RS57172B1

RS57172B1 - Preparati za upotrebu u lečenju dislipidemije kod hroničnog oboljenja bubrega

Info

Publication number: RS57172B1
Application number: RS20180512A
Authority: RS
Inventors: Pier Luigi Guasti
Original assignee: Difass Int S R L
Priority date: 2013-06-14
Filing date: 2014-06-12
Publication date: 2018-07-31
Also published as: ES2668931T3; HUE039153T2; EP3007772B1; WO2014199333A1; PL3007772T3; TR201807019T4; ITMI20130989A1; EP3007772A1; PT3007772T

Description

Opis

Tehnička oblast pronalaska

[0001] Ovaj pronalazak je definisan u patentnim zahtevima 1-15 i odnosi se na kompozicije koje sadrže sušeni ekstrakt crvenog kvasca pirinča, najmanje jedan alifatični alkohol sa ravnim lancem, koji ima 14 do 36 atoma ugljenika, niacin, ekstrakt sušenog zelenog čaja, vitamin E, vitamin B6, vitamin B12, folnu kiselinu, koje su korisne za lečenje dislipidemije kod pacijenata obolelih od hronične bolesti bubrega.

Pozadina pronalaska

[0002] Hronična bolest bubrega (CKD), koju karakteriše progresivno opadanje funkcije bubrega, je patološko stanje koje konstantno napreduje. Glavni uzroci CKD su progresivno starenje stanovništva i renalne komplikacije sistemskih poremećaja koji su široko rasprostranjeni među stanovništvom (kao što su arterijske hipertenzije, diabetes meltus II i dislipidemija).

[0003] Dislipidemija kod pacijenata koji pate od hronične bolesti bubrega predstavlja jedan od glavnih faktora rizika za mortalitet i morbiditet usled kardiovaskularnih događaja, kao i za razvoj bolesti bubrega.

[0004] Poznato je da povećan rizik od kardiovaskularnih bolesti počinje u prvim fazama CKD. Lipidni profil većine CKD bolesnika karakterišu kvalitativne i kvantitativne promene cirkulišućih lipoproteina. Navedeni profil je karakterisan smanjenjem sadržaja HDL holesterola (lipoprotein velike gustine) (CHDL) i ukupnog holesterola (CT) i LDL holesterola (lipoprotein male gustine) (CLDL), koje mogu biti smanjene, normalne ili neznatno povećane, pri čemu se nivo triglicerida u krvi često povećava zbog sporog katabolizma lipoproteina bogatih trigliceridima (TG). Rezistentnost perifernih tkiva na delovanje insulina, sekundarni hiperparatireoidizam i uremijski toksini su glavni faktori odgovorni za izmenjeni lipidni profil kod bolesnika sa hroničnom bolesti bubrega.

[0005] Prema nedavnim podacima NHANES-a (National Health and Nutrition Examination Survey), oko 13% odrasle populacije SAD pati od hronične bolesti bubrega (CKD) (1). Utvrđena je bliska povezanost između smanjene glomerularne filtracije (GFR) i povećanog rizika od mortaliteta, kardiovaskularnih događaja i hospitalizacije (2). Hipertenzija, dijabetes melitus i dislipidemija su poznati faktori rizika ne samo za kardiovaskularne bolesti, već i za hroničnu bolest bubrega. Mere osmišljene za prevenciju ili odlaganje početka CKD uključuju tretiranje hipertenzije, kontrolu glukoze u krvi, blokiranje sistema renin-angiotenzin i odvikavanje od pušenja (3; 4). Međutim, uprkos striktnoj primeni pomenutog protokola, oboljenje bubrega je često progresivno tako da su dalje mere i poželjne i neophodne.

[0006] Potvrđena je pretpostavka da dislipidemija može biti značajan potencijalni faktor rizika za napredovanje bolesti bubrega, verovatno zato što ubrzava intrarenalnu aterosklerozu i zbog direktnog toksičnog delovanja lipida na ćelije bubrega; zapravo, akumulacija lipoproteina u renalnom mezangijumu promoviše glomerulosklerozu (5). Dislipidemija se može korigovati pomoću statina koji takođe imaju antiinflamatorna, antioksidantna i antikoagulantna svojstva, i korisni su za stvaranje dodatnih benefita u zaštiti bubrega (6). Životinjski modeli pokazuju da statini inhibiraju intersticijalnu proliferaciju fibroblasta i sintezu matriksa, a oba faktora mogu sprečiti tubulointersticijalnu fibrozu (7). In vitro, statini negativno regulišu mezangijalnu proizvodnju proteina-1, M-CSF (faktor stimulacije kolonije makrofaga) i faktora inhibiranja migracije makrofaga (8, 9). Druga pleiotropna svojstva statina se odnose na njihove pozitivne efekte na funkciju endotela i renalnu hemodinamiku, i njihova antioksidativna svojstva. Međutim, još nije u potpunosti shvaćen tačan biološki mehanizam.

