RS57472B1 - Kombinovanje fenoksibenzamina i polimiksina e sa ciljem tretiranja mikrobnih infekcija - Google Patents

Kombinovanje fenoksibenzamina i polimiksina e sa ciljem tretiranja mikrobnih infekcija

Info

Publication number
RS57472B1
RS57472B1 RS20180752A RSP20180752A RS57472B1 RS 57472 B1 RS57472 B1 RS 57472B1 RS 20180752 A RS20180752 A RS 20180752A RS P20180752 A RSP20180752 A RS P20180752A RS 57472 B1 RS57472 B1 RS 57472B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
infections
infection
combination
mycobacterium
bacteria
Prior art date
Application number
RS20180752A
Other languages
English (en)
Inventor
Yanmin Hu
Anthony Rm Coates
Original Assignee
Helperby Therapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Helperby Therapeutics Ltd filed Critical Helperby Therapeutics Ltd
Publication of RS57472B1 publication Critical patent/RS57472B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/305—Mercury compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/244—Lanthanides; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na kombinaciju koja sadrţ i fenoksibenzamin ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so i/ili solvat, i polimiksin ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so i/ili solvat, i na upotrebu pomenute kombinacije sa ciljem tretiranja mikrobnih infekcija. Naročito, pronalazak se odnosi na upotrebu pomenute kombinacije za ubijanje mikroorganizama koji se razmnoţ avaju, koji se ne razmnoţ avaju i/ili koji su klinički latentni, a koji su povezani sa mikrobnim infekcijama.
[0002] Pre uvođenja antibiotika, pacijenti koji su patili od akutnih mikrobnih infekcija (na primer, tuberkuloze ili upale pluća) su imali male šanse za oporavak. Na primer, mortalitet usled tuberkuloze je iznosio oko 50%. Mada je uvođenje antimikrobnih agenasa tokom 1940.-tih i 1950.-tih značajno promenilo stanje, bakterije su odgovorile progresivnim sticanjem rezistencije na uobičajene antibiotike. Trenutno, svaka zemlja na svetu ima bakterije koje su otporne na antibiotike. Zaista, više od 70% bakterija koje su odgovorne za porast infekcija koje su povezane sa bolnicama u SAD je otporno na najmanje jedan od glavnih antimikrobnih agenata koji se tipično koriste za borbu protiv infekcija (Nature Reviews, Drug Discovery 1; 895-910 (2002)).
[0003] Jedan način za rešavanje rastućeg problema rezistentnih bakterija je razvoj novih klasa antimikrobnih agenasa. Međutim, sve do uvođenja linezolida tokom 2000., na trţ ištu nije postojala nova klasa antibiotika celih 37 godina. Štaviše, čak i razvoj novih klasa antibiotika obezbeđuje samo privremeno rešenje jer već postoje izveštaji o rezistenciji nekih bakterija na linezolid (Lancet 357, 1179 (2001) i Lancet 358, 207-208 (2001)).
[0004] Sa ciljem da se razviju dugotrajnija rešenja problema bakterijske rezistencije, potrebni su alternativni pristupi. Jedan takav alternativni pristup je da se minimizuju, koliko je to god moguće, mogućnosti da bakterije razviju rezistenciju na vaţ nije antibiotike. Prema tome, strategije koje mogu da se primene uključuju ograničavanje upotrebe antibiotika u tretmanu ne-akutnih infekcija, kao i kontrolisanje sa kojim se antibioticima hrane ţ ivotinje sa ciljem da se potakne rast.
[0005] Međutim, sa ciljem da se reši problem još efikasnije, neophodno je da se razumeju mehanizmi uz pomoć kojih bakterije razvijaju rezistenciju na antibiotske agense. Kako bi se to postiglo, potrebno je da se najpre sazna kako neki antibiotski agens ubija bakterije.
[0006] Antimikrobni agensi ciljaju esencijalne komponente bakterijskog metabolizma. Na primer, β-laktami (na primer, penicilini i cefalosporini) inhibiraju sintezu ćelijskog zida, dok drugi agensi inhibiraju različit opseg ciljnih molekula, poput DNA giraze (razni hinoloni) i sintezu belančevina (na primer, razni makrolidi, aminoglikozidi, tetraciklini i oksazolidinoni). Raspon organizama protiv kojih su antimikrobni agensi efektivni varira u zavisnosti od toga koji je organizam značajno zavisan od metaboličkih korak(a) koji je/su inhibirani. Nadalje, efekat na bakteriju moţ e da varira od blage inhibicije rasta (tj., bakterostatski efekt, kao što je slučaj sa agensima poput tetraciklina) pa do potpunog ubijanja (tj., baktericidni efekt, kao što je slučaj sa penicilinom).
[0007] Bakterije postoje na Zemlji više od 3 milijardi godina pa su, tokom tog vremenskog razdoblja, morale naučiti kako da odgovore na brojne stresove iz spoljašnje sredine. Moţ da zbog toga i nije začuđujuće šta su bakterije razvile naizgled neiscrpan broj mehanizama uz pomoć kojih mogu da odgovore na metabolički stres kojeg na njih uspostavljaju neki antibiotski agensi. Zaista, mehanizmi uz pomoć kojih bakterije mogu da razviju rezistenciju uključuju najrazličitije strategije poput inaktivisanja leka, modifikovanja mesta delovanja, modifikovanja permeabilnosti ćelijskog zida, prekomerne proizvodnje ciljnog enzima i zaobilaţ enja inhibiranih koraka. Bez obzira na to, uočena je stopa rezistencije koja se pojavljuje protiv nekog određenog agensa moţ e da značajno varira u zavisnosti od faktora poput mehanizma delovanja određenog agensa, o tome da li je modus delovanja agensa koji ubija bakterije zavisan od vremena ili koncentracije, od potencijala protiv bakterijske populacije i o snazi i trajanju dostupne koncentracije u serumu.
[0008] Predloţ eno je da su (Science 264, 388-393 (1994)) agensi koji ciljaju pojedinačne enzime (na primer, rifampicin) najpogodniji za razvijanje rezistencije. Nadalje, što su suboptimalni nivoi antimikrobnog agensa u duţ em kontaktu sa bakterijama, mogućnost pojave rezistencije je veća.
[0009] Štaviše, sada je poznato da mnoge mikrobne infekcije uključuju sup-populacije bakterija koje su fenotipski rezistentne na antimikrobne agense (J. Antimikrob. Chemother.4, 395-404 (1988); J. Med. Microbiol.38, 197-202 (1993); J. Bacteriol.182, 1794-1801 (2000); ibid. 182, 6358-6365 (2000); ibid.183, 6746-6751 (2001); FEMS Microbiol. Lett.202, 59-65 (2001); i Trends in Microbiology 13, 34-40 (2005)). Postoji nekoliko tipova takvih fenotipski rezistentnih bakterija, uključujući perzistere (persisters), bakterije iz stacionarne faze, kao i one koje se nalaze u dubinama biofilmova. Međutim, svaki od ovih tipova je karakterizovan sa niskom stopom rasta u odnosu na bakterije iz log-faze u istim uslovima. Gladovanja i visoke ćelijske gustine su takođe uobičajene karakteristike takvih bakterija.
[0010] Mada su rezistentne na antimikrobne agense u uslovima kada rastu sporo, fenotipski rezistentne bakterije se razlikuju od onih koje su genotipski rezistentne jer kada rastu brzo ponovo postaju osetljive na antimikrobne agense (na primer, kada su nutrienti značajno dostupniji u podlozi).
[0011] Prisutnost fenotipski rezistentnih bakterija kod infekcije zahteva produţ enu primenu antimikrobnih agensa, koje obuhvata višestruke doze. To je zbog toga šta rezistentne bakterije, koje se sporo razmnoţ avaju, stvaraju zalihu "latentnih" organizama koji mogu preći na brzi rast kada uslovi dozvoljavaju (koje znači povratak efektivne infekcije). Višestruke doze tokom vremena rešavaju ovaj problem postepenim ubijanjem "latentnih" bakterija koje mogu da se konvertuju u "aktivnu" formu.
[0012] Međutim, tretman "latentnih" bakterija uz pomoć administriranja produţ enih tretmana antimikrobnih agenasa donosi druge probleme. Drugim rečima, produţ eno izlaganje bakterija suboptimalnim koncentracijama antimikrobnog agensa moţ e da dovede do pojave genotipski rezistentnih bakterija, koje se tada mogu brzo razmnoţ iti u prisutnosti čak i većih koncentracija antimikrobnih agenasa.
[0013] Očekivano je da dugi tretmani sa antimikrobnim agensima dovedu do pojave genotipske rezistencije ako se uporede sa kratkim tretmanima zbog toga šta će bakterije koje se ne dele imati tendenciju preţ ivljavanja i, interesantno, verovatno poseduju povećanu mogućnost proizvođenja mutacija koje omogućavaju rezistenciju (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 11736-11740 (1995); J. Bacteriol. 179, 6688-6691 (1997); i Antimicrob. Agents Chemother. 44, 1771-1777 (2000)).
[0014] U vezi sa rečenim iznad, novi pristup rešavanja problema bakterijske rezistencije moţ da je selekcija i razvoj antimikrobnih agenasa na bazi njihove sposobnosti da ubijaju "latentne" mikroorganizme. Proizvodnja takvih agenasa će omogućiti, između ostalog, skraćivanje trajanja hemoterapijskih reţ ima tokom tretmana mikrobnih infekcija, koje će smanjiti frekvenciju koja omogućava pojavu genotipske rezistencije u mikroorganizme.
[0015] Internacionalna patentna prijava, Publikacija broj WO2000028074, opisuje postupak za pretraţ ivanje jedinjenja sa ciljem da se odredi njihova sposobnost da ubijaju klinički latentne mikroorganizme. Uz pomoć tog postupka, ovaj prijavilac je primetio da mnogi konvencionalni antimikrobni agensi, poput augmentina, azitromicina, levofloksacina, linezolida i mupirocina, koji inače pokazuju izvrsnu biološku aktivnost protiv bakterija logfaze (tj. onih koji se dele), istovremeno pokazuju malu ili nikakvu aktivnost protiv klinički latentnih mikroorganizama. Ovaj nalaz ukazuje na neophodnost razvoja novih antimikrobnih agenasa koji mogu da se koriste za ubijanje klinički latentnih mikroorganizama.
