RS57231B1 - Derivati diazepinona koji su korisni za tretman sindroma fragilnog x hromozoma, parkinsonove bolesti ili bolesti refluksa - Google Patents

Derivati diazepinona koji su korisni za tretman sindroma fragilnog x hromozoma, parkinsonove bolesti ili bolesti refluksa

Info

Publication number
RS57231B1
RS57231B1 RS20180581A RSP20180581A RS57231B1 RS 57231 B1 RS57231 B1 RS 57231B1 RS 20180581 A RS20180581 A RS 20180581A RS P20180581 A RSP20180581 A RS P20180581A RS 57231 B1 RS57231 B1 RS 57231B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
diazepino
dihydro
isoquinolin
imidazol
cyclopropyl
Prior art date
Application number
RS20180581A
Other languages
English (en)
Inventor
Dirk Behnke
David Carcache
Peter Ertl
Manuel Koller
David Orain
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47045285&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS57231(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of RS57231B1 publication Critical patent/RS57231B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Opis
[0001] Pronalazak se odnosi na derivate diazepinona, na njihovo dobijanje, na njihovu upotrebu kao lekova i na lekove koje ih sadrže.
[0002] Neki od antagonista mGluR5 opisani su na primer u objavljenoj prijavi WO2003047581.
[0003] Američka prijava br. US3853851 opisuje 5-(okso, tio ili imino)-7,8-dihidro[1,4]diazepino[7.1a]izohinoline i njihovu upotebu kao neuroleptika.
[0004] Antagonisti mGluR5 se smatraju korisnim u lečenju širokog opsega poremećaja, posebno sindroma fragilnog X hromozoma (FXS), L-dopom indukovane diskinezije kod Parkinsonove bolesti (PD-LID) i gastroezofagealne refluksne bolesti (GERD).
[0005] Postoji potreba za novim antagonistima mGluR5 koji su dobri kandidati za lekove. Naročito, poželjna jedinjenja treba da se snažno vezuju za mGluR5, dok pokazuju nizak afinitet za druge mGluR receptore. Trebalo bi da ispoljavaju nizak stepen vezivanja za proteine plazme. Trebalo bi da se dobro apsorbuju iz gastrointestinalnog trakta, da budu dovoljno metabolički stabilni i da imaju poželjna farmakokinetička svojstva. Trebalo bi da budu netoksična i da pokazuju malo sporednih dejstava. Osim toga, idealni kandidat za lek će moći da postoji u fizičkom obliku koji je stabilan, nehigroskopan i jednostavan za formulaciju.
[0006] Jedinjenja prema pronalasku su antagonisti mGluR5 i stoga su potencijalno korisna u lečenju širokog opsega poremećaja, posebno FXS, PD-LID i GERD.
[0007] U prvom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule I
(I),
ili na njegovu so, u kojoj
A predstavlja spojeni peto- do očlani- monociklični prstenasti sistem koji može biti aromatični, zasićeni ili ne-zasićeni ne-aromatični prsten i koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora;
gde R1predstavlja halogen; cijano; nitro; hidroksi; amino; -C(O)H; -C(O)NH2; –X1-R5; ili –X2-B2;
gde je X1odabran od veze; karbonila; kiseonika; sumpora; -S(O)-; -S(O)2-; amino, koji može da bude supstituisan sa C1-4alkil; -NH-C(O)-; -C(O)-NH-; -C(O)-O-; -O-C(O)-; -NH-S(O)2-; -S(O)2-NH-; i -NHC(O)NH-;
gde R5predstavlja C1-6alkil; C1-6halogenalkil; C1-6cijanoalkil; C1-6karboksialkil; C1-6hidroksialkil; C1-4alkoksi-C1-6alkil; C1-4alkoksi-C1-4alkoksi-C1-6alkil; C1-4alkilkarbonil-C1-6alkil; C1-
4alkoksikarbonil-C1-6alkil; C1-4alkilkarboniloksi-C1-6alkil; C1-6aminoalkil; C1-4alkilamino-C1-6alkil; di(C1-4alkil)amino-C1-6alkil; aminokarbonil-C1-6alkil; C1-4alkilaminokarbonil-C1-6alkil; di(C1-
4alkil)aminokarbonil-C1-6alkil; C1-4alkilkarbonilamino-C1-6alkil; C1-4alkilaminosulfonil-C1-6alkil; di(C1-4alkil)aminosulfonil-C1-6alkil; C2-6alkenil; C2-6halogenalkenil; C2-6alkinil; C2-
6halogenalkinil;
gde X2predstavlja vezu ili C1-3alkilen, gde jedan atom ugljenika iz C1-3alkilena može da bude zamenjen grupom koja je odabrana od karbonila; kiseonika; sumpora; -S(O)-; -S(O)2-; amino, koji može da bude supstituisan sa C1-4alkil; -NH-C(O)-; -C(O)-NH-; -C(O)-O-; -O-C(O)-; -NH-S(O)2-; -S(O)2-NH-; i -NHC(O)NH-;
gde B2predstavlja tročlani- do sedmočlani monociklični prstenasti sistem koji može da bude aromatični, zasićeni ili nezasićeni ne-aromatični sistem i koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma koji su odabrani izmedju azota, kiseonika i sumpora, gde prstenasti sistem može biti supstituisan jednom ili više od jedanput sa R6;
gde svaki R6nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-
4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi; ili dve R6na istom atomu u prstenu zajedno čine okso; gde m može da bude 0, 1, 2, 3 ili 4;
gde svaka R2nezavisno predstavlja halogen, cijano, hidroksi, amino, C1-4alkil; C1-
4halogenalkil; C1-4hidroksialkil; C1-4aminoalkil; C1-4alkilamino-C1-4alkil; di-(C1-4alkil)amino-C1-
4alkil; C1-4alkoksi-C1-4alkil; C2-4alkenil; C2-4halogenalkenil; C2-4alkinil; C2-4halogenalkinil; C1-
4alkoksi;
C1-4halogenalkoksi; C1-4alkil-amino; di-(C1-4alkil)amino ili C3-6cikloalkil, gde jedan atom ugljenika iz C3-6cikloalkila može biti zamenjen atomom kiseonika i gde C3-6cikloalkil može biti spojen direktno za prsten ili preko C1-2alkilena ili kiseonika;
gde n predstavlja 0, 1, 2, 3 ili 4;
gde svaki R3nezavisno predstavlja halogen, cijano, hidroksi, amino, C1-4alkil; C1-
4halogenalkil; C1-4hidroksialkil; C1-4aminoalkil; C1-4alkilamino-C1-4alkil; di-(C1-4alkil)amino-C1-
4alil; C1-4alkoksi-C1-4alkil; C2-4alkenil; C2-4halogenalkenil; C2-4alkinil; C2-4halogenalkinil; C1-
4alkoksi; C1-4halogenalkoksi; C1-4alkil-amino; di-(C1-4alkil)amino ili C3-6cikloalkil, gde jedan atom ugljenika iz C3-6cikloalkila može biti zamenjen atomom kiseonika i gde C3-6cikloalkil može biti direktno vezan za prsten ili preko C1-2alkilena ili kiseonika;
gde R4predstavlja vodonik, halogen, cijano, hidroksi, amino, C1-4alkil; C1-4halogenalkil; C1-
4hidroksialkil; C1-4aminoalkil; C1-4alkilamino-C1-4alkil; di-(C1-4alkil)amino-C1-4alkil; C1-4alkoksi-C1-4alkil; C2-4alkenil; C2-4halogenalkenil; C2-4alkinil; C2-4halogenalkinil; C1-4alkoksi; C1-
4halogenalkoksi; C1-4alkil-amino; di-(C1-4alkil)amino ili C3-6cikloalkil, gde atom ugljenika iz C3-
6cikloalkil može biti zamenjen atomom kiseonika i gde C3-6cikloalkil može biti direktno vezan za prsten preko C1-2alkilena ili kiseonika;
gde B1predstavlja petočlani do šestočlani aromatični prstenasti sistem, koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma koji su odabrani od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može biti supstituisan jednom ili više od jedanput sa R7;
gde svaka R7nezavisno predstavlja
halogen, cijano, hidroksi, amino,
C1-4alkil; C1-4halogenalkil; C1-4hidroksialkil; C1-4aminoalkil; C1-4alkilamino-C1-4alkil; di-(C1-
4alkil)amino-C1-4alkil; C1-4alkoksi-C1-4alkil;
C2-4alkenil; C2-4halogenalkenil; C2-4alkinil; C2-4halogenalkinil;
C1-4alkoksi; C1-4alkoksi-C1-4alkoksi C1-4halogenalkoksi;
C1-4alkil-amino; di-(C1-4alkil)amino;
C1-4alkoksikarbonil;
ili tročlani- do sedmočlani monociklični prstenasti sistem koji može da bude aromatičan, zasićen ili nezasićeni nearomatični sistem i koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma koji su odabrani od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može biti supstituisan jednom ili više od jednom sa R8;
gde svaka R8nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-
4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi; ili dva R8na istom atomu u prstenu zajedno predstavljaju okso;
ili dva R7na susednim atomima u prstenu zajedno sa pomenitim atomima u prstenu grade kondenzovani petočlani - do sedmočlani monociklični nezasićeni nearomatični prsten koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma koji su odabrani od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može biti supstituisan jednom ili više od jednom sa R9;
gde svaki R9nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-
4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi; ili dve R9na istom atomu u prstenu zajedno predstavljaju okso.
[0008] U narednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule I-1
ili njegova so, u kojoj
A predstavlja kondenzovani petočlani do sedmočlani monociklični prsten koji može da bude aromatični, zasićeni ili nezasićeni nearomatičniprsten i koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma koji su odabrani od azota, kiseonika i sumpora;
gde R1predstavlja halogen; cijano; nitro; hidroksi; amino; -C(O)H; -C(O)NH2; –X1-R5; ili –X2-B2;
gde je X1odabran od veze; karbonila; kiseonika; sumpora; -S(O)-; -S(O)2-; amino, koji može da bude supstituisan C1-4alkil; -NH-C(O)-; -C(O)-NH-; -C(O)-O-; -O-C(O)-; -NH-S(O)2-; -S(O)2-NH-; i -NHC(O)NH-;
gde R5predstavlja C1-6alkil; C1-6halogenalkil; C1-6cijanoalkil; C1-6karboksialkil; C1-6hidroksialkil; C1-4alkoksi-C1-6alkil; C1-4alkoksi-C1-4alkoksi-C1-6alkil; C1-4alkilkarbonil-C1-6alkil; C1-
4alkoksikarbonil-C1-6alkil; C1-4alkilkarboniloksi-C1-6alkil; C1-6aminoalkil; C1-4alkilamino-C1-6alkil; di(C1-4alkil)amino-C1-6alkil; aminokarbonil-C1-6alkil; C1-4alkilaminokarbonil-C1-6alkil; di(C1-
4alkil)aminokarbonil-C1-6alkil; C1-4alkilkarbonilamino-C1-6alkil; C1-4alkilaminosulfonil-C1-6alkil; di(C1-4alkil)aminosulfonil-C1-6alkil;
C2-6alkenil; C2-6halogenalkenil; C2-6alkinil; C2-6halogenalkinil;
gde X2predstavlja vezu ili C1-3alkilen, gde jedan atom ugljenika iz C1-3alkilena može biti zamenjen grupom koja je odabrana od karbonila; kiseonika; sumpora; -S(O)-; -S(O)2-; amino, koji može da bude supstituisan sa C1-4alkil; -NH-C(O)-; -C(O)-NH-; -C(O)-O-; -O-C(O)-; -NH-S(O)2-; -S(O)2-NH-; i -NHC(O)NH-;
gde B2predstavlja tročlani - do sedmočlani monociklični prsten koji može da bude aromatični, zasićeni ili nezasićeni nearomatični i koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma koji su odabrani od azota, kiseonika i sumpora, gde prstenasti sistem može biti supstituisan jednom ili više od jednom sa R6;
gde svaka R6nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-
4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi; ili dva R6na istom atomu u prstenu zajedno predstavlaju okso; gde m može da bude 0, 1, 2, 3 ili 4;
gde svaka R2nezavisno predstavlja halogen, cijano, hidroksi, amino, C1-4alkil; C1-4halogenalkil; C1-4hidroksialkil; C1-4aminoalkil; C1-4alkilamino-C1-4alkil; di-(C1-4alkil)amino-C1-4alkil; C1-4alkoksi-C1-4alkil; C2-4alkenil; C2-4halogenalkenil; C2-4alkinil; C2-4halogenalkinil; C1-4alkoksi; C1-
4halogenalkoksi; C1-4alkil-amino; di-(C1-4alkil)amino ili C3-6cikloalkil, gde jedan atom ugljenika iz C3-6cikloalkila može biti zamenjen sa atomom kiseonika i gde C3-6cikloalkil može direktno biti spojen za prsten ii preko C1-2alkilena ili kiseonika;
gde n može da bude 0, 1, 2, 3 ili 4;
gde svaki R3nezavisno predstavlja halogen, cijano, hidroksi, amino, C1-4alkil; C1-4halogenalkil; C1-4hidroksialkil; C1-4aminoalkil; C1-4alkilamino-C1-4alkil; di-(C1-4alkil)amino-C1-4alkil; C1-4alkoksi-C1-4alkil; C2-4alkenil; C2-4halogenalkenil; C2-4alkinil; C2-4halogenalkinil; C1-4alkoksi; C1-
4halogenalkoksi; C1-4alkil-amino; di-(C1-4alkil)amino ili C3-6cikloalkil, gde jedan atom ugljenika iz C3-6cikloalkila može biti zamenjen sa atomom kiseonika i gde C3-6cikloalkil može direktno bitispojen za prsten ili preko C1-2alkilena ili kiseonik;
gde R4predstavlja vodonik, halogen, cijano, hidroksi, amino, C1-4alkil; C1-4halogenalkil; C1-
4hidroksialkil; C1-4aminoalkil; C1-4alkilamino-C1-4alkil; di-(C1-4alkil)amino-C1-4alkil; C1-4alkoksi-C1-
4alkil; C2-4alkenil; C2-4halogenalkenil; C2-4alkinil; C2-4halogenalkinil; C1-4alkoksi; C1-
4halogenalkoksi; C1-4alkil-amino; di-(C1-4alkil)amino ili C3-6cikloalkil, gde jedan atom ugljenika iz C3-6cikloalkila može da bude zamenjen sa atomom kiseonika i gde C3-6cikloalkil može direktno može da bude vezan za prsten ili preko C1-2alkilena ili kiseonika;
gde B1predstavlja petočlani- do šestočlani – aromatični prsten, koji može da sadrži od 1 to 4 hetero atoma koji su odabrani od azota, kiseonika i sumpora, gde prstenasti sistem može biti substituisan jedom ili više od jednom sa R7;
gde svaki R7nezavisno predstavlja
halogen, cijano, hidroksi, amino,
C1-4alkil; C1-4halogenalkil; C1-4hidroksialkil; C1-4aminoalkil; C1-4alkilamino-C1-4alkil; di-(C1-
4alkil)amino-C1-4alkil; C1-4alkoksi-C1-4alkil;
C2-4alkenil; C2-4halogenalkenil; C2-4alkinil; C2-4halogenalkinil;
C1-4alkoksi; C1-4alkoksi-C1-4alkoksi C1-4halogenalkoksi;
C1-4alkil-amino; di-(C1-4alkil)amino;
C1-4alkoksikarbonil;
ili tročlani do sedmočlani monociklični prsten koji može da bude aromatični, zasićeni ili nezasićeni nearomatični i koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma koji su odabrani od azota, kiseonika i sumpora, gde prstenasti sistem može biti substituisan jedom ili više od jednom sa R8;
gde svaki R8nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-
4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi; ili dve R8na istom atomu u prstenu zajedno predstavljaju okso;
ili dve R7na susednim atomima u prstenu grade zajedno sa pomenutim atomima u prstenu kondenzovani petočlani- do sedmočlani- monociklični nezasićeni nearomatični prsten koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora, gde prstenasti sistem može biti supstituisan jednom ili više od jednom sa R9;
gde svaki R9nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-
4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi; ili dve R9na istom prstenu predstavljaju okso.
[0009] Osim ako nije drugačije naznačeno, izraz “jedinjenja iz pronalaska” odnosi se na jedinjenja formule (I) i njene podformule; soli jedinjenja; hidrate ili solvate jedinjenja i/ili soli; kao i na sve stereoizomere (uključujući dijastereoisomere), tautomere i izotopski obeležena jedinjenja (uključujući supstitucije deuterijumom); kao i inherentno formirane grupe (na primer, polimorfi, solvati i/ili hidrati).
[0010] Osim ako nije drugačije naznačeno, izrazi koji se koriste u pronalasku imaju sledeće značenje:
“Alkil” predstavlja alkil grupu sa ravnim ili razgranatim lancem I koja na primer, može da predstavlja, metil, etil, n- ili izo-propil, n-, izo-, sek- ili terc-butil; gde C1-4alkil obično predstavlja C1-3alkil sa ravnim ili razgranatim lancem, kao što je na primer, metil, etil, n-propil ili izo-propil.
[0011] Svaki alkilni deo od “alkoksi”, “halogenalkil” i slično imaju isto značenje kao što je opisano u gore pomenutim definicijama za “alkil”, posebno u pogledu linearnosti i veličine.
[0012] predstavlja zasićenu alicikličnu grupu sa tri do šest atoma ugljenika. Ovaj izraz odnosi se na grupe kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
[0013] Halogen se generalno odnosi na fluor, hlor, brom ili jod; na primer, fluor, hlor ili brom. Halogenalkil grupe obično imaju dužinu lanca od 1 to 4 atoma ugljenika i one su, na primer, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorometil, dihlorometil, trihlorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 2-fluoroetil, 2-hloroetil, pentafluoroetil, 1,1-difluoro-2,2,2-trihloroetil, 2,2,2-trihloroetil, 1,1,2,2-tetrafluoroetil, 2,2,3,3-tetrafluoropropil, 2,2,3,3,3-pentafluoropropil ili 2,2,3,4,4,4-heksafluorobutil.
[0014] U kontekstu samog pronalaska, definicija za A kao “kondenzovanog petočlanog- do sedmočlanog monocikličnog prstena koji može da bude aromatični, zasićeni ili nezasićeni nearomatični i koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma” obuhvata fenil, petočlani- do šestočlani monociklični heterociklični aromatični prsten, petočlani- do sedmočlani monociklični ne-aromatični ugljovodonični/heterociklični prsten. U kontekstu pronalaska, R1predstavlja vezu za atome ugljenika koji su pored atoma ugljenika (kondenzovanog prstena), kao što je prikazano za jedinjenja formule (I).
[0015] U kontekstu samog pronalaska, definicije za B2i R7kao “tročlani do sedmočlani monociklični prstenasti sistem koji može da bude aromatični, zasićeni ili nezasićeni nearomatični i koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma” obuhvata tročlane- do sedmočlanemonociklične aromatične ili nearomatične ugljovodonične grupe i aromatične ili nearomatične heterociklične prstenove istih veličina.
[0016] U kontekstu samog pronalaska, definicija za B1kao “petočlanog – do šestočlanog aromatičnog prstenastog sistema koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma” obuhvata fenil ili peto- do šestočlani monociklični heterociklični aromatični prsten.
[0017] U kontekstu samog pronalaska, definicija za dve R7kao “kondenzovani petočlani- do sedmočlani monociklični nezasićeni nearomatični prsten koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atom” obuhvata petočlanu- do sedmočlanu monocikličnu nezasićenu nearomatičnu ugljovodoničnu grupu ili petočlani- do sedmočlani monociklični heterociklični nezasićeni nearomatični prsten. Sve pomenute grupe/prstenovi obuhvataju najmanje jednu dvostruku vezu, koja se deli sa aromatičnim prstenastim sistemom B1sa kojim su spojeni.
[0018] Primeri za heterociklične prstenove su: pirol, pirolin, pirolidin, pirazol, pirazolin, pirazolidin, imidazol, imidazolin, imidazolidin, triazol, triazolin, triazolidin, tetrazol, furan, dihidrofuran, tetrahidrofuran, oksadiazol, dioksolan, tiofen, dihidrotiofen, tetrahidrotiofen, oksazol, oksazolin, oksazolidin, izoksazol, izoksazolin, izoksazolidin, tiazol, tiazolin, tiazolidin, izotiazol, izotiazolin, izotiazolidin, tiadiazol, tiadiazolin, tiadiazolidin, piridin, piperidin, piridazin, pirazin, piperazin, triazin, piran, tetrahidropiran, tiopiran, tetrahidrotiopiran, oksazin, tiazin, dioksin, morfolin, purin, pteridin.
[0019] Jedinjenja formule I postoje u optički aktivnoj formi ili u formi smeša za optičke izomere, na primer, u formi racemskih ili dijastereomernih smeša. Asimetrični atom(i) ugljenika mogu biti prisutni u jedinjenjima formule I i njihovim solima. Osim ako drugačije nije navedeno ovde u tekstu, svi optički izomeri i njihove smeše, uključujući racemske smeše, navedene su u pronalasku.
[0020] Kako se ovde koristi, pojam "izomeri" odnosi se na različita jedinjenja koja imaju istu molekulsku formulu, ali se razlikuju u rasporedu i konfiguraciji atoma. Takodje, u ovom tekstu, pojam " optički izomer" ili "stereoizomer" odnosi se na različite stereoizomerne konfiguracije koje mogu da postoje za dato jedinjenje iz pronalaska i uključuje geometrijske izomere. Jasno je da supstituent može da bude vezan za hiralni centar atoma ugljenika. Izraz. Izraz "hiralni" odnosi se na molekule koji imaju svojstvo nepreklopljivosti sa svojim likom u ogledalu, dok se izraz "ahiralni" odnosi na molekule koji mogu da se preklope sa svojim likom o ogledalu. Stoga, pronalazak obuhvata enantiomere, diastereomere ili racemate jedinjenja. "Enantiomeri" predstavljaju par stereoizomera koji se jedno prema drugom odnose kao nepreklopivi odraz u u ogledalu. Smeša para enantiomera u odnosu 1:1 predstavlja "racemsku" smešu. Kada je pogodno, pojam se koristi da bi se označila racemska smeša. "Diastereoizomeri" su stereoizomeri koji imaju najmanje dva asimetrična atoma, ali koji se ne odnose jedno prema drugom, kao slike u ogledalu. Apsolutna stereohemija se označava prema Kan-Ingold-Prelogovog R-S sistemu. Kada je jedinjenje u obliku čistog enantiomera, stereohemija na svakom hiralnom atomu ugljenika može da se označava ili sa R ili sa S. Razdvojena jedinjenja čija je apsolutna konfiguracija nepoznata mogu da bude označena sa (+) ili (-) u zavisnosti od pravca (u desnu ili u levu stranu) gde rotiraju polarizujuće svetlo iz ravni na talasnim dužinama natrijumove D linije. Neka od ovde opisanih jedinjenja sadrže jedan ili više asimetričnih centara ili osa i stoga može da dodje do pojave enantiomera, diastereomera, i ostalih stereoizomernih oblika koji mogu da se definišu, u pogledu apsolutne stereohemije, kao (R)- ili (S)-. Osim ako drugačije nije navedeno ovde, podrazumeva se da dati pronalazak uključuje sve moguće izomere, ukljućujući racemske smeše, optički čiste oblike i intermedijerne smeše. Optički aktivni (R)- i (S)- izomeri mogu da se dobiju korišćenjem hiralnih sintona (osnovnih delova molekula koji predstavljaju osnovu za sintetički postupak) ili hiralnih reagenasa ili mogu da se razdvoje korišćenjem uobičajenih tehnika.
[0021] Ukoliko jedinjenje sadrži dvostruku vezu, supstituent može da ima E ili Z konfiguraciju.
[0022] Ukoliko jedinjenje sadrži disupstituisani cikloalkil, cikloalkilni supstituent može da ima cis- ili trans-konfiguraciju.
[0023] Svaki asimetrični atom (npr., ugljenik ili slično) jedinjenja iz datog pronalaska može biti prikazan u racematnoj ili enantiomerski obogaćenoj, na primer (R)-, (S)- ili (R,S)- konfiguraciji. U odredjenim izvodjenjima, svaki asimetrični atom ima najmanje 50 % enantiomernog viška, najmanje 60 % enantiomernog viška, najmanje 70 % enantiomernog viška, najmanje 80 % enantiomernog viška, najmanje 90 % enantiomernog viška, najmanje 95 % enantiomernog viška, ili najmanje 99 % enantiomernog viška u (R)- ili (S)- konfiguraciji. Supstituenti na atomima sa nezasićenim vezama mogu, ako je moguće, da budu u cis- (Z)- ili trans- (E)- obliku.
[0024] Prema tome, kako se ovde koristi, jedinjenje prikazanog pronalaska može biti u obliku jednog od mogućih izomera, rotamera, atropizomera, tautomera ili njihove mešavine, na primer, kao supstancijalno čisti geometrijski (cis ili trans) izomeri, dijastereomeri, optički izomeri (antipodi), racemati ili njihove smeše.
[0025] Bilo koja dobijena mešavina izomera može biti razdvojena na osnovu fizikohemijskih razlika konstituenata, na čiste ili suštinski čiste geometrijske ili optičke izomere, dijastereomere, racemate, na primer, hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom.
[0026] Bilo koji od nastalih racemata iz finalnog proizvoda ili intermedijera mogu biti razdvojeni na optičke antipode poznatim metodama, npr., razdvajanjem njihovih diastereomernih soli, dobijenih sa optički aktivnom kiselinom ili bazom, i oslobadjanjem optički aktivnog kiselog ili baznog jedinjenja. Naročito, bazni ostatak može biti iskorišćen za razdvajanje jedinjenja prikazanog pronalaska na njihove optičke antipode, npr., frakcionom kristalizacijom soli obrazovane sa optički aktivnom kiselinom, npr., tartarskom (vinskom) kiselinom, dibenzoil vinskom kiselinom, diacetil vinskom kiselinom, di-O,O'-p-toluoil vinskom kiselinom, bademovom kiselinom, jabučnom kiselinom ili kamfor-10-sulfonskom kiselinom. Racemski proizvodi se mogu takodje razdvojiti hiralnom hromatografijom, npr., tečnom hromatografijom pod visokim pritiskom (HPLC) korišćenjem hiralnog adsorbenta.
1
[0027] U zavisnosti od definicije supstituenta, jedinjenja formule I mogu se pojaviti u različitim tautomernim oblicima. Svi tautomerni oblici jedinjenja formule I predstavljaju deo ovog pronalaska.
[0028] U ovom tekstu, izrazi "so" ili "soli" odnosi se na kisele ili bazne adicione soli jedinjenja iz pronalaska. “Soli” naročito obuhvataju"farmaceutski prihvatljive soli". Pojam "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva jedinjenja iz datog pronalaska i, koja nisu tipično nepoželjna na biološki ili na neki drugi način. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti sposobna da formiraju kisele i/ili bazne soli na osnovu prisustva amino i/ili karboksilnih grupa ili grupa sličnih tome.
[0029] Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu da se grade sa neorganskim kiselinama i organskim kiselinama, kao što su na primer, acetatne, aspartatne, benzoatne, bezilatne, bromidne/hidrobromidne, bikarbonatne/karbonatne, bisulfatne/sulfatne, kamforsulfomatne, hloridne/hidrohloridne, hlorteofilonatne, citratne, etandisulfonatne, fumaratne, gluceptatne, glukonatne, glukuronatne, hipuratne, hidrojodidne /jodidne, izetionatne, laktatne, laktobionatne, laurulsulfatne, malatne, maleatne, malonatne, mandelatne, mezilatne, metilsulfatne, naftoatne, napzilatne, nikotinatne, nitratne, oktadekanoatne, oleatne, oksalatne, palmitatne, pamoatne, fosfatne/hidrogen fosfatne /dihidrogen fosfatne, poligalakturonatne, propionatne, stearatne, sukcinatne, sulfosalicilatne, tartratne, tozilatne i trifluoroacetatne soli.
[0030] Neogranske kiseline iz koje se izvode soli, obuhvataju na primer hlorovodoničnu, bromovodoničnu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, fosfornu kiselinu i njima slične kiseline. Organske kiseline iz kojih se mogu izvoditi soli obuhvataju na primer, sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, oksalnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzoevu kiselinu, bademovu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, toluensulfonsku kiselinu, sulfosalicilnu kiselinu i njima slične kiseline. Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu da se grade sa neorganskim i organskim bazama.
[0031] Neogranske baze iz koje se izvode soli, obuhvataju na primer amonijumske soli i metale iz kolone I do XII periodnog sistema. U odredjenim izvodjenjima, soli su izvedene iz natrijumovih, kalijumovih, amonijačnih, kalcijumovih, magnezijumovih soli, soli gvoždja, srebra, cinka i bakra, a naročito su poželjne soli koje uključuju amonijačne, kalijumove, natrijumove, kalcijumove i magnezijumove soli.
[0032] Organske baze iz kojih se mogu izvoditi soli obuhvataju na primer, primarne, sekundarne, i tercijalne amine, supstituisane amine koji obuhvataju supstituisane amine koji se javljaju u prirodi, ciklične amine, bazne jonoizmenjivačke smole i njima slično. Odredjeni organski amini obuhvataju izopropilamin, benzatin, holinat, dietanolamin, dietilamin, lizin, meglumin, piperazin i trometamin.
[0033] Farmaceutski prihvatljive soli iz datog pronalaska mogu da budu sintetizovane iz polaznog jedinjenja, bazne ili kisele grupe, uobičajenim hemijskim postupcima. Te soli se generalno mogu dobiti reakcijom slobodnog oblika kiseline tih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze (kao što su Na, Ca, Mg, ili K hidroksid, karbonat, bikarbonat ili slično), ili reakcijom slobodnih oblika baze tih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće kiseline. Takve reakcije se obično odigravaju u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u u njihovoj smeši. Gde je izvodljivo, poželjna je upotreba rastvarača u nevodenoj sredini, kao što su etar, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril. Lista dodatnih pogodnih soli može da se pronadje na primer, u "Remington’s Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); i u "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" od Stahl-a i Wermuth (Wiley- VCH, Weinheim, Germany, 2002).
[0034] Kada su prisutne i bazna i kisela grupa u istom molekulu, jedinjenja iz datog pronalaska mogu da grade i unutrašnje soli, na primer cviterjonske molekule.
[0035] Bilo koja ovde data formula predstavlja kako neobeležene oblike tako i izotopno obeležene oblike jedinjenja. Izotopno obeležena jedinjenja imaju strukture predstavljene formulama u okviru ovog teksta, kod kojih su jedan ili više atoma zamenjeni atomom odabrane atomske mase ili masenog broja. Primeri izotopa koji mogu biti uključeni u jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su redom<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>F,<31>P,<32>P,<35>S,<36>Cl,<125>I. Pronalazak obuhvata različita izotopno obeležena jedinjenja, na primer ona u koja su uključeni radioaktivni izotopi kao što su<3>H, i<14>C, ili ona u kojima su prisutni neradioaktivni izotopi poput<2>H i<13>C. Ovakva izotopno obeležena jedinjenja su korisna u metaboličkim studijama (najbolje sa<14>C), studijama kinetike reakcija (sa, na primer,<2>H ili<3>H), pri detekciji ili imidžing (“imaging”) tehnikama, kao što su pozitronska emisiona tomografija (PET) ili kompjuterska tomografija zasnovana na emisiji jednog fotona (SPECT) uključujući testove tkivne distribucije lekova ili supstrata, ili kod radioaktivnog tretmana pacijenata. Posebno,<18>F ili obeleženo jedinjenje su naročito poželjni za PET ili SPECT studije. Izotopno obeležena jedinjenja formule (I) i njihovi pro-lekovi mogu se generalno dobiti postupcima opisanim u shemama ili u primerima i postupcima dobijanja opisanim u daljem tekstu, zamenom lako dostupnog izotopno obeleženog reagensa neizotopno obeleženim reagensom.
[0036] Pored toga, obogaćivanje težim izotopima, naročito deuterijumom (tj.,<2>H ili D) može da proizvede odredjene terapeutske prednosti kao rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer povećanog in vivo poluživota ili smanjene potrebne doze ili poboljšanog terapijskog indeksa.
Jasno je da se deuterijum u ovom kontekstu posmatra kao supstituent jedinjenja formule (I). Koncentracija takvog težeg izotopa, naročito deuterijuma, može se definisati faktorom obogaćenja izotopa. Izraz " faktor obogaćenja izotopa " kako se ovde koristi predstavlja odnos izmedju zastupljenosti izotopa i prirodne zastupljenosti odredjenog izotopa. Ako je supstituent u jedinjenju ovog pronalaska označeni deuterijum, takvo jedinjenje ima faktor obogaćenja izotopa za svaki označeni atom deuterijuma od najmanje 3500 (52.5% ugradnje deuterijuma na svaki označeni atom deuterijuma), najmanje 4000 (60% ugradnje deuterijuma), najmanje 4500 (67.5% ugradnje deuterijuma), najmanje 5000 (75% ugradnje deuterijuma), najmanje 5500 (82.5% ugradnje deuterijuma), najmanje 6000 (90% ugradnje deuterijuma), najmanje 6333.3 (95% ugradnje deuterijuma), najmanje 6466.7 (97% ugradnje deuterijuma), najmanje 6600 (99% ugradnje deuterijuma), ili najmanje 6633.3 (99.5% ugradnje deuterijuma).
[0037] Farmaceutski prihvatljivi solvati u skladu sa pronalaskom, obuhvataju one gde rastvarač za kristalizaciju može biti izotopski supstituisan, npr. D2O, d6-aceton, d6-DMSO.
[0038] Jedinjenja iz pronalaska koja sadrže grupe koje mogu da se ponašaju kao donori i/ili akceptori pri gradjenju vodoničnih veza mogu da formiraju ko-kristale sa odgovarajućim supstancama za koje se zna da grade kokristale. Ovi kokristali mogu da se dobiju od jedinjenja formule (I) sprovodjenjem poznatih procedura za formiranje kokristala. U ove procedure se ubrajaju mlevenje, zagrevanje, ko-sublimacija, ko-topljenje, ili dovodjenje u kontakt rastvora jedinjenja formule (I) sa kokristal-formerom pod uslovima za kristalizaciju, i izolovanje kokristala koji se pritom formiraju. U odgovarajuće kokristal-formere (supstance koje grade kristale) ubrajaju se oni koji su opisani u objavljenoj patentnoj prijavi WO 2004/078163. Stoga, pronalazak dalje opisuje kokristale koji sadrže jedinjenje formule (I).
[0039] Pronalazak takodje predvidja upotrebu prolekova jedinjenja iz datog pronalaska koja se prevode in vivo u jedinjenja iz datog pronalaska. Prolek predstavlja aktivno ili neaktivno jedinjenje koje je izmenjeno hemijskim putem putem in vivo fiziološkog dejstva, kao što je hidroliza, metabolizam i slično, u jedinjenje iz pronalaska, na osnovu davanja proleka ispitaniku. Pogodnost i tehnike koje se koriste u pripremanju i korišćenju prolekova, dobro su poznata stručnjacima. U pogledu koncepta, prolekovi se mogu podeliti u dve kategorije koje ne isključuju jedna drugu, bioprekursore prolekova i nosače prolekova. Videti The Practice of Medicinal Chemistry, Ch.31- 32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001).
[0040] Dalje, jedinjenja iz ovog pronalaska, uključujući i njihove soli, takodje mogu da se dobiju u obliku njihovih hidrata, ili uključuju druge rastvarače koji mogu da se koriste za njihovu kristalizaciju. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu inherentno ili prema dizajnu da grade solvate sa farmaceutski prihvatljivim solventima (uključujući vodu), stoga je namera da pronalazak obuhvati kako solvatisane tako i nesolvatisane oblike. Izraz „solvat“ se odnosi na molekulski
1
kompleks jedinjenja iz ovog pronalaska (uključujući negove farmaceutski prihvatljive soli) sa jednim ili više molekula solventa. Takvi molekuli solventa su oni koji se uobičajeno koriste u farmaciji, a za koje se zna da su neškodljivi po primaoca, npr. voda etanol i tome slično. Izraz „hidrat“ se odnosi na kompleks gde je molekul rastvarača, voda. Jedinjenja iz ovog pronalaska, uključujući soli, njihove hidrate i solvate, mogu inherentno ili planirano da grade polimorfe.
[0041] Poželjni supstituenti, poželjni opsezi numeričkih vrednosti ili poželjni opsezi radikala prisutnih u jedinjenjima formule I i odgovarajuća intermedijerna jedinjenja su definisana u nastavku. Definicija supstituenata odnosi se na krajnje proizvode kao i na odgovarajuće intermedijere. Definicije supstituenata mogu se kombinovati po volji, na primer, poželjni supstituenti R1i naročito poželjni supstituenti R2.
[0042] Poželjni supstituenti, poželjni opsezi numeričkih vrednosti ili poželjni opsezi za radikale koji su prisutni u jedinjenjima formule I, koji su opisani u delu teksta koji sledi, takodje su poželjni jedinjenja formule I-1 ili I0-1.
[0043] U jednom izvodjenju, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili njegova so, gde A predstavlja fenil.
[0044] Prema pronalasku, jedinjenje formule I ili I-1, ili njegova so gde A predstavlja fenil označava jedinjenje formule I gde je prsten A, sa supstituentima R1 i R2 kao što je ovde definisano, predstavlja deo grupe formule A0 gde dva atoma ugljenika obeleženih zvezdicom označavaju pozicije u kojima je deo grupe vezan u formuli I.
[0045] Tako, u jednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule I0
I0,
ili na njegovu so, u kojoj R1, R2, R3, R4, B1, m i n imaju ovde definisana značenja.
[0046] Tako, u jednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule I0-1.
I0-1,
ili na njegovu so, gde R1, R2, R3, R4, B1, m i n imaju ovde definisana značenja.
[0047] U jednom izvodjenju, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili njegova so, gde A predstavlja piridil.
[0048] U jednom izvodjenju, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili njegova so, u kojoj A predstavlja A1
gde je A1 spojen preko dva atoma ugljenika označenih zvezdicom.
[0049] U jednom izvodjenju, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili njegova so, u kojoj A predstavlja A2
gde je A2 spojen preko dva atoma ugljenika označenih zvezdicom.
[0050] U jednom izvodjenju, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili njegova so, u kojoj A predstavlja A3
1
gde je A3 spojen preko dva atoma ugljenika koji su označeni zvezdicom.
[0051] U jednom izvodjenju, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili njegova so, u kojoj R1predstavlja –X1-R5; ili –X2-B2.
[0052] U jednom izvodjenju, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili njegova so, u kojoj R1predstavlja –X2-B2.
[0053] U jednom izvodjenju, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili njegova so, u kojoj R1predstavlja –X2-B2, gde X2predstavlja vezu.
[0054] U jednom izvodjenju, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili njegova so, u kojoj R1predstavlja –X2-B2, gde X2predstavlja vezu i gde B2predstavlja tročlani do sedmočlani zasićeni monociklični prsten koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma koji su odabrani od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može biti supstituisan jednom ili više od jednom sa R6; gde svaki R6nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-
4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi; ili dva R6na istom atomu u prstenu predstavljaju okso.
[0055] U jednom izvodjenju, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili njegova so, u kojoj R1predstavlja –X2-B2, gde X2predstavlja vezu i gde B2predstavlja C3-6cikloalkil koji može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R6; gde svaka R6nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi.
[0056] U jednom izvodjenju, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili njegova so, u kojoj R1predstavlja –X2-B2, gde X2predstavlja vezu i gde B2predstavlja petočlani- do šestočlani aromatični prsten koji može da sadrži od od 1 do 4 hetero atoma koji su odabrani od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R6; gde R6nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-
4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi.
[0057] U jednom izvodjenju, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili njegova so, u kojoj R1predstavlja –X2-B2, u kojoj X2predstavlja vezu i gde B2predstavlja piridil, koji može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R6; gde svaki R6nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi.
[0058] U jednom izvodjenju, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili njegova so, u kojoj m predstavlja 0, 1 ili 2 i gde svaki R2nezavisno predstavlja halogen, C1-4alkil; C1-
4halogenalkil; C1-4alkoksi; C1-4halogenalkoksi ili C3-6cikloalkil.
1
[0059] U jednom izvodjenju, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili njegova so, u kojoj m predstavlja 0.
[0060] U jednom izvodjenju, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili njegova so, u kojoj n može da bude 0, 1 ili 2 i gde svaki R3nezavisno predstavlja halogen, C1-4alkil; C1-
4halogenalkil; C1-4alkoksi; C1-4halogenalkoksi ili C3-6cikloalkil.
[0061] U jednom izvodjenju, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili njegova so, u kojoj n ima vrednost 0.
[0062] U jednom izvodjenju, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili njegova so, u kojoj R4predstavlja vodonik, halogen, C1-4alkil; C1-4halogenalkil; C1-4alkoksi; C1-
4halogenalkoksi ili C3-6cikloalkil.
[0063] U jednom izvodjenju, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili njegova so,, u kojoj R4predstavlja vodonik.
[0064] U jednom izvodjenju, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili njegova so, u kojoj B1predstavlja fenil, koji mo\e da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R7.
[0065] U jednom izvodjenju, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili njegova so, u kojoj B1predstavlja fenil, koji može da bude substituisan jednom ili više od jednom sa R7; i gde svaki R7nezavisno predstavlja halogen, cijano, hidroksi, amino, C1-4alkil; C1-4halogenalkil; C1-
4hidroksialkil; C1-4aminoalkil; C1-4alkilamino-C1-4alkil; di-(C1-4alkil)amino-C1-4alkil; C1-4alkoksi-C1-
4alkil, C2-4alkenil, C2-4halogenalkenil, C2-4alkinil, C2-4halogenalkinil, C1-4alkoksi, C1-4alkoksi-C1-
4alkoksi C1-4halogenalkoksi, C1-4alkil-amino; di-(C1-4alkil)amino, C1-4alkoksikarbonil, ili tročlani do sedmočlani monociklični prsten koji može da bude aromatični, zasićeni ili nezasićeni nearomatični i može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma koji su odabrani od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može biti supstituisan jednom ili više od jednom sa R8; gde R8nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-4alkoksi, ili C1-
4halogenalkoksi; ili dva R8na istom atomu u prstenu zajedno čine okso.
[0066] U jednom izvodjenju, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili njegova so, gde B1predstavlja fenil, koji može da bude substituisan jednom ili više od jednom sa R7; i gde svaki R7nezavisno predstavlja halogen, C1-4alkil; C1-4halogenalkil; C1-4alkoksi-C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkoksi-C1-4alkoksi ili C3-6cikloalkil.
[0067] U jednom izvodjenju, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili njegova so, u kojoj B1predstavlja petočlani do šestočlani aromatični prsten, koji sadrži od 1 do 4 hetero atoma koji su odabrani od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može biti supstituisan jednom ili više od jednom sa R7.
[0068] U jednom izvodjenju, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili njegova so, u kojoj B1predstavlja petočlani- do šestočlani aromatični prsten, koji sadrži 1 do 4 hetero atoma
1
koji su odabrani od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može biti supstituisan jednom ili više puta sa R7; i gde svaki R7nezavisno predstavlja halogen, cijano, hidroksi, amino, C1-4alkil; C1-4halogenalkil; C1-4hidroksialkil; C1-4aminoalkil; C1-4alkilamino-C1-4alkil; di-(C1-4alkil)amino-C1-
4alkil; C1-4alkoksi-C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4halogenalkenil, C2-4alkinil, C2-4halogenalkinil, C1-
4alkoksi, C1-4alkoksi-C1-4alkoksi C1-4halogenalkoksi, C1-4alkil-amino; di-(C1-4alkil)amino, C1-
4alkoksikarbonil, ili tročlani do sedmočlani monociklični prsten koji može da bude aromatični, zasićeni ili nezasićeni ne-aromatični i koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma koji su odabrani od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R8; gde svaki R8nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-
4halogenalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi; or dva R8na istom atomu u prstenu zajedno predstavljaju okso.
[0069] U jednom izvodjenju, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili njegova so, u kojoj B1predstavlja petočlani do sestočlani aromatični prsten, koji sadrži od 1 do 4 hetero atoma koji su odabrani od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može biti supstituisan jednom ili više od jednom sa R7; i gde svaki R7nezavisno predstavlja halogen, C1-4alkil; C1-
4halogenalkil; C1-4alkoksi-C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkoksi-C1-4alkoksi ili C3-6cikloalkil.
[0070] U jednom izvodjenju, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili njegova so, u kojoj B1predstavlja petočlani aromatični prsten, koji sadrži od 1 do 4 hetero atoma koji su odabrani od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R7.
[0071] U jednom izvodjenju, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili njegova so, u kojoj B1predstavlja petočlani aromatični prsten, koja sadrži od 1 do 2 atoma azota, gde prsten može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R7.
[0072] U jednom izvodjenju, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili njegova so, u kojoj B1predstavlja imidazol-1-il, koji može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R7.
[0073] U jednom izvodjenju, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili njegova so, u kojoj B1predstavlja imidazol-1-il, koji može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R7; i gde svaki R7nezavisno predstavlja halogen, cijano, hidroksi, amino, C1-4alkil; C1-
4halogenalkil; C1-4hidroksialkil; C1-4aminoalkil; C1-4alkilamino-C1-4alkil; di-(C1-4alkil)amino-C1-
4alkil; C1-4alkoksi-C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4halogenalkenil, C2-4alkinil, C2-4halogenalkinil, C1-
4alkoksi, C1-4alkoksi-C1-4alkoksi C1-4halogenalkoksi, C1-4alkil-amino; di-(C1-4alkil)amino, C1-
4alkoksikarbonil, ili tročlani do sedmočlani monociklični prsten koji može da bude aromatični, zasićeni ili nezasićeni ne-aromatični i koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može da bude supstituisan jednom ili više od
1
jednom sa R8; gde svaki R8nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-
4halogenalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi; ili su dve R8na istom atomu u prstenu okso.
