RS57061B1 - Formulacija suvog praha koja uključuje inhibitor fosfodiesteraze - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Pronalazak se odnosi na formulaciju suvog praha pogodnu za inhalatornu primenu pomoću inhalatora sa suvim prahom, koji sadrži inhibitor fosfodiesteraze-4 kao aktivni sastojak.

[0002] Pronalazak se takođe odnosi na postupak za njihovu pripremu, i njegovu upotrebu u prevenciji i/ili lečenju inflamatorne ili opstruktivne bolesti disajnih puteva kao što su astma i COPD.

POZADINA PRONALASKA

[0003] Opstrukcija disajnih puteva karakteriše brojne teške respiratorne bolesti uključujući astmu i hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD). Događaji koji dovode do opstrukcije disajnih puteva uključuju edem zidova disajnih puteva, povećanu mukoznu produkciju i inflamaciju.

[0004] Lekovi za lečenje respiratornih bolesti, kao što su astma i COPD, se trenutno primenjuju putem inhalacije. Jedna od prednosti inhalatornog puta preko sistemskog je mogućnost isporuke leka direktno na mesto delovanja, izbegavajući bilo kakve sistemske nuspojave, tako obezbeđujući brži klinički odgovor i viši terapijski odnos.

[0005] Važna klasa terapijskih agenasa koji se istražuju s obzirom na svoje anti-inflamatorne efekte za lečenje inflamatornih respiratornih bolesti je predstavljena inhibitorima enzima fosfodiesteraze (PDEa), naročito fosfodiesteraze tipa 4 (u daljem tekstu kao PDE4).

[0006] Otkrivena su razna jedinjenja koja deluju kao PDE4 inhibitori. Međutim, korisnost nekoliko PDE4 inhibitora prve-generacije kao što su rolipram i piklamilast je ograničena zbog njihovih nepoželjnih nuspojava kao što su mučnina, izlučivanje želudačne kiseline i povraćanje zbog njihovog delovanja na PDE4 u centralnom nervnom sistemu i zbog delovanje na PDE4 u parietalnim ćelijama u želucu.

[0007] Uzrok navedenih nuspojava je široko istražen.

[0008] Pronađeno je da PDE4 postoji u dva različita oblika koji predstavljaju različite konformacije, koje su označene kao mesto vezivanja roliprama sa visokim afinitetom ili HPDE4, posebno prisutno u centralnom nervnom sistemu i parietalnim ćelijama, i mesto vezivanja roliprama sa niskim afinitetom ili LPDE4 (Jacobitz, S et al Mol. Pharmacol, 1996, 50, 891-899), koji je nađen u imunim i inflamatornim ćelijama. Dok se čini da oba oblika pokazuju katalitičku aktivnost, oni se razlikuju u odnosu na njihovu osetljivost na inhibitore. Konkretno, jedinjenja sa višim afinitetom za LPDE4 izgledaju manje sklona da izazovu nuspojave kao što su mučnina, povraćanje i povećana sekrecija želuca.

[0009] Zbog toga bi bilo korisno obezbediti selektivne inhibitore oblika LPDE4, terapijski efikasne nakon primene inhalacijom.

[0010] Jedinjenja sa selektivnom aktivacijom inhibicije LPDE4 su otkrivena u WO 2009/018909.

[0011] Dodatni inhibitori PDE4 koji imaju veliku sposobnost su predmet prijave koja je na člekanju br. PCT/EP2010/000676(WO2010089107 A1), pri čemu je iznenađujuće pronađeno da prisustvo sulfonamido supstituenata na ostatku benzoata značajno poboljšava jačinu i da su (-) enantiomeri jači od odgovarajućih (+) enantiomera i racemata.

[0012] Štaviše, pronađeno je da mogu delovati na sinergistički način u kombinaciji sa dugo-dejstvujućim β2-agonistima.

[0013] Zbog toga ova jedinjenja mogu obezbediti značajnu terapijsku korist u lečenju respiratornih bolesti kao što su astma i COPD, kada se primenjuju inhalacijom.

[0014] Spomenuti lekovi mogu biti primenjivani do respiratornog trakta inhalacijom u obliku suvog praha pomoću pogodnih inhalatora poznatih kao inhalatori sa suvim prahom (DPli).

[0015] Cilj predmetnog pronalaska je da se obezbedi kompozicija suvog praha podesna za inhalaciju koja sadrži jedinjenje opšte formule (l) delujući kao PDE4 inhibitor, kao aktivni sastojak.

[0016] Optimalno spomenuta formulacija će pokazati dobru protočnost, dobru uniformnost raspodele aktivnog sastojka i odgovarajuću hemijsku i fizičku stabilnost u uređaju pre upotrebe.

[0017] Takođe će dovesti do dobre frakcije koja se može udisati, kao i dostaviti tačnu terapijski aktivnu dozu aktivnog sastojka.

REZIME PRONALASKA

[0018] Jedan aspekt predmetnog pronalaska obezbeđuje farmaceutsku formulaciju u obliku suvog praha podesnog za inhalaciju sadržavajući mikronizovane čestice jedinjenja opšte formule (l) kao aktivnog sastojka i čestice fiziološki prihvatljivog farmakološki-inertnog čvrstog nosača.

