RS62421B1 - Anti-kancerogeni sastavi - Google Patents

Anti-kancerogeni sastavi

Info

Publication number
RS62421B1
RS62421B1 RS20211035A RSP20211035A RS62421B1 RS 62421 B1 RS62421 B1 RS 62421B1 RS 20211035 A RS20211035 A RS 20211035A RS P20211035 A RSP20211035 A RS P20211035A RS 62421 B1 RS62421 B1 RS 62421B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
hpmcas
arn
solid dispersion
eudragit
poly
Prior art date
Application number
RS20211035A
Other languages
English (en)
Inventor
Geert Verreck
Original Assignee
Aragon Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52006907&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS62421(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aragon Pharmaceuticals Inc filed Critical Aragon Pharmaceuticals Inc
Publication of RS62421B1 publication Critical patent/RS62421B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Opis
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske formulacije ARN-509, koje se mogu primeniti sisaru, naročito čoveku, koji pati od bolesti ili stanja povezanog sa androgenim receptorima (AR), odnosno karcinoma prostate, uključujući, ali ne ograničavajući se na rezistenciju na kastraciju kancera prostate, karcinom prostate otporan na metastatsku kastraciju, karcinom prostate otporan na metastatsku kastraciju na hemostazu, karcinom prostate osetljiv na biohemijski relaps ili karcinom prostate visokorizičan, nemetastatski kastracijski otporan. Formulacije sadrže čvrstu disperziju ARN-509, poli(met)akrilatni kopolimer i HPMCAS. U jednom aspektu, može se dobiti čvrsta disperzija ARN-509, poli(met)akrilnog kopolimera i HPMCAS, naročito dobijena ekstrudiranjem otopljenom smešom koja sadrži ARN-509, poli(met)akrilatni kopolimer i HPMCAS i opciono naknadno mlevenje navedene otopljene mešavine. U jednom aspektu, može se dobiti čvrsta disperzija ARN-509, poli(met)akrilat kopolimer i HPMCAS, naročito dobijena raspršivanjem sušenja smeše koja sadrži ARN-509, poli(met)akrilat kopolimer i HPMCAS u pogodan rastvarač.
[0002] Čvrsta disperzija ARN-509, poli(met)akrilat kopolimer i HPMCAS mogu se dalje formulisati sa farmaceutski prihvatljivim nosačem u farmaceutsku formulaciju, takva formulacija obezbeđuje poboljšanu stabilnost ili poboljšani rok trajanja. Formulacija predmetnog pronalaska obezbeđuje brzo oslobađanje leka. Formulacijom predmetnog pronalaska teret pilula za pacijenta, posebno za pacijenta sa karcinomom, može se smanjiti, a samim tim i pridržavanje terapije i efikasnost terapije mogu se poboljšati.
[0003] WO2015/118015 odnosi se na "čvrsti farmaceutski sastav koji sadrži antagoniste androgenih receptora, npr. Enzalutamid ili ARN-509, kao i na postupke za njihovu pripremu".
[0004] WO2013/152342 odnosi se na "Postupke i sastave za lečenje karcinoma, koje uključuju primenu pacijenta u režimu kombinovanja koji sadrži OS I - 027 i antagonist androgenih receptora".
SLIKE
[0005]
Sl. 1: XRD obrazac ARN-509 Oblika B.
Sl. 2: IR spektar ARN-509 Oblika B.
Sl. 3: DSC kriva ARN-509 Oblika B.
DETALJNI OPIS
[0006] ARN-509 je moćan i specifičan antagonist androgenih receptora (AR). Mehanizam delovanja ARN-509 je antagonizam signalizacije androgenih receptora putem inhibicije AR nuklearne translokacije i vezivanja DNK za androgene elemente odgovora.
[0007] Delovanje androgena sa androgenim receptorima umešano je u brojne bolesti ili stanja, kao što su rak zavisan od androgena, virilizacija kod žena i akne, između ostalog. Jedinjenja koja umanjuju efekte androgena sa androgenim receptorima i/ili snižavaju koncentracije androgenih receptora pronalaze upotrebu u lečenju bolesti ili stanja u kojima androgeni receptori igraju ulogu.
[0008] Bolesti ili stanja povezana sa AR uključuju, ali nisu ograničena na, benignu hiperplaziju prostate, hirzutizam, akne, adenom i neoplazije prostate, benigne ili maligne tumorske ćelije koje sadrže androgeni receptor, hiperpiloznost, seboreju, endometriozu, sindrom policističnih jajnika, androgeni alopecija, hipogonadizam, osteoporoza, suzbijanje spermatogeneze, libido, kaheksija, anoreksija, suplementi androgena za uzrast smanjeni nivo testosterona, rak prostate, rak dojke, rak endometrijuma, rak materice, valovi, atrofija i slabost mišića Kenedijeve bolesti, atrofija kože, gubitak kostiju, anemija, arterioskleroza, kardiovaskularne bolesti, gubitak energije, gubitak blagostanja, dijabetes tipa 2 i nakupljanje masti u stomaku. S obzirom na centralnu ulogu AR u razvoju i napredovanju karcinoma prostate, ARN-509 je koristan za lečenje karcinoma, posebno karcinoma prostate, uključujući ali ne ograničavajući se na kastracijski otporan rak prostate, metastatski rak prostate otporan na kastraciju, hemijski naivni metastatski karcinom otporan na kastraciju, rak prostate biohemijski relapsiran osetljiv na hormone ili visokorizični nemetastatski karcinom otporan na kastraciju.
[0009] Hemijska struktura ARN-509 je:
[0010] ARN-509 ili 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je trenutno u kliničkoj pripremi kao nevodeni rastvor na bazi lipida, koji se puni u mekane kapsule, od kojih svaka sadrži 30 mg ARN-509. Dnevna doza koja se proučava je 240 mg/dan oralnim davanjem (ili 8 soft gel kapsula). Utvrđeno je da u upotrebi soft gel kapsule koje sadrže ARN-509 imaju rok trajanja samo 6 meseci i da im je potrebno skladištenje hladnog lanca.
[0011] Jedan aspekt pronalaska odnosi se na farmaceutske formulacije, posebno na čvrste farmaceutske formulacije, tačnije na čvrste farmaceutske formulacije za oralno davanje ARN-509, gde takve formulacije imaju poboljšanu stabilnost, duži rok trajanja, omogućavaju brzo oslobađanje leka ili obezbediti smanjeni teret pilulama za pacijenta, posebno za pacijenta sa rakom. Farmaceutske formulacije predmetnog pronalaska pružaju sredstva za povećanje adhezije terapije i efikasnosti terapije.
[0012] Pronalazak obezbeđuje čvrstu disperziju koja sadrži ARN-509, poli(met)akrilatni kopolimer i HPMCAS.
[0013] Kopolimeri izvedeni iz estara akrilne i metakrilne kiseline (poli(met)akrilati) poznati su u industriji pod nazivom Eudragit®. Eudragit® je robna marka za širok spektar kopolimera na bazi poli(met)akrilata. Dostupne su različite ocene. U aspektu pronalaska, Eudragit® u disperzijama sa ARN-509 je Eudragit® L 100-55 koji sadrži anjonski kopolimer na bazi metakrilne kiseline i etil akrilata (CAS broj 25212-88-8; Hemijski/IUPAC naziv:
Poli(metakrilna kiselina-ko-etil akrilat) 1:1) (Evonik Industries). U aspektu pronalaska, Eudragit® u disperzijama sa ARN-509 je Eudragit® E 100 koji je katjon kopolimer na bazi dimetilaminoetil metakrilata, butil metakrilata i metil metakrilata (CAS broj 24938-16-7; Hemijski/IUPAC naziv: Poli(butil metakrilat-ko-(2-dimetilaminoetil)metakrilat-ko-metil metakrilat) 1:2:1 (Evonik Industries). HPMCAS ili hidroksipropil metilceluloza acetat sukcinat ili hipromeloza acetat sukcinat (CAS broj 71138-97-1) je mešavina estara sirćetne kiseline i mono sukcinatne kiseline hidroksipropilmetil celuloze (IUPAC naziv : celuloza, 2hidroksipropil metil etar, acetat, vodonik butandioat). Dostupni su različiti stepeni diferencirani na osnovu stepena/odnosa supstitucije (sadržaj acetila, sadržaj sukcinoila) i veličine čestica (mikronizovani i zrnasti). U aspektu pronalaska, HPMCAS u disperzijama sa ARN-509 je HPMCAS LG (granulirani kvalitet) ili HPMCAS LF (mikronizovani kvalitet) (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd), posebno HPMCAS LG.
[0014] Jedan aspekt pronalaska je čvrsta disperzija koja sadrži ARN-509, poli(met)akrilatni kopolimer odabran između Eudragit® L 100-55 i Eudragit® E 100, i HPMCAS.
[0015] Aspekt pronalaska je čvrsta disperzija koja sadrži ARN-509, poli(met)akrilatni kopolimer odabran između Eudragit® L 100-55 i Eudragit® E 100 i HPMCAS odabran od HPMCAS LG i HPMCAS LF.
[0016] Jedan aspekt pronalaska je čvrsta disperzija koja sadrži
a) ARN-509, Eudragit® E 100 i HPMCAS LG;
b) ARN-509, Eudragit® E 100 i HPMCAS LF;
c) ARN-509, Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LG; ili
d) ARN-509, Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LF.
[0017] Aspekt pronalaska je čvrsta disperzija koja se sastoji od ARN-509, poli(met)akrilatnog kopolimera i HPMCAS.
[0018] Jedan aspekt pronalaska je čvrsta disperzija koja sadrži ARN-509, poli(met)akrilatni kopolimer odabran između Eudragit® L 100-55 i Eudragit® E 100, i HPMCAS.
[0019] Aspekt pronalaska je čvrsta disperzija koja sadrži ARN-509, poli(met)akrilatni kopolimer odabran između Eudragit® L 100-55 i Eudragit® E 100 i HPMCAS odabran od HPMCAS LG i HPMCAS LF.
[0020] Aspekt pronalaska je čvrsta disperzija koja se sastoji od
a) ARN-509, Eudragit® E 100 i HPMCAS LG;
b) ARN-509, Eudragit® E 100 i HPMCAS LF;
c) ARN-509, Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LG; ili
d) ARN-509, Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LF.
[0021] Poželjna ocena poli(met)akrilata kopolimera u čvrstim disperzijama pronalaska je Eudragit® L 100-55.
Poželjni stepen HPMCAS u čvrstim disperzijama pronalaska je HPMCAS LG, zbog svojih boljih i sigurnijih svojstava rukovanja.
[0022] U aspektu pronalaska, odnos masa ARN-509: (poli(met)akrilat kopolimer i HPMCAS) u čvrstoj disperziji kako je ovde opisano je u opsegu od 1: 1 do 1 : 10, poželjno od 1 : 1 do 1 : 5, više poželjno od 1 : 1 do 1 : 3 ili od 1 : 2 do 1 : 3. U aspektu pronalaska, odnos masa ARN-509: (poli(met)akrilatni kopolimer i HPMCAS) je 1:2. U aspektu pronalaska, odnos masa ARN-509: (poli(met)akrilatni kopolimer i HPMCAS) je 1:3. U aspektu pronalaska, odnos masa ARN-509: (Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LG) je 1:2. U aspektu pronalaska, odnos masa ARN-509: (Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LG) je 1:3. U aspektu pronalaska, odnos masa ARN-509: (Eudragit® E 100 i HPMCAS LG) je 1:2. U aspektu pronalaska, odnos masa ARN-509: (Eudragit® E 100 i HPMCAS LG) je 1:3. U aspektu pronalaska, odnos masa ARN-509: (Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LF) je 1:2. U aspektu pronalaska, odnos masa ARN-509: (Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LF) je 1:3. U aspektu pronalaska, odnos masa ARN-509: (Eudragit® E 100 i HPMCAS LF) je 1:2. U aspektu pronalaska, odnos masa ARN-509: (Eudragit® E 100 i HPMCAS LF) je 1:3.
[0023] U aspektu pronalaska, odnos masa poli(met)akrilat kopolimera prema HPMCAS u čvrstoj disperziji kako je ovde opisano kreće se od 5:95 do 95:5, naročito od 10:90 do 90:10 , tačnije od 25:75 do 75:25. Poželjno je da odnos masa poli(met)akrilata kopolimera prema HPMCAS u čvrstoj disperziji, kao što je ovde opisano, iznosi 50:50.
