RS57551B1

RS57551B1 - Mikronizovani kristalni tiotropium bromid

Info

Publication number: RS57551B1
Application number: RS82604A
Authority: RS
Inventors: Helmut Bender; Hagen Graebner; Konrad Schindler; Michael Josef Friedrich Trunk; Michael Walz
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2002-03-20
Filing date: 2003-03-10
Publication date: 2018-10-31
Also published as: TW200305421A; EP1487832B1; CO5611105A2; NO344427B1; NO346754B1; ES2291619T3; ES2615460T3; SA03240098B1; HUE031876T2; DK1487832T3; AU2003212327A1; EP1487832B9; ES2291619T5; UY27725A1; KR20050008662A; KR101094091B1; AU2003212327B2; CA2479652C; HRP20040855B1; SI1487832T1

Abstract

Pronalazak se odnosi na kristalni mikronizat (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(hidroksidi-2-tienil-acetil)oksi]-9,9-dimetil-3-oksa-9-azoniatriciklo[3.3.1.02,4]nonan-bromida, na postupak za njegovo pripremanje, kao i na njegovu primenu za pripremanje leka, naročito za pripremanje leka sa antiholinergijskim dejstvom.

Description

Opis pronalaska

Pronalazak se odnosi na na kristalni mikronizat (1α ,2β,4β,5α,7β)-7-[(hidroksidi-2-tienilacetil)oksi]-9,9-dimetil-3-oksa-9-azoniatriciklo[3.3.1.02,4]nonan-bromida, na postupak za njegovo pripremanje, kao i na njegovu primenu za pripremanje leka, naročito za pripremanje leka sa antiholinergijskim dejstvom.

Osnovni podaci u vezi sa pronalaskom

Jedinjenje, (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(hidroksidi-2-tienilacetil)oksi]-9,9-dimetil-3-oksa-9-

azoniatriciklo[3.3.1.02,4]nonan-bromida, poznato je na osnovu Evropske patentne prijave ЕР418716А1,а ima sledeću hemijsku strukturu:

Jedinjenje ima dragocena farmakološka svojstva i poznato je pod imenom tiotropijumbromid (BA679). Tiotropijumbromid predstavlja veoma delotvoran antiholinergik, pa zato može da bude od terapeutske koristi u terapiji astme ili COPD (chronic obstructive pulmonary disease = hronično obstruktivno oboljenje pluća).

Upotreba tiotropijumbromida vrši se prvenstveno inhalacionim putem. Pritom, pomoću odgovarajućih inhalatora za prah, može da se upotrebi odgovarajući inhalacioni prah, kojim su napunjene pogodne kapsule (inhalete). Pored toga, alternativno, inhalaciona primena može da se vrši i upotrebom pogodnih inhalacionih aerosolova. U to spadaju takođe i inhalacioni aerosolovi sa prahom, koji kao potisni gas sadrže HFA 134a, HFA 227, ili njihovu smešu.

Ako se ima u vidu inhalaciona primena tiotropijumbromida, potrebno je da se delotvorna supstanca upotrebi u fino podeljenom obliku (odn. mikronizrana). Prvenstveno, pritom je srednja veličina čestica delotvorne supstance od 0,5 do 10 pm, povoljno je od 1 do 6 μm, a naročito je povoljno od 1,5 do 5 μm.

Prethodno navedene veličine čestica se po pravili dobijaju mlevenjem delotvorne supstance (takozvano mikroniziranje). Pošto se pri mikroniziranju, i pored oštro postavljenih uslova pri odigravanju procesa, kao prateća pojava javlja razgrađivanje lekovite delotvome supstance, koje se što je moguće više mora izbeći, velika stabilnost delotvome supstance tokom procesa mlevenja predstavlja neophodnost koja se ne može izbeći. Pritom se mora uzimati u obzir, da u toku procesa mlevenja, usled uslova rada, može doći do promena svojstava čvrste delotvome supstance, koje mogu da imaju uticaj na farmakološka svojstva oblika leka koji se inhalaciono primenjuje.

Postupci za mikroniziranje delotvomih supstanci leka, kao takvi su poznati na osnovu stanja tehnike. Međutim, zadatak ovog pronalaska je da da postupak prema kojem se dobija mikronizirani tiotropijumbromid, koji zadovoljava visoke zahteve za inhalaciono primenljivu delotvornu supstancu, a da pritom vodi računa o specifičnim svojstvima tiotropijumbromida.

Detaljan onis pronalaska

Utvrđeno je, da se tiotropijumbromid, u zavisnosti od izbora uslova, koji se mogu primeniti, prilikom prečišćavanja sirovog proizvoda dobijenog pod tehničkim uslovima, javlja u različitim kristalnim modifikacijama, tzv. polimorfnim oblicima.

Još je utvrđeno, da ove različite modifikacije mogu da se dobiju u željenom obliku, u zavisnosti od izbora rastvarača upotrebljenog pri kristalizaciji, kao i od izbora odabranih uslova pri kristalizaciji.

Da se za potrebe ovog pronalaska, pripremi tiotropijumbromid u mikroniziranom obliku, pogodnom za inhalaciju, kao posebno pogodan pokazao je se kristalni monohidrat tiotropijumbromida, koji se izborom specifičnih reakcionih uslova može dobiti u kristalnom obliku.

Za pripremanje ovog kristalnog monohidrata, potrebno je da se tiotropijumbromid, koji je npr. pripremljen prema uputstvu za pripremanje objavljenom uE P418716A l, stavi u vodu, da se zagreje,

da se izvrši prečišćavanje sa aktivnim ugljem, pa da posle uklanjanja aktivnog uglja, tiotropijumbromid-monohidrat, uz lagano hlađenje, polake izkristališe. Na osnovu pronalaska, prvenstveno se radi na sledeće opisani način. U pogodno dimenzionisanom reakcionom sudu, pomeša se rastvarač sa tiotropijumbromidom, koji je dobijen, na primer, prema postupku pripremanja objavljenom u EP 418 716 Al. Na 1 mol unetog tiotropijumbromida koristi se 0,4 do 1,5 kg, prvenstveno 0,6 do 1 kg, a naročito je pogodno ca. 0,8 kg vode, kao rastvarača. Dobijena smeša se zagreva uz mešanje, prvenstveno na više od 50 °C, naročito je pogodno na više od 60 °C. Maksimalna temperatura koja se može odabrati određuje se na osnovu tačke ključanja upotrebljenog rastvarača, vode. Prvenstveno se smeša zagreva u opsegu od 80-90 °C. U taj rastvor se dodaje aktivni ugalj, suv ili ovlažen vodom. Prvenstveno se na 1 mol unetog tiotropijumbromida unosi 10 do 50 g, naročito je povoljno 15 do 35 g, a najpovoljnije je oko 25 g aktivnog uglja. U datom slučaju, aktivni ugalj se pre unošenja u rastvor koji sadrži tiotropijombromid, razmulja u vodi. Na 1 mol tiotropijumbromida, aktivni ugalj se razmulja sa 70 do 200 g, prvenstveno 100 do 160 g, a naročito je povoljno ca. 135 g vode. Ako je aktivan ugalj, pre unošenja u rastvor tiotropijumbromida, prethodno oslobođen praha tretiranjem sa vodom, preporučuje se da se sa istom količinom vode ispere.

Pri konstantnoj temperaturi, posle obavljenog dodavanja aktivnog uglja, meša se još 5 do 60 minuta, prvenstveno između 10 i 30 minuta, a naročito je povoljno oko 15 minuta, pa se dobijena smeša filtrira kako bi se aktivni ugalj uklonio. Zatim se filter ispere sa vodom. Za to se na 1 mol unetog tiotropijumbromida upotrebi 140 do 400 g, prvenstveno 200 do 320 g, a njpovoljnije je ca.270 g vode.

