RS59371B1 - Derivat azol benzena - Google Patents

Description

Opis pronalaska

Polje pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na novo jedinjenje koje ima aktivnost inhibicije ksantin oksidaze, kao i na intermedijere koji mogu da se koriste u postupku za njihovu proizvodnju.

Konkretnije, predmetni pronalazak se odnosi na derivat azol benzena koji je koristan kao terapeutsko sredstvo ili profilaktičko sredstvo za bolesti koje se dovode u vezu sa ksantin oksidazom, kao što su giht, hiperurikemija, sindrom lize tumora, kalkuloze urotrakta, hipertenzija, dislipidemija, dijabetes, kardiovaskularne bolesti kao što su arterioskleroza ili otkazivanje srca, bubrežne bolesti kao što je dijabetska nefropatija, respiratorne bolesti kao što je hronična opstruktivna bolest pluća, zapaljenske bolesti creva ili autoimune bolesti.

Pozadina pronalaska

Ksantin oksidaza je enzim koji katalizuje konverziju hipoksantina u ksantin i dalje u urinsku kiselinu, u okviru metabolizma nukleinskih kiselina.

Inhibitor ksantin oksidaze inhibira sintezu urinske kiseline smanjujući koncentraciju urinske kiseline u krvi u smislu aktivnosti ksantin oksidaze. Drugim rečima, inhibitor ksantin oksidaze je delotvoran kao terapeutsko sredstvo za hiperurikemiju i različite bolesti izazvane hiperurikemijom. S druge strane, postoji gihtozni artritis i gihtozni tofus koji se nazivaju giht, kao kliničko stanje izazvano gomilanjem kristala urata nakon produžene hiperurikemije. Uz to, hiperurikemija se smatra važnom kao faktor u bolestima koje se dovode u vezu sa načinom života, odnosno sa gojaznošću, hipertenzijom, dislipidemijom i dijabetesom ili metaboličkim sindromima, a nedavno je pojašnjeno da je hiperurikemija faktor rizika za oštećenje bubrega, kalkuloze urotrakta i kardiovaskularne bolesti u skladu sa epidemiološkim ispitivanjima (Guideline for the management of hyperuricemia and gout, drugo izdanje). Dalje, očekuje se da će inhibitor ksantin oksidaze biti koristan u tretmanu bolesti koje se dovode u vezu sa aktivnim kiseoničnim vrstama, putem inhibitorne aktivnosti prema nastanku aktivnih kiseoničnih vrsta, na primer, za tretman kardiovaskularnih bolesti kroz unapređenje endotelijalne funkcije (Circulation.2006;114:2508-2516).

Alopurinol i febuksostat se klinički koriste kao terapeutska sredstva za hiperurikemiju, ali je prijavljeno da alopurinol ima neželjena dejstva kao što su Stivens-Džonson sindrom, toksična epidermalna nekroliza, poremećaji jetre i disfunkcija bubrega (Nippon Rinsho, 2003; 61, dodatak 1197-201).

Kao jedinjenje koje ima inhibitornu aktivnost prema ksantin oksidazi objavljen je, na primer, derivat 2-feniltiazola (patentni dokumenti 1 do 3).

S druge strane, u patentnim dokumentima 4 i 5 objavljeni su derivati ditiazol karboksilne kiseline sa benzenskim prstenom u centru. Dalje, u patentnim dokumentima 6 i 7 objavljen je derivat bifenil tiazol karboksilne kiseline.

Literatura iz stanja tehnike

Patentni dokumenti

[Patentni dokument 1] Međunarodna publikacija br.92/09279

[Patentni dokument 2] Japanski otvoreni patent br.2002-105067

[Patentni dokument 3] Međunarodna publikacija br.96/31211

[Patentni dokument 4] Međunarodna publikacija br.2011/139886

[Patentni dokument 5] Međunarodna publikacija br.2011/101867

[Patentni dokument 6] Međunarodna publikacija br.2010/018458

[Patentni dokument 7] Međunarodna publikacija br.2010/128163

Kratak opis pronalaska

Problem koji se rešava pronalaskom

Cilj predmetnog pronalaska je da obezvedi novo jedinjenje koje ima aktivnost inhibicije ksantin oksidaze. Dalje, cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi jedinjenje koje ima odlično dejstvo smanjenja urinske kiseline. Uz to, cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi jedinjenje korisno kao terapeutsko sredstvo ili profilaktičko sredstvo za bolesti koje se dovode u vezu sa ksantin oksidazom, kao što su giht, hiperurikemija, sindrom lize tumora, kalkuloze urotrakta, hipertenzija, dislipidemija, dijabetes, kardiovaskularne bolesti kao što su arterioskleroza ili otkazivanje srca, bubrežne bolesti kao što je dijabetska nefropatija, respiratorne bolesti kao što je hronična opstruktivna bolest pluća, zapaljenske bolesti creva ili autoimune bolesti.

Način rešavanja problema

Posvećenim proučavanjem jedinjenja koja imaju aktivnost inhibicije ksantin oksidaze, pronalazači predmetnog pronalaska su otkrili da jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (I):

[Hemijska Formula 1]

koje je benzenska struktura sa tri supstituenta i derivat azol benzena koji ima 2-tiazolni prsten u položaju 1 i azolov prsten koji sadrži 1,3-azot u položaju 3, ima aktivnost inhibicije ksantin oksidaze, dalje, da je to aktivnost koju prati odlično dejstvo smanjenja urinske kiseline i dalje, da je to aktivnost održavane inhibicije ksantin oksidaze koja je u stanju da obezbedi posebno dobar efekat smanjenja urinske kiseline u dužem vremenskom periodu, čime su realizovali predmetni pronalazak. Pronalazači predmetnog pronalaska su utvrdili da derivat azol benzena može da služi kao povoljno terapeutsko sredstvo ili profilaktičko sredstvo za giht, hiperurikemiju, sindrom lize tumora, kalkuloze urotrakta, hipertenziju, dislipidemiju, dijabetes, kardiovaskularne bolesti kao što su arterioskleroza ili otkazivanje srca, bubrežne bolesti kao što je dijabetska nefropatija, respiratorne bolesti kao što je hronična opstruktivna bolest pluća, zapaljenske bolesti creva ili autoimune bolesti, te su time realizovali predmetni pronalazak.

Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (I) ili na farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja:

gde R<1>predstavlja OR, NRR', koji može da gradi prsten ili SR, gde R i R' nezavisno predstavljaju vodonikov atom, linearnu, cikličnu ili račvastu alkil grupu sa 1 do 8 ugljenikovih atoma opciono supstituisanu jednom ili većim brojem linearnih, cikličnih ili račvastih alkoksi grupa koje imaju od 1 do 8 ugljenikovih atoma, halogenih atoma ili hidroksil grupa, aril grupu opciono supstituisanu sa jednom ili većim brojem linearnih, cikličnih ili račvastih alkil grupa koje imaju od 1 do 8 ugljenikovih atoma, linearnih, cikličnih ili račvastih alkil grupa koje imaju od 1 do 8 ugljenikovih atoma ili halogenih atoma, ili heteroaril grupu opciono supstituisanu jednom ili većim brojem linearnih, cikličnih ili račvastih alkil grupa koje imaju 1 do 8 ugljenikovih atoma, linearnih, cikličnih ili račvastih alkoksi grupa koje imaju 1 do 8 ugljenikocih atoma ili halogenih atoma.

R<2>predstavlja atom vodonika ili linearnu, cikličnu ili račvastu alkil grupu koja ima 1 do 8 ugljenikovih atoma.

X<1>, X<2>i X<3>su, nezavisno, CR<3>ili atom azota, ili je X<1>CR<3>ili atom azota a X<2>i X<3>zajedno grade benzenov prsten u kome je R<3>atom vodonika ili linearna, ciklična ili račvasta alkil grupa koja ima 1 do 8 ugljenikovih atoma.

Ovde, "aril grupa" označava monocikličnu ili bicikličnu aromatično-vodoničnu grupu sa 6 do 10 ugljenikovih atoma, "heteroaril grupa" označava piridil grupu, pirazil grupu, pirimidil grupu, furil grupu, tienil grupu, izoksazolil grupu, izotiazolil grupu, benzofuranil grupu, benzotienil grupu, benzotiazolil grupu, benzoimidazolil grupu, benzooksazolil grupu, piranil grupu, imidazolil grupu, oksazolil grupu, tiazolil grupu, triazinil grupu, triazolil grupu, benzoksazolil grupu ili benzoisoksazolil grupu.

Uz to, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje predstavljeno formulom (I) iznad ili farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja i farmaceutski prihvatljiv nosilac.

Uz to, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje predstavljeno formulom (I) iznad ili farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja za upotrebu u lečenju i prevenciji gihta, hiperurikemije, sindroma lize tumora, kalkuloze urotrakta, hipertenzije, dislipidemije, dijabetesa, kardiovaskularnih bolesti kao što su arterioskleroza ili otkazivanje srca, bubrežnih bolesti kao što je dijabetska nefropatija, respiratornih bolesti kao što je hronična opstruktivna bolest pluća, zapaljenskih bolesti creva ili autoimunih bolesti.

Dalje, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (II) koje može da se koristi za proizvodnju intermedijera jedinjenja predstavljenog formulom (I) iznad:

[Hemijska Formula 3]

gde R<1>predstavlja OR, NRR', koji može da gradi prsten ili SR, gde R i R' nezavisno predstavljaju vodonikov atom, linearnu, cikličnu ili račvastu alkil grupu sa 1 do 8 ugljenikovih atoma opciono supstituisanu jednom ili većim brojem linearnih, cikličnih ili račvastih alkoksi grupa koje imaju od 1 do 8 ugljenikovih atoma, halogenih atoma ili hidroksil grupama, aril grupu opciono supstituisanu sa jednom ili većim brojem linearnih, cikličnih ili račvastih alkil grupa koje imaju od 1 do 8 ugljenikovih atoma, linearnih, cikličnih ili račvastih alkil grupa koje imaju od 1 do 8 ugljenikovih atoma ili halogenih atoma, ili heteroaril grupu opciono supstituisanu jednom ili većim brojem linearnih, cikličnih ili račvastih alkil grupa koje imaju 1 do 8 ugljenikovih atoma, linearnih, cikličnih ili račvastih alkoksi grupa koje imaju 1 do 8 ugljenikovih atoma ili halogenig atoma.

R<2>predstavlja atom vodonika ili linearnu, cikličnu ili račvastu alkil grupu koja ima 1 do 8 ugljenikovih atoma.

X<1>, X<2>i X<3>su, nezavisno, CR<3>ili atom azota, ili je X<1>CR<3>ili atom azota a X<2>i X<3>zajedno grade benzenov prsten u kome R<3>predstavlja atom vodonika ili linearnu, cikličnu ili račvastu alkil grupu koja ima 1 do 8 ugljenikovih atoma.

R<4>predstavlja zaštitnu grupu za karboksilnu grupu, izabranu iz grupe koja se sastoji od metil grupe, etil grupe, izopropil grupe, heptil grupe, t-butil grupe, metoksimetil grupe, metiltiometil grupe, metoksietoksimetil grupe, metoksietil grupe i benzil grupe. Ovde, "aril grupa" označava monocikličnu ili bicikličnu aromatično-vodoničnu grupu sa 6 do 10 ugljenikovih atoma, "heteroaril grupa" označava piridil grupu, pirazil grupu, pirimidil grupu, furil grupu, tienil grupu, izoksazolil grupu, izotiazolil grupu, benzofuranil grupu, benzotienil grupu, benzotiazolil grupu, benzoimidazolil grupu, benzooksazolil grupu, piranil grupu, imidazolil grupu, oksazolil grupu, tiazolil grupu, triazinil grupu, triazolil grupu, benzoksazolil grupu ili benzoisoksazolil grupu.

Dalje, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (III) koje može da se koristi za proizvodnju intermedijera jedinjenja predstavljenog formulom (I) iznad:

[Hemijska Formula 4]

gde R<2>predstavlja atom vodonika ili linearnu, cikličnu ili račvastu alkil grupu koja ima 1 do 8 ugljenikovih atoma.

X<1>, X<2>i X<3>su, nezavisno, CR<3>ili atom azota, ili je X<1>CR<3>ili atom azota a X<2>i X<3>zajedno grade benzenov prsten u kome R<3>predstavlja atom vodonika ili linearnu, cikličnu ili račvastu alkil grupu koja ima 1 do 8 ugljenikovih atoma,

R<4>predstavlja zaštitnu grupu za karboksilnu grupu, izabranu iz grupe koja se sastoji od metil grupe, etil grupe, izopropil grupe, heptil grupe, t-butil grupe, metoksimetil grupe, metiltiometil grupe, metoksietoksimetil grupe, metoksietil grupe i benzil grupe, i

R<5>predstavlja zaštitnu grupu za fenolnu hidroksilnu grupu odabaranu iz grupe koja se sastoji od metil grupe, izopropil grupe, alil grupe, t-butil grupe, metoksimetil grupe, metiltiometil grupe, metoksietoksimetil grupe, 1-etoksietil grupe, benzil grupe, 4-metoksibenzil grupe, acetil grupe, trimetilsilil grupe i t-butildimetilsilil grupe.

Prednosti predmetnog pronalaska

Predmetni pronalazak obezbeđuje novo jedinjenje koje ima aktivnost inhibicije ksantin oksidaze, kao i jedinjenja koja se mogu koristiti kao intermedijeri u postupku za njihovu proizvodnju. Uz to, proizvod predmetnog pronalaska je koristan kao terapeutsko sredstvo ili profilaktičko sredstvo za bolesti koje se dovode u vezu sa ksantin oksidazom, kao što su giht, hiperurikemija, sindrom lize tumora, kalkuloze urotrakta, hipertenzija, dislipidemija, dijabetes, kardiovaskularne bolesti kao što su arterioskleroza ili otkazivanje srca, bubrežne bolesti kao što je dijabetska nefropatija, respiratorne bolesti kao što je hronična opstruktivna bolest pluća, zapaljenske bolesti creva ili autoimune bolesti.

Opis rešenja

Izrazi koji se koriste, pojedinačno ili u kombinaciji, u predmetnoj prijavi objašnjeni su u tekstu koji sledi. Osim ako je drugačije naznačeno, objašnjenja za svaki supstituent biće zajednička za svaki položaj. Uz to, ukoliko postoje bilo kakve promenljive u opcionom ostatku u bilo kom sastavnom delu molekula, definicija je nezavisna za svaki od sastavnih delova. Dalje, svaka kombinacija supstituenata i promenljivih je dozvoljena, pod uslovom da takva kombinacija dovodi do hemijski stabilnog jedinjenja.

Generalno, izraz "ksantin oksidaza" se koristi u širem smislu, enzimi koji katalizuju oksidativne rakcije hipoksantina u ksantin i dalje u urinsku kiselinu, te u užem smislu, ksantin oksidoreduktaze oksidaznog tipa koja je jedan od enzima koji katalizuju reakcije; međutim, u predmetnoj prijavi, izraz "ksantin oksidaza" kolektivno označava enzime koji katalizuju oksidativne reakcije hipoksantina u ksantin i dalje u urinsku kiselinu, osim ako je drugačije naznačeno. Postoje dva tipa ksantin oksidoreduktaza koje katalizuju te reakcije, oksidazni tip i dehidrogenazni tip. Oba tipa su obuhvaćena izrazom "ksantin oksidaza" prema predmetnom pronalasku. U izrazima "inhibitor ksantin oksidaze" i "aktivnost inhibicije ksantin oksidaze" i sličnim, "ksantin oksidaza" ima isto značenje kao što je prethodno definisano, osim ako je drugačije naznačeno.

U predmetnom pronalasku, izraz "halogeni atom" označava atom fluora, atom hlora, atom broma ili atom joda.

U predmetnom pronalasku, izraz "alkil grupa" označava monovalentnu zasićenu linearnu, cikličnu ili račvastu alifatičnu ugljenovodoničnu grupu. Primeri "alkil grupe koja ima 1 do 8 ugljenikovih atoma" obuhvataju metil grupu, etil grupu, n-propil grupu, n-butil grupu, n-pentil grupu, n-heksil grupu, izopropil grupu, izobutil grupu, s-butil grupu, t-butil grupu, izopentil grupu, 2-metilbutil grupu, neopentil grupu, 1-etilpropil grupu, 4-metilpentil grupu, 3-metilpentil grupu, 2-metilpentil grupu, 1-metilpentil grupu, 3,3-dimetilbutil grupu, 2,2-dimetilbutil grupu, 1,1-dimetilbutil grupu, 1,2-dimetilbutil grupu, 1,3-dimetilbutil grupu, 2,3-dimetilbutil grupu, 1-etilbutil grupu, 2-etilbutil grupu, t-pentil grupu, izoheksil grupu, ciklopropil grupu, ciklobutil grupu, ciklopentil grupu, cikloheksil grupu, cikloheptil grupu, ciklopropilmetil grupu, ciklobutilmetil grupu, ciklopentilmetil grupu, cikloheksilmetil grupu, cikloheptilmetil grupu. Primeri "alkil grupe koja ima 1 do 3 ugljenikova atoma" obuhvataju metil grupu, etil grupu, n-propil grupu i izopropil grupu.

U predmetnom pronalasku, izraz "alkoksi grupa" označava monovalentnu zasićenu linearnu, cikličnu ili račvastu alifatičnu ugljenovodoničnu oksi grupu. Primeri "alkoksi grupe koja ima 1 do 8 ugljenikovih atoma" obuhvataju metoksi grupu, etoksi grupu, n-propoksi grupu, n-butoksi grupu, n-pentiloksi grupu, n-heksoksi grupu, izopropoksi grupu, izobutoksi grupu, s-butoksi grupu, t-butoksi grupu, izopentiloksi grupu, 2-metilbutoksi grupu, neopentiloksi grupu, ciklopropoksi grupu, ciklobutoksi grupu, ciklopentiloksi grupu, cikloheksiloksi grupu, cikloheptiloksi grupu, ciklopropilmetoksi grupu, ciklobutilmetoksi grupu, ciklopentilmetoksi grupu, cikloheksilmetoksi grupu.

U predmetnom pronalasku, izraz "aril grupa" označava monocikličnu ili bicikličnu aromatičnu ugljovodoničnu grupu koja ima 6 do 10 ugljenikovih atoma. Primeri aril grupe obuhvataju fenil grupu, naftil grupu, indenil grupu, tetrahidronaftil grupu, indanil grupu, azulenil grupu.

U predmetnom pronalasku, izraz "heteroaril grupa" označava piridil grupu, pirazil grupu, pirimidil grupu, furil grupu, tienil grupu, izoksazolil grupu, izotiazolil grupu, benzofuranil grupu, benzotienil grupu, benzotiazolil grupu, benzoimidazolil grupu, benzooksazolil grupu, piranil grupu, imidazolil grupu, oksazolil grupu, tiazolil grupu, triazinil grupu, triazolil grupu, benzoksazolil grupu ili benzoisoksazolil grupu.

U predmetnom pronalasku, izraz "opciono supstituisana alkil grupa koja ima 1 do 8 ugljenikovih atoma" označava alkil grupu koja ima 1 do 8 ugljenikovih atoma a koja je opciono supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata u položajima u koje je moguće uvesti supstituent. Primeri supstituenta alkil grupe koja ima 1 do 8 ugljenikovih atoma obuhvataju alkoksi grupe koje imaju 1 do 8 ugljenikovih atoma, halogene atome i hidroksilne grupe. Kada je broj supstituenata veći od jedan, ti supstituenti mogu da budu isti ili različiti.