[0024] Aspekt pronalaska je čestica koja se sastoji od čvrste disperzije kako je ovde opisano.
[0025] Aspekt pronalaska je čestica koja se sastoji od čvrste disperzije koja sadrži ARN-509, poli(met)akrilatni kopolimer i HPMCAS, naročito u kojoj odnos masa ARN-509:
(poli(met)akrilatni kopolimer i HPMCAS) je 1:2 ili 1:3, tačnije gde se odnos masa poli(met)akrilnog kopolimera prema HPMCAS kreće od 25:75 do 75:25, ili je 25:75, 50:50 ili 75:25; 50:50 je poželjniji.
[0026] Aspekt pronalaska je čestica koja se sastoji od čvrste disperzije koja sadrži
a) ARN-509, Eudragit® E 100 i HPMCAS LG; naročito pri čemu je odnos masa ARN-509: (Eudragit® E 100 i HPMCAS LG) je 1:2 ili 1:3; tačnije u čemu je odnos masa Eudragit® E 100: HPMCAS LG se kreće od 25:75 do 75:25, ili je 25:75, 50:50 ili 75:25; 50:50 je poželjniji;
b) ARN-509, Eudragit® E 100 i HPMCAS LF; naročito pri čemu je odnos masa ARN-509: (Eudragit® E 100 i HPMCAS LF) je 1:2 ili 1:3; tačnije u čemu je odnos masa Eudragit® E 100: HPMCAS LF se kreće od 25:75 do 75:25, ili je 25:75, 50:50 ili 75:25; 50:50 je poželjniji;
c) ARN-509, Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LG; naročito pri čemu je odnos masa ARN-509: (Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LG) je 1:2 ili 1:3; tačnije u čemu je odnos masa Eudragit® L 100-55: HPMCAS LG se kreće od 25:75 do 75:25, ili je 25:75, 50:50 ili 75:25; 50:50 je poželjniji; ili
d) ARN-509, Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LF ; naročito pri čemu je odnos masa ARN-509: (Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LF) je 1:2 ili 1:3; tačnije u čemu je odnos masa Eudragit® L 100-55: HPMCAS LF se kreće od 25:75 do 75:25, ili je 25:75, 50:50 ili 75:25; 50:50 je poželjniji.
[0027] Aspekt pronalaska je čestica koja se sastoji od čvrste disperzije koja sadrži ARN-509, poli(met)akrilatni kopolimer i HPMCAS, naročito u kojoj odnos masa ARN-509:
(poli(met)akrilatni kopolimer i HPMCAS) je 1:2 ili 1:3, tačnije gde se odnos masa poli(met)akrilnog kopolimera prema HPMCAS kreće od 25:75 do 75:25, ili je 25:75, 50:50 ili 75:25; 50:50 je poželjniji.
[0028] Aspekt pronalaska je čestica koja se sastoji od čvrste disperzije koja sadrži
a) ARN-509, Eudragit® E 100 i HPMCAS LG; naročito pri čemu je odnos masa ARN-509: (Eudragit® E 100 i HPMCAS LG) je 1:2 ili 1:3; tačnije u čemu je odnos masa Eudragit® E 100: HPMCAS LG se kreće od 25:75 do 75:25, ili je 25:75, 50:50 ili 75:25; 50:50 je poželjniji;
b) ARN-509, Eudragit® E 100 i HPMCAS LF; naročito pri čemu je odnos masa ARN-509: (Eudragit® E 100 i HPMCAS LF) je 1:2 ili 1:3; tačnije u čemu je odnos masa Eudragit® E 100: HPMCAS LF se kreće od 25:75 do 75:25, ili je 25:75, 50:50 ili 75:25; 50:50 je poželjniji;
c) ARN-509, Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LG; naročito pri čemu je odnos masa ARN-509: (Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LG) je 1:2 ili 1:3; tačnije u čemu je odnos masa Eudragit® L 100-55: HPMCAS LG se kreće od 25:75 do 75:25, ili je 25:75, 50:50 ili 75:25; 50:50 je poželjniji; ili
d) ARN-509, Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LF ; naročito pri čemu je odnos masa ARN-509: (Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LF) je 1:2 ili 1:3; tačnije u čemu je odnos masa Eudragit® L 100-55: HPMCAS LF se kreće od 25:75 do 75:25, ili je 25:75, 50:50 ili 75:25; 50:50 je poželjniji.
[0029] Aspekt pronalaska je čestica koja sadrži čvrstu disperziju kako je iznad opisano.
[0030] Aspekt pronalaska je čestica koja sadrži čvrstu disperziju koja sadrži ARN-509, poli(met)akrilatni kopolimer i HPMCAS, posebno u čemu odnos masa ARN-509:
(poli(met)akrilatni kopolimer i HPMCAS) je 1:2 ili 1:3, tačnije gde se odnos masa poli(met)akrilnog kopolimera prema HPMCAS kreće od 25:75 do 75:25, ili je 25:75, 50:50 ili 75:25; 50:50 je poželjniji.
[0031] Aspekt pronalaska je čestica koja se sastoji od čvrste disperzije koja sadrži
a) ARN-509, Eudragit® E 100 i HPMCAS LG; naročito pri čemu je odnos masa ARN-509: (Eudragit® E 100 i HPMCAS LG) je 1:2 ili 1:3; tačnije u čemu je odnos masa Eudragit® E 100: HPMCAS LG se kreće od 25:75 do 75:25, ili je 25:75, 50:50 ili 75:25; 50:50 je poželjniji;
b) ARN-509, Eudragit® E 100 i HPMCAS LF; naročito pri čemu je odnos masa ARN-509: (Eudragit® E 100 i HPMCAS LF) je 1:2 ili 1:3; tačnije u čemu je odnos masa Eudragit® E 100: HPMCAS LF se kreće od 25:75 do 75:25, ili je 25:75, 50:50 ili 75:25; 50:50 je poželjniji;
c) ARN-509, Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LG; naročito pri čemu je odnos masa ARN-509: (Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LG) je 1:2 ili 1:3; tačnije u čemu je odnos masa Eudragit® L 100-55: HPMCAS LG se kreće od 25:75 do 75:25, ili je 25:75, 50:50 ili 75:25; 50:50 je poželjniji; ili
d) ARN-509, Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LF ; naročito pri čemu je odnos masa ARN-509: (Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LF) je 1:2 ili 1:3; tačnije u čemu je odnos masa Eudragit® L 100-55: HPMCAS LF se kreće od 25:75 do 75:25, ili je 25:75, 50:50 ili 75:25; 50:50 je poželjniji.
[0032] Aspekt pronalaska je čestica koja sadrži čvrstu disperziju koja sadrži ARN-509, poli(met)akrilatni kopolimer i HPMCAS, posebno u čemu odnos masa ARN-509: (poli(met)akrilatni kopolimer i HPMCAS) je 1:2 ili 1:3, tačnije gde se odnos masa poli(met)akrilnog kopolimera prema HPMCAS kreće od 25:75 do 75:25, ili je 25:75, 50:50 ili 75:25; 50:50 je poželjniji.
[0033] Aspekt pronalaska je čestica koja se sastoji od čvrste disperzije koja sadrži
a) ARN-509, Eudragit® E 100 i HPMCAS LG; naročito pri čemu je odnos masa ARN-509: (Eudragit® E 100 i HPMCAS LG) je 1:2 ili 1:3; tačnije u čemu je odnos masa Eudragit® E 100: HPMCAS LG se kreće od 25:75 do 75:25, ili je 25:75, 50:50 ili 75:25; 50:50 je poželjniji;
b) ARN-509, Eudragit® E 100 i HPMCAS LF; naročito pri čemu je odnos masa ARN-509: (Eudragit® E 100 i HPMCAS LF) je 1:2 ili 1:3; tačnije u čemu je odnos masa Eudragit® E 100: HPMCAS LF se kreće od 25:75 do 75:25, ili je 25:75, 50:50 ili 75:25; 50:50 je poželjniji;
c) ARN-509, Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LG; naročito pri čemu je odnos masa ARN-509: (Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LG) je 1:2 ili 1:3; tačnije u čemu je odnos masa Eudragit® L 100-55: HPMCAS LG se kreće od 25:75 do 75:25, ili je 25:75, 50:50 ili 75:25; 50:50 je poželjniji; ili
d) ARN-509, Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LF ; naročito pri čemu je odnos masa ARN-509: (Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LF) je 1:2 ili 1:3; tačnije u čemu je odnos masa Eudragit® L 100-55: HPMCAS LF se kreće od 25:75 do 75:25, ili je 25:75, 50:50 ili 75:25; 50:50 je poželjniji.
[0034] U aspektu pronalaska, čestice kako su ovde opisane mogu se dobiti, naročito se dobijaju ekstrudiranjem otopine smeše koja sadrži ARN-509, poli(met)akrilatni kopolimer i HPMCAS, i naknadnim mlevenjem pomenute mešavine ekstrudirane otopinom. U jednom aspektu, ovde opisane čestice se mogu dobiti, naročito se dobijaju ekstrudiranjem topljenjem smeše koja se sastoji od ARN-509, poli(met)akrilnog kopolimera i HPMCAS, i naknadnim mlevenjem pomenute mešavine ekstrudirane otopinom. U aspektu, odnos masa ARN-509: (poli(met)akrilatni kopolimer i HPMCAS) je 1:2 ili 1:3. U jednom aspektu, odnos masa poli(met)akrilata kopolimera: HPMCAS je u rasponu od 25:75 do 75:25, ili je 25:75, 50:50 ili 75:25; 50:50 je poželjniji.
[0035] U aspektu pronalaska, ovde opisane čestice se mogu dobiti, naročito se dobijaju ekstrudiranjem otopine smeše koja sadrži ARN-509, Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LG, i naknadnim mlevenjem pomenute mešavine ekstrudirane otopinom. U aspektu, ovde opisane čestice se mogu dobiti, naročito se dobijaju ekstrudiranjem topljenjem smeše koja se sastoji od ARN-509, Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LG, i naknadnim mlevenjem pomenute mešavine ekstrudirane otopinom. U aspektu, odnos masa ARN-509: (Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LG) je 1:2 ili 1:3. U jednom aspektu, odnos masa Eudragit® L 100-55: HPMCAS LG kreće se od 25:75 do 75:25, ili je 25:75, 50:50 ili 75:25; 50:50 je poželjniji.
[0036] U aspektu pronalaska, ovde opisane čestice se mogu dobiti, naročito se dobijaju ekstrudiranjem otopine smeše koja sadrži ARN-509, Eudragit® E 100 i HPMCAS LG, i naknadnim mlevenjem pomenute mešavine ekstrudirane otopinom. U aspektu, ovde opisane čestice se mogu dobiti, naročito se dobijaju ekstrudiranjem topljenjem smeše koja se sastoji od ARN-509, Eudragit® E 100 i HPMCAS LG, i naknadnim mlevenjem pomenute mešavine ekstrudirane otopinom. U aspektu, odnos masa ARN-509: (Eudragit® E 100 i HPMCAS LG) je 1:2 ili 1:3. U jednom aspektu, odnos masa Eudragit® E 100: HPMCAS LG kreće se od 25:75 do 75:25, ili je 25:75, 50:50 ili 75:25; 50:50 je poželjniji.
[0037] U aspektu pronalaska, ovde opisane čestice se mogu dobiti, naročito se dobijaju ekstrudiranjem otopine smeše koja sadrži ARN-509, Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LF, i naknadnim mlevenjem pomenute mešavine ekstrudirane otopinom. U aspektu, ovde opisane čestice se mogu dobiti, naročito se dobijaju ekstrudiranjem topljenjem smeše koja se sastoji od ARN-509, Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LF, i naknadnim mlevenjem pomenute mešavine ekstrudirane otopinom. U aspektu, odnos masa ARN-509: (Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LF) je 1:2 ili 1:3. U jednom aspektu, odnos masa Eudragit® L 100-55: HPMCAS LF kreće se od 25:75 do 75:25, ili je 25:75, 50:50 ili 75:25; 50:50 je poželjniji.
