RS57154B1 - Derivat pirazola - Google Patents

Derivat pirazola

Info

Publication number
RS57154B1
RS57154B1 RS20180453A RSP20180453A RS57154B1 RS 57154 B1 RS57154 B1 RS 57154B1 RS 20180453 A RS20180453 A RS 20180453A RS P20180453 A RSP20180453 A RS P20180453A RS 57154 B1 RS57154 B1 RS 57154B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
pyrazole
cyano
carboxylic acid
pyridin
Prior art date
Application number
RS20180453A
Other languages
English (en)
Inventor
Asahi Kawana
Chikashi Kanazawa
Masayuki Tera
Yoshimasa Takahashi
Mariko Imazeki
Hiroyuki Takahashi
Akira Tanokura
Original Assignee
Teijin Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teijin Pharma Ltd filed Critical Teijin Pharma Ltd
Publication of RS57154B1 publication Critical patent/RS57154B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis pronalaska
Polje pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na novo jedinjenje koje ima inhibitornu aktivnost prema ksantin oksidazi i na postupak njegovog dobijanja, kao i na inhibitor ksantin oksidaze koji sadrži ovo jedinjenje kao aktivni sastojak.
Konkretnije, predmetni pronalazak se odnosi na derivat pirazola koji je koristan kao terapeutsko sredstvo ili preventivno sredstvo za bolesti koje se dovode u vezu sa ksantin oksidazom, kao što su giht, hiperurikemija, sindrom lize tumora, kalkuloze urotrakta, hipertenzija, dislipidemija, dijabetes, kardiovaskularne bolesti kao što su arterioskleroza ili otkazivanje srca, bubrežne bolesti kao što je dijabetska nefropatija, respiratorne bolesti kao što je hronična opstruktivna bolest pluća, zapaljenske bolesti creva ili autoimune bolesti.
Pozadina pronalaska
Ksantin oksidaza je enzim koji katalizuje konverziju hipoksantina u ksantin i dalje u urinsku kiselinu u metabolizmu nukleinskih kiselina.
Inhibitor ksantin oksidaze inhibira sintezu urinske kiseline smanjujući koncentraciju urinske kiseline u krvi u smislu aktivnosti ksantin oksidaze. Drugim rečima, inhibitor ksantin oksidaze je delotvoran kao terapeutsko sredstvo za hiperurikemiju i različite bolesti izazvane hiperurikemijom. S druge strane, postoji gihtozni artritis i gihtozni tofus koji se nazivaju giht, kao kliničko stanje izazvano gomilanjem kristala urata nakon produžene hiperurikemije. Uz to, hiperurikemija se smatra važnom kao faktor u bolestima koje se dovode u vezu sa načinom života, odnosno sa gojaznošću, hipertenzijom, dislipidemijom i dijabetesom ili metaboličkim sindromima, a nedavno je pojašnjeno da je hiperurikemija faktor rizika za oštećenje bubrega, kalkuloze urotrakta i kardiovaskularne bolesti u skladu sa epidemiološkim ispitivanjima (Guideline for the Management of Hyperuricemia and Gout, 2. izdanje). Dalje, očekije se da će inhibitor ksantin oksidaze biti koristan u tretmanu bolesti koje se dovode u vezu sa aktivnim kiseoničnim vrstama, putem inhibitorne aktivnosti prema nastanku aktivnih kiseoničnih vrsta, na primer, za tretman kardiovaskularnih bolesti kroz aktivnost usmerenu ka unapređenju vaskularne funkcije (Circulation. 2006; 114: 2508-2516).
Alopurinol i febuksostat se klinički koriste kao terapeutska sredstva za hiperurikemiju, ali je prijavljeno da alopurinol ima neželjena dejstva kao što su Stivens-Džonson sindrom, toksična epidermalna nekroliza, poremećaji jetre i disfunkcija bubrega (Nippon Rinsho, 2003; 61, Suppl.1: 197-201).
Kao jedinjenje koje ima inhibitornu aktivnost prema ksantin oksidazi, na primer, objavljen je derivat fenil pirazola (patentni dokumenti 1 do 3), derivat triaril karboksilne kiseline (patentni dokumenti 4 do 7) i slični, kao što je derivat pirazola u kome je centralni aromatični prsten benzenov prsten. Uz to, objavljen je i derivat pirazola koji je centralni biciklični hetero prsten kao što je derivat 6-indolpirazola (patentni dokument 8).
S druge strane, u nepatentnim dokumentima 1 i 2 objavljeni su derivati pirazol karboksilne kiseline sa piridinskim prstenom u centru.
Spisak citiranih dokumenata
Patentna literatura:
PTL 1: Japanska neispitana patentna prijava br. S59-95272
PTL 2: Međunarodna objava br.98/18765
PTL 3: Japanska neispitana patentna prijava br. H10-310578
PTL 4: Međunarodna objava br.2007/043457
PTL 5: Međunarodna objava br.2007/097403
PTL 6: Međunarodna objava br.2008/126770
PTL 7: Međunarodna objava br.2008/126772
PTL 8: Međunarodna objava br.2011/043568
Nepatentna literatura:
NPL 1: Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2006, tom 16(21), str.5616-5620 NPL 2: Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2006, tom 16(21), str.5687-5690 Kratak opis pronalaska
Tehnički problem
Cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi novo jedinjenje koje ima inhibitornu aktivnost prema ksantin oksidazi. Dalje, cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi jedinjenje koje ima odlično dejstvo u smanjenju koncentracije urinske kiseline. Uz to, cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi jedinjenje koje je korisno kao terapeutsko sredstvo ili preventivno sredstvo za bolesti koje se dovode u vezu sa ksantin oksidazom, kao što su giht, hiperurikemija, sindrom lize tumora, kalkuloze urotrakta, hipertenzija, dislipidemija, dijabetes, kardiovaskularne bolesti kao što su arterioskleroza ili otkazivanje srca, bubrežne bolesti kao što je dijabetska nefropatija, respiratorne bolesti kao što je hronična opstruktivna bolest pluća, zapaljenske bolesti creva ili autoimune bolesti.
Rešenje problema
Kao rezultat marljivog proučavanja jedinjenja sa inhibitornom aktivnošću prema ksantin oksidazi, pronalazači predmetnog pronalaska realizovali su predmetni pronalazak na osnovu sledećih nalaza: jedinjenje predstavljeno formulom (I) koja sledi
tj. derivat pirazola koji ima tricikličnu triarilnu strukturu i kao centralni prsten ima piridinski prsten sa jednim atomom azota i supstituisan cijano grupom, ima inhibitornu aktivnost prema ksantin oksidazi; dalje, da takvo jedinjenje ima novu inhibitornu aktivnost prema ksantin oksidazi koju prate odlični efekti na smanjenje koncentracije urinske kiseline; i dalje da ono ima održavanu inhibitornu aktivnost prema ksantin oksidazi koja omogućava odličan efekat smanjenja koncentracije urinske kiseline u dužem vremenskom periodu. Uz to, pronalazači su realizovali predmetni pronalazak na osnovu nalaza da ovakav derivat pirazola može da bude dobro terapeutsko ili profilaktičko sredstvo za bolesti kao što su giht, hiperurikemija, sindrom lize tumora, kalkuloze urotrakta, hipertenzija, dislipidemija, dijabetes, kardiovaskularne bolesti kao što su arterioskleroza ili otkazivanje srca, bubrežne bolesti kao što je dijabetska nefropatija, respiratorne bolesti kao što je hronična opstruktivna bolest pluća, zapaljenske bolesti creva ili autoimune bolesti, ili slične.
Kratak opis prijave
Predmetni pronalazak uopšteno se odnosi na jedinjenja predstavljena sledećom formulom (I):
gde: A predstavlja C6-10aril grupu ili heteroaril grupu, gde navedena aril grupa ili heteroaril grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana jednom do trima grupama Q koje su međusobno iste ili različite i izabrane iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, -CN, -NO2, C1-6alkil grupe, C3-7cikloalkil grupe, C1-6halogenoalkil grupe, fenil grupe, -CH2-O-R<2>, -O-R<2>, -O-C1-6halogenoalkil, -O-benzil, -O-fenil, -O-COR<2>, -NR<3>R<4>, -NH-CO-R<2>, -CO2-R<2>, -CO-R<2>, -CO-NR<3>R<4>, -NH-SO2-R<2>, -CO-aril, -S-R<2>, -SO2-C1-6alkil i -SO2-fenil grupe;
X, Y i Z predstavljaju CR<5>ili atom azota, gde jedan od X, Y i Z predstavlja atom azota a druga dva predstavljaju CR<5>;
R predstavlja atom vodonika ili C1-6alkil grupu;
R<1>predstavlja atom vodonika, amino grupu ili C1-6alkil grupu;
R<2>predstavlja atom vodonika ili C1-6alkil grupu;
R<3>i R<4>su međusobno isti ili različiti i predstavljaju vodonikov atom ili C1-6alkil grupu, gde R<3>i R<4>mogu da grade, zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, zasićeni monociklični heterociklični prsten koji sadrži azot; i
R<5>predstavlja vodonikov atom, halogeni atom ili C1-6alkil grupu; ili na farmaceutski prihvatljive soli takvog jedinjenja.
Predmetna prijava takođe se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje predstavljeno formulom (I) iznad, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljv nosilac.
Predmetna prijava takođe se odnosi na inhibitor ksantin oksidaze koji sadrži jedinjenje predstavljeno formulom (I) iznad, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao aktivni sastojak.
Predmetna prijava takođe se odnosi na jedinjenje predstavljeno formulom (I) iznad, ili na farmaceutski prihvatljvu so takvog jedinjenja, za upotrebu u tretmanu ili profilaksi bolesti koje se dovode u vezu sa ksantin oksidazom, kao što su giht, hiperurikemija, sindrom lize tumora, kalkuloze urotrakta, hipertenzija, dislipidemija, dijabetes, kardiovaskularne bolesti kao što su arterioskleroza ili otkazivanje srca, bubrežne bolesti kao što je dijabetska nefropatija, respiratorne bolesti kao što je hronična opstruktivna bolest pluća, zapaljenske bolesti creva ili autoimune bolesti, koje je sadržano kao aktivni sastojak.
Dalje, predmetna prijava takođe se odnosi na jedinjenje predstavljeno formulom (II) koja sledi, koje može da se koristi kao međuproizvod u proizvodnji jedinjenja predstavljenog formulom (I) iznad:
gde:
A predstavlja C6-10aril grupu ili heteroaril grupu, gde navedena aril grupa ili heteroaril grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana jednom do trima grupama Q koje su međusobno iste ili različite i izabrane iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, -CN, -NO2, C1-6alkil grupe, C3-7cikloalkil grupe, C1-6halogenoalkil grupe, fenil grupe, -CH2-O-R<2>, -O-R<2>, -O-C1-6halogenoalkil, -O-benzil, -O-fenil, -O-COR<2>, -NR<3>R<4>, -NH-CO-R<2>, -CO2-R<2>, -CO-R<2>, -CO-NR<3>R<4>, -NH-SO2-R<2>, -CO-aril, -S-R<2>, -SO2-C1-6alkil i -SO2-fenil grupe;
X, Y i Z predstavljaju CR<5>ili atom azota, gde jedan od X, Y i Z predstavlja atom azota a druga dva predstavljaju CR<5>;
R predstavlja atom vodonika ili C1-6alkil grupu;
R<1>predstavlja atom vodonika, amino grupu ili C1-6alkil grupu;
R<2>predstavlja atom vodonika ili C1-6alkil grupu;
R<3>i R<4>su međusobno isti ili različiti i predstavljaju vodonikov atom ili C1-6alkil grupu, gde R<3>i R<4>mogu da grade, zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, zasićeni monociklični heterociklični prsten koji sadrži azot; i
R<5>predstavlja atom vodonika, halogeni atom ili C1-6alkil grupu;
R<6>predstavlja zaštitnu grupu karboksilne grupe; i
W predstavlja halogeni atom, metansulfoniloksi grupu, p-toluensulfoniloksi grupu, trifluormetansulfoniloksi grupu ili cijano grupu.
Dalje, predmetna prijava se takođe odnosi na jedinjenje predstavljeno formulom (III) koja sledi, koje može da se koristi kao međuproizvod u proizvodnji jedinjenja predstavljenog formulom (I) iznad:
gde:
X, Y i Z predstavljaju CR<5>ili atom azota, gde jedan od X, Y i Z predstavlja atom azota a druga dva predstavljaju CR<5>;
R predstavlja atom vodonika ili C1-6alkil grupu;
R<1>predstavlja atom vodonika, amino grupu ili C1-6alkil grupu;
R<5>predstavlja atom vodonika, halogeni atom ili C1-6alkil grupu;
R<6>predstavlja zaštitnu grupu karboksilne grupe;
V predstavlja halogeni atom, metansulfoniloksi grupu, p-toluensulfoniloksi grupu, trifluormetansulfoniloksi grupu, hidroksilnu grupu ili benziloksi grupu; i
W predstavlja halogeni atom, metansulfoniloksi grupu, p-toluensulfoniloksi grupu, trifluormetansulfoniloksi grupu ili cijano grupu.
Dalje, predmetna prijava takođe se odnosi na jedinjenje predstavljeno formulom (IV) koja sledi, koje može da se koristi kao međuproizvod u proizvodnji jedinjenja predstavljenog formulom (I) iznad:
gde: A predstavlja C6-10aril grupu ili heteroaril grupu, gde navedena aril grupa ili heteroaril grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana jednom do trima grupama Q koje su međusobno iste ili različite i izabrane iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, -CN, -NO2, C1-6alkil grupe, C3-7cikloalkil grupe, C1-6halogenoalkil grupe, fenil grupe, -CH2-O-R<2>, -O-R<2>, -O-C1-6halogenoalkil, -O-benzil, -O-fenil, -O-CO-R<2>, -NR<3>R<4>, -NH-CO-R<2>, -CO2-R<2>, -CO-R<2>, -CO-NR<3>R<4>, -NH-SO2-R<2>, -CO-aril, -S-R<2>, -SO2-C1-6alkil i -SO2-fenil grupe;
X, Y i Z predstavljaju CR<5>ili atom azota, gde jedan od X, Y i Z predstavlja atom azota a druga dva predstavljaju CR<5>;
R<2>predstavlja atom vodonika ili C1-6alkil grupu;
R<3>i R<4>su međusobno isti ili različiti i predstavljaju vodonikov atom ili C1-6alkil grupu, gde R<3>i R<4>mogu da grade, zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, zasićeni monociklični heterociklični prsten koji sadrži azot;
R<5>predstavlja atom vodonika, halogeni atom ili C1-6alkil grupu; i
X<2>predstavlja halogeni atom, metansulfoniloksi grupu, p-toluensulfoniloksi grupu ili trifluormetansulfoniloksi grupu.
Kratak opis pronalaska
Predmetni pronalazak definisan je patentnim zahtevima. Prema patentnom zahtevu 1, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje, ili farmaceutski prihvatljvu so takvog jedinjenja, predstavljeno formulom (I) koja sledi
gde:
A predstavlja fenil grupu koja može da bude nesupstituisana ili supstituisana jednom do trima grupama Q koje su međusobno iste ili različite i izabrane iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, C1-6alkil grupe, C3-7cikloalkil grupe, C1-6halogenoalkil grupe, fenil grupe, -O-R<2>i -O-C1-6halogenoalkil grupe;
X i Z predstavljaju CH a Y predstavlja atom azota;
R predstavlja vodonikov atom;
R<1>predstavlja vodonikov atom; i
R<2>predstavlja atom vodonika ili C1-6alkil grupu.
