RS57561B1 - Formulacija dobijena direktnom kompresijom i proces za njeno dobijanje - Google Patents

Formulacija dobijena direktnom kompresijom i proces za njeno dobijanje

Info

Publication number
RS57561B1
RS57561B1 RS20180946A RSP20180946A RS57561B1 RS 57561 B1 RS57561 B1 RS 57561B1 RS 20180946 A RS20180946 A RS 20180946A RS P20180946 A RSP20180946 A RS P20180946A RS 57561 B1 RS57561 B1 RS 57561B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
tablet
weight
dpp
compounds
examples
Prior art date
Application number
RS20180946A
Other languages
English (en)
Inventor
James Kowalski
Jay Parthiban Lakshman
Arun P Patel
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34798877&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS57561(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of RS57561B1 publication Critical patent/RS57561B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/26—Web or sheet containing structurally defined element or component, the element or component having a specified physical dimension
    • Y10T428/268—Monolayer with structurally defined element

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Opis pronalaska
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na tablete, tačnije na tablete formirane direktnom kompresijom dipeptidilpeptidaze IV (DPP-IV) inhibitorskog jedinjenja, na proces za pripremu istih, na nove farmaceutske formulacije, i na nove prahove za tablete koji sadrže DPP-IV inhibitorske formulacije sposobne za direktnu kompresiju u tablete, gde je DPP-IV inhibitor prema ovom pronalasku (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirolidin u slobodnom obliku ili obliku kisele adicione soli.
Pronalazak se dalje odnosi na proces za pripremanje tableta umešavanjem aktivnih sastojaka i specifičnih ekscipijenasa u nove formulacije i nakon toga daljim komprimovanjem odnosno kompresijom u direktno komprimovane odnosno direktno kompresovane tablete.
[0002] DPP-IV inhibitori su već poznati. Na primer, DPP-IV inhibitori su u svakom slučaju generički i specifično opisani u patentima WO 98/19998, DE19616486 A1, WO 00/34241, WO 95/15309, WO 01/72290, WO 01/52825, WO 9310127, WO 9925719, WO 9938501, WO 9946272, WO 9967278 i WO 9967279.
[0003] DPP-IV inhibitori su opisani u sledećim patentnim prijavama; WO 02053548 posebno jedinjenja 1001 do 1293 i primeri 1 do 124, WO 02067918 posebno jedinjenja 1000 do 1278 i 2001 do 2159, WO 02066627 posebno opisani primeri, WO 02/068420 posebno sva jedinjenja eksplicitno izlistana u primerima I do LXIII i opisani odgovarajući analozi, pogotovo poželjna jedinjenja su 2(28), 2(88), 2(119), 2(136) opisana u tabeli koja prikazuje IC50, WO 02083128 posebno primeri 1 do 13, US 2003096846 posebno eksplicitno opisana jedinjenja, WO 2004/037181 posebno primeri 1 do 33 i jedinjenja iz patentnog zahteva 3 do 5, WO 0168603 posebno jedinjenja u primerima 1 do 109, EP1258480 posebno jedinjenja u primerima od 1 do 60, WO 0181337 posebno primeri 1 do 118, WO 02083109 posebno primeri 1A do 1D, WO 030003250 posebno jedinjenja iz primera 1 do 166, najpovoljnije 1 do 8, WO 03035067 posebno jedinjenja opisana u primerima, WO 03/035057 posebno jedinjenja opisana u primerima, US2003216450 posebno primeri 1 do 450, WO 99/46272 posebno jedinjenja u zahtevima 12, 14, 15 i 17, WO 0197808 pogotovo jedinjenja iz zahteva 2, WO 03002553 posebno jedinjenja u patentnim zahtevima 1 do 33, WO 01/34594 posebno jedinjenja opisana u primerima 1 do 4, WO 02051836 posebno primeri 1 do 712, EP1245568 posebno primeri 1 do 7, EP1258476 posebno primeri 1 to 32, US 2003087950 posebno opisani primeri, WO 02/076450 posebno primeri 1 do 128, WO 03000180 posebno primeri 1 do 162, WO 03000181 posebno primeri 1 do 66, WO 03004498 posebno primeri 1 do 33, WO 0302942 posebno primeri 1 do 68, US 6482844 posebno opisani primeri, WO 0155105 posebno jedinjenja izlistana u primerima 1 i 2, WO 0202560 posebno primeri 1 do 166, WO 03004496 posebno primeri 1 do 103, WO 03/024965 posebno primeri 1 do 54, WO 0303727 posebno primeri 1 do 209, WO 0368757 posebno primeri 1 do 88, WO 03074500 posebno primeri 1 do 72, primeri 4.1 do 4.23, primeri 5.1 do 5.10, primeri 6.1 do 6.30, primeri 7.1 do 7.23, primeri 8.1 do 8.10, primeri 9.1 do 9.30, WO 02038541 posebno primeri 1 do 53, WO 02062764 posebno primeri 1 do 293, pogodno jedinjenje iz primera 95 (2-{{3-(Aminometil)-4-butoksi-2-neopentil-1-okso-1,2dihidro-6-izokvinolinil}oksi}acetamid hidrohlorid), WO 02308090 posebno primeri 1-1 do 1-109, primeri 2-1 do 2-9, primer 3, primeri 4-1 do 4-19, primeri 5-1 do 5-39, primeri 6-1 do 6-4, primeri 7-1 do 7-10, primeri 8-1 do 8-8, primeri 7-1 do 7-7 sa strane 90, primeri 8-1 do 8-59 sa strana 91 do 95, primeri 9-1 do 9-33, primeri 10-1 do 10-20, US 2003225102 pogotovo jedinjenja 1 do 115, jedinenja iz primera 1 do 121, posebno jedinjenja a) do z), aa) do az), ba) do bz), ca) do cz) i da) do dk), WO 0214271 posebno primeri 1 do 320 i US 2003096857, WO 2004/052850 posebno eksplicitno opisana jedinjenja kao u primerima 1 do 42 i jedinjenja u prvom patentnom zahtevu, DE 10256264 A1 posebno opisana jedinjenja kao u primerima 1 do 181 i jedinjenja u petom patentnom zahtevu, WO 04/076433 pogotovo jedinjenja posebno opisana, kao ona izlistana u tabeli A, pogodno jedinjenja izlistana u tabeli B, pogodno jedinjenja I do XXXXVII, ili jedinjenja u patentnim zahtevima 6 do 49, WO 04/071454 posebno opisana jedinjenja, odnosno jedinjenja od 1 do 53 ili jedinjenja u tabelama Ia do If, ili jedinjenja iz patentnih zahteva 2 do 55, WO 02/068420 posebno jedinjenja pojedinačno opisana, kao jedinjenja I do LXIII ili primeri I i analozi 1 do 140 ili primeri 2 i analozi 1 do 174 ili primeri 3 i analog 1, ili primeri 4 do 5, ili primer 6 i analozi 1 do 5, ili primer 7 i analozi 1-3, ili primeri 8 i analozi 1, ili primeri 9, ili primeri 10 i analozi 1 do 531 čak i poželjno jedinjenja iz zahteva 13, WO 03/000250 posebno jedinjenja pojedinačno opisana, kao jedinjenja 1 do 166, posebno jedinjenja iz primera 1 do 9, WO 03/024942 posebno jedinjenja eksplicitno opisana, kao jedinjenja 1 do 59, jedinjenja iz tabele 1 (1 do 68), jedinjenja iz zahteva 6, 7, 8, 9, WO 03024965 posebno jedinjenja eksplicitno opisana, kao jedinjenja 1 do 54, WO 03002593 posebno jedinjenja eksplicitno opisana, kao jedinjenja u tabeli 1 ili iz patentnih zahteva 2 do 15, WO 03037327 posebno jedinjenja eksplicitno opisana, kao jedinjenja iz primera 1 do 209 WO 03/000250 posebno jedinjenja eksplicitno opisana, kao jedinjenja iz primera 1 do 166, posebno jedinjenja iz primera 1 do 9, WO 03/024942 posebno jedinjenja eksplicitno opisana, kao jedinjenja 1 do 59, jedinjenja iz tabele 1 (1 do 68), jedinjenja iz patentnih zahteva 6, 7, 8, 9, WO 03024965 posebno jedinjenja eksplicitno opisana, kao jedinjenja 1 do 54, WO 03002593 posebno jedinjenja eksplicitno opisana, kao jedinjenja iz tabele 1 ili iz patentnih zahteva 2 do 15, WO03037327 posebno jedinjenja eksplicitno opisana, kao jedinjenja iz primera 1 do 209, WO 0238541, WO 0230890, patentnta prijava iz Sjedinjenih Američkih Država serijski broj 09/788,173 predata 16.2.2001. (zastupnički broj LA50) pogotovo opisani primeri, WO99/38501 pogotovo opisani primeri, WO99/46272 pogotovo opisani primeri i DE19616486 A1 pogotovo val-pir, val-tiazolidid, izoleucil-tiazolidid, izoleucil-pirolidid, i fumarne soli izoleucil-tiazolidida i izoleucil-pirolidida, WO 0238541 posebno jedinjenja eksplicitno opisana, kao jedinjenja iz primera 1 do 53, WO 03/002531 posebno jedinjenja eksplicitno opisana, pogodno jedinjenja izlistana na stranama 9 do 13, najpogodnije jedinjenja iz primera 1 do 46 i čak i poželjno jedinjenje u primeru 9, patentna prijava iz Sjedinjenih Američkih Država broj 6,395,767 pogodno jedinjenja iz primera 1 do 109 najpogodnije jedinjenje iz primera 60.
[0004] Dalje pogodni DPP-IV inhibitori uključuju posebno primere iz patenata iz Sjedinjenih Američkih Država broj 6124305 i US 6107317, internacionalnih patenata WO 9819998, WO 95153 09 i WO 9818763; kao što su 1[2-[(5 ejanopiridin-2-il)aminoetilamino]acetil-2-ciano-(S)-pirolidin i (2S)-I-[(2S)-2amino-3,3-dimetilbutanoil]-2-pirolidinkarbonitril.
[0005] WO 9819998 opisuje N-(N’-substituirani glicil)-2-ciano pirolidine, a posebno 1-[2-[5-Cianopiridin-2-il]amino]- etilamino] acetil-2-ciano-(S)-pirolidin. Pogodna jedinjenja opisana u WO03/002553 si izlistana od strane 9 do 11 i inkorporirana su u ovu aplikaciju preko reference. Objavljena patentna prijava WO 0034241 i objavljeni patent US 6110949 obelodanjuju redom N-substituirani adamantil-amino-acetil-2-ciano pirolidin i N-(substituirani glicil)-4-ciano pirolidin. DPP-IV inhibitori od interesa su posebno citirani u patentnim zahtevima 1 do 4. A posebno ove prijave opisuju jedinjenje 1-[[(3-Hidroksi-1-adamantil) amino]acetil]-2-ciano-(S)-pirolidin (takođe poznat i kao LAF237).
[0006] WO 9515309 obelodanjuje amino kiselinu 2-cianopirolidin amid kao inhibitor od DPP-IV i WO 9529691 obelodanjuje peptidil derivate od diestera od alfa-aminoalkilfosfonične kiseline, posebno one sa prolinom ili povezanim strukturama. DPP-IV inhibitori od interesa su pogotovo oni izlistani u tabeli 1 do 8. U WO 01/72290 DPP-IV inhibitori od interesa su posebno citirani u primeru 1 i patentnim zahtevima 1, 4 i 6. WO 9310127 obelodanjuje prolinske boronične estre korisne kao DPP-IV inhibitore. DPP-IV inhibitori od interesa su pogotovo oni izlistani u primerima 1 do 19. Objavljenja patentna prijava WO 9925719 obelodanjuje sulfostin, koji je DPP-IV inhibitor pripremljen gajenjem streptomicinskih mikroorganizma. WO 9938501 obelodanjuje N-substituisani četvoro do osmočlani heterociklični prsten. DPP-IV inhibitori od interesa su posebno oni citirani u patentnim zahtevima 15 do 20.
[0007] WO 9946272 obelodanjuje fosforična jedinjanja kao inhibitore DPP-IV. DPP-IV inhibitori od interesa su posebno oni citirani u patentnim zahtevima 1 to 23.
[0008] Drugi poželjni DPP-IV inhibitori su jedinjenja sa formulama I, II ili III obelodanjenja u patentnoj prijavi WO 03/057200 na strani 14 do 27. DPP-IV inhibitori su jedinjenja posebno opisana na stranama 28 i 29.
[0009] Objavljene patentne aplikacije WO 9967278 i WO 9967279 obelodanjuju DPP-IV prolekove i inhibitore u formi A-B-C gde je C ili stabilni ili nestabilni inhibitor od DPP-IV.
[0010] Poznati DPP-IV inhibitori su jedinjenja iz formula (IA) ili (IB)
gde
R’ predstavlja hidroksi, C1-C7 alkoksi, C1-C8 alkanoiloksi ili R5R4N-CO-O-, gde R4 i R5 predstavljaju C1-C7 alkil ili fenil koji je nesupstituisan ili supstituisan od strane supstituenta izabranog iz C1-C7 alkil, C1-C7 alkoksi, halogen i trifluorometil i gde je R4 dodatno i vodonik; ili gde R4 i R5 zajedno predstavljaju C3-C6 alkilen;
i gde
R" predstavlja vodonik; ili gde R’ i R" pojedinačno predstavljaju C1-C7 alkil;
u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.
[0011] Ova DPP-IV inhibitorska jedinjenja formula (I), (IA) ili (IB) su poznata i opisana u patentu iz Sjedinjenih Američkih Država broj 6,166,063, izdatom 26.12.2000. i WO 01/52825. Specijalno je obelodanjen (S)-1-{2-[5-cianopiridin-2il)amino]etil-aminoacetil)-2-ciano-pirolidin ili (S)-1-[(3-hidroksi-1 adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirolidin (LAF237). Oni mogu postojati u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli. Farmaceutski prihvatljive, drugim rečima, netoksične i fiziološki prihvatljjive, soli su korisne, mada su i druge soli korisne, na primer za izolaciju i prečišćavanje jedinjenja. Iako su ovde poželjne hidrohloridne kisele adicione soli, takođe mogu biti upotrebljene i soli metanosulfonske, sumporne, fosforne, limunske, laktične i sirćetne kiseline.