[0016] Internacionalne patentne prijave, Publikacije broj WO2007054693, WO2008117079 i WO2008142384, opisuju jedinjenja koja pokazuju biološku aktivnost protiv klinički latentnih mikroorganizama. Primeri takvih jedinjenja uključuju 4-metil-1-(2-feniletil)-8-fenoksi-2,3-dihidro-1H-pirolo[3,2-c]-hinolin, 4-(3-benzilpirolidin-1-il)-2-metil-6-fenoksihinolin; N-[4-(3-benzilpiro(idin-1-il)-2-metilhinolin-6-il]benzamid i njihove farmaceutski prihvatljive derivate.
[0017] Ovaj pronalazak se bazira na neočekivanom nalazu da kombinacija poznatih biološki aktivnih jedinjenja pokazuje baktericidnu aktivnost protiv brojnih vrsta mikroorganizama.
[0018] Prema tome, u jednom izvođenju, ovaj predmetni pronalazak obezbeđuje kombinaciju koja sadrţ i fenoksibenzamin ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so i/ili solvat, i polimiksin E ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so i/ili solvat.
[0019] U daljem izvođenju, ovaj pronalazak obezbeđuje gore navedenu kombinaciju za potrebu ubijanja mikroorganizama koji se razmnoţ avaju i koji su povezani sa mikrobnom infekcijom.
[0020] Takođe je obezbeđena gore navedena kombinacija za upotrebu ubijanja mikroorganizama koji se ne razmnoţ avaju i koji izazivaju mikrobnu infekciju i gore navedena kombinacija za upotrebu ubijanja klinički latentnih mikroorganizama koji izazivaju mikrobnu infekciju.
[0021] Prethodno pomenuta kombinacija moţ e da se koristi za tretiranje mikrobnih infekcija. Naročito moţ e da se koristi za ubijanje mikroorganizama koji se razmnoţ avaju (log-faza), koji se ne razmnoţ avaju (stacionarna faza) i/ili koji su klinički latentni (perzistentni) i koji uzrokuju mikrobne infekcije. Navodi referenci za tretman mikrobnih infekcija, koji su ovde pomenuti, prema tome uključuju ubijanje mikroorganizama koji se razmnoţ avaju, koji se ne razmnoţ avaju i/ili koji su klinički latentni i koji uzrokuju takve infekcije. U poţ eljnom izvođenju, prethodno pomenuta kombinacija se koristi za ubijanje mikroorganizama koji se ne razmnoţ avaju i/ili koji su klinički latentni, a najpoţ eljnije za ubijanje mikroorganizama koji se ne razmnoţ avaju.
[0022] Kao šta se ovde koristi, "ubijanje" označava gubitak vijabilnosti što se procenjuje nedostatkom metaboličke aktivnosti.
[0023] Kao šta se ovde koristi, "klinički latentan mikroorganizam" označava mikroorganizam koji je metabolički aktivan, ali ima stopu rasta ispod praga izraţ avanja infektivne bolesti. Ovaj prag izraţ avanja infektivne bolesti se odnosi na stopu rasta ispod koje nestaju simptomi infektivne bolesti u domaćinu.
[0024] Metabolička aktivnost klinički latentnih mikroorganizama moţ e da se odredi uz pomoć nekoliko postupaka koji su poznati stručnjacima iz oblasti tehnike; na primer, uz pomoć merenja nivoa iRNK u ćelijama mikroorganizma ili uz pomoć određivanja stope uzimanja uridina. U tom smislu, klinički latentni mikroorganizmi, kada se uporede sa mikroorganizmima u uslovima logaritamskog rasta (in vitro ili in vivo), poseduju smanjene, ali još uvek dovoljne nivoe:
(I) iRNK (na primer, od 0.0001 do 50%, poput od 1 do 30, od 5 do 25 ili od 10 to 20% od nivoa iRNK); i/ili
(II) unosa uridina (na primer, [<3>H]uridin) (na primer, od 0.0005 do 50%, poput od 1 do 40, od 15 do 35 ili od 20 do 30% od nivoa unosa [<3>H]uridina).
[0025] Klinički latentni mikroorganizmi tipično poseduju brojne karakteristike za identifikovanje. Na primer, mogu da budu vijabilni, ali se ne mogu gajiti u kulturi; tj. pomenuti tipično ne mogu da se detektuju uz pomoć standardnih tehnika kultiviranja, ali su detektabilni i mogu da se kvantifikuju uz pomoć tehnika poput razblaţ ivanja osnovne kulture uz određivanje broja kolonija, mikroskopije, ili molekularnih tehnika poput lančane reakcije polimerazom. Osim toga, klinički latentni mikroorganizmi su fenotipski tolerantni, a kao takvi su osetljivi (u log-fazi) na biostatske efekte konvencionalnih antimikrobnih agenasa (tj. mikroorganizmi kod kojih je minimalna inhibitorna koncentracija (MIC) konvencionalnih antimikrobnih agenasa gotovo nepromenjena); ali poseduju drastično smanjenu osetljivost prema ubijanju uz pomoć lekova (na primer, mikroorganizmi kod kojih, za bilo kojeg konvencionalnog antimikrobnog agensa, odnos minimalne mikrobiocidne koncentracije (na primer, minimalna baktericidna koncentracija, MBC) u odnosu na MIC iznosi 10 ili više).
[0026] Kao šta se ovde koristi, termin "mikroorganizmi" označava gljive i bakterije. Termini "mikrobni", "antimikrobni" i "antimikrobno" imaju predviđena značenja. Na primer, termin "mikrobno" označava gljivično ili bakterijski, a "mikrobna infekcija" označava gljivičnu ili bakterijsku infekciju.
[0027] U jednom izvođenju ovog pronalaska, pomenuta kombinacija se koristi za tretiranje bakterijske infekcije; a naročito, pomenuta kombinacija moţ e da se koristi za ubijanje klinički latentnih mikroorganizama koji su povezani sa bakterijskom infekcijom. Kao što se ovde koristi, termin "bakterije" (i njihovi derivati, poput "mikrobne infekcije") uključuju, ali bez ograničenja, reference na organizme (ili infekcije zbog tih organizama) iz sledećih klasa i specifičnih tipova:
Gram-pozitivni cocci, poput Staphilococci (na primer, Staph. aureus, Staph. epidermidis, Staph. saprophyticus, Staph. auricularis, Staph. capitis capitis, Staph. c. ureolyticus, Staph. caprae, Staph. cohnii cohnii, Staph. c. urealyticus, Staph. equorum, Staph. gallinarum, Staph. haemolyticus, Sfaph. hominis hominis, Staph. h. novobiosepticius, Staph. hyicus, Staph. intermedius, Staph. lugdunensis, Staph.
pasteuri, Staph. saccharolyticus, Staph. schleiferi schleiferi, Staph. s. coagulans, Staph. sciuri, Staph. simulans, Staph. warneri i Staph. xilosus);
Streptococci (na primer, beta-hemolitički, piogeni streptococci (poput Strept. agalactiae, Strept. canis, Strept. dysgalactiae dysgalactiae, Strept. dysgalactiae equisimilis, Strept. equi equi, Strept. equi zooepidemicus, Strept. iniae, Strept. porcinus i Strept. pyogenes), mikroaerofilni, piogeni streptococci (Streptococcus "milleri", poput Strept. anginosus, Strept. constellatus constellatus, Strept. constellatus pharyngidis i Strept. intermedius), oralni streptococci iz grupa "mitis" (alfa-haemolitički – Streptococcus "viridans", poput Strept. mitis, Strept. oralis, Strept. sanguinis, Strept. cristatus, Strept. gordonii i Strept. parasanguinis), "salivarius" (non-haemolitički, poput Strept. salivarius i Strept. vestibularis) i "mutans" (streptococci sa površine zuba, poput Strept. criceti, Strept. mutans, Strept. ratti i Strept. sobrinus), Strept. acidominimus, Strept. bovis, Strept. faecalis, Strept. equinus, Strept. pneumoniae i Strept. suis, ili Streptococci alternativno klasifikovani kao Streptococcus iz Grupe A, B, C, D, E, G, L, P, U ili V);
Gram-negativni cocci, poput Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Neisseria cinerea, Neisseria elongata, Neisseria flavescens, Neisseria lactamica, Neisseria mucosa, Neisseria sicca, Neisseria subflava i Neisseria weaveri;
Bacillaceae, poput Bacillus anthracis, Bacillus subtilis, Bacillus thuringiensis, Bacillus stearothermophilus i Bacillus cereus;
Enterobacteriaceae, poput Escherichia coli, Enterobacter (na primer, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans i Enterobacter cloacae), Citrobacter (poput Citrob. freundii i Citrob. divernis), Hafnia (na primer, Hafnia alvei), Erwinia (na primer, Erwinia persicinus), Morganella morganii, Salmonella (Salmonella enterica i Salmonella typhi), Shigella (na primer, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella boydii i Shigella sonnei), Klebsiella (na primer, Klebs. pneumoniae, Klebs. oxytoca, Klebs. ornitholytica, Klebs. planticola, Klebs. ozaenae, Klebs. terrigena, Klebs. granulomatis (Calymmatobacterium granulomatis) i Klebs. rhinoscleromatis), Proteus (na primer, Pr. mirabilis, Pr. rettgeri i Pr. vulgaris), Providencia (na primer, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri i Providencia stuartii), Serratia (na primer, Serratia marcescens i Serratia liquifaciens), i Yersinia (na primer, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis i Yersinia pseudotuberculosis);
Enterococci (na primer, Enterococcus avium, Enterococcus casseliflavus, Enterococcus cecorum, Enterococcus dispar, Enterococcus durans, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Enterococcus flavescens, Enterococcus gallinarum, Enterococcus hirae, Enterococcus malodoratus, Enterococcus mundtii, Enterococcus pseudoavium, Enterococcus raffinosus i Enterococcus solitarius);
Helicobacter (na primer, Helicobacter pilori, Helicobacter cinaedi i Helicobacter fennelliae);
Acinetobacter (na primer, A. baumanii, A. calcoaceticus, A. haemolyticus, A. johnsonii, A. junii, A. Iwoffi i A. radioresistens);
Pseudomonas (na primer, Ps. aeruginosa, Ps. maltophilia (Stenotrophomonas maltophilia), Ps. alcaligenes, Ps. hlororaphis, Ps. fluorescens, Ps. luteola, Ps. mendocina, Ps. monteiiii, Ps. oryzihabitans, Ps. pertocinogena, Ps. pseudalcaligenes, Ps. putida i Ps. stutzeri); Bacteriodes fragilis;
Peptococcus (na primer, Peptococcus niger);
Peptostreptococcus;
Clostridium (na primer, C. perfringens, C. difficile, C. botulinum, C. tetani, C. absonum, C. argentinense, C. baratii, C. bifermentans, C. beijerinckii, C. butyricum, C. cadaveris, C. carnis, C. celatum, C. clostridioforme, C. cochlearium, C. cocleatum, C. fallax, C. ghonii, C. glikolicum, C. haemolyticum, C. hastiforme, C. histolyticum, C. indolis, C. innocuum, C. irregulare, C. leptum, C. limosum, C. malenominatum, C. novyi, C. oroticum, C. paraputrificum, C. piliforme, C. putrefasciens, C. ramosum, C. septicum, C. sordelii, C. sfenoides, C. sporogenes, C. subterminale, C. symbiosum i C. tertium);