[0019] Prema drugom aspeku, predmetni pronalazak obezbeđuje inhalator sa suvim prahom sadržavajući suvi prah podesan za inhalaciju iz pronalaska.

[0020] Dalji aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na suvi prah podesan za inhalaciju iz pronalaska za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju inflamatorne ili opstruktivne bolesti disajnih puteva kao što je astma ili hronična opstruktivna bolest pluća (COPD).

[0021] Još dalji aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na metod prevencije i/ili lečenja inflamatorne ili opstruktive bolesti disajnih puteva kao što je astma ili hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), koja obuhvata primenu inhalacijom terapijski efikasne količine inhalacionog suvog praha iz pronalaska.

[0022] Konačno se predmetni pronalazak odnosi na paket koji sadrži formulaciju suvog praha podesnog za inhalaciju iz pronalaska i inhalator sa suvim prahom.

DEFINICIJE

[0023] Termini "aktivni lek", "aktivni sastojak", "aktivni" i "aktivna supstanca", "aktivno jedinjenje" i "terapijski agens" se koriste kao sinonimi.

[0024] Termin "suštinski čist" znači jedinjenje koje ima optičku čistoću višu od 90% na osnovu težine spomenutog jedinjenja, poželjno višu od 95% w/w, poželjno višu od 97% w/w, poželjnije višu od 97.5% w/w.

[0025] Pod "jedna terapijski efikasna doza" se podrazumeva količina aktivnog sastojka primenjena u jednom trenutku inhalacijom nakon aktivacije inhalatora.

[0026] Spomenuta doza može biti isporučena u jednoj ili više aktivacija, poželjno jednom aktivacijom (jednokratnom) inhalatora.

[0027] Za "aktivaciju" se podrazumeva oslobađanje aktivnog sastojka iz uređaja jednom aktivacijom (npr. mehaničkom ili udahom).

[0028] Uopšteno govoreći, veličina čestice od čestica je kvantifikovana merenjem karakterističnog ekvivalentnog sfernog prečnika, poznatog kao prečnik zapremine, laserskom difrakcijom.

[0029] Veličina čestice može takođe biti kvantifikovana merenjem masenog prečnika pomoću odgovarajućeg poznatog instrumenta, kao što je, na primer, analizator sa sitom.

[0030] Prečnik zapremine (VD) se odnosi na maseni prečnik (MD) po gustini čestica (pod pretpostavkom veličine nezavisne gustine za čestice).

[0031] U predmnetnoj prijavi, veličina čestice je izražena u smislu masenog prečnika (MD) i raspodela veličine čestice je izražena u smislu: i) srednjeg masenog prečnika (MMD), koji odgovara prečniku od 50 procenta po težini ili zapremini respektivno, čestica i ii) MD u mikronu od 10% i 90% čestica, respektivno.

[0032] Termini MMD i srednja veličina čestice su korišćeni kao sinonim.

[0033] Termin "dobra protočnost" se odnosi na formulaciju kojom se lako rukuje za vreme proizvodnog postupka i može obezbediti tačnu i pnovljivu isporuku terapijski efikasne doze.

[0034] Karakteristike protoka mogu biti procenjene merenjem tzv. "Carr’s index"; Karov indeks manji od 25 se obično koristi da bi ukazao na dobre karakteristike protoka.

[0035] Izraz "dobra homogenost" se odnosi na formulaciju pri čemu, nakon mešanja, uniformnost sadržaja aktivnog sastojka, izražena kao relativna standardna devijacija (RSD), je manja od 7.5%, poželjno jednaka ili manja od 5.0%.

[0036] Izraz "hemijski stabilan" se odnosi na formulaciju koja ispunjava zahteve ICH Smernice Q1A koja se odnosi na "Ispitivanje stabilnosti novih aktivnih supstanci (i lekova)".

[0037] Izraz "fizički stabilan u uređaju pre upotrebe" se odnosi na formulaciju pri čemu se aktivne čestice u suštini ne odvajaju i/ili odstupaju od površine čestica nosača za vreme izrade suvog praha i uređaja za isporuku pre upotrebe.

[0038] Sklonost segregaciji može biti procenjena prema Staniforth et al. J. Pharm. Pharmacol. 34,700-706, 1982 i smatra se prihvatljivom ako se raspodela aktivnog sastojka u formulaciji praha nakon testa, izražena kao relativna standardna devijacija (RSD), ne menja značajno u odnosu na onu formulaciju pre testa.

[0039] Izraz "udisajna frakcija" se odnosi na indeks procenta aktivnih čestica koje bi dospele do duboko u pluća kod pacijenta.

[0040] Respirirana frakcija, takođe nazvana frakcija finih čestica, je procenjena upotrebom pogodnih in vitro uređaja kao što je tzv. "Multistage Cascade Impactor" ili tzv. "Multi Stage Liquid Impinger (MLSI) " prema postupcima opisanim u zajedničkim farmakopejama.

[0041] Izračunato je odnosom između isporučene doze i mase finih čestica (ranije dobijena doza finih čestica).