[0012] DPP-IV inhibitori su oni opisani od strane Mone Patel i autora (Expert Opinion Investig Drugs. 2003 Apr;12(4):623-33) u paragrafu 5, pogotovo P32/98, K-364, FE-999011, BDPX, NVP-DDP-728 i drugi.
[0013] FE-999011 je opisan u patentnoj prijavi WO 95/15309 na strani 14, kao jedinjenje broj 18.
[0014] Drugi inhibitor je jedinjenje BMS-477118 obelodanjeno u patentu iz Sjedinjenih Američkih Država broj 6,395,767 (jedinjenje iz primera 60), takođe je poznato i kao i (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroksitriciklo[3.3.1.13,7]dec-1-il)-1-oksoetil]-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karbonitrile,
benzoat (1:1) kao što je navedeno u formuli M u patentnoj prijavi WO 2004/052850 na strani 2, i u odgovarajućoj slobodnoj bazi, (IS,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroksitriciklo[3.3.1.13,7]dec-1-il)-1-oksoetil]-2-azabiciklo-[3.1.0]heksano-3-karbonitril (M’) i njegov monohidrat (M") kao što je pokazano u formuli M patentne prijave WO 2004/052850 na strani 3. Drugi inhibitor je i jedinjenje GSK23A obelodanjeno u WO 03/002531 (primer 9), takođe poznato i kao (2S,4S)- 1- ((2R)-2-Amino-3-[(4-metoksibenzil)sulfonil]-3-metilbutanoil)-4-fluoropirolidin-2-karbonitril hidrohlorid.
[0015] Drugi DPP-IV inhibitori su opisani u internacionalnoj patentnoj prijavi WO 02/076450 (pogotovo primeri od do 128) i u radu Wallace T. Ashton (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 859-863) pogotovo jedinjenje 1 i jedinjenja izlistana u tabelama 1 i 2. P32/98 ili P3298 (CAS broj: 251572-86-8) takođe poznati i kao 3-[(2S,3S)-2-amino-3-metil-1-oksopentil]tiazolidin može biti korišćen kao 3-[(2S,3S)-2-amino-3-metil-1-oksopentil]tiazolidin i (2E)-2-butenedioate (2:1) smeša kao što je prikazano dole
i opisano u WO 99/61431 u ime kompanije Probiodrug i takođe jedinjenje P 93/01.
[0016] Drugi DPP-IV inhibitori su jedinjenja obelodanjena u patentnoj prijavi WO 02/083128, kao što su jedinjenja u patentnim zahtevima od 1 do 5. DPP-IV inhibitori su jedinjenja posebno opisana u primerima od 1 do 13 i patentnim zahtevima od 6 do 10.
[0017] Drugi DPP-IV inhibitori su opisani u patentnoj prijavi WO 2004/037169, pogotovo oni opisani u primerima od 1 do 48 i WO 02/062764 pogotovo opisani primeri od 1 do 293, jedinjenja 3-(aminometil)-2-izobutil-1- okso-4-fenil-1,2-dihidro-6-izokvinolinkarboksiamid i 2-{[3-(aminometil)-2-izobutil-4-fenil-1- okso-1,2-dihidro-6-izokvinolil]oksi}acetamid opisan na strani 7 i takođe u patentnoj prijavi WO2004/024184 pogotovo u referentnim primerima 1 do 4.
[0018] Drugi DPP-IV inhibitori su opisani u patentnoj prijavi WO 03/004498 pogotovo primeri od 1 do 33 i jedinjenje formule
MK-0431
opisano u primeru 7 i takođe poznato kao MK-0431.
[0019] DPP-IV inhibitori su takođe opisani u patentnim prijavama WO 2004/037181, pogotovo u primerima od 1 do 33, jedinjenja opisana u zahtevima 3 do 5. DPP-IV inhibitori su N-substituisani adamantil-amino- acetil-2-ciano pirolidini, N (substituisani glicil)-4-ciano pirolidin, N- (N’-substituisani glicil)-2-cianopirolidin, N-aminoacil tiazolidin, N-aminoacil pirolidin, L-aloizoleucil tiazolidin, L-treo-izoleucil pirolidin, i L-alo-izoleucil pirolidin, 1-[2-[(5-cianopiridin-2-il) amino] etilamino] acetil-2-ciano- (S)-pirolidin i farmaceutske soli izvedene iz njih.
Drugi poznati inhibitori su 1-{2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino}acetil-2(S)-cianopirolidin dihidrohlorid (DPP728), formule
pogotovo dihidrohloride izvedeni odatle, i (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirolidin (LAF237) formule
i L-treo-izoleucil tiazolidin (broj jedinjenja po kompaniji Probiodrug: P32/98 kao što je opisano gore), MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(aminometil)-2-izobutil-1-okso-4-fenil-1,2-dihidro-6-izokvinolinkarboksiamid i 2-{[3-(aminometil)-2-izobutil-4-fenil-1-okso-1,2-dihidro-6-izokvinolil]oksi}acetamid i opciono u svakom slučaju njihove farmaceutske soli.
[0020] DPP728 i LAF237 su posebno obelodanjeni, redom, u primeru 3 u WO 98/19998 i primeru 1 u WO 00/34241. DPP-IV inhibitor P32/98 (vidi gore) je posebno opisan u Diabetes 1998, 47, 1253-1258. DPP728 i LAF237 mogu biti formulisani kao što je opisano na strani 20 u WO 98/19998 ili u WO 00/34241. Formulacije za primenu LAF237 su opisane u privremenoj prijavi broj 60/604274 u Sjedinjenim Američkim Državama.
[0021] DPP-IV inhibitor LAF237 može biti primenjen i u enantiomerski čistoj formi, drugim rečima, >98%, poželjno >99%; ili zajedno sa R enantiomerom, drugim rečima, u racemičnoj formi. Opseg gornjih doza je baziran na osnovu formule (I) jedinjenja, izuzimajući količinu R enantiomera.
[0022] Imajući u vidu njegovu sposobnost da inhibira DPP-IV, LAF237 DPP-IV inhibitor i njemu odgovarajuće farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli, su korisne u tretiranju uslova posredovanih sa DPP-IV inhibicijom. Na osnovu gore navedenog, kao i na osnovu saznanja iz literature, očekivano je da LAF237 može biti koristan u tretmanu oboljenja, kao što su neinsulinski zavisan dijabetes mellitus, artritis, gojaznost, alograftna transplantacija i kalcitonin-osteoporoza. Dodato ovome, na osnovu uloge glukagonskog tipa peptida, kao što su GLP-1 i GLP-2, i njihove asocijacije sa inhibicijom DPP-IV, očekuje se da LAF237 može biti koristan za, na primer, izazivanje sedativnog ili anksiolitičnog efekta, ili da oslabi posthirurške katabolične promene i hormonalne odgovore na stres, ili da smanji mortalitet i morbiditet posle miokardične infarkcije, ili za tretman stanja vezanih za gornje efekte koji mogu biti posredovani različitim nivoima GLP-1 i/ili GLP-2.
[0023] Konkretnije, drugim rečima, DPP-IV inhibitor LAF237 i njemu odgovarajuće farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli, povećavaju rani insulinski odgovor na oralno glukozni izazov i, zbog toga, su korisni u tretmanu insulinski nezavisnog diabetesa melitusa.
[0024] DPP-IV inhibitorska jedinjenja, pogotovo jedinjenja formula IA ili IB, su higroskopna, imaju problem sa stabilnošću i nisu u suštini kompresibilna. Shodno tome, postoji potreba da se obezbedi sastav koji teče slobodno i kohezivan je, koji se sposoban za direktnu kompresiju u jake tablete sa prihvatljivim in vitro disolucionim profilom. Tablete mogu biti definisane kao čvrsta doza farmaceutske forme koja sadrži lekovite supstance sa ili bez odgovarajućih punioca. One se proizvode kompresijom ili zbijanjem formulacije koja sadrži aktivni sastojak i određeni ekscipijens izabran da pomogne procesiranje materijala i da poboljša osobine proizvoda. Tablete mogu biti obložene ili neobložene i napravljene su od praškastih kristalnih materijala. Ovo mogu biti različiti razblaživači, vezioci, dezintegratori, podmazivači, pomagači protoka, i u mnogim slučajevima i pigmenti za davanje boje.
Korišćeni eksipijensi su klasifikovani prema funkciji koju vrše. Na primer, pomagač protoka može služiti da poboljša protok smeše praška u levak za punjenje i dalje u u kalup za tablete.
[0025] Široka upotreba tableta je počela tokom kasnijeg dela 19. veka i većina farmaceutskih preparata se nalazi na tržištu u obliku tableta. Glavni razlozi za upotrebu tableta, su jednostavnost, niski troškovi i brzina proizvodnje. Drugi razlozi su stabilnost leka, praktičnost u pakovanju, transportu i distribuciji. Za pacijenta ili korisnika, tablete nude jednostavnost u upotrebi, jednostavnost u tačnom doziranju, kompaktnost, prenosivost, podešavanje ukusa, lakoća unosa i elegantne prepoznatljive pojave.
[0026] Tablete mogu biti u obliku ravni, filma ili obložene šećerom sa usecima, sa urezanim šarama, slojevite ili sa produženim oslobađanjem. One mogu biti napravljeni u nizu veličina, oblika i boja. Tablete mogu biti progutane, sažvakane ili rastvorene u usnoj duplji ili ispod jezika. Mogu biti rastvorene u vodi za lokalnu ili topikalnu upotrebu. Sterilne tablete normalno mogu biti korišćene i za parenteralnu upotrebu i implantaciju ispod kože.
[0027] Tablete mogu, pored aktivnih ili terapeutskih sastojaka, sadržati i određeni broj inertnih materijala, poznatih kao eksipijensi. Mogu biti klasifikovani prema ulozi koju vrše u krajnjoj tableti. Osnovni sastav sadrži punioce, vezioce, podmazivače i poboljšivače protoka. Drugi eksipijensi koji daju fizičke osobine završenoj tableti su agensi za bojenje, i ukuse u slučaju tableta koje se žvaću. Bez eksipijenasa većina lekova i farmaceutskih sastojaka ne mogu se kompresovati direktno u tablete. Ovo je najčešće zbog niske protočnosti i niske kohezivnosti većine lekova. Tipično, eksipijensi su dodati u formulaciju da omoguće dobar protok i kompresibilnost materijalu koji se želi komprimovati u tabletu. Takve osobine su omogućene ovim eksipijensima kroz različite predprocesne korake, kao što su mokra granulacija, suva granulacija, suvo raspršivanje sferonizacijom ili kristalizacija.
[0028] Podmazivači odnosno lubrikanti su tipično dodati da spreče lepljenje materijala za tablete na ispupčenja, smanje otpor tokom kompresije tablete, i omoguće uklanjanje kompresovane tablete iz kalupa. Takvi lubrikanti su obično uključeni u krajnju smešu za tablete u količinama obično manjim od 1% težine.
[0029] Tablete, dodatno, često sadrže i razblaživače, čija je uloga da povećaju ukupnu težinu smeše do veličine koja je praktično upotrebljiva za kompresiju. Ovo je često neophodno tamo gde je željena doza leka relativno mala.
[0030] Druga uobičajeno korišćena klasa eksipijenasa su vezioci. Vezioci su substance, koje daju kohezivne osobine praškastom materijalu. Uobičajeno korišćeni vezioci su skrob, i šećeri, kao što su sukroze, glukoze, dekstroze i laktoze.
[0031] Dezintegratori, odnosno substance za kontrolu raspadanja tablete, služe da omoguće željenu brzinu raspadanja tablete. Tipični dezintegratori su derivati skroba ili soli karboksimetilceluloze.
[0032] Druge željene karakteristike eksipijenasa uključuju sledeće:
• Visoka kompresibilnost koja omogućava pravljenje jakih tableta sa malim kompresionim silama;
• Dobra protočnost koja će poboljšati protok drugih eksipijenasa u sastav tablete; i • Kohezivnost (da spreči raspadanje tablete tokom proizvodnje, isporuke i rukovanja).
[0033] Postoje tri komercijalno važna procesa za pravljenje kompresovanih tableta: mokra granulacija, direktna kompresija i suva granulacija (jakim udarcima ili zbijanjem valjkom). Metod za pripremu tablete i tipovi eksipijenasa su izabrani da daju tablete željene fizičke karakteristike koje omogućavaju brzo presovanje u tablete. Posle presovanja, tablete moraju imati određeni broj dodatnih atributa, kao što su pojava, čvrstoća, sposobnost raspadanja i prihvatljivi profil rastvaranja. Izbor punilaca i drugih eksipijenasa će zavisiti od hemijskih i fizičkih osobina leka, ponašanja smeše tokom procesiranja i željenih osobina krajnje tablete. Prethodne studije se uvek izvode da se utvrdi hemijska i fizička kompatibilnost aktivnih komponenata sa predloženim eksipijensima.
