RS57370B1 - Kristalni oblici modulatora receptora androgena - Google Patents

Kristalni oblici modulatora receptora androgena

Info

Publication number
RS57370B1
RS57370B1 RS20180680A RSP20180680A RS57370B1 RS 57370 B1 RS57370 B1 RS 57370B1 RS 20180680 A RS20180680 A RS 20180680A RS P20180680 A RSP20180680 A RS P20180680A RS 57370 B1 RS57370 B1 RS 57370B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
theta
diazaspiro
thioxo
oct
oxo
Prior art date
Application number
RS20180680A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicholas D Smith
Mark R Herbert
Ouathek Ouerfelli
Anna Dilhas
Original Assignee
Aragon Pharmaceuticals Inc
Sloan Kettering Inst Cancer Res
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49712550&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS57370(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aragon Pharmaceuticals Inc, Sloan Kettering Inst Cancer Res filed Critical Aragon Pharmaceuticals Inc
Publication of RS57370B1 publication Critical patent/RS57370B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovde su opisani kristalni oblici modulatora receptora androgena 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida, njegove farmceutski prihvatljive soli, solvati, kao i farmaceutske kompozicije, a isti se upotrebljavaju u tretmanu ili prevenciji bolesti ili stanja povezanih sa receptorom aktivnosti androgena.
STANJE TEHNIKE
[0002] Članak N. J. GREGG, et al., u časopisu Cancer Research (2012), vol.72, no.
6, strane 1494 - 1503, odnosi se na ARN-509: Novi antiandrogen za tretman kancera prostate.
[0003] Dokument WO 2008119015 odnosi se na jednu novu sintezu anti-androgena, A52, za koji je naĎeno da moţe biti koristan u tretmanu kancera prostate.
[0004] Dokument WO 2007126765 odnosi se na jedno jedinjenje hidantoina koje je korisno u pevenciji ili tretmanu hiperproliferativnih bolesti ili poremećaja.
[0005] Receptor androgena ("AR") je jedan regulatorni protein, transkripciono aktiviran ligandom, koji posreduje u indukciji brojnih bioloških efekata, kroz njegovu interakciju sa endogenim androgenima. Endogeni androgeni su steroidi, kao što su testosteron i dihidrotestosteron. Testosteron se u mnogim tkivima konvertuje u dihidrotestosteron, pomoću enzima 5 alfareduktaze.
[0006] Delovanje androgena sa receptorom androgena implicirano je u brojnim bolestima ili stanjima, kao što su, meĎu mnogima, kanceri zavisni od androgena, virilizacija kod ţena, i akne. Jedinjenja koja umanjuju efekte androgena sa receptorima androgena i/ili sniţavaju koncentracije receptora androgena, nalaze upotrebu u tretiranju bolesti ili stanja u kojima receptor androgena igra ulogu.
IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
[0007] Ovaj pronalazak daje kristalni Oblik B 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida, koga karakteriše postojanje najmanje jedne od sledećih osobenosti:
(a) spektar difrakcije X-zraka praha (u daljem tekstu XRPD, od engleski X-Ray powder diffraction), koji je u suštini isti sa pokazanim na Slici 2;
(b) spektar difrakcije X-zraka praha (XRPD), sa karakterističnim pikovima na 12.1±0.1° 2-teta, 16.0±0.1° 2-teta, 16.7±0.1° 2-teta, 20.1±0.1° 2-teta, 20.3±0.1° 2-teta;
(c) jediničnim parametrima kristalne rešetke, koji su jednaki sledećim, na -173°C:
(d) u suštini isti spektar difrakcije X-zraka praha (XRPD), kao što je (a) ili (b), posle skladištanja na 40°C i 75% RV (relativne vlaţnosti), tokom najmanje nedelju dana; ili
(e) u suštini isti spektar difrakcije X-zraka praha (XRPD), kao što je (a) ili (b), posle skladištanja na 40°C i 75% RV (relativne vlaţnosti), tokom najmanje 12 dana. Ovde je opisan 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, uključujući sve farmaceutski prihvatljive solvate (uključujući hidrate), polimorfe i njegove amorfne faze, i postupke njegove upotrebe. Jedinjenje 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, kao i njegove farmceutski prihvatljive soli, se koristi u proizvodnji medikamenata za tretman ili prevenciju bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa aktivnošću receptora androgena.
[0008] Ovde su opisane farmaceutske kompozicije koje, kao aktivni sastojak u farmaceutskoj kompoziciji sadrţe 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0009] Ovaj pronalazak daje kristalni 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, Oblik B.
[0010] Ovde je opisana jedna farmaceutski prihvatljiva so 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida, pri čemu je ta farmaceutski prihvatljiva so jedna kisela adiciona so. Ova farmaceutski prihvatljiva so moţe biti amorfna ili kristalna.
[0011] Ovaj pronalazak daje takoĎe farmaceutsku kompoziciju koja sadrţi kristalni oblik 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida, kako je definisan u patentnim zahtevima, i najmanje jedan dodatni sastojak, koji se bira izmeĎu farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaţivača i ekscipijenata. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrţi Oblik A 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida. Farmaceutska kompozicija obuhvata i Oblik B. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija obuhvata Oblik C. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija obuhvata Oblik D. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija obuhvata Oblik E. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija obuhvata Oblik F. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija obuhvata Oblik G. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija obuhvata Oblik H. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija obuhvata Oblik I. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija obuhvata Oblik J. U nekim realizacijama, ova farmaceutska kompozicija je u nekom obliku pogodnom za orano ordiniranje nekom sisaru. U nekim realizacijama, ova farmaceutska kompozicija je u nekom obliku pogodnom za orano doziranje. U nekim realizacijama, ova farmaceutska kompozicija je u nekom čvrstom obliku za oralno doziranje. U nekim realizacijama, ova farmaceutska kompozicija je u obliku tablete, pilule ili kapsule. U nekim realizacijama, ova farmaceutska kompozicija je u obliku kapsule. U nekim realizacijama, ova farmaceutska kompozicija je u obliku kapsule za trenutno oslobaĎanje ili enterički obloţene kapsule. U nekim realizacijama, ova farmaceutska kompozicija je u obliku tablete. U nekim realizacijama, ova farmaceutska kompozicija je u obliku tablete za trenutno oslobaĎanje, enterički obloţene tablete ili tablete sa uzdrţanim oslobaĎanjem. U nekim realizacijama, ova farmaceutska kompozicija je u obliku tablete obloţene sa barijerom prema vlazi. U nekim realizacijama, ova farmaceutska kompozicija sadrţi oko 0.5 mg do oko 1000 mg kristalnog 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida. U nekim realizacijama, ova farmaceutska kompozicija sadrţi oko 30 mg do oko 300 mg kristalnog 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida.
[0012] Daje se takoĎe proizvodni atikal koji sadrţi više jediničnih doza farmaceutske kompozicije, ovde opisanog čvrstog oralnog oblika za doziranje, u bočici od polietilena visoke gustine (HDPE), koja je opremljena sa poklopcem od polietilena visoke gustine (HDPE). U nekim realizacijama, bočica od polietilena visoke gustine (HDPE) sadrţi još i aluminijumsku foliju, za unutrašnje zaptivanje, i sušilo od gela silicijum-dioksida.
[0013] TakoĎe daje se kompozicija, koja je definisana u patentnim zahtevima, za upotrebu u postupku tretiranja kancera prostate kod sisara, koja se sastoji od ordiniranja tome sisaru neke farmaceutske kompozicije koja je ovde opisana. U nekim realizacijama, kancer prostate predstavlja kancer prostate osetljiv na hormone ili hormonski refraktorni kancer prostate.
[0014] TakoĎe, daje se upotreba 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida, kako je definisan u patentnim zahtevima, za proizvodnju medikamenta za tretman ili prevenciju kancera prostate u humanim bićima.
[0015] TakoĎe, daju se procesi za dobijanje kristalnog 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida, kako je opisan u patentnim zahtevima. Ti procesi daju kristalni 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, kako je definisan u patentnim zahtevima, sa dobrim prinosom i visokom čistoćom.
[0016] Druga svojstva, karakteristike i prednosti ovde opisanih kompozicija postaće jasniji iz detaljnog opisa koji sledi. MeĎutim, treba shvatiti da su detaljan opis i specifični priimeri, koji ukazuju na specifične realizacije, dati samo za potrebe ilustrovanja, zato što su različite izmene i varijacije unutar duha i obima ovog pronalaska, koje slede iz ovog detaljnog opisa, jasne onima koji su verzirani u stanju tehnike.
KRATAK OPIS SLIKA NACRTA
[0017]
Slika 1 ilustruje XRPD, Oblik A.
Slika 2 ilustruje XRPD, Oblik B.
Slika 3 ilustruje XRPD, Oblik C.
Slika 4 ilustruje XRPD, Oblik D.
Slika 5 ilustruje XRPD, Oblik E.
Slika 6 ilustruje XRPD, Oblik F.
Slika 7 ilustruje XRPD, Oblik G.
Slika 8 ilustruje XRPD, Oblik H.
Slika 9 ilustruje XRPD, Oblik I.
Slika 10 ilustruje XRPD, Oblik J.
Slika 11 ilustruje TGA i DSC termograme za Oblik B.
Slika 12 ilustruje TGA i DSC termograme za Oblik C.
Slika 13 ilustruje TGA i DSC termograme za Oblik D.
Slika 14 ilustruje TGA i DSC termograme za Oblik E.
Slika 15 ilustruje TGA i DSC termograme za Oblik F.
Slika 16 ilustruje TGA termogram za Oblik G.
Slika 17 ilustruje TGA i DSC termograme za Oblik H.
Slika 18 ilustruje TGA i DSC termograme za Oblik J.
Slika 19 ilustruje TGA termogram za Oblik A.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0018] Receptor androgena RA je jedan član superfamilije receptora jezgra. Unutar ove familije proteina, poznato je samo pet receptora steroida kičmenjaka, a obuhvataju receptor androgena, receptor estrogena, receptor progesterona, glukokortikoidni receptor i mineralokortikoidni receptor. RA je rastvoran protein, koji funkcioniše kao unutarćelijski transkripcioni fkator. Funkcija RA je reguilisana preko vezivanja androgena, koje inicira sekvenciju konformacionih promena receptora, koje utiču na interakcije receptor-protein i interakcije receptor-DNK.
[0019] RA se uglavnom eksprimuje u ciljnim tkivima androgena, kao što su prostata, skeletni mišići, jetra i centralni nervni sistem (CNS), sa višim nivom ekspresije u prostati, adrenalinskoj ţlezdi i epididimisu. RA se moţe aktivirati vezivanjem endogenih androgena, uključujući testosteron i 5α-dihidrotestosteron (5α-DHT).
[0020] Receptor androgena (RA), koji se nalazi na Xq11-12, predstavlja jedan receptor jezgra od 110 kD, koji posle aktiviranja sa androgenima, posreduje u transkripciji ciljanih gena koji modulišu rast i diferencijaciju ćelija epitela prostate. Slično drugim steroidnim receptorima, nevezani RA je uglavnom lociran u citoplazmi i povezan sa nekim kompleksom proteina posle toplotnog šoka (HSPs), kroz interakcije unutar domena vezivanja liganda. Nakon vezivanja agonista, RA prolazi kroz seriju konformacionih promena: proteini iz toplotnog šoka disociraju iz RA, a ovako transformisani RA podleţe dimerizaciji, fosforilovanju i translokaciji u jezgro, koje su posredovane signalom lokalizacije iz jezgra. Translocirani receptor se zatim vezuje za element odgovora androgena RAE (od engleski, response androgen element), koga karakteriše konsenzusna sekvencija polu-mesta šest-nukleotida 5’-TGTTCT-3’, smeštena u tri nasumična nukleotida, a locirana u regionu promotera ili pojačivača gena koji cilja RA. Angaţovanje drugih ko-regulatora transkripcije (uključujući ko-aktivatore i korepresore) i transkripcione mašinerije, dodatno obezbeĎuje transaktivaciju i ekspresiju gena regulisanu sa RA. Svi ovi procesi počinju preko konformacionih promena iniciranih ligandima, u domenu vezivanja liganda.
[0021] Signalizacija RA je suštinska za razvoj i odrţavanje muških reproduktivnih organa, uključujući ţlezdu prostatu, zato što muţjaci genetski skladište gubitak funkcije mutacija RA, a miševima sa genetskim inţenjeringom ugraĎenim defektima RA, se ne razvijaju prostate ili kancer prostate. Ova zavisnost signalizacije RA od ćelija prostate nastavlja se čak i posle neoplastične transformacije. Manjak androgena (korišćenjem agonista GnRH) nastavlja da bude glavni oslonac u tretiranju kancera prostate. MeĎutim, manjak androgena je obično efikasan sa kratkim trajanjem, jer se kancer prostate razvija, sticanjem sposobnosti rasta, uprkos niskim sadrţajima cirkulatornih androgena. Opcije tretmana kancera prostate rezistentog na kastraciju (CRPC, od engleski, castration resistant cancer prostate) ograničavaju RA, gde su docetaxel i abiraterone acetat (inhibitor CYP17) agensi za koje je pokazano da produţavaju preţivljavanje. Interesantno je da, iako mali broj CRPC zaobilazi zahteve signalizacije RA, velika većina CRPC, iako se često naziva "kancer prostate nezavisan od androgena" ili "hormonalni refraktorni kancer prostate", zadrţava zavisnost njegovog porekla od signalizacije RA.
[0022] Kancer prostate je drugi najčešći uzrok smrti od kancera kod muškaraca u SAD, i prosečno jedan od šest Amerikanaca tokom ţivota dobije dijagnozu ove bolesti. Trteman, koji ima za cilj uklanjanje tumora, neuspešan je kod 30% muškaraca, kod kojih se bolest ponavlja, koja se obično manifestuje povećanjem specifičnog antigena prostate PSA (od engleski, prostate-specific antigen), usled čega sledi širenje na okolna mesta. Uzimajući da ćelije kancera prostate za njihovu proliferaciju i preţivljavanje zavise od receptora androgena (RA), ti ljudi, koji su tretirani samo sa agensima koji blokiraju stvaranje testosterona (npr. agonisti GnRH), ili u kombinaciji sa anti-androgenima (npr. bicalutamide), koji antagonizuju bilo kakav efekat zaostalog testosterona. Ovaj pristup je efikasan, a prati ga pad vrednosti PSA i povlačenje vidljivog tumora (ukoliko je prisutan); meĎutim, sledi ga obnovljeni rast, kao ”kancer prostate rezistentan na kastraciju” CRPC (od engleski "castration resistant prostate cancer”) kome podleţe većina pacijenata. Nedavna ispitivanja CRPC na molekularnoj osnovi su pokazala da CRPC nastavlja da zavisi od signalizacije RA i da ključni mehanizam stečene rezistentnosti predstavlja povišen sadrţaj RA proteina (Nat. Med, 2004, 10, 33-39). Agensi koji ciljaju na RA, sa aktivnošću kod hormonski osetljivog i na kastraciju osetljivog kancera prostate, imaju veliku nadu u tretiranju ove smrtonosne bolesti.
[0023] Anti-androgeni su korisni u tretmanu kancera prostate za vreme njegovog realnog stanja. MeĎutim, kancer prostate često uznapreduje u hormonski-refraktorno stanje, kada bolest napreduje u prisustvu kontinualnog smanjenja androgena ili antiandrogene terapije. Objavljeni su takoĎe primeri sindroma anti-androgenog povlačenja, posle produţenog tretmana sa anti-androgenima. Sindrom antiandrogenog povlačenja obično se opaţa klinički, a definisan je preko regresije tumora ili opaţanjem simptomatičnog olakšanja, nakon prestanka uzimanja antiandrogene terapije. Mutacije RA, koje su rezultat priomiskuiteta receptora i sposobnosti ovih anti-androgena da pokazuju aktivnost agonista, mogu bar delimično da budu zasluţni za ovu pojavu. Na primer, hydroxyflutamide i bicalutamide deluju kao agonisti RA kod RA mutanata T877A i W741L/W741C, respektivno.
[0024] U pogledu ćelija kancera prostate, koje se smatraju "rezistentnim prema kastraciji", preko preterane ekspresije RA, pokazano je da neka anti-androgena jedinjenja, kao što je bicalutamide, nemaju aktivnost antagonista, već umesto toga imaju aktivnost blagog agonista (Science, 2009 May 8;324(5928): 787-790). Ova aktivnost agonista pomaţe da se objasni kliničko opaţanje, zvano sindrom antiandrogenog povlačenja, gde oko 30% muškaraca, sa uznapredovalim iskustvom RA antagonista, imaju smanjenje PSA u serumu, kada se prekine sa terapijom (J Clin Oncol, 1993.11(8): str.1566-72).
[0025] Pošto RA igra centralnu ulogu u razvoju i napredovanju kancera prostate, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je koriostan u tretmanu kancera prostate.
[0026] Bolesti ili stanja koje su povezane sa RA, su, ali bez ograničavanja na iste, benigna hiperplazija prostate, hirsutizam, akne, adenomi i neoplazija prostate, benigne ili maligne ćelije tumora koje sadrţe receptor androgena, hiperpilozija, seboreja, endometrioza, sindrom policističnih jajnika, androgena alopecija, hipogonadizam, osteoporoza, supresija spermatogeneze, libido, kaheksija, anoreksija, androgena suplementacija za smanjene nivoa testosterona u starosti, kancer prostate, kancer dojke, kancer endometrijuma, kancer uterusa, napadi vrućine, Kennedy-eva bolest mišićne atrofije i slabosti, atrofija koţe, gubitak kosti, anemija, arteroskleroza, kardiovaskularna bolest, gubitak energije, tip 2 dijabetesa, i abdominalno nagomilavanje masnoće.
[0027] Jedinjenje 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je modulator receptora androgena, koji inhibira i translokaciju u jezgru RA i vezivanje RA za elemente odgovorne za androgen u DNK. Značajno je, a nasuprot prvoj generaciji anti-androgenog bicalutamide-a, da on ne pokazuje aktivnost agonista u ćelijama kancera prostate, koje preterano eksprimuju receptore androgena. On je dobro podešen i za mono- i za kombinovanu terapiju u čitavom spektru stanja bolesti kancera prostate.
