RS57092B1 - 1' –supstituisani karba-nukleozidni analozi za antivirusnu terapiju - Google Patents

1' –supstituisani karba-nukleozidni analozi za antivirusnu terapiju

Info

Publication number
RS57092B1
RS57092B1 RS20180408A RSP20180408A RS57092B1 RS 57092 B1 RS57092 B1 RS 57092B1 RS 20180408 A RS20180408 A RS 20180408A RS P20180408 A RSP20180408 A RS P20180408A RS 57092 B1 RS57092 B1 RS 57092B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
substituted
compound
alkyl
independently
virus
Prior art date
Application number
RS20180408A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Butler
Aesop Cho
Choung U Kim
Oliver L Saunders
Lijun Zhang
Jay Parrish
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40887058&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS57092(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Publication of RS57092B1 publication Critical patent/RS57092B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/23—Heterocyclic radicals containing two or more heterocyclic rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, not provided for in groups C07H19/14 - C07H19/22
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/65744—Esters of oxyacids of phosphorus condensed with carbocyclic or heterocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
    • C07H5/06—Aminosugars
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

OPIS PRONALASKA
[0001] Ova prijava je izdvojena prijava iz EP09734175.4.
OBLAST TEHNIKE NA KOJU SE PRONALAZAK ODNOSI
[0002] Pronalazak se uopšteno odnosi na jedinjenja sa antivirusnom aktivnošću, još približnije na nukleozide koji su aktivni u borbi protiv Flaviviridae infekcija i najpribližnije na inhibitore RNK-zavisne RNK polimeraze virusa hepatitisa C.
STANJE TEHNIKE
[0003] Virusi koji čine Flaviviridae familiju sadrže najmanje tri različita roda uključujući pestiviruse, flaviviruse, i hepaciviruse (Calisher, et al., J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43). Dok pestivirusi prouzrokuju mnoge ekonomski važne bolesti kod životinja kao što su virus goveđe viralne dijareje - bovine viral diarrhea virus (BVDV), klasični virus svinjske groznice -classical swine fever virus (CSFV, svinjska kolera) i borderska bolest ovaca - border disease of sheep (BDV), njihov značaj u humanim bolestima je manje okarakterisan (Moennig, V., et al., Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98). Flavivirusi su odgovorni za važne humane bolesti kao što su denga groznica i žuta groznica dok hepacivirusi prouzrokuju hepatitis C virusne infekcije kod ljudi. Druge značajne virusne infekcije prouzrokovane Flaviviridae familijom uključuju Virus Zapadnog Nila - West Nile virus (WNV), virus japanskog encefalitisa - Japanese encephalitis virus (JEV), virus krpeljnog encefalitisa, Junjin virus, encefalitis doline marej - Murray Valley encephalitis , St Louis encefalitis, virus Omsk hemoragijske groznice i Zika virus. Zajedno, infekcije Flaviviridae familije virusa prozrokuju značajan mortalitet, morbiditet i ekonomske gubitke širom sveta. Stoga, postoji potreba za razvijanjem efikasnih tretmana za infekcije Flaviviridae virusima.
[0004] Hepatitis C virus (HCV) je vodeći uzročnik hroničnog oboljenja jetre širom sveta (Boyer, N. et al. J Hepatol. 32:98-112, 2000) tako da je značajna pažnja trenutnih istraživanja u oblasti antivirusne terapije usmerena ka razvoju unapređenih metoda za lečenje hroničnih HCV infekcija kod ljudi (Di Besceglie, A.M. i Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999); Gordon, C. P., et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D.; et al., Nat. Rev. Micro. 2007, 5(6), 453-463). Neki treatmani za HCV su razmotreni od strane Bymock-a i ostalih u časoposu Antiviral Chemistry and Chemotherapy,11:2; 79-95 (2000).
[0005] RNK-zavisna RNK polimeraza (RdRp) je jedna od najviše proučenih meta za razvoj novih HCV terapijskih agenasa. NS5B polimeraza je meta za inhibitore u početnim fazama humanih kliničkih studija (Sommadossi, J., WO 01/90121 A2, US 2004/0006002 A1). Ovi enzimi su opsežno okarakterisani na biohemijskom i strukturnom nivou, uz primenu skrining eseja za identifikaciju selektivnih inhibitora (De Clercq, E. (2001) J. Pharmacol. Exp.Ther.297:1-10; De Clercq, E. (2001) J. Clin. Virol.22:73-89). Biohemijske mete kao što je NS5B su važne u razvoju HCV terapija kako se HCV ne replikuje u laboratorijskim uslovima i postoje teškoće u razvoju eseja na nivou ćelija i predkliničkih životinjskih sistema.
[0006] Trenutno, primarno postoje dva antivirusna jedinjenja, ribavirin, nukleozid analog, i interferon-alfa (α) (IFN), koji se koriste za tretiranje hroničnih HCV infekcija kod ljudi. Sam ribavirin nije efikasan u smanjenju viralnih RNK nivoa, poseduje značajnu toksičnost, i poznato je da indukuje anemiju. Objavljeno je da je kombinacija IFN i ribavirina efikasna u menadžmentu hroničnog hepatitisa C (Scott, L. J., et al. Lekovi 2002, 62, 507-556) ali kod manje od polovine pacijenata kojima je data terapija je pokazana trajna korist. Druge patentne aplikacije koje su objavile primenu nukleozid analoga u lečenju hepatitis C virusa uključuju WO 01/32153, WO 01/60315, WO 02/057425, WO 02/057287, WO 02/032920, WO 02/18404, WO 04/046331, WO2008/089105 i WO2008/141079 ali dodatni tretmani za HCV infekcije nisu još postali dostupni pacijentima. Stoga, lekovi koji imaju unepradjene antiviralne i farmakokinetičke osobine sa poboljšanom aktivnošću protiv razvoja HCV
[0007] rezistencije, poboljšanu oralnu bioraspoloživost, veću efikasnost, manje neželjenih sporednih efekata i produžen efikasni polu-život in vivo (De Francesco, R. et al. (2003) Antiviral Research 58:1-16) su hitno potrebni.
[0008] Neki ribozidi nukleobaza pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin, imidazo[1,5-f][1,2,4]triazin, imidazo[1,2-f][1,2,4]triazin, i [1,2,4]triazolo[4,3-f][1,2,4]triazin su objavljeni u časopisima Carbohydrate Research 2001, 331(1),77-82; Nukleozids & Nucleotides (1996), 15(1-3), 793-807; Tetrahedron Letters (1994), 35(30), 5339-42; Heterocycles (1992), 34(3), 569-74; J. Chem. Soc. Perkin Trans.1 1985, 3, 621-30; J. Chem. Soc. Perkin Trans.1 1984, 2, 229-38; WO 2000056734; Organic Letters (2001), 3(6), 839-842; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 11999, 20, 2929-2936; i J. Med. Chem.1986, 29(11), 2231-5. Međutim, ova jedinjenja nisu objavljena kao korisna za lečenje HCV-a. Babu, Y. S., WO2008/089105 i WO2008/141079, objavljuje ribozide pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin nukleobaza sa antiviralnom, anti-HCV, i anti-RdRp aktivnošću.
[0009] WO 2008/005542 se odnosi na antiviralna jedinjenja fosfinata za lečenje infekcije hepatitis C virusom.
SUŠTINA PRONALASKA
[0010] Pronalzak je definisan u priloženim patentnim zahetvima. Svako stavljanje na uvid javnosti koje leži izvan okvira pomenutih patentnih zahteva namenjeno je samo za ilustrativne svrhe.
[0011] Trenutni pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja inhibiraju viruse familije Flaviviridae. Pronalazak takođe sadrži jedinjenja koja inhibiraju polimeraze viralnih nukleinskih kiselina, naročito HCV RNK-zavisnu RNK polimerazu (RdRp), pre nego polimeraze ćelijskih nukleinskih kiselina. Stoga, jedinjenja trenutnog pronalaska su korisna za lečenje Flaviviridae infekcija kod ljudi i životinja.
[0012] U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa formulom I:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
gde:
svako R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, ili R<5>je nezavisno H, OR<a>, N(R<a>)2, N3, CN, NO2, S(O)nR<a>, halogen, (C1-C8)alkil, (C4-C8)karbociklilalkil, (C1-C8)supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)supstituisani alkenil, (C2-C8)alkinil, (C2-C8) supstituisani alkinil, ili aril(C1-C8)alkil; ili bilo koja dva R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, ili R<5>na susednim ugljenikovim atomima kada uzeti zajedno su -O(CO)O- ili kada uzeti zajedno sa ugljenikovim atomima u prstenu za koje su vezani formiraju dvostruku vezu;
R<6>je OR<a>, N(R<a>)2, N3, CN, NO2, S(O)nR<a>, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, - C(=O)NR<11>R<12>, -C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>, -S(O)2R<11>, -S(O)(OR<11>), -S(O)2(OR<11>), -SO2NR<11>R<12>, halogen, (C1-C8)alkil, (C4-C8)karbociklilalkil, (C1-C8) supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)supstituisani alkenil, (C2-C8)alkinil, (C2-C8)supstituisani alkinil, ili aril(C1-C8)alkil ili R<6>i bilo koji od R<1>ili R<2>kada uzeti zajedno su - O(CO)O-; svako n je nezavisno 0, 1, ili 2; svako R<a>je nezavisno H, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, aril(C1-C8)alkil, (C4-C8)karbociklilalkil, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -C(=O)NR<11>R<12>, - C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>, -S(O)2R<11>, -S(O)(OR<11>), -S(O)2(OR<11>), ili
-SO2NR<11>R<12>;
R<7>je H, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -C(=O)NR<11>R<12>, -C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>, - S(O)2R<11>, -S(O)(OR<11>), -S(O)2(OR<11>), -SO2NR<11>R<12>, ili
svako Y ili Y<1>je, nezavisno, O, S, NR, N(O)(R), N(OR), N(O)(OR), ili N-NR2;
W<1>i W<2>, kada uzeti zajedno, su -Y<3>(C(R<y>)2)3Y<3>-; ili jedan od W<1>ili W<2>zajedno sa ili R<3>ili R<4>je -Y<3>- a drugi od W<1>ili W<2>je Formula Ia; ili W<1>i W<2>su svaki, nezavisno, grupa sa Formulom Ia:
gde:
svako Y<2>je nezavisno veza, O, CR2, NR,<+>N(O)(R), N(OR),<+>N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O), ili S(O)2; svako Y<3>je nezavisno O, S, ili NR; M2 je 0, 1 ili 2;
svako R<x>je nezavisno R<y>ili formula:
gde:
svako M1a, M1c, i M1d je nezavisno 0 ili 1;
M12c je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili 12;
svako R<y>je nezavisno H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Y<1>)R, -C(=Y<1>)OR, - C(=Y<1>)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), - OC(=Y<1>)R, -OC(=Y<1>)OR, -OC(=Y<1>)(N(R)2), -SC(=Y<1>)R, -SC(=Y<1>)OR, - SC(=Y<1>)(N(R)2), -N(R)C(=Y<1>)R, -N(R)C(=Y<1>)OR, -N(R-)C(=Y<1>)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR, ili W<3>; ili kada uzeti zajedno, dva R<y>na istom ugljenikovom atomu formiraju karbociklični prsten sa 3 do 7 ugljenikovih atoma;
svako R je nezavisno H, (C1-C8) alkil, (C1-C8) supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8) supstituisani alkenil, (C2-C8) alkinil, (C2-C8) supstituisani alkinil, C6-C20aril, C6-C20supstituisani aril, C2-C20heterociklil, C2-C20supstituisani heterociklil, arilalkil ili supstituisani arilalkil;
W<3>je W<4>ili W<5>; W<4>je R, -C(Y<1>)R<y>, -C(Y<1>)W<5>, -SO2R<y>, ili -SO2W<5>; i W<5>je karbociklus ili heterociklus gde je W<5>nezavisno supstituisan sa 0 do 3 R<y>grupe;
svako X<1>ili X<2>je nezavisno C-R<10>ili N;
svako R<8>je halogen, NR<11>R<12>, N(R<11>)OR<11>, NR<11>NR<11>R<12>, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR<11>), -CH=NNHR<11>, -CH=N(OR<11>), -CH(OR<11>)2, -C(=O)NR<11>R<12>, -C(=S)NR<11>R<12>, -C(=O)OR<11>, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, (C4-C8)karbociklilalkil, po izboru supstituisani aril, po izboru supstituisani heteroaril, -C(=0)(C1-C8)alkil, -S(O)n(C1-C8)alkil, aril(C1-C8)alkil, OR<11>ili SR<11>;
svako R<9>ili R<10>je nezavisno H, halogen, NR<11>R<12>, N(R11)OR<11>, NR<11>NR<11>R<12>, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR<11>), -CH=NHNR<11>, -CH=N(OR<11>), -CH(OR<11>)2, -C(=O)NR<11>R<12>, -C(=S)NR<11>R<12>, -C(=O)OR<11>, R<11>, OR<11>ili SR<11>;
svako R<11>ili R<12>je nezavisno H, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, (C4-C8)karbociklilalkil, po izboru supstituisani aril, po izboru supstituisani heteroaril, -C(=O)(C1-C8)alkil, -S(O)n(C1-C8)alkil ili aril(C1-C8)alkil; ili R<11>i R<12>uzeti zajedno sa azotom za koji su oboje vezani formiraju heterociklični prsten sa 3 do 7 članova gde bilo koji ugljenikov atom pomenutog heterocikličnog prstena može po izboru biti zamenjen sa - O-, -S- ili -NR<a>-;
gde svako (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil ili aril(C1-C8)alkil svakog R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<11>ili R<12>je, nezavisno, po izboru supstituisano sa jednim ili više halo, hidroksi, CN, N3, N(R<a>)2ili OR<a>; i gde jedan ili više neterminalnih ugljenikovih atoma svakog pomenutog (C1-C8)alkila može po izboru biti zamenjeno sa -O-, -S-ili -NR<a>-.
[0013] U drugom aspektu, predmetni pronalazak uključuje jedinjenja sa Formulom I i njihove farmaceutski prihvatljive soli i sve racemate, enantiomere, diastereomere, tautomere, polimorfe, pseudopolimorfe i njihove amorfne oblike.
[0014] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja sa Formulom I sa aktivnošću protiv infektivnih Flaviviridae virusa. Bez želje da budu ograničena teorijom, jedinjenja pronalaska mogu da inhibiraju viralnu RNK-zavisnu RNK polimerazu i time inhibiraju replikaciju virusa. Ona su korisna za lečenje pacijenata inficiranih humanim virusom kao što je hepatitis C.
[0015] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja sa Formulom I, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračem ili nosačem.
[0016] U drugom prikazu, predmetna prijava obezbeđuje za kombinovanje farmaceutski agens koji sadrži:
a) prvu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje sa Formulom I; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, ili estar; i
b) drugu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedan dodatni terapijski agens izabran iz grupe koja se sastoji od interferona, ribavirin analoga, inhibitora NS3 proteaza, NS5a inhibitora, inhibitora alfa-glukozidaze 1, inhibitora ciklofilina, hepatoprotektora, nenukleozidnih inhibitora HCV-a i drugih lekova za lečenje HCV-a.
[0017] U drugom prikazu, predmetna prijava obezbeđuje metod za inhibiciju HCV polimeraze, koji sadrži kontaktiranje ćelije inficirane HCV-om sa efikasnom količinom jedinjenja sa Formulom I; ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, solvatom, i/ili estrom.
[0018] U drugom prikazu, predmetna prijava obezbeđuje metodu za inhibiciju HCV polimeraze, koja sadrži kontaktiranje ćelije inficirane HCV-om sa efikasnom količinom jedinjenja sa Formulom I; ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, solvatom, i/ili estrom; i najmanje jedan dodatni terapijski agens.
[0019] U drugom prikazu, predmetna prijava obezbeđuje metodu za lečenje i/ili prevenciju bolesti prouzrokovane virusnom infekcijom gde je virusna infekcija prouzrokovana
virusom izabranim iz grupe koja se sastoji od denga virusa, virusa žute groznice, Virusa Zapadnog Nila, virusa japanskog encefalitisa, virusa krpeljnog encefalitisa, Junjin virusa, virusa encefalitisa doline marej - Murray Valley encefalitisa, virusa St Louis encefalitisa, virusa Omsk hemoragijske groznice, virusa goveđe viralne dijareje, Zika virusa i Hepatitis C virusa; administracijom, kod osobe kod koje postoji potreba, terapijski efikasne količine jedinjenja sa Formulom I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0020] U drugom prikazu, predmetna prijava obezbeđuje metodu za lečenje HCV-a kod pacijenta, koja sadrži administraciju pomenutom pacijentu terapijski efikasne količine jedinjenja sa Formulom 1; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, i/ili estra.
[0021] U drugom prikazu, predmetna prijava obezbeđuje metodu za lečenje HCV-a kod pacijenta, koja sadrži administraciju pomenutom pacijentu terapijski efikasne količine jedinjenja sa Formulom 1; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, i/ili estra; i najmanje jednog dodatnog terapijskog agensa.
[0022] Drugi aspekt pronalaska obezbeđuje metodu za lečenje ili prevenciju simptoma ili efekata HCV infekcije kod inficiranih životinja koja sadrži administraciju, npr. lečenje, pomenute životinje sa farmaceutskom kombinovanom kompozicijom ili formulacijom koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja sa Formulom I, i drugog jedinjenja koje ima anti-HCV osobine.
[0023] U drugom aspektu, pronalazak takođe obezbeđuje metodu za inhibiciju HCV, koja sadrži administraciju sisaru inficiranom HCV-om količinu jedinjenja sa Formulom I, efikasnu da inhibira replikaciju HCV-a u inficiranim ćelijama pomenutog sisara.
[0024] U drugom aspektu, pronalazak takođe obezbeđuje procese i nove intermedijere koju si ovde objavljeni koji su korisni za pripremu jedinjenja sa Formulom I pronalaska.
[0025] U drugom aspektu, obezbeđene su nove metode za sintezu, analizu, izdvajanje, izolaciju, prečišćavanje, karakterizaciju, i testiranje jedinjenja pronalaska.
DETALJAN OPIS POŽELJNIH PRIKAZA
[0026] Detaljna napomena će sada biti učinjena na određene prikaze pronalaska, čiji primeri su ilustrovani u pratećem opisu, strukturama i formulama. Dok će pronalazak biti opisan zajedno sa sa nabrojanim prikazima, biće jasno da oni nisu namenjeni da limitiraju pronalazak na ove prikaze.
Nasuprot tome, pronalazak je namenjen zaštiti svih alternativa, modifikacija, i ekvivalenata, koji mogu biti uključeni u okvir predmetnog pronalaska.
[0027] U drugom aspektu, jedinjenja sa Formulom I su predstavljena Formulom II:
ili njenom farmaceutski prihvatljivom soli;
gde:
svako R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, ili R<5>je nezavisno H, OR<a>, N(R<a>)2, N3, CN, NO2, S(O)nR<a>, halogen, (C1-C8)alkil, (C4-C8)karbociklilalkil, (C1-C8)supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)supstituisani alkenil, (C2-C8)alkinil, (C2-C8) supstituisani alkinil, ili aril(C1-C8)alkil; ili bilo koja dva R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, ili R<5>na susednim ugljenikovim atomima kada uzeti zajedno su -O(CO)O- ili kada uzeti zajedno sa ugljenikovim atomima u prstenu za koje su vezani formiraju dvostruku vezu;
R<6>je OR<a>, N(R<a>)2, N3, CN, NO2, S(O)nR<a>, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, - C(=O)NR<11>R<12>, -C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>, -S(O)2R<11>, -S(O)(OR<11>), -S(O)2(OR<11>), -SO2NR<11>R<12>, halogen, (C1-C8)alkil, (C4-C8)karbociklilalkil, (C1-C8) supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8) supstituisani alkenil, (C2-C8)alkinil, (C2-C8)supstituisani alkinil, ili aril(C1-C8)alkil ili R<6>i ili R<1>ili R<2>kada uzeti zajedno su -O(CO)O-;
svako n je nezavisno 0, 1, ili 2;
svako R<a>je nezavisno H, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, aril(C1-C8)alkil, (C4-C8)karbociklilalkil, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -C(=O)NR<11>R<12>, - C(-O)SR<11>, -S(O)R<11>, -S(O)2R<11>, -S(O)(OR<11>), -S(O)2(OR<11>), ili -SO2NR<11>R<12>;
R<7>je H, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -C(=O)NR<11>R<12>, -C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>, - S(O)2R<11>, -S(O)(OR<11>), -S(O)2(OR<11>), -SO2NR<11>R<12>, ili
svako Y ili Y<1>je, nezavisno, O, S, NR,<+>N(O)(R), N(OR),<+>N(O)(OR), ili N-NR2;
W<1>i W<2>, kada uzeti zajedno, su -Y<3>(C(R<y>)2)3Y<3>-; ili jedan od W<1>ili W<2>zajedno sa ili R<3>ili R<4>je -Y<3>- a drugi od W<1>ili W<2>je Formula Ia; ili W<1>i W<2>su svako, nezavisno, grupa sa Formulom Ia:
gde:
svako Y<2>je nezavisno veza, O, CR2, NR, N(O)(R), N(OR), N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O), ili S(O)2;
svako Y<3>je nezavisno O, S, ili NR;
M2 je 0, 1 ili 2;
svako R<x>je nezavisno R<y>ili formula:
gde:
svako M1a, M1c, i M1d je nezavisno 0 ili 1;
M12c je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili 12;
svako R<y>je nezavisno H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Y<1>)R, -C(=Y<1>)OR, - C(=Y<1>)N(R)2, -N(R)2, -<+>N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), - OC(=Y<1>)R, -OC(=Y<1>)OR, -OC(=Y<1>)(N(R)2), -SC(=Y<1>)R, -SC(=Y<1>)OR, - SC(=Y<1>)(N(R)2), -
1
N(R)C(=Y<1>)R, -N(R)C(=Y<1>)OR, -N(R)C(=Y<1>)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR, ili W<3>; ili kada uzeti zajedno, dva R<y>na istom ugljenikovom atomu formiraju karbociklični prsten sa 3 do 7 ugljenikovih atoma;
svako R je nezavisno H, (C1-C8) alkil, (C1-C8) supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8) supstituisani alkenil, (C2-C8) alkinil, (C2-C8) supstituisani alkinil, C6-C20aril, C6-C20supstituisani aril, C2-C20heterociklil, C2-C20supstituisani heterociklil, arilalkil ili supstituisani arilalkil;
W<3>je W<4>ili W<5>; W<4>je R, -C(Y<1>)R<y>, -C(Y<1>)W<5>, -SO2R<y>, ili -SO2W<5>; i W<5>je karbociklus ili heterociklus gde je W<5>nezavisno supstituisano sa 0 do 3 R<y>grupe; X<2>je C-R<10>i svako X<1>je nezavisno C-R<10>ili N;
svako R<8>je nezavisno halogen, NR<11>R<12>, N(R<11>)OR<11>, NR<11>NR<11>R<12>, N3, NO, NO2, CHO,
CN, -CH(=NR<11>), -CH=NHNR<11>, -CH=N(OR<11>), -CH(OR<11>)2, -C(=O)NR<11>R<12>, -
C(=S)NR<11>R<12>, -C(=O)OR<11>, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, (C4-C8)karbociklilalkil, po izboru supstituisani aril, po izboru supstituisani heteroaril, -C(=O)(C1-C8)alkil, -S(O)n(C1-C8)alkil, aril(C1-C8)alkil, OR<11>ili SR<11>;
svako R<9>ili R<10>je nezavisno H, halogen, NR<11>R<12>, N(R<11>)OR<11>, NR<11>NR<11>R<12>, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR<11>), -CH=NHNR<11>, -CH=N(OR<11>), -CH(OR<11>)2, -C(=O)NR<11>R<12>, -C(=S)NR<11>R<12>, -C(=O)OR<11>, R<11>, OR<11>ili SR<11>;
svako R<11>ili R<12>je nezavisno H, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, (C4-C8)karbociklilalkil, po izboru supstituisani aril, po izboru supstituisani heteroaril, -C(=O)(C1-C8)alkil, -S(O)n(C1-C8)alkil ili aril(C1-C8)alkil; ili R<11>i R<12>uzeti zajedno sa azotom za koji su oboje vezani formiraju heterociklični prsten sa 3 do 7 članova gde bilo koji ugljenikov atom pomenutog heterocikličnog prstena može po izboru biti zamenjen sa - O-, -S- ili -NR<a>-;
gde svako (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil ili aril(C1-C8)alkil svakog R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<11>ili R<12>je, nezavisno, po izboru supstituisano sa jednim ili više halo, hidroksi, CN, N3, N(R<a>)2ili OR<a>; i gde jedan ili više neterminalnih ugljenikovih atoma svakog pomenutog (C1-C8)alkila može biti po izboru zamenjen sa -O-, -S ili -NR<a>-.
[0028] U jednom prikazu pronalaska Formule II, R<1>je (C1-C8)alkil, (C2-C8) alkenil ili (C2-C8)alkinil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<1>je (C1-C8)alkil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<1>je metil, CH2OH, CH2F, etenil, ili etinil. U poželjnom aspektu ovog prikaza, R<1>je metil. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<1>je H.
[0029] U jednom prikazu Formule II, R<2>je H, OR<a>, N(R<a>)2, N3, CN, NO2, S(O)nR<a>, halogen, (C1-C8)alkil, (C1-C8)supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)supstituisani alkenil, (C2-C8)alkinil, ili (C2-C8)supstituisani alkinil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<2>je H, OR<a>, N(R<a>)2, N3, CN, SRa ili halogen. U drugom aspektu ovog prikaza, R<2>je H, OH, NH2, N3, CN, ili halogen. U drugom aspektu ovog prikaza, R<2>je OR<a>ili halogen i R<1>je H, (C1-C8)alkil, (C2-C8) alkenil ili (C2-C8)alkinil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<2>je OR<a>ili F i R<1>je H, metil, CH2OH, CH2F, etenil, ili etinil. U poželjnom aspektu ovog prikaza, R<2>je OH i R<1>je H, metil, CH2OH, CH2F, etenil, ili etinil. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<2>je OR<a>i R<1>je H. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<2>je OH i R<1>je H. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<2>je F i R<1>je H, metil, CH2OH, CH2F, etenil, ili etinil. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<2>je OR<a>i R<1>je metil. U naročito poželjnom aspektu ovog prikaza, R<2>je OH i R<1>je metil.
[0030] U jednom prikazu Formule II, R<3>je H, OR<a>, N(R<a>)2, N3, CN, SR<a>, halogen, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil ili (C2-C8)alkinil. U jednom aspektu ovog prikaza, R<3>je H ili F. U poželjnom aspektu ovog prikaza, R<3>je H. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<3>je H, R<2>je OR<a>ili halogen i R<1>je H, (C1-C8)alkil, (C2-C8) alkenil ili (C2-C8)alkinil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<3>je H, R<2>je OR<a>ili F i R<1>je H, metil, CH2OH, CH2F, etenil, ili etinil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<3>je H, R<2>je OR<a>i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<3>je H, R<2>je OH i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<3>je H, R<2>je OR<a>ili F i R<1>je H. U drugom aspektu ovog prikaza, R<3>je H, R<2>je OH i R<1>je H. U drugom aspektu ovog prikaza, svako R<1>, R<3>i R<5>je H i R<2>je OH.
[0031] U jednom prikazu Formule II, R<4>je H, OR<a>, N(R<a>)2, N3, CN, SR<a>, halogen, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil ili (C2-C8)alkinil. U poželjnom aspektu ovog prikaza, R<4>je OR<a>. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<4>je OR<a>, R<2>je OR<a>ili halogen i R<1>je H, (C1-C8)alkil, (C2-C8) alkenil ili (C1-C8)alkinil. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<4>je OR<a>, R<2>je OR<a>ili halogen i R<1>je H. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<4>je OR<a>, R<2>je OR<a>ili halogen, R<3>je H i R<1>je H, (C1-C8)alkil, (C2-C8) alkenil ili (C2-C8)alkinil. U drugom poželjnom prikazu R<4>je OR<a>, R<2>je OR<a>ili F i R<1>je H, metil, CH2OH, CH2F, etenil, ili etinil. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<4>je OR<a>, R<2>je OR<a>ili F, R<3>je H i R<1>je H, metil, CH2OH, CH2F, etenil, ili etinil. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<4>i R<2>su, nezavisno, OR<a>i R<1>je metil. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<4>i R<2>su, nezavisno OR<a>, R<3>je H i R<1>je metil. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<4>i R<2>, uzeti zajedno, su - O(CO)O-, R<3>je H i R<1>je metil. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, jedno od R<4>ili R<2>je OR<a>i drugo od R<4>ili R<2>je OH. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, jedno od R<4>ili R<2>je OR<a>gde R<a>nije H i drugo od R<4>ili R<2>je OH, R<3>je H, i R<1>je metil. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<4>i R<2>su OH, R<3>je H, i R<1>je metil. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<4>je OR<a>, R<2>je OR<a>ili F, i svako R<1>i R<3>je H. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<4>i R<2>su, nezavisno, OR<a>i R<1>je H. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<4>i R<2>su, nezavisno OR<a>i svako R<1>i R<3>je H. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<4>i R<2>, uzeti zajedno, su -O(CO)O-, i svako R<1>i R<3>je H.
[0032] U jednom prikazu Formule II, R<5>je H, OR<a>, N(R<a>)2, N3, CN, SR<a>, halogen, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil ili (C2-C8)alkinil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>je OR<a>, N(R<a>)2, N3, CN, NO2, S(O)nR<a>, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -C(=O)NR<11>R<12>, C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>, -S(O)2R<11>, -S(O)(OR<11>), -S(O)2(OR<11>), -SO2NR<11>R<12>, halogen, (C1-C8)alkil, (C4-C8)karbociklilalkil, (C1-C8)supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)supstituisani alkenil, (C2-C8)alkinil, (C2-C8) supstituisani alkinil, ili aril(C1-C8)alkil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>je OR<a>, N(R<a>)2, N3, CN, NO2, S(O)nR<a>, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -C(=O)NR<11>R<12>, -C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>, -S(O)2R<11>, S(O)(OR<11>), -S(O)2(OR<11>), -SO2NR<11>R<12>, halogen, (C1-C8)alkil, (C4-C8)karbociklilalkil, (C1-C8)supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)supstituisani alkenil, (C2-C8)alkinil, (C2-C8)supstituisani alkinil, ili aril(C1-C8)alkil i R<5>je H, N3, CN, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil ili (C2-C8)alkinil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>je OR<a>, N3, CN, S(O)nR<a>, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -C(=O)NR<11>R<12>, -C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>, -S(O)2R<11>, -S(O)(OR<11>), - S(O)2(OR<11>), -SO2NR<11>R<12>, halogen, (C1-C8) supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)supstituisani alkenil, (C2-C8)alkinil, ili (C2-C8)supstituisani alkinil; R<5>je H, N3, CN, metil, etenil ili etinil; R<4>je OR<a>i R<3>je H. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>je OR<a>, N3, CN, S(O)nR<a>, -C(=O)R<11>, - C(=O)OR<11>, -C(=O)NR<11>R<12>, -C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>, -S(O)2R<11>, -S(O)(OR<11>),-S(O)2(OR<11>),- SO2NR<11>R<12>, halogen, supstituisani metil, etenil, supstituisani etenil, etinil, ili supstituisani etinil, R<5>je H ili N3, R<4>je OR<a>, R<3>je H, i R<2>je F ili OR<a>. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>je OR<a>, N3, CN, S(O)nR<a>, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -C(=O)NR<11>R<12>, -C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>, - S(O)2R<11>, -S(O)(OR<11>), - S(O)2(OR<11>), -SO2NR<11>R<12>, halogen, supstituisani metil, etenil, supstituisani etenil, etinil, ili supstituisani etinil, R<5>je H ili N3, R<4>je OR<a>, R<3>je H, R<2>je OR<a>i R<1>je metil, CH2OH, CH2F, etenil, ili etinil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>je OR<a>, N3, CN, S(O)nR<a>, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -C(=O)NR<11>R<12>, -C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>,-S(O)2R<11>, -S(O)(OR<11>), -S(O)2(OR<11>), -SO2NR<11>R<12>, halogen, supstituisani metil, etenil, supstituisani etenil, etinil, ili supstituisani etinil, R<3>i R<5>su H, R<2>i R<4>su, nezavisno, OR<a>, i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>je OR<a>, N3, CN, S(O)nR<a>, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -C(=O)NR<11>R<12>, -C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>, - S(O)2R<11>, -S(O)(OR<11>), -S(O)2(OR<11>), -SO2NR<11>R<12>, halogen, supstituisani metil, etenil, supstituisani etenil, etinil, ili supstituisani etinil, svako R<1>, R<3>i R<5>je H, i R<2>i R<4>su, nezavisno, OR<a>. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>je OR<a>, N3, CN, S(O)nR<a>, -C(=O)R<11>, -C(-O)OR<11>, -C(=O)NR<11>R<12>, -C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>, - S(O)2R<11>, -S(O)(OR<11>), -S(O)2(OR<11>), -SO2NR<11>R<12>, halogen, supstituisani metil, etenil, supstituisani etenil,
1
etinil, ili supstituisani etinil, R<3>i R<5>su H, R<2>i R<4>su OH, i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>je OR<a>, N3, CN, S(O)nR<a>, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -C(=O)NR<11>R<12>, -C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>, - S(O)2R<11>,-S(O)(OR<11>), -S(O)2(OR<11>), -SO2NR<11>R<12>, halogen, supstituisani metil, etenil, supstituisani etenil, etinil, ili supstituisani etinil, svako R<1>, R<3>i R<5>je H i R<2>i R<4>su OH. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>je OR<a>, N3, CN, S(O)nR<a>, - C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -C(=O)NR<11>R<12>, -C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>, -S(O)2R<11>, -S(O)(OR<11>), -S(O)2(OR<11>), -SO2NR<11>R<12>, halogen, supstituisani metil, etenil, supstituisani etenil, etinil, ili supstituisani etinil, R<3>i R<5>su H, R<2>i R<4>, uzeti zajedno, su - O(CO)O-, i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>je OR<a>, N3, CN, S(O)nR<a>, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -C(=O)NR<11>R<12>, -C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>, -S(O)2R<11>, - S(O)(OR<11>), -S(O)2(OR<11>), -SO2NR<11>R<12>, halogen, supstituisani metil, etenil, supstituisani etenil, etinil, ili supstituisani etinil, R<1>, R<3>i R<5>su svako H i R<2>i R<4>, uzeti zajedno, su - O(CO)O-. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>je OR<a>, N3, CN, S(O)nR<a>, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -C(=O)NR<11>R<12>, -C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>, - S(O)2R<11>, -S(O)(OR<11>), -S(O)2(OR<11>), -SO2NR<11>R<12>, halogen, supstituisani metil, etenil, supstituisani etenil, etinil, ili supstituisani etinil, svako R<1>i R<3>je H, R<2>i R<4>su nezavisno OR<a>i R<5>je N3.
[0033] U jednom prikazu Formule II, svako R<2>i R<4>je OR<a>i bar jedno od R<1>, R<3>, ili R<5>nije H. U drugom aspektu ovog prikaza, svako R<2>i R<4>je OR<a>i R<1>je (C1-C8)alkil, (C1-C8)supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)supstituisani alkenil, (C2-C8)alkinil, (C2-C8)supstituisani alkinil ili aril(C1-C8)alkil. U drugom prikazu, svako R<2>i R<4>je OR<a>i R<3>je (C1-C8)alkil, (C1-C8)supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)supstituisani alkenil, (C2-C8)alkinil, (C2-C8)supstituisani alkinil ili aril(C1-C8)alkil. U drugom aspektu ovog prikaza, svako R<2>i R<4>je OR<a>i R<5>je OR<a>, N(R<a>)2, N3, CN, NO2, S(O)nR<a>, halogen, (C1-C8)alkil, (C1-C8)supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)supstituisani alkenil, (C2-C8)alkinil, (C2-C8)supstituisani alkinil ili aril(C1-C8)alkil. U drugom aspektu ovog prikaza, svako R<2>i R<4>je OR<a>i R<6>je OR<a>, N(R<a>)2, N3, CN, NO2, S(O)nR<a>, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -C(=O)NR<11>R<12>, -C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>, -S(O)2R<11>, -S(O)(OR<11>), -S(O)2(OR<11>), -SO2NR<11>R<12>, halogen, (C1-C8)alkil, (C1-C8)supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)supstituisani alkenil, (C2-C8)alkinil, (C2-C8)supstituisani alkinil ili aril(C1-C8)alkil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<2>i R<4>su oba OH i R<6>je OR<a>, N3, CN, S(O)nR<a>, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -C(=O)NR<11>R<12>, -C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>,-S(O)2R<11>, -S(O)(OR<11>), -S(O)2(OR<11>), -SO2NR<11>R<12>, halogen, (C1-C8)alkil, (C1-C8)supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)supstituisani alkenil, (C2-C8)alkinil, ili (C2-C8)supstituisani alkinil.
[0034] U drugom prikazu Formule II, svako R<1>i R<2>je H, jedno od R<3>ili R<4>je OR<a>i drugo od R<3>ili R<4>je (C1-C8)alkil, (C1-C8)supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)supstituisani alkenil, (C2-C8)alkinil, (C2-C8)supstituisani alkinil ili aril(C1-C8)alkil. U drugom aspektu ovog prikaza, svako R<1>i R<2>je H, jedno od R<3>ili R<4>je OH i drugo od R<3>ili R<4>je (C1-C8)alkil, (C1-C8)supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)supstituisani alkenil, (C2-C8)alkinil, (C2-C8)supstituisani alkinil ili aril(C1-C8)alkil.