Prema patentnom zahtevu 5, predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4 ili farmaceutski prihvatljvu so takvog jedinjenja, i farmaceutski prihvatljiv nosilac.
Prema patentnom zahtevu 6, predmetni pronalazak takođe obezbeđuje inhibitor ksantin oksidaze koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4 ili farmaceutski prihvatljvu so takvog jedinjenja, kao aktivni sastojak.
Prema patentnom zahtevu 7, predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4 ili farmaceutski prihvatljvu so takvog jedinjenja za upotrebu u tretmanu ili profilaksi bolesti kao što su giht, hiperurikemija, sindrom lize tumora, kalkuloze urotrakta, hipertenzija, dislipidemija, dijabetes, kardiovaskularne bolesti kao što su arterioskleroza ili otkazivanje srca, bubrežne bolesti kao što je dijabetska nefropatija, respiratorne bolesti kao što je hronična opstruktivna bolest pluća, zapaljenske bolesti creva ili autoimune bolesti.
Prema patentnom zahtevu 9, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje predstavljeno formulom (II):
koje može da se koristi kao međuproizvod u proizvodnji jedinjenja predstavljenog formulom (I) iznad:
gde:
A predstavlja fenil grupu koja može da bude nesupstituisana ili supstituisana jednom do trima grupama Q koje su međusobno iste ili različite i izabrane iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, C1-6alkil grupe, C3-7cikloalkil grupe, C1-6halogenoalkil grupe, fenil grupe, -O-R<2>i -O-C1-6halogenoalkil grupe;
X i Z predstavljaju CH a Y predstavlja atom azota;
R predstavlja vodonikov atom;
R<1>predstavlja vodonikov atom;
R<2>predstavlja atom vodonika ili C1-6alkil grupu;
R<6>predstavlja zaštitnu grupu karboksilne grupe; i
W predstavlja halogeni atom, metansulfoniloksi grupu, p-toluensulfoniloksi grupu, trifluormetansulfoniloksi grupu ili cijano grupu,
gde je zaštitna grupa karboksilne grupe izabrana iz grupe koja se sastoji od metil grupe, etil grupe, izopropil grupe, heptil grupe, t-butil grupe, metoksimetil grupe, metiltiometil grupe, metoksietoksimetil grupe, metoksietil grupe, benzil grupe i tbutildimetilsilil grupe.
Prema patentnom zahtevu 10, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje predstavljeno formulom (III):
koje može da se koristi kao međuproizvod u proizvodnji jedinjenja predstavljenog formulom (I) iznad:
gde:
X i Z predstavljaju CH a Y predstavlja atom azota;
R predstavlja vodonikov atom;
R<1>predstavlja vodonikov atom;
R<6>predstavlja zaštitnu grupu karboksilne grupe;
V predstavlja halogeni atom, metansulfoniloksi grupu, p-toluensulfoniloksi grupu, trifluormetansulfoniloksi grupu, hidroksilnu grupu ili benziloksi grupu; a W predstavlja halogeni atom, metansulfoniloksi grupu, p-toluensulfoniloksi grupu, trifluormetansulfoniloksi
1
grupu ili cijano grupu, gde je zaštitna grupa karboksilne grupe izabrana iz grupe koja se sastoji od metil grupe, etil grupe, izopropil grupe, heptil grupe, t-butil grupe, metoksimetil grupe, metiltiometil grupe, metoksietoksimetil grupe, metoksietil grupe, benzil grupe i tbutildimetilsilil grupe.
Korisni efekti predmetnog pronalaska
Predmetni pronalazak obezbeđuje novo jedinjenje sa visokom inhibitornom aktivnošću prema ksantin oksidazi i postupak za proizvodnju navedenog jedinjenja. Dalje, jedinjenje prema predmetnom pronalasku je korisno kao terapeutsko sredstvo ili preventivno sredstvo za bolesti koje se dovode u vezu sa ksantin oksidazom, posebno bolesti kao što su giht, hiperurikemija, sindrom lize tumora, kalkuloze urotrakta, hipertenzija, dislipidemija, dijabetes, kardiovaskularne bolesti kao što su arterioskleroza ili otkazivanje srca, bubrežne bolesti kao što je dijabetska nefropatija, respiratorne bolesti kao što je hronična opstruktivna bolest pluća, zapaljenske bolesti creva ili autoimune bolesti.
Opis rešenja
Izrazi koji se koriste sami, ili u kombinaciji, u predmetnoj prijavi objašnjeni su u tekstu koji sledi. Osim ukoliko je drugačije navedeno, objašnjenje za svaki supstituent biće zajedničko za svako mesto supstitucije. Treba imati u vidu da, kada se u bilo kom broju sastavnih delova javlja neka promenljiva, definicija te promenljive nezavisna je za svaki sastavni deo. Uz to, kombinacije supstituenata i promenljivih dozvoljene su samo ukoliko takve kombinacije daju hemijski stabilna jedinjenja.
"Ksantin oksidaza" se koristi i u širem smislu, da je to enzim koji katalizuje reakciju oksidacije iz hipoksantina u ksantin i dalje u urinsku kiselinu, i u užem smislu, da je to ksantin oksidoreduktaza oksidaznog tipa koja je jedan od enzima koji katalizuje navedenu reakciju. U predmetnoj prijavi, osim ako je drugačije naznačeno, "ksantin oksidaza" je kolektivni naziv za enzim koji katalizuje reakciju oksidacije hipoksantina u ksantin i dalje u urinsku kiselinu. Među ksantin oksidoreduktazama koje su odgovorne za ovu reakciju, prisutna su dva tipa oksidoreduktaza, oksidazni i dehidrogenazni tip, i oba tipa su obuhvaćena izrazom "ksantin oksidaza" prema predmetnom pronalasku. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, "ksantin oksidaza" u izrazu "inhibitorna aktivnost prema ksantin oksidazi" i slično ima isto značenje kao što je prethodno navedeno.
Za svrhe predmetnog pronalaska, "aril grupa" označava grupu koja nastaje uklanjanjem jednog od vodonikovih atoma vezanih za aromatični ugljovodonični prsten. C6-10aril grupe obuhvataju, na primer, fenil, naftil, indenil, tetrahidronaftil, indanil, azulenil grupe i slične.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "heteroaril grupa" znači 3- do 10-člani monociklični ili biciklični heterociklični sistem prstenova aromatičnog karaktera koji sadrži 1 do 5 heteroatoma izabranih iz grupe koja se sastoji od atoma kiseonika, sumpora i azota. Izraz "3- do 10-člani monociklični ili biciklični heterociklični sistem prstenova aromatičnog karaktera" odnosi se na monovalentnu grupu dobijenu uklanjanjem atoma vodonika sa 3- do 10-članog monocikličnog ili bicikličnog aromatičnog heterocikličnog jedinjenja koje ima 1 do 5 heteroatoma odabranih iz grupe koja se sastoji od atoma kiseonika, sumpora i azota. U slučaju biciklične heteroaril grupe, ukoliko je jedan od prstenova aromatični prsten ili aromatični heterociklični prsten, drugi prsten može da ima strukturu prstena koja nije aromatična. Broj odgovarajućih heteroatoma i njihova kombinacija u takvim heteroaril grupama nije posebno ograničena, sve dok oni mogu da grade deo prstena sa datim brojem atoma u prstenu i da postoje kao hemijski stabilni. Ovakve heteroaril grupe obuhvataju, na primer, piridil, pirazil, pirimidil, piridazinil, furil, tienil, pirazolil, 1,3-dioksaindanil, izoksazolil, izotiazolil, benzofuranil, izobenzofuril, benzotienil, indolil, izoindolil, hromanil, benzotiazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, piranil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, triazinil, triazolil, furazanil, tiadiazolil, dihidrobenzofuril, dihidroizobenzofuril, dihidrokvinolil, dihidroizokvinolil, dihidrobenzoksazolil, dihidropteridinil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzodioksazolil, kvinolil, izokvinolil, benzotriazolil, pteridinil, purinil, kvinoksalinil, kvinazolinil, cinolinil, tetrazolil grupe i slične.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "halogeni atom" označava atom fluora, hlora, broma ili joda.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "alkil grupa" označava monovalentnu zasićenu linearnu ili račvastu alifatičnu ugljovodoničnu grupu. C1-6grupe obuhvataju, na primer, metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, n-heksil, izopropil, izobutil, s-butil, t-butil, izopentil, 2-metilbutil, neopentil, 1-etilpropil, 4-metilpentil, 3-metilpentil, 2- metilpentil, 1-metilpentil, 3,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, t-pentil, izoheksil grupe i slične.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "alkilen grupa" označava divalentnu zasićenu linearnu ili račvastu alifatičnu ugljovodoničnu grupu sa 1 do 6 ugljenikovih atoma. C1-6alkilen grupe obuhvataju, na primer, metilen, etilen, n-propilen, izopropilen, n-pentilen, n-heksilen grupe i slične.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "cikloalkil grupa" označava cikličnu zasićenu ugljovodoničnu grupu. C3-7grupe obuhvataju, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil grupe i slične.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "halogenoalklil grupa" označava alkil grupu supstituisanu jednim ili većim brojem halogena. C1-6halogenoalkil grupe obuhvataju, na primer, trifluormetil, difluormetil grupe i slične.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "zasićeni monociklični heterociklični prsten koji sadrži azot" označava 5- do 8-člani zasićeni ili delimično nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji sadrži jedan atom azota i može dodatno da sadrži jedan heteroatom odabran iz grupe koja se sastoji od atoma azota, sumpora i kiseonika i obuhvata, na primer, pirolidin, piperidin, piperazin, azepan, diazepan, azokan, morfolin, tiomorfolin, tetrahidropiridin prstenove i slične.
U prethodnom izrazu "zasićeni monociklični heterociklični prsten koji sadrži azot", atom sumpora, koji je atom u prstenu, može da bude oksidovan tako da gradi oksid ili dioksid, ili atom azota može da bude oksidovan tako da gradi oksid.
Izraz "zaštitna grupa za karboksilnu grupu" je, na primer, opšta zaštitna grupa za karboksilnu grupu koja je opisana u PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, treće izdanje, John Wiley&Sons. Inc. Primeri zaštitnih grupa obuhvataju metil grupu, etil grupu, izopropil grupu, heptil grupu, t-butil grupu, metoksimetil grupu, metiltiometil grupu, metoksietoksimetil grupu, metoksietil grupu, benzil grupu, t-butildimetilsilil grupu i slične. U jedinjenjima sa formulom (II) i (III) iz predmetnih patentnih zahteva, zaštitna grupa karboksilne grupe izabrana je iz grupe koja se sastoji od metil grupe, etil grupe, izopropil grupe, heptil grupe, t-butil grupe, metoksimetil grupe, metiltiometil grupe, metoksietoksimetil grupe, metoksietil grupe, benzil grupe i t-butildimetilsilil grupe.
U formuli (I) prema predmetnom pronalasku, A predstavlja fenil grupu koja može da bude nesupstituisana ili supstituisana jednom do trima grupama Q koje su međusobno iste ili različite i izabrane iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, C1-6alkil grupe, C3-7cikloalkil grupe, C1-6halogenoalkil grupe, fenil grupe, -O-R<2>i -O-C1-6halogenoalkil grupe; U slučaju kada je A supstituisana sa Q, poželjno je da broj Q bude 1 ili 2. Još poželjnije je da je A nesupstituisana ili supstituisana gruom(ama) Q odabranim iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, metil grupe i metoksi grupe. Kao halogeni atom poželjan je atom fluora.
Posebno poželjno A može da bude predstavljeno, na primer, sledećim strukturnim formulama.
1
U prethodnoj formuli (I), R predstavlja vodonikov atom.
U prethodnoj formuli (I), R<1>predstavlja vodonikov atom.
U prethodnoj formuli (I), R<2>predstavlja atom vodonika ili C1-6alkil grupu. Iako su specifični primeri "C1-6alkil grupe" kao što je prethodno definisano, poželjne C1-6grupe obuhvataju, na primer, metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, n-heksil, izopropil, izobutil, sbutil, t-butil, izopentil, 2-metilbutil, neopentil, 1-etilpropil, 4-metilpentil, 3-metilpentil, 2-metilpentil, 1-metilpentil, 3,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, t-pentil, izoheksil grupe i slične. Poželjnije je da je R<2>vodonikov atom ili metil grupa, a posebno je poželjno da bude metil grupa.
U prethodnoj formuli (I), X i Z predstavljaju CH a Y predstavlja atom azota.
U prethodnoj formuli (I), kao kombinacija A, Q, R, R<1>, R<2>, X, Y i Z, kombinacija poželjnih grupa, od kojih je svaka prethodno definisana, je poželjna, a kombinacija grupa koje su definisane kao poželjnije je poželjnija. Kombinacija u kojoj su A i R<1>u strukturi formule (I) u kombinaciji grupa koje su definisane kao poželjnije supstituisane grupama koje su posebno poželjne je posebno poželjna.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku su ona koja pokazuju odličnu inhibitornu aktivnost prema ksantin oksidazi. Uz to, jedinjenja prema predmetnom pronalasku imaju odlično dejstvo snižavanja koncentracija urinske kiseline. Dalje, jedinjenja prema predmetnom pronalasku imaju produženo i održavano dejstvo snižavanja koncentracija urinske kiseline.
Specifični primeri poželjnih jedinjenja mogu da obuhvataju sledeća jedinjenja. Jedinjenja koja ne potpadaju pod obim zaštite predmetnog pronalaska ispod su data samo kao referenca.
1
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
2
1
2
Polje br. jedinjenja označava broj jedinjenja u tabeli iznad.
Od ovih jedinjenja, poželjnija su jedinjenja 1, 2, 5, 6, 7, 10, 13, 14, 15, 16, 19, 20, 21, 22, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 41, 42, 43, 44, 47, 48, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 57, 59, 61, 63, 64, 65, 66, 68, 69, 70, 71, 73, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106 i 107, a dalje su poželjnija jedinjenja 1, 5, 10, 14, 19, 21, 33, 97 i 98.
U jedinjenju predstavljenom formulom (II) koje može da se koristi kao međuproizvod u proizvodnji jedinjenja predstavljenih prethodnom formulom (I) prema predmetnom pronalasku, definicije A, Q, R, R<1>, R<2>, X, Y i Z su iste kao one za prethodnu formulu (I). W predstavlja halogeni atom, metansulfoniloksi grupu, p-toluensulfoniloksi grupu, trifluormetansulfoniloksi grupu ili cijano grupu. Poželjnije je da je W halogeni atom ili cijano grupa, a posebno je poželjno da bude cijano grupa. R<6>predstavlja zaštitnu grupu karboksilne grupe izabranu iz grupe koja se sastoji od metil grupe, etil grupe, izopropil grupe, heptil grupe, t-butil grupe, metoksimetil grupe, metiltiometil grupe, metoksietoksimetil grupe, metoksietil grupe, benzil grupe i t-butildimetilsilil grupe. Poželjno je da bude metil, etil ili benzil grupa.
