RS57025B1 - 4-očlani prstenovi karboksamida koji se koriste kao nematicidi - Google Patents

4-očlani prstenovi karboksamida koji se koriste kao nematicidi

Info

Publication number
RS57025B1
RS57025B1 RS20180343A RSP20180343A RS57025B1 RS 57025 B1 RS57025 B1 RS 57025B1 RS 20180343 A RS20180343 A RS 20180343A RS P20180343 A RSP20180343 A RS P20180343A RS 57025 B1 RS57025 B1 RS 57025B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
compounds
compound
optionally substituted
haloalkyl
Prior art date
Application number
RS20180343A
Other languages
English (en)
Inventor
Anthony Cornelius O'sullivan
Régis Jean Georges Mondiere
Olivier Loiseleur
Tomas Smejkal
Torsten Luksch
ANDRé JEANGUENAT
Raphael Dumeunier
Edouard Godineau
Thomas Pitterna
Original Assignee
Syngenta Participations Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syngenta Participations Ag filed Critical Syngenta Participations Ag
Publication of RS57025B1 publication Critical patent/RS57025B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/34—Nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids
    • A01N37/38—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids having at least one oxygen or sulfur atom attached to an aromatic ring system
    • A01N37/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids having at least one oxygen or sulfur atom attached to an aromatic ring system having at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and one oxygen or sulfur atom attached to the same aromatic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/20—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom three- or four-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/37—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/14—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/32—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/66—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/90—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/54—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/62—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/44—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
    • C07C265/10—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C291/00—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00
    • C07C291/10—Isocyanides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Predmetni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja 4-očlanih prstenova karboksamida, proces pripreme ovih jedinjenja, i njihovu promenu kao nematicida.
Ciklobutilkarboksamidi su opisani, na primer, u WO09/043784, WO06/122952, WO06/122955, WO05/103006, WO05/103004 i WO04/014842. Colin Beard i dr., 2-phenylcyclobutylamine, The Journal of Organic Chemistry, vol.26, no.7, 1 July 1961, stranice 2335-2339, opisuje cis- i trans-stereoizomere 2-fenilciklobutilamina.
Novi četvoročlani prstenovi karboksamida su sada pronađeni karakterisani sa cis supstituisanim četvoročlanim prstenom koji obuhvata specifičnu apsolutnu stereohemiju na svakom od dva položaja, što pokazuje dobru nematicidnu aktivnost.
Predmetni pronalazak se stoga odnosi na jedinjenja formule (I)
(I),
gde
Y predstavlja O ili CH2;
A predstavlja fenil ili 5- ili 6-očlani heterociklični prsten koji sadrži 1 do 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, azot i sumpor, gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R3 i heteroaromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više R4;
B predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R5;
R1 predstavlja vodonik, hidroksi, C1-C4 alkoksi, C1-C4 haloalkoksi; C1-C4 alkil, cijano, C1-C4 haloalkil ili halogen;
R2 predstavlja vodonik, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksikarbonil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, C1-C4-cijanoalkil, C3-C6-cikloalkilkarbonil, C3-C6-cikloalkoksikarbonil ili benzil;
svaki R3 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili C1-C4-haloalkiltio;
svaki R4 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili C1-C4-haloalkiltio;
svaki R5 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, C1-C4-alkilsulfanil, C1-C4-haloalkilsulfanil, C1-C4-alkilsulfinil, C1-C4-haloalkilsulfinil, C1-C4-alkilsulfonil, C1-C4-haloalkilsulfonil, C2-C6-haloalkenil, C2-C6 haloalkinil, 5- ili 6-očlani heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata R6 ili C3–C6-cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata R6;
svaki R6 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil ili C1-C4-alkoksikarbonil;
i soli i N-oksidi tih jedinjenja.
U definicijama supstituenata jedinjenja formule I, svaki alkilni deo ili sam ili kao deo veće grupe (kao što je alkoksi, alkiltio, alkoksikarbonil i alkilkarbonil) je ravan ili razgranat lanac i je, na primer, metil, etil, n-propil, n-butil, izopropil, sek-butil, izobutil, terc-butil, pentil, izopentil ili n-heksil. Alkil grupe su pogodno C1-C4-alkil grupe.
Alkenil i alkinil delovi mogu biti u obliku ravnih ili razgranatih lanaca, i alkenil delovi, kada je odgovarajuće, mogu bili bilo (E)- ili (Z)-konfiguracije. Primeri su vinil, alil i propargil. Alkenil i alkinil delovi mogu da sadrže jednu ili više dvostruku i/ili trostruku vezu u bilo kojoj kombinaciji. Poželjno, alkenil i alkinil delovi sadrže 2 do 6, poželjnije 3 ili 4 atoma ugljenika.
Halogen je fluor, hlor, brom ili jod, poželjno fluor, hlor ili brom.
Haloalkil grupe su alkil grupe su supstituisane sa jednim ili više istih ili različitih atoma halogena i, na primer, su CF3, CF2Cl, CF2H, CCl2H, FCH2, ClCH2, BrCH2, CH3CHF, (CH3)2CF, CF3CH2ili CHF2CH2.
Cikloalkil uključuje poželjno ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
Izrazi „heterocikl“ i „heterociklični prsten“ se koriste međusobno zamenjivo i definisani su da uključe heterocikloalkil, heterocikloalkenil i heteroaril grupe. Heterociklični prstenovi predstavljaju poželjno piridil, pirimidil, pirazinil, pirazolil, tienil, furil, (2,3)-dihidrofuril, piridazinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirolil, tiadiazolil npr. (1,2,3)-tiadiazolil, imidazolil, triazolil, npr. (1,2,4)-triazolil, oksadiazolil npr. (1,3,4)-oksadiazolil, 2,3-dihidro-1,4-oksatiinil, 3,4-dihidro-2H-piranil, 4-okso-2,3-dihidro-1,4-oksatiinil, 4,4-diokso-2,3-dihidro-1,4-oksatiinil, 3,4-dihidro-2H-tiopiranil, 2,3-dihidro-1,4-dioksinil, morpholinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil , poželjnije piridil, pirimidil, pirazinil, pirazolil, tienil, furil, piridazinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirolil, tiadiazolil npr. (1,2,3)-tiadiazolil, 2,3-dihidro-1,4-oksatiinil. Nema heterocikla koji sadrži susedne atome kiseonika, susedne atome sumpora ili susedne atome kiseonika i sumpora.
Potencijalni sporedni proizvod u sintezi jedinjenja formule I je enantiomer jedinjenja formule (I), tj. jedinjenja formule (Iaa). Razlika između jedinjenja formule (I) i jedinjenja formule (Iaa) je u tome što dva atoma ugljenika koja nose B i A-CO-NR2 grupe imaju formalno preokrenutu apsolutnu stereohemiju.
Racemsko jedinjenje (II) je smeša 1:1 jedinjenja formule (I) i (Iaa). U jedinjenjima formule (I), (Iaa) i (II) grupe B i A-CO-NR2 su cis jedan prema drugom na četvoročlanom prstenu. Klinaste veze, na primer prikazane u jedinjenjima formule (I) i (Iaa),
predstavljaju apsolutnu stereohemiju, dok debele ravne veze, kao one koje su pokazane za jedinjenja formule (II), predstavljaju relativnu stereohemiju u racemskim jedinjenjima. Ovo važi u celini.
Jedinjenje formule (XXXIII) ispod je trans izomer jedinjenja formule (II), pri čemu su B i A-CO-NR2 trans jedni na druge na četvoročlanom prstenu. Ovo se takođe može formirati kao sporedni proizvodi u sintezi jedinjenja formule (II).
(XXXIII)
Jedinjenje formule (XXXIII) takođe pokazuje neku aktivnost pesticida, naročito nematicidnu i fungicidnu aktivnost.
Prema pronalasku, u sastavima koje sadrže i jedinjenje formule (I) i jedinjenje formule (Iaa), odnos jedinjenja formule (I) sa njegovim enantiomrom (jedinjenje formule (Iaa)) mora biti veći od 1:1. Poželjno, odnos jedinjenja formule (I) sa jedinjenjem formule (Iaa) je veći od 1,5:1, poželjnije veći od 2,5:1, posebno veći od 4:1, pogodno veći od 9:1, poželjno veći od 20:1, posebno veći od 35:1. Ovo takođe važi za svaki relevantni međuproizvod koji je ovde opisan i relevantni enantiomer.
Smeše koje sadrže do 50%, poželjno do 40%, poželjnije do 30%, posebno do 20%, poželjno do 10%, poželjno do 5%, posebno do 3% trans-izomera smatraju se takođe delom ovog pronalaska, kao što je bilo koje od jedinjenja formule (I) i svaki relevantan međuproizvod koji je ovde opisan.
Poželjno, odnos jedinjenja formule (I) sa njegovim trans izomerom je veći od 1,5:1, poželjnije veći od 2,5:1, posebno veći od 4:1, pogodno veći od 9:1, poželjno veći od 20:1, posebno veći od 35:1.
Poželjno je, u sastavu koji sadrži jedinjenje formule (I), njegov trans izomer (tj. gde su B i A-CO-NR2 grupe trans jedne prema drugima) i jedinjenja formule (Iaa), sastav se sastoji od jedinjenja formule (I) u koncentraciji od najmanje 50%, poželjnije 70%, čak poželjnije 85%, posebno preko 92%, i posebno poželjno preko 97%, svaki na bazi ukupne količine jedinjenja formule (I), njegovog trans izomera i jedinjenja formule (Iaa). Posebno je poželjno da smeša predstavlja najmanje 99% jedinjenja formule (I) na bazi ukupne količine jedinjenja formule (I), njegovog trans izomera i jedinjenja formule (Iaa).
Moguće je da jedinjenja formule (I) imaju dodatne stereohemijske centre u jednom od supstituenata. Zatim su mogući dodatni izomeri. Pronalazak obuhvata sve takve izomere i njihove smeše.
Sledeća lista sadrži definicije, uključujući i poželjne definicije, za supstituente I, A, B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R10, R11 i R12 u odnosu na jedinjenja formule (I). Za bilo koji od ovih supstituenata, bilo koja od dole definisanih definicija može biti kombinovana sa bilo kojom definicijom bilo kog drugog supstituenta datog niže ili bilo gde u ovom dokumentu.
Y predstavlja O ili CH2.
Poželjno, Y predstavlja CH2.
A predstavlja fenil ili 5- ili 6-očlani heterociklični prsten koji sadrži 1 do 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, azot i sumpor, gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R3 i heteroaromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više R4.Poželjno, A predstavlja piridil, pirimidil, pirazinil, pirazolil, tienil, furil, (2,3)-dihidrofuril, piridazinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirolil, tiadiazolil, imidazolil, triazolil, oksadiazolil, 2,3-dihidro-1,4-oksatiinil, 3,4-dihidro-2H-piranil, 4-okso-2,3-dihidro-1,4-oksatiinil, 4,4-diokso-2,3-dihidro-1,4-oksatiinil, 3,4-dihidro-2H-tiopiranil, 2,3-dihidro-1,4-dioksinil, morpholinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R3 i svaki heteroaromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više R4.
Poželjnije, A predstavlja fenil, piridil, pirimidil, pirazinil, pirazolil, tienil, furil, piridazinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirolil, tiadiazolil, 2,3-dihidro-1,4-oksatiinil, gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R3 i svaki heteroaromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više R4.
Još poželjnije, A predstavlja fenil, piridil, pirimidil, pirazinil, pirazolil, tienil ili furil, gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R3 i svaki heteroaromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više R4.
Ponovo poželjnije A predstavlja fenil, piridil, pirimidil, pirazinil, pirazolil ili furil, gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R3 i svaki heteroaromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više R4.
Ponovo još poželjnije A predstavlja fenil, piridil, pirazinil ili pirazolil gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R3 i svaki heteroaromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više R4.
Još poželjnije, A predstavlja fenil, pirazinil, piridil, ili furil gde je fenil opciono supstituisan sa jednim R3 i heteroaromatični prstenovi su opciono supstituisan sa jednim R4.
Najpoželjnije, A predstavlja fenil, 2-pirazinil, 2-piridil ili 3-piridil gde je fenil opciono supstituisan sa jednim R3 i pirazinil i piridil su opciono supstituisan sa jednim R4.
Poželjno, u gore opisanim otelotvorenjima, A predstavlja 2-piridil, 3-piridil, 2-pirimidil, 4-pirimidil, 2-pirazinil, 4-pirazolil, 2-tienil, 3-tienil, 2-furil, 3-furil, (1,2,3) tiadiazolil, (1,2,4)-triazolil ili (1,3,4)-oksadiazolil kako može biti odgovarajuće.
U jednom slučaju, postoje 1 do 3 supstituenata R3 ili R4 na A. Poželjno, A je supstituisan sa jednim ili dva takva supstituenta, najpoželjnije, A je supstituisan sa jednim supstituentom R3 ili R4. Poželjna tačka ili tačke vezivanja tih supstituenata je orto do tačke vezivanja od A za C(O)NR2.
U jednoj grupi jedinjenja, A predstavlja fenil ili 5- ili 6-očlani heteroaromatični prsten koji sadrži 1 do 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, azot i sumpor, gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R3 i heteroaromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više R4.
Poželjno u ovoj grupi jedinjenja, A predstavlja fenil, piridil, pirimidil, pirazinil, pirazolil, tienil ili furil, gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R3 i svaki heteroaromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više R4.
Poželjnije u ovoj grupi jedinjenja, A predstavlja fenil, piridil, pirazinil ili pirazolil gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R3 i svaki heteroaromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više R4.
Najpoželjnije u ovoj grupi jedinjenja, A predstavlja fenil, 2-pirazinil, 2-piridil ili 3-piridil gde je fenil opciono supstituisan sa jednim R3 i pirazinil i piridil su opciono supstituisan sa jednim R4.
Poželjno, u gore opisanim otelotvorenjima, A predstavlja 2-piridil, 3-piridil, 2-pirimidil, 4-pirimidil, 2-pirazinil, 4-pirazolil, 2-tienil, 3-tienil, 2-furil ili 3-furil, kako može biti odgovarajuće.
U jednom slučaju, postoje 1 do 3 supstituenata R3 ili R4 na A. Poželjno, A je supstituisan sa jednim ili dva takva supstituenta, najpoželjnije, A je supstituisan sa jednim supstituentom R3 ili R4. Poželjna tačka ili tačke vezivanja tih supstituenata je orto do tačke vezivanja od A za C(O)NR2.
B predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R5;
Poželjno B je supstituisan sa 1 do 3 supstituenata R5, poželjnije 1 ili 2 supstituenta R5.
Poželjna tačka ili tačke vezivanja tih supstituenata su para i/ili orto za tačke vezivanja B za četvoročlani prsten.
Najpoželjnije, B predstavlja R8 ili R9.
R1 predstavlja vodonik, hidroksi, C1-C4 alkoksi, C1-C4 haloalkoksi; C1-C4 alkil, cijano, C1-C4 haloalkil ili halogen.
R2 predstavlja vodonik, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksikarbonil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, C1-C4-cijanoalkil, C3-C6-cikloalkilkarbonil, C3-C6-cikloalkoksikarbonil ili benzil.
Poželjno, R1 i R2 su oba vodonik
Svaki R3 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili C1-C4-haloalkiltio.
Poželjno, svaki R3 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, metil, difluorometil ili trifluorometil.
Poželjnije, svaki R3 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen ili trifluorometil.
Još poželjnije, svaki R3 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen.
U drugoj grupi jedinjenja, svaki R3 je najpoželjnije trifluorometil.
Svaki R4 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili C1-C4-haloalkiltio.
Poželjno, svaki R4 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, C1-C4-alkil ili C1-C4-haloalkil.
Poželjnije, svaki R4 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, C1-C2-alkil ili C1-C2-haloalkil.
Još poželjnije, svaki R4 nezavisno jedan od drugog predstavlja hloro, bromo, metil, difluorometil ili trifluorometil.
Još poželjnije, svaki R4 nezavisno jedan od drugog predstavlja hloro, bromo, metil ili trifluorometil.
Najpoželjnije, svaki R4 nezavisno jedan od drugog predstavlja hloro ili trifluorometil.
Svaki R5 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, C1-C4-alkilsulfanil, C1-C4-haloalkilsulfanil, C1-C4-alkilsulfinil, C1-C4-haloalkilsulfinil, C1-C4-alkilsulfonil, C1-C4-haloalkilsulfonil, C2-C6-haloalkenil, C2-C6 haloalkinil, 5- ili 6-očlani heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata R6 ili C3–C6-cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata R6.
Poželjno, svaki R5 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, cijano, C1-C4-haloalkil, C1-C4-haloalkoksi, C3–C6-cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata R6, 5- ili 6-očlani heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata R6 ili C2-C6-haloalkenil.
Poželjnije, svaki R5 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, cijano, C1-C4-haloalkil, C1-C4-haloalkoksi, 5- ili 6-očlani heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata R6 ili C3–C6-cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata R6.
Još poželjnije, svaki R5 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, cijano, C1-C4-haloalkil, C1-C4-haloalkoksi, piridil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata R6, pirazol opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata R6 ili C3–C6-cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata R6.
Ponovo poželjnije svaki R5 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, cijano, C1-C4-haloalkil, C1-C4-haloalkoksi, pirazol opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata R6 ili C3–C6-cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata R6. Još poželjnije, svaki R5 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen ili trifluorometil.
Najpoželjnije, svaki R5 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen.
svaki R6 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil ili C1-C4-alkoksikarbonil.
Poželjno, svaki R6 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, C1-C4-alkil ili C1-C4-haloalkil.
poželjnije, svaki R6 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen ili trifluorometil.
R8 predstavlja
R9 predstavlja
R10 predstavlja fluoro, hloro, bromo, difluorometil, trifluorometil, difluorometoksi ili trifluorometoksi.
Poželjno, R10 predstavlja hloro.
R11 predstavlja fluoro, hloro ili bromo.
Poželjno, R11 predstavlja fluoro ili hloro.
R12 predstavlja fluoro, hloro, bromo ili trifluorometil.
Poželjno, R12 predstavlja fluoro, hloro ili trifluorometil.
Poželjnije R12 predstavlja fluoro ili hloro.
U jednoj grupi jedinjenja, R12 predstavlja hloro ili trifluorometil
U jednoj grupi jedinjenja, Y predstavlja O ili CH2;
A predstavlja fenil ili 5- ili 6-očlani heteroaromatični prsten koji sadrži 1 do 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, azot i sumpor, gde fenil je opciono
supstituisan sa jednim ili više R3 i heteroaromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više
R4;
B predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R5;
R1 predstavlja vodonik, hidroksi, C1-C4 alkoksi, C1-C4 haloalkoksi; C1-C4 alkil, cijano, C1-C4 haloalkil ili halogen;
R2 predstavlja vodonik, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksikarbonil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil,
C1-C4-cijanoalkil, C3-C6-cikloalkilkarbonil, C3-C6-cikloalkoksikarbonil ili benzil;
svaki R3 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-
haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili C1-C4-haloalkiltio;
svaki R4 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-
haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili C1-C4-haloalkiltio;
svaki R5 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, C1-C4-alkilsulfanil, C1-C4-haloalkilsulfanil, C1-C4-alkilsulfinil, C1-C4-haloalkilsulfinil, C1-C4-alkilsulfonil, C1-C4-haloalkilsulfonil, C2-C6-
haloalkenil, C2-C6 haloalkinil, 5- ili 6-očlani heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata R6 ili C3–C6-cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata R6;
svaki R6 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil ili C1-C4-alkoksikarbonil.
U jednoj grupi jedinjenja, R1 i R2 su svaki vodonik.
U drugoj grupi jedinjenja,
Y predstavlja O ili CH2;
A predstavlja fenil, piridil, pirimidil, pirazinil, pirazolil, tienil ili furil, gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R3 i svaki heteroaromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više R4;
B predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R5;
R1 predstavlja vodonik;
R2 predstavlja vodonik;
svaki R3 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-
haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili C1-C4-haloalkiltio;
svaki R4 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, C1-C4-alkil ili C1-C4-haloalkil; svaki R5 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, cijano, C1-C4-haloalkil, C1-C4-haloalkoksi, C2-C6-haloalkenil, 5- ili 6-očlani heterocikl ili C3–C6-cikloalkil gde heterocikl i cikloalkil su svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata R6;
svaki R6 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, C1-C4-alkil ili C1-C4-haloalkil.
Poželjno u ovoj grupi jedinjenja, A predstavlja fenil, 2,-piridil, 3-piridil, 2-pirimidil, 2-pirazinil, 2-tienil, 3-tienil, 2-furil ili 3-furil, gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R3 i svaki heteroaromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više R4.
U drugoj grupi jedinjenja, Y predstavlja O ili CH2;
A predstavlja fenil, piridil, pirimidil, pirazinil, pirazolil, tienil ili furil, gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R3 i svaki heteroaromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više R4;
B predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R5;
R1 predstavlja vodonik;
R2 predstavlja vodonik;
svaki R3 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-
haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili C1-C4-haloalkiltio;
svaki R4 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, C1-C4-alkil ili C1-C4-haloalkil;
svaki R5 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, cijano, C1-C4-haloalkil, C1-C4-haloalkoksi, 5- ili 6-očlani heterocikl ili C3–C6-cikloalkil, gde heterocikl i cikloalkil su svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata R6;
svaki R6 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, C1-C4-alkil ili C1-C4-haloalkil.
Poželjno u ovoj grupi jedinjenja, A predstavlja fenil, 2-piridil, 3-piridil, 2-pirimidil, 4-pirimidil, 2-pirazinil, 2-tienil, 3-tienil, 4-pirazolil, 2-furil ili 3-furil, gde je fenil opciono supstituisan sa jednim do tri R3 i svaki heteroaromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim do tri R4;
B predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednim do tri R5.
U drugoj grupi jedinjenja,
Y predstavlja O ili CH2;
A predstavlja fenil, piridil, pirimidil, pirazinil, pirazolil, tienil ili furil, gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R3 i svaki heteroaromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više R4;
B predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R5;
R1 predstavlja vodonik;
R2 predstavlja vodonik;
svaki R3 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili C1-C4-haloalkiltio;
svaki R4 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, C1-C4-alkil ili C1-C4-haloalkil;
svaki R5 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, cijano, C1-C4-haloalkil, C1-C4-haloalkoksi ili C3–C6-cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata R6;
svaki R6 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, C1-C4-alkil ili C1-C4-haloalkil.
Poželjno u ovoj grupi jedinjenja, A predstavlja fenil, 2,-piridil, 3-piridil, 2-pirimidil, 2-pirazinil, 2-tienil, 3-tienil, 2-furil ili 3-furil, gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R3 i svaki heteroaromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više R4.
U drugoj grupi jedinjenja, Y predstavlja CH2;
A predstavlja fenil, piridil, pirazinil, furil ili pirazolil gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R3 i svaki heteroaromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više R4;
B predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R5;
R1 predstavlja vodonik;
R2 predstavlja vodonik;
svaki R3 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen ili trifluorometil;
svaki R4 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, C1-C4-alkil ili C1-C4-haloalkil;
svaki R5 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen ili trifluorometil.
Poželjno u ovoj grupi jedinjenja, A predstavlja fenil, 2-piridil, 3-piridil, 2-pirazinil, 2-furil, 3-furil ili 4-pirazolil, gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ili dva R3 i svaki heteroaromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim do tri R4;
B predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednim ili dva R5.
Poželjnije u ovoj grupi jedinjenja, A predstavlja fenil, 2-piridil, 3-piridil, 2-pirazinil ili 4-pirazolil, gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ili dva R3 i svaki heteroaromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim do tri R4;
B predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednim ili dva R5.
U drugoj grupi jedinjenja, Y predstavlja CH2;
A predstavlja fenil, piridil, pirazinil, furil ili pirazolil gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R3 i svaki heteroaromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više R4;
B predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R5;
R1 predstavlja vodonik;
R2 predstavlja vodonik;
svaki R3 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen ili C1-C4-haloalkil;
svaki R4 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, C1-C4-alkil ili C1-C4-haloalkil;
svaki R5 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen.
Poželjno u ovoj grupi jedinjenja, A predstavlja fenil, 2-piridil, 3-piridil, 2-pirazinil, 2-furil, 3-furil ili 4-pirazolil, gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ili dva R3 i svaki heteroaromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim do tri R4;
B predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednim ili dva R5.
Poželjnije u ovoj grupi jedinjenja, A predstavlja fenil, 2-piridil, 3-piridil, 2-pirazinil ili 4-pirazolil, gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ili dva R3 i svaki heteroaromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim do tri R4;
B predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednim ili dva R5.
U drugoj grupi jedinjenja
Y predstavlja CH2;
A predstavlja fenil, 2-piridil, 3-piridil, 2-pirazinil, 2-furil, 3-furil ili 4-pirazolil gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R3 i svaki heteroaromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim do tri R4;
B predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednim ili dva R5;
R1 predstavlja vodonik;
R2 predstavlja vodonik;
svaki R3 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen ili trifluorometil;
svaki R4 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, C1-C2-alkil ili C1-C2-haloalkil;
svaki R5 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen ili trifluorometil.
Poželjno u ovoj grupi jedinjenja,
Y predstavlja CH2;
A predstavlja fenil, 2-piridil, 3-piridil, 2-pirazinil, 2-furil, 3-furil ili 4-pirazolil gde je fenil opciono supstituisan sa jednim R3 i svaki heteroaromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim do tri R4;
B predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednim ili dva R5;
R1 predstavlja vodonik;
R2 predstavlja vodonik;
svaki R3 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen ili trifluorometil;
svaki R4 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, metil, difluorometil ili trifluorometil;
svaki R5 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen ili trifluorometil.
poželjnije u ovoj grupi jedinjenja,
Y predstavlja CH2;
A predstavlja fenil, 2-piridil, 3-piridil, 2-pirazinil ili 4-pirazolil gde je fenil opciono supstituisan sa jednim R3 i svaki heteroaromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim do tri R4;
B predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednim ili dva R5;
R1 predstavlja vodonik;
R2 predstavlja vodonik;
svaki R3 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen ili trifluorometil;
svaki R4 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, metil ili trifluorometil;
svaki R5 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen ili trifluorometil.
U drugoj grupi jedinjenja
Y predstavlja CH2;
A predstavlja fenil, 2-piridil, 3-piridil, 2-pirazinil, 2-furil, 3-furil ili 4-pirazolil gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R3 i svaki heteroaromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim do tri R4;
B predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednim ili dva R5;
R1 predstavlja vodonik;
R2 predstavlja vodonik;
svaki R3 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen ili C1-C2-haloalkil;
svaki R4 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, C1-C2-alkil ili C1-C2-haloalkil;
svaki R5 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen.
Poželjno u ovoj grupi jedinjenja,
Y predstavlja CH2;
A predstavlja fenil, 2-piridil, 3-piridil, 2-pirazinil, 2-furil, 3-furil ili 4-pirazolil gde je fenil opciono supstituisan sa jednim R3 i svaki heteroaromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim do tri R4;
B predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednim ili dva R5;
R1 predstavlja vodonik;
R2 predstavlja vodonik;
svaki R3 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen ili trifluorometil;
svaki R4 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, metil, difluorometil ili trifluorometil;
svaki R5 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen.
U drugoj grupi jedinjenja
Y predstavlja CH2;
A predstavlja fenil, 2-piridil, 3-piridil, 2-pirazinil ili 4-pirazolil gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R3 i svaki heteroaromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim do tri R4;
B predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednim ili dva R5;
R1 predstavlja vodonik;
R2 predstavlja vodonik;
svaki R3 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen;
svaki R4 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, C1-C2-alkil ili C1-C2-haloalkil;
svaki R5 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen.
Poželjno u ovoj grupi jedinjenja,
Y predstavlja CH2;
A predstavlja fenil, 2-piridil, 3-piridil, 2-pirazinil ili 4-pirazolil gde je fenil opciono supstituisan sa jednim R3 i svaki heteroaromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim do tri R4;
B predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednim ili dva R5;
R1 predstavlja vodonik;
R2 predstavlja vodonik;
svaki R3 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen;
svaki R4 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, metil ili trifluorometil; svaki R5 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen.
U drugoj grupi jedinjenja, Y predstavlja CH2;
A predstavlja fenil, 2-pirazinil, 2-piridil, 3-piridil, 2-furil, ili 3-furil gde je fenil opciono supstituisan sa jednim R3 i heteroaromatični prstenovi su opciono supstituisan sa jednim R4;
B predstavlja R8 ili R9;
R1 predstavlja vodonik;
R2 predstavlja vodonik;
R3 predstavlja halogen, metil, difluorometil ili trifluorometil;
R4 predstavlja hloro, bromo, metil, difluorometil ili trifluorometil;
R8 predstavlja
R9 predstavlja
R10 predstavlja fluoro, hloro, bromo, difluorometil, trifluorometil, difluorometoksi ili trifluorometoksi;
R11 predstavlja fluoro, hloro ili bromo;
R12 predstavlja fluoro, hloro, bromo ili trifluorometil.
Poželjno u ovoj grupi jedinjenja, Y predstavlja CH2;
A predstavlja fenil, 2-pirazinil, 2-piridil ili 3-piridil gde je fenil opciono supstituisan sa jednim R3 i pirazinil i piridil su opciono supstituisan sa jednim R4;
B predstavlja R8 ili R9;
R1 predstavlja vodonik;
R2 predstavlja vodonik;
R3 predstavlja halogen, metil, difluorometil ili trifluorometil;
R4 predstavlja hloro, bromo, metil ili trifluorometil;
R8 predstavlja
R9 predstavlja
R10 predstavlja fluoro, hloro, bromo, difluorometil, trifluorometil, difluorometoksi ili trifluorometoksi;
R11 predstavlja fluoro, hloro ili bromo;
R12 predstavlja fluoro, hloro, bromo ili trifluorometil.
U drugoj grupi jedinjenja, Y predstavlja CH2;
A predstavlja fenil, 2-pirazinil, 2-piridil, 3-piridil, 2-furil, ili 3-furil gde je fenil opciono supstituisan sa jednim R3 i heteroaromatični prstenovi su opciono supstituisan sa jednim R4;
B predstavlja R8 ili R9;
R1 predstavlja vodonik;
R2 predstavlja vodonik;
R3 predstavlja trifluorometil;
R4 predstavlja hloro, difluorometil ili trifluorometil;
R8 predstavlja
R9 predstavlja
R10 predstavlja hloro;
R11 predstavlja fluoro ili hloro;
R12 predstavlja hloro, fluoro ili trifluorometil.
Poželjno u ovoj grupi jedinjenja, Y predstavlja CH2;
A predstavlja fenil, 2-pirazinil, 2-piridil ili 3-piridil gde je fenil opciono supstituisan sa jednim R3 i pirazinil i piridil su opciono supstituisan sa jednim R4;
B predstavlja R8 ili R9;
R1 predstavlja vodonik;
R2 predstavlja vodonik;
R3 predstavlja trifluorometil;
R4 predstavlja hloro ili trifluorometil;
R8 predstavlja
R9 predstavlja
R10 predstavlja hloro;
R11 predstavlja fluoro ili hloro;
R12 predstavlja hloro ili trifluorometil.
poželjnije u ovoj grupi jedinjenja, A predstavlja fenil, 2-pirazinil, 2-piridil ili 3-piridil gde je fenil opciono supstituisan sa jednim R3 i 2-pirazinil i 3-piridil su opciono supstituisan sa jednim R4 i gde 2-piridil je supstituisan sa trifluorometil.
U drugoj grupi jedinjenja, svaki R5 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, C1-C4-alkilsulfanil, C1-C4-haloalkilsulfanil, C1-C4-alkilsulfinil, C1-C4-haloalkilsulfinil, C1-C4-alkilsulfonil, C1-C4-haloalkilsulfonil, C2-C6-haloalkenil, C2-C6 haloalkinil ili C3–C6-cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata R6.
Poželjno u ovoj grupi jedinjenja, svaki R5 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, cijano, C1-C4-haloalkil, C1-C4-haloalkoksi, C3–C6-cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata R6 ili C2-C6-haloalkenil.
poželjnije u ovoj grupi jedinjenja, svaki R5 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, cijano, C1-C4-haloalkil, C1-C4-haloalkoksi ili C3–C6-cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata R6.
Još poželjnije u ovoj grupi jedinjenja, svaki R5 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen ili trifluorometil.
Najpoželjnije u ovoj grupi jedinjenja, svaki R5 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen.
Određeni međuproizvodi koji mogu da se koriste za pripremu jedinjenja formule (I) su novi i kao takvi takođe čine deo pronalaska.
U skladu sa tim, u daljem aspektu, pronalazak daje određena jedinjenja formule (II)
(II),
gde su Y, A, B, R1 i R2 kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I). Poželjne definicije za Y, A, B, R1 i R2 definisane u smislu jedinjenja formule (I) takođe važe za jedinjenja formule (II)
Treba voditi računa da je jedinjenje formule (II) racemska smeša gde su supstituenti B i N(R2)COA cis jedan u odnosu na drugi. Jedinjenja formule (II) su takođe poznata da imaju pesticidnu aktivnost, posebno nematicidnu i fungicidnu aktivnost, posebnije nematicidnu aktivnost.
U skladu sa tim, predmetni pronalazak takođe omogućava nematicidne i fungicidne sastave koji sadrže jedinjenja formule (II), posebno nematicidne sastave koji sadrže jedinjenja formule (II),
U daljem aspektu, pronalazak daje racemska jedinjenja formule (XII)
gde su Y, B, R1 i R2 kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I) pod uslovom da su B i NHR2 cis jedan u odnosu na drugi na četvoročlanom prstenu; ili njihova so ili N-oksid, gde su jedinjenja formule
isključena.
Poželjne definicije za Y, B, R1 i R2 definisane u smislu jedinjenja formule (I) takođe važe za jedinjenja formule (XII).
U još poželjnijem otelotvorenju jedinjenja formule (XII), Y je CH2, R1 i R2 su svaki vodonik i B je fenil, supstituisan sa 1 do 3 supstituenata, nezavisno izabrana iz grupe koju čine halogen, ciklopropil, C1-C4-haloalkilciklopropil, C1-C4-haloalkil i C1-C4-haloalkoksi.
U još više poželjnom otelotvorenju jedinjenja formule (XII), Y je CH2, R1 i R2 su svaki vodonik i B je fenil supstituisan sa 1 do 3 supstituenata, nezavisno izabrana iz grupe koju čine fluoro, hloro, trifluorometil, ciklopropil, trifluorometilciklopropil i trifluorometoksi.
U posebno poželjnom otelotvorenju jedinjenja formule (XII), Y je CH2, R1 i R2 su svaki vodonik i B je fenil supstituisan sa jednim ili dva atoma halogena.
U daljem aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule (XIII)
Gde je B kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I), Prot je zaštitna grupa i Prot' je vodonik ili zaštitna grupa; ili njihova so ili N-oksid.
Primeri odgovarajuće zaštitne grupe za jedinjenja formule (XIII) su karbamati, amidi, ciklični imidi, sulfonamidi, silil grupe i benzil grupe.
U jedinjenjima formule (XIII), Prot poželjno predstavlja karbamate formule:
gde R16 predstavlja C1-C4 alkil, C1-C4 haloalkil, C2-C4 alkenil, benzil, 4-metoksibenzil, 4-nitrobenzil, 4-hlorobenzil, 2,4-dihlorobenzil, 4-bromobenzil;
ili amide formule:
gde R17 predstavlja vodonik, C1-C4 alkil, C1-C4 haloalkil, C1-C4 alkoksilalkil, C2-C4 alkenil, benzil, fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R18; gde svaki R18 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi C1-C4-haloalkiltio, ili nitro;
ili sulfonamide formule:
gde je fenil prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R18 kako je definisano prethodno;
ili silil grupe formule:
gde R19 nezavisno jedan od drugog predstavljaju C1-C4 alkil, C1-C4 haloalkil, C2-C4 alkenil, benzil, fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R18 kako je opisano prethodno;
ili benzil grupe formule:
gde je fenil prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R18 kako je definisano prethodno; gde je benzilik pozicija supstituisana sa R17 kako je opisano prethodno;
ili Prot i Prot' zajedno predstavljaju ciklične imide formule:
gde je fenil prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R18 kako je definisano prethodno.
poželjnije za jedinjenja formule (XIII), Prot predstavlja karbamate formule:
gde R16 predstavlja C1-C4 alkil, C1-C4 haloalkil, C2-C4 alkenil, benzil, 4-metoksibenzil, 4-nitrobenzil, 4-hlorobenzil, 2,4-dihlorobenzil, 4-bromobenzil;
ili amide formule:
gde R17 predstavlja vodonik, C1-C4 alkil, C1-C4 haloalkil, C1-C4 alkoksilalkil, C2-C4 alkenil, benzil, fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R18; gde svaki R18 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi C1-C4-haloalkiltio, ili nitro.
Kada je Prot' zaštitna grupa, poželjne definicije su kao za Prot kako je definisano ovde.
U jednom otelotvorenju pronalaska, Prot' je vodonik.
Poželjno u jedinjenjima formule (XIII), B predstavlja fenil supstituisan sa 1 do 3 R5, gde svaki R5 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, ciklopropil, C1-C4-haloalkilciklopropil, C1-C4-haloalkil ili C1-C4-haloalkoksi.
Poželjnije u jedinjenjima formule (XIII), B predstavlja fenil supstituisan sa 1 do 3 R5, gde svaki R5 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, trifluorometil, ciklopropil, trifluorometilciklopropil ili trifluorometoksi.
Još poželjnije u jedinjenjima formule (XIII), B je fenil supstituisan sa jednim ili dva R5, gde svaki R5 nezavisno jedan od drugog predstavlja hloro ili fluoro.
U daljem aspektu, pronalazak daje racemska jedinjenje formule (XVII)
gde Y, B i R1 kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I); ili njihova so ili N-oksid, uz uslov da jedinjenja formule (XVII) nisu
Poželjne definicije za Y, B i R1 definisane u smislu jedinjenja formule (I) takođe
Se primenjuju na jedinjenja formule (XVII)
U još poželjnijem otelotvorenju jedinjenja formule (XVII),Y je CH2, R1 je vodonik
i B je fenil, supstituisan sa 1 do 3 supstituenata, nezavisno izabrana iz grupe koju čine halogen, ciklopropil,
C1-C4-haloalkilciklopropil, C1-C4-haloalkil i C1-C4-haloalkoksi.
U još više poželjnom otelotvorenju jedinjenja formule (XVII), Y je CH2, R1 je vodonik i B je fenil supstituisan sa 1 do 3 supstituenata, nezavisno izabrana iz grupe koju čine fluoro, hloro, trifluorometil, ciklopropil, trifluorometilciklopropil i trifluorometoksi.
U posebno poželjnom otelotvorenju jedinjenja formule (XVII), Y je CH2, R1 je vodonik i B je fenil supstituisan sa 1 ili 2 halogen.
U daljem aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule (III)
Gde su A i B kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I); ili njihova so ili N-oksid. Poželjne definicije za A i B definisane u smislu jedinjenja formule (I) takođe važe za jedinjenja formule (III).
U daljem aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule (XIV)
gde je B kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I), i Prot i Prot' kako je definisano ovde za jedinjenja formule (XIII); ili njihova so ili N-oksid. Poželjne definicije za B definisane u smislu jedinjenja formule (I) takođe važe za jedinjenja formule (XIV). Poželjne definicije za Prot definisane u smislu jedinjenja formule (XIII) takođe važe za jedinjenja formule (XIV).
U daljem aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule (XVI)
gde je B kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I); ili njihova so ili N-oksid. Poželjne definicije za B definisane u smislu jedinjenja formule (I) takođe važe za jedinjenja formule (XVI).
U daljem aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule (XIX)
gde Prot i Prot' kako je definisano ovde za jedinjenja formule (XIII); ili njihova so ili N-oksid. Poželjne definicije za Prot i Prot' definisane u smislu jedinjenja formule (XIII) takođe važe za jedinjenja formule (XIX).
U daljem aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule (XVIII)
(XVIII)
gde Xa predstavlja halogen i Prot i Prot' kako je definisano ovde za jedinjenja formule (XIII); ili njihova so ili N-oksid. Poželjne definicije za Prot i Prot' definisane u smislu jedinjenja formule (XIII) takođe važe za jedinjenja formule (XVIII).
U daljem aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule (VII)
gde je A kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I); ili njihova so ili N-oksid. Poželjne definicije za A definisane u smislu jedinjenja formule (I) takođe važe za jedinjenja formule (VII).
U daljem aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule (VI)
gde je A kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I); ili njihova so ili N-oksid. Poželjne definicije za A definisane u smislu jedinjenja formule (I) takođe važe za jedinjenja formule (VI).
U daljem aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule (V)
gde je A kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I) i Xa je halogen; ili njihova so ili N-oksid. Poželjne definicije za A definisane u smislu jedinjenja formule (I) takođe važe za jedinjenja formule (V).
U daljem aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule (X)
ili njihova so ili N-oksid.
U daljem aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule (IX)
ili njihova so ili N-oksid.
U daljem aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule (VIII)
gde je A kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I), ili njihova so ili N-oksid. Poželjne definicije za A definisane u smislu jedinjenja formule (I) takođe važe za jedinjenja formule (VIII).
U daljem aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule (XXXI)
gde je B kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I), i Prot'' predstavlja karbamate, amide ili sulfonamide; ili njihova so ili N-oksid. U jedinjenjima formule (XXXI), Prot'' poželjno predstavlja karbamate formule:
gde R16 predstavlja C1-C4 alkil, C1-C4 haloalkil, C2-C4 alkenil, benzil, 4-metoksibenzil, 4-nitrobenzil, 4-hlorobenzil, 2,4-dihlorobenzil ili 4-bromobenzil;
ili amide formule:
gde R17 predstavlja vodonik, C1-C4 alkil, C1-C4 haloalkil, C1-C4 alkoksilalkil, C2-C4 alkenil, benzil ili fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R18; gde svaki R18 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi C1-C4-haloalkiltio, ili nitro;
ili sulfonamide formule:
gde je fenil prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R18 kako je definisano prethodno. Poželjne definicije za B definisane u smislu jedinjenja formule (I) takođe važe za jedinjenja formule (XXXI).
Poželjno za jedinjenja formule (XXXI), Prot'' predstavlja karbamate formule:
gde R16 predstavlja C1-C4 alkil, C1-C4 haloalkil, C2-C4 alkenil, benzil, 4-metoksibenzil, 4-nitrobenzil, 4-hlorobenzil, 2,4-dihlorobenzil ili 4-bromobenzil;
ili amide formule:
gde R17 predstavlja vodonik, C1-C4 alkil, C1-C4 haloalkil, C1-C4 alkoksilalkil, C2-C4 alkenil, benzil ili fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R18; gde svaki R18 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi C1-C4-haloalkiltio, ili nitro.
U daljem aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule (XXXIV)
(XXXIV)
gde je B kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I), i Prot''' predstavlja karbamate, amide ili sulfonamide; ili njihova so ili N-oksid; ili njihova so ili N-oksid uz uslov da jedinjenje formule (XXXIV) nije:
Poželjne definicije za B definisane u smislu jedinjenja formule (I) takođe važe za jedinjenja formule (XXXIV). U jedinjenjima formule (XXXIV), Prot''' poželjno predstavlja karbamate formule:
gde R16 predstavlja C1-C4 alkil, C1-C4 haloalkil, C2-C4 alkenil, benzil, 4-metoksibenzil, 4-nitrobenzil, 4-hlorobenzil, 2,4-dihlorobenzil ili 4-bromobenzil;
ili amide formule:
gde R20 predstavlja vodonik, C1-C4 alkil, C1-C4 haloalkil, C1-C4 alkoksilalkil, C2-C4 alkenil ili benzil;
ili sulfonamide formule:
gde je fenil prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R18 kako je definisano prethodno.