[0035] U drugom prikazu Formule II, R<6>je OR<a>, N(R<a>)2, N3, CN, NO2, S(O)nR<a>,-C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -C(=O)NR<11>R<12>, -C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>, -S(O)2R<11>, -S(O)(OR<11>), -S(O)2(OR<11>), -SO2NR<11>R<12>, halogen, (C1-C8)alkil, (C4-C8)karbociklilalkil, (C1-C8)supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)supstituisani alkenil, (C2-C8)alkinil, (C2-C8)supstituisani alkinil, ili aril(C1-C8)alkil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<5>je H, OR<a>, N(R<a>)2, N3, CN, SR<a>, halogen, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil ili (C2-C8)alkinil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<5>je H, N3, CN, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil ili (C2-C8)alkinil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<1>je H, metil, CH2OH, CH2F, etenil, ili etinil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<1>je H, metil, CH2OH, CH2F, etenil, ili etinil i svako R<2>i R<4>je OR<a>. U drugom aspektu ovog prikaza, R<1>je H, metil, CH2OH, CH2F, etenil, ili etinil; svako R<2>i R<4>je OR<a>; i svako R<3>i R<5>je H. U drugom aspektu ovog prikaza, R<5>je H, N3, CN, metil, etenil ili etinil; R<4>je OR<a>i R<3>je H. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>je OR<a>, N3, halogen, CN, metil, supstituisani metil, etenil, supstituisani etenil, etinil, ili supstituisani etinil; R<5>je H ili N3; R<4>je OR<a>; R<3>je H; i R<2>je OR<a>. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>je OR<a>, N3, halogen, CN, metil, supstituisani metil, etenil, supstituisani etenil, etinil, ili supstituisani etinil; R<3>i R<5>su H i R<2>i R<4>su, nezavisno, OR<a>. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>je OR<a>, N3, halogen, CN, metil, supstituisani metil, etenil, supstituisani etenil, etinil, ili supstituisani etinil; R<3>i R<5>su H; i svako R<2>i R<4>je OH. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>je OR<a>, N3, halogen, CN, metil, supstituisani metil, etenil, supstituisani etenil, etinil, ili supstituisani etinil; R<3>i R<5>je H; i R<2>i R<4>, uzeti zajedno, su -O(CO)O-. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>je OR<a>, N3, halogen, CN, metil, supstituisani metil, etenil, supstituisani etenil, etinil, ili supstituisani etinil; R<3>je H; R<2>i R<4>su nezavisno OR<a>i R<5>je N3. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>je N3, halogen, CN, metil, hidroksimetil, etenil ili etinil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>je N3, halogen, CN, metil, hidroksimetil, etenil ili etinil; R<1>je H, metil, CH2OH, CH2F, etenil, ili etinil; i svako R<2>i R<4>je OR<a>. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>je N3, halogen, CN, metil, hidroksimetil, etenil ili etinil; R<1>je H, metil, CH2OH, CH2F, etenil, ili etinil; svako R<2>i R<4>je OR<a>; i svako R<3>i R<5>je H.
[0036] U jednom prikazu Formule II, R<7>je H, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -C(=O)SR<11>ili
1
U poželjnom aspektu ovog prikaza, R<7>je H. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<7>je -C(=O)R<11>. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<7>je -C(=O)R<11>gde R<11>je (C1-C8) alkil. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<7>je
[0037] U jednom prikazu Formule II, X<1>je N ili C-R<10>. U drugom aspektu ovog prikaza, X<1>je N. U drugom aspektu ovog prikaza, X<1>je C-R<10>. U drugom aspektu ovog prikaza, X<2>je C-H. U drugom aspektu ovog prikaza, X<1>je N i X<2>je C-H. U drugom aspektu ovog prikaza, X<1>je C-R<10>i X<2>je CH. U drugom aspektu ovog prikaza, X<1>je C-H i X<2>je CH. U drugom aspektu ovog prikaza, X<1>je CR<10>i R<6>je OR<a>, N3, halogen, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>,-C(=O)NR<11>R<12>, -C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>, -S(O)2R<11>, -S(O)(OR<11>), -S(O)2(OR<11>), -SO2NR<11>R<12>, CN, metil, supstituisani metil, etenil, supstituisani etenil, etinil, ili supstituisani etinil. U drugom aspektu ovog prikaza, X<1>je CR<10>; X<2>je CH; i R<6>je OR<a>, N3, halogen, CN, metil, supstituisani metil, etenil, supstituisani etenil, etinil, ili supstituisani etinil. U drugom aspektu ovog prikaza, X<1>je CR<10>; X<2>je CH; R<1>je H, metil, CH2OH, CH2F, etenil, ili etinil; R<3>je H; svako R<2>i R<4>je OR<a>; i R<6>je OR<a>, N3, halogen, CN, metil, supstituisani metil, etenil, supstituisani etenil, etinil, ili supstituisani etinil. U drugom aspektu ovog prikaza, X<1>je C-R<10>; X<2>je CH; R<1>je H, metil, CH2OH, CH2F, etenil, ili etinil; svako R<3>je R<5>je H; svako R<2>i R<4>je OR<a>; i R<6>je metil, hidroksimetil, N3, halogen ili CN. U drugom aspektu ovog prikaza, X<1>je N i R<6>je OR<a>, N3, halogen, -C(=O)R<11>,-C(=O)OR<11>, -C(=O)NR<11>R<12>, -C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>, -S(O)2R<11>, -S(O)(OR<11>),-S(O)2(OR<11>), -SO2NR<11>R<12>, CN, metil, supstituisani metil, etenil, supstituisani etenil, etinil, ili supstituisani etinil. U drugom aspektu ovog prikaza, X<1>je N; X<2>je CH; i R<6>je OR<a>, N3, halogen, CN, metil, supstituisani metil, etenil, supstituisani etenil, etinil, ili supstituisani etinil. U drugom aspektu ovog prikaza, X<1>je N; X<2>je CH; R<1>je H, metil, CH2OH, CH2F, etenil, ili etinil; R<3>je H; svako R<2>i R<4>je OR<a>; i R<6>je OR<a>, N3, halogen, CN, metil, supstituisani metil, etenil, supstituisani etenil, etinil, ili supstituisani etinil. U drugom aspektu ovog prikaza, X<1>je N; X<2>je CH; R<1>je H, metil, CH2OH, CH2F, etenil, ili etinil; svako R<3>i R<5>je H; svako R<2>i R<4>je OR<a>; i R<6>je metil, hidroksimetil, N3, halogen ili CN.
[0038] U drugom prikazu Formule II, svako R<8>je nezavisno halogen, NR<11>R<12>, N(R<11>)OR<11>, NR<11>NR<11>R<12>, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR<11>), -CH=NHNR<11>, -CH=N(OR<11>), -CH(OR<11>)2, -C(=O)NR<11>R<12>, -C(=S)NR<11>R<12>, -C(=O)OR<11>, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, (C4-C8)karbociklilalkil, po izboru supstituisani aril, po izboru supstituisani heteroaril, -C(=O)(C1-
1
C8)alkil, -S(O)n(C1-C8)alkil, aril(C1-C8)alkil, OR<11>ili SR<11>. U drugom aspektu ovog prikaza, svako R<8>je, nezavisno, halogen, NR<11>R<12>, N(R<11>)OR<11>, NR<11>NR<11>R<12>, OR<11>ili SR<11>. U drugom aspektu ovog prikaza, svako R<8>je, nezavisno, halogen, NR<11>R<12>, N(R<11>)OR<11>, NR<11>NR<11>R<12>, OR<11>ili SR<11>i R<1>je H, metil, CH2OH, CH2F, etenil, ili etinil. U drugom aspektu ovog prikaza, svako R<8>je, nezavisno, halogen, NR<11>R<12>, N(R<11>)OR<11>, NR<11>NR<11>R<12>, OR<11>ili SR<11>i R<9>je H, halogen, ili NR<11>R<12>. U drugom aspektu ovog prikaza, svako R<8>je, nezavisno, halogen, NR<11>R<12>, N(R<11>)OR<11>, NR<11>NR<11>R<12>, OR<11>ili SR<11>i R<9>je H, halogen, ili NR<11>R<12>i R<1>je H, metil, CH2OH, CH2F, etenil, ili etinil. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<8>je NH2i R<9>je H ili halogen. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<8>je NH2i R<9>je H ili halogen i R<1>je H, metil, CH2OH, CH2F, etenil, ili etinil. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, svako R<8>i R<9>je NH2. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, svako R<8>i R<9>je NH2i R<1>je H, metil, CH2OH, CH2F, etenil, ili etinil. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<8>je OH i R<9>je NH2. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<8>je OH i R<9>je NH2i R<1>je H, metil, CH2OH, CH2F, etenil, ili etinil.
[0039] U drugom prikazu Formule II, svako R<10>je, nezavisno, H, halogen, NR<11>R<12>, N(R<11>)OR<11>, NR<11>NR<11>R<12>, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR<11>), -CH=NHNR<11>, -CH=N(OR<11>), -CH(OR<11>)2, -C(=O)NR<11>R<12>, -C(=S)NR<11>R<12>, -C(=O)OR<11>, R<11>, OR<11>ili SR<11>. U drugom aspektu ovog prikaza, svako R<10>je H, halogen, CN ili po izboru supstituisani heteroaril.
[0040] U drugom aspektu, jedinjenja sa Formulom I su predstavljena Formulom III:
ili njenom farmaceutski prihvatljivom soli; gde:
R<1>je H ili CH3;
svako R<2>, R<3>, R<4>, ili R<5>je nezavisno H, OR<a>, N(R<a>)2, N3, CN, NO2, S(O)nR<a>, halogen, (C1-C8)alkil, (C4-C8)karbociklilalkil, (C1-C8)supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)supstituisani alkenil, (C2-C8)alkinil, (C2-C8)supstituisani alkinil, ili aril(C1-C8)alkil; ili bilo koja dva R<2>, R<3>, R<4>, ili R<5>na susednim ugljenikovim atomima kada uzeti zajedno su -O(CO)O- ili kada uzeti zajedno sa ugljenikovim atomima prstena za koje su vezani formiraju dvostruku vezu;
1
R<6>je OR<a>, N(R<a>)2, N3, CN, NO2, S(O)nR<a>, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>,-C(=O)NR<11>R<12>, -C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>, -S(O)2R<11>, -S(O)(OR<11>), -S(O)2(OR<11>),- SO2NR<11>R<12>, halogen, (C1-C8)alkil, (C4-C8)karbociklilalkil, (C1-C8)supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8) supstituisani alkenil, (C2-C8)alkinil, (C2-C8)supstituisani alkinil, ili aril(C1-C8)alkil ili R<6>i R<2>kada uzeti zajedno su -O(CO)O-;
gde svaki (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil ili aril(C1-C8)alkil svakog R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<11>ili R<12>je, nezavisno, po izboru supstituisan sa jednom ili više halo, hidroksi, CN, N3, N(R<a>)2ili OR<a>; i gde jedan ili više neterminalnih ugljenikovih atoma svakog pomenutog (C1-C8)alkila može po izboru biti zamenjen sa -O-, -S- ili -NR<a>-; i
sve ostale promenljive su definisane kao za Formulu I.
[0041] U jednom prikazu Formule III, R<1>je H.
[0042] U jednom prikazu Formule III, R<1>je CH3.
[0043] U jednom prikazu Formule III, R<2>je H, OR<a>, N(R<a>)2, N3, CN, NO2, S(O)nR<a>, halogen, (C1-C8)alkil, (C1-C8)supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)supstituisani alkenil, (C2-C8)alkinil, ili (C2-C8)supstituisani alkinil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<2>je H, OR<a>, N(R<a>)2, N3, CN, SRa ili halogen. U drugom aspektu ovog prikaza, R<2>je H, OH, NH2, N3, CN, ili halogen. U drugom aspektu ovog prikaza, R<2>je OR<a>ili halogen i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<2>je OR<a>ili halogen i R<1>je H. U drugom aspektu ovog prikaza, R<2>je OR<a>ili F i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<2>je OR<a>ili F i R<1>je H. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<2>je OH i R<1>je metil. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<2>je OR<a>i R<1>je H. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<2>je OH i R<1>je H. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<2>je F. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<2>je OR<a>i R<1>je metil.
[0044] U jednom prikazu Formule III, R<3>je H, OR<a>, N(R<a>)2, N3, CN, SR<a>, halogen, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil ili (C2-C8)alkinil. U jednom aspektu ovog prikaza, R<3>je H ili F. U poželjnom aspektu ovog prikaza, R<3>je H. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<3>je H, R<2>je OR<a>ili halogen i R<1>je metil. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<3>je H, R<2>je OR<a>ili halogen i R<1>je H. U drugom aspektu ovog prikaza, R<3>je H, R<2>je OR<a>ili F i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<3>je H, R<2>je OR<a>ili F i R<1>je H. U drugom aspektu ovog prikaza, R<3>je H, R<2>je OR<a>i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<3>je H, R<2>je OH i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<3>je H, R<2>je OR<a>i R<1>je H. U drugom aspektu ovog prikaza, R<3>je H, R<2>je OH i R<1>je H. U drugom aspektu ovog prikaza, svako R<1>, R<3>i R<5>je H i R<2>je OH.
[0045] U jednom prikazu Formule III, R<4>je H, OR<a>, N(R<a>)2, N3, CN, SR<a>, halogen, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil ili (C2-C8)alkinil. U poželjnom aspektu ovog prikaza, R<4>je OR<a>. U drugom
1
poželjnom aspektu ovog prikaza, R<4>je OR<a>, R<2>je OR<a>ili halogen i R<1>je metil. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<4>je OR<a>, R<2>je OR<a>ili halogen i R<1>je H. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<4>je OR<a>, R<2>je OR<a>ili halogen, R<3>je H i R<1>je metil. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<4>je OR<a>, R<2>je OR<a>ili halogen, R<3>je H i R<1>je H. U drugom poželjnom prikazu R<4>je OR<a>, R<2>je OR<a>ili F i R<1>je metil. U drugom poželjnom prikazu R<4>je OR<a>, R<2>je OR<a>ili F i R<1>je H. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<4>je OR<a>, R<2>je OR<a>ili F, R<3>je H i R<1>je metil. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<4>i R<2>su, nezavisno, OR<a>i R<1>je metil. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<4>i R<2>su, nezavisno OR<a>, R<3>je H i R<1>je metil. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<4>i R<2>, uzeti zajedno, su -O(CO)O-, R<3>je H i R<1>je metil. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<4>i R<2>, uzeti zajedno, su -O(CO)O-, R<3>je H i R<1>je H. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, jedno od R<4>ili R<2>je OR<a>i drugo od R<4>ili R<2>je OH. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, jedno od R<4>ili R<2>je OR<a>gde R<a>nije H i drugo od R<4>ili R<2>je OH, R<3>je H, i R<1>je metil. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, jedno od R<4>ili R<2>je OR<a>gde R<a>nije H i drugo od R<4>ili R<2>je OH, R<3>je H, i R<1>je H. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<4>i R<2>su OH, R<3>je H, i R<1>je metil. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<4>i R<2>su OH, R<3>je H, i R<1>je H. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<4>je OR<a>, R<2>je OR<a>ili F, i svako R<1>i R<3>je H. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<4>i R<2>su, nezavisno, OR<a>i R<1>je H. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<4>i R<2>su, nezavisno OR<a>i svako R<1>i R<3>je H.
[0046] U jednom prikazu Formule III, R<5>je H, OR<a>, N(R<a>)2, N3, CN, SR<a>, halogen, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil ili (C2-C8)alkinil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>je OR<a>, N(R<a>)2, N3, CN, NO2, S(O)nR<a>, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -C(=O)NR<11>R<12>,-C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>, -S(O)2R<11>, -S(O)(OR<11>), -S(O)2(OR<11>), -SO2NR<11>R<12>, halogen, (C1-C8)alkil, (C4-C8)karbociklilalkil, (C1-C8)supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)supstituisani alkenil, (C2-C8)alkinil, (C2-C8)supstituisani alkinil, ili aril(C1-C8)alkil i R<5>je H, OR<a>, N(R<a>)2, N3, CN, SR<a>, halogen, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil ili (C2-C8)alkinil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>je OR<a>, N(R<a>)2, N3, CN, NO2, S(O)nR<a>, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -C(=O)NR<11>R<12>, -C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>,-S(O)2R<11>, -S(O)(OR<11>), -S(O)2(OR<11>), -SO2NR<11>R<12>, halogen, (C1-C8)alkil, (C4-C8)karbociklilalkil, (C1-C8)supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)supstituisani alkenil, (C2-C8)alkinil, (C2-C8)supstituisani alkinil, ili aril(C1-C8)alkil i R<5>je H, N3, CN, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil ili (C2-C8)alkinil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>je OR<a>, N3, CN, S(O)nR<a>, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -C(=O)NR<11>R<12>,-C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>, -S(O)2R<11>, -S(O)(OR<11>), -S(O)2(OR<11>), -SO2NR<11>R<12>, halogen, (C1-C8) supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)supstituisani alkenil, (C2-C8)alkinil, ili (C2-C8)supstituisani alkinil; R<5>je H, N3, CN, metil, etenil ili etinil; R<4>je OR<a>i R<3>je H. U drugom
1
aspektu ovog prikaza, R<6>je OR<a>, N3, CN, S(O)nR<a>, -C(=O)R<11>,-C(=O)OR<11>, -C(=O)NR<11>R<12>, -C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>, -S(O)2R<11>, -S(O)(OR<11>),-S(O)2(OR<11>), -SO2NR<11>R<12>, halogen, supstituisani metil, etenil, supstituisani etenil, etinil, ili supstituisani etinil, R<5>je H ili N3, R<4>je OR<a>, R<3>je H, i R<2>je F ili OR<a>. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>je OR<a>, N3, CN, S(O)nR<a>, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -C(=O)NR<11>R<12>, -C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>, -S(O)2R<11>, -S(O)(OR<11>), -S(O)2(OR<11>), -SO2NR<11>R<12>, halogen, supstituisani metil, etenil, supstituisani etenil, etinil, ili supstituisani etinil, R<5>je H ili N3, R<4>je OR<a>, R<3>je H, R<2>je OR<a>i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>je OR<a>, N3, CN, S(O)nR<a>, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -C(=O)NR<11>R<12>, -C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>, -S(O)2R<11>, -S(O)(OR<11>), -S(O)2(OR<11>), -SO2NR<11>R<12>, halogen, supstituisani metil, etenil, supstituisani etenil, etinil, ili supstituisani etinil, R<3>i R<5>su H, R<2>i R<4>su, nezavisno, OR<a>, i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>je OR<a>, N3, CN, S(O)nR<a>, -C(=O)R<11>,-C(=O)OR<11>, -C(=O)NR<11>R<12>, -C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>, -S(O)2R<11>, -S(O)(OR<11>),-S(O)2(OR<11>), -SO2NR<11>R<12>, halogen, supstituisani metil, etenil, supstituisani etenil, etinil, ili supstituisani etinil, R<3>i R<5>su H, R<2>i R<4>su OH, i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>je OR<a>, N3, CN, S(O)nR<a>, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -C(=O)NR<11>R<12>, -C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>, -S(O)2R<11>, -S(O)(OR<11>), -S(O)2(OR<11>), -SO2NR<11>R<12>, halogen, supstituisani metil, etenil, supstituisani etenil, etinil, ili supstituisani etinil, svako R<1>, R<3>i R<5>je H i R<2>i R<4>su OH. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>je OR<a>, N3, CN, S(O)nR<a>, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -C(=O)NR<11>R<12>, -C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>, -S(O)2R<11>, -S(O)(OR<11>), -S(O)2(OR<11>), -SO2NR<11>R<12>, halogen, supstituisani metil, etenil, supstituisani etenil, etinil, ili supstituisani etinil, R<3>i R<5>su H, R<2>i R<4>, uzeti zajedno, su -O(CO)O-, i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>je OR<a>, N3, CN, S(O)nR<a>, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -C(=O)NR<11>R<12>, -C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>, -S(O)2R<11>, -S(O)(OR<11>), -S(O)2(OR<11>), -SO2NR<11>R<12>, halogen, supstituisani metil, etenil, supstituisani etenil, etinil, ili supstituisani etinil, svako R<1>, R<3>i R<5>je H i R<2>i R<4>, uzeti zajedno, su -O(CO)O-. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>je OR<a>, N3, CN, S(O)nR<a>, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -C(=O)NR<11>R<12>,-C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>, -S(O)2R<11>, -S(O)(OR<11>), -S(O)2(OR<11>), -SO2NR<11>R<12>, halogen, supstituisani metil, etenil, supstituisani etenil, etinil, ili supstituisani etinil, R<1>i R<3>su svako H, R<2>i R<4>su nezavisno OR<a>i R<5>je N3.
[0047] U jednom prikazu Formule III, svako R<2>i R<4>je OR<a>i bar jedno od R<1>, R<3>, ili R<5>nije H. U drugom aspektu ovog prikaza, svako R<2>i R<4>je OR<a>i R<1>je metil. U drugom prikazu, svako R<2>i R<4>je OR<a>i R<3>je (C1-C8)alkil, (C1-C8)supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)supstituisani alkenil, (C2-C8)alkinil, (C2-C8)supstituisani alkinil ili aril(C1-C8)alkil. U drugom aspektu ovog prikaza, svako R<2>i R<4>je OR<a>i R<5>je OR<a>, N(R<a>)2, N3, CN, NO2, S(O)nR<a>, halogen, (C1-C8)alkil, (C1-C8)supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)supstituisani alkenil, (C2-C8)alkinil, (C2-
2
C8)supstituisani alkinil ili aril(C1-C8)alkil. U drugom aspektu ovog prikaza, svako R<2>i R<4>je OR<a>i R<6>je OR<a>, N(R<a>)2, N3, CN, NO2, S(O)nR<a>,-C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -C(=O)NR<11>R<12>, -C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>, -S(O)2R<11>,-S(O)(OR<11>), -S(O)2(OR<11>), -SO2NR<11>R<12>, halogen, (C1-C8)alkil, (C1-C8)supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)supstituisani alkenil, (C2-C8)alkinil, (C2-C8)supstituisani alkinil ili aril(C1-C8)alkil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<2>i R<4>su oboje OH i R<6>je OR<a>, N3, CN, S(O)nR<a>, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -C(=O)NR<11>R<12>,-C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>, -S(O)2R<11>, -S(O)(OR<11>), -S(O)2(OR<11>), -SO2NR<11>R<12>, halogen, (C1-C8)alkil, (C1-C8)supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)supstituisani alkenil, (C2-C8)alkinil, ili (C2-C8)supstituisani alkinil.
[0048] U drugom prikazu Formule III, svako R<1>i R<2>je H, jedno od R<3>ili R<4>je OR<a>i drugo od R<3>ili R<4>je (C1-C8)alkil, (C1-C8)supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)supstituisani alkenil, (C2-C8)alkinil, (C2-C8)supstituisani alkinil ili aril(C1-C8)alkil. U drugom aspektu ovog prikaza, svako R<1>i R<2>je H, jedno od R<3>ili R<4>je OR<a>i drugo od R<3>ili R<4>je (C1-C8)alkil, (C1-C8)supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)supstituisani alkenil, (C2-C8)alkinil, (C2-C8)supstituisani alkinil ili aril(C1-C8)alkil.
[0049] U drugom prikazu Formule III, R<6>je OR<a>, N(R<a>)2, N3, CN, NO2, S(O)nR<a>, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -C(=O)NR<11>R<12>, -C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>, -S(O)2R<11>,-S(O)(OR<11>), -S(O)2(OR<11>), -SO2NR<11>R<12>, halogen, (C1-C8)alkil, (C4-C8)karbociklilalkil, (C1-C8)supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)supstituisani alkenil, (C2-C8)alkinil, (C2-C8)supstituisani alkinil, ili aril(C1-C8)alkil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<5>je H, N3, CN, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil ili (C2-C8)alkinil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<1>je H. U drugom aspektu ovog prikaza, R<1>je metil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<1>je H i svako R<2>i R<4>je OR<a>. U drugom aspektu ovog prikaza, R<1>je metil i svako R<2>i R<4>je OR<a>. U drugom aspektu ovog prikaza, R<1>je H; svako R<2>i R<4>je OR<a>; i svako R<3>i R<5>je H. U drugom aspektu ovog prikaza, R<1>je metil; svako R<2>i R<4>je OR<a>; i svako R<3>i R<5>je H. U drugom aspektu ovog prikaza, R<5>is H, N3, CN, metil, etenil ili etinil; R<4>je OR<a>i R<3>je H. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>je OR<a>, N3, halogen, CN, metil, supstituisani metil, etenil, supstituisani etenil, etinil, ili supstituisani etinil; R<5>je H ili N3; R<4>je OR<a>; R<3>je H; i R<2>je OR<a>. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>je OR<a>, N3, halogen, CN, metil, supstituisani metil, etenil, supstituisani etenil, etinil, ili supstituisani etinil; R<3>i R<5>su H i R<2>i R<4>su, nezavisno, OR<a>. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>je OR<a>, N3, halogen, CN, metil, supstituisani metil, etenil, supstituisani etenil, etinil, ili supstituisani etinil; R<3>and R<5>are H; and R<2>and R<4>are svako OH. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>is OR<a>, N3, halogen, CN, metil, supstituisani metil, etenil, supstituisani etenil, etinil, ili supstituisani etinil; R<3>i R<5>su H; i R<2>i R<4>, uzeti zajedno, su -O(CO)O-. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>je OR<a>, N3, halogen, CN, metil, supstituisani metil, etenil, supstituisani etenil, etinil, ili supstituisani etinil; R<3>je H; R<2>i R<4>su nezavisno OR<a>i R<5>je N3. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>je N3, halogen, CN, metil, hidroksimetil, etenil ili etinil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>je N3, halogen, CN, metil, hidroksimetil, etenil ili etinil; R<1>je H; i svako R<2>i R<4>je OR<a>. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>je N3, halogen, CN, metil, hidroksimetil, etenil ili etinil; R<1>je metil; i R<2>i R<4>su svako OR<a>. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>je N3, halogen, CN, metil, hidroksimetil, etenil ili etinil; R<1>je H; svako R<2>i R<4>je OR<a>; i svako R<3>i R<5>je H. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>je N3, halogen, CN, metil, hidroksimetil, etenil ili etinil; R1 je metil; svako R<2>i R<4>je OR<a>; i svako R<3>i R<5>je H.
[0050] U jednom prikazu Formule III, R<7>je H, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -C(=O)SR<11>ili
U poželjnom aspektu ovog prikaza, R<7>je H. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<7>je H i R<1>je H. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<7>je -C(=O)R<11>. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza R<7>je -C(=O)R<11>i R<1>je H. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<7>je -C(=O)R<11>gde R<11>je (C1-C8)alkil. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<7>je -C(=O)R<11>gde R<11>je (C1-C8)alkil i R<1>je H. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<7>je
U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<7>je
i R<1>je H.
[0051] U drugom prikazu Formule III, svako R<8>je nezavisno halogen, NR<11>R<12>, N(R<11>)OR<11>, NR<11>NR<11>R<12>, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR<11>), -CH=NHNR<11>, -CH=N(OR<11>), -CH(OR<11>)2, -C(=O)NR<11>R<12>, -C(=S)NR<11>R<12>, -C(=O)OR<11>, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, (C4-C8)karbociklilalkil, po izboru supstituisani aril, po izboru supstituisani heteroaril, -C(=O)(C1-C8)alkil, -S(O)n(C1-C8)alkil, aril(C1-C8)alkil, OR<11>ili SR<11>. U drugom aspektu ovog prikaza, svako R<8>je, nezavisno, halogen, NR<11>R<12>, N(R<11>)OR<11>, NR<11>NR<11>R<12>, OR<11>ili SR<11>. U drugom aspektu ovog prikaza, svako R<8>je, nezavisno, halogen, NR<11>R<12>, N(R<11>)OR<12>, NR<11>NR<11>R<12>, OR<11>ili SR<11>i R<1>je H. U drugom aspektu ovog prikaza, svako R<8>je, nezavisno, halogen, NR<11>R<12>, N(R<11>)OR<11>, NR<11>NR<11>R<12>, OR<11>ili SR<11>i R<1>je metil. U drugom aspektu ovog prikaza, svako R<8>je, nezavisno, halogen, NR<11>R<12>, N(R<11>)OR<11>, NR<11>NR<11>R<12>, OR<11>ili SR<11>i R<9>je H, halogen, ili NR<11>R<12>. U drugom aspektu ovog prikaza, svako R<8>je, nezavisno, halogen, NR<11>R<12>, N(R<11>)OR<12>, NR<11>NR<11>R<12>, OR<11>ili SR<11>i R<9>je H, halogen, ili NR<11>R<12>i R<1>je H. U drugom aspektu ovog prikaza, svako R<8>je, nezavisno, halogen, NR<11>R<12>, N(R<11>)OR<12>, NR<11>NR<11>R<12>, OR<11>ili SR<11>i R<9>je H, halogen, ili NR<11>R<12>i R<1>je metil. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<8>je NH2i R<9>je H ili halogen. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<8>je NH2i R<9>je H ili halogen i R<1>je H. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<8>je NH2i R<9>je H ili halogen i R<1>je metil. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, svako R<8>i R<9>je NH2. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, svako R<8>i R<9>je NH2i R<1>je H. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, svako R<8>i R<9>je NH2i R<1>je metil. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<8>je OH i R<9>je NH2. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<8>je OH i R<9>je NH2i R<1>je H. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<8>je OH i R<9>je NH2i R<1>je metil.
[0052] U drugom prikazu Formule III, svako R<10>je, nezavisno, H, halogen, NR<11>R<12>, N(R<11>)OR<11>, NR<11>NR<11>R<12>, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR<11>), -CH=NHNR<11>, -CH=N(OR<11>), -CH(OR<11>)2, -C(=O)NR<11>R<12>, -C(=S)NR<11>R<12>, -C(=O)OR<11>, R<11>, OR<11>ili SR<11>. U drugom aspektu ovog prikaza, R<6>je OR<a>, N3, halogen, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -C(=O)NR<11>R<12>, -C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>, -S(O)2R<11>,-S(O)(OR<11>), -S(O)2(OR<11>, -SO2NR<11>R<12>, CN, metil, supstituisani metil, etenil, supstituisani etenil, etinil, ili supstituisani etinil. U drugom aspektu ovog prikaza, svako R<10>je H, halogen, CN ili po izboru supstituisani heteroaril i R<6>je OR<a>, N3, halogen, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -C(=O)NR<11>R<12>, -C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>,-S(O)2R<11>, -S(O)(OR<11>), -S(O)2(OR<11>), -SO2NR<11>R<12>, CN, metil, supstituisani metil, etenil, supstituisani etenil, etinil, ili supstituisani etinil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<10>je H i R<6>je OR<a>, N3, halogen, CN, metil, supstituisani metil, etenil, supstituisani etenil, etinil, ili supstituisani etinil. U drugom aspektu ovog prikaza, R<3>je H; svako R<2>i R<4>je OR<a>; i R<6>je OR<a>, N3, halogen, CN, metil, supstituisani metil, etenil, supstituisani etenil, etinil, ili supstituisani etinil. U drugom aspektu ovog prikaza, svako R<3>i R<5>je H; svako R<2>i R<4>je OR<a>; i R<6>je metil, hidroksimetil, N3, halogen ili CN.
[0053] U jednom prikazu Formula I-III, R<11>ili R<12>je nezavisno H, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, (C4-C8)karbociklilalkil, po izboru supstituisani aril, po izboru supstituisani heteroaril, -C(=O)(C1-C8)alkil, -S(O)n(C1-C8)alkil ili aril(C1-C8)alkil. U drugom prikazu, R<11>i R<12>uzeti zajedno sa azotom za koji su oboje vezani, formiraju heterociklični prsten sa 3 do 7 članova
2
gde bilo koji ugljenikov atom pomenutog heterocikličniog prstena može po izboru biti zamenjen sa -O-, -S- ili -NR<a>-. Stoga, kao primer a ne u smislu ograničenja, grupa -NR<11>R<12>može biti predstavljena heterociklusima:
i sličnim.
[0054] U drugom prikazu Formula I-III, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<11>ili R<12>je, nezavisno, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil ili aril(C1-C8)alkil, gde pomenuti (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil ili aril(C1-C8)alkil su, nezavisno, po izboru supstituisani sa jednom ili više halo, hidroksi, CN, N3, N(R<a>)2ili OR<a>. Stoga, kao primer a ne u smislu ograničenja, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<11>ili R<12>mogu predstavljati grupe kao što su -CH(NH2)CH3, -CH(OH)CH2CH3, -CH(NH2)CH(CH3)2,-CH2CF3, -(CH2)2CH(N3)CH3, -(CH2)6NH2i slične.
[0055] U drugom prikazu Formula I-III, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<11>ili R<12>je (C1-C8)alkil gde jedan ili više neterminalnih ugljenikovih atoma svakog pomenutog (C1-C8)alkila može biti po izboru zamenjen sa -O-, -S- ili -NR<a>-. Stoga, kao primer a ne u smislu ograničenja, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<11>ili R<12>mogu predstavljati grupe kao što su -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2SCH3, -(CH2)6OCH3, -(CH2)6N(CH3)2i slične.
[0056] U još jednom prikazu, jedinjenja sa Formulom I, Formulom II, ili Formulom III su imenovana ispod u tabelarnom formatu (Tabela 6) kao jedinjenja sa opštom Formulom IV:
gde X1 i X2, predstavljaju supstituente vezane za tetrahidrofuranil prsten kao što je definisano u Tabelama 1-2, ispod; B je purin definisan u Tabeli 4, ispod; i X3 predstavlja prstenast element purinske baze B kao što je opisano u Tabeli 3, ispod.
[0057] Mesto vezivanja jezgra strukture riboze je pokazano u svakoj od struktura X1, X2, i B. Mesto vezivanja jezgra strukture purina je pokazano u svakoj od struktura X3. Svaka struktura u Tabelama 1-4 je predstavljena alfanumeričkim "kodom". Svaka struktura jedinjenja sa Formulom IV tako može biti označena u tabelarnom formatu kombinovanjem "koda" koji predstavlja svaku strukturnu grupu korišćenjem sledeće sintakse: X1.X2.X3.B. Tako, na primer, X1a.X2c.X3a.B1 predstavlja sledeću strukturu:
Tabela 1: X1 Strukture
Tabela 2: X2 Strukture
Tabela 3: X3 Strukture
2
Tabela 4: B Strukture
Tabela 6: Lista Jedinjenja sa Formulom IV
[0058] X1a.X2b.X3a.B1, X1a.X2b.X3a.B2, X1a.X2b.X3a.B3, X1a.X2b.X3a.B4, X1a.X2b.X3b.B1, X1a.X2b.X3b.B2, X1a.X2b.X3b.B3, X1a.X2b.X3b.B4, X1a.X2b.X3c.B1, X1a.X2b.X3c.B2, X1a.X2b.X3c.B3, X1a.X2b.X3c.B4, X1a.X2c.X3a.B1, X1a.X2c.X3a.B2, X1a.X2c.X3a.B3, X1a.X2c.X3a.B4, X1a.X2c.X3b.B1, X1a.X2c.X3b.B2, X1a.X2c.X3b.B3, X1a.X2c.X3b.B4, X1a.X2c.X3c.B1, X1a.X2c.X3c.B2, X1a.X2c.X3c.B3, X1a.X2c.X3c.B4, X1b.X2a.X3a.B1, X1b.X2a.X3a.B2, X1b.X2a.X3a.B3, X1b.X2a.X3a.B4, X1b.X2a.X3b.B1, X1b.X2a.X3b.B2, X1b.X2a.X3b.B3, X1b.X2a.X3b.B4, X1b.X2a.X3c.B1, X1b.X2a.X3c.B2, X1b.X2a.X3c.B3, X1b.X2a.X3c.B4, X1b.X2b.X3a.B1, X1b.X2b.X3a.B2, X1b.X2b.X3a.B3, X1b.X2b.X3a.B4, X1b.X2b.X3b.B1, X1b.X2b.X3b.B2, X1b.X2b.X3b.B3, X1b.X2b.X3b.B4,
2
X1b.X2b.X3c.B1, X1b.X2b.X3c.B2, X1b.X2b.X3c.B3, X1b.X2b.X3c.B4, X1b.X2c.X3a.B1, X1b.X2c.X3a.B2, X1b.X2c.X3a.B3, X1b.X2c.X3a.B4, X1b.X2c.X3b.B1, X1b.X2c.X3b.B2, X1b.X2c.X3b.B3, X1b.X2c.X3b.B4, X1b.X2c.X3c.B1, X1b.X2c.X3c.B2, X1b.X2c.X3c.B3, X1b.X2c.X3c.B4, X1c.X2a.X3a.B1, X1c.X2a.X3a.B2, X1c.X2a.X3a.B3, X1c.X2a.X3a.B4, X1c.X2a.X3b.B1, X1c.X2a.X3b.B2, X1c.X2a.X3b.B3, X1c.X2a.X3b.B4, X1c.X2a.X3c.B1, X1c.X2a.X3c.B2, X1c.X2a.X3c.B3, X1c.X2a.X3c.B4, X1c.X2b.X3a.B1, X1c.X2b.X3a.B2, X1c.X2b.X3a.B3, X1c.X2b.X3a.B4, X1c.X2b.X3b.B1, X1c.X2b.X3b.B2, X1c.X2b.X3b.B3, X1c.X2b.X3b.B4, X1c.X2b.X3c.B1, X1c.X2b.X3c.B2, X1c.X2b.X3c.B3, X1c.X2b.X3c.B4, X1c.X2c.X3a.B1, X1c.X2c.X3a.B2, X1c.X2c.X3a.B3, X1c.X2c.X3a.B4, X1c.X2c.X3b.B1, X1c.X2c.X3b.B2, X1c.X2c.X3b.B3, X1c.X2c.X3b.B4, X1c.X2c.X3c.B1, X1c.X2c.X3c.B2, X1c.X2c.X3c.B3, X1c.X2c.X3c.B4, X1d.X2a.X3a.B1, X1d.X2a.X3a.B2, X1d.X2a.X3a.B3, X1d.X2a.X3a.B4, X1d.X2a.X3b.B1, X1d.X2a.X3b.B2, X1d.X2a.X3b.B3, X1d.X2a.X3b.B4, X1d.X2a.X3c.B1, X1d.X2a.X3c.B2, X1d.X2a.X3c.B3, X1d.X2a.X3c.B4.