[0028] U nekim realizacijama, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, kako je definisan u patentnim zahtevima, se koristi za tretiranje kancera prostate kod sisara, pri čemu je taj sisar nedirnut hemoterapijom.
[0029] U nekim realizacijama, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, kako je definisan u patentnim zahtevima, se koristi za tretiranje kancera prostate kod sisara, pri čemu je
1
taj sisar tretiran za kancer prostate sa bar jednim anti-kancer agensom. U jednoj realizaciji, kancer prostate je hormonski refraktorni kancer prostate. U jednoj realizaciji, kancer prostate je rezistentan na bicalutamide.
4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, i njegove farmaceutski prihvatljive soli
[0030] Pomenuti "4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid" se odnosi na jedinjenje sa sledećom strukturom:
[0031] Moguće su brojne vrste farmaceutski prihvatljive soli 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida, a obuhvataju kisele adicione soli, koje se formiraju reagovanjem slobodne baze 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida sa nekom neorganskom kiselinom ili nekom organskom kiselinom. Takav oblik soli 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida su, ali bez ograničavanja istima: so hlorovodonične kiseline, so bromovodonične kiseline, so sumporne kiseline, so fosforne kiseline, so metafosforne kiseline, so sirćetne kiseline, so propionske kiseline, so heksanoinske kiseline, so ciklopentanopropionske kiseline, so glikolne kiseline, so groţĎane kiseline, so mlečne kiseline, so malonske kiseline, so ćilibarne kiseline, so jabučne kiseline, so maleinske kiseline, so fumarne kiseline, so trihlorosirćetne kiseline, so vinske kiseline, so limunske kiseline, so benzoeve kiseline, so 3-(4-hidroksibenzoil)benzoeve kiseline, so cinaminske kiseline, so bademove kiseline, so metansulfonske kiseline, so etansulfonske kiseline, so 1,2-etanedisulfonske kiseline, so 2-hidroksietansulfonske kiseline, so benzenesulfonske kiseline, so toluensulfonske kiseline, so naftalin-2-sulfonske kiseline, so 4-metilbiciklo-[2.2.2]okt-2-en-1-karboksilne kiseline, so glukoheptonske kiseline, so 3-fenilpropionske kiseline, so trimetilsirćetne kiseline, so tercijarne butilsirćetne kiseline, so laurilsumporne kiseline, so glukonske kiseline, so glutaminske kiseline, so hidroksinaftoinske kiseline, so salicilne kiseline, so stearinske kiseline, so mukonske kiseline, so buterne kiseline, so fenilsirćetne kiseline, so fenilbuterne kiseline, so valproinske kiseline, i slične.
[0032] U nekim realizacijama, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, kako je definisan u patentnim zahtevima, se koristi u bilo kojoj od farmaceutskih kompozicija, ili se upotrebljava u bilo kom od postupaka koji su ovde opisani.
[0033] TakoĎe, ovde je opisana farmaceutski prihvatljiva so 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida, koja se koristi u bilo kojoj od farmaceutskih kompozicija ili se upotrebljava u bilo kom od postupaka koji su ovde opisani.
[0034] Temin "farmaceutski prihvatljiva so", u odnosu na 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, odnosi se na neku so 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida, koja ne izaziva značajniju iritaciju u nekom sisaru kome je ordinirana, i suštinski ne poništava biološku aktivnost i svojstva ovog jedinjenja.
[0035] Podrazumeva se da pozivanje na neku farmaceutski prihvatljivu so obuhvata i oblike adicije rastvarača (solvate). Solvati sadrţe ili stehiometrijske ili nestehiometrijske količine rastvarača, a formiraju se tokom procesa formiranja ili izolovanja, sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima, kao što su voda, etanol, metil terc-butil etar, izopropanol, acetonitril, heptan, i slično. Kao što se ovde opisuje, solvati se formiraju korišćenjem, ali bez ograničavanja, Klase 3 rastvarača. Kategorije rastvarača su definisane, na primer, na skupu International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), "Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (November 2005). Hidrati se formiraju kada je rastvarač voda, a alkoholati se formiraju kada je rastvarač neki alkohol. TakoĎe, ovde su opisani solvati 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida, ili njegovih soli, koji se pogodno dobijaju ili formiraju za vreme postupaka koji su ovde opisani. U nekim realizacijama, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, kako je definisan u patentnim zahtevima, postoji u nesolvatizovanom obliku.
[0036] TakoĎe, ovde je opisan 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, dobijena u različitim oblicima, uključujući, ali bez ograničavanja istima, amorfnu fazu, mlevene oblike i oblike nano-čestica.
Amorfni 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid
[0037] TakoĎe, ovde je opisan amorfni 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid. Amorfna faza 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida ima XRPD spektar koji pokazuje nedostatak kristaliničnosti.
Oblik A
[0038] TakoĎe, ovde je opisan Oblik A 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida. Oblik A 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida karakteriše to što ima:
(a) spektar difrakcije X-zraka praha (XRPD), koji je suštinski isti, kao što je pokazano na Slici 1;
(b) spektar difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 4.8±0.1° 2-teta, 7.1±0.1° 2-teta, 14.2±0.1° 2-teta, 16.3±0.1° 2-teta, 20.1±0.1° 2-teta;
(c) parametre jedinične ćelije koji su u suštini jednaki sa sledećima na -173°C:
1
(d) u suštini isti spektar difrakcije X-zraka praha (XRPD), posle skladištenja na 40°C i 75% RV, tokom najmanje nedelju dana;
(e) termogram DSK, sa endotermom koji ima početak na temperaturi oko 108-120°C i pik na oko 133-135°C;
(f) termogram DSK, koji je u suštini isti kao onaj koji je prikazan na Slici 19; (g) opaţenu rastvorljivost u vodi od oko 0.01 mg/mL;
ili
(h) njihove kombinacije.
[0039] Kao što je ovde opisano, Oblik A karakteriše postojanje najmanje dva, ili najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet, najmanje šest ili svih sedam osobina koje se biraju od (a) do (g). Kao što je ovde opisano, Oblik A karakteriše posedovanje osobina (a), (b), (c), (d), (e), (f) i (g). Kao što je ovde opisano, Oblik A karakteriše posedovanje osobina (a), (b), (c), (d), (g) ili njihove kombinacije. Kao što je ovde opisano, Oblik A karakteriše postojanje najmanje dva, najmanje tri, najmanje četiri ili svih pet osobina koje se biraju izmeĎu (a), (b), (c), (d) i (g). Kao što je ovde opisano, Oblik A karakteriše posedovanje oosobina (a), (b), (c), (d) i (g).
[0040] Kao što je ovde opisano, Oblik A karakteriše posedovanje spektra difrakcije X-zraka praha (XRPD) koji je suštinski isti kao što je pokazan na Slici 1. Kao što je ovde opisano, Oblik A karakteriše posedovanje spektra difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 4.8±0.1° 2-teta, 7.1±0.1° 2-teta, 14.2±0.1° 2-teta, 16.3±0.1° 2-teta, 20.1±0.1° 2-teta. Kao što je ovde opisano, Oblik A karakteriše posedovanje u suštini istog spektra difrakcije X-zraka praha (XRPD), posle skladištenja na 40°C i 75% RV, tokom najmanje nedelju dana.
[0041] Kao što je ovde opisano, Oblik A karakteriše posedovanje parametara jedinične ćelije, koji su u suštini jednaki sa sledećima na -173°C:
[0042] Kao što je ovde opisano, Oblik A karakteriše posedovanje termograma DSK, sa endotermom, koji ima početak na temperaturi oko 108-120°C i pik na oko 133-135°C;
[0043] Kao što je ovde opisano, Oblik A karakteriše posedovanje termograma DSK, koji je u suštini isti kao onaj koji je prikazan na Slici 19.
[0044] Kao što je ovde opisano, Oblik A karakteriše to što ima opaţenu rastvorljivost u vodi od oko 0.01 mg/mL
[0045] Kao što je ovde opisano, Oblik A se dobija iz etanola, tetrahidrofurana (THF), dihlorometana, acetona, metanola, nitrometana, vode, smeše THF-voda, ili smeše dioksan-voda. Kao što je ovde opisano, Oblik A se dobija iz etanola. Kao što je ovde opisano, Oblik A je solvatizovan. Kao što je ovde opisano, Oblik A je solvat etanola. Kao što je ovde opisano, Oblik A je nesolvatizovan. Kao što je ovde opisano, Oblik A je hidrat. Kao što je ovde opisano, Oblik A je solvatizovani hidrat.
Oblik B
[0046] Kako je definisano u patentnim zahtevima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid ima Oblik B. Oblik B je nesolvatzovan. Oblik B 4-[7-(6-cijano-5-
1
trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida karakteriše što ima:
(a) spektar difrakcije X-zraka praha (XRPD) koji je suštinski isiti pokazanom na Slici 2;
(b) spektar difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 12.1±0.1° 2-teta, 16.0±0.1° 2-teta, 16.7±0.1° 2-teta, 20.1±0.1° 2-teta, 20.3±0.1° 2-teta;
(c) parametre jedinične ćelije koji su u suštini jednaki sa sledećim, na -173°C:
(d) termogram DSK, koji je u suštini isti kao onaj koji je prikazan na Slici 11; (e) termogram termo-gravimetrijske analize (TGA) koji je u suštini sličan sa prikazanim na Slici 11;
(f) termogram DSK, sa endotermom, koji ima početak na temperaturi oko 194°C;
(g) u suštini isti spektar difrakcije X-zraka praha (XRPD) posle skladištenja na 40°C i 75% RV, tokom najmanje nedelju dana;
(h) u suštini isti spektar difrakcije X-zraka praha (XRPD) posle skladištenja na 25°C i 92% RV tokom 12 dana;
(i) opaţenu rastvorljivost u vodi od oko 0.004 mg/mL;
ili
(j) njihove kombinacije, kako je definisano u patentnim zahtevima.
[0047] U nekim realizacijama, Oblik B karakteriše postojanje najmanje dva, najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet, najmanje šest, najmanje sedam, najmanje osam ili svih devet osobina koje se biraju od (a) do (i).
1
[0048] U nekim realizacijama, Oblik B karakteriše posedovanje spektra difrakcije X-zraka praha (XRPD), koji je u suštini isti kao što je pokazano na Slici 2. U nekim realizacijama, Oblik B karakteriše posedovanje spektra difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 12.1±0.1° 2-teta, 16.0±0.1° 2-teta, 16.7±0.1° 2-teta, 20.1±0.1° 2-teta, 20.3±0.1° 2-teta. U nekim realizacijama, Oblik B karakteriše posedovanje u suštini istog spektra difrakcije X-zraka praha (XRPD), posle skladištenja na 40°C i 75% RV, tokom najmanje nedelju dana. U nekim realizacijama, Oblik B karakteriše posedovanje u suštini istog spektra difrakcije X-zraka praha (XRPD), posle skladištenja na 25°C i 92% RV tokom 12 dana.
[0049] U nekim realizacijama, Oblik B karakteriše posedovanje parametara jedinične ćelije koji su u suštini jednaki sa sledećima na -173°C:
[0050] U nekim realizacijama, Oblik B karakteriše posedovanje termograma DSK, koji je u suštini isti kao onaj koji je prikazan na Slici 11. U nekim realizacijama, Oblik B karakteriše što ima termogram termo-gravimterijske analize (TGA) koji je u suštini sličan prikazanom na Slici 11. U nekim realizacijama, Oblik B karakteriše posedovanje termograma DSK, sa endotermom, koji ima početak na temperaturi od oko 194°C.
[0051] U nekim realizacijama, Oblik B karakteriše što ima opaţenu rastvorljivost u vodi od oko 0.004 mg/mL.
[0052] U nekim realizacijama, Oblik B se dobija iz vode, etilacetata, terc-butil metil etra (TBME), toluena, izopropilacetata ili metil etil ketona (MEK).
1
Oblik C
[0053] TakoĎe, ovde je opisan Oblik C 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida. Oblik C 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida karakteriše što ima:
(a) spektar difrakcije X-zraka praha (XRPD) koji je u suštini isti kao što je prikazan na Slici 3;
(b) spektar difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 4.3±0.1° 2-teta, 6.9±0.1° 2-teta, 9.1±0.1° 2-teta, 10.6±0.1° 2-teta, 13.8±0.1° 2-teta, 26.4±0.1° 2-teta;
(c) termogram DSK, koji je u suštini isti kao onaj koji je prikazan na Slici 12; (d) termogram termo-gravimterijske analize (TGA) koji je u suštini sličan prikazanom na Slici12;
(e) termogram DSK, sa prvim endotermom, koji ima početak na temperaturi od oko 118°C i drugim endotermom koji ima početak na temperaturi od oko 193°C;
(f) u suštini isti spektar difrakcije X-zraka praha (XRPD) posle skladištenja na 40°C i 75% RV, tokom najmanje nedelju dana;
ili
(g) njihove kombinacije.
[0054] Kao što je ovde opisano, Oblik C karakteriše postojanje najmanje dva, najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet, ili svih šest osobina koje se biraju od (a) do (f).
[0055] Kao što je ovde opisano, Oblik C karakteriše posedovanje spektra difrakcije X-zraka praha (XRPD) koji je u suštini isti kao što je pokazano na Slici 3. Kao što je ovde opisano, Oblik C karakteriše posedovanje spektra difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 4.3±0.1° 2-teta, 6.9±0.1° 2-teta, 9.1±0.1° 2-teta, 10.6±0.1° 2-teta, 13.8±0.1° 2-teta, 26.4±0.1° 2-teta. Kao što je ovde opisano, Oblik C karakteriše posedovanje u suštini istog spektra difrakcije X-zraka praha (XRPD) posle skladištenja na 40°C i 75% RV, tokom najmanje nedelju dana.
1
[0056] Kao što je ovde opisano, Oblik C karakteriše posedovanje termograma DSK, koji je u suštini isti kao onaj koji je prikazan na Slici 12. Kao što je ovde opisano, Oblik C karakteriše što ima termogram termo-gravimterijske analize (TGA) koji je u suštini sličan prikazanom na Slici12. Kao što je ovde opisano, Oblik C karakteriše što ima a DSC termogram sa prvim endotermom, koji počinje na temperaturi od oko 118°C i drugim endotermom, koji počinje na temperaturi od oko 193°C.
[0057] Kao što je ovde opisano, Oblik C se dobija iz izopropanola (IPA), anizola ili iz smeše IPA-voda. Kao što je ovde opisano, Oblik C je solvatizovan. Kao što je ovde opisano. Oblik C je solvat izopropanola.
Oblik D
[0058] TakoĎe, ovde je opisan Oblik D 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida. Oblik D of 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida karakteriše što ima :
(a) spektar difrakcije X-zraka praha (XRPD) koji je u suštini isti kao što je pokazano na Slici 4;
(b) spektar difrakcije X-zraka praha (XRPD), sa karakterističnim pikovima na 6.3±0.1° 2-teta, 13.9±0.1° 2-teta, 16.4±0.1° 2-teta, 17.0±0.1° 2-teta, 23.7±0.1° 2-teta, 24.8±0.1° 2-teta;
(c) termogram DSK, koji je u suštini isti kao onaj koji je prikazan na Slici 13; (d) termogram termo-gravimterijske analize (TGA) koji je u suštini sličan prikazanom na Slici13;
(e) termogram DSk sa prvim endotermom, koji počinje na temperaturi od oko 122°C i drugim endotermom, koji počinje na temperaturi od oko 192°C;
(f) u suštini isti spektar difrakcije X-zraka praha (XRPD) posle skladištenja na 40°C i 75% RV, tokom najmanje nedelju dana;
ili
(g) njihove kombinacije.
1
[0059] Kao što je ovde opisano, Oblik D karakteriše postojanje najmanje dva, najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet, ili svih šest osobina, koje se biraju od (a) do (f).
[0060] Kao što je ovde opisano, Oblik D karakteriše posedovanje spektra difrakcije X-zraka praha (XRPD), koji je u suštini isti kao što je pokazano na Slici 4. Kao što je ovde opisano, Oblik D karakteriše posedovanje spektra difrakcije X-zraka praha (XRPD), sa karakterističnim pikovima na 6.3±0.1° 2-teta, 13.9±0.1° 2-teta, 16.4±0.1° 2-teta, 17.0±0.1° 2-teta, 23.7±60.1° 2-teta, 24.8±0.1° 2-teta. Kao što je ovde opisano, Oblik D karakteriše posedovanje u suštini istog spektra difrakcije X-zraka praha (XRPD) posle skladištenja na 40°C i 75% RV, tokom najmanje nedelju dana.
[0061] Kao što je ovde opisano, Oblik D karakteriše posedovanje termograma DSK, koji je u suštini isti kao onaj koji je prikazan na Slici 13. Kao što je ovde opisano, Oblik D karakteriše što ima termogram termo-gravimterijske analize (TGA) koji je u suštini sličan prikazanom na Slici13. Kao što je ovde opisano. Oblik D karakteriše posedovanje termograma DSK, sa endotermom koji ima početak na temperaturi oko 122°C. Kao što je ovde opisano, Oblik D karakteriše što ima termogram DSk sa prvim endotermom, koji počinje na temperaturi od oko 122°C i drugi termogram, koji počinje na temperaturi od oko 192°C.
[0062] Kao što je ovde opisano, Oblik D se dobija iz terc-butil metil etra (TBME). Kao što je ovde opisano, Oblik D je solvatizovan. Kao što je ovde opisano, Oblik D je solvat terc-butil metil etra (TBME).
Oblik E
[0063] TakoĎe, ovde je opisan Oblik E 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida. Oblik E 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida karakteriše što ima:
(a) spektar difrakcije X-zraka praha (XRPD) koji je u suštini isti kao što je pokazano na Slici 5;
2
(b) spektar difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 7.2±0.1° 2-teta, 11.8±0.1° 2-teta, 16.1±0.1° 2-teta, 20.5±0.1° 2-teta, 23.0±0.1° 2-teta, 25.2±0.1° 2-teta;
(c) parametre jedinične ćelije koji su u suštini jednaki sa sledećima na -173°C:
(d) termogram DSK, koji je u suštini isti kao onaj koji je prikazan na Slici 14; (e) termogram termo-gravimterijske analize (TGA) koji je u suštini sličan prikazanom na Slici14;
(f) termogram DSK, sa endotermom, koji ima početak na temperaturi oko 116°C;
ili
(g) njihove kombinacije.
[0064] Kao što je ovde opisano, Oblik E karakteriše postojanje najmanje dva, najmanje tri, najmanje četri, najmanje pet, ili svih šest osobina, koje se biraju od (a) do (f).