[0038] U aspektu pronalaska, ovde opisane čestice se mogu dobiti, naročito se dobijaju ekstrudiranjem otopine smeše koja sadrži ARN-509, Eudragit® E 100 i HPMCAS LF, i naknadnim mlevenjem pomenute mešavine ekstrudirane otopinom. U aspektu, ovde opisane čestice se mogu dobiti, naročito se dobijaju ekstrudiranjem topljenjem smeše koja se sastoji od ARN-509, Eudragit® E 100 i HPMCAS LF, i naknadnim mlevenjem pomenute mešavine ekstrudirane otopinom. U aspektu, odnos masa ARN-509: (Eudragit® E 100 i HPMCAS LF) je 1:2 ili 1:3. U jednom aspektu, odnos masa Eudragit® E 100: HPMCAS LF kreće se od 25:75 do 75:25, ili je 25:75, 50:50 ili 75:25; 50:50 je poželjniji.
1
[0039] U aspektu pronalaska, ovde opisane čestice se mogu dobiti, naročito se dobijaju sušenjem raspršivanjem smeše koja sadrži ARN-509, poli(met)akrilatni kopolimer i HPMCAS u pogodnom rastvaraču. U aspektu, ovde opisane čestice se mogu dobiti, naročito se dobijaju raspršivanjem sušenja smeše koja se sastoji od ARN-509, poli(met)akrilnog kopolimera i HPMCAS u pogodnom rastvaraču. U aspektu, odnos masa ARN-509:
(poli(met)akrilatni kopolimer i HPMCAS) je 1:2 ili 1:3. U jednom aspektu, odnos masa poli(met)akrilata kopolimera: HPMCAS je u rasponu od 25:75 do 75:25, ili je 25:75, 50:50 ili 75:25; 50:50 je poželjniji.
[0040] U aspektu pronalaska, ovde opisane čestice se mogu dobiti, naročito se dobijaju sušenjem raspršivanjem smeše koja sadrži ARN-509, Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LG u pogodnom rastvaraču. U jednom aspektu, ovde opisane čestice se mogu dobiti, naročito se dobijaju prskanjem sušenja smeše koja se sastoji od ARN-509, Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LG u pogodnom rastvaraču. U aspektu, odnos masa ARN-509: (Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LG) je 1:2 ili 1:3. U jednom aspektu, odnos masa Eudragit® L 100-55:
HPMCAS LG kreće se od 25:75 do 75:25, ili je 25:75, 50:50 ili 75:25; 50:50 je poželjniji.
[0041] U aspektu pronalaska, ovde opisane čestice se mogu dobiti, naročito se dobijaju sušenjem raspršivanjem smeše koja sadrži ARN-509, Eudragit® E 100 i HPMCAS LG u pogodnom rastvaraču. U jednom aspektu, ovde opisane čestice se mogu dobiti, naročito se dobijaju prskanjem sušenja smeše koja se sastoji od ARN-509, Eudragit® E 100 i HPMCAS LG u pogodnom rastvaraču. U aspektu, odnos masa ARN-509: (Eudragit® E 100 i HPMCAS LG) je 1:2 ili 1:3. U aspektu, odnos masa Eudragit® E 100: HPMCAS LG se kreće od 25:75 do 75:25, ili je 25:75, 50:50 ili 75:25; 50:50 je poželjniji.
[0042] U aspektu pronalaska, ovde opisane čestice se mogu dobiti, naročito se dobijaju sušenjem raspršivanjem smeše koja sadrži ARN-509, Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LF u pogodnom rastvaraču. U jednom aspektu, ovde opisane čestice se mogu dobiti, naročito se dobijaju prskanjem sušenja smeše koja se sastoji od ARN-509, Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LF u pogodnom rastvaraču. U aspektu, odnos masa ARN-509: (Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LF) je 1:2 ili 1:3. U jednom aspektu, odnos masa Eudragit® L 100-55:
HPMCAS LF kreće se od 25:75 do 75:25, ili je 25:75, 50:50 ili 75:25; 50:50 je poželjniji.
[0043] U aspektu pronalaska, ovde opisane čestice se mogu dobiti, naročito se dobijaju sušenjem raspršivanjem smeše koja sadrži ARN-509, Eudragit® E 100 i HPMCAS LF u pogodnom rastvaraču. U jednom aspektu, ovde opisane čestice se mogu dobiti, naročito se dobijaju prskanjem sušenja smeše koja se sastoji od ARN-509, Eudragit® E 100 i HPMCAS LF u pogodnom rastvaraču. U aspektu, odnos masa ARN-509: (Eudragit® E 100 i HPMCAS LF) je 1:2 ili 1:3. U aspektu, odnos masa Eudragit® E 100: HPMCAS LF se kreće od 25:75 do 75:25, ili je 25:75, 50:50 ili 75:25; 50:50 je poželjniji.
[0044] Aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i čvrstu disperziju kako je ovde opisano.
[0045] Aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i česticu, naročito čestice, kako je ovde opisano.
[0046] Aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i čvrstu disperziju, a navedena čvrsta disperzija sadrži ARN-509, poli(met)akrilatni kopolimer i HPMCAS. Aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i čvrstu disperziju, a navedena čvrsta disperzija sadrži ARN-509, poli(met)akrilatni kopolimer i HPMCAS. U aspektu, odnos masa ARN-509:
(poli(met)akrilatni kopolimer i HPMCAS) je 1:2 ili 1:3. U jednom aspektu, odnos masa poli(met)akrilata kopolimera: HPMCAS je u rasponu od 25:75 do 75:25, ili je 25:75, 50:50 ili 75:25; 50:50 je poželjniji.
[0047] Aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i čvrstu disperziju, a navedena čvrsta disperzija sadrži ARN-509, Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LG. Aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i čvrstu disperziju, a navedena čvrsta disperzija sadrži ARN-509, Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LG. U aspektu, odnos masa ARN-509: (Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LG) je 1:2 ili 1:3. U jednom aspektu, odnos masa Eudragit® L 100-55: HPMCAS LG kreće se od 25:75 do 75:25, ili je 25:75, 50:50 ili 75:25; 50:50 je poželjniji.
[0048] Aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i čvrstu disperziju, a navedena čvrsta disperzija sadrži ARN-509, Eudragit® E 100 i HPMCAS LG. Aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i čvrstu disperziju, a navedena čvrsta disperzija sadrži ARN-509, Eudragit® E 100 i HPMCAS LG. U aspektu, odnos masa ARN-509: (Eudragit® E 100 i HPMCAS LG) je 1:2 ili 1:3. U jednom aspektu, odnos masa Eudragit® E 100: HPMCAS LG kreće se od 25:75 do 75:25, ili je 25:75, 50:50 ili 75:25; 50:50 je poželjniji.
[0049] Aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i čvrstu disperziju, a navedena čvrsta disperzija sadrži ARN-509, Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LF. Aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i čvrstu disperziju, a navedena čvrsta disperzija sadrži ARN-509, Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LF. U aspektu, odnos masa ARN-509: (Eudragit® L 100-55 i HPMCAS LF) je 1:2 ili 1:3. U jednom aspektu, odnos masa Eudragit® L 100-55: HPMCAS LF kreće se od 25:75 do 75:25, ili je 25:75, 50:50 ili 75:25; 50:50 je poželjniji.
[0050] Aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i čvrstu disperziju, a navedena čvrsta disperzija sadrži ARN-509, Eudragit® E 100 i HPMCAS LF. Aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i čvrstu disperziju, a navedena čvrsta disperzija sadrži ARN-509, Eudragit® E 100 i HPMCAS LF. U aspektu, odnos masa ARN-509: (Eudragit® E 100 i HPMCAS LF) je 1:2 ili 1:3. U jednom aspektu, odnos masa Eudragit® E 100: HPMCAS LF kreće se od 25:75 do 75:25, ili je 25:75, 50:50 ili 75:25; 50:50 je poželjniji.
[0051] Aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i česticu, naročito čestice, koje sadrže čvrstu disperziju, a navedena čvrsta disperzija sadrži ARN-509, poli(met)akrilatni kopolimer i HPMCAS. Aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i česticu, naročito čestice, koje sadrže čvrstu disperziju, navedenu čvrstu disperziju koja se sastoji od ARN-509, poli(met)akrilnog kopolimera i HPMCAS. U aspektu, odnos masa ARN-509:
(poli(met)akrilatni kopolimer i HPMCAS) je 1:2 ili 1:3. U jednom aspektu, odnos masa poli(met)akrilata kopolimera: HPMCAS je u rasponu od 25:75 do 75:25, ili je 25:75, 50:50 ili 75:25; 50:50 je poželjniji. U jednom aspektu, čestica se može dobiti, naročito dobija se sušenjem raspršivanjem kako je ovde opisano. U jednom aspektu, čestica se može dobiti, naročito dobija se ekstruzijom otopine kako je ovde opisano. U jednom aspektu, poli(met)akrilatni kopolimer je izabran između Eudragit® L 100-55 i Eudragit® E 100. U jednom aspektu HPMCAS je odabran između HPMCAS LG i HPMCAS LF.
1
[0052] Aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i česticu, naročito čestice, koje sadrže čvrstu disperziju, a navedena čvrsta disperzija sadrži ARN-509, poli(met)akrilatni kopolimer i HPMCAS. Aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i česticu, naročito čestice, koje sadrže čvrstu disperziju, a navedena čvrsta disperzija sadrži ARN-509, poli(met)akrilatni kopolimer i HPMCAS. U aspektu, odnos masa ARN-509: (poli(met)akrilatni kopolimer i HPMCAS) je 1:2 ili 1:3. U jednom aspektu, odnos masa poli(met)akrilata kopolimera:
HPMCAS je u rasponu od 25:75 do 75:25, ili je 25:75, 50:50 ili 75:25; 50:50 je poželjniji. U jednom aspektu, čestica se može dobiti, naročito dobija se sušenjem raspršivanjem kako je ovde opisano. U jednom aspektu, čestica se može dobiti, naročito dobija se ekstruzijom otopine kako je ovde opisano. U jednom aspektu, poli(met)akrilatni kopolimer je izabran između Eudragit® L 100-55 i Eudragit® E 100. U jednom aspektu HPMCAS je odabran između HPMCAS LG i HPMCAS LF.
[0053] Aspekt pronalaska je čvrsta disperzija kako je ovde opisano u kojoj nije prisutno površinski aktivno sredstvo.
[0054] Aspekt pronalaska je čestica kako je ovde opisana, a nije prisutno površinski aktivno sredstvo.
[0055] Aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija kako je ovde opisana u kojoj nije prisutno površinski aktivno sredstvo.
[0056] Aspekt pronalaska je čvrsta disperzija kako je ovde opisano, gde je ARN-509 jedini aktivni farmaceutski sastojak.
[0057] Aspekt pronalaska je čestica kako je ovde opisana, gde je ARN-509 jedini aktivni farmaceutski sastojak.
[0058] Aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija kako je ovde opisana, gde je ARN-509 jedini aktivni farmaceutski sastojak.
[0059] U čvrstim disperzijama ili česticama ili farmaceutskim formulacijama kako je ovde opisano, ARN-509 je prisutan u baznom obliku ili kao farmaceutski prihvatljiva adiciona so, posebno kao farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so. Poželjno je da je ARN-509 prisutan u osnovnom obliku.
[0060] Farmaceutski prihvatljive adicione soli podrazumevaju da sadrže terapeutski aktivne netoksične oblike soli. Oblici kisele adicione soli mogu se dobiti tretiranjem baznog oblika ARN-509 sa odgovarajućom kiselinom, kao što su neorganske kiseline, uključujući, ali ne ograničavajući se na, halogene kiseline, npr. hlorovodonična kiselina, bromovodična kiselina i slične kiseline; sumporna kiselina; azotna kiselina; fosforna kisela; metafosforna kiselina i slične kiseline; ili organske kiseline, uključujući, ali bez ograničenja na, sirćetnu kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu, trimetilsirćetnu kiselinu, propanojsku kiselinu, hidroksisirćetnu kiselinu, 2-hidroksipropanojsku kiselinu, 2-oksopropanojsku kiselinu, glikolnu kiselinu, oksalnu kiselinu, malonsku kiselinu, jantarna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, jabučna kiselina, mandelinska kiselina, vinska kiselina, 2-hidroksi-1,2,3-propanetrikarbonska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1,2-etandiisulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzojska kiselina, cimetna kiselina, hidrocinaminska kiselina, benzensulfonska kiselina, 4-metilbenzensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, cikloheksanesulfamska kiselina, 2-hidroksibenzojeva kiselina, 4-amino-2-hidroksibenzojeva kiselina, heksanska kiselina, ciklopentanpropionska kiselina, 3- (4-hidroksibenzoil) benzojska kiselina, 4-metilbiciklo-[2.2.2]okt-2-en-l-karbonska kiselina, glukoheptonska kiselina, tercijarna butilsirćetnu kiselina, lauril sumporna kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, hidroksinaftojska kiselina, stearinska kiselina, mukonska kiselina, maslena kiselina, fenilosirćetna kiselina, fenilbuterna kiselina, valproinska kiselina i slične kiseline.