Poželjno za jedinjenja formule (XXXIV), Prot''' predstavlja karbamate formule:
gde R16 predstavlja C1-C4 alkil, C1-C4 haloalkil, C2-C4 alkenil, benzil, 4-metoksibenzil, 4-nitrobenzil, 4-hlorobenzil, 2,4-dihlorobenzil ili 4-bromobenzil;
ili amide formule:
gde R20 predstavlja vodonik, C1-C4 alkil, C1-C4 haloalkil, C1-C4 alkoksilalkil, C2-C4 alkenil ili benzil.
Poželjno za jedinjenja formule (XXXIV), gde Prot'“ predstavlja amide formule
da R20 predstavlja poželjno vodonik, C1-C4 alkil, C1-C4 haloalkil, C1-C4 alkoksilalkil, C2-C4 alkenil ili benzil.
U daljem aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule (XXX)
gde je B kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I), i Prot'' je kako je definisan ovde za jedinjenja formule (XXXI); ili njihova so ili N-oksid, uz uslov da jedinjenja formule (XXX) nisu
Poželjne definicije za B definisane u smislu jedinjenja formule (I) takođe važe za jedinjenja formule (XXX). Poželjne definicije za Prot“ definisane u smislu jedinjenja formule (XXXI) takođe važe za jedinjenja formule (XXX).
U daljem aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule (XXIX)
gde je B kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I); ili njihova so ili N-oksid uz uslov da jedinjenje formule (XXIX) nije
.
Poželjne definicije za B definisane u smislu jedinjenja formule (I) takođe važe za jedinjenja formule (XXIX).
U daljem aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule (XXII)
gde je B kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I); ili njihova so ili N-oksid. Poželjne definicije za B definisane u smislu jedinjenja formule (I) takođe važe za jedinjenja formule (XXII).
U daljem aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule (XXIII)
gde je B kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I); ili njihova so ili N-oksid. Poželjne definicije za B definisane u smislu jedinjenja formule (I) takođe važe za jedinjenja formule (XXIII).
U daljem aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule (XXIV)
gde je B kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I); ili njihova so ili N-oksid. Poželjne definicije za B definisane u smislu jedinjenja formule (I) takođe važe za jedinjenja formule (XXIV).
U daljem aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule (XXV)
gde je B kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I); ili njihova so ili N-oksid. Poželjne definicije za B definisane u smislu jedinjenja formule (I) takođe važe za jedinjenja formule (XXV).
U daljem aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule (XXXVI)
(XXXVI)
gde je B kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I); ili njihova so ili N-oksid. Poželjne definicije za B definisane u smislu jedinjenja formule (I) takođe važe za jedinjenja formule (XXXVI).
Jedinjenja formule (XXXVI) može da postoji i kao cis i kao trans izomer. U skladu sa tim, u daljem aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule (XXXVIa)
gde je B kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I) i aminski deo i B su cis jedan u odnosu na drugi; ili njihova so ili N-oksid. Poželjne definicije za B definisane u smislu jedinjenja formule (I) takođe važe za jedinjenja formule (XXXVIa).
U daljem aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule (XXXVIb)
gde je B kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I) i aminski deo i B su trans jedan u odnosu na drugi; ili njihova so ili N-oksid. Poželjne definicije za B definisane u smislu jedinjenja formule (I) takođe važe za jedinjenja formule (XXXVIb).
U daljem aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule (XXXVII)
(XXXVII)
gde je B kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I); ili njihova so ili N-oksid. Poželjne definicije za B definisane u smislu jedinjenja formule (I) takođe važe za jedinjenja formule (XXXVII).
Jedinjenja formule (XXXVII) može da postoji i kao cis i kao trans izomer. U skladu sa tim, u daljem aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule (XXXVIIa)
(XXXVIIa)
gde je B kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I) i aminski deo i B su cis jedan u odnosu na drugi; ili njihova so ili N-oksid. Poželjne definicije za B definisane u smislu jedinjenja formule (I) takođe važe za jedinjenja formule (XXXVIIa).
U daljem aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule (XXXVIIb)
(XXXVIIb)
gde je B kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I) i aminski deo i B su trans jedan u odnosu na drugi; ili njihova so ili N-oksid. Poželjne definicije za B definisane u smislu jedinjenja formule (I) takođe važe za jedinjenja formule (XXXVIIb).
U daljem aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule (XXXVIII)
(XXXVIII)
gde A i B kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I); ili njihova so ili N-oksid, uz uslov da kada su B i amidna grupa cis- jedan u odnosu na drugi, tada B nije 4-hloro-fenil.
Poželjne definicije za B definisane u smislu jedinjenja formule (I) takođe važe za jedinjenja formule (XXXVIII).
Jedinjenja formule (XXXVIII) može da postoji i kao cis i kao trans izomer. U skladu sa tim, u daljem aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule (XXXVIIIa)
gde su A i B kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I) i aminski deo i B su trans jedan u odnosu na drugi; ili njihova so ili N-oksid
Poželjne definicije za B definisane u smislu jedinjenja formule (I) takođe važe za jedinjenja formule (XXXVIIIa).
U daljem aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule (XXXVIIIb)
gde su A i B kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I) i aminski deo i B su cis jedan u odnosu na drugi; ili njihova so ili N-oksid
Poželjne definicije za B definisane u smislu jedinjenja formule (I) takođe važe za jedinjenja formule (XXXVIIIb).
Tabele 1 do 56: Jedinjenja formule (IA)
Pronalazak je dalje ilustrovan omogućavanjem narednih pojedinačnih jedinjenja formula (IA) navedenih u nastavku u Tabelama 1 do 56.
Svaka od Tabela 1 do 56, koje prate Tabelu P u nastavku, omogućava 80 jedinjenja formule (IA) gde su Y, R1, R13 ,R14 i R15 supstituenti definisani u Tabeli P i A je supstituent definisan u relevantnoj Tabli 1 do 56. Stoga Tabela 1 individualizuje 80 jedinjenja formule (AI) gde je za svaki red Tabele P, supstituent A kako je definisano u Tabeli 1; slično, Tabela 2 individualizuje 80 jedinjenja formule (AI) gde je za svaki red Tabele P, supstituent A kako je definisano u Tabeli 2; tako dalje za Tabele 3 do 56.
Tabela P
Tabela 1 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA), gde je A
,
(2,6-difluorofenil) isprekidana linija označava tačku vezivanja grupe A za amidnu grupu, i Y, R1, R13,R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P. Na primer, jedinjenje 1.001 ima narednu strukturu:
Tabela 2 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 2-hloro-3-pirazinil (A2) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 3 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 3-trifluorometil-2-piridil (A3) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 4 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 3-hloro-2-piridil (A4) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 5 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 2-trifluorometil-3-piridil (A5) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 6 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 2-trifluorometil-fenil (A6) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 7 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 2-hloro-3-piridil (A7) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 8 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 2-fluoro-6-trifluorometil-fenil (A8) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 9 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 2-tolil (A9) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 10 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 2-pirimidinil (A10) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 11 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 3-metil-2-piridil (A11) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 12 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 2-fluorofenil (A12) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 13 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 2-hlorofenil (A13) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 14 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 2-bromofenil (A14) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 15 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 2-iodofenil (A15) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 16 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 2,6-dihlorofenil (A16) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 17 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 2-hloro-6-fluoro-fenil (A17) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 18 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 2,4,6-trifluorofenil (A18) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 19 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 2-trifluorometoksi-fenil (A19) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 20 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 2-fluoro-6-metil-fenil (A20) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 21 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 2-fluoro-6-metoksi-fenil (A21) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 22 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 2-metil-3-piridil (A22) i R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 23 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 3-fluoro-2-piridil (A23) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 24 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 3-metil-2-pirazinil (A24) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 25 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 3-bromo-2-pirazinil (A25) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 26 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 3-trifluorometil-2-pirazinil (A26) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 27 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 2-metil-3-furil (A27) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 28 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 5-hloro-4-pirimidinil (A28) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 29 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 2-cijanofenil (A29) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 30 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 2-trifluorometiltio-fenil (A30) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 31 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 3-bromo-2-piridil (A31) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 32 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 5-bromo-4-tiazolil (A32) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 33 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 2-trifluorometil-3-tienil (A33) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 34 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 2-iodo-3-tienil (A34) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 35 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 2-hloro-3-tienil (A35) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 36 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 3-bromo-2-tienil (A36) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 37 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 3-hloro-2-tienil (A37) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 38 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 2-bromo-3-tienil (A38) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 39 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 4-metil-5-[1,2,3]-tiadiazolil (A39) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 40 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 4-ciklopropil-5-[1,2,3]-tiadiazolil (A40) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 41 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 3-metil-4-izotiazolil (A41) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 42 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 5-metil-4-izoksazolil (A42) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 43 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 5-ciklopropil-4-izoksazolil (A43) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 44 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 2-(trifluorometil)furan-3-il (A44) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 45 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 2-bromofuran-3-il (A45) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 46 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 4-(trifluorometil)piridazin-3-il (A46) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 47 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 3,6-difluoro-2-(trifluorometil) fenil (A47) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 48 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 2-bromo-3,6-difluorofenil (A48) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 49 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 2-hloro-3,6-difluorofenil (A49) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 50 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 4-(trifluorometil)pirimidin-5-il (A50) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 51 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 4-(trifluorometil)pirid-3-il (A51) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 52 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 3-(difluorometil)-1-metil-pirazol-4-il (A52) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 53 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 4-metiloksazol-5-il (A53) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 54 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 3-metoksipirid-2-il (A54) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 55 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 2-hlorofuran-3-il (A55) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Tabela 56 prikazuje 80 jedinjenja formule (IA) gde je A 2-iodofuran-3-il (A56) i Y, R1, R13, R14 i R15 su kako je definisano u svakom redu Tabele P.
Jedinjenja pronalaska mogu da se napreve mnoštvom postupaka, ilustrovanim šemama.
1-9.
ŠEMA 1
Šema 1 prikazuje postupke pružanja jedinjenja formule (I). Svaki od ovih postupaka formira deo pronalaska.
Korak (a)
Jedinjenja formule (I) mogu se dobiti rastvaranjem jedinjenja formule (II), koje je racemska smeša jedinjenja formule (I) i njegovog enantiomera, poznatim postupcima, na primer rekristalizacijom iz optički aktivnog rastvarača, pomoću hromatografije na hiralnim adsorbentima, na primer tečne hromatografije visokih performansi (HPLC) na acetil celulozi, uz pomoć odgovarajućih mikroorganizama, razdvajanjem specifičnih enzima, putem formiranja inkluzijskih jedinjenja, na primer pomoću hiralnih krunskih etara, gde je jedan enantiomer kompleksiran, ili pretvaranjem u dijastereomerne soli, na primer reakcijom osnovnog rastvora krajnjeg proizvoda sa optički aktivnom kiselinom, kao što je karboksilna kiselina, na primer, kamforna, vinska ili jabučna kiselina ili sulfonska kiselina, na primer kamforsulfonska kiselina, i odvajanja smeše dijastereomera koji se mogu dobiti na ovaj način, na primer frakcionom kristalizacijom zasnovanom na različitim rastvorljivostima, dajući dijastereomere, iz kojih se željeni enantiomer može slobodno osloboditi dejstvom odgovarajućih agenasa, npr. baznih agenasa.
Jedinjenja formule (II) mogu se pripremiti koristeći tehnike opisane ispod, ili postupcima opisanim u WO2013/143811.
ŠEMA 2
ŠEMA 2
Šema 2 prikazuje postupke pružanja jedinjenja formule (Ia), koje je jedinjenje formule (I) gde Y je CH2, R1 je H i R2 je H, jedinjenja formule (IIa), koje je jedinjenje formule (II) gde Y je CH2, R1 je H i R2 je H, jedinjenja formule (III), jedinjenja formule (V), jedinjenja formule (VI), jedinjenja formule (VII), jedinjenja formule (VIII), jedinjenja formule (IX) i jedinjenja formule (X). Svaki od ovih postupaka formira deo pronalaska.
Korak (b)
Jedinjenja formule (III) mogu da se pripreme od jedinjenja formule (IV) tretmanom sa titanijum tetraalkoksidom i amonijakom praćeno tretmanom sa kiselim hloridom formule A-CO-Cl, gde je A kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I).
Jedinjenja formule (III) takođe se mogu pripremiti od jedinjenja formule (IV) tretmanom sa trialkilaluminijumom i amidom formule A-CO-NH2 gde je A kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I).
Alternativno jedinjenja formule (III) mogu da se pripreme od jedinjenja formule (IV) i amida formule A-CO-NH2 gde je A kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I) u prisustvu Brenstedove kiseline, na primer p-toluenesulfonske kiseline, i otelotvorenjem azeotropne destilacije vode na primer sa toluenom.
Korak (c)
Jedinjenje formule (IIa) može da se pripremi redukcijom jedinjenja formule (III). Tipični redukujući agens je molekularni vodonik u prisustvu katalizatora. Tipični katalizatori su prelazni metali ili njihove soli ili kompleksi. Upotreba racemskih ili ahiralnih katalizatora daje jedinjenje formule (IIa).
Korak (d)
Jedinjenje formule (Ia) može da se pripremi redukcijom jedinjenja formule (III) koristeći molekularni vodonik u prisustvu katalizatora. Hiralni ili enantio-obogaćen katalizator može da se koristi da se pripremi jedinjenja formule (Ia). Opis katalizatora, koji mogu da se koriste da redukuju enamide do enantio-obogaćenih amida može da se nađe u u Hu, X-P., Zheng, Z. in Chiral Amine Synthesis, Edited by Nugent, T. C. (2010), 273-298; also in Nugent, T. C.; El-Shazly, M. Advanced Synthesis & Catalysis (2010), 352(5), 753-819; also in Genet, J. P. ACS Symposium Series (1996), 641(Reductions in Organic Synthesis), 31-51. Primer redukcije sa rutenijum katalizatorom je dat u Noyori at al, J.Org. Chem. 1994, 59, 297-310.
Korak (e)
Jedinjenja formule (Ia) mogu se pripremiti rastvaranjem jedinjenja formule (II) koristeći analogne postupke onim opisanim iznad pod korakom (a).
Korak (f)
Jedinjenja formule (III) takođe mogu da se formiraju tretmanom jedinjenja formule (V), gde je Xa halogen, poželjno hlor, brom ili jod, i A je kako je definisano ovde za jedinjenja formule (I), sa agensom za arilaciju formule B-M, gde je B kako je definisano ovde za jedinjenja formule (I) i M je metal ili metaloid. Primeri za B-M su aril litium, aril Grignard, aril cink halid, aril boronska kiselina ili boronat ili aril trimetilsilan. Spajanje B-M sa (V) je pomognuto katalizom. Tipični katalizatori su prelazni metalni katalizatori. Tipični prelazni metalni katalizatori su soli paladijuma, nikla, kobalta, ili gvožđa. Te soli su često kompeksirane sa ligandima kao što su fosfini, amini ili karbini.
Korak (g)
Jedinjenja formule (V) mogu se pripremiti tretmanom jedinjenja formule (VI), gde je A kako je definisano ovde za jedinjenja formule (I), sa halogenirajućim agensom. Uobičajeni halogenirajući agensi su N-bromosukcinimid, N-hlorosukcinimid, N-jodosukcinimid, Cl2, Br2 i I2.
Korak (h)
Jedinjenja formule (VI) mogu se pripremiti tretmanom jedinjenja formule (VII), gde je A kako je definisano ovde za jedinjenja formule (I), sa bazom. Tipične baze koje mogu da se koriste za ovu transformaciju su metalni alkoksidi, metalni hidridi, i metalni amidi. Poželjne baze su metalni alkoksidi, posebno natrijum alkoksid, posebno natrijum t-butoksid.
Korak (i)
Jedinjenja formule (VII)mogu se pripremiti acilacijom 1-cijano-ciklobutanamina sa acilujućim agensom formule (XXI)
A-C(=O)-R* (XXI),
gde je A kako je definisano pod formulom I, i R* je halogen, hidroksil ili C1-6alkoksi, poželjno hloro, u prisustvu baze, kao što su trietilamin, Hunigova baza, natrijum bikarbonat, natrijum karbonat, kalijum karbonat, piridin ili hinoolin, ali poželjno trietilamin, i uglavnom u rastvaraču, kao što su dietileter, TBME, THF, dihlorometan, hloroform, DMF ili NMP, tokom između 10 minuta i 48 sati, poželjno 12 do 24 sata, i između 0 C i refluksa, poželjno 20 do 25 C.
Kada je R* hidroksil, agensi za spajanje, kao što su benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino) fosfoniumheksafluorofosfat, bis-(2-okso-3-oksazolidinil)-fosfinska kiselina hlorid (BOP-Cl), N,N'-dicikloheksilkarbodiimid (DCC) ili 1,1'-karbonil-diimidazol (CDI), mogu da se koriste.
Korak (j)
Jedinjenja formule (VI) takođe mogu da se pripreme selektivnom hidrolizom jedinjenja formule (VIII) korišćenjem baze. Tipične baze koje mogu da se koristi za ovu transformaciju su metalni alkoksidi, metalni karbonati. Alternativno jedinjenja formule (VIII) mogu se zagrejati u alkoholima kao što su etanol ili izopropanol.
Korak (k)
Jedinjenja formule (VIII) mogu se pripremiti acilacijom jedinjenja formule (IX) sa acilujućim agensom formule (XXI), koristeći postupke opisane iznad pod korakom (i).
Korak (l)
Jedinjenje formule (IX) može da se pripremi tretmanom jedinjenja formule (X) koristeći bazu. Tipične baze koje mogu da se koristi za ovu transformaciju su metalni alkoksidi, metalni hidridi, i metalni amidi. Poželjne baze su metalni alkoksidi, posebno natrijum alkoksid, posebno natrijum t-butoksid.
Korak (m)
Jedinjenje formule (X) može da se pripremi hidrolizom poznatog jedinjenja 1-(1-izocijanociklobutil)sulfonil-4-metil-benzen korišćenjem kiseline. Tipične kiseline koje mogu da se koristi za ovu transformaciju su mineralne kiseline kao što su hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, ili karboksilna kiseline kao što su sirćetna kiselina ili limunska kiselina.
Korak (n)
Jedinjenja formule (III) takođe mogu da se pripreme tretmanom jedinjenja formule (XI) gde je A kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I) sa dialkilaluminijum hidridom praćeno tretmanom sa jedinjenjem formule (IV) i daljim tretmanom kiselim hloridom kao što su acetil hlorid, kiseli anhidride kao što su sirćetni anhidrid ili trifluorosirćetni anhidrid ili sulfonilhloridom kao što je p-toluenesulfonilhlorid.
ŠEMA 3
Šema 3 prikazuje postupke pružanja jedinjenja formule (Ia),
jedinjenja formule (IIa), jedinjenja formule (XIIa), koje su jedinjenje formule (XII) gde Y je CH2, R1 je H i R2 je H, jedinjenja formule (XIII), jedinjenja formule (XIV) gde Prot i Prot' kako je definisano ovde za jedinjenje formule (XIII), jedinjenja formule (XV) gde su Prot i Prot' kako je definisano ovde za jedinjenje formule (XIII), jedinjenja formule (XVI) gde su Prot i Prot' kako je definisano ovde za jedinjenje formule (XIII), jedinjenja formule (XVIII), jedinjenja formule (XIX) gde su Prot i Prot' kako je definisano ovde za jedinjenje formule (XIII) i jedinjenja formule (XX). Svaki od ovih postupaka formira deo pronalaska.
Korak (o)
Jedinjenja formule (IIa) takođe mogu da se formiraju tretmanom amina formule (XIIa) sa acilujućim agensom formule (XXI) koristeći metodologiju opisanu iznad pod korakom (i).
Jedinjenja formule (XIIa) mogu da se pripreme kako je opisano u WO2013/143811 ili kako je opisano u nastavku.
Korak (p)
Jedinjenja formule (XIIa) takođe mogu da se formiraju uklanjanjem zaštite sa jedinjenjima formule (XV). Zaštićene aminske grupe dobro su poznati na primer u P. G. M. Wuts and T. W. Greene in Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4<th>Edn. Wiley 2007. pp 696-926. Postupci uklanjanja zaštite zavise od zaštitne grupe i dobro su poznati i opisani kod Wuts i Greene. Poželjne zaštitne grupe su amidi i karbamati.
Korak (q)
Jedinjenja formule (XV) su pripremljena redukcijom jedinjenja formule (XIII). Ova redukcija je poželjno izvedena sa molekularnim vodonikom, poželjno u prisustvu katalizatora.
Katalizator je poželjno metalna so ili metalni kompleks, gde je metal poželjno prelazni metali (npr. Ir, Rh, Pd, Ni i Ru). Ahiralni ili racemski katalizatori bi doveli do jedinjenja formule (XV).
Korak (r)
Jedinjenja formule (Ia) mogu takođe da se formiraju tretmanom jedinjenja formule (XVI), gde je B kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I), sa acilujućim agensom formule (XXI) koristeći metodologiju opisanu iznad pod korakom (i).
Korak (s).
Jedinjenja formule (XVI) su formirana uklanjanjem zaštite sa jedinjenjima formule (XIV). Zaštićene aminske grupe su dobro poznate na primer u P. G. M. Wuts and T. W. Greene in Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4<th>Edn. Wiley 2007. pp 696-926. Postupci uklanjanja zaštite zavise od zaštitne grupe i dobro su poznati i opisani u Wuts i Greene.
Poželjne zaštitna grupe su amidi i karbamati
Korak (t)
Jedinjenja formule (XIV) su pripremljena redukcijom jedinjenja formule (XIII). Ova redukcija je poželjno izvedena sa molekularnim vodonikom, poželjno u prisustvu katalizatora. Katalizator je poželjno metalna so ili metalni kompleks, gde je metal poželjno prelazni metalni (npr. Ir, Rh, Pd, Ni i Ru). Enantio-obogaćen katalizatori, kao što su oni pomenuti u koraku (d), vodi do jedinjenja formule (XIV).
Korak (u)
Jedinjenja formule (XIII) mogu da se pripreme tretmanom jedinjenja formule (IV) sa amonijak i titanijum tetraalkoksidom praćeno tretmanom sa agensima za derivatizaciju. Poželjni agensi za derivatizaciju su kiseli hlorid i anhidridi. Primeri ove metodologije su opisani u Reeves et al, Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 1400-1404.
Korak (v)
Jedinjenja formule (XIII) takođe mogu da se formiraju tretmanom jedinjenja formule (XVIIa), koje je jedinjenje formule (XVII) gde Y je CH2 i R1 je vodonik, sa redukujućim agensom u prisustvu acilujućeg agensa. Poželjni redukujući agensi su gvozdeni metal, gvožđe II so ili fosfin. Poželjne acilirajući agens je sirćetni anhidrid. Primeri ove metodologije mogu da se nađu u Guan, Z-H. i dr. J. Org. Chem. (2011), 76(1), 339-341, i tamo navedenim referencama.
Korak (w)
jedinjenja formule (XIII) takođe mogu da se formiraju tretmanom jedinjenja formule (XVIII) sa arilujućim agensom formule B-M, gde je B kako je definisano u formuli I, i M je metal ili metaloid. Primeri B-M su aril litijum, aril Grignard, aril cink halid, aril boronska kiselina ili boronat, ili aril trimetilsilane. Spajanje B-M sa (XVIII) je pomognuto katalizom. Tipični katalizatori su prelazni metalni katalizatori. Tipični prelazni metalni katalizatori su soli paladijuma, nikla, kobalta, ili gvožđa. Ove soli su često kompleksirane sa ligandima kao što su fosfini, amini ili karbini.
Korak (x)
Jedinjenja formule (XVIII) mogu da se pripreme tretmanom jedinjenja formule (XIX) sa halogenirajućim agensom. Uobičajeni halogenirajući agensi su N-bromosukcinimid, N-hlorosukcinimid, N-jodosukcinimid, Cl2, Br2, i I2.
Korak (y)
Jedinjenja formule (XIX) mogu da se pripreme tretmanom jedinjenja formule (XX) sa bazom. Tipične baze koje mogu da se koristi za ovu transformaciju su metal alkoksidi, metal hidridi, i metal amidi. Poželjne baze su metal alkoksidi, posebno natrijum alkoksid, posebno natrijum t-butoksid.
Korak (z)
Kedinjenja formule (XX) mogu da se pripreme uklanjanjem zaštite sa 1-cijanociklobutanamina sa zaštitnim grupama Prot i Prot'. Zaštićene aminske grupe dobro su poznate na primer u P. G. M. Wuts and T. W. Greene in Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4<th>Edn. Wiley 2007. pp 696-926. Postupci zaštite zavise od zaštitne grupe i dobro su poznati i opisani u Wuts i Greene. Poželjne zaštitna grupe su amidi i karbamati.
ŠEMA 4
Šema 4 prikazuje postupke pružanja jedinjenja formule (XIIIa), koje je jedinjenje formule (XIII) gde je Prot' vodonik i Prot je COR17 gde R17 je metil. Svaki od ovih postupaka formira deo pronalaska.
Korak (aa)
Jedinjenja formule (XIIIa) mogu da se pripreme od jedinjenja formule (IV) tretmanom sa trialkilaluminijumom i acetamidom.
Alternativno, jedinjenja formule (XIIIa) mogu da se pripreme od jedinjenja formule (IV) i acetamida u prisustvu Brenstedove kiseline, na primer p-toluenesulfonske kiseline i otelotvorenjem azeotropne destilacije vode na primer sa toluenom.
Korak (bb)
Jedinjenja formule (XIIIa) takođe mogu da se pripreme tretmanom acetamida sa dialkilaluminijum hidridom praćeno tretmanom sa jedinjenjem formule (IV) i daljim tretmanom kiselim hloridom kao što su acetil hlorid, kiselina anhidrid kao što su sirćetni anhidrid ili trifluorosirćetni anhidrid ili sulfonilhlorid kao što je p-toluenesulfonilhlorid.
ŠEMA 5
ŠEMA 5
Šema 5 prikazuje postupke pružanja jedinjenja formule (III), (XIIIb), koje je jedinjenje formule (XIII) gde je Prot' vodonik i Prot je COR17 gde je R17 vodonik, jedinjenja formule (XXII), jedinjenja formule (XXIII), jedinjenja formule (XXIV), jedinjenja formule (XXV) i jedinjenja formule (XXIX). Svaki od ovih postupaka formira deo pronalaska.
Korak (cc)
Jedinjenja formule (XIIIb) mogu da se pripreme tretmanom jedinjenja formule (XXII) sa vodom i kiselinom kao što je limunska kiselina ili sa vodom i bazom kao što je natrijum hidroksid
Korak (dd)
jedinjenja formule (XXII) mogu da se pripreme tretmanom jedinjenja formule (XXV) sa bazom kao što je natrijum hidroksid.
Korak (ee)
jedinjenja formule (XIIIb) takođe mogu da se pripreme tretmanom jedinjenja formule (XXIII) sa bazom.
Korak (ff)
jedinjenja formule (XXIII) mogu da se pripreme tretmanom jedinjenja formule (XXIV) sa vodom i kiselinom ili bazom.
Korak (gg)
Jedinjenja formule (XXIV) mogu da se pripreme tretmanom jedinjenja formule (XXII) sa oksidirajućim agensom kao što je kombiancija DMSO i trifluorosirćetnog anhidrida.
Korak (hh)
Jedinjenja formule (III) mogu da se pripreme tretmanom jedinjenja formule (XXIV) sa jedinjenjem formule A-M gde je A kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I) i M je metal ili metaloid: na primer jedinjenja formule A-M mogu biti ali nisu ograničena na aril ili heteroaril Grignard reagense, aril ili heteroaril litijum, aril ili heteroaril cink halid.
Korak (ii)
Jedinjenja formule (III) takođe mogu da se pripreme tretmanom jedinjenja formule (XXII) sa jedinjenjima formule A-G gde je A kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I) i G je halogen, perfluorosulfonat ili diazonium so u prisustvu katalizatora kao što su paladijum(0) i fosfin ligand ili u prisustvu baze kao što su kalijum acetat ili cezijum karbonat.
Korak (jj)
Jedinjenja formule (XXV) mogu da se pripreme tretmanom jedinjenja formule (XXVI) gde je B kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I) i svaki Z može nezavisno biti halogen, mesilat, tosilat ili bilo koja druga odlazeća grupa sa toluenomsulfonilmetil izocijanidom i bazom.
Korak (kk)
Jedinjenja formule (XXVI) mogu da se pripreme tretmanom jedinjenja formule (XXVII) gde je B kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I) i svaki Z može nezavisno biti halogen, mesilat, tosilat ili bilo koja druga odlazeća grupa. Na primer kada je Z hlor, jedinjenje formule (XXVI) može da se dobije tretmanom jedinjenja formule (XXVII) sa dehidrirajućim agensom i izvorom hlora kao što su tionil hlorid, oksalil hlorid, karbon tetrahlorid i trifenilfosfin, fosforni oksihlorid, cijanurni hlorid, hlorovodonična kiselina ili fosforni trihlorid. Kada je Z mesilat ili tosilat, jedinjenje formule (XXVI) može da se dobije tretmanom jedinjenja formule (XXVII) sa metansulfonil hloridom ili paratoluenesulfonilhloridom respektivno.
Korak (ll)
Jedinjenja formule (XXVII) mogu da se pripreme tretmanom jedinjenja formule (XXVIII) gde je B kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I) sa redukujućim agensom.
Stručnjak u oblasti će znati da će izbor baze koja se koristi za tretman jedinjenja formule (XXV), kao i priroda B u jedinjenju formule (XXV), zajedno sa drugim izabranim uslovima, odrediti da li se formira jedinjenje formule (XXII) ili jedinjenje formule (XXIII). Dalje, stručnjak u oblasti će znati da koraci (jj), (dd) i (cc) ili (jj), (ff) i (ee) mogu biti izvedeni in situ i da jedinjenja formule (XXV), (XXII) ili (XXIII) mogu biti izolovana ali da to nije neophodno.
Korak (mm)
Jedinjenja formule (XIIIb) takođe mogu da se pripreme tretmanom jedinjenja formule (XXIX) sa Lusiovom kiselina kao što su BF3.Et2O, TiCl4, ili Bronstedovom kiselinom kao što su HCl rastvoren u organskom rastvaraču, ili sumporna kiselina. Jedinjenja formule (XXIX) gde je B kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I) mogu da se pripreme dehidratacijom jedinjenja formule (XXXa), koje je jedinjenje formule (XXX) gde Prot“ predstavlja formil, ili kondenzacijom anjona ciklopropilisonitrila sa jedinjenjem formule B-CHO gde je B kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I) kako je opisano u Harms, R.; Schoellkopf, U.; Muramatsu, M. Justus Liebigs Ann. Chem.1978, 1194-201.
ŠEMA 6
Šema 6 prikazuje postupke pružanja jedinjenja formule (XXXI), jedinjenja formule (XXXIV), jedinjenja formule (XXX), i jedinjenje formule (XIIIc) gde Prot'' je kako je definisano ovde za jedinjenje formule (XXXI). Svaki od ovih postupaka formira deo pronalaska.
Korak (nn)
Jedinjenja formule (XIIIc) mogu da se pripreme tretmanom jedinjenja formule (XXX) sa dehidrirajućim agensom kao što su tionil hlorid ili sulfur trioksid piridin kompleks (Py.SO3) u odgovarajućem rastvaraču, ili sirćetni anhidrid ili acetil hlorid u prisustvu Bronstedove kiseline, kao što su sumporna kiselina, ili HCl u organskom rastvaraču, ili Luisove kiselina kao što su BF3.Et2O.
Korak (oo)
Jedinjenja formule (XXX) mogu da se pripreme redukcijom ketonske grupe jedinjenja formule (XXXIV) sa odgovarajućim redukujućim agensom, kao što su na primer natrijum borohidrid ili litijum aluminijum hidrid.
Korak (pp)
Jedinjenja formule (XXXIV) mogu da se dobiju od jedinjenja formule (XXXI) uklanjanjem zaštite sa jedne od Prot“ grupa. Na primer kada je Prot“ amid, može da se ukloni dodavanjem, na primer kada R17 predstavlja vodonik, vodenog rastvora natrijum hidroksida na kraju reakcije. Ako je natrijum hidroksid izabran kao baza za ciklizaciju, ovaj korak može da se sprovede zajedno sa korakom (qq) u jednoj proceduri. Korišćenje viška natrijum hidroksida osigurava da je materijal sa kog je uklonjena zaštita pre ciklizacije dalje transformisan u jedinjenja formule (XXXIV).
Korak (qq)
Jedinjenja formule (XXXI) gde je na primer Prot“ amid, može da se pripremi tretmanom jedinjenja formule (XXXII) gde su LG i LG' svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine halogen, mesilat, tosilat ili bilo koja druga uobičajena odlazeća grupa, sa (R17CO)2N-M gde R17 predstavlja vodonik, C1-C4 alkil, C1-C4 haloalkil, C1-C4 alkoksilalkil, C2-C4 alkenil, benzil, fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R18; gde svaki R18 nezavisno jedan od drugog predstavlja halogen, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi C1-C4-haloalkiltio, ili nitro; i –M je metal ili metaloid, kao što su, na primer, ali bez ograničavanja na, natrijum ili kalijum. Prisustvo baze je potrebno za ciklizaciju nakon supstitucije, baza može bit, na primer, ali nije ograničena na, Bronstedova baza kao što su karbonat soli natrijuma ili kalijuma, ili natrijum ili kalijum hidroksid. Baza takođe može biti višak (R17CO)2N-M.
Ako je natrijum hidroksid izabran kao baza za ciklizaciju, korak (pp) može da se sprovede zajedno sa korakom (qq) u jednoj proceduri. Korišćenje viška natrijum hidroksida osigurava da je materijal sa kog je uklonjena zaštita pre ciklizacije dalje transformisan u jedinjenja formule (XXXIV).
ŠEMA 7
Šema 7 prikazuje postupke pružanja jedinjenja formule (XXXIIa), koje je jedinjenje formule (XXXII) gde LG' je hloro i LG je bromo. Svaki od ovih postupaka formira deo pronalaska.
Korak (rr)
Jedinjenja formule (XXXIIa) mogu da se pripreme tretmanom ketona (XXXV) gde je B kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I) (dobijeno na primer Fridel-Krafts acilacijom sa odgovarajućim acil hloridom kao što je opisano kod [Bream, R. N.; Hulcoop, D. G.;
Gooding, S. J.; Watson, S. A.; Blore, C. Org. Process Res. Dev.2012, 16, 2043-2050 or Huang, L.-F.; Kim, J.
-W.; Bauer, L.; Doss, G. J. Heterocycl. Chem.1997, 34, 469-476], Grignard dodavanjima na Vinrebov amid kao što je opisano kod [Pablo, O.; Guijarro, D.; Yus, M. J. Org. Chem.2013, 78, 9181-9189]) tretmanom sa molekularnim brominom, u prisustvu katalitičke bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini, u odgovarajućem internom rastvaraču kao što su halogenoalkani. Primeri ove metodologije za brominaciju su opisani u [Boeckmann, K.; Stroech, K.; Dutzmann, S.; Reinecke, P.; DE3704261A1, Bayer A.-G., Fed. Rep. Ger.1988; p. 10 pp.].
ŠEMA 8
Šema 8 daje postupke pripreme jedinjenja formule (III). Svaki od ovih postupaka formira deo pronalaska.
Korak (ss)
Jedinjenja formule (III) mogu da se pripreme tretmanom jedinjenja formule (XXXVIII), gde su A i B kako je definisano ovde za jedinjenje formule (I) sa bazom. Tipične baze koje mogu da se koriste za ovu transformaciju su metalni alkoksidi, metalni hidridi, i metalni amidi. Poželjne baze su metalni alkoksidi, posebno natrijum alkoksid, posebno natrijum t-butoksid. Jedinjenja formule (XXXVIII) mogu da se pripreme acilacijom jedinjenja formule (XXXVI) sa acilujućim agensom formule (XXI), koristeći metodologiju opisanu iznad pod korakom (i). Odnos cis- i trans-izomera jedinjenja formule (XXXVIII) nije bitan u ovom koraku.
ŠEMA 9
Šema 9 daje postupak pripreme jedinjenja formule (XXXVI), jedinjenja formule (XXXVII) i jedinjenja formule (XIIIa). Svaki od ovih postupaka formira deo pronalaska.
Korak (vv)
Jedinjenja formule (XIIIa) mogu da se pripreme tretmanom jedinjenja formule (XXXVII) sa bazom. Tipične baze koje mogu da se koriste za ovu transformaciju su metalni alkoksidi, metalni hidridi, i metalni amidi. Poželjne baze su metalni alkoksidi, posebno natrijum alkoksid, posebno natrijum t-butoksid. Odnos cis- i trans-izomera jedinjenja formule (XXXVII) nije bitan u ovom koraku.
Korak (uu)
Jedinjenja formule (XXXVII) mogu da se pripreme tretmanom jedinjenja formule (XXXVI) sa acilirajućim agensom kao što su acetil hlorid ili sirćetni anhidrid. Odnos cis- i transizomera jedinjenja formule (XXXVI) nije bitan u ovom koraku. cis:trans smeša izomera jedinjenja formule (XXXVI) dovodi do cis:trans smeše izomera jedinjenja formule (XXXVII).
Korak (tt)
Jedinjenja formule (XXXVI) mogu da se pripreme tretmanom jedinjenja formule (IV) sa amonijakom i cijanidom. Amonijak i cijanid mogu da se koriste u obliku njihove soli. Višak kiseline može biti povoljan.
Za pripremu svih daljih jedinjenja formule I functionalizovanih prema definicijama za A, B, R1i R2, postoji veliki broj odgovarajućih poznatih uobičajenih postopaka, kao što su alkilacija, halogenacija, acilacija, amidacija, oksimacija oksidacija i redukcija. Izbor postupaka pripreme koji su odgovarajući zavidi od svojstava (reaktivnosti) supstituenta u međuproizvodima.
Ove reakcije mogu se pogodno izvesti u rastvaraču.
Ove reakcije mogu se pogodno izvesti na različitim temperaturama.
Ove reakcije mogu se pogodno izvesti u inertnoj atmosferi.
Reaktanti mogu biti reagovani u prisustvu baze. Primeri odgovarajućih baza su alkalni metalni ili alkalni zemnometalni hidroksidi, alkalni metalni ili alkalni zemnometalni hidridi, alkalni metalni ili alkalni zemnometalni amidi, alkalni metalni ili alkalni zemnometalni alkoksidi, alkalni metalni ili alkalni zemnometalni acetates, alkalni metalni ili alkalni zemnometalni karbonati, alkalni metalni ili alkalni zemnometalni dialkilamidi ili alkalni metalni ili alkalni zemnometalni alkilsililamidi, alkilamini, alkilenediamini, slobodni ili N-alkilovani zasićeni ili nezasićeni cikloalkilamini, bazni heterocikli, amonijum hidroksidi i karbociklični amini. Primeri koji se mogu pomenuti su natrijum hidroksid, natrijum hidrid, natrijum amid, natrijum metoksid, natrijum acetat, natrijum karbonat, kalijum terc-butoksid, kalijum hidroksid, kalijum karbonat, kalijum hidrid, litijum diizopropilamid, kalijum bis(trimetilsilil)amid, kalcijum hidrid, trietilamin, diizopropiletilamin, trietilenediamin, cikloheksilamin, N-cikloheksil-N,N-dimetilamin, N,N-dietilanilin, piridin, 4-(N,N-dimetilamino)piridin, hinouclidin, N-metilmorfolin, benziltrimetilamonijum hidroksid i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU).
Reaktanti mogu reagovati jedni sa drugima kao takvi, tj. bez dodavanja rastvarača ili diluenta. U većini slučajeva, međutim, povoljno je dodati inertni rastvarač ili razblaživač ili njihovu smešu. Ako se reakcija izvede u prisustvu baze, baze koje se koriste u višku, kao što su trietilamin, piridin, N-metilmorfolin ili N, N-dietilanilin, mogu takođe delovati kao rastvarači ili razređivači.
Reakcija se poželjno izvodi u opsegu temperature od približno -80°C do približno 140°C, poželjno od približno -30°C do približno 100°C, u mnogim slučajevima u opsegu između temperature okoline i otprilike 80°C.
Jedinjenje formule (I) može se konvertovati na način poznat perse u drugo jedinjenje formule (I) zamenom jednog ili više supstituenata početnog jedinjenja formule (I) na uobičajeni način pomoću drugog supstituenta prema pronalasku.
U zavisnosti od izbora reakcionih uslova i polaznih materijala koji su pogodni u svakom slučaju, moguće je, na primer, u jednom reakcionom koraku samo zameniti jedan supstituent drugim supstituentom prema pronalasku, ili se mnoštvo supstituenata može zameniti drugim supstituentima prema pronalasku u istom reakcionom koraku.
Soli jedinjenja formule (I) mogu se pripremiti na način koji je poznat per se. Tako, na primer, kisele adicione soli jedinjenja formule (I) se dobijaju tretmanima sa odgovarajućom kiselinom ili odgovarajućim reagensom razmenjivača jona i soli sa bazama se dobijaju tretmanom sa odgovarajućom bazom ili sa odgovarajućim reagensom razmenjivača jona. So se bira u zavisnosti od svojih tolerancija za upotrebu jedinjenja, kao što je poljoprivredna ili fiziološka tolerancija.
Soli jedinjenja formule (I) mogu se konvertovati na uobičajeni način u slobodna jedinjenja I, kisele adicione soli, na primer, tretiranjem sa odgovarajućim baznim jedinjenjem ili sa odgovarajućim reagensom razmenjivača jona i soli sa bazama, na primer, tretiranjem odgovarajuće kiseline ili sa odgovarajućim reagensom razmenjivača jona.
Soli jedinjenja formule (I) mogu se konvertovati na način poznat per se u druge soli jedinjenja formule (I), adicione kisele soli, na primer, u druge adicione kisele soli, na primer tretiranjem soli neorganske kiseline kao što je hlorovodonik sa odgovarajućom metalnom soli kao što su natrijumova, barijumova ili srebro acetat, kiseline, na primer sa acetatom srebra, u pogodnom rastvaraču u kom se neorganska so koja formira, na primer, srebro hlorid, nerastvorljiva i time taloži iz reakcione smeše.
U zavisnosti od postupka ili stanja reakcije, jedinjenja formule (I), koja imaju svojstva formiranja soli mogu se dobiti u slobodnom obliku ili u obliku soli.
Smeše dijastereomera ili racemske smeše jedinjenja formule (I), u slobodnom obliku ili obliku soli, koje se mogu dobiti u zavisnosti od toga koji su izabrani početni materijali i procedure, mogu se na poznati način odvojiti u čiste dijastereomere ili racemate na osnove fizičkohemijskih razlika komponenti, na primer frakcionom kristalizacijom, destilacijom i/ili hromatografijom.
Kao što je već rečeno, supstituenti na R3, R4, R5, R6, R10, R11 i R12 mogu dovesti do formiranja drugih enantiomera i dijasterezomera. Ovo takođe čini deo pronalaska.
Enantiomerne smeše, kao što su racemati, koje se mogu dobiti na sličan način, mogu se rastvoriti u optičke antipode poznatim postupcima, na primer rekristalizacijom iz optički aktivnog rastvarača, hromatografijom na hiralnim adsorbentima, na primer tečnom hromatografijom visokih performansi (HPLC) na acetil celulozi, uz pomoć odgovarajućih mikroorganizama, razdvajanjem specifičnih enzima, putem formiranja inkluzijskih jedinjenja, na primer korišćenjem hiralnih krunskih etara, gde je samo jedan enantiomer kompleksiran, ili pretvaranjem u dijastereomerne soli, na primer pomoću reakcije baznog rastvora krajnjeg proizvoda sa optički aktivnom kiselinom, kao što je karboksilna kiselina, na primer, kamforna, vinska ili jabučna kiselina ili sulfonska kiselina, na primer kamforsulfonska kiselina, i odvajanjem smeše dijastereomera koji se može dobiti na ovaj način, na primer frakcionom kristalizacijom zasnovanom na različitim rastvorljivostima, dajući dijastereomere, iz kojih se željeni enantiomer može oslobodi dejstvom odgovarajućih sredstava, na primer baznih agenasa.