[0065] Kao što je ovde opisano, Oblik E karakteriše posedovanje spektra difrakcije X-zraka praha (XRPD), koji je u suštini isti kao što je pokazano na Slici 5. Kao što je ovde opisano, Oblik E karakteriše posedovanje spektra difrakcije X-zraka praha (XRPD), sa karakterističnim pikovima na 7.2±0.1° 2-teta, 11.8±0.1° 2-teta, 16.1±0.1° 2-teta, 20.5±0.1° 2-teta, 23.0±0.1° 2-teta, 25.2±0.1° 2-teta.
[0066] Kao što je ovde opisano, Oblik E karakteriše posedovanje parametara jedinične ćelije koji su u suštini jednaki sa sledećima na -173°C:
[0067] Kao što je ovde opisano, Oblik E karakteriše posedovanje termograma DSK, koji je u suštini isti kao onaj koji je prikazan na Slici 14. Kao što je ovde opisano, Oblik E karakteriše što ima termogram termo-gravimterijske analize (TGA) koji je u suštini sličan prikazanom na Slici14. Kao što je ovde opisano, Oblik E karakteriše posedovanje termograma DSK, sa endotermom, koji ima početak na temperaturi oko 116°C.
[0068] Kao što je ovde opisano, Oblik E se dobija iz dimetilsulfooksida. Kao što je ovde opisano, Oblik E je solvatizovan. Kao što je ovde opisano, Oblik E je solvat dimetilsulfoksida.
Oblik F
[0069] TakoĎe, ovde je opisan Oblik F 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida. Oblik F 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida karakteriše što ima:
(a) spektar difrakcije X-zraka praha (XRPD) koji je u suštini isti kao što je pokazano na Slici 6;
(b) spektar difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 4.6±0.1° 2-teta, 12.1±0.1° 2-teta, 14.3±0.1° 2-teta, 21.6±0.1° 2-teta, 22.4±0.1° 2-teta, 23.3±0.1° 2-teta, 25.5±0.1° 2-teta;
(c) termogram DSK, koji je u suštini isti kao onaj koji je prikazan na Slici 15; (d) termogram termo-gravimterijske analize (TGA) koji je u suštini sličan prikazanom na Slici15;
(e) termogram DSK, sa endotermom, koji ima početak na temperaturi oko 113°C;
ili
(f) njihove kombinacije.
[0070] Kao što je ovde opisano, Oblik F karakteriše postojanje najmanje dva, najmanje tri, najmanje četri, ili svih pet osobina, koje se biraju od (a) do (e).
[0071] Kao što je ovde opisano, Oblik F karakteriše posedovanje spektra difrakcije X-zraka praha (XRPD) koji je u suštini isti kao što je pokazano na Slici 6. Kao što je ovde opisano, Oblik F karakteriše posedovanje spektra difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 4.6±0.1° 2-teta, 6.1±0.1° 2-teta, 14.3±0.1° 2-teta, 21.6±0.1° 2-teta, 22.4±0.1° 2-teta, 23.3±0.1° 2-teta, 25.5±0.1° 2-teta.
[0072] Kao što je ovde opisano, Oblik F karakteriše posedovanje termograma DSK, koji je u suštini isti kao onaj koji je prikazan na Slici 15. Kao što je ovde opisano, Oblik F karakteriše što ima termogram termo-gravimterijske analize (TGA) koji je u suštini sličan prikazanom na Slici15. Kao što je ovde opisano, Oblik F karakteriše posedovanje termograma DSK, sa endotermom, koji ima početak na temperaturi oko 113°C.
[0073] Kao što je ovde opisano, Oblik F se dobija iz smeše aceton/voda.
Oblik G
[0074] TakoĎe, ovde je opisan Oblik G 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida. Oblik G 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida karakteriše što ima:
(a) spektar difrakcije X-zraka praha (XRPD) koji je u suštini isti kao što je pokazano na Slici 7;
(b) spektar difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 7.0±0.1° 2-teta, 10.3±0.1° 2-teta, 14.1±0.1° 2-teta, 15.2±0.1° 2-teta, 23.6±0.1° 2-teta;
2
(c) parametre jedinične ćelije koji su u suštini jednaki sa sledećim, na -173°C:
(d) termogram DSK, koji je u suštini isti kao onaj koji je prikazan na Slici 16; (e) termogram DSk sa prvim endotermom, koji počinje na temperaturi od oko 101 °C i drugim termogramom, koji počinje na temperaturi od oko 190°C; (f) u suštini isti spektar difrakcije X-zraka praha (XRPD) posle skladištenja na 40°C i 75% RV, tokom najmanje nedelju dana;
ili
(g) njihove kombinacije.
[0075] Kao što je ovde opisano, Oblik G karakteriše postojanje najmanje dva, najmanje tri, najmanje četri, najmanje pet, ili svih šest osobina, koje se biraju od (a) do (f).
[0076] Kao što je ovde opisano, Oblik G karakteriše posedovanje spektra difrakcije X-zraka praha (XRPD) u suštini istog kao što je pokazanna Slici 7. Kao što je ovde opisano, Oblik G karakteriše posedovanje spektra difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 7.0±0.1° 2-teta, 10.3±0.1° 2-teta, 14.1±0.1° 2-teta, 15.2±0.1° 2-teta, 23.6±0.1° 2-teta.
[0077] Kao što je ovde opisano, Oblik G karakteriše posedovanje parametara jedinične ćelije koji su u suštini jednaki sa sledećima na -173°C:
[0078] Kao što je ovde opisano, Oblik G karakteriše posedovanje termograma DSK, koji je u suštini isti kao onaj koji je prikazan na Slici 16. Kao što je ovde opisano, Oblik G karakteriše posedovanje termograma DSK, sa endotermom, koji ima početak na temperaturi oko 101°C. Kao što je ovde opisano, Oblik G karakteriše što ima termogram DSk sa prvim endotermom, koji počinje na temperaturi od oko 101°C i drugim endotermom, koji počinje na temperaturi od oko 190°C.
[0079] Kao što je ovde opisano, Oblik G karakteriše posedovanje u suštini istog spektra difrakcije X-zraka praha (XRPD) posle skladištenja na 40°C i 75% RV, tokom najmanje nedelju dana.
[0080] Kao što je ovde opisano, Oblik G se dobija iz 2-metoksietanola. Kao što je ovde opisano, Oblik G je solvatizovan. Kao što je ovde opisano, Oblik G je soolvat 2-metoksietanola.
Oblik H
[0081] TakoĎe, ovde je opisan Oblik H 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida. Oblik H je nesolvatizovan. Oblik H 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida karakteriše što ima:
(a) spektar difrakcije X-zraka praha (XRPD), koji je u suštini isti kao što je pokazano na Slici 8;
(b) spektar difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 8.0±0.1° 2-teta, 14.7±0.1° 2-teta, 15.9±0.1° 2-teta, 18.2±0.1° 2-teta, 25.7±0.1° 2-teta, 26.7±0.1° 2-teta;
2
(c) termogram DSK, koji je u suštini isti kao onaj koji je prikazan na Slici 17; (d) termogram termo-gravimterijske analize (TGA) koji je u suštini sličan prikazanom na Slici17;
(e) termogram DSk sa prvim endotermom, koji počinje na temperaturi od oko 173°C i drugim endotermom, koji počinje na temperaturi od oko 193°C;
(f) u suštini isti spektar difrakcije X-zraka praha (XRPD) posle skladištenja na 40°C i 75% RV, tokom najmanje nedelju dana;
ili
(g) njihove kombinacije.
[0082] Kao što je ovde opisano, Oblik H karakteriše postojanje najmanje dva, najmanje tri, najmanje četri, najmanje pet, ili svih šest osobina, koje se biraju od (a) do (f).
[0083] Kao što je ovde opisano, Oblik H karakteriše posedovanje spektra difrakcije X-zraka praha (XRPD) koji je u suštini isti kao što je pokazano na Slici 8. Kao što je ovde opisano, Oblik H karakteriše posedovanje spektra difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 8.0±0.1° 2-teta, 14.7±0.1° 2-teta, 15.9±0.1° 2-teta, 18.2±0.1° 2-teta, 25.7±0.1° 2-teta, 26.7±0.1° 2-teta. Kao što je ovde opisano, Oblik H karakteriše posedovanje u suštini istog spektra difrakcije X-zraka praha (XRPD) posle skladištenja na 40°C i 75% RV, tokom najmanje nedelju dana.
[0084] Kao što je ovde opisano, Oblik H karakteriše posedovanje termograma DSK, koji je u suštini isti kao onaj koji je prikazan na Slici 17. Kao što je ovde opisano, Oblik H karakteriše što ima termogram termo-gravimterijske analize (TGA) koji je u suštini sličan prikazanom na Slici17. Kao što je ovde opisano, Oblik H karakteriše što ima termogram DSk sa prvim endotermom, koji počinje na temperaturi od oko 173°C i drugim endotermom , koji počinje na temperaturi od oko 193°C.
[0085] Kao što je ovde opisano, Oblik H se dobija iz etil acetata.
2
Oblik I
[0086] TakoĎe, ovde je opisan Oblik I 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida. Oblik I 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida karakteriše što ima:
(a) spektar difrakcije X-zraka praha (XRPD) koji je u suštini isti kao što je pokazan na Slici 9;
(b) spektar difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima 7.7±0.1° 2-teta, 10.4±0.1° 2-teta, 11.6±0.1° 2-teta, 17.0±0.1° 2-teta, 20.0±0.1° 2-teta, 20.6±0.1° 2-teta;
ili
(c) njihove kombinacije.
[0087] Kao što je ovde opisano, Oblik I karakteriše što ima najmanje osobinu (a) i osobinu (b).
[0088] Kao što je ovde opisano, Oblik I karakteriše posedovanje spektra difrakcije X-zraka praha (XRPD) koji je u suštini isti kao što je pokazano na Slici 9. Kao što je ovde opisano, Oblik I karakteriše posedovanje spektra difrakcije X-zraka praha (XRPD), sa karakterističnim pikovima 7.7±0.1° 2-teta, 10.4±0.1° 2-teta, 11.6±0.1° 2-teta, 17.0±0.1° 2-teta, 20.0±0.1° 2-teta, 20.6±0.1° 2-teta.
[0089] Kao što je ovde opisano, Oblik I se dobija iz dimetilsulfoksida.
Oblik J
[0090] TakoĎe, ovde je opisan Oblik J 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida. Oblik J 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid karakteriše što ima:
(a) spektar difrakcije X-zraka praha (XRPD) koji je u suštini isti kao što je pokazano na Slici 10;
2
(b) spektar difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 8.6±0.1° 2-teta, 19.3±0.1° 2-teta, 20.8±0.1° 2-teta, 24.3±0.1° 2-teta, 27.6±0.1° 2-teta;
(c) termogram DSK, koji je u suštini isti kao onaj koji je prikazan na Slici 18; (d) termogram termo-gravimterijske analize (TGA) koji je u suštini sličan prikazanom na Slici18;
(e) termogram DSk sa prvim endotermom, koji počinje na temperaturi od oko 104°C i drugim endotermom , koji počinje na temperaturi od oko 193°C; ili
(f) njihove kombinacije.
[0091] Kao što je ovde opisano, Oblik J karakteriše postojanje najmanje dva, najmanje tri, najmanje četri, ili najmanje pet osobina, koje se biraju od (a) do (e).
[0092] Kao što je ovde opisano, Oblik J karakteriše posedovanje spektra difrakcije X-zraka praha (XRPD) koji je u suštini isti kao što je pokazano na Slici 10. Kao što je ovde opisano, Oblik J karakteriše posedovanje spektra difrakcije X-zraka praha (XRPD) sa karakterističnim pikovima na 8.6±0.1° 2-teta, 19.3±0.1° 2-teta, 20.8±0.1° 2-teta, 24.3±0.1° 2-teta, 27.6±0.1° 2-teta.
[0093] Kao što je ovde opisano, Oblik J karakteriše posedovanje termograma DSK, koji je u suštini isti kao onaj koji je prikazan na Slici 18. Kao što je ovde opisano, Oblik J karakteriše što ima termogram termo-gravimterijske analize (TGA) koji je u suštini sličan prikazanom na Slici18. Kao što je ovde opisano, Oblik J karakteriše posedovanje termograma DSK, sa endotermom koji ima početak na temperaturi oko 104°C. Kao što je ovde opisano, Oblik J karakteriše što ima termogram DSk sa prvim endotermom, koji počinje na temperaturi od oko 104°C i drugim endotermom, koji počinje na temperaturi od oko 193°C.
[0094] Kao što je ovde opisano, Oblik J se dobija iz smeše acetona i vode. Kao što je ovde opisano, Oblik J je solvatizovan. Kao što je ovde opisano, Oblik J solvat acetona.
2
Dobijanje kristalnih oblika
[0095] U nekim realizacijama, kristalni oblici 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida se dobijaju kao što je opisano u Primerima. Napominje se da rastvarači, temperature i drugi uslovi reakcije, koji su ovde dati, mogu da variraju.
Pogodni rastvarači
[0096] Terapeutski agensi koji se ordniraju sisarima, kao što su humana bića, moraju da se dobijaju kada se slede odreĎena uputstva. Ova uputstva reguliše vlada, a nazivaju se Dobra proizvodnja praksa (GMP, na engleskom Good Manufacturing Practice). Uputstva GMP navode prihvatljive nivoe kontaminacije aktivnih terapeutskih agenasa, kao što je, na primer, količina zaostalog rastvarača u konačnom proizvodu. Poţeljni rastvarači su oni koji su pogodni za upotrebu u pogonima GMP, a konzistentni su sa propisima industrijske bezbednosti. Kategorije rastvarača su definisane, na primer, na International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), "Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (November 2005).
[0097] Rastvarači su kategorisani u tri klase. Rastvarači klase 1 su toksični i oni treba da se izbegavaju. Rastvarači Klase 2 su rastvarči čija upotreba treba da se ograničava tokom proizvodnje terapeutskih agenasa. Ratvarači Klase 3 su rastvarači sa niskim tokisčnim potencijalom i niskim rizikom za zdravlje humanih bića. Podaci za Klasu 3 rastvarača pokazuju da su oni manje toksični u akutnim ili kratkoročnim ispitivanjima, i negativni u ispitivanjima genotoksičnosti.
[0098] Rastvarači Klase 1, koji treba da se izbegavaju, su: benzen; ugljentetrahlorid; 1,2-dihloroetan; 1,1-dihloroeten; i 1,1,1-trihloroetan.
[0099] Primeri rastvarača Klase 2 su: acetonitril, hlorobenzen, hloroform, cikloheksan, 1,2-dihloroeten, dihlorometan, 1,2-dimetoksietan, N,N-dimetilacetamid, N,N-dimetilformamid, 1,4-dioksan, 2-etoksietanol, etilenglikol, formamid, heksan,
2
metanol, 2-metoksietanol, metilbutil keton, metilcikloheksan, N-metilpirolidin, nitrometan, piridin, sulfolan, tetralin, toluen, 1,1,2-trihloroeten i ksilen.
[0100] Rastvarači Klase 3, koji poseduju nisku tokisčnost, su: sirćetna kiselina, aceton, anizol, 1-butanol, 2-butanol, butil acetat, terc-butilmetil etar (MTBE), kumen, dimetil sulfoksid, etanol, etil acetat, etil etar, etil formijat, mravlja kiselina, heptan, izobutil acetat, izopropil acetat, metil acetat, 3-metil-1-butanol, metiletil keton, metilizobutil keton, 2-metil-1-propanol, pentan, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, propil acetat i tetrahidrofuran.
[0101] U nekim realizacijama, kompozicije koje sadrţe 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid imaju i neku zaostalu količinu nekog/nekih organskog/ih rastvarača. U nekim realizacijama, kompozicije koje sadrţe 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid imaju i neku detektabilnu količinu nekog organskog rastvarača. U nekim realizacijama, kompozicije koje sadrţe 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid imaju neku zaostalu količinu nekog rastvarača Klase 3. U nekim realizacijama, ovaj organski rastvarač je rastvarač Klase 3. U nekim realizacijama, ovaj rastvaralč Klase 3 se bira iz grupe koju čine sirćetna kiselina, aceton, anizol, 1-butanol, 2-butanol, butil acetat, terc-butilmetil etar, kumen, dimetil sulfoksid, etanol, etil acetat, etil etar, etil formijat, mravlja kiselina, heptan, izobutil acetat, izopropil acetat, metil acetat, 3-metil-1-butanol, metiletil keton, metilizobutil keton, 2-metil-1-propanol, pentan, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, propil acetat i tetrahidrofuran. U nekim realizacijama, rastvarač Klase 3 je etanol.
[0102] Ovde opidane kompozicije obuhvataju upotrebu kristalnih oblika 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida, kako je definisano u patentnim zahtevima. Pored toga, kristalni oblici 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida, koji su ovde opisani, mogu postojati u nesolvatizovanom kao i u solvatiziovanim oblicima, sa farmaceutski prihvaltjivim rastvaračima, kao što su voda, etanol i slično.
Definicije
[0103] Termin "farmaceutski prihvatljiv ekscipijent", kako se ovde koristi, odnosi se na neki materijal, kao što je nosač, diluent, stabilizator, disperzioni agens, suspenzioni agens, zgušnjivač, itd. koji omogućava procesuiranje aktivnog farmaceutskog sastojka (AFI) u neki oblik koji je pogodan za ordiniranje nekom sisaru. U jednom aspektu, sisara predstavlja humano biće. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti se odnose na materijale koji u suštini ne remete ţeljenu biološku aktivnost ili ţeljena svojstva posmatranog jedinjenja (tj. AFI), a relativno je netoksičan, tj., taj materijal se ordinira nekom pojedincu bez izazivanja neţeljenih bioloških efekata ili interakcija na štetan način, sa bilo kojom od komponenata kompozicije u kojoj se sadrţe.
[0104] "Aktivni farmaceutski sastojak", ili AFI, odnosi se na neko jedinjenje koje poseduje ţeljenu biološku aktivnost ili ţeljena svojstva. AFI je kristalni 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, kako je definisan u patentnim zahtevima. U nekim realizacijama, AFI ima čistoću koja je veća od 90%, veća od 95%, veća od 96%, veća od 97%, veća od 98%, veća od 98%, ili veća od 99%.
[0105] Termin "farmaceutska kompozicija" se odnosi na smešu 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida, kako je definisan u patentnim zahtevima, sa drugim hemijskim komponenama, kao što su nosači, stabilizatori, diluenti, disperzioni agensi agents, suspenzioni agensi, zgušnjivači, ekscipijenti itd. Farmaceutska kompozicija olakšava ordiniranje nekog jedinjenja sisaru.
[0106] Ordiniranje neke kombinacije agenasa, kako se ovde koristi, obuhvata ordiniranje agenasa koji su opisani u jednoj kompoziciji ili u nekoj kombinovanoj terapiji, pri čemu se jedan ili više agenasa ordinira odvojeno od najmanje jednog drugog agensa.
1
[0107] "Detektabilna količina" odnosi se na neku količinu koja je merljiva kada se koriste standardne analitičke metode (npr. jonska hromatografija, masena spektrometrija, NMR, HPLC, gasna hromatografija, elementarna analiza, IR spektroskopija, induktivna kuplovana atomska emisiona spektrometrija, USP<231>Metoda II, itd.) (ICH guidances, Q2A Text on Validation of Analytical Procedures (MRAch 1995) i Q2B Validation of Analytical Procedures: Methodology (November 1996)).
[0108] Termin "prihvatljivo" u pogledu neke formulacije, kompozicije ili sastojka, kako se ovde koristi, označava da ne postoji stalan štetan efekat na opšte zdravlje subjekta koji se tretira.
