TR201807019T4 - Kroni̇k böbrek hastaliğinda di̇sli̇pi̇demi̇ tedavi̇si̇nde kullanilmak üzere bi̇leşi̇mler. - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, böbrek hastalığı olan hastalarda dislipideminin tedavisinde yararlı olan kırmızı maya pirincini içeren bileşimlere ilişkindir.

Description

TEKNIK ALAN Bu bulus, istem 1-15'te tanimlanmistir ve kronik böbrek hastaligindan muzdarip hastalarda dislipideminin tedavisinde yararli olan kirmizi maya pirincinin kurutulmus ekstrakti, 14 ila 36 karbon atomuna sahip en az bir düz Zincirli alifatik alkol, niasin, yesil çay kurutulmus ekstrakti, E vitamini, BB vitamini, 812 vitamini ve folik asitten TEKNIGIN BILINEN DURUMU Böbrek fonksiyonunda ilerleyici azalma ile karakterize olan kronik böbrek hastaligi (KBH), sürekli artan bir patolojik durumdur. KBH'nin baslica nedenleri, popülasyonun ilerleyici yaslanmasi ve popülasyonda yaygin olan sistemik bozukluklarin renal komplikasyonlaridir (arteriyel hipertansiyon, diabetes mellitus ll ve dislipidemi gibi).

Kronik böbrek hastaligindan muzdarip hastalarda dislipidemi, kardiyovasküler olaylara bagli mortalite ve morbidite ile böbrek hastaliginin ilerlemesine iliskin önemli risk faktörlerinden birini temsil etmektedir.

KBH'nin ilk asamalarinda artmis kardiyovasküler hastalik riskinin basladigi bilinmektedir. KBH hastalarinin çogunun Iipit profili, dolasimdaki lipoproteinlerin hem nitel hem de nicel degisimleri ile karakterize edilir. Söz konusu profil, azaltilmis, normal veya hafifçe arttirilmis olabilen HDL kolesterolü (Yüksek Yogunluklu Lipoprotein) (CHDL) ve toplam kolesterol (CT) ile LDL kolesterol (Düsük Yogunluklu Lipoprotein) (CLDL) degerlerinde azalma ile karakterize edilir, ancak kan trigliserit düzeyi, trigliseritler (TG) açisindan zengin lipoproteinlerin düsük katabolizmasi ile siklikla artmaktadir. Periferik dokunun insülin direnci, ikincil hiperparatiroidizm ve üraemik toksinler, kronik böbrek hastaligi olan hastalarda degismis bir Iipit profilinin temel faktörleridir.

Son NHANES (Ulusal Saglik ve Beslenme Bilirkisi Incelemesi) verilerine göre, ABD'deki eriskin popülasyonunun yaklasik %13'ü kronik böbrek hastaligindan (KBH) muzdariptir (1). Glomerüler filtrasyon hizinda (GFR) azalma ve mortalite ile artan mortalite, kardiyovasküler olaylar ve hastanede yatis riski arasinda yakin bir baglanti bulunmustur (2). Hipertansiyon, diabetes mellitus ve dislipidemi, sadece kardiyovasküler hastalik için degil, ayni zamanda kronik böbrek hastaligi için de bilinen risk faktörleridir. KBH baslangicini önlemek veya geciktirmek için tasarlanan önlemler arasinda, hipertansiyonun tedavisi, kan glukozu kontrolü, renin- anjiyotensin sisteminin bloke edilmesi ve sigarayi birakmak bulunmaktadir (3; 4).

Ancak, söz konusu protokolün siki bir sekilde uygulanmasina ragmen, böbrek hastaligi genellikle ilerleyicidir, bu nedenle daha fazla önlem alinmasi hem arzu edilir hem de gereklidir.

Muhtemelen intrarenal aterosklerozu hizlandirdigi ve Iipitlerin böbrek hücreleri üzerindeki dogrudan toksik etkisinden dolayi dislipideminin böbrek hastaliginin ilerlemesi için büyük bir potansiyel risk faktörü olabilecegi öne sürülmüstür; aslinda renal mezanjinde Iipoproteinlerin birikimi, glomerülosklerozu artirir (5). Dislipidemi, ayni zamanda anti-inflamatuvar, antioksidan ve antitrombotik özelliklere sahip statinler tarafindan düzeltilebilir ve ek böbrek koruyucu faydalar olusturma açisindan yararlidir (6). Hayvan modelleri, statinlerin interstisyel fibroblast proliferasyonunu ve matriks sentezini inhibe ettigini ve her ikisinin de tubulointerstisyel fibrozu önleyebilecegini göstermektedir (7). In vitro statinler, protein-1, M-CSF (makrofaj koloni uyarici faktör) ve makrofaj göç inhibe edici faktörlerin mezangial üretimini negatif olarak düzenler (8; 9). Statinlerin diger pleiotropik özellikleri, endotel fonksiyon ile renal hemodinamik ve bunlarin antioksidan özellikleri üzerindeki yararli etkileri ile ilgilidir. Ancak, kesin biyolojik mekanizma henüz tam olarak anlasilmamistir.