Filtrat se zatim polako ohladi, prvenstveno na temperaturu od 20-25 °C. Hlađenje se izvodi prvenstveno brzinom hlađenja od 1 do 10 °C, za 10 do 30 minuta, povoljno je od 2 do 8 °C, za 10 do 30 minuta, naročito je povoljno od 3 do 5 °C, za 10 do 20 minuta, a najpovoljnije je od 3 do 5 °C, za ca. 20 minuta. U datom slučaju, može se posle hlađenja na 20 do 25 °C, nastaviti sa daljim hlađenjem i ispod 20 °C, a naročito je povoljno na 10 do 15 °C.

Posle završenog hlađenja, za vreme između 20 minuta i 3 sata, prvenstveno između 40 minuta i 2 sata, a naročito je povoljno oko jednog sata, vrši se dalje mešanje radi završavanja kristalizacije.

Dobijeni kristali se zatim odvajaju od rastvarača filtriranjem ili odsisavanjem. Ako bi bilo potrebno da se dobijeni kristali

podvrgnu još jednom stupnju pranja, kao sredstvo za pranje preporučuje se da se upotrebi voda ili aceton. Na 1 mol tiotropijumbromida, za pranje dobijenih kristala tiotropijumbromid-monohidrata, može se upotrebiti 0,1 do 1,0 lit., prvenstveno 0,2 do 0,5 lit., a naročito je povoljno 0,3 lit. rastvarača. U datom slučaju, stupanj pranja se može ponoviti. Dobijeni proizvod se suši u vakuumu, ili pomoću zagrejanog vazduha, dok se ne dostigne sadržaj vode od 2,5 - 4,0%.

Tako dobijeni kristalni tiotropijum-monohidrat se tretira prema sledeće opisanom postupku mlevenja (mikroniziranje). Za izvođenje tog procesa mogu da se upotrebe uobičajeni mlinovi. Pritom se mikroniziranje izvodi u odsustvu vlage, posebno je povoljno uz dodatak odgovarajućeg inertnog gasa, kao na primer azota. Za tu primenu su se kao posebno pogodni pokazali mlinovi sa mlaznim udarom vazduha, u kojima se sitnjenje materijala vrši međusobnim sudaranjem čestica, kao i udaranjem čestica na zidove posude mlina. Na osnovu pronalaska, prvenstveno je moguće da se kao gas pomoću kojeg se melje upotrebi azot. Materijal koji se melje pokreće se gasom pomoću kojeg se vrši mlevenje pod specifičnim pritiscima (pritisak mlevenja). U okviru ovog pronalaska, pritisak gasa pomoću kojeg se melje obično se podešava na vrednost između oko 2 i oko 8 bara, prvenstveno između oko 3 i oko 7 bara, a naročito je povoljno između oko 3,5 i oko 6,5 bara. Unošenje materijala za mlevenje u mlin sa mlaznim udarom vazduha vrši se pomoću gasa za uvođenje, pod specifičnim pritiscima (pritisak uvođenja materijala). U okviru ovog pronalaska, pritisak uvođenja se održava između oko 2 i oko 8 bara, prvenstveno između oko 3 i oko 7 bara, a naročito je povoljno između oko 3,5 i oko 6 bara. Kao gas za uvođenje koristi se prvenstveno takođe inertan gas, naročito je povoljno da se takođe upotrebi azot. Dovođenje materijala za mlevenje (kristalni tiotropijumbromid-monohidrat) može pritom da se vrši brzinom od oko 5 -35 g/min, prvenstveno sa oko 10-30 g/min.

Na primer, ali bez ograničavanja predmeta pronalaska na to, kao jedan mogućan oblik rešenja za mlin sa mlaznim udarom vazduha, zadovoljava sledeći uređaj: mikronizer od 50,8 mm (2 inča) sa prstenom za mlevenje od 0,8 mm, Firme Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, USA. Upotrebom ovog uređaja, proces mlevenja se izvodi prvenstveno sa sledećim parametrima mlevenja:

pritisak mlevenja: oko 4,5 - 6,5 bar; pritisak uvođenja materijala: oko 4,5 - 6,5 bar; dovođenje materijala za mlevenje: oko 17-21 g/min.

Tako dobijeni samleveni materijal se zatim dalje obrađuje, pod dalje navedenim specifičnim uslovima. Pritom se mikronizat

drži na temperaturi od 15 - 40 °C, prvenstveno 20 - 35 °C, a naročito je povoljno na 25 - 30 °C, pod relativnom vlažnošću (r. vl.) od najmanje 40%. Prvenstveno, vlaga se podešava na vrednost od 50 - 95% r. vl., povoljno je na 60 - 90% r.vl., a naročito je povoljno na 70 - 80 % r. vl.

U okviru ovog pronalaska, pod relativnom vlažnošću se podrazumeva, količnik parcijalnog pritiska vodene pare i pritiska pare vode, na posmatranoj temperaturi. Prvenstveno, na osnovu prethodno opisanog procesa mlevenja, mikronizat koji se dobija, pod gore navedenim uslovima, u prostoru mlina, proveo je najmanje 6 sati. Prvenstveno, mikronizat se ustvari izlaže navedenim uslovima, u prostoru mlina, tokom oko 12 do oko 48 sati, prvenstveno oko 18 do oko 36 sati, a naročito je povoljno oko 20 do oko 28 sati.

Jedan od aspekata ovog pronalaska odnosi se na mikronizat tiotropijumbromida, koji se dobija na osnovu prethodno navedenog postuka.

Za mikronizat tiotropijumbromida, koji se dobija prema prethodnom načinu rada, na osnovu pronalaska, karakteristični su, parametar veličine čestica, Х<50>, od između 1,0 μm i 3,5 μm, povoljno je između 1,1 μm i 3,3 μm, a naročito je povoljno između 1,2 μm i 3,0 μm, i karakterističan broj Q(<5>.<8>), veći od 60%, povoljno je veći od 70%, a naročito je povoljno veći od 80%. Pritom, karakterističan (parametarski) broj Х<50>označava srednju vrednost veličine čestica ispod koje se nalazi 50% količine čestica, u odnosu na zapreminsku rapodelu pojedinačnih čestica. Karakterističan broj Q(<5>.<8>) odgovara količini čestica koja se, u odnosu na zapreminsku raspodelu čestica, nalazi ispod 5.8 μm. U okviru ovog pronalaska, veličine čestica su određivane pomoću laserske difrakcije (Frauenhofer-ova difrakcija). Detaljniji podaci o tome nalaze se u eksperimentalnom opisu pronalaska.

Takođe, za mikronizat tiotropijuma, na osnovu pronalaska, koji se dobija prema gornjem postupku, karakteristične su vrednosti specifične površine, u opsegu između 2 m2/g i 5 m2/g, naročito vrednosti između 2,5 m2/g i 4,5 m2/g, a izuzetno, između 3,0 m2/g i 4,0 m2/g.

Izvođenje postupka, na osnovu pronalaska, daje mikronizat tiotropijumbromida, na osnovu pronalaska, za koji je karakteristična specifična toplota rastvaranja. Ona prvenstveno ima vrednost veću od 65 Ws/g, povoljno je veću od 71 Ws/g. Naročito je povoljno da vrednost toplote rastvaranja, mikronizata na osnovu pronalaska, pevazilazi iznos od 74 Ws/g.

Detaljniji podaci o određivanju entalpija rastvaranja nalaze se u eksperimentalnom opisu pronalaska.

