8.32 (br. s., 1 H) 8.52 (d, J=1.77 Hz, 1 H). MS m/z [M+H]<+>154.
Priprema 7. 6-(4-(4-cijanofenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinska kiselina [0081] Pomešani su 6-hidrazinilnikotinska kiselina (6.00 g, 39.2 mmol), etil 2-(4-cijanofenil)-3-(dimetilamino)akrilat (10.05 g, 41.1 mmol) i 2-propanol (80 mL) pa su tretirani sa 1.85% hlorovodoničnom kiselinom (77 mL, 39.2 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h, a tada je dodana Hunig-ova baza (34.1 mL, 196 mmol), a suspenzija je postala homogena. Smeša je mešana tokom 3 h. Reakciona smeša je isprana sa izopropil acetatom (2×150 mL). Spojeni organski slojevi su ekstrahovani sa vodom (40 mL), a spojeni vodeni slojevi su koncentrovani in vacuo koje daje čvrstu materiju. Čvrsta materija je smrvljena sa 1 N HCl (300 mL), filtrirana i isprana sa vodom (20 mL), a tada je pretvorena u gustu smešu uz pomoć etanola (350 mL) pa je granulirana preko noći. Čvrste materije su sakupljene uz pomoć filtracije pa su osušene u vakuumu koje daje jedinjenje iz naslova (9.20 g, prinos: 77%) u formi tamne čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.14 (br. s., 2 H) 8.47 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 8.71 (br. s., 2 H) 8.97 (s, 1 H) 13.44 (br. s., 1 H) 13.60 (br. s., 1 H). MS [M+H] 307.
Priprema 32. Metil 6-(4-(4-cijano-2-fluorofenil)-5-metoksi-1H-pirazol-1-il)nikotinat [0082] Pomešani su metil 6-(4-bromo-5-metoksi-1H-pirazol-1-il)nikotinat (1.0 g, 3.20 mmol), 3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzonitril (1.583 g, 6.41 mmol), dihloro[1,1'-bi(di-t-butilfosfino)ferocen]paladijum(II) (0.209 g, 0.320 mmol) i natrijum bikarbonat (1.346 g, 16.02 mmol) u dioksanu (10 mL) i vodi (2.5 mL), a smeša je grejana na 110° C tokom 30 min u mikrotalasnoj pećnici. Reakciona smeša je razređena sa EtOAc, koncentrovana na Celite<®>i prečišćena na NH koloni (100 g; Moritex) uz eluciju sa 10 do 80% EtOAc u heksanima koje daje jedinjenje iz naslova (1.0 g) koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja. MS m/z 353 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 7.81 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1 H) 7.89 - 7.98 (m, 2 H) 8.00 (dd, J=10.7, 1.6 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 8.51 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H) 9.08 (dd, J=2.3, 0.5 Hz, 1 H).
Priprema 33. 6-(4-(4-cijano-2-fluorofenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinska kiselina
2
[0083] Pomešani su produkt gornje pripreme, metil 6-(4-(4-cijano-2-fluorofenil)-5-metoksi-1H-pirazol-1-il)nikotinat (300 mg, 0.638 mmol) i litijum hlorid (135 mg, 3.19 mmol) u bezvodnom N-metil-2-pirolidinonu (5 mL), a smeša je grejana na 60° C tokom 16 h. Tada je dodan 1.0 M vodeni litijum hidroksid (3 mL, 3.00 mmol), a smeša je mešana na 20° C tokom 4 h. Reakciona smeša je tada zakiseljena sa 1 N vodenom HCl (5 mL) kako bi se dobio žuti precipitat. Precipitat je sakupljen uz pomoć filtracije, ispran sa vodom i osušen u visokom vakuumu (ca. 10 Pa) koje daje jedinjenje iz naslova koje sadrži 0.9 ekviv. N-metil-2-pirolidinona (kvantitativni prinos: 230 mg) u formi smeđe čvrste materije. MS m/z 325 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.65 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H) 7.80 (dd, J=11.7, 1.6 Hz, 1 H) 8.24 (br. s., 1 H) 8.38 - 8.44 (m, 1 H) 8.52 (br. s., 2 H) 8.87 - 8.94 (m, 1 H) 13.40 (br. s., 1 H).
Priprema 50. Etil 2-(4-cijanofenil)-3-(dimetilamino)akrilat
[0084] Pomešan je etil 2-(4-cijanofenil)acetat (25 g, 0.132 mol) sa DMF-DEA (60 mL), a smeša je grejana do 70° C tokom 3 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature pa je koncentrovana i prečišćena uz pomoć fleš-hromatografije koje daje jedinjenje iz naslova (20 g, 62%) u formi čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.03 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.67 (s, 6H), 1.13 (t, J=6.8 Hz, 3H).
Priprema 51. 5-bromo-2-hidrazinil-4-metilpiridin
[0085] Pomešani su 5-bromo-2-hloro-4-metilpiridin (15.0 g, 72.46 mmol) i EtOH (60 mL) pa je dodan hidrazin hidrat (85%, 45 mL), a smeša je mešana na 120° C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana koje daje talog koji je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 50 mL) i vodom (2 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su ekstrahovani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani koje daje talog koji je prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije (petroleum etar: EtOAc =10:1 do 1:5) koje daje jedinjenje iz naslova (7.8 g, 53%).
Priprema 52. 4-(1-(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)benzonitril [0086] Pomešani su 5-bromo-2-hidrazinil-4-metilpiridin (6.0 g, 29.85 mmol) i izopropanol (100 mL) pa su dodani etil 2-(4-cijanofenil)-3-(dimetilamino)akrilat (8.02 g, 32.84 mmol) i rastvor HCl (vodeni, 1.85%, 49.75 mL), a smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h, nakon čega je dodana DIEA (19.40 g, 149.25 mmol). Nakon oko 30 min reakciona smeša je isparena koje daje talog koji je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 50 mL) i vodom (2 x 50 mL), EtOAcslojevi su spojeni i isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4koje daje talog koji je prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije (petroleum etar: EtOAc 5:1-1:8) koje daje jedinjenje iz naslova (8.67 g, 82.04%).
Priprema 53. 4-(1-(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)-1H-pirazol-4-il)benzonitril
[0087] Pomešani su 4-(1-(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)benzonitril (8.67 g, 24.49 mmol), THF (100 mL), (trimetilsilil)etoksi)metil hlorid (8.91 g, 48.98 mmol), i trietilamin (7.42 g, 73.47 mmol), a smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakciona smeša je tada isparena u vakuumu koje daje talog koji je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 100 mL) i vodom (2 x 100 mL), EtOAc-slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, ispareni koje daje talog koji je prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije na silika-gelu (petroleum etar: EtOAc 10:1-1:3) koje daje jedinjenje iz naslova (10.5 g, 88.2%).
Priprema 54. Metil 6-(4-(4-cijanofenil)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)-1H-pirazol-1-il)-4-metilnikotinat
[0088] Pomešani su 4-(1-(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)-1H-pirazol-4-il)benzonitril (10.0 g, 20.66 mmol), DMF (60 mL) i MeOH (60 mL), a tada su dodani trietilamin (6.26 g, 61.98 mmol) i Pd(dppf)Cl2(756.2 mg, 1.033 mmol). Smeša je mešana na 120° C preko noći u atmosferi CO pod pritiskom od 1 MPa. Tada je reakciona smeša isparena u vakuumu koje daje talog koji je spojen sa vodom, filtriran, a vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 100 mL). Spojeni EtOAc-slojevi su isprani sa slanim rastvorom i osušeni (Na2SO4) pa su koncentrovani koje daje jedinjenje iz naslova (8.67 g).
Priprema 55. 6-(4-(4-cijanofenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)-4-metilnikotinska kiselina [0089] Pomešani su metil 6-(4-(4-cijanofenil)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)-1H-pirazol-1-il)-4-metilnikotinat (8.67 g, 25.96 mmol), metanol (50 mL), voda (50 mL) i LiOH (3.27 g, 77.87 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 h, a tada i na 50° C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana sa ciljem da se odstrani najveći deo metanola, a tada je pH podešen do 3 uz pomoć dodavanja 3 N HCl koje daje čvrstu materiju. Ova čvrsta materija je sakupljena uz pomoć filtracije pa je osušena u vakuumu koje daje jedinjenje iz naslova (4.3 g, 51.76%).
Priprema 56. Etil 2-(4-cijanofenil)acetat
[0090] Pomešani su etil 2-(4-bromofenil)acetat (30 g, 0.123 mol) i NMP (200 mL). Tada je u porcijama dodan CuCN (33 g, 0.370 mol) nakon čega je smeša degazirana i dopunjavana sa azotom tri puta. Tada je dodan CuI (4.7 g, 0.0247 mol) u jednoj porcijin. Reakciona smeša je degazirana i dopunjavana sa azotom tri puta, a tada je grejana do 160° C tokom 4 h. Reakciona smeša je tada grejana do 180° C tokom dodatna 3 h. Rastvor je tada ohlađen do sobne temperature pa je razređen sa EtOAc (500 mL) i vodom (500 mL). Nakon mešanja tokom 10 min, reakciona smeša je filtrirana, a vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 500 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani do suvoće koje daje jedinjenje iz naslova (31 g, 66.5%) u formi smeđe čvrste materije.
Priprema 67. Tert-butil 6,6-difluoro-4-metil-1,4-diazepan-1-karboksilat
[0091] Pomešani su tert-butil 6,6-difluoro-1,4-diazepan-1-karboksilat (49 mg, 0.207 mmol) i natrijum cijanoborohidrid (52 mg, 0.83 mmol) u THF (1.5 mL) pa su dodani 37% vodeni formaldehid (0.077 mL, 1.037 mmol) i sirćetna kiselina (0.018 mL, 0.311 mmol), a smeša je mešana na 20° C tokom 16 h. Tada je dodan metanol (300 µL), a smeša je koncentrovana in vacuo koje daje talog koji je rastvoren u etil acetatu (40 mL), ispran sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom (50 mL) i slanim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan in vacuo koje daje jedinjenje iz naslova (51 mg, 0.204 mmol, 98%) u formi bistrog, bezbojnog ulja. MS: 251 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 2.50 (s, 3 H) 2.73 (d, J=4.8 Hz, 2 H) 2.92 (t, J=13.5 Hz, 2 H) 3.55 (d, J=4.8 Hz, 2 H) 3.75 - 3.94 (m, 2 H).
Priprema 68. 6,6-difluoro-1-metil-1,4-diazepan
[0092] Pomešani su rastvor tert-butil 6,6-difluoro-4-metil-1,4-diazepan-1-karboksilata (50 mg, 0.200 mmol) u dihlorometaminu (2 mL) i 4 M HCl u dioksanu (0.4 mL, 1.6 mmol), a rastvor je mešan na 20° C tokom 21 h. Reakciona smeša je tada koncentrovana in vacuo koje daje jedinjenje iz naslova u formi soli hlorovodonične kiseline koja je korišćena bez dodatnog prečišćavanja. MS: 151 (M+H).
Priprema metil 2-(4-cijano-5-fluoro-2-metilfenil)acetata
[0093] Pomešani su 4-bromo-2-fluoro-5-metilbenzonitril (4 g, 18.69 mmol) i dimetil malonat (29.9 mL, 262 mmol). Uz prečišćavanje smeše sa azotom, dodani su kalijum karbonat (3.87 g, 28.0 mmol), kalijum hidrogenkarbonat (2.81 g, 28.0 mmol), tri-tert-butilfosfonijum
2
tetrafluoroborat (0.119 g, 0.411 mmol), i bi(dibenzilidinaceton)paladijum (0) (0.118 g, 0.206 mmol). Reakciona smeša je grejana u uljanoj banji na 170° C tokom 3 h, a tada je ohlađena, razređena sa etil acetatom, i filtrirana kroz Celite<®>. Filtrat je koncentrovan, a talog je rastvoren u EtOAc, ekstrahovan sa 1 M vodenim natrijum hidroksidom (2x), dva puta sa 10% vodenim natrijum hloridom, i slanim rastvorom. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, i koncentrovana in vacuo, a tada je prečišćena uz pomoć fleš-hromatografije koje daje jedinjenje iz naslova (1.67 g, 43%) u formi bistrog bezbojnog ulja.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 2.30 (s, 3 H) 3.67 (s, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 7.10 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=6.32 Hz, 1 H).
Priprema 69. Metil 2-(4-cijano-3-fluoro-2-metilfenil)acetat
[0094] Pomešani su 4-bromo-2-fluoro-3-metilbenzonitril (2 g, 9.34 mmol), dimetil malonat (12.28 mL, 107 mmol), kalijum karbonat (1.937 g, 14.02 mmol) i kalijum hidrogenkarbonat (1.403 g, 14.02 mmol). Gasoviti azot je propušten kroz smešu u formi snažnog mlaza tokom 1 min, a tada su dodani tri-tert-butilfosfonijum tetrafluoroborat (0.030 g, 0.103 mmol), i bi(dibenzilidinaceton)paladijum (0) (0.027 g, 0.047 mmol). Reakciona smeša je tada grejana u uljanoj banji (170° C) pa je mešana tokom 1 h, a nakon toga je ohlađena do ambijentalne temperature pa je razređena sa EtOAc (80 mL). EtOAc-sloj je dekantiran pa je propušten kroz pločicu od Celite<®>(širina: ∼7 cm i debljina: 1.5 cm). Grubi taman precipitat koji je ostao u boci je razređen sa dodatnim EtOAc porcijama pa je sonifikovan do pojave fine suspenzije. EtOAc-triturati su takođe propušteni kroz Celite<®>pločicu. Spojene organske materije iz filtrata su koncentrovane in vacuo na ∼40° C, a tada na 90° C tokom 45 min koje daje talog. Talog je prečišćen uz pomoć kolonske fleš-hromatografije koje daje jedinjenje iz naslova (1.05 g, 5.07 mmol, 54.2%) u formi bistrog bezbojnog ulja.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 2.17 (d, J=2.27 Hz, 3 H) 3.63 (s, 3 H) 3.91 (s, 2 H) 7.29 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.71 (t, J=7.33 Hz, 1 H)
Priprema 70. Metil 2-(4-cijano-5-fluoro-2-metilfenil)-3-(dimetilamino)akrilat [0095] Pomešani su metil 2-(4-cijano-5-fluoro-2-metilfenil)acetat (5.00 g, 24.13 mmol), 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanamin (32.2 mL, 241 mmol), i litijum hlorid (0.102 g, 2.413 mmol), a smeša je grejana do 105° C. Nakon 2 h reakciona smeša je koncentrovana in vacuo pa je nekoliko puta razređena sa EtOAc (30 mL) i ponovo koncentrovana koje daje ulje. Ulje je rastvoreno u EtOAc (50 mL) pa je isprano sa vodom, 10% vodenim natrijum hloridom, a tada i sa slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran, i koncentrovan koje daje gusto crveno ulje, koje je bilo kristalizovano kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u formi žute čvrste materije (6.1 g, 23.26 mmol, 96%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10 (s, 3 H) 2.34 (s, 1 H) 2.54 - 2.81 (m, 6 H) 3.50 (s, 3 H) 7.20 (d, J=10.11 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.72 (d, J=7.07 Hz, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]<+>263.2.
