RS66876B1

RS66876B1 - Formulacija suvog praha koja sadrži inhibitor fosfodiesteraze

Info

Publication number: RS66876B1
Application number: RS20250479A
Authority: RS
Inventors: Daniela Cocconi; Francesca Schiaretti; Roberto Bilzi
Original assignee: Chiesi Farm Spa
Priority date: 2010-08-03
Filing date: 2011-07-27
Publication date: 2025-07-31
Also published as: KR101805958B1; NZ606548A; CN103052379A; EA024922B1; CA2807256C; AU2011287711A1; UA112296C2; CN106890165A; PT3246016T; WO2012016889A3; AR082443A1; LT2600830T; PL2600830T3; IL224517B; RS57061B1; PL3246016T3; EA201690541A1; US9132121B2; SI3246016T1; HUE037620T2

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Pronalazak se odnosi na formulaciju suvog praha pogodnu za inhalatornu primenu pomoću inhalatora suvog praha, koji sadrži inhibitor fosfodiesteraze-4 kao aktivni sastojak.

[0002] Pronalazak se takođe odnosi na njegovu upotrebu u prevenciji i/ili lečenju upalnih ili opstruktivnih bolesti disajnih puteva kao što su astma i COPD.

POZADINA PRONALASKA

[0003] Opstrukcija disajnih puteva karakteriše niz teških respiratornih bolesti uključujući astmu i hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD). Događaji koji dovode do opstrukcije disajnih puteva uključuju edem zidova disajnih puteva, povećanu proizvodnju sluzi i zapaljenje.

[0004] Lekovi za lečenje respiratornih bolesti kao što su astma i HOBP se trenutno primenjuju inhalacijom. Jedna od prednosti inhalatornog puta u odnosu na sistemski je mogućnost isporuke leka direktno na mesto delovanja, izbegavajući bilo kakve sistemske neželjene efekte, čime se obezbeđuje brži klinički odgovor i veći terapijski odnos.

[0005] Važnu klasu terapeutskih sredstava koja se istražuju s obzirom na svoje antiinflamatorne efekte za lečenje inflamatornih respiratornih bolesti predstavljaju inhibitori enzima fosfodiesteraze (PDE), posebno fosfodiesteraze tipa 4 (u daljem tekstu PDE4).

[0006] Otkrivena su različita jedinjenja koja deluju kao inhibitori PDE4. Međutim, korisnost nekoliko inhibitora PDE4 prve generacije kao što su rolipram i piklamilast je ograničena zbog njihovih neželjenih nuspojava kao što su mučnina, lučenje želudačne kiseline i povraćanje zbog njihovog dejstva na PDE4 u centralnom nervnom sistemu i zbog dejstva na PDE4 u parijetalnim ćelijama u crevima.

[0007] Uzrok navedenih neželjenih efekata je široko istražen.

[0008] Utvrđeno je da PDE4 postoji u dva različita oblika koji predstavljaju različite konformacije, koji su označeni kao mesto vezivanja roliprama visokog afiteta ili HPDE4, posebno prisutno u centralnom nervnom sistemu i u parijetalnim ćelijama, i mesto vezivanja roliprama sa niskim afitetom ili LPDE4 (Jacobitz,Set al Mol.Pharmacol,891,89,89,89,95), koji se nalazi u imunim i zapaljenskim ćelijama. Iako izgleda da oba oblika pokazuju katalitičku aktivnost, razlikuju se u pogledu njihove osetljivosti na inhibitore. Posebno, jedinjenja sa većim afinitetom za LPDE4 izgledaju manje sklona da izazovu neželjene efekte kao što su mučnina, povraćanje i povećano lučenje želuca.

[0009] Stoga bi bilo korisno obezbediti selektivne inhibitore oblika LPDE4, terapeutski delotvorne nakon primene inhalacijom.

[0010] WO 2009/018909 otkriva derivate 1-fenil-2-piridinil alkil alkohola, postupke za dobijanje takvih jedinjenja, kompozicije koje ih sadrže i njihovu terapeutsku upotrebu.

[0011] Dodatni inhibitori PDE4 koji imaju visoku potenciju su predmet nerešene prijave n.PCT/EP2010/000676, gde je iznenađujuće otkriveno da prisustvo sulfonamido supstituenata na benzoatnom ostatku značajno poboljšava potenciju i da su (-) enantiomeri jači od odgovarajućih (+) enantiomera i racemata.

[0012] Štaviše, nađeno je da oni mogu delovati na sinergistički način u kombinaciji sa dugodelujućim b2-agonistima.

[0013] Zbog toga ova jedinjenja mogu pružiti značajnu terapeutsku korist u lečenju respiratornih bolesti kao što su astma i COPD, kada se daju inhalacijom.

[0014] Navedeni lekovi se mogu davati u respiratorni trakt inhalacijom u obliku suvog praha pomoću odgovarajućih inhalatora poznatih kao inhalatori suvog praha (DPI).

[0015] Cilj ovog pronalaska je da obezbedi kompoziciju suvog praha za inhalaciju koja sadrži jedinjenje opšte formule (I) koje deluje kao inhibitor PDE4, kao aktivni sastojak.

[0016] Optimalno navedena formulacija treba da pokaže dobru propusnost, dobru uniformnost distribucije aktivnog sastojka i adekvatnu hemijsku i fizičku stabilnost u uređaju pre upotrebe.

[0017] Takođe će dati dobru frakciju koja se može udahnuti, kao i isporučiti tačnu terapeutski aktivnu dozu aktivnog sastojka.