[0059] U drugom prikazu, Formule I-III su jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od
2
�
�
ili njene farmaceutski prihvatljive soli.
DEFINICIJE
[0060] Ukoliko drugačije nije navedeno, sledeći termini i fraze kao što je ovde korišćeno treba da imaju sledeće značenje:
Kada su ovde korišćeni komercijalni nazivi, prijavioci patenta nameravaju da nezavisno uključuju proizvode sa komercijalnim nazivom i aktivni farmaceutski sastojak (sastojke) proizvoda sa komercijalnim nazivom.
[0061] Kao što je ovde korišćeno, "jedinjenje pronalaska" ili "jedinjenje sa formulom I" označava jedinjenje sa formulom I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Slično, sa obzirom na intermedijere koje je moguće izolovati, izraz " jedinjenje sa formulom (broj)" označava jedinjenje sa tom formulom i njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0062] "Alkil" je ugljovodonik koji sadrži primarne, sekundarne, tercijerne ili ciklične ugljenikove atome. Na primer, alkil grupa može imati 1 do 20 ugljenikovih atoma (tj., C1-C20alkil), 1 do 8 ugljenikovih atoma (tj., C1-C8alkil), ili 1 do 6 ugljenikovih atoma (tj., C1-C6alkil). Primeri pogodnih alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metil (Me, -CH3), etil (Et,-CH2CH3), 1-propil (n-Pr, n-propil, -CH2CH2CH3), 2-propil (i-Pr, i-propil, -CH(CH3)2), 1-butil (n-Bu, n-butil, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propil (i-Bu, i-butil, -CH2CH(CH3)2), 2-butil (s-Bu, s-butil, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propil (t-Bu, t-butil, -C(CH3)3), 1-pentil (n-pentil, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentil (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentil (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butil (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butil (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butil
(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butil (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-heksil (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-heksil (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-heksil (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentil (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentil (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentil (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butil (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butil (-CH(CH3)C(CH3)3, i oktil (-(CH2)7CH3).
[0063] "Alkoksi" označava grupu koja ima formulu -O-alkil, u kojoj alkil grupa, kao što je gore definisano, vezana za osnovni molekul preko atoma kiseonika. Alkil deo alkoksi grupe može imati 1 do 20 ugljenikovih atoma (tj., C1-C20alkoksi), 1 do 12 ugljenikovih atoma (tj., C1-C12alkoksi), ili 1 do 6 ugljenikovih atoma (tj., C1-C6alkoksi). Primeri pogodnih alkoksi grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi (-O-CH3or -OMe), etoksi (-OCH2CH3or -OEt), t-butoksi (-O-C(CH3)3ili -OtBu) i slično.
[0064] "Haloalkil" je alkil grupa, kao što je gore definisano, u kojoj je jedan ili više vodonikovih atoma alkil grupe zamenjen atomom halogena. Alkil deo haloalkil grupe može imati 1 do 20 ugljenikovih atoma (tj., C1-C20haloalkil), 1 do 12 ugljenikovih atoma (tj., C1-C12haloalkil), ili 1 do 6 ugljenikovih atoma (tj., C1-C6alkil). Primeri pogodnih haloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3, i slično.
1
[0065] "Alkenil" ugljovodonik koji sadrži primarne, sekundarne, tercijerne ili ciklične ugljenikove atome sa bar jednim nezasićenim mestom, tj. ugljenik-ugljenik, sp<2>dvostruku vezu. Na primer, alkenil grupa može imati 2 do 20 ugljenikovih atoma (tj., C2-C20alkenil), 2 do 8 ugljenikovih atoma (tj., C2-C8alkenil), ili 2 do 6 ugljenikovih atoma (tj., C2-C6alkenil). Primeri pogodnih alkenil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etilen ili vinil (-CH=CH2), alil (-CH2CH=CH2), ciklopentenil (-C5H7), i 5-heksenil (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2).
[0066] "Alkinil" je ugljovodonik koji sadrži primarne, sekundarne, tercijerne ili ciklične ugljenikove atome sa bar jednim nezasićenim mestom, tj. ugljenik-ugljenik, sp trostruku vezu. Na primer, alkinil grupa može imati 2 do 20 ugljenikovih atoma (tj., C2-C20alkinil), 2 do 8 ugljenikovih atoma (tj., C2-C8alkin,), ili 2 do 6 ugljenikovih atoma (tj., C2-C6alkinil). Primeri pogodnih alkinil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, acetilensku (-C=CH), propargil (-CH2C=CH), i slične.
[0067] "Alkilen" se odnosi na zasićeni, razgranati, ili linearni lanac ili ciklični ugljovodonični radikal koji ima dva monovalentna radikalska centra izvedena uklanjanjem dva vodonikova atoma iz istog ili dva različita ugljenikova atoma osnovnog alkana. Na primer, alkilen grupa može imati 1 do 20 ugljenikovih atoma, 1 do 10 ugljenikovih atoma, ili 1 do 6 ugljenikovih atoma. Tipični alkilen radikali uključuju, ali nisu ograničeni na, metilen (-CH2-), 1,1-etil (-CH(CH3)-), 1,2-etil (-CH2CH2-), 1,1-propil (-CH(CH2CH3)-), 1,2-propil (-CH2CH(CH3)-), 1,3-propil (-CH2CH2CH2-), 1,4-butil (-CH2CH2CH2CH2-), i slično.
[0068] "Alkenilen" se odnosi na zasićeni, razgranati, ili linearni lanac ili ciklični ugljovodonični radikal koji ima dva monovalentna radikalska centra izvedena uklanjanjem dva vodonikova atoma iz istog ili dva različita ugljenikova atoma osnovnog alkena. Na primer, i alkenilen grupa može imati 1 do 20 ugljenikovih atoma, 1 do 10 ugljenikovih atoma, ili 1 do 6 ugljenikovih atoma. Tipični alkenilen radikali uključuju, ali nisu ograničeni na, 1,2-etilen (-CH=CH-).
[0069] "Alkinilen" se odnosi na zasićeni, razgranati, ili linearni lanac ili ciklični ugljovodonični radikal koji ima dva monovalentna radikalska centra izvedena uklanjanjem dva vodonikova atoma iz istog ili dva različita ugljenikova atoma osnovnog alkina. Na primer, alkinilen grupa može imati 1 do 20 ugljenikovih atoma, 1 do 10 ugljenikovih atoma, ili 1 do 6 ugljenikovih atoma. Tipični alkinilen radikali uključuju, ali nisu ograničeni na, acetilen (-C=C-), propargil (-CH2C=C-), i 4-pentinil (-CH2CH2CH2C=C-).
[0070] "Amino" se uopšteno odnosi na radikal azota koji se može smatrati derivatom amonijaka, koji ima formulu -N(X)2, gde svako "X" je nezavisno H, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, itd. Hibridizacija azota je približno sp<3>. Neograničavajući amino tipovi uključuju -NH2, -N(alkil)2, -
2
NH(alkil), -N(karbociklil)2, -NH(karbociklil),-N(heterociklil)2, -NH(heterociklil), -N(aril)2, -NH(aril), -N(alkil)(aril), -N(alkil)(heterociklil), -N(karbociklil)(heterociklil), -N(aril)(heteroaril),-N(alkil)(heteroaril), itd. Termin "alkilamino" se odnosi na amino grupu supstituisanu sa bar jednom alkil grupom. Neograničavajući primeri amino grupa uključuju -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), - N(CH2CH3)2, -NH(fenil), -N(fenil)2, -NH(benzil),-N(benzil)2, itd. Supstituisan alkilamin se uopšteno odnosi na alkilamino grupe, kao što je gore definisano, u kojima je bar jedan supstituisani alkil, kao što je ovde definisano, vezan za azotov atom amino grupe. Neograničavajući primeri supstituisanog alkilamina uključuju -NH(alkilen-C(O)-OH), -NH(alkilen-C(O)-O-alkil), -N(alkilen-C(O)-OH)2, -N(alkilen-C(O)-O-alkil)2, itd.
[0071] "Aril" označava aromatični ugljovodinični radikal izveden uklanjanjem vodonikovog atoma iz jednog ugljenikovog atoma osnovnog aromatičnog prstenastog sistema. Na primer, aril grupa može imati 6 do 20 ugljenikovih atoma, 6 do 14 ugljenikovih atoma, ili 6 do 10 ugljenikovih atoma. Tipične aril grupe uključuju, ali nisu ograničene na, radikale izvedene iz benzena (npr., fenil), supstituisanog benzena, naftalena, antracena, bifenila, i slično.
[0072] "Arilalkil" se odnosi na aciklični alkil radikal u kome je jedan od vodonikovih atoma vezan za ugljenikov atom, tipično terminalni ili sp<3>ugljenikov atom, zamenjen sa aril radikalom. Tipične arilalkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, benzil, 2-feniletan-1-il, naftilmetil, 2-nafthiletan-1-yl, naftobenzil, 2-naftofeniletan-1-il i slično. Arilalkil grupa može da sadrži 7 do 20 ugljenikovih atoma, npr., alkil grupa je 1 do 6 ugljenikovih atoma i aril grupa je 6 do 14 ugljenikovih atoma.
[0073] "Arilalkenil" se odnosi na aciklični alkenil radikal u kome je jedan od vodonikovih atoma vezanih za ugljenikov atom, tipično terminalni ili sp<3>ugljenikov atom, ali takođe sp<2>ugljenikov atom, zamenjen sa aril radikalom. Aril deo arilalkenila može da uključuje, na primer, bilo koju od aril grupa koje su ovde objavljene, i alkenil deo arilalkenila može da uključuje, na primer, bilo koju od alkenil grupa koje su ovde objavljene. Arilalkenil grupa može da sadrži 8 do 20 ugljenikovih atoma, npr., alkenil grupa je 2 do 6 ugljenikovih atoma i aril grupa je 6 do 14 ugljenikovih atoma.
[0074] "Arilalkinil" se odnosi na aciklični alkinil radikal u kome je jedan od vodonikovih atoma vezan za ugljenikov atom, tipično terminalni ili sp<3>ugljenikov atom, ali takođe sp ugljenikov atom, zamenjen sa aril radikalom. Aril deo arilalkinila može da uključuje, na primer, bilo koju od aril grupa koje su ovde objavljene, i alkinil deo arilalkinila može da uključuje, na primer, bilo koju od alkinil grupa koje su ovde objavljene. Arilalkinil grupa može da sadrži 8 do 20 ugljenikovih atoma, npr., alkinil grupa 2 do 6 ugljenikovih atoma i aril grupa 6 do 14 ugljenikovih atoma.
[0075] Termin "supstituisani" u odnosu na alkil, alkilen, aril, arilalkil, alkoksi, heterociklil, heteroaril, karbociklil, itd., na primer, "supstituisani alkil", "supstituisani alkilen", "supstituisani aril", "supstituisani arilalkil", "supstituisani heterociklil", i "supstituisani karbociklil" označava alkil, alkilen, aril, arilalkil, heterociklil, karbociklil redom, u kome je jedan ili više vodonikovih atoma svaki nezavisno zamenjen sa nevodoničnim supstituentom. Tipični supstituenti uključuju, ali nisu ograničeni na, -X, -R<b>, -O-, =O, -OR<b>, -SR<b>, -S-, -NR<b>2, -N+R<b>3, =NR<b>, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC(=O)R<b>, -OC(=O)R<b>, -NHC(=O)NR<b>2, -S(=O)2-, -S(=O)2OH, -S(=O)2R<b>, -OS(=O)2OR<b>, -S(=O)2NRb2, -S(=O)R<b>, -OP(=O)(OR<b>)2, -P(=O)(OR<b>)2, -P(=O(O-)2, -P(=O)(OH)2, -P(O)(OR<b>)(O-), -C(=O)R<b>, -C(=O)X, -C(S)R<b>, -C(O)OR<b>, -C(O)O-, -C(S)OR<b>, -C(O)SR<b>, -C(S)SR<b>, -C(O)NR<b>2, -C(S)NRb2, -C(=NR<b>)NR<b>2, gde svako X je nezavisno halogen: F, Cl, Br, ili I; i svako R<b>ije nezavisno H, alkil, aril, arilalkil, heterociklus, ili zaštitna grupa ili prolek grupa. Alkilen, alkenilen, i alkinilen grupe mogu takođe biti slično supstituisane. Ukoliko nije drugačije naznačeno, kada je termin "supstituisani" korišćen zajedno sa grupama kao što je arilalkil, koje imaju dve ili više grupa sposobnih za supstituciju, supstituent može biti vezan za aril grupu, alkil grupu, ili obe.
[0076] Termin "prolek" kao što je ovde korišćeno se odnosi na bilo koje jedinjenje koje kada je administrirano biološkom sistemu stvara lekovitu supstancu, tj., aktivni sastojak, kao rezultat spontane hemijske reakcije (reakcija), hemijske reakcije (reakcija) enzimski katalizovane, fotolize, i/ili metaboličke hemijske reakcije (reakcija). Prolek je tako kovalentno modifikovani analog ili latentni oblik terapijski aktivnog jedinjenja.
[0077] Stručnjak u oblasti pronalaska će prepoznati da supstituent i druge grupe u okviru jedinjenja sa Formulama I-III treba da budu izabrane kako bi se obezbedilo jedinjenje koje je dovoljno stabilno da obezbedi farmaceutski efikasno jedinjenje koje može biti formulisano kao prihvatljiva stabilna farmaceutska kompozicija. Jedinjenja sa Formulama I-III koja imaju takvu stabilnost su osmišljena kao ona koja pripadaju predmetnom pronalasku.
[0078] "Heteroalkil" se odnosi na alkil grupu gde je jedan ili više ugljenikovih atoma zamenjen sa heteroatomom, kao što je, O, N, ili S. Na primer, ako je ugljenikov atom alkil grupe koji je vezan za osnovni molekul zamenjen sa heteroatomom (npt., O, N, ili S) rezultujuće heteroalkil grupe su, redom, alkoksi grupa (npr., -OCH3, itd.), amin (npr., -NHCH3, -N(CH3)2, itd.), ili tioalkil grupa (npr., -SCH3). Ako je neterminalni ugljenikov atom alkil grupe koji nije vezan za osnovni molekul zamenjen sa heteroatomom (npr., O, N, ili S) rezultujuće heteroalkil grupe su, redom, alkil etar (npr., -CH2CH2-O-CH3, itd.), alkil amin (npr., -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, itd.), ili tioalkil etar (npr.,-CH2-S-CH3). Ako je terminalni ugljenikov atom alkil grupe zamenjen sa heteroatomom (npr., O, N, ili S), rezultujuće heteroalkil grupe su, redom, hidroksialkil grupa (npr., -CH2CH2-OH), aminoalkil grupa (npr., -CH2NH2), ili alkil tiol grupa (npr., -CH2CH2-SH). Heteroalkil grupa može imati, na primer, 1 do 20 ugljenikovih atoma, 1 do 10 ugljenikovih atoma, ili 1 do 6
4
ugljenikovih atoma. C1-C6heteroalkil grupa označava heteroalkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma.
[0079] "Heterociklus" ili "heterociklil" kao što je ovde korišćeno uključuje kao primer a ne limitaciju one heterocikluse opisane u Paquette, Leo A.; Principi moderne heterociklične hemije (W.A. Benjamin, Njujork, 1968), naročito poglavlja 1, 3, 4, 6, 7, i 9; Hemija heterocikličnih Jedinjenja, Serija monografija" (John Wiley & Sons, Njujork, 1950 do danas), naročito tomovi 13, 14, 16, 19, i 28; i J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. U jednom specifičnom prikazu pronalaska "heterociklus" uključuje "karbociklus" kao što je ovde definisano, gde je jedan ili više (npr.1, 2, 3, ili 4) ugljenikovih atoma zamenjeno sa heteroatomom (npr. O, N, ili S). Termin " heterociklus" ili " heterociklil " uključuje zasićene prstenove, delimično nezasićene prstenove, i aromatične prstenove (tj., heteroaromatične prstenove). Supstitutisani heterociklili uključuju, na primer, heterociklične prstenove supstituisane sa bilo kojim od supstituenata koji su ovde objavljeni uključujući karbonil grupe. Neograničavajući primer karbonil supstitutisanog heterociklila je:
[0080] Primeri heterociklusa uključuju kao primer a ne limitaciju piridil, dihidropiridil, tetrahidropiridil (piperidil), tiazolil, tetrahidrotiofenil, sumpor oksidovani tetrahidrotiofenil, pirimidinil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, imidazolil, tetrazolil, benzofuranil, tionaftalenil, indolil, indolenil, kvinolinil, izokvinolinil, benzimidazolil, piperidinil, 4-piperidonil, pirolidinil, 2-pirolidonil, pirolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrokvinolinil, tetrahidroizokvinolinil, dekahidro kvinolinil, oktahidroizokvinolinil, azocinil, triazinil, 6H-1,2,5-tiodiazinil, 2H,6H-1,5,2-ditiozinil, tienil, tiantrenil, piranil, izobenzofuranil, hromenil, ksantenil, fenoksatinil, 2H-pirolil, izotiazolil, izoksazolil, pirazinil, piridazinil, indolizinil, izoindolil, 3H-indolil, 1H-indazoli, purinil, 4H-kvinolizinil, ftalazinil, naftiridinil, kvinoksalinil, kvinazolinil, cinolinil, pteridinil, 4aH-karbazolil, karbazolil, β-karbolinil, fenantridinil, akridinil, pirimidinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, furazanil, fenoksazinil, izohromanil, hromanil, imidazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, piperazinil, indolinil, izoindolinil, kvinuklidinil, morfolinil, oksazolidinil, benzotriazolil, benzizoksazolil, oksindolil, benzoksazolinil, izatinoil, i bis-tetrahidrofuranil:
[0081] U smislu primera a ne limitacije, ugljenikom vezani heterociklusi su vezani na poziciji 2, 3, 4, 5, ili 6 piridina, poziciji 3, 4, 5, ili 6 piridazina, poziciji 2, 4, 5, ili 6 pirimidina, poziciji 2, 3, 5, ili 6 pirazina, poziciji 2, 3, 4, ili 5 furana, tetrahidrofurana, tiofurana, tiofena, pirola ili tetrahidropirola, poziciji 2, 4, ili 5 oksazola, imidazola ili tiazola, poziciji 3, 4, ili 5 izoksazola, pirazola, ili izotiazola, poziciji 2 ili 3 aziridina, poziciji 2, 3, ili 4 azetidina, poziciji 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 kvinolina ili poziciji 1, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 izo-kvinolina. Još tipičnije, ugljenikom vezani heterociklusi uključuju 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 5-piridil, 6-piridil, 3-piridazinil, 4-piridazinil, 5-piridazinil, 6-piridazinil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 6-pirimidinil, 2-pirazinil, 3-pirazinil, 5-pirazinil, 6-pirazinil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, ili 5-tiazolil.
[0082] U smislu primera a ne limitacije, azotom vezani heterociklusi su vezani na poziciji 1 aziridina, azetidina, pirola, pirolidina, 2-pirolina, 3-pirolina, imidazola, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazola, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indola, indolina, 1H-indazola, poziciji 2 izoindola, ili izoindolina, poziciji 4 morfolina, i poziciji 9 karbazola, ili β-karbolina. Još tipičnije, azotom vezani heterociklusi uključuju 1-aziridil, 1-azetedil, 1-pirolil, 1-imidazolil, 1-pirazolil, i 1-piperidinil.
[0083] "Heterociklilalkil" se odnosi na aciklični alkil radikal u kome je jedan od vodonikovih atoma vezan za ugljenikov atom, tipično terminalni ili sp<3>ugljenikov atom, zamenjen sa heterocikličnim radikalom (tj., heterociklil-alkilen-grupa). Tipične heterociklil alkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na heterociklil-CH2-, 2-(heterociklil)etan-1-il, i slično, gde "heterociklil" deo uključuje bilo koju od heterociklil grupa koje su gore opisane, uključujući one opisane u Principima moderne heterociklične hemije. Stručnjak u oblasti pronalaska će takođe razumeti da heterociklil grupa može biti vezana za alkil deo heterociklil alkila preko ugljenikugljenik veze ili ugljenik-heteroatom veze, uz uslov da je rezultujuća grupa hemijski stabilna. Heterociklil alkil grupa sadrži 3 do 20 ugljenikovih atoma, npr., alkil deo arilalkil grupe je 1 do 6 ugljenikovih atoma i heterociklil grupa je 2 do 14 ugljenikovih atoma. Primeri heterociklilalkila uključuju kao primer a ne limitaciju 5-očlane heterocikluse koji sadrže sumpor, kiseonik, i/ili azot kao što su tiazolilmetil, 2-tiazoliletan-1-il, imidazolilmetil, oksazolilmetil, tiodiazolilmetil, itd., 6-očlane heterocikluse koji sadrže sumpor, kiseonik, i/ili azot kao što su piperidinilmetil, piperazinilmetil, morfolinilmetil, piridinilmetil, piridizilmetil, pirimidilmetil, pirazinilmetil, itd.
[0084] "Heterociklilalkenil" se odnosi na aciklični alkenil radikal u kome je jedan od vodonikovih atoma vezan za ugljenikov atom, tipično terminalni ili sp<3>ugljenikov atom, ali takođe sp<2>ugljenikov atom, zamenjen sa heterocikličnim radikalom (tj., a heterociklil-alkenilen-grupom). Heterociklil deo heterociklil alkenil grupe uključuje bilo koju od heterociklil grupa koje su ovde opisane, uključujući one opisane u Principima moderne heterociklične hemije, i alkenil deo heterociklil alkenil grupe uključuje bilo koju od alkenil grupa koje su ovde objavljene. Stručnjak u oblasti pronalaska, će takođe razumeti da heterociklil grupa može biti vezana za alkenil deo heterociklil alkenila preko ugljenik-ugljenik veze ili ugljenik-heteroatom veze, uz uslov da je rezultujuća grupa hemijski stabilna. Heterociklil alkenil grupa sadrži 4 do 20 ugljenikovih atoma, npr., alkenil deo heterociklil alkenil grupe je 2 do 6 ugljenikovih atoma i heterociklil grupa je 2 do 14 ugljenikovih atoma.
[0085] "Heterociklilalkinil" se odnosi na aciklični alkinil radikal u kome je jedan od vodonikovih atoma vezan za ugljenikov atom, tipično terminalni ili sp<3>ugljenikov atom, ali takođe sp ugljenikov atom, zamenjen sa heterocikličnim radikalom (tj., a heterociklil-alkinilen-grupom). Heterociklil deo heterociklil alkinil grupe uključuje bilo koju od heterociklil grupa koje su ovde opisane, uključujući one opisane u Principima moderne heterociklične hemije, i alkinil deo heterociklil alkinil grupe uključuje bilo koju od alkinil grupa koje su ovde objavljene. Stručnjak u oblasti pronalaska, će takođe razumeti da heterociklil grupa može biti vezana za alkinil deo heterociklil alkinila preko ugljenik-ugljenik veze ili ugljenik-heteroatom veze, uz uslov da je rezultujuća grupa hemijski stabilna. Heterociklil alkenil grupa sadrži 4 do 20 ugljenikovih atoma, npr., alkinil deo heterociklil alkinil grupe je 2 do 6 ugljenikovih atoma i heterociklil grupa je 2 do 14 ugljenikovih atoma.
[0086] "Heteroaril" se odnosi na aromatični heterociklil koji ima bar jedan heteroatom u prstenu. Neograničavajući primeri pogodnih heteroatoma koji mogu biti uključeni u aromatični prsten uključuju kiseonik, sumpor, i azot. Neograničavajući primeri heteroaril prstenova uključuju sve one aromatične prstenove koji su nabrojani u definiciji "heterociklila", uključujući piridinil, pirolil, oksazolil, indolil, izoindolil, purinil, furanil, tienil, benzofuranil, benzotiofenil, karbazolil, imidazolil, tiazolil, isoksazolil, pirazolil, izotiazolil, kvinolil, izokvinolil, piridazil, pirimidil, pirazil, itd.
[0087] "Karbociklus" ili "karbociklil" se odnosi na zasićeni (tj., cikloalkil), delimično nezasićeni (npr., cikloalkenil, cikloalkadienil, itd.) ili aromatični prsten koji ima 3 do 7 ugljenikovih atoma kao monociklus, 7 do 12 ugljenikovih atoma kao biciklus, i do oko 20 ugljenikovih atoma kao policiklus. Monociklični karbociklusi imaju 3 do 7 atoma prstena, još tipičnije 5 ili 6 atoma prstena. Biciklični karbociklusi imaju 7 do 12 atoma prstena, npt., raspoređenih kao biciklo [4,5],
[5,5], [5,6] ili [6,6] sistem, ili 9 ili 10 atoma prstena raspoređenih kao biciklo [5,6] ili [6,6] sistem, ili spiro-fuzionisani prstenovi. Neograničavajući primeri monocikličnih karbociklusa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, 1-ciklopent-1-enil, 1-ciklopent-2-enil, 1-ciklopent-3-enil, cikloheksil, 1-cikloheks-1-enil, 1-cikloheks-2-enil, 1-cikloheks-3-enil, i fenil. Neograničavajući primeri biciklo karbociklusa uključuju naftil, tetrahidronaftalen, i dekalin.
[0088] "Karbociklilalkil" se odnosi aciklični alkil radikal u kome je jedan od vodonikovih atoma vezan za ugljenikov atom zamenjen sa karbociklil radikalom kao što je ovde opisano. Tipično, ali neograničavajuće, primeri karbociklilalkil grupa uključuju ciklopropilmetil, ciklopropiletil, ciklobutilmetil, ciklopentilmetil i cikloheksilmetil.
[0089] "Arilheteroalkil" se odnosi na heteroalkil kao što je ovde definisano, u kome je vodonikov atom (koji može biti vezan ili za ugljenikov atom ili za heteroatom) zamenjen sa aril grupom kao što je ovde definisano. Aril grupe mogu biti vezane za ugljenikov atom heteroalkil grupe, ili za heteroatom heteroalkil grupe, sa time da rezultujuća arilheteroalkil grupa obezbeđuje hemijski stabilnu grupu. Na primer, arilheteroalkil grupa može imati opšte formule -alkilen-O-aril, -alkilen-O-alkilen-aril, -alkilen-NH-aril, -alkilen-NH-alkilen-aril, -alkilen-S-aril, -alkilen-S-alkilen-aril, itd. Uz to, bilo koja od alkilen grupa sa gore pomenutom opštom fomulom može dalje biti supstituisana sa bilo kojim supstituentom koji je ovde definisan ili dat kao primer.
[0090] "Heteroarilalkil" se odnosi na alkil grupu, kao što je ovde definisano, u kojoj je vodonikov atom zamenjen sa heteroaril grupom kao što je ovde definisano. Neograničavajući primeri heteroaril alkila uključuju -CH2-piridinil, -CH2-pirolil, -CH2-oksazolil, -CH2-indolil, -CH2-izoindolil, -CH2-purinil, -CH2-furanil, -CH2-tienil, -CH2-benzofuranil, -CH2-benzotiofenil, -CH2-karbazolil, -CH2-imidazolil, -CH2-tiazolil, -CH2-izoksazolil, -CH2-pirazolil, -CH2-izotiazolil, -CH2-kvinolil, -CH2-izokvinolil, -CH2-piridazil, -CH2-pirimidil, -CH2-pirazil, -CH(CH3)-piridinil, -CH(CH3)-pirolil, -CH(CH3)-oksazolil, -CH(CH3)-indolil, -CH(CH3)-izoindolil, -CH(CH3)-purinil, -CH(CH3)-furanil, -CH(CH3)-tienil, -CH(CH3)-benzofuranil, -CH(CH3)-benzotiofenil, -CH(CH3)-karbazolil, -CH(CH3)-imidazolil, -CH(CH3)-tiazolil, -CH(CH3)-izoksazolil, -CH(CH3)-pirazolil, -CH(CH3)-izotiazolil, -CH(CH3)-kvinolil, -CH(CH3)-izokvinolil, -CH(CH3)-piridazil, -CH(CH3)-pirimidil, -CH(CH3)-pirazil, itd.
[0091] Termin "po izboru supstituisani" koji se odnosi na određenu grupu jedinjenja sa formulama I-III (npr., po izboru supstituisana aril grupa) se odnosi na grupu u kojoj su svi supstituenti vodonik ili gde jedan ili više vodonika grupe može biti zamenjen supstituentom kao što su oni nabrojani pod definicijom "supstituisani".
[0092] Termin "po izboru zamenjen" koji se odnosi na određenu grupu jedinjenja sa formulama I-III (npr., ugljenikovi atomi pomenutog (C1-C8)alkila mogu biti po izboru zamenjeni sa -O-, -S-, ili -NR<a>-) znači da jedna ili više metilen grupa (C1-C8)alkila može biti zamenjena sa 0, 1, 2, ili više naznačenih grupa (npr., -O-, -S-, ili -NR<a>-).
[0093] Termin "neterminalni ugljenikov atom (atomi)" koji se odnosi na alkil, alkenil, alkinil, alkilen, alkenilen, ili alkinilen grupu odnosi se na ugljenikove atome u grupi koji posreduju između prvog ugljenikovog atoma grupe i poslednjeg ugljenikovog atoma u grupi. Stoga, u smislu primera a ne limitacije, u alkil grupi -CH2(C*)H2(C*)H2CH3ili alkilen grupi -CH2(C*)H2(C*)H2CH2- C* atomi bi se smatrali neterminalnim ugljenikovim atomima.
[0094] Određene Y i Y<1>alternative su azotovi oksidi kao što je N(O)(R) ili N(O)(OR). Ovi azotovi oksidi, kao što je ovde pokazano, vezani za ugljenikov atom, mogu takođe biti predstavljeni grupama razdvojenim naelektrisanjem kao što su
redom, i treba da budu ekvivalentni ranije pomenutim prikazima u cilju opisivanja ovog pronalaska.
[0095] "Veznik" ili "veza" označava hemijsku grupu koja sadrži kovalentnu vezu ili lanac atoma. Veznici uključuju ponavljajuće jedinice alkiloksi (npr. polietileneoksi, PEG, polimetileneoksi) i alkilamino (npr. polietilenamino, Jeffamine™); i dikiselinski estar i amide uključujući sukcinat, sukcinamid, diglikolat, malonat, i kaproamid.
[0096] Termin kao što je "kiseonik-vezan", "azot-vezan", "ugljenik-vezan", "sumpor-vezan", ili "fosfor-vezan" znači da ako veza između dve grupe može biti formirana korišćenjem više od jednog tipa atoma u grupi, onda je veza formirana između grupa preko naznačenog atoma. Na primer, azot-vezana amino kiselina bi bila vezana preko azotovog atoma amino kiseline pre nego preko atoma kiseonika ili ugljenika amino kiseline.
[0097] Ukoliko drugačije nije naznačeno, ugljenikovi atomi jedinjenja sa formulama I-III treba da budu četvorovalentni. U nekim prikazima hemijske strukture gde ugljenikovi atomi nemaju dovoljan broj vezanih promenljivih kako bi se dobila valenca četiri, preostali supstituenti ugljenika neophodni da se obezbedi valenca od četiri se smatraju vodonikom. Na primer,
ima isto značenje kao i
[0098] "Zaštitna grupa" se odnosi na grupu u okviru jedinjenja koja maskira ili menja osobine funkcionalne grupe ili osobine jedinjenja kao celine. Hemijska podstruktura zaštitne grupe se veoma menja. Jedna funkcija zaštitne grupe je da služi kao intermedijer u sintezi osnovne lekovite supstance. Hemijske zaštitne grupe i strategije za zaštitu/oslobađanje od zaštite su dobro poznate u ovoj oblasti. Videti: "Zaštitne Grupe u Organskoj Hemiji", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., Njujork, 1991. Zaštitne grupe se često koriste da maskiraju reaktivnost određenih funkcionalnih grupa, kako bi pomogle u efikasnosti željenih hemijskih reakcija, npr. uspostavljanje i prekidanje hemijskih veza u uređenom i planiranom stilu. Zaštita funkcionalnih grupa jedinjenja menja druge fizičke osobine pored reaktivnosti zaštićenih funkcionalnih grupa, kao što su polarnost, lipofilnost (hidrofobnost), i druge osobine koje mogu biti merene uobičajenim analitičkim metodama. Hemijski zaštićeni intermedijeri mogu sami po sebi da budu biološki aktivni ili neaktivni.
[0099] Zaštićena jedinjenja mogu takođe da ispoljavaju izmenjene, i u nekim slučajevima, optimizirane osobine in vitro i in vivo, kao što je prolazak kroz ćelijske membrane i otpornost na enzimsku degradaciju ili sekvestraciju. U ovoj ulozi, zaštićena jedinjenja sa željenim terapijskim efektima mogu se nazvati prolekovima. Još jedna funkcija zaštitne grupe je da prevede osnovni lek u prolek, gde je osnovni lek oslobođen nakon prevođenja proleka in vivo. Pošto aktivni
4
prolekovi mogu biti apsorbovani efikasnije nego osnovni lek, prolekovi mogu biti potentniji in vivo od osnovnog leka. Zaštitne grupe su uklonjene ili in vitro, u fazi hemijskih intermedijera, ili in vivo, u slučaju prolekova. Sa hemijskim intermedijerima, nije naročito važno da rezultujući proizvodi nakon uklanjanja zaštite, npt. alkoholi, budu fizioločki prihvatljivi, iako je uopšteno poželjnije ukoliko proizvodi nisu farmakološki štetni.
[0100] "Prolek grupa" označava labilnu funkcionalnu grupu koja se razdvaja od aktivnog inhibitornog jedinjenja tokom metabolizma, sistemski, unutar ćelije, hidrolizom, enzimskim cepanjem, ili nekim drugim procesom (Bundgaard, Hans, "Kreiranje i Primena Prolekova" u knjizi Kreiranje i Razvoj Lekova (1991), P. Krogsgaard-Larsen i H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191). Enzimi koji su sposobni za mehanizam enzimske aktivacije sa jedinjenjima koja su prolekovi - fosfonati pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, amidaze, estaraze, mikrobni emzimi, fosfolipaze, holinestaraze, i fosfaze. Prolek grupe mogu služiti za poboljšanje rastvorljivosti, apsorpcije i lipofilnosti kako bi se optimizirala primena leka, bioraspoloživost and efikasnost.
[0101] Prolek grupa može da uključuje aktivni metabolit ili sam lek.
[0102] Primeri prolek grupa uključuju hidrolotički osetljive ili labilne aciloksimetil estre -CH2OC(=O)R<30>i aciloksimetil karbonate -CH2OC(=O)OR<30>gde R<30>je C1-C6alkil, C1-C6supstituisani alkil, C6-C20aril ili C6-C20supstituisani aril. Aciloksialkil estar je korišćen kao strategija za prolek karboksilnih kiselina i onda primenjen na fosfate i fosfonate prema Farquhar et al (1983) J. Pharm. Sci.72: 324; kao i američkim patentima sa brojevima 4816570, 4968788, 5663159 i 5792756. U određenim jedinjenjima pronalaska, prolek grupa je deo fosfatne grupe. Aciloksialkil estar može biti korišćen za prenos fosforne kiseline kroz ćelijske membrane i da poboljša oralnu bioraspoloživost. Bliska varijanta aciloksialkil estru, alkoksikarboniloksialkil estar (karbonat), može takođe da poboljša oralnu bioraspoloživost kao prolek grupa u jedinjenjima kombinacija pronalaska. Primer aciloksimetil estra je pivaloiloksimetoksi, (POM) -CH2OC(=O)C(CH3)3. Primer aciloksimetil karbonat prolek grupe je pivaloiloksimetilkarbonat (POC) -CH2OC(=O)OC(CH3)3.
[0103] Fosfatna grupa može biti fosfat prolek grupa. Prolek grupa može biti podložna hidrolizi, kao što su, ali ne ograničeno na one koje sadrže pivaloiloksimetil karbonat (POC) ili POM grupu. Alternativno, prolek grupa može biti podložna enzimski prouzrokovanom cepanju, kao što je laktatni estar ili fosfonamidat-estar grupa.