Mikronizat tiotropijumbromida, koji se može dobiti prema gomjem postupku, između ostalog se odlikuje još i time, što je saržaj vode mikronizata između oko 1% i oko 4,5%, povoljno je između oko 1,4% i 4,2%, a naročito je povoljno između oko 2,4 i 4,1%. Na osnovu pronalaska, za naročito pogodan mikronizat tiotropijumbromida karakteristično je, da je sadržaj vode u mikronizatu između oko 2,6% i oko 4,0%, naročito je povoljno između oko 2,8% i 3,9%, a posebno je povoljno između oko 2,9% i 3,8%.

Prema tome, jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na mikroniizat tiotropijumbromida, koji ima prethodno navedene karakteristike.

U okviru ovog pronalaska, ukoliko ništa dmgo nije navedeno, pozivanje na mikronizat tiotropijumbromida odnosi se na svaki kristalni mikronizat tiotropijumbromida, koji ima prethodno navedene karakteristike i koji se može dobiti prema prethodno opisanom postupku, na osnovu pronalaska (mikroniziranje, pa zatim dalja obrada prema prethodno opisanim parametrima).

Jedan dalji aspekt ovog pronalaska odnosi se, s obzirom na farmaceutsku delotvomost mikronizata, na osnovu pronalaska, na primenu mikronizata tiotropijumbromida, na osnovu pronalaska, kao leka.

Jedan dalji aspekt ovog pronalaska odnosi se na inhalacioni prah, za koji je karakteristično da sadrži mikronizat tiotropijumbromida, na osnovu pronalaska.

S obzirom na antiholinergijsko delovanje tiotropijumbromida, jedan dalji aspekt ovog pronalaska je usmeren na upotrebu mikronizata tiotropijumbromida, na osnovu pronalaska, za pripremanje leka za tretiranje oboljenja kod kojih primena nekog antiholinergika može biti od terapeutske koristi. Prvenstveno, odgovarajuća upotreba je za pripremanje leka za tretiranje astme ili COPD-a.

Mikronizat tiotropijumbromida, koji se dobija prema postupku na osnovu pronalaska, izuzetno je pogodan za pripremanje farmaceutskih formulacija. Kao naročito pogodan on se može upotrebiti za pripremanje inhalacionih prahova.

Prema tome, ovaj pronalazak se odnosi na inhalacioni prah koji sadrži najmanje oko 0,03%, prvenstveno ispod 5%, a naročito je povoljno ispod 3%, mikronizata tiotropijumbromida, koji se može dobiti prema prethodno opisanom postupku, u smeši sa nekim fiziološki neškodljivim pomoćnim sredstvom, za koju je karakteristično, da je pomoćno sredstvo smeša grubljih čestica, srednje veličine od 15 do 80 μm i finijih čestica, srednje veličine od 1 do 9 μm, pri čemu udeo finijeg pomoćnog sredstva, u ukupnoj količini pomoćnog sredstva, iznosi 1 do 20%.

Prethodno navedni procentualni podaci su dati u masenim procentima.

Na osnovu pronalaska, prednost imaju inhalacioni prahovi koji sadrže, oko 0,05 do oko 1%, prvenstveno oko 0,1 do oko 0,8%, a naročito je povoljno oko 0,2 do oko 0,5%, mikronizata tiotropijumbromida, koji se može dobiti prema prethodno opisanom postupku i gde mikronizat, dobijen na osnovu pronalaska, ima navedene vrednosti karakterističnih (parametarskih) brojeva.

Za inhalacione prahove koji sadrže mikronizat, na osnovu pronalaska, karakteristično je da se pomoćno sredstvo sastoji od grubljih čestica, srednje veličine od 17 do 50 μm, naročito je povoljno od 20 do 30 μm, i finijih čestica srednje veličine od 2 do 8 μm, naročito je povoljno od 3 do 7 μm. Pritom se, pod srednjom veličinom čestica, prema ovde korišćenom značenju, podrazumeva 50%-na vrednost, na osnovu zapreminske raspodele izmerene pomoću laserske difrakcije, metodom suvog dispergovanja. Prednost imaju inhalacioni prahovi kod kojih udeo finije delotvome supstance, u celokupnoj količini pomoćnog sredstva, iznosi 3 do 15%, a naročito je povoljno 5 do 10%.

Kada se u okviru ovog pronalaska pominje smeša, pritom se uvek podrazumeva smeša koja je dobijena mešanjem prethodno jasno defmisanih komponenata. Na osnovu toga su, na primer, smeše pomoćnih sredstava od finijih i grubljih udela pomoćnog sredstva, samo one smeše koje su dobijene, mešanjem grublje komponente, pomoćnog sredstva, sa finijom komponentom, pomoćnog sredstva.

Grublji i finiji udeli pomoćnog sredstva mogu da se sastoje od hemijski istih ili hemijski različitih supstanci, pri čemu prednost ima inhalacioni prah koji se sastoji, od grubljih udela pomoćnog sredstva i finijih udela pomoćnog sredstva, istog hemijskog sredstva.

Kao fiziološki neškodljiva pomoćna sredstva, koja mogu da se upotrebe za pripremanje mikronizata, na osnovu pronalaska, koja inhalacioni prah sadrži, mogu se na primer pomenuti: monosaharidi (npr. glikoza ili arabinoza), disaharidi (npr. laktoza, maltoza ili trehaloza), oligo- ili poli-saharidi (npr. dekstran), polialkoholi (npr. sorbit, manit, ksilit), soli (npr. natrijum-hlorid, kalcijum-karbonat) ili međusobne smeše tih pomoćnih sredstava. Za upotrebu prvenstveno odgovaraju mono- ili di-saharidi, pri čemu prednost ima primena laktoze, glikoze ili trehaloze, prvenstveno laktoze ili glikoze, naročito, ali ne i isključivo, u obliku svojih hidrata. U smislu pronalaska, kao naročito povoljno za primenu, kao pomoćno sredstvo, odgovara laktoza, a najpovoljniji je laktozamonohidrat.

Inhalacioni prahovi, koji sadrže mikronizat, na osnovu pronalaska, mogu na primer da se upotrebe pomoću inhalatora koji pojedinačnu dozu doziraju iz rezervoara, pomoću komore za odmeravanje (npr. prema US 4570630A), ili da se doziraju pomoću drugih aparativnih uređaja (npr. prema DE 3625 685 A). Razume se, inhalacionim prahovima prvenstveno se pune kapsule (tzv. inhalete), koje se u inhalatorima koriste kao što je npr. opisano u WO 94/28958.

Ako sa inhalacionim prahom, na osnovu pronalaska, za prethodno pomenutu primenu koja ima prednost, treba da se napune kapsule (inhalete), kao uobičajeni oblici pakovanja, koji daju pojedinačne doze, u obzir dolaze količine punjenja od 1 do 15 mg, prvenstveno 3 do 10 mg, a najpovoljnije je od 4 do 6 mg inhalacionog praha, po jednoj kapsuli.

Za inhalacione prahove, koji sadrže mikronizat tiotropijumbromida, na osnovu pronalaska, u velikoj meri je karakteristična homogenost, u pogledu tačnosti pojedinačnog doziranja. Ona leži u opsegu od < 8%, povoljno je < 6%, a naročito je povoljno < 4%.

Inhalacioni prahovi koji sadrže mikronizat tiotropijumbromida, na osnovu pronalaska, mogu se dobiti prema sledeće opisanom načinu rada.

Pošto se na vagi odmere polazni materijali, prvo se vrši pripremanje smeše pomoćnog sredstva, od definisanih frakcija, grubljeg pomoćnog sredstva i finijeg pomoćnog sredstva. Zatim se vrši pripremanje inhalacionog praha, prema pronalasku, od smeše pomoćnih sredstava i od delotvome supstance. Ako inhalacioni prah treba da se upotrebljava pomoću inhaleta, u za to pogodnim inhalatorima, pripremanje inhalacionog praha se završava sastavljanjem kapsula koje sadrže prah.