[0007] Iako se čini da statini snižavaju nivoe proteina u urinu i usporavaju gubitak funkcije bubrega (10; 11; 12), pojavili su se i kontradiktorni podaci iz randomiziranih kontrolisanih studija (13, 14). Jedna studija objavljena 2007. (15) pokazuje da tretman sa 80 mg atorvastatina dnevno kod pacijenata sa koronarnom bolešću dovodi do značajnog povećanja procenjenih vrednosti GFR u poređenju sa tretmanom sa 10 mg atorvastatina, sugerišući da je zaštitni efekat atorvastatina na bubrege dozno-zavisan. Nedavni pregled 27 randomizirane kliničke studije ukazuje da statini smanjuju brzinu slabljenja funkcije bubrega za 1.22 mL/min/godišnje više od placeba, i takođe smanjuju stopu renalne ekskrecije proteina (12). Ovi rezultati su u suprotnosti sa analizom studije pod-grupe CARE (Cholesterol and Recurrent Events), koja je zaključila da se procenjeno smanjenje GFR u grupi tretiranoj pravastatinom nije razlikovalo od grupe tretirane placebom (13). Nedavna meta-analiza randomiziranih kontrolisanih studija sprovedenih na CKD pacijentima je pokazala da u poređenju sa placebom, statini smanjuju evidentnu proteinuriju na blažu meru, ali ne modifikuju brzinu opadanja funkcije bubrega (16). Da rezimiramo, uticaj statina na napredovanje bolesti bubrega kod ljudi ostaje neizvesan, ali rezultati do sada sprovedenih ispitivanja ukazuju na to da u slučaju pacijenata sa CHD, statini mogu imati terapeutsku ulogu u napredovanju CKD (17). Statini se danas smatraju sredstvima prvog izbora za korekciju dislipidemije, uključujući i dislipidemične pacijente sa hroničnom bolesti bubrega; tretman sa statinima pomaže da se smanje faktori kardiovaskularnog rizika i potencijalno uspori napredovanje bolesti ka krajnjem stadijumu otkazivanja bubrega.

[0008] Statini, odnosno lekovi koji inhibiraju sintezu endogenog holesterola delujući na enzim hidroksimetilglutaril-CoA reduktazu (koja konvertuje 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA molekul u mevalonsku kiselinu, prekursor holesterola), se uglavnom dobro podnose. Međutim, oni nisu lišeni neželjenih efekata, koji mogu ograničiti njihovu upotrebu.

Hepatotoksičnost

[0009] Na osnovu podataka dobijenih iz kliničkih studija i pregleda kliničkih izvještaja, porast nivoa transaminaza, procenjivan u testovima funkcije jetre (LFT), do klinički značajnih nivoa je uočen kod između 0.5% i 2% bolesnika koji uzimaju statine. Oni su generalno dozno zavisni (18; 24; 25). Disfunkcije jetre izazvane statinima su obično retke, i udružene su sa asimptomatskim porastom nivoa transaminaza ili akutnim holecistitisom. U većini slučajeva vrednosti transaminaza se vraćaju u normalu kada se smanji doza primenjenog leka, ali u nekim retkim slučajevima, simptomi se mogu pogoršati, i može doći do bubrežne insuficijencije (18). Holestaza i aktivni poremećaji jetre su kontraindikovani za upotrebu statina.

Miopatije i Rabdomioliza

[0010] Statini su povezani sa poremećajima poput mišićne slabosti, grča i mijalgije, sa ili bez povišenih nivoa kreatin kinaze (CK), sa blagim porastom nivoa CK, miozitisom i rabdomiolizom (19). Mijalgija je najmanje ozbiljna, ali je najčešći simptom toksičnosti mišića. Rabdomioliza potencijalno povezana sa bubrežnom insuficijencijom je najmanje čest, ali i najteži poremećaj. To je sindrom koji proizilazi iz oštećenja na sarkolemi koje dovodi do oslobađanja u krvotok supstanci sadržanih u skeletnim mišićnim ćelijama (mioglobin, mokraćna kiselina i elektrolit). Postoje mnogi uzroci ovog poremećaja, uključujući lečenje sa statinima (20). Na osnovu rezultata 30 randomiziranih kliničkih studija, mijalgija je primećena kod 0 i 32.9% pacijenata (u odnosu na 33.2% u kontrolnim grupama). Podaci iz kliničke prakse pokazuju da je mijalgija registrovana u rasponu između 1% i 5% kod većine pacijenata tretiranih statinima. Miozitis je uočen kod 49 pacijenata od 42,323 tretiranih statinima (0.12%), i kod 44 pacijenta od 41,535 kontrolnih (0.11%). Rabdomioliza se pokazala kao redak događaj, sa samo 7 slučaja (0.2%) u grupi tretiranoj statinima i 5 slučaja (0.01%) u kontrolnim grupama (19). Ova zapažanja je potvrdio Andrade sa saradnicima (21), koji je registrovao učestalost teške miopatije i rabdomiolize od 0.01% na 200.000 hospitalizovanih pacijenata koji su bili novi korisnici statina ili fibrata. Razvoj miopatije i rabdomiolize je relativno neuobičajen za sve trenutno dostupne statine (25). Prema analizi sprovedenoj od strane FDA, miopatija ima incidencu od 0.2%, a rabdomioliza od 0.01% (22).

Ostali neželjeni efekti

[0011] Ostali simptomi koji se mogu uočiti obuhvataju dispepsiju, i retko mučninu, glavobolju ili nelagodnost. Međutim, uzročna veza sa tretamanom ostaje nejasna. Godine 2005. FDA je izradila dokument koji sugeriše da bi pacijenti Azijske nacionalnosti trebalo da počnu lečenje rosuvastatinom sa dozom od 5 mg/dan za lečenje dislipidemije. Ovaj savet je zasnovan na farmakokinetičkoj studiji sprovedenoj na zdravim dobrovoljcima, u kojoj je utvrđeno da su nađene koncentracije rosuvastatina u plazmi bile oko dva puta veće kod učesnika azijske nacionalnosti nego kod belaca kojima je administrirana ista doza leka. U Japanu, svi odobreni statini imaju niže doze, a preporučena maksimalna doza je manja od polovine maksimalne doze odobrene za upotrebu u SAD. Štaviše, u SAD, FDA nije odobrila dozu od 80 mg za rosuvastatin zbog većeg rizika od miopatije povezane sa upotrebom ovog statina. Kod pacijenata koji pate od ozbiljnih poremećaja organa ili uzimaju lekove podložne interakciji, i kod starijih ljudi, lečenje statinom treba da uključi lekove koje izazivaju najmanji broj farmakoloških interakcija, kao što su pravastatin i rosuvastatin (ovaj poslednji je aktivniji nego prethodni). U svakom slučaju, pacijenti iz ovih kategorija se moraju pažljivo pratiti (23). Lekari treba da obrate posebnu pažnju da procene znakove i simptome koji su u korelaciji sa oštećenjem mišića i/ili jetre, i treba da istraže i nespecifične simptome koji mogu biti u korelaciji sa lečenjem (18).