[0061] Suprotno navedeni oblici soli mogu biti pretvoreni tretiranjem sa odgovarajućom bazom u oblik sa slobodnom bazom.
[0062] Takođe su obuhvaćeni hidrati, adicioni oblici rastvarača i njihove smeše koje ARN-509 i njegove soli mogu da formiraju. Primeri takvih oblika su npr. hidrati, alkoholati i slično, na primer etanolat.
[0063] Generalno, doze koje se koriste za lečenje odraslih ljudi su obično u rasponu od 0,01 mg do 5000 mg dnevno. U jednom aspektu, doze koje se koriste za lečenje odraslih ljudi su od oko 1 mg do oko 1000 mg dnevno. U drugom aspektu, doze koje se koriste za lečenje
1
odraslih ljudi su od oko 100 mg do oko 500 mg dnevno. U drugom aspektu, doza koja se koristi za lečenje odraslih ljudi je 240 mg dnevno. Tačna doza i učestalost primene ARN-509 mogu zavisiti od određenog stanja koje se leči, težine stanja koje se leči, starosti, ozbiljnosti i opšteg fizičkog stanja određenog pacijenta, kao i drugih lekova koje pojedinac može uzimati , kao što je poznato stručnjacima u ovoj oblasti. Dalje, očigledno je da se pomenute dnevne količine mogu smanjiti ili povećati u zavisnosti od odgovora lečenog ispitanika i/ili u zavisnosti od procene lekara koji prepisuje ARN-509. Doze pomenute ovde su stoga samo smernice i nisu namenjene da ograniče obim ili upotrebu pronalaska u bilo kojoj meri. U aspektu pronalaska, dnevna doza je pogodno predstavljena u jednoj dozi ili u podeljenim dozama koje se daju istovremeno (ili tokom kratkog vremenskog perioda) ili u odgovarajućim intervalima, na primer u dve, tri, četiri ili više pod-doza dnevno. U aspektu pronalaska, dnevna doza se daje u 4 podeljene doze. U aspektu pronalaska, dnevna doza se daje u 4 podeljene doze davane istovremeno (ili tokom kratkog vremenskog perioda). U aspektu pronalaska, dnevna doza se daje u 3 podeljene doze. U aspektu pronalaska, dnevna doza se daje u 3 podeljene doze davane istovremeno (ili tokom kratkog vremenskog perioda). U aspektu pronalaska, dnevna doza se daje u 2 podeljene doze. U aspektu pronalaska, dnevna doza se daje u 2 podeljene doze davane istovremeno (ili tokom kratkog vremenskog perioda).
[0064] U aspektu pronalaska, farmaceutska formulacija sadrži 240 mg ARN-509.
U aspektu pronalaska, farmaceutska formulacija sadrži 120 mg ARN-509.
U aspektu pronalaska, farmaceutska formulacija sadrži 60 mg ARN-509.
[0065] U aspektu pronalaska, farmaceutska formulacija sadrži 240 mg ARN-509.
Farmaceutska formulacija je davana jednom dnevno.
[0066] U aspektu pronalaska, farmaceutska formulacija sadrži 120 mg ARN-509. Dve od navedenih formulacija se daju svakodnevno, poželjno istovremeno (ili tokom kratkog vremenskog perioda).
[0067] U aspektu pronalaska, farmaceutska formulacija sadrži 60 mg ARN-509. Četiri od navedenih formulacija se daju svakodnevno, poželjno istovremeno (ili tokom kratkog vremenskog perioda).
[0068] Formulacija predmetnog pronalaska se takođe može koristiti u kombinaciji sa drugim
1
anti-kancerogenim sredstvom, naročito sa drugim anti-kancerogenim sredstvom prostate, tačnije sa inhibitorom biosinteze androgena, koji inhibira 17 α-hidroksilazu/C17,20-liazu (CYP17), naročito abirateron acetat. Formulacija predmetnog pronalaska se dalje može kombinovati sa prednizonom.
Prema tome, ovaj pronalazak se takođe odnosi na kombinaciju farmaceutske formulacije prema pronalasku i drugog antikancerogenog sredstva, naročito drugog anti-kancerogenog sredstva prostate, tačnije inhibitora biosinteze androgena, koji inhibira 17 αhidroksilazu/C17,20- liaza (CYP17), posebno abirateron acetat.
Navedena kombinacija može dalje da sadrži prednizon.
[0069] Termin "čvrsta disperzija" označava sistem u čvrstom stanju (za razliku od tečnog ili gasovitog stanja) koji sadrži najmanje dve komponente, pri čemu je jedna komponenta raspršena više ili manje ravnomerno kroz drugu komponentu ili komponente. Kada je navedena disperzija komponenata takva da je sistem hemijski i fizički uniforman ili homogen u celosti ili se sastoji od jedne faze kako je definisano termodinamikom, takva čvrsta disperzija ovde će se nazvati „čvrsti rastvor“. Čvrsti rastvori su poželjni fizički sistemi, jer su komponente u njima obično lako dostupne organizmima kojima se daju. Ova prednost se verovatno može objasniti lakoćom sa kojom pomenute čvrste rastvore mogu stvoriti tečne rastvore kada se dođu u kontakt sa tečnim medijem kao što je želudačni sok. Jednostavnost rastvaranja može se delimično pripisati činjenici da je energija potrebna za rastvaranje komponenata iz čvrstog rastvora manja od energije potrebne za rastvaranje komponenata iz kristalne ili mikrokristalne čvrste faze.
[0070] Termin "čvrsta disperzija" takođe uključuje disperzije koje su u celosti manje homogene od čvrstih rastvora. Takve disperzije nisu hemijski i fizički jednolike tokom čitave faze ili sadrže više od jedne faze. Na primer, termin „čvrsta disperzija“ takođe se odnosi na sistem u čvrstom stanju koji sadrži najmanje dve komponente (a) (aktivni sastojak) i (b) (polimer (kopolimer poli(met)akrilata i HPMCAS)) i koji imaju domeni ili mali regioni u kojima su amorfni, mikrokristalni ili kristalni (a) ili amorfni, mikrokristalni ili kristalni (b), ili oboje, dispergovani više ili manje ravnomerno u drugoj fazi koja sadrži (b), (a) ili čvrsti rastvor koji sadrži (a) i (b). Navedeni domeni su regioni koji su karakteristično obeleženi nekom fizičkom osobinom, male veličine u poređenju sa veličinom sistema u celini, i ravnomerno i nasumično raspoređeni po sistemu.
1
[0071] Poželjne su čvrste disperzije ili čestice kako je ovde opisano, gde je ARN-509 u nekristalnoj fazi, jer one imaju svojstveno bržu brzinu rastvaranja od onih u kojima je deo ili ceo ARN-509 u mikrokristalnom ili kristalnom obliku.
[0072] Alternativno, čvrste disperzije mogu biti u obliku disperzije pri čemu se amorfni ili mikrokristalni ARN-509 ili amorfni ili mikrokristalni poli(met akrilatni kopolimer ili amorfni ili mikrokristalni HPMCAS disperguju više ili manje ravnomerno u čvrstom rastvoru koji sadrži ARN-509, poli(met)akrilatni kopolimer i HPMCAS.
[0073] U aspektu pronalaska ARN-509 je prisutan u čvrstim disperzijama kao što je ovde opisano u amorfnom obliku.
[0074] U aspektu pronalaska, čvrsta disperzija kako je ovde opisana je čvrsti rastvor.
[0075] Postoje razne tehnike za pripremu čvrstih disperzija prema pronalasku, uključujući ekstrudiranje otopinom (npr. ekstruzija topljenim otopinom), sušenje raspršivanjem i isparavanje rastvora, naročito ekstruzija vrućim otopinom i sušenje raspršivanjem, pri čemu je poželjno sušenje raspršivanjem.
[0076] Čestice prema pronalasku mogu se pripremiti tako što se prvo pripremi čvrsta disperzija komponenata, a zatim opciono mlevenjem ili mlevenjem navedene disperzije.
[0077] Postupak ekstruzije topljenjem obuhvata sledeće korake:
a) mešanje ARN-509, poli(met)akrilata kopolimera i HPMCAS,
b) opciono mešanje aditiva sa tako dobijenom smešom,
c) zagrevanje tako dobijene smeše dok se ne dobije homogena otopina,
d) potiskivanje tako dobijene otopine kroz jednu ili više mlaznica; i
e) hlađenje otopine dok se ne učvrsti.
[0078] Termini „topljenje“ i „topljenje“ ne znače samo promenu iz čvrstog u tečno stanje, već se mogu odnositi i na prelazak u staklasto ili gumenasto stanje i u kojem je moguće za jednu komponentu smeša da bi se više ili manje homogeno ugradila u drugu. U posebnim slučajevima, jedna komponenta će se otopiti, a druga komponenta(e) će se otopiti u otopini, formirajući tako rastvor, koji nakon hlađenja može formirati čvrsti rastvor koji ima povoljna
1
svojstva rastvaranja.
[0079] Jedan važan parametar ekstruzije otopine je temperatura na kojoj ekstruder otopine radi. Za postupak ekstrudiranja otopljene vode iz predmetnog pronalaska, radna temperatura se poželjno kreće između oko 160°C i oko 190°C, još poželjnije je u rasponu između oko 160°C i 175°C. Donja temperaturna granica je definisana tačkom u kojoj se ARN-509 i dalje topi tokom ekstruzije sa datim skupom uslova ekstruzije. Kada ARN-509 nije potpuno otopljen, ekstrudat možda neće pružiti željenu bioraspoloživost. Kada je viskoznost smeše previsoka, proces istiskivanja otopa biće težak. Na višim temperaturama komponente se mogu razgraditi do neprihvatljivog nivoa. Stručnjak u ovoj oblasti prepoznaće najprikladniji temperaturni opseg koji će se koristiti.
[0080] Brzina protoka je takođe važna jer komponente mogu početi da se raspadaju ako ostanu predugo u kontaktu sa grejnim elementom.
[0081] Podrazumevaće se da će stručnjak u ovoj oblasti biti u stanju da optimizuje parametre postupka ekstruzije otopa u iznad navedenim opsezima. Radne temperature će takođe biti određene vrstom ekstrudera ili vrstom konfiguracije u ekstruderu koji se koristi. Većinu energije potrebne za topljenje, mešanje i rastvaranje komponenata u ekstruderu mogu da obezbede grejni elementi. Međutim, trenje materijala u ekstruderu takođe može da obezbedi značajnu količinu energije smeši i pomogne u formiranju homogenog otopa komponenata.
[0082] Stručnjak u ovoj oblasti prepoznaće najprikladniji ekstruder, kao što je, na primer, jedan vijak, dvostruki ekstruder ili ekstruder sa više vijaka, za pripremu predmeta predmetnog pronalaska.
[0083] Sušenje raspršivanjem smeše komponenata u pogodnom rastvaraču takođe daje čvrstu disperziju pomenutih komponenata ili čestica koje sadrže ili se sastoje od čvrste disperzije pomenutih komponenti i može biti korisna alternativa procesu ekstruzije otopinom, posebno u tim slučajevima pri čemu poli(met)akrilatni kopolimer ili HPMCAS nisu dovoljno stabilni da izdrže uslove ekstruzije i gde se zaostali rastvarač može efikasno ukloniti iz čvrste disperzije. Još jedan mogući preparat sastoji se od pripreme smeše komponenata u pogodnom rastvaraču, izlivanja pomenute smeše na veliku površinu tako da se formira tanak film i isparavanja rastvarača iz nje.
1
[0084] Rastvarači pogodni za sušenje raspršivanjem mogu biti bilo koji organski rastvarači u kojima ARN-509, poli(met)akrilatni kopolimer, posebno Eudragit® L 100-55 ili Eudragit® E 100, i HPMCAS, posebno HPMCAS LG ili HPMCAS LF, mogu se pogrešno spojiti. U aspektu pronalaska, tačka ključanja rastvarača je niža od Tg (temperatura prelaska stakla) čvrste disperzije. Pored toga, rastvarač treba da ima relativno nisku toksičnost i ukloni ga iz disperzije do nivoa koji je prihvatljiv prema smernicama Međunarodnog komiteta za harmonizaciju (ICH). Uklanjanje rastvarača do ovog nivoa može zahtevati korak nakon sušenja, kao što je na primer sušenje u ladici, nakon postupka sušenja raspršivanjem.