[0109] Termini "efikasna količina" ili "terapeutski efikasna količina," kako se ovde koriste, odnose se na dovoljnu količinu nekog agensa koji se ordinira, a koji će u izvesnoj meri ublaţiti jedan ili više simptoma bolesti ili stanja koje se tretira. Rezultat moţe biti smanjenje i/ili ublaţavanje znakova, simptoma ili uzroka bolesti, ili neka druga ţeljena promena u biološkom sistemu. Na primer, "efikasna količina" u terapeutskoj upotrebi je količina kompozicije koja sadrţi neko jedinjenje, kako je ovde opisano, koje je potrebno da obezbedi klinički značajno umanjenje simptoma bolesti. Termin "terapeutski efikasna količina" obuhvata, na primer, neku profilaktički efikasnu količinu. Efikasna količina će se birati na osnovu posmatranog pacijenta i stepena bolesti. Podrazumeva se da "neka efikasna količina" ili "neka terapeutski efikasna količina" varira od subjekta do subjekta, zahvaljujući varijacijama u metabolizmu leka, starosti, mase, opšteg stanja subjekta, stanja koje treba da se tretira, ozbiljnosti stanja koje se tretira i procene vodećeg lekara. U jednoj realizaciji, odgovarajuća "efikasna" količina, u svakom pojedinačnom slučaju se odreĎuje korišćenjem tehnike, kao što je ispitivanje povećanja doze.
[0110] Termini "poboljšati" ili "poboljšanje," kako se ovde koriste, označavaju porast ili produţavanje potencijala ili trajanja ţejenog efekta. Tako, u pogledu poboljšavanja efekta terapeutskih agenasa, termin "poboljšavanje" se odnosi na mogućnost povećavanja ili produţavanja, ili intenziteta, ili trajanja efekta drugih terapeutskih agenasa u nekom sistemu. "Pojačavanje efikasne količine," kako se ovde koristi,
2
odnosi se na neku količinu koja je adekvatna da pojača efekat drugog terapeutskog agensa u ţeljenom sistemu.
[0111] Termini "komplet" i "proizvodni artikal" koriste se kao sinonimi.
[0112] Termin "modulisati," kako se ovde koristi, označava interakciju sa nekim ciljem, direktno ili indirektno, da bi se promenila aktivnost tog cilja, uključujući, primera radi, poboljšanje aktivnosti tog cilja, inhibiranje aktivnosti tog cilja, ograničavanje aktivnosti tog cilja, ili produţavanje aktivnosti tog cilja.
[0113] Termin "modulator", kako se ovde koristi, odnosi se na neki molekul koji stupa u interkaciju sa posmatranim ciljem, direktno ili indirektno. Te interakcije su, ali bez ograničavanja istima, interakcije nekog agonista, deloimičnog agonista, inverznog agonista, antagonista, degradera, modulatora RA, inhibitora vezivanja DNK za RA. Na primer, modulator je neki antagonist, inverzni agonist, antagonist, degrader, modulator RA i/ilibneki inhibitor vezivanja DNK.
[0114] Termin "antagonist" kako se ovde koristi, odnosi se na neki mali molekul, kao agens koji se vezuje za neki receptor hormona u jezgru, pa zatim umanjuje indukovanu transkripcionu aktivnost agonista receptora hormona u jezgru..
[0115] Termin "agonist" kako se ovde koristi, odnosi se na neki mali molekul, kao agens, koji se veuje za receptor hormona u jezgru, pa zatim povećava transkripcionu aktivnost receptora hormona u jezgru, u odsustvu nekog poznatog agonista.
[0116] Termin "inverzni agonist", kako se ovde koristi, odnosi se na neki mali molekul, kao agens, koji se veuje za receptor hormona u jezgru, pa zatim smanjuje osnovni nivo transkripcione aktivnosti receptora hormona u jezgru, koji je prisutan u odsustvu nekog poznatog agonista.
[0117] Termin "degrader", kako se ovde koristi, odnosi se na neki mali molekul, kao agens, koji se vezuje za receptor hormona u jezgru, pa zatim sniţava nivo stacionarnog stanja proteina u pomenutom receptoru.
[0118] Termin "modulator prenosa RA" kako se ovde koristi, odnosi se na neki mali molekul, kao agens, koji se veuje za receptor hormona u jezgru, pa zatim menja normalnu unutarćelijsku lokaciju tog receptora, i na taj način interferira sa njegovom funkcijom i signalizacijom.
[0119] Termin "inhibitor vezivanja DNK" odnosi se na neki mali molekul, kao agens, koji se veuje za receptor hormona u jezgru, pa zatim sprečava vezivanje DNK receptora, interferirajući tako sa njegovom funkcijom i signalizacijom.
[0120] "Selektivno", u odnosu na receptor androgena, označava da se to jedinjenje preferencijalno vezuje za receptor androgena, u odnosu na druge receptore jezgra. U nekim realizacijama, selektivni modulator receptora androgena se preferencijalno vezuje za receptor androgena i pokazuje mali, ili bilo kakav, afinitet prema drugim receptorima jezgra.
[0121] Termin "kancer" kako se ovde koristi, odnosi se na abnormalni rast ćelija, koji teţi proliferaciji na nekontrolisan način, a u nekim slučajevima, da metastazira (da se raširi).
[0122] Termin "subjekt" ili "pacijent" odnosi se na sisare. U jednom aspektu, sisara predstavlja humano biće. U sledećem aspektu, sisara predstavlja neko biće koje nije humani primat, kao što su šimpanze i drugi majmuni i vrste majmuna. U jednom aspektu, sisara predstavlja neka domaća ţivotinja, kao što su stoka, konji, ovce, koze ili svinje. U jednom aspektu, sisara predstavlja pripitomljena ţivotinja, kao što su zec, pas ili mačka. U jednom aspektu, sisara predstavlja neka laboratorijska ţivotinja, kao što su glodari, na primer, pacovi, miševi, zamorci i slično.
[0123] Termini "tretirati", "tretiranje" ili "tretman," kako se ovde koriste, obuhvataju ublaţavanje, odgaĎanje ili usporavanje najmanje jednog simptioma bolesti ili stanja, sprečavanje dodatnih simptoma, inhibiranje bolesti ili stanja, npr., zaustavljanje razvoja bolesti ili stanja, ublaţavanje bolesti ili stanja, izazivanje povlačenja bolesti ili stanja, ublaţavanje stanja izazvanog sa bolešću ili stanjem, ili zaustavljanje simptoma bolesti ili stanja profilaktički i/ili terapeutski.
4
Farmaceutske kompozicije/Formulacije
[0124] Farmaceutske kompozicije se formlišu na konvencionalan način, korišćenjem jednog ili više fiziološki prihvatljivih nosača, a sadrţe ekscipijente i pomoćna sredstva koja olakšavaju procesuiranje aktivnih jedinjenja u preparate, koji se farmaceutski upotrebljavaju. Pogodne tehnike, nosači i ekscipijenti obuhvataju one koji se nalaze u sledećim dokumentima, kao što su, na primer, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; i Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999).
[0125] U nekim realizacijama, kristalni 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, kako je definisan u patentnim zahtevima, se formuliše za oralno ordiniranje nekom sisaru. U nekim realizacijama, kristalni 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, kako je definisan u patentnim zahtevima, se formuliše u neki oblik za oralno doziranje. U nekim realizacijama, kristalni 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, kako je definisan u patentnim zahtevima, se formuliše u neki čvrst oblik za oralno doziranje. U nekim realizacijama, kristalni 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, kako je definisan u patentnim zahtevima, se formuliše u tabletu, prašak, pilulu, kapsulu, i slično, za gutanje sisaru.
[0126] Podrazumeva se da farmaceutske kompozicije obezbeĎuje terapeutski efikasnu količinu 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida, koja omogućuje ordiniranje, na primer, jedanput na dan, dvaput na dan, tri puta na dan, itd. U jednom aspektu, farmaceutska kompozicija obezbeĎuje efikasnu količinu 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluorometilbenzamida, koja omogućava doziranje jedanput na dan.
Količine doze
[0127] U nekim realizacijama, količina 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida u farmaceutskoj kompoziciji je oko 0.3 mg do oko 1.5 g po dozi, 0.3 mg do oko 1 g po dozi, oko 1 mg do oko 1 g po dozi.
[0128] U jednoj realizaciji, količina 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida u farmaceutskoj kompoziciji je oko 1 mg po dozi, oko 5 mg po dozi, oko 10 mg po dozi, oko 15 mg po dozi, oko 30 mg po dozi, oko 45 mg po dozi, oko 60 mg po dozi, oko 100 mg po dozi, oko 150 mg po dozi, oko 200 mg po dozi, oko 300 mg po dozi, oko 400 mg po dozi, oko 500 mg po dozi, oko 600 mg po dozi, ili oko 1000 mg po dozi. U nekim realizacijama, količina 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida u farmaceutskoj kompoziciji je oko 30 mg po dozi. U nekim drugim realizacijama, količina 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida u farmaceutskoj kompoziciji je oko 60 mg po dozi.
[0129] Obično, doze koje se koriste u tretmanu odraslih humanih bića tipično su u opsegu od 0.01 mg - 5000 mg na dan. U jednom aspektu, doze koje se koriste za tretman odraslih humanih bića su od oko 1 mg do oko 1000 mg na dan. U nekim realizacijama, doze koje se koriste u tretmanu odraslih humanih bića su oko 240 mg na dan. U jednoj realizaciji, pogodno je da se ţeljena doza daje kao jedna doza, ili u podeljenim dozama, koje se ordiniraju simultano (ili unutar kratkog perioda vremena) ili u odgovarajućim intervalima, na primer kao dve, tri, četri ili više sub-doza na dan.
[0130] U jednoj realizaciji, dnevna doza, koja je primerena za 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, je od oko 0.01 do oko 20 mg/kg telesne mase. U drugim realizacijama, dnevna doza ili količina aktivne supstance u obliku za doziranje je niţa ili viša od naznačenih opsega koji su ovde pomenuti.
Režimi tretmana
[0131] U jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija koja sadrţi 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, kako je definisan u patentnim zahtevima, se koristi u profilaktičkim i/ili terapeutskim tretmanima. U terapeutskim aplikacijama, ove kompozicije se ordiniraju pacijentu, koji već pati od neke bolesti ili stanja, u dovoljnoj količini da se leči ili bar delimično zaustavi najmanje jedan od simptoma te bolesti ili stanja. U nekim realizacijama, efikasne količine za ovu upotrebu zavise od ozbiljnosti i toka posmatrane bolesti ili stanja, prethodne terapije, stanja zdravlja pacijenta, njegove mase i odgovora na te lekove, i/ili procene ordinirajućeg lekara.
[0132] U profilaktičkim aplikacijama, kompozicije koje sadrţe 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, kako je definisan u patentnim zahtevima, se ordiniraju pacijentu koji je osetljiv prema, ili je u nekom riziku od posmatrane bolesti, poremećaja ili stanja. Takva količina se definiše kao "profilaktički efikasna količina ili doza". U takvoj upotrebi, precizne količine takoĎe zavise od stanja pacijentovog zdravlja, telesne mase i slično. Kada je ovako koristi pacijent, efikasne količine za ovu svrhu će zavisiti od ozbiljnosti i toka bolesti, poremećaja ili stanja, od prethodne terapije, ili stanja pacijentovog zdravlja i procene ordinirajućeg lekara.
[0133] U nekim realizacijama, ordiniranje ovog jedinjenja, kompozicija ili terapija, kao što je ovde opisano, obuhvata i hronično ordiniranje. U nekim realizacijama, hronično ordiniranje je ordiniranje u nekom produţenom periodu vremena, uključujući, npr., tokom čitavog ţivota pacijenta, kako bi se ublaţili, ili na drugi način ograničili simptomi pacijentove bolesti ili stanja. U nekim realizacijama, hronično ordiniranje obuhvata i dnevno ordiniranje.
[0134] U nekim realizacijama, ordiniranje ovog jedinjenja, kompozicija ili terapija koje su ovde opisane, daje se kontinualano. U altrnativnim realizacijama, doza leka, koji se ordinira, povremeno se smanjuje ili se povrmeno prekida tokom izvesnog perioda vremena (tj., "praznik za lek"). Trajanje praznika za lek varira izmeĎu 2 dana i 1 godine, uključujući, primera radi, samo, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 10 dana, 12 dana, 15 dana, 20 dana, 28 dana, 35 dana, 50 dana, 70 dana, 100 dana, 120 dana, 150 dana, 180 dana, 200 dana, 250 dana, 280 dana, 300 dana, 320 dana, 350 dana i 365 dana. Smanjivanje doziranja tokom praznika za lek, je od 10%-100%, uključujući, primera radi 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% i 100%.
[0135] Kada doĎe do poboljšanja zdravlja pacijenta, po potrebi se ordinira doza odrţavanja. Zatim, u specifičnim realizacijama, smanjuje se doziranje ili frekvencija ordiniranja, ili obe, u zavisnosti od simptoma, do situacije kada je postignuto poboljšanje bolesti, poremećaja ili stanja. MeĎutim, u nekim realizacijama, poosle povratka simptoma kod pacijenta, zahteva se dugotrajni tretman sa prekidima.
[0136] Količina nekog datog agensa koja odgovara takvoj količini, varira, zavisno od faktora, kao što su odabrano jedinjenje, stanje bolesti i njena ozbiljnost, identitet subjekta (npr. telesna masa, pol) ili od domaćina kome je potreban tretman, ali se ipak moţe odrediti u skladu sa posebnim okolnostima koje se odnose na slučaj, uključujući, npr., specifičnost agensa koji se ordinira, put ordiniranja, stanje koje treba da se tretira i subjekta ili domaćina koji se tretiraju.
Kombinovani tretmani
[0137] U nekim primerima, pogodno je da se ordinira 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, kako je definisan u patentnim zahtevima, u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensom.
[0138] U jednoj realizaciji, kompozicije, koje su ovde opisane koriste se takoĎe zajedno sa drugim terapeutskim reagensima, koji se biraju prema njihovim posebnim koristima protiv stanja koja se tretiraju. Obično, kompozicije, koje su ovde opisane u realizacijama u kojima se primenjuje kombinovana terapija, drugi agensi ne treba da se ordiniraju u istoj farmaceutskoj kompoziciji, a zahvaljujući različitim fizičkim i hemijskim krakteristikama, ordiniraju se različitim putevima. U jednoj realizaciji, početno ordiniranje se obavlja u skladu sa već utvrĎenim protokolima, a zatim, zahvaljujući opaţenim efektima, doziranje, načini ordiniranja i vremena ordiniranja, se dalje modifikuju.
[0139] U raznim realizacijama, ova jedinjenja se ordiniraju istovremeno (npr., simultano, u suštini simultano, ili istim protokolom tretmana) ili sekvencijalno, zavisno od prirode bolesti, stanja pacijenta, i stvarnog izbora upotrebljenih jedinjenja. U nekim realizacijama, odreĎivanje redosleda ordiniranja, i broja ponovljenih ordiniranja svakog terapeutskog agensa tokom tretmana u skladu sa protokolom, zasnovano je na proceni bolesti koja se tretira i na stanju pacijenta.
[0140] U kombinovanim terapijama, koje su ovde opisane, doziranje ko-ordiniranih jedinjenja varira, zavisno od vrste upotrebljenog ko-leka, od specifičnosti upotrebljenog leka, od bolesti ili stanja koje se tretira, i tako dalje.
[0141] Pojedinačno, jedinjenja iz ovih kombinacija se ordiniraju ili sekvencijalno ili simultano u odvojenim ili kombinovanim farmaceutskim formulacijama. U jednoj realizaciji, ova jedinjenja se pojedinačno ordiniraju simultano, u kombinovanoj farmaceutskoj formulaciji. Odgovarajuće doze poznatih terapeutskih agenasa procenjuju oni koji su verzirani u stanju tehnike.
[0142] Kombinacije,koje se ovde pominju, pogodno je da se prikazuju za upotrebu u obliku neke farmaceutske kompozicije, zajedno sa nekim farmaceutski prihvatljivim diluentima ili nosačima.
Kompleti/proizvodnji artikli
[0143] Za upotrebu u terapeutskim postupcima koji su opisani ovde, opisani su takoĎe i kompleti/proizvodni artikli. Ti kompleti sadrţe neki nosač, pakovanje ili kontejner, koji je po mogućstvu izdeljen na pregrade, koje primaju jednu ili više doza farmaceutske kompozicije 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida, koja se koristi u ovde opisanom postupku. Kompleti, koji se ovde daju, sadrţe i materijale za pakovanje. Materijali za pakovanje, koji se koriste za pakovanje farmaceutskih proizvoda, ali bez ograničavanja istima, su oni, koji su opisani u npr., U.S. Patent No. 5,323,907.
Primeri materijala za farmaceutsko pakovanje, su, ali bez ograničavanja istima, blister pakovanja, bočice, fiole, kese, kontejneri, boce i bilo koji materijal za pakovanje, koji je odabran za nameravani način i tretman ordiniranja. Široki skup formulacija jedinjenja i kompozicija iz ovog pronalaska, koje se ovde daju, podrazumeva se da je za razne tretmane bilo koje od bolesti, poremećaja ili stanja, koji bi imali benefit od tretiranja sa nekim RA antagonistom.
[0144] Na primer, ovi kontejneri sadrţe 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, kako je definisan u patentnim zahtevima, opciono u nekoj kompoziciji, ili u kombinaciji sa drugim agensom, kako je ovde opisano. Ovakvi kompleti opciono obuhvataju neki tekst za identifikaciju, ili etiketu, ili uputstva, koji se odnose na upotrebu u postupku koji je ovde opisan.
[0145] Tipično, komplet sadrţi etikete na kojima se navodi sadrţaj i/ili uputstva za upotrebu, i umetke pakovanja, sa uputstvima za upotrebu. TakoĎe, tipičan je skup uputstava.
[0146] U jednoj realizaciji, etiketa je na kontejneru ili je povezana sa njim. U jednoj realizaciji, etiketa je na kontejneru, kada su slova, brojevi i druge karakteristike formulacije prikazane na etiketi, bilo da je ona prikačena, zalepljena ili ugravirama u sam kontejner; etiketa je vezana za kontejner, kada je prisutna na nekom sudu ili nosaču, koji takoĎe čini kontejner, npr., kao umetak u pakovanju. U jednoj realizaciji, etiketa se koristi da ukaţe da sadrţaj treba da se koristi u nekoj specifičnoj terapeutskoj aplikaciji. TakoĎe, etiketa ukazuje na puteve upotrebe pri korišćenju sadrţaja, kao što su postupci koji su ovde opisani.
