RS57545B1 - Novi derivati indola i pirola, postupak njihove izrade i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže - Google Patents

Novi derivati indola i pirola, postupak njihove izrade i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže

Info

Publication number
RS57545B1
RS57545B1 RS20180839A RSP20180839A RS57545B1 RS 57545 B1 RS57545 B1 RS 57545B1 RS 20180839 A RS20180839 A RS 20180839A RS P20180839 A RSP20180839 A RS P20180839A RS 57545 B1 RS57545 B1 RS 57545B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
compound
phenyl
formula
carbonyl
Prior art date
Application number
RS20180839A
Other languages
English (en)
Inventor
Patrick Casara
Diguarher Thierry Le
Jean-Michel Henlin
Jérôme-Benoît Starck
Tiran Arnaud Le
Nanteuil Guillaume De
Olivier Geneste
James Edward Paul Davidson
James Brooke Murray
I-Jen Chen
Claire Walmsley
Christopher John Graham
Stuart Ray
Daniel Maddox
Simon Bedford
Original Assignee
Servier Lab
Vernalis R&D Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab, Vernalis R&D Ltd filed Critical Servier Lab
Publication of RS57545B1 publication Critical patent/RS57545B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Opis
Ovaj pronalazak se odnosi na nove derivate indola i pirola, na postupak za njihovu proizvodnju i na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže.
Jedinjenja ovog pronalaska su nova i ispoljavaju farmakološke osobine koje su veoma korisne u domenu apoptoze i onkologije.
Apoptoza, ili programirana ćelijska smrt, je jedan fiziološki proces ključan za embrionalni razvoj i održavanje tkivne homeostaze.
Ćelijska smrt apoptotskog tipa će prouzrokovati morfološke promene, kao što je kondenzacija jezgra, fragmentacija DNK, kao i biohemijske fenomene, kao što je aktivacija kaspaza koje će degradirati ključne ćelijske strukturne komponente, dovodeći do indukcije ćelijskog rasklapanja i njene smrti. Regulacija procesa apoptoze je složena i obuhvata aktivaciju ili represiju više puteva unutarćelijske signalizacije (Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656).
Deregulacije apoptoze su upletene u izvesne patologije. Intenzivnija apoptoza leži u osnovi neurodegenerativnih bolesti, kao što je Parkinsonova bolest, Alzheimerova bolest i ishemija. Suprotno, nedovoljno odvijanje apoptoze igra važnu ulogu u razvoju kancera i njihove hemiorezistencije, auto-imunih bolesti, inflamatornih bolesti i virusnih infekcija. Dakle, slabljenje apoptoze čini deo fenotipskih karakteristika kancera (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70).
Anti-apoptotski proteini familije Bcl-2 su povezani sa brojnim patologijama. Povezanost proteina familije Bcl-2 je opisana kod brojnih vrsta kancera, kao što je kolorektalni kancer, kancer dojke, mikrocelularni kancer pluća, ne-mikrocelularni kancer pluća, kancer bešike, kancer jajnika, kancer prostate, hronična limfoidna leukemija, folikularni limfom, mijelom... Superekspresija anti-apoptotskih proteina familije Bcl-2 se povezuje sa tumorogenezom, sa rezistencijom na hemioterapiju i kliničkom prognozom za pacijente koji boluju od kancera. Prema tome, postoji terapeutska potreba za jedinjenjima koja inhibiraju antiapoptotsku aktivnost proteina familije Bcl-2.
Jedinjenja ovog pronalaska, osim što su nova, poseduju proapoptotička svojstva koja im omogućavaju da se koriste za patologije koje podrazumevaju greške u apoptozi, kao na primer, za lečenje kancera, auto-imunih bolesti i bolesti imunog sistema.
Ovaj pronalazak se odnosi posebno na jedinjenja formule (I) :
u kojima :
♦ W predstavlja grupu C-H dok A1i A2predstavljaju atom vodonika odnosno metil grupu, ili pak W predstavlja grupu C-H dok A1i A2formiraju zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose cikloheksenil ili benzo prsten eventalno supstituisan sa atomom halogena,
♦ T predstavlja atom vodonika, linearni ili razgranati (C1-C6) alkil opciono supstituisan sa jednim do tri atoma halogena, alkil(C1-C4)-NR1R2grupu, ili alkil(C1-C4)-OR6grupu,
♦ R1i R2predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (C1-C6) alkil grupu,
ili pak R1i R2formiraju sa atomom azota koji ih nosi heterocikloalkil,
♦ R3predstavlja aril ili heteroaril grupu, uz uslov da jedan ili nekoliko atoma ugljenika prethodnih grupa, ili njihovih eventualnih supstituenata, mogu biti deuterizovani,
♦ R4predstavlja grupu aril ili heteroaril, uz uslov da jedan ili nekoliko atoma ugljenika prethodnih grupa, ili njihovih eventualnih supstituenata, mogu biti deuterizovani,
♦ R5predstavlja atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (C1-C6) alkil grupu,
♦ R6predstavlja atom vodonika ili linearni ili razgranati (C1-C6) alkil,
♦ Ra, Rb, Rci Rdpredstavljaju, nezavisno jedan od drugih, R7, atom halogena, linearnu ili razgranatu (C1-C6) alkoksi grupu, hidroksi grupu, linearnu ili razgranatu (C1-C6) polihalogenoalkil grupu, trifluorometoksi grupu, -NR7R7’, nitro, ili supstituenti jednog od parova (Ra,Rb), (Rb,Rc) ili (Rc,Rd) formiraju, zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose, prsten sastavljen od 5 do 7 članova, koji može sadržati jedan do 2 heteroatoma, odabrana od kiseonika i sumpora, uz, isto tako, uslov da jedan ili više atoma ugljenika prethodno definisanog prstena može(gu) biti deuterizova(i) ili supstituisani sa jednom do 3 grupe odabrane od halogena ili linearnog ili razgranatog (C1-C6) alkila,
ili Rai Rdpredstavljaju svaki atom vodonika, Rbpredstavlja vodonik, halogen, hidroksi ili metoksi grupu, i Rcje odabran od sledećih grupa: hidroksi, metoksi, amino, 3-fenoksiazetidin, 2-(fenilsulfanil)acetamid, ili 2-(fenoksi)acetamid,
♦ R7i R7’predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, vodonik, linearnu ili razgranatu (C1-C6) alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6) alkenil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6) alkinil grupu, aril ili heteroaril, ili R7i R7’formiraju, zajedno sa atomom azota koji ih nosi, heterocikl sastavljen od 5 do 7 članova,
uz uslov da kada jedinjenje formule (I) sadrži hidroksi grupu, ova poslednja može opciono biti supstituisana sa sledećim grupama : -OPO(OM)(OM’), -OPO(OM)(O-M1<+>), -OPO(OM1<+>)(O-M2<+>), -OPO(O-)(O-)M3<2+>-OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), ili -OPO(O-M1<+>)(O[CH2CH2O]nCH3), u kojima M i M’ predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6) alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6) alkenil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6) alkinil grupu, cikloalkil ili heterocikloalkil, obe sastavljene od 5 do 6 članova, dok M1<+>i M2<+>predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, monovalentni katjon koji je farmaceutski prihvatljiv, M3<2+>predstavlja dvovalentni katjon koji je farmaceutski prihvatljiv i n je broj između 1 i 5, uz uslov da se :
- pod "arilom" podrazumeva fenil, naftil, bifenil ili indenil grupa,
- pod "heteroarilom" podrazumeva svaka mono ili biciklična grupa koju č ini 5 do 10 članova, koja ima najmanje jedan aromatičan deo i, koja sadrži 1 do 4 heteroatoma odabranih od: kiseonika, sumpora ili azota (uključujući kvaternerne azote),
- pod "cikloalkilom" podrazumeva svaka karbociklična nearomatična grupa, mono ili biciklična, koja sadrži 3 do 10 članova,
- pod "heterocikloalkilom" podrazumeva svaka nearomatična mono ili biciklična grupa, sastavljena od 3 do 10 članova i, koja ima 1 do 3 heteroatoma odabrana od kiseonika, sumpora, SO, SO2ili azota,
grupe aril, heteroaril, cikloalkil i heterocikloalkil kako su definisane, kao i grupe alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, mogu biti supstituisane sa 1 do 3 grupe, odabrane od linearnog ili razgranatog alkila (C1-C6), spiro (C3-C6), linearnog ili razgranatog alkoksi (C1-C6), (C1-C6)alkil-S-, hidroksi, okso (ili N-oksida u posebnom slučaju), nitro, cijano, -COOR’, -OCOR’, NR’R", linearnog ili razgranatog polihalogenoalkila (C1-C6), trifluorometoksi, (C1-C6)alkilsulfonila, halogena, arila, heteroarila, ariloksi, ariltio, cikloalkila, heterocikloalkila opciono supstituisanog sa jednim ili nekoliko atoma halogena ili grupa alkila, uz uslov da R’ i R" predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili linearnu ili razgranatu alkil (C1-C6) grupu,
njihove enantiomere i dijastereoizomere, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
Od farmaceutski prihvatljivih kiselina, mogu se navesti bez namere ograničavanja sledeće kiseline: hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, fosforna, sirćetna, trifluorosirćetna, mlečna, piruvična, malonska, ćilibarna, glutarna, fumarna, vinska, maleinska, limunska, askorbinska, oksalna, metansulfonska, kamforna, itd...
Od farmaceutski prihvatljivih baza, mogu se navesti bez namere ograničavanja: natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, trietilamin, tercbutilamin, itd...
Među poželjnim jedinjenjima pronalaska, nalaze se jedinjenja formule (I) u kojima R4predstavlja fenil supstituisan u para položaju sa grupom formula: -OPO(OM)(OM’), -OPO(OM)(O-M1<+>), -OPO(OM1<+>)(O-M2<+>), -OPO(O-)(O-)M3<2+>-OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), ili -OPO(O-M1<+>)(O[CH2CH2O]nCH3), u kojima M i M’ predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6) alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6) alkenil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6) alkinil grupu, cikloalkil ili heterocikloalkil, obe sastavljene od 5 do 6 članova, dok M1<+>i M2<+>predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, monovalentni katjon koji je farmaceutski prihvatljiv, M3<2+>predstavlja dvovalentni katjon koji je farmaceutski prihvatljiv i n je broj između 1 i 5, uz to da fenil grupa može opciono biti supstituisana sa jednim ili više atoma halogena.
Poželjno, T predstavlja grupu, odabranu od: metila, aminometila, dimetilaminometila, morfolinilmetila, (4-metil-1-piperazinil)metila, (3aR,6aS)-heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-ilmetila, (4,4-difluoropiperidin-1-il)metila, (4-ciklopentilpiperazin-1-il)metila, (4-ciklobutilpiperazin-1-il)metila, pirolidina- 1-ilmetila, piperidin-1-ilmetila ili 2-(morfolin-4-il)etila. Još bolje, T predtsavlja morfolinilmetil ili (4-metil-1-piperazinil)metil grupu.
U poželjnim jedinjenjima pronalaska, Rai Rdpredstavljaju oba atom vodonika i (Rb,Rc) obrazuju, zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose, sledeće grupe: opciono supstituisan 1,3-dioksolan; opciono supstituisan 1,4-dioksan; ciklopentan; tetrahidrofuran; 2,3-dihidrofuran; ili pak Ra, Rci Rdpredstavljaju svaki atom vodonika i Rbpredstavlja hidroksi ili metoksi grupu, atom halogena, trifluorometil ili trifluorometoksi grupu. Poželjnije :
- Rai Rdpredstavljaju oba atom vodonika i (Rb,Rc) obrazuju, zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose 1,3-dioksolan grupu,
- ili Ra, Rci Rdpredstavljaju svaki atom vodonika i Rbpredstavlja atome halogena.
Alternativno, jedna do dve grupe Ra, Rb, Rc, Rdpredstavljaju atom halogena, dok druge predstavljaju atom vodonika.
Poželjne R4grupe su sledeće: fenil ; 4-hidroksifenil ; 4-metoksifenil; 4-metilfenil ; 3-hloro-4-hidroksifenil; 3-fluoro-4-hidroksifenil. Još bolje, R4predstavlja 4-hidroksifenil grupu.
U poželjnim jedinjenjima pronalaska, R3predstavlja grupu odabranu od: fenila, 1H-indola, benzotiofena, benzofurana, 2,3-dihidro-1H-indola, 1H-indazola, 2,3-dihidro-1H-izoindola, 1H-pirolo[2,3-b]piridina, fenoksifenila, 2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridina, 1H-piola, ove grupe opciono nose jedan ili više supstituenata odabranih od: halogena, linearnog ili razgranatog alkila (C1-C6), trifluorometoksi, 4-metilpiperazinila, linearnog ili razgranatog alkoksi (C1-C6), ili cijano.
Poželjna jedinjenja prema pronalasku sadržana su u sledećoj grupi :
- N-(4-hidroksifenil)-1-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2H-1,3-benzodioksol-5-yl}-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid,
- N-(4-hidroksifenil)-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid,
- 1-(5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-4,5-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-karboksamid,
- 1-(5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il)-N-(4-hidroksifenil)-4,5-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid,
- N-(4-hidroksifenil)-N-(4-metilfenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid,
- N-(4-hidroksifenil)-N-(1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid,
- N-(4-hidroksifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid,
- 1-(5-hloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hlorofenil)-N-(4-hidroksifenil)-5-metil-1H-pirol-3-karboksamid,
- 1-(5-hloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-N-(1H-indol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid,
- N-(4-hidroksifenil)-1-{6-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2H-1,3-benzodioksol-5-il}-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid,
njihovi enantiomeri i dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
Pronalazak se, isto tako, odnosi na proizvodnju jedinjenja formule (I) koja je naznačeno time što se kao polazni proizvod koristi jedinjenje formule (II) :
u kom Alk predstavlja alkil (C1-C6) grupu i W, A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rdsu kao što su definisani za formulu (I),
jedinjenje formule (II) se onda podvrgava peptidnom kuplovanju sa jedinjenjem formule (III) :
u kom su T i R5kao što su definisani u formuli (I),
kako se dobija jedinjenje formule (IV) :
u kom je Alk kao što je prethodno definisano, a W, A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd, R5i T su kao što su definisani za formulu (I),
jedinjenje formule (IV) u kom je estarska funkcija hidrolizovana da bi se dobila karboksilna kiselina ili odgovarajući karboksilat, koji se mogu konvertovati u kiseli derivat, kao što je acil hlorid ili odgovarajući anhidrid, pre kuplovanja sa aminom NHR3R4, gde R3i R4imaju isto znaenje kao za formulu (I), koji opciono mogu da se podvrgnu dejstvu derivata pirofosfata ili fosfonata u baznim uslovima, kako bi se dobilo jedinjenje formule (I), jedinjenje formule (I) se može prečistiti klasičnom tehnikom razdvajanja, koje se može transformisati, ukoliko se želi, u svoje adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom i, kome se opciono mogu razdvojiti izomeri klasičnom tehnikom razdvajanja, uz uslov da u svakom procenjenom trenutku tokom prethodno opisanog postupka, izvesne grupe (hidroksi, amino...) reagenasa ili intermedijera sinteze mogu biti zaštićene, a zatim zaštita biti uklonjena zbog potreba sinteze.
Preciznije, kada su R3ou R4grupe u aminu NHR3R4supstituisane sa hidroksi funkcionalnom grupom, ova poslednja se prethodno može podvrgnuti reakciji zaštite, pre kuplovanja sa karboksilnom kiselinom jedinjenja formule (IV), ili nekim od odgovarajućih kiselih derivata, dobijeno zaštićeno jedinjenje formule (I) se onda podvrgne reakciji uklanjanja zaštite, a zatim se opciono prevede u svoje adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
Alternativno, jedinjenja formule (I) mogu da se dobiju prema sledećoj proceduri proizvodnje, koja se karakteriše time š to se kao polazni proizvod koristi jedinjenje formule (V) kao što je definisano :
u kojoj su W, A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd, R3i R4kao što su definisani za formulu (I),
jedinjenje formule (V) koje se podvrgava peptidnom kuplovanju sa jedinjenjem formule (III) :
u kojoj su T i R5kao š to su definisani za formulu (I), tako dobijeno jedinjenje se opciono podvrgava dejstvu derivata pirofosfata ili fosfonata u baznim uslovima, kako bi se dobilo jedinjenje formule(I),
jedinjenje formule (I) koje se može prečistiti klasičnom tehnikom razdvajanja, koje se transformiše, ukoliko se želi, u svoje adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom i kome se opciono mogu razdvojiti izomeri prema klasičnoj tehnici razdvajanja, uz razumevanje da se u svakom procenjenom mogućem trenutku, tokom prethodno opisanog postupka, izvesne grupe (hidroksi, amino...) reaktiva ili intermedijera sinteze mogu zaštiti i potom da im se ukloni zaštita za potrebe sinteze.
Jedinjenja, koja imaju formule (II), (III), (V), kao i amin NHR3R4, se ili kupuju, ili ih mogu napraviti stručna lica iz ove oblasti putem klasičnih hemijskih reakcija i opisanih u literaturi.
Farmakološko ispitivanje derivata pronalaska je pokazalo da ovi imaju proapoptotička svojstva. Mogućnost reaktivacije procesa apoptoze u kanceroznim ć elijama predstavlja glavni terapeutski interes u lečenju kancera, auto-imunih bolesti i bolesti munog sistema.
Posebno, jedinjenja prema pronalasku će se koristiti za lečenje kancera koji su hemio ili radiorezistentni, kao što su maligne hemopatije i mikrocelularni kancer pluća.
Od razmatranih kancera za tretman mogu se navesti, bez ograničavanja na ove, kancer bešike, mozga, dojke, materice, hronična limfoidna leukemija, kolorektalni kancer, kancer jednjaka i jetre, limfoblastna leukemija, ne-Hodzkinov limfom, melanom, maligne hemopatije, mijelom, kancer jajnika, ne-mikrocelularni kancer pluća, kancer prostate i mikrocelularni kancer pluća. Od ne-Hodzkinovih limfoma, mogu se navesti, pre svega, folikularni limfomi, limfomi plaštastih ćelija, difuzni limfomi gigantskih B ćelija, mali limfocitni limfomi i limfomi B ćelija marginalne zone.
Predmet ovog pronalaska su, takođe i farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedno jedinjenje formule (I) zajedno sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
Od farmaceutskih kompozicija prema pronalasku, mogu se navesti, posebno one koje su prikladne za primenjivanje oralno, parenteralno, nazalno, per ili transkutano, rektalno, perlingvalno, okularno ili respiratornim putem, a pre svih, jednostavne pilule ili dražeje, sublingvalne tablete, kesice, pakovanja, želatinske kapsule, glosete, tablete, supozitorije, kreme, masti, gelovi za kožu, ampule sa sadržajem za pijenje ili injektabilni preparati.
Doziranje je promenljivo u zavisnosti od pola, starosti i težine pacijenta, načina primene leka, prirode terapeutske indikacije, ili eventualno udruženih tretmana i, kreće se između 0,01 mg i 1 g na 24 časa u jednoj ili više doza.
Osim toga, ovaj pronalazak se, isto tako, odnosi na spregu jedinjenja formule (I) sa antikanceroznim sredstvom, koje se bira od: genotoksičnih sredstava, otrova mitoze, antimetabolita, inhibitora proteasoma, inhibitora kinaze, ili antitela, kao i na farmaceutske kompozicije koje sadrže ovu vrstu sprege i njihovo korišćenje u proizvodnji lekova koji se koriste za lečenje kancera.
Jedinjenja pronalaska mogu, isto tako, da se koriste uporedo sa radioterapijom u postupku lečenja kancera.
Na kraju, jedinjenja pronalaska mogu se povezati sa monoklonskim antitelima ili sa njihovim fragmentima ili se mogu povezati sa gradivnim proteinima, koji mogu biti srodni, ili ne, sa monoklonskim antitelima. Pod fragmentima antitela, podrazumevaju se fragmenti tipa Fv, scFv, Fab, F(ab’)2, F(ab’), scFv-Fc, ili diantitela, koja generalno imaju istu specifičnost vezivanja kao i antitela od kojih su nastala. Prema ovom pronalasku, fragmenti antitela pronalaska mogu da se dobiju polazeći od antitela pomoću postupaka kao š to je digestija enzimima, kao š to su pepsin ili papain, i/ili cepanjem disulfidnih mostova hemijskom redukcijom. Na drugi način, fragmenti antitela, obuhvaćeni ovim pronalaskom, mogu da se dobiju genetskim rekombinantnim tehnikama, isto tako dobro poznatim stručnim licima, ili sintezom peptida pomoću automatskih sintezitera peptida na primer, kao š to su oni koji se nabavljaju od firme Applied Biosystems etc... Pod gradivnim proteinima koji mogu biti srodni, ili ne, sa monoklonskim antitelima, podrazumeva se protein koji ima, ili ne, savijenost imunoglobulina i koji ispoljava sličan kapacitet vezivanja onom kod monoklonskih antitela. Stručno lice zna kako da odabere gradivni protein. Preciznije, zna da, da bi bio izabran, jedan takav gradivni derivat ispoljava nekoliko sledećih karakteristika (Skerra A., J. Mol. Recogn. 13, 2000, 167-187): filogenetsku očuvanost strukture, robustnu građu sa poznatom trodimenzionalnom molekulskom organizacijom (kao š to je kristalografski određena ili NMR, na primer), kratku dužinu, da bude bez ili sa malo translacionih modifikacija, da se lako proizvodi, ekspresuje i prečišćava. Jedan takav gradivni protein može imati, bez ograničavanja na ove, strukturu izabranu iz grupe koju čine: fibronektin gde prednost ima drugi domen tip III fibronektina (FNfn10), lipokalin, antikalin (Skerra A., J. Biotechnol., 2001, 74(4):257-75), protein Z poreklom od domena B stafilokoknog proteina A, tioredoksin A ili protein u kom je ponavljajući domen takav kao "ponavljanje ankirina" (Kohl et al., PNAS, 2003, vol.100, no.4, 1700-1705), "ponavljanje armadilio", "ponavljanje dela bogatog leucinom" ili "ponavljanje tetratrikopeptida". Može se, takođe, navesti građa poreklom od toksina (kao š to su otrovi škorpije, insekata, biljaka ili mekušaca, na primer) ili inhibitornih proteina azot oksid sintaze (PIN).
Izrade i Primeri koji slede ilustruju pronalazak i, ni na koji način ga ne ograničavaju.
Opšte procedure
Svi reaktivi i anhidrovani rastvarači su komercijalni i, korišćeni su bez dodatnog prečišćavanja ili sušenja. Flash hromatografija je izvedena na aparatu ISCO CombiFlash Rf 200i sa napunjenim levcima prethodno spakovanog silika gela (SiliaSep™ F60 (40-63 µm), 60Å). Tankoslojne hromatografije su izvedene na pločama od 5 x 10 cm presvučenim silikagelom Merck Type 60 F254. Zagrevanje putem mikrotalasa je izvedeno pomoću aparata CEM Discover® SP.
LC-MS analitika
Jedinjenja pronalaska opisana su pomoću tečne hromatografije visoke performance povezane sa masenom spektrometrijom (HPLC-MS) na aparatu Agilent HP 1200 sa brzim razdvajanjem koji je povezan sa masenim detektorom 6140 na multimodalni izvor (interval m/z od 150 do 1000 jedinica atomske mase ili uma), na aparatu Agilent HP1100 povezanim sa masenim detektorom 1946D na izvor jonizacije pomoću elektroraspršivanja (interval m/z od 150 do 1000 uma). Uslovi i postupci koji su u nastavku ovde navođeni, identični su za obe mašine. Detekcija : detekciona UV na 230, 254 i 270 nm.
Injekciona zapremina : 2 µL
Mobilne faze :
A - voda 10 mMol / amonijum formijat 0,08% (v/v) mravlja kiselina sa pH oko 3,5.
B - 95% acetonitril 5% A 0,08% (v/v) mravlja kiselina
Postupak A (3,75 min; ili pozitivna jonizacija (pos) ili pozitivna i negativna jonizacija (pos/neg))
Kolona : Gemini 5µm, C18, 30 mm x 4,6mm (Phenomenex).
Temperatura : 35°C.
Gradijent:
Postupak B (1,9 min; ili pozitivna jonizacija (pos) ili pozitivna i negativna jonizacija (pos /neg))
Kolona : Gemini 5µm, C18, 30 mm x 4,6mm (Phenomenex).
Temperatura : 35°C.
Gradijent:
Preparativna HPLC
Izvesna jedinjenja pronalaska se prečišćavaju preparativnom HPLC na aparatu Waters FractionLynx MS sa sistemom autoprečišćavanja, koji je opremljen sa kolonom Gemini® 5 µm C18(2), 100 mm x 20 mm i.d. (Phenomenex), funkcionalnom u količini od 20 cm<3>.min<-1>sa UV detektorom sa bar diodama (210-400 nm) i kolektorom frakcija, koji je spojen sa masenim spektrometrom. Korišćeni gradijenti za svako od jedinjenja su predstavljeni u Tabeli 1.
pH 4 : rastvarač A = 10 mM amonijum acetat u vodi HPLC kvaliteta 0,08% v/v mravlje kiseline. Rastvarač B = 95% v/v acetonitril HPLC kvaliteta 5% v/v rastvarač A 0,08% v/v mravlja kiselina.
pH 9 : rastvarač A = 10 mM amonijum acetat u vodi HPLC kvaliteta 0,08% v/v rastvor amonijaka. Rastvarač B = 95% v/v acetonitril HPLC kvaliteta 5% v/v rastvarač A 0,08% v/v rastvor amonijaka.
Maseni spektrometar je aparat Waters Micromass ZQ2000, koji radi na principu elektrosprej jonizacije u pozitivnom ili negativnom modu, sa intervalom detekcije molekularnih težina od 150 do 1000.
Izrada 1 : 2-[4-(etoksikarbonil)-2-metil-1H-pirol-1-il]benzojeva kiselina
U rastvor 8,3 g 2-aminobenzojeve kiseline (48 mmol) u sirćetnoj kiselini (20 mL), doda se 8,7 g etil 4-oksopentanoata (proizveden prema postupku opisanom u WO2005/040128). Dalje se smeša greje na refluksu tokom noći. Reakciona smeša se zatim upari do suvog i prečisti hromatografijom na silika gelu (gradijent dihlorometan/ EtOH). Dobija se naslovljeni proizvod u vidu ulja.
<1>H NMR : δ (400 MHz ; dmso-d6; 300K) : 13.0 (m, 1H OH); 7.91 (d, 1H, aril) ; 7.70 (t, 1H, aril) ; 7.62 (t,1H, aril) ; 7.40 (d, 1H, aril) ; 7.30 (s, 1H, pirol) ; 6.30 (s, 1H, pirol) ; 4.18 (q, 2H, OCH2CH3); 1.95 (t, 3H, OCH2CH3).
IR : v : -OH : 2800-2000 cm<-1>kiselina ; v : C=O 1716 i 1667 cm<-1>; v : C=C 1600 cm<-1>
Izrada 2 : 4-(benziloksi)-2-[4-(etoksikarbonil)-2-metil-1H-pirol-1-il]benzojeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje je dobijeno prema proceduri iz Izrade 1, zamenjivanjem 2-aminobenzojeve kiseline sa 2-amino-4-benziloksi-benzojevom kiselinom.
Izrada 3: 2-[4-(etoksikarbonil)-2-metil-1H-pirol-1-il]-4-(trifluorometil)benzojeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje je dobijeno prema proceduri iz Izrade 1, zamenjivanjem 2-aminobenzojeve kiseline sa 2-amino-4-(trifluorometil)benzojevom kiselinom.
Izrada 4: 4-hloro-2-[4-(etoksikarbonil)-2-metil-1H-pirol-1-il]benzojeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje je dobijeno prema proceduri iz Izrade 1, zamenjivanjem 2-aminobenzojeve kiseline sa 2-amino-4-hlorobenzojevom kiselinom.
Izrada 5 : 4-fluoro-2-[4-(etoksikarbonil)-2-metil-1H-pirol-1-il]benzojeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje je dobijeno prema proceduri iz Izrade 1, zamenjivanjem 2-aminobenzojeve kiseline sa 2-amino-4-fluorobenzojevom kiselinom.
Izrada 6 : 4,5-dibromo-2-[4-(etoksikarbonil)-2-metil-1H-pirol-1-il]benzojeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje je dobijeno prema proceduri iz Izrade 1, zamenjivanjem 2-aminobenzojeve kiseline sa 2-amino-4,5-dibromobenzojevom kiselinom.
Izrada 7: 2-hloro-6-[4-(etoksikarbonil)-2-metil-1H-pirol-1-il]benzojeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje je dobijeno prema proceduri iz Izrade 1, zamenjivanjem 2-aminobenzojeve kiseline sa 2-amino-6-hlorobenzojevom kiselinom.
Izrada 8: 2-[4-(etoksikarbonil)-2-metil-1H-pirol-1-il]-5-(trifluorometoksi)benzojeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje je dobijeno prema proceduri iz Izrade 1, zamenjivanjem 2-aminobenzojeve kiseline sa 2-amino-5-(trifluorometoksi)benzojevom kiselinom.
Izrada 9 : 2-[4-(etoksikarbonil)-2-metil-1H-pirol-1-il]-4,5-difluorobenzojeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje je dobijeno prema proceduri iz Izrade 1, zamenjivanjem 2-aminobenzojeve kiseline sa 2-amino-4,5-difluorobenzojevom kiselinom.
Izrada 10 : 4-bromo-2-[4-(etoksikarbonil)-2-metil-1H-pirol-1-il]benzojeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje je dobijeno prema proceduri iz Izrade 1, zamenjivanjem 2-aminobenzojeve kiseline sa 2-amino-4-bromobenzojevom kiselinom.
Izrada 11 : 6-[4-(etoksikarbonil)-2-metil-1H-pirol-1-il]-1,3-benzodioksol-5-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje je dobijeno prema proceduri iz Izrade 1, zamenjivanjem 2-aminobenzojeve kiseline sa 6-amino-1,3-benzodioksol-5-karboksilnom kiselinom (dobijena polazeći od 6-nitro-1,3-benzodioksol-5-karbaldehida prema protokolu iz literature : N. Mahindoo et al, Med Chem. Res.14(6), 347, 2006).
Izrada 12: 4-hloro-2-[4-(etoksikarbonil)-2-metil-1H-pirol-1-il]-5-fluorobenzojeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje je dobijeno prema proceduri iz Izrade 1, zamenjivanjem 2-aminobenzojeve kiseline sa 2-amino-4-hloro-5-fluorobenzojevom kiselinom.
Izrada 13 : 5-bromo-2-[4-(etoksikarbonil)-2-metil-1H-pirol-1-il]-benzojeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje je dobijeno prema proceduri iz Izrade 1, zamenjivanjem 2-aminobenzojeve kiseline sa 2-amino-5-bromobenzojevom kiselinom.
Izrada 14: 6-[3-(metoksikarbonil)-1H-indol-1-il]-1,3-benzodioksol-5-karboksilna kiselina
U rastvor od 2 g metil (7,8 mmol) 2-(2-bromofenil)-3-oksopropanoata (proizveden prema: Heterocycles, 20082973-2980) u 20 mL metanola doda se 1,4 g (7,8 mmol) 6-amino-1,3-benzodioksol-5-karboksilne kiseline (dobijena prema protokolu iz literature: N. Mahindoo et al, Med Chem. Res.14(6), 347, 2006). Reakciona smeša se ostavlja da se meša tokom 48 h na temperaturi sredine, zatim se upari do suvog. Dalje se sukcesivno dodaju 73 mg CuJ (0,38 mmol), 3,3 g K3PO4(15,6 mmol), 0,9 mL (15,6 mmol) etilen glikola i 31 mL dimetilformamida (DMF). Reakciona smeša se zatim greje na 80°C tokom 15 h. Rastvarači se upare i, u ostatak se doda 200 mL vodenog 1M rastvora hlorovodonične kiseline. Ova vodena faza se ekstrahuje sa etil acetatom (3x100 mL). Organske faze se spoje i suše nad magnezijum sulfatom sulfatom, zatim se filtrira i upari do suvog. Tako dobijeni sirovi proizvod se dalje prečišćava hromatografijom na silika gelu (gradijent dihlorometan/metanol), zatim se izvrši trituracija u smeši dihlorometan/ diizopropiletar da bi se dobio očekivani proizvod u vidu praškaste materije.
<1>H NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 12-13 (m, 1H, CO2H); 8.10 (s, 1H, H aromatičan) ; 8.05 (dd, 1H, H indol) ; 7.45 (s, 1H, H aromatičan) ; 7.25 (m, 2H, H indol) ; 7.05 (d, 1H, H indol); 6.25 (s, 2H, metilenedioksi); 3.85 (s, 3H, OCH3).
IR : v OH : 3100-2500 cm<-1>; v : >C=O : 1687 cm<-1>(razdvojena traka)
Izrada 15: 4-bromo-2-[3-(metoksikarbonil)-1H-indol-1-il]benzojeva kiselina
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure iz Izrade 14, zamenjivanjem 6-amino-1,3-benzodioksol-5-karboksilne kiseline sa 2-amino-4-bromobenzojevom kiselinom.
Izrada 16 : 4-hloro-2-[3-(metoksikarbonil)-1H-indol-1-il]benzojeva kiselina
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure iz Izrade 14, zamenjivanjem 6-amino-1,3-benzodioksol-5-karboksilne kiseline sa 2-amino-4-hlorobenzojevom kiselinom.
Izrada 17 : 2,4-dihloro-6-[4-(etoksikarbonil)-2-metil-1H-pirol-1-il]benzojeva kiselina Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem procedure iz Izrade 1, zamenjivanjem 2-aminobenzojeve kiseline sa 2-amino-4,6-dihlorobenzojevom kiselinom.
Izrada 18 : 6-[4-(etoksikarbonil)-2-metil-1H-pirol-1-il]-2,3-dihidro-1H-inden-5-karboksilna kiselina
Ovaj derivat antranilne kiseline je proizveden kroz 2 koraka, prema protokolu iz literature (T. Yoshino et al, Chemistry letters, 38(3), 200, 2009) polazeći od 20 g (150 mmol) 2,3-dihidro-1H-inden-5-amina. Proizvod iz naslova se dobija na taj način što se 8% njegovog regioizomera uklanja acido-baznim ispiranjem.
<1>H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9.5-7.5 (m,1H, COOH); 7.55 (s, 1H, H aromatičan); 6.55 (s, 1H, H aromatičan); 2.7 (m, 4H, H-indan); 1.95 (m, 2H, H-indan)
IR : v :NH2: 3494- 3384 cm<-1>; v : OH : 3000-2200 cm<-1>(OH kiselina); cm<-1>; v : >C=O: 1672 cm<-1>
Izrada 19 : 6-[3-(etoksikarbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il]-1,3-benzodioksol-5-karboksilna kiselina
Korak A : smeša etil (2,2-dietoksicikloheksil)acetata i etil (2-etoksicikloheks-2-en-1-il) acetata
Smeša jedinjenja iz naslova je dobijena prema postupku opisanom u literaturi (WO2007/054739), polazeći od 15 g (81,4 mmol) etil (2-oksocikloheksil)acetata u rastvoru u 25 mL anhidrovanog etanola u prisustvu trietilortoformijata 40 mL (244 mmol) i APTS 1,4g (8,13 mmol) kao katalizatora. Reakciona smeša je grejana preko noći na 95°C, zatim ukoncentrisana do suvog. Smeša 2 jedinjenja se dobija u vidu ulja, koje se direktno koristi u sledećem koraku.
<1>H NMR : δ (300 MHz ; CDCl3; 300K) : 4.60 (t, 1H); 4.17-4.09 (m, 4H) ; 3.76-3.58 (m, 4H) ; 3.47-3.41 (m, 3H) ; 3.11 (s, 1H) ; 2.71-2.63 (m, 2H); 2.58-2.40 (m, 1H); 2.37-2.09 (m, 4H); 2.07-1.97 (m, 4H); 1.91-1.33 (m, 8H) ; 1.31-1.16 (m, 14H)
R : v : >C=O : 1740 cm<-1>estar
Korak B : etil 3-okso-2-(2-oksocikloheksil)propanoat
U suspenziju 2,15 g (89,5 mmol) natrijum hidrida (60% u ulju) u 40 mL anhidrovanog THF, koja je na 0°C u inertnoj atmosferi, kap po kap se dodaje 20,6 g (77,8 mmol) smeše dobijene u Koraku A i 12,6 mL (155,6 mmol) etilformijata u rastvoru u 25 mL THF. Mešavina se meša na 0°C tokom 2 h, a zatim, 12 h na temperaturi sredine. Reakciona smeša se hidrolizuje.
Vodena faza se zakiseli dodavanjem koncentrovanog rastvora HCl i zatim ekstrahuju sa etil acetatom. Organska faza se onda suši nad MgSO4, filtrira i ukoncentriše do suvog. Dobija se očekivani proizvod u vidu ulja.
<1>H NMR : δ (300 MHz; CDCl3; 300K) : 8.4 (s, 1H, CHO); 4.25-4.1 (m, 2H, H alifatični, COOCH2CH3); 2.9-2.75 (m, 1H, H alifatičan, CHOCHCOOEt) ; 2.5-1.45 (m, 9H, H alifatični, cikloheksanon) ; 1.3 (m, 3H, H alifatični, COOCH2CH3)
Korak C : 6-[3-(etoksikarbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il]-1,3-benzodioksol-5-karboksilna kiselina
U rastvor od 4 g (18,84 mmol) jedinjenja iz Koraka B u 20 mL sirćetne kiseline, dodaje se, putem lopatice, 3,4g (18,84 mmol) 6-amino-1,3-benzodioksol-5-karboksilne kiseline (dobijena prema protokolu iz literature: N. Mahindoo et al, Med Chem. Res. 14(6), 347, 2006). Smeša se greje na 110°C u toku 2 h. Reakciona smeša se zatim ukoncentriše do suvog kouparavanjem sa toluenom. Tako dobijena čvrsta materija se trituriše u smeši pentana i diizopropi etra (50/50), filtrira i suši kako bi se dobio proizvod iz naslova.
<1>H NMR : δ (300 MHz ; CDCl3; 300K) : 7.5 (s, 1H, H-pirol); 7.20 (s, 1H, H aromatičan); 6.70 (s, 1H, H aromatičan); 6.12 (s, 2H, O-CH2-O); 4.28 (q, 2H, H alifatični, COOCH2CH3); 2.80 (m, 2H, H alifatični, tetrahidroindol) ; 2.20 (m, 2H, H alifatični, tetrahidroindol) ; 1.75 (m, 4H, H alifatični, tetrahidroindol) ; 1.30 (t, 3H, H alifatični, COOCH2CH3)
IR : v : OH kiselina : 2800-2300 cm<-1>; v : >C=O: 1672 cm<-1>(razdvojena traka kiselina estar) ; v : >C=C< : 1616 cm<-1>aromatičan)
Izrada 20 : 6-[4-(etoksikarbonil)-2-metil-1H-pirol-1-il]-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje je dobijeno prema proceduri iz Izrade 1, zamenjivanjem 2-aminobenzojeve kiseline sa 6-amino-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-karboksilnom kiselinom.
<1>H NMR : δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 8.00 (s, 1H, H dihidrobenzofuran) ; 7.25 (d, 1H, H pirol); 6.65 (s, 1H, H dihidrobenzofuran); 6.40 (d, 1H, H pirol) ; 4.75 (t, 2H, H dihidrobenzofuran) ; 4.30 (q, 2H, COOCH2CH3) ; 3.30 (t, 2H, H dihidrobenzofuran) ; 2.0 (s, 3H, CH3-pirol) ; 1.30 (t, 3H, COOCH2CH3)
IR : v :-OH : 3000-2000 cm<-1>; v : C=O : 1702-1669 cm<-1>
Izrada 21 : 6-[4-(etoksikarbonil)-2-metil-1H-pirol-1-il]-1-benzofuran-5-karboksilna kiselina Naslovljeno jedinjenje je dobijeno prema proceduri iz Izrade 1, zamenjivanjem 2-aminobenzojeve kiseline sa 6-amino-1-benzofuran-5-karboksilnom kiselinom.
<1>H NMR : δ (400 MHz ; dmso-d6; 300K) : 12.80 (široka s, 1H, COOH) ; 8.25 (s, 1H, H benzofuran) ; 8.20 (s, 1H, H pirol) ; 7.75 (s, 1H, H benzofuran); 7.30 (s, 1H, H pirol); 7.20 (s, 1H, H benzofuran) ; 6.30 (s, 1H, benzofuran) ; 4.20 (q, 2H, COOCH2CH3) ; 1.9 (s, 3H, CH3-pirol) ; 1.25 (t, 3H, COOCH2CH3)
IR : v :-OH : 2720-2450 cm<-1>; C=O : 1698-1682 cm<-1>
Izrada 22 : 4-hloro-2-[4-(metoksikarbonil)-2,3-dimetil-1H-pirol-1-il]benzojeva kiselina
Od 3,35 g (153,18 mmol) metil 4,5-dimetil-1H-pirol-3-karboksilata, proizvedenog prema literaturi (Synthetic uses of tosilmethyl isocyanide (TosMIC) Organic Reactions (Hoboken, NJ, United States) (2001), 57, No 418) i 4,63g (16,4 mmol) 4-hloro-2-jodo-benzojeve kiseline napravi se rastvor u 50 mL acetonitrila. U njega se doda sprašeni bakar (45µ) (280 mg, 4,37 mmol), kao i cezijum karbonat (14,25 g, 43,74 mmol). Reakciona smeša se greje na refluksu u toku 12 h. Napredovanje reakcije se prati putem tečne hromatografije (LC). Suspenzija se ostavlja da se vrati na temperaturu sredine, zatim se filtrira, ispira sa acetonitrilom i upari do suvog. Ostatak se stavlja u etil acetat. Rastvor se zatim ispira sa 1M hlorovodoničnom kiselinom, zatim sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, suši se nad magnezijum sulfatom sulfatom, filtrira i onda upari do suvog. Tako dobijeno jedinjenje se prečišćava na koloni silika gela uz korišćenje dihlorometana i etanola kao rastvarača.
Masena (ESI+) :
Bruto formula : C15H14ClNO2
monoizotopna masa = 307.07 Da
[M+H]<+>izmereno: 308.12
(odnos izotopa u slaganju sa atomom hlora)
Izrada 1’ : terc-butil [(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-3-ilmetil]karbamat
Korak A : benzil (3S)-3-(hidroksimetil)-3,4-dihidro-1H-izohinolein-2-karboksilat
Ovaj derivat je dobijen primenom protokola iz literature (R. B. Kawthekar et al South Africa Journal of Chemistry 63, 195, 2009), polazeći od 15 g (3S)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-3-ilmetanola (91,9 mmol) u prisustvu benzil hloroformijata i trietilamina u rastvoru dihlorometana. Posle prečišćavanja na silika gelu (gradijent petrol etar/AcOEt), proizvod iz naslova se dobija u vidu ulja.
<1>H NMR : δ (300 MHz ; DMSO-d6 ; 300K) : 7.33 (m, 5H, H aromatični, O-benzil); 7.15 (s, 4H, H aromatični, H tetrahidroizohinolein) ; 5.13 (s, 2H, CH2-Ph) ; 4.73 (d, 1H, H tetrahidroizohinolein) ; 4.47 (m, H, CH2OH) ; 4.36 (m, 1H, H tetrahidroizohinolein) ; 4.28 (d, 1H, H tetrahidroizohinolein) ; 3.39 (dd, 1H, CH2OH) ; 3.23 (dd, 1H, CH2OH) ; 2.93 (dd, 1H, H tetrahidroizohinolein) ; 2.86 (dd, 1H, H tetrahidroizohinolein)
IR : v : OH : 3416 cm<-1>; v : <C=O 1694 cm<-1>; v : >C-H aromatičan: 754 cm<-1>
Korak B : benzil (3S)-3-(azidometil)-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-karboksilat
Ovaj derivat je dobijen primenom protokola iz literature (D. Pagé et al J. Med. Chem, 44, 2387, 2001), polazeći od 23 g jedinjenja dobijenog u Koraku A (77,3 mmol) u prisustvu difenilfosforilazida i trifenilfosfina u rastvoru u THF. Posle prečišćavanja na silika gelu (gradijent petrol etar / AcOEt), proizvod iz naslova se dobija u vidu ulja.