Mycoplasma (na primer, M. pneumoniae, M. hominis, M. genitalium i M. urealyticum);
Mycobacteria (na primer, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium marinum, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium apscesus, Mycobacterium leprae, Mycobacterium smegmitis, Mycobacterium africanum, Mycobacterium alvei, Mycobacterium asiaticum, Mycobacterium aurum, Mycobacterium bohemicum, Mycobacterium bovis, Mycobacterium branderi, Mycobacterium brumae, Mycobacterium celatum, Mycobacterium chubense, Mycobacterium confluentis, Mycobacterium conspicuum, Mycobacterium cookii, Mycobacterium flavescens, Mycobacterium gadium, Mycobacterium gastri, Mycobacterium genavense, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium goodii, Mycobacterium haemophilum, Mycobacterium hassicum, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium interjectum, Mycobacterium heidelberense, Mycobacterium lentiflavum, Mycobacterium malmoense, Mycobacterium microgenicum, Mycobacterium mikroti, Mycobacterium mucogenicum, Mycobacterium neoaurum, Mycobacterium nonchromogenicum, Mycobacterium peregrinum, Mycobacterium phlei, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium shimoidei, Mycobacterium simiae, Mycobacterium szulgai, Mycobacterium terrae, Mycobacterium thermoresistabile, Mycobacterium triplex, Mycobacterium triviale, Mycobacterium tusciae, Mycobacterium ulcerans, Mycobacterium vaccae, Mycobacterium wolinskyi i Mycobacterium xenopi);
Haemophilus (na primer, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Haemophilus aegyptius, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus i Haemophilus parahaemolyticus);
Actinobacillus (na primer, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Actinobacillus equuli, Actinobacillus hominis, Actinobacillus lignieresii, Actinobacillus suis i Actinobacillus ureae);
Actinomyces (na primer, Actinomyces israelii);
Brucella (na primer, Brucella abortus, Brucella canis, Brucella melintensis i Brucella suis);
Campilobacter (na primer, Campilobacter jejuni, Campilobacter coli, Campilobacter lari i Campilobacter fetus);
Listeria monocytogenes;
Vibrio (na primer, Vibrio cholerae i Vibrio parahaemolyticus, Vibrio alginolyticus, Vibrio carchariae, Vibrio fluvialis, Vibrio furnissii, Vibrio hollisae, Vibrio metschnikovii, Vibrio mimicus i Vibrio vulnificus);
Erysipelothrix rhusopathiae;
Corynebacteriaceae (na primer, Corynebacterium difterijae, Corynebacterium jeikeum i Corynebacterium urealyticum);
Spirochaetaceae, poput Borrelia (na primer, Borrelia recurrentis, Borrelia burgdorferi, Borrelia afzelii, Borrelia andersonii, Borrelia bissettii, Borrelia garinii, Borrelia japonica, Borrelia lusitaniae, Borrelia tanukii, Borrelia turdi, Borrelia valaisiana, Borrelia caucasica, Borrelia crocidurae, Borrelia duttoni, Borrelia graingeri, Borrelia hermsii, Borrelia hispanica, Borrelia latyschewii, Borrelia mazzottii, Borrelia parkeri, Borrelia persica, Borrelia turicatae i Borrelia venezuelensis) i Treponema (Treponema pallidum ssp. pallidum, Treponema pallidum ssp. endemicum, Treponema pallidum ssp. pertenue i Treponema carateum);
1
Pasteurella (na primer, Pasteurella aerogenes, Pasteurella bettyae, Pasteurella canis, Pasteurella dagmatis, Pasteurella gallinarum, Pasteurella haemolytica, Pasteurella multocida multocida, Pasteurella multocida gallicida, Pasteurella multocida septica, Pasteurella pneumotropica i Pasteurella stomatis);
Bordetella (na primer, Bordetella bronchiseptica, Bordetella hinzii, Bordetella holmseii, Bordetella parapertussis, Bordetella pertussis i Bordetella trematum);
Nocardiaceae, poput Nocardia (na primer, Nocardia asteroides i Nocardia brasiliensis); Rickettsia (na primer, Ricksettsii ili Coxiella burnetii);
Legionella (na primer, Legionalla anisa, Legionalla birminghamensis, Legionalla bozemanii, Legionalla cincinnatiensis, Legionalla dumoffii, Legionalla feeleii, Legionalla gormanii, Legionalla hackeliae, Legionalla israelensis, Legionalla jordanis, Legionalla lansingensis, Legionalla longbeachae, Legionalla maceachernii, Legionalla micdadei, Legionalla oakridgensis, Legionalla pneumophila, Legionalla sainthelensi, Legionalla tucsonensis i Legionalla wadsworthii);
Moraxella catarrhalis;
Ciklospora cayetanensis;
Entamoeba histolytica;
Giardia lamblia;
Trichomonas vaginalis;
Toksoplasma gondii;
Stenotrophomonas maltophilia;
Burkholderia cepacia; Burkholderia mallei i Burkholderia pseudomallei;
Francisella tularensis;
Gardnerella (na primer, Gardneralla vaginalis i Gardneralla mobiluncus);
Streptobacillus moniliformis;
Flavobacteriaceae, poput Capnocytophaga (na primer, Capnocytophaga canimorsus, Capnocytophaga cynodegmi, Capnocytophaga gingivalis, Capnocytophaga granulosa, Capnocytophaga haemolytica, Capnocytophaga ochracea i Capnocytophaga sputigena);
Bartonella (Bartonella bacilliformis, Bartonella clarridgeiae, Bartonella elizabethae, Bartonella henselae, Bartonella quintana i Bartonella vinsonii arupensis);
Leptospira (na primer, Leptospira biflexa, Leptospira borgpetersenii, Leptospira inadai, Leptospira interrogans, Leptospira kirschneri, Leptospira noguchii, Leptospira santarosai i Leptospira woeilii);
Spirillium (na primer, Spirillum minus);
Baceteroides (na primer, Bacteroides caccae, Bacteroides capillosus, Bacteroides coagulans, Bacteroides distasonis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides forsytako, Bacteroides fragilis, Bacteroides merdae, Bacteroides ovatus, Bacteroides putredinis, Bacteroides pyogenes, Bacteroides splanchinicus, Bacteroides stercoris, Bacteroides tectus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides ureolyticus i Bacteroides vulgatus);
Prevotella (na primer, Prevotella bivia, Prevotella buccae, Prevotella corporis, Prevotella dentalis (Mitsuokella dentalis), Prevotella denticola, Prevotella disiens, Prevotella enoeca, Prevotella heparinolytica, Prevotella intermedia, Prevotella loeschii, Prevotella melaninogenica, Prevotella nigrescens, Prevotella oralis, Prevotella oris, Prevotella oulora, Prevotella tannerae, Prevotella venoralis i Prevotella zoogleoformans);
Porphyromonas (na primer, Porphyromonas asaccharolytica, Porphyromonas cangingivalis, Porphyromonas canoris, Porphyromonas cansulci, Porphyromonas catoniae, Porphyromonas circumdentaria, Porphyromonas crevioricanis, Porphyromonas endodontalis, Porphyromonas gingivalis, Porphyromonas gingivicanis, Porphyromonas levii i Porphyromonas macacae);
Fusobacterium (na primer, F. gonadiaformans, F. mortiferum, F. naviforme, F. necrogenes, F. necrophorum necrophorum, F. necrophorum fundiliforme, F. nucleatum nucleatum, F. nucleatum fusiforme, F. nucleatum polimorphum, F. nucleatum vincentii, F. periodonticum, F. russii, F. ulcerans i F. varium);
Chlamydia (na primer, Chlamydia trahomtis);
Cryptosporidium (na primer, C. parvum, C. hominis, C. canis, C. felis, C. meleagridis i C. muris);
Chlamydophila (na primer, Chlamydophila abortus (Chlamydia psittaci), Chlamydophila pneumoniae (Chlamydia pneumoniae) i Chlamydophila psittaci (Chlamydia psittaci));
Leuconostoc (na primer, Leuconostoc citreum, Leuconostoc cremoris, Leuconostoc dextranicum, Leuconostoc lactis, Leuconostoc mesenteroides i Leuconostoc pseudomesenteroides);
Gemella (na primer, Gemella bergeri, Gemella haemolysans, Gemella morbillorum i Gemella sanguinis); i
Ureaplasma (na primer, Ureaplasma parvum i Ureaplasma urealyticum).
[0028] Poţ eljno, bakterije koje će se tretirati su izabrane iz grupe koja obuhvata: Staphilococci, poput Staph. aureus (meticilin-osetljiv (tj. MSSA) ili meticilinrezistentan (tj. MRSA)) i Staph. epidermidis;
Streptococci, poput Strept. agalactiae i Strept. pyogenes;
Bacillaceae, poput Bacillus anthracis;
Enterobacteriaceae, poput Escherichia coli, Klebsiella (na primer, Klebs. pneumoniae i Klebs. oxytoca) i Proteus (na primer, Pr. mirabilis, Pr. rettgeri i Pr. vulgaris);
Haemophilis influenzae;
Enterococci, poput Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium; i Mycobacteria, poput Mycobacterium tuberculosis.
[0029] Poţ eljnije, bakterije koje su predviđene da se tretiraju su izabrane iz grupe koja obuhvata Staphilococcus aureus; MSSA ili MRSA, Escherichia coli i Pseudomonas aeruginosa.
[0030] U jednom izvođenju ovog pronalaska, pomenuta kombinacija se koristi za tretman gljivične infekcije; a naročito, pomenuta kombinacija moţ e da se koristi za ubijanje klinički latentnih mikroorganizama koji uzrokuju gljivične infekcije. Kao šta se ovde koristi, termin "gljivična" (i njegovi derivati, poput "gljivična infekcija") uključuje, ali bez ograničenja, reference na organizme (ili infekcije zbog tih organizama) iz sledećih klasa i specifičnih tipova:
Absidia (na primer, Absidia corymbifera);
Ajellomyces (na primer, Ajellomyces capsulatus i Ajellomyces dermatitidis);
Arthroderma (na primer, Arthroderma berrhamiae, Arthroderma fulvum, Arthroderma gypseum, Arthroderma incurvatum, Arthroderma otae i Arthroderma vanbreuseghemii);
Aspergillus (na primer, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus i Aspergillus niger); Blastomyces (na primer, Blastomyces dermatitidis);
Candida (na primer, Candida albicans, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis i Candida pelliculosa); Cladophialophora (na primer, Cladophialophora carrionii);
Coccidioides (na primer, Coccidioides immitis i Coccidioides posadasii);
Cryptococcus (na primer, Cryptococcus neoformans);
1
Cunninghamella (na primer, Cunninghamella sp.)
