RS57146B1 - Jedinjenja uree i njihova upotreba kao inhibitora enzima - Google Patents

Jedinjenja uree i njihova upotreba kao inhibitora enzima

Info

Publication number
RS57146B1
RS57146B1 RS20180433A RSP20180433A RS57146B1 RS 57146 B1 RS57146 B1 RS 57146B1 RS 20180433 A RS20180433 A RS 20180433A RS P20180433 A RSP20180433 A RS P20180433A RS 57146 B1 RS57146 B1 RS 57146B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
salt
compounds
synthesis
methylcyclopentylamine
Prior art date
Application number
RS20180433A
Other languages
English (en)
Inventor
Carla Patrícia Da Costa Pereira Rosa
De Noronha Rita Gusmão
Laszlo Erno Kiss
Da Silva Patrício Manuel Vieira Araújo Soares
Domenico Russo
Jorge Bruno Reis Wahnon
William Maton
Original Assignee
Bial Portela & Ca Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bial Portela & Ca Sa filed Critical Bial Portela & Ca Sa
Publication of RS57146B1 publication Critical patent/RS57146B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/24—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds
    • C07C209/26—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds by reduction with hydrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenja i njihove upotrebe, a određenije na jedinjenja i njihovu terapeutsku upotrebu u lečenju ili prevenciji stanja koja su povezana sa supstratima, kao što su neurotransmiter anandamid, koji se razgrađuju enzimom hidrolaza masno kiselinskih amida (FAAH).
Pozadina pronalaska
[0002] FAAH enzim razgrađuje masno kiselinske amide kao što su anandamid (N-arahidonoiletanolamin), N-oleoiletanolamin, N-palmitoiletanolamin i oleamid. Anandamid, takođe poznat kao N-arahidonoiletanolamin ili AEA, je endogeni kanabinoidni neurotransmiter koji se nalazi u životinjskim i humanim organima, naročito u mozgu. Takođe je otkriveno da se anandamid vezuje za vaniloidni receptor. Anandamid se razgrađuje enzimom hidrolaza masno kiselinskih amida (FAAH) do etanolamina i arahidonske kiseline. Prema tome, inhibitori FAAH dovode do povišenih nivoa anandamida.
[0003] Anandamid je neurotransmiter u endokanabinoidnom sistemu i stimuliše kanabinoidne receptore. Kanabinoidni receptori, kao što su CB1 i CB2, su receptori spojeni sa G proteinom. CB1 uglavnom se nalazi u centralnom nervnom sistemu, pri čemu se CB2 uglavnom nalazi u perifernom tkivu. Endokanabinoidni sistem uključen je u sve veći broj fizioloških funkcija, i u centralnim i perifernim nervnim sistemima i u perifernim organima. Modulacija aktivnosti endokanabinoidnog sistema pokazalo se da ima potencijalni terapeutski efekat na širok opseg različitih bolesti i patoloških stanja. Prema tome, endokanabinoidni sistem, a posebno FAAH enzim, postao je terapeutski cilj za razvoj potencijalnih tretmana za mnoge bolesti. Endokanabinoidni sistem uključen je u regulaciju apetita, gojaznosti, metaboličkih poremećaja, kaheksije, anoreksije, bola, zapaljenja, neurotoksičnosti, neurotraume, moždanog udara, multipla skleroze, oštećenja kičmene moždine, Parkinsonove bolesti, diskinezije izazvane levodopom, Hantingtonove bolesti, Gilles de la Tourette-ovog sindroma, tardivne diskinezije, distonije, amiotrofične lateralne skleroze, Alchajmerove bolesti, epilepsije, šizofrenije, anksioznosti, depresije, nesanice, mučnine, emezije, poremećaja upotrebe alkohola, zavisnosti od droga kao što su opijati, nikotin, kokain, alkohol i psihostimulansi, hipertenzije, cirkulatornog šoka, miokardijalne reperfuzione povrede, ateroskleroze, astme, glaukoma, retinopatije, kancera, zapaljenske bolesti creva, akutne i hronične bolesti jetre kao što su hepatitis i ciroza jetre, artritisa i osteoporoze. Endokanabinoidni sistem i stanja sa kojima je povezan detaljno su opisani u Pacher et al. (2006) Pharmacol. Rev.58:389-462.
Da bi se modulisao nivo endogenih FAAH supstrata, kao što je anandamid, koji zauzvrat modulišu endokanabinoidni sistem, razvijeni su inhibitori FAAH enzima. Ovo omogućava da se stanja i bolesti povezani sa endokanabinoidnim sistemom najmanje delimično leče ili sprečavaju.
Budući da se supstrati FAAH vezuju sa drugim receptorima, npr. vaniloidnim receptorom, i/ili su uključeni u druge signalne puteve, inhibitori FAAH takođe mogu da omoguće stanja ili bolesti povezane sa drugim putevima ili sistemima, npr. vaniloidnim sistemom, da se najmanje delimično leče ili spreče.
[0004] WO 2010/074588 opisuje jedinjenja koji su inhibitori FAAH. WO 2012/015324 opisuje postupak za sintezu supstituisanih jedinjenja uree koji sadrže imidazol-1-karboksamidno jezgro. Käsnänen et al. (Heikki Käsnänen, Mikko J. Myllymäki, Anna Minkkilä, Antti O. Kataja, Susanna M. Saario, Tapio Nevalainen, Ari M. P. Koskinen, i Antti Poso. Chem Med Chem 2010, 5(2), 213 - 231) opisuje karbamatna jedinjenja koja su FAAH inhibitori. Određenije, jedinjenje 6b je FAAH inhibitor koji sadrži imidazolnu strukturu. Međutim, ovo jedinjenje je slab FAAH inhibitor u poređenju sa mnogim drugim karbamatnim jedinjenjima opisanim u ovom dokumentu, i koje ne sadrži imidazolnu strukturu.
Sažetak pronalaska
[0005] U prvom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje sledeće strukture:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili derivat.
[0006] Otkriveno je da jedinjenje ovog pronalaska modulira aktivnost enzima hidrolaze masno kiselinskih amida (FAAH). Dalje, pokazalo se da je relativno snažan, da ima relativno visoku perifernu selektivnost (tj. on inhibira FAAH u većoj meri u perifernom tkivu u poređenju sa tkivom centralnog nervnog sistema) i da je relativno metabolički stabilan. Određenije, pokazalo se da jedinjenje ovog pronalaska daje bolje rezultate koji se odnose na jednu ili više od ovih osobina u poređenju sa jedinjenjima opisanim u WO 2010/074588.
[0007] 'Farmaceutski prihvatljive soli' jedinjenja prema ovom pronalasku uključuju soli sa neorganskim bazama, soli sa organskim bazama, soli sa neorganskim kiselinama, soli sa organskim kiselinama i soli sa baznim ili kiselim aminokiselinama. Soli sa kiselinama mogu, posebno, da se koriste u nekim primerima. Primeri soli uključuju hidrohloridnu so, acetatnu so, trifluoroacetatnu so, metansulfonatnu so, 2-hidroksipropan-1,2,3-trikarboksilatnu so, (2R,3R)-2,3-dihidroksisukcinatnu so, fosfatnu so, sulfatnu so, benzoatnu so, 2-hidroksi-benzoatnu so, S-(+)-mandelatnu so, S-(-)-malatnu so, S-(-) piroglutamatnu so, piruvatnu so, p-toluensulfonatnu so, 1-R-(-)-kamforsulfonatnu so, fumaratnu so i oksalatnu so.
Jedinjenje prema ovom pronalasku može biti ili u solvatnom (npr. hidrat) ili u ne-solvatnom (npr. nehidratnom) obliku. Kada su u solvatnom obliku, dodatni rastvarači mogu da budu alkoholi kao što je propan-2-ol.
[0008] 'Farmaceutski prihvatljivi derivati' jedinjenja ovog pronalaska su derivati u kojima je jedna ili više grupa jedinjenja modifikovana reakcijom sa drugim molekulom. Na primer, derivati uključuju modifikaciju NH2grupe da bi se formirao NHR ili NR2u kom R može da bude C1-18alkil (npr. C1-6alkil), aril, heteroaril, C3-8cikloalkil ili njihove kombinacije. Takvi derivati mogu da se proizvedu prema sledećoj šemi.
[0009] Na primer, derivati uključuju proizvode reakcije NH2grupe 4-(3-aminofenil)-N-ciklopentil-N-metil-1H-imidazol-1-karboksamid sa R-N=C=O izocijanat (videti R. G. Arnold, J. A. Nelson, J. J. Verbanc: Recent Advances in Isocyanate Chemistry Chemical Reviews, 57(1), 47-76, 1957 i reference u njemu) da se formira NH-(C=O)-NHR derivat, ili sa Cl-(C=O)-Cl i NHR2(videti H. Babad, A. G. Zeiler: Chemistry of Phosgene Chemical Reviews, 73(1), 75-91, 1973 i reference u njemu) da se formira NH-(CO)-NR2, u kom R može da bude C1-18alkil (npr. C1-6alkil), aril, heteroaril, C3-8cikloalkil ili njihove kombinacije.
Farmaceutski prihvatljivi derivati mogu da se proizvedu na bilo koji pogodan način, a postupci za njihovu proizvodnju biće očigledni prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti na osnovu dobro poznatih principa u organskoj i medicinskoj hemiji (na primer, pogodni postupci opisani su u Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 5th edition, Longman, 1989). Očigledno, derivati treba da budu sposobni da inhibiraju FAAH i treba da pokazuju perifernu selektivnost, tj. oni treba da imaju slične osobine strukturi gore. Pogodni postupci za ispitivanje ovih osobina dobro su poznati prosečnim stručnjacima u ovoj oblasti i i ovde su opisani.