SAŽETAK PRONALASKA

[0018] Jedan aspekt ovog pronalaska obezbeđuje farmaceutsku formulaciju u obliku suvog praha za inhalaciju koji sadrži mikronizovane čestice jedinjenja opšte formule (I) kao (-) enantiomera kao aktivnog sastojka, i čestice fiziološki prihvatljivog farmakološki inertnog čvrstog nosača; pri čemu je srednji prečnik mase čestica jedinjenja formule (I) manji od 10 mikrona, mereno laserskom difrakcijom.

[0019] Prema drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje inhalator suvog praha koji se sastoji od suvog praha za inhalaciju prema pronalasku.

[0020] Dalji aspekt sadašnjeg pronalaska se odnosi na inhalacioni suvi prah prema pronalasku za upotrebu za prevenciju i/ili lečenje upalnih ili opstruktivnih bolesti disajnih puteva kao što je astma ili hronična opstruktivna plućna bolest (COPD).

[0021] Konačno, ovaj pronalazak je usmeren na pakovanje koje sadrži formulaciju suvog praha za inhalaciju prema pronalasku i inhalator suvog praha.

DEFINICIJE

[0022] Termini "aktivni lek", "aktivni sastojak", "aktivna" i "aktivna supstanca", "aktivno jedinjenje" i "terapeutsko sredstvo" koriste se kao sinonimi.

[0023] Izraz "suštinski čisto" označava jedinjenje koje ima optičku čistoću veću od 90% na osnovu težine pomenutog jedinjenja, poželjno veće od 95% w/w, poželjno veće od 97% w/w, poželjnije veće od 97,5% w/w.

[0024] Pod "jednom terapeutski efikasnom dozom" podrazumeva se količina aktivnog sastojka primenjena u jednom trenutku inhalacijom nakon aktiviranja inhalatora.

[0025] Navedena doza može biti isporučena jednom ili više aktivacija, pri čemu se prednost daje jednoj aktivaciji (dozi) inhalatora.

[0026] Za "aktivaciju" se podrazumeva oslobađanje aktivnog sastojka iz uređaja jednom aktivacijom (npr. mehaničkom ili udisajem).

[0027] Uopšteno govoreći, veličina čestica čestica se kvantifikuje merenjem karakterističnog ekvivalentnog prečnika sfere, poznatog kao zapreminski prečnik, laserskom difrakcijom.

[0028] Veličina čestica se takođe može kvantifikovati merenjem prečnika mase pomoću odgovarajućeg poznatog instrumenta kao što je, na primer, analizator sita.

[0029] Zapreminski prečnik (VD) je povezan sa prečnikom mase (MD) gustinom čestica (pod pretpostavkom da je za čestice nezavisna gustina).

[0030] U ovoj patentnoj prijavi, veličina čestica je izražena u smislu prečnika mase (MD), a distribucija veličine čestica je izražena u terminima: i) srednjeg prečnika mase (MMD) koji odgovara prečniku čestica od 50% po masi ili zapremini, i ii) MD u mikronima od 10% odnosno 90% čestica.

[0031] Termini MMD i srednja veličina čestica se koriste kao sinonimi.

[0032] Termin "dobra protočnost" odnosi se na formulaciju kojom se lako rukuje tokom procesa proizvodnje i koja je u stanju da obezbedi tačno i ponovljivo isporuku terapeutski efikasne doze.

[0033] Karakteristike protoka se mogu proceniti merenjem Carrovog indeksa; Carrov indeks manji od 25 se obično uzima da ukazuje na dobre karakteristike protoka.

[0034] Izraz "dobra homogenost" se odnosi na formulaciju u kojoj je, nakon mešanja, ujednačenost sadržaja aktivnog sastojka, izražena kao relativna standardna devijacija (RSD), manja od 7,5%, poželjno jednaka ili manja od 5,0%.

[0035] Izraz "hemijski stabilan" odnosi se na formulaciju koja ispunjava zahteve ICH Smernice K1A koja se odnosi na "Testiranje stabilnosti novih aktivnih supstanci (i medicinskih proizvoda)".

[0036] Izraz "fizički stabilan u uređaju pre upotrebe" odnosi se na formulaciju u kojoj se aktivne čestice u suštini ne odvajaju i/ili odvajaju od površine čestica nosača tokom proizvodnje suvog praha i u uređaju za isporuku pre upotrebe.

[0037] Sklonost ka segregaciji može se proceniti prema Staniforth et al. J. Pharm. Pharmacol. 34,700-706, 1982 i smatra se prihvatljivim ako se distribucija aktivnog sastojka u formulaciji praha nakon testa, izražena kao relativna standardna devijacija (RSD), ne promeni značajno u odnosu na onu u formulaciji pre testa.

[0038] Izraz "respirabilna frakcija" odnosi se na indeks procenta aktivnih čestica koje bi dospele u duboka pluća pacijenta.

[0039] Respirabilna frakcija, takođe nazvana frakcija finih čestica, procenjuje se korišćenjem odgovarajućeg in vitro aparata kao što je Multistage Cascade Impactor ili Multi Stage Liquid Impinger (MLSI) u skladu sa procedurama navedenim u uobičajenim farmakopejama.

[0040] Izračunava se odnosom između isporučene doze i mase finih čestica (ranije doza finih čestica).

[0041] Isporučena doza se izračunava iz kumulativnog taloženja u aparatu, dok se masa finih čestica izračunava iz taloženja na stepenu 3 (S3) do flter (AF) koji odgovara česticama ≤ 4,7 mikrona.