[0042] Isporučena doza se izračunava iz kumulativnog taloženja u uređaju, dok se masa finih čestica izračunava iz taloženja u Fazi 3 (S3) na filtru (AF) odgovarajući česticama ≤ 4.7 mikrona.

[0043] Respirirana frakcija veća od 30% je indeks dobrih inhalatornih performansi.

[0044] Izraz "tačna terapijski aktivna doza aktivnog sastojka" se odnosi na formulaciju pri čemu je varijacija između srednje isporučene dnevne doze i srednje emitovane doze jednaka ili manja od 15%, poželjno manja od 10%.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0045] Kompozicije iz predmetnog pronalaska su farmaceutske formulacije u obliku suvog praha podesnog za inhalaciju obuhvatajući mikronizovane čestice jedinjenja opšte formule (l) kao (-) enantiomer,

pri čemu:

n je 0 ili 1;

R1i R2mogu biti isti ili različiti i izabrani su iz grupe koja se sastoji od:

- linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkila, opciono supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena;

-OR3pri čemu je R3pravi ili razgranati (C1-C6)alkil opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena ili

C3-C7cikloalkil grupa; i

-HNSO2R4, pri čemu je R4pravi ili razgrananti (C1-C4)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, pri čemu najmanje jedan od R1i R2je HNSO2R4;

i čestica fiziološki prihvatljivog farmakološki-inertnog čvrstog nosača.

[0046] U kontekstu pronalaska, jedinjenja opšte formule (l) su korišćena u obliku uglavnom čistog (-)- enantiomera.

[0047] Prema poželjnom izvođenju, jedinjenje opšte formule (l) je izabrano od jedinjenja C1, C2, C3, C4, C5 i C6 prikazanih ispod.

[0048] U jednom izvođenju, poželjno jedinjenje je C1. U drugom je C2. U daljim poželjnim izvođenjima, jedinjenje može biti C3, C4, C5 ili C6.

[0049] Kompozicije prema predmetnom pronalasku sadrže aktivni sastojak u količini takvoj da, u slučaju primene inhalacijom iz inhalatora, terapijski efikasna jedna doza (u nastavku jedna doza) jedinjenja opšte formule (l) je sadržana između 300 µg i 2000 µg, poželjno između 300 i 600 µg.

[0050] U drugim izvođenjima, jedna doza može biti 400 µg ili 600 µg.

[0051] Jedna doza će zavisiti od vrste i težine bolesti i uslova (težine, pola, starosne dobi) pacijenta i treba biti primenjivana jednom ili više puta dnevno, poželjno jednom ili dva puta dnevno.

[0052] U jednom izvođenju dnevna doza može biti postignuta jednom ili dvostrukom primenom.

[0053] U drugom poželjnom izvođenju dnevna doza može biti postignuta jednom primenom i isporučena u jednoj aktivaciji inhalatora.

[0054] U drugom poželjnom izvođenju dnevna doza može biti postignuta jednom primenom i isporučena u više aktivacija inhalatora, poželjno dve.

[0055] U drugom poželjnom izvođenju dnevna doza može biti postignuta dvostrukom primenom i isporučena u jednoj aktivaciji inhalatora.

[0056] U drugom poželjnom izvođenju dnevna doza može biti postignuta dvostrukom primenom i isporučena u više aktivacija inhalatora, poželjno dve.

[0057] Čestice jedinjenja opšte formule (l) u formulaciji prema predmetnom pronalasku moraju biti u fino podeljenom (mikronizovanom) obliku, tj. njihov srednji maseni prečnik treba uglavnom biti jednak ili manji od 10 mikrona, poželjno manji od 6 mikrona, poželjnije je sadržan između 1 i 6 mikrona.

[0058] U određenim izvođenjima pronalaska, veličina čestice može ispuniti sledeće zahteve:

i) ne više od 10% čestica ima maseni prečnik niži od 0.8 mikrona;

ii) ne više od 50% čestica ima maseni prečnik niži od 1.7 mikrona, poželjno obuhvata između 1.8 i 2.5 mikrona; i iii) najmanje 90% čestica ima maseni prečnik niži i od 6 mikrona.

[0059] Aktivni sastojak može biti proizveden u željenoj veličini čestica korišćenjem poznatih metoda, npr. mlevenjem, direktnim taloženjem, sušenjem-raspršivanjem, sušenjem-zamrzavanjem ili superkritičnih tečnosti.

[0060] Čestice nosača mogu biti napravljene od bilo kojeg fiziološki prihvatljivog farmakološki- inertnog materijala ili kombinacije materijala pogodnih za inhalatornu upotrebu.

[0061] Na primer, čestice nosača mogu biti sastavljene od jednog ili više materijala izabranih od šećernih alkohola; poliola, na primer sorbitola, manitola i ksilitola, i kristalnih šećera, uključujući monosaharide i disaharide; neorganskih soli kao što su natrijum hlorid i kalcijum karbonat; organskih soli kao što je natrijum laktat; i drugih organskih jedinjenja kao što su urea, polisaharidi, na primer skrob i njegovi derivati; oligosaharidi, na primer ciklodekstrini i dekstrini.