Epidermophyton (na primer, Epidermophyton floccosum);
Exophiala (na primer, Exophiala dermatitidis);
Filobasidiella (na primer, Filobasidiella neoformans);
Fonsecaea (na primer, Fonsecaea pedrosoi);
Fusarium (na primer, Fusarium solani);
Geotrichum (na primer, Geotrichum candidum);
Histoplasma (na primer, Histoplasma capsulatum);
Hortaea (na primer, Hortaea werneckii);
Issatschenkia (na primer, Issatschenkia orientalis);
Madurella (na primer, Madurella grisae);
Malassezia (na primer, Malassezia furfur, Malassezia globosa, Malassezia obtusa, Malassezia pachydermatis, Malassezia restricta, Malassezia slooffiae i Malassezia sympodialis);
Microsporum (na primer, Microsporum canis, Microsporum fulvum i Microsporum gypseum);
Microsporidia;
Mucor (na primer, Mucor circinelloides);
Nectria (na primer, Nectria haematococca);
Paecilomyces (na primer, Paecilomyces variotii);
Paracoccidioides (na primer, Paracoccidioides brasiliensis);
Penicillium (na primer, Penicillium mameffei);
Pichia (na primer, Pichia anomala i Pichia guilliermondii);
Pneumocystis (na primer, Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii));
Pseudallescheria (na primer, Pseudallescheria boydii);
Rhizopus (na primer, Rhizopus oryzae);
Rhodotorula (na primer, Rhodotorula rubra);
Scedosporium (na primer, Scedosporium apiospermum);
Schizophillum (na primer, Schizophillum commune);
Sporothrix (na primer, Sporothrix schenckii);
Trichophyton (na primer, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton verrucosum i Trichophyton violaceum); i
Trichosporon (na primer, Trichosporon asahii, Trichosporon cutaneum, Trichosporon inkin i Trichosporon mucoides).
[0031] Poţ eljno, gljive koje mogu da se tretiraju su izabrane iz grupe koja obuhvata Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum i Pneumocystis jiroveci.
[0032] Biološki aktivna jedinjenja za upotrebu u predmetnom pronalasku su komercijalno dostupna i/ili mogu da se pripreme uz pomoć primene konvencionalnih postupaka koji su poznati stanju tehnike.
[0033] Poţ eljnije, fenoksibenzamin ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat je fenoksibenzamin hidrohlorid.
[0034] Za gore navedenu kombinaciju je iznenađujuće pronađeno da poseduje baktericidnu aktivnost pa prema tome moţ e da se koristi za tretman brojnih stanja. Naročita stanja koja mogu da se tretiraju primenom kombinacije u skladu sa ovim pronalaskom uključuju tuberkulozu (na primer, pulmonalnu tuberkulozu, ne-pulmonalnu tuberkulozu (poput tuberkuloze limfnih ţ lezda, genito-urinarne tuberkuloze, tuberkuloze kostiju i zglobova, tuberkuloznog meningitisa) i milijarnu tuberkulozu), antraks, razni apscesi, acne vulgaris, aktinomikozu, astmu, bacilarnu dizenteriju, bakterijski konjunktivitis, bakterijski keratitis, bakterijsku vaginozu, botulizam, Burulijski čir, infekcije kostiju i zglobova, bronhitis (akutni i hronični), brucelozu, rane od opeklina, limforetikulozu, celulitis, meki čir, holangitis, holecistitis, kutanu difteriju, cističnu fibrozu, cistitis, difuzni panbronhiolitis, difteriju, zubni karijes, bolesti gornjeg respiratornog trakta, ekcem, empijem, endokarditis, endometritis, tifoidnu groznicu, enteritis, epididimitis, epiglotitis, crveni vetar, erizipeloid, eritrazm, infekcije oka, furunkel, vaginitis uzrokovan bakterijom iz roda Gardnerella, gastrointestinalne infekcije (gastroenteritis), genitalne infekcije, gingivitis, gonoreju, granuloma inguinale, groznicu Haverhill, inficirane opekline, infekcije nakon dentalnih operacija, infekcije u oralnom delu tela, infekcije povezane sa protezama, intra-abdominalni apscesi, legionarsku bolest, lepru, leptospirozu, listerozu, apscese jetra, Lajusku bolest, lymphogranuloma venerium, mastitis, mastoiditis, meningitis i infekcije nervnog sistema, micetom (supkutana infekcija), nokardiozu (na primer, eumicetom), ne-specifični uretritis, optalmiju (na primer, opthalmia neonatorum), osteomijelitis, otitis (na primer, otitis externa i otitis media), orhitis, pankreatitis, paronihija, pelveoperitonitis, peritonitis, peritonitis sa apendicitisom, faringitis, flegmonu (gnojno zapaljenje), pintu (endemska koţ na bolest), kugu,
1
pleuralnu efuziju, upalu pluća, postoperativne infekcije rana, postoperativnu gasnu gangrenu, prostatitis, pseudo-membranozni kolitis, psitakozu (infektivna zoonoza), pulmonarni emfizem, bubreţ nu infekciju, piodermu (na primer, impetigo), Q-groznicu, groznicu nakon ugriza pacova, retikulozu, trovanje ricinom, Ritter-ovu bolest, salmonelozu, salpingitis (gnojna upala jajnika), septični artritis, septične infekcije, sepsu, sinusitis, infekcije koţ e (na primer, koţ ni granulomi, impetigo, folikulitis i furunkuloza), sifilis, sistemske infekcije, tonzilitis, sindrom toksičnog šoka, trahom, tularemiju, tifoid, tifus (na primer, epidemiski tifus, mišji tifus, japanska rečna groznica i pegavi tifus), uretritis, infekcije rana, tropsku frambeziju, aspergilozu, kandidijazu (na primer, orofaringealnu kandidijazu, vaginalnu kandidijazu ili balanitis), kriptokokoza, tinea favosa, histoplazmozu, upalni svrab (dermatitis), mukormikoza, dermatofitozu (na primer, tinea corporis, tinea capitis, tinea cruris, tinea pedis i tinea unguium), tinea unguium, osip (pityriasis versicolor), dermatofitozu i sporotrihoza; ili infekcije sa MSSA, MRSA, Staph. epidermidis, Strept. agalactiae, Strept. pyogenes, Escherichia coli, Klebs. pneumoniae, Klebs. oxytoca, Pr. mirabilis, Pr. rettgeri, Pr. vulgaris, Haemophilis influenzae, Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium.
[0035] Podrazumeva se da se ovde navod "tretman" odnosi i na profilaksu kao i na tretman uspostavljenih bolesti ili simptoma.
[0036] Poţ eljno, pomenuta kombinacija se koristi za ubijanje mikroorganizama koji se razmnoţ avaju, mikroorganizama koji se ne razmnoţ avaju i/ili klinički latentnih mikroorganizama koji uzrokuju mikrobne infekcije.
[0037] Kombinacija iz predmetnog pronalaska obuhvata polimiksin E (kolistin) i fenoksibenzamin ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so i/ili solvat, poput fenoksibenzamin hidrohlorida.
[0038] Postupci za određivanje aktivnosti protiv klinički latentnih bakterija uključuju određivanje, u uslovima koji su poznati stručnjacima (poput onih koji su opisani u Nature Reviews, Drug Discovery 1, 895-910 (2002).
Minimalna stacionarno-cidalna koncentracija (Minimum Stationary-cidal Concentration; "MSC") ili Minimalna dormicidalna koncentracija (Minimum Dormicidal Concentration; "MDC") za jedinjenje koje se testira. Prikladni postupak za otkrivanje jedinjenja protiv klinički latentnih mikroorganizama je opisan u dokumentu WO2000028074.
1
[0039] Kada se koriste u kombinaciji, jedinjenja mogu da se daju istovremeno, odvojeno ili uzastopno. Kada se radi o istovremenom davanju, pomenuta jedinjenja mogu da se daju sama za sebe ili u obliku različitih farmaceutskih kompozicija. Adjunktivna terapija, tj. takva u kojoj se koristi jedan agens kao primarni tretman, a drugi agens sluţ i tako da pomaţ e primarnom tretmanu, takođe predstavlja jedno izvođenje predemtnog pronalaska.
[0040] Ovde je takođe opisan proizvod koji sadrţ i fenoksibenzamin ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so i/ili solvat, i polimiksin E ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so i/ili solvat, u obliku kombinovanog preparata za istovremenu, odvojenu ili uzastopnu primenu u tretmanu neke mikrobne infekcije.
[0041] Kao što se ovde koristi, termin "farmaceutski prihvatljivi derivat" označava:
(a) farmaceutski prihvatljive soli sa kiselinama ili bazama (na primer, kisele adicione soli); i/ili
(b) solvate (uključujući hidrate).
[0042] Kisele adicione soli koje mogu da se pomenu uključuju karboksilatne soli (na primer, format, acetat, trifluoroacetat, propionat, izobutirat, heptanoat, dekanoat, kaprat, kaprilat, stearat, akrilat, kaproat, propiolat, askorbat, citrat, glukuronat, glutamat, glikolat, αhidroksibutirat, laktat, tartarat, fenilacetat, mandelat, fenilpropionat, fenilbutirat, benzoat, hlorobenzoat, metilbenzoat, hidroksibenzoat, metoksibenzoat, dinitrobenzoat, oacetoksibenzoat, salicilat, nikotinat, izonikotinat, cinamat, oksalat, malonat, sukcinat, suberat, sebakat, fumarat, malat, maleat, hidroksimaleat, hipurat, ftalat ili tereftalat), halidne soli (na primer, hlorid, bromid ili jodid), sulfonatne soli (na primer, benzensulfonat, metil-, bromo- ili hlorobenzensulfonat, ksilensulfonat, metansulfonat, etansulfonat, propansulfonat, hidroksietansulfonat, 1- ili 2- naftalen-sulfonat ili 1,5-naftalendisulfonat) ili sulfat, pirosulfat, bisulfat, sulfit, bisulfit, fosfat, monohidrogenfosfat, dihidrogenfosfat, metafosfat, pirofosfat ili nitratne soli.