[0074] U jednom izvodjenju, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili njegova so, gde B1predstavlja imidazol-1-il, koji može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R7; i gde svaki R7nezavisno predstavlja halogen, C1-4alkil; C1-4halogenalkil; C1-4alkoksi-C1-
4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkoksi-C1-4alkoksi ili C3-6cikloalkil.
[0075] U izvodjenju E1, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili njegova so, u kojoj
A predstavlja fenil;
gde R1predstavlja –X2-B2, gde X2predstavlja vezu;
gde B2predstavlja C3-6cikloalkil koji može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R6;
ili B2predstavlja petočlani do šestočlani aromatični prsten koji sadrži od 1 do 4 hetero atoma koji su odabrani od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R6;
gde svaki R6nezavino predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-
4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi;
gde m može da bude 0, 1 ili 2;
gde svaki R2nezavisno predstavlja halogen, C1-4alkil; C1-4halogenalkil; C1-4alkoksi; C1-
4halogenalkoksi ili C3-6cikloalkil;
gde n može da ima vrednost 0, 1 ili 2;
gde svaki R3nezavisno predstavlja halogen, C1-4alkil; C1-4halogenalkil; C1-4alkoksi; C1-
4halogenalkoksi ili C3-6cikloalkil;
gde R4predstavlja vodonik, halogen, C1-4alkil; C1-4halogenalkil; C1-4alkoksi; C1-
4halogenalkoksi ili C3-6cikloalkil;
gde B1predstavlja petočlani do šestočlani aromatični prsten koji sadrži od 1 do 4 hetero atoma koji su odabrani od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R7;
i gde svaka R7nezavisno predstavlja halogen, C1-4alkil; C1-4halogenalkil; C1-4alkoksi-C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkoksi-C1-4alkoksi ili C3-6cikloalkil.
[0076] U jednom izvodjenju E1, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili njegova so, gde R1predstavlja –X2-B2, u kojoj X2predstavlja vezu;
gde B2predstavlja C3-6cikloalkil koji može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R6;
1
gde svaka R6nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-
4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi.
[0077] U jednom izvodjenju za E1, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili njegova so, u kojoj R1predstavlja –X2-B2, gde X2označava vezu;
gde B2predstavlja petočlani do šestočlani aromatični prsten koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma koji su odabrani od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R6;
gde svaka R6nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-
4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi.
[0078] U jednom izvodjenju za E1, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili njegova so, u kojoj
m može da bude 0, 1 ili 2;
gde svaka R2nezavisno predstavlja halogen, C1-4alkil; C1-4halogenalkil; C1-4alkoksi; C1-
4halogenalkoksi ili C3-6cikloalkil;
gde je n 0; i gde R4predstavlja vodonik.
[0079] U jednom izvodjenju E1, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili njegova so, u kojoj B1predstavlja imidazol-1-il, koji može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R7; i gde svaka R7nezavisno predstavlja halogen, C1-4alkil; C1-4halogenalkil; C1-
4alkoksi-C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkoksi-C1-4alkoksi ili C3-6cikloalkil.
[0080] U jednom izvodjenju E1-1, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili I-1, kao što je ovde definisano, pri čemu
A predstavlja fenil;
R1predstavlja halogen; cijano; –X1-R5; ili –X2-B2;
gde je X1odabran od veze; karbonila i kiseonika; najbolje veze;
R5is C1-6alkil; C1-6halogenalkil; C1-6hidroksialkil; C1-4alkoksi-C1-6alkil; C1-4alkoksi-C1-4alkoksi-C1-6alkil; di(C1-4alkil)amino-C1-6alkil; aminokarbonil-C1-6alkil; C2-6alkenil; C2-6alkinil;
gde X2predstavlja vezu;
gde B2predstavlja tročlani do sedmočlani monociklični prsten koji može da bude aromatični, zasićeni ili nezasićeni ne-aromatični i koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R6;
gde svaka R6nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-
4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi; ili dve R6na istom atomu u prstenu čine okso;
gde m može da bude 0 ili je 1 i gde R2predstavlja halogen ili C1-4alkoksi;
i
2
gde je n 0.
[0081] U izvodjenju E1-2, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili I-1, kao što je ovde definisano, u kojoj
A predstavlja fenil;
R1predstavlj a –X2-B2;
gde X2predstavlja vezu;
[0082] Gde B2predstavlja tročlani do sedmočlani monociklični prsten koji može da bude aromatični, zasićeni ili nezasićeni ne-aromatični i koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R6;
gde svaka R6nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-
4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi; ili dve R6na istom atomu u prstenu zajedno čine okso; kada je m 0 ili 1 i gde R2nezavisno predstavlja halogen ili C1-4alkoksi; i
gde n predstavlja 0.
[0083] U izvodjenju E1-3, pronalaskom je predstavljeno jedinjenje formule I ili I-1, kao što je ovde definisano, pri čemu
A predstavlja fenil;
gde R1predstavlja halogen; cijano; –X1-R5; ili –X2-B2;
gde je X1odabran iz veze; karbonila i kiseonika; najbolje veze;
gde R5predstavlja C1-6alkil; C1-6halogenalkil; C1-6hidroksialkil; C1-4alkoksi-C1-6alkil; C1-4alkoksi-C1-4alkoksi-C1-6alkil; di(C1-4alkil)amino-C1-6alkil; aminokarbonil-C1-6alkil; C2-6alkenil; C2-6alkinil; gde X2predstavlja vezu;
gde B2predstavlja tročlani do sedmočlani monociklični prsten koji može da bude aromatični, zasićeni ili nezasićeni ne-aromatični i koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R6;
gde svaka R6nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-
4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi; ili dva R6na istom atomu u prstenu čine okso;
gde je m 0 ili 1 i R2predstavlja halogen; i
gde je n 0.
[0084] U izvodjenju E1-4, pronalaskom je predstavljeno jedinjenje formule I ili I-1, kao što je ovde definisano, pri čemu
A predstavlja fenil;
R1predstavlja –X2-B2;
X2predstavlja vezu;
gde B2predstavlja tročlani do sedmočlani monociklični prsten koji može da bude aromatični, zasićeni ili nezasićeni ne-aromatični i koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R6;
gde R6nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi; ili dve R6na istom atomu u prstenu grade okso;
gde m može da bude 0 ili 1 i gde R2predstavlja halogen; i
n je 0.
[0085] U izvodjenju E2-1, pronalaskom je predstavljeno jedinjenje formule I ili I-1, kao što je ovde definisano, pri čemu
A predstavlja fenil;
R1predstavlja halogen; cijano; –X1-R5; ili –X2-B2;
gde je X1odabran od veze; karbonila i kiseonika; najbolje veze;
gde R5predstavlja C1-6alkil; C1-6halogenalkil; C1-6hidroksialkil; C1-4alkoksi-C1-6alkil; C1-4alkoksi-C1-4alkoksi-C1-6alkil; di(C1-4alkil)amino-C1-6alkil; aminokarbonil-C1-6alkil; C2-6alkenil; C2-6alkinil; gde X2predstavlja vezu;
gde B2predstavlja tročlani do sedmočlani monociklični prsten koji može da bude aromatični, zasićeni ili nezasićeni ne-aromatični i koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R6;
gde svaka R6nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-
4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi; ili dva R6na istom atomu u prstenu zajedno grade okso; gde je m 0;
i
gde je n 0.
[0086] U izvodjenju E2-2, pronalaskom je predstavljeno jedinjenje formule I ili I-1, kao što je ovde definisano, pri čemu
A predstavlja fenil;
R1is –X2-B2;
gde X2predstavlja vezu;
gde B2predstavlja tročlani do sedmočlani monociklični prsten koji može da bude aromatični, zasićeni ili nezasićeni ne-aromatični i koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R6;
gde svaka R6nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-
4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi; ili dva R6na istom atomu u prstenu čine okso;
gde je m 0;
i
gde je n 0.
[0087] U izvodjenju E3-1, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili I-1, kako je definisano ovde u tekstu, pri čemu
A predstavlja fenil;
R1predstavlja halogen; cijano; –X1-R5; ili –X2-B2;
gde je X1odabrano od veze; karbonila i kiseonika; najbolje veze;
gde R5predstavlja C1-6alkil; C1-6halogenalkil; C1-6hidroksialkil; C1-4alkoksi-C1-6alkil; C1-4alkoksi-C1-4alkoksi-C1-6alkil; di(C1-4alkil)amino-C1-6alkil; aminokarbonil-C1-6alkil; C2-6alkenil; C2-6alkinil; gde X2predstavlja vezu;
gde B2predstavlja tročlani do sedmočlani monociklični prsten koji može da bude aromatični, zasićeni ili nezasićeni ne-aromatični i koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma koji su odabrani od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R6;
gde svaki R6nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-
4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi; ili dva R6na istom atomu u prstenu čine okso;
gde je m 1;
gde R2predstavlja halogen ili C1-4alkoksi; i
gde je n 0.
[0088] U izvodjenju E3-2, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili I-1, kao što je definisano u tekstu, pri čemu
A predstavlja fenil;
R1predstavlja –X2-B2;
X2je veza;
gde B2predstavlja tročlani do sedmočlani monociklični prsten koji može da bude aromatični, zasićeni ili nezasićeni ne-aromatični i koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R6;
gde R6nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi; ili dva R6na istom atomu u prstenu čine okso;
gde je m 1;
gde R2predstavlja halogen ili C1-4alkoksi; i
2
gde je n 0.
[0089] U izvodjenju E3-3, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili I-1, kako je definisano u tekstu gde A predstavlja fenil;
R1predstavlja halogen; cijano; –X1-R5; ili –X2-B2;
gde je X1odabran iz veze; karbonila i kiseonika; najbolje veze;
gde R5predstavlja C1-6alkil; C1-6halogenalkil; C1-6hidroksialkil; C1-4alkoksi-C1-6alkil; C1-4alkoksi-C1-4alkoksi-C1-6alkil; di(C1-4alkil)amino-C1-6alkil; aminokarbonil-C1-6alkil; C2-6alkenil; C2-6alkinil; gde X2predstavlja vezu;
gde B2predstavlja tročlani do sedmočlani monociklični prsten koji može da bude aromatični, zasićeni ili nezasićeni ne-aromatični i koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R6;
gde svaka R6nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-
4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi; ili dva R6na istom atomu u prstenu čine okso;
gde je m 1;
gde R2predstavlja halogen; i
gde je n 0.
[0090] U izvodjenju E3-4, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili I-1, kao što je definisano u tekstu, pri čemu
A predstavlja fenil;
R1–X2-B2;
gde X2predstavlja vezu;
gde B2predstavlja tročlani do sedmočlani monociklični prsten koji može da bude aromatični, zasićeni ili nezasićeni ne-aromatični i koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R6;
gde svaka R6nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-
4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi; ili dva R6na istom atom u prstenu čine okso;
gde je m 1;
gde R2predstavlja halogen; i
gde je n 0.
[0091] U jednom izvodjenju za E1-1, E1-2, E1-3, E1-4, E2-1, E2-2, E3-1, E3-2, E3-3 i E3-4, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili I-1, ili njegova so, gde R4predstavlja vodonik.
[0092] U jednom izvodjenju za E1-1, E1-2, E1-3, E1-4, E2-1, E2-2, E3-1, E3-2, E3-3 i E3-4, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili I-1, ili njegova so,
gde B1predstavlja
predstavlja petočlani do šestočlani aromatični prsten koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R7;
gde svaka R7nezavisno predstavlja halogen, cijano, hidroksi, amino, C1-4alkil; C1-4halogenalkil; C1-4hidroksialkil; C1-4aminoalkil; C1-4alkilamino-C1-4alkil; di-(C1-4alkil)amino-C1-4alkil; C1-4alkoksi-C1-4alkil; C2-4alkenil; C2-4halogenalkenil; C2-4alkinil; C2-4halogenalkinil;
C1-4alkoksi; C1-4alkoksi-C1-4alkoksi C1-4halogenalkoksi; C1-4alkil-amino; di-(C1-4alkil)amino; C1-
4alkoksikarbonil;
ili tročlani do sedmočlani monociklični prsten može da bude aromatični, zasićeni ili nezasićeni ne-aromatični i koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R8;
gde svaka R8nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-
4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi; ili dve R8na istom atomu u prstenu zajedno čine okso;
ili dva R7na susednim atomima u prstenu zajedno sa pomenutim atomima u prstenu grade kondenzovani petočlani- do sedmočlani monociklični nezasićeni nearomatični prsten koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma koji su odabrani od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može biti supstituisan jednom ili više od jednom sa R9;
gde svaka R9nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-
4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi; ili dva R9na istom atomu u prstenu zajedno čine okso.
[0093] u jednom izvodjenju za E1-1, E1-2, E1-3, E1-4, E2-1, E2-2, E3-1, E3-2, E3-3 i E3-4, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili I-1, ili njihova so,
gde R4predstavlja vodonik i gde B1
predstavlja petočlani do šestočlani aromatični prsten koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R7;
gde svaka R7nezavisno predstavlja
halogen, cijano, hidroksi, amino,
C1-4alkil; C1-4halogenalkil; C1-4hidroksialkil; C1-4aminoalkil; C1-4alkilamino-C1-4alkil; di-(C1-
4alkil)amino-C1-4alkil; C1-4alkoksi-C1-4alkil;
C2-4alkenil; C2-4halogenalkenil; C2-4alkinil; C2-4halogenalkinil;
C1-4alkoksi; C1-4alkoksi-C1-4alkoksi C1-4halogenalkoksi;
C1-4alkil-amino; di-(C1-4alkil)amino;
2
C1-4alkoksikarbonil;
ili tročlani do sedmočlani monociklični prsten može da bude aromatični, zasićeni ili nezasićeni ne-aromatični i koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R8; gde R8nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi; ili dva R8na istom atom u prstenu zajedno čine okso;
ili dva R7na susednim atomima u prstenu zajedno sa pomenutim atomima u prstenu grade kondenzovani petočlani- do sedmočlani monociklični nezasićeni nearomatični prsten koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma koji su odabrani od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može biti supstituisan jednom ili više od jednom sa R9;
gde svaka R9nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-
4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi; ili dva R9na istom atomu u prstenu čine okso.
[0094] U jednom izvodjenju za E1-1, E1-2, E1-3, E1-4, E2-1, E2-2, E3-1, E3-2, E3-3 i E3-4, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili I-1, ili njena so, gde B1predstavlja imidazol-1-il, piridin-4-il, pirazol-4-il ili 1,2,4-triazol-1-il koji može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R7; i gde svaka R7nezavisno predstavlja halogen, cijano, hidroksil, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkil; C1-4halogenalkil; C1-4alkoksi-C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkoksi-C1-
4alkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6hidroksicikloalkil ili izoksazol-5-il.
[0095] U jednom izvodjenju za E1-1, E1-2, E1-3, E1-4, E2-1, E2-2, E3-1, E3-2, E3-3 i E3-4, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili I-1, ili njegova so, gde R4predstavlja vodonik i gde B1predstavlja imidazol-1-il, piridin-4-il, pirazol-4-il ili 1,2,4-triazol-1-il koji može da bude supstituisan za jednom ili više od jednom sa R7; i gde svaka R7nezavisno predstavlja halogen, cijano, hidroksil, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkil; C1-4halogenalkil; C1-4alkoksi-C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkoksi-C1-4alkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6hidroksicikloalkil ili izoksazol-5-il.
[0096] U izvodjenju E2, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili njegova so, pri čemu
A predstavlja A1, A2 ili A3;
gde R1predstavlja –X2-B2, gde X2predstavlja vezu;
gde je B2C3-6cikloalkil koji može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R6; ili B2predstavlja petočlani do šestočlani aromatični prsten koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R6;
gde svaka R6nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-
4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi;
2
gde m može da ima vrednost 0, 1 ili 2;
gde svaka R2nezavisno predstavlja halogen, C1-4alkil; C1-4halogenalkil; C1-4alkoksi; C1-
4halogenalkoksi ili C3-6cikloalkil;
gde n može da bude 0, 1 ili 2;
gde svaka R3nezavisno predstavlja halogen, C1-4alkil; C1-4halogenalkil; C1-4alkoksi; C1-
4halogenalkoksi ili C3-6cikloalkil;
gde R4predstavlja vodonik, halogen, C1-4alkil; C1-4halogenalkil; C1-4alkoksi; C1-
4halogenalkoksi ili C3-6cikloalkil;
gde B1predstavlja petočlani do šestočlani aromatični prstenasti sistem koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R7;
i gde svaka R7nezavisno predstavlja halogen, C1-4alkil; C1-4halogenalkil; C1-4alkoksi-C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkoksi-C1-4alkoksi ili C3-6cikloalkil.
[0097] U jednom izvodjenju E2, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili njegova so, gde R1predstavlja –X2-B2, gde X2predstavlja vezu;
gde B2predstavlja C3-6cikloalkil koji može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R6;
gde R6nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi.
[0098] U jednom izvodjenju E2, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili njegova so, gde R1označava –X2-B2, u kojoj X2predstavlja vezu;
gde B2predstavlja petočlani do šestočlani aromatični prsten koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma koji su odabrani od azota, kiseonik i sumpor, gde prsten može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R6;
gde svaka R6nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-
4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi.
[0099] U jednom izvodjenju E2, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili njegova so, gde m može da bude 0, 1 ili 2;
gde svaka R2nezavisno predstavlja halogen, C1-4alkil; C1-4halogenalkil; C1-4alkoksi; C1-
4halogenalkoksi ili C3-6cikloalkil;
gde je n 0; i
R4predstavlja vodonik.
[0100] U jednom izvodjenju E2, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule I ili njegova so, gde B1predstavlja imidazol-1-il, koje može da bude supstituisano jednom ili više od
2
jednom sa R7; i gde svaka R7nezavisno predstavlja halogen, C1-4alkil; C1-4halogenalkil; C1-
4alkoksi-C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkoksi-C1-4alkoksi ili C3-6cikloalkil.
[0101] Dalji primeri odgovarajućih jedinjenja iz pronalaska predstavljaju jedinjenja odabrana iz sledeće grupe P:
Grupa P: jedinjenja iz pronalaska:
[0102]
9-metoksi-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-hloro-2-(tiofen-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-hloro-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(tiofen-2-il)-9-(trifluorometil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-metoksi-2-(tiofen-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-hloro-2-(2-metoksipiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-metoksi-2-(5-metilfuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-metoksi-2-(2-metoksipiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-metoksi-2-(6-metoksipiridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(2-etilpiridin-4-il)-9-metoksi-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-metoksi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-metoksi-2-(3-(2-metoksietoksi)fenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 10-hloro-9-metoksi-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 11-hloro-9-metoksi-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(3-etoksifenil)-9-metoksi-7-metil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-metoksi-2-(3-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-metoksi-2-(4-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-metoksi-2-(5-metoksi-2-metilfenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-fluoro-2-(tiofen-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-bromo-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(2-(dimetilamino)piridin-4-il)-9-metoksi-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(2-metoksipiridin-4-il)-9-morfolino-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(5-metilfuran-2-il)-9-morfolino-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-9-morfolino-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9-morfolino-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-(2-hidroksipropan-2-il)-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-(2-hidroksipropan-2-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2
2-(furan-2-il)-9-(piridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-bromo-2-(tiofen-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-jodo-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-jodo-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-jodo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-jodo-2-(2-metoksipiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on;
2-(furan-3-il)-9-jodo-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-jodo-2-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-jodo-2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-metoksi-2-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-7-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-etil-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-etinil-2-(tiofen-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
5-okso-2-(tiofen-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-9-karbonitril;
2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-okso-4,5,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-9-karbonitril;
2-(3-metoksifenil)-9-morfolino-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-9-(1H-pirazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-((dimetilamino)metil)-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-((2-metoksietoksi)metil)-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-(hidroksimetil)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-(hidroksimetil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-(1-metoksietil)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-acetil-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(3-metoksifenil)-9-fenil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(2-metoksipiridin-4-il)-9-(piridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(furan-3-il)-9-(piridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(2-metoksipiridin-4-il)-9-(pirazin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-(6-fluoropiridin-3-il)-2-(2-metoksipiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2
9-(3-fluoropiridin-4-il)-2-(2-metoksipiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-9-(piridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-9-(2-metilpiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(3-metoksifenil)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on, (R)-2-(3-metoksifenil)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
(S)-2-(3-metoksifenil)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-metoksi-2-(6-okso-1,6-dihidropiridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9,10-dimetoksi-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-metoksi-2-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(4-izopropil-1H-imidazol-1-il)-9-metoksi-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin -5(4H)-on;
9-hloro-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-jodo-2-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
1-(9-jodo-5-okso-4,5,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2-il)-1H-imidazol-4-karbonitril;
2-(4-(hidroksimetil)-1H-imidazol-1-il)-9-jodo-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
metil 1-(9-jodo-5-okso-4,5,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2-il)-1H-imidazol-4-karboksilat;
2-(2,4-dimetil-1H-imidazol-1-il)-9-jodo-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-5(4H)-on; etil 1-(9-jodo-5-okso-4,5,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -2-il)-1H-imidazol-4-karboksilat;
2-(4-ciklobutil-1H-imidazol-1-il)-9-(1H-pirazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(4-ciklobutil-1H-imidazol-1-il)-9-morfolino-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(4-izopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin -5(4H)-on;
2-(4-izopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(oksazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(furan-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-(2-metoksietil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on;
2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(5-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-(pirimidin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-(piridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-(piridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-(6-fluoropiridin-3-il)-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-hloro-1H-imidazol-1-il)-9-(5-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on;
9-(6-fluoropiridin-3-il)-2-(4-(2-metoksietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on;
2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-9-vinil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(4-fluorofenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on;
2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(4-metiloksazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin -5(4H)-on;
2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(5-metiloksazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin -5(4H)-on;
2-(4-(oksazol-2-il)-1H-imidazol-1-il)-9-propil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on;
9-etil-2-(4-izopropil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-propil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-ciklobutil-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
1
9-ciklobutil-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-ciklopropil-2-(3-(metoksimetil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin -5(4H)-on;
4-(6-fluoropiridin-3-il)-11-(4-izopropil-1H-imidazol-1-il)-5,6-dihidro-[1,4]diazepino[1,7-h][1,7]naftiridin-8(9H)-on;
2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(6-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin -5(4H)-on;
9-ciklopropil-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(4-ciklobutil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin -5(4H)-on;
2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(2,6-difluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin -5(4H)-on;
2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(izoksazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on;
2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(3-etil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(6-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on;
2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(6-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin -5(4H)-on;
2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(3-metilizotiazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin -5(4H)-on;
2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(oksazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(4-ethinil-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-(2-fluoropiridin-3-il)-2-(4-(oksazol-2-il)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-1-metil-9-(3-metilizoksazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2
2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-metiloksazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(oksazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(6-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a][2,6]naftiridin-5(4H)-on;
2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
(R)-2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
(S)-2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(tetrahydrofuran-2-il)-7,8-dihydro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-5(4H)-on;
2-(4-(terc-butil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
(R)-2-(4-(terc-butil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-5(4H)-on;
(S)-2-(4-(terc-butil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-5(4H)-on;
2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(1-fluorociklobutil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(3-fluorooksetan-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on;
2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(1-hidroksietil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
(R)-2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(1-hidroksietil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on;
(S)-2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(1-hidroksietil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-acetil-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-acetil-2-(4-ciklobutil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-(1-metoksietil)-1H-imidazol-1-il)-9-(prop-1-en-2-il)-7,8-dihydro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-5(4H)-on;
(R)-2-(4-(1-metoksietil)-1H-imidazol-1-il)-9-(prop-1-en-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin -5(4H)-on;
(S)-2-(4-(1-metoksietil)-1H-imidazol-1-il)-9-(prop-1-en-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-(ciklopent-1-en-1-il)-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on;
2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(prop-1-en-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-5(4H)-on;
9-ciklopropil-2-(4-(1-metoksietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
(S)-9-ciklopropil-2-(4-(1-metoksietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-5(4H)-on;
(R)-9-ciklopropil-2-(4-(1-metoksietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-5(4H)-on;
2-(4-ciklobutil-1H-imidazol-1-il)-9-propionil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; ili
9-(terc-butil)-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihydro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin -5(4H)-on;
2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(3-fluoropirazin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-5(4H)-on;
2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(3-fluoropiridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-5(4H)-on;
2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on;
2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-metiltiazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-5(4H)-on;
2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(pirazin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on;
2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(tiazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on;
2-(4-(2-metoksietil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(4-(etoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on;
2-(4-(etoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
4
2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(4-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-5(4H)-on;
9-ciklopropil-10-fluoro-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin -5(4H)-on;
2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-metiloksazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(6-hidroksipiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(6-metoksipiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-5(4H)-on;
2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on;
2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-fluoropirimidin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-5(4H)-on;
2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-fluoropiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-5(4H)-on;
2-(3-ciklobutil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(6-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-5(4H)-on;
9-ciklopropil-12-fluoro-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-5(4H)-on;
(R)-9-ciklopropil-12-fluoro-2-(4-(1-metoksietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-ciklopropil-11-fluoro-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin -5(4H)-on;
9-ciklopropil-2-(4-(difluorometil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-ciklopropil-2-(4-(fluorometil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin -5(4H)-on;
(R)-9-ciklopropil-10-fluoro-2-(4-(1-metoksietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
10-fluoro-9-(6-fluoropiridin-3-il)-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-ciklopropil-10-fluoro-2-(3-(metoksimetil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-10-fluoro-9-(2-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
10-fluoro-9-(2-fluoropiridin-3-il)-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
10-fluoro-9-(2-fluoropiridin-3-il)-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-(6-fluoropiridin-3-il)-2-(4-(1-metoksiciklopropil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-(pirazin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-(6-fluoropiridin-3-il)-2-(4-(3-hidroksioksetan-3-il)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(2-metiloksazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(4-ciklobutil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-metiloksazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-metiloksazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-ciklopropil-2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a][2,6]naftiridin-5(4H)-on;
9-ciklopropil-2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a][2,6]naftiridin-5(4H)-one;
(R)-9-ciklopropil-2-(4-(1-metoksietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a][2,6]naftiridin-5(4H)-on;
9-ciklopropil-2-(4-(difluorometil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a][2,6]naftiridin-5(4H)-on;
9-ciklopropil-2-(4-(oksazol-5-il)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-ciklopropil-2-(4-(izoksazol-5-il)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-ciklopropil-2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on;
9-ciklopropil-2-(4-metoksi-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on;
9-ciklopropil-2-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on;
9-ciklopropil-2-(4-(piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on;
9-ciklopropil-2-(4-((trifluorometoksi)metil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihydro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-5(4H)-on;
9-ciklopropil-2-(4-(1-hidroksiciklopropil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-5(4H)-on;
9-ciklopropil-2-(4-(2-hidroksietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on;
9-ciklopropil-2-(4-(1-hidroksietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on;
9-ciklopropil-2-(4-(ciklopropil(hidroksi)metil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-5(4H)-on;
9-ciklopropil-2-(4-((trifluorometoksi)metil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin -5(4H)-on;
metil 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-5-okso-4,5,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-9-karboksilat;
2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(5-fluoropiridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(6-fluoropiridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(4-fluoropiridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(5-fluoropirazin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-(5-fluoropirazin-2-il)-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(5-fluoropirazin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-ciklopropil-2-(4-(1-fluorociklopropil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a][2,6]naftiridin-5(4H)-on;
2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(6-fluoropirazin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
9-izopropoksi-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on;
ili soli tih jedinjenja.
[0103] U narednom aspektu, pronalaskom je obezbedjen postupak za proizvodnju jedinjenja formule Ia i Ib. Pomenuta jedinjenja mogu se dobiti prema sledećem postupku opisanom u shemi 1:
Shema 1:
Faza 1.1: Jedinjenje formule VI, u kojoj su A, R2, m, R3, n i R4definisani formulom I, i gde XApredstavlja halogen, može se dobiti reakcijom jedinjenja formule VII, u kojoj su A, R2, m, R3, n i R4definisani formulom I, i gde XApredstavlja halogen, sa anhidridom propilfosfonske kiseline, u prisustvu odgovarajuće baze, na primer trietilamina, u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, na primer, dihlorometana.
Faza 1.2: Jedinjenje formule V, u kojoj su A, R2, m, R3, n i R4definisani formulom I, i gde XApredstavlja halogen, mogu se dobiti oksidacijom jedinjenja formule VI sa oksidacionim sredstvom, na primer, SeO2, u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, na primer piridina.
Faza 1.3: Jedinjenje formule III, u kojoj su A, R2, m, R3, n i R4definisani formulom I, i gde XApredstavlja halogen, mogu se dobiti hlorinacijom jedinjenja formule V sa sredstvom za hlorinaciju, kao što je na primer, POCl3, u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, na primer, 1,2-dihloroetane.
Faza 1.4: Jedinjenje formule Ib, u kojoj su A, R2, m, R3, n i R4definisani formulom I, gde XApredstavlja halogen, i gde B1predstavlja petočlani aromatični prsten koji može da sadrži od 1 do 4 azota, gde je prsten vezan preko atoma azota, i gde prsten može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R7, gde je svaka R7nezavisno definisana formulom I, može se dobiti reakcijom jedinjenja formule III sa jedinjenjem formule IV, u kojoj B1predstavlja petočlani aromatični prsten koji sadrži od 1 do 4 atoma azota, pri čemu je prstenasti sistem povezan sa vodonikom koji je označen zvezdicom preko atoma azota, i gde prstenasti sistem može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R7, gde je svaka R7nezavisna što je definisano formulom I, u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, na primer, 1,2-dihloroetana.
Faza 1.5: Jedinjenje formule Ia, u kojoj su A, R2, m, R3, n i R4definisani formulom I, gde R1predstavlja C1-6alkil; C1-6halogenalkil; C1-6cijanoalkil; C1-6karboksialkil; C1-6hidroksialkil; C1-
4alkoksi-C1-6alkil; C1-4alkoksi-C1-4alkoksi-C1-6alkil; C1-4alkilkarbonil-C1-6alkil; C1-
4alkoksikarbonil-C1-6alkil; C1-4alkilkarboniloksi-C1-6alkil; C1-6aminoalkil; C1-4alkilamino-C1-6alkil; di(C1-4alkil)amino-C1-6alkil; aminokarbonil-C1-6alkil; C1-4alkilaminokarbonil-C1-6alkil; di(C1-
4alkil)aminokarbonil-C1-6alkil; C1-4alkilkarbonilamino-C1-6alkil; C1-4alkilaminosulfonil-C1-6alkil; di(C1-4alkil)aminosulfonil-C1-6alkil; C2-6alkenil; C2-6halogenalkenil; C2-6alkinil; C2-6halogenalkinil; ili tročlani do sedmočlani monociklični prstenasti sistem može da bude aromatični, zasićeni ili nezasićeni ne-aromatični i koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora, pri čemu prsten može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R6;
pri čemu R6nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-
4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi; ili dva R6na istom atomu u prstenu zajedno čine okso; i gde B1predstavlja
petočlani aromatični prsten koji sadrži od 1 do 4 atoma azota, pri čemu je prstenasti sistem povezan sa vodonikom koji je označen zvezdicom preko atoma azota, i gde prstenasti sistem može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R7, gde je svaka R7nezavisna što je definisano formulom I,
može se dobiti reakcijom jedinjenja formule Ib sa jedinjenjem formule II,
gde R1predstavlja C1-6alkil; C1-6halogenalkil; C1-6cijanoalkil; C1-6karboksialkil; C1-6hidroksialkil; C1-4alkoksi-C1-6alkil; C1-4alkoksi-C1-4alkoksi-C1-6alkil; C1-4alkilkarbonil-C1-6alkil; C1-
4alkoksikarbonil-C1-6alkil; C1-4alkilkarboniloksi-C1-6alkil; C1-6aminoalkil; C1-4alkilamino-C1-6alkil; di(C1-4alkil)amino-C1-6alkil; aminokarbonil-C1-6alkil; C1-4alkilaminokarbonil-C1-6alkil; di(C1-
4alkil)aminokarbonil-C1-6alkil; C1-4alkilkarbonilamino-C1-6alkil; C1-4alkilaminosulfonil-C1-6alkil; di(C1-4alkil)aminosulfonil-C1-6alkil; C2-6alkenil; C2-6halogenalkenil; C2-6alkinil; C2-6halogenalkinil; ili tročlani do sedmočlani monociklični prstenasti sistem može da bude aromatični, zasićeni ili nezasićeni ne-aromatični i koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora, pri čemu prsten može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R6;
gde svaka R6nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-
4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi; ili dva R6na istom atomu u prstenu zajedno čine okso, u prisustvu katalizator, na primer, Pd(PPh)3, u prisustvu odgovarajuće baze, na primer, Na2CO3, u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, na primer, 1,2-dimetoksietana.
[0104] U daljem aspektu, pronalaskom je obezbedjena proizvodnja jedinjenja formule Ia. Pomenuta jedinjenja mogu se dobiti prema narednom postupku kao što je opisano u shemi 2:
Shema 2:
Faza 2.1: Jedinjenje formule IX, u kojoj su
A, R2, m, R3, n i R4definisani formulom I, i gde
4
R1predstavlja C1-6alkil; C1-6halogenalkil; C1-6cijanoalkil; C1-6karboksialkil; C1-6hidroksialkil; C1-
4alkoksi-C1-6alkil; C1-4alkoksi-C1-4alkoksi-C1-6alkil; C1-4alkilkarbonil-C1-6alkil; C1-
4alkoksikarbonil-C1-6alkil; C1-4alkilkarboniloksi-C1-6alkil; C1-6aminoalkil; C1-4alkilamino-C1-6alkil; di(C1-4alkil)amino-C1-6alkil; aminokarbonil-C1-6alkil; C1-4alkilaminokarbonil-C1-6alkil; di(C1-
4alkil)aminokarbonil-C1-6alkil; C1-4alkilkarbonilamino-C1-6alkil; C1-4alkilaminosulfonil-C1-6alkil; di(C1-4alkil)aminosulfonil-C1-6alkil; C2-6alkenil; C2-6halogenalkenil; C2-6alkinil; C2-
6halogenalkinil; ili tročlani do sedmočlani monociklični prstenasti sistem može da bude aromatični, zasićeni ili nezasićeni ne-aromatični i koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora, pri čemu prsten može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R6; gde svaka R6nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-
4alkil, C1-4halogenalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi; ili dva R6na istom atomu u prstenu čine okso,
Može se dobiti reakcijom jedinjenja formule V, u kojoj su A, R2, m, R3, n i R4definisani formulom I, i gde XApredstavlja halogen,
sa jedinjenjem formule II, u kojoj R1predstavlja C1-6alkil; C1-6halogenalkil; C1-6cijanoalkil; C1-
6karboksialkil; C1-6hidroksialkil; C1-4alkoksi-C1-6alkil; C1-4alkoksi-C1-4alkoksi-C1-6alkil; C1-
4alkilkarbonil-C1-6alkil; C1-4alkoksikarbonil-C1-6alkil; C1-4alkilkarboniloksi-C1-6alkil; C1-
6aminoalkil; C1-4alkilamino-C1-6alkil; di(C1-4alkil)amino-C1-6alkil; aminokarbonil-C1-6alkil; C1-
4alkilaminokarbonil-C1-6alkil; di(C1-4alkil)aminokarbonil-C1-6alkil; C1-4alkilkarbonilamino-C1-
6alkil; C1-4alkilaminosulfonil-C1-6alkil; di(C1-4alkil)aminosulfonil-C1-6alkil; C2-6alkenil; C2-
6halogenalkenil; C2-6alkinil; C2-6halogenalkinil;
ili tročlani do sedmočlani monociklični prstenasti sistem koji može da bude aromatični, zasićeni ili nezasićeni ne-aromatični i koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora, pri čemu prsten može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R6; gde svaka R6nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-
4halogenalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi; ili dva R6na istom atomu u prstenu čine okso,
u prisustvu katalizatora, na primer, Pd(PPh)3, u prisustvu odgovarajuće baze, na primer, Na2CO3, u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, na primer, 1,2-dimetoksietana.
Faza 2.2: Jedinjenje formule VIII, u kojoj su A, R2, m, R3, n i R4definisani formulom I, gde XApredstavlja halogen, i gde R1predstavlja C1-6alkil; C1-6halogenalkil; C1-6cijanoalkil; C1-
6karboksialkil; C1-6hidroksialkil; C1-4alkoksi-C1-6alkil; C1-4alkoksi-C1-4alkoksi-C1-6alkil; C1-
4alkilkarbonil-C1-6alkil; C1-4alkoksikarbonil-C1-6alkil; C1-4alkilkarboniloksi-C1-6alkil; C1-
6aminoalkil; C1-4alkilamino-C1-6alkil; di(C1-4alkil)amino-C1-6alkil; aminokarbonil-C1-6alkil; C14alkilaminokarbonil-C1-6alkil; di(C1-4alkil)aminokarbonil-C1-6alkil; C1-4alkilkarbonilamino-C1-
6alkil; C1-4alkilaminosulfonil-C1-6alkil; di(C1-4alkil)aminosulfonil-C1-6alkil; C2-6alkenil; C2-
6halogenalkenil; C2-6alkinil; C2-6halogenalkinil; ili
ili tročlani do sedmočlani monociklični prstenasti sistem koji može da bude aromatični, zasićeni ili nezasićeni ne-aromatični i koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora, pri čemu prsten može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R6; gde svaka R6nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-
4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi; ili dva R6na istom atomu u prstenu čine okso,
može se dobiti hlorinacijom jedinjenja formule IX sa sredstvom za hlorinaciju, kao što je na primer, POCl3, u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, na primer, 1,2-dihloroetan.
Faza 2.3: Jedinjenje formule Ia, u kojoj su
A, R2, m, R3, n i R4definisani formulom I, gde R1predstavlja C1-6alkil; C1-6halogenalkil; C1-
6cijanoalkil; C1-6karboksialkil; C1-6hidroksialkil; C1-4alkoksi-C1-6alkil; C1-4alkoksi-C1-4alkoksi-C1-
6alkil; C1-4alkilkarbonil-C1-6alkil; C1-4alkoksikarbonil-C1-6alkil; C1-4alkilkarboniloksi-C1-6alkil; C1-
6aminoalkil; C1-4alkilamino-C1-6alkil; di(C1-4alkil)amino-C1-6alkil; aminokarbonil-C1-6alkil; C1-
4alkilaminokarbonil-C1-6alkil; di(C1-4alkil)aminokarbonil-C1-6alkil; C1-4alkilkarbonilamino-C1-
6alkil; C1-4alkilaminosulfonil-C1-6alkil; di(C1-4alkil)aminosulfonil-C1-6alkil; C2-6alkenil; C2-
6halogenalkenil; C2-6alkinil; C2-6halogenalkinil; ili
ili tročlani do sedmočlani monociklični prstenasti sistem koji može da bude aromatični, zasićeni ili nezasićeni ne-aromatični i koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora, pri čemu prsten može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R6; gde svaka R6nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-
4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi; ili dva R6na istom atomu u prstenu predstavljaju okso; i gde B1predstavlja petočlani aromatični prsten koji sadrži od 1 do 4 atoma azota, pri čemu je prstenasti sistem povezan sa atomom azota, i gde prstenasti sistem može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R7 ,gde je svaka gde je svaka R7nezavisna što je definisano formulom I može se dobiti reakcijom jedinjenja formule VIII sa jedinjenjem formule IV,
u kojoj B1predstavlja petočlani aromatični prsten koji sadrži od 1 to 4 atoma azota, gde je prstenasti sistem vezan za vodonik koji je označen zvezdicom preko atoma azota, i gde prstenasti sistem može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R7, gde je svaka R7nezavisna što je definisano formulom I, u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, kao što je na primer, 1,2-dihloroetan.
[0105] Druga jedinjenja formule I ili njeni prekusori mogu se dobiti od jedinjenja formula Ia ili Ib, ili njihovih prekusora (na primer, jedinjenja formule III)-pripremljenih kao što je opisano prema shemi 1 ili 2-redukcijom, oksidacijom i/ili drugom funkcionalizacijom rezultujućih jedinjenja i/ ili cepanjem bilo koje od zaštitnih grupa(e) koje su opciono prisutne, i regeneracije tako dobijenog jedinjenja formule I. Jedinjenja formule I mogu takodje da se dobiju daljim konvencionalnim postupcima, na primer, kao što je opisano u primerima, čiji postupci predstavljaju dalje aspekte pronalaska.
[0106] Reakcije mogu biti izvedene prema konventionalnim postupcima, kao što je na primer opisano u Primerima.
[0107] Proizvodnja reakcionih smeša i prečišćavanje tako dobijenih jedinjenja se vrši u skladu sa poznatim procedurama.
[0108] Kisele adicione soli mogu da se dobiju iz slobodnih baza na poznat način, i obrnuto.
[0109] Polazni materijali, na primer, jedinjenja formula VII, IV i II mogu biti poznata ili se mogu dobiti na osnovu uobičajenih postupaka polazaeći od poznatih jedinjenja, koja su na primer, opisana u Primerima.
[0110] U daljem aspektu, pronalaskom je predstavljeno novo jedinjenje formule III
(III),
ili njegova so, u kojoj su A, R2, m, R3, n i R4definisani formulom I, i gde XApredstavlja halogen.
[0111] U daljem aspektu, pronalaskom je takodje predstavljeno novo jedinjenje formule V
(V),
ili njegova so, u kojoj su A, R2, m, R3, n i R4definisani formulom I, i gde XApredstavlja halogen.
[0112] U daljem aspektu, pronalaskom je takodje obezbedjeno novo jedinjenje formule VI
4
ili njegova so, gde su A, R2, m, R3, n i R4definisani formulom I, i gde XApredstavlja halogen.
[0113] U daljem aspektu, pronalskom je takodje obezbedjeno novo jedinjenje formule VIII
ili njegova so, gde su A, R2, m, R3, n i R4definisani formulom I, i gde R1predstavlja C1-6alkil; C1-6halogenalkil; C1-6cijanoalkil; C1-6karboksialkil; C1-6hidroksialkil; C1-4alkoksi-C1-6alkil; C1-
4alkoksi-C1-4alkoksi-C1-6alkil; C1-4alkilkarbonil-C1-6alkil; C1-4alkoksikarbonil-C1-6alkil; C1-
4alkilkarboniloksi-C1-6alkil; C1-6aminoalkil; C1-4alkilamino-C1-6alkil; di(C1-4alkil)amino-C1-6alkil; aminokarbonil-C1-6alkil; C1-4alkilaminokarbonil-C1-6alkil; di(C1-4alkil)aminokarbonil-C1-6alkil; C1-
4alkilkarbonilamino-C1-6alkil; C1-4alkilaminosulfonil-C1-6alkil; di(C1-4alkil)aminosulfonil-C1-6alkil; C2-6alkenil; C2-6halogenalkenil; C2-6alkinil; C2-6halogenalkinil; ili
tročlani do sedmočlani monociklični prstenasti sistem koji može da bude aromatični, zasićeni ili nezasićeni ne-aromatični i koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R6; gde R6nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi; ili dva R6na istom atomu u prstenu predstavljaju okso.
[0114] U jednom izvodjenju, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule VIII, gde su A, R2, m, R3, n i R4definisani formulom I, i gde R1predstavlja –X2-B2, kada X2predstavlja vezu; i gde B2predstavlja C3-6cikloalkil koji može da bude substituisan jednom ili više od jednom sa R6;
ili B2predstavlja petočlani do sestočlani aromatični prstenasti sistem koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora, pri čemu je prstenasti sistem vezan preko atoma ugljenika; i gde prstenasti sistem može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R6; gde svaka R6nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi.
[0115] U daljem aspektu, pronalaskom je obezbedjeno novo jedinjenje formule IX
ili njegova so, gde su A, R2, m, R3, n i R4definisani formulom I, i R1predstavlja C1-6alkil; C1-
6halogenalkil; C1-6cijanoalkil; C1-6karboksialkil; C1-6hidroksialkil; C1-4alkoksi-C1-6alkil; C1-
4alkoksi-C1-4alkoksi-C1-6alkil; C1-4alkilkarbonil-C1-6alkil; C1-4alkoksikarbonil-C1-6alkil; C1-
4alkilkarboniloksi-C1-6alkil; C1-6aminoalkil; C1-4alkilamino-C1-6alkil; di(C1-4alkil)amino-C1-6alkil; aminokarbonil-C1-6alkil; C1-4alkilaminokarbonil-C1-6alkil; di(C1-4alkil)aminokarbonil-C1-6alkil; C1-
4alkilkarbonilamino-C1-6alkil; C1-4alkilaminosulfonil-C1-6alkil; di(C1-4alkil)aminosulfonil-C1-6alkil; C2-6alkenil; C2-6halogenalkenil; C2-6alkinil; C2-6halogenalkinil;
ili tročlani do sedmočlani monociklični prstenasti sistem koji može da bude aromatični, zasićeni ili nezasićeni ne-aromatični i koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora, gde je prstenasti sistem bio vezan preko atoma ugljenika, i gde prsten može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R6; gde R6nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi; ili dva R6na istom atomu u prstenu predstavljaju okso.
[0116] U jednom izvodjenju, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje formule IX, u kojoj su A, R2, m, R3, n i R4definisani u formuli I, i gde R1predstavlja –X2-B2, u kojoj X2predstavlja vezu; i gde B2predstavlja C3-6cikloalkil koji može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R6;
ili B2predstavlja petočlani do sestočlani aromatični prsten koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora, gde je prsten može da bude vezan preko atoma ugljenika; i gde prsten koji može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R6; gde svaka R6nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-
4halogenalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi.