[0034] Osobine leka, forma doziranja, i ekonomija operacija određuju izbor najboljeg proizvodnog procesa za tabletiranje. Uopšteno govoreći, i mokra granulacija i direktna kompresija su korišćene u razvoju tableta.
[0035] Metod suve granulacije može biti korišćen tamo gde jedan od sastojaka, ili lek ili razblaživač, ima dovoljno dobre kohezivne osobine za tabletiranje. Metod se sastoji od umešavanja, jakih pritisaka sastojaka, suvog provlačenja kroz sito, podmazivanja i kompresije.
[0036] Metod mokre granulacije je korišćen za konverziju praškaste smeše u granule koje imaju odgovarajuću protočnost i kohezivne osobine za tabletiranje. Procedura se sastoji od umešavanja praškova u odgovarajućem mikseru koje je praćeno dodavanjem rastvora za granulaciju pod smicanjem u umešani prašak da bi se dobila željena granulacija. Ovako dobijen materijal se pod pritiskom provlači kroz odgovarajuće sito, i suši u sušilici ili fluidizovanom sloju. Alternativno, vlažni materijal može biti osušen i sproveden kroz mlin. Celokupni proces uključuje i odmeravanje, umešavanje suvih prahova, vlažnu granulaciju, sušenje, mlevenje, umešavanje, podmazivanje i kompresiju.
[0037] Uopšteno govoreći, prahovi nemaju dovoljne adhezivne ili kohezivne osobine da oforme čvrste, jake granule. Sredstvo za vezivanje je obično neophodno da veže čestice praha zajedno, zbog loših kohezivnih osobina većine prahova. Lekovi osetljivi na toplotu i vlagu mogu biti proizvedeni uz korišćenje vlažne granulacije. Veliki broj procesnih koraka i proizvodno vreme su problem zbog visokih troškova proizvodnje. Poznato je i da vlažna granulacija takođe može smanjiti kompresibilnost nekih farmaceutskih eksipijenasa, kao što je mikrokristalna celuloza.
[0038] Direktna kompresija se smatra relativno brzim proizvodnim procesom, gde se praškasti materijali kompresuju direktno bez menjanja fizičkih i hemijskih osobina leka. Aktivni sastojak ili sastojci, eksipijensi za direktnu kompresiju i druge pomoćne supstance, kao što su vezioci i poboljšivači protoka su umešani u dvostrukom V-rotacionom mikseru ili sličnom aparatu sa niskim nivoom smicanja tokom umešavanja, pre nego što sve bude kompresovano u tablete. Verovalo se da je ovaj tip mešanja osnovni način da se pripreme "farmaceutski prihvatljive" forme doziranja. Neki farmaceuti veruju da način na koji je podmazivač dodat u sastav mora biti pažljivo kontrolisan. Shodno tome, podmazivači su obično dodati u granulat uz blago mešanje. Takođe se veruje i da produženo mešanje podmazivača sa granulatom može materijalno uticati na čvrstoću i vreme raspadanja u rezultujućim tabletama. Preterano umešavanje podmazivača u granulat može prouzrokovati otpornost granule na vodu i redukovanu čvrstoću tablete ili redukovanu snagu kompresovane tablete. Zbog ovih razloga, uslovi umešavanja sa visokim silama smicanja nisu bili korišćeni za pripremu direktno kompresovanih doznih oblika.
[0039] Prednost direktne kompresije uključuje i jednolikost smeše, malo proizvodnih koraka, drugim rečima ceo proces uključuje odmeravanje praška, umešavanje i kompresiju, što znači niže troškove, eliminaciju toplote i vlage, prvoklasnu rastvorljivost čestica i fizičku stabilnost.
[0040] Farmaceutski proizvođači bi preferirali da koriste tehnike direktne kompresije pre nego metode vlažne ili suve granulacije, zbog brzog vremena proizvodnog procesa i troškovnih prednosti. Ipak, direktna kompresija je po pravilu ograničena na situacije gde lek ili aktivna supstanca poseduju takve fizičke osobine da mogu formirati farmaceutski prihvatljive tablete. Ipak, jedan ili više eksipijenasa često mora biti kombinovano sa aktivnim sastojcima pre korišćenja metoda direktne kompresije, zato što mnogi sastojci nemaju odgovarajuće osobine. Kako svaki eksipijens dodat u formulaciju povećava veličinu tablete krajnjeg proizvoda, proizvođači su često ograničeni da koriste metod direktne kompresije sa formulacijama koje sadrže niske doze aktivnih supstanci po kompresovanoj tableti.
[0041] Čvrsta forma za doziranje koja sadrži lek u visokoj dozi, drugim rečima, sam lek čini značajan udeo u ukupnoj težini kompresovane tablete, može biti direktno kompresovan samo ako sam lek ima dovoljno dobre fizičke osobine, odnosno kohezivnost, da bi se sastojci direktno kompresovali.
[0042] Na primer, DPP-IV inhibitor to jest onaj formule (I) se smatra za visokodozirani lek. Većina formulacija za tablete uključuje od 70 do 85% težine DPP-IV inhibitora po tableti. Ovaj visokodozirani lek, kombinovan sa prilično lošim fizičkim osobinama za direktnu kompresiju, ne omogućava korišćenje direktne kompresije, kao metoda za pravljenje krajnje tablete. Dodatno, stabilnost aktivnih sastojaka u prisustvu vode je slaba, što je faktor koji ne ide u prilog korišćenju metoda vlažne granulacije.
[0043] Drugo ograničenje direktne kompresije kao metoda za proizvodnju tableta je potencijalna veličina kompresovanih tableta. Ako je količina aktivnog sastojka visoka, farmaceut koji radi na formulaciji može odlučiti da vlažno granulira aktivne sastojke zajedno sa drugim eksipijensima da bi dobio tabletu prihvatljive veličine sa željenom količinom aktivnog sastojka. Količina punioca, sredstva za vezivanje, ili drugih neophodnih ekspijenasa u vlažnoj granulaciji je manja od količine neophodne za direktnu kompresiju, zato što sam proces vlažne granulacije doprinosi željenim fizičkim osobinama tablete.
[0044] Hidroksipropil-metilceluloza je korišćena u farmaceutskoj industriji kao eksipijens za direktnu kompresiju čvrstih formi za doziranje. Hidroksipropil-metilceluloza je prerađena celuloza i reguliše oslobađanje leka iz čvrste forme za doziranje.
[0045] Uprkos prednostima direktne kompresije, kao što su redukovano proizvodno vreme i redukovani trošak, vlažna granulacija se široko koristi u industriji za pripremanje čvrstih formi za doziranje. Vlažna granulacija je često poželjnija u odnosu na direktnu kompresiju, zato što je verovatnoća prevazilaženja bilo kog problema sa fizičkim karakteristikama različitih sastojaka u formulaciji, veća sa vlažnom granulacijom. Ona omogućava materijal sa odgovarajućom protočnošću i kohezivnim osobinama neophodnim da bi se napravio čvrsti oblik za doziranje.
[0046] Popularnost vlažne granulacije u odnosu na direktnu kompresiju je zasnovana na najmanje tri prednosti. Prvo, vlažna granulacija omogućuje da se materijal kompresuje sa boljim osobinama vlaženja, posebno u slučaju hidrofobnih lekovitih supstanci. Dodavanje hidrofilnih eksipijenasa čini površinu hidrofobnog leka više hidrofilnom, i smanjuje probleme sa raspadanjem i rastvaranjem. Drugo, jednolikost sastava oblika čvrste doze je generalno poboljšana korišćenjem vlažne granulacije, zato što sve granule obično sadrže istu količinu leka. Poslednje, razdvajanje leka ili lekova od eksipijenasa je izbegnuto.
[0047] Razdvajanje može biti potencijalni problem kod direktne kompresije. Veličina i oblik čestica koje se nalaze u granulatu koji se treba kompresovati su optimizovane procesom vlažne granulacije. Ovo zbog toga, što ako se suvo čvrsto telo granuliše metodom vlažne granulacije sredstvo za vezivanje "lepi" čestice zajedno, tako da se aglomerišu u sferne granule.
[0048] Uprkos prednostima koje vlažna granulacija generalno nudi, zbog moguće nestabilnosti hemijskih jedinjenja u prisustvu vode, poželjno je da se direktno kompresuju tablete koje sadrže visoke doze DPP-IV inhibitora, to jest kao što je definisano u formuli (I). Postoji potreba u industriji za tehnikama i farmaceutskim eksipijensima koji će omogućiti proizvođačima da direktnom kompresijom pripremaju tablete sa visokom dozom DPP-IV inhibitora.
[0049] Cilj ovog pronalaska je da omogući pravljenje direktno kompresovanone tablete DPP-IV inhibitora LAF237 u formi jedinične doze, sa prihvatljivom brzinom rastvaranja, kao i sa prihvatljivim nivoom čvrstoće i otpornosti na lomljenje, i sa kratkim vremenom raspadanja.
[0050] Dalji je cilj ovog pronalaska da omogući proces za pripremu kompresovanog DPP-IV inhibitora LAF237 u obliku tablete i to direktnom kompresijom u jediničnu doznu formu.
[0051] Uz aktivni sastojak, prašak za tabletiranje sadrži i određeni broj internih materijala, poznatih kao eksipijensi. Oni mogu biti klasifikovani prema ulozi koju vrše u krajnjoj tableti. Osnovni sastav uključuje punioce, vezioce, ili razblaživače, podmazivače, dezintegratore i podešivače protoka. Drugi eksipijensi koji daju fizičke osobine završenoj tableti su agensi za bojenje, i poboljšivači ukusa za tablete koje se žvaću. Eksipijensi su, tipično, dodati u formulaciju da bi omogućili bolju protočnost i kompresione karakteristike materijalu koji se komprimuje.
[0052] Formulacija u ovom pronalasku je definnisana u nezavisnom patentnom zahtevu 1 i sadrži sledeće: aktivni sastojak koji je DPP-IV inhibitor LAF237, vezioce ili razblaživače koji su mikrokristalna celuloza i laktoza, dezintegrator koji je natrijum-skrob-glikolat i podmazivač (lubrikant) koji je magnezijum stearat. Razblaživač aktivnog sastojka, mikrokristalna celuloza je proizvedena kontrolisanom hidrolizom alfa-celuloze, koja se dobija kao kaša iz vlaknastih biljnih materijala, sa razblaženim rastvorima mineralnih kiselina. Nakon hidrolize, hidroceluloza je prošičćena filtracijom i vodeni mulj se suši metodom suvog prskanja da oformi suve, porozne čestice široke raspodele veličina. Odgovarajuća mikrokristalna celuloza će imati prosečnu veličinu čestice od oko 20 nm do oko 200 nm. Mikrokristalna celuloza je dostupna kod nekoliko dobavljača. Odgovarajući tipovi mikrokristalne celuloze uključuju Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 103, Avicel PH 105 i Avicel PH 200, koji su proizvedeni od strane FMC korporacije. Pogotovo poželjna za primenu ovog pronalaska je mikrokristalna celuloza Avicel PH 102, koja ima najmanju površinu i strukturu pora. Pogodno mikrokristalna celuloza je prisutna u formulacijama za tablete od oko 30% do oko 35% težine; dok je drugi preferirani opseg od oko 30% do oko 32% težine.
[0053] Drugi razblaživač je laktoza. Povoljno, laktoza teži da ima prosečnu veličinu čestice između oko 50 µm i oko 500 µm pre ubacivanja u krajnju formulaciju. Laktoza je u formulacijama za tablete prisutna u količinama od 20% do 25% težine.
[0054] Magnezijum-stearat smanjuje otpor između zida kalupa i smeše za tabletu tokom kompresije i izbacivanja tablete. On pomaže prevenciji lepljenja tablete na ispupčenja i udubljenja u proizvodnim mašinama i na kalup. Magnezijum-stearat takođe pomaže i protoku praška u levku i dalje u kalup. Njegove veličine čestica su između 450 i 550 mikrona a gustina između 1,00 i 1,80 g/mL. Stabilan je i ne polimerizuje se unutar smeše za tablete. Magnezijum-stearat se takođe koristi u formulacijama, u količini od 0.1% do 2% težine.
[0055] Sastav opisan gore, sadrži od 20 do 120 mg LAF237, poželjno između 25 i 100m LAF237 ili njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.
[0056] Najpoželjnije, gore opisani sastavi sadrže dva razblaživača odabrana od mikrokristalne celuloze kao što je Avicel PH 102 i laktoze.
[0057] Drugi poželjni sastav je, još i sledeći:
(a) od 22% do 28% pogodno 24-26% težine suvo merenog DPP-IV inhibitora LAF237;