Čisti dijastereomeri ili enantiomeri mogu se dobiti prema pronalasku ne samo razdvajanjem odgovarajućih smeša izomera, već i opšte poznatim postupcima dijastereoselektivne ili enantioselektivne sinteze, na primer, sprovođenjem postupka prema pronalasku sa polaznim materijalima odgovarajuće stereohemije.
N-oksidi mogu biti pripremljeni reakcijom jedinjenja formule (I) sa odgovarajućim oksidacionim agensom, na primer pomoću H2O2/ urea u prisustvu anhidrid kiseline, npr trifluoroacetat anhidrid. Takve oksidacije su poznate iz literature, na primer iz J. Med. Chem., 32 (12), 2561-73, 1989 or WO 00/15615 ulu C. White, Science, vol 318, p.783, 2007.
Izuzetno je moguće izolovati ili sintetizovati u svakom slučaju biološki efikasniji izomer, na primer enantiomer ili dijastereomer, ili smešu izomera, na primer mešavina enantiomera ili smeša dijastereomera, ako pojedinačne komponente imaju različitu biološku aktivnost.
Jedinjenja formule (I), u svakom slučaju u slobodnom obliku ili u obliku soli, mogu se, ukoliko je pogodno, takođe dobiti u obliku hidrata i/ili uključuju druge rastvarače, na primer one koje su se možda koristili za kristalizaciju jedinjenja koja su prisutna u čvrstom obliku.
Jedinjenja prema pronalasku se mogu koristiti za kontrolu ili uništavanje štetočina kao što su insekti i/ili gljive koje se javljaju naročito na biljkama, posebno na korisnim biljkama i ukrasnim biljkama u poljoprivredi, u hortikulturi i šumama ili na organima, kao što su voće, cveće, lišće, stabljika, krtola, seme ili koren takvih biljaka, a u nekim slučajevima i dalje su zaštićeni od ovih štetočina čak i organi biljaka koji se formiraju u kasnijem trenutku.
Jedinjenja formule (I) prema pronalasku su preventivno i/ili kurativno vredni aktivni sastojci u oblasti kontrole štetočina, čak i pri niskoj stopi primene, koji se mogu koristiti protiv štetočina otpornih na pesticide kao što su insekti i gljivice, gde jedinjenja formule (I) imaju veoma povoljan biocidni spektar i dobro se tolerišu od toplokrvnih vrsta, riba i biljaka.
Shodno tome, ovaj pronalazak takođe daje raspoloživ pesticidni sastav koja sadrži jedinjenja pronalaska, kao što je formula (I).
Sada je otkriveno da jedinjenja formule I prema pronalasku imaju, u praktične svrhe, za naročite svrhe, veoma povoljan spektar aktivnosti za zaštitu životinja i korisnih biljaka od napada i oštećenja nematodama. Shodno tome, ovaj pronalazak takođe nudi nematicidni sastav koji sadrži jedinjenja pronalaska, kao što je formula (I).
Takođe je sada otkriveno da jedinjenja formule I prema pronalasku imaju, u praktične svrhe, veoma povoljan spektar aktivnosti za zaštitu životinja i korisnih biljaka od napada i oštećenja gljivama. Shodno tome, ovaj pronalazak takođe daje na raspolaganje fungicidni sastav koji sadrži jedinjenja pronalaska, kao što je formula (I).
Jedinjenja formule (I) posebno su korisna za kontrolu nematoda. Prema tome, u sledećem aspektu, pronalazak se odnosi i na postupak kontrole oštećenja biljki i njenih delova od parazitskih nematoda biljaka (endoparazitske-, poluendoparazitske- i ektoparazitske nematode), naročito biljnih parazitskih nematoda, kao što su nematode korenskih čvorova, Meloidogyne hapla, Meloidogyne incognita, Meloidogyne javanica, Meloidogyne arenaria i druge Meloidogyne vrste; nematode koje formiraju ciste, Globodera rostochiensis i druge Globodera vrste; Heterodera avenae, Heterodera glycines, Heterodera schachtii, Heterodera trifolii, i druge Heterodera vrste; nematode čireva semena, Anguina vrste; stabljične i folijarne nematode, Aphelenchoides vrste; nematode bodlji, Eelonolaimus longicaudatus i druge Belonolaimus vrste; borove nematode, Bursaphelenchus xylophilus i druge Bursaphelenchus vrste; Ring nematode, Criconema vrste, Criconemella vrste, Criconemoides vrste, Mesocriconema vrste; stabljične i nematode lukovice, Ditylenchus destructor, Ditylenchus dipsaci i druge Ditylenchus vrste; Awl nematode, Dolichodorus vrste; spiralne nematode, Heliocotylenchus multicinctus i druge Helicotylenchus vrste; plaštane i plaštaste nematode, Hemicycliophora vrste i Hemicriconemoides vrste; Hirshmanniella vrste; kopljane nematode, Hoploaimus vrste; nematode lažnog korenskog čvora, Nacobbus vrste; iglične nematode, Longidorus elongatus i druge Longidorus vrste; čiodne nematode, Pratylenchus vrste; Lesion nematode, Pratylenchus neglectus, Pratylenchus penetrans, Pratylenchus curvitatus, Pratylenchus goodeyi i druge Pratylenchus vrste; zakopavajuće nematode, Radopholus similis i druge Radopholus vrste; reniform nematode, Rotylenchus robustus, Rotylenchus reniformis i druge Rotylenchus vrste; Scutellonema vrste; nematode zdepastog korena, Trichodorus primitivus i druge Trichodorus vrste, Paratrichodorus vrste; stunt nematode, Tylenchorhynchus claytoni, Tylenchorhynchus dubius i druge Tylenchorhynchus vrste; citrusne nematode, Tylenchulus vrste; bodež nematode, Xiphinema vrste; i druge vrste biljnih parazitskih nematodA, kao što su Subanguina spp., Hypsoperine spp., Macroposthonia spp., Melinius spp., Punctodera spp., i Quinisulcius spp..
Naročito, vrste nematoda Meloidogyne spp., Heterodera spp., Rotylenchus spp. i Pratylenchus spp.. mogu se kontrolisati jedinjenjima pronalaska.
Generalno, jedinjenje predmetnog pronalaska se koristi u obliku sastava (npr. formulacije) koji sadrži nosač. Jedinjenje prema pronalasku i njihove smeše mogu se koristiti u različitim oblicima kao što su aerosolni raspršivač, suspenzija kapsule, koncentrat hladnog magneta, prašak u prahu, emulzibilan koncentrat, emulzija ulje u vodi, emulzija voda u ulju, kapsulisana granula, fina granula, tečni koncentrat za tretiranje semena, gas (pod pritiskom), proizvod koji generiše gas, granulat, koncentrat za vruće fogiranje, makrogranule, mikrogrunulae, ulje koji se može raspršiti u prahu, tečni uljani koncentrat, tečno ulje, pasta, biljni rodlet, prašak za suv tretman semena, seme obloženo pesticidom, rastvroljiv koncentrat, rastvorljiv prah, rastvor za tretman semena, suspezijski koncentrat (tečni koncentrat), tečnost ultra niske zapremine (ulv), suspenzija ultra niske zapremine (ulv), granule ili tablete koje se mogu raspršiti u vodi, prašak koji se može raspršiti u vodi za tretman muljem, granule ili tablete koje se mogu rastvoriti u vodi, prašak koji se može rastvoriti u vodi za tretman semena i vlažni prašak.
Formulacija tipično sadrži tečnost ili čvrsti nosač i po izboru jednu ili više uobičajenih pomoćnih formulacija, koje mogu biti čvrsta ili tečna pomoćna sredstva, na primer neepoksidisana ili
epoksidisana biljna ulja (na primer epoksidisano kokosovo ulje, ulje uljane repice ili ulje soje), antipene,
na primer silikonsko ulje, konzervansi, glina, neorganska jedinjenja, regulatori viskoznosti, surfaktant, veznici i/ili sredstva za vezivanje. Sastsav može dalje sadržati mikronutrijent za đubrivo
donor ili drugi preparat koji utiče na rast biljaka, kao i kombinaciju koja sadrži jedinjenje pronalaska sa jednim ili više drugih biološki aktivnih agenasa, kao što su baktericidi, fungicidi, nematocidi, biljni aktivatori, akaricidi i insekticidi.
Shodno tome, ovaj pronalazak takođe daje na raspolaganje sastav koji sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska i agronomski nosač i opciono jednu ili više uobičajenih pomoćnih formulacija.
Sastavi se pripremaju na način koji je poznat per se, u odsustvu pomoćnih sredstava, na primer, drobljenjem, skriningomi/ili kompresovanjem čvrstog jedinjenja iz ovog pronalaska i u prisustvu najmanje jednog pomoćnog sredstva, na primer, intimnim mešanjem i/ili mlevenjem jedinjenja predmetnog pronalaska pomoćnim sredstvima. U slučaju čvrstih jedinjenja prema pronalasku, drobljenje/mlevenje jedinjenja se koristi da obezbedi određenu veličinu čestica. Ovi postupci za pripremu sastava i upotreba jedinjenja pronalaska za pripremu ovih sastava takođe su predmet pronalaska.
Primeri sastava koji se koriste u poljoprivredi su koncentrati emulzije, koncentrati suspenzija, mikroemulzije, disperzivna ulja, disperzibilni ili razređivači koji sem mogu direktno prskati, paste za mazanje, razređene emulzije, rastvorljivi praškovi, disperzivni praškovi, vlažni praškovi, prašine, granule ili enkapsulacije u polimernim supstancama obuhvataju - barem -jedinjenje prema pronalasku i tip sastava treba izabrati da odgovara namijenjenim ciljevima i prevladavajućim okolnostima.
Primeri pogodnih tečnih nosača su nehidrogenisani ili delimično hidrogenizovani aromatični ugljovodonici, poželjno fragmenti C C8do C12alkilbenzena, kao što su smeše ksilena, alkilovani naftaleni ili tetrahidronaftalen, alifatski ili cikloalifatski ugljikovodonici, kao što su parafini ili cikloheksan, alkoholi kao što su etanol, propanol ili butanol, glikoli i njihovi etri i estri kao što su propilen glikol, dipropilen glikol eter, etilen glikol ili etilen glikol monometil eter ili etilen glikol monoetil etar, ketoni, kao što su cikloheksanon, izoforon ili diacetonski alkohol, snažni polarni rastvarači, kao što su N-metilpirolid-2-on, dimetil sulfoksid ili N, Ndimetilformamid, vodena, neepoksidisana ili epoksidisana biljna ulja, kao što su unekpodizirana ili epoksidna uljana repica, ricinus, kokosovo uluje ili sojino ulje i silikonska ulja.
Primeri čvrstih nosača koji se koriste na primer za prašinu i disperzivni prah, po pravilu, bacaju prirodne minerale kao što su kalcit, talk, kaolin, montmorilonit ili palogorskit. Kako bi se poboljšale fizičke osobine, moguće je dodati i visoko dispergovane silike ili visoko dispergovane apsorbujuće polimere. Pogodni adsorpcijski nosači za granule su porozni tipovi, kao što su pumica, granulacija opeke, sepiolit ili bentonit, a pogodni materijali koji nisu sorbljivi nosači su kalcit ili pesak. Pored toga, može se koristiti veliki broj granuliranih materija neorganske ili organske prirode, naročito dolomita ili oštećenih ostataka biljaka.
Pogodna površinsko aktivna jedinjenja su, zavisno od vrste aktivnog sastojka koji se formuliše, nejonski, katjonski i/ili anjonski surfaktanti ili smeše surfaktanata koje imaju dobre osobine emulgovanja, dispergovanja i vlaženja. Surfaktanti su u nastavku navedeni samo kao primeri; veliki broj dodatnih surfaktanata koji se konvencionalno koriste u struci formulisanja i koji su pogodni prema pronalasku opisani su u relevantnoj literaturi.
Pogodni nejonski surfaktanti su, posebno, derivati poliglikol etra alifatskih ili cikloalifatskih alkohola, zasićenih ili nezasićenih masnih kiselina ili alkil fenola koji mogu da sadrže otprilike 3 do približno 30 glikol etar grupa i oko 8 do približno 20 atoma ugljenika u (ciklo)alifatičnog ugljovodoničnom radikalu ili približno 6 do približno 18 atoma ugljenika u alkilnom delu alkil fenola. Pogodni su i polietilen oksidi rastvorljivi u vodi sa polipropilen glikolom, etilendiaminopolipropilen glikolom ili alkil polipropilen glikolom koji ima 1 do približno 10 atoma ugljenika u alkilnom lancu i oko 20 do približno 250 etilen glikol etar grupa i otprilike 10 do približno 100 grupa propilen glikol etra. Normalno, pomenuta jedinjenja sadrže 1 do približno 5 etilen glikolnih jedinica po jedinici propilen glikola.
Primeri koji se mogu pomenuti su neilfenoksipoliletoksietanol, poliglikol etar ricinusovog ulja, polipropilen glikol/polietilen oksidni adukti, tributilfenoksipolietoksietanol, polietilenglikol ili oktilfenoksipolietoksietanol. Takođe su pogodni estri masnih kiselina polioksietilen sorbitana, kao što je polioksietilen sorbitan trioleat.
Katjonski surfaktanti su, naročito, kvaternarne amonijumove soli koje uglavnom imaju najmanje jedan alkil radikal od približno 8 do približno 22 C atoma kao supstituenti i kao dalji supstituenti (nehalogenovani ili halogenovani) nižih alkila ili hidroksialki ili benzilni radikali. Soli su poželjno u obliku halida, metilsulfata ili etilsulfata. Primeri su steariltrimetilamonijum hlorid i benzilbis(2-hloroetil)etilamonijum bromid.
Primeri pogodnih anionskih surfaktanata su sapuni koji rastvorljivi u vodi ili sintetička površinsko aktivna jedinjenja rastvorljiva u vodi. Primeri pogodnih sapuna su alkalne, zemnoalkalne ili (nesupstituisane ili supstituisane) amonijumove soli masnih kiselina koje imaju otprilike 10 do približno 22 C atoma, kao što su natrijumove ili kalijumove soli oleinske ili stearinske kiseline ili smeše prirodnih masnih kiselina koje mogu se dobiti na primer od kokosa ili visokog ulja; moraju se pomenuti i masna kiselina
metil taurati. Međutim, sintetički surfaktanti se koriste češće, naročito masnoće
sulfonati, masni sulfati, sulfonirani derivati benzimidazola ili alkilaril sulfonati. Po pravilu, masni sulfonati i masni sulfati prisutni su kao alkalne, zemnoalkalne ili (supstituisane ili nesupstituisane) amonijumove soli i uglavnom imaju alkil radikal od približno 8 do približno 22 C atoma, alkil takođe treba shvatiti da uključuje alkil deo acil radikala; primeri koji se mogu pomenuti su natrijumove ili kalcijumove soli lignosulfonske kiseline, dodecilsulfurnog estra ili
smeša masnog alkohola sulfata pripremljena od prirodnih masnih kiselina. Ova grupa takođe uključuje soli sumpornih estara i sulfonske kiseline adukta masnih alkohola/etilen oksida. Sulfonirani derivati benzimidazola poželjno sadrže 2 sulfonil grupe i radikal masne kiseline od približno 8 do približno 22 C atoma. Primeri alkilarilsulfonata su natrijum,
kalcijum ili trietanolamonijum soli dekilbenzensulfonske kiseline, dibutilnaftalensulfonske kiseline ili kondenzata naftalensulfonske kiseline/formaldehida. Takođe su mogući, pogodno
fosfati, kao što su soli estra fosforne kiseline adukta p-nonilfenol/(4-14) etilen oksida ili fosfolipidi.
Po pravilu, sastava sadrže 0,1 do 99%, posebno 0,1 do 95%, jedinjenja prema predmetnom pronalasku i od 1 do 99,9%, posebno od 5 do 99,9% barem jednog čvrstog ili tečnog nosača, i moguće je po pravilu od 0 do 25%, naročito od 0,1 do 20% sastava kao surfaktant (u svakom slučaju znače procenat po težini). Dok koncentrisani sastavi imaju tendenciju da budu poželjni za komercijalne proizvode, krajnji potrošač, po pravilu, koristi razblažene sastava koji imaju značajno niže koncentracije aktivnog sastojka.
Primeri tipova folijarnih formulacija za sastava pred mešanjem su:
GR: Granule
WP: vlažni praškovi
WG: granule koje se mogu raspršiti u vodi (praškovi)
SG: granule rastvorljive u vodi
SL: rastvorljivi koncentrati
EC: emulzivni koncentrat
EW: emulzije, ulje u vodi
ME: mikro-emulzija
SC: koncentrat vodene suspenzije
CS: vodene suspenzija kapsule
OD: koncentrat suspenzije na bazi ulja, i
SE: vodena suspo-emulzija. Gde su primeri vrsta formulacije za tretiranje semena za unapred pomešane sastave:
WS: vlažni praškovi za gnojivo za tretman semena
LS: rastvor za tretman semena
ES: emulzije za tretman semena
FS: koncentrat suspenzije za tretman semena
WG: granule koje se mogu raspršiti u vodi, i
CS: vodene suspenzija kapsule
Primeri tipova formulacije pogodni za sastojke mešanja u rezervoaru su rastvori, razređene emulzije, suspenzije ili njihova mešavina i praškovi.
Kao i sa prirodom formulacija, postupci primene, kao što su folijarna, kvašenje, prskanje, atomizovanje, prašenje, rasipanje, premazivanje ili sipanje, biraju se u skladu sa predviđenim ciljevima i preovlađujućim okolnostima.
Sastavi mešavine rezervoara se generalno pripremaju razređivanjem sa rastvaračem (na primer, vodom) jednim ili više unapred pripremljenog sastava koji sadrži različite pesticide, a opciono i dodatna pomoćna sredstva.
Odgovarajući nosači i adjuvanti mogu biti čvrsti ili tečni i to su supstance koje se obično koriste u tehnologiji formulacije, npr. prirodne ili regenerisane mineralne supstance, rastvarači, disperzanti, agensi za vlaženje, agensi za lepljenje, agensi za zgušnjavanje, veznici ili đubriva.
Generalno, formulacija mešavine rezervoara za folijarnu ili zemljišnu primenu sadrži 0,1 do 20%, posebno 0,1 do 15%, željenih sastojaka, i 99,9 do 80%, posebno 99,9 do 85% čvrstih ili tečnih pomoćnih sredstava (uključujući, na primer, rastvarač kao što je voda), gde pomoćna sredstva mogu biti surfaktanti u količini od 0 do 20%, posebno 0,1 do 15%, na osnovu formulacije mešavine rezervoara.
Tipično, formulacija za prethodno mešanje folijarne primene sadrži od 0,1 do 99,9%, naročito od 1 do 95%, željenih sastojaka, i 99,9 do 0,1%, posebno 99 do 5%, čvrstog ili tečnog adjuvanta (uključujući, na primer , rastvarač kao što je voda), gde pomoćna sredstva mogu biti surfaktanti u količini od 0 do 50%, posebno 0,5 do 40%, na osnovu formulacije pre mešanja.
Obično, formulacija mešavine rezervoara za nanošenje tretmana semena sadrži od 0,25 do 80%, posebno od 1 do 75%, od željenih sastojaka, a od 99,75 do 20%, i posebno 99 do 25% čvrstih ili tečnih pomoćnih sredstava (uključujući, za primer, rastvarač kao što je voda), gde pomoćna sredstva mogu biti surfaktanti u količini od 0 do 40%, posebno od 0,5 do 30%, na osnovu formulacije mešavine rezervoara.
Tipično, formulacija za prethodno mešanje za tretiranje semena sadrži od 0,5 do 99,9%, naročito od 1 do 95%, od željenih sastojaka, i 99,5 do 0,1%, posebno 99 do 5%, čvrstog ili tečnog adjuvanta (uključujući, na primer, rastvarač kao što je voda), gde pomoćna sredstva mogu biti surfaktanti u količini od 0 do 50%, posebno 0,5 do 40%, na osnovu formulacije pre mešanja.
Kada se komercijalni proizvodi poželjno formulišu kao koncentrati (npr., sastav za prethodno mešanje (formulacija)), krajnji korisnik će uobičajeno koristiti razblažene formulacije (npr., sastav mešavine rezervoara).
Najpovoljnije formulacije za tretiranje semena su vodeni koncentrati suspenzija. Formulacija se može primeniti na seme koristeći konvencionalne tehnike tretmana i mašine, kao što su tehnike sa fluidizovanim slojem, postupak valjkastog mlina, rotostatičko tretiranje semena i premazi za bubnjeve. Drugi postupci, kao što su spušteni slojevi, takođe mogu biti korisni. Seme se može premazati pre nanošenja premaza. Nakon nanošenja premaza, seme se obično osuši i zatim premešta na mašinu za dimenzioniranje. Takve procedure su poznate u struci. Jedinjenja ovog pronalaska su posebno pogodna za upotrebu u primenama za tretiranje tla i semena.
Uopšteno govoreći, unapred pomešani sastavi prema pronalasku sadrže od 0,5 do 99,9 posebno od 1 do 95, poželjno 1 do 50,% po masi željenih sastojaka, i 99,5 do 0,1, posebno 99 do 5,%, po masi čvrsti ili tečni adjuvant (uključujući, na primer, rastvarač kao što je voda), gde su pomoćna sredstva (ili adjuvant) mogu biti surfaktant u količini od 0 do 50, posebno od 0,5 do 40,% po masi zasnovano na masi formulacija pre mešanja.
Jedinjenje formule (I) u poželjnom otelotvorenju, nezavisno od bilo kog drugog otelotvorenja, je u obliku sastava za tretiranje (ili zaštite) biljnog propagacijskog materijala, pri čemu pomenuti sastav za zaštitu biljnog propagacijskog materijala može dodatno da sadrži agens za bojenje. Zaštitni sastava ili smeša za zaštitu biljnog propagacijskog materijala takođe može sadržati bar jedan polimer od polimera koji formiraju filmove i koji su rastvorljivi u vodi li raspršljivi u vodi, koji poboljšavaju pridržavanje aktivnih sastojaka za tretirani biljni propagacijski materijal, gde polimer obično ima prosečnu molekulsku težinu od najmanje 10.000 do oko 100.000.
Primeri postupaka primene jedinjenja prema pronalasku i njihovih sastava, odnosno postupci kontrole štetočina u poljoprivredi, su prskanje, atomiziranje, prašenje, četkanje, obrađivanje, rasipanje ili nalivanje - koje treba odabrati prema željenim ciljevima preovlađujućih okolnosti.
Jedan od načina primene u poljoprivredi je primena na listove biljaka (folijarna primena), moguće je odabrati frekvenciju i brzinu primene kako bi se odgovorilo na opasnost od infestacije sa predmetnim štetočinama/gljivama. Alternativno, aktivni sastojak može doći do biljaka preko korenskog sistema (sistemsko dejstvo), primenom jedinjenja na lokus biljaka, na primer primenom tečnog sastava jedinjenja u tlo (sa potapanjem) ili primenom čvrstog oblika jedinjenja u obliku granula u zemljište (primena u tlo). U slučaju biljaka pirinča, takve granule se mogu postaviti u poplavljeno polje. Primena jedinjenja iz ovog pronalaska u tlu je poželjan postupak primene.
Tipične stope primene po hektaru su uglavnom od 1 do 2000 g aktivnog sastojka po hektaru, a posebno 10 do 1000 g/ha, poželjno 10 do 600 g/ha, kao što je 50 do 300 g/ha.
Jedinjenja iz ovog pronalaska i njihovi sastava takođe su pogodni za zaštitu biljnog propagacijskog materijala, na primer semena, kao što su voće, gomolji ili zrna, ili rasadnici, protiv štetočina pomenutog tipa. Biljni propagacijski materijal se može tretirati sa jedinjenjem pre sađenja, npr. seme se može tretirati pre setve. Alternativno, jedinjenje se može nanositi na omotač semena (prevlake), bilo utapanjem zrna u tečni sastav ili nanošenjem sloja čvrstog sastava. Takođe je moguće primeniti sastava kada se biljni propagacijski materijal zasadi na mesto primene, na primer u brazdu semena tokom bušenja. Ovi postupci tretmana biljnog propagacijskog materijala i tako tretirani biljni propagacijski materijal su dalje predmet pronalaska. Tipična brzina tretiranja bi zavisila od kontrole biljaka i štetočina/gljivica i uglavnom je između 1 i 200 grama na 100 kg semena, poželjno između 5 i 150 grama na 100 kg semena, kao što je između 10 i 100 grama na 100 kg semena. Primena jedinjenja iz ovog pronalaska na semena je poželjan postupak primene.
Izraz seme obuhvata seme i biljne propagule svih vrsta, uključujući, ali ne ograničavajući se na pravo seme, delove semena, sisače, kukuruze, lukovice, voće, gomolje, zrna, korene, rizome, isečke i slično, i u poželjnom otelotvorenju obuhvata pravo seme.
Ovaj pronalazak takođe obuhvata seme obloženo ili tretirane sa ili koje sadrže jedinjenje formule I. Izraz „prevučen ili tretiran i/ili sadrži“ u principu označava da je aktivni sastojak uglavnom na površini semena u to vreme, iako veći ili manji deo sastojaka može prodreti u semenski materijal, zavisno od načina primene. Kada se pomenuti semenski proizvod (ponovo) zasadi, može apsorbovati aktivni sastojak. U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje na raspolaganje biljni propagacijski materijal koji se spaja sa jedinjenjem formule (I). Nadalje, ovim se daje na raspolaganje, sastav koji sadrži biljni propagacijski materijal tretiran sa jedinjenjem formule (I).
Obrada semena obuhvata sve odgovarajuće tehnike tretmana semena poznate u struci, kao što su obrada semena, premazivanje semena, prašenje semena, utapanje semena i peletiranje semena. Primena tretmana semena jedinjenja formule I, koji je poželjan postupak primene, može se obaviti bilo kojim poznatim postupcima, kao što je prskanje ili prašenje semena pre setve ili tokom setve/sađenja semena.
Odgovarajuće ciljane biljke su, naročito, žitarice, kao što su pšenica, ječam, raž, zob, pirinač, kukuruz ili sorgum; repe, kao što su šećerna ili krmna repa; voće, npr. zrnasto voće, čvrst voće ili meko voće, kao što su jabuke, kruške, šljive, breskve, bademi, višnje ili bobice, na primer jagode, maline ili borovnice; mahunarke, kao što su pasulj, leča, grašak ili soja; uljane biljke, kao što su uljana repica, senf, makovi, masline, suncokreti, kokosov orah, ricinus, kakao ili zemljani orah; kukuruzi, kao što su bundeve, krastavci ili dinje; vlaknaste biljke, kao što su pamuk, lan, konoplja ili juta; citrusi, kao što su pomorandže, limunovi, grejpfrut ili tangerine; povrće, kao što su spanać, zelena salata, šparoge, kupus, šargarepa, luk, paradajz, krompir ili paprika; Lauraceae, kao što je avokado, Cinnamonium ili kamfor; a takođe i duvan, orasi, kafa, patlidžani, šećerna trska, čaj, biber, vina, hmelj, biljke lateksa i ornamentali (kao što su cveće, trava travnjaka ili trava).
U jednom aspektu, biljka je odabrana od žitarica, kukuruza, soje, pirinča, šećerne trske, povrća i uljarica.
Izraz „biljka“ treba shvatiti da uključuje i biljke koje su tako transformisane upotrebom rekombinantne DNK tehnike da su sposobne da sintetizuju jedan ili više toksina koji deluju selektivno, kao što su poznate, na primer, bakterije koje proizvode toksine, posebno one roda Bacillus, kao i biljke koje su odabrane ili hibridizovane da bi sačuvale i/ili postigle željenu osobinu, kao što su otpornost na insekte, gljive i/ili nematode.
Toksini koji se mogu eksprimirati od strane takvih transgenih biljaka obuhvataju, na primer, insekticidne proteine od Bacillus cereus ili Bacillus popilliae; ili insekticidnih proteina od Bacillus thuringiensis, kao što su δ-endotoksini, npr. Cry1Ab, Cry1Ac, Cry1F, Cry1Fa2, Cry2Ab, Cry3A, Cry3Bb1 ili Cry9C, ili vegetativni insekticidni proteini (Vip), npr. Vip1, Vip2, Vip3 ili Vip3A; ili insekticidnih proteina bakterija koje kolonizuju nematode, na primer Photorhabdus spp. ili Xenorhabdus spp., kao što su Photorhabdus luminescens, Xenorhabdus nematophilus; toksini proizvedeni od životinja, kao što su toksini škorpiona, toksini arahnida, toksini od osa i drugi neurotoksini specifični za insekte; toksini proizvedeni od gljiva, kao što su toksini Streptomycetes, biljni lektini, kao što su laktini graška, laktini ječma ili laktini visibaba; aglutinini; inhibitori proteinaze, kao što su inhibitori tripsina, inhibitori serinske proteaze, patatin, cistatin, inhibitori papaina; proteini koji inaktiviraju ribozom (RIP), kao što su ricin, kukuruz-RIP, abrin, luffin, saporin ili briodin; enzimi metabolizma steroida, kao što su 3-hidroksisteroidoksidaza, ecdisteroid-UDP-glikozil-transferaza, holesterol oksidaze, inhibitori ekdizona, HMG-COA reduktaza, blokatori jonskih kanala, kao što su blokatori natrijum ili kalcijumskih kanala, juvenilni hormon esteraza, receptori diuretičkog hormona, stilbene sintaze, bibenzil sintaze, citinaze i glukanaze.
U kontekstu ovog pronalaska treba da se razumeju putem δ-endotoksina, na primer Cry1Ab, Cry1Ac, Cry1F, Cry1Fa2, Cry2Ab, Cry3A, Cry3Bb1 ili Cry9C, ili vegetativni insekticidni proteini (Vip), na primer Vip1, Vip2, Vip3 ili Vip3A, izričito i hibridni toksini, skraćeni toksini i modifikovani toksini. Hibridni toksini se proizvode rekombinantno novom kombinacijom različitih domena tih proteina (pogledati, na primer, WO 02/15701). Skraćeni toksini, na primer skraćeni Cri1Ab, su poznati. U slučaju modifikovanih toksina, jedna ili više amino kiselina prirodnog toksina se zamenjuju. U takvim zamenama aminokiselina, poželjno je da se u toksin, kao na primer u slučaju Cry3A055, ubace ne-prirodno prisutne sekvence prepoznavanja proteaze, u Cry3A toksin se ubacuje sekvenca prepoznavanja katepsin-G (pogledati WO 03/018810).
Primeri toksina ili transgenih biljaka sposobnih da sintetišu takve toksine su opisani u EP-A-451 878, EP-A-0753, WO 93/07278, WO 95/34656, WO 529/878 i EP-A-427052073.
Procesi za pripremu takvih transgenih biljaka su uglavnom poznati stručnjacima i opisani su, na primer, u gore navedenim publikacijama. CryI tip deoksiribonukleinske kiseline i njihova priprema su poznati, na primer, iz WO 95/34656, EP-A-0367 474, EP-A-0 401 979 i WO 90/13651.
Toksin koji se nalazi u transgenim biljkama daje toleranciju biljkama na štetne insekte.. Takvi insekti mogu da se javljaju u bilo kojoj taksonomskoj grupi insekata, ali se naročito najčešće nalaze kod buba (Coleoptera), dvokrilnih insekata (Diptera) i leptira (Lepidoptera).
Poznate su transgene biljke koje sadrže jedan ili više gena koji kodiraju insekticidnu rezistenciju i izražavaju jedan ili više toksina, a neki od njih su komercijalno dostupni.
Primeri takvih biljaka su: YieldGard ® (tip kukuruza koji eksprimira Cry1Ab toksin);
YieldGard Roodvarm ® (tip kukuruza koji eksprimira Cry3Bb1 toksin); YieldGard Plus ® (tip kukuruza koji eksprimira Cry1Ab i Cry3Bb1 toksin); Starlink ® (tip kukuruza koji eksprimira Cry9C toksin); Herculex I ® (tip kukuruza koji eksprimira Cry1Fa2 toksin i enzim fosfinotricin N-acetiltransferaza (PAT) kako bi se postigla tolerancija na herbicide glufosinat amonijum); NuCOTN 33B ® (tip pamuka koji eksprimira Cry1Ac toksin); Bollgard I ® (tip pamuka koji eksprimira Cry1Ac toksin); Bollgard II® (tip pamuka koji eksprimira Cry1Ac i Cry2Ab toksin); VipCot ® (tip pamuka koji eksprimira Vip3A i Cry1Ab toksin); NewLeaf ® (potato variety koji eksprimira Cry3A toksin); NatureGard ®, Agrisure® GT Advantage (GA21 glifostat-tolerantna osobina), Agrisure® CB Advantage (Bt11 kukuruzni moljac (CB) osobina) i Protecta ®.
Dalji primeri takvih transgenih biljaka su:
1. Bt11 kukuruz od Syngenta Seeds SAS, Chemin de l'Hobit 27, F-31790 St. Sauveur, France, registracioni broj C/FR/96/05/10. Genetski modifikovan Zea mays koji je učinjen otpornim na napade evropskog kukuruznog moljca (Ostrinia nubilalis i Sesamia nonagrioides) transgenim eksprimiranjem skraćenog Cry1Ab toksina. Bt11 kukuruz takođe transgeno eksprimira enzim PAT kako bi se postigla tolerancija na herbicid glufosinat amonijum.
2. Bt176 kukuruz od Syngenta Seeds SAS, Chemin de l'Hobit 27, F-31790 St. Sauveur, France, registracioni broj C/FR/96/05/10. Genetski modifikovan Zea mays koji je učinjen
otpornim na napade evropskog kukuruznog moljca (Ostrinia nubilalis i Sesamia nonagrioides) transgenim eksprimiranjem of Cry1Ab toksin. Bt176 kukuruz takođe transgeno eksprimira enzim PAT kako bi se postigla tolerancija na herbicid glufosinat amonijum.
3. MIR604 kukuruz od Syngenta Seeds SAS, Chemin de l'Hobit 27, F-31790 St. Sauveur, France, registracioni broj C/FR/96/05/10. kukuruz koji je učinjen otpornim na insekte transgenim eksprimiranjem modifikovanog Cry3A toksin. Ovaj toksin je Cry3A055 modifikovan umetanjem katepsin-G-proteaza sekvence prepoznavanja. Priprema takvih transgenih kukuruznih biljaka je opisana u WO 03/018810.
4. MON 863 kukuruz od Monsanto Europe S.A.270-272 Avenue de Tervuren, B-1150 Brussels, Belgium, registracioni broj C/DE/02/9. MON 863 eksprimira Cry3Bb1 toksin i ima otpornost na edređeni Coleoptera insekte.
5. IPC 531 Cotton od Monsanto Europe S.A.270-272 Avenue de Tervuren, B-1150 Brussels, Belgium, registracioni broj C/ES/96/02.
6. 1507 kukuruz od Pioneer Overseas Corporation, Avenue Tedesco, 7 B-1160 Brussels, Belgium, registracioni broj C/NL/00/10. Genetski modifikovan kukuruz za eksprimiranje proteina Cry1F za postizanje otpornosti na određene Lepidoptera insekte i of PAT protein za postizanje tolerancije na herbicid glufosinat amonijum.
7. NK603 × MON 810 kukuruz od Monsanto Europe S.A.270-272 Avenue de Tervuren, B-1150 Brussels, Belgium, registracioni broj C/GB/02/M3/03. Sastoji se od kovenciono uzgajanih tipova kukuruza ukrštajući genetski modifikovane tipove NK603 i MON 810. NK603 × MON 810 kukuruz trensgeno eksprimira protein CP4 EPSPS, dobijen od Agrobacterium sp. linije CP4, koji omogućava toleranciju na herbicid Roundup® (sadrži glifostat), i takođe Cry1Ab toksin dobijeo od Bacillus thuringiensis subsp. kurstaki koji daje toleranciju na određene Lepidoptera, uključujući evropskog kukuruznog moljca.
Jedinjenja ovog pronalaska su efikasna za kontrolu nematodnih, insektnih, akarnih štetočina i/ili gljivičnih patogena agronomskih biljaka, koje se i uzgajaju i sakupljaju, kada se koriste sami, mogu se koristiti i u kombinaciji sa drugim biološkim aktivnim agensima koji se koriste u poljoprivredi, kao što su jedan ili više nematicid, insekticid, akaricid, fungicid, baktericid, biljni aktivatora, moluskicid i feromoni (bilo hemijski ili biološki). Mešanje jedinjenja iz ovog pronalaska ili njihovih sastava u obliku upotrebe kao pesticidi sa drugim pesticidima često rezultuje širim pesticidnim spektrom delovanja. Na primer, jedinjenja formule (I) ovog pronalaska mogu se efikasno koristiti zajedno ili u kombinaciji sa piretroidima, neonikotinoidima, makrolidima, diamidima, fosfatima, karbamatima, ciklodienima, formamidinima, jedinjenjima fenololina, hloriranim ugljovodonikom, benzoilfenil urea, pirola i slično.
Aktivnost sastava prema pronalasku može se značajno proširiti i prilagoditi prevladavajućim okolnostima, dodavanjem, na primer, jednog ili više insekticidnih, akaricidnih, nematicidalnih i/ili fungicidno aktivnih agenasa. Kombinacije jedinjenja formule (I) sa drugim insekticidnim, akaricidnim, nematicidalnim i/ili fungicidno aktivnim agensima mogu takođe imati i iznenađujuće prednosti koje se takođe mogu opisati u širem smislu kao sinergistska aktivnost. Na primer, bolja tolerancija biljaka, smanjena fitotoksičnost, štetočine ili gljivice mogu se kontrolisati u različitim fazama razvoja ili bolje ponašanje tokom njihove proizvodnje, na primer prilikom mlevenja ili mešanja, tokom njihovog skladištenja ili tokom njihove upotrebe.
Sledeća lista pesticida zajedno sa kojima se jedinjenja prema pronalasku mogu koristiti, ima za cilj da ilustruje moguće kombinacije putem primera.