[0104] Aril estri fosfornih grupa, naročito fenil estri, kako je pokazano, poboljšavaju oralnu bioraspoloživost (DeLambert et al (1994) J. Med. Chem. 37: 498). Fenil estri koji sadrže karboksilni estar u orto položaju u odnosu na fosfat su takođe opisani (Khamnei i Torrence, (1996) J. Med. Chem.39:4109-4115). Benzil estri, kako je pokazano, stvaraju osnovnu fosfitnu kiselinu. U nekim slučajevima, supstituent u orto- ili para-položaju može da ubrza hidrolizu. Benzil analozi acilovanog fenola ili alkilovanog fenola mogu da stvore fenolno jedinjenje kroz dejstvo enzima, npr. estaraza, oksidaza, itd., koje dalje podleže cepanju na benzilne C-O veze kako bi nastala fosforna kiselina i kvinon metid intermedijer. Primeri ove klase prolekova su opisani od strane Mitchell et al (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345; Brook et al WO 91/19721. I drugi benzilni prolekovi su opisani, koji sadrže grupu koja uključuje karboksilni estar, koja je vezana za benzilni metilen (Glazier et al WO 91/19721). Prolekovi koji sadrže sumpor su pokazani kao korisni za intraćelijsku dostavu lekova-fosfonata. Ovi proestri sadrže etiltio grupu u kojoj tiol grupa je ili esterifikovana sa acil grupom ili kombinovana sa drugom tiol grupom kako bi se dobio disulfid. Deesterifikacijom ili redukcijom disulfida stvara se slobodan tio intermedijer koji se postepeno razlaže do fosforne kiseline i episulfida (Puech et al (1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria et al (1996) J. Med. Chem. 39: 4958). Ciklični fosfonat estri takođe su opisani kao prolekovi jedinjenja koja sadrže fosfor (Erion et al, američki patent broj 6312662).
[0105] Potrebno je napomenuti da su svi enantiomeri, diastereomeri, i racematne mešavine, tautomeri, polimorfi, pseudopolimorfi jedinjenja u okviru Formule I, Formule II, ili Formule III i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli obuhvaćeni ovim pronalaskom. Sve mešavine takvih enantiomera i diastereomera su u okviru ovog pronalaska.
[0106] Jedinjenje sa Formulom I-III i njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu postojati kao različiti polimorfi ili pseudopolimorfi. Kao što je ovde korišćeno, kristalni polimorfizam označava sposobnost kristalnog jedinjenja da bude u različitim kristalnim strukturama. Kristalni polimorfizam može biti rezultat razlika u kristalnom pakovanju (polimorfizam pakovanja) ili razlika u pakovanju između različitih konformera istog molekula (konformacioni polimorfizam). Kao što je ovde korišćeno, kristalni pseudopolimorfizam označava sposobnost hidrata ili solvata jedinjenja da postoji u različitim kristalnim strukturama. Pseudopolimorf ovog pronalaska može postojati zbog razlika u kristalnom pakovanju (pseudopolimorfizam pakovanja) ili zbog razlika u pakovanju između različitih konformera istog molekula (konformacioni pseudopolimorfizam). Postojeći pronalazak sadrži sve polimorfe i pseudopolimorfe jedinjenja sa Formulom I-III i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0107] Jedinjenja sa Formulom I-III i njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu takođe da postoje kao amorfne čvrste supstance. Kao što je ovde korišćeno, amorfna čvrsta supstanca je čvrsta supstanca u kojoj ne postoji raspored pozicija atoma na većim distancama čvrste supstance. Ova definicija takođe se može primeniti kada je veličina kristala dva nanometra ili manje. Aditivi, uključujući rastvarače, mogu biti korišćeni da stvore amorfne oblike postojećeg pronalaska.
Postojeći pronalazak sadrži sve amorfne oblike jedinjenja sa Formulom I-III i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0108] Izabrani supstituenti koji sadrže jedinjenja sa Formulom I-III su prisutni u rekurzivnom stepenu. U tom smislu, "rekurzivni supstituent" označava da supstituent može da se ponovi. Zbog rekurzivne prirode takvog supstituenta, teorijski, veliki broj jedinjenja može biti prisutan u bilo kom datom prikazu. Na primer, R<x>sadrži R<y>substituent. R<y>može biti R. R može biti W<3>. W<3>može biti W<4>i W<4>može biti R ili sadržati supstituente koji sadrže R<y>. Prosečni poznavalac oblasti medicinske hemije razume da je ukupan broj takvih supstituenata razumno ograničen željenim osobinama potrebnog jedinjenja. Takve osobine uključuju, u smislu primera a ne limitacije, fizičke osobine kao što su molekularna masa, rastvorljivost ili log P, osobine primene kao što je aktivnost u odnosu na željeni cilj, i praktične osobine kao što je lakoća sinteze.
[0109] U smislu primera a ne limitacije, W<3>i R<y>su rekurzivni supstituenti u određenim prikazima. Tipično, svaki rekurzivni supstituent može nezavisno da se pojavi 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, ili 0, puta u datom prikazu. Još tipičnije, svaki rekurzivni supstituent može nezavisno da se pojavi 12 ili manje puta u datom prikazu. Još tipičnije, svaki rekurzivni supstituent može nezavisno da se pojavi 3 ili manje puta u datom prikazu. Na primer, W<3>će se pojaviti 0 do 8 puta, R<y>će se pojaviti 0 do 6 puta u datom prikazu. Još tipičnije, W<3>će se pojaviti 0 do 6 puta i R<y>će se pojaviti 0 do 4 puta u datom prikazu.
[0110] Rekurzivni supstituenti su nameravani aspekt pronalaska. Prosečan poznavalac oblasti medicinske hemije razume varijabilnost takvog supstituenta. U meri da su rekurzivni supstituenti prisutni u prikazu pronalaska, ukupan broj će biti određen kao što je gore predviđeno.
[0111] Modifikator "oko" koji je korišćen u vezi sa kvantitetom uključuje naznačenu vrednost i ima značenje određeno kontekstom (npr., uključuje stepen greške povezane sa merenjem određene količine).
[0112] Jedinjenja sa Formulom I-III mogu da sadrže fosfatnu grupu kao R<7>, koja može biti prolek grupa
gde svako Y ili Y<1>je, nezavisno, O, S, NR,<+>N(O)(R), N(OR),<+>N(O)(OR), ili N-NR2; W<1>i W<2>, kada uzeti zajedno, su -Y<3>(C(R<y>)2)3Y<3>-; ili jedno od W<1>ili W<2>zajedno sa ili R<3>ili R<4>je -Y<3>- i drugo od W<1>ili W<2>je Formula Ia; ili W<1>i W<2>su svako, nezavisno, grupa sa Formulom Ia:
4
gde:
svako Y<2>je nezavisno veza, O, CR2, NR,<+>N(O)(R), N(OR),<+>N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O), ili S(O)2;
svako Y<3>je nezavisno O, S, ili NR;
M2 je 0, 1 ili 2;
svako R<y>je nezavisno H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Y<1>)R, -C(=Y<1>)OR,-C(=Y<1>)N(R)2, -N(R)2, -<+>N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR),-OC(=Y<1>)R, -OC(=Y<1>)OR, -OC(=Y<1>)(N(R)2), -SC(=Y<1>)R, -SC(=Y<1>)OR, -SC(=Y<1>)(N(R)2), -N(R)C(=Y<1>)R, -N(R)C(=Y<1>)OR, ili -N(R)C(=Y<1>)N(R)2, -SO2NR2, - CN, -N3, -NO2,
-OR, zaštitna grupa ili W<3>; ili kada uzeti zajedno, dva R<y>na istom ugljenikovom atomu formiraju karbociklični prsten sa 3 do 7 ugljenikovih atoma;
svako R<x>je nezavisno R<y>, zaštitna grupa, ili formula:
gde:
M1a, M1c, i M1d su nezavisno 0 ili 1;
M12c je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili 12;
svako R je H, halogen, (C1-C8) alkil, (C1-C8) supstituisani alkil, (C2-C8) alkenil, (C2-C8) supstituisani alkenil, (C2-C8) alkinil, (C2-C8) supstituisani alkinil, C6-C20aril, C6-C20supstituisani aril, C2-C20heterociklus, C2-C20supstituisani heterociklil, arilalkil, supstituisani arilalkil ili zaštitna grupa;
W<3>je W<4>ili W<5>; W<4>je R, -C(Y<1>)R<y>, -C(Y<1>)W<5>, -SO2R<y>, ili -SO2W<5>; i W<5>je karbociklus ili heterociklus gde je W<5>nezavisno supstituisan sa 0 do 3 R<y>grupe.
W<5>karbociklusi i W<5>heterociklusi mogu biti nezavisno supstituisani sa 0 do 3 R<y>grupe. W<5>mogu biti zasićeni, nezasićeni ili aromatični prsten koji sadrži mono- ili biciklični karbociklus ili heterociklus. W<5>može imati 3 do 10 atoma prstena, npr., 3 do 7 atoma prstena. W<5>prstenovi su zasićeni kada sadrže 3 atoma prstena, zasićeni ili mono-nezasićeni kada sadrže 4 atoma prstena, zasićeni, ili mono- ili di-nezasićeni kada sadrže 5 atoma prstena, i zasićeni, mono- ili di-nezasićeni, ili aromatični kada sadrže 6 atoma prstena.
W<5>heterociklus može biti monociklus koji ima 3 do 7 članova prstena (2 do 6 ugljenikovih atoma i 1 do 3 heteroatoma izabrana od N, O, P, i S) ili biciklus koji ima 7 do 10 članova prstena (4 do 9 ugljenikovih atoma i 1 do 3 heteroatoma izabrana od N, O, P, i S). W<5>heterociklični monocikli mogu imati 3 do 6 atoma prstena (2 do 5 ugljenikovih atoma i 1 do 2 heteroatoma izabrana od N, O, i S); ili 5 ili 6 atoma prstena (3 do 5 ugljenikovih atoma i 1 do 2 heteroatoma izabrana od N i S). W<5>heterociklični biciklusi imaju 7 do 10 atoma prstena (6 do 9 ugljenikovih atoma i 1 do 2 heteroatoma izabrana od N, O, i S) raspoređenih kao biciklo [4,5], [5,5], [5,6], ili [6,6] sistem; ili 9 do 10 atoma prstena (8 do 9 ugljenikovih atoma i 1 ao 2 hetero atoma izabrana od N i S) raspoređenih kao biciklo [5,6] ili [6,6] sistem. W<5>heterociklus može biti vezan za Y<2>preko ugljenika, azota, sumpora ili drugog atoma preko stabilne kovalentne veze.
W<5>heterociklusi uključuju na primer, piridil, dihidropiridil izomerz, piperidin, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, s-triazinil, oksazolil, imidazolil, tiazolil, izoksazolil, pirazolil, izotiazolil, furanil, tiofuranil, tienil, i pirolil. W<5>takođe uključuje, ali nije ograničeno na, primere kao što su:
W<5>karbociklusi i heterociklusi mogu biti nezavisno supstituisani sa 0 do 3 R grupe, kao što je gore definisano. Na primer, supstituisani W<5>karbociklusi uključuju:
4
[0113] Primeri supstituisanih fenil karbociklusa uključuju:
[0114] Prikazi
jedinjenja sa Formulom I-III uključuju podstrukture kao što je:
4
gde svako Y<2b>je, nezavisno, O ili N(R). U poželjnom aspektu ovog prikaza, svako Y<2b>je O i svako R<x>je nezavisno:
gde M12c je 1, 2 ili 3 i svako Y<2>je nezavisno veza, O, CR2, ili S. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, jedno Y<2b>-R<x>je NH(R) a drugo Y<2b>-R<x>je O-R<x>gde R<x>je:
gde M12c je 2. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, svako Y<2b>je O i svako R<x>je nezavisno:
gde M12c je 2. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, svako Y<2b>je O i svako R<x>je nezavisno:
4
gde M12c je 1 i Y<2>je veza, O, ili CR2.
[0115] Drugi prikazi
jedinjenja sa Formulama I-III uključuju podstrukture kao što je:
gde svako Y<3>je, nezavisno, O ili N(R). U poželjnom aspektu ovog prikaza, svako Y<3>je O. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, podstruktura je:
gde R<y>je W<5>kao što je ovde definisano.
[0116] Još jedan prikaz:
Formule I-III uključuje postrukture:
4
gde svako Y<2c>je, nezavisno, O, N(R<y>) ili S.
[0117] Drugi prikaz
jedinjenja sa Formulama I-III uključuje podstrukture gde jedno od W<1>ili W<2>zajedno sa ili R<3>ili R<4>je -Y<3>- a drugo od W<1>ili W<2>je Formula Ia. Takav prikaz je predstavljen jedinjenjem sa Formulom Ib izabranom od:
4
[0118] U poželjnom aspektu prikaza Formule Ib, svako Y i Y<3>je O. U drugom poželjnom aspektu prikaza Formule Ib, W<1>ili W<2>je Y<2b>-R<x>; svako Y, Y<3>i Y<2b>je O i R<x>je:
gde M12c je 1, 2 ili 3 i svako Y<2>je nezavisno veza, O, CR2, ili S. U drugom poželjnom aspektu prikaza Formule Ib, W<1>ili W<2>je Y<2b>-R<x>; svako Y, Y<3>i Y<2b>je O i R<x>je:
gde M12c je 2. U drugom poželjnom aspektu prikaza Formule Ib, W<1>ili W<2>je Y<2b>-R<x>; svako Y, Y<3>i Y<2b>je O i R<x>je:
gde M12c je 1 i Y<2>je veza, O, ili CR2.
[0119] Drugi prikaz
Formula I-III jedinjenja uključuje podstrukturu:
gde W<5>je karbociklus kao što je fenil ili supstituisani fenil. U drugom aspektu ovog prikaza, podstruktura je:
gde Y<2b>je O ili N(R) i fenil karbociklus je supstituisan sa 0 do 3 R grupe. U drugom aspektu ovog prikaza podstrukture, R<x>je:
1
gde M12c je 1, 2 ili 3 i svako Y<2>je nezavisno veza, O, CR2, ili S.
[0120] Drugi prikaz
Formula I-III uključuje podstrukture:
Hiralni ugljenik amino kiseline i laktata može imati R ili S konfiguraciju ili biti racematna mešavina.
[0121] Drugi prikaz
Formula I-III je podstruktura
gde svako Y<2>je, nezavisno, -O- ili -NH-. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<y>je (C1-C8) alkil, (C1-C8) supstituisani alkil, (C2-C8) alkenil, (C2-C8)
supstituisani alkenil, (C2-C8) alkinil ili (C2-C8) supstituisani alkinil. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<y>je (C1-C8) alkil, (C1-C8) supstituisani alkil, (C2-C8) alkenil, (C2-C8) supstituisani
2
alkenil, (C2-C8) alkinil ili (C2-C8) supstituisani alkinil; i R je CH3. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, R<y>je (C1-C8) alkil, (C1-C8) supstituisani alkil, (C2-C8) alkenil, (C2-C8) supstituisani alkenil, (C2-C8) alkinil ili (C2-C8) supstituisani alkinil; R je CH3; i svako Y<2>je -NH-. U poželjnom aspektu ovog prikaza, W<1>i W<2>su, nezavisno, azot-vezane, prirodno prisutne amino kiseline ili prirodno prisutni estri amino kiselina. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, W<1>i W<2>su, nezavisno, prirodno prisutne 2-hidroksi karboksilne kiseline ili prirodno prisutni estri 2-hidroksi karboksilnih kiselina gde je kiselina ili estar vezan za P preko 2-hidroksi grupe.
[0122] Drugi prikaz
Formule I, Formule II, ili Formule III je podstruktura:
U jednom poželjnom aspektu ovog prikaza, svako R<x>je, nezavisno, (C1-C8) alkil. U drugom poželjnom aspektu ovog prikaza, svako R<x>je, nezavisno, C6-C20aril ili C-6-C20supstituisani aril.
[0123] Drugi prikaz
Formula I-III je podstruktura
gde W<1>i W<2>su nezavisno izabrani od jedne od formula u Tabelama 20.1-20.37 i Tabeli 30.1 ispod. Promenljive korišćene u Tabelama 20.1-20.37 (npr., W<23>, R<21>, itd.) odnose se samo na Tabele 20.1-20.37, ukoliko drugačije nije naznačeno.
[0124] Promenljive korišćene u Tabelama 20.1 do 20.37 imaju sledeće definicije:
svako R<21>je nezavisno H ili (C1-C8)alkil;
svako R<22>je nezavisno H, R<21>, R<23>ili R<24>gde svako R<24>je nezavisno supstituisano sa 0 do 3 R<23>;
svako R<23>je nezavisno R<23a>, R<23b>, R<23b>ili R<23d>, tako da kada je R<23>vezano za heteroatom, onda R<23>je R<23c>ili R<23d>;
svako R<23a>je nezavisno F, Cl, Br, I, -CN, N3ili -NO2;
svako R<23b>je nezavisno Y<21>;
svako R<23c>je nezavisno -R<2x>, -N(R<2x>)(R<2x>), -SR<2x>, -S(O)R<2x>, -S(O)2R<2x>,-S(O)(OR<2x>), -S(O)2(OR<2x>), -OC(=Y<21>)R<2x>, -OC(=Y<21>)OR<2x>, -OC(=Y<21>)(N(R<2x>)(R<2x>)),-SC(=Y<21>)R<2x>, -SC(=Y<1>)OR<2x>, -SC(=Y<21>)(N(R<2x>)(R<2x>)), -N(R<2x>)C(=Y<21>)R<2x>,-N(R<2x>)C(=Y<21>)OR<2x>, ili -N(R<2x>)C(=Y<21>)(N(R<2x>)(R<2x>));
svako R<23d>je nezavisno -C(=Y<21>)R<2x>, -C(=Y<21>)OR<2x>ili -C(=Y<21>)(N(R<2x>)(R<2x>));
svako R<2x>je nezavisno H, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, aril, heteroaril; ili dva R<2x>uzeta zajedno sa azotom za koji su oboje vezani formiraju heterociklični prsten sa 3 do 7 članova gde bilo koji ugljenikov atom pomenutog heterocikličniog prstena može po izboru biti zamenjen sa -O-, -S- ili -NR<21>-; i gde jedan ili više neterminlanih ugljenikovih atoma svakog pomenutog (C1-C8)alkila može po izboru biti zamenjen sa -O-, -S- ili -NR<21>-; svako R<24>je nezavisno (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, ili (C2-C8)alkinil;
svako R<25>je nezavisno R<24>gde svako R<24>je supstituisano sa 0 do 3 R<23>grupe;
svako R<25a>je nezavisno(C1-C8)alkilen, (C2-C8)alkenilen, ili (C2-C8)alkinilen gde je bilo koji od pomenutog (C1-C8)alkilena, (C2-C8)alkenilena, ili (C2-C8)alkinilena supstituisan sa 0-3 R<23>grupe;
svako W<23>je nezavisno W<24>ili W<25>;
svako W<24>je nezavisno R<25>, -C(=Y<21>)R<25>, -C(=Y<21>)W<25>, -SO2R<25>, ili -SO2W<25>;
svako W<25>je nezavisno karbociklus ili heterociklus gde W<25>je nezavisno supstituisano sa 0 do 3 R<22>grupe; i
svako Y<21>je nezavisno O ili S.
4
�
�
�
�
Fosfatni Prikazi Jedinjenja sa Formulom I-IV
[0125] U smislu primera a ne limitacije, fosfatni prikazi Formule I-IV mogu biti predstavljeni opštom formulom "MBF":
2
[0126] Svaki prikaz MBF je prikazan kao supstituisano jezgro (Sc). Sc je opisano u formulama A-G Tabele 1.1 ispod, gde je Sc opšta formula jedinjenja sa Formulom I, Formulom II, ili Formulom III i mesto vezivanja za -P(O)Pd<1>Pd<2>je prikazano talasastom linijom.
[0127] Kombinacije "Sc" i Pd<1>i Pd<2>, nezavisno izabrane iz Tabele 30.1, mogu biti izražene u obliku Sc.Pd<1>.Pd<2>, gde je Sc predstavljeno određenim slovom A-G iz Tabele 1.1 i Pd<1>i Pd<2>su predstavljeni određenim brojem iz Tabele 30.1. Tako, A.256.256 predstavlja sledeće jedinjenje:
[0128] Stoga, Tabela 7 sadrži mnoge specifične primere fosfatnih prolekova sa Formulom I-IV.
Tabela 7: Lista Jedinjenja MBF
[0129] A.254.67, A.254.68, A.254.69, A.254.70, A.254.71, A.254.258, A.254.248, A.254.249, A.254.250, A.254.251, A.254.252, A.254.253, B.254.67, B.254.68, B.254.69, B.254.70, B.254.71, B.254.258, B.254.248, B.254.249, B.254.250, B.254.251, B.254.252, B.254.253, C.254.67, C.254.68, C.254.69, C.254.70, C.254.71, C.254.258, C.254.248, C.254.249, C.254.250, C.254.251, C.254.252, C.254.253, D.254.67, D.254.68, D.254.69, D.254.70, D.254.71, D.254.258, D.254.248, D.254.249, D.254.250, D.254.251, D.254.252, D.254.253, E.254.67, E.254.68, E.254.69, E.254.70, E.254.71, E.254.258, E.254.248, E.254.249, E.254.250, E.254.251, E.254.252, E.254.253, F.254.67, F.254.68, F.254.69, F.254.70, F.254.71, F.254.258, F.254.248, F.254.249, F.254.250, F.254.251, F.254.252, F.254.253, G.254.67, G.254.68, G.254.69, G.254.70, G.254.71, G.254.258, G.254.248, G.254.249, G.254.250, G.254.251, G.254.252, G.254.253, A.255.67, A.255.68, A.255.69, A.255.70, A.255.71, A.255.258, A.255.248, A.255.249, A.255.250, A.255.251, A.255.252, A.255.253, B.255.67, B.255.68, B.255.69, B.255.70, B.255.71, B.255.258, B.255.248, B.255.249, B.255.250, B.255.251, B.255.252, B.255.253, C.255.67, C.255.68, C.255.69, C.255.70, C.255.71, C.255.258, C.255.248, C.255.249, C.255.250, C.255.251, C.255.252, C.255.253, D.255.67, D.255.68, D.255.69, D.255.70, D.255.71, D.255.258, D.255.248, D.255.249, D.255.250, D.255.251, D.255.252, D.255.253, E.255.67, E.255.68, E.255.69, E.255.70, E.255.71, E.255.258, E.255.248, E.255.249, E.255.250, E.255.251, E.255.252, E.255.253, F.255.67, F.255.68, F.255.69, F.255.70, F.255.71, F.255.258, F.255.248, F.255.249, F.255.250, F.255.251, F.255.252, F.255.253, G.255.67, G.255.68, G.255.69, G.255.70, G.255.71, G.255.258, G.255.248, G.255.249, G.255.250, G.255.251, G.255.252, G.255.253, A.67.67, A.68.68, A.69.69, A.70.70, A.71.71, A.258.258, A.248.248, A.249.249, A.250.250, A.251.251, A252.252, A.253.253, B.67.67, B.68.68, B.69.69, B.70.70, B.71.71, B.258.258, B.248.248, B.249.249, B.250.250, B.251.251, B252.252, B.253.253, C.67.67, C.68.68, C.69.69, C.70.70, C.71.71, C.258.258, C.248.248, C.249.249, C.250.250, C.251.251, C252.252, C.253.253, D.67.67, D.68.68, D.69.69, D.70.70, D.71.71, D.258.258, D.248.248, D.249.249, D.250.250, D.251.251, D252.252, D.253.253, E.67.67, E.68.68, E.69.69, E.70.70, E.71.71, E.258.258, E.248.248, E.249.249, E.250.250, E.251.251, E252.252, E.253.253, F.67.67, F.68.68, F.69.69, F.70.70, F.71.71, F.258.258, F.248.248, F.249.249, F.250.250, F.251.251, F252.252, F.253.253, G.67.67, G.68.68, G.69.69, G.70.70, G.71.71, G.258.258, G.248.248, G.249.249, G.250.250, G.251.251, G252.252, G.253.253, A.256.257, B.256.257, C.256.257, D.256.257, E.256.257,
4
F.256.257, G.256.257, A.256.254, B.256.254, C.256.254, D.256.254, E.256.254, F.256.254, G.256.254, A.256.250, B.256.250, C.256.250, D.256.250, E.256.250, F.256.250, G.256.250, A.256.69, B.256.69, C.256.69, D.256.69, E.256.69, F.256.69, G.256.69, A.256.71, B.256.71, C.256.71, D.256.71, E.256.71, F.256.71, G.256.71, A.256.255, B.256.255, C.256.255, D.256.255, E.256.255, F.256.255, G.256.255.
[0130] Prikazi R<x>uključuju estre, karbamate, karbonate, tioestre, amide, tioamide, i urea grupe:
[0131] Sve što se odnosi na jedinjenja pronalaska koja su ovde opisana takođe se odnosi i na njihove fiziološki prihvatljive soli. Primeri fiziološki prihvatljivih soli jedinjenja pronalaska uključuju soli dobijene od odgovarajuće baze, kao što je baza alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala (na primer, Na+, Li+, K+, Ca+<2>i Mg+<2>), amonijak i NR4<+>(gde R je ovde definisano). Fiziološki prihvatljive soli atoma azota ili amino grupe uključuju (a) kisele soli dobijene sa neorganskim kiselinama, na primer, hlorovodničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, sumpornom kiselinom, sulfaminskom kiselinom, fosfornom kiselinom, azotnom kiselinom i slično; (b) soli dobijene sa organskim kiselinama kao što je, na primer, sirćetna kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, sukcinska kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, glukonska kiselina, limunska kiselina, malična kiselina, askorbinska kiselina, benzoeva kiselina, izetionska kiselina, laktobionska kiselina, taninska kiselina, palmitinska kiselina, alginska kiselina, poliglutaminska kiselina, naftalensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, naftalendisulfonska kiselina, poligalakturonska kiselina, malonska kiselina, sulfosalicilna kiselina, glikolna kiselina, 2-hidroksi-3-naftoat, pamoat, salicilna kiselina, stearinska kiselina, ftalna kiselina, mandelična kiselina, mlečna kiselina, etansulfonska kiselina, lizin, arginin, glutamatna kiselina, glicin, serin, treonin, alanine, izoleucin, leucin i slično; i (c) soli dobijene od elementarnih anjona na primer, hlornog, bromnog, i jodnog. Fiziološki prihvatljive soli jedinjenja sa hidroksi grupom uključuju anjon pomenutog jedinjenja u kombinaciji sa odgovarajućim katjonom kao što je Na+ i NR4+.
[0132] Za terapijsku primenu, soli aktivnih sastojaka jedinjenja pronalaska će biti fiziološki prihvatljive, tj. one će biti soli dobijene iz fiziološki prihvatljive kiseline ili baze. Međutim, soli kiselina ili baza koje nisu fiziološki prihvatljive mogu takođe naći primenu, na primer, u pripremanju ili prečišćavanju fiziološki prihvatljivog jedinjenja. Sve soli, bilo da su dobijene od fiziološki prihvatljive kiseline ili baze, ili ne, su obuhvaćene predmetnim pronalaskom.
[0133] Konačno, treba razumeti da ove kompozicije sadrže jedinjenja pronalaska u svom nejonizovanom obliku, kao i u obliku cviter jona, i kombinacije sa stehiometrijskim količinama vode kao u hidratima.
[0134] Jedinjenja pronalaska, data primerima sa Formulom I-III mogu imati hiralne centre, npr. hiralni atom ugljenika ili fosfora. Jedinjenja pronalaska tako uključuju racematne mešavine svih stereoizomera, uključujući enantiomere, diastereomere, i atropizomere. Dodatno, jedinjenja pronalaska uključuju obogaćene ili razdvojene optičke izomere na bilo kojim ili svim asimetričnim, hiralnim atomima. Drugim rečima, hiralni centri koji proizilaze iz prikaza su dati kao hiralni izomeri ili racematne mešavine. Racematne kao i diastereomerične mešavine, kao i individualni optički izomeri izolovani ili sintetisani, suštinski bez njihovih enantiomernih ili diastereomernih partnera, su svi obuhvaćeni predmetnim pronalaskom. Racematne mešavine su izolovane do njihovih individualnih, suštinski optički čistih izomera putem dobro poznatih tehnika kao što je, na primer, razdvajanje diastereomeričnih soli formiranih sa optički aktivnim dodacima, npr., kiselinama ili bazama praćeno ponovnim prevođenjem u optički aktivne supstance.
U većini slučajeva, željeni optički izomer je sintetisan putem stereospecifičnih reakcija, počevši od odgovarajućih stereoizomera željenog početnog materijala.
[0135] Termin "hiralni" se odnosi na molekule koji imaju sposobnost nepreklapanja sa svojim likom u ogledalu, dok termin "ahiralni" se odnosi na molekule koji se preklapaju sa svojim likom u ogledalu.
[0136] Termin "stereoizomeri" se odnosi na jedinjenja koja imaju identičnu hemijsku konstituciju, ali se razlikuju u odnosu na raspored atoma ili grupa u prostoru.
[0137] "Diastereomer" se odnosi na stereoizomer sa dva ili više hiralnih centara i čiji molekuli nisu predmet i lik u ogledalu jedan drugom. Diastereomeri imaju različite fizičke osobine, npr. tačke topljenja, tačke ključanja, spektralne osobine, i reaktivnosti. Mešavine diastereomera mogu biti izolovane pod analitičkim procedurama sa visokom rezolucijom kao što je elektroforeza i hromatografija.
[0138] "Enantiomeri" se odnosi na dva stereoizomera jedinjenja koja se ne preklapaju kao predmet i lik u ogledalu.
[0139] Stereohemijske definicije i konvencije koje su ovde korišćene generalno prate S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Rečnik Hemijskih Termina (1984) McGraw-Hill Book Company, Njujork; i Eliel, E. i Wilen, S., Stereohemija Organskih Jedinjenja (1994) John Wiley & Sons, Inc., Njujork. Mnoga organska jedinjenja postoje u optički aktivnim oblicima, tj., imaju sposobnost da rotiraju ravan planarno-polarizovane svetlosti. U opisivanju optički aktivnog jedinjenja, prefiksi D i L ili R i S su korišćeni da označe apsolutnu konfiguraciju molekula oko njegovog hiralnog centra (centara). Prefiksi d i 1, D i L, ili (+) i (-) se koriste da označe znak rotacije planarno-polarizovane svetlosti jedinjenja, sa S, (-), ili 1 znači da je jedinjenje levorotirajuće dok jedinjenje sa prefiksom R, (+), ili d je desnorotirajuće. Za datu hemijsku strukturu, ovi stereoizomeri su identični osim što su jedan drugom predmet i lik u ogledalu. Specifični stereoizomer može takođe biti označen kao enantiomer, i mešavina takvih izomera se često naziva enantiomerna mešavina. 50:50 mešavina enantiomera je naznačena kao racematna mešavina ili racemat, koja se može javiti kada nije bilo stereoselekcije ili stereospecifičnosti u hemijskoj reakciji ili procesu. Termin "racematna mešavina " i "racemat" se odnosi na ekvimolarnu mešavinu dve vrste enantiomera, bez optičke aktivnosti.
[0140] Kada god je jedinjenje ovde opisano supstituisano sa više od jednom istom označenom grupom, npr., "R" ili "R<1>", onda će se podrazumevati da grupe mogu biti iste ili različite, tj., svaka grupa je nezavisno izabrana. Talasaste linije, označavaju mesto kovalentnog vezivanja za susedne podstrukture, grupe, delove molekula, ili atome.
[0141] Jedinjenja pronalaska mogu takođe da postoje kao tautomerni izomeri u određenim slučajevima. Iako samo jedna delokalizovana rezonantna struktura može biti prikazana, svi takvi oblici smatraju se obuhvaćenim predmetnim pronalaskom. Na primer, enamin tautomeri mogu postojati za purin, pirimidin, imidazol, gvanidin, amidin, i tetrazol sisteme i svi njihovi mogući tautomerni oblici su obuhvaćeni predmetnim pronalaskom.
[0142] Stručnjak u oblasti pronalaska će prepoznati da pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin, imidazo[1,3-f][1,2,4]triazin, imidazo[1,2-f][1,2,4]triazin, i [1,2,4]triazolo[4,3-f][1,2,4]triazin nukleozidi mogu postojati u tautomernim oblicima. Na primer, ali ne kao ograničenje, strukture (a) i (b) mogu imati ekvivalentne tautomerne oblike kao što je prikazano ispod:
Svi mogući tautomerni oblici heterociklusa u svim prikazima koji su ovde objavljeni su obuhvaćeni predmetnim pronalaskom.
Metode Inhibicije HCV polimeraze
[0143] Drugi aspekt pronalaska se odnosi na metode inhibicije aktivnosti HCV polimeraze koje obuhvataju korak tretiranja uzorka za koji se sumnja da sadrži HCV sa kompozicijom pronalaska.
[0144] Kompozicije pronalaska mogu delovati kao inhibitori HCV polimeraze, kao intermedijeri za takve inhibitore ili imati druge sposobnosti kao što je ispod opisano. Inhibitori će se vezati za mesta na površini ili u šupljini HCV polimeraze koja imaju geometriju jedinstvenu HCV polimerazi. Kompozicije koje se vezuju za HCV polimerazu mogu da se vežu sa različitim stepenom reverzibilnosti. Ona jedinjenja koja se vezuju suštinski ireverzibilno su idealni kandidati za primenu u ovoj metodi pronalaska. Kada su obeležene, suštinski ireverzibilno-vezujuće kompozicije su korisne kao probe za detekciju HCV polimeraze. U skladu sa tim, pronalazak se odnosi na metode za detekciju HCV polimeraze u uzorku za koji se sumnja da sadrži HCV polimerazu koje obuhvataju korake: tretiranje uzorka za koji se sumnja da sadrži HCV polimerazu sa kompozicijom koja sadrži jedinjenje pronalaska vezano za obeleživač; i posmatranje efekta uzorka na aktivnost obleživača. Odgovarajući obleživači su dobro poznati u polju dijagnostike i uključuju stabilne slobodne radikale, fluorofore, radioizotope, enzime, hemiluminiscentne grupe i hromogene. Ovde su jedinjenja obeležena na konvencionalan način korišćenjem funkcionalnih grupa kao što su hidroksil, karboksil, sulfhidril ili amino.
[0145] U okviru konteksta pronalaska, uzorci za koje se sumnja da sadrže HCV polimerazu uključuju prirodne ili veštačke materijale kao što su živi organizmi; tkivo ili ćelijske kulture; biološki uzorci kao što su uzorci bioloških materijala (krv, serum, urin, cerebrospinalna tečnost, suze, ispljuvak, pljuvačka, uzorci tkiva, i slično); laboratorijski uzorci; hrana, voda, ili uzorci vazduha; uzorci bioproizvoda kao što su ekstrakti ćelija, naročito rekombinantnih ćelija koje sintetišu željeni glikoprotein; i slično. Tipično za uzorak će se sumnjati da sadrži organizam koji proizvodi HCV polimerazu , često patogeni organizam kao što je HCV. Uzorci se mogu držati u bilo kom medijumu uključujući vodu i mešavine organski rastvarač\voda. Uzorci uključuju žive organizme kao što je ljudski, i veštačke materijale kao što su ćelijske kulture.
[0146] Korak tretiranja u ovom pronalasku sadrži dodavanje kompozicije pronalaska uzorku ili sadrži dodavanje prekursora kompozicije uzorku. Korak dodavanja sadrži bilo koju metodu administracije kao što je gore opisano.
[0147] Po želji, aktivnost HCV polimeraze nakon primene kompozicije može biti posmatrana bilo kojom metodom uključujući direktne i indirektne metode detektovanja aktivnosti HCV polimeraze. Kvantitativne, kvalitativne, i semikvantitativne metode određivanja aktivnosti HCV polimeraze su sve razmotrene. Tipično se primenjuje jedna od skrining metoda gore opisanih, međutim, bilo koja druga metoda kao što je posmatranje fizioloških osobina živog organizma se takođe može primeniti.
[0148] Organizmi koji sadrže HCV polimerazu uključuju HCV virus. Jedinjenja ovog pronalaska su korisna u lečenju ili profilaksi HCV infekcija kod životinja ili kod ljudi.
[0149] Međutim, u skriningu jedinjenja koja su sposobna za inhibiciju virusa humane imunodeficijencije, treba imati na umu da rezultati enzimskih eseja ne moraju biti u korelaciji sa esejima u ćelijskoj kulturi. Stoga, esej na ćelijskom nivou treba da bude primarni način skrininga. Skrining za inhibitore HCV polimeraze
[0150] Skrining kompozicija pronalaska za inhibitornu aktivnost protiv HCV polimeraze se izvodi putem bilo koje konvencionalne tehnike za evaluaciju enzimske aktivnosti. U okvirima ovog pronalaska, tipično, skrining kompozicija se prvo izvodi za inhibiciju HCV polimeraze in vitro i kompozicije koje pokazuju inhibitornu aktivnost onda podležu skriningu za aktivnost in vivo. Kompozicije koje imaju in vitro Ki (inhibitorne konstante) manje od oko 5 X 10<-6>M, tipično manje od oko 1 X 10<-7>M i poželjno manje od oko 5 X 10<-8>M su preferencijalne za in vivo primenu.
[0151] Korisni in vitro skrininzi su opisani do detalja i ovde neće biti elaborirani. Međutim, primeri opisuju odgovarajuće in vitro eseje.
Farmaceutske Formulacije
[0152] Jedinjenja ovog pronalaska su formulisana sa konvencionalnim nosačima i ekscipijensima, koji će biti izabrani u skladu sa uobičajenom praksom. Tablete će sadržati ekscipijense, glidante, punioce, sredstva za vezivanje i slično. Vodene formulacije se pripremaju u sterilnom obliku, i kada su namenjene za primenu drugim putem izuzev oralne administracije, generalno će biti izotonične. Sve formulacije će po izboru sadržati ekscipijense kao što su oni navedeni u "Priručniku za Farmaceutske Ekscipijense" (1986). Ekscipijensi uključuju askorbinsku kiselinu i druge antioksidante, helatne agense kao što je EDTA, ugljene hidrate kao što je dekstran, hidroksialkilceluloza, hidroksialkilmetilceluloza, stearinska kiselina i slično. pH vrednost formulacija se kreće od oko 3 do oko 11, ali je obično oko 7 do 10.
