RS57058B1 - Ekr inhibitori i postupci primene - Google Patents

Ekr inhibitori i postupci primene

Info

Publication number
RS57058B1
RS57058B1 RS20180373A RSP20180373A RS57058B1 RS 57058 B1 RS57058 B1 RS 57058B1 RS 20180373 A RS20180373 A RS 20180373A RS P20180373 A RSP20180373 A RS P20180373A RS 57058 B1 RS57058 B1 RS 57058B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
10hetaryl
compound
10aryl
substituted
unsubstituted
Prior art date
Application number
RS20180373A
Other languages
English (en)
Inventor
Liansheng Li
Tao Wu
Jun Feng
Pingda Ren
Yi Liu
Original Assignee
Kura Oncology Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kura Oncology Inc filed Critical Kura Oncology Inc
Publication of RS57058B1 publication Critical patent/RS57058B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Opis
STANJE TEHNIKE
[0001] ERK kinaze su serin/treonin kinaze koji posreduju intracelularne puteve transdukcije signala uključene u rast, napredovanje i metastazu tumora. ERK je uključen u Ras/Raf/MEK/ERK puteve, koji imaju centralnu ulogu u regulisanju ćelijskih procesa prenošenjem ekstracelularnih signala iz ligandom vezanih receptora tirozin kinaza na ćelijskoj površini (RTK) kao što su ErbB (npr. EGFR, Her-2, itd.), VEGF, PDGF i FGF receptor tirozin kinaze. Aktivacija RTK pokreće seriju fosforilacionih događaja, počev od aktivacije Ras-a, nakon čega sledi regrutacija i aktivacija Raf-a. Aktivirani Raf zatim fosforiliše MAP kinazu kinazu (MEK) 1/2, koja zatim fosforiliše ERK 1/2. ERK fosforilacija od strane MEK-a se javlja na Y204 i T202 za ERK1 i Y185 i T183 za ERK2 (Ahn i dr., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). Fosforilovani ERK dimeriše i translokira i akumulira u jezgru (Khokhlatchev i dr., Cell 1998, 93, 605-615). U jezgru ERK je uključen u nekoliko važnih ćelijskih funkcija, uključujući, ali ne ograničavajući se samo na nuklearni transport, transdukciju signala, popravku DNK, sklapanje nukleozoma i translokaciju, i obradu i translaciju mRNK (Ahn i dr., Molecular Cell 2000, 6, 1343-1354). ERK2 fosforiliše mnoštvo regulatornih proteina, uključujući proteinske kinaze Rsk90 i MAPKAP2 ((Bjorbaek i dr., 1995, J. Biol. Chem. 270, 18848; Rouse i dr., 1994, Cell 78, 1027), i transkripcione faktore kao što su ATF2, Elk-1, c-Fos i c-Mic (Raingeaud i dr., 1996, Mol. Cell Biol.16, 1247; Chen i dr., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90, 10952; Oliver i dr., 1995, Proc. Soc. Exp. Biol. Med.210, 162). Sve u svemu, tretiranje ćelija sa faktorima rasta dovodi do aktivacije ERK1 i ERK2 što dovodi do proliferacije i, u nekim slučajevima, diferencijacije (Lewis i dr., Adv. Cancer Res.1998, 74, 49-139).
[0002] Veliki broj studija pokazao je da genetske mutacije i/ili prekomerno eksprimiranje proteinskih kinaza na Ras/Raf/MEK/ERK putevima dovode do nekontrolisane proliferacije ćelija i formiranja tumora kod proliferativnih bolesti kao što je rak. Na primer, neki rakovi sadrže mutacije koje rezultuju kontinuiranim aktiviranjem ovog puta zbog kontinuirane proizvodnje faktora rasta. Druge mutacije mogu dovesti do defekata u deaktivaciji aktiviranog GTP-vezanog Ras kompleksa, što ponovo dovodi do aktivacije puta MAP kinaze. Mutirani, onkogeni oblici Ras se nalaze u 50% raka debelog creva i >90% raka pankreasa, kao i kod mnogih drugih vrsta karcinoma (Kohl i dr., Science 1993, 260, 1834-1837). Nedavno su mutacije bRaf identifikovane kod više od malignih melanoma (60%), karcinoma štitaste žlezde (više od 40%) i kolorektalnih karcinoma. Ove mutacije u bRaf-u rezultuju konstitutivno aktivnom Ras/Raf/MEK/ERK kinaznom kaskadom. Studije primarnih tumorskih uzoraka i ćelijskih linija takođe su pokazale konstitucionalno ili prekomerno aktiviranje Ras/Raf/MEK/ERK kinaza puta kod kancera pankreasa, debelog creva, pluća, jajnika i bubrega (Hoshino, R. i dr., Oncogene 1999, 18, 813-822). Dalje, pokazalo se da je ERK2 imao ulogu u negativnoj kontroli rasta ćelija raka dojke (Frey and Mulder, 1997, Cancer Res.57, 628) i prijavljeno je hipereksprimiranje ERK2 kod karcinoma dojke kod ljudi (Sivaraman i dr., 1997, J Clin. Invest. 99, 1478). Aktivirani ERK2 takođe je impliciran u proliferaciji ćelija glatkih mišića stimulisanih endotelinom, što ukazuje na ulogu ove kinaze kod astme (Whelchel i dr., 1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.16, 589). WO2008/156739 opisuje heterociklične derivate kao inhibitore ERK.
[0003] S obzirom na mnoštvo uzvodnih (npr. Ras, Raf) i nizvodnih (npr. ATF2, c-Fos, c-Myc) signalnih proteina na Raf/Ras/MEK/ERK putu koji su uključeni u širok opseg poremećaja, uključujući, ali ne ograničavajući se na, rak, ERK se pojavio kao glavna meta za razvoj lekova.
SAŽETAK PRONALASKA
[0004] Prema tome, postoji značajna potreba za inhibitore ERK, farmaceutske sastave koje sadrže takav ERK inhibitor i upotrebu takvih ERK inhibitora za lečenje i/ili dijagnozu različitih oboljenja. Ovaj pronalazak se bavi ovom potrebom i pruža i povezane prednosti.
[0005] U jednom aspektu, pronalazak pruža jedinjenje Formule II-E:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; gde:
R1je
od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R10ili R11supstituenata;
R21je vodonik, halogen, -OH, -CF3, -OCF3, -OR<31>, -NR<31>R<32>, -C(O)R<31>, -CO2R<31>, -C(=O)NR<31>,-NO2, -CN, -S(O)R, -SONRR, -NRC(=O)R, -NRC(=O)ili, -NRC(=O)NRR,-NRS(O)R, -C(=S)OR<31>, -C(=O)SR<31>, -NR<31>C(=NR<32>)NR<32>R<33>, -NR<31>C(=NR<32>)OR<33>,-NR<31>C(=NR<32>)SR<33,>-OC(=O)OR<33>, -OC(=O)NR<31>R<32>, -OC(=O)SR<31>, -SC(=O)SR<31>, -P(O)OR<31>OR<32>,-SC(=O)NR<31>R<32>, -L-C1-10alkil, -L-C2-10alkenil, -L-C2-10alkinil, -L-C1-10heteroalkil, -L-C3-10aril, -L-C1-10hetaril, -L-C3-10cikloalkil, -L-C1-10heterociklil, -LC1-10alkil-C3-10aril, -L-C1-10alkil-C1-10hetaril, -L-C1-10alkil-C3-10cikloalkil, -L-C1-10alkil-C1-10heterociklil, -LC2-10alkenil-C3-10aril, -L-C2-10alkenil-C1-10hetaril, -L-C2-10alkenil-C3-10cikloalkil, -L-C2-10alkenilC1-10heterociklil, -L-C2-10alkinil-C3-10aril, -L-C2-10alkinil-C1-10hetaril, -L-C2-10alkinil-C3-10cikloalkil, -L-C2-10alkinil-C1-10heterociklil,-L-C1-10alkoksi-C3-10aril, -L-C1-10alkoksi-C1-10hetaril, -L-C1-10alkoksi-C3-10cikloalkil, -L-C1-10alkoksi-C1-10heterociklil, -L-C1-10heteroalkil-C3-10aril, -L-C1-10heteroalkil-C1-10hetaril,-L-C1-10heteroalkil-C3-10cikloalkil, -L-C1-10heteroalkil-C1-10heterociklil, -L-C3-10aril-C1-10alkil, -L-C3-10aril-C2-10alkenil, -L-C3-10aril-C2-10alkinil, -L-C3-10aril-C1-10hetaril, -L-C3-10aril-C3-10cikloalkil, -L-C3-10aril-C1-10heterociklil, -L-C1-10hetaril-C1-10alkil, -L-C1-10hetaril-C2-10alkenil, -L-C1-10hetaril-C2-10alkinil, -L-C1-10hetaril-C3-10aril,-L-C1-10hetaril-C3-10cikloalkil, -L-C1-10hetaril-C1-10heterociklil, -L-C3-10cikloalkil-C1-10alkil, -L-C3-10cikloalkil-C2-10alkenil, -L-C3-10cikloalkil-C2-10alkinil, -L-C3-10cikloalkil-C3-10aril, -LC3-10cikloalkil-C1-10hetaril, -L-C3-10cikloalkil-C1-10heterociklil, -L-C1-10heterociklil-C1-10alkil, -LC1-10heterociklil-C2-10alkenil, -L-C1-10heterociklil-C2-10alkinil, -L-C1-10heterociklil-C3-10aril, -LC1-10heterociklil-C1-10hetaril, ili -L-C1-10heterociklil-C3-10cikloalkil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata;
L je veza, -O-, -N(R)-, -S(O)0-2-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)N(R)-,-N(R)C(=O)-, -NRC(=O)O-, -NR<31>C(=O)NR<32>-, -NR<31>S(O)0-2- -S(O)0-2N(R<31>)-, -C(=S)O-,-C(=O)S-, -NR<31>C(=NR<32>)NR<32>-, -NR<31>C(=NR<32>)O-, -NRC(=NR)S-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NR-, - OC(=O)S-, -SC(=O)S-, -P(O)ORO-, ili -SC(=O)NR-; R72je vodonik, -C1-10alkil, -C2-10alkenil, -C2-10alkinil, -C1-10heteroalkil, -C3-10aril, -C1-10hetaril, -C3-10cikloalkil, -C1-10heterociklil, -OH, -CF3, -C(O)R<31>, -CO2R<31>, -C(=O)NR<31>, -S(O)0-2R<31>, - C(=S)OR<31>, -C(=O)SR<31>; R10je -C1-10alkil, -C2-10alkenil, -C2-10alkinil, -C1-10heteroalkil, -C3-10aril, -C1-10hetaril, -C3-10cikloalkil, -C1-10heterociklil, opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R11supstituenata; R11i R12su nezavisno vodonik, halogen, -C1-10alkil, -C2-10alkenil, -C2-10alkinil, -C1-10heteroalkil, -C3-10aril, -C1-10hetaril, -C3-10cikloalkil, -C1-10heterociklil, -OH, -CF3, -OCF3, -OR<31>, - NR<31>R<32>, -C(O)R<31>, -CO2R<31>, -C(=O)NR<31>, -NO2, -CN, -S(O)0-2R<31>, -SO2NR<31>R<32>, -NR<31>C(=O)R<32>,-NR<31>C(=O)OR<32>, -NR<31>C(=O)NR<32>R<33>, -NR<31>S(O)0-2R<32>, -C(=S)OR<31>, -C(=O)SR<31>, -NR<31>C(=NR<32>)NR<32>R<33>, -NR<31>C(=NR<32>)OR<33>, -NR<31>C(=NR<32>)SR<33>, -OC(=O)OR<33>, -OC(=O)NR<31>R<32>, -OC(=O)SR<31>, -SC(=O)SR<31>, -P(O)OR<31>OR<32>, ili -SC(=O)NR<31>NR<32>;
svaki od R<31>, R<32>i R<33>je nezavisno vodonik, halogen, -C1-10alkil, -C2-10alkenil, -C2-10alkinil, -C1-10heteroalkil, -C3-10aril, -C1-10hetaril, -C3-10cikloalkil, -C1-10heterociklil, ili R<31>zajedno sa R<32>formiraju heterociklični prsten. U nekim otelotvorenjima Formule II-E, R21je izabran iz grupe koju čine -L-C1-10heteroalkil, -L-C3-10aril, -L-C1-10hetaril, -L-C3-10cikloalkil, i -L-C1-10heterociklil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata; i gde je L veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L- C1-10hetaril nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata; i gde je L veza. U nekim otelotvorenjima, C1-10hetaril od R21sadrži jedan ili više atom azota. U nekim otelotvorenjima, C1-10hetaril od R21je izabran iz grupe koju čine pirazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, i piridazinil. U nekim otelotvorenjima, C1-10hetaril od R21je nesupstituisan. U drugim otelotvorenjima, C1-10hetaril ili R21je supstituisan sa jednim, dva ili tri nezavisna R12supstituenta. U nekim otelotvorenjima, svaki R12supstituent je nezavisno izabran iz grupe koju čine -C1-10alkil, -C2-10alkenil, -C2-10alkinil, -C1-10heteroalkil, -C3-10aril, -C1-10hetaril, -C3-10cikloalkil, -C1-10heterociklil, -OH, -CF3, -OCF3i -OR<31>; gde je svaki R<31>nezavisno vodonik ili -C1-10alkil. U daljim otelotvorenjima, svaki R12supstituent je nezavisno izabran iz grupe koju čine -Me, -Et, -i-Pr, -n-Pr, OH, -OMe, -OEt i -OPr.
[0006] U nekim otelotvorenjima Formule II-E, R72je H.
[0007] U još jednom aspektu, pronalazak pruža jedinjenje formule II-E za upotrebu u inhibiciji aktivnosti proteinske kinaze prisutne u ćeliji. U nekim otelotvorenjima, proteinska kinaza je ERK.
[0008] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje inhibira ERK pri vrednosti IC50 manjoj od oko 1000 nM. U drugim otelotvorenjima, jedinjenje inhibira ERK pri vrednosti IC50 manjoj od oko 100 nM. U daljem otelotvorenju, jedinjenje inhibira ERK pri vrednosti IC50 manjoj od oko 10 nM.
[0009] U nekim otelotvorenjima, kontaktni korak se odvija in vitro. U drugim otelotvorenjima, kontaktni korak se odvija in vivo.
[0010] Kao još jedan aspekt, pronalazak pruža jedinjenje formule II-E za upotrebu u lečenju kancera.
[0011] U nekim otelotvorenjima, poremećaj je rak odabran iz grupe koja se sastoji od raka dojke, raka pankreasa, raka ne-malih ćelija pluća (NSCLC), raka tiroidne žlezde, seminoma, melanoma, raka bešike, raka jetre, raka bubrega, mijelodisplastičnog sindroma (MDS), akutne mijelogene leukemije (AML) i kolorektalnog karcinoma. U daljem otelotvorenju, kancer je melanom ili kolorektalni kancer.
[0012] Ovaj pronalazak takođe pruža farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje opisano ovde i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje je prisutno u terapeutski efikasnoj količini. U nekim otelotvorenjima, sastav se formuliše u oralnoj dozi. U nekim otelotvorenjima, sastav se formuliše kao tableta ili kapsula.
[0013] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule II-E je jedinjenje izabrano od:
[0014] Dodatni aspekti i prednosti predmetne objave će biti jasne onima koji su kvalifikovani u ovoj struci iz sledećeg detaljnog opisa, pri čemu su prikazani i opisani samo ilustrativni aspekti predmetne objave. Kao što će se razumeti, predmetna objava omogućava druge i različitih aspekata, a više njenih detalja omogućavaju modifikacije u različitim očiglednim aspektima, sve bez odstupanja od objave. Shodno tome, crteži i opis treba posmatrati kao ilustrativne prirode, a ne kao restriktivne.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0015] Nove karakteristike pronalaska su izričito predstavljene u priloženim patentnim zahtevima. Bolje razumevanje karakteristika i prednosti sadašnjeg pronalaska dobiće se uz pomoć sledećeg detaljnog opisa koji sadrži ilustrativne primere u kojima se koriste principi pronalaska i prateći crteži:
Na Slici 1 prikazani su biološki podaci od inhibicije ERK kinaze, p90RSK ELISA i analiza ćelijske proliferacije za jedinjenja koja su predviđena pronalaskom, gde se koriste sledeći simboli: (veće od 1000nM), + (250nM do 1000nM), + (50 nM do 250 nM), i +++ (manje od 50 nM).
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0016] Iako su poželjna otelotvorenja predmetnog pronalaska prikazana i opisana ovde, biće očigledno onima koji su stručnjaci u oblasti, da se takva otelotvorenja pružaju samo kao primer. Brojne varijacije, promene i zamene biće jasne stručnjacima bez odstupanja od pronalaska. Treba shvatiti da različite alternative otelotvorenjima pronalaska opisane ovde mogu biti korišćene u praksi pronalaska. Namereno je da sledeći patentni zahtevi definišu obim pronalaska i da se time pokrivaju postupci i strukture unutar područja ovih zahteva i njihovih ekvivalenata.
[0017] Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni pojmovi koji se ovde koriste imaju isto značenje kao što se obično shvata u struci kojoj pripada ovaj pronalazak.
[0018] Kao što se koristi u specifikaciji i zahtevima, oblici jednine uključuju i oblike množine, osim ako kontekst jasno ne diktira drugačije.
[0019] Izraz „efikasna količina“ ili „terapeutski efektivna količina“ odnosi se na količinu jedinjenja opisanog ovde, koja je dovoljna da utiče na planiranu primenu uključujući, ali ne ograničavajući se na lečenje bolesti, kako je definisano u nastavku. Terapeutski efikasna količina može varirati u zavisnosti od nameravane primene (in vitro ili in vivo) ili od pacijenta i bolesnog stanja koja se tretira, npr. težine i starosti pacijenta, težine bolesnog stanja, načina primene i slično, koje lako može odrediti stručnjak. Izraz se odnosi i na dozu koja će indukovati određeni odgovor u ciljanim ćelijama, npr. smanjenje adhezije trombocita i/ili ćelijske migracije. Specifična doza će se razlikovati u zavisnosti od odabranih jedinjenja, režima doziranja koje treba pratiti, da li se primenjuje u kombinaciji sa drugim jedinjenjima, vremenom primene, tkivom na koji se primenjuje, i sistemom fizičke distribucije u kojoj se nalazi nosi.
[0020] Kad se ovde koristi, „tretiranje“ ili „lečenje“ ili „palijacija“ ili „poboljšanje“ se upotrebljavaju naizmenično. Ovi izrazi odnose se na pristup za dobijanje korisnih ili željenih rezultata, uključujući ali ne ograničavajući se na terapeutsku korist i/ili profilaktičku korist. Terapijskim koristima podrazumeva se iskorenjivanje ili poboljšanje osnovnog poremećaja koji se tretira. Takođe, terapeutska korist se postiže iskorenjivanjem ili poboljšanjem jednog ili više fizioloških simptoma povezanih sa osnovnim poremećajima, tako da se kod pacijenta primećuje poboljšanje, bez obzira na to što pacijent može i dalje biti pogođen osnovnim poremećajem. Za profilaktičku korist, smeše se mogu davati pacijentu koji je pod rizikom od razvoja određene bolesti, ili pacijentu koji se žali na jedan ili više fiziološki simptom bolesti, iako možda nije dijagnostifikovan da ima ovu bolest.
[0021] „Terapeutski efekat“, kako se ovaj izraz koristi ovde, obuhvata terapeutsku korist i/ili profilaktičku korist kao što je gore opisano. Profilaktički efekat uključuje odlaganje ili uklanjanje pojave bolesti ili stanja, odlaganje ili otklanjanje pojave simptoma bolesti ili stanja, usporavanje, zaustavljanje ili preokretanje progresije bolesti ili stanja ili bilo koje njihove kombinacije.
[0022] Izraz „istovremena primena“, „dati u kombinaciji sa“ i njihovi gramatički ekvivalenti, kako se ovde koriste, obuhvataju primenu dva ili više agensa na životinju, tako da su i agensi i/ili njihovi metaboliti prisutni istovremeno. Zajedničko primenjivanje podrazumeva istovremenu primenu u odvojenim sastavima, primenu u različito vreme u odvojenim sastavima ili primenu u sastavu u kom su prisutni oba sredstva.
[0023] Izraz „farmaceutski prihvatljiva so“ odnosi se na soli izvedene iz različitih organskih i neorganskih kontrajona dobro poznatih u struci i uključuju, samo kao primer, natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, amonijum, tetraalkilamonijum i slično, kada molekul sadrži kiselu funkcionalnost; i kada molekul sadrži baznu funkcionalnost, soli organskih ili neorganskih kiselina, kao što su hidrohlorid, hidrobromid, tartarat, mesilat (metan sulfonat), etan sulfonat, acetat, maleat, oksalat, fosfat i slično. U jedinjenju sa više od jednog baznog dela, više od jednog baznog dela može se pretvoriti u oblik soli, uključujući, ali ne ograničavajući se na, bis- ili tris-so. Alternativno, jedinjenje koje ima više od jednog baznog dela može formirati su samo u jednom od baznih delova.
[0024] Izrazi „antagonist“ i „inhibitor“ se koriste međusobno zamenjivo, i odnose se na jedinjenje koje ima sposobnost da inhibira biološku funkciju ciljanog proteina, bilo da se inhibira aktivnost ili eksprimiranje ciljanog proteina. Shodno tome, izrazi „antagonist“ i „inhibitori“ su definisani u kontekstu biološke uloge ciljanog proteina. Iako preferirani antagonisti ovde specifično interakuju sa metom (npr. vezivanja), jedinjenja koja inhibiraju biološku aktivnost ciljanog proteina interakcijom sa drugim članovima signala prenosa signala od kojih je ciljani protein član, takođe su specifično uključeni u ovu definiciju . Poželjna biološka aktivnost inhibirana od strane antagonista je povezana sa razvojem, rastom ili širenjem tumora.
[0025] Izraz „agonist“ kako se ovde koristi odnosi se na jedinjenje koje ima sposobnost da inicira ili poboljša biološku funkciju ciljanog proteina, bilo da se inhibira aktivnost ili eksprimiranje ciljanog proteina. Shodno tome, izraz „agonist“ je definisan u kontekstu biološke uloge ciljanog polipeptida. Iako poželjni agonisti ovde specifično interakuju sa metom (npr. vezivanja), jedinjenja koja iniciraju ili poboljšavaju biološku aktivnost ciljanog polipeptida interakcijom sa drugim članovima puta transdukcije signala od kojih je ciljani polipeptid član takođe su posebno uključeni u ovu definiciju.
[0026] Kad se ovde koristi, „agens“ ili „biološki aktivni agens“ se odnosi na biološko, farmaceutsko ili hemijsko jedinjenje ili drugi deo. Neograničavajući primeri uključuju jednostavan ili složen organski ili neorganski molekul, peptid, protein, oligonukleotid, antitelo, derivat antitela, fragment antitela, derivat vitamina, ugljeni hidrat, toksin ili hemoterapeutsko jedinjenje. Razna jedinjenja se mogu sintetizovati, na primer, mali molekuli i oligomeri (npr., oligopeptidi i oligonukleotidi) i sintetička organska jedinjenja bazirana na različitim jezgrima. Pored toga, različiti prirodni izvori mogu da pruže jedinjenja za skrining, kao što su ekstrakti biljaka ili životinja i slično.
[0027] Pojam „izolovano jedinjenje“ ili „izolovan agens“ odnosi se na biološko, farmaceutsko ili hemijsko jedinjenje ili drugi deo koji je izolovan sa čistoćom većom od 90%.
[0028] „Transdukcija signala“ je proces tokom kog se stimulativni ili inhibitorni signali prenose u i unutar ćelija kako bi izazvali intracelularni odgovor. Modulator puta transdukcije signala se odnosi na jedinjenje koje modulira aktivnost jednog ili više ćelijskog proteina mapiranog na isti specifični put transdukcije signala. Modulator može povećati (agonist) ili potisnuti (antagonist) aktivnost molekula signalizacije.
[0029] „Agens protiv karcinoma“, „anti-tumorski agens“ ili „hemoterapeutski agens“ se odnosi na bilo koji agens koji je koristan u lečenju neoplastičnog stanja. Jedna klasa anti-kancerogenih agenasa sadrži hemoterapeutske agense. „Hemoterapija“ podrazumeva primenu jednog ili više hemoterapeutskih lekova i/ili drugih agenasa na pacijenta sa kancerom različitim postupcima, uključujući intravenozne, oralne, intramuskularne, intraperitonealne, intravesične, subkutane, transdermalne, bukalne ili inhalacije ili u obliku supozitorijuma.
[0030] Izraz „proliferacija ćelija“ odnosi se na fenomen kojim se broj ćelija promenio kao rezultat deljenja. Ovaj izraz takođe obuhvata rast ćelija pomoću koga se ćelijska morfologija promenila (npr. povećala po veličini) u skladu sa proliferativnim signalom.
[0031] Izraz „selektivna inhibicija“ ili „selektivno inhibiranje“ odnosi se na biološki aktivan agens da označi sposobnost agensa da preferencijalno smanjuje ciljanu signalizaciju u odnosu na signalizacijsku aktivnost van mete, putem direktne ili indirektne interakcije sa metom.
[0032] „ERK1 i/ili aktivnost ERK2“ koja se primenjuje na biološki aktivni agens odnosi se na sposobnost agensa da modulira transdukciju signala posredovanog sa ERK1 i/ili ERK2. Na primer, modulacija aktivnosti ERK1 i/ili ERK2 dokazana je izmenom signala iz Ras/Raf/MEK/ERK puta.
[0033] „Pacijent“ odnosi se na životinju, na primer na sisara, na primer na čoveka. Postupci opisani ovde mogu biti korisni kako za ljudsku terapiju, tako i za veterinarske primene. U nekim otelotvorenjima, pacijent je sisar. U nekim otelotvorenjima, pacijent je čovek.
[0034] „Terapija radijacijom“ podrazumeva izlaganje pacijenta, koristeći rutinske postupke i sastave poznate stručnjaku, na emitere zračenja, kao što su radionuklidi koji emituju alfa (npr. aktinijum i torijum radionuklide), emiteri zračenja sa niskim linearnim prenosom energije (LET) (tj. beta emiteri), emiteri pretvaračkih elektrona (npr. stroncijum-89 i samarijum-153-EDTMP, ili visokoenergetsko zračenje, uključujući ne ograničavajući se na x-zrake, gama zrake i neutrone.
[0035] „Prolek“ označava jedinjenje koje se može pretvoriti pod fiziološkim uslovima ili solvolizom u biološki aktivno jedinjenje opisano ovde. Prema tome, izraz „prolek“ se odnosi na prekursor biološki aktivnog jedinjenja koji je farmaceutski prihvatljiv. Prolek može biti neaktivan kada se daje pacijentu, ali se konvertuje in vivo u aktivno jedinjenje, na primer, hidrolizom. Jedinjenje proleka često nudi prednosti rastvorljivosti, kompatibilnosti tkiva ili odloženog oslobađanja u organizmu sisara (pogledati npr. Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam). Diskusija o prolekovima je data u Higuchi, T., i dr., „Pro-drugs as Novel Delivery Systems,“ A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, i u Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. Izraz „prolek“ takođe podrazumeva uključivanje bilo kog kovalentno vezanog nosača, koji oslobađa aktivno jedinjenje in vivo kada se takav prolek daje sisarskom pacijentu. Prolekovi aktivnog jedinjenja, kao što je ovde opisano, mogu biti pripremljeni modifikovanjem funkcionalnih grupa prisutnih u aktivnom jedinjenju na način da se modifikacije odvajaju, bilo u rutinskoj manipulaciji ili in vivo, do roditeljskog aktivnog jedinjenja. Prolekovi uključuju jedinjenja gde je hidroksi, amino ili merkapto grupa vezana za bilo koju grupu, kada se prolek aktivnog jedinjenja daje sisarskom pacijentu, rastvara se kako bi se formirala slobodna hidroksi, slobodna amino ili slobodna merkapto grupa, respektivno. Primeri prolekova uključuju, ali nisu ograničeni na, derivate acetata, formata i benzoata hidroksi funkcionalne grupe, ili acetamidne, formamidne i benzamidne derivate aminske funkcionalne grupe u aktivnom jedinjenju i slično.
[0036] Izraz „in vivo“ se odnosi na događaj koji se odvija u telu pacijenta.
[0037] Izraz „in vitro“ se odnosi na događaj koji se odvija izvan tela pacijenta. Na primer, in vitro test obuhvata bilo koji test koji se izvodi izvan analiziranog pacijenta. In vitro analize obuhvataju ćelijske analize u kojima su ćelije žive ili mrtve. In vitro analize takođe obuhvataju test bez ćelija u kom se ne koriste netaknute ćelije.
[0038] Osim ako nije drugačije naznačeno, veze imenovanog dela jedinjenja su najlevlji navedeni deo. To znači, naziv supstituenta počinje sa veznim delom, nastavlja se sa bilo kojim veznim delovima, a završava se sa terminalnim delom. Na primer, „-L-C1-10alkil-C3-10cikloalkil“ ima terminalnu grupu -C3-10-cikloalkil grupu prikačenu na vezujući -C1-10alkil deo koji je vezan za element L, koji je sam priključen na hemijsku vrstu koja nosi supstituent.
[0039] Osim ako nije drugačije naznačeno, strukture prikazane ovde takođe imaju za cilj uključivanje jedinjenja koja se razlikuju samo u prisustvu jednog ili više izotopski obogaćenog atoma. Na primer, jedinjenja koja imaju predmetne strukture osim za zamenu vodonika pomoću deuterijuma ili tricijuma ili zamene ugljenika sa<13>C- ili<14>C obogaćenim ugljenikom su u okviru ovog pronalaska.
[0040] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska takođe mogu sadržati neprirodne proporcije atomskih izotopa kod jednog ili više atoma koji čine takva jedinjenja. Na primer, jedinjenja se mogu radio obeležiti sa radioaktivnim izotopima, kao što su na primer tricijum (H), jod-125 (I) ili ugljenik-14 (C). Sve izotopske varijacije jedinjenja predmetnog pronalaska, bilo radioaktivne ili ne, obuhvaćene su u okviru ovog pronalaska.
[0041] Kad se ovde koristi, izraz „heteroatom“ ili „heteroatom prstena“ podrazumeva da uključuju kiseonik (O), azot (N), sumpor (S), fosfor (P) i silicijum (Si).
[0042] Kad se ovde koristi, izraz „alkil“ se koristi za označavanje alkila sa 1-10 ugljenika - to jest 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 ugljenika u ravnog ili razgranatoj konfiguraciji. U svim otelotvorenjima ovog pronalaska, izraz „alkil“ uključuje i razgranate i ravne lančane alkil grupe, ili njihovu kombinaciju. Alkil grupe su potpuno zasićene, nesupstituisane ili supstituisane i mogu uključivati di- i multivalentne radikale, koje imaju određeni broj atoma ugljenika (to jest C1-10znači jedan do deset ugljenika i C2-10znači dva do deset ugljenika). Tipične alkilne grupe su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek.butil, izobutil, terc-butil, n-pentil, izopentil, n-heksil, n-heptil, izooktil, nonil, decil i kao. Alkil je nesupstituisan ili supstituisan.
[0043] Izraz „alkenil“ se odnosi na ravnu ili razgranatu grupu lanca radikala ugljovodonika koja se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika, koja sadrži najmanje jednu dvostruku vezu i koja ima od dva do deset atoma ugljenika (tj. -C2-10alkenil). Kad god se ovde pojavljuje, numerički opseg kao što je „C2-10“ odnosi se na svaki broj u datom opsegu; Na primer, „C2-10alkenil“ označava da alkenil grupa može da se sastoji od 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, itd, do, i uključujući, 10 atoma ugljenika. U određenim otelotvorenjima, alkenil sadrži dva do osam atoma ugljenika (npr., -C2-8alkenil). U drugim otelotvorenjima, alkenil sadrži dva do pet atoma ugljenika (npr., -C2-5alkenil). Alkenil je vezan za ostatak molekula jedinstvenom vezom, na primer, etenil (tj. vinil), prop-1-enil (tj. Alil), but-1-enil, pent-1-enil, penta1, 4-dienil i slično. Alkenil je nesupstituisan ili supstituisan.
[0044] Izraz „alkinil“ se odnosi na ravnu ili razgranatu grupu lanca radikala ugljovodonika koja se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika, koja sadrži najmanje jednu trostruku vezu i koja ima od dva do deset atoma ugljenika (tj. -C2-10alkinil). Kad god se ovde pojavljuje, numerički opseg kao što je 10“ odnosi se na svaki broj u datom opsegu; Na primer, „C2-10alkinil“ označava da alkenil grupa
1
može da se sastoji od 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, itd, do, i uključujući, 10 atoma ugljenika. U određenim otelotvorenjima, alkinil sadrži dva do osam atoma ugljenika (npr., -C2-8alkinil). U drugim otelotvorenjima, alkinil sadrži dva do pet atoma ugljenika (npr., -C2-5alkinil). Alkinil je vezan za ostatak molekula jedinstvenom vezom, na primer, etenil (tj. vinil), prop-1-enil (tj. Alil), but-1-enil, pent-1-enil, penta1, 4-dienil i slično. Alkinil je nesupstituisan ili supstituisan.
[0045] Izraz „heteroalkil“ se odnosi na ravnu ili razgranatu grupu lanca radikala, koja se sastoji od najmanje jednog ugljenikovog atoma i najmanje jednog heteroatoma izabranog iz grupe koju čine O, N, P, Si i S, i gde azot, fosfor i sumpor mogu opciono biti oksidovani, a heteroatom azota može opciono biti kvaternizovan. Heteroatom(i) O, N, P i S i Si mogu biti postavljeni na bilo koji unutrašnji položaj heteroalkilne grupe ili na položaj na kom je alkil grupa vezana za ostatak molekula. Alkalni deo ostatka je nesupstituisan ili supstituisan. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, O-CH3, -O-CH2-CH3, i -CN. Do dva ili tri heteroatoma mogu biti uzastopna, kao što su, na primer, -CH2-NH-OCH3i -CH2-O-Si(CH3)3.. Slično tome, pojam „heteroalkilen“ po sebi ili kao deo drugog supstituenta označava dvovalentni radikal izveden iz heteroalkila, kao što je dato primerima, ali bez ograničavanja, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- and -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. Za heteroalkilenske grupe, heteroatomi mogu takođe da zauzimaju jedan ili oba terminusa lanca (npr., alkilenokso, alkilendioko, alkilenamino, alkilendiamino i slično). Još dalje, za alkilenske i heteroalkilenske vezujuće grupe, nikakva orijentacija vezujuće grupe ne implicira pravac u kom je zapisana formula grupe za povezivanje. Na primer, formula -C(O)OR’-predstavlja i -C(O)OR’- i -R’OC(O)-. Kao što je gore opisano, heteroalkilne grupe, kad se ovde koriste, uključuju one grupe koje su vezane za ostatak molekula kroz heteroatom, kao što su -C(O)R’, -C(O)NR’, -NR’R“, -OR’, -SR,’ i/ili -SO2R’. Kada se navodi „heteroalkil“, nakon čega sledi navođenje specifičnih heteroalkilnih grupa, kao što je -NR’R“ ili slično, biće shvaćeno da pojmovi heteroalkil i -NR’R“ nisu nepotrebni niti se međusobno isključuju, već se specifične heteroalkilne grupe navode kako bi se dodala jasnost.Tako se pojam „heteroalkil“ ne sme ovde tumačiti kao isključivanje specifičnih heteroalkilnih grupa, kao što su -NR’R“ ili slično.
[0046] Izraz „aromatski“ ili „aril“ odnosi se na aromatični radikal sa tri do 16 atoma ugljenika (npr., -C3-16aromatični ili -C3-16-aral) koji ima najmanje jedan prsten koji ima konjugovan pi-elektron sistem koji je karbociklični (npr., fenil, fluorenil i naftil). Kad god se ovde pojavljuje, numerički opseg kao što je „C3-10“ odnosi se na svaki broj u datom opsegu; Na primer, „-C3-10aril“ označava da se aril grupa može sastojati od 3 atoma prstena, 4 atoma prstena, itd. do, i uključujući, 10 atoma prstena. Izraz obuhvata monociklične ili poliklične prstenove (t.j., prstenovi koji dele susedne pare atoma prstena) grupe. Primeri arila uključuju, ali nisu ograničeni na, fenil, 4-hlorofenil, 4-fluorofenil, 4-bromofenil, 3-nitrofenil, 2-metoksifenil, 2-metilfenil, 3-metifenil, 4-metilfenil, 4-etilfenil, 2-metil-3-metoksifenil, 2,4-dibromofenil, 3,5-difluorofenil, 3,5-dimetilfenil, 2,4,6-trihlorofenil, 4-metoksifenil, naftil, 2-hloronaftil, 2,4-dimetoksinaftil, 4-(trifluorometil)naftil, 2-iodo-4-metilnaftil, i slično. Aril deo je nesupstituisan ili supstituisan.
[0047] Izraz „heteroaril“ ili alternativno „heteroaromatični“, „hetaril“, „heteroar“ ili „hetar“ se odnosi na aromatični radikal sa jednim do šesnaest ugljenikovih atoma (npr., -C1-16heteroaril) koji dalje uključuje jedna ili više heteroatom prstena izabran od azota, kiseonika i sumpora, a koji može biti monociklični, biciklični, triciklični ili tetraciklički sistem prstena. Kada se ovde pojavljuje, numerički opseg, kao što je „C1-10“, odnosi se na svaki broj u datom opsegu npr. „-C1-10heteril“ označava da heteroaril grupa može da se sastoji od 1 atoma ugljenika, 2 atoma ugljenika, itd., do, i uključujući, 10 atoma ugljenika. „N-sadržavajući heteroaromat“ ili „N- sadržavajući heteroaril“ deo se odnosi na aromatičnu grupu u kojoj je najmanje jedan od skeletnih atoma prstena atom azota. Polikiklična heteroaril grupa može biti spojena ili nefuziona. Heteroatom(i) u heteroarilnom radikalu opciono je oksidisan. Jedan ili više atom azota, ako su prisutni, opciono su kvaternizovani. Heteroaril je vezan za ostale molekuli kroz bilo koji atom prstena. Primeri heteroarila obuhvataju, ali nisu ograničeni na, azepinil, acridinil, benzimidazolil, benzindolil, 1,3-benzodioksolil, benzofuranil, benzooksazolil, benzo[d]tiazolil, benzotiadiazolil, benzo[b][1,4]dioksepinil, benzo[b][1,4]oksazinil, 1,4-benzodioksanil, benzonaftofuranil, benzoksazolil, benzodioksolil, benzodioksinil, benzoksazolil, benzopiranil, benzopiranonil, benzofuranil, benzofuranonil, benzofurazanil, benzotiazolil, benzotienil (benzotiofenil), benzotieno[3,2-d] pirimidinil, benzotriazolil, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinil, karbazolil, cinolinil, ciklopenta[d]pirimidinil, 6,7-dihidro-SH-ciklopenta[4,5]tieno [2,3-d]pirimidinil, 5,6-dihidrobenzo[h]hinazolinil, 5,6-dihidrobenzo[h]cinolinil, 6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciklohepta[1,2-c]piridazinil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, furanil, furazanil, furanonil, furo[3,2-c]piridinil, 5, 6, 7, 8, 9,10-heksahidrociklookta[d]pirimidinil, 5,6,7,8,9,10-heksahidrociklookta[d]piridazinil, 5,6,7, 8,9,10-heksahidrociklookta[d]piridinil, izotiazolil, imidazolil, indazolil, indolil, indazolil, izoindolil, indolinil, izoindolinil, izohinolil, indolizinil, izoksazolil, 5,8-metano-5,6,7,8-tetrahidrohinazolinil, naftiridinil, 1,6-naftiridinonil, oksadiazolil, 2-oksoazepinil, oksazolil, oksiranil, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahidrobenzo[h]hinazolinil, 1-fenil1H-pirolil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, piranil, pirolil, pirazolil, pirazolo[3,4-d]pirimidinil, piridinil, pirido[3,2-d]pirimidinil, pirido[3,4-d]pirimidinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirolil, hinazolinil, hinoksalinil, hinolinil, izohinolinil, tetrahidrohinolinil, 5,6,7,8-tetrahidrohinazolinil, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinil, tiazolil, tiadiazolil, tiapiranil, triazolil, tetrazolil, triazinil, tieno[2,3-d]pirimidinil, tieno[3,2-d]pirimidinil, tieno[2,3-c]pridinil, i tiofenil (tj. tienil). Heteroaril deo je nesupstituisan ili supstituisan.
[0048] Izraz „cikloalkil“ se odnosi na zasićenu ili delimično nezasićenu prstenastu strukturu sa tri do deset atoma ugljenika (tj. -C3-10cikloalkil). Kad god se ovde pojavljuje, numerički opseg kao što je „C3-10“ odnosi se na svaki broj u datom opsegu; Na primer, „-C3-10cikloalkil“ znači da cikloalkil grupa može da se sastoji od 3 atoma ugljenika, 4 atoma ugljenika, itd., do uključujući i 10 atoma ugljenika. Izraz obuhvata monociklične ili policiklične prstenove (tj., prstenovi koji dele susedne parove atoma prstena) grupe. Cikloalkilni ostatak je nesupstituisan ili supstituisan.
[0049] Pojam „heterociklil“, „hetciklil“ ili „heterocikloalkil“ odnosi se na 3-, 4-, 5- ili 6-člani zasićeni ili delimično nezasićeni prsten koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, poželjno jedan ili dva heteroatoma nezavisno odabrana od kiseonika, azota i sumpora; ili biciklični prstenasti sistemu koji sadrži do 10 atoma uključujući najmanje jedan heteroatom nezavisno izabran od kiseonika, azota i sumpora gde je prsten koji sadrži heteroatom zasićen. Kad god se ovde pojavljuje, numerički opseg kao što je „C1-10“ odnosi se na svaki broj u datom opsegu; Na primer, „-C1-10heterociklil“ znači da heterocikloalkil grupa može da se sastoji od 1 atoma ugljenika, 2 atoma ugljenika, itd., do uključujući i 10 atoma ugljenika. Primeri heterociklila uključuju, ali nisu ograničeni na na, tetrahidrofuranil, tetrahidrofuril, pirolidinil, piperidinil, 4-piranil, tetrahidropiranil, tiolanil, morfolinil, piperazinil, dioksolanil, dioksanil, indolinil i hromanil. Heterocikloalkilni ostatak je nesupstituisan ili supstituisan.