(b) od 45% do 50% težine suvo merene farmaceutski prihvatljive mikrokristalne celuloze;
(c) od 20% do 25% težine suvo merene farmaceutski prihvatljive laktoze;
(d) od 1.5% do 2.5% težine suvo merenog farmaceutski prihvatljivog natrijum-skrob-glikolata; i (e) od 0.1% do 2% težine suvo merenog farmaceutski prihvatljivog magnezijum-stearata.
[0058] Drugi poželjni sastav je, još i sledeći:
(a) od 24 do 26% težine suvo merenog DPP-IV inhibitora LAF237;
(b) od oko 46% do oko 48% težine suvo merene farmaceutski prihvatljive mikrokristalne celuloze; (c) od oko 23% do oko 24.5% težine suvo merene farmaceutski prihvatljive laktoze;
(d) od 1.5% do 2.5% težine suvo merenog farmaceutski prihvatljivog natrijum-skrob-glikolata; i (e) od 0.1% do 2% težine suvo merenog farmaceutski prihvatljivog magnezijum-stearata.
[0059] Dodatni konvencinalni eksipijen se mogu opciono dodati u ovde opisane formulacije, kao što su konvencionalni čvrsti punioci ili nosioci opisani ovde gore. Gore opisane formulacije su posebno prilagođene za proizvodnju farmaceutskih tableta, kao što su direktno kompresovane tablete, i daju potrebne fizičke karakteristike, rastvorljivost i farmaceutski profil oslobađanja leka, kao što je fizički neophodno u ovoj oblasti. U dodatnoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na korišćenje bilo kog od gore opisanih recepata, za proizvodnju farmaceutskih tableta, direktnom kompresijom. Pogotovo tablete dobijene sa gore opisanim formulacijama, posebno kada su proizvedene u formi direktno kompresovanih tableta ili dole opisanih direktno kompresovanih tableta, pokazuju male probleme sa friabilnošću, vrlo dobru otpornost na lomljenje, poboljšanu robustnost u proizvodnji, optimalan odnos debljine tablete prema težini tablete (direktno kompresovane tablete), manje vode u formulaciji pogotovo formulaciji direktno kompresovane tablete, dobro vreme disperzije i dezintegracije (DT) po British Pharmacopoeia iz 1988., dobar kvalitet disperzije.
[0060] Ovaj pronalazak direktne kompresje DPP-IV inhibitora uključuje umešavanje i kompresiju. Izbor tipova eksipijenasa uzima u obzir veličinu čestica koja se održava u okviru koji omogućava homogenost smeše prahova i jednakost sastava DPP-IV inhibitora. Ona sprečava razdvajanje prahova u levku tokom direktne kompresije. Prednost u korišćenju ovih eksipijenasa je da oni uvode bolje osobine kompresibilnosti, kohezivnosti i poboljšanja protočnosti u smešu prahova. Korišćenje direktne kompresije omogućuje konkurentnu cenu proizvodnje po jedinici proizvoda, rok trajanja, eliminiše toplotu i vlagu, omogućava odlično razlaganje čestica, fizičku stabilnost i osigurava jednakost veličina čestica.
[0061] Opisane prednosti recepata iz ovog pronalaska su takođe i vrlo korisne u procesu valjkastog zbijanja ili vlažne granulacije ili za punjenje kapsula.
[0062] Tokom razvoja ovde opisanih farmaceutskih recepata, podnosilac prijave je otkrio da je direktno kompresovana tableta pogotovo od prednosti ako;
i) čestice koje sadrže DPP-IV inhibitor imaju raspodelu veličina čestica između 10 i 250 µm, i/ili ii) sadržaj vode u tableti je manji od 10% posle 1 nedelje na 25°C i 60% relativne vlažnosti (RH), i/ili
iii) odnos debljine tablete prema težini tablete iznosi od 0,002 do 0,06 mm/mg.
[0063] Stoga, ovaj pronalazak se odnosi na direktno kompresovanu farmaceutsku tabletu, koja sadrži DPP-IV inhibitor, u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli, koji ima takve fizičke osobine koje direktnu kompresiju farmaceutskih tableta čine malo verovatnom ili veoma teškom, DPP-IV inhibitor je LAF237.
[0064] Stoga u prvoj izdvedbi (a), ovaj pronalazak se odnosi na direktno kompresovane farmaceutske tablete, gde čestice koje sadrže DPP-IV inhibitor LAF237, u slobodnom obliku ili obliku kisele adicione soli, i gde je najmanje 80% a najpogodnije 90% raspodele veličina čestica u tableti manje od 250 µm ili pogodno između 10 do 250 µm.
[0065] Ovaj pronalazak se posebno odnosi na direktno kompresovane farmaceutske tablete, gde disperzija sadrži čestice koje sadrže DPP-IV inhibitor LAF237, u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli, i gde je najmanje 25%, pogodno 35% a najpogodnije 45% raspodele veličine čestica u tableti između 50 i 150 µm.
[0066] U drugoj izvedbi (b), ovaj pronalazak se odnosi na direktno kompresovane tablete gde disperzija sadrži čestice koje sadrže DPP-IV inhibitor LAF237, u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli, i gde je odnos debljine tablete prema težini tablete od 0,002 do 0,06 mm/mg, poželjno od 0,01 do 0,03 mm/mg.
[0067] Kombinacija gornjih, prve i druge izvedbe (a) i (b), obezbeđuju direktno kompresovane tablete sa dobrim zbijenim osobinama.
[0068] Stoga, ovaj pronalazak se odnosi i na direktno kompresovane tablete, gde disperzija sadrži čestice u kojima se nalazi DPP-IV inhibitor LAF237, u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli, i gde;
i) najmanje 80% a najpogodnije 90% raspodele veličina lestica u tableti je manje od 250 µm ili pogodno između 10 i 250 µm, i
ii) odnos debljine tablete prema težini tablete od 0,002 to 0,06 mm/mg ili od 0,01 do 0,03 mm/mg
pogodno, gde su;
i) najmanje 25 %, a pogodno 35% a najpogodnije 45% raspodele veličine čestica u tableti između 50 i 150 µm, i
ii) odnos debljine tablete prema težini tablete 0,002 do 0,06 mm/mg ili od 0,01 do 0,03 mm/mg.
[0069] U trećoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na direktno kompresovane farmaceutske tablete, gde disperzija sadrži čestice koje sadrže DPP-IV inhibitor LAF237, u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli, i gde je;
i) najmanje 80% a najpogodnije 90% raspodele veličina čestica u tableti manje od 250 µm pogodno od 10 do 250 µm,
ii) količina vode manja 10% posle 1 nedelje na 25 °C i 60% relativne vlažnosti (RH), i iii) odnos debljine tablete prema težini tablete od 0,002 do 0,06 mm/mg.
[0070] Ovaj izum se poželjno odnosi na direktno kompresovane tablete, gde disperzija sadrži čestice koje sadrže DPP-IV inhibitor LAF237, u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli, i gde;
i) najmanje 25%, pogodno 35% a najpogodnije 45% raspodele veličina čestica u tableti je između 50 i 150 µm,
ii) gde je sadržaj vode u tableti manji od 10% posle 1 nedelje na 25°C i 60% relativne vlažnosti, i iii) odnos debljine tablete prema težini tablete od 0,002 do 0,06 mm/mg.
[0071] Poželjno, ovaj pronalazak se odnosi na direktno kompresovane tablete, gde disperzija sadrži čestice koje sadrže DPP-IV inhibitor LAF237, u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli, i gde je;
i) najmanje 25%, poželjno 35% a najpoželjnije 45% raspodele čestica u tableti između 50 i 150 µm,
ii) sadržaj vode manji od 5% posle 1 nedelje na 25 °C i 60% relativne vlažnosti, i
iii) odnos debljine tablete prema težini tablete od 0,002 do 0,06 mm/mg.
[0072] Poželjno, ovaj pronalazak se odnosi na direktno kompresovane tablete u kojima disperzija sadrži čestice koje sadrže DPP-IV inhibitor LAF237, u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli, i gde je;
i) najmanje 25%, poželjno 35% a najpoželjnije 45% raspodele veličina čestica u tableti između 50 i 150 µm,
ii) sadržaj vode u tableti manji 5% posle 1 nedelje na 25 °C i 60% relativne vlažnosti, i iii) odnos debljine tablete prema težini tablete između 0,01 i 0,03 mm/mg
[0073] Poželjno, LAF237 čestice sadrže više od 70% DPPIV inhibitora, najpogodnije više od 90% ili 95% a još poželjnije više od 98% DPPIV inhibitora.
[0074] Poželjno, LAF237 čestice sadrže više od 70% LAF237, najpogodnije više od 90% ili 95% i još poželjnije više od 98% LAF237.
[0075] Otkriveno je da je izabrana raspodela čestica DPPIV inhibitora
[0076] LAF237 posebno važna da omogući najbolje zbijanje tableta.
[0077] U dodatnoj poželjnoj izvedbi ovog pronalaska, raspodela veličina čestica izabranih eksipijenasa (b), (c) i/ili (d) je slična raspodeli veličina čestica DPP-IV inhibitora LAF237.
[0078] Kada se kaže "sličan", to znači da je raspodela veličina čestica eksipijenasa u tableti između 5 i 400 µm, ili između 10 i 300 µm, poželjno između 10 i 250 µm.
[0079] Poželjni eksipijensi sa prilagođenom veličinom čestice mogu biti izabrani iz knjige Handbook of Pharmaceutical Excipients (4th edition), urednik Raymond C Rowe - izdavač: Science and Practice.
[0080] Veličina čestica LAF237, se kontroliše kristalizacijom, sušenjem i/ili mlevenjem/provlačenjem kroz sito (primeri koji ne ograničavaju opseg ovog pronalaska su prikazani dole). Veličina čestica može biti smanjena korišćenjem valjkastog zbijanja i mlevenjem/provlačenjem kroz sito.
Priprema pravih veličina čestica je dobro poznata i opisana u literaturi, kao što je "Pharmaceutical dosage forms: volume
2, 2nd edition, Ed.: H.A. Lieberman, L. Lachman, J.B. Schwarz (Poglavlje 3: SIZE REDUCTION)". Više veličina čestica je bilo proučavano i otkriveno je da ovde opisan opseg specifičnih veličina pokazuje neočekivano dobre rezultate za korišćenje metoda direktnog sabijanja.
[0081] RASPODELA VELIČINA ČESTICE je merena laserskom difrakcijom (internacionalni standard ISO 13320-1).
[0082] Sadržaj vode u tableti može biti izmeren korišćenjem metoda gubljenja mase tokom sušenja ili Karl-Fišerovom metodom, koje su poznate metode za stručne ljude u ovoj oblasti (drugim rečima sadržaj vode može biti izmeren preko merenja gubitka masa tokom sušenja termogravimetrijski). Takvi metodi su dobro poznati i opisani u literaturi kao što je na primer bilo koji udžbenik iz analitičke hemije (J.A. Dean, Analytical Chemistry Handbook, Section 19, McGraw-Hill, New York, 1995) ili iz publikacije United State Pharmacopeia’s (USP) publication USP-NF (2004) koja opisuje obavezne standarde Uprave za hranu i lekove Sjedinjenih Američkih Država (FDA) ((2004 - USP - Chapter 921).
[0083] Debljina tableta se meri lenjirom, nonijusom, vijkastim meračem debljine ili bilo kojim elektronskim metodom za merenje dimenzija. Da bismo dobili odnos, uzimamo debljinu tablete u milimetrima (mm) i delimo je sa težinom tablete u miligramima (mg). Takvi metodi su opšte poznati i opisani u literaturi kao što je bilo koji udžbenik iz analitičke hemije ili kao što je United State Pharmacopeia’s (USP) publikacija USP-NF (2004) koja opisuje obavezne standarde Uprave za hranu i lekove Sjedinjenih Američkih Država.
[0084] Ovaj pronalazak pogotovo omogućuje direktno kompresovanu tabletu koja se može dispergovati u vodi tokom perioda od 5 do 15 minuta da bi obezbedila disperziju, koja se može provući kroz ekran sita čiji su otvori veličine otvora 710 µm u skladu sa ovde definisanim British Pharmacopoeia testom za disperzibilne tablete.
[0085] Tableta u skladu sa pronalaskom, koja osim što se brzo disperguje u vodi, ima i dodatu prednost da ispunjava test od strane British Pharmacopoeia (B.P.) za disperzibilne tablete u odnosu na vreme disperzije i kvalitet disperzije. (drugim rečim prolaz kroz sito sa otvorima od 710 µm). Poželjno vreme disperzije po ovom pronalasku je manje od 15 minuta, još poželjnije manje od 12 minutes a najpoželjnije manje 10 minuta.