Prema sledeće opisanom postupku pripremanja, pomenute komponente se uzimaju u masenim udelima, kao što je u prethodno opisanom sastavu inhalacionih prahova, na osnovu pronalaska, bilo opisano.

Pripremanje inhalacionog praha, na osnovu pronalaska, vrši se mešanjem grubljih delova pomoćnog sredstva sa finijim delovima pomoćnog sredstva, pa zatim mešanjem tako dobijene smeše pomoćnih sredstava sa delotvornom supstancom.

Za pripremanje smeše pomoćnih sredstava, grublji i finiji udeli pomoćnih sredstava se umose u posudu pogodnog uređaja za mešanje. Dodavanje obeju komponenata se vrši prvenstveno preko granulatorskog sita, veličine okca od 0,1 do 2 mm, naročito je povoljno 0,3 do 1 mm, a najpovoljnije je od 0,3 do 0,6 mm. Povoljno je da se u posudu uređaja za mešanje prvo unese grublje pomoćno sredstvo, pa zatim finije pomoćno sredstvo. U tom postupku mešanja, povoljno je da se unošenje obeju komponenata vrši u porcijama, pri čemu se prvo unosi deo grubljeg pomoćnog sredstva, a zatim naizmenično dodaju, finije pa grublje pomoćno sredstvo. Naročito je pogodno da se prilikom pripremanja smeše pomoćnih sredstava, naizmenično, u slojevima, prosejavanjem unose obe komponente. Prvenstveno, unošenje prosejavanjem obeju komponenata vrši se naizmenično, u po 15 do 45, a naročito je povoljno u po 20 do 40 slojeva. Proces mešanja oba pomoćna sredstva može da se obavlja već za vreme dodavanja obeju komponenata. Razume se da se mešanje prvenstveno vrši posle unošenja oba sastojka prosejavanjem, u slojevima.

Posle pripremanja smeše pomoćnih sredstava, ona i delotvorna supstanca, mikronizat tiotropijumbromida, na osnovu pronalaska, unose se u pogodnu posudu za mešanje. Upotrebljena delotvorna supstanca ima srednju veličinu čestica od 0,5 do 10 μm, povoljno je od 1 do 6 μm, a naročito je povoljno od 1,5 do 5 μm. Dodavanje obeju komponenata vrši se prvenstveno preko granulatorskog sita, veličine okca od 0,1 do 2 mm, naročito je povoljno 0,3 do 1 mm, a najpovoljnije je 0,3 do 0,6 mm. Prvenstveno se unosi smeša pomoćnih sredstava

ра se zatim u posudu za mešanje dodaje delotvorna supstanca. Povoljno je da se pri tom postupku mešanja dodavanje obeju komponenata vrši u porcijama. Naročito je povoljno, prilikom pripremanja smeše pomoćnih sredstava, da se unošenje obeju komponenti vrši naizmeničnim prosejavanjem, u slojevima. Prvenstveno, naizmenično prosejavanje obeju komponenata vrši se naizmenično u po 25 do 65, a naročito je povoljno u po 30 do 60 slojeva. Postupak mešanja smeše pomoćnih supstanci sa delotvornom supstancom može da se izvodi već u toku dodavanja obeju komponenti. Razume se da se udeli oba sastojka prvenstveno mešaju tek posle unošenja, prosejavanjem, u slojevima, oba sastojka.

Tako dobijena smeša prahova može, u datom slučaju, ponovo da se propusti kroz granulaciono sito, jedanput ili više puta, pa se uvek zatim podvrgava daljem postupku mešanja.

Jedan dalji aspekt ovog pronalaska odnosi se na inhalacioni prah, koji sadrži mikronizat tiotropijumbromida koji se može dobiti prema prethodno opisanim načinima rada.

Sledeći detaljno opisani eksperimenti služe za podrobnije objašnjenje ovog pronalaska i, razume se, njima se opseg pronalaska ne ograničava na načine rada date kao primeri.

Eksperimentalni deo

A) Pripremanje kristalnog tiotropijumbromid-monohidrata

U pogodnu reakcionu posudu uneto je 25,7 kg vode i 15,0 kg tiotropijumbromida, koji se, na primer, može dobiti prema eksperimentalnom načinu rada objavljenom u evropskoj patentnoj prijavi EP 418716 Al. Smeša je zagrejana na 80 - 90 °C, pa je na toj, stalno istoj temperaturi mešana sve dok nije nastao bistar rastvor. Aktivni ugalj (0,8 kg), ovlažen vodom, razmućen je u 4,4 kg vode, ova smeša je uneta u rastvor koji sadrži tiotropijumbromid pa je dodato 4,3 kg vode. Tako dobijena smeša je najmanje 15 min mešana na 80 -90 °C pa je zatim preko zagrevanog filtra profiltrirana u prethodno zagrejanu aparaturu čiji je omotač bio na temperaturi od 70 °C. Filter je ispran sa 8,6 kg vode. Sadržina aparature je ohlađena na temperaturu od 20 - 25 °C, brzinom hlađenja od 3 - 5 °C za 20 minuta. Sa hladnom vodom, aparatura je dalje ohlađena na 10 - 15 °C, a kristalizacija je završena posle najmanje jednočasovnog mešanja. Kristalizat je izdvojen preko nuča za sušenje, izdvojeno kristalno brašno je oprano sa 9 lit.

hladne vode (10 -15 °C) i hladnog acetona (10 -15 °C). Dobijeni kristali su na 25 °C sušeni više od 2 sata, u struji azota.

Prinos: 13,4 kg tiotropijumbromid-monohidrata (86 teor. %).

B! Karakterizacija kristalnog tiotropiiumbromid-monohidrata

Tiotropijumbromid-monohidrat, koji se dobija prema prethodno opisanom načinu rada, ispitan je pomoću DSC (Differential Scanning Calorimetry). DSC-dijagram pokazuje dva katakteristična signala. Prvi, relativno širok, endotermni signal između 50-120 °C odgovara uklanjanju vode iz tiotropijumbromid-monohidrata i vraćanju u bezvodni oblik. Drugi, relativno oštar, endoterman maksimum na 230 5 °C, odgovara topljenju supstance. Ovi podaci su dobijeni pomoću Mettler-ovog uređaja DSC 821, a vrednost im je određena pomoću Mettler-ovog Software-Paket STAR. Podaci su dobijeni pri brzini grejanja od 10 K/min.

Pošto se supstanca topi uz razlaganje (= inkongruentan proces topljenja), utvrđena tačka topljenja zavisi mnogo od brzine zagrevanja. Pri manjim brzinama zagrevanja proces topljenje/ razlaganje odigrava se pri znatno nižim temperaturama, tako, na primer, pri brzini zagrevanja od 3 K/min, na 220 ± 5 °C. Na osnovu toga može da izgleda da je pik (maksimum) topljenja rascepljen. Cepanje se pojavljuje utoliko jače ukoliko je brzina zagrevanja u DSC-eksperimentu manja.

Karakterizacija tiotropijumbromid-monohidrata je izvršena pomoću IR-spektroskopije. Podaci su dobijeni pomoću Nicolet FTIR spektrometra, a preračunati su pomoću Nicolet Software-paket-a OMNIC, verzija 3.1. Merenja su izvođena sa 2,5 μmol tiotropijumbromid-monohidrata, u 300 mg KBr.

Tabela 1, sadrži neke od bitnih traka IR-spektra.