[0147] U nekim realizacijama, farmaceutske kompozicije se daju u nekom pakovanju ili ureĎaju za doziranje, koji sadrţi jednu ili više jediničnih oblika doze, koja sadrţi jedinjenje koje se ovde daje. Ovo pakovanje, na primer, sadrţi metalnu ili plastičnu foliju, kao što je blister pakovanje. U jednoj realizaciji, ovo pakovanje ili ureĎaj za doziranje prate uputstva za ordiniranje. U jednoj realizaciji, ovo pakovanje ili dozer je takoĎe povezan sa nekom napomenom, povezanom sa tim kontejnerom, u formi koju je propisala neka vladina regulaciona agencija za proizvodndju, upotrebu, ili
4
prodaju farmaceutskih preparata, napomenom koja je posledica dozvole pomenute agencije za humano ili veterino ordiniranje tog oblika leka. Takva napomena, na primer, je na etiketi koju je odobrilo telo, kao što je U.S. Food and Drug Administration za prepisivanje lekova, ili umetak sa odobrenjem za taj proizvod. U jednoj realizaciji, kompozicije koje sadrţe neko od jedinjenja koja su ovde data, formulisano u prihvatljivom farmaceutskom nosaču, takoĎe su smeštene u neki odgovarajući kontejner sa etiketom za tretman nekog naznačenog stanja.
PRIMERI
[0148] Sledeći sastojci, formulacije, postupci i procedure za praktikovanje postupaka koji su ovde opisani, odgovaraju onima koji su gore opisani, a u nastavku se naročito ilustrativno opisuju realizacije formulacija, koje nisu ograničavajuće, a koje sadrţe neki 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so i/ili solvat, i njihove farmakokinetičke profile i farmakodinamičke efekte. Primera radi, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid se opciono dobija kao što je opisano u dokumentima US patentna prijava 12/294,881 i US patentna prijava 12/450,423, ili kao što je ovde opisano.
PRIMER 1: Dobijanje kristalnih oblika 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida
Oblik A (referentni)
[0149] Dodaju se 2 zapremine etanola amorfnom 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamidu (180 mg). Posle 6 dana ovaj materijal se filtrira. Ovaj uzorak se jedan sat drţi u sušnici, na 35°C i pod pritiskom od pribliţno 40 mbar. Pokazano je pomoću TGA, DSK, GVS i<1>H NMR analize da izolovani materijal predstavlja solvat etanola. Pod prinudnim uslovima (60 °C, na < 27 mbar, tokom 8 dana), Oblik A izgubi etanol, a spektar XRPD ovog materijala ostaje nepromenjen.
[0150] Alternativno, doda se THF (1 zapremina), DCM (1 zapremina), aceton (1 zapremina), etanol (1 zapremina), metanol (1 zapremina), nitrometan (1 zapremina), voda (1 zapremina sonikacija), smeša THF-voda (1 zapremina), ili smeša dioksanvoda (1 zapremina), u pribliţno 65 mg amorfnog 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida. Doda se minimalna količina rastvarača, samo da bi se materijal ovlaţio (vizuelno to izgleda kao da se smekša amorfna čvrsta supstanca, ili kao da se skupi). Ovi uzorci se 3 dana drţe na temeraturi okoline u fiolama sa poklopcem na zavrtanj. Poklopci na uzorcima u kojima nije bilo traga taloţenja, se olabave, da bi se dozvolilo lagano isparavanje rastvarača. Sutradan, ovi uzorci se prebace u komoru za sazrevanje, u kojoj se temperatura na svakih 4 h menja izmeĎu sobne temperature i 50°C. Izoluje se čvrst materijal. Ispitivanja kristalne strukture XRD Oblika A (dobijenog iz metanola) su potvrdila da Oblik A predstavlja narušeni, solvatizovan, hidratisan kristalni Oblik, i da je stoga predstavnik jedne grupe izokristalnih solvata.
Oblik B
[0151] Doda se 10 zapremina vode kristalnom 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamidu (Oblik A; 500 mg). Dobijena smeša se 18 meša na 55°C. Talog se ohladi na sobnu temperaturu. Uzorak se profiltrira, pa opere sa 5 zapremina vode. Talog se 24 h suši u sušnici, na 40°C i pod pritiskom od pribliţno 55 mbar.
[0152] Alternativno, doda se 5 zapremina etil acetata amorfnom 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamidu (250 mg), pa se nastali rastvor prebaci u komoru za sazrevanje (u kojoj se tokom 5 dana, na svakih 4 h temperatura menja izmeĎu sobne i 50°C). Talog se ne izdvaja, već se dodaje amorfni 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid sve dok se ne pojavi talog. Ovaj rastvor se ostavi da stoji na sobnoj temperaturi, kako bi se omogićilo polagano isparavanje. Posle 6 dana talog se profiltrira, pa se jedan sat suši u sušnici na 35 °C, pod pritiskom od pribliţno 40 mbar.
[0153] U sledećoj realizaciji, pribliţno 10 mg kristalnog 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (Oblik A) se prebaci u HPLC fiolu. Pripremi se rastvor postepenim dodavanjem ovom materijalu TBME (400 mL) ili toluena (800 mL). Posle svakih dodatih 200 mL, fiola se promućka na 50 °C, da se pomogne rastvaranje. Kada se dobije bistar rastvor, fiola se ostavi da stoji na sobnoj temperaturi, sa septumom probušenim pomoću igle, kako bi se dozvolilo polagano isparavanje rastvarača. Posle 2 nedelje iz toluena se dobijaju pribliţno kockasti kristali, koji se podvrgnu analizi difrakcije kristala X-zraka (SCXRD) (videti Primer 4). Ova kristalna struktura je solvatizovana, a za njen oblik je naĎeno da predstavlja nesolvatizovani kristalni oblik (Oblik B).
[0154] U još jednoj realizaciji, doda se toluen (2 zapremina), izopropilacetat (2 zapremina) ili MEK (1 zapremina) u pribliţno 65 mg amorfnog 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida. Doda se minimalna količina rastvarača, samo da bi se materijal ovlaţio (vizuelno to se opaţa kao smekšavanje amorfnog taloga, koje izgleda kao skupljanje). Ovi uzorci se drţe 3 dana na temperaturi okoline, u fiolama sa poklopcem na zavrtanj. Uzorcima gde nije opaţeno taloţenje, odvrne se poklopac, kako bi se omogućilo polagano isparavanje rastvarača. Sutradan, ovi uzorci se prebace u komoru za sazrevanje, u kojoj se na svakih 4 h tempeatura menja od sobne temperature na 50°C. Istaloţeni materijal se izoluje.
Oblik C (referentni)
[0155] Dodaju se 4 zapremine izopropanola amorfnom 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamidu (160 mg). Posle 6 dana ovaj materijal se profiltrira. Uzorak se drţi jedan sat u sušnici na 35 °C i pod pritiskom od pribliţno 40 mbar.
[0156] Alternativno, dodaju se anizol (2 zapremina), IPA (1 zapremina) ili smeša IPA-voda (1 zapremina) u pribliţno 65 mg amorfnog 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida. Doda se minimalna količina rastvarača, samo da se materijal ovlaţi
4
(vizuelno to se opaţa kao smekšavanje amorfnog taloga, koje izgleda kao skupljanje). Ovi uzorci se 3 dana drţe na temperaturi okoline, u fiolama sa poklopcem na zavrtanj. Uzorcima u kojima nije došlo do taloţenja odvrne se poklopac da se omogući polagano isparavanje rastvarača. Sutradan ovi uzorci se prebace u komoru za sazrevanje, u kojoj se na svakih 4 h temperatura menja od sobne na 50°C. Istaloţeni materijal se izoluje.
Oblik D (referentni)
[0157] Doda se 5 zapremina of MTBE amorfnom 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamidu (200 mg), a dobijena smeša se 5 dana drţi u komori za sazrevanje (u kojoj se na svakih 4 h temperatura menja izmeĎu sobne i 50°C). Dobijeni talog se profiltrira, pa se 1 h suši u sušnici na temperaturi 35°C i pritisku od pribliţno 40 mbar.
[0158] Alternativno, doda se MTBE (2 zapremine) u pribliţno 65 mg amorfnog 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida. Doda se minimalna količina rastvarača, samo da se materijal ovlaţi (vizuelno to se opaţa kao smekšavanje amorfnog taloga, koje izgleda kao skupljanje). Ovaj uzorak se 3 dana drţi na temperaturi okoline u fioli sa poklopcem na zavrtanj. Ukoliko u uzorku nije došlo do taloţenja, poklopac se malo odvrne da se dopusti polagano isparavanje rastvarača. Sutradan se ovaj uzorak prebaci u kolonu za sazrevanje, u kojoj se na svakih 4 h temperatura menja izmeĎu sobne i 50°C. Istaloţeni materijal se izoluje.
Oblik E (referentni)
[0159] Doda se DMSO (1 zapremina) u pribliţno 65 mg amorfnog 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida. Doda se minimalna količina rastvarača, samo da se materijal ovlaţi (vizuelno to se opaţa kao smekšavanje amorfnog taloga, koje izgleda kao skupljanje). Ovaj uzorak se 3 dana drţi na temperaturi okoline u fioli sa poklopcem na zavrtanj. Ukoliko u uzorku nije došlo do taloţenja, poklopac se malo odvrne da se dopusti polagano isparavanje rastvarača. Sutradan se ovaj uzorak prebaci u kolonu za sazrevanje, u kojoj se na svakih 4 h temperatura menja od sobne na 50°C. Istaloţeni materijal se izoluje.
Oblik F (referentni)
[0160] Doda se smeša aceton/voda (1 zapremina) u pribliţno 65 mg amorfnog 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida. Doda se minimalna količina rastvarača, samo da se materijal ovlaţi (vizuelno to se opaţa kao smekšavanje amorfnog taloga, koje izgleda kao skupljanje). Ovaj uzorak se 3 dana drţi na temperaturi okoline u fioli sa poklopcem na zavrtanj. Ukoliko u uzorku nije došlo do taloţenja, poklopac se malo odvrne da se dopusti polagano isparavanje rastvarača. Sutradan se ovaj uzorak prebaci u kolonu za sazrevanje, u kojoj se na svakih 4 h temperatura menja od sobne na 50°C. Istaloţeni materijal se izoluje.
[0161] Pod uslovima okoline, posle mesec dana, Oblik F se transformiše u Oblik A.
Oblik G (referentni)
[0162] Dodaju se 4 zapremine 2-metoksietanola amorfnom 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamidu (160 mg). Posle 6 dana ovaj materijal se profiltrira. Ovaj talog se 1 h drţi u sušnici na 35 °C i pritisku od pribliţno 40 mbar.
[0163] Alternativno, doda se 2-metoksietanol (1 zapremina) u pribliţno 65 mg amorfnog 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida. Doda se minimalna količina rastvarača, samo da se materijal ovlaţi (vizuelno to se opaţa kao smekšavanje amorfnog taloga, koje izgleda kao skupljanje). Ovaj uzorak se 3 dana drţi na temperaturi okoline u fioli sa poklopcem na zavrtanj. Ukoliko u uzorku nije došlo do taloţenja, poklopac se malo odvrne da se dopusti polagano isparavanje rastvarača. Sutradan se ovaj uzorak prebaci u kolonu za sazrevanje, u kojoj se na svakih 4 h temperatura menja od sobne na 50°C. Istaloţeni materijal se izoluje.
4
Oblik H (referentni)
[0164] Doda se etil acetat (2 zapremine) u pribliţno 65 mg amorfnog 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida. Doda se minimalna količina rastvarača, samo da se materijal ovlaţi (vizuelno to se opaţa kao smekšavanje amorfnog taloga, koje izgleda kao skupljanje). Ovaj uzorak se 3 dana drţi na temperaturi okoline u fioli sa poklopcem na zavrtanj. Ukoliko u uzorku nije došlo do taloţenja, poklopac se malo odvrne da se dopusti polagano isparavanje rastvarača. Sutradan ovi uzorci se prebace u komoru za sazrevanje, u kojoj se na svakih 4 h temperatura menja od sobne na 50°C. Istaloţeni materijal se izoluje.
Oblik I (referentni)
[0165] Dodaju se 2 zapremine DMSO amorfnom 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamidu (150 mg). Posle 6 dana, dobiju se dva grumenčića materijala – jedan je ţuto, a drugi belo obojen. Ţuto obojeni materijal je Oblik E, a belo obojeni materijal je pokazao novi XRPD. Ovaj belo obojeni materijal je označen kao Oblik I.
Oblik J (referentni)
[0166] Dodaju se 1.9 zapremina acetona i 0.1 zapremina vode amorfnom 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamidu (200 mg). Poklopac se ne zatvara čvrsto, a posle 6 dana naĎeno je da je ovaj materijal potpuno suv. Dobijeni materijal je označen kao Oblik J.
PRIMER 2: Dobijanje (referentnog) amorfnog 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida
[0167] Doda se 10 zapreminas dihlorometana kristalnom 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamidu, pa se zatim sonikuje na 48°C, dok se ne dobije bistar rastvor. Ovaj
4
rastvor se 1 h isparava na rotacionom uparivaču, što daje potpuno amorfan materijal (što je provereno pomoću XRPD analize).
PRIMER 3: Difrakcija X-zraka praha (XRPD)
[0168] Spektar difrakcije X-zraka praha je dobijen na instrumentu Bruker AXS C2 GADDS ili Bruker AXS D8 Advance diffractometer.
Bruker AXS C2 GADDS
[0169] Spektri difrakcije X-zraka praha dobijeni su na instrumentu Bruker AXS C2 GADDS diffractometer, korišćenjem zračenja Cu K α (40 kV, 40 mA), sa automatizovanim stepenom XYZ, laserskim video mikroskopom za automatsko pozicioniranje uzoraka i sa 2-dimenzionim HiStRA detektorom poloţaja. Optika X-zraka sastoji se od jednog višeslojnog ogledala Göbel, koje je kuplovano sa rupičastim kolimatorom od 0.3 mm. Divergencija zraka, tj. efikasna veličina snopa X-zraka, na uzorku pribliţno je jednaka 4 mm. Koristi se varijanta kontinualnog θ-θ skenovanja, sa rastojanjem uzorak-detektor od 20 cm, što daje efektivni opseg za 2θ od 3.2° - 29.7°. Tipično, uzorak je izloţen snopu X-zraka 120 s. Za sakupljanje podataka korišćen je softver GADDS za WNT 4.1.16, a podaci su analizirani i prezentovani korišćenjem softvera Diffrac Plus EVA v 9.0.0.2 ili v 13.0.0.2.
[0170] Uzorci su ispitivani pod uslovima okoline, a pripremani su kao uzorci na ravnoj pločici, korišćenjem praha u stanju u kome je primljen, bez mlevenja. Pribliţno 1-2 mg uzorka je blago presovano na staklenu pločicu, tako da se dobije ravna površina.
[0171] Uzorci su mereni pod uslovima okoline, pričvršeni na silicijumski blok, sa jedinjenjem koje provodi toplotu. Uzorak je zagrevan do odgovarajuće temperature, brzinom od pribliţno 10 °C·min<-1>, a zatim drţan pod izotermskim uslovima još oko 1 min, pre početka sakupljanja podataka.
4
Bruker AXS D8, poboljšani
[0172] Spektri difrakcije X-zraka praha su saukpljani na difraktometru Bruker D8, korišćenjem zračenja Cu K α (40 kV, 40 mA), goniometra θ-2θ i divergencije V4 prihvatnih zareza, Ge monohromatora i detektora Lynxeye. Performanse instrumenta su proverene korišćenjem sertifikovanog standarda Corundum (NIST 1976). Za sakupljanje podataka korišćen je softver Diffrac Plus XRD Commander v2.5.0, a podaci su analizirani i prezentovani korišćenjem softvera Diffrac Plus EVA v 11,0.0.2 ili v 13.0.0.2. Uzorci su ispitivani pod uslovima okoline, u obliku ravnih pločica, korišćenjem praha. Uzorak od pribliţno 20 mg se paţljivo pakuje u udubljenje usečeno u poliranom silicijumovom bloku, sa nultim osnovnim signalom (510). Uzorak se tokom analize rotira sa vlastitom pločicom. Detalji postupka sakupljanja podataka su:
• ugaoni opseg: 2 do 42 °2θ
• Veličina koraka: 0.05 °2θ
• Trajanje sakupljanja: 0.5 s·korak<-1>
Oblik A (referentni)
[0173] Spektar difrakcije X-zraka praha za Oblik A prikazan je na Slici 1.
Karakteristični pikovi su 4.8±0.1° 2-teta, 7.1±0.1° 2-teta, 14.2±0.1° 2-teta, 16.3±0.1° 2-teta, 20.1±0.1° 2-teta.
Oblik B
[0174] Spektar difrakcije X-zraka praha za Oblik B prikazan je na Slici 2. Karakteristični pikovi su 12.1±0.1° 2-teta, 16.0±0.1° 2-teta, 16.7±0.1° 2-teta, 20.1±0.1° 2-teta, 20.3±0.1° 2-teta.
4
Oblik C (referentni)
[0175] Spektar difrakcije X-zraka praha za Oblik C prikazan je na Slici 3.
Karakteristični pikovi su 4.3±0.1° 2-teta, 6.9±0.1° 2-teta, 9.1±0.1° 2-teta, 10.6±0.1° 2-teta, 13.8±0.1° 2-teta, 26.4±0.1° 2-teta.
Oblik D (referentni)
[0176] Spektar difrakcije X-zraka praha za Oblik D prikazan je na Slici 4.
Karakteristični pikovi su 6.3±0.1° 2-teta, 13.9±0.1° 2-teta, 16.4±0.1° 2-teta, 17.0±0.1° 2-teta, 23.7±0.1° 2-teta, 24.8±0.1° 2-teta.
Oblik E (referentni)
[0177] Spektar difrakcije X-zraka praha za Oblik E prikazan je na Slici 5.
Karakteristični pikovi su 7.2±0.1° 2-teta, 11.8±0.1° 2-teta, 16.1±0.12-teta, 20.5±0.1° 2-teta, 23.0±0.1° 2-teta, 25.2±0.1° 2-teta. Varijabilne temperature XRPD su pokazale transformaciju Oblika E u Oblik A do Oblika B.
Oblik F (referentni)
[0178] Spektar difrakcije X-zraka praha za Oblik F prikazan je na Slici 6.
Karakteristični pikovi su 4.6±0.1° 2-teta, 6.1±0.1° 2-teta, 14.3±0.1° 2-teta, 21.6±0.1° 2-teta, 22.4±0.1° 2-teta, 23.3±0.1° 2-teta, 25.5±0.1° 2-teta.
Oblik G (referentni)
[0179] Spektar difrakcije X-zraka praha za Oblik G prikazan je na Slici 7.
Karakteristični pikovi su 7.0±0.1° 2-teta, 10.3±0.1° 2-teta, 14.1±0.1° 2-teta, 15.2±0.1° 2-teta, 23.6±0.1° 2-teta.
4
Oblik H (referentni)
[0180] Spektar difrakcije X-zraka praha za Oblik H prikazan je na Slici 8.
Karakteristični pikovi su 8.0±0.1° 2-teta, 14.7±0.1° 2-teta, 15.9±0.1° 2-teta, 18.2±0.1° 2-teta, 25.7±0.1° 2-teta, 26.7±0.1° 2-teta.
Oblik I (referentni)
[0181] Spektar difrakcije X-zraka praha za Oblik I prikazan je na Slici 9.
Karakteristični pikovi su 7.7±0.1° 2-teta, 10.4±0.1° 2-teta, 11.6±0.1° 2-teta, 17.0±0.1° 2-teta, 20.0±0.1° 2-teta, 20.6±0.1° 2-teta.
Oblik J (referentni)
[0182] Spektar difrakcije X-zraka praha za Oblik J prikazan je na Slici 10.
Karakteristični pikovi su 8.6±0.1° 2-teta, 19.3±0.1° 2-teta, 20.8±0.1° 2-teta, 24.3±0.1° 2-teta, 27.6±0.1° 2-teta.
PRIMER 4: Difrakcija X-zraka kristala (SCXRD)
[0183] Podaci za difrakciju X-zraka kristala, dobijeni su na difraktometru Oxford Diffraction Supernova Dual Source, Cu na nuli, a difraktometar Atlas CCD je opremljen sa rashladnim ureĎajem Oxford Cryosystems Cryostream/Cobra. Podaci su dobijeni korišćenjem zračenja CuKα/MoKα. Strukture su tipično rešavane korišćenjem programa SHELXS ili SHELXD, a rafinirani pomoću programa SHELXL, kao dela sistema Bruker AXS SHELXTL. Ukoliko se drugačije ne napomene, atomi vodonika, vezani za ugljenik, rasporeĎivani, sa mogućnošću ispravljanja preko parametra izotropnog pomeranja. Atomi vodonika koji su vezani za neki heteroatom locirani su Fourier-ovom sintezom, koja je dopuštala slobodno rafiniranje sa parametrom izotropnog pomeranja.