[0042] Respirabilna frakcija veća od 30% je indeks dobrih inhalacionih performansi.

[0043] Izraz "tačna terapeutski aktivna doza aktivnog sastojka" odnosi se na formulaciju u kojoj je varijacija između srednje isporučene dnevne doze i srednje emitovane doze jednaka ili manja od 15%, poželjno manja od 10%.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0044] Kompozicije pronalaska su farmaceutske formulacije u obliku suvog praha za inhalaciju koji sadrži mikronizovane čestice jedinjenja opšte formule (I) kao (-) enantiomera,

pri čemu je:

n 0 ili 1;

R₁ i R ₂ mogu biti isti ili različiti, i biraju se iz grupe koja obuhvata:

- linearni ili razgranati ( alkil, opciono supstituisan jednim ili više atoma halogena;

- OR₃ , pri čemu je R ₃ linearni ili razgranati ( alkil, opciono supstituisan jednim ili više atoma halogena ili C₃ –C ₇ cikloalkil grupama; I

- HNSO₂ R ₄ , pri čemu je R ₄ linearni ili razgranati alkil, opciono supstituisan jednim ili više atoma halogena,

pri čemu je bar jedan od R₁ i R ₂ HNSO ₂ R ₄ ;

i čestice fiziološki prihvatljivog, farmakološki inertnog čvrstog nosača;

pri čemu je srednji maseni prečnik čestica jedinjenja formule (I) manji od 10 mikrometara, meren laserskom difrakcijom.

[0045] U kontekstu pronalaska, jedinjenja opšte formule (I) se koriste u obliku suštinski čistog (-)-enantiomera.

[0046] U skladu sa poželjnim izvođenjem, jedinjenje opšte formule (I) je odabrano od jedinjenja C1, C2, C3, C4, C5i C6navedenih u nastavku.

[0047] U jednom izvođenju, poželjno jedinjenje je C1. U drugom je C2. U daljim poželjnim izvođenjima, jedinjenje može biti C3, C4, C5ili C6.

[0048] Kompozicije prema pronalasku sadrže aktivni sastojak u količini takvoj da je, u slučaju primene inhalacijom iz inhalatora, terapeutski efikasna pojedinačna doza (u daljem tekstu pojedinačna doza) jedinjenja opšte formule (I) poželjno između 10 µg i 2000 µg, poželjnije između 20 µg i 1000 µg, poželjno između 50 µg i 800 µg, poželjnije između 80 i 700 µg i još poželjnije između 100 i 600 µg.

[0049] Prema jednom povoljnijem izvođenju, pojedinačna doza može biti između 100 i 300 µg, dok prema drugom poželjnom izvođenju, pojedinačna doza može biti između 200 i 800 µg, poželjnije između 300 i 600 µg.

[0050] U drugim izvođenjima, pojedinačna doza može biti 100 µg, 200 µg, 400 µg ili 600 µg.

[0051] Pojedinačna doza će zavisiti od vrste i težine bolesti i stanja (težina, pol, starost) pacijenta i primenjivaće se jednom ili više puta dnevno, poželjno jednom ili dva puta dnevno.

[0052] Dnevna doza u kojoj farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje opšte formule (I) treba da bude između 100 µg i 1600 µg, poželjno između 200 µg i 800 µg, a još poželjnije između 200 µg i 600 µg.

[0053] U jednom izvođenju, dnevna doza se može postići jednokratnom ili dvostrukom primenom.

[0054] U drugom poželjnom izvođenju, dnevna doza se može postići jednokratnom primenom i isporučiti jednim aktiviranjem inhalatora.

[0055] U drugom poželjnom izvođenju, dnevna doza se može postići jednim davanjem i isporučiti u više aktivacija inhalatora, poželjno dva.

[0056] U drugom poželjnom izvođenju, dnevna doza se može postići dvostrukim davanjem i isporučiti jednom aktivacijom inhalatora.

[0057] U drugom poželjnom izvođenju, dnevna doza se može postići dvostrukim davanjem i isporučiti u više aktivacija inhalatora, poželjno dva.

[0058] Čestice jedinjenja opšte formule (I) u formulaciji prema pronalasku moraju biti u fino razdvojenom/ usitnjenom (mikronizovanom) obliku, tj. njihov srednji maseni prečnik je manji od 10 mikrona, poželjno manji od 6 mikrona, a još poželjnije između 1 i 6 mikrona.

[0059] U određenim izvođenjima pronalaska, veličina čestica može ispunjavati sledeće zahteve:

i) ne više od 10% čestica ima maseni prečnik manji od 0,8 mikrona;

ii) ne više od 50% čestica ima maseni prečnik manji od 1,7 mikrona, poželjno između 1,8 i 2,5 mikrona; i iii) najmanje 90% čestica ima maseni prečnik manji od 6 mikrona.

[0060] Aktivni sastojak može biti proizveden u željenoj veličini čestica korišćenjem poznatih metoda, npr. mlevenjem, direktnim taloženjem, sušenjem raspršivanjem, liofilizacijom ili superkritičnim fluidima.

[0061] Čestice nosača mogu biti napravljene od bilo kog fiziološki prihvatljivog farmakološki inertnog materijala ili kombinacije materijala pogodnih za inhalacionu upotrebu.