[0010] Izraz 'Cx-yalkil' kako se ovde koristi odnosi se na ravnu ili razgranatu zasićenu ugljovodoničnu grupu koja sadrži od x do y atoma ugljenika. Na primer, C1-6alkil odnosi se na ravnu ili razgranatu zasićenu ugljovodoničnu grupu koja sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika. Primeri C1-6alkil grupa uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n- butil, izobutil, sec-butil, tert butil, n-pentil, izopentil, neopentil i heksil. Poželjno, ugljovodonična grupa je ravna.
[0011] Pojam 'aril' kako se ovde koristi odnosi se na C6-12monociklični ili biciklični ugljovodonični prsten pri čemu je najmanje jedan prsten aromatičan. Primeri takvih grupa uključuju fenil, naftalenil i tetrahidronaftalenil.
[0012] Pojam 'heteroaril' kako se ovde koristi odnosi se na 5-6-člani monociklični aromatični ili fuzioniran 8-10-člani biciklični aromatični prsten koji monociklični ili biciklični prsten sadrži 1 do 4 heteroatoma odabranih od kiseonika, azota i sumpora. Primeri takvih monocikličnih aromatičnih prstenova uključuju tienil, furil, furazanil, pirolil, triazolil, tetrazolil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, oksadiazolil, izotiazolil, izoksazolil, tiadiazolil, piranil, pirazolil, pirimidil, piridazinil, pirazinil, piridil, triazinil, tetrazinil i slično. Primeri takvih bicikličnih aromatičnih prstenova uključuju kvinolinil, izokvinolinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, pteridinil, cinolinil, ftalazinil, naftiridinil, indolil, izoindolil, azaindolil, indolizinil, indazolil, purinil, pirolopiridil, furopiridil, benzofuranil, izobenzofuranil, benzotienil, benzoimidazolil, benzoksazolil, benzoizoksazolil, benzotiazolil, benzoizotiazolil, benzoksadiazolil, benzotiadiazolil i imidazopiridil.
[0013] Izrazi 'biciklični prsten' i 'fuzioniran' u kontekstu biciklični prsten odnose se na dva prstena koja su spojeni međusobno preko veze između dva atoma (npr. naftalen), preko sekvence atoma da se formira most (npr. kvinuklidin) ili zajedno na jednom atomu da se formira spiro jedinjenje (npr.1,4-dioksa-8-aza-spiro[4.5]dekan i N,3,3-dimetil-1,5-dioksaspirol[5.5]undekan-9-il).
[0014] Izraz 'Cx-ycikloalkil' kako se ovde koristi odnosi se na zasićen ugljovodonični prsten od x do y atoma ugljenika koji može da bude mono, bi ili triciklični. Na primer, C3-8cikloalkil odnosi se na zasićeni mono, bi ili triciklični ugljovodonični prsten od 3 do 8 atoma ugljenika. Primeri C3-8cikloalkilnih grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil.
[0015] Opšti postupci za pripremu soli i derivata dobro su poznati prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti. Farmaceutski prihvatljive soli i derivati zavisiće od raznih faktora, uključujući karakteristike obrade formulacije i in vivo ponašanje, a prosečan stručnjak lako bi mogao da proceni takve faktore imajući u vidu ovaj pronalazak.
[0016] Gde jedinjenja ovog pronalaska mogu postojati kao alternativni tautomerni oblici (npr. keto/enol, amidna/imidna kiselina), ovaj pronalazak odnosi se na pojedinačne tautomere u izolaciji, i na mešavine tautomera u svim proporcijama.
[0017] U skladu sa drugim aspektom ovog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema prvom aspektu ovog pronalaska, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima.
[0018] Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku obuhvataju bilo koje od jedinjenja prvog aspekta prema ovom pronalasku sa bilo kojim farmaceutski prihvatljivim nosačem, adjuvansom ili vozilom. Farmaceutski prihvatljivi nosači, adjuvansi i vozila koji mogu da se koriste u farmaceutskim kompozicijama prema ovom pronalasku su oni koji se konvencionalno koriste u oblasti farmaceutske formulacije, i uključuju, ali nisu ograničeni na, šećere, šećerne alkohole, skrobove, jonske izmenjivače, alumina, aluminijum stearat, lecitin, serumske proteine, kao što je humani serum albumin, puferske supstance kao što su fosfati, glicerin, sorbinska kiselina, kalijum sorbat, delimične glicerinske mešavine zasićenih biljnih masnih kiselina, vode, soli ili elektrolita, kao što su protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, cinkove soli, koloidni silicijum dioksid, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, supstance na bazi celuloze, polietilen glikol, natrijum karboksimetilceluloza, poliakrilate, voskove, polietilen- polioksipropilen-blok polimere, polietilen glikol i vunenu mast.
[0019] Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku mogu da se daju oralno, parenteralno, inhalacionim sprejom, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili preko implantiranih rezervoara. Oralno davanje je poželjno. Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku mogu da sadrže bilo koje konvencionalne ne-toksične farmaceutski-prihvatljive nosače, adjuvanse ili vozila. Pojam parenteralno kako se ovde koristi uključuje subkutanu, intrakutanu, intravenoznu, intramuskularnu, intra-artikularnu, intrasinovijalnu, intrasternalnu, intratekalnu, intralezionalnu i intrakranijalnu injekciju ili infuzione tehnike.
[0020] Farmaceutske kompozicije mogu da budu u obliku sterilnog injektibilnog preparata, na primer, kao sterilna injektibilna vodena ili uljana suspenzija. Ova suspenzija može da se formuliše prema tehnikama poznatim u ovoj oblasti upotrebom pogodnih dispergujućih agenasa ili agenasa za vlaženje (kao što je, na primer, Tween 80) i suspendujućih agenasa. Sterilni injektibilni preparat može takođe da bude sterilni injektibilni rastvor ili suspenzija u ne-toksičnom parenteralno-prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim vozilima i rastvaračima koji mogu da se koriste su manitol, voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Dodatno, sterilna, fiksna ulja konvencionalno se koriste kao rastvarač ili suspendujući medijum. Za ovu svrhu, bilo koje blago fiksno ulje može da se koristi uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Masne kiseline, kao što je oleinska kiselina i njeni glicerid derivati korisni su u pripremi injekcija, kao što su prirodna farmaceutski-prihvatljiva ulja, poput maslinovog ulja ili ricinus, naročito u njihovom polioksietilovanim verzijama. Ovi uljani rastvori ili suspenzije mogu takođe da sadrže dugolančani alkoholni razblaživač ili raspršivač kao što je onaj opisan u Ph. Helv, ili sličan alkohol.
[0021] Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku mogu oralno da se daju u bilo kom oralnom prihvatljivom doznom obliku uključujući, ali bez ograničenja na, kapsule, tablete, praškove, granule, i vodene suspenzije i rastvore. Ovi dozni oblici pripremaju se prema tehnikama dobro poznatim u ovoj oblasti farmaceutske formulacije. U slučaju tableta za oralnu upotrebu, nosači koji se obično koriste uključuju laktozu i kukuruzni skrob. Agensi za podmazivanje, kao što su magnezijum stearat, takođe se obično dodaju. Za oralno davanje u obliku kapsule, korisni razblaživači uključuju laktozu i sušeni kukuruzni skrob. Kada se vodene suspenzije daju oralno, aktivni sastojak se kombinuje sa emulgirajućim i suspendujućim agensima. Ako je poželjno, mogu da se dodaju određeni zaslađivači i/ili agensi za ukus i/ili agensi za obojenje.
[0022] Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku mogu takođe da se daju u obliku čepića za rektalno davanje. Ove kompozicije mogu da se pripreme umešavanjem jedinjenja prema ovom pronalasku sa pogodnim ne-iritirajućim ekscipijensom koji je čvrst na sobnoj temperaturi ali tečan na rektalnoj temperaturi a, prema tome, otopiće se u rektumu da bi se oslobodile aktivne komponente. Takvi materijali uključuju, ali nisu ograničeni na, kakao buter, pčelinji vosak i polietilen glikole.
[0023] Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku mogu da se daju nazalnim aerosolima ili inhalacijom. Takve kompozicije pripremaju se prema tehnikama dobro poznatim u ovoj oblasti farmaceutske formulacije i mogu se pripremiti kao rastvori u slanom rastvoru, korišćenjem benzil alkohola ili drugih pogodnih konzervanasa, promotera apsorpcije da se poboljša bioraspoloživost, fluorougljenika, i/ili drugih agenasa za rastvaranje ili dispergovanje poznatih u ovoj oblasti.
[0024] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se daju u dozi od oko 1 do oko 20.000 µg/kg po dozi, na primer, oko 1 do oko 10.000 µg/kg, oko 1 do oko 5.000 µg/kg, oko 1 do oko 3.000 µg/kg, oko 1 do oko 2.000 µg/kg, oko 1 do oko 1.500 µg/kg, oko 1 do oko 1.000 µg/kg, oko 1 do oko 500 µg/kg, oko 1 do oko 250 µg/kg, oko 1 do oko 100 µg/kg, oko 1 do oko 50 µg/kg ili oko 1 do oko 25 µg/kg po dozi u zavisnosti od stanja koje se leči ili sprečava, i karakteristika subjekta kom se daje jedinjenje. U mnogim primerima, doza može da bude oko 1 do oko 10 µg/kg po dozi. U posebnim primerima izvođenja, doza može da bude oko 250 µg/kg po dozi, oko 100 µg/kg, oko 50 µg/kg ili oko 10 µg/kg po dozi. Dozni režim za dato jedinjenje može lako da se odredi od strane prosečnog stručnjaka koji ima pristup ovom opisu.