[0117] U narednom aspektu, datim pronalaskom predstavljena je farmaceutska kompozicija koja se sastoji od jedinjenja prikazanog pronalaska, i farmaceutski prihvatljivog nosača. Farmaceutska kompozicija može biti formulisana za odredjeni način primene kao što je oralna primena, parenteralna primena, i rektalna primena, itd. Pored toga, farmaceutske kompozicije
4
ovog pronalaska moguće je napraviti u čvrstom obliku uključujući bez ograničenja kapsule, tablete, pilule, granule, praškovi ili supozitorije), ili u tečnom obliku uključujuči bez ograničenja rastvore suspenzije ili emulzije. Farmaceutske kompozicije mogu biti podvrgnute uobičajenim farmaceutskim operacijama kao što je sterilizacija i/ili mogu da sadrže uobičajene inertne diluente, lubrikante, ili puferske agense, kao i adjuvanse, kao što su konzervansi, stabilizatori, sredstva za vlaženje, emulgatori i puferi itd.
[0118] Tipično, farmaceutske kompozicije su u obliku tableta ili želatinskih kapsula koje sadrže aktivni sastojak zajedno sa
a) diluentima, kao npr., laktoza, dekstroza, saharoza, manitol, sorbitol, celuloza i/ili glicin; b) lubrikantima, kao npr., silika, talk, stearinska kiselina, njena so sa magnezijumom ili sa kalcijumom i/ili polietilenglikol, isto je i za tablete
c) vezujućim sredstvima, kao npr., magnezijum-aluminijum-silikat, skrobna pasta, želatin, tragakant, metil-celuloza, natrijum-karboksimetil-celluloza i/ ili polivinilpirolidon; i ukoliko je potrebno
d) sredstvima protiv zgrudnjavanja (dezintegranti), npr., skrobovi, agar, alginska kiselina ili njena natrijumova so, ili šumeće mešavine; i/ili
e) apsorbensima, bojama, pojačivačima ukusa i zasladjivačima.
[0119] Tablete mogu biti ili filmom obložene ili enterično obložene prema postupcima koji su poznati u stanju tehnike.
[0120] Odgovarajuće kompozicije za oralnu primenu obuhvataju efikasnu količinu jedinjenja iz pronalaska u obliku tableta, pastila, vodenih ili uljanih suspenzija, disperzibilnih praškova ili granula, emulzija, čvrstih ili mekih kapsula, ili sirupa ili eliksira. Kompozicije koje su namenjene za oralnu upotrebu su spremljene prema bilo kojem postupku poznatom u stanju tehnike za proizvodnju farmaceutskih kompozicija i takve kompozicije mogu da sadrže jedno ili više sredstava odabranih iz grupe koja sadrži zasladjivače, poboljšivače ukusa, boje i sredstva za konzervisanje kako bi omogućili dobijanje farmaceutski elegantnih i ukusnih preparata. Tablete mogu da sadrže aktivni sastojak pomešan sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima koji su pogodni za proizvodnju tableta. U ove ekscipijense ubrajaju se, na primer, inertni diluenti, kao što je kalcijum-karbonat, laktoza, kalcijum-fosfat ili natrijum-fosfat; sredstva za granulaciju i dezintegraciju, na primer, kukuruzni skrob, ili alginska kiselina, povezujuća sredstva, na primer, skrob, želatin ili akacija, i sredstva za podmazivanje, na primer magnezijum-stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu biti neobložene ili obložene poznatim tehnikama, kako bi se odložila njihova dezintegracija i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i tako obezbedilo produženo delovanje. Na primer, mogu da se koriste materiali koji omogućavaju kasno delovanje kao što je gliceril-monosterat ili gliceril-
4
distearat. Formulacije za oralnu upotrebu mogu da se predstave kao čvrste želatinske kapsule gde je aktivni sastojak pomešan sa inertnim čvrstim diluentom, kao što je na primer, kalcijumkabonat, kalcijum-fosfat ili kaolin, ili kao mekane želatinske kapsule gde je aktivni sastojak pomešan sa vodom ili nekim uljanim medijumom, na primer, uljem kikirikija, tečnim parafinom ili maslinovim uljem.
[0121] Odredjene injektabilne kompozicije su vodeni izotonični rastvori ili suspenzije, i supozitorije su praktično pripremljene od masnih emulzija ili suspenzija. Pomenute kompozicije mogu da se sterilišu i/ili sadrže adjuvanse, kao što su sredstva za konzervisanje, stabilizaciju, regulisanje vlage ili emulgovanje, sredstva za olakšano rastvaranje, soli za regulisanje osmotskog pritiska i/ili puferi. Osim toga, oni mogu takodje da sadrže druge terapijski vredne supstance. Pomenute kompozicije su pripremljene u skladu sa uobičajenim postupcima za mešanje, granulaciju odnosno oblaganje, redom, i sadrže oko 0.1-75%, ili sadrže oko 1-50%, aktivnog sastojka.
[0122] Odgovarajuće kompozicije za transdermalnu primenu obuhvataju efikasnu količinu jedinjenja iz pronalaska sa odgovarajućim nosačem. Nosači koji su pogodni za transdermalno dostavljanje uključuju lako upijajuće farmakološki prihvatljive rastvarače čija je uloga da pomognu prolaz kroz kožu domaćina. Na primer sprave za transdermalnu primenu postoje u obliku poveske/zavoja koji poseduje zadnju potporu, rezervoar sa jedinjenjem i opciono nosačima, opciono barijeru kojom se kontroliše brzina dostavljanja i koja omogućava kontrolisanje brzine dostavljanja jedinjenja u kožu domaćina i njeno podešavanje na prethodno odredjenu vrednost tokom dužeg vremenskog perioda, zatim pomoćna sredstva koja treba da obezbedjuju spravu na koži.
[0123] Odgovarajuće kompozicije pogodne za topikalnu primenu, npr., na koži i očima, obuhvataju vodene rastvore, suspenzije, masti, kreme, gelove ili formulacije u spreju, npr., za dostavljanje u obliku aerosola ili tome slično. Takvi sistemi za dostavljanje će naročito biti podesni za dermalnu primenu, npr., u tetmanu raka kože, npr., za preventivnu upotrebu u kremama za sunčanje, losionima, sprejevima i tome slično. Oni su dakle naročito podešeni za upotrebu u topikalnim formulacijama, uključujući i kozmetičke, koje su dobro poznate u stanju tehnike. One mogu da sadrže sredstva za bolju rastvorljivost, stabilizatore, sredstva koja pojačavaju tonus, pufere i konzervanse.
[0124] U ovom tekstu topikalna primena može da se odnosi takodje na inhalaciju ili na intranazalnu primenu. Mogu biti povoljno dostavljeni u obliku suvog praška (bilo zasebno, ili u smeši, na primer suva mešavina sa laktozom, ili sastavna partikula u mešavini, na primer sa fosfolipidima, iz inhalatora sa suvim praškom ili aerosol za prskanje iz suda pod pritiskom, suda
4
sa pumpom, sprejom, atomizerom ili nebulajzerom, sa ili bez upotebe odgovarajućeg propelenta (potisnog gasa).
[0125] U ovom pronalasku su dalje opisane anhidrovane farmaceutske kompozicije i dozni oblici koji kao aktivne sastojke sadrže jedinjenja iz ovog pronalaska, budući da voda može da olakša degradaciju odredjenih jedinjenja.
[0126] Anhidrovane farmaceutske kompozicije i dozni oblici iz pronalaska mogu se pripremiti korišćenjem anhidrovanih ili sastojaka sa malim sadržajem vlage i pri uslovima sa niskim sadržajem vlage. Anhidrovanu farmaceutsku kompoziciju je moguće spremiti i čuvati tako da se sačuva njeno svojstvo da je anhidrovana. U skladu sa tim, anhidrovane kompozicije su pakovane u materijale za koje je poznato da sprečavaju izlaganje vodi tako da se omogući da ih odgovarajuće formulisani kompleti obuhvataju. U primere za odgovarajuća pakovanja se ubrajaju, ali nisu time ograničena, hermetički zapečaćeni kontejneri od folije, plastični, kontejneri za jedinične doze (npr. vajle), blister pakovanja, i strip pakovanja.
[0127] Pronalaskom su dalje opisane farmaceutske kompozicije i dozni oblici koji se sastoje od jednog ili više sredstava koja usporavaju raspadanje jedinjenja iz ovog pronalaska kao aktivnog sastojka. Takva sredstva, koja se u tekstu označena kao "stabilizatori,” obuhvataju bez ograničenja, antioksidanse poput askorbinske kiseline, pH pufere, ili sone pufere, itd.
[0128] Kako se ovde koristi, izraz "farmaceutski prihvatljiv nosač" obuhvata bilo koje i sve rastvarače, disperziona sredstva, agense za presvlačenje, surfaktante, antioksidanse, konzervanse (npr., antibakterijske agense, antifungicidne agense), izotonične agense, agense za odlaganje apsorpcije, soli, konzervanse, lekove, stabilizatore lekova, vezivna sredstva, ekscipijente, dezintegraciona sredstva, lubrikante, zaslađivače, arome, boje, slične materijale i njihove kombinacije, kao što je poznato onima upoznatim sa stanjem tehnike (videti, na primer, Remingtonovu farmaceutsku nauku, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp.1289-1329). Osim ukoliko je bilo koji konvencionalni nosač nekompatibilan sa aktivnim sredstvom, razmatrana je njegova upotreba u terapijskim ili farmaceutskim kompozicijama.
[0129] Jedinjenja sa formulom I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli pokazuju značajna farmakološka svojstva, i stoga su korisna kao farmaceutski preparati.
[0130] Osim toga, jedinjenja formule I mogu da budu korisna za istraživanja mGluR5, npr. kao jedinjenja „istraživačke alatke“.
[0131] Naročito, jedinjenja formule I ispoljavaju antagonističko delovanje na humani metabotropni glutamatni receptor 5 (humani mGluR5). Ovo može da se odredi in vitro, na primer, na rekombinantnom humanom mGluR5, korišćenjem različitih postupaka, kao, na primer, merenjem inhibicije agonistom indukovanog povećanja unutarćelijske koncentracije Ca<2+>prema L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol.34, str.871-886 (1995), P. J. Flor et al., J.
4
Neurochem. Vol.67, str.58-63 (1996) ili odredjivanjem do kog stepena je inhibirano agonistom indukovano povećanje metaboličkog obrta inozitol-fosfata kao što je opisano kod T. Knoepfel et al., Eur. J. Pharmacol. Vol.288, str.389-392 (1994), L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol.
67, str.58-63 (1996) i u njima citiranim referencama. Izolovanje i ekspresija podtipova humanih mGluR opisano je u SAD patentu br.5,521,297.
[0132] Odabrana jedinjenja formule (I) pokazuju vrednosti IC50za inhibiciju agonistom (npr. glutamatom ili kviskvalatom) indukovanog povećanja unutarćelijske koncentracije Ca2+ ili agonistom (npr. glutamatom ili kviskvalatom) indukovanog metaboličkog obrta inozitol-fosfata, izmerene u rekombinantnim ćelijama koje eksprimiraju hmGluR5a, od oko 1 nM do oko 10 µM.
[0133] Poželjna jedinjenja formule (I) pokazuju inhibiciju navedenog metaboličkog obrta inozitol fosfata u rekombinantnim ćelijama koje eksprimiraju hmGluR5a od najmanje 1 µM.
Sledeća poželjna jedinjenja formule (I) pokazuju vrednost IC50navedenog metaboličkog obrta inozitol fosfata u rekombinantnim ćelijama koje eksprimiraju hmGluR5a od najmanje 500 nM. Sledeća poželjna jedinjenja formule (I) pokazuju vrednost IC50navedenog metaboličkog obrta inozitol fosfata u rekombinantnim ćelijama koje eksprimiraju hmGluR5a od najmanje 250 nM. Sledeća poželjna jedinjenja formule (I) pokazuju vrednost IC50navedenog metaboličkog obrta inozitol fosfata u rekombinantnim ćelijama koje eksprimiraju hmGluR5a od najmanje 100 nM.
[0134] Jedinjenja prema pronalasku mogu prema tome da budu korisna u prevenciji, lečenju ili odlaganju progresije poremećaja povezanih sa nepravilnostima u glutamatergičnom prenosu signala, gastro-intestinalnog i urinarnog trakta i poremećaja nervnog sistema koji su u potpunosti ili delimično posredovani sa mGluR5.
[0135] Poremećaji povezani sa nepravilnostima u glutamatergičnom prenosu signala su na primer epileptogeneza koja uključuje zaštitu neurona nakon statusa epileptikusa, cerebralne ishemije, posebno akutne ishemije, ishemične bolesti oka, mišićne spazme kao što je lokalna ili opšta spastičnost, poremećaje kože, poremećaje gojaznosti i, naročito, konvulzije ili bol.
[0136] Poremećaji gastro-intestinalnog trakta uključuju gastroezofagealnu refluksnu bolest (GERD), funkcionalne gastro-intestinalne poremećaje i postoperativni ileus.
Funkcionalni gastro-intestinalni poremećaji (FGID) su definisani kao hronična ili periodična stanja udružena sa abdominalnim simptomima bez organskog uzroka pri korišćenju konvencionalnih dijagnostičkih merenja. Glavni simptom prisutan u mnogim FGID je visceralni bol i/ili nelagodnost. FGID uključuju funkcionalnu dispepsiju (FD), funkcionalnu gorušicu (podset GERD), sindrom iritabilnog creva (IBS), funkcionalno nadimanje, funkcionalnu dijareju,
4
hroničnu konstipaciju, funkcionalne poremećaje bilijarnog trakta kao i druga stanja prema Gut 1999; Vol.45 Suppl. II. Poremećaj od posebnog interesa je GERD.
[0137] Postoperativni ileus se definiše kao neuspeh aboralnog prolaska crevnih sadržaja usled prolaznog oštećenja pokretljivosti GI posle abdominalne operacije.
[0138] Poremećaji urinarnog trakta obuhvataju stanja udružena sa funkcionalnim poremećajima i/ili nelagodnošću/bolom u urinarnom traktu. Primeri poremećaja urinarnog trakta uključuju, ali nisu ograničeni na inkontinenciju, benignu hiperplaziju prostate, prostatitis, hiperrefleksiju detrusora, opstrukciju izvodnog puta mokraće, učestalost mokrenja, noćno mokrenje, hitnost mokrenja, prekomerno aktivnu mokraćnu bešiku (OAB), pelvičnu hipersenzitivnost, inkontinenciju pri hitnom nagonu za mokrenjem, uretritis, prostatodiniju, cistitis, idiopatsku hipersenzitivnost mokraćne bešike i slično. OAB je sindrom koji se odlikuje hitnošću, sa ili bez urinarne inkontinencije, i obično praćenom povećanom učestalošću pražnjenja i noćnim mokrenjem.
[0139] Poremećaji nervnog sistema posredovani u potpunosti ili delimično sa mGluR5 su na primer akutni, traumatski i hronični degenerativni procesi nervnog sistema, kao što je Parkinsonova bolest, Parkinsonova diskinezija (npr. L-dopom indukovana diskinezija), diskinezija indukovana neurolepticima (npr. tardivna diskinizija), poremećaji tikova, Turetov sindrom, sindrom nemirnih nogu, periodično pomeranje udova, senilna demencija, Alchajmerova bolest, Hantingtonova horea, amiotrofična lateralna skleroza, multipla skleroza i sindrom fragilnog X hromozoma, poremećaji povezani sa supstancama, psihijatrijske bolesti kao što je šizofrenija, afektivni i anksiozni poremećaji, poremećaji nedostatka pažnje i kognitivna disfunkcija udružena sa ovim i drugim poremećajima CNS. Poremećaji povezani sa supstancama uključuju poremećaje usled zloupotrebe supstanci, zavisnosti od supstanci i apstinencije, npr. nikotinsku apstinenciju. Anksiozni poremećaji uključuju panični poremećaj, socijalne i specifične fobije, anksioznost, opsesivno kompulzivni poremećaj (OCD), posttraumatski stresni poremećaj (PTSD) i generalizovani anksiozni poremećaj (GAD). Afektivni poremećaji uključuju depresivne (velika depresija, distimija, depresivni poremećaji NOS) i bipolarne poremećaje (bipolarni poremećaji I i II). Kognitivna disfunkcija udružena sa ovim i drugim poremećajima CNS uključuje nedostatke i abnormalnosti pažnje i usmeravanja pažnje, izvršnih funkcija i memorije (na primer radne memorije i epizodne memorije). Drugi poremećaji koji su posredovani u potpunosti ili delimično sa mGluR5 su bol i svrab.
[0140] Poremećaj od naročitog interesa je L-dopom indukovana diskinezija kod Parkinsonove bolesti.
[0141] Jedinjenja prema pronalasku, posebno jedinjenja kao što je definisano u grupi P u primeru izvodjenja 8, korisna su u lečenju, prevenciji ili odlaganju progresije diskinezije kod Parkinsonove bolesti, posebno L-dopom indukovane diskinezije kod Parkinsonove bolesti. Diskinezija kod Parkinsonove bolesti se često, mada ne isključivo, javlja kao sporedno dejstvo lečenja Parkinsonove bolesti levodopom (L-dopom), prekursorom dopamina. Svojstva takve diskinezije uključuju motorno oštećenje, npr. pojavu sporih i nekoordinisanih nevoljnih pokreta, drhtavicu, ukočenost i probleme sa hodanjem. Pacijenti lečeni L-dopom često imaju redukovane simptome Parkinsonove bolesti, ali doživljavaju sve veće poteškoće da ostanu u stojećem ili čak sedećem položaju. Nakon produžene upotrebe L-dope, većina pacijenata razvije diskineziju.
[0142] Diskinezija može da se javi u bilo koje vreme tokom ciklusa lečenja L-dopom. U jednom primeru izvodjenja, jedinjenja prema pronalasku su za upotrebu u lečenju diskinezije koja se javlja u vreme postizanja vršnih koncentracija L-dope u plazmi kod pacijenta. U jednom primeru izvodjenja, jedinjenja prema pronalasku su za upotrebu u lečenju diskinezije koja se javlja kada koncentracije L-dope u plazmi kod pacijenta rastu ili opadaju (difazna diskinezija).
[0143] Diskinezija može takodje da se razvije kod onih koji pate od Parkinsonove bolesti a ne uzimaju L-dopu. U jednom primeru izvodjenja, jedinjenja prema pronalasku su za lečenje Parkinsonove diskinezije koja nije indukovana L-dopom.
[0144] Lečenje jedinjenjem prema pronalasku, posebno jedinjenjem kao što je definisano u grupi P, može da obuhvata smanjenje svojstava povezanih sa Parkinsonovom diskinezijom, uključujući na primer, mada bez ograničenja, smanjenje razmere nevoljnih pokreta, smanjenje broja nevoljnih pokreta, poboljšanje sposobnosti izvodjenja normalnih zadataka, poboljšanu sposobnost hodanja, povećani period vremena izmedju epizoda diskinezije.
[0145] U slučaju profilaktičkog lečenja, jedinjenja prema pronalasku, posebno jedinjenja kao što je definisano u grupi P, mogu da se koriste za odlaganje ili sprečavanje pojave Parkinsonove diskinezije.
[0146] Za gore navedene indikacije (stanja i poremećaje) odgovarajuće doziranje će varirati u zavisnosti od, na primer, jedinjenja koje se koristi, domaćina, načina primene i prirode i ozbiljnosti stanja koje se leči. Medjutim, uopšteno, pokazatelji zadovoljavajućih rezultata kod životinja su dobijeni pri dnevnim dozama od oko 0.01 do oko 100 mg/kg telesne težine, poželjno od oko 0.1 do oko 10 mg/kg telesne težine, npr.1 mg/kg. Kod većih sisara, na primer ljudi, indikovana dnevna doza je u opsegu od oko 0.1 do oko 1000 mg, poželjno od oko 1 do
1
oko 400 mg, najpoželjnije od oko 10 do oko 100 mg jedinjenja prema pronalasku pogodno primenjenog, na primer, u podeljenim dozama do četiri puta dnevno.
[0147] Za upotrebu prema pronalasku, jedinjenje prema pronalasku, posebno jedinjenje kao što je definisano u grupi P, može da se primeni kao pojedinačno aktivno sredstvo ili u kombinaciji sa drugim aktivnim sredstvima, na bilo koji uobičajeni način, npr. oralno, na primer u obliku tableta ili kapsula, ili parenteralno, na primer u obliku injekcionih rastvora ili suspenzija. Kombinacija koja sadrži jedinjenje prema pronalasku i drugo aktivno sredstvo biće označena kao „kombinacija prema pronalasku“.
[0148] U slučaju Parkinsonove diskinezije indukovane L-dopom, jedinjenje prema pronalasku, naročito jedinjenje kao što je definisano u grupi P, biće kombinovano sa L-dopom i izborno sa najmanje jednim aktivnim sredstvom odabranim iz grupe koja se sastoji od inhibitora dopadekarboksilaze, inhibitora katehol-O-metil transferaze, dopaminskog agonista, inhibitora monoamin oksidaze-B, adrenergičkog leka, leka za poremećaje opstrukcije disajnih puteva, beta-blokatora, antagonista alfa-adrenoreceptora, antagonista angiotenzina II, antiholinergika, antiholinesteraze, antidepresanta, anti-inflamatornog sredstva, anti-reumatskog sredstva, sredstva protiv migrene, anksiolitika, barbiturata, derivata barbiturata, alkaloida beladone, tercijarnog amina i derivata benzotiazepina.
[0149] Inhibitori dopa-dekarboksilaze su, na primer, karbidopa ili benserazid.
Inhibitori katehol-O-metil transferaze su, na primer, tolkapon ili entakapon.
Dopaminski agonisti su, na primer, bromokriptin, pergolid, pramipeksol, ropinirol, kabergolin, apomorfin ili lizurid.
Inhibitori monoamin oksidaze-B su, na primer, selegilin, rasagilin.
Adrenergički i/ili lekovi za poremećaje opstrukcije disajnih puteva su, na primer, budesonid sa formoterol fumaratom, kombivent, Sertide mite ili salbutamol.
Beta-blokatori su, na primer, acebutolol, acebutolol hidrohlorid, atenolol, betaksolol, betaksolol hidrohlorid, bisoprolol, bisoprolol fumarat, bisoprolol hemifumarat, karvedilol, kosopt, levobunolol hidrohlorid, metoprolol, metoprolol sukcinat, metoprolol tartrat, propranolol, propranolol hidrohlorid, sotalol, sotalol hidrohlorid, tenoretik, timolol, timolol maleat ili Timpilo. Antagonisti alfa-adrenoreceptora su, na primer, alfuzosin, alfuzosin hidrohlorid, doksazosin, doksazosin mezilat, tamsulozin, tamsulozin hidrohlorid, terazosin ili terazosin hidrohlorid. Antagonisti angiotenzina II su, na primer, kandesartan cileksetil, irbesartan, losartan, losartan kalijum, olmesartan medoksomil, telmisartan ili valsartan.
2
Kombinacije antagonista angiotenzina II su, na primer, Blopress plus, Co-diovan, Hyzaar ili Karvea hct.
Antiholinergici su, na primer, ipratropijum bromid ili tiotropijum bromid.
Antiholinesteraze su, na primer, donepezil hidrohlorid.
Antidepresanti su, na primer, amitriptilin, amitriptilin hidrohlorid, bupropion hidrohlorid, citalopram, citalopram hidrobromid, ciklobenzaprin, ciklobenzaprin hidrohlorid, escitalopram, escitalopram oksalat, fluoksetin, fluvoksamin maleat, imipramin hidrohlorid, mirtazapin, paroksetin, paroksetin hidrohlorid, sertralin, sertralin hidrohlorid, trazodon, trazodon hidrohlorid, venlafaksin ili venlafaksin hidrohlorid.
Antiepileptici su, na primer, karbamazepin, klonazepam, gabapentin, fenobarbital, fenitoin, pregabalin ili topiramat.
Anti-inflamatorna i/ili antireumatska sredstva su, na primer, betametazon, betametazon valerat, kortizon, kortizon acetat, dezonid, diklofenak, diklofenak natrijum, flurbiprofen, hidrokortizon, indometacin, salicilna kiselina, triamcinolon acetonid, aceklofenak, Aflexa, artrotek, Carbager-plus, celekoksib, glukozamin, glukozamin sulfat, glukozamin sa hondroitinom, ibuprofen, ketoprofen, meloksikam, naproksen, naproksen natrijum, nimesulid, osteo bi-fleks ili sulindak.
Preparati protiv migrene su, na primer, naratriptan hidrohlorid, rizatriptan ili sumatriptan. Anksiolitici su, na primer, alprazolam, bromazepam, klonazepam, klorazepat dikalijum, diazepam, etil loflazepat, hidroksizin, hidroksizin hidrohlorid, lorazepam, oksazepam ili tetrazepam.
Barbiturati i/ili derivati barbiturata su, na primer, fenobarbital ili fenobarbital.
Alkaloidi beladone i/ili tercijarni amini su, na primer, hiosciamin sulfat.
Derivati benzodiazepina i srodni lekovi su, na primer, alprazolam, bromazepam, klonazepam, klorazepat dikalijum, diazepam, etil loflazepat, lorazepam, lormetazepam, oksazepam, temazepam, tetrazepam, triazolam, eszopiklon, zolpidem, zolpidem tartrat ili zopiklon.
Derivati benzotiazepina su, na primer, diltiazem ili diltriazem hidrohlorid.
[150] U jednom primeru izvodjenja pronalaska koristi se specifična kombinacija prema pronalasku. Pomenuta kombinacija sadrži:
jedinjenje prema pronalasku, posebno jedinjenje kao što je definisano u grupi P; i L-dopu.
[0151] U jednom primeru izvodjenja pronalaska koristi se specifična kombinacija prema pronalasku. Pomenuta kombinacija sadrži:
jedinjenje prema pronalasku, posebno jedinjenje kao što je definisano u grupi P; L-dopu; i najmanje jedno aktivno sredstvo odabrano iz grupe koja se sastoji od:
karbidope, benserazida, tolkapona, entakapona, bromokriptina, pergolida, pramipeksola, ropinirola, kabergolina, apomorfina, lizurida, selegilina, razagilina, budesonida sa formoterol fumaratom, kombiventa, Sertide mite, salbutamola, acebutolola, acebutolol hidrohlorida, atenolola, betaksolola, betaksolol hidrohlorida, bisoprolola, bisoprolol fumarata, bisoprolol hemifumarata, karvedilola, kosopta, levobunolol hidrohlorida, metoprolola, metoprolol sukcinata, metoprolol tartrata, propranolola, propranolol hidrohlorida, sotalola, sotalol hidrohlorida, tenoretika, timolola, timolol maleata, Timpilo, alfuzosina, alfuzosin hidrohlorida, doksazosina, doksazosin mezilata, tamsulozina, tamsulozin hidrohlorida, terazosina, terazosin hidrohlorida, kandesartan cileksetila, irbesartana, losartana, losartan kalijuma, olmesartan medoksomila, telmisartana, valsartana, Blopress plus, Co-diovan, Hyzaar, Karvea hct, ipratropijum bromida, tiotropijum bromida, donepezil hidrohlorida, amitriptilina, amitriptilin hidrohlorida, bupropion hidrohlorida, citaloprama, citalopram hidrobromida, ciklobenzaprina, ciklobenzaprin hidrohlorida, escitaloprama, escitalopram oksalata, fluoksetina, fluvoksamin maleata, imipramin hidrohlorida, mirtazapina, paroksetina, paroksetin hidrohlorida, sertralina, sertralin hidrohlorida, trazodona, trazodon hidrohlorida, venlafaksina, venlafaksin hidrohlorida, karbamazepina, klonazepama, gabapentina, fenobarbitala, fenitoina, pregabalina, topiramata, betametazona, betametazon valerata, kortizona, kortizon acetata, dezonida, diklofenaka, diklofenak natrijuma, flurbiprofena, hidrokortizona, indometacina, salicilne kiseline, triamcinolon acetonida, aceklofenak, Aflexa, artroteka, Carbager-plus, celekoksiba, glukozamina, glukozamin sulfata, glukozamina sa hondroitinom, ibuprofena, ketoprofena, meloksikama, naproksena, naproksen natrijuma, nimesulida, osteo bi-fleksa ili sulindaka. Antimigrenski preparati su, na primer, naratriptan hidrohlorid, rizatriptan, sumatriptan, alprazolam, bromazepam, klonazepam, klorazepat dikalijum, diazepam, etil loflazepat, hidroksizin, hidroksizin hidrohlorid, lorazepam, oksazepam, tetrazepam, fenobarbital, fenobarbital, hiosciamin sulfat, alprazolam, bromazepam, klonazepam, klorazepat dikalijum, diazepam, etil loflazepat, lorazepam, lormetazepam, oksazepam, temazepam, tetrazepam, triazolam, eszopiklon, zolpidem, zolpidem tartrat, zopiklon, diltiazem i diltriazem hidrohlorid.
[0152] Primer kombinacije je jedinjenje kao što je definisano u grupi P, L-dopa, i inhibitor dopadekarboksilaze karbidopa.
Drugi primer kombinacije je jedinjenje kao što je definisano u grupi P, L-dopa, i entakapon.
4
Drugi primer kombinacije je jedinjenje kao što je definisano u grupi P, L-dopa, entakapon, i karbidopa; primer takve kombinacije je kombinacija jedinjenja kao što je definisano u grupi P i Stalevo®.
[0153] Primer kombinacije je prvo jedinjenje kao što je definisano u grupi P, tj.9-metoksi-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on, L-dopa, i inhibitor dopadekarboksilaze karbidopa.
Drugi primer kombinacije je prvo jedinjenje kao što je definisano u grupi P, tj.9-metoksi-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on, L-dopa, i entakapon.
[0154] Drugi primer kombinacije je prvo jedinjenje kao što je definisano u grupi P, tj.9-metoksi-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on, L-dopa, entakapon, i karbidopa; primer takve kombinacije je kombinacija prvog jedinjenja kao što je definisano u grupi P, tj. 9-metoksi-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on i Stalevo®.
[0155] Sredstva prema predmetnom pronalasku mogu takodje da budu korisna za lečenje ili prevenciju migrene.
[0156] Sredstva prema predmetnom pronalasku mogu takodje da budu korisna za inflamatorne bolesti, kao što je bol, zapaljenje i/ili edem kao posledica povrede, na primer povezan sa opekotinama, iščašenjima, prelomima ili slično, inflamatorne bolesti disajnih puteva, kao COPD, astma, rinitis, inflamatorna bolest creva, cistitis, uveitis, inflamatorni poremećaji kože, kao što je psorijaza ili ekcem, reumatoidni artritis, za upotrebu kao relaksanati glatkih mišića, na primer za lečenje spazama gastro-intestinalnog trakta ili uterusa, na primer u terapiji Kronove bolesti, ulceroznog kolitisa ili pankreatitisa, ili za lečenje spastičnosti mišića i tremora, na primer kod multiple skleroze, tenosinovitisa, gihta, očnih poremećaja, na primer glaukoma, kašlja.
[0157] Sredstva prema predmetnom pronalasku mogu takodje da budu korisna za lečenje kognitivnog oštećenja i/ili poremećaja nedostatka pažnje.
Kognitivna disfunkcija uključuje nedostatke i nenormalnosti pažnje i usmeravanja pažnje, izvršnih funkcija i memorije (na primer radne memorije i epizodne memorije). Drugi poremećaji povezani sa kognitivnom disfunkcijom uključuju poremećaje disanja u vezi sa spavanjem (SRBD), poremećaje ponašanja, nedostatke u obradi informacija i poremećaje povezane sa starošću.
Sledeći primeri kognitivnog oštećenja i/ili poremećaja nedostatka pažnje uključuju: hiperaktivni poremećaj nedostatka pažnje (ADHD), ADHD u detinjstvu, adultni ADHD, prekomernu dnevnu pospanost, prestanak disanja tokom sna, remećenje ciklusa sna i budnosti kod smenskih radnika, traumatsku povredu mozga, neurodegenerativne poremećaje sa udruženim problemima sa pamćenjem i kognitivnim problemima (kao što je Alchajmerova bolest, demencija sa Levijevim telima, senilna demencija, vaskularna demencija, Parkinsonova bolest), sindrom hroničnog umora, umor povezan sa lišavanjem sna ili produženom budnošću, oštećenje memorije i kognitivne funkcije povezano sa starošću (kao što je blago kognitivno oštećenje), kognitivno oštećenje udruženo sa poremećajima raspoloženja (kao što je depresija) i anksioznost, šizofreniju, dnevnu pospanost povezanu sa narkolepsijom.
[0158] Osim toga, predmetni pronalazak može da obezbedi sredstva za upotrebu u lečenju ili poboljšanju kognitivnih sposobnosti kod subjekta. Izraz „poboljšanje kognitivnih sposobnosti“ uključuje, ali nije ograničen na, poboljšanje procesa sticanja znanja, usmeravanja pažnje, suprotstavljanje delovanju zamora, poboljšanje budnosti, pažnje, memorije (radna, epizodna), sposobnosti učenja, vremena reagovanja, poboljšanje kognitivnih performansi, poboljšanje kod prekomerne dnevne pospanosti, prestanak poteškoća sa obradom informacija, poboljšanje kod dezorganizovanosti, tj. poboljšanje organizacionih veština/nivoa organizacionih sposobnosti.
[0159] Sredstva prema predmetnom pronalasku mogu takodje da budu korisna za lečenje pervazivnih razvojnih poremećaja (PDD). PDD predstavljaju grupu bolesti koje se odlikuju kašnjenjem u razvoju socijalizacije i veština komunikacije. Sledeće bolesti su deo PDD: autizam, Aspergerov sindrom, dezintegrativni poremećaj u detinjstvu, i Retov sindrom, i fragilni X hromozom. Glavni simptomi su: ponašanje slično autizmu, periodično ponavljajuće ponašanje (OCD), u nekim slučajevima iritabilnost, i ADHS. Sindrom fragilnog X hromozoma ima dva različita genotipa-fenotipa: potpunu mutaciju (mentalna zaostalost, ADHD, autizam, i anksioznost), delimičnu mutaciju (tremor-ataksija, parkinsonizam, anksioznost). Poremećaj od posebnog interesa je sindrom fragilnog X hromozoma.
[0160] Jedinjenja prema pronalasku mogu da budu korisna za prevenciju gore pomenutih stanja i poremećaja.
Jedinjenja prema pronalasku mogu da budu korisna za lečenje gore pomenutih stanja i poremećaja.
Jedinjenja prema pronalasku mogu da budu korisna za odlaganje progresije gore pomenutih stanja i poremećaja.
[0161] Jedinjenja prema pronalasku mogu da budu naročito korisna u lečenju indikacije odabrane od: L-dopom indukovane diskinezije kod Parkinsonove bolesti i sindroma fragilnog X hromozoma.
[0162] Tako, kao sledeći primer izvodjenja, pronalazak obezbedjuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu kao lek.
[0163] Kao sledeći primer izvodjenja, pronalazak obezbedjuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u terapiji.
[0164] U sledećem primeru izvodjenja, terapija je odabrana od terapije bolesti kod koje dolazi do poboljšanja inhibicijom mGluR5. U drugom primeru izvodjenja, bolest je odabrana sa gore pomenute liste, npr. L-dopom indukovana diskinezija kod Parkinsonove bolesti i sindrom fragilnog X hromozoma.
[0165] U drugom primeru izvodjenja, pronalazak obezbedjuje jedinjenje formule (I) za upotrebu u lečenju bolesti koja je poboljšana inhibicijom mGluR5, koje obuhvata primenu terapijski prihvatljive količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U sledećem primeru izvodjenja, bolest je odabrana sa gore pomenute liste, pogodno L-dopom indukovana diskinezija kod Parkinsonove bolesti i sindrom fragilnog X hromozoma.
[0166] Izraz “terapijski efikasna količina” jedinjenja iz ovog pronalaska, odnosi se na količinu jedinjenja iz ovog pronalaska koja će indukovati biološki ili medicinski odgovor ispitanika, na primer, inhibiciju ili redukciju aktivnosti enzima ili proteina, ili poboljšanje simptoma, olakšanje bolesti, usporavanje ili odlaganje progresije bolesti, ili sprečavanje bolesti, itd. U jednom neograničavajućem izvodjenju, izraz “terapijski efikasna količina” odnosi se na količinu jedinjenja iz ovog pronalaska koja kada se primeni kod ispitanika dovodi do (1) najmanje delimičnog ublažavanja, inhibisanja, sprečavanja i/ili poboljšanja stanja, ili poremećaja ili bolesti (i) posredovane mGluR5,ili su (ii) povezane sa aktivnošću mGluR5, ili (iii) okarakterisane abnormalnom aktivnošću mGluR5, ili (2) redukovanja ili inhibiranja aktivnosti mGluR5. U drugom neograničavajućem izvodjenju izraz “terapijski efikasna količina” se odnosi na količinu jedinjenja iz ovog pronalaska koja kada se primeni na ćeliju ili tkivo, ili nećelijski biološki materijal, ili medijum (podlogu) dovodi do najmanje delimične redukcije ili inhibiranja ekspresije mGluR5.
[0167] U ovom tekstu, izraz “ispitanik” se odnosi na životinju. Po mogućstvu, životinja je sisar. Ispitanik takodje označava na primer, primate (npr., ljude), krave, ovce, koze, konje, pse, mačke, kuniće, pacove, miševe, ribe, ptice i tome slično. U izvesnim izvodjenima, ispitanik je čovek.
[0168] U ovom tekstu izrazi “inhibisati”, “inhibicija” ili “inhibišući” se koriste tako da označavaju smanjenje ili supresiju datog stanja, simptoma, ili poremećaja, ili bolesti, ili značajno smanjenje bazne aktivnosti biološke aktivnosti ili procesa.
[0169] U ovom tekstu izraz “lečiti”, “lečenje” ili “tretman” ma koje bolesti ili poremećaja u jednom izvodjenju odnosi se na, poboljšanje bolesti ili poremećaja (tj., usporavanje ili zaustavljanje ili redukovanje razvoja bolesti ili bar najmanje jednog njenog kliničkog simptoma). U drugom izvodjenju “lečiti”, “lečenje” ili “tretman”odnosi se na ublažavanje ili poboljšanje najmanje jednog fizičkog parametra uključujući i one koje pacijent ne može da raspozna. U pak drugom izvodjenju, “lečiti”, “lečenje” ili “tretman (procedura)” označava modulisanje bolesti ili poremećaja, bilo fizičko, (npr., stabilizacija prepoznatljivog simptoma), fiziološko, (npr., stabilizacija fizičkih parametara), ili oba. U pak jednom drugom izvodjenju, “lečiti”, “lečenje” ili “tretman” označava sprečavanje ili odlaganje javljanja ili razvoja ili napredovanja bolesti ili poremećaja.
[0170] Farmaceutska kompozicija ili kombinacija iz ovog pronalaska može biti po jedinici doziranja od oko 1-1000 mg aktivnog sastojka (sastojaka) za subjekta telesne težine od oko 50-70 kg, ili oko 1-500 mg ili oko 1-250 mg ili oko 1-150 mg ili oko 0,5-100 mg, ili oko 1-50 mg aktivnih sastojaka. Terapijski efikasna doza jedinjenja, farmaceutske kompozicije ili pak njihove kombinacije, zavisi od vrste subjekta, telesne težine, uzrasta i individualnog stanja, kao i od vrste poremećaja, oboljenja ili stepena ozbiljnosti stanja koja se tretiraju. Lekar, kliničar ili veterinar prosečnih sposobnosti može lako odrediti efikasnu količinu svakog od aktivnih sastojaka neophodnih u sprečavanju, tretmanu ili za inhibiranje napredovanja poremećaja ili oboljenja.
[0171] Gore navedena svojstva doze se mogu pokazati in vitro i in vivo ogledima pogodno korišćenjem sisara, npr., miševa, pacova, pasa, majmuna ili izolovanih organa, tkiva i njihovih preparata. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da se primene in vitro u obliku rastvora, npr., vodenih rastvora, i in vivo bilo enteralno, parenteralno, pogodno intravenski, npr., kao suspenzija ili u vodenom rastvoru. Doziranje in vitro može da bude u opsegu izmedju oko 10<-3>molarnih i 10<-9>molarnih koncentracija. Terapeutski efikasna količina in vivo može da se kreće u zavisnosti od puta primene, izmedju oko 0.1-500 mg/kg, ili izmedju oko 1-100 mg/kg.
[0172] Aktivnost jedinjenja prema predmetnom pronalasku može da se proceni pomoću sledećih in vitro i in vivo postupaka.
[0173] Jedinjenje predmetnog pronalaska može da se primeni ili istovremeno sa, ili pre ili posle, jednog ili više drugih terapijskih sredstava. Jedinjenje predmetnog pronalaska može da se primeni odvojeno, istim ili različitim putem primene, ili, zajedno u istoj farmaceutskoj kompoziciji.
[0174] Sledeći primeri ilustruju pronalazak, ali ga ne ograničavaju.
Eksperimentalni deo:
Opšti postupak:
[0175] Za reakcije koje se izvode u reaktoru za mikrotalasno zračenje, koristi se model Initiator® iz Biotage, zagrevanje sa mikrotalasima visoke frekvencije od 2.45 GHz.
Analitički uslovi za UPLC/MS (% = procenat zapremine): Waters Acquity UPLC system, kolona Acquity HSS-T31.8 µm; 2.1 x 50 mm; T = 50°C; gradijent: A, voda 0.05% HCOOH 0.05% amonijum acetat; B, acetonitril 0.4% HCOOH; od A/B 98/2 do 2/98 za 1.4 min 0.57 min izokratsko eluiranje; protok 1.2 mL/min.
1H NMR spektri su dobijeni na Brukerov spektrometru (360, 400 ili 600 MHz). Hemijska pomeranja su data u delovima po millionu (ppm) u odnosu na rezidualni pik rastvarača.
Skraćenice:
[0176]
AcOEt etil acetat
AcOH sirćetna kiselina
cHex cikloheksan
CO ugljen monoksid
DCM dihlorometan
DMA dimetilacetamid
DME 1,2-dimetoksietan
DMF dimetilformamid
DMF-DMA N,N-Dimetilformamid dimetil acetal
dppf 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen
eq ekvivalent
h čas
HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat MeOH metanol
mg milligram
min minut
mL millilitar
MPLC tečna hromatografija pod srednjim pritiskom
MS masena spektrometrija
NMM N-metil morfolin
NMP N-metil pirolidon
PEPPSI-iPr [1,3-Bis(2,6-Diizopropilfenil)imidazol-2-iliden](3-hloropiridil)paladijum(II) dihlorid rt retenciono vreme
RT sobna temperatura
T3P rastvor anhidrida propilfosfonske kiseline
TBME terc-butilmetiletar
TBTU O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’N’-tetrametiluronijum tetrafluoroborat
TEA trietilamin
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
UPLC tečna hromatografija pod ultravisokim pritiskom
Dobijanja od 1-27
Dobijanje 1: 5-jodo-1-metil-3,4-dihidroizohinolin
[0177]
Faza 1. N-(2-jodofenetil)acetamid. Rastvor 2-(2-jodofenil)etanamina (13.5 g, 54.6 mmol) i Ac2O (10.3 mL, 109 mmol) u 1,4-dioksanu (200 mL) se zagreva do temperature od 100 ºC tokom 45 min. Reakciona smeša se tada ostavlja da se ohladi do sobne temperature i koncentruje na vakuumu. Rezultujući ostatak se sipa u DCM i ispire sa zasićenim vod. rastvorom NaHCO3– uz formaranje gasa! Organska faza se razdvaja, suši na Na2SO4, filtrira i koncentruje na vakuumu dajući jedinjenje iz naslova u obliku ulja žute boje (16.2 g) koje se koristi kao takav u sledećoj fazi. UPLC-MS: MS 290.3 (M+H<+>); UPLC rt 0.96 min.
Faza 2. 7-jodo-10b-metil-5,6-dihidro-2H-oksazolo[2,3-a]izohinolin-2,3(10bH)-dion. Rastvor N-(2-jodofenetil)acetamida (16.0 g, 55.3 mmol) u DCM-u (600 mL) u atmosferi N2, obradjuje se u kapima sa (COCl)2(5.33 mL, 60.9 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 45 min i tada ohladi do temperature od 0 ºC. Zatim se dodaje FeCl3(10.8 g, 66.4 mmol) i smeša se ostavlja da se lagano zagreje do sobne temperature i meša na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Dodaje se vod. rastvor 2N HCl (50 mL) i smeša se meša tokom 2 h. Organska faza se odvaja, suši na Na2SO4, filtrira i koncentruje na vakuumu dajući jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda braon boje (20.8 g) koji je korišćen kao takav u sledećoj fazi. UPLC-MS: MS 344.3 (M+H<+>); UPLC rt 1.10 min.
Faza 3. 5-jodo-1-metil-3,4-dihidroizohinolin. Suspenzija 7-jodo-10b-metil-5,6-dihidro-2H-oksazolo[2,3-a]izohinolin-2,3(10bH)-diona (20.7 g; 60.3 mmol) u smeši rastvarača MeOH/H2SO4(19:1, 750 mL) zagreva se na refluksu tokom 5 h. Smeša se hladi do sobne temperature i koncentruje na vakuumu. Rezultujući ostatak se sipa u H2O (200 mL) i ekstrahuje sa AcOEt. Org. faze se razdvajaju i ekstrahuju dva puta sa 1 N vodenim rastvorom HCl. Vodene faze se sakupljaju, hlade sa ledom i postaju bazne sa koncentrovanim vodenim rastvorom amonijaka. Smeša se ekstrahuje sa DCM-om, i kombinovani org. slojevi se suše na Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom (SiO2, DCM do DCM/MeOH 95:5) dajući jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda braon boje (8.6 g). UPLC-MS: MS 272.3 (M+H<+>); UPLC rt 0.606 min.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): δ ppm 2.37 (s, 3 H); 2.68 - 2.78 (m, 2 H); 3.68 (td, J=7.62, 1.56 Hz, 2 H); 7.04 (t, J=7.82 Hz, 1 H); 7.46 (d, J=7.43 Hz, 1 H); 7.84 (d, J=7.82 Hz, 1 H).