<1>H NMR : δ (400 MHz ; DMSO-d6 ; 300K) : 7.36 (m, 5H, H aromatični, O-benzil); 7.19 (m, 4H, H aromatični, H tetrahidroizohinolein) ; 5.16 (s, 2H, CH2-Ph) ; 4.76 (d, 1H, H tetrahidroizohinolein) ; 4.53 (m, 1H, H tetrahidroizohinolein) ; 4.30 (m, 1H, H tetrahidroizohinolein) ; 3.28 (m, 2H, CH2N3) ; 3.06 (dd, 1H, H tetrahidroizohinolein) ; 2.78 (dd, 1H, H tetrahidroizohinolein)
IR : v : N3 : 2095 cm<-1>; v : <C=O :1694 cm<-1>; >C-H aromatičan : 754 cm<-1>
Korak C : benzil (3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-karboksilat
U rastvor od 20,9 g (64,5 mmol) azido derivata dobijenog u Koraku B u 650 mL THF, sukcesivno se dodaju 25,5 g (97,2 mmol) trifenilfosfina i 157 mL vode. Smeša se greje na refluksu u toku 2h30. Reakciona smeša se zatim ukoncentriše do suvog, a zatim se zaostalo ulje sakupi sa izopropil etrom. Javlja se precipitat bele boje; on se filtrira i ispira sa izopropil etrom. Filtrat se zatim ukoncentriše do suvog, onda hromatografijom prečišćava na silika gelu (gradijent CH2Cl2/MeOH). Dobija se naslovljeni proizvod u vidu ulja.
<1>H NMR : δ (400 MHz ; DMSO-d6 ; 300K) : 7.40 (m, 5H, H aromatični, O-benzil); 7.20 (m, 4H, H aromatični, H tetrahidroizohinolein) ; 5.15 (s, 2H, CH2-Ph) ; 4.75-4.3 (m, 2H, H tetrahidroizohinolein) ; 4.30 (d, 1H, H tetrahidroizohinolein) ; 2.90 (m, 2H, CH2NH2); 2.45 (m, 2H, H tetrahidroizohinolein) ; 1.40 (m, 2H, NH2)
IR : v : NH2 : 3400-3300 cm<-1>; v : <C=O : 1688 cm<-1>
Korak D : benzil (3S)-3-{[(terc-butoksikarbonil)amino]metil}-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-karboksilat
U rastvor od 18,4 g (62,1 mmol) jedinjenja dobijenog u Koraku C u 630 mL dihlorometana, sukcesivno se dodaje 17,5 mL (124 mmol) trietilamina i, pomoću lopatice, 14,9 g (68,3 mmol) diterc-butil dikarbonata. Smeša se meša na temperaturi sredine u toku 2 h. Potom se reakciona smeša ukoncentriše, pa se doda etil acetat. Organska faza se sukcesivno ispira sa 1M rastvorom HCl, zasićenim rastvorom NaCl, zasićenim rastvorom NaHCO3, zatim sa zasićenim rastvorom NaCl. Posle sušenja, ukoncentrisavanja do suvog i prečišćavanja hromatografijom na silika gelu (gradijent petrol etar/AcOEt), proizvod iz naslova se dobija u vidu ulja.
<1>H NMR : δ (400 MHz ; DMSO-d6 ; 300K) : 7.35 (m, 5H, H aromatični, O-benzil); 7.15 (m, 4H, H aromatični, H tetrahidroizohinolein) ; 6.51 (m, 1H, NHBoc) ; 5.12 (s, 2H, CH2-Ph) ; 4.76 (d, 1H, H tetrahidroizohinolein) ; 4.51 (m, 1H, H tetrahidroizohinolein) ; 4.36 (d, 1H, H tetrahidroizohinolein) ; 2.95 (m, 3H, H tetrahidroizohinolein CH2NHBoc); 2.71 (d, 1H, H tetrahidroizohinolein) ; 1.34 (s, 9H, NHBoc)
IR : v : NH : 3351 cm<-1>; v : <C=O : 1686 cm<-1>
Korak E : terc-butil [(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-3-ilmetil]karbamat
U rastvor od 21 g (53 mmol) jedinjenja dobijenog u Koraku D u 600 mL etil acetata, doda se 2,1 g 10% paladijuma na ugljenu. Smeša se meša na temperaturi sredine pod pritiskom vodonika od 1,3 bar u toku 5 h. Reakciona smeša se potom filtrira, zatim ukoncentriše do suvog. Proizvod iz naslova se dobija u vidu čvrste materije.
<1>H NMR : δ (400 MHz ; DMSO-d6 ; 300K) : 7.15 (m, 4H, H aromatični, H tetrahidroizohinolein) ; 6.85 (t, 1H, NHBoc); 3.90 (m, 2H, H tetrahidroizohinolein) ; 3.00 (m, 2H, CH2NHBoc); 2.80 (m, 1H, H tetrahidroizohinolein) ; 2.65 (dd, 1H, H tetrahidroizohinolein) ; 2.40 (dd, 1H, H tetrahidro izohinolein) ; 1.40 (s, 9H, NHBoc)
IR : v : NH : 3386-3205 cm<-1>(NH amid); v : <C=O: 1688 cm<-1>; v : NH : 1526 cm<-1>(NH amin)
Izrada 2’ : (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein
Korak A : benzil (3S)-3-(4-morfolinilkarbonil)-3,4-dihidro-2(1H)-izohinoleinkarboksilat U rastvor od 5 g (3S)-2-[(benziloksi)karbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-izohinoleinkarboksilne kiseline (16 mmol) u 160 mL dihlorometana doda se 1,5 mL morfolina (17,6 mmol), a zatim 9 mL N,N,N-trietilamina (64 mmol), 3,3 g 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)-karbodiimida (EDC) (19,2 mmol) i 2,6 g hidroksibenzotriazola (HOBT) (19,2 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku noći, zatim se izruči u rastvor amonijum hlorida i ekstrahuje sa etil acetatom. Organska faza se zatim suši nad magnezijum sulfatom sulfatom, onda filtrira i upari do suvog. Tako dobijeni sirovi proizvod se onda hromatografski prečišćava na silika gelu (gradijent dihlorometan/metanol). Proizvod se dobija u vidu musa.
<1>H NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 353°K) : 7.30 (m, 5H benzil); 7.15 (m, 4H aromatični) ; 5.2-5.0 (m, 3H, 2H benzil, 1H dihidroizohinolein); 4.75-4.5 (2d, 2H dihidroizohinolein); 3.55-3.3 (m, 8H morfolin); 3.15-2.9 (2dd, 2H dihidroizohinolein)
IR : v : >C=O : 1694-1650 cm<-1>
Korak B : benzil (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izohinoleinkarboksilat
U rastvor od 5,3 g proizvoda dobijenog u Koraku A (13,9 mmol) u 278 mL tetrahidrofurana se doda 14 mL BH3Me2S (27,8 mmol) na temperaturi sredine. Sve se greje u toku 4 sata na 80°C. Ostavlja se da se ohladi na temperaturu sredine, a zatim se doda 7 mL (14 mmol) BH3Me2S. Reakciona smeša se ponovo greje na 80°C u toku 2 sata. Zatim se upari tetrahidrofuran, a potom se polagano dodaje metanol, zatim 5,6 mL 5N hlorovodonične kiseline (27,8 mmol). Smeša se meša na temperaturi sredine u toku noći, zatim na 80°C u toku 1h. Potom se u reakcionu smešu ohlađenu na 0°C dodaje zasićeni rastvor NaHCO3sve dok se ne postigne pH=8, a zatim se izvrši ekstrakcija sa etil acetatom. Organska faza se onda suši nad magnezijum sulfatom sulfatom, zatim filtrira i upari do suvog. Naslovljeni proizvod se dobija u vidu ulja.
<1>H NMR : δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 353°K) : 7.43-7.30 (massif, 5H benzil) ; 7.19 (m, 4H aromatični) ; 5.16 (m, 2H, 2H benzil) ; 4.79-4.29 (d, 2H dihidroizohinolein) ; 4.58 (m, 1H dihidroizohinolein) ; 3.50 (m, 4H morfolin) ; 3.02-2.80 (dd, 2H dihidroizohinolein) ; 2.42-2.28 (massif, 5H, 4H morfolin, 1H morfolin) ; 2.15 (dd, 1H morfolin)
IR : v : >CH : 2810 cm-1 ; v : >C=O : 1694 cm-1 ; v : >C-O-C< : 1114 cm-1 ; v : >CH-Ar : 751 ; 697 cm-1
Korak C : (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein
U rastvor od 4,9 g jedinjenja iz Koraka B (13,4 mmol) u 67 mL etanola se doda 0,980 g paladijum dihidroksida (20% maseni) na temperaturi sredine. Reakciona smeša se stavlja pod 1,2 bara vodonika na temperaturi sredine u toku 4 časa. Zatim se propušta kroz Wathman filter, a onda se paladijum ispira više puta sa etanolom. Filtrat se upari do suvog. Naslovljeni proizvod se dobija u vidu ulja.
<1>H NMR : δ (400 MHz ; dmso-d6; 300K) : 7.12-7.0 (masivna, 4H aromatični) ; 3.92 (s, 2H tetrahidroizohinolein) ; 3.60 (t, 4H morfolin) ; 2.98 (m, 1H tetrahidroizohinolein) ; 2.68 (dd, 1H tetrahidroizohinolein) ; 2.5-2.3 (masivna, 8H, 1H tetrahidroizohinolein, 6H morfolin, 1H NH) IR : v : >NH : 3322 cm<-1>; v : >C-O-C< : 1115 cm<-1>; v : >CH-Ar : 742 cm<-1>
Izrada 3’ : (3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein
Postupa se prema postupku iz Izrade 2’, zamenjivanjem morfolina korišćenog u Koraku A sa 1-metil-piperazinom.
Izrada 4’: (3S)-3-[(3aR,6aS)-heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein
Postupa se prema postupku iz Izrade 2’, zamenjivanjem morfolina korišćenog u Koraku A sa (3aR,6aS)-oktahidrociklopenta[c]pirolom.
<1>H NMR : δ (400 MHz ; DMSO-d6 ; 300K) : 7.05 (m, 4H, H aromatični, H tetrahidroizohinolein) ; 3.90 (s, 2H, H tetrahidroizohinolein) ; 2.85 (m, 1H, H tetrahidroizohinolein) ; 2.70 (dd, 1H, H tetrahidroizohinolein) ; 2.7-2.3 (m, 6H) ; 2 ;4-2.3 (2dd, 2H) ; 2.2-2.1 (2dd, 2H, biciklični amin) ; 1.7-1.3 (2m, 6H, biciklični amin)
Izrada 5’ : (3S)-3-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein
Postupa se prema postupku iz Izrade 2’, zamenjivanjem morfolina korišćenog u Koraku A sa 4,4-difluoro-1-piperidinom.
<1>H NMR : δ (300 MHz ; DMSO-d6 ; 300K) : 10.2 (široka s, 1H, NH2+); 7.25 (m, 4H, H aromatični, H tetrahidroizohinolein) ; 4.40 (s, 2H, H tetrahidroizohinolein) ; 4.20 (m, 1H, H tetrahidroizohinolein) ; 3.75-3.35 (m, 6H, H difluoropiperidin) ; 3.3-3.1 (2dd, 2H, H tetrahidroizohinolein) ; 2.4 (m, 4H, H difluoropiperidin)
IR : v : NH2+ : 2782-2381 cm<-1>
Izrada 6’ : (3S)-3-[(4-ciklopentilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein
Postupa se prema postupku iz Izrade 2’, zamenjivanjem morfolina korišćenog u Koraku A sa 1-ciklopentilpiperazinom.
<1>H NMR : δ (400 MHz ; DMSO-d6 ; 300K) : 7.20 (m, 4H, H aromatični, H tetrahidroizohinolein) ; 4.30 (široka s, 2H, H tetrahidroizohinolein) ; 3.70 (m, 1H, H tetrahidroizohinolein) ; 3.50 (m, 3H, H piperazin) ; 3.10 (m, 4H) ; 3.1-2.75 (2 m, 4H, H piperazin) ; 2.85 (dd, 1H) ; 2.60 (m, 1H) ; 2.00 (m, 2H, H ciklopentil) ; 1.75 (m, 4H , H ciklopentil) ; 1.55 (m, 2H, H ciklopentil)
IR : v : NH+/NH2+ : 3550-2000 cm<-1>; v : >C-H aromatičan : 761 cm<-1>
Izrada 7’: (3S)-3-[(4-ciklobutilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein
Postupa se prema postupku iz Izrade 2’, zamenjivanjem morfolina korišćenog u Koraku A sa 1-ciklobutilpiperazinom.
<1>H NMR : δ (400 MHz ; DMSO-d6 ; 300K) : 7.20 (m, 4H, H aromatični, H tetrahidroizohinolein) ; 4.20 (2 d, 2H, H tetrahidroizohinolein) ; 3.55 (m, 1H, H tetrahidroizohinolein) ; 3.00 (dd, 1H, H tetrahidroizohinolein) ; 2.85 (m, 1H) ; 2.75 (dd, 1H, H tetrahidroizohinolein) ; 2.7-2.2 (m, 8H, H piperazin); 2.65 (dd, 1H) ; 2.55 (dd, 1H) ; 2.1-1.5 (m, 6H, H ciklobutil)
IR : v : NH+ : 2900-2050 cm<-1>; v : <C=C< : 1603 cm<-1>; v : >C-H aromatičan : 754 cm<-1>
Izrada 8’ : (3S)-3-(pirolidin-1-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein
Postupa se prema postupku iz Izrade 2’, zamenjivanjem morfolina korišćenog u Koraku A sa pirolidinom.
<1>H NMR : δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.10 (m, 4H, H aromatični, H tetrahidroizohinolein) ; 3.90 (s, 2H, H tetrahidroizohinolein) ; 2.90 (m, 1H, H tetrahidroizohinolein) ; 2.70 (dd, 1H, H tetrahidroizohinolein) ; 2.5-2.4 (m, 7H) ; 1.7 (m, 4H, pirolidin)
IR : v : NH : 3400-3300 cm<-1>
Izrada 9’ : (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein hidrohlorid
Korak A : {(3S)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-3-il}metil 4-metilbenzensulfonat
U rastvor od 30,2 g [(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-3-il]metanola (185 mmol) u 750 mL dihlorometana sukcesivno se dodaju 91,71 g tozil hlorida (481 mmol), zatim, kap po kap, 122,3 mL N,N,N-trietilamina (740 mmol). Reakciona smeša se zatim meša na temperaturi sredine u trajanju od 20 h. Onda se razblaži sa dihlorometanom, ispira sukcesivno sa 1M rastvorom HCl, zasićenim rastvorom NaHCO3, zatim zasićenim rastvorom NaCl do neutralne reakcije. Organska faza se zatim suši nad MgSO4, filtrira i ukoncentriše do suvog. Dobijena čvrsta materija se zatim solubiliše u minimalno potrebnoj količini dihlorometana, zatim se dodaje cikloheksan do formiranja taloga. Talog se onda filtrira i ispira sa cikloheksanom. Posle sušenja, naslovljeni proizvod se dobija u vidu kristala.
<1>H NMR : δ (400 MHz ; dmso-d6; 300K) : 7.75 (d, 2H , H aromatični, orto O-tozil); 7.6 (d, 2H , H aromatični, orto N-tozil); 7.5 (d, 2H , H aromatični, meta O-tozil); 7.3 (d, 2H , H aromatični, meta N-tozil); 7.15-6.9 (m, 4H, H aromatični, tetrahidro izohinolein); 4.4-4.15 (dd, 2H, H alifatični, tetrahidroizohinolein); 4.25 (m, 1H, H alifatičan, tetrahidroizohinolein); 4.0-3.8 (2dd, 2H, H alifatični, CH2-O-tozil); 2.7 (2dd, 2H, H alifatični, tetrahidroizohinolein) ; 2.45 (s, 3H, O-SO2-Ph-CH3); 2.35 (s, 3H, N-SO2-Ph-CH3)
IR : v : -SO2: 1339-1165 cm<-1>
Korak B : (3R)-3-metil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein
U suspenziju od 8,15 g (214,8 mmol) LiAlH4u 800 mL metil terc-butil etra (MTBE), doda se 101,2 g derivata ditozila dobijenog u Koraku A (214,8 mmol) u rastvoru u 200 mL MTBE. Smeša se zatim greje na 50°C u toku 2 h. Ostavlja se da se ohladi, stavlja se na 0°C, zatim se u vidu kapi dodaje 12 mL 5N rastvora NaOH. Smeša se meša na temperaturi sredine u toku 45 minuta. Tako dobijena čvrsta materija se zatim filtrira, ispira sa MTBE, a zatim sa dihlorometanom. Filtrat se zatim ukoncentriše do suvog. Tako se dobija proizvod iz naslova u vidu čvrste materije.
<1>H NMR : δ (400 MHz ; dmso-d6; 300K) : 7.70 (d, 2H , H aromatični, orto N-tozil); 7.38 (d, 2H , H aromatični, meta N-tozil); 7.2-7.0 (m, 4H, H aromatični, tetrahidroizohinolein); 4.4 (m, 2H, H alifatični, tetrahidroizohinolein); 4.3 (m, 1H, H alifatičan, tetrahidroizohinolein) ; 2.85-2.51 (2dd, 2H, H alifatični, tetrahidro izohinolein); 2.35 (s, 3H, N-SO2-Ph-CH3); 0.90 (d, 3H, tetrahidroizohinolein-CH3)
IR : v : -SO2: 1332-1154 cm<-1>
Korak C : (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein
U rastvor od 31,15 g (103,15 mmol) derivata monotozila dobijenog u Koraku B u 500 mL anhidrovanog metanola, pomoću lopatice se doda 3,92 g (161 mmol) opiljaka magnezijum sulfatoma. Smeša se meša uz ultrazvuk 96 h. Reakciona smeša se zatim filtrira i čvrsta materija se ispira nekoliko puta sa metanolom. Filtrat se zatim ukoncentriše do suvog. Nakon hromatografskog prečišćavanja na koloni silika gela (dihlorometan /EtOH/NH4OH), dobija se proizvod iz naslova u vidu ulja.
<1>H NMR : δ (400 MHz ; dmso-d6; 300K) : 7.05 (m, 4H, H aromatični, tetrahidroizohinolein); 3.90 (m, 2H, H alifatični, tetrahidroizohinolein); 2.85 (m, 1H, H alifatičan, tetrahidroizohinolein); 2.68-2.4 (2dd, 2H, H alifatični, tetrahidroizohinolein); 1.12 (d, 3H, tetrahidroizohinolein-CH3); 2.9-2.3 (m, široka, 1H, HN(tetrahidroizohinolein))
IR : v : -NH : 3248 cm<-1>
Korak D : (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein hidrohlorid
U rastvor od 14,3 g (97.20 mmol) jedinjenja dobijenog u Koraku C u 20 mL anhidrovanog etanola, kap po kap se dodaje 100 mL 1M rastvora hidrohloridnog etra. Smeša se meša na temperaturi sredine u toku 1h, onda filtrira. Tako dobijeni kristali se ispiraju sa etil etrom. Posle sušenja, proizvod iz naslova se dobija u vidu kristala.
<1>H NMR : δ (400 MHz ; dmso-d6; 300K) : 9.57 (m, široka, 2H, NH2+(tetrahidro izohinolein)); 7.22 (m, 4H, H aromatični, tetrahidroizohinolein); 4.27 (s, 2H, H alifatični, tetrahidroizohinolein); 3.52 (m, 1H, H alifatičan, tetrahidroizohinolein); 3.03-2.85 (2dd, 2H, H alifatični, tetrahidroizohinolein); 1.39 (d, 3H, tetrahidroizohinolein-CH3)
IR : v : -NH2+ : 3000-2300 cm<-1>; v : -CH aromatičan : 766 cm<-1>
Izrada 10’ : (3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein hidrohlorid
Korak A : terc-butil (3S)-3-(2-morfolino-2-okso-etil)-3,4-dihidro-1H-izohinolein-2-karboksilat
U rastvor od 3 g (10,30 mmol) [(3S)-2-(terc-butoksikarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-3-il]sirćetne kiseline u 100 mL dihlorometana, u vidu kapi se doda 1,10 mL (11,32 mmol) morfolina, zatim, uvek kap po kap, 4,3 mL (30,9 mmol) trietilamina, 2,20 g (12,40 mmol) 1,2-dihlorometana i 1,70g (1,68 mmol) hidroksibenzotriazola. Smeša se meša na temperaturi sredine u toku 15 h. Reakciona smeša se zatim razblažuje sa dihlorometanom, sukcesivno ispira sa 1M rastvorom HCl, zasićenim rastvorom NaHCO3, zatim sa zasićenim rastvorom NaCl do neutralne reakcije. Organska faza se zatim suši nad MgSO4, filtrira i ukoncentriše do suvog. Posle prečišćavanja na hromatografskoj koloni na silika gelu (dihlorometan /MeOH), dobija se naslovljeni proizvod u vidu ulja.
<1>H NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.20-7.10 (m, 4H, H aromatični, tetrahidroizohinolein); 4.70 (m, 1H, H alifatični, CH tetrahidroizohinolein); 4.75-4.20 (2m, 2H, H alifatični, CH2na alfa na N, tetrahidroizohinolein); 3.60 (m, 8H, H alifatični, morfolin); 3.00 i 2.70 (2dd, 2H, H alifatičan, tetrahidroizohinolein); 2.50-2.20 (2d, 2H, H alifatični, CH2CO); 1.40 (s, 9H, tBu)
IR : v : C=O : 1687 ;1625 cm<-1>
Korak B : 1-(morfolin-4-il)-2-[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-3-il]etanon hidrohlorid U rastvor 2,88 g (7,18 mmol) jedinjenja dobijenog u Koraku A u 16 mL dihlorometana, u vidu kapi se doda 80 mL (80 mmol) 1M rastvora hidrohloridnog etra. Smeša se meša na temperaturi sredine u toku 15 h, zatim se suspenzija filtrira i talog ispira sa etrom. Posle sušenja, dobija se proizvod iz naslova u vidu čvrste materije.
<1>H NMR : δ (400 MHz ; dmso-d6; 300K) : 9.80-9.50 (m, 2H, NH2+); 7.30-7.10 (m, 4H, H aromatični, tetrahidroizohinolein); 4.30 (m, 2H, H alifatični, CH2na alfa na N, tetrahidroizohinolein); 3.80 (m, 1H, H alifatični, CH tetrahidroizohinolein); 3.70-3.40 (2m, 8H, H alifatični, morfolin); 3.15 i 2.8 (m, 4H, H alifatičan, CH2tetrahidroizohinolein i CH2CO)
IR : v : -NH2+ : 2800-1900 cm<-1>; v : C=O : 1620 cm<-1>
Korak C : (3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein hidrohlorid Napravi se rastvor od 2,2 g (7,44 mmol) jedinjenja dobijenog u Koraku B sa 22 mL MTBE i 5 mL dihlorometana. Posle hlađenja na 0°C u ledenom kupatilu, u njega se, kap po kap, doda 15 mL (15 mmol) 1M rastvora LiAlH4u tetrahidrofuranu. Smeša se zatim meša na temperaturi sredine u toku 6 h. Hladi se na 0°C, zatim se u vidu kapi doda 1 mL 5N rastvora NaOH. Smeša se meša na temperaturi sredine u toku 45 minuta. Čvrsta materija se onda filtrira i ispira sa MTBE, zatim sa dihlorometanom i filtrat se ukoncentriše do suvog. Tako dobijeno ulje se razblaži u dihlorometanu i, u vidu kapi, doda se 6,3 mL 1M rastvora hidrohloridnog etra. Smeša se meša na temperaturi sredine u toku 1h, zatim filtrira. Tako dobijeni kristali se ispiraju sa etil etrom. Posle sušenja, dobija se proizvod iz naslova u vidu čvrste materije.
<1>H NMR : δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 11.35 9.80 (2m, 2H, NH<2>+); 10.00 (m, H, NH+); 7.20 (m, 4H, H aromatični, tetrahidroizohinolein); 4.30 (s, 2H, H alifatični, CH2na alfa na N, tetrahidroizohinolein); 4.00 3.85 (2m, 4H, H alifatični, CH2na alfa na N, morfolin); 3.70 (m, 1H, H alifatični, CH tetrahidroizohinolein); 3.55-3.30 (m, 4H, H alifatični, CH na alfa na O morfolin i CH2morfolin); 3.15 (dd, 1H, H alifatičan, CH2tetrahidroizohinolein); 3.10 (m, 2H, H alifatičan, CH na alfa na O, morfolin) ; 2.90 (dd, 1H, H alifatičan, CH2tetrahidroizohinolein); 2.30 2.15 (2m, 2H, H alifatičan, CH2tetrahidroizohinolein)
IR : v : NH+ / -NH2+ : između 3500 i 2250 cm<-1>; v : C=C : slaba 1593 cm<-1>; v : C-H aromatičan : 765 cm<-1>
Izrada 11’ : (3S)-3-(piperidin-1-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein
Postupa se prema postupku iz Izrade 2’, zamenjivanjem morfolina korišćenog u Koraku A sa piperidinom.
<1>H NMR : δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.15 (m, 4H, H aromatični, H tetrahidroizohinolein); 3.85 (s, 2H, H tetrahidroizohinolein); 2.90 (m, 1H, H tetrahidroizohinolein); 2.75 (dd, 1H, H tetrahidroizohinolein); 2.5-2.4 (m, 7H) ; 1.7 (m, 6H, piperidin)
Izrada 12’ : N,N-dimetil-1-[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-3-il]metanamin
Postupa se prema postupku iz Izrade 2’, zamenjivanjem morfolina korišćenog u Koraku A sa N,N-dimetilaminom.
Izrada 1" : 4-benziloksi-N-fenil-anilin
U rastvor 4-hidroksi-N-fenil-anilina (30 g ; 162 mmol) u acetonitrilu (400 mL), doda se 58 g Cs2CO3(178 mmol) i meša se u toku 15 minuta na temperaturi sredine. Onda se u vidu kapi doda benzil bromid (22.5 mL ; 178 mmol) i, reakciona smeša se greje na refluksu u toku 4 h. Posle filtriranja i ispiranja sa acetonitrilom, filtrat se ukoncentriše i podvrgne hromatografiji na silika gelu (gradijent petrol etar / AcOEt). Proizvod iz naslova se tako dobija u vidu bezbojne čvrste materije.
<1>H NMR : δ (400 MHz ; dmso-d6; 300K) : 7.80 (m, 1H, NH) ; 7.45 (m, 2H, aril) ; 7.40 (m, 2H, aril) ; 7.30 (m, 1H, aril) ; 7.15 (s, 2H, aril); 7.05 (d, 2H, aril) ; 6.9-7.0 (m, 4H, aril) ; 6.70 (t, 1H, aril) ; 5.05 (s, 2H, benzil)
IR : v : >NH : 3408 cm<-1>
Izrada 2" : N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-1-benzotiofen-5-amin
Korak A : 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}anilin
Naslovljeno jedinjenje je dobijeno polazeći od 4-aminofenola u THF u prisustvu imidazola i terc-butil(dimetil)silil hlorida prema protokolu koji je opisan u literaturi (S. Knaggs et al, Organic & Biomolecular Chemistry, 3(21), 4002-4010; 2005).
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6; 300K) : 6.45-6.55 (dd, 4H, H aromatični); 4.60 (m, 2H, NH2-Ph) ; 0.90 (s, 9H, Si(CH2)2CH(CH3)2); 0.10 (s, 6H, Si(CH2)2CH(CH3)2)
IR : v : -NH2+ : 3300-3400 cm<-1>
Korak B : N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-1-benzotiofen-5-amin
U rastvor od 6 g (26,9 mmol) jedinjenja dobijenog u Koraku A u 250 mL anhidrovanog toluena, sukcesivno se dodaju terc-butilat natrijum (2,8 g ; 23,5 mmol), Pd(OAc)2(500 mg ; 2,3 mmol), 1,1-bis(difenilfosfino)ferocen (2,6 g ; 4,7 mmol) i 5-bromobenzotiofen (5 g ; 23,5 mmol). Smeša se degasira propuštanjem argona tokom 30 minuta, zatim se greje na refluksu u toku 17 h. Ostavlja se da se ohladi. Reakciona smeša se ukoncentriše do suvog, zatim se stavi u dihlorometan, filtrira kroz celit i onda, ponovo ukoncentriše do suvog. Ostatak se onda prečisti hromatografijom na silika gelu (gradijent CH2Cl2/AcOEt) kako se očekivani proizvod formira u vidu čvrste materije.
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6; 300K) : 7.90 (s, 1H, NH); 7.75 (d, 1H, CH aromatičan); 7.65 (d, 1H, CH tiofen); 7.40 (d, 1H, CH aromatičan); 7.30 (d, 1H, CH tiofen); 7.05 (d, 2H, CH aromatičan); 7.00 (dd, 1H, CH aromatičan); 6.80 (d, 2H, CH aromatičan); 0.95 (s, 9H, tBu); 0.20 (s, 6H, SiCH3)
IR : v >NH : 3397 cm<-1>
Izrada 3" : terc-butil 5-(fenilamino)-1H-indol-1-karboksilat
Postupa se prema proceduri iz Koraka B Izrade 2", uz zamenu korišćenog 5-bromobenzotiofena sa terc-butil 5-bromo-1H-indol-1-karboksilatom i 4-{[terc-butil(dimetil)silil] oksi}anilina sa anilinom.
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6; 300K) : 8.04 (s, 1H); 7.92 (d, 1H); 7.59 (s, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.20 (t, 2H); 7.07 (dd, 1H); 7.03 (d, 2H); 6.76 (t, 1H); 6.61 (d, 1H); 1.63 (s, 9H)
Izrada 4" : terc-butil 6-(fenilamino)-1H-indol-1-karboksilat
Postupa se prema proceduri iz Koraka B Izrade 2", uz zamenu korišćenog 5-bromobenzotiofena sa terc-butil 6-bromo-1H-indol-1-karboksilatom i 4-{[terc-butil(dimetil)silil] oksi}anilina sa anilinom.
<1>H NMR: δ (400 MHz ; CDCl3; 300K) : 8.00 (s, 1H); 7.92 (d, 1H); 7.50 (s, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.20-7.03 (m, 4H); 6.76 (t, 1H); 6.80 (d, 1H); 1.65 (s, 9H)
Izrada 5" : terc-butil 5-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)amino]-1H-indol-1-karboksilat
Postupa se prema proceduri iz Koraka B Izrade 2", uz zamenu korišćenog 5-bromobenzotiofena sa terc-butil 5-bromo-1H-indol-1-karboksilatom.
<1>H NMR : δ (400 MHz ; dmso-d6; 300K): 7.85 (d, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 6.95 (m, 3H); 6.75 (d, 2H); 6.58 (d, 1H); 1.65 (s, 9H); 1.00 (s, 9H); 0.2 (s, 6H)
Izrada 6" : 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-3-hloro-N-fenilanilin
Postupa se prema proceduri iz Koraka B Izrade 2", uz zamenu korišćenog 5-bromobenzotiofena sa bromobenzenom i 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}anilina sa 4-{[terc-butil (dimetil)silil]oksi}-3-hloroanilinom (dobijen prema protokolu iz literature: Bioorg Med Chem Lett 22(14), 4839-4843).
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6; 300K) : 7.2-7.1 (m, 3H); 7.15-7.05 (m, 2H); 7-6.8 (m, 4 H); (s, 9H); 0.20 (s, 6H)
Izrada 7" : N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-3-fenoksianilin
Postupa se prema proceduri iz Izrade 2", uz zamenu korišćenog 5-bromobenzotiofena u Koraku B sa 1-bromo-3-fenoksibenzenom.
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6; 300K) : 7.98 (s, 1H, NH); 7.38 (d, 1H); 7.15 (m, 2H); 7.00 (d, 2H) ; 6.95 (d, 2H); 6.75 (d, 2H); 6.70 (d, 2H); 6.50 (t, 1H); 6.35 (dd, 1H); 0.95 (s, 9H, tBu); 0.20 (s, 6H, SiCH3)
IR : v >NH : 3300 cm<-1>
Izrada 8" : 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-N-(2-feniletil)anilin
U rastvor od 4-[terc-butil(dimetil)silil]oksianilina (6 g ; 26,9 mmol) i fenilacetaldehida (4g ; 33,6 mmol) u smeši izopropanola (270 mL) i vode (27 mL), doda se 17 g amonijum formijata (270 mmol) i Pd/C (2 g). Posle 17 h mešanja na temperaturi sredine, reakciona smeša se filtrira kroz celit zatim se ukoncentriše do suvog. Ostatak se onda razblaži sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, onda se ekstrahuje u dihlorometanu. Organska faza se suši nad MgSO4, ukoncentriše do suvog i ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu (gradijent heptan/AcOEt) kako se očekivani proizvod formira u vidu ulja.
IR : v >NH : 3300 cm<-1>
Izrada 9" : N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-1-benzofuran-5-amin
Postupa se prema proceduri iz Izrade 2", uz zamenu korišćenog 5-bromobenzotiofena u Koraku B sa 5-bromo-1-benzofuranom.
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.78 (s, 1H, H furan); 7.70 (s, 1H, NH); 7.40 (d, 1H, H aromatičan); 7.20 (s, 1H, H aromatičan); 6.95 (dd, 1H, H aromatičan); 6.95 (d, 2H, H aromatičan); 6.80 (d, 1H, H furan); 6.70 (d, 2H, H aromatičan); 0.95 (s, 9H, tBu); 0.20 (s, 6H, SiCH3)
IR : v >NH : 3401 cm<-1>
Izrada 10" : 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-N-(4-metoksifenil)anilin
Postupa se prema proceduri iz Izrade 2", uz zamenu korišćenog 5-bromobenzotiofena u Koraku B sa 1-bromo-4-metoksibenzenom.
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6; 300K) : 4.52 (s, 1H, NH); 6.95 (d, 2H, H aromatičan); 6.85 (d, (d, 1H, H aromatičan); 7.20 (s, 1H, H aromatičan); 6.95 (dd, 1H, H aromatičan); 6.95 (d, H, H aromatičan) ; 6.85 (d, 2H, H aromatičan); 6.70 (d, 2H, H aromatičan) ; 3.70 (s, 3H, OCH3); 1.00 (s, 9H, tBu); 0.20 (s, 6H, SiCH3)
Izrada 11" : 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-N-[4-(trifluorometoksi) fenil]anilin
Postupa se prema proceduri iz Izrade 2", uz zamenu korišćenog 5-bromobenzotiofena u Koraku B sa 4-bromofenil trifluorometil etrom.
<1>H NMR: δ (400 MHz ; CDCl3; 300K) : 7.1-6.8 (m, 8H); 5.70 (s, 1H); 1 (s, 9H); 0.25 (s, 6H) Izrada 12" : terc-butil 5-[(4-metilfenil)amino]-1H-indol-1-karboksilat
Postupa se prema proceduri iz Koraka B Izrade 2", uz zamenu korišćenog 5-bromobenzotiofena sa terc-butil 5-bromo-1H-indol-1-karboksilatom i 4-{[terc-butil(dimetil)silil] oksi}anilina sa 4-metilanilinom.
<1>H NMR: δ (400 MHz ; CDCl3; 300K) : 8.0 (s, 1H); 7.5 (m, 1H); 7.1-6.9 (m, 6H); 6.45 (d, 1H); 2.25 (s, 3H); 1.65 (s, 9H)
Izrada 13" : N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-3-hloro-4-fluoroanilin
Postupa se prema proceduri iz Izrade 2", uz zamenu korišćenog 5-bromobenzotiofena u Koraku B sa 4-bromo-2-hloro-1-fluorobenzenom.
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 8.0 (s, 1H); 7.3 (t, 1H); 7.0-6.7 (m, 6H); 1.00 (s, 9H); 0.20 (s, 6H)
Izrada 14" : 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-3-hloro-N-(4-metilfenil)anilin
Postupa se prema proceduri iz Koraka B Izrade 2", uz zamenu korišćenog 5-bromobenzotiofena sa 1-bromo-4-metilbenzenom i 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}anilina sa 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-3-hloroanilinom (dobijen prema protokolu iz literature: Bioorg Med Chem Lett 22(14), 4839-4843).
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.90 (s, 1H, NH); 7.00 (m, 3H) ; 6.90 (m, 4H) ; 2.20 (s, 3H) ; 1.00 (s, 9H, tBu); 0.20 (s, 6H, SiCH3)
Izrada 15" : 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-3-hloro-N-[4-(propan-2-il)fenil]anilin
Postupa se prema proceduri iz Koraka B Izrade 2", uz zamenu korišćenog 5-bromobenzotiofena sa 1-bromo-4-(propan-2-il)benzenom i 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}anilina sa 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-3-hloroanilinom (dobijen prema protokolu iz literature: Bioorg Med Chem Lett 22(14), 4839-4843).
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.12 (s, 1H, NH); 7.10 (d, 2H) ; 6.95 (d, 2H); 6.85 (m, 1H); 6.80 (d, 1H); 2.85 (m, 1H); 1.25 (d, 6H); 1.05 (s, 9H, tBu); 0.25 (s, 6H, SiCH3)
Izrada 16" : terc-butil 5-[(4-metilfenil)amino]-1H-indazol-1-karboksilat
Postupa se prema proceduri iz Koraka B Izrade 2", uz zamenu korišćenog 5-bromobenzotiofena sa terc-butil 5-bromo-1H-indazol-1-karboksilatom i 4-{[terc-butil(dimetil)silil] oksi}anilina sa 4-metilanilinom.
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 8.25 (s, 1H); 8.15 (s, 1H); 7.95 (d, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.30 (dd, 1H); 7.08 (d, 2H); 7.02 (d, 2H); 2.25 (s, 3H); 1.65 (s, 9H)
Izrada 17": N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-3-hlorofenil)-1-metil-1H-indol-5-amin
Postupa se prema proceduri iz Koraka B Izrade 2", uz zamenu korišćenog 5-bromobenzotiofena sa 5-bromo-1-metil-1H-indolom i 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}anilina sa 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-3-hloroanilinom (dobijen prema protokolu iz literature: Bioorg Med Chem Lett 22(14), 4839-4843).
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) :7.70 (s, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.25 (s, 1H);7.28 (d, 1H); 6.92 (d, 1H); 6.85 (m, 3H); 6.30 (d, 1H); 3.75 (s, 3H); 1.00 (s, 9H); 0.20 (s, 6H)
Izrada 18": terc-butil 5-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-3-hlorofenil)amino]-1H-indol-1-karboksilat
Postupa se prema proceduri iz Koraka B Izrade 2", uz zamenu korišćenog 5-bromobenzotiofena sa terc-butil 5-bromo-1H-indol-1-karboksilatom i 4-{[terc-butil(dimetil)silil] oksi}anilina sa 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-3-hloroanilinom (dobijen prema protokolu iz literature: Bioorg Med Chem Lett 22(14), 4839-4843).
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) :8.0 (s, 1H); 7.9 (d, 1H); 7.6 (d, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.1-6.8 (m, 4H); 6.60 (d, 1H); 1.60 (s, 9H), 1.00 (s, 9H); 0.20 (s, 6H)
Izrada 19" : terc-butil 4-(4-metilfenilamino)piperidin-1-karboksilat
U rastvor od 4 g (20 mmol) terc-butil 4-aminopiperidin-1-karboksilata u dihlorometanu doda se (4-metilfenil)borna kiselina (5,4 g ; 40 mmol), trietilamin (5,6 mL ; 40 mmol) i bakar acetat (3,6 g ; 20 mmol). Reakciona smeša se meša u toku 24 h na temperaturi sredine zatim u toku 17 h na refluksu. Posle uparavanja do suvog, ostatak se stavlja u etil acetat, ispira sa 1N hlorovodoničnom kiselinom, vodom i slanim rastvorom. Organska faza se suši nad MgSO4, onda ukoncentriše do suvog i prečišćava hromatografijom na silika gelu (gradijent CH2Cl2/AcOEt). Očekivani proizvod se dobija u vidu čvrste materije.
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) :6.85 (d, 2H); 6.50 (d, 2H); 5.65 (d, 1H); 3.85 (m, 2H); 3.35 (m, 1H); 2.90 (m, 2H); 2.15 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 1.85 (m, 2H); 1.40 (s, 9H), 1.20 (m, 2H)
Izrada 20" : N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-1-metilpiperidin-4-amin
U rastvor od 4-[terc-butil(dimetil)silil]oksianilina (5g ; 22,4 mmol) i 1-metilpiperidin-4-ona (2.5g ; 22,4 mmol) u dihlorometanu se doda, deo po deo, triacetoksiborohidrid natrijum (4,8 g ; 22,4 mmol). Posle mešanja od 24 na temperaturi sredine, reakciona smeša se polako izlije u rastvor natrijum bikarbonata. Vodena faya se ekstrahuje sa dihlorometanom. Organska faza se suši nad MgSO4, onda ukoncentriše do suvog i prečišćava hromatografijom na silika gelu (gradijent CH2Cl2/MeOH) kako bi se dobio očekivani proizvod u vidu čvrste materije.
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 6.62 (2d, 4H); 3.15 (m, 1H); 2.88-2.18 (m, 4H); 2.30 (s, 3H) ; 1.98-1.48 (m, 4H); 0.98 (s, 9H); 0.15(s, 6H).
Izrada 21" : N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-3-(4-metil piperazin-1-il)anilin
Postupa se prema proceduri iz Izrade 2", uz zamenu 5-bromobenzotiofena korišćenog u Koraku B sa 1-(3-bromofenil)-4-metilpiperazinom.
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.68 (s, 1H); 7.00 (t, 1H); 6.96 (d, 2H); 6.74 (d, 2H); 6.46 (m, 1H); 6.4-6.35 (m, 2H); 3.04 (m, 4H); 2.42 (m, 4H); 2.20 (s, 3H); 0.95 (s, 9H); 0.16 (s, 6H)
Izrada 22" : N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-2-metil-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-amin
Postupa se prema proceduri iz Izrade 2", uz zamenu 5-bromobenzotiofena korišćenog u Koraku B sa 5-bromo-2-metil-2,3-dihidro-1H-izoindolom.
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.02 (d, 1H); 6.95 (d, 2H); 6.75 (m, 4H); 5.45 (s, 1H); 3.85 (s, 4H); 2.78 (s, 3H); 1.00 (s, 9H); 0.20 (s, 6H)
Izrada 23" : N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-amin
Korak A : 5-bromo-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol
U suspenziju NaH (4.5 g; 112 mmol) u anhidrovanom THF (300 mL) se na 0°C, deo po deo, dodaje 5-bromoindol (10.4 g ; 51 mmol). Posle 20 minuta mešanja na 0°C, deo po deo se doda 4-(2-hloroetil)morfolin hidrohlorid (10.4 g ; 56 mmol) tokom 1 h. Posle noći mešanja na temperaturi sredine, zatim 5 h na 80°C, reakciona smeša se izlije u smešu vodenog natrijum bikarbonata i dihlorometana. Vodena faza se ekstrahuje sa dihlorometanom. Organska faya se suši sa MgSO4, ukoncentriše do suvog i ostatak prečišćava hromatografijom na silika gelu (gradijent CH2Cl2/MeOH) kako bi se izgradio očekivani proizvod u vidu ulja intenzivno žute boje.
<1>H NMR : δ (400 MHz ; CDCl3; 300K) :7.75 (d, 1H) ; 7.30 (dd, 1H) ; 7.20 (d, 1H) ; 7.15 (d, 1H) ; 6.40 (d, 1H) ; 4.20 (t, 2H) ; 3.70 (m, 4H) ; 2.75 (t, 2H) ; 2.45 (m, 4H)
Korak B : 5-bromo-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol
Postupa se prema proceduri iz Izrade 2", uz zamenu 5-bromobenzotiofena korišćenog u Koraku B sa jedinjenjem dobijenim u Koraku A.
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.35 (d, 1H); 7.15 (s, 1H); 6.85 (d, 3H); 6.70 (d, 2H); 7.30 (d, 1H); 6.25 (d, 1H); 4.20 (t, 2H); 3.55 (m, 4H); 2.65 (t, 2H); 2.45 (m, 4H); 1.45 (s, 9H), 0.15 (s, 6H)
Izrada 24" : N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-amin
Postupa se prema proceduri iz Izrade 2", uz zamenu 5-bromobenzotiofena korišćenog u Koraku B sa 5-bromo-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridinom (dobijen prema protokolu iz literature: Heterocycles, 60(4), 865, 2003).
IR : v :-NH- : 3278 cm<-1>; v :-C=C- aromatični: 1605 cm<-1>
Izrada 25" : 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-N-fenilanilin
U rastvor od 12 g 4-anilinofenola (64,7 mmol) u 200 mL acetonitrila na temperaturi sredine se doda 6,7 g imidazola (97,05 mmol) i 11,7 g terc-butil(hloro)dimetilsilana (77,64 mmol). Smeša se ostavlja da se meša na 70°C u toku 4 sata. Onda, reakciona smeša se izruči u vodu i ekstrahuje sa etrom. Organska faza se onda suši nad magnezijum sulfatom, zatim filtrira i upari do suvog. Tako dobijeni sirovi proizvoda se potom prečišćava hromatografijom na silika gelu (gradijent petrol etar / dihlorometan). Naslovljeni proizvod se dobija u vidu praškaste materije.