[0153] Iako je moguće da aktivni sastojci budu administrirani samostalno može biti bolje da budu u obliku farmaceutske formulacije. Formulacije pronalaska, kako za veterinarsku tako i za primenu kod ljudi, sadrže najmanje jedan aktivni sastojak, kao što je gore definisano, zajedno sa jednim ili više njegovih prihvatljivih nosača i po izboru druge terapijske sastojke. Nosač (nosači) mora biti "prihvatljiv" u smislu da bude kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije i fiziološki bezbedan za one koji ga primaju.
[0154] Formulacije uključuju one koje su odgovarajuće za prethodno pomenute puteve administracije. Formulacije mogu povoljno biti pretstavljene u obliku jedinice doze i mogu biti pripremljene bilo kojom metodom dobro poznatom u oblasti farmacije. Tehnike i formulacije se uglavnom mogu naći u Remingtonovoj Farmaceutskoj Nauci (Mack Publishing Co., Easton, Pensilvanija). Takve metode uključuju korak spajanja aktivnog sastojka sa nosačem koji čine jedan ili više pomoćnih sastojaka. Uopšteno, formulacije se pripremaju ravnomernim i bliskim dovođenjem u kontakt aktivnog sastojka sa tečnim nosačima ili fino razdeljenim čvrstim nosačima ili oba, a zatim, ako je neophodno, oblikovanjem proizvoda.
[0155] Formulacije predmetnog pronalaska pogodne za oralnu primenu mogu biti predstavljene kao diskretne jedinice kao što su kapsule, kesice ili tablete od kojih svaka sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka; u obliku praška ili granula; kao rastvor ili suspenziju u vodenoj ili nevodenoj tečnosti; ili kao tečnu emulziju tipa ulje u vodi ili tečnu emulziju tipa voda u ulju. Aktivni sastojak može takođe biti administriran kao bolus, elektuarijum ili pasta.
[0156] Tableta je napravljena kompresijom ili kalupljenjem, po izboru sa jednom ili više pomoćnih sastojaka. Komprimovane tablete mogu biti pripremljene kompresijom u odgovarajućoj mašini aktivnog sastojka u protočnoj formi kao što je prašak ili granule, po izboru pomešane sa sredstvom za vezivanje, lubrikantom, inertnim rastvarčem, konzervansom, površinski aktivnim ili dispergujućim agensom. Kalupljene tablete mogu biti napravljene kalupljenjem u odgovarajućoj mašini mešavine praškastog aktivnog sastojka koji je navlažen inertnim tečnim rastvarčem. Tablete mogu po izboru biti obložene ili tablete za deljenje i po izboru su formulisane tako da obezbede usporeno ili kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka.
[0157] Za infekcije oka ili drugih spoljašnjih organa npr. usta ili kože, formulacije se prvenstveno primenjuju kao topikalne masti ili kreme koje sadrže aktivni sastojak (sastojke) u količini, na primer, 0.075 do 20% w/w (uključujući aktivni sastojak (sastojke) u opsegu oko 0.1% i 20% sa povećanjem od 0.1% w/w kao što je 0.6% w/w, 0.7% w/w, itd.), poželjno 0.2 do 15% w/w i najpoželjnije 0.5 do 10% w/w. Kada su formulisani u obliku masti, aktivni sastojci mogu biti korišćeni sa parafinskom bazom ili sa masnom bazom koja se meša sa vodom. Alternativno, aktivni sastojci mogu biti formulisani kao krema sa bazom tipa ulje u vodi.
[0158] Po želji, vodena faza baze kreme može da uključuje, na primer, najmanje 30% w/w polihidroksilnog alkohola, tj. alkohola koji ima dve ili više hidroksilnih grupa kao što je propilen glikol, butan 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol i polietilen glikol (uključujući PEG 400) i njihove mešavine. Topikalne formulacije mogu poželjno da sadrže jedinjenje koje poboljšava apsorpciju ili penetraciju aktivnog sastojka kroz kožu ili druge zahvaćene površine. Primeri takvih pojačivača dermalne penetracije uključuju dimetil sulfoksid i bliske analoge.
[0159] Uljana faza emulzija ovog pronalaska može biti sačinjena od poznatih sastojaka na poznati način. Dok ova faza može da sadrži samo emulgator (drugačije poznat kao emulgent), poželjno sadrži mešavinu bar jednog emulgatora sa mašću ili uljem ili i mašću i uljem. Poželjno, hidrofilan emulgator je uključen zajedno sa lipofilnim emulgatorom koji deluje kao stabilizator. Takođe je poželjno da uključuje i mast i ulje. Zajedno, emulgator (emulgatori) sa ili bez stabilizatora čine takozvani emulgujući vosak, i vosak zajedno sa uljem i mašću čini takozvanu emulgujuću masnu bazu koja formira uljanu dispergovanu fazu formulacija u obliku krema.
[0160] Emulgenti i stabilizatori emulzija pogodni za primenu u formulaciji pronalaska uključuju Tween® 60, Span® 80, cetostearil alkohol, benzil alkohol, miristil alkohol, gliceril mono-stearat i natrijum lauril sulfat.
[0161] Izbor odgovarajućih ulja ili masti za formulaciju je baziran na postizanju željenih kozmetičkih osobina. Krema treba poželjno da bude nemasna, da ne ostavlja fleke kao i da bude proizvod, sa odgovarajućom konzistencijom, koji može da se opere da se izbegne isticanje iz tuba ili druge ambalaže. Normalni ili razgranati lanac, mono- ili dibazni alkil estri kao što je diizoadipat, izocetil stearat, propilen glikol diestar masnih kiselina kokosa, izopropil miristat, decil oleat, izopropil palmitat, butil stearat, 2-etilheksil palmitat ili mešavina estara sa razgranatim lancem poznata kao Crodamol CAP mogu biti korišćeni, od kojih su poslednja tri preferencijalni estri. Ovi mogu biti korišćeni samostalno ili u kombinaciji zavisno od osobina koje su potrebne. Alternativno, koriste se lipidi sa visokim tačkama topljenja kao što je beli mekani parafin i/ili tečni parafin ili druga mineralna ulja.
[0162] Farmaceutske formulacije u skladu sa predmetnim pronalaskom sadrže kombinaciju u skladu sa predmetnim pronalaskom zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenasa i po izboru druge terapijske agense. Farmaceutske formulacije koje sadrže aktivni sastojak mogu biti u bilo kom obliku koji je koji je pogodan za nameravani metod administracije. Kada je za oralnu primenu, na primer, tablete, pastile, lozenge, vodene ili uljane suspenzije, dispergujući praškovi ili granule, emulzije, tvrde ili meke kapsule, sirupi ili eliksiri mogu biti pripremljeni. Kompozicije namenjene za oralnu primenu mogu biti pripremljene prema bilo kojoj metodi koja je poznata u oblasti izrade farmaceutskih kompozicija i takve kompozicije mogu da sadrže jedan ili više agenasa uključujući zaslađivače, agense za poboljšanje ukusa, boje i konzervanse, kako bi se obezbedio ukusni preparat. Tablete koje sadrže aktivni sastojak u mešavini sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijnsom koji je odgovarajuć za izradu tableta su prihvatljive. Ovi ekscipijensi mogu biti, na primer, inertni rastvarači, kao što je kalcijum
1
ili natrijum karbonat, laktoza, kalcijum ili natrijum fosfat; agensi za granulaciju i raspadanje, kao što je kukuruzni skrob, ili alginska kiselina; agensi za vezivanje, kao što je skrob, želatin ili akacija; i lubrikanti, kao što je magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu biti neobložene ili mogu biti obložene poznatim tehnikama uključujući mikroinkapsulaciju kako bi se odložilo raspadanje i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i time obezbedilo produženo dejstvo tokom dužeg perioda. Na primer, materijal za odlaganje vremeskog perioda kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat sam ili sa voskom može biti korišćen.
[0163] Formulacije za oralnu primenu mogu takođe biti pretstavljene kao tvrde želatinozne kapsule u kojima je aktivni sastojak pomešan sa inertnim čvrstim rastvaračem, na primer kalcijum fosfatom ili kaolinom, ili kao meke želatinozne kapsule u kojima je aktivni sastojak pomešan sa vodom ili uljanim medijumom, kao što je ulje kikirikija, tečni parafin ili maslinovo ulje.
[0164] Vodene suspenzije pronalaska sadrže aktivni materijal pomešan sa ekscipijensima odgovarajućim za izradu vodenih suspenzija. Takvi ekscipijensi uključuju agens za suspendovanje, kao što je natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropil metilceluoza, natrijum alginat, polivinilpirolidon, guma tragakant i guma akacija, i dispergujući ili vlažeći agensi kao što je prirodno prisutan fosfatid (npt., lecitin), kondenzacioni proizvod alkilen oksida sa masnim kiselinama (npr., polioksietilen stearatom), kondenzacioni proizvod etilen oksida sa alifatičnim alkoholima dugog lanca (npr., heptadekaetileneoksicetanol), kondenzacioni proizvod etilen oksida sa delimično dobijenim estrom od masnih kiselina i heksitol anhidrida (npr., polioksietilen sorbitan monooleat). Vodena suspenzija može takođe da sadrži jedan ili više konzervanasa kao što je etil ili n-propil p-hidroksi-benzoat, jednu ili više boja, jedan ili više agenasa za poboljšanje ukusa i jedan ili više zaslađivača, kao što je sukroza ili saharin.
[0165] Uljane suspenzije mogu biti formulisane suspendovanjem aktivnog sastojka u biljnom ulju, kao što je ulje kikirikija, maslinovo ulje, ulje susama ili kokosovo ulje, ili u mineralnim uljima kao što je tečni parafin. Oralne suspenzije mogu da sadrže zgušnjivač, kao što je pčelinji vosak, čvrst parafin ili cetil alkohol. Zaslađivači, kao što su oni gore navedeni, i agensi za poboljšanje ukusa mogu biti dodati da obezbede ukusni oralni preparat. Ove kompozicije se mogu očuvati svežim dodatkom antioksidansa kao što je askorbinska kiselina.
[0166] Dispergujući praškovi i granule pronalaska pogodne za pripremu vodenih suspenzija dodatkom vode obezbeđuju aktivni sastojak u mešavini sa dispergujućim ili agensom za kvašenje, agensom za suspendovanje, i jedan ili više konzervanasa. Odgovarajući dispergujući ili agensi za kvašenje i agensi za suspendovanje, ovde objavljeni, su dati kao primeri. Dodatni ekscipijensi, na primer zaslađivači, agensi za poboljšanje ukusa i bojenje, takođe mogu biti prisutni.
2
[0167] Farmaceutska kompozicija pronalaska može takođe biti u obliku emulzije tipa ulje u vodi. Uljana faza može biti biljno ulje, kao što je maslinovo ulje ili ulje kikirikija, mineralno ulje, kao što je tečni parafin, ili njihova mešavina. Pogodni emulgujući agensi uključuju gume koje su prirodne prisutne, kao što je guma akacija i guma tragakant, prirodno prisutne fosfatide, kao što je sojin lecitin, estri ili delimično dobijeni estri od masnih kiselina i heksitol anhidrida, kao što je sorbitan monooleat, i kondenzacioni proizvodi ovih delimično dobijenih estara sa etilen oksidom, kao što je polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzija može takođe da sadrži zaslađivače i agense za poboljšanje ukusa. Sirupi i eliksiri mogu biti formulisani sa zaslađivačima, kao što je glicerol, sorbitol ili sukroza. Takve formulacije mogu takođe da sadrže demulcent, konzervans, agens za poboljšanje ukusa ili bojenje.
[0168] Farmaceutska kompozicija pronalaska može biti u obliku sterilnog injekcionog preparata, kao što je sterilna injekciona vodena ili uljana suspenzija. Ova suspenzija može biti formulisana prema stanju tehnike korišćenjem onih odgovarajućih dispergujućih ili agenasa za kvašenje i agenasa za suspendovanje koji su gore pomenuti. Sterilni injekcioni preparat može takođe biti sterilni injekcioni rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, kao što je rastvor u 1,3-butandiolu ili pripremljen kao liofilizirani prašak. Među prihvatljivim nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Dodatno, sterilna fiksirana ulja mogu se konvencionalno koristiti kao rastvarač ili medijum za suspendovanje. Za ovu svrhu svako blago fiksirano ulje može biti korišćeno uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Dodatno, masne kiseline kao što je oleinska kiselina mogu takođe biti korišćene u pripremi injekcionih preparata.
[0169] Količina aktivnog sastojka koja može biti kombinovana sa materijalom koji je nosač kako bi se dobio jednodozni oblik će varirati u zavisnosti od domaćina koja se tretira i specifičnog načina administracije. Na primer, formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem namenjene za oralnu administraciju kod ljudi mogu da sadrže otprilike 1 do 1000 mg aktivnog materijala sjedinjenog sa odgovarajućom i pogodnom količinom materijala koji je nosač, a koja može da varira od oko 5 do oko 95% ukupne kompozicije (masa:masa). Farmaceutska kompozicija može biti pripremljena tako da omogući lako merljive količine za administraciju. Na primer, vodeni rastvor namenjen za intravensku infuziju može da sadrži od oko 3 do 500 mg aktivnog sastojka po mililitru rastvora kako bi se dobila infuzija odgovarajuće zapremine sa brzinom od oko 30 mL/satu.
[0170] Formulacije pogodne za topikalnu administraciju na oko takođe uključuju kapi za oči gde je aktivni sastojak rastvoren ili suspendovan u odgovarajućem nosaču, naročito vodenom rastvaraču za aktivni sastojak. Aktivni sastojak je poželjno prisutan u takvoj formulaciji u koncentraciji od 0.5 do 20%, povoljno 0.5 to 10%, i specifično oko 1.5% w/w.
[0171] Formulacije pogodne za topikalnu administraciju u ustima uključuju pastile koje sadrže aktivni sastojak u bazi sa određenim ukusom, obično sukrozom i akacijom ili tragakantom; pastile koje sadrže aktivni sastojak u inertnoj bazi kao što je želatin i glicerin, ili sukroza i akacija; i sredstva za ispiranje usta koja sadrže aktivni sastojak u odgovarajućem tečnom nosaču.
[0172] Formulacije za rektalnu administraciju mogu biti predstavljene kao supozitorija sa pogodnom bazom koja sadrži na primer kakao buter ili salicilat.
[0173] Formulacije pogodne za intrapulmonarnu ili nazalnu administraciju imaju veličinu čestica na primer u opsegu od 0.1 do 500 mikrona, kao što je 0.5, 1, 30, 35 itd., koje se administriraju brzom inhalacijom kroz nazalne puteve ili inhalacijom kroz usta kako bi dospele do alveolusnih kesa. Pogodne formulacije uključuju vodene ili uljane rastvore aktivnog sastojka. Formulacije pogodne za administraciju u obliku aerosola ili suvog praška mogu biti pripremljene u skladu sa konvencionalnim metodama i mogu biti date sa drugim terapijskim agensima kao što su jedinjenja ranije korišćena u lečenju ili profilaksi HCV infekcija kao što je ispod opisano.
[0174] Formulacije pogodne za vaginalnu administraciju mogu biti predstavljene kao vagitorije, tamponi, kreme, gelovi, paste, pene ili formulacije u obliku spreja koje pored aktivnog sastojka sadrže takve nosače koji su u stanju tehnike poznati kao povoljni.
[0175] Formulacije pogodne za parenteralnu administraciju uključuju vodene i ne-vodene sterilne injekcione rastvore koji mogu da sadrže antioksidanse, pufere, bakteriostatike i supstance za rastvaranje koje formulaciju čine izotoničnom sa krvlju potencijalnog primaoca; vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu da uključuju agense za suspendovanje i zgušnjivače.
[0176] Formulacije su predstavljene u ambalaži za jednu dozu ili više doza, na primer zatvorene ampule i bočice, i mogu se čuvati u smrznuto-suvom (liofiliziranom) stanju koje zahteva samo dodatak sterilnog tečnog nosača, na primer vode za inekcije, neposredno pre upotrebe. Injekcioni rastvori i suspenzije za ex tempore pripremu su pripremljeni od sterilnih praškova, granula i tableta onih vrsta koje su prethodno opisane. Poželjne jedinice doze fomulacija su one koje sadrže dnevnu dozu ili jedinicu dnevne pod-doze, kao što je ranije rečeno, ili njenu odgovarajuću frakciju, aktivnog sastojka.
[0177] Trebalo bi razumeti, da uz sastojke naročito pomenute gore, formulacije ovog pronalaska mogu da uključuju druge agense konvencionalne u ovoj oblasti sa obzirom na tip formulacije o kome se radi, na primer one pogodne za oralnu administraciju mogu da uključuju agense za poboljšanje ukusa.
[0178] Pronalazak dalje obezbeđuje veterinarske kompozicije koje sadrže bar jedan aktivni sastojak kao što je gore definisano zajedno sa njegovim veterinarskim nosačem.
4
[0179] Veterinarski nosači su materijali korisni u svrhu administracije kompozicije i mogu biti čvrste supstance, tečnosti ili gasoviti materijali koji su inače inertni ili prihvatljivi u oblasti veterine i kompatibilni sa aktivim sastojkom. Ove veterinarske kompozicije mogu biti administrirane oralno, parenteralno ili bilo kojim drugim željenim putem.
[0180] Jedinjenja pronalaska se koriste da obezbede farmaceutske formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem koje sadrže kao aktivni sastojak jedno ili više jedinjenja pronalaska ("formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem") u kojima je oslobađanje aktivnog sastojka kontrolisano i regulisano kako bi se omogućio manji broj doziranja ili poboljšao farmakokinetički ili toksični profil datog aktivnog sastojka.
[0181] Efikasna doza aktivnog sastojka zavisi najmanje od prirode stanja koje se tretira, toksičnosti, od toga da li se jedinjenje koristi u cilju profilakse (niže doze) ili protiv aktivne virusne infekcije, metode primene, i farmaceutske formulacije, i biće određeno od strane kliničara korišćenjem konvencionalnih studija o uvećavanju doza. Može se očekivati da budu od oko 0.0001 do oko 100 mg/kg telesne mase dnevno; tipično, od oko 0.01 do oko 10 mg/kg telesne mase dnevno; još tipičnije, od oko.01 do oko 5 mg/kg telesne mase dnevno; najtipičnije, od oko.05 do oko 0.5 mg/kg telesne mase dnevno. Na primer, dnevna preporučena doza za odraslu osobu od oko 70 kg telesne mase e se kretati od 1 mg do 1000 mg, poželjno između 5 mg i 500 mg, i može imati oblik jedne ili više doza.
Putevi administracije
[0182] Jedno ili više jedinjenja pronalaska (ovde nazvano aktivnim sastojcima) je administrirano bilo kojim putem koji je pogodan za stanje koje se leči. Pogodni putevi uključuju oralni, rektalni, nazalni, topikalni (uključujući bukalni i sublingvalni), vaginalni i parenteralni (uključujući subkutani, intramuskularni, intravenski, intradermalni, intratekalni i epiduralni), i slično. Poželjno je da put izbora može da se menja sa na primer stanjem primaoca. Prednost jedinjenja pronalaska je da su oralno bioaraspoloživa i mogu biti dozirana oralno.
Kombinovana terapija
[0183] Kompozicije pronalaska se takođe primenjuju u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima. Poželjno, drugi aktivni terapijski sastojci ili agensi su interferoni, analozi ribavirina, NS3 proteazni inhibitori, NS5a inhibitori, inhibitori alfa-glukozidaze 1, ciklofilin inhibitori, hepatoprotektori, nenukleozidni inhibitori HCV-a, i drugi lekovi za lečenje HCV-a.
[0184] Kombinacije jedinjenja sa Formulom I-III su tipično izabrane na osnovu stanja koje treba da se leči, međusobne interakcije sastojaka i farmakoloških osobina kombinacije. Na primer, za lečenje infekcije (npr., HCV), kompozicije pronalaska su kombinovane sa drugim aktivnim terapijskim agensima (kao što su oni opisani ovde).
[0185] Odgovarajući aktivni terapijski agensi ili sastojci koji mogu biti kombinovani sa jedinjenjem sa Formulom I-III mogu da uključuju interferone, npr., pegilirani rIFN-alfa 2b, pegilirani rIFN-alfa 2a, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, rekombinantni IFN alfa, infergen, rebif, lokteron, AVI-005, PEG-infergen, pegilirani IFN-beta, oralni interferon alfa, feron, reaferon, intermaks alfa, r-IFN-beta, infergen aktimun, IFN-omega sa DUROS, i albuferon; analozi ribavirina, npr., rebetol, kopegus, VX-497, i viramidin (taribavirin); NS5a inhibitori, npr., A-831, A-689 i BMS-790052; inhibitori NS5b polimeraze, npr., NM-283, valopicitabin, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, i XTL-2125; inhibitori NS3 proteaze, npr., SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191, i BILN-2065; inhibitori alfa-glukozidaze 1, npr., MX-3253 (celgosivir) i UT-231B; hepatoprotektori, npr., IDN-6556, ME 3738, MitoQ, i LB-84451; nenukleozidni inhibitori HCV-a, npr., derivati benzimidazola, derivati benzo-1,2,4-tiadiazina, i derivati fenilalanina; i drugi lekovi za lečenje HCV-a, npr., zadaksin, nitazoksanid (alinea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituksimab, oglufanid, PYN-17, KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, i NIM811.
[0186] U drugom prikazu, predmetna applikacija objavljuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje predmetnog pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, i/ili estar, u kombinaciji sa bar jednim dodatnim terapijskim agensom, i farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijensom.
[0187] Prema predmetnom pronalasku, terapijski agens korišćen u kombinaciji sa jedinjenjem predmetnog pronalaska može biti bilo koji agens koji ima terapijski efekat kada je korišćen u kombinaciji sa jedinjenjem predmetnog pronalaska. Na primer, terapijski agensi korišćeni u kombinaciji sa jedinjenjem predmetnog pronalaska mogu biti interferoni, analozi ribavirina, NS3 proteazni inhibitori, NS5a inhibitori, inhibitori alfa-glukozidaze 1, inhibitori ciklofilina, hepatoprotektori, nenukleozidni inhibitori HCV-a, i drugi lekovi za lečenje HCV-a.
[0188] U još jednom prikazu, predmetna aplikacija obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje predmetnog pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, i/ili estar, u kombinaciji sa bar jednim dodatnim terapijskim agensom izabranim iz grupe koja se sastoji od pegiliranog rIFN-alfa 2b, pegiliranog rIFN-alfa 2a, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, rekombinantnog IFN alfa, infergena, rebifa, locterona, AVI-005, PEG-infergena, pegiliranog IFN-beta, oralnog interferona alfa, ferona, reaferona, intermaks alfa, r-IFN-beta, infergen aktimuna, IFN-omega sa DUROS-om, albuferona, rebetola, copegusa, VX-497, viramidina (taribavirina), A-831, A-689, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, XTL-2125, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191, and BILN-2065, MX-3253 (celgosivir), UT-231B, IDN-6556, ME 3738, MitoQ, i LB-84451, derivata benzimidazola, derivata benzo-1,2,4-tiadiazina, i derivata fenilalanina, zadaksina, nitazoksanida (alinea), BIVN-401 (virostata), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituksimaba, oglufanida, PYN-17, KPE02003002, actilona (CPG-10101), KRN-7000, civacira, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, i NIM811 I farmaceutski prihvatljivog nosača ili ekscipijensa.
[0189] U još jednom prikazu, predmetna aplikacija obezbeđuje kombinovani farmaceutski agens koji sadrži:
a) prvu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, ili estar; i
b) drugu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži bar jedan dodatni terapijski agens izabran iz grupe koja se sastoji od inhibitornih jedinjenja HIV proteaze, HIV nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze, HIV nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze, HIV nukleotidnih inhibitora reverzne transkriptaze, inhibitora HIV integraze, gp41 inhibitora, CXCR4 inhibitora, gp120 inhibitora, CCR5 inhibitora, interferona, ribavirin analoga, inhibitora NS3 proteaze, NS5a inhibitora, inhibitora alfa-glukosidaze 1, ciklofilin inhibitora, hepatoprotektora, nenukleozidnih inhibitora HCV, i drugih lekova za lečenje HCV-a, i njihovih kombinacija.
[0190] Kombinacije jedinjenja sa Formulom I-III i dodatnih aktivnih terapijskih agenasa mogu biti izabrane za lečenje pacijenata inficiranih sa HCV i drugih stanja kao što je HIV infekcija. U skladu sa tim, jedinjenja sa Formulom I-III mogu biti kombinovana sa jednim ili više jedinjenja korisnim u lečenju HIV-a, na primer inhibitornih jedinjenja HIV proteaze, HIV nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze, HIV nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze, HIV nukleotidnih inhibitora reverzne transkriptaze, inhibitora HIV integraze, gp41 inhibitora, CXCR4 inhibitora, gp120 inhibitora, CCR5 inhibitora, interferona, ribavirin analoga, inhibitora NS3 proteaze, NS5a inhibitora, inhibitora alfa-glukosidaze 1, ciklofilin inhibitora, hepatoprotektora, nenukleozidnih inhibitora HCV-a, i drugih lekova za lečenje HCV-a.
[0191] Još specifičnije, jedno ili više jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti kombinovana sa jednim ili više jedinjenja koja su izabrana iz grupe koja se sastoji od 1) inhibitora HIV proteaaze, npr., amprenavira, atazanavira, fosamprenavira, indinavira, lopinavira, ritonavira, lopinavira ritonavira, nelfinavira, sakvinavira, tipranavira, brecanavira, darunavira, TMC-126, TMC-114, mozenavira (DMP-450), JE-2147 (AG1776), AG1859, DG35, L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, i GW640385X, DG17, PPL-100, 2) HIV nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze, npr., kapravirina, emivirina, delaviridina, efavirenza, nevirapina, (+) kalanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, i TMC-120, TMC-278 (rilpivirina), efavirenza, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453,061, RDEA806, 3) HIV nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze, npr., zidovudina, emtricitabina, didanosina, stavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavira, amdoksovira, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivira (6-FTC), D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudin tidoksila, fosalvudin tidoksila, apricitibina (AVX754), amdoksovira, KP-1461, abacavira lamivudina, abacavira lamivudine zidovudina, zidovudina lamivudine, 4) HIV nukleotidnog inhibitora reverzne transkriptaze, npr., tenofovira, tenofovir dizoproksil fumarata emtricitabina, tenofovir dizoproksil fumarata emtricitabina efavirenza, i adefovira, 5) inhibitora HIV integraza, npr., kurkumina, derivata kurkumina, cihorinske kiseline, derivate cihorinske kiseline, 3,5-dikafeoilhininske kiseline, derivata 3,5- dikafeoilhininske kiseline, aurintrikarboksilne kiseline, derivate aurintrikarboksilne kiseline, fenetil estra kafeinske kiseline, derivata fenetil estra kafeinske kiseline, tirfostina, derivata tirfostina, kvercetina, derivata kvercetina, S-1360, zintevira (AR-177), L-870812, i L-870810, MK-0518 (raltegravira), BMS-707035, MK-2048, BA-011, BMS-538158, GSK364735C, 6) gp41 inhibitora, npr., enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, TRI-1144, SPC3, DES6, Locus gp41, CovX, i REP 9, 7) CXCR4 inhibitora, npr., AMD-070, 8) inhibitora ulaska, npr., SP01A, TNX-355, 9) gp120 inhibitora, npr., BMS-488043 i BlockAide/CR, 10) G6PD i inhibitora NADH-oksidaze, npr., imunitina, 10) CCR5 inhibitora, npr., aplaviroca, vicriviroca, INCB9471, PRO-140, INCB15050, PF-232798, CCR5mAb004, i maraviroca, 11) interferona, npr., pegiliranog rIFN-alfa 2b, pegiliranog rIFN-alfa 2a, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, rekombinantnog IFN alfa, infergena, rebifa, locterona, AVI-005, PEG-infergena, pegiliranog IFN-beta, oralnog interferona alfa, ferona, reaferona, intermaksa alfa, r-IFN-beta, infergena actimuna, IFN-omega sa DUROS-om i albuferona, 12) ribavirin analoga, npr., rebetola, kopegusa, VX-497, i viramidina (taribavirina) 13) NS5a inhibitora, npr., A-831, A-689 i BMS-790052, 14) NS5b inhibitora polimeraza, npr., NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, i XTL-2125, 15) NS3 inhibitora proteaza, npr., SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191, i BILN-2065, 16) inhibitora alfa-glukozidaze 1, npr., MX-3253 (celgosivir) iUT-231B, 17) hepatoprotektora, npr., IDN-6556, ME 3738, MitoQ, i LB-84451, 18) nenukleozidnih inhibitora HCV-a, npr., derivata benzimidazola, benzo-1,2,4-tiadiazin derivata, i fenilalanin derivata, 19) drugih lekovi za lečenje HCV-a, npr., zadaksina, nitazoksanida (alinea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituksimaba, oglufanida, PYN-17, KPE02003002, actilona (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, i NIM811, 19) farmakokinetičkih pojačivača, npr., BAS-100 i SPI452, 20)RNAse H inhibitora, npr., ODN-93 i ODN-112, 21) drugih anti-HIV agenasa, npr., VGV-1, PA-457 (bevirimat), ampligena, HRG214, citolina, polimuna, VGX-410, KD247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 HIV, BAY 50-4798, MDX010 (iplimumab), PBS119, ALG889, i PA-1050040.
[0192] Takođe je moguće kombinovati bilo koje jedinjenje pronalaska sa jednim ili više aktivnih terapijskih agenasa u jedinstvenom doznom obliku za simultanu ili sekvencijalnu administraciju pacijentu. Kombinovana terapija može biti administrirana kao simultani ili sekvencijalni režim. Kada se administrira sekvencijalno, kombinacija može biti administrirana u dve ili više administracija.
[0193] Administracija jedinjenja pronalaska zajedno sa jednim ili više aktivnih terapijskih agenasa obično se odnosi na simultanu ili sekvencijalnu administraciju jedinjenja pronalaska i jednog ili više drugih aktivnih terapijskih agenasa, tako da su terapijski efikasne količine jedinjenja pronalaska i jednog ili više drugih aktivnih terapijskih agenasa obe prisutne u telu pacijenta.
[0194] Zajednička administracija uključuje administraciju jedinice doziranja jedinjenja pronalaska pre ili posle administracije jedinice doziranja jednog ili više drugih aktivnih terapijskih agenasa, na primer, administraciju jedinjenja pronalaska tokom nekoliko sekundi, minuta, ili sati od administracije jednog ili više drugih aktivnih terapijskih agenasa. Na primer, jedna doza jedinjenja pronalaska može biti administrirana prvo, praćeno u sekundama ili minutima administracijom jedne doze jednog ili više drugih aktivnih terapijskih agenasa. Alternativno, jedna doza jednog ili više drugih aktivnih terapijskih agenasa može biti administrirana prvo, praćeno administracijom jedne doze jedinjenja pronalaska u toku nekoliko sekundi ili minuta. U nekim slučajevima, može biti poželjno da se prvo administrira jedna doza jedinjenja pronalaska, praćeno, posle perioda od nekoliko sati (npr., 1-12 sati), administracijom jedne doze jednog ili više drugih aktivnih terapijskih agenasa. U drugim slučajevima, može biti poželjno da se administrira prvo jedna doza jednog ili više drugih aktivnih terapijskih agenasa, praćeno, posle perioda od nekoliko sati (npr., 1-12 sati), administracijom jedne doze jedinjenja pronalaska.
[0196] Kombinovana terapija može da obezbedi "sinergiju" i "sinergistički", tj. efekat postignut kada se aktivni sastojci koriste zajedno, koji je veći od sume efekata koji rezultira od pojedinačnog korišćenja jedinjenja. Sinergistički efekat može biti postignut kada su aktivni sastojci: (1) koformulisani i administrirani ili dati simultano u kombinovanoj formulaciji; (2) dati alternacijom ili paralelno kao odvojene formulacije; ili (3) nekim drugim režimom. Kada su dati terapijom uz alternaciju, sinergistički efekat može biti postignut kada su jedinjenja administrirana ili data sekvencijalno, npr. u posebnim tabletama, pilulama ili kapsulama, ili različitim injekcijama u odvojenim špricevima. Uopšteno, tokom terapije uz alternaciju, efikasna doza svakog aktivnog sastojka se administrira sekvencijalno, tj. u serijama, dok u kombinovanoj terapiji, efikasna doza dva ili više aktivnih sastojaka se administrira zajedno. Sinergistički antivirusni efekat označava antivirusni efekat koji je veći od predviđenog čisto aditivnog efekta individualnih jedinjenja kombinacije.
[0197] U još jednom prikazu, predmetna aplikacija obezbeđuje metode inhibicije HCV polimeraze u ćeliji, koje obuhvataju: kontakt ćelije inficirane sa HCV-om sa efikasnom količinom jedinjenja sa Formulom I-III, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, solvatom, i/ili estrom, gde je inhibirana HCV polimeraza.
[0198] U još jednom prikazu, predmetna aplikacija obezbeđuje metode inhibicije HCV polimeraze u ćeliji, koje obuhvataju: kontakt ćelije inficirane sa HCV-om sa efikasnom količinom jedinjenja sa Formulom I-III, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, solvatom, i/ili estrom, i bar jedan dodatni aktivni terapijski agens, gde je inhibirana HCV polimeraza.
[0199] U još jednom prikazu, predmetna aplikacija obezbeđuje metode inhibicije HCV polimeraze u ćeliji, koje obuhvataju: kontakt ćelije inficirane sa HCV-om sa efikasnom količinom jedinjenja sa Formulom I-III, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, solvatom, i/ili estrom, i bar jedan dodatni aktivni terapijski agens izabran iz grupe koja se sastoji od interferona, ribavirin analoga, inhibitora NS3 proteaza, NS5a inhibitora, inhibitora alfa-glukosidaza 1, ciklofilin inhibitora, hepatoprotektora, nenukleozidnih inhibitora HCV-a, i drugih lekova za lečenje HCV-a.
[0200] U još jednom prikazu, predmetna aplikacija obezbeđuje metode za lečenje HCV-a kod pacijenta, koje obuhvataju: administraciju pacijentu terapijski efikasne količine jedinjenja sa Formulom I-III, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, i/ili estra.
[0200] U još jednom prikazu, predmetna aplikacija obezbeđuje metode za lečenje HCV-a kod pacijenta, koje obuhvataju: administraciju pacijentu terapijski efikasne količine jedinjenja sa Formulom I-III, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, i/ili estra i bar jednog dodatnog aktivnog terapijskog agensa, gde je inhibirana HCV polimeraza.
[0201] U još jednom prikazu, predmetna aplikacija obezbeđuje metode za lečenje HCV-a kod pacijenta, koje obuhvataju: administraciju pacijentu terapijski efikasne količine jedinjenja sa Formulom I-III, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, i/ili estra i bar jednog dodatnog aktivnog terapijskog agensa izabranog iz grupe koja se sastoji od interferona, ribavirin analoga, inhibitora NS3 proteaze, NS5a inhibitora, inhibitora alfa-glukozidaze 1, ciklofilin inhibitora, hepatoprotektora, nenukleozidnih inhibitora HCV-a, i drugih lekova za lečenje HCV-a.
[0202] U još jednom prikazu, predmetna aplikacija obezbeđuje primenu jedinjenja predmetnog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, i/ili estra, za pripremu leka za lečenje HCV infekcije kod pacijenta.
Metaboliti Jedinjenja Pronalaska
[0203] Takođe u okvirima ovog pronalaska su in vivo metabolički proizvodi jedinjenja opisanih ovde, u meri da su takvi proizvodi novi i neočigledni u poređenju sa stanjem tehnike. Takvi proizvodi mogu da nastanu kao rezultat na primer oksidacije, redukcije, hidrolize, amidacije, estarifikacije i slično administriranog jedinjenja, primarno zahvaljujući enzimskim procesima. U skladu sa tim, pronalazak uključuje nova i neočigledna jedinjenja proizvedena procesom koji obuhvata kontakt jedinjenje ovog pronalaska sa sisarom tokom vremenskog perioda koji je dovoljan da nastane njegov metabolički proizvod. Takvi proizvodi tipično su identifikovani pripremom radioaktivno obeleženog (npr.<14>C ili<3>H) jedinjenja pronalaska, njegovom parenteralnom administracijom u dozi koju je moguće detektovati (npr. većoj od oko 0.5 mg/kg) životinji kao što je pacov, miš, zamorče, majmun, ili čoveku, ostavljanjem dovoljnog vremenskog perioda da dodje do metabolizma (tipično oko 30 sekundi do 30 sati) i izolovanjem njegovih izmenjenih proizvoda iz urina, krvi ili drugih bioloških uzoraka. Ovi proizvodi se lako izoluju pošto su obeleženi (drugi se izoluju primenom antitela sposobnih za vezivanje epitopa koji je opstao u metabolitu). Metaboličke strukture su određene na konvencionalan način, npr. MS ili NMR analizom. Uopšteno, analiza metabolita se izvodi na isti način kao studije konvencionalnog metabolizma lekova koje su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti. Izmenjeni proizvodi, sve dok se inače ne mogu pronaći in vivo, su korisni u dijagnostičkim esejima za terapijsko doziranje jedinjenja pronalaska čak iako sami poseduju HCV polimeraznu inhibitornu aktivnost.
[0204] Procedure i metode za određivanje stabilnosti jedinjenja u surogatima za gastrointestinalne tečnosti su poznate. Jedinjenja su ovde definisana kao stabilna u gastrointestinalnom traktu gde je manje od oko 50 molarnih procenata zaštićenih grupa oslobođeno zaštite u surogatima za intestinalne ili želudačne tečnosti nakon inkubacije tokom 1 sata na 37°C. Sama činjenica da su jedinjenja stabilna u gastrointestinalnom traktu ne znači da ona ne mogu biti hidrolizovana in vivo. Prolekovi pronalaska tipično će biti stabilni u digestivnom sistemu ali mogu postepeno da budu hidrolizovani do osnovnog leka u digestivnom lumenu, jetri ili drugom metaboličkom organu, ili u ćelijama uopšteno.