Tabela 1:

Karakterizacija tiotropijumbromid-monohidrata je izvršena i pomoću Rendgenske strukturne analize. Merenja intenziteta rendgenske difrakcije su izvedena na kružnom difraktometru AFC7R-4 (Rigaku) primenom monohromatskog Ka-zraćenja bakra. Utvrđivanje strukture i usavršene kristalne strukture izvršeno je direktnim postupcima (program SHELXS86) i FMLQ-usavršavanjem strukture (program TeXsan). Eksperimentalne pojedinosti o kristalnoj strukturi, određivanju strukture i usavršene strukture, prikazani su u tabeli 2.

Tabela 2: Eksperimentalni podaci o kristalnoj strukturnoj analizi tiotropijumbromidmonohidrata

A. Podaci o kristalu

empirijska formula [Ci<9>H<22>N<04>S<2>]Br H<2>O

formulska masa 472,43 18,00

boja kristala, oblik kristala bezbojan, prizmatičan

dimenzije kristala 0,2 х 0,3 х 0,3 mm

kristalni sistem monokliničan

tip rešetke primitivna

prostoma grupa P 2i/n

konstante rešetke a = 18,0774 A,

b= 11,9711 A,

c = 9,9321 A,

P= 102,691°,

V = 2096,96 A 3

Formulskih jedinica po elementamoj ćeliji 4

B. Merenia intenziteta

difraktometar Rigaku AFC7R

rendgenski generator Rigaku RU200

talasna dužina = 1,54178 A (monohromatsko Kazračenje bakra)

struja, napon 50 kV, 100 mA

take-off ugao 6°

montaža kristala kapilara zasićena vodenom parom

rastojanje kristal - detektor 235 mm

otvor detektora 3,0 mm vertikalno i horizontalno

temperatura 18°

određivanje konstanti rešetke 25 refleksija (50,8° < 20 < 56,2°)

scan tip co - 20

scan brzina 8,0 32,0° /min u ©

scan širina (0,58 0,30 tan 0)°

20 max 120°

merenja 5193

nezavisne refleksije 3281 (Rint = 0,051)

korekture Lorentz-polarizacija

apsorpcija

(transmisioni faktori 0,56 - 1,00)

kristall-decay 10,47% smanjenje

C. Usavršena struktura

refleksije (1 > 3crl) 1978

promenljive veličine 254

odnos refleksije/parametar 7,8

R-vrednosti: R, Rw 0,062, 0,066

Obavljena rendgenska strukturna analiza pokazala je da kristalni tiotropijumbromidmonohidrat ima prostu monokliničnu ćeliju, sledećih dimenzija:

a = 18,0774 A, b = 11,9711 A, c = 9,9321 A, p = 102,691°, V = 2096,96 A 3.

Na osnovu prethodne rendgenske strukturne analize određene su atomske koordinate opisane u tabeli 3:

Tabela 3: Koordinate

Atom______________ х__________ у__________ z_______u (eq)

Br(l) 0.63938(7) 0.0490(1) 0.2651(1) 0.0696(4) S(l) 0.2807(2) 0.8774(3) 0.1219(3) 0.086(1)

S(2) 0.4555(3) 0.6370(4) 0.4214(5) 0.141(2)

0(1) 0.2185(4) 0.7372(6) 0.4365(8) 0.079(3)

0(2) 0.3162(4) 0.6363(8) 0.5349(9) 0.106(3)

0(3) 0.3188(4) 0.9012(5) 0.4097(6) 0.058(2)

0(4) 0.0416(4) 0.9429(6) 0.3390(8) 0.085(3)

0(5) 0.8185(5) 0.0004(8) 0.2629(9) 0.106(3)

N(l) 0.0111(4) 0.7607(6) 0.4752(7) 0.052(2) C(l) 0.2895(5) 0.7107(9) 0.4632(9) 0.048(3)

C(2) 0.3330(5) 0.7876(8) 0.3826(8) 0.048(3)

C(3) 0.3004(5) 0.7672(8) 0.2296(8) 0.046(3)

C(4) 0.4173(5) 0.7650(8) 0.4148(8) 0.052(3)

C(5) 0.1635(5) 0.6746(9) 0.497(1) 0.062(3) Nastavak tabele 3: koordinate

Atom______________ х__________у__________ z_______u (eq) C(6) 0.1435(5) 0.7488(9) 0.6085(9) 0.057(3) C(7) 0.0989(6) 0.6415(8) 0.378(1) 0.059(3) C(8) 0.0382(5) 0.7325(9) 0.3439(9) 0.056(3) C(9) 0.0761(6) 0.840(1) 0.315(1) 0.064(3) C(10) 0.1014(6) 0.8974(8) 0.443(1) 0.060(3) C(ll) 0.0785(5) 0.8286(8) 0.5540(9) 0.053(3) C(12) -0.0632(6) 0.826(1) 0.444(1) 0.086(4) C(13) -0.0063(6) 0.6595(9) 0.554(1) 0.062(3) C(14) 0.4747(4) 0.8652(9) 0.430(1) 0.030(2) C(15) 0.2839(5) 0.6644(9) 0.1629(9) 0.055(3) C(16) 0.528(2) 0.818(2) 0.445(2) 0.22(1) C(17) 0.5445(5) 0.702(2) 0.441(1) 0.144(6) C(18) 0.2552(6) 0.684(1) 0.019(1) 0.079(4) C(19) 0.2507(6) 0.792(1) -0.016(1) 0.080(4) H(l) -0.0767 0.8453 0.5286 0.102 H(2) -0.0572 0.8919 0.3949 0.102 H(3) -0.1021 0.7810 0.3906 0.102 H(4) -0.0210 0.6826 0.6359 0.073 Н(5) -0.0463 0.6178 0.4982 0.073 Н(6) 0.0377 0.6134 0.5781 0.073 Н(7) 0.1300 0.7026 0.6770 0.069 Н(8) 0.1873 0.7915 0.6490 0.069 Н(9) 0.1190 0.6284 0.2985 0.069 Н(10) 0.0762 0.5750 0.4016 0.069 H (ll) 0.1873 0.6082 0.5393 0.073 Н(12) -0.0025 0.7116 0.2699 0.066 Н(13) 0.1084 0.8383 0.2506 0.075 Н(14) 0.1498 0.9329 0.4626 0.071 Н(15) 0.0658 0.8734 0.6250 0.063 Н(16) 0.2906 0.5927 0.2065 0.065 Н(17) 0.2406 0.6258 -0.0469 0.094 Н(18) 0.2328 0.8191 -0.1075 0.097 Н(19) 0.4649 0.9443 0.4254 0.037 Н(20) 0.5729 0.8656 0.4660 0.268 Н(21) 0.5930 0.6651 0.4477 0.165 Н(22) 0.8192 -0.0610 0.1619 0.084 Nastavak tabele 3: koordinate

atom__________х_________ у_________ z__________u(eq)

H(23)_______0,7603 0,0105 0,2412______ 0,084

х, у, z: frakcione koordinate;

u(ekv.) srednja kvadratna amplituda atomskog kretanja u kristalu.

C) Pripremanje mikronizata tiotropijumbromida, na osnovu pronalaska Tiotropijumbromid-monohidrat koji se dobija na osnovu prethodno opisanog načina rada, mikroniziran je pomoću mlina sa mlaznim udarom vazduha, mikronizera od 50,8 mm (2 inča) sa otvorom za mlevenje od 0,8 mm, Firme Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, USA. Pritom se, na primer, upotrebom azota kao gasa za mlevenje, radi sa sledećim parametrima mlevenja:

pritisak mlevenja: 5,5 bar; pritisak uvođenja materijala: 5,5 bar;

dovođenje materijala (kristalnog monohidrata), odn. brzina tečenja: 19 g/min.