[0062] Na primer, čestice nosača mogu biti sastavljene od jednog ili više materijala izabranih iz šećernih alkohola; poliola, na primer sorbitola, manitola i ksilitola, i kristalnih šećera, uključujući monosaharide i disaharide; neorganskih soli kao što su natrijum hlorid i kalcijum karbonat; organskih soli kao što je natrijum laktat; i drugih organskih jedinjenja kao što su urea, polisaharidi, na primer skrob i njegovi derivati; oligosaharidi, na primer ciklodekstrini i dekstrini.

[0063] Poželjno je da su čestice nosača napravljene od kristalnog šećera, na primer, monosaharida kao što su glukoza ili arabinoza, ili disaharida kao što su maltoza, saharoza, dekstroza ili laktoza.

[0064] Poželjno je da su čestice nosača napravljene od laktoze, još poželjnije od alfa-laktoze monohidrata.

[0065] Jedan aspekt pronalaska je da formulacija praha može biti u obliku aglomeriranih sferonizovanih čestica, poznatih i kao meki peleti, gde su čestice jedinjenja opšte formule (I) i čestice nosača obe u fino razdvojenom/usitnjenom obliku, tj. njihov srednji maseni prečnik je generalno manji od 10 mikrona, poželjno od 1 do 6 mikrona.

[0066] Navedene formulacije mogu se pripremiti prema poznatim metodama.

[0067] Generalno, postupak obuhvata sledeće korake:

i) mikronizacije aktivnog sastojka i nosača;

ii) izlaganje dobijene komikronizovane smeše aglomeraciji i sferonizaciji.

[0068] Alternativno, postupak obuhvata sledeće korake:

i) odvojeno mikronizovanje aktivnog sastojka i nosača;

ii) mešanje mikronizovanih komponenti; i

iii) izlaganje dobijene smeše aglomeraciji i sferonizaciji.

[0069] U drugom izvođenju pronalaska, formulacija sadrži krupne čestice nosača zajedno sa lekom u fino razdvojenom/usitnjenom obliku, tip formulacije poznat u struci kao uređena smeša.

[0070] Poželjno je da pomenute krupne čestice nosača imaju maseni prečnik (MD) od najmanje 50 mikrona, poželjnije veći od 80 mikrona. Poželjno je da MD bude između 90 mikrona i 500 mikrona.

[0071] U određenim izvođenjima pronalaska, MD može biti između 90 i 150 mikrona.

[0072] U drugim izvođenjima, MD može biti između 150 i 400 mikrona, sa MMD poželjno većim od 175 mikrona, a još poželjnije je da MD bude između 210 i 355 mikrona.

[0073] Željena veličina čestica može se dobiti prosejavanjem prema poznatim metodama.

[0074] Kada je njihova MDi veličina između 150 i 400 mikrona, krupne čestice nosača poželjno imaju relativno jako ispucalu površinu, odnosno, na kojoj se nalaze pukotine, doline i druga udubljenja, koja se ovde zajednički nazivaju pukotinama.

[0075] „Relativno visoko napukle“ krupne čestice mogu se definisati u smislu indeksa puktoine ili koeficijenta hrapavosti kao što je opisano u WO01/78695 i WO01/78693, i mogu se okarakterisati prema opisu navedenom u njima.

[0076] Navedene krupne čestice nosača mogu se takođe okarakterisati u smislu gustine nakon zgnječenja ili ukupne zapremine prodiranja merene kao što je objavljeno u WO 01/78695.

[0077] Gustina nakon zgnječenja krupnih čestica nosača je poželjno manja od 0,8 g/cm<3>, poželjno između 0,8 i 0,5 g/cm<3>.

[0078] Ukupna zapremina udisanja je najmanje 0,8 cm<3>, poželjno najmanje 0,9 cm<3>.

[0079] Kada je formulacija pronalaska u obliku gore pomenute uređene smeše, ona može poželjno da sadrži aditivni materijal koji je sposoban da podstakne oslobađanje aktivnih čestica iz čestica nosača pri aktiviranju inhalatornog uređaja, i stoga je sposoban da poboljša respirabilnu frakciju.

[0080] Aditivni materijal, koji je poželjno vezan za površinu krupnih čestica nosača, je od različitog materijala od čestica nosača.

[0081] Poželjno je da aditivni materijal bude aminokiselina, poželjno izabrana iz grupe koja se sastoji od leucina, izoleucina, lizina, valina, metionina i fenilalanina. Aditiv može biti so derivata aminokiseline, na primer aspartama ili acesulfama K.

[0082] U jednom izvođenju pronalaska, čestice aditiva se uglavnom sastoje od leucina, poželjno L-leucina.

[0083] Alternativno, aditivni materijal može da sadrži ili se sastoji od jednog ili više površinski aktivnih materijala rastvorljivih u vodi, na primer lecitina, posebno sojinog lecitina.

[0084] U posebnom izvođenju pronalaska, aditivni materijal može da sadrži ili se sastoji od jednog ili više maziva izabranih iz grupe koja se sastoji od stearinske kiseline i njenih soli, kao što su magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat, natrijum stearil fumarat, stearil alkohol, saharoza monopalmitat.

[0085] Drugi mogući aditivni materijali uključuju talk, titanijum dioksid, aluminijum dioksid i silicijum dioksid.

[0086] Poželjno je da čestice aditiva imaju početnu srednju veličinu čestica manju od 35 mikrona. Poželjno je da imaju srednju veličinu čestica ne veću od 15 mikrona, a još poželjnije ne veću od 10 mikrona.

[0087] Optimalna količina aditiva zavisiće od hemijskog sastava i drugih svojstava aditiva.

[0088] Generalno, količina aditiva ne sme biti veća od 10% po težini, na osnovu ukupne težine formulacije.