[0086] Dalja prednost tableta po ovom pronalasku je da će imati kratko vreme rastvaranja zbog relativno fine disperzije, i da zbog toga lek može biti apsorbovan u krvni tok mnogo brže. Dalje, brza vremena disperzije i relativno fina postignuta disperzija sa tabletama po ovom pronalasku su takođe od prednosti za tablete koje se gutaju. Tako da tablete po ovom izumu, mogu biti korišćene i za disperziju u vodi i za direktno gutanje. Tablete po ovom izumu koje su namenjene u primeni za gutanje su poželjno premazane tankim filmom da bi se potpomoglo gutanje.
[0087] U daljoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na direktno kompresovane tablete sa poboljšanim stopama rastvaranja (rastvaranja leka), gde disperzija sadrži čestice to jest LAF237 čestice koje sadrže LAF237, u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli, gde najmanje 80% i najpogodnije 90% raspodele veličina čestica u tableti je između 10 i 250 mm, i gde je
i) između 0. i 10. minuta 85 do 99,5% aktivnog sastojka oslobođeno, i
ii) između 10. i 15. minuta 90 do 99.5 % aktivnog sastojka oslobođeno,
poželjno gde je,
i) između 0. i 10. minuta 88 do 99,5% aktivnog sastojka oslobođeno, i
ii) između 10. i 15. minuta 95 do 99.5 % aktivnog sastojka oslobođeno,
ili poželjno
i) između 0. i 10. minuta 89 do 94% aktivnog sastojka oslobođeno, i
ii) između 10. i 15. minuta 96 do 99% aktivnog sastojka oslobođeno
[0088] Padlov metod za merenje rastvaranja leka (u % oslobođenog leka) je korišćen zajedno sa 1000 ml 0,01N HCl.
Ovakvi metodi su opšte poznati i opisani u u literaturi kao na primer u bilo kom udžbeniku analitičke hemije ili u publikaciji United State Pharmacopeia (USP) USP-NF (2004 - Chapter 711) koja opisuje važeće standarde US Food and Drug Administration (FDA).
[0089] Pronalazak takođe i omogućuje proces za pripremu kompresovane tablete DPP-IV inhibitora u jediničnom doznom obliku, gde;
i) najmanje 80% a najpogodnije 90% čestica koje sadrže DPP-IV inhibitor LAF237, u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli, u tableti imaju raspodelu čestica između 10 i 250 µm, ii) sadržaj vode u tableti manje od 10% posle 1 nedelje na 25°C i 60% relativne vlažnosti, i iii) odnos debljina tablete prema težini tablete između 0,002 i 0,06 mm
koja sadrži:
(a) mešavinu u % suvo merene težine, kao što je definisano u patentnom zahtevu da bi se formirala formulacija DPP-IV inhibitora u obliku tabletiranog praha, kojeg je moguće direktno kompresovati u tabletu; i
(b) kompresiju formulacije pripremljene tokom koraka (a) da se oformi kompresovana tableta DPP-IV inhibitora u jediničnom obliku doziranja.
[0090] Pronalazak takođe omogućava proces za pripremu kompresovane tablete DPP-IV inhibitora u jediničnoj formi doziranja koji sadrži:
(a) mešavinu u % težine suvo merene, kao što je definisano u zahtevima da bi se formirala formulacija DPP-IV inhibitora u obliku praha za tabletiranje, kojeg je moguće direktno kompresovati u tabletu; i
(b) kompresiju formulacije pripremljene tokom procesnog koraka (a) da bi se oformila kompresovana tableta DPP-IV inhibitora u jediničnoj formi doziranja.
[0091] Pre procesnog koraka kompresije (b) poželjni korak provlačenja kroz sito je primenjen na formulaciji u cilju oslobođanja od grumuljica ili bilo kakvih aglomerata.
[0092] U daljim primenama, ovaj pronalazak se tiče korišćenja ovde opisanih direktno kompresovanih tableta u lečenju stanja, kao što su insulinsko nezavisni dijabetes melitus, artritis, gojaznost, alograftna transplantacija, kalcitoninska osteoporoza, srčani udar, oštećeni glukozni metabolizam, IGT (Impaired Glucose Tolerance) - oštećena glukozna tolerancija, neurodegenerativne bolesti kao što su Alchajmerova i Parkinsonova bolest, kombinovana hiperlipidemija, kombinovana stanja povezana sa hiperlipidemijom ili za snižavanje VLDL, LDL i Lp(a) nivoa, kardiovaskularnih ili renalnih bolesti to jest dijabetičke kardiomiopatije, leve ili desne ventrikularne hipertrofije, hipertrofičnog medijalnog udebljavanja u arterijama i/ili velikim krvnim sudovima, mezentrične vaskulatorne hipertrofije, mezangijalne hipertrofije, neurodegenerativnih poremećaja i kognitivnih poremećaja, da se proizvede sedativni ili anksiolitični efekat, da se priguše posthirurške katabolične promene i hormonalni odgovori na stres, da se smanji mortalitet i morbiditet nakon miokardične infarkcije, za tretman stanja povezanih sa GLP-1 i/ili GLP-2 nivoima.
[0093] Ovaj pronalazak je dalje ilustrovan sledećim primerom:
Primer 1 (nije po ovom pronalasku)
[0094] Da bi se pripremila tableta veličine 25 mg (direktno kompresovana tableta), jedna šarža težine 7 kg je pripremljena koristeći sledeće količine po jedinici:
25 mg po jedinici jedinjenja 1-[3-hidroksi-adamant-1-ilamino)-acetil]-pirolidin-2(S)-karbonitril je pomešano sa 35,1 mg mikrokristalne celuloze, 17,5 mg anhidrovane laktoze i 1,6 mg natrijum-skrob-glikolata. Sastojci su prethodno zajedno pomešani u komercijalnom jednostrukom mikseru, i onda provučeni kroz sito sa otvorima veličine 500 µm ili 850 µm. Ova smeša je zatim ponovo promešana u jednostrukom mikseru, i onda je dodata neophodna količina magnezijumstearata da bi se dobilo 0,8 mg magnezijum-stearata po 25 mg veličine tablete. Umešavanje u svakom koraku je sprovedeno na oko 150-450 obrtaja, da se osigura homogenost smeše. Nakon ponovnog mešanja u jednostrukom mikseru, smeša može biti pretvorena u tablete u konvencionalnoj mašini za tabletiranje. Pojedinačna težina tablete od 25 mg je 80 mg. Tablete koje sadrže 50 mg aktivnog sastojka su težine od 160 mg, a tablete sa 100 mg aktivnog sastojka imaju težinu od 320 mg, redom. Smeša je od praha koji ima izuzetnu kompresibilnost u zahtevanu veličinu tablete.
Primer 2
[0095] Isti proces, kao što je opisan gore u primeru 1, može biti korišćen za dole opisanu tabletu koja poželjno ima težinu od 50 mg (direktno kompresovana).
Komponente Sastav po jedinici (mg) Količina po šarži (kg) LAF 237 lekovita supstanca 50,00 65,0 Mikrokristalna celuloza, 95,68 124,38
PH102 (Ph.Eur., NF)
Anhidrovana laktoza (USP, Ph. Eur.) 47,82 62,17
Natrijum-skrob-glikolat 4,00 5,2
Magnezijum-stearat (Ph.Eur, NF) 2,50 3,25
Ukupna težina po tableti ili po šarži 200,0 260,0
Primer 3:
[0096] Tablete pripremljene u skladu sa gornjim opisom i primerima mogu biti testirane, kao što sledi.
Metodi za ispitivanje tableta
1. Prosečna težina tablete. Dvadeset tableta je izmereno na analitičkoj vagi i prosečna težina tablete je izračunata.
2. Jačina lomljenja tablete (kilo bonda-kp). 5 tableta je pojedinačno testirano korišćenjem Schleuniger aparata za testiranje drobljenjem, i prosečna jačina lomljenja je izračunata.
3. Friabilnost (% gubitka). 10 tableta, tačno izmerenih, je 10 minuta podvrgnuto testu krunjenja i korišćenjem Roche aparata za krunjenje tableta. Tablete se nakon toga otpraše, ponovno izmere, i gubitak masa zbog friabilnosti (krunjenja, prašenja i habanja) je izračunat u procentima inicijalne težine.
4. Disperziono vreme dezintegracije - DT (Test za disperzibilne tablete je definisan u British Pharmacopoeia, 1988, Volume II, strana 895 - BP 1988).6 tableta je testirano u skladu sa gore u British Pharmacopoeia definisanim testom (bez diskova) za disperzibilne tablete. Ovde se koristi voda na temperaturama od 19 °C do 21 °C.
5. Kvalitet disperzije. U skladu sa testom za jednolikost disperzije za disperzibilne tablete (British Pharmacopoeia 1988 Volume II strana 895), dve tablete su stavljene u 100 ml vode na 19-21 °C, i ostavljene da se rasprše odnosno disperguju.
Metodi za ispitivanje granula
1. Gubitak tokom sušenja (Loss on Drying - LOD). Zaostala vlaga u sastavu granule (LOD) može biti određena na 3-4 grama uzoraka korišćenjem Computrac analizatora vlage koji je podešen na 90 °C, koji operiše u skladu sa procedurom proizvođača.
2. Ponderisani srednji vrednost prečnika (Weight Median Diameter - WMD). Uzorak od 10 grama granula se provlači 2 minuta na odgovarajućem programu pulsnih i veličina prosejavanja u Allen Bradley soničnom situ u skladu sa instrukcijama proizvođača. Sita veličine 300 µm, 250 µm, 200 µm, 150 µm, 100 µm, 53 µm i 40 µm su korišćena. WMD je izračunata korišćenjem kompjuterskog programa iz kumulativne procentualne distribucije veličine manje od veličine otvora na situ.
Primer 4:
Poboljšana robustnost u proizvodnji
[0098] Preliminarna procena kompatibilnosti je izvršena na Carver presi korišćenjem različitih formulacija, kao i binarnih smeša LAF 237 sa različitim eksipijensima, to jest mikrokristalnom celulozom (Avicel PH102).
[0099] Podaci pokazuju da su sastavi iz naših zahteva, tokom kompresije na različitim nivoima pritiska (sila kompresije) pokazuju značajno korisno povećanje u otpornosti tablete. Pogotovo je, smeša LAF237 i Avicel pokazala značajno korisno povećanje u otpornosti odnosno snazi tablete. Ovi rezultati pokazuju da što se tiče kompatibilnosti sa mikrokristalnom celulozom, to jest Avicel celulozom, ovaj poželjni eksipijens može biti kombinovan sa LAF237. Sa povećanjem pritiska (kompresione sile) formulacije iz naših zahteva i odabrani opsezi, pokazuju značajno korisno povećanje otpornosti tablete.
[0100] Studija kompatibilnosti (D. Becker, lična komunikacija) je sprovedena na Korsch singl stacionarnoj presi sa senzorima za silu i pomeranje na gornjim i donjim ispupčenjima.
[0101] Jasna indikacija se može izvesti iz ovih podataka da tablete LAF237 najverovatnije imaju lošu čvrstinu tablete/otpornost na drobljenje osim ako nisu razblažene sa odgovarajućim puniocem sa izvrsnom kompatibilnošću. Formulacije i izabrani opsezi u našim zahtevima su posebno prilagođeni da pruže zahtevanu kompatibilnost. Mikrokirstalne celuloza, to jest Avicel je dobar izbor za punioce u ovom slučaju.
Primer 5: Friabilnost
[0102] Ispitivanje je preduzeto korišćenjem Manesty Beta prese sa 6 podešavanja mašine: podešavanje stopе natezanja je 66-90 obrtaja po minutu (63000-86 000 tph) i silom od 7,5-15 kN. Ispitivanja su koristila ravni alat
[0103] zaobljenih ivica od 9 mm prečnika za tabletu od 250 mg i 10 mm prečnika, za tabletu od 310 mg (drugi prečnici su korišćeni zavisno od težine testirane tablete). Ukupna težina tablete je izabrana tako da bi i ravne tablete zaobljenih ivica od 9 i 10 mm sadržale 100 mg LAF237 i identičnu debljinu tablete. Friabilnost, profil kompresije, profil brzine istezanja i varijacija težine su izmerene veličine. Dizajn eksperimenta i rezultati friabilnosti su korišćeni za određivanje promenljivih (raspodela veličine čestica u formulaciji, težina tableta, debljina tableta, sadržaj vode u tableti, itd.) koje utiču na čvrstoću koja proizilazi.
Primer 6: Mehanički pritisak (raspodela veličine čestica)
[0104] Materijal koji je u željenom opsegu veličine čestica, može biti proizveden mehaničkim pritiskom iz bilo kog oblika vildagliptina, to jest, amorfnog vildagliptina. Ovaj pritisak može biti izazvan udarom, pritiskom ili kompresijom. U većini komercijalno dostupnih oprema za mrvljenje pojavljuje se neka od ovih kombinacija. Za vildagliptin je poželjno korišćen mehanički udar ili usitnjavanje u brzom kompresovanom vazduhu (jet mill). Najpoželjniji mlin sa mehaničkim udarima može biti opremljen sa više vrsta udarača, sita, obloga ili bodljastim tanjirima. Za naš proces najpoželjniji je mlin sa mehaničkim udarima sa tanjirastim udaračima i ekranom sa procepom dimenzija 5 * 2.5 cm.
Brzina udara treba da bude promenljiva između 20 i 100 m/s (kao periferna brzina) da bi se prilagodila svakoj varijaciji između šarži. U našem slučaju periferna brzina udarača od oko 40- 50 m/s je korišćena.