[0178] Na osnovu postupka koji je opisan ranije u tekstu za Preparativno dobijanje 1 i supstitucijom odgovarajućih reagenasa, polaznih materijala i postupaka za prečišćavanje koji su poznati stručnjacima upućenim u stanje tehnike, dobijaju se sledeći gradivni blokovi iz datog pronalaska:
Preparativno dobijanje 2: 5-fluoro-1-metil-3,4-dihidroizohinolin. MS 164.0 (M+H<+>). UPLC (2min) rt 0.616 min.
Preparativno dobijanje 3: 5-hloro-1-metil-3,4-dihidroizohinolin. UPLC-MS: MS 180.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.25 min.
Preparativno dobijanje 4: 5-bromo-1-metil-3,4-dihidroizohinolin. MS 224.0 (M+H<+>).
UPLC (2min) rt 0.743 min.
Preparativno dobijanje 5: 1-metil-5-(trifluorometil)-3,4-dihidroizohinolin. MS 214.0 (M+H<+>). UPLC (2min) rt 0.805 min.
Preparativno dobijanje 6: 5-metoksi-1,3-dimetil-3,4-dihidroizohinolin. UPLC-MS: MS 190.0 (M+H<+>); UPLC rt 0.58 min.
Preparativno dobijanje 7: 6-hloro-5-metoksi-1-metil-3,4-dihidroizohinolin. UPLC-MS: MS 210.0 (M+H<+>); UPLC rt 0.41 min.
Preparativno dobijanje 8: 7-hloro-5-metoksi-1-metil-3,4-dihidroizohinolin. UPLC-MS: MS 210.0 (M+H<+>); UPLC rt 0.59 min.
1
[0179] Sledeći primeri obezbedjuju sintetički put za polazne materijale koji su korisni za dobijanje jedinjenja opisanih u ovom pronalasku:
Preparativno dobijanje 9: 2-(3-hloro-2-metoksifenil)etanamin
Faza 1. 1-(bromometil)-3-hloro-2-metoksibenzen. Smeša 4-hloro-2-metoksi-1-metilbenzena (26.5 g, 169 mmol), NBS (33.1 g, 186 mmol) i benzoil peroksida (200 mg, 0.826 mmol) u CHCl3se zagreva na refluksu tokom 24 h. Reakciona smeša se ostavlja da se hladi do sobne temperature i zatim se koncentruje na vakuumu. Ostatak se meša sa petrol etrom i rezultujuća suspenzija se otfiltrira i filtrat se koncentruje na vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (30.9 g) u obliku ulja braon boje, koje se koristi kao takvo u sledećoj fazi reakcije. UPLC (2min) rt 1.708 min.
Faza 2. 2-(3-hloro-2-metoksifenil)acetonitril. Rastvor 1-(bromometil)-3-hloro-2-metoksibenzena (30.8 g, 131 mmol) u EtOH (150 mL) na sobnoj temperaturi i u atmosferi N2obradjuje se sa vod. rastvorom NaCN (12.8 g, 262 mmol u 50 mL H2O) i smeša se zagreje do temperature od 100 ºC tokom 3 h. Reakciona smeša se zatim hladi do sobne temperature i sipa u Et2O. Smeša se ispire sa H2O i koncentrovanim rastvorom soli, i vod. faza se ponovo ekstrahuje sa Et2O. Sakupljeni org. slojevi se suše na Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom (SiO2, od heksana do smeše rastvarača Heksan/AcOEt 4:1) dajući jedinjenje iz naslova (15.8 g) u obliku ulja braon boje. UPLC (2 min) rt 1.383.
Faza 3. 2-(3-hloro-2-metoksifenil)etanamin. Suspenzija 2-(3-hloro-2-metoksifenil)acetonitrila (15.8 g, 87 mmol) i Ra-Ni (87 mmol) u smeši rastvarača MeOH/NH3(96:4, 200 mL) meša se na sobnoj temperaturi u atmosferi H2u vremenu od 33 h. Smeša se zatim filtrira i filtrat se koncentruje na vakuumu dajuću jedinjenje iz naslova (15.8 g) u obliku tečnosti braonkaste boje koja se koristi kao takva u sledećoj fazi. UPLC-MS: MS 186.0 (M+H<+>); UPLC rt 0.43 min.
[0181] Na osnovu postupka koji je ranije opisan za 2-(3-hloro-2-metoksifenil) etanamin i supstitucijom odgovarajućih reagenasa, polaznih materijala i postupaka za prečišćavanje koji su poznati stručnjacima upućenim u stanje tehnike, dobija se sledeći intermedijer:
Preparativno dobijanje 10: 2-(4-hloro-2-metoksifenil)etanamin. UPLC-MS: MS 186.0 (M+H<+>); UPLC rt 0.62 min.
2
Preparativno dobijanje 11: 4-(1-metil-3,4-dihidroizohinolin-5-il)morfolin
[0182] Balon kroz koji se propušta struja Ar je napunjen sa 5-jodo-1-metil-3,4-dihidroizohinolinom (8.0 g, 29.5 mmol), morfolinom (3.1 g, 35.4 mmol) i Cs2CO3(13.5 g, 41.3 mmol) i smeša Pd(OAc)2(0.33 g, 1.48 mmol) i dodaje se BINAP (0.92 g, 1.48 mmol) u toluenu (150 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 min i nakon toga je zagrevana na refluksu tokom 24 h. Reakciona smeša se ostavlja da se ohladi do sobne temperature, i nakon toga filtrira preko celita. Filtrat se koncentruje na vakuumu i sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom (SiO2, od DCM do smeše rastvarača DCM/MeOH 9:1) dajući jedinjenje iz naslova (3.05 g). UPLC-MS: MS 231.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.40 min.
Dobijanje 12: 2-(1-metil-3,4-dihidroizohinolin-5-il)propan-2-ol.
Faza 1. 1-(1-metil-3,4-dihidroizohinolin-5-il)etanon. Rastvor 5-jodo-1-metil-3,4-dihidroizohinolina (2.0 g, 7.38 mmol), Pd(OAc)2(41 mg, 0.184 mmol) i DPPP (85 mg, 0.207 mmol) u suvom DMSO (15 mL) se degazira, i nakon toga se dodaju uzastopno butilvinil etar (4.80 mL, 36.9 mmol) i Et3N (1.24 mL, 8.85 mmol). Reakciona smeša se zagreva do temperature od 100 ºC tokom 18 h, i nakog toga se ostavlja da se ohladi do sobne temperature. Smeša se razblaži sa Et2O i ispire sa H2O. Organska faza se zatim suši na Na2SO4, filtrira i koncentruje na vakuumu dajući ulje braon boje koje se dodaje u THF (50 mL) i obradjuje sa 2N vod. rastvorom HCl (25 mL). Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 4 h, i nakon toga razblažuje sa AcOEt i ispire sa H2O. Vod. faza se zatim neutrališe i postaje bazna dodatkom Na2CO3, i zatim se ekstrahuje sa AcOEt. Spojeni org. slojevi se zatim suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom (SiO2, od DCM do smeše rastvarača DCM/MeOH 9:1) dajući jedinjenje iz naslova (1.06 g) u obliku ulja braon boje, koje se koristi kao takvo u sledećoj fazi reakcije. UPLC-MS: MS 188.0 (M+H<+>); UPLC rt 0.45 min.
Faza 2.2-(1-metil-3,4-dihidroizohinolin-5-il)propan-2-ol. Rastvor 1-(1-metil-3,4-dihidro izohinolin-5-il)etanona (800 mg, 4.27 mmol) u suvom Et2O (10 mL) u struji Ar se hladi do temperature od -78 ºC, i zatim se obradjuje u kapima sa 3M rastvorom MeMgBr (1.42 mL, 4.27 mmol). Smeša se meša na temperaturi od – 78 ºC još 30 min. Zatim se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i meša 18 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se zatim razblažuje sa AcOEt i ispire sa H2O. Organska faza se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje na vakuumu. Prečišćavanje fleš hromatografijom (SiO2, od DCM do smeše rastvarača DCM/MeOH 9:1) dalo je 2-(1-metil-3,4-dihidroizohinolin-5-il)propan-2-ol (166 mg) u obliku ulja bran boje. UPLC-MS: MS 204.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.47 min.
Preparativno dobijanje 13: 1-metil-5-(piridin-4-il)-3,4-dihidroizohinolin.
[0185] Smeša 5-jodo-1-metil-3,4-dihidroizohinolina (3.0 g, 11.1 mmol), piridin-4-ilborne kiseline (2.04 g, 16.6 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(3.88 g, 5.53 mmol) i Cs2CO3(10.8 g, 33.2 mmol) u 1,4-dioksanu (45 mL) se zagreva na refluksu tokom 24 h. Smeša se ostavlja da se ohladi do sobne temperature, i nakon toga filtrira. Filtar kolač se ispire sa AcOEt, i filtrat se zatim koncentruje na vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom (SiO2, od DCM do smeše rastvarača DCM/MeOH 9:1) dajući jedinjenje iz naslova (1.82 g) u obliku čvrstog proizvoda sive boje. UPLC-MS: MS 223.0 (M+H<+>); UPLC rt 0.38 min.
Preparativno dobijanje 14: 9-jodo-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-diona.
[0186]
4
Faza 1. (Z)-etil 2-(5-jodo-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-iliden)acetat. U žuti hladjeni rastvor 5-jodo-1-metil-3,4-dihidroizohinolina (30.1 g, 111 mmol) u suvom THF-u (900 mL) dodaje se u kapima rastvor LDA (2M in THF, 111 mL, 222 mmol) na temperaturi od – 78 ºC. Dobijeni rastvor braon boje se meša na temperaturi od – 78 ºC tokom 45 min i nakon toga se dodaje rastvor dietil karbonata u kapima (14 mL, 116 mmol) u THF (80 mL). Smeša se meša na temperaturi od – 78 ºC narednih 45 min, i zatim se sipa u koncentrovani rastvor soli. Dobijena suspenzija žute boje se filtrira i filtar kolač se ispire sa AcOEt. Filtrat se ekstrahuje sa AcOEt, i sakupljene org. faze se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (40.0 g) u obliku ulja braon boje koje se koristi kao takvo u sledećoj fazi reakcije. UPLC-MS: MS 344.1 (M+H<+>); UPLC rt 1.28 min.
Faza 2. etil 2-(5-jodo-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)acetat. Rastvor (Z)-etil 2-(5-jodo-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-iliden)acetata (40.0 g, 116 mmol) u suvom EtOH (430 mL) se obradjuje sa AcOH (33 mL) i NaBH3CN (9.63 g, 146 mmol) u porcijama na sobnoj temperaturi u Ar. Smeša se meša tokom 1.5 h na sobnoj temperaturi, i nakon toga se dodaje naredna količina NaBH3CN (3.85 g, 58 mmol) u delovima. Smeša se meša narednih 1.5 h, i zatim sipa u zasićeni vod. rastvor NaHCO3. pH rastvora se podesi do vrednosti 8, i smeša se nakon toga ekstrahuje sa AcOEt. Spojeni org. slojevi se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (39.5 g) u obliku ulja narandžaste boje koje se koristi kao takvo u sledećoj fazi reakcije.UPLC-MS: MS 346.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.66 min.
Faza 3. etil 2-(2-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)acetil)-5-jodo-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)acetat. Smeša etil 2-(5-jodo-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)acetata (39.5 g, 114 mmol), Boc-Gly-OH (20.1 g, 114 mmol) i Et3N (32 mL, 230 mmol) u AcOEt (570 mL) se obradjuje sa rastvorom T3P u DMF-u (80 mL, 137 mmol) – egzotermna reakcija. Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 15h i nakon toga se dodaje H2O (200 mL). pH smeše se podesi do 8 dodatkom zasićenog vod. rastvora NaHCO3, i vod. faza se ekstrahuje sa AcOEt. Spojene org. faze se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (57.4 g) koje se koristi kao takvo u sledećoj fazi reakcije. UPLC-MS: MS 503.2 (M+H<+>); UPLC rt 1.20 min.
Faza 4. Natrijum 2-(2-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)acetil)-5-jodo-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)acetat. U narandžasti rastvor etil 2-(2-(2-((tercbutoksikarbonil)amino)acetil)-5-jodo-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)acetata (57.4 mmol, 114 mmol) u EtOH (800 mL) dodaje se vodeni rastvor NaOH (4M, 33 mL, 132 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 60 h. Smeša se zatim filtrira i filtar kolač se ispire sa Et2O. Filtrat se zatim koncentruje na vakuumu dok se ne formira sledeći talog (precipitat). Smeša se nakon toga ponovo filtrira i filtar kolač se ispire sa Et2O. Spojeni filtar kolači se ponovo suše na vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (49.8 g) u obliku praha bež boje koji se koristi kao takav u sledećoj fazi reakcije. UPLC-MS: MS 475.2 (M+H<+>); UPLC rt 1.00 min.
Faza 5. 2-(1-(karboksimetil)-5-jodo-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-oksoetanaminijum hlorid. Suspenzija natrijum 2-(2-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)acetil)-5-jodo-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)acetata (49.8 g, 100 mmol) u suvom dioksanu (1 L) se obradjuje sa vodenim rastvorom HCl (4M, 280 ml, 1.12 mol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona smeša se nakon toga koncentruje na vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (46.1 g) u obliku praha bež boje koja se koristi kao takvo u sledećoj fazi reakcije. UPLC-MS: MS 375.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.60 min.
Faza 6. 9-jodo-1,3,4,7,8,12b-heksahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-dion. Suspenzija 2-(1-(karboksimetil)-5-jodo-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-oksoetanaminijum hlorida (46.1 g, 112 mmol) i Et3N (95 mL, 682 mmol) u suvom DMF-u (1.1 L) se obradjuje sa rastvorom T3P u DMF-u (98 mL, 169 mmol) – egzotermna reakcija. Smeša se meša tokom noći na sobnoj temperaturi. Smeša sw nakon toga koncentruje na vakuumu i dobijeni ostatak se sipa u AcOEt i razblažuje sa zasićenim vod. rastvorom NaHCO3. Vodena faza se ekstrahuje sa AcOEt i kombinovani org. slojevi se onda ispiru sa koncentrovanim rastvorom soli, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu dajući čvrsti proizvod braon boje. Dobijeni sirovi proizvod se suspenduje u MeOH i filtrira. Filtar kolač se ispire sa MeOH i DCM, i nakon toga suši na vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (12.4 g) u obliku praha bež boje koji se kao takav koristi u sledećoj fazi reakcije step. UPLC-MS: MS 357.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.73 min. Faza 7. 9-jodo-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-dion. Smeša 9-jodo-1,3,4,7,8,12b-heksahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-diona (15.5 g, 43 mmol), SeO2(9.63 g, 87 mmol) u piridinu (650 mL) se zagreje na temperaturi od 160 ºC tokom 20 min u reaktoru za mikrotalasno zračenje. Smeša se onda koncentruje na vakuumu i dobijeni ostatak se sipa u AcOEt (1L) i razblažuje sa H2O (1L). Org. sloj se odvaja i vodeni sloj se ekstrahuje sa AcOEt. Spojene AcOEt faze se nakon toga suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Prečišćavanje fleš hromatografijom (SiO2, od Heptana do AcOEt do smeše rastvarača DCM/MeOH 9:1) dajući 7.25 g čvrstog proizvoda bež boje. Vodena faza se nakon toga ponovo ekstrahuje sa DCM i kombinovani org. slojevi se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Prečišćavanje dobijenog ostatka fleš hromatografijom (SiO2, Heptan do AcOEt do smeše rastvarača AcOEt/MeOH 50:1) dajući 1.15 g čvrstog braonkastog proizvoda. Dve dobijene čvrste supstance su se nakon toga kombinovale i tako sakupljene kristalizovale iz Et2O dajući jedinjenje iz naslova (8.15 g) u obliku čvrstog proizvoda bež boje. UPLC-MS: MS 355.0 (M+H<+>); UPLC rt 0.78 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.83 (t, J=6.06 Hz, 2 H); 3.76 (d, J=5.47 Hz, 4 H); 6.36 (s, 1 H); 7.07 (t, J=7.82 Hz, 1 H); 7.90 (d, J=7.43 Hz, 2 H); 8.28 (br. s., 1 H).
[0187] Na osnovu postupka za Preparativno dobijanje 14 koji je opisan ranije u tekstu i supstitucije odgovarajućih reagenasa, polaznih materijala i postupaka za prečišćavanje koji su poznati stručnjacima upućenim u stanje tehnike, dobijaju se sledeći intermedijeri iz datog pronalaska:
Preparativno dobijanje 15: 9-hloro-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-dion. UPLC-MS: MS 263.0 (M+H<+>); UPLC rt 0.75 min.
Preparativno dobijanje 16: 9-metoksi-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-dion. UPLC-MS: MS 259.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.67 min.
Preparativno dobijanje 17: 9-bromo-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-dion
[0188]
Faza 1. metil 2-(2-acetil-5-bromo-1,2-dihidroizohinolin-1-il)acetat. U mešani rastvor 5-bromoizohinolina (100 g, 481 mmol) u DCM-u (1900 mL) ukapava se acetil hlorid (35.9 mL, 505 mmol) na sobnoj temperaturi i rastvor se meša tokom 60 min. Rastvor se hladi do temperature od -78°C (žuta suspenzija) i onda se iz jednog dela dodaje rastvor terc-butil((1-metoksivinil)oksi)dimetilsilana (95 g, 505 mmol) u DCM-u (500 mL). Dobijeni žuti rastvor se meša na temperaturi od -78°C tokom 1h i nakon toga se ostavlja da se zagreje tokom noći na sobnoj temperaturi. Dodaje se 2N vodeni HCl (400 mL) i reakciona smeša se meša tokom 10 min. Organski sloj se odvaja i ispire sa koncentrovanim rastvorom soli (2x). Spojeni organski slojevi se suše sa natrijum sulfatom, filtriraju i rastvarač se uklanja na sniženom pritisku. Ostatak se rastvara u dietil etru (1000 mL), dodaje se ćumur i smeša se filtrira kroz sloj celita. Rastvarač se upari i sirovi proizvod se tokom noći suši na visokom vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (147 g) koje se koristi bez daljeg prečišćavanja. UPLC-MS: MS 324.0/326.0 (M+H<+>) ; UPLC rt 1.03 min.
Faza 2. metil 2-(2-acetil-5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)acetat. Mešani rastvor metil 2-(2-acetil-5-bromo-1,2-dihidroizohinolin-1-il)acetata (147 g, 453 mmol), trietilsilana (388 g, 3333 mmol) i trifluorosirćetne kiseline (266 mL, 3446 mmol) u 1,2-dihloroetanu (1100 mL) se meša na temperature od 80°C tokom 3h. Reakciona smeša se hladi do sobne temperature i rastvarač se upari na sniženom pritisku. Preostale isparljive komponente isparavaju pod visokim vakuumom i na temperaturi kupatila od 40°C. U dobijeni žuti ostatak se dodaje zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(500 mL) i mešanje smeše se ekstrahuje sa DCM-om (3 x 400 mL). Organski sloj se ispire sa zasićenim vodenim NaHCO3(300 mL) i koncentrovanim rastvorom soli (300 mL). Organski sloj se obradjuje sa ugljem, nakon toga suši sa natrijum sulfatom, filtrira kroz Hyflo i rastvarač se uklanja na sniženom pritisku. Sirovi proizvod kristalizuje iz dietil etra (300 mL) dajući jedinjenje iz naslova u obliku kristala bele boje (90 g). UPLC-MS: MS 326.0/328.0 (M+H<+>); UPLC rt 0.94 min.
Faza 3. metil 2-(5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)acetat. MeOH (1280 mL) se hladi do temperature od -15°C i lagano se dodaje konc. sumporna kiselina (147 mL, 2759 mmol) (egzotermna reakcija) pod hladjenjem. U ovaj rastvor, dodaje se metil 2-(2-acetil-5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)acetat (90 g, 276 mmol) i reakciona smeša se meša na refluksu tokom 96h. Reakciona smeša se hladi do sobne temperature i lagano dodaje u rastvor NaHCO3(540 g) u vodi (1.35 L). Blago bazni vodeni rastvor se ekstrahuje sa AcOEt (3 x 500 mL). Spojeni organski slojevi se ispiraju sa zasićenim vodenim NaHCO3(300 mL) i koncentrovanim rastvorom soli (300 mL). Organski sloj se suši sa natrijum sulfatom, filtrira i rastvarač se uklanja na sniženom pritisku. Sirovi proizvod se suši pod visokim vakuumom dajući jedinjenje iz naslova u obliku pene žute boje (76 g) koja se koristi bez daljeg prečišćavanja. UPLC-MS: MS 284.1/286.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.50 min.
Faza 4. metil 2-(5-bromo-2-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)acetat. U mešani rastvor metil 2-(5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)acetata (76 g, 267 mmol), Boc-glicina (51.5 g, 294 mmol) i trietilamina (74.6 mL, 535 mmol) u AcOEt (1350 mL), dodaje se T3P (191 mL, 321 mmol, 50% m/m u AcOEt) i rastvor se meša na sobnoj temperaturi tokom 90 min. Dodaje se 0.2 N vodeni rastvor HCl (400 mL) i reakciona smeša se meša 5 min. Organski sloj se odvaja i ispire sa sa 0.2N vodenim HCl (1 x 250 mL), zasićenim vodenim NaHCO3(2 x 250 mL) i koncentrovanim rastvorom soli (1 x 250 mL). Spojeni organski slojevi se suše sa natrijum sulfatom, filtriraju i rastvarač se uklanja na sniženom pritisku. Ostatak se tokom noći suši na visokom pritisku dajući jedinjenje iz naslova u obliku pene bele boje (113 g) koja se koristi bez daljeg prečišćavanja. UPLC-MS: MS 441.2/443.2 (M+H<+>) ; UPLC rt 1.12 min.
Faza 5. 2-(5-bromo-2-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)sirćetna kiselina. U mešani rastvor metil 2-(5-bromo-2-(2-((tercbutoksikarbonil)amino)acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)acetata (113 g, 257 mmol) u EtOH (1000 mL), dodaje se 4N vodeni NaOH (74.5 mL, 298 mmol) i rastvor se meša na sobnoj temperaturi tokom 2h. Beli talog se otfiltrira i čvrsti proizvod bele boje se ispire sa malom količinom EtOH (1x) i dietil etra (2x). Natrijumova so se razdeljuje izmedju 0.5N vodenog HCl i DCM, organski sloj se razdvaja i ispire sa 0.5N vodenim rastvorom HCl (1 x) i koncentrovanim rastvorom soli (1 x). Spojeni organski slojevi se suše sa natrijum sulfatom, filtriraju i rastvarač se uklanja na sniženom pritisku. Ostatak se tokom noći suši na povišenom vakuumu dajući jedinjenje iz naslova u obliku bele pene (110 g). UPLC-MS: MS 427.2/429.2 (M+H<+>) ; UPLC rt 0.98 min.
Faza 6.2-(5-bromo-1-(karboksimetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-oksoetanaminijum hlorid. U mešani rastvor 2-(5-bromo-2-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)sirćetne kiseline (110 g, 257 mmol) u dioksanu (1290 mL), dodaje se 4N HCl u dioksanu (644 mL, 2574 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 24h. Beli talog se otfiltrira i čvrsti proizvod bele boje se ispire sa malom količinom dietil etra (2x). HCl so se tokom noći suši na visokom vakuumu dajući jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda bele boje (88 g). UPLC-MS: MS 327.1/329.1 (M+H<+>) ; UPLC rt 0.56 min. Faza 7. 9-bromo-1,3,4,7,8,12b-heksahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-dion. U mešani rastvor 2-(5-bromo-1-(karboksimetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-oksoetanaminijum hlorida (88 g, 242 mmol) i trietilamina (169 mL, 1210 mmol) u DCM-u (960 mL), lagano se dodaje T3P (212 mL, 363 mmol, 50% m/m u AcOEt) (egzotermna reakcija) i suspenzija se meša na sobnoj temperaturi tokom 1h. Količina rastvarača se pod sniženim pritiskom smanjuje na malu zapreminu i gusta suspenzija se obradjuje sa 2N vodenim HCl (500 mL). Bela suspenzija se meša na sobnoj temperaturi tokom 15 min i čvrsti proizvod se otfiltrira. Čvrsti proizvod se ponovo obradjuje sa 2N vodenim HCl (300 mL), meša 10 min i otfiltrira. Čvrsti proizvod blago žute boje se ispire sa vodom (1 x) i sa dietil etrom (2 x). Dobijeni čvrsti proizvod se suši tokom noći na temperaturi od 50°C na povišenom vakuumu dajuči jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda bež boje (71 g). UPLC-MS: MS 309.1/311.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.72 min.
Faza 8. 9-bromo-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-dion. Smeša 9-bromo-1,3,4,7,8,12b-heksahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-diona (84.4 g, 273 mmol) i SeO2(53 g, 476 mmol) u piridinu (2400 mL), koja je podeljena u četiri velika mikrotalasna reaktora, meša se na temperaturi od 160°C tokom 30 min u uslovima mikrotalasnog zračenja. Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature, filtrira kroz sloj celita i rastvarač se upari na sniženom pritisku. Ostatak se supa u DCM i ekstrahuje sa 0.25N vodenim HCl (2 x) i koncentrovanim rastvorom soli (1 x). Spojeni organski slojevi se suše sa natrijum sulfatom, filtriraju i rastvarač se uklanja na sniženom pritisku. Sirovi proizvod se prečišćava fleš-hromatografijom na koloni preko silikagela ( 1<va>hromatografija: 100% AcOEt ; 2<druga>hromatografija: DCM/ MeOH 95:5) dajući čvrsti proizvod žute boje. Ostatak se trituriše sa dietil etrom dajući jedinjenje iz naslova u obliku bledo žutih kristala (25 g). UPLC-MS: MS 307.1/309.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.77 min.
Preparat 17a: 9-bromo-10-fluoro-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-dion
[0189]
Faza 1. metil 2-(2-acetil-5-bromo-6-fluoro-1,2-dihidroizohinolin-1-il)acetat. U mešani rastvor 5-bromo-6-fluoroizohinolina (43.9 g, 194 mmol) u DCM-u (880 mL) dodaje se acetil hlorid (14.49 mL, 204 mmol) u kapima na sobnoj temperaturi i rastvor se meša tokom 60 min. Rastvor se ohladi do temperature od -78°C (žuta suspenzija) i nakon toga iz jednog dela dodaje rastvor terc-butil((1-metoksivinil)oksi)dimetilsilana (38.4 g, 204 mmol) u DCM-u (220 mL). Dobijeni žuti rastvor se meša na temperaturi od -78°C tokom 1h i nakon toga se ostavlja da se tokom noći zagreje do sobne temperature. Dodaje se 2N vodeni HCl i reakciona smeša se meša tokom 10 min. Organski sloj se odvaja i ispire sa koncentrovanim rastvorom soli (2x). Spojeni organski slojevi se suše sa natrijum sulfatom, filtriraju i rastvarač se uklanja na sniženom pritisku. Ostatak se rastvara u dietil etru, dodaje se ugalj i smeša se filtrira kroz sloj celita. Rastvarač se upari i sirovi proizvod se tokom noći suši na visokom vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (70.6 g) koje se koristi bez daljeg prečišćavanja. UPLC-MS: MS 342.2/344.2 (M+H<+>) ; UPLC rt 1.05 min.
Faza 2. metil 2-(2-acetil-5-bromo-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)acetat. Mešani rastvor metil 2-(2-acetil-5-bromo-6-fluoro-1,2-dihidroizohinolin-1-il)acetata (70.6 g, 206 mmol), trietilsilana (176 g, 1517 mmol) i trifluorosirćetne kiseline (121 mL, 1568 mmol) u 1,2-dihloroetanu (500 mL) se meša na temperaturi od 80°C u vremenu od 3.5 h. Reakciona smeša
1
se hladi do sobne temperature i rastvarač se upari na sniženom pritisku. Preostale isparljive komponente se upare na visokom vakuumu i na temperaturi vodenog kupatila od 40°C. U dobijeni žuti ostatak dodaje se uz mešanje zasićeni vodeni NaHCO3(500 mL) i smeša se ekstrahuje sa DCM (3 x 400 mL). Organski sloj se ispire sa zasićenim vodenim NaHCO3(250 mL) i koncentrovanim rastvorom soli (200 mL). Organski sloj se obradjuje sa ugljem, nakon toga suši na natrijum sulfatu, filtrira kroz sloj Hyflo i rastvarač se ukloni na sniženom pritisku. Sirovi proizvod kristalizuje iz dietil etra (200 mL) dajući jedinjenje iz naslova u obliku belih kristala (47.6 g). UPLC-MS: MS 344.1/346.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.95 min.
Faza 3. metil 2-(5-bromo-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)acetat. MeOH (620 mL) se ohladi do temperature od -15°C i pod tim uslovima se lagano dodaje konc. sumporna kiselina (73.7 mL, 1383 mmol) (egzotermna reakcija). U ovaj rastvor, se dodaje metil 2-(2-acetil-5-bromo-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)acetat (47.6 g, 138 mmol) i reakciona smeša se meša na refluksu tokom 96 h. Reakciona smeša se hladi do sobne temperature i lagano dodaje u rastvor NaHCO3(244 g) u vodi (500 mL). Blago bazni vodeni rastvor se ekstrahuje sa AcOEt (3 x). Spojeni organski slojevi se ispiraju sa zasićenim vodenim rastv. NaHCO3i koncentrovanim rastvorom soli. Organski sloj se sušu sa natrijum sulfatom, filtrira i rastvarač se ukloni na sniženom pritisku. Sirovi proizvod se suši na visokom vakuumu dajući jedinjenje iz naslova u obliku pene žute boje (41.58 g) koje se koristi bez daljeg prečišćavanja. UPLC-MS: MS 302.1/304.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.51 min.
Faza 4. metil 2-(5-bromo-2-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)acetil)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)acetat. U mešani rastvor metil 2-(5-bromo-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)acetata (41.58 g, 138 mmol), Boc-glicina (26.5 g, 151 mmol) i trietilamina (38.4 mL, 275 mmol) u AcOEt (690 mL), dodaje se T3P (98 mL, 165 mmol, 50% m/m u AcOEt) i rastvor se meša na sobnoj temperaturi tokom 1h. Dodaje se 0.2N vodeni HCl (200 mL) i reakciona smeša se meša 5 min. Organski sloj se odvaja i ispire sa 0.2N vodenim HCl (1 x 200 mL), zasićenim vodenim NaHCO3(2 x 200 mL) i koncentrovanim rastvorom soli (1 x 200 mL). Spojeni organski slojevi se suše sa natrijum sulfatom, filtriraju i rastvarač se uklanja na sniženom pritisku. Ostatak se tokom noći suši na visokom vakuumu dajući jedinjenje iz naslova u obliku pene bele boje (62.6 g) koja se koristi bez daljeg prečišćavanja. UPLC-MS: MS 459.3/461.3 (M+H<+>) ; UPLC rt 1.13 min.
Faza 5. 2-(5-bromo-2-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)acetil)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)sirćetna kiselina. U mešani rastvor metil 2-(5-bromo-2-(2-((tercbutoksikarbonil)amino)acetil)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)acetata (62.6 g, 136 mmol) u EtOH (500 mL), dodaje se 4N vodeni NaOH (39.5 mL, 158 mmol) i rastvor se meša na sobnoj temperaturi tokom 2h. Beli talog se otfiltrira i čvrsti proizvod bele boje se ispire sa
2
malom količinom EtOH (1x) i dietil etra (2x). Natrijumova so se deli izmedju 0.5N vodenog HCl i DCM-a, organski sloj se odvaja i ispire sa 0.5N vodenim rastv. HCl (1 x) i koncentrovanim rastvorom soli (1 x). Kombinovani organski slojevi se suše na natrijum sulfatu, filtriraju i rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom. Ostatak se tokom noći suši na visokom vakuumu dajući jedinjenje iz naslova u obliku pene bele boje (58.45 g). UPLC-MS: MS 445.2/447.2 (M+H<+>) ; UPLC rt 0.99 min.
Faza 6. 2-(2-(2-aminoacetil)-5-bromo-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)sirćetna kiselina (HCl so). U mešani rastvor 2-(5-bromo-2-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)acetil)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)sirćetne kiseline (58.45 g, 131 mmol) u dioksanu (600 mL), dodaje se 4N HCl u dioksanu (328 mL, 1313 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperature tokom 24h. Rastvarač se upari na sniženom pritisku i HCl so se tokom noći suši na visokom vakuumu dajući jedinjenje iz naslova u obliku pene žute boje (54.6 g). UPLC-MS: MS 345.2/347.2 (M+H<+>) ; UPLC rt 0.56 min.
Faza 7. 9-bromo-10-fluoro-1,3,4,7,8,12b-heksahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-dion. U mešani rastvor 2-(2-(2-aminoacetil)-5-bromo-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)sirćetne kiseline (HCl so) (54.6 g, 143 mmol) i trietilamina (100 mL, 715 mmol) u DCM-u (570 mL), dodaje se lagano T3P (125 mL, 215 mmol, 50% m/m u AcOEt) (egzotermna reakcija) i suspenzija se meša na sobnoj temperaturi tokom 1h. Količina rastvarača se na sniženom pritisku smanjuje i gusta suspenzija se obradjuje sa vodom (500 mL) i meša tokom noći. Suspenzija se otfiltrira i čvrsti proizvod se ponovo obradjuje sa vodom (200 mL), meša 10 min i otfiltrira. Čvrsti proizvod bledo žute boje se ispire sa vodom (1 x) i dietil etrom (2 x). Dobijeni čvrsti proizvod se tokom noći suši na sobnoj temperaturi na visokom vakuumu dajući jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda bledo žute boje (40.5 g). UPLC-MS: MS 327.1/329.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.73 min.
Faza 8. 9-bromo-10-fluoro-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-dion. Smeša 9-bromo-10-fluoro-1,3,4,7,8,12b-heksahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-diona (40.5 g, 124 mmol) i SeO2(24.1 g, 217 mmol) u piridinu (1240 mL) se meša na temperaturi od 130°C tokom 4 h. Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature, filtrira kroz sloj celita i rastvarač se upari na sniženom pritisku. Ostatak se sipa u DCM i ekstrahuje sa 1N vodenim HCl (2 x) i koncentrovanim rastvorom soli (1 x). Spojeni organski slojevi se suše na natrijum sulfatu, filtriraju i rastvarač se uklanja na sniženom pritisku. Sirovi proizvod se prečišćava fleš- hromatografijom na koloni sa silikagelom (Biotage Isolera Four, eluent: 90% AcOEt u DCM za 40 min, zatim od 0% MeOH u DCM do 5% MeOH u DCM za 50 min, a onda i 5% MeOH u DCM za 15 min). Tokom uparavanja jedinjenje kristalizuje što za rezultat ima dobijanje kristala bledo narandžaste boje (9.3 g). UPLC-MS: MS 325.2/327.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.78 min.
[0190] Prema postupku koji je opisan u ranijem delu teksta za Preparativno dobijanje 17a i supstitucijom odgovarajućih reagenasa, polaznih materijala i postupaka za prečišćavanje poznatim stručnjacima upućenim u stanje tehnike, dobijaju se sledeći intermedijeri datog pronalaska:
Preparativno dobijanje 17b (iz 5-bromo-8-fluoroizohinolina): 9-bromo-12-fluoro-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-diona. UPLC-MS: MS 325.1/327.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.77 min.
Preparativno dobijanje 17c (od 5-bromo-7-fluoroizohinolina): 9-bromo-11-fluoro-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-dion. UPLC-MS: MS 325.0/327.0 (M+H<+>); UPLC rt 0.79 min.
[0191] Prema postupku koji je opisan u ranijem delu teksta za Preparativno dobijanje 17 i supstitucijom odgovarajućih reagenasa, polaznih materijala i postupaka za prečišćavanje poznatim stručnjacima upućenim u stanje tehnike, dobijaju se sledeći intermedijeri datog pronalaska:
Preparativno dobijanje 18: 9-(1H-pirazol-1-il)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-dion. UPLC-MS: MS 295.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.62 min.
Preparativno dobijanje 19: 9-morfolino-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-dion. UPLC-MS: MS 314.0 (M+H<+>); UPLC rt 0.67 min.
Preparativno dobijanje 20: 9-jodo-1-metil-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-dion. UPLC-MS: MS 369.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.84 min.
4
[0192] Sledećim primerima prikazan je sintetički put do korisnih gradivnih blokova za dobijanje jedinjenja datog pronalaska.
Preparativno dobijanje 21: 5-(1H-pirazol-1-il)izohinolin
[0194] Suspenzija 5-hidrazinilizohinolina (22.0 g, 112 mmol) u EtOH (300 mL) se obradjuje sa 1,1,3,3-tetrametoksipropanom (27.7 g, 169 mmol) i smeša se zagreje do temperature od 100 ºC tokom 10 h. Reakciona smeša se nakon toga koncentruje na vakuumu i dobijeni ostatak se sipa u DCM (500 mL) i ispire sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3– dolazi do formiranja gasa. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa DCM i kombinovani org. slojevi se suše na Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom (SiO2, DCM/MeOH 95:5 do DCM/MeOH 9:1) dajući jedinjenje iz naslova (16.1 g). UPLC-MS: MS 196.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.62 min.
Preparativno dobijanje 22: 4-(izohinolin-5-il)morfolin
[0195]
[0196] Smeša 5-bromoizohinolina (4.07 g, 19.6 mmol), morfolina (3.41 mL, 39.1 mmol), Cs2CO3(12.75 g, 39.1 mmol), Pd(OAc)2(220 mg, 0.98 mmol) i BINAP (609 mg, 0.98 mmol) u toluenu (160 mL) zagreva se na temperaturi od 110 ºC tokom 6 h u struji N2. Smeša se tada koncentruje na vakuumu i dobijeni crni ostatak se sipa u DCM i filtrira preko Celita. Filtrat se koncentruje na vakuumu i dobijeno ulje braon boje se prečišćava fleš hromatografijom (SiO2, cHeks do AcOEt) dajući jedinjenje iz naslova (4.17g) u obliku ulja braon boje. UPLC-MS: MS 215.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.57 min.
Preparativni primer 23: metil 2-(5-jodo-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)propanoat.
Faza 1: metil 3-((2-jodofenetil)amino)-2-metil-3-oksopropanoat. Rastvor T3P u AcOEt (50%, 26.2 mL, 44.0 mmol) se dodaje u kapima na temperaturi od 0 ºC u struji N2u bistar rastvor 2-(2-jodofenil)etanamina (9.45 g, 38.2 mmol), 3-metoksi-2-metil-3-oksopropionske kiseline (5.05 g, 38.2 mmol) i Et3N (10.7 mL, 76.0 mmol) u AcOEt (350 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 dana.2N vodeni rastvor NaOH (50 mL) se nakon toga dodaje u reakcionu smešu i ista se ekstrahuje sa AcOEt. Spojeni org. slojevi se nakon toga suše na Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Dobijeno ulje žue boje se prečišćava fleš hromatografijom (SiO2, cHEx/AcOEt 100:0 do 50:50) dajući jedinjenje iz naslova (10.83 g) u obliku ulja žute boje. UPLC-MS: MS 362.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.95 min.
Faza 2: metil 2-(5-jodo-3,4-dihidroizohinolin-1-il)propanoat. Rastvor metil 3-((2-jodofenetil)amino)-2-metil-3-oksopropanoata (9.9 g, 27.4 mmol) u DCM-u (120 mL) obradjuje se sa oksalil hloridom (2.59 mL, 30.2 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min. FeCl3(5.34 g, 32.9 mmol) se zatim dodaje deo po deo na temperaturi od 0 ºC i rezultujuća smeša braon boje se meša na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Nakon toga se dodaje 2N vodeni rastvor HCl (35 mL) i smeša se meša na sobnoj temperaturi naredna 2 h. Smeša se nakon toga razblažuje sa H2O i ekstrahuje sa DCM-om. Spojene org. faze se nakon toga suše na Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Dobijeni ostatatak braon boje se sipa u smešu rastvarača MeOH/H2SO4(120 mL) u odnosu 19:1 i meša na refluksu tokom 3 h. Smeša se nakon toga koncentruje na vakuumu i dobijeni ostatak braon boje se sipa u H2O. Smeša se učini baznom dodatkom amonijakoa i zatim se ekstrahuje sa AcOEt. Spojene org. faze se suše na Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Prečišćavanje fleš hromatografijom (SiO2, cHex/AcOEt 100:0 do 70:30) dovodi do formiranja jedinjenja iz naslova (1.15 g) u obliku ulja žute boje. UPLC-MS: MS 344.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.96 min.
Faza 3: metil 2-(5-jodo-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)propanoat. Smeša metil 2-(5-jodo-3,4-dihidroizohinolin-1-il)propanoata (1.15 g, 3.35 mmol) u glacijalnoj AcOH (12 mL) se obradjuje sa NaBH3CN (421 mg, 6.70 mmol) na sobnoj temperaturi u atm. N2. Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h, i nakon toga sipa u H2O. Smeša se učini baznom sa 50 %-tnim vodenim rastvorom NaOH i ekstrahuje sa AcOEt. Spojene org. faze se nakon toga suše na Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (1.17 g) koje se koristi kao takvo. UPLC-MS: MS 346.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.65 min.
Preparat 24: (S)-4-(1-metoksietil)-1H-imidazol; Preparat 25: (R)-4-(1-metoksietil)-1H-imidazol
[0199] Hiralnim razlaganjem racemskog 4-(1-metoksietil)-1H-imidazola (17.3 g, 137 mmol) preparativnom HPLC (kolona: Chiralpak AD 20 μm, 5 x 50 cm; eluent: n-heptan:1-propanol:MeOH 90:6:4; protok 50 mL/min; UV detekcija na 220 nm) dobijaju se jedinjenja iz naslova.
Pik 1 (prvi eluirani): 8.2 g (>98%ee) (S)-4-(1-metoksietil)-1H-imidazol
UPLC-MS: MS 127.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.25 min.
hiralna LC: instrument Shimadzu SCL 10A, injekciona zapremina 5 μL, protok 1 mL/min, kolona AD 10 μM 4.6 x 250 mm, UV detekcija na 220 nm, eluent: n-heptan/n-propanol/MeOH 90:6:4, rt 5.39 min.
Pik 2 (drugi eluirani): 7.8 g (>98%ee) (R)-4-(1-metoksietil)-1H-imidazol
UPLC-MS: MS 127.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.25 min.
hiralna LC: instrument Shimadzu SCL 10A, injekciona zapremina 5 μL, protok 1 mL/min, kolona AD 10 μM 4.6 x 250 mm, detekcija UV na 220 nm, eluent: n-heptan/n-propanol/MeOH 90:6:4, rt 6.43 min.
[0200] Apsolutna konfiguracija oba enantiomera se odredjuje pomoću analize X-zraka.
Preparat 26: 4-ciklobutil-1H-imidazol
[0201]
[0202] Smeša 2-bromo-1-ciklobutiletanona (27.2 g, 154 mmol) i formamidin acetata (80.0 g, 768 mmol) u etilenglikolu (150 mL) se zagreva do temperature od 135 ºC tokom 18 h. Smeša se nakon toga razblažuje sa H2O i nakon toga se kontinualno ekstrahuje sa Et2O tokom 18 h. Org. faza se nakon toga suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje na vakuumu. Prečišćavanje destilacijom u Kugelrohr-ovoj pećnici i fleš hromatografijom (SiO2, DCM do DCM/MeOH 9:1) dajući jedinjenje iz naslova (3.5 g). UPLC-MS: MS 123.1 (M+H+); UPLC rt 0.36 min.
Preparat 27: 5-metil-2-(tributilstanil)oksazol
[0204] Rastvor 5-metiloksazola (5.0 g, 60.2 mmol) u Et2O (100 mL) se hladi do temperature od – 78 ºC u struji N2i obradjuje sa 1.6 M rastvorom BuLi u kapima u heksanu (41.4 mL, 66.2 mmol). Smeša se meša na temperaturi od – 78 ºC tokom 30 min i rastvor Bu3SnCl (16.31 mL, 60.2 mmol) u Et2O (50 mL) se nakon toga dodaje u kapima. Smeša se meša na temperaturi od – 78 ºC narednih 30 min i nakon toga se zagreva do sobne temperature. Reakciona smeša se filtrira na celitu, i filtrat se koncentruje na vakuumu. Prečišćavanje destilacijom (0.1 Tor, 128-130 ºC) dovodi do formiranja jedinjenja iz naslova (3.5 g) u obliku tečnosti žute boje.<1>H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.88 (m, 12 H) 1.14 - 1.22 (m, 6 H) 1.27 - 1.38 (m, 6 H) 1.52 - 1.61 (m, 6 H) 2.17 - 2.21 (m, 3 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H).
Preparativno dobijanje 28: 4-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-1H-imidazol
[0205]
[0206] Rastvor (1H-imidazol-4-il)metanola (14.6 g, 108 mmol) u DMF-u (100 mL) se obradjuje sa imidazolom (22.16 g, 325 mmol) i TBDPSCl (29.8 g, 108 mmol) i smeša se meša i zagreva do temperature od 50 ºC tokom 6h. Tada se ostavlja da se ohladi do sobne temperature, sipa preko H2O i ekstrahuje sa DCM-om. Spojeni org. slojevi se suše na Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Prečišćavanje fleš hromatografijom (SiO2, DCM/MeOH 100:0 do 90:10) daje jedinjenje iz naslova (35.3 g). UPLC-MS: MS 337.2 (M+H+); UPLC rt 1.04 min.