Priprema 71. 6-(4-(4-cijano-3-fluoro-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinska kiselina
[0096] Pomešani su 6-hidrazinilnikotinska kiselina (1.10 g, 7.18 mmol), metil 2-(4-cijano-3-fluoro-2-metilfenil)-3-(dimetilamino)akrilat (2.072 g, 7.90 mmol), 2-propanol (18 mL), i 0.5 M vodena hlorovodonična kiselina (17.24 mL, 8.62 mmol). Nakon 2 h je dodan N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (6.26 mL, 35.9 mmol). Nakon jednog dodatnog časa reakciona smeša je razređena sa vodom pa je isprana dva puta sa IPAc. Vodena faza je zakiseljena do ∼pH=3.5 pa je mešana tokom 30 min koje daje čvrste materije koje su sakupljene uz pomoć filtracije, isprane sa vodom, etanolom, i heptanima, pa su osušene preko noći u vakuumu koje daje jedinjenje iz naslova (1.60 g, 66%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.34 (d, J=2.27 Hz, 3 H) 7.64 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.69 - 7.80 (m, 1 H) 8.26 (br. s., 1 H) 8.48 (br. s., 2 H) 8.98 (t, J=1.52 Hz, 1 H) 13.45 (br. s., 2 H). ESI-MS m/z [M+H]<+>339.2.
Priprema 72. 6-(4-(4-cijano-5-fluoro-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinska kiselina
[0097] Pomešani su 6-hidrazinilnikotinska kiselina (0.73 g, 4.77 mmol), metil 2-(4-cijano-5-fluoro-2-metilfenil)-3-(dimetilamino)akrilat (1.375 g, 5.24 mmol), 2-propanol (18 mL), i 0.5 M vodena hlorovodonična kiselina (11.44 mL, 5.72 mmol). Nakon 2 h je dodan N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (4.15 mL, 23.83 mmol). Nakon jednog časa reakciona smeša je razređena sa vodom pa je dva puta isprana sa IPAc. Vodena faza je zakiseljena do ∼pH=3.5 pa je mešana tokom 30 min koje daje čvrste materije koje su sakupljene filtracijom, isprane sa vodom, etanolom, i heptanima, i osušene preko noći u vakuumu koje daje jedinjenje iz naslova (1.20 g, 74%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.41 (s, 3 H) 7.74 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=11.62 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.37 - 8.47 (m, 1 H) 8.47 - 8.56 (m, 1 H) 8.96 (dd, J=2.15, 0.88 Hz, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]<+>339.2.
Priprema 73. Metil 2-(4-cijano-5-fluoro-2-metilfenil)acetat
[0098] Pomešani su 4-bromo-2-fluoro-5-metilbenzonitril (4 g, 18.69 mmol) i dimetil malonat (29.9 mL, 262 mmol), a smeša je prečišćena sa azotom. Dodani su kalijum karbonat (3.87 g,
2
28.0 mmol), kalijum hidrogenkarbonat (2.81 g, 28.0 mmol), tri-tert-butilfosfonijum tetrafluoroborat (0.119 g, 0.411 mmol), i bi(dibenzilidinaceton)paladijum(0) (0.118 g, 0.206 mmol). Reakciona smeša je tada grejana u uljanoj banji na 170° C. Nakon 3 h, reakciona smeša je ohlađena, razređena sa etil acetatom, i filtrirana kroz Celite<®>. Filtrat je koncentrovan, a talog je rastvoren u EtOAc. Organski rastvor je ispran sa 1 N vodenim natrijum hidroksidom (2x), dva puta sa 10% vodenim natrijum hloridom, a tada i sa slanim rastvorom. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, i koncentrovana in vacuo koje daje talog koji je prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije koje daje jedinjenje iz naslova (1.67 g, 43%) u formi bistrog bezbojnog ulja.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 2.30 (s, 3 H) 3.67 (s, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 7.10 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=6.32 Hz, 1 H).
Priprema 74. Metil 2-(4-cijano-3-fluoro-2-metilfenil)acetat
[0099] Pomešani su 4-bromo-2-fluoro-3-metilbenzonitril (2 g, 9.34 mmol), dimetil malonat (12.28 mL, 107 mmol), kalijum karbonat (1.937 g, 14.02 mmol) i kalijum hidrogenkarbonat (1.403 g, 14.02 mmol). Smeša je prečišćena sa azotom tokom 1 min, a tada su dodani tri-tertbutilfosfonijum tetrafluoroborat (0.030 g, 0.103 mmol), i bi(dibenzilidinaceton)paladijum (0) (0.027 g, 0.047 mmol). Reakciona smeša je stavljena u ugrejanoj uljanoj banji (170° C). Nakon 1 h smeša je ohlađena do ambijentalne temperature pa je razređena sa EtOAc (80 mL). EtOAcsloj je dekantiran i propušten kroz pločicu od Celite<®>(širina: ∼7 cm, debljina: 1.5 cm). Grubi taman precipitat koji je ostao u boci je razređen sa dodatnim porcijama EtOAc pa je sve sonifikovano do pojave fine suspenzije. EtOAc-triturati su takođe propušteni kroz Celite<®>pločicu, a tada su koncentrovani in vacuo na ∼40° C pa na 90° C tokom 45 min koje daje talog koji je prečišćen uz pomoć kolonske fleš-hromatografije koje daje jedinjenje iz naslova (1.05 g, 5.07 mmol, 54.2%) u formi bistrog bezbojnog ulja.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 2.17 (d, J=2.27 Hz, 3 H) 3.63 (s, 3 H) 3.91 (s, 2 H) 7.29 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.71 (t, J=7.33 Hz, 1 H).
Priprema 75. Metil 2-(4-cijano-3-fluoro-2-metilfenil)-3-(dimetilamino)akrilat [0100] Pomešani su metil 2-(4-cijano-3-fluoro-2-metilfenil)acetat (10.0 g, 48.3 mmol), 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanamin (17.25 g, 145 mmol), i čvrsti litijum hlorid (0.205 g, 4.83 mmol), a smeša je grejana do 105° C tokom 1.5 h. Smeša je ohlađena do 10° C pa je polako dodana voda (210 mL). Čvrste materije su sakupljene uz pomoć vakuum-filtracije, rastvorene u DCM pa su prečišćene uz pomoć kolonske hromatografije koje daje jedinjenje iz naslova
2
(7.95 g, 63%) u formi bledo žute čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.07 (d, J=2.53 Hz, 3 H) 2.54 - 2.86 (m, 6 H) 3.50 (s, 3 H) 7.10 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.63 - 7.66 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]<+>263.2.
Referentan Primer 74. (R)-N-(1-cijanobutan-2-il)-6-(4-(4-cijanofenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinamid
[0101]
[0102] Pomešani su 6-(4-(4-cijanofenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinska kiselina (29 mg, 0.095 mmol), EDCI (27.2 mg, 0.142 mmol), HOBT (19.2 mg, 0.142 mmol) u DMF(1 mL) pa je dodan N,N-diizopropil etilamin (66.0 µL, 0.379 mmol). Tada je dodan (R)-3-aminopentannitril (13.9 mg, 0.142 mmol), a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša je prečišćena uz pomoć preparative HPLC (SunFire™ C18, 5 µm, ID 30 mm x 75 mm) u gradijent od 40-65% ACN (uz 0.035% TFA) u vodi (uz 0.05% TFA) koje daje jedinjenje iz naslova (16.2 mg, 44%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.67 (quin, J=7.20 Hz, 2 H) 2.70 - 2.95 (m, 2 H) 4.05 - 4.22 (m, 1 H) 7.80 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.15 (br. s., 2 H) 8.41 - 8.86 (m, 4 H) 8.94 (s, 1 H). MS m/z [M+H]<+>387.2.
2
Referentan Primer 112. 6-(4-(4-cijanofenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)-N-(2-etoksietil)nikotinamid
[0103]
[0104] Pomešani su 6-(4-(4-cijanofenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinska kiselina (100 mg, 0.327 mmol), EDCI (94.0 mg, 0.490 mmol), i HOBT (66.2 mg, 0.490 mmol) u DMF (2.5 mL) pa je dodan N,N-diizopropil etilamin (227 µL, 1.306 mmol). Tada je dodan 2-etoksietanamin (43.7 mg, 0.490 mmol), a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša je tada razređena sa vodom (3.5 mL) pa je zakiseljena do pH od približno 4 koje daje čvrstu materiju koja je sakupljena uz pomoć filtracije, isprana sa vodom, MeOH, i dietil etrom koje daje jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (t, J=6.95 Hz, 3 H) 3.33 - 3.41 (m, 4 H) 3.41 - 3.48 (m, 2 H) 7.70 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.06 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 8.26 - 8.49 (m, 2 H) 8.58 (br. s., 1 H) 8.71 (t, J=5.18 Hz, 1 H) 8.77 - 8.93 (m, 1 H) 12.95 - 13.90 (m, 1 H). MS m/z [M+H]<+>378.1.
Primer 282. 4-(1-(5-(4-etilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril
[0105]
[0106] Pomešani su 6-(4-(4-cijano-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinska kiselina (0.524 g, 1.636 mmol) u THF (3 mL) pa su dodani DMSO (1 mL) i DMAP (3.00 mg, 0.025 mmol), a nakon toga je kap po kap dodan rastvor CDI (0.292 g, 1.80 mmol) u DMSO (1 mL). Nastao bistar rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 45 min, a tada je dodana još jedna porcija CDI (73.0 mg, 0.450 mmol). Smeša je mešana tokom ukupno 2 h pa je dodan 1-etilpiperazin (0.270 mL, 2.127 mmol). Nastala smeša je mešana tokom 4.5 h pa je razređena sa vodom (6 mL, kap po kap), zakiseljena do pH = 7 uz pomoć 6 N vodene hlorovodonične kiseline, a tada je dodatno razređena sa vodom (4 mL) koje daje čvrstu
2
materiju. Pomenuta čvrsta materija je filtrirana i osušena u vakuumu koje daje jedinjenje iz naslova (0.613 g, 90%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 2.53 - 2.63 (m, 4 H) 3.57 (br. s., 6 H) 7.61 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.90 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.02 (dd, J=8.59, 2.27 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.42 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=1.77 Hz, 1 H); MS (M+H)+ 417.
Primer 283. 4-(5-hidroksi-1-(5-(4-propilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril
[0107]
[0108] Pomešani su 6-(4-(4-cijano-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinska kiselina (0.5 g, 1.561 mmol), N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (0.449 g, 2.342 mmol), HOBT (0.359 g, 2.342 mmol) i 1-propilpiperazin dihidrobromid (0.543 g, 1.873 mmol) u DMF (1.56 mL) pa je dodana DIPEA (1.09 mL, 6.24 mmol) koje daje narandžasti rastvor. Nakon mešanja tokom 20 min reakciona smeša je grejana do 60° C tokom 3 h, a tada je razređena sa vodom (5 mL) i zakiseljena sa 6 N vodenom hlorovodoničnom kiselinom do pH 6 pa je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 30 min koje daje čvrstu materiju. Pomenuta čvrsta materija je sakupljena uz pomoć filtracije, isprana sa vodom (3 mL) i suspendovana u ACN (10 mL). Suspenzija je tretirana sa 1 N vodenom hlorovodoničnom kiselinom (2 mL) pa je grejana do 40° C. Tada je dodavan etil etar sve dok smeša nije postala blago zamućena (∼8 mL) pa je ostavljena da se ohladi do ambijentalne temperature koje daje čvrstu materiju, nakon čega je ohlađena u ledenoj banji tokom 30 min. Pomenuta čvrsta materija je sakupljena uz pomoć filtracije pa je osušena u vakuumu na 80° C tokom 1.5 h koje daje jedinjenje iz naslova u formi hlorovodonične soli (81.3 mg, 0.174 mmol, 11.15%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 1.64 - 1.79 (m, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 2.81 - 3.20 (m, 4 H) 3.21 - 4.90 (m, 6 H) 7.67 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.71 - 7.91 (m, 2 H) 7.93 - 8.74 (m, 4 H) 10.75 (br. s., 1 H) 13.23 (br. s., 1 H); [M+H]+ 431.
Referentan Primer 284. 6-(4-(4-cijano-2-fluorofenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)-N-((1s,4s)-4-metoksicikloheksil)nikotinamid
2
[0110] Pomešani su EDC (115 mg, 0.601 mmol), HOBT (27.1 mg, 0.200 mmol), (cis)-4-metoksicikloheksanamin hidrohlorid (66.4 mg, 0.401 mmol) i 6-(4-(4-cijano-2-fluorofenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinska kiselina (65 mg, 0.200 mmol) u DMF (0.8 mL), a tada je dodan DIPEA (0.175 mL, 1.002 mmol). Nakon 24 h, reakciona smeša je prečišćena uz pomoć preparativne HPLC (ACN/voda uz mravlju kiselinu) koje daje jedinjenje iz naslova (23 mg, 0.053 mmol, 26.3%) u formi tamne čvrste materije. MS: 436 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 - 1.48 (m, 2 H) 1.49 - 1.65 (m, 4 H) 1.76 - 1.88 (m, 2 H) 3.17 (s, 3 H) 3.31 (br. s., 1 H) 3.73 - 3.87 (m, 1 H) 7.62 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=11.7, 1.6 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 8.31 - 8.44 (m, 3 H) 8.55 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 8.84 (dd, J=2.0, 1.0 Hz, 1 H) 13.71 (br. s., 1 H).
Primer 287. 4-(5-hidroksi-1-(5-(4-metil-1,4-diazepan-1-karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril
[0111]
[0112] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Referentnog Primera 284 uz korišćenje 1-metil-1,4-diazepana i 6-(4-(4-cijano-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinske kiseline koje daje so mravlje kiseline (67 mg, 0.145 mmol, 77%) u formi krem-bele čvrste materije. MS: 417 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.88 (br. s., 2 H) 2.35 (s, 3 H) 2.54 (br. s., 2 H) 2.86 (d, J=17.7 Hz, 3 H) 3.01 (br. s., 1 H) 3.39 - 3.76 (m, 5 H) 7.45 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.78 - 7.91 (m, 2 H) 8.04 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.42 (br. s., 2 H) 11.65 (br. s., 1 H)
Primer 290. 4-(5-hidroksi-1-(5-(4-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril
[0114] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Referentnog Primera 284 uz korišćenje 1-metilpiperazina i 6-(4-(4-cijano-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinske kiseline koje daje so mravlje kiseline (22 mg, 0.055 mmol, 43.8%) u formi bele čvrste materije. MS: 403 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.32 (s, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 3.28 - 3.70 (m, 8 H) 7.62 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.90 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.02 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.43 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.74 (br. s., 1 H).