<1>H NMR : δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 7.84 (s, 1H NH) ; 7.17 (t, 2H anilin) ; 6.98 (d, 2H fenoksi) ; 6.94 (d, 2H anilin) ; 6.76 (d, 2H fenoksi) ; 6.72 (t, 1H anilin) ; 0.95 (s, 9H terc-butil) ; 0.15 (s, 6H dimetil)
IR : v : >NH : 3403 cm<-1>; v :>Ar : 1597 cm<-1>
Izrada 26" : 4-({4-[(terc-butil(dimetilsilil]oksi}fenil}amino)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-karbonitril
Korak A : 4-bromo-1,5-dimetil-1H-pirol-2-karbonitril
Rastvor broma (6,58 mL, 0,13 mol) u sirćetnoj kiselini (60 mL) se doda, kap po kap, uz pomoć ampule za dodavanje u rastvor 1,5-dimetil-1H-pirol-2-karbonitrila (15,0 g, 0,12 mol) u sirćetnoj kiselini (300 mL). Smeša se meša na temperaturi sredine u toku 24 h. Reakciona smeša se onda izruči u sud koji sadrži 300 mL vode. Obrazovana čvrsta materija se filtrira i ispira sa vodom. Onda, izvrši se solubilizacija u dihlorometanu (300 mL) i organska faza se ispere sa slanim rastvorom, suši nad natrijum sulfatom, filtrira i ukoncentriše pod vakuumom kako se očekivani proizvod dobija u vidu čvrste materije.
<1>H NMR (CDCl3) δ ppm : 2.25 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 6.74 (s, 1 H)
Korak B : 4-({4-[(terc-butildimetilsilil)oksi]fenil}amino)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-karbonitril Rastvor jedinjenja iz prethodnog koraka (1,5 g, 7,53 mmol), 4-[(terc-butildimetilsilil)oksi]anilina (2,02 g, 9,04 mmol), terc-butoksid natrijuma (1,45 g, 15,06 mmol) i 2-diterc-butilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenila (0,13 g, 0,30 mmol) u toluenu (20 mL) se pročisti sa azotom. Doda se tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0,28 g, 0,30 mmol), zatim se reakciona smeša greje na 90°C dok reakcija ne bude završena (prati se pomoću CCM). Grejanje se zaustavlja i smeša se ostavlja da se vrati na temperaturu sredine. Doda se voda (75 mL) i reakciona smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 75 mL). Spojene organske faze se isperu sa slanim rastvorom onda ukoncentrišu. Sirovi proizvod se adsorbuje na silika gelu i prečisti flash hromatografijom na silika gelu sa smešom etil acetata i heptana (0 do 30%). Tako dobijeni proizvod se solubiliše na toplom u heptanu i ostavi da se istaloži uz mešanje na temperaturi sredine, a onda na 0°C. Čvrste materije se filtriraju i postupak se ponavlja sa filtratom kako se dobija očekivano jedinjenje u vidu čvrste materije.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm : 0.15 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 2.13 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 4.68 (br. s, 1 H), 6.49 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 2 H)
<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.34, 9.72, 18.30, 25.88, 32.94, 101.27, 114.37, 114.70, 116.41, 120.73, 124.52, 131.23, 141.54, 148.27
MS (ESI+): [M+H]<+>izmereno : 342.3
Amini NHR3R4u kojima R3i R4predstavljaju nezavisno jedan od drugog aril ili heteroaril grupu se dobijaju prema procedurama opisanim u literaturi (Surry D.S. et al., Chemical Science, 2011, 2, 27-50, Charles M.D. et al., Organic Letters, 2005, 7, 3965-3968). Reakcija kojom se uklanja zaštita sa hidroksi funkcije u 4-anilinofenolu, koja je opisana u Izradi 25", može se primeniti na različite sekundarne amine NHR3R4(kako su prethodno definisani), koji nose jednu ili više hidroksi funkcionalnih grupa, kada se nabavljaju kupovanjem. Alternativno, sekundarni amini koji kao deo nose supstituent hidroksi, mogu da se sintetišu direktno u obliku koji je zaštićen, tj., polazi se od reagenasa u kojima je hidroksi funkcija već prethodno zaštićena. Od zaštitnih grupa, praktično su poželjne terc-butil(dimetil)sililoksi i benziloksi.
Od amina NHR3R4koji nose supstituent hidroksi, koji se koriste za sintezu jedinjenja pronalaska, mogu se navesti: 4-(4-toluidino)fenol, 4-(4-hloroanilino)fenol, 4-(3-fluoro-4-metilanilino)fenol, 4-[4-(trifluorometoksi)anilino]fenol, 4-[4-hidroksianilino]fenol, {4-[(1-metil-1H-indol-6-il)amino]fenil}metanol, 4-(2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)fenol, 4-[(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)amino]fenol, 4-[(1-metil-1H-indol-6-il)amino]fenol, 4-[(1-metil-1H-indol-6-il)amino]cikloheksanol, 4-[(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)amino]fenol, 4-[(4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-7-il)amino]fenol, 4-[4-(dietilamino)anilino]fenol, 4-(2,3-dihidro-1H-inden-5-ilamino)fenol, 4-[(1-metil-1H-indazol-5-il)amino]fenol, 4-[(1’-metil-1’,2’-dihidrospiro[ciklopropan-1,3’-indol]-5’-il)amino]fenol, 4-[(1,3,3-trimetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-[4-metoksi-3-(trifluorometil)anilino]fenol, 4-[4-(metilsulfanil)-3-(trifluorometil)anilino] fenol, 2-fluoro-4-[(1-metil-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-[(1-etil-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-[(1-etil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-[(1-izopropil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-(butilamino)fenol, 3-[(1-metil-1H-indol-5-il)amino]-1-propanol, 4-[(1-metil-1H-indol-5-il)amino]-1-butanol, 4-[(3-fluoro-4-metilfenil)amino]fenol, 4-[(3-hloro-4-metilfenil)amino]fenol, 4-[(4-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(1-metil-1Hpirolo[2,3-b]piridin-5-il)amino]fenol, 4-[(4-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(2-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(3-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(2,4-difluorofenil)amino]fenol, 4-[(3,4-difluorofenil)amino]fenol, 3-[(4-hidroksifenil)amino]benzonitri, 4-[(3-metoksifenil)amino]fenol, 4-[(3,5-difluorofenil)amino]fenol, 4-[(3-metilfenil)amino]fenol, 4-[(4-hidroksifenil)amino]benzonitri, 4-[(3-hlorofenil)amino]fenol, 4-(pirimidin-2-ilamino)fenol, 4-[(ciklobutilmetil)amino]fenol, 2-[(4-hidroksifenil)amino]benzonitril, 4-{[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]amino} fenol, 4-[(ciklopropilmetil)amino]fenol, 4-{[(1-metil-1H-pirazol-3-il)metil]amino}fenol, 4-(but-2-in-1-ilamino)fenol, 4-(pirazin-2-ilamino) fenol, 4-(piridin2-ilamino)fenol, 4-(piridazin-3-ilamino)fenol, 4-(pirimidin-5-ilamino)fenol, 4-(piridin-3-ilamino)fenol, 4-[(3,5-difluoro-4-metoksifenil)amino]fenol, 4-(piridin-4-ilamino)fenol, 4-[(3-fluoro-4-metoksifenil)amino]fenol, 2-(fenilamino)pirimidin-5-ol, 5-[(4-hidroksifenil)amino]-2-metoksi benzonitril i 4-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}fenol.
Funkcija(e) hidroksi sekundarnih amina koji su prethodno navedeni je(su) prethodno zaštićena(e) sa podesnom zaštitnom grupom pre kuplovanja sa derivatom kiseline jedinjenja formule (IV) kako je definisano prethodnom opštom procedurom.
Izrada 2a : N-[4-(benziloksi)fenil]-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Korak A : metil 1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-indol-3-karboksilat
Na 0°C se ohlade anhidrovani tetrahidrofuran (200 ml) i metil 1H-indol-3-karboksilat (20 g, 114,17 mmol), zatim se doda 60% natrijum hidrid u ulju (9,12 g, 228 mmol) i sve se ostavi da se meša u toku 10 minuta pod azotom. Dodaje se [2-(hlorometoksi)etil]trimetilsilan (24,25 ml, 137 mmol) i reakciona smeša se meša na temperaturi sredine pod azotom u toku otprilike 16 h. Reakciona smeša se inaktivira sa vodom i ekstrahuje se sa etil acetatom, suši nad magnezijum sulfatom, filtrira i ukoncentriše. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji ide od izo-heksana do smeše izo-heksan (10%)/etil acetat kako se dobija jedinjenje u vidu ulja.
LC/MS (C16H23NO3Si) 306 [M+H]<+>; RT 2,75 (Postupak A) uz objašnjenje da je RT vreme retencije
Korak B : N-[4-(benziloksi)fenil]-N-fenil-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-indol-3-karboksamid
U rastvor 4-(benziloksi)-N-fenilanilina (8,59 g, 31,2 mmol) u tetrahidrofuranu (40 ml), ohlađenom na -78°C pod azotom, doda se bis(trimetilsilil)amid litijum (1M, 43 ml, 43 mmol). Posle 10 minuta, dodaje se indol dobijen u Koraku A u 40 ml tetrahidrofurana i, reakciona smeša se ostavlja da se zagreje na temperaturu sredine, pre zagrevanja na 50°C pod azotom u toku otprilike 16 h. Reakciona smeša se raspodeli prema rastvorljivosti između etil acetata i vode, organske faze se suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i ukoncentrišu. Sirovi proizvod se prečisti na silika gelu uz gradijent koji ide od izo-heksana do smeše izo-heksan (20%) / etil acetat kako nastaje ulje.
LC/MS (C34H36N2O3Si) 549 [M+H]<+>; RT 2,95 (Postupak A)
Korak C : N-[4-(benziloksi)fenil]-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
TBAF (1M, 78 ml, 78 mmol) se dodaje u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku B (14,24 g, 25,95 mmol) i etilendiamina (5,22 ml, 77,85 mmol) u tetrahidrofuranu i smeša se greje pod azotom na refluksu u toku otprilike 16 h. Reakciona smeša se ukoncentriše i raspodeli prema rastvorljivosti između etil acetata i slanog rastvora. Organske faze se potom suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i u toku 1 sata mešaju sa CaCO3(6,5 g) i jonoizmenjivačkom smolom DOWEX 50WX8-100 (5 g). Mešavina se onda filtrira, koncentriše i trituriše sa etrom. Proizvod u vidu čvrste materije se izoluje filtriranjem i suši pod vakuumom.
LC/MS (C28H22N2O2) 419 [M+H]<+>; RT 2,36 (Postupak A)
Izrada 2b : N,N-difenil-1H-indol-3-karboksamid
Postupak izvođenja je isti kao u Izradi 2a, uz zamenjivanje 4-(benziloksi)-N-fenilanilina korišćenog u Koraku B sa N-fenilanilinom. Dobija se proizvod u vidu čvrste materije.
LC/MS (C21H16N2O) 313,2 [M+H]<+>; RT 2,47 (Postupak A)
Izrada 2c : N,N-dibutil-1H-indol-3-karboksamid
Dodaje se dibutilamin (3,14 ml, 18,62 mmol), DIPEA (1,95 ml, 11,17 mmol) i HBTU (4,24 g, 11,17 mmol) u rastvor 1H-indol-3-karboksilne kiseline (1,5 g, 9,31 mmol) u N,N-dimetilformamidu (60 ml) i reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku 16 sati. Reakciona smeša se ukoncentriše pod vakuumom, razblaži sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahuje sa etil acetatom. Organske faze se ispiraju sa zasićenim rastvorom NaHCO3, sa slanim rastvorom, suše nad magnezijum sulfatom i ukoncentrišu pod vakuumom. Nastali materijal se rastvori u dihlorometanu i u toku 20 minuta meša sa 5 g MP-karbonat smole koja je prethodno isprana, filtrira se i ispira sa dihlorometanom, zatim ukoncentriše pod vakuumom i prečišćava hromatografijom na silika gelu u izo-heksanu, zatim smeši 3:1, onda 3:2, izo-heksan:etil acetat kako se dobija proizvod u vidu čvrste materije.
LC/MS (C17H24N2O) 273 [M+H]<+>; RT 2,53 (Postupak A)
Izrada 2d : N-[4-(benziloksi)fenil]-5-fluoro-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Postupak izvođenja je isti kao u Izradi 2a, uz zamenjivanje metil 1H-indol-3-karboksilata korišćenog u Koraku A sa metil 5-fluoro-1H-indol-3-karboksilatom. Dobija se proizvod u vidu čvrste materije.
LC/MS (C28H21N2O2F) 437 [M+H]<+>; RT 2,71 (Postupak A)
Izrada 2e : 6-(benziloksi)-N,N-difenil-1H-indol-3-karboksamid
Korak A : 1-(benzensulfonil)-6-(benziloksi)-3-jodo-1H-indol
Rastvor n-butillitijuma (4,02 ml, 8,44 mmol) se doda u rastvor 6-(benziloksi)-1H-indola (942 mg, 4,22 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml), koji je ohlađen na -78°C, zatim se sve meša na 0°C u toku 1 sata. Onda se nastali rastvor prenese uz pomoć kanile u rastvor joda (1,07 g, 4,22 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml), koji je ohlađen na -78°C, pa se reakciona smeša meša na 0°C u toku 2 sata. Reakciona smeša se inaktivira dodavanjem metanola (1 kap), ohladi na -78°C, zatim se doda rastvor litijum diizopropilamida koji se pripremi prema sledećoj proceduri: rastvor n-butillitijuma (2,01 ml, 4,22 mmol) se obradi sa rastvorom diizopropilamina (0,596 ml, 4,22 mmol) u 10 ml tetrahidrofurana, ohlađenim na -78°C, nastala mešavina se onda meša na temperaturi sredine u toku 1 sata.
Posle dodavanja rastvora litijum diizopropilamida, dodaje se fenilsulfonil hlorid (0,565 ml, 4,43 mmol) i, nakon 30 minuta, reakciona smeša se ostavlja da se zagreje na temperaturu sredine i meša se u toku otprilike 16 h. Reakciona smeša se inaktivira sa vodom i raspodeli prema rastvorljivosti između etil acetata i vodenog zasićenog rastvora natrijum bikarbonata, pa se organske faze isperu sa rastvorom tiosulfat natrijuma, suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i ukoncentrišu pod vakuumom. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na silika gelu smešom etil acetat (10%)/izo-heksan kako se proizvodi ulje.
LC/MS (C21H16NO3SI) 490 [M+H]<+>; RT 2,83 (Postupak A)
Korak B : 1-(benzensulfonil)-6-(benziloksi)-N,N-difenil-1H-indol-3-karboksamid Dodaje se rastvor n-butillitijuma (0,41 ml, 0,82 mmol) u rastvor jodida dobijenog u Koraku A (200 mg, 0,41 mmol) u tetrahidrofuranu (8 ml) pod azotom, koji je ohlađen na -78°C. Posle 5 minuta, dodaje se N,N-difenilkarbamoil hlorid (142 mg, 0,61 mmol) u tetrahidrofuran (4 ml) i reakciona smeša se meša na -78°C u toku 90 minuta. Reakciona smeša se inaktivira sa vodom i ekstrahuje se sa etil acetatom, suši nad magnezijum sulfatom, filtrira i upari. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na silika gelu smešom etil acetat (10%)/izoheksan, onda 5:1 izo-heksan/etil acetat kako se proizvodi gumasta masa.
LC/MS (C34H26N2O4S) 559 [M+H]<+>; RT 2,84 (Postupak A)
Korak C : 6-(benziloksi)-N,N-difenil-1H-indol-3-karboksamid
Dodaje se rastvor TBAF (3,63 ml, 3,63 mmol) u rastvor proizvoda dobijenog u Koraku B (0,68 g, 1,21 mmol) u tetrahidrofuranu (8 ml) i reakciona smeša se greje na 100°C u toku 45 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša se ukoncentriše pod vakuumom, raspodeli prema rastvorljivosti između etil acetata i vode i suši nad magnezijum sulfatom. Rastvarač se ukloni pod vakuumom i sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu, eluiranjem uz gradijent koji ide od izoheksana do smeše 1:2 etil acetat/izoheksan kako se dobija čvrsta materija.
LC/MS (C28H22N2O2) 419 [M+H]<+>; RT 2,62 (Postupak A)
Izrada 2f : N-(4-fluorofenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Postupak izvođenja je isti kao u Izradi 2a, uz zamenu 4-(benziloksi)-N-fenilanilina korišćenog u Koraku B sa 4-fluoro-N-fenilanilinom. Dobija se proizvod u vidu čvrste materije.
Izrada 2g : N-(4-metilfenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Postupak izvođenja je isti kao u Izradi 2a, uz zamenu 4-(benziloksi)-N-fenilanilina korišćenog u Koraku B sa 4-metil-N-fenilanilinom. Dobija se proizvod u vidu čvrste materije.
Izrada 3a : 5-(benziloksi)-2-(3-{[4-(benziloksi)fenil](fenil)karbamoil}-1H-indol-1-il)-4-metoksibenzojeva kiselina
N-[4-(benziloksi)fenil]-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid proizvod Izrade 2a (1,17 g, 2,79 mmol), 5-benziloksi-2-bromo-4-metoksibenzojeva kiselina (940 mg, 2,79 mmol) i kalijum karbonat (771 mg, 5,58 mmol) se spoje i napravi se suspenzija u N,N-dimetilformamidu (10 ml). Reakciona smeša se degasira sa azotom, zatim se doda bakar jodid (55 mg, 0,28 mmol) i sve se zagreje na 80°C pod azotom u toku otprilike 16 h. Reakciona smeša se razblaži sa vodom i zakiseli sa vodenom 2M HCl. Nastali talog se filtrira i ispere sa vodom, rastvori u dihlorometanu i suši nad magnezijum sulfatom, filtrira i upari. Sirovi materijal se prečisti hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji ide od izo-heksana do etil acetata kako nastaje proizvod u formi musa.
LC/MS (C43H34N2O6) 675 [M+H]<+>; RT 2,89 (Postupak A)
Izrada 3b : 2-[6-(benziloksi)-3-(difenilkarbamoil)-1H-indol-1-il]benzojeva kiselina
Postupa se na isti način kao u Izradi 3a, uz zamenjivanje N-[4-(benziloksi)fenil]-N-fenil-1H-indol-3-karboksamida sa N,N-difenil-1H-indol-3-karboksamidom dobijenim Izradom 2b, i zamenjivanjem 5-benziloksi-2-bromo-4-metoksibenzojeve kiseline sa 2-bromobenzojevom kiselinom.
Izrada 3c : 5-(benziloksi)-2-[3-(difenilkarbamoil)-1H-indol-1-il]-4-metoksibenzojeva kiselina
Postupa se na isti način kao u Izradi 3a, uz zamenjivanje N-[4-(benziloksi)fenil]-N-fenil-1H-indol-3-karboksamida sa N,N-difenil-1H-indol-3-karboksamidom dobijenim Izradom 2b.
Izrada 3d : 2-(3-{[4-(benziloksi)fenil](fenil)karbamoil}-1H-indol-1-il)benzojeva kiselina
Korak A : 2-[3-(metoksikarbonil)-1H-indol-1-il]benzojeva kiselina
Doda se kalijum karbonat (1,3 g, 9,42 mmol) i 2-jodobenzojeva kiselina (1,56 g, 6,28 mmol) u rastvor metil 1H-indol-3-karboksilata (1,1 g, 6,28 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 ml) i, izvrši se degasiranje reakcione smeše pre dodavanja bakar jodida (120 mg, 0,628 mmol). Reakciona smeša se greje na 90°C u toku otprilike 16 h, zatim se ostavlja da se ohladi do temperature sredine, razblaži se sa vodom i ekstrahuje etil acetatom. pH vodene faze se podešava sve dok ne postane kiseo pomoću vodenog 2M rastvora HCl i, ekstrahuje ponovo etil acetatom. Spojeni organski ekstrakti se suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i upare, a sirov materijal se prečišćava hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji ide od izo-heksana do etil acetata kako nastaje proizvod u formi čvrste materije.
LC/MS (C17H13NO4) 296 [M+H]<+>; RT 2,25 (Postupak A)
Korak B : 2-(3-{[4-(benziloksi)fenil](fenil)karbamoil}-1H-indol-1-il)benzojeva kiselina Dodaje se litijum bis(trimetilsilil)amid (1M u THF, 3,1 ml, 3,11 mmol) u rastvor 4-(benziloksi)-N-fenilanilina (570 mg, 2,07 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10 ml), ohladi se na -78°C pod azotom i, reakciona smeša se meša na -78°C u toku 20 minuta. Onda se u reakcionu smešu doda rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku A (610 mg, 2,07 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml), a zatim se ostavlja da se ponovo zagreje na temperaturu sredine, pre zagrevanja na 50°C u toku otprilike 16 h, u toku kojih se dodaju 2 porcije 5,1 ml dodatnog litijum bis(trimetilsilil)amida. Reakciona smeša se ostavlja da se ohladi na temperaturu sredine, razblaži se sa vodom i ekstrahuje etil acetatom. Vodena faza se zakiseli i ponovo se ekstrahuje etil acetatom i, spojeni organski ekstrakti se suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i upare. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji ide od dihlorometana do mešavine metanol (5%) / dihlorometan kako se proizvodi ulje koje se dalje upotrebljava bez prethodnog prečišćavanja.
LC/MS (C35H26N2O4) 539 [M+H]<+>; RT 2,72 (Postupak A)
Izrada 3e : 2-(3-{[4-(benziloksi)fenil](fenil)karbamoil}-1H-indol-1-il)-4-metoksibenzojeva kiselina
Korak A : metil 2-(3-{[4-(benziloksi)fenil](fenil)karbamoil}-1H-indol-1-il)-4-metoksibenzoat Postupa se na isti način kao u proceduri Izrade 3a, uz zamenjivanje 5-benziloksi-2-bromo-4-metoksibenzojeve kiseline sa metil 2 bromo-4-metoksibenzoatom.
LC/MS (C37H30N2O5) 583 [M+H]<+>; RT 2,85 (Postupak A)
Korak B : 2-(3-{[4-(benziloksi)fenil](fenil)karbamoil}-1H-indol-1-il)-4-metoksibenzojeva kiselina
Dodaje se vodeni NaOH (2M, 1 ml) u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku A (314 mg, 0,54 mmol) u smeši tetrahidrofuran/metanol (1:1, 4 ml) i, reakciona smeša se meša na temperaturi sredine cele noći. Nastali rastvor se zakiseli vodenom 2M HCl i ekstrahuje etil acetatom, suši nad magnezijum sulfatom, filtrira i upari kako se dobija proizvod u vidu ulja, koji se koristi bez prethodnog prečišćavanja.
LC/MS (C36H28N2O5) 569 [M+H]<+>; RT 2,74 (Postupak A)
Izrada 3f : 2-[3-(difenilkarbamoil)-1H-indol-1-il]benzojeva kiselina
Postupa se na isti način kao u Izradi 3d, uz zamenjivanje 4-(benziloksi)-N-fenilanilina u Koraku B sa N-fenilanilinom.
Izrada 3g : 2-[3-(difenilkarbamoil)-1H-indol-1-il]-4-metoksibenzojeva kiselina
Postupa se na isti način kao u Izradi 3a, uz zamenjivanje N-[4-(benziloksi)fenil]-N-fenil-1H-indol-3-karboksamida sa N,N-difenil-1H-indol-3-karboksamidom dobijenim Izradom 2b, i zamenjivanjem 5-benziloksi-2-bromo-4-metoksibenzojeve kiseline sa 2-jodo-4-metoksibenzojevom kiselinom.
Izrada 3h : 6-(3-{[4-(benziloksi)fenil](fenil)karbamoil}-1H-indol-1-il)-2H-1,3-benzodioksol-5-karboksilna kiselina
Postupa se na isti način kao u Izradi 3a, uz zamenu 5-benziloksi-2-bromo-4-metoksibenzojeve kiseline sa 6-bromo-2H-1,3-benzodioksol-5-karboksilnom kiselinom.
Izrada 3i : 2-(3-{[4-(benziloksi)fenil](fenil)karbamoil}-1H-indol-1-il)-4-hlorobenzojeva kiselina
Postupa se na isti način kao u Izradi 3a, uz zamenu 5-benziloksi-2-bromo-4-metoksibenzojeve kiseline sa 4-hloro-2-jodobenzojevom kiselinom.
Izrada 3j : 6-(3-{[4-(benziloksi)fenil](fenil)karbamoil}-1H-indol-1-il)-2-(2-metilpropil)-2H-1,3-benzodioksol-5-karboksilna kiselina
Postupa se na isti način kao u Izradi 3a, uz zamenu 5-benziloksi-2-bromo-4-metoksibenzojeve kiseline sa 6-bromo-2-(2-metilpropil)-2H-1,3-benzodioksol-5-karboksilnom kiselinom.
Izrada 3k : 2-(3-{[4-(benziloksi)fenil](fenil)karbamoil}-1H-indol-1-il)-4-,5-dimetoksibenzojeva kiselina
Postupa se na isti način kao u Izradi 3a, uz zamenu 5-benziloksi-2-bromo-4-metoksibenzojeve kiseline sa 2-bromo-4,5-dimetoksibenzojevom kiselinom.
Izrada 3l: 2-(3-{[4-(benziloksi)fenil](fenil)karbamoil}-1H-indol-1-il)-4-hloro-5-metoksibenzojeva kiselina
Korak A : metil 2-(3-{[4-(benziloksi)fenil](fenil)karbamoil}-1H-indol-1-il)-4-hloro-5-metoksibenzoat
Radni postupak je isti kao u proceduri iz Izrade 3e, uz zamenjivanje metil 2-bromo-4-metoksibenzoata sa metil 2-bromo-4-hloro-5-metoksibenzoatom.
Korak B : 2-(3-{[4-(benziloksi)fenil](fenil)karbamoil}-1H-indol-1-il)-4-hloro-5-metoksibenzojeva kiselina
Na refluksu se greje jedinjenje dobijeno u Koraku A (110 mg, 0,18 mmol) u tetrahidrofuranu (2 ml) i vodenom 2M NaOH (2 ml, 4 mmol) u toku 1,5 čas. Reakciona smeša se raspodeli prema rastvorljivosti između etil acetata i vode i, organske faze se suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i ukoncentrišu. Sirovi materijal se napuni u kolonu PE-AX, pročisti sa dihlorometanom i jedinjenje se eluira sa smešom mravlja kiselina (10%) / dihlorometan i, podvrgne se azeotropnoj destilaciji sa toluenom kako se dobija gumasta masa.
LC/MS (C36H27N2O5Cl) 603,2 [M+H]<+>; RT 2,58 (Postupak A)
Izrada 3m : 7-(3-{[4-(benziloksi)fenil](fenil)karbamoil}-1H-indol-1-il)-3-etil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksilna kiselina
Step A: metil 2-bromo-4,5-dihidroksibenzoate
U rastvor metil 2-bromo-4,5-dimetoksibenzoata (2,41 g, 10 mmol) u dihlorometanu, ohlađenom na -78°C pod azotom, dodaje se bor tribromid (1M; 77 mL, 77 mmol) i, reakciona smeša se ostavlja da se povrati na temperaturu sredine. Mešavina se izruči u MeOH (200 mL) ohladi u ledenom kupatilu, zatim upari i raspodeli prema rastvorljivosti između etil acetata i vode. Organska faza se osuši nad magnezijum sulfatom, filtrira i uparava da bi se dobio očekivani proizvod, koji se u sledećem koraku upotrebljava bez prethodnog prečišćavanja.
LC/MS (C8H7BrO4) 244 [M-H]-; RT 1,82 (Postupak A)
Step B: metil 7-bromo-3-etil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksilat
U rastvor jedinjenja iz Koraka A (200 mg, 0,81 mmol) u DMF (3 mL) doda se cezijum karbonat (792 mg, 2,43 mmol) i 1,2-dibromobutan (295 µL, 2,43 mmol). Nastala mešavina se greje u mikrotalasnom reaktoru na 150°C u toku 20 min. Mešavina se raspodeli prema rastvorljivosti između etil acetata i vode, organska faza se suši nad magnezijum sulfatom, filtrira i ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se prečišćava flash hromatografijom na koloni silika gela, eluira sa heksanom pa do smeše 4:1 heksan / etil acetat kako se dobija očekivani proizvod u vidu ulja.
LC/MS (C12H13BrO4) 301 [M+H]<+>; RT 2,62 (Postupak A)
Step C: 7-(3-{[4-(benziloksi)fenil](fenil)karbamoil}-1H-indol-1-il)-3-etil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksilna kiselina
Radni protokol je isti kao u Izradi 3e, uz zamenjivanje metil 2-bromo-4-metoksibenzoata sa jedinjenjem iz Koraka B.
Izrada 3n : 3-(benziloksi)-6-(3-{[4-(benziloksi)fenil](fenil)-karbamoil}-1H-indol-1-il)-2-hloro-4-metoksibenzojeva kiselina
Radni protokol je isti kao u Izradi 3a, uz zamenjivanje 5-benziloksi-2-bromo-4-metoksibenzojeve kiseline sa 3-(benziloksi)-6-bromo-2-hloro-4-metoksibenzojevom kiselinom.
Izrada 30 : 6-(3-{[4-(benziloksi)fenil](fenil)karbamoil}-5-fluoro-1H-indol-1-il)-2H-1,3-benzodioksol-5-karboksilna kiselina
Radni protokol je isti kao u Izradi 3a, uz zamenjivanje 5-benziloksi-2-bromo-4-metoksibenzojeve kiseline sa 6-bromo-2H-1,3-benzodioksol-5-karboksilnom kiselinom i, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 2a sa jedinjenjem iz Izrade 2d.
Izrada 3p : 6-[3-(difenilkarbamoil)-1H-indol-1-il]-2H-1,3-benzodioksol-5-karboksilna kiselina
Radni protokol je isti kao u Izradi 3a, uz zamenjivanje 5-benziloksi-2-bromo-4-metoksibenzojeve kiseline sa 6-bromo-2H-1,3-benzodioksol-5-karboksilnom kiselinom i, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 2a sa jedinjenjem iz Izrade 2b.
Izrada 3q : 4-hloro-2-[3-(difenilkarbamoil)-1H-indol-1-il]benzojeva kiselina
Radni protokol je isti kao u Izradi 3a, uz zamenjivanje 5-benziloksi-2-bromo-4-metoksibenzojeve kiseline sa 2-bromo-4-hlorobenzojevom kiselinom i, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 2a sa jedinjenjem iz Izrade 2b.
Izrada 3r : 4,5-bis(benziloksi)-2-(3-{[4-(benziloksi)fenil](fenil)karbamoil}-1H-indol-1-il) benzojeva kiselina
Radni protokol je isti kao u Izradi 3e, uz zamenjivanje metil 2-bromo-4-metoksibenzoata sa metil 4,5-bis(benziloksi)-2-bromobenzoatom.
Izrada 3s : 2-[3-(dibutilkarbamoil)-1H-indol-1-il]-5-nitrobenzojeva kiselina
Rastvor jedinjenja iz Izrade 2c (250 mg, 0,92 mmol) i metil 2-fluoro-5-nitrobenzoata (365,5 mg, 1,84 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 ml) se obradi sa kalijum karbonatom (317,12 mg, 2,29 mmol) i greje se na refluksu u toku 20 sati i pod azotom. Reakciona smeša se ohladi na temperaturu sredine, ukoncentriše pod vakuumom, razblaži sa vodom, zakiseli do pH 1 sa vodenom 2M HCl i, ekstrahuje sa etil acetatom. Organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i ukoncentrišu pod vakuumom. Sirovi materijal, koji se izoluje u vidu kiseline, puni se na suvo u kolonu silika gela od 20 g i eluira sa izo-heksanom, zatim smešom 1:1 izo-heksan:etil acetat, a zatim sa etil acetatom i, na kraju, sa smešom 9:1 etil acetat:metanol. Frakcije koje sadrže proizvod se spoje, ukoncentrišu pod vakuumom i pune u kasete PEAX od 10 g koje su prethodno isprane, ispiranjem sa dihlorometanom, zatim metanolom, pa onda dihlorometanom i, proizvod se eluira sa smešom 9:1 dihlorometan:mravlja kiselina, koji se dalje ukoncentriše pod vakuumom, razblaži sa slanim rastvorom i ekstrahuje sa etil acetatom. Organske faze se zatim ispiraju sa slanim rastvorom, suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i ukoncentrišu pod vakuumom kako se dobija čvrsta materija.
LC/MS (C24H27N3O5) 438 [M+H]<+>; RT 2,64 (Postupak A)
Izrada 3t : 5-(benziloksi)-2-[3-(difenilkarbamoil)-1H-indol-1-il]-4-metoksibenzojeva kiselina
Radni protokol je isti kao u Izradi 3a, uz zamenjivanje 5-benziloksi-2-bromo-4-metoksibenzojeve kiseline sa 5-(benziloksi)-2-bromo-4-metoksibenzojevom kiselinom i zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 2a sa jedinjenjem iz Izrade 2b.
Izrada 3u : 5-(benziloksi)-2-{3-[(4-fluorofenil)(fenil)karbamoil]-1H-indol-1-il}-4-metoksibenzojeva kiselina
Radni protokol je isti kao u Izradi 3a, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 2a sa jedinjenjem iz Izrade 2f.
Izrada 3v: 5-(benziloksi)-4-metoksi-2-{3-[(4-metilfenil)(fenil)karbamoil]-1H-indol-1-il} benzojeva kiselina
Radni protokol je isti kao u Izradi 3a, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 2a sa jedinjenjem iz Izrade 2g.
Jedinjenja iz Izrada 4a, 4b i 4c su sintetisana prema radnim protokolima, analognim onima koji su opisani u Izradama 1" do 26".
Izrada 4a: 4-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-N-cikloheksilanilin
Izrada 4b: 4-(benziloksi)-N-butilanilin
Izrada 4c: N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amin
Izrada 5a: N,N-difenil-1H-indazol-3-karboksamid
Korak A: 3-jodo-1H-indazol
Dodaju se jod (51,56 g, 0,2 mol) i kuglice KOH (8,62 g, 0,375 mol) u rastvor 1H-indazola (12 g, 0,1 mol) u N,N-dimetilformamidu (190 ml) i, reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku 1 sata. Reakciona smeša se prema rastvorljivosti podeli između dietil etra i 10% rastvora natrijum tiosulfata, zatim se vodena faza dva puta ispere sa dietil etrom. Organske faze se sjedine i ispere se sa slanim rastvorom, osuši nad magnezijum sulfatom, filtrira, upari i suši pod vakuumom kako se dobije proizvod u vidu čvrste materije.
LC/MS (C7H5N2J) 245 [M+H]<+>; RT 2,13 (Postupak A)
Korak B: 3-jodo-2-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-2H-indazol
Doda se N-metil dicikloheksilamin (18,3 ml, 0,09 mol) i 2-(trimetilsilil)etoksimetil hlorid (15,3 ml, 0,09 mol) u rastvor 3-jodo-1H-indazola (15 g, 0,06 mol) u tetrahidrofuranu (150 ml) i, reakciona smeša se meša na temperaturi sredine, pod azotom, u toku vikenda. Reakciona smeša se prema rastvorljivosti podeli između etil acetatata i 2M NaOH, zatim se organska faza ispere sa slanim rastvorom, osuši nad magnezijum sulfatom, filtrira i ukoncentriše. Prečišćava se flash hromatografijom na koloni silika gela prema gradijentu koji ide od izo-heksana do smeše etil acetat (40%) / izo-heksan, kako se dobija proizvod u vidu ulja.
LC/MS (C13H19N2OSiJ) 375 [M+H]<+>; RT 2,78 (Postupak A)
Korak C: N,N-difenil-2-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-2H-indazol-3-karboksamid
U vidu kapi, dodaje se rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku B (5,0 g, 13,36 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (25ml) u rastvor anhidrovanog tetrahidrofurana (100 ml) i nbutillitijuma (2,2 M, 12,15 ml, 26,72 mmol) ohlađenog na -78°C, pod azotom. Posle 5 minuta, kap po kap, dodaje se rastvor difenilkarbamil hlorida (4,64 g, 20,04 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (25 ml) i, reakciona smeša se ostavlja da se zagreje na temperaturu sredine tokom 4 sata. Reakciona smeša se prema rastvorljivosti podeli između vode i etil acetata i, organske faze se osuše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i ukoncentrišu dok se ne javi ulje, koje se prečišćava flash hromatografijom na silika gelu prema gradijentu koji ide od izo-heksana do smeše etil acetat (25%) / izo-heksan, kako se dobija proizvod u vidu čvrste materije.
LC/MS (C26H29N3O2Si) bez zapažanja m/z; RT 2,87 (Postupak A)
Korak D: N,N-difenil-1H-indazol-3-karboksamid
Dodaje se etilendiamin (0,48 ml, 7,16 mmol), zatim 1M rastvor TBAF u tetrahidrofuranu (7,16 ml, 7,16 mmol), u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku C (3,03 g, 6,82 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (50 ml) i, reakciona smeša se greje na refluksu, na 80°C, pod azotom tokom cele noći. Doda se dodatna količina etilendiamina (0,17 ml, 2,54 mmol) i TBAF (1,36 ml, 1,36 mmol) i, reakciona smeša se greje na refluksu u toku još jednog sata. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi na temperaturu sredine, zatim se prema rastvorljivosti podeli između vode i etil acetata. Organske faze se suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i ukoncentrišu. Prečišćava se flash hromatografijom na silika gelu prema gradijentu koji ide od izo-heksana do smeše etil acetat (80%) / izo-heksan, kako se dobija čvrsta materija.
LC/MS (C20H15N3O) 314 [M+H]<+>; RT 2,36 (Postupak A)
Izrada 5b: 5-(benziloksi)-N,N-difenil-1H-indazol-3-karboksamid
Radni protokol je isti kao u proceduri Izrade 5a, uz zamenu 1H-indazola u Koraku A sa 5-(benziloksi)-1H-indazolom.
LC/MS (C27H21N3O2) 420 [M+H]<+>; RT 2,63 (Postupak A)
Izrada 5c: 6-metoksi-N,N-difenil-1H-indazol-3-karboksamid
Radni protokol je isti kao u proceduri Izrade 5a, uz zamenu 1H-indazola u Koraku A sa 6-(metoksi)-1H-indazolom.
LC/MS (C21H17N3O2) 344 [M+H]<+>; RT 2,33 (Postupak A)
Izrada 5d: N,N-dibutil-1H-indazol-3-karboksamid
Dodaje se DIPEA (1,1 ml, 6,16 mmol) i dibutilamin (627 µl, 3,70 mmol), zatim HBTU (1,4 g, 3,70 mmol), u rastvor 1H-indazol-3-karboksilne kiseline (500 mg, 3,08 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 ml) pod azotom i, reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku 16 sati. Dodaje se još dibutilamina (2,61 ml, 15,4 mmol) i, reakciona smeša se greje na 50°C u toku 48 sati. Reakciona smeša se inaktivira sa vodom, ukoncentriše, zatim razblaži sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i, organske faze se ekstrahuju sa etil acetatom, isperu sa slanim rastvorom, osuše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i ukoncentrišu. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na silika gelu u izo-heksanu, sve do smeše 9:1 izoheksan/etil acetat, zatim do mešavine 3:1 izo-heksan/etil acetat, kako se dobija proizvod u vidu čvrste materije.
LC/MS (C16H23N3O) 274 [M+H]<+>; RT 2,51 (Postupak A)
Izrada 5e: etil 6-(benziloksi)-1H-indazol-3-karboksilat
Korak A: 6-(benziloksi)-3-jodo-2-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-2H-indazol
Radni protokol je isti kao u procedurama u Koracima A -B Izrade 5a, uz zamenjivanje 1H-indazola korišćenog u Koraku A sa 6-(benziloksi)-1H-indazolom.
Korak B: 6-(benziloksi)-2-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-2H-indazol-3-karboksilna kiselina Rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku A (0,97 g, 2,02 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml) se doda u rastvor tetrahidrofurana (10 ml), ohlađenog na -78°C i n-butillitijuma (2,5 M, 1,62 ml, 4,04 mmol), zatim se sve to ostavi da se zagreje na temperaturu sredine u toku 30 minuta. U reakcionu smešu se doda 0,41 ml dodatnog n-butillitijuma, što se meša u toku 30 minuta, ponovo se hladi na -78°C. Doda se smrvljeni ugljen dioksid, zatim se reakciona smeša ostavi da se zagreje na temperaturu sredine i meša se cele noći. Reakciona smeša se inaktivira sa vodom i pH se podesi na 4 sa 2M HCl, izvrši se ekstrakcija sa etil acetatom i organske faze se osuše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i upare. Sirovim materijalom se napuni kolona PE-AX, pročisti se sa metanolom i, jedinjenje se eluira sa mešavinom 5:1 dihlorometan/sirćetna kiselina kako se dobija čvrsta materija.
LC/MS (C21H26N2O4Si) 397,1 [M-H]-; RT 2,69 (Postupak A)
Korak C: etil 6-(benziloksi)-1H-indazol-3-karboksilat
Doda se sumporna kiselina (0,25 ml) u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku B (76 mg, 0,19 mmol) u etanolu (5 ml) i reakciona smeša se greje na refluksu cele noći. Reakcionoj smeši se pH podesi na bazni sa 2N NaOH, zatim se ekstrahuje sa etil acetatom i organske faze se suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i ukoncentrišu kako se dobija č vrsta materija. Proizvod se u sledećem koraku koristi bez ma kakvog prethodnog prečišćavanja.
LC/MS (C17H16N2O3) 297,1 [M+H]<+>; RT 2,47 (Postupak A)
Izrada 6a: 6-[3-(difenilkarbamoil)-1H-indazol-1-il]-2H-1,3-benzodioksol-5-karboksilna kiselina
Rastvor N,N-difenil-1H-indazol-3-karboksamida dobijenog Izradom 5a (300 mg, 0,96 mmol), kalijum karbonata (200 mg, 1,44 mmol) i 6-bromo-2H-1,3-benzodioksol-5-karboksilne kiseline (235 mg, 0,96 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 ml) se degasira azotom, zatim se doda bakar jodid (I) (20 mg, 0,096 mmol) i reakciona smeša se meša na 100°C pod azotom u toku 4,5 sata. Reakciona smeša se ohladi na temperaturu sredine, razblaži sa etil acetatom i ispere sa vodom. Organske faze se suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i upare i sirovi materijal se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz gradijent koji ide od dihlorometana do smeše metanol (10%)/dihlorometan kako se dobija proizvod u vidu ulja.
LC/MS (C28H19N3O5) 478 [M+H]<+>; RT 2,54 (Postupak A)
Izrada 6b: 2-[3-(difenilkarbamoil)-1H-indazol-1-il]-5-nitrobenzojeva kiselina
Korak A: metil 2-[3-(difenilkarbamoil)-1H-indazol-1-il]-5-nitrobenzoat
Doda se kalijum karbonat (514 mg, 3,72 mmol) u rastvor jedinjenja dobijenog u Izradi 5a (777 mg, 2,48 mmol) i metil 2-fluoro-5-nitrobenzoata (593 mg, 2,98 mmol) u N,N-dimetilformamidu (30 ml) i, reakciona smeša se greje na 100°C pod azotom preko noći. Reakciona smeša se ukoncentriše i stavi u etil acetat, ispere sa slanim rastvorom, zatim suši nad magnezijum sulfatom, filtrira i ukoncentriše. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na silika gelu sa smešom 6:1 izo-heksan/etil acetat, zatim smešom 2:1 izo-heksan/etil acetat kako se dobija čvrsta materija.
LC/MS (C28H20N4O5) 493 [M+H]<+>; RT 2,69 (Postupak A)
Korak B: 2-[3-(difenilkarbamoil)-1H-indazol-1-il]-5-nitrobenzojeva kiselina
2N NaOH (8 ml) se doda u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku A (816 mg, 1,66 mmol) u tetrahidrofuranu (8 ml) i, reakciona smeša se meša na temperaturi sredine preko noći. Reakciona smeša se zakiseli sa 2M HCl i proizvod se ekstrahuje u etil acetat, suši nad magnezijum sulfatom, filtrira i ukoncentriše kako se dobija čvrsta materija, koja se direktno koristi, bez prethodnog prečišćavanja, u sledećem koraku.