Dobijanje 29: 5-(1H-imidazol-4-il)oksazol
[0207]
Faza 1: 5-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)oksazol. Smeša 1-tritil-1H-imidazol-4-karbaldehida (25.0 g, 73.9 mmol), TosMIC (14.42 g, 73.9 mmol) i K2CO3(10.21 g, 73.9 mmol) u MeOH (750 mL) se zagreva na refluksu tokom 3h. Smeša se zatim ostavlja da se hladi do sobne temperature, razblažuje sa H2O, i ekstrahuje sa AcOEt. Spojeni org. slojevi se suše na Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Prečišćavanje fleš hromatografijom (SiO2, heptane/AcOEt 100:0 to 0:100) dovodi do dobijanja jedinjenja iz naslova (14.6 g). UPLC (2min) rt 1.415 min.
Faza 2: 5-(1H-imidazol-4-il)oksazol. Rastvor 5-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)oksazola (14.5 g, 38.4 mmol) se obradjuje sa 90 %-tnim vod. rastvorom mravlje kiseline (90 mL) i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 18h. Smeša se nakon toga razblažuje sa DCM, i ispire sa H2O i zasić. vod. rastvorom NaHCO3. Spojeni vodeni slojevi se ispiraju sa DCM-om i nakon toga koncentruju na vakuumu. Dobijeni ostatak se stavlja u Soksletov aparat i neprekidno ekstrahuje sa DCM u vremenu od 12h. Organska faza se nakon toga koncentruje i sirovi proizvod kristalizuje iz DCM-a dajući jedinjenje iz naslova (2.68 g). UPLC-MS: MS 136.1 (M+H+); UPLC rt 0.25 min.
Preparativno dobijanje 30: 5-(1H-imidazol-4-il)izoksazola
Faza 1: (E)-3-(dimetilamino)-1-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)prop-2-en-1-on. Smeša 1-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)etanon (81.0 g, 230 mmol) i DMF-DMA (77.0 mL, 575 mmol) u MeOH (500 mL) se zagreva na refluksu tokom 72h. Smeša se nakon toga ostavlja da se hladi do sobne temperature i tada se hladi do 0 ºC. Suspenzija se filtrira i filtar kolač se suši na vakuumu na temperaturi od 40 ºC dajući jedinjenje iz naslova (72.7 g) koje se kao takvo koristi u sledećoj fazi reakcije. UPLC-MS: MS 408.3 (M+H+); UPLC rt 1.08 min.
Faza 2: 5-(1H-imidazol-4-il)izoksazol. Smeša (E)-3-(dimetilamino)-1-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)prop-2-en-1-on-a (54.0 g, 133 mmol) i HONH2*HCl (10.13 g, 146 mmol) u MeOH (800 mL) se zagreva na refluksu tokom 18h. Smeša se nakon toga ostavlja da se hladi do sobne temperature i onda se koncentruje na vakuumu. Dobijeni ostatak se sipa u DCM-u i ispire sa H2O. Org. faza se nakon toga suši na Na2SO4, filtrira i koncentruje na vakuumu. Dobijeni ostatak se meša u Et2O, i suspenzija se filtrira. Filtar kolač se suši na vakuumu na temperaturi od 40 ºC. Vodena faza se nakon toga koncentruje na vakuumu i dobijeni ostatak se stavlja u Soksletov aparat i neprekidno ekstrahuje sa DCM-om tokom 36h. Organska faza se nakon toga koncentruje na vakuumu i dobijeni ostatak se meša u DCM-u. Suspenzija se nakon toga filtrira i filtar kolač se suši na vakuumu na temperaturi od 40 ºC. Dva filtar kolača se nakon toga kristaliziju iz AcOEt dajući jedinjenje iz naslova (5.44 g). UPLC-MS: MS 136.1 (M+H+); UPLC rt 0.33 min.
Preparativno dobijanje 31: 4-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)ciklopropil)-1H-imidazol [0209]
Faza 1: 1-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)ciklopropanol. Rastvor metil 1-tritil-1H-imidazol-4-karboksilata (11.0 g, 29.9 mmol) i Ti(OiPr)4(12.37 mL, 41.8 mmol) u THF-u (3 mL) obradjuje se u kapima sa 1M rastvorom EtMgBr (76 mL, 76 mmol) da bi se održala temperatura ispod 35 ºC. Smeša se nakon toga meša tokom 4h na sobnoj temperaturi, i potom se sipa u H2O. Talog se otfiltrira, i filtrat se ekstrahuje sa AcOEt. Spojeni org. slojevi se suše preko Na2O4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Prečišćavanje fleš hromatografijom (SiO2, AcOEt/heptan 30:70 do 100:0) daje jedinjenje iz naslova (440 mg). UPLC-MS: MS 367.3 (M+H+); UPLC rt 1.01 min.
Faza 2: 1-(1H-imidazol-4-il)ciklopropanol. Smeša 1-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)ciklopropanola (2.4 g, 6.55mol) se obradjuje sa 90 %-tnim vod. rastvorom mravlje kiseline (50 mL) i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 24h. Smeša se nakon toga koncentruje na vakuumu, razblažuje u maloj količini MeOH, i rastvor se učini baznim sa 7M rastvorom NH3 u MeOH. Beli talog se otfiltrira i filtrat se koncentruje na vakuumu. Prečišćavanje fleš hromatografijom (SiO2, DCM/MeOH 100:0 to 85:15) daje jedinjenje iz naslova (920 mg). UPLC-MS: MS 125.1 (M+H+).
Faza 3: 4-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)ciklopropil)-1H-imidazol. Rastvor 1-(1H-imidazol-4-il)ciklopropanola (700 mg, 5.64 mmol) u DMF-u (1 mL) obradjuje se sa imidazolom (768 mg, 11.28 mmol) i TBSCl (935 mg, 6.20 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2h. Smeša se nakon toga sipa preko H2O, i ekstrahuje sa AcOEt. Spojeni org. slojevi se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakumu dajući jedinjenje iz naslova (850 mg) koje se koristi kao takvo. UPLC-MS: MS 239.2 (M+H+); UPLC rt 0.82 min.
Preparativno dobijanje 32: 4-(2-((terc-butildifenilsilil)oksi)etil)-1H-imidazol
[0210]
[0211] Rastvor 2-(1H-imidazol-4-il)etanola (1.24 g, 11.1 mmol) u DMF-u (10 mL) se obradjuje sa imidazolom (1.51 g, 22.1 mmol) i TBDPSCl (3.12 mL, 12.2 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2h. Smeša se nakon toga sipa preko H2O i ekstrahuje sa AcOEt. Spojeni org. slojevi se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakumu. Prečišćavanje fleš hromatografijom (SiO2, AcOEt/heptan 0:100 do 100:0) daje jedinjenje iz naslova (1.6 g). UPLC-MS: MS 351.2 (M+H+); UPLC rt 1.02 min.
Preparativno dobijanje 33: 3-(1H-imidazol-4-il)oksetan-3-ol
[0212]
1
Faza 1.3-(1-benzil-1H-imidazol-4-il)oksetan-3-ol. Rastvor 1-benzil-4-jodo-1H-imidazola (6.0 g, 21.12 mmol) u DCM-u (80 mL) obradjuje se sa EtMgBr (3M u etru, 7.74 mL, 23.23 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša se tokom noći meša na sobnoj temperaturi. Smeša se nakon toga sipa preko zasićenog vodenog rastvora NH4Cl i ekstrahuje sa DCM. Spojeni org. slojevi se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni preko silikagela (Biotage Isolera Four, eluent: 1% MeOH u DCM za 3 min, zatim od 1% MeOH u DCM do 5% MeOH u DCM za 25 min, zatim sa 5% MeOH u DCM za 6 min). Ostatak kristallizuje iz EtOAc dajuči jedinjenje iz naslova u obliku kristala bele boje (2.35 g). UPLC-MS: MS 231.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.43 min.
Faza 2.3-(1H-imidazol-4-il)oksetan-3-ol. Rastvor 3-(1-benzil-1H-imidazol-4-il)oksetan-3-ola (2.35 g, 10.21 mmol), 10% Pd/C (600mg, 1.02 mmol) u MeOH (85 mL) se hidrogenizuje tokom 20h na sobnoj temperaturi. Katalizator se otfiltrira i rastvarač se uklanja na vakuumu dajući jedinjenje iz naslova u obliku kristala bež boje (1.43 g). UPLC-MS: MS 141.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.17 min.
Primer 1: 9-metoksi-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on.
[0213]
Faza 1. (Z)-2-(5-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-iliden)-1-(3-metoksifenil)etanimin.1-1. Balon se napuni sa 5-metoksi-1-metil-3,4-dihidroizohinolinom (3.0 g, 17.1 mmol) i Et2O (100
2
mL) u struji N2i smeša se hladi do temperature od – 30 ºC. 2M rastvor LDA (8.56 mL, 17.1 mmol) se dodaje u kapima. Dobijena suspenzija braon boje se meša tokom 30 min na toj temperaturi, i nakon toga se hladi do temperature od – 78 ºC. Rastvor 3-metoksibenzonitrila (2.28 g, 17.1 mmol) u Et2O (25 mL) se dodaje u kapima. Smeša se meša na temperaturi od – 78 ºC tokom 1 h, i ostavlja da se zagreje do sobne temperature i meša narednih 18 h. Smeša se zatim sipa preko H2O i ekstrahuje sa AcOEt. Org. slojevi se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (5.9 g) u obliku ulja braon boje koje se koristi kao takvo u narednoj fazi. UPLC-MS: MS 309.3 (M+H<+>); UPLC rt 0.73 min.
Faza 2. etil 2-((E)-((Z)-2-(5-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-iliden)-1-(3-metoksifenil)etiliden)amino)acetat. 1-2. Smeša koju čine jedinjenje 1-1 (5.8 g, 18.81 mmol) i glicin etil estar hidrohlorid (13.1 g, 94 mmol) u EtOH (200 mL) se zagreje do temperature od 100 ºC i meša tokom 2 h. Reakciona smeša se nakon toga hladi do sobne temperature i smeša se koncentruje na vakuumu. Dobijeni ostatak se sipa u DCM i ispire sa 1M vod. rastvorom NaOH. Org. sloj se zatim suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje na vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (7.0 g) u obliku ulja braon boje koje se koristi kao takvo u narednoj fazi reakcije. UPLC-MS: MS 395.3 (M+H<+>); UPLC rt 0.80 min.
Faza 3. 9-metoksi-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. Primer 1. Rastvor jedinjenja 1-2 (6.9 g, 17.5 mmol) u EtOH (200 mL) se obradjuje sa rastvorom NaOEt u EtOH (21 wt. %, 32.7 mL, 87 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperturi tokom 2 h. Reakciona smeša se koncentruje na vakuumu i ostatak se sipa u DCM. Organska faza se ispire sa 1N vod. rastvorom NaOH, suši na Na2SO4, filtrira i koncentruje na vakuumu. Dobijeni sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom (SiO2, heksan do heksan/AcOEt 1:1) dajući čvrsti proizvod crvene boje koji se rekristalizuje iz smeše rastvarača heptan/AcOEt dajući jedinjenje iz naslova (1.37 g) u obliku čvrstog proizvoda bež boje. MS 349.2 (M+H<+>). UPLC (2min) rt 1.147 min.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): δ ppm 2.87 - 2.97 (m, 2 H); 3.86 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 3.90-3.96 (br s, 2H); 4.45-4.56 (br s, 2H); 6.94 (d, J=7.82 Hz, 1 H); 7.00 (dd, J=8.02, 2.93 Hz, 1 H); 7.04 (s, 1 H); 7.29 - 7.40 (m, 4 H); 7.42 - 7.52 (m, 1 H).
[0214] Prema postupku koji je opisan u ranijem delu teksta za Primer 1 i supstitucijom odgovarajućih reagenasa, polaznih materijala i postupaka za prečišćavanje koji su poznati stručnjacima upućenim u stanje tehnike, dobijaju se sledeća jedinjenja datog pronalaska:
Primer 2: 9-hloro-2-(tiofen-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 329.1 (M+H<+>); UPLC rt 1.09 min..
Primer 3: 9-hloro-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. MS 353.1 (M+H<+>). UPLC (3.5 min) rt 1.195 min.
Primer 4: 2-(tiofen-2-il)-9-(trifluorometil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 363.2 (M+H<+>); UPLC rt 1.12 min.
Primer 5: 9-metoksi-2-(tiofen-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 325.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.95 min.
4
Primer 6: 9-hloro-2-(2-metoksipiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 354.3 (M+H<+>); UPLC rt 1.11 min.
Primer 7: 9-metoksi-2-(5-metilfuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. MS 323.2 (M+H<+>). UPLC (3.5 min) rt 0.896 min.
Primer 8: 9-metoksi-2-(2-metoksipiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. MS 350.2 (M+H<+>). UPLC (2 min) rt 1.098.
Primer 9: 9-metoksi-2-(6-metoksipiridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 350.2 (M+H<+>); UPLC rt 1.12 min.
Primer 10: 2-(2-etilpiridin-4-il)-9-metoksi-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 348.5 (M+H<+>); UPLC rt 1.04 min.
Primer 11: 9-metoksi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 323.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.77 min.
Primer 12: 9-metoksi-2-(3-(2-metoksietoksi)fenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 393.5 (M+H<+>); UPLC rt 0.89 min.
Primer 13: 10-hloro-9-metoksi-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 383.1 (M+H<+>); UPLC rt 1.06 min.
Primer 14: 11-hloro-9-metoksi-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS383.1 (M+H<+>); UPLC rt 1.35 min.
Primer 15: 2-(3-etoksifenil)-9-metoksi-7-metil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 377.2 (M+H<+>); UPLC rt 1.12 min.
Primer 16: 9-metoksi-2-(3-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. MS 387.2 (M+H<+>). UPLC (3.5 min) rt 1.477 min.
Primer 17: 9-metoksi-2-(4-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 349.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.84 min.
Primer 18: 9-metoksi-2-(5-metoksi-2-metilfenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. MS 363.2 (M+H<+>). UPLC (3.5 min) rt 1.115 min.
Primer 19: 9-fluoro-2-(tiofen-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 313.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.97 min.
Primer 20: 9-bromo-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 397.2 (M+H<+>); UPLC rt 1.09 min.
Primer 21: 2-(2-(dimetilamino)piridin-4-il)-9-metoksi-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 363.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.85 min.
Primer 22: 2-(2-metoksipiridin-4-il)-9-morfolino-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 405.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.96 min.
Primer 23: 2-(5-metilfuran-2-il)-9-morfolino-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 378.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.70 min.
Primer 24: 2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-9-morfolino-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 378.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.64 min.
Primer 25: 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9-morfolino-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. MS 378.2 (M+H<+>). UPLC (3.5 min) rt 0.771 min.
1
Primer 26: 9-(2-hidroksipropan-2-il)-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 377.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.84 min.
Primer 27: 9-(2-hidroksipropan-2-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 351.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.65 min.
Primer 28: 2-(furan-2-il)-9-(piridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 356.0 (M+H<+>); UPLC rt 0.65 min.
2
Primer 29: 9-bromo-2-(tiofen-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 373.1 (M+H<+>); UPLC rt 1.09 min.
Primer 30: 9-jodo-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 445.4 (M+H<+>); UPLC rt 1.32 min.
Primer 31: 9-jodo-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 419.0 (M+H<+>); UPLC rt 1.01 min.
Primer 32: 9-jodo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 419.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.75 min.
Primer 33: 9-jodo-2-(2-metoksipiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 446.2 (M+H<+>); UPLC rt 1.13 min.
Primer 34: 2-(furan-3-il)-9-jodo-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 405.0 (M+H<+>); UPLC rt 0.94 min.
4
Primer 35: 9-jodo-2-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 447.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.86 min.
Primer 36: 9-jodo-2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 419.0 (M+H<+>); UPLC rt 0.69 min.
Primer 36a: 9-metoksi-2-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-7-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 391.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.95 min.
Primer 37: 9-etil-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on
Faza 1. 2-(3-metoksifenil)-9-((trimetilsilil)etinil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. 37-1. Smeša 9-bromo-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on (Primer 20) (1.0 g, 2.52 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(88 mg, 0.13 mmol) i CuI (48 mg, 0.25 mmol) u piperidinu (15 mL) se degazira (sonifikacija) sa tokom Ar, i zatim se dodaje trimetilsililacetilen (1.06 mL, 7.55 mmol). Smeša se zagreva do temperature od 80 ºC tokom 18 h. Dodaje se dodatna količina trimetilsililacetilena (1.00 mL, 7.12 mmol) i Pd(PPh3)2Cl2(88 mg, 0.13 mmol) i smeša se zagreje do temperature od 80 ºC naredna 24 h. Nakon hladjenja do sobne temperature, reakciona smeša se razblažuje sa AcOEt, i ispire sa H2O. Organski sloj se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje na vakuumu. Prečišćavanje fleš hromatografijom (SiO2, heksan do smeše rastvarača heksan/AcOEt 1:1) za rezultat ima dobijanje jedinjenja iz naslova (700 mg) u obliku čvrstog proizvoda braon boje UPLC-MS: MS 415.3 (M+H<+>); UPLC rt 1.43 min.
Faza 2. 9-etinil-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on.
40-2. Rastvor 37-1 (700 mg, 1.69 mmol) u MeOH (20 mL) se obradjuje sa K2CO3(467 mg, 3.38 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Smeša se koncentruje na vakuumu, i ostatak se sipa u AcOEt i ispire sa H2O. Organski sloj se nakon toga suši na preko Na2SO4, filtrira i koncentruje na vakuumu. Sirovi proizov se re-kristalizuje iz smeše rastvarača heptan/AcOEt dajući jedinjenje iz naslova (410 mg) u obliku kristala braon boje. UPLC-MS: MS 343.3 (M+H+); UPLC rt 1.03 min.
Faza 3. 9-etil-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on.
Primer 37. Smeša 37-2 (200 mg, 0.58 mmol), Pd/C (10%, 100 mg, 0.94 mmol) u THF (20 mL) se meša na sobnoj temperaturi tokom 5 h u atmosferi H2. Smeša se nakon toga filtrira i koncentruje na vakuumu. Prečišćavanje fleš hromatografijom (SiO2, heksan do smeše rastvarača heksan/AcOEt 1:1) se dobija jedinjenje iz naslova (160 mg) u obliku čvrstog proizvoda žute boje. MS 347.2 (M+H+). UPLC (2 min) rt 1.263 min.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): δ ppm 2.87 - 2.97 (m, 2 H); 3.86 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 3.90-3.96 (br s, 2H); 4.45-4.56 (br s, 2H); 6.94 (d, J=7.82 Hz, 1 H); 7.00 (dd, J=8.02, 2.93 Hz, 1 H); 7.04 (s, 1 H); 7.29 - 7.40 (m, 4 H); 7.42 - 7.52 (m, 1 H).
[0215] Prema postupku koji je opisan u ranijem delu teksta za Primer 37 i supstitucijom odgovarajućih reagenasa, polaznih materijala i postupaka za prečišćavanje koji su poznati stručnjacima upućenim u stanje tehnike, dobijaju se sledeća jedinjenja datog pronalaska: Primer 38: 9-ethinil-2-(tiofen-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. MS 319.0 (M+H+). UPLC (2 min) rt 1.086 min.
Primer 39: 5-okso-2-(tiofen-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-9-karbonitril.
[0216] Posuda za mikrotalasno zračenje se napuni sa 9-bromo-2-(tiofen-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on (Primer 29) (145 mg, 0.39 mmol), Zn(CN)2(191 mg, 1.63 mmol) i Pd(PPh3)4(47 mg, 0.041 mmol) u DMF-u (4mL) i smeša se zagreje do temperature od 170 ºC tokom 18 h. Reakciona smeša se ostavlja da se ohladi do sobne temperature, sipa u AcOEt i ispire sa H2O. Org. sloj se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje na vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom (SiO2, heksan do smeše rastvarača heksan/AcOEt 1:1) i prep. HPLC (kolona: RP-C18 sunfire, 5 μm, 100x300 mm; rastvarač A: H2O 0.1% TFA; rastvarač B CH3CN; gradijent (%B): 10-30% za 16 min; 50 mL/min). Dobijeni proizvod se propušta kroz SPE kartridž da bi se oslobodila slobodna baza, i ostatak se trituriše u smeši rastvarača heptan/AcOEt dajući jedinjenje iz naslova (8 mg) u obliku čvrstog proizvoda žute boje. UPLC-MS: MS 320.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.87 min.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.07 (t, J=5.55 Hz, 2 H); 3.87 (br. s., 2 H); 4.29 (br. s., 2 H); 7.11 (t, J=4.14 Hz, 1 H); 7.51 (s, 1 H); 7.56 (t, J=7.87 Hz, 1 H); 7.66 (d, J=4.24 Hz, 2 H); 7.93 (d, J=7.47 Hz, 1 H); 8.42 (d, J=8.07 Hz, 1 H).
[0217] Prema postupku koji je opisan u ranijem delu teksta za Primer 39 i supstitucijom odgovarajućih reagenasa, polaznih materijala i postupaka za prečišćavanje koji su poznati stručnjacima upućenim u stanje tehnike, dobijaju se sledeća jedinjenja datog pronalaska: Primer 40: 2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-okso-4,5,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-9-karbonitril. UPLC-MS: MS 318.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.66 min.
Primer 41: 2-(3-metoksifenil)-9-morfolino-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on.
[0218] Rastvor Pd(OAc)2(4.0 mg, 0.017 mmol), i BINAP (10.5 mg, 0.017 mmol) u toluenu (5 mL) se meša na sobnoj temperaturi u struji N2u vremenu od 10 min, a potom je prebačen u smešu 9-jodo-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on (Primer 30) (150 mg, 0.34 mmol), morfolina (35 μL, 0.41 mmol) i Cs2CO3(550 mg, 1.69 mmol) u toluenu (5 mL). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u N2tokom 5 min, i nakon toga se zagreje na refluksu u vremenu od 24 h. Smeša se ostavlja da se ohladi do sobne temperature, i nakon toga se filtrira i koncentruje na vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom (SiO2, od heksana do smeše rastvarača heksan/AcOEt 1:1) i dobijeni čvrsti proizvod braon boje se rekristališe iz heksana dajući jedinjenje iz naslova (83 mg) u obliku čvrstog proizvoda bež boje. UPLC-MS: MS 404.5 (M+H<+>); UPLC rt 1.09 min.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): δ ppm 2.84 - 3.03 (m, 6 H); 3.76 - 3.95 (m, 6 H); 3.87 (s, 3H); 4.51 (br. s., 2 H); 6.92 (s, 1 H); 7.00 (dd, J=8.21, 2.74 Hz, 1 H); 7.14 (d, J=7.82 Hz, 1 H); 7.28 - 7.51 (m, 5 H).
[0219] Prema postupku koji je opisan u ranijem delu teksta za Primer 41 i supstitucijom odgovarajućih reagenasa, polaznih materijala i postupaka za prečišćavanje koji su poznati stručnjacima upućenim u stanje tehnike, dobijaju se sledeća jedinjenja datog pronalaska: Primer 42: 2-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-9-(1H-pirazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 387.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.70 min.
Primer 43: 9-((dimetilamino)metil)-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on.
Faza
Faza 1. 9-(hidroksimetil)-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. 43-1. Smeša -bromo-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on-a (Primer 20) (1.50 g, 3.78 mmol), (tributilstanil)metanola (1.52 g, 4.72 mmol) i Pd(PPh3)4(436 mg, 0.38 mmol) u dioksanu (15 mL) se zagreva do temperature od 120 ºC tokom 1h u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša se nakon toga filtrira i filtrat se koncentruje na vakuumu. Dobijeni ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (SiO2, od DCM do smeše rastvarača DCM/MeOH 95:5) dajući čvrsti proizvod bež boje, koji se zatim trituriše u Et2O. Suspenzija se filtrira i filter kolač se suši na vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (652 mg) u obliku čvrstog proizvoda bež boje. UPLC-MS: MS 349.4 (M+H<+>); UPLC rt 0.83 min.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): δ ppm 2.06 (br s, 1 H); 3.01 (t, J=6.06 Hz, 2 H); 3.85 (s, 3 H); 3.92 (t, J=6.26 Hz, 2 H); 4.49 (br. s., 2 H); 4.76 (s, 2 H); 6.96 (s, 1 H); 7.00 (dd, J=8.02, 2.54 Hz, 1 H); 7.27 - 7.41 (m, 3 H); 7.41 - 7.52 (m, 2 H); 7.66 (d, J=7.82 Hz, 1 H).
Faza 2: 9-((dimetilamino)metil)-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. Primer 43. Rastvor 43-1 (200 mg, 0.57 mmol) i Et3N (0.12 mL, 0.86 mmol) u DCM-u (10 mL) u N2se hladi do temperature od 0 ºC i dodaje se u kapima metansulfonil hlorid (54 μL, 0.69 mmol). Smeša se meša na temperaturi od 0 ºC u vremenu od
1
30 min i nakon toga se razblažuje sa DCM-om i ispire sa H2O. Org. sloj se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje na vakuumu dajući ulje žute boje koje se rastvara u THF (5 mL).2M rastvor Me2NH u THF-u (0.29 mL, 0.58 mmol) se nakon toga dodaje u kapima i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Smeša se nakon toga koncentruje na vakuumu i dobijeni ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (SiO2, od heksana do smeše rastvarača heksan/AcOEt 1:1, a onda i DCM do smeše rastvarača DCM/MeOH 95:5) dajući ulje braon boje koja očvršćava nakon stajanja. Rekristalizacijom iz heptana dobija se jedinjenje iz naslova (49 mg) u obliku čvrstog proizvoda bež boje. UPLC-MS: MS 376.5 (M+H<+>); UPLC rt 0.66 min.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): δ ppm 2.24 (s, 6 H); 3.06 (t, J=5.87 Hz, 2 H); 3.43 (s, 2 H); 3.85 (s, 3 H); 3.90 (t, J=6.26 Hz, 2 H); 4.50 (br. s., 2 H); 6.96 (s, 1 H); 6.99 (dd, J=8.02, 2.54 Hz, 1 H); 7.27 - 7.46 (m, 5 H); 7.62 (d, J=7.43 Hz, 1 H).
[0220] Prema postupku koji je opisan u ranijem delu teksta za Primer 43 i supstitucijom odgovarajućih reagenasa, polaznih materijala i postupaka za prečišćavanje koji su poznati stručnjacima upućenim u stanje tehnike, dobijaju se sledeća jedinjenja datog pronalaska: Primer 44: 9-((2-metoksietoksi)metil)-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 407.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.86 min.
Primer 45: 9-(hidroksimetil)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 323.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.52 min.
1 1
Primer 46: 9-(hidroksimetil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 323.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.49 min.
Primer 47: 9-(1-metoksietil)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinoli-5(4H)-on.
Faza 1. 9-acetil-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. 47-1. Smeša 9-jodo-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on-a (Primer 31) (2.0 g, 4.78 mmol), tributil(1-etoksivinil)stanana (2.02 mL, 5.98 mmol) i Pd(PPh3)4(276 mg, 0.24 mmol) u 1,4-dioksanu (15 mL) se zagreje do temperature od 140 ºC tokom 90 min. Smeša se nakon toga filtrira i koncentruje na vakuumu i dobijeni ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (SiO2, od DCM do smeše rastvarača DCM/MeOH 95:5). Dobijeno ulje braon boje se sipa u THF-u (100 mL) i obradjuje sa 0.1 N vod. rastvorom
1 2
HCl (48 mL, 4.78 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 90 min. Smeša se nakon toga razblažuje sa AcOEt i ispire sa zasićenim vod. rastvorom NaHCO3. Organski sloj se suši na Na2SO4, filtrira i koncentruje na vakuumu. Dobijeni ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (SiO2, od DCM do smeše rastvarača DCM/MeOH 95:5) dajući ulje braon boje koje se suspenduje u Et2O. Suspenzija se filtrira i kolač filter prese se suši na vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (912 mg) u obliku čvrstog proizvoda žute boje. UPLC-MS: MS 335.0 (M+H<+>); UPLC rt 0.62 min.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): δ ppm 2.62 (s, 3 H); 3.24 (t, J=6.06 Hz, 2 H); 3.81 (t, J=6.45 Hz, 2 H); 3.92 (s, 3 H); 4.49 (br. s., 2 H); 6.81 (br. s., 1 H); 7.17 (s, 1 H); 7.34 - 7.45 (m, 2 H); 7.77 (d, J=7.82 Hz, 1 H); 7.84 (d, J=7.82 Hz, 1 H).
Faza 2.9-(1-hidroksietil)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. 47-2. Rastvor 47-1 (400 mg, 1.20 mmol) u THF-u (30 mL) se obradjuje sa NaBH4(23 mg, 0.60 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 48 h. Smeša se nakon toga razblažuje sa AcOEt, i ispire sa H2O. Org. faza se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje na vakuumu. Dobijeni ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (SiO2, od DCM do smeše rastvarača DCM/MeOH 95:5) dajući ulje žute boje koje se suspenduje u Et2O. Suspenzija se filtrira i kolač filter prese se suši na vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (145 mg) u obliku čvrstog proizvoda svetložute boje. UPLC-MS: MS 337.3 (M+H<+>); UPLC rt 0.60 min.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): δ ppm 1.49 (d, J=6.26 Hz, 3 H); 1.82 - 1.96 (m, 1 H); 2.86 - 3.09 (m, 2 H); 3.75 – 3.99 (m, 2 H); 3.92 (s, 3 H); 4.48 (d, J=12.12 Hz, 2 H); 5.17 (d, J=3.52 Hz, 1 H); 6.82 (br. s., 1 H); 7.19 (s, 1 H); 7.32 - 7.40 (m, 2 H); 7.61 (d, J=7.82 Hz, 1 H); 7.64 (d, J=7.82 Hz, 1 H).
Faza 3. 9-(1-metoksietil)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. Primer 47. Rastvor 47-2 (120 mg, 0.36 mmol) u trimetilortoformatu (2.0 mL, 18.1 mmol) se obradjuje sa I2(55 mg, 0.22 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 5 dana. Smeša se nakon toga sipa u DCM i ispire sa vod. zasićenim rastvorom Na2S2O3. Org. faza se nakon toga suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje na vakuumu. Prečišćavanje fleš hromatografijom (SiO2, od DCM do smeše rastvarača DCM/MeOH 9:1) daje ulje žute boje koje re-kristališe iz heptana dajući jedinjenje iz naslova (79 mg) u obliku čvrstog proizvoda bele boje. UPLC-MS: MS 351.4 (M+H<+>); UPLC rt 0.73 min.
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): δ ppm 1.42 (d, J=6.65 Hz, 3 H); 2.91 - 3.05 (m, 2 H); 3.25 (s, 3 H); 3.87 (t, J=6.26 Hz, 2 H); 3.92 (s, 3 H); 4.48 (br. s., 2 H); 4.56 (q, J=6.65 Hz, 1 H); 6.81 (br. s., 1 H); 7.19 (s, 1 H); 7.31 - 7.39 (m, 2 H); 7.47 (d, J=7.82 Hz, 1 H); 7.63 (d, J=7.82 Hz, 1 H).
1
[0221] Prema postupku koji je opisan u ranijem delu teksta za Primer 47 i supstitucijom odgovarajućih reagenasa, polaznih materijala i postupaka za prečišćavanje koji su poznati stručnjacima upućenim u stanje tehnike, dobijaju se sledeća jedinjenja datog pronalaska: Primer 48: 9-acetil-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 361.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.90 min.
Primer 49: 2-(3-metoksifenil)-9-fenil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on.
[0222] Smeša 9-jodo-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on-a (Primer 30) (250 mg, 0.56 mmol), tributil(fenil)stanana (202 μL, 1.10 mmol) i Pd(PPh3)4(33 mg, 0.03 mmol) u 1,4-dioksanu (4 mL) se zagreva u mikrotalasnom reaktoru na temperaturi od 140 ºC tokom 1h. Smeša se nakon toga filtrira i koncentruje na vakuumu. Dobijeni sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom (SiO2, od heksana do smeše rastvarača heksan/AcOEt 3:1) dajući ulje žute boje koje se rekristalizuje iz heptana dajući jedinjenje iz naslova (144 mg) u obliku čvrstog proizvoda bele boje . UPLC-MS: MS 395.1 (M+H<+>); UPLC rt 1.20 min.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): δ ppm 2.90 (t, J=6.06 Hz, 2 H); 3.79 (t, J=6.26 Hz, 2 H); 3.86 (s, 3 H); 4.53 (br. s., 2 H); 6.97 (s, 1 H); 6.97 - 7.04 (m, 1 H); 7.28 - 7.37 (m, 3 H); 7.37 - 7.51 (m, 7 H); 7.68 (t, J=4.50 Hz, 1 H).
[0223] Prema postupku koji je opisan u ranijem delu teksta za Primer 49 i supstitucijom odgovarajućih reagenasa, polaznih materijala i postupaka za prečišćavanje koji su poznati stručnjacima upućenim u stanje tehnike, dobijaju se sledeća jedinjenja datog pronalaska:
1 4
Primer 50: 2-(2-metoksipiridin-4-il)-9-(piridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 397.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.95 min.
Primer 51: 2-(furan-3-il)-9-(piridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 356.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.65 min.
Primer 52: 2-(2-metoksipiridin-4-il)-9-(pirazin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 398.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.91 min.
1
Primer 53: 9-(6-fluoropiridin-3-il)-2-(2-metoksipiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 415.2 (M+H<+>); UPLC rt 1.06 min.
Primer 54: 9-(3-fluoropiridin-4-il)-2-(2-metoksipiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 415.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.98 min.
1
Primer 55: 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-9-(piridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 370.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.48 min.
Primer 56: 2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-9-(2-metilpiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 384.4 (M+H<+>); UPLC rt 0.60 min.
1
Primer 57: 2-(3-metoksifenil)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on:
Faza 1. 9-(4,5-dihidrofuran-2-il)-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. 57-1. Smeša 9-jodo-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihydro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-ona (Primer 30) (1.0 g, 2.25 mmol), tributil(4,5-dihidrofuran-2-il)stanana (1.21 g, 3.38 mmol) i Pd(PPh3)4(0.13 g, 0.11 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) se zagreje u reaktoru za mikrotalasno zračenje na temperaturi od 150 ºC tokom 90 min. Smeša se nakon toga razblažuje sa AcOEt i filtrira. Filtrat se koncentruje na vakuumu i dobijeni sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom (SiO2, od heptana do smeše rastvarača heptan/AcOEt 1:1) dajući čvrsti proizvod braon boje, koji se suspenduje u heptanu i zagreje na refluksu. Suspenzija se nakon toga ostavlja da se hladi do sobne temperature i nakon toga filtrira. Kolač filter prese se nakon toga suši na vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (543 mg) u obliku čvrstog proizvoda bež boje. UPLC-MS: MS 387.2 (M+H<+>); UPLC rt 1.10 min.
Faza 2. 2-(3-metoksifenil)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. Primer 57. Smeša 57-1 (300 mg, 0.78 mmol) i Reni-Nikla (50 mg, 1.32 mmol) u THF-u se uklanja na vakuumu i stavlja se u atmosferu H2. Postupak se ponavlja i smeša se nakon toga meša na sobnoj temperaturi tokom 7 dana u atmosferi H2. Reakciona smeša se nakon toga filtrira i koncentruje na vakuumu. Dobijeni ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (SiO2, od heptana do AcOEt) dajući jedinjenje iz naslova (12 mg) u obliku čvrstog proizvoda bež boje. UPLC-MS: MS 389.3 (M+H<+>); UPLC rt 0.97 min.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): δ ppm 1.72 (dq, J=12.27, 7.64 Hz, 1 H); 2.05 (quin, J=7.14 Hz, 2 H); 2.32 - 2.44 (m, 1 H); 2.82 - 3.06 (m, 2 H); 3.71 - 3.84 (m, 1 H); 3.86 (s, 3 H); 3.92 - 4.09 (m, 2 H); 4.11 - 4.21 (m, 1 H); 4.51 (br. s., 2 H); 5.09 (t, J=7.23 Hz, 1 H); 6.94 (s, 1 H); 7.00 (dd, J=8.21, 2.35 Hz, 1 H); 7.28 - 7.41 (m, 3 H); 7.42 - 7.50 (m, 1 H); 7.60 (dd, J=7.62, 3.71 Hz, 2 H).
Primer 58: 9-metoksi-2-(6-okso-1,6-dihidropiridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on.
1
[0224] Smeša 9-metoksi-2-(6-metoksipiridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on iz Primera 9 (140 mg, 0.40 mmol), NaI (156 mg, 1.04 mmol), TMSCl (768 μL, 6.01 mmol) u acetonitrilu (10 mL) zagreva se na temperaturi od 100 ºC tokom 4 dana. Smeša se nakon toga razblažuje sa AcOEt, ispire sa vod. rastvorom Na2S2O3(10%) i H2O. Org. sloj se nakon toga suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje na vakuumu. Dobijeni ostatak se suspenduju u maloj zapremini DMF-a i talog se filtrira i ispire sa Et2O. Kolač filter prese se suši na vakuumu dajući jedinjenje iz Primera 58 (16 mg) u obliku čvrstog proizvoda bež boje. UPLC-MS: MS 336.4 (M+H<+>); UPLC rt 0.94 min.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.92 (t, J=6.06 Hz, 2 H); 3.86 (s, 3 H); 3.93 (t, J=6.26 Hz, 2 H); 4.52 (s, 2 H); 7.05 (d, J=8.27 Hz, 1 H); 7.27 (d, J=8.28 Hz, 1 H); 7.45 (t, J=8.07 Hz, 1 H); 7.49 (s, 1 H); 7.75 (d, J=8.07 Hz, 1 H); 7.79 (d, J=7.27 Hz, 1 H); 7.88 - 7.94 (m, 1 H).
[0225] Prema postupku koji je opisan u ranijem delu teksta i supstitucijom odgovarajućih reagenasa, polaznih materijala i postupaka za prečišćavanje koji su poznati stručnjacima upućenim u stanje tehnike, dobijaju se sledeća jedinjenja datog pronalaska:
Primer 59: 9,10-dimetoksi-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 379.5 (M+H<+>); UPLC rt 0.87 min.
Primer 60: 9-metoksi-2-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 336.0 (M+H<+>); UPLC rt 0.84min.
1
Primer 61: 2-(4-izopropil-1H-imidazol-1-il)-9-metoksi-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on.
[0226] U mešani rastvor 9-metoksi-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-dion (80 mg, 0.31 mmol) u 1,2-dihloroetanu (8 mL) dodaje se POCl3(0.058 mL, 0.62 mmol) i dobijena žuta suspenzija se meša na temperaturi od 100°C tokom 1h. Reakciona smeša se hladi do sobne temperature i koncentruje na sniženom pritisku do suva. Dobijeno sirovo hloro jedinjenje se rastvara u 1,2-dihloroetanu (8 mL), dodaje se 4-izopropil-1H-imidazol (102 mg, 0.93 mmol) i smeša se meša na temperaturi od 100°C tokom 2h. Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature. Dodaje se zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i smeša se ekstrahuje dva puta sa DCM-om. Spojeni organski slojevi se suše sa natrijum sulfatom, filtriraju i rastvarač se uklanja na sniženom pritisku. Sirovi proizvod se prešićava fleš hromatografijom na koloni preko silikagela (eluent: gradijent 0% do 100% etil acetat/cikloheksan za 30 min) dajući 15 mg čvrstog proizvoda braon boje. Daljim prečišćavanjem pomoću SFC (kolona: Diol 5 μm, 250 x 30 mm, 60A, Princeton; eluent: 13% MeOH/CO2for 0.5 min, zatim od 13% MeOH/CO2do 18% MeOH/CO2za 6 min; zatim od 18% MeOH/CO2do 50% MeOH/CO2za 1 min; protok 100 mL/min; UV detekcija na 220 nm) dobija se jedinjenje iz naslova (9 mg). UPLC-MS: MS 351.3 (M+H<+>); UPLC rt 0.90 min.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): δ ppm 1.35
11
(d, J=6.8 Hz, 6 H), 2.95 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.03 - 3.19 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.92 - 4.05 (m, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 6.87 - 7.05 (m, 2 H), 7.19 - 7.58 (m, 4 H).
[0227] Prema postupku koji je opisan u ranijem delu teksta za Primer 61 i supstitucijom odgovarajućih reagenasa, polaznih materijala i postupaka za prečišćavanje koji su poznati stručnjacima upućenim u stanje tehnike, dobijaju se sledeća jedinjenja datog pronalaska:
Primer 62: 9-hloro-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 326.9 (M+H<+>); UPLC rt 0.81 min.
Primer 63: 9-jodo-2-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 473.1 (M+H<+>); UPLC rt 1.14 min.
Primer 64: 1-(9-jodo-5-okso-4,5,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2-il)-1H-imidazol-4-karbonitril. UPLC-MS: MS 430.0 (M+H<+>); UPLC rt 1.01 min.
Primer 65: 2-(4-(hidroksimetil)-1H-imidazol-1-il)-9-jodo-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 435.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.80 min.
Primer 66: metil 1-(9-jodo-5-okso-4,5,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2-il)-1H-imidazol-4-karboksilat. UPLC-MS: MS 463.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.97 min.
Primer 67: 2-(2,4-dimetil-1H-imidazol-1-il)-9-jodo-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 433.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.78 min.
Primer 68: etil 1-(9-jodo-5-okso-4,5,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2-il)-1H-imidazol-4-karboksilat. UPLC-MS: MS 477.1 (M+H<+>); UPLC rt 1.02 min.
Primer 69: 2-(4-ciklobutil-1H-imidazol-1-il)-9-(1H-pirazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 399.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.85 min.
Primer 70: 2-(4-ciklobutil-1H-imidazol-1-il)-9-morfolino-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 418.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.94 min.
11
Primer 71: 2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on.
Faza 1: 9-jodo-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. 71-1. U mešani rastvor 9-jodo-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-diona (1.78 g, 5.03 mmol) u 1,2-dihloroetanu (50 mL) dodaje se POCl3(0.94 mL, 10.1 mmol) i dobijena suspenzija se meša na temperaturi od 100°C tokom 1h. Reakciona smeša se hladi do sobne temperature i koncentruju na sniženom pritisku do suva. Za potpuno uklanjanje POCl3ostatak se sipa u toluen i ponovo upari dva puta i suši na visokom vakuumu. Dobijeno sirovo hloro jedinjenje se rastvara u 1,2-dihloroetanu (50 mL), dodaje se 4-(metoksimetil)-1H-imidazol (2.24 g, 20.0 mmol) i smeša se meša na temperaturi od 100°C tokom 2h. Reakciona smeša se ostavlja da se sezagreje do sobne temperature i razblažuje sa DCM-om. Dodaje se zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i smeša se dva puta ekstrahuje DCM-om. Spojeni organski slojevi se suše sa natrijum sulfatom, filtriraju i rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom (Biotage Isolera Four, eluent: AcOEt/DCM 9:1 izokratsko eluiranje tokom 10 min, zatim od 1% MeOH u DCM do 2.5% MeOH u DCM-u za 12 min) dajući 1.44 g pene crveno braon boje. Daljim prečišćavanjem pomoću SFC (kolona: PPU 5 μm, 250 x 30 mm, 60A, Princeton; eluent: izokratsko euliranje sa 5% MeOH/CO2za 23 min; protok 100 mL/min; UV detekcija na 220 nm) dajući jedinjenje iz naslova (739 mg). UPLC-MS: MS 403.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.98 min.
Faza 2: 2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. Primer 71. U degazirani rastvor 9-jodo-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on (191 mg, 0.43 mmol) i 2-(tributilstanil)tiazola (239 mg, 0.64 mmol) u dioksanu (4 mL) dodaje se Pd(PPh3)4(25 mg, 0.021 mmol) i smeša se zagreje u uslovima mikrotalasnog zračenja na temperaturi od 150°C tokom 2h. Rastvarač se uklanja na sniženom pritisku. Sirovi proizvod se prečišćava flešhromatografijom na koloni preko silikagela (Biotage Isolera Four, eluent: od 1% MeOH u DCM do 5% MeOH u DCM za 18 min) dajući jedinjenje iz naslova (64 mg). UPLC-MS: MS 406.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.81 min.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.18 - 3.31 (m, 5 H), 3.78 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 4.30 (s, 4 H), 7.18 (s, 1 H), 7.55 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.86 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H).
[0228] Prema postupku koji je opisan u ranijem delu teksta za Primer 71 i supstitucijom odgovarajućih reagenasa, polaznih materijala i postupaka za prečišćavanje koji su poznati stručnjacima upućenim u stanje tehnike, dobijaju se sledeća jedinjenja datog pronalaska: Primer 72: 2-(4-izopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 401.4 (M+H<+>); UPLC rt 0.82 min.
Primer 73: 2-(4-izopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 401.3 (M+H<+>); UPLC rt 0.55 min.
11
Primer 74: 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(oksazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 374.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.75 min.
Primer 75: 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(furan-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 373.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.92 min.
11
Primer 76: 2-(4-(2-metoksietil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 420.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.75 min.
Primer 77: 2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(5-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 420.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.92 min.
Primer 78: 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-(pirimidin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 371.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.61 min.
11
Primer 79: 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-(piridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 370.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.64 min.
Primer 80: 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-(piridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 370.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.60 min.
11
Primer 81: 9-(6-fluoropiridin-3-il)-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 388.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.76 min.
Primer 82: 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 376.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.70 min.
Primer 83: 2-(4-hloro-1H-imidazol-1-il)-9-(5-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 408.3 (M+H<+>); UPLC rt 0.94 min.
11
Primer 84: 9-(6-fluoropiridin-3-il)-2-(4-(2-metoksietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 432.3 (M+H+); UPLC rt 0.83 min.
Primer 85: 2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-9-vinil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 349.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.86 min.
12
Primer 86: 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(4-fluorofenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 401.2 (M+H<+>); UPLC rt 1.03 min.