[0012] Još uvek postoji potreba da se pronađu nove, poboljšane kompozicije za lečenje dislipidemije koje su posebno pogodne za upotrebu i obezbeđuju benefite paciijentima koji pate od bolesti bubrega.

Rezime pronalaska

[0013] Ovaj pronalazak je definisan u patentnim zahtevima 1-15 i odnosi se na kompozicije koje sadrže sušeni ekstrakt crvenog kvasca pirinča, najmanje jedan alifatični alkohol sa ravnim lancem, koji ima 14 do 36 atoma ugljenika, niacin, sušeni ekstrakt zelenog čaja, vitamin E, vitamin B6, vitamin B12, folnu kiselinu za upotrebu u lečenju dislipidemije kod obolelih od hronične bolesti bubrega.

Detaljan opis pronalaska

[0014] Neočekivano je nađeno da je kompozicija koja sadrži sušeni ekstrakt crvenog kvasca pirinča, najmanje jedan ravnolančani alifatični alkohol koji ima 14 do 36 atoma ugljenika, niacin, suvi ekstrakt zelenog čaja, vitamin E, vitamin B6, vitamin B12 i folnu kiselinu, korisna u lečenju dislipidemije kod obolelih od hronične bolesti bubrega (CKD).

[0015] Pošto se pokazalo da su neželjeni efekti lečenja statinima direktno proporcionalni dozi statina, kompozicija prema ovom pronalasku koja sadrži prirodni statin dobijen iz crvenog kvasca pirinča, nazvan monakolin K, i pri nižim dnevnim dozama od onih koje se koriste za medikamente na bazi statina i opciono u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima, obezbeđuje slično delotvoran tretman dislipidemije, ali uz mnogo manji rizik od neželjenih efekata i bolje podnošenje nego kod lekova na bazi poznatih statina.

[0016] Crveni kvasac pirinča je proizvod fermentacije gljivica pirinča, Monascus purpureus, koja proizvodi razne supstance koje modulišu nivo lipida u krvi, poznate kao "monakolini". Najaktivniji monakolin za ove svrhe je "monakolin K", čiji sadržaj crvenog kvasca pirinča zavisi od korišćenog soja Monascus purpureus i uslova fermentacije.

[0017] Crveni kvasac pirinča koji se koristi u kompoziciji prema ovom pronalasku se poželjno dobija u standardizovanim uslovima fermentacije, sa posebnim sojevima Monascus purpureus odabranim da se dobije optimalan prinos monakolina K i specifičan, titrisani sadržaj navedenog sastojka.

[0018] Sadržaj monakolina K u sušenom crvenom kvascu pirinča, poželjno je u opsegu od 0.4 do 10% težinskih, a još poželjnije od 1.5 do 5% težinskih.

[0019] Kompozicija prema pronalasku, po dnevnoj dozi, sadrži količinu crvenog kvasca pirinča, poželjno suvog ekstrakta, koja obezbeđuje ukupan unos monakolina K, poželjno u rasponu od 0.5 do 40 mg, još poželjnije od 2 do 25 mg, najpoželjnije od 3 do 15 mg.

[0020] Prema poželjnom aspektu pronalaska, obezbeđuje se ukupan unos monakolina K od 3 mg/ dan.

[0021] Kompozicija takođe uključuje najmanje jedan nerazgranati alifatični alkohol koji ima 14 do 36 atoma ugljenika, koji po doznoj jedinici može biti prisutan u količini od 0.5 do 60 mg, poželjno od 1 do 20 mg, najpoželjnije od 2 na 15 mg.

[0022] U poželjnoj realizaciji, kompozicija sadrži smešu alifatičnih alkohola sa ravnim lancem koji imaju 14 do 36 atoma ugljenika sa sledećom strukturnom formulom:

CH3(CH2)n-CH2OH (I)

u kojoj je n ceo broj od 12 do 34.

[0023] Smeša alifatičnih alkohola sa ravnim lancem poželjno sadrži oktakozanol, alkohol sa ravnim lancem formule:

CH3(CH2)26CH2OH (II)

u količini koja se kreće od 10 do 90% težinskih.

[0024] Smeša alifatičnih alkohola ravnog lanca se može dobiti iz brojnih prirodnih izvora, uključujući vosak pšeničnih klica, vosak klica pirinča, karnauba vosak (eksudat listova Copernicia prunifera), vosak šećerne trske, pčelinji vosak, ulje avokada, vosak lucerke, bambusa i jabuke.

[0025] U zavisnosti od konkretnog porekla smeše alifatičnih alkohola sa ravnim lancem, sadržaj oktakozanola poželjno može biti u opsegu od 14 do 22 % težinskih (polikosanoli pčelinjeg voska), od 50 do 60% (superkritični ekstrakt iz voska pirinča polikosanoli) i od 50 do 80% (polikosanoli voska šećerne trske).