LC/MS (C27H18N4O5) 479 [M+H]<+>; RT 2,5 (Postupak A)
Izrada 6c: 2-[6-(benziloksi)-3-(difenilkarbamoil)-1H-indazol-1-il]benzojeva kiselina
Korak A: 2-[6-(benziloksi)-3-(etoksikarbonil)-1H-indazol-1-il]benzojeva kiselina Dodaje se bakar jodid (I) (15 mg, 0,081 mmol) i 2-bromobenzojeva kiselina (196 mg, 0,973 mmol) u jedinjenje dobijeno Izradom 5e (240 mg, 0,811 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 ml) i kalijum karbonatu (160 mg, 1,217 mmol) i, reakciona smeša se meša na 140°C preko noći. Reakciona smeša se ukoncentriše i ostatak stavi u etil acetat i sukcesivno ispere sa vodom, slanim rastvorom, zatim suši nad magnezijum sulfatom, filtrira i ukoncentriše. Sirovi materijal se prečisti hromatografijom na koloni u smeši 96:4 dihlorometan/metanol kako se dobija ulje.
LC/MS (C24H20N2O5) 417 [M+H]<+>; RT 2,55 (Postupak A)
Korak B: 2-[6-(benziloksi)-3-(difenilkarbamoil)-1H-indazol-1-il]benzojeva kiselina Dodaje se n-butillitijum (2,5 M, 0,2 ml, 0,49 mmol) u rastvor N-fenilanilina (83 mg, 0,49 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml), koji je ohlađen na -78°C i, reakciona smeša se ostavlja da se zagreje na temperaturu sredine u toku 1 sata. Jedinjenje dobijeno u Koraku A (68 mg, 0,163 mmol) se rastvori u tetrahidrofuranu (5 ml) i ohladi na -78°C i doda u rastvor N-fenilanilina. Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje na temperaturu sredine. Posle 1,5 sata, reakciona smeša se inaktivira sa vodom i neutrališe sa 2M HCl. Organske faze se ekstrahuju sa etil acetatom, zatim suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i upare. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni sa smešom 96:4 dihlorometan/metanol.
LC/MS (C35H26N2O4) 540 [M+H]<+>; RT 2,67 (Postupak A)
Izrada 6d: 2-[3-(dibutilkarbamoil)-1H-indazol-1-il]benzojeva kiselina
Radni postupak je isti kao procedura iz Izrade 6a, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 5a sa jedinjenjem iz Izrade 5d, kao i 6-bromo-2H-1,3-benzodioksol-5-karboksilne kiseline sa 2-jodobenzojevom kiselinom.
Izrada 6e: 2-[3-(difenilkarbamoil)-1H-indazol-1-il]benzojeva kiselina
Radni postupak je isti kao procedura iz Izrade 6a, uz korišćenje 2-jodobenzojeve kiseline.
Izrada 6f: 2-(3-{[4-(benziloksi)fenil](fenil)karbamoil}-1H-indazol-1-il)benzojeva kiselina
Korak A: 2-[3-(etoksikarbonil)-1H-indazol-1-il]benzojeva kiselina
Kalijum karbonat (218 mg, 1,58 mmol) i 2-jodobenzojeva kiselina (313 mg, 1,26 mmol) se dodaju u rastvor etil 1H-indazol-3-karboksilata (200 mg, 1,05 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 ml). Rastvor se degasira sa azotom, zatim se doda bakar jodid (I) (20 mg, 0,11 mmol), pre nego što se sve greje na 100°C preko noći. Reakciona smeša se raspodeli prema rastvorljivosti između etil acetata i 2M HCl, zatim se organske faze isperu sa slanim rastvorom, suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i upare kako se dobija ulje, koje se prečišćava na koloni PE-AX koja je prethodno isprana sa metanolom. Jedinjenje se puni u minimalnoj količini metanola sa nekoliko kapi trietilamina. Kolona se ispere sa metanolom i proizvod se eluira sa smešom mravlje kiseline (10%)/dihlorometana kako se dobija ulje, koje se direktno koristi bez prethodnog prečišćavanja.
LC/MS (C17H14N2O4) 311 [M+H]<+>; RT 2,22 (Postupak A)
Korak B: 2-(3-{[4-(benziloksi)fenil](fenil)karbamoil}-1H-indazol-1-il)benzojeva kiselina Dodaje se LiHMDS (0,8 ml, 0,8 mmol) u rastvor od 4-(benziloksi)-N-fenilanilina (0,15 g, 0,53 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (5 ml), ohlađenom na -78°C pod azotom, pa se reakciona smeša ostavlja da se meša na -78°C u toku 10 minuta. Dodaje se rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku A (0,17 g, 0,53 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (5 ml) i reakciona smeša se ostavlja da se zagreje na temperaturu sredine, zatim se greje na 50°C u toku vikenda.
Doda se dodatna količina LiHMDS (0,80 ml) i reakciona smeša greje na 50°C u toku još 4 sata. Reakciona smeša se raspodeli prema rastvorljivosti između etil acetata i vode, zatim se organske faze isperu sa slanim rastvorom, suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i ukoncentrišu kako se dobija ulje, koje se direktno koristi, bez prečišćavanja, u sledećem koraku.
LC/MS (C34H25N3O4) 538 [M-H]-; RT 2,72 (Postupak A)
Izrada 6g: Kiselina 2-[3-(difenilkarbamoil)-6-metoksi-1H-indazol-1-il]benzojeva kiselina
Primeni se jedinjenje dobijeno u Izradi 5c u radnom postupku Izrade 6a, u prisustvu 2-jodobenzojeve kiseline, uz grejanje na 140°C.
Izrada 6h: 2-[3-(difenilkarbamoil)-6-hidroksi-1H-indazol-1-il]benzojeva kiselina
Jedinjenje iz Izrade 6g (464 mg, 1 mmol) u dihlorometanu (20 ml), ohlađeno na 0°C pod azotom, obradi se, kap po kap, sa bor tribromidom (1M, 0,95 ml, 10 mmol) i, reakciona smeša se meša na temperaturi sredine pod azotom preko noći. Reakciona smeša se razblaži sa metanolom i neutrališe sa trietilaminom, zatim ukoncentriše. Ostatak se ekstrahuje sa etil acetatom i ispira sa razblaženom HCl, organske faze se suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i ukoncentrišu. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji se kreće od dihlorometana do smeše metanol (8%) / dihlorometan kako se dobija čvrsta materija.
LC/MS (C27H19N3O4) 450 [M+H]<+>; RT 2,34 (Postupak A)
Izrada 6i: 2-[3-(difenilkarbamoil)-6-hidroksi-1H-indazol-1-il]benzojeva kiselina
Radni postupak je isti kao procedura u Izradi 6a, uz primenjivanje 5-(benziloksi)-2-bromo-4-metoksibenzojeve kiseline.
Izrada 6j: 2-[5-(benziloksi)-3-(difenilkarbamoil)-1H-indazol-1-il]benzojeva kiselina
Radni postupak je isti kao procedura u Izradi 6a, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 5a sa jedinjenjem iz Izrade 5b, kao i 6-bromo-2H-1,3-benzodioksol-5-karboksilne kiseline sa 2-jodobenzojevom kiselinom.
Primer 1. 1-(2-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N,N-dibutil-5-metil-1H-pirol-3-karboksamid hidrohlorid
Korak A : terc-butil {[(3S)-2-{2-[4-(dibutilkarbamoil)-2-metil-1H-pirol-1-il]benzoil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-3-il]metil}karbamat
Jedinjenje iz naslova se dobija praćenjem Koraka A-C procedure u Primeru 8, korišćenjem terc-butil [(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-3-ilmetil]karbamata (vidi Izradu 1’) u Koraku A i N,N-dibutilamina u Koraku C.
Korak B : 1-(2-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N,N-dibutil-5-metil-1H-pirol-3-karboksamid hidrohlorid
U rastvor NH-Boc derivata iz Koraka A u dihlorometanu (10 mL/mmol) na 0°C, u vidu kapi se dodaje trifluorosirćetna kiselina (10 molarnih ekvivalenata). Mešavina se progresivno meša na temperaturi sredine u toku 12 h. Reakciona smeša se onda ukoncentriše do suvog, ponovi se i ko-upari 2 puta sa toluenom, zatim se ukoncentriše do suvog. Ostatak se dalje rastvori u dihlorometanu. Ova organska faza se ispira sa zasićenim rastvorom NaHCO3, zatim sa zasićenim rastvorom NaCl, suši nad MgSO4i ukoncentriše do suvog. Dobijeni ostatak se dalje rastvori u minimalnoj količini dihlorometana. Smeša se hladi na 0°C i, dodaje se rastvor 1M HCl/Et2O (2 molarna ekvivalenta). Reakciona smeša se meša 1h na temperaturi sredine, ukoncentriše do suvog, stavi u mešavinu CH3CN/H2O i izvrši se liofilizacija na baznoj temperaturi kako se dobija očekivani proizvod.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=69.32:69.32; %H=7.69:7.68; %N=10.43:10.43; %Cl=6.6:6.79; %Cl-=6.6:6.66
Jedinjenja Primera 2 do 4 su dobijena prema proceduri iz Primera 1, korišćenjem odgovarajućeg amina NHR3R4.
Primer 2. 1-(2-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-butil-5-metil-N-(2-feniletil)-1H-pirol-3-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=71.84:71.44; %H=7.06:6.73; %N=9.57:9.42; %Cl-=6.06:6.16
Primer 3. 1-(2-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-butil-5-metil-N-(3-fenilpropil)-1H-pirol-3-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=72.16:70.89; %H=7.23:6.96; %N=9.35:9.21; %Cl-=5.92:8.01
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula : C36H42N4O2
[M+H]<+>izračunati : 563.3386
[M+H]<+>izmereni : 563.3373
Primer 4. 1-(2-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-butil-5-metil-N-(4-fenilbutil)-1H-pirol-3-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=72.47:73.11; %H=7.4:6.95; %N=9.14:9.03; %Cl-=5.78:5.81
Primer 5. 1-(2-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-5-metil-N,N-difenil-1H-pirol-3-karboksamid trifluoroacetat
Korak A : terc-butil {[(3S)-2-{2-[4-(difenilkarbamoil)-2-metil-1H-pirol-1-il]benzoil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-3-il]metil}karbamat
Jedinjenje iz naslova je dobijeno prema proceduri iz Primera 8, korišćenjem terc-butil [(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-3-ilmetil]karbamata (vidi Izradu 1’) u Koraku A i N-fenilanilina u Koraku C.
Korak B : 1-(2-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-5-metil-N,N-difenil-1H-pirol-3-karboksamid trifluoroacetat
Rastvor NH-Boc derivata iz Koraka A u dihlorometanu se ohladi na 0°C. U njega se doda, kap po kap, 10 molarnih ekvivalenata trifluorosirćetne kiseline. Smeša se meša na temperaturi sredine u toku 4 h do potpunog nestanka polaznog proizvoda. Reakciona smeša se zatim ukoncentriše do suvog, ponovi se i ko-upari 2 puta sa toluenom, zatim se ponavlja sa smešom acetonitril/H2O i na kraju, izvrši se liofilizacija.
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula : C35H32N4O2
[M+H]<+>izračunati : 541.2604
[M+H]<+>izmereni: 541.2612
Primer 6. 1-(2-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-5-hidroksifenil)-5-metil-N,N-difenil-1H-pirol-3-karboksamid
Korak A : terc-butil {[(3S)-2-{4-(benziloksi)-2-[4-(difenilkarbamoil)-2-metil-1H-pirol-1-il] benzoil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-3-il]metil}karbamat
Jedinjenje iz naslova se sintetiše prema proceduri iz Primera 8, korišćenjem u Koraku A kiseline dobijene Izradom 2 i terc-butil [(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-3-ilmetil] karbamata dobijenog Izradom l’, kao i N-fenilanilina u Koraku C.
Korak B : terc-butil {[(3S)-2-{2-[4-(difenilkarbamoil)-2-metil-1H-pirol-1-il]-4-hidroksibenzoil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-3-il]metil}karbamat
Jedinjenje iz Koraka A se rastvori u metanolu (5mL/mmol), i doda se Pd/C (10% masenih). Posle jedne noći pod 1 barom vodonika, reakciona smeša se filtrira, ispira sa etanolom. Filtrat se ukoncentriše do suvog. Dobija se željeni proizvod koji se koristi u sledećem koraku bez prethodnog prečišćavanja.
Korak C : 1-(2-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-5-hidroksifenil)-5-metil-N,N-difenil-1H-pirol-3-karboksamid
U rastvor NH-Boc intermedijera u dihlorometanu (10 mL/mmol), koji je ohlađen na 0°C, doda se, kap po kap, trifluorosirćetna kiselina (10 molarnih ekvivalenata). Mešavina se zatim meša na temperaturi sredine u toku 12 h. Reakciona smeša se onda ukoncentriše do suvog, ponovi se i ko-upari 2 puta sa toluenom, zatim se ukoncentriše do suvog. Ostatak se dalje rastvori u dihlorometanu. Ova organska faza se ispira sa zasićenim rastvorom NaHCO3, zatim sa zasićenim rastvorom NaCl, suši nad MgSO4i ukoncentriše do suvog. Dobijeni ostatak se dalje rastvori u minimalnoj količini dihlorometana. Smeša se hladi na 0°C i, dodaje se rastvor 1M HCl/Et2O (2 molarna ekvivalenta). Reakciona smeša se meša 1h na temperaturi sredine, ukoncentriše do suvog, stavi u mešavinu CH3CN/H2O i izvrši se liofilizacija na baznoj temperaturi kako se dobija očekivani proizvod.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=75.52:74.91; %H=5.79:5.17; %N=10.06:10.07
Primer 7. 1-(2-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-5-hidroksifenil)-N-(4-hidroksifenil)-5-metil-N-fenil-1H pirol-3-karboksamid hidrohlorid
Jedinjenje iz naslova se sintetiše prema proceduri iz Primera 6, zamenjivanjem N-fenilanilina sa 4-benziloksi-N-fenil-anilinom.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=69.01:67.55; %H=5.46:4.86; %N=9.2:9.26; %Cl-=5.82:6.56
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula : C35H32N4O4
[M+H]<+>izračunati : 573.2502
[M+H]<+>izmereni : 573.2493
Primer 8. 1-(2-{[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Korak A : etil 1-(2-{[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil} fenil)-5-metil-1H-pirol-3-karboksilat
U rastvor od 1,7 g kiseline dobijene Izradom 1 (6,3 mmol) u 50 mL dihlorometana doda se 2 g N,N-dimetil-1-[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-3-il]metanamina (7,6 mmol), 4 mL N,N,N-trietilamina (28,5 mmol), 1,46 g 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)-karbodiimida (EDC) (7,6 mmol) i 1,03g d’hidroksibenzotriazola (HOBT) (7,6 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku noći, zatim se izruči u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i ekstrahuje sa metilen hloridom. Organska faza se onda osuši nad magnezijum sulfatom, zatim filtrira i upari do suvog. Tako dobijeni sirovi proizvod se onda prečišćava hromatografijom na silika gelu (gradijent dihlorometan/ metanol) kako se dobija očekivani proizvod u vidu praškaste materije.
IR : v :>C=O 1703 cm<-1>estar ; v :>C=O 1630 cm<-1>amid; v : CHN 2768 cm<-1>Bolhmannova traka
Korak B : 1-(2-{[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il] karbonil}fenil)-5-metil-1H-pirol-3-karboksilat litijum
Jedinjenje iz Koraka A (0,5 g ; 1,1 mmol) se rastvara u 4 mL dioksana. Dodaje se rastvor LiOH (50 mg ; 1,2 mmol) u vodi (1 mL). Smeša se greje u mikrotalasnom reaktoru u toku 70 min na 140°C (snaga 100 W). Posle hlađenja na temperaturu sredine, reakciona smeša se upari do suvog i kao takva se koristi u sledećem koraku.
<1>H NMR: δ :(400 MHz ; dmso-d6 ; 353K) : 7.6-6.8 (m, 9H, arili+1H pirol) ; 6.05 (s1, 1H, pirol) ; 5.0-4.0 (m, 3H, Ctercijeran THIQ 2Csekundaran THIQ) ; 2.68 (m, 2H Csekundaran THIQ); 2.2-1.8 (m, 11H, NMe2+ CH2N CH3pirol)
IR : v : >C=O 1626 cm<-1>amid; v : >C=O-O 1573 cm<-1>
Korak C : N-[4-(benziloksi)fenil]-1-(2-{[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
U suspenziju od 475 mg (1,1 mmol) litijum karboksilata dobijenog u Koraku B u 10 mL dihlorometana, doda se 0,3 mL (3,4 mmol) oksalil hlorida i jedna kap DMF. Nakon 3 h mešanja, reakciona smeša se ukoncentriše do suvog, zatim se stavi u dihlorometan (10 ml). Ovaj rastvor se onda izruči u rastvor dihlorometana (10 mL) koji sadrži jedinjenje iz Izrade 1" (470 mg ; 1,7 mmol) i piridin (0,15 mL ; 1,7 mmol). Posle dodavanja, reakciona smeša se greje na refluksu u toku 10 sati. Nakon hlađenja, izruči se u vodeni zasićeni rastvor NaHCO3i ekstrahuje sa metilen hloridom. Organska faza se onda suši nad magnezijum sulfatom, zatim filtrira i upari do suvog. Tako dobijen sirovi proizvod se onda prečišćava hromatografijom na silika gelu (gradijent dihlorometan/metanol) kako se dobija očekivani proizvod u vidu musa.
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 350K) : 7.6-6.3 (m, 23H, H aromatični) ; 5.5 (s1, 1H, H pirol) ; 5.05 (s, 2H, H benzilik) ; 4.0-5.0 (m, 3H, H THIQ) ; 2.9-2.5 (m, 2H, H THIQ); 2.3-1.6 (m, 8H, NME2+ CH2N) ; 1.85 (s1, 3H, CH3pirol)
IR : v : >C=O : 1623 cm<-1>amid
Korak D : 1-(2-{[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il] karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
U rastvor proizvoda dobijenog u Koraku C (510 mg ; 0,75 mmol) u etanolu (8 mL) dodaje se cikloheksen (0,5 mL) i Pd/C od 10% Pd (100 mg). Reakciona smeša se greje na 80°C preko noći. Posle hlađenja i filtriranja kroz Whatman®, filtrat se ukoncentriše do suvog i prečisti hromatografijom na silika gelu (gradijent dihlorometan/metanol) kako se dobija očekivani proizvod u vidu bezbojnog musa.
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 350K) : 9.5 (s1, 1H, OH) ; 7.55-6.3 (m, 14H, H aromatični H pirol) ; 6.9 (d, 2H, H aromatični) ; 6.67 (d, 2H, H aromatični) ; 5.50 (s, 1H, H pirol) ; 4.80 (m, 1H, H THIQ); 4.15 (m, 2H, H THIQ) ; 2.80 (m, 2H, H THIQ) ; 2.3-1.6 (m, 11H, NMe2+ CH2N CH3pirol).
IR : v : OH (H2O i OH (fenol) : 3500-2200 cm<-1>v : >C=O : 1630 cm<-1>amid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=76:75.62; %H=6.21:5.83; %N=9.58:9.68
Primer 9. 1-(2-{[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N,N-bis(4-metoksifenil)-5-metil-1H-pirol-3-karboksamid
Jedinjenje je dobijeno praćenjem Koraka A-C u proceduri Primera 8, korišćenjem 4-metoksi-N-(4-metoksifenil)anilina u Koraku C.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=74.5:73.91; %H=6.41:6.06; %N=8.91:8.9
Primer 10. 1-(2-{[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil} fenil)-N-(1H-indol-5-il)-5-metil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Jedinjenje je dobijeno praćenjem Koraka A-C u proceduri Primera 8, korišćenjem jedinjenja iz Izrade 3" u Koraku C. Zatim se sa grupe 1H-indol-5-il ukloni zaštita uz pomoć metanolnog kalijuma prema protokolu iz Koraka B Primera 48.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=77.08:76.34; %H=6.14:5.76; %N=11.52:11.3
Primer 11. 1-(2-{[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil} fenil)-N-(1H-indol-6-il)-5-metil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Jedinjenje je dobijeno praćenjem Koraka A-C u proceduri Primera 8, korišćenjem jedinjenja iz Izrade 4" u Koraku C. Zatim se sa grupe 1H-indol-5-il ukloni zaštita uz pomoć metanolnog kalijuma prema protokolu iz Koraka B Primera 48.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=77.08:76.59; %H=6.14:5.63; %N=11.52:11.01
Primer 12. 1-[2-{[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-5-(trifluorometil)fenil]-N-(4-hidroksifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Korak A : N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-1-(2-{[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-5-(trifluorometil)fenil]-5-metil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano praćenjem Koraka A-C procedure iz Primera 8, korišćenjem u Koraku A kiseline dobijene Izradom 3 i u Koraku C jedinjenja iz Izrade 25".
Korak B : 1-(2-{[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-5-(trifluorometil)fenil]-N-(4-hidroksifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
U rastvor od 2,3 mmol jedinjenja dobijenog u Koraku A u 4 mL metanola, dodaje se 0,646 g (11,5 mmol) kalijum hidroksida rastvorenog u 8 mL metanola. Smeša se meša na temperaturi sredine u toku 30 min. Reakciona smeša se onda razblaži u dihlorometanu i sukcesivno ispere sa 1N rastvorom HCl, zasićenim rastvorom NaHCO3, zatim sa zasićenim rastvorom NaCl dok se ne postigne neutralan pH. Organska faza se onda suši nad magnezijum sulfatom, filtrira i upari. Tako dobijen sirov proizvod se prečišćava na silika gelu (gradijent dihlorometan/metanol) da bi se dobio proizvod iz naslova.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=69.93:69.34; %H=5.4:5.09; %N=8.58:8.09
Primer 13. 1-(5-hloro-2-{[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il] karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano prema proceduri iz Primera 12, korišćenjem u Koraku A kiseline dobijene Izradom 4.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=71.78:69.85; %H=5.7:5.39; %N=9.05:8.54
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula : C37H35<35>ClN4O3
[M+H]<+>izračunati : 619.2476
[M+H]<+>izmereni: 619.2458
Primer 14. 1-(2-{[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-5-fluorofenil)-N-(4-hidroksifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano prema proceduri iz Primera 12, korišćenjem u Koraku A kiseline dobijene Izradom 5.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=73.74:72.75; %H=5.85:5.73; %N=9.3:9
Primer 15. 1-(5-hidroksi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il] karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano prema proceduri iz Primera 7, korišćenjem (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinoleina dobijenog Izradom 2’.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=68.97:68.74; %H=5.79:5.65; %N=8.25:8.16; %Cl-=5.22:4.74
Primer 16. 1-(4,5-dibromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano prema proceduri iz Primera 12, korišćenjem u Koraku A kiseline dobijene Izradom 6 i (3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinoleina dobijenog Izradom 3’.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=60.24:59.6; %H=4.93:4.56; %N=8.78:8.31; %Br=20.04:19.65
Primer 17. 1-(5-hidroksi-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano prema proceduri iz Primera 7, korišćenjem u Koraku A (3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinoleina dobijenog Izradom 3’.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=65.93:66.7; %H=5.95:5.61; %N=9.61:9.72; %Cl-=9.73:7.55
Primer 18. 1-(3-hloro-2-{[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il] karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano prema proceduri iz Primera 12, korišćenjem u Koraku A kiseline dobijene Izradom 7.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=71.78:70.82; %H=5.7:5.31; %N=9.05:8.89
Primer 19. N-(4-hidroksifenil)-5-metil-1-[2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-4-(trifluorometoksi)fenil]-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano prema proceduri iz Primera 12, korišćenjem u Koraku A kiseline dobijene Izradom 8 i (3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinoleina dobijenog Izradom 3’.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=68.04:67.57; %H=5.57:5.48; %N=9.68:9.73
Primer 20. 1-(4,5-difluoro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano prema proceduri iz Primera 12, korišćenjem u Koraku A kiseline dobijene Izradom 9 i (3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinoleina dobijenog Izradom 3’.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=71.09:70.09; %H=5.82:5.28; %N=10.36:10.24
Primer 21. 1-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano prema proceduri iz Primera 12, korišćenjem u Koraku A kiseline dobijene Izradom 5 i (3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinoleina dobijenog Izradom 3’.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=73.04:72.28; %H=6.13:5.73; %N=10.65:10.52
Primer 22. 1-(5-bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano prema proceduri iz Primera 12, korišćenjem u Koraku A kiseline dobijene Izradom 10 i (3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinoleina dobijenog Izradom 3’.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=66.85:66.38; %H=5.61:5.41; %N=9.74:9.73; %Br=11.12:11.09
Primer 23. 1-(2-{[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil} fenil)-N-(4-hidroksifenil)-N-(1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirol-3-karboksamid
Korak A : tercbutil 5-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil){[1-(2-{[(3S)-3-[(dimetilamino) metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-5-metil-1H-pirol-3-il]karbonil}amino]-1H-indol-1-karboksilat
Jedinjenje iz naslova je sintetisano praćenjem Koraka A-C u proceduri Primera 8, zamenjivanjem jedinjenja iz Izrade 1" sa jedinjenjem iz Izrade 5".
Korak B : 1-(2-{[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-N-(1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirol-3-karboksamid
Proizvodu iz Koraka A se uklanja zaštita prema protokolu iz Koraka B Primera 48.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=75.1:72.56; %H=5.98:5.42; %N=11.23:10.71
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula : C39H37N5O3
[M+H]<+>izračunati : 624.2975
[M+H]<+>izmereni : 624.2994
Primer 24. N-(4-hidroksifenil)-5-metil-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano prema proceduri iz Primera 12, korišćenjem u Koraku A kiseline dobijene Izradom 11 i (3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinoleina dobijenog Izradom 3’.
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula : C41H41N5O5
[M+H]<+>izračunati : 684.3186
[M+H]<+>izmereni : 684.3163
Jedinjenja Primera 25 do 27 se dobijaju praćenjem procedure iz Primera 13, korišćenjem derivata 1,2,3,4-tetrahidroizohinoleina i odgovarajućeg NHR3R4amina.
Primer 25. 1-(4-hloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=71.26:69.72; %H=5.98:5.35; %N=10.39:10.09
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula: C40H40<35>ClN5O3
[M+H]<+>izračunati : 674.2898
[M+H]<+>izmereni : 674.2873
Primer 26. 1-(5-hloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=71.26:70.06; %H=5.98:5.19; %N=10.39:10.05; %Cl=5.26:5.49
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula: C40H40<35>ClN5O3
[M+H]<+>izračunati : 674.2898
[M+H]<+>izmereni : 674.2878
Primer 27. N-(3-hloro-4-hidroksifenil)-1-(5-hloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonillfenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=64.48:65.67; %H=5.41:5.4; %N=9.4:9.45; %Cl=14.27:11.82
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula: C40H39<35>Cl2N5O3
[M+H]<+>izračunati : 708.2508
[M+H]<+>izmereni : 708.2509
Primer 28. 1-(5-hloro-4-fluoro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano prema proceduri iz Primera 12, korišćenjem u Koraku A kiseline dobijene Izradom 12 i (3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinoleina dobijenog Izradom 3’.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=69.4:68.27; %H=5.68:5.08; %N=10.12:9.81
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula : C40H39<35>ClFN5O3
[M+H]<+>izračunati : 692.2804
[M+H]<+>izmereni: 692.2818
Primer 29. 1-(4-bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano prema proceduri iz Primera 12, korišćenjem u Koraku A kiseline dobijene Izradom 13 i (3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinoleina dobijenog Izradom 3’.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=66.85:64.98; %H=5.61:5.2; %N=9.74:9.38
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula : C40H40<79>BrN5O3
[M+H]<+>izračunati : 718.2393
[M+H]<+>izmereni : 718.2380
Primer 30. N,N-bis(4-hlorofenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano prema proceduri iz Primera 12, korišćenjem u Koraku A kiseline dobijene Izradom 14 i (3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinoleina dobijenog Izradom 3’, kao i odgovarajućeg amina NHR3R4.
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula: C44H39Cl2N5O4
[M+H]<+>izračunati : 772.2457
[M+H]<+>izmereni : 772.2477
Primer 31. N-(4-hlorofenil)-N-(4-hidroksifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid
Korak A : metil 1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il] karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-indol-3-karboksilat
Primenjuje se procedura opisana u Koraku A Primera 8, korišćenjem kiseline dobijene Izradom 14 i (3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinoleina dobijenog Izradom 3’.
Korak B : N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-N-(4-hlorofenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid
Primenjuje se procedura opisana u Koracima B i C Primera 8, zamenjivanjem u Koraku C 4-benziloksi-N-fenil-anilina sa 4-[terc-butil(dimetil)silil]oksi-N-(4-hlorofenil)anilinom.
Korak C : N-(4-hlorofenil)-N-(4-hidroksifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid
U suspenziju od 250 mg (0,29 mmol) proizvoda dobijenog u Koraku B u 1,5 mL THF, dodaje se 0,32 mL molarnog rastvora tetrabutilamonijum fluorida (0,32 mmol). Posle 2 h mešanja, reakciona smeša se ukoncentriše do suvog i prečišćava hromatografijom na silika gelu (gradijent dihlorometan / metanol) kako bi se dobio očekivani proizvod u vidu musa.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=70.06:69.54; %H=5.34:4.93; %N=9.28:9.29
Jedinjenja Primera 32 do 36 su dobijena sledeći proceduru iz Primera 31, primenom odgovarajućeg amina NHR3<R>4<.>
Primer 32. N-(4-hidroksifenil)-N-(4-metilfenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=73.65:73.41; %H=5.91:5.47; %N=9.54:9.58
Primer 33. N-butil-N-(4-hidroksifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=72.08:71; %H=6.48:6.06; %N=10.01:10.02
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula : C42H45N5O5
[M+H]<+>izračunati : 700.3499
[M+H]<+>izmereni : 700.3495
Primer 34. N-(3-fluoro-4-hidroksifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=71.63:69.22; %H=5.46:4.77; %N=9.49:9.36
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula : C44H40FN5O5
[M+H]<+>izračunati : 738.3092
[M+H]<+>izmereni : 738.3083
Primer 35. N-(4-fluorofenil)-N-(4-hidroksifenil)-1-(6-{[(3S)3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=71.63:69.88; %H=5.46:4.72; %N=9.49:9.5
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula : C44H40FN5O5
[M+H]<+>izračunati : 738.3092
[M+H]<+>izmereni : 738.3086
Primer 36. N-(4-hlorofenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(2-feniletil)-1H-indol-3-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=72.1:71.1; %H=5.79:5.25; %N=9.14:9.34
Primer 37. N-(4-hidroksifenil)-N-(1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid
Korak A : terc-butil 5-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil){[1-(6-{[3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-indol-3-il] karbonil}amino]-1H-indol-1-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano sledeći Korake A-B procedure iz Primera 31, zamenjivanjem jedinjenja iz Izrade 6" sa jedinjenjem iz Izrade 5".
Korak B : N-(4-hidroksifenil)-N-(1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil)-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid
U 0,49 mmol rastvor proizvoda dobijenog u Koraku A u 5 mL metanola, doda se 135 mg (2,5 mmol) KOH. Posle 3 h mešanja na temperaturi sredine, reakciona smeša se ukoncentriše, obradi zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahuje u metilen hloridu. Organska faza se zatim osuši nad magnezijum sulfatom, filtrira i upari do suvog. Tako dobijeni sirovi proizvod se onda prečišćava hromatografijom na silika gelu (gradijent dihlorometan / metanol) na koji način se dobija očekivani proizvod u vidu musa.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=72.81:72.42; %H=5.58:5.34; %N=11.07:10.84
Primer 38. 1-(5-bromo-2-{[(3S)-3-[(3aR,6aS)-heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-ilmetil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Jedinjenje iz naslova je sintetisano prema proceduri iz Primera 12, korišćenjem u Koraku A kiseline dobijene Izradom 13 i (3S)-3-[(3aR,6aS)-heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinoleina dobijenog Izradom 4’.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=69.13:67.94; %H=5.66:5.25; %N=7.68:7.46; %Br=10.95:10.49
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula : C42H41<79>BrN4O3
[M+H]<+>izračunati : 729.2440
[M+H]<+>izmereni : 729.2454
Jedinjenja Primera 39 do 41 su dobijena praćenjem procedure iz Primera 31, primenom odgovarajućeg amina NHR3R4.
Primer 39. N-(4-hidroksifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(3-fenoksifenil)-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=73.97:71.81; %H=5.59:5.26; %N=8.63:8.1
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula : C50H45N5O6
[M+H]<+>izračunati : 812.3448
[M+H]<+>izmereni: 812.3431
Primer 40. N-(4-hidroksifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(2-feniletil)-1H-indol-3-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=73.88:72.92; %H=6.06:5.64; %N=9.36:9.38
Primer 41. N,N-bis(4-hidroksifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=71.82:70.67; %H=5.62:5.33; %N=9.52:8.97
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula: C44H41N5O6
[M+H]<+>izračunati : 736.3135
[M+H]<+>izmereni: 736.3138
Primer 42. 1-(5-bromo-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il] karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano prema proceduri iz Primera 12, korišćenjem u Koraku A kiseline dobijene Izradom 10 i (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinoleina dobijenog Izradom 2’.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=66.38:65.51; %H=5.28:4.91; %N=7.94:7.95; %Br=11.32:10.2
Jedinjenja Primera 43 do 45 su dobijena praćenjem procedure iz Primera 31, primenom odgovarajućeg amina NHR3<R>4<.>
Primer 43. N-(1-benzotiofen-5-il)-N-(4-hidroksifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=71.21:66.87; %H=5.33:4.87; %N=9.03:8.3;S=4.13:5.03
Masena vizoke revolucije (ESI+) :
Bruto formula: C46H41N5O5S
[M+H]<+>izračunati : 776.2907
[M+H]<+>izmereni : 776.2922
Primer 44. N-(1-benzofuran-5-il)-N-(4-hidroksifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=72.71:70.11; %H=5.44:5.08; %N=9.22:8.78
Masena vizoke revolucije (ESI+) :
Bruto formula: C46H41N5O6
[M+H]<+>izračunati : 760.3135
[M+H]<+>izmereni: 760.3135
Primer 45. N-(4-hidroksifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=73.04:70.78; %H=5.74:5.26; %N=10.87:10.28
Masena vizoke revolucije (ESI+) :
Bruto formula: C47H44N6O5
[M+H]<+>izračunati : 773.3451
[M+H]<+>izmereni : 773.3459
Primer 46. 1-(5-bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-N-(1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirol-3-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano prema proceduri iz Primera 12, korišćenjem u Koraku A kiseline dobijene u Izradi 10, (3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinoleina dobijenog u Izradi 3’ i jedinjenja iz Izrade 5".
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=66.58:64.54; %H=5.45:4.96; %N=11.09:10.48; %Br=10.55:10.02
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula: C42H41<79>BrN6O3
[M+H]<+>izračunati : 757.2502
[M+H]<+>izmereni : 757.2480
Primer 47. N-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-N-(4-hidroksifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano prema proceduri iz Primera 31, korišćenjem odgovarajućeg amina NHR3R4.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=72.61:70.73; %H=5.83:5.16; %N=11.05:10.51
Masena vizoke revolucije (ESI+) :
Bruto formula: C46H44N6O5
[M+H]<+>izračunati : 761.3451
[M+H]<+>izmereni: 761.3418
Primer 48. 1-(5-bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-N-(1H-indol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid
Korak A : terc-butil 5-[{[1-(5-bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-1H-indol-3-il]karbonil}(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi} fenil)amino]-1H-indol-1-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano prema proceduri iz Primera 37, korišćenjem kiseline dobijene Izradom 15.
Korak B : 1-(5-bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-N-(1H-indol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid
U rastvor od 495 mg (0,49 mmol) proizvoda dobijenog u Koraku A u 5 mL metanola, doda se 135 mg (2,5 mmol) KOH. Posle 3 h mešanja na temperaturi sredine, reakciona smeša se ukoncentriše, obradi sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahuje u metilen hloridu. Organska faza se onda suši nad magnezijum sulfatom, filtrira i upari do suvog. Tako nastali sirovi proizvod se zatim prečišćava hromatografijom na silika gelu (gradijent dihlorometan / metanol) kako se dobija očekivani proizvod u vidu musa.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=68.09:66.77; %H=5.21:4.73; %N=10.59:10.29; %Br=10.07:9.76
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula : C45H41<79>BrN6O3
[M+H]<+>izračunati : 793.2502
[M+H]<+>izmereni : 793.2539
Osim ukoliko se ne navodi drugačije, jedinjenja sledećih Primera su sintetisana prema proceduri iz Primera 31, korišćenjem u Koraku A : (i) odgovarajuće kiseline dobijene prema jednoj od Izrada 1 do 22 i (ii) derivata odgovarajućeg tetrahidroizohinoleina dobijenog prema jednoj od Izrada 1’ do 12’, kao i u Koraku B : (iii) odgovarajućeg amina NHR3R4(nevelika lista je predložena u Izradama 1" do 26"). Ovako dobijena jedinjenja mogu da se izoluju u hidrohloridnom obliku primenom protokola prevođenja u soli koji koristi metanolni etar koji se uvodi na kraju u Koraku C Primera 1.
Primer 49. N-(4-hidroksifenil)-N-(4-metoksifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=72.08:71.86; %H=5.78:5.49; %N=9.34:9.31
Primer 50. 1-(5-bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-fluorofenil)-N-(4-hidroksifenil)-5-metil-1H-pirol-3-karboksamid Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=65.22:65.4; %H=5.34:4.89; %N=9.51:9.53; %Br=10.85:10.86
Primer 51. N-(4-hidroksifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[4-(trifluorometoksi)fenil]-1H-indol-3-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=67.24:67.28; %H=5.02:4.73; %N=8.71:8.78
Primer 52. N-(3-fluoro-4-metilfenil)-N-(4-hidroksifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=71.89:71.45; %H=5.63:5.15; %N=9.31:9.34
Primer 53. 1-(5-bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-5-metil-N-(4-metilfenil)-1H-pirol-3-karboksamid Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=67.21:67.28; %H=5.78:5.62; %N=9.56:9.49; %Br=10.91:10.87
Primer 54. 1-(5-bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N,N-bis(4-hidroksifenil)-1H-indol-3-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=67.01:66.03; %H=5.23:5.23; %N=9.09:8.74
Primer 55. N-(1H-indol-5-il)-N-(4-metilfenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=74.58:73.82; %H=5.86:5.69; %N=11.1:10.87
Primer 56. N-(3,4-difluorofenil)-N-(4-hidroksifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=69.92:69.53; %H=5.2:4.98; %N=9.27:9.07
Primer 57. 1-(5-bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-N-(4-metilfenil)-1H-indol-3-karboksamid Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=68.75:68.42; %H=5.51:5.88; %N=9.11:8.83; %Br=10.39:10.16
Primer 58. N-(3-hloro-4-fluorofenil)-N-(4-hidroksifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=65.35:66.91; %H=4.99:4.83; %N=8.66:8.8; %Cl=8.77:7.03; %Cl-=4.38:2.37
Primer 59. 1-(5-bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hlorofenil)-N-(4-hidroksifenil)-1H-indol-3-karboksamid Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%H=4.98:5.64; %N=8.87:8.4; %C=65.45:65.99
Primer 60. 4-[(4-metilfenil){[1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-indol-3-il]karbonil}amino] fenil acetat
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=72.76:71.25; %H=5.85:5.71; %N=9.03:8.92
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula : C47H45N5O6
[M+H]<+>izračunati : 776.3448
[M+H]<+>izmereni : 776.3398
Primer 61. 1-(5-bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N,N-bis(4-hidroksifenil)-5-metil-1H-pirol-3-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=65.39:63.91; %H=5.49:5.43; %N=9.53:9.12
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula : C40H40<79>BrN5O4
[M+H]<+>izračunati : 734.2342
[M+H]<+>izmereni : 734.2298
Primer 62. 1-(5-bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hlorofenil)-N-(4-hidroksifenil)-5-metil-1H-pirol-3-karboksamid Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=63.79:63.87; %H=5.22:5.13; %N=9.3:9.58
Primer 63. N-(3-hloro-4-hidroksifenil)-N-(4-metilfenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=64.25:64.13; %H=5.27:5.01; %N=8.33:8.18; %Cl-=8.43:7.25
Primer 64. N-(3-hloro-4-hidroksifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[4-(propan-2-il)fenil]-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=64.94:65.36; %H=5.57:5.2; %N=8.06:7.95; %Cl-=8.16:6.8
Primer 65. 1-(5-hloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hlorofenil)-N-(4-hidroksifenil)-5-metil-1H-pirol-3-karboksamid Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=67.79:67.6; %H=5.55:5.52; %N=9.88:9.98
Primer 66. 1-(5-hloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-fluorofenil)-N-(4-hidroksifenil)-5-metil-1H-pirol-3-karboksamid Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=69.4:68.97; %H=5.68:5.64; %N=10.12:10.08
Primer 67. 1-(5-hloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N,N-bis(4-hidroksifenil)-5-metil-1H-pirol-3-karboksamid Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=69.6:69.52; %H=5.84:5.73; %N=10.15:10.31
Primer 68. N-(1H-indazol-5-il)-N-(4-metilfenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=66.5:66.14; %H=5.46:5.3; %N=11.8:11.86; %Cl-=8.53:8.06
Primer 69. 1-(5-bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=62.73:63.57; %H=5.15:5.04; %N=9.54:9.64; %Cl-=8.05:6.7
Primer 70. 1-(5-bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-5-metil-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-pirol-3-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=61.14:62.23; %H=5.37:5.27; %N=9.95:10.13; %Cl-=8.39:7
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula : C43H43<79>BrN6O3
[M+H]<+>izračunati : 771.2658
[M+H]<+>izmereni: 771.2645
Primer 71. 1-(5-bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-fluorofenil)-N-(4-hidroksifenil)-1H-indol-3-karboksamid Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=66.84:66.66; %H=5.09:5.23; %N=9.06:8.81; %Br=10.34:9.95
Primer 72. 1-(5-hloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-N-(1H-indol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano prema proceduri iz Primera 37, korišćenjem kiseline dobijene u Izradi 16.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=72.13:71.39; %H=5.51:5.45; %N=11.22:10.75; %Cl=4.73:5.46
Primer 73. 1-(5-hloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N,N-bis(4-hidroksifenil)-1H-indol-3-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=71.11:70.47; %H=5.55:5.45; %N=9.64:9.44
Primer 74. 1-(5-hloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-N-(4-metilfenil)-1H-indol-3-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=72.96:72.95; %H=5.84:5.74; %N=9.67:9.57
Primer 75. 1-(5-hloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-fluorofenil)-N-(4-hidroksifenil)-1H-indol-3-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=70.92:70.28; %H=5.4:5.29; %N=9.62:9.44
Primer 76. 1-(5-hloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hlorofenil)-N-(4-hidroksifenil)-1H-indol-3-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=69.35:69.01; %H=5.28:5.16; %N=9.4:9.17; %Cl=9.52:9.74
Primer 77. 1-(5-hloro-4-fluoro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-5-metil-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-pirol-3-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=63.12:63.39; %H=5.42:5.16; %N=10.27:10.04; %Cl=13:12.21; %Cl-=8.67:7
Primer 78. 1-(5-hloro-4-fluoro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=64.68:64.96; %H=5.19:4.89; %N=9.84:9.63; %Cl=12.45:12.01; %Cl-=8.3:6.83
Primer 79. 1-(5-bromo-2-{[(3S)-3-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-N-(1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirol-3-karboksamid Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=64.78:63.92; %H=4.92:4.98; %N=8.99:8.97; %Br=10.26:10.8
Primer 80. 1-(5-bromo-2-{[(3S)-3-[(4-ciklopentilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-N-(1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirol-3-karboksamid Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=68.06:66.99; %H=5.84:5.75; %N=10.35:10.1; %Br=9.84:9.81
Primer 81. N-(3-hloro-4-hidroksifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=64.13:64.93; %H=5.15:4.92; %N=9.55:9.57; %Cl=12.08:11; %Cl-=8.06:6.45
Primer 82. N-(3-hloro-4-hidroksifenil)-N-(1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=63.78:64.52; %H=5:4.87; %N=9.7:9.72; %Cl=12.28:11.49; %Cl-=8.19:6.77
Primer 83. N,N-bis(4-hidroksifenil)-5-metil-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-pirol-3-karboksamid Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=70.37:70.32; %H=5.91:5.77; %N=10.01:9.91
Primer 84. N-(4-fluorofenil)-N-(4-hidroksifenil)-5-metil-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-pirol-3-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=70.17:68.82; %H=5.74:5.5; %N=9.98:9.81
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula : C41H40FN5O5
[M+H]<+>izračunati : 702.3092
[M+H]<+>izmereni : 702.3096
Primer 85. N-(4-hlorofenil)-N-(4-hidroksifenil)-5-metil-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-pirol-3-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=68.56:68.13; %H=5.61:5.53; %N=9.75:9.66
Primer 86. 1-(5-hloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-N-(1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirol-3-karboksamid Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=70.72:70.45; %H=5.79:5.69; %N=11.78:11.56; %Cl=4.97:5.5
Primer 87. N-(4-hidroksifenil)-N-(1H-indol-5-il)-5-metil-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-pirol-3-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=71.45:71.1; %H=5.86:5.86; %N=11.63:11.52
Primer 88. 5-hloro-N-(4-hidroksifenil)-N-(1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=69.64:69.34; %H=5.21:5.21; %N=10.59:10.45
Primer 89. 1-(5-hloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-5-metil-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-pirol-3-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=71.01:69.93; %H=5.96:5.84; %N=11.56:11.2
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula : C43H43<35>ClN6O3
[M+H]<+>izračunati : 727.3163
[M+H]<+>izmereni: 727.3126
Primer 90. N-(4-hidroksifenil)-5-metil-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-pirol-3-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=71.72:69.98; %H=6.02:6.02; %N=11.41:11.05
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula : C44H44N6O5
[M+H]<+>izračunati : 737.3451
[M+H]<+>izmereni : 737.3444
Primer 91. 1-(5-hloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-5-metil-N-(4-metilfenil)-1H-pirol-3-karboksamid Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=71.55:71.06; %H=6.15:6.08; %N=10.18:10.02
Primer 92. 1-(3,5-dihloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-N-(1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirol-3-karboksamid Naslovljeno jedinjenje je sintetisano prema proceduri iz Primera 12, korišćenjem u Koraku A kiseline dobijene Izradom 17, (3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinoleina dobijenog Izradom 3’ i jedinjenja iz Izrade 5".