[0089] Međutim, smatra se da za većinu aditiva količina aditiva ne bi trebalo da bude veća od 5%, poželjno ne veća od 2% ili čak ne veća od 1% po težini ili ne veća od 0,5% na osnovu ukupne težine formulacije. Generalno, količina aditiva je najmanje 0,01% po težini na osnovu ukupne težine formulacije.

[0090] U jednom od poželjnih izvođenja pronalaska, aditivni materijal je magnezijum stearat.

[0091] Količina magnezijum stearata je generalno između 0,01 i 2%, poželjno između 0,02 i 1%, još poželjnije između 0,1% i 0,5% težinski na osnovu ukupne težine formulacije.

[0092] U nekim izvođenjima, magnezijum stearat može prekriti površinu čestica nosača na takav način da je stepen molekularnog površinskog premaza najmanje 5%, poželjno više od 10%, još poželjnije više od 15%, još poželjnije jednak ili veći od 25%.

[0093] Stepen molekularnog površinskog premaza, koji ukazuje na procenat ukupne površine čestica nosača obloženih magnezijum stearatom, može se odrediti merenjem kontaktnog ugla vode kao što je objavljeno u WO 00/53157 ili u istovremenoj prijavi br. EP 10158951.3.

[0094] Za veoma visok stepen površinskog premaza, tj. veći od 60%, premaz se može postići korišćenjem postupka opisanog u gore navedenoj prijavi br. EP 10158951.3.

[0095] Stepen u kojem magnezijum stearat prekriva površinu čestica laktoze može se takođe odrediti skenirajućom elektronskom mikroskopijom (SEM), svestranom analitičkom tehnikom dobro poznatom u struci.

[0096] Takva mikroskopija može biti opremljena EDX analizatorom (elektronsko-disperzivni X-zračni analizator), koji može da proizvede sliku selektivnu za određene tipove atoma, na primer atome magnezijuma. Na ovaj način je moguće dobiti jasan skup podataka o distribuciji magnezijum stearata na površini čestica nosača.

[0097] SEM se alternativno može kombinovati sa IR ili Ramanovom spektroskopijom za određivanje stepena prevlake, prema poznatim postupcima.

[0098] Još jedna analitička tehnika koja se može povoljno koristiti je rendgenska fotoelektronska spektroskopija (XPS), pomoću koje je moguće izračunati i obim premaza i dubinu filma magnezijum stearata oko čestica laktoze.

[0099] XPS merenja mogu se obaviti komercijalno dostupnim instrumentima kao što je Axis-Ultra instrument kompanije Kratos Analytical (Mančester, Velika Britanija), obično koristeći monohromatsko Al Kα zračenje prema poznatim procedurama.

[0100] Formulacije pronalaska u obliku uređene smeše mogu takođe da sadrže fine čestice fiziološki prihvatljivog farmakološki inertnog materijala sa srednjim masenim prečnikom (MMD) jednakim ili manjim od 15 mikrona, poželjno jednakim ili manjim od 10 mikrona, još poželjnije jednakim ili manjim od 6 mikrona.

[0101] Procenat finih čestica fiziološki prihvatljivog farmakološki inertnog materijala je poželjno između 0,1 i 40% ukupne količine formulacije.

[0102] Poželjno je da krupne čestice i fine čestice budu sastavljene od istog fiziološki prihvatljivog farmakološki inertnog materijala.

[0103] U preferiranom obliku izuma, posebno kada je pojedinačna doza aktivnog sastojka jednaka ili manja od 300 µg, poželjno jednaka ili manja od 200 µg, formulacija je u obliku tvrdih peleta prema učenju iz WO 01/78693.

[0104] Navedena formulacija sadrži:

i) čestice jedinjenja opšte formule (I) u mikronizovanom obliku

ii) frakciju mikročestica sastavljenu od smeše sastavljene od čestica fiziološki prihvatljivog farmakološki inertnog materijala i čestica aditivnog materijala, pri čemu navedene mikročestice imaju MMD jednak ili manji od 10 mikrona, poželjno jednak ili manji od 6 mikrona; i

iii) frakciju čestica fiziološki prihvatljivog farmakološki inertnog materijala sa visoko izbrazdanom površinom i masenim prečnikom (MD) između 150 mikrona i 400 mikrona, poželjno između 212 i 355 mikrona.

[0105] Poželjno je da frakcija mikročestica bude sastavljena od 90 do 99,5% težine fiziološki prihvatljivog farmakološki inertnog materijala i 0,5 do 10% težine aditiva, a odnos između frakcije mikročestica i frakcije krupnih čestica je između 1:99 i 40:60% težine, poželjno između 5:95 i 30:70% težine, još poželjnije između 10:90 i 20:80% težine.

[0106] Poželjno je da fiziološki prihvatljiv inertni materijal bude α-laktoza monohidrat, a dodatni materijal je magnezijum stearat.

[0107] U poželjnijem obliku izvođenja, frakcija mikročestica se sastoji od 98 do 99% težinskih od a-laktoza monohidrata i 1 do 2% težinskih od magnezijum stearata, a odnos između frakcije mikročestica i frakcije krupnih čestica napravljenih od α-laktoza monohidrata je 10:90% težinski, respektivno.

[0108] Količina magnezijum stearata u konačnoj formulaciji je poželjno između 0,01 i 1,0% težinski, poželjno između 0,05 i 0,5% težinski, još poželjnije između 0,1 i 0,4% težinski u odnosu na ukupnu težinu formulacije.