Naredne kombinacije jedinjenja formule (I) sa drugim aktivnim jedinjenjem su poželjne (skraćenica „TX“ znači jedinjenje formule I, poželjno jedinjenje izabrano od jedinjenja opisanig u Tabelama 1 do 56 prikazanim iznad i, poželjnije, Tabelama 60 i 61 prikazanim u nastavku, još poželjnije jedinjenje izabrano od 60.1, 60.2, 60.3, 60.4, 60.5, 60.6, 60.7, 60.8, 60.9, 60.10, 60.11, 60.12, 60.13, 60.14, 60.15, 60.16, 60.18, 60.19, 60.20, 60.21, 60.22, 60.23, 60.24, 60.26, 60.27, 60.28, 60.29, 60.30, 60.31, 60.32, 60.33, 60.34, 60.35, 60.37, 60.38, 60.39, 60.40, 60.42, 60.43, 60.44, 60.45, 60.46, 60.47, 60.48, 60.49, 60.50, 60.51, 60.52, 60.53, 60.54, 60.55, 60.56, 60.57, 60.58, 60.59, 60.60, 60.61, 60.62, 60.63, 60.64, 60.65, 60.66, 60.67, 60.68, 60.69, 60.70, 60.71, 60.72, 60.73, 60.74, 60.75, 60.78, 60.79, 60.86, 60.88, 60.89, 60.90, 60.93, 60.94, 60.95, 60.96, 60.97, 60.98, 60.103, 60.104, 60.105, 60.106, 60.107, 60.108, 60.109, 60.110, 60.111, 60.112, 60.113, 60.114, 60.116, 60.122, 60.123, 60.125, 60.126, 60.127, 60.128, 60.129, 60.130, 60.131, 60.132, 60.133, 60.134, 60.135, 60.136, 60.137, 60.138, 60.139, 60.140, 60.142, 60.143, 60.144, 60.146, 60.148, 60.149, 60.151, 60.155, 60.163, 60.165, 60.166, 60.167, 60.168, 60.169, 60.171, 60.172, 60.176, 60.177, 60.178, 60.179, 60.180, 60.181, 60.182, 60.183, 60.184, 60.185, 60.186, 60.187, 60.188, 60.190, 60.191, 60.192, 60.193, 60.194, 60.195, 60.199, 60.203, 60.204, 60.214, 60.219, 60.229, 60.233, 60.234, 60.235, 60.236, 60.237, 60.238, 60.239, 60.240, 60.241, 60.242, 60.243, 60.244, 60.245, 60.246, 61.1, 61.2, 61.3, 61.4, 61.5, 61.6, 61.7, 61.8, 61.9, 61.10, 61.11, 61.14, 61.15, 61.16, 61.17, 61.18, 61.20, 61.21, 61.22, 61.23, 61.24, 61.25, 61.26, 61.32, 61.36, 61.38, 61.41, 61.44, 61.46, 61.47, 61.48, 61.49, 61.52, 61.53, 61.54, 61.55, 61.56, 61.58, 61.59, 61.60, 61.62, 61.64, 61.65, 61.66, 61.67, 61.68, 61.69, 61.70, 61.72, 61.73, 61.74, 61.76, 61.77, 61.79, 61.81, 61.83, 61.84, 61.85, 61.86, 61.87, 61.88, 61.89, 61.90, 61.91, 61.92, 61.93, 61.95, 61.96, 61.97, 61.98, 61.99, 61.100, 61.101, 61.102, 61.103, 61.104, 61.106, 61.108, 61.109, 61.110, 61.113, 61.114, 61.116, 61.117, 61.118, 61.119, 61.121, 61.122, 61.124, 61.125, 61.126, 61.127, 61.129, 61.131, 61.133, 61.136, 61.137, 61.140, 61.141, 61.143, 61.144, 61.146, 61.151, 61.154, 61.155, 61.156, 61.158, 61.159, 61.162, 61.167, 61.172, 61.173, 61.174, 61.175 i 61.176):
adjuvant izabran iz grupe supstanci koju čine petrolej ulja (alternativni naziv) (628) TX,
akaricid izabran iz grupe supstanci koju čine 1,1-bis(4-hlorofenil)-2-etoksietanol (IUPAC naziv) (910) TX, 2,4-dihlorofenil benzenesulfonat (IUPAC/naziv hemijskog apstrakta) (1059) TX, 2-fluoro-N-metil-N-1-naftilacetamid (IUPAC naziv) (1295) TX, 4-hlorofenil fenil sulfon (IUPAC naziv) (981) TX, abamectin (1) TX, acehinoocil (3) TX, acetoprol [CCN] TX, acrinatrin (9) TX, aldikarb (16) TX, aldoksikarb (863) TX, alfacipermetrin (202) TX, amidition (870) TX, amidoflumet [CCN] TX, amidotioat (872) TX, amiton (875) TX, amiton vodonik oksalat (875) TX, amitraz (24) TX, aramit (881) TX, arsenitni oksid (882) TX, AVI 382 (kod jedinjenja) TX, AZ 60541 (kod jedinjenja) TX, azinfos-etil (44) TX, azinfos-metil (45) TX, azobenzen (IUPAC naziv) (888) TX, azociklotin (46) TX, azotoat (889) TX, benomil (62) TX, benoksafos (alternativni naziv) [CCN] TX, benzoksimat (71) TX, benzil benzoat (IUPAC naziv) [CCN] TX, bifenazat (74) TX, bifentrin (76) TX, binapacril (907) TX, brofenvalerat (alternativni naziv) TX, bromociklen (918) TX, bromofos (920) TX, bromofos-etil (921) TX, bromopropilat (94) TX, buprofezin (99) TX, butokarboksim (103) TX, butoksikarboksim (104) TX, butilpiridaben (alternativni naziv) TX, kalcijum polisulfid (IUPAC naziv) (111) TX, kamfelor (941) TX, karbanolat (943) TX, karbaril (115) TX, karbofuran (118) TX, karbofenotion (947) TX, CGA 50'439 (razvojni kod) (125) TX, hinometionat (126) TX, hlorbensid (959) TX, hlordimeform (964) TX, hlordimeform hidrohlorid (964) TX, hlorfenapir (130) TX, hlorfenetol (968) TX, hlorfenson (970) TX, hlorfensulfid (971) TX, hlorfenvinfos (131) TX, hlorobenzilat (975) TX, hloromebuform (977) TX, hlorometiuron (978) TX, hloropropilat (995) TX, hlorpirifos (145) TX, hlorpirifos-metil (146) TX, hlortiofos (994) TX, cinerin I (696) TX, cinerin II (696) TX, cinerins (696) TX, klofentezin (158) TX, klosantel (alternativni naziv) [CCN] TX, kumafos (174) TX, krotamiton (alternativni naziv) [CCN] TX, krotoksifos (1010) TX, kufraneb (1013) TX, cijantoat (1020) TX, ciflumetofen (CAS Reg. No.: 400882-07-7) TX, cihalotrin (196) TX, ciheksatin (199) TX, cipermetrin (201) TX, DCPM (1032) TX, DDT (219) TX, demefion (1037) TX, demefion-O (1037) TX, demefion-S (1037) TX, demeton (1038) TX, demeton-metil (224) TX, demeton-O (1038) TX, demeton-O-metil (224) TX, demeton-S (1038) TX, demeton-S-metil (224) TX, demeton-S-metilsulfon (1039) TX, diafentiuron (226) TX, dialifos (1042) TX, diazinon (227) TX, diklofluanid (230) TX, dihlorvos (236) TX, diklifos (alternativni naziv) TX, dicofol (242) TX, dicrotofos (243) TX, dienohlor (1071) TX, dimefoks (1081) TX, dimetoat (262) TX, dinactin (alternativni naziv) (653) TX, dineks (1089) TX, dineks-dikleksin (1089) TX, dinobuton (269) TX, dinokap (270) TX, dinokap-4 [CCN] TX, dinokap-6 [CCN] TX, dinokton (1090) TX, dinopenton (1092) TX, dinosulfon (1097) TX, inoterbon (1098) TX, dioksation (1102) TX, difenil sulfon (IUPAC naziv) (1103) TX, disulfiram (alternativni naziv) [CCN] TX, disulfoton (278) TX, DNOC (282) TX, dofenapin (1113) TX, doramectin (alternativni naziv) [CCN] TX, endosulfan (294) TX, endotion (1121) TX, EPN (297) TX, eprinomectin (alternativni naziv) [CCN] TX, etion (309) TX, etoat-metil (1134) TX, etoksazol (320) TX, etrimfos (1142) TX, fenazaflor (1147) TX, fenazahino (328) TX, fenbutatin oksid (330) TX, fenotiokarb (337) TX, fenpropatrin (342) TX, fenpirad (alternativni naziv) TX, fenpiroksimat (345) TX, fenson (1157) TX, fentrifanil (1161) TX, fenvalerat (349) TX, fipronil (354) TX, fluakripirim (360) TX, fluazuron (1166) TX, flubenzimin (1167) TX, flucikloksuron (366) TX, flucitrinat (367) TX, fluenetil (1169) TX, flufenoksuron (370) TX, flumetrin (372) TX, fluorbensid (1174) TX, fluvalinat (1184) TX, FMC 1137 (razvojni kod) (1185) TX, formetanat (405) TX, formetanat hidrohlorid (405) TX, formotion (1192) TX, formparanat (1193) TX, gama-HCH (430) TX, gliodin (1205) TX, halfenproks (424) TX, heptenofos (432) TX, heksadecil ciklopropanekarboksilat (IUPAC/naziv hemijskog apstrakta) (1216) TX, heksitiazoks (441) TX, jodometan (IUPAC naziv) (542) TX, izokarbofos (alternativni naziv) (473) TX, izopropil O-(metoksiaminotiofosforil)salicilat (IUPAC naziv) (473) TX, ivermectin (alternativni naziv) [CCN] TX, jasmolin I (696) TX, jasmolin II (696) TX, jodfenfos (1248) TX, lindan (430) TX, lufenuron (490) TX, malation (492) TX, malonoben (1254) TX, mekarbam (502) TX, mefosfolan (1261) TX, mesulfen (alternativni naziv) [CCN] TX, metacrifos (1266) TX, metamidofos (527) TX, metidation (529) TX, metiokarb (530) TX, metomil (531) TX, metil bromide (537) TX, metolkarb (550) TX, mevinfos (556) TX, meksakarbat (1290) TX, milbemectin (557) TX, milbemicin oksim (alternativni naziv) [CCN] TX, mipafoks (1293) TX, monocrotofos (561) TX, morfotion (1300) TX, moksidctin (alternativni naziv) [CCN] TX, naled (567) TX, NC-184 (kod jedinjenja) TX, NC-512 (kod jedinjenja) TX, nifluridid (1309) TX, nikomicini (alternativni naziv) [CCN] TX, nitrilakarb (1313) TX, nitrilakarb 1:1 cink hlorid kompleks (1313) TX, NNI-0101 (kod jedinjenja) TX, NNI-0250 (kod jedinjenja) TX, ometoat (594) TX, oksamil (602) TX, oksidprofos (1324) TX, oksidisulfoton (1325) TX, pp'-DDT (219) TX, paration (615) TX, permetrin (626) TX, petrolej ulja (alternativni naziv) (628) TX, fenkapton (1330) TX, fentoat (631) TX, gorat (636) TX, fosalon (637) TX, fosfolan (1338) TX, fosmet (638) TX, fosfamidon (639) TX, goksim (642) TX, pirimifos-metil (652) TX, polihloroterpenes (traditional naziv) (1347) TX, polinactins (alternativni naziv) (653) TX, proklonol (1350) TX, profenofos (662) TX, promacil (1354) TX, propargit (671) TX, propetamfos (673) TX, propoksur (678) TX, protidation (1360) TX, protoat (1362) TX, piretrin I (696) TX, piretrin II (696) TX, piretrini (696) TX, piridaben (699) TX, piridafention (701) TX, pirimidifen (706) TX, pirimitat (1370) TX, hinoalfos (711) TX, hinotiofos (1381) TX, R-1492 (razvojni kod) (1382) TX, RA-17 (razvojni kod) (1395) TX, rotenon (722) TX, schradan (1389) TX, sebufos (alternativni naziv) TX, selamectin (alternativni naziv) [CCN] TX, SI-0009 (kod jedinjenja) TX, sophamid (1402) TX, spirodiklofen (738) TX, spiromesifen (739) TX, SSI-121 (razvojni kod) (1404) TX, sulfiram (alternativni naziv) [CCN] TX, sulfluramid (750) TX, sulfotep (753) TX, sumpor (754) TX, SZI-121 (razvojni kod) (757) TX, tau-fluvalinat (398) TX, tebufenpirad (763) TX, TEPP (1417) TX, terbam (alternativni naziv) TX, tetrahlorvinfos (777) TX, tetradifon (786) TX, tetranactin (alternativni naziv) (653) TX, tetrasul (1425) TX, tiafenoks (alternativni naziv) TX, tiokarboksime (1431) TX, tiofanoks (800) TX, tiometon (801) TX, tiohinooks (1436) TX, turingiensin (alternativni naziv) [CCN] TX, triamifos (1441) TX, triaraten (1443) TX, triazofos (820) TX, triazuron (alternativni naziv) TX, trihlorfon (824) TX, trifenofos (1455) TX, trinactin (alternativni naziv) (653) TX, vamidotion (847) TX, vaniliprol [CCN] i YI-5302 (kod jedinjenja) TX,
algicid izabrao iz grupe supstanci koju čine betoksazin [CCN] TX, bakar dioktanoat (IUPAC naziv) (170) TX, bakar sulfat (172) TX, cibutrin [CCN] TX, diklon (1052) TX, dihlorofen (232) TX, endotal (295) TX, fentin (347) TX, hidratisani kreč [CCN]
TX, nabam (566) TX, hinooclamin (714) TX, hinoonamid (1379) TX, simazin (730) TX, trifeniltin acetat (IUPAC naziv) (347) i trifeniltin hidroksid (IUPAC naziv) (347) TX,
antelmintik izabran iz grupe supstanci koju čine abamectin (1) TX, crufomat (1011) TX, doramectin (alternativni naziv) [CCN] TX, emamectin (291) TX, emamectin benzoat (291) TX, eprinomectin (alternativni naziv) [CCN] TX, ivermectin (alternativni naziv) [CCN] TX, milbemicin oksime (alternativni naziv) [CCN] TX, moksidctin (alternativni naziv) [CCN] TX, piperazin [CCN] TX, selamectin (alternativni naziv) [CCN] TX, spinosad (737) i tiophanat (1435) TX,
avicid izabran iz grupe supstanci koju čine hloralose (127) TX, endrin (1122) TX, fention (346) TX, piridin-4-amin (IUPAC naziv) (23) i strihnin (745) TX,
bactericid izabran iz grupe supstanci koju čine 1-hidroksi-1H-piridin-2-tion (IUPAC naziv) (1222) TX, 4-(hinooksalin-2-ilamino)benzenesulfonamid (IUPAC naziv) (748) TX, 8-hidroksihinooline sulfat (446) TX, bronopol (97) TX, bakar dioktanoat (IUPAC naziv) (170) TX, bakar hidroksid (IUPAC naziv) (169) TX, crezol [CCN] TX, dihlorofen (232) TX, dipirition (1105) TX, dodicin (1112) TX, fenaminosulf (1144) TX, formaldehid (404) TX, hidrargafen (alternativni naziv) [CCN] TX, kasugamicin (495) TX, kasugamicin hidrohlorid hidrat (483) TX, nikl bis(dimetilditiokarbamat) (IUPAC naziv) (1308) TX, nitrapirin (580)
+ TX, octilinon (590) TX, oksolinska kiselina (606) TX, oksitetraciklin (611) TX, kalijum hidroksihinooline sulfat (446) TX, probenazol (658) TX, streptomicin (744) TX, streptomicin seskvisulfat (744) TX, tekloftalam (766) TX, i tiomersal (alternativni naziv) [CCN] TX,
biološki agens izabran iz grupe supstanci koju čine Adoksophyes orana GV (alternativni naziv) (12) TX, Agrobacterium radiobacter (alternativni naziv) (13) TX, Amblyseius spp. (alternativni naziv) (19) TX, Anagrapha falcifera NPV (alternativni naziv) (28) TX, Anagrus atomus (alternativni naziv) (29) TX, Aphelinus abdominalis (alternativni naziv) (33) TX, Aphidius
colemani (alternativni naziv) (34) TX, Aphidoletes aphidimyza (alternativni naziv) (35) TX, Autographa californica NPV (alternativni naziv) (38) TX, Bacillus firmus (alternativni naziv) (48)
TX, Bacillus sphaericus Neide (naučni naziv) (49) TX, Bacillus thuringiensis Berliner (naučni naziv) (51) TX, Bacillus thuringiensis subsp. aizawai (naučni naziv) (51) TX, Bacillus thuringiensis subsp. israelensis (naučni naziv) (51) TX, Bacillus thuringiensis subsp. japonensis (naučni naziv) (51) TX, Bacillus thuringiensis subsp. kurstaki (naučni naziv) (51) TX, Bacillus thuringiensis subsp. tenebrionis (naučni naziv) (51) TX, Beauveria bassiana (alternativni naziv) (53) TX, Beauveria brongniartii (alternativni naziv) (54) TX, Chrysoperla carnea (alternativni naziv) (151) TX, Cryptolaemus montrouzieri (alternativni naziv) (178) TX, Cydia pomonella GV
(alternativni naziv) (191) TX, Dacnusa sibirica (alternativni naziv) (212) TX, Diglyphus isaea (alternativni naziv) (254) TX, Encarsia formosa (naučni naziv) (293) TX, Eretmocerus eremicus (alternativni naziv) (300) TX, Helicoverpa zea NPV (alternativni naziv) (431) TX, Heterorhabditis bacteriophora and H. megidis (alternativni naziv) (433) TX, Hippodamia convergens (alternativni naziv) (442) TX, Leptomastix dactylopii (alternativni naziv) (488) TX, Macrolophus caliginosus
(alternativni naziv) (491) TX, Mamestra brassicae NPV (alternativni naziv) (494) TX, Metaphycus helvolus (alternativni naziv) (522) TX, Metarhizium anisopliae var. acridum (naučni naziv) (523) TX, Metarhizium anisopliae var. anisopliae (naučni naziv) (523) TX, Neodiprion sertifer NPV and N. lecontei NPV (alternativni naziv) (575) TX, Orius spp. (alternativni naziv) (596) TX, Paecilomyces fumosoroseus (alternativni naziv) (613) TX, Pasteuria penetrans TX, Pasteuria thornei TX, Pasteuria nishizawae TX, Pasteuria ramosa TX, Phytoseiulus persimilis (alternativni naziv) (644) TX, Spodoptera exigua multikapsidni nuklearni polihedroza virus (naučni naziv) (741) TX, Steinernema bibionis (alternativni naziv) (742) TX, Steinernema carpocapsae (alternativni naziv) (742) TX, Steinernema feltiae (alternativni naziv) (742) TX, Steinernema glaseri
(alternativni naziv) (742) TX, Steinernema riobrave (alternativni naziv) (742) TX, Steinernema riobravis (alternativni naziv) (742) TX, Steinernema scapterisci (alternativni naziv) (742) TX, Steinernema spp. (alternativni naziv) (742) TX, Trichogramma spp. (alternativni naziv) (826) TX, Typhlodromus occidentalis (alternativni naziv) (844) i Verticillium lecanii (alternativni naziv) (848) TX,
sterilant zemljišta izabran iz grupe supstanci koju čine jodometan (IUPAC naziv) (542) i metil bromid (537) TX,
hemosterilant izabran iz grupe supstanci koju čine afolat [CCN] TX, bisazir (alternativni naziv) [CCN] TX, busulfan (alternativni naziv) [CCN] TX, diflubenzuron (250) TX, dimatif (alternativni naziv) [CCN] TX, hemel [CCN] TX, hempa [CCN] TX, metepa [CCN] TX, metiotepa [CCN] TX, metil afolat [CCN] TX, morzid [CCN] TX, penfluron (alternativni naziv) [CCN] TX, tepa [CCN] TX, tiohempa (alternativni naziv) [CCN] TX, tiotepa (alternativni naziv) [CCN] TX, tretamin (alternativni naziv) [CCN] i uredepa (alternativni naziv) [CCN] TX,
feromon insekata izabran iz grupe supstanci koju čine (E)-dek-5-en-1-il acetat sa (E)-dek-5-en-1-ol (IUPAC naziv) (222) TX, (E)-tridek-4-en-1-il acetat (IUPAC naziv) (829) TX, (E)-6-metilhept-2-en-4-ol (IUPAC naziv) (541) TX, (E,Z)-tetradeka-4,10-dien-1-il acetat (IUPAC naziv) (779) TX, (Z)-dodek-7-en-1-il acetat (IUPAC naziv) (285) TX, (Z)-heksadek-11-enal (IUPAC naziv) (436) TX, (Z)-heksadek-11-en-1-il acetat (IUPAC naziv) (437) TX, (Z)-heksadek-13-en-11-in-1-il acetat (IUPAC naziv) (438) TX, (Z)-ikos-13-en-10-on (IUPAC naziv) (448) TX, (Z)-tetradek-7-en-1-al (IUPAC naziv) (782) TX, (Z)-tetradek-9-en-1-ol (IUPAC naziv) (783) TX, (Z)-tetradek-9-en-1-il acetat (IUPAC naziv) (784) TX, (7E,9Z)-dodeka-7,9-dien-1-il acetat (IUPAC naziv) (283) TX, (9Z,11E)-tetradeka-9,11-dien-1-il acetat (IUPAC naziv) (780) TX, (9Z,12E)-tetradeka-9,12-dien-1-il acetat (IUPAC naziv) (781) TX, 14-metiloktadek-1-en (IUPAC naziv) (545) TX, 4-metilnonan-5-ol sa 4-metilnonan-5-on (IUPAC naziv) (544)
TX, alfa-multistriatin (alternativni naziv) [CCN] TX, brevikomin (alternativni naziv) [CCN] TX, kodlelur (alternativni naziv) [CCN] TX, kodlemon (alternativni naziv) (167) TX, kuelur (alternativni naziv) (179) TX, disparlur (277) TX, dodek-8-en-1-il acetat (IUPAC naziv) (286) TX, dodek-9-en-1-il acetat (IUPAC naziv) (287) TX, dodeka-8 TX, 10-dien-1-il acetat (IUPAC naziv) (284) TX, dominicalur (alternativni naziv) [CCN] TX, etil 4-metiloktanoat (IUPAC
naziv) (317) TX, eugenol (alternativni naziv) [CCN] TX, frontalin (alternativni naziv) [CCN] TX, gosiplur (alternativni naziv) (420) TX, grandlur (421) TX, grandlur I (alternativni naziv) (421) TX, grandlur II (alternativni naziv) (421) TX, grandlur III (alternativni naziv) (421) TX, grandlur IV (alternativni naziv) (421) TX, heksalur [CCN] TX, ipsdienol (alternativni naziv) [CCN]
+ TX, ipsenol (alternativni naziv) [CCN] TX, japonilur (alternativni naziv) (481) TX, lineatin (alternativni naziv) [CCN] TX, litlur (alternativni naziv) [CCN] TX, luplur (alternativni naziv) [CCN] TX, medlur [CCN] TX, megatomoična kiselina (alternativni naziv) [CCN] TX, metil eugenol (alternativni naziv) (540) TX, muscalur (563) TX, oktadeka-2,13-dien-1-il acetat (IUPAC naziv) (588) TX, oktadeka-3,13-dien-1-il acetat (IUPAC naziv) (589) TX, orfralur (alternativni naziv) [CCN] TX, oriktalur (alternativni naziv) (317) TX, ostramon (alternativni naziv) [CCN] TX, siglur [CCN] TX, sordidin (alternativni naziv) (736) TX, sulkatol (alternativni naziv) [CCN] TX, tetradek-11-en-1-il acetat (IUPAC naziv) (785) TX, trimedlur (839) TX, trimedlur A
(alternativni naziv) (839) TX, trimedlur B1(alternativni naziv) (839) TX, trimedlur B2(alternativni naziv) (839) TX, trimedlur C (alternativni naziv) (839) i trunk-cal (alternativni naziv) [CCN]
TX,
Repelent insekata izabran iz grupe supstanci koju čine 2-(oktiltio)etanol (IUPAC naziv) (591) TX, butopgvožđaoksil (933) TX, butoksi(polipropilen glikol) (936) TX, dibutil adipat (IUPAC naziv) (1046) TX, dibutil ftalat (1047) TX, dibutil sukcinat (IUPAC naziv) (1048) TX, dietiltoluamid [CCN] TX, dimetil karbat [CCN] TX, dimetil ftalat [CCN] TX, etil heksanediol (1137) TX, heksamid [CCN] TX, metohino-butil (1276) TX, metilneodecanamid [CCN] TX, oksamat [CCN] i pikaridin [CCN] TX,
insekticid izabran iz grupe supstanci koju čine 1-dihloro-1-nitroetan (IUPAC/naziv hemijskog apstrakta) (1058) TX, 1,1-dihloro-2,2-bis(4-etilfenil)etan (IUPAC naziv) (1056), TX, 1,2-dihloropropan (IUPAC/naziv hemijskog apstrakta) (1062) TX, 1,2-dihloropropan sa 1,3-dihloropropenom (IUPAC naziv) (1063) TX, 1-bromo-2-hloroetan (IUPAC/naziv hemijskog apstrakta) (916) TX, 2,2,2-trihloro-1-(3,4-dihlorofenil)etil acetat (IUPAC naziv) (1451) TX, 2,2-dihlorovinil 2-etilsulfiniletil metil fosfat (IUPAC naziv) (1066) TX, 2-(1,3-ditiolan-2-il)fenil dimetilkarbamat (IUPAC/ naziv hemijskog apstrakta) (1109) TX, 2-(2-butoksietoksi)etil tiocijanat (IUPAC/naziv hemijskog apstrakta) (935) TX, 2-(4,5-dimetil-1,3-dioksolan-2-il)fenil metilkarbamat (IUPAC/ naziv hemijskog apstrakta) (1084) TX, 2-(4-hloro-3,5-ksililoksi)etanol (IUPAC naziv) (986) TX, 2-hlorovinil dietil fosfat
(IUPAC naziv) (984) TX, 2-imidazolidon (IUPAC naziv) (1225) TX, 2-izovalerilindan-1,3-dion (IUPAC naziv) (1246) TX, 2-metil(prop-2-inil)aminofenil metilkarbamat (IUPAC naziv) (1284) TX, 2-tiocijanatoetil laurat (IUPAC naziv) (1433) TX, 3-bromo-1-hloroprop-1-en (IUPAC naziv) (917) TX, 3-metil-1-fenilpirazol-5-il dimetilkarbamat (IUPAC naziv) (1283) TX, 4-metil(prop-2-inil)amino-3,5-ksilil metilkarbamat (IUPAC naziv) (1285) TX, 5,5-dimetil
3-oksocikloheks-1-enil dimetilkarbamat (IUPAC naziv) (1085) TX, abamektin (1) TX, acefat (2) TX, acetamiprid (4) TX, acetion (alternativni naziv) [CCN] TX, acetoprol [CCN] TX, akrinatrin (9) TX, akrilonitril (IUPAC naziv) (861) TX, alanikarb (15) TX, aldikarb (16) TX, aldoksikarb (863) TX, aldrin (864) TX, aletrin (17) TX, alosamidin (alternativni naziv) [CCN] TX, aliksikarb (866) TX, alfa-cipermetrin (202) TX, alfa-ekdizon (alternativni naziv) [CCN] TX, aluminijum fosfid (640) TX, amidition (870) TX, amidotioat (872) TX, aminokarb (873) TX, amiton (875) TX, amiton vodonik oksalat (875) TX, amitraz (24) TX, anabasin (877) TX, atidation (883) TX, AVI 382 (kod jedinjenja) TX, AZ 60541 (kod jedinjenja) TX, azadirachtin (alternativni naziv) (41) TX, azametifos (42) TX, azinfos-etil (44) TX, azinfos-metil (45) TX, azotoat (889) TX, Bacillus turingiensis delta endotoksins (alternativni naziv) (52) TX, barijum heksafluorosilicat (alternativni naziv) [CCN] TX, barijum polisulfid (IUPAC/naziv hemijskog apstrakta) (892) TX, bartrin [CCN] TX, Bayer 22/190 (razvojni kod) (893) TX, Bayer 22408 (razvojni kod) (894) TX, bendiokarb (58) TX, benfurakarb (60) TX, bensultap (66) TX, beta-ciflutrin (194) TX, beta-cipermetrin (203) TX, bifentrin (76) TX, bioaletrin (78) TX, bioaletrin S-ciklopentenil izomer (alternativni naziv) (79) TX, bioetanometrin [CCN] TX, biopermetrin (908) TX, bioresmetrin (80) TX, bis(2-hloroetil) eter (IUPAC naziv) (909) TX, bistrifluron (83) TX, borax (86) TX, brofenvalerat (alternativni naziv) TX, bromfenvinfos (914) TX, bromociklen (918) TX, bromo-DDT (alternativni naziv) [CCN] TX, bromofos (920) TX, bromofos-etil (921) TX, bufenkarb (924) TX, buprofezin (99) TX, butakarb (926) TX, butatiofos (927) TX, butokarboksim (103) TX, butonat (932) TX, butoksikarboksim (104) TX, butilpiridaben (alternativni naziv) TX, kadusafos (109) TX, kalcijum arsenat [CCN] TX, kalcijum cijanid (444) TX, kalcijum polisulfid (IUPAC naziv) (111) TX, kamfelor (941) TX, karbanolat (943) TX, karbaril (115) TX, karbofuran (118) TX, karbon disulfid (IUPAC/naziv hemijskog apstrakta) (945) TX, karbon tetrahlorid (IUPAC naziv) (946) TX, karbofenotion (947) TX, karbosulfan (119) TX, kartap (123) TX, kartap hidrohlorid (123) TX, kevadin (alternativni naziv) (725) TX, hlorbicikln (960) TX,
hlordan (128) TX, hlordecon (963) TX, hlordimeform (964) TX, hlordimeform hidrohlorid (964) TX, hlortoksifos (129) TX, hlorfenapir (130) TX, hlorfenvinfos (131) TX, hlorfluazuron (132) TX, hlormefos (136) TX, hloroform [CCN] TX, hloropicrin (141)
+ TX, hlorfoksim (989) TX, hlorprazofos (990) TX, hlorpirifos (145) TX, hlorpirifosmetil (146) TX, hlortiofos (994) TX, hromafenozid (150) TX, cinerin I (696) TX, cinerin
II (696) TX, cinerins (696) TX, cis-resmetrin (alternativni naziv) TX, cismetrin (80) TX, klocitrin (alternativni naziv) TX, kloetokarb (999) TX, klosantel (alternativni naziv) [CCN] TX, klotianidin (165) TX, bakar acetoarsenit [CCN] TX, bakar arsenat [CCN] TX, bakar
oleat [CCN] TX, coumafos (174) TX, coumitoat (1006) TX, krotamiton (alternativni naziv) [CCN] TX, krotoksifos (1010) TX, krufomat (1011) TX, kriolite (alternativni naziv) (177) TX, CS 708 (razvojni kod) (1012) TX, cijanofenfos (1019) TX, cijanofos (184) TX, cijantoat (1020) TX, cikltrin [CCN] TX, cikloprotrin (188) TX, ciflutrin (193) TX, cihalotrin (196) TX, cipermetrin (201) TX, cifenotrin (206) TX, ciromazin (209) TX, citioat (alternativni naziv) [CCN] TX, d-limonen (alternativni naziv) [CCN] TX, d-tetrametrin (alternativni naziv) (788) TX, DAEP (1031) TX, dazomet (216) TX, DDT (219) TX, dekarbofuran (1034) TX, deltametrin (223) TX, demefion (1037) TX, demefion-O (1037)
TX, demefion-S (1037) TX, demeton (1038) TX, demeton-metil (224) TX, demeton-O (1038) TX, demeton-O-metil (224) TX, demeton-S (1038) TX, demeton-S-metil (224) TX, demeton-S-metilsulfon (1039) TX, diafentiuron (226) TX, dialifos (1042) TX, diamidafos (1044) TX, diazinon (227) TX, dicapton (1050) TX, diklofention (1051) TX, dihlorvos
(236) TX, diklifos (alternativni naziv) TX, dikresil (alternativni naziv) [CCN] TX, dikrotofos (243) TX, diciklanil (244) TX, dieldrin (1070) TX, dietil 5-metilpirazol-3-il fosfat (IUPAC naziv) (1076) TX, diflubenzuron (250) TX, dilor (alternativni naziv) [CCN] TX, dimeflutrin [CCN] TX, dimefoks (1081) TX, dimetan (1085) TX, dimetoat (262) TX, dimetrin (1083) TX, dimetilvinfos (265) TX, dimetilan (1086) TX, dineks (1089) TX, dineks-
dikleksin (1089) TX, dinoprop (1093) TX, dinosam (1094) TX, dinoseb (1095) TX, dinotefuran (271) TX, diofenolan (1099) TX, dioksabenzofos (1100) TX, dioksakarb (1101) TX, dioksation (1102) TX, disulfoton (278) TX, ditikrofos (1108) TX, DNOC (282) TX, doramektin
(alternativni naziv) [CCN] TX, DSP (1115) TX, ekdisteron (alternativni naziv) [CCN] TX, EI
1642 (razvojni kod) (1118) TX, emamektin (291) TX, emamektin benzoat (291) TX, EMPC (1120) TX, empentrin (292) TX, endosulfan (294) TX, endotion (1121) TX, endrin (1122) TX, EPBP (1123) TX, EPN (297) TX, epofenonan (1124) TX, eprinomektin
(alternativni naziv) [CCN] TX, esfenvalerat (302) TX, etafos (alternativni naziv) [CCN] TX, etiofenkarb (308) TX, etion (309) TX, etiprol (310) TX, etoat-metil (1134) TX, etoprofos (312) TX, etil format (IUPAC naziv) [CCN] TX, etil-DDD (alternativni naziv) (1056) TX, etilen dibromid (316) TX, etilen dihlorid (hemijski naziv) (1136) TX, etilen oksid [CCN] TX, etofenproks (319) TX, etrimfos (1142) TX, EXD (1143) TX, famfur (323) TX, fenamifos (326) TX, fenazaflor (1147) TX, fenhlorfos (1148) TX, fenetakarb (1149) TX, fenflutrin (1150) TX, fenitrotion (335) TX, fenobukarb (336) TX, fenoksakrim (1153) TX, fenoksikarb (340) TX, fenpiritrin (1155) TX, fenpropatrin (342) TX, fenpirad (alternativni naziv) TX, fensulfotion (1158) TX, fention (346) TX, fention-etil [CCN] TX, fenvalerat (349) TX, fipronil (354) TX, flonicamid (358) TX, flubendiamid (CAS. Reg. No.: 272451-65-7) TX, flucofuron (1168) TX, flucikloksuron (366) TX, flucitrinat (367) TX,
fluenetil (1169) TX, flufenerim [CCN] TX, flufenoksuron (370) TX, flufenproks (1171) TX, flumetrin (372) TX, fluvalinat (1184) TX, FMC 1137 (razvojni kod) (1185) TX, fonofos (1191) TX, formetanat (405) TX, formetanat hidrohlorid (405) TX, formotion (1192) TX, formparanat (1193) TX, fosmetilan (1194) TX, fospirat (1195) TX, fostiazat (408) TX, fostietan (1196) TX, furatiokarb (412) TX, furetrin (1200) TX, gama-cihalotrin (197)
TX, gama-HCH (430) TX, guazatin (422) TX, guazatin acetati (422) TX, GY-81 (razvojni kod) (423) TX, halfenproks (424) TX, halofenozid (425) TX, HCH (430) TX, HEOD (1070) TX, heptahlor (1211) TX, heptenofos (432) TX, heterofos [CCN] TX, heksaflumuron (439) TX, HHDN (864) TX, hidrametilnon (443) TX, vodonik cijanid (444) TX, hidropren (445) TX, hihinokarb (1223) TX, imidakloprid (458) TX, imiprotrin (460) TX, indoksakarb (465) TX, jodometan (IUPAC naziv) (542) TX, IPSP (1229) TX, isazofos (1231) TX, izobenzan (1232) TX, izokarbofos (alternativni naziv) (473) TX, izodrin (1235) TX, izofenfos (1236) TX, izolan (1237) TX, izoprokarb (472) TX, izopropil O-(metoksiaminotiofosforil)salicilat (IUPAC naziv) (473) TX, izoprotiolan (474) TX, izotioat (1244) TX, izoksation (480) TX, ivermektin (alternativni naziv) [CCN] TX, jasmolin I (696) TX, jasmolin II (696) TX, jodfenfos (1248) TX, juvenilni hormon I (alternativni naziv) [CCN] TX,
juvenilni hormon II (alternativni naziv) [CCN] TX, juvenilni hormon III (alternativni naziv) [CCN]
TX, kelevan (1249) TX, kinopren (484) TX, lambda-cihalotrin (198) TX, olovo arsenat [CCN]
+ TX, lepimektin (CCN) TX, leptofos (1250) TX, lindan (430) TX, lirimfos (1251) TX, lufenuron (490) TX, litidation (1253) TX, m-kumenil metilkarbamat (IUPAC naziv) (1014) TX, magnezijum fosfid (IUPAC naziv) (640) TX, malation (492) TX, malonoben (1254) TX, mazidoks (1255) TX, mekarbam (502) TX, mekarfon (1258) TX, menazon (1260) TX, mefosfolan (1261) TX, živa hlorid (513) TX, mezulfenfos (1263) TX, metaflumizon (CCN) TX, metam (519) TX, metam-kalijum (alternativni naziv) (519) TX, metam-natrijum (519) TX, metakrifos (1266) TX, metamidofos (527) TX, metansulfonil fluorid (IUPAC/naziv hemijskog apstrakta) (1268) TX, metidation (529) TX, metiokarb (530) TX, metokrotofos (1273) TX, metomil (531) TX, metopren (532) TX, metohino-butil (1276) TX, metotrin (alternativni naziv) (533) TX, metoksihlor (534) TX, metoksifenozid (535) TX, metil bromid (537) TX, metil izotiocijanat (543) TX, metilhloroform (alternativni naziv) [CCN] TX, metilen hlorid [CCN] TX, metoflutrin [CCN] TX, metolkarb (550) TX, metoksadiazon (1288) TX, mevinfos (556) TX, meksakarbat (1290) TX, milbemektin (557) TX, milbemicin oksime (alternativni naziv) [CCN] TX, mipafoks (1293) TX, mireks (1294) TX, monokrotofos (561) TX, morfotion (1300) TX, moksidktin (alternativni naziv) [CCN] TX, naftalofos (alternativni naziv) [CCN] TX, naled (567) TX, naftalen (IUPAC/naziv hemijskog apstrakta) (1303) TX, NC-170 (razvojni kod) (1306) TX, NC-184 (kod jedinjenja) TX, nikotin (578) TX, nikotin sulfat (578) TX, nifluridid (1309) TX, nitenpiram (579) TX, nitiazin (1311) TX, nitrilakarb (1313) TX, nitrilakarb 1:1 cink hlorid kompleks (1313) TX, NNI-0101 (kod jedinjenja) TX, NNI-0250 (kod jedinjenja) TX, nornikotin (tradicionalni naziv) (1319) TX, novaluron (585) TX, noviflumuron (586) TX, O-5-dihloro-4-jodofenil O-etil etilfosfonotioat (IUPAC naziv) (1057) TX, O,O-dietil O-4-metil-2-okso-2H-hromen-7-il fosforotioat (IUPAC naziv) (1074) TX, O,O-dietil O-6-metil-2-propilpirimidin-4-il fosforotioat (IUPAC naziv) (1075) TX, O,O,O',O'-tetrapropil ditiopirofosfat (IUPAC naziv) (1424) TX, oleinska kiselina (IUPAC naziv) (593) TX, ometoat (594) TX, oksamil (602) TX, oksidmeton-metil (609) TX, oksidprofos (1324) TX, oksidisulfoton (1325) TX, pp'-DDT (219) TX, para-dihlorobenzen [CCN] TX, paration (615) TX, paration-metil (616) TX, penfluron (alternativni naziv) [CCN] TX, pentahlorofenol (623) TX, pentahlorofenil laurat
(IUPAC naziv) (623) TX, permetrin (626) TX, petrolej ulja (alternativni naziv) (628) TX, PH 60-38 (razvojni kod) (1328) TX, fenkapton (1330) TX, fenotrin (630) TX, fentoat (631) TX, forat (636) TX, fosalon (637) TX, fosfolan (1338) TX, fosmet (638) TX, fosnihlor (1339) TX, fosfamidon (639) TX, fosfin (IUPAC naziv) (640) TX, foksim (642) TX, foksim-metil (1340) TX, pirimetafos (1344) TX, pirimikarb (651) TX, pirimifos-etil (1345) TX, pirimifos-metil (652) TX, polihlorodiciklopentadien izomeri (IUPAC naziv) (1346) TX, polihloroterpeni (tradicionalni naziv) (1347) TX, kalijum arsenit [CCN] TX, kalijum tiocijanat [CCN] TX, praletrin (655) TX, prekocen I (alternativni naziv) [CCN] TX, prekocen II (alternativni naziv) [CCN] TX, prekocen III (alternativni naziv) [CCN] TX,
primidofos (1349) TX, profenofos (662) TX, proflutrin [CCN] TX, promasil (1354) TX, promekarb (1355) TX, propafos (1356) TX, propetamfos (673) TX, propoksur (678) TX, protidation (1360) TX, protiofos (686) TX, protoat (1362) TX, protrifenbut [CCN] TX, pimetrozin (688) TX, piraklofos (689) TX, pirazofos (693) TX, piresmetrin (1367) TX, piretrin I (696) TX, piretrin II (696) TX, piretrins (696) TX, piridaben (699) TX, piridalil (700) TX, piridafention (701) TX, pirimidifen (706) TX, pirimitat (1370) TX, piriproksifen (708) TX, kvasija (alternativni naziv) [CCN] TX, hinoalfos (711) TX, hinoalfos-metil (1376) TX, hinootion (1380) TX, hinotiofos (1381) TX, R-1492 (razvojni kod) (1382) TX, rafoksanid (alternativni naziv) [CCN] TX, resmetrin (719) TX, rotenon (722) TX, RU 15525 (razvojni kod) (723) TX, RU 25475 (razvojni kod) (1386) TX, rijania (alternativni
naziv) (1387) TX, rijanodin (tradicionalni naziv) (1387) TX, sabadilla (alternativni naziv) (725) TX, šradan (1389) TX, sebufos (alternativni naziv) TX, selamektin (alternativni naziv) [CCN] TX, SI-0009 (kod jedinjenja) TX, SI-0205 (kod jedinjenja) TX, SI-0404 (kod jedinjenja) TX, SI-0405 (kod jedinjenja) TX, silafluofen (728) TX, SN 72129 (razvojni kod) (1397) TX, natrijum arsenit [CCN] TX, natrijum cijanid (444) TX, natrijum fluorid (IUPAC/hemijski
apstraktan naziv) (1399) TX, natrijum heksafluorosilicat (1400) TX, natrijum pentahlorofenoksid (623) TX, natrijum selenat (IUPAC naziv) (1401) TX, natrijum tiocijanat [CCN] TX, sophamid (1402) TX, spinosad (737) TX, spiromesifen (739) TX, spirotetrmat (CCN) TX, sulkofuron (746) TX, sulkofuron-natrijum (746) TX, sulfluramid (750) TX, sulfotep (753) TX, sumporil fluorid (756) TX, sulprofos (1408) TX, katranova ulja (alternativni naziv) (758) TX, tau-fluvalinat (398)
+ TX, tazimkarb (1412) TX, TDE (1414) TX, tebufenozid (762) TX, tebufenpirad (763) TX, tebupirimfos (764) TX, teflubenzuron (768) TX, teflutrin (769) TX, temefos (770) TX, TEPP (1417) TX, teraletrin (1418) TX, terbam (alternativni naziv) TX, terbufos (773) TX, tetrahloroetan [CCN] TX, tetrahlorvinfos (777) TX, tetrametrin (787) TX, teta-cipermetrin (204) TX, tiakloprid (791) TX, tiafenoks (alternativni naziv) TX, tiametoksam (792) TX, tikrofos (1428) TX, tiokarboksim (1431) TX, tiociklam (798) TX, tiociklam vodonik oksalat (798) TX, tiodikarb (799) TX, tiofanoks (800) TX, tiometon (801) TX, tionazin (1434) TX, tiosultap (803) TX, tiosultap-natrijum (803) TX, turingiensin (alternativni naziv) [CCN] TX, tolfenpirad (809) TX, tralometrin (812) TX, transflutrin (813) TX, transpermetrin (1440) TX, triamifos (1441) TX, triazamat (818) TX, triazofos (820) TX, triazuron (alternativni naziv) TX, trihlorfon (824) TX, trihlormetafos-3 (alternativni naziv) [CCN] TX, trihloronat (1452) TX, trifenofos (1455) TX, triflumuron (835) TX, trimetakarb (840) TX, tripren (1459) TX, vamidotion (847) TX, vaniliprol [CCN] TX, veratridin (alternativni naziv) (725) TX, veratrin (alternativni naziv) (725) TX, XMC (853) TX, ksililkarb (854) TX, YI-5302 (kod jedinjenja) TX, zeta-cipermetrin (205) TX, zetametrin (alternativni naziv) TX,
cink fosfid (640) TX, zolaprofos (1469) i ZXI 8901 (razvojni kod) (858) TX, cijantraniliprol [736994-63-19] TX, hlorantraniliprol [500008-45-7] TX, cienopirafen [560121-52-0] TX, ciflumetofen [400882-07-7] TX, pirifluhinoazon [337458-27-2] TX, spinetoram [187166-40-1 187166-15-0] TX, spirotetramat [203313-25-1] TX, sulfoksaflor [946578-00-3] TX, flufiprol [704886-18-0] TX, meperflutrin [915288-13-0] TX, tetrametilflutrin [84937-88-2]
TX,
moluskicid izabran iz grupe supstanci koju čine bis(tributiltin) oksid (IUPAC naziv) (913) TX, bromoacetamid [CCN] TX, kalcijum arsenat [CCN] TX, kloetokarb (999) TX, bakar acetoarsenit [CCN] TX, bakar sulfat (172) TX, fentin (347) TX, gvožđe fosfat (IUPAC naziv) (352) TX, metaldehid (518) TX, metiokarb (530) TX, niklosamid (576) TX, niklosamid-olamin (576) TX, pentahlorofenol (623) TX, natrijum pentahlorofenoksid (623) TX, tazimkarb (1412) TX, tiodikarb (799) TX, tributiltin oksid (913) TX, trifenmorf (1454) TX, trimetakarb (840) TX, trifeniltin acetat (IUPAC naziv) (347) i trifeniltin hidroksid
(IUPAC naziv) (347) TX, piriprol [394730-71-3] TX,
nematicid izabran iz grupe supstanci koju čine AKD-3088 (kod jedinjenja) TX, 1,2-dibromo-3-hloropropan (IUPAC/naziv hemijskog apstrakta) (1045) TX, 1,2-dihloropropan (IUPAC/ naziv hemijskog apstrakta) (1062) TX, 1,2-dihloropropan sa 1,3-dihloropropen (IUPAC naziv) (1063) TX, 1,3-dihloropropen (233) TX, 3,4-dihlorotetrahidrotiofen 1,1-dioksid (IUPAC/naziv hemijskog apstrakta) (1065) TX, 3-(4-hlorofenil)-5-metilrhodanin (IUPAC naziv) (980) TX, 5-metil-6-tiokso-1,3,5-tiadiazinan-3-ilsirćetna kiselina (IUPAC naziv) (1286) TX, 6-izopentenilaminopurin (alternativni naziv) (210) TX, abamektin (1) TX, acetoprol [CCN] TX, alanikarb (15) TX, aldikarb (16) TX, aldoksikarb
(863) TX, AZ 60541 (kod jedinjenja) TX, benklotiaz [CCN] TX, benomil (62) TX, butilpiridaben (alternativni naziv) TX, kadusafos (109) TX, karbofuran (118) TX, karbon
disulfid (945) TX, karbosulfan (119) TX, hloropicrin (141) TX, hlorpirifos (145) TX, kloetokarb (999) TX, citokinins (alternativni naziv) (210) TX, dazomet (216) TX, DBCP (1045) TX, DCIP (218) TX, diamidafos (1044) TX, diklofention (1051) TX, diklifos (alternativni naziv) TX, dimetoat (262) TX, doramektin (alternativni naziv) [CCN] TX, emamektin (291) TX, emamektin benzoat (291) TX, eprinomektin (alternativni naziv) [CCN] TX, etoprofos (312)
+ TX, etilen dibromid (316) TX, fenamifos (326) TX, fenpirad (alternativni naziv) TX, fensulfotion (1158) TX, fostiazat (408) TX, fostietan (1196) TX, furfural (alternativni naziv) [CCN] TX, GY-81 (razvojni kod) (423) TX, heterofos [CCN] TX, jodometan (IUPAC naziv) (542) TX, izamidofos (1230) TX, izazofos (1231) TX, ivermektin (alternativni naziv)
[CCN] TX, kinetin (alternativni naziv) (210) TX, mekarfon (1258) TX, metam (519) TX, metam-kalijum (alternativni naziv) (519) TX, metam-natrijum (519) TX, metil bromid (537) TX, metil izotiocijanat (543) TX, milbemicin oksime (alternativni naziv) [CCN] TX, moksidktin (alternativni naziv) [CCN] TX, Myrothecium verrukaria sastav (alternativni naziv) (565) TX, NC-184 (kod jedinjenja) TX, oksamil (602) TX, forat (636) TX, fosfamidon (639) TX, fosfokarb [CCN] TX, sebufos (alternativni naziv) TX, selamektin (alternativni naziv) [CCN]
TX, spinosad (737) TX, terbam (alternativni naziv) TX, terbufos (773) TX, tetrahlorotiofen (IUPAC/ naziv hemijskog apstrakta) (1422) TX, tiafenoks (alternativni naziv) TX, tionazin (1434) TX, triazofos (820) TX, triazuron (alternativni naziv) TX, ksilenols [CCN] TX, YI-5302 (kod jedinjenja) i zeatin (alternativni naziv) (210) TX, fluensulfon [318290-98-1] TX,
Inhibitor nitrifikacije izabran iz grupe supstanci koju čine kalijum etilksantat [CCN] i nitrapirin (580) TX,
biljni aktivator izabran iz grupe supstanci koju čine acibenzolar (6) TX, acibenzolar-S-metil (6) TX, probenazol (658) i Reynoutria sachalinensis ekstrakt (alternativni naziv) (720) TX, fluopiram TX, Imciafos TX, Tioksazafen TX, 2-hloro-N-(8-hloro-6-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-2-karbonil)-5-metoksi-benzensulfonamid TX,
rodenticid izabran iz grupe supstanci koju čine 2-izovalerilindan-1,3-dion (IUPAC naziv) (1246) TX, 4-(hinooksalin-2-ilamino)benzensulfonamid (IUPAC naziv) (748) TX, alfahlorohidrin [CCN] TX, aluminijum fosfid (640) TX, antu (880) TX, arsenitni oksid (882) TX, barijum karbonat (891) TX, bistiosemi (912) TX, brodifacoum (89) TX, bromadiolon (91) TX, brometalin (92) TX, kalcijum cijanid (444) TX, hloralose (127) TX, hlorofacinon (140) TX, holecalciferol (alternativni naziv) (850) TX, coumahlor (1004) TX, coumafuril (1005) TX, coumatetralil (175) TX, crimidin (1009) TX, difenacoum (246) TX, difetialon (249) TX, difacinon (273) TX, ergocalciferol (301) TX, flocoumafen (357) TX, fluoroacetamid (379) TX, flupropadin (1183) TX, flupropadin hidrohlorid (1183) TX, gama-HCH (430) TX, HCH (430) TX, vodonik cijanid (444) TX, jodometan (IUPAC naziv) (542) TX, lindan (430) TX, magnezijum fosfid (IUPAC naziv) (640) TX, metil bromid (537) TX, norbormid (1318) TX, fosacetim (1336) TX, fosfin (IUPAC naziv) (640) TX, fosforni [CCN] TX, pindon (1341) TX, kalijum arsenit [CCN] TX, pirinuron (1371) TX, skilirozid (1390) TX, natrijum arsenit [CCN] TX, natrijum cijanid (444) TX,
natrijum fluoroacetat (735) TX, strihnin (745) TX, talium sulfat [CCN] TX, varfarin (851) i cink fosfid (640) TX,
sinergent izabran iz grupe supstanci koju čine 2-(2-butoksietoksi)etil piperonilat (IUPAC naziv) (934) TX, 5-(1,3-benzodioksol-5-il)-3-heksilcikloheks-2-enon (IUPAC naziv) (903) TX, farnesol sa nerolidol (alternativni naziv) (324) TX, MB-599 (razvojni kod) (498) TX, MGK 264 (razvojni kod) (296) TX, piperonil butoksid (649) TX, piprotal (1343) TX, propil izomer (1358) TX, S421 (razvojni kod) (724) TX, sesameks (1393) TX, sesasmolin (1394) i sulfoksid (1406) TX,
repelent životinja izabran iz grupe supstanci koju čine antrahinoon (32) TX, hloralose (127) TX, bakar naftenat [CCN] TX, bakar oksihlorid (171) TX, diazinon (227) TX, diciklopentadien (hemijski naziv) (1069) TX, guazatin (422) TX, guazatin acetati (422) TX, metiokarb (530) TX, piridin-4-amin (IUPAC naziv) (23) TX, tiram (804) TX, trimetakarb (840) TX, cink naftenat [CCN] i ziram (856) TX,
virucid izabran iz grupe supstanci koju čine imanin (alternativni naziv) [CCN] i ribavirin (alternativni naziv) [CCN] TX,
zaštita za rane izabrana iz grupe supstanci koju čine mercuric oksid (512) TX, oktilinon (590) i tiophanate-metil (802) TX,
i biološki aktivno jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od azaconazol (60207-31-0] TX, bitertanol [70585-36-3] TX, bromuconazol [116255-48-2] TX, ciproconazol [94361-06-5] TX, difenoconazol [119446-68-3] TX, diniconazol [83657-24-3] TX, epoksiconazol [106325-08-0] TX, fenbuconazol [114369-43-6] TX, fluhinoconazol [136426-54-5] TX, flusilazol [85509-19-9] TX, flutriafol [76674-21-0] TX, heksaconazol [79983-71-4] TX, imazalil [35554-44-0] TX, imibenconazol [86598-92-7] TX, ipconazol [125225-28-7] TX, metconazol [125116-23-6] TX, miklobutanil [88671-89-0] TX, pefurazoat [101903-30-4] TX, penconazol [66246-88-6] TX, protioconazol [178928-70-6] TX, pirifenoks [88283-41-4] TX, prohloraz [67747-09-5] TX, propiconazol [60207-90-1] TX, simeconazol [149508-90-7] TX, tebuconazol [107534-96-3] TX, tetraconazol [112281-77-3] TX, triadimefon [43121-43-3] TX, triadimenol [55219-65-3] TX, triflumizol [99387-89-0] TX, triticonazol [131983-72-7] TX, ancimidol [12771-68-5] TX, fenarimol [60168-88-9] TX, nuarimol [63284-71-9] TX, bupirimat
[41483-43-6] TX, dimetirimol [5221-53-4] TX, etirimol [23947-60-6] TX, dodemorf [1593-77-7] TX, fenpropidin [67306-00-7] TX, fenpropimorf [67564-91-4] TX, spiroksamin [118134-30-8] TX, tridemorf [81412-43-3] TX, ciprodinil [121552-61-2] TX, mepanipirim [110235-47-7] TX, pirimetanil [53112-28-0] TX, fenpiklonil [74738-17-3] TX, fludioksonil [131341-86-1] TX, benalaksil [71626-11-4] TX, furalaksil [57646-30-7] TX, metalaksil [57837-19-1] TX, R-metalaksil [70630-17-0] TX, ofuras [58810-48-3] TX, oksadiksil [77732-09-3] TX, benomil [17804-35-2] TX, karbendazim [10605-21-7] TX, debakarb [62732-91-6] TX, fuberidazol [3878-19-1] TX, tiabendazol [148-79-8] TX, chlozolinat [84332-86-5] TX, diklozolin [24201-58-9] TX, iprodion [36734-19-7] TX, miklozolin [54864-61-8] TX, procimidon [32809-16-8] TX, vinklozolin [50471-44-8] TX, boscalid [188425-85-6] TX, karboksin [5234-68-4] TX, fenfuram [24691-80-3] TX, flutolanil [66332-96-5] TX, mepronil [55814-41-0] TX, oksikarboksin [5259-88-1] TX, pentiopirad [183675-82-3] TX, tifluzamid [13000040-7] TX, guazatin [108173-90-6] TX, dodin [2439-10-3] [112-65-2] (slobodna baza) TX, iminoktadin [13516-27-3] TX, azoksistrobin [131860-33-8] TX, dimoksistrobin [149961-52-4] TX, enestroburin {Proc. BCPC, Int. Congr., Glasgow, 2003, 1, 93} TX, fluoksastrobin [361377-29-9] TX, kresoksim-metil [143390-89-0] TX, metominostrobin [133408-50-1] TX, trifloksistrobin [141517-21-7] TX, orisastrobin [248593-16-0] TX, picoksistrobin [117428-22-5] TX, piraklostrobin [175013-18-0] TX, ferbam [14484-64-1] TX, mancozeb [8018-01-7] TX, maneb [12427-38-2] TX, metiram [9006-42-2] TX, propineb [12071-83-9] TX, tiram [137-26-8] TX, zineb [12122-67-7] TX, ziram [137-30-4] TX, captafol [2425-
06-1] TX, kaptan [133-06-2] TX, diklofluanid [1085-98-9] TX, fluoroimid [41205-21-4] TX, folpet [133-07-3 ] TX, tolilfluanid [731-27-1] TX, bordo smeša [8011-63-0] TX, bakarhidroksid [20427-59-2] TX, bakaroksihlorid [1332-40-7] TX, bakarsulfat [7758-98-7]
TX, bakaroksid [1317-39-1] TX, manbakar [53988-93-5] TX, oksin-bakar [10380-28-6] TX, dinokap [131-72-6] TX, nitrotal-izopropil [10552-74-6] TX, edifenfos [17109-49-8] TX, iprobenfos [26087-47-8] TX, izoprotiolan [50512-35-1] TX, fosdifen [36519-00-3] TX, pirazofos [13457-18-6] TX, tolklofos-metil [57018-04-9] TX, acibenzolar-S-metil [135158-54-2] TX, anilazin [101-05-3] TX, bentiavalikarb [413615-35-7] TX, blasticidin-S [2079-00-7] TX, hinometionat [2439-01-2] TX, hloroneb [2675-77-6] TX, hlorotalonil [1897-45-6] TX, ciflufenamid [180409-60-3] TX, cimoksanil [57966-95-7] TX, diklon [117-80-6] TX, diklocimet [139920-32-4] TX, diklomezin [62865-36-5] TX, dikloran [99-30-9] TX, dietofenkarb [87130-20-9] TX, dimetomorf [110488-70-5] TX, SYP-LI90 (Flumorf) [211867-47-9] TX, ditianon [3347-22-6] TX, etaboksam [162650-77-3] TX, etridiazol [2593-15-9] TX, famoksadon [131807-57-3] TX, fenamidon [161326-34-7] TX, fenoksanil [115852-48-7] TX, fentin [668-34-8] TX, ferimzon [89269-64-7] TX, fluazinam [79622-59-6] TX, fluopikolid [239110-15-7] TX, flusulfamid [106917-52-6] TX, fenheksamid [126833-17-8] TX, fosetil-aluminijum [39148-24-8] TX, himeksazol [10004-44-1] TX, iprovalikarb [140923-17-7] TX, IKF-916 (ciazofamid) [120116
88-3] TX, kasugamicin [6980-18-3] TX, metasulfokarb [66952-49-6] TX, metrafenon [220899-03-6] TX, pencicuron [66063-05-6] TX, ftalid [27355-22-2] TX, polioksins [11113-80-7]
TX, probenazol [27605-76-1] TX, propamokarb [25606-41-1] TX, prohinoazid [189278-12-4]
TX, pirokvilon [57369-32-1] TX, hinooksifen [124495-18-7] TX, hinotozen [82-68-8] TX, sumpor [7704-34-9] TX, tiadinil [223580-51-6] TX, triazoksid [72459-58-6] TX, triciklazol [41814-78-2]
+ TX, triforin [26644-46-2] TX, validamicin [37248-47-8] TX, zoksamid (RH7281) [156052-68-5]
+ TX, mandipropamid [374726-62-2] TX, izopirazam [881685-58-1] TX, sedaksan [874967-67-6]
+ TX, 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (9-dihlorometilen-1,2,3,4-
tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amid (objavljen u WO 2007/048556) TX, 3-
difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina [2-(2,4-dihlorofenil)-2-metoksi-1-metil-etil]-amid (objavljen u WO 2008/148570) TX, 1-[4-[4-[(5S)5-(2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il]-1,3-tiazol-2-il]piperidin-1-il]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanon TX, 1-[4-[4-[5-(2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-1,2-oksazol-3-il]-1,3-tiazol-2-il]piperidin-1-il]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanon [1003318-67-9], oba objavljena u WO 2010/123791, WO 2008/013925, WO 2008/013622 i WO 2011/051243 stranica 20) TX, i 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (3',4',5'-trifluoro-bifenil-2-il)-amid (objavljen u WO 2006/087343) TX.