Primeri
1
[0205] Određene skraćenice i akronimi se koriste u opisivanju eksperimentalnih detalja. Iako je većina ovih lako razumljiva od strane osobe koja je stručnjak u oblasti pronalaska, Tabela 1 sadrži listu mnogih od ovih skraćenica i akronima.
Table 1. Lista skraćenica i akronima<.>
2
(nastavak)
Priprema jedinjenja
Jedinjenje 1a-1f
[0206]
[0207] Rastvoru 1a (22.0 g, 54.9 mmol, pripremljen u skladu sa procedurama opisanim u J.O.C., 2004, 6257) u metanolu (300 mL) je dodat u kapima acetil hlorid (22 mL) na 0 °C korišćenjem birete za dodavanje u kapima tokom perioda od 30 minuta a zatim mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Mešavina je koncentrovana, ponovo rastvorena u etil acetatu (400 mL), isprana sa ledeno hladnim 2 N NaOH, i koncentrovana do suve materije, stvarajući sirovi metil etar 1b u obliku ulja. MS= 437.2 (M Na<+>).
[0208] Rastvoru 1b (dobijenom u prethodnom koraku) u metanolu (300 mL) dodato je 0.5 M natrijum metoksid rastvora u metanolu (20 mL, 10 mmol), i mešano tokom 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija je kvenčovana sa 4.0 N HCl rastvorom u dioksanu (2.5 mL, 10 mmol). Mešavina je zatim koncentrovana, stvarajući sirovi 1c. MS = 201.0 (M Na<+>).
[0209] Mešavina 1c (dobijena u prethodnom koraku), Tritron X-405-a (70% u vodi, 6.0 g), 50% KOH (u vodu, 85 g) u toluenu (500 mL) je zagrevana do refluksa sa spojenom Dean-Stark aparaturom. Nakon sakupljanja tokom 1 sata ~25 mL vode, benzil hlorid (33 g, 260 mmol) je dodat i nastavljeno do refluksa uz mešanje tokom 16 sati. Mešavina je zatim ohlađena i podeljena između etil acetata (400 mL) i vode (300mL). Organski sloj je ispran sa vodom (300 mL), i koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (~20% EtOAc / heksani), stvarajući metil etar 1d ku obliku ulja (22.0 g, 89% u tri koraka).<1>H NMR (300 MHz,
4
CDCl3): 87.3 (m, 15H), 4.5 - 4.9 (m, 7H), 4.37 (m, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).
[0210] Rastvoru 1d (22.0 g, 49.0 mmol) u sirćetnoj kiselini (110 mL) je dodata ~ 3 M sumporna kiselina (pripremljena mešanjem 4.8 g koncentrovane sumporne kiseline sa 24 mL vode) i mešana na 70 °C tokom 8 sati. Mešavina je koncentrovana do zapremine od ~20 mL, i podeljena između etil acetata i ledeno hladnog 2N NaOH. Sloj etil acetata je koncentrovan, i prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (-35% EtOAc / heksani), stvarajući 1e u obliku ulja (17.0 g, 80%). MS = 457.2 (M Na+).
[0211] Rastvoru 1e (45 g, 104 mmol) u DMSO (135 mL) je u kapima dodat acetatni anhidrid (90 mL, 815 mmol) na sobnoj temperaturi u prisustvu argona. Smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi, a zatim presuta u led-vodu (1 L) uz mešanje. Nakon što je led potpuno otopljen (~30 min), etil acetat (~500 mL) je dodat. Organski sloj je izdvojen. Ovaj proces ekstrakcije je ponovljen tri puta (3x500 mL). Organski ekstrakti su kombinovani i ekstrahovani. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (-20% EtOAc / heksani), dajući If u obliku ulja (39 g, 88%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 87.3 (m, 15H), 4.4 - 4.8 (m, 7H), 4.08 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 2,4, 11.4 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 5.4, 11.4 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H).
Jedinjenje 2
[0212]
[0213] U suvi, argonom očišćeni balon sa okruglim dnom (100 mL) dodati su 7-brom-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamin (234 mg, 1.10 mmol) (pripremljen prema WO2007056170) i anhidrovani THF (1.5 mL). TMSCl (276 mL, 2.2 mmol) je zatim dodat i reakciona smeša mešana 2 sata. Balon je stavljen u kupatilo sa suvim ledom/acetonom (~ -78 °C) i BuLi (2.5 mL, 4.0 mmol, 1.6M u heksanima) je dodat u kapima. Nakon 1sata, rastvor 1f (432.5 mg, 1.0 mmol) u THF je ohlađen do 0 °C i zatim dodat reakcionom balonu u kapima. Nakon 1 sata mešanja na -78 °C, balon je zagrejan do 0 °C i zasićeni NH4Cl (5 mL) je dodat da kvenčuje reakciju. Organski deo je ekstrahovan korišćenjem EtOAc (3 x 10 mL) i kombinovani organski slojevi su osušeni korišćenjem MgSO4. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirov materijal je prečišćen korišćenjem “flash” hromatografije (heksani / EtOAc). 560 mg (99 %) 2a je izolovano kao mešavina dva anomera. LC/MS = 567.2 (M H+).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): 87.85 (m, 1H), 7.27 (m, 15H), 7.01 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 4.66 (m, 8H), 4.40 (m, 2H), 3.79 (m, 3H), 1.62 (s, 2'-CH3jednog anomera), 1.18 (s, 2'-CH3drugog anomera).
[0214] U suvi, argonom očišćeni balon sa okruglim dnom (50 mL) dodato je jedinjenje 2a (185 mg, 0.33 mmol) i anhidrovani dihlorometan (10 mL). Balon je stavljen u kupatilo sa suvim ledom/acetonom (~ -78 °C) i rastvor je mešan 10 minuta. BBr3(0.25 mL, 0.25 mmol, 1.0 M u DCM) je dodat i reakcija dalje mešana na -78 °C do potpunog nestanka početnog materijala. Nakon 1 sata, rastvor piridina (2 mL) u MeOH (10 mL) je dodat i balon zagrejan do sobne temperature. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirov materijal je ponovo rastvoren u MeOH. Nakon što je ovaj process ponovljn još dva puta, sirov materijal je rastvoren u vodi i prečišćen korišćenjem Gilson Preparatory HPLC sistema (acetonitril / H2O). 49 mg (50%) Jedinjenja 2 je izolovano kao mešavina izomera. LC/MS = 297.1 (M H+).<1>H NMR (300 MHz, D2O): 87.68 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 1.30 (s, 2'-CH3), 0.80 (s, 2'-CH3).
Jedinjenje 3
[0215]
[0216] U suvi, argonom očišćeni balon sa okruglim dnom (100 mL) dodato je Jedinjenje 2 (12 mg, 0.04 mmol) (2) i anhidrovani MeOH (5 mL). Sirćetna kiselina (5 mL) je zatim dodata i reakcija mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Zasićeni NaHCO3je dodat da neutrališe reakcionu smešu i sirov materijal je prečišćen korišćenjem Gilson Preparatory HPLC sistema (acetonitril-H2O). 2 mg (16%) željenog materijala Jedinjenja 3 je izolovano. LC/MS = 311.2 (M+H+).<1>H NMR (300 MHz, D2O): 87.71 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.74 (dd, 1H), 3.62 (d, 1H), 2.94 (s, 3H), 0.76 (s, 3H). Drugi alfa-izomer je takođe izolovan;<1>H NMR (300 MHz, D2O): 87.65 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.77 (dd, 1H), 3.59(d, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
Jedinjenje 4
[0217]
[0218] U suvi, argonom očišćeni balon sa okruglim dnom (50 mL) dodato je jedinjenje 2a (220 mg, 0.39 mmol) i anhidrovani dihlorometan (10 mL). Balon je stavljen u kupatilo sa suvim ledom/acetonom (~ -78 °C) i rastvor mešan tokom 10 minuta. BF3-Et2O (0.10 mL) je dodat u kapima i reakcija mešana 10 minuta. AlMe3(0.58 mL, 1.16 mmol, 2.0 M u toluenu) je zatim dodat. Nakon nekoliko minuta, kupatilo sa suvim ledom/acetonom je uklonjeno i reakciona smeša zagrevana do sobne temperature 4 sata. Rastvor piridina (2 mL) u MeOH (10 mL) je dodat i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen korišćenjem “flash” hromatografije (heksani / EtOAc).164 mg (74 %) željenog materijala 4a je izolovano. LC/MS = 565.2 (M H+).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): 87.71 (s, 1H), 7.32 (m, 15H), 7.02 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.62 (m, 8H), 4.21 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.10 (s, 3H).
[0219] U suvi, argonom očišćeni balon sa okruglim dnom (50 mL) dodato je jedinjenje 4a (164 mg, 0.29 mmol) i glacijalna sirćetna kiselina (10 mL). Pd/C (100 mg, 10 % by wt.) je zatim dodat i balon je opremljen sa balonom koji sadrži vodonik gas. Balon je očišćen dva puta kako bi se osiguralo da je sav argon zamenjen sa vodonikom. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je zatim neutralizovana korišćenjem NaHCO3i filtrirana kako bi se uklonio katalizator. Sirovi materijal je prečišćen korišćenjem Gilson Preparatory HPLC sistema (acetonitril / H2O).6 mg (7 %) željenog materijala Jedinjenja 4 je izolovano. LC/MS = 295.1 (M H+).<1>H NMR (300 MHz, D2O): 87.66 (s, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.76 (m, 3H), 1.63 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).
Jedinjenje 5
[0220]
[0221] Rastvoru jedinjenja 2a (1 g, 1.77 mmol) u CH2Cl2(20 mL) na 0 °C je dodat TMSCN (1.4 mL, 10.5 mmol) i BF3-Et2O (1 mL, 8.1 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 0.5 sata, zatim na sobnoj temperaturi tokom dodatna 0.5 sata. Reakcija je kvenčovana sa NaHCO3na 0 °C, i razblažena sa CH3CO2Et. Organska faza je izdvojena, isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluirana sa CH3CO2Et-heksanima (1:1 do 2:1), kako bi se dobilo željeno jedinjenje 5a (620 mg, 61%) kao mešavina izomera. MS = 576.1 (M H<+>).
[0222] Rastvoru jedinjenja 5a (150 mg, 0.26 mmol) u CH2Cl2(4 mL) na -78 °C je dodat BCl3(2 mL, 1M in CH2Cl2). Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 1 sata. Reakcija je kvenčovana na -78 °C tako što je u kapima dodat TEA (2 mL) i MeOH (5 mL). Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature, evaporisana, i zatim evaporisana sa MeOH nekoliko puta. Ostatak je tretiran sa NaHCO3(1 g in 10 mL H2O), koncentrovan i prečišćen primenom HPLC-a kako bi se dobio željeni proizvod Jedinjenje 5 (48 mg, 60%).<1>H NMR (300 MHz, D2O): 87.74 (s 1H), 6.76 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 5 Hz, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.8 (m, 2H), 0.84 (s, 3H). MS = 305.9 (M H+). Drugi alfa-anomer je takođe dobijen (9 mg, 11%):<1>H NMR (300 MHz, D2O): 8 7.70 (s 1H), 6.8 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.7 (d, J = 5 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 1.6 (s, 3H). MS = 306.1 (M H+).
Jedinjenje 6
[0223]
[0224] Rastvoru jedinjenja 5 (30 mg, 0.098 mmol) i IH-tetrazola (30 mg, 0.43 mmol) u anhidrovanom CH3CN (1 mL) na 0 °C je dodat 2,2-dimetil-tiopropionska kiselina S-(2-{diizopropilamino-[2-(2,2-dimetil-propionilsulfanil)-etoksi]-fosfaniloksi}-etil) estar (90 mg, 0.2 mmol) (opisano u J. Med. Chem., 1995, 3941). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 1 sata, zatim je H2O2(30%, 80 uL) dodat i mešano je 0.5 sata na 0 °C. Reakcija je kvenčovana sa natrijum tiosulfatom (1 M, 1 mL) i NaHCO3, razblažena sa CH3CO2Et. Organska faza je izolovana, isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena sa Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen sa HPLC kako bi se dobilo željeno Jedinjenje 6 (28 mg, 42%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): 88.04 (s, 1H), 6.85 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.0 (brs, 2H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 4.1 (m, 4H), 4.0 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.15 (m, 4H), 1.24 (s, 18H), 0.99 (s, 3H).
<31>P NMR (300 MHz, CDCl3): 8 -1.825. MS = 673.9 (M H+),
672.1 (M - H-).
Uopštena procedura za pripremanje nukleozid trifosfata:
[0225] Balon kruškolikog oblika (5-15 mL) je napunjen sa nukleozidom (-20 mg). Trimetil fosfat (0.5-1.0 mL) je dodat. Rastvor je ohlađen u kupatilu led-voda. POCl3(40-45 mg) je dodat i mešan na 0 °C dok reakcja nije završena (1 do 4 sata; progres reakcije se prati korišćenjem HPLC metode sa jonskom izmenom; analitički uzorci su pripremljeni uzimanjem ~3 uL reakcione smeše i razblaživanjem sa 1.0 M Et3NH2CO3(30-50 uL)). Rastvor pirofosfat-Bu3N (250 mg) i Bu3N (90-105 mg) u acetonitrilu ili DMF (1-1.5 mL) je zatim dodat. Smeša je mešana na 0 °C tokom 0.3 do 2.5 sata, i zatim reakcija kvenčovana sa 1.0 M Et3NH2CO3(~5 mL). Dobijena smeša je mešana dodatnih 0.5-1 sat i za to vreme zagrevana do sobne temperature. Smeša je koncentrovana do sušenja, ponovo rastvorena u vodi (4 mL), i prečišćena HPLC metodom sa jonskom izmenom. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su koncentrovane do sušenja, rastvorene u vodi (~5 mL), koncentrovane do sušenja, i ponovo rastvorene u vodi (~5 mL). NaHCO3(30-50 mg) je dodat i koncentrovan do sušenja. Ostatak je rastvoren u vodi i ponovo koncentrovan do sušenja. Ovaj proces je ponovljen 2-5 puta. Ostatak je podvrgnut C-18 HPLC prečišćavanju, dajući željeni proizvod u obliku natrijumove soli.
Jedinjenje 7
[0226]
[0227] Jedinjenje 7 je pripremljeno opštom metodom uz korišćenje Jedinjenja 5 kao početnog materijala.<1>H NMR (300 MHz, D2O): 87.76 (s, 1H), 6.95 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.8 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.25 (m, 3H), 4.0 (d, J = 6 Hz, 1H), 0.92 (s, 3H).<31>P NMR (300 MHz, D2O): 8 -5.6, -10.7, -21.4. MS = 545.8 (M H+), 544.0 (M - H-).
Jedinjenje 8
[0228]
1
[0229] Jedinjenje 8 može biti dobijeno od 2a na način koji je sličan onom koji je opisan u pripremi Jedinjenja 5 izuzev što se koristi TMSN3umesto TMSCN.
Jedinjenje 9
[0230]
[0231] Jedinjenje 9 može biti dobijeno od 2a na način koji je sličan onom opisanom u pripremi Jedinjenja 5 izuzev što se koristi TMS-acetilen umesto TMSCN.
Jedinjenje 10
[0232]
[0233] Suspenziji 7-brom-2,4-bis-metilsulfanil-imidazo[2,1-f][1,2,4]triazina (pripremljenog prema WO2008116064, 600 mg, 2.06 mmol) u anhidrovanom THF (6 mL) je u kapima dodat
1 1
BuLi (1.6 M u heksanima, 1.75 mL, 2.81 mmol) na -78 °C. Suspenzija je postala crveno braon rastvor nakon 5 minuta, a zatim je 1f u THF-u (0.6 mL) dodat u kapima smeši. Smeša je zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Nakon 30 minuta, zasićeni NH4Cl je dodat da kvenčuje reakciju. Smeša je razblažena sa etil acetatom; organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (-40% EtOAc / heksani), dajući 10a kao smešu izomera (0.77 g, 64%). MS = 645.2 (M H+).
[0234] Jedinjenje 10a (2.0 g, 3.10 mmol) je preneto u čeličnu posudu pod pritiskom, i ohlađeno do -78 °C. Tečni amonijak (~20 mL) je sakupljen na -78 °C i dodat u posudu pod pritiskom. Posuda pod pritiskom je čvrsto zatvorena i zagrejana do sobne temperature. Smeša je zatim zagrejana do 50 °C tokom 20 h. Došlo je do potpunog prevođenja. Nakon što je gas oslobođen, ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (EtOAc / heksani), dajući proizvod 10b kao čvrstu supstancu bledo žute boje (1.78 g, 94%). MS = 614.3 (M H+).
[0235] Rastvor 10b (100 mg) u etanolu (oko 10 ml) je tretiransa Raney Ni (oko 500 mg) koji je neutralisan ispiranjem sa H2O. Smeša je zatim zagrevana od oko 35 do oko 80 °C dok reakcija nije završena. Katalizator je uklonjen filtriranjem i rastvor koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom kako bi se dobio 10c.
1 2
[0236] Jedinjenje 10c može biti tretirano sa BBr3na način koji je sličan onom opisanom u pripremi jedinjenja 2 kako bi se dobilo Jedinjenje 10.
Jedinjenje 11
[0237]
[0238] 10a je tertiano sa oko jednim do deset molarnih ekvivalenata soli alkalnih metala metanola u odgovarajućem rastvaraču kao što je dioksan tokom oko jednog do 48 sata. Smeša može takođe biti zagrevana od oko 60 do oko 110 °C tokom oko jednog do 24 sata kako bi se završila reakcija. Smeša je neutralisana sa jakom kiselinom i intermedijer je izolovan ekstrakcijom i hromatografijom. Intermedijer je rastvoren u DCM-u i tretiran sa oko dva do oko četiri molarna ekvivalenta MCPBA tokom oko jednog do oko 24 sata. Smeša je tretiransa zasićenim NaHCO3i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHCO3i zasićenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko MgSO4. Rastvarač je uklonjen u vakuumu i smeša je prečišćena hromatografijom kako bi se dobilo 11a.
[0239] Rastvor 11a u odgovarajućem rastvaraču kao što je metanol ili THF je tretiransa oko pet do deset molarnih ekvivalenata NH3u metanolu ili THF-u. Reakcija je praćena TLC-om. Nakon oko jednog do 48 sati, rastvarač is evaporisan i 11b je izolovano hromatografijom. Alternativno, smeša 11a i NH3je zagrevana u zatvorenoj staklenoj epruveti ili “Parr bomb” posudi od oko 60 do oko 120 °C tokom oko jednog do oko 48 sati i zatim izolovana na isti način kao što je opisano.
1
[0240] 11b u DCM je ohlađeno do oko -78 °C i tretirano sa oko četiri do 10 molarnih ekvivalenata BBr3tokom oko jednog do oko 24 sata. Smeša je tretirana sa oko 4:1 smešom MeOH-piridin i rastvor je zagrejan do sobne temperature. Rastvarač je uklonjen u vakuumu and smeša je tretirana sa koncentrovanim NH4OH što je praćeno uklanjanjem rastvarača (x3). Smeša je prečišćena HPLC metodom reverznih faza kako bi se dobilo 11.
Jedinjenje 12
[0241]
[0242] Jedinjenje 12a (pripremljeno prema J. Org. Chem., 1961, 26, 4605; 10.0 g, 23.8 mmol) je rastvoreno u anhidrovanom DMSO (30 mL) i stavljeno u prisustvo azota. Acetatni anhidrid (20 mL) je dodat, i smeša je mešana 48 sati na sobnoj temperaturi. Kada je reakcija završena prema LC/MS, presuta je na 500 mL ledene vode i mešana tokom 20 minuta. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 200 mL). Organski ekstrakti su kombinovani i isprani sa vodom (3 x 200 mL). Vodeni slojevi su odbačeni i organski deo je osušen preko anhidrovanog MgSO4i evaporisan do sušenja. Ostatak je uzet u DCM i nanet na kolonu sa silika gelom. Konačni proizvod 12b je prečišćen eluiranjem sa 25% EtOAc / heksani; 96% prinos.<1>H-NMR (CD3CN): 83.63-3.75 (m, 2H), 4.27 (d, 1H), 4.50-4.57 (m, 3H), 4.65 (s, 3H), 4.69-4.80 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.39 (m, 13H).
[0243] 7-Brom-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamin (pripremljeno prema WO2007056170, 0.5 g, 2.4 mmol) je suspendovan u anhidrovanom THF-u (10 mL). U prisustvu azota uz mešanje, TMSCl
1 4
(0.668 mL, 5.28 mml) je dodat i smeša je mešana tokom 20 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ohlađena do -78 °C i rastvor BuLi (6.0 mL, 1.6 N u heksanima) je dodat polako. Reakcija je mešana 10 minuta na -78 °C i zatim je dodat lakton 12b špricem. Kada je reakcija završena prema LC/MS, sirćetna kiselina je dodata zbog kvenčovanja. Rastvarači su uklonjeni evaporacijom uz rotaciju i ostatak je uzet u mešavinu 50:50 dihlorometan/voda (100 mL). Organski sloj je sakupljen i ispran sa dodatnih 50 mL vode, osušen preko anhidrovanog MgSO4i filtriran. Evaporacija i prečišćavanje kolonskom hromatografijom (0 -50% EtOAc: heksani) je dala 1:1 smešu anomera 12c; 25% prinos. LC/MS (m/z: 553, M H+).
[0244] Jedinjenje 12c (0.4 g, 0.725 mmol) je mešano u smeši 1:1 sirćetne kiseline i metanola (10 mL) 12 sati. Kada je reakcija završena prema LC/MS, rastvarači su uklonjeni pomoću visokog vakuuma. Ostatak je uzet u dihlorometan i nanet na kolonu sa silika gelom. Smeša anomera je eluirana korišćenjem gradijenta 0-75% etil acetata i heksana; 51.4% prinos jedinjenja 12d.<1>H-NMR (CD3CN): 82.87 (s, 3H), 3.58-3.79 (dd, 2H), 4.11-4.19 (m, 1H), 4.23-4.33 (m, 1H), 4.39-4.42 (m, 1H), 4.49-4.60 (m, 3H), 4.68-4.73 (m, 2H), 6.22 (bs, 2H), 6.72 (d, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.39 (m, 13H), 7.84 (s, 1H).
Jedinjenje 12
[0245] Jedinjenje 12d (0.150 g, 0.265 mmol) je rastvoreno u 1:1 smeši metanola i sirćetne kiseline (20 mL).10% Pd/C (150 mg) je dodat i reakcija je izložena azotu tri puta. Uz mešanje, uveden je gasoviti vodonik. Reakcija je mešana u prisustvu vodonika tokom 16 sati. Kada je reakcija završena prema LC/MS, katalizator je uklonjen filtriranjem i rastvarači uklonjeni pod vakuumom. Ostatak je ponovo rastvoren u smeši vode i TEA-e (kako bi se održala pH vrednost na ~10), i oba anomera su prečišćena korišćenjem HPLC metode pod neutralnim uslovima; ukupan prinos 51%.
<1>H-NMR jedinjenja 12 (D2O): 83.16 (s, 3H), 3.69-3.84 (dd, 2H), 4.07-4.10 (m, 1H), 4.22-4.24
1
(m, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.70 (s, 1H).<1>H-NMR drugog alfa-anomera (D2O): 82.87 (s, 3H), 3.58-3.84 (dd, 2H), 3.99-4.09 (m 1H), 4.30-4.38 (m, 1H), 4.49 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.69 (s, 1H).
Jedinjenje 13
[0246]
[0247] Jedinjenje 12c (0.28 g, 0.51mmol) je rastvoreno u anhidrovanom dihlorometanu i stavljeno u prisustvo azota. Trimetilsilil-cijanid (0.35 mL) je dodat i smeša je ohlađena do 0 °C. Nakon mešanja tokom 10 minuta, bortrifluorid -eterat (50 ul) je dodat i reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Kada je reakcija završena prema LC/MS, trietilamin je dodat zbog kvenčovanja reakcije i rastvarači su uklonjeni evaporacijom uz rotaciju. Ostatak je uveden u dihlorometan i nanet na kolonu sa silika gelom. Smeša anomera je eluirana korišćenjem gradijenta 0-75% etil acetata i heksana; 37% prinos 13a.<1>H-NMR (CD3CN): 83.61-3.90 (m, 2H), 4.09-4.19 (m, 2H), 4.30-4.88 (m, 7H), 4.96 (d, 0.5H), 5.10 (d, 0.5H), 6.41 (bs, 2H), 6.73-6.78 (m, 1H), 6.81-6.88 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.39 (m, 13H), 7.86 (s, 0.5H), 7.93 (s, 0.5H).
[0248] Jedinjenje 13a (0.70 mg, 0.124 mmol) je rastvoreno u anhidrovanom dihlorometanu (2 ml), stavljeno u prisustvo azota, i ohlađeno do -78 °C. Rastvor 1N bor trihlorida u dihlorometanu (0.506 ml) je dodat i reakcija je mešana 1 sat na -78 °C. Kada je reakcija završena prema LC/MS, metanol je dodat zbog kvenčovanja reakcije. Reakcija je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i rastvarači su uklonjeni evaporacijom uz rotaciju. Dobijeni anomeri su prečišćeni preparativnom HPLC metodom; ukupan prinos 74%.<1>H-NMR Jedinjenja 13 (D2O): 83.65-3.75 (dd, 2H), 4.12 (t, 1H), 4.29 (q, 1H), 4.80 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.93 (s, 1H).<1>H-NMR drugog alfa-
1
anomera (D2O): 83.72-3.93 (dd, 2H), 4.16-4.19 (m, 1H), 4.60-4.62 (m 1H), 5.01 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.28 (d, 1H) 7.96 (s, 1H).
Jedinjenje 14
[0249]
[0250] Jedinjenje 14 može biti dobijeno od 12c na način sličan metodi korišćenoj za sintezu Jedinjenja 4.
Jedinjenje 15
[0251]
[0252] Jedinjenje 15 može biti dobijeno od 12c na način sličan onom opisanom u pripremi Jedinjenja 13 izuzev što se koristi TMSN3umesto TMSCN.
Jedinjenje 16
[0253]
1
[0254] Jedinjenje 16 može biti dobijeno od 12c na način sličan onom opisanom u pripremi Jedinjenja 13 izuzev što se koristi TMS-acetilen umesto TMSCN.
Jedinjenje 17
[0255]
[0256] Mešavina oko 0.05 mmol Jedinjenja 5 i oko 0.5 mL trimetilfosfata je zatvorena u posudi oko jednog do oko 48 sati. Smeša je ohlađena od oko -10 do oko 10 °C i dodato je oko 0.075 mmol fosfor oksihlorida. Nakon oko jednog do oko 24 sata, reakcija je kvenčovana sa oko 0.5 mL 1M tetraetil-amonijum bikarbonata i željena frakcija je izolovana hromatografijom sa anjonskom izmenom. Iz odgovarajućih frakcija je zatim uklonjena so hromatografijom reverznih faza kako bi se dobilo Jedinjenje 17.
Jedinjenje 18
[0257]
[0258] Jedinjenje 17 (oko 1.19 mmol) je osušeno preko fosfor pentoksida u vakuumu preko noći. Osušen materijal je suspendovan u oko 4 mL anhidrovanog DMF-a i oko 4.92 mmol DIPEA. Oko 7.34 mmol izo-propil hlorometil karbonata (Antiviralna hemija i hemoterapija, 8:557 (1997)) je dodato i smeša je zagrejana od oko 25 do oko 60 °C oko 30 minuta do oko 24 sata. Zagrevanje je
1
uklonjeno za oko jedan do oko 48 sati i reakcija je filtrirana. Filtrat je razblažen sa vodom, Jedinjenje 18 je podeljeno na CH2Cl2, organski rastvor je osušen i evaporisan, i ostatak je prečišćen HPLC metodom reverznih faza kako bi se izolovalo
Jedinjenje 18.
Mono Fosforamidat Prolekovi
[0259] Neograničavajući primeri mono-fosforamidat prolekova koje sadrži predmetni pronalazak mogu biti pripremljeni prema opštoj shemi 1.
Shema 1
[0260] Opšta procedura sadrži reakciju soli aminokiselinskog estra 19b, npr., HCl so, sa anaril dihlorofosfatom 19a u prisustvu od oko dva do deset ekvivalenata odgovarajuće baze kako bi se dobio fosforamidat 19c. Odgovarajuće baze uključuju, ali nisu ograničene na, imidazole, piridine kao što je lutidin i DMAP, tercijerne amine kao što je trietilamin i DABCO, i supstituisane amidine kao što je DBN i DBU. Tercijerni amini su naročito poželjni. Poželjno, proizvod svakog koraka je korišćen direktno u narednim koracima bez rekristalizacije ili hromatografije. Specifično, ali neograničavajuće, primeri 19a, 19b, i 19c mogu biti pronađeni u WO 2006/121820. Nukleozid baza 19d reaguje sa fosforamidatom 19c u prisustvu odgovarajuće baze. Odgovarajuće baze uključuju, ali nisu ograničene na, imidazole, piridine kao što je lutidin i DMAP, tercijerne amine kao što je trietilamin i DABCO, i supstituisane amidine kao što je DBN i DBU. Proizvod 19e može biti izolovan rekristalizacijom i/ili hromatografijom.
Jedinjenje 20
[0261]
1
[0262] Oko 3.1 mmol fenil metoksialaninil fosforhloridata (pripremljenog prema McGuigan et al, J. Med. Chem.1993, 36, 1048-1052) u oko 3 mL THF-a je dodato smeši oko 0.5 mmol Jedinjenja 11 i oko 3.8 mmol N-metilimidazola u oko 3 mL THF-a. Reakcija je mešana oko 24 sata i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen HPLC metodom reverznih faza kako bi se dobilo Jedinjenje 20.
Jedinjenje 21
[0263]
[0264] Oko 3.1 mmol 4-hlorfenil 2-propiloksialaninil fosforhloridata (pripremljenog prema McGuigan et al, J. Med. Chem.1993, 36, 1048-1052) u oko 3 mL THF-a je dodato smeši od oko 0.5 mmol Jedinjenja 5 i oko 3.8 mmol N-metilimidazola u oko 3 mL THF-a. Reakcija je mešana oko 24 sata i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen HPLC metodom reverznih faza kako bi se dobilo Jedinjenje 21.
Jedinjenje 22
[0265]
[0266] Smeša oko 0.52 mmol Jedinjenja 13 i oko 12 mL suvog acetona, oko 0.7 mL 2,2,-dimetoksipropana i oko 1.28 mmol di-p-nitrofenilfosforne kiseline je mešana oko 24 sata do oko sedam dana. Reakciona smeša je neutralisana sa oko 20 mL 0.1 N NaHCO3i aceton je evaporisan. Željeni
11
materijal je podeljen u hloroformu, rastvor hloroforma je osušen, i rastvarač evaporisan.
Jedinjenje 22 je prečišćeno od ostatka na konvencionalne načine.
Jedinjenje 23
[0267]
[0268] Rastvor oko 0.53 mmol Jedinjenja 22 u oko 5 mL DMF-a je tretiran sa oko 1 mL 1 M rastvora t-butilmagnezijum hlorida u THF-u. Nakon oko 30 minuta do oko 5 sati, rastvor oko 0.65 mmol trans-4-[(S)-piridin-4-il]-2-(4-nitrofenoksi)-2-okso-1,3,2-dioksafosforinana (Reddy, Tetrahedron Letters 2005, 4321-4324) je dodat i reakcija je mešana oko jedan do oko 24 sata. Rastvor je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom kako bi se dobilo Jedinjenje 23.
Jedinjenje 24
[0269]
[0270] Rastvor oko 70% vodenog rastvora trifluorosirćetne kiseline je ohlađen do 0 °C i tretirana je sa oko 0.32 mmol Jedinjenja 23 oko jednog do 24 sata. Rastvor je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom kako bi se dobilo Jedinjenje 24.
Jedinjenje 25
[0271]
[0272] Rastvor oko 1.56 mmol Jedinjenja 24 u oko 15 mL THF-a je tretiran sa oko 4.32 mmol CDI-a. Nakon oko jednog do oko 24 sata, rastvarač je evaporisan i ostatak je prečišćen hromatografijom kako bi se dobilo Jedinjenje 25.
Jedinjenje 26
[0273]
[0274] Oko 3.1 mmol 4-hlorfenil 2-etoksialaninil fosforhloridata (pripremljenog prema McGuigan et al, J. Med. Chem. 1993, 36, 1048-1052) u oko 3 mL THF-a je dodato smeši oko 0.5 mmol Jedinjenja 4 i oko 3.8 mmol N-metilimidazola u oko 3 mL THF-a. Reakcija je mešana oko 24 sata i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen HPLC metodom reverznih faza kako bi se dobilo Jedinjenje 26.
Jedinjenje 27
[0275]
[0276] Rastvor Jedinjenja 26 u DMSO-u je tretiran sa oko 3 molarna ekvivalenta kalijum tbutoksida oko 15 minuta do 24 sata. Reakcija je kvenčovana sa 1N HCl i Jedinjenje 27 je izolovano HPLC metodom reverznih faza.
Jedinjenje 28
[0277]
[0278] Jedinjenje 28 je pripremljeno na isti način kao i Jedinjenje 5 ali korišćenjem Jedinjenja 10c kao početnog materijala.
Jedinjenje 29
[0279]
[0280] Jedinjenje 29 je pripremljeno na isti način kao i Jedinjenje 17 korišćenjem Jedinjenja 28 kao početnog materijala.
Jedinjenje 30
[0281]
[0282] Jedinjenje 30 je pripremljeno tretiranjem Jedinjenja 29 sa oko jednim do oko pet ekvivalenata DCC-a u piridinu i zagrevanjem reakcije do refluksa tokom oko jednog do oko 24 sata. Jedinjenje 30 je izolovano konvencionalnom HPLC metodom sa jonskom izmenom i HPLC metodom reverznih faza.
Jedinjenje 31
[0283]
11
[0284] Rastvor oko 0.4 mmol Jedinjenja 30 u oko 10 mL DMF-a je tretiran sa oko 0.8 mmol DIPEA-a i oko 0.8 mmol hlormetil izopropil karbonata (WO2007/027248). Reakcija je zagrejana od oko 25 do oko 80 °C oko 15 minuta do oko 24 sata. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i ostatak je prečišćen HPLC metodom kako bi se dobilo Jedinjenje 31.
Jedinjenje 32
[0285]
[0286] Jedinjenje 10b je rastvoreno u DCM-u i tretirano sa oko dva do oko četiri molarna ekvivalenta MCPBA oko jednog do oko 24 sata. Smeša je tretirana sa zasićenim NaHCO3i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHCO3i zasićenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko MgSO4. Rastvarač je uklonjen u vakuumu i smeša je prečišćena hromatografijom kako bi se dobilo 32a. Jedinjenje 32a je preneto u čeličnu posudu pod pritiskom, and i ohlađeno na -78 °C. Tečni amonijak je sakupljen na -78 °C i dodat u posudu pod pritiskom. Posuda pod pritiskom je čvrsto zatvorena i zagrejana do sobne temperature. Smeša je zagrevana na oko 50 °C oko 24 sata. Gas je otpušten i 32b je izolovano hromatografijom. Jedinjenje 32b je prevedeno u Jedinjenje 32 na isti način kao i za prevođenje Jedinjenja 2a u Jedinjenje 2.
Jedinjenje 33
[0287]
[0288] Jedinjenje 32b je prevedeno u Jedinjenje 33 na isti način kao i za prevođenje Jedinjenja 2a u Jedinjenje 5.
Jedinjenje 34
[0289]
[0290] Jedinjenje 33 (oko 0.22 mmmol) je rastvoreno u anhidrovanom piridinu (oko 2 mL) i hlortrimetilsilan (oko 0.17 mL) je dodat. Smeša je mešana na oko 0 do oko 25 °C oko jednog do oko 24 sata. Dodatna količina hlortrimetilsilana (oko 0.1 mL) je dodata i reakcija je mešana oko jednog do oko 24 sata.4.4'-Dimetoksitritil hlorid (oko 0.66 mmol) i DMAP (oko 0.11 do oko 0.22 mmol) je redom dodat. Smeša je mešana oko jednog do oko 24 sata. Rastvor TBAF-a (1.0 M, oko 0.22 mL) u THF-u je dodat i reakcija je mešana oko jednog do oko 24 sata. Smeša je izdeljena između etil acetata i vode. Etil acetatni sloj je osušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom kako bi se dobilo Jedinjenje 34 koje može biti mešavina mono- i didimetoksitritilovanih jedinjenja.
Jedinjenje 35
[0291]
11
[0292] Smeša oko 1.25 mmol Jedinjenja 34 i oko 1.9 mmol) trietilamonijum 2-(2,2-dimetil-3-(tritiloksi)propanoiltio)etil fosfonata (WO2008082601) je rastvorena u anhidrovanom piridinu (oko 19 mL). Pivaloil hlorid (oko 2.5 mmol) je dodat u kapima na oko -30 do oko 0 °C i rastvor je mešan oko 30 minuta do oko 24 sata. Reakcija je razblažena sa metilen hloridom i neutralisana sa vodenim rastvorom amonijum hlorida (oko 0.5M). Faza metilen hlorida je evaporisana i ostatak je osušen i prečišćen b hromatografijom kako bi se dobilo Jedinjenje 35 koje može biti smeša monoi di-dimetoksitritilovanih jedinjenja.