[0109] Formulacija u obliku uređene smeše prema pronalasku može se pripremiti prema poznatim metodama.

[0110] Navedeni postupci obuhvataju korak mešanja krupnih čestica nosača, opcionih finih čestica nosača i aditivnih čestica, i konačno dodavanje fino usitnjenog farmaceutski aktivnog jedinjenja u rezultujuću smešu.

[0111] Posebno poželjna formulacija prema pronalasku može se pripremiti prema postupcima objavljenim u WO 01/78693.

[0112] Među opisanim metodama, formulacija se poželjno priprema prema postupku koji obuhvata sledeće korake:

a) priprema mikročestica sastavljenih od smeše koju čine čestice napravljenih od fiziološki prihvatljivog farmakološki inertnog materijala i čestice aditiva, pri čemu se inertni materijal i aditiv prvo mešaju zajedno, a zatim zajedno mikronizuju;

b) mešanje mikročestica iz koraka a) sa krupnim česticama fiziološki prihvatljivog farmakološki inertnog materijala tako da se mikročestice prilepe za površinu krupnih čestica;

c) dodavanje mešanjem aktivnih čestica u mikronizovanom obliku česticama iz koraka b)

[0113] Korak ko-mikronizacije može se sprovesti poznatim metodama, npr. kao što je objavljeno u WO 02/00197.

[0114] Poželjno je da se navedeni korak izvodi mlevenjem, p a još poželjnije upotrebom mlina sa mlaznim tokom, u skladu sa uslovima navedenim u WO 01/78693.

[0115] U jednom aspektu ovog pronalaska, mikročestice iz koraka a) dobijene ko-mikronizacijom mogu biti podvrgnute koraku kondicioniranja prema uslovima objavljenim u istovremenoj prijavi br. EP 10160565.7.

[0116] Poželjno je da tokom koraka a) aditiv bude ugrađen u formirane mikročestice, ili alternativno, u slučaju maziva kao što je magnezijum stearat, aditiv može prekriti površinu čestica nosača na takav način da je stepen molekularnog površinskog premaza najmanje 5%, poželjno više od 10%, još poželjnije više od 15%, čak i poželjnije više od 35%.

[0117] Stepen molekularnog površinskog premaza označava procenat ukupne površine čestica nosača obloženih magnezijum stearatom.

[0118] Prisustvo aditivnog materijala ugrađenog u mikročestice može se detektovati prema poznatim metodama, na primer, elektronskim skenirajućim mikroskopom povezanim sa mikrokalorimetrijom.

[0119] Nasuprot tome kako je gore navedeno, stepen molekularnog površinskog premaza može se odrediti merenjem kontaktnog ugla vode kao što je navedeno u WO 00/53157 ili drugim poznatim alatima.

[0120] Formulacije pronalaska mogu dalje da sadrže druge terapeutske agense korisne za prevenciju i/ili lečenje respiratornih bolesti, npr. beta2-agoniste kao što su salbutamol, salmeterol i vilanterol, kortikosteroide kao što su futikazon propionat ili furoat, funizolid, mometazon furoat, rofeponid i ciklezonid, antiholinergičke ili antimuskarinske agense kao što su ipratropijum bromid, oksitropijum bromid, tiotropijum bromid, oksibutinin i njihove kombinacije.

[0121] Formulacija suvog praha koja je ovde opisana može se koristiti u svim uobičajenim inhalatorima suvog praha, kao što su inhalatori sa pojedinačnom ili višestrukom dozom.

[0122] Na primer, formulacija pronalaska može biti punjena u tvrde želatinske kapsule, koje se zatim stavljaju u inhalator za jediničnu dozu kao što je Aerolizer™. Alternativno, formulacija kao prah može biti punjena u inhalator za više doza koji sadrži rezervoar za prah, kao što je opisano u WO 2004/012801.

[0123] Primena formulacija pronalaska može biti indikovana za prevenciju i/ili lečenje blagih, umerenih ili teških akutnih ili hroničnih simptoma ili za profilaktičko lečenje inflamatorne ili opstruktivne bolesti disajnih puteva kao što su astma i hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP).

[0124] Drugi respiratorni poremećaji karakterisani opstrukcijom perifernih disajnih puteva kao rezultat upale i prisustva sluzi, kao što su hronični opstruktivni bronhiolitis i hronični bronhitis, takođe mogu imati koristi od formulacije pronalaska.

[0125] Pronalazak je bolje ilustrovan sledećim primerima.

PRIMERI

Primer 1 - Formulacija suvog praha za inhalaciju koja sadrži jedinjenje C2 (formulacija 1)

[0126] Formulacija praha prema pronalasku ima sastav prikazan u Tabeli 1:

Tabela 1

[0127] Šarža od 1 kg formulacije suvog praha je pripremljena kao što je opisano u nastavku.

[0128] Kristalni 1-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-1-oksi-piridin-4-il)-etil estar (-)-3-ciklopropilmetoksi-4-metansulfonilamino-benzoeve kiseline (jedinjenje C2) je mikronizovan metodama poznatim u struci, da bi se pripremila aktivna supstanca u obliku čestica koje imaju tipičnu veličinu čestica pogodnu za inhalaciju.

[0129] Čestice α -laktoza monohidrata sa srednjom veličinom čestica manjom od 250 mikrona i čestice magnezijum stearata sa srednjom veličinom čestica manjom od 35 mikrona u odnosu 98:2 procenta po težini su ko-mikronizovane mlevenjem u mlinu sa mlaznim tokom koji radi pod azotom da bi se dobila frakcija komikronizovanih čestica označena kao ko-mikronizovane čestice.