Statinlerin idrar protein düzeylerini düsürdügü ve böbrek fonksiyon kaybini yavaslattigi görünse de (10; 11; 12), randomize kontrollü çalismalardan çeliskili hastaligi olan hastalarda günde 80 mg atorvastatin ile tedavinin, tahmin edilen GFR degerlerinde, 10 mg atorvastatin ile karsilastirildiginda, anlamli bir artisa neden oldugunu göstermekte, bu da atorvastatinin böbrek koruyucu etkisinin doza bagimli oldugunu gösterir. 27 randomize klinik çalismanin yakin tarihli bir incelemesi, statinlerin böbrek fonksiyon kaybini, plasebodan 1.22 mL/dak/yil fazla azalttigini ve ayrica renal protein atilim oranini azalttigini göstermektedir (12). Bu sonuçlar, CARE (Kolesterol ve Tekrarlayan Olaylar) çalismasinin bir alt grubunun analizi ile çelismektedir; bu çalisma, pravastatin ile tedavi edilen grupta GFR'deki tahmini azalmanin plasebo ile tedavi edilen grubunkinden farkli olmadigi sonucuna varmaktadir ( 13). Daha yakin zamanlarda, KBH hastalari üzerinde yapilan randomize kontrollü çalismalarin meta-analizi, plasebo ile karsilastirildiginda, statinlerin belirgin proteinüriyi makul ölçüde azalttigini, ancak böbrek fonksiyonunun düsüs oranini degistirmedigini göstermistir (16). Özetle, statinlerin insanlarda böbrek hastaliginin ilerlemesi üzerindeki etkisi belirsizligini korumaktadir, ancak bugüne kadar yapilan çalismalarin sonuçlari, KKH'den muzdarip hastalarda, KBH'nin ilerlemesinde statinlerin terapötik bir role sahip olabilecegini göstermektedir (17). Statinler artik, kronik böbrek yetmezligi olan dislipidemik hastalar da dahil olmak üzere dislipideminin düzeltilmesi için ilk seçenek olarak kabul edilmektedir; statinler ile tedavi, kardiyovasküler risk faktörlerini azaltmaya yardimci olur ve böbrek hastaliginin son dönem böbrek yetmezligine dogru ilerlemesini yavaslatir.

Statinler, yani hidroksimetil-glutariI-CoA redüktaz enzimi (3-hidroksi-S-metilglutans- CoA molekülünü, kolesterolün bir öncüsü olan mevalonik aside dönüstüren) üzerinde hareket ederek endojen kolesterol sentezini inhibe eden ilaçlar, genellikle iyi tolere edilir. Ancak, yan etkileri bulunmaktadir ve bu da kullanimlarini sinirlandirabilir.

Hepatotoksisite Klinik çalismalardan elde edilen veriler ve klinik raporlarin gözden geçirilmesi temelinde, statin alan hastalarin %0,5 ile %2'sinde karaciger fonksiyon testlerinde (LFT) degerlendirilen transaminaz düzeylerinde, klinik olarak anlamli düzeylerde artis gözlenmistir. Bunlar genellikle doza bagimlidirlar (18; 24; 25). Statinler (10) tarafindan indüklenen karaciger islev bozukluklari genellikle nadir görüsür ve transaminaz seviyelerinde veya akut kolesistitte asemptomatik artislar da yasanir. Çogu durumda, uygulanan ilacin dozu azaldiginda transaminaz degerleri normale döner, ancak bazi çok nadir durumlarda semptomlar kötülesebilir ve böbrek yetmezligi ortaya çikabilir (18). Kolestaz ve aktif karaciger bozukluklari, statinlerin kullanimi için kontrendikasyonlardir.

Miyopati ve Rabdomivoliz Statinler, artmis kreatin kinaz (CK) seviyeleri olan veya olmayan, CK seviyelerinde, miyozit ve rabdomiyolizde hafif bir artisin yasandigi, kas güçsüzlügü, kramp ve miyalji gibi kas bozukluklari ile iliskilidir (19). Miyalji, kas toksisitesinin en az siddetli olan fakat en sik görülen semptomudur. Böbrek yetmezligi ile potansiyel olarak iliskili olan rabdomiyoliz en nadir görülen ancak ayni zamanda en siddetli rahatsizliktir. Iskelet kas hücrelerinde (miyoglobin, ürik asit ve elektrolitler) bulunan maddelerin kan dolasimina salinmasina neden olan sarkomlemmaya zarar veren bir sendromdur. Statinler ile tedavi de dahil olmak üzere bu bozuklugun birçok nedeni vardir (20). 30 randomize klinik çalismanin sonuçlarina dayanarak, hastalarin %0 ve %32,9'unda mayalji görülmüstür (kontrol gruplarindaki %332 oranina karsilik). Klinik uygulama verileri, miyaljinin, statinlerle tedavi edilen hastalarin çogunlugunda %1 ila %5 araliginda bildirildigini göstermektedir. Miyozit, hastasinin (%0,11) 44`ünde gözlenmistir. Statinle tedavi edilen grupta sadece 7 vakada (%0,02), kontrol gruplarinda 5 vakada (%0,01) görülmesiyle rabdomiyolizin nadir bir olay oldugu kanitlanmistir (19) Bu gözlemler, yeni statin veya fibrat kullanicilari olan 200.000 hastanede yatan hasta arasinda %0,01 oraninda ciddi miyopati ve rabdomiyoliz insidansi bildiren Andrade v.d. (21) tarafindan onaylanmistir. Miyopati ve rabdomiyoliz gelisimi, su anda mevcut olan tüm statinler için nispeten nadirdir (25). FDA tarafindan yürütülen bir analize göre miyopati insidansi orani, %02, rabdomiyoliz insidansi orani ise %0,01'dir (22).

Diger olumsuz etkiler Gözlenebilen diger semptomlar arasinda dispepsi ve nadiren bulanti, bas agrisi ve halsizlik yer alir. Ancak, tedavi ile nedensel iliski belirsizligini koruyor. 2005 yilinda FDA, Asya etnisitesine ait hastalarinin dislipideminin tedavisi için 5 mg/gün dozunda rosuvastatin tedavisine baslamasi gerektigini öneren bir belge hazirladi.