U predmetnom pronalasku, izraz "opciono supstituisana aril grupa" označava aril grupu koja je opciono supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata u položajima u koje je moguće uvesti supstituent. Primeri supstituenta aril grupe obuhvataju alkil grupe koje imaju 1 do 8 ugljenikovih atoma, alkoksi grupe koje imaju 1 do 8 ugljenikovih atoma i halogene atome. Kada je broj supstituenata veći od jedan, ti supstituenti mogu da budu isti ili različiti. U predmetnom pronalasku, izraz "opciono supstituisana heteroaril grupa" označava heteroaril grupu koja je opciono supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata u položajima u koje je moguće uvesti supstituent. Primeri supstituenta heteroaril grupe obuhvataju alkil grupe koje imaju 1 do 8 ugljenikovih atoma, alkoksi grupe koje imaju 1 do 8 ugljenikovih atoma i halogene atome. Kada je broj supstituenata veći od jedan, ti supstituenti mogu da budu isti ili različiti.

U predmetnom pronalasku, izraz "zaštitna grupa za karboksilnu grupu" označava, na primer, generalnu zaštitnu grupu za karboksilnu grupu, koja je opisana u PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS, THIRD EDITION, H John Wiley & Sons, Inc. i primeri zaštitnih grupa obuhvataju metil grupu, etil grupu, izopropil grupu, heptil grupu, tbutil grupu, metoksimetil grupu, metiltiometil grupu, metoksietoksimetil grupu, metoksietil grupu i benzil grupu.

U predmetnom pronalasku, izraz "zaštitna grupa za fenolnu hidroksilnu grupu" označava, na primer, generalnu zaštitnu grupu za fenolnu hidroksilnu grupu, koja je opisana u PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS, THIRD EDITION, H John Wiley & Sons, Inc. i primeri zaštitnih grupa obuhvataju metil grupu, izopropil grupu, alil grupu, t-butil grupu, metoksimetil grupu, metiltiometil grupu, metoksietoksimetil grupu, 1-etoksietil grupu, benzil grupu, 4-metoksibenzil grupu, acetil grupu, trimetilsilil grupu i t-butidilmetilsilil grupu.

U prethodnoj formuli (I), R<1>predstavlja OR, NRR' koji može da gradi prsten ili SR. Ovde R i R' nezavisno predstavljaju vodonikov atom, alkil grupu sa 1 do 8 ugljenikovih atoma opciono supstituisanu jednom ili većim brojem grupa koje imaju od 1 do 8 ugljenikovih atoma, halogenih atoma ili hidroksilnih grupa, aril grupu opciono supstituisanu jednom ili većim brojem alkil grupa koje imaju od 1 do 8 ugljenikovih atoma, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 8 ugljenikovih atoma ili halogenih atoma, ili heteroaril grupu opciono supstituisanu jednom ili većim brojem alkil grupa koje imaju 1 do 8 ugljenikovih atoma, alkoksi grupa koje imaju 1 do 8 ugljenikovih atoma ili halogenih atoma. Poželjno je da R<1>bude OR. Ukoliko je R<1>OR ili SR, poželjno je da R bude alkil grupa koja ima 1 do 8 ugljenikovih atoma opciono supstituisana jednom ili većim brojem alkoksi grupa koje imaju 1 do 8 ugljenikovih atoma, halogenih atoma, ili aril grupa koja je opciono supstituisana jednom ili većim brojem alkil grupa koje imaju 1 do 8 ugljenikovih atoma, alkoksi grupa koje imaju 1 do 8 ugljenikovih atoma i halogenih atoma. Još poželjnije je da R bude alkil grupa koja ima 1 do 8 ugljenikovih atoma opciono supstituisana jednom ili većim brojem alkoksi grupa koje imaju 1 do 8 ugljenikovih atoma ili hidroksilnih grupa. Posebno je poželjno da R bude izopropil grupa, izobutil grupa ili neopentil grupa. U grupi NRR', u kojoj R<1>može da gradi prsten, izraz "NRR' gradi prsten" znači da su R i R' vezani tako da grade zasićeni prsten koji sadrži azot. U slučaju NRR' u kome R<1>može da gradi prsten, poželjno je da R i R' budu, nezavisno, alkil grupa koja ima 1 do 8 ugljenikovih atoma opciono supstituisana hidroksilnom grupom, a još poželjnije je da R i R' nezavisno budu metil grupa, etil grupa ili izopropil grupa, ili je još poželjnije je da R i R' budu vezani tako da zajedno grade pirolidin-1-il grupu, piperidin-1-il grupu ili morfolin-1-il grupu.

U formuli (I) iznad, R<2>predstavlja atom vodonika ili alkil grupu koja ima 1 do 8 ugljenikovih atoma. Konkretni primeri za izraz "alkil grupa koja ima 1 do 8 ugljenikovih atoma" isti su kao u definiciji koja je izneta iznad. Poželjno je da R<2>bude atom vodonika ili alkil grupa koja ima 1 do 3 ugljenikova atoma, a konkretni primeri takvih alkil grupa obuhvataju metil grupu, etil grupu, n-propil grupu i izopropil grupu, poželjnije je da to bude atom vodonika ili metil grupa, a posebno je poželjno je da to bude metil grupa.

U gornjoj formuli (I), X<1>, X<2>i X<3>su, nezavisno, CR<3>ili atom azota, ili je X<1>CR<3>ili atom azota a X<2>i X<3>zajedno grade benzenov prsten. R<3>predstavlja atom vodonika ili alkil grupu koja ima 1 do 8 ugljenikovih atoma. Ukoliko je X<1>CR<3>ili atom azota a X<2>i X<3>zajedno grade benzenov prsten, jedinjenje može da se predstavi sledećom strukturnom formulom:

[Hemijska Formula 5]

Poželjno je da X<1>, X<2>i X<3>budu, nezavisno, CR<3>ili atom azota. Još poželjnija kombinacija je da je X<1>atom azota, X<2>CR<3>ili atom azota, a X<3>je CR<3>. U bilo kojoj od kombinacija, poželjno je da R<3>bude atom vodonika. Ukoliko je X<1>atom azota, X<2>je CH ili atom azota a X<3>je CH, jedinjenje može da bude predstavljeno sledećom formulom:

U formuli (I) iznad, u bilo kom od slučajeva u kojima je R<1>OR, NRR' koji može da gradi prsten ili SR, poželjna kombinacija R, R', R<2>, X<1>, X<2>i X<3>je takva da su poželjne grupe, koje su prethodno opisane, u kombinaciji, u kojoj je R<3>atom vodonika ili alkil grupa koja ima 1 do 8 ugljenikovih atoma. U poželjnoj kombinaciji R, R', R<2>, X<1>, X<2>i X<3>, poželjnije je da R<3>bude atom vodonika.

Još poželjnija kombinacija R, R', R<2>, X<1>, X<2>i X<3>je takva kombinacija u kojoj su poželjnije grupe kombinovane, a u kojoj je R<3>atom vodonika ili alkil grupa koja ima 1 do 8 ugljenikovih atoma. U poželjnoj kombinaciji R, R', R<2>, X<1>, X<2>i X<3>, poželjnije je da R<3>bude atom vodonika.

Dalja poželjnija kombinacija R, R', R<2>, X<1>, X<2>i X<3>je takva da je R izopropil grupa, izobutil grupa ili neopentil grupa, R<2>je metil grupa, X<1>je atom azota, X<2>je CR<3>ili atom azota, a X<3>je CR<3>, gde je R<3>atom vodonika.

U bilo kojim kombinacijama poželjnijih kombinacija i daljih poželjnijih kombinacija R, R', R<2>, X<1>, X<2>i X<3>, poželjno je da R<1>bude OR.

Konkretni primeri poželjnih kombinacija R<1>, R, R', R<2>, X<1>, X<2>i X<3>u formuli (I) prema predmetnom pronalasku obuhvataju sledeće kombinacije 1) do 9):

1) R<1>je OR; R je alkil grupa koja ima 1 do 8 ugljenikovih atoma opciono supstituisana jednom ili većim brojem alkoksi grupa koje imaju 1 do 8 ugljenikovih atoma, halogenih atoma ili hidroksilnih grupa, ili aril grupa opciono supstituisana jednom ili većim brojem alkil grupa koje imaju 1 do 8 ugljenikovih atoma, alkoksi grupa koje imaju 1 do 8 ugljenikovih atoma ili halogenih atoma; R<2>je atom vodonika ili alkil grupa koja ima 1 do 3 ugljenikovih atoma; X<1>je atom azota; X<2>je CR<3>ili atom azota; X<3>je CR<3>; a R<3>je atom vodonika.

2) R<1>je OR;

R je alkil grupa koja ima 1 do 8 ugljenikovih atoma opciono supstituisanih jednom ili većim brojem alkoksi grupa koje imaju 1 do 8 ugljenikovih atoma ili hidroksilnih grupa; R<2>je atom vodonika ili alkil grupa koja ima 1 do 3 ugljenikova atoma;

X<1>je atom azota;

X<2>je CR<3>ili atom azota;

X<3>je CR<3>; a

R<3>je atom vodonika;

3) R<1>je OR;

R je izopropil grupa, izobutil grupa ili neopentil grupa;

R<2>je atom vodonika ili metil grupa;

X<1>je atom azota;

X<2>je CR<3>ili atom azota;

X<3>je CR<3>; a

R<3>je atom vodonika;

4) R<1>je SR;

R je alkil grupa koja ima 1 do 8 ugljenikovih atoma opciono supstituisana jednom ili većim brojem alkoksi grupa koje imaju 1 do 8 ugljenikovih atoma, halogenih atoma ili aril grupom koja je opciono supstituisana jednom ili većim brojem alkil grupa koje imaju 1 do 8 ugljenikovih atoma, alkoksi grupa koje imaju 1 do 8 ugljenikovih atoma i halogenih atoma;

R<2>je atom vodonika ili alkil grupa koja ima 1 do 3 ugljenikova atoma;

X<1>je atom azota;

X<2>je CR<3>ili atom azota;

X<3>je CR<3>; a

R<3>je atom vodonika;

5) R<1>je SR;

R je alkil grupa koja ima 1 do 8 ugljenikovih atoma opciono supstituisanih jednom ili većim brojem alkoksi grupa koje imaju 1 do 8 ugljenikovih atoma ili hidroksilnim grupama;

R<2>je atom vodonika ili alkil grupa koja ima 1 do 3 ugljenikova atoma;

X<1>je atom azota;

X<2>je CR<3>ili atom azota;

X<3>je CR<3>; a R<3>je atom vodonika;

6) R<1>je SR;

R je izopropil grupa, izobutil grupa ili neopentil grupa;

R<2>je atom vodonika ili metil grupa;

X<1>je atom azota;

X<2>je CR<3>ili atom azota;

X<3>je CR<3>; a

R<3>je atom vodonika;

7) R<1>je NRR', koji može da gradi prsten;

R i R' su, nezavisno, alkil grupa koja ima 1 do 8 ugljenikovih atoma opciono supstituisanih jednom ili većim brojem alkoksi grupa koje imaju 1 do 8 ugljenikovih atoma ili hidroksilnim grupama;

R<2>je atom vodonika ili alkil grupa koja ima 1 do 3 ugljenikova atoma;

X<1>je atom azota;

X<2>je CR<3>ili atom azota;

X<3>je CR<3>;

a R<3>je atom vodonika;

8) R<1>je NRR', koji može da gradi prsten; R i R' su, nezavisno, metil grupa, etil grupa ili izopropil grupa ili su R i R' međusobno vezani tako da grade pirolidin-1-il grupu, piperidin-1-il grupu ili morfolin-1-il grupu;

R<2>je atom vodonika ili alkil grupa koja ima 1 do 3 ugljenikova atoma;

X<1>je atom azota;

X<2>je CR<3>ili atom azota;

X<3>je CR<3>; a

R<3>je atom vodonika;

9) R<1>je NRR', koji može da gradi prsten;

R i R' su, nezavisno, metil grupa, etil grupa ili izopropil grupa ili su R i R' međusobno vezani tako da grade pirolidin-1-il grupu, piperidin-1-il grupu ili morfolin-1-il grupu;

R<2>je atom vodonika ili metil grupa;

X<1>je atom azota;

X<2>je CR<3>ili atom azota;

X<3>je CR<3>; a R<3>je atom vodonika.

Jedinjenje prema predmetnom pronalasku je jedinjenje koje pokazuje odličnu aktivnost inhibicije ksantin oksidaze. Uz to, jedinjenje prema predmetnom pronalasku ima izvrstan efekat smanjenja koncentracije urinske kiseline. Dalje, jedinjenje prema predmetnom pronalasku ima održavan efekat smanjenja urinske kiseline u toku dužeg vremenskog perioda.

Primeri poželjnih jedinjenja obuhvataju sledeća jedinjenja:

[Hemijska Formula 7]

[Hemijska Formula 8]

[Hemijska Formula 9]

[Hemijska Formula 10]

[Hemijska Formula 11]

[Hemijska Formula 12]

[Hemijska Formula 13]

[Hemijska Formula 14]

Među ovim jedinjenjima, poželjna jedinjenja su jedinjenja br. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52 i 53, poželjnija jedinjenja su jedinjenja sa br. 1, 9, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52 i 53, a posebno su poželjna jedinjenja sa br.17, 24, 25 i 26.

Među jedinjenjima predstavljenim formulom (II), koja mogu da se koriste kao intermedijeri u proizvodnji jedinjenja predstavljenih formulom (I) prema predmetnom pronalasku, a R<1>, R, R', R<2>, X<1>, X<2>, X<3>i CR<3>su isti kao što je definisano za formulu (I). R<4>predstavlja zaštitnu grupu karboksilne grupe. Definicija zaštitne grupe za karboksilnu grupu je ista kao što je prethodno opisano i poželjno je da bude metil grupa, etil grupa ili benzil grupa.

Dalje, kod jedinjenja predstavljenih formulom (III), koja mogu da se koriste kao intermedijeri u proizvodnji jedinjenja predstavljenih formulom (I) prema predmetnom pronalasku, R<2>, X<1>, X<2>, X<3>i CR<3>su isti kao što je definisano za formulu (I). R<4>predstavlja zaštitnu grupu karboksilne grupe. Definicija zaštitne grupe za karboksilnu grupu je ista kao što je prethodno opisano i poželjno je da bude metil grupa, etil grupa ili benzil grupa. R<5>predstavlja zaštitnu grupu fenolne hidroksilne grupe. Definicija zaštitne grupe za fenolnu hidroksilnu grupu je ista kao što je prethodno opisano i poželjno je da bude metil grupa, etil grupa ili benzil grupa.

Opšti postupci sinteze

Jedinjenja sa formulom (I) i njihovi intermedijeri mogu da se sintetišu, na primer, u skladu sa bilo kojim od sintetskih postupaka koji je opisan ispod. Uz to, u svakoj od formula, R<1>, R, R', X<1>, X<2>i X<3>su isti kao što je definisano za formulu (I). Dalje, reagensi ili rastvarači ili slična sredstva, i drugi uslovi opisani u hemijskim formulama, navedeni su samo kao primeri, kao što je opisano u tekstu. Svaki od supstituenata može da bude zaštićen odgovarajućom zaštitnom grupom ili se zaštitna grupa može ukloniti u odgovarajućem stadijumu, tamo gde je to potrebno. Uz to, mogu da se primene odgovarajuća zaštitna grupa i postupak za uklanjanje zaštitne grupe, zaštitna grupa za svaki supstituent koja je u uobičajenoj upotrebi u ovoj oblsti i dobro poznati postupci koji su opisani, na primer, u PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, treće izdanje, John Wiley&Sons, Inc.

Sintetski postupak (A)

Sinteza jedinjenja (A-2)

[Hemijska Formula 15]

(gde Y<1>i Y<2>predstavljaju odlazeću grupu). Primeri odlazeće grupe predstavljene simbolima Y<1>i Y<2>obuhvataju halogeni atom, metansulfoniloksi grupu, p-toluensulfoniloksi grupu, trifluormetansulfoniloksi grupu i slične. Ova reakcija je postupak sinteze jedinjenja (A-2) tako što reaguju fenolna hidroksilna grupa u jedinjenju (A-1) sa alkilujućim reagensom koji ima odlazeću grupu, u prisustvu baze. Primeri baze koja se koristi obuhvataju neorgansku so kao što su natrijum hidrid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat i cezijum karbonat, metalne alkokside kao što su natrijum etoksid, natrijum metoksid i kalijum t-butoksid i organski amin kao što su trietilamin, piridin, 4-aminopiridin, N-etil-N,N-diizopropilamin (DIPEA) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen (DBU). Reakcija se izvodi tako što reaguju jedinjenje (A-1) sa ekvivalentom ili malim viškom baze u rastvaraču koji je neaktivan za ovu reakciju na 0<o>C do 140<o>C, nakon čega se dodaje ekvivalentna količina ili višak alkilujućeg sredstva, pa se reakcija ostavlja da teče, generalno, 0,5 do 16 časova. Poželjno je da se reakcija izvodi u atmosferi inertnog gasa kao što je azot. U ovom slučaju, rastvarač obuhvata, iako nije posebno ograničen, na primer, etre kao što su dietiletar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksi etan i 1,2-dietoksi etan; N,N-dimetilformamid (DMF); N-metilpirolidon; dimetil sulfoksid (DMSO); vodu; i mešovite rastvarače takvih rastvarača.

Uz to, jedinjenje (A-2) može da se sintetiše, na primer, u skladu sa sintetskim postupkom koji je opisan ispod:

Sinteza jedinjenja (A-2)

[Hemijska Formula 16]

(gde Y<1>i Y<3>predstavljaju odlazeću grupu). Primeri odlazeće grupe predstavljene simbolima Y<1>i Y<3>obuhvataju halogeni atom, metansulfoniloksi grupu, p-toluensulfoniloksi grupu i trifluormetansulfoniloksi grupu. Ova reakcija je postupak za sintezu jedinjenja (A-2) konverzijom alkohola u litijum alkoksid, natrijum alkoksid ili kalijum alkoksid pomoću baze, nakon čega sledi reakcija sa jedinjenjem (A-3). Primeri baze koja se koristi obuhvataju neorgansku so kao što su natrijum hidrid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat i cezijum karbonat, metalne alkokside kao što su natrijum etoksid, natrijum metoksid i kalijum t-butoksid i organski amin kao što su trietilamin, piridin, 4-aminopiridin, N-etil-N,N-diizopropilamin (DIPEA) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen (DBU). Reakcija se izvodi tako što reaguju ekvivalentna količina ili višak alkohola sa ekvivalentom ili blagim viškom baze na -20<o>C do 120<o>C u rastvaraču koji je neaktivan za ovu reakciju nakon čega se dodaje jedinjenje (A-3) i reakcija se ostavlja da se odvija, generalno, 0,5 do 16 časova. Poželjno je da se reakcija izvodi u atmosferi inertnog gasa kao što je azot. U ovom slučaju, rastvarač obuhvata, iako nije posebno ograničen, na primer: aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen; etre kao što su dietiletar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksi etan i 1,2-dietoksi etan; N,N-dimetilformamid (DMF); N-metilpirolidon; dimetil sulfoksid (DMSO); i mešovite rastvarače takvih rastvarača.