[0026] Pored oktakosanola, smeša alifatičnih alkohola sa ravnim lancem poželjno uključuje tetrakozanol (alkohol sa 24 atoma ugljenika), heksakozanol (alkohol sa 26 atoma ugljenika), triakontanol (alkohol sa 30 atoma ugljenika) i dotriakontanol (alkohol sa 32 ugljenikova atoma).

[0027] U narednom poželjnom rešenju, preparat prema ovom pronalasku tako sadrži smešu alifatičnih alkohola ravnog lanca koji imaju 24 do 32 atoma ugljenika.

[0028] Kompozicija uključuje niacin koji, po doznoj jedinici može biti prisutan u količini od 4 do 800 mg, poželjno od 8 do 200 mg, najpoželjnije od 10 do 50 mg.

[0029] U okviru ovog pronalaska, termin "niacin" označava kako nikotinsku kiselinu tako i njen amid, nikotinamid (inače poznat kao vitamin PP ili vitamin B3).

[0030] Kompozicija sadrži zeleni čaj (Camellia sinensis); dnevni unos zelenog čaja poželjno je u opsegu od 1 mg do 1000 mg.

[0031] Kompozicija takođe može uključivati, po doznoj jedinici, derivat folne kiseline, odnosno pteroil glutaminsku kiselinu, i/ili bar jedan vitamin, kao što je tiamin (vitamin B1), riboflavin (vitamin B2), pantotenska kiselina (vitamin B5 ).

[0032] U okviru ovoga pronalaska, folna kiselina i njeni derivati se međusobno razlikuju prema stanju redukcije pteridinskog prstena, tipu monokarbonske jedinice vezane za njega, i broju rezidua glutaminske kiseline.

[0033] U okviru ovoga pronalaska, termin "vitamin B6" označava kompleks tri jedinjenja međusobno metabolički konvertibilna, naime piridoksin (C8H11N03), piridoksal i piridoksamin, i njihove fosforne estre.

[0034] U okviru ovog pronalaska, termin "vitamin B12" označava kompleks supstanci koje karkteriše korinski prsten koji sadrži atom kobalta, poznatih kao kobalamini. Najpoznatije forme su hidroksokobalamin (prirodni) i cijanokobalamin formule C63H88CoN14O14P, koji je komercijalno dostupan oblik.

[0035] U okviru ovoga pronalaska, termin "vitamin E" označava kompleks supstanci koje su generalno poznate u industriji kao tokoferol na bazi α-tokoferola hemijske formule C29H50O2.

[0036] Kompozicija poželjno sadrži, po dnevnoj dozi:

-<40 do 800 µg folne kiseline i njenih derivata; i/ili>

- 0.1 do 40 mg vitamina B6; i/ili

-<0.05 do 50 µg vitamina B12; i/ili>

-<8 do 64 µg vitamina E.>

[0037] Poželjnije, kompozicija sadrži, po dnevnoj dozi:

-<60 do 500 µg folne kiseline i njenih derivata; i/ili>

- 0.5 do 20 mg vitamina B6; i/ili

-<0.5 do 25 µg vitamina B12; i/ili>

- 12 do 52 mg vitamina E.

[0038] Najpoželjnije, kompozicija sadrži, po dnevnoj dozi:

-<100 do 400 µg folne kiseline i njenih derivata; i/ili>

- 0.8 do 10 mg vitamina B6; i/ili

-<0.8 do 3 µg vitamina B12; i/ili>

- 15 do 43 mg vitamina E.

[0039] Kompozicija takođe može uključivati omega-3 masne kiseline kao što je eikozapentaenska kiselina (EPA), takođe poznata kao ikozapentaenska kiselina, dokozaheksaenoinska kiselina (DHA), ili EPA/ DHA smeše. Dnevni unos omega-3 masnih kiselina poželjno je u opsegu od 250 mg do 1000 mg.

[0040] Sledeći predmet pronalaska je kompozicija koja sadrži antidislipidemički suvi ekstrakt crvenog kvasca pirinča u kombinaciji sa omega-3 masnom kiselinom koja se bira od eikozapentaenske kiseline (EPA), dokozaheksaenske kiseline (DHA) i EPA/DHA smeše.

[0041] U kompozicijama koje sadrže sušeni ekstrakt crvenog kvasca pirinča i najmanje jednu omega-3 masnu kiselinu, sušeni ekstrakt crvenog kvasca pirinča pogodno obezbeđuje unos monakolina K od 5 do 10 mg/dan.

[0042] Prema sledećem aspektu pronalaska, antidislipidemička kompozicija sadrži suvi ekstrakt crvenog kvasca pirinča u kombinaciji sa omega-3 masnom kiselinom odabranom od eikozapentaenske kiseline (EPA), dokozaheksaenske kiseline (DHA) ili EPA/DHA smeše i uključuje alifatični alkohol sa ravnim lancem sa 14 do 36 atoma ugljenika i niacin.

[0043] Kompozicije takođe mogu uključivati antocijanine (vodo-rastvorni pigmenti iz porodice flavonoida), koji se dobijaju iz raznih izvora kao što je borovnica (Vaccinium mirtillus), karkade (Hibiscus sabdariffa), aronije (Aronia melanocarpa), vinove loze (Vitis vinifera) i crne ribizle (Ribes nigrum) u iznosima od 0.1 mg do 1000 mg po dnevnoj dozi.

[0044] Kompozicije takođe mogu uključivati najmanje jedan sušeni ekstrakt kao što je sušeni ekstrakt Olea europaea, sušeni ekstrakt Vitis vinifera, sušeni ekstrakt piskavice, i silimarin iz sušenog ekstrakta mlečnog čkalja (Silibum marianum).