Bu öneri, rosuvastatinin plazma konsantrasyonlarinin, ayni dozda ilacin verildigi beyazlara göre Asya etnisitesine ait katilimcilarda yaklasik iki kat daha yüksek oldugunun bulundugu saglikli gönüllüler üzerinde yapilan bir farmakokinetik çalismasina dayandirilmistir. `Japonya'da tüm onaylanmis statinler daha düsük dozlar sunmaktadir ve önerilen maksimum doz, ABD'de kullanimi onaylanan maksimum dozun yarisindan azdir. Ayrica, ABD'de FDA, bu statin kullanimiyla iliskili miyopatinin ortaya çikma riskinin artmasindan dolayi rosuvastatinin 80 mg'lik dozunu onaylamamistir. Ciddi organ islev bozukluklarindan muzdarip olan veya etkilesime geçebilecek ilaçlari kullanan hastalarda ve yasli hastalarda statin tedavisi, pravastatin ve rosuvastatin (ikincisi, ilkinden daha aktiftir) gibi en az sayida farmakolojik etkilesime yol açan ilaçlari içermelidir. Her halükarda, bu kategorilere dahil edilen hastalar yakindan izlenmelidir (23). Doktorlar, kas ve/veya karaciger hasariyla iliskili belirtileri ve semptomlari degerlendirmeye özellikle dikkat etmeli ve tedaviyle iliskili olabilecek spesifik olmayan semptomlari arastirmalidir (18). Özellikle, böbrek hastaligindan muzdarip hastalarda kullanima uygun olan ve bu hastalara fayda saglayan dislipideminin tedavisi için yeni ve gelistirilmis bilesimlerin bulunmasi gerekmektedir.

BULUSUN AÇIKLAMASI Bu bulus, istem 1-15'te tanimlanmistir ve kronik böbrek hastaligindan muzdarip hastalarda dislipideminin tedavisinde kullanilmak üzere kirmizi maya pirincinin kurutulmus ekstrakti, 14 ila 36 karbon atomuna sahip en az bir düz zincirli alifatik alkol, niasin, yesil çay kurutulmus ekstrakti, E vitamini, BG vitamini, B12 vitamini ve folik asitten olusan bilesiklerle ilgilidir.

BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Bu bulus, sasirtici olarak, kirmizi maya pirincinin kurutulmus ekstrakti, 14 ila 36 karbon atomuna sahip en az bir düz zincirli alifatik alkol, niasin, yesil çay kurutulmus ekstrakti, E vitamini, Bö vitamini, B12 vitamini ve folik asitten olusan bir bilesimin, kronik böbrek hastaligindan muzdarip hastalarda dislipideminin tedavisinde kullanim için faydali oldugunu bulmustur.

Statin ile tedavinin olumsuz etkileri, statin dozu ile dogru orantili gibi göründügü için, bulusa göre olan, monacolin K adi verilen, kirmizi maya pirincinden elde edilen dogal statin içeren, statin bazli ilaçlar için kullanilanlara göre daha düsük günlük dozlarda uygulanan ve istege bagli olarak diger etken maddelerle birlestirilen bir bilesim, dislipideminin benzer sekilde etkili bir tedavisini saglar, ancak bilinen statin bazli ilaçlara göre çok daha düsük yan etki riski ve daha iyi tolere edilebilirlik saglar.

Kirmizi maya pirinci, "monacolinler" olarak bilinen, kandaki lipit seviyesini modüle eden çesitli maddeler üreten bir mantar olan Monascus purpureus ile pirinç fermantasyonunun ürünüdür. Bu amaçlar için en aktif olan monacolin içerigi kirmizi maya pirincinde kullanilan Monascus purpureus susu ve fermantasyon kosullarina bagli olan "monacolin K"dir.

Bu bulusa göre bilesimde kullanilan kirmizi maya pirinci, monacolin K ve bahsi geçen bilesenin özel, titre edilmis içeriginin optimum verimini elde etmek için seçilen bazi Monakus purpureus suslari ile tercihen standartlastirilmis fermantasyon Kurutulmus kirmizi maya pirincinin monacolin K içerigi, tercihen agirlikça %0,4 ile Bulusa göre olan bilesim, günlük doz basina, toplam monacolin K alimi saglayan, arasinda degisen miktar kirmizi maya pirincini, tercihen kurutulmus ektraktini içerir.

Bulusun tercih edilen bir yönüne göre, saglanan toplam monacolin K alimi 3 mg/gündür. arasinda degisen bir dozaj birimi basina bir miktarda mevcut olabilen 14 ila 36 karbon atomuna sahip en az bir düz zincirli alifatik alkol içerir.

Tercih edilen bir uygulamada, bilesim asagidaki yapisal formülü içeren 14 ila 36 karbon atomuna sahip düz zincirli alifatik alkollerin bir karisimini içerir: burada n, 12 ile 34 arasinda bir tamsayidir; Düz zincirli alifatik alkollerin karisimi tercihen asagidaki formüle sahip düz zincirli bir alkol olan oktakozanol içerir: CH3-(CH2)26-CH2OH (ll) agirlikça %10 ile %90 arasinda degisen bir miktarda.

Düz zincirli alifatik alkollerin karisimi, bugday tohumu balmumu, pirinç tohumu balmumu, carnauba balmumu (Copernicia prunifera yapraklarinin eksüdasi), seker kamisi balmumu, balmumu, avokado yagi, yonca, bambu ve elma balmumu gibi bir dizi dogal kaynaktan elde edilebilir.