Dalje, u jedinjenju predstavljenom formulom (III) koje može da se koristi kao međuproizvod u proizvodnji jedinjenja predstavljenih prethodnom formulom (I) prema predmetnom pronalasku, definicije R, R<1>, X, Y i Z su iste kao one za prethodnu formulu (I). V predstavlja halogeni atom, metansulfoniloksi grupu, p-toluensulfoniloksi grupu,
4
trifluormetansulfoniloksi grupu, hidroksilnu grupu ili benziloksi grupu. Poželjno je da V bude halogeni atom, trifluormetansulfoniloksi grupa, hidroksilna grupa ili benziloksi grupa. W predstavlja halogeni atom, metansulfoniloksi grupu, p-toluensulfoniloksi grupu, trifluormetansulfoniloksi grupu ili cijano grupu. Poželjnije je da je W halogeni atom ili cijano grupa, a posebno je poželjno da bude cijano grupa. R<6>predstavlja zaštitnu grupu karboksilne grupe izabranu iz grupe koja se sastoji od metil grupe, etil grupe, izopropil grupe, heptil grupe, t-butil grupe, metoksimetil grupe, metiltiometil grupe, metoksietoksimetil grupe, metoksietil grupe, benzil grupe i t-butildimetilsilil grupe. Poželjno je da bude metil, etil ili benzil grupa.
Opšti sintetski postupci
Jedinjenja sa formulom (I) prema predmetnom pronalasku i međuproizvodi mogu da se sintetišu prema, na primer, bilo kom od sintetskih postupaka koji su opisani u tekstu koji sledi. Treba imati u vidu da su, u svakoj formuli, A, R, R<1>, Q, X, Y i Z kao što je definisano za formulu (I). Uz to, reagensi, rastvarači itd. prikazani u hemijskim formulama kao reakcioni uslovi su samo ilustrativni, kao što je to navedeno i u tekstu. Ukoliko je potrebno, svaki supstituent može da bude zaštićen odgovarajućom zaštitnom grupom koja može da se ukloni u prikladnom stadijumu. Treba imati u vidu da mogu da se koriste, kao prikladne zaštitne grupe i postupci za njihovo uklanjanje, zaštitne grupe za svaki supstituent čija je upotreba u struci uobičajena kao i poznati postupci, na primer oni opisani u PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS, treće izdanje, John Wiley & Sons, Inc.
Uz to, kada se koriste skraćenice za supstituente, reagense i rastvarače u tekstu ili tabelama, one označavaju sledeće: DMF: N,N-dimetilformamid THF: tetrahidrofuran Ph: fenil TFA: trifluorsirćetna kiselina Sintetski postupak (A) Sinteza jedinjenja (A-2)
(U formulama, X<1>i X<2>predstavljaju odlazeće grupe) Odlazeće grupe predstavljene oznakama X<1>i X<2>obuhvataju halogeni atom, metansulfoniloksi grupu, p-toluensulfoniloksi grupu, trifluormetansulfoniloksi grupu i slične. Ova reakcija je postupak za sintezu jedinjenja (A-2) uvođenjem litijuma ili natrijuma u položaj 4 na piridinu na jedinjenju (A-1) uz upotrebu baze, nakon čega sledi formilovanje pomoću sredstva za formilovanje. Baze obuhvataju litijum diizopropilamin (LDA) dobijen iz diizopropilamina i n-butillitijuma i slične. Sredstva za formilovanje obuhvataju N,N-dimetilformamid (DMF), N-formilmorfolin i slična. Ova reakcija se izvodi u reakciji jedinjenja (A-1) sa ekvivalentnom količinom ili u malom višku baze u inertnom rastvaraču na -78<o>C do 0<o>C, nakon čega sledi dodavanje ekvivalentne količine ili viška sredstva za formilovanje i ostavljanje ovih reagenasa da reaguju, obično 0,5 do 5 časova. Poželjno je da se ova reakcija izvodi u atmosferi inertnog gasa kao što je azot. Rastvarači ovde obuhvataju, iako nisu posebno ograničeni na, na primer, etre kao što su dietiletar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan i 1,2-dietoksietan, ili mešovite rastvarače ovih rastvarača, i slične.
Sinteza jedinjenja (A-4)
(U formulama, X<1>i X<2>predstavljaju odlazeće grupe a Y<1>predstavlja -B(OH)2ili -B(OR<7>)OR<8>, gde su R<7>i R<8>međusobno isti ili različiti i predstavljaju C1-6alkil grupe, ili R<7>i R<8>zajedno predstavljaju C1-6alkilen grupu.) Ova reakcija predstavlja postupak za sintezu jedinjenja (A-4) kuplovanjem jedinjenja (A-2) i (A-3). Odlazeće grupe predstavljene oznakama X<1>i X<2>obuhvataju halogeni atom, metansulfoniloksi grupu, p-toluensulfoniloksi grupu, trifluormetansulfoniloksi grupu i slične. Ova reakcija se izvodi uz upotrebu ekvivalentnih količina jedinjenja (A-2) i (A-3) ili uz upotrebu bilo kog od ovih jedinjenja u višku i ostavljanjem ovih reagenasa da reaguju u inertnom rastvaraču u prisustvu baze i paladijumskog katalizatora, na temperaturi između sobne temperature ili zagrevanja uz refluks, obično 0,5 do 2 dana. Poželjno je da se ova reakcija izvodi u atmosferi inertnog gasa kao što je azot. Rastvarači ovde obuhvataju, iako nisu posebno ograničeni na, na primer, aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen, etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan i 1,2-dietoksietan, halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, 1,2-dihloretan i hloroform, alkohole kao što su metanol, etanol, 2-propanol i butanol, N,N-dimetilformamid (DMF), N-metilpirolidon, dimetil sulfoksid (DMSO), voda, ili mešoviti rastvarači ovih rastvarača i slični. Baze obuhvataju natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, neorganske soli kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat i trikalijum fosfat, alkokside metala kao što su natrijum etoksid i natrijum metoksid, ili rastvore dobijene razblaživanjem ovih baza vodom i slične. Kao paladijumski katalizator, poželjni su tetrakis(trifenilfosfin)paladijum, dihlorbis(trifenilfosfin)paladijum, paladijum hlorid-1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen ili slični.
Sinteza jedinjenja (A-5)
(U formulama, X<2>predstavlja odlazeću grupu.) Odlazeća grupa predstavljena oznakom X<2>obuhvata halogeni atom, metansulfoniloksi grupu, p-toluensulfoniloksi grupu, trifluormetansulfoniloksi grupu i slične. Ova reakcija je reakcija konverzije formil grupe u cijano grupu i izvodi se u reakciji aromatičnog derivata aldehida predstavljenog formulom (A-4) iznad sa hidroksilaminom. Kao hidroksilamin, može da se koristi hidrohlorid; u tom slučaju, međutim, poželjno je da se doda odgovarajuća bazna supstanca. Uz to, moguće je ubrzati reakciju dodatkom 1,0 do 3,0 ekvivalenta acetanhidrida, acetil hlorida, trihloracetil hlorida i sličnih. Količina hidroksilamina ili njegovih soli koja se koristi u ovoj reakciji obično je 1 ili više ekvivalenata, a poželjno je da to bude 1,0 do 2,0 ekvivalenta. Kada se koristi bazna supstanca, koristi se 1,0 do 3,0 ekvivalenata u odnosu na so hidroksilamina. Kada se koristi bazna supstanca, koriste se karboksilat kao što su natrijum forrmat, kalijum format ili natrijum acetat, karbonat kao što su kalijum karbonat, natrijum karbonat ili natrijum hidrogenkarbonat ili organska aminska baza, kao što su trietilamin, piridin ili 4-aminopiridin. Reakcija se izvodi tako što se reagensi ostave da reaguju u intertnom rastvaraču u prisustvu baze na temperaturi između sobne temperature i zagrevanja pod refluksom, obično 0,5 časa do 3 dana. Poželjno je da se ova reakcija izvodi u atmosferi inertnog gasa kao što je azot. Rastvarači koji se koriste u ovoj reakciji obuhvataju rastvarače kao što su sirćetna kiselina, mravlja kiselina, toluen, benzen, piridin, etilacetat, dihlormetan, 1,2-dihloretan, hloroform, ugljen tetrahlorid, dietil etar, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan, 1,2-dietoksietan, N,N-dimetilformamid (DMF), N-metilpirolidon, dimetil sulfoksid (DMSO), metanol, etanol i 2-propanol.
Sinteza jedinjenja (A-7)
(U formulama, R<6>predstavlja zaštitnu grupu za karboksilnu grupu a X<2>predstavlja odlazeću grupu). Odlazeća grupa predstavljena oznakom X<2>obuhvata halogeni atom, metansulfoniloksi grupu, p-toluensulfoniloksi grupu, trifluormetansulfoniloksi grupu i slične. Ova reakcija se izvodi uz upotrebu ekvivalentnih količina jedinjenja (A-5) i (A-6) ili uz upotrebu bilo kog od ovih jedinjenja u višku i ostavljanjem ovih reagenasa da reaguju u inertnom rastvaraču u prisustvu baznog katalizatora, na temperaturi između sobne temperature ili zagrevanja uz refluks, obično 0,5 do 3 dana. Poželjno je da se ova reakcija izvodi u atmosferi inertnog gasa kao što je azot. Rastvarači ovde obuhvataju, iako nisu posebno ograničeni na, na primer, aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen, etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan i 1,2-dietoksietan, halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, 1,2-dihloretan i hloroform, N,N-dimetilformamid (DMF), N-metilpirolidon, dimetil sulfoksid (DMSO) ili mešoviti rastvarači ovih rastvarača i slični. Baze obuhvataju natrijum hidrid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, neorganske soli kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, alkokside metala kao što su natrijum etoksid i natrijum metoksid, ili organske aminske baze kao što su trietilamin, N-etil-N,N-diizopropilamin (DIPEA) ili 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen (DBU) i slične.
Sinteza jedinjenja (A-8)
(U formulama, R<6>predstavlja zaštitnu grupu za karboksilnu grupu.) Ovaj sintetski postupak je postupak za sintetisanje jedinjenja (A-8) prema predmetnom pronalasku uklanjanjem zaštitne grupe R<6>jedinjenja (A-7) pomoću kiseline ili baze itd.
Ova reakcija se izvodi tako što se jedinjenje (A-7) ostavi da reaguje sa ekvivalentnom količinom ili viškom kiseline ili baze u inertnom rastvaraču na temperaturi između sobne temperature i zagrevanja pod refluksom, obično u toku 0,5 do 5 dana. Poželjno je da se ova reakcija izvodi u atmosferi inertnog gasa kao što je azot. Rastvarači ovde obuhvataju, iako nisu posebno ograničeni na, na primer, aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen, etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan i 1,2-dietoksietan, halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, 1,2-dihloretan i hloroform, alkohole kao što su metanol, etanol, 2-propanol i butanol, N,N-dimetilformamid (DMF), N-metilpirolidon, dimetil sulfoksid (DMSO), voda, ili mešoviti rastvarači ovih rastvarača i slični. Kiseline obuhvataju neorganske kiseline kao što su hlorovodonik, bromovodonik, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina ili rastvor kiselina razblažen vodom ili organskim rastvaračima. Baze obuhvataju natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, neorganske soli kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat i trikalijum fosfat, alkokside metala kao što su natrijum etoksid i natrijum metoksid, ili rastvore dobijene razblaživanjem ovih baza vodom i slične.
Jedinjenje (A-7), na primer, može takođe da se sintetiše u skladu sa sintetskim postupkom (B) koji je opisan ispod.
Sintetski postupak (B)
Sinteza jedinjenja (B-1)
(U formulama, X<1>i X<2>predstavljaju odlazeće grupe. R<9>i R<10>su međusobno isti ili različiti i predstavljaju C1-6alkil grupe, ili R<9>i R<10>zajedno predstavljaju C1-6alkilen grupu.) Odlazeće grupe predstavljene oznakama X<1>i X<2>obuhvataju halogeni atom, metansulfoniloksi grupu, p-toluensulfoniloksi grupu, trifluormetansulfoniloksi grupu i slične. Ova reakcija se izvodi tako što se jedinjenje (A-2) ostavi da reaguje sa ekvivalentnom količinom ili viškom alkohola ili trialkil ortoformata u inertnom rastvaraču u prisustvu kiseline na temperaturi između sobne temperature i zagrevanja pod refluksom, obično u toku 0,5 do 2 dana. Kao kiselina u ovom slučaju, koristi se Bronstedova kiselina, kao što su hlorovodonik, trifluorsitćetna kiselina, tozilsulfonska kiselina ili kamforsulfonska kiselina, Luisove kiseline kao što su trimetilsilil trifluorsulfonat ili trifluorboran, ili slične. Rastvarači ovde obuhvataju, iako nisu posebno ograničeni na, na primer, aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen, etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan i 1,2-dietoksietan, halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, 1,2-dihloretan, hloroform i ugljen tetrahlorid, alkohole kao što su metanol, etanol i propanol ili mešovite rastvarače ovih rastvarača i slične.
Sinteza jedinjenja (B-2)
(U formulama, R<6>predstavlja zaštitnu grupu za karboksilnu grupu a X<1>i X<2>predstavljaju odlazeće grupe. R<9>i R<10>su međusobno isti ili različiti i predstavljaju C1-6alkil grupe, ili R<9>i R<10>zajedno predstavljaju C1-6alkilen grupu.) Odlazeće grupe predstavljene oznakama X<1>i X<2>obuhvataju halogeni atom, metansulfoniloksi grupu, p-toluensulfoniloksi grupu, trifluormetansulfoniloksi grupu i slične. Ova reakcija se izvodi uz upotrebu ekvivalentnih količina jedinjenja (B-1) i (A-6) ili uz upotrebu bilo kog od ovih jedinjenja u višku i ostavljanjem ovih reagenasa da reaguju u inertnom rastvaraču u prisustvu baznog katalizatora, na temperaturi između sobne temperature ili zagrevanja uz refluks, obično 0,5 do 3 dana. Poželjno je da se ova reakcija izvodi u atmosferi inertnog gasa kao što je azot. Rastvarači ovde obuhvataju, iako nisu posebno ograničeni na, na primer, aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen, etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan i 1,2-dietoksietan, halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, 1,2-dihloretan i hloroform, N,N-dimetilformamid (DMF), N-
4
metilpirolidon, dimetil sulfoksid (DMSO) ili mešoviti rastvarači ovih rastvarača i slični. Baze obuhvataju natrijum hidrid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, neorganske soli kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum hidrid, alkokside metala kao što su natrijum etoksid i natrijum metoksid, ili organske aminske baze kao što su trietilamin, N-etil-N,N-diizopropilamin (DIPEA) ili 1,8- diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen (DBU) i slične.
Sinteza jedinjenja (B-3)
(U formulama, R<6>predstavlja zaštitnu grupu za karboksilnu grupu a X<1>predstavlja odlazeću grupu. R<9>i R<10>su međusobno isti ili različiti i predstavljaju C1-6alkil grupe, ili R<9>i R<10>zajedno predstavljaju C1-6alkilen grupu.) Ova reakcija predstavlja postupak za sintezu jedinjenja (B-3) cijanovanjem jedinjenja (B-2). Odlazeća grupa predstavljena oznakom X<1>obuhvata halogeni atom, metansulfoniloksi grupu, p-toluensulfoniloksi grupu, trifluormetansulfoniloksi grupu i slične. U ovoj reakciji, cijanovanje se izvodi tako što se derivat aromatičnog dialkoksi acetala predstavljen formulom (B-2) iznad prevodi u aldehidni derivat reakcijom uklanjanja zaštitne grupe a potom se ostavlja da reaguje sa hidroksilaminom. Ova reakcija je reakcija konverzije formil grupe u cijano grupu i izvodi se u reakciji aromatičnog derivata aldehida predstavljenog formulom (A-4) iznad sa hidroksilaminom. Kao hidroksilamin, mogu da se koriste soli kao što je hidrohlorid; u tom slučaju, međutim, poželjno je da se doda odgovarajuća bazna supstanca. Uz to, moguće je ubrzati reakciju dodatkom 1,0 do 3,0 ekvivalenta acetanhidrida, acetil hlorida, trihloracetil hlorida i sličnih. Količina hidroksilamina ili njegovih soli koja se koristi u ovoj reakciji obično je 1 ili više ekvivalenata, a poželjno je da to bude 1,0 do 2,0 ekvivalenta. Kada se koristi bazna supstanca, koristi se 1,0 do 3,0 ekvivalenata u odnosu na so hidroksilamina. Kada se koristi bazna supstanca, koriste se karboksilat kao što su natrijum format, kalijum format ili natrijum acetat, karbonat kao što su kalijum karbonat, natrijum karbonat ili natrijum hidrogenkarbonat ili organska aminska so, kao što su trietilamin, piridin ili 4-aminopiridin.