[0062] Prednosno čestice nosača su napravljene od kristalnog šećera, na primer, monosaharida kao što je glukoza ili arabinoza, ili disaharida kao što je maltoza, saharoza, dekstroza ili laktoza.

[0063] Poželjno, čestice nosača su napravljene od laktoze, poželjnije od alfa-laktoze monohidrata.

[0064] Spomenute formulacije mogu biti pripremljene prema poznatim metodama. Uopšteno, postupak obuhvata korake:

i) mikronizovanja aktivnog sastojka i nosača zajedno;

ii) podvrgavanja rezultirajuće ko-mikronizovane smeše aglomeraciji i sferonizaciji.

[0065] Alternativno, postupak obuhvata sedeće korake:

i) odvojenog mikronizovanja aktivnog sastojka i nosača;

ii) mešanja mikronizovanih komponenata; i

iii) podvrgavanja dobijene smeše aglomeraciji i sferonizaciji.

[0066] U drugom izvođenju pronalaska, formulacija sadrži grube čestice nosača zajedno sa lekom u fino podeljenom obliku, tipu formulacije poznatom u tehnici kao naručena smeša.

[0067] Spomenute grube čestice nosača imaju maseni prečnik (MD) između 150 i 400 mikrona, sa poželjnim MMD većim od 175 mikrona, i poželjnije MD može biti sadržan između 210 i 355 mikrona.

[0068] Željena veličina čestice može biti dobijena prosejavanjem prema poznatim metodama.

[0069] Grube čestice nosača imaju poželjno relativno visoko fisuriranu površinu, tj. na kojoj se nalaze pukotine i udubljenja i druge udubljene regije, koje se ovde zajednički nazivaju fisure.

[0070] "Relativno visoko fisurirane" grube čestice mogu biti definisane u smislu indeksa pukotine-fisure ili koeficijenta izbrazdanosati i kao što je opisano u WO 01/78695 i WO 01/78693 i one mogu biti karakterisane prema opisu prikazanom u njima.

[0071] Spomenute grube čestice nosača mogu takođe biti karakterisane u smislu potisnute gustoće ili ukupne intruzione zapremine merene kao što je prikazano u WO 01/78695.

[0072] Potisnuta gustoća grubih čestica nosača je povoljno manja od 0.8 g/cm<3>, poželjno između 0.8 i 0.5 g/cm<3>

[0073] Ukupna intruziona zapremina upada iznosi najmanje 0.8 cm<3>, poželjno najmanje 0.9 cm<3>.

[0074] Kada je formulacija pronalaska u obliku ranije spomenute naručene smeše, ona može prednosno sadržavati aditivni materijal sposoban da promoviše oslobađanje aktivnih čestica iz čestica nosača na aktivaciju uređaja za inhaliranje i stoga može poboljšati respiriratornu frakciju.

[0075] Aditivni materijal, koji je poželjno vezan na površinu nosača grubih čestica, je od različitih materijala od čestica nosača.

[0076] Prednosno je da je aditivni materijal aminokiselina, poželjno izabrana iz grupe koju čine leucin, izoleucin, lizin, valin, metionin i fenilalanin. Aditiv može biti so derivata aminokiseline, na primjer aspartam ili acesulfam K.

[0077] U jednom izvođenju pronalaska čestice aditiva se suštinski sastoje od leucina, poželjno L-leucina.

[0078] Alternativno, aditivni materijal može uključiti ili se sastojati od jednog ili više površinski aktivnih materijala rastvorljivih u vodi, na primer lecitina, konkretno sojinog lecitina.

[0079] Uodređenom izvođenju pronalaska, aditivni materijal može uključiti ili se sastojati od jednog ili više lubrikanta izabranog iz grupe koja se sastoji od stearinske kiseline i njenih soli kao što su magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat, natrijum stearil fumarat, stearil alkohol, saharoza monopalmitat.

[0080] Ostali mogući aditivni materijali uključuju talk, titanijum dioksid, aluminijum dioksid i silicijum dioksid.

[0081] Prednosno, aditivne čestice imaju početnu srednju veličinu čestica manju od 35 mikrona. Poželjno one imaju srednju veličinu čestica ne više od 15 mikrona, poželjnije ne više od 10 mikrona.

[0082] Optimalna količina aditivnog materijala će zavisiti od hemijskog sastava-kompozicije i drugih svojstava aditivnog materijala.

[0083] Uopšteno, količina aditiva ne sme biti veća od 10% po težini, na osnovu ukupne težine formulacije.

[0084] Međutim, smatra se da za većinu aditiva količina aditivnog materijala ne sme biti veća od 5%, poželjno ne veća od 2% ili čak ne veća od 1% po težini ili ne veća od 0.5%, na osnovu ukupne težine formulacije. Uopšteno, količina aditivnog materijala je najmanje 0.01% po težini na osnovu ukupne težine formulacije.

[0085] U jednom od poželjnih izvođenja pronalaska, aditivni materijal je magnezijum stearat.