Oblik A (referentni)
[0184] Oblik A karakterišu parametri jedinične ćelije koji su pribliţno jednaki sledećim, na temperaturi od pribliţno -173°C:
Tabela 1. Struktura kristala, Oblik A
[0185] Rešenje strukture je dobijeno direktnim metodama, kompletne matrice, poboljšanje pomoću najmanjih kvadrata na F2 sa ponderisanjem w-1 = σ2(Fo 2) (0.1070P)2 (6.5000P), gde je P = (Fo 2+2Fc 2)/3, parametri anizotropnog pomeranja, empirijska korekcija absorpcije korišćenjem sfernih harmonika, implementiranih u SCALE3 ABSPACK algoritam skale. Konačno wR2 = {Σ[w(Fo 2-Fc 2]/Σ[w(Fo 2)2]1/2} = 0.1814 za sve podatke, konvencionalno R1 = 0.0652 na vrednosti F za 7570 refleksija, sa Fo > 4σ(Fo), S = 1.005 za sve podatke i642 parametre. Konačno Δ/σ (max)0.004, Δ/σ (srednje), 0.000. Konačna razlika mape izmeĎu 1.158 i -0.443 e Å-3.
[0186] Simulirani XRPD, dobijen iz podataka za kristal, Oblik A, poreĎen je sa eksperimentalnim XRPD.
1
[0187] Analiza XRD kristala potvrdila je da je Oblik A nesreĎeni, solvatizovani, hidratisani kristalni oblik. Pošto je Oblik A dobijen iz različitih rastvarača, moţe se zaključiti da Oblik A predstavlja jedna grupa izostrukturnih solvata.
Oblik B
[0188] Oblik B karakterišu parametri jedinične ćelije pribliţno jednaki sledećim, na temperaturi od pribliţno -173°C:
Tabela 2. Struktura kristala, Oblik B
[0189] Rešenje strukture je dobijeno direktnim metodama kompletne matrice, poboljšanje pomoću najmanjih kvadrata na F2, sa ponderisanjem w-1 = σ2(Fo 2) (0.0425P)2 (0.0000P), gde je P = (Fo 2+2Fc 2)/3, parametri anizotropnog pomeranja, empirijska korekcija absorpcije korišćenjem sfernih harmonika, implementiranih u SCALE3 ABSPACK algoritam skale. Konačno wR2 = {Σ[w(Fo 2-Fo2)2]1/2} = 0.0941 za sve podatke, konvencionalno R1 = 0.0404 na F vrednosti od 5767 refleksija, sa Fo > 4σ(Fo), S = 1.005 za sve podatke i 613 parametara. Konačno Δ/σ (max) 0.001, Δ/σ (srednje), 0.000. Konačna razlika u mapi izmeĎu 0.76 i -0.603 e Å-3.
2
[0190] Simulirani XRPD, dobijen iz podataka za kristal, Oblik B, poreĎen je sa eksperimentalnim XRPD.
[0191] Analiza XRD kristala je potvrdila da je Oblik B nesolvatizovan.
Oblik E (referentni)
[0192] Oblik E karakterišu parametri jedinične ćelije pribliţno jednaki sledećim, na temperaturi od pribliţno -173°C:
Tabela 3. Struktura kristala, Oblik E
[0193] Rešenje strukture je dobijeno direktnim metodama kompletne matrice, poboljšanje pomoću najmanjih kvadrata na F2 sa ponderisanjem w-1 = σ2(Fo2) (0.1120P)2 (1.1000P), gde je P = (Fo2+2Fc2)/3, parametri anizotropnog pomeranja, empirijska korekcija absorpcije korišćenjem sfernih harmonika, implementiranih u SCALE3 ABSPACK algoritam skale. Konačno wR2 = {Σ[w(Fo2-Fc Fo2)2]1/2} = 0.1442 za sve podatke, konvencionalno R1 = 0.0492 za F vrednosti od 4257 refleksija, sa Fo >4σ(Fo), S = 1.01 za sve podatke i 342 parametra. Konačno Δ/σ (max) 0.000, Δ/σ (srednje), 0.000. Konačna razlika mape izmeĎu 1.923 i -0.527 e Å-3.
[0194] Simulirani XRPD, dobijen iz podataka za kristal, Oblik E, poreĎen je sa eksperimentalnim XRPD.
[0195] Ispitivanja sa XRD (SCXRD) kristala, Oblik E, su potvrdila da je on solvat 1:1 DMSO.
Oblik G (referentni)
[0196] Oblik G karakterišu parametri jedinične ćelije pribliţno jednaki sledećim, na temperaturi od pribliţno -173°C:
Tabela 4. Struktura kristala, Oblik G
[0197] Rešenje strukture je dobijeno direktnim metodama kompletne matrice, poboljšanje pomoću najmanjih kvadrata na F2 sa ponderisanjem w-1 = σ2(Fo2) (0.0790P)2 (0.0000P), gde P = (Fo2+2Fc2)/3, parametri anizotropnog pomeranja, empirijska korekcija absorpcije korišćenjem sfernih harmonika, implementiranih u SCALE3 ABSPACK algoritam skale. Konačno wR2 = {Σ[w(Fo2-Fc
Fo2)2]1/2} = 0.114 za sve podatke, konvencionalno R1 = 0.0442 na F vrednosti za 3799 refleksija, sa Fo >4σ(Fo), S = 1.005 za sve podatke i 353
4
parametra. Konačno Δ/σ (max) 0.000, Δ/σ (srednje), 0.000. Konačna razlika mape izmeĎu 0.502 i - 0.401 e Å-3.
[0198] Simulirani XRPD, dobijen iz podataka za kristal, Oblik G, poreĎen je sa eksperimentalnim XRPD.
[0199] XRD Ispitivanja kristala (SCXRD) Oblika G, potvrdila su da je on 1:1 solvat 2-metoksietanola.
PRIMER 5: Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSK) i
Termogravimetrijska analiza (TGA)
[0200] Podaci za DSK su dobijeni na TA instrumentima Q2000 ili Mettler DSC 823e.
[0201] U nekim slučajevima, podaci za DSK su dobijeni na TA Instrumentima Q2000, opremljenim sa autozamplerom od 50 pozicija. Kalibrisanje termalnog kapaciteta je obavljeno upotrebom safira, a kalibrisanje energije i temperature je obavljeno korišćenjem sertifikovanog indijuma. Tipično, zagreva se 0.5-3 mg uzorka, u udubljenju aluminijumske laĎice, brzinom od 10°C·min<-1>od 25°C do 350°C. Suv azot je stalno produvavan preko izorka, sa 50 mL·min<-1>. DSK sa modulisanom temperaturom je obavljana korišćenjem zagrevanja brzinom od 2 °C·min<-1>i parametrom modulisanja temperature od ±0.2 °C·min-1 i 40 s. Kontrolni softver instrumenta je bio Advantage, za Q Series v2.8.0.392, i Thermal Advantage v4.8.3, a podaci su analizirani korišćenjem softvera Universal Analysis v4.3A.
[0202] U drugim slučajevima, podaci za DSK su sakupljani na instrumentu Mettler DSC 823e, koji je bio opremljen sa autozamplerom od 34 pozicije. Ovaj instrument je bio kalibrisan za energiju i temperaturu korišćenjem sertifikovanog indiuma. Tipičan uzorak je iznosio 0.5-3 mg, u udubljenju aluminijumske laĎice, i bio je zagrevan brzinom 10 °C·min<-1>, od 25 °C do 350 °C. Azot je stalno produvavan preko uzorka, sa 50 mL·min<-1>. Kontrola instrumenta i analiza podataka je obavlja sa softverom STRAe v9.20.
[0203] TGA podaci su sakupljeni na TA Instrumentima Q500 ili Mettler TGA/SDTA 851e.
[0204] U nekim slučajevima, podaci za TGA su sakupljani na TA Instrumentima Q500 TGA, opremljenim sa autosamplerom od 16 pozicija. Instrument je imao kalibrisanu temperaturu, korišćenjem sertifikovanog Alumela. Tipično, svaki uzorak je imao 5-30 mg i šarţiran je u prethodno tretiran platinski lončić i DSK laĎicu od aluminijuma, pa zagrevan brzinom od 10 °C·min<-1>, od temperature okoline do 350 °C. Preko uzorka je stalno produvavan azot, sa 60 mL·min<-1>. Softver za kontrolu instrumenta bio je Advantage za Q Series v2.8.0.392, i Thermal Advantage v4.8.3.
[0205] U nekim slučajevima podaci za TGA su sakupljani na opremi Mettler TGA/SDTA 851e, koja je opremljena sa autozamplerom od 34 pozicije. Temperatura instrumenta je kalibrisana korišćenjem sertifikovanog iindijuma. Tipično, svaki uzorak je iznosio 5-30 mg, a šarţiran je u prethodno odmeren aluminijumski lončić, pa zagrevan brzinom od 10 °C·min<-1>od temperature okoline, pa do 350 °C. Preko uzorka je sve vreme produvavan azot, sa 50 mL·min<-1>. Za kontrolu instrumenta i analizu podataka korišćen je softver STRAe v9.20.
Oblik A (referentni)
[0206] XRD Analiza kristala je potvrdila da je Oblik A nesreĎen, solvatizovan, hidratisan kristalni oblik. Uzorak solvata etanola pokzao je endoterm, sa početkom na oko 108-120°C i pik na oko 133-135°C. Reprezentativni DSK termogram je prikazan na Slici 19. U nekim realizacijama, XRPD eksperimenti na variranim temperaturama su pokazali da Oblik A postaje amorfan iznad oko 120°C, posle čega sledi rekristalizacija u Oblik B, na oko 175°C, pa se zatim topi na oko 194°C.
Oblik B
[0207] Uzorak Oblika B je analiziran pomoću TGA i DSK, a termogrami su prikazani na Slici 11. TGA pokazuje da nema gubitka mase na temperaturi razgradnje, a DSK je pokazao oštar endoterm topljenja, sa početnom temperaturom oko 194°C.
Oblik C (referentni)
[0208] Uzorak Oblika C (iz izopropanola) analiziran je pomoću TGA i DSK, a termogrami su prikazani na Slici 12. Opaţen je endoterm, sa početnom temperaturom na oko 118°C. Opaţen je takoĎe manji endoterm sa početnom temperaturom na oko 193°C. Gubitak mase u TGA eksperimentu opaţen je pomoću VT-XRPD, a odgovarao je opsegu temperature u kome je ovaj oblik gubio kristalnost, što je ukazivalo da Oblik C nije solvatizovan. Opaţeno je 0.45 ekvivalenata izopropanola uz pomoć<1>H NMR, a 0.49 ekvivalenata izopropanola je izračunato iz gubitka mase u TGA. Oblik C, dobijen iz izopropanola je solvat izopropanola.
Oblik D (referentni)
[0209] Uzorak Oblika D analiziran je pomoću TGA i DSK, a termogrami su prikazani na Slici 13. Opaţen je endoterm, sa početnom temperaturom na oko 122 °C. Opaţen je takoĎe manji endoterm sa početnom temperaturom na oko 192 °C.
[0210] Gubitak mase, opaţen u eksperimentu TGA, odgovarao je opsegu temperature u kome ovaj oblik gubi kristalnost, pomoću VT-XRPD, ukazujući da Oblik D nije solvatizovan. Opaţeno je 0.26 ekvivalenata MTBE, uz pomoć<1>H NMR, a 0.26 ekvivalenata MTBE je izračunato iz gubitka mase u TGA. Oblik D, dobijen iz MTBE je solvat MTBE.
Oblik E (referentni)
[0211] Uzorak Oblika E analiziran je pomoću TGA i DSK, a termogrami su prikazani na Slici 14. Opaţen je glavni endoterm, koji ima početnu temperaturu na oko 116 °C. Opaţen je takoĎe, relativno mali endoterm, koji ima početnu temperaturu na oko 140 °C. Pri zagrevanju sa brzinom od 10 °C/min, u laĎici za DSK, opaţen je endoterm na 140°C. VT-XRPD je pokazao transformaciju Oblika E u Oblik A, pa u Oblik B.
Oblik F (referentni)
[0212] Uzorak Oblika F analiziran je pomoću TGA i DSK, a termogrami su prikazani na Slici 15. Opaţen je glavni endoterm, koji ima početnu temperaturu na oko 113 °C. Opaţen je takoĎe relativno mali endoterm, koji ima početnu temperaturu na oko 193 °C.
Oblik G (referentni)
[0213] Uzorak Oblika G je analiziran pomoću DSK, a termogram je prikazan na Slici 16. Opaţen je glavni endoterm, koji ima početnu temperaturu na oko 101 °C. Opaţen je takoĎe relativno mali endoterm, koji ima početnu temperaturu na oko 190 °C.
Oblik H (referentni)
[0214] Uzorak Oblika H analiziran je pomoću TGA i DSK, a termogrami su prikazani na Slici 17. TGA termogram nije pokazivao gubitak mase ispod temperature razgradnje. DSK termogram je pokazao oštar endoterm topljenja, sa početnom temperaturom od 173 °C, i relativno manji endoterm, sa početnom temperaturo od 193 °C. Na osnovu ovih opaţanja i spektra<1>H NMR (tj. bez opaţanja značajne količine rastvarača), zaključeno je da je Oblik H nesolvatizovan.
Oblik J (referentni)
[0215] Uzorak Oblika J analiziran je pomoću TGA i DSK, a termogrami su prikazani na Slici 18. Opaţen je endoterm, koji ima početnu temperaturu na oko 104°C. Opaţen je takoĎe endoterm, koji ima početnu temperaturu na oko 193 °C. Gubitak mase, opaţen u eksperimentu TGA, odgovarao je opsegu temperature u kome Oblik J gubi kristalnost, a VT-XRPD je ukazao da Oblik J nije solvatizovan. Opaţeno je 0.45 ekvivalenata acetona, uz pomoć<1>H NMR, a 0.46 ekvivalenata acetona je izračunato iz gubitka mase u TGA. Oblik J, koji je dobijen iz smeše aceton/voda, je solvat acetona.
PRIMER 6: Gravimetrijska sorpcija pare (GSP)
[0216] Sorpcione izoterme su dobijene pri korišćenju instrumenta SMS DVS Intrinsic moisture sorption analyser, koji je kontrolisan pomoću softvera SMS Analysis Suite. Temperatura uzorka je odrţavana na 25 °C, pomoću kontrolora instrumenta. Vlaţnost je kontrolisana mešanjem struja suvog i vlaţnog azota, sa ukupnim protokom od 200 mL·min<-1>. Relativna vlaţnost je merena pomoću kalibrisane probe Rotronic (dinamički opseg 1.0-100 %RH), koja je locirana u blizini uzorka. Promena mase, (relaksacija mase) uzorka je funkcija %RH, a konstantno je praćena pomoću mikrovage (preciznost ±0.005 mg).
[0217] Tipično 5-20 mg uzorka se pod uslovima okoline stavlja u tariranu ţičanu korpicu od nerĎajućeg čelika. Uzorak je bio šarţiran ili nešarţiran na 40 %RH i 25 °C (tipični sobni uslovi). Izoterma sorpcije vlage je dobijena,kao što se navodi u nastavku (2 skenovanja daju jedan kompletan ciklus). Standardna izoterma se dobija na 25 °C, pri 10 %RH, sa intervalima unutar opsega 0.5-90 %RH.
Tabela 5. Metoda parametara svojstvenih eksperimenata za SMS DVS
[0218] Uzorak se regeneriše posle kompletiranja izoterme, pa se ponovo analizira pomoću XRPD.
Oblik A (referentni)
[0219] Solvati Oblika A bili su stabilni najmanje nedelju dana na 40°C i 75% RH.
Oblik B
[0220] GVS izoterme Oblika B, na 25°C, su pokazale da je sorpcija vode u Obliku B na 90% RH bila manja od 0.2%; Prema tome, Oblik B nije higroskopan. Nije opaţena promena u spektru XRPD ovog materijala, nakon GVS analize, što ukazuje da je Oblik B stabilan pod uslovima GVS.
[0221] Nije opaţena razlika u spektrima XRPD Oblika B, pre i posle 12 dana skladištenja na 25°C i 92% RH, što ukazuje da je Oblik B stabilan pod ovim uslovima.
[0222] Oblik B je najmanje nedelju dana stabilan na 40°C i 75% RH.
Oblik C (referentni)
[0223] Oblik C je najmanje nedelju dana stabilan na 40°C i 75% RH.
Oblik D (referentni)
[0224] Oblik D je najmanje nedelju dana stabilan na 40°C i 75% RH.
Oblik E (referentni)
[0225] Pod GVS uslovima, Oblik E se transformiše u Oblik A.
[0226] Uzorak Oblika E je stavljen na staklenu pločicu, a zatim prebačen u boks u kome je odrţavano 92% RH / 25°C. Pod ovim uslovima, posle nedelju dana Oblik E se transformisao u Oblik A i malu količinu Oblika B.
[0227] Tokom nedelju dana Oblik E se transformisao u Oblik A, na 40°C i 75% RH.
Oblik F (referentni)
[0228] Tokom nedelju dana Oblik F se transformisao u Oblik A, na 40°C i 75% RH.
Oblik G (referentni)
[0229] Oblik G je najmanje nedelju dana stabilan na 40°C i 75% RH.
Oblik H (referentni)
[0230] Oblik H je najmanje nedelju dana stabilan na 40°C i 75% RH.
Oblik I (referentni)
[0231] Uzorak Oblika I je stavljen na staklenu pločicu, a zatim prebačen u boks u kome je odrţavano 92% RH / 25°C. Pod ovim uslovima, posle nedelju dana, Oblik I se transformisao u Oblik B.
Oblik J (referentni)
[0232] Uzorak oblika J je stavljen na staklenu pločicu, a zatim prebačen u boks u kome je odrţavano 92% RH / 25°C. Pod ovim uslovima, posle nedelju dana, Oblik J se transformisao u Oblik B.
PRIMER 7: Određivanje vode titracijom Karl Fisher (KF)
[0233] Sadrţaj vode u svakom uzorku je odreĎivan pomoću instrumenta Mettler Toledo DL39 Coulometer, uz korišćenje reagensa Hydranal Coulomat AG i produvavanje argonom. Čvrsti uzorci, sa prethodno izmerenom masom, se ubace u sud na platinski TGA nosač, koji je povezan sa zaptivkom, koja sprečava pristup vode. Koristi se uzorak od pribliţno 10 mg po titraciji, a odreĎivanja su obavljana u duplikatu.
1
[0234] Kao što je ovde opisano, u Obliku A je opaţen sadrţaj vode od 2.5 mas%.
[0235] U nekim realizacijama, u Obliku C opaţen je sadrţaj vode od 0.4 mas%.
[0236] Kao što je ovde opisano, u Obliku D opaţen je sadrţaj vode od 0.3 mas%.
[0237] Kao što je ovde opisano, u Obliku J opaţen je sadrţaj vode od 0.3 mas%.
PRIMER 8: Termodinamička rastvorljivost u vodi
[0238] Rastvorljivost u vodi je odreĎivana suspendovanjem dovoljno jedinjenja u vodi, što je za polazni slobodni oblik jedinjenja dalo maksimalnu konačnu koncentraciju od ≥20 mg·ml<-1>. Suspendovanje je uravnoteţavano 24 h na 25 °C, a zatim je mereno pH. Suspenzija se zatim profiltrira kroz filter od staklenog vlakna C u bazenčiće ploče sa 96 bazenčića, ukoliko se drugaije ne naglasi. Ovaj filtrat se zatim razblaţuje sa faktorom 101. Kvantitativno odreĎivanje je obavljeno pomoću HPLC, u odnosu na standardni rastvor od pribliţno 0.1 mg·mL<-1>u DMSO. Injektuju se različite zapremine uzoraka standardnog, razblaţenog i nerazblaţenog rastvora. Rastvorljivost je izračunavana iz površine ispod pika, integracijom pika za isto retenciono vreme, kao i za glavni pik standadnog uzorka.
Tabela 6. Parametri rastvorljivosti pomoću metode HPLC
2
[0239] Analiza je obavljena pomoću instrumenta Agilent HP1100 series system, opremljenog sa setom dioda kao detektorom, uz korišćenje softveraa vB.02.01-SR1.
Tabela 7. Rezultati rastvorljivosti
PRIMER 9: Određivanje hemijske čistoće
[0240] Analiza čistoće je obavljena pomoću HPLC, na isntrumentu Agilent HP1100 series system, koji je opremljen sa setom dioda kao detektorom, uz korišćenje softveraa vB.02.01-SR1.
Tabela 8. Parametri određivanja hemijske čistoće metodom HPLC
[0241] NaĎeno je da je čistoća uzorakai 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida bila veća od 95%. U nekim realizacijama, naţeno je da je čistoća uzoraka 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida bila veća od 95%, veća od 96%, veća od 97%, veća od 98%, ili veća od 99%.
PRIMER 10: Farmaceutska kompozicija
Formulacija kapsule
[0242] U jednoj realizaciji, formulacije kapsule sa kristalnim 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamidom, za ordiniranje humanim bićima, pripremane su sa sledećim sastojcima:
Tabela 9. Komponente formulacije kapsule
[0243] Postupak pripremanja kristalnog 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida u kapsuli je kao što sledi: Izmeri se potrebna masa krisalnog 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida, doda se u kapsulu odgovarajuće veličine i kapsula zatvori.
[0244] U nekim realizacijama, kapsule se čuvaju do 48 h na 25°C.
[0245] Primeri i realizacije, koji su ovde opisani, su ilustrativni, a u ovaj opis su uključene razne modifikacije ili promene koje bi mogli da predloţe oni koji su verzirani u stanju tehnike. Kao što znaju oni koji su verzirani u stanju tehnike, specifične komponente koje su navedene u gornjim primerima, mogu biti zamenjene sa drugim funkcionalno ekvivalentnim komponentama, npr. diluentima, vezivima, lubrikantima, puniocima, i slično.
4