Claims (10)

Patentni zahtevi
1. Direktno kompresovana farmaceutska tableta, naznačena time, da tableta sadrži:
a) od 22% do 28% suvo izmerene težine DPP-IV inhibitora, koji je (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirolidin u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli; b) od 45% do 50% težine suvo izmerene farmaceutski prihvatljive mikrokristalne celuloze; c) od 20% do 25% težine suvo izmerene farmaceutski prihvatljive laktoze;
d) od 1.5% do 2.5% težine suvo izmerenog farmaceutski prihvatljivognatrijum-skrob-glikolata; i
e) od 0.1% do 2% težine suvo izmerenog magnezijum-stearata;
gde disperzija sadrži čestice koje sadrže pomenuti DPP-IV inhibitor koji je (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirolidin u slobodnoj formi ili u obliku kisele adicione soli, i gde je najmanje 80% raspodele veličine čestica koje sadrže (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirolidin u slobodnoj formi ili obliku kisele adicione soli u tableti između 10 µm i 250 µm, kao što je određeno laserskom difrakcijom.
2. Direktno kompresovana farmaceutska tableta prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da je odnos debljine i težine tablete od 0,002 do 0,06 mm/mg.
3. Direktno kompresovana farmaceutska tableta prema bilo kom od patentnih zahteva 1 i 2, naznačena time, da je odnos debljine i težine tablete od 0,01 do 0,03 mm/mg.
4. Direktno kompresovana farmaceutska tableta prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 3, naznačena time, da je najmanje 25% raspodele veličine čestica koje sadrže (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirolidina u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli u tableti između 50 µm i 150 µm, kao što je određeno laserskom difrakcijom.
5. Direktno kompresovana farmaceutska tableta prema bilo kom od zahteva od 1 do 4, naznačena time, da je najmanje 35% raspodele veličina čestica, koje sadrže (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirolidina u slobodnoj formi ili u obliku kisele adicione soli, u tableti od 50 µm do 150 µm, kao što je određeno laserskom difrakcijom.
6. Direktno kompresovana farmaceutska tableta prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 5, naznačena time, da je najmanje 45% raspodele (veličine) čestica, koje sadrže (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirolidin u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli u tableti veličine od 50 µm do 150 µm, kao što je određeno laserskom difrakcijom.
7. Direktno kompresovana farmaceutska tableta prema bilo kom od zahteva od 4 do 6, naznačena time, da je sadržaj vode u tableti manji od 5% posle 1 nedelje na 25°C i pri relativnoj vlažnosti od 60%.
8. Direktnо kompresovana farmaceutska tableta prema zahtevu 1, naznačena time, da je
i) između 0 i 10 minuta 85% do 99.5% aktivnog sastojka oslobodjeno, i
ii) da je između 10 i 15 minuta 90% do 99.5% aktivnog sastojka oslobodjeno.
9. Direktno kompresovana farmaceutska tableta prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 7,naznačena time. da je raspodela veličina čestica farmaceutskog eksipijensa u tableti između 5 i 400 µm, poželjno između 10 i 250 µm, kao što je određeno laserskom difrakcijom.
10. Proces za pripremu kompresovanih tableta prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 9, u jediničnim doznim oblicima, naznačen time, da sadrži:
a) mešanje u % težine suvo izmerenim:
i) 22% do 28% težine suvo izmerene inhibitora DPP-IV koji je (S)-1-[(3-hidroksi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirolidin u slobodnom obliku ili u obliku kisele adicione soli,
ii) 45% do 50% težine suvo izmerene, farmaceutski aktivne mikrokristalne celuloze; iii) 20% do 25% težine suvo izmerene farmaceutski prihvatljive laktoze;
iv) 1,5% do 2,5% težine suvo izmerenog farmaceutski prihvatljivog natrijum-skrobglikolata;
i
v) od 0,1 % do 2% težine suvo izmerenog magnezijum-stearata;
da bi se sačinila formulacija DPP-IV u obliku praška za tabletiranje, kojeg je moguće kompresovati u tabletu; i
b) kompresovanja formulacije pripremljene tokom koraka a) radi formiranja kompresovane tablete inhibitoraDPP-IV u jediničnoj doznoj formi.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180946A 2004-01-20 2005-01-17 Formulacija dobijena direktnom kompresijom i proces za njeno dobijanje RS57561B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53770604P 2004-01-20 2004-01-20
US60427404P 2004-08-25 2004-08-25
EP15199440.7A EP3023095B2 (en) 2004-01-20 2005-01-17 Direct compression formulation and process