Jedinjenje 36
[0293]
[0294] Rastvoru oko 0.49 mmol Jedinjenja 35 u anhidrovanom ugljenik tetrahloridu (oko 5 mL) je dodat u kapima benzilamin (oko 2.45 mmol). Reakciona smeša je mešana oko jednog do oko 24 sata. Rastvarač je evaporisan i ostatak je prečišćen hromatografijom kako bi se dobilo Jedinjenje 36 koje može biti smeša mono- i di-dimetoksitritilovanih jedinjenja.
Jedinjenje 37
[0295]
[0296] Rastvor oko 2 mmol Jedinjenja 36 u metilen hloridu (oko 10 mL) je tretiran sa vodenim rastvorom trifluorosirćetne kiseline (90%, oko 10 mL). Reakciona smeša je mešana na oko 25 do
11
oko 60 °C oko jednog do oko 24 sata. Reakciona smeša je razblažena sa etanolom, isparljive materije su evaporisane i ostatak je prečišćen hromatografijom kako bi se dobilo Jedinjenje 37. Jedinjenje 38
[0297]
[0298] Oko 90 mM Jedinjenja 14 u THF-u je ohlađeno do oko -78 °C i oko 2.2 do oko 4.4 ekvivalenata t-butilmagnezijum hlorida (oko 1 M in THF) je dodato. Smeša je zagrevana do oko 0°C tokom oko 30 minuta i ponovo ohlađena do oko -78 °C. Rastvor (2S)-2-{[hlor(1-fenoksi)fosforil]amino}propil pivaloat (WO2008085508) (1 M u THF-u, oko 2 ekvivalenta) je dodat u kapima. Hlađenje je uklonjeno i reakcija je mešana oko jednog do oko 24 sata. Reakcija je kvenčovana sa vodom i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakti su osušeni i evaporisani i ostatak prečišćen hromatografijom kako bi se dobilo Jedinjenje 38.
Jedinjenje 39
[0299]
[0300] Rastvor oko jednog dela Jedinjenja 39a (Patil, et al.; Časopis heterociklične hemije 1994, 31(4), 781-6) u anhidrovanom DMF-u je ohlađen do oko -20 °C i oko 0.5 delova 1,3-dibrom-5,5-dimetilhidantoin je dodat u delovima. Nakon oko jednog do oko 24 sata, zasićeni vodeni rastvor natrijum bisulfita je dodat i čvrste supstance sakupljene filtriranjem. Čvrste supstance su podeljene između etil acetata i razblaženog vodenog natrijum karbonata. Organska faza je isprana sa razblaženim natrijum karbonatom zatim osušena i koncentrovana kako bi se dobilo Jedinjenje 39. Jedinjenje 40
[0301]
11
[0302] Rastvor oko jednog dela 39 i oko četiri dela trimetilsililhlorida u THF-u je mešan na oko 20 do oko 60 °C tokom oko 30 minuta do oko šest sati. Rastvor je ohlađen do oko -70 do oko -100 °C i rastvor od oko pet delova butillitijuma u heksanima je dodat. Nakon oko 30 minuta do oko tri sata, reakcija je ostavljena da se zagreje do oko 0 °C tokom oko tri sata. Reakcija je kvenčovana sa zasićenim NaHCO3i smeša je ekstrahovana sa etrom. Etarski ekstrakti su isprani sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni, i rastvarač evaporisan kako bi se dobilo 40a koje dalje može biti prečišćeno hromatografijom.
[0303] Rastvor jednog dela 40a u dihlormetanu je ohlađen do oko -100 do oko -70 °C. 1.0 M rastvor BCl3u dihlormetanu (oko 10 do 20 delova) je dodat i reakcija je mešana oko 30 minuta do oko 3 sata. Smeša piridina i metanola (oko 1:2) je zatim dodata da kvenčuje reakciju. Dobijena smeša je polako zagrejana do sobne temperature i koncentrovana. Ostatak je suspendovan u oko 27% amonijum hidroksida i koncentrovan. Ovaj proces je ponovljen dvaput. Ostatak je ponovo rastvoren u metanolu i koncentrovan. Ovaj proces je ponovljen jednom. Ostatak je prečišćen RP-HPLC metodom kako bi se dobilo 40.
Jedinjenje 41
[0304]
11
[0305] Jedinjenje 41 može biti pripremljeno od Jedinjenja 40a na isti način kako je i Jedinjenje 5 pripremljeno od Jedinjenje 2a.
Jedinjenje 42
[0306]
[0307] Rastvor oko jednog dela Jedinjenja 42a (Patil, et al.; Časopis heterociklične hemije1994, 31(4), 781-6) u anhidrovanom DMF-u je ohlađen do oko -20 °C i oko 0.5 delova 1,3-dibrom-5,5-dimetilhidantoina je dodato u delovima. Nakon oko jednog do oko 24 sata, zasićeni vodeni rastvor natrijum bisulfita je dodat i čvrste supstance su sakupljene filtriranjem. Čvrste supstance su podeljene između etil acetata i razblaženog vodenog natrijum karbonata. Organska faza je isprana sa razblaženim natrijum karbonatom zatim osušena i koncentrovana kako bi se dobilo Jedinjenje 42b.
11
[0308] Rastvor oko jednog dela 42b i oko četiri dela trimetilsililhlorida u THF-u je mešan na oko 20 do oko 60 °C oko 30 minuta do oko šest sati. Rastvor je ohlađen do oko -70 do oko -100 °C i rastvor oko pet delova butillitijuma u heksanima je dodat. Nakon oko 30 minuta do oko tri sata, reakcija je dozvoljena da se zagreje do oko 0 °C tokom oko tri sata. Reakcija je kvenčovana sa zasićenim NaHCO3i smeša je ekstrahovana etrom. Etarski ekstrakti su isprani sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni, i rastvarač evaporisan kako bi se dobilo 42c koje može dalje biti prečišćeno hromatografijom.
[0309] Jedinjenje 42 može biti pripremljeno od Jedinjenja 42a na isti način kako je Jedinjenje 5 pripremljeno od Jedinjenja 2a.
Jedinjenje 43
[0310]
12
[0311] Rastvor jednog dela Jedinjenja 2a u CH2Cl2je tretiran sa oko dva dela BF3OEt2na oko -78 °C u atmosferi argona i oko tri dela (CH2=CH-)2SnBu2. Temperatura reakcije je postepeno rasla do sobne temperature tokom oko jednog do četiri sata. Uobičajeni ekstraktivni “work up” praćen prečišćavanjem hromatografijom će dati Jedinjenje 43a. Jedinjenje 43a je rastvoreno u metanolu i dihlormetanu i ohlađeno do oko -78 °C. Ozon se barbotira u rastvor koji se meša oko 1.5 sat na -78 °C. Rastvor je zatim izložen azotu kako bi se uklonio ozon. Natrijum borhidrid (oko 8 ekvivalenata) je zatim dodavan u malim delovima tokom oko 5 minuta na -78 °C. Metanol je dodat i reakcija je polako zagrejana do oko 0 °C. Posle oko 1.5 sata, reakcija je kvenčovana sa zasićenim rastvorom bikarbonata i ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovana organska jedinjenja su isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena, filtrirana i rastvarač je uklonjen u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom kako bi se dobilo Jedinjenje 43b. Jedinjenje 43b može biti debenzilovano na isti način kao Jedinjenje 2a kako bi se dobilo Jedinjenje 43 koje može biti dalje prečišćeno hromatografijom.
Jedinjenje 44
[0312]
[0313] Jedinjenje 44 može biti dobijeno na isti način kao Jedinjenje 43, počevši sa jedinjenjem 12c.
Antivirusna Aktivnost
[0314] Drugi aspekt pronalaska odnosi se na metode inhibicije virusnih infekcija, koje obuhvataju korak tretiranja uzorka ili subjekta za koga se sumnja da ima potrebu za takvom inhibicijom sa kompozicijom pronalaska.
[0315] U okviru konteksta pronalaska uzorci za koje se sumnja da sadrže virus uključuju prirodne ili veštačke materijale kao što su živi orgamizmi; tkivne ili ćelijske kulture; biološki uzorci kao što su uzorci bioloških materijala (krv, serum, urin, cerebrospinalna tečnost, suze, ispljuvak, pljuvačka, uzorci tkiva, i slično); laboratorijski uzorci; hrana, voda, ili uzorci vazduha; uzorci bioloških proizvoda kao što su ekstrakti ćelija, naročito rekombinantnih ćelija koje sintetišu željeni glikoprotein; i slično. Tipično za uzorak će se sumnjati da sadrži organizam koji izaziva virusnu infekciju, često patogeni organizam kao što je tumor virus. Uzorci se mogu nalaziti u bilo kom medijumu uključujući vodu i mešavine organski rastvarač\voda. Uzorci uključuju žive organizme kao što su humani i veštački materijali kao što su ćelijske kulture.
[0316] Ukoliko je potrebno, antivirusna aktivnost jedinjenja pronalaska nakon primene kompozicije može biti posmatrana bilo kojom mtodom uključujući direktne i indirektne metode za detektovanje takve aktivnosti. Kvantitativne, kvalitativne, i semikvantitativne metode kojima se određuje takva aktivnost se sve uzimaju u obzir. Tipično jedna od skrining metoda koja je gora opisana se primenjuje, međutim, bilo koji drugi metod kao što je posmatranje fizioločkih osobina živog organizma se takođe može primeniti.
[0317] Antivirusna aktivnost jedinjenja pronalaska može biti izmerena korišćenjem standardnih skrining protokola koji su poznati. Na primer, antivirusna aktivnost jedinjenja može biti izmerena korišćenjem sledećih opštih protokola.
Imuno-esej za detekciju Flavivirusa na ćelijskom nivou
[0318] BHK21 ili A549 ćelije su tripsinizovane, izbrojane i razblažene do 2x10<5>ćelija/mL u Hams F-12 medijumu (A549 ćelije) ili RPMI-1640 medijum (BHK21 ćelije) sa dodatkom 2% fetalnog goveđeg seruma (FBS) i 1% penicilin/streptomicin-a. 2x10<4>ćelija po udubljenju je raspoređeno u čiste ploče za tkivnu kulturu sa 96 udubljenja i ostavljeno na 37° C, 5% CO2preko noći. Sledećeg dana, ćelije su inficirane virusima sa multiplicitetom infekcije (MOI) od 0.3 u prisustvu različitih koncentracija testiranih jedinjenja tokom 1 sata na 37° C i 5% CO2tokom sledećih 48 sati. Ćelije su isprane jednom sa PBS-om i fiksirane sa hladnim metanolom 10 minuta. Nakon ispiranja dva puta sa PBS-om, fiksirane ćelije su blokirane sa PBS-om koji sadrži 1% FBS-a i 0.05% Tween-20 tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Rastvor primarnih antitela (4G2) je zatim dodat u koncentraciji od 1:20 do 1:100 u PBS-u koji sadrži 1% FBS-a i 0.05% Tween-20 tokom 3 sata. Ćelije su zatim isprane tri puta sa PBS-om što je praćeno jednosatnom inkubacijom sa IgG antitelima konjugovanim sa peroksidazom rena (HRP) (Sigma, 1:2000 dilution). Nakon ispiranja tri puta sa PBS-om, 50 mikrolitara rastvora 3,3',5,5'-tetrametilbenzidin (TMB) supstrata (Sigma) je dodato svakom udubljenju na dva minuta. Reakcija je zaustavljena dodatkom 0.5 M sumporne kiseline. Ploče su očitavane absorbancijom na 450 nm za kvantifikaciju prisutnog virusa. Nakon merenja, ćelije su isprane tri puta sa PBS-om što je praćeno inkubacijom sa propidijum jodidom 5 minuta. Ploča je očitavana u Tecan Safire™ čitaču (ekscitacija 537 nm, emisija 617 nm) za kvantifikaciju broja ćelija. Krive odgovora u zavisnosti od doze su konstruisane kao zavisnost srednje vrednosti absorbancije od logaritma koncentracije testiranog jedinjenja. EC50je izračunato nelinearnom regresionom analizom. Pozitivna kontrola kao što je N-nonil-deoksinojirimicin može biti korišćena.
Esej za citopatični efekat Flavivirusa na ćelijskom nivou
[0319] Za testiranja na Virus Zapadnog Nila ili virus japanskog encefalitisa, BHK21 ćelije su tripsinozovane i razblažene do koncentracije 4 x 10<5>ćelija/mL u RPMI-1640 medijumu uz dodatak 2% FBS i 1% penicilin/streptomicin-a. Za testiranja na virus denge, Huh7 ćelije su tripsinozovane i razblažene do koncentracije 4 x 10<5>ćelija/mL u DMEM medijumu uz dodatak 5% FBS i 1% penicilin/streptomicin-a. 50 mikrolitara ćelijske suspenzije (2 x 10<4>ćelija) je raspoređeno po udubljenju u ploče sa 96 udubljenja sa optičkim dnom na bazi PIT polimera (Nunc). Ćelije su
12
ostavljene da rastu preko noći u medijumu za kulturu ćelija na 37° C, 5% CO2, a zatim inficirane sa Virusom Zapadnog Nila (npr. B956 soj) ili virusom japanskog encefalitisa (npr. Nakayama soj) pri čemu je MOI = 0.3, ili sa virusom denge (npr. DEN-2 NGC soj) pri čemu je MOI = 1, u prisustvu različitih koncentracija testiranih jedinjenja. Ploče koje sadrže virus i jedinjenja su dalje inkubirane na 37°C, 5% CO2tokom 72 sata. Na kraju inkubacije, 100 mikrolitara CellTiter-Glo™ reagensa je dodato u svako udubljenje. Sadržaj je mešan tokom 2 minuta na orbitalnom šejkeru kako bi se indukovala liza ćelija. Ploče su inkubirane na sobnoj temperaturi 10 minuta kako bi se stabilizovao luminiscentni signal. Očitavanje luminiscencije se prati korišćenjem čitača ploča. Pozitivna kontrola kao što je N-nonil-deoksinojirimicin može biti korišćena.
Antivirusna aktivnost Denga infekcije miša kao modela
[0320] Jedinjenja su testirana in vivo kod miša kao modela za infekciju virusom denge (Schul et al. J. Infektivnih Dis.2007; 195:665-74). Šest do deset nedelja stari AG129 miševi (B&K Universal Ltd, Hll, Ujedinjena Kraljevina) se drže u kavezima sa zasebnom ventilacijom. Miševima se intraperitonealno ubrizgava 0.4 mL TSV01 suspenzije denga virusa 2. Uzorci krvi su uzeti retroorbitalnom punkcijom uz izofluran anesteziju. Uzorci krvi se sakupljaju u epruvete koje sadrže natrijum citrat do konačne koncentracije od 0.4%, i odmah centrifugiraju 3 minuta na 6000g kako bi se dobila plazma. Plazma (20 mikrolitara) je razblažena u 780 mikrolitara RPMI-1640 medijuma i naglo zamrznuta u tečnom azotu za analizu metodom plaka. Preostala plazma je rezervisana za određivanje nivoa citokina i NS1 proteina. Kod miševa se razvija viremija denge koja napreduje tokom nekoliko dana, i dostiže vrhunac trećeg dana nakon infekcije.
[0321] Za testiranje antivirusne aktivnosti, jedinjenje pronalaska je rastvoreno u tečnom nosaču, npr. 10% etanolu, 30% PEG 300 i 60% D5W (5% dekstroze u vodi; ili 6N HCl (1.5 ekv.):1N NaOH (pH podešeno na 3.5): 100 mM citratnog pufera pH 3.5 (0.9% v/v:2.5% v/v: 96.6% v/v). Trideset šest 6-10 nedelja stari AG129 miševi su podeljeni u šest grupa sa po šest miševa u svakoj grupi. Svi miševi su inficirani virusom denge kao što je gore opisano (dan 0). Kod grupe 1 doziranje je vršeno oralnim putem 200 mL po mišu sa 0.2 mg/kg jedinjenja pronalaska dva puta dnevno (jednom rano ujutru i jednom kasno popodne) tokom tri uzastopna dana počevši od dana 0 (prva doza upravo pre denga infekcije). Kod grupa 2, 3 i 4 doziranje je vršeno na isti način sa 1 mg/kg, 5 mg/kg i 25 mg/kg jedinjenja, redom. Pozitivna kontrola može biti korišćena, kao što je (2R,3R,4R,5R)-2-(2-amino-6-hidroksi-purin-9-il)-5-hidroksimetil-3-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol, doziran oralnim putem sa 200 mikrolitara po mišu na isti način kao kod prethodnih grupa. Sledeća grupa je tretirana samo sa tečnim nosačem.
[0322] Trećeg dana posle infekcije uzorci krvi od otprilike 100 mikrolitara (antikoaguliran sa natrijum citratom) su uzeti iz miševa retro-orbitalnom punkcijom uz izofluran anesteziju. Plazma je dobijena iz svakog uzorka krvi centrifugiranjem i naglo zamrznuta u tečnom azotu za analizu metodom plaka. Sakupljeni uzorci plazme su analizirani metodom plaka kao što je opisano u Schul et al. Citokini su takođe analizirani kao što je opisano od strane Schul. Nivoi NS 1 proteina su analizirani korišćenjem Platelia™ kita (BioRad Laboratories). Antivirusni efekat je indikovan smanjenjem nivoa citokina i/ili nivoa NS1proteina.
[0323] Tipično, smanjenja u viremiji od oko 5-100 puta, tipičnije 10-60 puta, najtipičnije 20-30 puta, su dobijena sa 5-50 mg/kg jedinjenja pronalaska dva puta dnevno.
Određivanje HCV IC50 vrednosti
[0324] Protokol testa: NS5b polimerazni esej (40 µL) je ustanovljen dodavanjem 28 mL polimeraza miksture (konačna koncentracija: 50 mM Tris-HCl sa pH 7.5, 10 mM KCL, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 10 mM EDTA, 4 ng/ µL RNA uzorka, i 75 nM HCV A21 NS5b polimeraze) pločama za testiranje što je praćeno sa 4 µL razblaženog jedinjenja. Polimeraza i jedinjenje su prethodno inkubirani na 35 °C tokom 10 minuta pre dodatka 8 mL miksture nukleotidnog supstrata (33P-ɑobeleženi kompetitivni nukleotid sa KMi 0.5 mM preostala tri nukleotida). Ploče za testiranje su pokrivene i inkubirane na 35 °C tokom 90 minuta. Reakcije su zatim filtrirane kroz DEAE-81 filter ploče sa 96 udubljenja vakuumom. Filter ploče su zatim isprane u vakuumu sa više zapremina 0.125 M NaHPO4, vode, i etanola kako bi se uklonio obeleživač koji se nije vezao. Ploče su zatim brojane korišćenjem “TopCount”-a kako bi se dobio nivo sinteze proizvoda u odnosu na kontrole. IC50 vrednost je određena korišćenjem Prism fitting programa.
[0325] Poželjno, jedinjenja opisana ovde su inhibirala NS5b polimerazu sa IC50vrednostima ispod 1000 µM, još poželjnije ispod 100 µM, i najpoželjnije ispod 10 µM. Na primer, jedinjenje 17 ima IC50ispod 1 µM.
Određivanje HCV EC50 vrednosti
[0326] Replikon ćelije su zasejane na pločama sa 96 udubljenja sa gustinom od 8 x 10<3>ćelija po udubljenju u 100 µL medijuma za kulturu, koji ne uključuje Geneticin. Jedinjenje je serijski razblaženo u 100% DMSO-u i zatim dodato ćelijama sa 1:200 razblaženjem, postigavši konačnu koncentraciju od 0.5% DMSO i ukupnu zapreminu od 200 µL. Ploče su inkubirane na 37°C tokom 3 dana, nakon čega je medijum za kulturu ćelija uklonjen i ćelije su lizirane u puferu za lizu ćelija koji je obezbeđen Promega kitom za luciferazni esej. Prateći uputstvo proizvođača, 100 µL luciferaznog supstrata je dodato liziranim ćelijama i aktivnost luciferaze je merena u TopCount
12
luminometru. Poželjno, jedinjenja opisana ovde imaju EC50 vrednosti ispod 1000 µM, još poželjnije ispod 100 µM, i najpoželjnije ispod 10 µM.
[0327] Reprezentativni primeri aktivnosti jedinjenja sa Formulom I-III su prikazani u tabeli ispod gde A predstavlja EC50ispod 1 µM, B predstavlja EC50između 1 i 10 µM, i C predstavlja EC50između 10 i 100 µM.
[0328] Citotoksičnost jedinjenja pronalaska može biti određena korišćenjem sledećeg opšteg protokola.
Esej citotoksičnosti na ćelijskoj kulturi (Određivanje CC50):
[0329] Esej je baziran na evaluaciji citotoksičnog efekta testiranih jedinjenja korišćenjem metaboličkog supstrata.
Protokol eseja za određivanje CC50:
[0330]
1. Čuvati MT-2 ćelija u RPMI-1640 medijumu sa dodatkom 5% fetalnog goveđeg seruma i antibiotika.
2. Rasporediti ćelije u ploče sa 96 udubljenja (20,000 ćelija u 100 ml medijuma po udubljenju) i dodati različite koncentracije testiranih jedinjenja u triplikatima (100 ml po udubljenju). Uključiti netretirane kontrole.
3. Inkubirati ćelije 5 dana na 37 °C.
4. Pripremiti XTT rastvor (6 ml po ploči za esej) u mraku pri koncentraciji od 2mg/ml u fosfatom puferovanom fiziološkom rastvoru čiji je pH 7.4. Zagrevati rastvor u vodenom kupatilu na 55°C tokom 5 minuta. Dodati 50 µl N-metilfenazonijum metasulfata (5 µg/ml) na 6 ml XTT rastvora.
12
5. Ukloniti 100 µl medijuma iz svakog udubljenja ploče za esej i dodati 100 µl rastvora XTT supstrata po udubljenju. Inkubirati na 37 °C tokom 45 do 60 minuta u CO2inkubatoru.
6. Dodati 20 ml 2% Triton X-100 po udubljenju kako bi se zaustavilo metabličko prevodjenje XTT.
7. Očitati apsorbanciju na 450 nm uz oduzimanje pozadinske apsorbancije na 650 nm.
8. Kontruisati procenat apsorbancije u relaciji sa netretiranom kontrolom i proceniti CC50 vrednost kao koncentraciju leka koja dovodi do 50% inhibicije ćelijskog rasta. Razmotriti apsorbanciju koja je direktno proporcionalna ćelijskom rastu.
[0331] Pronalazak je opisan sa upućivanjem na razna specifična tehnička rešenja i tehnike.
Međutim, prosečan poznavalac oblasti će razumeti da mnoge varijacije i modifikacije mogu biti načinjene dok se ostaje u okviru obima predmetnog pronalaska.
[0332] Predmetna objava će sada biti opisana sa upućivanjem na sledeće aspekte:
1. Jedinjenje Formule I:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;
gde je:
svako R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, ili R<5>nezavisno H, OR<a>, N(R<a>)2, N3, CN, NO2, S(O)nR<a>, halogen, (C1-C8)alkil, (C4-C8)karbociklilalkil, (C1-C8)supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)supstituisani alkenil, (C2-C8)alkinil, (C2-C8)supstituisani alkinil, ili aril(C1-C8)alkil;
ili bilo koja dva R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, ili R<5>na susednim ugljenikovim atomima kada uzeti zajedno su -O(CO)O- ili kada uzeti zajedno sa ugljenikovim atomima prstena za koje su vezani formiraju dvostruku vezu;
R<6>je OR<a>, N(R<a>)2, N3, CN, NO2, S(O)nR<a>, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>,-C(=O)NR<11>R<12>, -C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>, -S(O)2R<11>, -S(O)(OR<11>), -S(O)2(OR<11>), -SO2NR<11>R<12>, halogen, (C1-C8)alkil,
12
(C4-C8)karbociklilalkil, (C1-C8)supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)supstituisani alkenil, (C2-C8)alkinil, (C2-C8)supstituisani alkinil, ili aril(C1-C8)alkil ili R<6>ili R<1>ili R<2>kada uzeti zajedno su -O(CO)O-;
svako n je nezavisno 0, 1, ili 2;
svako R<a>je nezavisno H, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, aril(C1-C8)alkil, (C4-C8)karbociklilalkil, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -C(=O)NR<11>R<12>,-C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>, -S(O)2R<11>, -S(O)(OR<11>), -S(O)2(OR<11>), ili -SO2NR<11>R<12>;
R<7>je H, -C(=O)R<11>, -C(=O)OR<11>, -C(=O)NR<11>R<12>, -C(=O)SR<11>, -S(O)R<11>,-S(O)2R<11>,-S(O)(OR<11>), -S(O)2(OR<11>), -SO2NR<11>R<12>, ili
svako Y ili Y<1>je, nezavisno, O, S, NR,<+>N(O)(R), N(OR),<+>N(O)(OR), ili N-NR2;
W<1>i W<2>, kada uzeti zajedno, su -Y<3>(C(R<y>)2)3Y<3>-; ili jedno od W<1>ili W<2>zajedno sa R<3>ili R<4>je -Y<3>- i drugo od W<1>ili W<2>je Formula Ia; ili W<1>i W<2>su svaki, nezavisno, grupa sa Formulom Ia:
gde:
svako Y<2>je nezavisno veza, O, CR2, NR,<+>N(O)(R), N(OR),<+>N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O), ili S(O)2;
svako Y<3>je nezavisno O, S, ili NR;
M2 je 0, 1 ili 2;
svako R<x>je nezavisno R<y>ili formula:
gde:
12
svako M1a, M1c, i M1d je nezavisno 0 ili 1;
M12c je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili 12;
svako R<y>je nezavisno H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Y<1>)R, -C(=Y<1>)OR,-C(=Y<1>)N(R)2, -N(R)2, -<+>N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR),-OC(=Y<1>)R, -OC(=Y<1>)OR, -OC(=Y<1>)(N(R)2), -SC(=Y<1>)R, -SC(=Y<1>)OR,-SC(=Y<1>)(N(R)2), -N(R)C(=Y<1>)R, -N(R)C(=Y<1>)OR, -N(R)C(=Y<1>)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR, ili W<3>; ili kada su uzeti zajedno, dva R<y>na istom atomu ugljenika formiraju karbociklični prsten sa 3 do 7 ugljenikovih atoma;
svako R je nezavisno H, (C1-C8) alkil, (C1-C8) supstituisani alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8) supstituisani alkenil, (C2-C8) alkinil, (C2-C8) supstituisani alkinil, C6-C20aril, C6-C20supstituisani aril, C2-C20heterociklil, C2-C20supstituisani heterociklil, arilalkil ili supstituisani arilalkil;
W<3>je W<4>ili W<5>; W<4>je R, -C(Y<1>)R<y>, -C(Y<1>)W<5>, -SO2R<y>, ili -SO2W<5>; i W<5>je karbociklus ili hterociklus gde je W<5>nezavisno supstituisan sa 0 do 3 R<y>grupe;
svako X<1>ili X<2>je nezavisno C-R<10>ili N;
svako R<8>je halogen, NR<11>R<12>N(R<11>)OR<11>, NR<11>NR<11>R<12>, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR<11>), -CH=NHNR<11>, -CH=N(OR<11>), -CH(OR<11>)2, -C(=O)NR<11>R<12>, -C(=S)NR<11>R<12>, -C(=O)OR<11>, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, (C4-C8)karbociklilalkil, po izboru supstituisani aril, po izboru supstituisani heteroaril,-C(=O)(C1-C8)alkil, -S(O)n(C1-C8)alkil, aril(C1-C8)alkil, OR<11>ili SR<11>;
svako R<9>ili R<10>je nezavisno H, halogen, NR<11>R<12>, N(R<11>)OR<11>, NR<11>NR<11>R<12>, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR<11>), -CH=NHNR<11>, -CH=N(OR<11>), -CH(OR<11>)2, -C(=O)NR<11>R<12>, -C(=S)NR<11>R<12>, -C(=O)OR<11>, R<11>, OR<11>ili SR<11>;
svako R<11>ili R<12>je nezavisno H, (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil, (C4-C8)karbociklilalkil, po izboru supstituisani aril, po izboru supstituisani heteroaril,-C(=O)(C1-C8)alkil, -S(O)n(C1-C8)alkil ili aril(C1-C8)alkil; ili R<11>i R<12>uzeti zajedno sa azotom za koji su oba vezani formiraju heterociklični prsten sa 3 do 7 članova gde bilo koji ugljenikov atom iz pomenutog heterocikličnog prstena može po izboru biti zamenjen sa -O-, - S- ili -NR<a>-;
gde svaki (C1-C8)alkil, (C2-C8)alkenil, (C2-C8)alkinil ili aril(C1-C8)alkil svakog R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<11>ili R<12>je, nezavisno, po izboru supstituisan sa jednim ili više halo, hidroksi, CN, N3, N(R<a>)2ili OR<a>; i gde je jedan ili više od neterminalnih ugljenikovih atoma svakog pomenutog (C1-C8)alkila po izboru zamenjen sa -O-, -S- ili -NR<a>-.
2. Jedinjenje prema tački 1 predstavljeno Formulom II
12
gde X<2>je C-R<10>i svako Y i Y<1>je O.
3. Jedinjenje prema tački 1 ili 2 gde R<8>je halogen, NR<11>R<12>, N(R<11>)OR<11>, NR<11>NR<11>R<12>, OR<11>ili SR<11>.
4. Jedinjenje prema bilo kojoj od tačaka 1 do 3 gde R<9>je H ili NR<11>R<12>.
5. Jedinjenje prema bilo kojoj od tačaka 1 do 4 gde R<7>je H ili
6. Jedinjenje prema bilo kojoj od tačaka 1 do 5 gde R<6>je OR<a>, N3, halogen, CN, metil, hidroksimetil, supstituisani metil, etenil, supstituisani etenil, etinil, ili supstituisani etinil.
7. Jedinjenje prema bilo kojoj od tačaka 1 do 6 gde X<2>je C-H i svako R<3>i R<5>je H.
8. Jedinjenje prema bilo kojoj od tačaka 1 do 7 gde najmanje jedan od R<2>ili R<4>je OR<a>.
9. Jedinjenje prema prema bilo kojoj od tačaka 1 do 8 gde X<1>je N ili C-R<10>gde R<10>je H, halogen, CN ili po izboru supstituisani heteroaril.
10. Jedinjenje prema bilo kojoj od tačaka 1 do 9 gde svako R<2>i R<4>je OR<a>.
11. Jedinjenje prema bilo kojoj od tačaka 1 do 10 gde R<2>i R<4>su OH.
12. Jedinjenje prema bilo kojoj od tačaka 1 do 11 gde X<1>je N.
13. Jedinjenje prema bilo kojoj od tačaka 1 do 11 gde X<1>je C-H.
14. Jedinjenje prema bilo kojoj od tačaka 1 do 13 gde R<1>je H, metil, CH2OH, CH2F, etenil, ili etinil.
15. Jedinjenje prema bilo kojoj od tačaka 1 do 14 gde W<1>i W<2>su svaki, nezavisno, grupa sa Formulom Ia.
16. Jedinjenje prema i jednoj od tačaka od 1 do 14 gde
1
gde Y<2>je, nezavisno, veza, O, ili CR2.
Jedinjenje prema bilo kojoj od tačaka 1 do 14 gde R<7>je H. Jedinjenje prema tački 1 koje je
1 1
��
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
19. Jedinjenje prema bilo kojoj od tačaka 1 do 18 koje je u obliku racemata, enantiomera, dijastereoizomera, tautomera, polimorfa, pseudopolimorfa ili je u amorfnom obliku.
20. Farmaceutska kompozicija koja sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja kao u bilo
1
kojoj od tačaka od 1 do 19 i farmaceutski prihvatljivi nosač.
21. Farmaceutska kompozicija iz tačke 20 koja dalje sadrži najmanje jedan dodatni terapijski agens.
22. Farmaceutska kompozicija iz tačke 21, gde je pomenuti dodatni terapijski agens izabran iz grupe koja se sastoji od interferona, analoga ribavirina, inhibitora NS3 proteaze, NS5a inhibitora, inhibitora NS5b polimeraze, inhibitora alfa glukozidaze 1, inhibitora ciklofilina, hepatoprotektora, nenukleozidnih HCV inhibitora, i drugih lekova za lečenje Hepatitisa C.
23. Metoda za inhibiciju HCV polimeraze koja sadrži administraciju sisaru kod koga postoji potreba za takvim tretmanom terapijski efikasne količine jedinjenja iz bilo koje od tačaka 1 do 18.
24. Metoda za lečenje virusne infekcije koja je uzrokovana virusom iz porodice Flaviridae koja sadrži administraciju sisaru kod koga postoji potreba za takvim tretmanom terapijski efikasne količine jedinjenja ili farmaceutske kompozicije iz bilo koje od tačaka 1 do 18.
25. Metoda iz tačke 23 gde je virusna infekcija uzrokovana virusom iz grupe koju čine denga virus, virus žute groznice, virus Zapadnog Nila, virus japanskog encefalitisa, virus krpeljnog meningoencefalitisa, Kunjin virus, virus encefalitisa Doline Marej, virus encefalitisa Sent Luis, virus Omsk hemoragične groznice, virus Bovina virusne dijareje, Zika virus i virus hepatitisa C.
26. Metoda iz tačke 25 gde je virusna infekcija uzrokovana virusom Hepatitisa C.
27. Metoda iz bilo koje od tačaka 24-26 koja dalje obuhvata administraciju najmanje jednog dodatnog terapijskog agensa.
28. Metoda iz tačke 27 gde je pomenuti najmanje jedan dodatni terapijski agens izabran iz grupe koja se sastoji od interferona, analoga ribavirina, inhibitora NS3 proteaze, inhibitora NS5b polimeraze, NS5a inhibitora, inhibitora alfa glukozidaze 1, inhibitora ciklofilina, hepatoprotektora, nenukleozidnih HCV inhibitora, i drugih lekova za lečenje Hepatitisa C.
29. Jedinjenje kao u bilo kojoj od tačaka 1 do 18 korišćeno u proizvodnji leka za lečenje virusne infekcije izazvane virusom odabranim iz grupe koja se sastoji od denga virusa, virusa žute groznice, virusa Zapadnog Nila, virusa japanskog encefalitisa, virusa krpeljnog meningoencefalitisa, Kunjin virusa, virusa encefalitisa Doline Marej, virusa encefalitisa Sent Luis, virusa Omsk hemoragične groznice, virusa Bovina virusne dijareje, Zika virusa i virusa hepatitisa C.
30. Jedinjenje ili metoda kao što je opisano ovde.
1 4

Claims (9)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje sa Formulom III:
    ili farmaceutski prihvatljiva so, istog; gde: R<1>je H ili CH3; R<2>je OH; R<3>je H; R<4>je OH; R<5>je H; R<6>je CN; R<7>je H, ili
    svako Y ili Y<1>je, nezavisno, O, S, NR,<+>N(O)(R), N(OR),<+>N(O)(OR), ili N-NR2; W<1>i W<2>, kada su uzeti zajedno, su -Y<3>(C(R<y>)2)3Y<3>-; ili jedan od W<1>ili W<2>zajedno sa ili R<3>ili R<4>je -Y<3>- i drugi od W<1>ili W<2>je Formula Ia; ili W<1>i W<2>su svaki, nezavisno, grupa sa Formulom Ia:
    gde: svako Y<2>je nezavisno veza, O, CR2, NR,<+>N(O)(R), N(OR),<+>N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O), ili S(O)2; svako Y<3>je nezavisno O, S, ili NR; M2 je 0, 1 ili 2; svako R<x>je nezavisno R<y>ili formula:
    gde: svako M1 a, M1c, i M1d je nezavisno 0 ili 1; M12c je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili 12; svako R<y>je nezavisno H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Y<1>)R, -C(=Y<1>)OR, -C(=Y<1>)N(R)2, -N(R)2, -<+>N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y<1>)R, -OC(=Y<1>)OR, -OC(=Y<1>)(N(R)2), -SC(=Y<1>)R, -SC(=Y<1>)OR, -SC(=Y<1>)(N(R)2), -N(R)C(=Y<1>)R, -N(R)C(=Y<1>)OR, -N(R)C(=Y<1>)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR, ili W<3>; ili kada su uzeti zajedno, dva R<y>na istom atomu ugljenika formiraju karbociklični prsten od 3 do 7 atoma ugljenika; svako R je nezavisno H, (C1-C8) alkil, (C1-C8) supstituisan alkil, (C2-C8)alkenil, (C1-C8) supstituisan alkenil, (C1-C8) alkinil, (C1-C8) supstituisan alkinil, C6-C20aril, C6-C20supstituisan aril, C2-C20heterociklil, C2-C20supstituisan heterociklil, arilalkil ili supstituisan arilalkil; W<3>je W<4>ili W<5>; W<4>je R, -C(Y<1>)R<y>, -C(Y<1>)W<5>, -SO2R<y>, ili -SO2W<5>; i W<5>je karbocikl ili heterocikl gde W<5>je nezavisno supstituisan sa 0 do 3 R<y>grupe; R<8>je NR<11>R<12>; svako R<9>ili R<10>je nezavisno H; 1 svako R<11>ili R<12>je nezavisno H.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je:
    ili
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2 koje je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  4. 4. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 3. 1
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 za primenu u terapiji.
  6. 6. Primena jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za proizvodnju leka za lečenje virusne infekcije uzrokovane virusom iz porodice Flaviviridae.
  7. 7. Primena prema patentnom zahtevu 6, gde je virusna infekcija uzrokovana virusom koji je odabran iz grupe koja se sastoji od denga virusa, virusa žute groznice, virusa Zapadnog Nila, virusa japanskog encefalitisa, virusa krpeljnog meningoencefalitisa, Kunjin virusa, virusa encefalitisa Doline Marej, virusa encefalitisa Sent Luis, virusa Omsk hemoragične groznice, virusa goveđe virusne dijareje, Zika virusa i virusa hepatitisa C.