Primer 291. 4-(1-(5-(4-(tert-butil)piperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril
[0115]
[0116] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Primera 284 uz korišćenje 1-t-butil piperazina i 6-(4-(4-cijano-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinske kiseline koje daje so mravlje kiseline (53 mg, 0.119 mmol, 76%) u formi bele čvrste materije. MS: 445 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (s, 9 H) 2.43 (s, 3 H) 2.71 (br. s., 4 H) 3.57 (br. s., 4 H) 7.56 - 7.62 (m, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.94 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.98 - 8.07 (m, 2 H) 8.42 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 12.42 (br. s., 1 H).
1
Referentan Primer 292. 4-(5-hidroksi-1-(5-((3aR,6aS)-5-metiloctahidropirolo[3,4-c]pirol-2-karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril
[0117]
[0118] Pomešani su 6-(4-(4-cijano-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinska kiselina (50 mg, 0.156 mmol), N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (90 mg, 0.468 mmol) i HOBT (21.09 mg, 0.156 mmol) u DMF (0.8 mL) pa su dodani N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.056 mL, 0.468 mmol) i (3aR,6aS)-2-metiloktahidropirolo[3,4-c]pirol (79 mg, 0.624 mmol). Nakon 17 h, reakciona smeša je razređena sa DMSO (100 µL) pa je prečišćena uz pomoć preparativne HPLC (ACN/voda uz mravlju kiselinu) koje daje jedinjenje iz naslova u formi soli mravlje kiseline (0.63) (60 mg, 0.131 mmol, 84%) koja je tamna čvrsta materija. MS: 429 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.35 (s, 3 H) 2.48 (s, 3 H) 2.77 (br. s., 2 H) 2.91 (br. s., 4 H) 3.43 (br. s., 2 H) 3.67 (dd, J=11.5, 6.4 Hz, 2 H) 7.43 - 7.49 (m, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.94 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 11.91 (br. s., 1 H).
Primer 299. 4-(1-(5-(6,6-difluoro-4-metil-1,4-diazepan-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril
[0119]
[0120] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Referentnog Primera 292 uz korišćenje 6,6-difluoro-1-metil-1,4-diazepan hidrohlorida pa je prečišćeno uz pomoć preparativne HPLC (ACN/voda uz trifluorosirćetne kiseline) koje daje so TFA (40 mg, 0.071 mmol, 45.2%) u formi bele čvrste materije. MS: 453 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.43 (s, 3 H) 2.54 - 2.78 (m, 2 H) 2.85 - 3.26 (m, 2 H) 3.27 - 3.70 (m, 3 H)
2
3.71 - 4.30 (m, 4 H) 7.67 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.77 (br. s., 1 H) 8.12 (br. s., 2 H) 8.29 - 8.53 (m, 1 H) 8.58 (br. s., 1 H) 13.22 (br. s., 1 H).
Referentan Primer 301. 6-(4-(4-cijano-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetilnikotinamid
[0121]
[0122] Pomešani su 6-(4-(4-cijano-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinska kiselina (107 mg, 0.334 mmol), HOBT hidrat (77 mg, 0.501 mmol), N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (96 mg, 0.501 mmol) u DMF (2 mL), pa je dodan trietilamin (0.188 mL, 1.336 mmol), sve je mešano na ambijentalnoj temperaturi tokom 5 min pa je dodan dimetilamin hidrohlorid (54.5 mg, 0.668 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50° C tokom 3 h, a tada je ohlađena do ambijentalne temperature pa je razređena sa MeOH (5 mL), vodom (5 mL), zakiseljena do pH 5 uz pomoć 1 N vodene hlorovodonične kiseline koje daje čvrstu materiju koja je filtrirana, isprana sa vodom, i osušena u vakuumu koje daje jedinjenje iz naslova (76.2 mg, 0.219 mmol, 66%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.43 (s, 3 H) 3.01 (br. s., 6 H) 7.65 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 7.70 -7.82 (m, 2 H) 8.02 - 8.20 (m, 2 H) 8.37 (br. s., 1 H) 8.56 (dd, J=2.27, 0.76 Hz, 1 H) 13.11 (br. s., 1 H). ESI-MS m/z [M+H]<+>348.3.
Referentan Primer 303. 6-(4-(4-cijano-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)-N-metil-N-(3-(piperidin-1-il)propil)nikotinamid
[0123]
[0124] Pomešani su 6-(4-(4-cijano-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinska kiselina (70 mg, 0.219 mmol), HOBT hidrat (50.2 mg, 0.328 mmol), N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (62.8 mg, 0.328 mmol) u DMF (1 mL), pa je dodan trietilamin (0.092 mL, 0.656 mmol), a sve je mešano na ambijentalnoj temperaturi tokom 5 min nakon čega je dodan N-metil-3-(piperidin-1-il)propan-1-amin (0.085 mL, 0.437 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50° C tokom 3 h. Sirova reakciona smeša je tada ohlađena do ambijentalne temperature pa je razređena sa DMSO (1 mL) i prečišćena uz pomoć preparativne HPLC (25-45% acetonitril u vodi, uz trifluorosirćetne kiseline) koje daje jedinjenje iz naslova (61.5 mg, 0.134 mmol, 61.4%) u formi tamne čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 - 1.49 (m, 1 H) 1.68 (br. s., 3 H) 1.82 (br. s., 2 H) 1.93 - 2.07 (m, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 2.88 - 3.15 (m, 7 H) 3.31 - 3.43 (m, 1 H) 3.45 - 3.58 (m, 3 H) 7.65 - 7.87 (m, 3 H) 8.04 - 8.67 (m, 4 H) 9.35 (br. s., 1 H). ESI-MS m/z [M+H]<+>459.3.
Primer 305. 4-(1-(5-(4-etilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-3-metilbenzonitril
[0125]
[0126] Pomešani su 6-(4-bromo-5-metoksi-1H-pirazol-1-il)nikotinska kiselina (500 mg, 1.677 mmol), 2-fluoro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzonitril (876 mg, 3.35 mmol), THF (10.500 mL), i voda (3.50 mL) u posudi za mikrotalasnu pećnicu. Sve je degazirano uz pomoć azota pa su dodani [1,1'-bi(di-tertbutilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (1093 mg, 1.677 mmol) i natrijum karbonat (711 mg, 6.71 mmol). Reakciona smeša je dodatno degazirana, tokom još 2 min, a tada je posuda poklopljena i podvrgnuta mikrotalasnom zračenju na 110° C tokom 1 h. Reakciona smeša je tada razređena sa EA (20 mL) i isprana sa vodom (20 mL). U vodenom sloju je primećen precipitat koji je filtriran, a čvrsta materija je sakupljena koje daje 6-(4-(4-cijano-3-fluoro-2-metilfenil)-5-metoksi-1H-pirazol-1-il)nikotinsku kiselinu (275 mg, 0.781 mmol, 46.5%) koja je osušena u vakuumu pa je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. ESI-MS m/z [M+H]<+>353.2.
4
[0127] Pomešani su 6-(4-(4-cijano-3-fluoro-2-metilfenil)-5-metoksi-1H-pirazol-1-il)nikotinska kiselina (106 mg, 0.300 mmol), HOBT hidrat (68.9 mg, 0.450 mmol), N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (86 mg, 0.450 mmol), i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.157 mL) u DMF (1 mL), a smeša je mešana tokom 5 min. Smeša je tada dodana u 1-etilpiperazin (68.5, 0.600 mmol). Nakon 18 h, reakciona smeša je prečišćena uz pomoć preparativne HPLC (20-40% acetonitril u vodi, uz TFA) koje daje 4-(1-(5-(4-etilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-metoksi-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-3-metilbenzonitril (70 mg, 0.156 mmol, 52%). ESI-MS m/z [M+H]<+>449.3.
[0128] Pomešani su 4-(1-(5-(4-etilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-metoksi-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-3-metilbenzonitril (70 mg, 0.156 mmol) i DMA (1561 µl), tada je dodan litijum hlorid (66.2 mg, 1.561 mmol) i sve je grejano na 70° C preko noći. Sirova reakciona smeša je tada razređena sa DMSO (500 µL) pa je prečišćena uz pomoć preparativne HPLC (acetonitrilvoda, uz TFA) koje daje jedinjenje iz naslova (24.6 mg, 0.057 mmol, 36.3%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.33 (d, J=2.27 Hz, 3 H) 3.16 (t, J=7.20 Hz, 2 H) 3.24 - 4.06 (m, 8 H) 7.49 - 7.84 (m, 2 H) 8.04 - 8.30 (m, 2 H) 8.43 (br. s., 1 H) 8.60 (dd, J=2.15, 0.63 Hz, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]<+>435.3.
Primer 306. 4-(1-(5-(4-etilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-5-metilbenzonitril
[0129]
[0130] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Primera 305 uz korišćenje 2-fluoro-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzonitrila.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.17 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 3.26 - 4.82 (m, 8 H) 7.79 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=11.37 Hz, 1 H) 8.13 (dd, J=8.72, 2.15 Hz, 1 H) 8.29 (br. s., 1 H) 8.47 (br. s., 1 H) 8.60 (d, J=2.27 Hz, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]<+>435.3.
Primer 307. 4-(1-(5-(4-ciklopropilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-3-metilbenzonitril
[0131]
[0132] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Primera 305 uz korišćenje 1-ciklopropilpiperazina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.68 (br. s., 4 H) 2.33 (d, J=2.27 Hz, 3 H) 3.06 (br. s., 4 H) 3.55 (br. s., 4 H) 7.63 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.70 - 7.85 (m, 1 H) 8.11 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1 H) 8.23 (br. s., 1 H) 8.42 (br. s., 1 H) 8.58 (d, J=1.52 Hz, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]<+>447.3.
Primer 308. 4-(1-(5-(4-ciklopropilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-5-metilbenzonitril
[0133]
[0134] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Primera 305 uz korišćenje 1-ciklopropilpiperazina i 2-fluoro-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzonitrila.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.64 - 1.07 (m, 4 H) 2.42 (s, 3 H) 2.60 - 2.85 (m, 1 H) 3.30 (br. s., 4 H) 3.47 - 4.15 (m, 4 H) 7.79 (d, J=7.07Hz, 1 H) 7.88 (d, J=10.86 Hz, 1 H) 8.13 (dd, J=8.72, 2.15 Hz, 1 H) 8.29 (br. s., 1 H) 8.47 (br. s., 1 H) 8.60 (dd, J=2.27, 0.51 Hz, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]<+>447.3.
Primer 309. 4-(1-(5-(4-etilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2,3-dimetilbenzonitril
[0135]
[0136] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Primera 305 uz korišćenje 2,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzonitrila.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.49 - 2.49 (m, 2 H) 3.16 (d, J=7.33 Hz, 3 H) 3.41 (br. s., 8 H) 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.78 - 7.80 (m, 1 H) 8.12 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 8.47 - 8.63 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]<+>431.3.
Primer 310. 4-(1-(5-(4-ciklopropilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2,3-dimetilbenzonitril
[0137]
[0138] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Primera 305 uz korišćenje 1-ciklopropilpiperazina i 2,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzonitrila.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 (br. s., 4 H) 2.30 (s, 3 H) 2.49 (br. s., 3 H) 3.32 - 5.12 (m, 8 H) 7.44 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.76 - 8.73 (m, 4 H). ESI-MS m/z [M+H]<+>443.3.
Primer 311. 4-(1-(5-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril
[0139]
[0140] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Referentnog Primera 301 uz korišćenje 1-(2,2-difluoroetil)piperazin hidrohlorida.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.42 (s, 3 H) 2.58 (br. s., 4 H) 2.79 (td, J=15.66, 4.29 Hz, 2 H) 3.39 - 3.68 (m, 4 H) 5.95 - 6.35 (m, 1 H) 7.67 (d, J=8.26 Hz, 1 H) 7.71 - 7.80 (m, 2 H) 8.03 - 8.21 (m, 2 H) 8.53 (m, J=2.10, 0.90 Hz, 2 H) 13.13 (br. s., 1 H). ESI-MS m/z [M+H]<+>453.3 min.
Primer 312. 4-(5-hidroksi-1-(5-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril
[0141]
[0142] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Referentnog Primera 301 uz korišćenje 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin dihidrohlorida.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.42 (s, 3 H) 2.59 - 2.74 (m, 4 H) 3.25 (q, J=10.11 Hz, 2 H) 3.39 - 3.71 (m, 4 H) 7.65 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.06 (dd, J=8.72, 2.15 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.39 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.53 (dd, J=2.27, 0.76 Hz, 1 H) 12.45 -13.65 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]<+>471.2.
Primer 322. 2-fluoro-4-(5-hidroksi-1-(5-(4-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril
[0143]
[0144] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Referentnog Primera 301 uz korišćenje 6-(4-(4-cijano-3-fluoro-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinske kiseline i 1-metilpiperazina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.33 (d, J=2.53 Hz, 3 H) 2.84 (s, 3 H) 3.17 (s, 8 H) 7.63 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.70 - 7.79 (m, 1 H) 8.04 - 8.57 (m, 3 H) 8.59 (d, J=1.52 Hz, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]<+>421.3.
Primer 323. 4-(1-(5-(4-ciklopropil-1,4-diazepan-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-3-metilbenzonitril
[0145]
[0146] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Referentnog Primera 301 uz korišćenje 6-(4-(4-cijano-3-fluoro-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinske kiseline i 1-ciklopropil-1,4-diazepana.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.66 - 1.06 (m, 4 H) 1.94 - 2.23 (m, 2 H) 2.33 (d, J=2.02 Hz, 3 H) 2.81 - 3.07 (m, 1 H) 3.41 -4.30 (m, 8 H) 7.54 - 7.70 (m, 1 H) 7.75 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 7.98 - 8.65 (m, 4 H). ESI-MS m/z [M+H]<+>461.3.
Primer 328. (S)-4-(1-(5-(4-etil-3-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-3-metilbenzonitril
[0147]
[0148] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Referentnog Primera 303 uz korišćenje 6-(4-(4-cijano-3-fluoro-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinske kiseline i (S)-1-etil-2-metilpiperazina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (t, J=7.20 Hz, 6 H) 2.33 (d, J=2.27 Hz, 3 H) 3.08 - 3.36 (m, 4 H) 3.42 (br. s., 2 H) 4.11 -4.93 (m, 3 H) 7.64 (br. s., 1 H) 7.71 - 7.80 (m, 1 H) 7.87 - 8.79 (m, 4 H) 9.53 - 10.44 (m, 1 H) 12.23 - 14.36 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]<+>449.3.
Primer 329. (S)-4-(1-(5-(3,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-3-metilbenzonitril
[0149]
[0150] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Referentnog Primera 303 uz korišćenje 6-(4-(4-cijano-3-fluoro-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinske kiseline i (S)-1,2-dimetilpiperazina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (br. s., 3 H) 2.33 (d, J=2.27 Hz, 3 H) 2.84 (s, 3 H) 3.13 - 3.74 (m, 7 H) 7.63 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.71 - 7.78 (m, 1 H) 7.90 - 8.67 (m, 4 H). ESI-MS m/z [M+H]<+>435.3.