[0130] Navedene ko-mikronizovane čestice su pomešane sa razdvojenim/usitnjenim krupnim česticama αlaktoza monohidrata, čiji je maseni prečnik između 212 i 355 mikrona, i dobijenim prosejavanjem, u odnosu 90:10 procenata po težini.

[0131] Mešanje je izvršeno u Turbula mikseru tokom 4 sata.

[0132] Delu dobijene smeše dodato je mikronizovano jedinjenje C2 i rezultujuća smeša je prosejana kroz mrežu od 250 µm.

[0133] Preostali deo gore navedene smeše je dodat i mešan u Turbula mikseru 90 minuta pri 32 o/min da bi se dobila konačna formulacija.

[0134] Konačna formulacija je napunjena u tvrde želatinske kapsule i ubačena u inhalator Aerolizer™.

[0135] Performanse aerosola su procenjene korišćenjem višestepenog tečnog impingera (MSLI) prema postupku opisanom u Evropskoj farmakopeji, 2. izdanje, 1995, deo V.5.9.1, stranice 15-17.

[0136] Rezultati u smislu isporučene doze (DD), mase finih čestica (FPM), frakcije finih čestica (FPF) i srednjeg masenog aerodinamičkog prečnika (MMAD), prikazani su u Tabeli 2.

Tabela 2.

[0137] Može se uočiti da formulacija koja sadrži C2 kao aktivni sastojak omogućava postizanje odlične fine respirabilne frakcije (FPF).

[0138] Na sličan način se pripremaju formulacije koje sadrže jedinjenja C1, C3, C4, C5 ili C6.

Primer 2 - Formulacija suvog praha za inhalaciju koja sadrži jedinjenje C2 (formulacija 2)

[0139] Pripremljena je formulacija praha sa sličnim sastavom kao u Primeru 1, ali sa jedinstvenim sastavom, tj. sastavom po ubrizgavanju inhalatora, prikazanim u Tabeli 3.

Tabela 3.

[0140] Formulacija je napunjena u višedozni inhalator suvog praha opisan u WO 2004/012801.

[0141] Performanse aerosola su određene kao što je navedeno u Primeru 1.

[0142] Rezultati su prikazani u Tabeli 4.

Tabela 4

[0143] Takođe u ovom slučaju, FPF se pokazao odličnim, što ukazuje da je navedena vrsta formulacije sposobna da obezbedi dobre aerosolne performanse bez obzira na to koji se inhalator koristi.

Primer 3 - Formulacije suvog praha za inhalaciju koje sadrže jedinjenje C2 (formulacije 3, 4, 5 i 6)

[0144] Formulacije praha sa sličnim sastavom kao u Primeru 1 ili Primeru 2 pripremljene su korišćenjem različitih jačina i procenta ko-mikronizovanih čestica.

1

[0145] Sastavi su prikazani u Tabeli 5.

[0146] Konačne formulacije su punjene u tvrde želatinske kapsule i ubačene u inhalator Aerolizer™.

[0147] Slično tome, formulacije praha sa istim relativnim procentualnim sastavom, ali za jediničnu dozu od 10 mg, pripremljene su i punjene u višedozni inhalator suvog praha opisan u WO 2004/012801.

Tabela 5

[0148] Na sličan način se pripremaju formulacije koje sadrže jedinjenja C1, C3, C4, C5 ili C6.

Primer 4 - Formulacije suvog praha za inhalaciju koje sadrže jedinjenje C2 (formulacije 7 i 8)

[0149] Dalje formulacije praha prema pronalasku se pripremaju sa sastavima prikazanim u tabelama 6 i 7.

Tabela 6.

Tabela 7.

[0150] Na sličan način se pripremaju formulacije koje sadrže jedinjenja C1, C3, C4, C5 ili C6. Primer 5 - Procena antiinflamatorne aktivnosti jedinjenja C2.

[0151] Efikasnost jednog od preferiranih jedinjenja prema ovom pronalasku procenjena je in vivo u akutnom modelu upale pluća, prema metodi opisanoj u radu Eur J Pharmacol, 22. februar 2002; 437(3):187–94, sa manjim izmenama

[0152] Ukratko, mužjaci pacova rase Brown-Norway (150-200 g) su senzibilizovani intraperitonealnom injekcijom suspenzije koja sadrži ovalbumin (OVA, 1 mg/pacovu) i Al(OH)3(100 mg/pacovu) u 1 ml fiziološkog rastvora tokom 3 uzastopna dana. Dve do tri nedelje kasnije, upala disajnih puteva je izazvana inhalacijom antigena (OVA, 1% u fiziološkom rastvoru). Životinje iz kontrolne grupe tretirane su fiziološkim rastvorom u vidu aerosola. Izlaganje aerosolu sa OVA je rezultiralo statistički značajnim povećanjem koncentracije neutrofila, eozinofila i limfocita u bronhoalveolarnom lavažnom fluidu (BALF), što su sve obeležja akutne tekuće upale pluća. Radi detekcije inhibitorne efikasnosti, mikronizovano jedinjenje C2 je pomešano sa laktozom u različitim koncentracijama i primenjeno intratrahealnim putem kao jednokratna doza, dva sata pre izlaganja antigenu u obliku aerosola.