[0045] Pronalazak takođe može da obuhvata koenzim Q10; poželjan dnevni unos koenzima Q10 je u opsegu od 0.1 do 200 mg.

[0046] Prema naročito poželjnom aspektu, kompozicija za upotrebu u lečenju dislipidemije kod obolelih od hronične bolesti bubrega obuhvata:

- Sušeni ekstrakt zelenog čaja u količini u opsegu od 1 mg do 1000 mg po dnevnoj dozi,

- Vitamin E u količini u opsegu od 8 do 64 mg po dnevnoj dozi,

- Vitamin B6 u količini u opsegu od 0.1 do 40 mg po dnevnoj dozi,

-<Vitamin B12 u količini u opsegu od 0.05 do 50 µg po dnevnoj dozi,>

-<Folnu kiselinu u količini u opsegu od 40 do 800 µg.>

[0047] Kompozicija prema pronalasku takođe sadrži, po doznoj jedinici, najmanje jedan ekscipijens prihvatljiv sa stanovišta ishrane, posebno dijetetski ekscipijens izabran od onih koji se obično koriste u oblasti formulacije dijetetskih preparata i dijetetskih dodataka ishrani.

[0048] Kompozicija prema pronalasku takođe može biti formulisana u čvrstom ili tečnom obliku, zavisno od prirode različitih sastojaka, korišćenjem dobro poznatih tehnika pripreme.

[0049] Kompozicija prema pronalasku može pogodno biti formulisana u obliku oralnih kapsula, tableta, perli, mekih kapsula, rastvorljivog praha, sirupa, rastvora, suspenzija ili kapi, prehrambenih preparata, voćnih pirea i napitaka na bazi mleka ili jogurta.

[0050] Primeri dati u nastavku ilustruju pronalazak.

Primeri

Primer 1

[0051] Kompozicija u obliku tableta prema ovom pronalasku, pripremljena poznatim postupcima iz komercijalno dostupnih praškastih sastojaka, sadrži:

Primer 2

[0052]

Primer 3

[0053]

Primer 4

[0054]

Primer 5

[0055]

Procena antidislipidemičke aktivnosti

[0056] Rezultati dole opisane dvogodišnje studije, dobijeni tretiranjem 1104 dislipidemičnih pacijenata koji pate od hronične bolesti bubrega uz jednu kapsulu dnevno proizvoda opisanog u primeru 1 prema predmetnom pronalasku, pokazali su njegova svojstva uključujući kontrolu dislipidemije i usporavanje oštećenja bubrega kod pacijenata sa blagom, umerenom ili teškom hroničnom bubrežnom insuficijencijom. Naročito su varijacije parametara LDL holesterola u krvnoj plazmi (C-LDL), triglicerida u plazmi (TG) i jačine glomerularne filtracije (GFR) nakon 2 godine tretmana sa proizvodom koji je opisan u primeru 1 bile statistički značajne, slično kao i varijacije istih parametara dobijenih tretiranjem dislipidemičnih pacijenata koji pate od hroničnog oboljenja bubrega sa različitim komercijalnim lekovima koji sadrže statine različitih tipova.

[0057] Prednost za pacijenta je upotreba proizvoda koji iskorišćavanjem neočekivane sinergije delovanja njegovih hranljivih sastojaka, uključujući prirodne statine sa vrlo niskom dnevnom dozom (u studiji je korišćeno 3 mg/dan monakolina K), daje slične rezultate onima dobijenim primenom lekova na bazi statina, ali u velikoj meri smanjuje rizik od neželjenih efekata.

[0058] Proizvod opisan u Primeru 1 je zato naročito koristan za dislipidemične bolesnike sa hroničnim oboljenjem bubrega, naročito one netolerantne na statine.

[0059] Kompozicije prema pronalasku takođe mogu biti lekovi na bazi statina u svim slučajevima u kojim za postizanje ciljnih vrednosti lipida kod pacijenta, nije preporučljivo postepeno povećanje potrebne doze statina.

[0060] Kompozicije prema pronalasku se takođe mogu koristiti kao alternativa farmakološkom lečenju ukoliko ga pacijent odbija.

[0061] Konačno, kod nedislipidemičnih bolesnika koji pate od hronične bolesti bubrega, one nude lečenje sa visokom podnošljivosti koje usporava napredovanje oštećenja bubrega.

Svrha studije

[0062] Cilj ove 24-mesečne opservacione studije je bio da se proceni efikasnost proizvoda u kombinaciji sa hipolipidemičnom ishranom, za lipidni profil bolesnika sa hroničnom bolešću bubrega (stadijum II, III ili IV hronične insuficijencije bubrega (CKF) prema “Kidney Disease Outcomes Quality Initiative” (KDOQI) klasifikaciji).

[0063] Njegova tolerabilnost i bezbednost su procenjeni na osnovu pojave povišenog sadržaja albumina u urinu.

Pacijenti (Tabela 1)

Grupa od 1104 Muškarci 65% Žene 35% Starost god Stadijum GFR ml/min/1.73

Pacijenata (717) (387) ± SD CKD m<2>

A (180) 61.1% (110) 38.88% (70) 69±10 II° 67±16

B (744) 69% (514) 31% (23) 70±13 III° 38±12

C (180) 51.6% (93) 48.3% (87) 71.8±11 IV° 195±6

[0064] Tretirano je 1104 pacijenata prosečne starosti 70 ± 15 godina.65% muškaraca i 35% žena.

[0065] Pacijenti su podeljeni u tri grupe (A, B, C), u skladu sa svojim baznim vrednostima funkcije bubrega.