Reakcija se izvodi tako što se reagensi ostave da reaguju u intertnom rastvaraču u prisustvu baze na temperaturi između sobne temperature i zagrevanja pod refluksom, obično 0,5 časa do 3 dana. Poželjno je da se ova reakcija izvodi u atmosferi inertnog gasa kao što je azot. Rastvarači koji se koriste u ovoj reakciji obuhvataju rastvarače kao što su sirćetna kiselina, mravlja kiselina, toluen, benzen, piridin, etilacetat, dihlormetan, 1,2-dihloretan, hloroform, ugljen tetrahlorid, dietil etar, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan, 1,2-dietoksietan, N,N-dimetilformamid (DMF), N-metilpirolidon, dimetil sulfoksid (DMSO), metanol, etanol i 2-propanol, kao i mešoviti rastvarači ovih rastvarača.
Sinteza jedinjenja (A-7)
(U formulama, R<6>predstavlja zaštitnu grupu za karboksilnu grupu a X<1>predstavlja odlazeću grupu. Dok Y<1>predstavlja -B(OH)2ili -B(OR<7>)OR<8>, gde su R<7>i R<8>međusobno isti ili različiti i predstavljaju C1-6alkil grupe, ili R<7>i R<8>zajedno predstavljaju C1-6alkilen grupu.) Ova reakcija predstavlja postupak za sintezu jedinjenja (A-7) kuplovanjem jedinjenja (B-3) i (A-3). Odlazeća grupa predstavljena oznakom X<1>obuhvata halogeni atom, metansulfoniloksi grupu, p-toluensulfoniloksi grupu, trifluormetansulfoniloksi grupu i slične. Ova reakcija se izvodi uz upotrebu ekvivalentnih količina jedinjenja (B-3) i (A-3) ili uz upotrebu bilo kog od ovih jedinjenja u višku i ostavljanjem ovih reagenasa da reaguju u inertnom rastvaraču u prisustvu baze i paladijumskog katalizatora, na temperaturi između sobne temperature ili zagrevanja uz refluks, obično 0,5 do 2 dana. Poželjno je da se ova reakcija izvodi u atmosferi inertnog gasa kao što je azot. Rastvarači ovde obuhvataju, iako nisu posebno ograničeni na, na primer, aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen, etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan i 1,2-dietoksietan, halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, 1,2-dihloretan i hloroform, alkohole kao što su metanol, etanol, 2-propanol i butanol, N,N-dimetilformamid (DMF), N-metilpirolidon, dimetil sulfoksid (DMSO), voda, ili mešoviti rastvarači ovih rastvarača i slični. Baze obuhvataju natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, neorganske soli kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat i trikalijum fosfat, alkokside metala kao što su natrijum etoksid i natrijum metoksid, ili rastvore dobijene razblaživanjem ovih baza vodom i slične. Kao paladijumski katalizator, poželjni su tetrakis(trifenilfosfin)paladijum, dihlorbis(trifenilfosfin)paladijum, paladijum hlorid-1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen ili slični.
Sintetski postupak (C)
Sinteza jedinjenja (C-2)
(U formulama, R<6>predstavlja zaštitnu grupu za karboksilnu grupu. X<1>i X<2>i X<3>predstavljaju odlazeće grupe.) Odlazeće grupe predstavljene oznakama X<1>, X<2>i X<3>obuhvataju halogeni atom, metansulfoniloksi grupu, p-toluensulfoniloksi grupu, trifluormetansulfoniloksi grupu i slične. Ova reakcija se izvodi uz upotrebu ekvivalentnih količina jedinjenja (C-1) i (A-6) ili uz upotrebu bilo kog od ovih jedinjenja u višku i ostavljanjem ovih reagenasa da reaguju u inertnom rastvaraču u prisustvu baze, na temperaturi između sobne temperature ili zagrevanja uz refluks, obično 0,5 do 3 dana. Poželjno je da se ova reakcija izvodi u atmosferi inertnog gasa kao što je azot. Rastvarači ovde obuhvataju, iako nisu posebno ograničeni na, na primer, aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen, etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan i 1,2-dietoksietan, halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, 1,2-dihloretan i hloroform, N,N-dimetilformamid (DMF), N-metilpirolidon, dimetil sulfoksid (DMSO) ili mešoviti rastvarači ovih rastvarača i slični. Baze obuhvataju neorganske soli kao što su natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum hidrid, alkokside metala kao što su natrijum etoksid i natrijum metoksid, ili organske aminske baze kao što su trietilamin, N-etil-N,N-diizopropilamin (DIPEA) ili 1,8- diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen (DBU) i slične.
4
Sinteza jedinjenja (C-3)
(U formulama, R<6>predstavlja zaštitnu grupu za karboksilnu grupu a X<1>i X<3>predstavljaju odlazeće grupe. Dok Y<1>predstavlja -B(OH)2ili -B(OR<7>)OR<8>, gde su R<7>i R<8>međusobno isti ili različiti i predstavljaju C1-6alkil grupe, ili R<7>i R<8>zajedno predstavljaju C1-6alkilen grupu.) Ova reakcija predstavlja postupak za sintezu jedinjenja (C-3) kuplovanjem jedinjenja (C-2) i (A-3). Odlazeće grupe predstavljene oznakama X<1>i X<3>obuhvataju halogeni atom, metansulfoniloksi grupu, p-toluensulfoniloksi grupu, trifluormetansulfoniloksi grupu i slične. Ova reakcija se izvodi uz upotrebu ekvivalentnih količina jedinjenja (C-2) i (A-3) ili uz upotrebu bilo kog od ovih jedinjenja u višku i ostavljanjem ovih reagenasa da reaguju u inertnom rastvaraču u prisustvu baze i paladijumskog katalizatora, na temperaturi između sobne temperature ili zagrevanja uz refluks, obično 0,5 do 2 dana. Poželjno je da se ova reakcija izvodi u atmosferi inertnog gasa kao što je azot. Rastvarači ovde obuhvataju, iako nisu posebno ograničeni na, na primer, aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen, etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan i 1,2-dietoksietan, halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, 1,2-dihloretan i hloroform, alkohole kao što su metanol, etanol, 2-propanol i butanol, N,N-dimetilformamid (DMF), N-metilpirolidon, dimetil sulfoksid (DMSO), voda, ili mešoviti rastvarači ovih rastvarača i slični. Baze obuhvataju natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, neorganske soli kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat i trikalijum fosfat, alkokside metala kao što su natrijum etoksid i natrijum metoksid, ili rastvore dobijene razblaživanjem ovih baza vodom i slične. Kao paladijumski katalizator, poželjni su tetrakis(trifenilfosfin)paladijum, dihlorbis(trifenilfosfin)paladijum, paladijum hlorid-1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen ili slični.
Sinteza jedinjenja (C-4)
(U formulama, R<6>predstavlja zaštitnu grupu za karboksilnu grupu. X<3>predstavlja odlazeću grupu.) Ova reakcija predstavlja postupak za sintezu jedinjenja (C-4) cijanovanjem jedinjenja (C-3). Odlazeća grupa predstavljena oznakom X<3>obuhvata halogeni atom i slične. Ova reakcija je reakcija kojom se odlazeća grupa X<3>supstituiše cijano grupom, a izvodi se tako što se jedinjenje sa formulom (C-3) iznad ostavi da reaguje sa reagensom za cijanovanje. Ova reakcija se izvodi uz upotrebu ekvivalentne količine jedinjenja (C-3) i reagensa za cijanovanje ili uz upotrebu bilo kog od ovih jedinjenja u višku i ostavljanjem ovih reagenasa da reaguju u inertnom rastvaraču, opciono u prisustvu baze i paladijumskog ili bakarnog katalizatora, na temperaturi između sobne temperature ili zagrevanja uz refluks, obično 0,5 do 2 dana. Poželjno je da se ova reakcija izvodi u atmosferi inertnog gasa kao što je azot. Kao reagens za cijanovanje, koristi se reagens za cijanovanje kao što su kalijum cijanid, natrijum cijanid, bakar cijanid ili cink cijanid. Količina reagensa za cijanovanje obično je 1 ili više ekvivalenata, a poželjno je da to bude 1,0 do 2,0 ekvivalenta. Kada se koristi bazna supstanca, koristi se 1,0 do 3,0 ekvivalenata u odnosu na jedinjenje (C-3). Kada se koristi bazna supstanca, koriste se karboksilat kao što su natrijum format, kalijum format ili natrijum acetat, karbonat kao što su kalijum karbonat, natrijum karbonat ili natrijum hidrogenkarbonat ili organska aminska so, kao što su trietilamin, piridin ili 4-aminopiridin. Rastvarači koji se koriste u ovoj reakciji obuhvataju rastvarače kao što su sirćetna kiselina, mravlja kiselina, toluen, benzen, piridin, etilacetat, dihlormetan, 1,2-dihloretan, hloroform, ugljen tetrahlorid, dietil etar, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan, 1,2-dietoksietan, N,N-dimetilformamid (DMF), N-metilpirolidon, dimetil sulfoksid (DMSO), kao i mešoviti rastvarači ovih rastvarača. Kao paladijumski katalizator, poželjni su tetrakis(trifenilfosfin)paladijum, dihlorbis(trifenilfosfin)paladijum, paladijum hlorid-1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen ili slični. Kao bakarni katalizator, poželjan je bakar jodid ili slični.
4
Sinteza jedinjenja (C-5)
(U formulama, R<6>predstavlja zaštitnu grupu za karboksilnu grupu.) Ovaj sintetski postupak je postupak za sintetisanje jedinjenja (C-5) prema predmetnom pronalasku uklanjanjem zaštitne grupe R<6>jedinjenja (C-4) pomoću kiseline ili baze itd.
Ova reakcija se izvodi tako što se jedinjenje (C-4) ostavi da reaguje sa ekvivalentnom količinom ili viškom kiseline ili baze u inertnom rastvaraču na temperaturi između sobne temperature i zagrevanja pod refluksom, obično u toku 0,5 do 5 dana. Rastvarači ovde obuhvataju, iako nisu posebno ograničeni na, na primer, aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen, etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan i 1,2-dietoksietan, halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, 1,2-dihloretan i hloroform, alkohole kao što su metanol, etanol, 2-propanol i butanol, N,N-dimetilformamid (DMF), N-metilpirolidon, dimetil sulfoksid (DMSO), voda, ili mešoviti rastvarači ovih rastvarača i slični. Kiseline obuhvataju neorganske soli kao što su hlorovodonik, bromovodonik, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina ili rastvor kiselina razblažen vodom ili organskim rastvaračima. Baze obuhvataju natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, neorganske soli kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat i trikalijum fosfat, alkokside metala kao što su natrijum etoksid i natrijum metoksid, ili rastvore dobijene razblaživanjem ovih baza vodom i slične.
Sintetski postupak (D)
Sinteza jedinjenja (D-2)
4
(U formulama, X<4>predstavlja odlazeću grupu.) Ova reakcija predstavlja postupak za sintezu jedinjenja (D-2) halogenovanjem jedinjenja (D-1). Odlazeća grupa predstavljena oznakom X<4>obuhvata atome joda, broma i hlora. Ova reakcija se izvodi tako što se jedinjenje (D-1) ostavi da reaguje sa ekvivalentnom količinom ili viškom sredstva za halogenovanje u inertnom rastvaraču na temperaturi između 0<o>C i zagrevanja pod refluksom, obično u toku 0,5 do 3 dana. Poželjno je da se ova reakcija izvodi u atmosferi inertnog gasa kao što je azot. Rastvarači ovde obuhvataju, iako nisu posebno ograničeni na, na primer, aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen, etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan i 1,2-dietoksietan, halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, 1,2-dihloretan i hloroform, etilacetat, vodu, ili mešovite rastvarače ovih rastvarača. Sredstva za halogenovanje obuhvataju hlor, brom, N-hlorsukcinimid, N-bromsukcinimid, N-jodsukcinimid, vodu ili mešovite rastvarače ovih rastvarača, i slične.
Sinteza jedinjenja (D-4)
(U formulama, X<4>i Y<2>predstavljaju odlazeće grupe.) Ova reakcija predstavlja postupak za sintezu jedinjenja (D-4) reakcijom između jedinjenja (D-2) i (D-3). Odlazeća grupa predstavljena oznakom X<4>obuhvata atom joda, atom broma, atom hlora, a odlazeća grupa predstavljena oznakom Y<2>obuhvata halogeni atom, metansulfoniloksi grupu, ptoluensulfoniloksi grupu, trifluormetansulfoniloksi grupu i slične. Ova reakcija se izvodi uz upotrebu ekvivalentnih količina jedinjenja (D-2) i (D-3) ili uz upotrebu bilo kog od ovih jedinjenja u višku i ostavljanjem ovih reagenasa da reaguju u inertnom rastvaraču u prisustvu baze, na temperaturi između sobne temperature ili zagrevanja uz refluks, obično 0,5 do 3 dana. Poželjno je da se ova reakcija izvodi u atmosferi inertnog gasa kao što je azot. Rastvarači ovde obuhvataju, iako nisu posebno ograničeni na, na primer, aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen, etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan i 1,2-dietoksietan, halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, 1,2-dihloretan i hloroform, N,N-dimetilformamid (DMF), N-
4
metilpirolidon, dimetil sulfoksid (DMSO), piridin, etilacetat ili mešovite rastvarače ovih rastvarača i slične. Baze obuhvataju neorganske soli kao što su natrijum hidrid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, alkokside metala kao što su natrijum etoksid i natrijum metoksid, ili organske aminske baze kao što su trietilamin, N-etil-N,N-diizopropilamin (DIPEA) ili 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen (DBU), piridin i slične.
Sinteza jedinjenja (D-5)
(U formulama, R<6>predstavlja zaštitnu grupu za karboksilnu grupu a X<4>predstavlja odlazeću grupu.) Ova reakcija predstavlja postupak za sintezu jedinjenja (D-5) kuplovanjem jedinjenja (D-4) i (A-6). Odlazeća grupa predstavljena oznakom X<4>obuhvata atom joda, atom broma i atom hlora. Ova reakcija se izvodi uz upotrebu ekvivalentnih količina jedinjenja (D-4) i (A-6) ili uz upotrebu bilo kog od ovih jedinjenja u višku i ostavljanjem ovih reagenasa da reaguju u inertnom rastvaraču u prisustvu baznog ili bakarnog katalizatora i liganda, na temperaturi između sobne temperature ili zagrevanja uz refluks, obično 0,5 do 3 dana. Poželjno je da se ova reakcija izvodi u atmosferi inertnog gasa kao što je azot. Rastvarači ovde obuhvataju, iako nisu posebno ograničeni na, na primer, aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen, etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan i 1,2-dietoksietan, halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, 1,2-dihloretan i hloroform, N,N-dimetilformamid (DMF), N-metilpirolidon, dimetil sulfoksid (DMSO), etilacetat ili mešovite rastvarače ovih rastvarača i slične. Baze obuhvataju neorganske soli kao što su natrijum hidrid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, alkokside metala kao što su natrijum etoksid i natrijum metoksid, ili organske aminske baze kao što su trietilamin, N-etil-N,N-diizopropilamin (DIPEA) ili 1,8- diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen (DBU) i slične. Bakarni katalizatori obuhvataju bakar hlorid, bakar bromid, bakar jodid, bakar oksid i slične. Ligandi
4
obuhvataju prolin, trans-N,N’-dimetilcikloheksan-1,2-diamin, N,N-dimetilaminosirćetnu kiselinu, 1,10-fenantrolin i slične.