[0086] Količina magnezijum stearata se uopšteno kreće između 0.01 i 2%, poželjno između 0.02 i 1%, poželjnije između 0.1% i 0.5%, po težini, na osnovu ukupne težine formulacije.

[0087] U nekim izvođenjima, magnezijum stearat može prekriti površinu čestica nosača na takav način da je obim molekularnog površinskog premaza najmanje 5%, poželjno više od 10%, poželjnije više od 15%, čak poželjnije jednako ili više od 25%.

[0088] Obim molekularnog površinskog premazivanja, koji pokazuje procenat ukupne površine čestica nosača obloženih magnezijum stearatom, može biti određen merenjem ugla kontakta sa vodom kao što je prikazano u WO 00/53157 ili u prijavi koja je u postupku br. EP 10158951.3.

[0089] Za vrlo visoke obime površinskog premaza, tj. veće od 60%, premaz se može postići korišćenjem postupka opisanog u prijavi koja je u postupku br. EP 10158951.3, navedene iznad.

[0090] Obim u kojem magnezijum stearat prekriva površinu čestica laktoze može takođe biti određen skeniranjem elektronskom mikroskopijom (SEM), svestranom analitičkom tehnikom dobro poznatom u tehnici.

[0091] Takva mikroskopija može biti opremljena EDX analizatorom (elektronskim disperzivnim rendgenskim analizatorom) koji može proizvesti selektivnu sliku za određene tipove atoma, na primer atome magnezijuma. Na taj način je moguće dobiti jasan skup podataka o raspodeli magnezijum stearata na površini čestica nosača.

[0092] SEM može alternativno biti kombinovana sa IR ili Raman spektroskopijom za određivanje obima premazivanja prema poznatim postupcima.

[0093] Druga analitička tehnika koja može biti korisno upotrebljena je rendgenska fotoelektronska spektroskopija (XPS), kojom je bilo moguće izračunati i obim i dubinu premazivanja magnezijum sterata oko čestica laktoze.

[0094] XPS merenja mogu biti uzeta sa komercijalno dostupnim instrumentima kao što je tzv. "Axis-Ultra instrument" iz Kratos Analytical (Manchester UK), obično pomoću monohromiranog Al Kα zračenja prema poznatim postupcima.

[0095] Formulacije iz predmetrnog pronalaska u obliku naručene smeše mogu takođe sadržavati fine čestice fiziološki prihvatljivog farmakološki-inertnog materijala sa srednjim masenim prečnikom (MMD) jednakim ili manjim od 15 mikrona, poželjno jednakim ili manjim od 10 mikrona, čak i poželjnije jednakim ili manjim od 6 mikrona.

[0096] Procenat finih čestica fiziološki prihvatljivog farmakološki-inertnog materijala je prednosno sadržan između 0.1 i 40% ukupne količine formulacije.

[0097] Poželjno, grube čestice i fine čestice se sastoje od istog fiziološki prihvatljivog farmakološki-inertnog materijala.

[0098] U poželjnom izvođenju pronalaska, naročito kada je jedna doza aktivnog sastojka jednaka do 300 µg, formulacija je u obliku tvrdih peleta-kuglica prema učenju WO 01/78693.

[0099] Navedena formulacija sadrži:

i) čestice jedinjenja opšte formule (l) u mikronizovanom obliku

ii) frakciju mikročestica sastavljenu od smeše koja se sastoji od čestica fiziološki prihvatljivog farmakološkiinertnog materijala i čestica aditivnog materijala, spomenute mikročestice imaju MMD jednak ili manji od 10 mikrona, poželjno jednak ili manji od 6 mikrona; i

iii) frakciju čestica fiziološki prihvatljivog farmakološki-inertnog materijala koji ima visoko fisuriranu površinu i maseni prečnik (MD) sadržan između 150 mikrona i 400 mikrona, poželjno između 212 i

355 mikrona.

[0100] Prednosno je da je frakcija mikročestica sastavljena od 90 do 99.5 % po težini fiziološki prihvatljivog farmakološki-inertnog materijala i 0.5 do 10 % po težini aditivnog materijala, i odnos između frakcije mikročestica i frakcije grubih čestica je sadržana između 1:99 i 40: 60% po težini, poželjno između 5:95 i 30: 70% po težini, još poželjnije između 10:90 i 20: 80% po težini.

[0101] Poželjno fiziološki prihvatljiv inertni materijal je α-laktoza monohidrat, aditivni materijal je magnezijum stearat.

[0102] U poželjnijem izvođenju, frakcija mikročestica je sastavljena od 98 do 99% po težini α-lakoze monohidrata i 1 do 2 % po težini magnezijum stearata i odnos između frakcije mikročestica i frakcije grubih čestica od α-laktoze monohidrata je 10: 90% po težini, respektivno.

[0103] Količina magnezijum stearata u konačnoj formulaciji je povoljno sadržana između 0.01 i 1.0% po težini, poželjno između 0.05 i 0.5% po težini, poželjnije između 0.1 i 0.4 % po težini na ukupnu težinu formulacije.

[0104] Formulacija u obliku naručene smeše prema pronalasku može biti pripremljena prema poznatim metodama.