Düz zincirli alifatik alkollerin karisiminin spesifik kökenine bagli olarak, oktakozan içerigi tercihen agirlikça %14 ile %22 (balmumu polikolsanolleri), %50 ile 60 (pirinç balmumu polikosanollerinin süperkritik özütü) ve %50 ila 80 (seker kamisi balmumu polikosanol) arasinda degisebilir.

Oktakozanole ek olarak, düz zincirli alifatik alkollerin karisimi tercihen tetrakoanol (24 karbon atomlu bir alkol), heksakosanol (26 karbon atomlu bir alkol), triakontanol (30 karbon atomlu bir alkol) ve dotriakontanol (32 karbon atomlu bir alkol) içerir.

Tercih edilen baska bir uygulamada, bulusa uygun bilesim, bu nedenle 24 ila 32 karbon atomuna sahip düz zincirli bir alifatik alkollerin bir karisimini içerir. arasinda degisen bir dozaj birimi basina bir miktarda mevcut olabilen niasin içerir.

Bu bulus çerçevesinde, "niasin" terimi, hem nikotinik asidi hem de amidinin nikotinamidini (vitamin PP veya BS vitamini olarak da bilinir) belirtir.

Bilesim ayrica yesil çay (Camellia sinensis) da içerir; günlük yesil çay alimi tercihen 1 mg ile 1000 mg arasinda degisir.

Bilesim ayrica dozaj birimi basina bir folik asit türevi, yani pteroyl glutamik asit ve/veya tiamin (Bi vitamini), riboflavin (BZ vitamini), pantotenik asit (BS vitamini) gibi en az bir vitamin, içerebilir.

Bu bulusun kapsami dahilinde, folik asit ve bunun türevi, birbirlerinden, pteridin halkasinin indirgenme durumu, kendisine baglanan monokarbon birimi türü ve glutamik asit kalintilarinin sayisi ile ayrilir.

Bu bulus çerçevesinde "Bö vitamini" terimi, birbirine metabolik olarak dönüstürülebilen üç bilesigin, yani piridoksin (C8H11N03), piridoksal ve piridoksamin ve bunlarin ilgili fosforik esterlerinin bir kompleksini belirtir.

Bu bulus çerçevesinde "812 vitamini" terimi, kobalaminler olarak bilinen bir kobalt atomu içeren bir kirin halkasi ile karakterize edilen bir madde kompleksini belirtir. sahip hidroksokobalamin (dogal) ve siyanocobalamindir.

Bu bulus çerçevesinde "E vitamini" terimi, C29H5002 kimyasal formülünün a- tokoferolüne dayanan, sanayide genellikle tokoferol olarak bilinen bir madde kompleksini ifade eder.

Kompozisyon tercihen günlük doz basina sunlari içerir: - 40 ila 800 ug folik asit ve bunlarin türevleri ve/veya - 40 mg Bö vitamini ve/veya - 0,05 ila 50 pg B 12 vitamini ve/veya - 8 ila 64 mg E vitamini.

Kompozisyonun günlük doz basina sunlari içermesi tercih edilir: - 60 ila 500 ug folik asit ve bunlarin türevleri ve/veya - 0,5 ile 20 mg BB vitamini ve/veya - 0,5 ila 25 ug B 12 vitamini ve/veya - 12 ila 52 mg E vitamini.

Kompozisyonun günlük doz basina sunlari içermesi en çok tercih edilendir: 100 ila 400 ug folik asit ve bunlarin türevleri ve/veya 0,8 ila 10 mg Bö vitamini ve/veya 0,8 ile 3 ug B 12 vitamini ve/veya ila 43 mg E vitamini.

Bilesim ayrica ikosapentaenoik asit, dokosaheksaenoik asit (DHA) veya EPA/DHA karisimlari olarak da bilinen eikosapentaenoik asit (EPA) gibi bir omega-3 yag asidi içerebilir. Omega-3 yag asidi günlük alimi tercihen 250 mg ile 1000 mg arasindadir.

Bu bulusun bir baska konusu, eikosapentaenoik asit (EPA), dokosahekzaenoik asit (DHA) ve EPA/DHA karisimlarindan seçilen bir omega-3 yag asidi ile birlestirilmis, kirmizi maya pirincinin kurutulmus ekstraktini içeren bir antidilalipidemik bilesimdir.

Kirmizi maya pirincinin kurutulmus ekstratini ve en az bir omega-3 yag asidini içeren bilesimlerde, kirmizi maya pirincinin kurutulmus ekstrati tercihen 5 ila 10 mg/gün monacolin K alimi saglar.

Bulusun bir baska yönüne göre, eikosapentaenoik asit (EPA), dokosahekzaenoik asit (DHA) veya EPA/DHA karisimlari arasindan seçilen bir omega-3 yag asidi ile kombine edilmis kirmizi maya pirincinin kurutulmus ekstraktini içeren antidislipidemik bilesim de 14 ila 36 karbon atomuna ve niasine sahip düz zincirli bir alifatik alkol içerir.

Bilesimler ayrica, günlük doz basina 0.1 mg ila 1000 mg arasinda degisen miktarlarda yaban mersini (Vaccinium myrtillus), karkade (Hibiscus sabdariffa), kus kirazi (Aronia melanocarpa), asma (Vitis vinifera) ve kara frenk üzümü (Ribes nigrum) gibi çesitli kaynaklardan elde edilebilen antosiyaninler (flavonoid familyasina ait suda çözünür pigmentler) içerebilir.