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=67.47:67.28; %H=5.39:5.84; %N=11.24:10.07; %Cl=9.48:9.21
Primer 93. 1-(5-hloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=72.38:71.93; %H=5.68:5.94; %N=11.01:10.28
Primer 94. 1-(6-{[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(4-hidroksifenil)-5-metil-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-pirol-3-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=68.56:68.21; %H=5.61:5.43; %N=9.75:9.56; %Cl=4.94:5.41; %Cl-=4.94:5.17
Primer 95. 1-(5-hloro-2-{[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il] karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-5-metil-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-pirol-3-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=67.79:67.07; %H=5.55:5.34; %N=9.88:9.58; %Cl=10.01:10.09; %Cl-=5:5.41
Primer 96. N-(4-hidroksifenil)-5-metil-N-(4-metilfenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-pirol-3-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=72.29:72.01; %H=6.21:6.05; %N=10.04:9.95
Primer 97. N-(3-fluoro-4-hidroksifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=65.35:65.8; %H=5.25:5.15; %N=9.73:9.57; %Cl-=8.21:6.82
Primer 98. N-(4-metilfenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(piperidin-4-il)-1H-indol-3-karboksamid bishidrohlorid
Korak A : terc-butil 4-[(4-metilfenil){[1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-indol-3-il]karbonil)amino] piperidin-1-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano praćenjem Koraka A-B u proceduri Primera 31, korišćenjem kiseline dobijene u Izradi 14 i jedinjenja iz Izrade 19".
Korak B : N-(4-metilfenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(piperidin-4il)-1H-indol-3-karboksamid bishidrohlorid
U rastvor polaznog proizvoda (615 mg ; 0,74 mmol) u metilen hloridu (7 mL) doda se trifluorosirćetna kiselina (0,5 mL; 6 mmol). Posle 17 h mešanja na temperaturi sredine, reakciona smeša se izruči u smešu sastavljenu od vodenog rastvora natrijum bikarbonata i dihlorometana. Vodena faza se ekstrahuje sa dihlorometanom, zatim suši nad MgSO4, ukoncentriše do suvog i ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (gradijent CH2Cl2/MeOH) kako se formira slobodna baza u vidu praškaste materije bele boje. Od ovog jedinjenja se pravi rastvor u CH2Cl2, zatim se na temperaturi sredine obradi sa 1M rastvorom HCl u etru (2 mL ; 2 mmol). Rastvor se zatim osuši i liofilizuje.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=63.35:63.51; %H=6.16:6.04; %N=10.07:10.14; %Cl=12.75:11.53; %Cl-=12.75:11.92
Primer 99. N-(1-etil-1H-indol-5-il)-N-(4-hidroksifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=73.26:72.93; %H=5.89:5.74; %N=10.68:10.69
Primer 100. N-(4-hidroksifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[1-(propan-2-il)-1H-indol-5-il]-1H-indol-3-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=73.48:74.43; %H=6.04:5.81; %N=10.49:10.71
Primer 101. 1-(5-bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-N-(1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirol-3-karboksamid Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=65.37:65.39; %H=5.09:4.89; %N=10.89:10.67; %Br=10.35:10.47
Primer 102. 1-(5-bromo-2-{[(3S)-3-[(4-ciklobutilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-N-(1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirol-3-karboksamid Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=67.75:67.81; %H=5.69:5.63; %N=10.53:10.32; %Br=10.02:9.89
Primer 103. N-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-N-(4-hidroksifenil)-5-metil-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-pirol-3-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=64.74:63.93; %H=5.81:6.29; %N=10.53:8.92; %Cl=8.89:10.68; %Cl-=8.89:10.58
Primer 104. 1-(5-bromo-2-{[(3S)-3-(pirolidin-1-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il] karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-N-(1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirol-3-karboksamid Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=67.58:67.45; %H=5.26:5.09; %N=9.61:9.36; %Br=10.97:10.84
Primer 105. N-(4-hidroksifenil)-5-metil-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-(pirolidin-1-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-pirol-3-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%H=5.69:5.51; %N=9.41:9.2; %Cl=4.76:5.06; %Cl-=4.76:4.8; %C=69.39:69.24
Primer 106. N-(4-hidroksifenil)-5-metil-N-(4-metilfenil)-1-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-pirol-3-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=68.28:67.63; %H=5.73:5.65; %N=7.77:7.53; %Cl-=4.92:4.81
Primer 107. N-(4-hidroksifenil)-5-metil-1-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=71.73:71.34; %H=6.16:6.15; %N=7.97:7.87; %Cl-=5.04:4.73
Primer 108. N-(4-hidroksifenil)-5-metil-1-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=67.93:68.17; %H=5.56:5.43; %N=7.92:8.09; %Cl-=5.01:4.77
Primer 109. N-(4-hidroksifenil)-5-metil-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-pirol-3-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=67.93:66.48; %H=5.57:5.52; %N=9.21:9.24; %Cl-=4.66:5.67
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula : C43H41N5O6
[M+H]<+>izračunati : 724.3135
[M+H]<+>izmereni : 724.3073
Primer 110. N-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-N-(4-hidroksifenil)-5-metil-1-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1H-pirol-3-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=67.69:67.78; %H=6.07:6.04; %N=8.97:9.39; %Cl=9.08:7.96; %Cl-=9.08:8.09
Primer 111. N-(4-hidroksifenil)-5-metil-1-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il] karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirol-3-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=67.23:66.34; %H=6.11:6.01; %N=8.71:8.72; %Cl-=5.51:5.67
Primer 112. N-(4-hidroksifenil)-5-metil-1-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il] karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H-pirol-3-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=68.37:68.91; %H=5.88:5.34; %N=9.72:9.78; %Cl-=4.92:5.24
Primer 113. N-(4-hidroksifenil)-1-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano prema proceduri iz Primera 12 korišćenjem u Koraku A kiseline dobijene u Izradi 19 i (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinoleina dobijenog u Izradi 2’.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=69.11:68.82; %H=5.8:5.8; %N=7.5:7.45; %Cl-=4.74:4.46
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula : C43H42N4O6
[M+H]<+>izračunati: 711.3183
[M+H]<+>izmereni: 711.3140
Primer 114. N-(4-hidroksifenil)-5-metil-N-(2-metil-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il)-1-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-pirol-3-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=69.17:68.95; %H=5.51:5.33; %N=8.27:8.05; %Cl-=5.24:5.23
Primer 115. N-(4-hidroksifenil)-5-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-pirol-3-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=69.17:69.32; %H=5.51:5.27; %N=8.27:8.48; %Cl-=5.24:5.18
Primer 116. N-(4-hidroksifenil)-5-metil-1-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il] karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}-1H-pirol-3-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=68.25:67.87; %H=5.73:5.42; %N=9.04:8.8; %Cl-=4.58:4.81
Primer 117. N-(4-hidroksifenil)-5-metil-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S))-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1H-pirol-3-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=71.46:70.88; %H=6.13:5.89; %N=9.26:9.12; %Cl-=4.69:4.37
Primer 118. N-(4-hidroksifenil)-5-metil-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(5-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il)-1H-pirol-3-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano prema proceduri iz Primera 12 korišćenjem u Koraku A kiseline dobijene u Izradi 20 i (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinoleina dobijenog u Izradi 2’ i adekvatnog amina NR3R4.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=73.21:72.64; %H=6:6.03; %N=9.7:9.57
Primer 119. N-(4-hidroksifenil)-5-metil-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(5-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1-benzofuran-6-il)-1H-pirol-3-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano prema proceduri iz Primera 12 korišćenjem u Koraku A kiseline dobijene u Izradi 21, (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinoleina dobijenog u Izradi 2’ i adekvatnog amina NR3R4.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=69.88:69.87; %H=5.6:5.29; %N=9.26:9.18; %Cl-=4.69:4.44
Primer 120. N-(4-hidroksifenil)-5-metil-1-(6-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-fenil-1H-pirol-3-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmereni)
%C=68.28:67.77; %H=5.73:5.59; %N=7.77:7.69; %Cl-=4.92:5
Primer 121. 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N,N-dibutil-1H-indazol-3-karboksamid (referentni primer)
Jedinjenje iz Izrade 6d se obradi prema radnom postupku opisanom u Primeru 126.
LC/MS (C33H39N5O2) 538 [M+H]<+>; RT 2.33 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+):
Empirijska formula: C33H39N5O2
[M+H]<+>izračunati: 538.3177
[M+H]<+>izmereni: 538.3169
Primer 122. 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N,N-difenil-1H-indazol-3-karboksamid (referentni primer)
Jedinjenje iz Izrade 6e se obradi prema radnom postupku opisanom u Primeru 126, pa se tako dobijeni proizvod prečisti hromatografijom na silika gelu sa gradijentom od dihlorometana do mešavine 94:6 dihlorometan/metanol.
LC/MS (C37H31N5O2) 578 [M+H]<+>; RT 1.15 (Postupak B)
Masena vizoke revolucije (ESI+):
Empirijska formula: C37H31N5O2
[M+H]<+>izračunati: 578.2551
[M+H]<+>izmereni: 578.2548
Primer 123. 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N,N-difenil-1H-indol-3-karboksamid
Radni postupak je isti kao u Koracima A i C u Primeru 131, uz zamenu jedinjenja dobijenog Izradom 3d sa jedinjenjem dobijenim Izradom 3f.
LC/MS (C38H32N4O2) 577 [M+H]<+>; RT 2,24 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+) :
Empirijska formula : C38H32N4O2
[M+H]<+>izračunati : 577,2598
[M+H]<+>izmereni : 577,2600
Primer 124. 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-6-(benziloksi)-N,N-difenil-1H-indazol-3-karboksamid (referentni primer)
Jedinjenje iz Izrade 6c se obradi prema radnom postupku opisanom u Primeru 126, zatim se prečisti hromatografijom na silika gelu sa gradijentom od dihlorometana do mešavine metanola (5 %)/dihlorometana.
LC/MS (C44H37N5O3) 684 [M+H]<+>; RT 2.45 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+):
Empirijska formula: C44H37N5O3
[M+H]<+>izračunati: 684.2969
[M+H]<+>izmereni: 684.2982
Primer 125. 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-6-hidroksi-N,N-difenil-1H-indazol-3-karboksamid (referentni primer)
Jedinjenje dobijeno u Primeru 124 (30 mg, 0,04 mmol) se rastvori u dihlorometanu (5 ml), ohladi na -78°C pod azotom, zatim obradi sa bor trihloridom (1M, 0,02 ml, 0,2 mmol). Reakciona smeša se ostavi da se zagreje na temperaturu sredine i, meša se u toku 3 časa. Reakciona smeša se inaktivira sa metanolom, neutrališe sa trietilaminom i ukoncentriše. Ostatak se ekstrahuje sa etil acetatom i ispere sa vodom, suši nad magnezijum sulfatom, filtrira i ukoncentriše. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom u dihlorometanu, smeši 95:5 dihlorometan/metanol, zatim smeši 94:6 dihlorometan/metanol.
LC/MS (C37H31N5O3) 594 [M+H]<+>; RT 2.15 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+):
Empirijska formula: C37H31N5O3
[M+H]<+>izračunati: 594.2500
[M+H]<+>izmereni: 594.2526
Primer 126. 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-6-metoksi-N,N-difenil-1H-indazol-3-karboksamid (referentni primer)
Korak A: terc-butilN-{[(3S)-2-{2-[3-(difenilkarbamoil)-6-metoksi-1H-indazol-1-il]benzoil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-3-il]metil}karbamat
Jedinjenje iz Izrade 6g (39 mg, 0,08 mmol) u dihlorometanu (8 ml) i N,N-dimetilformamidu (1 kap) je ohlađeno na 0°C pod azotom, zatim se doda 2M oksalil hlorid (14 µl, 0,17 mmol) i, reakciona smeša se meša u toku 1 sata, pre ukoncentrisavanja pod vakuumom. Ohlade se na 0°C pod azotom N-Boc-aminometil THIQ (44,2 mg, 0,17 mmol) i trietilamin (60 µl, 0,4 mmol) rastvoren u dihlorometanu (5 ml), zatim se u vidu kapi doda hloridna kiselina u dihlorometanu i, reakciona smeša se meša na temperaturi sredine cele noći. Reakciona smeša se prema rastvorljivosti podeli između dihlorometana i vode, organske faze se odvoje, osuše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i ukoncentrišu. Sirovi materijal se prečisti hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji ide od izo-heksana do smeše 1:1 izo-heksan/etil acetat kako se dobija gumasta masa.
LC/MS (C43H41N5O5) 608 [M-Boc]<+>; RT 2.78 (Postupak A)
Korak B: 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-6-metoksi-N,N-difenil-1H-indazol-3-karboksamid
Na temperaturi sredine, u toku 1 sata, meša se rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku A (58 mg, 0,08 mmol) u 4M HCl u dioksanu (3 ml). Reakciona smeša se neutrališe sa 2M NaOH i, proizvod se ekstrahuje sa etil acetatom, suši nad magnezijum sulfatom, filtrira i ukoncentriše. Proizvod se prečišćava punjenjem na kolonu SCX, pročisti metanolom i eluira sa smešom 1:1 metanol/metanolni amonijak 7N. Konačno prečišćavanje se izvodi preparativnom HPLC.
LC/MS (C38H33N5O3) 608 [M+H]<+>; RT 2.27 (Postupak A)
Masena vizoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C38H33N5O3
[M+H]<+>izračunati: 608.2656
[M+H]<+>izmereni: 608.2650
Primer 127. 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-6-hidroksi-N,N-difenil-1H-indol-3-karboksamid
Korak A : terc-butil N-{[(3S)-2-{2-[6-(benziloksi)-3-(difenilkarbamoil)-1H-indol-1-il]benzoil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-3-il]metil}karbamat
Na 0°C se ohladi jedinjenje dobijeno u Izradi 3b (238 mg, 0,44 mmol) u dihlorometanu (8 ml) i jedna kap N,N-dimetilformamida, zatim se doda oksalil hlorid (0,07 ml, 0,44 mmol). Reakciona smeša se meša u toku 1 sata, zatim se pod vakuumom ukoncentriše. Ovaj materijal, koji je u obliku suspenzije/rastvora u dihlorometanu (5 ml), doda se u rastvor terc-butil N-[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-3-ilmetil]karbamata (232 mg, 0,88 mmol) dobijenog Izradom 1’ i trietilamina (0,31 ml, 2,2 mmol) u 5 ml dihlorometana, sve se ohladi na 0°C i, reakciona smeša se meša u toku otprilike 16 h pod azotom. Reakciona smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, ispere sa vodom, osuši nad magnezijum sulfatom, filtrira i upari i prečišćava hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji ide od izo-heksana do smeše 1:1 izoheksan/etil acetat kako se dobija ulje.
LC/MS (C50H46N4O5) 783 [M+H]<+>; RT 2,86 (Postupak A)
Korak B : 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-6-hidroksi-N,N-difenil-1H-indol-3-karboksamid
Proizvod dobijen u Koraku A (155 mg, 0,20 mmol) se rastvori u dihlorometanu (8 ml) i ohladi na -78°C pod azotom, zatim se doda rastvor bor trihlorida u višku i, reakciona smeša se ostavlja da se zagreje na temperaturu sredine u toku 2 h. Reakciona smeša se inaktivira dodatkom metanola, neutrališe dodatkom trietilamina, upari i podeli prema rastvorljivosti između etil acetata i vode. Organska faza se suši nad magnezijum sulfatom, rastvarač se ukoni pod vakuumom i sirovi proizvod prečisti prvo hromatografijom na koloni silika gela, eluirajući sa dihlorometanom do smeše 95:5 dihlorometan/metanol, zatim preparativnom HPLC kako se dobija proizvod u vidu čvrste materije.
LC/MS (C38H32N4O3) 593 [M+H]<+>; RT 1,06 (Postupak A)
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C38H32N4O3
[M+H]<+>izračunati : 593,2547
[M+H]<+>izmereni : 593,2550
Primer 128. metil 2-[(1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil] fenil}-3-(difenilkarbamoil)-1H-indazol-6-il)oksi]acetat (referentni primer)
Korak A: etil 2-[(1-{2-[(3S)-3-({[(terc-butoksi)karbonil]amino}metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-3-(difenilkarbamoil)-1H-indazol-6-il)oksi]acetat
Jedinjenje iz Koraka B Primera 133 (175 mg, 0,25 mmol) se rastvori u acetonu (10 ml), zatim se doda kalijum karbonat (46 mg, 0,33 mmol) i etil-2-bromoacetat (36 µl, 0,33 mmol) i, reakciona smeša se greje na refluksu pod azotom cele noći. Reakciona smeša se ukoncentriše, ekstrahuje sa etil acetatom i ispere sa vodom, organske faze se osuše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i ukoncentrišu. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom sa gradijentom koji ide od izo-heksana do smeše 1:1 izo-heksan/etil acetat kako se dobija gumasta masa.
LC/MS (C46H45N5O7) 680.3 [M-Boc]<+>; RT 2,77 (Postupak A)
Korak B: metil 2-[(1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-3-(difenilkarbamoil)-1H-indazol-6-il)oksilacetat
Jedinjenje dobijeno u Koraku A (102 mg, 0,13 mmol) se rastvori u dihlorometanu (4 ml) i doda se 1 ml trifluorosirćetne kiseline i, reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku 1 sata. Reakciona smeša se neutrališe sa trietilaminom, ukoncentriše i ostatak se ekstrahuje sa etil acetatom i ispere sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organske faze se osuše nad magnezijum sulfatom, filtriraju se i postave na kolonu SCX, koja je pročišćena sa metanolom i, jedinjenja se eluiraju sa mešavinom 3:1 metanol/metanolni amonijak 7N. Proizvodi se još prečiste hromatografijom na silika gelu u dihlorometanu, do mešavine 98:2 dihlorometan/metanol, zatim 96:4 dihlorometan/metanol, zatim 9:1 dihlorometan/ metanol kako se dobija jedinjenje tipa trans-estra kome je uklonjena zaštita (Primer 128) i jedinjenje kome je zaštita uklonjena u potpunosti (Primer 129).
LC/MS (C40H35N5O5) 666 [M+H]<+>; RT 2,26 (Postupak A)
Masena vizoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C40H35N5O5
[M+H]<+>izračunati: 666.2711
[M+H]<+>izmereni: 666.2745
Primer 129. 2-[(1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-3-(difenilkarbamoil)-1H-indazol-6-il)oksi]sirćetna kiselina (referentni primer)
Jedinjenje iz Primera 129 se izoluje kao sekundarni proizvod polazeći od Koraka B Primera 128.
Masena vizoke revolucije (ESI+):
Empirijska formula: C39H33N5O5
[M+H]<+>izračunati: 652.2554
[M+H]<+>izmereni: 652.2584
Primer 130. 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-[4-(benziloksi)fenil]-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Trifluorosirćetna kiselina (0,5 ml) se doda u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku A Izrade 131 (50 mg, 0,06 mmol) u dihlorometanu (3 ml) i, reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku otprilike 16 h. Reakciona smeša se razblaži sa vodom, sa vodenim 2M rastvorom NaOH se prevede na alkalnu sredinu i, proizvod se ekstrahuje u dihlorometanu. Organske faze se suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i upare i, sirovi materijal se prečisti hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji ide od dihlorometana do smeše metanol (5%) / dihlorometan kako se dobija proizvod u vidu čvrste materije.
LC/MS (C45H38N4O3) 683 [M+H]<+>; RT 2,44 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C45H38N4O3
[M+H]<+>izračunati : 683,3017
[M+H]<+>izmereni : 683,2997
Primer 131. 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Korak A : terc-butil N-{[(3S)-2-[2-(3-{[4-(benziloksi)fenil](fenil)karbamoil}-1H-indol-1-il) benzoil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-3-il]metil}karbamat
Dodaje se trietilamin (0,16 ml, 1,18 mmol), HOBT (100 mg, 0,65 mmol), EDAC (125 mg, 0,65 mmol) i terc-butil N-[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-3-ilmetil]karbamat (186 mg, 0,71 mmol) dobijen Izradom 1’ u rastvor kiseline dobijene Izradom 3d (318 mg, 0,59 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml) i, reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku otprilike 16 h. Reakciona smeša se razblaži sa etil acetatom, ispere sa vodom i, organske faze se suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i upare. Sirovi materijal se prečisti hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji ide od izo-heksana do smeše 1:1 etil acetat / izo-heksan kako se dobija proizvod u vidu čvrste materije.
LC/MS (C50H46N4O5) 783 [M+H]<+>; RT 2,92 (Postupak A)
Korak B : terc-butil N-{[(3S)-2-(2-{3-[(4-hidroksifenil)(fenil)karbamoil]-1H-indol-1-il} benzoil)-1,2,3,4-tetrahidroizoquiuoléin-3-il]metil}karbamat
Dodaje se paladijum od 10% na katalitičkom ugljenu u rastvor materijala dobijenog u Koraku A (210 mg, 0,268 mmol) u etanolu (10 ml), isprazni se i pročisti sa azotom, pa se reakciona smeša meša sa oscilacijama pod vodonikom na temperaturi sredine u toku otprilike 72 h, uz dodavanje, u toku tog vremenskog perioda, dodatne količine paladijuma na 10% katalitičkom ugljenu. Reakciona smeša se filtrira kroz celit, ispira sa metanolom i upari kako se proizvodi ulje. Proizvod se u sledećem koraku upotrebljava bez prethodnog prečišćavanja. LC/MS (C43H40N4O5) 693 [M+H]<+>; RT 2,68 (Postupak A)
Korak C : 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Trifluorosirćetna kiselina (0,5 ml) se doda u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku B (200 mg, 0,29 mmol) u dihlorometanu (5 ml) i, reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku 2 sata. Reakciona smeša se razblaži sa vodom, sa 2M NaOH se prevede na alkalnu sredinu i, proizvod se ekstrahuje u dihlorometanu. Organski ekstrakti se suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i upare i, sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji ide od dihlorometana do smeše metanol (10%) / dihlorometan kako se dobija proizvod u vidu praškaste materije.
LC/MS (C38H32N4O3) 593 [M+H]<+>; RT 2,12 (Postupak A)
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C38H32N4O3
[M+H]<+>izračunati : 593,2547
[M+H]<+>izmereni : 593,2545
Primer 132. 1-{6-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-2H-1,3-benzodioksol-5-il}-N,N-difenil-1H-indazol-3-karboksamid (referentni primer)
Korak A: terc-butil N-{[(3S)-2-{6-[3-(difenilkarbamoil)-1H-indazol-1il]-2H-1,3-benzodioksol-5-karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-3-il]metil}karbamat
Dodaje se trietilamin (0,26 ml, 1,88 mmol), HOBT (158 mg, 1,03 mmol) i EDAC (197 mg, 1,03 mmol), zatim jedinjenje iz Izrade 1’ (247 mg, 0,94 mmol), u rastvor kiseline dobijene u Koraku A Izrade 6a (450 mg, 0,94 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml). Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku vikenda, nakon čega se dodatne količine trietilamina (0,13 ml, 0,94 mmol), HOBT (79 mg, 0,52 mmol) i EDAC (99 mg, 0,5 mmol) dodaju i, mešanje reakcione smeše se nastavlja tokom cele noći. Reakciona smeša se razblaži sa etil acetatom i ispere sa vodom i sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organske faze se suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i upare i, sirovi materijal se prečisti hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji ide od izo-heksana do smeše 1:1 etil acetat / izo-heksan kako se dobija proizvod u vidu ulja.
LC/MS (C43H39N5O6) 622 [M-Boc]<+>zapažen; RT 2,77 (Postupak A)
Korak B: 1-{6-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-2H-1,3-benzodioksol-5-il}-N,Ndifenil-1H-indazol-3-karboksamid
Dodaje se trifluorosirćetna kiselina (0,5 ml) u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku A (288 mg, 0,4 mmol) u dihlorometanu (3 ml). Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku 1 časa. Reakciona smeša se razblaži sa vodom i sa 2M NaOH prevede na alkalni pH. Organske faze se ekstrahuju sa dihlorometanom, suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i upare i, sirovi materijal se prečisti hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji ide od dihlorometana do smeše metanol (5%) / dihlorometan.
LC/MS (C38H31N5O4) 622 [M-H]<+>zapažen; RT 2,27 (Postupak A)
Masena vizoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C38H31N5O4
[M+H]<+>izračunati: 622.2449
[M+H]<+>izmereni: 622.2457
Primer 133. 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-3-(difenilkarbamoil)-1H-indazol-6-karboksilna kiselina (referntni primer)
Korak A: terc-butil N-{[(3S)-2-{2-[3-(difenilkarbamoil)-6-hidroksi-1H-indazol-1-il]benzoil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-3-il]metil}karbamat
Jedinjenje dobijeno u Izradi 6h se obradi postupkom opisanim u Koraku A Primera 132.
Korak B: terc-butil N-{[(3S)-2-{2-[3-(difenilkarbamoil)-6-(trifluorometansulfoniloksi)-1H-indazol-1-il]benzoil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-3-il]metil}karbamat
Jedinjenje iz Koraka A (170 mg, 0,25 mmol) se rastvori u dihlorometanu (10 ml), ohladi do 0°C pod azotom, zatim se doda trietilamin (0,28 ml, 2 mmol) triflatni anhidrid (62 µl, 0,37 mmol), pre nego što se sve meša na temperaturi sredine u toku 1 sata. Reakciona smeša se razblaži sa dihlorometanom i ispere sa vodom, suši nad magnezijum sulfatom, filtrira i ukoncentriše. Sirovi materijal se prečisti hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji ide od izo-heksana do smeše 3:2 izo-heksan / etil acetat kako bi se dobila gumasta masa.
LC/MS (C43H38N5O7F3S) 726,2 [M-Boc]<+>zapažen; RT 2,87 (Postupak A)
Korak C: 1-{2-[(3S)-3-({[(terc-butoksi)karbonil]amino}metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-3-(difenilkarbamoil)-1H-indazol-6-karboksilna kiselina
Dodaje se DPPP (9 mg ,0,022 mmol) u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku B (92 mg, 0,11 mmol) u smeši N,N-dimetilformamid/voda (9 ml:3 ml) i, izvrši se degasiranje tako dobijene mešavine sa azotom. Doda se paladijum (II) acetat (2,5 mg, 0,011 mmol), zatim se izvrši degasiranje. Reakciona smeša se onda pročisti sa ugljen monoksidom, zatim se doda trietilamin (30 µl, 0,22 mmol) pre grejanja na 80°C, u toku 3 sata, u atmosferi CO. Reakciona smeša se ukoncentriše, ostatak se ekstrahuje u etil acetatu i ispere sa razblaženom HCl. Organske faze se suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i ukoncentrišu i napune kolonu PE-AX, pročisti se metanolom i, proizvod se eluira smešom 9:1 dihlorometan / mravlja kiselina kako se dobija čvrsta materija.
LC/MS (C43H39N5O6) 622 [M-Boc]<+>zapažen; RT 2,67 (Postupak A)
Korak D: 2-[3-(difenilkarbamoil)-6-hidroksi-1H-indazol-1-il]benzojeva kiselina
Jedinjenje iz Koraka C se obradi prema postupku opisanom u Koraku B Primera 132.
LC/MS (C38H31N5O4) 622 [M+H]<+>; RT 2,17 (Postupak A)
Masena vizoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C38H31N5O4
[M+H]<+>izračunati: 622.2449
[M+H]<+>izmereni: 622.2439
Primer 134. 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-4-(benziloksi)-5-metoksifenil}-N,N-difenil-1H-indazol-3-karboksamid (referentni primer)
Doda se trietilamin (0,06 ml, 0,46 mmol), HOBT (39 mg, 0,253 mmol) i EDAC (49 mg, 0,253 mmol), zatim jedinjenje iz Izrade 1’ (60 mg, 0,23 mmol) u rastvor kiseline dobijene Izradom 6i (130 mg, 0,23 mmol) u tetrahidrofuranu (3 ml). Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku 7 sati, zatim se razblaži sa etil acetatom i ispere sa vodom i sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organske faze se suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i upare i, sirov materijal se prečišćava hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji ide od izo-heksana do smeše 1:1 etil acetat / izo-heksan, kako se dobija proizvod u vidu čvrste materije.
Zatim se pribegne uklanjanju zaštite kako je opisano u Koraku B Primera 132.
LC/MS (C45H39N5O4) 714 [M+H]<+>; RT 2,47 (Postupak A)
Masena vizoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C45H39N5O4
[M+H]<+>izračunati: 714.3075
[M+H]<+>izmereni: 714.3077
Primer 135. 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-4-hidroksi-5-metoksifenil}-N,N-difenil-1H-indazol-3-karboksamid (referentni primer)
Doda se paladijum od 10% na katalitičkom ugljenu u rastvor jedinjenja Primera 134 (146 mg, 0,18 mmol) u etanolu (5 ml), izvrši se degasiranje i pročišćavanje sa azotom. Reakciona smeša se meša pod azotom, na temperaturi sredine, cele noći. Reakciona smeša se filtrira kroz sloj celita, ispira sa metanolom i ukoncentriše. Proizvod se u sledećem koraku koristi kako je opisano u Koraku B Primera 132, bez prethodnog prečišćavanja.
LC/MS (C38H33N5O4) 624 [M+H]<+>; RT 2,23 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+):
Empirijska formula: C38H33N5O4
[M+H]<+>izračunati: 624.2605
[M+H]<+>izmereni: 624.2607
Primer 136. 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-5-hidroksi-N,N-difenil-1H-indazol-3-karboksamid (referentni primer)
Radni postupak je isti kao i onaj koji je opisan u Koraku A Primera 134, uz korišćenje jedinjenja iz Izrade 6j. Tako dobijenom proizvodu se uklanja zaštita prema proceduri opisanoj u Primeru 135.
LC/MS (C37H31N5O3) 594 [M+H]<+>; RT 2,15 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+):
Empirijska formula: C37H31N5O3
[M+H]<+>izračunati: 594.2500
[M+H]<+>izmereni: 594.2482
Primer 137.1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-4-nitrofenil}-N,N-difenil-1H-indazol-3-karboksamid (referentni primer)
Procedura je ista kao ona, opisana za Primer 132, uz zamenu jedinjenja iz Izrade 6a u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 6b.
LC/MS (C37H30N6O4) 623 [M+H]<+>; RT 2,25 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+):
Empirijska formula: C37H30N6O4
[M+H]<+>izračunati: 623.2401
[M+H]<+>izmereni: 623.2380
Primer 138. 1-{4-amino-2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil] fenil}-N,N-difenil-1H-indazol-3-karboksamid (referentni primer)
Korak A: terc-butil N-{[(3S)-2-{5-amino-2-[3-(difenilkarbamoil)-1H-indazol-1-il]benzoil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-3-il]metil}karbamat
Zink (327 mg, 5 mmol) amonijum hlorid (267,5 mg, 5 mmol) se dodaju rastvoru jedinjenja dobijenog u Koraku A Primera 137 (360 mg, 0,5 mmol) u metanolu (10 ml) i, reakciona smeša se greje na refluksu u toku 10 minuta, pod azotom. Reakciona smeša se ohladi na temperaturu sredine, filtrira kroz celit, ispira sa vrućim metanolom i ukoncentriše. Ostatak se ekstrahuje sa etil acetatom i ispere sa slanim rastvorom, suši nad magnezijum sulfatom, filtrira i ukoncentriše. Materijal se koristi bez prethodnog prečišćavanja.
LC/MS (C42H40N6O4) 593.3 [M-Boc]<+>; RT 2,66 (Postupak A)
Korak B: 1-{4-amino-2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N,N-difenil-1H-indazol-3-karboksamid
Jedinjenju, dobijenom u Koraku A, ukloni se zaštita prema radnom postupku iz Koraka B Primera 132, zatim se prečisti na SCX koloni, a jedinjenje se eluira u smeši 4:1 metanol / 7N metanolni amonijak.
LC/MS (C37H32N6O2) 593 [M+H]<+>; RT 2,15 (Postupak A)
Masena vizoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C37H32N6O2
[M+H]<+>izračunati: 593.2660
[M+H]<+>izmereni: 593.2676
Primer 139. 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-5-hidroksifenil}-6-hidroksi-N,N-difenil-1H-indazol-3-karboksamid (referentni primer)
Radni postupak je isti kao u proceduri iz Izrade 6a, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 5a sa jedinjenjem iz Izrade 5c, kao i korišćenjem metil 2-bromo-4-metoksibenzoata. Onda se primeni radni postupak opisan u Koraku B Izrade 6b, zatim procedura opisana u Koraku A Primera 132.
Jedinjenje se rastvori u dihlorometanu (3 ml), ohladi do 0°C, zatim se doda bor tribromid (1M u dihlorometanu, 0,4 ml, 0,4 mmol) i, reakciona smeša se meša na temperaturi sredine, pod azotom cele noći. Reakciona smeša se ohladi do 0°C i inaktivira sa metanolom. Sirovi materijal se prečisti preparativnom HPLC.
LC/MS (C37H31N5O4) 610 [M+H]<+>; RT 2,08 (Postupak A)
Masena vizoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C37H31N5O4
[M+H]<+>izračunati: 610.2449
[M+H]<+>izmereni: 610.2458
Primer 140. 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-4-(metilamino)fenil}-N,N-difenil-1H-indazol-3-karboksamid (referentni primer)
Korak A: terc-butil N-{[(3S)-2-{2-[3-(difenilkarbamoil)-1H-indazol-1-il]-5-(metilamino) benzoil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-3-il]metil}karbamat
Dodaje se 37% rastvor formaldehida (12,4 µl, 0,09 mmol), zatim triacetoksiborohidrida (54 mg, 0,255 mmol) i, posle 5 minuta, 2 kapi sirćetne kiseline, u jedinjenje proizvedeno u Koraku A Primera 138 (59 mg, 0,09 mmol) u dihlorometanu (5 ml), zatim se reakciona smeša meša na temperaturi sredine cele noći, pod azotom. Reakciona smeša se prema rastvorljivosti raspodeli između dihlorometana i slanog rastvora, osuši nad magnezijum sulfatom, filtrira i upari. Sirova smeša proizvoda mono- i di-alkila se prečišćava hromatografijom na silika gelu u izo-heksanu, sve do smeše 1:1 izo-heksan / etil acetat, zatim u smeši 3:2 izo-heksan / etil acetat.
Jedinjenje 1: LC/MS (C43H42N6O4) 607.3 [M-Boc]<+>; RT 2,7 (Postupak A)
Jedinjenje 2: LC/MS (C44H44N6O4) 621.3 [M-Boc]<+>; RT 2,78 (Postupak A)
Korak B: 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-4-(metilamino) fenil}-N,Ndifenil-1H-indazol-3-karboksamid
Jedinjenju, dobijenom u Koraku A, uklanja se zaštita prema radnom postupku iz Koraka B Primera 132, zatim se prečišćava na koloni SCX, uz eluiranje jedinjenja u 7N metanolnom amonijaku.
LC/MS (C38H34N6O2) 607 [M+H]<+>; RT 2,23 (Postupak A)
Masena vizoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C38H34N6O2
[M+H]<+>izračunati: 607.2816
[M+H]<+>izmereni: 607.2788
Primer 141. 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-4-(dimetilamino)fenil}-N,N-difenil-1H-indazol-3-karboksamid (referentni primer)
Jedinjenju 2, dobijeno u Koraku A Primera 140, ukloni se zaštita prema radnom postupku iz Koraka B Primera 132, zatim se prečisti na koloni SCX, uz eluiranje jedinjenja u 7N metanolnom amonijaku.
LC/MS (C39H36N6O2) 621 [M+H]<+>; RT 2,31 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+):
Empirijska formula: C39H36N6O2
[M+H]<+>izračunati: 621.2973
[M+H]<+>izmereni: 621.2955
Primer 142. 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-4-(benzilamino)fenil}-N,N-difenil-1H-indazol-3-karboksamid (referentni primer)
Jedinjenje se proizvodi prema radnom postupku opisanom u Koraku A Primera 140, korišćenjem benzaldehida, zatim se uklanja zaštita prema radnom postupku iz Koraka B Primera 132 i, prečišćava se na koloni SCX, uz eluiranje jedinjenja u smeši 4 : 1 metanol / 7N metanolni amonijak.
LC/MS (C44H38N6O2) 683 [M+H]<+>; RT 2,37 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+):
Empirijska formula: C44H38N6O2
[M+H]<+>izračunati: 683.3129
[M+H]<+>izmereni: 683.3127
Primer 143. 1-{2-[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil] fenil}-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Korak A : N-(4-(benziloksi)fenil)-1-{2-[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Radni postupak je isti kao u proceduri u Koraku A Primera 131, zamenjivanjem jedinjenja iz Izrade 1’ sa jedinjenjem iz Izrade 12’.
LC/MS (C47H42N4O3) 711 [M+H]<+>; RT 2,44 (Postupak A)
Korak B : 1-{2-[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Doda se paladijum 10% na katalitičkom ugljenu u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku A (200 mg, 0,28 mmol) u etanolu (10 ml), koji je degasiran sa azotom. Reakciona smeša se meša pod vodonikom na temperaturi sredine u toku otprilike 16 h. Reakciona smeša se filtrira kroz celit i ispira sa etanolom, rastvarač se upari i sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji ide od dihlorometana do smeše metanol (5%) / dihlorometan kako se dobija proizvod u vidu čvrste materije.
LC/MS (C40H36N4O3) 621 [M+H]<+>; RT 2,09 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C40H36N4O3
[M+H]<+>izračunati: 621,2860
[M+H]<+>izmereni: 621,2850
Primer 144. 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-4-(2-fenoksiacetamido)fenil}-N,N-difenil-1H-indazol-3-karboksamid (referentni primer)
Korak A: terc-butil N-{[(3S)-2-{2-[3-(difenilkarbamoil)-1H-indazol-1-il]-5-(2-fenoksiacetamido)benzoil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-3-il]metil}karbamat
Dodaje se DIPEA (40 ml, 0,225 mmol), zatim 2-fenoksiacetil hlorid (25 ml, 0,18 mmol) u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku A Primera 138 (104 mg, 0,15 mmol) u dihlorometanu (5 ml) i, reakciona smeša se meša na temperaturi sredine cele noći pod azotom. Reakciona smeša se razblaži sa dihlorometanom i ispere sa vodom, suši nad magnezijum sulfatom, filtrira i ukoncentriše, zatim prečišćava hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji ide od izo-heksana do smeše 2:1 etil acetat / izo-heksan kako bi se dobio proizvod u vidu čvrste materije.
LC/MS (C50H46N6O6) 727.3 [M-Boc]<+>; RT 2,79 (Postupak A)
Korak B: 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-4-(2-fenoksiacetamido)fenil}-N,N-difenil-1H-indazol-3-karboksamid
Jedinjenju, dobijenom u Koraku A, uklanja se zaštita prema radnom postupku iz Koraka B Primera 132, zatim se prečišćava na koloni SCX, uz eluaciju jedinjenja u smeši 4:1 metanol/amonijak 7N.
LC/MS (C45H38N6O4) 727 [M+H]<+>; RT 2,33
Masena vizoke revolucije (ESI+):
Empirijska formula: C45H38N6O4
[M+H]<+>izračunati: 727.3027
[M+H]<+>izmereni: 727.3004
Primer 145. 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-4-hidroksi-5-metoksifenil}-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Postupak je isti kao procedura u Primeru 131, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 3d sa jedinjenjem iz Izrade 3a.
LC/MS (C39H34N4O5) 639 [M+H]<+>; RT 2,03 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C39H34N4O5
[M+H]<+>izračunati : 639,2602
[M+H]<+>izmereni : 639,2619
Primer 146. 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-5-metoksifenil}-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Postupak je isti kao procedura u Primeru 131, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 3d sa jedinjenjem iz Izrade 3e.
LC/MS (C39H34N4O4) 623 [M+H]<+>; RT 2,12 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C39H34N4O4
[M+H]<+>izračunati : 623,2653
[M+H]<+>izmereni : 623,2632
Primer 147. 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-5-metoksifenil}-N,N-difenil-1H-indol-3-karboksamid
Postupak je isti kao u Koracima A i C Primera 131, zamenjivanjem jedinjenja dobijenog u Izradi 3d sa jedinjenjem dobijenim u Izradi 3g, kao i prečišćavanjem konačnog proizvoda preparativnom HPLC.
LC/MS (C39H34N4O3) 607 [M+H]<+>; RT 1,14 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C39H34N4O3
[M+H]<+>izračunati : 607,2704
[M+H]<+>izmereni : 607,2687
Primer 148. 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1H-indazol-3-karboksamid (referentni primer)
Korak A: 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-[4-(benziloksi)fenil]-N-fenil-1H-indazol-3-karboksamid
Jedinjenje dobijeno Izradom 6f se obradi prema postupku iz Koraka A Primera 132, zatim se uklanja zaštita redosledom prema postupku u Koraku B Primera 132.
Korak B: 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1H-indazol-3-karboksamid
Doda se katalitički paladijum 10% na ugljenu u rastvor jedinjenja (43 mg, 0,06 mmol) u metanolu (4 ml) i reakciona smeša se pročisti sa azotom. Reakciona smeša se onda otoči, napuni vodonikom i meša u atmosferi vodonika u toku 2,5 sata. Doda se dodatna količina paladijuma 10% na ugljenu i mešanje reakcione smeše se nastavlja u toku još 3 sata. Reakciona smeša se filtrira kroz sloj Celita, ispere sa metanolom, onda ukoncentriše pod vakuumom kako se dobija čvrsta materija, koja se prečisti flash hromatografijom na silika gelu, uz gradijent koji ide od dihlorometana do smeše metanol (10%) / dihlorometan, zatim se još prečišćava na SCX. Kolona se prethodno ispere sa metanolom, pre punjenja jedinjenjem u dihlorometanu, zatim se sukcesivno ispira sa dihlorometanom, metanolom i jednom eluira sa smešom 1:4 metanolni amonijak/metanol.
LC/MS (C37H31N5O3) 594 [M+H]<+>; RT 2,11 (Postupak A)
Masena vizoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C37H31N5O3
[M+H]<+>izračunati: 594.2500
[M+H]<+>izmereni: 594.2475
Primer 149. 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-4-[2-(fenilsulfanil)acetamido]fenil}-N,N-difenil-1H-indazol-3-karboksamid (referentni primer)
Postupak je isti kao i onaj koji je opisan u Primeru 144, uz korišćenje 2-(fenilsulfanil) acetil hlorida u Koraku A , zatim uklanjanje zaštite dobijenom jedinjenju prema proceduri opisanoj u Koraku B Primera 132.
LC/MS (C45H38N6O3S) 743 [M+H]<+>; RT 2,39 (Postupak A)
Masena vizoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C45H38N6O3S
[M+H]<+>izračunati: 743.2799
[M+H]<+>izmereni: 743.2772
Primer 150. 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-5-metoksifenil}-N,N-difenil-1H-indazol-3-karboksamid (referentni primer)
Postupak je isti kao u proceduri Izrade 6a, uz zamenjivanje 6-bromo-2H-1,3-benzodioksol-5-karboksilne kiseline sa 2-jodo-4-metoksibenzojevom kiselinom. Dalje se primenjuje procedura opisana u Koraku A Primera 132.