Rastvarači uključuju alkohole kao što su metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol i butanol, naročito metanol; ketoni kao što su aceton, metil etil keton i metil izo-butil keton; estri kao što su etil acetat i propilacetat; i razni drugi rastvarači kao što su acetonitril, dihlorometan, toluen i 1,1,1-trihloroetan. Takođe se mogu koristiti rastvarači niže isparljivosti, poput dimetil acetamida ili dimetilsulfoksida. U aspektu pronalaska, rastvarač pogodan za sušenje raspršivanjem je smeša rastvarača. U aspektu pronalaska, rastvarač za sušenje raspršivanjem je smeša alkohola i acetona, naročito smeša metanola i acetona, tačnije smeša metanola i acetona 1: 9 (w:w). U aspektu pronalaska, rastvarač za sušenje raspršivanjem je smeša alkohola i dihlorometana, naročito smeša metanola i dihlorometana, tačnije smeša metanola i dihlorometana 6: 4 (w:w) ili 5: 5 (w:w), prednost je 5: 5 (w:w).
[0085] Čestice kako su ovde opisane imaju d<50>od oko 1500 µm, od oko 1000 µm, od oko 500 µm, od oko 400 µm, od oko 250 µm, od oko 200 µm, od oko 150 µm, od oko 125 µm, od oko 100 µm, od oko 70 µm, od oko 65 µm, od oko 60 µm, od oko 55 µm, od oko 50 µm, od oko 45 µm, od oko 40 µm, od oko 35 µm, od oko 30 µm, od oko 25 µm ili od oko 20 µm. Čestice dobijene sušenjem raspršivanjem imaju poželjno d<50>vrednost u opsegu od oko 20 µm do oko 100 µm, naročito vrednost d<50>koja pada u opsegu od oko 20 µm do oko 70 µm, tačnije vrednost d<50>od oko 20 µm, od oko 25 µm, od oko 30 µm, od oko 35 µm, od oko 40 µm, od oko 45 µm, od oko 50 µm, od oko 55 µm, od oko 60 µm, od oko 65 µm ili od oko 70 µm.
[0086] Kao što je ovde korišćen, termin d<50>ima svoje konvencionalno značenje kao što je poznato stručnjaku i može se meriti poznatim tehnikama merenja veličine čestica kao što su, na primer, frakcijacija protoka sedimentacionog polja, fotonska korelaciona spektroskopija, laser difrakcija ili disk centrifugiranje. Ovde pomenuti d<50>može se odnositi na zapreminsku raspodelu čestica. U tom slučaju, pod „d<50>od 50 µm“ podrazumeva se da najmanje 50%
2
zapremine čestica ima veličinu čestica manju od 50 µm. Isto se odnosi i na ostale pomenute veličine čestica. Na sličan način, veličina čestica d50 može biti povezana sa distribucijom mase čestica. U tom slučaju, pod „d<50>od 50 µm“ podrazumeva se da najmanje 50% mase čestica ima veličinu čestica manju od 50 µm. Isto se odnosi i na ostale pomenute veličine čestica. Obično se podešava sa zapremina i masa budu jednaka ili približno ista vrednost za prosečnu veličinu čestica.
[0087] Veličina čestica može biti važan faktor koji određuje brzinu tabletiranja, naročito tečnost, a samim tim i mogućnost proizvodnje u velikom obimu određenog oblika doziranja ili formulacije, kao i kvalitet finalnog proizvoda. Na primer, za kapsule, veličina čestica može biti u rasponu od oko 100 do oko 1500 µm (d<50>); za tablete je veličina čestica poželjno manja od 250 µm, poželjnije manja od 100 µm (d<50>). Premale čestice (<10-20 µm) često uzrokuju lepljenje na tabletu i probleme sa proizvodnjom.
[0088] Čestice ili čvrste disperzije kako su ovde opisane mogu dalje sadržati jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijensa kao što su, na primer, plastifikatori, arome, bojila, konzervansi i slično. Naročito u slučaju pripreme ekstruzijom topljenom topljenjem, navedeni pomoćni sastojci ne bi trebalo da budu osetljivi na toplotu, drugim rečima, ne bi smeli pokazivati značajnije propadanje ili raspadanje na radnoj temperaturi ekstrudera u talini.
[0089] Pogodni plastifikatori su farmaceutski prihvatljivi i uključuju poliole male molekulske težine kao što su etilen glikol, propilen glikol, 1,2 butilen glikol, 2,3-butilen glikol, stiren glikol; polietilen glikoli kao što su dietilen glikol, trietilen glikol, tetraetilen glikol; ostali polietilen glikoli molekulske mase niže od 1000 g/mol; polipropilen glikoli molekulske mase niže od 200 g/mol; glikol etri kao što je monopropilen glikol monoizopropil etar; propilen glikol monoetil eter; dietilen glikol monoetil eter; plastifikatori esterskog tipa kao što su trietil citrat, sorbitol laktat, etil laktat, butil laktat, etil glikolat, alil glikolat; i amini kao što su monoetanolamin, dietanolamin, trietanolamin, monoizopropanolamin; trietilenetetramin, 2-amino-2-metil-1,3-propandiol i slično. Od njih se preferiraju polietilen glikoli male molekulske mase, etilen glikol, polipropilen glikoli male molekulske mase i posebno propilen glikol.
U aspektu pronalaska, čestice ili čvrste disperzije kako su ovde opisane ne sadrže
plastifikator.
[0090] Čvrste disperzije ili čestice ovog pronalaska mogu se formulisati u farmaceutske formulacije koje sadrže terapeutski efikasnu količinu ARN-509. Iako su u prvom redu predviđene farmaceutske formulacije za oralnu primenu, kao što su tablete i kapsule, čvrste disperzije ili čestice predmetnog pronalaska mogu se takođe koristiti za pripremu farmaceutskih formulacija, npr. za rektalnu administraciju. Poželjne formulacije su one prilagođene za oralno davanje u obliku tablete. Mogu se proizvesti konvencionalnim tehnikama tabletiranja sa konvencionalnim sastojcima ili ekscipijentima (farmaceutski prihvatljiv nosač) i konvencionalnim mašinama za tabletiranje. Da bi se sisarima olakšalo gutanje takve formulacije, korisno je dati formulacijama, posebno tabletama, odgovarajući oblik. Filmski sloj na tableti može dodatno doprineti lakoći sa kojim se može progutati.
[0091] Formulacije prema pronalasku, posebno tablete, mogu da uključuju jednu ili više konvencionalnih pomoćnih supstanci (farmaceutski prihvatljivi nosač) kao što su sredstva za razgradnju, razređivači, punila, veziva, puferska sredstva, maziva, sredstva za klizanje, sredstva za zgušnjavanje, zaslađivači, arome i boje. Neki pomoćni sastojci mogu imati višestruku svrhu. Poželjno je da formulacije predmetnog pronalaska uključuju dezintegrator, razblaživač ili punilo, mazivo i klizno sredstvo.
[0092] Pogodni dezintegranti su oni koji imaju veliki koeficijent ekspanzije. Primeri za to su hidrofilni, nerastvorljivi ili slabo rastvorljivi u vodi umreženi polimeri kao što su krospovidon (umreženi polivinilpirolidon) i kroskarmeloza natrijum (umrežena natrijum karboksimetilceluloza). Količina sredstva za dezintegraciju u tabletama prema predmetnom pronalasku može pogodno da se kreće od oko 3 do oko 15% (w/w) i poželjno je u rasponu od oko 3 do 7%, naročito je oko 5% (w/w). Budući da dezintegranti po svojoj prirodi daju formulacije sa odloženim oslobađanjem kada se koriste na veliko, korisno je razblažiti ih inertnom supstancom koja se naziva razblaživač ili punilo.
[0093] Kao razređivači ili punila mogu se koristiti razni materijali. Primeri su laktoza monohidrat, bezvodna laktoza, saharoza, dekstroza, manitol, sorbitol, skrob, celuloza (npr. Mikrokristalna celuloza (Avicel™), silicifikovana mikrokristalna celuloza), dehidrirani ili bezvodni dvobazni kalcijum fosfat i drugi poznati u tehnici, i njihove smeše (npr. mešavina laktoze monohidrata osušena raspršivanjem (75%) sa mikrokristalnom celulozom (25%) koja je komercijalno dostupna kao Microcelac™). Poželjna je mikrokristalna celuloza i silicifikovana mikrokristalna celuloza. Količina razblaživača ili punila u tabletama može pogodno biti u rasponu od oko 20% do oko 70% (w/w) i poželjno je u rasponu od oko 55% do oko 60% (w/w).
[0094] Maziva i klizna sredstva mogu se koristiti u proizvodnji određenih oblika doziranja i obično se koriste pri proizvodnji tableta. Primeri maziva i kliznih sredstava su hidrogenizovana biljna ulja, npr. hidrogenizovano pamučno ulje, magnezijum stearat, stearinska kiselina, natrijum lauril sulfat, magnezijum lauril sulfat, koloidni silicijum dioksid, koloidni anhidrovani silicijum dioksidni talk, njihove smeše i druga poznata u tehnici.
Zanimljiva maziva su magnezijum stearat i smeše magnezijum stearata sa koloidnim silicijum dioksidom. Poželjna maziva je magnezijum stearat. Poželjni glidant je koloidni bezvodni silicijum dioksid.
Glidanti generalno čine 0,2 do 7,0% od ukupne mase tablete, naročito 0,5 do 1,5%, tačnije 1 do 1,5% (w/w).
Lubrikanti generalno čine 0,2 do 7,0% od ukupne mase tablete, naročito 0,2 do 1%, tačnije 0,5 do 1% (w/w).
[0095] Ostali ekscipijensi kao što su sredstva za bojenje i pigmenti mogu se takođe dodati formulacijama prema pronalasku. Sredstva za bojenje i pigmenti uključuju titan-dioksid i boje pogodne za hranu. Sredstvo za bojenje je opcioni sastojak u formulaciji pronalaska, ali kada se koristi, sredstvo za bojenje može biti prisutno u količini do 3,5% na osnovu ukupne mase tablete.
[0096] Arome nisu obavezne u formulaciji i mogu se birati između sintetičkih aromatičnih ulja i aromatičnih aroma ili prirodnih ulja, ekstrakata iz lišća biljaka, cvetova, voća i slično i njihovih kombinacija. To može uključivati ulje cimeta, ulje zimnice, ulja peperminta, ulje lovora, ulje anisa, eukaliptus, ulje majčine dušice. Takođe su korisni kao arome vanile, citrusa, uključujući limun, pomorandžu, grožđe, kreč i grejp i voćne esencije, uključujući jabuku, bananu, krušku, breskvu, jagodu, malinu, trešnju, šljivu, ananas, kajsije i tako dalje, količina arome može zavisiti od niza faktora, uključujući željeni organoleptički efekat.
Generalno, aroma će biti prisutna u količini od oko 0% do oko 3% (w/w).
[0097] Kao što je poznato u tehnici, smeše tableta mogu biti suvo granulirane ili mokro granulisane pre tabletiranja. Sam postupak tabletiranja je inače standardan i lako se primenjuje formiranjem tablete od željene mešavine ili smeše sastojaka u odgovarajući oblik
2
pomoću konvencionalne prese za tablete.
[0098] Tablete prema predstavljenom pronalasku mogu dalje biti presvučene npr. za poboljšanje ukusa, pružanje lakoće gutanja i elegantan izgled. U tehnici su poznati mnogi pogodni polimerni materijali za oblaganje. Poželjni materijal za filmsko oblaganje je Opadry II 85F210036 Green. Ovde se mogu koristiti i drugi pogodni polimeri koji formiraju film, uključujući hidroksipropilcelulozu, hidroksipropil metilcelulozu (HPMC), posebno HPMC 2910 5 mPa.s, i kopolimeri akrilat-metakrilat. Pored polimera koji formira film, filmski premaz može dalje sadržati plastifikator (npr. propilen glikol) i opciono pigment (npr. titanijum dioksid). Suspenzija filmskog premaza takođe može sadržati talk koji služi protiv lepljenja. U tabletama prema pronalasku, težinski sloj filma prema masi čini oko 3% (w/w) ili manje od ukupne mase tablete.