[0066] Grupa A je obuhvatala 180 pacijenata sa procenjenom brzinom glomerularne filtracije (GFR) od 67 ± 16 ml/min/m<2>(CKF stadijum II prema KDOQI klasifikaciji).

[0067] Grupa B je obuhvatala 744 pacijenata sa procenjenom brzinom filtracije (GFR) od 38 ± 12 ml/min/m<2>(CKF stadijum III prema KDOQI klasifikaciji).

[0068] Grupa C je obuhvatala 180 pacijenata sa procenjenom brzinom glomerularne filtracije (GFR) od 19 ± 6 ml/min/m<2>(CKF stadijum IV po KDOQI klasifikaciji).

Rezultati

HDLC (HDL holesterol), LDLC (LDL holesterol), TC (ukupni holesterol), nonHDLC (ne-HDL holesterol), TG (trigliceridi), n.s. (eng. not significant) = nije značajno, n.c. (eng. not calculated) = nije računato, vrednost p≤0.001

[0070] Varijacije CT (-15.6%), CHDL (4.3%), odnosa CT/CHDL (-19%) i GFR (0.3%) nisu bile statistički značajne, dok su varijacije TG (-21%), CLDL (-20 %) i neCHDL (-20%) bile statistički značajne za P < 0.001 nakon 6 meseci lečenja.

[0071] Posle 12 meseci, smanjenja CT (-22%), TG (-30%), CLDL (-28%) neCHDL (-29%) i TC/CHDL (-28 %) su bila statistički značajna za P<0.001, dok kod CHDL (8.6%) ili GFR (1.2%) nisu primećene značajne varijacije.

[0072] Posle 18 meseci je bilo primećeno statistički značajno povećanje GFR (+2.23%), a isti nalaz je dobijen za CT (-26%), TG (-35%), CLDL (-34%), neCHDL (-34%) i CT/CHDL (-33%), koji su bili statistički značajni za P <0.001. Varijacija CHDL (10.8%) nije bila značajna. Smanjenja CT (-31%), TG (-36.8%), CLDL (-42%), neCHDL (-41%) i CT/CHDL (-40%) su bila statistički značajna za p<0.001, kao što je bilo povećanje GFR (+2.5%), dok kod CHDL nisu primećene značajne varijacije nakon tretmana od 24 meseca.

HDLC (HDL holesterol), LDLC (LDL holesterol), TC (ukupni holesterol), neHDLC (ne-HDL holesterol), TG (trigliceridi), n.s. (eng. not significant) = nije značajno, n.c. (eng. not calculated) = nije računato, vrednost p≤0.001

[0073] Pacijenti sa umerenim stadijumom III CKF (GFR 59-30 ml/min/1.73m<2>).

[0074] Varijacije CT (-7.4%), CHDL (0.95%), TG (-12%), CLDL (-8.4%), CT/CHDL (-8.2%), ne-CHDL (-8.9%) i GFR (0.26%) nisu bile statistički značajne posle tretmana od 6 meseci.

[0075] Posle tretmana od 12 meseci varijacije TG (-20%) i GF (+ 1.31%) su bile statistički značajne za p <0.001, dok varijacije CT (-14%), CHDL (2.38%), CLDL (-18%), ne-CHDL (-17%) i CT/CHDL (-16%) nisu bile značajne.

[0076] Nakon tretmana od 18 meseci, varijacije GFR (+ 1.57%), CT/CHLD (-21.4%), ne-CHDL (-23.2%), CLDL (-22%) i triglicerida (-28%) su bile statistički značajne za p <0,001, dok varijacije CT (-19%) i CHDL (+ 2.9%) nisu bile značajne.

[0077] Posle 24 meseca, varijacija CHDL (+ 3.5%) nije bila značajna, dok su varijacije CT (-27%), TG (-32%), CLDL (-33%), neCHDL (-33.4%), CT/HDL (-30%) i GFR (+ 2.1%) bile statistički značajne za P <0.001.

HDLC (HDL holesterol), LDLC (LDL holesterol), TC (ukupni holesterol), neHDLC (ne-HDL holesterol), TG (trigliceridi), n.s. (eng. not significant) = nije značajno, n.c. (eng. not calculated) = nije izračunato, vrednost p≤0.001

[0078] Pacijenti sa teškim stadijumom IV CKF (GFR 29-15 ml/min/1.73 m<2>).

[0079] Posle 6 meseci tretmana, nisu primećene statistički značajne varijacije CT (-12%), CHDL (-11%), TG (-16%), CLDL (-11.7%), CT/CHDL (-0.56 %), neCHDL (-12%), ili GFR (+0.52%). Posle 12 meseci, varijacija CHDL (+2.8%) nije bila značajna, dok su varijacije CT (-23%), TG (-31%), CLDL (-23%), neCHDL (-26.8%), CT/CHDL (-25.2%) i GFR (+1.31%) bile statistički značajne za P <0.001. Nakon 18 meseci, varijacija CHDL (+9.1%) nije bila značajna, dok su varijacije CT (-26%), TG (-36%), CLDL (-27%), neCHDL (-31.8%), CT/CHDL (-32.4%) i GFR (+2.0%) bile statistički značajne za P<0.001. Posle 24 meseca, varijacija CHDL (+13%) nije bila značajna, dok su varijacije CT (-32%), TG (-38%), CLDL (-35%), neCHDL (-38.5%), CT/CHDL (-40.32%) i GFR (+2.1%) bile statistički značajne za P<0.001.