[0025] U jednom posebnom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija ovog pronalaska dodatno obuhvata jedan ili više dodatnih aktivnih farmaceutskih sastojaka. Jedinjenje ovog pronalaska može da se daje sa jednim ili više dodatnih aktivnih farmaceutskih sastojaka, kao što su anandamid, oleoil etanolamid ili palmitoil etanolamid. Ovo može da bude u obliku jedne kompozicije koja obuhvata jedinjenje ovog pronalaska i jedan ili više dodatnih aktivnih farmaceutskih sastojaka. Alternativno, ovo može da bude u dve ili više zasebnih kompozicija gde je jedinjenje ovog pronalaska sadržano u jednoj kompoziciji i jedan ili više dodatnih aktivnih farmaceutskih sastojaka je sadržano u jednoj ili više zasebnih kompozicija.
[0026] Davanje jedinjenja prema ovom pronalasku može, prema tome, da bude istovremeno sa, ili raspoređeno u odnosu na, jednim ili više dodatnih aktivnih farmaceutskih sastojaka.
U trećem aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema prvom aspektu ovog pronalaska, ili kompozicija prema drugom aspektu, za upotrebu u terapiji.
U četvrtom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema prvom aspektu ovog pronalaska, ili kompoziciju prema drugom aspektu, za upotrebu u lečenju ili prevenciji stanja čiji su razvoj ili simptomi povezani sa supstratom FAAH enzima, gde je stanje poremećaj povezan sa endokanabinoidnim sistemom.
U određenim primerima izvođenja, stanje koje se leči može da bude odabrano od:
(i) bola, određenije akutnog ili hroničnog neurogenog bola kao što su migrena i neuropatski bol (na primer dijabetesni neuropatski bol, post-herpetična neuralgija, trigeminalna neuralgija); migrena; akutni ili hronični zapaljenski bol, kao što je onaj povezan sa zapaljenskim bolestima kao što su artritis, reumatoidni artritis, osteoartritis, osteoporoza, spondilitis, giht, vaskulitis, Kronova bolest, i sindrom razdražljivih creva; akutna ili hronična periferna bol; kancerska bol;
(ii) vrtoglavice, povraćanja, i mučnine, naročito koje se javljaju zbog hemoterapije;
(iii) poremećaja ishrane, određenije poremećaji apetita, metabolički poremećaji, anoreksija i kaheksija raznih priroda;
(iv) neuroloških i psihijatrijskih patologija kao što su tremori, diskinezije, distonije, mučnina, emezija, poremećaji zavisnosti (kao što je zavisnost od droge(a) ili alkohola), spastičnost, opsesivno kompulzivno ponašanje, Tourette-ov sindrom, svi oblici depresije i anksioznosti bilo koje prirode i porekla, nesanica, poremećaji raspoloženja, i psihoze kao što je šizofrenija;
(v) akutnih i hroničnih neurodegenerativnih bolesti kao što su Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, senilna demencija, Hantingtonova horeja, lezije povezane sa cerebralnom ishemijom i sa kranijalnom i medularnom traumom;
(vi) epilepsije;
(vii) poremećaja sna, uključujući apneju u snu;
(viii) kardiovaskularnih bolesti kao što su srčana insuficijencija, hipertenzija, cirkulatorni šok, miokardijalna reperfuziona povreda, srčane aritmije, arterioskleroza/ateroskleroza, srčani udar, srčana ishemija, vaskulitis i renalna ishemija;
(ix) kancera, na primer benigni tumori kože, tumori mozga i papilome, tumori prostate, i cerebralni tumori (glioblastomi, meduloepiteliomi, meduloblastomi, neuroblastomi, tumori embrionskog porekla, astrocitomi, astroblastomi, ependimomi, oligodendrogliomi, tumor pleksusa, neuroepiteliomi, epifizni tumor, ependimoblastomi, maligni meningiomi, sarkomatoza, maligni melanomi i švanomi);
(x) poremećaja imunog sistema, određenije autoimune bolesti, kao što su psorijaza, lupus eritematozus, bolesti vezivnog tkiva ili kolagenske bolesti, Šegrenov sindrom, ankilozni spondilitis, nediferencirani spondilitis, Behčetova bolest, autoimuna hemolitička anemija, multipla skleroza, amilotrofična lateralna skleroza, amiloidoza, odbacivanje grafta, bolesti koje utiču na plazmacitnu liniju, alergijske bolesti; neposredna ili zakasnela hipersenzitivnost, alergijski rinitis ili konjuktivitis, kontaktni dermatitis;
(xi) parazitskih, virusnih ili bakterijskih infektivnih bolesti kao što su SIDA i meningitis;
(xii) zapaljenskih bolesti, određenije bolesti zglobova kao što su artritis, reumatoidni artritis, osteoartritis, spondilitis, giht, vaskulitis, Kronova bolest, sindrom razdražljivih/upaljenih creva, astma;
(xiii) osteoporoze;
(xiv) očnih stanja kao što su očna hipertenzija, retinopatija i glaukom;
(xv) pulmonarnih stanja uključujući bolesti respiratornog trakta, bronhospazam, kašalj, astmu, hronični bronhitis, hroničnu opstrukciju respiratornog trakta i emfizem;
(xvi) gastrointestinalnih bolesti kao što su sindrom razdražljivih/upaljenih creva, zapaljenski intestinalni poremećaji, ulceri, dijareja, urinarna inkontinencija i zapaljenje bešike;
(xvii) akutnih i hroničnih bolesti jetre kao što je hepatitis i ciroza;
(xviii) neuroloških poremećaja kao što je neurotrauma, moždani udar, multipla skleroza, oštećenje kičmene moždine, Parkinsonova bolest, diskinezija izazvana levodopom, Hantingtonova bolest/horeja, Gilles de la Tourette-ov sindrom, tardivna diskinezija, distonija, amitrofna lateralna skleroza, Alchajmerova bolest i epilepsija.
[0027] U petom aspektu ovog pronalaska, obezbeđen je postupak za sintezu jedinjenja kako je definisano u prvom aspektu, u kom postupak obuhvata postupak za sintezu kisele soli N-metilciklopentilamina, pri čemu taj postupak obuhvata reakciju ciklopentilamina sa hloroformatom ili ditert-butil karbonatom, tako da se formira ciklopentilkarbamat, praćeno redukcijom ciklopentilkarbamata i acidifikacijom do kisele soli N-metilciklopentilamina.
[0028] Postupak petog aspekta može da se koristi da bi se efikasno proizvela kisela so N-
1
metilciklopentilamina, ključni intermedijer u pripremi jedinjenja formule A. Ovaj postupak obezbeđuje visok prinos i proizvod dobrog kvaliteta. Poželjna kisela so je so HCl. Međutim, druge neorganske i organske kisele soli takođe su izvodljive. U primerima izvođenja, formiranje ciklopentilkarbamata izvodi se u baznim uslovima, na primer, neorganskim bazama kao što su NaOH (npr.3M), NaHCO3, Na2CO3ili K2CO3ili organskoj bazi kao što su trietil amin, di-izopropil etil amin, u organskom rastvaraču kao što su THF, metil THF, dioksan, metil tert-butil etar, ili dihlorometan. Hloroformat korišćen za ovu fazu može, na primer, da bude C1-4, kao što je etil, hloroformat. Faza redukcije može se izvesti upotrebom litijum aluminijum hidrida (LAH), u organskom rastvaraču kao što je THF ili metil THF. Temperaturni opseg je od 30°C do refluksa, poželjno na 60°C. Za izolovanje proizvoda, pogodno je da se doda neorganska kiselina kao što su HCl, HBr, HI (npr. koncentrovane) ili organska kiselina kao što je sirćetna kiselina, tako da se formira odgovarajuća kisela so N-metilciklopentilamina.
[0029] U šestom aspektu, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak za sintezu jedinjenja kao što je definisano u prvom aspektu, u kom postupak obuhvata postupak za sintezu kisele soli N-metilciklopentilamina, pri čemu taj postupak obuhvata reduktivnu aminaciju ciklopentanona u prisustvu kisele soli metilamina.
[0030] U primerima izvođenja šestog aspekta, redukcija se izvodi u prisustvu katalitičke količine plemenitog metala nošenog na ugljeniku, kao što je Pd/C (npr.5% ili 10%), na primer u prisustvu organske baze kao što je trietilamin ili di-izopropil etil amin, i rastvarač tipa alkohola kao što je metanol, etanol, propanol ili butanol, pod vodonikom. Pritisak može da varira od atmosferskog pritiska do 10 bar. Temperatura od oko 50-80 (ili 60-70) °C može da se koristi. Poželjna kisela so u sedmom aspektu je HCl so, pri čemu se metilamin HCl koristi u postupku. Međutim, druge neorganske i organske kisele soli takođe su primenljve. Tako, neorganske kisele soli kao što su HBr, HI, ili organska kisela so kao što je sirćetna kiselina, mogu da se pripreme analognim postupcima.
Detaljan opis pronalaska
[0031] Ovaj pronalazak definisan je priloženim patentnim zahtevima. U nastavku će detaljnije biti opisan putem primera samo:
1. Sintetičke metodologije
[0032] Postupci korišćeni za sintezu jedinjenja ovog pronalaska ilustrovani su opštim šemama dole. Sva jedinjenja i intermedijeri okarakterisani su nuklearnom magnetnom rezonancom (NMR). Polazni materijali i reagensi korišćeni u pripremi ovih jedinjenja dostupni su od komercijalnih dobavljača ili se mogu pripremiti postupcima poznatim prosečnim stručnjacima u ovoj oblasti. Ove opšte šeme samo su ilustrativni postupci kojima jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se sintetišu, a razne modifikacije ovih šema mogu da se izvedu i biće predložene prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti upućivanjem na ovaj pronalazak.