[0043] Jedinjenja namenjena upotrebi u skladu sa ovim pronalaskom mogu da se daju kao sirovi materijal, ali se aktivni sastojci poţ eljno obezbeđuju u obliku farmaceutskih kompozicija.
1
[0044] Aktivni sastojci mogu da se koriste kao odvojene formulacije ili kao jedna kombinovana formulacija. Kada se kombinuju u istoj formulaciji, podrazumeva se da oba jedinjenja moraju da budu stabilna, međusobno kompatibilna i kompatibilna sa drugim komponentama iz formulacije.
[0045] Formulacije iz ovoga pronalaska uključuju one koje su prikladne za oralno, parenteralno (uključujući, subkutano, na primer, uz pomoć injekcije ili preko depo-tablete, intradermalno, intratekalno, intramišićno, na primer, primenom depoa i intravenozno), rektalno i topikalno (uključujući dermalno, bukalno i suplingvalno) davanje ili u obliku koji je prikladan za inhaliranje ili administriranje insuflacijom. Najprikladniji način za administriranje moţ e da zavisi od stanja i poremećaja od kojeg pacijent pati.
[0046] Poţ eljno, kompozicije iz ovoga pronalaska su formulisane za oralno ili topikalno davanje.
[0047] Pomenute formulacije mogu prikladno da se pripreme u jediničnom doznom obliku pri čemu mogu da se pripreme primenom bilo kojeg od postupaka koji su poznati stručnjacima u tehničkoj oblasti farmacije, na primer, kao šta je opisano u "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott Williams & Wilkins, 21. izdanje, (2005). Prikladni postupci uključuju korak mešanja aktivnih sastojaka sa nosiocem kojeg čine jedan ili više ekscipijenata. Uopšteno, formulacije se pripremaju uniformnim i intimnim mešanjem aktivnih sastojaka sa tečnim nosiocima ili sa fino raspršenim čvrstim nosiocima ili sa oba pomenuta, a tada, ako je potrebno, se produkt oblikuje u ţ eljenu formulaciju. Podrazumeva se da kada se dva aktivna sastojka daju odvojeno, svaki moţ e da se daje na različit način.
[0048] Kada se formulišu uz pomoć ekscipijenata, aktivni sastojci mogu da budu prisutni u koncentracijama od 0.1 do 99.5% (poput od 0.5 do 95%) po teţ ini ukupne smeše; prikladno od 30 do 95% za tablete i kapsule i 0.01 do 50% (poput od 3 do 50%) za tečne preparate.
[0049] Formulacije koje su prikladne za oralno administriranje mogu da se proizvedu kao diskretne jedinice poput kapsula, paketića ili tableta (na primer, tablete za ţ vakanje, a naročito kod primene u pedijatriji), od kojih svaka sadrţ i unapred određenu količinu aktivnog sastojaka; kao prahovi ili granule; kao rastvor ili suspenzija u vodenoj tečnosti ili ne-vodenoj
1
tečnosti; ili kao tečna emulzija tipa ulje-u-vodi ili tečna emulzija tipa voda-u-ulju. Aktivni sastojci mogu takođe da se proizvedu kao bolus, elektuarijum ili pasta.
[0050] Tableta moţ e da se proizvede primenom kompresije ili oblikovanja, opciono uz pomoć jednog ili više ekscipijenata. Kompresovane tablete mogu da se pripreme kompresovanjem aktivnog sastojka u nekoj prikladnoj mašini u slobodnoj formi poput praha ili granula, opciono pomešano sa drugim konvencionalnim ekscipijentima poput agenasa za vezivanje (na promer, sirup, akacija, ţ elatin, sorbitol, tragakant, biljni lepak od skroba, polivinilpirolidon i/ili hidroksimetil celuloza), filera (na primer, laktoza, šećer, mikrokristalna celuloza, skrob od kukuruza, kalcijum fosfat i/ili sorbitol), lubrikanata (na primer, magnezijum stearat, stearinska kiselina, talk, polietilen glikol i/ili silika), sredstava za dezintegraciju (na primer, skrob od krumpira, natrijum kroskarmeloza i/ili natrijum skrob glikolat) i agenasa za vlaţ enje (na primer, natrijum lauril sulfat). Oblikovane tablete mogu da se pripreme uz pomoć oblikovanja smeše praškastog aktivnog sastojka u inertnom tečnom razređivaču u nekoj prikladnoj mašini. Tablete mogu opciono da budu omotane ili takve koje su pogodne za lomljenje i mogu da budu formulisane tako da obezbeđuju kontrolisano oslobađanje (na primer, odloţ eno, zadrţ ano, ili pulsno oslobađanje, ili neka kombinacija neposrednog oslobađanja i kontrolisanog oslobađanja) aktivnih sastojaka.
[0051] Alternativno, aktivni sastojci mogu da se ugrade u oralne tečne preparate poput vodenih ili uljanih suspenzija, rastvora, emulzija, sirupa ili eliksira. Formulacije koje sadrţ e pomenute aktivne sastojke mogu takođe da se pripreme u formi suvog produkta za pripremu sa vodom ili nekim drugim prikladnim nosačem nepotrebno pre upotrebe. Takvi tečni preparati mogu da sadrţ e konvencionalne aditive poput agenasa za suspendovanje (na primer, sirup sorbitola, metil celuloza, sirup glikoza/šećer, ţ elatin, hidroksimetil celuloza, karboksimetil celuloza, gel aluminijum stearata i/ili hidrogenovane jestive masti), agenasa za pripremu emulzije (na primer, lecitin, sorbitan mono-oleat i/ili akacija), ne-vodenih nosača (na primer, jestiva ulja, poput ulja od badema, frakcionog ulja od kokosovog oraha, uljanih estera, propilen glikola i/ili etil alkohola), i konzervanasa (na primer, metil ili propil phidroksibenzoati i/ili sorbinska kiselina).
[0052] Topikalne kompozicije, koje su korisne za tretman poremećaja koţ e ili membrana koje su dostupne dodiru (poput membrane usta, vagine, vrata materice, anusa i rektuma), uključuju kreme, masti, losione, sprejove, gelove i sterilne vodene rastvore ili suspenzije.
1
Kao takve, topikalne kompozicije uključuju one u kojima su aktivni sastojci rastvoreni ili dispergovani u nekom dermatološkom nosaču koji je poznat stanju tehnike (na primer, vodeni ili ne-vodeni gelovi, masti, emulzije tipa voda-u-ulju ili ulje-u-vodi). Konstituenti takvih prenosnika mogu da sadrţ e vodu, vodene pufer-rastvore, ne-vodene rastvarače (poput etanola, izopropanola, benzil alkohola, 2-(2-etoksietoksi)etanola, propilen glikola, propilen glikol monolaurata, glikofurola ili glicerola), razna ulja (na primer, mineralno ulje poput tečnog parafina, prirodnih ili sintetskih triglicerida poput Miglyol™, ili silikonska ulja poput dimetikona). U zavisnosti, inter alia, o prirodi formulacije kao i o njenoj nameni i mestu primene, dermatološki nosači mogu da sadrţ e jednu ili više komponenti koje su izabrane iz sledeće liste: agens za rastvaranje ili rastvarač (na primer, β-ciklodekstrin, poput hidroksipropil β-ciklodekstrina, ili alkohol ili poliol poput etanola, propilen glikola ili glicerola); agens za ugušćivanje (na primer, hidroksimetil celuloza, hidroksipropil celuloza, karboksimetil celuloza ili karbomer); agens za ţ eliranje (na primer, polioksietilenpolioksipropilen kopolimer); konzervans (na primer, benzil alkohol, benzalkonijum hlorid, hlorheksidin, hlorbutol, benzoat, kalijum sorbat ili EDTA ili njena so); i agensi za odrţ avanje pH (na primer, smeša soli dihidrogen fosfata i hidrogen fosfata, ili smeša limunske kiseline i so hidrogen fosfata). Topikalne formulacije mogu takođe da se formuliraju kao transdermalni flaster.
[0053] Postupci za proizvodnju topikalnih farmaceutskih kompozicija poput krema, masti, losiona, sprejova i sterilnih vodenih rastvora ili suspenzija su poznati stanju tehnike. Prikladni postupci za pripremu topikalnih farmaceutskih kompozicija su opisani, na primer, u dokumentima WO9510999, US 6974585, WO2006048747, kao i u dokumentima koji su citirani u pomenutim referencama.
[0054] Topikalne farmaceutske kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom mogu da se koriste za tretman brojnih koţ nim ili membranskih poremećaja, poput infekcija koţ e ili membrana (na primer, infekcije nazalnih membrana, pazuha, prepona, perineuma, rektuma, dermatoze, koţ ni čirevi, i infekcije mesta insercije medicinske opreme poput i.v.-igala, katetera i tuba za traheostomiju ili za hranjenje) sa bilo kojom vrstom iznad opisanih bakterija i gljiva (na primer, bilo koja vrsta od Staphilococci, Streptococci, Mycobacteria ili Pseudomonas koji su pomenuti iznad, poput S. aureus (na primer, S. aureus rezistentan na meticilin (MRSA)).
2
[0055] Naročita bakterijska stanja koja mogu da se tretiraju uz pomoć topikalnih farmaceutskih kompozicija iz ovoga pronalaska takođe uključuju poremećaja sličnih koţ no- i membransko-povezanih stanja koja su opisana iznad, kao i: acne vulgaris; rosacea (uključujući erythematotelangiectatic rosacea, papulopustular rosacea, phymatous rosacea i ocular rosacea); crveni vetar; eritrazma; ektimu; ektim gangrenosum; impetigo; paronihiju; celulitis; folikulitis (uključujući pseudomonas aeruginosa folliculitis); furunkulozu; karbunkulozu; sindrom oprljene koţ e; šarlah; streptokokalnu peri-analnu bolest; streptokokalni sindrom toksičnog šoka; keratoma plantare sulcatum; trichomycosis pazuharis; piodermu; infekcije spoljnog ušnog kanala; sindrom zelenog nokta; spirohete; nekrotizirajući fasciitis; koţ ne infekcije mikobakterijama (poput lupus vulgaris, skrofulodermu, lupus verrucosus, tuberkulidi (tuberkuloza koţ e), erythema nodosum, erythema induratum, kutanih manifestacija tuberkuloidne lepre ili lepromatoznu lepru, erythema nodosum leprosum, kutani M. kansasii, M. malmoense, M. szulgai, M. simiae, M. gordonae, M. haemophilum, M. avium, M. intracellulare, M. chelonae (uključujući M. apscesus) ili infekcije M. fortuitum, aquarium granuloma, limfadenopatija i Burulijski-ev čir (Bairnsdale-ov čir, Searles-ov čir, Kakerifu-ov čir ili Toro-v čir)); kao i inficirani ekcem, opekline, abrazije i koţ ne rane.