Dobijeni mleveni materijal se zatim dalje obrađuje, u višerednim tavama, u sloju debljine oko 1 cm, u toku 24 - 24,5 sati, pod sledećim klimatskim uslovima: temperatura: 25 - 30 °C; relativna vlažnost: 70 - 80%.

D) Postupci merenja, za karakterizaciju mikronizata tiotropijumbromida, na osnovu pronalaska

Parametri, koji su pomenuti u opisu, koji karakterišu mikronizat tiotropijumbromida, na osnovu pronalaska, dobijeni su prema sledeće opisanim načinima merenja i postupcima:

D.l) Određivanje sadržaja vode (tiotropijumbromid), prema Karl-Fischer-metodi: titrator: tip Mettler DL 18, sa

kalibraciona supstanca: dinatrijum-tartarat-dihidrat

titrant: Hydranal-titrant (Riedel-deHaen)

rastvarač: Hydranal solvent (Riedel-deHaen)

Postupak merenja:

količina probe (uzorka): 5 0 - 100 mg

vreme mešanja: 60 s

Vreme mešanja, pre početka titracije, služi za to da se obezbedi potpuno rastvaranje probe.

Sadržaj vode u probi uređaj izračunava i daje u procentima.

D.2) Određivanje veličine čestica pomoću laserske difrakcije (Frauenhoferdifrakcija)

Postupak merenja:

Za određivanje veličine čestica prah je pomoću disperzone jedinice (uređaja) dovođen u laserski difrakcioni spektrometar.

Merni uređaj: laserski difrakcioni spektrometar (HELOS), Sympatec

software: WINDOX Version 3,3/REL 1

disperziona jedinica: RODOS / disperzioni pritisak: 3 bar

Parametri uređaja:

detektor: multielementni detektor (31 polukružni prsten)

postupak: dispergovanje vazduhom

fokusno rastojanje: 100 mm

opseg merenja: RS 0,5/0,9 - 175 μm

način izračunavanja: HRLD

RODOS. dispergator suvog materijala

injektor: 4 mm

pritisak: 3 bar

injektor-podpritisak: maksimalan(~ lOOmbar)

isisavanje: Nilfilsk (forlauf 5 s)

dozator: Vibri

uneta količina: 40% (ručno povećavanje do 100%)

visina sloja: 2 mm

broj obrtaja: 0

D.3) Određivanje specifične površine (BET-metoda; 1-tačka)

Postupak merenja:

Određivanje specifične površine izvodi se tako što se uzorak praha izlaže atmosferi azot/helijum, pri različitim pritiscima. Hlađenjem uzorka dolazi do kondenzovanja molekula azota na površini čestica. Količina kondenzovanog azota određuje se na osnovu promene termičke provodljivosti smeše azot/helijum, a površina uzorka na osnovu površine koju zauzima (adsorbovan) azot. Na osnovu te vrednosti i odmerene mase uzorka izračunava se specifična površina.

Uređaj i materijali:

merni uređaj: Monosorb, proizvođač Quantachrome

uređaj za sušenje: Monotektor, proizvođač Quantachrome

gas za merenje i sušenje: azot (5.0) / helijum (4.6) 70/30, proizv. Messer Griesheim adsorbat: 30% azota u helijumu

sredstvo za hlađenje: tečan azot

merna ćelija: sa kapilarnom cevi, proizv. W. Pabisch GmbH & Co.KG kalibracioni špric: 1000 pl, proizv. Precision Sampling Corp.

analitička vaga: R 160 P, proizvođač Sartorius

Izračunavanje specifične površine:

Merni uređaj pokazuje izmere 2ne vrednosti u [m2], pa su one prema odmerenoj masi (suva masa) preračunate u [cm /g]:

MW* 10000 Apesc = specifična površina [cm2/g] Л5рес = __________ MW = izmerena vrednost [m2]

msuv wSuv suva masa [g]

10000 = faktor za preračunavanje [cm<2>/m<2>]

D.4) Određivanje toplote rastvaranja (entalpija rastvaranja) Ec:

Određivanje entalpije rastvaranja vršeno je pomoću kalorimetra 2225 Precision Solution Calorimeter, firme Thermometric.

Toplota rastvaranja je izračunavana na osnovu promene temperature, do koje dolazi za vreme procesa rastvaranja, i na osnovu izračunate sistemski uslovljene promene temperature, na osnovu bazne linije.

Pre i posle lomljenja ampule, uvek je vršeno električno kalibrisanje pomoću ugrađenog toplotnog otpora, tačno poznate provodljivosti. Pritom je sistemu saopštavana neka poznata količina toplote, u toku tačno određenog vremenskog perioda, pa je ostvarivan temperaturni skok.

Postupci i parametri uređaja:

kalorimetar: 2225 Precision Solution Calorimeter, firme Thermometric reakciona ćelija: 100 ml

otpor termistora: 30,0 Ш (na 25 °C)

brzina mešalice: 600 o/min

termostat: termostat, 2277 Thermal Activity Monitor TAM, firme Thermometric

temperatura: 25 °C ± 0.0001°C (u toku 24 h)

mema ampula: crushing ampoules 1 ml, firme Thermometric

dihtung: silikonski zapušač i pčelinji vosak, firme Thermometric odvaga: 40 do 50 mg

rastvarač: voda, hemijski čista

zapremina rastvarača: 100 ml

temperatura kupatila: 25 °C

oslobađanje toplote: veliko

startna temperatura: -40 mK (±10 mK) temperature-offset

interface: 2280-002 TAM accessory interface 50 Hz, firme Thermometric software SolCal V 1.1 za WINDOWS

izračunavanje: automatsko izračunavanje sa Meniipunkt CALCULATION/

ANALYSE EXPERIMENT. (dinamika bazne linije; kalibrisanje posle lomljenja ampule).

Električno kalibrisanie:

Električno kalibrisanje je vršeno za vreme merenja, jedanput pre i jedanput posle lomljenja ampule. Za izračunavanje je uzimano kalibrisanje posle lomljenja ampule.

količina toplote: 2,5 Ws

snaga grejača: 250 mW

traj anj e grej anj a: 10 s

trajanje bazne linije: 5 min (pre i posle grejanja)

Izračunavanie za mikronizat tiotropiiumbromida:

Pošto masa, na vagi odmerenog mikronizata tiotropijumbromida, mora da se koriguje za sadržaj vode u materijalu, nezatvorene ampule su ostavljane da stoje otvorene najmanje 4 h, zajedno sa ca. 1 g supstance koja se testira. Posle tog vremena potrebnog za ekvilibrisanje, ampule su zatvarane sa silikonskim zapušačima, pa je sadržaj vode u celokupnoj masi probe određivan pomoću Karl-Fischer-titracije.

Napunjena i zatvorena ampula je ponovo merena na vagi. Korekcija mase probe je vršena prema sledećoj formuli:

pričemuje: mc korigovana masa

mw masa probe odmerena u ampuli

х sadržaj vode u procentima (uporedo određen pomoću

Karl-Fischer-titracij e)

Korigovana masa mc, određena ovim izračunavanjem, korišćena je kao podatak (- odvaga) za izračunavanje izmerene entalpije rastvaranja.

E) Pripremanie formulaciie praha koia sadrži mikronizat tiotropijumbromida, na osnovu pronalaska

U sledećim primerima, kao grublje pomoćno sredstvo, korišćena je laktoza-monohidrat (200M). Ona, na primer, može da se nabavi od firme DMV International 5460 Veghel/NL, pod proizvodnom oznakom Pharmatose 200M.