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57561B1 true RS57561B1 (sr) 2018-10-31

Family

ID=34798877

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211399A RS62595B1 (sr) 2004-01-20 2005-01-17 Formulacija i proces direktne kompresije
RS20180946A RS57561B1 (sr) 2004-01-20 2005-01-17 Formulacija dobijena direktnom kompresijom i proces za njeno dobijanje

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211399A RS62595B1 (sr) 2004-01-20 2005-01-17 Formulacija i proces direktne kompresije

Country Status (31)

Country Link
US (4) US20080038341A1 (sr)
EP (5) EP3366283B1 (sr)
JP (2) JP5122144B2 (sr)
KR (1) KR101259645B1 (sr)
AR (1) AR049000A1 (sr)
AU (1) AU2005205055B2 (sr)
BR (3) BR122018014389B1 (sr)
CA (1) CA2552569C (sr)
CY (3) CY1110522T1 (sr)
DE (1) DE602005015421D1 (sr)
DK (3) DK1715893T3 (sr)
EC (3) ECSP066707A (sr)
ES (4) ES2940341T3 (sr)
HR (2) HRP20211766T1 (sr)
HU (2) HUE056586T2 (sr)
IL (1) IL176831A0 (sr)
LT (2) LT3023095T (sr)
MA (1) MA28305A1 (sr)
MX (1) MXPA06008265A (sr)
MY (1) MY138450A (sr)
NO (2) NO345116B1 (sr)
NZ (2) NZ548351A (sr)
PE (1) PE20050686A1 (sr)
PH (1) PH12019501331A1 (sr)
PL (4) PL3366283T3 (sr)
PT (4) PT3366283T (sr)
RS (2) RS62595B1 (sr)
RU (1) RU2766487C2 (sr)
SI (3) SI3366283T1 (sr)
TW (1) TWI374760B (sr)
WO (1) WO2005067976A2 (sr)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1715893T3 (da) 2004-01-20 2009-11-09 Novartis Pharma Ag Direkte kompressionsformulering og fremgangsmåde
PL1712547T3 (pl) * 2004-02-05 2012-04-30 Kyorin Seiyaku Kk Pochodna bicykloestrowa
ES2483126T3 (es) * 2004-06-17 2014-08-05 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Formulaciones de formas de dosificación de neramexano
GT200600008A (es) * 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
JP2008024592A (ja) * 2005-01-28 2008-02-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd シアノピロリジン誘導体含有固形製剤用組成物、それを含有する固形製剤及びその製造方法
AU2006239929B2 (en) 2005-04-22 2011-11-03 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
AU2006278039B2 (en) * 2005-08-11 2010-10-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition comprising a DPP-lV inhibitor
BRPI0616694B8 (pt) * 2005-09-29 2021-05-25 Novartis Ag processo para preparar comprimido farmacêutico com 80 e 96% em peso com base no peso seco de vildagliptina e metformina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis
EA021960B1 (ru) 2005-12-30 2015-10-30 Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место Таблетка, содержащая фармацевтически приемлемую соль монтелукаста в аморфной форме, и способ ее получения
PT1808164E (pt) * 2006-01-05 2009-03-17 Teva Pharma Método de granulação húmida para a preparação de composições farmacêuticas de aripiprazole
EP1995237A4 (en) 2006-03-08 2011-07-06 Kyorin Seiyaku Kk PROCESS FOR PREPARING AN AMINOACETYLPYRROLIDINCARBONITRILE DERIVATIVE AND PRODUCTION PRODUCT THEREOF
ATE488227T1 (de) 2007-02-01 2010-12-15 Takeda Pharmaceutical Feste zubereitung mit alogliptin und pioglitazon
EP2124901B1 (en) * 2007-02-01 2017-07-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet preparation without causing a tableting trouble
WO2008104996A2 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Jubilant Organosys Limited Water dispersible pharmaceutical formulation and process for preparing the same
WO2008114800A2 (en) 2007-03-13 2008-09-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising 2- [ [6- [ (3r) -3-amino-1-piperidinyl] -3, 4-dihydro-3-methyl-2, 4-dioxo-1 (2h) -pyrimidinyl] methyl] -4-fluorobenzonitrile
US8143427B2 (en) 2007-03-22 2012-03-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
CA2732984A1 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Process for production of bicyclo[2.2.2]octylamine derivative
CN102186474A (zh) * 2008-08-14 2011-09-14 杏林制药株式会社 稳定的医药组合物
UA119131C2 (uk) 2008-08-15 2019-05-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Похідні пурину для застосування при лікуванні пов'язаних із fab захворювань
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
EP2395988A2 (en) 2009-02-13 2011-12-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
AP2011005795A0 (en) 2009-02-13 2011-08-31 Boehringer Ingelheim Int SGLT-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia.
BRPI1008560B1 (pt) 2009-02-13 2021-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de sglt2, um inibidor de dpp-iv e opcionalmente um outro agente antidiabético e usos dos mesmos
CN102438617A (zh) 2009-03-27 2012-05-02 杏林制药株式会社 含有碱性添加剂的基质型缓释制剂
UY32919A (es) 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
KR20240090632A (ko) 2009-11-27 2024-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
CN102711761B (zh) * 2009-12-18 2015-06-03 田边三菱制药株式会社 溶出稳定化制剂
US8663661B2 (en) 2009-12-23 2014-03-04 Ratiopharm Gmbh Solid pharmaceutical dosage form of ticagrelor
JP2013522279A (ja) 2010-03-18 2013-06-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病及び関連状態の治療で用いるｇｐｒ１１９作動薬とｄｄｐ−ｉｖ阻害薬リナグリプチンの組合せ
CA3070513C (en) 2010-05-05 2023-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh A dpp-4 inhibitor for use in treatment of skin-alterations or necrosis
KR20130093012A (ko) 2010-06-24 2013-08-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
ES2421956B1 (es) 2012-03-02 2014-09-29 Moehs Ibérica S.L. Nueva forma cristalina de sulfato de sitagliptina
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
AR092843A1 (es) 2012-06-05 2015-05-06 Takeda Pharmaceuticals Co Preparacion solida
JP6283316B2 (ja) * 2012-10-26 2018-02-21 株式会社三和化学研究所 アナグリプチン含有固形製剤
EP2769712A1 (en) 2013-02-21 2014-08-27 Siegfried International AG Pharmaceutical formulation comprising DPP-IV inhibitor agglomerates and DPP-IV inhibitor particles
HRP20190101T1 (hr) 2013-04-05 2019-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Terapeutske uporabe empagliflozina
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CA2812519A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
FI4000608T3 (fi) 2013-04-18 2026-01-21 Boehringer Ingelheim Int Farmaseuttinen koostumus, menetelmä hoitamiseksi ja sen käyttöjä
US20170014380A1 (en) * 2014-03-06 2017-01-19 Sanovell IIac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vildagliptin Formulation Process Under Inert Gas Atmosphere
TR201402685A1 (tr) 2014-03-06 2015-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vildagliptinin farmasotik formulasyonları.
WO2018050892A1 (en) 2016-09-16 2018-03-22 Galenicum Health S.L. Vildagliptin pharmaceutical compositions
KR20250097990A (ko) 2016-11-10 2025-06-30 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 약제학적 조성물, 치료 방법 및 이의 용도
GR1009406B (el) 2017-10-03 2018-11-26 Φαρματεν Αβεε Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βιλνταγλιπτινη και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
KR102622198B1 (ko) 2018-03-30 2024-01-09 한미약품 주식회사 빌다글립틴을 함유하는 경구용 고형제제 및 그의 제조 방법
GR1009644B (el) 2018-09-25 2019-11-12 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βιλνταγλιπτινη και μετφορμινη και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
BE1026818B1 (fr) * 2018-11-30 2020-06-30 Hedelab Sa Procede de fabrication d'une serie de n preparations pour complements alimentaires
KR102693304B1 (ko) 2019-04-16 2024-08-08 한미약품 주식회사 빌다글립틴 염산염 함유 복합 제제의 안정성 개선을 위한 포장재
JP7461735B2 (ja) * 2019-12-02 2024-04-04 日本ジェネリック株式会社 ビルダグリプチン含有錠剤
CN113018270A (zh) * 2019-12-24 2021-06-25 四川科瑞德制药股份有限公司 一种高稳定的盐酸米那普仑制剂及其制备方法
EP4568654A1 (en) * 2022-08-12 2025-06-18 F. Hoffmann-La Roche AG Use of co-processed excipients in continuous manufacturing of solid dosage forms