4
Primer 330. (R)-4-(1-(5-(4-etil-2-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-3-metilbenzonitril
[0151]
[0152] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Referentnog Primera 303 uz korišćenje 6-(4-(4-cijano-3-fluoro-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinske kiseline, (R)-1-etil-3-metilpiperazina i 6-(4-(4-cijano-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinske kiseline.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.38 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 2.33 (d, J=2.53 Hz, 3 H) 2.95 - 3.26 (m, 4 H) 3.34 - 3.55 (m, 2 H) 3.73 - 4.28 (m, 3 H) 7.64 (br. s., 1 H) 7.71 - 7.78 (m, 1 H) 7.93 - 8.68 (m, 4 H). ESI-MS m/z [M+H]<+>449.3.
Primer 337. (R)-2-fluoro-4-(5-hidroksi-1-(5-(4-izopropil-3-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril
[0153]
[0154] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Referentnog Primera 303 uz korišćenje 6-(4-(4-cijano-3-fluoro-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinske kiseline i (R)-1-izopropil-2-metilpiperazina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (d, J=5.81 Hz, 4 H) 1.30 (d, J=6.32 Hz, 5 H) 2.33 (d, J=2.27 Hz, 3 H) 2.85 - 3.65 (m, 5 H) 3.89 (br. s., 2 H) 4.20 - 4.83 (m, 1 H) 7.64 (br. s., 1 H) 7.70 - 7.79 (m, 1 H) 7.93 - 8.77 (m, 4 H) 9.36 - 10.10 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]<+>463.3.
Primer 338. (R)-4-(1-(5-(4-etil-3-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-lH-pirazol-4-il)-2-fluoro-3-metilbenzonitril
[0155]
[0156] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Referentnog Primera 303 uz korišćenje 6-(4-(4-cijano-3-fluoro-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinske kiseline i (R)-1-etil-2-metilpiperazina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (m, J=7.20, 7.20 Hz, 6 H) 2.33 (d, J=2.27 Hz, 3 H) 2.91 - 4.72 (m, 9 H) 7.63 (br. s., 1 H) 7.71 - 7.79 (m, 1 H) 7.94 - 8.81 (m, 4 H) 9.52 - 10.21 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]<+>449.3.
Primer 339. (S)-2-fluoro-4-(5-hidroksi-1-(5-(4-izopropil-3-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril
[0157]
[0158] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Referentnog Primera 303 uz korišćenje 6-(4-(4-cijano-3-fluoro-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinske kiseline i (S)-1-izopropil-2-metilpiperazina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.50 (m, 9 H) 2.33 (d, J=2.53 Hz, 3 H) 2.88 - 3.64 (m, 5 H) 3.89 (br. s., 2 H) 4.22 -4.92 (m, 1 H) 7.53 - 7.69 (m, 1 H) 7.70 - 7.79 (m, 1 H) 7.84 - 8.79 (m, 4 H) 9.49 - 10.25 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]<+>463.3.
Primer 340. (R)-4-(1-(5-(3,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-3-metilbenzonitril
[0159]
[0160] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Referentnog Primera 303 uz korišćenje 6-(4-(4-cijano-3-fluoro-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinske kiseline i (R)-1,2-dimetilpiperazina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 - 1.53 (m, 3 H) 2.33 (d, J=2.27 Hz, 3 H) 2.84 (br. s., 3 H) 2.93 - 4.70 (m, 7 H) 7.63 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 7.71 - 7.80 (m, 1 H) 7.88 - 8.77 (m, 4 H). ESI-MS m/z [M+H]<+>435.3.
Primer 341. (S)-4-(1-(5-4-etil-2-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-3-metilbenzonitril
[0161]
[0162] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Referentnog Primera 303 uz korišćenje 6-(4-(4-cijano-3-fluoro-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinske kiseline i (S)-1-etil-3-metilpiperazina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.38 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 2.33 (d, J=2.27 Hz, 3 H) 2.68 - 5.32 (m, 9 H) 7.63 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.70 - 7.80 (m, 1 H) 7.94 - 8.73 (m, 4 H) 8.97 - 10.49 (m, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]<+>449.3.
4
Primer 369. 4-(5-hidroksi-1-(5-(4-(pentan-3-il)piperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril
[0163]
[0164] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Referentnog Primera 112 uz korišćenje 6-(4-(4-cijano-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinske kiseline i 1-(pentan-3-il)piperazina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 (t, J=7.33 Hz, 6 H) 1.29 (dt, J=14.08, 6.98 Hz, 2 H) 1.47 (dt, J=14.08, 6.98 Hz, 2 H) 2.26 (t, J=6.57 Hz, 1 H) 2.43 (s, 3 H) 2.56 (br. s., 4 H) 3.37 - 3.48 (m, 2 H) 3.62 (br. s., 2 H) 7.64 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.82 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.05 (dd, J=8.59, 2.27 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.39 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 12.82 (br. s., 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>459.3.
Primer 370. (S)-4-(1-(5-(4-etil-3-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril
[0165]
[0166] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Referentnog Primera 112 uz korišćenje 6-(4-(4-cijano-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinske kiseline i (S)-1-etil-2-metilpiperazina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 - 1.19 (m, 6 H) 2.42 (s, 3 H) 2.47 (br. s., 1 H) 2.52 - 2.59 (m, 1 H) 2.62 - 2.76 (m, 1 H) 2.77 - 2.98 (m, 2 H) 3.06 (d, J=10.61 Hz, 1 H) 3.35 (br. s., 1 H) 3.46 - 3.75 (m, 1 H) 4.05 (br. s., 1 H) 7.60 (dd, J=7.96, 1.64 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=8.72, 2.15 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.43 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 11.83 - 12.92 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>431.3.
Primer 372. (S)-4-(1-(5-(3,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril
[0167]
[0168] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Referentnog Primera 112 uz korišćenje 6-(4-(4-cijano-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinske kiseline i (S)-1,2-dimetilpiperazin dihidrohlorida.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (br. s., 3 H) 2.36 (s, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 2.90 (br. s., 1 H) 3.04 (br. s., 1 H) 3.26 (br. s., 2 H) 3.41 - 3.57 (m, 1 H) 3.73 (d, J=17.68 Hz, 1 H) 4.29 (br. s., 1 H) 7.59 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.72 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.35 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 12.09 (br. s., 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>417.3.
Primer 373. 4-(1-(5-(4-ciklobutilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril
[0169]
[0170] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Referentnog Primera 112 uz korišćenje 6-(4-(4-cijano-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinske kiseline i 1-ciklobutilpiperazina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.58 - 1.71 (m, 2 H) 1.76 -1.90 (m, 2 H) 1.90 - 2.07 (m, 2 H) 2.37 (br. s., 4 H) 2.42 (s, 3 H) 2.83 (quin, J=7.71 Hz, 1 H) 3.44 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 3.64 (br. s., 2 H) 7.63 (dd, J=7.96, 1.64 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=8.59, 2.27 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.40 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.52 (dd, J=2.27, 0.76 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>443.3.
4
Primer 374. (S)-4-(5-hidroksi-1-(5-(3-metil-4-propilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril
[0171]
[0172] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Referentnog Primera 112 uz korišćenje 6-(4-(4-cijano-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinske kiseline i (S)-2-metil-1-propilpiperazin dihidrohlorida.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 0.90 - 1.15 (m, 3 H) 1.35 - 1.56 (m, 2 H) 2.31 - 2.41 (m, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 2.58 - 2.73 (m, 2 H) 2.81 - 3.01 (m, 1 H) 3.02 - 3.17 (m, 2 H) 3.44 - 3.65 (m, 1 H) 4.02 (br. s., 1 H) 7.62 (dd, J=8.05, 1.71 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=0.98 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=8.54, 2.20 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.41 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=1.95 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>445.3.
Primer 375. (R)-4-(1-(5-(4-ciklopropil-3-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril
[0173]
[0174] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Referentnog Primera 112 uz korišćenje 6-(4-(4-cijano-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinske kiseline i (R)-1-ciklopropil-2-metilpiperazin dihidrohlorida.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.26 (br. s., 1 H) 0.36 - 0.51 (m, 2 H) 0.61 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 0.93 - 1.29 (m, 3 H) 1.65 (br. s., 1 H) 2.16 - 2.40 (m, 1 H) 2.43 (s, 3 H) 2.58 (br. s., 1 H) 2.75 - 3.03 (m, 2 H) 3.15 (br. s., 1 H) 3.43 - 3.59 (m, 1 H) 4.09 (br. s., 1 H) 7.66 (d, J=8.32 Hz, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.06 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.38 (br. s., 1 H) 8.53 (d, J=1.77 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>443.3.
4
Primer 377. 4-(5-hidroksi-1-(5-(3,3,4-trimetilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril
[0175]
[0176] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Referentnog Primera 112 uz korišćenje 6-(4-(4-cijano-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinske kiseline i 1,2,2-trimetilpiperazina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 (br. s., 6 H) 2.20 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 2.60 (t, J=5.05 Hz, 2 H) 2.97 - 3.72 (m, 4 H) 7.53 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.36 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.43 (br. s., 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>431.3.
Primer 378. 4-(1-(5-(4-etil-3,3-dimetilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril
[0177]
[0178] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Referentnog Primera 112 uz korišćenje 6-(4-(4-cijano-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinske kiseline i 1-etil,2,2-dimetilpiperazina.<1>H NMR (400 MHz, ACETONITRIL-d3) δ ppm 0.79 -1.20 (m, 9 H) 2.36 - 2.48 (m, 5 H) 2.59 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 3.15 (br. s., 1 H) 3.44 (br. s., 2 H) 3.69 (br. s., 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 1 H) 7.60 - 7.63 (m, 1 H) 7.63 - 7.66 (m, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 8.01 (br. s., 2 H) 8.42 (br. s., 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>445.3.
4
Primer 379. (R)-4-(5-hidroksi-1-(5-(4-izopropil-3-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril
[0179]
[0180] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Referentnog Primera 112 uz korišćenje 6-(4-(4-cijano-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinske kiseline i (R)-1-izopropil-2-metilpiperazina.<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.93 (br. s., 3 H) 1.01 (br. s., 2 H) 1.16 (br. s., 5 H) 2.43 (s, 1 H) 2.47 (s, 3 H) 2.61 (d, J=12.20 Hz, 1 H) 2.75 - 2.98 (m, 1 H) 3.07 (br. s., 1 H) 3.29 (br. s., 2 H) 4.39 (br. s., 1 H) 7.47 - 7.62 (m, 3 H) 7.68 (s, 1 H) 7.95 - 8.11 (m, 2 H) 8.44 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>445.3.
Primer 385. (R)-4-(1-(5-(2,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril
[0181]
[0182] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Referentnog Primera 74 uz korišćenje 6-(4-(4-cijano-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinske kiseline i (R)-1,3-dimetilpiperazin dihidrohlorida koje daje so TFA.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 3.09 (br. s., 1 H) 3.23 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 3.41 (br. s., 3 H) 3.67 - 4.42 (m, 1 H) 4.42 - 5.15 (m, 1 H) 7.67 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.72 -7.81 (m, 2 H) 8.10 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.19 (br. s., 1 H) 8.33 - 8.62 (m, 2 H) 9.98 (br. s., 1 H) 13.20 (br. s., 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>417.3.
4
Primer 388. (R)-4-(1-(5-(4-etil-3-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril
[0183]
[0184] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Referentnog Primera 112 uz korišćenje 6-(4-(4-cijano-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinske kiseline i (R)-1-etil-2-metilpiperazina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (m, J=7.20, 7.20 Hz, 6 H) 2.36 (s, 3 H) 2.39 (br. s., 1 H) 2.45 - 2.52 (m, 1 H) 2.53 - 2.68 (m, 1 H) 2.71 -2.90 (m, 2 H) 2.99 (br. s., 1 H) 3.41 - 3.66 (m, 1 H) 3.97 (br. s., 1 H) 7.53 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.36 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=1.77 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>431.3.
Primer 389. (S)-4-(1-(5-(4-ciklopropil-3-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril
[0185]
[0186] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Referentnog Primera 112 uz korišćenje 6-(4-(4-cijano-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinske kiseline i (S)-1-ciklopropil-2-metilpiperazin dihidrohlorida.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.09 - 0.71 (m, 4 H) 0.87 - 1.23 (m, 3 H) 3.43 (br. s., 1 H) 2.36 (s, 3 H) 2.48 - 2.65 (m, 1 H) 2.72 - 3.14 (m, 3 H) 3.43 (br. s., 2 H) 4.05 (br. s., 1 H) 7.59 (d, J=7.64 Hz, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.70 (br. s., 1 H) 8.00 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.09 (br. s., 1 H) 8.34 (br. s., 1 H) 8.44 - 8.50 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>443.3.
4
Primer 391. (S)-4-(1-(5-(2,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril
[0187]
[0188] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Referentnog Primera 74 uz korišćenje 6-(4-(4-cijano-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinske kiseline i (S)-1,3-dimetilpiperazina koje daje so TFA.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (d, J=7.33 Hz, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 2.84 (s, 3 H) 3.09 (br. s., 1 H) 3.22 (d, J=9.85 Hz, 1 H) 3.28 - 3.93 (m, 3 H) 3.93 - 5.17 (m, 2 H) 7.67 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.71 - 7.86 (m, 2 H) 8.02 -8.30 (m, 2 H) 8.57 (d, J=2.02 Hz, 2 H) 9.78 (br. s., 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>417.3.
Primer 392. (R)-4-(1-(5-(3,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril
[0189]
[0190] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Referentnog Primera 74 uz korišćenje 6-(4-(4-cijano-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinske kiseline i (R)-1,2-dimetilpiperazin dihidrohlorida koje daje so TFA.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (br. s., 3 H) 2.43 (s, 3 H) 2.85 (br. s., 3 H) 2.91 - 3.11 (m, 1 H) 3.12 -3.63 (m, 4 H) 3.63 - 4.81 (m, 2 H) 7.67 (dd, J=8.08, 1.26 Hz, 1 H) 7.71 - 7.87 (m, 2 H) 8.02 -8.30 (m, 2 H) 8.32 - 8.64 (m, 2 H) 9.92 - 10.48 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>417.3.
Primer 393. (S)-4-(5-hidroksi-1-(5-(4-izopropil-3-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril
[0191]
[0192] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Referentnog Primera 112 uz korišćenje 6-(4-(4-cijano-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinske kiseline i (S)-1-izopropil-2-metilpiperazina koje daje so TFA.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 - 1.51 (m, 9 H) 2.43 (s, 3 H) 2.88 - 3.28 (m, 2 H) 3.28 - 3.66 (m, 2 H) 3.90 (br. s., 2 H) 4.61 (br. s., 1 H) 7.64 - 7.71 (m, 1 H) 7.71 - 7.82 (m, 2 H) 8.08 - 8.39 (m, 2 H) 8.63 (s, 2 H) 9.80 (br. s., 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>445.3.