Primer 87: 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(4-metiloksazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 400.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.95 min.
Primer 88: 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(5-metiloksazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 400.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.94 min.
Primer 88a: 2-(4-(oksazol-2-il)-1H-imidazol-1-il)-9-propil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 388.1 (M+H+); UPLC rt 1.00 min.
Polazeći od bromo-[O]-intermedijera, umesto jodo-[O]-intermedijera
Primer 88b: 2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(3-fluoropirazin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 416.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.96 min.
Primer 88c: 2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(3-fluoropiridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 415.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.98 min.
Primer 88d: 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 402.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.89 min.
Primer 88e: 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-metiltiazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 416.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.96 min.
12
Primer 88f (od prekursora opisanom u preparativnom dobijanju 17): 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(pirazin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 397.3 (M+H<+>); UPLC rt 0.79 min.
Primer 88g (od prekursora opisanom u preparativnom dobijanju 17): 2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(tiazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 403.3 (M+H<+>); UPLC rt 1.01 min.
Primer 88h (od prekursora opisanom u preparativnom dobijanju 17): 2-(4-(2-metoksietil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 420.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.83 min.
Primer 88i (od prekursora opisanom u preparativnom dobijanju 17): 2-(4-(etoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 434.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.98 min.
Primer 88j (od prekursora opisanom u preparativnom dobijanju 17): 2-(4-(etoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 420.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.88 min.
12
Primer 88k (od prekursora opisanog u preparativnom dobijanju 17): 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(4-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 414.3 (M+H<+>); UPLC rt 0.83 min.
Primer 89: 9-etil-2-(4-izopropil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on.
U degazairani rastvor 9-jodo-2-(4-izopropil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on-a (20 mg, 0.045 mmol) i adukta PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2 mg, 2.24 μmol) u dioksanu (1 mL) dodaje se dietilcink (135 μL, 0.135 mmol, 1M u heksanu) i smeša se zagreva u uslovima mikrotalasnog zračenja na temperaturi od 80°C tokom 44h. Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i onda se razblažuje sa AcOEt i 2M vodenim HCl. Organska faza se odvaja, suši na natrijum sulfatu i koncentruje na sniženom pritisku. Sirovi proizvod se prečišćava pomoću SFC (kolona: Diol 5 μm, 250 x 30 mm, 60A, Princeton; eluent: 7% MeOH/CO2za 1 min, nakon toga od 7% MeOH/CO2do 12% MeOH/CO2za 6 min; protok 100 mL/min; UV detekcija na 220 nm) dajući jedinjenje iz naslova (5 mg). UPLC-MS: MS 349.2 (M+H<+>); UPLC rt 1.01 min.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): δ ppm 1.21 - 1.28 (m, 9 H) 2.72 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 2.85 - 2.92 (m, 1 H) 2.96 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 3.91 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 4.35
12
(br. s., 2 H) 6.61 (s, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.27 - 7.38 (m, 2 H) 7.52 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H).
Primer 90: 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-propil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on.
Faza 1: 9-propil-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-dion. 90-1. U degazirani rastvor 9-jodo-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-diona (1.0 g, 2.82 mmol) i propilcink(II)-bromida (14.1 mL, 7.05 mmol, 0.5M u THF) u dioksanu (28 mL) dodaje se PEPPSI-iPr (0.29 g, 0.424 mmol) u argonu i smeša se zagreva u aparatu visokog pritiska na temperaturi od 120°C tokom 2.5 h. Reakciona smeša se ostavlaj da se zagreje do sobne temperature i rastvarač se uklanja na sniženom pritisku. Ostatak se suspenduje u smeši rastvarača DCM/MeOH (9:1, v/v), filtrira kroz sloj celita i filtrate se upari na sniženom pritisku. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni preko silikagela (Biotage Isolera Four, eluent: od 1% MeOH u DCM do 10% MeOH u DCM za 35 min) dajući proizvod u obliku ulja. Jedinjenje iz naslova kristalizuje iz dietil etra dajući kristale žute boje (370 mg). UPLC-MS: MS 271.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.86 min.
Faza 2: 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-propil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. Primer 90. U mešani rastvor 9-propil-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-diona (370 mg, 1.36 mmol) u 1,2-dihloroetanu (14 mL) dodaje se POCl3(0.25 mL, 2.73 mmol) i rezultujuća suspenzija se meša na temperaturi od 100°C tokom 1h. Reakciona smeša se hladi do sobne temperature i koncentruje na sniženom pritisku do suva. Za kompletno uklanjanje POCl3ostatak se apsorbuje u toluenu i ponovo upari dva puta i suši na povišenom vakuumu.
[0229] Dobijeno sirovo jedinjenje hlora se rastvara u 1,2-dihloroetanu (14 mL), dodaje se 4-metil-1H-imidazol (335 mg, 4.08 mmol) i smeša se meša na temperaturi od 100°C tokom 2h. Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i razblažuje sa DCM. Dodaje
12
se zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i smeša se ekstrahuje dva puta sa DCM-om. Spojeni organski slojevi se suše sa natrijum sulfatom, filtriraju i rastvarač se uklanja na sniženom pritisku. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni preko silikagela (Biotage Isolera Four, eluent: 1% MeOH u DCM za 5 min, onda do 5% MeOH u DCM za 25 min, zatim 5% MeOH u DCM-u za 3 min) dajući 153 mg pene crvene boje. Daljim prečišćavanjem pomoću SFC (kolona: Diol 5 μm, 250 x 30 mm, 60A, Princeton; eluent: 11% MeOH/CO2za 1 min, zatim iz 11% MeOH/CO2do 16% MeOH/CO2za 6 min; protok 100 mL/min; UV detekcija na 220 nm) dobija se jedinjenje iz naslova koje kristalizuje iz dietil etra (55 mg). UPLC-MS: MS 335.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.92 min.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.52 (sxt, J=7.3 Hz, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 2.61 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 2.90 (br. s., 2 H), 3.79 (br. s., 2 H), 4.21 (br. s., 2 H), 7.10 (s, 1 H), 7.22 - 7.33 (m, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.84 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H).
[0230] Prema postupku koji je opisan u ranijem delu teksta za Primer 90 i supstitucijom odgovarajućih reagenasa, polaznih materijala i postupaka za prečišćavanje koji su poznati stručnjacima upućenim u stanje tehnike, dobijaju se sledeća jedinjenja datog pronalaska:
Primer 91: 9-ciklobutil-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on . UPLC-MS: 377.3 (M+H<+>); UPLC rt 1.01 min.
Primer 92: 9-ciklobutil-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 348.2 (M+H<+>); UPLC rt 1.08 min.
12
Primer 93: 9-ciklopropil-2-(3-(metoksimetil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 364.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.98 min.
12
Primer 94: 4-(6-fluoropiridin-3-il)-11-(4-izopropil-1H-imidazol-1-il)-5,6-dihidro-[1,4]diazepino[1,7-h][1,7]naftiridin-8(9H)-on.
1
Faza 1: terc-butil (2-(2-bromo-4-hloropiridin-3-il)etil)karbamat. 94-1. U mešani rastvor LDA (5.98 mmol) u THF-u (50 mL) dodaje se 2-bromo-4-hloropiridin (1.0 g, 5.20 mmol) na temperaturi od -70°C i dobijeni rastvor se meša na temperaturi od -70°C tokom 1h. Zatim se na temperaturi od -70°C dodaje rastvor terc-butil 1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksida (1.39 g, 6.24 mmol) u THF-u (20 mL) i reakciona smeša se meša tokom 3h. Zasićeni vodeni rastvor NH4Cl se dodaje na temperaturi od -70°C i smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature. Smeša se ekstrahuje sa AcOEt (2 x). Spojeni organski slojevi se ispiru sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na natrijum sulfatu, filtriraju i rastvarač se uklanja na snižemom pritisku. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni preko silikagela (Biotage Isolera One, eluent: gradijent od 2% MeOH u DCM do 13% MeOH u DCM u 12 min) dajući jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda bele boje (1.36 g). UPLC-MS: MS 335.1 (M+H<+>); UPLC rt 1.06 min.
Faza 2: di-terc-butil (2-(2-bromo-4-hloropiridin-3-il)etil)imidodikarbonat. 94-2. U mešani rastvor terc-butil (2-(2-bromo-4-hloropiridin-3-il)etil)karbamata (1.15 g, 3.43 mmol) u dioksanu (50 mL) dodaju se Boc2O (3.0 g, 13.7 mmol) i DMAP (42 mg, 0.34 mmol) i dobijni rastvor žute boje se meša na refluksu tokom 72 h. Reakciona smeša se ostavlja da se meša na sobnoj temperaturi i dodaje se zasićeni vodeni rastvor NaHCO3. Smeša se ekstrahuje sa AcOEt (2 x). Spojeni organski slojevi se ispiru sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na natrijum sulfatu, filtriraju i rastvarač se uklanja na snižemom pritisku. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni preko silikagela (Biotage Isolera One, eluent: gradijent od 6% AcOEt u cikloheksanu do 40% AcOEt u cikloheksanu za 18 min) dajući jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda bele boje (1.42 g). UPLC-MS: MS 435.1 (M+H<+>); UPLC rt 1.36 min.
Faza 3: (E)-metil 3-(3-(2-((di-terc-butoksikarbonil)amino)etil)-4-hloropiridin-2-il)akrilata.
94-3. Smeša 94-2 (700 mg, 1.61 mmol), metil akrilata (290 mg, 3.37 mmol), bis(tri-tercbutilfosfin)paladijuma(0) (25 mg, 0.048 mmol) i N,N-dicikloheksil-metilamina (690 mg, 3.53 mmol) u dioksanu (10 mL) se meša u Argonu na mteperaturi od 150°C tokom 2h u posudi za mikrotalasno zračenje. Rastvarač se uklanja na sniženom pritisku. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni preko silikagela (Biotage Isolera One, eluent: gradijent iz 7% AcOEt u cikloheksanu do 100% AcOEt u cikloheksanu za 18 min) dajući jedinjenje iz naslova u obliku bistrog ulja (520 mg). UPLC-MS: MS 441.2 (M+H<+>); UPLC rt 1.37 min.
Faza 4: (E)-metil 3-(3-(2-aminoetil)-4-hloropiridin-2-il)akrilat.94-4. U mešani rastvor 94-3 (520 mg, 1.18 mmol) u DCM-u (10 mL), dodaje se TFA (0.91 mL, 11.79 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 64 h. Reakciona smeša se upari na sniženom pritisku i ostatak se suspenduje u dietil etru. Beli talog se otfiltrira i ispire sa malom količinom
1 1
dietil etra (2x). HCl so se suši tokom noći na visokom vakuumu dajući jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda bele boje (380 mg). UPLC-MS: MS 241.1 (M+H<+>) ; UPLC rt 0.50 min. Faza 5: metil 2-(4-hloro-5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-8-il)acetat. 94-5. Žuti rastvor (E)-metil 3-(3-(2-aminoetil)-4-hloropiridin-2-il)akrilata (530 mg, 1.49 mmol) i trietilamina (1.04 mL, 7.47 mmol) u dioksanu (10 mL) meša se na temperaturi od 50°C tokom 1 h. Rastvarač se uklanja na sniženom pritisku. Sirovi proizvod seprečišćava fleš hromatografijom na koloni preko silikagela (Biotage Isolera One, eluent: gradijent od 2% MeOH u DCM do 20% MeOH u DCM tokom 14 min) dajuči jedinjenje iz naslova u obliku bistrog ulja (308 mg). UPLC-MS: MS 241.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.43 min.
Faza 6: metil 2-(7-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)acetil)-4-hloro-5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-8-il)acetat. 94-6. U mešani rastvor metil 2-(4-hloro-5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-8-il)acetata (320 mg, 1.33 mmol), Boc-glicina (233 mg, 1.33 mmol) i trietilamina (0.37 mL, 2.66 mmol) u AcOEt (7 mL), dodaje se T3P (0.93 mL, 1.59 mmol, 50% m/m in DMF) i rastvor se meša na sobnoj temperature tokom 16 h. Dodaje se voda i smeša se ekstrahuje sa AcOEt (2 x). Spojeni organski slojevi se suše na natrijum sulfatu, filtriraju i rastvarač se uklanja na sniženom pritisku. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni preko silikagela (Biotage Isolera One, eluent: gradijent od 0% AcOEt u cikloheksanu do 100% AcOEt u cikloheksanu za 21 min) dajući jedinjenje iz naslova u obliku bistro ulja (510 mg). UPLC-MS: MS 398.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.95 min.
Faza 7: natrijum 2-(7-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)acetil)-4-hloro-5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-8-il)acetat. 94-7. U mešani rastvor metil 2-(7-(2-((terc-butoksikarbonil) amino)acetil)-4-hloro-5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-8-il)acetata (540 mg, 1.36 mmol) u MeOH (10 mL), dodaje se 4N NaOH (0.39 mL, 1.56 mmol) i rastvor se meša na sobnoj temperaturi tokom 5 dana. Rastvarač se upari na sniženom pritisku. Ostatak se tokom noći suši na visokom vakuumu dajući jedinjenje iz naslova u obliku praha bež boje (540 mg) koje se koristi bez daljeg prečišćavanja u sledećoj fazi reakcije. UPLC-MS: MS 384.1 (M+H<+>) ; UPLC rt 0.81 min.
Faza 8: 2-(8-(karboksimetil)-4-hloro-5,6-dihidro-1,7-naftiridin-7(8H)-il)-2-okso etanaminijum hlorid.94-8. U mešanu suspenziju natrijum 2-(7-(2-((terc-butoksi karbonil)amino)acetil)-4-hloro-5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-8-il)acetata (540 mg, 1.41 mmol) u dioksanu (10 mL), dodaje se 4N HCl u dioksanu (1.76 mL, 7.03 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 48 h. Talog bež boje se otfiltrira, ispire sa malom količinom dietil etra (2x). HCl so se tokom noći na visokom vakuumu dajući jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda bež boje (590 mg) koje sadrži preostalu količinu NaCl. UPLC-MS: MS 284.1 (M+H<+>) ; UPLC rt 0.45 min.
1 2
Faza 9: 4-hloro-5,6,9,10,12,12a-heksahidro-[1,4]diazepino[1,7-h][1,7]naftiridin-8,11-dion.
94-9. U mešani rastvor 2-(7-(2-aminoacetil)-4-hloro-5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-8-il)sirćetne kiseline (HCl-so) (450 mg, 1.41 mmol) i trietilamina (1.17 mL, 8.43 mmol) u DCM-u (20 mL), lagano se dodaje se T3P (1.25 mL, 2.11 mmol, 50% m/m in AcOEt) i suspenzija se meša na sobnoj temperaturi tokom 1h. Dodaje se zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i smeša se ekstrahuje sa DCM-om (2 x). Spojeni organski slojevi se ispiru sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na natrijum sulfatu, filtriraju i rastvarač se uklanja na sniženom pritisku. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni preko silikagela (Biotage Isolera One, eluent: gradijent od 2% MeOH u AcOEt do 15% MeOH u AcOEt tokom 18 min) dajući jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda bež boje (66 mg). UPLC-MS: MS 266.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.57 min.
Faza 10: 4-(6-fluoropiridin-3-il)-5,6,9,10,12,12a-heksahidro-[1,4]diazepino[1,7-h][1,7]naftiridin-8,11-dion. 94-10. U degazirani rastvor 4-hloro-5,6,9,10,12,12a-heksahidro-[1,4]diazepino[1,7-h][1,7]naftiridin-8,11-diona (66 mg, 0.25 mmol) i 2-fluoro-5-(tributilstanil)piridina (120 mg, 0.31 mmol) u dioksanu (2 mL) dodaje se Pd(PPh3)4(15 mg, 0.012 mmol) i smeša se zagreva u uslovima mikrotalasnog zračenja na temperaturi od 150°C tokom 5 h. Rastvarač se uklanja na sniženom pritisku. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni preko silikagela (Biotage Isolera Four, eluent: od 2% MeOH u AcOEt do 20% MeOH u AcOEt in 21 min) dajući jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda bež boje (32 mg). UPLC-MS: MS 327.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.58 min.
Faza 11: 4-(6-fluoropiridin-3-il)-5,6,9,10-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,7-h][1,7]naftiridin-8,11-dion. 94-11. Smeša 4-(6-fluoropiridin-3-il)-5,6,9,10,12,12a-heksahidro-[1,4]diazepino[1,7-h][1,7]naftiridin-8,11-diona (32 mg, 0.098 mmol) i SeO2(19 mg, 0.17 mmol) u piridinu (1.5 mL) meša se na temperaturi od 160°C tokom 30 min u uslovima mikrotalasnog zračenja. Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i sipa u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3. Smeša se ekstrahuje sa AcOEt (3 x). Spojeni organski slojevi se suše na natrijum sulfatu, filtriraju i rastvarač se uklanja na sniženom pritisku. Sirovi proizvod se tokom noći suši na visokom vakuumu dajući jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda bež boje (32 mg) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja u sledećoj fazi. UPLC-MS: MS 325.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.65 min.
Faza 12: 4-(6-fluoropiridin-3-il)-11-(4-izopropil-1H-imidazol-1-il)-5,6-dihidro-[1,4]diazepino[1,7-h][1,7]naftiridin-8(9H)-on. Primer 94. U mešani rastvor 4-(6-fluoropiridin-3-il)-5,6,9,10-tetrahidro-[1,4]diazepino[1,7-h][1,7]naftiridin-8,11-dion-a (31 mg, 0.096 mmol) u 1,2-dihloroetanu (2 mL) dodaje se POCl3(29.3 mg, 0.19 mmol) i rezultujuća suspenzija se meša na temperaturi od 100°C tokom 1 h. Reakciona smeša se hladi do sobne temperature i
1
koncentruje na sniženom pritisku do suva. Za kompletno uklanjanje POCl3ostatak se apsorbuje u toluenu i ponovo upari dva puta i suši na visokom vakuumu.
Dobijeno sirovo hloro jedinjenje se rastvara u 1,2-dihloroetanu (5 mL), dodaje se 4-izopropil-1H-imidazol (53 mg, 0.48 mmol) i smeša se meša na temperaturi od 100°C tokom 1 h. Reakciona smeša se zagreje do sobne temperature i razblaži sa DCM-om. Dodaje se zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i smeša se ekstrahuje dva puta sa DCM-om. Spojeni organski slojevi se suše na natrijum sulfatu, filtriraju i rastvarač se uklanja na sniženom pritisku. Sirovi proizvod se prečišćava pomoću SFC (kolona: DEAP 5 μm, 250 x 30 mm, 60A, Princeton; eluent: od 6% MeOH/CO2do 11% MeOH/CO2za 11 min; protok 100 mL/min; UV detekcija na 220 nm) i daje jedinjenje iz naslova u obliku praha bež boje (11 mg). UPLC-MS: MS 417.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.87 min.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.17 - 1.34 (m, 6 H), 2.81 - 2.98 (m, 3 H), 4.05 (br. s., 2 H), 4.40 (s, 2 H), 7.09 (dd, J=8.3, 2.8 Hz, 1 H), 7.22 - 7.36 (m, 2 H), 7.77 (td, J=7.9, 2.1 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.23 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.68 (d, J=4.8 Hz, 1 H).
Primer 95-1: 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(6-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]isohinolin-5(4H)-on.
Faza 1: 9-bromo-2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. 95-1-1. U mešani rastvor 9-bromo-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinoline-2,5-diona (2.0 g, 6.51 mmol) u 1,2-dihloroetanu (65 mL) dodaje se POCl3(1.21 mL, 13.02 mmol) na sobnoj temperaturi i rezultujuća suspenzija se meša na temperaturi od 100°C tokom 1h. Reakciona smeša se hladi do sobne temperature i koncentruje na sniženom pritisku do suva. Za kompletno uklanjanje POCl3ostatak se apsorbuje u toluenu i rastvarač se upari na sniženom pritisku. Ostatak se suši na visokom vakuumu na sobnoj temperaturi.
1 4
Dobijeno sirovi hloro intermedijer se rastvara u 1,2-dihloroetanu (50 mL), dodaje se rastvor 4-ciklopropil-1H-imidazol (2.11 g, 19.53 mmol) u 1,2-dihloroetanu (15 mL) i smeša se meša na temperaturi od 100°C tokom 2 h.
Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i razblaži sa DCM-om. Dodaje se zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i smeša se ekstrahuje dva puta sa DCM-om. Spojeni organski slojevi se suše na natrijum sulfatu, filtriraju i rastvarač se uklanja na sniženom pritisku. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni preko silikagela (Biotage Isolera Four, eluent: 1% MeOH u DCM tokom 5 min, zatim od 1% MeOH u DCM do 4% MeOH u DCM-u za 25 min, 4% MeOH u DCM tokom 5 min) dajući 1.72 g pene crvenobraon boje. Vrši se druga fleš hromatografija na koloni preko silikagela (Biotage Isolera Four, eluent: 20% AcOEt u DCM za 3 min, zatim od 20% AcOEt u DCM do 80% AcOEt u DCM za 25 min, a onda i sa 80% AcOEt u DCM za 10 min) dajući jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda žute boje (1.48 g). UPLC-MS: MS 397.1/399.1 (M+H<+>); UPLC rt 1.00 min.
Faza 2: 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(6-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. Primer 95-1. 9-bromo-2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on (1.48 g, 3.73 mmol), (6-fluoropiridin-3-il)borna kiselina (1.05 g, 7.45 mmol) i rastvor Na2CO3(1.97 g, 18.63 mmol) u vodi (14.5 mL) se obradjuje sa DME (58 mL). Suspenzija se degazira, dodaje se Pd(PPh3)4(646 mg, 0.56 mmol) i smeša se zagreje do temperature od 85°C tokom 2h. Smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i rastvarač se uklanja na sniženom pritisku. Ostatak se rastvara u DCM-u i ekstrahuje sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i koncentrovanim rastvorom soli. Spojeni organski slojevi se suše na natrijum sulfatu, filtriraju i rastvarač se uklanja na sniženom pritisku. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni preko silikagela (Biotage Isolera Four, eluent: 1% MeOH u DCM za 3 min, zatim od 1% MeOH u DCM do 4% MeOH u DCM za 25 min, 4% MeOH u DCM za 5 min) dajući penu bež boje(1.04 g). Ostatak kristalizuje iz AcOEt dajući jedinjenje iz naslova u obliku kristala bele boje (720 mg). UPLC-MS: MS 414.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.95 min.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.66 (d, J=3.4 Hz, 2 H), 0.72 - 0.84 (m, 2 H), 1.70 - 1.88 (m, 1 H), 2.84 (br. s., 2 H), 3.72 (br. s., 2 H), 4.24 (br. s., 2 H), 7.18 (s, 1 H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.47 - 7.57 (m, 2 H), 7.97 - 8.14 (m, 3 H), 8.27 (s, 1 H).
Primer 95-2: 2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(6-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on.
1
Faza 1: 9-bromo-2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. 95-2-1. U mešani rastvor 9-bromo-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino [7,1-a]izohinolin-2,5-dion-a (5.0 g, 16.28 mmol) u 1,2-dihloroetanu (203 mL) dodaje se POCl3(3.03 mL, 32.6 mmol) na sobnoj temperaturi i dobijena suspenzija se meša na temperaturi od 100°C tokom 35 min. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i koncentruje na sniženom pritisku do suva. Za kompletno uklanjanje POCl3ostatak se apsorbuje u toluenu i rastvarač se upari na sniženom pritisku. Ostatak se suši na visokom vakuumu na sobnoj temperaturi. Dobijeno sirovo hloro jedinjenje se rastvara u 1,2-dihloroetanu (190 mL), dodaje se 3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol (2.66 g, 24.37 mmol) u 1,2-dihloretanu (15 mL) i smeša se meša na temperaturi od 100°C tokom 2 h. Reakciona smeša se zagreje do sobne temperature i razblaži sa DCM-om. Dodaje se zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i smeša se ekstrahuje dva puta sa DCM-om. Spojeni organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na natrijum sulfatu, filtriraju i rastvarač se uklanja na sniženom pritisku. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni preko silikagela (Biotage Isolera Four, eluent: 0.5% MeOH u DCM za 3 min, nakon toga sa 0.5% MeOH u DCM do 2.5% MeOH u DCM-u za 50 min, 2.5% MeOH u DCM-u za 5 min) dajući penu crvenkaste boje. Ostatak se trituriše sa AcOEt dajući jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda svetlo crvene boje (3.92 g). UPLC-MS: MS 398.2/400.2 (M+H<+>); UPLC rt 1.08 min.
Faza 2: 2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(6-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. Primer 95-2. 9-bromo-2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on (5.7 g, 14.31 mmol), (6-fluoropiridin-3-il)borna kiselina (4.03 g, 28.6 mmol) i rastvor Na2CO3(7.58 g, 71.6 mmol) u vodi (28 mL) se obradjuje sa DME (114 mL). Suspenzija se degazira, dodaje se Pd(PPh3)4(2.48 g, 2.15 mmol) i smeša se zagreje na temperaturi od 85°C tokom 2h. Smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i rastvara; se uklanja na sniženom pritisku. Ostatak se rastvara u DCM i ekstrahuje sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i koncentrovanim rastvorom soli. Spojeni organski slojevi se suše na natrijum sulfatu, filtriraju i rastvarač se
1
uklanja na sniženom pritisku. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni preko silikagela (Biotage Isolera Four, eluent: 70% AcOEt u heptanu tokom 3 min, zatim od 70% AcOEt u heptanu do 100% AcOEt u heptanu za 50 min, 100% AcOEt u heptanu za 10 min) dajući penu bež boje (5.91 g). Ostatak se rastvara u DCM-u (100 mL) i dodaje se MP-TMT smola (4.0g, 0.71 mmol/g) i smeša se meša tokom 2.5 h. Smola se otfiltrira i rastvarač se uklanja na sniženom pritisku dajući penu žute boje. Pena kristalizuje iz toplog n-butanola (50 mL) dajući jedinjenje iz naslova u obliku kristala bele boje (4.8 g). UPLC-MS: MS 415.4 (M+H<+>); UPLC rt 1.02 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 - 0.87 (m, 2 H), 0.89 - 0.99 (m, 2 H), 1.98 - 2.07 (m, 1 H), 2.87 (t, J=6.11 Hz, 2 H), 3.72 (t, J=6.11 Hz, 2 H), 4.30 (s, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 7.31 (dd, J=8.44, 2.57 Hz, 1 H), 7.47 - 7.56 (m, 2 H), 7.89 - 7.97 (m, 1 H), 8.07 (td, J=8.13, 2.57 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=2.45 Hz, 1 H), 9.00 (s, 1 H).
Primer 96-1: 9-ciklopropil-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on.
Faza 1: 9-bromo-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. 96-1-1. U mešani rastvor 9-bromo-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-diona (10.0 g, 32.6 mmol) u 1,2-dihloroetanu (500 mL) dodaje se POCl3(6.07 mL, 65.1 mmol) na sobnoj temperaturi i dobijena suspenzija se meša na temperaturi od 100°C tokom 1h. Reakciona smeša se hladi do sobne temperature i koncentruje na sniženom pritisku do suva. Za kompletno uklanjanje POCl3ostatak se apsorbuje u toluenu i rastvarač se upari na sniženom pritisku. Ostatak se suši na visokom vakuumu na sobnoj temperaturi. Dobijeni sirovi hloro intermedijer (14.85 g) se rastvara u 1,2-dihloroetanu (400 mL), dodaje se rastvor 4-(metoksimetil)-1H-imidazola (10.97 g, 98 mmol) u 1,2-dihloroetanu (100mL) i smeša se meša na temmperaturi od 100°C tokom 2h. Reakciona smeša se zagreje do sobne temperature i razblaži sa DCM-om. Dodaje se zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i smeša se ekstrahuje dva puta sa DCM-om. Spojeni organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na natrijum sulfatu, filtriraju i rastvarač se uklanja na sniženom pritisku. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni
1
preko silikagela (Biotage Isolera Four, eluent: AcOEt/DCM 9:1 za 20 min, zatim od 1% MeOH u DCM do 2.5% MeOH u DCM-u za 25 min, 2.5% MeOH u DCM-u za 35 min) dajući 8.35 g pene crveno braon boje. Ostatak se rastvara u AcOEt (50 mL) i meša tokom noći dok željeni desired regioizomer kristalizuje. Čvrsti proizvod se otfiltrira, ispire sa malom količinom AcOEt i tokom noći suši na visokom vakuumu dajuči jedinjenje iz pronalaska u obliku kristala bledo žute boje (2.6 g). UPLC-MS: MS 401.2/403.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.91 min.
Faza 2: 9-ciklopropil-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino [7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. Primer 96-1.9-bromo-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on (7.73 g, 19.26 mmol) se rastvara u toluenu (155 mL) i dodaju se S-Phos (2.58 g, 6.16 mmol), ciklopropilborna kiselina (3.45 g, 38.5 mmol) i K3PO4(8.59 g, 40.5 mmol). Suspenzija se degazira, dodaje se Pd(OAc)2(0.87g, 3.85 mmol) u Argonu i smeša se zagreva na temperaturi od 100°C tokom 1h. Smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i filtrira kroz sloj celita. Ostatak se razblažuje sa DCM-om i ekstrahuje sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i koncentrovanim rastvorom soli. Spojeni organski slojevi se suše na natrijum sulfatu, filtriraju i rastvarač se uklanja na sniženom pritisku. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni preko silikagela (Biotage Isolera Four, eluent: 1% MeOH u DCM tokom 5 min, zatim od 1% MeOH u DCM do 5% MeOH u DCM-u tokom 60 min, 5% MeOH u DCM-u tokom 10 min) dajući penu bež boje (6.85 g). Ostatak kristalzuje iz AcOEt dajući jedinjenje iz naslova u obliku kristala bele boje (5.8 g). UPLC-MS: MS 363.3 (M+H<+>); UPLC rt 0.95 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.50 - 0.72 (m, 2 H), 0.79 - 1.06 (m, 2 H), 1.77 - 2.08 (m, 1 H), 2.93 - 3.14 (m, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 3.87 (br. s, 2 H), 4.13 - 4.39 (m, 4 H), 7.09 - 7.21 (m, 2 H), 7.24 - 7.35 (m, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.84 - 7.94 (m, 1 H), 8.20 (s, 1 H).
Primer 96-2: 9-ciklopropil-10-fluoro-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on.
Faza 1: 9-bromo-10-fluoro-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]
1
diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. 96-2-1. U mešani rastvor 9-bromo-10-fluoro-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-dion-a (videti preparatno dobijanje 17a) (4.40 g, 13.53 mmol) u 1,2-dihloroetanu (135 mL) dodaje se POCl3(2.52 mL, 27.1 mmol) na sobnoj temperaturi i dobijena suspenzija se meša na temperaturi od 100°C tokom 30 min. Reakciona smeša se hladi do sobne temperature i koncentruje na sniženom pritisku do suva. Za kompletno uklanjanje POCl3ostatak se apsorbuje u toluenu i rastvarač se upari na sniženom pritisku. Ostatak se suši na visokom vakuumu na sobnoj temperaturi. Dobijeno sirovi hloro intermedijer (4.65 g) se rastvara u 1,2-dihloroetanu (135mL), dodaje se 4-(metoksimetil)-1H-imidazol (6.07 g, 54.1 mmol) i smeša se meša na temperaturi od 100°C tokom 1.5h. Reakciona smeša se zagreje do sobne temperature i razblaži sa DCM-om. Dodaje se voda i smeša se ekstrahuje dva puta sa DCM-om. Spojeni organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na natrijum sulfatu, filtriraju i rastvarač se uklanja na sniženom pritisku. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni preko silikagela (Biotage Isolera Four, eluent: 0.5% MeOH u DCM-u tokom 5 min, zatim od 0.5% MeOH u DCM-u do 4% MeOH u DCM-u u 50 min, 4% MeOH u DCM-u tokom 10 min) dajući penu bež boje. Ostatak se trituriše sa AcOEt dajući kristale bež boje. Za potpuno razdvajanje regioizomera kristali se još jednom ostave da kristalizuju iz AcOEt (25 mL) i mešaju tokom noći. Čvrsti proizvod se otfiltrira, ispire sa malom količinom AcOEt i suši tokom noći na visokom vakuumu dajući jedinjenje iz naslova u obliku kristala bledo žute boje (1.5 g). UPLC-MS: MS 419.2/421.2 (M+H<+>); UPLC rt 3.22 min (postupak u trajanju od 10 min).
Faza 2: 9-ciklopropil-10-fluoro-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. Primer 96-2. 9-bromo-10-fluoro-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on (1.5 g, 3.58 mmol) se rastvara u toluenu (36 mL) i S-Phos (0.47 g, 1.14 mmol), i dodaju se ciklopropilborna kiselina (0.615 g, 7.16 mmol) i K3PO4(1.59 g, 7.51 mmol). Suspenzija se degazira, dodaje se Pd(OAc)2(0.16g, 0.72 mmol) u atmosferi Argon i smeša se zagreje do 100°C tokom 1.5h. Smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i filtrira kroz sloj celita. Ostatak se razblažuje sa DCM i ekstrahuje sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i koncentrovanim rastvorom soli. Spojeni organski slojevi se suše na natrijum sulfatu, filtriraju i rastvarač se uklanja na sniženom pritisku. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni preko silikagela (Biotage Isolera Four, eluent: 50% AcOEt in DCM for 5 min, then from 50% AcOEt in DCM to 100% AcOEt in DCM in 40 min, followed by 100% AcOEt in DCM for 10 min)) to yield a foam. A second flash-column chromatography over silicagel was done (Biotage Isolera Four, eluent: 0.5% MeOH u DCM za 4 min, zatim od 0.5% MeOH u DCM do 4% MeOH u DCM-u za 60 min, 4% MeOH u DCM-u za 20 min) dajući
1
jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda žute boje. Ostatak se rastvara u DCM-u i dodaje se MP-TMT smola (0.71 mmol/g) i smeša se meša tokom 2.5 h. Smola se otfiltrira i rastvarač se uklanja na sniženom pritisku dajući penu žute boje. Pena kristalizuje iz toplog nbutanola dajući jedinjenje iz naslova u obliku kristala bele boje (683 mg). UPLC-MS: MS 381.3 (M+H<+>); UPLC rt 3.53 min (postupak traje 10 min).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.55 - 0.64 (m, 2 H), 0.94 - 1.04 (m, 2 H), 1.67 - 1.78 (m, 1 H), 3.08 (t, J=5.99 Hz, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 3.77 - 3.88 (m, 2 H), 4.22 (br. s., 2 H), 4.27 (s, 2 H), 7.10 - 7.20 (m, 2 H), 7.63 (s, 1 H), 7.98 (dd, J=8.93, 5.01 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=1.47 Hz, 1 H).
[0231] Prema postupku koji je opisan u ranijem delu teksta za Primer 95-1, 95-2, 96-1 i 96-2 i supstitucijom odgovarajućih reagenasa, polaznih materijala i postupaka za prečišćavanje koji su poznati stručnjacima upućenim u stanje tehnike, dobijaju se sledeća jedinjenja datog pronalaska:
Primer 97: 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 414.2 (M+H<+>); 0.89 min.
Primer 98: 2-(4-ciklobutil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 428.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.96 min.
14
Primer 99: 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(2,6-difluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 432.2 (M+H<+>); UPLC rt 1.01 min.
Primer 99a: 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-metiloksazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 374.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.73 min.
Primer 99b: 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 453.3 (M+H<+>); UPLC rt 0.98 min.
Primer 99c: 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(6-hidroksipiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 412.4 (M+H<+>); UPLC rt 0.71 min.
Primer 99d: 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(6-metoksipiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 426.4 (M+H<+>); UPLC rt 1.01 min.
Primer 99e: 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 385.4 (M+H<+>); UPLC rt 0.78 min.
14
Primer 99f: 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-fluoropirimidin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 415.3 (M+H<+>); UPLC rt 0.87 min.
Primer 99g: 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-fluoropiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 414.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.94 min.
Primer 99h: 2-(3-ciklobutil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(6-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 429.3 (M+H<+>); UPLC rt 1.11 min.
Primer 99i (od prekursora koji je opisan u preparativnom dobijanju 17b): 9-ciklopropil-12-fluoro-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 381.3 (M+H<+>); UPLC rt 0.96 min.
Primer 99j (od prekursora koji je opisan u preparativnom dobijanju 17b): (R)-9-ciklopropil-12-fluoro-2-(4-(1-metoksietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 395.3 (M+H<+>); UPLC rt 1.00 min.
14
Primer 99k (od prekursora koji je opisan u preparativnom dobijanju 17c): 9-ciklopropil-11-fluoro-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 381.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.97 min.
Primer 99l (od prekursora koji je opisan u preparativnom dobijanju 17): 9-ciklopropil-2-(4-(difluorometil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 369.2 (M+H<+>); UPLC rt 1.05 min.
Primer 99m (od prekursora koji je opisan u preparativnom dobijanju 17): 9-ciklopropil-2-(4-(fluorometil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 351.2 (M+H<+>); UPLC rt 1.00 min.
14
Primer 99n (od prekursora koji je opisan u preparativnom dobijanju 17a): (R)-9-ciklopropil-10-fluoro-2-(4-(1-metoksietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 395.4 (M+H<+>); UPLC rt 1.00 min.
Primer 99o (od prekursora koji je opisan u preparativnom dobijanju 17a): 10-fluoro-9-(6-fluoropiridin-3-il)-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 407.3 (M+H<+>); UPLC rt 0.92 min.
Primer 99p (od prekursora koji je opisan u preparativnom dobijanju 17a): 9-ciklopropil-10-fluoro-2-(3-(metoksimetil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 382.3 (M+H<+>); UPLC rt 1.01 min.
14
Primer 99q (od prekursora koji je opisan u preparativnom dobijanju 17a): 2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-10-fluoro-9-(2-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 433.3 (M+H<+>); UPLC rt 1.00 min.
Primer 99r (od prekursora koji je opisan u preparativnom dobijanju 17a): 10-fluoro-9-(2-fluoropiridin-3-il)-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 407.3 (M+H<+>); UPLC rt 0.89 min.
Primer 99s (od prekursora koji je opisan u preparativnom dobijanju 17a): 10-fluoro-9-(2-fluoropiridin-3-il)-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 406.3 (M+H<+>); UPLC rt 0.78 min.
14
Primer 100: 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(izoksazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on.
Faza 1: 9-acetil-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-dion. 100-1. Smeša 9-jodo-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-diona (150 mg, 0.42 mmol), tributil(1-etoksivinil)stanana (153 mg, 0.42 mmol) i Pd(PPh3)4(49 mg, 0.04 mmol) u dioksanu (3 mL) se zagreje do temperature od 140 ºC tokom 2 h u mikrotalasnom reaktoru. Smeša se nakon toga koncentruje na vakuumu i dobijeni ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (SiO2, od heptana do AcOEt do smeše rastvarača AcOEt/MeOH 85:15) dajući jedinjenje. Dobijeno jedinjenje se apsorbuje u THF-u (20 mL) i obradjuje sa 2M vodenim rastvorom HCl
14
(0.68 mL, 1.36 mmol). Rastvor se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 1 h i zatim se koncentruje na vakuumu. Dobijeni ostatak se sipa u zasićeni vod. rastvor NaHCO3i ekstrahuje sa DCM. Spojeni organski slojevi se suše na Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (79 mg). UPLC-MS: MS 271.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.59 min.
Faza 2: (E)-9-(3-(dimetilamino)akriloil)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-dione. 100-2. Smeša 9-acetil-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-diona (200 mg, 0.74 mmol) u DMF-u (1.0 mL) se obradjuje sa DMF-DMA (0.12 mL, 0.89 mmol) i meša na temperaturi od 100 ºC tokom 1 h. Smeša se koncentruje na vakuumu i dobijeni sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom (SiO2, DCM/MeOH 98:2 do 85:15) dajući jedinjenje iz naslova (135 mg) u obliku čvrstog proizvoda bež boje. UPLC-MS: MS 236.2 (M+H<+>), UPLC rt 0.54 min.
Faza 3: 9-(izoksazol-5-il)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-dion.100-3. U smešu (E)-9-(3-(dimetilamino)akriloil)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-diona (160 mg, 0.49 mmol) u MeOH (5 mL) dodaje se NH2OH*HCl (51 mg, 0.74 mmol) i rastvor se zagreva na refluksu tokom 1 h. Smeša se nakon toga koncentruje na vakuumu i sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom (SiO2, DCM/MeOH 99:1 do 90:10) dajući jedinjenje iz naslova (90 mg) u obliku čvrstog proizvoda bež boje. UPLC-MS: MS 296.1 (M+H<+>). UPLC rt 0.65 mn.
Faza 4: 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(izoksazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. Primer 100. Rastvor 9-(izoksazol-5-il)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-diona (90 mg, 0.31 mmol) u DCE (4 mL) se obradjuje sa POCl3(57 μL, 0.61 mmol) i smeša se zagreva na temperaturi od 100 ºC tokom 1 h. Smeša se nakon toga ostavlja da se hladi do sobne temperature, preliva se H2O i ekstrahuje sa DCM. Org. faze se nakon toga suše na Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Dobijeni braon ostatak se sipa u DCE (4 mL) i tada se dodaju 4-ciklopropil-1H-imidazol (50 mg, 0.46 mmol) i piridin (74 μL, 0.91 mmol). Smeša se zagreje do temperature od 110 ºC tokom 1 h, i nakon toga se hladi do sobne temperature, pa se preliva sa H2O i ekstrahuje sa DCM. Org. slojevi se nakon toga suše na Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Prečišćavanje fleš hromatografijom (SiO2, cHeks/AcOEt 100:0 do 0:100 i DCm/MeOH 99:1 do 90:10) za rezultat ima formiranje jedinjenja (42 mg) u obliku čvrstog proizvoda bledo crvene boje. UPLC-MS: MS 386.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.85 min.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): δ ppm 0.67 - 0.79 (m, 2 H); 0.80 - 0.91 (m, 2 H); 1.80 - 1.91 (m, 1 H); 3.17 (t, J=6.06 Hz, 2 H); 3.90 (t, J=6.19 Hz, 2H); 4.37 (s, 2 H); 6.47 (s, 1 H); 6.63 (s, 1 H); 7.18 (s, 1 H); 7.50 (t, J=7.83 Hz, 1 H); 7.70 -7.83 (m, 2 H); 7.88 (s, 1 H); 8.38 (s, 1 H).
1
Primer 101: 2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on.
Faza 1: 9-(tiazol-4-il)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-dion. 104-1. U degazirani rastvor 9-jodo-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-diona (1 g, 2.82 mmol) i 4-(tributilstanil)tiazola (1.48 g, 3.95 mmol) u dioksanu (16 mL) dodaje se Pd(PPh3)4(130 mg, 0.11 mmol) i smeša se zagreje u uslovima mikrotalasnog zračenja na temperaturi od 150°C tokom 2h. Rastvarač se uklanja na sniženom pritisku. Sirovi proizvod kristalizuje iz DCM-a dajući jedinjenje iz naslova (760 mg). UPLC-MS: MS 312.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.66 min. Faza 2: 2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. Primer 101. U mešani rastvor 9-(tiazol-4-il)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-dion-a (160 mg, 0.51 mmol) u 1,2-dihloroetanu (4 mL) dodaje se POCl3(0.096 mL, 1.03 mmol) i dobijena suspenzija se meša na temperaturi od 100°C tokom 1h. Reakciona smeša se hladi do sobne temperature i koncentruje na sniženom pritisku do suva. Za kompletno uklanjanje POCl3ostatak se sipa u toluen i ponovo upari dva puta i suši na visokom vakuumu.
[0232] Dobijeno sirovo jedinjenje hlora se rastvara u 1,2-dihloroetanu (4 mL), dodaje se 4-(metoksimetil)-1H-imidazol (172 mg, 1.53 mmol) i smeša se meša na temperaturi od 100°C tokom 2h. Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i razblaži sa DCM-om. Dodaje se zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i smeša se ekstrahuje dva puta sa DCM-om. Spojeni organski slojevi se suše na natrijum sulfatu, filtriraju i rastvarač se uklanja na sniženom pritisku. Sirovi proizvod se prečišćava pomoću SFC (kolona: Reprosil 70 NH2, 5 μm, 250 x 30 mm, Dr. Maisch; eluent: 14% MeOH/CO2za 1 min, zatim od 14% MeOH/CO2do 19% MeOH/CO2za 6 min; protok 100 mL/min; UV detekcija na 220 nm) dajući jedinjenje iz naslova u obliku praha bele boje (27 mg). UPLC-MS: MS 406.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.78 min.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 3.14 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.42 (s, 3 H), 3.85 (t, J=6.1 Hz, 2
1 1
H), 4.39 (br. s., 2 H), 4.44 (s, 2 H), 6.61 (s, 1 H), 7.37 - 7.50 (m, 3 H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H).
[0233] Prema postupku koji je opisan u ranijem delu teksta za Primer 101 i supstitucijom odgovarajućih reagenasa, polaznih materijala i postupaka za prečišćavanje koji su poznati stručnjacima upućenim u stanje tehnike, dobijaju se sledeća jedinjenja datog pronalaska: Primer 102: 2-(3-etil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(6-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 403.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.96 min.
Primer 103: 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(3-metilizotiazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 416.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.95 min.
Primer 104: 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(oksazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 386.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.87 min.
1 2
Primer 105: 2-(4-etinil-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 386.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.88 min.
Primer 106: 9-(2-fluoropiridin-3-il)-2-(4-(oksazol-2-il)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 441.1 (M+H+); UPLC rt 0.85 min.
1
Primer 106a: 9-(6-fluoropiridin-3-il)-2-(4-(1-metoksiciklopropil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 444.2 (M+H+); UPLC rt 0.96 min.
Primer 106b: 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-(pirazin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 371.2 (M+H+); UPLC rt 0.65 min.