Sinteza jedinjenja (A-5)

[Hemijska Formula 17]

(gde Y<1>predstavlja odlazeću grupu). Ova reakcija je postupak za sintezu jedinjenja (A-5) supstitucijom između jedinjenja (A-2) i (A-4). Primeri odlazeće grupe predstavljene oznakom Y<1>obuhvataju halogeni atom, metansulfoniloksi grupu, p-toluensulfoniloksi grupu i trifluormetansulfoniloksi grupu. Reakcija se izvodi tako što reaguju jedinjenja (A-2) i (A-4) u ekvivalentnim količinama ili u višku jednog od jedinjenja u prisustvu baze u rastvaraču koji je neaktivan za ovu reakciju na temperaturi od sobne temperature do temperature refluksa uz grejanje, generalno, 0,5 časa do 2 dana. Poželjno je da se reakcija izvodi u atmosferi inertnog gasa kao što je azot. Primeri baze koja se koristi obuhvataju neorgansku so kao što su natrijum hidrid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat i cezijum karbonat, metalne alkokside kao što su natrijum etoksid, natrijum metoksid, i organski amin kao što su trietilamin, piridin, 4-aminopiridin, N-etil-N,N-diizopropilamin (DIPEA) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen (DBU). U ovom slučaju, rastvarač obuhvata, iako nije posebno ograničen, na primer: aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen; etre kao što su dietiletar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2dimetoksi etan i 1,2-dietoksi etan; halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, 1,2-dihloretan i hloroform; N,N-dimetilformamid (DMF); N-metilpirolidon; dimetil sulfoksid (DMSO); i mešovite rastvarače takvih rastvarača.

Sinteza jedinjenja (A-6)

[Hemijska Formula 18]

Ova reakcija je reakcija konverzije cijano grupe u tioamidnu grupu i izvodi se tako što reaguju aromatični derivat sa cijano grupom predstavljen formulom (A-5) iznad, sa izvorom sumpora u kiselim uslovima. Reakcija se izvodi upotrebom jedinjenja (A-5) i izvora sumpora u ekvivalentnim količinama ili u višku jednog od jedinjenja u prisustvu kiseline u rastvaraču koji je neaktivan za ovu reakciju na temperaturi od sobne temperature do temperature refluksa uz grejanje, generalno, 0,5 časa do 2 dana. Poželjno je da se reakcija izvodi u atmosferi inertnog gasa kao što je azot. Primeri izvora sumpora koji se koristi obuhvataju vodonik sulfid, tioacetamid ili tiosirćetnu kiselinu. Primeri kiselina koje se koriste obuhvataju neorganske kiseline kao što su hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina i organske kiseline kao što je sirćetna kiselina ili vodeni rastvor ovih kiselina. U ovom slučaju, rastvarač obuhvata, iako nije posebno ograničen, na primer: aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen; etre kao što su dietiletar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksi etan i 1,2-dietoksi etan; N,N-dimetilformamid (DMF); N-metilpirolidon; dimetil sulfoksid (DMSO); i mešovite rastvarače takvih rastvarača.

(gde R<4>predstavlja zaštitnu grupu karboksilne grupe a Y<4>predstavlja odlazeću grupu). Primeri odlazeće grupe predstavljene oznakom Y<4>obuhvataju halogeni atom, metansulfoniloksi grupu, p-toluensulfoniloksi grupu i trifluormetansulfoniloksi grupu. Ovo je reakcija formiranja tiazolovog prstena a izvodi se tako što reaguju jedinjenja (A-6) i (A-7) u ekvivalentnim količinama ili u višku jednog od jedinjenja u rastvaraču koji je neaktivan za ovu reakciju na temperaturi od sobne temperature do temperature refluksa uz grejanje, generalno, 0,5 časa do 2 dana. Uz to, može da se doda ekvivalentna količina ili višak baze. Poželjno je da se reakcija izvodi u atmosferi inertnog gasa kao što je azot. U ovom slučaju, rastvarač obuhvata, iako nije posebno ograničen, na primer: aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen; etre kao što su dietiletar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksi etan i 1,2-dietoksi etan; halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, 1,2-dihloretan i hloroform; alkohole kao što su metanol, etanol, 2-propanol i butanol; N,N-dimetilformamid (DMF); N-metilpirolidon; dimetil sulfoksid (DMSO); i mešovite rastvarače takvih rastvarača. Primeri baze koja se koristi obuhvataju neorgansku so kao što su natrijum hidrid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat i cezijum karbonat, metalne alkokside kao što su natrijum etoksid, natrijum metoksid; trietilamin; N-etil-N,N-diizopropilamin (DIPEA) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen (DBU).

Sinteza jedinjenja (A-9)

[Hemijska Formula 20]

(gde R<4>predstavlja zaštitnu grupu karboksilne grupe). Ovaj postupak sinteze je postupak za sintetisanje jedinjenja (A-9) prema predmetnom pronalasku uklanjanjem zaštitne grupe R<4>sa jedinjenja (A-8) uz primenu kiseline, baze ili sličnog sredstva. Reakcija se izvodi tako što jedinjenje (A-8) reaguje sa ekvivalentnom količinom ili viškom kiseline ili baze u rastvaraču koji je neaktivan za ovu reakciju na temperaturi od sobne temperature do temperature refluksa uz grejanje, generalno, 0,5 časa do 5 dana. U ovom slučaju, rastvarač obuhvata, iako nije posebno ograničen, na primer: aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen; etre kao što su dietiletar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksi etan i 1,2-dietoksi etan; halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, 1,2-dihloretan i hloroform; alkohole kao što su metanol, etanol, 2-propanol i butanol; N,N-dimetilformamid (DMF); N-metilpirolidon; dimetil sulfoksid (DMSO); vodu; i mešovite rastvarače takvih rastvarača. Primeri kiseline obuhvataju neorganske kiseline, kao što su hlorovodonik, bromovodonik, sumpornu kiselina, azotna kiselina i fosforna kiselina, kao i rastvore koji se dobijaju razblaživanjem ovih kiselina organskim rastvaračima. Primeri baze obuhvataju neorganske soli kao što su natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, alkoksid metala kao što je natrijum etoksid i natrijum metoksid; ili rastvore dobijene razblaživanjem ovih baza vodom ili organskim rastvaračem.

Sinteza jedinjenja (B-2)

[Hemijska Formula 21]

(gde Y<2>i Y<5>predstavljaju odlazeću grupu). Primeri odlazeće grupe predstavljene simbolima Y<2>i Y<5>obuhvataju halogeni atom, metansulfoniloksi grupu, p-toluensulfoniloksi grupu i trifluormetansulfoniloksi grupu. Ova reakcija je postupak sinteze jedinjenja (B-2) tako što reaguju fenolna hidroksilna grupa u jedinjenju (B-1) sa alkilujućim reagensom koji ima odlazeću grupu, u prisustvu baze. Primeri bazne supstance koja se koristi obuhvataju neorgansku so kao što su natrijum hidrid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat i cezijum karbonat, metalni alkoksid kao što su natrijum etoksid, natrijum metoksid i kalijum t-butoksid i organski amin kao što su trietilamin, piridin, 4-aminopiridin, N-etil-N,N-diizopropilamin (DIPEA) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen (DBU). Reakcija se izvodi tako što reaguju jedinjenje (B-1) sa ekvivalentom ili malim viškom baze u rastvaraču koji je neaktivan za ovu reakciju na 0<o>C do 140<o>C, nakon čega se dodaje ekvivalentna količina ili višak alkilujućeg sredstva, pa se reakcija ostavlja da teče, generalno, 0,5 do 16 časova. Poželjno je da se reakcija izvodi u atmosferi inertnog gasa kao što je azot. U ovom slučaju, rastvarač obuhvata, iako nije posebno ograničen, na primer, etre kao što su dietiletar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksi etan i 1,2-dietoksi etan; N,N-dimetilformamid (DMF); N-metilpirolidon; dimetil sulfoksid (DMSO); vodu; i mešovite rastvarače takvih rastvarača.

Uz to, jedinjenje (B-2) može da se sintetiše, na primer, u skladu sa sintetskim postupkom koji je opisan ispod:

Sinteza jedinjenja (B-2)

[Hemijska Formula 22]

(gde Y<3>i Y<5>predstavljaju odlazeću grupu). Primeri odlazećih grupa predstavljenih simbolima Y<3>i Y<5>obuhvataju halogeni atom, metansulfoniloksi grupu, p-toluensulfoniloksi grupu i trifluormetansulfoniloksi grupu. Ova reakcija je postupak za sintezu jedinjenja (B-2) konverzijom alkohola u odgovarajući litijum derivat, natrijum derivat ili kalijum derivat pomoću baze, nakon čega sledi reakcija sa jedinjenjem (B-3). Primeri baze koja se koristi obuhvataju neorgansku so kao što su natrijum hidrid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat i cezijum karbonat, metalne alkokside kao što su natrijum etoksid, natrijum metoksid i t-kalijum butoksid i organski amin kao što su trietilamin, piridin, 4-aminopiridin, N-etil-N,N-diizopropilamin (DIPEA) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen (DBU). Reakcija se izvodi tako što reaguju ekvivalentna količina ili višak alkohola sa ekvivalentom ili blagim viškom baze u rastvaraču koji je neaktivan za ovu reakciju na -20<o>C do 120<o>C nakon čega se dodaje jedinjenje (B-3) i reakcija se ostavlja da se odvija, generalno, 0,5 do 12 časova. Poželjno je da se reakcija izvodi u atmosferi inertnog gasa kao što je azot. U ovom slučaju, rastvarač obuhvata, iako nije posebno ograničen, na primer: aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen; etre kao što su dietiletar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksi etan i 1,2-dietoksi etan; N,N-dimetilformamid (DMF); N-metilpirolidon; dimetil sulfoksid (DMSO); i mešovite rastvarače takvih rastvarača.

Sinteza jedinjenja (B-5)

[Hemijska Formula 23]

(gde R<4>predstavlja zaštitnu grupu karboksilne grupe a Y<5>predstavlja odlazeću grupu). Ovaj postupak sinteze je postupak za sintetisanje jedinjenja (B-5) kuplovanjem jedinjenja (B-2) i (B-4). Primeri odlazeće grupe predstavljene oznakom Y<5>obuhvataju halogeni atom, metansulfoniloksi grupu, p-toluensulfoniloksi grupu i trifluormetansulfoniloksi grupu. Reakcija se izvodi tako što reaguju jedinjenja (B-2) i (B-4) u ekvivalentnim količinama ili u višku jednog od jedinjenja, uz dodadak liganda, karboksilne kiseline i jednovalentne ili dvovalentne soli bakra u nekim slučajevima, u prisustvu baze i katalizatora - prelaznog metala, u rastvaraču koji je neaktivan za ovu reakciju na temperaturi od sobne temperature do temperature refluksa uz grejanje, generalno, 0,5 časa do 2 dana. Poželjno je da se reakcija izvodi u atmosferi inertnog gasa kao što je azot. U ovom slučaju, rastvarač obuhvata, iako nije posebno ograničen, na primer: aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen; etre kao što su dietiletar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksi etan i 1,2-dietoksi etan; halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, 1,2-dihloretan i hloroform; alkohole kao što su metanol, etanol, 2-propanol i butanol; N,N-dimetilformamid (DMF); N-metilpirolidon; dimetil sulfoksid (DMSO); vodu; i mešovite rastvarače takvih rastvarača. Primeri baze obuhvataju: litijum hidrid, natrijum hidrid, kalijum hidrid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, kalijum fluorid, cezijum fluorid, trikalijum fosfat, natrijum acetat i kalijum acetat; metalne soli alkoksida sa 1 do 6 ugljenikovih atoma (litijumova so, natrijumova so, kalijumova so i magnezijumova so); metalne soli alkil anjona sa 1 do 6 ugljenikovih atoma (litijumova so, natrijumova so, kalijumova so i magnezijumova so); tetra- (alkil sa 1 do 4 ugljenikova atoma) amonijumove soli (fluorid, hlorid i bromid); diizopropiletilamin; tributilamin; N-metilmorfolin; diazabicikloundecen; diazabiciklooktan; ili imidazol. Primeri katalizatora od prelaznog metala obuhvataju bakar, paladijum, kobalt, gvožđe, rodijum, rutenijum i iridijum. Primeri liganda obuhvataju tri(t-butil)fosfin, tri(cikloheksil)fosfin, tbutildicikloheksilfosfin, di(t-butil)cikloheksilfosfin i di(t-butil)metilfosfin. Primeri monovalentnih ili dvovalentnih soli bakra obuhvataju bakar (I) hlorid, bakar (I) bromid, bakar (I) jodid, bakar (I) acetat, bakar (II) fluorid, bakar (II) hlorid, bakar (II) bromid, bakar (II) jodid, bakar (II) acetat, njihove hidrate i smeše. Primeri karboksilnih kiselina obuhvataju mravlju kiselinu, sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, n-buternu kiselinu, izobuternu kiselinu, pentansku kiselinu, izopentansku kiselinu, pivalinsku kiselinu i trifluorsirćetnu kiselinu.

Sinteza jedinjenja (B-6)

[Hemijska Formula 24]

(gde R<4>predstavlja zaštitnu grupu karboksilne grupe). Ovaj postupak sinteze je postupak za sintetisanje jedinjenja (B-6) redukcijom nitro grupe jedinjenja (B-5). Reakcija se izvodi tako što jedinjenje (B-5) reaguje, u atmosferi vodonika i u prisustvu katalizatora na bazi prelaznog metala u rastvaraču koji je neaktivan za ovu reakciju na temperaturi od sobne temperature do temperature refluksa uz grejanje, generalno, 0,5 časa do 2 dana. U ovom slučaju, rastvarač obuhvata, iako nije posebno ograničen, na primer: aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen; etre kao što su dietiletar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksi etan i 1,2-dietoksi etan; halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, 1,2-dihloretan i hloroform; alkohole kao što su metanol, etanol, 2-propanol i butanol; N,N-dimetilformamid (DMF); N-metilpirolidon; dimetil sulfoksid (DMSO); etilacetat; i mešovite rastvarače takvih rastvarača. Poželjni primeri katalizatora na bazi prelaznog metala obuhvataju paladijum na uglju, paladijum hidroksid, paladijum crno, platina-ugalj, Ranijev nikl i slične.

Sinteza jedinjenja (B-9)

[Hemijska Formula 25]

(gde R<6>predstavlja metil grupu ili p-tolil grupu). Ovaj postupak sinteze može da se referencira iz HETEROCYCLES, tom 48, br. 4, 1998, P695-702. Ovaj postupak sinteze je postupak za sintetisanje jedinjenja (B-9) kondenzacijom jedinjenja (B-7) i (B-8). Reakcija se izvodi tako što reaguju jedinjenja (B-7) i (B-8) u ekvivalentnim količinama ili u višku jednog od jedinjenja u rastvaraču koji je neaktivan za ovu reakciju na temperaturi od 0<o>C do temperature refluksa uz grejanje, generalno, 0,5 časa do 1 dana. Poželjno je da se reakcija izvodi u atmosferi inertnog gasa kao što je azot. U ovom slučaju, rastvarač obuhvata, iako nije posebno ograničen, na primer: aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen; etre kao što su dietiletar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksi etan i 1,2-dietoksi etan; halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, 1,2-dihloretan i hloroform; N,N-dimetilformamid (DMF); N-metilpirolidon; dimetil sulfoksid (DMSO); sirćetnu kiselinu; propionsku kiselinu; i mešovite rastvarače takvih rastvarača.

Sinteza jedinjenja (B-10)

[Hemijska Formula 26]

(gde R<4>predstavlja zaštitnu grupu karboksilne grupe a R<6>predstavlja metil grupu ili p-tolil grupu). Ovaj postupak sinteze je postupak za dobijanje 1,2,3-triazolovog prstena u reakciji jedinjenja (B-6) i jedinjenja (B-9). Reakcija se izvodi tako što reaguju jedinjenje (B6) i jedinjenje (B-9) u ekvivalentnim količinama ili u višku jednog od jedinjenja u prisustvu baze u rastvaraču koji je neaktivan za ovu reakciju na temperaturi od sobne temperature do temperature refluksa uz grejanje, generalno, 0,5 časa do 2 dana. Poželjno je da se reakcija izvodi u atmosferi inertnog gasa kao što je azot. Primeri baze koja se koristi obuhvataju karbonate kao što su kalijum karbonat, natrijum karbonat i natrijum hidrogen karbonat ili organski amin kao što su trietilamin, piridin, 4-aminopiridin, N-etil-N,N-diizopropilamin (DIPEA) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen (DBU). Primeri rastvarača koji se koristi u ovim reakcijama obuhvataju toluen, benzen, piridin, etilacetat, dihlormetan, dihloretan, hlorform, ugljen tetrahlorid, dietil etar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksi etan, 1,2-dietoksi etan, N,N-dimetilformamid (DMF), N-metilpirolidon, dimetil sulfoksid (DMSO) ili mešovite rastvarače takvih rastvarača.

Sinteza jedinjenja (B-11)

[Hemijska Formula 27]

(gde R<4>predstavlja zaštitnu grupu karboksilne grupe). Ovaj postupak sinteze je postupak za sintetisanje jedinjenja (B-11) prema predmetnom pronalasku uklanjanjem zaštitne grupe R<4>sa jedinjenja (B-10) uz primenu kiseline, baze ili sličnog sredstva. Reakcija se izvodi tako što jedinjenje (B-10) reaguje sa ekvivalentnom količinom ili viškom kiseline ili baze u rastvaraču koji je neaktivan za ovu reakciju na temperaturi od sobne temperature do temperature refluksa uz grejanje, generalno, 0,5 časa do 5 dana. U ovom slučaju, rastvarač obuhvata, iako nije posebno ograničen, na primer: aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen; etre kao što su dietiletar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksi etan i 1,2-dietoksi etan; halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, 1,2-dihloretan i hloroform; alkohole kao što su metanol, etanol, 2-propanol i butanol; N,N-dimetilformamid (DMF); N-metilpirolidon; dimetil sulfoksid (DMSO); vodu; i mešovite rastvarače takvih rastvarača. Primeri kiseline obuhvataju neorganske kiseline, kao što su hlorovodonik, bromovodonik, sumporna kiselina, azotna kiselina i fosforna kiselina, kao i rastvore koji se dobijaju razblaživanjem ovih kiselina organskim rastvaračima. Primeri baze obuhvataju neorganske soli kao što su natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, natrijum karbonat i kalijum karbonat, alkoksid metala kao što je natrijum etoksid i natrijum metoksid; ili rastvore dobijene razblaživanjem ovih baza vodom ili organskim rastvaračem.