Primer 395. (R)-4-(1-(5-(4-etil-3-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-5-metilbenzonitril
[0193]
[0194] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Referentnog Primera 112 uz korišćenje 6-(4-(4-cijano-5-fluoro-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinske kiseline i (R)-1-etil-2-metilpiperazina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (t, J=7.20 Hz, 6 H) 2.33 (s, 3 H) 2.65 - 2.79 (m, 2 H) 2.88 - 3.02 (m, 2 H) 3.06 (d, J=10.86 Hz, 1 H) 3.10 - 3.21 (m, 1 H) 3.39 (br. s., 1 H) 3.57 - 4.21 (m, 2 H) 7.52 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 7.84 - 7.92 (m, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.23 (d, J=13.14 Hz, 1 H) 8.37 - 8.50 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>449.3.
1
Primer 396. 2-fluoro-4-(5-hidroksi-1-(5-(4-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-metilbenzonitril
[0195]
[0196] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Referentnog Primera 74 uz korišćenje 6-(4-(4-cijano-5-fluoro-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinske kiseline i 1-metilpiperazina koje daje so TFA.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (d, J=17.18 Hz, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 2.85 (br. s., 3 H) 3.21 (br. s., 1 H) 3.34 (br. s., 1 H) 3.40 - 3.74 (m, 2 H) 7.80 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 7.87 (br. s., 1 H) 8.13 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.30 (br. s., 1 H) 8.49 (br. s., 1 H) 8.56 - 8.65 (m, 1 H) 9.85 - 10.51 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>421.3.
Primer 397. (S)-4-(1-(5-(4-etil-3-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-5-metilbenzonitril
[0197]
[0198] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Referentnog Primera 112 uz korišćenje 6-(4-(4-cijano-5-fluoro-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinske kiseline i (S)-1-etil-2-metilpiperazina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.30 (m, 6 H) 2.41 (s, 3 H) 2.79 (dt, J=12.95, 6.54 Hz, 2 H) 2.94 - 3.10 (m, 2 H) 3.13 (d, J=11.37 Hz, 1 H) 3.23 (dd, J=13.14, 8.34 Hz, 1 H) 3.46 (br. s., 1 H) 3.61 - 4.25 (m, 2 H) 7.59 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.91 - 8.00 (m, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.30 (d, J=13.14 Hz, 1 H) 8.45 - 8.57 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>449.3.
2
Primer 400. (S)-4-(1-(5-(3,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-5-metilbenzonitril
[0199]
[0200] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Referentnog Primera 74 uz korišćenje 6-(4-(4-cijano-5-fluoro-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinske kiseline i (S)-1, 2-metilpiperazina koje daje so TFA.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 - 1.47 (m, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 2.85 (br. s., 3 H) 3.07 - 3.71 (m, 5 H) 3.74 - 4.10 (m, 1 H) 4.57 (br. s., 1 H) 7.80 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 7.87 (br. s., 1 H) 8.13 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.30 (br. s., 1 H) 8.49 (br. s., 1 H) 8.60 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 9.87 - 10.44 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>435.3.
Primer 401. (R)-4-(1-(5-(3,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-5-metilbenzonitril
[0201]
[0202] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Referentnog Primera 74 uz korišćenje 6-(4-(4-cijano-5-fluoro-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinske kiseline i (R)-1, 2-metilpiperazina koje daje so TFA.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 - 1.53 (m, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 2.85 (br. s., 3 H) 3.09 - 3.41 (m, 3 H) 3.42 - 3.73 (m, 2 H) 3.75 - 4.09 (m, 1 H) 4.55 (br. s., 1 H) 7.80 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 7.87 (br. s., 1 H) 8.13 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.30 (br. s., 1 H) 8.49 (br. s., 1 H) 8.60 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 9.83 - 10.45 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>435.3.
Primer 408. 4-(5-hidroksi-1-(5-(4-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril
[0203]
[0204] Pomešani su EDC (599 mg, 3.12 mmol), HOBT (211 mg, 1.561 mmol) i 6-(4-(4-cijano-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinska kiselina (500 mg, 1.561 mmol) u DMF (10 ml) pa su dodani 1-metilpiperazin (519 µl, 4.68 mmol) i DIPEA (818 µl, 4.68 mmol), a rastvor je mešan na 20° C preko noći. Reakciona smeša je tada prečišćena uz pomoć preparativne HPLC (15-40% ACN u vodi uz bazne uslove) koje daje slobodnu bazu, koja je suspendovana u acetonitrilu (28 mL) pa je tretirana sa 1 N vodenom hlorovodoničnom kiselinom (2.341 mL, 2.341 mmol). Nastala zamućena smeša je grejana dok nije postala bistra pa je ostavljena da se ohladi do ambijentalne temperature. Smeša je filtrirana, a filtrat je ohlađen do 0° C pa je ponovo filtriran. Filtrat je razređen sa etil etrom (10 mL) koje daje čvrstu materiju, a smeša je grejana do rastvaranja celokupne čvrste materije, a tada je ohlađena do ambijentalne temperature koje daje čvrstu materiju. Smeša je ohlađena do 0° C pa je filtrirana, a čvrsta materija je osušena u vakuumu na 80° C tokom 1 h koje daje jedinjenje iz naslova u formi hidrohloridne soli (94 mg, 13.7%) kao svetlo-ljubičasta čvrsta materija.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.43 (s, 3 H) 2.79 (s, 3 H) 3.16 (br. s., 4 H) 3.64 - 4.57 (m, 4 H) 7.67 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.78 (br. s., 1 H) 8.12 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 8.21 (br. s., 1 H) 8.51 (br. s., 1 H) 8.57 - 8.61 (m, 1 H); ESI-MS m/z (M+H)<+>izračunato za for C22H22N6O2, 403.18; pronađeno 403.2.
Referentan Primer 412. (S)-4-(1-(5-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril
[0205]
4
[0206] Pomešani su 6-(4-(4-cijano-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinska kiselina (50.0 mg, 0.156 mmol), (S)-N,N-dimetilpirolidin-3-amin (26.7 mg, 0.234 mmol), i N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (44.9 mg, 0.234 mmol) u DMF (1561 µl). Dodani su HOBT (35.9 mg, 0.234 mmol) i DIPEA (136 µl, 0.781 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se mešana preko noći. Tada je dodana 1 N vodena hlorovodonična kiselina (21 ml), a reakciona smeša je prečišćena uz pomoć preparativne HPLC uz eluciju sa 0.1% mravljom kiselinom u vodi i 5-30% acetonitrilom koje daje jedinjenje iz naslova (30 mg, 0.072 mmol, 46.1%) u formi krem-bele čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.78 - 1.88 (m, 1 H) 2.24 (br. s., 3 H) 2.36 (br. s., 3 H) 2.42 (s, 3 H) 2.88 -3.05 (m, 2 H) 3.59 - 3.81 (m, 4 H) 7.58 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.95 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.11 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.62 (s, 1 H); ESI-MS m/z (M+H)<+>izračunato za for C23H24N6O2, 417.20; pronađeno 417.5.
Primer 414. 4-(1-(5-(4-ciklopropilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril
[0207]
[0208] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Referentnog Primera 412 uz korišćenje 1-ciklopropilpiperazina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.30 - 0.38 (m, 2 H) 0.39 - 0.48 (m, 2 H) 1.64 - 1.72 (m, 1 H) 2.43 (s, 3 H) 2.52 - 2.69 (m, 4 H) 3.58 (br. s., 4 H) 7.61 - 7.68 (m, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.82 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.04 (dd, J=8.59, 2.27 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.39 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=2.27 Hz, 1 H); ESI-MS m/z (M+H)<+>izračunato za C24H24N6O2, 429.20; pronađeno 429.5.
Primer 415. 4-(5-hidroksi-1-(5-(4-propilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril
[0209]
[0210] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Referentnog Primera 412 uz korišćenje 1-propilpiperazin dihidrobromida.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.53 (dq, J=15.09, 7.43 Hz, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 2.53 - 2.60 (m, 2 H) 2.74 (br. s., 4 H) 3.63 (br. s., 4 H) 7.60 - 7.65 (m, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.83 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.05 (dd, J=8.59, 2.27 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.39 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=1.52 Hz, 1 H); ESI-MS m/z (M+H)<+>izračunato za C24H26N6O2, 431.21; pronađeno 431.5.
Primer 424. 4-(5-hidroksi-1-(5-(4-propil-1,4-diazepan-1-karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril
[0211]
[0212] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Referentnog Primera 412 uz korišćenje 1-propil-1,4-diazepana.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77 - 0.94 (m, 3 H) 1.42 - 1.59 (m, 2 H) 1.89 (br. s., 2 H) 2.42 (s, 3 H) 2.56 (br. s., 1 H) 2.72 (br. s., 1 H) 2.78 - 2.97 (m, 3 H) 3.04 (br. s., 1 H) 3.50 (br. s., 2 H) 3.65 (br. s., 1 H) 3.73 (br. s., 1 H) 7.52 - 7.59 (m, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.89 - 8.06 (m, 3 H) 8.45 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=1.01 Hz, 1 H); ESI-MS m/z (M+H)<+>izračunato za C25H28N6O2, 445.23; pronađeno 445.5.
Primer 430. 4-(5-hidroksi-1-(4-metil-5-(4-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)benzonitril
[0213]
[0214] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način koji je sličan onom iz Referentnog Primera 412 uz korišćenje 6-(4-(4-cijanofenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)-4-metilnikotinske kiseline i 1-metilpiperazina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.39 (s, 3 H) 2.82 (s, 3 H) 4.02 (br. s., 4 H) 4.56 (br. s., 4 H) 7.79 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.12 (br. s., 2 H) 8.37 (s, 1 H) 8.59 (br. s., 2 H); ESI-MS m/z (M+H)<+>izračunato za C22H22N6O2, 403.18; pronađeno 403.3.
Primer 433. (S)-4-(1-(5-(4-etil-2-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-5-metilbenzonitril
[0215]
[0216] Pomešani su 6-(4-(4-cijano-5-fluoro-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinska kiselina (100 mg, 0.296 mmol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (47.9 mg, 0.355 mmol), N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (68.0 mg, 0.355 mmol), DMF (volumen: 591 µl), i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (258 µl, 1.478 mmol). Narandžasti rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 5 min, tada je dodan (S)-1-etil-3-metilpiperazin dihidrohlorid (65.4 mg, 0.325 mmol), a reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 12 h. Reakciona smeša je razređena sa od ranije pripremljenom smešom voda:etanol (1:1, 5 mL). Reakciona smeša je zakiseljena do pH 5 uz pomoć 1 N HCl. Rastvor je ostavljen da se polako mešana na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Precipitat je filtriran, a čvrsta materija je isprana sa smešom voda:etanol (1:1, 2 mL) pa je osušena na filter-papiru. Bela čvrsta materija je sakupljena i dodatno osušena u vakuumu. Osušena čvrsta materija je rastvorena u 10 volumena smeše voda:etanol (1:1) pa je mešana na temperaturi refluksa sve do tačke kada rastvor postaje gotovo potpuno proziran. Vrući rastvor je filtriran, a tada je polako ohlađen do ambijentalne temperature pa je polako mešan na ambijentalnoj temperaturi preko noći koje daje čvrstu materiju. Ova čvrsta materija je filtrirana i isprana sa smešom voda:etanol (1:1, 2 mL), delomično osušena na filter-papiru, pa je osušena u vakuumu koje daje jedinjenje iz naslova (57.9 mg, 0.129 mmol, prinos: 43.7%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.30 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 2.14 - 2.28 (m, 1 H) 2.31 - 2.45 (m, 4 H) 2.53 - 2.60 (m, 2 H) 2.81 - 3.06 (m, 2 H) 3.13 - 3.43 (m, 2 H) 4.08 - 4.62 (m, 1 H) 7.64 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.96 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.19 (d, J=12.63 Hz, 1 H) 8.43 - 8.52 (m, 2 H). ESI-MS m/z [M+H]<+>449.3, retenciono vreme: 0.79 min.
Primer 434. (R)-4-(1-(5-(4-etil-2-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril
[0217]
[0218] Pomešani su 6-(4-(4-cijano-2-metilfenil)-5-hidroksi-1H-pirazol-1-il)nikotinska kiselina (100 mg, 0.312 mmol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (50.6 mg, 0.375 mmol), N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (71.8 mg, 0.375 mmol), DMF (volumen: 624 µl), i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (273 µl, 1.561 mmol). Rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 5 min, a tada je dodan (R)-1-etil-3-metilpiperazin dihidrohlorid (69.1 mg, 0.343 mmol). Reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 12 h. Reakciona smeša je razređena sa od pre pripremljenom smešom voda:etanol (1:1, 10 mL). Reakciona smeša je zakiseljena do pH 5 uz pomoć 1 N HCl pa je ostavljena da se polako meša na ambijentalnoj temperaturi preko noći. Precipitat je filtriran, čvrsta materija je isprana sa smešom voda:etanol (1:1, 2 mL), a tada je osušena na filter-papiru. Bela čvrsta materija je sakupljena i dodatno osušena u vakuumu. Osušena čvrsta materija je rastvorena u 10 volumena smeše voda:etanol (1:1) pa je mešana na temperaturi refluksa do tačke kada je rastvor postao gotovo potpuno proziran. Vrući rastvor je filtriran, polako ohlađen do ambijentalne temperature pa je polako mešan na ambijentalnoj temperaturi preko noći koje daje čvrstu materiju. Ova čvrsta materija je filtrirana i isprana sa smešom voda:etanol (1:1, 2 mL), delomično osušena na filter-papiru, a tada je sakupljena i osušena u vakuumu koje daje jedinjenje iz naslova (67.7 mg, 0.157 mmol, prinos: 50.4%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 (s, 3 H) 1.21 - 1.37 (m, 3 H) 1.92 - 2.06 (m, 1 H) 2.09 - 2.21 (m, 1 H) 2.42 (s, 5 H) 2.67 - 2.99 (m, 2 H)3.05 - 4.61 (m, 3 H) 7.61 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.86 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.00 (dd, J=8.59, 2.27 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.40 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=2.27 Hz, 1 H). ESI-MS m/z [M+H]<+>431.3, retenciono vreme: 0.80 min.
Primer R1. N-tert-butil-6-(5-okso-4-piridin-3-il-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-karboksamid
[0219]
[0220] Pripremljena je slobodna baza jedinjenja iz Primer 18 iz dokumenta US 2010/0093803.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (s, 9 H) 1.40 - 1.44 (m, 1 H) 7.40 (dd, J=7.83, 4.80 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.30 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 8.35- 8.44 (m, 2 H) 8.55 (br. s., 1 H) 8.78 - 8.93 (m, 1 H) 9.13 (br. s., 1 H) 13.29 (br. s., 1 H), ESI-MS m/z [M+H]<+>337.4.
[0221] Jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da se administriraju sama za sebe ili uz pomoć neke farmaceutske kompozicije. U praksi, jedinjenja iz ovoga pronalaska se uobičajeno administriraju u formi farmaceutskih kompozicija, odnosno, kao smeša sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom. Omer i priroda bilo kojih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata se određuju na osnovu karakteristika izabranog jedinjenja iz ovoga pronalaska, izabrane rute administriranja, i standardne farmaceutske prakse.