[0153] Kriva zavisnosti efekta od doze testiranog jedinjenja u inhibiciji OVA-indukovane eozinofilije u BALF-u je određena, a doza ED50jedinjenja C2 je uzeta kao mera efikasnosti u ovom biološkom testu. Vrednost doze ED50za jedinjenje C2 iznosila je 0,028 µmol/kg (0,016-0,051) telesne težine, što bi trebalo da odgovara ljudskoj dozi od 100-600 µg dnevno.

Claims

Patentni zahtevi: 1. Formulacija suvog praha za inhalaciju koja sadrži čestice jedinjenja opšte formule (I) kao (-) enantiomer,

pri čemu je: n 0 ili 1; R₁ i R ₂ mogu biti isti ili različiti, i biraju se iz grupe koja obuhvata: - linearni ili razgranati (C₁ –C ₆ ) alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; - OR₃ , pri čemu je R ₃ linearni ili razgranati ( alkil, opciono supstituisan jednim ili više atoma halogena ili C₃ –C ₇ cikloalkil grupama; i - HNSO₂ R ₄ , pri čemu je R ₄ linearni ili razgranati ( alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, pri čemu je bar jedan od R₁ i R ₂ HNSO ₂ R ₄ ; i čestice napravljene od fiziološki prihvatljivog, farmakološki inertnog čvrstog nosača; pri čemu je srednji maseni prečnik čestica jedinjenja formule (I) manji od 10 mikrometara, meren laserskom difrakcijom.
2. Formulacija inhalacionog praha prema patentom zahtevu 1, pri čemu nosač sadrži kristalni šećer izabran iz grupe koja se sastoji od glukoze, arabinoze, maltoze, saharoze, dekstroze i laktoze ili polialkohol izabran iz grupe koja se sastoji od manitola, maltitola, laktitola i sorbitola.
3. Formulacija inhalacionog praha prema patentom zahtevu 2, pri čemu je šećer laktoza.
4. Formulacija inhalacionog praha prema patentom zahtevu 3, pri čemu je šećer α-laktoza monohidrat.
5. Formulacija inhalacionog praha prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 4, pri čemu je nosač u obliku fino razdvojenih čestica sa srednjim masenim prečnikom (MMD) jednakim ili manjim od 10 mikrona, mereno laserskom difrakcijom.
6. Formulacija inhalacionog praha prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 4, pri čemu je nosač u obliku krupnih čestica sa masenim prečnikom od najmanje 50 mikrona, mereno laserskom difrakcijom.
7. Formulacija inhalacionog praha prema patentnom zahtevu 6, pri čemu je maseni prečnik veći od 80 mikrona, mereno laserskom difrakcijom.
8. Formulacija inhalacionog praha prema patentnom zahtevu 7, gde maseni prečnik obuhvata između 150 i 400 mikrona, mereno laserskom difrakcijom.
9. Formulacija inhalacionog praha prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 4, u kojoj nosač sadrži smešu krupnih čestica sa masenim prečnikom koji obuhvata između 150 i 400 mikrona i fino razdvojenih čestica sa MMD jednakim ili manjim od 10 mikrona, mereno laserskom difrakcijom.
10. Formulacija inhalacionog praha prema bilo kom od patentnih zahteva od 5 do 9, koja dodatno sadrži jedan ili više aditivnih materijala izabranih iz grupe koja se sastoji od aminokiselina, površinski aktivnih sredstava rastvorljivih u vodi, lubrikanata i glidanta.
11. Formulacija inhalacionog praha prema patentnom zahtevu 10, pro čemu je aditivni materijal lubrikant.
12. Formulacija inhalacionog praha prema patentnom zahtevu 11, pri čemu je aditivni materijal magnezijum stearat.
13. Formulacija inhalacionog praha prema zahtevu patentnom 12, pri čemu je magnezijum stearat prisutan u količini između 0,01 i 2% 0,01 i 2% po težini u odnosu na ukupnu težinu formulacije.
14. Formulacija inhalacionog praha prema patentnom zahtevu 13, pri čemu je količina magnezijum stearata između 0,02 i 1% težine/težine (w/w).
15. Formulacija inhalacionog praha prema patentnim zahtevima od 1 do 14, pri čemu jedinjenje opšte formule (I) jeste (-)-3-ciklopropilmetoksi-4-metanosulfonilamino benzoeva kiselina-1-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-1-oksi-piridin-4-il)-etil ester.
16. Formulacija inhalacionog praha prema patentnim zahtevima od 1 do 15, pri čemu je formulacija napunjena u tvrde želatinske kapsule.
17. Inhalator suvog praha koji sadrži formulaciju inhalacionog suvog praha prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 15.
18. Formulacija inhalacionog suvog praha prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 16, za upotrebu za prevenciju i/ili lečenje respiratornih bolesti kao što su astma i hronična opstruktivna plućna bolest (HOBP).
19. Formulacija inhalacionog suvog praha za upotrebu prema patentnom zahtevu 18, pri čemu se navedeno jedinjenje administrira u terapeutski efikasnoj jednokratnoj dozi koja obuhvata između 10 µg i 2000 µg, poželjno je da jednokratna doza obuhvata između 200 i 800 µg.
20. Formulacija inhalacionog suvog praha za upotrebu prema patentnom zahtevu 19, pri čemu je jednokratna doza 400 µg ili 600 µg.
21. Formulacija suvog praha za inhalaciju za upotrebu prema patentnim zahtevima od 18 do 20, pri čemu se pojedinačna doza primenjuje jednom ili dva puta dnevno.
22. Pakovanje koje sadrži formulaciju suvog praha za inhalaciju prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 16 i inhalator suvog praha. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5