[0099] Poželjne formulacije su one u kojima se masa čestica ili čvrstih disperzija, kao što je ovde opisano, kreće od 20 do 40%, naročito od 30 do 40% ukupne mase formulacije.
[0100] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupak pripreme čvrstih disperzija kako je ovde opisano, koji uključuje mešanje ARN-509, poli(met)akrilat kopolimer i HPMCAS, i ekstrudiranje pomenute smeše na temperaturi u opsegu od oko 160 °C do oko 190 °C.
[0101] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupak pripreme čestica kako je ovde opisano, koji uključuje mešanje ARN-509, poli(met)akrilat kopolimer i HPMCAS, ekstrudiranje pomenute smeše na temperaturi u opsegu od oko 160 °C do oko 190 °C, mlevenje ekstrudata i opciono prosejavanje čestica.
[0102] Pogodni ekstruderi koji se mogu koristiti su Haake mini ekstruder, Leistritz 18 mm ekstruder i Leistritz 27 mm ekstruder.
[0103] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupak pripreme čestica ili čvrstih disperzija kako je ovde opisan, koji uključuje mešanje ARN-509, poli(met)akrilatnog kopolimera i HPMCAS, u pogodnom rastvaraču i sušenje pomenute smeše raspršivanjem. U aspektu, pogodan rastvarač je smeša dihlorometana i metanola. U aspektu, pogodan rastvarač je smeša dihlorometana i metanola, pri čemu je odnos dihlorometana i metanola u smeši 4: 6 (w/w) ili 5:5 (w/w), 5:5 (w/w) je poželjnije.
[0104] Poželjni kristalni oblik ARN-509 za pripremu čvrstih disperzija ili čestica kako je ovde opisan je oblik B, koji je bezvodni kristalni oblik (videti dalje i referenca je takođe data na WO2013/184681).
[0105] Sledeći cilj pronalaska je da obezbedi postupak pripreme farmaceutske formulacije kako je ovde opisano, posebno u obliku tablete ili kapsule, naznačen time što se meša terapeutski efikasna količina čvrste disperzije ili čestica kako je ovde opisano, sa farmaceutski prihvatljiv nosač i kompresovanje pomenute smeše u tablete ili punjenje pomenute smeše u kapsule.
[0106] Dalje, predmetni pronalazak se odnosi na čvrstu disperziju ili čestice kako je ovde opisano, za upotrebu u pripremi farmaceutske formulacije za primenu, naročito oralno davanje, sisaru, naročito čoveku, koji pati od bolesti povezane sa androgenim receptorima (AR) ili stanje, naročito rak, naročito rak prostate, uključujući, ali bez ograničenja, rak prostate otporan na kastraciju, rak prostate otporan na metastatsku kastraciju, karcinom prostate otporan na metastatsku kastraciju na hemostazu, biohemijski relaps rak prostate osetljiv na hormone ili visokorizični, nemetastatski karcinom prostate otporan na kastraciju.
[0107] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na upotrebu čvrste disperzije ili čestica kako je ovde opisano, za pripremu farmaceutske formulacije za primenu, naročito oralnu primenu, sisaru, naročito čoveku, koji pati od androgenih receptora (AR)-povezana bolest ili stanje, naročito rak, tačnije rak prostate, uključujući, ali bez ograničenja, rak prostate otporan na kastraciju, rak prostate otporan na metastatske kastracije, karcinom prostate otporan na hemostazijske metastatske kastracije, rak prostate biohemijski relapsiran osetljiv na hormonrizičan, nemetastatski rak prostate otporan na kastraciju.
[0108] Pronalazak se takođe odnosi na postupak lečenja bolesti ili stanja povezanih sa androgenim receptorima (AR), naročito karcinoma, tačnije karcinoma prostate, uključujući, ali bez ograničenja, karcinom prostate otporan na kastraciju, metastatski karcinom rezistentni na kastraciju, hemoterapiju naivni metastatski rak prostate otporan na kastraciju, biohemijski relapsirani osetljivi na hormon rak prostate ili visokorizični nemetastatski kastracijski otporni rak prostate kod sisara, naročito čoveka, koji podrazumeva davanje, posebno oralno, navedenom sisaru u određenog čoveka, efikasne antikancerogene količine farmaceutske
2
formulacije kako je ovde opisano.
[0109] Pronalazak se dalje odnosi, ali se ne odnosi na upotrebu farmaceutske formulacije kako je ovde specificirano, za proizvodnju leka za lečenje bolesti ili stanja povezanih sa androgenim receptorima (AR), odnosno karcinoma prostate, uključujući, ali ne ograničavajući se na kastraciju otporan na rak prostate, karcinom prostate otporan na metastatsku kastraciju, karcinom prostate otporan na metastatsku kastraciju na hemostazu, karcinom prostate osetljiv na biohemijski relaps, ili na visokorizični nemetastatski karcinom prostate otporan na kastraciju. Ili, alternativno, pronalazak se odnosi na farmaceutsku formulaciju kako je ovde specificirano za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja povezanih sa androgenim receptorima (AR), odnosno karcinoma prostate, uključujući, ali bez ograničenja, karcinom prostate otporan na kastraciju, metastatsku kastraciju otpornu na prostatu karcinom, karcinom prostate otporan na metastatsku kastraciju na hemoterapiju, karcinom prostate osetljiv na hormonski osetljiv biohemijski relaps ili visoko rizični nemetastatski karcinom prostate otporan na kastraciju.
[0110] Pronalazak se takođe odnosi, ali se ne odnosi na njega, farmaceutsko pakovanje pogodno za komercijalnu prodaju koje sadrži ambalažu, farmaceutsku formulaciju kako je ovde opisana i povezan sa navedenom pakovanjem.
[0111] Termin "oko" kao što se ovde koristi u vezi sa numeričkom vrednošću treba da ima svoje uobičajeno značenje u kontekstu numeričke vrednosti. Ako je potrebno, reč „oko“ može biti zamenjena numeričkom vrednošću ± 10%, ili ± 5%, ili ± 2%, ili ± 1%. Svi dokumenti koji su ovde citirani su u celosti uključeni referencama.
[0112] Sledeći primeri su namenjeni ilustraciji predmetnog pronalaska.
Primer 1 : ARN-509 oblici
[0113] Za pripremu različitih (kristalnih) oblika ARN-509, upućuje se na WO2013/184681. Različiti (kristalni ili amorfni) oblici ARN-509 mogu se koristiti za pripremu čvrstih disperzija, čestica ili formulacija prema predmetnom pronalasku.
[0114] Poželjni oblik ARN-509 za upotrebu u pripremi čvrste disperzije, čestice ili formulacije prema predstavljenom pronalasku je ARN-509 oblik B, koji je bezvodni kristal.
2
Pripremljen je suspendovanjem ARN-509 Oblika A (referenca je na WO2013/184681, uključujući podatke o difrakciji) u vodi USP i zagrevanjem kaše na 55±5 °C, uz zadržavanje na navedenoj temperaturi najmanje 24 sata, hlađenjem kaše na 25±5 °C. Dobijena suspenzija je filtrirana, a vlažni kolač je ispran jednom vodom USP. Mokri kolač je istovaren iz filtera i osušen pod vakuumom da bi se dobio ARN-509 Oblik B. Takođe se upućuje na Primer 2 u nastavku.
Rastvorljivost Oblika A : 0,01 mg/ml u vodi.
Rastvorljivost Oblika B : 0,004 mg/ml u vodi.
Primer 2
Karakterizacija ARN-509 Oblika B.
Prah XRD
[0115] Analiza rendgenske difrakcije praha (XRD) izvedena je na PANalitical (Philips) X'Pert PRO MPD difraktometru. Instrument je opremljen Cu LFF rendgenskom cevi.
[0116] Jedinjenje je rašireno na nosač uzorka sa pozadinom nula.
PARAMETRI INSTRUMENATA
[0117]
napon generatora: 45 kV
amperaža generatora: 40 mA
geometrija : Bragg-Brentano
faza: faza spinera
USLOVI MERENJA
[0118]
režim skeniranja: kontinuirano
opseg skeniranja: 3 do 50° 2θ
veličina koraka: 0.02°/koraku
brojanje vremena: 30 sek/koraku
vreme obrtanja: 1 sek.
2
tip zračenja: CuKα
Incidentna putanja Difraktovana putanja
snopa snopa
program. prorez za 15 cm dugački štit protiv
divergenciju: rasipanja:
Soller prorez: 0,04 rad Soller prorez: 0,04 rad
maska snopa: 15 cm Ni filter:
prorez protiv rasipanja: 1° detektor: X'Celerator snop noža:
[0119] Uzorak difrakcije rendgenskog zraka u prahu ARN-509 Oblika B pokazuje difrakcione vrhove bez prisustva oreola, što ukazuje da je ovo jedinjenje prisutno kao kristalni proizvod. XRD obrazac ARN-509 Oblika B prikazan je na Slici 1.
Infracrvena spektrometrija (Micro ATR-IR)
[0120] Uzorci su analizirani pomoću odgovarajućeg microATR dodatka.
uređaj: Termo Nexus 670 FTIR spektrometar
broj skeniranja: 32
rezolucija: 1 cm<-1>
talasna dužina: 4000 do 400 cm<-1>
detektor: DTGS sa KBr prozorima
razdeljivač snopa: Ge na KBr
mikro ATR dodatak: Harrick Split Pea sa kristalima Si
[0121] Spektar ARN-509 Oblika B prikazan je na Slici 2.
Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC)
[0122] Jedinjenje je premešteno u standardnu aluminijumsku posudu za uzorke TA-Instrument. Posuda za uzorke zatvorena je odgovarajućim poklopcem i DSC kriva je zabeležena na TA-Instruments Q1000 MTDSC opremljenoj RCS rashladnom jedinicom, koristeći sledeće parametre:
2
početna temperatura: 25°C
stope grejanja: 10°C/min
krajnja temperatura: 250°C
[0123] DSC kriva ARN-509 Oblik B pokazuje topljenje proizvoda na 194,9°C sa toplotom topljenja od 73J/g. Videti Sliku 3.
Primer 3.1: Priprema čvrste disperzije ARN-509: Eudragit® L-100-55: HPMCAS LG 1:1.5:1.5
[0124]
ARN-509 250,0 mg
Eudragit® L-100-55 375,0 mg
HPMCAS LG 375,0 mg
Dihlorometan,<a>9500,0 mg
Metanol<a>9500,0 mg
<a>Uklonjeno tokom obrade
(prijavljene količine su za 1 g SDP (proizvod osušen prskanjem)
[0125] Dihlorometan i metanol su premešteni u odgovarajuću posudu i započeto je mešanje. Uz kontinuirano mešanje, u smešu rastvarača dodat je oblik B i mešan je dok se ne rastvori. U smešu je dodat Eudragit® L 100-55 i mešan. HPMCAS LG je dodat u smešu i kompletna smeša je mešana preko noći. Kada su se sastojci potpuno izmešali, smeša se sušila raspršivanjem pomoću odgovarajuće sušare za raspršivanje, npr. mini sušara za prskanje Buchi sa sledećim parametrima: brzina prskanja u rasponu od 7,3 - 7,5 grama/minuta, temperatura na izlazu u rasponu od 40°C - 42°C i temperatura kondenzatora u rasponu od -19°C do -20°C. Proizvod osušen prskanjem (SDP) sušen je u odgovarajućem sušaču, npr. sušara u tacni pomoću vakuuma, protoka azota i temperature sušenja od 40°C.