Sobna temperatura u sledećim šemama predstavlja temperaturu u opsegu od 20°C do 25°C.
Opšta šema za sintezu N-ciklopentil-N-metil-4-(3-ureidofenil)-1H-imidazol-1-karboksamid (Jedinjenje 1)
[0033]
2-Bromo-1-(3-nitrofenil)etanon
[0034]
[0035] Rastvor feniltrimetilamonijum tribromida (50,1 g, 133 mmol) u THF (200 mL) dodat je u kapima izmešanom rastvoru 1-(3-nitrofenil)etanona (20 g, 121 mmol) u THF (200 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina ostavljena je da se meša na sobnoj temperaturi tokom 1h. Bela suspenzija filtrirana je i filter kolač je ispran sa THF, filtrat je uparavan u vakuumu da bi se dobilo žuto ulje. Ostatak je zatim rastvoren u EtOAc i ispran je vodom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i uparavan u vakuumu da bi se dobilo žuto ulje koje očvršćava u žutu čvrstu supstancu. Čvrsta supstanca rekristalisala je iz propan-2-ola i krajnji proizvod je izolovan kao prljavo-bela čvrsta supstanca.2-Bromo-1-(3-nitrofenil)etanon (20,5 g, 70 % prinosa).
(<1>H, 600 MHz, 20°C, CDCl3) δ : 8.83 (1H, t, J = 2Hz), 8.49 (1H, ddd, J = 1.0, 2.3, 8.2 Hz), 8.34 (1H, ddd, J = 1.0, 1.7, 7.8 Hz), 7.75 (1H, t, J = 8.1 Hz), 4.49 (2H, s).
(<13>C, 150 MHz, 20°C, CDCl3) δ: 189.3, 148.5, 135.1, 134.4, 130.2, 128.1, 123.8, 29.9 Tačka topljenja (tt): 90-91 °C.
[0036] Alternativni put za reakciju bromovanja je kako sledi:
[0037] Rastvoru 3-Nitroacetofenona (1wt, 1eq) u sirćetnoj kiselini (10vol) dodaje se tokom perioda ne manjeg od 2 sata, održavajući temperaturu ispod 30°C, rastvor broma (0,34vol, 1,08eq). Nakon mešanja tokom 1 sata na temperaturi između 25°C i 30°C, provereno je da li je reakcija završena. Nakon završetka reakcije, dodata je hladna voda (12vol), formirajući beli talog. Suspenzija je mešana dodatnih sat vremena na 15°C, a zatim filtrirana. Kolač je ispran vodom (4,5vol). Proizvod je osušen pod vakuumom na temperaturi ne većoj od 45°C do gubitka u sušenju < 1,0%. Izolovani prinos bromovanog proizvoda bio je oko 66%. Alternativni pristup može sam biti više podesan za veće razmere.
4-(3-Nitrofenil)-1H-imidazol
[0038]
[0039] Voda (8 mL) je dodata izmešanoj suspenziji 2-bromo-1-(3-nitrofenil)etanona (57,1 g, 234 mmol) i formamida (116 mL, 2,9 mol). Mešavina je ostavljena da se meša na 140 °C tokom 5h. Smeđi ostatak sipan je u 300 mL vode i dobijeni talog odvojen je filtracijom i ispran je sa 1M HCl rastvorom. Filtrat je bazifikovan sa 50% NaOH i dobijeni žuti talog odvojen je filtracijom i ispran vodom. Čvrsta supstanca je osušena i zatim je rekristalisala iz propan-2-ola.4-(3-Nitrofenil)-1H-imidazol (7,05 g, 44 % prinosa). (<1>H, 600 MHz, 20°C, DMSO) δ : 12.37 (1H, s, br), 8.58 (1H, mt, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H, ddd, J = 1.0, 1.6, 7.8 Hz), 8.02 (1H, ddd, J = 1.0, 2.5, 8.2 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 1.2 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 1.1 Hz), 7.64 (1H, t, J = 8.1 Hz)
(<13>C, 150 MHz, 20°C, DMSO) δ : 148.4, 137.9, 136.8, 136.6, 130.5, 130.0, 120.5, 118.3, 114.6
Tačka topljenja: 221 °C (dec.)
1
[0040] U smislu poboljšanja u ovoj fazi postupka, otkriveno je da upotreba formamida samog (tj. bez vode) kao suspenzionog medijuma dovodi do povećanog prinosa, kao i povećanje temperature od 140 do 170 °C (do 80 %). Poboljšani protokol je onakav kao što sledi:
Rastvor 2-bromo-1-(3-nitrofenil)etanona (1wt, 1eq) u formamidu (10vol) zagreva se do 170°C i meša tokom perioda ne većeg od 4 sata. Nakon mešanja tokom 4 sata, proverava se da li je reakcija završena. Nakon završetka reakcije, mešavina se hladi do s.t., i dovodi se voda (15vol). Suspenzija se filtrira i kolač se ispira sa 3N HCl (2vol) i matični rastvor se ponovo filtrira.
Podešava se pH rastvora na 14 dodavanjem 50% NaOH (2vol), održavajući temperaturu mešavine između 0°C i 5°C. Nakon mešanja suspenzije na 0/5°C za NLT 30minuta, filtrira se i ispira kolač vodom (5vol). Proizvod se suši pod vakuumom na temperaturi ne većoj od 45°C sve do gubitka pri sušenju < 1,0%.
Ciklopentil(metil)karbaminski hlorid
[0041]
[0042] Rastvor N-metilciklopentanamina (10 g, 101 mmol) u THF (126 mL) dodat je u kapima rastvoru fozgena (63,7 mL, 121 mmol, 20% u toluenu) na 0 °C da bi se dobila bela suspenzija. Reakciona mešavina ostavljena je da se meša na sobnoj temperaturi tokom 1h. Rastvor je sipan u led. Organski sloj razblažen je sa EtOAc, odvojeno je ispran sa 1M HCl, osušen (MgSO4) i uparavan u vakuumu da bi se dobilo bistro pokretno ulje. Ciklopentil(metil)karbaminski hlorid (13,1 g, 80 % prinosa).
(<1>H, 600 MHz, 20°C, CDCl3) δ : 4.65 (1H, m), 3.0, 2.93 (3H, 2 singleti), 1.92 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.59 (4H, m)
(<13>C, 150 MHz, 20°C, CDCl3) δ : 149.7, 149.3, 61.1, 59.5, 33.1, 31.1, 28.8, 28.5, 24.0
[0043] Faza karbamoilacije takođe se može izvesti upotrebom trifozgena/DCM i natrijum karbonata, kako sledi:
Rastvor trifozgena (1,2wt, 0,4eq) u DCM (10vol) ohladi se do 0/5°C i meša tokom perioda koji nije veći od 10 minuta. Rastvor N-Metilciklopentilamina (1wt, 1eq) u DCM (5vol) se puni održavajući reakcionu temperaturu ispod 10°C. Nakon dodavanja rastvora amina puni se Na2CO3 (2,14wt, 2eq) i omogućava se da se zagreje do s.t. Nakon mešanja tokom 2 sata, reakciona mešavina se filtrira i kolač se ispira sa DCM (1vol). Nakon koncentrovanja do suva, žuto ulje se dobija i koristi kao takvo bez dalje obrade.
N-Ciklopentil-N-metil-4-(3-nitrofenil)-1H-imidazol-1-karboksamid
[0044]
[0045] Natrijum hidrid (5,1 g, 127 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju) dodavan je u porcijama izmešanoj suspenziji 4-(3-nitrofenil)-1H-imidazola (20 g, 106 mmol) u THF (500 mL) na 0 °C. Žuta suspenzija pretvorena je u bordo suspenziju. Mešavina je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta pre dodavanja rastvora ciklopentil(metil)karbaminskog hlorida (25,6 g, 159 mmol) u THF (26 mL). Suspenzija je zatim ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 2h. Dodata je voda na 0 °C i THF je uparavan. Organski ostatak je ekstrahovan sa DCM, organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4) i uparavan u vakuumu da bi se dobila bež čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je drobljena sa propan-2-olom. N-Ciklopentil-N-metil-4-(3-nitrofenil)-1H-imidazol-1-karboksamid (25,18 g, 76 % prinosa).
(<1>H, 600 MHz, 20°C, CDCl3) δ : 8.63 (1H, mt, J = 2.0 Hz), 8.16 (1H, ddd, J = 1.0, 1.6, 7.8 Hz), 8.14 (1H, ddd, J = 1.0, 2.3, 8.2 Hz), 7.96 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 1.3 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8.1 Hz), 4.45 (1H, m), 3.03 (3H, s), 1.98 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.66 (2H, m)
(<13>C, 150 MHz, 20°C, CDCl3) δ : 151.3, 148.7, 140.1, 137.3, 134.9, 130.9, 129.7, 122.1, 119.9, 114.6, 59.4, 31.3, 28.9,24.4
Tačka topljenja: 121-122 °C
4-(3-Aminofenil)-N-ciklopentil-N-metil-1H-imidazol-1-karboksamid
1
[0047] Mešavina etil acetata (160 mL) i EtOH (160 mL) dodata je vlažnom Pd/C (0,846 g, 0,795 mmol, 10%) u atmosferi argona. U ovo je dodat N-ciklopentil-N-metil-4-(3-nitrofenil)-1H-imidazol-1-karboksamid (5 g, 15,91 mmol) u porcijama i suspenzija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi preko noći u atmosferi vodonika. Mešavina je isprana argonom i filtrirana kroz celit i celit je ispran sa DCM. Filtrat je uparavan u vakuumu da bi se dobilo bistro ulje koje očvršćava u bezbojnu čvrstu supstancu. Čvrsta supstanca rekristalisala je iz propan-2-ola.4-(3-Aminofenil)-N-ciklopentil-N-metil-1H-imidazol-1-karboksamid (3,62 g, 80 % prinosa).