  8. 8. Primena prema patentnom zahtevu 6 ili patentnom zahtevu 7, gde je virusna infekcija uzrokovana hepatitis C virusom.
  9. 9. Primena prema patentnom zahtevu 6 ili patentnom zahtevu 7, gde je virusna infekcija uzrokovana Zika virusom. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20180408A 2008-04-23 2009-04-22 1' –supstituisani karba-nukleozidni analozi za antivirusnu terapiju RS57092B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4726308P 2008-04-23 2008-04-23
US13944908P 2008-12-19 2008-12-19
EP15155479.7A EP2937350B9 (en) 2008-04-23 2009-04-22 1' -substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57092B1 true RS57092B1 (sr) 2018-06-29

Family

ID=40887058

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180408A RS57092B1 (sr) 2008-04-23 2009-04-22 1' –supstituisani karba-nukleozidni analozi za antivirusnu terapiju
RS20150348A RS54008B1 (sr) 2008-04-23 2009-04-22 1`-supstituisani karba-nukleozidni analozi za antivirusnu terapiju

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20150348A RS54008B1 (sr) 2008-04-23 2009-04-22 1`-supstituisani karba-nukleozidni analozi za antivirusnu terapiju

Country Status (32)

Country Link
US (5) US8008264B2 (sr)
EP (3) EP2280973B1 (sr)
JP (4) JP5425186B2 (sr)
KR (3) KR101645742B1 (sr)
CN (3) CN102015714B (sr)
AP (2) AP3237A (sr)
AR (1) AR071395A1 (sr)
AU (2) AU2009240630B2 (sr)
BR (2) BRPI0910455B8 (sr)
CA (2) CA2722084C (sr)
CO (2) CO6321235A2 (sr)
CY (4) CY1113647T1 (sr)
DK (3) DK2280973T3 (sr)
EA (2) EA020659B1 (sr)
EC (2) ECSP10010609A (sr)
ES (3) ES2665272T3 (sr)
HR (3) HRP20130048T1 (sr)
HU (3) HUE025528T2 (sr)
IL (2) IL208515A (sr)
LT (2) LT2937350T (sr)
LU (1) LUC00193I2 (sr)
ME (1) ME03089B (sr)
MX (2) MX2010011659A (sr)
NO (1) NO2937350T3 (sr)
NZ (2) NZ588670A (sr)
PL (3) PL2280973T3 (sr)
PT (3) PT2937350T (sr)
RS (2) RS57092B1 (sr)
SI (3) SI2937350T1 (sr)
TW (2) TWI401084B (sr)
WO (2) WO2009132135A1 (sr)
ZA (2) ZA201007713B (sr)

Families Citing this family (191)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EP1736478B1 (en) 2000-05-26 2015-07-22 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
LT1576138T (lt) 2002-11-15 2017-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 2`-šakoti nukleozidai derinyje su interferonu ir flaviviridae mutacija
HUE025528T2 (en) 2008-04-23 2016-05-30 Gilead Sciences Inc 1'-substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
WO2010002877A2 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
RS53347B (sr) 2008-12-09 2014-10-31 Gilead Sciences, Inc. Modulatori toll-sličnih receptora
AU2009329872B2 (en) 2008-12-23 2016-07-07 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
PA8855601A1 (es) 2008-12-23 2010-07-27 Forformidatos de nucleósidos
NZ593649A (en) 2008-12-23 2013-11-29 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
CN102596958A (zh) * 2009-09-21 2012-07-18 吉里德科学公司 用于抗病毒治疗的2’-氟代carba-核苷类似物
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
MX2012003126A (es) * 2009-09-21 2012-06-19 Gilead Sciences Inc Procesos e intermedios para la preparacion de analogos de 1'-carbonucleosidos sustituidos.
KR101774035B1 (ko) 2009-10-30 2017-09-01 얀센 파마슈티카 엔.브이. 이미다조［１，２―ｂ］피리다진 유도체 및 ＰＤＥ１０ 저해제로서의 그의 용도
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
SG184324A1 (en) * 2010-03-31 2012-11-29 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TW201201815A (en) * 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
AU2011282241B2 (en) 2010-07-19 2015-07-30 Gilead Sciences, Inc. Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs
ES2524356T3 (es) * 2010-07-22 2014-12-05 Gilead Sciences, Inc. Métodos y compuestos para tratar infecciones provocadas por virus Paramyxoviridae
TW201305185A (zh) * 2010-09-13 2013-02-01 吉李德科學股份有限公司 用於抗病毒治療之２’－氟取代之碳－核苷類似物
BR112013008017A2 (pt) 2010-09-20 2016-06-14 Gilead Sciences Inc análogos de carba-nucleosídeo 2-flúor substituídos para tratamento antiviral
EP2619215B1 (en) 2010-09-22 2018-09-05 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
CA2818853A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Gilead Pharmasset Llc 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus
US20130273005A1 (en) * 2010-12-20 2013-10-17 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating hcv
US9243025B2 (en) 2011-03-31 2016-01-26 Idenix Pharmaceuticals, Llc Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8877744B2 (en) * 2011-04-04 2014-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4-Oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
EP2697242B1 (en) 2011-04-13 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
BR112013026345A2 (pt) * 2011-04-13 2019-04-24 Merck Sharp & Dohe Corp. composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar um paciente infectado com hcv
WO2012142093A2 (en) * 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013000924A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Janssen Pharmaceutica Nv 1-ARYL-4-METHYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]QUINOXALINE DERIVATIVES
WO2013009735A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 5'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9408863B2 (en) 2011-07-13 2016-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013030750A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Lupin Limited Antiviral compounds
AR088441A1 (es) 2011-09-12 2014-06-11 Idenix Pharmaceuticals Inc Compuestos de carboniloximetilfosforamidato sustituido y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
EP2709613B2 (en) 2011-09-16 2020-08-12 Gilead Pharmasset LLC Methods for treating hcv
CN103842364A (zh) * 2011-09-30 2014-06-04 奇尼塔公司 抗病毒化合物
US8507460B2 (en) 2011-10-14 2013-08-13 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3′,5′-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
DE202012012955U1 (de) * 2011-10-21 2014-07-14 Abbvie Inc. Eine Kombination aus mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen (DAAs) für die Verwendung zur Behandlung von HCV
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
AU2013217224B2 (en) 2012-02-10 2017-04-06 Lupin Limited Antiviral compounds with a dibenzooxaheterocycle moiety
MD4496C1 (ro) * 2012-03-13 2018-02-28 Gilead Sciences, Inc. Analogi carba-nucleozidici 2'-substituiţi pentru tratament antiviral
JP6165848B2 (ja) 2012-05-22 2017-07-19 イデニク ファーマシューティカルズ エルエルシー 肝疾患のためのｄ−アミノ酸化合物
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
MX2014014323A (es) 2012-05-25 2015-02-12 Janssen R & D Ireland Nucleosidos de espirooxetano de uracilo.
WO2014001314A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising pde 2 inhibitors such as 1-aryl-4-methyl- [1,2,4] triazolo [4,3-a] quinoxaline compounds and pde 10 inhibitors for use in the treatment of neurological or metabolic disorders
AU2013289284B2 (en) 2012-07-09 2017-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of phosphodiesterase 10 enzyme
WO2014035140A2 (en) * 2012-08-30 2014-03-06 Kainos Medicine, Inc. Compounds and compositions for modulating histone methyltransferase activity
WO2014042433A2 (en) * 2012-09-14 2014-03-20 Kainos Medicine, Inc. Compounds and compositions for modulating adenosine a3 receptor activity
WO2014052638A1 (en) * 2012-09-27 2014-04-03 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
EP2906579B1 (en) 2012-10-08 2018-04-18 Idenix Pharmaceuticals LLC. 2'-chloro nucleoside analogs for hcv infection
US9457039B2 (en) 2012-10-17 2016-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-disubstituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
AR092959A1 (es) 2012-10-17 2015-05-06 Merck Sharp & Dohme Derivados de nucleosidos 2-metil sustituidos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales
EP2909209B1 (en) * 2012-10-17 2022-08-03 Merck Sharp & Dohme LLC 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
JP2016501200A (ja) 2012-11-19 2016-01-18 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ウイルス性疾患を処置するための２−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
EP2950786B1 (en) 2013-01-31 2019-11-27 Gilead Pharmasset LLC Combination formulation of two antiviral compounds
US10034893B2 (en) 2013-02-01 2018-07-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives
WO2014137926A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
WO2014160484A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
EP2981542B1 (en) 2013-04-01 2021-09-15 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
US10005779B2 (en) 2013-06-05 2018-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV
US9765107B2 (en) 2013-06-18 2017-09-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic phosphonate substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
UA119050C2 (uk) 2013-11-11 2019-04-25 Ґілеад Саєнсиз, Інк. ПІРОЛО[1.2-f][1.2.4]ТРИАЗИНИ, ЯКІ ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РЕСПІРАТОРНО-СИНЦИТІАЛЬНИХ ВІРУСНИХ ІНФЕКЦІЙ
EP3074399A1 (en) * 2013-11-27 2016-10-05 Idenix Pharmaceuticals LLC 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
WO2015143712A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. 4'-substituted nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US10202411B2 (en) 2014-04-16 2019-02-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-substituted methyl or alkynyl nucleosides nucleotides for the treatment of HCV
EP3137454A1 (en) 2014-04-28 2017-03-08 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
JP6522732B2 (ja) 2014-07-11 2019-05-29 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖを治療するためのトール様受容体の調節因子
TWI678369B (zh) 2014-07-28 2019-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療呼吸道合胞病毒感染之噻吩並［３,２-ｄ］嘧啶、呋喃並［３,２-ｄ］嘧啶及吡咯並［３,２-ｄ］嘧啶化合物類
US10526363B2 (en) 2014-08-15 2020-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted phosphoramidate compounds and uses thereof
TWI673283B (zh) 2014-08-21 2019-10-01 美商基利科學股份有限公司 ２’－氯胺基嘧啶酮及嘧啶二酮核苷類
US9675632B2 (en) 2014-08-26 2017-06-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
SG11201701520TA (en) 2014-09-16 2017-04-27 Gilead Sciences Inc Solid forms of a toll-like receptor modulator
TWI687432B (zh) 2014-10-29 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 絲狀病毒科病毒感染之治療
CN107108683A (zh) * 2014-10-31 2017-08-29 共晶制药股份有限公司 用于治疗黄病毒科病毒和癌症的2’,2’‑二卤代核苷类似物
WO2016073756A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside/tide derivatives
US9732110B2 (en) 2014-12-05 2017-08-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
CN107428792B (zh) 2014-12-15 2023-01-24 埃默里大学 用于治疗乙型肝炎病毒的磷酰胺
JP7381190B2 (ja) 2014-12-26 2023-11-15 エモリー・ユニバーシテイ Ｎ４－ヒドロキシシチジン及び誘導体並びにそれに関連する抗ウイルス用途
EA039561B1 (ru) * 2015-01-20 2022-02-10 Джилид Сайэнс, Инк. Соединения для лечения вирусных инфекций filoviridae
CA3182565A1 (en) 2015-03-06 2016-09-15 Atea Pharmaceuticals, Inc. .beta.-d-2'-deoxy-2'-.alpha.-fluoro-2'-.beta.-c-substituted-2-modified-n6-substituted purine nucleotides for hcv treatment
WO2016160646A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making phosphoramidate protected nucleoside compounds
CA2984421C (en) 2015-05-01 2024-04-09 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
JP6806709B2 (ja) * 2015-05-12 2021-01-06 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ウイルス感染症の治療と予防のための新規置換アミノチアゾロピリミジンジオン
JP6949002B6 (ja) 2015-08-05 2021-11-17 メトロ インターナショナル バイオテック，エルエルシー ニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体及びそれらの使用
DK3785717T3 (da) 2015-09-16 2022-03-21 Gilead Sciences Inc Fremgangsmåder til behandling af coronaviridae-infektioner
MX391226B (es) 2015-09-23 2025-03-21 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibidores de transcriptasa inversa de nucleosido 4'-substituido y preparaciones de los mismos.
AU2017231824B2 (en) 2016-03-09 2021-07-01 Alios Biopharma, Inc. Acyclic antivirals
KR102483020B1 (ko) 2016-03-28 2023-01-04 인사이트 코포레이션 Tam 저해제로서의 피롤로트리아진 화합물
WO2017184668A1 (en) * 2016-04-20 2017-10-26 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating flaviviridae virus infections
WO2017184670A2 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating zika virus infections
KR20190057277A (ko) 2016-06-24 2019-05-28 에모리 유니버시티 B형 간염 바이러스 치료용 포스포아미데이트
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
WO2018013937A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
TW201811339A (zh) * 2016-08-12 2018-04-01 美商艾洛斯生物製藥公司 經取代之核苷、核苷酸及其類似物
WO2018048937A1 (en) 2016-09-07 2018-03-15 Atea Pharmaceuticals, Inc. 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for rna virus treatment
WO2018129040A1 (en) 2017-01-04 2018-07-12 President And Fellows Of Harvard College Modulating nudix homology domain (nhd) with nicotinamide mononucleotide analogs and derivatives of same
IL288737B (en) 2017-02-01 2022-09-01 Atea Pharmaceuticals Inc Hemisulfate nucleotide salt for treatment of hepatitis c virus
US10682368B2 (en) 2017-03-14 2020-06-16 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating feline coronavirus infections
CA3059777C (en) 2017-05-01 2023-02-21 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of (s)-2-ethylbutyl 2-(((s)-(((2r,3s,4r,5r)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate
WO2019014247A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Gilead Sciences, Inc. COMPOSITIONS COMPRISING POLYMERASE RNA INHIBITOR AND CYCLODEXTRIN FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
TWI624264B (zh) * 2017-08-11 2018-05-21 景鑫生物科技股份有限公司 南洋山蘇水萃物的用途
CA3075950A1 (en) * 2017-09-18 2019-03-21 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
PT3706762T (pt) 2017-12-07 2024-12-05 Univ Emory N4-hidroxicitidina e derivados e utilizações antivirais relacionadas com os mesmos
US11040975B2 (en) 2017-12-08 2021-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Carbocyclic nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CN111971284A (zh) * 2017-12-27 2020-11-20 埃默里大学 核苷和/或nadph氧化酶(nox)抑制剂作为髓样特异性抗病毒剂的联合模式
EP3773753A4 (en) 2018-04-10 2021-12-22 ATEA Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT OF PATIENTS INFECTED WITH THE HEPATITIS C VIRUS WITH CIRRHOSIS
MY201239A (en) 2019-03-22 2024-02-13 Gilead Sciences Inc Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
WO2020227421A1 (en) 2019-05-09 2020-11-12 Aligos Therapeutics, Inc. Modified cyclic dinucleoside compounds as sting modulators
TWI810456B (zh) 2019-05-22 2023-08-01 美商基利科學股份有限公司 Tlr7調節化合物及hiv疫苗之組合
CN114206872A (zh) * 2019-08-02 2022-03-18 百济神州有限公司 咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺衍生物作为tlr8激动剂
CN110724174B (zh) * 2019-09-10 2021-02-05 广州六顺生物科技股份有限公司 吡咯并三嗪类化合物、组合物及其应用
JP2023512656A (ja) 2020-01-27 2023-03-28 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染を治療するための方法
CN113214262B (zh) * 2020-02-05 2023-07-07 华创合成制药股份有限公司 一种含有胍基的化合物及其制备方法和用途
CN113214334A (zh) * 2020-02-05 2021-08-06 华创合成制药股份有限公司 用于治疗病毒感染的化合物及其制备方法和用途
TWI791193B (zh) 2020-02-18 2023-02-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
KR20250133471A (ko) 2020-02-18 2025-09-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항바이러스 화합물
TWI775313B (zh) 2020-02-18 2022-08-21 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
TWI883391B (zh) 2020-02-18 2025-05-11 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
CN113292565B (zh) * 2020-02-24 2023-01-31 浙江森科建设有限公司 核苷类化合物及其制备方法和应用
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
CN111269248A (zh) * 2020-03-05 2020-06-12 江苏福瑞康泰药业有限公司 一种核苷氨基磷酸酯类药物母液回收的新方法
KR20220153619A (ko) 2020-03-12 2022-11-18 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 1'-시아노 뉴클레오사이드의 제조 방법
WO2021188959A1 (en) 2020-03-20 2021-09-23 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
WO2021194927A1 (en) * 2020-03-22 2021-09-30 Tlc Biopharmaceuticals, Inc. Composition of antiviral agent for use in prophylactic or post-exposure treatment of infectious or respiratory diseases
WO2021202669A2 (en) 2020-04-01 2021-10-07 Reyoung Corporation Nucleoside and nucleotide conjugate compounds and uses thereof
CA3172483A1 (en) 2020-04-06 2021-10-14 Scott Ellis Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
CN112778310B (zh) * 2020-04-20 2025-05-30 中国科学院上海药物研究所 核苷类似物或含有核苷类似物的组合制剂在抗病毒中的应用
JP2023523415A (ja) * 2020-04-21 2023-06-05 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヌクレオチドプロドラッグ化合物
TW202203941A (zh) 2020-05-29 2022-02-01 美商基利科學股份有限公司 瑞德西韋之治療方法
PE20230618A1 (es) 2020-06-24 2023-04-14 Gilead Sciences Inc Analogos de nucleosido de 1'-ciano y usos de los mismos
JP2023535714A (ja) * 2020-07-23 2023-08-21 アージル・バイオテック・ホールディング・カンパニー・リミテッド ウイルス感染を阻害するための方法および組成物
EP4192839B1 (en) 2020-08-06 2025-10-01 Richter Gedeon Nyrt. Remdesivir intermediates
CN111956630A (zh) * 2020-08-20 2020-11-20 大连理工大学 一种瑞德西韦供雾化器用的液体制剂、制备方法及其应用
IL300412A (en) 2020-08-24 2023-04-01 Gilead Sciences Inc Phospholipid compounds and their uses
IL300453A (en) 2020-08-27 2023-04-01 Gilead Sciences Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
CN114149434A (zh) * 2020-09-08 2022-03-08 安徽诺全药业有限公司 一种杂环化合物及其制备方法、应用
TW202344257A (zh) * 2020-10-16 2023-11-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂化合物及其用途
TW202406932A (zh) 2020-10-22 2024-02-16 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
US12274700B1 (en) 2020-10-30 2025-04-15 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with RNA polymerase inhibitors
WO2022098371A1 (en) * 2020-11-09 2022-05-12 Yan Matthew Prodrugs of 1'-substituted carba-nucleoside analogues for antiviral treatment
PL4244396T3 (pl) 2020-11-11 2025-12-22 Gilead Sciences, Inc. Sposoby identyfikacji pacjentów z hiv wrażliwych na terapię przeciwciałami skierowanymi na miejsce wiązania cd4 gp120
CN112494500B (zh) * 2020-11-26 2022-01-11 北京箭牧科技有限公司 瑞德西韦在制备治疗抗肿瘤药物心脏毒性药物中的应用
CN114621229B (zh) * 2020-12-11 2024-07-02 嘉兴金派特生物科技有限公司 治疗或预防猫传染性腹膜炎的化合物或组合物
CN112592348B (zh) * 2020-12-21 2022-03-08 南京法恩化学有限公司 一种4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法
KR102918401B1 (ko) * 2020-12-30 2026-01-26 서던 유니버시티 오브 사이언스 앤드 테크놀로지 코로나 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법 및 변형된 뉴클레오사이드
US12558364B2 (en) 2021-01-20 2026-02-24 Regents Of The University Of Minnesota Next generation remdesivir antivirals
CA3216162A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides
IL308921A (en) 2021-06-17 2024-01-01 Atea Pharmaceuticals Inc Combination anti-HCV therapy is beneficial
KR20230001208A (ko) 2021-06-28 2023-01-04 동아대학교 산학협력단 오각고리 염기를 포함하는 비고리형 핵산 모방체
CN115703796A (zh) * 2021-08-09 2023-02-17 苏州恩泰新材料科技有限公司 一种瑞德西韦重要中间体制备方法
AU2022328698B2 (en) 2021-08-18 2025-02-20 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and methods of making and using the same
US12404262B2 (en) 2021-12-03 2025-09-02 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for HIV virus infection
CR20240223A (es) 2021-12-03 2024-07-08 Gilead Sciences Inc Compuestos terapéuticos para la infección por el virus del vih
US12084467B2 (en) 2021-12-03 2024-09-10 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for HIV virus infection
KR20240154647A (ko) 2022-03-02 2024-10-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 바이러스성 감염 치료를 위한 화합물 및 방법
TW202446773A (zh) 2022-04-06 2024-12-01 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
CN114437159B (zh) * 2022-04-11 2022-06-28 佛山市晨康生物科技有限公司 一种环状碳酸酯核苷类化合物及其应用
WO2023207942A1 (zh) * 2022-04-25 2023-11-02 北京沐华生物科技有限责任公司 用于治疗或预防冠状病毒感染的核苷类药物及其用途
EP4547665A1 (en) * 2022-06-30 2025-05-07 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of a nucleoside analogue and uses thereof
TWI867601B (zh) 2022-07-01 2024-12-21 美商基利科學股份有限公司 可用於ｈｉｖ病毒感染之疾病預防性或治療性治療的治療性化合物
AU2023330037A1 (en) 2022-08-26 2025-03-06 Gilead Sciences, Inc. Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies
US20240226130A1 (en) 2022-10-04 2024-07-11 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use
CN120152976A (zh) * 2022-10-23 2025-06-13 上海柯君医药科技有限公司 抗冠状病毒化合物及其组合物和用途
WO2024088184A1 (en) * 2022-10-23 2024-05-02 Shanghai Curegene Pharmaceutical Co., Ltd. Anti-feline-coronavirus compounds and uses thereof
US12357577B1 (en) 2024-02-02 2025-07-15 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations and uses thereof
CN115819423B (zh) * 2022-11-29 2024-11-22 武汉大学 一种瑞德西韦或其中间体的protac化合物及其制备方法与抗ev71的应用
US20240390349A1 (en) 2023-04-19 2024-11-28 Gilead Sciences, Inc. Dosing regimen of capsid inhibitor
CN116217621B (zh) * 2023-04-26 2023-08-11 北京沐华生物科技有限责任公司 一种核苷类双前药、合成方法及应用
CN118852168B (zh) * 2023-04-26 2025-09-19 深圳科兴药业有限公司 一种制备苄基碳核苷类似物的新方法及其应用
US20250042926A1 (en) 2023-05-31 2025-02-06 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv
CN121219281A (zh) 2023-05-31 2025-12-26 吉利德科学公司 用于治疗hiv的化合物的固体形式
WO2025029247A1 (en) 2023-07-28 2025-02-06 Gilead Sciences, Inc. Weekly regimen of lenacapavir for the treatment and prevention of hiv
WO2025042394A1 (en) 2023-08-23 2025-02-27 Gilead Sciences, Inc. Dosing regimen of hiv capsid inhibitor
US20250122219A1 (en) 2023-10-11 2025-04-17 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof
TW202515549A (zh) 2023-10-11 2025-04-16 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
US20250127801A1 (en) 2023-10-11 2025-04-24 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof
US20250230163A1 (en) 2023-12-22 2025-07-17 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of hiv integrase inhibitors
US20250333424A1 (en) 2024-03-01 2025-10-30 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US20250296932A1 (en) 2024-03-01 2025-09-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising hiv integrase inhibitors
WO2025184452A1 (en) 2024-03-01 2025-09-04 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of hiv integrase inhibitors
WO2025193691A1 (en) * 2024-03-12 2025-09-18 Casma Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaromatic compounds as trpml modulators
US20260007683A1 (en) 2024-06-14 2026-01-08 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising hiv integrase inhibitors
WO2026076265A1 (en) 2024-10-03 2026-04-09 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy comprising bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and p-glycoprotein inhibitors

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816570A (en) 1982-11-30 1989-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups
JPS59141856A (ja) 1983-02-02 1984-08-14 Fuji Electric Co Ltd Ｆｓ変復調方式
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
EP0533833B1 (en) 1990-06-13 1995-12-20 GLAZIER, Arnold Phosphorous produgs
EP0481214B1 (en) 1990-09-14 1998-06-24 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Prodrugs of phosphonates
US6887707B2 (en) 1996-10-28 2005-05-03 University Of Washington Induction of viral mutation by incorporation of miscoding ribonucleoside analogs into viral RNA
US6312662B1 (en) * 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
ATE371659T1 (de) 1998-10-16 2007-09-15 Merck Sharp & Dohme Pyrazolotriazinderivate als gaba-rezeptorliganden
DE19912636A1 (de) * 1999-03-20 2000-09-21 Aventis Cropscience Gmbh Bicyclische Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide und pharmazeutische Mittel
WO2001019375A1 (en) 1999-09-15 2001-03-22 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Inhibiting t-cell proliferation
US6566365B1 (en) 1999-11-04 2003-05-20 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues
KR20030005197A (ko) 2000-02-18 2003-01-17 샤이어 바이오켐 인코포레이티드 뉴클레오시드유도체를 이용한 플라비바이러스 감염의 치료또는 예방 방법
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EP1736478B1 (en) * 2000-05-26 2015-07-22 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
WO2002032920A2 (en) 2000-10-18 2002-04-25 Pharmasset Limited Modified nucleosides for treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
SK286630B6 (sk) * 2001-01-22 2009-02-05 Merck & Co., Inc. Nukleozidové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US20040006002A1 (en) 2001-09-28 2004-01-08 Jean-Pierre Sommadossi Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside
AT410792B (de) 2001-12-28 2003-07-25 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von geschützten, enantiomeren-angereicherten cyanhydrinen durch in-situ-derivatisierung
WO2003072757A2 (en) 2002-02-28 2003-09-04 Biota, Inc. Nucleotide mimics and their prodrugs
JP2005524662A (ja) 2002-02-28 2005-08-18 ビオタ インコーポレーティッド ヌクレオシド５’−一リン酸模倣物およびこれらのプロドラッグ
US20040138170A1 (en) 2002-03-06 2004-07-15 Montgomery John A. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
GB0210124D0 (en) 2002-05-02 2002-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0210127D0 (en) 2002-05-02 2002-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20040063658A1 (en) 2002-05-06 2004-04-01 Roberts Christopher Don Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
AU2003233667A1 (en) 2002-05-23 2003-12-12 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Enhancing the efficacy of reverse transcriptase and dna polymerase inhibitors (nucleoside analogs) using pnp inhibitors and/or 2'-deoxyguanosine and/or prodrug thereof
LT1576138T (lt) 2002-11-15 2017-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 2`-šakoti nukleozidai derinyje su interferonu ir flaviviridae mutacija
EA014685B1 (ru) 2003-04-25 2010-12-30 Джилид Сайэнс, Инк. Фосфонатсодержащие антивирусные соединения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе
WO2005020885A2 (en) * 2003-05-21 2005-03-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars)
US20050075309A1 (en) * 2003-07-25 2005-04-07 Richard Storer Purine nucleoside analogues for treating Flaviviridae including hepatitis C
NZ546055A (en) 2003-08-27 2010-05-28 Biota Scient Management Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
CA2568379A1 (en) * 2004-06-15 2005-12-29 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7560434B2 (en) 2004-06-22 2009-07-14 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. AZA nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
US8492539B2 (en) 2004-09-14 2013-07-23 Gilead Pharmasset Llc Preparation of 2′-fluoro-2′-alkyl-substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
CN101043893A (zh) 2004-10-21 2007-09-26 默克公司 治疗RNA－依赖性RNA病毒感染的氟化吡咯并[2,3－d]嘧啶核苷
EP1804812A4 (en) 2004-10-21 2009-09-02 Merck & Co Inc FLUORINATED PYRROLO [2,3-D] PYRIMIDIN NUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF RNA-DEPENDENT RNA VIRUS INFECTIONS
AU2005302448B2 (en) 2004-10-29 2012-07-19 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic furopyrimidines and thienopyrimidines
CA2600886A1 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Biota Scientific Management Pty Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
WO2006104945A2 (en) 2005-03-29 2006-10-05 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c therapies
WO2006121820A1 (en) 2005-05-05 2006-11-16 Valeant Research & Development Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection
WO2007027248A2 (en) 2005-05-16 2007-03-08 Valeant Research & Development 3', 5' - cyclic nucleoside analogues for treatment of hcv
ES2436404T3 (es) 2005-10-03 2013-12-30 University Health Network Inhibidores ODCasa para el tratamiento de malaria
JP5116687B2 (ja) 2005-11-02 2013-01-09 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト がんおよび他の過剰増殖性疾患の処置のためのピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤
WO2007064931A2 (en) 2005-12-02 2007-06-07 Bayer Healthcare Llc Substituted 4-amino-pyrrolotriazine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
PE20070855A1 (es) 2005-12-02 2007-10-14 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas
WO2007097991A2 (en) 2006-02-16 2007-08-30 Pharmasset, Inc. Methods and kits for dosing of antiviral agents
CL2007001427A1 (es) 2006-05-22 2008-05-16 Novartis Ag Sal de maleato de 5-amino-3-(2',3'-di-o-acetil-beta-d-ribofuranosil)-3h-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de una infeccion po
US7842672B2 (en) 2006-07-07 2010-11-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate inhibitors of HCV
WO2008033466A2 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
ITBO20060683A1 (it) 2006-10-03 2008-04-04 Sympak Corazza S P A Dispositivo per il raggruppamento di confezioni.
AU2007338899A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
US20080261913A1 (en) 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
JP2010515680A (ja) 2007-01-05 2010-05-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染症の治療用としてのヌクレオシドアリールホスホロアミデート
MX2009007333A (es) * 2007-01-12 2009-08-31 Biocryst Pharm Inc Analogos de nucleosidos antivirales.
CN101730699A (zh) 2007-03-21 2010-06-09 百时美施贵宝公司 可用于治疗增殖性、变应性、自身免疫性和炎症性疾病的稠合杂环化合物
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
HRP20120914T1 (hr) * 2007-05-10 2012-12-31 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Spojevi tetrahidrofuro[3,4-d]dioksolana, namijenjeni upotrebi u lijeäśenju virusnih infekcija i raka
CN100532388C (zh) 2007-07-16 2009-08-26 郑州大学 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用
TW200942243A (en) 2008-03-05 2009-10-16 Biocryst Pharm Inc Antiviral therapeutic agents
HUE025528T2 (en) 2008-04-23 2016-05-30 Gilead Sciences Inc 1'-substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US7863291B2 (en) 2008-04-23 2011-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
WO2010036407A2 (en) * 2008-05-15 2010-04-01 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral nucleoside analogs
WO2010002877A2 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
MX2011008409A (es) 2009-02-10 2011-10-21 Gilead Sciences Inc Análogos de carba-nucléosido para tratamiento antiviral.
NZ595590A (en) 2009-03-24 2013-11-29 Biocryst Pharm Inc Useful pharmaceutical salts of 7-[(3r,4r)-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl]-3,5-dihydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one
TWI583692B (zh) * 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
MX2012003126A (es) 2009-09-21 2012-06-19 Gilead Sciences Inc Procesos e intermedios para la preparacion de analogos de 1'-carbonucleosidos sustituidos.
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
CN102596958A (zh) 2009-09-21 2012-07-18 吉里德科学公司 用于抗病毒治疗的2’-氟代carba-核苷类似物
UY33310A (es) 2010-03-31 2011-10-31 Pharmasset Inc Sintesis estereoselectiva de activos que contienen fosforo
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
AU2011282241B2 (en) 2010-07-19 2015-07-30 Gilead Sciences, Inc. Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs
ES2524356T3 (es) 2010-07-22 2014-12-05 Gilead Sciences, Inc. Métodos y compuestos para tratar infecciones provocadas por virus Paramyxoviridae
TW201305185A (zh) 2010-09-13 2013-02-01 吉李德科學股份有限公司 用於抗病毒治療之２’－氟取代之碳－核苷類似物
BR112013008017A2 (pt) 2010-09-20 2016-06-14 Gilead Sciences Inc análogos de carba-nucleosídeo 2-flúor substituídos para tratamento antiviral
DK2898885T3 (en) 2010-10-15 2018-02-05 Biocryst Pharm Inc PYRROLOPYRIMIDINE DERIVATIVES FOR USE IN TREATMENT OF VIRUS INFECTIONS

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009132135A1 (en) 2009-10-29
TW201334784A (zh) 2013-09-01
CO6321235A2 (es) 2011-09-20
SI2280973T1 (sl) 2013-03-29
PL2280973T3 (pl) 2013-05-31
JP5425187B2 (ja) 2014-02-26
EA201071170A1 (ru) 2011-08-30
US20090317361A1 (en) 2009-12-24
CY1116425T1 (el) 2017-02-08
JP2011521903A (ja) 2011-07-28
JP5425186B2 (ja) 2014-02-26
HRP20180572T1 (hr) 2018-05-18
BRPI0910455A2 (en) 2018-02-14
JP2014012739A (ja) 2014-01-23
US20130034521A1 (en) 2013-02-07
HRP20150359T1 (hr) 2015-05-22
IL208701A0 (en) 2010-12-30
AU2009240630A1 (en) 2009-10-29
HUE025528T2 (en) 2016-05-30
AP3076A (en) 2014-12-31
CY2020044I2 (el) 2021-03-12
TW201002331A (en) 2010-01-16
CN102015714B (zh) 2014-09-24
PT2268642E (pt) 2015-06-02
NZ588670A (en) 2012-08-31
HK1152709A1 (en) 2012-03-09
BRPI0911410A2 (pt) 2015-10-06
AU2009240642B2 (en) 2013-08-29
NZ588400A (en) 2012-08-31
PL2268642T3 (pl) 2015-08-31
LTC2937350I2 (lt) 2026-01-26
KR101645742B1 (ko) 2016-08-04
MX2010011661A (es) 2010-11-30
CN102015714A (zh) 2011-04-13
BRPI0910455B1 (pt) 2020-10-27
AR071395A1 (es) 2010-06-16
CN104262345A (zh) 2015-01-07
EP2280973B1 (en) 2012-11-28
IL208515A (en) 2016-04-21
HUS2000055I1 (hu) 2021-01-28
CA2722177A1 (en) 2009-10-29
CN102046626A (zh) 2011-05-04
EP2937350B1 (en) 2018-01-10
CA2722084C (en) 2016-08-23
IL208701A (en) 2016-03-31
EP2937350B9 (en) 2022-08-17
ES2536193T3 (es) 2015-05-21
ME03089B (me) 2019-01-20
US8318682B2 (en) 2012-11-27
AU2009240630B2 (en) 2013-07-18
CY2020044I1 (el) 2021-03-12
CN104262345B (zh) 2017-06-23
DK2268642T3 (en) 2015-05-26
CO6300958A2 (es) 2011-07-21
ES2665272T3 (es) 2018-04-25
RS54008B1 (sr) 2015-10-30
NO2937350T3 (sr) 2018-06-09
EA019883B1 (ru) 2014-07-30
EA201071128A1 (ru) 2011-08-30
SI2937350T1 (en) 2018-05-31
CY1113647T1 (el) 2016-06-22
DK2280973T3 (da) 2013-03-04
CA2722177C (en) 2016-08-16
JP2011518835A (ja) 2011-06-30
HK1216750A1 (en) 2016-12-02
EP2937350A1 (en) 2015-10-28
ECSP10010618A (es) 2011-03-31
US8008264B2 (en) 2011-08-30
KR20110004883A (ko) 2011-01-14
AP3237A (en) 2015-04-30
KR101681559B1 (ko) 2016-12-01
ZA201007713B (en) 2011-07-27
AP2010005414A0 (en) 2010-10-31
JP2014040471A (ja) 2014-03-06
KR20160138591A (ko) 2016-12-05
LT2937350T (lt) 2018-04-10
EA020659B1 (ru) 2014-12-30
ES2398684T3 (es) 2013-03-21
US20100021425A1 (en) 2010-01-28
ZA201008008B (en) 2011-07-27
CY1120366T1 (el) 2019-07-10
PT2280973E (pt) 2013-02-04
ECSP10010609A (es) 2010-12-30
BRPI0910455B8 (pt) 2021-05-25
KR20110005888A (ko) 2011-01-19
US8853171B2 (en) 2014-10-07
US20130344028A2 (en) 2013-12-26
TWI401084B (zh) 2013-07-11
HRP20130048T1 (hr) 2013-02-28
US20110293563A1 (en) 2011-12-01
US8012941B2 (en) 2011-09-06
LUC00193I2 (sr) 2024-07-01
AP2010005439A0 (en) 2010-10-31
HK1154010A1 (en) 2012-04-20
KR101856404B1 (ko) 2018-05-09
PL2937350T3 (pl) 2018-06-29
SI2268642T1 (sl) 2015-05-29
LTPA2020539I1 (lt) 2021-01-11
MX2010011659A (es) 2010-11-30
EP2280973A1 (en) 2011-02-09
EP2268642A1 (en) 2011-01-05
HUE038946T2 (hu) 2018-12-28
USRE46762E1 (en) 2018-03-27
WO2009132123A1 (en) 2009-10-29
IL208515A0 (en) 2010-12-30
EP2268642B1 (en) 2015-02-25
AU2009240642A1 (en) 2009-10-29
PT2937350T (pt) 2018-04-16
CA2722084A1 (en) 2009-10-29
DK2937350T3 (en) 2018-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
USRE46762E1 (en) 1′-substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
AU2016250419B2 (en) 1&#39; -substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
AU2013216595B2 (en) 1&#39; -substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
HK1216750B (en) 1&#39; -substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
HK1152709B (en) 1&#39; -substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
HK1154010B (en) Carba-nucleoside analogs for antiviral treatment