Bilesimler ayrica, Olea europaea kurutulmus ekstrakti, Vitis vinifera kurutulmus ekstrakti, çemenotu kurutulmus ekstrakti ve süt-kenger kurutulmus ekstraktindan (Silybum marianum) silimarin gibi en az bir kurutulmus ekstrakt da içerebilir.

Bulus ayrica koenzim Q10'u da içerebilir; günlük koenzim Q10 alimi, tercihen 0,1 ile 200 mg arasindadir. Özellikle tercih edilen bir yönüne göre, kronik böbrek hastaligindan muzdarip hastalarda dislipideminin tedavisinde kullanilan bilesim asagidakileri içerir: - Günlük dozda 1 mg ile 1000 mg arasinda degisen miktarda kurutulmus yesil çayin ekstrakti, - Günlük doz basina 8 ile 64 mg arasinda degisen miktarda E vitamini, - Günlük doz basina 0,1 ile 40 mg arasinda degisen bir miktarda Bö vitamini, - Günlük dozda 0.05 ila 50 ug arasinda degisen bir miktarda B12 vitamini, - 40 ila 800 ug arasinda degisen bir miktarda folik asit.

Bulusa göre bilesim, her bir dozaj birimi için, diyet açisindan kabul edilebilir en az bir eksipiyan, özellikle de diyet bilesimlerinin ve diyet takviyelerinin formülasyonu alaninda yaygin olarak kullanilanlardan seçilen bir diyet eksipiyanini içerir.

Bulusa göre bilesim, iyi bilinen hazirlik teknikleri kullanilarak, kullanilan çesitli bilesenlerin dogasina bagli olarak, kati veya sivi formda da formüle edilebilir.

Bulusa göre olan bilesim bu nedenle avantajli olarak oral kapsül, tablet, inci, yumusak kapsül, çözülebilir toz, surup, solüsyon, süspansiyon veya damla, gida müstahzarlari, meyve püreleri ve süt veya yogurt tabanli içecekler formunda formüle edilebilir.

Asagida verilen örnekler bulusu daha da açiklamaktadir.

Piyasada bulunan toz haline getirilmis bilesenlerden bilinen yöntemlerle hazirlanan bulusa göre tablet formundaki bilesim asagidakileri içerir: Bilesen Miktar Kirmizi maya pirinci, kurutulmus ekstrakt, tahlil 200 Düz zincirli alifatik alkoller (oktakosanol içerigi 10 Yesil çay, kurutulmus ekstrakt, tahlil degeri %40 144 E vitamini asetat %50 2,44 812 Vitamini (siyanocobalamin) 0,001 Folik asit 0,3 Bilesen Miktar (mg) Kirmizi maya pirinci, kurutulmus ekstrakt, tahlil 400 Lineer alifatik alkoller 2 Folik asit ve türevleri 0,1 Bö Vitamini 1 812 Vitamini 0.5x10-3 E vitamini 21 Magnezyum stearat 20 Bilesen Miktar (mg) Kirmizi maya pirinci, kurutulmus ekstrakt, tahlil 480 Düz zincirli bir alifatik alkolleri 2,5 Bilesen Miktar (mg) Folik asit ve türevleri 0,15 Bö Vitamini 1,2 812 Vitamini 0.6x10-3 E vitamini 25 Magnezyum stearat 20 Bilesen Miktar (mg) Kirmizi maya pirinci, kurutulmus ekstrakt, tahlil 600 Düz zincirli bir alifatik alkolleri 2,8 Folik asit ve türevleri 0,2 Bö Vitamini 1,2 812 Vitamini 0.8x1O-3 E vitamini 29 Magnezyum stearat 20 Bilesen Miktar (mg) Kirmizi maya pirinci, kurutulmus ekstrakt, tahlil degeri 167 Düz zincirli bir alifatik alkolleri 10 Yesil çay. kurutulmus ekstrakt, tahlil degeri %20 144 E vitamini asetat %50 36 Bö Vitamini (piridoksin) 3 Folik asit 0,3 Antidislipidemik aktivitenin degerlendirilmesi Kronik böbrek hastaligindan muzdarip 1104 dislipidemik hastayi bu bulusa göre örnek 1'de tarif edilen ürünün günlük bir kapsülü ile tedavi ederek elde edilen iki yillik çalismanin sonuçlari, dislipideminin kontrolünü, hafif, orta veya siddetli kronik böbrek yetmezligi olan hastalarda böbrek hasarinin ilerlemesinin yavaslamasini içeren özelliklerini göstermistir. Özellikle, örnek 1'de tarif edilen ürünle 2 yillik tedaviden sonra plazma LDL kolesterol (C-LDL), plazma trigliseritleri (TG) ve glomerüler filtrasyon orani (GFR) parametrelerindeki varyasyonlar, kronik böbrek hastaligindan muzdarip dislipidemik hastalarin çesitli tiplerde statin içeren çesitli ticari ilaçlarla tedavi edilmesiyle elde edilen parametrelerdeki varyasyonlara benzer sekilde istatistiksel olarak anlamlidir.

Hastanin yarari, çok düsük bir günlük dozda dogal bir statin de dâhil olmak üzere, besin bilesenlerinin beklenmedik etki sinerjisini kullanarak (çalismada 3 mg/gün monacolin K kullanilmistir), statin bazli ilaçlarin uygulanmasiyla elde edilenlere benzer sonuçlar veren, ancak olumsuz yan etki riskini büyük ölçüde azaltan bir ürünün kullanilmasidir.

Bu nedenle, örnek 1'de tarif edilen ürün, kronik böbrek hastaligi olan, özellikle statinlere karsi toleransi olmayan dislipidemik hastalar için özellikle yararlidir.