Sinteza jedinjenja (D-6)
(U formulama, R<6>predstavlja zaštitnu grupu za karboksilnu grupu.) Ova reakcija predstavlja postupak za sintezu jedinjenja (D-6) debenzilovanjem jedinjenja (D-5). Reakcija se izvodi tako što se jedinjenje (D-5) ostavi da reaguje u intertnom rastvaraču u prisustvu paladijumskog katalizatora u atmosferi vodonika na temperaturi između sobne temperature i zagrevanja pod refluksom, obično 0,5 časa do 2 dana. Rastvarači ovde obuhvataju, iako nisu posebno ograničeni na, na primer, aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen, etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan i 1,2-dietoksietan, halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, 1,2-dihloretan i hloroform, alkohole kao što su metanol, etanol, 2-propanol i butanol, N,N-dimetilformamid (DMF), N-metilpirolidon, dimetil sulfoksid (DMSO), etilacetat, ili mešovite rastvarače ovih rastvarača i slične. Kao paladijumski katalizator, poželjni su paladijum-ugljenik, paladijum hidroksid, paladijum crno i slični.
Sinteza jedinjenja (D-8)
(U formulama, R<6>predstavlja zaštitnu grupu za karboksilnu grupu. R<11>predstavlja nesupstituisanu ili supstituisanu C1-9alkilsulfonil grupu ili nesupstituisanu ili supstituisanu
4
fenilsulfonil grupu. Z<1>predstavlja odlazeću grupu.) Ova reakcija predstavlja postupak za sintezu jedinjenja (D-8) sulfonil-esterifikacijom fenolne hidroksilne grupe jedinjenja (D-6). Sulfonil grupe predstavljene oznakom R<11>obuhvataju metansulfonil, trifluormetansulfonil, ptoluensulfonil grupe i slične. Odlazeća grupa predstavljena oznakom Z<1>obuhvata halogeni atom, metansulfoniloksi grupu, p-toluensulfoniloksi grupu, trifluormetansulfoniloksi grupu i slične. Ova reakcija se izvodi uz upotrebu ekvivalentnih količina jedinjenja (D-6) i (D-7) ili uz upotrebu bilo kog od ovih jedinjenja u višku i ostavljanjem ovih reagenasa da reaguju u inertnom rastvaraču u prisustvu baze, na temperaturi između 0<o>C i zagrevanja uz refluks, obično 0,5 do 2 dana. Poželjno je da se ova reakcija izvodi u atmosferi inertnog gasa kao što je azot. Rastvarači ovde obuhvataju, iako nisu posebno ograničeni na, na primer, aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen, etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan i 1,2-dietoksietan, halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, 1,2-dihloretan i hloroform, N,N-dimetilformamid (DMF), N-metilpirolidon, dimetil sulfoksid (DMSO), piridin, etilacetat ili mešovite rastvarače ovih rastvarača i slične. Poželjno je da se ova reakcija izvodi u atmosferi inertnog gasa. Baze obuhvataju neorganske soli kao što su natrijum hidrid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum hidrogen karbonat ili organske aminske baze kao što su trietilamin, N-etil-N,N-diizopropilamin (DIPEA) ili 1,8- diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen (DBU), piridin i slične.
Sinteza jedinjenja (D-9)
(U formulama, R<6>predstavlja zaštitnu grupu za karboksilnu grupu. R<11>predstavlja nesupstituisanu ili supstituisanu C1-9alkilsulfonil grupu ili nesupstituisanu ili supstituisanu fenilsulfonil grupu. Y<1>predstavlja -B(OH)2ili -B(OR<7>)OR<8>, gde su R<7>i R<8>međusobno isti ili različiti i predstavljaju C1-6alkil grupe, ili R<7>i R<8>zajedno predstavljaju C1-6alkilen grupu.) Ova reakcija predstavlja postupak za sintezu jedinjenja (D-9) kuplovanjem jedinjenja (D-8) i (A-3). Sulfonil grupa predstavljena oznakom R<11>obuhvata metansulfonil grupu, trifluormetansulfonil grupu, p-toluensulfonil grupu i slične. Ova reakcija se izvodi uz upotrebu ekvivalentnih količina jedinjenja (D-8) i (A-3) ili uz upotrebu bilo kog od ovih jedinjenja u višku i ostavljanjem ovih reagenasa da reaguju u inertnom rastvaraču u prisustvu baze i paladijumskog katalizatora, na temperaturi između sobne temperature ili zagrevanja uz refluks, obično 0,5 do 2 dana. Poželjno je da se ova reakcija izvodi u atmosferi inertnog gasa kao što je azot. Rastvarači ovde obuhvataju, iako nisu posebno ograničeni na, na primer, aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen, etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan i 1,2-dietoksietan, halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, 1,2-dihloretan i hloroform, alkohole kao što su metanol, etanol, 2-propanol i butanol, N,N-dimetilformamid (DMF), N-metilpirolidon, dimetil sulfoksid (DMSO), voda, ili mešoviti rastvarači ovih rastvarača i slični. Baze obuhvataju natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, neorganske soli kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat i kalijum fosfat, alkokside metala kao što su natrijum etoksid i natrijum metoksid, ili rastvore dobijene razblaživanjem ovih baza vodom i slične. Kao paladijumski katalizator, poželjni su tetrakis(trifenilfosfin)paladijum, dihlorbis(trifenilfosfin)paladijum, paladijum hlorid 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen ili slični.
Sinteza jedinjenja (D-10)
(U formulama, R<6>predstavlja zaštitnu grupu za karboksilnu grupu.) Ovaj sintetski postupak je postupak za sintezu inventivnog jedinjenja (D-10) prema predmetnom pronalasku uklanjanjem zaštitne grupe R<6>sa jedinjenja (D-9) pomoću kiseline ili baze, itd. Ova reakcija se izvodi tako što se jedinjenje (D-9) ostavi da reaguje sa ekvivalentnom količinom ili viškom kiseline ili baze u inertnom rastvaraču na temperaturi između sobne temperature i zagrevanja
1
pod refluksom, obično u toku 0,5 do 5 dana. Rastvarači ovde obuhvataju, iako nisu posebno ograničeni na, na primer, aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen, etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan i 1,2-dietoksietan, halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, 1,2-dihloretan i hloroform, alkohole kao što su metanol, etanol, 2-propanol i butanol, N,N-dimetilformamid (DMF), N-metilpirolidon, dimetil sulfoksid (DMSO), voda, ili mešoviti rastvarači ovih rastvarača i slični. Kiseline obuhvataju neorganske soli kao što su hlorovodonik, bromovodonik, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina ili rastvor kiselina razblažen vodom ili organskim rastvaračima. Baze obuhvataju natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, neorganske soli kao što su natrijum karbonat i kalijum karbonat, alkokside metala kao što su natrijum etoksid i natrijum metoksid, ili rastvore dobijene razblaživanjem ovih baza vodom i slične.
U tekstu koji sledi, soli koje su opisane kao poželjna jedinjenja i farmaceutski prihvatljve soli takvih jedinjenja, među jedinjenjima predstavljenim formulom (I) gore, obuhvataju, ali nisu posebno ograničena, sve dok su to farmaceutski prihvatljve soli, na primer, na soli sa neorganskim kiselinama, kao što su hlorovodonik, bromovodonik, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i ugljena kiselina; soli sa organskim kiselinama kao što su maleinska kiselina, fumarna kiselina, limunska kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, mlečna kiselina, ćilibarna kiselina, benzoeva kiselina, oksalna kiselina, metansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, sirćetna kiselina, trifluorsirćetna kiselina i mravlja kiselina; soli sa aminokiselinama kao što su glicin, lizin, arginin, histidin, ornitin, glutaminska kiselina i asparaginska kiselina; soli sa alkalnim metalima kao što su natrijum, kalijum i litijum; soli sa zemnoalkalnim metalima kao što su kalcijum i magnezijum; soli sa metalima kao što su aluminijum, cink i gvožđe; soli sa organskim amonijum jedinjenjima kao što su tetrametilamonijum, holin itd; te soli sa organskim bazama kao što su amonijak, propandiamin, pirolidin, piperidin, piridin, etanolamin, N,N-dimetiletanolamin, 4-hidroksipiperidin, t-oktilamin, dibenzilamin, morfolin, glukozamin, fenilglicil alkil estar, etilendiamin, N-metilglukamin, guanidin, dietilamin, trietilamin, dicikloheksilamin, N,N’-dibenziletilendiamin, hlorprokain, prokain, dietanolamin, N-benzilfenilamin, piperazin i tris(hidroksimetil)aminometan.
Dalje, jedinjenja predstavljena formulom (I) i njihove soli obuhvataju različite hidrate i solvate.
2
Prethodno pomenute različite farmaceutski prihvatljve soli jedinjenja predstavljenih formulom (I) mogu da se dobiju na odgovarajući način, na osnovu uobičajenih znanja u ovoj oblasti.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku takođe obuhvataju i stereoizomere, racemate i sve moguće optički aktivne oblike jedinjenja predstavljenih formulom (I).
Jedinjenja predstavljena formulom (I) prema predmetnom pronalasku i farmaceutski prihvatljve soli takvih jedinjenja imaju posebno izvrsnu inhibitornu aktivnost prema ksantin oksidazi. Imajući u vidu njihovu posebno izvrsnu inhibitornu aktivnost prema ksantin oksidazi, jedinjenja predstavljena formulom (I) prema predmetnom pronalasku i farmaceutski prihvatljve soli takvih jedinjenja biće korisni kao inhibitori ksantin oksidaze.
Jedinjenja predstavljena formulom (I) prema predmetnom pronalasku i farmaceutski prihvatljve soli takvih jedinjenja mogu da se koriste kao farmaceutska sredstva za tretman ili profilaksu bolesti koje se dovode u vezu sa ksantin oksidazom, kao što su giht, hiperurikemija, sindrom lize tumora, kalkuloze urotrakta, hipertenzija, dislipidemija, dijabetes, kardiovaskularne bolesti kao što su arterioskleroza ili otkazivanje srca, bubrežne bolesti kao što je dijabetska nefropatija, respiratorne bolesti kao što je hronična opstruktivna bolest pluća, zapaljenske bolesti creva ili autoimune bolesti, na koje su klinički primenljiva kao inhibitori ksantin oksidaze.
Jedinjenja predstavljena formulom (I) i farmaceutski prihvatljve soli takvih jedinjenja mogu da se proizvedu u farmaceutski preparat zajedno sa farmaceutski prihvatljvim nosiocem i(li) razblaživačem. Farmaceutski preparat može da se formuliše u različite dozne oblike za oralnu ili parenteralnu primenu. Parenteralna primena obuhvata, na primer, intravensku, potkožnu, intramuskularnu, transdermalnu ili rektalnu primenu.
Preparati koji sadrže jedan ili veći broj jedinjenja predstavljenih formulom (I) prema predmetnom pronalasku ili njihovih soli kao aktivne sastojke dobijaju se primenom nosilaca, ekscipijenasa i drugih aditiva koji su u uobičajenoj upotrebi u formulaciji lekova. Nosioci i ekscipijensi za formulisanje lekova mogu da budu čvrsti ili tečni i da obuhvataju, na primer, laktozu, magnezijum stearat, skrob, talk, želatin, agar, pektin, gumu akaciju, maslinovo ulje, susamovo ulje, kakao puter, etilen glikol itd. kao i druge koji su u uobičajenoj upotrebi. Primena može da bude oralna primena, putem tableta, pilula, kapsula, granula, praškova, tečnih preparata itd. ili parenteralna primena injekcijama, kao što su intravenske i intramuskularne injekcije, supozitorije, transdermalni preparati itd.
Uopšteno posmatrano, doza jedinjenja predstavljenog formulom (I) prema predmetnom pronalasku ili farmaceutski prihvatljve soli takvog jedinjenja u opsegu od 0,01 do 1000 mg može da se primeni po odrasloj osobi, na dan, izjedna ili podeljena u nekoliko doza, iako će konkretna doza zavisiti od vrste bolesti, puta primene, simptoma, starosti, pola i telesne mase pacijenta, itd. Međutim, kako doza varira u zavisnosti od različitih uslova, postoje neki slučajevi u kojima će doza niža od gore navedenih biti dovoljna, kao i neki drugi slučajevi u kojima je potrebna doza koja prevazilazi prethodno navedeni opseg.
Primeri
Predmetni pronalazak je definisan patentnim zahtevima a u daljem tekstu će biti opisan na osnovu specifičnih primera; međutim, on nije ograničen na ove primere. Jedinjenja u primerima koji slede, koja ne potpadaju pod obim zaštite predmetnog pronalaska, data su samo kao referenca.
Strukture izolovanih novih jedinjenja potvrđene su pomoću<1>HNMR i(li) masene spektrometrije pomoću pojedinačnog kvadropolnog instrumenta opremljenog izvorom elektrospreja, ili drugim odgovarajućim analitičkim postupcima.
Za jedinjenja za koja su mereni<1>H NMR spektri (400 MHz, DMSO-d6ili CDCl3) prikazana su njihova hemijska pomeranja ( δ:ppm) i konstante kuplovanja (J:Hz). Kada je reč o rezultatima masene spektroskopije, prikazana je M++H vrednost, tj. vrednost koja je izmerena kao vrednost molekulske mase jedinjenja (M) na koju je dodata masa protona (H+). Treba imati u vidu da skraćenice koje slede označavaju sledeće: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, brs = široki singlet, m = multiplet.
Jedinjenja sintetisana prema postupcima iz primera koji slede podvrgnuta su daljim analizama tečnom hromatografijom visokih performansi (HPLC) i masenom spektrometrijom pomoću spektroskopije zasnovane na vremenu leta (Time Of Flight Mass Spectroscopy, TOF-MS), opremljene izvorom elektrospreja jona.
Retenciono vreme (u minutima) za jedinjenje u okviru HPLC analize pod sledećim analitičkim uslovima prikazano je kao retenciono vreme za HPLC.
Uslovi merenja za HPLC
Merni uređaj: Hewlett-Packard 1100HPLC
Kolona: Imtakt Cadenza CD-C18100 mm x 4,6 mm 3 µm
UV: PDA detekcija (254 nm)
Temperatura kolone: 40 stepeni Celzijusove skale
Uslovi gradijenta:
4
Rastvarač:
A: H2O/acetonitril=95/50,05% TFA (trifluorsirćetna kiselina) B: H2O/acetonitril=5/950,05% TFA (trifluorsirćetna kiselina)
Protok: 1,0 mL/min
Gradijent:
0 do 1 min, rastvarač B: 2%, rastvarač A: 98%
1 do 14 min, rastvarač B: 2% do 100%, rastvarač A: 98% do 0%
14 do 17 min, rastvarač B: 100%, rastvarač A: 0%
17 do 19 min, rastvarač B: 100% do 2%, rastvarač A: 0% do 98%
Kada je reč o rezultatima masene spektrometrije, zajedno sa vrednošću "M++H" koju je izmerio uređaj i sa analitičkim uslovima koji su navedeni u tekstu koji sledi (izm. masa tj. izmerena vrednost za molekulsku masu jedinjenja (M) na koju se dodaje masa protona (H+) i predviđena (odnosno izračunata) vrednost za "M++H" (pred. masa) prikazana je i molekulska formula (formula) izračunata iz izmerene vrednosti "M++H".