[0056] Naročita gljivična stanja koja mogu da se tretiraju sa topikalnim farmaceutskim kompozicijama iz ovoga pronalaska takođe uključuju iznad pomenuta koţ na i membranska stanja, kao i: kandidijazu; sporotrihozu; dermatofitozu (na primer, tinea pedis, tinea cruris, tinea capitis, tinea unguium ili tinea corporis); tinea versicolor; i infekcije sa gljivama Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton ili Pityrosporum ovale.
[0057] Kompozicije za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom mogu da budu smeštene u pakovanju ili uređaju za raspršivanje koji mogu da sadrţ e jednu ili više unitarnih doznih forma koje sadrţ e aktivne sastojke. Pakovanje moţ e, na primer da sadrţ i metalnu ili plastičnu foliju, poput blister-pakovanja. Kada su pomenute kompozicije namenjene administriranju kao dve odvojene kompozicije, pomenute mogu da dolaze u formi dvostrukog pakovanja.
[0058] Farmaceutske kompozicije mogu takođe da se pacijentu prepišu u formi "pakovanja za pacijente" koje sadrţ i celokupni tretman u jednom pakovanju, uobičajeno blisterpakovanje. Pakovanja za pacijente korisnija su od tradicionalnih preparata na recept, u kojima apotekar dodeli pacijentov zalihu uzimajući iz ukupne zalihe, zbog toga šta pacijent uvek ima pristup instrukcijama koji se nalaze u pakovanju za pacijente, koje uobičajeno nedostaje kod tradicionalnih preparata na recept. Uključivanje instrukcija poboljšava pacijentovo razumevanje i pridrţ avanje zahtevima lekara.
[0059] Davanje kombinacije iz ovog pronalaska uz pomoć pakovanja za jednog pacijenta, ili pakovanja za pacijente za svaku kompoziciju, uključujući instrukcije koje upućuju pacijenta na ispravan način primene ovoga pronalaska je poţ eljna karakteristika pronalaska.
[0060] Ovde je takođe opisano pakovanje za pacijenta koje sadrţ i fenoksibenzamin ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so i/ili solvat, i polimiksin E ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so i/ili solvat i instrukcije koje sadrţ i opis kako se kombinacija primenjuje.
[0061] Količina aktivnih sastojaka koja je neophodna u upotrebu u tretmanu varira u zavisnosti od prirode stanja koje se tretira i od starosnog doba i opšteg stanja pacijenta, a u krajnoj liniji o odluci lekara ili veterinara. Međutim, opšte uzeto, doze koje se koriste kod tretmana odraslih ljudi tipično se kreću u rasponu od 0.02 do 5000 mg po danu, preferirano od 1 do 1500 mg po danu. Ţeljena doza moţ e prikladno da se nalazi u pojedinačnoj doznoj jedinici ili moţ e da bude podeljena u odvojene dozne jedinice koje se daju u odgovarajućim vremenskim intervalima, na primer, kao dve, tri, četiri ili više pod-doza po danu.
Biološki testovi
[0062] Procedure za testove koji mogu da se primene sa ciljem da se odredi biološka (na primer, baktericidna ili antimikrobna) aktivnost aktivnih sastojaka uključuju one koje su poznate stručnjacima, a koriste se za određivanje:
(a) baktericidne aktivnosti protiv klinički latentnih bakterija; i
(b) antimikrobne aktivnosti protiv bakterija u log-fazi rasta.
[0063] U odnosu na (a) iznad, postupci za određivanje aktivnosti protiv klinički latentnih bakterija uključuju određivanje, u uslovima koji su poznati stručnjacima (poput onih opisanih u Nature Reviews, Drug Discovery 1, 895-910 (2002)), minimalne stacionarno-cidalne koncentracije ("MSC") ili minimalne dormicidalne koncentracije ("MDC") testiranog jedinjenja.
[0064] Kao primer, dokument WO2000028074 opisuje prikladan postupak za ispitivanje jedinjenja sa ciljem određivanja njihove sposobnosti da ubijaju klinički latentne mikroorganizme. Tipični postupak moţ e da uključuje sledeće korake:
(1) uzgajanje bakterijske kulture do stacionarne faze;
(2) tretiranje kulture u stacionarnoj fazi sa jednim ili više antimikrobnih agenasa u koncentraciji ili tokom vremena koji su dovoljni da ubiju rastuće bakterije, pri čemu se selekcionira fenotipski rezistentna sup-populacija;
(3) inkubacija primerka fenotipski rezistentne sup-populacije zajedno sa jednim ili više testiranih jedinjenja ili agenasa; i
(4) procena mogućih antimikrobnih efekata protiv bakterija iz pomenute fenotipski rezistentne sup-populacije.
[0065] U skladu sa ovim postupkom, pomenuta fenotipski rezistentna sup-populacija moţ e da se posmatra kao model za klinički latentne bakterije koje zadrţ avaju metaboličku aktivnost in vivo što moţ e da rezultuje u povratak ili izbijanje bolesti.
[0066] Šta se tiče (b) iznad, postupci za određivanje aktivnosti protiv bakterija u log-fazi rasta uključuju određivanje, u standardnim uslovima (tj. u uslovima koji su poznati stručnjacima, poput onih koji su opisani u dokumentu WO2005014585, koji je ovde uključen kao referenca), minimalne inhibitorne koncentracije ("MIC") ili minimalne baktericidne koncentracije ("MBC") testiranog jedinjenja. Specifični primeri takvih postupaka su opisani ispod.
Postupci
Bakterijski sojevi
[0067]
Staphilococcus aureus (Oxford-ski soj); Gram pozitivna bakterija; Referentni soj. Escherichia coli K12; Gram negativna bakterija; Referentni soj.
Pseudomonas aeruginosa NCTC 6751; Gram negativna bakterija; Referentni soj.
2
Rast bakterija
[0068] Bakterije su uzgajane u 10 ml hranjivog medijuma (Br. 2 (Oxoid)) preko noći na 37° C, u uslovima kontinuiranog potresanja (120 oum). Prekonoćne kulture su razblaţ ene (1000x) u 100 ml medijuma za rast, a tada su inkubirane bez potresanja tokom 10 dana. Vijabilnost bakterija je procenjena brojanjem jedinica koje formiraju kolonije (CFU) u intervalima od 2 h tokom prvih 24 h i 12-24 h nakon toga. Iz serijskih razblaţ enja (10-puta) eksperimentalnih kultura, po 100 µl primerka je dodano u tri ploče hranjivog agara (Oxoid) i krvnog agara (Oxoid). Jedinice koje formiraju kolonije (CFU) su prebrojane nakon inkubacije ploča na 37° C tokom 24 h.
Kulture u log-fazi
[0069] Iznad-opisane prekonoćne kulture su razblaţ ene (1000x) uz pomoć medijuma „isosensitest broth“. Kulture su tada inkubirane na 37° C uz potresanje tokom 1-2 h kako bi dosegle log CFU 6, koje su posluţ ile kao log-faze kulture.
Kulture u stacionarnoj fazi
[0070] Kulture inkubirane tokom više od 24 h se nalaze u stacionarnoj fazi. Za potrebe ispitivanja leka su korišćene kulture u stacionarnoj fazi koje su bile stare 5-6 dana.
Merenja baktericidne aktivnosti protiv kultura u log-fazi rasta
[0071] Baktericidna aktivnost lekova protiv kultura u log-fazi rasta je bila određivana preko minimalne inhibitorne koncentracije (MIC) za pomenute lekove, koja je definisana kao najniţ a koncentracija koja inhibira vidljivi rast. Različite koncentracije svakog testiranog jedinjenja su inkubirane sa kulturama u log-fazi rasta u mikro-pločicama sa 96-komorica tokom 24 h. Baktericidna aktivnost je tada određena uz pomoć spektrofotometrijskog očitanja (uz pomoć čitača ploča) na 405 nm.
Merenja baktericidne aktivnosti protiv kultura u stacionarnoj fazi rasta
[0072] Različite koncentracije svakog testiranog jedinjenja su inkubirane sa kulturama u stacionarnoj fazi rasta (kulture su bile stare 5-6 dana) u pločama sa 96-bunarića tokom 24 ili 48 h. Baktericidna aktivnost je tada određena uz pomoć brojanja CFU iz dobijenih kultura, kao što je opisano u tekstu iznad.
Merenja baktericidne aktivnosti protiv perzistentnih (klinički latentnih) bakterija
[0073] Antibiotik (gentamicin) je dodan u kulture u stacionarnoj fazi rasta stare 5-6 dana u finalnoj koncentraciji od 50 do 100 µg/ml tokom 24 h. Nakon 24 h tretmana sa antibiotikom, ćelije su isprane 3-puta sa slanim rastvorom koji je puferovan sa fosfatom (PBS), a tada su ponovo suspendovane u PBS. Preţ ivele bakterijske ćelije su korišćene kao model za perzistentne bakterije. Vijabilnost je određena uz pomoć brojanja CFU. Perzistentne bakterije su tada korišćene za određivanje baktericidne aktivnosti testiranih jedinjenja.
[0074] Različite koncentracije svakog testiranog jedinjenja su inkubirane sa (perzistentnom) ćelijskom suspenzijom u ploči sa 96-bunarića tokom varirajućih vremenskih perioda (24 i 48 h). Baktericidna aktivnost je tada određena uz pomoć brojanja CFU iz nastalih kultura, kao što se opisuje u tekstu iznad.
Primeri
Primer 1: Baktericidne aktivnosti jedinjenja protiv S. aureus u stacionarnoj fazi rasta (izvan okvira ovoga pronalaska)
[0075] Dobijeni rezultati su saţ eto prikazani u Tabeli 1 ispod.
2
Tabela 1
Zaključci
[0076] Sva jedinjenja su pokazala značajne baktericidne aktivnosti protiv S. aureus u stacionarnoj fazi rasta. 6 log bakterija je inkubirano sa jedinjenjima. Potpuno ubijanje je primećeno kod 25, 2.5 µg/ml, ali i u nekim slučajevima kod 6.25 µg/ml.
Primer 2: Baktericidne aktivnosti jedinjenja protiv E. coli u log-fazi rasta i u stacionarnoj fazi rasta (izvan okvira ovoga pronalaska)
2
[0077] Rezultati koji su dobijeni su saţ eto prikazani u Tabelama 2 i 3 ispod.