[0050] Izraz „-C1-10alkil-C3-10aril“ odnosi se na aril grupu, koja sadrži 3 do 10 ugljenika, vezanu za vezujuću alkil grupu, razgranatog ili ravnog lanca i sadrži 1 do 10 atoma ugljenika, kao što je na primer, 1-feniletil, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0051] Izraz „-C1-10alkil-C1-10hetaril“ odnosi se na hetaril grupu, koja sadrži 1 do 10 ugljenika i barem jedan heteroatom, vezanu za vezujuću alkil grupu, razgranatog ili ravnog lanca i sadrži 1 do 10 atoma ugljenika, kao što je na primer, 2-pirimidiniletil, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0052] Izraz „-C1-10alkil-C3-10cikloalkil“ odnosi se na cikloalkil grupu, koja sadrži 3 do 10 ugljenika, vezanu za vezujuću alkil grupu, razgranatog ili ravnog lanca i sadrži 1 do 10 atoma ugljenika kao što je na primer, 2-ciklopropiletil, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0053] Izraz „-C1-10alkil-C1-10heterociklil“ odnosi se na heterociklil grupu, koja sadrži 1 do 10 ugljenika, vezanu za vezujuću alkil grupu, razgranatog ili ravnog lanca i sadrži 1 do 10 atoma ugljenika kao što je na primer, 4-piperidinilet-1-il, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0054] Izraz „-C2-10alkenil-C3-10aril“ odnosi se na aril grupu, koja sadrži 3 do 10 ugljenika, vezanu za vezujuću alkenil grupu, razgranatog ili ravnog lanca i sadrži 2 do 10 atoma ugljenika, kao što je na primer, 1-fenilvinil, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0055] Izraz „-C2-10alkenil-C1-10hetaril“ odnosi se na hetaril grupu, koja sadrži 1 do 10 ugljenika i barem jedan heteroatom, vezanu za vezujuću alkenil grupu, razgranatog ili ravnog lanca i sadrži 2 do 10 atoma ugljenika, kao što je na primer, 2-pirimidinilvinil, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0056] Izraz „-C2-10alkenil-C3-10cikloalkil“ odnosi se na cikloalkil grupu, koja sadrži 3 do 10 ugljenika, vezanu za vezujuću alkenil grupu, razgranatog ili ravnog lanca i sadrži 2 do 10 atoma ugljenika kao što je na primer, 2ciklopropilvinil, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0057] Izraz „-C2-10alkenil-C1-10heterociklil“ odnosi se na heterociklil grupu, koja sadrži 1 do 10 ugljenika, vezanu za vezujuću alkenil grupu, razgranatog ili ravnog lanca i sadrži 2 do 10 atoma ugljenika kao što je na primer, 4-piperidinileten-1-il, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0058] Izraz „-C2-10alkinil-C3-10aril“ odnosi se na aril grupu, koja sadrži 3 do 10 ugljenika, vezanu za vezujuću alkinil grupu, razgranatog ili ravnog lanca i sadrži 2 do 10 atoma ugljenika, kao što je na primer, 1-feniletinil, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0059] Izraz „-C2-10alkinil-C1-10hetaril“ odnosi se na hetaril grupu, koja sadrži 1 do 10 ugljenika i barem jedan heteroatom, vezanu za vezujuću alkinil grupu, razgranatog ili ravnog lanca i sadrži 2 do 10 atoma ugljenika, kao što je na primer, 2-pirimidiniletinil, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0060] Izraz „-C2-10alkinil-C3-10cikloalkil“ odnosi se na cikloalkil grupu, koja sadrži 3 do 10 ugljenika, vezanu za vezujuću alkinil grupu, razgranatog ili ravnog lanca i sadrži 2 do 10 atoma ugljenika kao što je na primer, 2ciklopropiletinil, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0061] Izraz „-C2-10alkinil-C1-10heterociklil“ odnosi se na heterociklil grupu, koja sadrži 1 do 10 ugljenika, vezanu za vezujuću alkinil grupu, razgranatog ili ravnog lanca i sadrži 2 do 10 atoma ugljenika kao što je na primer, 4-piperidetin-1-il, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0062] Izraz „-C1-10eteroalkil-C3-10aril“ odnosi se na aril grupu, koja sadrži 3 do 10 ugljenika, vezanu za vezujuću heteroalkil grupu, razgranatog ili ravnog lanca i sadrži 1 do 10 atoma ugljenika i barem jedan heteroatom, kao što je na primer, 1-feniletoksietil, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0063] Izraz „-C1-10heteroalkil-C1-10hetaril“ odnosi se na hetaril grupu, koja sadrži 1 do 10 ugljenika i barem jedan heteroatom, vezanu za vezujuću heteroalkil grupu, razgranatog ili ravnog lanca i sadrži 1 do 10 atoma ugljenika i najmanje 1 heteroatom, kao što je na primer, 2-pirimidiniletoksietil, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0064] Izraz „-C1-10heteroalkil-C3-10cikloalkil“ odnosi se na cikloalkil grupu, koja sadrži 3 do 10 ugljenika, vezanu za vezujuću heteroalkil grupu, razgranatog ili ravnog lanca i sadrži 1 do 10 atoma ugljenika i barem jedan heteroatom, kao što je na primer, 2-ciklopropiletoksietil, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0065] Izraz „-C1-10heteroalkil-C1-10heterociklil“ odnosi se na heterociklil grupu, koja sadrži 1 do 10 ugljenika, vezanu za vezujuću heteroalkil grupu, razgranatog ili ravnog lanca i sadrži 1 do 10 atoma ugljenika i barem jedan heteroatom, kao što je na primer, 4-piperidiniletoksiet-1-il, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0066] Izraz „-C1-10alkoksi-C3-10aril“ odnosi se na aril grupu, koja sadrži 3 do 10 ugljenika, vezanu za vezujući atom kiseonika koji je dalje vezan za alkil grupu, razgranatog ili ravnog lanca i sadrži 1 do 10 atoma ugljenika, kao što je na primer, 1-fenoksietil, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0067] Izraz „-C1-10alkoksi-C1-10hetaril“ odnosi se na hetaril grupu, koja sadrži 1 do 10 ugljenika i barem jedan heteroatom, vezanu za vezujući atom kiseonika koji je dalje vezan za alkil grupu, razgranatog ili ravnog lanca i sadrži 1 do 10 atoma ugljenika, kao što je na primer, 2-pirimidoksietil, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0068] Izraz „-C1-10alkoksi-C3-10cikloalkil“ odnosi se na cikloalkil grupu, koja sadrži 3 do 10 ugljenika, vezanu za vezujući atom kiseonika koji je dalje vezan za alkil grupu, razgranatog ili ravnog lanca i sadrži
1
1 do 10 atoma ugljenika kao što je na primer, 2-ciklopropoksietil, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0069] Izraz „-C1-10alkoksi-C1-10heterociklil“ odnosi se na heterociklil grupu, koja sadrži 1 do 10 ugljenika, vezanu za vezujući atom kiseonika koji je dalje vezan za alkil grupu, razgranatog ili ravnog lanca i sadrži 1 do 10 atoma ugljenika kao što je na primer, 4-piperidoksiet-1-il, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0070] Izraz „-C3-10aril-C1-10alkil“ odnosi se na alkil grupu, razgranatog ili ravnog lanca i sadrži 1 do 10 atoma ugljenika, vezanu za vezujuću aril grupu, koja sadrži 3 do 10 ugljenika, kao što je na primer, 4-etilfenil, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0071] Izraz „-C3-10aril-C2-10alkenil“ odnosi se na alkenil grupu, razgranatog ili ravnog lanca i sadrži 2 do 10 atoma ugljenika, vezanu za vezujuću aril grupu, koja sadrži 3 do 10 ugljenika, kao što je na primer, 4-etenilfenil, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0072] Izraz „-C3-10aril-C2-10alkinil“ odnosi se na alkinil grupu, razgranatog ili ravnog lanca i sadrži 2 do 10 atoma ugljenika, vezanu za vezujuću aril grupu, koja sadrži 3 do 10 ugljenika, kao što je na primer, 4-etinilfenil, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0073] Izraz „-C3-10aril-C1-10hetaril“ odnosi se na hetaril grupu, koja sadrži 1 do 10 ugljenika i barem jedan heteroatom, vezanu za vezujuću aril grupu, koja sadrži 3 do 10 ugljenika, kao što je na primer, 4-pirimidinilfen4-il, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0074] Izraz „-C3-10aril-C3-10cikloalkil“ odnosi se na cikloalkil grupu, koja sadrži 3 do 10 ugljenika, vezanu za vezujuću aril grupu, koja sadrži 3 do 10 ugljenika, kao što je na primer, 4-ciklopropilfenil, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0075] Izraz „-C3-10aril-C1-10heterociklil“ odnosi se na heterociklil grupu, koja sadrži 1 do 10 ugljenika i barem jedan heteroatom, vezanu za vezujuću aril grupu, koja sadrži 3 do 10 ugljenika, kao što je na primer, 4-piperidinilfen-4-il, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0076] Izraz „-C1-10hetaril-C1-10alkil“ odnosi se na alkil grupu, razgranatog ili ravnog lanca i sadrži 1 do 10 atoma ugljenika, vezanu za vezujuću hetaril grupu, koja sadrži 1 do 10 ugljenika i barem jedan heteroatom, kao što je na primer, 4-etilpirimidin-2-il, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0077] Izraz „-C1-10hetaril -C2-10alkenil“ odnosi se na alkenil grupu, razgranatog ili ravnog lanca i sadrži 2 do 10 atoma ugljenika, vezanu za vezujuću hetaril grupu, koja sadrži 1 do 10 i barem jedan heteroatom ugljenika, kao što je na primer, 4-etenilpirimidin-2-il, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0078] Izraz „-C1-10hetaril -C2-10alkinil“ odnosi se na alkinil grupu, razgranatog ili ravnog lanca i sadrži 2 do 10 atoma ugljenika, vezanu za vezujuću hetaril grupu, koja sadrži 1 do 10 i barem jedan heteroatom ugljenika, kao što je na primer, 4-etinilpirimidin-2-il, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0079] Izraz „-C1-10hetaril -C3-10aril“ odnosi se na aril grupu, koja sadrži 1 do 10 ugljenika, vezanu za vezujuću hetaril grupu, koja sadrži 1 do 10 ugljenika i barem jedan heteroatom, kao što je na primer, 4-fenilpirimidin-2il, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0080] Izraz „-C1-10hetaril -C3-10cikloalkil“ odnosi se na cikloalkil grupu, koja sadrži 3 do 10 ugljenika, vezanu za vezujuću hetaril grupu, koja sadrži 1 do 10 ugljenika i barem jedan heteroatom, kao što je na primer, 4-ciklopropilpirimidin-2-il, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0081] Izraz „-C1-10hetaril -C1-10heterociklil“ odnosi se na heterociklil grupu, koja sadrži 1 do 10 ugljenika i barem jedan heteroatom, vezanu za vezujuću hetaril grupu, koja sadrži 1 do 10 ugljenika i barem jedan heteroatom, kao što je na primer, 4-piperidinilpirimidin-2-il, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0082] Izraz „-C3-10cikloalkil-C1-10alkil“ odnosi se na alkil grupu, razgranatog ili ravnog lanca i sadrži 1 do 10 atoma ugljenika, vezanu za vezujuću cikloalkil grupu, koja sadrži 3 do 10 ugljenika, kao što je na primer, 2etilciklopentil, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0083] Izraz „-C3-10cikloalkil-C2-10alkenil“ odnosi se na alkenil grupu, razgranatog ili ravnog lanca i sadrži 2 do 10 atoma ugljenika, vezanu za vezujuću cikloalkil grupu, koja sadrži 3 do 10 ugljenika, kao što je na primer, 2etenilciklopentil, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0084] Izraz „-C3-10cikloalkil-C2-10alkinil“ odnosi se na alkinil grupu, razgranatog ili ravnog lanca i sadrži 2 do 10 atoma ugljenika, vezanu za vezujuću cikloalkil grupu, koja sadrži 3 do 10 ugljenika, kao što je na primer, 2etinilciklopentil, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0085] Izraz „-C3-10cikloalkil-C3-10aril“ odnosi se na aril grupu, koja sadrži 3 do 10 ugljenika, vezanu za vezujuću cikloalkil grupu, koja sadrži 3 do 10 ugljenika, kao što je na primer, 2-fenilciklopentil, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0086] Izraz „-C3-10cikloalkil-C1-10hetaril“ odnosi se na hetaril grupu, koja sadrži 1 do 10 ugljenika i barem jedan heteroatom, vezanu za vezujuću cikloalkil grupu, koja sadrži 3 do 10 ugljenika, kao što je na primer, 4-pirimidinilciklopent-2-il, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0087] Izraz „-C3-10cikloalkil-C1-10heterociklil“ odnosi se na heterociklil grupu, koja sadrži 1 do 10 ugljenika i barem jedan heteroatom, vezanu za vezujuću cikloalkil grupu, koja sadrži 3 do 10 ugljenika, kao što je na primer, 4-piperidinilciklopent-2-il, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0088] Izraz „-C1-10heterociklil-C1-10alkil“ odnosi se na alkil grupu, razgranatog ili ravnog lanca i sadrži 1 do 10 atoma ugljenika, vezanu za vezujuću heterociklil grupu, koja sadrži 1 do 10 ugljenika i barem jedan heteroatom, kao što je na primer, 4-etilpiperidin-2-il, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0089] Izraz „-C1-10heterociklil-C2-10alkenil“ odnosi se na alkenil grupu, razgranatog ili ravnog lanca i sadrži 2 do 10 atoma ugljenika, vezanu za vezujuću heterociklil grupu, koja sadrži 1 do 10 i barem jedan heteroatom ugljenika, kao što je na primer, 4-etenilpiperidin-2-il, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0090] Izraz „-C1-10heterociklil-C2-10alkinil“ odnosi se na alkinil grupu, razgranatog ili ravnog lanca i sadrži 2 do 10 atoma ugljenika, vezanu za vezujuću heterociklil grupu, koja sadrži 1 do 10 i barem jedan heteroatom ugljenika, kao što je na primer, 4-etinilpiperidin-2-il, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0091] Izraz „-C1-10heterociklil-C3-10aril“ odnosi se na aril grupu, koja sadrži 1 do 10 ugljenika, vezanu za vezujuću heterociklil grupu, koja sadrži 1 do 10 ugljenika i barem jedan heteroatom, kao što je na primer, 4-fenilpiperidin-2-il, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0092] Izraz „-C1-10heterociklil-C1-10hetaril“ odnosi se na hetaril grupu, koja sadrži 1 do 10 ugljenika i barem jedan heteroatom, vezanu za vezujuću heterociklil grupu, koja sadrži 1 do 10 ugljenika i barem jedan heteroatom, kao što je na primer, 4-pirimidinilpiperidin-2-il, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0093] Izraz „-C1-10heterociklil -C3-10cikloalkil“ odnosi se na cikloalkil grupu, koja sadrži 3 do 10 ugljenika, vezanu za vezujuću heterociklil grupu, koja sadrži 1 do 10 ugljenika i barem jedan heteroatom, kao što je na primer, 4-ciklopropilpiperidin-2-il, i slično. Bilo koji segment dela je nesupstituisan ili supstituisan.
[0094] Izraz „halo“ ili „halogen“ odnosi se na fluoro, hloro, bromo, ili jodo.
[0095] Izraz „haloalkil“ odnosi se na alkil grupu supstituisanu sa jednom ili više halo grupe, na primer hlorometil, 2-bromoetil, 3-jodopropil, trifluorometil, perfluoropropil, 8-hlorononil, i slično. Haloalkil deo može dalje biti supstituisan ili dalje ne biti supstituisan.
[0096] Izraz „amin“ ili „amino“ odnosi se na -NR’R“ deo, gde je svaki R nezavisno vodonik, -C1-10alkil, -C1-10heteroalkil, -C1-10haloalkil, -C3-10aril, -C1-10alkil-C3-10aril, -C1-10heteroaril, -C1-10alkil-C1-10hetaril, -
1
C3-10cikloalkil, -C1-10alkil-C3-10cikloalkil, -C1-10heterociklil, ili -C1-10alkil-C1-10heterociklil, ako nije specifično drugačije naznačeno u specifikaciji. Kada ni R’ in R“ od - NR’R“ dela nisu vodonik, R’ i R“ mogu da se kombinuju atomom azota da formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-očlani prsten. Na primer, - NR’R“ je namenjen da uključi, ali nije ograničen na, 1-pirolidinil i 4-morfolinil. Ako nije specifično drugačije naznačeno u specifikaciji, amino grupa je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituentom koji je nezavisno: -C1-10alkil, -C1-10heteroalkil, -C2-10alkenil, -C2-10alkinil, -C1-10heteroalkil, -C3-10cikloalkil, -C1-10heterociklil, -C3-10aril, -C1-10alkil-C3-10aril, -C1-10hetaril, -C1-10alkil-C1-10hetaril, halo, -OH, -CN, - CF, -OCF, -NO, -SiMe, -OR’, -SR’, -OC(O)-R’, -N(R’), -C(O)R’, -C(O)ili’, -OC(O)N(R’)2, -C(O)N(R’)2, -N(R’)C(O)ili’, -N(R’)C(O)R’, - N(R’)C(O)N(R’)2, -N(R’)C(NR’)N(R’)2, -N(R’)S(O)tR’ (gde t je 1 ili 2), -S(O)tOR’ (gde t je 1 ili 2), -S(O)tN(R’)2(gde t je 1 ili 2), ili PO3(R’)2, gde je svaki R’ nezavisno vodonik, -C1-10alkil, -C1-10heteroalkil, haloalkil, -C1-10aril, -C1-10alkil-C3-10aril, -C1-10heteroaril, -C1-10alkilC1-10hetaril, -C3-10cikloalkil, -C1-10alkil-C3-10cikloalkil, -C1-10heterociklil, ili -C1-10alkil-C1-10heterociklil.
[0097] Izraz „amid“ ili „amido“ odnosi se na hemijski deo sa formulom -C(O)N(R’)2ili - NHC(O)R’, gde je R’ izabran iz grupe koju čine vodonik, -C1-10alkil, -C1-10heteroalkil, haloalkil, -C3-10aril, -C1-10alkil-C3-10aril, -C1-10hetaril (vezan kroz ugljenik prstena), -C1-10alkil-C1-10hetaril, -C3-10cikloalkil, -C1-10alkil-C3-10cikloalkil, -C1-10heterociklil (vezan kroz ugljenik prstena), ili -C1-10alkil-C1-10heterociklil. U nekim otelotvorenjima, amid je radikal C1-C4, koji uključuje amid karbonil u ukupnom broju ugljenika u radikalu. R’2od -N(R’)2od amida može se opciono uzeti zajedno sa azotom na koji je vezan kako bi se formirao 4-, 5-, 6- ili 7-člani prsten. Osim ako nije drugačije navedeno u specifikaciji, amido grupa je opciono supstituisana nezavisno od jednog ili više supstituenata kao što je ovde opisano za alkil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil. Amid može biti aminokiselina ili molekul peptida vezan za jedinjenje formule II ili III, čime se formira prolek. Bilo koji amin, hidroksi ili karboksil bočni lanac na jedinjenjima koja su ovde opisana, mogu se amidifikovati. Postupci i specifične grupe za izradu takvih amida su poznati stručnjacima u oblasti i mogu se lako naći u referentnim izvorima kao što je Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3.sup.rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999.
[0098] Izraz „acil“ ili „karbonil“ odnosi se na strukturu -C(=O)-R, u kojoj je R vodonik, -C1-10alkil, -C1-10heteroalkil, haloalkil, -C3-10aril, -C1-10alkil-C3-10aril, -C1-10hetaril (vezani kroz ugljenik prstena), -C1-10alkilC1-10hetaril, -C3-10cikloalkil, -C1-10alkil-C3-10cikloalkil, -C1-10heterociklil (vezani kroz ugljenik prstena), ili -C1-10alkil-C1-10heterociklil. Ako nije specifično drugačije naznačeno u specifikaciji, R grupa acil dela je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituentom koji je nezavisno: -C1-10alkil, -C1-10heteroalkil, -C2-10alkenil, -C2-10alkinil, -C3-10cikloalkil, -C1-10heterociklil, -C3-10aril, -C1-10alkil-C3-10aril, -C1-10hetaril, -C1-10alkil -C1-10hetaril, halo, -OH, -CN, - CF3, -OCF3, -NO2, -SiMe3, -OR’, -SR’, -OC(O)-R’, -N(R’)2, -C(O)R’, -C(O)ili’, OC(O)N(R’)2, -C(O)N(R’)2, -N(R’)C(O)ili’, -N(R’)C(O)R’, -N(R’)C(O)N(R’)2, - N(R’)C(NR’)N(R’)2, -N(R’)S(O)tR’ (gde t je 1 ili 2), -S(O)tOR’ (gde t je 1 ili 2), -S(O)tN(R’)2(gde t je 1 ili 2), ili PO3(R’)2, gde je svaki R nezavisno vodonik, -C1-10alkil, -C1-10heteroalkil, haloalkil, - C3-10aril, -C1-10alkil-C3-10aril, -C1-10heteroaril, -C1-10alkilC1-10hetaril, -C3-10cikloalkil, -C1-10alkil-C3-10cikloalkil, -C1-10heterociklil, ili -C1-10alkil-C1-10heterociklil.
[0099] Izraz „karboksil“ ili „karboksi“ odnosi se na strukturu -C(=O)-OR, u kojoj je R vodonik, -C1-10alkil, -C1-10heteroalkil, haloalkil, -C3-10aril, -C1-10alkil-C3-10aril, -C1-10hetaril (vezani kroz ugljenik prstena), -C1-10alkilC1-10hetaril, -C3-10cikloalkil, -C1-10alkil-C3-10cikloalkil, -C1-10heterociklil (vezani kroz ugljenik prstena), ili -C1-10alkil-C1-10heterociklil. Ako nije specifično drugačije naznačeno u specifikaciji, R grupa karboksil dela je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituentom koji je nezavisno: -C1-10alkil, -C1-10heteroalkil, -C2-10alkenil, -C2-10alkinil, -C3-10cikloalkil,-C1-10heterociklil, -C3-10aril, -C1-10alkil-C3-10aril, -C1-10hetaril, -C1-10alkil-C1-10hetaril, halo, -OH,-CN, - CF3, -OCF3, -NO2, -SiMe3, -OR’, -SR’, -OC(O)-R’, -N(R’)2, -C(O)R’, -C(O)ili’,-OC(O)N(R’)2, -C(O)N(R’)2, -N(R’)C(O)ili’, -N(R’)C(O)R’, - N(R’)C(O)N(R’)2,-N(R’)C(NR’)N(R’)2, -N(R’)S(O)tR’ (gde t je 1 ili 2), -S(O)tOR’ (gde t je 1 ili 2), -S(O)tN(R’)2(gde t je 1 ili 2), ili PO3(R’)2, gde je svaki R nezavisno vodonik, -C1-10alkil, -C1-10heteroalkil, haloalkil, - C3-10aril, -C1-10alkil-C3-10aril, -C1-10heteroaril, -C1-10alkil-C1-10hetaril, -C3-10cikloalkil, -C1-10alkil-C3-10cikloalkil, -C1-10heterociklil, ili -C1-10alkil-C1-10heterociklil.
1
[0100] Izraz „okso“ se odnosi na atom kiseonika koji je dvostruko vezan za atom ugljenika. Stručnjak u oblasti će shvatiti da „okso“ zahteva drugu vezu od atoma na koji je okso vezan. Shodno tome, podrazumeva se da okso ne može biti supstituisan na aril ili heteroaril prsten, osim ako je deo aromatičnog sistema kao tautomer.
[0101] Kad se ovde koristi, 0-2 u kontekstu -S(O)(0-2)- su celi brojevi 0, 1 i 2.
[0102] Izraz „sulfonamidil“ ili „sulfonamido“ odnosi se na strukturu -S(=O)2-NR’R’, gde je svaki R’ nezavisno izabran iz grupa koju čine vodonik, -C1-10alkil, -C3-10cikloalkil, -C3-10aril, - C1-10heteroaril (vezani kroz ugljenik prstena) i -C1-10-C1-10heterociklil (vezani kroz ugljenik prstena). R’ grupe u -NR’R’ od -S(=O)2-NR’R’ radikala mogu biti uzete zajedno sa azotom za koji su vezane da formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-očlani prsten. Ako nije specifično drugačije naznačeno u specifikaciji, R’ grupa od sulfonamido dela je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituentom koji je nezavisno: -C1-10alkil, -C1-10heteroalkil, -C2-10alkenil, -C2-10alkinil, -C3-10cikloalkil,-C1-10heterociklil, -C3-10aril, -C1-10alkil-C3-10aril, -C1-10hetaril, -C1-10alkil-C1-10hetaril, halo, -OH,-CN, - CF3, -OCF3, -NO2, -SiMe3, -OR’, -SR’, -OC(O)-R’, -N(R’)2, -C(O)R’, -C(O)ili’, -OC(O)N(R’)2,-C(O)N(R’)2, -N(R’)C(O)ili’, -N(R’)C(O)R’,-N(R’)C(O)N(R’)2, -N(R’)C(NR’)N(R’)2, -N(R’)S(O)tR’ (gde t je 1 ili 2), -S(O)tOR’ (gde t je 1 ili 2), -S(O)tN(R’)2(gde t je 1 ili 2), ili PO3(R’)2, gde svaki R’ je nezavisno vodonik, -C1-10alkil, -C1-10heteroalkil, haloalkil, -C3-10aril, -C1-10alkil-C3-10aril, -C1-10heteroaril, -C1-10alkil-C1-10hetaril, -C3-10cikloalkil, -C1-10alkil-C3-10cikloalkil, -C1-10heterociklil, ili -C1-10alkil-C1-10heterociklil.
[0103] Opisana jedinjenje mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih centara i na taj način mogu dovesti do dijastereomera i optičkih izomera. Predmetni pronalazak obuhvata sve takve moguće dijastereomere kao i njihove racemske smeše, njihove suštinski čiste reagovane enantiomere, sve moguće geometrijske izomere i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Nadalje, uključene su i mešavine stereoizomera, kao i izolovani specifični stereoizomeri. Tokom sintetičkih postupaka koji se koriste za pripremu takvih jedinjenja ili korišćenjem postupaka racemizacije ili epimerizacije poznatih stručnjacima, proizvodi takvih postupaka mogu biti mešavina stereoizomera.
[0104] Ovaj pronalazak obuhvata sve vrste rotamera i stanja konstituisanja ograničenog stanja jedinjenja predmetnog pronalaska.
A. Generičke formule i detaljan opis
[0105] Osim ako nije drugačije naznačeno, strukture prikazane ovde takođe imaju za cilj uključivanje jedinjenja koja se razlikuju samo u prisustvu jednog ili više atoma izotopskog obogaćivanja. Na primer, jedinjenja koja imaju predmetne strukture, različite samo za zamenu vodonika deuterijumom ili tricijumom, ili zamenu ugljenika sa<13>C- ili<14>C obogaćenim ugljenikom, u okviru su ovog pronalaska.
[0106] Jedinjenja predmetnog pronalaska takođe mogu sadržati neprirodne proporcije atomskih izotopa kod jednog ili više atoma koji čine takva jedinjenja. Na primer, jedinjenja se mogu označiti radioaktivno sa radioaktivnim izotopima, kao što su na primer tricijum (<3>H), jod-125 (<125>I) ili ugljenik-14 (<14>C). Sve izotopske varijacije jedinjenja predmetnog pronalaska, bilo radioaktivne ili ne, obuhvaćene su u okviru ovog pronalaska.
[0107] Pronalazak pruža jedinjenje Formule II-E.
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; gde:
R1je
1
od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R10ili R11supstituenata;
R21je vodonik, halogen, -OH, -CF3, -OCF3, -OR<31>, -NR<31>R<32>, -C(O)R<31>, -CO2R<31>, -C(=O)NR<31>,-NO2, -CN, -S(O)R, -SONRR, -NRC(=O)R, -NRC(=O)ili, -NRC(=O)NRR,-NRS(O)R, -C(=S)OR<31>, -C(=O)SR<31>, -NR<31>C(=NR<32>)NR<32>R<33>, -NR<31>C(=NR<32>)OR<33>,-NR<31>C(=NR<32>)SR<33>, -OC(=O)OR<33>, -OC(=O)NR<31>R<32>, -OC(=O)SR<31>, -SC(=O)SR<31>, -P(O)OR<31>OR<32>,-SC(=O)NR<31>R<32>, -L-C1-10alkil, -L-C2-10alkenil, -L-C2-10alkinil, -L-C1-10heteroalkil, -L-C3-10aril, -L-C1-10hetaril, -L-C3-10cikloalkil, -L-C1-10heterociklil, -L- C1-10alkil-C3-10aril, -L-C1-10alkil-C1-10hetaril, -L-C1-10alkil-C3-10cikloalkil, -L-C1-10alkil-C1-10heterociklil, -LC2-10alkenil-C3-10aril, -L-C2-10alkenil-C1-10hetaril, -L-C2-10alkenil-C3-10cikloalkil, -L-C2-10alkenilC1-10heterociklil, -L-C2-10alkinil-C3-10aril, -L-C2-10alkinil-C1-10hetaril, -L-C2-10alkinil-C3-10cikloalkil, -LC2-10alkinil-C1-10heterociklil, -L-C1-10alkoksi-C3-10aril, -L-C1-10alkoksi-C1-10hetaril, -L-C1-10alkoksi-C3-10cikloalkil,-L-C1-10alkoksi-C1-10heterociklil, -L-C1-10heteroalkil-C3-10aril, -L-C1-10heteroalkil-C1-10hetaril, -L-C1-10heteroalkil-C3-10cikloalkil, -L-C1-10heteroalkil-C1-10heterociklil, -L-C3-10aril-C1-10alkil, -L-C3-10arilC2-10alkenil, -L-C3-10aril-C2-10alkinil, -L-C3-10aril-C1-10hetaril, -L-C3-10aril-C3-10cikloalkil, -L-C3-10aril-C1-10heterociklil, -L-C1-10hetaril-C1-10alkil, -L-C1-10hetaril-C2-10alkenil, -L-C1-10hetaril-C2-10alkinil, -LC1-10hetaril-C3-10aril,-L-C1-10hetaril-C3-10cikloalkil, -L-C1-10hetaril-C1-10heterociklil,-L-C3-10cikloalkil-C1-10alkil, -L-C3-10cikloalkil-C2-10alkenil, -L-C3-10cikloalkil-C2-10alkinil, -L-C3-10cikloalkil-C3-10aril, -L-C3-10cikloalkil-C1-10hetaril, -L-C3-10cikloalkil-C1-10heterociklil, -L-C1-10heterociklil-C1-10alkil, -LC1-10heterociklil-C2-10alkenil, -L-C1-10heterociklil-C2-10alkinil, -L-C1-10heterociklil-C3-10aril, -LC1-10heterociklil-C1-10hetaril, ili -L-C1-10heterociklil-C3-10cikloalkil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata;
L je veza, -O-, -N(R<31>)-, -S(O)0-2-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)N(R<31>)-, N(R<31>)C(=O)-, -NR<31>C(=O)O-, -NR<31>C(=O)NR<32>-, -NR<31>S(O)0-2-, -S(O)0-2N(R<31>)-, -C(=S)O-,-C(=O)S-, -NR<31>C(=NR<32>)NR<32>-, -NR<31>C(=NR<32>)O-, -NRC(=NR)S-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NR-, -OC(=O)S-, -SC(=O)S-, -P(O)ORO-, ili -SC(=O)NR-; R72je vodonik, -C1-10alkil, -C2-10alkenil, -C2-10alkinil, -C1-10heteroalkil, -C3-10aril, -C1-10hetaril, -C3-10cikloalkil, -C1-10heterociklil, -OH, -CF3, -C(O)R<31>, -CO2R<31>, -C(=O)NR<31>, -S(O)0-2R<31>,-C(=S)OR<31>, ili -C(=O)SR<31>;
R10je -C1-10alkil, -C2-10alkenil, -C2-10alkinil, -C1-10heteroalkil, -C3-10aril, -C1-10hetaril, -C3-10cikloalkil, ili -C1-10heterociklil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R11supstituenata; R11i R12su nezavisno vodonik, halogen, -C1-10alkil, -C2-10alkenil, -C2-10alkinil, -C1-10heteroalkil, -C3-10aril, -C1-10hetaril, -C3-10cikloalkil, -C1-10heterociklil, -OH, -CF3, -OCF3, -OR<31>,-NR<31>R<32>, -C(O)R<31>, -CO2R<31>, -C(=O)NR<31>, -NO2, -CN, -S(O)0-2R<31>, -SO2NR<31>R<32>, -NR<31>C(=O)R<32>,-NR<31>C(=O)OR<32>, -NR<31>C(=O)NR<32>R<33>, -NR<31>S(O)0-2R<32>, -C(=S)OR<31>, -C(=O)SR<31>,-NR<31>C(=NR<32>)NR<32>R<33>, -NR<31>C(=NR<32>)OR<33>, -NR<31>C(=NR<32>)SR<33>, -OC(=O)OR<33>, -OC(=O)NR<31>R<32>,-OC(=O)SR<31>, -SC(=O)SR<31>, -P(O)OR<31>OR<32>, ili -SC(=O)NR<31>NR<32>;
svaki od R<31>, R<32>, i R<33>je nezavisno vodonik, halogen, -C1-10alkil, -C2-10alkenil, -C2-10alkinil, -C1-10heteroalkil, -C3-10aril, -C1-10hetaril, -C3-10cikloalkil, ili -C1-10heterociklil, ili zajedno sa R<32>formiraju heterociklični prsten.
[0108] U nekim otelotvorenjima Formule II-E, R21je vodonik, halogen, -OH, -CF3, -OCF3, -OR<31>, -NR<31>R<32>, -C(O)R<31>, -CO2R<31>, -C(=O)NR<31>, -NO2, -CN, -S(O)0-2R<31>, -NR<31>C(=O)R<32>, -L-C1-10alkil, -L-C2-10alkenil, -L-C2-10alkinil, -LC1-10heteroalkil, -L-C3-10aril, -L-C1-10hetaril, -L-C3-10cikloalkil, ili -L-C1-10heterociklil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je halogen, -OH, -CF3, -OCF3, -OR<31>, -NR<31>R<32>, -C(O)R<31>, -CO2R<31>,-C(=O)NR<31>, -NO2, -CN, -S(O)0-2R<31>, -NR<31>C(=O)R<32>, -L-C1-10alkil, -L-C3-10aril, -L-hetaril, -L-cikloalkil, ili -L-heterociklil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je halogen, -OH, -CF3, -OR<31>, -NR<31>R<32>, -C(O)R<31>, -CO2R<31>, -C(=O)NR<31>, -NO2, -CN, -L-C1-10alkil, -L-C3-10aril, -L-C1-10hetaril, -L-C3-10cikloalkil, ili-L-C1-
1
10heterociklil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je halogen, -CN, , -L-C1-10alkil, -L-C3-10aril, -L-C1-10hetaril,-L-C3-10cikloalkil, ili -L-C1-10heterociklil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata.
[0109] U nekim otelotvorenjima Formule II-E, R21je -L-C1-10hetaril nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata; gde C1-10hetaril od R21sadrži jedan ili više atom azota; svaki R12supstituent, kada je prisutan, je nezavisno izabran iz grupe koju čine -C1-10alkil, -C2-10alkenil, -C2-10alkinil, -C1-10heteroalkil, -C3-10aril, -C1-10hetaril, -C3-10cikloalkil, -C1-10heterociklil, -OH, -CF3, -OCF3, -OR<31>; gde svaki R31je nezavisno vodonik ili -C1-10alkil; L je veza; i R1je
nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R10ili R11supstituenata.
[0110] U nekim otelotvorenjima Formule II-E, R21je -L-C1-10hetaril nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata; gde C1-10hetaril od R21sadrži jedan ili više atom azota; svaki R12supstituent, kada je prisutan, je nezavisno izabran iz grupe koju čine -C1-10alkil, -C2-10alkenil, -C2-10alkinil, -C1-10heteroalkil, -C3-10aril, -C1-10hetaril, -C3-10cikloalkil, -C1-10heterociklil, -OH, -CF3, -OCF3, -OR<31>; gde svaki R31je nezavisno vodonik ili -C1-10alkil; L je veza; i R1je
nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R10ili R11supstituenata.
[0111] U nekim otelotvorenjima Formule II-E, R21je -L-C1-10hetaril nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata; C1-10hetaril od R21je izabran iz grupe koju čine pirazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, i piridazinil; svaki R12supstituent, kada je prisutan, je nezavisno izabran iz grupe koju čine -
nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R10ili R11supstituenata.
[0112] U nekim otelotvorenjima Formule II-E, R21je -L-C1-10hetaril nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata; C1-10hetaril od R21je izabran iz grupe koju čine pirazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, i piridazinil; svaki R12supstituent, kada je prisutan, je nezavisno izabran iz grupe koju čine -
nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R10ili R11supstituenata.
[0113] U nekim otelotvorenjima Formule II-E, L je veza, -O-, -N(R<31>)-, -S(O)0-2-, -C(=O)-,-C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)N(R<31>)-, -N(R<31>)C(=O)-, -NR<31>C(=O)O-, -NR<31>C(=O)NR<32>-, -NR<31>S(O)0-2-, ili -S(O)0-2N(R<31>)-. U nekim otelotvorenjima, L je veza, -O-, -N(R<31>)-, -S(O)0-2-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)N(R<31>)-, ili -N(R<31>)C(=O)-. U nekim otelotvorenjima, L je veza, -N(R)-,-C(=O)N(R)-, ili -N(R)C(=O)-. U nekim otelotvorenjima, L je veza, -N(R)-, ili -C(=O)N(R)-.
[0114] U nekim otelotvorenjima Formule II-E, R72je vodonik, -C1-10alkil, -C3-10aril, -C1-10hetaril, -C3-10cikloalkil, -C1-10heterociklil, -OH, -CF3, -C(O)R<31>, -CO2R<31>, -C(=O)NR<31>, ili -S(O)0-2R<31>. U nekim otelotvorenjima, R72je nezavisno vodonik, -C1-10alkil, -C3-10aril, -C3-10cikloalkil, -C(O)R<31>, -CO2R<31>, -
1
C(=O)NR<31>, ili -S(O)0-2R<31>. U nekim otelotvorenjima, R72je nezavisno vodonik ili -C1-10alkil. U nekim otelotvorenjima, R72je nezavisno vodonik.
[0115] U nekim otelotvorenjima Formule II-E, svaki od R10nezavisno je -C1-10alkil, -C2-10alkenil,-C2-10alkinil, -C1-10heteroalkil, -C3-10aril, -C1-10hetaril, -C3-10cikloalkil, -C1-10heterociklil, opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R11supstituenata. U nekim otelotvorenjima, svaki od R10je nezavisno -C1-10alkil, -C3-10aril, -C1-10hetaril, -C3-10cikloalkil, ili -C1-10heterociklil, opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R11supstituenata. U nekim otelotvorenjima, svaki od R10je nezavisno -C1-10alkil, -C3-10aril, -C1-10hetaril, ili -C1-10heterociklil, opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R11supstituenata.
[0116] U nekim otelotvorenjima Formule II-E, svaki od R11, R12, i R13je nezavisno vodonik, halogen, -C1-10alkil, -C3-10aril, -C3-10cikloalkil, -OH, -CF3, -OCF3, -OR<31>, -NR<31>R<32>, -C(O)R<31>, -CO2R<31>, -C(=O)NR<31>, -NO2, -CN, -S(O)0-2R ili -NRC(=O)R. U nekim otelotvorenjima, svaki od R11, R12, i R13je nezavisno vodonik, halogen, -C1-10alkil, -OH, -CF3, -OR<31>, -NR<31>R<32>, -C(O)R<31>, -CO2R<31>,-C(=O)NR<31>, -NO2, -CN, -S(O)0-2R<31>ili -NR<31>C(=O)R<32>. U nekim otelotvorenjima, svaki od R11, R12, i R13je nezavisno vodonik, halogen, -C1-10alkil, -OH, -CF3, -OR<3>, -NR<31>R<32>, -NO2, -CN, ili -S(O)0-2R<31>. U nekim otelotvorenjima, svaki od R11, R12, i R13je nezavisno vodonik, halogen, -C1-10alkil, -OH ili -CF3.
[0117] U nekim otelotvorenjima Formule II-E, svaki od R<31>, R<32>, i R<33>je nezavisno vodonik, halogen, -C1-10alkil, -C2-10alkenil, -C2-10alkinil, -C1-10heteroalkil, -C3-10aril, -C1-10hetaril, -C3-10cikloalkil, -C1-10heterociklil, ili gde R zajedno sa R formiraju heterociklični prsten. U nekim otelotvorenjima, svaki od R<31>, R<32>, i R<33>je nezavisno vodonik, -C1-10alkil, -C3-10aril, ili -C3-10cikloalkil, ili gde R<31>zajedno sa R<32>formiraju heterociklični prsten. U nekim otelotvorenjima, svaki od R<31>, R<32>, i R<33>je nezavisno vodonik ili -C1-10alkil, ili gde R<31>zajedno sa R<32>formiraju heterociklični prsten. U nekim otelotvorenjima, svaki od R<31>, R<32>, i R<33>je nezavisno vodonik ili -C1-10alkil.
[0118] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E R1je supstituent kako je prikazano ispod:
[0119] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je halogen, koji je F, Cl, Br ili I. U nekim otelotvorenjima, R21je -OH. U nekim otelotvorenjima, R21je -CF3. U nekim otelotvorenjima, R21je -OCF3. U nekim otelotvorenjima, R21je -OR. U nekim otelotvorenjima, R21je -NRR. U nekim otelotvorenjima, R21je-C(O)R. U nekim otelotvorenjima, R21je -CO2R. U nekim otelotvorenjima, R21je -C(=O)NR. U nekim otelotvorenjima, R21je -NO2U nekim otelotvorenjima, R2je-CN. U nekim otelotvorenjima, R21je -S(O)0-2R<31>. U nekim otelotvorenjima, R21je -SO2NR<31>R<32>. U nekim otelotvorenjima, R21je -NR<31>C(=O)R<32>. U nekim otelotvorenjima, R21je -NR<31>C(=O)OR<32>. U nekim otelotvorenjima, R21je -NR<31>C(=O)NR<32>R<33>. U nekim otelotvorenjima, R21je -NR<31>S(O)0-2R<32>. U nekim otelotvorenjima, R21je -C(=S)OR<31>. U nekim otelotvorenjima, R21je -C(=O)SR. U nekim otelotvorenjima, R21je -NRC(=NR)NRR. U nekim otelotvorenjima, R21je - NR<31>C(=NR<32>)OR<33>. U nekim otelotvorenjima, R21je -NR<31>C(=NR<32>)SR<33>. U nekim otelotvorenjima, R21je OC(=O)ili. U nekim otelotvorenjima, R21je -OC(=O)NRR. U nekim otelotvorenjima, R21je -OC(=O)SR. U nekim otelotvorenjima, R21je -SC(=O)SR<31>. U nekim otelotvorenjima, R21je -P(O)OR<31>OR<32>. U nekim otelotvorenjima, R21je -SC(=O)NR<31>R<32>.
[0120] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C1-10alkil, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10alkil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R12je -L-C1-10alkil, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10alkil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
2
[0121] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule I (uključujući I-A i I-B), Formula II (uključujući II’, II-A, II-B, II-C, II-D, II-E, II-F i II-G), Formula III (uključujući III-A i III-B), Formula IV (uključujući IV-A, IV-B, IV-C i IV-D) i Formula V (uključujući V-A, V-B, V-C i V-D), R21je -L-C2-10alkenil, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C2-10alkenil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -LC2-10alkenil, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C2-10alkenil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0122] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C2-10alkinil, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C2-10alkinil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C2-10alkinil, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C2-10alkinil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0123] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C1-10heteroalkil, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10heteroalkil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10heteroalkil, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10heteroalkil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0124] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formula II-E, R21je -L-C3-10aril, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C3-10aril, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C3-10aril, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C3-10aril, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0125] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C1-10hetaril, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10hetaril, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10hetaril, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10hetaril, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0126] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C3-10cikloalkil, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C3-10cikloalkil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C3-10cikloalkil, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -LC3-10cikloalkil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0127] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C1-10heterociklil, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10heterociklil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10heterociklil, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10heterociklil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0128] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C1-10alkil-C3-10aril, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10alkil-C3-10aril, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10alkil-C3-10aril, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10alkil-C3-10aril, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0129] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C1-10alkil-C1-10hetaril, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10alkil-C1-10hetaril, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10alkil-C1-10hetaril, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10alkil-C1-10hetaril, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0130] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C1-10alkil-C3-10cikloalkil, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10alkil-C3-10cikloalkil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10alkil-C3-10cikloalkil, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10alkil-C3-10cikloalkil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0131] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C1-10alkil-C1-10heterociklil, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10alkil-C1-10heterociklil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10alkil-C1-10heterociklil, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10alkil-C1-10heterociklil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0132] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C2-10alkenil-C3-10aril, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C2-10alkenil-C3-10aril, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C2-10alkenil-C3-10aril, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C2-10alkenil-C3-10aril, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0133] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C2-10alkenil-C1-10hetaril, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C2-10alkenil-C1-10hetaril, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C2-10alkenil-C1-10hetaril, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C2-10alkenil-C1-10hetaril, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0134] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C2-10alkenil-C3-10cikloalkil, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C2-10alkenil-C3-10cikloalkil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C2-10alkenil-C3-10cikloalkil, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C2-10alkenil-C3-10cikloalkil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0135] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C2-10alkenil-C1-10heterociklil, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C2-10alkenil-C1-10heterociklil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C2-10alkenil-C1-10heterociklil, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C2-10alkenil-C1-10heterociklil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0136] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C2-10alkinil-C3-10aril, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C2-10alkinil-C3-10aril, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C2-10alkinil-C3-10aril, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C2-10alkinil-C3-10aril, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0137] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C2-10alkinil-C1-10hetaril, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C2-10alkinil-C1-10hetaril, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C2-10alkinil-C1-10hetaril, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R12je -L-C2-10alkinil-C1-10hetaril, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0138] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C2-10alkinil-C3-10cikloalkil, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C2-10alkinil-C3-10cikloalkil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L- C2-10alkinil-C3-10cikloalkil, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L- C2-10alkinil-C3-10cikloalkil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0139] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C2-10alkinil-C1-10heterociklil, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C2-10alkinil-C1-10heterociklil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C2-10alkinil-C1-10heterociklil, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C2-10alkinil-C1-10heterociklil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0140] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formula II-E, R21je -L-C1-10alkoksi-C3-10aril, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10alkoksi-C3-10aril, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10alkoksi-C3-10aril, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10alkoksi-C3-10aril, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0141] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C1-10alkoksi-C1-10hetaril, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L- C1-10alkoksi-C1-10hetaril, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10alkoksi-C1-10hetaril, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10alkoksi-C1-10hetaril, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0142] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C1-10alkoksi-C3-10cikloalkil, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10alkoksi-C3-10cikloalkil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10alkoksi-C3-10cikloalkil, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10alkoksi-C3-10cikloalkil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0143] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C1-10alkoksi-C1-10heterociklil, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10alkoksi-C1-10heterociklil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L- C1-10alkoksi-C1-10heterociklil, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10alkoksi-C1-10heterociklil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0144] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C1-10heteroalkil-C3-10aril, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10heteroalkil-C3-10aril, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10heteroalkil-C3-10aril, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L- C1-10heteroalkil-C3-10aril, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0145] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C1-10heteroalkil-C1-10hetaril, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10heteroalkil-C1-10hetaril, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10heteroalkil-C1-10hetaril, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10heteroalkil-C1-10hetaril, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0146] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C1-10heteroalkil-C3-10cikloalkil, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10heteroalkil-C3-10cikloalkil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10heteroalkil-C3-10cikloalkil, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10heteroalkil-C3-10cikloalkil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0147] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C1-10heteroalkil-C1-10heterociklil, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10heteroalkil-C1-10heterociklil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10heteroalkil-C1-10heterociklil, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10heteroalkil-C1-10heterociklil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde L je veza
[0148] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C3-10aril-C1-10alkil, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L- C3-10aril-C1-10alkil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C3-10aril-C1-10alkil, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C3-10aril-C1-10alkil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0149] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C3-10aril-C2-10alkenil, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L- C3-10aril-C2-10alkenil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C3-10aril-C2-10alkenil, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L- C3-10aril-C2-10alkenil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
2
[0150] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C3-10aril-C2-10alkinil, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C3-10aril-C2-10alkinil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C3-10aril-C2-10alkinil, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L- C3-10aril-C2-10alkinil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0151] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C3-10aril-C1-10hetaril, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L- C3-10aril-C1-10hetaril, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C3-10aril-C1-10hetaril, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C3-10aril-C1-10hetaril, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0152] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C3-10aril-C3-10cikloalkil, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L- C3-10aril-C3-10cikloalkil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C3-10aril-C3-10cikloalkil, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C3-10aril-C3-10cikloalkil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0153] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C3-10aril-C1-10heterociklil, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C3-10aril-C1-10heterociklil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L- C3-10aril-C1-10heterociklil, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L- C3-10aril-C1-10heterociklil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0154] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C1-10hetaril-C1-10alkil, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10hetaril-C1-10alkil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10hetaril-C1-10alkil, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L- C1-10hetaril-C1-10alkil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0155] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C1-10hetaril-C2-10alkenil, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10hetaril-C2-10alkenil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10hetaril-C2-10alkenil, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10hetaril-C2-10alkenil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0156] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C1-10hetaril-C2-10alkinil, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10hetaril-C2-10alkinil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10hetaril-C2-10alkinil, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10hetaril-C2-10alkinil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0157] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C1-10hetaril-C3-10aril, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L- C1-10hetaril-C3-10aril, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10hetaril-C3-10aril, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10hetaril-C3-10aril, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0158] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C1-10hetaril-C3-10cikloalkil, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10hetaril-C3-10cikloalkil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L- C1-10hetaril-C3-10cikloalkil, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L- C1-10hetaril-C3-10cikloalkil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0159] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C1-10hetaril-C1-10heterociklil, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10hetaril-C1-10heterociklil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10hetaril-C1-10heterociklil, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10hetaril-C1-10heterociklil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0160] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C3-10cikloalkil-C1-10alkil, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C3-10cikloalkil-C1-10alkil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C3-10cikloalkil-C1-10alkil, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L- C3-10cikloalkil-C1-10alkil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0161] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C3-10cikloalkil-C2-10alkenil, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C3-10cikloalkil-C2-10alkenil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C3-10cikloalkil-C2-10alkenil, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L- C3-10cikloalkil-C2-10alkenil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0162] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C3-10cikloalkil-C2-10alkinil, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C3-10cikloalkil-C2-10alkinil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C3-10cikloalkil-C2-10alkinil, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C3-10cikloalkil-C2-10alkinil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0163] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C3-10cikloalkil-C3-10aril, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L- C3-10cikloalkil-C3-10aril, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C3-10cikloalkil-C3-10aril, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C3-10cikloalkil-C3-10aril, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0164] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C3-10cikloalkil-C1-10hetaril, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C3-10cikloalkil-C1-10hetaril, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C3-10cikloalkil-C1-10hetaril, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C3-10cikloalkil-C1-10hetaril, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0165] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C3-10cikloalkil-C1-10heterociklil, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C3-10cikloalkil-C1-10heterociklil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L- C3-10cikloalkil-C1-10heterociklil, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C3-10cikloalkil-C1-10heterociklil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0166] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C1-10heterociklil-C1-10alkil, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10heterociklil-C1-10alkil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L- C1-10heterociklil-C1-10alkil, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L- C1-10heterociklil-C1-10alkil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0167] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C1-10heterociklil-C2-10alkenil, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10heterociklil-C2-10alkenil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10heterociklil-C2-10alkenil, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10heterociklil-C2-10alkenil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0168] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C1-10heterociklil-C2-10alkinil, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10heterociklil-C2-10alkinil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10heterociklil-C2-10alkinil, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10heterociklil-C2-10alkinil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0169] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C1-10heterociklil-C3-10aril, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10heterociklil-C3-10aril, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10heterociklil-C3-10aril, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10heterociklil-C3-10aril, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
2
[0170] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C1-10heterociklil-C1-10hetaril, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10heterociklilC1-10hetaril, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10heterociklil-C1-10hetaril, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10heterociklil-C1-10hetaril, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0171] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je -L-C1-10heterociklil-C3-10cikloalkil, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10heterociklil-C3-10cikloalkil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10heterociklil-C3-10cikloalkil, koji je nesupstituisan i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10heterociklil-C3-10cikloalkil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata, gde je L veza.