Claims (15)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Kristalni Oblik B 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida, naznačen time, što ima najmanje jedan od: (a) spektar difrakcije X-zraka praha (XRPD), isti kao što je pokazan na Slici 2; (b) spektar difrakcije X-zraka praha (XRPD), sa karakterističnim pikovima na 12.1±0.1° 2-teta, 16.0±0.1° 2-teta, 16.7±0.1° 2-teta, 20.1±0.1° 2-teta, 20.3±0.1° 2-teta; (c) parametre jedinične ćelije, koji su jednaki sledećim, na -173°C:
    (d) isti spektar difrakcije X-zraka praha (XRPD) kao što su (a) ili (b), posle najmanje nedelju dana skladištenja na 40°C i 75% RV; ili (e) isti spektar difrakcije X-zraka praha (XRPD) kao što su (a) ili (b), posle 12 dana skladišenja na 25°C i 92% RH.
  2. 2. Kristalni oblik prema Zahtevu 1, naznačen time, što ima najmanje jedan od: (f) termogram DSK, sličan onome koji je prikazan na Slici 11; (g) termogram termo-gravimetrijske analize (TGA), sličan onome koji je prikazan na Slici 11; ili (h) termogram DSK sa endotermom, koji ima početnu temperaturu na 194°C.
  3. 3. Kristalni oblik prema Zahtevu 1 ili Zahtevu 2, što taj kristalni oblik ima spektar difrakcije X-zraka praha (XRPD), sa karakterističnim pikovima na 12.1±0.1° 2-teta, 16.0±0.1° 2-teta, 16.7±0.1° 2-teta, 20.1±0.1° 2-teta, 20.3±0.1° 2-teta.
  4. 4. Kristalni oblik prema bilo kom od Zahteva 1-3, što taj kristalni oblik ima spektar difrakcije X-zraka praha (XRPD) isti kao što je prikazan na Slici 2.
  5. 5. Kristalni oblik prema bilo kom od Zahteva 1-4, što taj kristalni oblik ima paramtere jedinične ćelije koji su jednaki sledećim, na -173°C:
  6. 6. Kristalni oblik prema bilo kom od Zahteva 1-5, što je taj kristalni oblik nesolvatizovan.
  7. 7. Farmaceutska kompozicija koja sadrţi 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid i najmanje jean dodatni sastojak, koji se bira izmeĎu farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaţivača i ekscipijenata, a pri tome ovaj 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid u farmaceutskoj kompoziciji se sastoji od kristalnog Oblika B, u skladu sa bilo kojim od Zahteva 1-6.
  8. 8. Farmaceutska kompozicija prema Zahtevu 7, što je ta farmaceutska kompozicija u nekom obliku pogodnom za oralno ordiniranje nekom sisaru.
  9. 9. Farmaceutska kompozicija prema Zahtevu 8, što ta farmaceutska kompozicija predstavlja čvrst oblik oralne doze.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od Zahteva 7-9, što ta farmaceutska kompozicija sadrţi od 0.5 mg do 1000 mg kristalnog 4-[7-(6-cijano-5trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida.
  11. 11. Farmaceutske kompozicija prema bilo kom od Zahteva 7-10 za upotrebu u tretmanu kancera prostate kod nekog sisara.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija prema Zahtevu 11, što kancer prostate predstavlja hormonski senzibilan kancer prostate ili hormonski refraktorni kancer prostate.
  13. 13. Kristalni oblik 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida za upotrebu, prema bilo kom od Zahteva 1-6, u tretmanu kancera prostate u nekom humanom biću.
  14. 14. Kristalni oblik za upotrebu prema Zahtevu 13, pri čemu kancer prostate predstavlja hormonski senzibilan kancer prostate ili hormonski refraktorni kancer prostate.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija prema Zahtevu 8, pri čemu sisara predstavlja neko humano biće.
RS20180680A 2012-06-07 2013-06-04 Kristalni oblici modulatora receptora androgena RS57370B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261656888P 2012-06-07 2012-06-07
EP13800681.2A EP2858985B1 (en) 2012-06-07 2013-06-04 Crystalline forms of an androgen receptor modulator
PCT/US2013/044116 WO2013184681A1 (en) 2012-06-07 2013-06-04 Crystalline forms of an androgen receptor modulator