Reference u uglastim zagradama iza aktivnih sastojaka, npr. [3878-19-1] odnose se na Chemical Abstracts Registry broj. Prethodno opisani partneri za mešanje su poznati. Gde su aktivni sastojci uključeni u „The Pesticide Manual“ [The Pesticide Manual - A World Compendium; Thirteenth Edition; Editor: C. D. S. Tomlin; The British Crop Protection Council], oni su tamo opisani pod brojem unosa navedenim u oblim zagradama koji su gore navedeni za određeno jedinjenje; Na primer, jedinjenje „abamektin“ je opisano pod brojem unosa (1). Tamo gde je „[CCN]“ dodat iznad u odnosu na određeno jedinjenje, predmetno jedinjenje je uključeno u „Compendium of Pesticide Common Names“, which is accessible on the internet [A. Wood; Compendium of Pesticide Common Names, Copyright © 1995-2004]; na primer, jedinjenje „acetoprol“ je opisano pod Internet adresom: http://www.alanwood.net/pesticides/acetoprole.html.
Većina gore opisanih aktivnih sastojaka ovde se pominje pod tzv. „uobičajenim nazivom“, odgovarajućim „ISO uobičajenim nazivom“ ili nekim drugim „uobičajenim nazivom“ koji se koristi u pojedinačnim slučajevima. Ako oznaka nije „uobičajen naziv“, priroda naziva koji se koristi umesto njega je navedena u okruglim zagradama za određeno jedinjenje; u tom slučaju se koristi naziv IUPAC-a, naziv IUPAC/naziv hemijskog apstrakta, „hemijski naziv“, „tradicionalni naziv“, „naziv jedinjenja“ ili „razvojni kod“ ili, ako se ne koristi nijedna od tih oznaka niti „zajednički naziv“, koristi se „alternativni naziv“. „CAS Reg. Ne“ označava Chemical Abstracts Registry Number.
Maseni odnos bilo koja dva sastojka u svakoj kombinaciji je izabran tako da se dobije željeno, na primer, sinergetsko dejstvo. Generalno, odnos mase varira u zavisnosti od specifičnog sastojka i koliko sastojaka je prisutno u kombinaciji. Generally, the mass ratio between any two ingredients in any combination of the present invention, independently of one another, is from 100:1 to 1:100, including from 99:1, 98:2, 97:3, 96:4, 95:5, 94:6, 93:7, 92:8, 91:9,
90:10, 89:11, 88:12, 87:13, 86:14, 85:15, 84:16, 83:17, 82:18, 81:19, 80:20, 79:21, 78:22, 77:23,
76:24, 75:25, 74:26, 73:27, 72:28, 71:29, 70:30, 69:31, 68:32, 67:33, 66:34, 65:45, 64:46, 63:47,
62:48, 61:49, 60:40, 59:41, 58:42, 57:43, 56:44, 55:45, 54:46, 53:47, 52:48, 51:49, 50:50, 49:51,
48:52, 47:53, 46:54, 45:55, 44:56, 43:57, 42:58, 41:59, 40:60, 39:61, 38:62, 37:63, 36:64, 35:65,
34:66, 33:67, 32:68, 31:69, 30:70, 29:71, 28:72, 27:73, 26:74, 25:75, 24:76, 23:77, 22:78, 21:79,
20:80, 19:81, 18:82, 17:83, 16:84, 15:85, 14:86, 13:87, 12:88, 11:89, 10:90, 9:91, 8:92, 7:93, 6:94, 5:95, 4:96, 3:97, 2:98, do 1:99. Poželjni maseni odnosi između bilo koje dve komponente predmetnog pronalaska su od 75:1 do 1:75, poželjnije 50:1 do 1,50, posebno 25:1 do 1:25, pogodno 10:1 do 1:10, kao što je 5:1 do 1:5, na primer 1:3 do 3:1. Smatra se da odnos mešanja uključuje, s jedne strane, odnos po masi i, sa druge strane, molarne odnose.
Kombinacije predmetnog pronalaska (tj. one koje sadrže jedinjenje predmetnog pronalaska i jedan ili više drugi biološki aktivan agens) mogu se simultano ili sekvencijalno primenjivati.
U slučaju da se sastojci kombinacije primenjuju sekvencijalno (tj. jedan za drugim), sastojci se primenjuju redovno u razumnom vremenskom periodu kako bi se postigao biološki učinak, na primer u roku od nekoliko sati ili dana. Redosled primene sastojaka u kombinaciji, tj., da li se jedinjenja formule (I) primenjuju prva ili ne, nije
suštinski za rad predmetnog pronalaska.
U slučaju da se sastojci kombinacija primenjuju istovremeno u ovom pronalasku, oni se mogu primeniti kao sastav koji sadrži kombinaciju, u kom slučaju će (A) jedinjenje formule (I) i jedan ili više drugi sastojak u kombinacijama biti dobijeni iz odvojenih izvora formulacije i pomešani zajedno (poznato kao mešavina rezervoara, spreman za nanošenje, sprej
(B) jedinjenje formule (I) i jedan ili više drugih sastojaka može se dobiti kao izvor jedinjenja mešavine formulacije (poznat kao predmiks, gotova mešavina, koncentrat ili formulisan proizvod).
U jednom otelotvorenju, nezavisno od drugih otelotvorenja, jedinjenje prema ovom pronalasku se primenjuje kao kombinacija. Shodno tome, ovaj pronalazak takođe sadrži preparat koji sadrži jedinjenje prema pronalasku kao što je ovde opisano i jedno ili više drugih bioloških aktivnih agenasa, a opciono jedan ili više pomoćnih sredstava formulacije; koji može biti u obliku mešavine rezervoara ili unapred pomešanog sastava.
Jedinjenja formule I posebno su korisna za kontrolu i sprečavanje endo- i ektoparazitskih infestacija i infekcija helminiteta i nematoda kod toplokrvnih životinja kao što su goveda, ovce, svinje, kamile, jeleni, konji, živina, riba, zečevi, koze, minkovi, lisice, činčile, psi i mačke, kao i ljudi.
U kontekstu kontrole i prevencije infestacije i infekcija kod toplokrvnih životinja, jedinjenja pronalaska su naročito korisna za kontrolu helminiteta i nematoda. Primeri za helminte su članovi klase Trematoda, poznati pod imenom metllji ili pljosnati crvi, posebno članovi rodova Fasciola, Fascioloides, Paramphistomu, Dicrocoelium, Eurytrema, Ophisthorchis, Fasciolopsis, Echinostoma i Paragonimus. Nematode koje se mogu kontrolisati pomoću jedinjenja formule (I) uključuju rodove Haemonchus, Ostertagia, Cooperia, Oesphagastomu, Nematodirus, Dictyocaulus, Trichuris, Dirofilaria, Ancyclostoma, Ascaria i slično.
Za oralnu primenu kod toplokrvnih životinja, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se formulisati kao hrana za životinje, premiksi za životinjsku hranu, koncentrati hrane za životinje, pilule, rastvori, paste, suspenzije, drenaže, geli, tablete, boluse i kapsule. Pored toga, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se davati životinjama u njihovoj vodi za piće. Za oralnu primenu, odabrani dozni oblik treba da pruži životinji oko 0,01 mg/kg do 100 g/kg telesne težine životinje dnevno jedinjenja predmetnog pronalaska.
Alternativno, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se davati životinjama parenteralno, na primer, intraruminalnom, intramuskularnom, intravenoznom ili potkožnom injekcijom. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti dispergovana ili rastvorena u fiziološki prihvatljivom nosaču za potkožnu injekciju. Alternativno, jedinjenja pronalaska mogu biti formulisana u implant za potkožnu primenu. Pored toga, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se transdermalno davati životinjama. Za parenteralnu primenu, izabrani dozni oblik treba da pruži životinji oko 0,01 mg/kg do 100 mg/kg telesne težine životinje dnevno jedinjenja predmetnog pronalaska.
Jedinjenja predmetnog pronalaska takođe mogu biti primenjena lokalno na životinje u obliku umaka, prašine, praha, kolača, medaljona, sprejeva i formulacija izlivanja. Za topikalnu primenu, kapi i sprejevi obično sadrže oko 0,5 ppm do 5000 ppm, a poželjno oko 1 ppm do 3000 ppm jedinjenja predmetnog pronalaska. Pored toga, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se formulisati kao ušne oznake za životinje, naročito četvrtine kao što su stoka i ovca.
U jednom otelotvorenju, nezavisno od bilo kojih drugih otelotvorenja, jedinjenje formule (I) je anti-helmintsko jedinjenje.
U jednom otelotvorenju, nezavisno od bilo kojih drugih otelotvorenja, jedinjenje formule (I) je pesticidno jedinjenje, poželjno nematicidno jedinjenje.
U svakom aspektu i otelotvorenju pronalaska, „značajno se sastoji“ i njegove varijante su poželjno otelotvorenje „sastoji se“ i njegovih varijanti, i „sastoji se od“ i njegove varijante su poželjno otelotvorenje „značajno se sastoji od“ i njegove varijante.
Sledeći primeri služe za ilustraciju pronalaska. Oni ne ograničavaju pronalazak. Temperature su date u stepenima Celzijusa; odnosi mešanja rastvarača dati su u delovima po zapremini
SLIKE
Slika 1. Struktura Primera P17 gde su nehidrogenski atomi prikazani kao termički elipsoidi sa nivoom verovatnoće 50%.
Slika 2. Šema numeracije za Primer P17.
PRIMERI
Primeri pripreme:
Primer P1: Priprema racemskog N-[cis-2-(4-hlorofenil)oksetan-3-il]-2-(trifluorometil)benzamida
Rastvor 4-fluorobenzaldehida (288 mg, 2,32 mmol) i 2-trifluorometil-N-vinil-benzamida (1 g, 4,65 mmol) u acetonitrilu (15 ml) je ozračen sa lampom natrijumove pare kroz kvarc filter tokom 7 dana. Mutna reakciona smeša je isparena i sirova polu-čvrsta supstanca (1,6 g) je podvrgnuta hromatografiji sa silici sa EtOAc/cikloheksanom, zatim ponovo sa MeOH/dihlorometanom i ponovo sa EtOAc /cikloheksanom kako bi se dobio N-[cis-2-(4-hlorofenil)oksetan-3-il]-2-(trifluorometil)benzamid.
1H-NMR (CDCl3) 4.51 (1H, t); 5.17 (1H, t); 5.48 (1H, M); 5.71 (1H, br d); 6.08 (1H, d); 6.93 (1H, d); 7.12 (2H, t); 7.38 (2H, m); 7.47 (2H, m); 7.63 (1H, d).
Primer P1b: Priprema 2-trifluorometil-N-vinil-benzamida
n-Propilamina (4,8 g, 82 mmol) je dodat rastvoru 10 g smeše 2-trifluorometil-N-vinil-N-formil-benzamida (Primer P1c) i 2-trifluorometil-N-vinil-benzamida (10 g, 41 mmol) u dihlorometanu (50 ml). Postojao je egzoterm, koji je kontrolisan korišćenjem kupke sa hladnom vodom. Nakon jednog sata tlc (70% EtOAc/heksan) je pokazao kompletnu reakciju tako da je smeša razdvojena između vode i EtOAc, osušena (MgSO4) i isparena kako bi se dobilo 11 g braon ulja koje je sadržalo nPrNH2 prema NMR. Ovo je rastvoreno u etanolu (ca 30 ml), zagrejano do 50 °C, tretirano sa vodom i omogućeno mu je da se ohladi. Kristali su zatim filtrirani i osušeni kako bi se dobio 2-trifluorometil-N-vinil-benzamid kao bež kristal. m.p. 92-95 °C.
1H-NMR (CDCl3) 4.57 (1H, d); 4.72 (1H, d), 7.10 (1H, ddd); 7.44 (1H, br s); 7.60 (3H, m); 7.73 (1H, d).
Primer P1c: Priprema 2-trifluorometil-N-vinil-N-formil-benzamida
2-Trifluorometil-benzoil hlorida (32 g, 154 mmol) je dodat iz delova mešanom rastvoru N-vinilformamida (10 ml, 10 g, 140 mmol), 4-dimetilaminopiridina (1,7 g, 14 mmol), i trietilamina (29,2 ml, 21,2 g, 210 mmol) u dihlorometanu u led/voda kadi pri takvoj stopi da je temperatura ostala ispod 25 °C. Nakon završenog dodavanja smeši je dopušteno da se zagreje do sobne temperature. Nakon dva sata smeša je razdvojena između vode i EtOAc, organska faza je osušena i isparena kako bi se dobilo braon ulje. NMR pokazuje da ca 1:1 smeša 2-trifluorometil-N-vinil-N-formil-benzamid i 2-trifluorometil-N-vinil-benzamid.
1H-NMR (CDCl3, signali dati tokom 2-trifluorometil-N-vinil-N-formil-benzamid) 5.26 (1H, d); 5.72 (1H, d); 6.69 (1H, dd); 7.431H, d); 7.58 (1H, m); 7.68 (1H, m); 7.80 (1H, d); 8.87 (1H, s).
Primer P2: Priprema racemskog cis N-[2-(4-hlorofenil)ciklobutil]-2-(trifluorometil)benzamida:
a. Priprema 2-(4-hlorofenil)ciklobutanona
Mešanom rastvoru 4-hloro-benzaldehida (142 mg, 1 mmol) i ciklopropildifenilsulfonium tetrafluoroborata (317 mg, 1 mmol) u 10 ml suvog tF, ohlađena do 0°C, je dodat kapanjem, sa mešanjem, mutan kalijum terc. butoksid (1,4 ml; 1M). Nakon što je dodavanje završeno reakcija je mešana 30 minuta i 1M tetrafluoroborna kiselina (10% u tF) (10 ml) je dodat. Smeši je dopušteno da se zagreje do sobne temperature i sipana je u eter i eter rastvor je opran sa zasićenim NaHCO3, rasolom i vodom i osušen je. Filtracija i koncentracija rotacionim isparavanjem dala je ulje. Hromatografija preko silika gela i eluiranje sa heksanima:eterom 5:1 dala je 2-(4-hlorofenil)ciklobutanon kao ulje
1H-NMR (CDCl3) 2.20 (1H, m); 2.57 (1H, m); 3.06 (1H, m); 3.23 (1H, m); 4.51 (1H, m); 7.20 (2H, m); 7.29 (3H, m);
b. Priprema 2-(4-hlorofenil)ciklobutanon oksima
Rastvor 2-(4-hlorofenil)ciklobutanona (1,122 g, 6,09 mmol), hidroksilamin hidrohlorida (3,541 g.8,2 ekvivalent) i 36 ml 5% NaOH u 30ml EtOH je zagrejan na refluksu tokom 2 sata. Rastvor je ohlađen, prilagođen do pH 6, i ekstrakovan sa CHCl3. Organski ekstrakt je opran sa rasolom i osušen. Filtracija i koncentracija su dali 2-(4-hlorofenil)ciklobutanon oksim kao ulje.
1H-NMR (CDCl3) 2.13 (1H, m); 2.53 (1H, m); 3.01 (2H, m); 4.40 (1H, m); 7.27 (5H, m);
c. Priprema 2-(4-hlorofenil)ciklobutanamina
Rastvoru 2-(4-hlorofenil)ciklobutanon oksima (200 mg, 1 mmol) u metanolu (5 ml) su dodati MoO3(205 mg, 1,4 ekvivalent) i natrijum borohidrid (394 mg, 10 ekvivalent) na 0°C. Nakon mešanja na rt
tokom 2 sata rastvarač je isparen. Smeša H2O i CH2Cl2je dodat. Organska faza je razdvojena, oprana sa rasolom, osušena i koncentrisana u vakuumu. 120 mg proizvoda-amin je izolovan kao smeša cis i trans izomera 2:1. Sirov proizvod je korišćen bez pročišćavanja u sledećoj reakciji.
d. Priprema N-[2-(4-hlorofenil)ciklobutil]-2-(trifluorometil)benzamida
Rastvoru 2-(4-hlorofenil)ciklobutanamina (105 mg, 0,55 mmol) i trietilamina (140mg 2,5 ekvivalent) u THF je dodat 2-trifluorometil-benzoilhlorid (127,46 mg,1,1 ekvivalent) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na rt tokom 2 sata. Et3N.HCl je filtriran i THF je isparen. Ostatak - smeša dva izomera cis i trans (2:1) je pročišćena i razdvojena sa hromatografijom sa silika gelom, eluent heksani:dietileter 1:1,. N-[cis-2-(4-hlorofenil)ciklobutil]-2-(trifluorometil)benzamid (cis) (m.p.147-9 °C) i njegov trans izomer (m.p.117-9 °C) su izolovani kao kristalni proizvodi.
Primer P3: Priprema 2-(4-hlorofenil)ciklobutanona (alternativni)
a. Priprema 1-hloro-4-(ciklopropilidenemetil)benzena
Suspenziji (3-bromopropil)trifenilfosfonium bromid (29,3 g) u nevodenom THF (200 ml) je dodat iz 5 delova razdvojenih tokom 15 minuta kalijum terc. butoksid (14,19 g, 2,2 ekvivalent) kako bi se dobila žuta suspenzija. Smeša je zagrejana do refluksa tokom 10 minuta i 4-hlorobenzaldehida (8,08 g, 56,9 mmol) je dodato kako bi se dobila narandžasta suspenzija. Reakciona smeša je mešana i zatim zagrejana na refluksu tokom 4 sata.
Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, i filtrirana kroz Celite blok.
Rastvarač je uklonjen u vakuumu, i rezultujući sirovi materijal je podvrgnut fleš hromatografiji sa i-heksanom kao eluentom, dajući 1-hloro-4-(ciklopropilidenemetil)benzen.
1H-NMR (CDCl3) 1.19 (2H, m); 1.41 (2H, m); 6.70 (1H, m); 7.27 (2H, m); 7.46 (2H, m)
b. Priprema 2-(4-hlorofenil)ciklobutanona
Rastvoru 1-hloro-4-(ciklopropilidenemetil)benzena (5g, 30 mmol) u CH2Cl2(80 ml) je dodata iz 5 odvojenih delova m-hloroperbenzojeva kiselina (5,3g, 30 mmol) na 0°C. Nakon mešanja na 0°C tokom 3 sata, reakciona smeša je oprana sa zasićenim NaHCO3vodenim rastvorom i rasolom, osušena preko Na2SO4i koncentrisana. Sirovom proizvodu u CH2Cl2(40 ml) su dodati 10% HBF4(11,6 ml 48%HBF4i 46 ml H20). Nakon mešanja na rt tokom 17 sati, smeša je ekstrakovana sa CH2Cl2, oprana sa zasićenim NaHCO3vodenim rastvorom i rasolom. Rastvarač je uklonjen u vakuumu, i ostatak je pročišćen kolonskom hromatografijom sa silika gelom (eluent i-heksan,) kako bi se dobio 2-(4-hlorofenil)ciklobutanon.
Primer P4: Priprema N-[2-(4-hlorofenil)ciklobuten-1-il]-2-(trifluorometil)benzamida
2-(4-hlorofenil)ciklobutanona (10 g) je rastvoren u 50 ml toluena. Rastvor je ohlađena do 0°C i amonijak u metanolu (11,863 ml; 7M) i titanijum izopropoksid (34,6 ml, 32,442 g) su dodati. Smeša je zagrejana do rt i mešana tokom 18 sati, zatim je ohlađena do 0°C i trietilamin (31,2 ml, 22,6343 g) i 2-trifluorometil-benzoil hlorid (16,47 ml, 23,3259 g) su dodati nakon toga. Tokom dodavanja kiselog hlorida gusta suspenzija je formirana, tako da je toluen (otprilike 50 ml) dodati kako bi se reakciona smeša lakše mešala. Nakon 2 sata mešanja na RT, rastvor etilen diamin-N,N,N',N'-tetra-2-etanola (33,3 ml, 34,3390 g) u malo toluena je dodat reakcionoj smeši. Smeša je mešana na 60°C (uljana kada) tokom 15 minuta, ohlađen do rt i mućkan između vode (300 ml), amonijak rastvora (50ml) i etil acetata.
Organska faza je oprana sa vodom i zatim sa rasolom, osušena sa Na2SO4, isparena i sirov materijal je mešan sa 100 ml dietil eterom. Čvrsta supstanca je filtrirana i osušena kako bi se dobilo 9,2 g nečistog proizvoda. Matične tečnosti su podvrgnute hromatografiji sa EtOAc/heksanom kako bi se dobilo 1,4 g nečistog proizvoda. Dva sirova fragmenta su kombinovani i ponovo podvrgnuta hromatografiji kako bi se dobio čist N-[2-(4-hlorofenil)ciklobuten-1-il]-2-(trifluorometil)benzamid m.p. 165-8 °C, 1H-NMR (CDCl3) 2.62 (2H, m); 3.16 (2H, m); 7.08 (2H, d), 7.27 (2H, d); 7.51 (1H, br s, NH); 7.61 (1H, m); 7.64 (2H, m), 7.76 (1H, d).
Primer P5: Priprema N-[(1S,2S)-2-(2,4-dihlorofenil)ciklobutil]-2-(trifluorometil)piridin-3-karboksamida
a. Priprema N-[2-(4-hlorofenil)ciklobuten-1-il]-acetamida
2-(2,4-dihlorofenil)ciklobutanon (100 g) je rastvoren u toluenu (280 ml) pod argonom na 0°C, i amonijak u metanolu (99,6 ml; 7M) u metanolu je dodat kapanjem. Nisu primećeni egzotermi. Titanijum izopropoksid (291 ml, 272 g) je dodat kapanjem (otprilike tokom 1,5h). Egzoterm je primećen, tako da je unutrašnja temperatura držana između 0 i 5°C sa ledenom kadom. Smeša je zagrejana do rt i mešana tokom 17 sati. Smeša je ohlađena do 0°C i trietilamin (262 ml, 190 g) je dodat tokom otprilike 20 minuta praćeno sirćetnim anhidridom (88,70 ml, 95,9 g). Egzoterm je primećen. Unutrašnja temperatura držana između 0 i 5°C, i zatim je zagrejano do rt i mešano tokom 3 sata. Etilen diamin-N,N,N',N'-tetra-2-etanol (206 ml, 233 g) je dodat reakcionoj smeši.
Smeša je zagrejana do 55°C unutrašnjeg tokom 15 minuta, zatim ohlađena do rt. Smeša je mućkana
između vode, amonijak rastvora i EtOAc. Vodena faza je oprana sa tBuOMe, i organske faze su kombinovane, osušene preko MgSO4 i rastvarač je isparen kako bi se dobila uljana braon čvrsta supstanca. Ova sirovina je samlevena sa etil acetatom (otprilike 1 sat), zatim izolovana sukcijom, oprana sa TBME i osušena sukcijom. Matična tečnost je smeštena u frižider preko vikenda i primećeno je taloženje. Čvrsta supstanca je izolovana sukcijom, oprana sa cikloheksanom i osušena na vazduhu. Kako bi se dobile kombinovane čvrste supstance dobre čistoće. Matična tečnost je koncentrisana i podvrgnuta hromatografiji sa EtOAc/heksanom kako bi se dobio skoro čist materijal, koji je samleven sa cikloheksanom i čvrsta supstanca je filtrirana i oprana sa cikloheksanom kako bi se dobio čist proizvod
1H-NMR (CDCl3) 2.06 (3H, s, Me); 2.65 (2H, m); 3.06 (2H, m); 7.12 (1H, d); 7.19 (1H, d); 7.32 (1H, s); 7.58 (1H, br, s, NH).
b. Priprema N-[(1S,2S)-2-(2,4-dihlorofenil)ciklobutil]acetamida
N-[2-(2,4-dihlorofenil)ciklobuten-1-il]-acetamid (25 g) i dimetilamonijum dihlorotri(muhloro)bis[(s)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil] dirutenat(II) (0,4078 g) su smešteni u autoklav (najviša tačka hpm) i metanol (250 ml) je dodat. Metanol je prethodno pročišćen tokom 30 minuta sa argonom. Pročišćen je sa argonom 3 puta, zatim sa vodonikom 3 puta i unutrašnji pritisak vodonika od 50 bara je izgrađen. Reakciona smeša je mešana tokom 18 sati na 45°C. Nakon 18 sati autoklav je otvoren i rastvarač je isparen kako bi se dobila sirova supstanca (26,17 g) kao sivo ulje. Ovo je podvrgnuto hromatografiji sa etil acetatom i cikloheksanom kako bi se dobio maltene čist proizvod. Ovo je analizirano hiralnom HPLC (postupak X) i pokazalo je ee od 87% u korist željenog eluiranja enantiomera na 9,59 minuta (minorno eluiranje enantiomera na 8,11 min). Ovo je kombinovano sa materijalom analogne serije hidrogenacije od N-[2-(4-hlorofenil)ciklobuten-1-il]-acetamida, i rekristalizovano od etil acetata i cikloheksana kako bi se dobio čist proizvod sa 98%ee.
1H-NMR (CDCl3) 1.76 (s, 3H, Me); 1.94 (1H, m); 2.26 (2H, m); 2.49 (1H, m); 4.14 (1H, m); 4.92 (1H, m), 4.99 (1H, br s, NH); 7.32 (m, 2H); 7.42 (1H, s).
c. Priprema N-(1S,2S)-2-(2,4-dihlorofenil)ciklobutilamin hidrohlorida
N-[(1S,2S)-2-(2,4-dihlorofenil)ciklobutil]acetamid (15,7 mmol, 4,04 g, ee = 91%) je rastvoren u metanolu (15 ml). Hlorovodonična kiselina 36% (157 mmol, 18,6 g, 15,7 ml) je zatim dodata kapanjem. Reakciona smeša je mešana na refluksu preko noći (20 sati). Metanol je isparen, zatim je nešto TBME i vode dodato smeši. Obe faze su razdvojene i vodena faza je oprna dvaput sa TBME. Vodena faza je pomešana sa TBME ohlađen do 0°C kada je natrijum hidroksid 30% rastvor (16 ml) polako dodat dok pH nije postao bazni. Obe faze su razdvojene ponovo i vodena faza je ekstrakovana dvaput sa TBME. Organski slojevi su kombinovani, osušeni sa nevodenim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrisani kako bi se dobilo narandžasto ulje.
Amin je rastvoren u dietil eteru i ohlađen do 0°C kada je vodeni HCl (1M) u dietil eteru dodat kapanjem. Čvrsta supstanca je taložena. Ova čvrsta supstanca je izolovana filtriranjem, pranjem sa dietil eterom i sušenjem na visokovakuumskoj pumpi kako bi se dobio beli prah. Ovo je analizirano putem hiralne HPLC (postupak Y) koja je pokazala ee od 88% u korist željenog eluiranja enantiomera na 7,85 minuta (minorno eluiranje enantiomera na 5,08 min).
1H-NMR (CDCl3) 1.50 (1H, m); 2.26 (1H, m); 2.45 (1H, m); 2.91 (1H, m); 3.99 (2H, m); 7.22 (1H, d); 7.38 (2H, m); 8.03 (3H, br s, NH3+)
d. Priprema N-[(1S,2S)-2-(2,4-dihlorofenil)ciklobutil]-2-(trifluorometil)piridin-3-karboksamida
N-(1S,2S)-2-(2,4-dihlorofenil)ciklobutilamin hidrohlorid (9,6g, 38 mmol) je rastvoren u 100 ml DMF, N-hidroksi-benztriazola. Hidrat (11 g, 76 mmol), EDCI hidrohlorid (15 g, 76 mmol), i 2-trifluorometilnikotinska kiselina (8,7 g, 46 mmol) su dodati. Trietilamin (12 g, 110 mmol) je dodat kako bi se dobio slab egzoterm, i blaga suspenzija. Ovo je mešano preko noći na RT. Smeša je mućkana između etera i vode, oprana sa rasolom, osušena sa Na2SO4, i isparena. Sirovina je mešana sa heksanom i kristali su filtrirani, oprana sa heksanom, i osušena u vakuumu kako bi se dobio čist proizvod. Ovo je analizirano putem hiralne HPLC (postupak C) koja je pokazala ee od 99,7 % u korist željenog eluiranja enantiomera na 4,81 minuta (minorno eluiranje enantiomera na 9,32 min).
m.p. 122-124 °C.
1H-NMR (CDCl3) 2.07 (1H, m); 2.38 (2H, m); 2.12 (1H, m); 2.62 (1H, m); 4.26 (m, 1H); 5.05 (1H, m); 5.45 (1H, br d, NH); 7.28 (3H, m); 7.48 (1H, dd); 7.63 (1H, d); 8.68 (1H, d).
Primer P6: Priprema N-[(1S,2S)-2-(2,4-difluorofenil)ciklobutil]formamida
a. Priprema N-[1-(2,4-difluorobenzoil)ciklopropil]formamida
2-Bromo-4-hloro-1-(2,4-difluorofenil)butan-1-on (5 g) je rastvoren u acetonitrilu (16 ml) i dimetilformamidu (0,84 ml). Ovom rastvoru je dodat, na sobnoj temperaturi, (diformilamino)natrijum (4 g), i rezultujuća bež suspenzija je zagrejana pod mešanjem na 60°C tokom 6,5 sati. Reakcionoj smeši je omogućeno da se ohladi do sobne temperature, i vodeni natrijum hidroksid rastvor (16,8 ml; 2N ) je zatim dodat. Bifazna smeša je zatim mešana tokom 15 minuta, pre nego što je sipana u razdvojni levak koji sadrži rastvor vodene hlorovodonične kiseline (50 ml; 1N). Vodena faza je razdvojena i ekstrakovana dvaput sa etil acetatom (100 ml zatim 50 ml). Organska faza je ekstrakovana četiri puta sa vodom i jednom sa rasolom, pre nego što su organske faze kombinovane i osušene sa čvrstim natrijum sulfatom, filtrirane i koncentrisana pod vakuumom. N-[1-(2,4-difluorobenzoil)-ciklopropil]formamid je dobijen kao braonkasta čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm minorni rotamer: 8.13 (dd, J=11.74, 2.20 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 6.99 (td, J=8.44, 2.20 Hz, 1H), 6.93-6.85 (m, 1H), 6.46 (bs, 1H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.42-1.38 (m, 2H).