[0126] Na analogan način opisan u primeru 3.1, pripremljeni su sledeći proizvodi osušeni raspršivanjem:
SDP od ARN-509 : EUDRAGIT® L 100-55 : HPMCAS LG : 1:0.75:2.25 (sušenje raspršivanjem iz smeše u dihlorometanu/metanolu 40/60)
SDP od ARN-509 : EUDRAGIT® L 100-55 : HPMCAS LG : 1:2.25:0.75 (sušenje
2
raspršivanjem iz smeše u dihlorometanu/metanolu 50/50)
Primer 3.2 : Priprema tableta koje sadrže čvrstu disperziju ARN-509: EUDRAGIT® L 100-55 : HPMCAS LG: 1:1.5:1.5
[0127]
Sušeni prah u spreju od 3.1 (SDP) 240,0 mg Koloidni bezvodni silicijum dioksid 9,1 mg Kroskarmeloza natrijum 35,0 mg Silicifikovana mikrokristalna celuloza 412,4 mg Magnezijum stearat 3,5 mg
(količine za 1 tabletu)
[0128] SDP, deo (2955/4124) silicirane mikrokristalne celuloze, deo (10/13) koloidne anhidrovane silicijum dioksida i deo (1/2) natrijum kroskarmeloze su prosejani (950 µm) i pomešani u homogenu smešu pogodan blender. Suv granulat je napravljen upotrebom odgovarajuće tehnike sabijanja. Ostatak silicirane mikrokristalne celuloze (1169/4124), koloidnog bezvodnog silicijum dioksida (3/13) i natrijum kroskarmeloze (1/2) prosejani su i dodati suvom granulatu i dalje mešati pomoću odgovarajućeg blendera. Magnezijum stearat je prosejan i dodat mešavini i dalje mešan upotrebom odgovarajućeg blendera. Smeša je kompresovana u tablete pomoću ekscentrične tabletirajuće prese.
[0129] Na analogan način opisan u Primeru 3.2, pripremljene su sledeće tablete 3.3 i 3.4:
Tableta 3.3
SDP od ARN-509 : EUDRAGIT® L 100-55 : HPMCAS LG : 240,0 mg 1:0.75:2.25
Koloidni bezvodni silicijum dioksid 9,1 mg Kroskarmeloza natrijum 35,0 mg Silicifikovana mikrokristalna celuloza 412,4 mg Magnezijum stearat 3,5 mg (količine za 1 tabletu)
Tableta 3.4
SDP od ARN-509 : EUDRAGIT® L 100-55 : HPMCAS LG : 240,0 mg 1:2.25:0.75
Koloidni bezvodni silicijum dioksid 9,1 mg Kroskarmeloza natrijum 35,0 mg Silicifikovana mikrokristalna celuloza 412,4 mg Magnezijum stearat 3,5 mg (količine za 1 tabletu)
Primer 4.1 : Priprema čvrste disperzije ARN-509: EUDRAGIT® L 100-55 : HPMCAS LG : 1:1.5:1.5 ekstruzijom topljenim topljenjem (HME)
[0130]
ARN-509 250,0 mg
Eudragit® L-100-55 375,0 mg
HPMCAS LG 375,0 mg
(prijavljene količine su za 1 g HME proizvoda)
[0131] HPMCAS LG, EUDRAGIT® L 100-55 i ARN-509 Oblika B su pomešani u odgovarajućem recipijentu koristeći odgovarajući blender. Ekstruzija topljenim otopinom izvedena je u odgovarajućem ekstruderu, maksimalne temperature 165<0>C, brzine zavrtanja 80 o/min. Ekstrudat vruće taline je sakupljen i mleven u odgovarajućem mlinu. Mljeveni ekstrudat topljene vode prosejan je pomoću odgovarajućeg sita.
Primer 4.2 : Priprema tableta koje sadrže čvrstu disperziju ARN-509 : EUDRAGIT® L 100-55 : HPMCAS LG: 1:1.5:1.5
1
[0133] Silicifikovana mikrokristalna celuloza, natrijum kroskarmeloza, koloidni bezvodni silicijum dioksid i ekstrudat koji se vruće otopi su prosejani (950 µm) i pomešani u homogenu mešavinu pomoću odgovarajućeg blendera. Magnezijum stearat je prosejan i dodat mešavini i dalje mešan upotrebom odgovarajućeg blendera. Smeša je kompresovana u tablete pomoću ekscentrične tabletirajuće prese.
Primer 5.1 : Priprema čvrste disperzije ARN-509: EUDRAGIT® L 100-55 : HPMCAS LG : 1:0.75:2.25 ekstruzijom topljenim topljenjem (HME)
[0134]
ARN-509 250,0 mg
Eudragit® L-100-55 187,5 mg
HPMCAS LG 562,5 mg
(prijavljene količine su za 1 g HME proizvoda)
[0135] HPMCAS LG, EUDRAGIT® L 100-55 i ARN-509 Oblika B su pomešani u odgovarajućem recipijentu koristeći odgovarajući blender. Ekstruzija topljenim otopinom izvedena je u odgovarajućem ekstruderu, maksimalne temperature 170<0>C, brzine zavrtanja 80 o/min. Ekstrudat vruće taline je sakupljen i mleven u odgovarajućem mlinu. Mljeveni ekstrudat topljene vode prosejan je pomoću odgovarajućeg sita.
Primer 5.2 : Priprema tableta koje sadrže čvrstu disperziju ARN-509 : EUDRAGIT® L 100-55 : HPMCAS LG : 1:0.75:2.25
[0136]
HME prah 5.1 240,0 mg Koloidni bezvodni silicijum dioksid 9,1 mg Kroskarmeloza natrijum 35,0 mg Silicifikovana mikrokristalna celuloza 412,4 mg Magnezijum stearat 3,5 mg
(količine za 1 tabletu)
[0137] Silicifikovana mikrokristalna celuloza, natrijum kroskarmeloza, koloidni bezvodni silicijum dioksid i ekstrudat koji se vruće otopi su prosejani (950 µm) i pomešani u homogenu mešavinu pomoću odgovarajućeg blendera. Magnezijum stearat je prosejan i dodat mešavini i
2
dalje mešan upotrebom odgovarajućeg blendera. Smeša je kompresovana u tablete pomoću ekscentrične tabletirajuće prese.
Primer 6.1 : Priprema čvrste disperzije ARN-509: EUDRAGIT® L 100-55 : HPMCAS LG : 1:2.25:0.75 ekstruzijom topljenim topljenjem (HME)
[0138]
ARN-509 250,0 mg
Eudragit® L-100-55 562,5 mg
HPMCAS LG 187,5 mg
(prijavljene količine su za 1 g HME proizvoda)
[0139] HPMCAS LG, EUDRAGIT® L 100-55 i ARN-509 Oblika B su pomešani u odgovarajućem recipijentu koristeći odgovarajući blender. Ekstruzija topljenim otopinom izvedena je u odgovarajućem ekstruderu, maksimalne temperature 165<0>C, brzine zavrtanja 80 o/min. Ekstrudat vruće taline je sakupljen i mleven u odgovarajućem mlinu. Mljeveni ekstrudat topljene vode prosejan je pomoću odgovarajućeg sita.
Primer 6.2 : Priprema tableta koje sadrže čvrstu disperziju ARN-509 : EUDRAGIT® L 100-55 : HPMCAS LG : 1:2.25:0.75
[0140]
HME prah 6.1 240,0 mg Koloidni bezvodni silicijum dioksid 9,1 mg Kroskarmeloza natrijum 35,0 mg Silicifikovana mikrokristalna celuloza 412,4 mg Magnezijum stearat 3,5 mg
(količine za 1 tabletu)
[0141] Silicifikovana mikrokristalna celuloza, natrijum kroskarmeloza, koloidni bezvodni silicijum dioksid i ekstrudat koji se vruće otopi su prosejani (950 µm) i pomešani u homogenu mešavinu pomoću odgovarajućeg blendera. Magnezijum stearat je prosejan i dodat mešavini i dalje mešan upotrebom odgovarajućeg blendera. Smeša je kompresovana u tablete pomoću ekscentrične tabletirajuće prese.
Primer 7 : Ispitivanje rastvaranja in vitro
Postupak rastvaranja
[0142] Tablete su unesene u 300 ml SGFsp (simulirani sinusni pepsin želudačne tečnosti) tokom 15 minuta, veslo, 100 o/min (runde u minuti), zatim u 900 ml FaSSIF (simulirana crevna tečnost sa ubrzanim stanjem), lopatica, 100 o/min. % rastvorenog ARN-509 je mereno UHPLC-UV detekcijom na 242 nm.
[0143] Doza po posudi bila je 120 mg. Korišćene su tablete od 60 mg. Dve tablete po posudi.
Rezultati (% rastvorenih u zavisnosti od vremena (minuta)).
[0144]
4

Claims (33)

  1. Patentni zahtevi 1. Čvrsta disperzija koja sadrži
    poli(met)akrilni kopolimer i hidroksipropil metilcelulozu acetat sukcinat (HPMCAS).
  2. 2. Čvrsta disperzija prema patentnom zahtevu 1, gde se disperzija sastoji iz ARN-509, poli(met)akrilnog kopolimera i HPMCAS.
  3. 3. Čvrsta disperzija prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde je odnos masa ARN-509: (poli(met)akrilnog kopolimera i HPMCAS) u čvrstoj disperziji je u opsegu od 1:1 do 1:5.
  4. 4. Čvrsta disperzija prema patentnom zahtevu 3, gde je odnos masa ARN-509: (poli(met)akrilnog kopolimera i HPMCAS) u čvrstoj disperziji je u opsegu od 1:3.
  5. 5. Čvrsta disperzija prema patentnom zahtevu 3, gde je odnos masa ARN-509: (poli(met)akrilnog kopolimera i HPMCAS) u čvrstoj disperziji je u opsegu od 1:2.
  6. 6. vrsta disperzija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde se odnos masa poli(met)akrilnog kopolimera prema HPMCAS u čvrstoj disperziji kreće od 5:95 do 95:5.
  7. 7. Čvrsta disperzija prema patentnom zahtevu 6, gde se odnos masa poli(met)akrilnog kopolimera prema HPMCAS u čvrstoj disperziji kreće od 25:75 do 75:25.
  8. 8. Čvrsta disperzija prema patentnom zahtevu 7, gde je odnos masa poli(met)akrilnog kopolimera prema HPMCAS u čvrstoj disperziji 50:50.
  9. 9. Čvrsta disperzija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je ARN-509 prisutan u amorfnom obliku.
  10. 10. Čvrsta disperzija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je disperzija čvrsti rastvor.
  11. 11. Čvrsta disperzija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je poli(met)akrilni kopolimer poli(metakrilna kiselina-ko-etil akril) 1:1.
  12. 12. Čvrsta disperzija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je HPMCAS LG (granulisani kvalitet).
  13. 13. Čvrsta disperzija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja se može dobiti sušenjem raspršivanjem.
  14. 14. Čvrsta disperzija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, koja se može dobiti ekstruzijom otopa.
  15. 15. Čestica koja se sastoji od čvrste disperzije kako je definisana u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva.
  16. 16. Čestica koja sadrži čvrstu disperziju kako je definisana u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14.
  17. 17. Farmaceutska formulacija, koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i čvrstu disperziju prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14.
  18. 18. Farmaceutska formulacija, koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i česticu prema patentnom zahtevu 15 ili 16.
  19. 19. Formulacija prema patentnom zahtevu 17 ili 18, gde formulacija sadrži 60 mg ARN-509.
  20. 20. Formulacija prema patentnom zahtevu 17 ili 18, gde formulacija sadrži 120 mg ARN-509.
  21. 21. Formulacija prema patentnom zahtevu 17 ili 18, gde formulacija sadrži 240 mg ARN-509.
  22. 22. Formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 17 do 21, gde se masa čvrste disperzije kreće od 20 do 40% ukupne mase formulacije.
  23. 23. Formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 17 do 22, gde je formulacija tableta.
  24. 24. Formulacija prema patentnom zahtevu 23, koja je pogodna za oralno davanje.
  25. 25. Postupak za pripremu čvrste disperzije prema patentnom zahtevu 13, koji sadrži korake mešanja ARN-509, poli(met)akrilnog kopolimera i HPMCAS u pogodnom rastvaraču i pomenute smeše sušenja raspršivanjem.
  26. 26. Postupak prema patentnom zahtevu 25, gde je pogodan rastvarač smeša dihlorometana i metanola.
  27. 27. Postupak prema patentnom zahtevu 26, gde masa: maseni odnos dihlorometana i metanola u smeši je 50:50.
  28. 28. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 17 do 24 za upotrebu u lečenju karcinoma prostate.
  29. 29. Farmaceutska formulacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 28, gde je formulacija za oralno davanje.
  30. 30. Kombinacija farmaceutske formulacije u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 17 do 24, i drugog anti-kancerogenog sredstva.
  31. 31. Kombinacija prema patentnom zahtevu 30, gde je drugo sredstvo anti-kancerogeno sredstvo biosinteze androgena.