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3131402A1 (de) * 1981-08-07 1983-02-24 Kilian & Co GmbH, 5000 Köln Verfahren und tablettenpresse zum aufeinanderfolgenden herstellen einer vielzahl von tabletten mit gleichem gewicht
US4894236A (en) * 1988-01-12 1990-01-16 Choong-Gook Jang Direct compression tablet binders for acetaminophen
DE3833448A1 (de) * 1988-10-01 1990-04-12 Hoechst Ag Verfahren zur gewinnung von ibuprofen fuer die direkttablettierung
MX9206628A (es) 1991-11-22 1993-05-01 Boehringer Ingelheim Pharma Ester de prolinaboronato y metodo para su preparacion.
JP3784084B2 (ja) * 1993-10-21 2006-06-07 武田薬品工業株式会社 医薬用錠剤
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
JP3534130B2 (ja) * 1994-03-01 2004-06-07 旭化成ケミカルズ株式会社 医薬品組成物
US5543396A (en) 1994-04-28 1996-08-06 Georgia Tech Research Corp. Proline phosphonate derivatives
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
WO1998018763A1 (en) 1996-10-25 1998-05-07 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydroisoquinoline derivatives
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
JP4095772B2 (ja) 1997-11-18 2008-06-04 財団法人微生物化学研究会 新規生理活性物質スルフォスチン、その製造法及びその用途
AU766219B2 (en) 1998-02-02 2003-10-09 1149336 Ontario Inc. Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
AU3034299A (en) 1998-03-09 1999-09-27 Fondatech Benelux N.V. Serine peptidase modulators
DE19823831A1 (de) * 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
US6556033B1 (en) 1998-07-10 2003-04-29 Nhk Spring Co., Ltd. Electroconductive contact unit assembly
US6088938A (en) 1998-07-17 2000-07-18 Logan; John Duncan Implement adapter for an excavation tool assembly
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
US6107317A (en) 1999-06-24 2000-08-22 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
EP1228061A4 (en) 1999-11-12 2004-12-15 Guilford Pharm Inc DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV INHIBITORS; METHODS OF MANUFACTURE AND USE OF SAID INHIBITORS
IL149635A0 (en) * 1999-11-30 2002-11-10 Dainippon Pharmaceutical Co Solid preparation
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
PT1741446E (pt) * 2000-01-21 2008-05-09 Novartis Pharma Ag Combinações incluindo inibidores da dipeptidilpeptidase-iv e agentes anti-diabéticos
AU2001228309A1 (en) 2000-01-24 2001-08-07 Novo-Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
HU229042B1 (en) 2000-03-31 2013-07-29 Prosidion Ltd Method for the improvement of islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
US6482844B1 (en) 2000-04-07 2002-11-19 Neurogen Corporation 1-benzylimidazole derivatives
GB0010188D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
GB0010183D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
WO2002002560A2 (en) 2000-07-04 2002-01-10 Novo Nordisk A/S Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv)
US7074794B2 (en) 2000-08-10 2006-07-11 Mitsubishi Pharma Corporation Proline derivatives and the use thereof as drugs
CA2424770A1 (en) * 2000-10-06 2003-04-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Solid pharmaceutical preparation
US7138397B2 (en) 2000-10-06 2006-11-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Nitrogenous 5-membered ring compounds
TWI243162B (en) 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
WO2002053548A1 (fr) 2000-12-27 2002-07-11 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Derives de la benzothiazepine
WO2002051836A1 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
CN1500080A (zh) 2001-02-02 2004-05-26 ����ҩƷ��ҵ��ʽ���� 稠合杂环化合物
WO2002066627A1 (en) 2001-02-16 2002-08-29 Bayer Aktiengesellschaft Regulation of human dipeptidyl peptidase 8
KR100926247B1 (ko) 2001-02-24 2009-11-12 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 크산틴 유도체를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의제조방법
WO2002067918A1 (en) 2001-02-27 2002-09-06 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel diallylmethylamine derivative
ATE395912T1 (de) 2001-03-27 2008-06-15 Merck & Co Inc Dipeptidylpeptidase-hemmer für die behandlung oder prävention von diabetes
FR2822826B1 (fr) 2001-03-28 2003-05-09 Servier Lab Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB0109146D0 (en) 2001-04-11 2001-05-30 Ferring Bv Treatment of type 2 diabetes
US6573287B2 (en) 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
WO2002088090A2 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole derived kinase inhibitors
FR2824825B1 (fr) 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20030060494A1 (en) 2001-05-18 2003-03-27 Nobuyuki Yasuda Pharmaceutical use of N-carbamoylazole derivatives
SE523510C2 (sv) 2001-05-18 2004-04-27 Jan G Faeger Förfarande för att fastställa en varelses position och/eller orientering i förhållande till en omgivning
ES2257555T3 (es) 2001-06-20 2006-08-01 MERCK & CO., INC. Inhibidores de dipeptidilpeptidasa para el tratamiento de la diabetes.
EP1406872B1 (en) 2001-06-20 2007-12-19 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
DE60221983T2 (de) 2001-06-27 2008-05-15 Smithkline Beecham Corp. Fluorpyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
RU2299066C2 (ru) 2001-06-27 2007-05-20 Пробиодруг Аг Новые ингибиторы дипептидилпептидазы iv и их применение в качестве противораковых агентов
ES2296979T3 (es) 2001-06-27 2008-05-01 Smithkline Beecham Corporation Fluoropirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa.
US20030005443A1 (en) 2001-06-27 2003-01-02 Karin Axelsson EPG having PIP window history and sample view functionality
WO2003003250A1 (en) 2001-06-28 2003-01-09 Hywire Ltd. Range content-addressable memory
WO2003004496A1 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Novo Nordisk A/S Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
WO2003024942A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Mitsubishi Pharma Corporation Thiazolidine derivative and medicinal use thereof
EP1463727A2 (en) 2001-09-19 2004-10-06 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
SE0103424D0 (sv) 2001-10-15 2001-10-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation
GB0125446D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Novel anti-diabetic agents
GB0125445D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
MXPA04006780A (es) * 2002-01-11 2005-06-08 Athpharma Ltd Formulaciones farmaceuticas de pravastatina y metodos para usarlas.
JP2005513165A (ja) 2002-01-11 2005-05-12 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 糖尿病、高血圧、慢性心不全および体液貯留状態の治療のための方法および組成物
KR100608414B1 (ko) 2002-02-13 2006-08-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 피리딘- 및 피리미딘-유도체
HUP0200849A2 (hu) 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
BR0308816A (pt) 2002-04-08 2005-03-22 Torrent Pharmaceuticals Ltd Tiazolidina-4-carbonitrilas e análogos e seus usos como inibidores da dipeptil-peptidas
JP2003327532A (ja) 2002-05-10 2003-11-19 Takeda Chem Ind Ltd ペプチダーゼ阻害剤
CN100402026C (zh) 2002-06-03 2008-07-16 诺瓦提斯公司 取代的氰基吡咯烷和含有它们的组合制剂用于治疗高脂血症和相关疾病的用途
WO2004024184A1 (ja) 2002-09-11 2004-03-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited 徐放性製剤
KR20050067418A (ko) 2002-10-18 2005-07-01 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 당뇨병을 치료 또는 예방하기 위한 베타-아미노헤테로사이클릭 디펩티딜 펩티다제 억제제
DE60332856D1 (de) 2002-10-23 2010-07-15 Bristol Myers Squibb Co Auf glycinnitril basierende hemmer der dipeptidylpeptidase iv
DE10256264A1 (de) 2002-12-03 2004-06-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Imidazo-pyridinone und Imidazo-pyridazinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7420079B2 (en) 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
WO2004071454A2 (en) 2003-02-13 2004-08-26 Guilford Pharmaceuticals Inc. Substituted azetidine compounds as inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
AU2003207881A1 (en) 2003-02-28 2004-09-17 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20040186046A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-23 Pfizer Inc Treatment of type 1 diabetes with PDE5 inhibitors
PE20081293A1 (es) 2003-04-16 2008-11-04 Novartis Ag Procedimiento de preparacion de compuestos 2(s)-cianopirrolidina n-(n'-glicilo sustituida)
DK1715893T3 (da) 2004-01-20 2009-11-09 Novartis Pharma Ag Direkte kompressionsformulering og fremgangsmåde
AR050615A1 (es) 2004-08-27 2006-11-08 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas para la administracion oral

Also Published As

Publication number Publication date
EP3023095B2 (en) 2023-11-08
JP5739835B2 (ja) 2015-06-24
DK3023095T3 (en) 2018-08-20
EP3738585B1 (en) 2022-12-14
EP3023095B1 (en) 2018-05-16
CY1124770T1 (el) 2022-11-25
DE602005015421D1 (de) 2009-08-27
PE20050686A1 (es) 2005-11-08
HK1221663A1 (en) 2017-06-09
TWI374760B (en) 2012-10-21
PT1715893E (pt) 2009-10-20
ES2940341T3 (es) 2023-05-05
CY1110522T1 (el) 2015-04-29
CA2552569C (en) 2012-12-11
PT3023095T (pt) 2018-10-19
ES2899417T3 (es) 2022-03-11
EP1715893B1 (en) 2009-07-15
JP5122144B2 (ja) 2013-01-16
BR122018014389B1 (pt) 2023-04-25
MXPA06008265A (es) 2006-08-31
AU2005205055A1 (en) 2005-07-28
RU2766487C2 (ru) 2022-03-15
RS62595B1 (sr) 2021-12-31
AU2005205055B2 (en) 2009-06-11
DK1715893T3 (da) 2009-11-09
HRP20211766T1 (hr) 2022-02-18
MA28305A1 (fr) 2006-11-01
CY1120575T1 (el) 2019-07-10
SI3366283T1 (sl) 2021-12-31
HUE056586T2 (hu) 2022-02-28
SI1715893T1 (sl) 2009-12-31
HK1255731A1 (en) 2019-08-23
ECSP11006707A (es) 2011-09-30
EP3366283B1 (en) 2021-09-01
SI3023095T1 (sl) 2018-09-28
US20110236479A1 (en) 2011-09-29
WO2005067976A3 (en) 2006-11-16
PL1715893T3 (pl) 2010-03-31
ECSP066707A (es) 2006-10-31
HUE039902T2 (hu) 2019-02-28
EP1715893B8 (en) 2009-12-16
PL3366283T3 (pl) 2022-01-17
EP3023095A1 (en) 2016-05-25
PH12019501331A1 (en) 2021-06-07
TW200534878A (en) 2005-11-01
IL176831A0 (en) 2006-10-31
CA2552569A1 (en) 2005-07-28
ECSP18089087A (es) 2018-12-31
AR049000A1 (es) 2006-06-21
LT3366283T (lt) 2021-12-10
US20080038341A1 (en) 2008-02-14
KR101259645B1 (ko) 2013-04-30
US20140205663A1 (en) 2014-07-24
NO20063739L (no) 2006-10-20
EP1715893A2 (en) 2006-11-02
KR20060129270A (ko) 2006-12-15
BRPI0507007A (pt) 2007-06-05
HRP20181270T1 (hr) 2018-10-19
DK3366283T3 (da) 2021-11-22
MY138450A (en) 2009-06-30
EP3366283A1 (en) 2018-08-29
EP2165703A3 (en) 2012-03-28
PT3738585T (pt) 2023-01-30
ES2332920T3 (es) 2010-02-15
ES2684325T3 (es) 2018-10-02
EP3738585A1 (en) 2020-11-18
NO20200892A1 (no) 2006-10-20
PT3366283T (pt) 2021-12-02
NO345116B1 (no) 2020-10-05
LT3023095T (lt) 2018-09-10
US20120294939A1 (en) 2012-11-22
RU2006130009A (ru) 2008-02-27
JP2012176968A (ja) 2012-09-13
BR122018073405B1 (pt) 2023-04-25
EP2165703A2 (en) 2010-03-24
NZ548351A (en) 2009-08-28
PL3023095T3 (pl) 2018-10-31
WO2005067976A2 (en) 2005-07-28
JP2007518760A (ja) 2007-07-12
ES2684325T5 (es) 2024-06-10
NZ578743A (en) 2011-04-29
PL3738585T3 (pl) 2023-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3023095B2 (en) Direct compression formulation and process
KR101391085B1 (ko) 메트포민과 빌다글립틴을 포함하는 제제
CA2610412A1 (en) Direct compression formulation of dpp-iv inhibitors and glitazones, and process
CN101618216B (zh) 直接压片配方和方法
HK40035874A (en) Direct compression formulation and process
HK1221663B (en) Direct compression formulation and process
HK1119581A (en) Direct compression formulation and process
AU2011202573A1 (en) Direct compression formulation of DPP-IV inhibitors and glitazones, and process