(<1>H, 600 MHz, 20°C, DMSO) δ : 8.06 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.08 (1H, t, J = 1.9 Hz), 7.0 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.98 (1H, md, J = 7.7 Hz), 6.45 (1H, ddd, J = 1.2, 2.3, 7.7 Hz), 5.07 (2H, s), 4.37 (1H, m), 2.92 (3H, s), 1.87 (2H, m), 1.68 (4H, m), 1.53 (2H, m)
(<13>C, 150 MHz, 20°C, DMSO) δ : 151.2, 148.8, 141.4, 137.3, 133.8, 129.0, 113.7, 112.9, 112.8, 110.4, 58.4, 31.2, 28.2, 24.0
Tačka topljenja: 108-109 °C
[0048] U alternativnom primeru izvođenja, proizvod derivata anilina ove faze može da se koristi u sledećoj fazi bez prečišćavanja, tj. tako da ova i sledeća faza mogu da se skrate.
N-Ciklopentil-N-metil-4-(3-ureidofenil)-1H-imidazol-1-karboksamid (Jedinjenje 1)
[0049]
1
[0050] Kalijum cijanat (0,445 g, 5,49 mmol) dodat je u porcijama izmešanom rastvoru 4-(3-aminofenil)-N-ciklopentil-N-metil-1H-imidazol-1-karboksamida (1,3 g, 4,57 mmol) u mešavini 2N hlorovodonika (2,286 mL, 4,57 mmol) u vodi (4 mL) na 0 °C. Mešavina je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 24h. Kalijum cijanat (0,220 g, 2,74 mmol) je dodat i mešavina je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom sledeće noći. Dodata je voda i organski sloj je razblažen mešavinom DCM/propan-2-ola 7:3. Organski sloj je odvojen i ispran je 1N HCl vodenim rastvorom. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4) i uparavan u vakuumu da bi se dobila bezbojna pena. Proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom (silicijum dioksid, DCM/MeOH 5%, 10%) i izolovan je kao bezbojna čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rekristalisala iz EtOH na 0 °C. N-Ciklopentil-N-metil-4-(3-ureidofenil)-1H-imidazol-1-karboksamid (0,403 g, 26 % prinosa).
[0051] Jedinjenja ovog pronalaska gore okarakterisana su tačkom topljenja i NMR kao što je detaljno opisano dole. NMR spektri snimljeni su na Bruker 600MHz Avance III spektrometru sa rastvaračem korišćenim kao interni standard.13C spektri snimljeni su na 150 MHz, a 1H spektri snimljeni su na 600 MHz. Podaci su prijavljeni u sledećem redosledu: približna hemijska promena (ppm), broj protona, mnogostrukost (br, širok; d, dublet; m, multiplet; s, singlet, t; triplet) i konstanta spajanja (Hz).
[0052] Jedinjenje br.1 (tačka topljenja: 204 °C).
(<13>C, 150 MHz, 20°C, DMSO) δ: 156, 151.1, 140.9, 140.8, 137.5, 133.7, 128.9, 117.9, 116.6, 114.2, 114.2, 58.4,31.2,28.2,24.
(<1>H, 600 MHz, 20°C, DMSO) δ : 8.55 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.86 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.85 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.35 (1H, md), 7.34 (1H, md), 7.22 (1H, t, J = 7.8 Hz), 5.84 (2H, s), 4.36 (1H, m), 2.93 (3H, s), 1.87 (2H, m), 1.69 (4H, m), 1.54 (2H, m).
[0053] Poboljšanje ove poslednje faze (formiranje uree na fenilnom prstenu) sastoji se od upotrebe sirćetne kiseline kao rastvarača za 4-(3-aminofenil)-N-ciklopentil-N-metil-1H-imidazol-1-karboksamid umesto vode. Ovo dovodi do poboljšanja u prinosu (oko 78%), i poboljšanog protokola izolovanja. Poboljšana faza može da se opiše kako sledi: 4-(3-aminofenil)-N-ciklopentil-N-metil-1H-imidazol-1-karboksamid rastvara se u AcOH (8,8 vol) na sobnoj temperaturi. Dobijenom rastvoru na sobnoj temperaturi dodaje se rastvor kalijum cijanata (0,65wt, 2,5eq) u vodi (0,9vol). Dobijeni rastvor meša se na sobnoj temperaturi do završetka reakcije (polazni materijal<0,1%). U okviru 1h, dolazi do taloženja proizvoda uree. Dobijenoj gustoj suspenziji dodaje se voda (5vol), i razbija se više čvrste supstance. Bež suspenzija se zatim ostavlja da stari tokom 1h na sobnoj temperaturi, i filtrira se. Bež čvrsta supstanca ispira se vodom (10vol), suši u vakuumskoj preći sve do gubitka pri sušenju <1,5%.
1
[0054] U slučaju da ova poboljšana faza (upotrebom sirćetne kiseline) dovodi do N-acetilovane anilinske nečistoće, rekristalizacija može da se izvede. Ovo može da bude kako sledi:
Rastvoru proizvoda uree (1wt) u sirćetnoj kiselini (5vol) na sobnoj temperaturi dodavana je voda (5vol) u kapima tokom 30 minuta. Posle zasejavanja, voda (2vol) je dodata i gusta suspenzija ostavljena je da stari na sobnoj temperaturi tokom 1h. Gusta suspenzija je ohlađena do 10°C, izmešana na 10°C tokom najmanje 1h i filtrirana. Prljavo bela čvrsta supstanca isprana je sa 9:1 mešavinom vode/sirćetne kiseline (2vol), vodom (10vol), osušena u vakuumskoj peći na 55°C. Prljavo bela čvrsta supstanca (0,82wt) zatima je rastvorena u sirćetnoj kiselini (3,96vol) na sobnoj temperaturi i voda (4,1vol) je dodavana u kapima tokom 30 minuta. Rastvoru je zatim dodato seme, a nakon toga voda (1,6vol). Dobijena gusta suspenzija izmešana je na sobnoj temperaturi tokom najmanje 1h i zatim je ohlađena do 10°C. Nakon starenja guste suspenzije na 10°C tokom najmanje 1h, čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa 9:1 mešavinom vode/sirćetne kiseline (1,6vol), vodom (10vol), osušena u vakuumskoj peći na 55°C sve dok gubitka pri sušenju nije bio <1,5%.
2. Biološka efikasnost
[0055] In vivo ispitivanje izvedeno je prema protokolu opisanom dole. BRh (moždani homogenat) ukazuje na inhibiciju u centralnom nervnom tkivu, u ovom slučaju, mozgu, i LVh (homogenat jetre) ukazuje na inhibiciju u perifernom tkivu, u ovom slučaju, jetri. Kontrole su bile reakciona mešavina minus ispitivana jedinjenja. Prema tome, niska vrednost za ispitivano jedinjenje ukazuje na snažan inhibitor. Vrednost od 100 ukazuje da nije izvršena nikakva merljiva inhibicija.
In vivo protokol
Tretman na životinjama
[0056] Životinje korišćene za eksperimente bile su mužjaci NMRI miševa (mase 27-44 g) dobijeni od Interfauna Ibérica (Španija). Držano je 5 miševa po kavezu, pod kontrolisanim okolnim uslovima (12 h svetlosni/tamni ciklus i sobna temperatura 22±1°C). Hrana i pijaća voda dozvoljene su ad libitum, a svi eksperimenti izvedeni su tokom dnevnih sati.
[0057] Životinjama je dato 30 mg/kg ili 3mg/kg jedinjenja ovog pronalaska ili komparator jedinjenja oralnim putem (8 ml/kg; jedinjenje suspendovano u 0,5 % karboksimetilcelulozi (CMC) ili rastvoreno u vodi) ili vozilo (kontrole) upotrebom zakrivljenih igala od nerđajućeg čelika za hranjenje životinja
1
(Perfectum, U.S.A.). Petnaest minuta pre žrtvovanja životinje su anestezirane pentobarbitalom 60 mg/kg datim intraperitonealno. Fragment jetre, levo plućno krilo i mozak bez malog mozga uklonjeni su i stavljeni u plastične bočice sa membranskim puferom (3 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 50 mM Tris HCl pH 7,4). Tkiva su čuvana na -30°C do analize.
[0058] Životinje su uvek izgladnjivane tokom noći pre davanja jedinjenja osim za vremenske tačke >18h, gde je hrana uklonjena ujutru tog dana davanja, a jedinjenje je dato popodne istog dana. Životinjama je zatim data voda i ništa više.
[0059] Svi postupci na životinjama izvedeni su pri strogom pridržavanju Evropskoj konvenciji o zaštiti kičmenjaka koji se koriste u eksperimentalne i druge naučne svrhe (86/609CEE) i Portugalskom zakonodavstvu (Decreto-Lei 129/92, Portarias 1005/92 e 1131/97). Broj korišćenih životinja bio je što je minimalno moguće u skladu sa aktuelnim propisima i naučnim integritetom.
Reagensi i rastvori
[0060] Anandamid [etanolamin-1-<3>H-] (40-60Ci/mmol) nabavljen je od American Radiochemicals. Svi drugi reagensi nabavljeni su od Sigma-Aldrich. Optiphase Supermix nabavljen je od Perkin Elmer, a aktivni ugalj nabavljen je od Sigma-Aldrich.
Priprema tkiva
[0061] Tkiva su odmrznuta na ledu i homogenizovana su u 10 zapreminskih delova membranskog pufera (3 mM MgCl2) 1 mM EDTA, 50 mM Tris HCl pH 7,4) ili sa Potter-Elvejhem (mozgovi - 8 udara pri 500 o/min) ili sa Heidolph Diax (jetre - 2 udara na položaju 5 za 20s sa pauzama od 30s).