[0105] Spomenute metode obuhvataju korak mešanja zajedno sa grubim česticama nosača, opciono finih čestica nosača i aditivnih čestica, i konačno dodavanje fino podeljenog farmaceutski aktivnog jedinjenja u dobijenu smešu.

[0106] Naročito poželjna formulacija prema pronalasku može biti pripremljena prema metodama prikazanim u WO 01/78693.

[0107] Među metodama opisanim ovde, formulacija je poželjno pripremljena prema postupku koji obuhvata sledeće korake:

a) pripremanja mikročestica koje se sastoje od smeše sastavljene od čestica napravljenih od fiziološki prihvatljivog farmakološki-inertnog materijala i čestica aditiva, inertnog materijala i aditiva najprepomešanih i zatim ko- mikronizovanih;

b) mešanja mikročestica iz koraka a) sa grubim česticama fiziološki prihvatljivog farmakološki-inertnog materijala tako da mikročestice prianjaju za površinu grubih čestica;

c) dodavanja mešanjem aktivnih čestica u mikronizovanom obliku na čestice iz koraka b).

[0108] Korak ko-mikronizacije može biti izveden poznatim metodama, npr. kao što je prikazano u WO 02/00197.

[0109] Prednosno spomenuti korak je izveden mlevenjem, poželjnije pomoću mlaznog mlina prema uslovima prikazanim u WO 01/78693.

[0110] U određenom izvođenju, mikročestice iz koraka a) dobijene ko-mikronizacijom mogu biti podvrgnute uslovljavajućem koraku prema uslovima opisanim u prijavi koja je u postupku br. EP 10160565.7.

[0111] Prednosno za korak a) aditiv može biti ugrađen u formirane mikročestice, ili alternativno, u slučaju lubrikanta kao što je magnezijum stearat, aditiv može prekriti površinu čestica nosača na takav način da je obim molekularnog površinskog premaza najmanje 5%, poželjno više od 10%, još poželjnije više od 15%, čak još poželjnije više od i 35%.

[0112] Obim molekularne površine premazivanja pokazuje procenat ukupne površine čestica nosača obložene magnezijum stearatom.

[0113] Prisustvo aditivnog materijala ugrađenog u mikročestice može biti detektovano prema poznatim metodama, na primer, elektronskim skenirajućim mikroskopom povezanim sa mikrokalorimetrijom.

[0114] Naprotiv, kao što je prikazano iznad, obim molekularne površine premazivanja može biti određen merenjem ugla kontakta sa vodom kao što je prikazano u WO 00/53157 ili sa drugim poznatim alatima.

[0115] Formulacije iz predmetnog pronalaska mogu dalje sadržavati druge terapijske agense korisne za prevenciju i/ili lečenje respiratorne bolesti, npr. beta2-agoniste kao što su salbutamol, salmeterol i vilanterol, kortikosteroide kao što su flutikazon propionat ili furoat, flunisolid, mometazon furoat, rofleponid i ciklesonid, antiholinergične ili antimuskarinske agens kao što su ipratropijum bromid, oksitropijum bromid, tiotropijum bromid, oksibutinin i kombinacije od njih.

[0116] Ovde opisana formulacija suvog praha može biti korišćena u svim uobičajenim inhalatorima sa suvim prahom kao što su inhalatori sa jedinčnom dozom ili sa više doza.

[0117] Na primer, formulacija pronalaska može biti napunjena u tvrde želatinske kapsule, zauzvrat napunjena u inhalator sa jedinčnom dozom, kao što je Aerolizer™. Alternativno, formulacija u obliku praha može biti napunjena u višedozni inhalator koji sadrži rezervoar praha kao što je onaj opisan u WO 2004/012801.

[0118] Primena formulacija iz predmetnog pronalaska može biti indikovana za prevenciju i/ili lečenje blagih, umerenih ili teških akutnih ili hroničnih simptoma ili za profilaktičko lečenje inflamatorne ili opstruktivne bolesti disajnih puteva kao što je astma i hronična opstruktivna bolest pluća (COPD).

[0119] Drugi respiratorni poremećaji karakterisani opstrukcijom perifernih disajnih puteva kao rezultat inflamacije i prisustva sluzi kao što su hronični opstruktivni bronhiolitis i hronični bronhitis mogu takođe imati koristi od formulacije pronalaska.

[0120] Pronalazak je bolje ilustrovan sledećim primerima.

PRIMERI

Primer 1 - Formulacija suvog praha podesna za inhalaciju koja sadrži jedinjenje C2 (formulacija 1)

[0121] Formulacija praha prema pronalasku ima kompoziciju prikazanu u Tabeli 1:

Tabela 1

[0122] Pripremljena je serija od 1 kg formulacije suvog praha kao što je opisano kao što sledi.

[0123] Kristalni (-)-3-ciklopropilmetoksi-4-metansulfonilamino-benzojeva kiselina 1-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-1-oksi-piridin-4-il)-etil estar (jedinjenje C2) je mikronizovan metodama poznatim u tehnici, da se pripremi aktivna supstanca u obliku čestica koje imaju tipičnu veličinu čestica pogodnu za inhalaciju.