Značajni rotamer: 7.96 (s, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H), 6.95 (td, J=8.44, 2.20 Hz, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 6.52 (bs, 1H), 1.90-1.84 (m, 2 H), 1.31-1.27 (m, 2 H).
b. Priprema N-[1-[(2,4-difluorofenil)-hidroksi-metil]ciklopropil]formamida
N-[1-(2,4-Difluorobenzoil)-ciklopropil]formamid (1,79g) je rastvoren u etanolu (40 ml) i rastvor je ohlađen do 0°C. Natrijum borohidrid (150 mg) je dodat rezultujućem rastvoru iz jednog dela. Nakon 15 minuta mešanja na 0°C, reakcionoj smeši je dopušteno da se zagreje do sobne temperature i mešana je još pola sata. Ovo je zatim ohlađeno do 0°C i vodeni zasićeni amonijum hlorid rastvor (12 ml) je dodat polako. Smeša je zatim rastvorena sa etil acetatom i sipana u vodu. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrakovana dvaput sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su oprane sa vodom, zatim rasolom, pre nego što su osušene na čvrstom natrijum sulfatu, filtrirane i koncentrisane pod vakuumom. Željeni proizvod N-[1-[(2,4-difluorofenil)-hidroksi-metil]ciklopropil]formamid je dobijen kao bledo žuto ulje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCL3) δ ppm
Minorni rotamer: 7.86 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 1H), 6.94-6.85 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.18 (bs, 1H), 4.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 1.1-0.7 (m, 4H) Značajni rotamer: 7.97 (s, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 6.94-6.85 (m, 1H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.21 (bs, 1H), 5.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 1.1-0.7 (m, 4H)
c. Priprema N-[2-(2,4-difluorofenil)ciklobuten-1-il]formamida
Rastvoru N-[1-[(2,4-difluorofenil)-hidroksimetil]ciklopropil]formamida (498 mg) u toluenu (8,7 ml) je dodat sulfur trioksid piridin kompleks (Py.SO3) (523mg; 45% SO3). Rezultujuća suspenzija je zagrejan na 80°C tokom 4 sata, pre nego što je rastvorena sa etil acetatom i dodat u zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrakovana dvaput sa etil acetatom. Organska faza je oprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, zatim sa rasolom, kombinovane organske faze su zatim osušene preko čvrstog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrisane pod vakuumom. N-[2-(2,4-difluorofenil)ciklobuten-1-il]formamid je dobijen kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm
Značajnu izomer: 8.39 (dd, J=11.37, 4.40 Hz, 1H), 7.88 (bs, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 6.90-6.79 (m, 2H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.67-2.63 (m, 2H).minorni izomer: 8.22 (s, 1H), 7.73 (bs, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.90-6.79 (m, 2H), 3.13-3.10 (m, 2H), 2.63-2.59 (m, 2H).
d. Priprema N-[(1S,2S)-2-(2,4-difluorofenil)ciklobutil]formamida
Bis(1,5-ciklooktadien)rodijum(I) trifluorometansulfonat (4,5 mg) i (R)-1-[(SP)-2-(Di-tercbutilfosfino)ferrocenil]etilbis(2-metilfenil)fosfin (5,4 mg) su rastvoreni u degaziranom 2,2,2-trifluoroetanolu (4mL) i rezultujući katalizator rastvor je mešan tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi pod argonom. Zatim, 2 mL rastvora katalizatora i 3 mL degaziranog 2,2,2-trifluoroetanola su premešteni špricem u 100 ml reaktor od nerđajućeg čelika koji sadrži N-[2-(2,4-difluorofenil)ciklobuten-1-il]formamid (100 mg) komplet pod atmosferom argona. Reaktor je pročišćen 3 puta sa vodonikom (10 bar) i na kraju stavljen pod pritisak do 50 bar. Reakciona smeša je mešana pod 50 bara vodonika na 50°C. Nakon 18 sati autoklav je ventiliran. Sirova reakcija
Smeša je filtrirana preko bloka celita i isparena dajući N-[(1S,2S)-2-(2,4-difluorofenil)ciklobutil]formamid kao ulje.
Hiralna GC analiza (postupak AA), vreme zadržavanja 11,91 minuta (značajni enantiomer 93,7%) i 12,19 minuta (minorni enantiomer 6,3%))
Značajni rotamer:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): d = 2.00-2.08 (m, 1H), 2.27-2.35 (m, 2H), 2.48-2.65 (m, 1H), 4.03-4.14 (m, 1H), 4.88-4.96 (q, 1H), 5.29 (bs, 1H), 6.80-6.95 (m, 2H), 7.21-7.32 (m, 1H), 7.94 (s, 1H).
Minorni rotamer:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): d = 2.00-2.08 (m, 1H), 2.27-2.35 (m, 2H), 2.48-2.65 (m, 1H), 4.03-4.14 (m, 1H), 4.40-4.49 (q, 1H), 5.40 (bs, 1H), 6.80-6.95 (m, 2H), 7.21-7.32 (m, 1H), 7.95-7.98 (d, 1H).
Primer P7: Priprema N-[2-(2,4-difluorofenil)ciklobuten-1-il]acetamida
a. Priprema N-[1-(2,4-difluorobenzoil)ciklopropil]-N-formil-acetamida
N-[1-(2,4-Difluorobenzoil)ciklopropil]formamida (2 g) je suspendovao acetonitril (10,2 ml). Ovome je dodat sirćetni anhidrid (4,2 ml) i trietilamin (2,47 ml). Rezultujući rastvor je zagrejan pod mešanjem na 75°C preko noći. Nakon 28 sati ukupnog vremena, smeša je ohlađena do sobne temperature, rastvorena sa etil acetatom i sipana u razdvojni levak koji sadrži zasićeni rastvor vodenog natrijum bikarbonata. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrakovana dvaput sa etil acetatom. Organska faza je oprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, zatim sa rasolom, kombinovane organske faze su zatim osušene preko čvrstog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrisane pod vakuumom. N-[1-(2,4-difluorobenzoil)ciklopropil]-N-formil-acetamid je dobijen kao ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.43 - 1.54 (m, 2 H), 1.91-1.99 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 6.76 - 6.99 (m, 2 H), 7.28 - 7.42 (m, 1 H), 9.14 (s, 1 H)
b. Priprema N -[1-(2,4-difluorobenzoil)ciklopropil]acetamida
N-[1-(2,4-Difluorobenzoil)ciklopropil]-N-formil-acetamida (2,7 g) je rastvoren u metanolu (10 ml). Ovom rastvoru je dodat kalijum karbonat (0,7 g). Reakciona smeša je mešana na
sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, rastvorena sa etil acetatom i sipana u razdvojni levak koji sadrži zasićeni rastvor vodenog natrijum bikarbonata. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrakovana dvaput sa etil acetatom. Organska faza je oprana sa vodom,
i zatim sa rasolom, kombinovane organske faze su zatim osušene preko čvrstog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrisane pod vakuumom. Sirovi materijal je pročišćena preko 80g silika gel
kolonske hromatografije. N-[1-(2,4-difluorobenzoil)ciklopropil] acetamid je dobijen kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 - 1.27 (m, 2 H), 1.76 (s, 3 H), 1.78 - 1.84 (m, 2 H), 6.39 (br. s., 1 H), 6.82 (t, J=9.48 Hz, 1 H), 6.95 (td, J=8.25, 2.20 Hz, 1 H), 7.51 - 7.59 (m, 1 H)
c. Priprema N-[1-[(2,4-difluorofenil)-hidroksi-metil]ciklopropil]acetamida
N-[1-(2,4-Difluorobenzoil)ciklopropil]acetamid (1,525 g) je rastvoren u etanolu (19 ml) i rastvor je ohlađen do 0°C. Natrijum borohidrid (72 mg) je dodat rezultujućem rastvoru iz jednog dela. Nakon 15 minuta mešanja na 0°C, reakcionoj smeši je dopušteno da se zagreje na sobnoj temperaturi i mešana je još pola sata. Nakon tog vremena i svakih pola sata tokom 90 minuta, natrijum borohidrid (12 mg) je dodat smeši. Ovo je zatim ohlađeno do 0°C i zasićeni vodeni rastvor anomijum hlorida (12 ml) je dodat polako. Smeša je zatim rastvorena sa etil acetatom i sipana u zasićeni vodeni rastvor anomijum hlorid. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrakovana dvaput sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su oprane sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, zatim rasolom, pre nego što su osušene preko čvrstog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrisana pod vakuumom. Željeni proizvod N-[1-[(2,4-difluorofenil)-hidroksi-metil]ciklopropil]acetamid je dobijen kao lepljivo ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.69 - 0.80 (m, 1 H), 0.90 - 1.07 (m, 1 H), 1.07 - 1.19 (m, 2 H), 1.88 (s, 3 H), 4.52 (d, J=5.50 Hz, 1 H), 5.85 (d, J=5.87 Hz, 1 H), 5.97 (br. s., 1 H), 6.76 (ddd, J=10.55, 8.53, 2.57 Hz, 1 H), 6.89 (td, J=8.25, 1.83 Hz, 1 H), 7.46 - 7.57 (m, 1 H)
d. Priprema N-[2-(2,4-difluorofenil)ciklobuten-1-il]acetamida
(d1)
Rastvoru N-[1-[(2,4-difluorofenil)-hidroksi-metil]ciklopropil]acetamida (216 mg) u toluenu (2,7 ml) je dodat sulfur trioksid piridin kompleks (Py.SO3; 214 mg; 45% SO3). Rezultujuća suspenzija je zagrejana na 80°C tokom 90 minuta, pre nego što je rastvorena sa etil acetatom i dodata zasićenom rastvoru vodenog natrijum bikarbonata. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrakovana dvaput sa etil acetatom. Organska faza je oprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, zatim sa rasolom, kombinovane organske faze su zatim osušene preko čvrstog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrisane pod vakuumom. N-[2-(2,4-difluorofenil)ciklobuten-1-il]acetamid je dobijen kao čvrsta supstanca.
(d2)
N-[2-(2,4-Difluorofenil)ciklobuten-1-il]-N-formil-acetamid (123 mg) je rastvoren u izopropanolu (0,53 ml), i ovom rastvoru je dodat kalijum karbonat (0,036 g). Reakciona smeša je zagrejana do 60°C tokom 3 sata, pre nego što joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature, rastvorena je sa etil acetatom i sipana u razdvojni levak koji sadrži zasićeni rastvor vodenog natrijum bikarbonata. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrakovana dvaput sa etil acetatom. Organska faza je oprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, zatim sa rasolom, kombinovane organske faze su zatim osušene preko čvrstog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrisane pod vakuumom. N-[2-(2,4-difluorofenil)ciklobuten-1-il]acetamid je dobijeno kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.08 (s, 3 H), 2.56 (t, J=3.30 Hz, 2 H), 3.09 (br. s., 2 H), 6.76 - 6.92 (m, 2 H), 7.03 - 7.15 (m, 1 H), 7.72 (d, J=9.90 Hz, 1 H)
e. Priprema N-[2-(2,4-difluorofenil)ciklobuten-1-il]-N-formil-acetamida N-[2-(2,4-Difluorofenil)ciklobuten-1-il]formamid (0,5 g) je suspendovan u acetonitrilu (2,8 ml). Ovome je dodat sirćetni anhidrid (0,7 ml) i trietilamin (0,66 ml). Rezultujući rastvor je zagrejan pod mešanjem na 75°C. Nakon 5 sati, smeša je ohlađena do sobne temperature, rastvorena sa etil acetatom i sipana u razdvojni levak koji sadrži zasićeni rastvor vodenog natrijum bikarbonata. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrakovana dvaput sa etil acetatom. Organska faza je oprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, zatim sa rasolom, kombinovane organske faze su zatim osušene preko čvrstog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrisane pod vakuumom. N-[2-(2,4-difluorofenil)ciklobuten-1-il]-N-formil-acetamid je dobijeno kao ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.27 (s, 3 H), 2.73 -2.77 (m, 2 H), 2.85 - 2.88 (m, 2 H), 6.80 (ddd, J=10.82, 8.62, 2.57 Hz, 1 H), 6.88 (td, J=8.25, 2.57 Hz, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 9.31 (s, 1 H)
Primer P8: Priprema N-[2-(2,4-dihlorofenil)ciklobuten-1-il]formamida
a. Priprema 4-(2,4-dihlorofenil)-5-oksa-7-azaspiro[2,4]hept-6-ena
Suspenziji ciklopropilizonitrila (0,7 ml) u tetrahidrofuran (25 ml) je dodat, na -78°C, nBuLi (6,05mL; 1,6M heksan rastvor). Nakon mešanja na -78°C tokom 15 minuta, rastvor 2,4-dihlorobenzaldehida (1,6 g) u THF (7 ml) je dodat kapanjem. Reakciona smeša je mešana 2 sata na -78°C, pre nego što je ugašena dodavanjem metanola (4,5 ml). Ovome je zatim dopušteno da se zagreje do sobne temperature, pre nego što je rastvoreno sa etil acetatom i sipano u razdvojni levak koji sadrži zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrakovana dvaput sa etil acetatom. Organska faza je oprana jednom more sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, zatim sa rasolom, kombinovane organske faze su zatim osušene preko čvrstog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrisane pod vakuumom. Sirovina materijal je pročišćena preko 80g silika gel kolonske hromatografije. 4-(2,4-Dihlorofenil)-5-oksa-7-azaspiro[2,4]hept-6-en je dobijeno kao ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.43 (ddd, J=9.81, 6.88, 5.69 Hz, 1 H), 0.90 - 1.05 (m, 2 H), 1.24 (ddd, J=10.36, 7.06, 4.95 Hz, 1 H), 5.80 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.27 - 7.41 (m, 2 H)
b. Priprema 2-bromo-4-hloro-1-(2,4-dihlorofenil)butan-1-ona
Rastvoru 4-hloro-1-(2,4-dihlorofenil)butan-1-ona (2,4 g) u dihlorometanu (24 ml) je dodat, na sobnoj temperaturi, brom (0,513 ml). Nakon 30 minuta mešanja, 9,5ml 1N vodenog rastvora natrijum hidroksida (9,5 ml; 1N) je dodato polako. Smeša je zatim rastvorena sa dihlorometanom i sipana u vodeni rastvor NaHSO3 (10%). Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrakovana dvaput sa dihlorometanom. Organska faza je oprana sa vodenim rastvorom NaHSO3 (10%), zatim sa rasolom, kombinovane organske faze su zatim osušene preko čvrstog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrisane pod vakuumom. 2-bromo-4-hloro-1-(2,4-dihlorofenil)butan-1-on je dobijen kao ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.47 - 2.67 (m, 2 H), 3.79 (dd, J=6.79, 4.95 Hz, 2 H), 5.43 (dd, J=8.80, 5.14 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J=8.44, 1.83 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=8.44 Hz, 1 H)
c. Priprema N-[1-(2,4-dihlorobenzoil)ciklopropil]formamida
N-[1-(2,4-Dihlorobenzoil)ciklopropil]formamid je pripremljen prema proceduri opisanoj iznad za N-[1-(2,4-difluorobenzoil)ciklopropil]formamid (Primer P6 a.).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm (Značajni rotamer) 1.36 - 1.40 (m, 2 H), 1.87 - 1.92 (m, 2 H), 6.38 (br. s., 1 H), 7.26 - 7.38 (m, 3 H), 7.91 (s, 1 H)
d. Priprema N-[1-[(2,4-dihlorofenil)-hidroksi-metil]ciklopropil]formamida
N-[1-[(2,4-Dihlorofenil)-hidroksi-metil]ciklopropil]formamid je pripremljen prema proceduri opisanoj iznad za N-[1-[(2,4-difluorofenil)-hidroksi-metil]ciklopropil]formamid (Primer P6 b.)<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm (Značajni rotamer) 0.80 - 1.00 (m, 3H), 1.27 - 1.33 (m, 1H), 4.91 (d, J=4.40 Hz, 1H), 5.34 (d, J=4.77 Hz, 1H), 6.01 (br. s., 1H), 7.27 (dd, J=8.44, 1.83 Hz, 1H), 7.35 (d, J=2.20 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.44 Hz, 1H), 8.07 (s, 1 H)
e. Priprema N-[2-(2,4-dihlorofenil)ciklobuten-1-il]formamida
(e1)
N-[2-(2,4-Dihlorofenil)ciklobuten-1-il]formamid je pripremljen prema proceduri opisanoj iznad za N-[2-(2,4-difluorofenil)ciklobuten-1-il]formamid (Primer P6 c.).
(e2)
N-[2-(2,4-Dihlorofenil)ciklobuten-1-il]formamid je pripremljen od 4-(2,4-dihlorofenil)-5-oksa-7-azaspiro[2,4]hept-6-ena. Rastvoru 4-(2,4-dihlorofenil)-5-oksa-7-azaspiro[2,4]hept-6-ena (40 mg) u dihloroetanu (1 ml) je dodat, na sobnoj temperaturi, BF3.Et2O (0,011 ml). Reakciona smeša je zagrejana na 60°C tokom 2 sata, pre nego što joj je omogućeno da se ohladi do sobne temperature, rastvorena je sa etil acetatom i sipana u razdvojni levak koji sadrži zasićeni rastvor vodenog natrijum bikarbonata. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrakovana dvaput sa etil acetatom. Organska faza je oprana sa rasolom, kombinovane organske faze su zatim osušene preko čvrstog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrisane pod vakuumom. N-[2-(2,4-dihlorofenil)ciklobuten-1-il]formamid je dobijen kao čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, CDCL3) δ ppm Značajni rotamer 2.75 (t, J=3.30 Hz, 1H), 2.80 (t, J=3.30 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.44 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.44, 2.20 Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.20 Hz, 1H), 7.87 - 8.12 (br.d., J=8.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J=11.4 Hz, 1
H) Minorni rotamer 2.71 (t, J=3.48 Hz, 1 H), 3.08 (t, J=3.48 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=8.44 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.44, 2.20 Hz, 1H), 7.36 (d, J=2.20 Hz, 1H), 7.66 (br. s., 1 H), 8.23 (s, 1 H)
Primer P9: Priprema N-[2-(2,4-dihlorofenil)ciklobuten-1-il]acetamida
a. Priprema N-[1-(2,4-dihlorobenzoil)ciklopropil]-N-formil-acetamida
N-[1-(2,4-Dihlorobenzoil)ciklopropil]-N-formil-acetamid je pripremljen prema proceduri opisanoj iznad za N-[1-(2,4-difluorobenzoil)ciklopropil]-N-formil-acetamida (Primer P7 a.).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.82 - 2.00 (m, 2 H), 2.22 (s, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 7.24 (d, J=8.44 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.44, 2.20 Hz, 1H), 7.42 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 9.19 (s, 1 H)
b. Priprema N-[1-(2,4-dihlorobenzoil)ciklopropil]acetamida
N-[1-(2,4- Dihlorobenzoil)ciklopropil]acetamid je pripremljen prema proceduri opisanoj iznad za N-[1-(2,4-difluorobenzoil)ciklopropil]acetamid (Primer P7 b.).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 - 1.35 (m, 2 H), 1.72 (s, 3 H), 1.83 - 1.88 (m, 2 H), 6.30 (br. s., 1 H), 7.29 (dd, J=8.07, 1.83 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.07 Hz, 1H), 7.36 (d, J=1.83 Hz, 1 H)
c. Priprema N-[1-[(2,4-dihlorofenil)-hidroksi-metil]ciklopropil]acetamida
N-[1-[(2,4-Dihlorofenil)-hidroksi-metil]ciklopropil]acetamid je pripremljen prema proceduri opisanoj iznad za N-[1-[(2,4-difluorofenil)-hidroksi-metil]ciklopropil]acetamid (Primer P7 c.).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.73 - 1.02 (m, 3H), 1.16 - 1.34 (m, 1H), 1.93 (s, 3 H), 4.86 (s, 1 H), 5.86 (br. s., 1 H), 5.92 (br. s., 1 H), 7.25 (d, J=8.44 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.52 (d, J=8.44 Hz, 1 H).
d. Priprema N-[2-(2,4-dihlorofenil)ciklobuten-1-il]acetamida
N-[2-(2,4-Dihlorofenil)ciklobuten-1-il]acetamid je pripremljen prema proceduri opisanoj iznad za N-[2-(2,4-difluorofenil)ciklobuten-1-il]acetamid (Primer P7 d1).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.06 (3H, s); 2.65 (2H, m); 3.06 (2H, m); 7.12 (1H, d); 7.19 (1H, d); 7.32 (1H, s); 7.58 (1H, br, s, NH).
Primer P10: Priprema (1S,2S)-2-(2,4-difluorofenil)ciklobutanamin hidrohlorida
a. Priprema 3-hloro-1-(2,4-difluorofenil)propanona
Mešanoj suspenziji aluminijum hlorida (15,7 g, 118,1 mmol) u 1,3-difluorobenzenu (11 ml, 118,1 mmol) zagrejanoj do 50°C dodat je 3-hloropropanoil hlorid (10 g, 78,7 mmol) špricem tokom 10 minuta. Smeša je mešana na 50°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je sipana u ledenoj vodi (200 ml) i mešana tokom 3 minuta. Smeša je zatim ekstrakovana sa AcOEt (3 x 100 ml), i kombinovani organski slojevi su oprani sa NaHCO3(100 ml) i rasol (100 ml). Organski sloj je osušen preko Na2SO4i rastvarač je isparen kako bi se dobio 3-hloro-1-(2,4-difluorofenil)propanon kao ulje
<1>H NMR (CDCl3) δ (ppm) 3.46 (d, 2H) 3.87-3.97 (m, 2H) 6.92 (ddd, 1H) 6.86-6.96 (m, 1H); 6.97-7.06 (m, 1H) 7.94-8.08 (m, 1H)
b. Priprema 3-hloro-1-(2,4-difluorofenil)propanols
Rastvoru 3-hloro-1-(2,4-difluorofenil)propanons (5 g, 24,4 mmol) u metanolu (83 mL) je dodat natrijum borohidrid (1,70 g, 44,0 mmol) iz delova na 0°C. Smeša je rastvoren sa zasićenim vodenim NH4Cl (100 ml) i mešana tokom 10 minuta. Ovo je ekstrakovano sa AcOEt (3 x 100 ml), kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i rastvarač je isparen u vakuumu. Sirov proizvod je pročišćen fleš hromatografijom (Cikloheksan:AcOEt, 0-30% AcOEt) kako bi se dobio 3-hloro-1-(2,4-difluorofenil)propanol kao blago žuto ulje.
<1>H NMR (CDCl3) δ (ppm) 2.20-2.50 (m, 3H); 3.59-3.70 (m, 1H); 3.74-3.85 (m, 1H); 5.23 (m, 1H); 6.60-6.80 (m, 1H); 6.90-6.98 (m, 1H); 7.48 (d, 1H)
c. Priprema 1-(1,3-dihloropropil)-2,4-difluoro-benzena
3-hloro-1-(2,4-difluorofenil)propanolu (1 g, 4,65 mmol) je dodat koncentrisan vodonik hlorid (4,23 ml) i rezultujuća emulzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta zatim na 60°C tokom još 30 minuta. Voda (20 ml) je zatim pažljivo dodata reakcionoj smeši i ovo je ekstrakovano sa cikloheksanom (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i rastvarač je isparen u vakuumu kako bi se dobio 1-(1,3-dihloropropil)-2,4-difluoro-benzen kao ulje.
<1>H NMR (CDCl3) δ (ppm) 2.31-2.44 (m, 1H); 2.48-2.59 (m, 1H); 3.55-3.65 (m, 1H); 3.68-3.79 (m, 1H); 5.34-5.43 (m, 1H); 6.73-6.94 (m, 2H); 7.35-7.49 (m, 1H)
d. Priprema N-[2-(2,4-difluorofenil)ciklobuten-1-il]formamida
Suspenziji natrijum hidroksida (0,43 g, 10,7 mmol) u DMSO (5,4 ml) je dodat rastvor toluenesulfonilmetil izocijanida (0,47 g, 2,36 mmol) i 1-(1,3-dihloropropil)-2,4-difluorobenzena (0,51 g, 2,14 mmol) na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Natrijum hidroksid 5<M>(0,43 ml,
2,14 mmol) je zatim dodat i rezultujuća smeša je zagrejana na 60°C tokom 2 sata i zatim ohlađena to
r.t.. Voda (20 ml) je dodat reakcionoj smeši i ovo je ekstrakovano sa AcOEt (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i rastvarač je isparen u vakuumu. Sirov proizvod je pročišćen hromatografijom sa silici (Cikloheksan:AcOEt, 0-40% AcOEt) kako bi se dobio N-[2-(2,4-difluorofenil)ciklobuten-1-il]formamid kao braonkasta čvrsta supstanca.
Značajni rotamer:<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ l 2.65-2.70 (m, 2 H), 2.85-2.89 (m, 2 H), 6.87-6.93 (m, 2 H), 7.10-7.15 (m, 1 H), 7.95 (bs, 1 H), 8.38-8.52 (m, 2 H).
Minorni rotamer:<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ l 2.63-2.67 (m, 2 H), 3.14-3.20 (m, 2 H), 6.80-6.85 (m, 1 H), 7.10-7.16 (m, 2 H), 7.75 (bs, 1 H), 8.21-8.30 (m, 1 H).
e. Priprema N-[(1S,2S)-2-(2,4-difluorofenil)ciklobutil]formamida
Kako je izvedeno u Primeru P6 korak d.
f. Priprema (1S,2S)-2-(2,4-difluorofenil)ciklobutanamin hidrohlorida
N-[(1S,2S)-2-(2,4-difluorofenil)ciklobutil]formamid (0,497 mmol, 0,105 g) je uveden u 10 ml bocu sa okruglim dnom i rastvoren u metanolu (5 ml). Hlorovodonična kiselina 36% (4,97 mmol, 0,592 g, 0,497 ml) je dodata iz jednog dela, zatim je reakciona smeša mešana na refluksu tokom 2 sata. Metanol je isparen, zatim su dietil eter i voda dodati smeši. Faze su razdvojene i vodena faza je oprana sa malom zapreminom od dietil etera. Vodena faza je pomešana sa dietil eterom i ohlađena do 0°C kada je natrijum hidroksid (30% rastvor; 0,5 ml) polako dodat. Faze su razdvojene ponovo i vodena faza je ekstrakovana dvaput sa dietil eterom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko nevodenog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrisani kako bi se dobilo narandžasti ulje. Ulje je rastvoreno u dietil eteru i ohlađen do 0°C kada je HCl (2M u dietil eteru) dodat kapanjem. Čvrsta supstanca je taložena. Ova čvrsta supstanca je izolovana filtriranjem, oprana sa dietil eterom i osušena na visokovakuumskoj pumpi kako bi se dobio beli prah koji odgovara željenom proizvodu. Ova čvrsta supstanca je analizirana putem hiralne HPLC (postupak Z) koja je pokazala ee od 81,8 % u korist željenog eluiranja enantiomera na 4,99 minuta (minorno eluiranje enantiomera na 5,68 min).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.04 (3 H, br. s.), 7.45 - 7.60 (1 H, m), 7.18 - 7.28 (1 H, m), 7.13 (1 H, td), 4.07 (1 H, q), 3.81 - 3.97 (1 H, m), 2.69 - 2.85 (1 H, m), 2.39 - 2.48 (1 H, m), 2.12 - 2.25 (1 H, m), 1.80 - 1.95 (1 H, m).
Primer P11: Priprema (1S,2S)-2-(2,4-dihlorofenil)ciklobutanamina
a. Priprema 3-hloro-1-(2,4-dihlorofenil)propanona
Mešanoj suspenziji aluminum hlorida (12,6 g, 94,5 mmol) u 1,3-dihlorobenzenu (13,5 ml, 118 mmol) je dodat 3-hloropropanoil hlorid (7,55 ml, 78,8 mmol) kapanjem na 50°C.
Rezultujuća smeša je mešana na 50°C tokom 2,5 sati, zatim na 60°C tokom 1,5 sata.
Reakciona smeša je sipana
u led i vodu (1:1, 500 ml) i ovo je mešano tokom 5 minuta. Smeša je zatim ekstrakovana sa AcOEt (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i rastvarač je isparen u vakuumu. Sirov proizvod je dalje pročišćen destilovanjem preostalog dihlorobenzena u vakuumu (70°C, 10 mbar) kako bi se dobilo 3-hloro-1-(2,4-dihlorofenil)propanon.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.34 (t, 2 H) 3.79 (t, 2 H), 7.21-7.26 (m, 1 H), 7.33-7.39 (m, 1 H) 7.40-7.50 (m, 1 H).
b. Priprema 3-hloro-1-(2,4-dihlorofenil)propanola
Rastvoru 3-hloro-1-(2,4-dihlorofenil)propanona (10 g, 35,8 mmol) u metanolu (122 ml) je dodat natrijum borohidrid (1,37 g, 35,8 mmol) iz delova na 0°C. Rezultujuća smeša je mešana na 0°C tokom 2 sata. NH4Cl vodeni rastvor (polu-zasićeni, 200 ml) je dodat reakcionoj smeši i ovo je ekstrakovano sa AcOEt (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i rastvarač je isparen u vakuumu. Sirov proizvod je pročišćen kolonskom hromatografijom (cikloheksan:AcOEt 0-20%) kako bi se dobio 3-hloro-1-(2,4-dihlorofenil)propanol kao ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.05-2.25 (m, 3 H), 3.69-3.88 (m, 2 H), 5.31-5.38 (m, 1 H), 5.31-5.35 (m, 1 H), 5.40-5.43 (m, 1 H), 5.55-5.58 (m, 1 H).
c. Priprema 1-(1,3-dihloropropil)-2,4-dihloro-benzena
Rastvoru litijum hlorida (0,087 g, 2,05 mmol) u DMF (1,0 ml) su dodati 3-hloro-1-(2,4-dihlorofenil)propanol (129 mg, 0,51 mmol) i tionil hlorida (0,112 ml, 1,54 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Voda (10 ml) je dodata reakcionoj smeši i ovo je ekstrakovano sa tBuOMe (1 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i rastvarač je isparen u vakuumu kako bi se dobio 1-(1,3-dihloropropil)-2,4-dihloro-benzen kao ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.25-2.38 (m, 2 H), 3.51-3.71 (m, 2 H), 5.49-5.52 (m, 1 H), 7.17-7.22 (m, 1 H), 7.30-7.33 (m, 1 H), 7.40-7.44 (m, 1 H).
d. Priprema N-[2-(2,4-dihlorofenil)ciklobuten-1-il]formamida
Suspenziji kalijum hidroksida (0,22 g, 3,89 mmol) u DMSO (2,0 ml) je dodat kapanjem na RT rastvor 2,4-dihloro-1-(1,3-dihloropropil)benzena (211 mg, 0,78 mmol) i 1-(izocijanometilsulfonil)-4-metil-benzena (168 mg, 0,86 mmol) u DMSO (1,0 ml).
Rezultujuća smeša je mešana tokom 3 sata na sobnoj temperaturi i 5M vodenog kalijum hidroksida (0,78 mL, 3,89 mmol) je dodato. Smeša je zatim mešana preko noći. Voda (20 ml) i vodeni NH4Cl-rastvor (5 ml) su dodati reakcionoj smeši i ovo je ekstrakovano sa AcOEt (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su oprani sa rasolom (10 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i rastvarač je isparen. Sirov proizvod je pročišćen fleš hromatografijom (Cikloheksan:AcOEt, 0-30% AcOEt) kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca.
Značajni rotamer: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.64-2.73 (m, 2 H), 7.09-7.16 (m, 1 H), 7.10-7.16 (m, 1 H), 7.23-7.31 (m, 1 H), 7.88-8.06 (m, 1 H), 8.25-8.34 (m, 1 H) ppm.
Minorni rotamer: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.59-2.64 (m, 1 H), 2.96.3.03 (m, 1 H), 7.09-7.16 (m, 1 H), 7.10-7.16 (m, 1 H), 7.23-7.31 (m, 1 H), 7.51-7.62 (bs, 1 H), 8.09-8.13 (m, 1 H) ppm.
e. Priprema N-[(1S,2S)-2-(2,4-dihlorofenil)ciklobutil]formamida
Inertnom i degaziranom 2,2,2-trifluoroetanolu (4 ml) je dodat (R)-1-[(S)-2-(Di-terc.-butilfosfino)ferrocenil]-etil-di-2-metilfenilfosfin (0,041 mmol, 24mg) i bis(1,5-ciklooktadien)rodijum(I) trifluorometansulfonat (0,038 mmol, 18 mg) na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona tokom 10 minuta. Reakciona smeša je zatim premešteni u 100 ml autoklav prethodno napunjen sa argonom i N-[2-(2,4-dihlorofenil)ciklobuten-1-il]formamidom (0,38 mmol, 91 mg). Autoklav je pažljivo zatvoren i podvrgnut vodoniku pod 50bar na 50°C tokom 22 sata. Autoklav je otvoren i zatim je reakciona smeša filtrirana kroz Celite i rastvarač je isparen u vakuumu. Sirov proizvod je pročišćen hromatografijom sa silici (dihlorometan:Metanol, 0-10% Metanol) kako bi se dobio N-[(1S,2S)-2-(2,4-dihlorofenil)ciklobutil]formamid kao narandžasta amorfna čvrsta supstanca.
Značajni rotamer:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): d = 1.95-2.04 (m, 1H), 2.26-2.40 (m, 2H), 2.50-2.66 (m, 1H), 4.12-4.21 (m, 1H), 4.95-5.02 (q, 1H), 5.13 (bs, 1H), 7.43-7.45 (d, 1H), 7.94 (s, 1H).
Minorni rotamer:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): d = 1.95-2.04 (m, 1H), 2.26-2.40 (m, 2H), 2.50-2.66 (m, 1H), 4.12-4.21 (m, 1H), 4.51-4.57 (q, 1H), 5.30 (bs, 1H), 7.40-7.43 (d, 1H), 7.96-7.99 (d, 1H).
f. Priprema (1S,2S)-2-(2,4-dihlorofenil)ciklobutanamina
Rastvoru N-[2-(2,4-dihlorofenil)ciklobutil]formamida (66 mg, 0,24 mmol) u metanolu (2,4 mL) je dodat 36% HCl (0,21 mL, 2,43 mmol) i smeša je zagrejana do 65°C. Smeša je zagrejana tokom 2 sata i zatim ohlađena do sobne temperature. Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom. Ostatak je stavljen u vodu (30 ml) i opran sa MTBE (20 ml). Vodeni sloj je bazifikovan sa 5M NaOH (ca,1 ml) i ekstrakovan sa MTBE (2 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i rastvarač je isparen kako bi se dobilo crveno ulje. Ovo je analizirano putem hiralne HPLC (postupak Y) koja je pokazala ee od 82% u korist željenog enantiomera.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 0.95-1.28 (m, 2 H), 1.63-1.75 (m, 1 H), 2.14-2.28 (m, 1 H), 2.29-2.98 (m, 2 H), 3.89-4.03 (m, 2 H), 7.27-7.32 (m, 2 H), 7.41-7.43 (m, 1H) ppm.
Primer P12: Priprema 2,4-difluoro-1-(2-izocijanociklobuten-1-il)benzena
Suspenziji natrijum hidrida (0,056 g, 1,40 mmol) u DMSO (0,88 ml) i dietil etera (0,32 ml) je dodat rastvor 1-(1,3-dihloropropil)-2,4-difluoro-benzena (100 mg, 0,40 mmol) i toluenesulfonilmetil izocijanida (0,097 g, 0,48 mmol) u DMSO (0,32 ml) i dietil etera (0,12
ml) na sobnoj temperaturi tokom 1 minuta. Smeša je mešana tokom 5 sati na sobnoj temperaturi i voda (20 ml) je zatim dodata. Reakciona smeša je ekstrakovana sa pentanom (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i rastvarač je pažljivo isparena u blagom
vakuumu.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.64-2.74 (m, 2 H); 2.79-2.90 (m, 2 H); 6.73-7.00 (m, 2 H); 7.59-7.63 (m, 1 H) ppm
Primer P13: Priprema 2,4-difluoro-1-(2-izocijanociklobuten-1-il)benzena
Suspenziji natrijum hidrida (108 mg, 2,71 mmol) u DMSO (2 ml) je dodat kapanjem na sobnoj temperaturi rastvor 1-(izocijanometilsulfonil)-4-metil-benzena (187 mg, 0,93 mmol) i 2,4-dihloro-1-(1,3-dihloropropil)benzena (200 mg, 0,78 mmol) u DMSO (1 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Voda (20 ml) je dodata reakcionoj smeši i ovo je ekstrakovano sa AcOEt (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i rastvarač je isparen. Sirov proizvod je pročišćen fleš hromatografijom (Cikloheksan:AcOEt, 0-50% AcOEt) kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao braon čvrsta supstanca.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.70-2.78 (m, 2 H); 2.80-2.87 (m, 2 H); 7.15-7.23 (m, 1 H); 7.29-7.32 (m, 1 H); 7.60- 7.65 (m, 1 H).
Primer P14: Priprema N-[2-(2,4-difluorofenil)ciklobuten-1-il]-2-(trifluorometil)benzamida
Suspenziji natrijum hidroksida ( 0,42g, 10,5 mmol) u DMSO (5 ml) je dodat rastvor toluenesulfonilmetil izocijanida (0,46 g, 2,32 mmol) i 1-(1,3-dihloropropil)-2,4-difluorobenzena (500 mg, 2,11 mmol) u DMSO (3,4 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sat. Voda (20 ml) je dodata reakcionoj smeši i ovo je ekstrakovano sa heksanom (2 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i filtrirani. Žuti rastvor je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prolišćavanja.
Gore navedeni rastvor je ohlađen do 0°C i DMSO (0,16 ml, 2,32 mmol) je dodat, praćeno trifluorosirćetnim anhidridom (0,15 ml, 1,06 mmol). Smeša je mešana na 0°C tokom 20 minuta.
Sveže pripremljen rastvor 2-(trifluorometil)fenil]magnezijum bromida (od 1-bromo-2-(trifluorometil)benzena (500 mg, 2,22 mmol) u THF (6,7 ml) i (izopropil)magnezijum hlorida (1,7 ml, 2,22 mmol) na 0°C tokom 15 minuta zatim sobnoj temperatura tokom 5 sati) je zatim dodat i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi ili 72 sata. Voda (50 ml) i NaHCO3vodeni rastvor (10 ml) su dodati reakcionoj smeši i ovo je ekstrakovano sa AcOEt (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i rastvarač je isparen u vakuumu. Rezultujući sirovi proizvod je pročišćen fleš hromatografijom (Cikloheksan:AcOEt, 0-10% AcOEt)
kako bi se dobio N-[2-(2,4-dihlorofenil)ciklobuten-1-il]-2-(trifluorometil)benzamid kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.63-2.69 (m, 2H); 3.21-3.28 (m, 2H); 6.71-6.81 (m, 1H); 6.84-6.92 (m, 1 H); 7.10-7.18 (m, 1H); 7.54-7.70 (m, 3H); 7.73-7.79 (m, 1H); 8.03-8.18 (m, 1H).
Primer P15: Priprema N-[2-(2,4-dihlorofenil)ciklobuten-1-il]formamid
a. Priprema 3-hloro-1-(2,4-dihlorofenil)propil] metansulfonata
Rastvor 3-hloro-1-(2,4-dihlorofenil)propanola (2 g, 8,35 mmol) i trietilamina (1,76 ml, 1,28 g, 12,52 mmol) u dihlorometanu (5 ml) je ohlađen do 0 °C i metansulfonilhlorid (0,714 ml, 1,05g, 9,18 mmol) je dodat kapanjem uzrokujući egzoterm. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana tokom 2 sata i zatim sipana u led i vodu. Smeša je ekstrakovana sa tBuOMe, i organska faza je oprana sa HCl (1M), NaHCO3 (1M), i rasolom, zatim osušena sa Na2SO4 i isparena kako bi se dobio [3-hloro-1-(2,4-dihlorofenil)propil] metansulfonat kao ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.23-2.44 (m, 2H); 2.94 (s, 3H); 3.62-3.77 (m, 2H); 6.17 (dd, 1H); 7.35 (dd, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.50 (d, 1H)
b. Priprema 2,4-dihloro-1-[2-izocijano-2-(p-tolilsulfonil)ciklobutil]benzena
Smeša [3-hloro-1-(2,4-dihlorofenil)propil] metansulfonat (1,3 g, 4,1 mmol), toluenesulfonilmetil izocijanida (820 mg, 4,1 mmol) i tetrabutilamonijum jodida (760 mg, 2,0 mmol) u dihlorometanu (ca 6 ml) je mešana sa NaOH (ca 6 ml; 30% aq.) pod argonom na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je mućkana između EtOAc i vode, osušena sa Na2SO4 i isparena kako bi se dobio sirov proizvod kao ulje, koji je podvrgnut hromatografiji sa silici sa EtOAc i cikloheksanom kako bi se dobio čist 2,4-dihloro-1-[2-izocijano-2-(ptolilsulfonil)ciklobutil]benzen kao beli kristal m.p.130-137.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.30 (m, 1H); 2.40 (m, 1H); 2.46 (s, 3H); 2.59 (m, 1H); 4.97 (t, 1H); 7.32-7.48 (m, 5H); 7.88 (d, 2H).
c. Priprema N-[2-(2,4-dihlorofenil)-1-(p-tolilsulfonil)ciklobutil]formamida
Rastvoru 2,4-dihloro-1-[2-izocijano-2-(p-tolilsulfonil)ciklobutil]benzen (100 mg, 0,26 mmol) u THF (0,5 ml) na sobnoj temperaturi je dodat HCl (2<M>, 0,26 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Voda i EtOAc su dodati. slojevi su razdvojeni i organska faza je dalje oprana sa vodenim NaHCO3, rasolom, osušena i koncentrisana u vakuumu kako bi se dobio N-[2-(2,4-dihlorofenil)-1-(p-tolilsulfonil)ciklobutil]formamid.<1>H-NMR pokazuje da jedinjenje postoji u CDCl3 rastvoru kao smeša dva (značajna i minorna) amidna rotamera.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2,25-2,44 (m); 2,45 (2s, Me); 2,60-2,76 (m), 2,95 (m, minorni); 3,08 (m, značajni); 3,20 (m, minorni); 4,92 (dd, 1H, značajni); 5,04 (dd, 1H, minorno); 5,31 (s, 1H, značajni); 5,33 (s, 1H, minorni); 7,26-7,77 (m, 5 sati).
d. Priprema N-[2-(2,4-dihlorofenil)ciklobuten-1-il]formamida
N-[2-(2,4-Dihlorofenil)-1-(p-tolilsulfonil)ciklobutil]formamida (46,0 mg, 0,115 mmol) je rastvoren u THF (0,5 ml) i natrijum terc-butoksid (2<M>u tF; 0,35 mmol) je dodat kapanjem. Smeša je postala maglovita i braon. Nakon dodavanja TLC (50% EtOAc u cikloheksan) je pokazao kompletnu reakciju. Voda je dodata i smeša je ekstrakovana sa EtOAc. Organska faza je oprana sa HCl (1M), vodenim NaHCO3, rasolom, osušena sa Na2SO4, i koncentrisana u vakuumu. Sirov proizvod je samleven sa dietil eterom kako bi se dobio N-[2-(2,4-dihlorofenil)ciklobuten-1-il]formamid kao bela čvrsta supstanca. M.p.132-137°C.<1>H-NMR pokazuje da jedinjenje postoji u CDCl3 rastvoru kao smeša dva (značajna i minorna) amidna rotamera.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ =2,70 (t, 2H, minorni); 2,75 (t, 2H, značajni); 2,79 (t, 2H, značajni); 3,08 (t, 2H, minorni); 7,12-7,38 (m, 3H značajni minorni); 7,57 (br s, 1H, minorni); 7,86 (br s, 1H, značajni); 8,22 (s, 1H, minorni); 8,40 (d, 1H, značajni).
Primer P16: Priprema N-[(1S,2S)-2-(2,4-difluorofenil)ciklobutil]-2-(trifluorometil)piridin-3-karboksamida
a. Priprema N-[2-(2,4-difluorofenil)ciklobuten-1-il]-2-(trifluorometil)piridin-3-karboksamida
2-(Trifluorometil)piridin-3-karbonil hlorid rastvor: Mešanom rastvoru 2-(trifluorometil)piridin-3-karboksilne kiselina (1,7 g, 8,9 mmol) i katalitičke količine dimetilformamida u dihlorometanu (10 ml), je dodat kapanjem oksalilhlorid (0,83 ml).
Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati, isparena u vakuumu i rastvorena ponovo u dihlorometanu (10ml).
2-(Trifluorometil)piridin-3-karbonil hlorid rastvor (5,6 mmol, 2,2 ekvivalent) je dodat kapanjem mešanoj suspenziji N-[2-(2,4-difluorofenil)ciklobuten-1-il]formamida (537 mg) u
toluenu (8 ml) na 0°C praćeno dodavanjem trietil amina (0,79ml). Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 90 minuta i na 40°C tokom 1 sata. Drugi deo 2-(trifluorometil)piridin-3-karbonil hlorid rastvora (2,6 mmol, 1 ekvivalent), trietil amina (0,4 ml) i katalitičke količine 4-dimetilaminopiridina je dodat i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom dodatnih 16 sati.