[0062] Ukupan protein u tkivima određen je sa BioRad Protein testom (BioRad) upotrebom standardne krive BSA (50-250 µg/ml).
Enzimski test
[0063] Reakcionu mešavinu (ukupna zapremina 200 µl) činili su: 2 µM AEA (2 µM AEA 5 nM<3>H-AEA), 0,1 % BSA bez masnih kiselina, 15 µg (mozak), 5 µg (jetra) ili 50 µg (pluća) protein, u 1 mM EDTA, 10 mM Tris pH 7,6. Nakon 15 min perioda prethodne inkubacije na 37°C, reakcija je započeta dodavanjem rastvora supstrata (hladan AEA radioobeležen AEA BSA). Reakcija je izvedena za 10 min (mozak i pluća) ili 7 min (jetra) pre završetka dodavanjem 400 µl suspenzije aktivnog uglja (8 g uglja u 32 ml 0,5 M
1
HCl uz neprekidno mešanje). Nakon 30 min perioda inkubacije na sobnoj temperaturi uz mešanje, ugalj je istaložen centrifugiranjem u mikrofugi (10 min na 13000 o/min).200 µl supernatanta dodato je u 800 µl Optiphase Supermix scintilacijski koktel predhodno raspodeljen u ploče sa 24 bazenčića. Brojanja po minuti (cpm) određena su u MicrobetaTriLux scintilacijskom brojaču.
[0064] U svakom testu pripremljene su slepe probe (bez proteina).
[0065] Procenat preostale enzimske aktivnosti izračunat je u odnosu na kontrole i nakon oduzimanja slepe probe.
ED50određivanje
[0066] Ispitivana jedinjenja data su u rastućim dozama (10, 3, 1, 0,3, 0,03 i 0,01 mg/kg) životinjama i 8h nakon davanja FAAH aktivnost je određena prema gore pomenutom in-vivo protokolu, zatim su ED50vrednosti izračunate "Prisma" softverom sa 95% intervalima poverenja.
Test CYP metaboličke stabilnosti
[0067] Stabilnost ispitivanih jedinjenja izvedena je u MLM (mikrozomi jetre miševa) ili HLM (mikrozomi humane jetre) u prisustvu i u odsustvu NADPH.
[0068] Stabilnost je izmerena upotrebom inkubacione mešavine (100 µl ukupne zapremine) koja sadrži 1mg/ml ukupnog proteina, MgCl25mM i 50mM K-fosfatnog pufera. Uzorci su inkubirani u prisustvu i u odsustvu NADPH 1mM. Reakcije su prethodno inkubirane 5 min i reakcija je započeta sa jedinjenjem koje se testira (5µM za HLM i 50µM za MLM). Uzorci su inkubirani za 60 min u tresućem vodenom kupatilu na 37°C. Reakcija je zaustavljena dodavanjem 100 µl acetonitrila. Uzorci su zatim centrifugirani, filtrirani i supernatant je injektiran u HLPC-MSD. Ispitivana jedinjenja rastvorena su u DMSO i krajnja koncentracija DMSO u reakciji bila je ispod 0,5 % (v/v). Na T0 acetonitril je dodat pre dodavanja jedinjenja. Svi eksperimenti su izvedeni sa uzorcima u duplikatu.
[0069] Jedinjenje 1 (N-ciklopentil-N-metil-4-(3-ureidofenil)-1H-imidazol-1-karboksamid; takođe se odnosi kao jedinjenje formule A, gore) je testirano. Takođe su ispitivana dva komparator jedinjenja koja su opisana u WO 2010/074588. Ovi su kako sledi: komparator jedinjenje 1 - N-cikloheksil-4-(3-gvanidinofenil)-N-metil-1H-imidazol-1-karboksamid.
Komparator jedinjenje 2 - N-ciklopentil-4-(4-fluoro-3-hidroksifenil)-N-metil-1H-imidazol-1-karboksamid.
2
[0070] Komparator jedinjenje 1 je strukturno slično jedinjenju 1, iako postoje jasne razlike između ovih jedinjenja. Komparator jedinjenje 2 je takođe strukturno slično jedinjenju 1 ali, opet, postoje jasne razlike između ova dva jedinjenja.
[0071] Kao što se može videti iz tabele gore, jedinjenje 1 je najsnažnije jedinjenje u smislu FAAH inhibicije u jetri. Određenije, jedinjenje 1 je mnogo snažnije od komparator jedinjenja 1.
[0072] Periferna selektivnost može se izračunati deljenjem FAAH aktivnosti u jetri sa FAAH aktivnosti u mozgu. Kada se ovo radi, manji broj pokazuje da je jedinjenje periferno selektivnije. Rezultati su dati u tabeli dole:
[0073] Ovi rezultati pokazuju da je jedinjenje 1 najviše periferno selektivno jedinjenje za više od faktora 2. Dalje, jedinjenje 1 je mnogo više periferno selektivno od komparator jedinjenja 1.
[0074] Dodatni podaci koji se odnose na aktivnost FAAH pri različitim koncentracijama za jedinjenje 1 i komparator jedinjenje 2 dati su u tabeli dole:
[0075] Kao što se može videti, pri svim dozama, FAAH aktivnost je mnogo manja nakon davanja jedinjenja 1 u poređenju sa komparator jedinjenjem 2. Određenije, pri 0,1 mg/kg 8 sati nakon doze, FAAH aktivnost je značajno manja za jedinjenje 1 u poređenju sa komparator jedinjenjem 2. Ovo pokazuje da je jedinjenje 1 značajno snažnije od komparator jedinjenja 2. Pri 0,1 mg/kg, jedinjenje 1 je više od 10-puta snažnije od komparator jedinjenja 2. Ovo je iznenađujuće velika razlika u snazi. Ovaj podatak takođe je dokaz da je jedinjenje 1 metabolički stabilno budući da, kada se izvode eksperimenti inhibicije in vivo, metabolička stabilnost jedinjenja takođe će imati ulogu u nivou inhibicije i dužini vremena tokom kog se inhibicija odigrava.
[0076] Tabela dole pokazuje ED50podatke FAAH inhibicije (srednja efektivna doza, doza jedinjenja potrebna da se proizvede 50% inhibicija FAAH u jetri) jedinjenja nakon p.o. davanja u mišu. Intervali poverenja (95%) su uključeni.
[0077] Tabela dole pokazuje metaboličku stabilnost jedinjenja 1 i komparator jedinjenja 2. Podaci stabilnosti dati su kao % preostalog jedinjenja nakon 1 h izlaganja na MLM ili HLM.100% znači da nema metaboličke reakcije uopšte, a 0% odgovara potpunoj enzimskoj razgradnji. "CYP-" se odnosi na odsustvo kofaktora (NADPH) koji je esencijalan za CYP metaboličke reakcije. Prema tome, "CYP-" može da se odnosi kao kontrolna vrednost. "CYP+" odnosi se na prisustvo kofaktora, a enzimska razgradnja može da se odigra prema stabilnosti ispitivanog jedinjenja. Kao što se može vidti, jedinjenje 1 je stabilnije od komparator jedinjenja 2 i u MLM i u HLM.
3. Određivanje IC50jedinjenja 1
3.1 Materijali i postupci
a) Reagensi i rastvori
[0078] Anandamid [etanolamin -1-<3>H-] nabavljen je od American Radiochemicals – sa specifičnom aktivnošću od 60Ci/mmol. Svi drugi reagensi nabavljeni su od Sigma-Aldrich. Optiphase Supermix nabavljen je do Perkin Elmer i aktivni ugalj je nabavljen od Sigma.
b) Priprema tkiva
[0079] Zamrznuti mozgovi od 4 Wistar pacova homogenizovani su u 20 ml 1 mM MgCl2, 20 mM HEPES (4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetansulfonska kiselina) pH 7,0 sa Potter-Elvejhem (8 udara pri 500 o/min). Homogenati su centrifugirani za 20 min pri 36000g na 4°C (Beckman, 70Ti rotor). Peleti su resuspendovani u 15 ml istog pufera i centrifugirani pod istim uslovima. Peleti su resuspendovani u 15 ml istog pufera i inkubirani tokom 15 min na 37°C nakon čega su centrifugirani tokom 20 min pri 36000g na 4°C. Svaki pelet je zatim resuspendovan u 10 ml 3mM MgCl2, 1 mM EDTA (Etilendiamintetrasirćetna kiselina), 50 mM Tris (2-Amino-2-hidroksimetil-propan-1,3-diol) pH 7,4 i protein je određen sa BioRad Protein testom (BioRad) upotrebom standardne krive BSA (goveđi serum albumin) (50-250 µg/ml).