Tako dobijeno jedinjenje (0,18 g, 0,25 mmol) se onda rastvori u anhidrovanom dihlorometanu (5 ml) pod azotom i ohladi se do 0°C, obradi dodavanjem, kap po kap, bor trihlorida (0,09 ml, 1 mmol) i ostavlja se preko noći da se zagreje na temperaturu sredine. Reakciona smeša se zatim ohladi do 0°C i tretira bor trihloridom (0,09 ml, 1 mmol), a zatim sa još dodatnih 0,18 ml nakon 4 sata. Reakciona smeša se inaktivira sa metanolom, ukoncentriše pod sniženim pritiskom, stavlja u etil acetat i ispira sa vodom. Organske faze se suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i ukoncentrišu kako se dobija ulje, koje se prečišćava flash hromatografijom uz gradijent koji ide od dihlorometana do smeše metanol (10%) / dihlorometan.
LC/MS (C38H33N5O3) 608.2 [M+H]<+>; RT 2,25 (Postupak A)
Masena vizoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C38H33N5O3
[M+H]<+>izračunati: 608.2656
[M+H]<+>izmereni: 608.2639
Primer 151. 1-{2-[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil] fenil}-N,N-difenil-1H-indol-3-karboksamid
Primer 152. 1-{4-amino-2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-5-metoksifenil}-N,N-difenil-1H-indazol-3-karboksamid (referentni primer)
Korak A: terc-butil N-{[(3S)-2-{2-[3-(difenilkarbamoil)-1H-indazol-1-il]-5-hidroksi-4-metoksibenzoil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-3-il]metil}karbamat
Radni postupak je isti kao onaj u proceduri Izrade 6a, uz zamenu 6-bromo-2H-1,3-benzodioksol-5-karboksilne kiseline sa 5-(benziloksi)-2-bromo-4-metoksibenzojevom kiselinom. Zatim se primenjuje procedura opisana u Koraku A Primera 132. Tako dobijeno jedinjenje (367 mg, 0,45 mmol) se rastvara u etil acetatu (10 ml) i degasira, zatim se dodaje paladijum 10% na ugljenu katalitički. Reakciona smeša se degasira, zatim meša u atmosferi vodonika, na temperaturi sredine, preko cele noći. Reakciona smeša se filtrira kroz celit, ispira sa etil acetatom, zatim ukoncentriše kako se dobija čvrsta materija, koja se u sledećem koraku koristi bez prethodnog prečišćavanja.
LC/MS (C44H42N4O6) 723.3 [M+H]<+>; RT 2,68 (Postupak A)
Korak B: terc-butil N-{[(3S)-2-{2-[3-(difenilkarbamoil)-1H-indazol-1-il]-4-metoksi-5-(trifluorometansulfoniloksi)benzoil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-3-il]metil}karbamat Trietilamin (0,14 ml, 1 mmol) se dodaje rastvoru jedinjenja dobijenog u Koraku A (236 mg, 0,33 mmol) u dihlorometanu (10 ml). Reakciona smeša se ohladi do 0°C pod azotom, zatim se doda triflatni anhidrid (82,3 µl, 0,49 mmol), pre nego što se sve meša na temperaturi sredine pod azotom u toku 5 sati. Reakciona smeša se razblaži sa dihlorometanom, ispira sa vodom, suši nad magnezijum sulfatom, filtrira i ukoncentriše. Sirovi materijal se prečisti hromatografijom na silika gelu, uz gradijent koji ide od izo-heksana do smeše 6:4 izo-heksan / etil acetat kako bi se dobio proizvod u vidu gume.
LC/MS (C44H40N5O8F3S) bez zapaženog m/z; RT 2,85 (Postupak A)
Korak C: terc-butil N-{[(3S)-2-{2-[3-(difenilkarbamoil)-1H-indazol-1-il]-5-[(difenilmetiliden) amino]-4-metoksibenzoil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-3-il]metil}karbamat Suspenzija se napravi od difenilmetanimina (22,4 µl, 0,13 mmol), paladijum (II) acetata (4,04 mg, 0,018 mmol), BINAP (11,2 mg, 0,018 mmol) i cezijum karbonata (58,6 mg, 0,18 mmol) u toluenu (1 ml), zatim se još doda rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku B (76 mg, 0,09 mmol) u toluenu (4 ml). Reakciona smeša se degasira sa azotom u toku 5 minuta, onda stavlja u mikrotalasni reaktor u toku 1,5 sata na 150°C. Dodaje se višak difenilmetanimina (22,4 µl, 0,13 mmol) i, reakciona smeša stavlja u mikrotalasni reaktor u toku 6 sati. Reakciona smeša se ukoncentriše, ekstrahuje sa etil acetatom i ispere sa slanim rastvorom, suši nad magnezijum sulfatom, filtrira i ukoncentriše. Sirovi materijal se prečisti hromatografijom u izo-heksanu, sve do smeše 2:1 izo-heksan / etil acetat, 2:1 izo-heksan /etil acetat, zatim 1:1 izoheksan / etil acetat, kako se dobija proizvod u vidu čvrtse materije.
LC/MS (C56H50N6O5) 787.3 [M-Boc]<+>; RT 2,91 (Postupak A)
Korak D: 1-{4-amino-2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-5-metoksifenil}-N,N-difenil-1H-indazol-3-karboksamid
Trifluorosirćetna kiselina (0,5 ml) se doda jedinjenju dobijenom u Koraku C (4 mg, 0,005 mmol) u dihlorometanu (3 ml) i, reakciona smeša se meša na temperaturi sredine. Posle 30 minuta, dodaje se još trifluorosirćetne kiseline (0,5 ml), zatim nekoliko kapi 2N HCl nakon novih 30 minuta. Posle 15 minuta, reakciona smeša se podesi na alkalni pH sa 2N NaOH i, odvaja se organska faza, suši nad magnezijum sulfatom, filtrira i upari. Sirovi materijal se prečisti hromatografijom na silika gelu u dihlorometanu, sve do mešavine 9:1 dihlorometan / metanol.
LC/MS (C38H34N6O3) 623 [M+H]<+>; RT 2,17 (Postupak A)
Masena vizoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C38H34N6O3
[M+H]<+>izračunati: 623.2765
[M+H]<+>izmereni: 623.2768
Primer 153. 1-{6-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-2H-1,3-benzodioksol-5-il}-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Radni postupak je isti kao š to je procedura u Primeru 131, uz zamenjivanje jedinjenja dobijenog Izradom 3d sa jedinjenjem dobijenim Izradom 3h.
LC/MS (C39H32N4O5) 637 [M+H]<+>; RT 2,11 (Postupak A)
Primer 154.1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-5-metoksi-4-(3-fenoksiazetidin-1-il)fenil}-N,N-difenil-1H-indol-3-karboksamid
Korak A : terc-butil N-{[(3S)-2-[5-(benziloksi)-2-[3-(difenilkarbamoil)-1H-indol-1-il]-4-metoksibenzoil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-3-il]metil}karbamat
Radni postupak je isti kao što je procedura u Koraku A Primera 131, zamenjivanjem jedinjenja iz Izrade 3d sa jedinjenjem iz Izrade 3t.
Korak B : terc-butil N-{[(3S)-2-{2-[3-(difenilkarbamoil)-1H-indol-1-il]-4-metoksi-5-(trifluorometansulfoniloksi)benzoil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-3-il]metil}karbamat
Dodaje se anhidrid trifluorosirćetne kiseline (85,5 ml, 0,51 mmol) u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku A (245 mg, 0,34 mmol) i trietilamina (0,14 ml, 1,02 mmol) u dihlorometanu (15 ml), koji je ohlađen na 0°C i, reakciona smeša se meša na temperaturi sredine, pod azotom. Posle 1 časa, reakciona smeša se podeli prema rastvorljivosti između dihlorometana i vode, suši nad magnezijum sulfatom, filtrira i ukoncentriše, zatim prečišćava hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji ide od izo-heksana do smeše 6/4 izo-heksan/etil acetat kako bi se dobio proizvod u vidu ulja.
LC/MS (C45H41N4OF3S) bez zapaženog m/z ; RT 2,87 (Postupak A)
Korak C : terc-butil N-{[(3S)-2-{2-[3-(difenilkarbamoil)-1H-indol-1-il]-4-metoksi-5-(3-fenoksiazetidin-1-il)benzoil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-3-il]metil}karbamat
Dodaje se rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku B (58 mg, 0,07 mmol u tetrahidrofuranu (2 ml), koji je degasiran sa azotom, u smešu natrijum terc-butanolata (19,8 mg, 0,2 mmol), 3-fenoksiazetidin hlorida (18,9 mg, 0,1 mmol) i bis(tri-terc-butilfosfin)paladijuma(0) (3,47 mg, 0,01 mmol) i, reakciona smeša se greje u mikrotalasnom reaktoru u toku 30 minuta na 120°C. Reakciona smeša se podeli prema rastvorljivosti između etil acetata i vode, osuši nad magnezijum sulfatom, filtrira i ukoncentriše, zatim prečišćava hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji ide od izo-heksana do smeše 1:1 izo-heksan/etil acetat.
Korak D : 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-5-metoksi-4-(3-fenoksiazetidin-1-il)fenil}-N,N-difenil-1H-indol-3-karboksamid
Radni postupak je isti kao što je procedura u Koraku C Primera 131.
LC/MS (C48H43N5O4) 754 [M+H]<+>; RT 2,5 (Postupak A)
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C48H43N5O4
[M+H]<+>izračunati : 754,3388
[M+H]<+>izmereni : 754,3376
Primer 155. N-(4-hidroksifenil)-1-{2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Korak A : N-[4-(benziloksi)fenil]-1-{2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Radni postupak je isti kao što je procedura u Koraku A Primera 131, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 1’ sa jedinjenjem iz Izrade 3’.
Korak B : N-(4-hidroksifenil)-1-{2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Doda se bor trihlorid (1M u dihlorometanu, 0,03 ml) u rastvor jedinjenja proizvedenog u Koraku A (122 mg, 0,16 mmol) u dihlorometanu (3 ml), koji je ohlađen na 0°C pod azotom. Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje na temperaturu sredine i meša se tokom 2 dana, u toku kojih se izvodi 2 sukcesivna dodavanja alikvotnih količina 0,15 ml bor trihlorida. Reakciona smeša se inaktivira sa metanolom, ukoncentriše i ostatak prečisti hromatografijom na koloni u dihlorometanu, do smeše metanol (5 %) / dihlorometan.
LC/MS (C43H41N5O3) 676 [M+H]<+>; RT 2,15 (Postupak A)
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C43H41N5O3
[M+H]<+>izračunati : 676,3282
[M+H]<+>izmereni : 676,3259
Primer 156. 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-5-hlorofenil}-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Korak A : terc-butil N-{[(3S)-2-[2-(3-{[4-(benziloksi)fenil](fenil)karbamoil}-1H-indol-1il)-4-hlorobenzoil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-3-il]metil}karbamat
Jedinjenje dobijeno Izradom 3i (0,48 g, 0,84 mmol) se rastvori u 10 ml anhidrovanog dihlorometana. Doda se oksalil hlorid (0,63 ml, 1,26 mmol), zatim nekoliko kapi N,N-dimetilformamida i, reakciona smeša se ostavlja da se meša na temperaturi sredine u toku otprilike 16 hReakciona smeša se ukoncentriše do suvog, zatim ponovo rastvori u 10 ml anhidrovanog dihlorometana, ohladi na 0°C, a onda se doda trietilamin (0,21 ml, 1,53 mmol), zatim jedinjenje dobijeno Izradom 1’ (0,24 g, 0,92 mmol) i reakciona smeša se ostavlja da se meša u toku 1,5 časa. Reakciona smeša se podeli prema rastvorljivosti između dihlorometana i vode i, organska faza se ispira sa slanim rastvorom, suši nad magnezijum sulfatom i ukoncentrišee. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na koloni silika gele, eluirajući sa izo-heksanom do etil acetata kako se dobija proizvod u vidu ulja.
LC/MS (C50H45N4O5Cl) 817 [M+H]<+>; RT 2,96 (Postupak A)
Korak B : 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-5-hlorofenil}-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Rastvor bor trihlorida se (0,21 ml, 2,4 mmol), kap po kap, dodaje u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku A (0,20g, 0,24 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (5 ml), pod azotom i ohlađenom na 0°C. Onda se reakciona smeša ostavi da se zagreje na temperaturu sredine i ostavlja se da se meša u toku otprilike 16 h. Rastvor se ohladi na 0°C i dodaje se još rastvora bor trihlorida (0,21 ml, 2,4 mmol). Posle 6 časova, reakciona smeša se ohladi, zatim se dodaje bor tribromid (0,23 ml, 2,4 mmol). Reakciona smeša se opet ostavlja da se ponovo zagreje na temperaturu sredine i meša se u toku otprilike 16 h. Dodaju se još dve 0,23 ml porcije rastvora bor tribromida, uz hlađenje u toku 7 dodatnih sati. Reakciona smeša se inaktivira sa metanolom, ukoncentriše, zatim podeli prema rastvorljivosti između etil acetata i vode. Organske faze se suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i ukoncentrišu. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji ide od dihlorometana do smeše metanol (20 %) / dihlorometan, a onda se izvodi i drugo prečišćavanje preparativnom HPLC.
LC/MS (C38H31N4O3Cl) 627 [M+H]<+>; RT 1,07 (Postupak B)
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C38H31N4O3Cl
[M+H]<+>izračunati : 627,2157
[M+H]<+>izmereni : 627,2178
Primer 157. 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-4-[2-(fenilsulfanil)acetamido]fenil}-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Korak A: 2-(3-{[4-(benziloksi)fenil](fenil)karbamoil}-1H-indol-1-il)-5-nitrobenzojeva kiselina
U rastvor jedinjenja dobijenog u Izradi 2a (175 mg, 0,42 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL), doda se kalijum karbonat (87 mg, 0,63 mmol) i metil 2-fluoro-5-nitrobenzoat (93 mg, 0,5 mmol) i, reakcija se meša na 110°C pod azotom. Ponovo se dodaje kalijum karbonat (29 mg, 0,21 mmol) i metil 2-fluoro-5-nitrobenzoat (46,5 mg, 0,25 mmol) na temperaturi i poveća se na 130°C. Reakciona smeša se meša cele noći. Zatim se ukoncentriše i ekstrahuje sa etil acetatom, ispira sa 1M HCl i organske faze se suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i ukoncentrišu. Sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom uz gradijent koji ide od dihlorometana do smeše metanol (10%) / dihlorometan kako se dobija ulje.
LC/MS (C35H25N3O6) 584,2 [M+H]<+>; RT 2,69 (Postupak A)
Korak B: terc-butil N-{[(3S)-2-[5-amino-2-(3-{[4-(benziloksi)fenil](fenil)karbamoil}-1H-indol-1-il)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-3-il]metil}karbamat
Jedinjenje dobijeno u Koraku A se obradi prema radnom postupku iz Koraka A Primera 131. Tako dobijeno jedinjenje (300 mg, 0,36 mmol) se rastvara u metanolu (10 mL). U to se doda cink (235 mg, 3,6 mmol) amonijum hlorid (193 mg, 3,6 mmol). Reakciona smeša se drži na refluksu u toku 5 minuta pod azotom, zatim se ostavlja da se ohladi na temperaturu sredine. Filtrira se preko celita, ispira sa vrućim etanolom, onda ukoncentriše. Ostatak se stavlja u etil acetat i ispira sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, suši nad magnezijum sulfatom, filtrira i ukoncentriše kako se dobija čvrsta materija, koja se u sledećem koraku koristi bez prethodnog prečišćavanja.
LC/MS (C50H47N5O5) 798,4 [M+H]<+>; RT 2,83
Korak C: terc-butil N-{[(3S)-2-[2-(3-{[4-(benziloksi)fenil](fenil)karbamoil}-1H-indol-1-il)-5-[2-(fenilsulfanil)acetamido]benzoil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-3-il]metil}karbamat U rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku B (304 mg, 0,38 mmol) u dihlorometanu (10 mL) i DIPEA (0,1 mL, 0,6 mmol) doda se 2-(fenilsulfanil)acetil hlorid (68 µL, 0,46 mmol) i, reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku noći. Reakciona smeša se podeli prema rastvorljivosti između dihlorometana i slanog rastvora, suši nad magnezijum sulfatom, filtrira i ukoncentriše. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom u izo-heksanu, do smeše 6:4 etil acetat / izo-heksan, a zatim smeše 2:1 etil acetat / izo-heksan kako bi se dobio proizvod iz naslova u vidu čvrste materije.
LC/MS (C58H53N5O6S) bez zapaženog m/z; RT 2,93 (Postupak A)
Korak D: 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-4-[2-(fenilsulfanil)acetamido]fenil}-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid Jedinjenje dobijeno u Koraku C se tretira prema postupku iz Koraka C Primera 131. Tako dobijeno jedinjenje (100 mg, 0,12 mmol) se rastvori u dihlorometanu (10 mL), ohladi na -78°C. U to se doda bor trihlorid (1M, 0,6 mL, 0,6 mmol). Ostavlja se da se reakciona smeša zagreje na temperaturu sredine i, meša se u toku 4 sata. Inaktivira se sa metanolom, neutrališe sa trietilaminom, ispere sa slanim rastvorom. Organske faze se suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i ukoncentrišu. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji ide od de dihlorometana do smeše metanol (8%) / dihlorometan. Dobijeni proizvod se rastvara u etil acetatu i ispira sa razblaženom HCl, suši nad magnezijum sulfatom, filtrira i ukoncentriše.
LC/MS (C46H39N5O4S) 758,2 [M+H]<+>; RT 1,83
Primer 158. 1-{6-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-2-(2-metilpropil)-2H-1,3-benzodioksol-5-il}-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Radni postupak je isti kao i u proceduri iz Primera 131, uz zamenjivanje jedinjenja dobijenog Izradom 3d sa jedinjenjem dobijenim Izradom 3j. Proizvod se izoluje u vidu smeše dijastereoizomera.
LC/MS (C43H40N4O5) 693 [M+H]<+>; RT 2,39 (Postupak A)
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C43H40N4O5
[M+H]<+>izračunati: 693,3071
[M+H]<+>izmereni : 693,3096
Primer 159. 1-{5-hloro-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Korak A : N-[4-(benziloksi)fenil]-1-{5-hloro-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Radni postupak je isti kao i u proceduri iz Koraka A Primera 131, uz zamenjivanje jedinjenja dobijenog Izradom 3d sa jedinjenjem dobijenim Izradom 3i, kao i zamenjivanjem jedinjenja dobijenog Izradom 1’ sa jedinjenjem dobijenim Izradom 3’.
Korak B : 1-{5-hloro-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Jedinjenje dobijeno u Koraku A (0,39 g, 0,48 mmol) se rastvori u anhidrovanom dihlorometanu (10 ml) i ohladi do 0°C. U vidu kapi se doda rastvor bor tribromida (0,45 ml, 4,8 mmol) i, reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do la temperature sredine, pre mešanja od otprilike 16 h. Dodaje se još rastvora bor tribromida od 0,23 ml na 0°C i, reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do temperature sredine. Posle 4 sata, reakciona smeša se inaktivira sa metanolom, ukoncentriše, zatim prema rastvorljivosti podeli između etil acetata, minimalne količine metanola i slanog rastvora. Vodena faza se ekstrahuje sa dihlorometanom i, organski ekstrakti spoje i osuše nad magnezijum sulfatom i ukoncentrišu pod vakuumom. Sirovi materijal se prvo prečišćava flash hromatografijom na koloni silika gela uz gradijent koji ide od dihlorometana do smeše metanol (10%) / dihlorometan, zatim se još prečišćava preparativnom HPLC (pH 4).
LC/MS (C43H40N5O3Cl) 710 [M+H]<+>; RT 1,14 (Postupak B)
Masena vizoke revolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C43H40N5O3Cl
[M+H]<+>izračunati: 710,2892
[M+H]<+>izmereni : 710,2923
Primer 160. 1-{4,5-dimetoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Radni postupak je isti kao u proceduri u Koraku A Primera 131, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 3d sa jedinjenjem iz Izrade 3k, kao i uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 1’ sa jedinjenjem iz Izrade 3’. Uklanjanje zaštite se izvodi prema radnom postupku iz Koraka B Primera 155.
LC/MS (C45H45N5O5) 736 [M+H]<+>; RT 2,17 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C45H45N5O5
[M+H]<+>izračunato : 736,3493
[M+H]<+>izmereno : 736,3465
Primer 161. 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-4,5-dimetoksifenil}-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Radni postupak je isti kao u proceduri Primera 131, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 3d sa jedinjenjem iz Izrade 3k.
LC/MS (C40H36N4O5) 653 [M+H]<+>; RT 2,11 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C40H36N4O5
[M+H]<+>izračunato : 653,2758
[M+H]<+>izmereno : 653,2754
Primer 162.1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-5-metoksi-4-[2-(fenilsulfanil)acetamido]fenil}-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Korak A: 2-(3-{[4-(benziloksi)fenil](fenil)karbamoil}-1H-indol-1-il)-4-metoksi-5-nitrobenzojeva kiselina
Postupak je analogan onom u Izradi 3a, uz korišćenje 4-hloro-2-fluoro-5-nitrobenzojeve kiseline. Tako dobijeno jedinjenje (162 mg, 0,26 mmol) u metanolu (3 mL) se dodaje u rastvor natrijum metoksida (0,1 mL) u metanolu (2 mL) i, reakciona smeša se pod azotom drži na refluksu u toku noći. Reakciona smeša se razblažie sa etil acetatom, neutrališe sa 2M HCl, zatim se organske faze isperu sa vodom, suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i ukoncentrišu kako se dobija gumasta masa, koja se koristi bez prethodnog prečišćavanja.
LC/MS (C36H27N3O7) 612 [M-H]-; RT 2,7 (Postupak A)
Korak B: terc-butil N-{[(3S)-2-(5-amino-2-{3-[(4-hidroksifenil)(fenil)karbamoil]-1H-indol-1-il}-4-metoksibenzoil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-3-il]metil}karbamat
Jedinjenje dobijeno u Koraku A se obradi prema proceduri iz Koraka C Primera 166 uz korišćenje jedinjenja iz Izrade 1’. Tako dobijeno jedinjenje (92 mg, 0,11 mmol) se rastvori u etil acetatu (10 mL) i pročisti sa azotom. Onda se dodaje katalitička količina paladijuma 10% na ugljenu. Reakciona smeša se degasira, zatim meša u atmosferi vodonika u toku 2 dana. Reakciona smeša se filtrira kroz celit, ispere sa vrućim etil acetatom, ukoncentriše i prečišćava hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji ide od dihlorometana sve do smeše metanol (3%) / dihlorometan kako se dobija čvrsta materija.
LC/MS (C44H43N5O6) 738.3 [M+H]<+>; RT 2,59 (Postupak A)
Korak C: 4-(N-fenil-1-{2-[(3S)-3-({[(terc-butoksi)karbonil]amino}metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-5-metoksi-4-[2-(fenilsulfanil)acetamido]fenil}-1H-indol-3-amido)fenil 2-(fenilsulfanil)acetat
U rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku B (44 mg, 0,06 mmol) u dihlorometanu (4 mL) dodaju se DIPEA (0,04 mL, 0,24 mmol) i 2-(fenilsulfanil)acetil hlorid (33,4 mg, 0,18 mmol), i, reakciona smeša se meša na temperaturi sredine, pod azotom, u toku vikenda. Reakciona smeša se razblaži sa dihlorometanom, ispere sa vodom, suši nad magnezijum sulfatom, filtrira i ukoncentriše. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji ide od izo-heksana sve do smeše 6:4 etil acetat / izo-heksan.
LC/MS (C60H55N5O8S2) bez zapaženog m/z; RT 2,72 (Postupak A)
Korak D: 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-5-metoksi-4-[2-(fenilsulfanil)acetamido]fenil}-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
U rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku C (45 mg, 0,04 mmol) u dihlorometanu (5 mL), dodaje se trifluorosirćetna kiselina (1 mL) i, reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku 1 sata. Reakciona smeša se alkališe sa 2M NaOH i meša u toku 15 minuta. Reakciona smeša se ekstrahuje sa dihlorometanom, suši nad magnezijum sulfatom, filtrira i ukoncentriše. Intermedijerni proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji ide od dihlorometana sve do smeše metanol (5%)/dihlorometan. Od proizvoda se onda ponovo pravi suspenzija u tetrahidrofuranu (4 mL) i 2M NaOH (2 mL) i, meša se u toku 2 sata na temperaturi sredine. Reakciona smeša se ekstrahuje sa dihlorometanom, suši nad magnezijum sulfatom, filtrira i ukoncentriše, onda prečišćava hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji ide od dihlorometana sve do smeše metanol (10%) / dihlorometan.
LC/MS (C47H41N5O5S) 788 [M+H]<+>; RT 2,29 (Postupak A)
Masena vizoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C47H41N5O5S
[M+H]<+>izračunato: 788.2901
[M+H]<+>izmereno: 788.2939
Primer 163. N-(4-hidroksifenil)-1-{2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-4-[2-(fenilsulfanil)acetamido]fenil}-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Korak A: 5-amino-2-{3-[(4-hidroksifenil)(fenil)karbamoil]-1H-indol-1-il}benzojeva kiselina Jedinjenje dobijeno u Koraku A Primera 157 (180 mg, 0,31 mmol) u etil acetatu (10 mL) se degasira sa azotom. U njega se doda katalitička količina paladijuma 10% na ugljenu. Reakciona smeša se degasira, zatim se meša u atmosferi vodonika u toku noći. Ponovo se doda katalizator, pa se reakciona smeša meša u atmosferi vodonika u toku još 2 dana na 28°C. Doda se još katalizatora i reakciona smeša meša u atmosferi vodonika u toku još jednog dodatnog dana. Reakcija nedovršena se filtrira kroz celit, ispere sa toplim etil acetatom i ukoncentriše. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji ide od dihlorometana sve do smeše metanol (15%) / dihlorometan, zatim na DMAW 240 kako bi se dobilo željeno jedinjenje (Jedinjenje 2), kao i nešto jedinjenja u kome je anilin još uvek zaštićen (grupa O-Bn) (Jedinjenje 1).
Jedinjenje 1 LC/MS (C35H27N3O4) 554,2 [M+H]<+>; RT 2,6 (Postupak A)
Jedinjenje 2 LC/MS (C28H21N3O4) 464,2 [M+H]<+>; RT 2,22 (Postupak A)
Korak B: 2-{3-[fenil(4-{[2-(fenilsulfanil)acetil]oksi}fenil)karbamoil]-1H-indol-1-il}-5-[2-(fenilsulfanil)acetamido]benzojeva kiselina
Jedinjenje 2 dobijeno u Koraku A se obradi po proceduri opisanoj u Koraku C Primera 162. Tako dobijeno jedinjenje se prečišćava na koloni PE-AX, ispira sa dihlorometanom i eluira smešom mravlja kiselina (10%) / dihlorometan kako se proizvodi gumasta masa.
LC/MS (C44H33N3O6S2) 764,2 [M+H]<+>; RT 2,75 (Postupak A)
Korak C: 4-(N-fenil-1-{2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-4-[2-(fenilsulfanil)acetamido]fenil}-1H-indol-3-amido)fenil 2-(fenilsulfanil) acetat
Jedinjenje dobijeno u Koraku B se obradi prema proceduri opisanoj u Koraku C Primera 166 primenom Izrade 3’ i, prečišćava hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji ide od dihlorometana sve do smeše metanol (5%) / dihlorometan. Jedinjenje se koristi u sledećem koraku bez prethodnog prečišćavanja.
LC/MS (C59H54N6O5S2) 991,4 [M+H]<+>; RT 2,16 (Postupak A)
Korak D: N-(4-hidroksifenil)-1-{2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-4-[2-(fenilsulfanil)acetamido]fenil}-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
U rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku C (19 mg, 0,02 mmol) u tetrahidrofuranu (1,5 mL) se doda 2M NaOH (1,5 mL) i, reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku 1 sata, zatim još 1 sat na 32°C. Reakciona smeša se prema rastvorljivosti raspodeli između etil acetata i vode i, organske faze se suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i ukoncentrišu. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji ide od dihlorometana sve do smeše metanol (5%) / dihlorometan.
LC/MS (C51H48N6O4S) 841,4 [M+H]<+>; RT 1,87 (Postupak A)
Primer 164. N-(4-hidroksifenil)-1-{6-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-2H-1,3-benzodioksol-5-il}-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid dihidrohlorid
Korak A : N-[4-(benziloksi)fenil]-1-{6-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-2H-1,3-benzodioksol-5-il}-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Radni postupak je isti kao u proceduri Koraka A Primera 131, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 3d sa jedinjenjem iz Izrade 3h, kao i uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 1’ sa jedinjenjem iz Izrade 3’.
Korak B : N-(4-hidroksifenil)-1-{6-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-2H-1,3-benzodioksol-5-il}-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid dihidrohlorid
Jedinjenje dobijeno u Koraku A (1,44 g, 1,79 mmol) se rastvori u anhidrovanom dihlorometanu (15 ml), ohladi se sve do 0°C pod azotom, zatim se doda bor trihlorid (1M, 3,6 ml, 3,58 mmol) i, reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do temperature sredine, pre mućkanja u toku otprilike 16 h. Reakciona smeša se ohladi na 0°C, inaktivira sa metanolom, onda ukoncentriše. Ostatak se rastvori u dihlorometanu, ispere sa vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, suši nad magnezijum sulfatom i, upari. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji ide od dihlorometana sve do smeše metanol (10%) / dihlorometan kako se dobija masa u vidu musa. Materijal se rastvara u toplom izopropil alkoholu (5 ml), pa se nastali rastvor intenzivno meša i tom prilikom se dodaje, kap po kap, višak HCl (2M u etru, 4 ml). Nastala kaša se meša u toku 5 minuta, zatim filtrira i ispere sa etrom kako se dobija proizvod u vidu čvrste materije.
LC/MS (C44H41N5O5) 720,3 [M+H]<+>; RT 2,19 (Postupak A)
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C44H41N5O5
[M+H]<+>izračunato: 720,3180
[M+H]<+>izmereno : 720,3151
Primer 165. 1-{4-hidroksi-5-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid dihidrohlorid
Korak A : 1-[4-(benziloksi)-5-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil]-N-[4-(benziloksi)fenil]-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
HBTU (531 mg, 1,4 mmol) i DIPEA (0,49 ml, 2,8 mmol), zatim (3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein (343 mg, 1,4 mmol) dobijen Izradom 3’ se dodaju u rastvor kiseline dobijene Izradom 3a (944 mg, 1,4 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 ml). Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku 3 sata, zatim razblaži sa vodom i dobijeni talog se filtrira i ispere sa vodom, rastvori u dihlorometanu i ispere sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organske faze se suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i upare i, sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji ide od dihlorometana sve do smeše metanol (5%) / dihlorometan kako se dobija proizvod u vidu gumaste mase.
LC/MS (C58H55N5O5) bez zapaženog m/z ; RT 2,63 (Postupak A)
Korak B : 1-{4-hidroksi-5-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid Amonijum formijat (793 mg, 12,6 mmol), a zatim paladijum od 10% na ugljenu (130 mg) se dodaju u rastvor proizvoda dobijenog u Koraku A (1,14 g, 1,26 mmol) u metanolu (20 ml) i, reakciona smeša se greje pod azotom na refluksu u toku 2,5 sata. Reakciona smeša se ostavlja da se ohladi na temperaturu sredine i, filtrira se kroz celit, ispere sa metanolom i ukoncentriše pod vakuumom. Materijal se rastvori u dihlorometanu, ispere sa vodom, zatim suši nad magnezijum sulfatom, filtrira i upari. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji ide od dihlorometana do smeše metanol (10%) / dihlorometan kako se dobija proizvod u vidu musa.
LC/MS (C44H43N5O5) 722 [M+H]<+>; RT 2,17 (Postupak A)
Korak C : 1-{4-hidroksi-5-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid dihidrohlorid
Dodaje se 2M HCl u etru (3,70 ml, 7,4 mmol) u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku B (535 mg, 0,74 mmol) u izopropil alkoholu (5 ml). Nastala suspenzija se razblaži sa etrom (5 ml), zatim ohladi do 0°C u toku 30 minuta, pre filtriranja. Čvrsta materija se ispira sa hladnim etrom i suši pod vakuumom.
LC/MS (C44H43N5O5) 722 [M+H]<+>; RT 2,16 (Postupak A)
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C44H43N5O5
[M+H]<+>izračunato : 722,3337
[M+H]<+>izmereno : 722,3344
Primer 166. N-(4-hidroksifenil)-1-{2-[(3S)-3-(4-metilpiperazin-1-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Korak A: terc-butil (3S)-3-(4-metilpiperazin-1-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karboksilat
U rastvor (3S)-2-[(terc-butoksi)karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-3-karboksilne kiseline (15 g, 54,1 mmol) u N,N-dimetilformamidu (600 mL) pod azotom, dodaju se DIPEA (11,3 mL, 65 mmol), N-metilpiperazin (12 mL, 108 mmol) zatim HBTU (24,6 g, 65 mmol), deo po deo, pa se reakciona smeša meša na temperaturi sredine u toku 16 sati. Smeša se ukoncentriše pod vakuumom, razblaži sa zasićenim rastvorom NaHCO3i ekstrahuje sa etil acetatom. Organske faze se isperu sa zasićenim rastvorom NaHCO3, sa slanim rastvorom, onda suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i ukoncentrišu pod vakuumom. Sirovi materijal se na suvo puni u kolonu silika gela i eluira sa izo-heksanom, etil acetatom, onda smešom 19:1 etil acetat : 7M amonijak u metanolu kako se dobija proizvod u vidu čvrste materije.
LC/MS (C20H29N3O3) 360 [M+H]<+>; RT 1,83 (Postupak A)
Korak B: (3S)-3-(4-metilpiperazin-1-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein
U rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku A (19,68 g, 54,75 mmol) u dihlorometanu se polako dodaje trifluorosirćetna kiselina (42,2 mL, 547,5 mmol) na temperaturi sredine, a zatim se reakciona smeša zagreje na 40°C, meša u toku 6 sati, zatim hladi sve do temperature sredine i ponovo meša u toku 16 sati. Reakciona smeša se zatim ukoncentriše pod vakuumom, razblaži u vodi, ohladi na 0°C i alkališe na pH=12 sa koncentrovanim NH4OH. Vodena faza se ekstrahuje sa etil acetatom i organske faze se osuše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i ukoncentrišu pod vakuumom. Sirovi materijal se na suvo puni u kolonu silika gela i eluira sa izoheksanom, etil acetatom, onda smešom 19:1 etil acetat : 7M amonijak u metanolu, na kraju smešom 9:1 etil acetat : 7M amonijak u metanolu. Proizvod se ponovo rastvori u dihlorometanu i ispere sa 5% rastvorom NH4OH, sa slanim rastvorom, zatim suši nad magnezijum sulfatom, filtrira i ukoncentriše pod vakuumom, kako se dobija staklasta masa.
LC/MS (C15H21N3O) 260 [M+H]<+>; RT 0,18 (Postupak A)
Korak C: N-[4-(benziloksi)fenil]-1-{2-[(3S)-3-(4-metilpiperazin-1-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
U rastvor jedinjenja dobijenog prema Izradi 3a, korišćenjem 2-jodobenzojeve kiseline (135 mg, 251 µmol) u N,N-dimetilformamidu (4 mL), doda se DIPEA (52 µL, 301 µmol), jedinjenje dobijeno u Koraku B (71,5 mg, 275,7 µmol) a zatim HBTU (114 mg, 300,8 µmol) i, reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku 16 sati. Reakciona smeša se razblaži sa zasićenim rastvorom NaHCO3i ekstrahuje sa etil acetatom. Organske faze se onda isperu sa slanim rastvorom, suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i ukoncentrišu pod vakuumom. Sirovi materijal se na suvo puni u kolonu silika gela i eluira sa izo-heksanom, etil acetatom, onda smešom 19:1 etil acetat : metanol, onda smešom 19:1 etil acetat : 7M amonijak u metanolu kako se dobija masa u vidu musa.
LC/MS (C50H45N5O4) 780 [M+H]<+>; RT 2,5 (Postupak A)
Korak D: N-(4-hidroksifenil)-1-{2-[(3S)-3-(4-metilpiperazin-1-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Jedinjenje dobijeno u Koraku C (146 mg, 187 µmol) se rastvori u metanoul. U to se doda amonijum formijat (118 mg, 1,87 µmol) i paladijum 10% na ugljenu (106 mg, 18,7 mmol), i, reakciona smeša se drži na refluksu pod azotom u toku 3 sata. Zatim se razblaži sa slanim rastvorom, pa ekstrahuje sa etil acetatom. Organske faze se isperu sa vodom, suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju kroz celit i ukoncentrišu pod vakuumom. Sirovi materijal se na suvo puni u kolonu silika gela i eluira sa izo-heksanom, etil acetatom, onda smešom 19:1 etil acetat : 7M amonijak u metanolu, na kraju smešom 9:1 etil acetat : 7M amonijak u metanolu. LC/MS (C43H39N5O4) 690 [M+H]<+>; RT 2,17 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+):
Empirijska formula:43H39N5O4
[M+H]<+>izračunato: 690.3075
[M+H]<+>izmereno: 690.3063
Primer 167. 1-{5-hloro-4-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Radni postupak je isti kao u proceduri u Koraku A Primera 131, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 3d sa jedinjenjem iz Izrade 31, kao i zamenjivanjem jedinjenja iz Izrade 1’ sa jedinjenjem iz Izrade 3’. Uklanjanje zaštite se izvodi prema radnom postupku iz Primera 155. LC/MS (C44H42N5O4Cl) 740,4 [M+H]<+>; RT 1,85 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C44H42N5O4Cl
[M+H]<+>izračunato : 740,2998
[M+H]<+>izmereno : 740,2977
Primer 168. N-(4-hidroksifenil)-1-{5-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid dihidrohlorid
Radni postupak je isti kao u proceduri Primera 164, uz zamenjivanje jedinjenja dobijenog Izradom 3h sa jedinjenjem dobijenim Izradom 3e.
LC/MS (C44H43N5O4) 706 [M+H]<+>; RT 1,75 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C44H43N5O4
[M+H]<+>izračunato : 706,3388
[M+H]<+>izmereno : 706,3415
Primer 169. N-(4-hidroksifenil)-1-{5-metoksi-2-[(3S)-3-(piperidin-1-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid
Radni postupak je isti kao u proceduri Primera 164, osim što se zamenjuje jedinjenje dobijeno Izradom 3h sa jedinjenjem dobijenim Izradom 3e, kao i zamenjivanjem jedinjenja iz Izrade 3’ sa jedinjenjem iz Izrade 11’.
LC/MS (C44H42N4O4) 691 [M+H]<+>; RT 2,25 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C44H42N4O4
[M+H]<+>izračunato: 691,3279
[M+H]<+>izmereno: 691,3256
Primer 170. N-(4-hidroksifenil)-1-{7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il}-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Jedinjenje je proizvedeno prema radnom postupku iz Izrade 3a, korišćenjem 7-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksilne kiseline i stavljanjem smeše u mikrotalasni reaktor na 150°C u toku 40 minuta. Zatim se primenjuje radni postupak opisan u Koraku C Primera 166, uz upotrebu jedinjenja iz Izrade 3’. Materijal se prečišćava hromatografijom na silika gelu u dihlorometanu, sve do smeše 5% metanol/dihlorometan, a na kraju se uklanja zaštita prema radnom postupku iz Koraka D Primera 166 i prečišćava hromatografijom na silika gelu dans u dihlorometanu, sve do smeše 8% metanol/dihlorometan.
LC/MS (C45H43N5O5) 734 [M+H]<+>; RT 2,2 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+):
Empirijska formula: C45H43N5O5
[M+H]<+>izračunato: 734.3337
[M+H]<+>izmereno: 734.3323
Primer 171. 1-{5-hloro-2-[(3S)-3-(piperidin-1-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Radni postupak je isti kao u proceduri u Koraku A Primera 131, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 3d sa jedinjenjem iz Izrade 3i, i zamenjivanjem jedinjenja iz Izrade 1’ sa jedinjenjem iz Izrade 11’. Uklanjanje zaštite se izvodi po radnom postupku iz Koraka B Primera 155.
LC/MS (C43H39N4O3Cl) 695 [M+H]<+>; RT 2,31 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C43H39N4O3Cl
[M+H]<+>izračunato : 695,2783
[M+H]<+>izmereno: 695,2771
Primer 172. 1-{2-[(3S)-3-(hidroksimetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Radni postupak je isti kao u proceduri u Koraku A Primera 131, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 1’ sa (3S)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-3-ilmetanolom. Uklanjanje zaštite se izvodi po radnom postupku iz Koraka B Primera 155.
LC/MS (C38H31N3O4) 594 [M+H]<+>; RT 2,47 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C38H31N3O4
[M+H]<+>izračunato : 594,2387
[M+H]<+>izmereno : 594,2368
Primer 173. N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1-{2-[(3S)-3-(piperidin-1-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-1H-indol-3-karboksamid
Radni postupak je isti kao u proceduri u Koraku A Primera 131, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 1’ sa jedinjenjem iz Izrade 11’. Uklanjanje zaštite se izvodi po radnom postupku iz Koraka B Primera 155.
LC/MS (C43H40N4O3) 661 [M+H]<+>; RT 2,21 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C43H40N4O3
[M+H]<+>izračunato : 661,3173
[M+H]<+>izmereno: 661,3156
Primer 174. N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1-{6-[(3S)-3-(piperidin-1-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-2H-1,3-benzodioksol-5-il}-1H-indol-3-karboksamid
Radni postupak je isti kao u proceduri Primera 164, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 3’ sa jedinjenjem iz Izrade 11’.
LC/MS (C44H40N4O5) 705 [M+H]<+>; RT 2,24 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C44H40N4O5
[M+H]<+>izračunato: 705,3071
[M+H]<+>izmereno : 705,3041
Primer 175. 1-{2-[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-5-metoksifenil}-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Radni postupak je isti kao u proceduri Primera 164, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 3h sa jedinjenjem iz Izrade 3e, i uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 3’ sa jedinjenjem iz Izrade 12’.
LC/MS (C44H38N4O4) 651 [M+H]<+>; RT 2,18 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C41H38N4O4
[M+H]<+>izračunato: 651,2966
[M+H]<+>izmereno: 651,2941
Primer 176. 1-{4-hidroksi-5-metoksi-2-[(3S)-3-(piperidin-1-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid
Radni postupak je isti kao u proceduri Primera 165, uz zamenjivanje (3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinoleina dobijenog Izradom 3’ sa (3S)-3-(piperidin-1-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinoleinom dobijenim Izradom 11’.
LC/MS (C44H42N4O5) 707 [M+H]<+>; RT 2,17 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C44H42N4O5
[M+H]<+>izračunato : 707,3228
[M+H]<+>izmereno : 707,3206
Primer 177. 1-{6-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-2H-1,3-benzodioksol-5-il}-N,N-difenil-1H-indol-3-karboksamid dihidrohlorid
Radni postupak je isti kao u proceduri Primera 164, uz zamenjivanje jedinjenja dobijenog Izradom 3h sa jedinjenjem dobijenim Izradom 3p.
LC/MS (C44H41N5O4) 704 [M+H]<+>; RT 2,33 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C44H41N5O4
[M+H]<+>izračunato: 704,3231
[M+H]<+>izmereno : 704,3245
Primer 178. 1-{5-hloro-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N,N-difenil-1H-indol-3-karboksamid dihidrohlorid
Radni postupak je isti kao u proceduri Primera 164, uz zamenjivanje jedinjenja dobijenog Izradom 3h sa jedinjenjem dobijenim Izradom 3q.
LC/MS (C43H40N5O2Cl) 694 [M+H]<+>; RT 2.89 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C43H40N5O2Cl
[M+H]<+>izračunato : 694.2943
[M+H]<+>izmereno: 694.2918
Primer 179. 1-{5-hloro-2-[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid
Radni postupak je isti kao u proceduri Primera 164, uz zamenjivanje jedinjenja dobijenog Izradom 3h sa jedinjenjem dobijenim Izradom 3i, kao i uz zamenjivanje jedinjenja dobijenog Izradom 3’ sa jedinjenjem dobijenim Izradom 12’.
LC/MS (C40H35N4O3Cl) 655 [M+H]<+>; RT 2,3 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C40H35N4O3Cl
[M+H]<+>izračunato : 655,2470
[M+H]<+>izmereno : 655,2446
Primer 180. 1-{6-[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-2H-1,3-benzodioksol-5-il}-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid
Radni postupak je isti kao u proceduri Primera 164, uz zamenjivanje jedinjenja dobijenog Izradom 3’ sa jedinjenjem dobijenim Izradom 12’.