[0222] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže: jedinjenje iz ovoga pronalaska i najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi ekscipijent.
[0223] Kod efektivnog tretmana nekog pacijenta u potrebi, jedinjenje iz ovoga pronalaska može da se administrira u bilo kojoj formi i preko bilo koje rute koje čine pomenuto jedinjenje biodostupnim. Jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da se administriraju preko brojnih ruta, uključujući oralnu, a posebno uz pomoć tableta i kapsula. Jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da se administriraju preko parenteralnih ruta, a posebno uz pomoć inhalacije, supkutano, intramišićno, intravenozno, intraarterijalno, transdermalno, intranazalno, rektalno, vaginalno, okularno, topikalno, sublingvalno, i bukalno, intraperitonealno, intraadipozalno, intratekalno i uz pomoć lokalne dostave, na primer preko katetera ili stenta.
[0224] Stručnjak može lako da odabere odgovarajuću formu i rutu za administriranje na osnovu specifičnih karakteristika izabranog jedinjenja, poremećaja ili stanja koje se tretira, ozbiljnosti pomenutog poremećaja ili stanja, i drugih relevantnih uslova. Farmaceutske kompozicije iz ovoga pronalaska mogu da se administriraju pacijentu, na primer, u formi tableta, kapsula, kesica, listića, pastila, vafla, eliksira, masti, transdermalnih nalepnica, aerosolova, inhalanata, čepića, rastvora, i suspenzija.
[0225] Farmaceutske kompozicije iz ovoga pronalaska su pripremljene na način koji je dobro poznat u farmaceutskoj industriji, a sadrže najmanje jedno jedinjenje iz ovoga pronalaska kao aktivan sastojak. Količina jedinjenja iz ovoga pronalaska može da varira u zavisnosti o određenoj formi, a konvencionalno može da se kreće između 1% do oko 50% težine unitarne dozne forme. Termin "farmaceutski prihvatljivi ekscipijent" se odnosi na one ekscipijente koji se tipično koriste za pripremu farmaceutskih kompozicija i treba da bude farmaceutski čist i ne-toksičan u količinama u kojima se koristi. To su generalno čvrste materije, polu-čvrste materije, ili tečne materije koje u agregatu mogu da služe kao prenosnik ili medijum za pomenuti aktivni sastojak. Neki primeri farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata mogu da se pronađenu u Remington's Pharmaceutical Sciences i u Handbook of Pharmaceutical Excipients, i uključuju razređivaće, prenosnike, nosioce, masne baze, veznike, dezintegrante, lubrikante, glidante, zaslađivaće, agense za ukus, baze od gela, matrice za odloženo otpuštanje, agense za stabilizovanje, konzervanse, rastvarače, agense za suspendovanje, pufere, agense za emulziju, boje, propelante, prelive, i drugo.
[0226] Pomenute farmaceutske kompozicije se preferirano formuliraju kao unitarna dozna forma, pri čemu svaka doza tipično sadrži od oko 0.5 mg do oko 100 mg jedinjenja iz ovoga pronalaska. Termin "unitarna dozna forma" se odnosi na fizički diskretnu jedinicu koja sadrži od pre određenu količinu aktivnog sastojka, zajedno sa nekim prikladnim farmaceutskim ekscipijentom, pri čemu se tokom doznog režima koristi jedna ili više sa ciljem da se proizvede željeni terapeutski efekt. Jedna ili više "unitarnih doznih forma" mogu da se uzmu sa ciljem da se postigne doziranje iz tretmana, tipično kroz dnevni raspored.
[0227] U jednoj posebnoj varijaciji, pomenuta kompozicija je neka farmaceutska kompozicija koja je adaptirana za oralno administriranje, poput tablete ili kapsule ili je neka tečna formulacija, na primer, rastvor ili suspenzija, koja je adaptirana za oralno administriranje. U još jednoj posebnoj varijaciji, pomenuta farmaceutska kompozicija je neka tečna formulacija koja je adaptirana za parenteralno administriranje.
[0228] Jedinjenja iz ovoga pronalaska su inhibitori jedne ili više PHD izoforma, i kao takvi su korisni za tretman i prevenciju stanja koja su povezana sa HIF.
[0229] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje kao šta je ovde opisano za upotrebu u tretmanu stanja koja su povezana sa HIF, koje podrazumeva: administriranje nekom pacijentu u potrebu neku efektivnu količinu nekog jedinjenja iz ovoga pronalaska. U drugoj izvedbi, obezbeđeno je jedinjenje iz ovoga pronalaska koje se upotrebljava kao lek. Jedinjenja iz ovoga pronalaska su korisna kao inhibitori PHD kod brojnih subjekata (na primer, ljudi, neljudski sisari i životinje koje nisu sisari).
[0230] Kao šta se ovde koristi, termini "stanje", "poremećaj," i "bolest" se odnose na bilo koje nezdravo ili abnormalno stanje. Termin "stanja povezana sa HIF" uključuju stanja, poremećaje, i bolesti u kojima inhibicija PHD obezbeđuje neku terapeutsku korist, poput hipoksičnih stanja, uključujući kardiovaskularne poremećaje, hematološke poremećaje, pulmonalne poremećaje, bubrežne poremećaje, moždane poremećaje, i rak.
[0231] Termini "hipoksija" i "hipoksično" se odnose na nivoe kiseonika koji su ispod normale i mogu da dovedu do ćelijske disfunkcije i čak ćelijske smrti. Hipoksija može da bude uzrokovana smanjenim protokom krvi, nedovoljnim količinama kiseonika u krvi, smanjenim kapacitetom krvi da prenosi kiseonik, i zbog brojnih drugih uzroka. Termin "hipoksično stanje" uključuje, ali bez ograničenja, ishemična stanja (ishemična hipoksija). Termin "ishemija" se odnosi na nedovoljnu dostavu krvi ćelijama, tkivu, ili organu, a povezana je sa redukcijom kiseonika koji se dostavlja tkivima.
[0232] Budući da su srce, mozak, i bubrezi posebno osetljivi na hipoksični stres inhibitori PHD su korisni kod tretmana kardiovaskularnih poremećaja, poput ishemičnih stanja, hematoloških poremećaja, poput anemije, i bubrežnih poremećaja.
1
[0233] Ishemija može da se pojavi zbog smanjene cirkulacije usled kapi, miokardijalnog infarkta, kongestivnog zatajanja srca, ateroskleroze, i formiranja tromba u nekoj arteriji ili veni, blokade neke arterije ili vene zbog embolije, vaskularnog zatvaranja usled raznih uzroka. Takva stanja mogu da smanje protok krvi, proizvedu stanje hipoperfuzije u nekom organu ili tkivu, ili da potpuno blokiraju protok krvi.
[0234] Druga stanja koja mogu da dovedu do ishemije uključuju oštećenje tkiva zbog traume ili ozlede, poput, na primer, ozlede kičmene moždine; viralnu infekciju. Termin "stanja povezana sa HIF" uključuje već pomenuti termin "ishemična stanja" koji se odnosi na stanja ili događaje koji su povezani sa ili rezultuju ishemijom. Tako, termin "stanja povezana sa HIF" uključuje stanja povezana sa ili koja su nastala tokom ishemije uključujući, ali bez ograničenja, događaje koji su izabrani iz grupe koja obuhvata pulmonalni embolizam, perinatalnu hipoksiju, cirkulatorni šok uključujući, na primer, hemoragiju, sepsu, kardiogeni događaj, itd.; visinsku bolest, akutno respiratorno zatajanje, intestinalni infarkt, akutno zatajanje bubrega, renalnu ishemičnu reperfuzijsku ozledu, aterosklerozu, hroničnu venoznu insuficijenciju, kongestivno zatajanje srca, srčana ciroza (kongestivna hepatopatija), dijabetes, makularnu degeneraciju, apneju tokom spavanja, Raynaud-ovu bolest, sistemsku sklerozu, okluzivnu arterijsku bolest, tranzijentne ishemične napade, hroničnu bolest jetra usled alkoholizma, hronično zatajanje bubrega, periferne vaskularne poremećaje, razne čireve, opekline, hronične rane, i slično. Ishemija može takođe da se pojavi kada se pacijenti dovode u stanje opšte anestezije, i može da uzrokuje oštećenje tkiva u organima koji su pripremljeni za transplantaciju.
[0235] Druga izvedba je jedinjenje, kao šta je ovde opisano, koje se upotrebljava u tretmanu ishemičnih stanja. Precizno, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje, kao šta je ovde opisano, sa upotrebu u tretmanu miokardijalnog infarkta, uključujući akuti miokardijalni infarkt. Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje, kao šta je ovde opisano, za upotrebu u tretmanu akutnog zatajanja srca. Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje, kao šta je ovde opisano, za upotrebu u tretmanu kongestivnog zatajanja srca. Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje, kao šta je ovde opisano, za upotrebu u tretmanu pogoršanja kongestivnog zatajanja srca sa ili bez akutnog miokardijalnog infarkta. Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje, kao šta je ovde opisano, za upotrebu u tretmanu kapi. Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje, kao šta je ovde opisano, za upotrebu u tretmanu akutne ozlede bubrega koja ima ishemičnu i neishemičnu etiologiju.
2
[0236] Hipoksija rezultuje nakon smanjene količine kiseonika u krvi zbog pulmonalnih poremećaja (hipoksična hipoksija) poput COPD, snažne pneumonije, pulmonalnog edema, pulmonalne hipertenzije, i slično. Hipoksija takođe nastaje usled anemičnih stanja (anemična hipoksija) poput želudačnih ili duodenalnih čireva, bolesti jetra ili bubrega, trombocitopenije ili poremećaja koagulacije krvi, raka ili drugih hroničnih bolesti, hemoterapije kod lečenja tumora i drugih terapeutskih intervencija koji dovode do anemije, i slično, smanjene koncentracije hemoglobina ili broja krvnih ćelija, i visinske bolesti, i slično.
[0237] Termin "stanja povezana sa HIF" specifično uključuje, ali bez ograničenja, COPD. Termin "stanja povezana sa HIF" specifično uključuje pulmonalne poremećaje, ali bez ograničenja, poput bolesti difuznih parenhimalnih pluća kao idiopatske intersticijalne pneumonije, idiopatske pulmonalne fibroze, uobičajene intersticijalne pneumonije, deskvamativne pulmonalne fibroze, pneumonije u organizaciji s obliteracijskim bronhiolitisom, akutne intersticijalne pneumonije, ne-specifične intersticijalne pneumonije, respiratornog bronhiolitisa povezanog sa intersticijalnom bolesti pluća, pneumonije u organizaciji s obliteracijskim bronhiolitisom, limfocitne intersticijalne pneumonije, hipersenzitivni pneumonitis, i smanjene pulmonalne funkcije zbog lupusa, sarkoidoze, Wegner-ove granulomatoze, zračenja grudnog koša, i određenih lekova, na primer, amiodaron, bleomicin, busulfan, metotreksat, i nitrofurantoin.
[0238] Termin "anemija" se odnosi na smanjivanje broja crvenih krvnih ćelija i/ili nivoa hemoglobina u krvi u odnosu na normalne krvne nivoe.
[0239] Termin "stanja povezana sa HIF" uključuje anemiju, i specifično uključuje, ali bez ograničenja, anemiju koja je indukovana hemoterapijom (poput tretmana sa antiviralnim režimima protiv HIV-a i hepatitisa), anemiju neke hronične bolesti, anemiju povezanu sa tumorskim stanjima, anemiju nastalu nakon tretiranja raka, anemiju usled hroničnih imunoporemećaja poput reumatoidnog artritisa, upalne bolesti creva, lupusa, menstruacije, dificijencije procesiranja gvožđa, akutne ili hronične bolesti bubrega, infekcije, upale, zračenja, toksina, dijabetesa, infekcije zbog, na primer, virusa, bakterija, i/ili parazita, anemija može da bude povezana sa gubitkom krvi zbog, na primer, traume, želudačnih čireva, duodenalnih čireva, hemoroida, raka želuca ili debelog creva, ozlede, hirurških procedura; bolesti povezanih sa zatajanju koštane srži ili smanjene funkcije koštane srži; mikrocitne anemije, hipohrome anemije, sideroblastične anemije, i slično.
[0240] Termin "stanja povezana sa HIF" uključuje rak, uključujući leukemiju (hroničnu mijelogenu leukemiju i hroničnu limfocitnu leukemiju); rak dojke, rak genitourinarnog sistema, rak kože, rak kostiju, rak prostate, i rak jetra; rak mozga; rak grla, žučne kese, rektuma, paratiroidne žlezde, troidne žlezde, adrenalne žlezde, neuralnog tkiva, bešike, glave, vrata, želuca, bronhija, i bubrega; karcinom bazalnih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, metastatski karcinom kože, osteosarkom, Ewing-ov sarkom, sarkom ćelija vetikuluma, i Kaposi-ev sarkom; mijelom, tumor gigantskih ćelija, tumor ćelija Langerhansovih ostrvca, akutni i hronični limfocitni i granulocitni tumori, tumor vlasastih ćelija, adenom, medularni karcinom, feohromocitom, razni mukozalni neuromi, intestinalni ganglioneuromi, hiperplastični tumor kornealnog nerva, tumor marfanoidnog habitusa, Wilms-ov tumor, seminom, tumor jajnika, tumor leiomioma, cervikalnu displaziju, neuroblastom, retinoblastom, mijelodisplastični sindrom, rabdomiosarkom, astrocitom, ne-Hodgkin-ov limfom, malignu hiperkalcemiju, policitermija vera, adenokarcinom, multiformni glioblastom, gliom, razne limfome, i maligne melanome, između ostalog.
[0241] Termini "tretirati", "tretman", i "tretiranje" podrazumevaju poboljšanje ovde opisanih stanja. Termini "tretirati", "tretman", i "tretiranje" uključuju sve procese koji omogućavaju usporavanje, prekidanje, zaustavljanje, kontrolisanje, ili stopiranje pomenutog stanja ili napredovanjq ovde opisanih stanja, ali ne indiciraju nužno totalnu eliminaciju svih simptoma ili izlečenje pomenutog stanja. Predviđeno je da termini "tretirati", "tretman", i "tretiranje" uključuju terapeutski tretman pomenutih poremećaja. Predviđeno je da termini "tretirati", "tretman", i "tretiranje" uključuju profilaktički tretman takvih poremećaja.
[0242] Kao šta se ovde koristi termin "pacijent" i "subjekt" uključuje ljude i ne-humane životinje, na primer, sisare, poput miša, pacova, zamoraca, pasa, mačaka, zečeva, goveda, konja, ovaca, koza, i svinja. Termin takođe uključuje ptice, ribe, gmizavce, vodozemce, i slično. Podrazumeva se da je posebno naglašen pacijent čovek. Takođe, posebno naglašeni pacijenti i subjekti su ne-humani sisari, poput miševa, pacova, i pasa.