Bulusa göre olan bilesimler, ayni zamanda, hastanin lipid hedefine ulasmak için gerekli olan statin dozunda kademeli bir artisin tavsiye edilmedigi her durumda statin bazli ilaçlar da olabilir.

Bulusa göre olan bilesimler, hastanin reddettigi farmakolojik tedaviye alternatif olarak da kullanilabilir.

Son olarak, kronik böbrek hastaligindan muzdarip olan dislipidemik olmayan hastalarda, böbrek hasarinin ilerlemesini yavaslatan yüksek toleransli bir tedavi ÇALISMANIN AMACI 24 ay süren bu gözlemsel çalismanin amaci, ürünün hipolipidemik diyetle kombine edilmesinin kronik böbrek hastaligi (evre ll, III veya lV kronik böbrek yetmezligi (KBY) olan hastalarin lipit profili üzerindeki etkisini Böbrek Hastaligi Çiktilari Kalite Girisimi (KDOQI) siniflamasina göre degerlendirmektir. temelinde degerlendirilmistir.

Hastalar (Tablo 1) 1104 Erkek %65 Kadin %35 Yas ± KBH GFR hasta (717) (387) SD Evresi ml/dakl Hastalar, referans böbrek fonksiyonlarina göre üç gruba (A, B, C) ayrildi.

A grubu, tahmini glomerüler filtrasyon hizi (GFR) 67 ± 16 mI/dak/m2 olan (KDOQI siniflamasina göre KBY evre II) 180 hastadan olusuyordu.

B grubu, tahmini glomerüler filtrasyon hizi (GFR) 38 ± 12 mI/dak/m2 olan (KDOQI siniflamasina göre KBY evre III) 744 hastadan olusuyordu.

C grubu, tahmini glomerüler filtrasyon hizi (GFR) 19 ± 6 mI/dak/m2 olan (KDOQI siniflamasina göre KBY evre IV) 180 hastadan olusuyordu.

Sonuçlar KDOQI siniflandirmasina göre KBH evre I A Grubu (Tablo 2) Glomerüler filtrasyon hizi (GFR) 67 ± 16 mI/dak/m2 olarak hesaplanan 180 hasta. ve ortalama degisiklikler (mg/dL ± SD) bildirildi. idrar negatif negatif n.c. n.c. negatif n.c. n.c. negatif n.c n.c. negatif n.c. n.c. albümin HDLC (HDL kolesterol), LDLC (LDL kolesterol), TC (toplam kolesterol), nonHDLC (HDL olmayan kolesterol), TG (trigliseritler), n.s. = anlamli degil, n.c. = hesaplanmaz, deger ps0,001 CT (-% varyasyonlari istatistiksel olarak anlamli degilken. TG (-%21), CLDL (-%20) ve CHDL olmayan (-%20) varyasyonlari, 6 aylik tedaviden sonra P<0,001 için istatistiksel olarak anlamli bulundu. oranlarindaki azalmalar, P veya GFR'de (%1,2) istatistiksel olarak anlamli bir varyasyon gözlenmedi. 18 ay sonra GFR'de istatistiksel olarak anlamli bir artis gözlendi (+%2,23) ve ayni bulgu CT (-%26), anlamliydi. CHDL'deki varyasyon (%, CHDL (-%41) ve CT/CHDL (-%40) oranlarindaki azalmalar, P0,001 için istatistiksel olarak anlamliydi, ayrica GFH'deki artis (+%2,5) da bu sekildeyken, 24 aylik tedaviden sonra CHDL'de anlamli bir degisim gözlemlenmedi.

KDOQI siniflandirmasina göre KBH evre II B Grubu (Tablo 3) Glomerüler filtrasyon hizi (GFR) 38 ± 12 mI/dak/m2 olarak hesaplanan 180 hasta. ve ortalama degisiklikler (mg/dL ± SD) bildirildi. idrar negatif negatif n.c. n.c. negatif n.c. n.c. negatif n.c. n.c. negatif n.c. n.c. albümin HDLC (HDL kolesterol), LDLC (LDL kolesterol), TC (toplam kolesterol), nonHDLC (HDL olmayan kolesterol), TG (trigliseritler), n.s. = anlamli degil, n.c. = hesaplanmaz, deger pS0,001 Orta evre Ill KBY'si olan hastalar (GFR 59-30 ml/dak/1,73 m2). varyasyonlar ve 6 aylik tedaviden sonra GFR (%026) istatistiksel olarak anlamli degildi. anlamli iken, CT (-%14), CHDL (% 18 aylik tedaviden sonra, GFR (+% ve TG (-%28) varyasyonlari, P <0,001 için istatistiksel olarak anlamli bulunurken, CT (-%19) ve CHDL (+%2,9) varyasyonlari anlamli degildi. 24 ay sonra, CHDL'deki varyasyon (+%3,5) anlamli bulunmazken, CT (-%27), TG (-%32), CLDL (- istatistiksel olarak anlamli bulundu.

KDOQI siniflamasina göre CKD evre III C Grubu (Tablo 4) Glomerüler filtrasyon hizi (GFR) 19 ± 6 mI/dak/m2 olarak hesaplanan 180 hasta. ve ortalama degisiklikler (mg/dL ± SD) bildirildi. idrar negatif negatif n.c. n.c. negatif n.c n.c. negatif n.c. n.c. negatif n.c. n.c. albümin HDLC (HDL kolesterol), LDLC (LDL kolesterol), TC (toplam kolesterol), nonHDLC (HDL olmayan kolesterol), TG (trigliseritler), n.s. = anlamli degil, ne. = hesaplanmaz, deger pS0,001 Ciddi evre IV KBY'si olan hastalar (GFR .