LC/MS analiza otkriva prisustvo N-[2-(2,4-difluorofenil)ciklobuten-1-il]-N-formil-2-(trifluorometil)piridin-3-karboksamid međuproizvoda:
LC-MS (ES+): m/z = 383 (M+H) RT=1.69 (postupak G).
Smeša je sipana u etil acetat i etil acetat rastvor je opran sa zasićenim NaHCO3, NH4Cl, rasolom i ovo je osušeno (Na2SO4). Filtracija i koncentracija rotacionim isparavanjem dala je braon ulje. Ovo je rastvoreno u metanolu (6 ml). Kalijum karbonat (289 mmol) je dodat i smeša je mešana tokom 75 minuta na sobnoj temperaturi, filtrirana i isparena. Smeša sipana je u etil acetat i etil acetat rastvor je opran sa zasićenim NH4Cl, rasolom i ovo je osušena (Na2SO4). Filtracija i koncentracija rotacionim isparavanjem dala je braon čvrstu supstancu.
N-[2-(2,4-difluorofenil)ciklobuten-1-il]-2-(trifluorometil)piridin-3-karboksamid je izolovan kolonskom hromatografijom preko silika gela (heksani:etil acetat gradijent) kao beličasta čvrsta supstanca.
m.p. 171-178 °C
<1>H-NMR (CDCl3, 400Mhz):δ = 8.82 (d, 1H, J=4.4Hz), 8.07 (bd, 1H, J=12.8Hz), 7.99 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.11-7.18 (m, 1H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.73-6.81 (m, 1H), 3.20-3.25 (m, 2H), 2.64-2.69 (m, 2H).
b. Priprema N-[(1S,2S)-2-(2,4-difluorofenil)ciklobutil]-2-(trifluorometil)piridin-3-karboksamida
Bis(1,5-ciklooktadien)rodijum(I) trifluorometansulfonat (3,3 mg) i (R)-1-[(SP)-2-(Di-tercbutilfosfino)ferrocenil]etilbis(2-metilfenil)fosfin (4,0 mg) su rastvoreni u degaziranom metanolu (5 ml) i rezultujući katalizator rastvor je mešana tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi pod argonom. Zatim, katalizator rastvor (1 ml) i degazirani metanol (4 ml) su premešteni špricem u 100 ml reaktor od nerđajućeg čelika koji sadrži N-[2-(2,4-difluorofenil)ciklobuten-1-il]-2-(trifluorometil)piridin-3-karboksamid (50 mg) komplet pod atmosferom argona. Reaktor je pročišćen 3 puta sa vodonikom (10 bar) i na kraju stavljen pod pritisak do 50 bar. Reakciona smeša je mešana tokom 18 sati na 50°C. Nakon 18 sati autoklav je ventiliran i rastvarač je isparen. N-[(1S,2S)-2-(2,4-difluorofenil)ciklobutil]-2(trifluorometil)piridin-3-karboksamid je izolovan kolonskom hromatografijom preko silika gela (heksani:etil acetat gradijent) kao guma.
Hiralna HPLC analiza (postupak C) pokazuje da ee = 50% u korist željenog eluiranja enantiomera na 5,48 minuta (minorno eluiranje enantiomera na 8,28 min).
<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 8.7 (d, 1H, J=4.4Hz), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 6.87-6.93 (m, 1H), 6.79-6.86 (m, 1H), 5.61 (bd, 1H, J=7.3Hz), 4.95-5.04 (m, 1H), 4.11-4.19 (m, 1H), 2.58-2.69 (m, 1H), 2.29-2.43 (m, 2H), 2.07-2.18 (m, 1H).
Primer P17: Priprema (1R,4S)-N-[(1S,2S)-2-(4-hlorofenil)ciklobutil]-1,7,7-trimetil-2-okso-3-oksabiciklo[2,2,1]heptan-4-karboksamida
a. Priprema N-[2-(4-hlorofenil)ciklobuten-1-il]acetamida
Osušeni acetamid (27,7 mmol, 1,67 g) i toluen-4-sulfonska kiselina monohidrat (0,0554 mmol, 0,0105 g) su uvedeni u dobru osušenu 25ml bocu sa tri grla i okruglim dnom opremljenu sa Dean Stark aparaturom. Zatim 2-(4-hlorofenil)ciklobutanon (5,54 mmol, 1,00 g; pripremljena kako je opisano u Primeru P3) je dodat kao rastvor u nevodenom toluen (11,1 ml), i reakciona smeša je podvrgnuta atmosferi argona i mešana na refluksu. Nakon mešanja preko noći na refluksu (22 sata) sa prikupljanjem vode u Dean Stark prikupljaču, konverzija početnog materijala je maltene kompletna. Voda i etil acetat su dodati reakcionoj smeši. Čvrsta supstanca je ostala nerastvroljiva i filtrirana je i odbačena. Organski filtrat je opran sa zasićenim natrijum bikarbonatom, osušen sa natrijum sulfatom i koncentrisan pod vakuumom kako bi se dobila sirova bela čvrsta supstanca. Sirovina je pročišćena rekristalizacijom AcOEt/cikloheksana kako bi se dobio čist proizvod.
1H-NMR (CDCl3): 7.30 (2H, d), 7.11 (2H, d), 3.04 (2H, m), 2.56 (2H, m), 2.21 (1H, br s), 2.11 (3H, s).
b. Priprema N-[(1S,2S)-2-(4-hlorofenil)ciklobutil]acetamida
(R)-1-[(S)-2-(Di-terc.-butilfosfino)ferrocenil]-etil-di-2-metilfenilfosfin (0,0124
mmol, 0,00730 g) i bis(1,5-ciklooktadien)rodijum(I) trifluorometansulfonat (0,0113 mmol, 0,00529 g) su izmereni i premešteni u bočicu u inertnoj atmosferi. Metanol (5 ml) je uveden u 25ml bocu sa okruglim dnom i degaziran ispiranjem boce nekoliko puta sa vakuum/argon ciklusima. I katalizator i ligand su dodati, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona dok se sve nije rastvorilo (15-20 minuta). U 100ml autoklav prethodno inertovan sa argonom je uveden N-[2-(4-hlorofenil)ciklobuten-1-il]acetamid (2,26 mmol, 0,500 g). Katalizator/ligand rastvor je zatim uveden u
autoklav. Autoklav je pažljivo zatvoren i podvrgnut pritisku vodonika (50 bar) na 50°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite i mali sloj silike i koncentrisana kako bi se dobilo ćilibarno lepljivo ulje koje je kristalizovalo tokom vremena. Ovo je željeni proizvod,
čiji je ee determined sa hiralnom HPLC (postupak V), ee = 86% u korist željenog eluiranja enantiomera na 4,20 minuta (minorno eluiranje enantiomera na 3,72 min).
1H-NMR (CDCl3): 7.35 (2 H, d), 7.16 (2 H, d), 5.04 (1 H, br. s.), 4.79 (1 H, kvin), 3.86 (1 H,
m), 2.50 (1 H, m), 2.32 - 2.14 (2 H, m), 2.00 (1 H, m), 1.75 (3 H, s)
c. Priprema (1S,2S)-2-(4-hlorofenil)ciklobutanamin hidrohlorida
N-[(1S,2S)-2-(4-hlorofenil)ciklobutil]acetamida (0,867 mmol, 0,194 g, ee = 66%) je uvedeno u 25ml bocu sa okruglim dnom i rastvoreno u metanolu (5 ml). Hlorovodonična kiselina 36% (43,4 mmol, 5,16 g, 4,34 ml) je dodata kapanjem. Reakciona smeša je mešana na refluksu preko noći (16 sati). Metanol i hlorovodonična kiselina su ispareni kako bi se dobila tamna čvrsta supstanca. Isti toluen je dodat i isparen kako bi se destilovala preostala voda. Čvrsta supstanca je samlevena u dietil eteru, filtrirana i osušena na visokovakuumskoj pumpi kako bi se dobio sivi prašak. Ova čvrsta supstanca je analizirana putem hiralne HPLC (postupak W) koja je pokazala ee = 64% u korist željenog eluiranja enantiomera na 4,00 minuta (minorno eluiranje enantiomera na 4,56 min).
1H-NMR (DMSO d6): 8.04 (3H, br s) 7.45 – 7.24 (4H, m), 3.92 (2H, m), 2.64 (1H, m), 2.38 (1H, m), 2.23 (1H, m), 1.96 (1H, m).
d. Priprema (1R,4S)-N-[(1S,2S)-2-(4-hlorofenil)ciklobutil]-1,7,7-trimetil-2-okso-3-oksabiciklo[2,2,1]heptan-4-karboksamida
(1S,2S)-2-(4-hlorofenil)ciklobutanamin hidrohlorid (1,83 mmol, 0,400 g, ee = 64%) je uveden u 25ml bocu sa okruglim dnom i rastvoren u dihlorometanu (15 ml).
Voda (5 ml) i natrijum bikarbonat (5,50 mmol, 0,462 g, 0,312 ml) su dodati nakon toga, zatim je reakciona smeša ohlađena do 0°C. (1S)-(−)-kamforna kiselina hlorid (2,02 mmol, 0,437 g) je dodat kapanjem kao rastvor u dihlorometanu (5ml).
Ledena kada je uklonjena i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Organska faza je razdvojena od vodene, osušena sa nevodenim natrijum sulfatom, filtrirana i koncentrisana kako bi se dobila bledo žuta čvrsta supstanca koji je pročišćena sa silika gelom hromatografijom. Značajni dijastereoizomer je izolovan čist i kristalizovan je od AcOEt/cikloheksana.
M.P: 148-149°C
Stereohemija ovog jedinjenja je potvrđena rendgenskih kristalografijom pod uslovima datim u nastavku i u Tabeli 57. Dužine i uglovi vezivanja za Primer P17 su navedeni u Tabeli 58, a struktura rendgen kristala prikazana je na Slikama 1 i 2.
Kvalitet uzorka i prikupljanje podataka
Primer P17 se kristališe iz etilacetata/cikloheksana. Uzorak se sastojao od suvih bezbojnih rombičnih prizmi dužine do nekoliko mm. Blok od otprilike 0,3x0,3x0,3 mm3 je odlomljen od većeg i montiran je u NVH ulje za prikupljanje podataka. Podaci o difrakciji su prikupljeni na 100K do rezolucije od 0,9 Å. Kvalitet rendgenskih podataka bio je odličan, sa vrijednošću Rmerge od 1,8% (pogledati Dodatak A). Struktura rastvora i prečišćavanje bili su direktni, što je rezultovalo modelom sa veoma dobrim indeksima kvaliteta (R1 = 3,5%).
Struktura
Kristali Primera P17 pripadali su ne-centrosimetričnoj prostornoj grupi P212121 sa jednim molekulom po asimetričnoj jedinici (Slika1, pogledati Sliku 2 za šemu numeracije). Kristali su bili enantiopurni prema očekivanju. Svi atomi su bili kristalografski dobro definisani, bez znakova poremećaja ili anizotropnog kretanja. Iz tehničkih razloga, šema numeracije koja se koristi u ovim strukturama ne odgovara sistematskoj nomenklaturi.
Stereohemija
Apsolutna konfiguracija Primera P17 mogla se utvrditi sa visokim stepenom preciznosti (Flack parametar 0,00 /- 0,02). Apsolutna struktura Primera P17 je data u donjem tekstu. Sistematski naziv jedinjenja je (1R,4S)-N-[(1S,2S)-2-(4-hlorofenil)ciklobutil]-1,7,7-trimetil-2-okso-3-oksabiciklo[2,2,1]heptan-4-karboksamid.
Tabela 57: Statistika prikupljanja rendgenskih podataka i rafiniranja za Primer P17
Tabela 58: Dužine i uglovi veza za Primer P17
C(8) - C(25) - C(24) 90.15(17)
Primer P18: N-[(1,2 cis)-2-(2,3-difluorofenil)ciklobutil]-2-(trifluorometil)benzamida (racemski)
Korak a. Priprema N-(1-cijanociklobutil)-2-(trifluorometil)benzamid
1-cijanociklobutanamin hidrohlorid (1 g, 7,54 mmol) je suspendovan u vodi (10 ml).
Natrijum karbonat (1,60 g, 15,1 mmol) je dodat sa mešanjem praćenim sa 2-(trifluorometil)benzoil hloridom (1,57 g, 7,54 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom jednog sata i zatim mućkana između etil acetata i 2M HCl, zatim oprana sa 2M natrijum karbonatom, i zatim sa zasićenim rasolom. Rezultujući organski sloj je osušen preko MgSO4 i koncentrisan. Rezultujuća čvrsta supstanca je samlevena sa hladnim dietileterom kako bi se dobio čist N-(1-cijanociklobutil)-2-(trifluorometil)benzamid. Tačka topljenja: 148-154°C.
<1>H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.75 (d, J=10Hz, 1H), 7.60 (m, 3H), 6.15 (br s, 1H), 2.9 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 2.2 (m, 2H) ppm
Korak b. Priprema N-(ciklobuten-1-il)-2-(trifluorometil)benzamid
N-(1-cijanociklobutil)-2-(trifluorometil)benzamid (268 mg, 1 mmol) je rastvoren u suvom THF (1 ml) u osušenoj boci pod argonom. Natrijum terc-butoksid (2M u tF; 0,75 ml, 0,5 mmol) je zatim dodat i mešan na sobnoj temperaturi tokom četiri dana. Reakcija je rastvorena sa TBME i zatim ugašena sa 1M rastvorom NaHCO3, praćeno sa rastvorom zasićenog rasola. Rezultujući organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrisan kako bi se dobio sirov materijal (245 mg), koji je podvrgnut hromatografiji na silici kako bi se dobio čist N-(ciklobuten-1-il)-2-(trifluorometil)benzamid. Tačka topljenja: 129-133°C.
<1>H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.75 (d, J=10Hz, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.15 (br s, 1H), 5.6 (s, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.45 (m, 2H) ppm
Korak c. Priprema N-(2-jodociklobuten-1-il)-2-(trifluorometil)benzamida
N-(ciklobuten-1-il)-2-(trifluorometil)benzamid (15 mg, 0,0622 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (0,200 ml). Trietilamin (0,0105 ml, 0,0746 mmol, 7,63 mg) je dodat. Pod mešanjem N-jodosukcinimid (14,4 mg, 0,0622 mmol) je dodat. Rastvorio se brzo. TLC (50%EtOAc/cikloheksan) je nakon 10 minuta na RT pokazao kompletnu reakciju. Reakciona smeša je mućkana između TBME i 1M NaHCO3, osušena preko MgSO4, i isparena.
Hromatografija na silici sa 0 do 50% EtOAc/cikloheksan gradijentom dala je čist N-(2-jodociklobuten-1-il)-2-(trifluorometil)benzamid.
1H-NMR (CDCl3) 2,78 (2H, t); 3.42 (2H, t); 7.20 (br s, NH); 7.61 (3H, m); 7.73 (1H, s).
Korak d. Priprema N-(2-bromociklobuten-1-il)-2-(trifluorometil)benzamida
N-(ciklobuten-1-il)-2-(trifluorometil)benzamid (3,86 g, 16 mmol) je mešan u dihlorometanu (otprilike 30 ml) na otprilike 10 °C. Na2CO3 (2M vodeni, otprilike 20 ml) je dodat i Hunigsova baza (2,09 g, 16 mmol, 2,82 ml) je dodata, praćeno sa N-bromosukcinimidom (2,85 g). Organska faza je zatim osušena sa MgSO4, i isparena kako bi se dobio sirov proizvod, koji je podvrgnut hromatografiji na silici (120 g) sa gradijentom od 0 do 50% EtOAc u cikloheksanu kako bi se dobio N-(2-bromociklobuten-1-il)-2-(trifluorometil)benzamid. M.p. 112-113-5 °C.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.28 (br s, 1H), 3.21 (t, 2H), 2.78 (t, 2H) ppm
Korak e. N-[2-(2,3-difluorofenil)ciklobuten-1-il]-2-(trifluorometil)benzamid
Rastvoru N-(2-bromociklobuten-1-il)-2-(trifluorometil)benzamida (50 mg, 150 μmol) u THF (2,25 ml) su dodati jedan za drugim 2,3-difluoro-fenilboronska kiselina (300 μmol), rastvor kalijum fosfata (65,6 mg) u vodi (0,75 ml) i hloro(2-dicikloheksilfosfino-2′,4′,6′-triizopropil-1,1′-bifenil)[2-(2’-amino-1,1′-bifenil)]paladijum(II) (12 mg; 15 μmol ). Reakciona smeša je isprana sa argonom i mešana na 110°C tokom 30 minuta u mikrotalasnoj peći. Zatim je THF isparen. Sirovina smeša je rastvoren sa vodom (10 ml) i ekstrakovan sa etil acetatom (3x10 ml). Organska faza je oprana sa rasolom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i isparena.
Sirovina materijal je pročišćena putem kolonske hromatografije koristeći cikloheksan i AcOEt kao eluante. Željeni proizvod je izolovan kao beli kristali.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.12 (br. d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.68-7.59 (m, 3H), 7.09-6.96 (m, 2H), 6.92 (t, 1H), 3.28 (t, 2H), 2.68 (t, 2H).
Korak f. N-[(1,2 cis)-2-(2,3-difluorofenil)ciklobutil]-2-(trifluorometil)benzamid (racemski)
Rastvoru N-[2-(2,3-difluorofenil)ciklobuten-1-il]-2-(trifluorometil)benzamida. (33 mg, 0,0915 mmol) u metanolu (2 ml) je dodat (1,1'-bis(di-i-propilfosfino)ferocen(1,5'-ciklooktadien)rodijum (I) tetrafluoroborat (4 mg, 5,5 μmol) pod inertnom atmosferom.
Reakciona smeša je smeštena u autoklav od nerđajućeg čelika i hidrogenizovana je na 50 bar i ambijentalnoj temperaturi tokom 22 sata. Sirova smeša je koncentrisana i pročišćena putem kolonske hromatografije koristeći cikloheksan i AcOEt kao eluante. Željeni proizvod je izolovan kao beli kristali.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):7.61 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.13-7.06 (m, 3H), 5.55 (br. d, 1H), 5.07 (kvintet, 1H), 4.24 (q, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.44-2.29 (m, 2H), 2.16 (m, 1H).
Ovaj postupak je korišćen da se pripremi jedinjenje N°. 60-247 i 60-248.
Primer P19: Priprema N-(ciklobuten-1-il)-2-(trifluorometil)benzamida
Korak a. Priprema 1-izocijano-1-(4-metilfenil)sulfonil-ciklobutana
Natrijum hidrid (3,1 g, 57% u ulje, 74 mmol) je opran sa heksanom pod argonom. Smeša DMSO i dietil etera (3:1, 50 ml) je dodata. Ovo je mešano dobro i rastvor 1,3-dibromopropana (3,1 ml, 6,1 g, 31 mmol) i 1-(izocijanometilsulfonil)-4-metil-benzena (5,0 g, 26 mmol) u smeši DMSO i dietil etera (3:1, 30 ml) je dodat kapanjem, uzrokujući egzoterm do 43 °C. Dodavanje je trajalo oko 30 minuta. Nakon jednog sata mešanja formirao se talog NaBr, i temperatura je opala do sobne temperature. Voda (60 ml) polako dodata, i sirova smeša ekstrakovana sa dietileterom, koji je zatim osušen preko Na2SO4 i isparena kako bi se dobio sirov materijal. Ovo je mešano sa eterom, ohlađeno u ledenoj kadi, i kristali su filtrirani kako bi se dobio 1-izocijano-1-(4-metilfenil)sulfonil-ciklobutan kao svetlo obojeni kristali.
M.p. 94-97 °C.
Korak b. Priprema N-(1-(4-metilfenil)sulfonilciklobutil)formamida
Hlorovodonična kiselina (19 ml, 2M, 36 mmol) je dodata rastvoru 1-(1-izocijanociklobutil)sulfonil-4-metil-benzena (8,5 g, 36 mmol) u THF (50 ml) na 0-5 °C koji je ohlađen u led-voda kadi. Nakon TLC u 50% EtOAc u heksanu je pokazao kompletnu reakciju, NaHCO3 (1M) je dodat kako bi učinio smešu blago baznom. Smeša je ekstrakovana sa TBME, osušena preko Na2SO4, i isparena kako bi se dobio sirov proizvod, koji je mešan u eteru i ostavljen u frižideru na otprilike 0 do 5 °C. Rezultujuća čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobio N-(1-(4-metilfenil)-sulfonil-ciklobutil)formamid kao bež kristal.
M.p. 83-88 °C.
Korak c. Priprema N-(ciklobuten-1-il)formamida
Rastvor N-[1-(p-tolilsulfonil)ciklobutil]formamida (500 mg, 1,97 mmol) u THF (3 ml) je ohlađen do 0 °C pod argonom. Rastvor natrijum butoksida u THF (2,96 ml, 2M, 5,92 mmol, 3 ekvivalent) je dodat polako. Nakon 30 minuta na 0 °C smeša je ekstrakovana između dietiletera i NaHCO3 (vodeni). Eter faza je isparena kako bi se dobio N-(ciklobuten-1-il)formamid kao ulje.1H-NMR pokazuje smešu rotamera.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.38 (m, 2H).
Korak d. Priprema N-(ciklobuten-1-il)-N-formil-2-(trifluorometil)benzamida
Rastvor N-(ciklobuten-1-il)formamida (190 mg, 1,956 mmol) u eteru i THF kao rastvor dobijeno kao iznad pre isparavanja je ohlađen do 0 °C. Trietilamin (300 mg, 2,935 mmol) i DMAP (23,9 mg, 0,1956 mmol) su dodati i zatim je 2-(trifluorometil)benzoil hlorid (449 mg, 2,152 mmol) dodat kapanjem. Postojao je egzoterm do 7 °C i talog je nastao od rastvora. Hladna kada je uklonjena i smeša mešana tokom 2 sata i zatim mućkana između EtOAc i NaHCO3 (vodeni), oprana sa rasolom, osušena preko Na2SO4, i isparena kako bi se dobio N-(ciklobuten-1-il)-N-formil-2-(trifluorometil)benzamid kao sirov proizvod
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 2.83 (t, 2H), 2.38 (t, 2H)
Korak e. Priprema N-(ciklobuten-1-il)-2-(trifluorometil)benzamida
N-(ciklobuten-1-il)-N-formil-2-(trifluorometil)benzamid (63 mg, 0,26 mmol) je rastvoren u THF (1 ml) i ohlađen do 0 °C. NaOH (2M, 1,2 ekvivalent) je dodat i mešan tokom 30 minuta na 0 °C, zatim mućkan između EtOAc i vode, osušen preko Na2SO4, i isparen kako bi se dobio sirov N-(ciklobuten-1-il)-2-(trifluorometil)benzamid
<1>H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.75 (d, J=10Hz, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.15 (br s, 1H), 5.6 (s, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.45 (m, 2H) ppm
Primer P20: Priprema N-(2-jodociklobuten-1-il)formamida
Rastvor N-(ciklobuten-1-il)formamida (82 mg, 0,8443 mmol) u eteru i THF pripremljena kako je opisano iznad u Primeru P3 i ohlađen je do 0 °C. Rastvor K2CO3 (0,844 ml, 1,689 mmol, 2M, vodeni) je dodat i Hunigsova baza (109 mg, 0,8443 mmol) je dodata. Pod mešanjem je dodat jod (214 mg, 0,8443 mmol). Nakon otelotvorenja TLC ispitivanja sa 50% EtOAc/cikloheksan smeša je mućkana između EtOAc i vode, oprana sa NaS2O3 (vodeni), zatim HCl (vodeni), zatim NaHCO3 (vodeni), zatim rasolom. Ovo je osušeno preko Na2SO4, i ispareno kako bi se dobio sirov proizvod, koji je podvrgnut hromatografiji na silici sa EtOAc/cikloheksanom kako bi se dobio N-(2-jodociklobuten-1-il)formamid
<1>H NMR (CDCl3, 400MHz, smeša dva rotamera) δ 8.43 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 3.30 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.74 (m, 2H).
Primer P21: Priprema N-(ciklobuten-1-il)-4-metoksi-benzamida
Korak a. Priprema N-(1-cijanociklobutil)-4-metoksi-benzamida
1-cijanociklobutanamin hlorid (200 mg, 1,5084 mmol) je rastvoren u tF, rastvor je zatim ohlađen do 0°C. Trietilamin (305 mg, 3,0168 mmol) je zatim dodat i mešano je tokom 15 minuta. 4-metoksibenzoil hlorid (257 mg, 1,5084 mmol) je zatim dodat i reakciona smeša zagrejana do sobne temperature. Nakon 17 sati smeša je suspenzija. Ovo je mućkano između EtOAc i vode, oprano sa NaHCO3 (1M, vodeni) i rasolom, osušeno preko MgSO4 i ispareno kako bi se dobilo 255mg sirovog proizvoda, koji je podvrgnut hromatografiji na silici sa EtOAc/cikloheksanom kako bi se dobio N-(1-cijanociklobutil)-4-metoksi-benzamid kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.75 (d, J=10Hz, 2H), 6.95 (d, J=10Hz, 2H), 6.38 (br s, 1H), 2.9 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.15 (m, 1H)
Korak b. Priprema N-(ciklobuten-1-il)-4-metoksi-benzamida
Rastvor natrijum terc-butoksida u THF (0,938 ml, 2M, 1,876 mmol) je dodat rastvoru N-(1-cijanociklobutil)-4-metoksi-benzamida (144 mg, 0,6253 mmol) u THF (3 ml). Nakon 24 sata na RT smeša je mućkana između TBME i NaHCO3 (1M, vodeni), osušena preko MgSO4 i rastvarač je isparen kako bi se dobio sirov proizvod, koji je podvrgnut hromatografiji na silici kako bi se dobio N-(ciklobuten-1-il)-4-metoksi-benzamid kao bela čvrsta supstanca.
M.p. 79-85°C
<1>H NMR (CDCl3,400MHz) δ 7.75 (d, J=10Hz, 2H), 7.5 (br s, 1H), 6.95 (d, J=10Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 2.45 (m, 2H).
Primer P22: Priprema N-(ciklobuten-1-il)acetamida
Korak a. Priprema N-(1-cijanociklobutil)acetamida
Pripremljen prema Primer P21 koraku a kako bi se dobio N-(1-cijanociklobutil)acetamid kao braon čvrsta supstanca. Tačka topljenja: 70-72°C.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 5.85 (br s, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (s, 3H)
Korak b. Priprema N-(ciklobuten-1-il)acetamida
Pripremljen prema Primer P21 koraku b kako bi se dobio N-(ciklobuten-1-il)acetamid kao bledo žuta čvrsta supstanca.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 6.98 (br s, 1H), 5.40 (s, 1H), 2.68 (t, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.01 (s 3H)
Primer P23: Priprema N-[2-(4-hlorofenil)ciklobuten-1-il]-2-(trifluorometil)benzamida:
Korak a. Priprema N-[2-(4-hlorofenil)ciklobuten-1-il]-2-(trifluorometil)benzamida
Rastvor racemskih N-[(1,2 cis)-2-(4-hlorofenil)-1-cijano-ciklobutil]-2-(trifluorometil)benzamida (8 mg, 0,021 mmol) u THF je tretiran sa rastvorm natrijum tercbutoksida (2M u tF; 0,211 ml, 0,422 mmol), i zagrejano do 40 °C. Nakon 23 sata na 40 °C, reakciona smeša je mućkana između TBME i 1M NaHCO3 (vodeni), oprana sa rasolom, osušena preko MgSO4 i koncentrisana kako bi se dobio N-[2-(4-hlorofenil)ciklobuten-1-il]-2-(trifluorometil)benzamid, NMR signali koji su identični onim opisanim u Primeru P4.
Korak a'. Priprema N-[2-(4-hlorofenil)ciklobuten-1-il]-2-(trifluorometil)benzamida
od racemskog N-[(1,2 trans)-2-(4-hlorofenil)-1-cijano-ciklobutil]-2-(trifluorometil)benzamida,
N-[2-(4-hlorofenil)ciklobuten-1-il]-2-(trifluorometil)benzamid je pripremljen prema proceduri opisanoj iznad za korak a.
Primer P24: Priprema N-[2-(2,4-difluorofenil)ciklobuten-1-il]acetamida
Korak a. Priprema racemskog (1,2 cis)-1-amino-2-(2,4-difluorofenil)ciklobutankarbonitrila i racemskog (1,2 trans)-1-amino-2-(2,4-difluorofenil)ciklobutankarbonitrila
Rastvor 2-(2,4-difluorofenil)ciklobutanona (1,2 g, 6,59 mmol) u metanolu (20 ml) je tretiran pod mešanjem pod argonom sa amonijum acetatom (762 mg, 9,88 mmol), zatim sirćetnom kiselinom (1,19g, 19,76 mmol), zatim natrijum cijanidom (484 mg, 9,88 mmol), uzrokujući egzoterm do 28°C. Nakon mešanja preko noći na 60°C, smeša je mućkana između TBME i 1M NaHCO3 (vodeni), zatim rasol, zatim osušena sa Na2SO4, i rastvarač je isparen kako bi se dobilo 1,3g sirove smeša proizvoda kao tamno ulje, koje je podvrgnuto hromatografiji na silici sa EtOAc/cikloheksan kako bi se dobili racemski (1,2 cis)-1-amino-2-(2,4-difluorofenil)ciklobutankarbonitril i racemski (1,2 trans)-1-amino-2-(2,4-difluorofenil)ciklobutankarbonitril kao ulja.
racemski (1,2 cis)-1-amino-2-(2,4-difluorofenil)ciklobutankarbonitril:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.43 (br s, 2H), 2,05 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 4.12 (t, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.26 (m, 1H)
racemski (1,2 trans)-1-amino-2-(2,4-difluorofenil)ciklobutankarbonitril:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.09 (br s, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 3.73 (t, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.24 (m, 1H).
Korak b. Priprema racemskog N-[(1,2 cis)-1-cijano-2-(2,4-difluorofenil)ciklobutil]acetamida
Rastvor racemskog (1,2 cis)-1-amino-2-(2,4-difluorofenil)ciklobutankarbonitrila (60 mg, 0,288 mmol) u 0,5 ml EtOAc je mešan sa K2CO3 (79,7 mg, 0,576 mmol) i sirćetni anhidrid (58,8 mg, 0,576 mmol) je dodat. Smeša je mešana tokom 3 dana na sobnoj temperaturi zatim mućkana između MTBE i vode, osušena i isparena kako bi se dobio racemski N-[(1,2 cis)-1-cijano-2-(2,4-difluorofenil)ciklobutil]acetamid kao ulje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.88 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 4.38 (t, 1H), 5.26 (br s, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.26 (m, 1H).
Korak c. Priprema N-[2-(2,4-difluorofenil)ciklobuten-1-il]acetamid
Rastvor racemskog N-[(1,2 cis)-1-cijano-2-(2,4-difluorofenil)ciklobutil]acetamida (42 mg, 0,168 mmol) u THF (1 ml) je tretirano sa rastvorom natrijum butoksida (2M u tF; 0,282 ml, 0,503 mmol) i smeša je zagrejana preko noći na 60°C. Smeša je zatim mućkana između MTBE i rasola, osušena preko Na2SO4, i rastvarač je isparen kako bi se dobio N-[2-(2,4-difluorofenil)ciklobuten-1-il]acetamid kao bež kristal. M.p.137-140°C; NMR signali koji su identični onim opisanim u Primeru P7, korak d2.
Korak b'. Priprema racemskog (1,2 trans)-1-amino-2-(2,4-difluorofenil)ciklobutankarbonitrila
Od racemskog (1,2 trans)-1-amino-2-(2,4-difluorofenil)ciklobutankarbonitrila, racemski (1,2 trans)-1-amino-2-(2,4-difluorofenil)ciklobutankarbonitril je pripremljen prema procedure opisanoj u koraku b. M.p.170-173°C
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.03 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.96 (t, 1H), 6.18 (br s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.33 (m, 1H).
Korak c'. Priprema N-[2-(2,4-difluorofenil)ciklobuten-1-il]acetamida
Od racemskog (1,2 trans)-1-amino-2-(2,4-difluorofenil)ciklobutankarbonitrila, N-[2-(2,4-difluorofenil)ciklobuten-1-il]acetamid je pripremljen prema proceduri opisanoj u koraku c. NMR signali koji su identični onim opisanim u Primeru P7, korak d2.
Tabela 59: Jedinjenja formule (XIIa)
Tabela 59 pokazuje izabranu tačku topljenja, izabrane HPLC-MS, i izabrane NMR podatke za jedinjenja formule (XIIa) (ili njihova hidrohloridna so) predmetnog pronalaska. CDCl3je korišćen kao rastvarač za NMR merenje, ako nije drugačije navedeno. Nije pokušano da se navedu svi podaci karakterisanja za sve slučajeve.
U Tabeli 59 i kroz opis, temperature su date u stepenima Celzijusa; „NMR“ znači spektar nuklearne magnetne rezonance; HPLC je tečna hromatografija visokih performansi; MS
Znači maseni spektar; „%“ je procenat težine, osim ako odgovarajuće koncentracije nisu navedene u drugim jedinicama. Naredne skraćenice se koriste kroz ovaj opis:
m.p. = tačka topljenja [°C] b.p.= tačka ključanja.
S = singlet br = Široko
d = duplet dd = duplet dupleta
t = triplet q = kvartet
m = multiplet ppm = deo miliona
Tabela 60: Jedinjenja formule (II)
Tabela 60 pokazuje izabranu tačku topljenja, izabrane HPLC-MS, i izabrane NMR podatke za jedinjenja formule (II) predmetnog pronalaska. CDCl3je korišćen kao rastvarač za NMR merenja, ako nije drugačije navedeno. Nije pokušano da se navedu svi podaci karakterisanja za sve slučajeve.
Tabela 61: Jedinjenja formule (I)
Tabela 61 pokazuje izabranu tačku topljenja, izabrane HPLC-MS, i izabrane NMR podatke za jedinjenja formule (I) predmetnog pronalaska. Nije pokušano da se navedu svi podaci karakterisanja za sve slučajeve.
RT se odnosi na vreme zadržavanja HPLC-MS postupka i RT' se odnosi na vreme zadržavanja željenog enantiomera u hiralnom HPLC postupku.
Sva jedinjenja Tabele 61 su dobijeno kroz enantioselektivnu redukciju enamid međuproizvoda kako je opisano u protokolima prethodnih primera osim za jedinjenja 100, 101, 102, 155, 156, 175 i 176 koja su dobijena kroz rastvaranje racemata putem preparativne hiralne HPLC.
Tabela 62: Jedinjenja formule (XXXIII)
Tabela 62 pokazuje izabranu tačku topljenja, izabrane HPLC-MS, i izabrane NMR podatke za jedinjenja formule (XXXIII) predmetnog pronalaska. Nije pokušano da se navedu svi podaci karakterisanja za sve slučajeve.
NMR 59.27
δ (u ppm, 400 MHz, CDCl3): 7.59 (1H, d); 7.35 (2H, m); 7.12 (1H, m); 3.98 (2H, m); 2.39 (2H, m), 2.20 (1H, m); 1.68 (1H, m); 1.42 (2H, br s)
NMR 60.13:
δ (u ppm, 400 MHz, CDCl3): 2.11 (IH, m); 2.30 (2H, m); 2.61 (IH, m); 4.15 (IH, m); 5.02 (IH, m); 5.53 (1H, br d); 4.10 (1H, d); 7.10 (IH, m); 7.17 (2H, m); 7.27 (1H, m); 7.47 (2H, m); 7.61 (IH, d).
NMR 60.234:
δ (u ppm, 400 MHz, CDCl3): 4.51 (1H, dd); 5.18 (1H, dd); 5.50 (1H, ddd); 5.69 (1H, br d); 6.08 (1H, d); 6.90 (1H, d); 7.35 – 7.77 (7H, m).
Tabela 59
Tabela 60
Tabela 61
Tabela 62
Analitički postupci
Postupak A
ACQUITY SQD maseni spektrometar od Waters (pojedinačni kvadrupolni maseni spektrometar)
Postupak jonizacije: Elektrosprej
Polarnost: pozitivni joni
Kapilarnost (kV) 3.00, Kupa (V) 20.00, Ekstraktor (V) 3.00, Temperatura izvora (°C) 150, Temperatura rastvaranja (°C) 400, Gasni protok kupe (L/Hr) 60, Gasni protok rastvaranja (L/Hr) 700
Opseg mase: 100 do 800 Da
DAD opseg talasne dužine (nm): 210 do 400
Postupak Waters ACQUITY UPLC sa sledećim HPLC gradijent uslovima
(Rastvarač A: voda/metanol 9:1,0,1% mravlja kiselina i Rastvarač B: Acetonitril,0,1% mravlja kiselina )
Vreme (minuti) A (%) B (%) Stopa protoka (ml/min) 0 100 0 0.75
2.5 0 100 0.75
2.8 0 100 0.75
3.0 100 0 0.75
Tip kolone: Waters ACQUITY UPLC HSS T3; Dužina kolone: 30 mm; Unutrašnji prečnik kolone: 2,1 mm; Veličina čestica: 1,8 mikrona; Temperatura: 60°C.
Postupak B
Spektri su zabeleženi na masenom spektrometru od Waters (SQD ili ZQ pojedinačni kvadrupolni maseni spektrometar) opremljenim sa izvorom elektrospreja (Polarnost: pozitivni ili negativni joni, Kapilarnost: 3,00 kV, Opseg kupe: 30-60 V, Ekstraktor: 2,00 V, Temperatura izvora: 150°C, Temperatura rastvaranja: 350°C, Gasni protok kupe: 0 L/Hr, Gasni protok rastvaranja: 650 L/Hr, Opseg mase: 100 do 900 Da) i ACQUITY UPLC od Waters: Binarna pumpa, zagrejan odeljak kolone i detektor diode. Degazirator rastvarača, binarna pumpa, zagrejan odeljak kolone i detektor diode. Kolona: Waters UPLC HSS T3 , 1,8 µm, 30 x 2,1 mm, Temperatura: 60 °C, DAD opseg talasne dužine (nm): 210 do 500, Gradijent rastvarača: A = voda 5% MeOH 0,05 % HCOOH, B= Acetonitril 0,05 % HCOOH: gradijent: gradijent: 0 minuta 0% B, 100%A; 1,2-1,5 minuta 100% B; Protok (ml/min) 0,85
Postupak C (hiralni)
Waters UPLC – HClass od Waters: degazirator rastvarača, kvaternarna pumpa i PDA detektor
Kolona: Chiralpak IC, dužina (mm) 100, unutrašnji prečnik (mm) 4,6, veličina čestica (µ) 3, talasna dužina (nm): 240 nm, rastvarač: Izokratski heptan: EtOH 80:20, injekciona zapremina 2µl, protok (ml/min) 1,0
Oostupak D (hiralni)
Waters UPLC – HClass od Waters: degazirator rastvarača, kvaternarna pumpa i PDA detektor
Kolona: Chiralpak IC, dužina (mm) 100, unutrašnji prečnik (mm) 4,6, veličina čestica (µ) 3, talasna dužina (nm): 277 nm, rastvarač: Izokratski heptan: EtOH 80:20, injekciona zapremina 2µl, protok (ml/min) 1,0
postupak E (hiralni)
Waters UPLC – HClass od Waters: degazirator rastvarača, kvaternarna pumpa i PDA detektor
Kolona: Chiralpak IE, dužina (mm) 100, unutrašnji prečnik (mm) 4,6, veličina čestica (µ) 3, talasna dužina (nm): 220 nm, rastvarač: Izokratski heptan: iPrOH 70:30, injekciona zapremina 2µl, protok (ml/min) 1,0
postupak F (hiralni)
Waters UPLC – HClass od Waters: degazirator rastvarača, kvaternarna pumpa i PDA detektor
Kolona: Chiralpak IC, dužina (mm) 100, unutrašnji prečnik (mm) 4,6, veličina čestica (µ) 3, talasna dužina (nm): 260 nm, rastvarač: Izokratski heptan: EtOH:Et2NH 70:30:0,1, injekciona zapremina 2µl, protok (ml/min) 1,0
postupak G
Spektri su zabeleženi na masenom spektrometru od Waters (SQD ili ZQ pojedinačni kvadrupolni maseni spektrometar) opremljenim sa izvorom elektrospreja (Polarnost: pozitivni ili negativni joni, Kapilarnost: 3,00 kV, Opseg kupe: 30-60 V, Ekstraktor: 2,00 V, Temperatura izvora: 150°C, Temperatura rastvaranja: 350°C, Gasni protok kupe: 0 L/Hr, Gasni protok rastvaranja: 650 L/Hr, Opseg mase: 100 do 900 Da) i ACQUITY UPLC od Waters: Binarna pumpa, zagrejan odeljak kolone i detektor diode. degazirator rastvarača, binarna pumpa, zagrejan odeljak kolone i detektor diode. Kolona: Waters UPLC HSS T3 , 1,8 µm, 30 x 2,1 mm, Temperatura: 60 °C, DAD opseg talasne dužine (nm): 210 do 500, Gradijent rastvarača: A = voda 5% MeOH 0,05 % HCOOH, B= Acetonitril 0,05 % HCOOH: gradijent: gradijent: 0 minuta 0% B, 100%A; 2,7-3,0 minuta 100% B; Protok (ml/min) 0,85
Postupak H (hiralni)
Waters UPLC – HClass od Waters: degazirator rastvarača, kvaternarna pumpa i PDA detektor
Kolona: Chiralpak IC, dužina (mm) 100, unutrašnji prečnik (mm) 4,6, veličina čestica (µ) 3, talasna dužina (nm): 260 nm, rastvarač: Izokratski heptan: EtOH 80:20, injekciona zapremina 2µl, protok (ml/min) 1,0
Postupak I (hiralni)
Waters UPLC – HClass od Waters: degazirator rastvarača, kvaternarna pumpa i PDA detektor
Kolona: Chiralpak IC, dužina (mm) 100, unutrašnji prečnik (mm) 4,6, veličina čestica (µ) 3, talasna dužina (nm): 260 nm, rastvarač: Izokratski heptan: iPrOH 90:10, injekciona zapremina 2µl, protok (ml/min) 1,0
postupak J (hiralni)
Waters UPLC – HClass od Waters: degazirator rastvarača, kvaternarna pumpa i PDA detektor
Kolona: Chiralpak IC, dužina (mm) 100, unutrašnji prečnik (mm) 4,6, veličina čestica (µ) 3, talasna dužina (nm): 250 nm, rastvarač: Izokratski heptan: iPrOH 80:20, injekciona zapremina 2µl, protok (ml/min) 1,0
Postupak K(hiralni)
Waters UPLC – HClass od Waters: degazirator rastvarača, kvaternarna pumpa i PDA detektor
Kolona: Chiralpak IC, dužina (mm) 100, unutrašnji prečnik (mm) 4,6, veličina čestica (µ) 3, talasna dužina (nm): 270 nm, rastvarač: Izokratski heptan: iPrOH 90:10, injekciona zapremina 2µl, protok (ml/min) 1,0
Postupak L(hiralni)
Waters UPLC – HClass od Waters: degazirator rastvarača, kvaternarna pumpa i PDA detektor
Kolona: Chiralpak IA, dužina (mm) 100, unutrašnji prečnik (mm) 4,6, veličina čestica (µ) 3, talasna dužina (nm): 260 nm, rastvarač: Izokratski heptan: iPrOH 90:10, injekciona zapremina 2µl, protok (ml/min) 1,0
Postupak M (hiralni)
Waters UPLC – HClass od Waters: degazirator rastvarača, kvaternarna pumpa i PDA detektor
Kolona: Chiralpak ID, dužina (mm) 100, unutrašnji prečnik (mm) 4,6, veličina čestica (µ) 3, talasna dužina (nm): 265 nm, rastvarač: Izokratski TBME: EtOH 99:01, injekciona zapremina 2µl, protok (ml/min) 1,0
Postupak N (hiralni)
Waters UPLC – HClass od Waters: degazirator rastvarača, kvaternarna pumpa i PDA detektor
Kolona: Chiralpak IA, dužina (mm) 100, unutrašnji prečnik (mm) 4,6, veličina čestica (µ) 3, talasna dužina (nm): 270 nm, rastvarač: Izokratski TBME: EtOH 99,5:0,5, injekciona zapremina 2µl, protok (ml/min) 1,0
Postupak O (hiralni)
Waters UPLC – HClass od Waters: degazirator rastvarača, kvaternarna pumpa i PDA detektor
Kolona: Chiralpak IC, dužina (mm) 100, unutrašnji prečnik (mm) 4,6, veličina čestica (µ) 3, talasna dužina (nm): 260 nm, rastvarač: Izokratski heptan: iPrOH 95:05, injekciona zapremina 2µl, protok (ml/min) 1,0
Postupak P (hiralni)
Waters UPLC – HClass od Waters: degazirator rastvarača, kvaternarna pumpa i PDA detektor
Kolona: Chiralpak IC, dužina (mm) 100, unutrašnji prečnik (mm) 4,6, veličina čestica (µ) 3, talasna dužina (nm): 260 nm, rastvarač: Izokratski heptan: AcOEt 70:30, injekciona zapremina 2µl, protok (ml/min) 1,0
Postupak Q (hiralni)
Waters UPLC – HClass od Waters: degazirator rastvarača, kvaternarna pumpa i PDA detektor
Kolona: Chiralpak IC, dužina (mm) 100, unutrašnji prečnik (mm) 4,6, veličina čestica (µ) 3, talasna dužina (nm): 260 nm, rastvarač: Izokratski heptan: AcOEt 80:20, injekciona zapremina 2µl, protok (ml/min) 1,0
Postupak R
ZQ2000 maseni spektrometar od Waters (pojedinačni kvadrupolni maseni spektrometar)
Postupak jonizacije: Elektrosprej
Polarnost: pozitivni joni
Kapilarnost (kV) 3,5, Con (V) 60,00, Ekstraktor (V) 3,00, Temperatura izvora (°C) 150, Temperatura rastvaranja (°C) 350, Gasni protok kupe (L/Hr) 50, Gasni protok rastvaranja (L/Hr) 800
Opseg mase: 140 do 800 Da
DAD opseg talasne dužine (nm): 210 do 400
Postupak Waters ACQUITY UPLC sa sledećim HPLC gradijent uslovima
(Rastvarač A: voda/metanol 9:1,0,1% mravlja kiselina i Rastvarač B: Acetonitril,0,1% mravlja kiselina )
Vreme (minuti) A (%) B (%) Stopa protoka (ml/min) 0 100 0 0,75
2,5 0 100 0,75
2,8 0 100 0,75
3,0 100 0 0,75
Tip kolone: Waters ACQUITY UPLC HSS T3; Dužina kolone: 30 mm; Unutrašnji prečnik kolone: 2,1 mm; Veličina čestica: 1,8 mikrona; Temperatura: 60°C.