[0080] Membranske suspenzije su alokvotovane i čuvane na -30°C.
c) Enzimski test
[0081] Reakciona mešavina (ukupne zapremine 200 µl) sadržala je: 2 µM AEA (2 µM AEA 5 nM<3>H-AEA), 0,1 % BSA bez masnih kiselina, 5 ili 10 µg proteina, u 1 mM EDTA, 10 mM Tris pH 7,6 i jedinjenje 1 pri različitim koncentracijama. Štok rasvor (10 mM) pripremljen je u 100 % DMSO (dimetil sulfoksid) i DMSO koncentracija u testu biće 0,1 %. Nakon 15 min perioda prethodne inkubacije na 37°C, reakcija je započeta dodavnjem rastvora supstrata (hladan AEA radioobeležen AEA BSA). Reakcija je izvedena za 10 min pre prekida dodavanjem 400 µl rastvora aktivnog uglja (8 g uglja u 32 ml 0,5 M HCl uz neprekidno mešanje). Nakon 30 min perioda inkubacije na sobnoj temperaturi uz mešanje, ugalj je istaložen centrifugiranjem u mikrofugi (10 min pri 15000 g).200 µl supernatanta dodato je u 800 µl Optiphase Supermix scintilacijski koktel prethodno raspodeljen u ploče sa 24-bazenčića. Brojanja po
2
minuti (CPM) ili razgradnje po minuti (DPM) određene su u MicrobetaTriLux scintilacijskom brojaču. U svakom testu bile su prisutne slepe probe (bez proteina) i kontrole (bez jedinjenja).
d) Sistemi ispitivanja
[0082] Wallac 1450 MicrobetaTriLux scintilacijski brojač.
e) Postupak ispitivanja
[0083] Uslovi brojanja bili su sledeći:
f) Ostala oprema
[0084] Spectramax Plus - SOFTmax® PRO Software version 3.0
g) Prikupljanje i analiza podataka
[0085] Prikupljanje sirovih podataka izvedeno je softverom "Microbeta TriLux Windows workstation version 4.01".
[0086] Analiza podataka izvedena je upotrebom Prism 5 za Windows softver, verzija 5.02 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA). IC50vrednost jedinjenja 1 određena je podešavanjem eksperimentalnih podataka prema log(inhibitor) vs normalizovan odgovor – Jednačina varijabilnog nagiba:
3.2 Rezultati
[0087] Upotrebom ovog protokola, jedinjenje 1 je određeno da ima IC50od 27nM.
[0088] Kao što se može videti iz svih rezultata gore, jedinjenje 1 je značajno snažnije, više periferno selektivno i/ili više metabolički stabilno od bilo kog od komparator jedinjenja 1 i 2.
4. Sinteza HCl soli N-metilciklopentilamina
4.1 Postupak redukcije karbamata
2
Faza 1: Formiranje etil karbamata
[0090] Rastvoru ciklopentilamina (3 ml, 30,3 mmol) u THF (20mL) na 0°C dodati su respektivno 3M natrijum hidroksid (15,15 ml, 45,5 mmol) i etil hloroformat (3,47 ml, 36,4 mmol). Dobijena dvofazna mešavina mešana je tokom 4h na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina razblažena je sa MTBE (30mL) i amonijum hidroksidom (5 mL). Dobijena mešavina mešana je na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta i zatim ostavljena da se razdvoji. Organski sloj ispran je vodom, 0,5M HCl, osušen preko Na2SO4, filtriran. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Etil ciklopentilkarbamat (4,35 g) dobijen je kao bezbojno ulje u 95% prinosu i korišćen je u sledećoj fazi bez dodatnog prečišćavanja.
Ova reakcija teče veoma dobro. Prinos i kvalitet proizvoda bili su visoki.
Faza 2: Redukcija etil karbamata
[0091] Redukcija karbamata do odgovarajućeg metil amina dobro je poznata uopšteno. Ova redukcija zahteva obično upotrebu viška litijum aluminijum hidrida (LAH) u THF u refluksu. Međutim, upotreba litijum aluminijum hidrida u velikoj razmeri može da zahteva kompleksniji rad. Prema tome, Fieser-ova dorada je korišćena (za x g LAH, korsti se x ml vode, x mL od 15 do 25% NaOH a nakon toga 3x mL vode) što je bezbednije i lakše za rukovođenje. Prvi pokušaj uspešno je izveden na t-Butil karbamatu upotrebom LAH, Fieser-ova dorada praćena formiranjem hidrohloridne soli koja se dobija dodavanjem koncentrovane HCl. N-metil ciklopentilamin hidrohlorid dobijen je u 63% nakon izolovanja. Kvalitet i prinos koji su dobijeni ovim prvim pokušajem doveli su do ponavljanja upotrebom etil karbamata, koji je doveo do molarnog prinosa od 83%, i opsega kvaliteta: >98% pomoću NMR.
[0092] Suspenziji LAH (2,414 g, 63,6 mmol, 5eq) u THF (20mL) na sobnoj temperaturi pod azotom dodavan je rastvor etil ciklopentil karbamata (2 g, 12,72 mmol) u THF (8mL) tokom 20 minuta. Beleška: evolucija gasa. Kapalica je isprana sa THF (2mL). Reakciona mešavina je zagrevana do 65°C (unutrašnja temperatura, refluks) tokom 6h. Suspenzija je ohlađena do 0°C (kupatilo sa vodom i ledom). Suspenzija
2
je razblažena sa MTBE (30 mL). Suspenziji u kapima je dodato 2,4 mL vode (snažna evolucija gasa i egzotermna reakcija je primećena), u kapima 3,6 mL 10% NaOH (dobro mešanje je neophodno) i konačno u kapima 7,2 mL vode. Dobijena gusta suspenzija zagrejana je do sobne temperature i mešana tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Beloj suspenziji dodat je MgSO4 (10g). Dobijena gusta suspenzija mešana je tokom 10 minuta, zatim filtrirana. Čvrsta supstanca je isprana sa MTBE (20mL).
[0093] Kombinovanim filtratima dodata je konc. HCl (1,272 ml, 15,27 mmol, 1,2eq). Dobijena mešavina je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana do suva. Ostatak je rastvoren u propan-2-olu (20mL) zatim koncentrovan do 2 vol (4mL). Dobijenom rastvoru zatim je dodat MTBE (12mL). Bela kristalna čvrsta supstanca razbijena je. Gusta suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1h i zatim je čvrsta supstanca prikupljena, isprana sa MTBE (4mL), osušena u vakuumskoj peći na 50°C tokom 4h. Prvi rod belih iglica (884mg) dobijen je, kombinovana matična tečnost i ispirci koncentrovani su do suva. Izopropil acetat (iPrOAc) dodat je ostatku, počeli su da se pojavljuju beli kristali. Više iPrOAc dodato je, ali neke čvrste supstance nataložile su se na zidu bočice. Malo DCM je dodato i dobijena je bistra čvrsta supstanca. DCM je uklonjen i bela čvrsta supstanca je razbijena, filtrirana i isprana sa iPrOAc. Bela kristalna čvrsta supstanca je osušena u vakuumskoj peći na 50°C tokom 4h. Drugi rod belih iglica (547mg) je dobijen. N-metil ciklopentilamin hidrohlorid je dobijen kao bele iglice u 83% molarnom prinosu.
4.2 Postupak reduktivne aminacije
[0094]
[0095] Otkriveno je da upotreba ciklopentanona i N-metilamin hidrohlorida u prisustvu katalitičke količine trietilamina i Pd/C pod pritiskom vodonika u metanolu na 65°C daje najbolje rezultate. Pod ovim uslovima, N-metilciklopentilamin hidrohlorid izolovan je kao bela čvrsta supstanca u 49% prinosu.
[0096] Izvor paladijuma i ekvivalenti reagensa testirani su da bi se poboljšao prinos i kvalitet proizvoda (uklanjanje metilamin hidrohlorida). Upotrebom Pd/C (JM, 5R39 pasta) sa blagim viškom metil amin hidrohlorida (1,1 eq), bilo je moguće da se poboljša prinos do 69%.
[0097] Naznačeno je da je uklanjanje metil amin hidrohlorida izvodljivo suspendovanjem N-
2
metilciklopentilamin hidrohlorida u dihlorometanu u prisustvu natrijum karbonata, praćeno destilacijom. Nije detektovan metilamin u krajnjem proizvodu.
Opis protokola
[0098] Paladijumu 5% na ugljeniku, 5R 39 pasti (0,75g, 0,176 mmol, 0,001eq) dodati su uzastopno MeOH (105 ml), metilamin hidrohlorid (13,24g, 196 mmol), ciklopentanon (15,77 ml, 178 mmol) i konačno trietilamin (0,621 ml, 4,46 mmol). Dobijena gusta suspenzija stavljena je u autoklav i napunjena je kiseonikom od 5 bar. Autoklav je zagrejan na 65°C i mešana je tokom noći. Reakciona mešavina polako je ohlađena i TLC (eluent PE/etil acetat 8:2, dip permanganat) nije pokazao nikakav polazni materijal. Crna gusta suspenzija filtrirana je kroz celit i isprana sa MeOH (10mL). Metanol je uklonjen i zamenjen izopropanolom (60 mL). Rastvor je koncentrovan do 2 vol i izopropil etar (60 ml) je dodat. Dobijena mešavina je mešana na sobnoj temperaturi. Bela čvrsta supstanca primećena je i zatim je gusta suspenzija mešana na 0°C tokom 1h, zatim filtrirana. Čvrsta supstanca je isprana izopropil etrom/propan-2-olom 9:1 (30mL), osušena u vakuumskoj peći preko noći. Dobijena je bela kristalna čvrsta supstanca N-metilciklopentilamin HCl (16,9g, 69,5% prinosa).
2

Claims (8)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje sledeće strukture:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili derivat.
  2. 2. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema zahtevu 1, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima.
  3. 3. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 2, koja dalje obuhvata jedan ili više dodatnih aktivnih farmaceutskih sastojaka.
  4. 4. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 3, kod koje je jedan ili više dodatnih aktivnih farmaceutskih sastojaka odabrano od anandamida, oleoil etanolamida ili palmitoil etanolamida.
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili kompozicija prema zahtevu 2, 3 ili 4 za upotrebu u terapiji.