CT/CHDL (-%O,56), CHDL olmayan (%12) veya GFR'de (+%0,52) istatistiksel olarak anlamli bir varyasyon gözlenmedi. 12 ay sonra, CHDL'deki varyasyon olmayan (-% varyasyonlari, P <0,001 için istatistiksel olarak anlamli bulundu. 18 ay sonra, CHDL'deki varyasyon (+%9,1) anlamli bulunmazken, CT (-%26), TG (-°/, CHDL olmayan (- olarak anlamli bulundu. 24 ay sonra, CHDL'deki varyasyon (+%13) anlamli bulunmazken, CT (-%32), TG (-%38), CLDL (-%35), CHDL olmayan (-%38,5), CT/HDL (-% varyasyonlari, P <0,001 Için istatistiksel olarak anlamli bulundu.

Sonuçlar Böbrek fonksiyonu en fazla tehlikeye girdiginde, daha belirgin hale gelen lipid ve kötülestirebilir ve ayni zamanda, hastanin böbrek yetmezliginin ilk evrelerinden itibaren kardiyovasküler riskini arttiran sekonder dislipidemiye yol açabilir. .

Bu nedenle, böbrek fonksiyon yetmezligine bagli dislipidemi için bir hipolipidaemik tedaviye ihtiyaç duyulmaktadir.

Bu çalismaya dahil edilen tüm hastalara, bir diyetle birlesen, plazma Iipit ve (nutrasötik) bir hipolipidemik tedavi reçete edildi. Çalismanin sonunda, hiçbir hastada, baslangiç degerleri ya da idrarda albümin görünümü ile karsilastirildiginda, GFR degeri olarak ifade edilen, böbrek fonksiyonunda bir bozulma görülmemistir. Bu nedenle hastalarin hiçbiri, Diflstat® ile hipolipidemik tedaviyi birakmaya ihtiyaç duymamistir.

Son olarak, KBY'li hastalarin daha önceki hipolipidemik tedavisi ne kadar erken baslarsa, nutrasötik dozu degistirilmeden Iipid ve Iipoprotein profili üzerindeki etkiler de o kadar iyi olur.

Plazma Iipidlerinin ve Iipoproteinlerinin antiaterojenik profili bu nedenle kronik böbrek hasarinin daha yavas ilerlemesiyle iliskilidir.

Farmakolojik tedaviden daha iyi tolere edilen farmakolojik olmayan tedavi, ayni zamanda, bu hastalara çok ilaca sahip bir ilaç reçete edildigini akilda tutarak, hasta uyumunu gelistirir.

Nutrasötik, hipolipidemik bir etki ve çok düsük yan etki insidansi sergiler. Ürünün KBY hastalarinda sekonder dislipideminin tedavisinde kullanimi, makul etkinlik ve güvenlikle birlikte, kronik böbrek hasarinin ilerlemesini siddetlendiren Patent Literatüründe Yer Almavan Açiklamalar 1) Coresh J, Selvin E, Stevens LA, Manzi J, Kusck JW, Eggers P, Van Lente F, Levey AS. Prevalence of chronic 2) Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hOSpitalization. N Engl J Med 3) Kasiske BL, O'Donnell MP, Kim Y, Keane WF. Treatment of hyperlipidemia in 4) Keane WF. The role of Iipids in renal disease: future challenges. Kidney Int ) Kwan BC, Kronenberg F, Beddhu S, Cheung AK. Lipoproteinmetabolism and 6) Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High 7) Hidekazu l, Takashi K, Yamashita S, Hiramatsu N, Maeshima A, Kaneko Y, Hiromura K, Ueki K, Nojima Y. Fluvastatin reduces renal fibroblast proliferation and production of type IIl collagen: therapeutic implications for tubulo-interstitial fibrosis. 8) Kim SY, GuijarroC, O'Donnell MP, Kasiske BL, Kim Y, Keane WF. Human mesangialcell production of monocyte chemoattractant protein-1: modulation by 9) Miyazaki K, Isbel NM, Lan HY, Hattori M, Ito K, Bacher M, Bucala R, Atkins RC, Nikolic-Paterson DJ. Up-regulation of macrophage colony-stimulating factor and monocyte recruitment during lipid-induced glomerular injury in the exogenous ) Tonelli M, lsles C, Craven T, Tonkin A, PfefferMA, Shepherd J, Sacks FM, Furberg C, Cobbe SM, Simes J, West M, Packard C, Curhan GC. Effect of pravastatin on rate of kidney function loss in people with or at risk for coronary artery 11) Athyros VG, Mikhailidis DP, Papageorgiou AA, Symeonidis AN, Pehlivanidis AN, Bouloukos Vl, Elisaf M. The effect of statins Versus untreated dyslipidaemia on renal function in patients with coronary heart disease. A subgroup analysis of the Greek atorvastatin and coronary heart disease evaluation (GREACE) study. J Clin 12) Sandhu 8, Wiebe N, Fried LF, Tonelli M. Statins for improving renal outcomes: 13) Tonelli M, Moye L, Sacks FM, Cole T, Curhan GC. Cholesterol and Recurrent Events Trial lnvestigators. Effect of pravastatin on loss of renal function in people with moderate chronic renal insufficiency and cardiovascular disease. J Am Soc ) Shepherd J, Kastelein J, BittnerV, Deedwania P, Breazna A, Dobson S, Wilson DJ, Zuckerman A, Wenger NK. Effect of intensive Iipid lowering with atorvastatin on renal function in patients with coronary heart disease: the treating to new targets 16) Strippoli GF, Navaneethan SD, Johnson DW, Perkovic V, Pellegrini F, Nicolucci A, Craig JC. Effects of statins in patients with chronic kidney disease: meta-analysis 17) HuskeyJ,LindenfeId J, CookT, TargherGKendrickJ, KjekshusJ, PedersenT, ChonchoIM. Effect of simvastatin on kidney function loss in patients with coronary heart disease. Findings from the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). 18) Pasternak RC, Smith SC Jr., Bairey-Merz CN, et al. ACC/AHA/NHLBI Clinical 19) Thompson PD, Clarkson P, Karas RH. Statin-associated myopathy. JAMA.