Postupak sinteze (C)

Sinteza jedinjenja (C-1)

[Hemijska Formula 28]

(gde R<4>predstavlja zaštitnu grupu karboksilne grupe a R<7>predstavlja alkil grupu kao što su metil grupa ili etil grupa). Ovaj postupak sinteze je postupak za dobijanje tetrazolovog prstena u reakciji jedinjenja (B-6) sa estrom ortoforminske kiseline i azidnim jedinjenjem. Reakcija se izvodi tako što reaguju jedinjenje (B-6), estar ortoforminske kiseline i azidno jedinjenje u ekvivalentnim količinama ili u višku jednog od jedinjenja u prisustvu kiseline u rastvaraču koji je neaktivan za ovu reakciju na temperaturi od sobne temperature do temperature refluksa uz grejanje, generalno, 0,5 časa do 2 dana. Poželjno je da se reakcija izvodi u atmosferi inertnog gasa kao što je azot. Primeri estra ortoforminske kiseline obuhvataju ortoformat i trietil ortoformat. Uz to, primeri azidnog jedinjenja obuhvataju natrijum azid i trimetil sililazid. Primeri kiseline koja se koristi obuhvataju organske kiseline, kao što su mravlja kiselina i sirćetna kiselina, neorganske kiseline kao što su hlorovodonična kiselina i sumporna kiselina i Luisove kiseline kao što su indijum triflat, iterbijum triflat, cink triflat i trihlorindijum. Rastvarač koji se koristi za ove reakcije obuhvata, iako nije posebno ograničen, na primer, benzen, toluen, dihlormetan, dihloretan, hloroform, ugljen tetrahlorid, dietiletar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan, 1,2-dietoksietan, N,N-dimetilformamid (DMF), N-metilpirolidon, dimetil sulfoksid (DMSO) i mešovite rastvarače takvih rastvarača, mada i kiselina kao što je sirćetna kiselina može takođe da se koristi kao rastvarač.

Sinteza jedinjenja (C-2)

[Hemijska Formula 29]

(gde R<4>predstavlja zaštitnu grupu karboksilne grupe). Ovaj postupak sinteze je postupak za sintetisanje jedinjenja (C-2) prema predmetnom pronalasku uklanjanjem zaštitne grupe R<4>sa jedinjenja (C-1) uz primenu kiseline, baze ili sličnog sredstva. Reakcija se izvodi tako što jedinjenje (C-1) reaguje sa ekvivalentnom količinom ili viškom kiseline ili baze u rastvaraču koji je neaktivan za ovu reakciju na temperaturi od sobne temperature do temperature refluksa uz grejanje, generalno, 0,5 časa do 5 dana. U ovom slučaju, rastvarač obuhvata, iako nije posebno ograničen, na primer: aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen; etre kao što su dietiletar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksi etan i 1,2-dietoksi etan; halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, 1,2-dihloretan i hloroform; alkohole kao što su metanol, etanol, 2-propanol i butanol; N,N-dimetilformamid (DMF); N-metilpirolidon; dimetil sulfoksid (DMSO); vodu; i mešovite rastvarače takvih rastvarača. Primeri kiseline obuhvataju neorganske kiseline, kao što su hlorovodonik, bromovodonik, sumporna kiselina, azotna kiselina i fosforna kiselina, kao i rastvore koji se dobijaju razblaživanjem ovih kiselina organskim rastvaračima. Primeri baze obuhvataju neorganske soli kao što su natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, natrijum karbonat i kalijum karbonat, alkoksid metala kao što je natrijum etoksid i natrijum metoksid; ili rastvore dobijene razblaživanjem ovih baza vodom ili organskim rastvaračem.

(gde R<4>predstavlja zaštitnu grupu karboksilne grupe a R<5>predstavlja zaštitnu grupu fenolne hidroksilne grupe). Ovaj postupak sinteze je postupak za sintetisanje jedinjenja (C-4) uklanjanjem zaštitne grupe R<5>sa jedinjenja (C-3) uz primenu kiseline, baze ili sličnog sredstva. Reakcija se izvodi tako što jedinjenje (C-3) reaguje sa ekvivalentnom količinom ili viškom kiseline ili baze u rastvaraču koji je neaktivan za ovu reakciju na temperaturi od sobne temperature do temperature refluksa uz grejanje, generalno, 0,5 časa do 5 dana. U ovom slučaju, rastvarač obuhvata, iako nije posebno ograničen, na primer: aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen; etre kao što su dietiletar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksi etan i 1,2-dietoksi etan; halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, 1,2-dihloretan i hloroform; alkohole kao što su metanol, etanol, 2-propanol i butanol; N,N-dimetilformamid (DMF); N-metilpirolidon; dimetil sulfoksid (DMSO); vodu; i mešovite rastvarače takvih rastvarača. Primeri kiseline obuhvataju neorganske kiseline, kao što su hlorovodonik, bromovodonik, sumporna kiselina, azotna kiselina i fosforna kiselina, kao i rastvore koji se dobijaju razblaživanjem ovih kiselina organskim rastvaračima. Primeri baze obuhvataju neorganske soli kao što su natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum etoksid i natrijum metoksid; ili rastvore dobijene razblaživanjem ovih baza vodom ili organskim rastvaračem.

Uz to, jedinjenje (C-1) može da se sintetiše, na primer, u skladu sa sintetskim postupkom koji je opisan ispod:

Sinteza jedinjenja (C-1)

[Hemijska Formula 31]

(gde R<4>predstavlja zaštitnu grupu karboksilne grupe). Ovaj postupak sinteze je postupak za sintetisanje jedinjenja (C-1) reakcijom jedinjenja (C-4) sa alkoholima Micunobuovom reakcijom ili sličnom. Ova reakcija je postupak za sintezu jedinjenja (C-1) u kome alkoholi reaguju sa trifenilfosfinom i karbodiimidom, nakon čega sledi reakcija sa jedinjenjem (C-4). Primeri karbodiimida koji se koristi obuhvataju dietilkarbodiimid i diizopropilkarbodiimid. Reakcija se izvodi tako što jedinjenje (C-4) reaguje sa ekvivalentnom količinom ili viškom alkohola, trifenilfosfina i karbodiimida u rastvaraču koji je neaktivan za ovu reakciju na temperaturi od -20<o>C do 120<o>C, generalno, 0,5 časa do 12 časova. Poželjno je da se reakcija izvodi u atmosferi inertnog gasa kao što je azot. U ovom slučaju, rastvarač obuhvata, iako nije posebno ograničen, na primer: aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen; etre kao što su dietiletar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksi etan i 1,2-dietoksi etan; N,N-dimetilformamid (DMF); N-metilpirolidon; dimetil sulfoksid (DMSO); i mešovite rastvarače takvih rastvarača.

Sinteza jedinjenja (D-1)

[Hemijska Formula 32]

(gde R<4>predstavlja zaštitnu grupu karboksilne grupe a Y<3>i Y<5>predstavljaju odlazeću grupu). Primeri odlazeće grupe predstavljene simbolima Y<3>i Y<5>obuhvataju halogeni atom, metansulfoniloksi grupu, p-toluensulfoniloksi grupu i trifluormetansulfoniloksi grupu. Ovaj postupak sinteze je postupak za sintetisanje jedinjenja (D-1) kuplovanjem jedinjenja (B-3) i (B-4). Reakcija se izvodi tako što reaguju jedinjenja (B-3) i (B-4) u ekvivalentnim količinama ili u višku jednog od jedinjenja, uz dodadak liganda, karboksilne kiseline i jednovalentne ili dvovalentne soli bakra u nekim slučajevima, u prisustvu baze i katalizatora - prelaznog metala, u rastvaraču koji je neaktivan za ovu reakciju na temperaturi od sobne temperature do temperature refluksa uz grejanje, generalno, 0,5 časa do 2 dana. Poželjno je da se reakcija izvodi u atmosferi inertnog gasa kao što je azot. U ovom slučaju, rastvarač obuhvata, iako nije posebno ograničen, na primer: aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen; etre kao što su dietiletar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksi etan i 1,2-dietoksi etan; halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, 1,2-dihloretan i hloroform; alkohole kao što su metanol, etanol, 2-propanol i butanol; N,N-dimetilformamid (DMF); N-metilpirolidon; dimetil sulfoksid (DMSO); vodu; i mešovite rastvarače takvih rastvarača.

Primeri baze obuhvataju: litijum hidrid, natrijum hidrid, kalijum hidrid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, kalijum fluorid, cezijum fluorid, trikalijum fosfat, natrijum acetat i kalijum acetat; metalne soli alkoksida sa 1 do 6 ugljenikovih atoma (litijumova so, natrijumova so, kalijumova so i magnezijumova so); metalne soli alkil anjona sa 1 do 6 ugljenikovih atoma (litijumova so, natrijumova so, kalijumova so i magnezijumova so); tetra- (alkil sa 1 do 4 ugljenikova atoma) amonijumova so (fluorid, hlorid i bromid); diizopropiletilamin; tributilamin; N-metilmorfolin; diazabicikloundecen; diazabiciklooktan; ili imidazol. Primeri katalizatora od prelaznog metala obuhvataju bakar, paladijum, kobalt, gvožđe, rodijum, rutenijum i iridijum. Primeri liganda obuhvataju tri(t-butil)fosfin, tri(cikloheksil)fosfin, t-butildicikloheksilfosfin, di(tbutil)cikloheksilfosfin i di(t-butil)metilfosfin. Primeri monovalentnih ili dvovalentnih soli bakra obuhvataju bakar (I) hlorid, bakar (I) bromid, bakar (I) jodid, bakar (I) acetat, bakar (II) fluorid, bakar (II) hlorid, bakar (II) bromid, bakar (II) jodid, bakar (II) acetat, njihove hidrate i smeše. Primeri karboksilnih kiselina obuhvataju mravlju kiselinu, sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, n-buternu kiselinu, izobuternu kiselinu, pentansku kiselinu, izopentansku kiselinu, pivalinsku kiselinu i trifluorsirćetnu kiselinu.

Sinteza jedinjenja (D-2)

[Hemijska Formula 33]

(gde R<4>predstavlja zaštitnu grupu karboksilne grupe a Y<3>predstavlja odlazeću grupu). Primeri odlazeće grupe predstavljene oznakom Y<3>obuhvataju halogeni atom, metansulfoniloksi grupu, p-toluensulfoniloksi grupu i trifluormetansulfoniloksi grupu. Ova reakcija je postupak za sintezu jedinjenja (D-2) konverzijom tiola u odgovarajući litijum derivat, natrijum derivat, kalijum derivat ili cezijum derivat pomoću baze, nakon čega sledi reakcija sa jedinjenjem (D-1). Primeri baze koja se koristi obuhvataju neorgansku so kao što su natrijum hidrid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat i cezijum karbonat, metalne alkokside kao što su natrijum etoksid, natrijum metoksid i kalijum t-butoksid i organski amin kao što su trietilamin, piridin, 4-aminopiridin, N-etil-N,N-diizopropilamin (DIPEA) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen (DBU). Reakcija se izvodi tako što reaguju jedinjenje (D-1) sa ekvivalentom ili malim viškom baze u rastvaraču koji je neaktivan za ovu reakciju na -20<o>C do 120<o>C, nakon čega se dodaje ekvivalentna količina ili višak tiola, pa se reakcija ostavlja da teče, generalno, 0,5 do 12 časova. Poželjno je da se reakcija izvodi u atmosferi inertnog gasa kao što je azot. U ovom slučaju, rastvarač obuhvata, iako nije posebno ograničen, na primer: aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen; etre kao što su dietiletar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksi etan i 1,2-dietoksi etan; N,N-dimetilformamid (DMF); N-metilpirolidon; dimetil sulfoksid (DMSO); i mešovite rastvarače takvih rastvarača.

Sinteza jedinjenja (D-3)

[Hemijska Formula 34]

(gde R<4>predstavlja zaštitnu grupu karboksilne grupe). Ovaj postupak sinteze je postupak za sintetisanje jedinjenja (D-3) redukcijom nitro grupe jedinjenja (D-2). Reakcija se izvodi tako što jedinjenje (D-2) reaguje, u atmosferi vodonika i u prisustvu katalizatora na bazi prelaznog metala u rastvaraču koji je neaktivan za ovu reakciju na temperaturi od sobne temperature do temperature refluksa uz grejanje, generalno, 0,5 časa do 2 dana. U ovom slučaju, rastvarač obuhvata, iako nije posebno ograničen, na primer: aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen; etre kao što su dietiletar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksi etan i 1,2-dietoksi etan; halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, 1,2-dihloretan i hloroform; alkohole kao što su metanol, etanol, 2-propanol i butanol; etilacetat; N,N-dimetilformamid (DMF); N-metilpirolidon; dimetil sulfoksid (DMSO); i mešovite rastvarače takvih rastvarača. Poželjni primeri katalizatora na bazi prelaznog metala obuhvataju paladijum na uglju, paladijum hidroksid, paladijum crno, platina-ugalj, Ranijev nikl i slične.

Sinteza jedinjenja (D-4)

[Hemijska Formula 35]

(gde R<4>predstavlja zaštitnu grupu karboksilne grupe a R<7>predstavlja alkil grupu kao što su metil grupa ili etil grupa). Ovaj postupak sinteze je postupak za dobijanje tetrazolovog prstena u reakciji jedinjenja (D-3) sa estrom ortoforminske kiseline i azidnim jedinjenjem. Reakcija se izvodi tako što reaguju jedinjenje (D-3), estar ortoforminske kiseline i azidno jedinjenje u ekvivalentnim količinama ili u višku jednog od jedinjenja u prisustvu kiseline u rastvaraču koji je neaktivan za ovu reakciju na temperaturi od sobne temperature do temperature refluksa uz grejanje, generalno, 0,5 časa do 2 dana. Poželjno je da se reakcija izvodi u atmosferi inertnog gasa kao što je azot. Primeri estra ortoforminske kiseline obuhvataju ortoformat i trietil ortoformat. Uz to, primeri azidnog jedinjenja obuhvataju natrijum azid i trimetil sililazid. Primeri kiseline koja se koristi obuhvataju organske kiseline, kao što je mravlja kiselina, neorganske kiseline kao što su sirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina i sumporna kiselina i Luisove kiseline kao što su indijum triflat, iterbijum triflat, cink triflat i trihlorindijum. Rastvarač obuhvata, iako nije posebno ograničen, na primer, benzen, toluen, dihlormetan, dihloretan, hloroform, ugljen tetrahlorid, dietiletar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan, 1,2-dietoksietan, N,N-dimetilformamid (DMF), N-metilpirolidon, dimetil sulfoksid (DMSO) i mešovite rastvarače takvih rastvarača, mada i kiselina kao što je sirćetna kiselina može takođe da se koristi kao rastvarač.

(gde R<4>predstavlja zaštitnu grupu karboksilne grupe). Ovaj postupak sinteze je postupak za sintetisanje jedinjenja (D-5) prema predmetnom pronalasku uklanjanjem zaštitne grupe R<4>sa jedinjenja (D-4) uz primenu kiseline, baze ili sličnog sredstva. Reakcija se izvodi tako što jedinjenje (D-4) reaguje sa ekvivalentnom količinom ili viškom kiseline ili baze u rastvaraču koji je neaktivan za ovu reakciju na temperaturi od sobne temperature do temperature refluksa uz grejanje, generalno, 0,5 časa do 5 dana. U ovom slučaju, rastvarač obuhvata, iako nije posebno ograničen, na primer: aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen; etre kao što su dietiletar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksi etan i 1,2-dietoksi etan; halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, 1,2-dihloretan i hloroform; alkohole kao što su metanol, etanol, 2-propanol i butanol; N,N-dimetilformamid (DMF); N-metilpirolidon; dimetil sulfoksid (DMSO); vodu; i mešovite rastvarače takvih rastvarača. Primeri kiseline obuhvataju neorganske kiseline, kao što su hlorovodonik, bromovodonik, sumporna kiselina, azotna kiselina i fosforna kiselina, kao i rastvore koji se dobijaju razblaživanjem ovih kiselina organskim rastvaračima. Primeri baze obuhvataju neorganske soli kao što su natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, natrijum karbonat i kalijum karbonat, alkoksid metala kao što je natrijum etoksid i natrijum metoksid; ili rastvore dobijene razblaživanjem ovih baza vodom ili organskim rastvaračem.

Sintetski postupak (E)

Sinteza jedinjenja (E-2)

[Hemijska Formula 37]

(gde Y<3>i Y<5>predstavljaju odlazeću grupu). Primeri odlazećih grupa predstavljenih simbolima Y<3>i Y<5>obuhvataju halogeni atom, metansulfoniloksi grupu, p-toluensulfoniloksi grupu i trifluormetansulfoniloksi grupu. Ova reakcija je postupak za sintezu jedinjenja (E-2) konverzijom amina u odgovarajući litijum derivat, natrijum derivat, kalijum derivat ili cezijum derivat pomoću baze, nakon čega sledi reakcija sa jedinjenjem (B-3). Primeri baze koja se koristi obuhvataju neorgansku so kao što su natrijum hidrid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat i cezijum karbonat, metalne alkokside kao što su natrijum etoksid, natrijum metoksid i kalijum t-butoksid i organski amin kao što su trietilamin, piridin, 4-aminopiridin, N-etil-N,N-diizopropilamin (DIPEA) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen (DBU). Reakcija se izvodi tako što reaguju amini (E-1) sa ekvivalentom ili malim viškom baze u rastvaraču koji je neaktivan za ovu reakciju na -20<o>C do 120<o>C, nakon čega se dodaje jedinjenje (B-3), pa se reakcija ostavlja da teče, generalno, 0,5 do 12 časova. Poželjno je da se reakcija izvodi u atmosferi inertnog gasa kao što je azot. U ovom slučaju, rastvarač obuhvata, iako nije posebno ograničen, na primer: aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen; etre kao što su dietiletar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksi etan i 1,2-dietoksi etan; N,N-dimetilformamid (DMF); N-metilpirolidon; dimetil sulfoksid (DMSO); i mešovite rastvarače takvih rastvarača.

Sinteza jedinjenja (E-3)

[Hemijska Formula 38]

(gde R<4>predstavlja zaštitnu grupu karboksilne grupe a Y<5>predstavlja odlazeću grupu). Ovaj postupak sinteze je postupak za sintetisanje jedinjenja (E-3) kuplovanjem jedinjenja (E-2) i (B-4). Primeri odlazeće grupe predstavljene oznakom Y<5>obuhvataju halogeni atom, metansulfoniloksi grupu, p-toluensulfoniloksi grupu i trifluormetansulfoniloksi grupu. Reakcija se izvodi tako što reaguju jedinjenja (E-2) i (B-4) u ekvivalentnim količinama ili u višku jednog od jedinjenja, uz dodadak liganda, karboksilne kiseline i jednovalentne ili dvovalentne soli bakra u nekim slučajevima, u prisustvu baze i katalizatora - prelaznog metala, u rastvaraču koji je neaktivan za ovu reakciju na temperaturi od sobne temperature do temperature refluksa uz grejanje, generalno, 0,5 časa do 2 dana. Poželjno je da se reakcija izvodi u atmosferi inertnog gasa kao što je azot. U ovom slučaju, rastvarač obuhvata, iako nije posebno ograničen, na primer: aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen; etre kao što su dietiletar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksi etan i 1,2-dietoksi etan; halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, 1,2-dihloretan i hloroform; alkohole kao što su metanol, etanol, 2-propanol i butanol; N,N-dimetilformamid (DMF); N-metilpirolidon; dimetil sulfoksid (DMSO); vodu; i mešovite rastvarače takvih rastvarača. Primeri baze obuhvataju: litijum hidrid, natrijum hidrid, kalijum hidrid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, kalijum fluorid, cezijum fluorid, trikalijum fosfat, natrijum acetat i kalijum acetat; metalne soli alkoksida sa 1 do 6 ugljenikovih atoma (litijumova so, natrijumova so, kalijumova so i magnezijumova so); metalne soli alkil anjona sa 1 do 6 ugljenikovih atoma (litijumova so, natrijumova so, kalijumova so i magnezijumova so); tetra- (alkil sa 1 do 4 ugljenikova atoma) amonijumova so (fluorid, hlorid i bromid); diizopropiletilamin; tributilamin; N-metilmorfolin; diazabicikloundecen; diazabiciklooktan; ili imidazol. Primeri katalizatora od prelaznog metala obuhvataju bakar, paladijum, kobalt, gvožđe, rodijum, rutenijum i iridijum. Primeri liganda obuhvataju tri(t-butil)fosfin, tri(cikloheksil)fosfin, tbutildicikloheksilfosfin, di(t-butil)cikloheksilfosfin i di(t-butil)metilfosfin. Primeri monovalentnih ili dvovalentnih soli bakra obuhvataju bakar (I) hlorid, bakar (I) bromid, bakar (I) jodid, bakar (I) acetat, bakar (II) fluorid, bakar (II) hlorid, bakar (II) bromid, bakar (II) jodid, bakar (II) acetat, njihove hidrate i smeše. Primeri karboksilnih kiselina obuhvataju mravlju kiselinu, sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, n-buternu kiselinu, izobuternu kiselinu, pentansku kiselinu, izopentansku kiselinu, pivalinsku kiselinu i trifluorsirćetnu kiselinu.