U sledećim primerima, kao finije pomoćno sredstvo korišćena je laktoza-monohidrat (5 μm). Ona može da se dobije od laktoza-monohidrata 200M, putem uobičajenog postupka (mikroniziranje). Laktoza-monohidrat 200M može, na primer, da se nabavi od firme DMV International 5460 Veghel/NL, pod proizvodnom oznakom Pharmatose 200M.

Aparature

Za pripremanje inhalacionog praha koji sadrži mikronizat tiotropijumbromida, na osnovu pronalaska, mogu da se upotrebe sledeće mašine i uređaji:

Posuda za mešanje, odn. mešač praha:

Rhonradmischer 200L; tip: DFW80N-4; proizvođač: firma Engelsmann, D-67059, Ludvvigshafen.

Granulaciono sito:

Quadro Comil; tip: 197-S; proizvođač: firma Joisten & Kettenbaum, D-51429, Bergisch-Gladbach.

E.l) Pripremanie smeše pomoćnih sredstava:

Kao komponenta grubljeg pomoćnog sredstva upotrebljeno je 31,82 kg laktozamonohidrata, za inhalacione svrhe (200M). Kao komponenta finijeg pomoćnog sredstva upotrebljeno je 1,68 kg laktoza-monohidrata (5 μm). U tako dobijenih 33,5 kg smeše pomoćnog sredstva, udeo finije komponente pomoćnog sredstva iznosio je 5%.

Preko pogodnog granulacionog sita, srednje veličine okca od 0,5 mm, u pogodnu posudu za mešanje, prvo je uneto, ca. 0,8 do 1,2 kg laktoza-monohidrata (200M) za inhalacione svrhe. Zatim su naizmenično, putem prosejavanja, slojevito unošeni, laktoza-monohidrat (5 μm), u porcijama od ca. 0,05 do 0,07 kg i laktoza-monohidrat za inhalacione svrhe (200M), u porcijama od 0,8 do 1,2 kg. Laktoza-monohidrat za inhalacione svrhe (200M) i laktoza-monohidrat (5 μm), dodati su u 31, odn. 30 slojeva (tolerancija: 6 slojeva).

Zatim su sastojci, uneti prosejavanjem, pomešani (mešanje: 900 o/min).

E.2) Pripremanje finalne smeše;

Za pripremanje finalne smeše upotrebljeno je 32,87 kg smeše pomoćnog sredstva (1.1) i oko 0,13 kg mikronizata tiotropijumbromida, na osnovu pronalaska. U 33,0 kg tako dobijenog inhalacionog praha udeo delotvorne supstance je iznosio 0,4%.

Preko pogodnog granulacionog sita, srednje veličine okca od 0,5 mm, u pogodnu posudu za mešanje je prvo uneto, ca. 1,1 do 1,7 kg smeše pomoćnog sredstva (E.l). Zatim su naizmenično, u slojevima, putem prosejavanja dodavani, mikronizat tiotropijumbromida u porcijama od ca. 0,003 kg i smeša pomoćnog sredstva (E.l), u porcijama od 0,6 do 0,8 kg. Dodavanje smeše pomoćnog sredstva i delotvome supstance, izvedeno je u 46, odn. 45 slojeva (tolerancija: ± 9 slojeva).

Zatim su sastojci, uneti prosejavanjem, pomešani (mešanje: 900 o/min). Finalna smeša je još dvaput propuštana kroz granulaciono sito pa je zatim uvek mešana (mešanje: 900 /min).

Е.З) Inhalacione kapsule:

Sa smešom pripremljenom pod E.2 dobijene su inhalacione kapsule (inhalete) sledećeg sastava:

mikronizat tiotropijumbromida: 0,0225 mg

laktoza-monohidrat (200M): 5,2025 mg

laktoza-monohidrat (5 μm): 0,2750 mg

kapsula od čvrstog želatina:_____ 49,0 mg

ukupno: 54,5 mg

Analognom primenom, načina rada opisanog u E.2, dobijene su još inhalacione kapsule (inhalete) sledećeg sastava:

mikronizat tiotropijumbromida: 0,0225 mg

laktoza-monohidrat (200M): 4,9275 mg

laktoza-monohidrat (5 pm): 0,5500 mg

kapsula od čvrstog želatina:_____ 49.0 mg

ukupno: 54,5 mg

b)

mikronizat tiotropijumbromida: 0,0225 mg

laktoza-monohidrat (200M): 5,2025 mg

laktoza-monohidrat (5 μm): 0,2750 mg

polietilenska kapsula:__________100.0 mg

ukupno: 105,50 mg

F) Postupci merenja, za određivanje veličine čestica komponenata pomoćnog sredstva, koie odgovara upotrebi u E)

U sledećem je opisano, kako se može izvršiti određivanje srednje veličine čestica različitih sastojaka pomoćnog sredstva, koje sadrži mikronizat tiotropijumbromida, na osnovu pronalaska, u formulaciji koja se može pripremiti prema postupku E).

F.l) Određivanje veličine čestica fino isitnjene laktoze:

Merni uređaj i niegovo podešavanje:

Rad sa uređajem obavljan je prema uputstvu za rad proizvođača.

memi uređaj: HELOS, laserski difrakcioni spektrometar,

(Sympa Tec)

uređaj za dispergovanje: RODOS, uređaj za suvo dispergovanje sa usisnim levkom (Sympa Tec)

veličina uzorka: počevši od 100 mg

dovođenje proizvoda: vibracioni kanal Vibri, (Sympa Tec)

frekvenca vibracionog kanala: 40 do 100%, rastuća

trajanje dovođenja uzorka: 1 do 15 s (kada se radi sa 100 mg)

fokusno rastojanje: 100 mm (opseg merenja: 0,9 -175 μm)

trajanje merenja: ca. 15 s (kada se radi sa 100 mg)

trajanje ciklusa: 20 ms

start/stop, na: 1% na kanalu 28

disperzioni gas: vazduh pod pritiskom

pritisak: 3 bar

podpritisak: maksimalan

način izračunavanja: HRLD

Pripremanje uzoraka/dovođenie proizvoda:

Na listu pune hartije odmeri se najmanje 100 mg supstance za ispitivanje. Pomoću drugog lista pune hartije izdrobe se svi veći aglomerati. Prah se zatim posipanjem fino rasporedi u prednjoj polovini vibracionog kanala (počev od ca. 1 cm od prednje ivice). Posle započinjanja (starta) merenja frekvenca vibracionog kanala se menja, od ca. 40% do 100% (pri kraju merenja). Vreme, za koje se uvek unese celokupan uzorak iznosi 10 do 15 sekundi.

F.2) Određivanje veličine čestica laktoze 200M:

Memi uredai i njegovo podešavanje:

Rad sa uređajem obavljan je prema uputstvu za rad proizvođača.

merni uređaj: HELOS, laserski difrakcioni spektrometar,

Sympatec

uređaj za dispergovanje: RODOS, uređaj za suvo dispergovanje sa usisnim levkom Sympatec

veličina uzorka: 500 mg

dovođenje proizvoda: vibracioni kanal Vibri, Sympatec

frekvenca vibracionog kanala: 18 do 100%, rastuća

fokusno rastojanje (1): 200 mm (opseg merenja: 1,8 - 350 μm)

fokusno rastojanje (2): 500 mm (opseg merenja: 4,5 - 875 μm)

vreme, merenj a/zadržavanj a: 10 s

trajanje ciklusa: 10 ms

start/stop, na: 1 % na kanalu 19

pritisak: 3 bar

podpritisak: maksimalan

način izračunavanja: HRLD

Pripremanje uzoraka/dovođenje proizvoda:

Na listu pune hartije odmeri se ca. 500 mg supstance za ispitivanje. Pomoću drugog lista pune hartije izdrobe se svi veći aglomerati. Prah se zatim prenese u levak vibracionog kanala. Između vibracionog kanala i levka ostavi se rastojanje od 1,2 do 1,4 mm. Posle započinjanja (starta) merenja podešavanje amplituda vibracionog kanala se povećava, od 0 do 40% sve dok se ne ostvari kontinualno proticanje proizvoda. Zatim se smanji na amplitudu od ca. 18%. Pri kraju merenja amplituda se poveća na 100%.