Zaključci

[0080] Kada je funkcija bubrega najviše ugrožena, promene profila lipida i lipoproteina, koje postaju evidentnije, mogu pogoršati mehanizme napretka CKF i dovesti do sekundarne dislipidemije koja pacijenta izlaže povećanom kardiovaskularnom riziku kao što je onaj iz prve faze bubrežne insuficijencije.

[0081] Zbog toga postoji potreba za hipolipidemičkim tretmanom dislipidemije stečene usled bubrežne insuficijencije.

[0082] Svim pacijentima uključenim u ovu studiju je propisan ne-farmakološki (nutraceutski) hipolipidemički tretman koji je u kombinaciji sa ishranom, pomogao da se poboljša profil lipida i lipoproteina u plazmi. Na kraju studije, nijedan bolesnik nije ispoljio pogoršanje funkcije bubrega, izraženo kroz GFR vrednost, u poređenju sa početnim vrednostima, ili pojavu albumina u urinu. Nijedan pacijent zbog toga nije morao da prekine hipolipidemičko lečenje sa Diflstat®-om.

[0083] Konačno, počinje ranije hipolipidemičko lečenje pacijenata sa CKF, bolji su efekti na lipidne i lipoproteinske profile, bez modifikovanja doze nutraceutika.

[0084] Antiaterogenički profil lipida i lipoproteina plazme je stoga povezan sa sporijim napretkom hroničnog oštećenja bubrega.

[0085] Nefarmakološki tretman, koji se bolje podnosi nego farmakološki tretman, takođe poboljšava saglasnost pacijenta, imajući u vidu da se ovim pacijentima prepisuje režim sa više lekova.

[0086] Nutraceutik ispoljava hipolipidemičko dejstvo i veoma nisku učestalost neželjenih efekata.

[0087] Upotreba proizvoda u tretmanu sekundarne dislipidemije kod bolesnika sa CKF, uz razumnu efikasnost i bezbednost, poništava promenu metabolizma lipida koja pomaže razvoj hroničnog oštećenja bubrega.

REFERENCE

[0088]

prim prev. Imena autora i naslovi dela se navode izvorno na jeziku kako su objavljeni

1) Coresh J, Selvin E, Stevens LA, Manzi J, Kusck JW, Eggers P, Van Lente F, Levey AS. Prevalence of chronic kidney disease in the United States. JAMA 2007;298:2038-47.

2) Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 2004;351:1296-305.

3) Kasiske BL, O’Donnell MP, Kim Y, Keane WF. Treatment of hyperlipidemia in chronic progressive renal disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 1993;12:602-8.

4) Keane WF. The role of lipids in renal disease: future challenges. Kidney Int 2000;57 (suppl 75):527-31.

5) Kwan BC, Kronenberg F, Beddhu S, Cheung AK. Lipoproteinmetabolism and lipid management in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2007;18:1246-61.

6) Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486-97.

7) Hidekazu I, Takashi K, Yamashita S, Hiramatsu N, Maeshima A, Kaneko Y, Hiromura K, Ueki K, Nojima Y. Fluvastatin reduces renal fibroblast proliferation and production of type III collagen: therapeutic implications for tubulo-interstitial fibrosis. Nephron Exp Nephrol 2004;97:e115-22.

8) Kim SY, Guijarro C, O’Donnell MP, Kasiske BL, Kim Y, Keane WF. Human mesangial cell production of monocyte chemoattractant protein-1: modulation by lovastatin. Kidney Int 1995;48:363-71.

9) Miyazaki K, Isbel NM, Lan HY, Hattori M, Ito K, Bacher M, Bucala R, Atkins RC, Nikolic-Paterson DJ. Up-regulation of macrophage colony-stimulating factor and monocyte recruitment during lipid-induced glomerular injury in the exogenous hypercholesterolemic rats. Clin Exp Immunol 1997;108:318-23.

10) Tonelli M, Isles C, Craven T, Tonkin A, PfefferMA, Shepherd J, Sacks FM, Furberg C, Cobbe SM, Simes J, West M, Packard C, Curhan GC. Effect of pravastatin on rate of kidney function loss in people with or at risk for coronary artery disease. Circulation 2005;112:171-8.

11) Athyros VG, Mikhailidis DP, Papageorgiou AA, Symeonidis AN, Pehlivanidis AN, Bouloukos VI, Elisaf M. The effect of statins versus untreated dyslipidaemia on renal function in patients with coronary heart disease. A subgroup analysis of the Greek atorvastatin and coronary heart disease evaluation (GREACE) study. J Clin Pathol 2004;57:728-34.

12) Sandhu S, Wiebe N, Fried LF, Tonelli M. Statins for improving renal outcomes: a meta-analysis. J Am Soc Nephrol 2006;17:2006-16.

13) Tonelli M, Moyé L, Sacks FM, Cole T, Curhan GC. Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. Effect of pravastatin on loss of renal function in people with moderate chronic renal insufficiency and cardiovascular disease. J Am Soc Nephrol 2003;14:1605-13.

14) Agarwal R. Effects of statins on renal function. Mayo Clin Proc 2007;82:1381-90.

15) Shepherd J, Kastelein J, Bittner V, Deedwania P, Breazna A, Dobson S, Wilson DJ, Zuckerman A, Wenger NK. Effect of intensive lipid lowering with atorvastatin on renal function in patients with coronary heart disease: the treating to new targets (TNT) study. Clin J Am SocNephrol 2007;2:1131-9.

16) Strippoli GF, Navaneethan SD, Johnson DW, Perkovic V, Pellegrini F, Nicolucci A, Craig JC. Effects of statins in patients with chronic kidney disease: meta-analysis and meta-regression of randomized controlled trials. BMJ 2008;336:645-51.