Sinteza jedinjenja (E-4)

[Hemijska Formula 39]

(gde R<4>predstavlja zaštitnu grupu karboksilne grupe). Ovaj postupak sinteze je postupak za sintetisanje jedinjenja (E-4) redukcijom nitro grupe jedinjenja (E-3). Reakcija se izvodi tako što jedinjenje (E-3) reaguje, u atmosferi vodonika i u prisustvu katalizatora na bazi prelaznog metala u rastvaraču koji je neaktivan za ovu reakciju na temperaturi od sobne temperature do temperature refluksa uz grejanje, generalno, 0,5 časa do 2 dana. U ovom slučaju, rastvarač obuhvata, iako nije posebno ograničen, na primer: aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen; etre kao što su dietiletar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksi etan i 1,2-dietoksi etan; halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, 1,2-dihloretan i hloroform; alkohole kao što su metanol, etanol, 2-propanol i butanol; etilacetat; N,N-dimetilformamid (DMF); N-metilpirolidon; dimetil sulfoksid (DMSO); i mešovite rastvarače takvih rastvarača. Poželjni primeri katalizatora na bazi prelaznog metala obuhvataju paladijum na uglju, paladijum hidroksid, paladijum crno, platina-ugalj i Ranijev nikl.

Sinteza jedinjenja (E-5)

[Hemijska Formula 40]

(gde R<4>predstavlja zaštitnu grupu karboksilne grupe a R<7>predstavlja alkil grupu kao što su metil grupa ili etil grupa). Ovaj postupak sinteze je postupak za dobijanje tetrazolovog prstena u reakciji jedinjenja (E-4) sa estrom ortoforminske kiseline i azidnim jedinjenjem. Reakcija se izvodi tako što reaguju jedinjenje (E-4), estar ortoforminske kiseline i azidno jedinjenje u ekvivalentnim količinama ili u višku jednog od jedinjenja u prisustvu kiseline u rastvaraču koji je neaktivan za ovu reakciju na temperaturi od sobne temperature do temperature refluksa uz grejanje, generalno, 0,5 časa do 2 dana. Poželjno je da se reakcija izvodi u atmosferi inertnog gasa kao što je azot. Primeri estra ortoforminske kiseline obuhvataju ortoformat i trietil ortoformat. Uz to, primeri azidnog jedinjenja obuhvataju natrijum azid i trimetil sililazid. Primeri kiseline koja se koristi obuhvataju organske kiseline, kao što su mravlja kiselina i sirćetna kiselina, neorganske kiseline kao što su hlorovodonična kiselina i sumporna kiselina i Luisove kiseline kao što su indijum triflat, iterbijum triflat, cink triflat i trihlorindijum. Rastvarač koji se koristi za ove reakcije obuhvata toluen, benzen, dihlormetan, dihloretan, hloroform, ugljen tetrahlorid, dietiletar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan, 1,2-dietoksietan, N,N-dimetilformamid (DMF), N-metilpirolidon, dimetil sulfoksid (DMSO) i mešovite rastvarače takvih rastvarača, mada i kiselina kao što je sirćetna kiselina može takođe da se koristi kao rastvarač.

Sinteza jedinjenja (E-6)

[Hemijska Formula 41]

(gde R<4>predstavlja zaštitnu grupu karboksilne grupe). Ovaj postupak sinteze je postupak za sintetisanje jedinjenja (E-6) prema predmetnom pronalasku uklanjanjem zaštitne grupe R<4>sa jedinjenja (E-5) uz primenu kiseline, baze ili sličnog sredstva. Reakcija se izvodi tako što jedinjenje (E-5) reaguje sa ekvivalentnom količinom ili viškom kiseline ili baze u rastvaraču koji je neaktivan za ovu reakciju na temperaturi od sobne temperature do temperature refluksa uz grejanje, generalno, 0,5 časa do 5 dana. U ovom slučaju, rastvarač obuhvata, iako nije posebno ograničen, na primer: aromatične ugljovodonike kao što su benzen, toluen i ksilen; etre kao što su dietiletar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksi etan i 1,2-dietoksi etan; halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, 1,2-dihloretan i hloroform; alkohole kao što su metanol, etanol, 2-propanol i butanol; N,N-dimetilformamid (DMF); N-metilpirolidon; dimetil sulfoksid (DMSO); vodu; i mešovite rastvarače takvih rastvarača. Primeri kiseline obuhvataju neorganske kiseline, kao što su hlorovodonik, bromovodonik, sumporna kiselina, azotna kiselina i fosforna kiselina, kao i rastvore koji se dobijaju razblaživanjem ovih kiselina organskim rastvaračima. Primeri baze obuhvataju neorganske soli kao što su natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, alkoksid metala kao što je natrijum etoksid i natrijum metoksid; ili rastvore dobijene razblaživanjem ovih baza vodom ili organskim rastvaračem.

U prethodnim postupcima sinteze, jedinjenja sa formulama (A-8), (B-10), (C-1), (C-4), (D-4) i (E-5) odgovaraju jedinjenju sa formulom (II) koje je intermedijer u proizvodnji jedinjenja predstavljenog formulom (I), a jedinjenje sa formulom (C-3) odgovara jedinjenju sa formulom (III).

U daljem tekstu, među jedinjenjima predstavljenim opštom formulom (I), poželjna jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja obuhvataju, iako nisu posebno ograničene uz uslov da je reč o farmaceutski prihvatljivim solima, na primer: so sa neorganskom kiselinom kao što je hlorovodonik, bromovodonik, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i ugljena kiselina; so sa organskom kiselinom, kao što su maleinska kiselina, fumarna kiselina, limunska kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, mlečna kiselina, ćilibarna kiselina, benzoeva kiselina, oksalna kiselina, metansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, sirćetna kiselina, trifluorsirćetna kiselina, i mravlja kiselina; so sa aminokiselinom kao što su glicin, lizin, arginin, histidin, ornitin, glutaminska kiselina i asparaginska kiselina; soli sa alkalnim metalom kao što su natrijum, kalijum i litijum; soli sa zemnoalkalnim metalom kao što su kalcijum i magnezijum; soli sa metalom kao što su aluminijum, cink i gvožđe; soli sa organskim aminom kao što su tetrametilamonijum i holin; ili soli sa organskom bazom kao što su amonijak, propandiamin, pirolidin, piperidin, piridin, etanolamin, N,N-dimetiletanolamin, 4-hidroksipiperidin, toktilamin, dibenzilamin, morfolin, glukozamin, fenilglicilalkil estar, etilendiamin, N-metilglukamin, guanidin, dietilamin, trietilamin, dicikloheksilamin, N,N’-dibenziletilendiamin, hlorprokain, prokain, dietanolamin, N-benzilfenilamin, piperazin i tris(hidroksimetil)aminometan.

Dalje, primeri jedinjenja predstavljenih formulom (I) i njihovih soli obuhvataju razne hidrate i solvate. Rastvarač za solvate obuhvata, iako nije konkretno ograničen, na primer, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, butanol, t-butanol, acetonitril, aceton, metiletilketon, hlorform, etilacetat, dietil etar, t-butilmetil etar, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksi etan, 1,2-dietoksi etan, benzen, toluen, DMF i DMSO.

Prethodne različite farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja predstavljenog formulom (I) mogu da se proizvedu na odgovarajući način na osnovu uobičajenog znanja u ovoj oblasti.

Primeri jedinjenja prema predmetnom pronalasku obuhvataju stereoizomere, racemate i sve moguće optički aktivne supstance jedinjenja predstavljenog formulom (I) i njegovih soli.

Jedinjenje predstavljeno formulom (I) i farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja imaju izvanrednu aktivnost inhibicije ksantin oksidaze. Zbog izvrsne inhibitorne aktivnosti prema ksantin oksidazi, jedinjenje predstavljeno formulom (I) i farmaceutski prihvatljive soli takvog jedinjenja korisni su kao inhibitori ksantin oksidaze.

Jedinjenje predstavljeno formulom (I) prema predmetnom pronalasku i farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja mogu da se koriste kao terapeutsko sredstvo ili profilaktičko sredstvo koje može klinički da se primeni kao inhibitor ksantin oksidaze za bolesti koje se dovode u vezu sa ksantin oksidazom, kao što su giht, hiperurikemija, sindrom lize tumora, kalkuloze urotrakta, hipertenzija, dislipidemija, dijabetes, kardiovaskularne bolesti kao što su arterioskleroza ili otkazivanje srca, bubrežne bolesti kao što je dijabetska nefropatija, respiratorne bolesti kao što je hronična opstruktivna bolest pluća, zapaljenske bolesti creva ili autoimune bolesti.

Jedinjenje predstavljeno formulom (I) iznad i farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja mogu da se koriste za dobijanje farmaceutskih preparata zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosiocem i(li) ekscipijensom. Farmaceutski preparat može da se formuliše u različite vrste preparata za oralnu ili parenteralnu primenu. Primeri parenteralne primene obuhvataju intravensku, potkožnu, intramuskularnu, perkutanu i intrarektalnu primenu.

Preparat leka koji sadrži jedno ili veći broj jedinjenja predstavljenih formulom (I) prema predmetnom pronalasku ili farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja kao aktivni sastojak dobija se uz upotrebu nosioca, ekscipijensa ili drugih aditiva koji se obično koriste u formulaciji lekova. Bilo koji od čvrstih i tečnih oblika može da se koristi kao nosilac ili ekscipijens za farmaceutske preparate, a primeri obuhvataju laktozu, magnezijum stearat, skrob, talk, želatin, agar, pektin, gumu arabiku, maslinovo ulje, susamovo ulje, kakao maslac, etilen glikol i druge u uobičajenoj upotrebi. Lek može da se primenjuje oralno, u vidu tableta, pilula, kapsula, granula, prašaka, tečnosti i slično, parenteralno intravenskim i intramuskularnim injekcijama, supozitorijama, perkutanom primenom ili slično.

Jedinjenje predstavljeno formulom (I) prema predmetnom pronalasku ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja može da se primenjuje obično u opsegu od 0,01 do 1,000 mg jednom ili nekoliko puta dnevno, kod odraslih. Međutim, doza se menja u zavisnosti od vrste bolesti, puta primene ili simptoma, starosti, pola ili telesne mase pacijenta, i slično. Međutim, kako doza varira u skladu sa različitim uslovima, moguće je da će u nekim slučajevima biti dovoljna doza manja od navedenog opsega, dok bi u drugim slučajevima mogla da bude neophodna doza koja prevazilazi gornju granicu.

Primeri

U daljem tekstu, predmetni pronalazak će biti objašnjen na osnovu konkretnih primera. Međutim, predmetni pronalazak nije ograničen na ove primere.

Struktura izolovanog novog jedinjenja potvrđena je pomoću<1>H-NMR i(li) masene spektrometrije pomoću instrumenata sa pojedinačnim kvadripolom opremljenih izvorom elektronskog spreja i drugih prikladnih analitičkih postupaka.

Za jedinjenja za koja je sniman spektar<1>H NMR (300 MHz ili 400 MHz, DMSO-d6ili CDCl3), prikazana su hemijska pomeranja (δ: ppm) i konstanta kuplovanja (J: Hz). Kada je reč o rezultatima masene spektrometrije, uočene vrednosti su prikazane kao M++H, tj. uočena vrednost je vrednost molekularne mase jedinjenja (M) sa protonom (H+). Uz to, sledeće skraćenice predstavljaju sledeća značenja, redom: s=singlet, d=dublet, t=triplet, q=kvartet, brs=široki singlet, m=multiplet

Jedinjenja sintetisana u skladu sa sledećim postupcima iz primera dalje su analizirana pomoću tečne hromatografije visokih performansi (HPLC) i masene spektrometrije pomoću ToF (time of flight, vreme letenja jona) masenog spektrometra opremljenog izvorom elektronskog spreja.

Retenciono vreme (jedinica: min) određeno pod sledećim uslovima za jedinjenja u HPLC analizi prikazano je kao HPLC retenciono vreme.

HPLC Merni uslovi

Merni uređaj: Hewlett-Packard 1100HPLC

Kolona: Imtakt Cadenza CD-C18100mm<x>4,6mm 3 μm

UV: PDA detekcija (254 nm)

Temperatura kolone: 40°C

Uslovi gradijenta:

Rastvarač: A: H2O/acetonitril=95/50,05% TFA (trifluorsirćetna kiselina)

B: H2O/acetonitril=5/950,05% TFA (trifluorsirćetna kiselina) Protok: 1,0 ml/min

Gradijent:

0 do 1 min, rastvarač B: 2%, rastvarač A: 98%,

1 do 14 min, rastvarač B: 2% do 100%, rastvarač A: 98%,

14 do 17 min, rastvarač B: 100%, rastvarač A: 0%,

17 do 19 min, rastvarač B: 100% do 2%, rastvarač A: 0% do 98%

Uz to, za rezultate masene analize, vrednost "M++H" (Uoč. masa: tj. uočena vrednost u kojoj je jedan proton dodat na molekularnu masu (M) jedinjenja), koja je uočena merenjem sledećim uređajima i pod sledećim analitičkim uslovima, a formule izračunate iz uočene vrednosti "M++H" prikazane su zajedno sa izračunatim vrednostima "M++H" (izr. masa).

TOF-MS Merni uslovi

Maseni spektrometar: Shimadzu LCMS-IT-TOF

LC: Prominence Column

Kolona: Phenomenex x Synergi Hydro-RP 4,0 mm<x>20mm 2,5 μm

UV: PDA detekcija (254 nm)

Protok: 0,6 ml/min

Temperatura kolone: 40°C

Napon detekcije: 1,63 kV

Uslovi gradijenta:

Rastvarač: A: H2O/acetonitril=95/50,1% HCOOH

B: H2O/acetonitril=5/950,1% HCOOH

Protok: 0,5 ml/min

Gradijent:

0 do 0,2 min, rastvarač B: 2%, rastvarač A: 98%, 0,2 do 2,5 min, rastvarač B: 2% do 100%, rastvarač A: 98%, 2,5 do 3,8 min, rastvarač B: 100%, rastvarač A: 0%

3,8 do 4,0 min, rastvarač B: 100% do 2%, rastvarač A: 0%,

4,0 do 5,0 min, rastvarač B: 2%, rastvarač A: 98%

Referentni primer: Sinteza N’-[(1E)-2,2-dihloretiliden]4-metilbenzen-1-sulfonhidrazina (jedinjenja iz referentnog primera)

Reakciona smeša pripremljena je rastvaranjem 1,86 g p-toluensulfonilhidrazina u 4 ml propionske kiseline i hlađenjem na 0<o>C, te sporim dodavanjem, u kapima, rastvora koji je pripremljen rastvaranjem 1,36 g dihloracetaldehid hidrata u 8 ml propionske kiseline. Reakcioni rastvor je mešan na 0<o>C jedan čas, pa je istaložena čvrsta supstanca odvojena filtracijom, isprana pomoću 10 ml toluena i osušena kako bi se dobilo 1,98 g N’-[(1E)-2,2-dihloretiliden]-4-metilbenzen-1-sulfonhidrazina.

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,45 (3H,s), 6,11 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,19 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,35 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,80 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,92 (1H, s)

Primer 1: sinteza 2-[3-(1H-imidazol-1-il)-4-(2-metilpropoksi)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline (jedinjenje br.1) (sintetski postupak (A))

(1) Reakciona smeša, koja je pripremljena suspenzijom 41,1 mg 3-fluor-4-hidroksibenzonitrila, 33,4 mg izobutil bromida i 62,2 mg kalijum karbonata u 1 ml dimetilformamida zagrevana je na 110<o>C 5 časova u atmosferi azota. Nakon toga, u reakcionu smešu je dodata voda, pa je smeša estrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli, nakon čega je usledilo sušenje i koncentrovanje pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod 3-fluor-4-(m-metilpropoksi)benzonitrila.

(2) Reakciona smeša pripremljena dodavanjem 15,7 mg natrijum hidrida i 24,5 mg imidazola u sirovi proizvod 3-fluor-4-(m-metilpropoksi)benzonitril koji je dobijen kako je prethodno objašnjeno i suspendovanjem ovog rastvora u 1 ml dimetilsulfoksida grejana je na 110<o>C 5 časova u atmosferi azota. Nakon što je u reakcionu smešu dodata voda, smeša je estrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli, nakon čega je usledilo sušenje i koncentrovanje pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod 3-(1H-imidazol-1-il)-4-(2-metilpropoksi)benzonitrila.

ESI/MS m/e: 242,1 (M++H, C14H16N3O).

(3) Reakciona smeša pripremljena suspenzijom sirovog proizvoda 3-(1H-imidazol-1-il)-4-(2-metilpropoksi)benzonitrila dobijenog iznad, u smeši 0,2 ml sirćetne kiseline i 0,5 ml tiosirćetne kiseline zagrevana je na 50<o>C 14 časova u atmosferi azota. Koncentrovanjem pod sniženim pritiskom dobijen je sirovi proizvod 3-(1H-imidazol-1-il)-4-(2-metilpropoksi)benzen-1-karbotioamid.

ESI/MS m/e: 276,1 (M++H, C14H18N3OS).

(4) Reakciona smeša pripremljena dodavanjem 74,1 mg natrijum etil-2-hloracetata u sirovi proizvod 3-(1H-imidazol-1-il)-4-(2-metilpropoksi)benzen-1-karbotiamida koji je dobijen kako je prethodno objašnjeno i suspendovanjem ovog rastvora u 1 ml etanola grejana je na 80<o>C 5 časova u atmosferi azota. Nakon što je u reakcionu smešu dodata voda, smeša je estrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli, nakon čega je usledilo sušenje i koncentrovanje pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod 2-[3-(1H-imidazol-1-il)-4-(2-metilpropoksi)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilat.