Tabela 2
2
Tabela 3
Zaključci
[0078] Sva jedinjenja su pokazala značajne baktericidne aktivnosti protiv E. coli u stacionarnoj fazi rasta. 6 log bakterija je inkubirano sa jedinjenjima. Potpuno ubijanje je primećeno kod 25, 12.5 µg/ml, a u nekim slučajevima i kod 6.25 µg/ml.
2
[0079] Određena jedinjenja su takođe bila aktivna protiv E. coli u log-fazi rasta pokazujući MIC između 0.15 do 20 µg/ml.
Primer 3: Baktericidna aktivnost suloktidila i meflohina protiv P. aeruginosa u stacionarnoj fazi rasta (izvan okvira ovoga pronalaska)
[0080] Dobijeni rezultati su saţ eto prikazani na Slici 1.
Zaključci
[0081] Meflohin je bio aktivan protiv P. aeruginosa u stacionarnoj fazi rasta. Kod 80 µg/ml, meflohin je odstranio više od 10<7>ćelija. Primećeno je smanjenje od oko 1.5 log bakterija kod 40 µg/ml. Suloktidil nije pokazao primetljivu aktivnost protiv P. aeruginosa u stacionarnoj fazi rasta.
Primer 4: Baktericidne aktivnosti jedinjenja protiv perzistentne E. coli (izvan okvira ovoga pronalaska)
[0082] Dobijeni rezultati su saţ eto prikazani u Tabeli 4 ispod.
2
Tabela 4
Zaključci
[0083] Sva jedinjenja su pokazala značajne baktericidne aktivnosti protiv perzistentne E. coli koja je selektirana uz pomoć tretmana sa getamicinom. 6 log bakterija je inkubirano sa jedinjenjima. Potpuno ubijanje je primećeno kod 25 µg/ml, a u nekim slučajevima i kod 12.5 i 6.25 µg/ml.
Primer 5: In vitro aktivnost fenoksibenzamin hidrohlorida (HT00800157) sa polimiksinom E protiv E. coli u log-fazi rasta (chequerboard analysis)
[0084] Dobijeni rezultati su saţ eto prikazani u Tabeli 5 ispod.
Zaključci
[0085]
1. MIC za fenoksibenzamin hidrohlorid (kada deluje sam za sebe) je iznosio >64 µg/ml.
2. Zajedno sa polimiksinom E u koncentraciji od 0.06 µg/ml, MIC za fenoksibenzamin hidrohlorid je iznosio 64 µg/ml.
3. Zajedno sa polimiksinom E u koncentraciji od 0.25 µg/ml, MIC za fenoksibenzamin hidrohlorid je bio smanjen do 1 µg/ml.
1

Claims (9)

Patentni zahtevi
1. Kombinacija koja sadrţ i fenoksibenzamin ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so i/ili solvat, i polimiksin E ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so i/ili solvat.
2. Kombinacija prema zahtevu 1, gde fenoksibenzamin je fenoksibenzamin hidrohlorid.
3. Kombinacija prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, za upotrebu u ubijanju mikroorganizama koji se razmnoţ avaju i koji uzrokuju mikrobne infekcije.
4. Kombinacija prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, za upotrebu u ubijanju mikroorganizama koji se ne razmnoţ avaju i koji uzrokuju mikrobne infekcije.
5. Kombinacija prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, za upotrebu u ubijanju klinički latentnih mikroorganizama koji su povezani sa mikrobnom infekcijom.
6. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 3 do 5, gde infekcija je bakterijska infekcija.
7. Kombinacija za upotrebu prema zahtevu 6, gde je pomenuta infekcija uzrokovana sa Staphilococcus aureus, Escherichia coli ili Pseudomonas aeruginosa.
8. Kombinacija za upotrebu prema zahtevu 7, što infekciju uzrokuje Escherichia coli.
9. Kombinacija prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, za upotrebu u tretmanu tuberkuloze, antraksa, raznih apscesa, acne vulgaris, aktinomikoze, astme, bacilarne dizenterije, bakterijskog konjunktivitisa, bakterijskog keratitisa, bakterijske vaginoze, botulizma, Burulijski-evog čira, infekcija kosti i zglobova, bronhitisa (akutnog ili hroničnog), bruceloze, rana od opeklina, limforetikuloze, celulitisa, mekog čira, holangitisa, holecistitisa, kutane difterije, cistične fibroze, cistitisa, difuznog panbronhiolitisa, difterije, zubnog karijesa, bolesti gornjeg respiratornog trakta, ekcema, empijema, endokarditisa, endometritisa, tifusa, enteritisa, epididimitisa, epiglotitisa, crvenog
2
vetra, erizipeloida, eritrazma, infekcija oka, furunkula, gardnerella vaginitis, gastrointestinalnih infekcija (gastroenteritis), genitalnih infekcija, gingivitisa, gonoreje, granuloma inguinale, Haverhill-ove groznice, inficiranih opeklina, infekcija usled dentalnih operacija, infekcija u oralnom regionu, infekcija povezanih sa protezama, intraabdominalnih apscesa, legionarske bolesti, lepre, leptospiroze, listerioze, raznih apscesa jetra, Lajmske bolesti, lymphogranuloma venerium, mastitisa, mastoiditisa, meningitisa i infekcija nervnog sistema, micetoma, nokardioze, ne-specifičnog uretritisa, oftalmitisa, osteomijelitisa, otitisa, oritisa, pankreatitisa, paronihije, pelveoperitonitisa, peritonitisa, peritonitisa sa upalom slepog creva, faringitise, flegmona (gnojno zapaljenje), pinte, kuge, pleuralne efuzije, upale pluća, infekcija postoperativnih rana, postoperativne gasne gangrene, prostatitisa, pseudo-membranoznog kolitisa, psitakoze, pulmonarnog emfizema, bubreţ nih infekcija, pioderme, Q-groznice, groznice usled ugriza pacova, retikuloze, trovanja ricinom, Ritter-ove bolesti, salmoneloze, salpingitisa, septičnog artritisa, septične infekcije, sepse, sinusitisa, infekcija koţ e, sifhilisa, sistemskih infekcija, tonzilitisa, sindroma toksičnog šoka, trahoma, tularemije, tifoida, tifusa, uretritisa, infekcija rana, tropske frambezije, aspergiloze, kandidijaze, kriptokokoza, favusa, histoplasmoze, upalnog svraba (dermatitis), mukormikoze, dermatofitoze, tinea unguium, pityriasis versicolor (saprofitija), dermatofitoze i sporotrihoze; ili infekcija sa MSSA, MRSA, Staph. epidermidis, Strept. agalactiae, Strept. pyogenes, Escherichia coli, Klebs. pneumoniae, Klebs. oxytoca, Pr. mirabilis, Pr. rettgeri, Pr. vulgaris, Haemophilis influenzae, Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium.
RS20180752A 2010-09-10 2011-09-09 Kombinovanje fenoksibenzamina i polimiksina e sa ciljem tretiranja mikrobnih infekcija RS57472B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1015079.5A GB201015079D0 (en) 2010-09-10 2010-09-10 Novel use
PCT/GB2011/051695 WO2012032360A2 (en) 2010-09-10 2011-09-09 Novel use
EP11758257.7A EP2613774B1 (en) 2010-09-10 2011-09-09 Combination of phenoxybenzamine and polymixine e to treat microbial infections

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57472B1 true RS57472B1 (sr) 2018-09-28

Family

ID=43064989

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180752A RS57472B1 (sr) 2010-09-10 2011-09-09 Kombinovanje fenoksibenzamina i polimiksina e sa ciljem tretiranja mikrobnih infekcija

Country Status (16)

Country Link
US (2) US10265373B2 (sr)
EP (2) EP3228314B1 (sr)
JP (3) JP6081359B2 (sr)
CA (2) CA3026924A1 (sr)
CY (1) CY1120796T1 (sr)
DK (1) DK2613774T3 (sr)
ES (1) ES2668168T3 (sr)
GB (1) GB201015079D0 (sr)
HR (1) HRP20180972T1 (sr)
HU (1) HUE038705T2 (sr)
LT (1) LT2613774T (sr)
PL (1) PL2613774T3 (sr)
PT (1) PT2613774T (sr)
RS (1) RS57472B1 (sr)
SI (1) SI2613774T1 (sr)
WO (1) WO2012032360A2 (sr)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201107755D0 (en) * 2011-05-10 2011-06-22 Helperby Therapeutics Ltd Novel compounds
US20150238473A1 (en) * 2012-09-27 2015-08-27 University Of Rochester Methods and compositions for treating infection
US20150250808A1 (en) 2012-10-15 2015-09-10 Vojo P. Deretic Treatment of autophagy-based disorders and related pharmaceutical compositions, diagnostic and screening assays and kits
EP2916653A4 (en) * 2012-11-01 2016-07-27 Univ Chicago ANTIBIOTIC PROCEDURES AND COMPOSITIONS FOR BACTERIAL INFECTIONS
HK1221606A1 (zh) * 2013-06-07 2017-06-09 加州生物医学研究所 纤维化的小分子抑制剂
US11446241B2 (en) 2013-07-29 2022-09-20 Attillaps Holdings Inc. Treatment of ophthalmological conditions with acetylcholinesterase inhibitors
WO2015017328A2 (en) 2013-07-29 2015-02-05 Spallitta Frank Anthony Organophosphates for treating afflictions of the skin
CN103555590B (zh) * 2013-09-27 2015-05-27 浙江工业大学 白地霉及其在制备(2r,3s)-苯基环氧丙酸乙酯中的应用
KR20150050406A (ko) * 2013-10-29 2015-05-08 한림대학교 산학협력단 니코틴아마이드 라이보사이드를 유효성분으로 포함하는 패혈증 치료 또는 예방용 약제학적 조성물
CN103690522B (zh) * 2013-12-08 2015-05-06 武汉威立得生物医药有限公司 一种草酸萘呋胺在制备治疗或预防流感病毒药物中的应用
CA2947486C (en) * 2014-05-19 2023-09-26 The Medicines Company Clevidipine nanoparticles and pharmaceutical compositions thereof
EP4088724B1 (en) 2014-06-19 2024-10-23 Attillaps Holdings Acetylcholinesterase inhibitors for the oral treatment of dermatological conditions