Uslovi merenja za TOF-MS
Maseni spektrometar: Shimadzu LCMS-IT-TOF
LC: Prominence
Kolona: Phenomenex Synergi Hydro-RP 4,0 mm x 20 mm 2.5 µm UV: PDA detekcija (254 nm)
Protok: 0,6 mL/min
Temperatura kolone: 40 stepeni Celzijusove skale
Napon detekcije: 1,63 kV
Uslovi gradijenta:
Rastvarač:
A: H2O/acetonitril=95/50,1% HCOOH
B: H2O/acetonitril=5/950,1% HCOOH
Protok: 0,5 mL/min
Gradijent:
0 do 0,2 min, rastvarač B: 2%, rastvarač A: 98%
0,2 do 2,5 min, rastvarač B: 2% do 100%, rastvarač A: 98% do 0%
2,5 do 3,8 min, rastvarač B: 100%, rastvarač A: 0%
3,8 do 4,0 min, rastvarač B: 100% do 2%, rastvarač A: 0% do 98%
4,0 do 5,0 min, rastvarač B: 2%, rastvarač A: 98%
Referentni primer:
Sinteza 5-brom-2-hloropiridin-4-karbaldehida (referentni primer jedinjenja)
Nakon što je rastvor, dobijen rastvaranjem 10,6 ml diizopropilamina u 100 ml THF-a ohlađen do -78<o>C, u njega je polako, u kapima, dodato 22,7 ml n-butillitijuma. Nakon što je reakciona smeša mešana 1 čas, u nju je polako, u kapima, dodat rastvor dobijen rastvaranjem 9,7 g 5-brom-2-hlorpiridina u 50 ml THF-a, te je reakciona smeša mešana još jedan čas. Nakon toga, dodato je 10 ml N,N-dimetilformamida (DMF) u kapima. Nakon što je ovaj rastvor mešan 1 čas na -78°C, dodato je 30 ml 2 M hlorovodonične kiseline pa je temperatura polako povišena do sobne temperature, nakon čega je usledilo 30 minuta mešanja na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodata voda, pa je smeša potom estrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli, zatim osušen i koncentrovan u vakuumu. U ostatak je dodato 10 ml dihlormetana, pa je izvedeno prečišćavanje konvencionalnim postupkom kako bi se dobilo 3,23 g 5-brom-2-hlorpiridin-4-karbaldehida. Uz to, nakon što je filtrat koncentrovan u vakuumu, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etilacetat = 9:1) kako bi se dobilo 6,34 g 5-brom-2-hlorpiridin-4-karbaldehida.<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7,72(1H, s), 8,68(1H, s), 10,30(1H, s).
Primer 1
Sinteza 1-(4-cijano-5-fenilpiridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (jedinjenje br. 1) (sintetski postupak (A))
(1) U suspenziju dobijenu dodavanjem 8,80 g 5-brom-2-hlorpiridin-4-karbaldehida, 5,36 g fenilborne kiseline i 11,06 g kalijum karbonata u 100 ml mešovitog rastvora 4-dioksana/vode = 4/1, dodato je 924 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma, te je dobijena reakciona smeša zagrevana na 80<o>C 5 časova
u atmosferi azota. U reakcionu smešu je dodata voda, pa je smeša potom estrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli, zatim osušen i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobilo 10,80 g 2-hlor-5-fenilpiridin-4-karbaldehida.
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7,3-7,42 (2H, m), 7,50-7,60(3H, m), 7,81 (1H, d, J=0,6Hz), 8,61 (1H, d, J=0,6Hz), 9,99 (1H, s). ESI/MS m/e: 218,0, 220,0 (M++H, C12H8ClNO).
(2) U suspenziju dobijenu dodavanjem 10,80 g 2-hlor-5-fenilpiridin-4-karbaldehida, 5,56 g hidroksilamin monohidrohlorida i 5,44 g natrijum formata u 100 ml mravlje kiseline, dodato je 12,2 g acetanhidrida, te je dobijena reakciona smeša zagrevana na 100<o>C 2 časa u atmosferi azota. Dodato je 100 ml vode pa je dobijena smeša prečišćena konvencionalnim postupkom kako bi se dobilo 6,34 g 2-hlor-5-fenilpiridin-4-karbonitrila.
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7,27 (1H, s), 7,5-7,6 (5H, m), 7,67 (1H, s), 8,63(1H, s). ESI/MS m/e: 215,0, 217,0 (M++H, C12H7ClN2).
(3) Reakciona smeša dobijena suspendovanjem 3,22 g 2-hlor-5-fenilpiridin-4-karbonitrila, 2,31 g etil 1H-pirazol-4-karboksilata i 3,11 g kalijum karbonata u 40 ml dimetil sulfoksida zagrevana je na 120°C 2,5 časa u atmosferi azota. Dodato je 50 ml vode pa je dobijena smeša prečišćena konvencionalnim postupkom kako bi se dobilo 3,97 g etil 1-(4-cijano-5-fenilpiridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilata.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO d6) δ(ppm): 1,31 (3H, t, J = 8.0 Hz), 4,28 (2H, q, J = 8,0 Hz), 7,55-7,62 (3H, m), 7,70-7,72 (2H, m), 8,32 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,86 (1H, s), 9,05 (1H, s) ESI/MS m/e: 319,1 (M++H, C18H14N4O2).
(4) U rastvor dobijen rastvaranjem 3,97 g etil 1-(4-cijano-5-fenilpiridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilata u 30 ml u smeši rastvarača tetrahidrofurana/metanola = 1/1, dodato je 30 ml 6M hlorovodonične kiseline, te je dobijena reakciona smeša zagrevana na 80°C 48 časova. Izvedeno je prečišćavanje konvencionalnim postupkom kako bi se dobilo 3,71 g etil 1-(4-cijano-5-fenilpiridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO d6) δ(ppm): 7,54-7,62 (3H, m), 7,70-7,72 (2H, m), 8,26 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,85 (1H, s), 8,98 (1H, s), 12,91 (1H, s).
HPLC retenciono vreme: 10,48 min.
Izm. masa (M++H): 291,0880
Pred. masa (M++H): 291,0877
Formula (M): C16H10N4O2
Primeri 2 do 70
Upotrebom referentnog primera navedenog iznad kao polazne supstance, jedinjenja 2 do 70 su sintetisana na isti način kao u primeru 1.
1
2
4
Primer 71
Sinteza 1-[4-cijano-5-(3-metilsulfonilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (jedinjenje br.71) (sintetski postupak (B))
(1) Reakciona smeša dobijena suspendovanjem 5,51 g 5-brom-2-hlorpiridin-4-karbaldehida, 26,5 g trimetil ortoformata i 4,75 g monohidrata p-toluensulfonske kiseline u 50 ml metanola zagrevana je na 70<o>C 4 časa. U reakcionu smešu je dodata voda, pa je smeša potom estrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i vodenim rastvorom soli, potom osušen i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobilo 5,48 g 5-brom-2-hlor-4-(dimetoksimetil)-piridina.
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm): 3,39 (6H, s), 5,46 (1H, s), 7,57 (1H, s), 8,49 (1H, s).
(2) Reakciona smeša dobijena suspendovanjem 5,33 g 5-brom-2-hlor-4-(dimetoksimetil)-piridina, 2,33 g etil 1H-pirazol-4-karboksilata i 4,14 g kalijum karbonata u 50 ml dimetilformamida zagrevana je na 90°C 7 časa u atmosferi azota. Nakon što se reakciona smeša ohladila do sobne temperature, u reakcionu smešu je dodata voda, pa je smeša potom estrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli, zatim osušen i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobio sirovi proizvod etil 1-(5-brom-4-(dimetoksimetil)piridin- 2-il)-1H-pirazol-4-karboksilat.
Smeša koja je dobijena tako što je prvo suspendovan sirovi proizvod koji je dobijen kao što je prethodno objašnjeno u 25 ml mravlje kiseline, pa je zatim dodato 2,78 g hidroksilamin monohidrohlorida, zagrevana je na 70°C 30 minuta u atmosferi azota. Nakon što je potvrđeno da je dobijen oksim, reakciona smeša dobijena dodavanjem 2,72 g natrijum formata i 10,2 g acetanhidrida u pomenutu smešu zagrevana je na 110°C 15 časova. Nakon što je reakciona smeša ohlađena na sobnu temperaturu, dodato je 25 ml vode, zatim je smeša isprana sa 100 ml vode kako bi se dobilo 2,26 g etil 1-(5-brom-4-cijanopiridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilata.
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,38 (3H, t, J = 8.0 Hz), 4,35 (2H, q, J = 8,0 Hz), 8,14 (1H, s), 8,29 (1H, s), 8,71 (1H, s), 8,97 (1H, s).
(3) Reakciona smeša dobijena suspendovanjem 80,3 mg etil 1-(5-brom-4-cijanopiridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilata, 75,0 mg 3-(metilsulfonil)fenilborne kiseline, 10,2 mg paladijum hlorid-1,1'-bis(difenilfosfino)ferocena i 106,1 mg trikalijum fosfata u 0,8 ml mešovitog rastvarača 1,4-dioksan/voda = 3/1 zagrevana je na 90°C 15 časova u atmosferi azota. Nakon što je reakciona smeša ohlađena na sobnu temperaturu, dodato je 2 ml vode i 4 ml etilacetata, te je smeša mešana. Organska faza je koncentrovana i osušena u vakuumu kako bi se dobio sirovi proizvod etil 1-[4-cijano-5-(3-metilsulfonilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-karboksilat.
Reakciona smeša dobijena rastvaranjem sirovog proizvoda koji je dobijen kao što je prethodno objašnjeno u 0,8 ml 4M rastvora hlorovodonične kiseline u 1,4-dioksanu i dodavanjem 0,2 ml 6 M hlorovodonične kiseline zagrevana je na 100°C 14 časova. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu a potom koncentrovana kako bi se dobio sirovi proizvod 1-[4-cijano-5-(3-metilsulfonilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina. Ovaj proizvod je prečišćen reverzno-faznom HPLC kako bi se dobilo 18,1 mg 1-[4-cijano-5-(3-metilsulfonilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO d6) δ(ppm): 3,30 (3H, s), 7,89 (1H, dd, J = 8,0Hz, 8,0Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,0Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,0Hz), 8,27 (2H, s), 8,46 (1H, s), 8,95 (1H, s), 9,00 (1H, s), 12,91(1H, s).
HPLC retenciono vreme: 8,60 min.
Izm. masa (M++H): 369,0645
Pred. masa (M++H): 369,0652
Formula (M): C17H12N4O4S
Primeri 72 do 74
Upotrebom referentnog primera navedenog iznad kao polazne supstance, jedinjenja 72 do 74 su sintetisana na isti način kao u primeru 71.
Primer 75
Sinteza 1-(5-cijano-6-fenilpiridin-3-il)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (jedinjenje br. 75) (sintetski postupak (C))
(1) Reakciona smeša dobijena suspendovanjem 255 mg 2,3-dibrom-5-fluorpiridina, 168 mg etil 1H-pirazol-4-karboksilata i 207 mg kalijum karbonata u 2 ml dimetil sulfoksida zagrevana je na 120°C 2 časa u atmosferi azota. U reakcionu smešu je dodata voda, pa je smeša potom estrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i vodenim rastvorom soli, zatim osušen i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobio sirovi proizvod etil 1-(5,6-dibrompiridin)-1H-pirazol-4-karboksilat. Ovaj proizvod je prečišćen hromatografijom u koloni (heksan/etilacetat = 9/1) kako bi se dobilo 164 mg etil 1-(5,6-dibrompiridin)-1H-pirazol-4-karboksilata.
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,39 (3H, t, J = 8,0 Hz), 4,36 (2H, q, J = 8,0Hz), 8,15 (1H, s), 8,37 (1H, d, J=4,0Hz), 8,43 (1H, s), 8,72 (1H, d, J = 4,0Hz). ESI/MS m/e: 373,9, 375,9, 377,9 (M++H, C11H10Br2N3O2).
(2) Pripremljena je suspenzija dodavanjem 82,0 mg etil 1-(5,6-dibrompiridin)-1H-pirazol-4-karboksilata, 29,3 mg fenilborne kiseline i 60,5 mg kalijum karbonata u 1,5 ml mešovitog rastvarača 1,4-dioksan/voda = 4/1. Reakciona smeša dobijena dodavanjem 12,6 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma u ovu suspenziju zagrevana je na 80°C 7 časova u atmosferi azota. U reakcionu smešu je dodata voda, pa je smeša potom estrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli, zatim osušen i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobio sirovi proizvod etil 1-(5-brom-6-fenilpiridin-3-il)-1H-pirazol-4-karboksilat. Ovaj proizvod je prečišćen hromatografijom u koloni (heksan/etilacetat = 3/1) kako bi se dobilo 82,2 mg etil 1-(5-brom-6-fenilpiridin-3-il)-1H-pirazol-4-karboksilata.
ESI/MS m/e: 372,0, 374,0 (M++H, C17H15BrN3O2).
(3) Reakciona smeša dobijena suspendovanjem 82,2 mg etil 1-(5-brom-6-fenilpiridin-3-il)-1H-pirazol-4-karboksilata i 31,3 mg bakar (I) cijanida u 1,5 ml dimetilformamida zagrevana je na 160°C 6 časova u atmosferi azota. Nakon što se reakciona smeša ohladila do sobne temperature, nerastvorna supstanca odvojena je filtracijom kroz celit, u filtrat je dodata voda, te je on potom estrahovan etilacetatom. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli, zatim osušen i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobio sirovi proizvod etil 1-(5-cijano-6-fenilpiridin-3-il)-1H-pirazol-4-karboksilat. Ovaj proizvod je prečišćen hromatografijom u koloni (heksan/etilacetat = 3/1) kako bi se dobilo 54,2 mg etil 1-(5-cijano-6-fenilpiridin-3-il)-1H-pirazol-4-karboksilata.
ESI/MS m/e: 319,1 (M++H, C18H15N4O2).
(4) Reakciona smeša dobijena suspendovanjem 54,2 mg etil 1-(5-cijano-6-fenilpiridin-3-il)-1H-pirazol-4-karboksilata u 1,0 ml mešovitog rastvarača tetrahidrofuran/metanol = 1/1 i dodavanjem 0,2 ml 2M vodenog rastvora natrijum hidroksida zagrevana je na 50°C 2 časova u atmosferi azota. U reakcionu smešu je dodato 0,2 ml 2M hlorovodonične kiseline, pa je smeša potom estrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli, zatim osušen i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobio sirovi proizvod 1-(5-cijano-6-fenilpiridin3-il)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline. Ovaj proizvod je prečišćen reverznofaznom HPLC kako bi se dobilo 6,35 mg 1-(5-cijano-6-fenilpiridin-3-il]-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO d6) δ(ppm): 7,58-7,59 (3H, m), 7,89-7,91 (2H, m), 8,22 (1H, s), 8,97 (1H, d, J=4,0Hz), 9,27 (1H, s), 9,50 (1H, d, J = 4.0Hz), 12,93 (1H, brs).
HPLC retenciono vreme: 9,76 min.