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57370B1 true RS57370B1 (sr) 2018-08-31

Family

ID=49712550

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200913A RS60617B1 (sr) 2012-06-07 2013-06-04 Kristalni oblici modulatora receptora androgena
RS20180680A RS57370B1 (sr) 2012-06-07 2013-06-04 Kristalni oblici modulatora receptora androgena
RS20210739A RS61988B1 (sr) 2012-06-07 2013-06-04 Kristalni oblici modulatora receptora androgena

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200913A RS60617B1 (sr) 2012-06-07 2013-06-04 Kristalni oblici modulatora receptora androgena

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210739A RS61988B1 (sr) 2012-06-07 2013-06-04 Kristalni oblici modulatora receptora androgena

Country Status (45)

Country Link
US (10) US9481663B2 (sr)
EP (4) EP3922629A1 (sr)
JP (3) JP6182209B2 (sr)
KR (2) KR102195916B1 (sr)
CN (3) CN104619692A (sr)
AU (3) AU2013271751B2 (sr)
BR (1) BR112014030678A2 (sr)
CA (4) CA3114726A1 (sr)
CL (1) CL2014003331A1 (sr)
CO (1) CO7240407A2 (sr)
CR (2) CR20190331A (sr)
CY (4) CY1120393T1 (sr)
DK (3) DK3533792T3 (sr)
EA (3) EA201992010A1 (sr)
EC (1) ECSP14030098A (sr)
ES (3) ES2809738T3 (sr)
FR (1) FR21C1050I2 (sr)
GT (1) GT201400283A (sr)
HK (2) HK1210175A1 (sr)
HR (3) HRP20180902T1 (sr)
HU (4) HUE054595T2 (sr)
IL (5) IL320522A (sr)
IN (1) IN2014DN10084A (sr)
LT (4) LT3348553T (sr)
LU (1) LUC00236I2 (sr)
ME (2) ME03081B (sr)
MX (1) MX356754B (sr)
MY (1) MY187500A (sr)
NI (1) NI201400142A (sr)
NL (1) NL301144I2 (sr)
NO (1) NO2021046I1 (sr)
NZ (2) NZ702203A (sr)
PE (3) PE20200795A1 (sr)
PH (2) PH12014502714A1 (sr)
PL (3) PL2858985T3 (sr)
PT (3) PT3533792T (sr)
RS (3) RS60617B1 (sr)
SG (3) SG11201408140QA (sr)
SI (3) SI3533792T1 (sr)
SM (3) SMT201800311T1 (sr)
TR (1) TR201808939T4 (sr)
TW (1) TWI532732B (sr)
UA (2) UA123142C2 (sr)
WO (1) WO2013184681A1 (sr)
ZA (1) ZA201500076B (sr)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8461343B2 (en) 2007-03-27 2013-06-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of thiohydantoins
BR112014014767A2 (pt) 2011-12-16 2017-06-13 Olema Pharmaceuticals Inc novos compostos de benzopirano, composições e usos dos mesmos
UA123142C2 (uk) 2012-06-07 2021-02-24 Арагон Фармасьютікалз, Інк. Кристалічні форми модулятора андрогенного рецептора
TWI673051B (zh) 2012-09-11 2019-10-01 美商梅維森前列腺療法有限責任公司 恩雜魯它脈（ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ）之調和物
WO2014052237A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer
EP2945628B1 (en) * 2013-01-15 2020-04-15 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulator in combination with abiraterone acetate and prednisone for treating prostate cancer
WO2016029776A1 (en) * 2014-08-26 2016-03-03 Astar Biotech Llc Protein kinase inhibitors
RS62421B1 (sr) 2014-12-05 2021-10-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Anti-kancerogeni sastavi
CN114886852A (zh) * 2014-12-05 2022-08-12 阿拉贡药品公司 抗癌组合物
WO2016090101A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anticancer compositions
US9888543B2 (en) 2014-12-19 2018-02-06 Lutron Electronics Co, Inc. Multi-channel lighting fixture having multiple light-emitting diode drivers
EA201892828A1 (ru) 2016-06-03 2019-05-31 Арагон Фармасьютикалз, Инк. Противораковые композиции
RU2019121700A (ru) 2016-12-13 2021-01-15 Ватсон Лэборетериз Инк. Твердые формы апалутамида
KR20240096623A (ko) 2017-10-16 2024-06-26 아라곤 파마슈티컬스, 인코포레이티드 비-전이성 거세-저항성 전립선암의 치료를 위한 항-안드로겐
WO2019135254A1 (en) 2018-01-02 2019-07-11 Mylan Laboratories Limited Apalutamide polymorphs and their preparation thereof
KR20210023987A (ko) 2018-06-20 2021-03-04 크리스탈 파마슈티컬 (쑤저우) 씨오., 엘티디. Arn-509의 결정형, 그 제조방법 및 그 용도
WO2020049598A2 (en) 2018-09-08 2020-03-12 Cipla Limited Apalutamide polymorphs
IT201900003839A1 (it) 2019-03-15 2020-09-15 Olon Spa Sintesi di apalutamide amorfa stabile
WO2020234817A1 (en) * 2019-05-21 2020-11-26 Laurus Labs Limited Polymorphic forms of apalutamide and its preparation thereof
IT201900010593A1 (it) 2019-07-01 2021-01-01 Dipharma Francis Srl Forma cristallina di un inibitore di recettori degli androgeni
EP4017848A1 (en) * 2019-08-22 2022-06-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for the preparation of apalutamide
IT201900015974A1 (it) 2019-09-10 2021-03-10 Olon Spa Apalutamide cristallina stabile in forma pura e processo per la sua preparazione
CN110590740A (zh) * 2019-09-20 2019-12-20 武汉大学 一种阿帕鲁胺化合物及其药物制剂
US12606539B2 (en) 2020-09-04 2026-04-21 Synthon B.V. Process for preparation of apalutamide
CN112679468A (zh) * 2021-01-05 2021-04-20 四川科伦药物研究院有限公司 阿帕他胺的晶体形式、制备方法和用途
WO2023143090A1 (zh) * 2022-01-25 2023-08-03 成都苑东生物制药股份有限公司 一种阿帕他胺溶剂化物新晶型及其制备方法
CA3251059A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions, systems and methods for modulating a target gene
CN115536634B (zh) * 2022-10-17 2024-06-11 上海博悦生物科技有限公司 一种阿帕他胺的合成方法
CN116332907A (zh) * 2023-03-16 2023-06-27 奥锐特药业股份有限公司 一种无定形阿帕他胺的制备方法
AU2025209171A1 (en) * 2024-01-18 2026-05-28 Nanoform Finland Oyj Composition comprising crystalline nanosized apalutamide

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
US7709517B2 (en) 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
CN101032483B (zh) * 2006-03-09 2011-05-04 陈德桂 调节雄激素受体活性的乙内酰脲衍生物及其应用
BRPI0709771B1 (pt) 2006-03-27 2022-01-25 The Regents Of The University Of California Composto e composição farmacêutica
NZ596260A (en) 2006-03-29 2013-05-31 Univ California Diarylthiohydantoin compounds
US8461343B2 (en) 2007-03-27 2013-06-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of thiohydantoins
EP3124481B1 (en) * 2010-02-16 2018-03-28 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulators and uses thereof
UA123142C2 (uk) 2012-06-07 2021-02-24 Арагон Фармасьютікалз, Інк. Кристалічні форми модулятора андрогенного рецептора
KR20210023987A (ko) 2018-06-20 2021-03-04 크리스탈 파마슈티컬 (쑤저우) 씨오., 엘티디. Arn-509의 결정형, 그 제조방법 및 그 용도

Also Published As

Publication number Publication date
PT3533792T (pt) 2021-06-07
EA028791B1 (ru) 2017-12-29
PH12014502714B1 (en) 2015-02-02
CA3008345C (en) 2019-10-22
PE20200795A1 (es) 2020-08-10
CL2014003331A1 (es) 2016-03-04
BR112014030678A2 (pt) 2017-06-27
MX356754B (es) 2018-06-11
CA3114726A1 (en) 2013-12-12
JP6182209B2 (ja) 2017-08-16
US9994545B2 (en) 2018-06-12
TW201402561A (zh) 2014-01-16
IL267608A (en) 2019-08-29
CA2875767A1 (en) 2013-12-12
EP2858985A1 (en) 2015-04-15
JP2017178923A (ja) 2017-10-05
AU2013271751A1 (en) 2014-12-18
EA201492272A1 (ru) 2015-05-29
US10556882B2 (en) 2020-02-11
LTPA2021525I1 (sr) 2021-11-25
US10308630B2 (en) 2019-06-04
PH12014502714A1 (en) 2015-02-02
NZ717683A (en) 2018-04-27
LT2858985T (lt) 2018-09-25
JP2018141009A (ja) 2018-09-13
HK1210175A1 (en) 2016-04-15
CA2875767C (en) 2018-08-14
US20250092011A1 (en) 2025-03-20
US20260109683A1 (en) 2026-04-23
CN104619692A (zh) 2015-05-13
US20200115361A1 (en) 2020-04-16
ES2670683T3 (es) 2018-05-31
HUE050357T2 (hu) 2020-11-30
KR20190132543A (ko) 2019-11-27
ME03081B (me) 2019-01-20
EA201791592A1 (ru) 2018-01-31
IL267608B2 (en) 2025-10-01
FR21C1050I1 (fr) 2021-12-10
SG10201610248SA (en) 2017-02-27
US20170001977A1 (en) 2017-01-05
SG10201610249TA (en) 2017-02-27
PE20200725A1 (es) 2020-07-21
EA201992010A1 (ru) 2020-01-24
LUC00236I2 (sr) 2025-02-03
CY2021032I2 (el) 2022-03-24
NZ702203A (en) 2016-09-30
PT2858985T (pt) 2018-07-10
HUS2100047I1 (hu) 2021-11-29
RS60617B1 (sr) 2020-09-30
PH12016501470B1 (en) 2021-12-10
RS61988B1 (sr) 2021-07-30
TWI532732B (zh) 2016-05-11
UA123142C2 (uk) 2021-02-24
LT3533792T (lt) 2021-07-26
EP3922629A1 (en) 2021-12-15
CA3055660A1 (en) 2013-12-12
SMT201800311T1 (it) 2018-07-17
ECSP14030098A (es) 2016-01-29
ES2809738T3 (es) 2021-03-05
CN105693692A (zh) 2016-06-22
EP2858985A4 (en) 2016-05-25
HRP20210909T1 (hr) 2021-09-03
IN2014DN10084A (sr) 2015-08-21
US10766875B2 (en) 2020-09-08
AU2017279807A1 (en) 2018-01-25
HRP20180902T1 (hr) 2018-08-24
IL259738B (en) 2021-06-30
NL301144I2 (nl) 2025-03-20
MX2014015005A (es) 2015-09-04
US20190241539A1 (en) 2019-08-08
DK3533792T3 (da) 2021-06-28
SI3348553T1 (sl) 2020-11-30
LT3348553T (lt) 2020-09-25
US10526310B2 (en) 2020-01-07
US20180258067A1 (en) 2018-09-13
IL275413A (en) 2020-07-30
HK1226066A1 (zh) 2017-09-22
SMT202100355T1 (it) 2021-07-12
EP2858985B1 (en) 2018-04-18
AU2017200298A1 (en) 2017-02-02
CY1124831T1 (el) 2022-03-24
KR102062024B1 (ko) 2020-01-03
SMT202000496T1 (it) 2020-11-10
UA115665C2 (uk) 2017-12-11
EA033956B1 (ru) 2019-12-13
CN113135892A (zh) 2021-07-20
WO2013184681A1 (en) 2013-12-12
EP3348553B1 (en) 2020-07-08
PH12016501470A1 (en) 2017-07-10
US20210163441A1 (en) 2021-06-03
HRP20201387T1 (hr) 2020-11-27
PT3348553T (pt) 2020-09-28
AU2017200298B2 (en) 2017-09-28
TR201808939T4 (tr) 2018-07-23
LTC3533792I2 (sr) 2024-07-10
CR20190331A (es) 2019-11-12
US12018008B2 (en) 2024-06-25
CY1120393T1 (el) 2019-07-10
IL259738A (en) 2018-07-31
HUE038082T2 (hu) 2018-09-28
DK2858985T3 (en) 2018-05-28
ES2875932T3 (es) 2021-11-11
US20150133481A1 (en) 2015-05-14
CO7240407A2 (es) 2015-04-17
SI3533792T1 (sl) 2021-11-30
AU2017279807B2 (en) 2018-11-08
CY1123427T1 (el) 2021-12-31
CY2021032I1 (sr) 2022-03-24
SI2858985T1 (sl) 2018-12-31
SG11201408140QA (en) 2015-01-29
HUE054595T2 (hu) 2021-09-28
DK3348553T3 (da) 2020-07-27
CR20140549A (es) 2015-04-06
ZA201500076B (en) 2016-10-26
US9481663B2 (en) 2016-11-01
IL236055A0 (en) 2015-02-01
EP3348553A1 (en) 2018-07-18
JP6345821B2 (ja) 2018-06-20
PL3348553T3 (pl) 2021-02-08
NI201400142A (es) 2016-12-02
US10934271B2 (en) 2021-03-02
PL2858985T3 (pl) 2018-09-28
ME03815B (me) 2021-04-20
KR20150021993A (ko) 2015-03-03
NO2021046I1 (no) 2021-11-02
CA3008345A1 (en) 2013-12-12
PE20150631A1 (es) 2015-05-11
IL267608B1 (en) 2025-06-01
AU2013271751B2 (en) 2017-02-23
EP3533792B1 (en) 2021-05-05
EP3533792A1 (en) 2019-09-04
JP2015518890A (ja) 2015-07-06
US20190330182A1 (en) 2019-10-31
US20200354335A1 (en) 2020-11-12
MY187500A (en) 2021-09-24
IL320522A (en) 2025-06-01
KR102195916B1 (ko) 2020-12-30
FR21C1050I2 (fr) 2024-05-24
GT201400283A (es) 2017-07-03
PL3533792T3 (pl) 2021-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20250092011A1 (en) Crystalline Forms Of An Androgen Receptor Modulator
HK40068033A (en) Crystalline forms of an androgen receptor modulator