[0124] Čestice α-laktoze monohidrata koje imaju srednju veličinu čestica manju od 250 mikrona i čestice magnezijum stearata koje imaju srednju veličiu čestica manju od 35 mikrona u odnosu 98:2 procenta po težini su komikronizovane mlevenjem u mlaznom mlinu pod azotom da se dobije frakcija ko-mikronizovanih čestica naznačenih kao ko-mikronizovane čestice.

[0125] Spomenute ko-mikronizovane čestice su pomešane sa fisuriranim grubim česticama α-laktoze monohidrata imajući maseni prečnik između 212 i 355 mikrona, i dobijene prosejavanjem u odnosu 90:10 procenata po težini.

[0126] Mešanje je izvedeno u Turbula mešalici tokom 4 sata.

[0127] U deo dobijene smeše, je dodato mikronizovano jedinjenje C2 i dobijena smeša je prosejana kroz mrežu od 250 µm.

[0128] Preostali deo iznad navedene smeše je dodat i mešan u Turbula mešalici tokom 90 minuta na 32 r.p.m da bi se dobila konačna formulacija.

[0129] Konačna formulacija je napunjena u tvrde želatinske kapsule i napunjena u inhalator Aerolizer™.

[0130] Izvedbe aerosola su rezultati procenjeni korišćenjem tzv. "Multi Stage Liquid Impinger (MSLI)" prema postupku opisanom u European Pharmacopoeia 2nd edition, 1995, part V.5.9.1, pages 15-17.

[0131] Rezultati u smislu isporučene doze (DD), mase finih čestica (FPM), frakcije finih čestica (FPF) i masenog srednjeg aerodinamičkog prečnika (MMAD), su prikazani u Tabeli 2.

Tabela 2

[0132] Može se smatrati da je formulacija koja sadrži C2 kao aktivni sastojak sposobna da daje porast izuzetno finih respiratornih čestica (FPF).

[0133] Na sličan način su pripremljene formulacije koje sadrže jedinjenja C1, C3, C4, C5 ili C6.

Primer 2 - Formulacija suvog praha podesna za inhalaciju koja sadrži jedinjenje C2 (formulacija 2)

[0134] Pripremljena je formulacija praha sa sličnim kompozicijom kao u Primeru 1, ali ima jedinstvenu kompoziciju, tj. kompoziciju po aktivaciji inhalatora prikazanu u Tabeli 3.

Tabela 3

[0135] Formulacija je napunjena u inhalator za suvi prah sa više doza opisano u WO 2004/012801.

[0136] Aerosolne izvedbe su određene kao što je prikazano u Primeru 1.

[0137] Rezultati su prikazani u Tabeli 4.

Tabela 4

[0138] Takođe, u ovom slučaju, FPF se pokazao izvrsnim, ukazujući da je takva vrsta formulacije sposobna da obezbedi dobre aerosolske izvedbe, bez obzira koji se inhalator koristi.

Primer 3 – Formulacije suvog praha podesne za inhalaciju koje sadrže jedinjenje C2 (formulacije 3,4,5 i 6)

[0139] Formulacije u prahu sličnog sastava kao ona iz Primera 1 ili Primera 2 su pripremljene korišćenjem različitih jačina i procenata ko-mikromikronizovanih čestica.

[0140] Kompozicije su prikazani u Tabeli 5.

[0141] Konačne formulacije su napunjene u tvrde želatinske kapsule i stavljene u inhalator Aerolizer™.

[0142] Slično tome, formulacije praha sa istim relativnim procentom sastava, ali za jediničnu dozu od 10 mg su pripremljene i napunjene u inhalator za suvi prah sa više doza opisano u WO 2004/012801.

Tabela 5

[0143] Na sličan način, pripremljene su formulacije koje sadrže jedinjenja C1, C3, C4, C5 ili C6.

Primer 4 - Formulacije suvog praha podesne za inhalaciju koje sadrže jedinjenje C2 (formulacije 7 i 8)

[0144] Dalje formulacije praha prema pronalasku su pripremljene sa kompozicijama prikazanim u Tabelama 6 i 7.

Tabela 6

Tabela 7

[0145] Na sličan način su pripremljene formulacije koje sadrže jedinjenja C1, C3, C4, C5 ili C6.

Primer 5 - Određivanje anti-inflamatorne aktivnosti jedinjenja C2

[0146] Sposobnost jednog od poželjnih jedinjenja predmetnog pronalaska je procenjena in vivo u akutnom modelu upale pluća nakon metode opisane u Eur J Pharmacol 2002 Feb 22;437(3):187-94, sa manjim modifikacijama.