Primer 106c (iz prekursora opisanog za preparativno dobijanje 17): 9-(6-fluoropiridin-3-il)-2-(4-(3-hidroksioksetan-3-il)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 446.1 (M+H+); UPLC rt 0.80 min.
1 4
Primer 107: 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-1-metil-9-(3-metilizoksazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on.
Faza 1: 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-jodo-1-metil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. 107-1. Smeša 9-jodo-1-metil-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-diona (30 mg, 81 μmol) u DCE (2 mL) obradjuje se sa POCl3(15 μL, 0.16 mmol) i zagreva do temperature do 100 ºC tokom 3 h. Smeša se zatim ostavlja da se hladi do sobne temperature, prelije sa H2O i ekstrahuje sa DCM-om. Org. faze se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Dobijeni ostatak braon boje se sipa u DCE (2 mL) i nakon toga se dodaju 4-ciklopropil-1H-imidazol (31 mg, 0.28 mmol) i piridin (20 μL, 0.24 mmol). Smeša se zagreva do temperature od 100 ºC tokom 4.5 h, i nakon toga ostavlja da se hladi do sobne temperature, preliva sa H2O i ekstrahuje sa DCM-om. Org. slojevi se nakon toga suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Filtriranjem kroz sloj SiO2(AcOEt) dobija se čvrsti proizvod braon boje koji se prečišćava pomoću SFC (kolona: Diol 5 μm, 250 x 30 mm, 60A, Princeton; eluent: 13% MeOH/CO2za 1 min, zatim od 13% MeOH/CO2do 18% MeOH/CO2za 6 min; zatim od 18% MeOH/CO2do 50% MeOH/CO2za 1 min; protok 100
1
mL/min; UV detekcija na 220 nm) dajući jedinjenje iz naslova (11 mg) u obliku praha bele boje. UPLC-MS: MS 459.0 (M+H<+>); UPLC rt 0.98 min.
Faza 2: 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-1-metil-9-(3-metilizoksazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. Primer 107. Smeša 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-jodo-1-metil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on-a (8 mg, 17 μmol), 3-metil-5-(tributilstanil)izoksazola (10 mg, 26 μmol) i Pd(PPh3)4(1.0 mg, 0.9 μmol) u dioksanu (0.2 mL) se zagreva u N2u mikrotalasnom reaktoru do temperature od 140 ºC tokom 1.5 h. Smeša se nakon toga koncentruje na vakuumu i dobijeni ostatak se prečišćava pomoću SFC (kolona: 2-Etilpiridin 5 μm, 250 x 30 mm, 60A, Princeton; eluent: 8% MeOH/CO2za 1 min, onda od 8% MeOH/CO2do 13% MeOH/CO2za 6 min; onda od 13% MeOH/CO2do 50% MeOH/CO2za 1 min; protok 100 mL/min; UV detekcija na 220 nm) dajući jedinjenje iz naslova (4 mg) u obliku čvrstog proizvoda bež boje. UPLC-MS: MS 414.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.88 min.
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): δ ppm 0.74 - 0.88 (m, 4 H); 1.74 - 1.91 (m, 1 H); 2.18 (s, 3 H); 2.42 (s, 3 H); 2.81 (td, J=14.68, 5.27 Hz, 1 H); 3.17 (td, J=13.49, 3.64 Hz, 1 H); 3.45 (m., 1 H); 3.91 - 4.02 (m, 2 H); 4.70 (d, J=10.79 Hz, 1 H); 6.32 (s, 1 H); 6.95 (s, 1 H); 7.45 (t, J=7.65 Hz, 1 H); 7.56 (d, J=7.78 Hz, 1 H); 7.66 - 7.76 (m, 2 H).
Primer 108: 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-metiloksazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on.
Faza 1: 9-(1-etoksivinil)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-dion. 111-1. Smeša 9-jodo-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-diona (2.5 g, 7.06 mmol)
1
u dioksanu (15 mL) se obradjuje sa tributil(1-etoksivinil)stananom (2.98 mL, 8.82 mmol) i Pd(PPh3)4(408 mg, 0.35 mmol) u Ar, i smeša se zagreje do temperature od 150 ºC za 90 min u mikrotalasnom reaktoru. Smeša se nakon toga filtrira i filtrat se koncentruje na vakuumu. Prećišćavanje fleš hromatografijom (SiO2, DCM/MeOH 99:1 do 90:10) daje jedinjenje iz naslova (1.20 g) u obliku čvrstog proizvoda bež boje. UPLC-MS: MS 299.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.85 min.
Faza 2: 9-(2-bromoacetil)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-dion.111-2. Rastvor 9-(1-etoksivinil)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-diona (1.2 g, 4.02 mmol) u smeši rastvarača THF/H2O (3:1, 40 mL) se obradjuje sa NBS (716 mg, 4.02 mmol) i smeša se meša na temperaturi od 0 ºC tokom 10 min. Smeša se raspodeli izmedju AcOEt i koncentrovanog rastvora soli i org. faza se razdvaja, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje na vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (880 mg) koje se koristi kao takvo u sledećoj fazi reakcije. UPLC-MS: MS 349.0 (M+H<+>); UPLC rt 0.69 min.
Faza 3: 9-(2-metiloksazol-4-il)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-dion.111-3. Balon se puni sa 9-(2-bromoaceil)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-dionom (230 mg, 0.66 mmol) i acetamidom (233 mg, 3.95 mmol) i čvrsta smeša se zagreje na temperaturi od 130 ºC tokom 15 min. Dobijeni tečna masa braon boje se razdvaja izmedju AcOEt i H2O. Org. faza se odvaja, suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje na vakuumu. Prećišćavanje fleš hromatografijom (SiO2, AcOEt/MeOH (100:0 to 90:10) daje jedinjenje iz naslova (110 mg) u obliku praha bež boje. UPLC-MS: MS 310.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.67 min.
Faza 4: 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-metiloksazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. Primer 108. Smeša 9-(2-metiloksazol-4-il)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-diona (140 mg, 0.45 mmol) u DCE (10 mL) se obradjuje sa POCl3(84 μL, 0.91 mmol) i zagreje do temperature od 100 ºC tokom 1 h. Smeša se zatim ostavlja da se hladi do sobne temperature, preliva sa hladnom H2O i ekstrahuje sa DCM-om. Org. faze se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Dobijeni ostatak braon boje se sipa u DCE (5 mL) i nakon toga se dodaju 4-ciklopropil-1H-imidazol (59 mg, 0.54 mmol) i piridin (110 μL, 1.36 mmol). Smeša se zagreje do 100 ºC tokom 1 h, i nakon toga se ostavlja da se hladi do sobne temperature, preliva sa H2O i ekstrahuje sa DCM-om. Org. slojevi se nakon toga suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Prečišćavanje pomoću SFC (kolona: 2-Etilpiridin 5 μm, 250 x 30 mm, 60A, Princeton; eluent: 10% MeOH/CO2for 1 min, zatim od 10% MeOH/CO2do 15% MeOH/CO2za 6 min; zatim od 15% MeOH/CO2do 50% MeOH/CO2za 1 min; protok 100 mL/min; UV detekcija na 220 nm) za rezultat ima dobijanje jedinjenja iz naslova (42 mg) u obliku bež boje. UPLC-MS: MS 400.2
1
(M+H<+>); UPLC rt 0.86 min.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): δ ppm 0.61 - 0.82 (m, 2 H); 0.82 - 0.91 (m, 2 H); 1.78 - 1.96 (m, 1 H); 2.56 (s, 3 H); 3.16 (t, J=6.02 Hz, 2 H); 3.89 (t, J=6.15 Hz, 2 H); 4.37 (br. s., 2 H); 6.62 (s, 1 H); 7.19 (d, J=1.25 Hz, 1 H); 7.38 - 7.48 (m, 1 H); 7.63 -7.70 (m, 2 H); 7.78 (dd, J=7.65, 1.13 Hz, 1 H); 7.89 (d, J=1.26 Hz, 1 H).
[0234] Prema postupku koji je opisan u ranijem delu teksta za Primer 108 i supstitucijom odgovarajućih reagenasa, polaznih materijala i postupaka za prečišćavanje koji su poznati stručnjacima upućenim u stanje tehnike, dobijaju se sledeća jedinjenja datog pronalaska:
Primer 108a: 2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(2-metiloksazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 401.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.99 min.
Primer 108b: 2-(4-ciklobutil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-metiloksazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 414.2.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.96 min.
Primer 108c: 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-metiloksazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 374.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.75 min.
1
Primer 109: 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(oksazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on.
Faza 1: 9-(oksazol-5-il)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-dione. 112-1. Smeša 9-jodo-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-diona (520 mg, 1.47 mmol), oksazola (0.24 mL, 3.67 mmol), Pd(OAc)2(49 mg, 0.22 mmol), di-terc-butil(2',4',6'-triizopropil-3,4,5,6-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (141 mg, 0.29 mmol), K2CO3(609 mg, 4.40 mmol) i trimetilsirćetne kiseline (68 μL, 0.59 mmol) in DMA (4 mL) se zagreva do temperature 120 ºC tokom 1 h u mikrotalasnom reaktoru. Smeša se nakon toga filtrira i filtrat se koncentruje na vakuumu. Prečišćavanje dobijenog ostatka fleš hromatografijom (SiO2, AcOEt/MeOH 99:1 do 90:10) daje jedinjenje iz naslova (140 mg) u obliku praha bež boje. UPLC-MS: MS 296.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.60 min.
Faza 2: 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(oksazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. Primer 109. Smeša 9-(oksazol-5-il)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-diona (180 mg, 0.61 mmol) u DCE (10 mL) se obradjuje sa POCl3(114 μL, 1.22 mmol) i zagreje do temperature od 100 ºC tokom 1 h. Smeša se nakon toga ostavlja da se ohladi do sobne temperature, prelije sa hladnim H2O i ekstrahuje sa DCM-
1
om. Org. faze se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Dobijeni braon ostatak se sipa u DCE (5 mL) i nakon toga se dodaju 4-ciklopropil-1H-imidazol (79 mg, 0.73 mmol) i piridin (148 μL, 1.83 mmol). Smeša se zagreva na temperaturi od 100 ºC tokom 1 h, i nakon toga se ostavlja da se hladi do sobne temperature, preliva sa H2O i ekstrahuje sa DCM. Org. slojevi se nakon toga suše na Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Prečišćavanje SFC (kolona: 2-Etilpiridin 5 μm, 250 x 30 mm, 60A, Princeton; eluent: 9% MeOH/CO2za 1 min, zatim od 9% MeOH/CO2do 14% MeOH/CO2za 6 min; zatim od 14% MeOH/CO2do 50% MeOH/CO2za 1 min; protok 100 mL/min; UV detekcija na 220 nm) za rezultat ima dobijanje jedinjenja iz naslova (7 mg) u obliku čvrstog proizvoda bledo braon boje. UPLC-MS: MS 386.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.79 min.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): δ ppm 0.78 (m, 2 H); 0.81 -0.87 (m, 2 H); 1.79 - 1.93 (m, 1 H); 3.14 (t, J=6.02 Hz, 2 H); 3.94 (t, J=6.15 Hz, 2 H); 4.38 (br. s., 2 H); 6.66 (s, 1 H); 7.20 (s, 1 H); 7.30 (s, 1 H); 7.42 - 7.60 (m, 1 H); 7.77 (d, J=7.78 Hz, 1 H); 7.74 (d, J=8.03 Hz, 1 H); 7.90 (s, 1 H); 8.03 (s, 1 H).
Primer 110: 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(6-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a][2,6]naftiridin-5(4H)-on.
1
[0235] Po analogiji sa Primerom 94 jedinjenje iz naslova se sintetizuje iz 4-bromo-2-hloropiridina i terc-butil 1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksida. UPLC-MS: MS 415.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.77 min.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.66 - 0.82 (m, 2 H), 0.84 - 0.99 (m, 2 H), 1.78 - 1.96 (m, 1 H), 3.07 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.91 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 4.41 (s, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 7.11 (dd, J=8.3, 2.8 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.07 (td, J=8.0, 2.5 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.77 (d, J=5.3 Hz, 1 H).
1 1
[0236] Prema postupku koji je opisan u ranijem delu teksta za Primer 110 i supstitucijom odgovarajućih reagenasa, polaznih materijala i postupaka za prečišćavanje koji su poznati stručnjacima upućenim u stanje tehnike, dobijaju se sledeća jedinjenja datog pronalaska: Primer 110a: 9-ciklopropil-2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a][2,6]naftiridin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 360.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.85 min.
Primer 110b: 9-ciklopropil-2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a][2,6]naftiridin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 361.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.91 min.
Primer 110c: (R)-9-ciklopropil-2-(4-(1-metoksietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a][2,6]naftiridin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 378.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.80 min.
1 2
Primer 110d: 9-ciklopropil-2-(4-(difluorometil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a][2,6]naftiridin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 370.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.86 min.
Primer 111: 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on.
Faza 1: 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-jodo-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. 111-1. Smeša 9-jodo-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-dion (440 mg, 1.24 mmol) u suvom DCE (10 mL) se obradjuje sa POCl3(0.23 mL, 2.49 mmol) i zagreje do temperature od 100 ºC tokom 1 h. Smeša se ostavlja da se ohladi do sobne
1
temperature i onda se prelije H2O i ekstrahuje sa DCM. Spojeni org. slojevi se nakon toga suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Dobijeni ostatak se apsorbuje u DCE (10 mL) i dodaje se 4-etil-1H-imidazol (597 mg, 6.21 mmol). Smeša se zagreje do temperature od 100 ºC tokom 1 h. Smeša se nakon toga ostavlja da se hladi do sobne temperature, prelije H2O, ekstrahuje DCM-om i kombinovani org. slojevi se nakon toga suše na Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom (SiO2, od DCM do smeše rastvarača DCM/MeOH 9:1) dajući jedinjenje iz naslova (523 mg) u obliku uljja braon boje. UPLC-MS: MS 433.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.93 min.
Faza 2: 9-(4,5-dihidrofuran-2-il)-2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. 111-2. Smeša 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-jodo-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on-a (520 mg, 1.20 mmol), tributil(4,5-dihidrofuran-2-il)stanana (864 mg, 2.41 mmol) i Pd(PPh3)4(70 mg, 0.06 mmol) u dioksanu (10 mL) se zagreje do temperature od 150 ºC tokom 1.5 h. Smeša se filtrira i filtrat se koncentruje na vakuumu. Prečišćavanje fleš hromatografijom (SiO2, DCM do DCM/MeOH 95:5) za rezultat ima dobijanje jedinjenja iz naslova (254 mg) u obliku čvrstog proizvoda bež boje. UPLC-MS: MS 375.3 (M+H<+>); UPLC rt 0.91 min.
Faza 3: 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. Primer 111. Balon se puni sa 9-(4,5-dihidrofuran-2-il)-2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on (250 mg, 0.67 mmol) u 20 mL THF-a i dodaje se Reni-Nikal (100 mg, 0.67 mmol). Balon je ispražnjen na vakuumu i nakon toga napunjen H2. Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 36 h. Reakciona smeša se nakon toga filtrira i filtrat se koncentruje na vakuumu. Dobijeni ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (SiO2, DCM do DCM/MeOH 9:1) i dobijeni proizvod rekristalizuje iz heptana dajući jedinjenje iz naslova (63 mg; racemska) u obliku čvrstog proizvoda bež boje. UPLC-MS: MS 377.3 (M+H+); UPLC rt 0.83 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.13 (t, J=7.62 Hz, 3 H); 1.47 - 1.64 (m, 1 H); 1.81 - 2.00 (m, 2 H); 2.24 - 2.40 (m, 1 H); 2.40 - 2.55 (m, 2 H); 2.74 - 3.04 (m, 2 H); 3.59 - 3.74 (m, 1 H); 3.81 (q, J=7.56 Hz, 1 H); 3.86 - 3.97 (m, 1 H); 4.03 (q, J=7.17 Hz, 1 H); 4.21 (br. s., 2 H); 5.04 (t, J=7.04 Hz, 1 H); 7.06 - 7.17 (m, 1 H); 7.25 - 7.44 (m, 2 H); 7.52 (d, J=7.43 Hz, 1 H); 7.89 (d, J=8.21 Hz, 1 H); 8.12 (s, 1 H).
[0237] Prema postupku koji je opisan u ranijem delu teksta za Primer 111 i supstitucijom odgovarajućih reagenasa, polaznih materijala i postupaka za prečišćavanje koji su poznati stručnjacima upućenim u stanje tehnike, dobijaju se sledeća jedinjenja datog pronalaska: Primer 112: 2-(4-(terc-butil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 405.3 (M+H<+>); UPLC rt 0.97 min.
1 4
Primer 113: 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(1-fluorociklobutil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on.
Faza 1: 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(1-hidroksiciklobutil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. 113-1. Smeša 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-jodo-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on (250 mg, 0.58 mmol) u suvom THF se hladi do temperature od – 78 ºC u Ar i dodaje se rastvor iPrMgCl*LiCl (1.78 mL, 2.31 mmol) u kapima. Smeša se meša na temperaturi od – 78 ºC tokom 30 min i nakon toga se dodaje ciklobutanon (0.22 mL, 2.90 mmol) u kapima. Smeša se meša na temperaturi od – 78 ºC narednih 30 min i nakon toga na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Smeša se sipa preko vod. rastvora NH4Cl i ekstrahuje sa AcOEt. Spojene organske faze se nakon toga suše na Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom (SiO2, heptan do AcOEt do AcOEt/MeOH 9:1) dajući jedinjenje iz naslova (129 mg) u obliku čvrstog proizvoda crvene boje. UPLC-MS: MS 377.3 (M+H+); UPLC rt 0.76 min.
Faza 2: 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(1-fluorociklobutil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. Primer 113. Rastvor 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(1-hidroksiciklobutil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on-a (120 mg, 0.32 mmol) u DCM-u se hladi do temperature od 0 ºC u N2i obradjuje sa DAST (0.42 mL, 3.19 mmol) u kapima. Smeša se
1
meša 20 min na temperaturi od 0 ºC, i ostavlja da se zagreje do sobne temperature. Reakciona smeša se zatim lagano sipa preko hladjenog zasićenog vod. rastvora NaHCO3i ekstrahuje sa DCM. Spojeni organski slojevi se suše na Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Dobijeni sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom (SiO2, heptan do AcOEt do AcOEt/MeOH 9:1) i SFC (kolona: 2-Etilpiridin 5 μm, 250 x 30 mm, 60A, Princeton; eluent: izokratski 6% MeOH/CO2za 11 min; protok 100 mL/min; UV detekcija na 220 nm) dajući jedinjenje iz naslova (42 mg) u obliku čvrstog proizvoda bež boje. UPLC-MS: MS 379.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.95 min.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.10 - 1.19 (m, 3 H); 1.46 - 1.64 (m, 1 H); 1.88 - 2.09 (m, 1 H); 2.47 (m, 2 H); 2.51 - 2.79 (m, 4 H); 2.95 (t, J=5.28 Hz, 2 H); 3.73 (t, J=6.06 Hz, 2 H); 4.22 (br. s., 2 H); 7.07 (s, 1 H); 7.33 - 7.48 (m, 2 H); 7.58 - 7.67 (m, 1 H); 7.95 (d, J=8.21 Hz, 1 H); 8.13 (s, 1 H).
[0238] Prema postupku koji je opisan u ranijem delu teksta za Primer 113 i supstitucijom odgovarajućih reagenasa, polaznih materijala i postupaka za prečišćavanje koji su poznati stručnjacima upućenim u stanje tehnike, dobijaju se sledeća jedinjenja datog pronalaska: Primer 114: 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(3-fluorooksetan-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 381.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.73 min.
Primer 115: 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(1-hidroksietil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on.
1
Faza 1: 9-acetil-2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. 115-1. Smeša 9-acetil-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-dion [primer 100-1] (128 mg, 0.47 mmol) u DCE (4 mL) obradjuje se sa POCl3(0.053 mL, 0.57 mmol) i zagreva do temperature od 110 ºC tokom 1 h. Smeša se nakon toga ostavlja da se hladi do sobne temperature i tada sipa preko hladjene H2O. Smeša se ekstrahuje sa DCM-om i kombinovane org. faze se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Dobijeni ostatak se sipa u DCE (4 mL) i dodaje se 4-etil-1H-imidazol (182 mg, 1.89 mmol). Smeša se zagreva do temperature od 110 ºC tokom 1 h, zatim ostavlja da se hladi do sobne temperature i prelije zasićenim vod. rastvorom NaHCO3. Smeša se ekstrahuje sa DCM i spojeni org. slojevi se suše na Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (210 mg) koj se koristi kao takav u sledećoj fazi reakcije. UPLC-MS: MS 349.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.71 min.
Faza 2: rac-2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(1-hidroksietil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. Primer 115. Rastvor 9-acetil-2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on (210 mg, 0.36 mmol) u MeOH (20 mL) se obradjuje sa NaBH3CN (23 mg, 0.36 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 10 min. Smeša se koncentruju na vakuumu i dobijeni ostatak se sipa u DCM i ispire sa H2O. Org sloj se zatim suši preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Prečišćavanje fleš hromatografijom (SiO2, heptan do AcOEt do AcOEt/MeOH 85:15) i preparativnom TLC (SiO2, DCM/MeOH 95:5) kao rezultat ima dobijanje jedinjenje iz naslova (6 mg). UPLC-MS: MS 351.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.65 min.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1.16 - 1.27 (m, 3 H); 1.44 (d, J=6.26 Hz, 3 H); 2.58 (q, J=7.56 Hz, 2 H); 2.97 - 3.17 (m, 2 H); 3.80 (m, 1 H); 3.88 - 4.00 (m, 2 H); 4.31 -4.36 (m, 2 H); 5.14 (d, J=6.65 Hz, 1 H); 6.95 (s, 1 H); 7.34 (s, 1 H); 7.37 - 7.49 (m, 1 H); 7.67 (d, J=7.43 Hz, 1 H); 7.77 (d, J=7.82 Hz, 1 H); 8.11 (s, 1 H).
[0239] Prema postupku koji je opisan u ranijem delu teksta za Primer 115 i supstitucijom odgovarajućih reagenasa, polaznih materijala i postupaka za prečišćavanje koji su poznati stručnjacima upućenim u stanje tehnike, dobijaju se sledeća jedinjenja datog pronalaska: Primer 116: 9-acetil-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 335.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.63 min.
1
Primer 117: 9-acetil-2-(4-ciklobutil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 375.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.83 min.
Primer 118: (R)-2-(4-(1-metoksietil)-1H-imidazol-1-il)-9-(prop-1-en-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on.
Faza 1: 9-(prop-1-en-2-il)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-dion.118-1. Smeša 9-jodo-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-diona (750 mg, 2.12 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (712 mg, 4.24 mmol) Cs2CO3(1.72 g, 5.29 mmol) i Pd(PPh3)4(122 mg, 0.11 mmol) u smeši rastvarača dioksan/H2O (9:1, 20
1
mL) se zagreva na temperaturi od 100 ºC tokom 2 h u mikrotalasnom reaktoru. Smeša se nakon toga koncentruje na vakuumu i ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (SiO2, heptan do AcOEt do AcOEt/MeOH 85:15) dajući jedinjenje iz naslova (550 mg). UPLC-MS: MS 269.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.83 min.
Faza 2: (R)-2-(4-(1-metoksietil)-1H-imidazol-1-il)-9-(prop-1-en-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. Primer 118. Rastvor 9-(prop-1-en-2-il)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-diona (275 mg, 1.03 mmol) u DCE (20 mL) obradjuje se sa POCl3(0.29 mL, 3.07 mmol) i smeša se zagreje do temperature od 100 ºC tokom 1 h. Smeša se nakon toga ostavlja da se ohladi do sobne temperature, razblažuje sa DCM i ispire sa H2O. The org. phase was then dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. Dobijeni ostatak se apsorbovao u DCE (20 mL) i dodaju se (R)-4-(1-metoksietil)-1H-imidazol (200 mg, 1.59 mmol) i piridin (0.17 mL, 2.05 mmol). Smeša se zagreje do temperature od 110 ºC tokom 1 h, i nakon toga se ostavlja da se hladi do sobne temperature, razblažuje sa DCM i ispire sa H2O. Org. sloj se nakon toga suši na Na2SO4, filtrira i koncentruje na vakuumu. Nakon prećišćavanja fleš hromatografijom (SiO2, heptan do AcOEt do AcOEt/MeOH 85:15) i SFC (kolona: 4-Etilpiridin 5 μm, 250 x 30 mm, 60A, Princeton; eluent: 6% MeOH/CO2za 1 min, zatim od 6% MeOH/CO2do 11% MeOH/CO2za 6 min; zatim od 11% MeOH/CO2do 50% MeOH/CO2za 1 min; protok 100 mL/min; UV detekcija na 220 nm) dobija se jedinjenje iz naslova (60 mg). UPLC-MS: MS 377.2 (M+H<+>); UPLC rt 1.02 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.35 (d, J=5.87 Hz, 3 H); 2.01 (s, 3 H); 2.90 (t, J=5.87 Hz, 2 H); 3.14 (s, 3 H); 3.75 (t, J=6.06 Hz, 2 H); 4.16 - 4.33 (m, 3H); 4.85 (s, 1 H); 5.29 (s, 1 H); 7.12 (s, 1 H); 7.27 - 7.40 (m, 2 H); 7.57 (s, 1 H); 7.90 (d, J=7.82 Hz, 1 H); 8.18 (s, 1 H).
[0240] Prema postupku koji je opisan u ranijem delu teksta za Primer 118 i supstitucijom odgovarajućih reagenasa, polaznih materijala i postupaka za prečišćavanje koji su poznati stručnjacima upućenim u stanje tehnike, dobijaju se sledeća jedinjenja datog pronalaska: Primer 119: (S)-2-(4-(1-metoksietil)-1H-imidazol-1-il)-9-(prop-1-en-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 377.2 (M+H<+>); UPLC rt 1.01 min.
1
Primer 120: 9-(ciklopent-1-en-1-il)-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 389.2 (M+H<+>); UPLC rt 1.05 min.
Primer 121: 2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(prop-1-en-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 363.0 (M+H<+>); UPLC rt 0.93min.
1
Primer 122: (S)-9-ciklopropil-2-(4-(1-metoksietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 377.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.95 min.
Primer 123: (R)-9-ciklopropil-2-(4-(1-metoksietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 377.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.96 min.
Polazi se od bromo-[O]-intermedijera umesto jodo-[O]-intermedijera
Primer 123a: 9-ciklopropil-2-(4-(oksazol-5-il)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 386.3 (M+H<+>); UPLC rt 0.99 min.
1 1
Primer 123b: 9-ciklopropil-2-(4-(izoksazol-5-il)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 386.3 (M+H<+>); UPLC rt 1.04 min.
Primer 123c: 9-ciklopropil-2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 360.3 (M+H<+>); UPLC rt 1.13 min.
Primer 123d: 9-ciklopropil-2-(4-metoksi-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 349.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.99 min.
1 2
Primer 123e: 9-ciklopropil-2-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 387.2 (M+H<+>); UPLC rt 1.16 min.
Primer 123f: 9-ciklopropil-2-(4-(piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 396.3 (M+H<+>); UPLC rt 0.87 min.
Primer 124: 2-(4-ciklobutil-1H-imidazol-1-il)-9-propionil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on.
1
Faza 1: rac-9-(1-hidroksipropil)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-dion. 124-1. Smeša 9-jodo-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-diona (2.2 g, 6.21 mmol) u suvom THF (150 mL) se hladi na temperaturi od – 78 ºC u Ar, i dodaje se 2M rastvor iPrMgCl u THF-u (18.6 mL, 37.3 mmol) u kapima. Smeša se meša na temperaturi od – 78 ºC tokom 30 min i nakon toga se dodaje propionaldehid (3.61 g, 62.1 mmol). Smeša se meša na temperaturi od – 78 ºC narednih 30 min i nakon toga se ostavlja da se zagreva tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se prelije sa zasićenim vod. rastvorom NH4Cl i ekstrahuje sa AcOEt. Spojeni org. slojevi se nakon toga suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom (SiO2, heptan do AcOEt/MeOH 9:1) dajući jedinjenje iz naslova (231 mg). UPLC-MS: MS 287.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.59 min.
Faza 2: 9-propionil-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-dion.124-2. Rastvor 9-(1-hidroksipropil)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-diona (231 mg, 0.78 mmol) u DCM-u (40 mL) se obradjuje sa Dess-Martin-ovim perjodinanom (365 mg, 0.86 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša se nakon toga sipa preko vod. rastvora NaHCO3i ekstrahuje sa DCM-om. Spojeni org. slojevi se nakon toga suše na Na2SO4, filtriraju i koncentruje na vakuumu. Nakon prećišćavanja fleš hromatografijom (SiO2, AcOEt/MeOH 95:5) dobija se jedinjenje iz naslova (225 mg). UPLC-MS: MS 285.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.68 min.
Faza 3: 2-(4-ciklobutil-1H-imidazol-1-il)-9-propionil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. Primer 124. Rastvor 9-propionil-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-diona (225 mg, 0.77 mmol) u DCE (20 mL) se obradjuje sa POCl3(0.22 mL,
1 4
2.30 mmol) i smeša se zagreva na temperaturi od 110 ºC tokom 1 h. Smeša se nakon toga ostavlja da se hladi do sobne temperature, razblažuje sa DCM i ispire H2O. The org. phase was then dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. Dobijeni ostatak se sipa u DCE (20 mL) i nakon toga se dodaju 4-ciklobutil-1H-imidazol (188 mg, 1.54 mmol) i piridin (0.12 mL, 1.54 mmol). Smeša se zagreje do temperature od 110 ºC tokom 1 h, i ostavlja da se hladi do sobne temperature, prelije sa H2O i ekstrahuje sa DCM-om. Org. sloj se nakon toga suši na Na2SO4, filtrira i koncentruje na vakuumu. Nakon prečišćavanja fleš hromatografijom (SiO2, heptan do AcOEt do AcOEt/MeOH 85:15) i SFC (kolona: 2-Etilpiridin 5 μm, 250 x 30 mm, 60A, Princeton; eluent: 7% MeOH/CO2za 1 min, zatim od 7% MeOH/CO2do 12% MeOH/CO2u 6 min; zatim od 12% MeOH/CO2do 50% MeOH/CO2za 1 min; protok 100 mL/min; UV detekcija na 220 nm) dobija se jedinjenje iz naslova (36 mg). UPLC-MS: MS 389.2 (M+H+); UPLC rt 0.95 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.06 (t, J=7.23 Hz, 3 H); 1.55 - 1.90 (m, 2 H); 1.99 - 2.27 (m, 4 H); 2.91 - 3.05 (m, 4 H); 3.36 (m, 1 H); 3.70 (t, J=6.06 Hz, 2 H); 4.22 (s, 2 H); 7.10 (s, 1 H); 7.41 (s, 1 H); 7.49 (t, J=8.02 Hz, 1 H); 7.88 (d, J=7.43 Hz, 1 H); 8.05 - 8.20 (m, 2 H).
Primer 125: 9-(terc-butil)-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on.
Faza 1: 9-(terc-butil)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-dione.125-1. Smeša 9-bromo-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-diona (2.0 g, 6.51 mmol), NiCl2*2H2O (0.43 g, 2.60 mmol) i dicikloheksilimidazolijum tetrafluoroborata (0.83 g, 2.60 mmol) u THF-u (80 mL) se hladi do temperature od – 20 ºC i nakon toga obradjuje sa 1M rastvorom tBuMgCl (39.0 mL, 39.0 mmol) u kapima. Smeša se ostavlja da se lagano zagreva do sobne temperature, zatim sipa preko vod. rastvora NH4Cl i ekstrahuje sa AcOEt. Spojeni org. slojevi se nakon toga suše na Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Nakon prećišćavanja fleš hromatografijom (SiO2, heptan do AcOEt do AcOEt/MeOH 95:5) dobija se jedinjenje iz naslova (370 mg). UPLC-MS: MS 285.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.91 min.
1
Faza 2: 9-(terc-butil)-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. Primer 125. Rastvor -(terc-butil)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-diona (370 mg, 1.30 mmol) u DCE (20 mL) obradjuje se POCl3(0.24 mL, 2.60 mmol) i smeša se zagreva na temperaturi od 110 ºC tokom 1 h. Smeša se nakon toga ostavlja da se hladi do sobne temperature, razblažuje dodatkom DCM-a i ispire sa H2O. Org. faza se nakon toga suši na Na2SO4, filtrira i koncentruje na vakuumu. Dobijeni ostatak se apsorbuje u DCE (20 mL) i onda se dodaje 4-(metoksimetil)-1H-imidazol (438 mg, 3.90 mmol). Smeša se zagreje do temperature od 110 ºC tokom 1 h, i nakon toga s ostavlja da se hladi do sobne temperature, razblažuje sa DCM i ispire sa H2O. Org. sloj se nakon toga sušu na Na2SO4, filtrira i koncentruje na vakuumu. Nakon prečišćavanja fleš hromatografijom (SiO2, heptan do AcOEt do AcOEt/MeOH 85:15) i SFC (kolona: PPU 5 μm, 250 x 30 mm, 60A, Princeton; eluent: izokratski 5% MeOH/CO2za 11 min; protok 100 mL/min; UV detekcija na 220 nm) dobija se jedinjenje iz naslova (83 mg). UPLC-MS: MS 379.2 (M+H<+>); UPLC rt 1.04 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.38 (s, 9 H); 3.10 - 3.20 (m, 2 H); 3.22 (br s, 3 H); 3.63 (m, 2 H); 4.25 (m, 4 H); 6.86 (d, J=1.96 Hz, 1 H); 7.31 (s, 1 H); 7.49 (d, J=8.21Hz, 1 H); 7.54 - 7.69 (m, 2 H); 8.17 (d, J=1.56 Hz, 1 H).
Primer 126: 9-ciklopropil-2-(4-((trifluorometoksi)metil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on.
[0241] Rastvor 2-(4-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-1H-imidazol-1-il)-9-ciklopropil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on-a (130 mg, 0.21 mmol, može se dobiti na analogan način sa primerom 118) u THF-u (15 mL) se obradjuje sa rastvorom TBAF u THF-u (0.25 mL, 0.25 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Smeša se nakon toga razblažuje sa DCM i H2O. Vodena faza se ekstrahuje dva puta sa DCM-om i spojeni org. slojevi se suše na Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava pomoću SFC (kolona: PPU 5 μm, 250 x 30 mm, 60A, Princeton; eluent: 13-18% MeOH/CO2
1
preko 11 min; protok 100 mL/min; UV detekcija na 220 nm) i nakon kristalizacije u Et2O dobija se jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda (28 mg). UPLC-MS: MS 349.3 (M+H<+>); UPLC rt 0.82 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.54-0.75 (m, 2H); 0.89-1.04 (m, 2H); 1.90-2.11 (m, 1H); 2.96-3.20 (m, 2H); 3.80-3.98 (m, 2H); 4.29-4.46 (br s, 2H); 4.55 (s, 2H); 7.08-7.27 (m, 2H); 7.27-7.41 (m, 1H); 7.79-7.90 (m, 1H); 8.05 (br s, 1H); 9.65 (br s, 1H).
[0242] Prema postupku koji je opisan u ranijem delu teksta za Primer 126 i supstitucijom odgovarajućih reagenasa, polaznih materijala i postupaka za prečišćavanje koji su poznati stručnjacima upućenim u stanje tehnike, dobijaju se sledeća jedinjenja datog pronalaska:
Primer 127: 9-ciklopropil-2-(4-(1-hidroksiciklopropil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 375.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.90 min.
Primer 128: 9-ciklopropil-2-(4-(2-hidroksietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 363.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.81 min.
Primer 129: 9-ciklopropil-2-(4-(1-hidroksietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on.
1
Rastvor 2-(4-acetil-1H-imidazol-1-il)-9-ciklopropil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on-a (202 mg, 0.35 mmol, može da se dobije na analogan način sa primerom 118) u MeOH (8 mL) obradjuje se sa NaBH4(27 mg, 0.71 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 10 min. Smeša se nakon toga razblažuje sa DCM i H2O, i vodena faza se ekstrahuje sa DCM-om. Spojeni org. slojevi se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava pomoću SFC (kolona: PPU 5 m, 250 x 30 mm, 60A, Princeton; eluent: 12-17% MeOH/CO2 preko 14 min; protok 100 mL/min; UV detekcija na 220 nm) i kristallizacijom u Et2O dobija se jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda (41 mg). UPLC-MS: MS 363.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.86 min.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.55-0.71 (m, 2H); 0.88-1.02 (m, 2H); 1.35 (d, J=6.40 Hz, 3H); 1.87-2.05 (m, 1H); 2.99-3.17 (m, 2H); 3.79-3.97 (m, 2H); 4.17-4.31 (m, 2H); 4.55-4.71 (m, 1H); 5.01 (d, J=4.89 Hz, 1H); 7.09-7.25 (m, 2H); 7.25-7.39 (m, 1H); 7.46 (s, 1H); 7.84-7.98 (m, 1H); 8.16 (br s, 1H).
Primer 130: 9-ciklopropil-2-(4-(ciklopropil(hidroksi)metil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on.
Rastvor 1-(9-ciklopropil-5-okso-4,5,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2-il)-1H-imidazol-4-karbaldehida (230 mg, 0.66 mmol, može da se dobije analogno sa primerom 118)
1
u THF-u (35 mL) se ohladi do temperature od 0 ºC i nakon toga obradjuje sa rastvorom cPrMgBr u THF (1.39 mL, 0.70 mmol) u kapima. Smeša se meša na temperaturi od 0 ºC tokom 1 h, i dodaje se vod. rastvor zasićenog NH4Cl. Smeša se ekstrahuje sa AcOEt, i spojeni org. slojeiv se suše na Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Prečišćavanje fleš hromatografijom (SiO2, AcOEt:MeOH 100:0 do 90:10) i kristalizacijom u AcOEt dobija se jedinjenje iz naslova (66 mg). UPLC-MS: MS 389.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.92 min.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.21-0.46 (m, 4H); 0.58-0.70 (m, 2H); 0.91-1.00 (m, 2H); 1.08-1.25 (m, 1H); 1.91-2.04 (m, 1H); 3.01-3.17 (m, 2H); 3.88 (br s, 2H); 3.93-4.03 (m, 1H); 4.24 (br s, 2H); 4.96 (d, J=5.27 Hz, 1H); 7.12-7.25 (m, 2H); 7.25-7.35 (m, 1H); 7.49 (s, 1H); 7.91 (d, J=8.03 Hz, 1H); 8.17 (s, 1H).
Primer 131: 9-ciklopropil-2-(4-((trifluorometoksi)metil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on.
Rastvor 9-ciklopropil-2-(4-(hidroksimetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on-a (135 mg, 0.38 mmol) u CHCl3(50 mL) u Ar, obradjuje se sa 3,3-Dimetil-1-(trifluorometil)-1,2-benziodoksolom (245 mg, 0.78 mmol) i Zn(NTf2)2(242 mg, 0.39 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16h, i nakon toga ponovo obradjuje sa 3,3-Dimetil-1-(trifluorometil)-1,2-benziodoksolom (245 mg, 0.78 mmol) i Zn(NTf2)2(242 mg, 0.39 mmol). Nakon 24h, smeša se sipa u H2O i ekstrahuje sa DCM-om. Spojeni org. slojevi se suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom (SiO2, DCM/MeOH 100:0 do 95:5) i pomoću SFC (kolona: PPU 5 m, 250 x 30 mm, 60A, Princeton; eluent: izokratsko (eluiranje) 20% MeOH/CO2 za 11 min; protok 100 mL/min; UV detekcija na 220 nm) dajući jedinjenje iz naslova (3 mg). UPLC-MS: MS 417.2 (M+H<+>); UPLC rt 1.15 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.56-0.71 (m, 2H); 0.93-1.05 (m, 2H); 1.91-2.04 (m, 1H); 3.14-3.20 (m, 2H); 3.89-4.01 (m, 2H); 4.34 (br s, 2H); 5.00 (s, 2H); 7.03 (s, 1H); 7.18-7.26 (m, 1H); 7.26-7.34 (m, 1H); 7.69-7.85 (m, 2H); 8.25 (s, 1H).
1
Primer 132: metil 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-5-okso-4,5,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-9-karboksilat.
Faza 1: metil 2,5-diokso-2,3,4,5,7,8-heksahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-9-karboksilat. 132-1. Rastvor 9-bromo-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-dion-a (600 mg, 1.95 mmol), PdCl2(dppf)*CH2CL2(319 mg, 0.39 mmol) i Et3N (1.4 mL, 9.77 mmol) u smeši rastvarača MeOH/Toluen (30 mL, 1:1) je ispran sa CO, i zatim je stavljan u CO atmosferi na sobnoj temperaturi (3.0 bar). Smeša se nakon toga meša i zagreva na temperaturi od 110 ºC tokom 2h. Smeša se zatim filtrira preko celita i filtrat se koncentruje na vakuumu. Prečišćavanje fleš hromatografijom (SiO2, AcOEt/MeOH 100:0 do 90:10) daje jedinjenje iz naslova (255 mg). UPLC-MS: MS 287.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.65 min.
Faza 2: metil 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-5-okso-4,5,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-9-karboksilat. Primer 132. Rastvor metil 2,5-diokso-2,3,4,5,7,8-heksahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-9-karboksilata (225 mg, 0.79 mmol) u DCE (20 mL) obradjuje se sa POCl3 (0.37 mL, 3.93 mmol) i smeša se zagreje do temperature od 100 ºC tokom 1 h. Smeša se nakon toga ostavlja da se hladi do sobne temperature, i nakon toga koncentruje na vakuumu, i suši azeotropski sa toluenom. Dobijeni ostatak se apsorbuje u DCE (40 mL) i dodaje se 4-ciklopropil-1H-imidazol (261 mg, 2.41 mmol). Smeša se zagreje do temperature od 100 ºC tokom 1h i nakon toga se ostavlja da se hladi do sobne temperature, razblažuje sa DCM i ispire sa zasićenim vod. rastvorom NaHCO3. Org. sloj se suši na Na2SO4, filtrira i koncentruje na vakuumu. Prečišćavanje fleš hromatografijom (SiO2, AcOEt/MeOH 100:0 do 90:10) i kristalizacijom u smeši rastvarača Et2O/petrol etar dajući jedinjenje iz naslova (116 mg). UPLC-MS: MS 377.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.88 min.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.54-0.73 (m, 2H); 0.73-0.88 (m, 2H); 1.74-1.89 (m, 1H); 3.25 (br s, 2H); 3.67-3.82 (m, 2H); 3.88 (s, 3H); 4.25 (br s, 2H); 7.13 (s, 1H); 7.44 (s, 1H); 7.48-7.57 (m, 1H); 7.96 (d, J=7.65 Hz, 1H); 8.09 (s, 1H); 8.19 (d, J=7.91, 1H).
1
Primer 133: 2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(5-fluoropiridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on.
Faza 1: 2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. 133-3. Rastvor 9-bromo-2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on-a (120 mg, 0.30 mmol), bis pinakol estra (153 mg, 0.60 mmol) i KOAc (89 mg, 0.90 mmol) u dioksanu (3 mL) se obradjuje sa PdCl2(dppf)*CH2Cl2(37 mg, 0.045 mmol). Smeša se meša na N2na temperaturi od 100 ºC tokom 90 min, i nakon toga ostavlja sa se hladi do sobne temperature. Smeša se filtrira na Hyflo, i filtrat koncentruje na vakuumu. Prečišćavanje fleš hromatografijom (SiO2, AcOEt/heptan 88:12 do 100:0) daje jedinjenje iz naslova (97 mg).
UPLC-MS: MS 446.3 (M+H<+>); UPLC rt 1.27 min.
Faza 2: 2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(5-fluoropiridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. Primer 133. Suspenzija 2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on (95 mg, 0.21 mmol), 2-bromo-5-fluoropiridina (79 mg, 0.45 mmol) i PdCl2(dppf)*CH2Cl2(17 mg, 0.021 mmol) u DME (2.1 mL) se obradjuje sa 2M vod. rastvorom Na2CO3(0.5 mL, 1.06 mmol). Smeša se zagreje do temperature od 80 ºC tokom 13h, ostavlja da se hladi do sobne temperature i preliva H2O. Smeša se ekstrahuje sa DCM i spojeni org. slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Prečišćavanje SFC (kolona: Silica 5 μm, 250 x 30 mm, Princeton; izokratsko eluiranje 5% MeOH/CO2za 20 min; protok 100 mL/min) daje jedinjenje iz naslova (19 mg). UPLC-MS: MS 415.2 (M+H<+>); UPLC rt 1.02 min.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.71-0.90 (m, 2H); 0.90-1.00 (m, 2H); 1.91-2.09 (m, 1H); 2.91-3.09 (m, 2H); 3.73 (t, J=6.24 Hz, 2H); 4.33 (s, 2H); 7.06 (s, 1H); 7.40-7.56 (m, 1H); 7.66 (d, J=7.70 Hz, 1H); 7.73 (dd, J=8.71, 4.68 Hz, 1H); 7.83-8.01 (m, 2H); 8.73 (d, J=2.75 Hz, 1H); 9.03 (s, 1H).
1 1
[0243] Prema postupku koji je opisan u ranijem delu teksta za Primer 133 i supstitucijom odgovarajućih reagenasa, polaznih materijala i postupaka za prečišćavanje koji su poznati stručnjacima upućenim u stanje tehnike, dobijaju se sledeća jedinjenja datog pronalaska:
Primer 134: 2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(6-fluoropiridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 415.2 (M+H<+>); UPLC rt 1.05 min.
Primer 135: 2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(4-fluoropiridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 415.2 (M+H<+>); UPLC rt 1.00 min.
Primer 136: 2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(5-fluoropirazin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 416.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.99 min.
1 2
Primer 137: 9-(5-fluoropirazin-2-il)-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 390.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.87 min.