[0172] U nekim otelotvorenjima Formule II-E, R21je izabran iz grupe koju čine -L-C1-10heteroalkil, -L-C3-10aril, -L-C1-10hetaril, -L-C3-10cikloalkil, i -L-C1-10heterociklil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata; i L je veza. U nekim otelotvorenjima, R21je -L-C1-10hetaril nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata; i L je veza. U nekim otelotvorenjima, C1-10hetaril od R21sadrži jedan ili više atom azota. U nekim otelotvorenjima, C1-10hetaril od R21je izabran iz grupe koju čine pirazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, i piridazinil. U nekim otelotvorenjima, C1-10hetaril od R21je nesupstituisan. U drugim otelotvorenjima, C1-10hetaril ili R21je supstituisan sa jednim, dva ili tri nezavisna R12supstituenata. U nekim otelotvorenjima, svaki R12supstituent je nezavisno izabran iz grupe koju čine -C1-10alkil, -C2-10alkenil, -C2-10alkinil, -C1-10heteroalkil, -C3-10aril, -C1-10hetaril, -C3-10cikloalkil, -C1-10heterociklil, -OH, -CF3, -OCF3, -OR<31>; gde svaki R<31>je nezavisno vodonik ili -C1-10alkil. U daljim otelotvorenjima, svaki R12supstituent je nezavisno izabran iz grupe koju čine -Me, -Et, -i-Pr, -n-Pr, OH, -OMe, -OEt, -OPr.
[0173] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R21je supstituent kako je prikazano ispod:
2
[0174] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R72je vodonik. U nekim otelotvorenjima, R72je -C1-10alkil. U nekim otelotvorenjima, R72je -C2-10alkenil. U nekim otelotvorenjima, R72je -C2-10alkinil. U nekim otelotvorenjima, R72je -C1-10heteroalkil. U nekim otelotvorenjima, R72je -C3-10aril. U nekim otelotvorenjima, R72je -C1-10hetaril. U nekim otelotvorenjima, R72je -C3-10cikloalkil. U nekim otelotvorenjima, R72je -C1-10heterociklil. U nekim otelotvorenjima, R72je -OH. U nekim otelotvorenjima, R72je -CF3. U nekim otelotvorenjima, R72je -C(O)R<31>. U nekim otelotvorenjima, R72je -CO2R. U nekim otelotvorenjima, R72je - C(=O)NR. U nekim otelotvorenjima, R72je -S(O)0-2R. U nekim otelotvorenjima, R72je -C(=S)ili. U nekim otelotvorenjima, R72je -C(=O)SR.
[0175] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R10je -C1-10alkil, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R10je -C1-10alkil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R11supstituenata.
[0176] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R10je -C2-10alkenil, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R10je -C2-10alkenil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R11supstituenata.
[0177] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R10je -C2-10alkinil, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R10je -C2-10alkinil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R11supstituenata.
[0178] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R10je -C1-10heteroalkil, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R10je -C1-10heteroalkil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R11supstituenata.
[0179] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R10je -C3-10aril, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R10je -C3-10aril, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R11supstituenata.
[0180] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R10je -C1-10hetaril, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R10je -C1-10hetaril, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R11supstituenata.
[0181] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R10je -C3-10cikloalkil, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R10je -C3-10cikloalkil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R11supstituenata.
[0182] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R10je -C1-10heterociklil, koji je nesupstituisan. U nekim otelotvorenjima, R10je -C1-10heterociklil, koji je supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R11supstituenata.
[0183] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R11je vodonik. U nekim otelotvorenjima, R11je halogen, koji je F, Cl, Br, ili I. U nekim otelotvorenjima, R11je -C2-10alkil. U nekim otelotvorenjima, R11je -C2-10alkenil. U nekim otelotvorenjima, R11je -C2-10alkinil. U nekim otelotvorenjima, R11je -C1-10heteroalkil. U nekim otelotvorenjima, R11je -C3-10aril. U nekim otelotvorenjima, R11je -C1-10hetaril. U nekim otelotvorenjima, R11je -C3-10cikloalkil. U nekim otelotvorenjima, R11je -C1-10heterociklil. U nekim otelotvorenjima, R11je -OH. U nekim otelotvorenjima, R11je -CF3. U nekim otelotvorenjima, R11je -OCF3. U nekim otelotvorenjima, R11je -
2
OR. U nekim otelotvorenjima, R11je -NRR. U nekim otelotvorenjima, R11je -C(O)R. U nekim otelotvorenjima, R11je -CO2R. U nekim otelotvorenjima, R11je -C(=O)NR. U nekim otelotvorenjima, R11je -NO2. U nekim otelotvorenjima, R11je -CN. U nekim otelotvorenjima, R11je -S(O)0-2R. U nekim otelotvorenjima, R11je - SO2NRR. U nekim otelotvorenjima, R11je -NRC(=O)R. U nekim otelotvorenjima, R11je -NR<31>C(=O)OR<32>. U nekim otelotvorenjima, R11je -NR<31>C(=O)NR<32>R<33>. U nekim otelotvorenjima, R11je -NR<31>S(O)0-2R<32>. U nekim otelotvorenjima, R11je -C(=S)OR<31>. U nekim otelotvorenjima, R11je -C(=O)SR<31>. U nekim otelotvorenjima, R11je NR<31>C(=NR<32>)NR<32>R<33>. U nekim otelotvorenjima, R11je -NR<31>C(=NR<32>)OR<33>. U nekim otelotvorenjima, R11je NRC(=NR)SR. U nekim otelotvorenjima, R11je -OC(=O)ili. U nekim otelotvorenjima, R11je - OC(=O)NRR. U nekim otelotvorenjima, R11je -OC(=O)SR. U nekim otelotvorenjima, R11je -SC(=O)SR. U nekim otelotvorenjima, R11je -P(O)OR<31>OR<32>. U nekim otelotvorenjima, R11je ili -SC(=O)NR<31>NR<32>.
[0184] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R12je vodonik. U nekim otelotvorenjima, R12je halogen, koji je F, Cl, Br, ili I. U nekim otelotvorenjima, R12je -C1-10alkil. U nekim otelotvorenjima, R12je -C2-10alkenil. U nekim otelotvorenjima, R12je -C2-10alkinil. U nekim otelotvorenjima, R12je -C1-10heteroalkil. U nekim otelotvorenjima, R12je -C3-10aril. U nekim otelotvorenjima, R12je -C1-10hetaril. U nekim otelotvorenjima, R12je -C3-10cikloalkil. U nekim otelotvorenjima, R12je -C1-10heterociklil. U nekim otelotvorenjima, R12je -OH. U nekim otelotvorenjima, R12je -CF3. U nekim otelotvorenjima, R12je -OCF3. U nekim otelotvorenjima, R12je -OR. U nekim otelotvorenjima, R12je -NRR. U nekim otelotvorenjima, R12je -C(O)R<31>. U nekim otelotvorenjima, R12je -CO2R<31>. U nekim otelotvorenjima, R12je -C(=O)NR<31>. U nekim otelotvorenjima, R12je -NO2. U nekim otelotvorenjima, R12je -CN. U nekim otelotvorenjima, R12je -S(O)0-2R<31>. U nekim otelotvorenjima, R12je - SO2NRR. U nekim otelotvorenjima, R12je -NRC(=O)R. U nekim otelotvorenjima, R12je -NR<31>C(=O)OR<32>. U nekim otelotvorenjima, R12je -NR<31>C(=O)NR<32>R<33>. U nekim otelotvorenjima, R12je -NR<31>S(O)0-2R<32>. U nekim otelotvorenjima, R12je -C(=S)ili. U nekim otelotvorenjima, R12je -C(=O)SR. U nekim otelotvorenjima, R12je NR<31>C(=NR<32>)NR<32>R<33>. U nekim otelotvorenjima, R12je -NR<31>C(=NR<32>)OR<33>. U nekim otelotvorenjima, R12je NR<31>C(=NR<32>)SR<33>. U nekim otelotvorenjima, R12je -OC(=O)OR<33>. U nekim otelotvorenjima, R12je - OC(=O)NR<31>R<32>. U nekim otelotvorenjima, R12je -OC(=O)SR. U nekim otelotvorenjima, R12je -SC(=O)SR. U nekim otelotvorenjima, R12je -P(O)OR<31>OR<32>. U nekim otelotvorenjima, R12je -SC(=O)NR<31>NR<32>.
[0185] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R<31>je vodonik. U nekim otelotvorenjima, R<31>je halogen, koji je F, Cl, Br, ili I. U nekim otelotvorenjima, R<31>je -C1-10alkil. U nekim otelotvorenjima, R<31>je -C2-10alkenil. U nekim otelotvorenjima, R<31>je -C2-10alkinil. U nekim otelotvorenjima, R<31>je -C1-10heteroalkil. U nekim otelotvorenjima, R<31>je -C3-10aril. U nekim otelotvorenjima, R<31>je -C1-10hetaril. U nekim otelotvorenjima, R<31>je -C3-10cikloalkil. U nekim otelotvorenjima, R<31>je -C1-10heterociklil.
[0186] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R<32>je vodonik. U nekim otelotvorenjima, R<32>je halogen, koji je F, Cl, Br, ili I. U nekim otelotvorenjima, R<32>je -C1-10alkil. U nekim otelotvorenjima, R<32>je -C2-10alkenil. U nekim otelotvorenjima, R<32>je -C2-10alkinil. U nekim otelotvorenjima, R<32>je -C1-10heteroalkil. U nekim otelotvorenjima, R<32>je -C3-10aril. U nekim otelotvorenjima, R<32>je -C1-10hetaril. U nekim otelotvorenjima, R<32>je -C3-10cikloalkil. U nekim otelotvorenjima, R<32>je -C1-10heterociklil.
[0187] U različitim otelotvorenjima jedinjenja Formule II-E, R<33>je vodonik. U nekim otelotvorenjima, R<33>je halogen, koji je F, Cl, Br, ili I. U nekim otelotvorenjima, R<33>je -C1-10alkil. U nekim otelotvorenjima, R<33>je -C2-10alkenil. U nekim otelotvorenjima, R<33>je -C2-10alkinil. U nekim otelotvorenjima, R<33>je -C1-10heteroalkil. U nekim otelotvorenjima, R<33>je -C3-10aril. U nekim otelotvorenjima, R<33>je -C1-10hetaril. U nekim otelotvorenjima, R<33>je -C3-10cikloalkil. U nekim otelotvorenjima, R<33>je -C1-10heterociklil.
B. Reakcione šeme
[0188] Jedinjenja koja su ovde objavljena mogu se pripremiti rutinama opisanim u nastavku. Materijali koji se ovde koriste su ili komercijalno dostupni ili pripremljeni sintetičkim postupcima koji su poznate u struci. Ove šeme nisu ograničene samo na navedena jedinjenja ili bilo kojim posebnim supstituentom
2
upotrebljenim u ilustrativne svrhe. Numeracija ne mora nužno odgovarati onoj u patentnim zahtevima ili drugim tabelama.
[0189] U nekim otelotvorenjima jedinjenja se sintetišu spajanjem dela R<21>na N-zaštićeni indazol A-3 putem reakcije kuplovanja (npr. Suzuki reakcija) kako bi se proizvelo jedinjenje formule A-4. Međuproizvod A-4 se tretira pomoću reagensa N-bromosukcinimida (NBS) za instaliranje bromidne grupe na aliličnoj poziciji kao u A-5, koja zatim reaguje sa amino grupom da uvede R1 grupu i proizvede jedinjenje formule A-6. Redukcija nitro grupe sa cinkovim katalizatorom pod kiselim uslovima daje bisamino heteroaromatično jedinjenje A-7, koji se potom kondenzuje karbonil diimidazolom (CDI) kako bi se dobio triciklično jedinjenje Formule A-8. Deprotekcija zaštitnih grupa pod kiselim uslovima daje jedinjenje A-9.
[0190] U drugim otelotvorenjima, R<21>deo je spojen na N-zaštićeni indazol B-5 putem prve reakcije kuplovanja (npr. Suzuki reakcija) kako bi se proizvelo jedinjenje formule B-6. Vinil grupa se kasnije uvodi u B-6 putem druge reakcije kuplovanja (npr. Stile reakcija) kao u B-7, koja se zatim tretira osmijum tetroksidom i natrijum perjodatom kako bi se dobio aldehid B-8. Međuproizvod B-8 zatim reaguje sa amino grupom da uvede R1 grupu, nakon čega sledi redukcija sa natrijum borohidridom kako bi se dobilo jedinjenje formule B-8. Zaštitne grupe se uklanjaju pod kiselim uslovima kako bi se dobio bis-amino indazol B-10, koji je kondenzovan karbonil diimidazolom (CDI), kako bi se dobilo triciklično jedinjenje formule B-11.
2
[0191] U još nekim otelotvorenjima, vinil grupa se može uneti u N-zaštićeni indazol C-1 putem prve reakcije kuplovanja (npr. Stile reakcija) kao u C-2, koja se zatim tretira sa osmijum tetroksidom i natrijum perjodatom da proizvede aldehid C-3. Međuproizvod C-3 reaguje sa amino grupom da uvede R1 grupu kao u C-4. Redukcija nitro grupe sa cinkovim katalizatorom pod kiselim uslovima daje bisamino heteroaromatično jedinjenje C-5, koje se zatim kondenzuje karbonil diimidazolom (CDI) kako bi se dobilo triciklično jedinjenje Formule C-6. Jedinjenju C6 se uklanja zaštita pod kiselim uslovima i tretira se sa N-jodosukcinimidom (NIS) kako bi se dobio jodo-indazol C-7. Posle postavljanja tritil zaštitnih grupa pod baznim uslovima kao u C-8, grupa R<21>je uvedena putem druge reakcije kuplovanja (npr. Stile reakcija) kako bi se proizvelo N-zaštićeno triciklično jedinjenje C-9. Uklanjanje zaštitnih grupa pod kiselim uslovima pruža jedinjenja Formule C-11.
[0192] U nekim otelotvorenjima N-zaštićeni indazol A-3 bromiran je pomoću NBS kako bi se dobio dibromid D-1, koji zatim reaguje sa amino grupom da uvede deo R1 kako bi se dobio međuproizvod D2. Redukcija nitro grupe sa cinkovim katalizatorom pod kiselim uslovima daje bis-amino heteroaromatično jedinjenje D-3, koji se onda kondenzuje karbonil diimidazolom (CDI), kako bi se dobilo triciklično jedinjenje formule D-4. Grupa R<21>je uvedena putem reakcije kuplovanja (npr. Suzuki reakcija) kako bi se proizvelo N-zaštićeno triciklično jedinjenje D-5. Uklanjanje zaštitnih grupa u kiselim uslovima pruža jedinjenja Formule D-6.
[0193] U nekim slučajevima, međuproizvod B-4 reaguje sa acil hloridom u obliku amida E-1. R<21>grupa se instalira putem prve reakcije kuplovanja (npr. Suzuki reakcija) kako bi se dobio međuproizvod E-2. Vinil grupa se može uvesti putem druge reakcije kuplovanja (npr. Stile reakcija) kao u E-3, koja se zatim tretira sa osmijum tetroksidom i natrijum perjodatom kako bi se dobio aldehid E-4. Triciklično jedinjenje E-5 se proizvodi putem intramolekularne aldolne kondenzacije u baznim uslovima. Uklanjanje zaštitnih grupa pod kiselim uslovima daje jedinjenja Formule E-6.
[0194] Alternativno, međuproizvod B-8 može biti deacetilovan kako bi se formirao analen F-1. Tretiranje F-1 sa acil hloridom u prisustvu TEA daje odgovarajući amid E-4. Triciklično jedinjenje E-5 se proizvodi putem intramolekularne aldolne kondenzacije u baznim uslovima. Uklanjanje zaštitnih grupa pod kiselim uslovima daje jedinjenja Formule E-6.
1
[0195] U nekim slučajevima, dibromo jedinjenje G-1 može se tretirati sa kalijum acetatom u DMF kako bi se formirao acetat G2. Nitro grupa se može smanjiti u prisustvu natrijum tiosulfata i naredna hidroliza estra sa litijum hidroksidom može pružiti amino alkohol G-4. Oksidacija benzilnog alkohola aldehidu daje G-5. Acilacija sa acil hloridom može formirati odgovarajući amid G-6. Triciklično jedinjenje G-7 se može formirati putem intramolekularne aldolne kondenzacije. Grupa R21 se može uvesti putem kuplovanja sa aril bromidom G-7 (npr. Suzuki kuplovanje). Uklanjanje zaštitnih grupa pod kiselim uslovima daje jedinjenja Formule G-9.
[0196] U nekim otelotvorenjima biciklično jedinjenje H-1 može se tretirati sa NBS i AIBN kako bi se dobio odgovarajući bromid H-2. Tretman sa aminom može formirati odgovarajući benzil amin H-3. Naknadno smanjenje nitro arena daje anilin H-4. Triciklično jedinjenje se formira dodatkom CDI. R<21>grupa se može uvesti putem reakcije kuplovanja sa boronskom kiselinom (npr. Suzuki kuplovanje). Uklanjanje zaštitne grupe hidrogenacijom i tretmanom sa Boc anhidridom može da se dobije Boczaštićeni amin H-7. Uklanjanje Boc grupe pod kiselim uslovima i reduktivna aminacija sa aldehidom može da formira zamenjeni amin H-9.
2
[0197] U nekim slučajevima, bromid H-2 je spojen sa aminom kako bi se dobio odgovarajući benzil amin I-1. Tretman sa etil 2-hloroacetatom u prisustvu baze može proizvesti I-2. Redukcija aril nitro grupe sa Zn u sirćetnoj kiselini dovodi do tricikličnog jedinjenja I-3. Grupa R21se može uvesti putem reakcije kuplovanja sa bornom kiselinom (npr. Suzuki kuplovanjem) kako bi se dobio proizvod I-4. Uklanjanje zaštitne grupe pod kiselim uslovima može dati proizvod I-5.
[0198] U nekim slučajevima, aril olefin C-2 se može hidrolizovati kako bi se formirao linearni alkohol J-1. Oksidacija alkohola na J-2 može da pruži karboksilnu kiselinu. Kiselina može biti spojena sa aminom kako bi se formirao amid J-3, čime se uvodi grupa R1 putem reakcije koja formira amidnu vezu. Redukcija amida preko borana može da pruži amin J-4, a dalja redukcija nitro grupe sa cinkom u sirćetnoj kiselini može da pruži analen J-5. Triciklično jedinjenje J-6 se može formirati dodatkom CDI. Deprotekcija pod kiselim uslovima i naknadna jodizacija dovode do aril jodida J-8. Zaštita sa Boc grupom daje međuproizvod J-9 koji se može spojiti putem reakcije kuplovanja (tj. Suzuki reakcija) kako bi se uvela grupa R21. Uklanjanje grupe Boc daje proizvod J-10.
[0199] U nekim slučajevima, aril bromid B-1 je spojen sa aminom kako bi se formirao K-2. Redukcija aril nitro grupe isporučuje anilin K-3. Triciklično jedinjenje K-4 se formira dodatkom trifosgena. Zaštitna grupa je uklonjena pod kiselim uslovima kako bi se formiralo jedinjenje K-5, koje je jodirano sa NIS-om da isporučuje aril jodid K-6. Zaštita jedinjenja sa Boc grupom daje K-7. Spajanje K-7 preko reakcije kuplovanja može uvesti grupu R21 (tj. Suzuki kuplovanje) kako bi se dobilo jedinjenje K-8.
[0200] U nekim slučajevima, aldehid G-5 je olefinisan (npr. HWE reakcija) kako bi se dobio estar L-1. Tretiranje sa bazom kao što je DBU pruža triciklično jedinjenje L-2. R<21>grupa se može uvesti putem reakcije kuplovanja sa bornom kiselinom (npr. Suzuki kuplovanje) kako bi se formirao L-3. Bromiranje selektivno daje L-4 koji se može spojiti kako bi se formirao L-5. Redukcija olefina i uklanjanje benzilne grupe daje L-6. Deprotekcija pod kiselim uslovima i naredna reduktivna aminacija mogu da pruže L-8.
4
[0201] U nekim slučajevima, aldehid M-1 se oksidira u kiseli M-2 sa Džonsovim reagensom. Raspršivanje acetatne grupe postiže se pod kiselim uslovima kako bi se formirao M-3. Kuplovanje u amin (tj. reakcija formiranja amidne veze) se koristi za uvođenje grupe R1 čime se formira M-4. Triciklično jedinjenje M-5 se formira dodatkom CDI.
[0202] U nekim slučajevima, jedinjenje N-1 je brominovano sa NIS selektivno kako bi se formirao N-1. Spajanje sa vinil bornom kiselinom ili bornim estrom može se koristiti za dobijanje N-3 i uvođenje grupe R<10>. Hidroboracija i oksidacija olefina mogu dati alkohol N-4. Uklanjanje zaštitne grupe pod kiselim uslovima daje N-5.
[0203] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje O-1 se može selektivno kuplovati na azotu pirazola kako bi se formirao O-2. Uklanjanje terc-butil grupe pod kiselim uslovima može da formira O-3.
[0204] U nekim slučajevima, jedinjenje strukture P-1 može biti oksidovano do P-2, na primer, u prisustvu kalijum permanganata.
[0205] Neki primerni R<1>dijelovi koji se mogu inkorporirati putem bilo koje od Šema A-P uključuju, ali nisu ograničeni na:
[0206] Dodatni primeri R<1>delova koji mogu biti inkorporirani putem bilo koje od Šema A-P uključuju uključuju, ali nisu ograničeni na:
[0207] Neki primerni R<21>i/ili R<22>delovi koji se mogu inkorporirati putem bilo koje od Šema A-P uključuju, ali nisu ograničeni na:
[0208] Neka primerna jedinjenja koja mogu biti sintetisane putem bilo koje od Šema A-P obuhvataju, ali nisu ograničena na ona koja su navedena u Tabeli 1 (pogledati Primere).
C. Postupci korišćenja sastav objavljenih ovde
[0209] Ovde je opisano postupak inhibicije aktivnosti jedne ili više kinaza ERK porodice (uključujući ERK1 i ERK2) ERK u ćeliji koji sadrži dovođenje u dodir ćelije sa efektivnom količinom jednog ili više jedinjenja koja su ovde opisana. Inhibicija aktivnosti kinaze može se proceniti i demonstrirati velikim brojem načina poznatih u struci. Neograničavajući primeri uključuju (a) imunobloting i imunoprecipitaciju sa antitelima kao što su anti-fosfotirozin, anti-fosfoserin ili anti-fosfotreonin antitela koja prepoznaju fosforilovane proteine; (b) upotrebom antitela koja specifično prepoznaju određeni fosforilovani oblik kinaznog supstrata (npr. anti-fosfo ERK); (c) analize proliferacije ćelija, kao što su, ali ne ograničavajući se ne, tritiovani testovi upijanja timidina, BrdU (5'-bromo-2'-deoksiuridin) upijanje (komplet koji se prodaje od strane Calibochem), MTS uptake (komplet koji promoviše Promega), MTT komplet upijanjea koji je plasirao Caiman Chemical), CyQUANT® upijanje boje (koji prodaje Invitrogen).
[0210] Selektivna inhibicija PI3Kα takođe može biti određena nivoima eksprimiranja gena PI3Kα, njegovih nizvodnih signalnih gena (npr. RT-PCR) ili nivoa eksprimiranja proteina (na primer imunocitohemijom, imunohistohemijom, Western blotovima) u poređenju sa drugim PI3-kinazama ili proteinska kinazama.
[0211] Kompleti i komercijalno dostupni testovi mogu se koristiti za određivanje jednog ili više od gore navedenih.
[0212] U nekim slučajevima, praksa predmetnog postupka uključuje kontaktni korak koji se odvija in vitro. U drugim slučajevima, kontaktni korak se odvija in vivo.
[0213] Bilo koja od gore prikazanih jedinjenja mogu pokazati biološku aktivnost u testu inhibicije ERK od oko 0,5 nM do 25 mM (IC50).
[0214] U nekim slučajevima, jedno ili više jedinjenja prema pronalasku mogu se specifično vezati za ERK (MAPK) kinazu ili proteinsku kinazu izabranu iz grupe koju čine Ras, Raf, JNK, ErbB-1 (EGFR), Her2 (ErbB -2), Her 3 (ErbB3), Her 4 (ErbB-4), MAP2K1 (MEK1), MAP2K2 (MEK2), MAP2K3 (MEK3), MAP2K4 (MEK4), MAP2K5 (MEK5), MAP2K6 (MEK6), MAP2K7 MEK7), CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK11 i bilo koje druge protein kinaze navedene u priloženim tablicama i brojkama, kao i bilo koji njegov funkcionalni mutant.
[0215] U nekim slučajevima, IC50 jedinjenja pronalaska za ERK1 i/ili ERK2 je manja od oko 1 mM, manja od oko 100 nM, manja od oko 50 nM, manja od oko 10 nM, manja od 1 nM ili čak manje od oko 0,5 nM. U nekim slučajevima IC50 jedinjenja pronalaska za ERK je manja od oko 1 mM, manja od oko 100 nM, manja od oko 50 nM, manja od oko 10 nM, manja od 1 nM ili čak niža od oko 0,5 nM. U nekim drugim slučajevima jedno ili više jedinjenja predmetnog pronalaska imaju dvojnu vezujuću specifičnost i mogu inhibirati ERK kinazu (npr. ERK-1 kinaza, ERK-2 kinaza, itd.), kao i proteinska kinaza (npr. Ras , Raf, Her-2, MEK1 itd.) Sa IC50 vrednosti manjom od oko 1 mM, manjom od oko 100 nM, manjom od oko 50 nM, manjom od oko 10 nM, manjom od 1 nM ili čak manjom od oko 0.5 nM. U nekim otelotvorenjima jedno ili više jedinjenja pronalaska može biti sposobno da inhibira kinaze uključene u Ras-Raf-MEK-ERK putanju uključujući, na primer, Ras, Raf, JNK, ErbB-1 (EGFR), Her2 (ErbB-2), Her3 (ErbB-3), Her4 (ErbB-4), MAP2K1 (MEK1), MAP2K2 (MEK2), MAP2K3 (MEK3), MAP2K4 (MEK4), MAP2K5 (MEK5), MAP2K6 (MEK6), MAP2K7 (MEK7), CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK11, i njihove funkcionalne mutante. U nekim slučajevima, kinaza je Ras, Raf, JNK, ErbB-1 (EGFR), Her2 (ErbB-2), MAP2K1 (MEK1), CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, ili bilo koje druge kinaze navedene u Tabelama ovde.
[0216] U nekim slučajevima jedinjenja pronalaska, uključujući, ali ne ograničavajući se na ona prikazana u Tabeli 1, selektivno inhibiraju aktivnost ERK 1 i/ili ERK2 u odnosu na jednu ili više protein kinazu uključujući, ali ne ograničavajući se na, serin/treonin kinazu kao što je DNK -PK i mTor. Ovakva selektivna inhibicija može se dokazati npr. IC50vrednost jedinjenja prema pronalasku koja može biti 1/2, 1/3, 1/4, 1/5, 1/7, 1/10, 1/20, 1/25, 1/50, 1/100, 1/200, 1/300, 1/400, 1/500, 1/1000, 1/2000 ili manje u poređenju sa referentom protein kinazom. U nekim slučajevima, jedinjenjima predmetnog pronalaska, uključujući, ali nisu ograničena se na, ona koja su prikazana u Tabeli 1, nedostaje značajna unakrsna reaktivnost sa najmanje oko 100, 200, 300 ili više proteinska kinaza, različitih od ERK1 ili ERK2. Nedostatak značajne unakrsne reaktivnosti sa drugim ne-ERK proteinskim kinazama može se dokazati npr. najmanje 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ili većom aktivnost kinaze zadržanom kada se primenjuje jedinjenje prema pronalasku na proteinsku kinazu u koncentraciji od 1 mM, 5 mM, 10 mM ili više.
[0217] U nekim slučajevima jedno ili više jedinjenja pronalaska selektivno inhibiraju aktivnost ERK1 i ERK2 sa IC50 vrednosti od oko 100 nM, 50 nM, 10 nM, 5 nM, 100 pM, 10 pM ili čak 1 pM ili manje nego što je utvrđeno u in vitro testu kinaze.
[0218] U nekim slučajevima, jedno ili više jedinjenja prema pronalasku takmiče se sa ATP-om za vezivanje za ATP-vezujuće mesto na ERK1 i/ili ERK2. U nekim slučajevima, jedno ili više jedinjenja pronalaska se vezuju za ERK1 i/ili ERK2 na lokaciji koja nije vezana za ATP vezu.
[0219] U nekim slučajevima jedno ili više jedinjenja prema pronalasku su sposobni da inhibiraju i/ili drugačije modulišu transdukciju ćelijskog signala putem jedne ili više protein kinaze ili lipidnih kinaza koje su ovde obelodanjeni. Na primer, jedno ili više jedinjenja predmetnog pronalaska je sposobno da inhibira ili modulira izlaz signala prenosa signala. Izlaz signalne transdukcije određenog puta može se izmeriti nivoom fosforilacije, deposforilacije, fragmentacije, redukcije, oksidacije signalnog molekula na putu od interesa. U drugom slučaju, izlazni put može biti ćelijski ili fenotipski izlaz (npr. modulacija/inhibicija proliferacije ćelija, smrt ćelije, apoptoza, autofagija, fagocitocija, progresija ćelijskog ciklusa, metastaze, invazija ćelija, angiogeneza, vaskularizacija, ubikitinacija, translacija, transkripcija, trgovina proteinima, mitohondrijalna funkcija, goldžijeva funkcija, enodplazmatična retikularna funkcija itd.). U nekim slučajevima, jedno ili više jedinjenje prema pronalasku je sposobno, na primer, da uzrokuje apoptozu, izazivajući zaustavljanje ćelijskog ciklusa, inhibiranje proliferacije ćelije, inhibiranje rasta tumora, inhibiranje angiogeneze, inhibiranje vaskularizacije, inhibiranje metastaze i/ili inhibiranje invazije ćelije.
[0220] U nekim slučajevima, jedno ili više jedinjenja predmetnog pronalaska uzrokuje apoptozu navedenog zaustavljanja ćelija ili ćelijskog ciklusa. Ćelijski ciklus može biti zaustavjlen u fazi G0/G1, S fazi i/ili G2/M fazi od strane predmetnih jedinjenja.
[0221] U nekim slučajevima, jedno ili više jedinjenja predmetnog pronalaska, uključujući ali ne ograničavajući se na navedena jedinjenja, mogu da inhibiraju ćelijsku proliferaciju. Na primer, u nekim slučajevima jedno ili više jedinjenja prema pronalasku navedenih u gornjem tekstu mogu inhibirati proliferaciju tumorskih ćelija ili tumorskih ćelijskih linija sa širokim spektrom genetskog sadržaja. U nekim slučajevima jedinjenja predmetnog pronalaska mogu inhibirati proliferaciju PC3 ćelija u in vitro ili in vivo modelu kao što je model ksenografta miša. U nekim slučajevima, in vitro kultivisana PC3 ćelijska proliferacija može biti inhibirana sa IC50manjim od 100 nM, 75 nM, 50 nM, 25 nM, 15 nM, 10 nM, 5 nM, 3 nM, 2 nM, 1 nM, 0.5 nM, 0,1 nM ili manje sa jednim ili više jedinjenja prema pronalasku navedenim gore.
[0222] U nekim slučajevima, proliferacija primarnih tumora dobijenih od ispitanika (npr. pacijenata sa rakom) može biti inhibirana pomoću jedinjenja predmetnog pronalaska, kao što pokazuju in vitro testovi ili in vivo modeli (npr. koristeći tumorske ćelije pacijenta za generisanje ksenograft moda). U nekim slučajevima primarna proliferacija ćelijske linije tumora može biti inhibirana sa IC50manjim od 100 nM, 75 nM, 50 nM, 25 nM, 15 nM, 10 nM, 5 nM, 3 nM, 2 nM, 1 nM, 0,5 nM, 0,1 nM ili čak manje od jednog ili više jedinjenja prema pronalasku navedenih u Tabeli 1. U nekim slučajevima, prosečan IC50jedinjenja pronalaska za inhibiranje panela 10, 20, 30, 40, 50, 100 ili više primarnih ćelija tumora može biti oko 200 nM, 100 nM, 75 nM, 50 nM, 25 nM, 15 nM, 10 nM, 5 nM, 3 nM, 2 nM, 1 nM, 0,5 nM, 0,1 nM ili čak niže. Tumorne ćelije koje mogu biti inhibirane jedinjenjima predmetnog pronalaska uključuju ali bez ograničavanja na, ćelije pankreasa, bubrega, kostju, nazofaringealne, želuca, stomaka, jajnika, oralne, dojke, krvi, prostate, rektalne, debelog creva, kolorektalne, blijal, neuronske, plućne i dermalne ćelije.
[0223] U nekim slučajevima, jedinjenja predmetnog pronalaska su efikasna u blokiranju signala ćelijske proliferacije u ćelijama. U nekim slučajevima, signalizacija proliferacije ćelija može biti inhibirana jednim ili više jedinjenja predmetnog pronalaska, uključujući, ali ne ograničavajući se na ona prikazane u Tabeli 1, što je dokazano Western blot analizama fosforilacije proteina kao što je FOXO1 (fosforilacija kod T24/3a T32), GSK3β (fosforilacija na S9), PRAS40 (fosforilacija na T246) ili MAPK fosforilacija. U nekim slučajevima jedinjenja predmetnog pronalaska mogu inhibirati fosforilaciju signalnih proteina i potisnuti proliferaciju ćelija koje sadrže ove signalne proteine, ali su otporne na postojeće hemoterapeutske agense, uključujući, ali ne ograničavajući se na, rapamicin, Gleevec, dasatinib, agense za alkilovanje, antimetabolite, antracikline, biljne alkaloide, inhibitori topoizomeraze i druge antitumorske agense koji su ovde prikazani.
[0224] U nekim slučajevima, jedno ili više jedinjenja predmetnog pronalaska, uključujući ali ne ograničavajući se na ona navedena u prethodnom tekstu, mogu dovesti do zaustavljanja ćelijskog ciklusa. U nekim slučajevima ćelije tretirane sa jednim ili više jedinjenja predmetnog pronalaska, uključujući ali ne ograničavajući se na na one navedene na prethodnom tekstu, mogu zaustaviti ili duže prolaziti kroz jednu ili više faza ćelijskog ciklusa kao što su G0/G1, S, ili G2/M.. Na primer, ćelije tretirane sa jednim ili više jedinjenja predmetnog pronalaska mogu zaustaviti ili duže prolaziti kroz faze ćelijskog ciklusa G0/G1. U nekim slučajevima oko 35%, 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70% ili više ćelija tretiranih sa jednim ili više jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti u fazi ćelijskog ciklusa G0/G1. U nekim slučajevima, ćelije koje pokazuju zaustavljanje ćelijskog ciklusa u fazi ćelijskog ciklusa G0/G1kao odgovor na tretman sa jedinjenjima pronalaska su tumorske ćelije ili ćelije koje deluju brzo. U nekim slučajevima, jedinjenja prema pronalasku utiču na uporedivi ili veći stepen G0/G1zaustavljanja u poređenju sa doksorubicinom.
[0225] U nekim slučajevima, ćelijska signalizacija u tumorskim ćelijama koje se ksenograftuju u ženske atimične gole miševe mogu biti inhibirane sa jednim ili više jedinjenja predmetnog pronalaska, kao što su prethodno navedena jedinjenja. U nekim slučajevima, signalizacija ćelija može biti inhibirana od strane jednog ili više jedinjenja pronalaska, što je dokazano Western blot otkrivanjem fosforilacije ERK kinaze (ekstrakti iz homogenizovanih tumora). U nekim slučajevima inhibicija fosforilacije može biti uporediva sa, ili veća od, one koju dobijaju poznati inhibitori kinaze koji takođe inhibiraju jedan ili više izoform ERK pod testiranim uslovima.
[0226] U nekim slučajevima, jedinjenja predmetnog pronalaska, uključujući ali ne ograničavajući se na na navedena jedinjenja, uzrokuju smanjenje tumorske zapremine tumora ksenografta kod ženki atimičnih golih miševa. Na primer, tretman sa jednim ili više jedinjenja prema pronalasku rezultuje smanjenjem rasta ili zapremine tumora uzrokovanih vezivanjem A375 (mutant B-Raf V600E), LOX (mutant B-Raf V600E) i Colo-205 (mutant B -Raf V600E), PANC-1 (mutant K-Ras G12D), MiaPaca-2 (mutant K-Ras G12C), HCT116 (mutant K-Ras G13D), H441 (mutant K-Ras G12V), H23 (mutant K-Ras G12C), MDA-MB-231 (mutant K-Ras G13D) i LS1034 (mutant N-Ras) tumorskih ćelija kod golih miševa. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se primenjivati oralno, potkožno ili intravenozno, ili bilo kojim drugim postupkom primene jedinjenja koji je ovde dat. U nekim slučajevima, jedinjenja se
4
primenjuju jednom nedeljno, svaki drugi dan, jednom dnevno, dva puta dnevno, tri puta dnevno, četiri puta dnevno ili više. U nekim slučajevima se primenjuje 0,01 mg/kg jedinjenja, 0,05 mg/kg, 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg, 0,4 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 1,5 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 7,5 mg/kg, 10 mg/kg, 100 mg/kg ili više jedinjenja se primenjuje u isto vreme. U nekim slučajevima, značajno smanjenje zapremine tumora može se otkriti u roku od 5, 10, 15, 20, 25 ili 30 dana od početka tumora.
D. Postupci lečenja
[0227] Ovde su takođe opisani postupci korišćenja jedinjenja ili farmaceutskih sastav predetnog pronalaska za lečenje bolesnih stanja, uključujući, ali ne ograničavajući se na stanja koja su uključena u ERK1, ERK2, Ras, Raf i/ili MEK kinazu.
[0228] Ovde je takođe opisan postupak lečenja hiperproliferativnog poremećaja kod sisara koji obuhvata davanje pomenutom sisaru terapeutski efikasne količine jedinjenja predmetnog pronalaska ili farmaceutski prihvatljive soli, estra, proleka, solvata, hidrata ili derivata od toga.
[0229] U nekim slučajevima, postupak se odnosi na lečenje poremećaja kao što je kancer, poremećaj kostiju, upalne bolesti, imunološka oboljenja, bolest nervnog sistema, metabolička bolest, respiratorna bolest i srčana oboljenja.
[0230] U nekim slučajevima, postupak se odnosi na lečenje kancera kao što su akutna mijeloidna leukemija, mijelodisplastični sindrom (MDS), timus, kancer mozha, pluća (NSCLC i SCLC), skvamoznih ćelija, seminom, melanom, kancer kože, oka, retinoblastom, intraokularni melanom, kcner oralne šupljina i orofaringeal, kancer bešike želuca, stomaka, pankreasa, bešike, dojke, cervični, kancer glave, vrata, bubrega, jetre, jajnika, prostate, endometrijum, kolorektalni, esofagealmo, testikularni, ginekološki kancer, kancer štitne žlezde, CNS, PNS, povezan sa AIDS-om (npr. limfom i Kaposijev sarkom) ili kancer indukovan virusom. U nekim slučajevima, pomenuti postupak se odnosi na lečenje ne-kancerogenog hiperproliferativnog poremećaja, kao što je benigna hiperplazija kože (npr., psorijaza), restenoza ili kancer prostata (npr. benigna hipertrofija prostate (BPH)). U nekim slučajevima, kancer je melanom ili kolorektalni kancer.
[0231] U nekim slučajevima, postupak se odnosi na lečenje bolesti ili stanja kod pacijenta sa mutacijom u Ras ili Raf genu. U nekim slučajevima, bolest je rak, a mutacija je u Ras genu. Na primer, bolest može biti melanom kod pacijenta sa N-Ras mutacijom. Alternativno, bolest može biti rak pluća ili rak debelog creva kod pacijenta sa K-Ras mutacijom.
[0232] U nekim slučajevima, postupak se odnosi na lečenje bolesti ili stanje koje je otporno na Ras, Raf i/ili MEK inhibitor. Na primer, bolest može biti melanom koji je otporan na B-Raf i/ili MEK inhibitor.
[0233] Postupci tretmana koje su ovde dati obuhvataju davanje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja pronalaska. Ovde je opisan postupak lečenja poremećaja upale, uključujući autoimune bolesti kod sisara. Postupak obuhvata davanje pomenutom sisaru terapeutski efikasne količine jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estra, proleka, solvata, hidrata ili derivata bolesti povezanih sa neispravnim funkcionisanjem jedne ili više vrsta ERK uključujući, ali ne ograničavajući se na, akutni diseminovani encefalomielitis, Adisonovu bolest, sindrom antifosfolipid antitela (APS), aplastičnu anemiju, autoimunski hepatitis, celiakovu bolest, Krohnovu bolest, dijabetes melitus (tip 1), Gudpasturev sindrom, Gravesovu bolest, Guillain-Barre sindrom (GBS), Hašimotovu bolest, eritematozni lupus, multiplu sklerozu, miasteniju gravis, opsoklonus mioklonus sindrom (OMS), optički neuritis, Ordov tiroiditis, oemfigus, poliartritis, primarnu bilijarnu ciroza, psorijazu, reumatoidni artritis, Reiterov sindrom, Takaiasov arteritis, temporalni arteritis poznat pod nazivom „arteritis gigantskih ćelija“), toplu autoimunu hemolitičku anemiju, Vegenerovu granulomatozu, alopecia universalis, Čagasovu bolest, sindrom hroničnog umora, disautautoniju, endometriozu, hidradenitis suppurativa, intersticijski cistitis, neuromiotoniju, sarkoidozu, skleroderm, ulcerativni kolitis, vitiligo i vulvodiniju. Ostali poremećaji uključuju poremećaje resorpcije kostiju i tromobzu.
[0234] U nekim slučajevima, postupak lečenja upalnih ili autoimunih bolesti obuhvata davanje pacijentu (npr. sisaru) terapeutski efikasne količine jednog ili više jedinjenja predmetnog pronalaska koja selektivno inhibiraju ERK1 i/ili ERK2 u odnosu na sve druge kinaze u Ras/Raf/MEK/ERK putu. Takva selektivna inhibicija ERK1 i/ili ERK2 može biti povoljna za lečenje bilo koje od bolesti ili stanja opisanih ovde. Na primer, selektivna inhibicija ERK2 može inhibirati upalne reakcije povezane sa upalnim oboljenjima, autoimunim bolestima ili bolestima vezanim za neželjeni imuni odgovor, uključujući, ali ne ograničavajući se na astmu, emfizem, alergiju, dermatitis, reumatoidni artritis, psorijazu, eritematozni lupus ili bolest grafta protiv domaćina. Selektivna inhibicija ERK2 može dalje pružiti smanjenje upalnog ili neželjenog imunog odgovora bez konkomitatnog smanjenja sposobnosti smanjenja bakterijske, virusne i/ili gljivične infekcije. Selektivna inhibicija i ERK1 i ERK2 može biti povoljna za inhibiranje upalnog odgovora pacijenta u većem stepenu nego što bi to omogućili inhibitori koji selektivno inhibiraju samo ERK1 ili ERK2. U jednom slučaju, jedan ili više predmetni postupak su efikasni u smanjivanju proizvodnje antigenske proizvodnje antitela in vivo za oko 2 puta, 3 puta, 4 puta, 5 puta, 7,5 puta, 10 puta, 25 puta, 50 - 100 puta, 250 puta, 500 puta, 750 puta ili oko 1000 puta ili više. U drugom slučaju, jedan ili više predmetni postupak su efikasni u smanjivanju proizvodnje IgG3 i/ili IgGM specifičnih antigena in vivo za oko 2 puta, 3 puta, 4 puta, 5 puta, 7,5 puta, 10 puta , 25 puta, 50 puta 100 puta, 250 puta, 500 puta, 750 puta ili oko 1000 puta ili više.