  32. 32. Kombinacija prema patentnom zahtevu 30, gde je drugo anti-kancerogeno sredstvo abirateron-acetat.
  33. 33. Kombinacija prema bilo kom od patentnih zahteva 30 do 32, koja dalje sadrži prednizon.
RS20211035A 2014-12-05 2015-12-03 Anti-kancerogeni sastavi RS62421B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14196605 2014-12-05
EP15820351.3A EP3226843B1 (en) 2014-12-05 2015-12-03 Anticancer compositions
PCT/US2015/063671 WO2016090105A1 (en) 2014-12-05 2015-12-03 Anticancer compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62421B1 true RS62421B1 (sr) 2021-10-29

Family

ID=52006907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211035A RS62421B1 (sr) 2014-12-05 2015-12-03 Anti-kancerogeni sastavi

Country Status (34)

Country Link
US (3) US10285948B2 (sr)
EP (2) EP3925598B1 (sr)
JP (1) JP6830892B2 (sr)
KR (1) KR102387089B1 (sr)
CN (1) CN106999432A (sr)
AR (1) AR102925A1 (sr)
AU (1) AU2015358497B2 (sr)
CA (1) CA2969675C (sr)
CL (1) CL2017001373A1 (sr)
CO (1) CO2017005574A2 (sr)
CR (1) CR20170218A (sr)
CY (1) CY1124504T1 (sr)
DK (1) DK3226843T3 (sr)
EA (1) EA201791251A1 (sr)
ES (2) ES3019912T3 (sr)
HR (1) HRP20211140T1 (sr)
HU (1) HUE054935T2 (sr)
IL (1) IL252325A0 (sr)
LT (1) LT3226843T (sr)
MA (1) MA41111B1 (sr)
MD (1) MD3226843T2 (sr)
MX (1) MX381829B (sr)
MY (1) MY192931A (sr)
NI (1) NI201700068A (sr)
PH (1) PH12017500979A1 (sr)
PL (1) PL3226843T3 (sr)
PT (1) PT3226843T (sr)
RS (1) RS62421B1 (sr)
SG (1) SG11201704386VA (sr)
SI (1) SI3226843T1 (sr)
SM (1) SMT202100454T1 (sr)
TW (1) TWI709403B (sr)
UA (1) UA123538C2 (sr)
WO (1) WO2016090105A1 (sr)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201501870RA (en) 2012-09-26 2015-04-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer
WO2016090098A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anticancer compositions
ES3019912T3 (en) * 2014-12-05 2025-05-21 Aragon Pharmaceuticals Inc Anticancer compositions
AU2018351714A1 (en) 2017-10-16 2020-04-30 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer
WO2020144647A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition comprising apalutamide dispersed in apple sauce
AU2020215177A1 (en) 2019-01-30 2021-08-12 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of treating prostate cancer based on molecular subtypes
TWI840496B (zh) 2019-01-30 2024-05-01 美商艾瑞岡醫藥公司 用於治療轉移性去勢敏感性前列腺癌之抗雄性激素
WO2020239478A1 (en) 2019-05-28 2020-12-03 Pharma Mar, S.A. Trabectedin for treating sarcomas based on genomic markers
EP4054572A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor inhibitors for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer in subjects with severe hepatic impairment
WO2021245285A1 (en) 2020-06-05 2021-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of treating prostate cancer based on molecular subtypes
TW202228794A (zh) 2020-09-04 2022-08-01 美商艾瑞岡醫藥公司 用於治療前列腺癌之方法
WO2022195407A1 (en) 2021-03-19 2022-09-22 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating prostate cancer
WO2023152611A1 (en) 2022-02-11 2023-08-17 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Apalutamide and relugolix for the treatment of prostate cancer
WO2023209555A1 (en) 2022-04-26 2023-11-02 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Approved drug products and methods for treating prostate cancer
KR20250157532A (ko) 2023-03-16 2025-11-04 바이엘 컨수머 케어 악티엔게젤샤프트 호르몬 감수성 전립선암의 생화학적 재발이 있는 환자의 치료를 위한 안드로겐 수용체 길항제
WO2026052846A1 (en) 2024-09-09 2026-03-12 Synthon B.V. Pharmaceutical formulation comprising apalutamide

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2265624B (en) 1992-03-31 1995-04-19 British Tech Group 17-substituted steroids useful in cancer treatment
ATE364374T1 (de) 1997-08-11 2007-07-15 Pfizer Prod Inc Feste pharmazeutische dispersionen mit erhöhter bioverfügbarkeit
EP1258254A4 (en) 2000-02-21 2004-02-04 Takeda Chemical Industries Ltd COMPOSITIONS FOR DELAYED DELIVERY OF PHYSIOLOGICALLY ACTIVE COMPOUNDS THAT ARE LOW WATER-SOLUBLE, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
JP3548566B2 (ja) 2001-02-27 2004-07-28 アストラゼネカ アクチボラグ 医薬製剤
EP1381358B1 (en) 2001-04-02 2006-05-03 Astrazeneca AB Solid pharmaceutical composition comprising 4'-cyano-trifluoro-3-(4-fluorophenylsulphonyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono- m toluidide and pvp
KR20040011549A (ko) 2001-06-22 2004-02-05 화이자 프로덕츠 인크. 저용해도 및(또는) 산-민감성 약물 및 중화된 산성중합체를 포함하는 제약 조성물
SE0103424D0 (sv) 2001-10-15 2001-10-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation
PL371593A1 (en) 2002-02-01 2005-06-27 Pfizer Products Inc. Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions using pressure nozzles
WO2003077827A1 (en) 2002-03-19 2003-09-25 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Process for producing drug solid dispersion
CA2549572A1 (en) 2003-12-15 2005-06-23 Council Of Scientific & Industrial Research Taste masked pharmaceutical compositions comprising bitter drug and ph sensitive polymer
LT2656842T (lt) 2006-03-27 2016-09-26 The Regents Of The University Of California Androgeno receptoriaus moduliatorius, skirtas prostatos vėžio ir su androgeno receptoriumi susijusių ligų gydymui
KR101739994B1 (ko) * 2009-04-03 2017-05-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 프로판-１-술폰산 ｛３-［５-（４-클로로-페닐）-１Ｈ-피롤로［２，３-ｂ］피리딘-３-카르보닐］-２，４-디플루오로-페닐｝-아미드 조성물 및 그의 용도
WO2011103202A2 (en) 2010-02-16 2011-08-25 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulators and uses thereof
CN102525876B (zh) * 2010-12-15 2014-03-12 西安力邦医药科技有限责任公司 阿司匹林固体分散体、其制备方法、药物组合物和用途
EP2721003B1 (en) 2011-06-15 2018-01-03 The United States of America, as Represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Nuclear receptor modulators and their use for the treatment and prevention of cancer
US20150037407A1 (en) 2012-03-21 2015-02-05 Emphascience, Inc. Method to improve the safety of handling of high potency drugs in solid dosage forms without changing their efficacy
WO2013152342A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Anti-cancer mtor inhibitor and anti-androgen combination
EA201992010A1 (ru) 2012-06-07 2020-01-24 Арагон Фармасьютикалз, Инк. Кристаллическая форма а 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-n-метилбензамида для лечения заболевания или состояния, связанного с активностью андрогенных рецепторов, включая рак простаты
US10668156B2 (en) 2012-06-22 2020-06-02 Basf Se Active-ingredient-containing solid dispersions based on diethylaminoethyl methacrylate copolymers
MX2015002430A (es) 2012-08-24 2015-06-22 Dow Global Technologies Llc Acetato-succinatos de hidroxialquilmetilcelulosa.
WO2014043208A1 (en) * 2012-09-11 2014-03-20 Medivation Prostate Therapeutics, Inc. Formulations of enzalutamide
US9977033B2 (en) 2012-09-11 2018-05-22 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for assessing cancer recurrence
SG11201501870RA (en) * 2012-09-26 2015-04-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer
SG10201907684PA (en) 2013-01-15 2019-10-30 Aragon Pharmaceuticals Inc Androgen receptor modulator and uses thereof
CN112353762A (zh) 2013-01-22 2021-02-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 具有改善的生物利用度的药物组合物
MX2015013247A (es) 2013-03-15 2016-11-25 Iceutica Inc Formulacion de acetato de abiraterona.
WO2014167428A2 (en) 2013-04-10 2014-10-16 Shilpa Medicare Limited Amorphous 4-(3-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl)-2-fluoro-n-methylbenzamide
CA2920317A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers for treatment of neoplastic disorders using androgen-targeted therapies
WO2015116696A1 (en) * 2014-01-28 2015-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Combination therapies and methods of use thereof for treating cancer
CA2940984A1 (en) 2014-02-05 2015-08-13 Lek Pharmaceuticals D.D. Solid pharmaceutical compositions of androgen receptor antagonists
KR102042246B1 (ko) 2014-02-06 2019-11-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 인터류킨-2 융합 단백질 및 이의 용도
TWI831347B (zh) 2014-08-08 2024-02-01 日商中外製藥股份有限公司 包含４環性化合物的非晶質體之固體分散體及製劑
WO2016090098A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anticancer compositions
ES3019912T3 (en) 2014-12-05 2025-05-21 Aragon Pharmaceuticals Inc Anticancer compositions
ES2839128T3 (es) 2014-12-05 2021-07-05 Aragon Pharmaceuticals Inc Composiciones anticancerosas
TN2018000366A1 (en) * 2016-06-03 2020-06-15 Aragon Pharmaceuticals Inc Anticancer compositions.

Also Published As

Publication number Publication date
EP3925598A1 (en) 2021-12-22
CL2017001373A1 (es) 2018-01-05
TWI709403B (zh) 2020-11-11
SMT202100454T1 (it) 2021-09-14
EP3226843A1 (en) 2017-10-11
SG11201704386VA (en) 2017-06-29
CO2017005574A2 (es) 2017-09-29
HRP20211140T1 (hr) 2021-10-15
ES3019912T3 (en) 2025-05-21
AR102925A1 (es) 2017-04-05
MA41111B1 (fr) 2021-09-30
JP6830892B2 (ja) 2021-02-17
US20170360713A1 (en) 2017-12-21
EA201791251A1 (ru) 2017-11-30
PL3226843T3 (pl) 2021-12-13
US10285948B2 (en) 2019-05-14
US11911511B2 (en) 2024-02-27
AU2015358497B2 (en) 2021-04-29
CR20170218A (es) 2017-08-30
KR102387089B1 (ko) 2022-04-14
AU2015358497A1 (en) 2017-06-08
CA2969675A1 (en) 2016-06-09
PT3226843T (pt) 2021-07-07
EP3226843B1 (en) 2021-05-26
HUE054935T2 (hu) 2021-10-28
US20190209477A1 (en) 2019-07-11
KR20170086658A (ko) 2017-07-26
CN106999432A (zh) 2017-08-01
LT3226843T (lt) 2021-08-10
CA2969675C (en) 2023-06-06
JP2017536407A (ja) 2017-12-07
TW201636019A (zh) 2016-10-16
NI201700068A (es) 2017-09-11
WO2016090105A1 (en) 2016-06-09
MD3226843T2 (ro) 2021-10-31
MX381829B (es) 2025-03-13
UA123538C2 (uk) 2021-04-21
DK3226843T3 (da) 2021-08-16
ES2883187T3 (es) 2021-12-07
MY192931A (en) 2022-09-15
MX2017007206A (es) 2018-01-30
SI3226843T1 (sl) 2021-11-30
PH12017500979A1 (en) 2017-11-27
US11224575B2 (en) 2022-01-18
IL252325A0 (en) 2017-07-31
US20210308060A1 (en) 2021-10-07
CY1124504T1 (el) 2022-07-22
BR112017011726A2 (pt) 2017-12-26
EP3925598B1 (en) 2025-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11911511B2 (en) Anticancer compositions
JP7174006B2 (ja) 抗癌性組成物
JP6767368B2 (ja) 抗癌性組成物
JP2019517497A (ja) 抗癌性組成物
HK40066972A (en) Anticancer compositions
EA040494B1 (ru) Противораковые композиции
HK1241763A1 (en) Anticancer compositions
HK40055486A (en) Anticancer compositions
BR112017011726B1 (pt) Dispersão sólida, partícula, formulação farmacêutica, processo para preparação da referida dispersão bem como combinação
HK1241758A1 (en) Anticancer compositions
HK1241764A1 (en) Anticancer compositions