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili kompozicija prema zahtevu 2, 3 ili 4 za upotrebu u lečenju ili prevenciji stanja čiji su razvoj ili simptomi povezani sa supstratom FAAH enzima, gde je stanje poremećaj povezan sa endokanabinoidnim sistemom koji je odabran od regulacije apetita, gojaznosti, metaboličkih poremećaja, kaheksije, anoreksije, bola, zapaljenja, neurotoksičnosti, neurotraume, moždanog udara, multipla skleroze, oštećenja kičmene moždine, Parkinsonove bolesti, diskinezije izazvane levodopom, Hantingtonove bolesti, Gilles de la Tourette-ovog sindroma, tardivne diskinezije, distonije, amiotrofične lateralne skleroze, Alchajmerove bolesti, epilepsije, šizofrenije, anksioznosti, depresije, nesanice, mučnine, emezije, poremećaja upotrebe alkohola, zavisnosti od droga kao što su opijati, nikotin, kokain, alkohol i psihostimulansi, hipertenzije, cirkulatornog šoka, miokardijalne reperfuzione povrede, ateroskleroze, astme, glaukoma, retinopatije, kancera, zapaljenske bolesti creva, akutne i hronične 2 bolesti jetre kao što je hepatitis i ciroza jetre, artritisa i osteoporoze.
  7. 7. Postupak za sintezu jedinjenja prema zahtevu 1, gde taj postupak obuhvata postupak za sintezu kisele soli N-metilciklopentilamina, pri čemu taj postupak obuhvata reakciju ciklopentilamina sa hloroformatom ili di-tert-butil karbonatom, tako da se formira ciklopentilkarbamat, praćeno redukcijom ciklopentilkarbamata i acidifikacijom do kisele soli N-metilciklopentilamina.
  8. 8. Postupak za sintezu jedinjenja prema zahtevu 1, gde taj postupak obuhvata postupak za sintezu kisele soli N-metilciklopentilamina, pri čemu taj postupak obuhvata reduktivnu aminaciju ciklopentanona u prisustvu kisele soli metilamina. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180433A 2012-07-24 2013-07-24 Jedinjenja uree i njihova upotreba kao inhibitora enzima RS57146B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261674970P 2012-07-24 2012-07-24
EP13750166.4A EP2890684B1 (en) 2012-07-24 2013-07-24 Urea compounds and their use as enzyme inhibitors
PCT/PT2013/000048 WO2014017936A2 (en) 2012-07-24 2013-07-24 Urea compounds and their use as enzyme inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57146B1 true RS57146B1 (sr) 2018-07-31

Family

ID=48986199

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180433A RS57146B1 (sr) 2012-07-24 2013-07-24 Jedinjenja uree i njihova upotreba kao inhibitora enzima

Country Status (33)

Country Link
US (3) US9549915B2 (sr)
EP (1) EP2890684B1 (sr)
JP (1) JP6317345B2 (sr)
KR (1) KR102137714B1 (sr)
CN (1) CN104487422B (sr)
AR (1) AR091888A1 (sr)
AU (1) AU2013293650B2 (sr)
BR (1) BR112015001546B1 (sr)
CA (1) CA2879726A1 (sr)
CL (1) CL2015000178A1 (sr)
CY (1) CY1120148T1 (sr)
DK (1) DK2890684T3 (sr)
ES (1) ES2667056T3 (sr)
HR (1) HRP20180543T1 (sr)
HU (1) HUE037085T2 (sr)
IL (1) IL236630B (sr)
IN (1) IN2015DN00688A (sr)
LT (1) LT2890684T (sr)
ME (1) ME03018B (sr)
MX (1) MX365772B (sr)
NO (1) NO2923395T3 (sr)
NZ (1) NZ704651A (sr)
PH (1) PH12015500156A1 (sr)
PL (1) PL2890684T3 (sr)
PT (1) PT2890684T (sr)
RS (1) RS57146B1 (sr)
RU (1) RU2685425C2 (sr)
SG (1) SG11201500498SA (sr)
SI (1) SI2890684T1 (sr)
SM (1) SMT201800202T1 (sr)
TW (1) TWI624460B (sr)
UA (1) UA116542C2 (sr)
WO (1) WO2014017936A2 (sr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014017936A2 (en) 2012-07-24 2014-01-30 Bial- Portela & Ca, S.A. Urea compounds and their use as enzyme inhibitors
US9047327B2 (en) 2012-12-03 2015-06-02 Google Technology Holdings LLC Method and apparatus for developing a social hierarchy
AU2014293731B2 (en) 2013-07-24 2018-03-08 Bial - Portela & Ca, S.A. Imidazolecarboxamides and their use as FAAH inhibitors
GB201401198D0 (en) * 2014-01-24 2014-03-12 Bial Portela & Ca Sa Process for the syntheis of substituted urea compounds
PH12018000077B1 (en) 2017-07-05 2021-07-09 Frimline Private Ltd A pharmaceutical composition for neuropathic pain
US10702487B2 (en) 2017-08-19 2020-07-07 Frimline Private Limited Pharmaceutical composition for prevention of diet induced obesity
PH12018000227A1 (en) 2017-09-05 2019-03-11 Frimline Private Ltd A pharmaceutical composition for improving or preventing progression of chronic kidney disease

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2458965C3 (de) 1974-12-13 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel
EP0014810A3 (en) 1979-01-18 1980-11-26 Fbc Limited Pesticidal pyrazoles, their production, compositions and uses, as well as intermediates and their preparation
JPH01203366A (ja) 1988-02-10 1989-08-16 Mitsui Petrochem Ind Ltd Ｎ−置換イミダゾール誘導体
CA2146755A1 (en) 1992-10-28 1994-05-11 Kenji Takeda Novel 1,2-benzoisoxazole derivative or its salt and brain-protecting agent comprising the same
DK0786455T3 (da) * 1994-09-26 2004-03-29 Shionogi & Co Imidazolderivater
DE102004005172A1 (de) 2004-02-02 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
TWI385164B (zh) * 2005-02-17 2013-02-11 Astellas Pharma Inc Pyridyl non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic-1-carboxylate derivatives (II)
FI20075264A0 (fi) * 2007-04-18 2007-04-18 Kuopion Yliopisto Heterosykliset fenyylikarbamaatit uusina FAAH-inhibiittoreina
US8324241B2 (en) * 2008-04-11 2012-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Triazolo compounds useful as DGAT1 inhibitors
MX342128B (es) * 2008-12-24 2016-09-14 Bial - Portela & C A S A Compuestos farmaceuticos.
BR112013001721A2 (pt) * 2010-07-29 2016-05-31 Bial Portela & Ca Sa processo de síntese de compostos de ureia substituída
FR2965262A1 (fr) * 2010-09-24 2012-03-30 Sanofi Aventis Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2014017936A2 (en) * 2012-07-24 2014-01-30 Bial- Portela & Ca, S.A. Urea compounds and their use as enzyme inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP2890684A2 (en) 2015-07-08
AU2013293650A1 (en) 2015-02-19
MX365772B (es) 2019-06-13
IL236630A0 (en) 2015-02-26
ME03018B (me) 2018-10-20
JP6317345B2 (ja) 2018-04-25
JP2015522657A (ja) 2015-08-06
RU2685425C2 (ru) 2019-04-18
PT2890684T (pt) 2018-05-07
PH12015500156B1 (en) 2015-03-16
CN104487422B (zh) 2017-07-25
BR112015001546A2 (pt) 2017-07-04
CN104487422A (zh) 2015-04-01
US20190135764A1 (en) 2019-05-09
WO2014017936A2 (en) 2014-01-30
HUE037085T2 (hu) 2018-08-28
US10023541B2 (en) 2018-07-17
RU2015104097A (ru) 2016-09-20
PL2890684T3 (pl) 2018-08-31
HRP20180543T1 (hr) 2018-06-29
PH12015500156A1 (en) 2015-03-16
DK2890684T3 (en) 2018-05-07
EP2890684B1 (en) 2018-02-14
UA116542C2 (uk) 2018-04-10
CA2879726A1 (en) 2014-01-30
US20170101381A1 (en) 2017-04-13
ES2667056T3 (es) 2018-05-09
BR112015001546B1 (pt) 2021-02-23
IL236630B (en) 2018-04-30
KR102137714B1 (ko) 2020-07-27
NO2923395T3 (sr) 2018-01-27
AU2013293650B2 (en) 2017-05-25
AR091888A1 (es) 2015-03-11
TWI624460B (zh) 2018-05-21
WO2014017936A3 (en) 2014-09-18
US11046654B2 (en) 2021-06-29
MX2015000968A (es) 2015-04-10
SI2890684T1 (en) 2018-06-29
CY1120148T1 (el) 2018-12-12
US9549915B2 (en) 2017-01-24
IN2015DN00688A (sr) 2015-06-26
KR20150038182A (ko) 2015-04-08
TW201408650A (zh) 2014-03-01
US20150174103A1 (en) 2015-06-25
SMT201800202T1 (it) 2018-05-02
CL2015000178A1 (es) 2015-06-19
HK1211920A1 (en) 2016-06-03
SG11201500498SA (en) 2015-03-30
LT2890684T (lt) 2018-05-10
NZ704651A (en) 2017-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11046654B2 (en) Urea compounds and their use as enzyme inhibitors
RS20050182A (sr) DERIVATI DIOKSAN-2- ALKILKARBAMATA,POSTUPAK ZA NjIHOVO DOBIJANjE I PRIMENA ISTIH U TERAPEUTICIMA
JP5631411B2 (ja) ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤
US20200255412A1 (en) Imidazolecarboxamides and Their Use as FAAH Inhibitors
HK1211920B (en) Urea compounds and their use as enzyme inhibitors
JP2010509250A (ja) 新規な２−アミノ−ピリジン誘導体及びカリウムチャネルモジュレーターとしてのその使用
IL128918A (en) Derivatives of phenoxyethylamine, a process for their preparation, their use as medicaments and pharmaceutical compositions containing them
OM et al. SSSeS-ļO) GGGS