[0235] Takođe, jedan ili više predmetni postupak je efikasan u ublažavanju simptoma vezanih za reumatoidni artritis, uključujući, ali ne ograničavajući se na smanjenje otoka zglobova, smanjenje serumskih nivoa kolagena i/ili smanjenje patologija zglobova kao što je resorpcija kostiju, oštećenje hrskavice, panus i/ili upale. U drugom slučaju, predmetni postupci su efikasni u smanjenju zapaljenja zglobova za najmanje oko 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 50%, 60% ili oko 75% do 90 %. U drugom slučaju, predmetni postupci su efikasni u smanjenju upale kolena za najmanje oko 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 50%, 60% ili oko 75% do 90 % ili više. U drugom slučaju, predmetni postupci su efikasni u smanjenju nivoa kolagena seruma anti-tipa II za najmanje oko 10%, 12%, 15%, 20%, 24%, 25%, 30%, 35%, 50%, 60 %, 75%, 80%, 86%, 87%, ili oko 90% ili više. U drugom slučaju, predmetni postupci su efikasni u smanjenju rezultata histopatologije zglobova za oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90 % ili više. U drugom slučaju, predmetni postupci su efikasni u smanjivanju rezultata histopatologije kolena za oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90 % ili više.
[0236] U drugim slučajevima, postoje postupci korišćenja jedinjenja ili farmaceutskih sastav za lečenje respiratornih oboljenja uključujući, ali ne ograničavajući se na, bolesti koje utiču na školjke pluća, pleuralnu šupljinu, bronhijalne cevi, traheju, gornji respiratorni trakt ili nerve i mišiće za disanje. Na primer, pruženi su postupci za lečenje opstruktivne bolesti pluća. Hronična opstruktivna plućna bolest (COPD) je krovni izraz za grupu bolesti disajnih puteva koje karakterišu opstrukcija ili ograničenje protoka vazduha. Stanja uključeni u ovaj krovni izraz su: hronični bronhitis, emfizem i bronhiektazija.
[0237] U drugom slučaju, ovde opisana jedinjenja se koriste za lečenje astme. Takođe, jedinjenja ili farmaceutski sastave opisani ovde mogu se koristiti za lečenje endotoksemije i sepse. U jednom slučaju, jedinjenja ili farmaceutski sastave opisani ovde služe za lečenje reumatoidnog artritisa (RA). U još jednom slučaju, jedinjenja ili farmaceutski sastave opisani ovde služe za lečenje kontakta ili atopijskog dermatitisa. Kontaktni dermatitis obuhvata iritantni dermatitis, fototoksični dermatitis, alergijski dermatitis, fotoalergijski dermatitis, kontaktnu urtikariju, sistemski kontaktni dermatitis i slično. Iritirajući dermatitis može se desiti kada se previše supstance koristi na koži kada je koža osjetljiva na određenu supstancu. Atopijski dermatitis, ponekad nazvan ekcem, je vrsta dermatitisa, atopična bolest kože.
[0238] Ovde je takođe opisan postupak lečenja bolesti vezanih za vaskulogenezu ili angiogenezu kod sisara koji obuhvata davanje pomenutom sisaru terapeutski efikasne količine jedinjenja pronalaska ili njege farmaceutski prihvatljive soli, estra, proleka, solvata, hidrata ili derivata. U nekim slučajevima navedeni postupak je za lečenje bolesti je izabran iz grupe koja se sastoji od tumorske angiogeneze, hronične upalne bolesti kao što su reumatoidni artritis, ateroskleroza, upalna bolest creva, kožne bolesti kao što su psorijaza, ekcem i skleroderma, dijabetes, dijabetička retinopatija, retinopatija prematurne, degeneracija makule, starost, hemangioma, glioma, melanom, Kaposiov sarkom i rak jajnika, dojke, pluća, pankreasa, prostate, kolona i epidermoida.
[0239] Pacijenti koji se mogu tretirati sa jedinjenjima pronalaska ili farmaceutski prihvatljivom soli, estrom, prolekom, solvatom, hidratom ili derivatom pomenutih jedinjenja, uključuju, na primer, pacijente kojima je dijagnostifikovani da imaju bolesti kao što su psorijaza; restenoza; ateroskleroza; BPH; rak dojke, kao što je duktalni karcinom u tkivu dukta u mlečnoj žlezdi, medularni karcinomi, koloidni karcinomi, tubularni karcinomi i upalni rak dojke; rak jajnika, uključujući epitelne tumore jajnika kao što je adenokarcinom u jajnicima i adenokarcinom koji je migrirao iz jajnika u abdominalnu šupljinu; rak maternice; rak grlića materice, kao što je adenokarcinom u epitelu grlića materice uključujući karcinom skvamoznih ćelija i adenokarcinom; rak prostate, kao što je rak prostate izabran od sledećeg: adenokarcinom ili adenokarinom koji je migriran u kost; rak pankreasa, kao što je karcinom epitelija u tkivu kanala pankreasa i adenokarcinom u kanalu pankreasa; rak mokraćne bešike, kao što je karcinom prelaznih ćelija u urinarnom mokraćnom traktu, urotelijalni karcinom (karcinomi prelaznih ćelija), tumori u urotelijalnim ćelijama bešike, karcinomi skvamoznih ćelija, adenokarcinomi i kancer malih ćelija; leukemija kao što su akutna mijeloična leukemija (AML), akutna limfocitna leukemija, hronična limfocitna leukemija, hronična mijeloidna leukemija, leukemija dlakavih ćelija, mijelodisplazija, mijeloproliferativni poremećaji, akutna mijelogena leukemija (AML), hronična mijelogozna leukemija (MML), mastocitoza, hronična limfocitna leukemija (CLL), multipli mijelom (MM) i mijelodisplastični sindrom (MDS); rak kostiju; rak pluća, kao što je rak ne-malih ćelija pluća (NSCLC), koji je podeljen na karcinome skvamoznih ćelija, adenokarcinome i nediferencirane karcinome velikih ćelija, i karcinom malih ćelija pluća; karcinom kože, kao što je karcinom bazalnih ćelija, melanom, karcinom skvamoznih ćelija i aktinična keratoza, što je stanje kože koje se ponekad razvija u skvamozni karcinoma ćelija; retinoblastom oka; kože ili intraokularni (očni) melanom; primarni rak jetre (rak koji počinje u jetri); rak bubrega; karcinom tiroidne žleze, kao što je kapilarni, folikularni, medularni i anaplastični; Limfom povezan sa AIDS-om, kao što je difuzni veliki B-ćelijski limfom, B-ćelijski imunoblasti limfom i limfom malih ne-cepanih ćelija; Kaposijev sarkom; virusima izazvani karcinomi uključujući hepatitis B virus (HBV), hepatitis C virus (HCV) i hepatocelularni karcinom; ljudski limfotropni virus-tipa 1 (HTLV-1) i odrasla T-ćelijska leukemija/limfom; i ljudski papiloma virus (HPV) i rak grlića materice; karcinom centralnog nervnog sistema (CNS) kao što je primarni tumor mozga, koji uključuje gliome (astrocitom, anaplastični astrocitom ili multiformni glioblastom), Oligodendroglioma, Ependimoma, Meningioma, limfom, Švamioma i Meduloblastom; poremećaji perifernog nervnog sistema (PNS), kao što su akutne neurome i maligni tumor perifernog nervnog plašta (MPNST) uključujući neurofibrome i švanone, maligni fibrozni citom, maligni fibrozni histiocitom, maligni meningiom, maligni mezoteliom i maligni mešani Milerov tumor; rak oralne šupljine i orofarinksa, kao što su hipofrigarijski karcinom, kancer larinksa, rak nazofaringeusa i rak orofarinksa; rak želuca, kao što su limfomi, stromalni tumori želuca i karcinoidni tumori; rak testisa, kao što su tumori germinativnih ćelija (GCT), koji uključuju seminom i nonseminom i gonadalni stromalni tumori, koji uključuju tumore Leidig ćelija i tumore Sertoli ćelija; rak timusa, kao što su timomi, timični karcinomi, Hodžkinova bolest, karcinoidi ne-Hodžkinovih limfoma ili karcinoidni tumori; rak rektuma; i rak debelog creva
[0240] Ovde opisan je postupak lečenja dijabetesa kod sisara koji obuhvata davanje pomenutom sisaru terapeutski efikasne količine jedinjenja prema pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estra, proleka, solvata, hidrata ili njegovog derivata.
[0241] Pored toga, jedinjenja koja su ovde opisana mogu se koristiti za lečenje akni.
[0242] Osim toga, jedinjenja koja su ovde opisana mogu se koristiti za lečenje arterioskleroze, uključujući aterosklerozu. Arterioskleroza je opšti pojam koji opisuje bilo koje otvrdnjavanje srednjih ili velikih arterija. Ateroskleroza je otvrdnjavanje arterije specifično zbog aterotermne ploče.
[0243] Dalje, jedinjenja koja su ovde opisana mogu se koristiti za lečenje glomerulonefritisa. Glomerulonefritis je primarna ili sekundarna autoimuna bubrežna bolest koju karakteriše zapaljenje glomerula. Može biti asimptomatski ili prisutan sa hematurijom i/ili proteinurijom. Postoji mnogo prepoznatljivih tipova, podeljenih u akutni, subakutni ili hronični glomerulonefritis. Uzroci su zarazni (bakterijski, virusni ili parazitni patogeni), autoimunski ili paraneoplastični.
[0244] Pored toga, jedinjenja koja su ovde opisana mogu se koristiti za lečenje bolesti kao što su bursitis, lupus, akutni diseminovani encefalomielitis (ADEM), Adisonova bolest, sindrom antifosfolipidnog antitela (APS), aplastična anemija, autoimuni hepatitis, celiak bolest, Kronova bolest, dijabetes mellitus (tip 1), Gudpasterov sindrom, Grejvsova bolest, guillain-barré sindrom (GBS), Hešimotova bolest, upalna bolest creva, lupus eritematozus, miastenija gravis, opsoklonus mioklonus sindrom (OMS), optički neuritis, ord tiroiditis, osteoartritis, uveoretinitis, pemfigus, poliarthritis, primarna bilijarna
4
ciroza, reiterov sindrom, Takajasuov arteritis, temporalni arteritis, topla autoimuna hemolitička anemija, Vegenerova granulomatoza, alopecija universalis, Čagasova bolest, sindrom hroničnog umora, disautautonija, endometrioza, hidradenitis suppurativa, intersticijski cistitis, neuromiotonija, sarkoidoza, skleroderma, ulcerativni kolitis, vitiligo, vulvodinija, apen dikatomiditis, dermatomiozitis, endokarditis, endometritis, enteritis, enterokolitis, epikondilitis, epididimitis, fasciitis, fibrozitis, gastritis, gastroenteritis, gastroenteritis, gastritis, gastroenteritis, gingivitis, hepatitis, hidradenitis, ileitis, iritis, laringitis, mastitis, meningitis, mijelitis, miokarditis, miozitis, nefritis, omfalitis, oofritis, orhitis, osteitis, otitis, pankreatitis, parotitis, perikarditis, proktitis, prostatitis, pijelonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, stomatitis, sinovitis, tendonitis, tonsillitis, uveitis, vaginitis, vaskulitis ili vulvitis.
[0245] Opisani postupak je postupak lečenja kardiovaskularnog oboljenja kod sisara koji obuhvata davanje pomenutom sisaru terapeutski efikasne količine jedinjenja prema pronalasku ili farmaceutski prihvatljive soli, estra, proleka, solvata, hidrata ili njegovog derivata. Primeri kardiovaskularnih stanja uključuju, ali nisu ograničeni na, aterosklerozu, restenozu, vaskularnu okluziju i opstruktivnu bolest karotida.
[0246] U drugom slučaju, postoje postupci remećenja funkcije leukocita ili remećenja funkcije osteoklasta. Ovaj postupak obuhvata dovođenje u dodir leukocita ili osteoklasta sa količinom jedinjenja pronalaska koja remeti funkciju.
[0247] U drugom slučaju, pruženi su postupci za lečenje oftamološke bolesti primenom jednog ili više jedinjenja pronalaska ili farmaceutskih sastav u oko pacijenta.
[0248] Dalje su pruženi postupci za primenu jedinjenja predmetnog pronalaska putem kapi za oči, intraokularne injekcije, intravitrealne injekcije, topikalno ili putem upotrebe uređaja za eluiranje lekova, mikrokapsule, implantata ili mikrofluidnog uređaja. U nekim slučajevima, jedinjenja predmetnog pronalaska se daju sa nosačem ili ekscipijentom koji povećava intraokularnu penetraciju jedinjenja kao što je ulje i voda emulzija sa koloidnim česticama koje imaju masno jezgro okruženo interfacijalnim filmom. Smatra se da se mogu koristiti svi lokalni putevi do oka, uključujući topikalne, subkonjunktivalne, periokularne, retrobulbarne, subtenone, intracameralne, intravitrealne, intraokularne, subretinalne, jukstaskleralne i suprahoroidalne primene. Sistemska ili parenteralna primena može biti izvodljiva, uključujući, ali ne ograničavajući se na intravenozno, potkožno i oralno davanje. Primeran postupak primene će biti intravitrealna ili subtenonska injekcija rastvora ili suspenzije ili intravitrealno ili podstanovsko postavljanje bioerodabilnih ili ne- bioerodabilnih uređaja ili topikalnom očnom primenom rastvora ili suspenzija, ili posteriornom jukstaskleralnom primenom formulacije gela ili kreme.
[0249] U nekim slučajevima, koloidne čestice uključuju najmanje jedan katjonski agens i najmanje jedan nejonski sufaktant kao što je poloksamer, tiloksapol, polisorbat, derivat ricinoletilnog ulja od polioksietilena, sorbitan estar ili polioksil stearat. U nekim slučajevima, katjonski agens je alkilamin, tercijarni alkil amin, kvarcno amonijum jedinjenje, katjonski lipid, amino-alkohol, so biljanuanidina, katjonsko jedinjenje ili njihova mešavina. U nekim slučajevima katjonski agens je biljanuanidina so, kao što su hlorheksidin, poliaminopropil biguanidin, fenformin, alkilbigvanidin ili njihova mešavina. U nekim slučajevima, kvaternamo amonijum jedinjenje je benzalkonijum halid, lauralkonijum halogenid, cetrimid, hekadeciltrimetilamonijum halid, tetradeciltrimetilamonijum halid, dodeciltrimetilamonijum halid, cetrimonijum halid, benzetonijum halid, behenalkonijum halid, cetalkonijum halid, cetethildimonijum halid, cetilpiridinijum halid, benzododecinium halogenid, hlorallil metenamin halid, rniristilalkonijum halogenid, stearalkonijum halid ili mešavina dva ili više njih. U nekim slučajevima katjonski agens je benzalkonijum hlorid, luralkonijum hlorid, benzododecinijum bromid, benzetenijum hlorid, heksadeciltrimetilamonijum bromid, tetradeciltrimetilamonijum bromid, dodeciltrimetilamonijum bromid ili mešavina dva ili više njih. U nekim slučajevima faza ulja je mineralno ulje i laka mineralna ulja, trigliceridi srednjeg lanca (MCT), kokosovo ulje; hidrogenizovana ulja koja sadrže hidrogenizovano ulje od pamuka, hidrogenizovano palmovo ulje, hidrogenizovano ricinusovo ulje ili hidrogenizovano sojino ulje; polioksietilen hidrogenizovani derivati ricinusovog ulja koji sadrže polioksil-40 hidrogenizovano ricinusovo ulje, polioksil-60 hidrogenirano ricinusovo ulje ili polioksil-100 hidrogenirano ricinusovo ulje.
[0250] Ovde su opisani postupci modulacije aktivnosti ERK kinaze dovođenjem u dodir kinaze sa efektivnom količinom jedinjenja predmetnog pronalaska. Modulacija može inhibirati ili aktivirati aktivnost kinaze. Ovde su takođe opisani postupci inhibiranja aktivnosti kinaze dovođenjem u dodir kinaze sa efektivnom količinom jedinjenja pronalaska u rastvoru. Ovde su takođe opisani postupci inhibicije aktivnosti kinaze dovođenjem u dodir ćelije, tkiva, organa koji izražavaju zainteresovanu kinazu. Ovde su takođe opisani postupci inhibiranja aktivnosti kinaze kod pacijenta, uključujući ali ne ograničavajući se na na glodare i sisara (npr., čoveka) davanjem pacijentu efikasne količine jedinjenja pronalaska. U nekim slučajevima procent inhibicije prelazi 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ili 90%.
[0251] U nekim slučajevima, kinaza je izabrana iz grupe koja se sastoji od ERK, uključujući različite izoforme kao što su ERK1 i ERK2; Ras; Raf; JNK; ErbB-1 (EGFR); Her2 (ErbB-2); Her 3 (ErbB-3); Her 4 (ErbB-4); MAP2K1 (MEK1); MAP2K2 (MEK2); MAP2K3 (MEK3); MAP2K4 (MEK4); MAP2K5 (MEK5)’ MAP2K6 (MEK6); MAP2K7 (MEK7); CDK1; CDK2; CDK3; CDK4; CDK5; CDK6; CDK7; CDK8; CDK9; CDK11.
[0252] Ovde su takođe opisani postupci modulacije ERK aktivnosti dovođenjem u dodir ERK sa količinom jedinjenja pronalaska dovoljnom za modulaciju aktivnosti ERK-a. Modulacija može inhibirati ili aktivirati aktivnost ERK-a. U nekim slučajevima, pruženi su načini inhibiranja ERK dovođenjem u dodir ERK sa količinom jedinjenja pronalaska dovoljnom da inhibira aktivnost ERK-a. U nekim slučajevima, pruženi su postupci inhibiranja aktivnosti ERK u rastvoru dovođenjem u dodir navedenog rastvora sa količinom jedinjenja pronalaska dovoljnom da inhibira aktivnost ERK u navedenom rastvoru. U nekim slučajevima, pruženi su postupci inhibiranja aktivnosti ERK u ćeliji dovođenjem u dodir pomenute ćelije sa količinom jedinjenja pronalaska dovoljnom da inhibira aktivnost ERK u pomenutoj ćeliji. U nekim slučajevima, pruženi su postupci inhibiranja aktivnosti ERK u tkivu dovođenjem u dodir navedenog tkiva sa količinom jedinjenja pronalaska dovoljnom da inhibira aktivnost ERK u navedenom tkivu. U nekim slučajevima, pruženi su postupci inhibiranja aktivnosti ERK u organizmu dovođenjem u dodir navedenog organizma sa količinom jedinjenja pronalaska dovoljnom da inhibira aktivnost ERK u navedenom organizmu. U nekim slučajevima, pruženi su postupci inhibiranja aktivnosti ERK kod životinje dovođenjem u dodir navedene životinje sa količinom jedinjenja pronalaska dovoljnom da inhibira aktivnost ERK u pomenutoj životinji. U nekim slučajevima, pruženi su postupci inhibiranja aktivnosti ERK kod sisara dovođenjem u dodir pomenutog sisara sa količinom jedinjenja pronalaska dovoljnom da inhibira aktivnost ERK kod navedenog sisara. U nekim slučajevima, pruženi su postupci inhibiranja aktivnosti ERK kod čoveka dovođenjem u dodir navedenog čoveka sa količinom jedinjenja pronalaska dovoljnom da inhibira aktivnost ERK kod navedenog čoveka. Ovaj pronalazak pruža postupke za lečenje bolesti posredovane aktivnošću ERK kod pacijenta koji zahteva takav tretman.
[0253] Ovde su takođe opisani postupci za kombinovane terapije u kojima se agens koji je poznat da modulira druge puteve, ili druge komponente istog puta, ili čak preklapajući skupovi ciljanih enzima, koriste u kombinaciji sa jedinjenjem predmetnog pronalaska ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, estarom, prolekom, solvatom, hidratom ili derivatom. U jednom slučaju, takva terapija uključuje, ali nije ograničena na, kombinaciju jednog ili više jedinjenja pronalaska sa hemoterapeutskim agensima, terapijskim antitelima i terapijom zračenjem, kako bi se dobio sinergistički ili aditivni terapeutski efekat.
[0254] U jednom slučaju, jedinjenja ili farmaceutski sastave pronalaska mogu predstavljati sinergetsku ili aditivnu efikasnost kada se daju u kombinaciji sa agensima koji inhibiraju proizvodnju ili aktivnost IgE. Takva kombinacija može smanjiti neželjeni efekat visokog nivoa IgE povezanog sa upotrebom jednog ili više inhibitora ERK, ukoliko dođe do takvog efekta. Ovo može biti korisno u lečenju autoimunsh i upalnih poremećaja (AIID) kao što je reumatoidni artritis.
[0255] Za lečenje autoimunih bolesti, jedinjenja prema pronalasku ili farmaceutski sastave mogu se koristiti u kombinaciji sa najčešće propisanim lekovima uključujući Enbrel®, Remicade®, Humira®, Avonex®, i Rebif®, ali ne ograničavajući se na njih. Za lečenje respiratornih bolesti, jedinjenja prema pronalasku ili farmaceutski sastave mogu se primenjivati u kombinaciji sa najčešće propisanim lekovima, uključujući, ali ne ograničavajući se na, Xolair®, Advair®, Singular®, i Spiriva®.
4
[0256] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se formulisati ili davati u kombinaciji sa drugim agensima koji deluju da ublažavaju simptome upalnih stanja kao što su encefalomielitis, astma i druge bolesti koje su ovde opisane. Ovi agensi uključuju nesteroidne antiupalne lekove (NSAID), npr. acetilsalicilna kiselina; ibuprofen; naproken; indometacin; nabumetone; tolmetin; itd. Kortikosteroidi se koriste za smanjenje zapaljenja i suzbijanje aktivnosti imunog sistema. Najčešće propisani lek ove vrste je Prednizon. Hlorokin (Aralen) ili hidroksi-hlorokin (plokenil) takođe može biti veoma korisni kod nekih osoba sa lupusom. Najčešće su propisani za kožne i zglobne simptome lupusa. Azatioprin (Imuran) i ciklofosfamid (Citokan) suzbijaju upale i teže suzbijanju imunog sistema. Ostali agensi, npr. Metotreksat i ciklosporin se koriste za kontrolu simptoma lupusa. Antikoagulanti su primenjeni kako bi se sprečilo brzo zgrušavanje krvi. Oni variraju od aspirina pri veoma niskoj dozi koja sprečava da se trombociti spajaju, do hepanina/coumadina.
[0257] Ovde su takođe opisani postupci i farmaceutski sastave za inhibiranje abnormalnog rasta ćelija kod sisara koji sadrže količinu jedinjenja pronalaska ili farmaceutski prihvatljive soli, estra, proleka, solvata, hidrata ili njegovog derivata u kombinaciji sa količinom agensa protiv karcinoma (npr. hemoterapeutski agens). Mnogi hemoterapeutici su trenutno poznata u struci i mogu se koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima pronalaska.
[0258] U nekim slučajevima, hemoterapeutik je izabran iz grupe koja se sastoji od mitotskih inhibitora, agensa za alkilovanje, anti-metabolita, interkalirajućih antibiotika, inhibitora faktora rasta, inhibitora ćelijskog ciklusa, enzima, inhibitora topoizomeraze, modifikatora biološkog odgovora, anti-hormona, inhibitora angiogeneze i anti-androgena.
[0259] Neograničavajući primeri su hemoterapijski agensi, citotoksični agensi, i ne-peptidni mali molekuli kao što su Gleevec® (Imatinib Mesilate), Velcade® (bortezomib), Casodex (bicalutamid), Iressa® (gefitinib), i Adriamicin kao i mnoštvo hemoterapijskih agenasa. Neograničavajući primeri hemoterapijskih agenasa uključuju alkilacione agense kao što su tiotepa i ciklosfosfamid (ciTOXAN™); alkil sulfonate kao što su busulfan, improsulfan i piposulfan; aziridin kao što su benzodopa, karbokvon, meturedopa, i uredopa; etilenimine i metilamelamine uključujući altretamin, trietilenemelamin, trietilenefosforamid, trietilenetiofosfaoramid i trimetilolomelamin; azotne mustarde kao što su hlorambucil, hlornaphazin, cholofosfamid, estramustin, ifosfamid, mehloretamin, mehloretamin oksid hidrohlorid, melfalan, novembichin, fenesterin, prednimustin, trofosfamid, uracil mustard; nitrozuree kao što su karmustin, hlorozotocin, fotemustin, lomustin, nimustin, ranimustin; antibiotike kao što su aklacinomizini, actinomicin, autramicin, azaserin, bleomicini, kaktinomicin, caliheamicin, carabicin, carminomicin, carzinofilin, Casodex™, hromomicini, dactinomicin, daumorubicin, detorubicin, 6-diazo-5okso-L-norleucin, doksorubicin, epirubicin, esorubicin, idarubicin, marcelomicin, mitomicini, mikofenolna kiselina, nogalamicin, olivomicini, peplomicin, potfiromicin, puromicin, kvelamicin, rodorubicin, streptonigrin, streptozocin, tubercidin, ubenimeks, zinostatin, zorubicin; anti-metaboliti kao što su metotreksat i 5-fluorouracil (5-FU); analoge folne kiseline kao što su denopterin, metotreksat, pteropterin, trimetreksat; analoge purinA kao što su fludarabin, 6-merkaptopurin, tiamiprin, tioguanin; analoge pirimidina kao što su ancitabin, azacitidin, 6-azauridin, karmofur, citarabin, dideoksiuridin, doksifluridin, enocitabin, floksuridin, androgene kao što su calusteron, dromostanolon propionat, epitiostanol, mepitiostan, testolakton; anti-adrenale kao što su aminoglutetimid, mitotan, trilostane; punjače folne kiseline kao što su folinska kiselina; aceglaton; aldofosfamid glikoside; aminolevulinska kiselina; amsakrin; bestrabucil; bisantren; edatraksat; defofamin; demekolcin; diazikvon; elfomitin; elliptinijum acetat; etoglucid; galijum nitrat; hidroksiurea; lentinan; lonidamin; mitoguazon; mitoksantron; mopidamol; nitracrin; pentostatin; fenamet; pirarubicin; podofilinska kiselina; 2-etilhidrazid; prokarbazin; PSK.R™; razoksan; sizofiran; spirogermanijum; tenuazonska kiselina; triazikvon; 2,2’,2„-trihlorotrietilamin; uretan; vindesin; dakarbazin; manomustin; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosin; arabinosid („Ara-C“); ciklofosfamid; tiotepa; taksanei, npr. paclitaksel (TAXOL™, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.) i docetaksel (TAXOTERE™, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France); retinonska kiselina; esperamicini; kapecitabin; i farmaceutski prihatljive soli, kiseline ili derivate bilo čega od navedenog. Takođe su uključeni kao hemoterapijski ćelijski kondicioneri su anti-hormonski agensi koji deluju da regulišu ili inhibiraju delovanje hormona na tumore, kao što su antiestrogeni uključujući na primer tamoksifen, (Nolvadex™), raloksifen, 4(5)-imidazoles koji inhibiraju aromatazu, 4-hidroksitamoksifen, trioksifen, keoksifen, LY 117018,
4
onapriston, i toremifen (Fareston); i anti-androgene kao što su flutamid, nilutamid, bicalutamid, leuprolid, i goserelin; hlorambucil; gemcitabin; 6-tioguanin; merkaptopurin; metotreksat; analoge platine kao što su cisplatin i karboplatin; vinblastin; platina; etoposid (VP16); ifosfamid; mitomicin C; mitoksantron; vincristin; vinorelbin; navelbin; novantron; teniposid; daunomicin; aminopterin; kseloda; ibandronat; kamptotecin-11 (CPT-11); inhibitor RFS 2000 topoisomeraze; difluorometilornitin (DMFO). Gde je poželjno, jedinjenja ili farmaceutski sastavi predmetnog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa uobičajeno prepisivanim anti-kancer lekovima kao što su Herceptin®, Avastin®, Erbitux®, Rituxan®, Taxol®, Arimidx®, Taxotere®, ABVD, AVICin, Abagovomab, Acridin karboksamid, Adecatumumab, 17-N-Allilamino-17demetoksigeldanamicin, Alfaradin, Alvocidib, 3-Aminopiridin-2-karboksaldehid tiosemikarbazon, Amonafid, Anthacenedion, Anti-CD22 imunotoksini, Antineoplastik, Antitumorogene biljke, Apazikvon, Atiprimod, Azatioprin, Belotecan, Bendamustin, BIBW 2992, Birikodar, Brostalicin, Briostatin, Butionin sulfoksimin, CBV (hemoterapija), Calikulin, antineoplastični agensi nespecifični za ćelijski ciklus, Dihlorosirćetna kiselina, Diskodermolid, Elsamitrucin, Enocitabin, Epotilon, Eribulin, Everolimus, Eksatcan, Eksisulind, Feruginol, Forodesin, Fosfestrol, ICE režim hemoterapije, IT-101, Imekson, Imikvimod, Indolokarbazol, Irofulven, Lanikvidar, Larotaksel, Lenalidomid, Lucanton, Lurtotecan, Mafosfamid, Mitozolomid, Nafoksidin, Nedaplatin, Olaparib, Ortataksel, PAC-1, Paupau, Piksantron, inhibitor proteazoma, Rebekamicin, Resikvimod, Rubitecan, SN-38, Salinosporamid A, Sapacitabin, Stanford V, Svainsonin, Talaporfin, Tarikvidar, Tegafur-uracil, Temodar, Tesetaksel, Triplatin tetranitrat, Tris(2-hloroetil)amin, Troksacitabin, Uramustin, Vadimezan, Vinflunin, ZD6126, i Zosukvidar.
[0260] Takođe je ovde opisan postupak za upotrebu jedinjenja ili farmaceutskih sastav koji su ovde navedeni, u kombinaciji sa terapijom zračenjem radi inhibiranja abnormalnog rasta ćelija ili lečenja hiperproliferativnog poremećaja kod sisara. Tehnike za primenu terapije zračenjem su poznate u struci i ove tehnike mogu se koristiti u kombinovanoj terapiji koja je ovde opisana. Upotreba jedinjenja pronalaska u ovoj kombinovanoj terapiji može se odrediti kako je ovde opisano.
[0261] Terapija zračenjem se može davati putem jednog od nekoliko postupaka ili kombinacije postupaka, uključujući, ali ne ograničavajući se na, terapiju spoljnim snopom, unutrašnju terapiju zračenja, zračenje implantata, stereotaktičnu radiooperaciju, sistematsku terapiju zračenjem, radioterapiju i trajnu ili privremenu intersticijalnu brahiterapiju. Izraz „brahiterapija“, kako se ovde koristi, odnosi se na terapiju zračenjem koju isporučuje prostorno zatvoreni radioaktivni materijal ubačen u telo na ili u blizini tumora ili druge lokacije proliferativnog tkiva. Izraz je namenjen da ne ograničavajući se na uključi izloženost radioaktivnim izotopima (npr. At-211, I-131, I-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32, i radioaktivnih izotopi od Lu). Odgovarajući izvori zračenja za upotrebu kao ćelijski uređaji prema predmetnom pronalasku uključuju i čvrste i tečne materije. Kao neograničavajući primer, izvor zračenja može biti radionuklid, kao što su I-125, I-131, Ib-169, Ir-192 kao čvrsti izvor, 1-125 kao čvrsti izvor ili drugi radionuklidi koji emitira fotone, beta čestice, gama zračenje ili druge terapeutske zrake. Radioaktivni materijal može biti tečnost napravljena od bilo kog rastvora radionuklida, npr. rastvora I-125 ili 1-131 ili radioaktivna tečnost može da se proizvodi upotrebom gustine odgovarajuće tečnosti koja sadrži male čestice čvrstih radionuklida, kao što su Au-198, I-90. Osim toga, radionuklid se može uvesti u gel ili radioaktivne mikro sfere.
[0262] ne ograničavajući se na bilo kojom teorijom, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu učiniti abnormalne ćelije osetljivije na tretman zračenjem radi ubijanja i/ili inhibiranja rasta takvih ćelija. Ovde je opisan postupak za senzibilizaciju abnormalnih ćelija kod sisara za lečenje zračenjem koje obuhvata davanje sisarima jedinjenja ovog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estra, proleka, solvata, hidrata ili derivata, čija količina efektivno senzibilizira abnormalne ćelije radi lečenja zračenjem. Količina jedinjenja, soli ili solvata u ovom postupku može se odrediti prema načinima za utvrđivanje efektivnih količina takvih jedinjenja opisanih ovde.
[0263] Jedinjenja ili farmaceutski sastavi prema pronalasku mogu se koristiti u kombinaciji sa količinom jedne ili više supstanci odabranih od sredstava protiv angiogeneze, inhibitora transdukcije signala, antiproliferativnih sredstava, inhibitora glikolize ili inhibitora autofagije.
[0264] Antitela protiv angiogeneze, kao što su inhibitori MMP-2 (matrica-metiloproteinaza 2), inhibitori MMP-9 (matrica- metiloproteinaza 9) i inhibitori COX-11 (ciklooksigenaze 11), mogu se koristiti u
4
spoju sa jedinjenjem pronalaska i farmaceutskim sastavima opisanim ovde. Agensi protiv angiogeneze uključuju, na primer, rapamicin, temsirolimus (CCI-779), everolimus (RAD001), sorafenib, sunitinib i bevacizumab. Primeri korisnih inhibitora COX-II uključuju CELEBREKS™ (alekoksib), valdekoksib i rofekoksib. Primeri korisnih inhibitora matrične metaloproteinaze opisani su u WO 96/33172 (objavljeno 24. oktobra 1996), WO 96/27583 (objavljeno 7. marta 1996), European Patent Application No. 97304971.1 (podneto 8. jula 1997), European Patent Application No. 99308617.2 (podneto 29. oktobra 1999), WO 98/07697 (objavljeno 26. februara 1998), WO 98/03516 (objavljeno 29. januara 1998), WO 98/34918 (objavljeno 13. avgusta 1998), WO 98/34915 (objavljeno 13. avgusta 1998), WO 98/33768 (objavljeno 6. avgusta 1998), WO 98/30566 (objavljeno 16. jula 1998), European Patent Publication 606,046 (objavljeno 13. jula, 1994), European Patent Publication 931, 788 (objavljeno 28. jula 1999), WO 90/05719 (objavljeno 31. maja 1990), WO 99/52910 (objavljeno 21. oktobra 1999), WO 99/52889 (objavljeno 21. oktobra 1999), WO 99/29667 (objavljeno 17. juna 1999), PCT International Application No. PCT/IB98/01113 (podneto 21. jula 1998), European Patent Application No.99302232.1 (podneto 25. marta 1999), Great Britain Patent Application No.9912961.1 (podneto 3. juna 1999), U.S. Provisional Application No. 60/148,464 (podneto 12. avgusta, 1999), U.S. Pat. No.
5,863,949 (izdato 26. januara 1999), U.S. Pat. No. 5,861,510 (izdato 19. januara 1999), and European Patent Publication 780,386 (objavljeno 25. juna 1997). Poželjni inhibitori MMP-2 i MMP-9 su oni koji imaju malu ili nikakvu aktivnost koja inhibira MMP1. Još poželjniji su oni koje selektivno inhibiraju MMP-2 i/ili AMP-9 u odnosu na ostale matrice-metiloproteinazae (npr. MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 i MMP-13). Neki specifični primeri MMP inhibitora koji su korisni u pronalasku su AG-3340, RO 32-3555 i RS 13-0830.
[0265] Inhibitori autofagije uključuju, ali nisu ograničeni na, hlorokin, 3-metilladin, hidroksihlorokin ( Plaquenil™), bafilomicin A1, 5-amino-4-imidazol karboksamid ribozid (AICAR), okadaičnu kiselinu, autofagija-supresivne algalije toksine koji inhibiraju proteinske fosfataze tipa 2A ili tipa 1, analoge cAMP i lekovi koji podižu nivoe cAMP-a kao što su adenozin, LY204002, ribozid N6-merkaptopurin i vinblastin. Pored toga, antisens ili siRNK koja inhibira eksprimiranje proteina, uključujući, ali ne ograničavajući se na, ATG5 (koji je impliciran u autofagiji), takođe se mogu koristiti.
[0266] Takođe je ovde opisan postupak i farmaceutski sastav za lečenje kardiovaskularnog oboljenja kod sisara koji sadrži količinu jedinjenja iz pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estra, proleka, solvata, hidrata ili derivata, ili njegovog izotopskog obeleženog derivata, i količinu jednog ili više terapijskih agenasa koja se koriste za lečenje kardiovaskularnih oboljenja.
[0267] Primeri agensa za primenu u aplikacijama kardiovaskularnih bolesti su anti-trombotskai agensi, npr. prostaciklin i salicilati, trombolitički agensi, npr. streptokinaza, urokinaza, tkivni aktivator plazminogena (TPA) i anizoilovani kompleks aktivatora plazminogen-streptokinaze (APSAC), anti -plateleti, npr. acetil-salicilna kiselina (ASA) i klopidrogel, vazodilatirajući agensi, npr. nitrati, lekovi za blokiranje kalcijumskih kanala, agensi protiv proliferacije, npr. kolhicin i agensi za alkilovanje, interkalirajuća sredstva, faktori modulacije rasta kao što su interleukini, transformaciona beta faktor rasta i kongeneri faktora rasta koji se dobijaju od trombocita, monoklonska antitela usmerena na faktore rasta, anti-upalni agensi, steroidni i nesteroidni, i drugi agensi koja mogu da modulišu ton, funkciju, arteriosklerozu i reakciju na lečenje sudova kao odgovor na povredu sudova ili organa posle intervencije. Antibiotici takođe mogu biti uključeni u kombinacije ili prevlake sadržane u pronalasku. Pored toga, premaz se može koristiti za efikasnu terapijsku isporuku u fokusu unutar zida suda. Inkorporiranjem aktivnog agensa u polimeru koji može da nabubri, aktivni agens će se osloboditi nakon što polimer nabubri.
[0268] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu se formulisati ili primenjivati u kombinaciji sa tečnim ili čvrstim tkivnim barijerama poznatim i kao maziva. Primeri tkivnih barijera uključuju, ali nisu ograničeni na, polisaharide, poliglikane, seprafilme, prekid i hijaluronsku kiselinu.
[0269] Lekovi koji se mogu primenjivati u vezi sa jedinjenjima koja su ovde opisana uključuju bilo koji pogodan lek koji se korisno može dati inhalacijom, na primer, analgetici, npr. kodin, dihidromorfin, ergotamin, fentanil ili morfin; anginalni sastavi, npr. diltiazem; antialergetici, npr. kromoglikat, ketotifen ili nedokromil; antiinfektivi, npr. cefalosporini, penicilini, streptomicin, sulfonamidi, tetraciklini ili pentamidin; antihistaminici, npr. metapirilen; anti-upalni, npr. beklometazon, flunisolid,
4
budezonid, tipredan, triamcinolon acetonid ili flutikazon; antitusivi, npr. noskapin; bronhodilatori, npr. epitelin, adrenalin, fenoterol, formoterol, izoprenalin, metaproterenol, fenilefrin, fenilpropanolamin, pirbuterol, reproterol, rimiterol, salbutamol, salmeterol, terbutalin, izoetarin, tulbuterol, orciprenalin ili (-)-4-amino-3,5-dihloro-[[[6-[2-(2-piridinil)etoksi]heksil]-amino]metil]benzenetanol; diuretici, npr. amilorid; antiholinergici npr. ipratropijum, atropin ili oksitropijum; hormoni, npr. kortizon, hidrokortizon ili prednizolon; ksantini npr. aminopilin, holin teofilinat, lizin teofilinat ili teofilin; i terapeutski proteini i peptidi, npr. insulin ili glukagon. Biće jasno stručnjacima u oblasti da se lekovi mogu koristiti u obliku soli (npr. kao alkalne ili aminske soli ili kao kisele adicione soli) ili kao estri (npr. niži alkil estri) ili kao solvati (npr. hidrati) za optimizaciju aktivnosti i/ili stabilnosti leka.
[0270] Drugi primerni terapeutski agensi korisni za kombinovanu terapiju uključuju ali nisu ograničeni na, agense kao što je prethodno opisano, terapija zračenjem, hormonski antagonisti, hormoni i njihove faktori oslobađanja, tiroidni i antihiroidni lekovi, estrogeni i progestini, androgeni, adrenokortikotropni hormon; adrenokortikalni steroidi i njihovi sintetički analogi; inhibitori sinteze i delovanja adrenokortikalni hormoni, insulin, oralni hipoglicemični agensi i farmakologije endokrinog pankreasa, agensi koji utiču na kalcifikaciju i zarastanje kostiju: kalcijum, fosfat, paratiroidni hormon, vitamin D, kalcitonin, vitamini kao što su vitamini rastvorljivi u vodi, kompleks vitamina B, askorbinska kiselina, vitamini masti, vitamini A, K i E, faktori rasta, citokini, hemokini, agonisti muskarinskih receptora i antagonisti; antiholinesterazni agensi; agensi koji deluju na nevromuskularnom spoju i/ili autonomnim ganglijama; kateholamini, simpatomimetski lekovi i agonisti ili antagonisti adrenergičnog receptora; agonisti i antagonisti 5-hidroksitriptamin (5-HT, serotonin) receptora.
[0271] Terapijski agensi takođe mogu uključivati agense za bol i upale kao što su histamin i antagonisti histamina, bradikinin i antagonisti bradikinin, 5-hidroksitriptamin (serotonin), lipidne supstance koje se generišu biotransformacijom proizvoda selektivne hidrolize membranskih fosfolipida, eikozanoidi, prostaglandini, tromboksani, leukotrieni, aspirin, nesteroidni antiupalni agensi, analgetik-antipiretički agensi, agensi koji inhibiraju sintezu prostaglandina i tromboksana, selektivni inhibitori inducibilne ciklooksigenaze, selektivni inhibitori indukovane ciklooksigenaze-2, autakoidi, parakrin hormoni, somatostatin, gastrin, citokini koji posreduju u interakcijama uključenim u humorealni i ćelijski imunološki odgovor, autakoidi iz lipida, eikozanoidi, β-adrenergični agonisti, ipratropijum, glukokortikoidi, metilksantini, blokatori natrijuma, opioidni receptorski agonisti, blokatori kalcijumskih kanala, stabilizatori membrane i inhibitori leukotriena.
[0272] Dodatni terapeutski agensi koji su ovde obuhvaćeni uključuju diuretike, vazopresin, agense koji utiču na bubrežno očuvanje vode, renin, angiotenzin, agense koja su korisna za lečenje miokardne ishemije, anti-hipertenzivni agensi, inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima, antagonisti βadrenergičnog receptora, agensi za lečenje hiperholesterolemije i agensi za lečenje dislipidemije.
[0273] Ostali terapeutski agensi obuhvaćeni uključuju lekove koji se koriste za kontrolu želudačne kiseline, agensi za lečenje peptičkih ulkusa, agensi za lečenje gastroezofagealnog refluksnog oboljenja, prokinetski agensi, antiemetike, agensi koja se koriste kod sindroma iritabilnog creva, agensi za dijareju, agensi koja se koriste za zatvor, agensi koja se koriste za upalnu bolest creva, agensi koja se koriste za bilijarnu bolest, agensi koja se koriste za pankreasnu bolest. Terapeutski agensi koji se koriste za lečenje protozojskih infekcija, lekovi koji se koriste za lečenje malarije, amebijeze, dijagardije, trihomonijaze, tripanosomiaze i/ili leishmaniasisa, i/ili lekovi koji se koriste u hemoterapiji helmintiaze. Ostali terapeutski agensi uključuju antimikrobne agense, sulfonamide, trimetoprim-sulfametoksazol kinolone i agense za infekcije urinarnog trakta, peniciline, cefalosporine i druge, β-laktamske antibiotike, agens koje sadrži aminoglikozid, inhibitore sinteze proteina, lekove koji se koriste u hemoterapiji tuberkuloze, bolest kompleksa mikobakterijum avium i lepra, antifungalni agensi, antivirusni agensi uključujući neretrovirusne agense i antiretrovirusnai agensi.
[0274] Primeri terapeutskih antitela koji se mogu kombinovati sa jedinjenjem predmetnog pronalaska uključuju ali nisu ograničeni na antitela anti-receptorskih tirozin kinaza (cetukimab, panitumumab, trastuzumab), anti-CD20 antitela (rituksimab, tositumomab) i druga antitela kao što su kao alemtuzumab, bevacizumab i gemtuzumab.
[0275] Štaviše, ovde se primenjuju terapeutski agensi koji se koriste za imunomodulaciju, kao što su imunomodulatori, imunosupresivni agensi, tolerogeni i imunostimulanti. Pored toga, terapeutski agensi
4
koji deluju na krv i organe koji formiraju krv, hematopoetička sredstva, faktore rasta, minerale i vitamine, antikoagulantne, trombolitičke i antiplatelet lekove.
[0276] Dalji terapeutski agensi koji se mogu kombinovati sa jedinjenjem predmetnog pronalaska mogu se naći u Goodman and Gilman’s „The Pharmacological Basis of Therapeutics“ Tenth Edition u izdanju Hardman, Limbird and Gilman ili Physician’s Desk Reference.
[0277] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu se koristiti u kombinaciji sa agensima koji su ovde opisani ili drugim pogodnim agensima, u zavisnosti od stanja koji se tretira. Prema tome, u nekim slučajevima jedno ili više jedinjenja predmetnog pronalaska će se davati zajedno sa drugim agensima kao što je gore opisano. Kada se koriste u kombinovanoj terapiji, jedinjenja koja su ovde opisana mogu se primenjivati sa drugim agensom istovremeno ili odvojeno. Ova primena u kombinaciji može obuhvatiti istovremenu primenu dva agensa u istom doznom oblik, istovremenu primenu u odvojenim doznim oblicima i odvojenu primenu. To jest, jedinjenje opisano ovde i bilo koji od prethodno opisanih agenasa mogu se formulisati zajedno u istom doznom obliku i davati istovremeno. Alternativno, jedinjenja prema pronalasku i bilo koje od prethodno opisanih agenasa mogu se istovremeno primenjivati, pri čemu su oba agensa prisutna u odvojenim formulacijama. U još jednoj alternativi, jedinjenje predmetnog pronalaska može se primeniti odmah nakon toga i bilo kog agensa opisanog iznad ili obrnuto. U odvojenom administrativnom protokolu, jedinjenje prema pronalasku i bilo koji od prethodno opisanih agenasa mogu se davati nekoliko minuta, ili nekoliko sati ili nekoliko dana.
[0278] Primena jedinjenja predmetnog pronalaska može se izvršiti bilo kojim postupkom koji omogućava isporuku jedinjenja do mesta delovanja. Efikasna količina jedinjenja pronalaska može se primenjivati u bilo kojoj pojedinačnoj ili višestrukoj dozi bilo kojim od prihvaćenih režima primene agenasa koji imaju sličnu korisnost, uključujući rektalne, bukalne, intranazalne i transdermalne puteve, intra-arterijske injekcije, intravenozno, intraperitonealno, parenteralno, intramuskularno, potkožno, oralno, topično, kao inhalator ili preko impregniranog ili obloženog uređaja kao što je stent, na primer, ili cilindrični polimer ubačen arterijom.