LC/MS (C41H36N4O5) 665 [M+H]<+>; RT 2,16 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C41H36N4O5
[M+H]<+>izračunato : 665,2758
[M+H]<+>izmereno : 665,2756
Primer 181. 1-{4-hidroksi-5-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N,N-difenil-1H-indol-3-karboksamid dihidrohlorid
Radni postupak je isti kao u proceduri Primera 165, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 3a korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3c ; kako se dobija proizvod u vidu čvrste materije.
LC/MS (C44H43N5O4) 706 [M+H]<+>; RT 1,78 (Postupak A)
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C44H43N5O4
[M+H]<+>izračunato : 706,3388
[M+H]<+>izmereno : 706,3398
Primer 182. 1-{2,2-difluoro-6-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-2H-1,3-benzodioksol-5-il}-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Korak A : metil 6-bromo-2H-1,3-benzodioksol-5-karboksilat
U suspenziju 6-bromo-1,3-benzodioksol-5-karboksilne kiseline (10,29 g, 0,04 mol) u metanolu koja je mešana, kap po kap, dodaje se koncentrovana sumporna kiselina tokom ca 1 minuta. Smeša se dovede na refluks i ostavlja da se meša preko noći. Smeša se ostavlja da se ohladi na temperaturu sredine, stvara se precipitat. U sredinu se dodaje led i meša se sve do ne postane konzistencije da se može izliti. Onda se sredina filtrira i ispere sa smešom vodametanol (2:1). Čvrsta materija se osuši aspiracijom kako nastaje proizvod.
LC/MS (C9H7O4Br) bez zapaženog m/z; RT 1,22 (Postupak B)
Korak B : metil 2-bromo-4,5-dihidroksibenzoat
U mešajući rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku A (2 g, 7,72 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (20 mL), ohlađenom na 0°C pod azotom, doda se, deo po deo, bor trihlorid (1M u dihlorometanu; 15,5 mL, 0,02 mol) tokom 5 minuta, zatim se reakciona smeša ostavlja da se zagreje sve do temperature sredine preko noći. Reakciona smeša se pažljivo izruči u metanol (20 mL) uz mešanje ohladi sa ledom, zatim se meša u toku 1 vikenda. Rastvarač se ukloni pod vakuumom i ostatak rastvori u smeši dihlorometan-metanol, osuši nad magnezijum sulfatom, filtrira, ukoncentriše i suši pod vakuumom kako se dobija čvrsta materija. Proizvod se direktno koristi u sledećem koraku bez prethodnog prečišćavanja.
LC/MS (C8H7O4Br) 245 [M-H]-; RT 0,94 (Postupak B)
Korak C : metil 2-bromo-4,5-bis(metoksimetoksi)benzoat
U rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku B (200 mg, 0,81 mmol) u hloroformu (5 mL) i dimetoksimetanu (5 mL), ohlađenom na 0°C, dodaje se P2O5(1,15 g, 8,1 mmol). Reakciona smeša se meša pod azotom u toku 5 minuta, zatim se ostavlja da se zagreje sve do temperature sredine. Za oko 5 sati, reakciona smeša se ponovo ohladi na 0°C i, doda se još 200 mg dodatnog P2O5. Reakciona smeša se meša u toku noći na temperaturi sredine. Onda se izruči na led, ekstrahuje sa etil acetatom, osuši nad magnezijum sulfatom, filtrira i ukoncentriše. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji ide od izo-heksana sve do smeše 2:1 izo-heksan / etil acetate kako se dobija ulje.
LC/MS (C12H15O6Br) 337,1 [M+H]<+>; RT 2,38 (Postupak A)
Korak D : metil 2-(3-{[4-(benziloksi)fenil](fenil)karbamoil}-1H-indol-1-il)-4,5-dihidroksibenzoate
Jedinjenje dobijeno u Koraku C se obradi prema proceduri iz Izrade 3a i, i greje na 160°C u mikrotalasnom reaktoru u toku 2 sata. Dobijeno jedinjenje se stavlja u 4M HCl u dioksanu (4 mL) i meša na temperaturi sredine pod azotom u toku 1 sata. Reakciona smeša se raspodeli prema rastvorljivosti između etil acetata i 2N NaOH, zatim se organske faze suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i ukoncentrišu kako se dobija čvrsta materija, koja se koristi u sledećem koraku bez prethodnog prečišćavanja.
LC/MS (C36H28N2O6) 585,4 [M+H]<+>; RT 2,69 (Postupak A)
Korak E : metil 6-(3-{[4-(benziloksi)fenil](fenil)karbamoil}-1H-indol-1-il)-2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioksol-5-karboksilat
U rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku D (90 mg, 0,15 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 mL) se doda dibromodifluorometan (70 µL, 0,77 mmol), onda cezijum karbonat (147 mg, 0,45 mmol) i, reakciona smeša se greje u mikrotalasnom reaktoru na 150°C u toku 10 minuta. Reakciona smeša se raspodeli prema rastvorljivosti između etil acetata i vode, osuši nad magnezijum sulfatom, filtrira i ukoncentriše, zatim prečišćava hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji ide od izo-heksana sve do mešavine 3:1 izo-heksan / etil acetate kako se dobija ulje.
LC/MS (C37H26N2O6F2) 633,3 [M+H]<+>; RT 2,94 (Postupak A)
Korak F : 6-(3-{(4-(benziloksi)fenil)(fenil)karbamoil}-1H-indol-1-il)-2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioksol-5-karboksilna kiselina
U rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku E (39 mg, 0,06 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) i etanolu (1 mL) se doda 2N NaOH (1 mL, 2 mmol) i, reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku 2 sata. Podeli se prema rastvorljivosti između etil acetata i vode, osuši nad magnezijum sulfatom, filtrira i ukoncentriše kako se dobija gumasta masa, koja se koristi u sledećem koraku bez prethodnog prečišćavanja.
LC/MS (C36H24N2O6F2) 619,3 [M+H]<+>; RT 2,84 (Postupak A)
Korak G : 1-{2,2-difluoro-6-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-2H-1,3-benzodioksol-5-il}-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Jedinjenje dobijeno u Koraku F se obradi prema proceduri iz Koraka C Primera 166 uz korišćenje jedinjenja iz Izrade 3’ i, prečišćava se na silika gelu u dihlorometanu sve do smeše metanol (5%) / dihlorometan, a na kraju se uklanja zaštita po proceduri iz Koraka D Primera 166, reakcija se polagano nastavlja u toku 7 dana i, zahteva još nekoliko dodatnih dodavanja paladijuma 10% na ugljenu, amonijum formijata i etanola. Konačan proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu u dihlorometanu sve do smeše metanol (6%) / dihlorometan.
LC/MS (C44H39N5O5F2) 756 [M+H]<+>; RT 2,33 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C44H39N5O5F2
[M+H]<+>izračunato: 756.2992
[M+H]<+>izmereno: 756.2985
Primer 183. 1-{4,5-dihidroksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Radni postupak je isti kao u proceduri Koraka A Primera 131, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 1’ sa jedinjenjem iz Izrade 3’, i uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 3d sa jedinjenjem iz Izrade 3r. Uklanjanje zaštite se izvodi prema radnom postupku iz Koraka B Primera 155.
LC/MS (C43H41N5O5) 708 [M+H]<+>; RT 2,07 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C43H41N5O5
[M+H]<+>izračunato : 708,3180
[M+H]<+>izmereno: 708,3194
Primer 184. N-(4-hidroksifenil)-1-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-2H-1,3-benzodioksol-5-il}-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid
Radni postupak je isti kao u proceduri Primera 164, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 3’ sa jedinjenjem iz Izrade 2’.
LC/MS (C43H38N4O6) 707 [M+H]<+>; RT 2,24 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C43H38N4O6
[M+H]<+>izračunato : 707,2864
[M+H]<+>izmereno : 707,2870
Primer 185. 1-{2-etil-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il}-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Radni postupak je isti kao u proceduri Koraka A Primera 131, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 1’ sa jedinjenjem iz Izrade 3’, i uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 3d sa jedinjenjem iz Izrade 3m. Uklanjanje zaštite se izvodi prema radnom postupku iz Koraka B Primera 155.
LC/MS (C47H47N5O5) 762 [M+H]<+>; RT 1,84 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C47H47N5O5
[M+H]<+>izračunato : 762,3650
[M+H]<+>izmereno : 762,3614
Primer 186. 1-{5-hloro-2-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid
Radni postupak je isti kao u proceduri Primera 164, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 3h sa jedinjenjem iz Izrade 3q, i uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 3’ sa jedinjenjem iz Izrade 2’.
LC/MS (C42H37N4O4.HCl) 697 [M+H]<+>; RT 2,38 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C42H37N4O4Cl
[M+H]<+>izračunato : 697,2576
[M+H]<+>izmereno : 697,2569
Primer 187. N-cikloheksil-1-{4-hidroksi-5-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid dihidrohlorid
Korak A : 5-(benziloksi)-4-metoksi-2-[3-(metoksikarbonil)-1H-indol-1-il]benzojeva kiselina Rastvor 5-(benziloksi)-2-bromo-4-metoksibenzojeve kiseline (7,5 g, 22,24 mmol), metil indol-3-karboksilata (3,9 g, 22,24 mmol) i kalijum karbonata (6,15 g, 44,48 mmol) u N,N-dimetilformamidu (60 ml) se degasira propuštanjem azota kroz njega. Dodaje se bakar jodid (490 mg, 2,22 mmol) i reakciona smeša se meša na 90°C pod azotom u toku otprilike 16 h. Reakciona smeša se ohladi do temperature sredine, razblaži sa vodom i zakiseli sa vodenom 2M HCl. Nastali talog se filtrira, ispere sa vodom, zatim se napravi suspenzija u dihlorometanu i ispere sa slanim rastvorom. Organske faze se suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i upare i, sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji ide od dihlorometana do smeše metanol (5%) / dihlorometan kako se dobija proizvod u vidu praškaste materije.
LC/MS (C25H21NO6) 432 [M+H]<+>; RT 2,62 (Postupak A)
Korak B : metil 1-[4-(benziloksi)-5-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil]-1H-indol-3-karboksilat
Doda se DIPEA (4,7 ml, 27 mmol) i HBTU (2 g, 5,4 mmol), zatim jedinjenje dobijeno Izradom 3’ (1,92 g, 5,4 mmol) u rastvor kiseline dobijene u Koraku A (2,3 g, 5,4 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 ml) i, reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku otprilike 72 h. Reakciona smeša se razblaži sa dihlorometanom, ispere sa vodom, sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, onda se suši nad magnezijum sulfatom, filtrira i upari. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji ide od dihlorometana sve do smeše metanol (5%) / dihlorometan kako nastaje proizvod u vidu musa.
LC/MS (C40H42N4O5) 659 [M+H]<+>; RT 2,31 (Postupak A)
Korak C : natijum 1-[4-(benziloksi)-5-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil]-1H-indol-3-karboksilat
Vodeni 2M rastvor NaOH (10 ml) se dodaje u rastvor estra dobijenog u Koraku B (2,18 g, 3,31 mmol) u metanolu (20 ml) i tetrahidrofuranu (10 ml) i, suspenzija se meša na 50°C u toku 7 sati. Reakciona smeša se ohladi na temperaturu sredine i ukoncentriše, a ostatak se rastvori u etil acetatu, osuši nad magnezijum sulfatom, filtrira i uparava kako se dobija čvrsta materija.
LC/MS (C39H39N4O5.Na) 645 [M+H]<+>; RT 1,77 (Postupak A) [masa matičnog molekula tipa kiseline]
Korak D : 1-[4-(benziloksi)-5-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil]-1H-indol-3-karbonil hlorid
2M rastvor oksalil hlorida u dihlorometanu (1,77 ml, 3,54 mmol), zatim nekoliko kapi N,N-dimetilformamida se dodaju u rastvor jedinjenja pripremljenog u Koraku C (1,18 g, 1,77 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (15 ml) i, reakciona smeša se meša pod azotom na temperaturi sredine u toku otprilike 16 h. Rastvarači se uklone da bi se dobila čvrsta materija. LC/MS (C39H39N4O4Cl) 659 [M+H]<+>; RT 1,85 [zapaža se metil estar zbog inaktivacije metanola]
Korak E : 1-[4-(benziloksi)-5-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil]-N-cikloheksil-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid Doda se N-cikloheksilanilin (145 mg, 0,83 mmol) i piridin (305 µl, 3,77 mmol) u rastvor hlorida kiseline dobijenog u Koraku D (500 mg, 0,75 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (6 ml) ohlađenom do 0°C pod azotom i, reakciona smeša se ostavlja da se zagreje na temperaturu sredine. Reakciona smeša se meša u toku otprilike 16 h, pre nego što joj se doda dodatnih 70 mg N-cikloheksilanilina (0,4 mmol) i nastavlja se mešanje reakcione smeše na temperaturi sredine. Reakciona smeša se ohladi, razblaži sa dihlorometanom i ispere sukcesivno sa vodom, sa 2M NaOH i sa slanim rastvorom. Organske faze se suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i upare i, sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji ide od dihlorometana sve do smeše metanol (5%) / dihlorometan kako se dobija gumasta masa.
LC/MS (C51H55N5O4) 802 [M+H]<+>; RT 2,58 (Postupak A)
Korak F : N-cikloheksil-1-{4-hidroksi-5-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Amonijum formijat (150 mg, 2,2 mmol) i paladijum 10% na katalitičkom ugljenu se dodaju u reastvor jedinjenja dobijenog u Koraku E (180 mg, 0,22 mmol) u metanolu (10 ml). Reakciona smeša se pod azotom greje na refluksu u toku 1 sata Reakciona smeša se ohladi na temperaturu sredine, filtrira kroz celit, ispere sa metanolom i ukoncentriše. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji ide od dihlorometana sve do smeše metanol (10%) / dihlorometan kako se dobija proizvod u vidu čvrste materije.
LC/MS (C44H49N5O4) 712 [M+H]<+>; RT 1,35 (Postupak B)
Korak G : N-cikloheksil-1-{4-hidroksi-5-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-phéuil-1H-iudole-3-karboksamid dihidrohlorid
2M HCl u etru (0,35 ml, 0,7 mmol) se doda rastvoru jedinjenja dobijenog u Koraku F (100 mg, 0,14 mmol) u izopropil alkoholu (2 ml). Rastvor se razblaži sa etrom (10 ml) i, dobijena suspenzija se meša u toku 30 minuta, zatim se ostavi da se ukoncentriše. Ostatak se trituriše u etru, filtrira, ispere sa novom količinom etra i čvrsta materija se suši pod vakuumom.
LC/MS (C44H49N5O4) 712 [M+H]<+>; RT 2,37 (Postupak A)
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C44H49N5O4
[M+H]<+>izračunato : 712,3857
[M+H]<+>izmereno: 712,3828
Primer 188. 1-[(2S)-2-[(benziloksi)metil]-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Korak A : metil 2-bromo-4,5-dihidroksibenzoat
U rastvor metil 2-bromo-4,5-dimetoksibenzoata (5,62 g, 20,43 mmol) u dihlorometanu (60 mL), ohlađenom na -78°C, pod azotom, doda se bor tribromid (1M, 11,62 mL, 122,6 mmol). Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje na temperaturu sredine i, meša se preko noći. Reakciona smeša se izlije u 500 mL hladnog metanola uz mešanje, zatim se ukoncentriše i raspodeli prema rastvorljivosti između etil acetata i vode. Organske faze se suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i ukoncentrišu kako se dobija čvrsta materija.
LC/MS (C8H7O4Br) 247 [M+H]<+>; RT 1,82 (Postupak A)
Korak B : metil (3S)-7-bromo-3-(hidroksimetil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksilat U rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku A (1 g, 4,05 mmol) u N,N-dimetilformamidu (16 mL) se doda 4-metilbenzil (2R)-oksiran-2-ilmetansulfonat (1,11 g, 4,86 mmol), zatim kalijum karbonat (1,12 g, 8,1 mmol) i, reakciona smeša se greje u mikrotalasnom reaktoru na 120°C u toku 20 minuta. Reakciona smeša se ukoncentriše i raspodeli prema rastvorljivosti između etil acetata i vode i, organske faze se suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i ukoncentrišu. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu sa izo-heksanom, sve do smeše 1:1 etil acetat / izo-heksan kako se dobija ulje.
LC/MS (C11H11O5Br) nije m/z zapažen; RT 1.62 (Postupak A)
Korak C : metil (3S)-3-[(benziloksi)metil]-7-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksilat
U rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku B (1,04 g, 3,44 mmol) u N,N-dimetilformamidu (15 mL) pod azotom, doda se 60% natrijum hidrid (165 mg, 4,13 mmol) i posle 15 minuta, benzil bromid (0,49 mL, 4,13 mmol), pa se reakciona smeša meša na 50°C u toku 4 sata. Onda se ukoncentriše i raspodeli prema rastvorljivosti između etil acetata i vode. Organske faze se suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i ukoncentrišu. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu sa izo-heksanom, sve do smeše 7:1 etil acetat / izoheksan kako se dobija ulje.
LC/MS (C18H17O5Br) 393,1 [M+H]<+>; RT 2,72 (Postupak A)
Korak D : (3S)-3-[(benziloksi)metil]-7-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksilna kiselina
U rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku C (0,5 g, 1,28 mmol) rastvorenog u smeši metanol/tetrahidrofuran (1,5 mL:1,5 mL) se doda 2M NaOH (3 mL, 6 mmol) i, reakciona smeša se meša na 50°C u toku 2 sata. Reakciona smeša se ukoncentriše, razblaži u vodi i zakiseli sa 2M HCl, ekstrahuje sa etil acetatom, suši nad magnezijum sulfatom, filtrira i ukoncentriše kako nastaje čvrsta materija.
LC/MS (C17H15O5Br) 379 [M+H]<+>; RT 2,48 (Postupak A)
Korak E : metil 1-[(2S)-2-[(benziloksi)metil]-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il]-1H-indol-3-karboksilat Jedinjenje dobijeno u Koraku D se obradi po proceduri iz Koraka A Izrade 3d i, greje na 130°C u mikrotalasnom reaktoru u toku 40 minuta, onda prečišćava hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji ide od dihlorometana sve do smeše metanol (5%)/dihlorometan. Dobijeno jedinjenje se zatim obradi prema proceduri u Koraku C Primera 166 uz primenu jedinjenja iz Izrade 3’ i prečišćava hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji ide od dihlorometana sve do smeše metanol (5%)/dihlorometan na koji način se dobija ulje.
LC/MS (C42H44N4O6) 701,4 [M+H]<+>; RT 2,42 (Postupak A)
Korak F : 1-[(2S)-2-[(benziloksi)metil]-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il]-1H-indol-3-karboksilna kiselina
Jedinjenje dobijeno u Koraku E (301 mg, 0,43 mmol) u THF (1,5 mL) i metanolu (1,5 mL) se meša sa 2M NaOH (3 mL, 6 mmol), onda greje na 50°C u toku noći. Reakciona smeša se ukoncentriše, stavi u vodu i zakiseli sa 2M HCl do pH=4, pa se proizvod ekstrahuje u etil acetat. Organske faze se suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i ukoncentrišu kako nastaje čvrsta materija.
LC/MS (C41H42N4O6) 697,3 [M+H]<+>; RT 2,3 (Postupak A)
Korak G : 1-[(2S)-2-[(benziloksi)metil]-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il]-N-{4-[(tercbutildimetilsilil)oksi]fenil}-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Jedinjenje dobijeno u Koraku F (207 mg, 0,3 mmol) u dihlorometanu (5 mL) se ohladi na 0°C, pod azotom. U njega se doda oksalil hlorid (2M, 0,45 mL, 0,9 mmol) i 1 kap N,N-dimetilformamida. Posle 3 sata, reakciona smeša se ukoncentriše, zatim ko-upari još dva puta sa dihlorometanom. Od ostatka se napravi suspenzija u dihlorometanu (5 mL) i meša se pod azotom. U nju se doda 4-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-N-fenilanilin (135 mg, 0,45 mmol) i piridin (0,036 mL, 0,45 mmol) u minimalnoj količini dihlorometana i, reakciona smeša se meša u toku noći. Reakcija, nepotpuna, inaktivira se sa 2M NaOH i, organska faza se razdvoji uz pomoć separatora faza, zatim ukoncentriše, napuni u kolonu PE-AX, onda ispira sa dihlorometanom potom, smešom mravlja kiselina (5%) / dihlorometan. Dobijeni materijal se podvrgava azeotropnoj destilaciji sa toluenom, a onda upotrebljava u sledećem koraku bez prethodnog prečišćavanja.
LC/MS (C59H65N5O6Si) 968,5 [M+H]<+>; RT 2,81 (Postupak A)
Korak H : 1-[(2S)-2-[(benziloksi)metil)-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Jedinjenju dobijenom u Koraku G (103 mg, 0,11 mmol) u THF (3 mL) doda se etilen diamin (21,4 µL, 0,32 mmol) i TBAF (1M u tetrahidrofuranu, 0,32 mL, 0,32 mmol) i, reakciona smeša se greje u mikrotalasnom reaktoru na 120°C u toku 20 minuta. Reakciona smeša se ukoncentriše i raspodeli prema rastvorljivosti između etil acetata i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata, zatim se organske faze suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i ukoncentrišu. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom preparativne HPLC.
LC/MS (C53H51N5O6) 854,4 [M+H]<+>; RT 1,35 (Postupak B)
Primer 189. 1-{3-hloro-4-hidroksi-5-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Radni postupak je isti kao procedura u Koraku A Primera 131, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 1’ sa jedinjenjem iz Izrade 3’, i uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 3d sa jedinjenjem iz Izrade 3n. Uklanjanje zaštite se izvodi radnim postupkom iz Koraka B Primera 155.
LC/MS (C44H42N5O5Cl) 756,3 [M+H]<+>; RT 2,14 (Postupak A)
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C44H42N5O5Cl
[M+H]<+>izračunato : 756,2947
[M+H]<+>izmereno : 756,2948
Primer 190. N-(4-fluorofenil)-1-{4-hidroksi-5-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid dihidrohlorid
Radni postupak je isti kao procedura u Primeru 164, uz zamenjivanje jedinjenja dobijenog Izradom 3h sa jedinjenjem iz Izrade 3u.
LC/MS (C44H42N5O4F) 724 [M+H]<+>; RT 2,26 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C44H42N5O4F
[M+H]<+>izračunato : 724,3294
[M+H]<+>izmereno: 724,3301
Primer 191. N,N-dibutil-1-{4-hidroksi-5-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-1H-indol-3-karboksamid dihidrohlorid
Radni postupak je isti kao procedura u Primeru 187, uz zamenu N-cikloheksilanilina korišćenog u Koraku E sa dibutilaminom.
LC/MS (C40H51N5O4) 666 [M+H]<+>; RT 2,31 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C40H51N5O4
[M+H]<+>izračunato: 666,4014
[M+H]<+>izmereno : 666,3987
Primer 192. N,N-dibutil-1-{2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-4-nitrofenil}-1H-indol-3-karboksamid
Jedinjenje iz Izrade 3’ (173 mg, 0,7 mmol), DIPEA (0,22 ml, 1,28 mmol) i HBTU (291 mg, 0,77 mmol) se dodaju jedinjenju iz Izrade 3s (280 mg, 0,64 mmol) u N,N-dimetilformamidu i reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku 16 sati. Reakciona smeša se ukoncentriše pod vakuumom, razblaži sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahuje u etil acetat. Organski ekstrakti se sukcesivno isperu sa vodenim zasićenim NaHCO3i slanim rastvorom, suše nad magnezijum sulfatom i ukoncentrišu pod vakuumom. Sirovi materijal se na suvo puni u kolonu silika gela od 20 g i ispira sa izo-heksanom, zatim etil acetatom, zatim smešom 19:1, onda 9:1 etil acetat:metanol na koji način se dobija proizvod.
LC/MS (C39H48N6O4) 665 [M+H]<+>; RT 2,41 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C39H48N6O4
[M+H]<+>izračunato : 665,3810
[M+H]<+>izmereno: 665,3817
Primer 193. 1-{4-hidroksi-5-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-(4-metilfenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid Radni postupak je isti kao procedura u Koraku A Primera 131, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 1’ sa jedinjenjem iz Izrade 3’, i uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 3d sa jedinjenjem iz Izrade 3v. Uklanjanje zaštite se izvodi radnim postupkom iz Koraka B Primera 155.
LC/MS (C45H45N5O4) 720 [M+H]+ ; R.T 2,28 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C45H45N5O4
[M+H]<+>izračunato : 720,3544
[M+H]<+>izmereno : 720,3520
Primer 194. N-butil-1-{4-hidroksi-5-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid dihidrohlorid
Radni postupak je isti kao procedura u Primeru 187, uz zamenu N-cikloheksilanilina korišćenog u Koraku E sa N-butilanilinom.
LC/MS (C42H47N5O4.2HCl) 686,4 [M+H]<+>; RT 2,28 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C42H47N5O4
[M+H]<+>izračunato : 686,3701
[M+H]<+>izmereno : 686,3672
Primer 195. 5-fluoro-N-(4-hidroksifenil)-1-{6-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-2H-1,3-benzodioksol-5-il}-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Radni postupak je isti kao procedura u Koraku A Primera 131, uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 1’ sa jedinjenjem iz Izrade 3’, i uz zamenjivanje jedinjenja iz Izrade 3d sa jedinjenjem iz Izrade 3o. Uklanjanje zaštite se izvodi radnim postupkom iz Koraka B Primera 155.
LC/MS (C44H40N5O5F) 738 [M+H]<+>; RT 2,22 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C44H40N5O5F
[M+H]<+>izračunato : 738,3086
[M+H]<+>izmereno : 738,3066
Primer 196.1-{4-amino-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N,N-dibutil-1H-indol-3-karboksamid
Paladijum 10 % na ugljenu se doda u rastvor jedinjenja dobijenog u Primeru 192 (294 mg, 0,44 mmol) u tetrahidrofuranu (15 ml), degasira se sa azotom, zatim se sva meša oscilatorno u atmosferi vodonika na temperaturi sredine u toku 20 sati, nakon čega se reakciona smeša tretira sa novom količinom paladijuma 10% na ugljenu i ostavi da se greje na 45°C u toku 4 sata u atmosferi vodonika. Reakciona smeša se ohladi na temperaturu sredine, filtrira kroz celit, koji se onda ispira sa tetrahidrofuranom, organske faze se spoje i ukoncentrišu pod vakuumom. Sirovi materijal se na suvo puni u kolonu silika gela od 20 g i eluira sa dihlorometanom, zatim smešom 19:1, 15:1, onda 9:1 dihlorometan:metanol, potom smešom 19:1, onda 15:1 etil acetat:7M amonijak u metanolu kako nastaje proizvod.
LC/MS (C39H50N6O2) 635 [M+H]<+>; RT 2,31 (Postupak A)
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Empirijska formula : C39H50N6O2
[M+H]<+>izračunato : 635,4068
[M+H]<+>izmereno : 635,4056
Primer 197. 6-fluoro-N-(4-hidroksifenil)-1-{6-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-2H-1,3-benzodioksol-5-il}-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Postupa se prema izvođenju u Koraku A Izrade 2a, korišćenjem metil 6-fluoro-1H-indol-3-karboksilata, zatim prema radnom postupku iz Koraka B, reakciona smeša se zagreje na 50°C, prati se radni postupak iz Koraka C. Dobijeno jedinjenje se onda tretira u skladu sa radnim postupkom u Izradi 3a uz korišćenje 6-bromo-2H-1,3-benzodioksol-5-karboksilne kiseline i, greje se na 130°C u mikrotalasnom reaktoru u toku 2 sata, onda se vrši prečišćavanje hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji ide od dihlorometana sve do smeše metanol (10%) / dihlorometan. Jedinjenje se onda obradi prema radnom postupku iz Koraka C Primera 166 korišćenjem jedinjenja iz Izrade 3’ i, prečišćava hromatografijom na silika gelu sa dihlorometanom, sve do smeše metanol (5%) / dihlorometan i, na kraju, uklanja se zaštita prema radnom postupku iz Koraka D Primera 166 i, prečišćava hromatografijom na silika gelu sa dihlorometanom, sve do smeše metanol (8%) / dihlorometan.
LC/MS (C44H40N5O5F) 738 [M+H]<+>; RT 2,1 (Postupak A)
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C44H40N5O5F
[M+H]<+>izračunato: 738.3086
[M+H]<+>izmereno: 738.3077
Primer 198. 1-{4-hidroksi-5-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-(1H-indol-5-il)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid
Korak A : terc-butil 5-{N-fenil-1-[4-(benziloksi)-5-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil]-1H-indol-3-amido}-1H-indol-1-karboksilat
Postupak izvođenja je isti kao u proceduri Primera 204, zamenjivanjem 4-[(tercbutildimetilsilil)oksi]-N-cikloheksilanilina korišćenog u Koraku B sa terc-butil 5-(fenilamino)-1H-indol-1-karboksilatom iz Izrade 3".
LC/MS (C58H58N6O6) 935 [M+H]<+>; RT 2,64 (Postupak A)
Korak B : 1-[4-(benziloksi)-5-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil]-N-(1H-indol-5-il)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid Trifluorosirćetna kiselina (2 ml) se doda u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku A (2,18 g, 2,33 mmol) u dihlorometanu (20 ml). Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku 5 sati, zatim se razblaži sa dihlorometanom i vodom, pre nego što se sa 2M vodenim NaOH prevede na baznu sredinu. Organska faza se razdvoji i ispere sa slanim rastvorom, suši nad magnezijum sulfatom, filtrira i upari. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji ide od dihlorometana sve do smeše metanol (5%)/dihlorometan kako se dobija masa u vidu musa.
LC/MS (C53H50N6O4) 835 [M+H]+; RT.2,41 (Postupak A)
Korak C : 1-{4-hidroksi-5-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-(1H-indol-5-il)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid Amonijum formijat (775 mg, 12,3 mmol) i paladijum 10% na ugljenu (katalitičkom) se dodaju rastvoru jedinjenja dobijenog u Koraku B (1,03 g, 1,23 mmol) u metanolu (15 ml) i,reakciona smeša se greje na 80°C pod azotom u toku 6 sati, nakon kog vremena se doda nova količina amonijum formijata (775 mg, 12,3 mmol) i paladijuma 10% na ugljenu (katalitički) i nastavlja se grejanje reakcione smeše u toku 16 h. Reakciona smeša se ostavlja da se ohladi na temperaturu sredine, zatim se filtrira kroz celit, ispira sa metanolom i rastvarač se ukloni uparavanjem. Sirovi materijal se rastvori u dihlorometanu i ispere sa vodom, zatim se organske faze suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i upare. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu uz gradijent koji ide od dihlorometana sve do smeše metanol (10%) / amonijak / dihlorometan.
LC/MS (C46H44N6O4) 745,4 [M+H]<+>; RT 2,19
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C46H44N6O4
[M+H]<+>izračunato: 745.3497
[M+H]<+>izmereno: 745.3465
Primer 199. N,N-dibutil-1-{2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-4-[2-(fenilsulfanil)acetamido]fenil}-1H-indol-3-karboksamid
DIPEA (45 µl, 0,26 mmol) se doda u rastvor jedinjenja dobijenog u Primeru 196 (82 mg, 0,13 mmol) u dihlorometanu (4 ml), ohlađenom na 0°C pod azotom, zatim je polako dodavan 2-(fenilsulfanil)acetil hlorid (21 µl, 0,14 mmol). Kada je dodavanje završeno, reakciona smeša se meša na 0°C u toku 15 minuta, zatim se ponovo zagreje do temperature sredine i meša se u toku 3 sata. Reakciona smeša se obradi sa novom količinom DIPEA (45 µl) i hlorida kiseline (21 µl) i, sve se meša u toku još 16 sati. Reakciona smeša se razblaži sa vodenim 5% rastvorom amonijum hidroksida i ekstrahuje se sa etil acetatom. Organski ekstrakti su zatim sukcesivno isprani sa vodenim 5% rastvorom amonijum hidroksida i sa slanim rastvorom, zatim osušeni nad magnezijum sulfatom i ukoncentrisani pod vakuumom. Izvedeno je prečišćavanje preparativnom HPLC (pH9).
LC/MS (C47H56N6O3S) 785 [M+H]<+>; RT 2,5 (Postupak A)
Masena vizoke rezolucije (ESI+) :
Empirijska formula : C47H56N6O3S
[M+H]<+>izračunato : 785,4207
[M+H]<+>izmereno : 785,4183
Primer 200. N,N-dibutil-1-{2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]-4-(2-fenoksiacetamido)fenil}-1H-indol-3-karboksamid
Radni postupak je isti kao procedura u Primeru 199, uz zamenu 2-(fenilsulfanil) acetil hlorida sa 2-fenoksiacetil hloridom.
LC/MS (C47H56N6O4) 769 [M+H]<+>; RT 2,49 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+) :
Empirijska formula : C47H56N6O4
[M+H]<+>izračunato : 769,4436
[M+H]<+>izmereno : 769,4446
Primer 201. N-(4-fluorofenil)-1-{4-hidroksi-5-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-(4-hidroksifenil)-1H-indol-3-karboksamid dihidrohlorid
Radni postupak je isti kao procedura u Primeru 204, uz zamenu 4-[(tercbutildimetilsilil)oksi]-N-cikloheksilanilina korišćenog u Koraku B sa 4-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-N-(4-fluorofenil)anilinom.
LC/MS (C44H42N5O5F) 740 [M+H]<+>; RT 2,15 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+):
Empirijska formula: C44H42N5O5F
[M+H]<+>izračunato: 740,3243
[M+H]<+>izmereno: 740,3213
Primer 202. 1-{4-hidroksi-5-metoksi-2-[(31S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-(4-hidroksifenil)-N-(1H-indol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid
Korak A : terc-butil 5-(N-{4-[(terc-butildimetilsilil)oksi]fenil}-1-[4-(benziloksi)-5-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil]-1H-indol-3-amido)-1H-indol-1-karboksilat
Radni postupak je isti kao procedura u Primeru 204, uz zamenu 4-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-N-cikloheksilanilina korišćenog u Koraku B sa terc-butil 5-({4-[(terc-butildimetilsilil)oksi] fenil}amino)-1H-indol-1-karboksilatom iz Izrade 5".
LC/MS (C64H72N6O7Si) 533 [M+2H]<2+>; RT 2,85 (Postupak A)
Korak B : 1-[4-(benziloksi)-5-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil]-N-(4-hidroksifenil)-N-(1H-indol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid
Doda se kalijum hidroksid (1M, 2,1 ml, 2,1 mmol) u rastvor materijala dobijenog u Koraku A (1,49 g, 1,4 mmol) u metanolu (20 ml) i, reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku ca 16 h. Reakciona smeša se ukoncentriše i ostatak pokupi sa dihlorometanom i ispere sa razblaženom HCl. Organske faze se osuše nad magnezijum sulfatom sulfatom, filtrira se i upari. Ostatak se ponovo rastvori u dihlorometanu (20 ml) i u njega se doda trifluorosirćetna kiselina (3 ml). Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku ca 72 h. Ostatak se pokupi sa dihlorometanom i neutrališe sa 2M vodenim NaOH. Organske faze se razdvoje i isperu sa vodom, osuše nad magnezijum sulfatom, filtrira se i upari. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na silika gelu sa gradijentom od dihlorometana do mešavine metanola (10 %)/ dihlorometana kako bi se dobio proizvod u vidu čvrste materije.
LC/MS (C53H50N6O5) 851 [M+H]<+>; RT 2,31 (Postupak A)
Korak C : 1-{4-hidroksi-5-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-(4-hidroksifenil)-N-(1H-indol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid
Radni postupak je isti kao procedura u Koraku D Primera 204, a prečišćavanje se izvodi pomoću preparativne HPLC.
LC/MS (C46H44N6O5) 761,2 [M+H]<+>; RT 1,12 (Postupak B)
Masena vizoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C46H44N6O5
[M+H]<+>izračunato: 761.3446
[M+H]<+>izmereno: 761.3429
Primer 203. N-butil-1-{4-hidroksi-5-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-(4-hidroksifenil)-1H-indol-3-karboksamid dihidrohlorid
Radni postupak je isti kao procedura u Primeru 204, uz zamenjivanje 4-[(tercbutildimetilsilil)oksi]-N-cikloheksilanilina iz Izrade 4a sa 4-(benziloksi)-N-butilanilinom iz Izrade 4b.
LC/MS (C42H47N5O5) 702,4 [M+H]<+>; RT 2,19 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+):
Empirijska formula: C42H47N5O5
[M+H]<+>izračunato: 702.3650
[M+H]<+>izmereno: 702.3623
Primer 204. N-cikloheksil-1-{4-hidroksi-5-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-(4-hidroksifenil)-1H-indol-3-karboksamid dihidrohlorid
Korak A : 1-[4-(benziloksi)-5-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil]-1H-indol-3-karboksilat litijum
Doda se LiOH (1M, 7,28 ml, 7,28 mmol) u rastvor estra dobijenog u Koraku B Primera 187 (4 g, 6,07 mmol) u dioksanu (30 ml) i, reakciona smeša se greje na refluksu u toku ca 16 h. Doda se nova količina LiOH (1M, 9,1 ml) u reakcionu smešu, onda se opet greje na refluksu u toku ca 16 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do temperature sredine, ukloni se rastvarač pod vakuumom i ostatak podvrgne azeotropnoj destilaciji sa toluenom kako bi se dobila čvrsta materija koja se u sledećem koraku koristi bez prethodnog prečišćavanja.
LC/MS (C39H39N4O5.Li) 645 [M+H]<+>; RT 2,23 (Postupak A) [masena de la molécule parente de type kiselina]
Korak B : 1-[4-(benziloksi)-5-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil]-N-{4-[(terc-butildimetilsilil)oksi]fenil}-N-cikloheksil-1H-indol-3-karboksamid
Doda se tionil hlorid (0,22 ml, 3,08 mmol) u rastvor litijumove soli dobijene u Koraku A (1 g, 1,54 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (16 ml) ohlađenom na 0°C i pod azotom. Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do temperature sredine i meša se u toku 2 sata pre dodavanja tionil hlorida (0,11 ml, 1,54 mmol), a zatim se meša u toku ca 16 h. Ukloni se rastvarač i od ostatka se ponovo pravi suspenzija u dihlorometanu i upari se još jednom. Kouparavanje sa dihlorometanom se ponavlja još dva puta pre podvrgavanja azeotropnoj destilaciji sa toluenom, kako se dobija č vrsta materija koja se rastvara u anhidrovanom dihlorometanu (10 ml). Dodaje se rastvor anilina dobijenog u Izradi 4a (640 mg, 2,07 mmol) i piridina (0,2 ml, 2,31 mmol) u dihlorometan (6 ml) i, rastvor se meša na temperaturi sredine pod azotom u toku 4 sata. Reakciona smeša se razblaži sa dihlorometanom i ispere sa vodom, zatim sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i sa slanim rastvorom. Organske faze se osuše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i upare i sirova materija se prečisti hromatografijom na silika gelu uz gradijent od dihlorometana do mešavine metanol(5 %)/dihlorometan, na koji način se dobija proizvod u vidu musa.
LC/MS (C57H69N5O5Si) 932 [M+H]<+>; RT 2,79 (Postupak A)
Korak C : 1-[4-(benziloksi)-5-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil]-N-cikloheksil-N-(4-hidroksifenil)-1H-indol-3-karboksamid
Doda se vodeni kalijum hidroksid (1M, 1,22 ml, 1,22 mmol) u rastvor materijala dobijenog u Koraku B (758 mg, 0,81 mmol) u metanolu (10 ml) i, reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku 3 časa. Reakciona smeša se ukoncentriše i vodena faza se (polagano) zakiseli sa 2M vodenom HCl i, proizvod se ekstrahuje u etil acetat, osuši nad magnezijum sulfatom, filtrira i upari. Sirovi proizvod se u sledećem koraku upotrebljava bez prethodnog prečišćavanja.
LC/MS (C51H55N5O5) 818 [M+H]<+>; RT 2,39 (Postupak A)
Korak D : N-cikloheksil-1-{4-hidroksi-5-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-(4-hidroksifenil)-1H-indol-3-karboksamid Doda se amonijum formijat (510 mg, 8,1 mmol) i paladijum od 10 % na ugljenu (katalitički) u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku C (665 mg, 0,81 mmol) u metanolu (15 ml) i, reakciona smeša se greje na refluksu pod azotom u toku 2 dana, tokom kog perioda se u nju dodaje još 2 dodatne porcije amonijum formijata (510 mg, 8,1 mmol) i paladijuma od 10 % na ugljenu (katalitički). Reakciona smeša se ostavlja da se ohladi na temperaturu sredine. Onda se filtrira kroz celit, ispira sa metanolom i, uklanja se rastvarač uparavanjem. Sirovi materijal se prečišćava preparativnom HPLC (pH4), a zatim se prečišćena materija rastvara u dihlorometanu i ispira sa vodom i sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, a onda se suši nad magnezijum sulfatom.
Korak E : N-cikloheksil-1-{4-hidroksi-5-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-(4-hidroksifenil)-1H-indol-3-karboksamid dihidrohlorid
Doda se HCl u etru (2M, 1,13 mL, 2,25 mmol) u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku D (330 mg, 0,45 mmol) u izopropanolu (5 mL). Tako dobijeni rastvor se razblaži u etru (5 mL) i meša na temperaturi sredine u toku 20 minuta. Čvrsta masa se onda filtrira, ispira sa etrom i suši pod vakuumom.
LC/MS (C44H49N5O5) 728 [M+H]<+>; RT 2,21 (Postupak A)
Masena vizoke rezolucije (ESI+):
Empirijska formula: C44H49N5O5
[M+H]<+>izračunato: 728.3806
[M+H]<+>izmereno: 728.3786
Primer 205. N-(4-hidroksifenil)-1-{5-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid
Korak A : 4-metoksi-2-[3-(metoksikarbonil)-1H-indol-1il]benzojeva kiselina
Kombinuju se metil indol-3-karboksilat (2 g, 11,42 mmol), kalijum karbonat (2,32 g, 16,8 mmol) i 2-jodo-4-metoksibenzojeva kiselina (3,17 g, 11,42 mmol) pod azotom i, pravi se suspenzija u N,N-dimetilformamidu (30 ml), izvrši se degasiranje sa azotom, a zatim se doda bakar jodid (217 mg, 1,14 mmol). Reakciona smeša se greje na 80°C pd azotom u toku ca 16h. Reakciona smeša se ostavlja da se ohladi do temperature sredine. Onda se razblaži sa vodom i zakiseli sa 2M vodenom HCl. Organske faze se ekstrahuju u dihlorometan i ispiraju sa vodom, osuši se nad magnezijum sulfatom, filtrira i upari. Sirovi materijal se prečisti hromatografijom na silika gelu uz gradijent od izo-heksana do 1:1 smeše izo-heksan/etil acetat kako se dobija proizvod u vidu ulja.
LC/MS (C18H15NO5) 326 [M+H]<+>; RT 2,36 (Postupak A)
Korak B : 1-{5-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-1H-indol-3-karboksilat metil
Dodaje se DIPEA (8,25 ml, 47,35 mmol) i HBTU (2,6 g, 7 mmol), zatim jedinjenje iz Izrade 3’ (3 g, 8,52 mmol) u rastvor kiseline dobijene u Koraku A (3,08 g, 9,47 mmol) u N,N-dimetilformamidu (30 ml) i, reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku ca 16h. Reakciona smeša se razblaži sa dihlorometanom i ispere sukcesivno sa vodom i sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organske faze se osuše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i upare i, sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na silika gelu uz gradijent od dihlorometana do mešavine metanola (10 %)/dihlorometana kako se dobija proizvod u vidu ulja.
LC/MS (C33H36N4O4) 553 [M+H]<+>; RT 2,14 (Postupak A)
Korak C : 1-{5-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-1H-indol-3-karboksilat litijum
Radni postupak je isti kao u proceduri Koraka A Primera 204, uz zamenjivanje metil1-[4-(benziloksi)-5-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil]-1H-indol-3-karboksilata sa jedinjenjem iz Koraka B.
LC/MS (C32H33N4O4.Li) 539 [M+H]<+>; RT 2,04 (Postupak A) [masena za matični molekul kiselog tipa]
Korak D : 1-{5-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-1H-indol-3-karbonil hlorid
Doda se tionil hlorid (0,14 ml, 1,98 mmol) u rastvor soli litijuma dobijen u Koraku C (540 mg, 0,99 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (10 ml) ohlađenom na 0°C pod azotom. Reakciona smeša se ostavi da se ponovo vrati na temperaturu sredine i meša se tokom 5 časova pre dodavanja nove količine tionil hlorida (0,035 ml, 0,5 mmol), a zatim se meša u toku ca 16 h. Rastvarač se ukloni i od ostatka se ponovo pravi suspenzija u dihlorometanu i, uparava se još jednom. Ko-uparavanje sa dihlorometanom se ponovi još dva puta pre izvođenja azeotropne destilacije sa toluenom, kako se dobija čvrsta materija koja se koristi u sledećem koraku bez prethodnog dodatnog prečišćavanja.