ESI/MS m/e: 386,1 (M++H, C20H24N3O3S).

(5) Reakciona smeša pripremljena rastvaranjem sirovog 2-[3-(1H-imidazol-1-il)-4-(2-metilpropoksi)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilata dobijenog kao što je prethodno objašnjeno u 1 ml mešanog rastvora tetrahidrofuran/metanol=1/1 nakon čega je dodato 0,2 ml 2 M vodenog rastvora natrijum hidroksida, mešana je na sobnoj temperaturi 4 časa. Nakon što je dodato 0,2 ml 2M hlorovodonične kiseline u reakcionu smešu koja se meša, dodato je 3 ml vode pa je smeša estrahovana pomoću 4 ml etilacetata. Organska faza je koncentrovana, nakon čega je usledilo prečišćavanje uobičajenim postupkom kako bi se dobilo 2,50 mg 2-[3-(1H-imidazol-1- il)-4-(2-metilpropoksi)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline.

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm): 0,89 (6H, d, J=6,4 Hz), 1,96 - 2,02 (1H, m), 2,65 (3H, s), 3,92 (2H, d, J=6,4 Hz), 7,13 (1H, s), 7,37 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,55 (1H, s), 7,95 -8,07 (3H, m)

HPLC retenciono vreme: 8,15 min.

Uoč. masa (M++H): 358,1215

Izr. masa (M++H): 358,1220

Formula (M): C18H19N3O3S

Primeri 2 do 6

Jedinjenja sa brojevima 2 do 6 sintetisana su na sličan način kao u primeru 1.

Tabela 1

Primer 7: sinteza 2-[3-(1H-imidazol-1-il)-4-fenoksifenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.7) (sintetski postupak (A))

(1) Reakciona smeša, koja je pripremljena suspenzijom 77,8 mg 3-hlor-4-fluorbenzonitrila, 51,8 mg fenola i 82,9 mg kalijum karbonata u 2 ml dimetilsulfoksida zagrevana je na 110<o>C 14 časova u atmosferi azota. Nakon toga je u reakcionu smešu dodato 24,0 mg natrijum hidrida i 40,8 mg imidazola, pa je smeša zagrevana na 140<o>C 5 časova u atmosferi azota. Nakon što je u reakcionu smešu dodata voda, smeša je estrahovana etilacetatom. Organska faza je isprana vodenim rastvorom soli, nakon čega je usledilo sušenje i koncentrovanje pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je izdvojen i prečišćen hromatografijom u koloni silika gela kako bi se dobilo 65,2 mg 3-(1H-imidazol-1-il)-4-fenoksibenzonitrila.

ESI/MS m/e: 262,2 (M++H, C16H12N3O).

(2) Reakciona smeša pripremljena suspenzijom 65,2 mg 3-(1H-imidazol-1-il)-4-fenoksibenzonitrila u smeši 0,3 ml sirćetne kiseline i 1,0 ml tiosirćetne kiseline zagrevana je na 50<o>C 14 časova u atmosferi azota. Koncentrovanjem pod sniženim pritiskom dobijen je sirovi proizvod 3-(1H-imidazol-1-il)-4-fenoksibenzen-1-karbotioamid.

ESI/MS m/e: 296,1 (M++H, C16H14N3OS).

(3) Reakciona smeša pripremljena dodavanjem 123,2 mg natrijum etil-2-hloracetata u sirovi proizvod 3-(1H-imidazol-1-il)-4-fenoksibenzen-1-karbotiamida koji je dobijen kako je prethodno objašnjeno i suspendovanjem ovog rastvora u 2 ml etanola grejana je na 80<o>C 5 časova u atmosferi azota. Nakon što je u reakcionu smešu dodata voda, smeša je estrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli, nakon čega je usledilo sušenje i koncentrovanje pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je izdvojen i prečišćen hromatografijom u koloni silika gela kako bi se dobilo 72,2 mg 2-[3-(1H-imidazol-1-il)-4-fenoksifenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilata.

ESI/MS m/e: 406,1 (M++H, C22H20N3O3S).

(4) Reakciona smeša pripremljena je rastvaranjem 20,2 mg 2-[3-(1H-imidazol-1-il)-4-fenoksifenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilata dobijenog kao što je prethodno objašnjeno u 1 ml mešanog rastvora tetrahidrofuran/metanol=1/1 nakon čega je dodato 0,2 ml 2 M vodenog rastvora natrijum hidroksida. Reakciona smeša je mešana na 50<o>C 2 časa. Nakon što je dodato 0,2 ml 2M hlorovodonične kiseline u reakcionu smešu koja se meša, dodato je 3 ml vode pa je smeša estrahovana pomoću 4 ml etilacetata. Organska faza je koncentrovana, nakon čega je usledilo prečišćavanje uobičajenim postupkom kako bi se dobilo 9,0 mg 2-[3-(1H-imidazol-1-il)-4-fenoksifenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline.

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm): 2,61 (3H, s), 7,07 - 7,13 (3H, m), 7,20 (1H, t, J=6,8 Hz), 7,42 (2H, t, J=8,0 Hz), 7,59 (2H, s), 7,74 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,86 (1H, dd, J=1,2, 8,4 Hz), 8,08 (1H, s)

HPLC retenciono vreme: 7,86 min

Uoč. masa (M++H): 378,0906

Izr. masa (M++H): 378.0907

Formula (M): C20H15N3O3S

Primer 8

Jedinjenje sa brojem 8 sintetisano je na sličan način kao u primeru 7.

Tabela 2

Primeri 9 do 14

Jedinjenja sa brojevima 9 do 14 sintetisana su na sličan način kao u primeru 1.

Tabela 3

Primer 15

Jedinjenje sa brojem 15 sintetisano je na sličan način kao u primeru 7.

Tabela 4

Primer 16: sinteza 4-metil-2-[4-(propan-2-iloksi)-3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (jedinjenje br.16) (sintetski postupak (B))

(1) Reakciona smeša, koja je pripremljena suspenzijom 2,18 g 4-brom-2-nitrofenola i 2,07 g kalijum karbonata u 40 ml dimetilformamida, te dodavanjem 2,04 g izopropil jodida zagrevana je, uz mešanje, na 110<o>C 14 časova u atmosferi azota. Nakon što je u reakcionu smešu dodata voda, smeša je estrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli, nakon čega je usledilo sušenje i koncentrovanje pod sniženim pritiskom.

Dobijeni sirovi proizvod je izdvojen i prečišćen hromatografijom u koloni silika gela kako bi se dobilo 2,08 g 4-brom-2-nitro-1-(propan-2-iloksi)benzena.

(2) Pripremljena je suspenzija dodavanjem 1,05 g kalijum hidrogen karbonata, 22 mg paladijum hlorida (II) i 102 mg bakar bromid (I) dimetilsulfidnog kompleksa u 2,08 g 4-brom-2-nitro-1-(propan-2-iloksi)benzena dobijenog kao što je prethodno objašnjeno, nakon čega je smeša suspendovana u 15 ml toluena. Nakon toga, reakcioni rastvor dobijen dodavanjem 1,02 g etil 4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilata, 46,2 ml izobuterne kiseline i 114 mg di-t-butilcikloheksilfosfina u datu suspenziju zagrevan je na 120<o>C 14 časova u atmosferi azota. Reakciona smeša je proceđena kroz celit kako bi se odvojila nerastvorna supstanca, u filter je dodata voda pa je izvršena ekstrakcija etilacetatom. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli a potom osušen i koncentrovan pod sniženim pritiskom, a zatim i prečišćen uobičajenim postupkom kako bi se dobilo 1,38 g etil 4-metil-2-[3-nitro-4-(propan-2-iloksi)fenil]-1,3-tiazol-5-karboksilata.

ESI/MS m/e: 351,0 (M++H, C16H19N2O5S).

(3) Reakciona smeša je pripremljena suspendovanjem 1,38 g etil 4-metil-2-[3-nitro-4-(propan-2-iloksi)fenil]1,3-tiazol-5-karboksilata u 15 ml etanola, te dodavanjem 100 mg paladijuma na uglju (10 mas. %) u suspenziju; pa je reakciona smeša zagrevana, uz mešanje, na 50<o>C 14 časova u atmosferi vodonika. Reakciona smeša je proceđena kroz celit a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 1,26 g etil 2-[3-amino-4-(2-propan-2-iloksi)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilata. ESI/MS m/e: 321,1 (M++H, C16H21N2O3S).

(4) Reakciona smeša je pripremljena suspendovanjem 1,26 g etil 2-[3-amino-4-(propan-2-iloksi)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilata u 10 ml metanola, te dodavanjem 1,2 ml trietilamina u suspenziju; pa je ohlađena do 0<o>C. Nakon toga, pripremljena je reakciona smeša sporim dodavanjem rastvora dobijenog rastvaranjem 1,01 g N’-[(1E)-2,2-dihloretiliden]-4-metilbenzen-1-sulfonhidrazina u 10 ml metanola u reakcionu smešu, pa je reakciona smeša zagrevana na 40<o>C 2 časa u atmosferi azota. Nakon što je u reakcionu smešu dodata voda, smeša je estrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli, nakon čega je usledilo sušenje i koncentrovanje pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je izdvojen i prečišćen hromatografijom u koloni silika gela kako bi se dobilo 501 mg etil 4-metil-2-[4-(propan-2-iloksi)-3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-karboksilata.

ESI/MS m/e: 373,1 (M++H, C18H21N4O3S)

(5) Reakciona smeša dobijena rastvaranjem 501 mg etil 4-metil-2-[4-(propan-2-iloksi)-3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-karboksilata u 10 ml mešanog rastvora tetrahidrofuran/metanol = 1/1 i dodavanjem 1,35 ml 2M vodenog rastvora natrijum hidroksida u smešu mešana je na sobnoj temperaturi 3 časa. Nakon što je dodato 1,35 ml 2M hlorovodonične kiseline u reakcionu smešu koja se meša, dodato je 8 ml vode pa je smeša estrahovana pomoću 20 ml etilacetata. Organska faza je koncentrovana, nakon čega je usledilo prečišćavanje uobičajenim postupkom kako bi se dobilo 415 mg 4-metil-2-[4-(propan-2-iloksi)-3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline.

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm): 1,28 (6H, d, J=5,6 Hz), 2,66 (3H, s), 4,83 -4,89 (1H, m), 7,46 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,95 (1H, s), 8,06 (1H, dd, J=2,0, 8,8 Hz), 8,22 (1H, dd, J=2,8 Hz), 8,52 (1H, s), 13,39 (1H, s)

HPLC retenciono vreme: 9,96 min.

Uoč. masa (M++H): 345,1005

Izr. masa (M++H): 345,1016

Formula (M): C16H16N4O3S

Primeri 17 do 21

Jedinjenja sa brojevima 17 do 21 sintetisana su na sličan način kao u primeru 16.

Tabela 5

Primeri 22 do 23

Jedinjenja sa brojevima 22 do 23 sintetisana su na sličan način kao u primeru 7.

Tabela 6

Primer 24: sinteza 4-metil-2-[4-(propan-2-iloksi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline (jedinjenje br.24) (sintetski postupak (C))

(1) Pripremljena je suspenzija tako što je 1,23 g etil 2-[3-amino-4-(propan-2-iloksi)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilata suspendovano u 20 ml sirćetne kiseline. Reakciona smeša pripremljena dodatkom 478 mg natrijum azida i 1,09 g trietil ortoformata u ovu suspenziju zagrevana je na 70<o>C 2 časa u atmosferi azota. Nakon što je reakciona smeša ohlađena do sobne temperature, u reakcionu smešu je dodata voda, pa je izvršena ekstrakcija etilacetatom. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli a potom osušen i koncentrovan pod sniženim pritiskom, a zatim i prečišćen uobičajenim postupkom kako bi se dobilo 1,13 g etil 4-metil-2-[4-(propan-2-iloksi)-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-karboksilata.

ESI/MS m/e: 374,1 (M++H, C17H20N5O3S)

(2) Reakciona smeša dobijena rastvaranjem 1,13 g etil 4-metil-2-[4-(propan-2-iloksi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-karboksilata u 15 ml mešanog rastvora tetrahidrofuran/metanol = 1/1 i dodavanjem 3,0 ml 2M vodenog rastvora natrijum hidroksida u smešu, mešana je na sobnoj temperaturi 3 časa. Nakon što je dodato 3,0 ml 2M hlorovodonične kiseline u reakcionu smešu koja se meša, dodato je 7 ml vode pa je smeša estrahovana pomoću 30 ml etilacetata. Organski sloj je koncentrovan, nakon čega je usledilo prečišćavanje uobičajenim postupkom kako bi se dobilo 920 mg 4-metil-2-[4-(propan-2-iloksi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline.

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm): 1,28 (6H, d, J=6,0 Hz), 2,65 (3H, s), 4,84-4,90 (1H, m), 7,50 (1H, d, J=9,6 Hz), 8,13 (1H, dd, J=2,4, 8,8 Hz), 8,27 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,79 (1H, s), 13,41 (1H, s)

HPLC retenciono vreme: 9,99 min

Uoč. masa (M++H): 346,0958

Izr. masa (M++H): 346,0968

Formula (M): C15H15N5O3S (primeri 25 do 30)

Jedinjenja sa brojevima 25 do 28 sintetisana su na sličan način kao u primeru 24.

Tabela 7

Primer 29: sinteza 2-[4-(3-hidroksi-2-metilpropoksi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline (jedinjenje br.29) (sintetski postupak (C))

(1) Na sličan način kao u primerima 16 i 24, 1,97 g etil [4-(metoksimetoksi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1- il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilata dobijeno je iz 4,36 g 4-brom-2-nitrofenola.

ESI/MS m/e: 376,0 (M++H, C16H18N5O4S)

<1>H-NMR (400 MHz, DMC13) δ (ppm): 1,40 (6H, d, J=7,2 Hz), 2,78 (3H, s), 3,48 (3H, s), 4,36 (2H, q, J=6,8 Hz), 5,34 (2H, s), 7,45 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,05 (1H, dd, J=2,4, 8,8 Hz), 8,44 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,17 (1H, s)

(2) Reakciona smeša dobijena rastvaranjem 1,97 g etil [4-(metoksimetoksi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilata u 25 ml 1,4-dioksana te dodatkom 5,0 ml 2M hlorovodonične kiseline zagrevana je uz mešanje na 60<o>C tokom 8 časova. Nakon što je reakciona smeša ohlađena do sobne temperature, istaložena čvrsta supstanca je proceđena kako bi se dobilo 1,49 g etil 2-[4-hidroksi-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilata

ESI/MS m/e: 332,0 (M++H, C14H14N5O3S)

<1>H-NMR (400 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 1,39 (6H, d, J=7,2 Hz), 2,76 (3H, s), 4,35 (2H, q, J=7,2 Hz), 7,22 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,39 (1H, s), 7,90 (1H, dd, J=2,4,8,8 Hz), 8,45 (1H, d, J=2,8 Hz), 9,44 (1H, s)

(3) Rastvor je pripremljen rastvaranjem 13,5 mg 2-metilpropan-1,3-diola u 1 ml tetrahidrofurana i dodavanjem 39,3 trifenilfosfina i 65 ml 40% toluenskog rastvora dietil azodikaboksilata u smešu. Nakon mešanja dobijenog rastvora na sobnoj temperaturi 30 minuta, reakciona smeša koja je pripremljena dodavanjem 33,1 mg etil 2-[4-hidroksi-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilata u rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 3 časa. Nakon što je u reakcionu smešu dodata voda, smeša je estrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli a potom osušen i koncentrovan pod sniženim pritiskom, a zatim i prečišćen uobičajenim postupkom kako bi se dobilo 67,7 mg etil 2-[4-(3-hidroksi-2-metilpropoksi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilata.

ESI/MS m/e: 404,1 (M++H, C18H22N5O4S)

(4) Rastvor je pripremljen rastvaranjem 34,1 mg etil 2-[4-(3-hidroksi-2-metilpropoksi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilata u 1,0 ml mešovitog rastvarača tetrahidrofuran/metanol=1/1. Reakciona smeša je pripremljena dodatkom 0,2 ml 2 M vodenog rastvora natrijum hidroksida u prethodni rastvor, pa je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Nakon što je u reakcionu smešu koja se meša dodato 0,2 ml 2M hlorovodonične kiseline, dodato je i 3 ml vode pa je smeša estrahovana pomoću 4 ml etilacetata. Organski sloj je koncentrovan, nakon čega je usledilo prečišćavanje uobičajenim postupkom kako bi se dobilo 15,4 mg 2-[4-(3-hidroksi- 2-metilpropoksi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline.

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm): 0,82 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,90 - 1,98 (1H, m), 2,66 (3H, s), 3,25 - 3,28 (2H, m), 4,04-4,15 (2H, m), 4,62 (1H, m), 7,48 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,17 (1H, dd, J=2,0, 8,8 Hz), 8,28 (1H, d, J=2,0 Hz), 9,80 (1H, s), 13,37 (1H, brs)

HPLC retenciono vreme: 8,23 min

Uoč. masa (M++H): 376,1074

Izr. masa (M++H): 376.1074

Formula (M): C16H17N5O4S

Primer 30: sinteza 2-[4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline (jedinjenje br.30) (sintetski postupak (C))

(1) Rastvor je pripremljen rastvaranjem 33,1 mg etil 2-[4-hidroksi-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilata u 1,0 ml dimetilformamida. Reakciona smeša pripremljena dodatkom 20,7 mg kalcijum karbonata i 16,2 mg 3-brom-2-metilpropena u rastvor zagrevana je uz mešanje na 100<o>C tokom 4 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature a potom je dodato 3 ml vode i 4 ml etilacetata uz mešanje, nakon čega je organska faza koncentrovana kako bi se dobilo 34,1 mg etil 4-metil-2-{4-[(2-metilpropen-1-il)oksi]-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil}-1,3-tiazol-5-karboksilata.

(2) Reakciona smeša pripremljena dodavanjem 1,0 ml 35% vodenog rastvora sumporne kiseline u 34,1 mg etil 4-metil-2-{4-[(2-metilpropen-1-il)oksi]-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil}-1,3-tiazol-5-karboksilata zagrevana je na 80<o>C 4 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature a potom je dodato 3 ml vode i 4 ml etilacetata uz mešanje, nakon čega je organska faza koncentrovana i prečišćena uobičajenim postupkom kako bi se dobilo 9,9 mg etil 2-[4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilata.

ESI/MS m/e: 404,1 (M++H, C18H22N5O4S)

(3) Reakciona smeša dobijena rastvaranjem 9,9 mg etil 2-[4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilata u 1,0 ml mešanog rastvora tetrahidrofuran/metanol = 1/1 i dodavanjem 0,2 ml 2M vodenog rastvora natrijum hidroksida u smešu mešana je na sobnoj temperaturi 3 časa. Nakon što je dodato 0,2 ml 2M hlorovodonične kiseline u reakcionu smešu koja se meša, dodato je i 3 ml vode pa je smeša estrahovana pomoću 4 ml etilacetata. Organski sloj je koncentrovan, zatim prečišćen uobičajenim postupkom kako bi se dobilo 4,8 mg 2-[4-(2-hidroksi- 2-metilpropoksi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline.