Postupak S (hiralni)
Waters UPLC – HClass od Waters: degazirator rastvarača, kvaternarna pumpa i PDA detektor
Kolona: Chiralpak ID, dužina (mm) 100, unutrašnji prečnik (mm) 4,6, veličina čestica (µ) 3, talasna dužina (nm): 260 nm, rastvarač: Izokratski heptan: AcOEt 80:20, injekciona zapremina 2µl, protok (ml/min) 1,0
Postupak T (hiralni)
Waters UPLC – HClass od Waters: degazirator rastvarača, kvaternarna pumpa i PDA detektor
Kolona: Chiralpak IC, dužina (mm) 100, unutrašnji prečnik (mm) 4,6, veličina čestica (µ) 3, talasna dužina (nm): 270 nm, rastvarač: Izokratski heptan: EtOH 80:20, injekciona zapremina 2µl, protok (ml/min) 1,0
postupak U (hiralni)
Waters UPLC – HClass od Waters: degazirator rastvarača, kvaternarna pumpa i PDA detektor
Kolona: Chiralpak IC, dužina (mm) 100, unutrašnji prečnik (mm) 4,6, veličina čestica (µ) 3, talasna dužina (nm): 265 nm, rastvarač: Izokratski heptan: AcOEt 90:10, injekciona zapremina 2µl, protok (ml/min) 1,0
Postupak V (hiralni)
Waters UPLC – HClass od Waters: degazirator rastvarača, kvaternarna pumpa i PDA detektor
Kolona: Chiralpak ID, dužina (mm) 100, unutrašnji prečnik (mm) 4,6, veličina čestica (µ) 3, talasna dužina (nm): 225 nm, rastvarač: Izokratski heptan: iPrOH 90:10, injekciona zapremina 2µl, protok (ml/min) 1,0
Postupak W (hiralni)
Waters UPLC – HClass od Waters: degazirator rastvarača, kvaternarna pumpa i PDA detektor
Kolona: Chiralpak ID, dužina (mm) 100, unutrašnji prečnik (mm) 4,6, veličina čestica (µ) 3, talasna dužina (nm): 270 nm, rastvarač: Izokratski heptan: EtOH: Et2NH 95:5:0,1, injekciona zapremina 2µl, protok (ml/min) 1,0
Postupak X (hiralni)
Waters UPLC – HClass od Waters: degazirator rastvarača, kvaternarna pumpa i PDA detektor
Kolona: Chiralpak IA, dužina (mm) 100, unutrašnji prečnik (mm) 4,6, veličina čestica (µ) 3, talasna dužina (nm): 230 nm, rastvarač: Izokratski TBME: EtOH 98:2, injekciona zapremina 2µl, protok (ml/min) 1,0
Postupak Y (hiralni)
Waters UPLC – HClass od Waters: degazirator rastvarača, kvaternarna pumpa i PDA detektor
Kolona: Chiralpak IA, dužina (mm) 100, unutrašnji prečnik (mm) 4,6, veličina čestica (µ) 3, talasna dužina (nm): 227 nm, rastvarač: Izokratski EtOH.MeOH 50:50, injekciona zapremina 2µl, protok (ml/min) 1,0
Postupak Z (hiralni)
Waters UPLC – HClass od Waters: degazirator rastvarača, kvaternarna pumpa i PDA detektor
Kolona: Chiralpak IA, dužina (mm) 100, unutrašnji prečnik (mm) 4,6, veličina čestica (µ) 3, talasna dužina (nm): 265 nm, rastvarač: Izokratski heptan: iPrOH: Et2NH 95:5:0,1, injekciona zapremina 2µl, protok (ml/min) 1,0
Postupak AA (chiral GC)
Chiral GC je sproveden na termo Focus GC Ultra, sa kolonom od Astec Chiraldeks BDM fused silika kapilarne kolone: 30m, diam: 0,25 mm, 0,25 μm, H2 protok 1. ml/min, temp injector: 220°C, FID detektor: temp detektor: 220°C, postupak: započeti na 150 °C, držati 5 minuta 5°C/min do 200°C, držati 3 minuta, ukupno vreme 18min.
Biološki primeri:
Meloidogyne spp. (nematode čvora korena)
Nematicid, kontaktna aktivnost, preventivno.
Filter papiri (9 cm x 4,5 cm) sa malim džepovima su smešteni u plastične vreće (12 cm x 6 cm ). Jedan krastavac cv. Seme toška postavljeno je u centar džepa filter papira svih vreća potrebnih za ispitivanje. Seme krastavaca u vrećama tretirano je test rastvorima na 200ppm pipetiranjem rastvora direktno preko semena krastavaca u džepu filter papira u vreći. Pre nanošenja, jedinjenje rastvor je pripremljen sa dvostruko većom koncentracijom od potrebne i suspenzija jajeta je pripremljena sa FORL hranljivim rastvorom sa 3000 jaja/0,5 ml. Posle primene svih tretmana, 3000 jaja (u 0,5 ml FORL hranjivog rastvora) je pipetirano u vrećice. Vrećice su inkubirane u vlažnoj komori u trajanju od dvanaest dana i redovno zalivane kako bi se održala dobra vlaga filter papira koja je od suštinskog značaja za rastući sistem korenova krastavca. Posle ovog perioda, filter papira sa klijavim krastavcima je uklonjen iz plastične vreće kako bi se procenio broj gala izazvanih Meloidogyne spp. po korenskom sistemu. Fitotoksičnost je merena kao smanjenje rasta pojavljivanja semena krastavaca u poređenju sa kontrolom.
Sledeća jedinjenja pokazala su smanjenje galinga veće od 80% u poređenju sa netretiranom kontrolom:
60.5, 60.6, 60.8, 60.9, 60.10, 60.12, 60.13, 60.14, 60.15, 60.16, 60.18, 60.19, 60.20, 60.21, 60.22, 60.23, 60.26, 60.27, 60.28, 60.29, 60.31, 60.33, 60.34, 60.35, 60.37, 60.39, 60.44, 60.45, 60.46, 60.47, 60.48, 60.49, 60.50, 60.51, 60.52, 60.53, 60.54, 60.55, 60.56, 60.57, 60.103, 60.104,
60.105, 60.106, 60.107, 60.108, 60.109, 60.110, 60.112, 60.122, 60.123, 60.126, 60.127, 60.128, 60.129, 60.130, 60.131, 60.132, 60.133, 60.134, 60.137, 60.138, 60.139, 60.140, 60.143, 60.144, 60.146, 60.163, 60.165, 60.166, 60.168, 60.171, 60.172, 60.176, 60.177, 60.178, 60.179, 60.180, 60.181, 60.182, 60.183, 60.184, 60.185, 60.187, 60.188, 60.190, 60.191, 60.192, 60.193, 60.194, 60.195, 60.214, 60.233, 60.235, 60.236, 60.237, 60.238, 60.239, 60.240, 60.241, 60.242, 60.243, 60.244, 60.245, 60.246, 61.1, 61.5, 61.7, 61.8, 61.9, 61.10, 61.41, 61.60, 61.64, 61.66, 61.68, 61.69, 61.76, 61.77, 61.95, 61.99
H eterodera schachtii (nematoda ciste šećerne repe), Nematicid, kontaktna aktivnost
Testirana brzina primene svakog jedinjenja iznosi 200 ppm. Svi rastvori su dovedeni do koncentracije od 400 ppm, pošto su kasnije razređeni dodavanjem ekvivalentne količine vode koja sadrži juvenilne nematode. Posle pripreme suspenzija, 1 ml svake suspenzije i koncentracije je prebačeno na ploče sa 16 komorica sa ukupno tri replike po tretmanu.
Približno 500 juvenilnih Heterodera schachtii dodato je u 1 ml vode u svaku komoricu. Nematode u vodi služe kao kontrola. Ploče su postavljene u tamnu kutiju i uskladištene na sobnoj temperaturi. Paraliza nematoda je određena nakon 24 časa inkubacije na 25°C u tami. Nematode koje nisu pokazale nikakav pokret su smatrane nepokretnim.
Sledeća jedinjenja pokazala su više od 75% imobilizacije nematoda u poređenju sa netretiranom kontrolom:
60.6, 60.7, 60.8, 60.9, 60.10, 60.11, 60.15, 60.16, 60.18, 60.20, 60.21, 60.22, 60.23, 60.24, 60.26, 60.27, 60.28, 60.29, 60.31, 60.33, 60.34, 60.35, 60.37, 60.39, 60.40, 60.42, 60.43, 60.44,
60.45, 60.46, 60.47, 60.48, 60.49, 60.50, 60.51, 60.52, 60.53, 60.54, 60.55, 60.56, 60.57, 60.58,
60.59, 60.60, 60.61, 60.62, 60.63, 60.64, 60.65, 60.66, 60.67, 60.68, 60.69, 60.70, 60.71, 60.72,
60.73, 60.74, 60.75, 60.78, 60.79, 60.86, 60.88, 60.89, 60.90, 60.93, 60.94, 60.95, 60.96, 60.97,
60.98, 60.103, 60.104, 60.105, 60.106, 60.107, 60.108, 60.109, 60.110, 60.111, 60.112, 60.113, 60.114, 60.116, 60.134, 60.135, 60.136, 60.137, 60.138, 60.139, 60.140, 60.142, 60.143, 60.144, 60.146, 60.149, 60.165, 60.166, 60.167, 60.168, 60.169, 60.176, 60.178, 60.179, 60.180, 60.182, 60.183, 60.184, 60.185, 60.186, 60.187, 60.190, 60.191, 60.192, 60.193, 60.194, 60.195, 60.199, 60.203, 60.204, 60.219, 60.229, 60.235, 60.236, 60.237, 60.238, 60.239, 60.241, 60.244, 60.245, 60.246, 61.1, 61.2, 61.3, 61.4, 61.5, 61.6, 61.7, 61.8, 61.9, 61.10, 61.11, 61.14, 61.15, 61.21, 61.22, 61.23, 61.24, 61.25, 61.26, 61.36, 61.41, 61.46, 61.47, 61.52, 61.53, 61.54, 61.56, 61.58, 61.59,
61.60, 61.62, 61.64, 61.65, 61.66, 61.68, 61.69, 61.70, 61.72, 61.73, 61.74, 61.76, 61.77, 61.79,
61.81, 61.83, 61.84, 61.85, 61.86, 61.87, 61.88, 61.89, 61.90, 61.91, 61.92, 61.93, 61.95, 61.96,
61.97, 61.98, 61.99, 61.100, 61.101, 61.102, 61.103, 61.104, 61.106, 61.108, 61.109, 61.110, 61.113, 61.114, 61.116, 61.117, 61.118, 61.119, 61.121, 61.122, 61.124, 61.125, 61.126, 61.127, 61.129, 61.131, 61.133, 61.136, 61.137, 61.140, 61.141, 61.143, 61.144, 61.146, 61.151, 61.154, 61.155, 61.156, 61.158, 61.159, 61.162, 61.167, 61.172, 61.173, 61.174, 61.175, 61.176
Meloidogyne spp. (nematoda čvora korena)
Nematicid, kontaktna aktivnost, preventivna
Krastavac cv. Toška semena su posejana direktno u posude ispunjene peskom. Šest dana kasnije, svaka posuda je tretirana sa 5 ml WP10 suspenzije test jedinjenja. Posle toga, posude su inokulirane sa 3000 jaja od M. incognita. Ispitivanje je sakupljeno četrnaest dana nakon primene i inokulacije ispitivanje. Galing korena je procenjen prema Zekovom gal indeksu (Zeck W.M. (1971) Ein Bonitierungsschema zur Feldauswertung von Wurzelgallenbefall. Pflanzenschutznachrichten Bayer 24,1: 144-147.). Fitotoksičnost je merena kao smanjenje rasta pojavljivanja semena krastavaca u poređenju sa kontrolom.
Sledeća jedinjenja pokazala su smanjenje galinga veće od 80% u poređenju sa netretranom kontrolom:
60.1, 60.2, 60.3, 60.4, 60.5, 60.6, 60.7, 60.9, 60.10, 60.12, 60.13, 60.14, 60.15, 60.16, 60.18, 60.19, 60.20, 60.21, 60.22, 60.23, 60.24, 60.26, 60.27, 60.28, 60.29, 60.30, 60.31, 60.32, 60.33,
60.34, 60.35, 60.37, 60.39, 60.40, 60.41, 60.44, 60.45, 60.46, 60.47, 60.48, 60.49, 60.50, 60.51,
60.52, 60.53, 60.54, 60.55, 60.56, 60.57, 60.103, 60.104, 60.105, 60.106, 60.107, 60.108, 60.109, 60.110, 60.111, 60.112, 60.113, 60.115, 60.116, 60.122, 60.125, 60.126, 60.127, 60.128, 60.129, 60.130, 60.131, 60.132, 60.133, 60.134, 60.135, 60.136, 60.137, 60.138, 60.139, 60.140, 60.142, 60.143, 60.144, 60.146, 60.148, 60.149, 60.151, 60.155, 60.163, 60.165, 60.166, 60.168, 60.171, 60.172, 60.176, 60.177, 60.178, 60.179, 60.180, 60.181, 60.182, 60.183, 60.184, 60.185, 60.187, 60.188, 60.190, 60.191, 60.192, 60.193, 60.194, 60.195, 60.214, 60.233, 60.234, 60.235, 60.236, 60.237, 60.238, 60.239, 60.240, 60.241, 60.242, 60.243, 60.244, 60.245, 60.246, 61.1, 61.5, 61.6, 61.7, 61.8, 61.9, 61.10, 61.14, 61.15, 61.16, 61.17, 61.18, 61.20, 61.21, 61.22, 61.23, 61.24, 61.25, 61.26, 61.32, 61.38, 61.41, 61.44, 61.48, 61.49, 61.53, 61.54, 61.55, 61.58, 61.59, 61.60, 61.62,
61.64, 61.65, 61.66, 61.67, 61.68, 61.69, 61.70, 61.73, 61.74, 61.77, 61.79, 61.81, 61.84, 61.85,
61.86, 61.87, 61.88, 61.89, 61.90, 61.92, 61.95, 61.96, 61.97, 61.98, 61.99, 61.104, 61.106
Meloidogyne spp. (nematoda čvora korena)
Nematicid, kontaktna aktivnost, preventivna
Obložen paradajz cv. Roter Gnom semena su posejana 0,5 do 1 cm duboko u posudama od 45 ml napunjenim poljskim tlom. Zatim su potomci inficirani nematodama pipetiranjem 2000 jaja Meloidogyne spp. unutar suspenzije od 2 ml na vrhu semena. Otvor za seme je u nastavku bio popunjen tlom. Procena fitotoksičnosti (u %) i gornjih galova korena desila se 28 dana nakon inokulacije. Koreni nisu bili oprani od ostataka zemljišta, a gal indeks je ocenjen prema Zeck 1971 na skali od 0 do 7.
Stopa tretmana semena: 1 mg AI/seme
Sledeća jedinjenja pokazala su smanjenje galinga veće od 80% u poređenju sa netretranom kontrolom:
60.6, 60.7, 60.8, 60.9, 60.48, 60.49, 60.51, 60.56, 60.107, 60.108, 60.126, 60.129, 60.134, 60.214, 60.236, 60.241, 60.245, 61.1, 61.3, 61.5, 61.7, 61.10
Pratylenchus zeae (nematoda lezije kukuruza)
Nematicid, kontaktna aktivnost, preventivna
Obloženi kukuruzni cv. Seme LG4620 seje se 1 cm duboko u 45 ml posude sa zemljom (7:3 v/v-mešavina 70% poljskog zemljišta i 30% kvarcnog peska). Dva dana nakon setve, posude su inficirane sa 1500 nematoda (sve faze) od Pratylenchus zeae unutar 2 ml suspenzije u dve rupe, levo i desno od rupe semena. Procena fitotoksičnosti (u %) i broja nematoda unutar korenskog sistema desila se 7 dana nakon inokulacije. Gornji deo biljaka je bio odsečen i koreni su bili oprani bez ostataka zemljišta. Nematode unutar korena su obojene kiselim rastvorom fuksin boje. Nematode unutar korena su kvantifikovane pod opsegom razdvajanja na 40k.
Stopa tretmana semena: 1 mg AI/seme
Sledeća jedinjenja pokazala su smanjenje populacije nematoda veće od 80% u poređenju sa netretranom kontrolom:
60. 9, 60.38, 60.46, 60.49, 60.52, 60.214, 60.236, 61.1, 61.10
Heterodera schachtii (nematode ciste šećerne repe)
Nematicid, kontaktna aktivnost, preventivna
Obložena šećerna repa cv. Semena impulsa su posejana u posudama od 45ml napunjenih poljskim tlom. Sedam dana nakon setve posude su inficirane sa 500 J2 od Heterodera schachtii unutar 2 ml suspenzije u dve rupice levo i desno od sadnice. Procena broja nematoda po g korena desila se 10 dana nakon inokulacije. Gornji deo biljaka je bio odsečen i koreni su bili oprani bez ostataka zemljišta. Nematode unutar korena su obojene kiselim rastvorom fuksin boje. Nematode unutar korena su kvantifikovane pod opsegom razdvajanja na 40k.
Stopa tretmana semena: 0,6 mg AI/seme
Sledeća jedinjenja pokazala su smanjenje populacije nematoda veće od 80% u poređenju sa netretranom kontrolom:
60.6, 60.46, 60.48, 60.49, 60.51, 60.52, 60.53, 60.54, 60.55, 60.56, 60.57, 60.139, 60.244, 61.3, 61.4, 61.10, 61.64, 61.92.
Ċ

Claims (14)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenja formule (I) (I), gde Y predstavlja O ili CH2; A predstavlja fenil ili 5- ili 6-očlani heteroaromatični prsten koji sadrži 1 do 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, azot i sumpor, gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R3 i heteroaromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više R4; B predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R5; R1 predstavlja vodonik, hidroksi, C1-C4 alkoksi, C1-C4 haloalkoksi; C1-C4 alkil, cijano, C1-C4 haloalkil ili halogen; R2 predstavlja vodonik, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksikarbonil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, C1-C4-cijanoalkil ili C3-C6-cikloalkilkarbonil, C3-C6-cikloalkoksikarbonil ili benzil; svaki R3 nezavisno jedan od drugog predstavljaju halogen, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili C1-C4-haloalkiltio; svaki R4 nezavisno jedan od drugog predstavljaju halogen, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili C1-C4-haloalkiltio; svaki R5 nezavisno jedan od drugog predstavljaju halogen, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi, C1-C4-alkilsulfanil, C1-C4-haloalkilsulfanil, C1-C4-alkilsulfinil, C1-C4-haloalkilsulfinil, C1-C4-alkilsulfonil, C1-C4-haloalkilsulfonil, C2-C6-haloalkenil, C2-C6 haloalkinil ili C3–C6-cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata R6; svaki R6 nezavisno jedan od drugog predstavljaju halogen, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil ili C1-C4-alkiloksikarbonil; ili so ili N-oksid tih jedinjenja.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 gde Y predstavlja O ili CH2; A predstavlja fenil, piridil, pirimidil, pirazinil, pirazolil, tienil ili furil, gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R3 i svaki heteroaromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više R4; B predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R5; R1 predstavlja vodonik; R2 predstavlja vodonik; svaki R3 nezavisno jedan od drugog predstavljaju halogen, cijano, C1-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-haloalkoksi ili C1-C4-haloalkiltio; svaki R4 nezavisno jedan od drugog predstavljaju halogen, C1-C4-alkil ili C1-C4-haloalkil; svaki R5 nezavisno jedan od drugog predstavljaju halogen, cijano, C1-C4-haloalkil, C1-C4-haloalkoksi, C2-C6-haloalkenil; ili C3–C6-cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata R6; svaki R6 nezavisno jedan od drugog predstavljaju halogen, C1-C4-alkil ili C1-C4-haloalkil.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2 gde Y predstavlja CH2; A predstavlja fenil, 2-piridil, 3-piridil, 2-pirazinil ili 4-pirazolil gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R3 i svaki heteroaromatični prsten je opciono supstituisan sa jednim do tri ili više R4; B predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednim ili dva R5; R1 predstavlja vodonik; R2 predstavlja vodonik; svaki R3 nezavisno jedan od drugog predstavljaju halogen ili trifluorometil; svaki R4 nezavisno jedan od drugog predstavljaju halogen, C1-C2-alkil ili C1-C2-haloalkil; svaki R5 nezavisno jedan od drugog predstavljaju halogen ili trifluorometil.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 gde Y predstavlja CH2; A predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednim R3, 2-pirazinil, 2-piridil ili 3-piridil gde pirazinil i piridil su opciono supstituisan sa jednim R4; B predstavlja R8 ili R9; R1 predstavlja vodonik; R2 predstavlja vodonik; R3 predstavlja halogen, metil, difluorometil ili trifluorometil; R4 predstavlja hloro, bromo, metil ili trifluorometil; R8 predstavlja
    R9 predstavlja
    R10 predstavlja fluoro, hloro, bromo, difluorometil, trifluorometil, difluorometoksi ili trifluorometoksi; R11 predstavlja fluoro, hloro ili bromo; R12 predstavlja fluoro, hloro, bromo ili trifluorometil.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4 gde Y predstavlja CH2; A predstavlja fenil opciono supstituisan sa jednim R3, 2-pirazinil, 2-piridil ili 3-piridil gde pirazinil i piridil su opciono supstituisan sa jednim R4; B predstavlja R8 ili R9; R1 predstavlja vodonik; R2 predstavlja vodonik; R3 predstavlja trifluorometil; R4 predstavlja hloro ili trifluorometil; R8 predstavlja
    R9 predstavlja
    R10 predstavlja hloro; R11 predstavlja fluoro ili hloro; R12 predstavlja hloro ili trifluorometil.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 gde je jedinjenje izabrano od bilo kog jedinjenja 1 do 12 formule (I) (I), gde su A, B, Y, R<1>i R<2>kako je definisano u narednoj tabeli:
    ili njihova so ili N-oksid.
  7. 7. Pesticidni sastav, koji, osim što obuhvata formulacione adjuvante, obuhvata i nematicidno efektivnu količinu jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6.
  8. 8. Sastav prema patentnom zahtevu 7, koji dalje obuhvata jedan ili više insekticidno, akaricidno, nematicidno i/ili fungicidno aktivan agens.
  9. 9. Postupak zaštitne useva korisnih biljaka protiv oštećenja izazvanih od strane nematoda, koji obuhvata tretiranje biljaka ili njihovog lokaliteta sa sastavom prema patentnom zahtevu 7 ili patentnom zahtevu 8.
  10. 10. Postupak zaštitne biljnog propagacijskog materijala protiv oštećenja izazvanih od strane nematoda, koji obuhvata tretiranje tog materijala sa sastavom prema patentnom zahtevu 7 ili patentnom zahtevu 8.
  11. 11. A jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6 za primenu u kontroli i prevenciji endo- i ektoparazitnih zaraza nematoda kod toplokrvnih životinja.
  12. 12. Obloženi biljni propagacijski materijal, gde obloga biljnog propagacijskog materijala obuhvata jedinjenje kao je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6.
  13. 13. Proces pripreme jedinjenja formule (Ia) gde Y je CH2 i R1 je H, koji obuhvata tretiranje amina formule (XVI) gde je B kako je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1-6 sa acilujućim agensom formule (IV) gde je A kako je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1-6 i R* je halogen, hidroksi ili C1-6alkoksi; .
  14. 14. A jedinjenje formule (XVI)
    gde je B kako je definisano za jedinjenje u bilo kom od patentnih zahteva 1-6; ili njegova so ili N-oksid.
RS20180343A 2013-07-08 2014-07-01 4-očlani prstenovi karboksamida koji se koriste kao nematicidi RS57025B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13175632 2013-07-08
EP13175940 2013-07-10
EP14734144.0A EP3019476B1 (en) 2013-07-08 2014-07-01 4-membered ring carboxamides used as nematicides
PCT/EP2014/063895 WO2015003951A1 (en) 2013-07-08 2014-07-01 4-membered ring carboxamides used as nematicides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57025B1 true RS57025B1 (sr) 2018-05-31

Family

ID=51033215

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180343A RS57025B1 (sr) 2013-07-08 2014-07-01 4-očlani prstenovi karboksamida koji se koriste kao nematicidi

Country Status (26)

Country Link
US (2) US9867371B2 (sr)
EP (1) EP3019476B1 (sr)
JP (1) JP6530388B2 (sr)
KR (1) KR102287817B1 (sr)
CN (1) CN105431414B (sr)
AP (1) AP2015008958A0 (sr)
AU (1) AU2014289431B2 (sr)
BR (1) BR112016000209B1 (sr)
CA (1) CA2917264C (sr)
CL (1) CL2016000017A1 (sr)
DK (1) DK3019476T3 (sr)
EA (1) EA031748B1 (sr)
EC (1) ECSP16000724A (sr)
ES (1) ES2664302T3 (sr)
HU (1) HUE037057T2 (sr)
JO (1) JO3433B1 (sr)
LT (1) LT3019476T (sr)
MX (1) MX365770B (sr)
MY (1) MY183895A (sr)
PH (1) PH12015502814B1 (sr)
PL (1) PL3019476T3 (sr)
PT (1) PT3019476T (sr)
RS (1) RS57025B1 (sr)
UA (1) UA117251C2 (sr)
UY (1) UY35643A (sr)
WO (1) WO2015003951A1 (sr)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3019476T3 (en) * 2013-07-08 2018-04-16 Syngenta Participations Ag 4-membered ring carboxamides used as nematicides
CN105452225B (zh) * 2013-08-13 2018-07-06 先正达参股股份有限公司 作为杀线虫剂的环丁基甲酰胺化合物
WO2016066644A1 (en) * 2014-10-29 2016-05-06 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft N-(phenylcycloalkyl)carboxamides and n-(phenylcycloalkyl)thiocarboxamides as fungicides
US20200087271A1 (en) * 2016-12-20 2020-03-19 Syngenta Participations Ag N-cyclobutyl-thiazol-5-carboxamides with nematicidal activity
EP3421455B1 (en) * 2017-06-29 2019-03-27 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Improved process for the preparation of chiral 3-amino-piperidins, useful intermediates for the preparation of tofacitinib
JP7250759B2 (ja) * 2017-08-09 2023-04-03 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 植物病原性微生物によるダイズ植物への侵入を防除又は防止する方法
JP7337797B2 (ja) * 2017-11-16 2023-09-04 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 鏡像異性的に及びジアステレオマー的に富化したシクロブタンアミン及びアミドの調製方法
MA51275A (fr) * 2017-12-20 2021-03-31 Syngenta Participations Ag Procédés de lutte ou de prévention de l'infestation de plantes légumières, tomates et pommes de terre par des microorganismes phytopathogènes
AR114251A1 (es) * 2018-02-13 2020-08-12 Syngenta Participations Ag Formas cristalinas de n-[2-(2,4-diclorofenil)ciclobutil]-2-(trifluorometl)piridin-3-carboxamida
WO2020058160A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Syngenta Participations Ag Methods of controlling or preventing infestation of cereal plants by the phytopathogenic microorganism fusarium pseudograminearum
GB201818113D0 (en) 2018-11-06 2018-12-19 Syngenta Participations Ag Process
US20220117227A1 (en) 2019-01-23 2022-04-21 Syngenta Crop Protection Ag Methods of controlling or preventing infestation of soybean plants by phytopathogenic microorganisms
EP3914078A1 (en) * 2019-01-23 2021-12-01 Syngenta Crop Protection AG Methods of controlling or preventing infestation of corn plants by phytopathogenic microorganisms
US12575569B2 (en) 2019-01-23 2026-03-17 Syngenta Crop Protection Ag Methods of controlling or preventing infestation of rice plants by the phytopathogenic microorganism Gibberella fujikuroi
CR20220135A (es) 2019-10-02 2022-06-02 Syngenta Crop Protection Ag Métodos de control o prevención de la infestación de plantas de plátano por microorganismos fitopatógenos del género pseudocercospora
CA3161215A1 (en) * 2019-12-10 2021-06-17 Jon HAMILL Methods of controlling or preventing infestation of plants by a phytopathogenic microorganism of the genus macrophomina spp
BR112022011245A2 (pt) * 2019-12-10 2022-09-06 Syngenta Crop Protection Ag Métodos de controle ou prevenção de infestação de plantas de amendoim por microrganismos fitopatogênicos
JP7681606B2 (ja) * 2020-01-30 2025-05-22 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト バナナ植物におけるパナマ病を防除するか又は防止する方法
EP4199721B1 (en) * 2020-08-19 2024-08-07 Syngenta Crop Protection AG Methods of controlling or preventing infestation of plants by plant-parasitic nematodes of the genus aphelenchoides spp., especially aphelenchoides besseyi
WO2022073797A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Basf Se Mixtures containing cyclobutrifluram
US20240057600A1 (en) 2020-12-17 2024-02-22 Syngenta Crop Protection Ag Methods for controlling or preventing infestation of plants by a phytopathogenic microorganism of the genus aspergillus
UY39674A (es) 2021-03-19 2022-10-31 Syngenta Crop Protection Ag Nueva composición de concentrado en suspensión de ciclobutrifluram acuosa.
JP7839181B2 (ja) * 2021-03-19 2026-04-01 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト シクロブトリフルラム懸濁液濃縮組成物
JP2024516912A (ja) 2021-05-14 2024-04-17 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト 昆虫、ダニ目及び線虫有害生物の防除
JP2024517342A (ja) 2021-05-14 2024-04-19 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト 種子処理組成物
EP4169382A1 (en) 2021-10-22 2023-04-26 Bayer AG Use of cyclobutrifluram for the reduction of mycotoxin contamination in plants
CN113994979A (zh) * 2021-10-25 2022-02-01 山东农业大学 一种防治松材线虫及其媒介昆虫松墨天牛的CuBTC纳米农药制剂
WO2023072785A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Syngenta Crop Protection Ag Fungicidal compositions
WO2023072784A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Syngenta Crop Protection Ag Fungicidal compositions comprising fludioxonil
PY22108501A (es) 2021-12-21 2023-07-04 Syngenta Crop Protection Ag "composición agroquímica"
PY22108518A (es) 2021-12-21 2023-07-04 Syngenta Crop Protection Ag "composición agroquímica estable a alta temperatura"
CN114208839A (zh) * 2021-12-23 2022-03-22 青岛海利尔生物科技有限公司 一种杀线虫组合物及其用途
CN114163382B (zh) * 2021-12-23 2024-02-27 海利尔药业集团股份有限公司 一种环丁酰胺类化合物或其作为农药可接受的盐、组合物及其用途
WO2024110462A1 (en) 2022-11-24 2024-05-30 Syngenta Crop Protection Ag Compositions and methods for improving soil microbial populations
KR20250111167A (ko) 2022-11-24 2025-07-22 신젠타 크롭 프로텍션 아게 식물 특성의 개선 방법
KR20250129055A (ko) 2022-12-30 2025-08-28 신젠타 크롭 프로텍션 아게 4-원 고리 카르복사미드 화합물을 포함하는 조성물
WO2024173196A1 (en) * 2023-02-17 2024-08-22 Merck Sharp & Dohme Llc Plasma kallikrein inhibitors
WO2025026292A1 (zh) * 2023-08-02 2025-02-06 青岛清原化合物有限公司 四元环酰胺类化合物及其应用
CN118047694A (zh) * 2023-09-07 2024-05-17 青岛清原化合物有限公司 四元环酰胺类化合物及其应用
CN119638618A (zh) * 2023-09-16 2025-03-18 青岛清原化合物有限公司 一种四元环酰胺类化合物及其应用
CN119707924A (zh) * 2023-09-27 2025-03-28 青岛清原化合物有限公司 一种四元环酰胺类化合物及其应用
CN120004791A (zh) * 2023-11-14 2025-05-16 青岛清原化合物有限公司 四元环酰胺类化合物及其应用
WO2026027608A1 (en) 2024-08-02 2026-02-05 Syngenta Crop Protection Ag Methods for controlling or preventing infestation of plants by a phytopathogenic microorganism of the genus alternaria
WO2026027609A1 (en) 2024-08-02 2026-02-05 Syngenta Crop Protection Ag Methods for controlling or preventing infestation of plants by a phytopathogenic microorganism of the genus ustilaginoidea
WO2026114952A1 (en) 2024-11-27 2026-06-04 Syngenta Crop Protection Ag Methods for controlling or preventing infestation of plants by a phytopathogenic microorganism of the genus pseudopyrenochaeta

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR8600161A (pt) 1985-01-18 1986-09-23 Plant Genetic Systems Nv Gene quimerico,vetores de plasmidio hibrido,intermediario,processo para controlar insetos em agricultura ou horticultura,composicao inseticida,processo para transformar celulas de plantas para expressar uma toxina de polipeptideo produzida por bacillus thuringiensis,planta,semente de planta,cultura de celulas e plasmidio
DE3704261A1 (de) 1987-02-12 1988-08-25 Bayer Ag 1-(2,4-difluorphenyl)-1-(1-fluorcyclopropyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethan-1-01
US5169629A (en) 1988-11-01 1992-12-08 Mycogen Corporation Process of controlling lepidopteran pests, using bacillus thuringiensis isolate denoted b.t ps81gg
CA2005658A1 (en) 1988-12-19 1990-06-19 Eliahu Zlotkin Insecticidal toxins, genes encoding these toxins, antibodies binding to them and transgenic plant cells and plants expressing these toxins
GB8910624D0 (en) 1989-05-09 1989-06-21 Ici Plc Bacterial strains
CA2015951A1 (en) 1989-05-18 1990-11-18 Mycogen Corporation Novel bacillus thuringiensis isolates active against lepidopteran pests, and genes encoding novel lepidopteran-active toxins
EP0427529B1 (en) 1989-11-07 1995-04-19 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Larvicidal lectins and plant insect resistance based thereon
IL102548A (en) * 1991-08-02 1998-08-16 Medivir Ab Thiourea derivatives for use in the preparation of medicaments for the inhibition of hiv and the treatment of aids and some such novel compounds
UA48104C2 (uk) 1991-10-04 2002-08-15 Новартіс Аг Фрагмент днк, який містить послідовність,що кодує інсектицидний протеїн, оптимізовану для кукурудзи,фрагмент днк, який забезпечує направлену бажану для серцевини стебла експресію зв'язаного з нею структурного гена в рослині, фрагмент днк, який забезпечує специфічну для пилку експресію зв`язаного з нею структурного гена в рослині, рекомбінантна молекула днк, спосіб одержання оптимізованої для кукурудзи кодуючої послідовності інсектицидного протеїну, спосіб захисту рослин кукурудзи щонайменше від однієї комахи-шкідника
US5530195A (en) 1994-06-10 1996-06-25 Ciba-Geigy Corporation Bacillus thuringiensis gene encoding a toxin active against insects
EP1114030B1 (en) 1998-09-15 2005-06-01 Syngenta Participations AG Pyridine ketones useful as herbicides
KR100581163B1 (ko) 2000-08-25 2006-05-22 신젠타 파티서페이션즈 아게 하이브리드 바실러스 튜린지엔시스 독소, 이를 암호화하는 핵산 및 이를 사용한 해충의 방제방법
TWI281478B (en) 2000-10-11 2007-05-21 Sumitomo Bakelite Co Die-attaching paste and semiconductor device
US7230167B2 (en) 2001-08-31 2007-06-12 Syngenta Participations Ag Modified Cry3A toxins and nucleic acid sequences coding therefor
AU2002361696A1 (en) 2001-12-17 2003-06-30 Syngenta Participations Ag Novel corn event
EP1388535A1 (en) 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
WO2005103006A1 (en) 2004-04-26 2005-11-03 Bayer Cropscience Sa 2-pyridinylcycloalkylcarboxamide derivatives useful as fungicides
EP1591442A1 (en) 2004-04-26 2005-11-02 Bayer CropScience S.A. 2-Pyridinycycloalkylbenzamide derivatives and their use as fungicides
DE102005007160A1 (de) 2005-02-16 2006-08-24 Basf Ag Pyrazolcarbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel zur Bekämpfung von Schadpilzen
JP2008545637A (ja) 2005-05-18 2008-12-18 バイエル・クロツプサイエンス・エス・アー ２−ピリジニルシクロアルキルベンズアミド誘導体及び殺菌剤としてのそれらの使用
JP2008545638A (ja) 2005-05-18 2008-12-18 バイエル・クロツプサイエンス・エス・アー 殺菌剤としての新規２−ピリジニルシクロアルキルカルボキサミド誘導体
ATE489372T1 (de) 2005-10-25 2010-12-15 Syngenta Participations Ag Als mikrobiozide geeignete heterocyclische amidderivate
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
CL2008001647A1 (es) 2007-06-08 2008-10-10 Syngenta Participations Ag Compuestos derivados de feniletil-amida de acido-1h-pirazol-4-carboxilico; compuestos derivados de (feniletil)amina; metodo para controlar o prevenir la infestacion de plantas por parte de microorganismos fitopatogenos; y composicion para el control
KR101178674B1 (ko) 2007-10-04 2012-08-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 사이클로프로필 아릴 아마이드 유도체 및 이의 용도
TWI508962B (zh) 2009-04-22 2015-11-21 Du Pont 氮雜環醯胺之固體形態
WO2011051243A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 Bayer Cropscience Ag Active compound combinations
WO2011150094A2 (en) 2010-05-25 2011-12-01 The Regents Of The University Of California Tumor suppression compositions
EP2773203A1 (en) 2011-11-02 2014-09-10 Bayer Intellectual Property GmbH Compounds with nematicidal activity
EP2644595A1 (en) 2012-03-26 2013-10-02 Syngenta Participations AG. N-Cyclylamides as nematicides
UY35543A (es) * 2013-04-30 2014-11-28 Bayer Cropscience Ag N-(fenilcicloalquil)carboxamidas y n-(fenilcicloalquil)tiocarboxamidas nematicidas
DK3019476T3 (en) * 2013-07-08 2018-04-16 Syngenta Participations Ag 4-membered ring carboxamides used as nematicides
AR114251A1 (es) * 2018-02-13 2020-08-12 Syngenta Participations Ag Formas cristalinas de n-[2-(2,4-diclorofenil)ciclobutil]-2-(trifluorometl)piridin-3-carboxamida

Also Published As

Publication number Publication date
ES2664302T3 (es) 2018-04-19
WO2015003951A1 (en) 2015-01-15
PH12015502814B1 (en) 2019-02-06
PL3019476T3 (pl) 2018-05-30
CN105431414B (zh) 2018-06-15
USRE50724E1 (en) 2026-01-06
KR20160029089A (ko) 2016-03-14
JO3433B1 (ar) 2019-10-20
CL2016000017A1 (es) 2016-06-10
DK3019476T3 (en) 2018-04-16
LT3019476T (lt) 2018-04-10
MX2015017937A (es) 2016-04-26
EA201600091A1 (ru) 2016-06-30
KR102287817B1 (ko) 2021-08-09
MY183895A (en) 2021-03-17
BR112016000209B1 (pt) 2021-10-13
PT3019476T (pt) 2018-03-27
UY35643A (es) 2015-02-27
HUE037057T2 (hu) 2018-08-28
CA2917264A1 (en) 2015-01-15
JP6530388B2 (ja) 2019-06-12
US20160157485A1 (en) 2016-06-09
UA117251C2 (uk) 2018-07-10
AU2014289431A1 (en) 2016-01-21
MX365770B (es) 2019-06-13
US9867371B2 (en) 2018-01-16
CA2917264C (en) 2020-08-18
BR112016000209A2 (sr) 2017-07-25
AU2014289431B2 (en) 2018-01-18
EP3019476A1 (en) 2016-05-18
EP3019476B1 (en) 2018-01-17
EA031748B1 (ru) 2019-02-28
PH12015502814A1 (en) 2016-03-21
JP2016528201A (ja) 2016-09-15
CN105431414A (zh) 2016-03-23
AP2015008958A0 (en) 2015-12-31
ECSP16000724A (es) 2018-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102287817B1 (ko) 살선충제로서 사용되는 4 원 고리 카복스아미드
CN104203916B (zh) 作为杀线虫剂的n‑环酰胺
US10207985B2 (en) Compounds
EP3558956B1 (en) N-cyclobutyl-thiazol-5-carboxamides with nematicidal activity
BR112016000991B1 (pt) piridina-2- carboxamidas, seus processo para a preparação e composição pesticidas compreendendo, bem como método para a proteção de colheitas e de material de propagação de plantas úteis contra danos causados por pragas de nematódeos
CN105026379B (zh) 新颖的化合物
WO2015040141A1 (en) Cyclobutylcarboxamides as nematicides