) Warren JD, Blumbergs PC, Thompson PD. Rhabdomyolysis: a review. Muscle 21) Andrade SE, Graham DJ, Staffa JA, Schech SD, Shatin D, La Grenade L, Goodman MJ, Piatt R, Gurwitz JH, Chan KA. Health plan administrative databases can efficiently identify serious myopathy and rhabdomyolysis. .J Clin Epidemiol. 22) Food and Drug Administration. FDA response to a Citizen petition regarding Crestor (March 11,2005).

Erisimatwww.fda.gov/cder/drug/infopage/rosuvastatin/crestor_CP,pdf, 24 Nisan 2005. 23) Ballantyne CM, Corsini A, Davidson MH, Holdaas H, Jacobson TA, Leitersdorf E, Marz W, Reckless JP, Stein EA. Risk for myopathy with statin therapy in high- 24) Smith CC, Bernstein LI, Davis RB, Rind DM, Shmerling RH. Screening for statin-related toxicity: the yield of transaminase and creatine kinase measurements ) Gotto AM Jr. Safety and statin therapy: reconsidering the risks and benefits.

Claims (15)

ISTEMLER

1. Kronik böbrek hastaligindan (KBH) muzdarip hastalarda dislipideminin tedavisinde kullanim için asagidakileri içeren bilesim olmasidir: - kirmizi maya pirincinin kurutulmus ekstrakti, - 14 ila 36 karbon atomuna sahip en az bir düz zincirli alifatik alkol, - yesil çay kurutulmus ekstrakti, - BB Vitamini, - B 12 Vitamini, - Folik asit.

2. Kirmizi maya pirincinin, agirlikça %0,4 ile %10 arasinda degisen miktarlarda monacolin K içerdigi Istem 1'e göre kullanim için bilesim.

3. Monacolin K miktarinin agirlikça %1,5 ile %5 arasinda degistigi Istem 2'e göre kullanim için bilesim.

4. Monacolin K'nin günlük toplam aliminin 0,5 ile 40 mg, tercihen 2 ila 25 mg, en tercihen 3 ila 15 mg oldugu Istem 1-3'e göre kullanim için bilesim.

5. Kirmizi maya pirincinin, 3 mg/gün monacolin K alimi sagladigi istem 4'e göre kullanim için bilesim.

6. 14 ila 36 karbon atomuna sahip en az bir düz zincir alifatik alkolün, dozaj birimi basina 1 mg ile 20 mg arasinda degisen miktarlarda mevcut oldugu Istem 1-5'e göre kullanim için bilesim.

7. Niasinin, dozaj birimi basina 8 mg ile 200 mg arasinda degisen miktarlarda mevcut oldugu Istem 1-6'ya göre kullanim için bilesim.

8. Yesil çay {Camellia sinensis) kurutulmus ekstraktinin, dozaj birimi basina 1 mg ile 1000 mg arasinda degisen miktarlarda mevcut oldugu Istem 1-7'ye göre kullanim için bilesim.

9. Ayrica pteroil glutamik asit ve/veya tiamin (vitamin B1), riboflavin (vitamin 82), pantotenik asit (vitamin BS) içeren gruptan seçilen en az bir vitamin olan bir folik asit türevi içeren, istem 1-8'e göre kullanim için bilesim.

10. Omega-3 yag asidi de içeren Istem 1-9'a göre kullanim Için bilesim.

11. Omega-3 yag asidinin, eikosapentaenoik asit (EPA), dokosahekzaenoik asit (DHA) ve bunlarin karisimlarindan (EPA / DHA) seçildigi Istem 10'a göre kullanim için bilesim.

12. Ayrica, Olea europaea kurutulmus ekstrakttan seçilen en az bir kurutulmus ekstrakt, Vltls vinifera kurutulmus ekstrakt, çemen kuru ekstresi ve süt thistle (Silybum marianum) 'dan silimarin ile kurutulmus ekstrakt içeren istem 1-11'e göre kullanim için bir bilesim.

13. Ayrica, günlük dozaj basina 0.1 mg ila 200 mg arasinda degisen miktarlarda koenzim Q10 içeren Istem 1-12'ye göre kullanim için bir bilesim.

14. Antosiyaninlerin, dozaj birimi basina 0,1 mg ile 1000 mg arasinda degisen miktarlarda mevcut oldugu istem 1-13'e göre kullanim için bilesim.

15. istem 1-14'e göre bilesim, burada: - Kurutulmus yesil çayin ekstrakti, günlük dozda 1 mg ile 1000 mg arasinda degisen miktardadir, - E vitamini, günlük doz basina 8 ile 64 mg arasinda degisen miktardadir, - Bö vitamini, günlük doz basina 0,1 ile 40 mg arasinda degisen miktardadir, - B12 vitamini, günlük doz basina 0,05 ile 50 ug arasinda degisen miktardadir, - Folik asit, günlük doz basina 40 ile 800 ug arasinda degisen miktardadir.