LC/MS (C32H33N4O3Cl) 553 [M+H]<+>; RT 2.13 (Postupak A) [inaktivacijom metanola se zapaža metil estar]
Korak E : N-{4-[(terc-butildimetilsilil)oksi]fenil}-1-{5-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid
Doda se rastvor anilina, dobijenog Izradom 4c (348 mg, 0,99 mmol) i piridin (0,13 ml, 1,5 mmol) u dihlorometanu (8 ml) u rastvor hlorida kiseline dobijene u Koraku D (550 mg, 0,99 mmol) u dihlorometanu (10 ml) pod azotom i, reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku ca 72 h. Reakciona smeša se razblaži sa dihlorometanom i ispira, jedno za drugim, sa vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i sa slanim rastvorom. Organske faze se suše nad magnezijum sulfatom, filtriraju i upare i, sirovi materijal se prečisti hromatografijom na silika gelu uz gradijent od dihlorometana do smeše metanol (10 %)/ dihlorometan, na koji način se dobija proizvod u vidu čvrste materije.
LC/MS (C53H60N6O4Si) 873 [M+H]<+>; RT 2,67 (Postupak A)
Korak F : N-(4-hidroksifenil)-1-{5-metoksi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolein-2-karbonil]fenil}-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid Doda se kalijum hidroksid (1M, 0,78 ml, 0,78 mmol) u rastvor materijala dobijenog u Koraku E (451 mg, 0,52 mmol) u metanolu (10 ml) i, reakciona smeša se meša na temperaturi sredine cele noći. Rastvarači se uklone i ostatak se rastvori u dihlorometanu i ispere sa vodom (sa nekoliko kapi 2M HCl), osuši nad magnezijum sulfatom, filtrira i upari. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na silika gelu uz gradijent od dihlorometana do smeše metanola (10 %)/ dihlorometana, a zatim se izvrši trituracija sa etrom, filtracija i sušenje pod vakuumom da bi se dobio proizvod.
LC/MS (C47H46N6O4) 759 [M+H]<+>; RT 2,2 (Postupak A)
Masena vizoke revolucije (ESI+) :
Empirijska formula: C47H46N6O4
[M+H]<+>izračunato: 759.3653
[M+H]<+>izmereno: 759.3628
Primer 206. N-(4-hidroksifenil)-5-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-pirol-3-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : %izmereno (teorijski)
%C=66.28(66.27);%H=5.08(5.43);%N=10.70(11.04) ; %Cl-=5.41(4.66)
Masena vizoke revolucije (ESI+) :
Bruto formula : C42H40N6O6
[M+H]<+>izračunato : 725.3082
[M+H]<+>izmereno : 725.3089
Primer 207. N-(4-hidroksifenil)-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano prema proceduri iz Primera 12, korišćenjem u Koraku A kiseline dobijene Izradom 19, (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinoleina dobijenog Izradom 2’, kao i N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-amina dobijenog Izradom 24".
Mikroanaliza elemenata : %izmereno (teorijski) %C=67.26(67.45);%H=5.73(5.66);%N=10.22(10.49) ; %Cl-=4.70(4.42)
Masena vizoke rezolucije (ESI+/FIA) :
Bruto formula : C45H44N6O6
[M+H]<+>izračunato : 765.3395
[M+H]<+>izmereno : 765.3398
Primer 208. 4-[(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il){[1-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il] karbonil}amino]fenil dinatrijum fosfat
Korak A : 4-[(1-metil-1H-pirolo(2,3-b)piridin-5-il){[1-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il] karbonil}amino]fenil dibenzil fosfat
U suspenziju od 80 mg natrijum hidrida (2 mmol) u 8 mL anhidrovanog THF se na 0°C, iz delova, doda 719 mg (0,9 mmol) jedinjenja iz Primera 207. Nakon 30 minuta mešanja na 0°C i 30 min na temperaturi sredine, dodaje se tetrabenzil pirofosfat (580 mg; 1 mmol) na 0°C i, reakciona smeša se meša jednu noć na temperaturi sredine. Posle uparavanja rastvarača, sirovi reaktanti se razblažuju u dihlorometanu (40 mL), ispiraju sa zasićenim rastvorom NaHCO3, zatim sa zasićenim rastvorom NaCl. Organska faza se onda suši nad MgSO4, filtrira, ukoncentriše do suvog i, prečisti hromatografijom na silika gelu (gradijent CH2Cl2/MeOH). Na taj način se dobija proizvod iz naslova u vidu čvrste materije.
Korak B : 4-[(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il){[1-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-il] karbonil}amino]fenil dinatrijum fosfat
U rastvor proizvoda dobijenog u Koraku A (395 mg ; 0,39 mmol) u metanolu (6 mL) se doda 40 mg Pd/C od 10%, zatim se reakciona smeša stavlja u atmosferu vodonika (1 bar) u toku 2 h. Nakon što se odfiltrirao katalizator i izvršilo ukoncentrisavanje do suvog, neobrađeni reaktanti se rastvore u metanolu (5 mL) i tretiraju sa 0.8 mL 1N sode. Rastvarači se zatim upare i sirovi proizvodi reakcije se prečiste hromatografijom na fazi OASIS® (gradijent acetonitril/H2O) kako se dobija čvrsta materija.
Primer 209. 1-(5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il] karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-4,5-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-karboksamid hidrohlorid
Korak A : metil 1-(5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il] karbonil}fenil)-4,5-dimetil-1H-pirol-3-karboksilat
Jedinjenje je dobijeno praćenjem protokola iz Koraka A Primera 8, korišćenjem u Koraku A kiseline dobijene Izradom 22 i (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinoleina dobijenog Izradom 2’.
<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm : 9.85 (sl, OH), 7.77 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.45-6.81 (m, 4 H), 6.88 (m, 1 H), 5.27 (m, 1 H), 4.51/4.28 (m, 2 H), 4/3.69 (m, 4 H), 3.61-3.01 (m, 6 H), 3.55 (m, 3 H), 2.57 (s, 2 H), 1.79 (m, 6 H)
IR (ATR) cm<-1>: 1698 v -C=O estar aromatičan, 1639 v -C=O amid
Korak B : 1-(5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil} fenil)-4,5-dimetil-1H-pirol-3-karboksilat litijum
Jedinjenje je dobijeno praćenjem protokola iz Koraka B Primera 8, polazeći od jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku.
<1>H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm : 7.72-7.56 (m, 3 H), 7.66 (m, 1 H), 7.4-6.92 (m, 4 H), 4.85/3.72 (m, 1 H), 4.82/4.31/4.24/4.14 (m, 2 H), 3.5 (m, 4 H), 2.99/2.85/2.67/2.52 (m, 2 H), 2.62-1.94 (m, 6 H), 2.14/2.07/2.02/1.78/1.74 (m, 6 H)
IR (ATR) cm<-1>: 2575 v -OH, 1696-1670 v -C=O, 1626 v -C=O, 1595 v Ar, 1230-1180-1114 v -C-O-C, 867-833-743 v -CH-Ar
Korak C : N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-1-(5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-4,5-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-karboksamid
Jedinjenje je dobijeno praćenjem protokola iz Koraka C Primera 8, zamenjivanjem jedinjenja iz Izrade 1" sa jedinjenjem iz Izrade 24".
LC/MS [M+H]<+>= 717.45 719.45 za 717.30 719.30 teoretski
Korak D : 1-(5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil} fenil)-N-(4-hidroksifenil)-4,5-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo(2,3-b)piridin-5-il)-1H-pirol-3-karboksamid hidrohlorid
Jedinjenje dobijeno u prethodnom koraku (1,16g, 1,38 mmol) se direktno stavlja u rastvor u 15 mL THF. 1M TBAF u rastvoru u THF (1,51ml, 1,51 mmol) se, u vidu kapi, dodaje putem šprica. Reakciona smeša se zatim meša na temperaturi sredine u toku 12 h. Napredovanje reakcije se prati pomoću LC-MS. Rastvor se razblaži sa dihlorometanom, ispere sa zasićenim rastvorom NaHCO3i zatim sa vodom. Organska faza se suši nad magnezijum sulfatom, filtrira i zatim upari do suvog. Jedinjenje se prečišćava na koloni silika gela, korišćenjem dihlorometana i etanola kao rastvarača, da bi se dobila slobodna baza.
450 mg tako dobijene praškaste materije se rastvori u 5 mL etanola i, polako se doda 4 mL 1M rastvora hlorovodonične kiseline u etru; odgovarajući hidrohlorid se taloži. Filtrira se, ispira sa etrom i izvrši se liofilizacija iz smeše acetonitril : voda. Dobija se 470 mg hidrohlorida u vidu praškaste materije bele boje.
<1>H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm :11.46 (sl, NH), 9.5 (sl, OH), 8.14 (m, 1 H), 7.99 (m, 1 H), 7.63/7.51 (m, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.33-6.99 (m, 6 H), 6.8-6.6 (m, 2 H), 6.7/6.62 (m, 2 H), 6.41 (m, 1 H), 5.23 (m, 1 H), 4.82/4.11 (m, 2 H), 4.03/3.88 (m, 4 H), 3.8 (m, 3 H), 3.73/3.4/3.13/3.01 (m, 4 H), 3.28/3.15 (m, 2 H), 2.78/2.65 (m, 2 H), 1.93-1.56 (m, 6 H)
IR (ATR) cm1 : 2000 do 3500 v -NH+/OH, 1628 v -C=O, 1260-1230-1186 v -C-O-C, 830-736 v -CH-Ar
Masena vizoke rezolucije (ESI+/FIA) :
Empirijska formula: C42H41ClN6O4
[M+H]<+>izračunato: 729.2951
[M+H]<+>izmereno: 759.2949
(odnos izotopa u skladu sa atomom hlora)
Primer 210. 1-(5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il] karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-4,5-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-il)-1H-pirol-3-karboksamid hidrohlorid
Slobodna baza jedinjenja iz Primera 209 (490 mg, 0,671 mmol) se rastvori u 6,5 mL sirćetne kiseline. Deo po deo, u tri navrata, doda se natrijum cijanoborohidrid (370 mg, 5,90 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku 70 h. Napredovanje reakcije se prati pomoću LC-MS. Reakciona smeša se upari, zatim ko-upari u toluenu. Tako dobijeno jedinjenje se prečišćava na koloni silika gela uz primenu dihlorometana i etanola kao rastvarača. Jedinjenje se zatim rastvori u 5 mL etanola i, polako se doda 4 mL 1M rastvora hlorovodonične kiseline u etru; taloži se hidrohlorid. Filtrira se, ispira sa etrom i izvrši se liofilizacija iz smeše acetonitril/voda. Dobija se hidrohlorid u vidu praškaste materije bele boje.
<1>H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm : 11.6 (sl, 1H), 8.16 (m, 1 H), 7.67 (m, 1 H), 7.55-7.01 (m, 11 H), 6.91 (m, 1 H), 6.65 (m, 1 H), 5.21 (m,1 H), 4.82/4.14 (m, 2 H), 4.14-3.81 (m,4 H), 3.85-2.94 (m, 4 H), 3.27/3.15 (m, 2 H), 3.11 (m, 3 H), 3.09 (m, 2 H), 2.62 (m, 2 H), 2.03/1.78/1.63 (m, 6 H)
IR (ATR) cm<-1>: 2000 do 3500 v NH+/OH, 1628 v -C=O, 1361 v -C-O-C, 1264 v -CH-Ar
Masena vizoke rezolucije (ESI+/FIA) :
Empirijska formula: C42H43ClN6O4
[M+H]<+>izračunato: 731.3107
[M+H]<+>izmereno: 731.3111
Primer 211. 1-(5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il] karbonil}fenil)-N-(5-cijano-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il)-N-(4-hidroksifenil)-4,5-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid hidrohlorid
Korak A : N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-1-(5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(5-cijano-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il)-4,5-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid
Jedinjenje je dobijeno praćenjem protokola iz Koraka A-C u Primeru 209, uz zamenu u Koraku C jedinjenja iz Izrade 24" sa jedinjenjem iz Izrade 26".
<1>H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm : 7.67 (m, 1 H), 7.62/7.6 (m, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.25-6.95 (m, 4 H), 6.9 (m, 2 H), 6.78/6.63 (m, 1 H), 6.74/6.68/6.61 (m, 2 H), 5.03/4.79/3.56 (m, 1 H), 4.88/4.32/4.22/4.03 (m, 2 H), 3.64-3.41 (m, 4 H), 3.59 (s, 3 H), 2.97/2.82/2.7/2.63 (m, 2 H), 2.56-1.92 (m, 6 H), 2.1-1.68 (m, 9 H), 0.88 (m, 9 H), 0.1 (s, 6 H)
IR (ATR) cm<-1>: 2211 v -CN, 1637, v -C=O, 1253 v -C-O-C-, 910 v -Si-O-C-, 837 v -Si-C-, 782-744 v -CH-Ar
Korak B : 1-(5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolein-2(1H)-il]karbonil} fenil)-N-(5-cijano-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il)-N-(4-hidroksifenil)-4,5-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid hidrohlorid
Jedinjenje iz Koraka A (440 mg, 0,530 mmol) u 10 mL tetrahidrofurana rastvara i, u vidu kapi, dodaje se tetrabutilamonijum fluorid (580 µL, 1M u THF, 0,580 mmol). Reakciona sredina se meša na temperaturi sredine u toku 1 sata. Onda se u milje dodaje vodeni zasićeni rastvor bikarbonata, pa se zatim izvrši ekstrakcija 3 puta sa dihlorometanom. Organska faza se osuši nad magnezijum sulfatom, filtrira i upari do suvog. Tako dobijeno jedinjenje se prečisti na koloni silika gela korišćenjem dihlorometana i etanola 0.1% amonijaka kao rastvarača. Željeno jedinjenje se dobija u vidu praškaste supstance bele boje. Ovo poslednje se rastvara u 5 mL etanola i polako se doda 4 mL 1M rastvora hlorovodonične kiseline u etru; hidrohlorid se taloži. On se filtrira, ispere sa etrom i izvrši se liofilizacija iz smeše acetonitril/voda.
<1>H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm : 11.3 (sl, 1 H), 9.4 (s, 1 H), 8.1 (sl, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.4 (s, 1 H), 7.3-6.7 (višestruke m, 7 H), 6.7 (m, 2 H), 6.5-5.5 (sl, 1? H), 5.2 (m, 1 H), 4.75/4.1 (m+m, 1+1 H), 4/3.9 (m+m, 2+2 H), 3.75/3.15 (m+m, 1+1 H), 3.6 (s, 3 H), 3.4/3 (m+m, 1+1 H), 3.3/3.15 (m+m, 1+1 H), 2.75-2.5 (m, 2 H), 2.1-1.55 (višestruke s, 9 H)
IR (ATR) cm<-1>: 3373 v -OH, 2700-2200 v -NH+, 2211 v -CN, 1625 v -C=O
Masena vizoke rezolucije (ESI+/FIA) :
Empirijska formula: C41H41ClN6O4
[M+H]<+>izračunato: 717.2951
[M+H]<+>izmereno: 717.2941
FARMAKOLOŠKO ISPITIVANJE
PRIMER A : Inhibicija Bcl-2 pomoću tehnike polarizacije fluorescencije
Postupak A :
Test polarizacije fluorescencije je realizovan na mikropločama (384 pozicije). Obeleženi protein Bcl-2 (histag-Bcl-2 tako da Bcl-2 odgovara broju primarne kategorije UniProtKB®: P10415), u konačnoj koncentraciji od 2,50.10<-8>M, se pomeša sa fluorescentnim peptidom (Fluorescein-REIGAQLRRMADDLNAQY), u konačnoj koncentraciji od 1,50. 10<-8>M u rastvoru pufera (NaPO420 mM, NaCl 50 mM, EDTA 1 mM, pH 7.4), sa ili bez rastućih koncentracija ispitivanih jedinjenja. Posle inkubacije od 2 č asa, izmeri se polarizacija fluorescencije.
Postupak B :
Test polarizacije fluorescencije je izveden na mikrotitarskim pločama (384 pozicije). Obeleženi protein Bcl-2 (histag-Bcl-2 tako da Bcl-2 odgovara broju primarne kategorije UniProtKB®: P10415), u konačnoj koncentraciji od 2,50.10<-8>M, se pomeša sa fluorescentnim peptidom (Fluorescein-REIGAQLRRMADDLNAQY), u konačnoj koncentraciji od 1,00. 10<-8>M u rastvoru pufera (Hepes 10 mM, NaCl 150 mM, Tween20 0.05%, pH 7.4), sa ili bez rastućih koncentracija ispitivanih jedinjenja. Posle inkubacije od 2 č asa, izmeri se polarizacija fluorescencije.
Rezultati su izraženi u vidu IC50(koncentracija jedinjenja koja inhibira 50% polarizacije fluorescencije) i predstavljeni su u Tabeli 1, u nastavku. Vrednosti IC50inhibicije Bcl-2 dobijene korišćenjem postupka B su u tabeli podvučene.
Rezultati su pokazali da jedinjenja pronalaska inhibiraju interakciju između proteina Bcl-2 i prethodno pomenutog fluorescentnog peptida.
PRIMER B : Citotoksičnost in vitro.
Ispitivanje citotoksičnosti je izvedeno na tumorskoj leukemijskoj liniji RS4; 11. Ćelije su podeljene po mikrotitarskoj ploči i izložene su ispitivanim jedinjenjima tokom 48 č asova.
Ćelijska vijabilnost je zatim kvantifikovana pomoću kolorimetrijskog testa, Microculture Tetrazolium Assay (Cancer Res., 1987, 47, 939-942).
Rezultati su izraženi u vidu IC50(koncentracija jedinjenja koja inhibira 50% ćelijske vijabilnosti) i predstavljeni su u Tabeli 1, u nastavku.
Rezultati su pokazali da su jedinjenja pronalaska citotoksična.
Tabela 1 : IC50inhibicije Bcl-2 (test polarizacije fluorescencije) i citotoksičnosti za RS4 ; 11 ćelije
Pažnja: Vrednosti IC50inhibicije Bcl-2 dobijene primenom postupka B su podvučene (prim. prev., Example u Tabeli znači primer)
ND : nije određeno Za parcijalne inhibitore, naznačen je procenat inhibicije polarizacije fluorescencije za jednu datu koncentraciju testiranog jedinjenja. Tako, 45.1% @ 10 µM znači da je zapaženo 45.1% inhibicije polarizacije fluorescencije za koncentraciju testiranog jedinjenja od 10 µM.
PRIMER C : Indukcija aktivnosti kaspaze in vivo.
Sposobnost jedinjenja pronalaska da aktiviraju kaspazu 3 je ispitana na modelu ksenografta leukemijskih ćelija RS4 ; 11.
1.10<7>ćelija RS4 ;11 se subkutanim putem nakalemi imunodeprimiranim miševima (SCID izvor).
25 do 30 dana posle kalemljenja, životinje se oralnim putem tretiraju različitim jedinjenjima. Šesnaest sati nakon tretmana, tumorske mase se sakupe, liziraju i izmeri se aktivnost kaspaze 3 u lizatima tumora. Ovo enzimsko merenje se izvodi principom pojave proizvoda fluorogenog otcepljivanja (aktivnost DEVDase, Promega). Izražava se u obliku faktora aktivacije koji odgovara odnosu između dve kaspazne aktivnosti : one za lečene miševe prema onima za miševe kontrole.
Rezultati pokazuju da jedinjenja pronalaska mogu da indukuju apoptozu u tumorskim ćelijama RS4 ;11 in vivo.
PRIMER D : Kvantifikacija otcepljenog oblika kaspaze 3 in vivo.
Sposobnost jedinjenja pronalaska da aktiviraju kaspazu 3 je ispitana na modelu ksenografta leukemijskih ćelija RS4 ; 11.
1.10<7>RS4;11 ćelija se subkutanim putem nakalemi imunodeprimiranim miševima (SCID izvor).
25 do 30 dana posle kalemljenja, životinje se oralnim putem tretiraju različitim jedinjenjima. Posle lečenja, tumorske mase se sakupe (oko vremena T), liziraju i, u lizatima tumora se kvantitativno odredi otcepljeni oblik (aktivan) kaspaze 3.
Ovo kvantitativno određivanje se izvodi korišćenjem testa « Meso Scale Discovery (MSD) ELISA platform » koji je specifičan za otcepljeni oblik kaspaze 3. Izražava se u obliku faktora aktivacije koji odgovara odnosu između količine slobodne kaspaze 3 kod lečenih miševa prema količini slobodne kaspaze 3 kod miševa kontrola.
Rezultati pokazuju da jedinjenja pronalaska mogu da indukuju apoptozu u tumorskim ćelijama RS4 ;11 in vivo.
Tabela 2 : Faktori aktivacije kaspaza (otcepljena kaspaza 3 testom MSD u tumorima lečenih miševa prema miševima kontrolama) in vivo, posle tretmana oralnim putem (precizne doze u zagradama)
PRIMER E : Anti-tumorska aktivnost in vivo.
Anti-tumorska aktivnost jedinjenja pronalaska je ispitana na modelu ksenografta leukemijskih ćelija RS4 ; 11.
1.10<7>RS4;11 ćelija se subkutanim putem nakalemi imunodeprimiranim miševima (SCID izvor).
25 do 30 dana posle kalemljenja, kada masa tumora dostigne otprilike 150 mm<3>, životinje se oralnim putem tretiraju različitim jedinjenjima putem 2 različite šeme (dnevno lečenje tokom pet dana sedmično u toku dve nedelje, ili dva tretmana sedmično tokom dve nedelje). Masa tumora je merena 2 puta sedmično nakon početka lečenja.
Dobijeni rezultati pokazuju, dakle da su jedinjenja pronalaska sposobna da indukuju značajnu regresiju tumora, tokom perioda lečenja.
PRIMER F : Farmaceutska kompozicija : pilule
1000 pilula doze od 5 mg jedinjenja odabranog od primera 1 do 211 5 g Pšenični skrob 20 g Kukuruzni skrob 20 g
Laktoza 30 g Magnezijum stearat 2 g
Silika 1 g Hidroksipropilceluloza 2 g

Claims (21)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I) :
    u kome: ♦ W predstavlja grupu C-H dok A1i A2predstavljaju atom vodonika i metil grupu, respektivno ili W predstavlja grupu C-H dok A1i A2formiraju sa atomima ugljenika koji ih nose cikloheksenil ili benzo prsten opciono supstituisan sa atomom halogena, ♦ T predstavlja atom vodonika, linearni ili razgranati (C1-C6) alkil opciono supstituisan sa jednim do tri atoma halogena, alkil(C1-C4)-NR1R2grupu ili alkil(C1-C4)-OR6grupu, ♦ R1i R2nezavisno jedan od drugog predstavljaju atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (C1-C6) alkil grupu, ili R1i R2formiraju sa atomom azota koji ih nosi heterocikloalkil, ♦ R3predstavlja aril ili heteroaril grupu, pri čemu se podrazumeva da jedan ili više atoma ugljenika prethodnih grupa ili, gde je to primereno, njihovih supstituenata, mogu biti deuterizovani, ♦ R4predstavlja grupu aril ili heteroaril, pri čemu se podrazumeva da jedan ili nekoliko atoma ugljenika prethodnih grupa ili, gde je to primereno, njihovih supstituenata, mogu biti deuterizovani, ♦ R5predstavlja atom vodonika ili halogena, linearnu ili razgranatu (C1-C6) alkil grupu ili linearnu ili razgranatu (C1-C6) alkoksi grupu, ♦ R6predstavlja atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (C1-C6) alkil grupu, ♦ Ra, Rb, Rci Rd, nezavisno jedan od drugih predstavljaju, R7, atom halogena, linearnu ili razgranatu (C1-C6) alkoksi grupu, hidroksi grupu, linearnu ili razgranatu polihalo-(C1-C6)alkil grupu, trifluorometoksi grupu, -NR7R7’, nitro, ili supstituenti jednog od parova (Ra,Rb), (Rb,Rc) ili (Rc,Rd) formiraju, zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose, prsten sastavljen od 5 do 7 članova, koji može sadržati jedan do 2 heteroatoma izabranih od kiseonika i sumpora, takođe se podrazumeva da jedan ili više atoma ugljenika prethodno definisanog prstena mogu biti deuterizovani ili supstituisani sa jednom do 3 grupe odabrane od halogena ili linearnog ili razgranatog (C1-C6) alkila, ili Rai Rdpredstavljaju svaki atom vodonika, Rbpredstavlja vodonik, halogen, hidroksi ili metoksi grupu, a Rcje izabran iz jedne od sledećih grupa: hidroksi, metoksi, amino, 3-fenoksiazetidin, 2-(fenilsulfanil)acetamid ili 2-(fenoksi)acetamid, ♦ R7i R7<’>, nezavisno jedan od drugog predstavljaju, vodonik, linearnu ili razgranatu (C1-C6) alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6) alkenil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6) alkinil grupu, aril grupu ili heteroaril grupu, ili R7i R7<’>formiraju, zajedno sa atomom azota koji ih nosi, heterocikl sastavljen od 5 do 7 članova prstena, pri čemu se podrazumeva da kada jedinjenje formule (I) sadrži hidroksi grupu, ova poslednja može opciono biti supstituisana sa jednom od sledećih grupa: -PO(OM)(OM’), -PO(OM)(O-M1<+>), -PO(O-M1<+>)(O-M2<+>), -PO(O-)(O-)M3<2+>, -PO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3) ili -PO(O-M1<+>)(O[CH2CH2O]nCH3), u kojima M i M’ nezavisno jedan od drugog predstavljaju, atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6) alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6) alkenil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6) alkinil grupu, cikloalkil ili heterocikloalkil, obe sastavljene od 5 do 6 članova prstena, dok M1<+>i M2<+>nezavisno jedan od drugog predstavljaju farmaceutski prihvatljiv monovalentni katjon, M3<2+>predstavlja farmaceutski prihvatljiv dvovalentni katjon i n je ceo broj od 1 i 5, pri čemu se podrazumeva da: - "aril" označava fenil, naftil, bifenil ili indenil grupa, - "heteroaril" označava svaku mono ili bicikličnu grupu koju č ini 5 do 10 članova prstena, koja ima bar jedan aromatičan deo i koja sadrži od 1 do 4 heteroatoma odabranih od kiseonika, sumpora ili azota (uključujući kvaternerne azote), - "cikloalkil" označava bilo koju mono ili bicikličnu, nearomatičnu, karbocikličnu grupu koja sadrži od 3 do 10 članova prstena, - "heterocikloalkil" označava bilo koju mono ili bicikličnu, nearomatičnu grupu, sastavljenu od 3 do 10 članova prstena i koja sadrži od 1 do 3 heteroatoma odabranih od kiseonika, sumpora, SO, SO2i azota, moguće je za aril, heteroaril, cikloalkil i heterocikloalkil grupe tako definisane i grupe alkil, alkenil, alkinil i alkoksi, da budu supstituisane sa 1 do 3 grupe odabrane od linearnog ili razgranatog alkila (C1-C6), (C3-C6)spiro, linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkil-S-, hidroksi, okso (ili N-oksida gde je odgovarajuće), nitro, cijano, -COOR’, -OCOR’, NR’R", linearnog ili razgranatog polihalo-(C1-C6)alkila, trifluorometoksi, (C1-C6)alkilsulfonila, halogena, arila, heteroarila, ariloksi, ariltio, cikloalkila, heterocikloalkila opciono supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena ili alkil grupa, pri čemu se podrazumeva da R’ i R", nezavisno jedan od drugog predstavljaju, atom vodonika ili linearnu ili razgranatu alkil (C1-C6) grupu, njegovi enantiomeri i dijastereoizomeri, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
  2. 2. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, gde R4predstavlja fenil supstituisan u para-položaju sa grupom formula -OPO(OM)(OM’), -OPO(OM)(O-M1<+>), -OPO(O-M1<+>)(O-M2<+>), -OPO(O-)(O-)M3<2+>-OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3) ili -OPO(O-M1<+>)(O[CH2CH2O]nCH3), pri čemu M i M’ nezavisno jedan od drugog predstavljaju atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6) alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6) alkenil grupu, linearnu ili razgranatu (C2-C6) alkinil grupu, cikloalkil ili heterocikloalkil, oba sastavljena od 5 do 6 članova prstena, dok M1<+>i M2<+>nezavisno jedan od drugog predstavljaju farmaceutski prihvatljiv monovalentni katjon, M3<2+>predstavlja farmaceutski prihvatljiv dvovalentni katjon i n je ceo broj od 1 i 5, pri čemu se podrazumeva da fenil grupa može opciono biti supstituisana sa jednim ili više atoma halogena.
  3. 3. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1 ili 2, gde T predstavlja grupu odabranu od metil, aminometil, dimetilaminometil, morfolinilmetil, (4-metil-1-piperazinil)metil, (3aR,6aS)-heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-ilmetil, (4,4-difluoropiperidin-1-il)metil, (4-ciklopentilpiperazin-1-il)metil, (4-ciklobutilpiperazin-1-il)metil, pirolidin-1-ilmetil, piperidin-1-ilmetil i 2-(morfolin-4-il)etil.
  4. 4. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 3, gde Ra<i R>d<svaki predstavlja atom>vodonika i (Rb,Rc) zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose, formiraju jednu od sledećih grupa: opciono supstituisan 1,3-dioksolan; opciono supstituisan 1,4-dioksan; ciklopentan; tetrahidrofuran; 2,3-dihidrofuran; ili pak Ra, Rci Rdsvaki predstavlja atom vodonika i Rbpredstavlja hidroksi ili metoksi grupu, atom halogena, trifluorometil ili trifluorometoksi grupu.
  5. 5. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 3, gde jedna do dve grupe Ra, Rb, Rc, Rdpredstavlja atom halogena, dok drugi predstavljaju vodonik.
  6. 6. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 5, gde R4predstavlja fenil, 4-hidroksifenil, 4-metoksifenil, 4-metilfenil, 3-hloro-4-hidroksifenil ili 3-fluoro-4-hidroksifenil grupu.
  7. 7. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 6, gde R3predstavlja grupu odabranu od fenil, 1H-indol, benzotiofen, benzofuran, 2,3-dihidro-1H-indol, 1H-indazol, 2,3-dihidro-1H-izoindol, 1H-pirolo[2,3-b]piridin, fenoksifenil, 2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin, 1H-pirol, ove grupe opciono sadrže jedan ili više supstituenata odabranih od halogena, linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkila, trifluorometoksi, 4-metilpiperazinila, linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkoksi i cijano.
  8. 8. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, odabrano iz sledeće grupe: - N-(4-hidroksifenil)-1-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2H-1,3-benzodioksol-5-yl}-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid, - N-(4-hidroksifenil)-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid, - N-(4-hidroksifenil)-N-(4-metilfenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid, - N-(4-hidroksifenil)-N-(1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid, - N-(4-hidroksifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid, - 1-(5-hloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil]fenil)-N-(4-hlorofenil)-N-(4-hidroksifenil)-5-metil-1H-pirol-3-karboksamid, - 1-(5-hloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-N-(1H-indol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid, - N-(4-hidroksifenil)-1-{6-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2H-1,3-benzodioksol-5-il}-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid, i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
  9. 9. Jedinjenja odabrana iz sledeće grupe: - 1-(5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-4,5-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-karboksamid, - 1-(5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(5-cijano-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il)-N-(4-hidroksifenil)-4,5-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid, - 1-(5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-4,5-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-karboksamid, - 1-[(2S)-2-[(benziloksi)metil]-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid. i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
  10. 10. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, naznačen time što se kao polazni proizvod koristi jedinjenje formule (II) :
    gde Alk predstavlja (C1-C6)alkil grupu i W, A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rdsu kao š to su definisani u formuli (I), jedinjenje formule (II) se zatim podvrgava peptidnom kuplovanju sa jedinjenjem formule (III):
    gde su T i R5kao što su definisani u formuli (I), da bi se dobilo jedinjenje formule (IV):
    gde je Alk kao š to je prethodno definisano i W, A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd, R5i T su kao š to su definisani za formulu (I), jedinjenje formule (IV) u kom je estarska funkcija hidrolizovana da bi se dobila odgovarajuća karboksilna kiselina ili karboksilat, koji se mogu konvertovati u kiseli derivat, kao što je odgovarajući acil hlorid ili anhidrid, pre kuplovanja sa aminom NHR3R4gde R3i R4imaju isto značenje kao za formulu (I), koja može opciono biti podvrgnuta dejstvu jedinjenja pirofosfata ili fosfonata u baznim uslovima, da bi se dobilo jedinjenje formule (I), jedinjenje formule (I) može biti prečišćeno u skladu sa konvencionalnom tehnikom razdvajanja, koje je konvertovano, ako je poželjno, u svoje adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom i, koje je opciono odvojeno u svoje izomere u skladu sa konvencionalnom tehnikom razdvajanja, pri čemu se podrazumeva da u bilo kom odgovarajućem trenutku tokom prethodno opisanog postupka, određene grupe (hidroksi, amino...) reagenasa ili intermedijera sinteze mogu biti zaštićene, a zatim zaštita može biti uklonjena prema zahtevima sinteze.
  11. 11. Postupak prema zahtevu 10 za dobijanje jedinjenja formule (I) u kome je jedna od grupa R3ili R4supstituisana sa hidroksi grupom, naznačen time što je amin NHR3R4prethodno podvrgnut reakciji zaštite hidroksilne funkcionalne grupe, pre bilo kakvog kuplovanja sa karboksilnom kiselinom formiranom iz jedinjenja formule (IV), ili sa njegovim odgovarajućim kiselim derivatom, dobijeno zaštićeno jedinjenje formule (I) naknadno podleže reakciji uklanjanja zaštite, a zatim se opciono pretvara u jednu od njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
  12. 12. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, naznačen time što se kao polazni proizvod koristi jedinjenje formule (V):
    gde su W, A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd, R3i R4kao što su definisani u formuli (I), jedinjenje formule (V) se zatim podvrgava peptidnom kuplovanju sa jedinjenjem formule (III):
    gde su T i R5kao što su definisani za formulu (I), tako dobijeno jedinjenje se opciono podvrgava dejstvu jedinjenja pirofosfata ili fosfonata u baznim uslovima, da bi se dobilo jedinjenje formule(I), a jedinjenje formule (I) može biti prečišćeno u skladu sa konvencionalnom tehnikom razdvajanja, koje je konvertovano, ako je poželjno, u svoje adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom i koje je opciono odvojeno u svoje izomere u skladu sa konvencionalnom tehnikom razdvajanja, pri čemu se podrazumeva da u bilo kom odgovarajućem trenutku, tokom prethodno opisanog postupka, određene grupe (hidroksi, amino...) reagenasa ili intermedijera sinteze mogu biti zaštićene, a zatim zaštita može biti uklonjena prema zahtevima sinteze.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 9 ili njegova adiciona so sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 13, za upotrebu kao proapoptotički agens.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 13, za upotrebu u lečenju kancera, auto-imunih bolesti i bolesti imunog sistema.
  16. 16. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 15, za upotrebu u lečenju kancera bešike, mozga, dojke, materice, hronične limfoidne leukemije, kolorektalnog kancera, kancera jednjaka i jetre, limfoblastne leukemije, ne-Hodgkin limfoma, melanoma, maligne hemopatije, mijeloma, kancera jajnika, ne-mikrocelularnog kancera pluća, kancera prostate i mikrocelularnog kancera pluća.
  17. 17. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 9, ili njegova adiciona so sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom, za upotrebu u lečenju kancera bešike, mozga, dojke i materice, hronične limfoidne leukemije, kolorektalnog kancera, kancera jednjaka i jetre, limfoblastne leukemije, ne-Hodgkin limfoma, melanoma, maligne hemopatije, mijeloma, kancera jajnika, ne-mikrocelularnog kancera pluća, kancera prostate i mikrocelularnog kancera pluća.
  18. 18. Sprega jedinjenja formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 9 sa antikanceroznim sredstvom odabranim od genotoksičnih sredstava, mitotičkih otrova, antimetabolita, inhibitora proteasoma, inhibitora kinaza ili antitela.
  19. 19. Farmaceutska kompozicija koja sadrži spregu prema zahtevu 18 u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
  20. 20. Sprega prema zahtevu 18 za upotrebu u lečenju kancera.
  21. 21. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 9, za upotrebu zajedno sa radioterapijom u lečenju kancera. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180839A 2013-07-23 2014-07-22 Novi derivati indola i pirola, postupak njihove izrade i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže RS57545B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1357277A FR3008978A1 (fr) 2013-07-23 2013-07-23 "nouveaux derives d'indole et de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent"
PCT/FR2014/051884 WO2015011396A1 (fr) 2013-07-23 2014-07-22 Nouveaux derives d'indole et de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP14758604.4A EP3027602B1 (fr) 2013-07-23 2014-07-22 Nouveaux derives d'indole et de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57545B1 true RS57545B1 (sr) 2018-10-31

Family

ID=49911607

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180839A RS57545B1 (sr) 2013-07-23 2014-07-22 Novi derivati indola i pirola, postupak njihove izrade i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže

Country Status (31)

Country Link
US (2) US9765056B2 (sr)
EP (2) EP3027602B1 (sr)
JP (1) JP6458028B2 (sr)
KR (1) KR102337149B1 (sr)
CN (1) CN105408321B (sr)
AR (1) AR099914A1 (sr)
AU (1) AU2014294866B2 (sr)
BR (1) BR112016001333B1 (sr)
CA (1) CA2917965C (sr)
CY (1) CY1120475T1 (sr)
DK (1) DK3027602T3 (sr)
EA (1) EA028609B1 (sr)
ES (1) ES2687475T3 (sr)
FR (1) FR3008978A1 (sr)
HK (1) HK1218753A1 (sr)
HR (1) HRP20181333T1 (sr)
HU (1) HUE039507T2 (sr)
LT (1) LT3027602T (sr)
MX (1) MX364479B (sr)
NZ (1) NZ715847A (sr)
PL (1) PL3027602T3 (sr)
PT (1) PT3027602T (sr)
RS (1) RS57545B1 (sr)
RU (1) RU2693404C2 (sr)
SG (1) SG11201600004SA (sr)
SI (1) SI3027602T1 (sr)
TW (1) TW201504224A (sr)
UA (1) UA117020C2 (sr)
UY (1) UY35653A (sr)
WO (1) WO2015011396A1 (sr)
ZA (1) ZA201600415B (sr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105237509A (zh) * 2015-11-20 2016-01-13 江苏瑞邦农药厂有限公司 一种2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂的合成方法
EP3454856B1 (en) 2016-05-10 2024-09-11 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
CN109790143A (zh) 2016-05-10 2019-05-21 C4医药公司 用于靶蛋白降解的胺连接的c3-戊二酰亚胺降解决定子体
ES2990061T3 (es) 2016-05-10 2024-11-28 C4 Therapeutics Inc Degronímeros espirocíclicos para la degradación de proteínas diana
AU2018208458B2 (en) * 2017-01-10 2020-07-16 ETH Zürich Cell-protective compounds and their use
TWI743346B (zh) 2017-03-31 2021-10-21 國立大學法人東京大學 諾羅病毒抗體
CN110769822A (zh) 2017-06-20 2020-02-07 C4医药公司 用于蛋白降解的n/o-连接的降解决定子和降解决定子体
CN108409580A (zh) * 2018-02-01 2018-08-17 浙江工业大学 一种苄胺类化合物的合成方法
CN120698983A (zh) 2018-12-20 2025-09-26 C4医药公司 靶向蛋白降解
CN116997544A (zh) * 2021-03-24 2023-11-03 法国施维雅药厂 用于合成5-{5-氯-2-[(3s)-3-[(吗啉-4-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-羰基]苯基}-1,2-二甲基-1h-吡咯-3-甲酸衍生物的新方法及其在生产药物化合物中的应用
US20250387504A1 (en) 2022-05-20 2025-12-25 Novartis Ag Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof
PY24103486A (es) 2023-11-22 2025-06-06 Servier Lab Conjugados de anticuerpo anti-cd74-fármaco y métodos de uso de los mismos
AR134424A1 (es) 2023-11-22 2026-01-14 Novartis Ag Conjugados de anticuerpo anti-cd7-fármaco y métodos de uso de los mismos

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2298832T3 (es) 2003-10-24 2008-05-16 Glaxo Group Limited Compuestos heterociclicos.
TW200533398A (en) * 2004-03-29 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Novel therapeutic agents for the treatment of migraine
AU2005277223C1 (en) * 2004-08-20 2009-05-21 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of anti-apoptotic Bcl-2 family members and the uses thereof
GB0522908D0 (en) 2005-11-10 2005-12-21 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP2014521595A (ja) * 2011-05-25 2014-08-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗アポトーシスＢｃｌ阻害剤として有用な置換スルホンアミド
US9126980B2 (en) * 2011-12-23 2015-09-08 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
EP2794592A1 (en) * 2011-12-23 2014-10-29 Novartis AG Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
BR112014015308A8 (pt) * 2011-12-23 2017-06-13 Novartis Ag compostos para inibição da interação de bcl2 com contrapartes de ligação
WO2013096051A1 (en) * 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
EP2794591A1 (en) * 2011-12-23 2014-10-29 Novartis AG Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
FR2986002B1 (fr) 2012-01-24 2014-02-21 Servier Lab Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
LT3027602T (lt) 2018-07-25
AU2014294866B2 (en) 2018-09-27
EA028609B1 (ru) 2017-12-29
SI3027602T1 (en) 2018-08-31
US10662173B2 (en) 2020-05-26
RU2016106002A (ru) 2017-08-30
BR112016001333A2 (sr) 2017-07-25
WO2015011396A1 (fr) 2015-01-29
US20170342051A1 (en) 2017-11-30
JP2016531108A (ja) 2016-10-06
BR112016001333B1 (pt) 2022-03-03
AU2014294866A1 (en) 2016-02-04
AR099914A1 (es) 2016-08-31
TW201504224A (zh) 2015-02-01
ES2687475T3 (es) 2018-10-25
CY1120475T1 (el) 2019-07-10
PT3027602T (pt) 2018-07-23
CN105408321A (zh) 2016-03-16
PL3027602T3 (pl) 2018-10-31
MX364479B (es) 2019-04-29
KR20160034384A (ko) 2016-03-29
RU2016106002A3 (sr) 2018-03-19
CN105408321B (zh) 2019-03-08
CA2917965A1 (fr) 2015-01-29
ZA201600415B (en) 2017-03-29
UY35653A (es) 2015-02-27
UA117020C2 (uk) 2018-06-11
EP3027602B1 (fr) 2018-06-13
EA201600121A1 (ru) 2016-07-29
US9765056B2 (en) 2017-09-19
HUE039507T2 (hu) 2019-01-28
US20160152599A1 (en) 2016-06-02
EP3027602A1 (fr) 2016-06-08
MX2016000900A (es) 2016-05-05
HK1218753A1 (zh) 2017-03-10
HRP20181333T1 (hr) 2018-10-19
SG11201600004SA (en) 2016-02-26
RU2693404C2 (ru) 2019-07-02
KR102337149B1 (ko) 2021-12-07
JP6458028B2 (ja) 2019-01-23
NZ715847A (en) 2019-06-28
DK3027602T3 (en) 2018-09-24
CA2917965C (fr) 2018-03-06
FR3008978A1 (fr) 2015-01-30
EP3168217A1 (fr) 2017-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS57545B1 (sr) Novi derivati indola i pirola, postupak njihove izrade i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže
US11028070B2 (en) Isoindoline or isoquinoline compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN119768398A (zh) 抑制和/或诱导kras蛋白降解的杂环化合物
KR20190012167A (ko) 이소퀴놀린-3-일 카르복스아마이드 및 이의 제제와 용도
RS55838B1 (sr) Novi derivati pirola, postupak njihovog dobijanja i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže
JP2014509660A (ja) ＰＤＫ１キナーゼの阻害剤としての置換３−（１Ｈ−ベンゾ｛ｄ｝イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール類似体
RS56451B1 (sr) Novi derivati indolizina, postupak njihove proizvodnje i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže
CN116113633B (zh) 一种作为可透脑的btk或her2抑制剂的化合物及其制备方法与用途
CA3198096A1 (en) Aryl derivatives for treating trpm3 mediated disorders
CN102316738A (zh) 作为激酶抑制剂的酰胺类
EP4198036A1 (en) 8-(azetidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyridinyl compounds, compositions and methods of use thereof
ES2866324T3 (es) Derivados de 1-(1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden5-il)-urea y compuestos similares como activadores del canal KCNQ2-5 para el tratamiento de la disuria
JP2025541695A (ja) 置換１－フェニル－３，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－オン誘導体
CN116783166B (zh) 二甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN101321762A (zh) 三环内酰胺衍生物、它们的制备和作为药剂的应用
HK40093207A (en) 8-(azetidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyridinyl compounds, compositions and methods of use thereof