Izm. masa (M++H): 291,0875
Pred. masa (M++H): 291,0877
Formula (M): C16H10N4O2
Primeri 76 do 84
Upotrebom etil 1-(5,6-dibrompiridin)-1H-pirazol-4-karboksilata navedenog iznad kao polazne supstance, jedinjenja 76 do 84 su sintetisana na isti način kao u primeru 75.
Primer 85
Sinteza 1-(6-cijano-5-fenilpiridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (jedinjenje br. 85) (sintetski postupak (C))
(1) Suspenzija pripremljena dodavanjem 2,73 g 2-cijano-3-hidroksipiridina u 60 ml mešovitog rastvarača acetonitril/voda = 5/1 ohlađena je do 0°C. Reakciona smeša dobijena sporim dodavanjem 4,85 g N-bromsukcinimida u ovu suspenziju mešana je 2 časa u atmosferi azota. U reakcionu smešu je dodata voda, pa je smeša potom estrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli, zatim osušen i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobilo 5,39 g sirovog proizvoda 6-brom-2-cijano-3-hidroksipiridina.
(2) Reakciona smeša dobijena prvo suspendovanjem 5,39 g 6-brom-2-cijano-3-hidroksipiridina i 4,71 g kalijum karbonata u 60 ml dimetilformamida, a potom dodavanjem 4,66 g benzil bromida zagrevana je na 60°C 12 časova. Nakon što je reakciona smeša ohlađena na sobnu temperaturu, dodato je 60 ml vode, te je prečišćena na konvencionalan način kako bi se dobilo 4,73 g 3-benziloksi-6-brom-2-cijanopiridina.
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm): 5,26 (2H, s), 7,24 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,36-7,44 (5H, m), 7,57 (1H, d, J = 8.0Hz)
(3) Reakciona smeša dobijena prvo suspendovanjem 2,64 g 3-benziloksi-6-brom-2-cijanopiridina, 1,44 g etil 1H-pirazol-4-karboksilata, 98 mg bakar jodida i 2,29 g kalijum karbonata u 20 ml toluena, a zatim dodavanjem 236 mg trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamina zagrevana je na 100°C 12 časova u atmosferi azota. Nakon što se reakciona smeša ohladila do sobne temperature, u reakcionu smešu je dodata voda, pa je smeša potom estrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli, zatim osušen i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni sirovi proizvod je izdvojen i prečišćen hromatografijom u koloni silika gela kako bi se dobilo 1,30 g etil 1-(5-benziloksi-6-cijanopiridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilata.
(4) Reakciona smeša dobijena prvo suspendovanjem 1,39 g etil 1-(5-benziloksi-6-cijanopiridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilata u 30 ml mešovitog rastvarača tetrahidrofuran/etanol = 1/1 a potom dodavanjem 409 mg paladijum/ugljenika (10 masenih %) mešana je na sobnoj temperaturi 14 časova u atmosferi vodonika. Reakciona smeša je proceđena a filtrat koncentrovan u vakuumu kako bi se dobilo 1,02 g etil 1-(6-cijano-5-hidroksipiridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilata.
(5) Smeša dobijena suspendovanjem 46 mg etil 1-(6-cijano-5-hidroksipiridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilata u 1 ml dihlormetana i dodavanjem 35 mg N,N-diizopropiletilamina ohlađena je do 0°C. Reakciona smeša dobijena sporim dodavanjem 76 mg anhidrida trifluormetansulfonske kiseline u ovu suspenziju mešana je na sobnoj temperaturi 4 časa u atmosferi azota. U reakcionu smešu je dodata voda, pa je smeša potom estrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli, zatim osušen i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni sirovi proizvod je izdvojen i prečišćen hromatografijom u koloni silika gela kako bi se dobilo 45,3 mg etil 1-[6-cijano-5-(trifluormetilsulfoniloksi)piridin-2-il]-1H-pirazol-2-karboksilata.
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm): 1,40 (3H, t, J = 8,0Hz), 4,37 (2H, q, J = 8,0Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,0Hz), 8,15 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 8,0Hz), 8,98 (1H, s).
(6) Reakciona smeša dobijena suspendovanjem 46,8 mg etil 1-[6-cijano-5-(trifluormetilsulfoniloksi)piridin-2-il]-1H-pirazol-2-karboksilata, 17,6 mg fenilborne kiseline i 7,8 mg kompleksa paladijum hlorid-1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-dihlormetan u 1,0 ml 1,2-dimetoksietana a potom dodatkom 0,12 ml 1M vodenog rastvora kalijum karbonata zagrevana
1
je na 80°C 3 časa u atmosferi azota. U reakcionu smešu je dodata voda, pa je smeša potom estrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli, zatim osušen i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobio sirovi proizvod etil 1-(6-cijano-5-fenilpiridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilat.
Reakciona smeša dobijena prvo suspendovanjem sirovog proizvoda dobijenog iznad u 1,5 ml mešovitog rastvarača tetrahidrofuran/metanol = 2/1 a zatim dodavanjem 0,24 ml 2M vodenog rastvora natrijum hidroksida zagrevana je na 50°C 4 časa. Nakon što je reakciona smeša ohlađena na sobnu temperaturu, dodato joj je 0.24 ml 2M hlorovodonične kiseline, nakon čega je usledila ekstrakcija etilacetatom i koncentrovanje u vakuumu. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen reverzno-faznom HPLC kako bi se dobilo 18,8 mg 1-(6-cijano-5-fenilpiridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline.
<1>H-NMR (400MHz, DMSO d6) δ(ppm): 7,56-7,61 (3H, m), 7,70-7,71 (2H, d, J = 4,0Hz), 8,25 (1H, s), 8,30-8,37 (2H, m), 8,97 (1H, s), 12,95 (1H, s).
HPLC retenciono vreme: 10,40 min.
Izm. masa (M++H): 291,0874
Pred. masa (M++H): 291,0877
Formula (M): C16H10N4O2
Primeri 86 do 96
Polazeći od etil 1-[6-cijano-5-(trifluormetilsulfoniloksi)piridin-2-il]-1H-pirazol-2-karboksilata dobijenog u koraku (5) primera 85 kao polazne supstance, jedinjenja br.86 do 96 su sintetisana na isti način kao u primeru 85.
2
Primeri 97 do 107
Upotrebom referentnog primera navedenog iznad kao polazne supstance, jedinjenja 97 do 107 su sintetisana na isti način kao u primeru 1.
4
Primer 108
Inhibitorna aktivnost prema ksantin oksidazi merena je za jedinjenja koja su sintetisana u skladu sa primerima.
(1) Priprema jedinjenja za ispitivanje
Nakon što je jedinjenje koje se ispituje rastvoreno u DMSO (proizvođača Sigma Co.) tako da je koncentracija 20 mM, ispitivano jedinjenje je pripremano i korišćeno u željenoj koncentraciji u trenutku upotrebe.
(2) Postupak merenja
Inhibitorna aktivnost jedinjenja prema predmetnom pronalasku prema ksantin oksidazi ocenjivana je delimičnom modifikacijom postupka koji je opisan u literaturi (Method Enzymatic Analysis, 1, 521-522, 1974). Ova ocena se zasniva na oceni inhibitorne aktivnosti prema ksantin oksidazi oksidativnog tipa. Drugim rečima, rastvor ksantina (proizvođača Sigma Co.) koncentracije 10 mM koji je pripremljen unapred pomoću 20 mM rastvora natrijum hidroksida podešen je do koncentracije od 30 µM pomoću 100 mM fosfatnog pufera, pa je u polja ploče sa 96 polja uneto po 75 µl/polju svakog rastvora. Alikvoti (1,5 µl/polju) svakog od ispitivanih uzoraka, koji su razblaženi DMSO-om tako da je koncentracija 100 puta veća od konačne koncentracije, dodati su u ploču sa 96 polja, te je, nakon mešanja, merena apsorbancija na 290 nm pomoću čitača za mikroploče SPECTRA MAX Plus 384 (proizvođača Molecular Devices, LLC). Nakon toga, oksidazni tip ksantin oksidaze (dobijen iz fermentisanog mlečnog proizvoda proizvođača Calbiochem Novabiochem Corp.) rastvoren je u 100 mM fosfatnom puferu do koncentracije od 30,6 mU/ml, te je u svako polje dodato po 73,5 µl ovog rastvora. Odmah nakon mešanja, merena je promena apsorbance na 290 nm u toku 5 minuta. Kao 100% stopa inhibicije definisana je enzimska aktivnost kada je korišćen DMSO umesto rastvora ispitivanog jedinjenja, računata je stopa inhibicije ispitivanih jedinjenja te je izračunata koncentracija za 50% inhibiciju u odnosu na ksantin oksidazu oksidaznog tipa, fitovanjem iz krive zavisnosti odgovora od doze.
Rezultati su prikazani u tabeli koja sledi. Treba imati u vidu da simboli (+, + i ++) u tabeli predstavljaju vrednosti za inhibitornu aktivnost kao što je prikazano u tekstu koji sledi.
10,0 nM ≤ IC50:
5,0 nM ≤ IC50< 10,0 nM: +
1,0 nM ≤ IC50< 5,0 nM: ++
Primer 109
Hipourikemijski efekat (normalni miševi)
Mužjacima miševa Crlj:CDI tipa starim 7 do 8 nedelja (Charles River Laboratories Japan, Inc.), data su ispitivana jedinjenja suspendovana u 0,5% rastvoru metilceluloze gavažom pomoću igle za hranjenje. Krv je uzimana iz srca, 6, 16 i 24 časa nakon primene, nakon čega je razdvojen serum. Koncentracije mokraćne kiseline u krvi merene su urikaznim postupkom na meraču apsorpcije (Hitachi Autoanalyzer 7180) pomoću kompleta za merenje urinske kiseline (Autosera SUA: Sekisui Medical), te je procenat hipouremijskog efekta određen u skladu sa jednačinom koja sledi.
Procenat hipourikemijskog efekta (%) = (koncentracija urinske kiseline kod kontrolne životinje – koncentracija urinske kiseline kod životinje kojoj je dato ispitivano jedinjenje) x 100 / koncentracija urinske kiseline kod kontrolne životinje
U ovom testu potvrđeni su odlični hipouremijski efekti jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Na primer, jedinjenja br. 1, 5, 10, 14, 19, 21 i 33 pokazuju procenat hipouremijskog efekta od 70% ili više 6 časova nakon oralne primene 1 mg/kg.
Iz prethodnih rezultata, pokazano je da jedinjenja prema predmetnom pronalasku imaju snažan hipourikemijski efekat.
Primer 110
Hipourikemijski efekat (normalni pacovi)
Mužjacima pacova SpragueDawley starim 8 do 9 nedelja (Japan Charles River Co.), data su ispitivana jedinjenja suspendovana u 0,5% rastvoru metilceluloze gavažom pomoću igle za hranjenje. Nakon što je krv uzeta iz repne vene 6 i 24 časa nakon primene, razdvojena je plazma. Koncentracija urinske kiseline u uzorku krvi merena je urikaznim postupkom pomoću apsorpcionog spektrometra kao i pomoću kompleta za određivanje urinske kiseline (L type Wako UA F: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Procenat hipourikemijskog efekta određivan je pomoću sledećeg izraza:
Procenat hipourikemijskog efekta (%) = (koncentracija urinske kiseline kod kontrolne životinje – koncentracija urinske kiseline kod životinje kojoj je dato ispitivano jedinjenje) x 100 / koncentracija urinske kiseline kod kontrolne životinje
Jedinjenje br.1 je pokazalo hipourikemijski efekat od 70% ili više pri dozi od 1 mg/kg 6 i 24 časa nakon primene. Takođe, jedinjenja br. 97 i 98 je pokazalo hipourikemijski efekat od 50% ili više pri dozi od 10 mg/kg 6 i 24 časa nakon primene. Iz prethodnih rezultata, pokazano je da jedinjenja prema predmetnom pronalasku imaju snažan i trajan hipourikemijski efekat.
Primer 111
Hipourikemijski efekti (Cebus apella majmuni)
Ispitivano jedinjenje suspendovano u 0,5% metilcelulozi dato je Cebus apella majmunima gavažom u želudac pomoću nazalnog katetera za jednokratnu upotrebu i šprica. Krv je uzimana iz safenozne vene, 4 i 24 časa nakon primene, nakon čega je razdvojena plazma. Koncentracija urinske kiseline u krvi merena je pomoću kompleta za određivanje urinske kiseline (L type Wako UA F: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) urikaznim postupkom pomoću apsorpcionog spektrometra, a procenat hipourikemijskog efekta određivan je pomoću sledećeg izraza:
Procenat hipourikemijskog efekta (%) = (koncentracija urinske kiseline kod kontrolne životinje – koncentracija urinske kiseline kod životinje kojoj je dato ispitivano jedinjenje) x 100 / koncentracija urinske kiseline kod kontrolne životinje
Jedinjenje br.1 je pokazalo hipourikemijski efekat od 50% ili više pri dozi od 1 mg/kg 4 i 24 časa nakon primene. Iz prethodnih rezultata, pokazano je da jedinjenja prema predmetnom pronalasku imaju snažan i trajan hipourikemijski efekat i kod majmuna vrste Cebus apella.
Primer 112
Hipourikemijski efekat (psi rase bigl)
Hipourikemijski efekat jedinjenja (I) potvrđen je kod pasa rase bigl. Ispitivano jedinjenje suspendovano u 0,5% rastvoru metil celuloze dato je psima rase bigl (Kitayama Labes) oralno, gavažom. Krv je uzeta iz cefalične vene 6 i 24 časa nakon primene, te je razdvojena plazma. Koncentracija urinske kiseline u uzorku plazme merena je pomoću LC-MS/MS postupka a procenat hipourikemijskog efekta određivan je pomoću sledećeg izraza:
Procenat hipourikemijskog efekta (%) = (koncentracija urinske kiseline kod kontrolne životinje – koncentracija urinske kiseline kod životinje kojoj je dato ispitivano jedinjenje) x 100 / koncentracija urinske kiseline kod kontrolne životinje
Jedinjenje br.1 je pokazalo hipourikemijski efekat od 50% ili više pri dozi od 3 mg/kg 24 časa nakon primene.
Ovim rezultatima je pokazano da jedinjenja prema predmetnom pronalasku imaju snažan i trajan hipourikemijski efekat kod pasa.
Imajući u vidu prethodno navedene rezultate, može se očekivati da inventivna jedinjenja prema predmetnom pronalasku pokažu moćne hipourikemijske efekte čak i kada se primenjuju jednom dnevno, ili u dužim intervalima. Klinički, u tretmanu ili profilaksi hiperurikemije i različitih bolesti, posebno hroničnih bolesti, koje od nje potiču, važno je da se koncentracija urinske kiseline održava na trajno niskom nivou, a može se očekivati da predmetni pronalazak pokaže odlične efekte na takve bolesti.
Industrijska primenljivost
Jedinjenja predstavljena formulom (I) iznad prema predmetnom pronalasku i farmaceutski prihvatljve soli takvih jedinjenja imaju inhibitornu aktivnost prema ksantin oksidazi i mogu da se koriste kao sredstva za tretman ili profilaksu bolesti koje se dovode u vezu sa ksantin oksidazom, kao što su giht, hiperurikemija, sindrom lize tumora, kalkuloze urotrakta, hipertenzija, dislipidemija, dijabetes, kardiovaskularne bolesti kao što su arterioskleroza ili otkazivanje srca, bubrežne bolesti kao što je dijabetska nefropatija, respiratorne bolesti kao što je hronična opstruktivna bolest pluća, zapaljenske bolesti creva ili slične, na koje su klinički primenljiva kao inhibitori ksantin oksidaze.