[0147] Ukratko, mužjaci pacova Brown-Norway (150-200 g) su senzibilizovani intraperitonealnom injekcijom suspenzije koja sadrži ovalbumin (OVA, 1 mg/pacov) i Al(OH)3(100 mg/pacov) u 1 mL fiziološkog rastvora za 3 uzastopna dana. Dve-tri nedelje kasnije, inflamacija disajnih puteva je izazvana inhaliranim antigenom (OVA, 1% u fiziološkom rastvoru). Životinje tretirane kontrolnim nosačem su bile izložene aerosolu fiziološkog rastvora. Izazov aerosola sa OVA je rezultirao u statistički značajnom povećanju koncentracije neutrofila, eozinofila i limfocita u bronhoalveolarnoj tečnosti za ispiranje (BALF), svih znakova akutnog zapaljenja pluća u toku. Za detekciju inhibitorne sposobnosti, mikronizovano jedinjenje C2 je pomešano sa laktozom u različitim koncentracijama i primenjeno intratrahealnim putem kao jedna doza 2 sata pre antigenskog aerosola.

[0148] Izvedena je kriva doza-odgovor inhibitornog efekta ispitivanog jedinjenja na OVA-indukovanu eozinofiliju u BALF i doza ED50 jedinjenja C2 je uzeta kao mera sposobnosti u ovom biološkom testu. Vrednost doze ED 50 za jedinjenje C2 je bila 0.028 µmol/kg (0.016-0.051) telesne težine, koja bi trebala odgovarati ljudskoj dozi od 100-600 µg dnevno.

Claims (18)

1. Patentni zahtevi 1. Formulacija suvog praha podesna za inhalaciju koja sadrži mikronizovane čestice jedinjenja opšte formule (l) kao (-) enantiomer,

   pri čemu: n je 0 ili 1; R1i R2mogu biti iste ili različite, i izabrane su iz grupe obuhvatajući: -pravi ili razgranati C1-C6alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; -OR3pri čemu R3je pravi ili razgranati C1-C6alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena ili C3-C7cikloalkil grupama; i -HNSO2R4pri čemu je R4pravi ili razgranati C1-C4alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, pri čemu najmanje jedan od R1i R2je HNSO2R4; i grube čestice nosača napravljene od fiziološki prihvatljivog farmakološki-inertnog materijala imajući maseni prečnik od 150 do 400 mikrona; pri čemu je spomenuto jedinjenje primenjeno u terapijski efikasnoj jednoj dozi koja sadrži između 300 µg i 2000 µg.
2. 2. Prah podesan za inhalaciju prema patentnom zahtevu 1, pri čemu jedna doza sadrži između 300 µg i 600 µg.
3. 3. Prah podesan za inhalaciju prema patentnom zahtevu 2, pri čemu je jedna doza izmedju 400 µg ili 600 µg.
4. 4. Prah podesan za inhalaciju prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu jedinjenje formule (l) jeste (-)-3-Ciklopropilmetoksi-4-metansulfonilamino-benzojeva kiselina 1-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-1-oksi-piridin-4-il)-etil estar (C2).
5. 5. Prah podesan za inhalaciju prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 4, pri čemu je fiziološki prihvatljiv farmakološki-inertni materijal kristalni šećer izabran iz grupe obuhvatajući glukozu, arabinozu, maltozu, saharozu, dekstrozu i laktozu ili polialkohol izabran iz grupe obuhvatajući manitol, maltitol, laktitol i sorbitol.
6. 6. Prah podesan za inhalaciju prema patentnom zahtevu 5, pri čemu je šećer laktoza.
7. 7. Prah podesan za inhalaciju prema patentnom zahtevu 6, pri čemu je šećer α-laktoza monohidrat.
8. 8. Prah podesan za inhalaciju prema prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 7, pri čemu grube čestice nosača imaju maseni prečnik u opsegu između 212 i 355 mikrona.
9. 9. Prah podesan za inhalaciju prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, dalje sadržavajući jedan ili više aditivnih materijala izabranih iz grupe obuhvatajući aminokiseline, površinski aktivne agense rastvorljive u vodi, lubrikante i glidante.
10. 10. Prah podesan za inhalaciju prema patentnom zahtevu 9, pri čemu je aditivni materijal lubrikant.
11. 11. Prah podesan za inhalaciju prema patentnom zahtevu 10, pri čemu je aditivni materijal magnezijum stearat.
12. 12. Prah podesan za inhalaciju prema patentnom zahtevu 11, pri čemu je magnezijum stearat prisutan u količini opsega od 0.01 i 2% po težini na osnovu ukupne težine formulacije.
13. 13. Prah podesan za inhalaciju prema patentnom zahtevu 12, pri čemu je količina magnezijum stearata sadržana između 0.02 i 1% w/w.
14. 14. Prah podesan za inhalaciju prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, dalje sadržavajući fino razdeljene čestice fiziološki prihvatljivog farmakološki-inertnog materijala sa MMD jednakim ili manjim od 15 mikrona.
15. 15. Inhalator za suvi prah, sadržavajući formulaciju suvog praha podesnog za inhalaciju, prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 14.
16. 16. Formulacija suvog praha podesna za inhalaciju prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 14, za upotrebu za prevenciju i/ili lečenje respiratorne bolesti.
17. 17. Formulacija suvog praha podesna za inhalaciju prema patentnom zahtevu 16, pri čemu je bolest astma i hronična opstruktivna bolest pluća (COPD).
18. 18. Pakovanje, sadržavajući formulaciju suvog praha podesnu za inhalaciju prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 14 i inhalator za suvi prah. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5