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm): 1,08 (6H, s), 2,66 (3H, s), 3,96 (2H, s), 4,80 (1H, s), 7,50 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,15 (1H, dd, J=2,8, 8,8 Hz), 8,31 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,90 (1H, s), 13,44 (1H, brs)

HPLC retenciono vreme: 8,29 min

Uoč. masa (M++H): 376,1073

Izr. masa (M++H): 376.1074

Formula (M): C16H17N5O4S

Primeri 31 do 32

Jedinjenja sa brojevima 31 i 32 sintetisana su na sličan način kao u primeru 24.

Tabela 8

Primer 33: sinteza 4-metil-2-[4-fenoksi-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline (jedinjenje br.33) (sintetski postupak (C))

(1) Pripremljena je suspenzija dodavanjem 2,10 g kalijum hidrogen karbonata, 44 mg paladijum hlorida (II) i 205 mg bakar bromid (I) dimetilsulfidnog kompleksa u 2,20 g 5-brom-2-fluornitrobenzena, nakon čega je smeša suspendovana u 20 ml toluena. Nakon toga, reakcioni rastvor dobijen dodavanjem 2,05 g etil 4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilata, 92,5 ml izobuterne kiseline i 228 mg di-t-butilcikloheksilfosfina u dobijenu suspenziju zagrevan je na 120<o>C 14 časova u atmosferi azota. Reakciona smeša je proceđena kroz celit kako bi se odvojila nerastvorna supstanca, u filter je dodata voda pa je izvršena ekstrakcija etilacetatom. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli, osušen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je izdvojen i prečišćen hromatografijom u koloni silika gela kako bi se dobilo 2,28 g etil 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilata.

ESI/MS m/e: 311,0 (M++H, C13H12FN2O4S)

(2) Reakciona smeša, koja je pripremljena suspenzijom 931 mg etil 2-(4-fluoro-3-nitrofenil)-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilata, 339 mg fenola i 622 mg kalijum karbonata u 15 ml dimetilformamidaa zagrevana je na 100<o>C 14 časova u atmosferi azota. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, dodata je voda pa je izvršena ekstrakcija etilacetatom. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli, osušen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je izdvojen i prečišćen hromatografijom u koloni silika gela kako bi se dobilo 1,14 g etil 2-(3-nitro-4-fenoksifenil)-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilata.

ESI/MS m/e: 385,0 (M++H, C19H17N2O5S)

(3) Reakciona smeša je pripremljena suspendovanjem 1,14 g etil 2-(3-nitro-4-fenoksifenil)-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilata u 15 ml etanola, te dodavanjem 300 mg paladijuma na uglju (10 mas. %) u suspenziju; zatim je reakciona smeša zagrevana, uz mešanje, na sobnoj temperaturi, 14 časova u atmosferi vodonika. Reakciona smeša je proceđena kroz celit a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 1,05 g etil 2-(3-amino-4-fenoksifenil)-4-metil- 1,3-tiazol-5-karboksilata.

ESI/MS m/e: 355,1 (M++H, C19H19N2O3S)

(4) Na sličan način kao u primeru 24, 458 mg 4-metil-2-[4-fenoksi-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline dobijeno je uz upotrebu 1,05 g etil 2-(3-amino-4-fenoksifenil)4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilata.

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm): 2,67 (3H, s), 7,11 - 7,29 (4H, m), 7,43 - 7,48 (2H, m), 8,15 (1H, dd, J=2,4,8,8 Hz), 8,42 (1H, d, J=2,0 Hz), 9,97 (1H, s)

HPLC retenciono vreme: 10,79 min.

Uoč. masa (M++H): 380,0803

Izr. masa (M++H): 380,0812

Formula (M): C18H13N5O3S

Primeri 34 do 48

Jedinjenja sa brojevima 34 do 48 sintetisana su na sličan način kao u primeru 33.

Tabela 9

Tabela 10

Primer 49: sinteza 4-metil-2-{4-[(2-metilpropil)sulfanil]-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil}-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline (jedinjenje br.49) (sintetski postupak (D)

(1) Reakciona smeša, koja je pripremljena suspenzijom 155,2 mg etil 2-[4-fluoro-3-nitrofenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilata, 244,4 mg cezijum karbonata u 1,5 ml N,N-dimetilformamida, a potom dodatkom 49,6 mg 2-metilpropiltiola, zagrevana je na 80<o>C 5 časova u atmosferi azota, uz mešanje. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, dodato je 3ml vode pa je izvršena ekstrakcija etilacetatom. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod etil 2-[4-(2- metilpropiltio)-3-nitrofenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilat.

(2) Sirovi etil 2-[4-(2-metilpropiltio)-3-nitrofenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilat, dobijen kao što je prethodno objašnjeno, redukovan je primenom paladijuma na uglju u atmosferi vodonika kako bi se dobio etil 2-[3-amino-4-(2-metilpropiltio)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilat.

(3) Reakciona smeša pripremljena suspendovanjem etil 2-[3-amino-4-(2-metilpropiltio)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilata, dobijenog kao što je prethodno objašnjeno, u 2,0 ml sirćetne kiseline, te dodavanjem 65 mg natrijum azida i 148 mg trietil ortoformata zagrevana je na 70<o>C 5 časova u atmosferi azota. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, dodata je voda pa je izvršena ekstrakcija etilacetatom. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli a potom osušen i koncentrovan pod sniženim pritiskom, a zatim i prečišćen uobičajenim postupkom kako bi se dobilo 123 mg etil 4-metil-2-{4-[(2-metilpropil)sulfanil]-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil}-1,3-tiazol-5-karboksilata.

(4) Reakciona smeša dobijena dodatkom 123 mg etil 4-metil-2-{4-[(2-metilpropil)sulfanil]-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil}-1,3-tiazol-5-karboksilata u 2 ml mešanog rastvora tetrahidrofuran/metanol = 1/1 i dodavanjem 0,5 ml 2M vodenog rastvora natrijum hidroksida mešana je na sobnoj temperaturi 3 časa. Nakon što je dodato 0,5 ml 2M hlorovodonične kiseline, u reakcionu smešu koja se meša dodato je i 3 ml vode pa je smeša estrahovana pomoću etilacetata. Organska faza je koncentrovana, nakon čega je usledilo prečišćavanje uobičajenim postupkom kako bi se dobilo 67,9 mg 4-metil-2-{4-[(2-metilpropil)sulfanil]-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil}-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline.

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm): 0,91 (6H, d, J=8,0 Hz), 1,75 (1H, septet, J=8,0 Hz), 2,66 (3H, s), 2,93 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,78 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,17 - 8,19 (2H, m), 9,89 (1H, s), 13,48 (1H, brs)

HPLC Retention Time: 11,19 min

Uoč. masa (M++H): 376,0887

Izr. masa: 376,0896

Formula (M): C16H17N5O2S2(primeri 50 do 51)

Jedinjenja sa brojevima 50 do 51 sintetisana su na sličan način kao u primeru 49.

Tabela 11

Primer 52: sinteza 4-metil-2-[4-(N,N-dietilamino)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline (jedinjenje br.52)

(1) Reakciona smeša, koja je pripremljena suspenzijom 220 mg 5-brom-2-fluornitrobenzena i 276 mg kalijum karbonata u 2 ml N,N-dimetilformamida, te dodavanjem 88 mg N,N-dietilamina zagrevana je, uz mešanje, na 40<o>C 14 časova u atmosferi azota. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, dodato je 3ml vode pa je izvršena ekstrakcija etilacetatom. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod etil 5-bromo-2-(N,N-dietilamino)nitrobenzen.

(2) Pripremljena je suspenzija dodavanjem 210,3 mg kalijum hidrogen karbonata, 5,3 mg paladijum hlorida (II) i 49,3 mg bakar bromid (I) dimetilsulfidnog kompleksa i 21,5 mg 2-(di-t-butilfosfino)bifenila u sirovi 5-brom-2-(N,N-dietilamino)nitrobenzen dobijen kao što je prethodno objašnjeno, nakon čega je smeša suspendovana u 2 ml toluena. Reakcioni rastvor dobijen dodavanjem 188,3 mg etil 4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilata i 10,6 mg izobuterne kiseline u datu suspenziju zagrevan je na 130<o>C 13 časova u atmosferi azota. U reakcionu smešu je dodata voda, pa je smeša estrahovana etilacetatom. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom pa je dobijeni sirovi proizvod izdvojen i prečišćen hromatografijom u koloni silika gela kako bi se dobilo 256,1 mg etil 2-[4-(N,N-dietilamino)-3-nitrofenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilata.

(3) Etil 2-[4-(N,N-dietilamino)-3-nitrofenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilat dobijen kao što je prethodno objašnjeno je redukovan primenom paladijuma na uglju u atmosferi vodonika kako bi se dobio 2-[3-amino-4-(N,N-dietilamino)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilat.

(4) Reakciona smeša pripremljena suspendovanjem etil 2-[3-amino-4-(N,N-dietilamino)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilata dobijenog kao što je prethodno objašnjeno u 3,0 ml sirćetne kiseline, te dodavanjem 91,6 mg natrijum azida i 209,2 mg trietil ortoformata, zagrevana je na 70<o>C 5 časova u atmosferi azota. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, dodati su voda i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata, pa je izvršena ekstrakcija etilacetatom. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli a potom osušen i koncentrovan pod sniženim pritiskom, a zatim i prečišćen uobičajenim postupkom kako bi se dobilo 295,9 mg etil 2-[4-(N,N-dietilamino)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-karboksilata.

(5) Reakciona smeša dobijena rastvaranjem 295,9 mg etil 2-[4-(N,N-dietilamino)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-karboksilata dobijenog kao što je prethodno objašnjeno u 3 ml mešanog rastvora tetrahidrofuran/metanol = 1/1 i dodavanjem 2,0 ml 2M vodenog rastvora natrijum hidroksida, mešana je na sobnoj temperaturi 2 časa. Nakon dodavanja 2,0 ml 2M hlorovodonične kiseline u reakcionu smešu uz mešanje, dobijena smeša je prečišćena na konvencionalan način kako bi se dobilo 199,9 mg 4-metil-2-[4-(N,N-dietilamino)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline.

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm): 0,85 (6H, d, J=8,0 Hz), 2,64 (3H, s), 2,80 (4H, d, J=8,0 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,02 (1H, d, J=4,0 Hz), 8,08 (1H, dd, J=8,0,4,0 Hz), 9,82 (1H, s)

HPLC retenciono vreme: 10,50 min

Uoč. masa (M++H): 359,1289

Izr. masa: 359,1285

Formula (M): C16H18N6O2S

Primer 53

Jedinjenje sa brojem 53 sintetisano je na sličan način kao u primeru 52.

Tabela 12

Primer 54

Inhibitorna aktivnost prema ksantin oksidazi merena je za jedinjenja sintetisana u skladu sa primerima prikazanim iznad.

(I) Priprema ispitivanih jedinjenja

Ispitivano jedinjenje je rastvoreno u DMSO (proizvođač Sigma Co.) kako bi se pripremio 20 mM rastvor. Rastvor je podešen na optimalnu koncentraciju i korišćen za testiranje.

(2) Postupak merenja

Ocenjivanje inhibitorne aktivnosti prema ksantin oksidazi jedinjenja prema predmetnom pronalasku sprovedeno je postupkom koji je opisan u referenci (Method Enzymatic Analysis, 1, 521-522, 1974) uz delimične modifikacije. Ova evaluacija je izvedena merenjem ksantin oksidoreduktazne aktivnosti oksidaznog tipa. Konkretno, rastvor ksantina (proizvođač Sigma Co.) je pripremljen u koncentraciji od 10 mM pomoću 20 mM rastvora natrijum hidroksida a potom pomešan sa 100mM fosfatnim puferom do podešavanja do 30 μM. U svako polje na ploči sa 96 polja dodato je po 75 μl rastvora. Ispitivano jedinjenje, razblaženo DMSO-om do koncentracije 100 puta veće od konačne dodato je u svako polje, i to 1,5 μl po polju. Nakon što su ploče promućkane, merena je apsorbancija na 290 nm na čitaču mikroploča SPECTRA MAX Plus 384 (proizvođača Molecular Devices, LLC). Nakon toga, pripremljen je rastvor ksantin oksidoreduktaze oksidaznog tipa (iz fermentisanog mlečnog proizvoda proizvođača Calbiochem Novabiochem Corp.) u koncentraciji od 30,6 mU/ml pomoću 100 mM fosfatnog pufera; zatim je taj rastvor dodat u svako polje, u količini od 73,5 µl po polju. Odmah nakon mešanja, merena je promena apsorbance na 290 nm u toku 5 minuta. Enzimska aktivnost rastvora DMSO bez ispitivanog jedinjenja korišćena je kao 100% kontrola, dok je stopa inhibicije ispitivanog jedinjenja računata. Koncentracija pedesetoprocentne inhibicije ispitivanog jedinjenja za aktivnost ksantin oksidoreduktaze oksidaznog tipa izračunata je fitovanjem u krivu odgovora u zavisnosti od doze.

Rezultati su prikazani u tabeli koja sledi. Imajte u vidu da simboli (+, +, ++) u tabeli predstavljaju vrednost inhibitorne aktivnosti, kao što se vidi ispod.

10,0 nM≤IC50:

5,0 nM≤IC50<10,0 nM: +

1,0 nM≤IC50<5,0 nM: ++

Tabela 13

Primer 55

Hipourikemijski efekat (normalni pacovi)

Hipourikemijski efekat je potvrđen za jedinjenja sa br. 17, 24, 25 i 26. Mužjacima Sprague-Dawley pacova starim 8 do 9 nedelja (Japan Charles River Co.), dato je ispitivano jedinjenja suspendovano u 0,5% rastvoru metilceluloze gavažom pomoću igle za hranjenje. Nakon što je krv uzeta iz repne vene 2 časa nakon primene, razdvojena je plazma. Koncentracija urinske kiseline u uzorku krvi merena je urikaznim postupkom pomoću apsorpcionog spektrometra kao i pomoću kompleta za određivanje urinske kiseline (L type Wako UA F: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Procenat hipourikemijskog efekta određivan je pomoću sledećeg izraza:

Procenat inhibicije urikemijskog efekta (%) = (koncentracija urinske kiseline kod kontrolne životinje – koncentracija urinske kiseline kod životinje kojoj je dato ispitivano jedinjenje) x 100 / koncentracija urinske kiseline kod kontrolne životinje

Sva jedinjenja u grupi jedinjenja sa br. 17, 24, 25 i 26 pokazala su hipouremijski efekat od 50% ili više pri dozi od 10 mg/kg.

Dalje, jedinjenja sa br. 24, 25 i 26 pokazala su hipouremijski efekat od 50% ili više čak i pri dozi od 1 mg/kg.

Iz prethodnih rezultata, pokazano je da jedinjenja prema predmetnom pronalasku imaju snažan hipourikemijski efekat.

Primer 56

Produženi hipourikemijski efekat (normalni pacovi)

Uz upotrebu jedinjenja sa br. 17, 25 i 26, ispitivano jedinjenje dato je mužjacima Sprague-Dawley pacova na sličan način kao u primeru 55. Nakon 24 časa posle primene, uzeta je krv iz repne vene, pa je razdvojena plazma. Koncentracija urinske kiseline u krvi merena je urikaznim postupkom pomoću apsorpcionog spektrometra kao i pomoću kompleta za određivanje urinske kiseline (L type Wako UA F: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Procenat hipourikemijskog efekta određivan je pomoću sledećeg izraza:

Procenat inhibicije urikemijskog efekta (%) = (koncentracija urinske kiseline kod kontrolne životinje – koncentracija urinske kiseline kod životinje kojoj je dato ispitivano jedinjenje) x 100 / koncentracija urinske kiseline kod kontrolne životinje

Sva jedinjenja među jedinjenjima sa br. 17, 25 i 26 pokazala su hipouremijski efekat od 50% ili više 24 časa nakon primene doze, pri dozi od 10 mg/kg.

Dalje, jedinjenja sa br. 25 i 26 pokazala su hipouremijski efekat od 40% ili više 24 časa nakon primene doze, čak i pri dozi od 3 mg/kg.

Iz prethodnih rezultata, prikazano je da jedinjenja prema predmetnom pronalasku imaju produženo hipourikemijsko dejstvo u toku dužeg vremenskog perioda.

Primer 57

Hipourikemijski efekat (hiperuremijski biglovi)

Hipourikemijski efekat je potvrđen za jedinjenje br.25 kod pasa rase bigl kod kojih je oksonskom kiselinom izazvana hiperuremija. Ispitivano jedinjenje suspendovano u 0,5% rastvoru metilceluloze dato je psu rase bigl (Kitayama labes) oralnom gavažom. Pre, i 4 sata nakon primene jedinjenja, potkožno je dat kalijum oksonat (50 mg/kg). Nakon što je krv uzeta iz cefalične vene 8 časova nakon primene, razdvojena je plazma. Koncentracija urinske kiseline u uzorku plazme merena je pomoću LC-MS/MS postupka a procenat hipourikemijskog efekta određivan je pomoću sledećeg izraza:

Procenat inhibicije urikemijskog efekta (%) = (koncentracija urinske kiseline kod kontrolne životinje – koncentracija urinske kiseline kod životinje kojoj je dato ispitivano jedinjenje) x 100 / koncentracija urinske kiseline kod kontrolne životinje

Jedinjenje sa br.25 pokazalo je hipouremijski efekat pri dozi od 10 mg/kg.

Iz prethodnih rezultata, pokazano je da jedinjenja prema predmetnom pronalasku imaju snažan hipourikemijski efekat kod pasa rase bigl.

Primer 58: produženo inhibitorno dejstvo na ksantin oksidazu u tkivu i plazmi Za potrebe predmetnog pronalaska, u izrazu "ksantin oksidaza", u ovom primeru, pravi se razlika između aktivnosti katalize oksidativne reakcije koju pokazuje ksantin oksidoreduktaza oksidaznog tipa pojedinačno, i koju pokazuju i oksidazni tip i dehidrogenazni tip ksantin oksidoreduktaze. Ova prva se naziva "XO aktivnost" a druga "XOR aktivnost". U izrazima "XO aktivnost u tkivu", "XO aktivnost u plazmi", "XOR aktivnost u tkivu", "inhibicija aktivnosti XOR u tkivu", i sličnim, izrazi "XO aktivnost" i "XOR aktivnost" imaju ista značenja kao što je prethodno opisano. Tkivo obuhvata jetru, bubrege, adipozno tkivo, tanko crevo i krvne sudove. Uz to, procenat inhibicije aktivnosti XO i procenat inhibicije XO aktivnosti u istom uzorku smatraju se sličnim, u skladu sa rezultatima koji slede.

Inhibitorno dejstvo na XO aktivnost u tkivu, XOR aktivnost u tkivu i XO aktivnost u plazmi potvrđeno je za jedinjenja br.17, 25 i 26. Mužjacima Sprague-Dawley pacova starim 7 do 9 nedelja (Japan Charles River Co.), dato je ispitivano jedinjenja suspendovano u 0,5% rastvoru metilceluloze gavažom pomoću igle za hranjenje. Uzorci krvi uzeti su iz abdominalne vene, a tkivo je uzorkovano 24 ili 27 časova nakon primene jedinjenja. Uzorak plazme pripremljen je centrifugiranjem.