[0279] Količina primenjenog jedinjenja će zavisiti od sisara koji se leči, težine poremećaja ili stanja, brzine primene, raspoređivanja jedinjenja i diskrecije lekara koji propisuje. Međutim, efikasna doza je u opsegu od oko 0,001 do oko 100 mg na kg telesne težine dnevno, poželjno oko 1 do oko 35 mg/kg/dnevno, u pojedinačnim ili podeljenim dozama. Za ljude od 70 kg, to bi iznosilo oko 0,05 do 7 g/dnevno, poželjno oko 0,05 do oko 2,5 g/dnevno. U nekim slučajevima, nivoi doze ispod donje granice pomenutog opsega mogu biti više nego adekvatan, dok u drugim slučajevima mogu biti primenjene veće doze bez uzrokovanja štetnog neželjenog dejstva, npr. deljenjem takvih većih doza u nekoliko malih doza tokom primene tokom dana.
[0280] U nekim slučajevima, jedinjenje pronalaska se primenjuje u jednoj dozi. Tipično, takva primena će biti injekcijom, npr. intravenskim ubrizgavanjem, kako bi se agens ubrzao. Međutim, drugi putevi mogu se koristiti po potrebi. Pojedinačna doza jedinjenja predmetnog pronalaska se takođe može koristiti za tretman akutnog stanja.
[0281] U nekim slučajevima, jedinjenje pronalaska se primenjuje u višestrukim dozama. Doziranje može biti oko jednom, dvaput, tri puta, četiri puta, pet puta, šest puta ili više od šest puta dnevno. Doziranje može biti otprilike jednom mesečno, jednom svake dve nedelje, jednom nedeljno ili jednom svakog drugog dana. U drugom slučaju, jedinjenje pronalaska i drugi agens se primenjuju zajedno oko jednom dnevno do oko 6 puta dnevno. U drugom slučaju, primena jedinjenja pronalaska i agensa traje manje od 7 dana. U još jednom slučaju primena traje više od 6, 10, 14, 28 dana, dva meseca, šest meseci ili godinu dana. U nekim slučajevima, kontinuirano doziranje se postiže i održava koliko god je potrebno.
[0282] Davanje agensa pronalaska može se nastaviti koliko god je potrebno. U nekim slučajevima, agens prema pronalasku se primenjuje više od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 ili 28 dana. U nekim slučajevima, agens pronalaska se primenjuje manje od 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ili 1 dana. U nekim slučajevima, agens pronalaska se hronično primenjuje na kontinuiranoj osnovi, npr., za lečenje hroničnih efekata.
[0283] Kada se jedinjenje prema pronalasku primenjuje u sastavu koji sadrži jedan ili više agens, a agens ima kraći poluživot od jedinjenja iz pronalaska, jedinični dozni oblici agensa i jedinjenja iz pronalaska mogu se prilagoditi shodno tome.
[0284] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu se koristiti u kombinaciji sa drugim agensima koji su ovde opisani ili drugim pogodnim agensima, u zavisnosti od stanja koje se tretira. Prema tome, u nekim slučajevima jedno ili više jedinjenja pronalaska će se davati zajedno sa drugim agensima kao što je gore opisano. U nekim slučajevima, drugi agens je agens protiv kancera. Kada se koriste u kombinovanoj terapiji, jedinjenja koja su ovde opisana mogu se davati sa drugim agensom istovremeno ili odvojeno. Primena u kombinaciji može obuhvatiti istovremenu primenu dva agensa u istom doznom obliku, istovremenu primenu u odvojenim doznim oblicima ili odvojenu primenu. To jest, jedinjenje opisano ovde i bilo koji od prethodno opisanih agenasa mogu se formulisati zajedno u istom doznom obliku i davati istovremeno. Alternativno, jedinjenje prema pronalasku i bilo koji od prethodno opisanih agenasa mogu se istovremeno primenjivati, pri čemu su oba agensa prisutna u odvojenim formulacijama. U još jednoj alternativi, jedinjenje predmetnog pronalaska može se primeniti odmah nakon bilo kog agensa opisanog iznad ili obrnuto. U odvojenom protokolu primenjivanja, jedinjenje prema pronalasku i bilo koji od prethodno opisanih agenasa mogu se davati nekoliko minuta, ili nekoliko sati ili nekoliko dana.
E. Farmaceutski sastavi i kompleti
[0285] Ovde je opisan farmaceutski sastav koji sadrži jedno ili više jedinjenja koja su ovde opisana. U nekim slučajevima pronalazak pruža farmaceutske sastave za lečenje poremećaja kao što su hiperproliferativni poremećaji uključujući, ali ne ograničavajući se na, kancere kao što su akutna mieloidna leukemija, limfom, timusa, mozak, pluća (NSCLC i/ili SCLC), skvamozne ćelije, koža, oko, retinoblastom, intraokularni melanom, mezoteliom, medijastinum, oralna šupljina i orofaringeal, bešiku, želudac, stomak, pankreas, bešika, grudi, grlić materice, glava, vrat, renalni, bubreg, jetra, hepatobiliarnog sistema, tanko crevo, debelo crevo, rektum, anus, prostata, kolorektalni, endometrijum, materica, ezofagal, testikularni, ginekološki, penis, testis, jajnici, endokrini sistema, koža, štitne žlezde, CNS, PNS, povezani sa AIDS-om (npr. limfom i Kaposijev sarkoma), drugi virusima izazvani kanceri, sarkomi mekog tkiva i kosti i melanomi kožnog i intraokularnog porekla. Kanceri uključuju čvrste tumore, kao i hematološke malignosti. Pored toga, može se tretirati kancer u bilo kojoj fazi progresije, kao što su primarni, metastatski i obnavljajući kanceri.
[0286] U nekim slučajevima, pomenuti farmaceutski sastav je za lečenje ne-kancerogenog hiperproliferativnog poremećaja kao što je benigni tumor, na primer, ali ne ograničavajući se na, za lečenje benigne hiperplazije kože (npr. psorijaza), dojke, pluća, bubrega, pankreasa, restenoze ili prostate (npr. benigna hipertrofija prostate (BPH)).
[0287] Ovde su takođe opisani farmaceutski sastavi za lečenje bolesti ili stanja vezanih za neželjeni, prekomerni, loši ili štetni imuni odgovor kod sisara. Takav neželjeni imuni odgovor može biti povezan sa ili rezultovati stanjima kao što su npr. astma, emfizem, bronhitis, psorijaza, alergija, anafilaksa, autoimune bolesti, rhumatoidni artritis, bolest grafta protiv bolesnika domaćina i lupus eritematozus. Farmaceutski sastave predmetnog pronalaska mogu se koristiti za lečenje drugih respiratornih oboljenja, uključujući, ali ne ograničavajući se na, bolesti koja utiču na školjke pluća, pleuralnu šupljinu, bronhijalne cevi, traheju, gornji respiratorni trakt ili nerve i mišiće odgovorne za disanje.
[0288] Ovde su takođe opisani sastavi za lečenje višestrukog otkazivanja organa.
[0289] Ovde su takođe opisani sastavi za lečenje oboljenja jetre (uključujući dijabetes), pankreatitisa, bolesti žučne kese (uključujući žučno kamenje) ili bolesti bubrega (uključujući proliferativni glomerulonefritis i bubrežnu bolest sa dijabetesom) ili bol kod sisara.
[0290] Ovde je takođe opisan sastav za prevenciju implantacije blastocita kod sisara.
[0291] Ovde je takođe opisan sastav za lečenje bolesti vezane za vaskulogenezu ili angiogenezu kod sisara, koji se može manifestovati kao tumorska angiogeneza, hronična upalna bolest, kao što je reumatoidni artritis, upalna bolest creva, ateroskleroza, kožne bolesti kao što je psorijaza, ekcem, i skleroderm, dijabetes, dijabetička retinopatija, mladalačka retinopatija, starosna degeneracija makule, hemangiom, gliom, melanom, Kaposijev sarkom i kancer jajnika, dojke, pluća, pankreasa, prostate, debelog creva i epidermoida.
1
[0292] Ovde su takođe opisani sastavi za lečenje poremećaja koji uključuju agregaciju trombocita ili adheziju trombocita, uključujući, ali ne ograničavajući se na Bernard-Soulierov sindrom, Glanzmanovu trombasteniju, Skotov sindrom, von Vilebrand bolest, Hermanski-Pudlak sindrom i Grejev trombocitni sindrom.
[0293] U nekim slučajevima, pruženi su sastavi za lečenje bolesti koje su atrofija skeletnih mišića, hipertrofija skeleta ili mišića. Ovde su takođe opisani sastavi za lečenje poremećaja koji uključuju ali nisu ograničeni na kancere kao što je ovde diskutovano, poremećaji vezani za transplantaciju (npr. smanjenje stope odbijanja, bolest grafta protiv domaćina itd.), mišićna skleroza (MS) alergijski poremećaji (npr. artritis, alergijski encefalomielitis) i drugi poremećaji vezani za imunosupresiju, poremećaji metabolizma (npr. dijabetes), smanjenje intimalnog zgušnjavanja nakon vaskularne povrede i poremećaji lošeg savijanja proteina (npr. Alchajmerova bolest, Gaučerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, cistična fibroza, makularna degeneracija, pigmentoza retinitisa, i prionski poremećaji). Poremećaji takođe uključuju sindrome hamartoma, kao što su tuberoza skleroza i Kovdenova bolest (takođe nazvana Kovdenov sindrom i sindrom višestrukog hamartoma)
[0294] Ovde je takođe opisan farmaceutski sastav za lečenje oftalmičkih poremećaja. Sastav je formulisan za primenu na oko i sadrži efektivnu količinu jedinjenja predmetnog pronalaska i farmaceutskog ekscipijenta pogodnog za primenu na oko. Farmaceutski sastave predmetnog pronalaska pogodni za primenu na oko mogu se predstaviti kao diskretni dozni oblici, kao što su kapi ili sprejevi od kojih svaki sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka kao rastvor ili suspenziju u vodenoj ili ne-vodenog tečnosti, ulje-u-vodi emulziji ili voda-u-ulju emulziji. Kapi za oči mogu biti pripremljene rastvaranjem aktivnog sastojka u sterilnom vodenom rastvoru, kao što je fiziološki rastvor, razblaženi rastvor itd. ili kombinovanjem praškastih sastav koji se rastvaraju pre upotrebe. Ostali nosači mogu biti izabrana, kako je poznato u struci, uključujući, ali ne ograničavajući se na, balansiran rastvor soli, fiziološki rastvor u vodi, polietere rastvorljive u vodi kao što su polietilen glikol, polivinil, kao polivinil alkohol i povidon, derivati celuloze kao što su metilceluloza i hidroksipropil metilceluloza, naftni derivati kao što su mineralno ulje i beli petrolatum, životinjske masti kao što je lanolin, polimeri akrilne kiseline kao što je karboksipoli-metilen gel, biljne masti kao što su kikiriki ulje i polisaharidi kao što su dekstrans i glikozaminoglikani kao što je natrijum hijaluronat. Ako se želi, mogu se dodati aditivi koji se obično koriste u kapima za oči. Takvi aditivi uključuju agense za izotonizaciju (npr. natrijum hlorid itd.), puferne agense (npr. borna kiselina, natrijum monohidrogenfosfat, natrijum dihidrogen fosfat itd.), konzervanse (npr. benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, hlorobutanol itd.) zgušnjivače (npr. saharidu kao što su laktoza, manitol, maltoza, itd., npr., hijaluronska kiselina ili njegova so, kao što je natrijum hijaluronat, kalijum hijaluronat itd., npr. mukopolisaharid kao što je hondroitin sulfat itd., npr. natrijum poliakrilat, karboksivinil polimer, polipropilen poliakrilat, polivinil alkohol, polivinil pirolidon, metil celuloza, hidroksi propil metilceluloza, hidroksietil celuloza, karboksimetil celuloza, hidroksi propil celuloza ili drugi agensi poznati stručnjacima u oblasti).
[0295] Predmetni farmaceutski sastavi se obično formulišu kako bi se dobila terapeutski efikasna količina jedinjenja predmetnog pronalaska kao aktivnog sastojka ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estra, proleka, solvata, hidrata ili derivata. Gde je poželjno, farmaceutski sastav sadrži farmaceutski prihvatljivu so i/ili njegov koordinacijski kompleks i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, nosača, uključujući inertne čvrste rastvarače i punila, razblaživače, uključujući sterilni vodeni rastvor i različite organske rastvarače, poboljšaće permeacije, solubilizatore i adjuvanse.
[0296] Predmetni farmaceutski sastavi se mogu davati sami ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih agenasa, koji se takođe tipično primenjuju u obliku farmaceutskih sastav. Gde je poželjno, jedno ili više jedinjenja predmetnog pronalaska i drugi agensi mogu biti pomešani u sastav ili se obe komponente mogu formulisati u odvojene sastave da se koriste u kombinaciji odvojeno ili istovremeno.
[0297] U nekim otelotvorenjima, koncentracija jednog ili više jedinjenja datog u farmaceutskim sastavima predmetnog pronalaska je manja od 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0,001%, 0,0009%, 0,0008%,
2
0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003%, 0,0002%, ili 0,0001% udela mase, koncentracije mase, ili udela zapremine.
[0298] U nekim otelotvorenjima, koncentracija jednog ili više jedinjenja datog u farmaceutskim sastavima predmetnog pronalaska je veća od 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19,75%, 19,50%, 19,25% 19%, 18,75%, 18,50%, 18,25% 18%, 17,75%, 17,50%, 17,25% 17%, 16,75%, 16,50%, 16,25% 16%, 15,75%, 15,50%, 15,25% 15%, 14,75%, 14,50%, 14,25% 14%, 13,75%, 13,50%, 13,25% 13%, 12,75%, 12,50%, 12,25% 12%, 11,75%, 11,50%, 11,25% 11%, 10,75%, 10,50%, 10,25% 10%, 9,75%, 9,50%, 9,25% 9%, 8,75%, 8,50%, 8,25% 8%, 7,75%, 7,50%, 7,25% 7%, 6,75%, 6,50%, 6,25% 6%, 5,75%, 5,50%, 5,25% 5%, 4,75%, 4,50%, 4,25%, 4%, 3,75%, 3,50%, 3,25%, 3%, 2,75%, 2,50%, 2,25%, 2%, 1,75%, 1,50%, 125%, 1%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0,001%, 0,0009%, 0,0008%, 0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003%, 0,0002%, ili 0,0001% udela mase, koncentracije mase, ili udela zapremine.
[0299] U nekim otelotvorenjima, koncentracija jednog ili više jedinjenja datog u farmaceutskim sastavima predmetnog pronalaska je u rasponu od otprilike 0,0001% do otprilike 50%, otprilike 0,001% do otprilike 40%, otprilike 0,01% do otprilike 30%, otprilike 0,02% do otprilike 29%, otprilike 0,03% do otprilike 28%, otprilike 0,04% do otprilike 27%, otprilike 0,05% do otprilike 26%, otprilike 0,06% do otprilike 25%, otprilike 0,07% do otprilike 24%, otprilike 0,08% do otprilike 23%, otprilike 0,09% do otprilike 22%, otprilike 0,1% do otprilike 21%, otprilike 0,2% do otprilike 20%, otprilike 0,3% do otprilike 19%, otprilike 0,4% do otprilike 18%, otprilike 0,5% do otprilike 17%, otprilike 0,6% do otprilike 16%, otprilike 0,7% do otprilike 15%, otprilike 0,8% do otprilike 14%, otprilike 0,9% do otprilike 12%, otprilike 1% do otprilike 10% udela mase, koncentracije mase, ili udela zapremine.
[0300] U nekim otelotvorenjima, koncentracija jednog ili više jedinjenja datog u farmaceutskim sastavima predmetnog pronalaska je u rasponu od otprilike 0,001% do otprilike 10%, otprilike 0,01% do otprilike 5%, otprilike 0,02% do otprilike 4,5%, otprilike 0,03% do otprilike 4%, otprilike 0,04% do otprilike 3,5%, otprilike 0,05% do otprilike 3%, otprilike 0,06% do otprilike 2,5%, otprilike 0,07% do otprilike 2%, otprilike 0,08% do otprilike 1,5%, otprilike 0,09% do otprilike 1%, otprilike 0,1% do otprilike 0,9% udela mase, koncentracije mase, ili udela zapremine.
[0301] U nekim otelotvorenjima, količina jednog ili više jedinjenja datog u farmaceutskim sastavima predmetnog pronalaska je jednaka ili manja od 10 g, 9,5 g, 9,0 g, 8,5 g, 8,0 g, 7,5 g, 7,0 g, 6,5 g, 6,0 g, 5,5 g, 5,0 g, 4,5 g, 4,0 g, 3,5 g, 3,0 g, 2,5 g, 2,0 g, 1,5 g, 1,0 g, 0,95 g, 0,9 g, 0,85 g, 0,8 g, 0,75 g, 0,7 g, 0,65 g, 0,6 g, 0,55 g, 0,5 g, 0,45 g, 0,4 g, 0,35 g, 0,3 g, 0,25 g, 0,2 g, 0,15 g, 0,1 g, 0,09 g, 0,08 g, 0,07 g, 0,06 g, 0,05 g, 0,04 g, 0,03 g, 0,02 g, 0,01 g, 0,009 g, 0,008 g, 0,007 g, 0,006 g, 0,005 g, 0,004 g, 0,003 g, 0,002 g, 0,001 g, 0,0009 g, 0,0008 g, 0,0007 g, 0,0006 g, 0,0005 g, 0,0004 g, 0,0003 g, 0,0002 g, ili 0,0001 g.
[0302] U nekim otelotvorenjima, količina jednog ili više jedinjenja datog u farmaceutskim sastavima predmetnog pronalaska je veća od 0,0001 g, 0,0002 g, 0,0003 g, 0,0004 g, 0,0005 g, 0,0006 g, 0,0007 g, 0,0008 g, 0,0009 g, 0,001 g, 0,0015 g, 0,002 g, 0,0025 g, 0,003 g, 0,0035 g, 0,004 g, 0,0045 g, 0,005 g, 0,0055 g, 0,006 g, 0,0065 g, 0,007 g, 0,0075 g, 0,008 g, 0,0085 g, 0,009 g, 0,0095 g, 0,01 g, 0,015 g, 0,02 g, 0,025 g, 0,03 g, 0,035 g, 0,04 g, 0,045 g, 0,05 g, 0,055 g, 0,06 g, 0,065 g, 0,07 g, 0,075 g, 0,08 g, 0,085 g, 0,09 g, 0,095 g, 0,1 g, 0,15 g, 0,2 g, 0,25 g, 0,3 g, 0,35 g, 0,4 g, 0,45 g, 0,5 g, 0,55 g, 0,6 g, 0,65 g, 0,7 g, 0,75 g, 0,8 g, 0,85 g, 0,9 g, 0,95 g, 1 g, 1,5 g, 2 g, 2,5, 3 g, 3,5, 4 g, 4,5 g, 5 g, 5,5 g, 6 g, 6,5 g, 7 g, 7,5 g, 8 g, 8,5 g, 9 g, 9,5 g, ili 10 g.
[0303] U nekim otelotvorenjima, količina jednog ili više jedinjenja od pronalazak je u rasponu od 0,0001-10 g, 0,0005-9 g, 0,001-8 g, 0,005-7 g, 0,01-6 g, 0,05-5 g, 0,1-4 g, 0,5-4 g, ili 1-3 g.
[0304] Jedinjenja prema pronalasku su efikasna u širokom rasponu doziranja. Na primer, za lečenje odraslih ljudi, doze od 0,01 do 1000 mg dnevno, od 0,1 do 500 mg, od 0,5 do 100 mg, od 1 do 50 mg dnevno, od 2 do 40 mg dnevno, od 3 do 30 mg dnevno, od 4 do 20 mg dnevno i od 5 do 10 mg dnevno su primeri doziranja koje se mogu koristiti. Tačna doza će zavisiti od načina primene, oblika u kojoj se primenjuje jedinjenje, pacijenta koji se leči, telesne težine pacijenta koji se leči i preferencija i iskustva lekara koji vrši lečenje.
[0305] Farmaceutski sastav prema pronalasku obično sadrži aktivni sastojak (npr. jedinjenje) prema predmetnom pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i/ili njegov koordinacijski kompleks i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, nosača, uključujući, ali ne ograničavajući se na, inertne čvrste razblaživače i punila, razblaživače, sterilni vodeni rastvor i razne organske rastvarače, poboljšavaće prožimanja, solubilizatore i adjuvanse.
[0306] U nastavku su opisane neograničavajuće primerne farmaceutskog sastava i postupci za njegovu pripremu.
[0307] U nekim otelotvorenjima, pronalazak pruža farmaceutski sastav za oralnu primenu koji sadrži jedinjenje prema pronalasku i farmaceutski ekscipijent pogodan za oralnu primenu.
[0308] U nekim otelotvorenjima, pronalazak pruža čvrsti farmaceutski sastav za oralnu primenu koji sadrži: (i) efikasnu količinu jedinjenja predmetnog pronalaska; opciono (ii) efektivnu količinu drugog agensa; i (iii) farmaceutski ekscipijent pogodan za oralnu primenu. U nekim otelotvorenjima, sastav dalje sadrži: (iv) efikasnu količinu trećeg agensa.
[0309] U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastav može biti tečni farmaceutski sastav pogodan za oralnu upotrebu. Farmaceutski sastave predmetnog pronalaska pogodni za oralnu primenu mogu se predstaviti kao diskretni dozni oblici, kao što su kapsule, kesice ili tablete, ili tečnosti ili aerosolni sprejeve, od kojih svaki sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka kao prašak ili u granulama, rastvor, ili suspenziju u vodenoj ili ne-vodenoj tečnosti, emulziji ulje-u-vodi ili emulziji voda-u-ulju. Takvi oblici doziranja mogu se pripremiti bilo kojim postupkom farmacije, ali svi postupci uključuju korak dovođenja aktivnog sastojka u vezu sa nosačem, koji čini jedan ili više neophodnih sastojaka. Uopšteno govoreći, sastavi se pripremaju ravnomerno i intimno mešajući aktivni sastojak sa tečnim nosačima ili fino podeljenim čvrstim nosačima ili oba, a zatim, ako je potrebno, oblikovanjem proizvoda u željen sastav. Na primer, tableta može biti pripremljena kompresijom ili oblikovanjem, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Kompresovane tablete mogu biti pripremljene kompresovanjem u odgovarajućoj mašini aktivnog sastojka u obliku slobodnog toka kao što su prah ili granule, opciono pomešano sa ekscipijentom, kao što je, ali ne ograničavajući se na, vezivo, mazivo, inertni razređivač i/ili površinski aktivni ili disperzivni agens. Kalupovane tablete mogu se napraviti kalupom u odgovarajućoj mašini od smeše praškastog jedinjenja navlaženog inertnim tečnim razblaživačem.
[0310] Ovaj pronalazak dalje obuhvata anhidrovane farmaceutske sastave i dozne oblike koji sadrže aktivni sastojak, jer voda može olakšati degradaciju nekih jedinjenja. Na primer, u farmaceutskoj struci može se dodati voda (npr.5%) kao sredstvo za simuliranje dugotrajnog skladištenja u cilju određivanja karakteristika kao što su rok upotrebe ili stabilnost formulacija tokom vremena. Anhidrovani farmaceutski sastavi i dozni oblici pronalaska se mogu pripremiti koristeći anhidrovane ili niske vlažne sastojke i uslove niske vlage ili niske vlažnosti. Farmaceutski sastave i dozni oblici prema pronalasku koji sadrže laktozu mogu biti anhidrovani ako se očekuje značajan dodir sa vlagom i/ili vlažnošću tokom proizvodnje, pakovanja i/ili skladištenja. Anhidrovani farmaceutski sastav se može pripremiti i čuvati tako da se održava njegova anhidrovana priroda. Prema tome, anhidrovani sastavi mogu biti upakovani korišćenjem materijala poznatih da sprečavaju izlaganje vodi tako da se mogu uključiti u odgovarajuće komplete formulacije. Primeri pogodne ambalaže uključuju, ali nisu ograničeni na, hermetički zatvorene folije, plastične ili slične jedinice za doziranje jedinjenja, blister pakovanja i pakete sa trakama.
[0311] Aktivni sastojak se može kombinovati u intimnoj smeši sa farmaceutskim nosačem prema konvencionalnim postupcima farmaceutske pripreme. Nosač može uzeti širok spektar oblika u zavisnosti od oblika sastava koji je poželjan za pripremu. U pripremi sastav za oralni dozni oblik, bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medijuma može se koristiti kao nosač, kao što su, na primer, voda, glikoli, ulja, alkoholi, agensi za aromatizaciju, konzervansi, agensi za bojenje i slično u slučaju sastava za oralnu tečnost (kao što su suspenzije, rastvori i eliksiri) ili aerosoli; ili nosači kao što su skrobovi, šećeri, mikrokristalna celuloza, razređivači, agensi za granuliranje, agensi za podmazivanje, veznici i agensi za dezintegraciju mogu se koristiti u slučaju čvrstih sastava za oralnu upotrebu u nekim otelotvorenjima bez upotrebe laktoze. Na primer, pogodni nosači uključuju prahove, kapsule i tablete, sa čvrstim oralni sastavima. Ako se želi, tablete mogu biti obložene standardnim vodenim ili ne-vodenim tehnikama.
4
[0312] Veznici pogodni za upotrebu u farmaceutskim sastavima i doznim oblicima uključuju, ali nisu ograničeni na, kukuruzni skrob, krompirni skrob ili drugi skrob, želatin, prirodne i sintetičke gume kao što su akacija, natrijum alginat, alginska kiselina, drugi alginati, (npr. etil celuloza, celuloza acetat, kalcijum karboksimetil celuloze, natrijum karboksimetil celuloza), polivinil pirolidon, metil celuloza, pre-želatinizirani skrob, hidroksipropil metil celuloza, mikrokristalna celuloza i njihove smeše.
[0313] Primeri pogodnih punila za upotrebu u farmaceutskim sastavima i doznim oblicima koji su ovde opisani obuhvataju, ali nisu ograničeni na, talk, kalcijum karbonat (npr. granule ili prah), mikrokristalinu celulozu, celulozu u prahu, dekstrate, kaolin, manitol, silicijumsku kiselina, sorbitol, skroba, preželatinizovan skroba i njihove smeša.
[0314] Dezintegranti se mogu koristiti u sastavima predmetnog pronalaska kako bi se pružile tablete koje se raspadaju kada su izložene vodenoj sredini. Previše dezintegranata može proizvesti tablete koje se mogu raspasti u bočici. Previše malo može biti nedovoljno za dezintegraciju i može na taj način menjati brzinu i stepen oslobađanja aktivnog sastojka iz doznog oblika. Prema tome, dovoljna količina dezintegranata, koja nije prevelika ni premala za štetno menjanje oslobađanja aktivnog sastojka, može se koristiti za formiranje doznih oblika jedinjenja koja su ovde opisana. Količina upotrebljenog dezintegranta može se razlikovati u zavisnosti od vrste formulacije i načina primene, i može se lako prepoznati od strane stručnjaka u oblasti. Oko 0,5 do oko 15 težinskih procenata dezintegranta, ili oko 1 do oko 5 težinskih procenata dezintegranta, može se koristiti u farmaceutskom sastavu. Dezintegranti koji se mogu koristiti za oblikovanje farmaceutskih sastav i doznih oblika pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, agar-agar, alginsku kiselinu, kalcijum karbonat, mikrokristalnu celulozu, natrijum kroskarmelozu, krospovidon, polakrilin kalijum, natrijum skrobni glikolat, skrob od tepioke, drugi skrobovi, pre-želatinizovan skrob, drugi skrobovi, glina, drugi algini, druge celuloze, gume ili njihove smeše.
[0315] Lubrikanti koja mogu da se koriste za formiranje farmaceutskih sastav i doznih oblika pronalaska obuhvataju, ali nisu ograničeni na, kalcijum stearat, magnezijum stearat, mineralno ulje, lako mineralno ulje, glicerin, sorbitol, manitol, polietilenglikol, druge glikole, stearinsku kiselinu, natrijum lauril sulfat, talk, hidrogenizovano biljno ulje (npr. ulje od kikirikija, ulje od pamučnog semena, suncokretovo ulje, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje), cink stearat, etil oleat, etil laureat, ili njihove smeše. Dodatni agensi za podmazivanje uključuju, na primer, siloidni silika gel, koagulirani aerosol sintetičkog silicijuma ili njihove smeše. Lubrikant se opciono može dodati u količini manjoj od oko 1 težinskog procenta farmaceutskog sastava.
[0316] Kada su vodene suspenzije i/ili eliksiri poželjni za oralnu primenu, aktivni sastojak u njima se može kombinovati sa različitim agensima za zaslađivanje ili ukus, bojama i, ako je poželjno, agensima za emulgovanje i/ili suspendovanje, zajedno sa takvim razblaživači kao što su voda, etanol, propilen glikol, glicerin i razne njihove kombinacije.
[0317] Tablete se mogu premazati ili obložiti poznatim tehnikama za odlaganje dezintegracije i apsorpcije u gastrointestinalnom traktu i time pružiti trajno delovanje tokom dužeg perioda. Na primer, može se koristiti materijal sa odloženim vremenom, kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat. Formulacije za oralnu upotrebu takođe se mogu predstaviti kao tvrde želatinske kapsule u kojima se aktivni sastojak pomeša sa inertnim čvrstim razblaživačem, na primer, kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili kaolinom, ili kao meke želatinske kapsule gde se aktivni sastojak pomeša sa vodom ili uljem, na primer, ulje kikirikija, tečni parafin ili maslinovo ulje.
[0318] Surfaktant koji se može koristiti za formiranje farmaceutskih sastav i doznih oblika pronalaska obuhvata, ali nije ograničen na, hidrofilne surfaktante, lipofilne surfaktante i njihove smeše. To može da se koristi mešavina hidrofilnih površinsko aktivnih materija, može se koristiti smeša lipofilnih površinsko aktivnih materija ili smeša najmanje jednog hidrofilnog surfaktanta i najmanje jednog lipofilnog surfaktanta.
[0319] Pogodan hidrofilni surfaktant može generalno imati HLB vrednost od najmanje 10, dok pogodni lipofilni surfaktanti mogu generalno imati HLB vrednost ili oko 10 ili manje. Empirijski parametar koji se koristi za karakterizaciju relativne hidrofilnosti i hidrofobnosti nejonskih amfifilnih jedinjenja je hidrofilna-lipofilna ravnoteža (vrednost „HLB“). Surfaktanti sa nižim HLB vrednostima su više lipofilni ili hidrofobni i imaju veću rastvorljivost u uljima, a surfaktanti sa većim HLB vrednostima su više hidrofilni i imaju veću rastvorljivost u vodenim rastvorima.
[0320] Hidrofilnim surfaktantima se generalno smatraju jedinjenjima koja imaju HLB vrednost veću od oko 10, kao i anjonska, katjonska ili cviterjonska jedinjenja za koja skala HLB nije opšte primenjiva. Slično tome, lipofilni (tj., hidrofobni) surfaktanti su jedinjenja koja imaju HLB vrednost jednaku ili manju od oko 10. Međutim, vrednost HLB surfaktanta je samo grubi vodič koji se generalno koristi kako bi se omogućila formulacija industrijskih, farmaceutskih i kozmetičkih emulzija.
[0321] Hidrofilni surfaktanti mogu biti ili jonski ili nejonski. Pogodni jonski surfaktanti uključuju, ali nisu ograničeni na, alkilamonijum soli; soli fusidne kiseline; derivati masnih kiselina amino kiselina, oligopeptida i polipeptida; derivati glicerida amino kiselina, oligopeptida i polipeptida; lecitini i hidrogenirani lecitini; lizolecitini i hidrogenizovani lizolecitini; fosfolipidi i njihovi derivati; lizofosfolipidi i njihovi derivati; karnitinske soli masnih kiselina; soli alkilsulfati; soli masnih kiselina; sodium docusate; acil laktilati; mono- i di-acetilirani estri vinske kiseline mono- i di-glicerida; sukcinilovani mono- i di-gliceridi; estri limunske kiseline mono- i diglicerida; i njihove smeše.
[0322] U okviru gore pomenute grupe, jonski surfaktante uključuju, na primer: lecitine, lizolecitine, fosfolipide, lizofosfolipide i njihove derivate; karnitinske soli masnih kiselina; soli alkilsulfata; soli masnih kiselina; natrijum dokusat; acilaktilate; mono- i di-acetilirane estre vinske kiseline mono- i diglicerida; sukcinilovane mono- i di-gliceride; estri limunske kiseline mono- i di-glicerida; i njihove smeše.
[0323] Jonski surfaktanti mogu biti jonizovani oblici lecitina, lizolecitina, fosfatidilholina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerola, fosfatidne kiseline, fosfatidilserina, lizofosfatidilholina, lzoofosfatidiletanolamina, lizofosfatidilglicerola, lizofosfatidne kiselina, lizofosfatidilserina, PEG-fosfatidiletanolamina, PVP-fosfatidiletanolamina, laktilinskih estra masnih kiselina, ester mono/diglicerida, estra limunske kiseline mono/diglicerida, holilkarnozina, kaproata, kaprilata, kaprata, laurata, miristata, palmitat, oleata, ricinoleata, bikarbonata, linoleata, linolenata, stearata, laurila sulfata, teracecil sulfata, dokusata, lauroil karnitina, palmitoil karnitina, miristoil karnitina i njihove soli i smeše.
[0324] Hidrofilni nejonski surfaktanti mogu uključivati, ali nisu ograničeni na na, alkilglukozide; alkilmaltozide; alkiltiooglukozidi; lauril makrogolgliceridi; polioksialkilen alkil etri kao što su polietilen glikol alkil etri; polioksialkilen alkilfenoli kao što su polietilen glikol alkil fenoli; polioksialkilen alkil fenol estari masnih kiselina kao što su monoesteri polietilen glikolnih masnih kiselina i diesteri masnih kiselina polietilen glikola; estri masnih kiselina polietilen glikol glicerola; estri masnih kiselina poliglicerola; polioksialkilen sorbitan estri masnih kiselina kao što su estri masnih kiselina polietilen glikol sorbitana; proizvodi za hidrofilnu transesterifikaciju poliola sa najmanje jednim članom grupe koja se sastoji od glicerida, biljnih ulja, hidrogeniziranih biljnih ulja, masnih kiselina i sterola; polioksietilen steroli, derivati i njihovi analogi; polioksietilirani vitamini i njihovi derivati; polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimeri; i njihove smeše; polietilen glikol sorbitan estri masnih kiselina i proizvodi hidrofilne transesterifikacije poliola sa najmanje jednim članom grupe koja se sastoji od triglicerida, biljnih ulja i hidrogenizovanih biljnih ulja. Poliol može biti glicerol, etilen glikol, polietilen glikol, sorbitol, propilen glikol, pentaeritritol ili saharid.
[0325] Ostali hidrofilni neionski surfaktanti uključuju, nisu ograničeni na, PEG-10 laurat, PEG-12 laurat, PEG-20 laureat, PEG-32 laurat, PEG-32 dilaurat, PEG-12 oleat, PEG-15 oleat, PEG-20 oleat, PEG-20 dioleat, PEG32 oleat, PEG-200 oleat, PEG-400 oleat, PEG-15 stearat, PEG-32 distearat, PEG-40 stearat, PEG-100 stearat, PEG-20 dilaurat, PEG-25 gliceril trioleat, PEG-32 dioleat, PEG-20 gliceril laurat, PEG-30 gliceril laurat, PEG-20 gliceril stearat, PEG-20 gliceril oleat, PEG-30 gliceril oleat, PEG-30 gliceril laurat, PEG-40 gliceril laurat, PEG-40 ulje palmine srži, PEG-50 hidrogenizovano ricinusovo ulje, PEG-40 ricinusovo ulje, PEG-35 ricinusovo ulje, PEG-60 ricinusovo ulje, PEG40 hidrogenizovano ricinusovo ulje, PEG-60 hidrogenizovano ricinusovo ulje, PEG-60 kukuruzno ulje, PEG-6 kaprat/kaprilat gliceridi, PEG-8 kaprat/kaprilat gliceridi, poligliceril-10 laurat, PEG-30 holesterol, PEG-25 fito sterol, PEG-30 soja sterol, PEG-20 trioleat, PEG-40 sorbitan oleat, PEG-80 sorbitan laurat, polisorbat 20, polisorbat 80, POE-9 lauril eter, POE-23 lauril eter, POE-10 oleil eter, POE-20 oleil eter, POE-20 stearil eter, tocoferil PEG-100 sukcinat, PEG-24 holesterol, poligliceril-10oleat, Tween 40, Tween 60, sukroza monostearat, sukroza monolaurat, sukroza monopalmitat, PEG 10-100 nonil fenol serija, PEG 15-100 oktil fenol serije, i poloksameri.
[0326] Pogodni lipofilni surfaktanti uključuju, samo kao primer članove sledeće grupe: masni alkoholi; glicerol estri masnih kiselina; acetilirani glicerol esteri masnih kiselina; niži alkoholni estri masnih kiselina; estri masnih kiselina propilen glikola; sorbitan estri masnih kiselina; estri masnih kiselina polietilen glikol sorbitana; steroli i derivati sterola; polioksietilovani steroli i derivati sterola; polietilen glikol alkil etri; šećerni esteri; šećerni etri; derivati mlečne kiseline mono- i di-glicerida; proizvodi za hidrofobnu transesterifikaciju poliola sa najmanje jednim članom grupe koja se sastoji od glicerida, biljnih ulja, hidrogeniziranih biljnih ulja, masnih kiselina i sterola; vitamina rastvorljivih u ulju/derivati vitamina; i njihove smeše. U okviru ove grupe poželjni lipofilni surfaktanti uključuju estre glicerolnih masnih kiselina, estre masnih kiselina propilen glikola i njihove smeše ili su proizvodi hidrofobnog transesterifikacije poliola sa najmanje jednim članom grupe koja se sastoji od biljnih ulja, hidrogenizovanih biljnih ulja i triglicerida .
[0327] U jednom otelotvorenju, smeša može da sadrži solubilizator kako bi se pružila dobra solubilizacija i/ili rastvaranje jedinjenja predmetnog pronalaska i kako bi se minimizovala precipitacija jedinjenja predmetnog pronalaska. Ovo može biti posebno važno za sastave za ne-oralno korišćenje, npr., sastave za injekcije. Takođe se može dodati solubilizator za povećanje rastvorljivosti hidrofilnog leka i/ili druge komponente, kao što su surfaktanti ili za održavanje sastave kao stabilnog ili homogenog rastvora ili disperzije.
[0328] Primeri pogodnih solubilizatora obuhvataju, ali nisu ograničeni na, sledeće: alkoholi i polioli, kao što su etanol, izopropanol, butanol, benzil alkohol, etilen glikol, propilen glikol, butandioli i njegovi izomeri, glicerol, pentaeritritol, sorbitol, manitol, transcutol, dimetil izosorbid, polietilen glikol, polipropilen glikol, polivinilalkohol, hidroksipropil metilceluloza i drugi derivati celuloze, ciklodekstrini i derivati ciklodekstrina; etri polietilen glikola koji imaju prosečnu molekulsku masu od oko 200 do oko 6000, kao što je PEG eter (glikofurol) tetrahidrofurfuril alkohol ili metoksi PEG; amidi i druga jedinjenja koja sadrže azot kao što su 2-pirolidon, 2-piperidon, 8-kaprolaktam, N-alkilpirolidon, N-hidroksialkilpirolidon, N-alkilpiperidon, N-alkil kaprolaktam, dimetilacetamid i polivinilpirolidon; estri kao što su etil propionat, tributilcitrat, acetil trietilcitrat, acetil tributil citrat, trietilcitrat, etil oleat, etil kaprilat, etil butirat, triacetin, propilen glikol monoacetat, propilen glikol diacetat, e-kaprolakton i njegovi izomeri, d- valerolakton i njegovi izomeri, b-butirolakton i njegovi izomeri; i druge solubilizere poznate u struci, kao što su dimetilacetamid, dimetil izosorbid, N-metil pirolidoni, monooktanoin, dietilen glikol monoetil etar i voda.
[0329] Takođe se mogu koristiti smeše solubilizatora. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, triacetin, trietilcitrat, etil oleat, etil kaprilat, dimetilacetamid, N-metilpirolidon, N-hidroksietilpirolidon, polivinilpirolidon, hidroksipropil metilceluloza, hidroksipropil ciklodekstrini, etanol, polietilenglikol 200-100, glikofurol, transkutol, propilenglikol , i dimetil izosorbid. Posebno poželjni solubilizatori uključuju sorbitol, glicerol, triacetin, etil alkohol, PEG-400, glikofurol i propilen glikol.
[0330] Količina solubilizatora koja se može uključiti nije posebno ograničena. Količina datog solubilizatora može biti ograničena na biološki prihvatljivu količinu, koju lako može odrediti stručnjak. U nekim okolnostima može biti povoljno uključiti količine solubilizatora daleko više od biološki prihvatljivih količina, na primer da se maksimizuje koncentracija leka, sa viškom solubilizatora uklonjenim pre nego što se sastav dostavi pacijentu koristeći konvencionalne tehnike, kao što je destilacija ili isparavanje. Prema tome, ako je prisutan, solubilizator može biti u težinskom odnosu od 10%, 25%, 50%, 100% ili do oko 200% težine, na osnovu ukupne težine leka i drugih pomoćnih supstanci. Po želji mogu se koristiti i vrlo male količine solubilizatora, kao što su 5%, 2%, 1% ili čak manje. Tipično, solubilizator može biti prisutan u količini od oko 1% do oko 100%, više tipično oko 5% do oko 25% težine.
[0331] Sastav može dalje uključivati jedan ili više farmaceutski prihvatljiv aditiv i ekscipijenat. Takvi aditivi i ekscipijenti uključuju, ali nisu ograničeni na, detakifiere, agense protiv penušanja, agense za puferovanje, polimere, antioksidante, konzervanse, helatne agense, viskomodulatore, tonikifikatore, arome, boje, mirise, agense za zamućivanje, agense za suspendovanje, veznike, punila, plastifikatore, lubrikante, i njihove smeše.
[0332] Osim toga, kiselina ili baza mogu biti inkorporirani u sastav kako bi se olakšala obrada, povećala stabilnost, ili iz drugih razloga. Primeri farmaceutski prihvatljivih baza uključuju aminokiseline, estre amino kiselina, amonijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum hidroksid, natrijum-hidrogenkarbonat, aluminijum hidroksid, kalcijum-karbonat, magnezijum hidroksid, magnezijum aluminijum silikat, sintetički aluminijum silikat, sintetički hidrocalcite, magnezijum aluminijum hidroksid, diizopropiletilamin, etanolamin, etilendiamin, trietanolamin, trietilamin, triizopropanolamin, trimetilamin, tri (hidroksimetil)aminometan (TRIS) i slično. Takođe su pogodne baze koje su soli farmaceutski prihvatljive kiseline, kao što su sirćetna kiselina, akrilna kiselina, adipinska kiselina, alginska kiselina, alkansulfonska kiselina, aminokiseline, askorbinska kiselina, benzojska kiselina, borova kiselina, maslena kiselina, karbonska kiselina, limunska kiselina, masne kiseline, mravlja kiselina, fumarna kiselina, glukonska kiselina, hidrokuinosulfonska kiselina, eritorbinska kiselina, mlečna kiselina, maleinska kiselina, oksalna kiselina, para-bromofenilsulfonska kiselina, propionska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, ćilibarna kiselina, taninske kiseline, vinske kiseline, tioglikolne kiseline, toluensulfonske kiseline, sečne kiseline i slično. Takođe se mogu koristiti soli polprotičnih kiselina, kao što je natrijum-fosfat, dinatrijum-hidrogenfosfat i natrijum-dihidrogen fosfat. Kada je baza so, katjon može biti bilo koji pogodan i farmaceutski prihvatljiv katjon, kao što su amonijum, alkalni metali, zemnoalkalni metali i slično. Primeri može uključivati, ali nisu ograničeni na, natrijum, kalijum, litijum, magnezijum, kalcijum i amonijum.
[0333] Pogodne kiseline su farmaceutski prihvatljive organske ili neorganske kiseline. Primeri pogodnih neorganskih kiselina uključuju hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, hidriodnu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, borovu kiselinu, fosfornu kiselinu i slično. Primeri pogodnih organskih kiselina uključuju sirćetnu kiselinu, akrilnu kiselinu, adipsku kiselinu, alginsku kiselinu, alkansulfonske kiseline, aminokiseline, askorbinsku kiselinu, benzojsku kiselinu, borovu kiselinu, masnu kiselinu, karbonsku kiselinu, limunsku kiselinu, masne kiseline, mravlje kiseline, fumarnu kiselinu, glukonsku kiselinu, hidrokuinosulfonsku kiselinu, eritorbinsku kiselinu, mlečnu kiselinu, maleinsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu, oksalnu kiselinu, para-bromofenilsulfonsku kiselinu, propionsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, salicilnu kiselinu, stearinsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, tansku kiselinu, vinsku kiselinu, tioglikolnu kiselinu, toluensulfonsku kiselinu, mokraćnu kiselinu i slično.
[0334] U nekim otelotvorenjima, pronalazak pruža farmaceutski sastav za injekciju koji sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska i farmaceutski ekscipijent pogodan za injekciju. Komponente i količine agenasa u sastavima su kako je ovde opisano.
[0335] Oblici u kojima se mogu inkorporirati novi sastave prema predmetnom pronalasku uključuju vodene ili uljane suspenzije ili emulzije sa susamskim uljima, kukuruznim uljima, uljem od pamučnog semena ili kikirikijem, kao i eliksire, manitol, dekstrozu ili sterilni vodeni rastvor i slične farmaceutske nosače.
[0336] Vodeni rastvori u slanom rastvoru su takođe konvencionalno korišćene za injekciju. Etanol, glicerol, propilen glikol, tečni polietilenglikol i slično (i njihove pogodne smeše), derivati ciklodekstrina i biljna ulja takođe mogu biti korišćeni. Odgovarajuća tečnost se može održati, na primer, upotrebom prevlake, kao što je lecitin, za održavanje potrebne veličine čestica u slučaju disperzije i korišćenjem površinski aktivnih materija. Sprečavanje delovanja mikroorganizama može izazvati različiti antibakterijski i antifungalni agensi, na primer, parabeni, hlorobutanol, fenol, sorbinska kiselina, timerosal i slično.