Claims (10)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje, ili farmaceutski prihvatljva so takvog jedinjenja, predstavljeno formulom (I) koja sledi
    naznačeno time što: A predstavlja fenil grupu koja može da bude nesupstituisana ili supstituisana jednom do trima grupama Q koje su međusobno iste ili različite i izabrane iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, C1-6alkil grupe, C3-7cikloalkil grupe, C1-6halogenoalkil grupe, fenil grupe, -O-R<2>i -O-C1-6halogenoalkil grupe; X i Z predstavljaju CH a Y predstavlja atom azota; R predstavlja vodonikov atom; R<1>predstavlja vodonikov atom; i R<2>predstavlja atom vodonika ili C1-6alkil grupu.
  2. 2. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljva so takvog jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je A nesupstituisan.
  3. 3. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja prema patentnim zahtevima 1 ili 2, naznačeno time što je A supstituisan sa 1 do 3 Q grupe koje su međusobno iste ili različite i odabrane iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, metil grupe i metoksi grupe.
  4. 4. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je navedeno jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih: (1) 1-(4-cijano-5-fenilpiridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (2) 1-[4-cijano-5-(4-metoksifenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (3) 1-[4-cijano-5-(2-etoksifenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (4) 1-[4-cijano-5-(2-metilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (5) 1-[4-cijano-5-(2-fluorfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (6) 1-[4-cijano-5-(2-hlorfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (7) 1-[4-cijano-5-(2-metoksifenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (8) 1-{4-cijano-5-[2-(trifluormetil)fenil]piridin-2-il}-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (9) 1-{4-cijano-5-[2-(trifluormetoksi)fenil]piridin-2-il}-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (10) 1-[4-cijano-5-(3-metilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (11) 1-[4-cijano-5-(3-fluorfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (12) 1-[4-cijano-5-(3-hlorfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (13) 1-[4-cijano-5-(3-metoksifenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (14) 1-[4-cijano-5-(4-metilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (15) 1-[4-cijano-5-(4-hlorfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (16) 1-[4-cijano-5-(4-hidroksifenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (17) 1-[4-cijano-5-(2-etoksi-6-fluorfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (18) 1-[4-cijano-5-(2-fluor-6-metoksifenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (19) 1-[4-cijano-5-(2-fluor-3-metoksifenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (20) 1-[4-cijano-5-(2,3-difluorfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (29) 1-[4-cijano-5-(4-fluorfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (30) 1-[4-cijano-5-(3-etoksifenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (31) 1-[4-cijano-5-(3-propoksifenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (32) 1-[4-cijano-5-(2,4-difluorfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (33) 1-[4-cijano-5-(2-fluor-4-metilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (34) 1-[4-cijano-5-(2-fluor-5-metilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (35) 1-[4-cijano-5-(2,5-difluorfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (36) 1-[4-cijano-5-(2-fluor-3-metilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (37) 1-[4-cijano-5-(4-fluor-3-metilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (38) 1-[4-cijano-5-(2,3-dimetilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (39) 1-[4-cijano-5-(3-fluor-4-metilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (40) 1-[4-cijano-5-(3-hlor-4-fluorfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (43) 1-{4-cijano-5-[4-(trifluormetil)fenil]piridin-2-il}-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (44) 1-{4-cijano-5-[4-(trifluormetoksi)fenil]piridin-2-il}-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (45) 1-{4-cijano-5-[3-(trifluormetil)fenil]piridin-2-il}-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (46) 1-{4-cijano-5-[3-(difluormetoksi)fenil]piridin-2-il}-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (47) 1-{4-cijano-5-[4-(propan-2-il)fenil]piridin-2-il}-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (48) 1-{4-cijano-5-[3-(propan-2-il)fenil]piridin-2-il}-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (49) 1-[4-cijano-5-(4-fluor-2-metilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (50) 1-[4-cijano-5-(4-fluor-2-metoksifenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (51) 1-[4-cijano-5-(4-hlor-3-metilfenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (52) 1-{4-cijano-5-[(4-propan-2-iloksi)fenil]piridin-2-il}-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (53) 1-[5-(4-terc-butilfenil)-4-cijanopiridin-2-il]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (54) 1-[4-cijano-5-(4-fenoksifenil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; (55) 1-{4-cijano-5-[4-(metoksimetil)fenil]piridin-2-il}-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; i (56) 1-{4-cijano-5-[3-(2-metilpropoksi)fenil]piridin-2-il}-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina.
  5. 5. Farmaceutski preparat naznačen time što sadrži jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 4 ili farmaceutski prihvatljvu so takvog jedinjenja, i farmaceutski prihvatljiv nosilac.
  6. 6. Inhibitor ksantin oksidaze naznačen time što sadrži jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 4 ili farmaceutski prihvatljvu so takvog jedinjenja, kao aktivni sastojak.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4 ili farmaceutski prihvatljva so takvog jedinjenja za upotrebu u tretmanu ili profilaksi bolesti kao što su giht, hiperurikemija, sindrom lize tumora, kalkuloze urotrakta, hipertenzija, dislipidemija, dijabetes, kardiovaskularne bolesti kao što su arterioskleroza ili otkazivanje srca, bubrežne bolesti kao što je dijabetska nefropatija, respiratorne bolesti kao što je hronična opstruktivna bolest pluća, zapaljenske bolesti creva ili autoimune bolesti.
  8. 8. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja za upotrebu iz patentnog zahteva 7 u tretmanu ili profilaksi gihta ili hiperurikemije.
  9. 9. Jedinjenje predstavljeno formulom (II):
    naznačeno time što: A predstavlja fenil grupu koja može da bude nesupstituisana ili supstituisana jednom do trima grupama Q koje su međusobno iste ili različite i izabrane iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma, C1-6alkil grupe, C3-7cikloalkil grupe, C1-6halogenoalkil grupe, fenil grupe, -O-R<2>i -O-C1-6halogenoalkil grupe; X i Z predstavljaju CH a Y predstavlja atom azota; R predstavlja vodonikov atom; R<1>predstavlja vodonikov atom; R<2>predstavlja atom vodonika ili C1-6alkil grupu; R<6>predstavlja zaštitnu grupu karboksilne grupe; i a W predstavlja halogeni atom, metansulfoniloksi grupu, p-toluensulfoniloksi grupu, trifluormetansulfoniloksi grupu ili cijano grupu, gde je zaštitna grupa karboksilne grupe izabrana iz grupe koja se sastoji od metil grupe, etil grupe, izopropil grupe, heptil grupe, t-butil grupe, metoksimetil grupe, metiltiometil grupe, metoksietoksimetil grupe, metoksietil grupe, benzil grupe i t-butildimetilsilil grupe.
  10. 10. Jedinjenje predstavljeno formulom (III):
    gde: X i Z predstavljaju CH a Y predstavlja atom azota; R predstavlja vodonikov atom; R<1>predstavlja vodonikov atom; R<6>predstavlja zaštitnu grupu karboksilne grupe; V predstavlja halogeni atom, metansulfoniloksi grupu, p-toluensulfoniloksi grupu, trifluormetansulfoniloksi grupu, hidroksilnu grupu ili benziloksi grupu; i W predstavlja halogeni atom, metansulfoniloksi grupu, p-toluensulfoniloksi grupu, trifluormetansulfoniloksi grupu ili cijano grupu, gde je zaštitna grupa karboksilne grupe izabrana iz grupe koja se sastoji od metil grupe, etil grupe, izopropil grupe, heptil grupe, t-butil grupe, metoksimetil grupe, metiltiometil grupe, metoksietoksimetil grupe, metoksietil grupe, benzil grupe i t-butildimetilsilil grupe. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180453A 2013-03-29 2014-03-28 Derivat pirazola RS57154B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013072788 2013-03-29
PCT/JP2014/059912 WO2014157740A1 (ja) 2013-03-29 2014-03-28 ピラゾール誘導体
EP14775913.8A EP2980085B1 (en) 2013-03-29 2014-03-28 Pyrazole derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57154B1 true RS57154B1 (sr) 2018-07-31

Family

ID=51624694

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180453A RS57154B1 (sr) 2013-03-29 2014-03-28 Derivat pirazola

Country Status (31)

Country Link
US (1) US9617240B2 (sr)
EP (1) EP2980085B1 (sr)
JP (1) JP6091603B2 (sr)
KR (1) KR20150138212A (sr)
CN (1) CN105189476B (sr)
AU (1) AU2014244855B2 (sr)
BR (1) BR112015024462A2 (sr)
CA (1) CA2904142A1 (sr)
CY (1) CY1120672T1 (sr)
DK (1) DK2980085T3 (sr)
ES (1) ES2666918T3 (sr)
HR (1) HRP20180644T1 (sr)
HU (1) HUE037813T2 (sr)
IL (1) IL241772B (sr)
LT (1) LT2980085T (sr)
ME (1) ME03055B (sr)
MX (1) MX363191B (sr)
MY (1) MY176149A (sr)
NO (1) NO2980085T3 (sr)
NZ (1) NZ712680A (sr)
PH (1) PH12015502264B1 (sr)
PL (1) PL2980085T3 (sr)
PT (1) PT2980085T (sr)
RS (1) RS57154B1 (sr)
RU (1) RU2632884C2 (sr)
SA (1) SA515361238B1 (sr)
SG (1) SG11201507939XA (sr)
SI (1) SI2980085T1 (sr)
SM (1) SMT201800387T1 (sr)
WO (1) WO2014157740A1 (sr)
ZA (1) ZA201507146B (sr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3008776A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Novartis Ag Indane derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
EP3417858B8 (en) 2016-02-19 2020-12-30 National University Corporation Tottori University Therapeutic or prophylactic drug for dementia
CN116715633B (zh) * 2022-04-27 2025-08-12 杭州新元素药业股份有限公司 可用于降尿酸的化合物
CN119431324B (zh) * 2024-10-23 2025-10-31 沈阳药科大学 1-(4/5-氰基-6-取代嘧啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酸类化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4346094A (en) 1980-09-22 1982-08-24 Eli Lilly And Company 3-Aryl-5-isothiazolecarboxylic acids and related compounds used to lower uric acid levels
US4495195A (en) 1982-11-01 1985-01-22 Eli Lilly And Company Xanthine oxidase inhibiting 3(5)-phenyl-substituted-5(3)-pyrazole-carboxylic acid derivatives, compositions, and methods of use
ID21775A (id) 1996-10-25 1999-07-22 Yoshitomi Pharmaceutical Senyawa-senyawa 1-fenilpirazol dan penggunaan farmasinya
JPH10310578A (ja) 1996-11-13 1998-11-24 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ３−フェニルピラゾール化合物
JP2002513014A (ja) * 1998-04-28 2002-05-08 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｎ−ヘテロアリール−置換のピリジン誘導体類及び除草剤としてのそれらの使用
CA2566652C (en) * 1998-06-19 2008-10-21 Teijin Limited Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazole-carboxylic acid and processes for the preparation thereof
CA2565211A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-24 Abbott Laboratories Amino-tetrazoles analogues and methods of use
JP2007043457A (ja) 2005-08-03 2007-02-15 Masamichi Mochizuki 携帯電話
JP4849594B2 (ja) 2005-09-30 2012-01-11 フマキラー株式会社 送風式薬剤放散装置
JP5222561B2 (ja) * 2005-10-07 2013-06-26 キッセイ薬品工業株式会社 含窒素芳香族複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物
CN101282934A (zh) * 2005-10-07 2008-10-08 安斯泰来制药株式会社 三芳基羧酸衍生物
ATE555810T1 (de) 2006-02-24 2012-05-15 Astellas Pharma Inc Mittel zur behandlung oder prävention von verdauungsgeschwüren
MX2008012617A (es) * 2006-03-31 2008-10-10 Novartis Ag Compuestos organicos.
JP2008126770A (ja) 2006-11-17 2008-06-05 Big Tool Co Ltd 自動車用窓ガラスの取り外し方法
JP5132132B2 (ja) 2006-11-17 2013-01-30 ヤマハ発動機株式会社 船舶用操舵装置及び船舶
WO2008126772A1 (ja) 2007-04-05 2008-10-23 Astellas Pharma Inc. 高血圧治療剤
WO2008126770A1 (ja) 2007-04-05 2008-10-23 Astellas Pharma Inc. トリアリールカルボン酸誘導体の製造方法
WO2010044403A1 (ja) 2008-10-15 2010-04-22 キッセイ薬品工業株式会社 ５員環ヘテロアリール誘導体及びその医薬用途
WO2011011712A1 (en) * 2009-07-24 2011-01-27 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted imidazotriazines
US8846673B2 (en) * 2009-08-11 2014-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazoles as kinase inhibitors and use thereof
JP4939578B2 (ja) 2009-08-19 2012-05-30 株式会社沖データ 現像剤搬送装置、現像剤収容器、及び画像形成装置
TWI423962B (zh) 2009-10-07 2014-01-21 Lg Life Sciences Ltd 有效作為黃嘌呤氧化酶抑制劑之新穎化合物、其製備方法及含該化合物之醫藥組成物

Also Published As

Publication number Publication date
CA2904142A1 (en) 2014-10-02
EP2980085B1 (en) 2018-03-14
PH12015502264B1 (en) 2018-09-26
CN105189476B (zh) 2017-07-07
EP2980085A1 (en) 2016-02-03
PT2980085T (pt) 2018-04-09
PL2980085T3 (pl) 2018-10-31
SI2980085T1 (en) 2018-08-31
US9617240B2 (en) 2017-04-11
AU2014244855A1 (en) 2015-09-24
SMT201800387T1 (it) 2018-09-13
WO2014157740A1 (ja) 2014-10-02
MY176149A (en) 2020-07-24
AU2014244855B2 (en) 2018-04-05
PH12015502264A1 (en) 2016-02-01
HK1219099A1 (zh) 2017-03-24
BR112015024462A2 (pt) 2017-07-18
NZ712680A (en) 2020-02-28
KR20150138212A (ko) 2015-12-09
ZA201507146B (en) 2016-10-26
LT2980085T (lt) 2018-05-10
JPWO2014157740A1 (ja) 2017-02-16
SA515361238B1 (ar) 2018-01-11
CY1120672T1 (el) 2019-12-11
IL241772B (en) 2018-02-28
JP6091603B2 (ja) 2017-03-08
DK2980085T3 (en) 2018-05-22
NO2980085T3 (sr) 2018-08-11
MX2015013333A (es) 2016-01-25
CN105189476A (zh) 2015-12-23
ES2666918T3 (es) 2018-05-08
ME03055B (me) 2018-10-20
EP2980085A4 (en) 2016-04-13
SG11201507939XA (en) 2015-11-27
US20160039784A1 (en) 2016-02-11
MX363191B (es) 2019-03-14
HUE037813T2 (hu) 2018-09-28
RU2632884C2 (ru) 2017-10-11
HRP20180644T1 (hr) 2018-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS59371B1 (sr) Derivat azol benzena
US10301300B2 (en) Xanthine oxidase inhibitor
RS57154B1 (sr) Derivat pirazola
RU2701515C2 (ru) Производное азолобензола и его кристаллическая форма
RS56837B1 (sr) Derivat pirazina
HK1219099B (en) Pyrazole derivative
WO2002094798A1 (en) Process for preparation of thiazole compounds
WO2014192977A1 (ja) チアゾール誘導体
WO2021070957A1 (ja) ベンゼン縮合環化合物、およびそれを含有する医薬組成物
HK1170224A1 (zh) 有效作为黄嘌呤氧化酶抑制剂的新化合物、该化合物的制备方法和含有该化合物的药物组合物