XO aktivnost u tkivu, XOR aktivnost u tkivu i XO aktivnost u plazmi mereni su testom na bazi pterina, koji koristi reakciju u kojoj se pterin oksiduje pod dejstvom svake od vrsta ksantin oksidoreduktaza, dajući fluorescentni izoksantopterin. Ukratko, smrznuta tkiva su homogenizovana u kalijum fosfatnom puferu, pH 7,4, koji sadrži 1 mM etilendiamintetrasirćetne kiseline (EDTA) i inhibitore proteaze, kako bi se pripremile sledeće koncentracije tkiva (jetra: 25 mg/ml, bubreg: 25 mg/ml, creva: 5 mg/ml, adipozno tkivo: 5 mg/ml, krvni sud: 30 mg/ml. Potom su homogenati centrifugirani na 12,000 rpm 15 min na 4<o>C. Kada je merena XO aktivnost, supernatant tkiva i plazma su inkubirani zajedno sa 50 µM rastvorom pterina na 37<o>C. Kada je merena XOR aktivnost, supernatant tkivnog homogenata inkubiran je zajedno sa 50 µM rastvorom pterina i 50 µM rastvorom metilen plavog na 37<o>C. Kao kontrola, ksantin oksidaza oksidaznog tipa (iz fermentisanog mlečnog proizvoda proizvođača Calbiochem Novabiochem Corp.) takođe je inkubirana, na isti način, sa rastvorom pterina. XO aktivnost i XOR aktivnost uzoraka utvrđivane su iz intenziteta fluorescencije, normalizovanog pomoću intenziteta fluorescencije kontrole i iz koncentracije proteina.

Procenat inhibicije XO aktivnosti i inhibicije XOR aktivnosti određeni su pomoću sledećeg izraza:

Procenat inhibicije XO ili XOR aktivnosti (%) = (XO ili XOR

aktivnost kod kontrolne životinje – XO ili XOR aktivnost kod

životinje kojoj je dato ispitivano jedinjenje) x 100 / XO ili

XOR aktivnost kod kontrolne životinje

Aktivnost XO u jetri i bubrezima, kao i XO aktivnost u plazmi 27 časova nakon primene jedinjenja 17, 25 i 26 prikazana je u tabeli koja sledi.

Tabela 14

Aktivnost XO u crevima, adipoznom tkivu i krvnim sudovima 24 časa nakon primene jedinjenja 25 prikazana je u tabeli koja sledi.

Tabela 15

Sva jedinjenja u grupi jedinjenja sa br. 17, 25 i 26 su inhibirala 80% ili više XO aktivnosti 27 časova nakon primene leka, u poređenju sa kontrolnom životinjom, pri dozi od 10 mg/kg, u jetri.

Sva jedinjenja u grupi jedinjenja sa br. 17, 25 i 26 su inhibirala 70 % ili više XO aktivnosti 27 časova nakon primene leka, u poređenju sa kontrolnom životinjom, pri dozi od 10 mg/kg, u bubregu.

Sva jedinjenja u grupi jedinjenja sa br. 17, 25 i 26 su inhibirala 40 % ili više XO aktivnosti 27 časova nakon primene leka, u poređenju sa kontrolnom životinjom, pri dozi od 10 mg/kg, u plazmi.

Uz to, jedinjenje br. 25 je inhibiralo 80% ili više XOR aktivnosti 24 časa nakon primene leka, u poređenju sa kontrolnom životinjom, pri dozi od 10 mg/kg, u tankom crevu.

Jedinjenje br. 25 je inhibiralo 60 % ili više XOR aktivnosti 24 časa nakon primene leka, u poređenju sa kontrolnom životinjom, pri dozi od 10 mg/kg, u adipoznom tkivu.

Jedinjenje br. 25 je inhibiralo 40 % ili više XOR aktivnosti 24 časa nakon primene leka, u poređenju sa kontrolnom životinjom, pri dozi od 10 mg/kg, u krvnom sudu.

Jedinjenje br. 25 je inhibiralo 80% ili više XOR aktivnosti i XO aktivnosti 24 časa nakon primene leka, u poređenju sa kontrolnom životinjom, pri dozi od 10 mg/kg, u jetri.

Jedinjenje br. 25 je inhibiralo 70% ili više XOR aktivnosti i XO aktivnosti 24 časa nakon primene leka, u poređenju sa kontrolnom životinjom, pri dozi od 10 mg/kg, u bubregu.

Dalje, sva jedinjenja u grupi jedinjenja sa br.17, 25 i 26 su inhibirala 80% ili više XO aktivnosti 27 časova nakon primene leka, u poređenju sa kontrolnom životinjom, čak i pri dozi od 1 mg/kg, u jetri.

Sva jedinjenja u grupi jedinjenja sa br. 17, 25 i 26 su inhibirala 60 % ili više XO aktivnosti 27 časova nakon primene leka, u poređenju sa kontrolnom životinjom, pri dozi od 1 mg/kg, u bubregu.

Sva jedinjenja u grupi jedinjenja sa br. 17, 25 i 26 su inhibirala 25 % ili više XO aktivnosti 27 časova nakon primene leka, u poređenju sa kontrolnom životinjom, čak i pri dozi od 1 mg/kg, u plazmi.

Uz to, jedinjenje br. 25 je inhibiralo 60% ili više XOR aktivnosti 24 časa nakon primene leka, u poređenju sa kontrolnom životinjom, pri dozi od 1 mg/kg, u tankom crevu.

Jedinjenje br. 25 je inhibiralo 30% ili više XOR aktivnosti 24 časa nakon primene leka, u poređenju sa kontrolnom životinjom, pri dozi od 1 mg/kg, u adipoznom tkivu.

Jedinjenje br. 25 je inhibiralo 25% ili više XOR aktivnosti 24 časa nakon primene leka, u poređenju sa kontrolnom životinjom, pri dozi od 1 mg/kg, u krvnom sudu.

Jedinjenje br. 25 je inhibiralo 80% ili više XOR aktivnosti i XO aktivnosti 24 časa nakon primene leka, u poređenju sa kontrolnom životinjom, pri dozi od 1 mg/kg, u jetri.

Jedinjenje br. 25 je inhibiralo 60% ili više XOR aktivnosti i XO aktivnosti 24 časa nakon primene leka, u poređenju sa kontrolnom životinjom, pri dozi od 1 mg/kg, u bubregu.

Iz prethodnih rezultata, pokazano je da jedinjenja prema predmetnom pronalasku imaju produžen inhibitorni efekat na XO aktivnost ili XOR aktivnost.

Industrijska primenljivost

Jedinjenje predstavljeno formulom (I) prema predmetnom pronalasku i farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja imaju inhibitornu aktivnost prema ksantin oksidazi i mogu da se koriste kao terapeutsko sredstvo ili profilaktičko sredstvo za bolesti koje se dovode u vezu sa ksantin oksidazom, kao što su giht, hiperurikemija, sindrom lize tumora, kalkuloze urotrakta, hipertenzija, dislipidemija, dijabetes, kardiovaskularne bolesti kao što su arterioskleroza ili otkazivanje srca, bubrežne bolesti kao što je dijabetska nefropatija, respiratorne bolesti kao što je hronična opstruktivna bolest pluća, zapaljenske bolesti creva ili autoimune bolesti, koje može klinički da se primeni kao inhibitor ksantin oksidaze.

Claims (18)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno formulom (I) ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja:

   gde R<1>predstavlja OR, NRR', koji može da gradi prsten ili SR, gde R i R' nezavisno predstavljaju vodonikov atom, linearnu, cikličnu ili račvastu alkil grupu sa 1 do 8 ugljenikovih atoma opciono supstituisanu jednom ili većim brojem linearnih, cikličnih ili račvastih alkoksi grupa koje imaju od 1 do 8 ugljenikovih atoma, halogenih atoma ili hidroksilnih grupa, aril grupu opciono supstituisanu sa jednom ili većim brojem linearnih, cikličnih ili račvastih alkil grupa koje imaju od 1 do 8 ugljenikovih atoma, linearnih, cikličnih ili račvastih alkoksi grupa koje imaju od 1 do 8 ugljenikovih atoma ili halogenih atoma, ili heteroaril grupu opciono supstituisanu jednom ili većim brojem linearnih, cikličnih ili račvastih alkil grupa koje imaju 1 do 8 ugljenikovih atoma, linearnih, cikličnih ili račvastih alkoksi grupa koje imaju 1 do 8 ugljenikovih atoma ili halogenih atoma, R<2>predstavlja atom vodonika ili linearnu, cikličnu ili račvastu alkil grupu koja ima 1 do 8 ugljenikovih atoma, X<1>, X<2>i X<3>su, nezavisno, CR<3>ili atom azota, ili je X<1>CR<3>ili atom azota a X<2>i X<3>zajedno grade benzenov prsten, u kome je R<3>atom vodonika ili linearna, ciklična ili račvasta alkil grupa koja ima 1 do 8 ugljenikovih atoma, gde "aril grupa" označava monocikličnu ili bicikličnu aromatično-vodoničnu grupu sa 6 do 10 ugljenikovih atoma, i gde "heteroaril grupa" označava piridil grupu, pirazil grupu, pirimidil grupu, furil grupu, tienil grupu, izoksazolil grupu, izotiazolil grupu, benzofuranil grupu, benzotienil grupu, benzotiazolil grupu, benzoimidazolil grupu, benzooksazolil grupu, piranil grupu, imidazolil grupu, oksazolil grupu, tiazolil grupu, triazinil grupu, triazolil grupu, benzoksazolil grupu ili benzoisoksazolil grupu.
2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, naznačeni time što R<1>jeste OR.
3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, naznačeni time što R<1>jeste SR.
4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, naznačeni time što R<1>jeste NRR' koji može da gradi prsten.
5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4 ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, naznačeni time što su R i R', nezavisno, linearna, ciklična ili račvasta alkil grupa koja ima 1 do 8 ugljenikovih atoma opciono supstituisana jednom ili većim brojem linearnih, cikličnih ili račvastih alkoksi grupa koje imaju 1 do 8 ugljenikovih atoma, halogenih atoma ili hidroksilnih grupa, ili je aril grupa opciono supstituisana jednom ili većim brojem linearnih, cikličnih ili račvastih alkil grupa koje imaju 1 do 8 ugljenikovih atoma, linearnih, cikličnih ili račvastih alkoksi grupa koje imaju 1 do 8 ugljenikovih atoma ili halogenih atoma.
6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5 ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja naznačeni time što su R i R', nezavisno, linearna, ciklična ili račvasta alkil grupa koja ima 1 do 8 ugljenikovih atoma opciono supstituisana jednom ili većim brojem linearnih, cikličnih ili račvastih alkoksi grupa koje imaju 1 do 8 ugljenikovih atoma ili halogenih atoma ili hidroksilnih grupa.
7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6 ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, naznačeni time što je R<1>OR ili SR a R je izopropil grupa, izobutil grupa ili neopentil grupa.
8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7 ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja naznačeni time što je R<2>vodonična grupa ili linearna, ciklična ili račvasta alkil grupa koja ima 1 do 3 ugljenikova atoma.
9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, naznačeni time što R<2>jeste metil grupa.
10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9 ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, naznačeni time što su X<1>, X<2>i X<3>, nezavisno CR<3>ili atom azota.
11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10 ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja naznačeni time što je X<1>atom azota, X<2>je CR<3>ili azotna grupa a X<3>je CR<3>.
12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, naznačeni time što R<3>jeste atom vodonika.
13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih (1) do (53) ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja: (1) 2-[3-(1H-imidazol-1-il)-4-(2-metilpropoksi)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (2) 2-[4-(2,2-dimetilpropoksi)-3-(1H-imidazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (3) 2-[4-(ciklobutilmetoksi)-3-(1H-imidazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (4) 2-[4-(ciklopentilmetoksi)-3-(1H-imidazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (5) 2-[4-(ciklopentiloksi)-3-(1H-imidazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (6) 2-[4-(cikloheksiloksi)-3-(1H-imidazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (7) 2-[3-(1H-imidazol-1-il)-4-fenoksifenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (8) 2-[4-(2-fluorfenoksi)-3-(1H-imidazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (9) 4-metil-2-[3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-4-(2-metilpropoksi)fenil]-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (10) 4-metil-2-[3-(5-metil-1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)-4-(2-metilpropoksi)fenil]-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (11) 2-[3-(1H-1,3-benzodiazol-1-il)-4-(2-metilpropoksi)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (12) 4-metil-2-[3-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(2-metilpropoksi)fenil]-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (13) 4-metil-2-[4-(2-metilpropoksi)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (14) 4-metil-2-[3-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(2-metilpropoksi)fenil]-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (15) 4-metil-2-[4-fenoksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (16) 4-metil-2-[4-(propan-2-iloksi)-3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (17) 4-metil-2-[4-(2-metilpropoksi)-3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (18) 2-[4-(2,2-dimetilpropoksi)-3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (19) 2-[4-(ciklobutilmetoksi)-3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (20) 2-[4-(propan-2-iloksi)-3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (21) 2-[4-(2-metilpropoksi)-3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (22) 4-metil-2-[4-fenoksi-3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (23) 2-[4-(2-fluorofenoksi)-3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (24) 4-metil-2-[4-(propan-2-iloksi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (25) 4-metil-2-[4-(2-metilpropoksi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (26) 2-[4-(2,2-dimetilpropoksi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (27) 2-[4-(ciklobutilmetoksi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (28) 2-[4-(ciklopentiloksi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (29) 2-[4-(3-hidroksi-2-metilpropoksi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (30) 2-[4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (31) 2-[4-(propan-2-iloksi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (32) 2-[4-(2-metilpropoksi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (33) 4-metil-2-[4-fenoksi-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (34) 2-[4-(2-fluorfenoksi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (35) 2-[4-(2-metoksifenoksi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (36) 2-[4-(2,6-difluorfenoksi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (37) 2-[4-(3-fluorfenoksi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (38) 2-[4-(3-metilfenoksi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (39) 2-[4-(2-hlorfenoksi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (40) 2-[4-(4-fluor-3-metilfenoksi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (41) 2-[4-(4-fluor-2-metilfenoksi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (42) 2-[4-(2,4-difluorfenoksi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (43) 2-[4-(2-fluor-6-metoksifenoksi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (44) 2-[4-(2-metilfenoksi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (45) 2-[4-(4-metilfenoksi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (46) 2-[4-(3-fluor-5-metilfenoksi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (47) 2-[4-(2,5-difluorfenoksi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (48) 2-[4-(2-fluor-5-metilfenoksi)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (49) 4-metil-2-{4-[(2-metilpropil)sulfanil]-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil}-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (50) 4-metil-2-[4-(propan-2-ilsulfanil)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (51) 4-metil-2-{4-[(4-metilfenil)sulfanil]-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil}-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (52) 2-[4-(N,N-dietilamino)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (53) 4-metil-2-[4-(pirolidin-1-il)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina.
14. 14. Farmaceutski preparat naznačen time što sadrži jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 13, ili farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja i farmaceutski prihvatljiv nosilac.
15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13 ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja za upotrebu u lečenju ili prevenciji gihta, hiperurikemije, sindroma lize tumora, kalkuloza urotrakta, hipertenzije, dislipidemije, dijabetesa, kardiovaskularnih bolesti, bubrežnih bolesti, respiratornih bolesti, zapaljenskih bolesti creva ili autoimunih bolesti.
16. 16. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, za upotrebu u lečenju ili prevenciji gihta ili hiperurikemije.
17. 17. Jedinjenje predstavljeno formulom (II)

    naznačeno time što R<1>predstavlja OR, NRR' koji može da gradi prsten ili SR, gde R i R' nezavisno predstavljaju vodonikov atom, linearnu, cikličnu ili račvastu alkil grupu sa 1 do 8 ugljenikovih atoma opciono supstituisanu jednom ili većim brojem linearnih, cikličnih ili račvastih alkoksi grupa koje imaju od 1 do 8 ugljenikovih atoma, halogenih atoma ili hidroksilnig grupa, aril grupu opciono supstituisanu jednom ili većim brojem linearnih, cikličnih ili račvastih alkil grupa koje imaju od 1 do 8 ugljenikovih atoma, linearnih, cikličnih ili račvastih alkoksi grupa koje imaju od 1 do 8 ugljenikovih atoma, ili halogenih atoma, ili heteroaril grupu opciono supstituisanu jednom ili većim brojem linearnih, cikličnih ili račvastih alkil grupa koje imaju 1 do 8 ugljenikovih atoma, linearnih, cikličnih ili račvastih alkoksi grupa koje imaju 1 do 8 ugljenikovih atoma, ili halogenih atoma, R<2>predstavlja atom vodonika ili linearnu, cikličnu ili račvastu alkil grupu koja ima 1 do 8 ugljenikovih atoma, X<1>, X<2>i X<3>su, nezavisno, CR<3>ili atom azota, ili je X<1>CR<3>ili atom azota a X<2>i X<3>zajedno grade benzenov prsten, u kome R<3>predstavlja atom vodonika ili linearnu, cikličnu ili račvastu alkil grupu koja ima 1 do 8 ugljenikovih atoma, a R<4>predstavlja zaštitnu grupu karboksilne grupe izabranu iz grupe koja se sastoji od metil grupe, etil grupe, izopropil grupe, heptil grupe, t-butil grupe, metoksimetil grupe, metiltiometil grupe, metoksietoksimetil grupe, metoksietil grupe i benzil grupe; gde "aril grupa" označava monocikličnu ili bicikličnu aromatično-vodoničnu grupu sa 6 do 10 ugljenikovih atoma, i gde "heteroaril grupa" označava piridil grupu, pirazil grupu, pirimidil grupu, furil grupu, tienil grupu, izoksazolil grupu, izotiazolil grupu, benzofuranil grupu, benzotienil grupu, benzotiazolil grupu, benzoimidazolil grupu, benzooksazolil grupu, piranil grupu, imidazolil grupu, oksazolil grupu, tiazolil grupu, triazinil grupu, triazolil grupu, benzoksazolil grupu ili benzoisoksazolil grupu.
18. 18. Jedinjenje predstavljeno formulom (III)

    naznačeno time što R<2>predstavlja atom vodonika ili linearnu, cikličnu ili račvastu alkil grupu koja ima 1 do 8 ugljenikovih atoma, X<1>, X<2>i X<3>su, nezavisno, CR<3>ili atom azota, ili je X<1>CR<3>ili atom azota a X<2>i X<3>zajedno grade benzenov prsten u kome R<3>predstavlja atom vodonika ili linearnu, cikličnu ili račvastu alkil grupu koja ima 1 do 8 ugljenikovih atoma, R<4>predstavlja zaštitnu grupu za karboksilnu grupu, izabranu iz grupe koja se sastoji od metil grupe, etil grupe, izopropil grupe, heptil grupe, t-butil grupe, metoksimetil grupe, metiltiometil grupe, metoksietoksimetil grupe, metoksietil grupe i benzil grupe, a R<5>predstavlja zaštitnu grupu za fenolnu hidroksilnu grupu odabaranu iz grupe koja se sastoji od metil grupe, izopropil grupe, alil grupe, t-butil grupe, metoksimetil grupe, metiltiometil grupe, metoksietoksimetil grupe, 1-etoksietil grupe, benzil grupe, 4-metoksibenzil grupe, acetil grupe, trimetilsilil grupe, i t-butildimetilsilil grupe. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5