[0337] Sterilni injektabilni rastvori se pripremaju inkorporiranjem jedinjenja predmetnog pronalaska u potrebnu količinu u odgovarajućem rastvaraču sa različitim drugim sastojcima kao što je gore navedeno, po potrebi, nakon čega sledi filtrirana sterilizacija. Generalno, disperzije se pripremaju inkorporiranjem različitih sterilizovanih aktivnih sastojaka u sterilan nosač koji sadrži osnovni disperzioni medijum i potrebne druge sastojke od onih nabrojanih gore. U slučaju sterilnih praškova za pripremu sterilnih injektabilnih rastvora, određeni poželjni postupci pripreme su tehnike vakuumskog sušenja i zamrzavanja, koje prave aktivni sastojak plus dodatni željeni sastojak od prethodno sterilnog filtriranog rastvora.
[0338] U nekim otelotvorenjima, pronalazak pruža farmaceutski sastav za transdermalnu isporuku koji sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska i farmaceutski ekscipijent pogodan za transdermalnu isporuku.
[0339] sastave predmetnog pronalaska mogu se formulisati u sastave u čvrstim, polučvrstim ili tečnim oblicima pogodnim za lokalnu ili primenu na mestu, kao što su želatini, želatini rastvorljivi u vodi, kreme, losioni, suspenzije, pene, praškovi, muljevi, masti, rastvori, ulja, paste, supozitorijumi, sprejevi, emulzije, slani rastvori, dimetilsulfoksid (DMSO). Generalno, nosači sa većom gustoćom mogu da pruže područje sa produženim izlaganjem aktivnim sastojcima. Nasuprot tome, formulacija rastvora može pružiti neposrednije izlaganje aktivnog sastojka na odabranom području.
[0340] Farmaceutski sastave takođe mogu da sadrže odgovarajuće nosače ili ekscipijente čvrste ili želatinaste faze, koji su jedinjenja koja omogućavaju povećanu penetraciju ili pomoć u isporuci terapeutskih molekula preko stratum corneum barijere propustljivosti na koži. Postoje mnogi ovakvi molekuli koji povećavaju penetraciju poznati onima obučenim u struci topikalne formulacije. Primeri takvih nosača i ekscipijenata uključuju, ali nisu ograničeni na, humektante (npr. urea), glikole (npr. propilen glikol), alkohol (npr. etanol), masne kiseline (npr. oleinska kiselina), surfaktanti (npr., izopropil amin, amidi, alkani, alkanoli, voda, kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, razni šećeri, skrobovi, derivati celuloze, želatin i polimeri, kao što su: kao polietilen glikol.
[0341] Još jedna primerna formulacija koristi transdermalne uređaje za isporuku („flasteri“). Takvi transdermalni flasteri mogu se koristiti za pružanje kontinuirane ili diskontinuirane infuzije jedinjenja predmetnog pronalaska u kontrolisanim količinama, bilo sa ili bez drugog sredstva.
[0342] Konstrukcija i korišćenje transdermalnih flastera za isporuku farmaceutskih agenasa dobro je poznata u struci. Pogledati, npr., U.S. Pat. Nos. 5,023,252, 4,992,445 i 5,001,139. Takvi flasteri mogu biti konstruisani za kontinuiranu, impulsnu ili proizvoljnu isporuku farmaceutskih sredstava.
[0343] Sastavi za inhalaciju ili insuflaciju uključuju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima ili njihovim smešama i prahovima. Tečni ili čvrsti sastavi mogu sadržati pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijente kao što je opisano supra. Poželjno je da se sastave daju oralnim ili nazalnim respiratornim putem za lokalni ili sistemski efekat. Sastavi u poželjno farmaceutski prihvatljivim rastvaračima mogu biti nebulizovani pomoću inertnih gasova. Nebulizovani rastvori mogu se inhalirati direktno od uređaja za nebulizaciju ili se uređaj za nebulizaciju može pričvrstiti na šator maske za lice ili na intermitentnu mašinu za disanje sa pozitivnim pritiskom. sastavi rastvora, suspenzije ili praška se mogu primenjivati, poželjno usmeno ili nazalno, od strane uređaja koji na odgovarajući način isporučuje formulaciju.
[0344] Farmaceutski sastavi mogu takođe biti pripremljene od sastav opisanih ovde i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata pogodnih za podjezično, bukalno, rektalno, intraozno, intraokularno, intranazalno, epiduralno ili intraspinalno primanje. Pripremi takvih farmaceutskih sastava su dobro poznate u struci. Pogledati, npr., Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002; Pratt and Taylor, eds., Principle of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 20037ybg; Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001; Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999).
[0345] Davanje jedinjenja ili farmaceutskog sastava predmetnog pronalaska može se izvršiti bilo kojim postupkom koji omogućava isporuku jedinjenja do mesta delovanja. Ovi postupci uključuju oralne puteve, intraduodenalne puteve, parenteralnu injekciju (uključujući intravenoznu, intraarterijalnu, potkožnu, intramuskularnu, intravaskularnu, intraperitonealno ili infuziju), topikalnu (npr. transdermalnu primenu), rektalnu primenu, putem lokalne isporuke pomoću katetera ili stenta ili putem inhalacije. Jedinjenja mogu takođe biti administrirana intraadiposalno ili intratekalno.
[0346] Količina primenjenog jedinjenja će zavisiti od pacijenta koji se leči, težine poremećaja ili stanja, brzine primene, raspoređivanja jedinjenja i diskrecije lekara koji je prepisuje. Međutim, efikasna doza je u opsegu od oko 0,001 do oko 100 mg na kg telesne težine dnevno, poželjno oko 1 do oko 35 mg/kg/dnevno, u pojedinačnim ili podeljenim dozama. Za ljude od 70 kg, to bi iznosilo oko 0,05 do 7 g/dnevno, poželjno oko 0,05 do oko 2,5 g/dnevno. U nekim slučajevima, nivoi doze ispod donje granice pomenutog opsega mogu biti više nego adekvatni, dok u drugim slučajevima i dalje mogu biti primenjene veće doze bez uzroka štetnog neželjenog dejstva, npr. deljenjem takvih većih doza u nekoliko malih doza tokom administracije tokom dana.
[0347] U nekim slučajevima, jedinjenje pronalaska se primenjuje u jednoj dozi. Tipično, takva primena može biti injekcijom, npr., intravenskom injekcijom, kako bi se agens uveo brzo. Međutim, drugi pravci poznati u struci ili obelodanjeni u ovom tekstu mogu se koristiti po potrebi. Jedna doza jedinjenja predmetnog pronalaska može se takođe koristiti za lečenje akutnog stanja.
[0348] U nekim slučajevima, jedinjenje pronalaska se primenjuje u višestrukim dozama. Doziranje može biti oko jednom, dvaput, tri puta, četiri puta, pet puta, šest puta ili više od šest puta dnevno. Doziranje može biti otprilike jednom mesečno, jednom svake dve nedelje, jednom nedeljno ili jednom svakog drugog dana. U drugom slučaju, jedinjenje pronalaska i drugi agens se primenjuju zajedno oko jednom dnevno do oko 6 puta dnevno. U drugom slučaju, primena jedinjenja pronalaska i agensa se nastavlja manje od 7 dana. U drugom slučaju administracija nastavlja na više od 6, 10, 14, 28 dana, dva meseca, šest meseci ili godinu dana. U nekim slučajevima, kontinuirano doziranje se postiže i održava koliko god je potrebno.
[0349] Davanje jedinjenja prema pronalasku može se nastaviti koliko god je potrebno. U nekim slučajevima, jedinjenje pronalaska se primenjuje više od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 ili 28 dana. U nekim slučajevima, jedinjenje pronalaska se primenjuje manju od 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ili 1 dan. U nekim slučajevima, jedinjenje pronalaska se hronično primenjuje na neprekidnoj osnovi, npr., za lečenje hroničnih efekata.
[0350] Efikasna količina jedinjenja predmetnog pronalaska može se primenjivati bilo u pojedinačnim ili višestrukim dozama bilo kojim od prihvaćenih režima primene sredstava koji imaju slične uslužne delatnosti, uključujući rektalne, bukalne, intranazalne i transdermalne rute, intra-arterijskim injekcijama, intravenozno, intraperitonealno, parenteralno, intramuskularno, potkožno, oralno, topično, ili kao inhalator.
[0351] Sastavi prema pronalasku mogu se takođe isporučiti preko impregniranog ili obloženog uređaja kao što je stent, na primer, ili cilindrični polimer ubačen arterijom. Ovakav način primene može, na primer, pomoći u prevenciji ili poboljšanju restenoze nakon procedura kao što je balonska angioplastika. Bez vezivanja teorijom, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu usporiti ili inhibirati migraciju i proliferaciju ćelija glatkih mišića u arterijskom zidu koji doprinose restenozi. Jedinjenje predmetnog pronalaska može se primenjivati, na primer, lokalnom isporukom iz stubova stenta, od stentnog grafta, od grafta ili od pokrivača ili omotača stenta. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje prema pronalasku je pomešano sa matricom. Takva matrica može biti polimerna matrica i može služiti da se vezuje jedinjenje prema stentu. Polimerne matrice pogodne za takvu upotrebu uključuju, na primer, poliestre na bazi laktona ili poliestere kao što su polilaktid, polikaprolaktonglikolid, poliorthoesteri, polianhidridi, poliaminokiseline, polisaharidi, polifosfazeni, poli (eter-estarski) kopolimeri (npr. PEO-PLLA); polidimetilsiloksan, poli (etilen-vinilacetat), polimeri na bazi akrilata ili kopolimeri (npr. polihidroksietil metilmetakrilat, polivinil pirolidinon), fluorirani polimeri kao što su politefluoroetilen i estri celuloze. Pogodne matrice mogu biti ne-degradirajuće ili mogu degradirati vremenom, oslobađajući jedinjenje ili jedinjenja. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se naneti na površinu stenta različitim metodama kao što su dip/spin premaz, oblaganje sprejem, dip-premazivanje i/ili četkanje. Jedinjenja mogu biti primenjena u rastvaraču i rastvaraču se može dozvoliti da isparava, čime se oblikuje sloj jedinjenja na stent. Alternativno, jedinjenje se može nalaziti u telu stenta ili grafta, na primer u mikrokanalima ili mikroporama. Kada se implantira, jedinjenje difundira iz tela stenta kako bi došlo u dodir sa arterijskim zidom. Takvi stentovi mogu biti pripremljeni potapanjem stenta koji je proizveden da sadrži takve mikropore ili mikrokanale u rastvor jedinjenja pronalaska u pogodnom rastvaraču, nakon čega sledi isparavanje rastvarača. Višak leka na površini stenta može se ukloniti dodatnim pranjem kratkog rastvarača. U još nekim otelotvorenjima, jedinjenja pronalaska mogu biti kovalentno povezana sa stentom ili graftom. Mogu se koristiti kovalentni linker koji se degradira in vivo, što dovodi do otpuštanja jedinjenja prema pronalasku. Bilo koja bio-labilna veza može se koristiti za takvu svrhu, kao što su veze estra, amida ili anhidrida. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se dodatno primenjivati intravaskularno iz balona koji se koristi tokom angioplastike. Ekstravaskularna primena jedinjenja preko perikarda ili putem primarne primene formulacija prema pronalasku takođe može biti izvedena kako bi se smanjila restenoza.
[0352] Različiti uređaji za stent koji se mogu koristiti kao što je opisano, objavljeni su, na primer, u sledećim referencama: U.S. Pat. No.5,451,233; U.S. Pat. No.5,040,548; U.S. Pat. No.5,061,273; U.S. Pat. No.5,496,346; U.S. Pat. No.5,292,331; U.S. Pat. No.5,674,278; U.S. Pat. No.3,657,744; U.S. Pat. No.4,739,762; U.S. Pat. No.5,195,984; U.S. Pat. No.5,292,331; U.S. Pat. No.5,674,278; U.S. Pat. No.
5,879,382; U.S. Pat. No.6,344,053.
[0353] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se davati u dozama. U struci je poznato da je zbog varijabilnosti interferencije u farmakokinetici jedinjenja neophodna individualizacija režima doziranja za optimalnu terapiju. Doziranje jedinjenja iz pronalaska se može naći rutinskim eksperimentisanjem u svetlu predmetne objave.
[0354] Kada se jedinjenje predmetnog pronalaska primenjuje u sastavu koji sadrži jedan ili više agenasa, a agens ima kraći poluživot od jedinjenja pronalaska, jedinični dozni oblici agensa i jedinjenja pronalaska mogu se prilagoditi shodno tome.
[0355] Predmetni farmaceutski sastav može, na primer, biti u obliku pogodnom za oralnu primenu kao tableta, kapsula, pilula, prah, formulacija sa produženim oslobađanjem, rastvor, suspenzija, za parenteralnu injekciju kao sterilni rastvor, suspenzija ili emulziju, za lokalnu primenu kao mast ili krema ili za rektalnu administraciju kao supozitorijum. Farmaceutski sastav može biti u jediničnim doznim oblicima pogodnim za jednokratno primanje preciznih doziranja. Farmaceutski sastav će obuhvatiti konvencionalni farmaceutski nosač ili ekscipijent i jedinjenje prema pronalasku kao aktivni sastojak. Osim toga, može uključivati i druge lekovite ili farmaceutske agense, nosače, adjuvante, itd.
[0356] Primeri parenteralnih oblika primene uključuju rastvore ili suspenzije aktivnog jedinjenja u sterilnim vodenim rastvorima, na primer vodenim propilen glikolom ili rastvorima dekstroze. Ovi dozni oblici mogu se pogodno puferirati, po želji.
[0357] Ovde su takođe opisani kompleti. Kompleti uključuju jedinjenje ili jedinjenja predmetnog pronalaska kao što je ovde opisano, u odgovarajućoj ambalaži i pisani materijal koji može da sadrži uputstva za upotrebu, diskusiju o kliničkim studijama, popis neželjenih efekata i slično. Takvi kompleti mogu uključivati i informacije, kao što su reference na naučnu literaturu, materijali za ubacivanje paketa, rezultati kliničkog ispitivanja i/ili njihovi sažeci i slično, koji ukazuju ili utvrđuju aktivnosti i/ili prednosti sastava i/ili koji opisuju doziranje, primenu, neželjene efekte, interakcije lekova ili druge informacije korisne pružaoca zdravstvene nege. Takve informacije mogu biti zasnovane na rezultatima različitih studija, na primer, studijama koje koriste eksperimentalne životinje koje uključuju in vivo modele i studije na osnovu kliničkih ispitivanja kod ljudi. Komplet može dalje da sadrži još jedan agens. U nekim slučajevima, jedinjenje prema predmetnom pronalasku i agens su pruženi kao zasebni sastavi u odvojenim kontejnerima unutar kompleta. U nekim slučajevima, jedinjenje predmetnog pronalaska i agens su pruženi kao jedinstveni sastav unutar kontejnera u kompletu. Pogodna ambalaža i dodatni proizvodi za upotrebu (npr. merne čaše za tečne sastave, omot od folije kako bi se smanjilo izlaganje vazduhu i slično) su poznati u struci i mogu biti uključeni u komplet. Kompleti koji su ovde opisani mogu se pružiti, plasirati i/ili promovisati pružaocima zdravstvene nege, uključujući lekare, medicinske sestre, farmaceute, zvaničnike i slično. Kompleti se takođe mogu, u nekim slučajevima, prodavati direktno potrošaču.
PRIMERI
[0358] Sledeći primeri i sastav dalje ilustruju i pokazuju jedinjenja predmetnog pronalaska i postupke korišćenja i dobijanja takvih jedinjenja. Primeri koji nisu u okviru pronalaska su referentni primeri. Treba se razumeti da obim predmetnog pronalaska ni na koji način nije ograničen opsegom sledećih primera i sastava. U sledećim primerima, molekuli sa jednim hiralnim centrom, osim ako nije drugačije naznačeno, postoje kao racemska smeša. Molekuli sa dva ili više hiralnih centara, osim ako nije drugačije naznačeno, postoje kao racemska smeša dijastereomera. Pojedinačni enantiomeri/dijastereomeri mogu se dobiti postupcima poznatim stručnjacima.
Primer 1. Sinteza (6-benzil-3-(piridin-4-il)-1,5,6,8-tetrahidro-7H-pirazolo[4,3-g]hinazolin-7-ona)
1
[0360] 3-bromo-5-metil-6-nitro-1H-indazol (PR 1-2) Mešanom rastvoru 5-metil-6-nitro-1H-indazola (1,77 g, 10 mmol) u 20 mL suvog DMF na sobnoj temperaturi, NBS (2,14 g, 12 mmol) je dodat praćen sa KOH (1,12 g, 20 mmol). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je rastvorena sa etil acetatom, oprana sa vodom i zasićenim NH4Cl vodenim rastvorom. Organski rastvor je osušen preko nevodenog MgSO4, filtriran i koncentrisan u vakuumu kako bi se dobio željeni proizvod (3,1 g) kao braon čvrsta supstanca, koji je korišćen u narednom koraku bez daljeg pročišćavanja.
[0361] 3-bromo-5-metil-6-nitro-1-tritil-1H-indazol (PR 1-3) Mešanom rastvoru 3-bromo-5-metil-6-nitro-1Hindazola (2,43 g, 9,5 mmol) u 30 mL suvog THF na 0 °C, NaH (60% u mineralnom ulju, 0,76 g, 19 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta. TrtCl (3,97 g, 14,25 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Rastvarač je uklonjen. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i opran sa rasolom. Organski rastvor je osušen preko nevodenog MgSO4, filtriran i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je pročišćen sa Biotage (25 g kertridž, 0-30% etil acetatom u heksanu) kako bi se dobio željeni proizvod (4,5 g, 95% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
[0362] 5-metil-6-nitro-3-(piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol (PR 1-4) Rastvoru 3-bromo-5-metil-6-nitro-1tritil-1H-indazola (2,0 g, 4,0 mmol) i piridin-4-ilboronske kiseline (736 mg, 6,0 mmol) u 30 mL 4:1 smeše dioksana i vode na sobnoj temperaturi, PdCl2(dppf) (327 mg, 0,40 mmol) i K2CO3(1,10 g, 8,0 mmol) su dodati. Reakciona smeša je degazirana i ponovo napunjena sa azotom. Reakciona smeša je mešana na 80 °C preko noći. Rastvarač je uklonjen i ostatak je uzet sa etil acetatom. Smeša je filtrirana kroz podlogu od Celite i filtrat je opran sa rasolom. Organski rastvor je osušen preko nevodenog MgSO4, filtriran i koncentrisan. Ostatak je pročišćen na Biotage (25g kertridž, 10-80% etil acetatom u heksanu) kako bi se dobio željeni proizvod (1,12 g, 56% prinos). ESI-MS m/z : 497 [M H]
[0363] N-benzil-1-(6-nitro-3-(piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)metenamin (PR 1-6) Rastvoru 5-metil-6-nitro-3-(piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazola (222 mg, 0,45 mmol) i NBS (239 mg, 1,35 mmol) u 10 mL CCl4na sobnoj temperaturi, AIBN (22 mg, 0,30 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 2 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim je benzilamin (1,64 mL, 15 mmol) dodat. Rezultujuća smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 3 sata. Rastvarač je uklonjen i ostatak je uzet sa etil acetatom, opran sa zasićenim NH4Cl vodenim rastvorom i rasolom. Organski rastvor je osušen preko nevodenog MgSO4, filtriran i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je pročišćen sa prep-HPLC kako bi se dobio željeni proizvod (58 mg, 21% prinos). ESI-MS m/z : 602 [M H]<+>.
[0364] 5-((benzilamino)metil)-3-(piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-6-amin (PR 1-7) Rastvoru N-benzil1-(6-nitro-3-(piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il)metanamina (60 mg, 0,10 mmol) u 3 mL 1:5 AcOH/2-PrOH smeše na sobnoj temperaturi, Zn prah (130 mg, 2,0 mmol) je dodat. Reakciona smeša je
2
mešana na 60 °C tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Čvrsta supstanca je uklonjena filtriranjem i filtrat je koncentrisan u vakuumu. Ostatak je pročišćen sa prep-HPLC kako bi se dobio željeni proizvod (36 mg, 63% prinos). ESI-MS m/z : 572 [M H]<+>.
[0365] 6-benzil-3-(piridin-4-il)-1-tritil-1,5,6,8-tetrahidro-7H-pirazolo[4,3-g]hinazolin-7-on (PR 1-8) Rastvoru 5-((benzilamino)metil)-3-(piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-6-amina (24 mg, 0,04 mmol) u 3 mL DCM, Et3N (42 mL, 0,24 mmol) je dodat praćen sa CDI (65 mg, 0,40 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Smeša je koncentrisan u vakuumu i ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja. ESI-MS m/z : 598 [M H]<+>.
[0366] 6-benzil-3-(piridin-4-il)-1,5,6,8-tetrahidro-7H-pirazolo[4,3-g]hinazolin-7-on (1) Rastvoru 6-benzil-3-(piridin-4-il)-1-tritil-1,5,6,8-tetrahidro-7H-pirazolo[4,3-g]hinazolin-7-ona (dobijeni sirov u prethodnom koraku) u 4 mL DCM, 1 mL TFA je dodat. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Rastvarač je uklonjen i ostatak je pročišćen sa prep-HPLC kako bi se dobio željeni proizvod (8 mg, 56% prinos, 2 koraka). H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13,25 (br, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,63(dd, J = 1,4, 4,6 Hz, 1H), 7,92-7,95 (m, 3H), 7,29-7,37 (m, 5H), 6,98 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,45 (s, 2H). ESI-MS m/z : 356,0 [M H]<+>.
Primer 2. Sinteza ((R)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6-(1-feniletil)-5,6-dihidro-1H-pirazolo[4,3-g]hinazolin7(8H)-ona)
[0367]
[0368] 5-bromo-3-jodo-6-nitro-1H-indazol (PR 2-2) Mešanoj smeši 5-bromo-6-nitro-1H-indazola (3,5 g, 14,5 mmol) u DMF (50 mL) na sobnoj temperaturi, KOH (2,84 g, 50,6 mmol, 3,5 ekvivalent) je dodat i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. NIS (3,58 g, 15,91 mmol, 1,1 ekvivalent) je dodat reakcionoj smeši. Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 sati. Reakciona smeša je sipana u vodu (100 mL) i ekstrakovana sa etil acetatom (200 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su oprani sa H2O (200 mL x 3), osušeni preko nevodenog Na2SO4, filtrirani i koncentrisani u vakuumu kako bi se dobio željeni proizvod (4,2 g, 79 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca. Sirov proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja.
[0369] 5-bromo-3-jodo-6-nitro-1-tritil-1H-indazol (PR 2-3) Mešanoj smeši 5-bromo-3-jodo-6-nitro-1H-indazola (1g, 2,7 mmol) u THF (10 mL) na sobnoj temperaturi, NaH (162mg, 4,08 mmol) je dodat i rezultujuća reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta pod atmosferom azota. Ovoj smeši, Trt-Cl (912 mg, 3,27 mmol) je dodat. Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je sipana u vodu (30 mL) i ekstrakovana sa etil acetatom (80 mL x 3). Kombinovani organski sloj je opran sa rasolom, osušen preko nevodenog Na2SO4, filtriran i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je pročišćen sa fleš kolonskom hromatografijom na silika gelu (5-20% etil acetatom/petrolej eter) kako bi se dobio željeni proizvod (1,6 g, 96 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
[0370] 5-bromo-3-jodo-1-tritil-1H-indazol-6-amin (PR 2-4) Mešanoj smeši 5-bromo-3-jodo-6-nitro-1-tritil-1H-indazola (1,15 g, 1,89 mmol) u HOAc/H2O (16 mL/ 4 mL) na 60 °C, Fe prašak (530 mg, 9,46 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na 60°C tokom 6 sati, i zatim joj je dopušteno da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša je filtrirana kroz silika gel i isprana sa etil acetatom (100 mL). Kombinovani filtrat je ekstrakovan sa etil acetatom (80 mL x 3). Kombinovani organski sloj je opran sa H2O (80 mL x 3), osušen preko nevodenog Na2SO4, filtriran i koncentrisan u vakuumu kako bi se dobio željeni proizvod (750 mg, 69% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. Dobijeni sirov proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja.
[0371] N-(5-bromo-3-jodo-1-tritil-1H-indazol-6-il)acetamid (PR 2-5) Mešanoj smeši 5-bromo-3-jodo-1tritil-1H-indazol-6-amin(346 mg, 0,6 mmol) u DCM (10 mL) na 0 °C. Et3N (91 mg, 0,9 mmol) je dodat. Smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta, i zatim je rastvor acetil hlorida (61 mg, 0,78 mmol) u DCM (5 mL) dodat kapanjem. Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je sipana u vodu (20 mL) i ekstrakovana sa DCM (50 mL x 3). Kombinovani organski sloj je opran sa rasolom (50 mL x 3), osušen preko nevodenog Na2SO4, filtriran i koncentrisan u vakuumu kako bi se dobio željeni proizvod (350 mg, 95% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. Dobijeni proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja.
[0372] N-(5-bromo-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-6-il)acetamid (PR 2-6) Smeši N-(5-bromo-3-jodo-1-tritil-1H-indazol-6-il)acetamida (173 mg, 0,278 mmol) i 2-metilpiridin-4-ilboronske kiseline (42 mg, 0,306 mmol) u 1,4-dioksan/H2O (8 mL/2 mL), PdCl2dppf (31 mg, 0,042 mmol) i K3PO4·3H2O (222 mg, 0,834 mmol) su dodati sekvencijalno. Rezultujuća smeša je degazirana i ponovo napunjena sa argonom tri puta i zatim mešana na 85 °C tokom 4 sata. Smeši je dopušteno da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša je sipana u vodu (20 mL) i ekstrakovana sa etil acetatom (60 mL x 3). Kombinovani organski sloj je opran sa rasolom (60 mL x 3), osušen preko nevodenog Na2SO4, filtriran i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je pročišćen sa fleš kolonskom hromatografijom na silika gelu (10 - 40% etil acetatom/petrolej eter) kako bi se dobio željeni proizvod (46 mg, 35% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0373] N-(3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-5-vinil-1H-indazol-6-il)acetamid (PR 2-7) Smeši N-(5-bromo3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-6-il)acetamida (46 mg, 0,0785 mmol) i Pd(PPh3)4(18 mg, 0,016 mmol) u toluenu (6 mL), Tributil(vinil)tin (30 mg, 0,094 mmol) je dodat. Rezultujuća smeša je degazirana i ponovo napunjena sa argonom tri puta i zatim mešana na 115 °C tokom 4 sata. Reakcionoj smeši je dopušteno da se ohladi do sobne temperature, sipana je u vodu (20 mL) i zatim ekstrakovana sa etil acetatom (60 mL x 3). Kombinovani organski sloj je opran sa rasolom (60 mL x 3), osušen preko nevodenog Na2SO4, filtriran i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je pročišćen sa fleš kolonskom hromatografijom na silika gelu (20-50% etil acetatom/petrolej eter) kako bi se dobio željeni proizvod (30mg, 90% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0374] N-(5-formil-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-6-il)acetamid (PR 2-8) Mešanoj smeši N-(3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-5-vinil-1H-indazol-6-il)acetamida (28 mg, 0,0524 mmol) u THF (4 mL) i H2O (1 mL) na 0°C, Osmijum tetroksid (5 mg) je dodat i rezultujuća smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata. Ovoj smeši, natrijum perjodat (56 mg, 0,262 mmol) je dodat. Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je sipana u vodu (10 mL) i ekstrakovana sa etil acetatom (50 mL x 3). Kombinovani organski sloj je opran sa rasolom (50 mL x 3), osušen preko nevodenog Na2SO4, filtriran i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je pročišćen sa fleš kolonskom hromatografijom na silika gelu (30-60% etil acetatom /petrolej eter) kako bi se dobio željeni proizvod (20 mg, 80% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
4
[0375] (R)-N-(3-(2-metilpiridin-4-il)-5-((1-feniletilamino)metil)-1-tritil-1H-indazol-6-il)acetamid (PR 2-9) Smeša N-(5-formil-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-6-il)acetamida (84 mg, 0,157 mmol) i (R)-1feniletanamina (21 mg, 0,172 mmol) u EtOH je mešana na refluksu tokom 3 sata. Smeši je dopušteno da se ohladi do sobne temperature, i zatim je NaBH4(12 mg, 0,31 mmol) dodat. Reakciona smeša je mešana tokom 4 sata, sipana u vodu (10 mL) i ekstrakovana sa etil acetatom (40 mL x 3). Kombinovani organski sloj je opran sa rasolom (40 mL x 3), osušen preko nevodenog Na2SO4, filtriran i koncentrisan u vakuumu kako bi se dobio željeni proizvod (80 mg, 65 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. Dobijeni proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja.
[0376] (R)-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-((1-feniletilamino)metil)-1H-indazol-6-amin (PR 2-10) Smeša (R)-N-(3-(2-metilpiridin-4-il)-5-((1-feniletilamino)metil)-1-tritil-1H-indazol-6-il)acetamida (40 mg, 0,062 mmol) u 6N HCl (5 mL) je mešana na refluksu tokom 5 sati. Smeši je dopušteno da se ohladi do 0°C, K2CO3je dodat da prilagodi PH do 9. Smeša je ekstrakovana sa etil acetatom (40 mL x 3). Kombinovani organski sloj je opran sa rasolom (40 mL x 3), osušen preko nevodenog Na2SO4, filtriran i koncentrisan u vakuumu kako bi se dobio željeni proizvod (30 mg, 85 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. Dobijeni proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja.
[0377] (R)-3-(2-metilpiridin-4-il)-6-(1-feniletil)-5,6-dihidro-1H-pirazolo[4,3-g]hinazolin-7(8H)-on (2) Smeši (R)-3-(2-metilpiridin-4-il)-5-((1-feniletilamino)metil)-1H-indazol-6-amina (30 mg, 0,084 mmol) u THF (5 mL), CDI (21 mg, 0,12 mmol) je dodat. Rezultujuća smeša je mešana na 70°C tokom 5 sati. Smeša je ohlađena do sobne temperature, sipana u vodu (10 mL) i ekstrakovana sa etil acetatom (30 mL x 3). Kombinovani organski sloj je opran sa rasolom, osušen preko nevodenog Na2SO4, filtriran i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je pročišćen sa fleš kolonskom hromatografijom na silika gelu (2-10% MeOH /DCM) kako bi se dobio željeni proizvod (10 mg, 31% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 13,25 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,48(d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,73 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,28 (m, 1H), 6,97(s, 1H), 5,76 (m, 1H), 4,56 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 4,9Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H). ESI-MS m/z : 384,3 [M+H]<+>.
Primer 3: Sinteza 6-(4-fluorobenzil)-5,6-dihidro-3-(2-metilpiridin-4-il)-1H-pirazolo[4,3-g]hinazolin7(8H)-ona.
[0378] N-((3-bromo-6-nitro-1-tritil-1H-indazol-5-il)metil)(4-fluorofenil)metanamin. Rastvoru 3-bromo-5-metil-6-nitro-1-tritil-1H-indazola (500 mg, 1,0 mmol) i NBS (268 mg, 1,5 mmol) u 10 mL CCl4na sobnoj temperaturi, AIBN (98 mg, 0,6 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na 80 °C preko noći. Smeša je ohlađena do sobne temperature, i čvrsta supstanca je uklonjena filtriranjem. (4-fluorofenil)metanamin (500 mg, 4,0 mmol) i 1 mL DMF su dodati. Rezultujuća smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvarač je uklonjen i ostatak je uzet etil acetatom, opran sa zasićenim NH4Cl vodenim rastvorom i rasolom. Organski rastvor je osušen preko nevodenog MgSO4, filtriran i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (eluiranje sa 15% etil acetatom u petroleju) kako bi se dobio željeni proizvod (280 mg, 45% prinos). ESI-MS m/z :
621.
[0379] 5-((4-fluorobenzilamino)metil)-3-bromo-1-tritil-1H-indazol-6-amin. Rastvoru N-((3-bromo-6-nitro-1-tritil-1H-indazol-5-il)metil)(4-fluorofenil)metanamina (280 mg, 0,45 mmol) u 6 mL 1:5 smeše AcOH/2-PrOH, je dodat Zn prah (587 mg, 9,0 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Čvrsta supstanca je uklonjena filtriranjem i filtrat je koncentrisan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u etil acetatu, i opran sa vodom. Organska faza je oprana sa rasolom, osušena preko nevodenog natrijum sulfata, filtrirana, i koncentrisana u vakuumu kako bi se dobio željeni sirov proizvod kao žuta čvrsta supstanca (230 mg). ESIMS m/z : 591.
[0380] 6-(4-fluorobenzil)-3-bromo-5,6-dihidro-1-tritil-1H-pirazolo[4,3-g]hinazolin-7(8H)-on.
Rastvoru 5-((4-fluorobenzilamino)metil)-3-bromo-1-tritil-1H-indazol-6-amina (230 mg, 0,39 mmol) u 6 mL DCM, Et3N (433 mg, 4,3 mmol) je dodat praćen sa CDI (316 mg, 1,95 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrisan u vakuumu i ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom (eluiranje sa 40% etil acetatom u petroleju) kako bi se dobio željeni proizvod (180 mg, 75% prinos preko 2 koraka). ESI-MS m/z : 617.
[0381] 6-(4-fluorobenzil)-5,6-dihidro-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-1H-pirazolo[4,3-g]hinazolin-7(8H)-on. Rastvoru 6-(4-fluorobenzil)-3-bromo-5,6-dihidro-1-tritil-1H-pirazolo[4,3-g]hinazolin-7(8H)-ona (135 mg, 0,22 mmol) i piridin-4-ilboronske kiseline (60 mg, 0,44 mmol) u 11 mL 10:1 smeše dioksana i vode na sobnoj temperaturi, PdCl2(dppf) (16 mg, 0,02 mmol) i K2CO3(91 mg, 0,66 mmol) su dodati. Reakciona smeša je degazirana i ponovo napunjena sa azotom. Reakciona smeša je mešana na 80 °C preko noći. Rastvarač je uklonjen i ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (eluiranje sa 40% etil acetatom u petroleju) kako bi se dobio željeni proizvod (22 mg, 16% prinos). ESI-MS m/z : 630.
[0382] 6-(4-fluorobenzil)-5,6-dihidro-3-(2-metilpiridin-4-il)-1H-pirazolo[4,3-g]hinazolin-7(8H)-on. Rastvoru 6-(4-fluorobenzil)-5,6-dihidro-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-1H-pirazolo[4,3-g]hinazolin-7(8H)-ona (22 mg, 0,03 mmol) u 3 mL DCM, je dodat 3 mL TFA, i smeša je mešana na RT tokom 2 sata. Rastvarač je uklonjen, i NH3.MeOH je dodat da prilagodi pH >8,0. Rezultujuća smeša je koncentrisan u vakuumu i ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (eluiranje sa 7% MeOH u DCM) kako bi se dobio željeni proizvod (3 mg, 22% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13,21 (br, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,74 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 5,6, 8,0 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,97 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,55 (s, 3H). ESI-MS m/z :388.
Primer 4: Sinteza 5,6-dihidro-3-(2-metilpiridin-4-il)-6-((tiazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-g]hinazolin7(8H)-ona
[0383] 2-((3-bromo-6-aitro-1-tritil-1H-indazol-5-il)metil)izoindoline-1,3-dion. Rastvoru 3-bromo-5-metil-6-nitro-1-tritil-1H-indazola (4,0 g, 8,0 mmol) i NBS (2,14 mg, 12,0 mmol) u 40 mL CCl4na sobnoj temperaturi, AIBN (787 mg, 4,8 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na 80 °C preko noći. Smeša je ohlađena do sobne temperature i čvrsta supstanca je uklonjena filtriranjem. Rastvarač je uklonjen vakuumom, n-kalijumftalimid (4,44 g, 24 mmol) i 40 mL DMF su dodati. Rezultujuća smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvarač je uklonjen i ostatak je uzet etil acetatom, opran sa vodom i rasolom. Organski rastvor je osušen preko nevodenog MgSO4, filtriran i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (eluiranje sa 15% etil acetatom u petroleju) kako bi se dobio željeni proizvod (2,3 g, 45% prinos). ESI-MS m/z : 645
[0384] (3-bromo-6-nitro-1-tritil-1H-indazol-5-il)metanamin. Rastvoru 2-((3-bromo-6-nitro-1-tritil-1H-indazol-5-il)metil)izoindolin-1,3-diona (300 mg, 0,47 mmol) u metanolu (6 mL), dodat je hidrazinehidrat (233 mg, 4,7 mmol), i reakcija je mešana na 70 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i čvrsta supstanca je uklonjena filtriranjem. Filtrat je koncentrisan u vakuumu i ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (eluiranje sa 50% etil acetatom u petroluem) kako bi se dobio željeni proizvod (140 mg, 58% prinos). ESI-MS m/z :515
[0385] N-((3-bromo-6-nitro-1-tritil-1H-indazol-5-il)metil)(tiazol-4-il)metanamin. Smeši (3-bromo6-nitro-1-tritil-1H-indazol-5-il)metanamina (380 mg, 0,74 mmol) i tiazol-4-karbaldehida (84 mg, 0,74 mmol), su dodate 3 kapi sirćetne kiseline, i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Natrijum cijanoborohidrid (93 mg, 1,48 mmol) je dodat reakciji. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrisana u vakuumu, i ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (eluiranje sa 25% etil acetatom u dihlorometanu) kako bi se dobio željeni proizvod (177 mg, 32% prinos). ESI-MS m/z :612.
[0386] 5-(((tiazol-4-il)metilamino)metil)-3-bromo-1-tritil-1H-indazol-6-amin. Rastvoru N-((3-bromo6-nitro-1-tritil-1H-indazol-5-il)metil)(tiazol-4-il)metanamina (177 mg, 0,29 mmol) u 12 mL 1:5 smeše AcOH/2-PrOH, je dodat Zn prah (378 mg, 5,8 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Čvrsta supstanca je uklonjena filtriranjem i filtrat je koncentrisan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u etil acetatu, i zatim opran sa vodom. Organska faza je prikupljena, oprana sa rasolom, osušena preko nevodenog natrijum sulfata, filtrirana, i koncentrisan u vakuumu kako bi se dobio željeni sirov proizvod kao žuta čvrsta supstanca (158 mg). ESI-MS m/z :582.
[0387] 5-(((tiazol-4-il)metilamino)metil)-3-bromo-1-tritil-1H-indazol-6-amin. Rastvoru 5-(((tiazol-4-il)metilamino)metil)-3-bromo-1-tritil-1H-indazol-6-amina (158 mg, 0,27 mmol) u 8 mL DCM, Et3N (303 mg, 43,0 mmol) je dodat praćen sa CDI (221 mg, 1,36 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrisana u vakuumu i ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom (eluiranje sa 4% metanol u dihlorometanu) kako bi se dobio željeni proizvod (65 mg, 39% prinos preko 2 koraka). ESI-MS m/z :606.
[0388] 5,6-dihidro-3-(2-metilpiridin-4-il)-6-((tiazol-4-il)metil)-1-tritil-1H-pirazolo[4,3-g]hinazolin-7(8H)-on. Rastvoru 5-(((tiazol-4-il)metilamino)metil)-3-bromo-1-tritil-1H-indazol-6-amina (65 mg, 0,11 mmol) i piridin-4-ilboronske kiseline (29 mg, 0,21 mmol) u 11 mL 10:1 smeše dioksana i vode na sobnoj temperaturi, PdCl2(dppf) (23 mg, 0,03 mmol) i K2CO3(45 mg, 0,33 mmol) su dodati. Reakciona smeša je degazirana i ponovo napunjena sa azotom. Reakciona smeša je mešana na 80 °C preko noći. Rastvarač je uklonjen i ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (eluiranje sa 2,5% dihlorometane u metanol) kako bi se dobio željeni proizvod (38 mg, 57% prinos). ESI-MS m/z : 630.
[0389] 5,6-dihidro-3-(2-metilpiridin-4-il)-6-((tiazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-g]hinazolin-7(8H)-on. Rastvoru 5,6-dihidro-3-(2-metilpiridin-4-il)-6-((tiazol-4-il)metil)-1-tritil-1H-pirazolo[4,3-g]hinazolin7(8H)-ona (38 mg, 0,06 mmol) u 3 mL DCM, je dodat 3 mL TFA, i rezultujuća smeša je mešana na RT tokom 2 sata. Rastvarač je uklonjen, NH3·MeOH je dodat da prilagodi pH >8,0. Rezultujuća smeša je koncentrisana u vakuumu i ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (eluiranje sa 7% MeOH u DCM) kako bi se dobio željeni proizvod (15 mg, 64% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13,24 (br, 1H), 9,60 (s, 1H), 9,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H),8,51 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,76(s, 1H), 7,57(s, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 2,56 (s, 3H). ESI-MS m/z :376.
Primer 5: 5,6-dihidro-3-(2-metoksipirimidin-5-il)-6-((R)-1-((tiofen-2-il)metil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-g] hinazolin-7(8H)-on
[0390] 3-bromo-5-(bromometil)-6-nitro-1-tritil-1H-indazol Smeša 3-bromo-5-metil-6-nitro-1-tritil-1Hindazola (2 g, 4 mmol), NBS (1 g, 5,6 mmol) i AIBN (400 mg, 2,4 mmol) u 40 mL CCl4je mešana na 80°C preko noći. Reakciona smeša je koncentrisana u vakuumu kako bi se dobio željeni proizvod (2,5 g) kao braon čvrsta supstanca, koji je korišćen u narednom koraku bez daljeg pročišćavanja.
[0391] (R)-terc-butil 3-((3-bromo-6-nitro-1-tritil-1H-indazol-5-il)metilamino)piperidin-1-karboksilat Smeša 3-bromo-5-(bromometil)-6-nitro-1-tritil-1H-indazola (2,5 g, 4,3 mmol) i (R)-tercbutil 3-aminopiperidin-1-karboksilata (2,5 g, 12,9 mmol) u 30 mL THF je mešana na RT tokom 16 sati. Smeša je koncentrisana u vakuumu i ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom (0-20% EA u PE) kako bi se dobio željeni proizvod (860 mg, 47,8% prinos) kao narandžasto ulje.
[0392] (R)-terc-butil 3-((6-amino-3-bromo-1-tritil-1H-indazol-5-il)metilamino)piperidin-1-karboksilat Smeša 3-((3-bromo-6-nitro-1-tritil-1H-indazol-5-il)metilamino)piperidin-1-karboksilata (860 mg, 1,23 mmol) u 10 mL 4:1 smeše HOAc i IPA na 60°C je mešana tokom 1 sata. Ovoj smeši, Zn (1,6 g, 24,7 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 1 sata. Rastvarač je uklonjen i ostatak je uzet sa etil acetatom. Smeša je filtrirana kroz podlogu od Celite i filtrat je opran sa rasolom. Organski rastvor je osušen preko nevodenog MgSO4, filtriran i i ostatak je koncentrisan u vakuumu kako bi se dobio željeni proizvod (668 mg, 81% prinos). ESI-MS m/z : 668.
[0393] (R)-terc-butil 3-(3-bromo-7,8-dihidro-7-okso-1-tritil-1H-pirazolo[4,3-g]hinazolin-6(5H)-il)piperidin-1karboksilat Smeša (R)-terc-butil 3-((6-amino-3-bromo-1-tritil-1H-indazol-5-il)metilamino)piperidin-1-karboksilata (668 mg, 1 mmol), CDI (890 mg, 5,5 mmol) i Et3N (1,1 g, 11 mmol) u 10 mL DCM je mešana na RT tokom 16 sati. Rastvarač je uklonjen i ostatak je uzet etil acetatom, i oprana sa rasolom. Organski rastvor je osušen preko nevodenog MgSO4, filtriran i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je pročišćen sa silica column (0-30% EA u PE) kako bi se dobio željeni proizvod (400 mg, 58% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. ESI-MS m/z : 692.
[0394] (R)-terc-butil3-(7,8-dihidro-3-(2-metoksipirimidin-5-il)-7-okso-1-tritil-1H-pirazolo[4,3-g]hinazolin6(5H)-il)piperidin-1-karboksilat Smeša (R)-terc-butil 3-(3-bromo-7,8-dihidro-7-okso-1-tritil-1H-pirazolo[4,3g]hinazolin-6(5H)-il)piperidin-1-karboksilata (400 mg, 0,56 mmol), 2-metoksipirimidin-5-il-5-boronske kiseline (250 mg, 1,65 mmol), Pd(dppf)Cl2(81 mg, 0,1 mmol) i K2CO3(138 mg, 1 mmol) u 18 mL 1:5 H2O/dioksana je mešana na 100 °C tokom 16 sati. Rastvarač je uklonjen i ostatak je uzet etil acetatom, i opran sa rasolom. Organski rastvor je osušen preko nevodenog MgSO4, filtriranand i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom (0-50% EA u PE) kako bi se dobio željeni proizvod (270 mg, 75% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. ESI-MS m/z : 722.
[0395] 5,6-dihidro-3-(2-metoksipirimidin-5-il)-6-((R)-piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-g]hinazolin-7(8H)-on Smeša (R)-terc-butil 3-(7,8-dihidro-3-(2-metoksipirimidin-5-il)-7-okso-1-tritil-1H-pirazolo[4,3-g]hinazolin6(5H)-il)piperidin-1-karboksilata (270 mg, 0,37 mmol) i 3 mL TFA i 7 mL DCM. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Smeša je koncentrisana u vakuumu i ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom (0-20% MeOH u DCM) kako bi se dobio željeni proizvod (130 mg, 92,8% prinos) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z :380.
[0396] 5,6-dihidro-3-(2-metoksipirimidin-5-il)-6-((R)-1-((tiofen-2-il)metil)piperidin-3-il)-1H-pirazo-lo[4,3-g]hinazolin-7(8H)-on Smeša 5,6-dihidro-3-(2-metoksipirimidin-5-il)-6-((R)-piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-g]hinazolin-7(8H)-ona (130 mg, 0,34 mmol) i tiofene-2-karbaldehida (307 mg, 2,74 mmol) u 70 mL 8:1 smeše HOAc i MeOH je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. NaBH3CN (55 mg, 0,86 mmol) je dodat i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakciona smeša je koncentrisana u vakuumu i ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom (0-10% MeOH u DCM) kako bi se dobio željeni proizvod (110 mg, 67,5% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
<1>HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 13,05 (s, 1H), 9,45 (s.1H), 9,14 (s, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,42∼7,41 (m, 1H), 6,96-6,91 (m, 3H), 4,5494,37 (m, 2H), 4,30-4,23 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,72-3,71 (m, 2H), 2,86-2,27 (m, 2H), 2,19-2,14 (m, 1H), 1,91-1,87 (m, 1H), 1,75-1,50 (m, 4H). ESI-MS m/z : 476.