17) Huskey J, Lindenfeld J, Cook T, Targher G, Kendrick J, Kjekshus J, Pedersen T, Chonchol M. Effect of simvastatin on kidney function loss in patients with coronary heart disease. Findings from the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Atherosclerosis 205 (2009) 202-206.

18) Pasternak RC, Smith SC Jr., Bairey-Merz CN, et al. ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the Use and Safety of Statins. Stroke.

2002;33:2337-41.

19) Thompson PD, Clarkson P, Karas RH. Statin-associated myopathy. JAMA.2003;289:1681-90.

20) Warren JD, Blumbergs PC, Thompson PD. Rhabdomyolysis: a review. Muscle Nerve. 2002; 25:332-47.

21) Andrade SE, Graham DJ, Staffa JA, Schech SD, Shatin D, La Grenade L, Goodman MJ, Platt R, Gurwitz JH, Chan KA. Health plan administrative databases can efficiently identify serious myopathy and rhabdomyolysis. J Clin Epidemiol.2005;58:171-4.

22) Food and Drug Administration. FDA response to a citizen petition regarding Crestor (March 11, 2005). Accessed at www.fda.gov/cder/drug/infopage/rosuvastatin/crestor_CP.pdf, April 24, 2005.

23) Ballantyne CM, Corsini A, Davidson MH, Holdaas H, Jacobson TA, Leitersdorf E, März W, Reckless JP, Stein EA. Risk for myopathy with statin therapy in high-risk patients. Arch Intern Med.2003;163:553-64.

24) Smith CC, Bernstein LI, Davis RB, Rind DM, Shmerling RH. Screening for statin-related toxicity: the yield of transaminase and creatine kinase measurements in a primary care setting. Arch Intern Med. 2003;163:688-92.

25) Gotto AM Jr. Safety and statin therapy: reconsidering the risks and benefits. Arch Intern Med.2003;163:657-9.

Claims

Patentni zahtevi

1. Kompozicija koja sadrži:

- sušeni ekstrakt crvenog kvasca pirinča,

- najmanje jedan alifatični alkohol sa ravnim lancem koji ima 14 do 36 atoma ugljenika,

- niacin,

- sušeni ekstrakt zelenog čaja,

- vitamin E,

- vitamin B6,

- vitamin B 12 ,

- folnu kiselinu,

za upotrebu u lečenju dislipidemije kod obolelih od hronične bolesti bubrega (CKD).

2. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, naznačeno time što crveni kvasac pirinča sadrži monakolin K u količinama od 0.4 do 10 % , težinski.

3. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 2, naznačeno time što se količina monakolina K kreće u rasponu od 1.5 do 5 %, težinski.

4. Kompozicija za upotrebu prema zahtevima 1-3, naznačena time što se ukupni dnevni unos monakolina K kreće od 0.5 do 40 mg, poželjno od 2 do 25 mg, najpoželjnije od 3 do 15 mg.

5. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 4, naznačeno time što crveni kvasac pirinča obezbeđuje unos monakolina K od 3 mg/dan.

6. Kompozicija za upotrebu prema zahtevima 1-5, naznačeno time što je najmanje jedan alifatični alkohol sa ravnim lancem koji ima 14 do 36 atoma ugljenika, prisutan u količinama od 1 mg do 20 mg po doznoj jedinici.

7. Kompozicija za upotrebu prema zahtevima 1-6, naznačeno time što je niacin prisutan u količinama od 8 mg do 200 mg po doznoj jedinici.

8. Kompozicija za upotrebu prema patentnim zahtevima 1-7, naznačeno time što je sušeni ekstrakt zelenog čaja (Camellia sinensis) prisutan u količinama od 1 mg do 1000 mg po dnevnoj dozi.

9. Kompozicija za upotrebu prema zahtevima 1-8, takođe sadržavajući i derivat folne kiseline koji je pteroil glutaminska kiselina i/ili najmanje jedan vitamin izabran iz grupe koju čine tiamin (vitamin B1), riboflavin (vitamin B2), pantotenska kiselina (vitamin B5).

10. Kompozicija za upotrebu prema zahtevima 1-9, takođe sadržavajući i omega-3 masnu kiselinu.

11. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 10, naznačeno time što je omega-3 masna kiselina odabrana od eikozapentaenske kiseline (EPA), dokozaheksaenske kiseline (DHA) i njihove smeše (EPA/ DHA).

12. Kompozicija za upotrebu prema patentnim zahtevima 1-11, takodje sadržavajući najmanje jedan sušeni ekstrakt odabrano od sušenog ekstrakta Olea europaea, sušenog ekstrakta Vitis vinifera, sušenog ekstrakta piskavice i sušenog ekstrakta silimarina iz mlečnog čkalja (Silibum marianum).

13. Kompozicija za upotrebu prema zahtevima 1-12, takodje sadržavajući i koenzim Q10 u količinama od 0.1 mg do 200 mg po dnevnoj dozi.

14. Kompozicija za upotrebu prema patentnim zahtevima 1-13, koja takođe sadrži i antocijanine u količinama od 0.1 mg do 1000 mg po dnevnoj dozi.

15. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1-14, naznačeno time što je:

- Sušeni ekstrakt zelenog čaja je prisutan u količinama od 1 mg do 1000 mg po dnevnoj dozi,

- Vitamin E je prisutan u količinama od 8 do 64 mg po dnevnoj dozi,

- Vitamin B6 je prisutan u količinama od 0.1 do 40 mg po dnevnoj dozi,

- Vitamin B12 je prisutan u količinama od 0.05 do 50 µg po dnevnoj dozi,

- Folna kiselina je prisutna u količinama od 40 do 800 µg po dnevnoj dozi.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5