EP3338783B1 (en) * 2014-09-12 2024-01-24 UNION therapeutics A/S Antibacterial use of halogenated salicylanilides
US10213478B2 (en) 2014-11-24 2019-02-26 The Translational Genomics Research Institute Compositions and methods for the treatment of fungal infections
CN107530397A (zh) * 2014-12-18 2018-01-02 赫尔普百治疗有限公司 新型组合和用途
US9801909B2 (en) 2015-04-06 2017-10-31 The Penn State Research Foundation Compositions and methods for combating bacterial infections by killing persister cells with mitomycin C
GB201509326D0 (en) 2015-05-29 2015-07-15 Antibio Tx Aps Novel use
PE20181295A1 (es) 2015-09-01 2018-08-07 First Wave Bio Inc Metodos y composiciones para tratar afecciones asociadas a una respuesta inflamatoria anomala
GB201604484D0 (en) 2016-03-16 2016-04-27 Antibiotx Aps And Københavns Uni University Of Copenhagen Topical antibacterial compositions
GB201616014D0 (en) * 2016-09-20 2016-11-02 Helperby Therapeutics Ltd Combination
GB201616909D0 (en) * 2016-10-05 2016-11-16 Helperby Therapeutics Ltd Combination
GB201703898D0 (en) 2017-03-10 2017-04-26 Helperby Therapeautics Ltd Method
BR112019019519A2 (pt) * 2017-03-21 2020-04-22 Novalead Pharma Inc agente terapêutico para a inibição de fosfodiesterase e seus distúrbios relacionados
GB201704620D0 (en) 2017-03-23 2017-05-10 Helperby Therapeautics Ltd Combinations
GB201709193D0 (en) 2017-06-09 2017-07-26 Helperby Therapeutics Ltd Combination
WO2019126739A1 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Shepherd Therapeutics, Inc. Pyrvinium pamoate anti-cancer therapies
CN108159039A (zh) * 2018-02-28 2018-06-15 程伟 一种可用于制备抗结核病药物的化合物
US11191806B2 (en) 2018-05-04 2021-12-07 Boris Farber Polymyxin-based pharmaceutical composition for treating infectious diseases
BR112021000035A2 (pt) * 2018-07-16 2021-04-06 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Reutericiclina ou lactobacillus reuterii para reduzir o ganho de peso
CN109431983A (zh) * 2018-11-30 2019-03-08 合肥中龙神力动物药业有限公司 一种兽用复方伊维菌素注射液及其制备方法
CN109674754B (zh) * 2019-01-10 2021-10-08 广东赛烽医药科技有限公司 一种氟哌噻吨美利曲辛药物组合物及其制剂
US11419834B2 (en) 2019-02-25 2022-08-23 Rhode Island Hospital Methods for treating diseases or infections caused by or associated with H. pylori using a halogenated salicylanilide
WO2020179902A1 (ja) * 2019-03-06 2020-09-10 学校法人順天堂 マラリア原虫の増殖抑制剤
CN110237078B (zh) * 2019-05-24 2022-02-18 深圳大学 醋酸巴多昔芬在抗结核分枝杆菌药物中的应用
CN110934870A (zh) * 2019-12-20 2020-03-31 陕西科技大学 血根碱在抑制多重耐药雷氏普罗威登斯菌生长中的应用
US10980756B1 (en) 2020-03-16 2021-04-20 First Wave Bio, Inc. Methods of treatment
WO2021199056A1 (en) * 2020-04-03 2021-10-07 Kanishk Sinha Vaccine for novel corona virus
CN111419847A (zh) * 2020-04-21 2020-07-17 济宁市第一人民医院 一种抑制屎肠球菌生长中的药物
EP4208157A1 (en) 2020-09-04 2023-07-12 Elanco Us Inc. Palatable formulations
CN111991404B (zh) * 2020-10-10 2021-08-13 西南医科大学 防治真菌感染的复合维生素d及其应用
KR102315103B1 (ko) * 2021-01-21 2021-10-20 주식회사 뉴캔서큐어바이오 티오리다진 및 퍼헥실린을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR102390542B1 (ko) * 2021-10-05 2022-04-26 대한민국 클로미펜 시트레이트를 유효성분으로 포함하는 비결핵 항산균 감염 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
CN118873519A (zh) * 2024-08-22 2024-11-01 首都医科大学附属北京胸科医院 萘替芬在抗偶发分枝杆菌感染中的应用

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1390748A (en) * 1973-04-09 1975-04-16 Continental Pharma Alkyl and cycloalkylthiophenylalkylaminoalkanols their salts and the preparation thereof
US5290774A (en) 1989-08-03 1994-03-01 Eisai Co., Ltd. Photostabilizing method for ophthalmic solutions and the resulting ophthalmic solutions therefrom
ES2034888B1 (es) 1991-07-11 1994-02-16 Madaus Cerafarm Lab Procedimiento de obtencion de la fraccion acida total de los extractos lipidicos de los frutos del sabal serrulata.
DK0727979T3 (da) 1993-10-22 2001-10-01 Smithkline Beecham Corp Nyt præparat
US5698549A (en) * 1994-05-12 1997-12-16 Uva Patent Foundation Method of treating hyperactive voiding with calcium channel blockers
EP1059940B1 (en) 1998-02-27 2010-01-20 Synchroneuron, LLC topical compositions comprising an alpha 1-adrenergic blocker FOR TREATING PAINFUL CONDITIONS OF THE ANAL REGION
AU1061100A (en) 1998-11-09 2000-05-29 St. George's Enterprises Limited Screening process for antibacterial agents
TR200101991A2 (tr) 2001-07-10 2003-02-21 Özgenç Ki̇mya Gida San. Ve Ti̇c. Ltd. Şti̇. Salamura kekik
US6974585B2 (en) 2001-08-01 2005-12-13 Medlogic Global Limited Durable multi-component antibiotic formulation for topical use
AU2003222197A1 (en) * 2002-01-16 2003-09-02 The Regents Of The University Of California Inhibition of rna function
CN1230160C (zh) 2003-05-25 2005-12-07 杭州浙大力夫生物科技有限公司 竹叶总黄酮在制备前列腺疾病防治药物中的应用
EP1660486A4 (en) 2003-08-08 2006-12-13 Ulysses Pharmaceutical Product HALOGENATED CHINAZOLINYL NITROFURANES AS ANTIBACTERIAL AGENTS
US20090131342A1 (en) 2004-01-22 2009-05-21 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated compounds, compositions and methods of use
EP1802287A2 (en) 2004-09-27 2007-07-04 Sigmoid Biotechnologies Limited Minicapsule formulations
KR20070091613A (ko) 2004-11-08 2007-09-11 그렌마크 파머수티칼스 엘티디. 항여드름 화합물 및 항생제 화합물을 함유하는 국소적 제약조성물
US7943600B2 (en) * 2004-12-20 2011-05-17 Massachusetts Institute Of Technology Antimicrobial combination therapy
EP1853298A2 (en) * 2005-02-11 2007-11-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic combination of a vegf antagonist (vegf trap) and an anti-hypertensive agent
EP1917017B1 (en) 2005-03-04 2010-02-03 Alsgen, Inc. Treatment of amyotrophic lateral sclerosis with pyrimethamine and analogues
GB0505909D0 (en) * 2005-03-23 2005-04-27 Univ Leeds Formulations
GB0522715D0 (en) 2005-11-08 2005-12-14 Helperby Therapeutics Ltd New use
KR20080083190A (ko) 2006-01-05 2008-09-16 드러그테크 코포레이션 외음질 표면에 생체접착을 위한 약물 전달 시스템
US7910135B2 (en) 2006-10-13 2011-03-22 Uluru Inc. Hydrogel wound dressing and biomaterials formed in situ and their uses
GB0705915D0 (en) 2007-03-28 2007-05-09 Helperby Therapeutics Ltd New use
ES2637999T3 (es) 2007-05-17 2017-10-18 Helperby Therapeutics Limited Uso de compuestos de 4-(pirrolidin-1-il)quinolina para eliminar microorganismos clínicamente latentes
WO2010026602A2 (en) 2008-09-05 2010-03-11 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Pharmaceutical compositions containing calcium channel blockers for treatment of tuberculosis

Also Published As

Publication number Publication date
US10265373B2 (en) 2019-04-23
HUE038705T2 (hu) 2018-11-28
JP2019182877A (ja) 2019-10-24
US9549965B2 (en) 2017-01-24
EP3228314A1 (en) 2017-10-11
CY1120796T1 (el) 2019-12-11
JP6081359B2 (ja) 2017-02-15
US20130243886A1 (en) 2013-09-19
HRP20180972T1 (hr) 2018-10-05
CA2809203A1 (en) 2012-03-15
WO2012032360A3 (en) 2012-05-10
WO2012032360A2 (en) 2012-03-15
EP2613774A2 (en) 2013-07-17
JP2017066165A (ja) 2017-04-06
EP3228314B1 (en) 2020-11-04
CA2809203C (en) 2019-01-29
SI2613774T1 (sl) 2018-09-28
GB201015079D0 (en) 2010-10-27
JP2013537184A (ja) 2013-09-30
LT2613774T (lt) 2018-09-10
ES2668168T3 (es) 2018-05-17
PT2613774T (pt) 2018-05-22
EP2613774B1 (en) 2018-03-28
US20160082073A1 (en) 2016-03-24
CA3026924A1 (en) 2012-03-15
DK2613774T3 (en) 2018-07-16
PL2613774T3 (pl) 2018-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2613774B1 (en) Combination of phenoxybenzamine and polymixine e to treat microbial infections
CN106170286B (zh) 用于治疗微生物感染的齐多夫定组合疗法
CA2906263C (en) Combination comprising zidovudine and polymyxin
EP3233105B1 (en) Novel combination and use
EP2552440B1 (en) Novel combination and use
US20190111067A1 (en) Antimicrobial combinations and their use in the treatment of microbial infection
US20160038438A1 (en) Combination of nordihydroguaiaretic acid and an aminoglycoside
EP3368031B1 (en) Triple combination comprising 4-methyl-8-phenoxy-1-(2-phenylethyl)-2,3-dihydro-1h-pyrrolo[3,2-c]quinoline, mupirocin and neomycin
WO2017098274A1 (en) Formulation
CA3066043A1 (en) Combination comprising a particular polymyxin
HK1260003B (en) Triple combination comprising 4-methyl-8-phenoxy-1-(2-phenylethyl)-2,3-dihydro-1h-pyrrolo[3,2-c]quinoline, mupirocin and neomycin
HK1260003A1 (en) Triple combination comprising 4-methyl-8-phenoxy-1-(2-phenylethyl)-2,3-dihydro-1h-pyrrolo[3,2-c]quinoline, mupirocin and neomycin
HK1180210A (en) Novel combination and use
HK1180210B (en) Novel combination and use
HK1243950B (en) Novel combination and use
HK1216716B (zh) 包含齐多夫定和多粘菌素的组合