Primer 138: 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on.
1
Faza 1: 9-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-dion. 136-1. Smeša 9-jodo-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-dion-a (600 mg, 1.69 mmol), 1H-1,2,3-triazola (421 mg, 6.10 mmol), trans-N,N-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (87 mg, 0.61 mmol), cezijum karbonata (1987 mg, 6.10 mmol) i CuI (323 mg, 1.69 mmol) u DMF (6 mL) se obradjuje u Ar na temperaturi od 130°C u uslovima mikrotalasnog zračenja u vremenu od 5 h. Smeša se hladi do sobne temperature. Dodaje se voda i smeša se ekstrahuje sa CH2Cl2 (2x). Spojeni organski slojevi se suše na natrijum sulfatu, i upare na sniženom pritisku. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni preko silikagela (Biotage Isolera Four, eluent: DCM za 4 min, zatim od 0% MeOH u DCM do 5% MeOH u DCM-u za 26 min, nakon toga i 5% MeOH u DCM za 5 min) dajući jedinjenje iz naslova u obliku ulja žute boje (97 mg). UPLC-MS: MS 296.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.63 min.
Faza 2: 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. Primer 136. U mešani rastvor 9-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-3,4,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-diona (97 mg, 0.328 mmol) u 1,2-dihloroetanu (3 mL) se dodaje POCl3(0.061 mL, 0.657 mmol) na sobnoj temperaturi i dobijena suspenzija se meša na temperaturi od 100°C tokom 35 min. Reakciona smeša se hladi do
1 4
sobne temperature i koncentruje na sniženom pritisku do suva. Za potpuno uklanjanje POCl3ostatak se sipa u toluen i rastvarač upari na sniženom pritisku. Ostatak se suši na visokom vakuumu na sobnoj temperaturi.
Dobijeni sirovi hloro intermedijer se rastvara u 1,2-dihloroetanu (3 mL), dodaje se 4-ciklopropil-1H-imidazol (107 mg, 0.985 mmol) i smeša se meša na temperaturi od 100°C tokom 2h. Reakciona smeša se zagreje do sobne temperature i razblaži sa DCM-om. Dodaje se zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i smeša se ekstrahuje dva puta sa DCM-om. Spojeni organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na natrijum sulfatu, filtriraju i rastvarač se uklanja na sniženom pritisku. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni preko silikagela (Biotage Isolera Four, eluent: čisti DCM za 3 min, zatim od 0% MeOH u DCM do 5% MeOH u DCM za 14 min, 5% MeOH u DCM za 3 min) dajući penu žute boje. Dalje prečišćavanje pomoću SFC (kolona: 2-Etilpiridin 5 μm, 250 x 30 mm, 60A, Princeton; eluent: 8% MeOH/CO2za 1 min, zatim od 8% MeOH/CO2do 13% MeOH/CO2za 6 min; protok 100 mL/min; UV detekcija na 220 nm) dajući jedinjenje iz naslova u obliku pene slabo žute boje (21 mg). UPLC-MS: MS 386.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.86 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.58 - 0.70 (m, 2 H), 0.74 - 0.82 (m, 2 H), 1.74 - 1.86 (m, 1 H), 2.91 (t, J=5.75 Hz, 2 H), 3.75 (t, J=5.87 Hz, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.54 - 7.63 (m, 1 H), 7.76 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.14 - 8.21 (m, 3 H).
Primer 139: 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(5-fluoropirazin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on.
Faza 1: 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. 137-1. Rastvor 9-bromo-2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on-a (500 mg, 1.259 mmol), bis pinakol estra (484 mg, 1.888 mmol) i KOAc (371 mg, 3.78 mmol) u dioksanu (8 mL) se obradjuje sa PdCl2(dppf)*CH2Cl2(103 mg, 0.126 mmol). Smeša se meša u N2na
1
temperaturi od 100 ºC tokom 90 min, i nakon toga se ostavlja da se hladi do sobne temperature. Smeša se filtrira na Hyflo, i filtrat se koncentruje na vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom (Biotage Isolera Four, eluent: 10% EtOAc u heptanu za 2 min, zatim od 10% EtOAc u heptanu do 75% EtOAc u heptanu za 13 min, 75% EtOAc u heptanu za 3 min) dajući jedinjenje iz naslova (232 mg). UPLC-MS: MS 445.4 (M+H<+>); UPLC rt 1.18 min.
Faza 2: 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(5-fluoropirazin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. Primer 137. Suspenzija 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on (100 mg, 0.225 mmol), 2-bromo-5-fluoropirazin (90 mg, 0.51 mmol) i Pd(PPh3)4(39 mg, 0.034 mmol) u DME (2.8 mL) obradjuje se sa 2M vod. rastvorom Na2CO3(0.6 mL, 1.12 mmol). Smeša se zagreje do temperature od 90 ºC tokom 2h, ostavlja da se hladi do sobne temperature i preliva H2O. Smeša se ekstrahuje sa DCM-om i spojeni org. slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni preko silikagela (Biotage Isolera Four, eluent: 25% EtOAc u heptanu tokom 2 min, zatim od 25% EtOAc u heptanu do 100% EtOAc u heptanu tokom 10 min, 100% EtOAc u heptanu za 5 min) dajući čvrsti proizvod koji kristalizuje iz dietil etra i daje jedinjenje iz naslova (57 mg). UPLC-MS: MS 415.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.92 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.59 - 0.69 (m, 2 H), 0.72 - 0.82 (m, 2 H), 1.75 - 1.86 (m, 1 H), 2.97 (t, J=5.62 Hz, 2 H), 3.70 (t, J=6.11 Hz, 2 H), 4.24 (br. s., 2 H), 7.15 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.54 (t, J=7.82 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 8.01 - 8.16 (m, 2 H), 8.58 (s, 1 H), 8.83 (d, J=8.31 Hz, 1 H).
[0244] Prema postupku koji je opisan u ranijem delu teksta za Primer 139 i supstitucijom odgovarajućih reagenasa, polaznih materijala i postupaka za prečišćavanje koji su poznati stručnjacima upućenim u stanje tehnike, dobijaju se sledeća jedinjenja datog pronalaska:
Primer 140 (iz prekursora koji je opisan za preparativno dobijanje 17a): 9-ciklopropil-2-(4-(1-fluorociklopropil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a][2,6]naftiridin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 433.3 (M+H<+>); UPLC rt 0.91 min.
1
Primer 141 (iz prekursora koji je dobijen u preparativnom dobijanju 17): 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(6-fluoropirazin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. UPLC-MS: MS 415.3 (M+H<+>); UPLC rt 0.89 min.
Primer 142: 9-izopropoksi-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on.
1
Faza 1: 2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. 142-1. Rastvor 9-bromo-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on-a (369 mg, 0.92 mmol), bis pinakol estra (354 mg, 1.38 mmol) i KOAc (271 mg, 2.76 mmol) u dioksanu (5.3 mL) se obradjuje sa PdCl2(dppf)*CH2Cl2(75 mg, 0.092 mmol). Smeša se meša u N2na temperaturi od 100 ºC tokom 5 h, i nakon toga ostavlja da se ohladi do sobne temperature. Smeša se filtrira na Hyflo, i filtrat se koncentruje na vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni preko silikagela (Biotage Isolera Four, eluent: 1% MeOH u DCM za 3 min, zatim od 1% MeOH u DCM do 5% MeOH u DCM za 27 min, 5% MeOH u DCM za 5 min) dajući jedinjenje iz naslova (418 mg). UPLC-MS: MS 449.3 (M+H<+>); UPLC rt 1.10 min.
Faza 2: 9-hidroksi-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. Primer 142-2. 2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on (413 mg, 0.737 mmol) se rastvara u DME (10 mL) i dodaje se vodonik peroksid (30%, 3.40 mL, 33.3 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša se meša tokom noći i dobijeni kristali se otfiltiraju (62 mg). UPLC-MS: MS 339.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.63 min.
1
Faza 3: 9-izopropoksi-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. Primer 142. U mešanu suspenziju 9-hidroksi-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on-a (50 mg, 0.148 mmol) i cezijum karbonata (120 mg, 0.369 mmol) u THF-u (1 mL) u DMF (0.35 mL), dodaje se izopropil jodid (55 mg, 0.325 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 17 h i preliva sa H2O. Smeša se ekstrahuje sa DCM-om i spojeni org. slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava pomoću SFC (kolona: PPU 5 μm, 250 x 30 mm, 60A, Princeton; eluent: 5% MeOH/CO2izokratsko eluiranje za 20 min; protok 100 mL/min; UV detekcija na 220 nm). Ostatak kristalizuje iz dietil etra i daje jedinjenje iz naslova u obliku kristala bele boje (27 mg). UPLC-MS: MS 381.2 (M+H<+>); UPLC rt 0.98 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (d, J=6.11 Hz, 6 H), 2.80 (t, J=6.11 Hz, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 3.82 (br. s., 2 H), 4.22 (br. s., 2 H), 4.27 (s, 2 H), 4.64 (dt, J=12.04, 6.08 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.31 (t, J=8.19 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.66 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H).
Primer 143: 9-ciklopropil-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-1,7,8,12b-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on.
Faza 1: 9-bromo-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-1,7,8,12b-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. 143-1. U mešani rastvor 9-bromo-1,3,4,7,8,12bheksahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2,5-dion-a (0.464 g, 1.5 mmol) u 1,2-dihloroetanu (15 mL) dodaje se POCl3(0.28 mL, 3.0 mmol) na sobnoj temperaturi i rezultujuća suspenzija se meša na 100°C tokom 60 min. Reakciona smeša se ohladi do sobne tempeture i koncentruje na sniženom pritisku do suva. Za potpuno uklanjanje POCl3ostatak se sipa u toluen i rastvarač se upari na sniženom pritisku. Ostatak se suši na visokom vakuumu na sobnoj temperaturi. Dobijeni sirovi hloro intermedijer (0.491 g) se rastvara u 1,2-dihloroetanu (15mL), dodaje se 4-(metoksimetil)-1H-imidazol (0.841 g, 7.5 mmol) i smeša se meša na temperaturi od 100°C tokom 1.5h. Reakciona smeša se zagreje do sobne temperature i razblaži sa DCM-om. Dodaje se zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i smeša se ekstrahuje dva
1
puta sa DCM-om. Spojeni organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na natrijum sulfatu, filtriraju i rastvarač se uklanja na sniženom pritisku. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni preko silikagela (Biotage Isolera Four, eluent: 1% MeOH u DCM za 3 min, zatim od 1% MeOH u DCM-u do 4% MeOH u DCM za 25 min, 4% MeOH u DCM-u za 5 min) dajući penu žute boje (149 mg). UPLC-MS: MS 403.1/405.1 (M+H<+>); UPLC rt 0.82 min.
Faza 2: 9-ciklopropil-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-1,7,8,12b-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on. Primer 143. 9-bromo-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-1,7,8,12b-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on (148 mg, 0.367 mmol) se rastvara u toluenu (3.6 mL) i dodaju se S-Phos (49 mg, 0.117 mmol), ciklopropilborna kiselina (66 mg, 0.734 mmol) i K3PO4(164 mg, 0.771 mmol). Suspenzija se degazira, dodaje se Pd(OAc)2(17 mg, 0.073 mmol) u Argonu i smeša se zagreva do temperature od 100°C tokom 1.5h. Smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i filtrira kroz sloj celita i rastvarač se uklanja na sniženom pritisku. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom (Biotage Isolera Four, eluent: 1% MeOH u DCM za 3 min, zatim od 1% MeOH u DCM do 4% MeOH u DCM za 12 min, 4% MeOH u DCM za 3 min) dajući penu žute boje. Dalje prečišćavanje pomoću SFC (kolona: 2-Etilpiridin 5 μm, 250 x 30 mm, 60A, Princeton; eluent: 11% MeOH/CO2za 1 min, zatim od 11% MeOH/CO2do 16% MeOH/CO2u 6 min; prptok 100 mL/min; UV detekcija na 220 nm) daje jedinjenje iz naslova u obliku pene bele boje (30 mg). UPLC-MS: MS 365.3 (M+H<+>); UPLC rt 0.85 min.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.51 - 0.66 (m, 2 H), 0.86 - 0.98 (m, 2 H), 1.86 - 2.00 (m, 1 H), 2.97 - 3.09 (m, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 3.54 - 3.66 (m, 1 H), 3.67 - 3.77 (m, 1 H), 4.11 - 4.30 (m, 3 H), 5.26 (d, J=15.31 Hz, 1 H), 5.73 (dd, J=9.91, 4.89 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=7.28 Hz, 1 H), 7.12 - 7.21 (m, 1 H), 7.21 -7.27 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H).
Biološko ispitivanje
1.1 In-vitro ispitivanje
[0245] Aktivnost jedinjenja predmetnog pronalaska ispitivana je odredjivanjem do kog stepena je inhibirano povećanje unutarćelijske koncentracije kalcijuma indukovane glutamatom u L(tk-) ćelijama koje eksprimiraju humane receptore mGluR5a (videti L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol.34, str.871-886, 1995), korišćenjem postupaka kao što je opisano npr. kod L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol.34, str.871-886 (1995) i P. J. Flor et al., J. Neurochem. Vol. 67, str 58-63 (1996).
1
[0246] Aktivnost jedinjenja predmetnog pronalaska u odnosu na mGluR1 antagonizam ispitivana je ogledom zasnovanim na merenjima povećanja unutarćelijskog kalcijuma indukovanih L-glutamatom korišćenjem čitača ploča za fluorimetrijsko snimanje (FLIPR) za ploče sa 96 bunarčića, i CHO ćelija koje stabilno eksprimiraju humani mGluR1. L-glutamat je indukovao snažne kalcijumske odgovore putem humanog mGluR1 na način zavisan od koncentracije i u opsegu niskih mikromolarnih vrednosti. Tabela data u nastavku teksta predstavlja vrednosti IC50inhibicije povećanja unutarćelijske koncentracije kalcijuma indukovanog glutamatom.
1 1
12
<a>% inhibicije na 10µM;<b>% inhibicije na 2µM
[0247] Sledeća dva jedinjenja formule (I) su ispitana pri koncentraciji od 10 µM u gore opisanom ogledu za mGluR5a antagonizam i uočeno je manje od 20% inhibicije:
1
9-hloro-2-(5-metil-1H-pirazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izokvinolin-5(4H)-on; i 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(3-hidroksioksetan-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izokvinolin-5(4H)-on
1 4

Claims (15)

  1. PATENTNI ZAHTEVI: 1. Jedinjenje formule I
    ili njegova so, naznačen time, što A predstavlja spojeni peto- do sedmočlani- monociklični prstenasti sistem koji može biti aromatični, zasićeni ili ne-zasićen ne-aromatični i koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora; gde R1predstavlja halogen; cijano; nitro; hidroksi; amino; -C(O)H; -C(O)NH2; –X1-R5; ili –X2-B2; gde je X1odabran od veze; karbonila; kiseonika; sumpora; -S(O)-; -S(O)2-; amino, koji može da bude supstituisan sa C1-4alkil; -NH-C(O)-; -C(O)-NH-; -C(O)-O-; -O-C(O)-; -NH-S(O)2-; -S(O)2-NH-; i -NHC(O)NH-; gde R5predstavlja C1-6alkil; C1-6halogenalkil; C1-6cijanoalkil; C1-6karboksialkil; C1-6hidroksialkil; C1-4alkoksi-C1-6alkil; C1-4alkoksi-C1-4alkoksi-C1-6alkil; C1-4alkilkarbonil-C1-6alkil; C1- 4alkoksikarbonil-C1-6alkil; C1-4alkilkarboniloksi-C1-6alkil; C1-6aminoalkil; C1-4alkilamino-C1-6alkil; di(C1-4alkil)amino-C1-6alkil; aminokarbonil-C1-6alkil; C1-4alkilaminokarbonil-C1-6alkil; di(C1- 4alkil)aminokarbonil-C1-6alkil; C1-4alkilkarbonilamino-C1-6alkil; C1-4alkilaminosulfonil-C1-6alkil; di(C1-4alkil)aminosulfonil-C1-6alkil; C2-6alkenil; C2-6halogenalkenil; C2-6alkinil; C2- 6halogenalkinil; gde X2predstavlja vezu ili C1-3alkilen, gde jedan atom ugljenika iz C1-3alkilena može da bude zamenjen grupom koja je odabrana od karbonila; kiseonika; sumpora; -S(O)-; -S(O)2-; amino, koji može da bude supstituisan sa C1-4alkil; -NH-C(O)-; -C(O)-NH-; -C(O)-O-; -O-C(O)-; -NH-S(O)2-; -S(O)2-NH-; i -NHC(O)NH-; gde B2predstavlja tročlani- do sedmočlani monociklični prstenasti sistem koji može da bude aromatični, zasićeni ili nezasićeni ne-aromatični sistem i koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma koji su odabrani izmedju azota, kiseonika i sumpora, gde prstenasti sistem može biti supstituisan jednom ili više od jedanput sa R6; gde svaki R6nezaivnso predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1- 4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi; ili dve R6na istom atomu u prstenu zajedno čine okso; gde m može da bude 0, 1, 2, 3 ili 4; gde svaka R2nezavisno predstavlja halogen, cijano, hidroksi, amino, C1-4alkil; C1- 4halogenalkil; C1-4hidroksialkil; C1-4aminoalkil; C1-4alkilamino-C1-4alkil; di-(C1-4alkil)amino-C1- 4alkil; C1-4alkoksi-C1-4alkil; C2-4alkenil; C2-4halogenalkenil; C2-4alkinil; C2-4halogenalkinil; C1- 4alkoksi; C1-4halogenalkoksi; C1-4alkil-amino; di-(C1-4alkil)amino ili C3-6cikloalkil, gde jedan atom ugljenika iz C3-6cikloalkila može biti zamenjen atomom kiseonika i gde C3-6cikloalkil može biti spojen direktno za prsten ili preko C1-2alkilena ili kiseonika; gde n predstavlja 0, 1, 2, 3 ili 4; gde svaki R3nezavisno predstavlja halogen, cijano, hidroksi, amino, C1-4alkil; C1- 4halogenalkil; C1-4hidroksialkil; C1-4aminoalkil; C1-4alkilamino-C1-4alkil; di-(C1-4alkil)amino-C1- 4alil; C1-4alkoksi-C1-4alkil; C2-4alkenil; C2-4halogenalkenil; C2-4alkinil; C2-4halogenalkinil; C1- 4alkoksi; C1-4halogenalkoksi; C1-4alkil-amino; di-(C1-4alkil)amino ili C3-6cikloalkil, gde jedan atom ugljenika iz C3-6cikloalkila može biti zamenjen atomom kiseonika i gde C3-6cikloalkil može biti direktno vezan za prsten ili preko C1-2alkilena ili kiseonika; gde R4predstavlja vodonik, halogen, cijano, hidroksi, amino, C1-4alkil; C1-4halogenalkil; C1- 4hidroksialkil; C1-4aminoalkil; C1-4alkilamino-C1-4alkil; di-(C1-4alkil)amino-C1-4alkil; C1-4alkoksi-C1-4alkil; C2-4alkenil; C2-4halogenalkenil; C2-4alkinil; C2-4halogenalkinil; C1-4alkoksi; C1- 4halogenalkoksi; C1-4alkil-amino; di-(C1-4alkil)amino ili C3-6cikloalkil, gde atom ugljenika iz C3- 6cikloalkil može biti zamenjen atomom kiseonika i gde C3-6cikloalkil može biti direktno vezan za prsten preko C1-2alkilena ili kiseonika; gde B1predstavlja petočlani do šestočlani aromatični prstenasti sistem, koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma koji su odabrani od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može biti supstituisan jednom ili više od jedanput sa R7; gde svaka R7nezavisno predstavlja halogen, cijano, hidroksi, amino, C1-4alkil; C1-4halogenalkil; C1-4hidroksialkil; C1-4aminoalkil; C1-4alkilamino-C1-4alkil; di-(C1- 4alkil)amino-C1-4alkil; C1-4alkoksi-C1-4alkil; 1 C2-4alkenil; C2-4halogenalkenil; C2-4alkinil; C2-4halogenalkinil; C1-4alkoksi; C1-4alkoksi-C1-4alkoksi C1-4halogenalkoksi; C1-4alkil-amino; di-(C1-4alkil)amino; C1-4alkoksikarbonil; ili tročlani- do sedmočlani monociklični prstenasti sistem koji može da bude aromatičan, zasićen ili nezasićeni nearomatični sistem i koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma koji su odabrani od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može biti supstituisan jednom ili više od jednom sa R8; gde svaka R8nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1- 4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi; ili dva R8na istom atomu u prstenu zajedno predstavljaju okso; ili dva R7na susednim atomima u prstenu zajedno sa pomenitim atomima u prstenu grade kondenzovani petočlani - do sedmočlani monociklični nezasićeni nearomatični prsten koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma koji su odabrani od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može biti supstituisan jednom ili više od jednom sa R9; gde svaki R9nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1- 4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi; ili dve R9na istom atomu u prstenu zajedno predstavljaju okso.
  2. 2. Jedinjenje formule I prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što A predstavlja fenil.
  3. 3. Jedinjenje formule I prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 ili 2, naznačen tim, što R1predstavlja –X2-B2, gde X2predstavlja vezu; gde B2predstavlja C3-6cikloalkil koji može biti supstituisan jednom ili više od jednom sa R6; ili B2predstavlja petočlani- do šestočlani aromatični prstenasti sistem koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma koji su odabrani od azota, kiseonika i sumpora, gde prstenasti sistem može biti supstituisan jednom ili više od jednom sa R6; gde R6nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi.
  4. 4. Jedinjenje formule I prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1-3, naznačen time, što m predstavlja 0, 1 ili 2; gde svaka R2nezavisno predstavlja halogen, C1-4alkil; C1-4halogenalkil; C1-4alkoksi; C1- 4halogenalkoksi ili C3-6cikloalkil; gde je n 0; i gde R4predstavlja vodonik. 1
  5. 5. Jedinjenje formule I prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1-4, naznačen time, što B1predstavlja petočlani do šestočlani aromatični prstenasti sistem, koji sadrži od 1 do 4 hetero atoma koji su odabrani od azota, kiseonika i sumpora, gde prstenasti sistem može biti supstituisan jednom ili više od jednom sa R7; i gde svaka R7nezavisno predstavlja halogen, C1-4alkil; C1-4halogenalkil; C1-4alkoksi-C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkoksi-C1-4alkoksi ili C3- 6cikloalkil.
  6. 6. Jedinjenje formule I prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što A predstavlja fenil; gde R1predstavlja –X2-B2, gde X2predstavlja vezu; gde B2predstavlja C3-6cikloalkil koji može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R6; ili B2predstavlja petočlani do šestočlani aromatični prsten koji sadrži od 1 do 4 hetero atoma koji su odabrani od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R6; gde svaki R6nezavino predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1- 4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi; gde m može da bude 0, 1 ili 2; gde svaki R2nezavisno predstavlja halogen, C1-4alkil; C1-4halogenalkil; C1-4alkoksi; C1- 4halogenalkoksi ili C3-6cikloalkil; gde n može da ima vrednost 0, 1 ili 2; gde svaki R3nezavisno predstavlja halogen, C1-4alkil; C1-4halogenalkil; C1-4alkoksi; C1- 4halogenalkoksi ili C3-6cikloalkil; gde R4predstavlja vodonik, halogen, C1-4alkil; C1-4halogenalkil; C1-4alkoksi; C1- 4halogenalkoksi ili C3-6cikloalkil; gde B1predstavlja petočlani do šestočlani aromatični prsten koji sadrži od 1 do 4 hetero atoma koji su odabrani od azota, kiseonika i sumpora, gde prsten može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R7; i gde svaka R7nezavisno predstavlja halogen, C1-4alkil; C1-4halogenalkil; C1-4alkoksi-C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkoksi-C1-4alkoksi ili C3-6cikloalkil.
  7. 7. Jedinjenje formule I prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je pomenuto jedinjenje odabrano iz grupe koju čine 9-metoksi-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-hloro-2-(tiofen-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-hloro-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 1 2-(tiofen-2-il)-9-(trifluorometil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-metoksi-2-(tiofen-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-hloro-2-(2-metoksipiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-metoksi-2-(5-metilfuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-metoksi-2-(2-metoksipiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-metoksi-2-(6-metoksipiridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(2-etilpiridin-4-il)-9-metoksi-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-metoksi-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-metoksi-2-(3-(2-metoksietoksi)fenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 10-hloro-9-metoksi-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 11-hloro-9-metoksi-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(3-etoksifenil)-9-metoksi-7-metil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-metoksi-2-(3-(trifluorometil)fenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-metoksi-2-(4-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-metoksi-2-(5-metoksi-2-metilfenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-fluoro-2-(tiofen-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-bromo-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(2-(dimetilamino)piridin-4-il)-9-metoksi-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(2-metoksipiridin-4-il)-9-morfolino-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(5-metilfuran-2-il)-9-morfolino-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-9-morfolino-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9-morfolino-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-(2-hidroksipropan-2-il)-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-(2-hidroksipropan-2-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(furan-2-il)-9-(piridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-bromo-2-(tiofen-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-jodo-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-jodo-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-jodo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-jodo-2-(2-metoksipiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on; 2-(furan-3-il)-9-jodo-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-jodo-2-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-jodo-2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 1 9-metoksi-2-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-7-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-etil-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-etinil-2-(tiofen-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 5-okso-2-(tiofen-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-9-karbonitril; 2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-okso-4,5,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-9-karbonitril; 2-(3-metoksifenil)-9-morfolino-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-9-(1H-pirazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-((dimetilamino)metil)-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-((2-metoksietoksi)metil)-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-(hidroksimetil)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-(hidroksimetil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-(1-metoksietil)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-acetil-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(3-metoksifenil)-9-fenil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(2-metoksipiridin-4-il)-9-(piridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(furan-3-il)-9-(piridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(2-metoksipiridin-4-il)-9-(pirazin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-(6-fluoropiridin-3-il)-2-(2-metoksipiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-(3-fluoropiridin-4-il)-2-(2-metoksipiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-9-(piridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-9-(2-metilpiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(3-metoksifenil)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on, (R)-2-(3-metoksifenil)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2 (S)-2-(3-metoksifenil)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-metoksi-2-(6-okso-1,6-dihidropiridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9,10-dimetoksi-2-(3-metoksifenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-metoksi-2-(2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-izopropil-1H-imidazol-1-il)-9-metoksi-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin -5(4H)-on; 9-hloro-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-jodo-2-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 1-(9-jodo-5-okso-4,5,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2-il)-1H-imidazol-4-karbonitril; 2-(4-(hidroksimetil)-1H-imidazol-1-il)-9-jodo-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; metil 1-(9-jodo-5-okso-4,5,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-2-il)-1H-imidazol-4-karboksilat; 2-(2,4-dimetil-1H-imidazol-1-il)-9-jodo-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-5(4H)-on; etil 1-(9-jodo-5-okso-4,5,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -2-il)-1H-imidazol-4-karboksilat; 2-(4-ciklobutil-1H-imidazol-1-il)-9-(1H-pirazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-ciklobutil-1H-imidazol-1-il)-9-morfolino-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-izopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin -5(4H)-on; 2-(4-izopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(oksazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(furan-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-(2-metoksietil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on; 2 1 2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(5-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-(pirimidin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-(piridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-(piridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-(6-fluoropiridin-3-il)-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-hloro-1H-imidazol-1-il)-9-(5-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on; 9-(6-fluoropiridin-3-il)-2-(4-(2-metoksietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on; 2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-9-vinil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(4-fluorofenil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on; 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(4-metiloksazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin -5(4H)-on; 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(5-metiloksazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin -5(4H)-on; 2-(4-(oksazol-2-il)-1H-imidazol-1-il)-9-propil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on; 9-etil-2-(4-izopropil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-propil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-ciklobutil-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-ciklobutil-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-ciklopropil-2-(3-(metoksimetil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin -5(4H)-on; 4-(6-fluoropiridin-3-il)-11-(4-izopropil-1H-imidazol-1-il)-5,6-dihidro-[1,4]diazepino[1,7-h][1,7]naftiridin-8(9H)-on; 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(6-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin -5(4H)-on; 2 2 9-ciklopropil-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-ciklobutil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin -5(4H)-on; 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(2,6-difluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin -5(4H)-on; 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(izoksazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on; 2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(3-etil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(6-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on; 2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(6-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin -5(4H)-on; 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(3-metilizotiazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin -5(4H)-on; 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(oksazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-ethinil-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-(2-fluoropiridin-3-il)-2-(4-(oksazol-2-il)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-1-metil-9-(3-metilizoksazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-metiloksazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(oksazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(6-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a][2,6]naftiridin-5(4H)-on; 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2 (R)-2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; (S)-2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(tetrahydrofuran-2-il)-7,8-dihydro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-(terc-butil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; (R)-2-(4-(terc-butil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-5(4H)-on; (S)-2-(4-(terc-butil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(1-fluorociklobutil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(3-fluorooksetan-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on; 2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(1-hidroksietil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; (R)-2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(1-hidroksietil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on; (S)-2-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-9-(1-hidroksietil)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-acetil-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-acetil-2-(4-ciklobutil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-(1-metoksietil)-1H-imidazol-1-il)-9-(prop-1-en-2-il)-7,8-dihydro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-5(4H)-on; (R)-2-(4-(1-metoksietil)-1H-imidazol-1-il)-9-(prop-1-en-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin -5(4H)-on; (S)-2-(4-(1-metoksietil)-1H-imidazol-1-il)-9-(prop-1-en-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-(ciklopent-1-en-1-il)-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on; 2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(prop-1-en-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-5(4H)-on; 9-ciklopropil-2-(4-(1-metoksietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2 4 (S)-9-ciklopropil-2-(4-(1-metoksietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-5(4H)-on; (R)-9-ciklopropil-2-(4-(1-metoksietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-ciklobutil-1H-imidazol-1-il)-9-propionil-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; ili 9-(terc-butil)-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihydro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin -5(4H)-on; 2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(3-fluoropirazin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-5(4H)-on; 2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(3-fluoropiridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on; 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-metiltiazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(pirazin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on; 2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(tiazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on; 2-(4-(2-metoksietil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-(etoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on; 2-(4-(etoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-9-(tiazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(4-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-5(4H)-on; 9-ciklopropil-10-fluoro-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin -5(4H)-on; 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-metiloksazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(6-hidroksipiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(6-metoksipiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on; 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-fluoropirimidin-5-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-fluoropiridin-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-5(4H)-on; 2-(3-ciklobutil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(6-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-5(4H)-on; 9-ciklopropil-12-fluoro-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-5(4H)-on; (R)-9-ciklopropil-12-fluoro-2-(4-(1-metoksietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-ciklopropil-11-fluoro-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin -5(4H)-on; 9-ciklopropil-2-(4-(difluorometil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-ciklopropil-2-(4-(fluorometil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin -5(4H)-on; (R)-9-ciklopropil-10-fluoro-2-(4-(1-metoksietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 10-fluoro-9-(6-fluoropiridin-3-il)-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-ciklopropil-10-fluoro-2-(3-(metoksimetil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-10-fluoro-9-(2-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 10-fluoro-9-(2-fluoropiridin-3-il)-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 10-fluoro-9-(2-fluoropiridin-3-il)-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2 9-(6-fluoropiridin-3-il)-2-(4-(1-metoksiciklopropil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-(pirazin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-(6-fluoropiridin-3-il)-2-(4-(3-hidroksioksetan-3-il)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(2-metiloksazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-ciklobutil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-metiloksazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-9-(2-metiloksazol-4-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-ciklopropil-2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a][2,6]naftiridin-5(4H)-on; 9-ciklopropil-2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a][2,6]naftiridin-5(4H)-on; (R)-9-ciklopropil-2-(4-(1-metoksietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a][2,6]naftiridin-5(4H)-on; 9-ciklopropil-2-(4-(difluorometil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a][2,6]naftiridin-5(4H)-on; 9-ciklopropil-2-(4-(oksazol-5-il)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-ciklopropil-2-(4-(izoksazol-5-il)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-ciklopropil-2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on; 9-ciklopropil-2-(4-metoksi-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on; 9-ciklopropil-2-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on; 9-ciklopropil-2-(4-(piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on; 9-ciklopropil-2-(4-((trifluorometoksi)metil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihydro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-5(4H)-on; 2 9-ciklopropil-2-(4-(1-hidroksiciklopropil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-5(4H)-on; 9-ciklopropil-2-(4-(2-hidroksietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on; 9-ciklopropil-2-(4-(1-hidroksietil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin -5(4H)-on; 9-ciklopropil-2-(4-(ciklopropil(hidroksi)metil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-5(4H)-on; 9-ciklopropil-2-(4-((trifluorometoksi)metil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin -5(4H)-on; metil 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-5-okso-4,5,7,8-tetrahidro-[1,4]diazepino[7,1-a] izohinolin-9-karboksilat; 2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(5-fluoropiridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(6-fluoropiridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(4-fluoropiridin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-9-(5-fluoropirazin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-(5-fluoropirazin-2-il)-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(5-fluoropirazin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 2-(4-ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(6-fluoropirazin-2-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; 9-izopropoksi-2-(4-(metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on; ili soli tih jedinjenja.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 gde 9-Ciklopropil-10-fluoro-2-(4-metoksimetil)-1H-imidazol-1-il)- 7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on ima sledeću formulu 2
    ili njegova so.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 gde 2-(4-Ciklopropil-1H-imidazol-1-il)-9-(6-fluoropiridin-3-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on ima sledeću formulu
    ili njegova so.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 gde 9-(5-fluoropirazin-2-il)-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7,8-dihidro-[1,4]diazepino[7,1-a]izohinolin-5(4H)-on ima sledeću formulu
    ili njegova so.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata terapijski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 10 ili njegovu so, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata terapijski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 10, ili njegovu so, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih agenasa. 2
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kome od patentnih zahteva od 1 do 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu kao leka.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 10, ili njegova so, za upotrebu u prevenciji, lečenju ili odlaganju progresije oboljenja odabranih od PD-LID, sindroma fragilnog X hromozoma, opsesivno kompulsivnog poremećaja i poremećaja povezanih sa supstancama.
  15. 15. Jedinjenje formule III
    ili njegova so, gde su A, R2, m, R3, n i R4definisani prema patentnom zahtevu 1, i gde XApredstavlja halogen; ili jedinjenje formule V
    ili njegova so, gde su A, R2, m, R3, n i R4definisani prema patentnom zahtevu 1, i gde XApredstavlja halogen; ili jedinjenje formule VI
    21 ili njegova so, gde su A, R2, m, R3, n i R4definisani prema patentnom zahtevu 1, i gde XApredstavlja halogen; ili jedinjenje formule VIII
    ili njegova so, gde su A, R2, m, R3, n i R4definisani prema patentnom zahtevu 1, i gde R1predstavlja C1-6alkil; C1-6halogenalkil; C1-6cijanoalkil; C1-6karboksialkil; C1-6hidroksialkil; C1- 4alkoksi-C1-6alkil; C1-4alkoksi-C1-4alkoksi-C1-6alkil; C1-4alkilkarbonil-C1-6alkil; C1- 4alkoksikarbonil-C1-6alkil; C1-4alkilkarboniloksi-C1-6alkil; C1-6aminoalkil; C1-4alkilamino-C1-6alkil; di(C1-4alkil)amino-C1-6alkil; aminokarbonil-C1-6alkil; C1-4alkilaminokarbonil-C1-6alkil; di(C1- 4alkil)aminokarbonil-C1-6alkil; C1-4alkilkarbonilamino-C1-6alkil; C1-4alkilaminosulfonil-C1-6alkil; di(C1-4alkil)aminosulfonil-C1-6alkil; C2-6alkenil; C2-6halogenalkenil; C2-6alkinil; C2-6halogenalkinil; ili tročlani do sedmočlani monociklični prstenasti sistem koji može da bude aromatični, zasićeni ili nezasićeni ne-aromatični i koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora, gde prstenasti sistem može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R6; gde R6nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi; ili dva R6na istom atomu u prstenu predstavljaju okso; ili jedinjenje formule IX
    ili njegova so, gde su A, R2, m, R3, n i R4definisani prema patentnom zahtevu 1, i gde R1predstavlja C1-6alkil; C1-6halogenalkil; C1-6cijanoalkil; C1-6karboksialkil; C1-6hidroksialkil; C1- 4alkoksi-C1-6alkil; C1-4alkoksi-C1-4alkoksi-C1-6alkil; C1-4alkilkarbonil-C1-6alkil; C14alkoksikarbonil-C1-6alkil; C1-4alkilkarboniloksi-C1-6alkil; C1-6aminoalkil; C1-4alkilamino-C1-6alkil; di(C1-4alkil)amino-C1-6alkil; aminokarbonil-C1-6alkil; C1-4alkilaminokarbonil-C1-6alkil; di(C1- 4alkil)aminokarbonil-C1-6alkil; C1-4alkilkarbonilamino-C1-6alkil; C1-4alkilaminosulfonil-C1-6alkil; di(C1-4alkil)aminosulfonil-C1-6alkil; C2-6alkenil; C2-6halogenalkenil; C2-6alkinil; C2-6halogenalkinil; ili tročlani do sedmočlani monociklični prstenasti sistem koji može da bude aromatični, zasićeni ili nezasićeni ne-aromatični i koji može da sadrži od 1 do 4 hetero atoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora, gde prstenasti sistem može da bude supstituisan jednom ili više od jednom sa R6; gde R6nezavisno predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4alkil, C1-4halogenalkil, C1-4alkoksi, ili C1-4halogenalkoksi; ili dva R6na istom atomu u prstenu predstavljaju okso. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180581A 2012-08-23 2013-08-21 Derivati diazepinona koji su korisni za tretman sindroma fragilnog x hromozoma, parkinsonove bolesti ili bolesti refluksa RS57231B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1215033.0A GB201215033D0 (en) 2012-08-23 2012-08-23 Diazepinone derivatives
EP13783671.4A EP2888259B1 (en) 2012-08-23 2013-08-21 Diazepinone derivatives useful for the treatment of fragile x syndrome, parkinsons or reflux disease
PCT/IB2013/056782 WO2014030128A1 (en) 2012-08-23 2013-08-21 Diazepinone derivatives useful for the treatment of fragile x syndrome, parkinsons or reflux disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57231B1 true RS57231B1 (sr) 2018-07-31

Family

ID=47045285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180581A RS57231B1 (sr) 2012-08-23 2013-08-21 Derivati diazepinona koji su korisni za tretman sindroma fragilnog x hromozoma, parkinsonove bolesti ili bolesti refluksa

Country Status (43)

Country Link
US (4) US8853203B2 (sr)
EP (1) EP2888259B1 (sr)
JP (2) JP6169699B2 (sr)
KR (1) KR102104149B1 (sr)
CN (1) CN104520298B (sr)
AP (1) AP2014008140A0 (sr)
AR (1) AR092212A1 (sr)
AU (1) AU2013307239B2 (sr)
BR (1) BR112015003281A8 (sr)
CA (1) CA2878564C (sr)
CL (1) CL2015000416A1 (sr)
CR (1) CR20150092A (sr)
CU (1) CU20150016A7 (sr)
CY (1) CY1120728T1 (sr)
DK (1) DK2888259T3 (sr)
EA (1) EA029493B1 (sr)
ES (1) ES2672737T3 (sr)
GB (1) GB201215033D0 (sr)
GT (1) GT201500039A (sr)
HR (1) HRP20180850T1 (sr)
HU (1) HUE037971T2 (sr)
IL (1) IL237062A (sr)
JO (1) JOP20130250B1 (sr)
LT (1) LT2888259T (sr)
MA (1) MA37849A1 (sr)
MX (1) MX365253B (sr)
MY (1) MY170103A (sr)
NO (1) NO2888259T3 (sr)
NZ (1) NZ703628A (sr)
PE (1) PE20150401A1 (sr)
PH (1) PH12015500373B1 (sr)
PL (1) PL2888259T3 (sr)
PT (1) PT2888259T (sr)
RS (1) RS57231B1 (sr)
SG (2) SG11201500068QA (sr)
SI (1) SI2888259T1 (sr)
TN (1) TN2014000528A1 (sr)
TR (1) TR201807174T4 (sr)
TW (1) TWI616444B (sr)
UA (1) UA114326C2 (sr)
UY (1) UY34986A (sr)
WO (1) WO2014030128A1 (sr)
ZA (1) ZA201409345B (sr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201215033D0 (en) * 2012-08-23 2012-10-10 Novartis Ag Diazepinone derivatives
EP3661500B1 (en) 2017-07-31 2026-01-07 Novartis AG Use of mavoglurant in the reduction of cocaine use or in preventing relapse into cocaine use
KR20210120011A (ko) * 2019-01-29 2021-10-06 노파르티스 아게 오피오이드 진통제 내약성을 치료하기 위한 mglur5 길항제의 용도

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3853851A (en) * 1972-01-26 1974-12-10 Ciba Geigy Corp Diazepinoisoquinolines
GB0128996D0 (en) 2001-12-04 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
CA2519954A1 (en) * 2003-03-26 2004-10-14 Merck & Co., Inc. Benzamide modulators of metabotropic glutamate receptors
GB0413605D0 (en) * 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
TW200811157A (en) * 2006-05-05 2008-03-01 Astrazeneca Ab mGluR5 modulators I
CU20090172A7 (es) 2009-10-09 2011-10-05 Ct De Investigación Y Desarrollo De Medicamentos Sistemas tricíclicos y tetracíclicos con actividad sobre el sistema nervioso central y vascular
US8772301B2 (en) * 2009-12-18 2014-07-08 Sunovion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treating disorders mediated by metabotropic glutamate receptor 5, and methods of use thereof
EP2708540B1 (en) 2011-05-10 2018-07-25 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Pyrimido-diazepinone compound
GB201215033D0 (en) * 2012-08-23 2012-10-10 Novartis Ag Diazepinone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US20170305903A1 (en) 2017-10-26
JP6169699B2 (ja) 2017-07-26
EA201590415A1 (ru) 2015-06-30
CN104520298A (zh) 2015-04-15
PT2888259T (pt) 2018-06-06
US20140357625A1 (en) 2014-12-04
AR092212A1 (es) 2015-04-08
JP2017226661A (ja) 2017-12-28
ES2672737T3 (es) 2018-06-15
DK2888259T3 (en) 2018-06-14
NZ703628A (en) 2018-05-25
US20160159795A1 (en) 2016-06-09
AP2014008140A0 (en) 2014-12-31
CY1120728T1 (el) 2019-12-11
CL2015000416A1 (es) 2015-04-24
CA2878564A1 (en) 2014-02-27
TN2014000528A1 (en) 2016-03-30
HUE037971T2 (hu) 2018-10-29
LT2888259T (lt) 2018-06-11
CR20150092A (es) 2015-05-04
BR112015003281A8 (pt) 2018-01-16
MA37849A1 (fr) 2017-09-29
JOP20130250B1 (ar) 2021-08-17
MY170103A (en) 2019-07-05
PH12015500373A1 (en) 2015-04-20
PL2888259T3 (pl) 2018-08-31
HK1206008A1 (en) 2015-12-31
GB201215033D0 (en) 2012-10-10
PH12015500373B1 (en) 2015-04-20
CU20150016A7 (es) 2015-07-30
AU2013307239B2 (en) 2015-12-24
ZA201409345B (en) 2015-12-23
PE20150401A1 (es) 2015-04-16
KR20150044897A (ko) 2015-04-27
TR201807174T4 (tr) 2018-06-21
US9284331B2 (en) 2016-03-15
EA029493B1 (ru) 2018-04-30
UY34986A (es) 2014-03-31
WO2014030128A1 (en) 2014-02-27
GT201500039A (es) 2018-11-27
UA114326C2 (uk) 2017-05-25
KR102104149B1 (ko) 2020-04-24
NO2888259T3 (sr) 2018-08-04
EP2888259B1 (en) 2018-03-07
SI2888259T1 (en) 2018-07-31
US20140057902A1 (en) 2014-02-27
TWI616444B (zh) 2018-03-01
HRP20180850T1 (hr) 2018-06-29
EP2888259A1 (en) 2015-07-01
SG10201701333WA (en) 2017-04-27
MX365253B (es) 2019-05-28
TW201412736A (zh) 2014-04-01
CA2878564C (en) 2021-08-03
JP2015526461A (ja) 2015-09-10
CN104520298B (zh) 2016-10-19
AU2013307239A1 (en) 2015-01-29
BR112015003281A2 (pt) 2017-07-04
SG11201500068QA (en) 2015-05-28
IL237062A (en) 2016-11-30
US9650377B2 (en) 2017-05-16
MX2015002367A (es) 2015-06-03
US8853203B2 (en) 2014-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220267325A1 (en) Pgdh inhibitors and methods of making and using
JP6373978B2 (ja) イミダゾピロリジノン誘導体および疾患の処置におけるその使用
JP6211556B2 (ja) イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物
UA120571C2 (uk) Алостеричні модулятори нікотинових ацетилхолінових рецепторів
JP2021534166A (ja) Ｎ−シアノ−７−アザノルボルナン誘導体及びその使用
JP2016537384A (ja) ピロロピロロン誘導体およびｂｅｔ阻害剤としてのその使用
JP7503054B2 (ja) Ｌｒｒｋ２の野生型および変異型のアザインドール阻害剤
US9650377B2 (en) Diazepinone derivatives
EP3720856A1 (en) Dopamine-&amp; x392;-hydroxylase inhibitors
HK1206008B (en) Diazepinone derivatives useful for the treatment of fragile x syndrome, parkinsons or reflux disease
ITMI20102037A1 (it) Composti e composizioni che modulano gpr17 e loro usi terapeutici e diagnostici
CN121443596A (zh) Cdk2抑制剂及其使用方法