Claims

Patentni zahtevi

1) Kristalni mikronizat tiotropijum bromida formule (I),

pri čemu je veličina čestice Х<50>između 1,0 μm i 3,5 μm pri vrednost Q(<5>.<8>) većoj od 60% i specifična površina u opsegu između 2 m /g i 5 m /g, naznačen time, što je specifična toplota rastvaranja veća od 71 Ws/g, i sadržaj vode od 2,6 % do 4,0%.

2) Kristalni mikronizat tiotropijum bromida, prema zahtevu 1, naznačen time, što veličina čestice Х<50>ima vrednost od<1,1>μm do 3,1 μm pri vrednosti Q(<5,8>) veća od 70%.

3) Kristalni mikronizat tiotropijum bromida, prema jednom od zahteva 1 ili 2, naznačen time, što ima vrednost specifične površine u opsegu od 2,5 m2/g do 4,5 m<2>/g.

4) Postupak za pripremanje kristalnog mikronizata tiotropijum bromida, prema jednom od zahteva<1>do 3, naznačen time, što se

a) kristalni tiotropijum bromid monohidrat, koji prilikom termičke analize pomoću DSC ima endotermički maksimum na 230 ± 5°C, pri brzini zagrevanja od 10 K/min, čiji je IR-spektar naznačen time, što postoje karakteristične trake za talasne brojeve 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 i 720 cm"1, i za koji je karakteristična prosta monoklinična ćelija sledećih dimenzija: a = 18.0774 A, b = 11.9711 A,c = 9.9321 A, (3 = 102.691°, V = 2096.96 A 3,

mikronizira i

b) zatim, najmanje 6 sati, na temperaturi od 15 - 40 °C, izlaže vodenoj pari sa relativnom vlažnošću od najmanje 40%.

5) Postupak, prema zahtevu 4, naznačen time, što se za izvođenje stupnja a), mikroniziranje vrši pod inertnim gasom, prvenstveno azotom.

6) Postupak, prema zahtevu 4 ili 5, naznačen time, što se za izvođenje stupnja a), koristi mlin sa mlaznim udarom vazduha, uz primenu sledećih parametara mlevenja:

pritisak mlevenja: 2 -8 bar;

pritisak uvođenja materijala: 2 -8 bar;

gas za mlevenje/uvođenje: azot;

brzina uvođenja proizvoda: 5-35 g/min.

7) Postupak, prema jednom od zahteva 4, 5 ili 6, naznačen time, što se za izvođenje stupnja b), proizvod dobijen u stupnju a), izlaže, u toku od 12 do 48 sati, pri temperaturi od 20 - 35 °C, vodenoj pari sa relativnom vlažnošću od 50 - 95%.

8) Postupak, prema jednom od zahteva 4 do 7, naznačen time, što se kao polazni proizvod uzima kristalni tiotropijum bromid monohidrat koji se dobija u sledećim stupnjevima:

a) unošenje tiotropijum bromida u vodu;

b) zagrevanje dobijene smeše;

c) dodavanje aktivnog uglja; i

d) posle uklanjanja aktivnog uglja, lagana kristalizacija tiotropijum bromid monohidrata uz postepeno hlađenje vodenog rastvora.

9) Postupak, prema zahtevu 8, naznačen time, što se

a) na 1 mol unetog tiotropijum bromida uzima 0,4 do 1,5 kg vode,

b) dobijena smeša zagreva na temperauri višoj od 50 °C,

c) na 1 mol unetog tiotropijum bromida dodaje 10 do 50 g aktivnog uglja, pa se posle završenog dodavanja aktivnog uglja meša još između 5 do 60 minuta,

d) dobijena smeša filtrira, dobijeni filtrat hladi na temperaturu od 20 - 25 °C, brzinom hlađenja od 1 do 10 °C, za 10 do 30 minuta, pri čemu se tiotropijum bromid monohidrat kristališe.

10) Upotreba kristalnog mikronizata tiotropijum bromida, prema jednom od zahteva 1-3, za pripremanje farmaceutske kompozicije, prvenstveno farmaceutske kompozicije koja može da se inhalira.

11) Upotreba kristalnog mikronizata tiotropijum bromida, prema jednom od zahteva 1-3, za pripremanje farmaceutske kompozicije za lečenje oboljenja kod kojih je terapeutski korisna primena antiholinergika.

12) Upotreba, prema zahtevu 11, naznačena time, što su oboljenja o kojima se radi, astma ili COPD.

13) Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži kristalni mikronizat tiotropijum bromida, prema jednom od zahteva 1-3.

14) Farmaceutska kompozicija, prema zahtevu 13, naznačena time, što se radi o inhalacionom prahu.

15) Inhalacioni prah, prema zahtevu 14, naznačen time, što sadrži najmanje oko 0,03% mikronizata tiotropijum bromida, prema jednom od zahteva 1-3, u smeši sa fiziološki prihvatljivim ekscipijentom, gde se ekscipijent sastoji od smeše, grubljeg ekscipijenta, sa prosečnom veličinom čestice od 15 do 80 μm, i finijeg ekscipijenta, sa prosečnom veličinom čestice od 1 do 9 μm, pri čemu udeo finijeg ekscipijenta, u ukupnoj količini ekscipijenta iznosi 1 do 20%.

16) Inhalacioni prah, prema zahtevu 15, naznačen time, što sadrži, između 0,05 i 1%, prvenstveno između 0,1 i 0,8%, mikronizata tiotropijum bromida, prema jednom od zahteva 1-5.

17) Inhalacioni prah, prema jednom od zahteva 15 ili 16, naznačen time, što se ekscipijent sastoji od smeše, grubljeg ekscipijenta, sa prosečnom veličinom čestice od 17 do 50 μm, i finijeg ekscipijenta, sa prosečnom veličinom čestice od 2 do 8 μm.

18) Inhalacioni prah, prema jednom od zahteva 15, 16 ili 17, naznačen time, što udeo finijeg ekscipijenta u ukupnoj količini ekscipijenta iznosi 3 do 15%.

19) Inhalacioni prah, prema jednom od zahteva 15 do 18, naznačen time, što se kao ekscipijenti koriste, monosaharidi, disaharidi, oligo- i polisaharidi, polialkoholi, soli, ili međusobne smeše ovih ekscipijenata.

20) Inhalacioni prah, prema zahtevu 19, naznačen time, što se kao ekscipijenti koriste, glukoza, arabinoza, laktoza, saharoza, maltoza, trehaloza, dekstran, sorbitol, manitol, ksilitol, natrijum-hlorid, kalcijum-karbonat, ili međusobne smeše ovih ekscipijenata.

21) Inhalacioni prah, prema zahtevu 20, naznačen time, što se kao ekscipijenti koriste, glukoza ili laktoza, ili međusobne smeše ovih ekscipijenata.

22) Postupak za pripremanje inhalacionog praha, prema jednom od zahteva 15 do 21, naznačen time, što se u prvom stupnju, udeli grubljeg ekscipijenta mešaju sa udelima finijeg ekscipijenta, pa se u sledećem stupnju tako dobijena smeša ekscipijenta meša sa mikronizatom tiotropijum bromida, prema jednom od zahteva 1-3.

23) Kapsula (inhalet), naznačena time, što sadrži inhalacioni prah, prema jednom od zahteva 14-21.