Primer 6: Sinteza 3-(2-metilpiridin-4-il)-6-(1-feniletil)-1H-pirazolo[4,3-g]hinolin-7(8H)-ona
[0397] 6-amino-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-karbaldehid Mešanom rastvoru N-(5-formil3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-6-il)acetamida (16,0 g, 28 mmol) u 200 mL suvog MeOH na °C, SOCl2(12 ml) je dodat kapanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen. Ostatak je rastvoren sa etil acetatom, i opran sa zasićenim NaHCO3vodenim rastvorom. Organski rastvor je osušen preko nevodenog MgSO4, filtriran i koncentrisan u vakuumu kako bi se dobio od željeni proizvod (15 g) kao braon čvrsta supstanca, koji je korišćen u narednom koraku bez daljeg pročišćavanja.
[0398] N-(5-formil-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-6-il)-3-fenilbutanamid Mešanom rastvoru 6-amino-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-karbaldehida (1,5 g, 3,1 mmol) u 20 mL suvog DCM na 0 °C, TEA (1,5 g, 13,7 mmol) je dodat praćen sa sporim dodavanjem 3-fenilbutanoil hlorida (1,6 g, 9,1 mmol). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 4 sata. Rastvarač je uklonjen, i ostatak je pročišćen putem silika gel kolonske hromatografije (eluiranje sa DCM/MeOH = 25:1) kako bi se dobio željeni proizvod (2,0 g, 95% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
3-(2-metilpiridin-4-il)-6-(1-feniletil)-1-tritil-1H-pirazolo[4,3-g]hinolin-7(8H)-on
[0399] Uslov 1: Rastvoru N-(5-formil-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-6-il)-3-fenilbutanamida (2,0 g, 3,1 mmol) u 60 mL THF na sobnoj temperaturi, KOH (700 mg, 12,5 mmol) i 1 mL EtOH su dodati. Reakciona smeša je degazirana i ponovo napunjena sa azotom. Reakciona smeša je mešana na 40 °C preko noći. Rastvarač je uklonjen i ostatak je pročišćen putem silika gel kolonske hromatografije (eluiranje sa EA/PE=1:2) kako bi se dobio željeni proizvod (50 mg, 3 % prinos). ESI-MS m/z :623.
[0400] Uslov 2: Rastvoru N-(5-formil-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-6-il)-3-fenilbutanamida (7,0 g, 10,9 mmol) u 200 mL MeOH, MeONa (5,5 g, 100 mmol) je dodat. Reakciona smeša je degazirana i ponovo napunjena sa azotom. Reakciona smeša je mešana na refluksu preko noći. Rastvarač je uklonjen i ostatak je pročišćen putem silika gel kolonske hromatografije (eluiranje sa EA/PE = 1:2) kako bi se dobio željeni proizvod (1,3 g, 18 % prinos). ESI-MS m/z : 623.
[0401] 3-(2-metilpiridin-4-il)-6-(1-feniletil)-1H-pirazolo[4,3-g]hinolin-7(8H)-on Rastvoru 3-(2metilpiridin-4-il)-6-(1-feniletil)-1-tritil-1H-pirazolo[4,3-g]hinolin-7(8H)-ona (1,3 g, 2,0 mmol) u 4 mL DCM, 4 mL TFA je dodat. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvarač je uklonjen i ostatak je ugašen sa 7M NH3.MeOH. Rastvarač je uklonjen i ostatak je pročišćen putem silika gel kolonske hromatografije (eluiranje sa DCM/MeOH = 20:1) kako bi se dobio željeni proizvod (500 mg, 66 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ: 13,44 (br, 1H), 11,67 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,86 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,15-7,35 (m, 5H), 4,38 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,56 (q, J = 7,2 Hz, 3H). ESI-MS m/z : 381.
Primer 7: Sinteza 3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-feniletil)-1H-pirazolo[4,3-g]hinolin7(8H)-ona
[0402] (3-bromo-6-nitro-1-tritil-1H-indazol-5-il)metil acetat Mešanom rastvoru 3-bromo-5-(bromometil)6-nitro-1-tritil-1H-indazola (500 mg, 1 mmol, nije čist) u 10 mL suvog DMF, AcOK (700 mg, 7 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakcija je podeljena između EA i H2O. Organski sloj je koncentrisan u vakuumu i ostatak je pročišćen putem silika gel kolonske hromatografije (eluiranje sa EA/PE = 1:6) kako bi se dobio željeni proizvod (250 mg, 50% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
[0403] (6-amino-3-bromo-1-tritil-1H-indazol-5-il)metil acetat Mešanom rastvoru (3-bromo-6-nitro-1-tritil-1H-indazol-5-il)metil acetata (500 mg, 1 mmol) u 10 mL EtOH, Na2S2O4(1,7 g, 10 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 10 sati. Rastvarač je uklonjen, i ostatak je podeljen između EA i H2O. Organski sloj je koncentrisan u vakuumu kako bi se dobio proizvod (350 mg, 70% prinos) kao žuta čvrsta supstanca bez daljeg pročišćavanja.
[0404] (6-amino-3-bromo-1-tritil-1H-indazol-5-il)metanol Rastvoru (6-amino-3-bromo-1-tritil-1H-indazol-5-il)metil acetata (350 mg, 0,65 mmol) u smeši THF/EtOH/H2O (6,0 mL, 1:1:1) na sobnoj temperaturi, LiOH (109 mg, 2,61 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana tokom 8 sati. Rastvarač je uklonjen i ostatak je pročišćen putem silika gel kolonske hromatografije (eluiranje sa EA/PE = 1:3) kako bi se dobio proizvod (130 mg, 50 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
[0405] 6-amino-3-bromo-1-tritil-1H-indazol-5-karbaldehid Mešanom rastvoru (6-amino-3-bromo-1-tritil-1H-indazol-5-il)metanola (130 mg, 0,27 mmol) u 10 mL DCM, MnO2(480 mg, 5,4 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 sati. Čvrsta supstanca je uklonjena filtriranjem i filtrat je koncentrisan u vakuumu kako bi se dobio proizvod (100 mg, 70% prinos) kao žuta čvrsta supstanca bez daljeg pročišćavanja.
[0406] 3-bromo-6-(1-feniletil)-1-tritil-1H-pirazolo[4,3-g]hinolin-7(8H)-on Rastvoru N-(3-bromo-5formil-1-tritil-1H-indazol-6-il)-3-fenilbutanamida (2,0 g, 3,2 mmol) u 40 mL MeOH, MeONa (1,73 g, 32 mmol) je dodat. Reakciona smeša je degazirana i ponovo napunjena sa azotom. Reakciona smeša je mešana na refluksu preko noći. Rastvarač je uklonjen i ostatak je pročišćen putem silika gel kolonske hromatografije (eluiranje sa EA/PE = 1:5) kako bi se dobio željeni proizvod (300 mg, 15 % prinos). Nešto početnog materijala (oko 1,0 g) je povraćeno. ESI-MS m/z : 612.
[0407] 3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-feniletil)-1-tritil-1H-pirazolo[4,3-g]hinolin-7(8H)-on Smeša 3-bromo-6-(1-feniletil)-1-tritil-1H-pirazolo[4,3-g]hinolin-7(8H)-ona (200 mg, 0,33 mmol), K2CO3(100 mg, 0,72 mmol) i 1-metilpiperazina (0,5 mL) u 2 mL DMSO je mešana na 100°C u zapečaćenoj cevi tokom 10 sati. Ostatak je pročišćen putem silika gel kolonske hromatografije (eluiranje sa EA/PE = 1:2) kako bi se dobio željeni proizvod (70 mg, 30 % prinos). ESI-MS m/z : 707.
[0408] 3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-feniletil)-1H-pirazolo[4,3-g]hinolin-7(8H)-on Rastvoru 3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-feniletil)-1-tritil-1H-pirazolo[4,3-g]hinolin-7(8H)-ona (70 mg, 0,1 mmol) u 2 mL DCM, 2 mL TFA je dodat. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvarač je uklonjen i ostatak je ugašen sa 7M NH3.MeOH. Rastvarač je uklonjen i ostatak je pročišćen putem silika gel kolonske hromatografije (eluiranje sa DCM/MeOH = 20:1) kako bi se dobio željeni proizvod (10 mg, 66 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13,02 (br, 1H), 11,59 (br, 1H), 8,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,56 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,29 (m,5H), 7,18 (m, 1H),6,98 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,37(q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,60 (m, 4H), 2,51 (m, 3H), 2,46 (m, 4H),1,54 (d, J= 7,2 Hz, 3H). ESI-MS m/z :465.
Primer 8: Sinteza 6-(4-terc-butil-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirolidin-3-il)-5,6-dihidro-3-(2-metilpiridin-4-il)-1Hpirazolo[4,3g]hinazolin-7(8H)-ona
[0409] 3,3-dimetil-1-nitrobutan-2-ol Smeši pivalaldehida (10 g, 116 mmol) i nitrometana (7,1 mg, 116 mmol) u 150 mL metanola ledenoj kadi, vodeni natrijum hidroksid(4,88 g,122 mmol, 88 ml H2O) je dodat polako i temperaturi je dopušteno da raste polako do RT. Smeša je mešana tokom 1 sata. Rastvarač je uklonjen, i ostatak je rastvoren u vodi i etil acetatu. Smeša je oprana sa rastvorom natrijum karbonata. Organska faza je razdvojena, osušena preko nevodenog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrisana u vakuumu kako bi se dobio željeni proizvod kao žuto ulje (14 g, 82% prinos). ESI-MS m/z : 148
[0410] (E)-3,3-dimetil-1-nitrobut-1-en Rastvoru 3,3-dimetil-1-nitrobutan-2-ola (4,0 g, 27 mmol) u 20 mL dihlorometana na 0 °C, trifluorosirćetni anhidrid (3,5 g, 16,5 mmol) je polako dodat praćen sa trietilaminom i temperaturi je dopušteno da raste polako do sobne temperatue. Smeša je mešana na RT tokom 3 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz podlogu od silika gela i isprana je sa dihlorometanom. Filtrat je koncentrisan (bez grejanja) u vakuumu kako bi se dobilo žuto ulje. Ulje je uzeto u 20% petrolej u eter, filtriran kroz podlogu od silika gela i isprana sa 20% petrolej u eter. Filtrat je koncentrisan (bez grejanja) u vakuumu kako bi se dobio proizvod kao žuto ulje (3 g sirov proizvod). ESI-MS m/z : 130.
[0411] 3-terc-butil-1-benzil-4-nitropirolidin Smeši (E)-3,3-dimetil-1-nitrobut-1-ena (3,5 g, 27 mmol) i TFA (307 mg, 2,7 mmol) u 300 mL dihlorometanu, N-(metoksimetil)-N-((trimetilsilil)metil)(fenil)metanamin (7,7 g, 32 mmol) je polako dodat i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko vikenda. Rastvarač je uklonjen i ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (eluiranje sa 2-2,5% etil acetatom u petroleju) kako bi se dobio željeni proizvod kao žuto ulje (2,3 g, 32% prinos). ESI-MS m/z : 263.
[0412] 4-terc-butil-1-benzilpirolidin-3-amin Smeši 3-terc-butil-1-benzil-4-nitropirolidina (1,2 g, 4,6 mmol) u 20 mL metanola na 0 °C, Ranney Ni (1 g) je dodato i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Čvrsta supstanca je uklonjena filtriranjem i filtrat je koncentrisan u vakuumu kako bi se dobio proizvod kao žuto ulje (2,3 g, 32% prinos). ESI-MS m/z : 233.
[0413] 4-terc-butil-1-benzil-N-((3-bromo-6-nitro-1-tritil-1H-indazol-5-il)metil)pirolidin-3-amin je sintetizovan opštom šemom D.
[0414] 5-((4-terc-butil-1-benzilpirolidin-3-ilamino)metil)-3-bromo-1-tritil-1H-indazol-6-amin je sintetizovan opštom šemom D.
[0415] 6-(4-terc-butil-1-benzilpirolidin-3-il)-3-bromo-5,6-dihidro-1-tritil-1H-pirazolo[4,3-g]hinazolin-7(8H)-on je sintetizovan opštom šemom D.
[0416] 6-(4-terc-butil-1-benzilpirolidin-3-il)-5,6-dihidro-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-1H-pirazolo[4,3-g]hinazolin-7(8H)-on je sintetizovan opštom šemom D.
[0417] terc-butil 3-terc-butil-4-(7,8-dihidro-3-(2-metilpiridin-4-il)-7-okso-1-tritil-1H-pirazolo[4,3-g]hinazolin-6(5H)-il)pirolidin-1-karboksilat. Smeša 6-(4-terc-butil-1-benzilpirolidin-3-il)-5,6-dihidro-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-1H-pirazolo[4,3-g] hinazolin-7(8H)-ona (200 mg, 0,27 mmol), (Boc)2O (190 mg, 0,81 mmol) i 10% Pd(OH)2/C (50 mg) u 20 mL etil acetata je mešana pod H2atmosferom na sobnoj temperaturi preko noći. Čvrsta supstanca je uklonjena filtriranjem i filtrat je koncentrisan u vakuumu. Ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (eluiranje sa 50% etil acetatom u pertroleum) kako bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (60 mg, 30% prinos). ESI-MS m/z : 747.
[0418] 6-(4-terc-butilpirolidin-3-il)-5,6-dihidro-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-1H-pirazolo[4,3-g]hinazolin-7(8H)-on Rastvor ofterc-butil 3-terc-butil-4-(7,8-dihidro-3-(2-metilpiridin-4-il)-7-okso-1-tritil-1H-pirazolo[4,3-g] hinazolin-6(5H)-il)pirolidin-1-karboksilata (60 mg, 0,08 mmol) u AcOH/MeOH (1:4, 6 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sati. Ovoj smeši, NH3·MeOH je dodat da prilagodi pH do >8,0. Smeša je koncentrisana u vakuumu i ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (eluiranje sa 8% NH3·MeOH u dihlorometanu) kako bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (30 mg, 58% prinos). ESI-MS m/z : 647.
[0419] 6-(4-terc-butil-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirolidin-3-il)-5,6-dihidro-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-1Hpirazolo[4,3-g]hinazolin-7(8H)-on Rastvoru 6-(4-terc-butilpirolidin-3-il)-5,6-dihidro-3-(2-metilpiridin-4il)-1-tritil-1H-pirazolo[4,3-g]hinazolin-7(8H)-ona (30 mg, 0,05 mmol) u DMF je dodat 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (22 mg, 0,09 mmol) praćen sa N-etil-N-izopropilpropan-2-aminom (24 mg, 0,18 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je opran sa rasolom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (eluiranje sa 5% metanol u dihlorometanu) kako bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca. (30 mg, 89% prinos). ESI-MS m/z : 729.
[0420] 6-(4-terc-butil-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirolidin-3-il)-5,6-dihidro-3-(2-metilpiridin-4-il)-1H-pirazolo[4,3-g]hinazolin-7(8H)-on je sintetizovan opštom šemom D. (10 mg, 50% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13,22 (br, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,54 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,79 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,91 (m, 2H), 4,65 (d, J = 12,3 MHz, 1H), 4,51 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,02 (m,1H), 2,91 (m,1H), 2,73 (m,1H), 2,58 (s, 3H), 0,85 (s, 9H). ESI-MS m/z : 487.
Primer 9: Sinteza 6-(3-hlorobenzil)-6,7-dihidro-3-(2-metoksipirimidin-5-il)-[1,4]diazepino[6,5-f]indazol-8(1H,5H,9H)-ona
[0421] 3-bromo-5-(bromometil)-6-nitro-1-tritil-1H-indazol Mešanom rastvoru 3-bromo-5-metil-6-nitro-1tritil-1H-indazola (5,0 g, 10 mmol) u 150 mL CCl4, NBS (2,7 g, 15 mmol) i AIBN(1,0 g, 6,0 mmol) su dodati. Smeša je mešana na 80 °C preko noći. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrisan u vakuumu. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja.
[0422] N-((3-bromo-6-nitro-1-tritil-1H-indazol-5-il)metil)(3-hlorofenil)metanamin Smeša 3-bromo-5-(bromometil)-6-nitro-1-tritil-1H-indazola (4,0 g, 8 mmol), (3-hlorofenil)metanamina (7,0 g, 50 mmol) i TEA (5,0g, 50 mmol) u 150 mL CCl4je mešana na 70 °C tokom 3 sata. Smeša je oprana sa vodom i koncentrisana u vakuumu. Ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom (0-2% metanol u dihlorometanu) kako bi se dobio željeni proizvod (1,6 g, 25% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. ESI-MS m/z : 639.
[0423] etil 2-(N-(3-hlorobenzil)-N-((3-bromo-6-nitro-1-tritil-1H-indazol-5-il)metil)amino)acetat Smeša N-((3-bromo-6-nitro-1-tritil-1H-indazol-5-il)metil)(3-hlorofenil)metanamina (1,6 g, 2,5 mmol) i NaOH (150 mg, 3,76 mmol) u 10 mL DMF je mešana na RT tokom 30 minuta. Etil 2-bromoacetat (630 mg, 3,76 mmol) je dodat smeši i rezultujuća smeša je mešana na 90 °C tokom 3 sata. Smeša je ohlađena, sipana u vodu i ekstrakovana sa EA (100 mL x 3). Organski sloj je koncentrisan u vakuumu i ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom (0-1% metanol u dihlorometanu) kako bi se dobio željeni proizvod (1,2 g, 67% prinos). ESI-MS m/z : 725.
[0424] 6-(3-hlorobenzil)-3-bromo-6,7-dihidro-1-tritil-[1,4]diazepino[6,5-f]indazol-8(1H,5H,9H)-on Rastvoru etil 2-(N-(3-hlorobenzil)-N-((3-bromo-6-nitro-1-tritil-1H-indazol-5-il)metil)amino)acetata (1,1 g, 1,52 mmol) u AcOH/i-PrOH (20 mL/4 mL) na 60 °C, Zn (2,0 g, 30,3 mmol) je dodat i rezultujuća smeša je mešana na 60 °C tokom 5 sati. Smeša je koncentrisana u vakuumu. Ostatak je rastvorena sa EA i oprana sa zasićenim NaHCO3. Organski sloj je koncentrisan u vakuumu i ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom (0-2% metanol u dihlorometanu) kako bi se dobio željeni proizvod (910 mg, 93% prinos). ESI-MS m/z :649.
[0425] 6-(3-hlorobenzil)-6,7-dihidro-3-(2-metoksipirimidin-5-il)-1-tritil-[1,4]diazepino[6,5-f]indazol8(1H,5H,9H)-on Smeša 6-(3-hlorobenzil)-3-bromo-6,7-dihidro-1-tritil-[1,4]diazepino[6,5-f]indazol8(1H,5H,9H)-ona (400 mg, 0,62 mmol), 2-metoksipirimidin-5-il-5-boronske kiseline (240 mg, 1,54 mmol), Pd(dppf)Cl2i K2CO3u dioksanu/H2O (15 mL/1,5 mL) je mešana na 90 °C preko noći. Smeša je koncentrisana u vakuumu i ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom (0-1% metanol u dihlorometanu) kako bi se dobio željeni proizvod (320 mg, 76% prinos). ESI-MS m/z :677.
[0426] 6-(3-hlorobenzil)-6,7-dihidro-3-(2-metoksipirimidin-5-il)-[1,4]diazepino[6,5-f]indazol-8(1H,5H,9H)-on Rastvoru 6-(3-hlorobenzil)-6,7-dihidro-3-(2-metoksipirimidin-5-il)-1-tritil-[1,4]diazepino[6,5f]indazol-8(1H,5H,9H)-ona (100 mg, 0,147 mmol) u 3 mL DCM je dodat TFA(6 mL). Smeša je mešana na RT tokom 1 sata. Smeša je koncentrisana u vakuumu, i diluted sa NH3u metanol. Smeša je koncentrisana u vakuumu i ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom (0-10% metanol u dihlorometanu) kako bi se dobio željeni proizvod (25 mg, 39% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13,34 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 9,21 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,34-7,41 (m, 4H), 7,23 (s, 1H), 4,00 (s, 3H) 3,83 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,12 (s, 2H). ESI-MS m/z :435.
Primer 10: Sinteza 7-(4-fluorobenzil)-6,7-dihidro-3-(2-metoksipirimidin-5-il)-[1,3]diazepino[5,4-f]indazol-8(1H,5H,9H)-ona
1
[0427] 5-bromo-6-nitro-1-tritil-1H-indazol Mešanom rastvoru 5-bromo-6-nitro-1H-indazola (5 g, 20,7 mmol) u 60 mL suvog THF na 0 °C, NaH (60% u mineralnom ulju, 1,16 g, 29 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta. TrtCl (6,92 g, 24,8mmol) je dodat smeši. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Rastvarač je uklonjen. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i opran sa rasolom. Organski rastvor je osušen preko nevodenog MgSO4, filtriran i i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom kako bi se dobio željeni proizvod (9 g, 90% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
[0428] 6-nitro-1-tritil-5-vinil-1H-indazol Smeši 5-bromo-6-nitro-1-tritil-1H-indazola (9g, 18,6mmol) i Pd(pph3)4(2,15g, 1,86mmol) u toluenu (60mL), Tributil(vinil)tin (7g, 22,32mmol) je dodat. Rezultujuća smeša je degazirana i ponovo napunjena sa argonom tri puta i zatim mešana na 115 °C tokom 4 sata. Smeši je dopušteno da se ohladi do sobne temperature. Rastvor je sipan u vodu (100 mL) i ekstrakovana sa EA (300 mL) tri puta. Organski sloj je opran sa rasolom dva puta, osušen preko Na2SO4, i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je pročišćen sa fleš kolonskom hromatografijom na silika gelu kako bi se dobio željeni proizvod 6-nitro-1-tritil-5-vinil-1H-indazol (6,8g, 85% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0429] 2-(6-nitro-1-tritil-1H-indazol-5-il)etanol Mešanom rastvoru 6-nitro-1-tritil-5-vinil-1H-indazola (6,8g,15,77 mmol) u 60 mL suvog THF na 0 °C, BH3·THF (1N, 47,33mL, 47,33mmol) je polako dodat i reakciona smeša je mešana na RT tokom 5 sati. Ovoj smeši, NaOH (3N, 15,77 mL, 47,33 mmol) i H2O2(4,94 g, 47,33 mmol, 30%) su polako dodati i rezultujuća smeša je mešana na RT tokom 5 sati. Rastvor je sipan u vodu (100 mL) i ekstrakovan sa EA (100 mL) tri puta. Organski sloj je opran sa rasolom dva puta, osušen preko Na2SO4, i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je pročišćen sa silika gelom kako bi se dobio željeni proizvod 2-(6-nitro-1-tritil-1Hindazol-5-il)etanol (3,9 g, 55% prinos).
[0430] 2-(6-nitro-1-tritil-1H-indazol-5-il)sirćetna kiselin Smeša H5IO6(4,94g, 21,69 mmol) i CrO3(43mg, 0,43 mmol) u 50 mL CH3CN:H2O (99,25%:0,75%) je mešana na RT tokom 2 sata. Ovoj smeši, 2-(6-nitro-1-tritil-1H-indazol-5-il)etanol (3,9g, 8,67 mmol) u 50 mL CH3CN:H2O (99,25 %: 0,75%) je polako dodat i reakciona smeša je mešana na RT tokom 3 sata. Rastvor je sipan u vodu (100 mL) i ekstrakovana sa EA (100 mL) tri puta. Organski sloj je opran sa rasolom dva puta, osušen preko Na2SO4i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je pročišćen sa silika gel kako bi se dobio željeni proizvod 2-(6-nitro-1-tritil-1H-indazol-5-il)sirćetna kiselina (3,2 g, 80% prinos).
[0431] N-(4-fluorobenzil)-2-(6-nitro-1-tritil-1H-indazol-5-il)acetamid Mešanom rastvoru 2-(6-nitro-1-tritil-1Hindazol-5-il)sirćetne kiseline (3,2 g, 6,91 mmol) u 40 mL suvog DMF, (4-fluorofenil)metanamin (1,04g, 8,29 mmol), EDC.HCl (2,64 g, 13,82 mmol), HOBt (1,86 g, 13,82 mmol) i TEA (2,79 g, 27,64 mmol) su dodati i reakciona smeša je mešana na RT preko noći. Rastvor je sipan u vodu (100 mL) i ekstrakovana sa EA (100 mL) tri puta. Organski sloj wasoprana sa rasolom dva puta, osušeni preko Na2SO4, i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom kako bi se dobio željeni proizvod N-(4-fluorobenzil)-2-(6-nitro-1-tritil-1H-indazol-5-il)acetamid (3,15 g, 80% prinos).
[0432] N-(4-fluorobenzil)-2-(6-nitro-1-tritil-1H-indazol-5-il)etanamin Mešanom rastvoru N-(4-fluorobenzil)2-(6-nitro-1-tritil-1H-indazol-5-il)acetamida (3,15 g, 5,53 mmol) u 30 mL suvog THF na 0 °C, BH3·THF (1 N, 16,6 mL, 16,6 mmol) je polako dodat i reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 5 sati. Rastvor je sipan u vodu (80 mL) i ekstrakovan sa EA (100 mL) tri puta. Organski sloj je opran sa rasolom dva puta, osušen preko Na2SO4i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom kako bi se dobio željeni proizvod N-(4fluorobenzil)-2-(6-nitro-1-tritil-1H-indazol-5-il)etanamin (2,31 g, 75% prinos).
[0433] 5-(2-(4-fluorobenzilamino)etil)-1-tritil-1H-indazol-6-amin Mešanom rastvoru N-(4-fluorobenzil)- 2-(6-nitro-1-tritil-1H-indazol-5-il)etanamin (2,31 g, 4,15 mmol) u 40 mL 1:5 AcOH/2-PrOH smeša na 60 °C, Zn prah (5,4 g, 83,1 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Čvrsta supstanca je uklonjena filtriranjem i filtrat je koncentrisan u vakuumu. Ostatak je sipan u NaHCO3rastvor (80 mL) i ekstrakovan sa EA (100 mL) tri puta. Organski sloj je opran sa rasolom dva puta, osušen preko Na2SO4, i koncentrisan u vakuumu. Žuti čvrsti 5-(2-(4-fluorobenzilamino)etil)-1-tritil1H-indazol-6-amin (1,96 g, 90% prinos) je prikupljen i korišćen u narednom koraku bez daljeg pročišćavanja.
2
[0434] 7-(4-fluorobenzil)-6,7-dihidro-1-tritil-[1,3]diazepino[5,4-f]indazol-8(1H,5H,9H)-on Rastvoru 5-(2-(4-fluorobenzilamino)etil)-1-tritil-1H-indazol-6-amina (1,96 g, 4,56 mmol) u 20 mL DCM, Et3N (5g, 50 mmol) i CDI (4 g, 25,1 mmol) su dodati. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Rastvor je sipan u vodu (40 mL) i ekstrakovan sa DCM (60 mL) tri puta. Organski sloj je opran sa rasolom dva puta, osušen preko Na2SO4, i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je pročišćen sa silika gel kako bi se dobio željeni proizvod 7-(4-fluorobenzil)-6,7-dihidro-1-tritil-[1,3]diazepino[5,4-f]indazol-8(1H,5H,9H)-on (1,51g, 60% prinos).
[0435] 7-(4-fluorobenzil)-6,7-dihidro-[1,3]diazepino[5,4-f]indazol-8(1H,5H,9H)-on Rastvoru 7-(4-fluorobenzil)-6,7-dihidro-1-tritil-[1,3]diazepino[5,4-f]indazol-8(1H,5H,9H)-on (1,51g, 2,73 mmol) u 10 mL DCM, 5 mL TFA je dodat. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Rastvarač je uklonjen i ostatak je pročišćen sa prep-HPLC kako bi se dobio željeni proizvod 7-(4-fluorobenzil)-6,7-dihidro-[1,3]diazepino[5,4-f]indazol8(1H,5H,9H)-on (677 mg, 80% prinos).
[0436] 7-(4-fluorobenzil)-6,7-dihidro-3-jodo-[1,3]diazepino[5,4-f]indazol-8(1H,5H,9H)-on Mešanoj smeši 7-(4-fluorobenzil)-6,7-dihidro-[1,3]diazepino[5,4-f]indazol-8(1H,5H,9H)-ona (677 mg, 2,18 mmol) u DMF (10 mL) na sobnoj temperaturi, KOH (366 mg, 6,54 mmol) je dodat i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. NIS (540mg, 2,4mmol,) je dodat reakcionoj smeši. Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 sati. Reakciona smeša je sipana u vodu (20 mL) i ekstrakovana sa etil acetatom (60mL x 3). Kombinovani organski sloj je opran sa H2O (200 mL x 3), osušeni preko nevodenog Na2SO4, filtriran i koncentrisan u vakuumu kako bi se dobio željeni proizvod (713mg, 75 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca. Sirov proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja.
[0437] Terc-butil7-(4-fluorobenzil)-6,7,8,9-tetrahidro-3-jodo-8-okso-[1,3]diazepino[5,4-f]indazol-1(5H)-karboksilat Mešanoj smeši 7-(4-fluorobenzil)-6,7-dihidro-3-jodo-[1,3]diazepino[5,4-f]indazol-8(1H,5H,9H)-ona (713 mg, 1,68 mmol) u THF (10 mL) na sobnoj temperaturi, (Boc)2O (403 mg, 1,85 mmol), DMAP (31 mg, 0,25 mmol), TEA (339 mg, 3,36 mmol) su dodati, rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 sati. Reakciona smeša je sipana u vodu (20 mL) i ekstrakovana sa etil acetatom (60mL x 3). Kombinovani organski sloj je opran sa H2O (200 mL x 3), osušeni preko nevodenog Na2SO4, filtriran i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom kako bi se dobio željeni proizvod terc-butil7-(4-fluorobenzil)-6,7,8,9-tetrahidro-3-jodo-8okso-[1,3]diazepino[5,4-f]indazol-1(5H)-karboksilat (720 mg, 80% prinos).
[0438] 7-(4-fluorobenzil)-6,7-dihidro-3-(2-metoksipirimidin-5-il)-[1,3]diazepino[5,4-f]indazol-8(1H,5H,9H)-on Smeši terc-butil7-(4-fluorobenzil)-6,7,8,9-tetrahidro-3-jodo-8-okso-[1,3]diazepino[5,4-f]indazol-1(5H)-karboksilata (720 mg, 1,34 mmol) i 2-metoksipirimidin-5-il-5-boronske kiseline (616 mg, 4 mmol) u 1,4dioksan/H2O (8 mL/2 mL), PdCl2(dppf) (292 mg, 0,4 mmol) i K2CO3(553 mg, 4 mmol) su dodati sekvencijalno. Rezultujuća smeša je degazirana i ponovo napunjena sa argonom tri puta i zatim mešana na 85 °C tokom 4 sata. Smeši je dopušteno da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša je sipana u vodu (20 mL) i ekstrakovana sa etil acetatom (60 mL x 3). Kombinovani organski sloj je opran sa rasolom (60 mL x 3), osušeni preko nevodenog Na2SO4, filtriran i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je pročišćen sa fleš kolonskom hromatografijom na silika gelu kako bi se dobio željeni proizvod 7-(4-fluorobenzil)-6,7-dihidro-3-(2-metoksipirimidin-5-il)-[1,3]diazepino[5,4-f]indazol8(1H,5H,9H)-on (392 mg, 70% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13,12 (s, 1H), 9,15 (s, 2H), 9,06 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,36 (m, 2H),7,27 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,08(m, 2H).
Primer 11: Sinteza 5-benzil-3-(2-metilpiridin-4-il)imidazo[4,5-f]indazol-6(1H,5H,7H)-ona
[0439] N-benzil-6-nitro-1-tritil-1H-indazol-5-amin Rastvor 5-bromo-6-nitro-1-tritil-1H-indazola (4 g, 8,23 mmol), fenilmetanamina (1,32 g, 12,39 mmol), Pd2(dba)3(760 mg, 0,823 mmol), ksantfosa (480 mg, 1,24 mmol), Cs2CO3(8 g, 24,49 mmol) u dioksanu (30 mL) je mešan na 110 °C pod azotom preko noći. Smeša je ohlađena do sobne temperature, i koncentrisana do suvoće. Ostatak je pročišćen sa fleš kolonskom hromatografijom na silika gelu (0 - 5% etil acetat/petrolej eter kako bi se dobio željeni proizvod (2,16 g, 51% prinos) kao crvena čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,08 (s, 1H), 7,70 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,23-7,42 (m, 14H), 7,14-7,18 (m, 7H), 7,04(s, 1 H), 4,51 (d, J = 6,0 Hz , 2H).
[0440] N<5>-benzil-1-tritil-1H-indazol-5,6-diamin Rastvoru N-benzil-6-nitro-1-tritil-1H-indazol-5-amina i Raney Nickel (1 g) u THF (20 mL) i MeOH (10 mL) na 0 °CN2H4.H2O (10 mL) je dodat kapanjem. Smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana na ovoj temperaturi tokom 1 sata. Smeša je filtrirana, i filtrat je koncentrisan u vakuumu kako bi se dobio proizvod (2 g, 97% prinos) kao siva čvrsta supstanca koji je korišćen u narednom koraku direktno.
[0441] 1-benzil-5-tritilimidazo[4,5-f]indol-2(1H,3H,5H)-on Rastvoru N<5>-benzil-1-tritil-1H-indazol-5,6-diamina (2 g, 4,17 mmol), TEA(1,2 mL, 4,17 mmol) u DCM (20 mL) na 0 °C, trifosgen (1,19 g, 4,17 mmol) je dodat polako, i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod N2tokom 1 sata. Smeša je podeljena između vode i DCM. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrisan do suvoće. Ostatak je pročišćen sa fleš kolonskom hromatografijom na silika gelu (0-30% etil acetat/petrolej eter kako bi se dobio željeni proizvod (720 mg, 34% prinos).
[0442] 5-benzilimidazo[4,5-f]indazol-6(1H,5H,7H)-on Smeša 5-benzil-1-tritilimidazo[4,5-f]indazol6(1H,5H,7H)-on (720 mg, 1,42 mmol) u TFA je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Smeša je koncentrisana do suvoće. NH3/MeOH (7 N) je dodat, i smeša je koncentrisana u vakuumu. Ostatak je pročišćen sa fleš kolonskom hromatografijom na silika gelu (0 -10% MeOH/DCM) kako bi se dobio željeni proizvod (358 mg, 95% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0443] 5-benzil-3-jodoimidazo[4,5-f]indazol-6(1H,5H,7H)-on Rastvoru 5-benzilimidazo[4,5-f]indazol6(1H,5H,7H)-ona (620 mg, 2,35 mmol) u DMF (5 mL), KOH (657 mg, 11,74 mmol), dodato je i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. NIS (684 mg, 3,05 mmol) je dodat smeši i zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrisan do suvoće. Ostatak je pročišćen sa fleš kolonskom hromatografijom na silika gelu (0-10% MeOH/ DCM) kako bi se dobio željeni proizvod (358 mg, 75% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0444] Terc-butil 5-benzil-3-jodo-6-okso-6,7-dihidroimidazo[4,5-f]indazol-1(5H)-karboksilat Smeša 5benzil-3-jodoimidazo[4,5-f]indazol-6(1H,5H,7H)-ona (690 mg, 1,77 mmol), DMAP (108 mg, 0,88 mmol), TEA (0,5 ml, 3,54 mmol) u THF (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Ovoj smeši, BOC2O (1,16 g, 5,3 mmol) je dodat, i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Smeša je koncentrisana do suvoće, i ostatak je pročišćen sa fleš kolonskom hromatografijom na silika gelu (0 - 20% etil acetat/petrolej eter kako bi se dobio željeni proizvod (516 mg, 59% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
[0445] 5-benzil-3-(2-metilpiridin-4-il)imidazo[4,5-f]indazol-6(1H,5H,7H)-on Smeša terc-butil 5-benzil-3-jodo-6-okso-6,7-dihidroimidazo[4,5-f]indazol-1(5H)-karboksilata (250 mg, 0,51 mmol), 2-metilpiridin-4-ilboronske kiseline (209 mg, 1,53 mmol), K2CO3(209 mg, 1,53 mmol), Pd(dppf)Cl2(112 mg, 0,15 mmol) u H2O (3 mL) i dioksana (12 mL) je mešana na 100 °C pod azotom preko noći. Reakciona smeša je koncentrisana do suvoće. Ostatak je pročišćen sa fleš kolonskom hromatografijom na silika gelu (0 -10% MeOH/ DCM) kako bi se dobio željeni proizvod (43 mg, 24% prinos) kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13,24 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,36 (m, 4H), 7,26 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 2,57(s, 3H). ESI-MS m/z :356,1
Primer 12: Sinteza 6-(1-benzilpiperidin-3-il)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1H-pirazolo[4,3-g]hinolin-7(8H)-ona
[0446] etil 4-(6-amino-3-bromo-1-tritil-1H-indazol-5-il)but-3-enoat Rastvoru Trietil fosfonoacetata (1,06 g, 4,73 mmol) u THF (20 mL) na 0 °C, NaH (145 mg, 4,73 mmol) je dodat i rezultujuća smeša je mešana tokom 30 minuta. Ovoj smeši, 6-amino-3-bromo-1-tritil-1H-indazol-5-karbaldehid (1,9 g, 3,94 mmol) u THF (10 mL) je dodat polako i zatim je mešana na RT tokom 1 sata. Smeša je podeljena između vode i EA. Organski sloj je koncentrisan do suvoće. Ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom (0-1,5% metanol u dihlorometanu) kako bi se dobio željeni proizvod (1,9 g, 88% prinos). ESI-MS m/z : 553.
[0447] 3-bromo-1-tritil-1H-pirazolo[4,3-g]hinolin-7(8H)-on Smeša etil 4-(6-amino-3-bromo-1-tritil-1H-indazol-5-il)but-3-enoat (1,7 g, 3,08 mmol) i DBU (9,35 g, 61,54 mmol) u NMP (170 mL) je mešana na 160 °C preko noći. Smeša je koncentrisana u vakuumu. Ostatak je podeljena između vode i EA.
4
Organski sloj je koncentrisan u vakuumu i ostatak je pročišćen silika gel kolonom (0-3% metanol u dihlorometanu) kako bi se dobio željeni proizvod (1,0 g, 64% prinos). ESI-MS m/z : 506.
[0448] 3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-1H-pirazolo[4,3-g]hinolin-7(8H)-on Smeša 3-bromo-1-tritil-1Hpirazolo[4,3-g]hinolin-7(8H)-ona (1,1 g, 2,17 mmol), 2-metilpiridin-4-il-4-boronske kiseline (743 mg, 5,43 mmol), Pd(dppf)Cl2(480 mg, 0,65 mmol) i K2CO3(900 mg, 6,52 mmol) u dioksanu/H2O (50 mL/5mL) je mešana na 90 °C preko noći. Reakciona smeša je koncentrisana do suvoće. Ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom (0-2% metanol u dihlorometanu) kako bi se dobio željeni proizvod (700 mg, 64% prinos). ESI-MS m/z : 519.
[0449] 6-bromo-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-1H-pirazolo[4,3-g]hinolin-7(8H)-on Smeša 3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-1H-pirazolo[4,3-g]hinolin-7(8H)-ona (700 mg, 1,35 mmol) i NBS (1,44 g, 8,10 mmol) u DMF (15 mL) je mešana na 55 °C preko noći. Smeša je sipana u vodu i ekstrakovana sa EA. Organski sloj je koncentrisan do suvoće. Ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom (DCM/MeOH = 200/1-75/1) kako bi se dobio željeni proizvod (450 mg, 56% prinos). ESI-MS m/z : 597.
[0450] 6-(1-benzil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-1H-pirazolo[4,3-g]hinolin7(8H)-on Smeša 6-bromo-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-1H-pirazolo[4,3-g]hinolin-7(8H)-ona (170 mg, 0,28 mmol), 1-benzil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il-3-boronske kiseline (300 mg, 1,38 mmol), Pd(dppf)Cl2(52 mg, 0,07 mmol) i K2CO3(120 mg, 0,85 mmol) u dioksanu/H2O (12mL/3mL) je mešana na 90°C preko noći. Reakciona smeša je koncentrisana do suvoće. Ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom (DCM/MeOH = 200/1-50/1) kako bi se dobio željeni proizvod (170 mg, 87% prinos). ESI-MS m/z : 690.
[0451] Terc-butil 3-(7,8-dihidro-3-(2-metilpiridin-4-il)-7-okso-1-tritil-1H-pirazolo[4,3-g]hinolin-6-il)piperidin-1-karboksilat Smeša 6-(1-benzil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-1H-pirazolo[4,3-g]hinolin-7(8H)-ona (200 mg, 0,29 mmol), Pd(OH)2/C (300 mg) i (Boc)2O (160 mg, 0,73 mmol) u EtOAc (15 mL) je mešana pod vodonikom preko noći. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrisan u vakuumu. Ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom (DCM/MeOH = 200/1-50/1) kako bi se dobio željeni proizvod (80 mg, 40% prinos). ESI-MS m/z : 702.
[0452] 3-(2-metilpiridin-4-il)-6-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-g]hinolin-7(8H)-on Rastvoru tercbutil 3-(7,8-dihidro-3-(2-metilpiridin-4-il)-7-okso-1-tritil-1H-pirazolo[4,3-g]hinolin-6-il)piperidin-1-karboksilata (75 mg, 0,107 mmol) u DCM (3mL), dodat je TFA (3 ml) i Et3SiH (3 kapi). Smeša je mešana na RT tokom 2 sata. Smeša je koncentrisana u vakuumu i ostatak je rastvorena sa NH3(u metanolu). Smeša je koncentrisana u vakuumu i ostatak (38 mg, 100% prinos) je korišćen u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja. ESI-MS m/z : 360.
[0453] 6-(1-benzilpiperidin-3-il)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1H-pirazolo[4,3-g]hinolin-7(8H)-on Smeša 3-(2-metilpiridin-4-il)-6-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-g]hinolin-7(8H)-ona (38 mg, 0,2 mmol) benzaldehida (120 mg, 2,1 mmol) i AcOH (50 mg, 0,83 mmol) u 10 mL MeOH je mešana na RT tokom 2 sata. Ovoj smeši, natrijum cijanoborohidrid (50 mg, 0,79 mmol) je dodat i rezultujuća smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je koncentrisana do suvoće. Ostatak je pročišćen sa silika gel kolonom (DCM/MeOH = 100/1-10/1) kako bi se dobio željeni proizvod (20 mg, 43% prinos). HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,70 (m, 2H), 8,44(s, 1H), 8,39 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 3,77-3,62 (m, 2H), 3,15 (m,1H), 2,96 (s, 3H),2,85 (s, 3H), 2,21-1,95 (m, 6H). ESI-MS m/z : 450
Primer 13: Sinteza 6-(3-hlorobenzil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-g]hinazolin5,7(6H)-diona
[0454] 6-acetamido-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-karboksilne kiseline Mešanom rastvoru N-(5-formil-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-6-il)acetamida (220 mg, 0,40 mmol) u 40 mL acetona na sobnoj temperaturi, dodato je 20 mL Džonsovog reagensa. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvarač je uklonjen i ostatak je podvrgnut fleš kolonskom pročišćavanju kako bi se dobio od željeni proizvod (68 mg, 30%).
[0455] 6-amino-3-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indazol-5-karboksilne kiseline Mešanom rastvoru 6-acetamido-3-(2metilpiridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-karboksilne kiseline (268 mg, 0,50 mmol) u 10 mL dioksana na sobnoj temperaturi, dodato je 10 mL 6 N HCl. Reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 2 sata. Rastvarač je uklonjen. Ostatak je rastvoren u DCM, opran sa NaHCO3i vodom. Organski sloj je osušen i koncentrisan u vakuumu kako bi se dobilo 102 mg sirovog proizvoda. On je korišćen u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanjas.
[0456] 6-amino-N-(3-hlorobenzil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indazol-5-karboksamid Mešanom rastvoru sirove 6-amino-3-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indazol-5-karboksilne kiseline iz prethodnog korka (14 mg, 0,05 mmol) i (3-hlorofenil)metanamina (18 mL, 0,15 mmol) u 2 mL suvog DMF, dodat je HATU (29 mg, 0,075 mmol) praćen sa DIEA (45 mL, 0,25 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je rastvorena sa etil acetatom i oprana sa vodom dvaput. Organski sloj je osušen i koncentrisan u vakuumu. Ostatak je pročišćen sa fleš kolonskom hromatografijom na silika gelu kako bi se dobio željeni proizvod (11 mg, 54%) kao žuti prašak.
[0457] 6-(3-hlorobenzil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-g]hinazolin-5,7(6H)-dion Rastvoru 6-amino-N-(3-hlorobenzil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indazol-5-karboksamid (5 mg, 0,013 mmol) u 3 mL DCM je dodat Et3N (14 mL, 0,078 mmol) praćen sa CDI (21 mg, 0,128 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen i ostatak je podvrgnut prep-HPLC i prepTLC pročišćavanju kako bi se dobio željeni proizvod (2,8 mg, 53% prinos).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13,62 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,594 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,28-7,36 (m, 3H), 7,13 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 2,59 (s, 3H). ESI-MS m/z : 417,1.
Primer 14: Sinteza 6-(2-hidroksi-1-feniletil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1,8-dihidro-7H-pirazolo[4,3-g]hinolin7-ona
[0458] 6-bromo-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-1,8-dihidro-7H-pirazolo[4,3-g]hinolin-7-on Rastvoru 3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-1,8-dihidro-7H-pirazolo[4,3-g]hinolin-7-ona (14 mg, 0,025 mmol) u 3,0 mL DMF na sobnoj temperaturi dodat je NBS (22 mg, 0,12 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 1 sata. Reakciona smeša je rastvorena sa etil acetatom, oprana sa vodom i osušena preko Na2SO4. Osušeni rastvor je koncentrisan i ostatak je podvrgnut kolonskom pročišćavanju kako bi se dobio željeni proizvod (12 mg, 75%).