[0243] Kao šta se ovde koristi, termin "efektivna količina" se odnosi na količinu jedinjenja iz ovoga pronalaska koja tretira, nakon administriranja pojedinačne ili multiple doze, nekog pacijenta koji pati od pomenutog stanja. Efektivna količina može lako da se odredi od strane stručnjaka, koji poznaje ovu tehničku oblast, primenom poznatih tehnika i uz pomoć uporedbe
4
rezultata dobivenih u analognim uslovima. Kod određivanja efektivne količine, doza, brojni faktori se određuju od strane osobe koja određuje dijagnozu, uključujući, ali bez ograničenja: vrste pacijenata; veličinu, dob, i opšte stanje; specifično stanje, analizirani poremećaj, ili bolest; stepen ili ozbiljnost stanja, analizirani poremećaj, ili bolest, odgovor pojedinih pacijenata; jedinjenje koje se administrira; modus administriranja; karakteristike biodostupnosti preparata koji se administrira; izabrani dozni režim; uporedna upotreba drugih lekova; i drugi relevantni uslovi. Efektivna količina iz ovoga pronalaska, dozni tretman, se očekuje da se kreće u rasponu od 1 mg do 200 mg. Specifične količine mogu da se odrede od strane stručnjaka. Mada se pomenute doze baziraju na prosečnom ljudskom subjektu koji ima masu od oko 60 kg do oko 70 kg, lekar može da odredi odgovarajuću dozu za nekog pacijenta (na primer, deteta) čija masa ne spada u pomenuti težinski raspon.
[0244] Jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da budu pomešani sa jednim ili više drugih farmakološki aktivnih jedinjenja ili terapija za tretman jednog ili više poremećaja, bolesti ili stanja povezanih sa HIF, a mogu da se administriraju simultano, sekvencijaln ili odvojeno kombinovano sa jednim ili više jedinjenja ili terapija za tretman artritisa, uključujući reumatoidni artritis i osteoartritis, ili za tretman raka, uključujući hematološka maligna stanja, poput akutne mijeloidne leukemije, hronične limfocitne leukemije B-ćelija, limfom B-ćelija, i limfom T-ćelija, i karcinome, poput tumora pluća, pankreasa, i debelog creva. Takve kombinacije mogu da ponude značajne terapeutske prednosti, uz malo nus-pojava, poboljšanu sposobnost tretiranja nepovoljnih populacija pacijenata, ili sinergističko delovanje.
[0245] Delovanje jedinjenja kao inhibitori PHD može da se odredi uz pomoć brojnih postupaka, uključujući in vitro i in vivo postupke.
Primer A. Inhibiranje PHD encima
[0246] IC50vrednosti PHD2 encima (ostaci 181-417) su određene uz pomoć mešanja rastućih količina inhibitora sa fiksnom količinom encima (finalna koncentracija: 5 nM) uz peptida koji je bio označen sa biotinom (Biotin-Asp-Leu-Glu-Met-Leu-Ala-Pro-Tyr-Ile-Pro-Met-Asp-Asp-Asp-Phe-Gln-Leu, finalna koncentracija: 1 µM) i 2-oksiglutarata (finalna koncentracija: 2 µM) u 50 mM HEPES, 50 mM KCl, 0.5 mM TCEP, 2 µM FeCl2, 0.1 mg/ml BSA, kod pH 7.3. Reakcija je provedena uz pomoć pre-inkubiranja encima u prisutnosti inhibitora tokom 60 min na sobnoj temperaturi. Aktivnost slobodnog encima je izmerena uz pomoć dodavanja pomenutog peptida, 2-oksoglutarata (vidi iznad za finalne koncentracije), i askorbinske kiseline (finalna koncentracija: 1 mM). Encimska aktivnost je prekinuta nakon 60 min uz pomoć dodavanja viška čvrsto-vezujućeg inhibitora. Količina oslobođenog produkta je izmerena uz pomoć LC/MS sistema (Agilent HPLC uz API3000 Mass Spectrometer od Applied Biosystems). Podaci su analizirani primenom klasične jednačine za izotermu sa ciljem određivanja IC50vrednosti pa su prevedeni u pIC50, tj., -log(IC50), pri čemu IC50je molarna koncentracija, a navedeni su kao pIC50, tj., -log(IC50), pri čemu IC50je molarna koncentracija.
[0247] Tabela A prikazuje rezultate za jedinjenja iz Primera A.
TABELA A: Inhibiranje PHD (pIC50) uz pomoć jedinjenja iz (Pr.)
Primer B. Inhibiranje PHD u ćelijama
[0248] Inhibicija PHD je određivana uz pomoć (sekundarnog ogleda)
Ćelijski ogled HIF-alfa stabilizacije:
[0249] Kardiomiociti H9c2 iz pacova (ATCC) su posejani u mikropločice za kulturu tkiva sa 96-komorica pa su kultivirane tokom 24 h pre dodavanja jedinjenja (serijsko razblaživanje u rasponu od 11 tačaka) ili prenosnika (dimetilsulfoksid). Nakon inkubacije jedinjenja tokom 24 h su pripremljeni celokupni ćelijski ekstrakti uz pomoć liziranja ćelija u puferu za ćelijsku ekstrakciju koji je sadržavao inhibitore proteaze i fosfataze (Meso-Scale Discovery). Sadržaj belančevine HIF1a je određen uz pomoć ELISA (Meso-Scale Discovery), a izražen je kao % u odnosu na maksimalni odgovor koji je dobiven u pozitivnoj kontroli (tj. desferioksamin) (Sigma-Aldrich). EC50s jedinjenja su dobiveni uz pomoć podešavanja krive primenom programa XLfit4 MicroSoft Excel curve-fitting software. EC50posjedinjenja su dobiveni primenom XLfit4 kako bi se izračunala koncentracija jedinjenja koja daje 50% od maksimalnog odgovora desferioksamina.
[0250] Tabela B prikazuje rezulte dobivene na jedinjenjima iz Primera B.
TABELA B: Inhibiranje PHD u ćelijama (pEC50) uz pomoć jedinjenja iz Primera (Pr.)
Primer C. Ogled in vivo kardiozaštite
[0251] Inhibitor PHD ili prenosnik su oralno administrirani 8-sedmica starim mužjacima miševa soja C57 ili pacovima soja Sprague Dawley. Četiri časa nakon doziranja srca su im brzo odstranjena i perfuzirana na retrogradan način uz pomoć modifikovanog Krebs-Henseleitovog pufera u Langendorff-ovom aparatu pod konstantnim pritiskom (80 mmHg). Sa ciljem da se izmeri veličina infarkta, srca su najpre perfuzirana tokom 20 min kako bi se postigla ravnoteža, a tada su podvrgnuta 30-minutnoj globalnoj ishemiji (bez protoka) nakon čega je usledila 60-minutna reperfuzija kod miševa ili 90-minutna reperfuzija kod pacova. Srčane komore su prerezane transverzalno u 5 delova. Rezovi su obojeni sa 1% 2,3,5-trifenil tetrazolijum hloridom (TTC) pa su skenirani sa ciljem da se izmere područje infarkta i ukupno područje. Srčana ozleda je procenjena uz pomoć merenja otpuštanja laktat dehidrogenaze (LDH) u koronarni efluent tokom 60-minutnog perioda reperfuzije (samo kod miševa). Količina oslobađanja LDH je određena uz pomoć kompleta hemikalija LDH activity assay kit (MBL International Corp.) i izražena kao % u odnosu na srca koja su tretirana samo sa prenosnikom.
[0252] Jedinjenje iz Primera 282 je smanjilo područje infarkta kod miševa za 59% kod doze od 30 mg/kg i za 50% kod doze od 10 mg/kg u odnosu na kontrolne vrednosti sa prenosnikom. Odgovarajuća smanjenja oslobađanja LDH u koronarni efluent su 56% i 51% kod doza od 30
1
i 10 mg/kg. Jedinjenje iz Primera 282 je smanjilo područje infarkta kod pacova za 30% kod doze od 5 mg/kg.
Primer D. Određivanje promene srčanog gena za vaskularni endotelijalni faktor rasta (VEGF)
[0253] Inhibitor PHD ili prenosnik su oralno administrirani mužjacima miševa soja C57BL/6 koji su bili podeljeni u grupama od po četiri životinje. Jedinjenja su formulisana u 30% hidroksipropil beta-ciklodekstrinu u 50 mM natrijum fosfatu na pH 7.4 pri čemu su pripremljene doze od 30 mg/kg i 60 mg/kg. Dva časa nakon doziranja, miševi su žrtvovani uz pomoć CO2, a srca su im brzo odstranjena, porezana u 2 dela; donja (apikalna) sekcija je naglo smrznuta i uskladištena na -80° C pa je analizirana sa ciljem otkrivanja promena gena VEGF uz pomoć qRT-PCR uz korišćenje proizvoda #4392938 (Life Technologies) i protokola za izolaciju RNA uz pomoć kompleta hemikalija RNeasy 96 Universal Tissue Kit (Qiagen #74881). Standardi su pripremljeni iz RNA koja potiče od kombinovanih uzoraka životinja koje su bile tretirane samo sa prenosnikom u koncentraciji od 100 µg/mL, a tada je pripremljena kriva od 7 tačaka uz korišćenje razblaženja (1:4) i slepe probe. Primerci su analizirani uz pomoć postupka RNA-to-CT 1-Step i StepOnePlus Real-Time PCR System od Applied Biosystems. Relativno kvantifikovanje je postignuto deljenjem količine VEGF sa količinom referentnog gena. Tretirane grupe i kontrola sa prenosnikom su kombinovane i uprosečene.
Tabela D prikazuje rezultate izabranih jedinjenja iz Primera D.
[0254] Dobro je poznato da povećanje VEGF i drugih angiogenih faktora omogućava zaštitu od ishemične ozlede. Nature Med.9, 653-660 (2003). PHD je važan regulator koji je uključen u regulaciji genske ekspresije. Biochem J.2004, 381 (Pt 3): 761-767. Kod doze od 60 mg/kg, jedinjenje iz Primera 282 obezbeđuje 2-puta veću proizvodnju mRNA od VEGF upoređeno sa jedinjenjem iz Primera R1. Takođe je dobro poznato da je neovaskularizacija, koja je stimulisana uz pomoć VEGF, korisna u nekoliko važnih kliničkih kontekasta, uključujući miokardijalnu ishemiju. Mol. Cell Bio.1996 Sep; 16(9): 4604-4613.
2

Claims (17)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje, naznačeno time, što ima formulu
    ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu q je 0, 1, ili 2; s je 0, 1, ili 2; R3, svaki put, je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, hidroksil, amino, C1-8alkilamino, cijano, halo, opciono supstituisan C1-6alkil, i C1-4alkoksi; R4je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, cijano, halo, metil, etil, metoksi, i trifluorometil; R5je izabran iz grupe koja obuhvata
    G je ugljenik; A je izabran iz grupe koja obuhvata N, O, S, CR6i NR6; E je izabran iz grupe koja obuhvata N, O, S, i CR6; pod uslovom da samo jedan od A i E može da bude O ili S; ili G je N, a A i E su CR6; ili G i A su N, a E je CR6; ili G, A, i E su N; R6, svaki put, je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, cijano, halo, C3-8cikloalkil, opciono supstituisan C1-6alkil, C1-4alkoksi, i trifluorometil; R7je izabran iz grupe koja obuhvata cijano i cijanometil; R8, svaki put, je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, cijano, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, i trifluorometil; i R9je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, C1-6alkil opciono supstituisan sa 1 do 3 fluoro, i C3-8cikloalkil.
  2. 2. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so u skladu sa zahtevom 1, naznačeno time, što
  3. 3. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so u skladu sa zahtevom 1 ili 2, naznačeno time, što R9je C1-6alkil.
  4. 4. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 3, naznačeno time, što s je 1, a q je 1.
  5. 5. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 4, naznačeno time, što svaki R8je vodonik.
  6. 6. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 4, naznačeno time, što jedan od R8je C1-4alkil, a svaki drugi R8je vodonik.
  7. 7. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 4, naznačeno time, što jedan od R8je metil, a svaki drugi R8je vodonik.
  8. 8. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 7, naznačen time, što svaki R3je vodonik, a R4je vodonik.
  9. 9. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, naznačeno time, što je izabrano iz grupe koja obuhvata: 4-(1-(5-(4-etilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril; 4-(5-hidroksi-1-(5-(4-propilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril; 4-(5-hidroksi-1-(5-(4-metil-1,4-diazepan-1-karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril; 4-(5-hidroksi-1-(5-(4-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril; 4 4-(1-(5-(4-(tert-butil)piperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril; 4-(1-(5-(6,6-difluoro-4-metil-1,4-diazepan-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril; 4-(1-(5-(4-etilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-3-metilbenzonitril; 4-(1-(5-(4-etilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-5-metilbenzonitril; 4-(1-(5-(4-ciklopropilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-3-metilbenzonitril; 4-(1-(5-(4-ciklopropilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-5-metilbenzonitril; 4-(1-(5-(4-etilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2,3-dimetilbenzonitril; 4-(1-(5-(4-ciklopropilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2,3-dimetilbenzonitril; 4-(1-(5-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril; 4-(5-hidroksi-1-(5-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril; 2-fluoro-4-(5-hidroksi-1-(5-(4-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril; 4-(1-(5-(4-ciklopropil-1,4-diazepan-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-3-metilbenzonitril; (S)-4-(1-(5-(4-etil-3-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-3-metilbenzonitril; 4-(1-(5-(4-etil-3-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-3-metilbenzonitril; (S)-4-(1-(5-(3,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-3-metilbenzonitril; 4-(1-(5-(3,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-3-metilbenzonitril; (R)-4-(1-(5-(4-etil-2-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-3-metilbenzonitril; 4-(1-(5-(4-etil-2-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-3-metilbenzonitril; (R)-2-fluoro-4-(5-hidroksi-1-(5-(4-izopropil-3-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril; 2-fluoro-4-(5-hidroksi-1-(5-(4-izopropil-3-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril; (R)-4-(1-(5-(4-etil-3-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-3-metilbenzonitril; (S)-2-fluoro-4-(5-hidroksi-1-(5-(4-izopropil-3-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril; (R)-4-(1-(5-(3,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-3-metilbenzonitril; (S)-4-(1-(5-(4-etil-2-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-3-metilbenzonitril; 4-(5-hidroksi-1-(5-(4-(pentan-3-il)piperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril; (S)-4-(1-(5-(4-etil-3-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril; 4-(1-(5-(4-etil-3-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril; (S)-4-(1-(5-(3,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril; 4-(1-(5-(3,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril; 4-(1-(5-(4-ciklobutilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril; (S)-4-(5-hidroksi-1-(5-(3-metil-4-propilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril; (R)-4-(5-hidroksi-1-(5-(3-metil-4-propilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril; 4-(5-hidroksi-1-(5-(3-metil-4-propilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril; (R)-4-(1-(5-(4-ciklopropil-3-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1 H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril; 4-(1-(5-(4-ciklopropil-3-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril; 4-(5-hidroksi-1-(5-(3,3,4-trimetilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril; 4-(1-(5-(4-etil-3,3-dimetilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril; (R)-4-(5-hidroksi-1-(5-(4-izopropil-3-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril; 4-(5-hidroksi-1-(5-(4-izopropil-3-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril; (R)-4-(1-(5-(2,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril; 4-(1-(5-(2,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril; (R)-4-(1-(5-(4-etil-3-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril; (S)-4-(1-(5-(4-ciklopropil-3-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril; (S)-4-(1-(5-(2,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril; (R)-4-(1-(5-(3,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril; (S)-4-(5-hidroksi-1-(5-(4-izopropil-3-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril; (R)-4-(1-(5-(4-etil-3-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-5-metilbenzonitril; 4-(1-(5-(4-etil-3-metilpiperazin-1 -karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-5-metilbenzonitril; 2-fluoro-4-(5-hidroksi-1-(5-(4-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-metilbenzonitril; (S)-4-(1-(5-(4-etil-3-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-5-metilbenzonitril; (S)-4-(1-(5-(3,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-5-metilbenzonitril; (R)-4-(1-(5-(3,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-5-metilbenzonitril; 4-(1-(5-(3,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-5-metilbenzonitril; 4-(1-(5-(4-ciklopropilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril; 4-(5-hidroksi-1-(5-(4-propilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril; 4-(5-hidroksi-1-(5-(4-propil-1,4-diazepan-1-karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril; 4-(5-hidroksi-1-(4-metil-5-(4-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)benzonitril; (S)-4-(1-(5-(4-etil-2-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-5-metilbenzonitril; (R)-4-(1-(5-(4-etil-2-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-5-metilbenzonitril; 4-(1-(5-(4-etil-2-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-5-metilbenzonitril; (R)-4-(1-(5-(4-etil-2-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril; (S)-4-(1-(5-(4-etil-2-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril; i 4-(1-(5-(4-etil-2-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazo-4-il)-3-metilbenzonitril; i ili neka farmaceutski prihvatljiva so od bilo kojeg ovde pomenutog jedinjenja.