[0459] 3-(2-metilpiridin-4-il)-6-(1-fenilvinil)-1-tritil-1,8-dihidro-7H-pirazolo[4,3-g]hinolin-7-on Rastvoru 6-bromo-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-1,8-dihidro-7H-pirazolo[4,3-g]hinolin-7-ona (120 mg, 0,20 mmol) i (1-fenilvinil)boronske kiseline (89 mg, 0,60 mmol) u 3,0 mL 4:1 dioksan/voda smeši na sobnoj temperaturi dodati su PdCl2(dppf) (33 mg, 0,04 mmol) i K2CO3(83 mg, 0,60 mmol). Reakciona smeša je degazirana i ponovo napunjena sa azotom. Reakciona smeša je mešana na 80 °C preko noći. Čvrsta supstanca je filtrirana i filtrat je koncentrisan u vakuumu. Ostatak je podvrgnut pročišćavanju fleš kolonskom hromatografijom kako bi se dobio željeni proizvod (72 mg, 58% prinos).
[0460] 6-(2-hidroksi-1-feniletil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-1,8-dihidro-7H-pirazolo[4,3-g]hinolin-7one Mešani rastvor 3-(2-metilpiridin-4-il)-6-(1-fenilvinil)-1-tritil-1,8-dihidro-7H-pirazolo[4,3-g]hinolin-7-ona (96,8 mg, 0,16 mmol) u 5 mL nevodenom THF je ohlađen do 0 °C u ledvoda kadi, veliki višak kompleksa boran dimetil sulfida (4 mL) je dodat kapanjem. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 2 sata i zatim mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C i zatim je dodato 5 mL dejonizovane vode. Reakcionoj smeši je dodato 5 mL 3 M NaOH, praćeno sa 10 mL H2O2rastvora kapanjem, i rezultujuća smeša je mešana na 50 °C tokom 1 sata. Reakciona smeša je ekstrakovana 3 puta sa DCM. Organski sloj je osušen preko nevodenog Na2SO4, i koncentrisan u vakuumu kako bi se dobila braon čvrsta supstanca kao sirov proizvod. Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja.
[0461] 6-(2-hidroksi-1-feniletil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1,8-dihidro-7H-pirazolo[4,3-g]hinolin-7-on Rastvoru sirovog 6-(2-hidroksi-1-feniletil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1-tritil-1,8-dihidro-7H-pirazolo[4,3-g]hinolin-7-ona iz prethodnog korka u 10 mL DCM, dodato je 1 mL TFA i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je oprana sa zasićenim NaHCO3i rasolom, osušena preko nevodenog Na2SO4, i koncentrisana u vakuumu. Ostatak je pročišćen sa kolonskom hromatografijom na silika gelu (10% MeOH u DCM,) do prinos žuto solid kao željeni proizvod (32 mg, 55% prinos).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13,42 (s, 1H), 11,65 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,86 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,33 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,84(t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 2,60 (s, 3H). ESI-MS m/z : 397,2.
Primer 15: Sinteza (6-benzil-3-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-g]hinazolin1-il)metil dihidrogen fosfata
[0462] (6-benzil-3-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-g]hinazolin-1-il)metil diterc-butil fosfat Mešanom rastvoru 6-benzil-3-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1,5,6,8-tetrahidro-7H-pirazolo[4,3-g] hinazolin-7-ona (76 mg, 0,20 mmol) u 5,0 mL suvog DMA na sobnoj temperaturi je dodat Cs2CO3(196 mg, 0,60 mmol) praćen sa di-terc-butil (hlorometil) fosfatom (78 mg, 0,30 mmol). Reakciona smeša je mešana na 40 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je rastvorena sa etil acetatom i oprana sa vodom. Organski rastvor je razdvojen i osušen. Rastvarač je uklonjen i ostatak je podvrgnut fleš kolonskom pročišćavanju kako bi se dobio željeni proizvod (50 mg, 41% prinos).
[0463] (6-benzil-3-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-g]hinazolin-1-il)metil dihidrogen fosfat Rastvor (6-benzil-3-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-g]hinazolin-1-il)metil di-terc-butil fosfata (80 mg, 0,132 mmol) u 4,0 mL 1:3 AcOH/H2O je mešan na 50 °C tokom 12 sati. Reakciona smeša je koncentrisana u vakuumu i ostatak je podvrgnut prep-HPLC pročišćavanju kako bi se dobio željeni proizvod (38 mg, 58%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10,21(s, 1H), 8,23 (br, 1H), 7,90(s, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,28-7,41 (m, 5H), 5,91 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,44 (s, 2H). ESI-MS m/z : 493,1.
Primer 16: Sinteza 6-(3-hloro-4-fluorobenzil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1,8-dihidro-5H-pirazolo[4,3-g]hinazolin-5,7(6H)-diona
[0464] Mešanom rastvoru 6-(3-hloro-4-fluorobenzil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-1,5,6,8-tetrahidro-7H-pirazolo[4,3g]hinazolin-7-ona (8 mg, 0,02 mmol) u 2 mL DMSO na sobnoj temperaturi dodat je KMnO4(63 mg, 0,40 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 2 sata. Čvrsta supstanca je filtrirana i rezultujući DMSO rastvor je podvrgnut prep-HPLC pročišćavanju kako bi se dobio željeni proizvod (2,5 mg 30%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13,71 (br, 1H), 11,60 (br, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,78 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 2,0, 7,0 Hz, 1H), 7,36-7,39 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,54 (s, 3H). ESI-MS m/z : 435,1.
Primer 17 ERK testovi inhibicije
[0465] Inhibicija aktivnosti ERK jedinjenja koja su ovde prikazana, određena je upotrebom Z'- LYTE testa kinaze (Life Technologies) sa Ser/Thr 3 peptidnim supstratom (Life Technologies) prema uputstvima proizvođača. Analiza je izvršena sa koncentracijom ERK2 enzima (Life Technologies) od 0,47 ng/mL na 100 mM ATP (približno ATP Kmza ERK2). Vrednosti IC50 za jedinjenja su određena sa trostrukim serijskim razblaženjima u duplikatu. Jedinjenja su prvo razblažena u 1:3 razblaženja u 100% DMSO na 100X željene koncentracije, a zatim su dalje razblažena (1:25) u 20 mM HEPES puferu (Invitrogen) kako bi se dobili 4X rastvori pre dodavanja u enzimski rastvor. Konačna koncentracija DMSO u testu je bila 1%. Konačna zapremina reakcije je bila 20 mL/komorica na pločama sa 384 komorice. Reakcije kinaze su sprovedene ili 1 sat praćene testom razvoja reakcija (1 sat) u 20 ul/komorica u formatu ploče sa 384 komorice. Jedno ili više jedinjenja koja su ovde objavljena pokazala su IC50 manju od 10 nM kada su testirana u ovom testu (pogledati Sliku 1).
[0466] Jedinjenja koja nisu unutar opsega pronalaska su referentna jedinjenja.
Tabela 1. In Vitro Erk2 IC50 podaci za izabrana jedinjenja pronalaska i referentna jedinjenja. Sledeći simboli su korišćeni: (više od 1000nM), + (250nM do 1000 nM), ++ (50 nM do 250 nM), i +++
(manje od 50 nM).
1
2
4
1
2
4
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
11
11
11
11
11
11
11
12
12
12
12
12
12
12
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
14
Primer 18. Phospho-p90 RSK ELISA koristeći A375 (Braf V600E) ćelije
[0467] Na dan 1, ćelije A375 (ćelijska linija melanoma sa Braf V600E mutacijom) su uzgajane do blizu 80% stapanja, tripsinizovane i zasejane pri 50.000 ćelija po bunaru u 100 mL punog medijuma za rast (10% FBS u DMEM ) u ploči sa 96 komorica. Ćelije su inkubirane na 37°C pod 5% CO2preko noći pre lečenja. U pripremi za test, ELISA pločica unapred obložena sa kozjim anti-mišjim antitelom (Thermo Scientific) tretirana je sa mišjim anti-ljudskim RSK1 antitelom (monoklonskim, Invitrogen) sa razređivanjem od 1:800 (150 ng/komorica) u PBS, a ploča je postavljena na mikser ploča na 4°C preko noći. Na dan 3, jedinjenja su prvo razblažena u razblaženjima od 1:3 u 100% DMSO na 250X željene koncentracije, a zatim dalje razblažena (1:50) u 10% DMEM medijumu za rast. Razblažena jedinjenja su dodata na ploču sa ćelijama (25 mL za 5X razblaženje) i ćelije su tretirane sa jedinjenjima (0,4% DMSO u 10% FBS DMEM) tokom 2 sata na 37°C pod 5% CO2. Komoricama sa kontrolnim ćelijama je dodat samo nosač (0,4% DMSO u 10% FBS DMEM). Svaka koncentracija jedinjenja je testirana u duplikatu. Posle dva sata tretmana jedinjenja, supernatant je uklonjen sa ćelijske ploče, a ćelije su lizirane u 100 ml po komorici pufera za liziranje ćelija (Cell Signaling Technologies) koji sadrži fosfatazu i inhibitore proteaza (Cell Signaling Technologies) na mikseru ploča na 4°C tokom 20 minuta. ELISA ploča je isprana četiri puta sa puferom za pranje ELISA (Thermo Scientific) pre dodavanja 100 mL ćelijskog lizata. Lizat je inkubiran na ELISA ploči uz nežno tresanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Sadržaj komorice je uklonjen, a ELISA ploča je četiri puta isprana pomoću pufera za pranje i inkubirana sa 100 ml po komorici anti-fosfo-RSK1 (Thr359/Ser363) zečjeg monoklonskog antitela (Millipore) pri razređivanju od 1:1000 u StartingBlock puferu Thermo Scientific) na mikseru ploče na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Sadržaj komorica je uklonjen, ELISA ploča je isprana 4 puta puferom za pranje i inkubirana je sa 100 ml po komorici kozjeg anti-zečjeg HRP (Thermo Scientific) pri razređivanju 1:3000 u StartBlock puferu (Thermo Scientific) na mikseru ploče na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Sadržaj komorica je uklonjen, ELISA ploča je četiri puta isprana pomoću pufera za pranje, a zatim je inkubirana sa 100 ml po komorici rastvora TMB supstrata (Thermo Scientific) na staklenoj ploči na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Konačno, 100 ml TMB zaustavni rastvora (Thermo Scientific) je dodat u svaku bazu i apsorbancija se meri na 450 nm na čitaču ploče Tecan. Jedno ili više jedinjenja koja su ovde prikazana pokazuju EC50 manji od 50 nM kada se testiraju u ovom testu (pogledati Sliku 1).
Primer 19. Analiza proliferacije tumorskih ćelija
[0468] Sposobnost jednog ili više jedinjenja prema pronalasku da inhibiraju proliferaciju tumorskih ćelijskih linija određena je u skladu sa standardnim postupcima koji su poznati u struci. Na primer, in vitro analiza proliferacije ćelija je izvršena kako bi se izmerila metabolička aktivnost živih ćelija. Tumorne ćelijske linije A375, WM-266-4 ili HCT116 ćelije (ATCC) su uzgajane do skoro 80% stapanja i tripsinizovane i zasejane pri 1500 ćelija/komorica pri zapremini od 100 po komorica u punom medijumu za rast (10% FBS u DMEM ili 10% FBS u RPMI) u 96 ploča. Ćelije su bile inkubirane na 37°C pod 5% CO2u trajanju od dva sata kako bi se omogućilo vezivanje na ploče. Jedinjenja su prvo razblažena u razblaženjima 1:3 u 100% DMSO na 250X željene koncentracije, a zatim dalje razblažena (1:50) u 10% DMEM medijumu za rast. Razblažena jedinjenja su dodata na ćelijsku ploču (25 mL za 5X razblaženje) i ćelije su inkubirane sa jedinjenjima (0,4% DMSO u 10% FBS DMEM) tokom 96 sati na 37°C pod 5% CO2. Komoricama sa kontrolnim ćelijama je dodat samo nosač (0.4% DMSO u 10% FBS DMEM ili 10% FBS RPMI). Svaka koncentracija jedinjenja je testirana u duplikatima. Nakon 96 sati tretmana jedinjenja, CellTiter Glo reagens (Promega) je dodat sa razblaženjem 1:5 u svaku komoricu ploče sa ćelijama, i ploča sa ćelijama je postavljena na sobnoj temperaturi 30 minuta. Luminescencija komorica određena je korišćenjem Tecan čitača ploča. Jedno ili više jedinjenja koja su ovde prikazana pokazuju IC50 manji od 80 nM u ćelijama A375, IC50 manji od 50 nM u ćelijama HCT1116 i IC50 manji od 110 nM u ćelijama H358 kada se testiraju u ovom testu (pogledati Sliku 1).
Tabela 2. In Vitro IC50 podaci za izabrana jedinjenja pronalaska i referentna jedinjenja (brojevi jedinjenja odgovaraju onima datim u Tabeli 1).
Primer 20. Test stabilnosti mikrozoma
[0469] Stabilnost jednog ili više jedinjenja prema pronalasku se određuje prema standardnim procedurama poznatim u struci. Na primer, stabilnost jednog ili više jedinjenja pronalaska se utvrđuje in vitro testom. Konkretno, utvrđena je in vitro stabilnost mikrozoma koja uzima u obzir stabilnost jednog ili više jedinjenja pronalaska kada reaguju sa mišjim, pacovskim ili ljudskim mikrozomima iz jetre. Reakcija mikroozoma sa jedinjenjima vrši se u Ependorf epruveti od 1,5 mL. Svaka epruveta sadrži 0,1 mL 10,0 mg/ml NADPH; 75 mL 20,0 mg/ml mikrozoma jetre miša, pacova ili čoveka; 0,4 mL 0,2 M fosfatnog pufera i 425 mL ddH2O. Epruvete negativne kontrole (bez NADPH) sadrže 75 mL 20,0 mg/ml mikrozoma jetre miša, pacova ili čoveka; 0,4 mL 0,2 M fosfatnog pufera i 525 mL ddH2O. Reakcija se započinje dodavanjem 1,0 mL 10,0 mM testiranog jedinjenja. Reakcione cevi se inkubiraju na 37°C. Uzorak u 100 ml se sakuplja u novu Ependorf epruvetu koja sadrži 300 mL hladnog metanola na 0, 5, 10, 15, 30 i 60 minuta reakcije. Uzorci se centrifugiraju na 15.000 o/min kako bi se uklonio protein. Supernatant centrifugiranog uzorka prenosi se u novu epruvetu. Koncentracija stabilnog jedinjenja posle reakcije sa mikrozomom u supernatantu se meri pomoću tečne hromatografije/masene spektrometrije (LC-MS). Stabilnost mikrozoma jednog ili više jedinjenja predmetnog pronalaska kada se testiraju pod ovim uslovom imaju T1/2 (minuti) dobro unutar opsega potrebnog za klinički razvoj.
Primer 21. Analiza stabilnosti plazme
[0470] Stabilnost jednog ili više jedinjenja pronalaska u plazmi se određuje u skladu sa standardnim postupcima koji su poznati u struci. Pogledati, npr., Rapid Commun. Mass Spectrom., 10: 1019-1026. Sledeća procedura je HPLCMS/MS test pomoću humane plazme; dostupne su i druge vrste, uključujući majmune, pse, pacove i miševe. Smrznuta, heparinizovana humana plazma otapa se u kadi sa hladnom vodom i vrti 10 minuta na 2000 o/min na 4°C pre upotrebe. Jedinjenje pronalaska se dodaje iz 400 mM baznog rastvora u alikvot prethodno zagrejane plazme kako bi se dobila konačna zapremina testa od 400 mL (ili 800 mL za određivanje poluživota), koji sadrži 5 mM test jedinjenja i 0,5% DMSO. Reakcije se inkubiraju, uz mešanje, tokom 0 minuta i 60 minuta na 37°C, ili tokom 0, 15, 30, 45 i 60 minuta na 37°C za određivanje poluživota. Reakcije se zaustavlja prenošenjem 50 mL inkubacijske smeše u 200 mL ledeno hladnog acetonitrila i meša trešenjem 5 minuta. Uzorci se centrifugiraju na 60003g tokom 15 minuta na 4°C i 120 ml supernatanta se uklanja u čiste cevi. Uzorci se zatim isparavaju do suvog i podnose za analizu pomoću HPLC-MS/MS.
14
[0471] Gde je poželjno, jedno ili više kontrolnih ili referentnih jedinjenja (5 mM) se istovremeno testiraju sa jedinjenjima testa: jedno jedinjenje, propoksikain, sa niskom plazmatskom stabilnošću i drugo jedinjenje, propantilin, sa intermedijernom stabilnošću u plazmi.
[0472] Uzorci se rekonstituišu u acetonitrilu/metanolu/vodi (1/1/2, v/v/v) i analiziraju pomoću (RP) HPLC-MS/MS koristeći odabrani monitoring reakcije (SRM). Uslovi HPLC-a sastoje se od binarne LC pumpe sa autosamplerom, mešovitim modulom, C12, 2320 mm kolonom i programom gradijenta. Područja vrha koja odgovaraju analitima evidentiraju se pomoću HPLC-MS/MS. Odnos osnovnog jedinjenja preostalih nakon 60 minuta u odnosu na količinu koja je ostala na nultom vremenu, izražena kao procenat, je prijavljena kao stabilnost u plazmi. U slučaju određivanja poluživota, poluživot se procenjuje iz nagiba početnog linearnog opsega logaritamske krive ostatka jedinjenja (%) u odnosu na vreme, pod pretpostavkom kinetike prvog reda.
Primer 22. Analiza hemijske stabilnosti
[0473] Hemijska stabilnost jednog ili više jedinjenja prema pronalasku se određuje prema standardnim procedurama poznatim u struci. Sledeći detalji predstavljaju primer postupka za utvrđivanje hemijske stabilnosti predmetnog jedinjenja. Podrazumevani pufer koji se koristi za analizu hemijske stabilnosti je fiziološki rastvor puferovan sa fosfatom (PBS) pri pH 7,4; mogu se koristiti i drugi pogodni puferi. Jedinjenje iz pronalaska se dodaje iz 100 mM baznog rastvora u alikvot PBS (u duplikatu) kako bi se dobila konačna zapremina testa od 400 mL, koja sadrži 5 mM test jedinjenja i 1% DMSO (za određivanje poluživota, pripremljena je ukupna zapremina uzorka od 700 mL). Reakcije se inkubiraju, uz trešenje, tokom 0 minuta i 24 sata na 37°C; uzorci za određivanje poluživota se inkubiraju tokom 0, 2, 4, 6 i 24 sata. Reakcije se zaustavljaju trenutnim dodavanjem 100 mL inkubacijske smeše u 100 mL acetonitrila i mešanjem tokom 5 minuta. Uzorci se zatim čuvaju na -20°C do analize pomoću HPLC-MS/MS. Gde je poželjno, kontrolno jedinjenje ili referentno jedinjenje, kao što je hlorambucil (5 mM), istovremeno se testira sa jedinjenjem pronalaska od interesa, pošto je ovo jedinjenje u velikoj meri hidrolizirano u toku 24 sata. Uzorci se analiziraju pomoću (RP) HPLC-MS/MS koristeći odabrani monitoring reakcije (SRM). Uslovi HPLC-a sastoje se od binarne LC pumpe sa autosemplerom, Cl2, 2320 mm kolonom sa mešanim načinom rada i programom gradijenta. Područja vrha koja odgovaraju analitima evidentiraju se pomoću HPLC-MS/MS. Odnos matičnog jedinjenja preostalih nakon 24 sata u odnosu na količinu koja je ostala na nultom vremenu, izražena kao procenat, prijavljena je kao hemijska stabilnost. U slučaju određivanja poluživota, poluživot se procenjuje iz nagiba početnog linearnog opsega logaritamske krive ostatka jedinjenja (%) u odnosu na vreme, pod pretpostavkom kinetike prvog reda.
Primer 23. Farmakokinetički test na glodarima
[0474] Za ispitivanje farmakokinetike jedinjenja prema pronalasku, jedinjenja se rastvaraju u odgovarajućem nosaču (npr. 5% 1-metil-2-pirolidinon, 85% polietilenglikol 400, 10% rastvor) i primenjuju se oralno grupi od 4-10 nedelja starih miševa u 12-časovnim intervalima dnevno. Sve životinje su eutanizovane u CO22 sata nakon primene konačnog jedinjenja. Krv se odmah sakuplja i čuva na ledu za izolaciju plazme. Plazma se izoluje centrifugiranjem pri 5000 obrtaja u toku 10 minuta. Žetva plazme je zamrznuta za farmakokinetičku detekciju.
[0475] Alternativno, jedinjenja se daju akutno (npr. Jednom) i nakon vremena (npr. Oko 0,30 sekundi, 1 minut, 5 minuta, 10 minuta, 20 minuta, 30 minuta, 1 sat, 2 sata, 3 sata, 5 sati, 8 sati, 10 sati, 12 sati, 1 dana, 2 dana, itd.) krv se sakuplja i analizira kako je opisano u nastavku.
[0476] Očekuje se da će rezultati pokazati farmakokinetičke parametre kao što su apsorpcija, distribucija, metabolizam, izlučivanje i toksičnost za jedinjenja prema pronalasku.
Primer 24. Inhibicija rasta tumora in vivo
[0477] Ćelijske linije: Ćelijske linije ljudskih karcinoma sa A375 (mutant B-Raf V600E), LOX (mutant B-Raf V600E) and Colo205(mutant B-Raf V600E), PANC-1 (mutant K-Ras G12D), MiaPaca-2 (mutant K-Ras G12C), HCT116 (mutant K-Ras G13D), H441 (mutant K-Ras G12V), H23 (mutant K-Ras G12C), MDA-MB-231 (mutant K-Ras G13D) and LS1034 (mutant N-Ras) su dobijene od ATCC. Ćelije se održavaju u ćelijskoj kulturi u medijumima koje preporučuje ATCC na 37°C u 5% CO2/vazduh. Ćelije se sakupljaju tokom eksponencijalne faze rasta
[0478] Životinje: 5-7 nedelja stare ženke balb/c golih, CB17.SCID (teški kombinovani imuni nedostatak) ili SCID/bež miševa dobijene su od Charles River Laboratories. Životinje smeštene su u odvojenim i pojedinačno ventiliranim kavezima smeštenim u prostorije SPF ili u prostorije sa preprekama u uslovima bez patogena. Životinje se hrane sterilizovanom standardnom suvom granulom za miševe i imaju slobodan pristup sterilnoj vodi. Sva ispitivanja odobrava Institutional Animal Care and Use Committee of Explora Biolabs u koma se sprovode studije i koji su u skladu sa smernicama Institutional Animal Care and Use Committee od Wellspring Biosciences i u skladu sa Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (1996).
[0479] Model tumora ksenografta: miševi su inokulirani potkožno (2 ~ 5x10<6>ćelije u PBS ili PBS:Matrigel smeši) u desni bok miševa starih od 7 do 9 nedelja. Telesna težina životinja se meri 3 puta nedeljno do početka terapije u kojoj se dnevne telesne mere izmeravaju dnevno pre doziranja. Dimenzije tumora se mere 2 do 3 puta nedeljno pomoću šestara. Zapremina tumora se izračunava korišćenjem Formule I (LxW<2>)/2, gde je L dužina tumora, a W je širina tumora, respektivno. Tipično doziranje počinje kada se postigne prosečna veličina od 100<mm3>. Miši se randomizuju u studijske grupe (n = 9 ~ 10/grupa). Jedinjenja su formulisana u PBS, PEG300 (polietilen glikol) ili CMC/H2O (karboksimetil celuloza) i primenjivana životinjama prema telesnoj težini (5 mL/mg) oralno, QD ili BID. Životinje se žrtvuju kada tumori u kontrolnoj grupi nosača dostignu 2000 mm zapremine. Za luciferazomtransfekovrane tumorske modele, preživljavanje tumora se nadgleda 2 do 3 puta nedeljno korišćenjem Xenogen IVIS® 200.
[0480] Podaci i statistička analiza: inhibicija rasta tumora (TGI) izračunava se kao [1 - (T-T0)/(C-C0)]/100, gde su T i T0srednja tumorska zapremina za grupu za tretman na specifični eksperimentalni dan i prvi dana lečenja, za eksperimentalne grupe; C i C0su srednja tumorska zapremina za kontrolnu grupu.
[0481] Podaci su izraženi kao srednja vrednost 6 SEM (standardna greška sredine). Statistički značaj u srednjim vrednostima određuje ANOVA (analiza varijanse) pomoću Dunetovog višestruko poređenog post-testa (GraphPad Prism®) ili Tukejovog testa (SPSS 16.0). P-vrednost <0,05 smatra se statistički značajnom.
14

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule II-E:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; gde: R1je
    od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R10ili R11supstituenata; R21je vodonik, halogen, -OH, -CF3, -OCF3, -OR<31>, -NR<31>R<32>, -C(O)R<31>, -CO2R<31>,-C(=O)NR<31>, -NO2, -CN, -S(O)R, -SONRR, -NRC(=O)R, -NRC(=O)ili,-NRC(=O)NRR, -NRS(O)R, -C(=S)OR<31>, -C(=O)SR<31>, -NR<31>C(=NR<32>)NR<32>R<33>,-NR<31>C(=NR<32>)OR<33>, -NR<31>C(=NR<32>)SR<33>, -OC(=O)OR<33>, -OC(=O)NR<31>R<32>, -OC(=O)SR<31>,-SC(=O)SR<31>, -P(O)OR<31>OR<32>, -SC(=O)NR<31>R<32>, -L-C1-10alkil, -L-C2-10alkenil, -L-C2-10alkinil,-L-C1-10heteroalkil, -L-C3-10aril, -L-C1-10hetaril, -L-C3-10cikloalkil, -L-C1-10heterociklil, -L-C1-10alkil-C3-10aril, -L-C1-10alkil-C1-10hetaril, -L-C1-10alkil-C3-10cikloalkil, -LC1-10alkil-C1-10heterociklil, -L-C2-10alkenil-C3-10aril, -L-C2-10alkenil-C1-10hetaril, -L-C2-10alkenilC3-10cikloalkil, -L-C2-10alkenil-C1-10heterociklil, -L-C2-10alkinil-C3-10aril, -L-C2-10alkinil-C1-10hetaril, -L-C2-10alkinil-C3-10cikloalkil, -L-C2-10alkinil-C1-10heterociklil, -L-C1-10alkoksi-C3-10aril, -L-C1-10alkoksiC1-10hetaril, -L-C1-10alkoksi-C3-10cikloalkil, -L-C1-10alkoksi-C1-10heterociklil, -L-C1-10heteroalkil-C3-10aril, -LC1-10heteroalkil-C1-10hetaril, -L-C1-10heteroalkil-C3-10cikloalkil,-L-C1-10heteroalkil-C1-10heterociklil, -LC3-10aril-C1-10alkil, -L-C3-10aril-C2-10alkenil, -L-C3-10aril-C2-10alkinil, -L-C3-10aril-C1-10hetaril, -L-C3-10arilC3-10cikloalkil, -L-C3-10aril-C1-10heterociklil,-L-C1-10hetaril-C1-10alkil, -L-C1-10hetaril-C2-10alkenil, -LC1-10hetaril-C2-10alkinil, -L-C1-10hetaril-C3-10aril,-L-C1-10hetaril-C3-10cikloalkil, -L-C1-10hetarilC1-10heterociklil, -L-C3-10cikloalkil-C1-10alkil, -L-C3-10cikloalkil-C2-10alkenil, -L-C3-10cikloalkilC2-10alkinil, -L-C3-10cikloalkil-C3-10aril, -L-C3-10cikloalkil-C1-10hetaril, -L-C3-10cikloalkil-C1-10heterociklil, -L-C1-10heterociklil-C1-10alkil, -L-C1-10heterociklil-C2-10alkenil, -L-C1-10heterociklil-C2-10alkinil, -L-C1-10heterociklil-C3-10aril, -L-C1-10heterociklil-C1-10hetaril, ili -L-C1-10heterociklil-C3-10cikloalkil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata; L je veza, -O-, -N(R<31>)-, -S(O)0-2-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)N(R<31>)-,-N(R<31>)C(=O)-, -NR<31>C(=O)O-, -NR<31>C(=O)NR<32>-, NR<31>S(O)0-2-, -S(O)0-2N(R<31>)-, -C(=S)O-,-C(=O)S-, -NR<31>C(=NR<32>)NR<32>-, -NRC(=NR)O-, -NRC(=NR)S-, -OC(=O)O-,-OC(=O)NR-, -OC(=O)S-, -SC(=O)S-, -P(O)ORO-, ili -SC(=O)NR<31>-; R72je vodonik, -C1-10alkil, -C2-10alkenil, -C2-10alkinil, -C1-10heteroalkil, -C3-10aril, -C1-10hetaril, -C3-10cikloalkil, -C1-10heterociklil, -OH, -CF3, -C(O)R<31>, -CO2R<31>, -C(=O)NR<31>, -S(O)0-2R<31>, -C(=S)OR<31>, ili -C(=O)SR<31>; R10je -C1-10alkil, -C2-10alkenil, -C2-10alkinil, -C1-10heteroalkil, -C3-10aril, -C1-10hetaril,-C3-10cikloalkil, ili -C1-10heterociklil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R11supstituenata; R11i R12su nezavisno vodonik, halogen, -C1-10alkil, C2-10alkenil, -C2-10alkinil,-C1-10heteroalkil, -C3-10aril, -C1-10hetaril, -C3-10cikloalkil, -C1-10heterociklil, -OH, -CF3, -OCF3,-OR<31>, -NR<31>R<32>, -C(O)R<31>, -CO2R<31>, -C(=O)NR<31>, -NO2, -CN, -S(O)0-2R<31>, -SO2NR<31>R<32>,-NR<31>C(=O)R<32>, -NR<31>C(=O)OR<32>, -NR<31>C(=O)NR<32>R<33>, -NR<31>S(O)0-2R<32>, -C(=S)OR<31>, -C(=O)SR<31>,-NR<31>C(=NR<32>)NR<32>R<33>, -NR<31>C(=NR<32>)OR<33>, -NR<31>C(=NR<32>)SR<33>, -OC(=O)OR<33>, -OC(=O)NR<31>R<32>, -OC(=O)SR<31>, -SC(=O)SR<31>, -P(O)OR<31>OR<32>, ili -SC(=O)NR<31>NR<32>; svaki od R<31>, R<32>, i R<33>je nezavisno vodonik, halogen, -C1-10alkil, -C2-10alkenil, -C2-10alkinil, -C1-10heteroalkil, -C3-10aril, -C1-10hetaril, -C3-10cikloalkil, ili -C1-10heterociklil, ili R31 zajedno sa R<32>formiraju heterociklični prsten.
  2. 2. Jedinjenje patentnog zahteva 1, gde je R21izabran iz grupe koju čine -L-C1-10heteroalkil, -L-C3-10aril, -L-C1-10hetaril, -L-C3-10cikloalkil, i -L-C1-10heterociklil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata; i gde je L veza.
  3. 3. Jedinjenje patentnog zahteva 2, gde R21je -L-C1-10hetaril nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više nezavisnih R12supstituenata; i gde je L veza.
  4. 4. Jedinjenje patentnog zahteva 3, gde C1-10hetaril od R21sadrži jedan ili više atom azota.
  5. 5. Jedinjenje patentnog zahteva 4, gde je C1-10hetaril od R21izabran iz grupe koju čine pirazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, i piridazinil.
  6. 6. Jedinjenje patentnog zahteva 5, gde je C1-10hetaril od R21nesupstituisan.
  7. 7. Jedinjenje patentnog zahteva 5, gde je C1-10hetaril ili R21supstituisan sa jednim, dva ili tri nezavisna R12supstituenata.
  8. 8. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 2-5 ili 7, gde je svaki R12supstituent nezavisno izabran iz grupe koju čine -C1-10alkil, -C2-10alkenil, -C2-10alkinil, -C1-10heteroalkil, -C3-10aril, -C1-10hetaril, -C3-10cikloalkil, -C1-10heterociklil, -OH, -CF3, -OCF3, i-OR; gde svaki R<31>je nezavisno vodonik ili -C1-10alkil.
  9. 9. Jedinjenje patentnog zahteva 8, gde je svaki R12supstituent nezavisno izabran iz grupe koju čine -Me, -Et, -i-Pr, -n-Pr, -OH, -OMe, -OEt, i -OPr.
  10. 10. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1-9, gde R72je H.
  11. 11. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1-10 za primenu u inhibiranju aktivnosti proteinske kinaze.
  12. 12. Jedinjenje za primenu patentnog zahteva 11, gde je proteinska kinaze ERK.
  13. 13. Jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1-10 za primenu u tretmanu kancera, gde je kancer opciono izabran iz grupe koju čine rak dojke, rak pankreasa, rak ne-malih ćelija pluća (NSCLC), rak štitne žlezde, seminomi, melanom, rak bešike, rak jetre, rak bubrega, mijelodisplastični sindrom (MDS), akutna mijelogena leukemija (AML), i kolorektalni rak.
  14. 14. Farmaceutski sastav koji obuhvata jedinjenje bilo kog od patentnih zahteva 1-10 i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, gde je sastav opciono formulisan kao oralna doza.
  15. 15. Jedinjenje patentnog zahteva 1, gde je jedinjenje izabrano od:
    14
    ��
    1
RS20180373A 2013-10-03 2014-10-03 Ekr inhibitori i postupci primene RS57058B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361886552P 2013-10-03 2013-10-03
US201462032446P 2014-08-01 2014-08-01
EP14850964.9A EP3052096B8 (en) 2013-10-03 2014-10-03 Inhibitors of erk and methods of use
PCT/US2014/059197 WO2015051341A1 (en) 2013-10-03 2014-10-03 Inhibitors of erk and methods of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57058B1 true RS57058B1 (sr) 2018-05-31

Family

ID=52779215

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180373A RS57058B1 (sr) 2013-10-03 2014-10-03 Ekr inhibitori i postupci primene

Country Status (28)

Country Link
US (4) US9624228B2 (sr)
EP (2) EP3363800A1 (sr)
JP (2) JP6427197B2 (sr)
KR (1) KR20160081908A (sr)
CN (2) CN105636586B (sr)
AU (2) AU2014331628B2 (sr)
BR (1) BR112016006994A8 (sr)
CA (1) CA2924584A1 (sr)
CY (1) CY1120095T1 (sr)
DK (1) DK3052096T3 (sr)
EA (1) EA032196B1 (sr)
ES (1) ES2664794T3 (sr)
HK (1) HK1255851A1 (sr)
HR (1) HRP20180538T1 (sr)
HU (1) HUE036600T2 (sr)
IL (1) IL244488A0 (sr)
LT (1) LT3052096T (sr)
ME (1) ME02991B (sr)
MX (1) MX2016004163A (sr)
PH (1) PH12016500432A1 (sr)
PL (1) PL3052096T3 (sr)
PT (1) PT3052096T (sr)
RS (1) RS57058B1 (sr)
SG (1) SG11201602572YA (sr)
SI (1) SI3052096T1 (sr)
SM (1) SMT201800205T1 (sr)
WO (1) WO2015051341A1 (sr)
ZA (1) ZA201601701B (sr)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3363800A1 (en) 2013-10-03 2018-08-22 Kura Oncology, Inc. Heterocyclic inhibitors of erk and methods of use
TW201805000A (zh) * 2016-06-20 2018-02-16 庫拉腫瘤技術股份有限公司 利用erk抑制劑之鱗狀細胞癌之治療
CN110506038B (zh) 2017-03-28 2023-11-24 巴斯夫欧洲公司 杀害虫化合物
WO2018183762A1 (en) 2017-03-29 2018-10-04 United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs Methods and compositions for treating cancer
US20200247815A1 (en) * 2017-10-19 2020-08-06 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. Pyrazolyl-containing tricyclic derivative, preparation method therefor and use thereof
CN109761986B (zh) * 2017-11-10 2021-10-08 上海翰森生物医药科技有限公司 三并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN107879989B (zh) * 2017-11-29 2020-01-03 重庆市中药研究院 具有生物活性的3,4,5-取代苯并二氮卓2-酮类药物分子及其制备方法
EP3643705A1 (en) 2018-10-24 2020-04-29 Basf Se Pesticidal compounds
MX2021005171A (es) 2018-11-16 2021-10-01 California Inst Of Techn Inhibidores de cinasas reguladas por señal extracelular (erk) y usos de los mismos.
CN112020357B (zh) * 2019-04-02 2023-08-29 上海翰森生物医药科技有限公司 含吲唑基的三并环类衍生物的盐及其晶型
EP3766879A1 (en) 2019-07-19 2021-01-20 Basf Se Pesticidal pyrazole derivatives
WO2022075445A1 (ja) * 2020-10-08 2022-04-14 株式会社Adeka ポリオレフィン系樹脂組成物、それを用いた成形品、及びポリオレフィン系樹脂組成物の製造方法
EP4198023A1 (en) 2021-12-16 2023-06-21 Basf Se Pesticidally active thiosemicarbazone compounds
US20250197358A1 (en) 2022-02-17 2025-06-19 Basf Se Pesticidally active thiosemicarbazone compounds
AU2024265078A1 (en) 2023-05-04 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
WO2024240859A1 (en) 2023-05-25 2024-11-28 Basf Se Lactam pesticidal compounds
EP4467535A1 (en) 2023-05-25 2024-11-27 Basf Se Lactam pesticidal compounds
IL326136A (en) 2023-08-07 2026-03-01 Revolution Medicines Inc RMC-6291 for use in the treatment of a disease or disorder associated with the RAS protein
TW202529768A (zh) 2023-09-29 2025-08-01 大陸商德昇濟醫藥（無錫）有限公司 癌症治療的療法
US20250154171A1 (en) 2023-10-12 2025-05-15 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20250375445A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3657744A (en) 1970-05-08 1972-04-25 Univ Minnesota Method for fixing prosthetic implants in a living body
BE791816R (fr) 1971-11-24 1973-05-23 Sandoz Sa Derives de la quinazolinone, leur preparation et medicaments contenant ces
US3984556A (en) * 1973-01-19 1976-10-05 Sandoz, Inc. Alkyl-substituted-tricyclic quinazolinones for lowering blood pressure
US4042704A (en) 1976-03-18 1977-08-16 Sandoz, Inc. Benzindazoles
US4352931A (en) 1980-05-22 1982-10-05 Siegfried Aktiengesellschaft Lin-benzoaminopurinols
US4733665C2 (en) 1985-11-07 2002-01-29 Expandable Grafts Partnership Expandable intraluminal graft and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5061273A (en) 1989-06-01 1991-10-29 Yock Paul G Angioplasty apparatus facilitating rapid exchanges
US5350395A (en) 1986-04-15 1994-09-27 Yock Paul G Angioplasty apparatus facilitating rapid exchanges
US5040548A (en) 1989-06-01 1991-08-20 Yock Paul G Angioplasty mehtod
US4748982A (en) 1987-01-06 1988-06-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Reinforced balloon dilatation catheter with slitted exchange sleeve and method
DE3701277A1 (de) * 1987-01-17 1988-07-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue tricyclische benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
CA1322628C (en) 1988-10-04 1993-10-05 Richard A. Schatz Expandable intraluminal graft
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
US6344053B1 (en) 1993-12-22 2002-02-05 Medtronic Ave, Inc. Endovascular support device and method
US5674278A (en) 1989-08-24 1997-10-07 Arterial Vascular Engineering, Inc. Endovascular support device
US5292331A (en) 1989-08-24 1994-03-08 Applied Vascular Engineering, Inc. Endovascular support device
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
IL112248A0 (en) * 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
DK0821671T3 (da) 1995-04-20 2001-04-23 Pfizer Arylsulfonylhydroxamsyrederivater som MMP- og TNF-inhibitorer
DE69624081T2 (de) 1995-12-20 2003-06-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Matrix-metalloprotease Inhibitoren
EP0923585B1 (en) 1996-07-18 2002-05-08 Pfizer Inc. Phosphinate based inhibitors of matrix metalloproteases
WO1998007697A1 (en) 1996-08-23 1998-02-26 Pfizer Inc. Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
WO1998030566A1 (en) 1997-01-06 1998-07-16 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
EP0977733B1 (en) 1997-02-03 2003-09-03 Pfizer Products Inc. Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
JP2000507975A (ja) 1997-02-07 2000-06-27 ファイザー・インク Ｎ−ヒドロキシ−β−スルホニルプロピオンアミド誘導体類及びそれらのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としての使用
EA002546B1 (ru) 1997-02-11 2002-06-27 Пфайзер Инк. Производные арилсульфонилгидроксамовой кислоты
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
US6087368A (en) 1998-06-08 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase
US6562836B1 (en) * 1999-05-24 2003-05-13 Queen's University Of Kingston Methods and compounds for inhibiting amyloid deposits
EP1317450B1 (en) 2000-09-15 2006-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
JP3896309B2 (ja) * 2001-07-09 2007-03-22 ファイザー株式会社 プロテインキナーゼｃ阻害物質としてのピラゾロキノリノン誘導体
US7119111B2 (en) 2002-05-29 2006-10-10 Amgen, Inc. 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives and methods of use
AR045595A1 (es) 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
US20050203063A1 (en) * 2003-09-12 2005-09-15 Raymond Deshaies Proteasome pathway inhibitors and related methods
US7244757B2 (en) 2004-04-01 2007-07-17 Pfizer Inc Pyrazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
US7384930B2 (en) 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
MX2008010635A (es) 2006-02-16 2008-10-28 Schering Corp Derivados de pirrolidina como inhibidores de cinasa regulada por señales extracelulares.
AR068046A1 (es) 2007-06-05 2009-11-04 Schering Corp Derivados policiclicos de indazol y su uso como inhibidores de erk para el tratamiento del cancer
WO2008156739A1 (en) 2007-06-18 2008-12-24 Schering Corporation Heterocyclic compounds and use thereof as erk inhibitors
DK2217597T3 (da) 2007-10-01 2011-06-20 Comentis Inc Quinuclidin-4-ylmethyl-1h-indol-3-carboxylatderivater som alpha-7-nicotin-acetylcholin-receptor-ligander til behandling af Alzheimers sygdom
WO2009105500A1 (en) 2008-02-21 2009-08-27 Schering Corporation Compounds that are erk inhibitors
US8022227B2 (en) 2008-08-27 2011-09-20 The Ohio State University Method of synthesizing 1H-indazole compounds
EP2408448A4 (en) 2009-03-18 2012-09-19 Univ Leland Stanford Junior METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING INFECTION WITH A FLAVIVIRIDAE FAMILY VIRUS
SI2455381T1 (sl) * 2009-07-17 2014-08-29 Japan Tobacco Inc. Triazolopiridinova spojina in njeno delovanje kot zaviralec prolil-hidroksilaze in induktor produkcije eritropoietina
JP2013506669A (ja) 2009-09-30 2013-02-28 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
EP3536319A1 (en) 2010-10-29 2019-09-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012170845A2 (en) * 2011-06-08 2012-12-13 Heffernan Michele L R Metabotropic glutamate receptor 5 modulators and methods of use thereof
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
WO2014052566A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
WO2014052563A2 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
WO2014134772A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
US9745307B2 (en) 2013-04-30 2017-08-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
EP3363800A1 (en) 2013-10-03 2018-08-22 Kura Oncology, Inc. Heterocyclic inhibitors of erk and methods of use
WO2016095089A1 (en) 2014-12-15 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Erk inhibitors
WO2016095088A1 (en) 2014-12-15 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Erk inhibitors
CN107001322B (zh) 2014-12-18 2020-07-28 默沙东公司 用于药物制剂的组合物
MX2017008078A (es) 2014-12-19 2017-09-28 Merck Sharp & Dohme Composiciones de (s)-n-(3-(6-isopropoxipiridin-3-il)-1h-indazol-5- il)-1-(2-(4-(4-(1-metil-1h-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,6-dihidrop iridin-1(2h)-il)-2-oxoetil)-3-(metiltio)pirrolidin-3-carboxamida para preparaciones farmaceuticas.
TWI704151B (zh) 2014-12-22 2020-09-11 美商美國禮來大藥廠 Ｅｒｋ抑制劑

Also Published As

Publication number Publication date
ME02991B (me) 2018-10-20
JP2019031549A (ja) 2019-02-28
EP3363800A1 (en) 2018-08-22
EA201690708A1 (ru) 2016-12-30
IL244488A0 (en) 2016-04-21
EP3052096A4 (en) 2017-03-15
PL3052096T3 (pl) 2018-07-31
SG11201602572YA (en) 2016-04-28
CA2924584A1 (en) 2015-04-09
JP2016531952A (ja) 2016-10-13
CN105636586B (zh) 2018-05-29
MX2016004163A (es) 2016-09-07
ZA201601701B (en) 2019-09-25
AU2018250439A1 (en) 2018-11-15
BR112016006994A8 (pt) 2020-02-27
SMT201800205T1 (it) 2018-05-02
US20170226110A1 (en) 2017-08-10
EP3052096B1 (en) 2018-01-17
EP3052096B8 (en) 2018-03-07
US9624228B2 (en) 2017-04-18
HK1255851A1 (en) 2019-08-30
AU2014331628A1 (en) 2016-03-24
US9951078B2 (en) 2018-04-24
PH12016500432B1 (en) 2016-05-16
EP3052096A1 (en) 2016-08-10
SI3052096T1 (en) 2018-04-30
AU2014331628B2 (en) 2018-08-30
DK3052096T3 (en) 2018-03-12
PT3052096T (pt) 2018-04-04
CY1120095T1 (el) 2018-12-12
EA032196B1 (ru) 2019-04-30
KR20160081908A (ko) 2016-07-08
ES2664794T3 (es) 2018-04-23
CN108864102A (zh) 2018-11-23
BR112016006994A2 (pt) 2017-08-01
LT3052096T (lt) 2018-04-10
WO2015051341A1 (en) 2015-04-09
JP6427197B2 (ja) 2018-11-21
CN105636586A (zh) 2016-06-01
HRP20180538T1 (hr) 2018-05-04
US10301317B2 (en) 2019-05-28
HUE036600T2 (hu) 2018-07-30
US20190292194A1 (en) 2019-09-26
US20180237444A1 (en) 2018-08-23
PH12016500432A1 (en) 2016-05-16
US20160237091A1 (en) 2016-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3052096B1 (en) Inhibitors of erk and methods of use
CN102124009B (zh) 激酶抑制剂及其使用方法
JP5731978B2 (ja) 複素環キナーゼ阻害剤
KR101660050B1 (ko) 특정 화학 물질, 조성물 및 방법
US8785454B2 (en) Heterocyclic compounds and uses thereof
HK1227283B (en) Inhibitors of erk and methods of use
HK1227283A1 (en) Inhibitors of erk and methods of use
HK1160119B (en) Kinase inhibitors and methods of use