  10. 10. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, naznačeno time, što je 4-(1-(5-(4-etilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  11. 11. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, naznačeno time, što je 4-(5-hidroksi-1-(5-(4-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  12. 12. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, naznačeno time, što je 4-(1-(5-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  13. 13. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, naznačeno time, što je (S)-4-(1-(5-(3,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  14. 14. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, naznačeno time, što je (R)-4-(1-(5-(2,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  15. 15. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, naznačeno time, što je (R)-4-(1-(5-(3,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il)-5-hidroksi-1H-pirazol-4-il)-3-metilbenzonitril ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  16. 16. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so kao šta je definisano u bilo kojem od zahteva od 1 do 15, i neki farmaceutski prihvatljivi ekscipijent.
  17. 17. Jedinjenje ili neka farmaceutski prihvatljivu so u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 15, naznačeno time, što se upotrebljava kao lek. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180217A 2013-03-29 2014-03-26 Derivati 6-(5-hidroksi-1h-pirazol-1-il)nikotinamida i njihova primena kao inhibitori phd RS56974B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361806806P 2013-03-29 2013-03-29
US201361916715P 2013-12-16 2013-12-16
EP14726246.3A EP2978752B1 (en) 2013-03-29 2014-03-26 6-(5-hydroxy-1h-pyrazol-1-yl)nicotinamide derivatives and their use as phd inhibitors
PCT/US2014/031918 WO2014160810A1 (en) 2013-03-29 2014-03-26 6-(5-hydroxy-1h-pyrazol-1-yl)nicotinamide derivatives and their use as phd inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56974B1 true RS56974B1 (sr) 2018-05-31

Family

ID=50792544

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180217A RS56974B1 (sr) 2013-03-29 2014-03-26 Derivati 6-(5-hidroksi-1h-pirazol-1-il)nikotinamida i njihova primena kao inhibitori phd

Country Status (40)

Country Link
US (5) US9040522B2 (sr)
EP (2) EP3336084B1 (sr)
JP (4) JP6282724B2 (sr)
KR (1) KR102376354B1 (sr)
CN (1) CN105492433B (sr)
AP (1) AP2015008783A0 (sr)
AU (1) AU2014241183B2 (sr)
BR (1) BR112015020350B1 (sr)
CA (1) CA2903875C (sr)
CL (1) CL2015002473A1 (sr)
CR (1) CR20150517A (sr)
CY (1) CY1120029T1 (sr)
DK (1) DK2978752T3 (sr)
EA (1) EA031647B1 (sr)
EC (1) ECSP15045801A (sr)
ES (1) ES2660914T3 (sr)
GE (1) GEP201706761B (sr)
HR (1) HRP20180341T1 (sr)
HU (1) HUE038220T2 (sr)
IL (1) IL240803B (sr)
JO (1) JO3722B1 (sr)
LT (1) LT2978752T (sr)
ME (1) ME03024B (sr)
MX (1) MX370388B (sr)
MY (1) MY184218A (sr)
PE (1) PE20151860A1 (sr)
PH (1) PH12015502248B1 (sr)
PL (1) PL2978752T3 (sr)
PT (1) PT2978752T (sr)
RS (1) RS56974B1 (sr)
SG (1) SG11201506749XA (sr)
SI (1) SI2978752T1 (sr)
SM (1) SMT201800112T1 (sr)
TN (1) TN2015000397A1 (sr)
TR (1) TR201802632T4 (sr)
TW (1) TWI635084B (sr)
UA (1) UA118965C2 (sr)
UY (1) UY35513A (sr)
WO (1) WO2014160810A1 (sr)
ZA (1) ZA201506484B (sr)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3336084B1 (en) 2013-03-29 2021-03-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited 6-(5-hydroxy-1h-pyrazol-1-yl)nicotinamide derivatives and their use as phd inhibitors
RS60906B1 (sr) 2014-10-06 2020-11-30 Vertex Pharma Modulatori regulatora transmembranske provodljivosti za cističnu fibrozu
LT3519401T (lt) 2016-09-30 2021-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliavimo moduliatorius, farmacinės kompozicijos, gydymo būdai ir moduliatoriaus gamybos būdas
PT3551622T (pt) 2016-12-09 2020-11-12 Vertex Pharma Modulador do regulador da condutância transmembrana da fibrose quística, composições farmacêuticas, métodos de tratamento e processo de fabrico do modulador
US11253509B2 (en) 2017-06-08 2022-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
CN107163043A (zh) * 2017-06-16 2017-09-15 上海毕得医药科技有限公司 一种吡唑并[1,5‑a]吡啶‑3‑羧酸酯衍生物的合成方法
WO2019018395A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHODS OF TREATING CYSTIC FIBROSIS
TWI799435B (zh) 2017-08-02 2023-04-21 美商維泰克斯製藥公司 製備化合物之製程
US10654829B2 (en) 2017-10-19 2020-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
CA3085006A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
CN111918865B (zh) 2018-03-30 2023-10-27 住友化学株式会社 杂环化合物和含有该杂环化合物的有害节肢动物防除组合物
WO2019195739A1 (en) * 2018-04-05 2019-10-10 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US11414439B2 (en) 2018-04-13 2022-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
CN111349077B (zh) * 2019-02-02 2022-06-28 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 一种哒嗪衍生物及其制备方法和医药用途
EP4121425A1 (en) * 2020-03-20 2023-01-25 Akebia Therapeutics Inc. Phd inhibitor compounds, compositions, and use
US20230212138A1 (en) * 2020-03-20 2023-07-06 Akebia Therapeutics, Inc. Phd inhibitor compounds, compositions, and their use
CN121085892A (zh) * 2020-03-20 2025-12-09 阿克比治疗有限公司 Phd抑制剂化合物、组合物和用途
WO2021216530A1 (en) 2020-04-20 2021-10-28 Akebia Therapeutics, Inc. Treatment of viral infections, of organ injury, and of related conditions using a hif prolyl hydroxylase inhibitor or a hif-alpha stabilizer
WO2022150623A1 (en) 2021-01-08 2022-07-14 Akebia Therapeutics, Inc. Compounds and composition for the treatment of anemia
WO2022251563A1 (en) 2021-05-27 2022-12-01 Keryx Biopharmaceuticals, Inc. Pediatric formulations of ferric citrate
JP7710897B2 (ja) * 2021-06-01 2025-07-22 三菱ガス化学ネクスト株式会社 １－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールの製造方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4663327A (en) 1984-05-23 1987-05-05 Bayer Aktiengesellschaft 1-heteroaryl-4-aryl-pyrazolin-5-ones
DE3443308A1 (de) * 1984-11-28 1986-05-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-heteroaryl-4-aryl-pyrazolin-5-one zur verwendung als arzneimittel
US20040014744A1 (en) * 2002-04-05 2004-01-22 Fortuna Haviv Substituted pyridines having antiangiogenic activity
WO2004022540A2 (en) * 2002-09-06 2004-03-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridazinone and pyridone derivatives as adenosine antagonists
DE102005019712A1 (de) 2005-04-28 2006-11-09 Bayer Healthcare Ag Dipyridyl-dihydropyrazolone und ihre Verwendung
CA2619262A1 (en) 2005-08-19 2007-02-22 Astrazeneca Ab Pyrazolone derivatives for the treatment of tuberculosis
NZ601730A (en) * 2006-06-26 2014-04-30 Akebia Therapeutics Inc Prolyl hydroxylase inhibitors and methods of use
PL2090570T3 (pl) * 2006-09-05 2012-03-30 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Pochodna imidazolu
DE102006050515A1 (de) * 2006-10-26 2008-04-30 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dipyridiyl-dihydropyrazolone und ihre Verwendung
DE102006050516A1 (de) * 2006-10-26 2008-04-30 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dihydropyrazolone und ihre Verwendung
PT2439205E (pt) 2006-12-29 2015-07-16 Abbvie Deutschland Compostos de carboxamida e seus usos como inibidores de calpaína
DE102007044032A1 (de) 2007-09-14 2009-03-19 Bayer Healthcare Ag Substituierte heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung
JP5557832B2 (ja) * 2008-03-18 2014-07-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 置換４−ヒドロキシピリジン−５−カルボキサミド
US8268834B2 (en) * 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
MX2011007061A (es) * 2008-12-29 2011-12-16 Sanofi Sa Derivados de 2 piridin- 2-il-pirazol-3 (2h)-ona, su preparacion y aplicacion terapeutica.
HRP20140680T1 (hr) * 2008-12-29 2014-10-10 Sanofi Derivati 2-piridin-2-ilpirazol-3(2h)-ona, njihovo dobivanje i njihova upotreba u terapiji kao aktivatora hif
EP3336084B1 (en) * 2013-03-29 2021-03-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited 6-(5-hydroxy-1h-pyrazol-1-yl)nicotinamide derivatives and their use as phd inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ME03024B (me) 2018-10-20
UA118965C2 (uk) 2019-04-10
SG11201506749XA (en) 2015-09-29
ECSP15045801A (es) 2017-02-24
MX2015013687A (es) 2016-02-25
EP3336084A1 (en) 2018-06-20
AU2014241183A1 (en) 2015-09-24
JP2016515582A (ja) 2016-05-30
AU2014241183B2 (en) 2018-08-09
HRP20180341T1 (hr) 2018-04-20
EA201591889A1 (ru) 2016-01-29
MX370388B (es) 2019-12-11
JP2018083838A (ja) 2018-05-31
EP2978752B1 (en) 2017-11-29
AP2015008783A0 (en) 2015-10-31
PE20151860A1 (es) 2015-12-16
GEP201706761B (en) 2017-10-25
JO3722B1 (ar) 2021-01-31
TW201446752A (zh) 2014-12-16
PH12015502248A1 (en) 2016-02-01
SMT201800112T1 (it) 2018-05-02
TN2015000397A1 (en) 2017-01-03
US9944626B2 (en) 2018-04-17
ES2660914T3 (es) 2018-03-26
US9708296B2 (en) 2017-07-18
CY1120029T1 (el) 2018-12-12
PH12015502248B1 (en) 2016-02-01
LT2978752T (lt) 2018-03-26
BR112015020350A2 (pt) 2017-07-18
SI2978752T1 (en) 2018-04-30
KR20150135794A (ko) 2015-12-03
CR20150517A (es) 2016-01-12
NZ711522A (en) 2021-02-26
US20170275271A1 (en) 2017-09-28
WO2014160810A1 (en) 2014-10-02
DK2978752T3 (en) 2018-03-12
CN105492433B (zh) 2018-11-23
CA2903875C (en) 2021-07-20
KR102376354B1 (ko) 2022-04-04
MY184218A (en) 2021-03-26
CL2015002473A1 (es) 2016-08-26
JP2020073538A (ja) 2020-05-14
US20160251337A1 (en) 2016-09-01
TWI635084B (zh) 2018-09-11
JP2019069997A (ja) 2019-05-09
EP3336084B1 (en) 2021-03-17
IL240803A0 (en) 2015-10-29
HUE038220T2 (hu) 2018-10-29
EA031647B1 (ru) 2019-02-28
EP2978752A1 (en) 2016-02-03
US10407409B2 (en) 2019-09-10
US9345713B2 (en) 2016-05-24
US9040522B2 (en) 2015-05-26
CA2903875A1 (en) 2014-10-02
PT2978752T (pt) 2018-03-09
CN105492433A (zh) 2016-04-13
TR201802632T4 (tr) 2018-03-21
JP6282724B2 (ja) 2018-02-21
PL2978752T3 (pl) 2018-06-29
IL240803B (en) 2019-02-28
UY35513A (es) 2014-10-31
JP6462911B2 (ja) 2019-01-30
JP6874114B2 (ja) 2021-05-19
US20150224113A1 (en) 2015-08-13
ZA201506484B (en) 2017-11-29
JP6640978B2 (ja) 2020-02-05
US20180186772A1 (en) 2018-07-05
US20140296200A1 (en) 2014-10-02
HK1217701A1 (en) 2017-01-20
BR112015020350B1 (pt) 2023-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2978752B1 (en) 6-(5-hydroxy-1h-pyrazol-1-yl)nicotinamide derivatives and their use as phd inhibitors
CN119487041A (zh) 一类prmt5抑制剂及其用途
RS60192B1 (sr) Inhibicija jonskog kanala a1 za prolazni receptorski potencijal
CN105517549A (zh) CaMKII抑制剂和其用途
WO2015134171A1 (en) Heteroarylamide inhibitors of tbk1
WO2022089389A1 (zh) 杂环化合物及其制备方法、药物组合物和应用
HK1217701B (en) 6-(5-hydroxy-1h-pyrazol-1-yl)nicotinamide derivatives and their use as phd inhibitors
WO2023220225A1 (en) Inhibitors of human respiratory syncytial virus and metapneumovirus
EA047132B1 (ru) Антивирусные гетероциклические соединения
HK40043591B (zh) 用作ii型irak抑制剂的杂芳基化合物及其用途
EA043363B1 (ru) Ингибиторы rho-ассоциированной суперспираль содержащей протеинкиназы
NZ711522B2 (en) 6-(5-hydroxy-1h-pyrazol-1-yl)nicotinamide derivatives and their use as phd inhibitors